TWI552985B - N-hydroxymethylamine derivatives and pharmaceuticals containing them - Google Patents

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Description

N-羥甲醯胺衍生物及含有其之醫藥
本發明係關於一種新穎之N-羥甲醯胺衍生物及含有該等作為有效成分之醫藥。
ADAM(A Disintegrin And Metalloproteinase，解聚素-金屬蛋白酶)家族係於觸媒部位具有鋅之膜結合型蛋白質分解酶。由於ADAM17切割膜結合型之TNF-α(Tumor Necrosis Factor alpha，腫瘤壞死因子-α)而產生游離型之TNF-α，故而亦稱為TNF-α轉化酶(TNF-αConverting Enzyme，TACE)。游離型之TNF-α成為引起發炎性細胞激素之過量分泌、細胞凋亡、妨礙細胞內訊號傳遞等，一次及二次組織損傷之結果造成各種疾病之原因或惡化之主要原因(參照非專利文獻1)。作為TNF-α所干預之病狀，認為以類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)為代表，有全身性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)、克隆氏症、貝西氏病、多發性硬化症、修格蘭氏症候群、敗血症、急性傳染病、哮喘、異位性皮炎、牛皮癬等。
又，除上述TNF-α以外，ADAM17(TACE)亦將轉變生長因子(Transforming Growth Factor，TGF)-α、肝素結合性類表皮生長因子(Heparin-binding EGF(Epidermal Growth Factor，表皮生長因子)-like Growth Factor，HB-EGF)等作為受質。TGF-α會於幾種人類之癌症中過量表現，藉由利用ADAM17之作用而自細胞膜游離，從而活化。HB-EGF中，若膜結合型藉由蛋白酶於細胞表面切割，則包含類EGF區之細胞外區域游離而產生分泌型HB-EGF。已知該分泌型HB-EGF係由表皮細胞、心肌細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞等各種組織、細胞分泌，並引起細胞之成長或分化、炎症反應等。
因此，認為抑制ADAM17之化合物有望作為各種炎症性疾病或各種癌症等之治療藥物，至今為止已針對ADAM17抑制劑進行了各種研究(參照非專利文獻2~3及專利文獻1~17)。
作為與ADAM17同屬於ADAM家族之膜結合型蛋白質分解酶之ADAM10之受質，已知有：關於癌症進展之洛奇(Notch)蛋白、E-鈣黏附蛋白、上皮生長因子(Epidermal Growth Factor：EGF)、白血病病毒致癌基因同源體(Erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2，ErbB2)等，又，亦報告有與ADAM17相同，亦使TNF-α、HB-EGF游離。基於該等情況，暗示有於複數個因子複雜交織之癌症或炎症等疾病中，ADAM10亦促進性干預病狀之進展。雖於專利文獻18中揭示有ADAM10抑制劑，但專利文獻18所揭示之化合物與本案化合物相比，其結構較大不同。
先前技術文獻
專利文獻1：國際專利公開第2008/038841號說明書
專利文獻2：國際專利公開第2007/084455號說明書
專利文獻3：國際專利公開第2007/068474號說明書
專利文獻4：國際專利公開第2005/085232號說明書
專利文獻5：國際專利公開第2004/056766號說明書
專利文獻6：國際專利公開第2008/142376號說明書
專利文獻7：國際專利公開第2008/038841號說明書
專利文獻8：國際專利公開第2006/019768號說明書
專利文獻9：國際專利公開第2006/066693號說明書
專利文獻10：國際專利公開第2007/107663號說明書
專利文獻11：國際專利公開第2007/008037號說明書
專利文獻12：國際專利公開第2007/027718號說明書
專利文獻13：國際專利公開第2007/084451號說明書
專利文獻14：國際專利公開第2007/021803號說明書
專利文獻15：國際專利公開第2007/084415號說明書
專利文獻16：國際專利公開第2004/006927號說明書
專利文獻17：國際專利公開第2003/022801號說明書
專利文獻18：國際專利公開第2003/051825號說明書
非專利文獻1：Aggarwall B.B.,Puri R.K.,eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge,Mass,USA: Blackwell Sci.
非專利文獻2：Nelson,F. C. et al.,Exp. Opin. Invest. Drugs 1999,8,383-392
非專利文獻3：Newton,R. C. et al.,J. Med. Chem. 1999,42,2295-2314
本發明之目的在於為了治療或預防認為ADAM17所干預之各種疾病而提供抑制ADAM17之新穎之化合物或其鹽，或提供將該等作為有效成分之醫藥。
為了解決上述問題而進行努力研究，結果發現，具有特定結構之N-羥甲醯胺衍生物具有優異之ADAM17抑制作用，並基於該知識見解而完成本發明。
即，本發明係關於如下者：
(1)　一種以通式(I)表示之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物：
[式中，X表示亞苯基；Y表示氫原子或-(CH2)mR1；M表示0~4之任意整數；R1表示
R2表示可經取代之C1~C6之烷基、可經取代之芳基或C1~C6之烷氧基；R3及R4分別獨立表示氫原子、C1~C6之烷基或R3與R4亦可與鄰接之氮原子一起形成含氮雜環；R5表示氫原子、C1~C6之烷基或C1~C6之烷基磺醯基；Z表示氫原子或C1~C6之烷基]；
(2)　如上述(1)之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，其中通式(I)所表示之化合物為：N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二乙胺基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二甲胺基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-2-甲氧基乙醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}甲磺醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}苯甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-羥基-N-[1-(4-啉-4-基甲基苯基)-2-(4-戊-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(2-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-哌啶-1-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-哌啶-1-基甲基苯基)乙基]羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-啉-4-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-{4-[(乙基甲基胺基)甲基]苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-(2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-{3-[(乙基甲基胺基)甲基]苯基}乙基)-N-羥甲醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-N-甲基甲磺醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-4-甲基苯磺醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-4,N-二甲基苯磺醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-N-甲磺醯基甲磺醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(2-二甲胺基乙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(2-啉-4-基乙基苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-(2-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苯基}乙基)甲磺醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(3-二甲胺基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(3-二乙胺基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺醯基)-1-[4-(3-啉-4-基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(4-啉-4-基丁基)苯基]-乙基}-N-羥甲醯胺、N-{4-[1-(甲醯基羥基胺基)-2-(4-戊-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]苄基}甲磺醯胺、或N-{4-[1-(甲醯基羥基胺基)-2-(4-辛-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]苄基}甲磺醯胺；
(3)　一種醫藥，其係含有如上述(1)或(2)之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分而成；
(4)　如上述(3)之醫藥，其為ADAM17抑制劑；
(5)　如上述(3)或(4)之醫藥，其為ADAM10抑制劑；
(6)　如上述(3)之醫藥，其為類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、克隆氏症、貝西氏病、多發性硬化症、修格蘭氏症候群、敗血症、急性傳染病、哮喘、異位性皮炎、牛皮癬或癌症之預防或治療劑；
(7)　一種醫藥組合物，其包含如上述(1)或(2)之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，及於藥理學上所允許之載體；
(8)　一種治療或預防之方法，其包括投予如上述(1)或(2)之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，且治療或預防類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、克隆氏症、貝西氏病、多發性硬化症、修格蘭氏症候群、敗血症、急性傳染病、哮喘、異位性皮炎、牛皮癬或癌症；
(9)　一種如上述(1)或(2)之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用以製造治療或預防類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、克隆氏症、貝西氏病、多發性硬化症、修格蘭氏症候群、敗血症、急性傳染病、哮喘、異位性皮炎、牛皮癬或癌症之製劑；等。
再者，於以下說明中，將通式(I)所表示之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物總稱為「本發明之N-羥甲醯胺衍生物」。
如下述之試驗例所具體地揭示般，本發明之新穎之N-羥甲醯胺衍生物具有優異之ADAM17抑制效果。因此，本發明之N-羥甲醯胺衍生物可有效用作ADAM17所干預之疾病的預防及治療劑之有效成分。
以下，對本發明之N-羥甲醯胺衍生物進行詳細地說明。以下所記載之構成之必要條件之說明，係基於本發明代表性實施態樣或具體例而完成，但本發明不受此種實施態樣或具體例之限定。再者，於本說明書中，使用「~」所表示之數值範圍意指包含記載於「~」前後之數值作為下限值及上限值之範圍。
本發明之N-羥甲醯胺衍生物
首先，針對上述通式(I)中之各取代基進行說明。於各取代基之說明中之「C1~C6」、「C6~C14」分別意指碳數為1~6、6~14之範圍內。
所謂R2、R3、R4、R5及Z中之「可經取代之C1~C6之烷基」之「C1~C6之烷基」意指直鏈或分枝狀之C1~C6之烷基，作為具體例，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、第三戊基、3-甲基丁基、新戊基、正己基等。
所謂上述「可經取代之C1~C6之烷基」中之取代基，可列舉：羥基、鹵素原子、氰基、硝基、C1~C6之烷氧基、羧基、C1~C6之烷氧基羰基等。該等可於全部可能之位置取代一個以上。於取代複數個之情形時，該等取代基可相同或亦可不同，可於相同之碳原子上進行取代或亦可於不同之碳原子上進行取代。
所謂「鹵素原子」意指：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
所謂「C1~C6之烷氧基」意指烷基部分與上述「C1~C6之烷基」相同含義之烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、第三戊氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基等直鏈或分枝狀之烷氧基。
所謂「C1~C6之烷氧基羰基」意指除去氧基羰基部分之烷基部分為直鏈或分枝狀之C1~C6之烷基者，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、正戊氧基羰基、第三戊氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基等。
作為R3及R4與鄰接之氮原子一起形成之「含氮雜環」，例如可列舉：除碳原子以外至少包含1個氮原子作為構成環之原子，進而包含一個或2個選自氧原子、硫原子及氮原子中之雜原子之5~7員的含氮雜環。作為該含氮雜環之較佳例，可列舉：哌啶環、哌環、啉環、新啉環、吡咯啶環、咪唑啶環等。
所謂R2中之「可經取代之芳基」之「芳基」表示芳香族碳環，較佳為C6~C14之芳香族碳環，例如可列舉苯基、萘基等。
所謂上述「可經取代之芳基」中之芳香環上之取代基，可列舉：羥基、鹵素原子、氰基、硝基、三氟甲基、可經取代之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基、羧基、C1~C6之烷氧基羰基等。該等可於全部可能之位置取代一個以上。於取代複數個之情形時，該等取代基可相同或亦可不同，可於相同之碳原子上進行取代或亦可於不同之碳原子上進行取代。此處所謂「鹵素原子」、「可經取代之C1~C6之烷基」、「C1~C6之烷氧基」及「C1~C6之烷氧基羰基」表示與上述相同之含義。
所謂R5中之「C1~C6之烷基磺醯基」意指烷基部分係與上述「C1~C6之烷基」相同含義之烷基磺醯基，例如可列舉：甲磺醯基、乙磺醯基等。
於通式(I)所表示之化合物中，於存在不對稱碳之情形時，其消旋體、非對映異構體及各光學活性體均包含於本發明中，又，於存在幾何異構體之情形時，(E)體、(Z)體及其混合物均包含於本發明中。
作為通式(I)所表示之化合物之鹽，只要為藥理學上所允許之鹽則並無特別限制，例如可列舉：與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與有機酸之鹽、與無機酸之鹽及與胺基酸之鹽等。作為與無機鹼之鹽之例，可列舉：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽等。作為與有機鹼之鹽之例，可列舉：三乙胺鹽、吡啶鹽、乙醇胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、二苄基乙醇胺鹽等。作為與有機酸之鹽之例，可列舉：甲酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、乙醇酸鹽、苯乙酸鹽、甲磺酸鹽等。作為與無機酸之鹽之例，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽等。又，作為與胺基酸之鹽之例，可列舉：甘胺酸鹽、丙胺酸鹽、精胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等。
通式(I)所表示之化合物可獲得前驅藥之形態。作為前驅藥之例，可列舉：通式(I)之化合物之羧基之甲酯、乙酯、胺基烷基酯衍生物、通式(I)之化合物之羥基及胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物等，但不限定於該等。
本發明之N-羥甲醯胺衍生物之製造方法
上述通式(I)所表示之化合物可利用各種方法製造，但藉由以下所示之製造方法而可高效地製造。
作為於以下製造方法中所使用之「保護基」之具體例，可列舉：第三丁基、苄基、鄰甲基苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、鄰氯苄基、2,4-二氯苄基、對溴苄基、烯丙基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、鄰甲基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、鄰氯苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基、對溴苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、羰基之保護基(例如藉由乙二醇、丙二醇、巰基乙醇、巰基丙醇、乙二硫醇、丙二硫醇等之保護基)等。
通式(I)所表示之化合物例如可藉由下述步驟1~步驟2中之反應而製造。
(式中，X、Y及Z表示與上述相同之含義)
<步驟1>
步驟1中，將羥胺或其鹽與化合物(II)加成而製造通式(III)所表示之化合物。於該加成反應中，於羥胺為鹽(鹽酸鹽或乙酸鹽等)之情形時係於碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機鹼之存在下而進行。作為反應溶劑，只要為不顯著抑制反應之溶劑則並無特別限定，較佳為水、四氫呋喃、環戊基甲醚、乙腈、1,4-二烷、二乙醚或該等之混合溶劑等。
反應溫度並無特別限定，通常於0~100℃下進行，反應時間較佳為2小時~1週。
<步驟2>
步驟2中，將步驟1中所獲得之化合物(III)與通式(IV)所表示之中間物進行縮合而製造通式(I)所表示之化合物。中間物(IV)係由甲酸之混合酸酐(甲酸與乙酸之混合酸酐等)、甲酸五氟苯酯或甲酸與碳二醯亞胺(二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺或水溶性碳二醯亞胺)所獲得之活性中間物。為了使反應順利地進行而亦可使三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、二甲胺基吡啶等有機鹼共存。於該等幾種情形(尤其是於由碳二醯亞胺獲得活性中間物之情形)時，藉由添加1-羥基苯并三唑及/或4-二甲胺基吡啶而促進反應。作為反應溶劑，只要為不顯著抑制反應之溶劑則並無特別限定，較佳為：氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、環戊基甲醚、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶等。反應溫度並無特別限定，通常於0~100℃下進行，反應時間較佳為1~24小時。再者，於本步驟中存在根據原料之化學性質而亦可使羥胺基之羥基加成CHO基之情形，其可藉由於酸性、鹼性或中性條件下利用低級醇處理而轉化為目標物即化合物(I)。作為低級醇，較佳為甲醇、乙醇、丙醇等。亦可使用輔助溶劑，於此情形時所使用之輔助溶劑並無特別限定。
根據X、Y、及Z之性質，於上述步驟1~步驟2之反應中，當然需要反應前使用保護基及反應後進行去除保護基。於未進行保護之情形時，存在下一步驟或下下步驟之產率降低，或中間物之操作困難之情形。
如下所示，上述化合物(II)可藉由步驟3~步驟5製造。
(式中，X、Y、及Z表示與上述相同；E表示C1~C6之烷氧基、鹵素原子、N,O-二甲基羥胺基等脫離性官能基；M1表示Li、CeCl2、NaBH3、LiBH3、LiBEt3、KBEt3、LiB[CH(CH3)C2H5]3、KB[CH(CH3)C2H5]3、Al[CH(CH3)C2H5]2等。Et表示乙基)
<步驟3>
步驟3中，於利用鹼使通式(V)所表示之化合物成為陰離子後，與通式(VI)所表示之化合物進行反應而製造化合物(VII)。作為所使用之鹼，可列舉：二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、四甲基哌啶鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。該等鹼可單獨使用或根據情形組合使用2種以上。作為反應溶劑，只要為不顯著抑制反應之溶劑則並無特別限定，較佳為四氫呋喃、環戊基甲醚、四氫吡喃、二乙醚、第三丁基甲醚或該等之混合溶劑等。
反應溫度，通常於-100~40℃下進行，反應時間較佳為1~12小時。再者，於該步驟中，存在根據化合物(VI)之化學性質而獲得化合物(II)之情形，若考慮到本製造目的則無問題。
<步驟4>
步驟4中，使步驟3中所獲得之化合物(VII)與通式(VIII)所表示之化合物進行反應而製造通式(IX)所表示之化合物。作為反應溶劑，於化合物(VIII)為硼氫化鈉或硼氫化鋰之情形時，較佳為：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、環戊基甲醚、二氯甲烷、氯仿或該等之混合溶劑等，於化合物(VIII)為上述2種以外之情形時，較佳為：四氫呋喃、環戊基甲醚、四氫吡喃、二乙醚、第三丁基甲醚或該等之混合溶劑等。反應溫度，通常於-100~30℃下進行，反應時間較佳為1~12小時。
再者，於步驟4之反應中或反應後，存在所生成之化合物(IX)之羥基自然脫離，一部分或全部成為化合物(II)之情形。於為一部分之情形時，可不將該等分離而進行步驟5，於為全部之情形時，可省略步驟5。
<步驟5>
步驟5中，將步驟4中所獲得之化合物(IX)藉由脫水反應而製造化合物(II)。脫水反應係藉由將活化羥基之試劑與有機鹼組合而進行，作為活化羥基之試劑，可列舉：甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、甲磺醯氯、亞硫醯氯、磺醯氯、五氯化磷等。作為有機鹼，可列舉：三乙胺、二異丙基乙胺、二氮雜雙環十一碳烯、二氮雜雙環壬烯、吡啶、二甲胺基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。作為較佳之組合，可列舉甲磺醯氯與三乙胺。又，作為其他脫水試劑，可列舉：三苯基膦-偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦-偶氮甲酸二異丙酯、三正丁基膦-偶氮二甲酸二乙酯、三正丁基膦-偶氮甲酸二異丙酯等。作為反應溶劑，只要為不顯著抑制反應之溶劑則並無特別限定，但較佳為：氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、環戊基甲醚、乙腈、1,4-二烷、二甲基甲醯胺等。反應溫度並無特別限定，通常於0~100℃下進行，反應時間較佳為1~24小時。
根據X，Y、及Z之性質，於上述步驟3~步驟5之反應中，當然需要反應前使用保護基等及反應後進行去除保護基等。
如下所示，上述化合物(V)可藉由步驟6製造。
(式中，Z與上述相同；J1表示鹵素原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或羥基)
<步驟6>
步驟6中，使通式(X)所表示之化合物或其鹽與通式(XI)所表示之化合物於無機鹼之存在下進行縮合而製造化合物(V)。作為較佳之無機鹼，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈣等。其中，於J1為羥基之情形時，藉由試劑將通式(X)所表示之化合物或其鹽之羥基進行活化，使通式(XI)所表示之化合物進行縮合而製造化合物(V)。作為適於羥基活化之試劑，可列舉：偶氮二甲酸二乙酯(Diethyl Azodicarboxylate，DEAD)-三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯-三苯基膦、氰基亞甲基三丁基磷烷、氰基亞甲基三甲基磷烷、丁基鋰-氯二苯基膦等。又，於利用丁基鋰-氯二苯基膦而活化之情形時，添加2,6-二甲基-1,4-苯醌、四氟-1,4-苯醌等醌類。
作為反應溶劑只要為不顯著抑制反應之溶劑則並無特別限定，但較佳為：水、甲醇、乙醇、第三丁醇、四氫呋喃、環戊基甲醚、乙腈、二乙醚、二甲醚、二氯甲烷、1,4-二烷、2-甲氧基乙醇、N,N-二甲基甲醯胺或該等之混合溶劑等。反應溫度並無特別限定，通常於-80~120℃下進行，反應時間較佳為1~24小時。
又，如下所示，上述化合物(II)亦可藉由步驟7~步驟11製造。
(式中，X、Y、Z、E、M1及J1與上述相同，P1表示羥基之保護基)。
<步驟7>
步驟7中，以與步驟3相同之方式，於利用鹼使通式(XII)所表示之化合物成為陰離子後，與化合物(VI)進行反應而製造化合物(XIII)。
<步驟8>
步驟8中，以與步驟4相同之方式，使通式(XIII)所表示之化合物與通式(VIII)所表示之化合物進行反應而製造化合物(XIV)。
根據X及Y之性質，於上述步驟7~步驟8之反應中，當然需要反應前使用保護基等及反應後進行去除保護基等。
<步驟9>
步驟9中，以與步驟5相同之方式，藉由對化合物(XIV)脫水反應而製造化合物(XV)。
再者，步驟9中，存在保護基P1自然脫離，一部分或全部成為化合物(XVI)之情形。於為一部分之情形時，可不分離該等而進行步驟10，於為全部之情形時，可省略步驟10。
<步驟10>
步驟10中，根據於通式(XV)所表示之化合物中所使用之保護基P1之種類，藉由公知之方法進行該去保護而製造通式(XVI)所表示之化合物。
<步驟11>
步驟11中，以與步驟6相同之方式，使化合物(XVI)與通式(X)所表示之化合物或其鹽進行縮合而製造化合物(II)。
利用上述方法所製造之本發明之N-羥甲醯胺衍生物係以游離化合物、其鹽、其水合物或乙醇合物等各種溶劑合物或多晶型物質之形式離析純化。通式(I)之化合物的於藥理學上所允許之鹽可藉由常用方法之成鹽反應而製造。離析純化係應用萃取分離、結晶、各種區分層析法等化學操作而進行。又，光學異構體可藉由選擇適當之原料化合物，或藉由消旋化合物之光學離析而以立體化學性純異構體之形式獲得。
本發明之N-羥甲醯胺衍生物之用途
本發明之N-羥甲醯胺衍生物表現優異之ADAM17抑制作用，可有效用作ADAM17所干預之各種疾病之治療藥物，例如可列舉：類風濕性關節炎(RA)、變形性關節病(Osteoarthritis，OA)、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、貝西氏病、修格蘭氏症候群等自體免疫疾病、及伴隨其之各種臟器炎症；哮喘、異位性皮炎、鼻塞、鼻炎等過敏性疾病；包括克隆氏症等炎症性腸病；腎炎、肝炎、中樞神經系統之炎症性疾病；牛皮癬、硬皮症、類肉瘤病等皮炎相關疾病；與牙周病、心臟血管性疾病、動脈硬化症、糖尿病、重症肌無力症、急性傳染病、發熱、貧血、敗血症、缺血再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌屬感染、腦膜炎、淤血性心臟衰竭、纖維化症、惡病質、移植物排斥反應、血管新生相關之疾病；強直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、成人斯蒂爾病、韋格納肉芽腫病、多發性肌炎、皮肌炎、坐骨神經痛、複合性局部疼痛症候群、放射線損傷、高氧性肺泡損傷、HIV(Human immunodeficiency virus，人類免疫缺乏病毒)、青光眼、特發性肺纖維化症、支氣管肺形成異常、視網膜疾病、骨質疏鬆症、腎缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、腎小球腎炎、特發性纖維化性肺泡炎、脈管炎、可逆性氣管阻塞、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD)、支氣管炎、各種癌症、預防移植器官之損傷、阻止腫瘤成長或轉移等。
又，於本發明之N-羥甲醯胺衍生物中，除了ADAM17抑制作用以外，兼具ADAM10抑制作用者，可更有效用作ADAM17與ADAM10兩者均干預之疾病(例如，各種癌症或類風濕性關節炎等炎症性疾病等)之治療藥物。
本發明之N-羥甲醯胺衍生物，可利用口服、經皮、經鼻、經氣管、經肺、滴眼、靜脈注射、皮下注射、直腸內投予等方法對全身或局部進行投予。又，劑型可根據投予路徑而適當地選擇，例如可列舉：錠劑、口含劑、舌下錠、糖衣錠、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、液劑、乳狀劑、乳劑、軟膏劑、凝膠劑、懸浮劑、糖漿劑、滴眼劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑、注射劑等。又，於該等製劑中，可調配賦形劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、穩定劑、溶解助劑等而製造。
本發明之N-羥甲醯胺衍生物之投予量，只要根據投予對象、投予途徑、症狀等條件適當地確定即可，例如於對於成人患者進行口服投予之情形時，較佳為只要使作為有效成分之本化合物通常1次用量為約0.1~100 mg/kg、較佳為1~40 mg/kg之範圍即可，且1日投予1~3次。
又，本發明之N-羥甲醯胺衍生物之ADAM17抑制効果，較佳為於50%抑制濃度(IC50)為0.01 nM~1000 nM。
實施例
以下列舉實施例與試驗例更具體地說明本發明之特徵。以下所示之實施例之材料、使用量、比例、處理內容、處理順序等，只要不脫離本發明之主旨則可進行適當變更。因此，本發明之範圍並非由以下所示之具體例限定性解釋。
再者，以下所示之1H-NMR(Nnuclear Magnetic Resonance，核磁共振)光譜係以氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亞碸(DMSO(Dimethyl Sulfoxide)-d6)作為溶劑，以四甲基矽烷(tetramethylsilane，TMS)作為內標準，並利用ECA400型光譜計(400 MHz，日本電子股份有限公司製)所測定者。化學位移之測定結果係以ppm表示δ值，以Hz表示結合常數之J值。略號之s意指單峰、d意指雙峰、t意指三峰、q意指四峰、dd意指雙二峰、m意指多峰、br意指寬。分別於低解析質譜(高速原子衝擊法：FAB-MS(Fast Atom Bombardment-Mass Spectrometry))測定中使用日本電子JMS-HX-110A型，於質譜(電灑游離法：ESI-MS(ElectroSpray Ionization-Mass Spectrometry))測定中使用Thermo Fisher Scientific股份有限公司之Exactive。
實施例1 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二乙胺基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-1)
(1-1)：1-丁-2-炔氧基-4-甲磺醯基苯(V-1)
於1-溴-2-丁炔2.12 g(15.9 mmol)之二甲基亞碸溶液(30 mL)中添加4-甲磺醯苯酚2.88 g(15.9 mmol)並溶解後，添加碳酸鉀2.64 g(19.1 mmol)。攪拌6小時後，添加飽和食鹽水，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥。獲得部分純化物之1-丁-2-炔氧基-4-甲磺醯基苯(V-1)3.39 g(15.11 mmol)(產率95%)。以下表示物性值。
MS(FAB) m/z:225(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.88(2H,m),7.10(2H,m),4.73(2H,m),3.04(3H,s),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
(1-2)：{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙醯基]苄基}胺基甲酸第三丁酯(VII-1)
於上述(1-1)所獲得之化合物(V-1)1.36 g(6.08 mmol)之四氫呋喃(70 mL)溶液中，於氬氣體環境、-78℃下添加二異丙基醯胺鋰之2.0 M己烷-庚烷-乙苯溶液3.65 mL(7.29 mmol)，攪拌30分鐘後，添加六甲基二矽胺化鋰之1.0 M-四氫呋喃溶液12.16 mL(12.16 mmol)、4-(第三丁氧基羰基胺基甲基)苯甲酸甲酯(VI-1)1.61 g(6.08 mmol)之四氫呋喃溶液5 mL。於-78℃下攪拌5分鐘後，逐漸升溫至室溫，並攪拌1小時。添加飽和食鹽水後，利用乙酸乙酯進行萃取，並利用飽和食鹽水清洗有機層。利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→1：1)進行純化，而獲得無色飴狀物質之{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙醯基]苄基}胺基甲酸第三丁酯(VII-1)2.02 g(4.41 mmol)(產率72%)。以下表示物性值。
MS(FAB) m/z:480(M+Na)+。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.93(2H,br d,J=8.2 Hz),7.81(2H,m),7.40(2H,br d,J=8.2 Hz),7.07(2H,m),4.72(2H,m),4.70(2H,s),4.39(2H,m),1.87(3H,t,J=2.3 Hz),1.57(9H,s)。
(1-3)：{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-羥基乙基]苄基}胺基甲酸第三丁酯(IX-1)
於上述(1-2)所獲得之化合物(VII-1)2.02 g(4.41 mmol)之甲醇(50 mL)溶液中，於0℃下添加硼氫化鈉167 mg(4.41 mmol)。攪拌2小時30分鐘後，添加飽和食鹽水與飽和氯化銨水溶液。於減壓下餾去甲醇後，利用乙酸乙酯進行萃取，並利用飽和食鹽水清洗有機層，其後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下餾去溶劑，而獲得無定形狀固體之部分純化物之{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-羥基乙基]苄基}胺基甲酸第三丁酯(IX-1)2.04 g(4.41 mmol)(產率99%)。以下表示物性值。
MS(FAB) m/z: 482(M+Na)+。
(1-4)：{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄基}胺基甲酸第三丁酯(II-1a)
於上述(1-3)所獲得之化合物(IX-1)2.04 g(4.41 mmol)與三乙胺3.1 mL(22.1 mmol)之二氯甲烷(45 mL)溶液中，於0℃下添加甲磺醯氯0.7 mL(8.8 mmol)。攪拌3小時30分鐘後，添加飽和食鹽水，並利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下餾去溶劑後，利用矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=3:1)將殘渣進行純化，而獲得無色無定形狀固體之{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄基}胺基甲酸第三丁酯(II-1a)1.77 g(4.00 mmol)(產率91%)。以下表示物性值。
1H-NMR(CDCl3): δ 7.87(2H,d,J=8.7 Hz),7.61(1H,d,J=15 Hz),7.43(2H,J=8.2 Hz),7.30(2H,d,J=8.2 Hz),7.10(2H,d,J=8.7 Hz),6.82(1H,d,J=15 Hz),4.88(1H,m),4.71(2H,m),4.33(2H,m),1.86(3H,m),1.45(9H,s)。
(1-5)：4-[(E)-2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄胺鹽酸鹽(II-1b)
於上述(1-4)所獲得之化合物(II-1a)295 mg(0.67 mmol)之甲醇(5 mL)溶液中，於0℃下添加4 M-鹽酸/二烷2 mL，攪拌10分鐘後，升溫至室溫，並攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑後，添加甲醇20 mL，再次於減壓下餾去溶劑，而獲得無色固體之4-[(E)-2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄胺鹽酸鹽(II-1b)。以下表示物性值。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.85(2H,d,J=8.7 Hz),7.78(2H,d,J=8.2 Hz),7.52(2H,d,J=8.2 Hz),7.20(2H,d,J=8.7 Hz),4.87(2H,m),4.05(2H,m),1.83(3H,m)。
(1-6)：{4-[(E)-2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄基}二乙胺(II-1c)
於上述(1-5)所獲得之化合物(II-1b)之甲醇(6 mL)溶液中，於0℃下分別添加乙醛1 mL、三乙醯氧基氫硼化鈉212 mg(1.00 mmol)及3滴乙酸後，於室溫下攪拌1小時30分鐘。於添加飽和食鹽水與飽和碳酸氫鈉水溶液後，於減壓下餾去溶劑。利用氯仿進行萃取，並利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下餾去溶劑後，利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=20：1→10：1)將殘渣進行純化，而獲得淡黃色無定形狀固體之{4-[(E)-2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄基}二乙胺(II-1c)111.7 mg(0.28 mmol)(兩階段產率42%)。以下表示物性值。
MS(FAB) m/z: 398(M+H)+。
(1-7)：N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二乙胺基甲基苯基)乙基]羥胺(III-1)
於上述(1-6)所獲得之化合物(II-1c)108 mg(0.27 mmol)之四氫呋喃(8 mL)溶液中，添加50%羥胺溶液(3 mL)，並於室溫下攪拌25小時。於減壓下餾去反應溶液後，添加水並利用氯仿進行萃取。於利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鎂進行乾燥並減壓濃縮。而獲得淡黃色無定形狀固體之N-[2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺醯基)-1-(4-二乙胺基甲基苯基)乙基]羥胺(III-1)92.9 mg(0.22 mmol)(產率81%)。以下表示物性值。
1H-NMR(CDCl3): δ 7.84(2H,m),7.27(2H,m),7.20(2H,m),7.07(2H,m),4.72(2H,m),3.75(1H,m),3.51(2H,s),3.33(1H,m),2.49(4H,m),1.87(3H,s),1.03(6H,m)。
(1-8)：N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二乙胺基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-1)
於將甲酸1 mL冷卻至0℃，並滴加乙酸酐0.3 mL後，攪拌30分鐘，藉此製備甲酸-乙酸之混合酸酐溶液。於上述(1-7)所獲得之化合物(III-1)92 mg(0.21 mmol)之四氫呋喃(3 mL)溶液中，於0℃下添加預先所製備之甲酸-乙酸之混合酸酐溶液0.6 mL，並於室溫下攪拌4小時。於減壓濃縮反應混合物後，於甲苯中共沸。將所獲得之油狀物溶解於氯仿2 mL及甲醇10 mL中，並攪拌12小時。減壓濃縮該溶液，將所獲得之油狀物溶解於氯仿中，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和。於利用氯仿進行萃取後，利用飽和食鹽水進行清洗，並利用無水硫酸鎂進行乾燥。藉由中壓矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=95：5→75：25)進行純化，而獲得淡黃色無定形狀固體之N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二乙胺基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-1)53.9 mg(0.11 mmol)(產率52%)。以下表示物性值。
MS(FAB) m/z: 459(M+Na)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.32(0.6H,s),8.10(0.4H,s),7.80-7.86(2H,m),7.21-7.30(4H,m),7.06-7.14(2H,m),5.65(0.6H,m),5.36(0.4H,m),4.74(2H,br s),4.20(0.4H,m),4.05(0.6H,br t,J=13 Hz),3.48-3.57(3H,m),2.46(4H,m),1.87(3H,br s),0.99(6H,m)。
實施例2 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二甲胺基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-2)
藉由與實施例1相同之操作而獲得上述化合物(I-2)。
MS(FAB) m/z: 431(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.28(0.6H,s),8.14(0.4H,s),7.79-7.91(2H,m),7.04-7.32(6H,m),5.69(0.6H,m),5.35(0.4H,m),4.74(2H,br s),4.18(0.4H,m),4.07(0.6H,m),3.47(1H,m),3.33(2H,m),2.11(6H,s),1.87(3H,s)。
實施例3 N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-2-甲氧基乙醯胺(I-3)
(3-1)：N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄基}-2-甲氧基乙醯胺(II-3)
於上述實施例1(1-5)所獲得之化合物(II-1b)283 mg(0.75 mmol)之吡啶溶液(5 mL)中，於室溫下滴加甲氧基乙醯氯0.2 mL(1.85 mmol)。2日後，添加飽和食鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取，並利用飽和食鹽水進行清洗。於利用無水硫酸鎂進行乾燥，並減壓下餾去溶劑後，利用矽膠層析法(氯仿：甲醇=20:1→10:1)進行純化，而獲得淡黃色固體之化合物(II-3)296 mg(0.71 mmol)(產率94%)。以下表示物性值。
MS(FAB) m/z: 414(M+H)+。
(3-2)：N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-2-甲氧基乙醯胺(I-3)
使用上述(3-1)所獲得之化合物(II-3)，並藉由與上述實施例1相同之方法(1-7及1-8)而獲得N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-2-甲氧基乙醯胺(I-3)。以下表示物性值。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.32(0.6H,s),8.09(0.4H,s),7.77-7.88(2H,m),7.20-7.31(4H,m),7.06-7.16(2H,m),5.65(0.6H,m),5.37(0.4H,m),4.75(2H,br s),4.39-4.47(2H,m),4.16(0.4H,m),4.03(0.6H,br t),3.93(0.8H,br s),3.90(1.2H,br s),3.46(1H,m),3.40(3H,br s),1.87(3H,br s)。
實施例4 N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}甲磺醯胺(I-4)
藉由與實施例3相同之操作而獲得上述化合物(I-4)。
MS(FAB) m/z: 481(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.42(0.6H,s),7.87(0.4H,s),7.78-7.88(2H,m),7.30-7.35(4H,m),7.06-7.17(2H,m),5.65(0.6H,m),5.39(0.4H,m),4.75(2H,m),4.28(2H,m),4.15(0.4H,m),4.00(0.6H,br t,J=12 Hz),3.45(1H,m),2.91(1.2H,s),2.89(1.8H,s),1.87(3H,m)。
實施例5 N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}苯甲醯胺(I-5)
藉由與實施例3相同之操作而獲得上述化合物(I-5)。
MS(FAB) m/z: 507(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.31(0.6H,s),8.08(0.4H,s),7.73-7.87(4H,m),7.51(1H,m),7.42(2H m),7.27-7.33(3H,m),7.07-7.14(2H,m),5.65(0.6H,m),5.37(0.4H,m),4.73(2H,m),4.54-4.62(2H,m),4.15(0.4H,m),4.00(0.6H,m),3.45(1H,m),1.86(3H,br s)。
實施例6 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-6)
(6-1)：第三丁基-(4-甲磺醯基苯氧基)二甲基矽烷(XII-6)
於4-甲磺醯苯酚10 g(58.07 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(150 mL)中添加咪唑9.9 g(145.18 mmol)並溶解後，添加第三丁基二甲基氯矽烷10.5 g(69.7 mmol)並攪拌。反應結束後，添加飽和食鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層清洗3次，利用無水硫酸鎂進行乾燥。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5:1→3:1)進行純化而獲得第三丁基-(4-甲磺醯基苯氧基)二甲基矽烷(XII-6)15.97 g(55.75 mmol)(產率96%)。以下表示物性值。
1H-NMR(CDCl3): δ 7.83(1H,m),7.81(1H,m),6.97(1H,m),6.95(1H,m),3.04(1H,s),1.56(9H,s),0.25(6H,s).
(6-2)：2-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯磺醯基]-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙酮(XIII-6)
於上述(6-1)所獲得之第三丁基-(4-甲磺醯基苯氧基)二甲基矽烷(XII-6)為2.0 g(6.98 mmol)之四氫呋喃溶液中，於氬氣體環境、-78℃下添加二異丙基醯胺鋰之2.0 M己烷-庚烷-乙苯溶液4.19 mL(8.37 mmol)，並添加六甲基二矽胺化鋰之1.0 M-四氫呋喃溶液6.98 mL(6.98 mmol)、4-啉-4-基甲基苯甲酸甲酯(IX-6)1.6 g(6.98 mmol)之四氫呋喃溶液5 mL。其後，一面攪拌一面逐漸升溫至室溫。反應結束後，添加飽和食鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取，並利用飽和食鹽水清洗有機層。於利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下餾去溶劑。而獲得部分純化物之2-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯磺醯基]-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙酮(XIII-6)3.74 g。
(6-3)：2-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯磺醯基]-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙醇(XIV-6)
於上述(6-2)所獲得之化合物(XIII-6)3.74 g(6.98 mmol)之甲醇(50 mL)溶液中，於0℃下添加硼氫化鈉264 mg(6.98 mmol)。攪拌1小時後，添加飽和食鹽水。於減壓下餾去甲醇後，利用乙酸乙酯進行萃取，並利用飽和食鹽水清洗有機層，其後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下餾去溶劑，並利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=10:1)將殘渣進行純化，而獲得2-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯磺醯基]-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙醇(XIV-6)2.19 g(4.48 mmol)。以下表示物性值。
1H-NMR(CDCl3): δ 7.83(2H,m),7.25-7.30(4H,m),6.98(2H,m),5.22(1H,d,J=7.7 Hz),3.68(4H,m),3.46(3H,m),3.30(1H,dd,J=1.5,14 Hz),2.40(4H,m),0.99(9H,s),0.25(6H,s)。
(6-4)：4-[(E)-2-(4-啉-4-基甲基苯基)乙磺醯基]苯酚(XVI-6)
於上述(6-3)所獲得之2-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯磺醯基]-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙醇(XIV-6)2.19 g(4.48 mmol)之二氯甲烷溶液(45 mL)中，添加三乙胺3.10 mL，並於0℃下進行攪拌。於添加甲磺醯氯0.61 mL(8.91 mmol)後，於室溫下攪拌8小時。進而分別添加三乙胺3.10 mL、甲磺醯氯0.61 mL，並攪拌4小時。添加飽和食鹽水並利用氯仿進行萃取，利用飽和食鹽水清洗有機層。利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下餾去溶劑，並利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1:2→乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=10:1)將殘渣進行純化，而獲得4-[(E)-2-(4-啉-4-基甲基苯基)乙磺醯基]苯酚(XVI-6)0.757 g(2.11 mmol)(產率47%)。以下表示物性值。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.01(1H,d,J=8.7 Hz),7.81(1H,d,J=8.7 Hz),7.61(1H,d,J=15 Hz),7.35-7.47(5H,m),6.92(1H,d,J=6.9 Hz),6.81(1H,d,J=15 Hz),3.71(4H,m),3.51(2H,m),2.44(4H,m)。
(6-5)：4-{4-[(E)-2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄基]啉(II-6)
於上述(6-4)所獲得之4-[(E)-2-(4-啉-4-基甲基苯基]乙磺醯基]苯酚(XVI-6)為187 mg(0.520 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中添加碳酸鉀108 mg(0.780 mmol)及1-溴-2-丁炔0.094 mL(1.04 mmol)，並攪拌4小時。添加飽和食鹽水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下餾去溶劑，利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：氯仿=1：1→1：2→乙酸乙酯)將殘渣進行純化，而獲得4-{4-[(E)-2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)乙烯基]苄基]啉(II-6)0.0238 g(0.0578 mmol)(產率11%)。以下表示物性值。
1H-NMR(CDCl3): δ 7.87(2H,d,J=8.7 Hz),7.63(1H,d,J=15.5 Hz),7.35-7.44(4H,m),7.07(2H,d,J=8.7 Hz),6.83(1H,d,J=15.5 Hz),4.71(2H,m),3.69(4H,m),3.50(2H,s),2.43(4H,m),1.86(3H,s)。
(6-6)：N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-6)
使用上述(6-5)所獲得之化合物(II-6)，並藉由與上述相同之方法(1-7及1-8)而獲得N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-6)。以下表示物性值。
MS(FAB) m/z: 473(M+H)+.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.45(0.6H,s),8.11(0.4H,s),7.80-7.88(2H,m),7.23-7.32(4H,m),7.07-7.16(2H,m),5.63(0.6H,m),5.38(0.4H,m),4.75(2H,m),4.19(0.4H,m),4.03(0.6H,m),3.64-3.71(4H,m),3.40-3.51(2H,m),2.39(4H,m),1.87(3H,m)。
實施例7 N-羥基-N-[1-(4-啉-4-基甲基苯基)-2-(4-戊-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]甲醯胺(I-7)
藉由與實施例6相同之操作而獲得上述化合物(I-7)。
MS(FAB) m/z: 487(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.44(0.6H,s),8.11(0.4H,s),7.78-7.88(2H,m),7.26-7.32(4H,m),7.06-7.16(2H,m),5.63(0.6H,dd,J=3.6,12.3 Hz),5.38(0.4H,dd,J=3.0,10.1 Hz),4.75(2H,m),4.18(0.4H,dd,J=10.1,15.7 Hz),4.03(0.6H,dd,J=12.3,14.6 Hz),3.72(2H,q,J=6.9 Hz),3.64-3.70(4H,m),3.41-3.48(3H,m),2.36-2.43(4H,m),1.24(3H,t,J=6.9 Hz)。
根據流程1~4，並利用與實施例1~7相同之方法而獲得以下化合物(I-8~I-28)。
實施例8 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-8)
MS(ESI) m/z: 417(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40(0.5H,s),8.04(0.5H,s),7.73-7.89(2H,m),7.02-7.22(4H,m),6.62(2H,d,J=8.7 Hz),5.49-5.58(0.5H,m),5.22-5.31(0.5H,m),4.73(2H,d,J=9.2 Hz),3.98-4.23(1H,m),3.37-3.55(1H,m),2.93(3H,s),2.91(3H,s),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例9 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-9)
MS(ESI) m/z: 417(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.45(0.5H,s),8.07(0.5H,s),7.77-7.89(2H,m),7.04-7.21(4H,m),6.57-6.68(2H,m),5.54-5.62(0.5H,m),5.27-5.34(0.5H,m),4.69-4.77(2H,m),4.00-4.25(1H,m),3.41-3.54(1H,m),2.90-2.95(6H,m),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例10 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(2-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-10)
MS(ESI) m/z: 417(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.31(0.6H,s),8.08(0.4H,s),7.88(0.6H,d,J=9.2 Hz),7.83(0.4H,d,J=8.7 Hz),7.07-7.42(6H,m),6.57-6.68(2H,m),6.04(0.4H,dd,J=2.7,10 Hz),5.88(0.6H,dd,J=2.7,11 Hz),4.71-4.78(2H,m),3.99-4.08(1H,m),3.39-3.51(1H,m),2.61(2.4H,s),2.54(3.6H,s),1.86(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例11 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-哌啶-1-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-11)
MS(ESI) m/z: 471(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.28(0.6H,s),8.10(0.4H,s),7.77-7.89(2H,m),7.04-7.30(6H,m),5.61-5.69(0.6H,m),5.31-5.39(0.4H,m),4.69-4.78(2H,m),3.99-4.26(1H,m),3.35-3.53(3H,m),2.37(4H,br s),1.87(3H,br s),1.35-1.59(6H,m)。
實施例12 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-哌啶-1-基甲基苯基)乙基]羥甲醯胺(I-12)
MS(ESI) m/z: 471(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.38(0.5H,s),8.10(0.5H,s),7.77-7.89(2H,m),7.04-7.30(6H,m),5.70(0.5H,dd,J=3.7,11 Hz),5.30-5.38(0.5H,m),4.69-4.77(2H,m),4.01-4.27(1H,m),3.23-3.60(3H,m),2.30(4H,br s),1.87(3H,t,J=2.3 Hz),1.31-1.55(6H,m)。
實施例13 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-啉-4-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺(I-13)
MS(ESI) m/z: 473(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.46(0.5H,s),8.10(0.5H,s),7.78-7.90(2H,m),7.06-7.31(6H,m),5.65(0.5H,dd,J=3.7,12 Hz),5.35-5.42(0.5H,m),4.70-4.78(2H,m),3.98-4.26(1H,m),3.68(4H,dd,J=4.6,4.6 Hz),3.39-3.54(3H,m),2.36-2.44(4H,m),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例14 N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-{4-[(乙基甲基胺基)甲基]苯基]乙基}-N-羥甲醯胺(I-14)
MS(ESI) m/z: 445(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.35(0.5H,s),8.11(0.5H,s),7.78-7.89(2H,m),7.06-7.28(6H,m),5.65(0.5H,dd,J=3.7,12 Hz),5.32-5.40(0.5H,m),4.71-4.77(2H,m),3.99-4.24(1H,m),3.38-3.53(3H,m),2.38(3H,q,J=7.3 Hz),1.87(3H,t,J=2.3 Hz),1.05(3H,t,J=7.3 Hz)。
實施例15 N-(2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-{3-[(乙基甲基胺基)甲基]苯基}乙基)N-羥甲醯胺(I-15)
MS(ESI) m/z: 445(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.37(0.5H,s),8.11(0.5H,s),7.78-7.90(2H,m),7.06-7.34(6H,m),5.70(0.5H,dd,J=3.7,12 Hz),5.32-5.40(0.5H,m),4.70-4.78(2H,m),4.00-4.22(1H,m),3.29-3.59(3H,m),2.38(3H,q,J=6.9 Hz),1.87(3H,t,J=2.3 Hz),1.03(3H,t,J=6.9 Hz)。
實施例16 N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-N-甲基甲磺醯胺(I-16)
MS(ESI) m/z: 495(M+H)+。
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.22(0.5H,br s),8.11(0.5H,br s),7.75-7.86(2H,m),7.09-7.42(4H,m),7.13(2H,d,J=9.2 Hz),5.70(0.5H,br s),5.40(0.5H,br s),4.83-4.89(2H,m),4.18(2H,s),3.86-4.16(2H,m),2.94(3H,s),2.63(3H,s),1.84(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例17 N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-4-甲基苯磺醯胺(I-17)
MS(ESI) m/z: 557(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.37(0.6H,br s),8.03(0.4H,br s),7.69-7.88(4H,m),7.04-7.33(8H,m),5.61(0.6H,dd,J=3.6,12 Hz),5.31-5.39(0.4H,m),4.70-4.83(2H,m),3.92-4.17(3H,m),3.36-3.51(1H,m),2.43(3H,s),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例18 N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-4,N-二甲基苯磺醯胺(I-18)
MS(ESI) m/z: 571(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.47(0.6H,br s),8.11(0.4H,br s),7.78-7.89(2H,m),7.70(2H,d,J=8.2 Hz),7.35(2H,d,J=8.2 Hz),7.23-7.32(4H,m),7.06-7.17(2H,m),5.64(0.6H,dd,J=3.6,12 Hz),5.36-5.43(0.4H,m),4.71-4.78(2H,m),3.96-4.22(3H,m),3.38-3.52(1H,m),2.58(1.2H,s),2.54(1.8H,s),2.45(3H,s),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例19 N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-N-甲磺醯基甲磺醯胺(I-19)
MS(ESI) m/z: 559(M+H)+。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.12(0.5H,br s),8.21(0.5H,br s),7.80(2H,br s),7.35-7.44(1H,m),7.32(2H,d,J=9.2 Hz),7.31(1H,s),7.14(2H,d,J=9.2 Hz),5.41(0.5H,br s),5.71(0.5H,br s),4.87(2H,q,J=2.3 Hz),4.83(2H,s),4.00-4.16(1H,m),3.84-3.98(1H,m),3.25(6H,s),1.84(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例20 N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(2-二甲胺基乙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺(I-20)
MS(ESI) m/z: 445(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.30(0.5H,s),8.14(0.5H,s),7.76-7.89(2H,m),7.00-7.24(6H,m),5.71(0.5H,dd,J=3.7,11 Hz),5.29-5.36(0.5H,m),4.69-4.76(2H,m),4.02-4.21(1H,m),3.42-3.59(1H,m),2.43-2.54(2H,m),2.10-2.28(2H,m),2.19(6H,s),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例21 N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(2-啉-4-基乙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺(I-21)
MS(ESI) m/z: 487(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.44(0.5H,s),8.10(0.5H,s),7.77-7.89(2H,m),7.05-7.27(6H,m),5.62(0.5H,dd,J=3.7,12 Hz),5.32-5.39(0.5H,m),4.69-4.78(2H,m),3.96-4.23(1H,m),3.71(4H,dd,J=4.1,4.6 Hz),3.39-3.53(1H,m),2.69-2.77(2H,m),2.43-2.56(6H,m),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例22 N-(2-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苯基}乙基)甲磺醯胺(I-22)
MS(ESI) m/z: 495(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39(0.5H,s),8.07(0.5H,s),7.78-7.89(2H,m),7.05-7.30(6H,m),5.65(0.5H,dd,J=3.7,12 Hz),5.33-5.41(0.5H,m),4.70-4.78(2H,m),3.95-4.21(1H,m),3.31-3.52(3H,m),2.80-2.91(5H,m),1.87(3H,t,J=2.3 Hz)。
實施例23 N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(3-二甲胺基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺(I-23)
MS(ESI) m/z: 459(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.06-8.13(1H,m),7.74-7.88(2H,m),7.02-7.24(6H,m),5.64-5.75(0.5H,m),5.22-5.32(0.5H,m),4.68-4.76(2H,m),4.02-4.22(1H,m),3.40-3.58(1H,m),2.51(2H,dd,J=7.3,7.8 Hz),2.17(2H,dd,J=7.3,7.8 Hz),2.08(3H,s),2.06(3H,s),1.87(3H,t,J=2.3 Hz),1.52-1.66(2H,m)。
實施例24 N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(3-二乙胺基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺(I-24)
MS(ESI) m/z: 487(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.29(0.5H,s),8.07(0.5H,m),7.75-7.89(2H,m),7.04-7.24(6H,m),5.64(0.5H,dd,J=3.7,11 Hz),5.28-5.37(0.5H,m),4.69-4.77(2H,m),4.00-4.23(1H,m),3.41-3.55(1H,m),2.33-2.60(6H,m),1.87(3H,t,J=2.3 Hz),1.61-1.72(2H,m),0.91-1.01(6H,m)。
實施例25 N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(3-啉-4-基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺(I-25)
MS(ESI) m/z: 501(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.37(0.5H,s),8.08(0.5H,s),7.76-7.89(2H,m),7.04-7.24(6H,m),5.64(0.5H,dd,J=3.7,12 Hz),5.29-5.38(0.5H,m),4.68-4.77(2H,m),3.98-4.23(1H,m),3.67(4H,br s),3.40-3.53(1H,m),2.52-2.63(2H,m),2.24-2.46(6H,m),1.87(3H,t,J=2.3 Hz),1.65-1.76(2H,m)。
實施例26 N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(4-啉-4-基丁基)苯基]-乙基}-N-羥甲醯胺(I-26)
MS(ESI) m/z: 515(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41(0.5H,s),8.10(0.5H,s),7.77-7.89(2H,m),7.05-7.24(6H,m),5.57-5.66(0.5H,m),5.31-5.38(0.5H,m),4.69-4.77(2H,m),3.97-4.23(1H,m),3.67(4H,dd,J=4.1,4.6 Hz),3.40-3.53(1H,m),2.52-2.63(2H,m),2.24-2.46(6H,m),1.87(3H,t,J=2.3 Hz),1.39-1.63(4H,m)。
實施例27 N-{4-[1-(甲醯基羥基胺基)-2-(4-戊-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]苄基}甲磺醯胺(I-27)
MS(ESI) m/z: 495(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.29(0.6H,s),8.00(0.4H,s),7.75-7.88(2H,m),7.23-7.35(4H,m),7.05-7.16(2H,m),5.66(0.6H,dd,J=3.7,12 Hz),5.31-5.41(0.4H,m),4.71-4.80(2H,m),4.26(2H,br s),3.95-4.18(1H,m),3.39-3.50(1H,m),2.89(3H,br s),2.24(2H,tq,J=1.8,7.3 Hz),1.14(3H,t,J=7.3 Hz)。
實施例28 N-{4-[1-(甲醯基羥基胺基)-2-(4-辛-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]苄基}甲磺醯胺(I-28)
MS(ESI) m/z: 537(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3): δ 8.35(0.6H,s),8.03(0.4H,s),7.76-7.88(2H,m),7.27-7.36(4H,m),7.06-7.17(2H,m),5.66(0.6H,dd,J=3.7,12 Hz),5.34-5.42(0.4H,m),4.72-4.82(2H,m),4.23-4.33(2H,m),3.94-4.18(1H,m),3.38-3.51(1H,m),2.90(1.2H,s),2.89(1.8H,s),2.22(2H,tt,J=2.3,7.3 Hz),1.45-1.55(2H,m),1.23-1.38(4H,m),0.87(3H,t,J=7.3 Hz)。
試驗例1 ADAM17抑制實驗
ADAM17之鹼基序列係利用苔蘚(Moss)等進行報告(Moss,M. L. et al.,Nature 1997,385,733-736)。因此，根據常用方法由人類單核細胞株THP-1細胞得到cDNA，並將其合併於表現載體中，繼而將該載體於哺乳動物細胞或昆蟲細胞中進行轉形而使ADAM17表現並取得。
ADAM17抑制實驗係藉由以下方式進行：使用利用如上所述之方式所獲得之ADAM17作為酶，又，使用包含膜結合型TNF(Tumor Necrosis Factor，腫瘤壞死因子)之ADAM17切割序列之螢光合成受質Nma(N-Methyl anthranilate，N-鄰胺基苯甲酸甲酯)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(Dinitrophenyl，二硝基苯)-D-Arg-NH2作為受質，並測定於存在或不存在試驗樣品之狀態下之ADAM17之活性。以下表示ADAM17抑制實驗之方法。
即，將利用測定緩衝液A(包含氯化鈉200 mM、氯化鈣5 mM、硫酸鋅10 μM、疊氮化鈉0.004%、牛血清蛋白2 mg/mL之三羥甲基胺基甲烷-鹽酸緩衝液(pH值7.5)50 mM)所製備之14單位之酶液(於25℃之條件下，將一分鐘分解1 pmol受質之酶量定義為1單位)90 μL，及利用測定緩衝液B(包含氯化鈉200 mM、氯化鈣5 mM、硫酸鋅10 μM、疊氮化鈉0.004%、PLURONIC F-68 0.05%之三羥甲基胺基甲烷-鹽酸緩衝液(pH值7.5)50 mM)而製備為20 μM之螢光合成受質90 μL加以混合，於37℃下反應1.5小時。其後，利用螢光強度計(Fluoroskan Ascent)，於激發波長為355 nm、測定波長為460 nm之條件下進行測定而求出酶活性。
根據於存在及不存在試驗化合物之狀態下之酶活性而求出抑制率，算出50%抑制濃度(IC50)。
將藉由本試驗所獲得之本發明之N-羥甲醯胺衍生物對於ADAM17之50%抑制濃度示於表1。
試驗例2 ADAM10抑制實驗
根據常用方法由THP-1細胞得到ADAM10之cDNA，並將其併入於表現載體中，繼而將該載體於哺乳動物細胞或昆蟲細胞中進行轉形而使ADAM10表現並得到。ADAM10抑制實驗係藉由以下方式進行：使用以如上所述之方式所獲得之ADAM10作為酶，又，使用螢光合成受質Nma(N-鄰胺基苯甲酸甲酯)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(二硝基苯)-D-Arg-NH2作為受質，並測定於存在或不存在試驗樣品之狀態下之ADAM10之活性。以下表示ADAM10抑制實驗之方法。
即，將利用測定緩衝液A(包含氯化鈉200 mM、氯化鈣5 mM、硫酸鋅10 μM、疊氮化鈉0.004%、牛血清蛋白2 mg/mL之三羥甲基胺基甲烷-鹽酸緩衝液(pH值7.5)50 mM)所製備之酶液90 μL，及測定緩衝液B(包含氯化鈉200 mM、氯化鈣5 mM、硫酸鋅10 μM、疊氮化鈉0.004%、PLURONIC F-68 0.05%之三羥甲基胺基甲烷-鹽酸緩衝液(pH值7.5)50 mM)而製備為20 μM之螢光合成受質90 μL加以混合，於25℃下反應5小時。其後，利用螢光強度計(Fluoroskan Ascent)，於激發波長為355 nm、測定波長為460 nm之條件下進行測定而求出酶活性。
根據於存在或不存在試驗化合物之狀態下之酶活性而求出抑制率，算出50%抑制濃度(IC50)。
將藉由本試驗所獲得之本發明之N-羥甲醯胺衍生物對於ADAM10之50%抑制濃度示於表2。
產業上之可利用性
本發明之N-羥甲醯胺衍生物表現優異之ADAM17抑制作用，並可有效用作ADAM17所干預之疾病之治療及預防用醫藥。又，於本發明之N-羥甲醯胺衍生物中，除ADAM17抑制作用以外，還兼具ADAM10抑制作用者，可更有效用作ADAM17與ADAM10之兩者所強烈干預之疾病之治療及預防用醫藥。

Claims (5)

  1. 一種以通式(I)表示之化合物或其鹽， [式中，X表示亞苯基；Y表示-(CH2)mR1；m表示0~4之任意整數；R1表示 R2表示可經C1~C6之烷氧基取代之C1~C6之烷基、可經C1~C6之烷基取代之C6~C14之芳基或C1~C6之烷氧基；R3及R4分別獨立表示氫原子、C1~C6之烷基或R3與R4亦可與鄰接之氮原子一起形成5~7員之含氮雜環；R5表示氫原子、C1~C6之烷基或C1~C6之烷基磺醯基；Z表示氫原子或C1~C6之烷基]。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)所表示之化合物為：N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二乙胺基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二甲胺基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、 N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-2-甲氧基乙醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}甲磺醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}苯甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-啉-4-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-羥基-N-[1-(4-啉-4-基甲基苯基)-2-(4-戊-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(2-二甲胺基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(4-哌啶-1-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-哌啶-1-基甲基苯基)乙基]羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(3-啉-4-基甲基苯基)乙基]-N-羥甲醯胺、N-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-{4-[(乙基甲基胺基)甲基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、 N-(2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-{3-[(乙基甲基胺基)甲基]苯基}乙基)-N-羥甲醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-N-甲基甲磺醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-4-甲基苯磺醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-4,N-二甲基苯磺醯胺、N-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苄基}-N-甲磺醯基甲磺醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(2-二甲胺基乙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(2-啉-4-基乙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-(2-{4-[2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-(甲醯基羥基胺基)乙基]苯基}乙基)甲磺醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(3-二甲胺基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(3-二乙胺基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基-苯磺醯基)-1-[4-(3-啉-4-基丙基)苯基]乙基}-N-羥甲醯胺、N-{2-(4-丁-2-炔氧基苯磺醯基)-1-[4-(4-啉-4-基丁基)苯基]-乙基}-N-羥甲醯胺、 N-{4-[1-(甲醯基羥基胺基)-2-(4-戊-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]苄基}甲磺醯胺、或N-{4-[1-(甲醯基羥基胺基)-2-(4-辛-2-炔氧基苯磺醯基)乙基]苄基}甲磺醯胺。
  3. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1或2之化合物或其鹽作為有效成分而成。
  4. 如請求項3之醫藥組成物，其為解聚素-金屬蛋白酶17(ADAM17,A Disintegrin And Metalloproteinase 17)抑制劑。
  5. 如請求項3之醫藥組成物，其為類風濕性關節炎、克隆氏症、多發性硬化症、敗血症、牛皮癬或癌症之治療劑。
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