TWI767149B - 含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途 - Google Patents

含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI767149B
TWI767149B TW108136993A TW108136993A TWI767149B TW I767149 B TWI767149 B TW I767149B TW 108136993 A TW108136993 A TW 108136993A TW 108136993 A TW108136993 A TW 108136993A TW I767149 B TWI767149 B TW I767149B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lipid
glycero
fingolimod
liposome
Prior art date
Application number
TW108136993A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202033184A (zh
Inventor
洪基隆
高特尼 沃爾特
元成 方
高顥文
林宜諭
Original Assignee
台灣微脂體股份有限公司
美商Ｔｌｃ生物醫藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 台灣微脂體股份有限公司, 美商Ｔｌｃ生物醫藥公司 filed Critical 台灣微脂體股份有限公司
Publication of TW202033184A publication Critical patent/TW202033184A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI767149B publication Critical patent/TWI767149B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明關於一種具有高藥物脂質比及高包埋效率的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一微脂體及一用於治療自體免疫疾病之治療劑。所述藥物組合物改善藥物動力學圖譜及維持治療劑的釋放。本發明亦提供使用本文所揭露的藥物組合物用於治療自體免疫疾病的方法。

Description

含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途
本發明是針對一種包含免疫調節劑並使用至少一捕獲劑之具有高藥物脂質比(drug to lipid ratio)及高包埋效率(encapsulation efficiency)的緩釋藥物組合物。此藥物組合物之高藥物脂質比、高包埋效率及藥物組合物持續的釋放圖譜(release profile)減少施予之頻率、增加患者順從性(patient compliance)並改善治療效果(therapeutic outcome)。
鞘胺醇-1-磷酸鹽(sphingosine-1-phosphate，S1P)受體促效劑，例如芬戈莫德(fingolimod)，已被核准用於治療自體免疫疾病，例如多發性硬化症(multiple sclerosis)，包含多發性硬化症的復發性形式(relapsing forms of multiple sclerosis，RMS)， S1P受體促效劑經口服投予，而其最主要的顧慮為S1P受體的促效作用可能導致心搏徐緩(bradycardia)。考慮到這種潛在的致命心臟事件，接受芬戈莫德第一劑的病患，在給藥後至少6小時內需要受健康管理專業人員的監控(需事審(GILENYA)® (芬戈莫德)包裝說明書)。因而開發使心臟副作用最小化、增進藥物耐受性和減輕劑量調整之需求的劑型是有所助益的。此外，延長釋放的配方以減少S1P受體促效劑的劑量或給藥頻率也將有利。
微脂體已被廣泛地用於各種藥物之緩釋配方的開發。藥物裝載至微脂體中可經被動地(passively) (在微脂體形成的期間包埋藥物)或遠端地(remotely)/主動地(actively) (在微脂體形成的期間製造跨膜(transmembrane) pH-或離子梯度，而後藥物在微脂體形成後藉由因梯度產生的驅動力裝載)達成(美國專利號5,192,549及5,939,096)。儘管文獻中詳細記載藥物裝載至微脂體的一般方法，僅有極少數的治療劑得以高藥物脂質比或高包埋效率的裝載至微脂體中。各種因子能夠影響微脂體的包埋效率，其包含但不限於治療劑的物理及化學特性，例如親水性/疏水性特徵、解離常數、溶解度及分配係數，脂質組成、捕獲劑或反應溶劑的選擇及粒徑 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(6): 2283-2288以及Drug Metab Dispos. 2015; 43 (8):1236-45)。
Mao等人使用被動裝載法及溶劑注射方法揭示包含蛋卵磷脂、膽固醇以及DSPE-PEG2000 (Nanomed.2014; 10(2): 393–400)的微脂體芬戈莫德配方。此微脂體的直徑為157.5 nm，具85.2%的包埋效率，且最終藥物脂質比(D/L)為0.11。然而，被動裝載限制了可包埋進微脂體的藥量。
對於具有高藥物脂質比及高藥物包埋效率以降低免疫調節劑的給藥頻率並改善治療效果的緩釋配方仍存在未被滿足的需求。本發明解決此需求以及其他需求。
在一實施例中，提供一緩釋藥物組合物，包含(a)至少一微脂體，其包含一雙層膜；(b)一捕獲劑；以及(c)一免疫調節劑，其中該雙層膜包含至少一脂質，且該免疫調節劑對該脂質的莫耳比值大於或等於大約0.2。
根據本發明的另一實施例，提供用以治療自體免疫疾病的方法，所述方法包含對所需的個體施予本文所描述的藥物組合物的步驟。
亦提供本文所描述的藥物組合物在製造用於治療自體免疫疾病之藥物的用途。
進一步提供一於個體中用於治療自體免疫疾病的藥物，其包含本文所描述的藥物組合物之治療有效劑量。
在本專利中所使用的用語「發明(invention)」、「該發明(the invention)」、「此發明(this invention)」以及「本發明(the present invention)」意於廣泛指的是本專利及下列的申請專利範圍的所有申請標的。包含這些用語的敘述應理解為不限制本文所描述的申請標的、或不限制下列申請專利範圍的含義或範疇。藉由本專利涵蓋的本發明之實施例係藉由下列申請專利範圍定義，而非此發明內容。此發明內容為本發明各種態樣的高層次概述(high-level overview)，並引導進一步描述於下列實施方式的段落中的部分概念。此發明內容不意於定義所請申請標的的關鍵或必要特徵，亦非意於用在單獨使用而定義所請申請標的的範疇。申請標的應藉由參考說明書全文、任何或所有圖式及各申請專利範圍合適的部分而理解。
可藉由參照說明書的其餘部分及圖式進一步理解本發明的本質及優點。
除非本文中另行明確地表示，否則如上及本揭露全文所採用的下列用語，「一(a)」、「一(an)」以及「該(the)」等單數型式包含複數型式。
本文的所有數字可被理解成藉由「大約(about)」修飾。如本文所用，用語「大約(about)」指的是特定值± 10%的範圍。
如本文所用，用語「有效劑量(effective amount)」指的是引起免疫調節作用(例如減輕自體免疫疾病的症狀及/或病徵)的藥物組合物之劑量。用語「有效劑量(effective amount)」及「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」可互換使用。
用語「免疫調節劑」以及「用以治療自體免疫疾病的一治療劑」可互換使用，且均指可引起免疫調節作用以減輕自體免疫疾病的症狀及/或病徵的治療劑。
如本文所用，用語「治療(treating)」、「治療(treated)」或「治療(treatment)」包含預防(preventative) (例如，預防(prophylactic))、舒緩(palliative)及治療方法(curative methods)、用途或結果。用語「治療(treatment)」或「治療(treatments)」亦可指的是組合物或藥物。本申請案全文中，治療(by treating)意指如藉由所屬領域已知技術偵測之減輕或延緩一種或多種自體免疫疾病的症狀或病徵、或完全改善(amelioration)自體免疫疾病的方法。所屬領域已知技術可用於評估自體免疫疾病及其症狀，其包含但不限於：紅血球沉澱率、C反應蛋白濃度、抗環瓜胺酸抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody)、抗核抗體以及X光。因此，可以為減少大約1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%，或是任何在其之間減少的數值。
本文所用的「自體免疫疾病(auto-immune disease)」是一群包含但不限於橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)、全身性及皮膚形式的紅斑狼瘡(systemic and cutaneous forms of lupus erythematosus)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)以及多發性硬化症(multiple sclerosis)的疾病，其個體的免疫系統將自身識別為外來物，並藉由對人體自身組織成分的體液或細胞免疫反應而導致功能喪失或破壞正常組織。在一個實施例中，自體免疫疾病是系統性的，像是全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)。在另一實施例中，自體免疫疾病是局部或特定器官的，例如甲狀腺炎(thyroiditis)。
如本文所用，用語「個體(subject)」可指患有或懷疑患有自體免疫疾病之脊椎動物。個體包含所有恆溫動物，如哺乳動物、如靈長類動物且更佳為人類。非人類靈長類動物亦為個體。用語個體包含如貓、狗等的馴養動物、家畜(例如，牛、馬、豬、羊、山羊等)及實驗動物(例如，小鼠、兔、大鼠、沙鼠(gerbil)、豚鼠(guinea pig)等)。因此，本文涵蓋獸醫用途及醫藥劑型。
微脂體
如本文所用，用語「微脂體(liposome)」、「微脂體(liposomal)」及相關用語的特徵為藉由一或多層雙層膜形成的囊泡，將內部水性空間(interior aqueous space)與外部介質(outer medium)隔離。在某些實施例中，微脂體的內部水性空間實質上不含中性脂質，如三磷酸脂(triglyceride)、非水(non-aqueous)相(油相)、水-油乳液或其它含有非水相的混合物。微脂體的非限制性實例包含小單層囊泡(small unilamellar vesicles，SUV)、大單層囊泡(large unilamellar vesicles，LUV)及多層囊泡(multilamellar vesicle，MLV)，其具有平均直徑範圍從50 nm-20 µm、50-450 nm、50-400 nm、50-350 nm、50-300 nm、50-250 nm、50-200 nm、100-500 nm、100-450 nm、100-400 nm、100-350 nm、100-300 nm、100-250 nm或100-200 nm。
微脂體的雙層膜通常藉由至少一脂質形成，即，包含空間上分離之疏水域及親水域的合成或天然的兩性分子(amphiphilic molecules)。脂質的實例包含但不限於，如磷脂(phospholipids)、雙甘油酯(diglycerides)、二脂肪基醣脂(dialiphatic glycolipids)的雙脂鏈脂質(dialiphatic chain lipids)，如鞘磷脂(sphingomyelin)及鞘醣脂(glycosphingolipid)的單脂質及其組合物。根據本發明之磷脂的實例包含但不限於1,2-二月桂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dilauroyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，PSPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn -甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn -glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二油醯基-sn -甘油-3-磷脂醯膽鹼(1,2-dioleoy1-sn -glycero-3-phosphocholine，DOPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DMPG)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DPPG)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1-palmitoyl-2-stearoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，PSPG)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DSPG)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) ，DOPG)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DMPS)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DPPS)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DSPS)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DMPA)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DPPA)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DSPA)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DOPA)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DPPE)、N -(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(N -(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DPPE)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，POPE)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE)、N -(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(N -(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DSPE)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DOPE)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-肌醇) (銨鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DPPI)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸肌醇(銨鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoinositol) (ammonium salt)，DSPI)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸-(1’-肌醇) (銨鹽) (1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂醯膽鹼(L-α-phosphatidylcholine，EPC)及L-α-磷脂醯乙醇胺(L-α-phosphatidylethanolamine，EPE)。在一些實施例中，脂質為一種或多種前述脂質的脂質混合物，或一種或多種前述脂質與一種或多種未列出的脂質、薄膜穩定劑(membrane stabilizer)或抗氧化劑的混合物。
在一些實施例中，在微脂體雙層膜中的脂質之莫耳百分比係為大約80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45或在其之間的任何值或範圍(例如，大約45-80%、大約45-75%、大約45-70%、大約45-65%、大約50-80%、大約50-75%、大約50-70%或大約50-65%)。
在一些實施例中，脂質包含第一脂質及第二脂質的混合物。在一些實施例中，第一脂質選自基本上由磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)、HSPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其組合所組成之群組，而第二脂質選自基本上由磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG及其組合所組成之群組。在另一實施例中，在微脂體中第一脂質的莫耳百分比為等於或少於大約79.9、79.5、79.1、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40或在其之間的任何值或範圍(例如，大約40-79.9%、大約40-79.5%、大約40-79.1%、大約40-75%、大約40-70%、大約40-65%、大約45-79.9%、大約45-79.5%、大約45-79.1%、大約45-75%、大約45-70%、大約45-65%、大約45-60%、大約50-79.9%、大約50-79.5%、大約50-79.1%、大約50-75%、大約50-70%、大約50-65%或大約50-60%)，而微脂體中的第二脂質的莫耳百分比為等於或少於大約10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1或在其之間的任何值或範圍(例如，大約0.1-10%、大約0.1-9%、大約0.1-8%、大約0.1-7%、大約0.1-6%、大約0.1-5%、大約0.5-10%、大約0.5-9%、大約0.5-8%、大約0.5-7%、大約0.5-6%或大約0.5-5%)。
微脂體的雙層膜進一步包含小於大約55莫耳百分比的類固醇，較佳為膽固醇。在某些實施例中，雙層膜中的類固醇(如膽固醇)之莫耳%為大約20-55%、大約20-50%、大約20-45%、大約20-40%、大約25-55%、大約25-50%、大約25-45%或大約25-40%。
在一例示性實施例中，微脂體雙層膜的脂質比膽固醇的莫耳百分比為大約45-80%：20-55%或是50-75%：25-50%。在另一例示性實施例中，雙層膜中第一脂質、第二脂質與膽固醇的莫耳百分比是大約40-79.5%：0.5-10%：20-55%、40-79.9%：0.1%-10%：20-55%、40-75%：0.1-10%：20-50%或是 45-70%：0.1-10%：25-45%，且第一脂質是HSPC、DMPC、DPPC、DSPC或其組合，而第二脂質是DSPE-PEG2000、DPPG或其組合。
遠端裝載
如本文所用，用語「遠端裝載(remote loading)」為涉及藉由多原子離子梯度(polyatomic ion-gradient)將治療劑從外部介質跨越微脂體的雙層膜傳輸至內部水性空間之程序的藥物裝載法。這些梯度藉由在微脂體的內部水性空間中包埋至少一多原子離子作為捕獲劑，並以例如，純水、蔗糖溶液(sucrose solution)或生理食鹽水等具有較低多原子離子濃度的額外介質藉由如管柱分離(column separation)、透析(dialysis) 或離心(centrifugation)等已知技術置換微脂體的外部介質而產生。在微脂體的內部水性空間及外部介質之間製造多原子離子梯度以將治療劑捕獲於微脂體的內部水性空間。作為捕獲劑之例示性多原子離子包含但不限於硫酸鹽(sulfate)、亞硫酸鹽(sulfite)、磷酸鹽(phosphate)、磷酸(hydrogen phosphate)、鉬酸鹽(molybdate)、碳酸鹽(carbonate)及硝酸鹽(nitrate)。例示性的捕獲劑包含但不限於硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)、鉬酸銨(ammonium molybdate)、蔗糖八硫酸酯銨(ammonium sucrose octasulfate)、蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate)及硫酸葡聚醣(dextran sulfate)。
在一實施例中，硫酸銨的濃度為大約100至大約600 mM、大約150至大約500 mM或大約200至大約400 mM。在另一實施例中，蔗糖八硫酸酯三乙銨的濃度為大約10至大約200 mM或大約50至大約150 mM。在又一實施例中，磷酸銨的濃度為大約100至大約600 mM、大約150至大約500 mM或大約200至大約400 mM。在又一實施例中，硫酸葡聚醣的濃度為大約0.1至20 mM或大約1至10 mM。
根據本發明，包埋捕獲劑的微脂體可藉由任何已知或後來開發的技術製備。例如，可藉由將經選擇的脂質組成物與捕獲劑藉由水合脂膜(hydrated lipid film)、噴霧乾燥粉末或凍乾餅(lyophilized cake)直接形成MLV微脂體；藉由音振處理(sonication)、均質化(homogenization)、微射流作用(microfluidization)或擠壓(extrusion)將MLV微脂體依尺寸製作為SUV微脂體及LUV微脂體。
藥物組合物
本發明針對緩釋藥物組合物，緩釋藥物組合物包含：(a)至少一包含雙層膜的微脂體，所述雙層膜包含至少一脂質；(b)捕獲劑；及(c)免疫調節劑，其中雙層膜由至少一脂質組成且免疫調節劑對該脂質的莫耳比值係大於或等於大約0.2。在一些實施例中，治療劑對脂質的莫耳比值為大於或等於0.2至小於大約20、小於大約15、小於大約10、小於大約5、小於大約4、小於大約3或小於大約2。
在一個實施例中，緩釋藥物組合物進一步包含至少一藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、載具(vehicle)、載體、用於活性成分的介質、防腐劑、冷凍保護劑或其組合。在一個例示性實施例中，藥物組合物中之雙層膜的重量百分比為大約0.1-12%；藥物組合物中之捕獲劑的重量百分比為大約0.1-10%；以及藥物組合物中之藥學上可接受的賦形劑(如蔗糖、組胺酸(histidine)、氯化鈉及超純水)、稀釋劑、載具、載體、用於活性成分的介質、防腐劑、冷凍保護劑或其組合的重量百分比為大約80.0-99.9%。
在特定實施例中，用於治療一自體免疫疾病的治療劑或是免疫調節劑是鞘胺醇-1-磷酸鹽(S1P)受體促效劑。在特定實施例中，該免疫調節劑是依特拉西莫德(etrasimod)、芬戈莫德(fingolimod)、拉喹莫德(laquinimod)、奥扎莫德(ozanimod)、珀奈莫德(ponesimod)、西普尼莫德(siponimod)以及其組合。藥物組合物的緩釋曲線延長免疫調節劑的半衰期、治療濃度及作用持續時間，也因此，維持了治療功效並減少免疫調節劑的劑量及/或給藥頻率。
在一方面，藥物組合物的緩釋曲線是由於高的藥物包埋效率。這些配方的包埋效率為至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。
在另一方面，藥物組合物的緩釋曲線是由於較高的藥物對脂質莫耳比值。在一例示性實施例中，免疫調節劑對一種或多種脂質的莫耳比值為大於或等於大約0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34或0.35至少於大約20、15、10或2，選擇性地從0.2至20、從0.2至15、從0.2至10、從0.2至5、從0.2至2、從0.3至20、從0.3至15、從0.3至10、從0.3至5或從0.2至2。
在又一方面，相較於游離免疫調節劑，該免疫調節劑的半衰期延長至少2倍。
藥物組合物係被配製成適合注射，如皮下(subcutaneous)、表皮下(subdermal)、皮內(intradermal)或肌內(intramuscular)途徑。
本發明之藥物組合物劑量可由所屬技術領域具有專業知識者根據實施例決定。涵蓋各在某些臨床環境中提供優勢的單劑量或多劑量形式。根據本發明，被施予之藥物組合物的實際量可根據被治療的個體之年齡、體重、條件、任何存在的醫療條件，並取決於醫學專家之判斷。
在一實施例中，本揭示內容的藥物組合物展現出免疫調節劑顯著的延長釋放曲線。舉例來說，相較於FDA批准較佳為口服給藥的芬戈莫德配方(於大鼠體內半衰期為21小時，GILENYA® New Drug Application submitted package, Novartis Pharmaceuticals, Application No.: 22-527)，本發明的藥物組合物將芬戈莫德在大鼠體內的半衰期延長至95.5小時，較佳為經皮下給藥路徑(如本發明實例5所揭示)。這些藥物組合物是為了降低芬戈莫德的給藥頻率而開發。
本發明還提供治療自體免疫系統疾病的方法，其包含對需要之個體施予本文描述藥物組合物之有效量的步驟。
實例
本發明之實施例藉由下列實例說明，其不應以任何方式解釋為對其範圍強加限制。相反地，應被清楚理解的是在不脫離本發明的精神下，所屬技術領域具有專業知識者在閱讀本文說明書之後，可採取各種其它實施例、修改及其等效物。除非另有指出，在下列實例中描述的研究中，將遵循習知程序。 實例 1：芬戈莫德微脂體配方的製備
空微脂體藉由脂質膜水合擠壓法(lipid film hydration-extrusion method)製備。將HSPC、膽固醇及DSPE-PEG2000 (莫耳百分比59.5/39.6/0.9)溶解於氯仿(chloroform)中，藉由旋轉蒸發器(rotary evaporator)於真空下移除有機溶劑以形成一薄脂質膜。此乾燥脂質膜以300 mM硫酸銨於60°C水合30分鐘，而形成水性中心(aqueous core)包埋硫酸銨之空微脂體。在液態氮與60℃水間六次冷凍-解凍循環後，接著將空微脂體以孔徑0.2 µm的聚碳酸酯過濾器擠壓10次。未包埋的硫酸銨以9.4%蔗糖溶液透析移除。
將一含有7.8 mg/mL芬戈莫德鹽酸鹽(MedChem Express)、脂質濃度20.7 mM之空微脂體及50 mM之組胺酸緩衝液(pH 7)的反應混合物於60°C下反應15分鐘。藉由SephadexTM G-50細膠粒(fine gel) (GE Healthcare)或透析袋(Spectrum Labs)以9.4%蔗糖溶液分離未包埋的芬戈莫德鹽酸鹽，而得到芬戈莫德微脂體配方。芬戈莫德微脂體中包埋的芬戈莫德濃度及脂質濃度使用紫外線/可見光(UV/Vis)分光光譜儀測量，以計算芬戈莫德微脂體配方的藥物對脂質莫耳比值(D/L)。
包埋效率由包埋芬戈莫德鹽酸鹽微脂體之藥物對脂質莫耳比值(D/L)與反應混合物之標稱(nominal) D/L比較計算而得，標稱D/L係將芬戈莫德鹽酸鹽的濃度除以空微脂體的脂質濃度而得。粒徑分布藉由動態光散射儀(Zetasizer Nano-ZS90, Malvern)測量。
使用300 mM的硫酸銨作為捕獲劑，芬戈莫德微脂體配方的最終 D/L為1.1，且包埋效率為100%。微脂體的平均粒徑為162 nm。 實施例2：奥扎莫德微脂體配方的製備
空微脂體藉由脂質膜水合擠壓法(lipid film hydration-extrusion method)製備。將HSPC、膽固醇及DPPG (莫耳百分比59.5/39.6/0.9)溶解於氯仿(chloroform)中，藉由旋轉蒸發器(rotary evaporator)於真空下移除有機溶劑以形成一薄脂質膜。此乾燥脂質膜以300 mM硫酸銨於60°C水合30分鐘，而形成水性中心(aqueous core)包埋硫酸銨之空微脂體。在液態氮與60°C水間六次冷凍-解凍循環之後，接著將空微脂體以孔徑0.2 µm的聚碳酸酯過濾器擠壓10次。未包埋的硫酸銨以9.4%蔗糖溶液透析移除。
將一含有7.2 mg/mL奥扎莫德(DC Chemicals)、脂質濃度20.6 mM之空微脂體及50 mM的組胺酸緩衝液(pH 6.5)的反應混合物於60°C下反應15分鐘。藉由SephadexTM G-50細膠粒(fine gel) (GE Healthcare)或透析袋(Spectrum Labs)以9.4%蔗糖溶液分離未包埋的奥扎莫德以得到奥扎莫德微脂體配方。奥扎莫德微脂體配方中包埋的奥扎莫德濃度及脂質濃度使用紫外線/可見光(UV/Vis)分光光譜儀測量，以計算奥扎莫德微脂體配方的藥物對脂質莫耳比值(D/L)。
包埋效率由包埋奥扎莫德微脂體之藥物對脂質莫耳比值(D/L)與反應混合物之標稱(nominal) D/L比較計算而得，標稱D/L係將奥扎莫德的濃度除以空微脂體的脂質濃度而得。粒徑分布藉由動態光散射儀(Zetasizer Nano-ZS90, Malvern)測量。
使用300 mM的硫酸銨作為捕獲劑，奥扎莫德微脂體配方最終 D/L為0.87，且包埋效率為100%。微脂體的平均粒徑為186.7 nm。 實施例3：不同捕獲劑對藥物裝載曲線的影響
根據實例1製備具有下列捕獲劑之微脂體配方：(1) 75 mM的蔗糖八硫酸酯三乙銨、(2) 300 mM的硫酸銨、(3) 200 mM的磷酸銨、及(4) 7.0 mM的硫酸葡聚醣。表1顯示不同捕獲劑對藥物裝載曲線的影響。
表1、不同捕獲劑的藥物裝載曲線
雙層膜(莫耳百分比) 化合物 捕獲劑 經純化的D/L (莫耳/莫耳) 包埋效率 (%) 平均粒徑 (nm)
HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 芬戈莫德鹽酸鹽 1 1.28 100 288.0
HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 芬戈莫德鹽酸鹽 2 1.11 100 162.1
DMPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/40/0.5) 芬戈莫德鹽酸鹽 2 1.13 100 154.5
HSPC/膽固醇/DPPG (59.5/39.6/0.9) 芬戈莫德鹽酸鹽 2 1.01 100 191.4
DPPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (55.9/38.7/5.4) 芬戈莫德鹽酸鹽 3 0.88 99 143.1
HSPC/膽固醇(60/40) 奥扎莫德 1 0.49 100 215.2
HSPC/膽固醇/DPPG (59.5/39.6/0.9) 奥扎莫德 2 0.87 100 186.7
DSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 奥扎莫德 4 0.35 79 364.2
實施例4：芬戈莫德微脂體的延長釋放曲線
為了設置體外釋放系統，分別將0.5 mL根據實例1製備的芬戈莫德微脂體配方及0.5 mL游離芬戈莫德鹽酸鹽與0.5 mL胎牛血清混合。將游離芬戈莫德/血清混合物及芬戈莫德微脂體/血清混合物分別放入透析袋中(Spectra/Pro® 6 透析膜，MWCO 50 kDa, Spectrum Labs)，並密封透析袋的兩端。將每個透析袋分別浸入含有15 mL PBS (pH 7.4並含有0.06N鹽酸)的50 mL離心管中，並於37±1°C水浴中培養。培養後於選定的時間點(1、2、4、6及24小時)從15 mL的PBS取樣0.5 mL等分試樣(aliquot)，並於每次加入0.5 mL新鮮PBS替代取樣的等分試樣。每個時間點所取樣之等分試樣的藥物濃度經高效液相層析儀(high performance liquid chromatography，HPLC)分析，以建立該受測配方的體外釋放曲線(in vitro release profile)。
參照第1圖，接近百分之80的游離芬戈莫德在四小時內經由透析袋釋放。相反地，在超過24小時的期間，芬戈莫德微脂體配方經由透析袋的釋放速率(>10%)低於游離藥物的釋放速率(>80%)。本發明的芬戈莫德微脂體配方之延長釋放曲線證明該芬戈莫德微脂體配方做為緩釋藥物傳遞系統之潛力。 實施例 5：芬戈莫德微脂體的藥物動力學(PK)研究
使用頸靜脈插管(Jugular vein cannulated，JVC))雌性SD (Sprague-Dawley)大鼠執行芬戈莫德微脂體配方的體內PK評估。大鼠眷養於12小時光照/12小時黑暗之晝夜循環操作且不限制飲水及攝食的繫留室(holding room)中。
將大鼠分成三組(每組n=4)，一組接受5 mg/kg游離芬戈莫德鹽酸鹽靜脈內(IV)注射，所述游離鹽酸芬戈莫德以含有5%二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)之9.4%蔗糖溶液溶解芬戈莫德鹽酸鹽製備，最終濃度為2.00 mg/mL。第二組接受5 mg/kg芬戈莫德微脂體配方靜脈內(IV)注射，所述芬戈莫德微脂體配方係根據實例1製備而得。第三組接受5 mg/kg芬戈莫德微脂體配方皮下(SC)注射，所述芬戈莫德微脂體配方係根據實例1製備而得。注射後5分鐘、15分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時、48小時、72小時及96小時收集血液樣品。藉由離心取得血漿樣品，在-80℃下保持冷凍並使用在PKSolver中的非區室模型分析模組(noncompartmental analysis model)分析(Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306-314)。三種芬戈莫德配方的PK參數總結於表2中。
表2顯示以IV注射芬戈莫德微脂體組別的芬戈莫德半衰期(t1/2 )與IV注射游離芬戈莫德組別的半衰期相似。靜脈注射約70小時後，靜脈給予的游離芬戈莫德及芬戈莫德微脂體從體循環中清除，對於兩種芬戈莫德形式均有大約5個半衰期。SC芬戈莫德微脂體組的Cmax 低於IV給藥的游離芬戈莫德及芬戈莫德微脂體所觀察到的Cmax ，且相較於靜脈內給予游離芬戈莫德及芬戈莫德微脂體，皮下施予芬戈莫德微脂體的半衰期(t1/2 )顯著地較長。測量的曲線下面積(AUC0-t )與外推而得的曲線下面積(AUC0-inf )之比值指出皮下注射96小時後，39.9%的芬戈莫德從芬戈莫德微脂體配方釋放；然而，注射後96小時，靜脈內注射游離芬戈莫德的AUC0-t /AUC0-inf 比值則大約為100%。
表2進一步闡明相較於FDA核准口服給藥的芬戈莫德(從20.4至30 (ng/mL)/(mg/Kg))，經SC注射本發明芬戈莫德微脂體配方的劑量標準化Cmax (Cmax /D)是4.8 (ng/mL)/(mg/Kg)明顯較低。同樣地，相較於FDA核准的口服芬戈莫德(於大鼠t1/2 為13.6至25.1小時)，SC注射本發明芬戈莫德微脂體配方的t1/2 是95.5小時明顯更長。本發明的皮下給藥芬戈莫德微脂體配方之Cmax /D是FDA核准芬戈莫德配方的六分之一(1/6)至四分之一(1/4)，而其t1/2 則比FDA批准芬戈莫德配方的長3.8倍至7.0倍。
表2、單次SC注射芬戈莫德微脂體配方後或單次口服FDA批准芬戈莫德配方後衍生的PK參數。
參數 單位 芬戈莫德微脂體配方 芬戈莫德配方†
SC 口服
劑量 mg/Kg 5 0.1 1.0 3.0
t1/2 h 95.5 13.6 25.1 15.6
Cmax ng/mL 24.0 3 20 70.8
Cmax /D (ng/mL)/(mg/Kg) 4.8 30 20.4 23.6
AUC0-t h Í ng/mL 1220 63 627 573
AUC0-t /D (h Í ng/mL)/(mg/Kg) 244 631 627 191
AUC0-inf h Í ng/mL 3060 - - -
Cmax /D，劑量標準化Cmax ；AUC0-t /D，劑量標準化AUC0-t 。† 數據源自於GILENYA® 新藥申請包裝(Novartis Pharmaceuticals, Application No.: 22-527)。
表3說明IV注射本發明的芬戈莫德微脂體配方及來自Mao等人(Nanomed. 2014; 10(2): 393–400)的IV注射芬戈莫德微脂體配方的PK參數。本發明的Cmax 及AUC0-inf 值(微脂體藥物對游離藥物的比值)比Mao等人的Cmax 及AUC0-inf 值大約高四倍。此外，本發明的擬分布體積(Vd )及清除率(clearance，CL)值(微脂體藥物對游離藥物的比值)是顯著低於Mao等人發表的數值。這些結果證實，相較於Mao等人的微脂體配方，本發明的芬戈莫德微脂體配方可在循環中維持藥物釋放。
表3、分別從本發明及Mao等人的單次IV注射芬戈莫德微脂體配方後於大鼠與小鼠所衍生的PK參數。
參數 本發明IV芬戈莫德微脂體配方 Mao等人§ 發表的IV芬戈莫德微脂體
劑量(mg/Kg) 5 5
芬戈莫德微脂體Cmax 對芬戈莫德Cmax 的比值 8.4 2.2
芬戈莫德微脂體AUC0-inf 對芬戈莫德AUC0-inf 之比值 12.9 3.3
芬戈莫德微脂體Vd 對芬戈莫德Vd 之比值 0.05 0.44
芬戈莫德微脂體CL對芬戈莫德CL之比值 0.08 0.30
§ 數據推導自Nanomed. 2014; 10(2): 393–400。
無
第1圖顯示實例1之芬戈莫德微脂體及游離芬戈莫德之體外釋放曲線的折線圖。 第2圖顯示於大鼠經靜脈內注射游離芬戈莫德或芬戈莫德微脂體配方及皮下注射芬戈莫德微脂體配方後的血漿芬戈莫德濃度折線圖。

Claims (15)

  1. 一種藥物組合物，其包含：(a)至少一微脂體，其包含一雙層膜，其中該雙層膜包含至少一脂質；(b)一捕獲劑；以及(c)一免疫調節劑，其中該捕獲劑係選自由蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate)、硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)及其組合物所組成之群組，該免疫調節劑為芬戈莫德(fingolimod)或奥扎莫德(ozanimod)，且該免疫調節劑對該脂質的莫耳比值係大約0.2至5。
  2. 如請求項1所述之藥物組合物，其中該微脂體的平均粒徑係從大約50nm至20μm。
  3. 如請求項1所述之藥物組合物，其中該雙層膜進一步包含膽固醇。
  4. 如請求項3所述之藥物組合物，其中在該雙層膜中，該膽固醇的莫耳百分比為大約20%至大約55%。
  5. 如請求項1所述之藥物組合物，其中該脂質為一第一脂質以及一第二脂質的混合物。
  6. 如請求項5所述之藥物組合物，其中該第一脂質係選自基本上由磷脂醯膽鹼(PC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(PSPC)及其組合所組成之群組，且該第二脂質 係選自基本上由磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(PEG-DSPE)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(DPPG)及其組合所組成之群組。
  7. 如請求項5所述之藥物組合物，其中在該雙層膜中，該第一脂質的莫耳百分比為大約40-79.9%，且在該雙層膜中，該第二脂質的莫耳百分比為大約0.1-10%。
  8. 如請求項1所述之藥物組合物，其中蔗糖八硫酸酯三乙銨的濃度為大約10至200mM。
  9. 如請求項1所述之藥物組合物，其中硫酸銨的濃度為大約100至600mM。
  10. 如請求項1所述之藥物組合物，其中磷酸銨的濃度為大約100至600mM。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該免疫調節劑是包埋在該微脂體中，其包埋效率大於50%。
  12. 一種請求項1至11中任一項所述之藥物組合物用於製備治療自體免疫疾病藥物之用途，其中於所需個體施予該藥物組合物。
  13. 如請求項12所述之用途，其中該藥物組合物係每週一次、每兩週一次或每月一次給藥。
  14. 如請求項12所述之用途，其中該藥物組合物係藉由皮膚注射來給藥。
  15. 如請求項14所述之用途，其中該皮膚注射包含皮內(intracutaneous)、皮下(subcutaneous)、表皮下(subdermal)、皮內 (intradermal)或肌內(intramuscular)途徑。
TW108136993A 2018-10-17 2019-10-15 含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途 TWI767149B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862746810P 2018-10-17 2018-10-17
US62/746,810 2018-10-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202033184A TW202033184A (zh) 2020-09-16
TWI767149B true TWI767149B (zh) 2022-06-11

Family

ID=70284157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108136993A TWI767149B (zh) 2018-10-17 2019-10-15 含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US12274785B2 (zh)
EP (1) EP3866764A4 (zh)
JP (1) JP7477844B2 (zh)
CN (1) CN113015520A (zh)
TW (1) TWI767149B (zh)
WO (1) WO2020081485A1 (zh)

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91664A (en) * 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
CA2928387A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery liposomes containing anionic polyols or anionic sugars
CN101199505B (zh) * 2007-12-20 2012-05-23 沈阳药科大学 维拉帕米脂质体及其制备方法
CN101756902B (zh) * 2008-12-23 2011-10-05 上海医药工业研究院 一种可乐定多囊脂质体及其制备方法
CN101601654B (zh) * 2009-07-03 2010-08-18 王明 盐酸法舒地尔脂质体注射剂及其新应用
CN102406606B (zh) * 2011-11-29 2013-01-23 海南美大制药有限公司 富马酸喹硫平脂质体固体制剂
US20150157610A1 (en) * 2012-05-23 2015-06-11 Osaka University Pharmaceutical composition for treating inflammatory disease
CN105188675A (zh) 2013-03-13 2015-12-23 马林克罗特有限公司 经修饰多西他赛脂质体制剂
DK2968146T3 (da) 2013-03-15 2020-03-16 Taiwan Liposome Co Ltd Liposomsammensætning med kontrolleret lægemiddelfrigivelse
EP3177269A4 (en) * 2014-08-04 2018-02-28 Zoneone Pharma, Inc. Remote loading of sparingly water-soluble drugs into lipid vesicles
WO2016191547A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Comfort Care For Animals Llc Liposome loading
CN108601746B (zh) * 2016-01-08 2024-09-13 加利福尼亚大学董事会 用于运载物递送的具有脂质双层包衣的中孔二氧化硅纳米颗粒
EP3936153B1 (en) 2016-01-11 2024-08-21 Celator Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting ataxia telangiectasia and rad3-related protein (atr)
WO2019082139A1 (en) * 2017-10-27 2019-05-02 Shilpa Medicare Limited LIPOSOMAL FINGOLIMOD HYDROCHLORIDE INJECTION
CN108354904A (zh) * 2018-05-21 2018-08-03 天津双硕医药科技有限公司 一种含有盐酸金刚烷胺的口服药物组合物
WO2020023445A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Taiwan Liposome Co., Ltd. Sustained-release pharmaceutical compositions comprising a therapeutic agent for treating dementia and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Yicheng Mao,et al. "A novel liposomal formulation of FTY720 (Fingolimod) for promising enhanced targeted delivery", Nanomedicine. 2014February, 10(2): 393–400. *

Also Published As

Publication number Publication date
TW202033184A (zh) 2020-09-16
CN113015520A (zh) 2021-06-22
EP3866764A4 (en) 2022-07-13
US12274785B2 (en) 2025-04-15
EP3866764A1 (en) 2021-08-25
JP7477844B2 (ja) 2024-05-02
WO2020081485A1 (en) 2020-04-23
US20210393524A1 (en) 2021-12-23
JP2022505378A (ja) 2022-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI776076B (zh) 含有治療失智症之治療劑的緩釋藥物組合物及其用途
TWI767133B (zh) 含有治療憂鬱症或焦慮症之治療劑的緩釋組合物及其用途
TWI755629B (zh) 含鎮靜藥物之緩釋藥物組合物及其用途
TWI772664B (zh) 含有抗精神病藥物的緩釋藥物組合物及其用途
TWI767149B (zh) 含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途
HK40054350A (zh) 含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途
TWI729562B (zh) 包含用於治療因骨密度降低或軟骨損失導致之疾病的治療劑的緩釋藥物組合物及其用途
TWI850208B (zh) 緩釋型翠普登組成物及其經皮下或類似途徑使用之方法
HK40043627A (zh) 含有治療失智症的治療劑的緩釋藥物組合物及其用途
HK40045697A (zh) 含有治療抑鬱症或焦慮症的治療劑的緩釋組合物及其用途
HK40046574A (zh) 含鎮靜藥物的緩釋藥物組合物及其用途
HK40046579A (zh) 含有抗精神病藥物的緩釋藥物組合物及其用途