TWI603733B - Ｒｅｔ抑制劑 - Google Patents

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Description

RET抑制劑
本發明係關於包含4環性化合物或其鹽或此等之溶劑合物的RET抑制劑、RET酪胺酸激酶抑制劑、包含具有RET變異之癌、癌轉移之疾患的預防或治療劑，及其對象患者之鑑定方法等。
轉染期間重排(rearranged during transfection；RET)酪胺酸激酶係屬於鈣黏蛋白(cadherin)超家族之受體型酪胺酸激酶之一(Surgery，2007年，141卷，p.96-99)。RET酪胺酸激酶於中央部具有細胞膜貫通區域，在其羧基末端側具有酪胺酸激酶區域，在胺基末端側具有細胞外區域。已知基於羧基末端之剪接(splicing)差異，存在3種蛋白質(TRENDS in Genetics，2006年，22卷，p.627-636：文獻a)。RET酪胺酸激酶，藉著經由配位子/GFR複合體形成二聚體，將本身之酪胺酸磷酸化而活化(文獻a)。
據報告RET基因發生異常(點變異、染色體轉位(translocation)、染色體倒位(inversion)、基因擴增)之結果涉及癌化。例如，已報導在甲狀腺髓樣癌中，藉由於RET基因發生點變異，使得具有癌化能力之RET酪胺酸激酶表現(文獻a)。又，據報導在甲狀腺乳頭癌中，RET基因藉由染色體倒位或染色體轉位而 與其他基因(含捲曲螺旋域6(coiled-coil domain containing 6；CCDC6)之基因或核受體共激活因子4(nuclear receptor coactivator 4；NCOA4)基因等)融合，結果具有癌化能力之融合型酪胺酸激酶RET/PTC表現(European Journal of Endocrinology，2006年，155卷，p.645-653)。再者，據報導在非小細胞肺癌中，RET與會影響細胞內微小管輸送之動力蛋白質複合體之構成分子之一即驅動蛋白5B(kinesin family protein 5B；KIF5B)基因、或CCDC6基因融合，藉由具有癌化能力之融合型酪胺酸激酶KIF5B-RET或CCDC6-RET之恆定酪胺酸激酶活性，引起非小細胞肺癌(Nature Medicine，2012年，18，p.378-381，WO2012/014795)。又，已報導在非小細胞肺癌之患者中，存在RET基因與NCOA4基因或TRIM33(tripartite motif-containing 33(含三模體33))基因融合而成之融合型酪胺酸激酶NCOA4-RET、TRIM33-RET(J.Clin.Oncol，30(35)，Dec.10，2012，p.4352-9、Cancer Discov.2013，Jun，3(6)，Jun 2013，p.630-5)。
因此，具有RET酪胺酸激酶之抑制作用的化合物在癌之預防及治療上極為有用。
就RET酪胺酸激酶抑制物質而言，已報導被稱為索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、XL184、凡德他尼(Vandetanib)、普納替尼(Ponatinib)之多元激酶抑制劑對於表現KIF5B-RET之細胞株展現細胞增殖抑制作用(非專利文獻1：J.Clin.Oncol.30，2012，suppl.；Abstract No.：7510)。又，已報導為多元激酶抑制劑之卡博替尼(cabozantinib)對於2名RET融合基因陽性之非小細胞肺癌患者展現部分功效(非專利文獻2：Cancer Discov.，3(6)，Jun.2013，p.630-5)。
另一方面，就屬於胰島素受體家族之受體型酪胺酸激酶之間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase；ALK)的抑制劑而言，已報導具有以下通式之4環性化合物(專利文獻1：WO2010/143664、專利文獻2：WO2012/023597、專利文獻3：日本特開2012-126711)。該化合物在做為具有ALK基因變異之腫瘤的治療劑及/或預防劑上有用。
(取代基等參照上述公報)。
又，已報導以下化合物在Ambit激酶篩選試驗中，於高濃度(1,000nM)下，會抑制包含RET酪胺酸激酶之多種激酶(非專利文獻3：Cancer Cell，19(5)，p.679-690，2011，Supplemental Information)。
然而，未曾報導在專利文獻1及非專利文獻3中所記載之4環性化合物可用做具有RET變異之癌的治療或預防劑。
又，關於為ALK抑制劑之克唑替尼(crizotinib)，已報導其對於KIF5B-RET表現細胞不具有細胞增殖抑制活性(非專利文獻4： Nature Medicine，2012年，18，p.378-381)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2010/143664
[專利文獻2]WO2012/023597
[專利文獻3]日本特開2012-126711
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J. Clin. Oncol.，30，2012，suppl.；Abstract No.：7510
[非專利文獻2]Cancer Discov.，3(6)，Jun. 2013，p. 630-5
[非專利文獻3]Cancer Cell，19(5)，p. 679-690，2011，Supplemental Information
[非專利文獻4]Nature Medicine，2012年，18，p. 378-381
就由ALK基因之變異所引起之癌及由RET基因之變異所引起之癌而言，癌之發生機制、各種激酶之蛋白質立體構造等相異，對於各種癌必須有特定之治療及/或預防方法。以肺癌而論，已報導ALK基因有變異之患者群及RET有變異之患者群不重複(Nat.Med.，2012Feb.12，18(3)，375-7)，兩患者群在治療上可明確地區別，必須針對個別的患者，採用特定之治療及/或預防方法。
另一方面，已知同時抑制多數激酶之化合物，由於其有效治療域狹窄，有治療效果變低之情形。因此，選擇性地抑制少數激酶之藥物，從治療效果之觀點而言可謂具有期望之性質，此種藥物確有需要。
本發明人等鑒於上述課題，專心檢討之結果，首先發現下述式(I)所示之4環性化合物、其鹽、及該等之溶劑合物，除具有ALK抑制活性之外，尚具有優良的RET抑制活性，可選擇性地抑制RET，在治療及預防包含具有RET變異之癌、癌轉移之疾病上有用，並且對此等疾病具有優異的藥效，於是完成本發明。
(式中，R1為C1-6烷基)。
亦即，若依照本發明之一層面，本發明為如以下所示之含有4環性化合物或其鹽等之具有RET變異之癌、癌轉移等的治療或預防劑。又，若依照本發明之其他層面，可提供以上述化合物等治療有效之癌或對象患者的鑑定方法。
具體而言，如以下所示。
[1]一種具有RET變異之腫瘤、或前述腫瘤之轉移的治療及/或預防劑，其含有式(I)所示之化合物、其鹽或此等之溶劑合物做 為有效成分，
(式中，R1為C1-6烷基)。
[2]如[1]記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤係選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臓癌、肝臓癌、膽囊癌、皮膚癌、惡性黒色素瘤、腎癌、腎盂輸尿管癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、前列腺癌、及從該腫瘤轉移之腫瘤所成群組。
[3]如[1]至[2]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為甲狀腺癌或肺癌。
[4]如[1]至[3]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為甲狀腺髓質癌或非小細胞肺癌。
[4-1]如[1]至[4]記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為在腫瘤組織中RET酪胺酸激酶之活化已被確認之腫瘤。
[4-2]如[1]至[4]記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為具有引起RET酪胺酸激酶活化之變異的腫瘤。
[4-2-1]如[1]至[4-2]記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為具 有下列特徵之腫瘤：(a)具有於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域之變異、(b)具有於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域之變異、或(c)具有RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質。
[4-2-2]如[1]至[4-2]記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為具有RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質的腫瘤。
[4-2-3]如[1]至[4-2]、或[4-2-2]記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為具有KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、或TRIM33-RET的腫瘤。
[4-3]如[1]至[4-2]記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為具有下列特徵之腫瘤：(a)具有在RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域之變異、(b)具有在RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域之變異、或(c)具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質。
[5]如[1]至[4-2]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的腫瘤。
[5-1]如[5]記載之治療及/或預防劑，其中其他基因及蛋白質為KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33之基因及蛋白質。
[5-2]如[5]或[5-1]記載之治療及/或預防劑，其中該融合基因及蛋白質包含RET基因或蛋白質之酪胺酸激酶結構域、及其他基因或蛋白質之捲曲螺旋(coiled-coil)結構域。
[5-2-1]如[5]至[5-2]記載之治療及/或預防劑，其中構成RET蛋白質及RET基因之多肽及聚核苷酸為以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸： (a)包括序列編號：3或4所示之胺基酸的多肽；(b)包括在序列編號：3或4所示之多肽中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(c)包括與序列編號：3或4所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[5-2-2]如[5-1]或[5-2-1]記載之治療及/或預防劑，其中構成KIF5B、CCDC6、NCOA4及TRIM33之蛋白質及基因的多肽及聚核苷酸分別為以下記載之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(1)構成KIF5B之蛋白質的多肽為：(a)包括序列編號：30所示之胺基酸序列的多肽、(b)包括在序列編號：30所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包括與序列編號：30所示之胺基酸序列之相同性為80%以上的胺基酸序列的多肽；(2)構成CCDC6之蛋白質的多肽為：(a)包括序列編號：31所示之胺基酸序列的多肽、(b)在序列編號：31所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包括與序列編號：31所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(3)構成NCOA4之蛋白質的多肽為：(a)包括由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列的多肽、(b)包括在由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列 中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包括與由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(4)構成TRIM33之蛋白質的多肽為：(a)包括序列編號：45或46所示之胺基酸序列的多肽、(b)包括在序列編號：45或46所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包括與序列編號：45或46所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[5-2-3]如[4-2-2]、[5]或[5-2]記載之治療及/或預防劑，其中構成該融合蛋白質及融合基因之多肽及聚核苷酸為以下(a)至(f)之任一項記載的多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包括由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽；(b)包含由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽、或包含在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(c)包含與由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸的多肽；(d)包括序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽；(e)包含由序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽、或包含在序列編號：27或28所示之胺基酸序列中有1或複數個胺 基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(f)包含與由序列編號：27或28所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[5-2-4]如[4-2-2]、[5]或[5-2]記載之治療及/或預防劑，其中構成該融合蛋白質及融合基因之多肽及聚核苷酸為以下(a)至(f)之任一項所記載的多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包括由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽；(b)包含由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列且酪胺酸激酶經活化的多肽、或包含在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1至10個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(c)包含與由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之相同性為90%以上之胺基酸序列，且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(d)包括由序列編號：27或28選出之胺基酸序列的多肽；(e)包含序列編號：27或28所示之胺基酸序列且RET酪胺酸激酶經活化的多肽、或包含在序列編號：27或28所示之胺基酸序列中有1至10個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(f)包含與由序列編號：27或28選出之胺基酸序列之相同性為90%以上之胺基酸，且具有酪胺酸激酶活性的多肽。
[5-3]如[5-2]記載之治療及/或預防劑，其中該融合基因為以下(a)至(d)之任一項： (a)包含由序列編號：5至14所成群組選出之鹼基序列之聚核苷酸的融合基因；(b)包括編碼具有酪胺酸激酶活性之多肽的聚核苷酸的融合基因，其中該聚核苷酸與包括由序列編號：5至14所成群組選出之鹼基序列之互補性鹼基序列的DNA可於嚴苛條件下雜交；(c)包含編碼由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之多肽的聚核苷酸的融合基因；或(d)包含編碼具有酪胺酸激酶活性之多肽的聚核苷酸的融合基因，其中該多肽係在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之多肽中，有1或複數個(例如，數十個、1至10個、1至5個、1至3個)胺基酸經取代、刪除或插入而成的多肽。
[6]如[1]至[4-2]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為在RET基因及/或蛋白質具有點變異之腫瘤。
[6-1]如[6]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係於序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、2600G、2861T、或2943T的鹼基之變異。
[6-1-1]如[6]或[6-1]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、或2861T的鹼基的變異。
[6-2]如[6]或[6-1]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2494G、2600G、或2943T的鹼基的變異。
[6-3]如[6]或[6-1]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2261G >A、2494G>C、2562A>T、2600G>A、2600G>C、2861T>G或2943T>C。
[6-3-1]如[6]、[6-1]或[6-3]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、或2861T>G。
[6-4]如[6]、[6-1]、[6-2]或[6-3]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2494G>C、2600G>A或2943T>C。
[6-5]如[6]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、V804、S891、A883、或M918的胺基酸的變異。
[6-5-1]如[6]或[6-5]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、S891、或A883的胺基酸的變異。
[6-6]如[6]或[6-5]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、E768、V804、S891、A883、或M918的胺基酸的變異。
[6-7]如[6]或[6-5]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、V804M、V804L、S891A或M918T。
[6-7-1]如[6]、[6-5]、或[6-7]記載之治療及/或預防劑，其中該 點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、或S891A。
[6-8]如[6]或[6-6]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634W、C634Y、E768D、V804M、或M918T。
[7]一種用於具有RET變異之患者的腫瘤、或該腫瘤轉移之治療及/或預防劑，其含有式(I)所示之化合物、其鹽或此等之溶劑合物做為有效成分。
[8]如[7]記載之治療及/或預防劑，其中該腫瘤為甲狀腺癌或肺癌。
[8-1]如[7]或[8]記載之治療及/或預防劑，其中該患者為腫瘤組織中之RET酪胺酸激酶之活化已被確認的患者。
[8-2]如[7]或[8]記載之治療及/或預防劑，其中該患者為具有可引起RET酪胺酸激酶活化之變異的患者。
[8-2-1]如[7]至[8-2]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該患者為具有下列者之患者：(a)具有於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)具有於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)具有RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質。
[8-2-2]如[7]至[8-2-1]之任一項所記載的治療及/或預防劑，其中前述患者為具有RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質的患者。
[8-2-3]如[7]至[8-2]、[8-2-2]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該患者為具有KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、或TRIM33-RET之患者。
[8-3]如[7]至[8-2]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該患者為具有下列者之患者：(a)具有於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)具有於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質。
[9]如[7]或[8]記載之治療及/或預防劑，其中該患者為具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的患者。
[9-1]如[8-3]或[9]記載之治療及/或預防劑，其中該其他基因及蛋白質為KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33。
[9-2]如[9]或[9-1]記載之治療及/或預防劑，其中該融合基因及融合蛋白質包含RET基因或蛋白質之酪胺酸激酶結構域、及其他基因或蛋白質之捲曲螺旋結構域。
[9-2-1]如[9]至[9-2]之任一項所記載的治療及/或預防劑，其中構成RET蛋白質及RET基因之多肽及聚核苷酸為以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包括序列編號：3或4所示之胺基酸所構成的多肽；(b)包括在序列編號：3或4所示之多肽中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；或(c)包括與序列編號：3或4所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[9-2-2]如[9-1]記載之治療及/或預防劑，其中構成KIF5B、CCDC6、NCOA4及TRIM33之蛋白質及基因的多肽及聚核苷酸分別為以下記載之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸： (1)構成KIF5B之蛋白質的多肽為：(a)包括序列編號：30所示之胺基酸序列的多肽、(b)包括在序列編號：30所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包括與序列編號：30所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(2)構成CCDC6之蛋白質的多肽為：(a)包括序列編號：31所示之胺基酸序列的多肽、(b)包括在序列編號：31所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包括與序列編號：31所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(3)構成NCOA4之蛋白質的多肽為：(a)包括由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列的多肽、(b)包括在由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包括與由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(4)構成TRIM33之蛋白質的多肽為：(a)包括序列編號：45或46所示之胺基酸序列的多肽、(b)包括在序列編號：45或46所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或 (c)包括與序列編號：45或46所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[9-2-3]如[8-2-2]或[9]記載之治療及/或預防劑，其中構成該融合蛋白質及融合基因的多肽及聚核苷酸為以下(a)至(f)之任一項所記載的多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包括由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽；(b)包含由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽、或包含在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(c)包含與由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(d)包括序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽；(e)包含序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽、或包含在序列編號：27或28所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(f)包含與序列編號：27或28所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[9-2-4]如[8-2-2]或[9]記載之治療及/或預防劑，其中構成該融合蛋白質及融合基因的多肽及聚核苷酸為以下(a)至(f)之任一項記載的多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包括由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽； (b)包含由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列且酪胺酸激酶經活化的多肽、或包含在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1至10個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(c)包含與由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之相同性為90%以上之胺基酸且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(d)包括由選自序列編號：27或28選出之胺基酸序列的多肽；(e)包含序列編號：27或28所示之胺基酸序列且RET酪胺酸激酶經活化的多肽、或包含在序列編號：27或28所示之胺基酸序列中有1至10個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(f)包含與由序列編號：27或28選出之胺基酸序列之相同性為90%以上之胺基酸且具有酪胺酸激酶活性的多肽。
[9-3]如[9]或[9-2]記載之治療及/或預防劑，其中該融合基因為以下(a)至(d)之任一項：(a)包含由序列編號：5至14所成群組選出之鹼基序列之聚核苷酸的融合基因；(b)包括編碼具有酪胺酸激酶活性之多肽的聚核苷酸的融合基因，其中該聚核苷酸與由序列編號：5至14所成群組選出之鹼基序列之互補性鹼基序列的DNA可於嚴苛條件下雜交；(c)包含編碼包括由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之多肽的聚核苷酸的融合基因；或(d)包含編碼具有酪胺酸激酶活性之多肽的聚核苷酸的融合基因，其中該多肽係在由序列編號：15至24所成群組選出之胺 基酸序列的多肽中，有1或複數個(例如，數十個、1至10個、1至5個、1至3個)胺基酸經取代、刪除或插入而成的多肽。
[10]如[7]或[8]記載之治療及/或預防劑，其中該患者為在RET基因及/或蛋白質具有點變異的患者。
[10-1]如[10]記載之治療及/或預防劑，其中該RET之點變異為RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的點變異或酪胺酸激酶結構域的點變異。
[10-2]如[10]或[10-1]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G、2261G、2494G、2562A、2600G、2861T或2943T。
[10-2-1]如[10]至[10-2]之任一項所記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、或2861T的鹼基的變異。
[10-3]如[10]至[10-2]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該RET之點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2494G、2600G、或2943T的鹼基的變異。
[10-4]如[10]至[10-2]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、2600G>A、2600G>C、2861T>G或2943T>C。
[10-4-1]如[10]至[10-2]或[10-4]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、或2861T>G。
[10-5]如[10]至[10-2]、[10-4]之任一項記載之治療及/或預防 劑，其中該RET之點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2494G>C、2600G>A、或2943T>C。
[10-6]如[10]或[10-1]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、V804、S891、A883、或M918的胺基酸的變異。
[10-6-1]如[10]、[10-1]或[10-6]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、S891、或A883的胺基酸的變異。
[10-7]如[10]、[10-1]或[10-6]記載之治療及/或預防劑，其中該RET之點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、E768、V804、S891、A883、或M918的胺基酸的變異。
[10-8]如[10]、[10-1]或[10-6]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、V804M、V804L、S891A或M918T。
[10-8-1]如[10]、[10-1]、[10-6]或[10-8]記載之治療及/或預防劑，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、或S891A。
[10-9]如[10]、[10-1]或[10-6]至[10-8]之任一項記載之治療及/或治療劑，其中該RET之點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634Y、E768D、V804M、或M918T。
[10-10]如[10]至[10-9]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中 該患者為藉由桑格定序法(Sanger sequencing)或FISH法驗出在RET存在變異的患者。
[11]如[1]至[10-10]之任一項記載之治療及/或預防劑，其中R1為乙基。
[11-1]如[1]至[11]記載之治療及/或預防劑，其中該化合物為鹽酸鹽。
[11-2]如[1]至[11-1]記載之治療及/或預防劑，其可選擇性地抑制RET。
[12]一種RET抑制劑，其含有式(I)之化合物、其鹽或其等之溶劑合物做為有效成分。
[12-1]一種式(I)之化合物、其鹽或其等之溶劑合物的用途，其係用於抑制RET。
[12-2]一種預防及/或治療具有RET變異之腫瘤及該腫瘤之轉移的方法，其包含將式(I)所示之化合物、其鹽或其等之溶劑合物的有效治療量投與至患者。
[12-3]一種式(I)所示之化合物、其鹽或其等之溶劑合物的用途，其係用於預防及/或治療具有RET變異之腫瘤及該腫瘤之轉移。
[12-3-1]如[12-3]記載的用途，其中該RET之變異為：(a)於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質的形成。
[12-3-2]如[12-3]或[12-3-1]記載的用途，其中該RET之變異為RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質的形成。
[12-3-3]如[12]至[12-2-2]之任一項記載之用途，其中該RET之變異為KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、或TRIM33-RET的形成。
[12-3-4]如[12-3]至[12-3-3]之任一項記載之用途，其中式(I)之化合物、其鹽或其等之溶劑合物選擇性地抑制RET。
[12-3-5]如[12-3]至[12-3-4]之任一項記載之用途，其中R1為乙基。
[12-3-6]如[12-3]至[12-3-5]之任一項記載之用途，其中該化合物為鹽酸鹽。
[12-3-7]如[12-3]至[12-3-6]之任一項記載之用途，其中該腫瘤為甲狀腺癌或肺癌。
[13]一種鑑定式(I)所示之化合物、其鹽或其等之溶劑合物之投與對象之方法，其包含在在來自該對象之組織中檢測RET之變異的步驟。
[13-1]如[13]記載之方法，其中該組織為RET酪胺酸激酶之活化已被確認的組織。
[13-2]如[13]記載之方法，其中該組織具有引起RET酪胺酸激酶活化之變異。
[13-2-1]如[13]至[13-2]之任一項記載之方法，其中該RET之變異為：(a)於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質的形成。
[13-2-2]如[13]至[13-2-1]之任一項記載之方法，其中該RET之變異為RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質的形成。
[13-2-3]如[13]至[13-2-2]之任一項記載之方法，其中該RET之變異為KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、或TRIM33-RET的形成。
[13-3]如[13]至[13-2]之任一項記載之方法，其中該組織具有：(a)於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質。
[13-4]如[13]至[13-3]之任一項記載之方法，其中RET之變異為RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白的形成。
[13-5]如[13-4]記載之方法，其中其他基因及蛋白質為KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33。
[13-6]如[13-5]記載之方法，其中該融合基因及融合蛋白質包含RET基因或蛋白質的酪胺酸激酶結構域、及其他基因或蛋白質的捲曲螺旋結構域。
[13-6-1]如[13-4]至[13-6]之任一項記載之方法，其中構成RET蛋白質及RET基因之多肽及聚核苷酸為以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包含序列編號：3或4所示之胺基酸的多肽、(b)包含在序列編號：3或4所示之多肽中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與序列編號：3或4所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[13-6-2]如[13-5]記載之方法，其中構成KIF5B、CCDC6、NCOA4 及TRIM33之蛋白質及基因的多肽及聚核苷酸分別為以下記載之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(1)構成KIF5B之蛋白質的多肽為：(a)包含序列編號：30所示之胺基酸序列的多肽、(b)包含在序列編號：30所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與序列編號：30所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(2)構成CCDC6之蛋白質的多肽為：(a)包含序列編號：31所示之胺基酸序列的多肽、(b)包含在序列編號：31所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與序列編號：31所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(3)構成NCOA4之蛋白質的多肽為：(a)包含由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列的多肽、(b)包含由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含由與選自序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(4)構成TRIM33之蛋白質的多肽為：(a)包含序列編號：45或46所示之胺基酸序列的多肽、 (b)包含在序列編號：45或46所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與序列編號：45或46所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[13-6-3]如[13-2-1]、[13-2-2]、[13-3]或[13-4]記載之方法，其中構成該融合蛋白質及融合基因之多肽及聚核苷酸為以下(a)至(f)之任一項記載之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包含由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽；(b)含有由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽、或含有由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(c)包含與由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸的多肽；(d)包含序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽；(e)含有序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽、或含有在序列編號：27或28所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(f)含有與序列編號：27或28所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸的多肽。
[13-6-4]如[13-2-1]、[13-2-2]、[13-3]、[13-4]或[13-6-3]記載之方法，其中構成前述融合蛋白質及融合基因之多肽及聚核苷酸為以下(a)至(f)之任一項記載之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸： (a)包含由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽；(b)含有由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列且酪胺酸激酶經活化的多肽、或含有在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1至10個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(c)包含與選自序列編號：15至24所成群組選1之胺基酸序列之相同性為90%以上之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(d)包含由序列編號：27或28選出之胺基酸序列的多肽；(e)含有序列編號：27或28所示之胺基酸序列且RET酪胺酸激酶經活化的多肽、或含有在序列編號：27或28所表示之胺基酸序列中有1至10個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(f)包含與由序列編號：27或28選出之胺基酸序列之相同性為90%以上之胺基酸且具有酪胺酸激酶活性的多肽。
[13-7]如[13-6]記載之方法，其中該融合基因為以下(a)至(d)之任一項：(a)含有由序列編號：5至14所成群組選出之鹼基序列之聚核苷酸的融合基因；(b)包含編碼具有酪胺酸激酶活性之多肽的聚核苷酸所構成的融合基因，其中該聚核苷酸與包含由序列編號：5至14所成群組選出之鹼基序列及包含互補性鹼基序列的DNA於嚴苛條件下雜交； (c)含有編碼由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之多肽的聚核苷酸的融合基因；或(d)含有編碼具有酪胺酸激酶活性之多肽的聚核苷酸的融合基因，其中該多肽係在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽中有1或複數個(例如，數十個、1至10個、1至5個、1至3個)胺基酸經取代、刪除或插入而成之多肽。
[13-8]如[13]至[13-2]記載之方法，其中該組織具有RET點變異。
[13-9]如[13-8]記載之方法，其中該組織在RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域或酪胺酸激酶結構域具有點變異。
[13-10]如[13-8]或[13-9]記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、2600G、2861T、或2943T的鹼基的變異。
[13-10-1]如[13-8]至[13-10]之任一項記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、或2861T的鹼基的變異。
[13-11]如[13-8]至[13-10]之任一項記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸的2091G、2494G、2600G或2943T之鹼基的變異。
[13-12]如[13-8]至[13-10]之任一項記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、2600G>A、2600G>C、2861T>G或2943T>C。
[13-12-1]如[13至8]至[13-10]、[13-12]之任一項記載之方法， 其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、或2861T>G。
[13-13]如[13-8]至[13-12]之任一項所記載的方法，其中該點變異係位於序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸的2091G>T、2494G>C、2600G>A或2943T>C。
[13-14]如[13-8]或[13-9]記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、V804、S891、A883、或M918的胺基酸的變異。
[13-14-1]如[13-8]、[13-9]或[13-14]記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、S891、或A883的胺基酸的變異。
[13-15]如[13-8]、[13-9]或[13-14]記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、E768、V804、S891、A883、或M918的胺基酸的變異。
[13-16]如[13-8]、[13-9]或[13-14]記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、V804M、V804L、S891A或M918T。
[13-16-1]如[13-8]、[13-9]或[13-14]記載之方法，其中該點變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、或S891A。
[13-17]如[13-8]至[13-16]之任一項記載之方法，其中RET之點 變異係位於序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽的C634Y、E768D、V804M或M918T。
[13-18]如[13]至[13-17]之任一項記載之方法，其係鑑定式(I)所示之化合物、其鹽或此等之溶劑合物的投與對象，該化合物、其鹽或其等之溶劑合物係用於具有RET變異之腫瘤、或前述腫瘤之轉移的治療及/或預防。
[13-19]如[13]至[13-18]之任一項記載之方法，其中該腫瘤為甲狀腺癌或肺癌。
[13-20]如[13]至[13-19]之任一項記載之方法，其中式(I)所示之化合物、其鹽或其等之溶劑合物選擇性地抑制RET。
[13-21]如[13]至[13-20]之任一項記載之方法，其中R1為乙基。
[13-22]如[13]至[13-21]之任一項所記載的方法，其中式(I)之化合物、其鹽或其等之溶劑合物為式(I)之化合物的鹽酸鹽。
[14]一種預防及/或治療具有RET變異之腫瘤、及該腫瘤之轉移的方法，其包含特定具有RET變異之患者，並將式(I)所示之化合物、其鹽或其等之溶劑合物的有效治療量投與至該患者。
[15]一種鑑定或預備性鑑定對於式(I)所示之化合物、其鹽或其等之溶劑合物具有感受性之患者的方法，該方法包含：檢測得自該患者之試料中RET變異之存在的步驟；及根據該腫瘤中RET變異之存在，決定或預備性決定該患者係對於該化合物、其鹽或其等之溶劑合物具有感受性之患者的步驟。
[15-1]如[15]記載之方法，其進一步包含檢測RET酪胺酸激酶之活化的步驟。
[15-2]如[15]記載之方法，其中該RET之變異為引起RET酪胺酸激酶活化的變異。
[15-2-1]如[15]至[15-2]之任一項記載之方法，其中該RET之變異為(a)於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質的形成。
[15-2-2]如[15]至[15-2-1]之任一項記載之方法，其中該RET之變異為RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質的形成。
[15-2-3]如[15]至[15-2-2]記載之方法，其中該RET之變異為KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET或TRIM33-RET的形成。
[15-3]如[15]至[15-2]之任一項記載之方法，其中該RET之變異為：(a)於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的形成。
[15-4]如[15]至[15-3]之任一項記載之方法，其中該RET之變異為RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的形成。
[15-5]如[15-4]記載之方法，其中其他基因及蛋白質為KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33。
[15-6]如[15-4]或[15-5]記載之方法，其中該RET基因與其他基因之融合基因及RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質包含RET基因或蛋白質的酪胺酸激酶結構域、及其他基因或蛋白質的捲曲螺旋結構域。
[15-6-1]如[15-4]至[15-6]之任一項記載之方法，其中構成RET蛋白質及RET基因之多肽及聚核苷酸為以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包含序列編號：3或4所示之胺基酸的多肽；(b)包含在序列編號：3或4所表示之多肽中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與序列編號：3或4所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[15-6-2]如[15-5]記載之方法，其中構成KIF5B、CCDC6、NCOA4及TRIM33之蛋白質及基因之多肽及聚核苷酸分別為以下記載之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(1)構成KIF5B之蛋白質的多肽為：(a)包含序列編號：30所示之胺基酸序列的多肽、(b)包含在序列編號：30所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與序列編號：30所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(2)構成CCDC6之蛋白質的多肽為：(a)包含序列編號：31所示之胺基酸序列的多肽、(b)包含在序列編號：31所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與序列編號：31所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(3)構成NCOA4之蛋白質的多肽為： (a)包含選自序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列的多肽、(b)包含在由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽；(4)構成TRIM33之蛋白質的多肽為：(a)包含序列編號：45或46所示之胺基酸序列的多肽、(b)包含在序列編號：45或46所示之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽、或(c)包含與序列編號：45或46所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸序列的多肽。
[15-6-3]如[15-2-1]、[15-2-2]、[15-3]或[15-4]記載之方法，其中構成該融合蛋白質及融合基因之多肽及聚核苷酸為以下(a)至(f)之任一項記載之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包含由選自序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽；(b)含有由序列編號：15至24所成群組選出之的胺基酸序列的多肽、或含有在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(c)含有與由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸的多肽； (d)包含序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽；(e)含有序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽、或含有在序列編號：27或28所示之胺基酸序列中1或複數個胺基酸經取代、刪除或插入之胺基酸序列的多肽；(f)含有與序列編號：27或28所示之胺基酸序列之相同性為80%以上之胺基酸的多肽。
[15-6-4]如[15-2-1]、[15-2-2]、[15-3]或[15-4]記載之方法，其中構成該融合蛋白質及融合基因之多肽及聚核苷酸為以下(a)至(f)之任一項記載之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(a)包含由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽；(b)含有由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列且酪胺酸激酶經活化的多肽、或含有在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1至10個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(c)含有與由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之相同性為90%以上之胺基酸，且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(d)包含由序列編號：27或28選出之胺基酸序列所構成的多肽；(e)含有序列編號：27或28所示之胺基酸序列且RET酪胺酸激酶經活化的多肽、或含有在序列編號：27或28所示之胺基酸序列中有1至10個胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列且具有酪胺酸激酶活性的多肽；(f)含有與由序列編號：27或28選出之胺基酸序列的相同性 為90%以上之胺基酸且具有酪胺酸激酶活性的多肽。
[15-6-5]如[15-3]或[15-4]記載之方法，其中該融合基因為以下(a)至(d)之任一項：(a)含有由序列編號：5至14所成群組選出之鹼基序列的聚核苷酸的融合基因；(b)包含編碼具有酪胺酸激酶活性之多肽的聚核苷酸的融合基因，其中該聚核苷酸與由序列編號：5至14所成群組選出之鹼基序列及包含互補性鹼基序列的DNA於嚴苛條件下雜交；(c)含有編碼由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之多肽的聚核苷酸的融合基因；或(d)含有編碼具有酪胺酸激酶活性之多肽的聚核苷酸的融合基因，其中該多肽係在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽中有1或複數個(例如，數十個、1至10個、1至5個、1至3個)胺基酸經取代、刪除或插入而成之多肽。
[15-7]如[15]至[15-2]之任一項記載之方法，其中該RET之變異為點變異。
[15-8]如[15-7]記載之方法，其中該點變異為RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域或酪胺酸激酶結構域的點變異。
[15-9]如[15-7]或[15-8]記載之方法，其中該點變異係序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、2600G、2861T、或2943T的鹼基的變異。
[15-9-1]如[15-7]至[15-9]記載之方法，其中該點變異係序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、或2861T的鹼基的變異。
[15-10]如[15-7]至[15-9]之任一項記載之方法，其中該點變異係序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2494G、2600G或2943T的鹼基的變異。
[15-11]如[15-7]至[15-9]之任一項記載之方法，其中該點變異係序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸的2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、2600G>A、2600G>C、2861T>G或2943T>C。
[15-11-1]如[15-7]至[15-9-1]或[15-11]記載之方法，其中該點變異係序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸的2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、或2861T>G。
[15-12]如[15-7]至[15-11]之任一項記載之方法，其中該點變異係序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸的2091G>T、2494G>C、2600G>A或2493T>C。
[15-13]如[15-7]或[15-8]記載之方法，其中該點變異係序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、V804、S891、A883、或M918的胺基酸的變異。
[15-13-1]如[15-7]、[15-8]或[15-13]記載之方法，其中前述點變異為藉由序列編號：3表示之胺基酸序列之多肽的C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、S891、或A883之胺基酸的變異。
[15-14]如[15-7]、[15-8]或[15-13]記載之方法，其中該點變異為序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、E768、V804、S891、A883或M918的胺基酸 的變異。
[15-15]如[15-7]、[15-8]或[15-13]記載之方法，其中該點變異為序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽的C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、V804M、V804L、S891A或M918T。
[15-15-1]如[15-7]、[15-8]、[15-13]或[15-15]記載之方法，其中該點變異為序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽的C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、或S891A。
[15-16]如[15-7]至[15-15]之任一項記載之方法，其中該點變異為序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽的C634W、C634Y、E768D、V804M或M918T。
[15-17]如[15]至[15-16]之任一項記載之方法，其中該患者為甲狀腺癌或肺癌之患者。
[15-18]如[15]至[15-17]之任一項記載之方法，其中該患者為甲狀腺髓樣癌或非小細胞肺癌之患者。
[15-19]如[15]至[15-18]之任一項記載之方法，其中式(I)之化合物、其鹽或其等之溶劑合物選擇性地抑制RET。
[15-20]如[15]至[15-18]之任一項記載之方法，其中R1為乙基。
[15-21]如[15]至[15-19]之任一項記載之方法，其中該化合物為鹽酸鹽。
[16]一種預測患者對於式(I)之化合物、其鹽或其等之溶劑合物之感受性之方法，該方法包含以下之步驟；(1)確認在得自患者之試料中是否有RET之變異的步驟；(2)於存在RET之變異的情況，決定或預備性地決定該患者是否具有對於式(I)之化合物、其鹽或其等之溶劑合物之感受性的步 驟。
本發明之治療劑及/或預防劑具有優良的RET抑制作用，尤其具有RET酪胺酸激酶抑制作用，在做為增殖性疾患的預防劑或治療劑(尤其治療劑)上有用。又，本發明之有效成分，在做為如白血病(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等)、惡性淋巴瘤(何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤等)、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臓癌、肝臓癌、膽囊癌、皮膚癌、惡性黒色素瘤、腎癌、腎盂輸尿管癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、前列腺癌之各種癌等疾病之預防劑或治療劑(尤其治療劑)上有用。再者，本發明之有效成分在做為固態癌之浸潤‧轉移的預防劑或治療劑(尤其治療劑)上有用。
又，若依照本發明，可鑑定具有RET變異之癌或患者，並藉由式(I)所示之化合物等對於此種患者有效地進行治療等。
第1圖展示使用具有CCDC6-RET融合基因之異種移植(xenograft)小鼠模型時，化合物1的抗腫瘤活性(實施例6)。
[用於實施本發明之態樣]
以下，針對本發明之治療或預防劑、其製法等加以說明。
定義
本發明中，「C1-6烷基」意指從碳數1至6之直鏈狀及分枝鏈狀之脂肪族烴除去任何1個氫原子所衍生的1價基。具體而言，可列舉：甲基、乙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2,3-二甲基丙基、己基、2,3-二甲基己基、1,1-二甲基戊基、庚基、辛基等。以C1-6烷基為較佳，以C1-5烷基為更佳，以C1-4烷基為更佳，以C1-3烷基為進一步更佳。
本發明中，「於RET具有變異」、「於RET之變異」、「RET之變異」意指於RET基因及/或RET蛋白質發生變異。在本發明中，術語「具有RET變異」、「於RET之變異」中，包含於RET基因及/或RET蛋白質發生點變異、刪除變異、插入變異，藉由RET基因轉位‧倒位而與其他基因融合，及RET蛋白質與其他蛋白質融合，形成融合蛋白質。再者，術語「具有RET變異」、「於RET之變異」、「RET之變異」中包含藉由RET基因之切斷及再結合、RET基因修復機能之破壞等，基因體上之DNA區域比正常狀態增加，引起RET基因之擴增及/或RET蛋白質之擴增。
在本發明中，「RET基因」意指編碼RET(Rearranged during transfenction)酪胺酸激酶的基因。本發明之RET基因意指任何來源之RET基因。具體而言，可列舉：包含序列編號：1或2所示之鹼基序列的聚核苷酸所構成的基因、編碼包含序列編號：3或4所示之胺基酸序列的多肽的聚核苷酸，不過不以此等為限。
在本發明中，「RET蛋白質」意指包含構成RET酪胺酸激酶之胺基酸的蛋白質。本發明之RET蛋白質意指任何來源之RET蛋白質。具體而言，可列舉：包含序列編號：3或4所示 之胺基酸序列的多肽所構成的蛋白質，然而不以此等為限。已知RET酪胺酸激酶中，藉由羧基末端之剪接不同，存在3種蛋白質：RET9、RET43、RET51(TRENDS in Genetics，2006年，22卷，p.627-636)，包含構成該3種蛋白質之胺基酸的多肽亦包含於「RET蛋白質」中。
再者，在本發明中，構成RET基因及RET蛋白質之聚核苷酸及多肽中，包含以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：
‧包含在序列編號：3或4所示之多肽中1或複數個(較佳為1至10個胺基酸，特佳為1至5個胺基酸)胺基酸經取代、刪除或插入之胺基酸序列的多肽
‧包含與序列編號：3或4所示之胺基酸序列之相同性為80%以上(較佳為85%以上，更佳為90%以上，進一步更佳為95%以上)之胺基酸序列的多肽。
在本發明中，「編碼多肽之聚核苷酸」亦包含可編碼特定多肽之任何聚核苷酸，亦包含基因體DNA或cDNA的任一種。又，該聚核苷酸亦含有編碼相同胺基酸之密碼子等密碼子所構成的縮聚聚核苷酸。
本發明中，胺基酸序列之相同性，可藉由使比較對象之至少2個序列適當地序列比對，決定存在於各別序列之相同胺基酸殘基，並決定相合部位之數目，繼而，以比較對象之序列區域內的殘基總數除以前述相合部位之數目，將所得到之數值乘以100而算出。例如，在算出序列編號：3所示之胺基酸序列與特定胺基酸序列之相同性的情況，對於序列編號：3所示之胺基酸序列與該特定胺基酸序列2個序列，可依照前述方法決定相合 部位之數目，繼而，以藉由序列編號：3表示之胺基酸序列之殘基的總數除以前述適合部位之數目，將所得到之數值乘以100而算出。
又，胺基酸序列之相同性亦可依照Karlin and Altschul之演算法BLAST(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90：5873-7)來決定。根據此演算法，開發出被稱為BLASTN或BLASTX之程式(Altschul et al.,J.Mol.Biol.(1990)215：403-10)。在根據BLAST，藉由BLASTN解析鹼基序列之情況中，參數為：例如計分(score)=100，字長(wordlength)=12。又，在根據BLAST，藉由BLASTX解析胺基酸序列之情況中，參數為：例如計分(score)=50，字長(wordlength)=3。在使用BLAST及Gapped BLAST程式之情況中，使用各程式之預設參數。此等解析方法之具體手法為公知(可參照NCBI(National Center for Biotechnology Information)之BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)的網路資料)。
在本發明中，「雜交」意指在嚴苛條件下使標的DNA與聚核苷酸雜交。嚴苛條件可根據依照常法形成複合體之核酸的熔解溫度(Tm)而決定。具體而言，用於雜交之條件為「5×SSPE，5×丹哈德氏液(Denhardt’s solution)，0.5% SDS，50%甲醯胺，200μg/ml鮭精子DNA，42℃隔夜」，用於洗淨之條件為「0.5×SSC，0.1% SDS，42℃」的條件。更嚴苛條件，就用於雜交之條件而言，為「5×SSPE，5×丹哈德氏液，0.5% SDS，50%甲醯胺，200μg/ml鮭精子DNA，42℃隔夜」，就用於洗淨之條件而言，為「0.2×SSC，0.1% SDS，65℃」的條件。
術語「於RET具有變異」、「於RET之變異」、「RET 之變異」，包含於RET基因及/或RET蛋白質中，發生引起RET酪胺酸激酶活化的變異，使RET酪胺酸激酶活化，發生誘發癌化(例如甲狀腺癌、肺癌)的變異。RET酪胺酸激酶之活化，可藉由以利用抗磷酸化RET抗體之免疫染色等來檢測腫瘤組織中之磷酸化RET而確認。
在本發明中，術語「RET酪胺酸激酶之活化」、「RET酪胺酸激酶活化」意指RET酪胺酸激酶所含之胺基酸殘基(例如酪胺酸殘基)被磷酸化，包含在受驗者(例如從受驗者採取之試料)中之磷酸化RET酪胺酸激酶蛋白質量(例如與健康者比較)增大。再者，術語「RET酪胺酸激酶之活化」、「RET酪胺酸激酶活化」包含藉由RET酪胺酸激酶之磷酸化而造成為標的蛋白質(以下稱為標的蛋白質)之RET酪胺酸激酶磷酸化。術語「RET酪胺酸激酶之活化」、「RET酪胺酸激酶活化」除磷酸化RET酪胺酸激酶蛋白質之外，包含經磷酸化之前述標的蛋白質之量增大。
本發明中，「具有酪胺酸激酶活性」意指具有做為將酪胺酸激酶所含之胺基酸殘基，例如酪胺酸殘基磷酸化之酵素的活性。構成RET蛋白質之多肽具有酪胺酸激酶活性，可藉由例如前述之方法來確認。再者，術語「具有酪胺酸激酶活性」包含具有做為將標的蛋白質之胺基酸殘基磷酸化之酵素的活性。
就引起RET酪胺酸激酶活化的變異而言，據報導有：(1)於RET之富含半胱胺酸結構域的變異、(2)於RET之酪胺酸激酶結構域的變異、(3)RET基因與其他基因之融合基因或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的形成(TRENDS in Genetics，2006年，22卷，p.627-636)。人類之RET基因位於第10號染色體 (10q11.2)，包含21個外顯子。「RET之富含半胱胺酸結構域」意指RET酪胺酸激酶中富含半胱胺酸的區域，編碼該結構域之聚核苷酸位於外顯子10及11。「RET之酪胺酸激酶結構域」意指RET酪胺酸激酶中具有酪胺酸激酶活性的區域，編碼該結構域之聚核苷酸位於外顯子12至18(TRENDS in Genetics，2006年，22卷，p.627-636)。
就前述(1)至(3)之變異的具體例而言，可列舉以下者。本發明中，術語「具有RET變異」、「於RET之變異」包含於RET基因及/或RET蛋白質所發生之(1)至(3)記載之任一種變異：
(1)富含半胱胺酸結構域之變異
於序列編號：3所示之胺基酸序列的C609、C611、C618、C620、C630、C634等之變異(例如，C634W、C634Y)；
(2)酪胺酸激酶結構域之變異
序列編號：3所示之胺基酸序列的E768、V804、S891、A883、M918等之變異(例如，E768D、V804M、V804L、M918T)；
(3)RET基因與其他基因之融合基因或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的形成。
‧包含KIF5B之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域之KIF5B-RET融合基因及/或融合蛋白質的形成；‧包含CCDC6之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域之CCDC6-RET融合基因及/或融合蛋白質的形成；‧包含NCOA4之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域之NCOA4-RET融合基因及/或融合蛋白質的形成；‧包含TRIM33之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構 域之TRIM33-RET融合基因及/或融合蛋白質的形成。
在本發明中，「KIF5B之基因」、「KIF5B基因」意指編碼KIF5B(驅動蛋白家族蛋白質5B)之基因，「KIF5B之蛋白質」、「KIF5B蛋白質」意指包含構成KIF5B之胺基酸的蛋白質，此等意指任何來源之KIF5B之基因、蛋白質。就構成KIF5B之基因、及蛋白質的聚核苷酸、多肽而言，具體說來，可列舉：包含序列編號：29所示之鹼基序列的聚核苷酸、包含序列編號：30所示之胺基酸序列的多肽，然而不以此等為限。再者，構成KIF5B基因及KIF5B蛋白質之聚核苷酸及多肽包含以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：‧包含在序列編號：30所示之胺基酸序列中有1或複數個(較佳為1至10個胺基酸，特佳為1至5個)胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；‧包含與序列編號：30所表示之胺基酸序列之相同性為80%以上(較佳為85%以上，更佳為90%以上，進一步更佳為95%以上)之胺基酸序列的多肽。
人類之KIF5B基因係包含位於染色體10號染色體之26個外顯子。就KIF5B-RET融合基因之鹼基序列而言，可列舉藉由序列編號：5、序列編號：6、序列編號：7、序列編號：8、序列編號：9、序列編號：10、序列編號：11、序列編號：12、序列編號：13、序列編號：14所表示者，然而不以此等為限。又，就KIF5B-RET融合蛋白質之胺基酸序列而言，可列舉藉由序列編號：15、序列編號：16、序列編號：17、序列編號：18、序列編號：19、序列編號：20、序列編號：21、序列編號：22、序列編 號：23、序列編號：24所表示者，然而不以此等為限。據報導此等KIF5B-RET融合基因及融合蛋白質包含KIF5B之捲曲螺旋結構域及RET之激酶結構域(Nature Medicine‧2012年，18，p.378-381、Nature Medicine‧2012年，18，p.382-384)。在本發明中，構成KIF5B-RET融合基因及融合蛋白質之聚核苷酸及多肽，除上述之外，包含以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(i)含有由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列的多肽，或含有在由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個(較佳為1至10個胺基酸，特佳為1至5個)胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(ii)含有與由序列編號：15至24所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上(較佳為85%以上，更佳為90%以上，進一步更佳為95%以上)之胺基酸的多肽；(iii)為(i)或(ii)所記載的多肽，且具有酪胺酸激酶活性的多肽
在本發明中，「CCDC6之基因」、「CCDC6基因」意指編碼CCDC6(含捲曲螺旋結構域之蛋白質6)之基因，「CCDC6之蛋白質」、「CCDC6蛋白質」意指包含構成CCDC6之胺基酸所構成的蛋白質，此等意指任何來源之CCDC6的基因、蛋白質。就構成CCDC6之基因、及蛋白質之聚核苷酸、多肽而言，具體說來，可列舉：包含序列編號：31所示之鹼基序列的聚核苷酸、包含序列編號：32所示之胺基酸序列的多肽，然而不以此等為限。再者，構成CCDC6基因及CCDC6蛋白質之聚核苷酸及多肽包含以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：‧包含在序列編號：31所示之胺基酸序列中有1或複數個(較 佳為1至10個胺基酸，特佳為1至5個)胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；‧包含與序列編號：31所示之胺基酸序列之相同性為80%以上(較佳為85%以上，更佳為90%以上，進一步更佳為95%以上)之胺基酸序列的多肽。
人類之CCDC6係位於10號染色體，包含9個外顯子。
就CCDC6-RET融合基因之鹼基序列而言，可列舉藉由序列編號：25及26所表示者，然而不以此等為限。就CCDC6-RET融合蛋白質之胺基酸序列而言，可列舉藉由序列編號：27及28所表示者，然而不以此等為限。據報導此等CCDC6-RET融合基因及融合蛋白質包含CCDC6之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域(Nat Med‧2012，Feb，12；18(3)：378-81)。
除上述之外，構成CCDC6-RET融合基因及融合蛋白質之聚核苷酸及多肽，可列舉以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：(i)含有序列編號：27或28所示之胺基酸序列的多肽、或含有在序列編號：27或28所示之胺基酸序列中有1或複數個(較佳為1至10個胺基酸，特佳為1至5個)胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；(ii)含有與序列編號：27或28所示之胺基酸序列之相同性為80%以上(較佳為85%以上，更佳為90%以上，進一步更佳為95%以上)之胺基酸的多肽；(iii)為(i)或(ii)所記載的多肽，且具有酪胺酸激酶活性的多肽。
在本發明中，「NCOA4之基因」、「NCOA4基因」意指編碼NCOA4(核受體共活化因子4(nuclear receptor coactivator 4)) 之基因，「NCOA4之蛋白質」、「NCOA4蛋白質」意指包含構成NCOA4之胺基酸的蛋白質，此等意指任何來源之NCOA4之基因、蛋白質。就構成NCOA4之基因、及蛋白質的聚核苷酸、多肽而言，具體說來，可列舉：包含由序列編號：33至37所成群組選出之鹼基序列的聚核苷酸、包含由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列的多肽，然而不以此等為限。再者，構成NCOA4之基因及蛋白質之聚核苷酸及多肽包含以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：‧包含在由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列中有1或複數個(較佳為1至10個胺基酸，特佳為1至5個)胺基酸經取代、刪除或插入而成之胺基酸序列的多肽；‧包含與由序列編號：38至42所成群組選出之胺基酸序列之相同性為80%以上(較佳為85%以上，更佳為90%以上，進一步更佳為95%以上)之胺基酸序列的多肽；人類之NCOA4位於10號染色體。就NCOA4-RET融合基因而言，據報導為NCOA4之外顯子6與RET之外顯子12融合而成的基因。據報導此融合基因及融合蛋白質包含NCOA4之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域(J.Clin.Oncol，30(35)，Dec 10，2012，p.4352-9)。
在本發明中，「TRIM33之基因」、「TRIM33基因」意指編碼TRIM33(tripartite motif-containing 33(含三模體33))之基因，「TRIM33之蛋白質」、「TRIM33蛋白質」意指構成TRIM33之胺基酸的蛋白質，此等意指任何來源之TRIM33之基因、蛋白質。構成TRIM33之基因、及蛋白質之聚核苷酸、多肽，具體而言， 可列舉：包含序列編號：43或44所示之鹼基序列的聚核苷酸、包含序列編號：45或46所示之胺基酸序列的多肽，然而不以此等為限。再者，構成TRIM33之基因及蛋白質之聚核苷酸及多肽包含以下之多肽及編碼該多肽的聚核苷酸：‧包含序列編號：45或46所示之胺基酸序列中1或複數個(較佳為1至10個胺基酸，特佳為1至5個)胺基酸經取代、刪除或插入之胺基酸序列的多肽；‧包含與序列編號：45或46所示之胺基酸序列之相同性為80%以上(較佳為85%以上，更佳為90%以上，進一步更佳為95%以上)之胺基酸序列的多肽。
人類之TRIM33係位於1號染色體。就TRIM33-RET融合基因而言，據報導為TRIM33之外顯子14與RET之外顯子12融合而成的基因。據報導此融合基因及融合蛋白質包含TRIM33之捲曲螺旋結構域與RET之酪胺酸激酶結構域(Cancer Discov，3(6)，Jun 2013，p.630-5)。
捲曲螺旋結構域為參與蛋白質之二聚體形成的結構域。因此，研判KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET藉由此等之捲曲螺旋結構域進行二聚體形成。研判此等之蛋白質藉由此等之捲曲螺旋結構域間的二聚體形成，引起RET酪胺酸激酶之異常活化，而誘發癌化(Nature Medicine‧2012年，18，p.378-381、Nature Medicine‧2012年，18，p.382-384、J.Clin.Oncol.，30(35)，Dec 10，2012，p.4352-9、Cancer Discov.2013Jun，3(6)，Jun 2013，p.630-5)。
就甲狀腺癌(例如甲狀腺髓樣癌)中之RET蛋白質變 異之例而言，可列舉：序列編號：3所示之胺基酸序列(RET之胺基酸序列)中之C634W、C634Y、E768D、V804M、V804L、M918T的變異。其中，「C634W」、「C634Y」、「E768D」、「V804M」、「V804L」、「M918T」為在表示特定位置之數字的前後標示變異前及變異後之胺基酸之一文字記號，而表示胺基酸之變異的表現方式。例如，「C634W」意指特定胺基酸序列之N末端第634號胺基酸從Cys置換為Trp。亦即，數字表示從特定胺基酸序列之N末端數起之胺基酸的位置，在其之前記載之胺基酸的一文字記號表示置換前的胺基酸，在其之後記載之胺基酸的一文字記號表示置換後的胺基酸。
就對應於前述變異之RET基因的變異而言，可列舉：序列編號：1所示之鹼基序列(RET之鹼基序列)中之2091G>T、2494G>C、2600G>A、2600G>C、2943T>C的變異。其中，「2091G>T」、「2494G>C」、「2600G>A」、「2600G>C」、「2943T>C」係在表示特定位置之數字之後標示變異前及變異後之鹼基，而表示核苷酸之變異的表現方式。例如，「2091G>T」意指從特定鹼基序列之5’末端第2091號鹼基，由G置換為T。亦即，數字表示從特定鹼基序列之5’末端數起的鹼基位置，該數字之後及記號「>」之前所記載的鹼基表示置換前的鹼基，記號「>」之後所記載的鹼基表示置換後的鹼基。
就肺癌(例如非小細胞肺癌)中之RET變異之例而言，可列舉：KIF5B-RET融合基因及/或蛋白質、CCDC6-RET融合基因及/或蛋白質、NCOA4-RET融合基因及/或蛋白質、TRIM33-RET融合基因及/或蛋白質的形成等。具體而言可列舉以下者，然而不以此 等為限。
‧包含KIF5B之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域之KIF5B-RET融合基因及/或融合蛋白質的形成
‧包含CCDC6之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域之CCDC6-RET融合基因及/或融合蛋白質的形成
‧包含NCOA4之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域之NCOA4-RET融合基因及/或融合蛋白質的形成
‧包含TRIM33之捲曲螺旋結構域及RET之酪胺酸激酶結構域之TRIM33-RET融合基因及/或融合蛋白質的形成
在本發明中，「RET之融合基因」、「RET基因與其他基因之融合基因」意指RET基因之全部或一部分與其他基因(例如，KIF5B基因、CCDC6基因、NCOA4基因)之全部或一部分融合而成的基因。
在本發明中，「KIF5B-RET融合基因」意指RET基因之全部或一部分與KIF5B基因之全部或一部分融合的基因，「CCDC6-RET融合基因」意指RET基因之全部或一部分與CCDC6基因之全部或一部分融合而成的基因，「NCOA4-RET融合基因」意指RET基因之全部或一部分與NCOA4基因之全部或一部分融合而成的基因，「TRIM33-RET融合基因」意指RET基因之全部或一部分與TRIM33基因之全部或一部分融合而成的基因。
在本發明中，「RET之融合蛋白質」、「RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質」意指RET蛋白質之全部或一部分與其他蛋白質(例如，KIF5B蛋白質、CCDC6蛋白質、NCOA4蛋白質、TRIM33蛋白質)之全部或一部分融合而成的蛋白質。
在本發明中，「KIF5B-RET融合蛋白質」意指RET蛋白質之全部或一部分與KIF5B蛋白質之全部或一部分融合而成的蛋白質；「CCDC6-RET融合蛋白質」意指RET蛋白質之全部或一部分與CCDC6蛋白質之全部或一部分融合而成的蛋白質；「NCOA4-RET融合蛋白質」意指RET蛋白質之全部或一部分與NCOA4蛋白質之全部或一部分融合而成的蛋白質；「TRIM33-RET融合蛋白質」意指RET蛋白質之全部或一部分與TRIM33蛋白質之全部或一部分融合而成的蛋白質。
在本發明中，「KIF5B-RET」意指KIF5B-RET融合基因及/或KIF5B-RET融合蛋白質；「CCDC6-RET」意指CCDC6-RET融合基因、及/或CCDC6-RET融合蛋白質；「NCOA4-RET」意指NCOA4-RET融合基因及/或NCOA4-RET融合蛋白質；「TRIM33-RET」意指TRIM33-RET融合基因及/或TRIM33-RET融合蛋白質。
「於RET具有變異之腫瘤」意指腫瘤細胞中之RET基因及/或蛋白質具有變異的腫瘤。
「治療劑」意指針對對象疾患，直接地.間接地改善對象疾患或防止惡化的藥劑。具體而言，意指用於腫瘤組織之增殖抑制及縮小效果、轉移之抑制、腫瘤標記之減少、患者之全身症狀之改善、生存期間之延長等的藥劑。
「預防劑」意指對於有罹患對象疾患之可能性的患者，為了使對象疾患不發病而預先處置所使用的藥劑。
「該腫瘤之轉移」意指該原發腫瘤轉移至其他組織。「該腫瘤之轉移」之治療劑意指阻礙、抑制該腫瘤之轉移的藥劑、或抑制、縮小因轉移而再發之腫瘤之增殖的藥劑。「該腫瘤之轉移」的預防 劑意指用於預先處置，使該腫瘤不轉移或轉移而不再發的藥劑。
「從腫瘤轉移之腫瘤」意指所列舉為原發腫瘤之腫瘤轉移至其他組織而表現的腫瘤。
「投與對象」意指根據藥劑之作用機構，可期待藉由該藥劑得到治療效果的對象。具體而言，意指具有增殖性疾患之患者中，可期待腫瘤組織之增殖抑制、縮小效果、轉移之抑制、腫瘤標記之減少、患者之全身症狀之改善等的患者。
「來自對象之組織」意指包含從患者等對象採取之血液、肺泡、已接受活組織檢查之試料、喀痰試料等的組織。
「於RET具有變異之患者」意指在從患者採取之腫瘤或非腫瘤組織之任一者中，於RET基因及/或蛋白質具有變異。
「RET抑制劑」意指抑制RET激酶之活性的藥劑，較佳為具有可與RET激酶結合，抑制其活性之作用的藥劑。
「選擇性地抑制RET」意指對於ALK以外之其他多數激酶(例如，ABL、EGFR、FGFR2、HER2、IGF1R、JAK1、KIT、MET、AKT1、MEK1)之抑制活性及對於RET酪胺酸激酶之抑制活性，當以IC50值來比較時，對於RET酪胺酸激酶之抑制活性較高。
「預備性地決定」、「預備性地鑑定」意指為了決定或鑑定具有感受性之患者，提供有關於RET之變異存在的情報。
在本發明中，就式(I)所表示之化合物之鹽而言，包含，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；醋酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽等羧酸鹽；或鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、 二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等銨鹽等。較佳者可列舉鹽酸鹽、甲磺酸鹽，更佳為鹽酸鹽。
此等鹽可藉由使該化合物與可使用於醫藥品製造之酸或鹼接觸而製造。
在本發明中，式(I)所示之化合物或其鹽可為無水物，亦可形成水合物等溶劑合物。其中所謂「溶劑合」意指在溶液中，溶質分子或離子與其鄰接之溶劑分子強烈地吸附，成為一個分子集團的現象，例如若溶劑為水則稱為水合。溶劑合物可為水合物、非水合物任一種。就非水合物而言，可使用醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲醯胺等。
又，本發明中所使用之化合物及其鹽，可存在任何互變異構形式，例如烯醇及亞胺形式、酮基及烯胺形式、以及其等之混合物。互變異構物可在溶液中以互變異構組(sEt)之混合物存在。就固體之形式而言，通常其中一種互變異構物有優勢。雖只記載其中一種互變異構物，然而在本發明中包含用於本發明之化合物的所有互變異構物。
本發明包含式(I)所示之化合物的所有立體異構物(例如，鏡像異構物、非對映異構物(包含順式及反式幾何異構物))、前述異構物之消旋體、及其他混合物。例如，使用於本發明之化合物，式(I)可具有1個以上不對稱點，本發明包含此種化合物之消旋混合物、非對映異構物混合物、及鏡像異構物。
在所得到之本發明之化合物為游離體的情況，可依照常法轉變為該化合物所可形成之鹽或其等之水合物或溶劑合物的狀態。又，在本發明之化合物以該化合物之鹽、水合物、或溶劑合物之 形式得到之情況，可依照常法變換為化合物之游離體。
又，在本發明中所使用之物質亦包含式(I)之化合物的前藥。其中，「前藥」意指一種式(I)之化合物的衍生物，其在投與後，於生理條件下藉由酵素性或非酵素性分解轉變為式(I)之化合物或其等之製藥上容許之鹽。前藥係以投與至患者時雖為惰性，不過在身體內轉變為活性的式(I)化合物而存在者。
例如，前藥在成為特定之pH時，或藉由酵素之作用而轉化為期望之藥物形式。
代表性製造方法
本發明之治療或預防劑之有效成分，即式(I)所示之化合物，雖可依照國際公開WO2010/143664號小冊子所記載之方法製造，不過式(I)所示之化合物的製造方法並不以此等為限。
本發明之治療及/或預防劑
在本發明中，所謂的「治療及/或預防劑」係指為了治療、預防、或治療及預防而使用之藥劑，具體而言，係指為了前述對象疾患之治療、預防、抑制病態之進展(防止惡化或維持現狀)等而使用的藥劑。
本發明之治療及/或預防劑可呈醫藥組成物之形式來使用，該醫藥組合物除了包含在本發明中有用而選出之化合物以外，尚包含藥學上可容許之載劑。
在本說明書中，所謂「藥學上可容許之載劑」之術語意指一種以上之適合性固體或液體賦形稀釋劑或膠囊化材料，並適宜投與至哺乳類者。在本說明書中，所謂「可容許」之術語意指將組成物中之成分與對象化合物混合時，該混合方法在通常之使用條 件下，不會引起使組成物之醫藥有效性實質減少之反應。藥學上可容許之載劑當然必須可以處置，較佳適合投與至動物，更佳適合投與至哺乳類，且具有充分高之純度及充分低之毒性。
就可使用做為藥學上可容許之載劑的材料之例而言，可列舉：乳糖、葡萄糖、蔗糖等糖類；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等澱粉類；纖維素及羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素等衍生物；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石粉；硬脂酸或硬脂酸鎂等固體潤滑劑；硫酸鈣；花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇等多元醇；海藻酸；如TWEEN之乳化劑；如卵磷酯之濕潤劑；著色劑；香料；錠劑化劑(tableting agent)；安定化劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等張鹽水溶液；及磷酸緩衝液等。
本發明之治療劑及/或預防劑的投與方法，可列舉：經口、經直腸、非經口(靜脈內、肌肉內、皮下)、槽內、陰道內、腹腔內、膀胱內、局部性(點滴、散劑、軟膏、凝膠或乳膏)投與及吸入(口腔內或鼻噴霧)等。就其投與形式而言，可列舉如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑等固體製劑，水性及非水性之經口用溶液及懸浮液、及各種為將投與量分為小量充填於適當容器之非經口用溶液等的液劑、可在用時溶解而使用的凍結乾燥性製劑等。又，投與形式亦可適用於如皮下移植之可調節釋出處方物的各種投與方法。
上述之製劑可使用賦形劑、潤滑劑(被覆劑)、黏合劑、崩散劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑，並以周知的方法製造。
例如，就賦形劑而言，可列舉：澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等之澱粉、乳糖、結晶纖維素、磷酸氫鈣等。
就被覆劑而言，可列舉如：乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石粉、巴西棕櫚蠟、石蠟等。
就黏合劑而言，可列舉如：聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇及與前述賦形劑同樣之化合物。
就崩散劑而言，可列舉如：與前述賦形劑同樣之化合物及如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮之化學修飾澱粉‧纖維素類。
就安定劑而言，可列舉如：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇之醇類；本札氯銨(benzalkonium chloride)；如酚、甲酚之酚類；硫柳汞(thimerosal)；脫氫乙酸；及山梨酸。
就矯味矯臭劑而言，可列舉如：通常使用之甜味料、酸味料、香料等。
又，就用於製造液劑之溶劑而言，可使用乙醇、酚、氯甲酚、精製水、蒸餾水等。
就界面活性劑或乳化劑而言，可列舉如：聚山梨醇酯80、硬脂酸聚氧伸乙基酯40、硫酸月桂酯鈉、聚乙二醇月桂醚(lauromacrogol)等。
本發明之預防劑及/或治療劑的使用量，隨症狀、年齡、體重、相對性健康狀態、其他投藥之存在、投與方法等而異。例如，對於患者(溫血動物、尤其人類)一般有效的量，就有效成分(式(I)所示之化合物)而言，在為經口劑之情況，以0.001至 3000mg/公斤(體重)/日為較佳，以0.01至300mg/公斤(體重)/日為更佳，每一日之使用量，對於普通體重之成人患者而言，以在1至800mg之範圍為較佳。在非經口劑之情況，以0.001至1000mg/公斤(體重)/日為較佳，以0.01至300mg/公斤(體重)/日為更佳。其可1日1次或分為數次，依照症狀投與。
本發明之預防劑及/或治療劑，亦可依照國際公開公報WO2012/023597記載之方法進行製劑化。
又，本發明之治療劑及/或預防劑，亦可與其他選自化學療法劑、荷爾蒙療法劑、免疫療法劑或分子標靶藥等之1種以上的藥劑(以下，簡稱為併用藥劑)組合而使用。此等活性成分可為低分子化合物，又亦可為高分子之蛋白、多肽、抗體，或疫苗等。又，活性成分，亦可將2種以上以適宜之比率混合而使用。
例如，就該「化學療法劑」而言，可列舉如：烷基化劑、鉑製劑、代謝拮抗劑、拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑、抗癌性抗生物質、來自植物之抗癌劑等。就「烷基化劑」而言，可列舉如：氮芥(nitrogen mustard)、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、塞替派(thiotepa)、卡波醌(carboquone)、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan)、白消安(busulfan)、尼莫斯汀(nimustine)鹽酸鹽、二溴甘露醇(mitobronitol)、馬法蘭(melphalan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雷莫斯汀(ranimustine)、雌莫斯汀(estramustine)磷酸鈉、三伸乙基三聚氰胺、卡莫斯汀(carmustine)、洛莫斯汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、溴丙哌嗪(pipobroman)、依託格魯(etoglucid)、六甲蜜胺(altretamine)、氨莫斯汀(ambamustine)、 二溴螺氯銨(dibrospidium)鹽酸鹽、福莫斯汀(fotemustine)、潑尼莫斯汀(prednimustine)、嘌嘧替派(pumitapa)、苯達莫斯汀(ribomustine)、替莫唑胺(temozolomide)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、阿多來新(adozelesin)、半胱胺亞硝脲(cystemustine)、比折來新(bizelesin)等。就「鉑製劑」而言，可列舉如：卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、米鉑(miboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、益樂鉑(oxaliplatin)等。就「代謝拮抗劑」而言，可列舉如：巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤核苷(thioinosine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、依諾他濱(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、環胞苷(ancitabine)鹽酸鹽、5-FU系藥劑(例如氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmoflur)、加羅西塔濱(garositabin)、乙嘧替氟(emitefur)等)、胺基蝶呤、亞葉酸鈣(leucovorin)、塔布洛伊德、布投辛、亞葉酸鈣、核糖亞葉酸鈣、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲、噴司他汀(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、丙雙脒腙(mitoguazone)、噻唑羧胺核苷(thiazofrin)、氨莫斯汀(ambamustine)等。就拓樸異構酶抑制藥而言，可列舉：拓樸異構酶I抑制藥(例如伊利替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)等)、拓樸異構酶II抑制藥(例如索布佐(sobuzoxane)等)。就「抗癌性抗生物質」而言，可列舉如：蒽環系抗癌藥(阿黴素(doxorubicin)鹽酸鹽、柔紅黴素(daunorubicin)鹽酸鹽、阿柔比星(aclarubicin)鹽酸鹽、吡柔比星(pilarubicin)鹽酸鹽、 表柔比星(epirubicin)鹽酸鹽等)、放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、博來黴素鹽酸鹽、博來黴素硫酸鹽、培洛黴素(peplomycin)硫酸鹽、新制癌菌素(neocarzonostatin)、光輝黴素(mithramycin)、札路可黴素(zarukomycin)、卡提諾菲林、米托坦(mitotane)、佐柔比星(zorrubicin)鹽酸鹽、米托蒽醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、去甲氧柔紅黴素(idarubicin)鹽酸鹽等。就「來自植物之抗癌劑」而言，可列舉如：長春花生物鹼系抗癌藥(長春鹼(vinblastine)硫酸鹽、長春新鹼(vincristine)硫酸鹽、長春地辛(vindesine)硫酸鹽等)、紫杉系抗癌藥(紫杉醇、多西紫杉醇等)、依托泊苷(itoposide)、依托泊苷磷酸鹽、替尼泊苷(teniposide)、長春瑞濱(vinorelbin)等。
就該「荷爾蒙療法劑」而言，可列舉如：副腎皮質荷爾蒙系藥劑(例如地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)等)，其中以潑尼松龍為較佳。
就該「免疫療法劑(BRM)」而言，可列舉如：畢西巴尼(picibanil)、雲芝多醣、西佐喃(sizofiran)、香菇多醣、烏苯美司(ubenifex)、干擾素、白細胞介素、巨噬細胞菌落刺激因子、顆粒球菌落刺激因子、淋巴毒素、BCG疫苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑、多醣K、丙考達唑(procodazole)等。
該「分子標靶藥」包含「細胞增殖因子以及抑制其受體之作用的藥劑」等，就「細胞增殖因子」而言，只要為促進細胞增殖之物質，任何種類均可，通常可列舉為分子量20,000以下之肽，且藉由與受體結合而於低濃度發揮作用的因子，具體而言，可列 舉(1)EGF(表皮生長因子)或與其實質上具有相同活性的物質[例如EGF、調蛋白(heregulin)(HER2配位子)等]、(2)胰島素或與其實質上具有相同活性的物質[例如胰島素、IGF(類胰島素生長因子)-1、IGF-2等]、(3)FGF(纖維母細胞生長因子)或與其實質上具有相同活性的物質[例如酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質細胞生長因子)、FGF-10等]、(4)VEGF(血管內皮生長因子)、(5)其他細胞增殖因子[例如CSF(菌落刺激因子)、EPO(促紅血球生成素(erythropoietin))、IL-2(介白素-2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板衍生生長因子)、TGF β(轉化生長因子β)、HGF(肝細胞生長因子)等]等。
就該「細胞增殖因子之受體」而言，只要為具有與上述細胞增殖因子結合能力之受體，任何種類均可，具體而言，可列舉：EGF受體、調蛋白受體(HER2)、胰島素受體、IGF受體、FGF受體-1或FGF受體-2、HGF受體(c-met)、VEGF受體、SCF受體(c-kit)等。就該「抑制細胞增殖因子之作用的藥劑」而言，可列舉：赫賽汀(herceptin)(HER2抗體)、格列衛(GLEEVEC)(c-kit、abl抑制藥)、得舒緩(Tarceva)(EGF受體抑制藥)等。
又，亦包含以一種藥劑抑制複數種細胞增殖因子之作用的藥劑，遮斷由細胞增殖因子所發出之細胞內資訊的藥劑。
除前述藥劑之外，亦可使用L-天冬醯胺酶、醋葡酮內酯(aceglatone)、甲基苄肼(procarbazine)鹽酸鹽、原卟啉(protoporphyrin)‧鈷錯鹽、汞血卟啉‧鈉、分化誘導劑(例如類視色素(retinoid)、維生素D類等)、血管新生抑制藥、α-封止劑(例如坦索羅辛(tamsulosin)鹽酸鹽等)等。
上述之中，就併用藥而言，以鉑錯體(例如卡鉑、順鉑、益樂 鉑等)、代謝拮抗劑(例如吉西他濱、培美曲塞等)、拓樸異構酶I抑制藥(例如伊利替康、拓樸替康等)、來自植物之抗癌劑(紫杉系藥劑(例如紫杉醇、多西紫杉醇)、長春瑞濱)、抗癌性抗生物質(例如絲裂黴素C)等，再者，荷爾蒙療法劑(例如潑尼松龍)、免疫療法劑(例如畢西巴尼、雲芝多醣等)、分子標靶藥(例如貝伐單抗(bevacizumab)等抗VEGF抗體、厄洛替尼(erlotinib)等EGFR抑制劑、舒尼替尼(sunitinib)等VEGFR抑制劑)等為較佳。再者，以順鉑、吉西他濱、紫杉醇、貝伐單抗等為更佳。又，亦可使用此等藥劑之併用療法。例如，可列舉組合併用於順鉑與長春鹼及絲裂黴素C、順鉑與長春瑞濱、順鉑與紫杉醇、順鉑與吉西他濱、卡鉑與紫杉醇、培美曲塞與順鉑、貝伐單抗與順鉑及培美曲塞等之併用療法中。
在本發明中，本發明之有效成分及併用藥劑的投與時期並無限定，可將此等同時投與至投與對象，亦可在不同時間投與。又，亦可將本發明之有效成分及併用藥劑，以包含其等之單一製劑投與至投與對象。例如，將複數種藥物組合進行點滴注射3至6個月之多劑併用療法，或服用經口藥劑2年之方法等。
又，亦可以「抑制已擴散之腫瘤(癌)細胞，防止因轉移而再發，或縮小手術範圍」為目的，於手術施行前進行「化學療法」等之術前輔助療法。
再者，亦可以「抑制無法藉由手術或放射線等局部治療而除去之腫瘤(癌)細胞的發育，防止因轉移而再發」為目的，進行「化學療法」等之術後輔助療法。
再者，併用之抗癌劑，有時會同時對癌細胞及正常細胞作用 而出現副作用。代表性之副作用為由於消化器黏膜障害造成噁心、嘔吐、食慾不振、口腔炎、下痢或便秘、味覺異常、由於骨髓之障害造成白血球‧紅血球‧血小板之減少‧脫毛、免疫力降低等，故亦可併用抑制此等用之副作用減輕藥。例如，可列舉有效地抑制噁心的制吐劑(例如格拉斯瓊(granicetron)鹽酸鹽)，或加速骨髓障害之回復的藥物(例如，促紅血球生成素、G-CSF、GM-CSF)等。
併用藥劑之投與量，可以臨床上所用之用量做為基準而適宜選擇。又，本發明之有效成分與併用藥劑之添加比，可依照投與對象、投與途徑、對象疾患、症狀、組合等而適宜選擇。例如投與對象為人類之情況，相對於含100重量份之本發明有效成分的製劑，使用0.01至100重量份之併用藥劑即可。
檢測RET之變異的方法
又，本發明之治療劑及/或預防劑，藉由投與至檢測出於RET具有變異之受驗者，可期待治療及/或預防的有效性。亦即，已檢測出於RET具有變異之患者被認為對於本發明之治療劑及/或預防劑具有感受性。在本發明中，檢測RET變異的方法包含檢測RET基因變異的方法、及檢測RET蛋白質變異的方法。
檢測RET基因變異的方法包含檢測在得自受驗者之試料中與以下所示之RET基因相關之特定聚核苷酸之存在及特定聚核苷酸之擴增的步驟。
具體而言，包含以下(1)至(3)之步驟：
(1)採取受驗者之試料(血液、肺泡、已接受活組織檢查之試料、喀痰試料等)。
(2)從試料抽取基因體DNA或其轉錄物(例如mRNA、cDNA、蛋白質)。基因體DNA之抽取可依照公知之方法進行，可使用市售之DNA抽取套組簡便地進行。
(3)檢測所抽取之基因體DNA或其轉錄物(例如mRNA、cDNA、蛋白質)中有無特定聚核苷酸之存在及特定聚核苷酸之擴增。
上述特定之聚核苷酸之存在的檢測，可藉由公知之基因解析法(例如，PCR法、反轉錄PCR法、桑格定序法、原位雜交法、微陣列法等方法)，單獨或以組合方式進行。
在使用mRNA檢測特定聚核苷酸之存在的情況，係使用被設計成能將檢測對象聚核苷酸之序列特異地擴增之引子，進行反轉錄PCR等基因擴增反應。引子之設計，可利用引子設計軟體(例如，Primer Express；PE Biosystems)等而進行。
再者，將藉由反轉錄PCR法及PCR法等所得到之PCR產物，藉由瓊脂糖凝膠電泳進行分析，並進行溴化乙錠(ethidium bromide)染色等，可確認是否得到為目的大小的擴增片段。若可得到為目的大小之擴增片段，則在得自受驗者之試料中存在特定之聚核苷酸。
RET基因之點變異、刪除變異或插入變異的檢測，可藉由使用將前述反轉錄PCR法與桑格定序法組合的方法或公知之單鹼基延伸(single base extension)反應法等，檢測特定之聚核苷酸的存在而進行。
RET基因與其他基因之融合基因的檢測方法，除了前述將反轉錄PCR法與桑格定序法組合之方法之外，尚有利用原 位雜交技術來檢測特定聚核苷酸之存在的方法。利用原位雜交技術之檢測，可藉由，例如，公知之螢光原位雜交(FISH)法、顯色原位雜交(CISH)法、銀原位雜交(SISH)法而進行。
就使用於雜交之探針而言，可使用於嚴苛條件下(較佳為更嚴苛條件下)雜交於特定聚核苷酸或其等之互補鏈，且連續至少32個鹼基(以融合點為中心，其上游及下游各為16鹼基)的核酸分子，然而不以此等為限。亦可使用包含由序列編號：5至14、25及26所成群組選出之鹼基序列的聚核苷酸之特定部分序列或其等之互補鏈的探針。
嚴苛條件，可依照常法，根據形成複合體之核酸的融解溫度(Tm)來決定。具體而言，雜交用條件為「5×SSPE，5×丹哈德氏液，0.5%SDS，50%甲醯胺，200μg/ml鮭精子DNA，42℃，隔夜」，洗淨用條件為「0.5×SSC，0.1%SDS，42℃」之條件。更嚴苛的條件，就雜交用條件而言，為「5×SSPE，5×丹哈德氏液，0.5%SDS，50%甲醯胺，200μg/ml鮭精子DNA，42℃隔夜」；就洗淨用條件而言，為「0.2×SSC，0.1%SDS，65℃」。
RET基因之擴增的檢測，除前述之原位雜交技術外，可藉由使用基因體DNA之比較基因體雜交(CGH)法，檢測特定聚核苷酸之擴增而進行。
為檢測對象之特定聚核苷酸，意指：構成RET基因之聚核苷酸中的鹼基藉由點變異、刪除變異、插入變異而改變之聚核苷酸；構成RET基因與其他基因(例如，KIF5B基因、CCDC6基因、NCOA4基因、TRIM33基因)之融合基因的聚核苷酸；及構成擴增之RET基因的聚核苷酸。就此種聚核苷酸而言，可列舉以下記載之聚核 苷酸、或包含與其等聚核苷酸之互補性序列的聚核苷酸於嚴苛條件下可雜交的聚核苷酸(尤其編碼具有酪胺酸激酶活性的多肽的聚核苷酸)，然而不以此等為限。
(1)構成RET基因與KIF5B基因之融合基因的聚核苷酸：‧包含序列編號：5所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：6所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：7所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：8所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：9所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：10所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：11所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：12所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：13所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：14所示之鹼基序列的聚核苷酸；(2)構成RET基因與CCDC6基因之融合基因的聚核苷酸‧包含序列編號：25所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：26所示之鹼基序列的聚核苷酸；(3)構成RET基因之聚核苷酸：‧包含序列編號：1所示之鹼基序列的聚核苷酸，‧包含序列編號：2所示之鹼基序列的聚核苷酸；(4)構成RET基因之聚核苷酸中的鹼基藉由點變異、刪除變異、插入變異而改變的聚核苷酸：包含下述鹼基序列的聚核苷酸，該鹼基序列具有序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、 2600G、2861T、2943T的鹼基變異(例如，2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、2600G>A、2600G>C、2861T>G、2943T>C之變異)；包含編碼下述多肽之聚核苷酸的聚核苷酸，該多肽具有序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、E768、V804、S891、A883、M918的胺基酸變異(例如，C634W、C634Y、E768D、V804M、V804L、M918T等變異)。
檢測RET之變異的方法，除前述方法之外，包含檢測RET蛋白質之變異的方法。
檢測RET蛋白質之變異的方法包含檢測從受驗者所得到之試料中，特定多肽(以下，稱為檢測對象多肽)之存在的步驟。調製來自從受驗者所得到之試料(例如，得自受驗者之癌組織或細胞)的可溶化液，並檢測其中所含之檢測對象多肽。
在檢測對象多肽為RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的情況，可藉由組合抗KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33等之抗體與抗RET抗體之免疫學測定法或酵素活性測定法等來檢測是否存在檢測對象多肽。較佳採用：使用對檢測對象多肽具特異性之單株抗體或多株抗體的酵素免疫測定法、2抗體三明治ELISA法、螢光免疫測定法、放射免疫測定法、西方轉漬法等方法。此外，RET蛋白質之變異(包含點變異、刪除變異、插入變異)的檢測，可藉由使用西方轉漬法、質量分析法等來檢測「檢測對象多肽」之存在而進行。
就檢測對象多肽而言，可列舉以下記載之多肽，以及在此等多肽中1或複數個胺基酸(例如，1至10個、1至5個、 1至3個胺基酸)經取代、刪除及/或插入的多肽(尤其具有酪胺酸激酶活性的多肽)，然而不以此等為限。
(1)構成RET蛋白質與KIF5B蛋白質之融合蛋白質的多肽：包含序列編號：15所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：16所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：17所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：18所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：19所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：20所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：21所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：22所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：23所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：24所示之胺基酸序列的多肽；(2)構成RET蛋白質與CCDC6蛋白質之融合蛋白質的多肽：包含序列編號：27所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：28所示之胺基酸序列的多肽；(3)構成RET蛋白質之多肽：包含序列編號：3所示之胺基酸序列的多肽，包含序列編號：4所示之胺基酸序列的多肽；(4)構成RET蛋白質之多肽中，具有點變異的多肽：‧由包含下述鹼基序列之聚核苷酸編碼的多肽，該鹼基序列具有序列編號：1所示之鹼基序列之聚核苷酸之2091G、2261G、2494G、2562A、2600G、2861T、2943T的鹼基變異(例如，2091G>T、2261G>A、2494G>C、2562A>T、2600G>A、2600G>C、 2861T>G、2943T>C之變異)，‧具有序列編號：3所示之胺基酸序列之多肽之C609、C611、C618、C620、C630、C634、G691、E768、Y791、V804、S891、A883、M918的胺基酸變異(例如，C634W、C634Y、G691S、E768D、Y791F、V804M、V804L、S891A、M918T之變異)的多肽。
上述之外，可依照國際公開WO2012/014795號小冊子、Nature Medicine‧2012年，18，p.378-381、J Clin.Oncol.，30(35)，Dec 10，2012，p.4352-9、Cancer Discov.2013 Jun，3(6)，Jun 2013，p.630-5等記載之方法，檢測RET基因與KIF5B基因之融合基因及其他融合基因的存在。
除上述方法之外，亦可檢測RET酪胺酸激酶之活化。RET酪胺酸激酶之活化，可藉由利用抗磷酸化RET抗體之免疫染色等檢測腫瘤組織中之磷酸化RET而確認。
[實施例]
以下，藉由實施例更詳細地說明本發明，然而本發明不受此等實施例的限定。
對於式II所示之化合物1(亦稱為9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈、或9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)(WO2010/143664之實施例366中所記載之化合物)，進行實施例1至6所記載之藥理學的試驗。
實施例1 RET激酶抑制活性及結合親和性之評價
化合物1之RET激酶抑制活性的評價，係使用於RET激酶結構域(Carna Biosciences)之N末端附加GST標籤的RET激酶，以生物素化肽(EGPWLEEEEEAYGWMDF)之磷酸化反應的抑制活性為指標而進行。磷酸化生物素化肽之檢測係藉由使用結合有銪標識之抗磷酸化抗體的TR-FRET(時間解析螢光共振能量轉移)法來進行。藉由邏輯迴歸法，算出50%抑制濃度(IC50值)時，化合物1對RET激酶顯示IC50值4.8nM之強烈抑制活性。
又，藉由KINOME SCAN TM(DiscoveRx)測定對RET激酶之解離常數(Kd值)時，化合物1顯示Kd值7.6nM之結合親和性。
實施例2 KIF5B-RET表現細胞之建立及使用該細胞之細胞增殖抑制活性的評價
將組入有KIF5B-RET變異體1(將來自KIF5B之CDS之N末端的外顯子15與從RET之CDS之外顯子12至C末端為止之序列融合而成的基因)(序列編號：5)之表現質體CS-GS104J-M67(GeneCopoeia)，藉由電穿孔法(electroporation)導入至小鼠淋巴球細胞Ba/F3(RIKEN Cell Bank)中。基因導入後，以含10% FBS(Bovogen Biologicals)及1ng/mL重組小鼠IL-3(R&D systems)之RPMI-1640培養基(Sigma-Aldrich)培養整夜。然後，將培養上清液以含10% FBS之RPMI-1640培養基交換，藉由限界稀釋法播種於96孔培養盤。約2週後，藉由西方轉漬法檢測IL-3未存在下所生長細胞之磷酸化RET的表現，以其為指標，建立安定地表現KIF5B-RET之細胞株Ba/F3 KIF5B-RET。
在96孔培養盤中，將Ba/F3 KIF5B-RET細胞以成為每1孔2,500細胞之方式播種於含10%FBS之RPMI-1640培養基中。將化合物1之鹽酸鹽藉由二甲基亞碸稀釋至最終濃度成為1nM至10μM，添加於96孔培養盤中。添加二甲基亞碸，做為陰性對照。於37℃，5% CO2存在下培養2日後，添加細胞數測定試藥CellTiter-Glo ® Luminescent Cell Viability Assay(Promega Corporation)並攪拌後，使用發光測定裝置Envision(PerkinElmer)測定發光強度。以只有培養基之孔的測定值當做生存率0%，以添加二甲基亞碸之孔的測定值當做生存率100%，算出於化合物1之各濃度下Ba/F3 KIF5B-RET細胞的生存率，從此等值，藉由邏輯迴歸法求取IC50值。其結果，化合物1對Ba/F3 KIF5B-RET細胞顯示IC50值86nM之細胞增殖抑制活性。
從以上之結果，顯示化合物1抑制RET之激酶活性，對於表現KIF5B-RET的細胞株，可抑制細胞增殖。
實施例3 使用甲狀腺髓樣癌細胞株TT之細胞增殖抑制活性的測定
進行具有RET激酶活化變異(C634W)之甲狀腺髓樣癌細胞株TT(American Type Culture Collection)之細胞增殖抑制活性的 測定。
在96孔培養盤中，將TT細胞以每1孔為5,000細胞之方式播種於含10% FBS之F-12K養分混合物(Life Technologies Corporation)中，於37℃，5% CO2存在下培養整夜。然後，將化合物1之鹽酸鹽用二甲基亞碸稀釋，使最終濃度成為1nM至10μM，並添加於96孔培養盤中。添加二甲基亞碸做為陰性對照。於37℃，5% CO2存在下培養5日後，添加細胞數測定試藥CellTiter-Glo ® Luminescent Cell Viability Assay並攪拌後，使用發光測定裝置Envision測定發光強度。以於只有培養基之孔的測定值當做生存率0%，以於添加二甲基亞碸之孔的測定值當做生存率100%，算出於化合物1之各濃度下之TT細胞的生存率，從此等值，藉由邏輯迴歸法求取IC50值。其結果，化合物1對TT細胞顯示IC50值190nM之細胞增殖抑制活性。
實施例4 RET變異體激酶抑制活性
化合物1之RET變異體激酶抑制活性的評價，係使用在RET激酶結構域(Carna Biosciences,Millipore)之N末端附加有GST標籤的RET變異體激酶做為生物素化肽(EGPWLEEEEEAYGWMDF)之磷酸化反應之抑制活性的指標。磷酸化生物素化肽之檢測，係使用結合有銪標識之抗磷酸化抗體，藉由TR-FRET法而進行。藉由邏輯迴歸法算出IC50值。將試驗結果示於表1。化合物1對於包含把關(gatekeeper)殘基變異(V804L、V804M)的RET激酶之各變異體呈現抑制活性。
實施例5 使用非小細胞肺癌細胞株LC-2/ad之細胞增殖抑制活性的測定
進行具有CCDC6-RET融合基因之非小細胞肺癌細胞株LC-2/ad(RIKEN，J.Thorac.Oncol.‧2012 Dec，7(12)，1872-6)之細胞增殖抑制活性的測定。
在96孔培養盤中，將LC-2/ad細胞以成為每1孔2,000細胞之方式，播種於含15% FBS及25mM HEPES之RPMI-1640與Ham以1：1之比例混合而成的培養基中，並在37℃，5% CO2存在下培養整夜。然後，將化合物1之鹽酸鹽藉由二甲基亞碸稀釋，使最終濃度成為1nM至1μM，並添加於96孔培養盤中。添加二甲基亞碸做為陰性對照。於37℃，5% CO2存在下培養5日後，添加細胞數測定試藥CellTiter-Glo ® Luminescent Cell Viability Assay並攪拌後，使用發光測定裝置Envision測定發光強度。以於只有培養基之孔的測定值當做生存率0%，以於添加二甲基亞碸之孔的測定值當做生存率100%，算出化合物1於各濃度下之LC-2/ad細胞的生存率，從此等值，藉由邏輯迴歸法求取IC50值。其結果，化合物1對LC-2/ad細胞顯示IC50值190nM之細胞增殖抑制活性。
實施例6 使用具有CCDC6-RET融合基因之異種移植小鼠模型之抗腫瘤活性的評價
使用移植非小細胞肺癌細胞株LC-2/ad之小鼠模型，評價化合物1於身體中的抗腫瘤活性。將LC-2/ad移植至SCID小鼠的皮下，腫瘤之大小到達200至350mm3後隨機處理，開始化合物之投與。用於溶解化合物之溶劑(最終濃度)，係使用0.02N HCl、10%二甲基亞碸、10% Cremophor EL、15% PEG400、及15% HPCD(2-羥基丙基-β-環糊精)。將20mg/kg及60mg/kg之化合物1經口投與，1日1次，投與14日。其結果，針對任何一種腫瘤，均可確認展現用量依存性之腫瘤增殖抑制效果及腫瘤的退縮。又，於此試驗時，在任一種用量下均未看見小鼠之顯著的體重減少。將抗腫瘤效果之結果示於第1圖。
<110> 中外製藥股份有限公司
<120> RET抑制劑
<130> PCT13-0036
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<151> 2012-09-25
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Claims (21)

  1. 一種式(I)所示之化合物、其鹽或此等之溶劑合物的用途，其係用於製造具有RET變異之腫瘤及該腫瘤之轉移的治療及/或預防劑 (式中，R1為C1-6烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該腫瘤係選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓增生異常症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臓癌、肝臓癌、膽嚢癌、皮膚癌、惡性黒色素瘤、腎癌、腎盂輸尿管癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、前列腺癌、及從該腫瘤轉移的腫瘤所成群組。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該腫瘤為甲狀腺癌或肺癌。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該腫瘤為甲狀腺髓樣癌或非小細胞肺癌。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之用途，其中該腫瘤為具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其 他蛋白質之融合蛋白質的腫瘤。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之用途，其中該腫瘤為於RET基因及/或蛋白質具有點變異之腫瘤。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之用途，其中該R1為乙基。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之用途，其中該化合物為鹽酸鹽。
  9. 一種式(I)之化合物、其鹽或此等之溶劑合物的用途，其係用於製造RET抑制劑， (式中，R1為C1-6烷基)。
  10. 一種預測得自患者之試料對於式(I)所示之化合物、其鹽或此等之溶劑合物之感受性的方法，該方法包含下列步驟：(1)於患者體外確認得自患者之試料中RET變異之有無的步驟，及(2)RET變異存在時，決定對於式(I)所示之化合物、其鹽或此等之溶劑合物，該得自患者之試料為具有感受性之步驟； (式中，R1為C1-6烷基)。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該RET之變異為引起RET酪胺酸激酶活化的變異。
  12. 如申請專利範圍第10或11項所述之方法，其中該RET之變異為：(a)於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該RET變異為RET之融合基因及/或RET之融合蛋白質。
  14. 如申請專利範圍第10或11項所述之方法，其中該RET之變異為：(a)於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域的變異、(b)於RET酪胺酸激酶之酪胺酸激酶結構域的變異、或(c)RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的形成。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該RET之變異為RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質的形成。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該其他基因及蛋白質為KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該RET基因與其他基因之融合基因及RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質係包含RET基因或蛋白質之酪胺酸激酶結構域、及其他基因或蛋白質之捲曲螺旋結構域。
  18. 如申請專利範圍第10或11項所述之方法，其中於該RET之變異為點變異。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該點變異為於RET酪胺酸激酶之富含半胱胺酸結構域或酪胺酸激酶結構域的點變異。
  20. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該患者為甲狀腺癌或肺癌的患者。
  21. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該患者為甲狀腺髓樣癌或非小細胞肺癌的患者。
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