TWI498558B - 血液凝固檢測裝置及其製造方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種檢測裝置及其製造方法，特別關於一種用於血液凝固的檢測裝置及其製造方法。
由於血液凝固檢測在臨床應用上具有高度重要性，除了對出血疾病的篩選與診斷外，還常用於手術前病人凝血狀態的檢查，以及對各種抗凝治療者的用藥指導和預後估計等。
然而，傳統的血液凝固檢測必須在實驗室完成，且血液檢測樣本需為離心所得之血漿，不僅所需樣本量大，樣本的前處理亦相當耗時，對於亟需在第一時間得知檢測結果的醫護人員而言相當不便。再加上所使用之儀器體積龐大且須由專業人員操作，一般民眾想要自行檢測幾乎是不可能。其後雖有數款用於血液凝固檢測的小型儀器推出，但基於成本關係，其使用對象仍侷限於服用抗凝血藥物之患者。
近年來，生醫檢測裝置的技術快速發展，尤其是在晶片設計方面。這些新興工具取代了原本體積龐大之舊式檢測儀器，提供較佳的應用性及操作性。當然，在血液相關的檢測領域也逐漸倚重這些技術。
生醫檢測晶片的一個發展重點在於流體的驅動與混合，其中又以高黏度流體，特別是血液，的操作遭遇較多困難。過去，普遍是採用外力推動晶片流道內流體運動，從早期的人力推動注射器，到目前藉由機械式微幫浦驅動也已經相當成熟且常見。然而，無論如何改良幫浦體積，外加元件仍舊佔有一定空間，會使晶片裝置失去其體積小的優勢，同時也提高製作成本及複雜度。
除此之外，目前針對血液凝固檢測的結果判定仍未有客觀的標準，多數僅能使用較為主觀之方式來進行，如肉眼判定或是顯微鏡觀察，而無從量化成數據比較，無法提供客觀且準確之分析。
因此，如何提供一種操作簡單，檢測快速，且能客觀判斷檢測結果的裝置，進而達到血液凝固檢測的即時性與準確性，已成為重要課題之一。
有鑑於上述課題，本發明之目的為提供一種操作簡單，檢測快速、即時，且能客觀判斷檢測結果的血液凝固檢測裝置及其製造方法，進而提升檢測的即時性與準確性。
為達上述目的，依據本發明之一種血液凝固檢測裝置包含一基板層、一中間層、一上蓋層以及二電極。中間層設置於基板層。上蓋層設置於中間層。基板層、中間層及上蓋層共同界定出一流道。二電極分別且對應地設置於上蓋層及基板層。
在一實施例中，血液凝固檢測裝置係為電容式或電阻抗式血液凝固檢測晶片。
在一實施例中，基板層及上蓋層之材質包括玻璃、氧化銦錫、氧化矽、或矽晶。
在一實施例中，中間層之材質包括光學膠或光阻材料。
在一實施例中，上蓋層具有連通流道之一第一開口、一第二開口及一出口。
在一實施例中，流道具有一混合部及一連通部，且第二開口與混合部係藉由連通部連通。
在一實施例中，流道具有一毛細部，且毛細部繞設連通部。
在一實施例中，流道於接近第一開口之一端具有較大之內徑。
在一實施例中，流道具有至少一轉向部，且轉向部具有弧形、髮夾形、或馬蹄形。
在一實施例中，二電極其中之一設置於上蓋層之上，而其中另一設置於基板層之下。
在一實施例中，流道夾設於二電極之間。
依據本發明之一種血液凝固檢測裝置的製造方法，包含以下步驟：於一上蓋層上形成一第一開口、一第二開口以及一出口；於上蓋層及一基板層分別形成一電極；設置一光學膠或一光阻材料於基板層，以形成一中間層；加工中間層；以及結合上蓋層、中間層以及基板層，以共同界定一流道。
在一實施例中，電極之形成包括設置一耐熱材料或另一光阻材料於上蓋層及基板層，定義電極之圖案，以及鍍膜之程序。
在一實施例中，圖案之定義包括雷射加工或微影製程之程序。
在一實施例中，中間層之加工係形成流道之一部，且包括雷射加工、微影製程或機械加工之程序。
在一實施例中，上蓋層、中間層以及基板層之結合包括低溫接合之程序。
在本發明中所使用之「血液凝固(blood coagulation)」或「凝固(coagulation)」等詞，蓋係指血液由液體變為固體之過程，亦可稱之為「血液凝結」或「凝結」。
綜上所述，依據本發明之血液凝固檢測裝置係透過基板層、中間層及上蓋層共同界定出的一流道，以供血液輸入檢測，並於引導流動的同時，利用分別對應設置的電極，對血液凝固時物理性質的變化進行檢測，從而提供操作簡單、檢測快速的功效，且具有數據化可供客觀判斷的檢測結果。
與習知技術相較，本發明之檢測裝置及其製造方法適合使用親水性物質作為基板層與上蓋層之材料，達到無須藉由外力即可自驅動待測血液的效果，不僅免除幫浦的需求，有效縮減裝置體積及製造成本，更有即用隨拋，無須清洗及特殊前置處理的優點。
此外，本裝置及其製造方法可具體利用血液凝固時造成流道內電容或電阻抗變化的特點，客觀分析出數據化的血液凝固時間，相較於傳統影像分析方法而言，顯著地提高準確性及應用性。
以下將參照相關圖式，說明依本發明較佳實施例之一種血液凝固檢測裝置及其製造方法，其中相同的元件將以相同的參照符號加以說明。
圖1為本發明較佳實施例之一種血液凝固檢測裝置的分解示意圖，圖2A為圖1所示之血液凝固檢測裝置的組合外觀示意圖，圖2B為圖2A所示之血液凝固檢測裝置的透視示意圖。如圖1至圖2B所示，在本實施例中，血液凝固檢測裝置1由上往下依序包含一上蓋層11、一中間層12、一基板層13以及二電極14，其中，基板層13、中間層12、及上蓋層11共同界定出一流道CH，然非限制性者，在其他實施例中，血液凝固檢測裝置1之此些結構亦可改變設置的順序關係，或可在該些結構之間或外部更包含其他結構，本發明在此不限。
上蓋層11及基板層13之材質包括玻璃、氧化銦錫、氧化矽、或矽晶，其均為親水性材料。較佳地，上蓋層11及基板層13係由親水性玻璃製成。藉由上述材質的親水特性，可對於輸入血液凝固檢測裝置1內的血液加強毛細作用力，使其發生自驅動的效果。另外，於其他實施例中，上蓋層11及基板層13亦可由氧化銦錫(ITO)、氧化矽、矽晶或其組合製成。其中，使用氧化銦錫為材料可以增強電極14功用與血液凝固檢測裝置1的檢測效果。
上蓋層11穿設有連通流道CH之一第一開口111、一第二開口112及一出口113，以分別供血液或其他液體注入及排出。第一開口111、第二開口112及一出口113可依需求而有不同的尺寸及形狀，本發明在此不限，但較佳係三者均為圓形，且第一開口111之內徑為約11mm，第二開口112之內徑為約2mm，而出口113之內徑則為約2mm。上述上蓋層11之該些結構可以透過水輔助雷射加工的方式形成。
在本實施例中，中間層12之材質包括光學膠或光阻材料，較佳係為光學透明薄膜雙面膠材料或JSR光阻材料，然此非限制性者。中間層12選用該些材質除可進一步提高流道CH之毛細力，有助於提高液體輸送效率，更可因光阻材料在較低溫度下便可實施熱接合，而固定玻璃材料之上蓋層11及基板層13，從而使製程簡單化並增進效率。
中間層12之部分上下貫穿，而形成有一連續往復且彎折延伸之通道結構121，在與基板層13及上蓋層11結合後，該通道結構121可因上下封閉而形成只有在特定位置能加入或排出液體的流道CH。
請參考圖1所示，通道結構121於對應第一開口111之位置具有一注入孔122，當其與基板層13組合後可以形成血液由第一開口111注入後的容槽，可增加一次注入的樣本量，並調節血液注入量與進入流道量之間的差距，提升操作便利性。通道結構121上另包含一混合孔123，其同樣可與基板層13結合出一混合部，以供流經血液與另外加入之氯化鈣溶液混合。其中，混合孔123之口徑於本實施例中為約4mm，大於第二開口112，且兩者藉由一連通部124連通。連通部124位於第二開口112之正下方，除此之外，在本實施例之一態樣中，通道結構121還更具有一夾設於基板層13與上蓋層11之間，且連通並繞設於連通部124周圍之環狀的毛細部，毛細部可對自第二開口112加入之待混合液體狀製劑提供毛細力作用下，以將之吸入毛細部中與血液混合。具體而言，液體狀製劑可以為氯化鈣溶液。
至於，中間層12之上述結構的加工形成，可先設置並黏固一光學膠或一光阻材料於基板層13頂面，再透過水輔助雷射加工方式加工出注入孔122、混合孔123以及連通部124等等，然此非限制性者。其中，中間層12的材質較佳可採用具親水性之光學透明薄膜雙面膠材料或JSR光阻材料。而加工製作的方法除雷射外，還包括微影製程或機械加工等方式，本發明在此不限。
二電極14分別且對應地設置於上蓋層11及基板層13。詳而言之，如圖1所示，電極14其中之一可設置於上蓋層11之上，而其中另一可設置於基板層13之下，而流道CH可夾設於該二電極14之間。是以，二電極14之關係為上下對應但不接觸，更不與流道CH中血液直接接觸，可減少檢測過程中血液樣本質變的風險。另外，電極14各自具有一接觸部141及一檢測部142，其中，接觸部141與外接電源連接，以供應運作所需電能；而檢測部142則實質上使流道CH能處於一均勻電場之中，以感應血液凝固時的物理變化。需特別說明的是，於本實施例中，電極14之檢測部142與通道結構121在第二開口112後之部分具有相同的形狀，亦即與流道CH在第二開口112後之部分具有相同之形狀，且分別平行流道CH設置，以使流道CH處於均勻電場環境中，然此非限制性者。
本發明並不限電極14的製作方法，其可以設置一耐熱材料或一光阻材料於上蓋層11及基板層13，並利用雷射加工或黃光微影製程於上蓋層11與基板層13上定義電極圖案後，再分別或共同鍍膜而完成。其中，光阻材料可以與中間層12所使用的光阻材料相同或不同。
請參考圖2B所示，上蓋層11、中間層12、基板層13以及電極14疊接固定後可形成血液凝固檢測裝置1。由於中間層12可為光學透明薄膜雙面膠帶或光阻材料，其本身即具有黏性，因此可在低溫度製作中進行熱接合。此時基板層13、上蓋層11及中間層12會共同界定出一連續彎折延伸之流道CH，分別連通流道CH兩相反端之第一開口111及出口113，以及鄰近該第一開口111之第二開口112。
在本實施例中，當電極14外接電源後，因為形狀尺寸均對應的關係，可使流道CH處在一均勻的電場下。此時，若流道CH內的血液開始凝固，則所量測的物理變化會發生改變，尤其是電容或電阻抗值會快速增加，從而可以作為血液凝固檢測裝置1判斷血液凝固時間的標準。
圖3A為圖1所示之中間層的俯視放大示意圖，而圖3B為圖3A之中間層的變化態樣示意圖。請先參考圖3A所示，通道結構121於接近第一開口111之一端具有較大之內徑。具體而言，通道結構121在注入孔122及混合孔123間之內徑因接近注入孔122而逐漸擴大，故概略呈喇叭狀或錐形(圖中標示區域CP)，且未端還有一喇叭狀或錐形延長(圖中標示區域EP)。如此，可達到延伸血液樣本注入之容槽的功效，更可加強毛細力，以驅動血液自行流動。此外，此一喇叭狀或錐形設計還可降低流阻，有利於血液流動。又，通道結構121之轉向部126具有弧形、髮夾形、馬蹄形或其他相似者，可更進一步降低流阻。
當然，通道結構除上述形式外，本發明之通道結構還可有多種變化態樣，以下舉例說明之。請參考圖3B，其所示之中間層12’與前述實施例之中間層12比較的差異在於，通道結構121’在注入孔122’與混合孔123’間內徑實質上一致，而概略為直條狀(圖中標示區域SP)，而非圖3A中呈現之喇叭狀。再者，此通道結構121’之轉向部126’為直角設計，相較之下，圖3B之實施態樣雖沒有喇叭狀或錐形及其末端延長，且轉向部126’亦無法使血液樣本流動順暢，但製作簡單，成本便宜，故仍有應用價值。
圖4為依據本發明另一實施例之一種血液凝固檢測裝置之電極之不同態樣的外觀示意圖。請參考圖4所示，在本實施例中，血液凝固檢測裝置4與前述實施例在元件以及其連接關係、製作方式與功效皆和前述實施例大致相同，惟其電極44形狀係為與上蓋層41、中間層42及基板層43相同之長方形板狀，分別且平行對應地設置於上蓋層41及基板層43。是以，本實施例電極44雖與流道構型不同，但其所產生的亦為均勻電場，同樣可達成相同功效。當然，又在其他實施例中，電極皆可依此原則而為任何形狀或尺寸，本發明在此不限。
依據本發明較佳實施例係採電極形狀尺寸均對應的設計，以使流道處在均勻的電場下，利於檢測作業。然，於其他實施例中，電極形狀尺寸不對稱或不完全對稱所造成之不均勻電場亦可應用之，本發明在此不限。
以下，將配合圖1至圖2B所示，對血液凝固檢測裝置1的操作方法及檢測流程進行說明，惟先說明的是，以下使用之參數或數值均為參考，非用於限制本發明。
將剛從人體抽出之全血4.5mL與濃度0.129M之檸檬酸鈉抗凝劑(Sodium citrate Anticoagulant)依據9:1的比例混合，使血液成為檸檬酸化血液，而失去凝固作用；將此檸檬酸化血液自第一開口111注入。當血液流過第二開口112與混合孔123下方之混合部時，再從第二開口112滴入氯化鈣溶液，透過連通部124及毛細部使檸檬酸化血液與氯化鈣溶液能均勻混合。血液與氯化鈣溶液混合後則稱為血液再鈣化，血液於再鈣化過程中，同時受到毛細力的作用，產生自驅動的效果，而於流道CH中移動。另外，從血液開始產生凝固反應直到完全凝固為止，由於血液凝固檢測裝置1之電極14可與阻抗分析儀HP 4194A Impedance/Gain-phase Analyzer(Hewlett-Packard Co. USA)連接，故阻抗分析儀可擷取血液於血液凝固檢測裝置1之流道CH內的電容變化，並利用該電容變化量作為判斷血液凝固反應時間的判斷標準。
圖5A及圖5B為應用圖1所示之血液凝固裝置進行血液凝固檢測之實驗結果圖。配合圖5A及圖5B之數據，詳細而言，在上述操作中，用於檢測電容值變化之阻抗分析儀所使用之測試頻率可為51kHz，且具體計算血液凝固時間方式可包括以下數個程序。首先，自第一開口111注入或滴入全血血液，電容值便如圖5A之區域a起迅速增加。接著，自第二開口112加入氯化鈣溶液，則電容值會如圖5之區域b迅速下降。又在參考圖5A之區域c，自血液與氯化鈣溶液混合完全後，電容值會趨於穩定，此可定義為血液凝固的起始時間。
其後，請參考圖5A之區域d以及圖5B，其中，圖5B為圖5A之區域d的放大示意圖。自區域d起，電容值穩定增加，但幅度頗小，直到15分25秒電容值不再增加，此時間點即定義血液完全凝固不流動。將該凝固時間點減去凝固起始點即為量測所得的凝固時間，共計9分08秒。此時間符合正常的凝血時間區間。
圖6為依據本發明較佳實施例之血液凝固檢測裝置的製造方法流程圖。請參考圖6所示，在本實施例中，血液凝固檢測裝置的製造方法包含以下步驟：於一上蓋層上形成一第一開口、一第二開口以及一出口(S61)；於上蓋層及一基板層分別形成一電極(S63)；設置一光學膠或一光阻材料於基板層，以形成一中間層(S65)；加工中間層(S67)；以及結合上蓋層、中間層以及基板層，以共同界定一流道(S69)。其中，電極之形成包括設置一耐熱材料或另一光阻材料於上蓋層及基板層，定義電極之圖案，以及鍍膜之程序，較佳地，圖案之定義包括雷射加工或微影製程之程序。另外，中間層之加工係形成流道之一部，且包括雷射加工、微影製程或機械加工之程序。又，上蓋層、中間層以及基板層之結合包括低溫接合之程序。惟上述血液凝固檢測裝置之各元件及製造方法之各步驟已於前述實施例中詳細說明，於此不再贅述。
承上所述，依據本發明之血液凝固檢測裝置係透過基板層、中間層及上蓋層共同界定出的一流道，以供血液輸入檢測，並於引導流動的同時，利用分別對應設置的電極，對血液凝固時物理性質的變化進行檢測，從而提供操作簡單、檢測快速的功效，且具有數據化可供客觀判斷的檢測結果。
與習知技術相較，本發明之檢測裝置及其製造方法適合使用親水性物質作為基板層與上蓋層之材料，達到無須藉由外力即可自驅動待測血液的效果，不僅免除幫浦的需求，有效縮減裝置體積及製造成本，更有即用隨拋，無須清洗及特殊前置處理的優點。
此外，本裝置及其製造方法可具體利用血液凝固時造成流道內電容變化的特點，客觀分析出數據化的血液凝固時間，相較於傳統影像分析方法而言，顯著地提高準確性及應用性。
1、4．．．血液凝固檢測裝置
11、41．．．上蓋層
111．．．第一開口
112．．．第二開口
113．．．出口
12、12’、42．．．中間層
121、121’．．．通道結構
122、122’．．．注入孔
123、123’．．．混合孔
124、124’．．．連通部
126、126’．．．轉向部
13、43．．．基板層
14、44．．．電極
141．．．接觸部
142．．．檢測部
a、b、c、d、CP、EP、SP．．．區域
CH．．．流道
S61～S69．．．步驟
圖1為本發明較佳實施例之一種血液凝固檢測裝置的分解示意圖；
圖2A為本發明較佳實施例之一種血液凝固檢測裝置的組合外觀示意圖；
圖2B為圖2A所示之血液凝固檢測裝置的透視示意圖；
圖3A及圖3B為本發明較佳實施例之一種血液凝固檢測裝置中間層之不同態樣的上視圖；
圖4為本發明較佳實施例之一種血液凝固檢測裝置之電極之不同態樣的外觀示意圖；
圖5A及圖5B為為本發明較佳實施例之一血液凝固裝置進行血液凝固檢測之實驗結果圖；以及
圖6為本發明較佳實施例之一種血液凝固檢測裝置之製造方法流程圖。
1．．．血液凝固檢測裝置
11．．．上蓋層
111．．．第一開口
112．．．第二開口
113．．．出口
12．．．中間層
121．．．通道結構
122．．．注入孔
123．．．混合孔
124．．．連通部
13．．．基板層
14．．．電極
141．．．接觸部
142．．．檢測部
Claims (14)
- 一種血液凝固檢測裝置，包含：一基板層；一中間層，設置於該基板層，該中間層之部分上下貫穿，而形成有一連續往復且彎折延伸之通道結構；一上蓋層，設置於該中間層，且該基板層、該中間層、及該上蓋層共同界定出一流道，該上蓋層具有連通該流道之一第一開口、一第二開口及一出口，該通道結構於對應該第一開口及該第二開口之位置分別具有一注入孔及一混合孔，該通道結構在該注入孔及該混合孔間之內徑於接近該注入孔而逐漸擴大；以及一第一電極及一第二電極，分別且對應地設置於該上蓋層及該基板層，且該第一電極設置於該上蓋層之上，而該第二電極設置於該基板層之下，該第一電極及該第二電極分別與該流道在該第二開口後之部分具有相同之形狀。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固檢測裝置，係為電容式或電阻抗式血液凝固檢測晶片。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固檢測裝置，其中該基板層及該上蓋層之材質包括玻璃、氧化銦錫、氧化矽、或矽晶。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固檢測裝置，其中該中間層之材質包括光學膠或光阻材料。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固檢測裝置，其中該流道具有一混合部及一連通部，且該第二開口與該混合部係藉由該連通部連通。
- 如申請專利範圍第5項所述之血液凝固檢測裝置，其中該流道具有一毛細部，且該毛細部繞設該連通部。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固檢測裝置，其中該流道於接近該第一開口之一端具有較大之內徑。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固檢測裝置，其中該流道具有至少一轉向部，且該轉向部具有弧形、髮夾形、或馬蹄形。
- 如申請專利範圍第1項所述之血液凝固檢測裝置，其中該流道夾設於該第一電極及該第二電極之間。
- 一種血液凝固檢測裝置的製造方法，包含以下步驟：於一上蓋層上形成一第一開口、一第二開口以及一出口；於該上蓋層及一基板層分別形成一第一電極及一第二電極，且該第一電極設置於該上蓋層之上，而該第二電極設置於該基板層之下；設置一光學膠或一光阻材料於該基板層，以形成一中間層；加工該中間層，該中間層之部分上下貫穿，而形成有一連續往復且彎折延伸之通道結構，該通道結構於對應該第一開口及該第二開口之位置分別具有一注入孔及一混合孔，該通道結構在該注入孔及該混合 孔間之內徑於接近該注入孔而逐漸擴大；以及結合該上蓋層、該中間層以及該基板層，以共同界定一流道，其中，該第一電極及該第二電極分別與該流道在該第二開口後之部分具有相同之形狀。
- 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中該第一電極及該第二電極之形成包括設置一耐熱材料或另一光阻材料於該上蓋層及該基板層，定義該些電極之圖案，以及鍍膜之程序。
- 如申請專利範圍第11項所述之製造方法，其中該些圖案之定義包括雷射加工或微影製程之程序。
- 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中該中間層之加工係形成該流道之一部，且包括雷射加工、微影製程或機械加工之程序。
- 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中該上蓋層、該中間層以及該基板層之結合包括低溫接合之程序。
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| TW101102661A TWI498558B (zh) | 2012-01-20 | 2012-01-20 | 血液凝固檢測裝置及其製造方法 |
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| TW201331582A TW201331582A (zh) | 2013-08-01 |
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