TWI714560B - 包含安洛待平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）及氯薩利酮（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）的醫藥複合調配物 - Google Patents

包含安洛待平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）及氯薩利酮（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）的醫藥複合調配物 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種醫藥複合調配物，其包含包括安洛待平和氯薩利酮的第一混合物以及包括洛沙坦的第二混合物，該醫藥複合調配物具有改良的溶解作用和安定性。依據本發明之複合調配物可透過引動安洛待平、洛沙坦及氯薩利酮不同的機制而達成改良的預防或治療心血管疾病的功效，並且由於最小化的藥物交互作用而展現出安洛待平、洛沙坦及氯薩利酮高度的溶解率以及改良的儲存安定性，且因此在醫藥與醫學領域上是有用的。

Description

包含安洛待平(AMLODIPINE)、洛沙坦(LOSARTAN)及氯薩利酮(CHLORTHALIDONE)的醫藥複合調配物 發明領域
本發明係有關於一種包含安洛待平(amlodipine)、洛沙坦(losartan)和氯薩利酮(chlorthalidone)的醫藥複合調配物，更特別地，係有關於一種醫藥複合調配物，其包含含有安洛待平和氯薩利酮的第一混合物以及含有洛沙坦的第二混合物，該醫藥複合調配物具有改良的溶解作用和安定性。
發明背景
大約90~95%的高血壓病人患有原因未找到的本態性(原發性)高血壓。縱然本態性高血壓的基本病因尚不清楚，但是已知心搏出量(cardiac output)(每當心臟收縮而由其泵出的血液的體積)的增加或是增加的末梢血管阻力會引起本態性高血壓。高血壓的危險因素是心理和環境的因素，諸如飲酒、吸煙、老化、缺乏運動、肥胖、攝食很鹹的食物之飲食習慣、壓力等等。再者，因為高血壓有家族 史的傾向，當父母親這兩者具有高血壓，其等80%的孩子後來可能為高血壓，且當父母親中的一者為高血壓，其等25~50%的孩子可能為高血壓。
在高血壓治療的主要目標是藉由維持血壓在正常的範圍內來預防由高血壓所引起的內部器官損傷。於是，改善生活方式與如服藥是一樣重要的。患有高血壓的病人的目標是將血壓控制在小於140/90mmHg。如果病人有糖尿病或腎臟疾病，血壓的目標應該是小於130/80mmHg。
高血壓的治療可以降低由中風或心血管疾病所引起的死亡率。控制高血壓病人的血壓可以降低中風的發生達35~40%、心肌梗塞達20~25%，以及心臟衰竭達大約50%或更高。降低收縮血壓達5mmHg可以降低中風的死亡率達14%、冠狀動脈疾病的死亡率達9%，以及總死亡率達7%。再者，因血壓控制與失智相關，是以適當的控制高血壓病人的血壓可以降低失智的發生。
因此，持續的控制血壓對於高血壓病人預防心血管併發症是重要的。抗高血壓劑需要長期的投藥，以及使用具有不同的藥理學作用之二個或更多個藥物的組合之進階的療法可以引致改良的預防或治療功效，同時由於減少劑量而降低由單一藥物的長期投藥所引起的副作用。
著名的抗高血壓藥物依據它們的藥理學作用被區分成利尿劑、消除交感神經作用劑(sympatholytic agents)和血管舒張劑。血管舒張劑為最廣泛開的抗高血壓藥物藥方，以及其等依據其等之藥理學的作用而區分成數群，其 等包括ACE(血管收縮素轉化酵素)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑，以及鈣離子通道阻斷劑。
安洛待平(Amlodipine)為3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸鹽類的學名。安洛待平苯磺酸鹽目前以脈優(Norvasc®)(商標)在市場上銷售。在韓國專利登記第452491號中已經揭示安洛待平樟腦磺酸鹽(Amlodipine camsylate)，其具有與安洛待平苯磺酸鹽比較更為優異的物理性質，譬如溶解度和安定性，並且目前以安莫地平®(Amodipin®)(商標)在市場上銷售。安洛待平為一種用於治療心血管疾病的鈣離子通道阻斷劑，例如心絞痛、高血壓以及鬱血性心臟衰竭。
洛沙坦為2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的學名，其已經揭示於美國專利第5,608,075號；第5,138,069號；及第5,153,197號之中。洛沙坦鉀為商業上可得的，如可悅您(Cozaar®)(商標)。洛沙坦會阻斷血管收縮劑血管收縮素II與其之受體的交互作用，且主要用於治療高血壓和心臟衰竭。其亦用於治療缺血性末梢循環障礙、心肌缺血(心絞痛)、糖尿病性神經病變，和青光眼，以及也用於預防心肌梗塞後心臟衰竭的進展。
含有藥理學活性不同的安洛待平和洛沙坦之組合調配物的優點，就預防和治療高血壓與心血管疾病而言，是比單一藥物更有效，並且降低由於單一藥物所導致的副作用且改善病人之順從性。在韓國專利登記第1160151號及 第1232296號中已經揭示該組合調配物，並且目前以安莫沙坦®(Amosartan®)(商標)在市場上銷售。
氯薩利酮(chlorthalidone)為苯磺醯胺-2-氯-5-(2,3-二氫-1-羥基-3-側氧-1H-異吲哚-1-基)的學名，其目前以排苦樂通(Hygroton®)(商標)在市場上銷售。氯薩利酮，一種噻嗪類(thiazide)利尿劑，阻斷腎臟遠側小管的Na+/Cl-同向運輸蛋白，藉此抑制Na+及Cl-的再回收且增加K+的排出，此引致水滯留於尿內。近來，除了氫氯塞治(hydrochlorothiazide)已經是一種代表性噻嗪類利尿劑之外，氯薩利酮最近也被注意到以及於國家健康與照顧卓越研究院(NICE)之高血壓治療指導方針中被推薦，代替氫氯塞治。
氯薩利酮之半生期為50至60小時且反應時間為48至72小時，以及其於夜間控制血壓是更有用的，因為與半生期為9至10小時且反應時間為16至24小時的氫氯塞治相比，氯薩利酮具有更長的作用持續時間與反應時間。
縱然在臨床領域中越來越需要一種包含不同的藥理學活性之安洛待平、洛沙坦和氯薩利酮(chlorthalidone)的組合調配物，用於更有效的治療心血管疾病，但是其很難以商業化，因藥物的交互作用可能會減少溶解率及安定性，且發展組合調配物是高度困難的。
雖然進行研究來解決以上組合調配物的問題，但是本發明人已經發現溶解作用和安定性有很大的不同，取決於複合雙層錠劑的形式和製造方法，並且已經發展出一 種含有安洛待平、洛沙坦及羅舒伐他汀的複合調配物，其具有改良的溶解作用和安定性。
發明概要 【揭示】
本發明的一目的是要提供一種包含安洛待平、洛沙坦和氯薩利酮的醫藥複合調配物，其係透過引動不同的機制而對於治療心血管疾病非常有效，並且具有高度的安洛待平、洛沙坦及氯薩利酮溶解率以及改良的儲存安定性。
本發明提供一種用於預防或治療心血管疾病的醫藥複合調配物，該調配物包含：一第一混合物，其包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑；以及一第二混合物，其包括洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑，其中該第一混合物及該第二混合物係以彼此物理上分隔的形式存在。
依據本發明之包含安洛待平、洛沙坦和氯薩利酮的醫藥複合調配物，可透過引動不同的機制而達成改良的 預防或治療心血管疾病的功效，並且由於最小化的藥物交互作用而展現出安洛待平、洛沙坦及氯薩利酮高度的溶解率以及改良的儲存安定性，且因此在醫藥與醫學領域上是有用的。
圖1是依據本發明的一具體例之雙層錠劑的示意圖。
圖2是顯示在實施例1和比較實施例1中所製備的錠劑觀察到的安洛待平溶解率的圖。
圖3是顯示在實施例1和比較實施例1中所製備的錠劑觀察到的氯薩利酮溶解率的圖。
圖4是顯示在實施例1和比較實施例1中所製備的錠劑觀察到的洛沙坦溶解率的圖。
圖5是顯示在實施例1至3和比較實施例3至6中所製備的錠劑觀察到的安洛待平溶解率的圖。
圖6是顯示在實施例1至3和比較實施例3至6中所製備的錠劑觀察到的氯薩利酮溶解率的圖。
圖7是顯示在實施例1至3和比較實施例3至6中所製備的錠劑觀察到的洛沙坦溶解率的圖。
圖8是顯示在實施例1和比較實施例7與8中所製備的錠劑觀察到的安洛待平溶解率的圖。
圖9是顯示在實施例1和比較實施例7與8中所製備的錠劑觀察到的氯薩利酮溶解率的圖。
圖10是顯示在實施例1和比較實施例7與8中所製 備的錠劑觀察到的洛沙坦溶解率的圖。
圖11是顯示在實施例4至6和比較實施例9至12中所製備的錠劑觀察到的安洛待平溶解率的圖。
圖12是顯示在實施例4至6和比較實施例9至12中所製備的錠劑觀察到的氯薩利酮溶解率的圖。
圖13是顯示在實施例4至6和比較實施例9至12中所製備的錠劑觀察到的洛沙坦溶解率的圖。
較佳實施例之詳細說明 【最佳模式】
本發明提供一種用於預防或治療心血管疾病的醫藥複合調配物，該調配物包含一第一混合物，其包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑；以及一第二混合物，其包括洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑，其中該第一混合物及該第二混合物係以彼此物理上分隔的形式存在。
於本發明的複合調配物中，該第一混合物及該第二混合物係彼此物理上分隔開。因為該複合調配物分別地包含安洛待平及洛沙坦，可以防止安洛待平及洛沙坦之間的交互作用，此達成高度的安定性。
在本發明的一個具體例中，該複合調配物可以為一種雙層的錠劑，其包含一第一層，其包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類， 及一醫藥上可接受的添加劑；以及一第二層，其包括洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑(參見圖1)。除了該雙層錠劑，依據本發明的調配物可以製備成各種不同的形式(例如，核心-外殼結構(core-shell structure))，其中該第一混合物及該第二混合物係物理上分隔開。
本發明的複合調配物包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類於該第一混合物(或該第一層)內。安洛待平之醫藥上可接受的鹽類為從一種含有醫藥上可接受的陰離子的酸所製備的該等，其可形成無毒性酸加成鹽，以及包括，舉例而言，氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽，但不限於此。於此等鹽類中，較佳為安洛待平苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽，以及更佳為安洛待平樟腦磺酸鹽。並且，本發明中使用的安洛待平可以包括一種安洛待平消旋物和(S)-安洛待平。縱然安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類之劑量會隨著年齡、病人的性別或體重、疾病之嚴重性、投藥的途徑等等而變化，但是成人(體重：60kg)典型的劑量可以落在大約5至10mg/天之範圍內。
本發明的複合調配物包括氯薩利酮或是其醫藥上可接受的鹽類於該第一混合物內。縱然氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類之劑量會隨著年齡、病人的性別或是體重、疾病之嚴重性、投藥的途徑等等而變化，但是成人(體 重：60kg)典型的劑量可以落在大約12.5至25mg/天之範圍內。
本發明的複合調配物包括洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類於該第二混合物(或該第二層)內。洛沙坦之醫藥上可接受的鹽類的實例是洛沙坦鉀(losartan potassium)，但不限於此。縱然洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類之劑量會隨著年齡、病人的性別或體重、疾病之嚴重性、投藥的途徑等等而變化，但是成人(體重：60kg)典型的劑量可以落在大約50至100mg/天之範圍內。
於本發明的複合調配物中，安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類，及洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類，可以使用對應於1：1.25~5：5~20，較佳為1：2.5~5：10~20之範圍內的重量比的量。
於本發明的複合調配物中，第一混合物及第二混合物中可以使用的醫藥上可接受的添加劑可以為，舉例而言，醫藥上可接受的載劑或賦形劑。醫藥上可接受的載劑或賦形劑可以包括，舉例而言，乳糖水合物、微晶纖維素、甘露糖醇、檸檬酸鈉、磷酸鈣、甘胺酸、澱粉、分解劑(disintegrant)[例如，交聯聚維酮(crospovidone)、共聚維酮(copovidone)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、交聯羧甲基纖維素鈉和特定複合的矽酸鹽]，以及黏合劑[例如，聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基織維素(HPC)、蔗糖(sucrose)、明膠(gelatin)和阿拉伯膠 (acacia gum)]。
在一具體例中，本發明的複合調配物可以包含選自於以下所構成的群組之添加劑：乳糖水合物、微晶纖維素、甘露糖醇、澱粉及其等之組合於第一混合物內。較佳的添加劑包含乳糖水合物及/或微晶纖維素。以第一混合物的總量為基準，可以包含20至60重量%的量之乳糖水合物。在本發明的另一個具體例中，乳糖水合物和微晶纖維素之重量比可以於以上範圍的量內呈1：0.5至1：2。
當使用以上範圍的量之乳糖水合物作為水溶性賦形劑時，其係藉由形成促進潤濕通道於調配物內，而加速活性物質的溶解，藉此導致快速的溶解。然而，比以上範圍小的量不能達到快速溶解，但是超過以上範圍的量會延長乳糖水合物完全溶解的時間，藉此延遲活性物質的溶解。當使用以上範圍的量之微晶纖維素時，在壓錠過程(tableting process)中能實現順利的調配物模製(molding)。然而，比以上範圍小的量在壓錠過程中會引起一些困難，但是超過以上範圍的量會導致生產出過大的調配物。
於是，安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦的溶解率可藉由採用以上範圍的量之乳糖水合物和微晶纖維素而被相當大的改善。
在本發明的一個具體例中，該複合調配物的第一混合物及第二混合物可以用慣用的粒化方法予以粒化，舉例而言壓縮造粒方法，繼而壓錠。在另一個具體例中，第一混合物及該第二混合物可以為藉由輥壓縮方法(roller compression process)而製備的顆粒形式。本發明測試實施例的結果顯示出，用壓縮造粒法所製備之包含第一混合物及第二混合物的雙層錠劑展現出安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦提升的溶解率，以及安洛待平及氯薩利酮極佳的溶解作用。
當安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦之組合調配物藉由簡單地混合藥物而製備時，會不利地發生洛沙坦的凝膠化(gelation)。洛沙坦在純化水中或是在相對高的pH值(例如，pH4.0或pH 6.8)下顯示出非常好的溶解模式，但是在低pH值(例如，pH1.2或pH 2.0)下因為凝膠化而釋放非常緩慢。考慮到口服調配物首先會於被暴露至具有一低pH值的消化液之胃內分解及溶解，洛沙坦的凝膠化對於調配物的溶解率有決定性的作用，以及對於藥物的攝入也有決定性的作用。再者，於組合調配物方面，安洛待平及氯薩利酮和洛沙坦混合可能會由於洛沙坦的凝膠化而卡在凝膠內，並且減少其等之溶解作用。此溶解作用的減少可在本說明書的比較實施例1中被證明，比較實施例1中用3個組分之單純混合物進行乾式直接壓縮所製備的單層錠劑，顯示安洛待平及氯薩利酮的溶解率比一般溶解標準(於pH 1.2之人工胃液內歷時30分鐘為80%或更高的溶解率)低得更多。
同時，於本發明的複合調配物中，可以藉由物理上分隔開包括安洛待平和氯薩利酮的第一混合物及包括洛沙坦的第二混合物，並且降低洛沙坦的接觸面積來防止洛沙坦的凝膠化，藉此實現安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦改 良的溶解作用和安定性。
再者，本發明提供一種用於預防或治療心血管疾病的固定劑量組合調配物，該調配物包含一第一混合物，其包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑；以及一第二混合物，其包括洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑，其中該第一混合物及該第二混合物係以彼此物理上分隔的形式存在。
於固定劑量組合調配物中，安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類可以一5至10毫克(mg)的量被包含於安洛待平游離酸形式內，氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類可以一12.5至25mg的量被包含於氯薩利酮游離酸形式內，以及洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類可以50至100mg的量被包含於洛沙坦游離酸形式內。
本發明亦提供一種用於製備一用於預防或治療心血管疾病的醫藥複合調配物之方法，該方法包含下列步驟：a)混合安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑；以及b)混合洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑。
再者，本發明亦提供一種用於製備用於預防或治療心血管疾病的雙層錠劑之方法，該方法包含下列步驟：a)混合安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑以獲得 一混合物且粒化該混合物；b)混合洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類，及一醫藥上可接受的添加劑以獲得一混合物且接而粒化該混合物；以及c)將步驟a)及b)中所獲得的顆粒予以壓錠成雙層錠劑。
在本發明的一個具體例中，心血管疾病係選自以下所組成之群組：心絞痛、高血壓、動脈痙攣、心律不整、心臟肥大、腦梗塞、鬱血性心臟衰竭以及心肌梗塞，但並不限於此。
【發明模式】
在下文中，本發明係藉由實施例予以更詳盡地說明。下列實施例意欲進一步闡明本發明但不限制其之範疇。
實施例1至3：用壓縮造粒方法來製備複合雙層錠劑
如表1中所示，將安洛待平樟腦磺酸鹽、氯薩利酮、乳糖水合物、微晶纖維素和交聯聚維酮混合，以及經由30網篩來篩選該混合物。經篩選的部分係藉由使用一輥式壓實機(roller compactor)(輥式壓實機WP200，Alexanderwerk)、在20kN的最小壓力及2至10rpm的軋輥速度下，予以擠壓以形成薄片型的顆粒部分。所獲得的顆粒藉由使用一種研磨機(Fitz Mill；BAS 06,Fitzpatrick,USA)予以剪切處理且通經20篩目篩之後，添加硬脂酸鎂至該處以及該混合物最後以一混合器來混合以獲得一種含有安洛待平及氯薩利酮的顆粒部分。
將洛沙坦鉀、微晶纖維素和交聯聚維酮混合，以 及經由30網篩來篩選該混合物。經篩選的部分係藉由使用一輥式壓實機(輥式壓實機WP200，Alexanderwerk)、在20kN的最小壓力及2至10rpm的軋輥速度下，予以擠壓以形成薄片型的顆粒部分。所獲得的顆粒藉由使用一種研磨機(Fitz Mill；BAS 06,Fitzpatrick,USA)予以剪切處理且通經20篩目篩之後，添加硬脂酸鎂至該處以及該混合物最後以一混合器來混合以獲得一種含有洛沙坦的顆粒部分。
隨後，藉由使用一種壓錠機(壓錠機；Kilian Synthesis 700,Germany)而製造一種複合雙層錠劑，其係由安洛待平及氯薩利酮顆粒部分(第一層，上層)以及洛沙坦顆粒部分(第二層，下層)組成。
Figure 105108523-A0202-12-0014-1
Figure 105108523-A0202-12-0015-2
比較實施例1：用乾式直接壓縮方法所製備的單層錠劑
如表2中所示，將安洛待平樟腦磺酸鹽、氯薩利酮、洛沙坦鉀、乳糖水合物、微晶纖維素和交聯聚維酮混合，以及經由30網篩來篩選該混合物。添加硬脂酸鎂至經篩選的部分，以及該混合物最後以一混合器予以混合。混合的部分經按壓以獲得一種單層錠劑。
Figure 105108523-A0202-12-0015-3
比較實施例2：用乾式直接壓縮方法所製備的雙層錠劑
如表3中所示，將安洛待平樟腦磺酸鹽、氯薩利酮、乳糖水合物、微晶纖維素和交聯聚維酮混合，以及經由30網篩來篩選該混合物。添加硬脂酸鎂至該處以及該混合物最後以一混合器予以混合來獲得一種安洛待平及氯薩 利酮的混合物部分。
將洛沙坦鉀、微晶纖維素和交聯聚維酮混合，以及經由30網篩來篩選該混合物。添加硬脂酸鎂至該處以及該混合物最後以一混合器予以混合來獲得一種洛沙坦的混合物部分。
隨後，藉由使用一種壓錠機而製造一種複合雙層錠劑，其係由安洛待平及氯薩利酮混合物部分(第一層；上層)以及洛沙坦混合物部分(第二層；下層)組成。
Figure 105108523-A0202-12-0016-4
比較實施例3至6：用壓縮造粒方法來製備複合雙層錠劑
如表4中所示，依據如同實施例1相同的程序來製 造具有各種比例的乳糖對纖維素之複合雙層錠劑。
Figure 105108523-A0202-12-0017-5
比較實施例7：具有各種成分的層之複合雙層錠劑之製備
如表5中所示，依據如同實施例1相同的程序來製 造一種複合雙層錠劑，其具有安洛待平及洛沙坦顆粒部分之第一層，以及氯薩利酮顆粒部分之第二層。
Figure 105108523-A0202-12-0018-6
比較實施例8：具有各種成分的層之複合雙層錠劑之製備
如表6中所示，依據如同實施例1相同的程序來製造一種複合雙層錠劑，其具有安洛待平顆粒部分之第一層，以及洛沙坦及氯薩利酮顆粒部分之第二層。
Figure 105108523-A0202-12-0018-7
Figure 105108523-A0202-12-0019-8
實施例4至6：具有各種量的活性組分之複合雙層錠劑之製備
如表7中所示，製造實施例1至3中具有變化量的活性組分之複合雙層錠劑。
Figure 105108523-A0202-12-0019-9
比較實施例9至12：具有各種量的活性組分之複合雙層錠劑 之製備
如表8中所示，依據如同實施例1相同的程序來製造複合雙層錠劑。
Figure 105108523-A0202-12-0020-10
測試實施例1：雙層錠劑及單層錠劑之溶解試驗
在實施例1所製備的錠劑和比較實施例1所製備的錠劑係於以下的條件下，進行藥物溶解試驗來測量安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦於時間期間之溶解率。
-溶解試驗條件-
流出物：人工胃液900毫升(pH 1.2)
溶解試驗系統：USP槳式方法(paddle method)，50rpm
溫度：37℃
溶解時間：在5、10、15、30、45、60、90和120分鐘測量溶解率之後，槳速度自50rpm改變至150rpm，並且接而在150分鐘時，測量最終的溶解率。
-分析條件-
管柱：用於3μm液相層析法、填滿十八基矽基化的矽凝膠之不鏽鋼管柱(內徑：4.6mm，長度：15cm)
移動相：*6mM 1-己磺酸鈉/0.05%(v/v)磷酸：乙腈(60：40，v/v)
(*6mM 1-己磺酸鈉/0.05%(v/v)磷酸：1.24g的1-己烷磺酸鈉單水合物被放置於一個1L燒瓶內以後，小心地添加0.5mL的磷酸至燒瓶內，然後透過添加純水來溶解及稀釋混合物)
偵測器：紫外線分光光度計(254nm)
流速：1.3mL/分鐘
注射體積：10μL
管柱溫度：45℃
-溶解率的準則-
在30分鐘時為80%或更高(對於安洛待平及氯薩利酮)
測得的溶解試驗的結果係顯示在圖2至圖4內。如同在圖2和圖3中所顯示的，依據實施例1之安洛待平及氯薩利酮層與洛沙坦層分隔開的雙層錠劑，相較於比較實施例1中用乾式直接壓縮方法所製備的單層錠劑，展現出更高的 溶解率。不像比較實施例1所製備的單層錠劑，實施例1的雙層錠劑顯示出滿足準則、良好的安洛待平及氯薩利酮之溶解特徵及溶解率。
再者，如同在圖4中所顯示的，比較實施例1的單層錠劑在60分鐘時之洛沙坦溶解率為20%或更低，而實施例1的雙層錠劑展現出非常高的洛沙坦溶解率。
上面的結果顯示出，當洛沙坦與安洛待平或氯薩利酮存在於相同的層時，洛沙坦的凝膠化使安洛待平或氯薩利酮的溶解度減慢。
測試實施例2：用壓縮造粒方法製備之雙層錠劑及用乾式直接壓縮方法所製備的雙層錠劑內的劑量單位之均一度
關於實施例1中用壓縮造粒方法製備的雙層錠劑及比較實施例2中用單純混合物之乾式直接壓縮法所製備的雙層錠劑，測試安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦之質量變化以及含量均一度(content uniformity)。結果顯示於表9與10中。
Figure 105108523-A0202-12-0022-11
Figure 105108523-A0202-12-0022-12
Figure 105108523-A0202-12-0023-13
如表9中所示，相較於實施例1所製備的雙層錠劑，沒有使用輥式壓實機，用單純混合物之乾式直接壓縮法所製備之比較實施例2的雙層錠劑，展現出相對降級的質量變化。如表10中所示，比較實施例2的雙層錠劑沒有滿足安洛待平及氯薩利酮之含量均一度的準則(15或更低的接受值)。並且，沒有經由壓縮及篩選予以加工所製備之比較實施例2的雙層錠劑，顯示出由於壓錠過程中發生頂裂(capping)而致低的生產率。在另一方面，實施例1中藉由使用輥式壓實機所製備的雙層錠劑，展現出優秀的安洛待平及氯薩利酮之含量均一度，以及滿足劑量單位之均一度的準則。
上面的結果證明安洛待平-氯薩利酮顆粒及洛沙坦顆粒的之輥式壓實方法，影響3種活性組分的劑量單位之均一度，而且影響壓錠過程的生產率。
測試實施例3：取決於安洛待平-氯薩利酮層中賦形劑的比例之溶解變化
關於實施例1至3所製備的雙層錠劑以及比較實施例3至6所製備的雙層錠劑，安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦之溶解率係以如同測試實驗實施例1相同的方法來測量。結果顯示於圖5至7中。
如同在圖7中所顯示的，實施例1至3的雙層錠劑 之洛沙坦溶解率與比較實施例3至6之溶解率差異不大。
然而，如同在圖5和圖6中所顯示的，於安洛待平及氯薩利酮之溶解率方面，實施例1至3的雙層錠劑展現出滿足試驗準則、快速且良好的溶解作用，而比較實施例3至6的雙層錠劑沒有滿足溶解試驗之準則(於pH 1.2之人工胃液內30分鐘為80%或更高)。
以上的結果顯示，安洛待平-氯薩利酮層中的乳糖水合物為20至60重量%及乳糖水合物和微晶纖維素之重量比為1：0.5至1：2，會導致較佳的溶解率。
測試實施例4：比較實施例7製備的錠劑(由安洛待平-洛沙坦層以及氯薩利酮層組成)以及比較實施例8製備的錠劑(由安洛待平層以及洛沙坦-氯薩利酮層組成)之溶解率
於實施例1所製備的雙層錠劑以及比較實施例7和8所製備的雙層錠劑方面，安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦之溶解率係以如同測試實驗實施例1相同的方法來測量。結果顯示於圖8至10中。
如同在圖8至10中所顯示的，於安洛待平及氯薩利酮之溶解率方面，安洛待平-氯薩利酮層及洛沙坦層組成之實施例1的雙層錠劑展現出滿足溶解率準則、快速且良好的溶解作用。在另一方面，由安洛待平-洛沙坦層以及氯薩利酮層組成之比較實施例7的雙層錠劑沒有滿足安洛待平之溶解率準則，以及由安洛待平層以及洛沙坦-氯薩利酮層組成之比較實施例8的雙層錠劑沒有滿足氯薩利酮之溶解率準則。
以上的結果顯示出，既然洛沙坦的凝膠化會減少由安洛待平-洛沙坦層以及氯薩利酮層組成之錠劑，或是由安洛待平層以及洛沙坦-氯薩利酮層組成之錠劑的溶解作用，安洛待平-氯薩利酮層及洛沙坦層組成之雙層錠劑是較佳的，並且也顯示出3種藥物的分隔就良好的溶解率而言是最重要的。
測試實施例5：於加速儲存條件下依據安定性試驗之含量變化
關於實施例1至3所製備的錠劑，於下列加速儲存條件下來測量安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦之含量變化以評定錠劑的安定性。結果顯示於表11中。
-加速儲存條件-
儲存條件：在40℃、75%相對濕度下被包裝在HDPE(高密度聚乙烯)瓶中
試驗時間：0(最初)、1、2、4和6個月
試驗對象：安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦
-分析條件-
管柱：用於3μm液相層析法、填滿十八基矽基化的矽凝膠之不鏽鋼管柱(內徑：4.6mm，長度：15cm)
移動相：6mM 1-己磺酸鈉/0.05%(v/v)磷酸：乙腈(6：4，v/v)
偵測器：紫外線分光光度計(254nm)
流速：1.3mL/分鐘
注射體積：10μL
管柱溫度：45℃
Figure 105108523-A0202-12-0026-14
如表11中所示，此證明實施例1至3所製備的雙層錠劑有優異的安定性，因安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦之含量在6個月的加速儲存條件之後減少非常少。
測試實施例6：在光和熱應力條件下之儲存試驗
關於實施例1至3以及比較實施例1至8所製備的錠劑，安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦所衍生的相關化合物之含量變化，係於光和熱應力條件下予以測量以評定安定性。結果顯示於表12中。
-光安定性試驗箱的條件(光應力條件)-
(1)裝置：Xe-3-HC(Q-Lab)
(2)溫度和濕度：25℃±2℃/60%±5%RH
(3)照度0.80W/m2/nm，18.44小時
(1,200,000勒克斯，依據ICH指導方針建議的光安定性試驗條件)
(4)樣本：儲存於培養皿
(5)試驗時間：試驗開始和在光暴露之後(於暴露1,200,000勒克斯之後)
-熱安定性試驗箱的條件(熱應力條件)-
(1)溫度和濕度：50℃±2℃
(2)樣本：包裝在HDPE瓶中
(3)試驗時間：試驗開始和儲存28天之後
-分析條件-
管柱：用於5μm液相層析法、填滿十八基矽基化的矽凝膠之不鏽鋼管柱(內徑：4.6mm，長度：25cm)
移動相：6mM 1-己磺酸鈉/0.05%(v/v)磷酸：乙腈(6：4，v/v)
偵測器：紫外線分光光度計(239nm)
流速：1.0mL/分鐘
注射體積：10μL
管柱溫度：45℃
【表12】安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦所衍生的相關化合物之含量變化
Figure 105108523-A0202-12-0028-15
如表12中所示，此證明實施例1至3所製備的錠劑係於光或熱應力條件下，具有的洛待平、氯薩利酮及洛沙坦所衍生的相關化合物很少且為高度安定的。然而，可以 證明比較實施例1中用3個組分之單純混合物所製備的錠劑，與實施例1至3之該等相比，相關化合物業已增加3至10倍。該等結果顯示出，藉由簡單混合物所製備的錠劑因為於光或熱應力條件下隨時間變化，而很難確保有足夠的安定性。
再者，比較實施例7和8之錠劑所生產的相關化合物和比較實施例1之錠劑一樣高。比較實施例7之結果顯示，由安洛待平-洛沙坦層以及氯薩利酮層組成之雙層錠劑，因為在光或熱應力條件下隨時間變化，很難確保有足夠的安定性。比較實施例8之結果顯示，由安洛待平層以及洛沙坦-氯薩利酮層組成之雙層錠劑的，亦因為在光或熱應力條件下隨時間變化，很難確保有足夠的安定性。
上面的結果證明實施例1至3所製備由安洛待平-氯薩利酮層及洛沙坦層組成之雙層錠劑為安定的。
測試實施例7：具有各種量的活性組分的雙層錠劑內、取決於安洛待平-氯薩利酮層中賦形劑的比例之溶解變化
關於實施例4至6及比較實施例9至12中所製備具有各種量的活性組分之錠劑，安洛待平、氯薩利酮及洛沙坦之溶解率係以如同測試實驗實施例1相同的方法來測量。結果顯示於圖11至13中。
如同在圖11至13中所顯示的，實施例4至6的錠劑展現出與實施例1至3的錠劑相似的溶解模式，滿足了準則，雖然洛沙坦及氯薩利酮的量分別改變成50mg及12.5mg。
在另一方面，比較實施例9至12的錠劑沒有滿足 安洛待平及氯薩利酮之溶解率之準則。
以上的結果顯示，就良好的溶解率而言，安洛待平-氯薩利酮層中的乳糖水合物之含量為20至60重量%及乳糖水合物和微晶纖維素之重量比為1：0.5至1：2是較佳的，與活性組分的含量不相干。

Claims (10)

  1. 一種用於預防或治療心血管疾病的醫藥複合調配物，該調配物包含：一第一混合物，其包括安洛待平(amlodipine)或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮(chlorthalidone)或其醫藥上可接受的鹽類、及一醫藥上可接受的添加劑；以及一第二混合物，其包括洛沙坦(losartan)或其醫藥上可接受的鹽類、及一醫藥上可接受的添加劑，其中該第一混合物包含以該第一混合物的總量為基準呈20至60重量%之乳糖水合物、以及微晶纖維素，且該乳糖水合物與該微晶纖維素之間的重量比為1：0.5至1：2，其中該第一混合物及該第二混合物係以彼此物理上分隔的形式存在。
  2. 如請求項1之調配物，其中該複合調配物為一雙層錠劑，該雙層錠劑包含：一第一層，其包括安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類、及一醫藥上可接受的添加劑；以及一第二層，其包括洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類、及一醫藥上可接受的添加劑。
  3. 如請求項1之調配物，其中該第一混合物之該添加劑進一步包含選自於以下所構成的群組之一或多者：甘露糖 醇、澱粉及其等之組合。
  4. 如請求項1之調配物，其中該第一混合物及該第二混合物係藉由輥壓縮方法(roller compression process)而製備的顆粒形式。
  5. 如請求項1之調配物，其中該調配物為一種固定劑量調配物。
  6. 如請求項5之調配物，其中該安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類以一5至10毫克(mg)的量被包含於安洛待平游離酸形式內。
  7. 如請求項5之調配物，其中該氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類以一12.5至25mg的量被包含於氯薩利酮游離酸形式內。
  8. 如請求項5之調配物，其中該洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類以一50至100mg的量被包含於洛沙坦游離酸形式內。
  9. 一種用於製備用於預防或治療心血管疾病的醫藥複合調配物之方法，該方法包含下列步驟：a)混合安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類、及一醫藥上可接受的添加劑；b)混合洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類、及一醫藥上可接受的添加劑，以及c)形成該複合調配物以讓該步驟a)之混合物及該步驟b)之混合物呈彼此物理上分隔的形式， 其中該步驟a)之該醫藥上可接受的添加劑包含以該步驟a)之混合物的總量為基準呈20至60重量%之乳糖水合物、以及微晶纖維素，且該乳糖水合物與該微晶纖維素之間的重量比為1：0.5至1：2。
  10. 一種用於製備用於預防或治療心血管疾病的雙層錠劑之方法，該方法包含下列步驟：a)混合安洛待平或其醫藥上可接受的鹽類、氯薩利酮或其醫藥上可接受的鹽類、及一醫藥上可接受的添加劑以獲得一混合物且粒化該混合物；b)混合洛沙坦或其醫藥上可接受的鹽類、及一醫藥上可接受的添加劑以獲得一混合物且接而粒化該混合物；以及c)將步驟a)及b)中製備所獲得的顆粒予以壓錠成雙層錠劑，其中該步驟a)之該醫藥上可接受的添加劑包含以該步驟a)之混合物的總量為基準呈20至60重量%之乳糖水合物、以及微晶纖維素，且該乳糖水合物與該微晶纖維素之間的重量比為1：0.5至1：2。
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