TWI764209B - Gipr促效劑化合物 - Google Patents

Gipr促效劑化合物

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TWI764209B TW109124879A TW109124879A TWI764209B TW I764209 B TWI764209 B TW I764209B TW 109124879 A TW109124879 A TW 109124879A TW 109124879 A TW109124879 A TW 109124879A TW I764209 B TWI764209 B TW I764209B
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屈紅昌
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Abstract

本發明係關於對人類葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體具有活性之化合物。本發明亦係關於對該GIP受體具有延長之作用持續時間的化合物。此類化合物可用於治療包括2型糖尿病(「T2DM」)之糖尿病。又，該等化合物可用於治療肥胖症。

Description

GIPR促效劑化合物
本發明係關於對人類葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體具有活性之化合物。本發明亦係關於對該GIP受體具有延長之作用持續時間的化合物。化合物可用於治療2型糖尿病(「T2DM」)。又，該等化合物可用於治療肥胖症。
在過去幾十年中，糖尿病之發病率持續上升。T2DM為糖尿病之最常見形式，佔所有糖尿病之約90%。T2DM之特徵在於高血糖含量，此主要與胰島素抗性相關。T2DM之當前護理標準包括飲食及運動、用口服療法及可注射降葡萄糖藥物治療，包括基於腸促胰島素之療法，諸如GLP-1受體促效劑。多種GLP-1受體促效劑當前可用於治療T2DM，但當前市售的GLP-1受體促效劑一般因胃腸副作用(諸如噁心及嘔吐)而在劑量上受到限制。
皮下注射係可獲得的GLP-1受體促效劑之典型投藥途徑。當用口服療法及基於腸促胰島素之療法治療不充分時，考慮胰島素治療。儘管當今可供使用的治療有進展，但許多T2DM患者未能達到其血糖控制目標。失控的糖尿病引起與患者之發病率及死亡率相關的若干病狀。
需要一種能夠使更多T2DM患者達到其血糖治療目標的治療。
肥胖症為一種複雜的醫學病症，其使得脂肪組織塊過度積聚。當今肥胖症為一種全球公眾健康問題，其與非所需之健康結果及發病率相關。肥胖症患者之所需治療應降低過度的體重、改善肥胖症相關的共病，且維持長期體重減輕。可供使用的肥胖症療法尤其不能讓嚴重肥胖症患者滿意。需要替代的治療選項來誘導需要此類治療之患者出現治療性體重減輕。
WO2016/111971描述經陳述具有GLP-1R及GIPR促效劑活性之肽。WO2013/164483亦揭示經陳述具有GLP-1R及GIPR活性之化合物。
WO2018/181864揭示經陳述具有GIPR促效劑活性之化合物。
需要能夠向需要此類治療之大部分患者提供有效葡萄糖控制的T2DM治療。進一步需要能夠提供有效葡萄糖控制且具有有利副作用概況的T2DM治療。需要替代治療選項以在需要此類治療之患者(諸如患有嚴重肥胖症之患者)中提供治療性體重減輕。存在對可與胰島素療法及/或腸促胰島素療法組合的糖尿病治療選項之需要以向患者提供優良的血糖結果及/或更合乎需要的副作用概況。
需要對GIP受體具有延長之作用持續時間的化合物，以允許化合物之更低頻率給藥。
因此，實施例1為式I化合物 Z1 X1 X2 EGTX6 ISDYSIX13 LDX16 X17 X18 QX20 X21 X22 VX24 X25 X26 LX28 X29 GPSSGAPPPSZ2 (SEQ ID NO:4)，其中： Z1 為N末端胺基修飾，其中該修飾係選自由以下組成之群：乙醯基及不存在； X1 係選自由以下組成之群：Y及D-Tyr； X2 係選自由以下組成之群：Aib、A及D-Ala； X6 係選自由以下組成之群：F、αMeF、Iva、L、αMeL及αMeF(2F)； X13 係選自由以下組成之群：αMeL、A、L及Aib； X16 係選自由以下組成之群：K、E及Orn； X17 係選自由以下組成之群：I及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H； X18 係選自由以下組成之群：H、A及R； X20 係選自由以下組成之群：Aib及Q； X21 係選自由以下組成之群：D及E； X22 係選自由以下組成之群：F及αMeF； X24 係選自由以下組成之群：E、N、Q及D-Glu； X25 係選自由以下組成之群：Y、4-Pal、W及αMeY； X26 係選自由以下組成之群：L及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H； X28 係選自由以下組成之群：E及A； X29 係選自由以下組成之群：G、A、Q及T；q係選自由16及18組成之群；且 Z2 不存在或為C末端基團之修飾，其中該修飾為醯胺化； 其中選自X17 及X26 之一者且僅一者為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例2提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 不存在，且X1 為Y。
實施例3提供如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2 為Aib。
實施例4提供如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X6 係選自由以下組成之群：F及αMeF(2F)。
實施例5提供如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X13 係選自由以下組成之群：L及αMeL。
實施例6提供如實施例1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16 為K或Orn。
實施例7提供如實施例6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16 為K。
實施例8提供如實施例1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X18 為H。
實施例9提供如實施例1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X20 為Aib；且X22 為F。
實施例10提供如實施例1至9中任一項所主張之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X21 為D。
實施例11提供如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X25 為4-Pal或Y。
實施例12提供如實施例1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X17 為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H；且 X26 為L。
實施例13提供如實施例1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X17 為I；且 X26 為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H。
實施例14提供如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為16。
實施例15提供如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為18。
實施例16提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Z1 不存在； X1 為Y； X2 係選自由以下組成之群：Aib及D-Ala；X6 為F； X13 係選自由以下組成之群：αMeL及L； X16 係選自由以下組成之群：K及Orn； X18 係選自由以下組成之群：H及A； X20 為Aib； X22 為F； X24 係選自由以下組成之群：E、N及D-Glu； X25 係選自由以下組成之群：Y、4-Pal及W； X28 係選自由以下組成之群：E及A； X29 係選自由以下組成之群：G、A及Q；且q係選自由16及18組成之群。
實施例17提供如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z1 不存在； X2 為Aib； X13 為αMeL； X18 為H； X24 係選自由以下組成之群：E及D-Glu； X25 係選自由以下組成之群：Y及4-Pal； X28 為E； X29 係選自由以下組成之群：G及A。
實施例18提供如實施例17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X17 為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H；且 X26 為L。
實施例19提供如實施例17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X17 為I；且X26 為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H。
實施例20提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10及SEQ ID NO:11。
實施例21提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:5。實施例22提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:6。實施例23提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:7。實施例24提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:8。實施例25提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:9。實施例26提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:10。實施例27提供如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:11。
一實施例提供一種治療選自由糖尿病、肥胖症及代謝症候群組成之群之病狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例提供一種治療選自由T2DM、肥胖症及代謝症候群組成之群之病狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例提供一種用於提供治療性體重減輕之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例為一種治療T2DM之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如實施例1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一實施例提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。一實施例提供如實施例1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中，以治療選自由糖尿病、肥胖症及代謝症候群組成之群的病狀。一實施例提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中，以治療選自由T2DM、肥胖症及代謝症候群組成之群的病狀。在一實施例中，病狀為T2DM。在一實施例中，病狀為肥胖症。在一實施例中，病狀為1型糖尿病(T1DM)。在一實施例中，病狀為接受胰島素療法之患者之糖尿病。在一實施例中，病狀為代謝症候群。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療多種症狀或病症。舉例而言，某些實施例提供一種用於治療患者之T2DM之方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中為一種用於治療患者之肥胖症的方法，該方法包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，方法為誘導個體之非治療性體重減輕，該方法包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之代謝症候群的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，方法為治療接受胰島素治療之患者之糖尿病，該方法包含向需要此類治療之個體投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用以治療選自由T2DM、肥胖症及代謝症候群組成之群之病狀的本發明化合物，該一或多種藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體-2 (SGLT-2)抑制劑、生長分化因子15調節劑(「GDF15」)、肽酪胺酸酪胺酸調節劑(「PYY」)、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素-降鈣素受體促效劑及調酸素促效劑(「OXM」)。本文亦提供與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用以治療選自由T2DM、肥胖症及代謝症候群組成之群之病狀的本發明化合物，該一或多種藥劑選自：二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體-2 (SGLT -2)抑制劑、生長分化因子15調節劑(「GDF15」)、肽酪胺酸酪胺酸類似物(「PYY」)、經修飾之胰島素、澱粉素受體促效劑、雙重澱粉素-降鈣素受體促效劑、經修飾之尿皮素-2 (UCN-2)類似物、類升糖素肽-1 (GLP-1)受體促效劑、升糖素受體促效劑及包括調酸素及其類似物之雙重GLP-1升糖素受體促效劑。在一實施例中，本發明之化合物與一或多種藥劑以固定劑量組合提供，該一或多種藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GDF15、PYY、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素-降鈣素受體促效劑及OXM。在一實施例中，本發明之化合物與一或多種藥劑以固定劑量組合提供，該一或多種藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GDF15、PYY類似物、經修飾之胰島素、澱粉素受體促效劑、雙重澱粉素-降鈣素受體促效劑、經修飾之尿皮素-2 (UCN-2)類似物、類升糖素肽-1 (GLP-1)受體促效劑、升糖素受體促效劑及包括OXM及其類似物之雙重GLP-1升糖素受體促效劑。一實施例為與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用以治療選自由T2DM及肥胖症組成之群之病狀的本發明化合物，該一或多種藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GDF15、PYY、經修飾之胰島素、澱粉素、雙重澱粉素-降鈣素受體促效劑及OXM。在一實施例中為與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用以治療選自由T2DM及肥胖症組成之群之病狀的本發明化合物，該一或多種藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GDF15、PYY類似物、經修飾之胰島素、澱粉素受體促效劑、雙重澱粉素-降鈣素受體促效劑、經修飾之尿皮素-2 (UCN-2)類似物、類升糖素肽-1 (GLP-1)受體促效劑、升糖素受體促效劑及包括OXM及類似物之雙重GLP-1升糖素受體促效劑。在一實施例中為與一或多種藥劑同時、分開及依序組合使用以治療選自由T2DM及肥胖症組成之群之病狀的本發明化合物，該一或多種藥劑選自二甲雙胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、二肽基肽酶4抑制劑及SGLT-2抑制劑。
在一實施例中為一種用於治療接受胰島素療法之患者之糖尿病的方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例為向患者投與用於T1DM之胰島素療法的治療。一實施例為向患者投與用於T2DM之胰島素療法的治療。一實施例每週一次給藥。一實施例為每週一次向投與胰島素療法之患者進行皮下治療。存在一實施例，其中胰島素療法包含基礎胰島素療法。存在一實施例，其中該胰島素療法包含進餐時間胰島素療法。存在一實施例，其中胰島素療法包含超快速胰島素療法。藉由急性輸注式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與的胰島素療法可增強經歷低血糖夾持之患者的升糖素偏移，因此增強身體對低血糖之天然防禦。式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可每週一次給藥，與所使用之胰島素之類型或所使用之胰島素之劑量無關。一實施例為作為有效量向接受胰島素療法之患者投與的實施例1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與所使用之胰島素之類型或所使用之胰島素之劑量無關。一實施例為作為有效量向接受胰島素療法之患者每週一次給藥的實施例1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與所使用之胰島素之類型或所使用之胰島素之劑量無關。如本文所使用，「胰島素療法」」意謂使用經批准之胰島素治療來治療患有糖尿病之患者。熟習此項技術者及/或臨床健康照護專業人員已知此類胰島素療法。舉例而言，胰島素療法可包含使用基礎胰島素之治療。此類基礎胰島素「胰島素療法」可用於進餐時間胰島素及/或超快速胰島素之給藥方案中。如本文所使用，「進餐時間胰島素」意謂待與餐食一起投與之胰島素及/或經修飾之胰島素，例如(但不限於)賴脯胰島素。如本文所使用，「基礎胰島素」意謂具有更長的作用持續時間之經修飾之胰島素，諸如(但不限於)甘精胰島素。
另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療選自由T2DM、肥胖症及代謝症候群組成之群之病狀的藥劑。一實施例提供如實施例1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療選自由糖尿病、肥胖症及代謝症候群組成之群之病狀的藥劑。在一實施例中，藥劑用於治療T2DM。在一實施例中，藥劑用於治療肥胖症。在一實施例中，藥劑用於治療接受胰島素療法之患者之糖尿病。
另一實施例提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及選自由載劑、稀釋劑及賦形劑組成之群之至少一者。在一實施例中，提供用於皮下投藥之醫藥組合物。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2019年8月1日申請之美國臨時申請案第62/881,685號之權益；該申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
如本文所使用，術語「治療(treating)」或「治療(to treat)」包括抑制、減緩、停止或逆轉症狀、病狀或病症之進展或嚴重程度。
本發明之某些化合物一般在寬劑量範圍內有效。舉例而言，每週一次非經腸給藥之劑量可在每人每週0.05 mg至約60 mg之範圍內。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括對GIP受體具有親和力且在受體處具有所需效能的新穎胺基酸序列。GIP為42個胺基酸肽(SEQ ID NO: 1)，如同GLP-1，其被稱為腸促胰島素，且藉由在葡萄糖之存在下刺激胰臟β細胞分泌胰島素而在葡萄糖體內穩定方面起生理學作用。
GLP-1為36個胺基酸肽，其主要生物學活性片段係作為30個胺基酸、C末端醯胺化肽(GLP-17-36 ) (SEQ ID NO: 2)產生。
升糖素為由胰臟中之蘭氏(胰)小島之α-細胞分泌的29個胺基酸肽激素(SEQ ID NO:3)，且參與葡萄糖體內穩定。
本發明之化合物以對GLP-1R及升糖素受體之高度選擇性而在GIP受體處提供所需效能。在一實施例中，化合物具有所需GIP受體活性及延長之作用持續時間。
如本文所使用，術語「胺基酸」意謂天然存在之胺基酸與非天然胺基酸兩者。通常使用標準的單字母碼(例如，L =白胺酸)以及天然胺基酸之α-甲基取代之殘基(例如，α-甲基白胺酸或αMeL及α-甲基苯丙胺酸或αMeF)及某些其他非天然胺基酸(諸如α-胺基異丁酸或「Aib」、「4Pal」、「Orn」及其類似者)來描繪胺基酸。此等胺基酸之結構呈現在以下：
Figure 02_image001
如本文所使用，「Orn」意謂L-鳥胺酸。如本文所使用，「4Pal」意謂3-(4-吡啶基)-L-丙胺酸。如本文所使用，「αMeF(2F)」意謂α-甲基2-氟-L-苯丙胺酸。如本文所使用，「αMeY」及「αMeL」分別意謂α-甲基-L-酪胺酸及α-甲基-L-白胺酸。如本文所使用，「e」及「D-Glu」意謂D-麩胺酸。如本文所使用，「D-Tyr」及「y」各自意謂D-酪胺酸。如本文所使用，「D-Ala」及「a」各自意謂D-丙胺酸。如本文所使用，「αMeF」」意謂α-甲基-F及α-甲基-Phe。如本文所使用，「Iva」」意謂L-異纈胺酸。
在一實施例中，結合為醯化。在一實施例中，結合至K側鏈之ε-胺基。在本發明化合物之一實施例中，脂肪酸部分經由連接子結合至位置17處之K。在本發明化合物之一實施例中，脂肪酸部分經由連接子結合至位置26處之K。
在一實施例中，q係選自由16及18組成之群。在一實施例中，q為16。在一實施例中，q為18。
當本文中參考GIP受體使用時，術語「活性(activity)」、「活化(activate[s])」、「正活化(activat[ing])」及其類似者係指化合物或其醫藥學上可接受之鹽結合至受體且誘導受體處之反應的能力，如使用此項技術中已知之分析(諸如下文所描述之活體外分析)所量測。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽對GIP受體之親和力可使用此項技術中已知的用於量測受體結合水準之技術來量測，包括例如以下實例中描述之彼等，且通常表述為Ki 值。本發明之化合物對GIP受體之活性亦可使用此項技術中已知之技術量測，包括例如下文所描述之活體外活性分析，且通常表述為EC50 值，該值為劑量反應曲線中引起半最大模擬的化合物之濃度。
此外，提供各化合物對GLP-1及升糖素受體之活性及親和力的資料，以證實本發明化合物對GIPR之選擇性程度。
在一實施例中，式I化合物之醫藥組合物適於藉由非經腸途徑(例如，皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內或經皮)投藥。一些醫藥組合物及其製備製程在此項技術中已熟知。(參見例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, 編, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006))。
本發明之化合物可與多種無機酸及有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之酸/鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹽及製備其之常用方法為此項技術中所熟知。(參見例如，P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 第2修訂版(Wiley-VCH, 2011))。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、銨鹽及乙酸鹽。在一實施例中，醫藥學上可接受之鹽選自由以下組成之群：鈉鹽、鹽酸鹽及乙酸鹽。
本發明亦涵蓋用於合成本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的新穎中間物及方法。本發明之中間物及化合物可藉由此項技術中已知的多種程序製備。特定言之，以下實例描述使用化學合成之方法。所描述之途徑中之每一者的特定合成步驟可以不同方式組合以製備本發明之化合物。試劑及起始物質係一般熟習此項技術者容易獲得的。
當在本文中使用時，術語「有效量」係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或劑量，在向患者投與單次或多次劑量後，其向正處於診斷或治療之患者提供所需作用。有效量可由熟習此項技術者使用已知技術且藉由觀測在類似情形下所獲得的結果來測定。在測定個體之有效量時，考慮多種因素，包括(但不限於)：哺乳動物之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之具體疾病或病症；疾病或病症之受累程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥模式；所投與製劑之生物可用性特徵；所選擇之劑量方案；伴隨療法之用途；及其他相關情形。
當在本文中使用時，術語「有需要之個體」係指哺乳動物，較佳為人類，其患有需要治療或療法之疾病或病狀，包括例如前述段落中所列之彼等疾病或病狀。
如本文所使用，「EDTA」意謂乙二胺四乙酸。如本文所使用，「DMSO」意謂二甲亞碸。如本文所使用，「CPM」意謂每分鐘之計數。如本文所使用，「IBMX」意謂3-異丁基-1-甲基黃嘌呤。如本文所使用，「LC/MS」意謂液相層析/質譜。如本文所使用，「HTRF」意謂均質時間解析螢光。如本文所使用，「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺。如本文所使用，「DCM」係指二氯甲烷。如本文所使用，「TFA」係指三氟乙酸。如本文所使用，「TFA鹽」係指三氟乙酸鹽。如本文所使用，「RP-HPLC」意謂逆相高效液相層析。
本發明進一步藉由以下實例說明，該等實例不應理解為具限制性。
肽合成
實例 1 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯 基 ) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)AQ-Aib-DFVNWLLAQGPSSGAPPPS- NH 2 (SEQ ID NO:5) 除殘基D-Ala2、K17、Aib20及Ser39之外，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO:5之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已擴展：
Figure 02_image003
透過Symphony多重肽合成器(Gyros Protein Technologies. Tucson, AZ; 3.3. 0.1)軟體版本3.3.0使用茀基甲氧基羰基(Fmoc)/第三丁基(t-Bu)化學合成實例1之肽主鏈。
樹脂由以0.8 mmol/g之取代度用Rink醯胺連接子(聚苯乙烯AM RAM，RAPP聚合性GmbH，H40023，200-400目)官能化之胺甲基聚苯乙烯組成。除以下之外，使用標準側鏈保護基：Fmoc-Lys(Mtt)-OH (其中Mtt為4-甲基三苯甲基)用於位置17處之離胺酸，及Boc-Tyr(t-Bu)-OH用於位置1處之酪胺酸。在各偶合步驟(2 × 10分鐘)之前使用含20%哌啶之DMF移除Fmoc基團。使用相等莫耳比之Fmoc胺基酸(0.3 M於DMF中)、二異丙基碳化二亞胺(0.9 M於DCM中)及Oxyma(0.9 M於DMF中)以超過理論肽負載量9倍之莫耳濃度執行所有標準胺基酸偶合。除以下之外，允許偶合進行1.5小時：偶合纈胺酸3小時；偶合Cα-甲基化胺基酸6小時；偶合至Cα-甲基化胺基酸6-10小時。在完成肽主鏈之合成之後，將樹脂用DCM充分洗滌以移除殘餘DMF。使用含30%六氟異丙醇(Oakwood Chemicals)之DCM進行三次處理(3 × 20分鐘處理)，選擇性地自肽樹脂移除位置17處之離胺酸上的Mtt保護基，且將樹脂用DCM及DMF充分洗滌。
藉由遵循上述用於標準偶合及去除保護基反應之程序偶合2-[2-(2-Fmoc-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(Fmoc-AEEA-OH, ChemPep, Inc.)及Fmoc-麩胺酸α-第三丁酯(Fmoc-Glu-OtBu, Ark Pharm, Inc.)實現脂肪酸-連接子部分之後續連接。在移除最終Fmoc保護基後，使用1:1 DCM/DMF中之4倍過量之二酸、PyBOP及二異丙基乙胺(1:1:1 mol/mol/mol)將單OtBu-二十烷二酸(中國上海WuXi AppTec)偶合1小時。
在合成完成後，將肽樹脂用DCM洗滌且接著予以真空充分乾燥。將無水肽樹脂在室溫下用裂解混合液(10 mL TFA、0.5 mL三異丙基矽烷、0.5 mL水及0.5 mL 1,2-乙二硫醇)處理2小時。將肽樹脂溶液過濾至50 mL錐形離心管中且用5倍過量體積之冷二乙醚(-20℃)處理，以沈澱粗肽。使肽/醚懸浮液在3000 rcf下離心1.5 min，以形成固體離心顆粒且傾析上清液。將離心顆粒用冷二乙醚洗滌另外兩次，每次離心1 min，接著在真空中乾燥。將粗肽溶解於20%乙酸/80%水中且藉由在線性梯度為100%乙腈及0.1%TFA/水緩衝系統(在65 min內，25-45%乙腈)的SymmetryPrep 7 µm C18製備型管柱RP-HPLC (18 × 300 mm，水)純化。使用分析型RP-HPLC評定肽之純度且彙集準則為＞95%。發現實例1之化合物之主要池純度為96.8%。隨後凍乾最終主要產物池，產生凍乾肽TFA鹽。藉由LC/MS (實驗值：[M+3H]3+ =1638.4；經計算之[M+3H]3+ =1638.53；實驗值MW (平均)=4912.2；計算值MW (平均)：4912.58)來測定分子量。
實例 2 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-Aib-DFVNWLLAQGPSSGAPPPS- NH2 (SEQ ID NO:6)  除殘基D-Ala2、K17、Aib20及Ser39之外，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO:6之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已擴展：
Figure 02_image005
實質上如由實例1之程序所描述來製備根據SEQ ID NO:6之化合物，其中替代地，經保護二酸為單-OtBu-十八烷二酸(中國上海WuXi AppTec)。藉由LC/MS (實驗值：[M+3H]3+ =1629.15；計算值[M+3H]3+ =1629.18；實驗值MW (平均)=4884.45；計算值MW (平均)=4884.53)來測定分子量。
實例 3 Y-Aib-EGTFISDYSI- α MeL-LDKK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯 基 )2 -( γ -Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-Aib-DFVE-4-Pal-LLEAGPSSGAPPPS- NH2 (SEQ ID NO:7) 除殘基Aib2、αMeL13、K17、Aib20、4-Pal25及Ser39之外，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO:7之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已擴展：
Figure 02_image007
實質上如由實例1之程序所描述來製備根據SEQ ID NO:7之化合物。藉由LC/MS (實驗值：[M+3H]3+ =1662.52；計算值[M+3H]3+ =1662.55；實驗值MW (平均)=4984.55；計算值MW (平均)=4984.64)來測定分子量。
實例4Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H)HQ-Aib-DFVE-4- Pal-LLEAGPSSGAPPPS-NH 2 (SEQ ID NO:8) 除殘基Aib2、αMeL13、Orn16、K17、Aib20、4-Pal25及Ser39之外，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO:8之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已擴增：
Figure 02_image009
實質上如由實例1之程序所描述來製備根據SEQ ID NO:8之化合物。藉由LC/MS (實驗值：[M+3H]3+ =1657.82；計算值[M+3H]3+ =1657.87；實驗值MW (平均)=4970.46；計算值MW (平均)=4970.62)來測定分子量。
實例 5 Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LDKIHQ-Aib-DFVEYK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H) LEGGPSSGAPPPS-NH 2 (SEQ ID NO:9) 除殘基Aib2、αMeL13、Aib20、K26及Ser39之外，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO:9之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已擴展：
Figure 02_image011
實質上如由實例1之程序所描述來製備根據SEQ ID NO:9之化合物，其中Fmoc-Lys(Mtt)-OH用於位置26處而非位置17處之離胺酸。藉由LC/MS (實驗值：[M+3H]3+ =1662.8；計算值[M+3H]3+ =1662.88；實驗值MW (平均)=4985.4；計算值MW (平均)=4985.63)來測定分子量。
實例 6 Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LD-Orn-IHQ-Aib-DFVEYK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 H) LEGGPSSGAPPPS-NH 2 (SEQ ID NO:10) 除殘基Aib2、αMeL13、Orn16、Aib20、K26及Ser39之外，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO:10之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已擴展：
Figure 02_image013
實質上如由實例1之程序所描述來製備根據SEQ ID NO:10之化合物，其中Fmoc-Lys(Mtt)-OH用於位置26處而非位置17處之離胺酸。藉由LC/MS (實驗值：[M+3H]3+ =1658.1；計算值[M+3H]3+ =1658.20；實驗值MW (平均)=4971.3計算值MW (平均)=4971.6)來測定分子量。
實例 7 Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LD-Orn-IHQ-Aib-EFV-(D-Glu)-YK((2-[2-(2- 胺基 - 乙氧基 )- 乙氧基 ]- 乙醯基 ) 2 -(γ-Glu)-CO-(CH 2 ) 16 -CO 2 H) LEGGPSSGAPPPS-NH 2 (SEQ ID NO:11) 除殘基Aib2、αMeL13、Orn16、Aib20、D-Glu24、K26及Ser39之外，下文使用標準單字母胺基酸碼描繪SEQ ID NO:11之結構，其中此等胺基酸殘基之結構已擴展：
Figure 02_image015
實質上如由實例1之程序所描述來製備根據SEQ ID NO:11之化合物，其中Fmoc-Lys(Mtt)-OH用於位置26處而非位置17處之離胺酸，且經保護二酸為單-OtBu-十八烷二酸(中國上海WuXi AppTec)。藉由LC/MS (實驗值：[M+3H]3+ =1653.4；計算值[M+3H]3+ =1653.52；實驗值MW (平均)=4957.2計算值MW (平均)=4957.57)來測定分子量。
實質上如由實例1之程序所描述來製備根據實例8 (SEQ ID NO:12)至實例122 (SEQ ID NO:126)之化合物。
實例 SEQ ID NO 化合物名稱 所計算之 ( 平均 ) MW 實驗值 ( 平均 ) MW
8 12 Y-(Aib)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQ-(Aib)-DFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 4926.61 4926.6
9 13 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 4978.64 4978.4
10 14 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4950.59 4950.4
11 15 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 4955.61 4955.2
12 16 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)AQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4884.53 4884.4
13 17 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQQEFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 5035.7 5035.2
14 18 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQQDFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 5036.68 5036.8
15 19 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS-NH2 4998.63 4998.4
16 20 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-DFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 4899.54 4899.3
17 21 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-DFVNWLLEQGPSSGAPPPS-NH2 4942.56 4941.9
18 22 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-DFVN-(4-Pal)-LLAQGPSSGAPPPS-NH2 4846.48 4846.5
19 23 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-DFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4813.45 4813.2
20 24 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-EFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 4898.55 4898.4
21 25 Y-(Aib)-EGTFISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4828.42 4827.9
22 26 Y-(Aib)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4870.5 4870.5
23 27 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4842.45 4842.3
24 28 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(Aib)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4842.45 4842.3
25 29 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4907.56 4907.1
26 30 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4925.56 4925.4
27 31 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-EFVQWLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4841.5 4841.4
28 32 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-EFVNWLLEGGPSSGAPPPS-NH2 4885.51 4885.2
29 33  Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-EFVEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4842.49 4842.45
30 34 乙醯基-(D-Tyr)-AEGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVNYLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4902.47 4902.0
31 35 Y-(Aib)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVNYLLAAGPSSGAPPPS-NH2 4884.53 4884.6
32 36 Y-(D-Ala)-EGTLISDYSILLDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)AQ-(Aib)-DFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 4850.51 4850.4
33 37 乙醯基-(D-Tyr)-AEGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVNYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 4988.56 4988.1
34 38 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVNYLLATGPSSGAPPPS-NH2 4946.57 4946.4
35 39 Y-(Aib)-EGT-(αMeL)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVNYLLATGPSSGAPPPS-NH2 4894.56 4894.2
36 40 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEYLLETGPSSGAPPPS-NH2 5005.59 5005.8
37 41 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 4961.54 4961.4
38 42 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLETGPSSGAPPPS-NH2 4990.58 4990.2
39 43 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEGGPSSGAPPPS-NH2 4946.53 4946.4
40 44 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEWLLETGPSSGAPPPS-NH2 5028.63 5028.6
41 45 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLETGPSSGAPPPS-NH2 4972.59 4972.5
42 46 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEQGPSSGAPPPS-NH2 4999.61 4999.8
43 47 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEAGPSSGAPPPS-NH2 4942.56 4942.2
44 48 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSIALDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEGGPSSGAPPPS-NH2 4928.54 4928.1
45 49 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLETGPSSGAPPPS-NH2 5014.67 5014.65
46 50 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEQGPSSGAPPPS-NH2 5041.69 5041.35
47 51 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEGGPSSGAPPPS-NH2 4970.62 4970.4
48 52 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4912.58 4912.8
49 53 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4884.51 4884.6
50 54 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4926.61 4926.9
51 55 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4944.6 4944.6
52 56 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4926.61 4926.3
53 57 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEYLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4927.59 4927.5
54 58 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2 4950.63 4950.6
55 59 Y-(Aib)-EGT-(Iva)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4864.54 4864.8
56 60 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-D-(αMeF)-VE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4926.61 4926.6
57 61 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-LLAQGPSSGAPPPS-NH2 4997.69 4997.5
58 62 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-LLATGPSSGAPPPS-NH2 4970.66 4970.4
59 63 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-LLAAGPSSGAPPPS-NH2 4940.63 4940.4
60 64 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-LLAQGPSSGAPPPS-NH2 5011.71 5011.5
61 65 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-LLATGPSSGAPPPS-NH2 4984.69 4984.8
62 66 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-LLAAGPSSGAPPPS-NH2 4954.66 4954.2
63 67 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVEYLLEQGPSSGAPPPS-NH2 5070.73 5070.9
64 68 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVEYLLETGPSSGAPPPS-NH2 5043.71 5043.9
65 69 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVEYLLEAGPSSGAPPPS-NH2 5013.68 5013.9
66 70 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEYLLETGPSSGAPPPS-NH2 5029.68 5029.2
67 71 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEYLLEQGPSSGAPPPS-NH2 5056.71 5056.8
68 72 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEYLLEAGPSSGAPPPS-NH2 4999.65 4999.2
69 73 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 4985.63 4985.7
70 74 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLATGPSSGAPPPS-NH2 4956.63 4956.3
71 75 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVEWLLETGPSSGAPPPS-NH2 5052.72 5052.6
72 76 Y-(Aib)-EGTLISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVEYLLETGPSSGAPPPS-NH2 5009.69 5009.7
73 77 Y-(Aib)-EGTLISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(醯-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-EFVEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 4965.64 4965.3
74 78 Y-(Aib)-EGT-(Iva)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEGGPSSGAPPPS-NH2 4922.57 4922.4
75 79 Y-(Aib)-EGT-(Iva)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLETGPSSGAPPPS-NH2 4966.63 4966.8
76 80 Y-(Aib)-EGT-(Iva)-ISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEGGPSSGAPPPS-NH2 4908.55 4908.6
77 81 Y-(Aib)-EGT-(Iva)-ISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLETGPSSGAPPPS-NH2 4952.6 4952.4
78 82 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAAGPSSGAPPPS-NH2 4926.61 4926.3
79 83 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAQGPSSGAPPPS-NH2 4983.66 4983.3
80 84 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLETGPSSGAPPPS-NH2 5000.64 5000.4
81 85 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEQGPSSGAPPPS-NH2 5027.67 5027.7
82 86 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEGGPSSGAPPPS-NH2 4956.59 4956.45
83 87 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLATGPSSGAPPPS-NH2 4957.57 4957.8
84 88 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAQGPSSGAPPPS-NH2 4984.6 4984.2
85 89 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAAGPSSGAPPPS-NH2 4927.55 4927.2
86 90 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDEK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLAGGPSSGAPPPS-NH2 4913.52 4913.1
87 91 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEAGPSSGAPPPS-NH2 4942.56 4942.8
88 92 Y-(Aib)-EGT-(Iva)-ISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEAGPSSGAPPPS-NH2 4936.6 4936.2
89 93 Y-(Aib)-EGTLISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-LLEAGPSSGAPPPS-NH2 4950.63 4950.6
90 94 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(αMeY)-LLEAGPSSGAPPPS-NH2 5013.64 5013.6
91 95 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)HQ-(Aib)-DFVE-(αMeY)-LLEGGPSSGAPPPS-NH2 4999.61 4999.5
92 96 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKIHQ-(Aib)-DFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEQGPSSGAPPPS-NH2 5056.71 5057.1
93 97 Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKIAQ-(Aib)-DFVNWK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)LAQGPSSGAPPPS-NH2 4884.53 4884.3
94 98 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKIHQ-(Aib)-EFVNYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)LAGGPSSGAPPPS-NH2 4874.46 4874.4
95 99 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKIHQ-(Aib)-EFVNYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4960.55 4960.8
96 100 Y-(Aib)-EGTFISDYSIALDKIHQ-(Aib)-EFVNYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LAGGPSSGAPPPS-NH2 4870.5 4870.2
97 101 Y-(Aib)-EGT-(αMeF)-ISDYSIALDKIHQ-(Aib)-EFVNYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LAGGPSSGAPPPS-NH2 4884.53 4884.6
98 102 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKIHQ-(Aib)-EFVNYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LAGGPSSGAPPPS-NH2 4902.52 4902.15
99 103 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKIHQ-(Aib)-DFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4961.54 4961.4
100 104 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKIHQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4984.64 4984.2
101 105 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-DFV-(D-Glu)-YK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4971.6 4971.75
102 106 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-EFV-(D-Glu)-YK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4985.63 4985.1
103 107 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-DFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4943.55 4943.4
104 108 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-EFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEAGPSSGAPPPS-NH2 4999.65 4999.2
105 109 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-EFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LETGPSSGAPPPS-NH2 5029.68 5029.2
106 110 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-EFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEQGPSSGAPPPS-NH2 5056.71 5056.8
107 111 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-EFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4985.63 4985.4
108 112 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4956.59 4956.3
109 113 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKIHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4970.62 4970.4
110 114 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKIHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4942.56 4942.2
111 115 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )16 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4928.54 4928.4
112 116 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKIHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4946.53 4946.4
113 117 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKIHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEAGPSSGAPPPS-NH2 4960.55 4960.8
114 118 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSIALDKIHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEQGPSSGAPPPS-NH2 5017.6 5017.2
115 119 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKIRQ-(Aib)-DFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 5004.63 5004.6
116 120 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IRQ-(Aib)-DFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4990.61 4990.2
117 121 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKIHQ-(Aib)-DFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEAGPSSGAPPPS-NH2 4999.65 4999.8
118 122 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LDKIRQ-(Aib)-DFVEYK((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEAGPSSGAPPPS-NH2 5018.66 5018.4
119 123 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)- ISDYSILLDKIHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 4988.57 4988.4
120 124 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSILLDKIHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEAGPSSGAPPPS-NH2 5002.59 5002.5
121 125 Y-(Aib)-EGT-αMeF(2F)-ISDYSILLDKIHQ-(Aib)-DFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEQGPSSGAPPPS-NH2 5059.64 5059.8
122 126 Y-(Aib)-EGTFISDYSI-(αMeL)-LD-(Orn)-IHQ-(Aib)-EFVE-(4-Pal)-K((2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )18 -CO2 H)LEAGPSSGAPPPS-NH2 4984.64 4984.80
結合分析  升糖素(被稱作Gcg或hGcg)為Eli Lilly and Company製備之參考標準物。GLP-1(7-36)-NH2 (被稱作GLP-1或hGLP-1) (Sunnyvale, CA，97.2%純度，100 µM等分試樣於100% DMSO中)係獲自CPC Scientific。在Lilly Research Laboratories使用如上文所描述之肽合成及HPLC層析法來製備GIP (1-42)-NH2 (被稱作GIP) (＞80%純度，100 µM等分試樣於100% DMSO中)。使用[125 I]-乳過氧化酶製備[125 I]放射性標記之Gcg、GLP-1或GIP，且獲自Perkin Elmer (Boston, MA)。
藉由將受體cDNA次選殖於pcDNA3表現質體中來製備經穩定轉染之細胞株且轉染至人胚腎(HEK) 293 (hGcgR及hGLP-1R)或中國倉鼠卵巢(CHO) (hGIPR)細胞中，隨後用遺傳黴素(hGLP-1R及hGIPR)或潮黴素B (hGcgR)選擇。
使用兩種方法製備粗細胞膜。方法 1 ：將經冷凍之細胞離心顆粒在冰上溶解於含有50 mM Tris HCl pH 7.5及Roche Complete™蛋白酶抑制劑及EDTA之低張緩衝液中。使用裝配有Teflon® 研杵之Potter-Elvehjem玻璃均質器使細胞懸浮液裂解25個衝程。使勻漿在4℃下以1100 × g離心10分鐘。收集上清液且在冰上儲存，同時使離心顆粒再懸浮於均質化緩衝液中且如上文所描述再均質化。使勻漿以1100 × g離心10分鐘。將第二上清液與第一上清液合併且在4℃下以35000 × g離心1小時。將所得膜離心顆粒再懸浮於含有約1至3 mg/mL蛋白酶抑制劑之均質化緩衝液中，在液氮中快速冷凍且作為等分試樣在-80℃冷凍器中儲存直至使用。
方法 2 ：將經冷凍之細胞離心顆粒在冰上溶解於含有50 mM Tris、HCl pH 7.5、1 mM MgCl2 、Roche Complete™無EDTA蛋白酶抑制劑及25個單位/毫升去氧核糖核酸酶I (Invitrogen)之低張緩衝液中。使用裝配有Teflon® 研杵之Potter-Elvehjem玻璃均質器使細胞懸浮液裂解20至25個衝程。使勻漿在4℃下以1800 × g離心15分鐘。收集上清液且在冰上儲存，同時使離心顆粒再懸浮於均質化緩衝液(不含去氧核糖核酸酶I)中且如上文所描述再均質化。使勻漿以1800 × g離心15分鐘。將第二上清液與第一上清液合併且另外以1800×g離心15分鐘。接著使總上清液在4℃下以25000 × g離心30分鐘。將所得膜離心顆粒再懸浮於含有約1至3 mg/mL蛋白酶抑制劑之均質化緩衝液(不含去氧核糖核酸酶I)中且作為等分試樣在-80℃冷凍器中儲存直至使用。
結合測定方法 由於[125 I]儲備材料中之丙醇含量高，因此利用同源競爭結合分析，而非飽和結合來測定各種受體/放射性配位體相互作用之平衡結合解離常數(Kd )。針對受體製劑所測定之Kd 值係如下：hGcgR (3.9 nM)、hGLP-1R (1.2 nM)及hGIPR (0.14 nM)。
[125 I]- 升糖素結合 使用具有麥胚凝集素(wheat germ agglutinin；WGA)珠粒(Perkin Elmer)之閃爍近接分析(Scintillation Proximity Assay；SPA)形式進行人類Gcg受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸(HEPES)，pH 7.4、2.5 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、0.1% (w/v)桿菌肽(Research Products)、0.003% (w/v)聚氧化乙烯山梨聚糖單月桂酸酯(TWEEN® -20)及不具有EDTA之Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及Gcg解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。隨後，將5 µL連續稀釋之化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記之Gcg對照物(非特異性結合或NSB，最終呈1 µM)的Corning® 3632透明底分析盤中。接著，用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [125 I]-Gcg (最終0.15 nM)、50 µL人類GcgR膜(1.5 µg/孔)及50 µL WGA SPA珠粒(80至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下在12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta® 閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中之最終分析濃度範圍通常為1150 nM至0.058 nM，且對於對照物Gcg而言，為1000 nM至0.05 nM。
[125 I]-GLP-1 結合 使用具有WGA珠粒之SPA形式進行人類GLP-1受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM HEPES，pH 7.4、2.5 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、0.1% (w/v)桿菌肽、0.003% (w/v) TWEEN® -20及不具有EDTA之Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及GLP-1解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。隨後，將5 µL連續稀釋之化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記之GLP-1對照物(非特異性結合或NSB，最終呈0.25 µM)的Corning® 3632透明底分析盤中。接著用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [125 I]-GLP-1 (最終0.15 nM)、50 µL人類GLP-1R膜(0.5 µg/孔)及50 µL WGA SPA珠粒(100至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下在5至12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta® 閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中之最終分析濃度範圍通常為1150 nM至0.058 nM，且對於對照物GLP-1而言，為250 nM至0.013 nM。
[125 I]-GIP 結合 使用具有WGA珠粒之SPA形式進行人類GIP受體結合分析。結合緩衝液含有25 mM HEPES，pH 7.4、2.5 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、0.1% (w/v)桿菌肽、0.003% (w/v) TWEEN® -20及不具有EDTA之Roche Complete™蛋白酶抑制劑。將肽及GIP解凍且在100% DMSO中進行3倍連續稀釋(10點濃度反應曲線)。隨後，將5 µL連續稀釋之化合物或DMSO轉移至含有45 µL分析結合緩衝液或未標記之GIP對照物(非特異性結合或NSB，最終呈0.25 µM)的Corning® 3632透明底分析盤中。接著用Biotek Multiflo分配器添加50 µL [125 I]-GIP (最終0.075-0.15 nM)、50 µL人類GIPR膜(3 µg/孔)及50 µL WGA SPA珠粒(100至150 µg/孔)。將盤密封且在盤振盪器(設定6)上混合1分鐘，且在室溫下在2.5至12小時培育/沈降時間之後，用PerkinElmer Trilux MicroBeta® 閃爍計數器讀取。所測試肽在反應曲線中之最終分析濃度範圍通常為1150 nM至0.058 nM或115 nM至0.0058 nM，且對於對照物GIP而言，為250 nM至0.013 nM。
結合分析資料之分析 藉由個別CPM值減去非特異性結合(分別在存在過量未標記之Gcg、GLP-1或GIP之情況下結合)且除以總結合信號(亦藉由減去非特異性結合來校正)而將肽、Gcg、GLP-1或GIP之濃度曲線的原始CPM資料轉換為抑制百分比。使用四參數(曲線最大值、曲線最小值、IC50 、希爾斜率(Hill slope))非線性回歸常式(Genedata Screener, 12.0.4版, Genedata AG, Basal, Switzerland)分析資料。基於方程式Ki = IC50 /(1 + D/Kd )，根據絕對IC50 值計算親和力常數(Ki )，其中D為實驗中使用之放射性配位體之濃度，IC50 為引起結合之50%抑制的濃度且Kd 為放射性配位體(上文所述)之平衡結合解離常數。Ki 值作為幾何平均值報導，其中誤差表示為平均值之標準誤差(SEM)，且n等於獨立重複之數目(在不同日進行之分析中確定)。幾何平均值係如下計算： 幾何平均值= 10(Log Ki 值之算術平均值 ) n=y/x意謂重複之總數目(x)中的重複之一子集僅用於表示平均值。僅當y=2或更大時計算SEM。平均值表示為幾何平均值，其中在圓括號中指示平均值之標準誤差(SEM)及重複數目(n)。表 1 .在0.1%桿菌肽存在下，所指示實例及比較例分子對人類GcgR、GIPR及GLP-1R之活體外結合親和力(Ki )
實例或比較例 hGcgR Ki (nM) (SEM, n) hGIPR Ki (nM) (SEM, n) hGLP1R Ki (nM) (SEM, n)
hGIP-NH2 1150 (18.3, n=4) 0.125 (0.00511, n=319) 1100 (143, n=4)
人類升糖素(hGlucagon) 3.05 (0.120, n=457) ＞2420 (n=3) ＞4940 (n=5)
hGLP-1 (7-36) NH2 ＞4590 (n=5) ＞2300 (n=3) 0.785 (0.0252, n=489)
1 228 (46.6, n=5) 0.0667 (0.0566, n=5) 57.8 (16.7, n=5)
2 379 (218, n=3) 0.0373 (0.000430, n=3) 77.9 (20.2, n=3)
3 338 (220, n=8) 0.0525 (0.0215, n=8) 381 (226, n=8)
4 431 (253, n=6) 0.0620 (0.0259, n=6) 423 (235, n=6)
5 619 (140, n=9) 0.0771 (0.0342, n=9) ＞913 (n=9)
6 453 (125, n=7) 0.104 (0.0866, n=7) 571 (368, n=7)
7 ＞961 (n=5) 0.193 (0.157, n=5) ＞913 (n=5)
8 101 0.027 38.1
9 ＞230 0.110 168
10 ＞230 0.159 60.7
11 163 0.0584 85.9
12 134 0.0876 46.8
13 ＞230 0.237 ＞213
14 ＞230 0.460 ＞213
15 ＞254 0.471 ＞236
16 549 0.0438 99.2
17 274 0.0571 106
18 463 0.0331 158
19 335 0.0469 15.2
20 216 0.0477 79.8
21 ＞1530 1.46 801
22 ＞1380 0.219 388
23 323 0.0341 251
24 ＞960 0.254 729
25 101 0.0417 15.8
26 74.1 0.045 16.5
27 401 0.0354 23.2
28  86.8 0.0732  6.46
29 133 0.0569 22.7
30 407 0.037 26.5
31 ＞959 0.0473 266
32 ＞959 0.0343 85.2
33 63.5 0.0369 31.2
34 143 0.034 201
35 ＞960 0.0351 177
36 201 0.0683 393
37 51.4 0.026 83.9
38 182 (59.8, n=2) 0.0588 (0.0112, n=2) 776 (134, n=2)
39 76.0 (19.3, n=2) 0.0444 (0.00439, n=2) 235 (8.34, n=2)
40 50.9 0.0594 302
41 758 0.143 ＞906
42 99.1 0.0392 563
43 285 (121, n=2) 0.0366 605
44 50 0.059 209
45 660 (257, n=3) 0.0663 (0.0241, n=3) ＞909 (n=3)
46 435 (89.6, n=3) 0.0319 (0.00724, n=3) 744 (58.2, n=3)
47 175 (69.7, n=3) 0.0452 (0.0127, n=3) 320 (77.8, n=3)
48 267 0.0498 211
49 ＞960 0.0512 596
50  23.4  0.0501  34.9
51 26.7 0.0386 54.1
52 114 0.0372 128
53 152 0.0184 62.9
54 386 0.0326 49.9
55 ＞960 0.0331 262
56 193 0.0487 530
57 422 0.0154 280
58 418 (1.17, n=2) 0.0324 (0.00694, n=2) 459 (68.3, n=2)
59 230 0.0148 109
60  26.2  0.0390  51.4
61  80.4  0.0665  135
62  31.3  0.0414  47.6
63 185 0.0248 327
64 196 0.022 477
65 279 0.0316 305
66 279 0.0866 326
68 290 0.0948 421
69 114 0.0406 144
70 857 0.0421 570
71 102 0.0422 347
72 837 0.0594 437
73 292 0.036 117
74 511 0.0287 395
75 ＞958 0.0626 ＞902
76 358 0.0293 263
77 ＞958 (n=2) 0.0841 (0.0207, n=2) ＞905 (n=2)
78 505 0.0236 394
79 888 0.0229 486
80 ＞958 (n=2) 0.0828 (0.0284, n=2) ＞906 (n=2)
81 699 (35.4, n=2) 0.0374 (0.0106, n=2) 714 (39.8, n=2)
82 305 (112, n=2) 0.0617 (0.00946, n=2) 388 (140, n=2)
83 ＞958 0.116 452
84 ＞958 0.0584 325
85 800 0.0529 220
86 462 0.0533 108
87 576 0.0538 849
88 788  0.0830 261
89 611 (n=3)  0.0720 (0.0169, n=4) 294 (72.9, n=4)
90 112 0.129 102
91 54.4 0.122 37.4
92 ＞958 0.0331 ＞902
93 ＞959 0.0430 ＞909
94 114 0.0310 ＞909
95 85.0 0.0255 832
96 ＞960  0.232 ＞908
97 77.5 0.0249 570
98 38.4 0.0195 311
99 174 0.0341 ＞901
100 572 (182, n=4) 0.0674 (0.0265, n=3) ＞913 (n=3)
101 ＞961 (n=2) 0.139 (0.0585, n=2) ＞913 (n=2)
102 ＞961 (n=3) 0.164 (0.113, n=3) ＞913 (n=3)
103 ＞960 0.0405 ＞913
104 ＞960 0.134 ＞910
105 ＞960 0.174 ＞910
106 304 0.0918 ＞910
107 347 0.0722 ＞911
108 ＞960 0.134 ＞910
109 ＞960  0.117 ＞908
110 ＞960  0.339 ＞908
111 ＞960  0.0871 ＞908
112 257  0.0742 ＞908
113 821 (3.12, n=4) 0.108 (0.0287, n=5) ＞921 (n=5)
114 ＞971 (n=3) 0.121 (0.0496, n=4) ＞921 (n=4)
115 373 (n=2) 0.0997 (0.0472, n=2) ＞912 (n=2)
116 178 (n=2) 0.166 (0.0753, n=2) ＞912 (n=2)
117 685 0.0722 591
118 NA 0.0696 ＞920
119 68.8 (n=2) 0.129 (0.0552, n=2) 723 (119, n=2)
120 575 (n=2) 0.171 (0.231, n=2) ＞912 (n=2)
121 94.9 (n=2) 0.103 (0.0473, n=2) ＞912 (n=2)
122 957 0.0311 ＞913
如表1中所證實，本發明之實例為人類GIPR之極有效黏合劑，且對GLP-1R及GcgR具有較低親和力。
在 0.1% 酪蛋白存在下進行 cAMP 藥理學功能分析 在表現人類GLP-1受體(GLP-1R)、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽受體(GIPR)或升糖素受體(GcgR)之HEK293細胞中進行另一組cAMP分析。在補充有0.1%酪蛋白(Sigma目錄號C4765)、250 µM IBMX、1× GlutaMAXTM (Gibco目錄號35050)及20 mM HEPES (HyClone目錄號SH30237.01)之DMEM (Gibco目錄號31053)中，以20 µl分析體積用測試肽處理各受體過度表現細胞株(20 µl)。在室溫下培育60分鐘後，使用CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF分析套組(62AM4PEJ)定量地測定所引起的胞內cAMP之增加。接著添加含有cAMP-d2結合物(20 µl)及抗體抗cAMP-Eu3+-穴狀化合物(20 µl)的裂解緩衝液以測定cAMP含量。在室溫下培育60分鐘後，用Envision 2104盤讀取器(PerkinElmer)偵測HTRF信號。量測620 nm處及665 nm處之螢光發射且計算620 nm處與665 nm處之間的比率，且接著使用cAMP標準曲線轉換成nM cAMP/孔。將化合物之劑量反應曲線繪製為歸一化為最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)之刺激百分比，且使用具有可變斜率之四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC50 為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。藉由使用最大反應百分比相比於所添加肽之濃度的非線性回歸分析，擬合四參數對數方程式來推導相對EC50 值。
使用均相時差式螢光方法進行分析，以測定實例及比較例分子在作為非特異性阻斷劑之酪蛋白(而非血清白蛋白)存在下所發揮的固有效能，該酪蛋白與所分析分子之脂肪酸部分不發生相互作用。
藉由使用標準曲線外推法來測定胞內cAMP含量。將化合物之劑量反應曲線繪製為歸一化為最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)之刺激百分比，且使用具有可變斜率之四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC50 為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。根據曲線擬合測定用於幾何平均值計算之各相對EC50 值。
將化合物之濃度反應曲線繪製為歸一化為最小值(僅緩衝液)及最大值(各對照配位體之最大濃度)之刺激百分比，且使用具有可變斜率之四參數非線性回歸擬合(Genedata Screener 13)來分析。EC50 為在劑量反應曲線中引起半最大模擬之化合物濃度。EC50 概括統計值係如下計算：幾何平均值： GM = 10( log 10 經變換之 EC50 值之算術平均值 ) 。平均值之標準誤差係如下報導： SEM = 幾何平均值× (log10 經變換之EC50 值之標準差/運作次數之平方根) × loge 10。
對數變換說明EC50 值屬於乘法標度而非算術標度。
每次執行分析時，運作測試肽加天然配體GIP、GLP-1及升糖素、緩衝液僅作為基線(最小值)，且各別GIP、GLP-1、及升糖素標準物之最高濃度用作計算之最大值。為了說明，如由實例1所展示，在hGIPR cAMP分析之8次運作中測試肽。為了避免疑問，表2中之hGIP醯胺、hGLP-1醯胺及升糖素EC50 為來自一系列18個分析值之說明性幾何平均值，且與零緩衝液相比該等值將每天發生變化。因此，各實例將使用彼等值之幾何平均值使實例分析運作標準化。表 2. 在0.1%酪蛋白之存在下hGcgR、hGIPR及hGLP-1R之功能性活化
實例或比較例 hGcgR cAMP Rel EC50 nM(SEM, n) hGIPR cAMP Rel EC50 nM(SEM, n) hGLP1R cAMP Rel EC50 nM (SEM, n)
hGIP-NH2 ＞5000 (n=5) 0.122 (0.00449, n=494) ＞500 (n=3)
人類升糖素(hGlucagon) 0.0116 (0.000315, n=306)    9.79 (1.83, n=3)
hGLP-1(7-36) NH2 ＞500 (n=4)    0.0549 (0.00149, n=490)
1 575 (369, n=4) 0.0476 (0.0253, n=8) ＞5000 (n=5)
2 608 (n=11) 0.0123 (0.00751, n=15) ＞5000 (n=11)
3 1250 (398, n=6) 0.0178 (0.00680, n=9) ＞5000 (n=6)
4 1690 (n=5) 0.0182 (0.00783, n=5) ＞5000 (n=5)
5 ＞5000 (n=5) 0.0148 (0.00434, n=5) ＞5000 (n=5)
6 ＞5000 (n=4) 0.0176 (0.00714, n=14) ＞5000 (n=4)
7 ＞5000 (n=2) 0.0219 (0.00294, n=2) ＞5000 (n=2)
8 295 (62.9, n=2) 0.0268 (0.000153, n=3) ＞5000 (n=2)
9 ＞5000 0.165 ＞100
10 ＞5000 0.611 ＞100
11 445 0.0738 ＞100
12 ＞5000 0.0911 ＞100
13 ＞5000 0.129 ＞100
14 ＞5000 0.340 ＞100
15 ＞5000 0.282 ＞100
16 ＞5000 (n=2) 0.00937 (0.00210, n=2) ＞5000 (n=2)
17 ＞5000 (n=2) 0.0135 (0.00227, n=2) ＞5000 (n=2)
18 ＞5000 (n=2) 0.00656 (0.00228, n=2) ＞5000 (n=2)
19 ＞5000 (n=2) 0.00992 (0.00148, n=3) ＞5000 (n=2)
20 ＞5000 (n=2) 0.00933 (0.00112, n=3) ＞5000 (n=2)
21 ＞5000 (n=3) 0.291 (0.0766, n=4) ＞5000 (n=3)
22 1250 (487, n=3) 0.0345 (0.00839, n=4) ＞5000 (n=3)
23 ＞5000 (n=5) 0.0192 (0.00529, n=4) 206 (13.8, n=4)
24 ＞5000 (n=2) 0.0699 (0.0155, n=3) ＞5000 (n=2)
25 ＞5000 (n=2) 0.0155 (0.00237, n=3) 8.39 (2.46, n=4)
26 ＞5000 (n=2) 0.00991 (0.00277, n=2) 5.69 (2.48, n=4)
27 ＞5000 (n=2) 0.0132 (0.000266, n=2) ＞5000 (n=2)
28 ＞5000 (n=2) 0.0118 (0.00124, n=2) ＞5000 (n=2)
29 ＞5000 (n=4) 0.00679 (0.00193, n=4) ＞5000 (n=4)
30 ＞5000 (n=4) 0.00572 (0.00160, n=4) ＞5000 (n=4)
31 1750 (886, n=3) 0.0148 (0.00426, n=3) ＞5000 (n=3)
32 ＞5000 (n=2) 0.00469 (0.00199, n=3) ＞5000 (n=2)
33 ＞5000 0.0551 ＞5000
34 913 (586, n=2) 0.0177 (0.00478, n=2) 462 (321, n=2)
35 ＞5000 0.0125 ＞5000
36 ＞5000 0.0543 1080
37 ＞5000 0.0360 61.1
38 ＞5000 0.0368 1390
39 ＞5000 0.0112 3330
40 ＞5000 0.0330 2330
41 ＞5000 0.0281 1800
42 ＞5000 0.0091 815
43 ＞5000 0.0154 1020
44 ＞5000 0.0084 1180
45 1690 (n=2) 0.0490 (0.000420, n=2) ＞5000 (n=2)
46 863 (n=2) 0.0294 (0.0166, n=2) ＞5000 (n=2)
47 757 (492, n=2) 0.0234 (0.00230, n=2) ＞5000 (n=2)
48 1360 0.0166 ＞5000
49 2860 (620, n=6) 0.0156 (0.00569, n=7) ＞5000 (n=6)
50 371.0 0.0212 41.0
51 308.0 0.0166 24.7
52 337.0 0.0194 ＞5000
53 344 (136, n=2) 0.0194 (0.00603, n=3) ＞5000 (n=2)
54 ＞5000 0.0540 ＞5000
55 ＞5000 0.0170 ＞5000 (n=2)
56 ＞5000 0.0169 ＞5000 (n=2)
57 886 (430, n=2) 0.0177 (0.00819, n=3) ＞5000 (n=2)
58 ＞5000 0.0183 (0.00544, n=2) ＞5000
59 ＞5000 0.0202 ＞5000
60 ＞5000  0.0369 71
61 ＞5000 0.0167 192
62 ＞5000 0.0116 58.2
63 1170 0.0398 ＞5000
64 3070 0.0448 ＞5000
65 850 0.0346 ＞5000
66 ＞5000 0.0786 ＞5000
67 ＞5000 0.0627 ＞5000
68 3030 (n=2) 0.0768 ＞5000 (n=2)
69 803 (237, n=2) 0.0302 (0.00976, n=2) ＞5000
70 3560 0.0254 ＞5000
71 581 0.0721 ＞5000
72 ＞5000 0.0182 ＞5000
73 ＞5000 0.0151 ＞5000
74 627 0.0167 ＞5000
75 2170 0.0182 ＞5000
76 1200 0.0154 ＞5000
77 2660 0.0265 ＞5000
78 3000 (n=2) 0.0125 (0.00185, n=2) ＞5000 (n=2)
79 ＞5000 0.0316 ＞5000
80 ＞5000 (n=2) 0.0777 (0.0223, n=2) ＞5000 (n=2)
81 ＞5000 (n=2) 0.0282 (0.00791, n=2) ＞5000 (n=2)
82 3790 (n=2) 0.0391 (0.00658, n=2) ＞5000 (n=2)
83 ＞5000 0.0432 ＞5000
84 ＞5000 0.0340 ＞5000
85 ＞5000 0.0359 ＞5000
86 ＞5000 0.0300 ＞5000
87 ＞5000 0.0107 ＞5000
88 1670 0.0031 ＞5000
89 ＞5000 (n=2) 0.00687 (0.00245, n=2) ＞5000 (n=2)
90 ＞5000 0.0272 ＞5000
91 289 0.0321 530
92 ＞5000 (n=2) 0.0191 (0.00110, n=2) ＞5000 (n=2)
93 ＞5000 (n=2) 0.00482 (0.000315, n=2) 884 (n=2)
94 ＞5000 (n=4) 0.00436 (0.00186, n=4) 1090 (442, n=4)
95 ＞5000 0.0272 (0.0110, n=2) ＞5000
96 ＞5000 0.0251 ＞5000
97 ＞5000 0.0090 2510
98 ＞5000 (n=2) 0.00718 (0.00331, n=3) 649 (369, n=2)
99 ＞5000 0.00454 (0.000120, n=2) ＞5000
100  ＞5000 0.0224 ＞5000
101 ＞5000 (n=2) 0.0396 (0.00639, n=2) ＞5000 (n=2)
102 ＞5000 (n=2) 0.0166 (0.00337, n=2) ＞5000 (n=2)
103 ＞5000 (n=2) 0.0129 (0.00901, n=2) ＞5000 (n=2)
104 ＞5000 0.0165 ＞5000
105 ＞5000 0.0179 ＞5000
106 ＞5000 0.0140 ＞5000
107 ＞5000 0.0199 ＞5000
108 ＞5000 0.0088 ＞5000
109 ＞5000 0.0113 ＞5000
110 ＞5000 0.0071 ＞5000
111 ＞5000 0.0065 ＞5000
112 ＞5000 0.0041 ＞5000
113 ＞5000 (n=3) 00.0142 (0.0108, n=3) ＞5000 (n=3)
114 ＞5000 0.0075 ＞5000
115 ＞5000 0.0372 ＞5000
116 ＞5000 0.0280 ＞5000
117 ＞5000 0.0617 ＞5000
118 ＞5000 0.0611 ＞5000
119 ＞5000 0.0220 ＞5000
120 ＞5000 0.0228 ＞5000
121 ＞5000 0.0196 ＞5000
122 ＞5000 0.0100 ＞5000
如由表2中之資料所證實，本發明之實例化合物在0.1%酪蛋白存在下為極有效的刺激來自人類GIPR之cAMP。
活體內研究 雄性食蟹獼猴之藥物動力學 單一皮下投與50 nmol/kg至雄性食蟹獼猴之後，評估所選實例之藥物動力學。歷經504小時收集血液樣品且所得個別血漿濃度用於計算藥物動力學參數。使用量測化合物完整質量之合格LC/MS方法測定肽血漿(K3 EDTA)濃度。使用蛋白沈澱方法自100%食蟹獼猴血漿提取作為內標物之各肽及類似物。組合儀器以進行LC/MS偵測。平均藥物動力學參數展示於表 3 中。表 3. 單一皮下投與50 nmol/kg至雄性食蟹獼猴之後肽之平均藥物動力學參數。
實例 T 1/2 (hr) T max (hr) C max / 劑量 (kg*nmol/L/nmol) AUC Inf / 劑量 (hr*kg*nmol/L/nmol) CL/F (mL/hr/kg)
1 71.1 24 7.20 786 1.27
2 51.8 6 6.92 624 1.61
3 88.8 60 12.1 1764 0.57
4 124 6 8.71 1387 0.72
5 128 120 12.0 2262 0.44
6 129 6 7.83 1382 0.77
7 109 9 10.1 1603 0.63
縮寫：T1/2 =半衰期，Tmax =達至最大濃度之時間，Cmax /劑量=最大血漿濃度除以劑量，AUCInf /劑量= AUCinf 除以劑量，CL/F =清除率/生物可用性。註釋：資料為平均值，其中n=2隻/組。
如表 3 中所見，來自實例肽之此研究之結果與經延長之藥物動力學概況一致。
皮下投藥之後雄性史泊格多利大白鼠 (Sprague Dawley rat) 之藥物動力學 在向雄性史泊格多利大白鼠單次皮下(SC)投與100 nmol/kg之後，評估所選擇實例之藥物動力學。在SC投藥之後，歷經168小時收集血液樣品。使用個別血漿濃度計算藥物動力學參數。量測實例之完整質量的合格LC/MS方法用於測定血漿(K3 EDTA)濃度。使用蛋白沈澱方法自100%大鼠血漿提取作為內標物之各肽及類似物。組合儀器以進行LC/MS偵測。實例之平均藥物動力學參數展示於表 4 中。表 4. 單一皮下投與100 nmol/kg至雄性史泊格多利大白鼠之後肽之平均(+/-SD)藥物動力學參數。
實例 T 1/2 (hr) T max (hr) C max / 劑量 (kg*nmol/L/nmol) AUC Inf / 劑量 (hr*kg*nmol/L/nmol) CL/F (mL/hr/kg)
1 37.4 24 3.62 280 3.57
2 26.9 12 5.47 304 3.30
3 24.9 12 3.03 130 7.67
5 27.1 24 4.61 239 4.20
6 34.8 24 4.07 271 3.69
縮寫：T1/2 =半衰期，Tmax =達至最大濃度之時間，Cmax /劑量=最大血漿濃度除以劑量，AUCInf /劑量= AUCinf 除以劑量，CL/F =清除率/生物可用性。註釋：資料為平均值，其中n=3隻/組，除實例3之外，其中資料來自n=1隻動物。
如表4中所見，來自使用此等實例肽之此研究的結果與經延長之藥物動力學概況一致。
對雄性威斯塔大鼠 (Male Wistar Rat) 中之胰島素分泌的活體內影響 將具有股動脈及股靜脈管之威斯塔雄性大鼠(Envigo, Indianapolis, IN) (280-320公克)單隻圈養於具有過濾頂之聚碳酸酯籠中。大鼠在21℃下以12:12 h晝夜循環(上午6:00開燈)維持且任意接受食物及去離子水。將大鼠根據體重隨機分組，且在葡萄糖投藥16小時之前以0.3、1.0、3、10、30及100 nmol/kg之劑量皮下(s.c.)給藥1.5 mL/kg，接著禁食。將動物稱重且藉由腹膜內給藥戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital) (65 mg/kg，30 mg/mL)進行麻醉。在時間0處，將血液樣品收集至EDTA管中，之後經靜脈內(i.v.)投與葡萄糖(0.5 mg/kg、5 mL/kg)。在靜脈內投與葡萄糖之後2、4、6、10、20及30 min收集血液樣品之葡萄糖及胰島素含量。使用臨床化學分析儀測定血漿葡萄糖含量。使用電化學發光分析(Meso Scale, Gaithersburg, MD)測定血漿胰島素。與媒劑對照組相比，檢查葡萄糖及胰島素AUC，其中n=5隻動物/組。呈現結果(SEM)(N)。表 5 ： 實例化合物在靜脈內葡萄糖耐受性測試期間對胰島素分泌之影響。
劑量 (nmol/kg ， s.c.)
實例 0.0 0.3 1.0 3.0 10 30 100
3 38.3 (8.8)(5) 43.3 (0.8)(5) 45.1 (8.8)(5) 53.3 (6.5)(5) 64.9 (9.3)(5) 116.3 (28.6)(4) 133.6 (16.1)(5)
5 35.9 (7.5)(5) 36.2 (4.4)(5) 45.3 (6.1)(5) 80.6 (6.4)(5) 122.0 (5.9)(5) 144 (16.4)(5) 212.7 (19.4)(5)
6 39.5 (2.2)(5) 34.7 (3.6)(5) 54.2 (6.8)(5) 75.8 (10.3)(5) 100.2 (15.6)(5) 135.4 (22.9)(5) 166.5 (21.6)(5)
表5提供之資料證實胰島素分泌之劑量依賴性增加。表 6 ：由以下資料展示之ivGTT胰島素分泌：
胰島素分泌(ivGTT)
實例 (ED50 , nmol/kg) (SEM, n)
3 17.1 (n = 1)
5 18.4 (n = 1)
6 12.9 (n = 1)
表6提供之資料證實胰島素分泌之劑量依賴性增加。
實例1、2、3、5及6之化合物之免疫原性評定  此研究之目的為測定實例1、2、3、5及6之化合物之臨床免疫原性的相對潛能。
方法 ： CD4+ T細胞分析：CD4+ T細胞分析用於比較實例1、2、3、5及6之化合物根據此項技術中已知之方法(參見例如，Jones等人, (2004)J. Interferon Cytokine Res. 24:560-572; 及Jones等人(2005)J. Thromb. Haemost. 3:991-1000)誘導活體內免疫反應的潛能，其中臨床上測試之單株抗體及肽之評定展示活體外觀測之T細胞增殖與臨床中之免疫原性之間的一些程度之相關性。在CD4+ T細胞增殖分析中誘導小於30%陽性反應之蛋白療法係與低免疫原性之風險相關。簡言之，為評定對實例1、2、3、5及6之化合物之臨床免疫原性反應的傾向，製備缺失CD8+ T細胞之周邊血液單核細胞(PBMC)且用羧基螢光素二乙酸酯琥珀醯亞胺基酯(CFSE；Invitrogen)標記，該等周邊血液單核細胞來自具有不同的人類白細胞抗原(HLA) II類單倍型之10個健康供體之組。用2.0 mL培養基對照物、匙孔螺血氰蛋白(KLH；0.33 μM)及實例1、2、3、5及6之化合物(0.33 μM)一式三份地測試各供體。將培養基在37℃、5% CO2 下培育7天。在第7天，使用配備有高通量取樣器(HTS)之BD LSR II Fortessa (Becton Dickinson；Franklin Lakes，NJ)藉由流式細胞量測術分析樣品。使用FlowJo®軟體(FlowJo，LLC/TreeStar；Ashland，OR)分析資料。
結果及論述 所有供體產生針對KLH之陽性T細胞反應(100%)。對實例化合物之CD4+ T細胞反應之頻率及量值的分析展示於表7中。表 7 ： 對實例化合物及陽性對照物(KLH)之CD4+ T細胞反應。
實例或比較例 供體反應 % (n=10) 陽性供體 之 中值反應強度 (CDI)
KLH 100% 164.285 (n=10)
實例 1 0% NA (n=0)
實例 2 10% 2.69 (n=1)
實例 3 0% NA (n=0)
實例 5 0% NA (n=0)
實例 6 0% NA (n=0)
細胞分裂指數(「CDI」)：在經刺激之樣品相對於未刺激之樣品中，分裂之CD4+ T細胞相對於CD4+ T細胞總數目之比例。
此等資料展示，測試實例化合物的陽性CD4+ T細胞反應之頻率較低(CDI＞2.5)，且來自實例2組之一個陽性供體之反應量值較低(CDI＜3)。因此，基於此分析，此等化合物具有較低免疫原性風險。 胺基酸序列 SEQ ID NO:1 GIP1-42(人類)
Figure 02_image017
SEQ ID NO:2 GLP-1 (7-36)醯胺(人類)
Figure 02_image019
SEQ ID NO:3 升糖素(人類)HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT SEQ ID NO:4
Figure 02_image021
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
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Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
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Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
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Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
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Claims (28)

  1. 一種下式化合物：Z1 X1 X2 EGTX6 ISDYSIX13 LDX16 X17 X18 QX20 X21 X22 VX24 X25 X26 LX28 X29 GPSSGAPPPSZ2 (SEQ ID NO:4)，其中： Z1 為N末端胺基修飾，其中該修飾係選自由以下組成之群：乙醯基及不存在； X1 係選自由以下組成之群：Y及D-Tyr； X2 係選自由以下組成之群：Aib、A及D-Ala； X6 係選自由以下組成之群：F、αMeF、Iva、L、αMeL及αMeF(2F)； X13 係選自由以下組成之群：αMeL、A、L及Aib； X16 係選自由以下組成之群：K、E及Orn； X17 係選自由以下組成之群：I及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H； X18 係選自由以下組成之群：H、A及R； X20 係選自由以下組成之群：Aib及Q； X21 係選自由以下組成之群：D及E； X22 係選自由以下組成之群：F及αMeF； X24 係選自由以下組成之群：E、N、Q及D-Glu； X25 係選自由以下組成之群：Y、4-Pal、W及αMeY； X26 係選自由以下組成之群：L及K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H； X28 係選自由以下組成之群：E及A； X29 係選自由以下組成之群：G、A、Q及T；q係選自由16及18組成之群；且 Z2 不存在或為C末端基團之修飾，其中該修飾為醯胺化； 其中選自X17 及X26 之一者且僅一者為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為Y，且Z1 不存在。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2 為Aib。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X6 係選自由以下組成之群：F及αMeF(2F)。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X13 係選自由以下組成之群：L及αMeL。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16 為K或Orn。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X16 為K。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X18 為H。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X20 為Aib；且X22 為F。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X21 為D。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X25 為4-Pal或Y。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X17 為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H；且X26 為L。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X17 為I；且X26 為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為16。
  15. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為18。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為Y且Z1 不存在； X2 係選自由以下組成之群：Aib及D-Ala；X6 為F； X13 係選自由以下組成之群：αMeL及L； X16 係選自由以下組成之群：K及Orn； X18 係選自由以下組成之群：H及A；X20 為Aib； X22 為F； X24 係選自由以下組成之群：E、N及D-Glu；X25 係選自由以下組成之群：Y、4-Pal及W； X28 係選自由以下組成之群：E及A； X29 係選自由以下組成之群：G、A及Q；q係選自由16及18組成之群。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X2 為Aib； X13 為αMeL； X18 為H； X24 係選自由以下組成之群：E及D-Glu； X25 係選自由以下組成之群：Y及4-Pal； X28 為E； X29 係選自由以下組成之群：G及A。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X17 為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H；且X26 為L。
  19. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X17 為I；且X26 為K(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2 -(γ-Glu)-CO-(CH2 )q -CO2 H。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10及SEQ ID NO:11。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:7。
  22. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:8。
  23. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為SEQ ID NO:10。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  25. 一種如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療選自由以下組成之群之病狀的藥劑：糖尿病、肥胖症及代謝症候群。
  26. 如請求項25之用途，其中該病狀為肥胖症。
  27. 如請求項25之用途，其中該病狀為2型糖尿病。
  28. 一種如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項24之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療接受胰島素療法之患者之糖尿病的藥劑。
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