TWI522356B - 二氫喋啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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二氫喋啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種新的二氫喋啶酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為Plk激酶抑制劑的用途。
細胞週期蛋白依賴性激酶家族(Cdks)長期以來一直被認為是細胞週期最主要的調節因子，但隨著研究的深入，越來越多的其他蛋白激酶被發現對細胞週期的進程起著關鍵作用。Polo樣激酶(Plk)家族就是其中之一。
Plks是一類在調節細胞週期過程中非常重要的絲胺酸/蘇胺酸激酶。到目前為止，Plk家族中已發現四種亞型，分別是Plk1、Plk2、Plk3及Plk4。Plks在真核細胞週期的調節中起重要作用(例如：哺乳動物細胞有絲分裂過程的調節)。其中Plk1在有絲分裂的調節中尤為重要(Glover等人1998,Genes Dev. 12: 3777-87;Qian等人2001,Mol Biol Cell. 12: 1791-9)。Plk1的過度表現與腫瘤細胞的生長密切相關(WO2004014899)。Plk1的過度表現已被證實與多種類型的腫瘤相關，如非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、卵巢癌或乳頭狀癌以及結腸直腸癌等(Wolf等人1997,Oncogene 14: 543-549;Knecht等人1999,Cancer Res. 59: 2794-2797;Wolf等人2000,Pathol Res Pract. 196: 753-759;Weichert等人2004,Br. J. Cancer 90: 815-821;Ito等人2004,Br. J. Cancer 90: 414-418;Takahashi等人2003,Cancer Sci. 94: 148-152)。
據文獻報導，Plk1從人到酵母為高度保守，參與了許多有絲分裂的過程，包括在G2-M期的轉化過程中Cdc25C和Cdk1/Cyclin B的活化，中心體成熟以及紡錘體的形成和組裝過程。在有絲分裂的後期，Plk1還參與姐妹染色分體的分離，細胞分裂後期促進複合物組分的活化以及胞質分裂期中septin的調節過程。
現有技術已公開了許多二氫喋啶酮類衍生物作為Plk的抑制劑，文獻報導此類化合物具有抗增殖活性。例如：專利WO2003020722和WO2004076454公開了二氫喋啶酮類衍生物，其製備方法及其在藥物組合物中用於治療與細胞週期激酶的活性相關以及特徵為過度或異常細胞增殖的疾病的用途。專利WO01/019825公開了蝶啶酮類衍生物作為治療腫瘤和病毒疾病的用途。由於各種不同類型腫瘤的耐藥性，迫切需要研發新的藥物來攻克腫瘤。還有一些專利，如WO2004076454、WO2006018220、US20040176380、WO2007135374、WO2006018185、WO2006058876、WO2006018222、WO2006018182等公開了作為Plk抑制劑的化合物。
然而，儘管已有若干的Plk激酶抑制劑被公開，但仍然需要安全、藥物代謝動力學等性質得到改善的Plk激酶抑制劑。
本發明目的在於提供一種結構新穎，且藥效更好、更安全和毒副作用更小的Plk激酶抑制劑類藥物，其可以用於治療癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病等細胞增殖類疾病。
為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的二氫喋啶酮類衍生物，以及它們的互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽和代謝物或前藥：
其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R1和R2與其相連接的原子一起形成一個3至6員環，其中所述3至6員環內視需要地進一步含有1至2個N、O或S(O)n雜原子；R3選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R1和R3或R2和R3與其相連接的原子一起形成一個3至6員環，其中所述3至6員環內含有1至2個N、O或S(O)n雜原子，並且所述3至6員環各自獨立地視需要地進一步被一個或多個烷基、烷氧基、鹵素、羰基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R4和R5各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵素、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6選自烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、羥基、磺醯基、羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、烷基或鹵素；R9和R10各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與其相連接的N原子一起形成一個4至8員雜環基，其中所述4至8員雜環內含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，並且所述4至8員雜環上各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且n是0，1或2。
進一步，在本發明較佳的實施方案中，通式(I)所示的二氫喋啶酮類衍生物包括：其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子或烷基；R3選自氫原子、烷基或環烷基。
進一步，在本發明較佳的實施方案中，通式(I)所示的二氫喋啶酮類衍生物包括：其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子或烷基；R3選自烷基或環烷基；R4和R5各自獨立地選自氫原子或烷基，其中所述烷基視需要地進一步被一個或多個烷氧基或-NR9R10的取代基所取代；R6選自烷基、環烷基或雜環基，其中所述烷基、環烷基或雜環基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、羥基、環烷基烷基、雜環基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7和R8各自獨立地為氫原子；R9和R10各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與其相連接的N原子一起形成一個4至8員雜環基，其中所述4至8員雜環內含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，並且所述4至8員雜環上各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且n是0，1或2。
本發明的典型化合物包括，但不限於：
或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽。
進一步，本發明包括下述通式(IA)所示的化合物，其作為通式(I)化合物的中間體：
其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R1和R2與其相連接的原子一起形成一個3至6員環，其中所述3至6員環內視需要地進一步含有1至2個N、O或S(O)n雜原子；R3選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R1和R3或R2和R3與其相連接的原子一起形成一個3至6員環，其中所述3至6員環內含有1至2個N、O或S(O)n雜原子，並且所述3至6員環各自獨立地視需要地進一步被一個或多個烷基、烷氧基、鹵素、羰基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R4和R5各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵素、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、烷基或鹵素；R9和R10各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與其相連接的N原子一起形成一個4至8員雜環基，其中所述4至8員雜環內含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，並且所述4至8員雜環上各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R11選自羥基或烷氧基；且n是0，1或2。
進一步，通式(IA)所示的化合物的較佳包括，其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子或烷基；R3選自氫原子、烷基或環烷基。
進一步，通式(IA)所示的化合物的較佳包括，其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子或烷基；R3選自烷基或環烷基；R4和R5各自獨立地選自氫原子或烷基，其中所述烷基視需要地進一步被一個或多個烷氧基或-NR9R10的取代基所取代；R6選自烷基、環烷基或雜環基，其中所述烷基、環烷基或雜環基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、羥基、環烷基烷基、雜環基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7和R8各自獨立地為氫原子；R9和R10各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與其相連接的N原子一起形成一個4至8員雜環基，其中所述4至8員雜環內含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，並且所述4至8員雜環上各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R11選自羥基或烷氧基；且n是0，1或2。
本發明的另一方面涉及通式(I)化合物的製備方法，該方法包括以下步驟：
通式(IA)化合物與R6NH2反應生成通式(I)化合物，其中R1至R8的定義如通式(I)中所述，且R11的定義如通式(IA)中所述。
本發明的另一方面涉及本發明化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備細胞增殖類疾病的藥物中的用途，其中所述的細胞增殖類疾病選自癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症為非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、乳頭狀癌或結腸直腸癌，較佳為宮頸癌或結腸癌。
進一步，本發明還涉及本發明化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備Plk激酶抑制劑的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的本發明化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，及其可藥用的載體或賦形劑。該藥物組合物在製備治療癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病的藥物中的用途，所述的癌症為非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、乳頭狀癌或結腸直腸癌，較佳為宮頸癌或結腸癌。該藥物組合物在製備Plk激酶抑制劑的藥物中的用途。該組合物作為治療癌症的藥物。本發明涉及該組合物的製備方法，所述方法包括將通式(I)所述的化合物與可藥用載體或賦形劑相結合。
本發明涉及一種治療細胞增殖類疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者含有有效治療量的通式(I)化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽或其藥物組合物，其中所述的細胞增殖類疾病選自癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症為非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、乳頭狀癌或結腸直腸癌，較佳為宮頸癌或結腸癌。
本發明涉及一種調節plk激酶活性的方法，該方法包括給予需要治療的患者含有有效治療量的通式(I)化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽或其藥物組合物。
作為治療細胞增殖類疾病的藥物的通式(I)化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽或其藥物組合物，其中所述的細胞增殖類疾病選自癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病，所述的癌症為非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、乳頭狀癌或結腸直腸癌，較佳為宮頸癌或結腸癌。
 (發明的詳細說明)
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至12個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳叁三鍵組成的如上所定義的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更較佳環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更較佳環烷基環包含3至10個環原子。單環環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌哌定基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)p(其中p是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含：
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
等。雜環基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為6至10員。雜芳基較佳為是5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯。
“芳氧基”指-O-芳基和-O-雜芳基，其中芳基和雜芳基的定義如上所述。例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“磺醯基”指(基團)-S(=O)2-(基團)。
“羰基”指(基團)-C(=O)-(基團)。
“羥烷基”指-(烷基)-OH，其中烷基的定義如上所述。
“苄基”指-CH2-(苯基)，其中苯基的定義如上所述。
“羧酸”指(烷基)C(=O)OH，其中烷基的定義如上所述。
“羧酸酯”指(烷基)C(=O)O(烷基)，其中烷基的定義如上所述。
“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
(本發明化合物的合成方法)
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(I)所述的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IA)化合物視需要酯水解後在O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯的存在下與R6NH2進行縮合反應生成通式(I)化合物。
其中R1至R8的定義如通式(I)中所述，且R11的定義如通式(IA)中所述。
具體實施方式
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
(實施例)
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位提供。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD),內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo,型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜柱)。
IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm至0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm至0.5 mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明均在氮氣氛或氬氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
HPLC製備色譜：Gilson GX-281。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系包括：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：乙酸乙酯和甲醇體系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺等鹼性或醋酸等酸性試劑進行調節。
製備實施例： 實施例1 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-N-(1-甲基-哌啶基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步 3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-4-硝基-苯甲酸1a(3.17 g,17.32 mmol)溶解於40 mL無水甲醇中，降至0℃，攪拌下滴加二氯亞碸(3.09 g,25.98 mmol)，滴加完畢後，加熱回流2小時。反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取(200 mL)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯1b(3.30 g，黃色固體)，產率：96.7%。
MS m/z(ESI): 195.8[M-1]
第二步 3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯
將3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯1b(7 g,35.50 mmol)溶解於100 mL無水乙腈中，依次加入碳酸鉀(14.70 g,106.50 mmol)和3-溴-丙烯(6.2 mL,71 mmol)，加熱回流攪拌反應3小時。過濾，減壓濃縮濾液，加入150 mL乙酸乙酯。依次用水(100 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯1c(7.45 g，黃色固體)，產率89.0%。
MS m/z(ESI): 235.9[M-1]
第三步 2-烯丙基-3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯
將3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯1c(6 g,25.30 mmol)放入三口瓶中，加熱至190℃，反應3小時。降至室溫，加入150 mL乙酸乙酯，減壓濃縮，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物2-烯丙基-3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯1d(4.06 g，黃色液體)，產率68.0%。
MS m/z(ESI): 235.9[M-1]
第四步 2-羥基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將2-烯丙基-3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯1d(5.39 g,22.70 mmol)溶解於110 mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10:1)混合溶劑中，冷卻至-78℃，通入臭氧，攪拌反應50分鐘。停止通入臭氧，攪拌20分鐘後，通入氬氣，攪拌10分鐘後加入三苯基膦(17.80 g，68.10 mmol)，撤去乾冰浴，升至室溫，攪拌反應3小時。減壓濃縮反應液，加入200 mL乙酸乙酯，依次用水(100 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物2-羥基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1e(5.20 g，棕黃色固體)，產率96.0%。
MS m/z(ESI): 237.9[M-1]
第五步 7-硝基-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將2-羥基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1e(2 g，8.40 mmol)懸浮於250 mL 85%磷酸中，攪拌10 分鐘，放入100℃的油浴中，攪拌反應20分鐘。加入50 mL水，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(50 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-硝基-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1f(0.63 g，淡黃色固體)，產率34.0%。
MS m/z(ESI): 220.7[M-1]
第六步 7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
冰浴下，將7-硝基-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1f(820 mg，3.70 mmol)溶解於150 mL甲醇中，加入(164 mg,10%)鈀/碳，甲醇(0.3 mL)，加壓氫化，常溫3大氣壓下反應16小時。過濾，用50 mL甲醇洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，用25 mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1:4)混合溶劑再結晶殘餘物，得到標題產物7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1g(446 mg，灰白色固體)，產率62.0%。
MS m/z(ESI): 194.1[M+1]
第七步 (2R)-2-胺基-丁酸甲酯
將(R)-2-胺基-丁酸1h(10 g,0.10 mol)溶解於50 mL甲醇中，冰鹽浴冷卻至-10℃，滴加入二氯亞碸(13 mL,0.17 mol)，滴完後，加熱回流攪拌反應1小時，降至室溫，減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(2R)-2-胺基-丁酸甲酯1j(無色油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 118.0[M+1]
第八步 (2R)-2-環戊基胺基-丁酸甲酯
將粗品(2R)-2-胺基-丁酸甲酯1j(11.24 g,0.10 mol)和環戊酮(8.24 g,0.10 mol)溶解於150 mL二氯甲烷中，攪拌反應1.5小時，再加入乙酸鈉(8.04 g,0.10 mol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(30.52 g,0.14 mol)，攪拌反應3小時。將反應液倒入150 mL 10%碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(2R)-2-環戊基胺基-丁酸甲酯1k(6.04 g,淡色油狀液體)，產率：34.0%。
MS m/z(ESI): 186.1[M+1]
第九步 (2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-環戊基)胺基]-丁酸甲酯
將(2R)-2-環戊基胺基-丁酸甲酯1k(2.50 g,13.50 mmol)和碳酸氫鈉(4.54 g,54 mmol)溶解於100 mL環己烷中，攪拌30分鐘，加入2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(2.88 g,14.84 mmol)，升溫至60℃，攪拌反應12小時。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(50 mL)，減壓濃縮濾液，用150 mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1:4)混合溶劑再結晶殘餘物，得到標題產物(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-環戊基)胺基]-丁酸甲酯1m(3.36 g,淺黃色固體)，產率：72.6%。
MS m/z(ESI): 343.1[M+1]
第十步 (7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基--7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮
將(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-環戊基)胺基]-丁酸甲酯1m(1 g,3 mmol)溶解於10 mL醋酸中，加入蘭尼鎳(0.50 g)，氫氣置換3次，加熱至75至80℃，攪拌反應12小時。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(50 mL)，減壓濃縮反應液，加入100 mL乙酸乙酯，依次用水(50 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基--7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮1n(0.56 g,白色固體)，產率：66.7%。
MS m/z(ESI): 281.2[M+1]
第十一步 (7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮
將(7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮1n(3.50 g,12.50 mmol)溶解於80 mL丙酮中，加入對甲基苯磺酸甲酯(3.40 g,18.70 mmol)和碳酸鉀(3.45 g,25 mmol)，加熱回流攪拌反應2小時，冷卻至室溫。過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮1o(3.40 g,白色固體)，產率：93.0%。
MS m/z(ESI): 295.4[M+1]
第十二步 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將(7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮1o(670 mg,2.30 mmol)，7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1g(440 mg,2.30 mmol)和對甲苯磺酸(700 mg,3.68 mmol)溶解於25 mL 4-甲基-2-戊醇中，回流攪拌反應6小時。加入25 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲酸甲酯1p(0.77 g，淡黃色固體)，產率：74.0%。
MS m/z(ESI): 452.3[M+1]
第十三步 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲酸甲酯1p(5 g,11 mmol)溶解於180 mL 1 mol/L的氫氧化鋰溶液和甲醇(V/V=1:1)混合液中，攪拌回流反應3小時。加入50 mL水，減壓濃縮反應液，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，取水層，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2，析出固體，過濾，濾餅烘乾，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(4.70 g,白色固體)，產率：97.0%。
MS m/z(ESI): 436.3[M-1]
第十四步 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-(1-甲基-哌啶基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(300 mg,0.68 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(148 mg,0.46 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(131 mg,1 mmol)，攪拌10分鐘，再加入1-甲基-哌啶-4-基胺(52 mg,0.46 mmol)，攪拌反應3小時，依次加入30 mL飽和碳酸鈉溶液和30 mL二氯甲烷，分液，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液(50 mL×2)，水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-(1-甲基-哌啶基)-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲醯胺1(194 mg,白色固體)，產率：79%。
MS m/z(ESI): 534.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.67(s,1H),7.10~7.00(m,2H),5.89(d,1H),4.68(t,2H),4.47(t,1H),4.21(dd,1H),4.07~3.91(m,1H),3.58(t,2H),3.32(s,3H),2.91(d,2H),2.36(s,3H),2.24(t,2H),2.16~1.83(m,4H),1.86~1.78(m,4H),1.76~1.62(m,6H),0.88(t,3H)
實施例2
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-四氫-喋啶-2-基)胺基]-N-[(4-甲基-嗎啉-2-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
3-(苄基(2-羥基乙基)胺基)-2-氯-丙腈
冰浴下,將2-(苄基胺基)乙醇2a(5g,0.03mo1)和2-氯-丙烯腈(3g,0.03mo1)溶解於50mL無水乙醚中,升至室溫，攪拌反應12小時，減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物3-(苄基(2-羥基乙基)胺基)-2-氯-丙腈2b(7 g,紅色油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
4-苄基-嗎啉-2-腈
冰浴下，將粗品3-(苄基(2-羥基乙基)胺基)-2-氯-丙腈2b(8 g,0.03 mol)溶解於70 mL四氫呋喃中，加入叔丁醇鉀(5.50 g,0.05 mol)，攪拌反應2小時，加熱回流反應1小時，加入50 mL飽和碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(40 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，標題產物4-苄基-嗎啉-2-腈2c(2.71 g,黃色油狀液體)，產率：41.0%。
MS m/z(ESI): 203.2[M+1]
第三步
(4-苄基嗎啉-2-基)甲胺
將4-苄基-嗎啉-2-腈2c(0.80 g,4 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入蘭尼鎳(0.50 g)，氫氣置換兩次，攪拌反應12小時，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(4-苄基嗎啉-2-基)甲胺2d(0.60 g,無色油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
N-[(4-苄基嗎啉-2-基)甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品(4-苄基嗎啉-2-基)甲胺2d(141 mg,0.69 mmol)，7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(300 mg,0.69 mmol),O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(221 mg,0.69 mmol)和二異丙基乙胺(260 mL,1.52 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，攪拌反應12小時，加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，標題產物N-[(4-苄基嗎啉-2-基)甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺2e(190 mg,白色固體)，產率：44.0%。
MS m/z(ESI): 626.5[M+1]
第五步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-(嗎啉-2-基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將N-[(4-苄基嗎啉-2-基)甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺2e(0.19 g,0.30 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入(40 mg,10%)的鈀/碳，氫氣置換兩次，攪拌反應2小時，過濾，減壓濃縮濾液，粗品標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-(嗎啉-2-基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺2f(163 mg,白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-四氫-喋啶-2-基)胺基]-N-[(4-甲基-嗎啉-2-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲醯胺
冰浴下，將粗品7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-N-(嗎啉-2-基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺2f(163 mg,0.30 mmol)溶解於60 mL乙腈和水(V/V=1:1)混合溶劑中，冷卻至0℃，加入甲醛(18 mg,0.60 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(191 mg,0.90 mmol)，慢慢升至室溫，攪拌反應2小時，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為9至10，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-四氫-喋啶-2-基)胺基]-N-[(4-甲基-嗎啉-2-基)甲基]-2,3-二氫苯並呋喃-4-甲醯胺2(62 mg,白色固體)，產率: 38.0%。
MS m/z(ESI): 550.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.67(s,1H),7.13(d,1H),7.04(s,1H),6.46~6.35(m,1H),4.68(t,2H),4.47(t,1H),4.21(dd,1H),3.96~3.86(m,1H),3.78~3.66(m,3H),3.59(t,2H),3.37(td,1H),3.32(s,3H),2.80(d,1H),2.69(d,1H),2.32(s,3H),2.21~2.07(m,2H),2.04~1.90(m,2H),1.89~1.76(m,4H),1.76~1.62(m,4H),0.87(t,3H)
實施例3
[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]-胺基]-5-二甲胺基-環己醇]乙酸酯
第一步
7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-烯
將1,4-環己二烯3a(8 g,0.10 mol)，75%間氯過氧苯甲酸(16.40 g,0.10 mol)和碳酸氫鈉(8.80 g,0.11 mol)溶解於400 mL二氯甲烷中，攪拌反應12小時，加入100 mL二氯甲烷和20 mL水萃取反應液，分液，有機層無水硫酸鎂乾燥，過濾，常壓濃縮濾液，剩餘油狀物蒸餾，收集119至122℃的餾份，得到標題產物7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-烯3b(4 g,無色油狀物)，產率：41.7%。
第二步
(1R,6R)-6-疊氮基環己-3-烯-1-醇
將7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-烯3b(3.50 g,36.40 mmol)，氯化銨(4.90 g,91 mmol)和疊氮化鈉(5.90 g,91 mmol)溶解於200 mL甲醇和水(V/V=9:1)混合溶劑中，加熱回流2小時，依次加入500 mL乙酸乙酯，200 mL乙醚和50 mL水，分液，有機層無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(1R,6R)-6-疊氮基環己-3-烯-1-醇3c(3 g,黃色油狀物)，產率：60.0%。
第三步
(1S,3R,4R)-4-疊氮基-7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-醇
將(1R,6R)-6-疊氮基環己-3-烯-1-醇3c(500 mg,3.60 mmol)溶解於150 mL二氯甲烷中，加入碳酸氫鈉(600 mg,7.20 mmol)和間氯過氧苯甲酸(2.40 g,9.60 mmol)，攪拌反應12小時，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，飽和硫代硫酸鈉溶液(50 mL)，飽和氯化鈉溶液溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用HPLC製備分離純化殘餘物，標題產物(1S,3R,4R)-4-疊氮基-7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-醇3d(360 mg,白色固體)，產率：64.6%。
第四步
(1R,2R,4R,5R)-2-胺基-5-疊氮基-環己烷-1,4-二醇
將(1S,3R,4R)-4-疊氮基-7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-醇3d(600 mg,3.87 mmol)溶解於20 mL乙醇中，加入10 mL氨水，加熱回流反應4小時，降至室溫，攪拌反應12小時，減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(1R,2R,4R,5R)-2-胺基-5-疊氮基-環己烷-1,4-二醇3e(665 mg,黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 173.1[M+1]
第五步
N-[(1R,2R,4R,5R)-4-疊氮基-2,5-二羥基-環己基]-胺基甲酸叔丁酯
將粗品(1R,2R,4R,5R)-2-胺基-5-疊氮基-環己烷-1,4-二醇3e(665 mg,3.87 mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.10 g,5 mmol)和三乙胺(1.6 mL,11.60 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷，攪拌反應3小時，減壓濃縮反應液，加入50 mL乙酸乙酯和20 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為3至4，分液，有機層無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用HPLC製備分離純化殘餘物，得到標題產物N-[(1R,2R,4R,5R)-4-疊氮基-2,5-二羥基-環己基]-胺基甲酸叔丁酯3f(350 mg,白色固體)，產率：35.0%。
第六步
[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-疊氮基-5-(叔丁氧基羰基胺基)環己醇]乙酸酯
將N-[(1R,2R,4R,5R)-4-疊氮基-2,5-二羥基-環己基]-胺基甲酸叔丁酯3f(350 mg,1.28 mmol)溶解於10 mL乙酸酐，加入2 mL吡啶，攪拌反應3小時，減壓濃縮反應液，加入50 mL乙酸乙酯和10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為3至4，分液，有機層無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-疊氮基-5-(叔丁氧基羰基胺基)環己醇]乙酸酯3g(450 mg,黃色油狀物)，產率：100.0%。
MS m/z(ESI): 379.2[M+23]
第七步
[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-胺基-5-(叔丁氧基羰基胺基)環己醇]乙酸酯
將[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-疊氮基-5-(叔丁氧基羰基胺基)環己醇]乙酸酯3g(450 mg,1.26 mmol)溶解於30 mL甲醇，加入(50 mg,10%)的鈀/碳，氫氣置換3次，攪拌反應1.5小時，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-胺基-5-(叔丁氧基羰基胺基)環己醇]乙酸酯3h(350 mg,白色固體)，產率：84.3%。
MS m/z(ESI): 331.0[M+1]
第八步
[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(叔丁氧基羰基胺基)-2-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]胺基]環己醇]乙酸酯
將[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-胺基-5-(叔丁氧基羰基胺基)環己醇]乙酸酯3h(100 mg,0.30 mmol)，7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(132 mg,0.30 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(96 mg,0.30 mmol)和二異丙基乙胺(0.1 mL,0.66 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時，加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(叔丁氧基羰基胺基)-2-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]胺基]環己醇]乙酸酯3j(130 mg,白色固體)，產率：58.0%。
MS m/z(ESI): 750.6[M+1]
第九步
[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]-胺基]-5-二甲胺基-環己醇]乙酸酯
將[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-5-(叔丁氧基羰基胺基)-2-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]胺基]環己基]乙酯3j(130 mg,0.17 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入20 mL 4 M 1,4-二噁烷的鹽酸溶液，攪拌反應0.5小時，減壓濃縮反應液，殘餘物溶解於60 mL乙腈和30 mL水(V/V=1:1)混合溶劑中，加入30%的甲醛(68 mg,0.68 mmol)，攪拌0.5小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(216 mg,1.02 mmol)，攪拌反應12小時，加入10 mL氨水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物[(1R,2R,4R,5R)-4-乙醯氧基-2-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]-胺基]-5-二甲胺基-環己醇]乙酸酯3(40 mg,白色固體)，產率：34.8%。
MS m/z(ESI): 678.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.67(s,1H),7.10~7.01(m,2H),5.32~5.27(m,1H),4.67(t,2H),4.46(d,2H),4.21(dd,1H),3.59(dd,2H),3.32(s,3H),2.45~2.30(m,6H),2.27~2.17(m,2H),2.18~2.08(m,6H),2.05~1.91(m,7H),1.86(d,4H),1.71(dd,4H),0.88(t,3H)
實施例4
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
3-(2-甲基-烯丙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯
乾冰浴下，將三苯基膦(7.87 g,30 mmol)溶解於80 mL四氫呋喃中，加入偶氮二甲酸二乙酯(5.23 g,30 mmol)，攪拌30分鐘，滴加入3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯1b(2.96 g,15 mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌10分鐘，再加入2-甲基-烯丙醇(1.41 g,19.50 mmol)，攪拌反應1小時，升至室溫，攪拌反應12小時，加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2至3，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，有機相中滴加1 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為9至10，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物3-(2-甲基-烯丙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯4a(3 g,淡黃色固體)，產率：79.6%。
MS m/z(ESI): 252.1[M+1]
第二步
3-羥基-2-(2-甲基-烯丙基)-4-硝基-苯甲酸甲酯
將3-(2-甲基-烯丙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯4a(4.52 g,18 mmol)加熱至190℃，攪拌反應3小時，冷卻至室溫，加入50 mL二氯甲烷，減壓濃縮反應液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物3-羥基-2-(2-甲基-烯丙基)-4-硝基-苯甲酸甲酯4b(2.60 g,黃色油狀物)，產率：57.7%。
MS m/z(ESI): 252.1[M+1]
第三步
2,2-二甲基-7-硝基-3H-苯並呋喃-4-苯甲酸甲酯
將3-羥基-2-(2-甲基-烯丙基)-4-硝基-苯甲酸甲酯4b(2.58 g,10.30 mmol)溶解於50 mL 1,2-二氯乙烷中，加入三氟甲磺酸(77 mg,0.50 mmol)，攪拌反應2小時，減壓濃縮，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物2,2-二甲基-7-硝基-3H-苯並呋喃-4-苯甲酸甲酯4c(0.83 g,黃色固體)，產率：32.1%。
MS m/z(ESI): 252.1[M+1]
第四步
7-胺基-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-苯甲酸甲酯
將2,2-二甲基-7-硝基-3H-苯並呋喃-4-苯甲酸甲酯4c(1.20 g,4.77 mmol)，鐵粉(0.80 g,14.32 mmol)溶解於25 mL醋酸中，攪拌反應12小時。加入碳酸鈉和碳酸氫鈉固體至反應液pH為7至8，用乙酸乙酯萃取(50 mLx3)，合併有機相，依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-胺基-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-苯甲酸甲酯4d(789 mg,白色固體)，產率：74.6%。
MS m/z(ESI):222.2[M+1]
第五步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將7-胺基-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-苯甲酸甲酯4d(770 mg,3.48 mmol)溶解於20 mL 1,3-二甲基-丁醇中，依次加入(7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮1o(1.23 g,4.18 mmol)和對甲苯磺酸(1.06 g,5.57 mmol)，加熱回流攪拌反應2小時。加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸甲酯4e(1.78 g,淡黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI): 480.4[M+1]
第六步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸甲酯4e(1.67 g,3.48 mmol)溶解於50 mL甲醇中，加入1 M氫氧化鋰溶液(17.4 mL,17.40 mmol)，加熱至50℃，攪拌反應12小時。加入10 mL水，滴加1 M鹽酸至反應液pH為2至3，減壓濃縮反應液，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(1.89 g,白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI): 464.3[M-1]
第七步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(931 mg,2 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入1-甲基-哌啶-4-基-胺(228 mg,2 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(642 mg,2 mmol)和二異丙基乙胺(775 mg,6 mmol)，攪拌反應1.5小時。加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(15 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺4(793 mg,白色固體)，產率：70.8%。
MS m/z(ESI): 562.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.67(s,1H),7.11~7.00(m,2H),5.85(d,1H),4.56(t,1H),4.21(dd,1H),3.95(dd,1H),3.38(s,2H),3.33(s,3H),2.84(d,2H),2.32(s,3H),2.25~2.10(m,3H),2.08~1.95(m,3H),1.89~1.75(m,4H),1.75~1.64(m,4H),1.64~1.54(m,2H),1.51(s,6H),0.88(t,3H)
實施例5
(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
N-烯丙基-2-丙炔胺
冰水浴下，將丙烯胺5a(225 mL,3 mol)溶解於100 mL 2mol/L的氫氧化鈉溶液中，攪拌下緩慢滴加溴丙炔(89.1 mL,1 mol)，1小時後滴加完畢，升至室溫，攪拌反應12小時，減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物N-烯丙基-2-炔基-1-胺5b，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 96.2[M+1]
第二步
N-烯丙基-N-丙-2-炔基-胺基甲酸叔丁酯
將N-烯丙基-2-炔基-1-胺5b(90.05 g,0.95 mol)，碳酸鉀(130.75 g,0.95 mo1)和二碳酸二叔丁酯(120g，0.55 mol)溶解於200 mL二氯甲烷中，攪拌反應12小時，加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-烯丙基-N-丙-2-炔基-胺基甲酸叔丁酯5c(76.97 g)，產率：41.7%。
第三步
(順式)-5-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
將N-烯丙基-N-丙-2-炔基-胺基甲酸叔丁酯5c(16.70 g,0.86 mol)溶解於100 mL二氯甲烷中，加入八羰基二鈷(29.40 g,0.86 mol)，31 mL水，加熱回流攪拌反應3小時，加入10 mL水，減壓濃縮反應液，加入100 mL乙酸乙酯，100 mL水和50 mL 1 M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式)-5-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5d(7.69 g)，產率：40.0%。
第四步
(順式-外向)-5-(苄胺)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，將(順式)-5-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5d(3.37 g,15 mmol)，苄胺(1.60 g,15 mmol)，醋酸(0.90 g,15 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷中，攪拌反應0.5小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.40 g,30 mmol)，攪拌反應12小時。加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液和100 mL二氯甲烷，分液，有機層飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-5-(苄胺)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5e(4.70 g,白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI): 317.3[M+1]
第五步
(順式-外向)-5-胺基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
將(順式-外向)-5-(苄胺)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5e(4.70 g,14.80 mmol)，醋酸(1 g,14.80 mmol)溶解於100 mL甲醇中，加入(500 mg,10%)的鈀/碳，置換氫氣3次，攪拌反應12小時。過濾，減壓濃縮反應液，加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液和100 mL二氯甲烷，分液，有機層飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式-外向)-5-胺基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5f(1.70 g,白色固體)，產率：51.5%。
第六步
(順式-外向)-5-苄氧基羰基胺基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
將(順式-外向)-5-胺基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5f(1.70 g,7.50 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷中，加入苄氧基醯氯(1.41 g,8.26 mmol)和三乙胺(1.52 g,15 mmol)，攪拌反應3小時。加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液和100 mL二氯甲烷，有機層飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-5-苄氧基羰基胺基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5g(1.98 g,無色粘稠液體)，產率：73.3%。
第七步
(順式-外向)-N-[1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊並[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯
將(順式-外向)-5-苄氧基羰基胺基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5g(1.96 g,5.44 mmol)溶解於10 mL 1,4-二噁烷中，加入10 mL 2 M鹽酸，升溫至50℃，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液。滴加2 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為2，用二氯甲烷萃取(50 mL)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式-外向)-N-[1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊並[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯5h(635 mg,淡黃色油狀液體)，產率：45.0%。
MS m/z(ESI): 261.2[M+1]
第八步
(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯
冰浴下，將(順式-外向)-N-[1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊並[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯5h(635 mg,2.40 mmol)溶解於20 mL乙腈和水(V/V=9: 1)混合溶劑中，加入37%甲醛溶液(110 mg,3.66 mmol)，攪拌10分鐘，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.52 g,7.20 mmol)，攪拌反應2小時，減壓濃縮反應液，加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液和100 mL二氯甲烷，分液，有機層用洗滌飽和氯化鈉溶液(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯5j(559 mg,黃色油狀液體)，產率:85%。
第九步
(順式-外向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺
將(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]羧酸苄酯5j(550 mg,2 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(55 mg,10%)的鈀/碳，置換氫氣3次，攪拌反應1小時。減壓濃縮反應液，得到標題產物(順式-外向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺5k(246 mg,無色油狀液體)，產率：87.9%。
MS m/z(ESI): 141.2[M+1]
第十步
(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(187 mg,0.43 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(138 mg,0.43 mmol)溶解於40 mL無水二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(0.2 mL,0.95 mmol)，攪拌澄清後，加入5 mL(順式-外向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺5k(60 mg,0.43 mmol)的二氯甲烷溶液，攪拌反應2小時。加入30 mL二氯甲烷，依次用稀氨水溶液(20 mL)，水(20 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺5(170 mg,白色固體)，產率：71.0%。
MS m/z(ESI): 560.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),7.67(s,1H),7.12~6.99(m,2H),4.66(t,2H),4.59(dd,1H),4.58~4.35(m,1H),4.20(dd,1H),3.66(t,2H),3.32(s,3H),3.10~2.80(m,2H),2.80~2.70(m,2H),2.47(s,3H),2.40~2.25(m,2H),2.24~2.06(m,3H),2.05~1.92(m,2H),1.91~1.74(m,4H),1.73~1.59(m,6H),0.88(t,3H)
實施例6
(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(163 mg,0.35 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入(順式-外向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺5k(59 mg,0.42 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(112 mg,0.35 mmol)和二異丙基乙胺(135 mg,1.05 mmol)，攪拌反應1.5小時。加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(10 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺6(40 mg,白色固體)，產率：19.5%。
MS m/z(ESI): 588.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.21(d,1H),7.65(s,1H),7.26~7.16(m,2H),6.99(s,1H),4.59至4.41(m,2H),4.22(dd,1H),3.57(s,2H),3.43(s,2H),3.32(s,3H),2.96(s,3H),2.87(s,3H),2.47~2.35(m,2H),2.14(s,3H),2.06~1.94(m,2H),1.89~1.63(m,8H),1.51(s,6H),0.88(t,3H)
實施例7
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
4-[[(2R)-環氧乙烷基-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(3.72 g ,20 mmol)溶解於40 mL乙醇中，加入(R)-2-氯甲基-環氧乙烷(1.85 g,20 mmol)，攪拌反應5小時。減壓濃縮反應液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[(2R)-環氧乙烷基-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7b(3.55 g,無色油狀物)，產率：74.0%。
MS m/z(ESI): 243.2[M+1]
第二步
4-[(2S)-3-胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-[[(2R)-環氧乙烷基-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7b(3.55 g,14.70 mmol)溶解於40 mL乙醇中，加入40 mL氨水，攪拌反應12小時後，升溫至50℃，攪拌反應1小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物4-[(2S)-3-胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(3.40 g,淡黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
4-[(2S)-3-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]胺基)-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-[(2S)-3-胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(355 mg,1.37 mmol)，7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(600 mg,1.37 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(440 mg,1.37 mmol)和二異丙基乙胺(390 mg,3.01 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。加入50 mL水，再加入10 mL氨水，攪拌0.5小時，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(2S)-3-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]胺基)-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7d(300 mg,白色固體)，產率：32.3%。
MS m/z(ESI): 679.6[M+1]
第四步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將4-[(2S)-3-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]胺基)-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7d(300 mg,0.44 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，通入氯化氫氣體，攪拌反應0.5小時。減壓濃縮反應液，所得殘餘物溶於41 mL乙腈，加入183 mL三乙胺，碳酸氫鈉(148 mg,1.76 mmol)和溴甲基-環丙烷(130 mg,0.97 mmol)，攪拌反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺7(200 mg,白色固體)，產率：72.0%。
MS m/z(ESI): 633.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),7.65(s,1H),7.25(d,1H),7.13(s,1H),7.04(s,1H),4.67(t,2H),4.44(t,1H),4.21(dd,1H),4.15~4.08(m,1H),3.74~3.66(m,1H),3.59(t,2H),3.52~3.41(m,2H),3.31(s,3H),3.41~3.01(m,6H),2.85~2.52(m,4H),2.17~2.07(m,1H),2.01~1.92(m,1H),1.88~1.76(m,4H),1.74~1.64(m,4H),1.38(t,1H),1.26(t,1H),1.18(s,1H),0.87(t,3H),0.71(d,2H),0.40~0.31(m,2H)
實施例8
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-羥基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將4-[(2S)-3-[[7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-羰基]胺基)-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7d(580 mg,0.85 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入20 mL 4 M氯化氫的二噁烷溶液，攪拌反應0.5小時。減壓濃縮反應液，所得殘餘物溶於40 mL乙腈，加入碳酸氫鈉(285 mg，3.40 mmol)和對甲苯磺酸甲酯(316 mg,1.70 mmol)，攪拌反應12小時。加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-羥基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺8(150 mg,白色固體)，產率：30.0%。
MS m/z(ESI): 593.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.67(s,1H),7.15(d,1H),7.04(s,1H),6.66~6.54(m,1H),4.68(t,2H),4.53~4.41(m,1H),4.21(dd,1H),4.02~3.90(m,1H),3.75~3.65(m,1H),3.61~3.55(m,2H),3.45~3.36(m,1H),3.32(s,3H),2.90~2.76(m,2H),2.70~2.45(m,7H),2.38(s,3H),2.20~2.08(m,2H),2.04~1.92(m,2H),1.90~1.79(m,4H),1.77~1.63(m,4H),0.88(t,3H)
實施例9
(順式-外向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
(順式-外向)-5-羥基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
將(順式)-5-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5d(1.80 g,8 mmol)溶解於30 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鈉(0.60 g,16 mmol)，攪拌反應12小時，加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-5-羥基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9a(1.64 g,黃色粘稠液體)，產率：90.0%。
MS m/z(ESI): 228.1[M+1]
第二步
(順式-外向)-5-甲磺醯基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，將(順式-外向)-5-羥基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9 a (1.64 g,7.20 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入甲磺醯氯(0.9 mL,11 mmol)和三乙胺(2 mL,14.40 mmol)，攪拌反應2小時，加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-5-甲磺醯基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9b(1.76 g,黃色液體)，產率：80.0%。
MS m/z(ESI): 305.9[M+1]
第三步
(順式-內向)-5-疊氮基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
將(順式-外向)-5-甲磺醯基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9b(1.76 g,5.76 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入疊氮化鈉(0.94 g,14.40 mmol)，升溫至70至80℃，攪拌反應4小時，加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-5-疊氮基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9c(1.15 g,白色固體)，產率：79.0%。
MS m/z(ESI): 253.0[M+1]
第四步
(順式-內向)-5-疊氮基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫-環戊並[c]吡咯鹽酸鹽
將(順式-內向)-5-疊氮基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯9c(0.62 g,2.44 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入10 mL 4 M[1,4]二噁烷的鹽酸溶液，攪拌反應0.5小時，減壓濃縮反應液，得到標題產物(順式-內向)-5-疊氮基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫-環戊並[c]吡咯鹽酸鹽9d(0.47 g,白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI): 153.1[M+1]
第五步
(順式-內向)-5-疊氮基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯
將(順式-內向)-5-疊氮基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫-環戊並[c]吡咯鹽酸鹽9d(0.45 g,2.38 mmol)溶解於10 mL乙腈和水(V:V=9:1)混合溶劑中，冷卻至0℃，加入甲醛(0.4 mL,4.76 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.51 g,7.14 mmol)，攪拌反應2小時，滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為10，攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-5-疊氮基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯9e(0.28 g,淡黃色液體)，產率：71.0%。
MS m/z(ESI): 167.1[M+1]
第六步
(順式-內向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺
將(順式-內向)-5-疊氮基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯9e(150 mg,0.90 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(30 mg,10%)鈀/碳，氫氣置換2次，攪拌反應2小時，過濾，濾餅用10 mL甲醇洗滌，合併濾液，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式-內向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺9f(0.08 g,淡黃色液體)，產率：63.0%。
MS m/z(ESI): 141.4[M+1]
第七步
(順式-內向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(163 mg,0.35 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中,加入(順式-內向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺9f(59 mg,0.35 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(112 mg,0.35 mmol)和二異丙基乙胺(135 mg,1.05 mmol)，攪拌反應2小時。加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺9(141 mg,白色固體)，產率：68.8%。
MS m/z(ESI): 588.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),7.67(s,1H),7.09~6.95(m,2H),5.86(d,1H),4.62~4.45(m,2H),4.21(dd,1H),3.39(s,2H),3.32(s,3H),2.86~2.68(m,4H),2.33(s,3H),2.26~2.08(m,4H),2.01(d,1H),1.93(dd,2H),1.88~1.60(m,9H),1.51(s,6H),0.88(t,3H)
實施例10
N-[(順式-內向)-2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
(順式-內向)-5-疊氮基-2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯
將(順式-內向)-5-疊氮基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫-環戊並[c]吡咯鹽酸鹽9d(693 mg,3.67 mmol)溶解於25 mL乙腈中，加入碳酸鉀(1.50 g,11 mmol)，滴加入溴代甲基環丙烷(644 mg,4.77 mmol)，加熱回流反應2小時，減壓濃縮反應液，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-5-疊氮基-2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯10a(0.54 g,淡黃色固體)，產率：70.9%。
第二步
(順式-內向)-2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基-胺
將(順式-內向)-5-疊氮基-2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯10a(517 mg,2.51 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(60 mg,10%)鈀/碳，氫氣置換3次，攪拌反應1.5小時，過濾，濾餅用甲醇洗滌，合併濾液，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式-內向)-2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基-胺10b(0.43 g,黃色液體)，產率：95.6%。
MS m/z(ESI): 181.2[M+1]
第三步
(順式-內向)-N-[2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(163 mg,0.35 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入(順式-內向)-2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基-胺10b(63 mg,0.35 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(112 mg,0.35 mmol)和二異丙基乙胺(135 mg,1.05 mmol)，攪拌反應2小時。加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-N-[2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺10(153 mg,白色固體)，產率：69.5%。
MS m/z(ESI): 628.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.67(s,1H),7.08~6.95(m,2H),5.96(d,1H),5.30(s,1H),4.66至4.43(m,2H),4.21(dd,1H),3.55~3.36(m,4H),3.32(s,3H),3.01(m,2H),2.56(m,2H),2.33(m,2H),2.15(m,1H),2.01(dd,3H),1.90~1.60(m,9H),1.51(s,6H),1.15~1.05(m,1H),0.88(t,3H),0.63(d,2H),0.26(d,2H)
實施例11
(順式-內向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯-胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(187 mg,0.43 mmol)和0-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(138 mg,0.43 mmol)溶解於20 mL無水二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(0.2 mL,0.95 mmol)，攪拌澄清後加入(順式-內向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺9f(60 mg,0.43 mmol)，攪拌反應3小時。加入10 mL飽和碳酸鈉溶液，再加入10 mL二氯甲烷，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液(50 mL×2)，水(50 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯-胺11(160 mg,白色固體)，產率：67.0%。
MS m/z(ESI): 560.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.67(s,1H),7.10~6.94(m,2H),5.88(d,1H),4.68(t,2H),4.56(d,1H),4.47(t,1H),4.21(dd,1H),3.59(t,2H),3.32(s,3H),2.90~2.67(m,4H),2.33(s,3H),2.25~2.19(m,2H),2.18~2.05(m,2H),2.05~1.89(m,3H),1.89~1.60(m,9H),0.88(t,3H)
實施例12
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己烷]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
(反式)-4-二苄基胺基-環己醇
室溫下，將(反式)-4-胺基-環己醇鹽酸鹽12a(3.08 g,20.31 mmol)溶解於100 mL乙腈中，加入碳酸鉀(14.04 g,101.57 mmol)和溴化苄(7.02 g,41.03 mmol)，攪拌反應12小時。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(20 mL×3)，減壓濃縮濾液，用洗滌濾餅的二氯甲烷溶液溶解殘餘物，依次用飽和氯化銨溶液(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(反式)-4-二苄基胺基-環己醇12b(5.93 g,白色固體)，產率：98.8%。
MS m/z(ESI): 296.3[M+1]
第二步
(R)-4-二苄基胺基-環己酮
冰鹽浴下，將(反式)-4-二苄基胺基-環己醇12b(5.93 g,20 mmol)溶解於120 mL丙酮中，加入2.5 mol/L三氧化鉻的硫酸溶液(24 mL,60 mmol)，攪拌反應5分鐘後，升至室溫，攪拌反應30分鐘。加入400 mL二氯甲烷溶液，滴加飽和碳酸鉀溶液至反應液pH為8，過濾，分液，減壓濃縮有機層，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-4-二苄基胺基-環己酮12c(3.09 g,白色油狀物)，產率：70.0%。
MS m/z(ESI): 294.3[M+1]
第三步
(順式)-N,N-二苄基-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基胺
將環丙基甲基-哌嗪二鹽酸鹽(5.16 g,24.20 mmol)溶解於280 mL乙腈中，加入固體醋酸鈉至反應液pH為6至7，依次再加入(R)-4-二苄基胺基-環己酮12c(6.48 g,22 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(11.66 g,55 mmol)，攪拌反應12小時。加入100 mL水，加入固體碳酸鈉至反應液pH為8，分液，水相用二氯甲烷萃取(250 mL×2)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式)-N,N-二苄基-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基胺12d(3.13 g,白色固體)，產率: 34.1%。
MS m/z(ESI): 418.4[M+1]
第四步
(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺
將(順式)-N,N-二苄基-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基胺12d(2.44 g,5.83 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1:2)混合溶劑中，加入(1.22 g,10%)鈀/碳和0.1 mL醋酸，置換氫氣3次，在3大氣壓氫氣氛下反應12小時。加入4 g鹼性氧化鋁(200-300目)，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺12e(2.38 g,無色固體)，產率: 98.0%。
第五步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[順式-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己烷]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺12e(139 mg,0.40 mmol)，7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(175 mg,0.40 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(128 mg,0.40 mmol)和二異丙基乙胺(258 mg,2.08 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。依次加入50 mL水和10 mL氨水，攪拌0.5小時，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己烷]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺12(160 mg,白色固體)，產率：61.0%。
MS m/z(ESI): 657.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.67(s,1H),7.13(d,1H),7.03(s,1H),6.18~6.08(m,1H),4.68(t,2H),4.52~4.48(m,1H),4.28~4.19(m,2H),3.60(t,2H),3.32(s,3H),3.15~2.64(m,8H),2.63~2.45(m,4H),2.16~2.08(m,1H),2.08~1.92(m,3H),1.92~1.75(m,6H),1.75~1.60(m,8H),1.07~0.92(m,1H),0.88(t,3H),0.61~0.50(m,2H),0.23~0.15(m,2H)
實施例13
(順式-內向)-N-[2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(187 mg,0.43 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(138 mg,0.43 mmol)溶解於20 mL無水二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(0.2 mL,0.95 mmol)，攪拌澄清後加入(順式-內向)-2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基-胺10b(77 mg,0.43 mmol)，攪拌反應3小時。加入10 mL飽和碳酸鈉溶液，再加入20 mL二氯甲烷，分液，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液(20 mL×2)，水(30 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-N-[2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺13(210 mg,白色固體)，產率：81.0%。
MS m/z(ESI): 600.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.27(d,1H),7.67(s,1H),7.10~6.92(m,2H),5.90(d,1H),4.68(t,2H),4.47(s,2H),4.21(dd,1H),3.59(t,2H),3.32(s,3H),3.06(s,2H),2.80(s,2H),2.31(d,2H),2.23~2.06(m,3H),2.06~1.91(m,3H),1.91~1.77(m,4H),1.77~1.52(m,6H),1.39~1.15(m,1H),0.88(t,3H),0.58~0.36(m,2H),0.20~0.08(m,2H)
實施例14
(順式-內向)-N-[2-甲基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫環戊烷[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-苯甲醯胺
第一步
(順式)-雙環[3.3.0]辛烷-3,7-二羰基-2,4,6,8-四羧酸四甲酯
冰浴下，將氫氧化鈉(6.40 g,0.16 mol)溶解於115 mL甲醇中，攪拌下滴加入1,3-丙酮二羧酸二甲酯(22.6 mL,0.16 mol)，加熱回流至鹽全部溶解，在65℃快速滴加乙二醛14a(12.85 g,0.09 mol)，冷卻至室溫，攪拌反應12小時，過濾，用50 mL甲醇洗滌濾餅，將濾餅溶解於180 mL二氯甲烷和水(V/V=5:4)混合溶劑中，降至0℃，滴加1 M鹽酸至反應液pH為6，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式)-雙環[3.3.0]辛烷-3,7-二羰基-2,4,6,8-四羧酸四甲酯14b(20 g,白色固體)，產率：61.0%。
MS m/z(ESI): 371.3[M+1]
第二步
(順式)-雙環[3.3.0]辛烷-3,7-二酮
將(順式)-雙環[3.3.0]辛烷-3,7-二羰基-2,4,6,8-四羧酸四甲酯14b(6.75 g,0.02 mol)溶解於3.3 mL醋酸中，加入30 mL 1 M鹽酸，加熱回流反應3.5小時，冷卻至室溫，反應液用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，加入100 mL二氯甲烷，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7，分液，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式)-雙環[3.3.0]辛烷-3,7-二酮14c(2 g,白色固體)，產率：80.0%。
第三步
(順式)-2,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-3,6-二酮
冰浴下，將(順式)-雙環[3.3.0]辛烷-3,7-二酮14c(1.80 g,13 mmol)溶解於25 mL濃鹽酸中，分批加入疊氮化鈉(1.10 g,16.90 mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時，滴加20%氫氧化鈉溶液至反應液pH為10至11，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式)-2,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-3,6-二酮14d(3 g,白色固體)，產率：100.0%。
MS m/z(ESI): 154.1[M+1]
第四步
(順式)-螺[1,3]-二氧戊烷-2,6’-2,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷[c]吡啶-3’-酮
將(順式)-2,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-3,6-二酮14d(1.20 g,7.80 mmol)，乙二醇(1.34 g,21.50 mmol)和對甲苯磺酸(24 mg,0.13 mmol)溶解於60 mL甲苯中，加熱回流攪拌反應8小時，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7左右，用二氯甲烷萃取(50 mL)，再用二氯甲烷萃取(50 mL×3)水相，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式)-螺[1,3]-二氧戊烷-2,6’-2,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-3’-酮14e(1.10 g,白色固體)，產率：70.0%。
MS m/z(ESI): 198.1[M+1]
第五步
(順式)-螺[1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6,2’-[1,3]二氧戊烷]
冰水浴下，將氫化鋁鋰(47 mg,1.27 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入10 mL(4’aR,7’aR)-螺[1,3]-二氧戊烷-2,6’-2,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷[c]吡啶-3’-酮14e(120 mg,0.60 mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌反應1小時，分批加入1μL水，1μL 15%的氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(順式)-螺[1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6,2’-[1,3]二氧戊烷]14f(150 mg,黃色油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 184.2[M+1]
第六步
(順式)-螺[1,3-二氧戊烷-2,6’-3,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶]-2’-羧酸叔丁酯
冰水浴下，將(順式)-螺[1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫環戊烷[c]吡啶-6,2’-[1,3]二氧戊烷]14f(100 mg,0.54 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(109 mg,1.08 mmol)和二碳酸二叔丁酯(130 mg,0.60 mmol)，攪拌反應2小時，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式)-螺[1,3-二氧戊烷-2,6’-3,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶]-2’-羧酸叔丁酯14g(100 mg,無色油狀液體)，產率：66.0%。
第七步
(順式)-6-氧-3,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
將(順式)-螺[1,3-二氧戊烷-2,6’-3,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶]-2’-羧酸叔丁酯14g(620 mg,2.20 mmol)溶解於50 mL丙酮中，加入對甲苯磺酸(200 mg,1.10 mmol)，加熱回流反應30分鐘，冷卻至室溫，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式)-6-氧-3,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14h(450 mg,無色油狀液體)，產率：85.0%。
第八步
(順式-外向)-6-甲磺醯基-1,3,4,4a,5,6,7,7a八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
將(順式)-6-氧-3,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14h(22 mg,0.10 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鈉(10 mg,0.14 mmol)，攪拌反應12小時，減壓濃縮反應液，加入20 mL二氯甲烷，再加入三乙胺(40 μL,0.29 mmol)和甲磺醯氯(20 μL,0.14 mmol)，攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-6-甲磺醯基-1,3,4,4a,5,6,7,7a八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14j(28 mg,無色油狀液體)，產率：98.0%。
第九步
(順式-內向)-6-疊氮基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
將(順式-外向)-6-甲磺醯基-1,3,4,4a,5,6,7,7a八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14j(32 mg,0.10 mmol)溶解於10 mL N,N’-二甲基甲醯胺中，緩慢加入疊氮化鈉(20 mg,0.25 mmol)，升溫至70至80℃，攪拌反應3.5小時，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-6-疊氮基-1,3,4,4a,5,6,7,7a八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14k(40 mg,無色油狀液體)，產率：100.0%。
第十步
(順式-內向)-6-疊氮基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-環戊烷並[c]吡啶鹽酸鹽
將(順式-內向)-6-疊氮基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14k(1.15 g,4.32 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入10 mL 4 M氯化氫的二噁烷溶液，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(順式-內向)-6-疊氮基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-環戊烷並[c]吡啶鹽酸鹽14m(880 mg,無色油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 167.2[M+1]
第十一步
(順式-內向)-6-疊氮基-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶
冰浴下，將(順式-內向)-6-疊氮基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-環戊烷並[c]吡啶鹽酸鹽14m(880 mg,4.32 mmol)溶解於20 mL乙腈和水(V/V=1:1)混合溶劑中，依次加入甲醛(0.7 mL,8.64 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2.70 g,12.96 mmol)，攪拌反應2小時，加入10 mL 1 M鹽酸，滴加15 mL 5%氫氧化鈉溶液至反應液pH為9，攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-6-疊氮基-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶14n(650 mg,無色油狀物)，產率：84.0%。
MS m/z(ESI): 181.1[M+1]
第十二步
(順式-內向)-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-胺
將(順式-內向)-6-疊氮基-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷[c]吡啶14n(650 mg,3.60 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(70 mg,10%)鈀/碳，置換氫氣三次，攪拌反應2小時，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式-內向)-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-胺14o(505 mg,淡黃色油狀液體)，產率：91.0%。
MS m/z(ESI): 155.2[M+1]
第十三步
N-[(順式-內向)-2-甲基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-苯甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(187 mg,0.43 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(138 mg,0.43 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.2 mL,0.95 mmol)，(順式-內向)-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-胺14o(66 mg,0.43 mmol)，攪拌反應3小時。加入10 mL飽和碳酸鈉溶液和30 mL二氯甲烷，分液，有機相依次用碳酸鈉溶液(50 mL×2)，水(50 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(順式-內向)-2-甲基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-苯甲醯胺14(120 mg,白色固體)，產率：48.0%。
MS m/z(ESI): 574.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.67(s,1H),7.10~6.94(m,2H),6.04(d,1H),4.67(t,2H),4.58(d,1H),4.47(t,1H),4.21(dd,1H),3.58(t,2H),3.32(s,3H),2.70~2.45(m,4H),2.41(s,3H),2.36~2.07(m,5H),2.06~1.92(m,2H),1.90~1.60(m,11H),0.88(t,3H)
實施例15
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
[(2R)-4-苄基嗎啉-2-基]-甲基胺
將(4-苄基嗎啉-2-基)甲胺2d(1.35 g,6.50 mmol)溶解於30 mL乙醇中，加入L-(-)-二苯甲醯酒石酸(2.34 g,6.50 mmol)，加熱回流10分鐘，降至室溫，靜置16小時，晶體析出後過濾。抽幹濾餅，加入10 mL水溶解，用1 M氫氧化鈉水溶液至反應液pH為9，二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併的有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物[(2R)-4-苄基嗎啉-2-基]-甲基胺15a(0.28 g,淡黃色油狀液體)，產率：28.0%。
MS m/z(ESI): 207.2[M+1]
第二步
N-[[(2R)-4-苄基嗎啉-2-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(276 mg,0.63 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(202 mg,0.63 mmol)溶解於20 mL無水二氯甲烷中，攪拌下依次加入二異丙基乙胺(0.2 mL,1.4 mmol)，[(2R)-4-苄基嗎啉-2-基]-甲基胺15a(130 mg,0.63 mmol)，攪拌反應3小時。依次加入10 mL飽和碳酸鈉溶液，10 mL二氯甲烷，分液，有機相依次用碳酸鈉溶液(50 mL×2)，水(50 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[[(2R)-4-苄基嗎啉-2-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺15b(370 mg,白色固體)，產率: 94.0%。
MS m/z(ESI): 626.5[M+1]
第三步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將N-[[(2R)-4-苄基嗎啉-2-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺15b(370 mg,0.59 mmol)溶解於30 mL甲醇中，用H-Cube做氫化反應(催化劑柱子: 10%鈀/碳；氫氣壓：10大氣壓；溫度: 40℃)反應8小時後，減壓濃縮反應液，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-N-[[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺15(60 mg,白色固體)，產率: 18.5%。
MS m/z(ESI): 550.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),7.67(s,1H),7.11~7.02(m,2H),4.66(t,2H),4.62~4.53(m,1H),4.50(t,1H),4.20(dd,1H),3.66(t,2H),3.32(s,3H),2.91(s,2H),2.78(s,2H),2.47(s,3H),2.34(s,2H),2.24~2.06(m,3H),2.06~1.94(m,1H),1.89~1.75(m,4H),1.72~1.62(m,5H),0.88(t,3H)
實施例16
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
(反式)-N,N-二苄基-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基胺
將環丙基甲基-哌嗪二鹽酸鹽(5.16 g,24.20 mmol)溶解於280 mL乙腈中，加入5 g醋酸鈉固體至反應液pH 為6至7，依次再加入(R)-4-二苄基胺基-環己酮12c(6.48 g,22 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(11.66 g,55 mmol)，攪拌反應12小時。依次加入100 mL水和碳酸鈉固體至反應液pH為8，分液，水相用二氯甲烷萃取(250 mL×2)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(反式)-N,N-二苄基-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基胺16a(1.14 g,白色固體)，產率：15.4%。
MS m/z(ESI): 418.4[M+1]
第二步
(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺
將(反式)-N,N-二苄基-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基胺16a(1.41 g,3.38 mmol)溶解於15 mL甲醇中，加入(706 mg,10%)鈀/碳和0.1 mL醋酸，置換氫氣3次，在3大氣壓的氫氣氛下反應12小時。加入3 g鹼性氧化鋁(200-300目)，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺16b(900 mg,無色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI): 238.2[M+1]
第三步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(150 mg,0.32 mmol)，(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺16b(76 mg,0.32 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(103 mg,0.32 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(103 mg,0.80 mmol)，攪拌反應2小時。加入20 mL飽和氯化銨溶液，分液，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用製備板分離純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺16(130 mg,白色固體)，產率：59.0%。
MS m/z(ESI): 685.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.70(s,1H),7.23~7.00(m,2H),5.92(d,1H),4.58(t,1H),4.25(dd,1H),4.00至3.81(m,1H),3.41(s,2H),3.35(s,3H),3.10(s,5H),2.80~2.55(m,3H),2.30~2.11(m,5H),2.07~1.97(m,2H),1.93~1.66(m,8H),1.54(s,6H),1.48(s,1H),1.44~1.21(m,5H),1.21~1.05(m,1H),0.91(t,3H),0.71(d,2H),0.34(d,2H)
實施例17
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-四氫-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己烷]-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
(反式)-N,N-二苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基胺
將(R)-4-二苄基胺基-環己酮12c(4.61 g,15.71 mmol)溶解於150 mL二氯甲烷中，依次加入1-甲基-哌嗪(1.73 g,17.28 mmol)，滴加0.1 mL醋酸，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.66 g,31.42 mmol)，攪拌反應12小時。加入15 mL1 M稀鹽酸，滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為8，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mLx3)，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(反式)-N,N-二苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基胺17a(3.80 g,白色固體)，產率：64.0%。
MS m/z(ESI): 378.4[M+1]
第二步
(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己胺
將(反式)-N,N-二苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基胺17a(3.35 g,8.90 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(335 mg,10%)的鈀/碳，置換氫氣3次，在3大氣壓的氫氣氛下反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，加入10 mL 1 M鹽酸，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，滴加飽和碳酸鈉水溶液至水相pH為11左右，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品標題產物(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己胺17b(0.82 g,黃色油狀液體)，產率：46.7%。產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-四氫-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己烷]-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己胺17b(60 mg,0.30 mmol)，7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(153 mg,0.33 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(96 mg,0.30 mmol)和二異丙基乙胺(96 mg,0.75 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-四氫-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己烷]-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺17(70 mg,白色固體)，產率：33.0%。
MS m/z(ESI): 645.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),7.68(s,1H),7.13~7.91(m,2H),6.08(d,1H),4.58(t,1H),4.22(dd,2H),3.39(s,2H),3.33(s,3H),2.75~2.35(m,8H),2.31(s,3H),2.30~2.10(m,2H),2.09~1.95(m,2H),1.93~1.63(m,12H),1.50(s,6H),0.88(t,6H)
實施例18
(順式-外向)-N-[2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
(順式-外向)-6-苄胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，將(順式)-6-氧-3,4,4a,5,7,7a-六氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯14h(1.10 g,4.60 mmol)和苄胺(492 mg,4.60 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中,加入醋酸(276 mg,4.60 mmol)，攪拌30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.95 g,9.20 mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為9，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-6-苄胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18a(1.25 g,淡黃色油狀物)，產率：83.0%。
MS m/z(ESI): 331.3[M+1]
第二步
(順式-外向)-6-胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
將(順式-外向)-6-苄胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18a(1.25 g,3.78 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(125 mg,10%)鈀/碳，置換氫氣3次，攪拌反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(順式-外向)-6-胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18b(910 mg,淡黃色油狀物)，產率：100.0%。
MS m/z(ESI): 241.2[M+1]
第三步
(順式-外向)-6-苄氧基羰基胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，將(順式-外向)-6-胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18b(909 mg,3.78 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(763 mg,7.56 mmol)和氯甲酸苄酯(707 mg,4.16 mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-6-苄氧基羰基胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18c(520 mg,無色油狀物)，產率：37.0%。
第四步
(順式-外向)-N-[2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯鹽酸鹽
將(順式-外向)-6-苄氧基羰基胺基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷[c]吡啶-2-羧酸叔丁酯18c(513 mg,1.37 mmol)溶解於6 mL二氯甲烷中，加入6 mL 4 M 1,4-二噁烷的氯化氫溶液，攪拌反應30分鐘。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(順式-外向)-N-[2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯鹽酸鹽18d(430 mg,白色粘稠液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 275.2[M+1]
第五步
(順式-外向)-N-[2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯
冰浴下，將粗品(順式-外向)-N-[2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-環戊烷並[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯鹽酸鹽18d(425 mg,1.37 mmol)溶解於20 mL乙腈和水(V/V=1: 1)混合溶劑中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(871 mg,4.11 mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為9左右，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(順式-外向)-N-[2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯18e(374 mg,淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 289.2[M+1]
第六步
(順式-外向)-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-胺
將粗品(順式-外向)-N-[2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-基]羧酸苄酯18e(374 mg,1.29 mmol)溶解於25 mL甲醇中，加入(40 mg,10%)鈀/碳，置換氫氣3次，攪拌反應2小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(順式-外向)-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-胺18f(198 mg,白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 155.2[M+1]
第七步
(順式-外向)-N-[2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將粗品(順式-外向)-2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-胺18f(60 mg,0.39 mmol)，(R)-7-(8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫-喋啶-2-基胺基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸4f(199 mg,0.43 mmol),O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-
四甲基脲四氟硼酸酯(125 mg,0.39 mmol)和二異丙基乙胺(125 mg,0.98 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。加入25 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-外向)-N-[2-甲基-1,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫環戊烷並[c]吡啶-6-基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺18(120 mg,白色固體)，產率: 50.0%。
MS m/z(ESI): 602.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.71(s,1H),7.11~7.03(m,2H),6.12(d,1H),4.60(t,1H),4.55~4.46(m,1H),4.25(dd,1H),3.43(s,2H),3.36(s,3H),2.57~2.45(m,2H),2.43~2.33(m,2H),2.32~2.28(m,4H),2.25~2.13(m,4H),2.11~1.96(m,3H),1.91~1.62(m,8H),1.53(s,6H),1.51~1.45(m,2H),0.92(t,3H)
實施例19
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(200 mg,0.46 mmol)和0-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(147 mg,0.46 mmol)溶解於25 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.2 mL,1 mmol)和(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己胺17b(90 mg,0.46 mmol)，攪拌反應3小時。加入20 mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(30 mL×2)，水(30 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-N-[(反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺19(190 mg,白色固體)，產率：67.0%。
MS m/z(ESI): 617.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.67(s,1H),7.11(d,1H),7.03(s,1H),6.14(s,1H),4.68(t,2H),4.49(t,1H),4.21(dd,2H),3.60(t,2H),3.32(s,3H),2.90~2.55(m,8H),2.37(s,3H),2.38~2.30(m,1H),2.12(d,1H),2.08~1.94(m,2H),1.94~1.78(m,7H),1.78~1.55(m,8H),0.88(t,3H)
實施例20
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
4-[[(2S)-環氧乙烷-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(7.44 g,40 mmol)和(S)-2-氯甲基-環氧乙烷(3.70 g,40 mmol)溶解於60 mL乙醇中，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物4-[[(2S)-環氧乙烷-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20a(9.20 g,白色固體)，產率:95.0%。
第二步
4-[(2R)-3-胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-[[(2S)-環氧乙烷-2-基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20a(9.20 g,38 mmol)溶解於60 mL乙醇中，加入50 mL氨水，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物4-[(2R)-3-胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20b(9 g,白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 260.2[M+1]
第三步
4-[(2R)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
冰浴下，將粗品4-[(2R)-3-胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20b(4.50 g,17.40 mmol)溶解於80 mL二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(2.50 g,19.10 mmol)，滴加入20 mL氯甲酸苄酯(2 g,19.10 mmol)的二氯甲烷溶液，攪拌反應12小時。加入20 mL水，攪拌10分鐘，減壓濃縮反應液，再加入100 mL水，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(2R)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20c(1.80 g,淡黃色油狀物)，產率：26.0%。
MS m/z(ESI): 394.3[M+1]
第四步
N-[(2R)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]胺基甲酸苄酯
將4-[(2R)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯20c(1.80 g,4.80 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入20 mL氯化氫的二噁烷溶液，攪拌反應0.5小時。減壓濃縮反應液，加入30 mL水和30 mL乙腈，再加入甲醛(288 mg,9.6 mmol)，並滴加0.1 mL乙酸，攪拌0.5小時後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.05 g,14.40 mmol)，攪拌反應12小時，滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為10，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(2R)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]胺基甲酸苄酯20d(830 mg,黃色油狀物)，產率：56.0%。
MS m/z(ESI)：308.2[M+1]
第五步
(2R)-1-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇將N-[(2R)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]胺基甲酸苄酯20d(830 mg,2.70 mmol)溶解於40 mL甲醇中，加入(85 mg,10%)鈀/碳，置換氫氣3次，攪拌反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(2R)-1-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇20e(500 mg,淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 174.2[M+1]
第六步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(116 mg,0.25 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入(2R)-1-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇20e(48 mg,0.28 mmol),O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(80 mg,0.25 mmol)和二異丙基乙胺(97 mg,0.75 mmol)，攪拌反應2小時。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺20(120 mg,白色固體)，產率：77.4%。
MS m/z(ESI): 621.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.67(s,1H),7.13(d,1H),7.05(s,1H),6.56(s,1H),4.55(t,1H),4.22(dd,1H),3.91(d,1H),3.76~3.61(m,1H),3.45~3.28(m,6H),2.80~2.65(m,2H),2.62~2.34(m,7H),2.30(s,3H),2.20~2.10(m,2H),2.01(dd,2H),1.92~1.62(m,8H),1.51(s,6H),0.88(t,3H)
實施例21
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
4-[(2S)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-[(2S)-3-胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(1.24 g,4.80 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(970 mg,9.60 mmol)和氯甲酸苄酯(0.90 g,5.28 mmol)，攪拌反應2小時，加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(2S)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯21a(1.45 g,無色油狀物)，產率：76.0%。
MS m/z(ESI): 394.3[M+1]
第二步
N-[(2S)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺基甲酸苄酯
將4-[(2S)-3-苄氧基羰基胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯21a(1.45 g,3.70 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入20 mL 4 M氯化氫的二噁烷溶液，攪拌反應0.5小時後。減壓濃縮反應液，依次加入40 mL二氯甲烷，甲醛(222 mg,7.40 mmol)和0.1 mL乙酸，攪拌0.5小時後，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.35 g,11.10 mmol)，攪拌反應12小時。加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(2S)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺基甲酸苄酯21b(840 mg,黃色油狀物)，產率：74.0%。
MS m/z(ESI): 308.3[M+1]
第三步
(2S)-1-胺基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-丙醇將N-[(2S)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺基甲酸苄酯21b(840 mg,2.70 mmol)溶解於50 mL甲醇中，配成0.01mol/L的溶液，用H-Cube做氫化反應(催化柱：10%鈀/碳；溫度：30℃；流速：1 mL/min；壓力：1大氣壓)，反應50分鐘後，減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(2S)-1-胺基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-丙醇21c(500 mg,黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 174.2[M+1]
第四步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺將粗品7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(160 mg,0.35 mmol)，(2S)-1-胺基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-丙醇21c(60 mg,0.35 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(111 mg,0.35 mmol)和二異丙基乙胺(89 mg,0.69 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺21(90 mg,白色固體)，產率：45.0%。
MS m/z(ESI): 621.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),7.67(s,1H),7.19~6.97(m,2H),6.61(s,1H),4.55(t,1H),4.22(dd,1H),3.99至3.83(m,1H),3.77~3.62(m,1H),3.45~3.27(m,6H),2.80~2.65(m,2H),2.63~2.34(m,8H),2.30(s,3H),2.20~2.10(m,2H),2.08~1.92(m,1H),1.90~1.61(m,8H),1.51(s,6H),0.88(t,3H)
實施例22
7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基7H-喋啶-2-基)胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
(2R)-2-異丙胺-丁酸甲酯
將(2R)-2-胺基-丁酸甲酯1j(28.78 g,0.19 mol)溶解於200 mL二氯甲烷中，加入丙酮(11.96 g,0.21 mol)和醋酸鈉(30.76 g,0.38 mol)，攪拌3小時後，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(59.61 g,0.28 mol)，攪拌反應12小時，加入100 mL 1 M鹽酸，滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為8至9，二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(2R)-2-異丙胺-丁酸甲酯22a(16.40 g,淡色油狀液體)，產率：55.0%。
第二步
(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)(異丙基)胺基]丁酸甲酯
將2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(19.90 g,103 mmol)溶解於300 mL環己烷中，加入(2R)-2-異丙胺-丁酸甲酯22a(16.40 g,103 mmol)和碳酸氫鈉(36.61 g,412 mmol)，加熱升溫至80℃，攪拌反應4小時。過濾，減壓濃縮濾液，加100 mL水，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)(異丙基)胺基]丁酸甲酯22b(20.50 g,黃色固體)，產率：62.8%。
第三步
(7R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-5,7-二氫喋啶-6-酮
將(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-4-嘧啶基)(異丙基)胺基]丁酸甲酯22b(7.30 g,23 mmol)溶解於100 mL醋酸中，加入5 g雷氏鎳，置換氫氣3次，加熱至75℃，攪拌反應2小時。過濾，減壓濃縮濾液，加入30 mL冰水，析出固體，過濾，烘乾濾餅，得到粗品標題產物(7R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-5,7-二氫喋啶-6-酮22c(12.10 g,灰白色固體)，產率: 71.7%，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 255.1[M+1]
第四步
(7R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮
將粗品(7R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-5,7-二氫喋啶-6-酮22c(12.10 g,47.50 mmol)溶解於180 mL丙酮中，加入對甲苯磺酸甲酯(13.28 g,71.30 mmol)和碳酸鉀(13.11 g,95 mmol)，加熱回流攪拌反應3小時。過濾，減壓濃縮濾液，加入100 mL水，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(7R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮22d(10.80 g,白色固體)，產率: 84.7%。
第五步
7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1g(2.30 g,11.90 mmol)溶解於80 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1:1)混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰(47.6 mL,47.60 mmol)的四氫呋喃溶液，加熱回流反應5小時，冷至室溫，攪拌反應12小時。向反應液中加入20 mL水，減壓濃縮反應液。再加入100 mL水，乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併水相，滴加1 M鹽酸至水相pH為3，析出固體，過濾，得到標題產物7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22e(1.70 g,灰白色固體)，產率：80.0%。
MS m/z(ESI): 178.1[M-1]
第六步
7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將(7R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮22d(82 mg,3.07 mmol)，7-胺基2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22e(500 mg,2.80 mmol)溶解於34 mL乙醇和水(V/V=1:2.4)混合溶劑中，加入0.4 mL濃鹽酸，加熱回流攪拌反應15小時。冷卻，析出固體，過濾，得到標題產物7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(0.75 g,白色固體)，產率：65.0%。
MS m/z(ESI): 410.2[M-1]
第七步
7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基7H-喋啶-2-基)胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(120 mg,0.29 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(93 mg,0.29 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(83 mg,0.64 mmol)和1-甲基-哌啶-4-基胺(33 mg,0.29 mmol)，攪拌反應3小時。反應液依次用飽和碳酸鈉溶液(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基7H-喋啶-2-基)胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺22(117 mg,白色固體)，產率：80.0%。
MS m/z(ESI): 508.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.31(d,1H),7.67(s,1H),7.13~7.01(m,2H),5.96(d,1H),4.82~4.61(m,3H),4.29(dd,1H),4.06(d,1H),3.59(t,2H),3.32(s,3H),3.06(d,2H),2.54~2.30(m,5H),2.10(d,2H),1.98~1.80(m,2H),1.73(td,2H),1.43(d,3H),1.36(d,3H),0.88(t,3H)
實施例23
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[順式-4-[(4-環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己烷]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲酸4f(116 mg,0.25 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺12e(65 mg,0.28 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(80 mg,0.25 mmol)和二異丙基乙胺(97 mg,0.75 mmol)，攪拌反應3小時。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[順式-4-[(4-環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己烷]-2,2-二甲基-3H-苯並呋喃-4-甲醯胺23(135 mg,白色固體)，產率：78.9%。
MS m/z(ESI): 685.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.68(s,1H),7.08~6.98(m,2H),6.09(d,1H),4.58(t,1H),4.22(dd,2H),3.40(s,2H),3.33(s,3H),2.95~2.40(m,7H),2.33~2.24(m,3H),2.19~2.13(m,1H),2.13~1.95(m,1H),1.94~1.64(m,16H),1.62~1.55(m,2H),1.51(s,6H),0.87(t,3H),0.57~0.48(m,2H),0.19~0.10(m,2H)
實施例24
(順式-內向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(120 mg,0.29 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(93 mg,0.29 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.64 mmol)和(順式-內向)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-胺9f(41 mg,0.29 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，攪拌10分鐘，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(50 mL)，水(50 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(順式-內向)-N-[2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-5-基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺24(80 mg,淡黃色固體)，產率：52.0%。
MS m/z(ESI): 534.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.66(s,1H),7.11~7.00(m,2H),5.98(d,1H),4.73~4.67(m,3H),4.62至4.54(m,1H),4.28(dd,1H),3.59(t,2H),3.32(s,3H),3.22~3.12(m,2H),3.05~2.90(m,2H),2.52(s,3H),2.39(dd,2H),1.98(dd,2H),1.91(ddd,1H),1.79~1.66(m,3H),1.42(d,3H),1.25(d,3H),0.88(t,3H)
實施例25
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2R)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(150 mg,0.34 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(110 mg,0.34 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.75 mmol)和(2R)-1-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇20e(59 mg,0.34 mmol)，攪拌反應3小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(50 mL×3)，水(50 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2R)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺25(120 mg,白色固體)，產率：60.0%。
MS m/z(ESI): 593.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.67(s,1H),7.15(d,1H),7.05(s,1H),6.62(t,1H),4.68(t,2H),4.47(t,1H),4.21(dd,1H),3.98~3.92(m,1H),3.72~3.65(m,1H),3.60(t,2H),3.42~3.35(m,1H),3.32(s,3H),2.85~2.70(m,3H),2.62~2.43(m,8H),2.34(s,3H),2.15~2.08(m,1H),2.03~1.94(m,1H),1.88~1.78(m,4H),1.70(m,4H),0.88(t,3H)
實施例26
N-[[(3S,8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(160 mg,0.36 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(117 mg,0.36 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.80 mmol)和((3S,8aS)-六氫-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺(57 mg,0.36 mmol，採用公知的方法“專利CN101392001”製備而得)，攪拌反應2小時。反應液依次用飽和碳酸鈉溶液(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[[(3S,8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺26(140 mg,白色固體)，產率：67.0%。
MS m/z(ESI): 576.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.29(d,1H),7.67(s,1H),7.13(d,1H),7.04(s,1H),6.45~6.37(m,1H),4.68(t,2H),4.47(t,1H),4.21(dd,1H),4.05(dd,1H),3.78~3.69(m,2H),3.59(t,2H),3.50~3.38(m,2H),3.32(s,3H),3.14(s,2H),2.31~2.08(m,3H),2.05~1.95(m,2H),1.89~1.76(m,6H),1.69(m,6H),0.88(m,3H)
實施例27
N-[[(3S,8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(160 mg,0.36 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(117 mg,0.36 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.80 mmol)和((3S,8aR)-六氫-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺(57 mg,0.36 mmol，採用公知的方法“專利CN101392001”製備而得)，攪拌反應12小時。反應液依次用飽和碳酸鈉溶液(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[[(3S,8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺27(120 mg,白色固體)，產率：57.4%。
MS m/z(ESI): 576.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.67(s,1H),7.11(d,1H),7.04(s,1H),6.86~6.74(m,1H),4.68(t,2H),4.48(t,1H),4.21(dd,1H),3.97~3.85(m,2H),3.75~3.68(m,3H),3.61(t,2H),3.32(s,3H),3.03~2.95(m,1H),2.80(dd,1H),2.55(dd,1H),2.39~2.25(m,2H),2.12(m,1H),1.99(m,1H),1.91~1.78(m,5H),1.76~1.64(m,7H),0.88(t,3H)
實施例28
N-[[(3R,8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(160 mg,0.36 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(117 mg,0.36 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.80 mmol)和([(3R,8aR)-六氫-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺(57 mg,0.36 mmol，採用公知的方法“專利CN101392001”製備而得)，攪拌反應12小時。反應液依次用飽和碳酸鈉溶液(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[[(3R,8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]甲基]-7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺28(128 mg,白色固體)，產率：61.2%。
MS m/z(ESI): 576.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.67(s,1H),7.13(d,1H),7.04(s,1H),6.42(s,1H),4.68(t,2H),4.46(d,1H),4.21(dd,1H),4.04(dd,1H),3.79~3.67(m,2H),3.59(t,2H),3.41(dd,2H),3.32(s,3H),3.10(d,2H),2.27~2.06(m,3H),2.05~1.95(m,2H),1.91~1.75(m,6H),1.75~1.57(m,6H),0.88(t,3H)
實施例29
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
3-羥基-4-硝基-苯甲酸苄酯
將3-羥基-4-硝基-苯甲酸1a(10 g,54.60 mmol)溶解於125 mL甲苯中，加入苄基醇(9 g,83.20 mmol)和對甲苯磺酸(1 g,5.30 mmol)，在有分水器的裝置下加熱回流16小時。加入50 mL乙酸乙酯，依次用水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物3-羥基-4-硝基-苯甲酸苄酯29a(8 g,黃色固體)，產率：53.7%。
MS m/z(ESI): 272.1[M-1]
第二步
3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸苄酯
將3-羥基-4-硝基-苯甲酸苄酯29a(4.50 g,16.47 mmol)溶解於75 mL無水乙腈中，依次加入碳酸鉀(6.83 g,49.41 mmol)和3-溴-丙烯(2.9 mL,32.94 mmol)，加熱回流反應3小時。過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸苄酯29b(4.86 g,黃色固體)，產率：94.2%。
1H NMR(400 MHZ,CDCl3)δ(ppm) 7.85~7.81(d,1H),7.80(s,1H),7.77~7.74(m,1H),7.50~7.39(m,5H),6.12~6.02(m,1H),5.56~5.51(d,2H),5.50~5.38(m,2H),4.79~4.77(m,2H).
第三步
2-烯丙基-3-羥基-4-硝基-苯甲酸苄酯
將3-烯丙氧基-4-硝基-苯甲酸苄酯29b(2.19 g,7 mmol)放入三口瓶中，加熱至190℃，反應3.5小時，降至室溫，加入50 mL二氯甲烷，減壓濃縮反應液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物2-烯丙基-3-羥基-4-硝基-苯甲酸苄酯29c(1.36 g,黃色液體)，產率：62.1%。
MS m/z(ESI): 312.1[M-1]
第四步
2-(羥甲基)-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯將2-烯丙基-3-羥基-4-硝基-苯甲酸苄酯29c(1.36 g,4.30 mmol)溶解於100 mL1,2-二氯乙烷中，加入間氯過氧苯甲酸(1.18 g,4.77 mmol)，加熱至70℃，攪拌反應3小時。冷至室溫，加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，攪拌反應30分鐘，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(羥甲基)-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29d(430 mg,淡黃色固體)，產率：30.1%。
MS m/z(ESI): 330.2[M+1]
第五步
7-硝基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯
冰浴下，將2-(羥甲基)-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29d(420 mg,1.27 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中，加入對甲苯磺醯氯(729 mg,3.83 mmol)和三乙胺(514 mg,5.08 mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。加入5 mL水，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-硝基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29e(524 mg,白色固體)，產率：85.3%。
MS m/z(ESI): 501.3[M+18]
第六步
2-(二甲基胺基甲基)-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯
將二甲基胺鹽酸鹽(424 mg,5.20 mmol)溶解於20 mL乙腈中，加入三乙胺(737 mg,7.28 mmol)，室溫攪拌20分鐘，再加入7-硝基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29e(510 mg,1.04 mmol)和10 mg碘化鉀，加熱回流3小時。加入5 mL水，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(二甲基胺基甲基)-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29f(249 mg,黃色油狀液體)，產率: 67.1%。
MS m/z(ESI): 357.2[M+1]
第七步
7-胺基-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯
將2-(二甲基胺基甲基)-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29f(240 mg,0.67 mmol)溶解於30 mL醋酸中，加入鐵粉(189 mg,3.37 mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入20 mL水和20 mL二氯甲烷，滴加2 M碳酸鈉溶液至反應液pH為10左右，二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物7-胺基-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29g(212 mg,黃色油狀液體)，產率：97.2%。
MS m/z(ESI): 327.2[M+1]
第八步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯
將7-胺基-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29g(212 mg,0.65 mmol)溶解於20 mL 4-甲基-2-戊醇中，加入(7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮1O(230 mg,0.78 mmol)和一水合對甲苯磺酸(198 mg,1.04 mmol)，攪拌回流反應3小時。減壓濃縮反應液，加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取(50 ml×3)，合併有機相，依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29h(0.13 g,白色固體)，產率：34.2%。
MS m/z(ESI): 585.5[M+1]
第九步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸苄酯29h(120 mg,0.20 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(12 mg,10%)鈀/碳，攪拌反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸29j(30 mg,白色固體)，產率：25.8%。
MS m/z(ESI): 493.3[M-1]
第十步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸29j(30 mg,0.06 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入1-甲基-哌啶-4-基胺(7 mg,0.06 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(20 mg,0.06 mmol)和二異丙基乙胺(24 mg,0.18 mmol)，攪拌反應2小時，加入10 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，依次用水(10 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(二甲基胺基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺29(27 mg,白色固體)，產率：77.1%。
MS m/z(ESI): 591.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H),7.79(s,1H),7.33(d,1H),5.34(d,1H),4.56(d,1H),4.27(dd,1H),4.11(t,1H),3.78(dd,1H),3.51(d,2H),3.44~3.36(m,1H),3.40~3.20(m,7H),3.19~3.10(m,2H),2.93(s,6H),2.84(s,3H),2.23~2.10(m,3H),2.05~1.94(m,3H),1.91~1.81(m,4H),1.81~1.66(m,4H),0.88(t,3H)
實施例30
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
2-甲基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將2-烯丙基-3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯1d(800 mg,3.30 mmol)溶解於10 mL1,2-二氯乙烷中，加入1 mL對甲苯磺酸，攪拌反應48小時。加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯30a(100 mg,黃色固體)，產率：12.5%。
第二步
7-胺基-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將2-甲基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯30a(100 mg,0.42 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(10 mg,10%)鈀/碳，置換氫氣3次，攪拌反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物7-胺基-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯30b(80 mg,無色油狀液體)，產率：91.0%。
第三步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將7-胺基-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯30b(80 mg,0.38 mmol)，(7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮1o(113 mg,0.38 mmol)和一水合對甲苯磺酸(115 mg,0.60 mmol)溶解於20 mL 4-甲基-2-戊醇中，攪拌回流反應2.5小時。減壓濃縮反應液，加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(50 ml×3)，合併有機相，依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用製備板分離純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯30c(0.10 g,白色固體)，產率：56.0%。
第四步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯30c(100 mg,0.21 mmol)和1 M氫氧化鋰溶液溶解於50 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1:1)混合溶劑中，攪拌反應12小時。滴加1 M鹽酸至反應液pH為6至7，減壓濃縮反應液，滴加1 M氫氧化鋰溶液至殘餘液pH為3至4，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸30d(90 mg,白色固體)，產率：95.0%。
MS m/z(ESI): 450.2[M-1]
第五步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-([(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸30d(70 mg,0.20 mmol)，1-甲基-哌啶-4-基胺(23 mg,0.20 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(64 mg,0.20 mmol)和二異丙基乙胺(65 mg,0.50 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺30(40 mg,白色固體)，產率：36.0%。
MS m/z(ESI): 548.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.32～8.23(m,1H),7.67(s,1H),7.11~7.01(m,2H),5.94~5.84(m,1H),5.10~4.97(m,1H),4.59~4.45(m,1H),4.28～4.16(m,1H),3.99(s,1H),3.78~3.61(m,2H),3.33(m,3H),3.23~3.12(m,1H),2.97~2.81(m,2H),2.34(s,3H),2.29~2.15(m,2H),2.13~1.89(m,6H),1.88~1.78(m,3H),1.77~1.57(m,4H),1.50(d,3H),0.88(t,3H)
實施例31
N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(6.14 g,33 mmol)，溴甲基-環丙烷(4.05 g,30 mmol)和三乙胺(6.06 g,60 mmol)溶解於70 mL二氯甲烷中，攪拌反應12小時。加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯31a(4.50 g,黃色油狀物)，產率：62.5%。
MS m/z(ESI): 241.2[M+1]
第二步
1-(環丙基甲基)-4-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲基]哌啶
將4-(環丙基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯31a(2 g,8.30 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，加入20 mL 4 M氯化氫的二噁烷溶液，攪拌反應0.5小時，減壓濃縮反應液，加入40 mL二氯甲烷，滴加20 mL三乙胺至反應液pH為10至11，減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，過濾，減壓濃縮濾液，加入50 mL乙酸乙酯和20 mL水，再加入(R)-2-氯甲基-環氧乙烷(0.92 g,9.96 mmol)和氫氧化鈉(0.66 g,16.60 mmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，加入50 mL水，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物1-(環丙基甲基)-4-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲基]哌啶31b(0.91 g,黃色油狀物)，產率：57.0%。
MS m/z(ESI): 197.3[M+1]
第三步
(2S)-1-胺基-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-異丙醇
將1-(環丙基甲基)-4-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲基]哌啶31b(908 mg,4.62 mmol)溶解於40 mL乙醇中，加入10 mL氨水，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，得到粗品標題產物(2S)-1-胺基-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-異丙醇31c(0.74 g,淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 214.2[M+1]
第四步
N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(150 mg,0.36 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(117 mg,0.36 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.80 mmol)，攪拌澄清後加入粗品(2S)-1-胺基-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-異丙醇31c(78 mg,0.36 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-羥基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺31(50 mg,淡黃色固體)，產率：23.0%。
MS m/z(ESI): 607.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.30(d,1H),7.67(s,1H),7.16(d,1H),7.08(s,1H),6.54~6.61(m,1H),4.74~4.62(m,3H),4.29(dd,1H),3.97~3.88(m,1H),3.76~3.65(m,1H),3.61(t,2H),3.37(td,1H),3.33(s,3H),2.78~2.63(m,4H),2.59~2.38(m,5H),2.30(d,2H),1.91(m,2H),1.74(qd,2H),1.43(d,3H),1.35(d,3H),1.32~1.23(m,1H),0.88(t,3H),0.58~0.49(m,2H),0.13(q,2H)
實施例32
7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(150 mg,0.36 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(117 mg,0.36 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.8 mmol)和(2S)-1-胺基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-丙醇21c(63 mg,0.36 mmol)，攪拌反應2小時。加入20 mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺32(40 mg,白色固體)，產率：20.0%。
MS m/z(ESI): 567.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(d,1H),7.67(s,1H),7.16(d,1H),7.08(s,1H),6.61~6.55(m,1H),4.74~4.63(m,3H),4.29(dd,1H),3.94(d,1H),3.74~3.65(m,1H),3.61(t,2H),3.42~3.29(m,4H),2.77~2.53(m,2H),2.66~2.39(m,7H),2.34(s,3H),1.91(dtd,2H),1.74(dt,2H),1.35(d,3H),1.28(d,3H),0.88(t,3H)
實施例33
7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2R)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(150 mg,0.36 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(117 mg,0.36 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.80 mmol)和(2R)-1-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇20e(63 mg,0.36 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-N-[(2R)-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺33(78 mg,白色固體)，產率：40.0%。
MS m/z(ESI): 567.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.66(s,1H),7.15(d,1H),7.06(s,1H),6.59(t,1H),4.72~4.63(m,3H),4.28(dd,1H),3.94(d,1H),3.75~3.65(m,1H),3.59(t,2H),3.37(d,1H),3.31(s,3H),2.79~2.56(m,6H),2.53~2.38(m,3H),2.34(s,3H),1.90(dt,2H),1.73(dt,2H),1.41(d,3H),1.35(d,3H),0.88(t,3H)
實施例34
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(140 mg,0.346 mmol)，(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺16b(76 mg,0.35 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(102 mg,0.32 mmol)和二異丙基乙胺(103 mg,0.80 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8至9，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺34(50 mg,白色固體)，產率: 40.0%。
MS m/z(ESI): 329.4[M/2+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),7.67(s,1H),7.07~6.99(m,2H),5.79(d,1H),4.74~4.63(m,3H),4.47(s,1H),4.21(dd,1H),3.59(t,2H),3.32(s,3H),2.75~2.40(m,7H),2.30~2.19(m,2H),2.18~2.16(m,2H),2.01~1.85(m,2H),1.92~1.76(m,3H),1.76~1.50(m,10H),1.44(d,2H),1.36~1.16(m,2H),0.87(m,4H),0.56~0.47(m,2H),0.17~0.07(m,2H)
實施例35
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步
4-[(2S)-(3-二苄基胺基)-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將4-[(2S)-3-胺基-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(5 g,19.30 mmol)，碳酸鉀(10.70 g,77.20 mmol)和苄基溴(7.90 g,46.30 mmol)溶解於120 mL乙醇和水(V/V=5:1)混合溶劑中，升溫至60℃，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入100 mL水，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(2S)-(3-二苄基胺基)-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35a(3.65 g,淡黃色油狀物)，產率：43.0%。
MS m/z(ESI): 440.4[M+1]
第二步
4-[(2S)-3-(二苄基胺基)-2-甲氧基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
冰水浴下，將氫化鈉(333 mg,8.30 mmol)溶解於50 mL四氫呋喃中，滴加入4-[(2S)-(3-二苄基胺基)-2-羥基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35a(3.65 g,8.30 mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌10分鐘，升至室溫，攪拌反應1小時，再降至0℃，加入碘甲烷(1.18 g,8.30 mmol)，攪拌反應12小時。加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物4-[(2S)-3-(二苄基胺基)-2-甲氧基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35b(2.10 g,黃色油狀物)，產率：56.0%。
MS m/z(ESI): 454.5[M+1]
第三步
(2S)-N,N-二苄基-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基-1-胺
將4-[(2S)-3-(二苄基胺基)-2-甲氧基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35b(2.10 g,4.60 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入20 mL 4 M氯化氫的二噁烷溶液，攪拌反應0.5小時。減壓濃縮反應液，加入40 mL乙腈，冰浴下，再加入三乙胺(2.09 g,20.70 mmol)，攪拌0.5小時後，加入溴甲基-環丙烷(0.88 g,6.47 mmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮反應液，加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(2S)-N,N-二苄基-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基-1-胺35c(1.52 g,棕色油狀物)，產率：81.3%。
MS m/z(ESI): 408.4[M+1]
第四步
(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-1-丙胺
將(2S)-N,N-二苄基-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基-1-胺35c(500 mg,1.23 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入(100 mg,10%)鈀/碳，置換氫氣3次，室溫反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-1-丙胺35d(299 mg，黃色油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 226.2[M-1]
第五步
7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(115 mg,0.26 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(85 mg,0.26 mmol)溶解於30 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.58 mmol)和粗品(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-1-丙胺35d(60 mg,0.26 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺35(80 mg,白色固體)，產率：47.0%。
MS m/z(ESI): 647.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.66(s,1H),7.21~7.09(m,2H),7.02(s,1H),4.68(t,2H),4.46(t,1H),4.21(dd,1H),3.66~3.57(m,3H),3.56~3.48(m,1H),3.44(s,3H),3.32(s,3H),2.75~2.30(m,9H),2.19~2.04(m,5H),2.04~1.92(m,1H),1.87~1.57(m,8H),0.93~0.88(m,4H),0.53(d,2H),0.17~0.05(m,2H)
實施例36
N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(70 mg,0.17 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(55 mg,0.17 mmol)溶解於15 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.58 mmol)和(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-1-丙胺35d(39 mg,0.17 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(2S)-3-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丙基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺36(40 mg,白色固體)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI): 621.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.31(d,1H),7.67(s,1H),7.15(d,1H),7.06(s,1H),4.74~4.62(m,3H),4.29(dd,1H),3.72~3.57(m,4H),3.45(s,3H),3.33(s,3H),2.79~2.49(m,8H),2.30~2.25(m,2H),2.00~1.85(m,1H),1.83~1.67(m,2H),1.65~1.55(m,3H),1.43(d,3H),1.36(d,3H),0.87(m,4H),0.55(d,2H),0.17~0.07(m,2H)
實施例37 N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(70 mg,0.17 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(55 mg,0.17 mmol)溶解於15 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.37 mmol)和(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺16b(40 mg,0.17 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺37(25 mg,白色固體)，產率：23.0%。
MS m/z(ESI): 631.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.66(s,1H),7.10~7.02(m,2H),4.73~4.63(m,3H),4.28(d,1H),3.59(t,2H),3.32(s,3H),2.75~2.55(m,6H),2.40~2.24(m,3H),1.78~1.66(m,3H),1.65~1.55(m,6H),1.47~1.37(m,4H),1.35(d,3H),1.31~1.20(m,4H),0.86(m,4H),0.54(d,2H),0.14(d,2H)
實施例38 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步 (2S)-N,N-二苄基-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基]丙基-1-胺
將4-[(2S)-3-(二苄基胺基)-2-甲氧基-丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯35b(4.36 g,9.60 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入20 mL 4 M氯化氫的二噁烷溶液，攪拌反應0.5小時。減壓濃縮反應液，依次加入30 mL乙腈和30 mL水，加入甲醛(0.58 g,19.20 mmol)，攪拌反應0.5小時，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.10 g,28.80 mmol)，攪拌反應1小時。滴加氨水至反應液pH為9至10，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(2S)-N,N-二苄基-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基]丙基-1-胺38a(2.90 g,棕色油狀物)，產率：83.0%。
MS m/z(ESI): 368.3[M+1]
第二步 (2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙胺
將(2S)-N,N-二苄基-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基]丙基-1-胺38a(500 mg,1.36 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入(100 mg,10%)鈀/碳，置換氫氣3次，室溫反應12小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到粗品標題產物(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙胺38b(250 mg，黃色油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 188.2[M-1]
第三步 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸1q(100 mg,0.23 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(74 mg,0.23 mmol)溶解於20 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.50 mmol)和粗品(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙胺38b(43 mg,0.23 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺38(40 mg,白色固體)，產率：30.0%。
MS m/z(ESI): 607.6[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.71~7.63(m,1H),7.13(d,1H),7.03(s,1H),4.74~4.63(m,2H),4.47(s,1H),4.21(dd,1H),3.67~3.57(m,3H),3.55~3.50(m,1H),3.45(s,3H),3.32(s,3H),2.71~2.41(m,8H),2.33(s,3H),2.15~1.95(m,2H),1.91~1.77(m,4H)，,.77~1.57(m,8H),0.88(t,3H)
實施例39 7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(94 mg,0.23 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(74 mg,0.23 mmol)溶解於20 mL無水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(0.1 mL,0.50 mmol)和(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙胺38b(43 mg,0.23 mmol)，攪拌反應2小時。加入30 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺39(35 mg,白色固體)，產率：26.5%。
MS m/z(ESI): 581.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.31(d,1H),7.66(s,1H),7.14(d,1H),7.07(s,1H),4.77~4.61(m,3H),4.28(dd,1H),3.75~3.49(m,4H),3.45(s,3H),3.32(s,3H),2.95~2.60(m,5H),2.55~2.40(m,3H),1.95~1.80(m,1H),1.68~1.45(m,8H),1.42(d,3H),1.35(d,3H),0.88(t,3H)
實施例40 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步 2-羥甲基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將2-烯丙基-3-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯1d(0.47 g,2 mmol)溶解於80 mL二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸(0.99 g,4 mmol)，攪拌反應24小時。依次加入20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌5分鐘，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物2-羥甲基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯40a(440 mg,黃色固體)，產率：87.0%。
MS m/z(ESI): 252.1[M-1]
第二步 7-硝基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將2-羥甲基-7-硝基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯40a(253 mg,1 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(0.3 mL,2 mmol)，4-二甲胺基吡啶(24 mg,0.20 mmol)和對甲苯磺醯氯(286 mg,1.50 mmol)，攪拌反應12小時。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-硝基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯40b(160 mg，黃色固體)，產率：39.0%。
MS m/z(ESI): 408.2[M+1]
第三步 7-胺基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯
將7-硝基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯(360 mg,0.88 mmol)溶解於20 mL甲醇和二氯甲烷(V:V=1:1)混合溶劑中，用H-Cube做氫化反應(催化柱：10%鈀/碳；溫度：30℃；流速：1 mL/min；壓力：1大氣壓)，反應20分鐘後，減壓濃縮反應液，得到標題產物7-胺基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯40c(280 mg,淡紅色固體)，產率：84.0%。
MS m/z(ESI): 378.2[M+1]
第四步 7-胺基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將7-胺基-2-(甲苯基-4-磺醯氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯(320 mg,0.85 mmol)溶解於16 mL甲醇中，加入4 mL 50%甲醇鈉的甲醇溶液，升至50℃，攪拌反應5小時。加入100 mL水，減壓濃縮，二氯甲烷萃取(50 mL×2)，滴加稀鹽酸至水相pH為4，二氯甲烷萃取(50 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物7-胺基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸40d(160 mg，黃色固體)，產率：84.0%。
MS m/z(ESI): 222.1[M-1]
第五步 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將7-胺基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸40d(160 mg,0.70 mmol)和(7R)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7,8-二氫-5H-喋啶-6-酮1o(232 mg,0.80 mmol)溶解於34 mL乙醇和水(V:V=1:2.4)混合溶劑中，加入0.4 mL濃鹽酸，攪拌回流反應16小時。冷卻，析出固體，過濾，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸40e(0.15 g,黃色固體)，產率：43.0%。
MS m/z(ESI): 480.3[M-1]
第六步 7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸40e(50 mg,0.10 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(33 mg,0.10 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺(38 μL,0.23 mmol)和1-甲基-哌哌定-4-基胺(12 mg,0.10 mmol)，攪拌反應1小時，加入20 mL飽和碳酸鈉溶液，二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7R)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺40(40 mg,淡黃色固體)，產率：69.0%。
MS m/z(ESI): 578.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.32(d,1H),7.67(s,1H),7.14(s,1H),7.07(d,1H),6.05(d,1H),5.13~5.00(m,1H),4.63~4.47(m,1H),4.21(dd,1H),4.14~3.95(m,1H),3.71~3.57(m,3H),3.46(s,3H),3.38~3.25(m,4H),3.08(d,3H),2.52~2.37(m,5H),2.11(d,3H),2.00(d,1H),1.92~1.63(m,9H),0.88(t,3H)
實施例41 7-[[(7S)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步 (2S)-2-胺基-丁酸甲酯
將(2S)-2-胺基-丁酸41a(21.56 g,0.21 mol)溶解於120 mL甲醇中，冰水浴冷卻至0℃，攪拌下滴加入二氯亞碸(30.5 mL,0.42 mol)，滴畢後，加熱回流攪拌反應2小時，降至室溫，減壓濃縮反應液，得到標題產物(2S)-2-胺基-丁酸甲酯41b(31.87 g,白色固體)，產率：99.3%。
第二步 (2S)-2-環戊基胺基-丁酸甲酯
將(2S)-2-胺基-丁酸甲酯41b(18.74 g,0.12 mol)溶解於280 mL二氯甲烷中，冰水浴冷卻至0℃，依次加入乙酸鈉(5 g,0.061 mol)，環戊酮(10.78 g,0.13 mol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(31 g,0.16 mol)，升至室溫，攪拌反應4小時。將反應液倒入150 mL水中，滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為11至12，分液，水相用二氯甲烷萃取(150 mL×2)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(2S)-2-環戊基胺基-丁酸甲酯41c(17.42 g,淡色油狀物)，產率：77.1%。
MS m/z(ESI)：186.1[M+1]
第三步 (2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-環戊基-胺基]-丁酸甲酯
將(2S)-2-環戊基胺基-丁酸甲酯41c(17.36 g,93.69 mmol)溶解於180 mL環己烷中，依次加入碳酸氫鈉(31.48 g,0.37 mol)和2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(21.81 g,0.11 mol)，升溫至85℃，攪拌反應2小時。冷至室溫，加入300 mL二氯甲烷，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-環戊基-胺基]-丁酸甲酯41d(14.24 g,黃色固體)，產率：44.3%。
MS m/z(ESI)：343.1[M+1]
第四步 (7S)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5,7-二氫喋啶-6-酮
將(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-環戊基-胺基]-丁酸甲酯41d(14.17 g,41.33 mmol)溶解於300 mL醋酸中，加入鐵粉(9 g，0.17 mol)，放熱結束後，升溫至65℃，攪拌反應1.5小時。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(350 mL)，減壓濃縮濾液，加入150 mL水，過濾，濾餅依次用水(60mL×3)，正己烷和丙酮(V/V=6:1)混合溶劑洗滌(140 mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(7S)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5,7-二氫喋啶-6-酮41e(10.67 g,淡黃色固體)，產率：92.0%。
MS m/z(ESI)：281.1[M+1]
第五步 (7S)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮
將(7S)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5,7-二氫喋啶-6-酮41e(2.80 g,10 mmol)溶解於50 mL丙酮中，依次加入對甲基苯磺酸甲酯(2.80 g,15 mmol)和碳酸鉀(2.76 g,20 mmol)，攪拌反應12小時。加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(7S)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮41f(2.50 g,白色固體)，產率：85.0%。
MS m/z(ESI)：295.1[M+1]
第六步 7-[[(7S)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將(7S)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮41f(300 mg,1.70 mmol)和7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1g(543 mg,1.80 mmol)溶解於34 mL乙醇和水(V/V=1:2.4)混合溶劑中，加入0.4 mL濃鹽酸，回流攪拌反應16小時。冷至室溫，放入冰箱1小時，過濾，濾餅用水洗滌(50 mL)，將濾餅用20 mL水和1 M氫氧化鋰(V/V=1:1)混合溶劑溶解，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，滴加1 M鹽酸至水相pH為2，過濾，得到標題產物7-[[(7S)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸41g(0.45 g,白色固體)，產率：62.0%。
MS m/z(ESI)：438.2[M+1]
第七步 7-[[(7S)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[[(7S)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸41g(150 mg,0.34 mmol)和O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(111 mg,0.34 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(0.13 mL,0.76 mmol)，攪拌10分鐘，再加入1-甲基-哌啶-4-基胺(40 mg,0.34 mmol)，室溫攪拌反應1小時，加入20 mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7-[[(7S)-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺41(120 mg,白色固體)，產率：65.0%。
MS m/z(ESI)：267.7[M/2+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.67(s,1H),7.10~7.00(m,2H),5.91(d,1H),4.68(t,2H),4.47(t,1H),4.21(d,1H),4.02~3.93(m,1H),3.58(t,2H),3.32(s,3H),2.86(d,2H),2.33(s,3H),2.23~1.96(m,6H),1.89~1.76(m,4H),1.74~1.58(m,6H),0.90~0.83(t,3H)
實施例42 7-[(8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-6-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步 2-氯-8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-喋啶-6-酮
將(7S)-2-氯-8-環戊基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮41f(148 mg,0.50 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，加入二異丙基胺基鋰(0.5 mL,1 mmol)，攪拌30分鐘，再加入碘乙烷(156 mg,1 mmol)，攪拌反應4小時。加入50 mL飽和氯化銨溶液，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-氯-8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-喋啶-6-酮42a(100 mg,黃色固體)，產率：62.0%。
MS m/z(ESI)：323.2[M+1]
第二步 7-[(8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-6-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將2-氯-8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-喋啶-6-酮42a(100 mg,0.31 mmol)和7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1g(50 mg,0.28 mmol)溶解於17 mL乙醇和水(V/V=5:12)混合溶劑中，加入0.2 mL濃鹽酸，回流攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，滴加1 M氫氧化鋰至反應液pH為12，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併水相，滴加1 M鹽酸至水相pH為1，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到7-[(8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-6-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸42b(50 mg,黃色固體)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：466.3[M+1]
第三步 7-[(8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-6-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將7-[(8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-6-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸42b(50 mg,0.11 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，依次加入O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(35 mg,0.11 mmol)，二異丙基乙胺(31 mg,0.24 mmol)和1-甲基-哌啶-4-基胺(13 mg,0.11 mmol)，室溫攪拌反應1小時，加入50 mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7-[(8-環戊基-7,7-二乙基-5-甲基-6-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺42(10 mg,白色固體)，產率：16.0%。
MS m/z(ESI)：281.7[M/2+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),7.56(s,1H),7.06(d,1H),6.78(s,1H),5.89(d,1H),4.68(t,2H),4.06~3.92(m,1H),3.83~3.71(m,1H),3.58(t,2H),3.32(s,3H),2.89(d,2H),2.58(d,2H),2.35(s,3H),2.28~2.14(m,4H),2.10~2.00(m,4H),1.80(d,2H),1.74~1.56(m,6H),0.84(t,6H)
實施例43 N-[(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
第一步 (2S)-2-異丙基胺基-丁酸甲酯
將(2S)-2-胺基-丁酸甲酯41b(13.14 g,85.52 mmol)溶解於200 mL二氯甲烷中，冰水浴冷卻至0℃，依次加入乙酸鈉(3.51 g,42.76 mmol)，丙酮(5.96 g,0.10 mol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(21.75 g,0.10 mol)，升至室溫，攪拌反應4小時。加入100 mL水，滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為11至12，分液，水相用二氯甲烷萃取(150 mL×2)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到(2S)-2-異丙基胺基-丁酸甲酯43a(10.85 g,淡色油狀物)，產率：79.7%。
MS m/z(ESI)：160.2[M+1]
第二步 (2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-異丙基-胺基]-丁酸甲酯
將(2S)-2-異丙基胺基-丁酸甲酯43a(10.75 g,67.50 mmol)溶解於180 mL環己烷中，依次加入碳酸氫鈉(22.68 g,0.27 mol)和2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(15.71 g,0.081 mol)，升溫至85℃，攪拌反應2.5小時。冷至室溫，加入200 mL二氯甲烷，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-異丙基-胺基]-丁酸甲酯43b(8.78 g,黃色固體)，產率：41.1%。
MS m/z(ESI)：317.1[M+1]
第三步 (7S)-2-氯-8-異丙基-7-乙基-5,7-二氫喋啶-6-酮
將(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-異丙基-胺基]-丁酸甲酯43b(8.74 g,27.7 mmol)溶解於100 mL醋酸中，加入鐵粉(6.20 g，0.11 mol)，升溫至65℃，攪拌反應4小時。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(100 mL)，減壓濃縮濾液，加入100 mL水，過濾，濾餅烘乾，得到粗品(7S)-2-氯-8-異丙基-7-乙基-5,7-二氫喋啶-6-酮43c(7.17 g,灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：255.1[M+1]
第四步 (7S)-2-氯-8-異丙基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮
將粗品(7S)-2-氯-8-異丙基-7-乙基-5,7-二氫喋啶-6-酮43c(7.17 g,28.21 mmol)，對甲基苯磺酸甲酯(5.77 g,31.03 mmol)和碳酸鉀(11.70 g,84.60 mmol)溶解於40 mL丙酮中，攪拌反應12小時。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(100 mL)，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到(7S)-2-氯-8-異丙基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮43d(6.14 g,白色固體)，產率：81.0%。
MS m/z(ESI)：269.1[M+1]
第五步 7-[[(7S)-8-異丙基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸
將(7S)-2-氯-8-異丙基-7-乙基-5-甲基-7H-喋啶-6-酮43d(2.50 g,9.24 mmol)和7-胺基-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸甲酯1g(1.50 g,8.40 mmol)溶解於120 mL乙醇和水(V/V=1:2)混合溶劑中，加入1.5 mL濃鹽酸，回流攪拌反應24小時。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(50 mL×3)，烘乾，得到粗品7-[[(7S)-8-異丙基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸43e(2 g,灰白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：412.2[M+1]
第六步 N-[(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺12e(577 mg,2.43 mmol)，粗品7-[[(7S)-8-異丙基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸43e(1 g,2.43 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(780 mg,2.43 mmol)和二異丙基乙胺(690 mg,5.35 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。加入50 mL氨水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺43(1.12 g,白色固體)，產率：74.6%。
MS m/z(ESI)：631.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.29(d,1H),7.67(s,1H),7.12至7.04(m,2H),6.13.(d,1H),4.77~4.64(m,3H),4.29(d,1H),4.27~4.19(m,1H),3.60(t,2H),3.32(s,3H),2.64(s,7H),2.31~2.19(m,3H),1.98~1.79(m,5H),1.78~1.63(m,3H),1.56(q,2H),1.44(d,3H),1.37(d,3H),0.87(t,4H),0.55~0.49(m,2H),0.14~0.07(m,2H)
實施例44 N-[(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺12e(577 mg,2.43 mmol)，7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸22f(1 g,2.43 mmol),O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(780 mg,2.43 mmol)和二異丙基乙胺(690 mg,5.35 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。加入50 mL氨水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(順式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7R)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺44(576 mg,白色固體)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：631.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.66(s,1H),7.15~7.08(m,2H),6.17(d,1H),4.75~4.64(m,3H),4.31~4.20(m,2H),3.60(t,2H),3.32(s,3H),2.69(s,7H),2.36~2.22(m,3H),2.01(s,1H),1.95~1.80(m,5H),1.77~1.56(m,5H),1.44(d,3H),1.37(d,3H),0.92~0.84(m,4H),0.58~0.50(m,2H),0.13(q,2H)
實施例45 N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-代-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺
將(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己胺16b(350 mg,1.48 mmol)，7-[[(7S)-8-異丙基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲酸43e(607 mg,1.48 mmol)，O-苯並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(475 mg,1.48 mmol)和二異丙基乙胺(420 mg,3.30 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。加入50 mL氨水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(反式)-4-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]環己基]-7-[[(7S)-7-乙基-8-異丙基-5-甲基-6-側氧基-7H-喋啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-苯並呋喃-4-甲醯胺45(360 mg,白色固體)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：316.2[M/2+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.66(s,1H),7.09~7.02(m,2H),5.82(d,1H),4.73~4.63(m,3H),4.28(d,1H),3.96~3.82(m,1H),3.59(t,2H),3.32(s,3H),2.66(s,8H),2.35~2.25(m,3H),2.17(d,2H),2.04~1.86(m,5H),1.76~1.68(m,1H),1.50~1.39(m,5H),1.35(d,3H),1.26(d,2H),0.86(t,4H),0.55~0.48(m,2H),0.11(q,2H)
測試例： 生物學評價 測試例1、Plk抑制細胞增殖測試
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對於高表現Plk的細胞株人宮頸癌細胞Hela增殖抑制活性。
下面所述的體外細胞試驗可測定受試化合物的對高表現Plk的腫瘤細胞的抗增殖抑制活性,其活性可用IC50值來表示。此類試驗的一般方案如下：首先將Hela細胞(購於Institute of biochemistry and cell biology)，以適宜細胞濃度(exp 3000個細胞/mL medium)接種在96孔培養板上，然後將細胞在二氧化碳恒溫箱內進行培養，讓它們生長至過夜，更換培養基為加有一系列濃度梯度(一般7到9個濃度)受試化合物溶液的培養基，將培養板重新放回培養箱，連續培養72小時。72小時後，可用CCK8(cell counting kit-8，購於Dojindo，貨號CK04)方法進行測試化合物對於抑制細胞增殖活性。IC50值可通過一系列不同濃度下，受試化合物對於細胞的抑制數值進行計算。
本發明化合物的活性
本發明化合物的生化學活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
結論：本發明化合物對hela細胞具有明顯的抑制增殖活性。
藥物代謝動力學評價 測試例2、本發明實施例37化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠分別靜脈注射或灌胃給予實施例37化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案 2.1　試驗藥品
實施例37化合物
2.2　試驗動物
健康成年SD大鼠8隻，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3　藥物配製
稱取一定量藥物，加DMSO 0.5 mL使溶解，加入0.1 M HCl 1.5 mL，生理鹽水稀釋至終體積，使藥物濃度為2.5 mg/mL。
2.4　給藥
SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組，禁食過夜後分別經尾靜脈注射或灌胃給藥，劑量均為25 mg/kg。
3.　操作
取投藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入內標溶液20μL，甲醇150μL，渦旋混合3分鐘，離心10分鐘(13500轉/分鐘)，血漿樣品取上清液5 μL進行LC-MS/MS分析。
以血中藥物濃度為橫坐標，樣品與內標色譜峰面積比為縱坐標，以加權最小二乘法(w=1/x2)進行線性回歸。主要藥物代謝動力學參數採用DAS 2.0軟體計算。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：實施例37的化合物藥代吸收良好，口服生物利用度高。
人結腸癌HCT-116裸小鼠移植瘤的療效評價 1、摘要
評價並比較實施例1的化合物對人結腸癌HCT-116裸小鼠移植瘤的療效。Plk-1抑制劑實施例1的化合物明顯抑制結腸癌HCT-116裸小鼠移植瘤的生長，且毒性相對較小。
2、實驗目的
評價並比較實施例1的化合物對人結腸癌HCT-116裸小鼠移植瘤的療效。
3、受試藥物
藥物名稱：實施例1的化合物
配製方法：用生理鹽水配成所需濃度。
4、實驗動物
BALB/cA-nude裸小鼠，6至7周，雌性(♀)，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。合格證號：SCXK(滬)2007-0005。飼養環境：SPF級。
5、實驗步驟
裸小鼠皮下接種人結腸癌HCT-116細胞，待腫瘤生長至60至150mm3後，將動物隨機分組(d0)。
每週測2至3次瘤體積，稱鼠重，記錄資料。
腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b2其中a、b分別表示長、寬。
6、結果
實施例1的化合物明顯抑制人結腸癌HCT-116的生長，且毒性相對較小。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽： 其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R1和R2與其相連接的原子一起形成一個3至6員環，其中所述3至6員環內視需要地進一步含有1至2個N、O或S(O)n雜原子；R3選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R1和R3或R2和R3與其相連接的原子一起形成一 個3至6員環，其中所述3至6員環內含有1至2個N、O或S(O)n雜原子，並且所述3至6員環各自獨立地視需要地進一步被一個或多個烷基、烷氧基、鹵素、羰基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R4和R5各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵素、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6選自烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、羥基、磺醯基、羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、烷基或鹵素；R9和R10各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與其相連接的N原子一起形成一個4至8員雜環基，其中所述4至8員雜環內含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，並且所述4至8員雜環上各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且n是0，1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子或烷基；R3選自氫原子、烷基或環烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子或烷基；R3選自烷基或環烷基；R4和R5各自獨立地選自氫原子或烷基，其中所述烷基視需要地進一步被一個或多個烷氧基或-NR9R10的取代基所取代； R6選自烷基、環烷基或雜環基，其中所述烷基、環烷基或雜環基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、羥基、環烷基烷基、雜環基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7和R8各自獨立地為氫原子；R9和R10各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與其相連接的N原子一起形成一個4至8員雜環基，其中所述4至8員雜環內含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，並且所述4至8員雜環上各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且n是0，1或2。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中所述的化合物為下列化合物：
  5. 一種通式(IA)所示的化合物： 其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R1和R2與其相連接的原子一起形成一個3至6員環，其中所述3至6員環內視需要地進一步含有1至2個N、O或S(O)n雜原子；R3選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R1和R3或R2和R3與其相連接的原子一起形成一個3至6員環，其中所述3至6員環內含有1至2個N、O或S(O)n雜原子，並且所述3至6員環各自獨立地視需要地進一步被一個或多個烷基、烷氧基、鹵素、羰基、芳基、苄基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、羧酸或羧 酸酯的取代基所取代；R4和R5各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、氰基、羥基、鹵素、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基、磺醯基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7和R8各自獨立地選自氫原子、烷基或鹵素；R9和R10各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與其相連接的N原子一起形成一個4至8員雜環基，其中所述4至8員雜環內含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，並且所述4至8員雜環上各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R11選自羥基或烷氧基；且n是0，1或2。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子或烷基；R3選自氫原子、烷基或環烷基；R11選自羥基或烷氧基。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其中：R1和R2各自獨立地選自氫原子或烷基；R3選自烷基或環烷基；R4和R5各自獨立地選自氫原子或烷基，其中所述烷基視需要地進一步被一個或多個烷氧基或-NR9R10的取代基所取代；R6選自烷基、環烷基或雜環基，其中所述烷基、環烷基或雜環基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、羥基、環烷基烷基、雜環基、-NR9R10、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7和R8各自獨立地為氫原子；R9和R10各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與其相連接的N原子一起形成一個4至8員雜環基，其中所述4至8員雜環內含有一個或多 個N、O或S(O)n雜原子，並且所述4至8員雜環上各自獨立地視需要地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R11選自羥基或烷氧基；且n是0，1或2。
  8. 一種製備申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)化合物的方法，該方法包括： 通式(IA)化合物與R6NH2反應生成通式(I)化合物，其中R1至R8的定義如申請專利範圍第1項所述，且R11的定義如申請專利範圍第5項所述。
  9. 一種製備申請專利範圍第5項所述的通式(IA)化合物的方法，該方法包括： 通式(IB)化合物與通式(IC)反應生成通式(IA)化合物，其中R1至R8的定義如申請專利範圍第1項所述，且R11的定義如申請專利範圍第5項所述。
  10. 一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，及可藥用的載體或賦形劑。
  11. 一種製備申請專利範圍第10項所述的組合物的方法，該方法包括將申請專利範圍第1項所述的化合物與可藥用載體或賦形劑相結合。
  12. 一種使用申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，或申請專利範圍第10項所述的藥物組合物在製備治療細胞增殖類疾病的藥物中的用途。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中該細胞增殖類疾病選自癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中該癌症選自非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、乳頭狀癌或結腸直腸癌。
  15. 一種使用申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，或申請專利範圍第10項所述的藥物組合物在製備Plk激酶抑制劑的藥物的用途。
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