TWI776797B - 口腔用製劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑。本發明的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑對於牙齒的縫隙或牙齒的曲面也能夠賦予所需部位高貼合力。其調節藥物的釋放性且容易操作。

Description

口腔用製劑

本申請基於2016年2月2日申請的韓國專利申請第10-2016-0012964號、於2016年1月13日申請的韓國專利申請第10-2016-0004353號以及於2016年3月11日申請的韓國專利申請第10-2016-0029820號要求優先權，並將上述申請的說明書以及附圖所公開的全部內容援引到本申請。

本發明涉及一種附著於牙齒或牙齒周邊部而能夠將藥用成分向口腔內傳遞的口帶，更加具體地，本發明涉及一種黏接力優異且確保充分的附著時間而能夠有效地向口腔內傳遞藥用成分的口帶。

為了向口腔內傳遞口腔藥用成分，與藥用成分的接觸時間及傳遞量起重要的作用。

牙膏等膏狀劑型的黏度不充分且溶解度高，因此存在難以向目標部位提供充分的接觸時間的缺點，向口腔內傳遞藥物為目的的口腔托盤，則存在異物感强的缺點，而且，由於其形態特性方面的原因，還存在難以向局部傳遞藥物的缺點。由於貼片形態或長條（strip）形態薄，難以充分地傳遞藥用成分、柔軟性差，因此，存在難以貼合於牙縫、牙齦和牙齒間部位等的缺點。

為了解决牙縫、牙齦和牙齒間部位等的貼合問題，韓國發明專利第10-0623859號開發了利用原位凝膠化（in situ gelling）的牙齒美白成分傳遞系統，但，塗抹在牙齒表面而使用時由於流動性强，因此，存在需要設置其它的支撐層而使用的缺點。另外，WO2003/037276揭示了由於初始黏度低而以噴霧形態塗抹在口腔內的製劑，但，若通常的保管溫度（尤其夏天）與口腔內溫度差小且若不非常薄地塗抹，則不發生快速的相轉移，因此存在難以去除的問題。

US5989569揭示了在長條（strip）的表面塗抹藥物，並通過壓力傳遞藥物的技術內容，但，由於在長條的表面塗抹藥物後直接貼附在牙齒上，因此，存在臨時性釋放藥效成分的效果，且存在對牙齒周邊部、牙齦等引起很强的刺激的問題。另外，由於長條與所塗抹的藥物的物性不同，尤其柔軟性不同，因此，存在難於貼合於牙縫上的缺點。

本發明人為了開發使用方便且能夠有效地向口腔內傳遞藥物的新型製劑，經過長時間研究，最終提出了本發明。尤其為了想出還能夠提高牙縫或曲面的貼合力且在口腔內這種特殊的環境下適合使用的劑型而進行了努力。

發明要解決的課題

為了解决如上所述的問題，本發明的目的在於，提供一種在口腔內所需要的部位容易附著且能夠確保充分的接觸時間的新型口腔貼劑。

本發明的目的在於，提供一種使用前可改變形態且形態為能夠優異地貼合在牙縫或牙齒與牙齦之間的製劑。

本發明的製劑的目的在於提供一種口腔新型製劑，其在開始附著時不流落，不僅能夠在牙齒表面以及牙齒與牙齦邊界優異地貼合，還能夠在牙齒與牙齒縫隙之間優異地貼合，在藥物被充分釋放之後摘掉時能夠無刺激地從牙齒上去除。

本發明的目的在於，提供一種柔軟且不流落便於使用的，並且能夠確保與目標部位的充分地接觸時間的新型口腔用製劑。

解决問題的技術方案

本發明提供一種牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑。

本發明的一實施例中，上述牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑能夠以口帶（mouth band）形態提供。

本發明一實施例的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑能夠以包含合成二氧化矽的黏液水凝膠（slime hydrogel）的形態附著在口腔內。

本說明書中使用的「口帶」可表示能夠在口腔內附著於牙齒、牙齦或臉頰內側（buccal）等的劑型。作為一個例子，能夠以帶子等形態附著。上述口帶例如可具有直角四邊形形態、圓形形態等，可考慮目標部位和附著時間等而製作成多種形態。可根據需要以沒有特定形狀的如黏土的麵團形態提供。

本發明人對將藥物甚至能夠傳遞至牙縫的程度的、以小的壓力也容易改變形狀的、能夠具有不從附著部位流落的程度的黏接力和保形性的口腔用製劑的劑型進行了研究，最終完成了本發明。

本說明書中使用的「黏液水凝膠（slime hydrogel）」被用作表示伸長率優異且能夠充分伸長的水凝膠。水凝膠形成三維聚合物網絡（polymeric network）且具有膨潤性。上述水凝膠雖具有能夠吸收流體的能力且能夠以一定的濃度釋放藥物的特徵，但上述水凝膠僵硬（stiff），因此難以貼合於牙齒曲面或縫隙，在拉伸上述水凝膠時容易斷裂。

黏液水凝膠像凝膠一樣擴展性優異且能充分伸長，形成三維聚合物網絡結構，因此是藥物的釋放調節優異且能夠變成自由形態的新的劑型。

本發明的一實施例中，黏液水凝膠可表示比通過PVA的-OH與鹽（例如，硼酸鹽）的氫鍵而形成三維網絡的狀態更具有彈性且具有形態可變形性的狀態。黏液水凝膠作為具有比黏液（slime）流動性差且具有形態固定力、但比水凝膠（hydrogel）柔軟性更强、能夠充分伸長的性質的劑型，可具有黏液與水凝膠的中間程度的形態可變形性。

本發明的一實施例中，上述黏液水凝膠劑型可通過合成二氧化矽或海藻酸鹽化合物來實現。

二氧化矽作為無機增稠劑，非常小且具有一定尺寸，為水不溶性且在水溶液中的分散力優異。二氧化矽具有氫鍵特性而能夠提高觸變性，因此確認是非常有助於實現黏液水凝膠劑型，但不應解釋為本發明限於這種理論。

上述合成二氧化矽可以是選自二氧化矽粉末、氣相法二氧化矽、沉澱二氧化矽、膠態二氧化矽、氣凝膠、矽溶膠中的任意一種以上，較佳地可使用氣相法二氧化矽。上述氣相法二氧化矽可以使用例如EVONIK公司的AEROSIL®種類。例如，可以使用AEROSIL®200、AEROSIL®300等。上述合成二氧化矽相對於牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑乾重可包含0.1重量百分比~20重量百分比，較佳地可包含0.5重量百分比~10重量百分比。

在上述含量範圍時，可在劑型的流變性方面成為優選。

本發明的一實施例中，上述黏液水凝膠可通過聚乙烯醇（PVA）與上述聚乙烯醇的羥基反應而形成氫鍵。上述聚乙烯醇作為被證明活體穩定性的高分子，是能夠形成薄膜的成膜高分子。形成凝膠時，上述聚乙烯醇所包含的羥基與鹽（salt）形成氫鍵而成為橋架（bridge）結構，在形成凝膠時，彈性優異，通過與本發明的合成二氧化矽的結合使用，能夠實現作為本發明的目的的劑型特性。

上述與聚乙烯醇的羥基形成氫鍵的鹽可以使用硼酸鹽（borate）、磷酸鹽（phosphate）或其混合物，上述硼酸鹽可以包含硼酸鉀、硼酸鈉等，上述磷酸鹽可以包含焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀等。

優選考慮與上述PVA、合成二氧化矽的相容性等時，上述鹽可以是硼酸鈉。

本發明的另一實施例的製劑可以以包含海藻酸鹽化合物的黏液水凝膠的形式附著在口腔內。

確認到上述海藻酸鹽化合物的氫鍵特性對黏液水凝膠的形成産生影響，從而對實現賦予黏液水凝膠的觸變性性質的劑型能夠顯示出卓越的效果，但不應解釋為本發明限於這種理論。較佳地，上述海藻酸鹽化合物相對於製劑乾重可以包含0.1重量百分比~20重量百分比，較佳為5重量百分比以下，更佳為2重量百分比以下，最佳為0.5重量百分比以下時，能夠均勻地形成黏液水凝膠，故優選。

上述海藻酸鹽化合物可以包含海藻酸鈣、海藻酸鉀、海藻酸鈉、三乙醇胺藻酸鹽或它們的混合物。

本發明的製劑可以包含能夠向口腔內傳遞的藥用成分。上述藥用成分可以包含所有能夠向口腔內傳遞的藥用成分，較佳地可以包含以口腔內疾病治療或口腔內疾病預防、改善等為目的的藥用成分。

作為上述藥用成分例如可以包含牙齒美白成分、包含氟離子供給源的預防齲齒的成分、抑制牙石生成的成分、抗炎成分、抗菌成分、其它維生素、礦物質成分等。另外，可以包含牙齒過敏改善成分以及症狀緩解成分等。更具體地，例如，可以包含：選自由氟化鈉（sodium fluoride）、氟化亞錫（stannous fluoride）、氟化銦（indium fluoride）、氟化胺（amine fluoride）、以及單氟磷酸鈉（sodium monofluorophosphate）所組成的群組中的任意一種以上的氟離子供給源；包含羥基磷灰石（hydroxyapatite）的礦化劑（reminerlaization agent）；作為牙齒美白成分的過氧化氫（hydrogen peroxide）、過氧化脲（carbamide peroxide）、過氧化鈣（calcium peroxide）、過硼酸鹽（perborate）、過碳酸鹽（percarbonate）、過氧酸（peroxyacids）、過硫酸鹽（persulfates）、亞氯酸鈣（calcium chlorite）、亞氯酸鋇（barium chlorite）、亞氯酸鎂（magnesium chlorite）、亞氯酸鋰（lithium chlorite）、亞氯酸鈉（sodium chlorite）或它們的混合物，為提高美白效果，可將縮聚磷酸鹽與過氧化物一起使用，作為能夠使用的縮聚磷酸鹽，可將焦磷酸鈉（tetrasodium pyrophosphate, TSPP）、酸性焦磷酸鈉（sodium acid pyrophosphate, SAPP）、三聚磷酸鈉（sodium tripolyphosphate, STP）、焦磷酸鈉鉀（sodium potassium pyrophosphate）、焦磷酸鉀（tetrapotassium pyrophosphate）、酸性偏磷酸鈉（acidic sodium metaphosphate）、酸性三聚磷酸鈉（acidic sodium polyphosphate）中的一種或兩種以上與上述過氧化物一起使用。這種縮聚磷酸鹽也可以用作牙石去除劑或牙石形成抑制劑。另外，它們作為螯合劑，通過去除對牙齒的色斑形成産生影響的金屬還能夠有助於提高美白效果。可以包含：含有三氯生（triclosan）、氯己定（chlorhexidine）、阿來西定（alexidine）、海克替啶（hexetidine）、血根鹼（sanguinarine）、苯扎氯銨（benzalkonium chloride）、水楊醯苯胺（salicylanilide）、溴化度滅芬（domiphen bromide）、氯化十六烷吡啶（cetylpyridinium chloride, CPC）、十四烷基氯化吡啶（tetradecylpyridinium chloride, TPC）或它們的混合物的抗菌劑；含有阿司匹林（aspirin）、酮咯酸（ketorolac）、氟比洛芬（flurbiprofen）、吡羅昔康（piroxicam）、甲氯滅酸（meclofenamic acid）或它們的混合物的抗炎劑；或維生素B1（thiamine）、 維生素B2（riboflavin）、烟酸（nicotinic acid）、維生素B5（pantothenic acid）、維生素B6（pyridoxine）、生物素（biotin）、葉酸（folic acid）、維生素 B12（vitamin B12）、硫辛酸（lipoic acid）、維生素C（ascorbic acid）、維生素 A（vitamin A）、維生素 D（vitamin D）、維生素 E（vitamin E）、維生素 K（vitamin K）或它們的混合物；或它們的混合物，但不限於此。另外，作為對牙齒周邊部疾病的預防以及改善有效的藥物，可單獨地或者以一定比例的混合物的形式包含玉米不皂化定量提取物、厚樸提取物、沒藥、拉坦尼根、春黃菊、聚甲酚磺醛、積雪草定量提取物、肉豆蔻樹提取物、泛醇（dexpanthenol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、乙醯水楊酸（acetyl salicylic acid）等。作為牙齒過敏症狀的改善及緩解成分，可以單獨地包含或者包含2種以上氯化鋅、磷酸鉀、焦磷酸鉀、氯化鈣、草酸、草酸鉀、草酸鐵（ferric oxalate）等。

上述藥用成分可在製劑的黏液水凝膠內以均勻或不均勻地分散的形態存在。

本發明的一實施例的製劑還可包含有助於分散在黏液水凝膠內的藥用成分的釋放的物質，例如，對於上述有助於藥物釋放的物質，只要是在劑型內形成通道或多孔結構或氣泡（泡沫），則均可使用。例如，可以包含：i）乙酸、乳酸、蘋果酸、葡萄糖酸、抗壞血酸等酸或其水溶性鹽，例如檸檬酸鈉（sodium citrate）以及ii）選自由氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鉀（KOH）、碳酸氫鈉（baking soda）、碳酸鈉等鹼所組成的組中的任意一種，較佳地，酸可選為乙酸、鹼可選為碳酸鈉，更優選地可以是主要用於牙膏的酸以及作為鹼的檸檬酸鈉和碳酸氫鈉。

本發明一實施例的製劑可以以黏液水凝膠自身的形式存在，也可以以製劑上還附著支撐層（例如，水不溶性膜）等的形態存在。在牙齒或牙齒周邊部附著時，根據需要還可以包含支撐層（襯底膜（backing film））。

在附著本發明的一實施例的製劑時，上述支撐層可能與不希望的部位接觸，因此還可以起到防止這種現象的作用。上述支撐層通常可以包含用於口腔用膜的水不溶性高分子，例如可以使用：聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、蟲膠（Shellac）、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯醯基乙基甜菜鹼/甲基丙烯酸酯共聚物（Yukaformer：製造公司為三菱公司, methacryloylethyl betain/methacrylate copolymer）、甲基丙烯酸共聚物（methacrylic acid copolymer；Eudragit L100、Eudragit L12.5、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55）、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物（aminoalkyl methacrylate copolymer；Eudragit E100、Eudragit E12.5、Eudragit RL100、Eudragit RL30D）等。

本說明書中使用的「牙齒周邊部」通常包括表示牙齦的部位，可作為包括所有牙齒周邊部黏膜部的含義使用。牙齒周邊部可作為如下含義使用：從結構方面出發，將製劑塗抹在牙齒上時，包括牙齒以及用於口腔內傳遞的藥用成分能夠一起傳遞的部位。本說明書中將牙齒或牙齒周邊部與「牙齒」混用而進行了記載，即使僅記載為「牙齒」，本說明書中也可以理解為均包括牙齒或牙齒周邊部的含義。

本發明的一實施例中，製劑的藥物釋放而從牙齒被去除時可容易地摘掉，可在表面幾乎不殘留殘留物而被去除。包含本發明的一實施例的合成二氧化矽時，可將聚乙烯醇和硼酸鈉混合來提高對牙齒的貼合力。另外，在藥物釋放後，將其去除時，可在牙齒表面不殘留黏性而方便地去除。

作為本發明的另一實施例，本發明提供一種包含相轉移化合物以及與上述相轉移化合物混合而能夠調節相轉移化合物的固化速度的高分子的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑。上述製劑可以包含能夠向口腔內傳遞的藥用成分。上述製劑附著在牙齒或牙齒周邊部之後，上述製劑內包含的有效成分可向口腔內目標部位釋放而被傳遞。

通常對於相轉移劑型的情况，當1劑和2劑接觸而發生相轉移時，會以一個固定的塊體存在，本發明人確認到，與本發明中使用的調節相轉移速度的成分一起使用時，通過調節相轉移化合物的固化速度而能夠向製劑提供對藥物釋放有效的新型的製劑形態，完成了本發明。

本發明人為了開發使用方便且能夠有效地向口腔內傳遞藥物的新形態的製劑，經過長時間研究，最終提出了本發明。

現有的相轉移劑型在相轉移完成後通常成為一個塊體，以脫落的方式去除。若與本發明的一實施例的相轉移速度調節物質一起使用，則去除時不是以一個整塊而能夠具有小塊通過弱的結合而凝聚成一塊的結構，從而能夠如用牙刷刷牙一樣以刷掉的方式去除。即，其特徵在於，通過刷牙將本發明的製劑從牙齒表面去除且在使用後能夠賦予口腔內清潔感。

本說明書中使用的「牙齒周邊部」通常包括表示牙齦的部位，可作為包括所有牙齒周邊部黏膜部的含義使用。牙齒周邊部可作為如下含義使用：從結構方面出發，將製劑塗抹在牙齒上時，包括牙齒以及用於口腔內傳遞的藥用成分能夠一起傳遞的部位。本說明書中將牙齒或牙齒周邊部與「牙齒」混用而進行了記載，即使僅記載為「牙齒」，本說明書中也可以理解為均包括牙齒或牙齒周邊部的含義。

本說明書中使用的「製劑」是指在不影響藥用成分的效果且加工而製作成能夠充分地發揮治療效果的産品。

本說明書中使用的「塗抹在牙齒」可包括將本發明的製劑位於牙齒或牙齒周邊部之後直至使用者施加壓力而將製劑貼合在牙齒之前。

本發明的「製劑貼合在牙齒時」可表示塗抹在牙齒後經過一定時間，然後使用者通過施加壓力將製劑貼合在牙齒曲面、牙縫、牙齒與牙齦之間的時刻。

本發明的「去除製劑時」可表示貼合在牙齒或牙齒周邊部組織後，藥物釋放而從口腔內脫落的時間，也可以根據製劑的目的及用途、藥物的釋放量而在附著2小時後，將其去除，但從使用便利性的觀點出發，貼合在牙齒之後，可在30分鐘內、更佳地在10分鐘內將其去除。對於被去除時的製劑的硬度，與製劑塗抹在牙齒時及貼合時相比，在被去除時硬度會增加。

本說明書中使用的「調節相轉移速度」可作為與調節製劑的固化速度、固化程度相同的含義使用，表示能夠調節製劑隨時間因相轉移而變硬的硬化程度。

本發明的發明人對能夠向口腔內傳遞藥用成分的藥物傳遞系統經過反覆研究，最終提出了新型藥物傳遞系統、利用這種系統能夠向口腔內傳遞藥用成分的新方法。

本發明的發明人對能夠將藥用成分有效地傳遞到口腔內的特定部位（例如，需要牙齒美白的部位、牙齒過敏發生部位、口腔內炎症産生部位、牙齒周邊部疾病發生部位等）的新的藥物傳遞系統長期進行了研究。結果，開發出方便地塗抹在牙齒或口腔內黏膜部，還能夠優異地貼合於曲面、牙縫從而能夠增加所需部位的藥物抵達率的新型口腔用製劑。

一般認為有利於將藥物傳遞到牙縫的劑型是液態形態或流動性强的形態而一直在使用。但存在由於初始黏度非常低而容易流落，從而不僅使用不便，而且貼合在目標部位的時間短而不能確保充分的接觸時間的問題。

為了解决這種問題，以麵團等形態附著在牙齒和口腔內的目標部位，從而開發出提高初始貼合力且不易流落的劑型。進而本發明人通過實驗確認了，尤其對口腔內牙齦和牙齒黏接性强且具有與相轉移機理相關的性質的高分子與相轉移化合物混合使用時，開始使用時的黏度與去除時的黏度的偏差不大，從而易於附著且能夠無刺激地去除，從而開發出新型的製劑。

本說明書中使用的「塗抹在牙齒」可包括將本發明的製劑位於牙齒或牙齒周邊部之後直至使用者施加壓力而將製劑貼合在牙齒之前。

本發明的「製劑貼合在牙齒時」可表示塗抹在牙齒後經過一定時間，然後使用者通過施加壓力將製劑貼合在牙齒曲面、牙縫、牙齒與牙齦之間的時刻。

本發明的「去除製劑時」可表示貼合在牙齒或牙齒周邊部組織後，藥物釋放而從口腔內脫落的時間，也可以根據製劑的目的及用途、藥物的釋放量而在附著2小時後，將其去除，但從使用便利性的觀點出發，貼合在牙齒之後，可在30分鐘內、更佳地在10分鐘內將其去除。對於被去除時的製劑的硬度，與製劑塗抹在牙齒時及貼合時相比，在被去除時的硬度會增加。

本發明的一實施例中，本發明的製劑可以包含調節相轉移化合物的固化速度的高分子。本發明的一實施例的製劑包含上述調節相轉移化合物的固化速度的高分子，從而能夠提供具有使用方便的初始硬度且在藥物釋放而應將其去除時硬度值則相對小從而易於去除且能夠减輕對附著部位的刺激的口腔用製劑。

例如，相轉移化合物中的海藻酸鹽粉末在與水分接觸時，開始時急劇變硬且隨著時間的流逝，硬度增加許多，從而分散在製劑內的藥用成分的釋放可能不順利。但在本發明的一實施例中，將具有多個與海藻酸鹽相同的反應基、即羧基的高分子、例如將PVM/MA（Gantrez）高分子混合而製得的製劑不經過急劇的硬度變化而有利於藥物的釋放。

本說明書中使用的「硬度（hardness）」可表示用於壓縮製劑所需的力的程度。本發明的製劑的硬度是Stable Micro System 公司TA XT Plus的壓縮測試模式測定的結果。在50 mL燒杯中放入20 g所述製劑後，安裝用於硬度測定的直徑20 mm鋁探針，以試驗速度為1.5 mm/s、目標模式為距離、距離為10 mm測定硬度。硬度可由計算出的第一周期的峰值表示。單位可用g（g force）表示。

上述相轉移物質可將作為能夠引起口腔用組合物的黏性的物質的如下物質單獨使用或者將2種以上一起使用：卡拉膠（carrageenan）、果膠（pectin）、木葡聚糖（xyloglucan）、結冷膠（gellan gum）、海藻酸銨（ammonium alginate）、海藻酸鎂（magnesium alginate）、海藻酸鉀（potassium alginate）、海藻酸鈉（sodium alginate）、海藻酸鋰（lithium alginate）、殼聚糖（chitosan）、聚（D,L-乳酸）（poly（D,L-lactic acid））、聚（D,L-丙交酯-乙交酯共聚物）（poly（D,L-lactide-co-glycolide））、聚己內酯（poly-caprolactone）、聚丙烯酸（polyacrylic acid（carbopol））、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯（polyvinylacetal diethyl aminoacetate （AEA））、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethyl cellulose）、聚（甲基丙烯酸）-聚（乙二醇）酯（poly（methacrylic acid）-poly（ethylene glycol））、聚（D,L-丙交酯）-嵌段-聚（乙二醇）-嵌段-聚（D,L-丙交酯）（poly（D,L-lactide）-block-poly（ethyleneglycol）-block-poly（D,L-lactide））、聚乙二醇-低聚乙醇醯基-丙烯酸酯（PEG-oligoglycolyl-acrylate）、聚（N-異丙基丙烯醯胺）（poly（N-isopropyl acrylamide））、乙酸異丁酸蔗糖酯（sucrose acetate isobutyrate）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、聚乙酸乙烯酯（polyvinyl acetate）、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯（glyceryl monolinoleate）、甘油單花生四烯酸酯（glyceryl monoarachidonate）、甘油單硬脂酸酯（glyceryl monostearate）等，只要是本領域可被用作相轉移物質的物質，均可以使用，不限於上述示例。

較佳地，上述相轉移化合物可以使用海藻酸銨（ammonium alginate）、海藻酸鎂（magnesium alginate）、海藻酸鉀（potassium alginate）、海藻酸鈉（sodium alginate）、海藻酸鋰（lithium alginate）或它們的混合物。

上述相轉移化合物可以與具有調節相轉移化合物的固化速度特性的高分子一起包含在製劑中。上述具有調節相轉移化合物的固化速度特性的高分子可以具有與相轉移化合物所包含的官能團相同的官能團（例如，羧基）。

本發明的製劑所包含的具有調節相轉移化合物的固化速度特性的高分子可以包含選自具有羧基、羥基等與相轉移化合物的相轉移機理相關的官能團的高分子中的任意一種以上。例如，本發明的一實施例的製劑與海藻酸發生由其鹽引起的相轉移反應時，上述高分子可以是選自由具有羧基的高分子、例如聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、卡波姆、卡波普、丙烯酸酯共聚物（Eudragit L-100）、聚季銨鹽-39、甲基乙烯基醚與馬來酸酐的共聚物（PVM/MA copolymer）所組成的組中的任意一種以上的高分子。較佳地，上述高分子可以使用甲基乙烯基醚與馬來酸酐共聚物中的一種的Gantrez，最佳地可以使用為水溶性且能夠適用於口腔産品的級別的Gantrez S-97。上述高分子即使在牙齒和牙齦上黏接力也優異，因此能夠優選地用於本發明的目的。相反，若為由聚乙烯醇引起的相轉移反應的情况，可以使用具有羥基的高分子、例如聚乙二醇、透明質酸鹽、微晶纖維素羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、海藻酸、卡拉膠中的一種以上。

認為上述具有調節相轉移化合物的固化速度特性的高分子阻礙相轉移化合物和水溶性鈣的結合，並且通過自身所包含的羧基（-COOH）和水溶性鈣結合而阻礙相轉移化合物的固化，但不限於這種理論。

較佳地，上述具有調節相轉移化合物的固化速度特性的高分子是水溶性且可以包含與相轉移化合物所包含的官能團相同的官能團。例如，PVM/MA所包含的羧基將與水溶性鈣結合，阻礙海藻酸鹽與水溶性鈣結合而能夠延遲固化。

上述具有調節相轉移反應的速度特性的高分子相對於製劑內總重量可以包含0.01重量百分比~10重量百分比，較佳地，可包含0.05重量百分比~5重量百分比。在上述範圍內與水接觸時能夠具有本發明的目標硬度範圍，能夠提供優異的貼合力。另外，上述高分子的含量比率超過上述範圍時，與相轉移化合物的結合變强而對分散的藥用成分的釋放産生影響，會阻礙藥用成分的釋放。上述相轉移化合物和具有調節相轉移反應的速度特性的高分子能夠以相轉移化合物：具有調節相轉移反應的速度特性的高分子的混合比率為5：0.01~0.07的重量比率、較佳為5：0.03~0.05的重量比率進行混合。在上述重量比率範圍內時，能夠實現目標製劑的硬度。

上述藥用成分能夠均勻地分散在口腔用組合物內，分散不均勻地形成的情况也可以包括在本發明的混合。

根據本發明的一實施例，本發明的製劑同時具有半固體（semi-solid）特性，因此能夠貼合在曲面或縫隙。

本發明的製劑能夠具有麵團或黏土等形態，也可以以軟膏形態塗抹在牙齒或牙齒周邊部。

本發明的一實施例中，上述製劑可以以2劑型使用，根據需要也可以以3劑型使用。例如，i）可將包含相轉移化合物的1劑；以及包含調節相轉移反應的速度的高分子、水、藥用成分、能夠包含在其它製劑中的成分的2劑混合而使用，ii）可以將包含相轉移化合物的1劑；包含調節相轉移反應速度的高分子的2劑；包含水、藥用成分、能夠包含在其它製劑中的成分的3劑混合而使用。

上述1劑和2劑或者1劑、2劑和3劑可以混合（mixing）而塗抹在牙齒或牙齒周邊部。

根據本發明的另一實施例提供一種牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其包含相轉移化合物與上述相轉移化合物混合1分鐘後製劑的硬度成為140 g~350 g、與上述相轉移化合物混合10分鐘後製劑的硬度成為5200 g~13000 g的高分子，且將製劑內所包含的藥用成分向口腔內傳遞。

上述相轉移化合物只要是說明書中包含的引起黏性的物質，就可不受限制地使用。較佳地可將如下物質單獨地或者將2種以上一起使用：卡拉膠（carrageenan）、果膠（pectin）、木葡聚糖（xyloglucan）、結冷膠（gellan gum）、海藻酸銨（ammonium alginate）、海藻酸鎂（magnesium alginate）、海藻酸鉀（potassium alginate）、海藻酸鈉（sodium alginate）、海藻酸鋰（lithium alginate）、殼聚糖（chitosan）、聚（D,L-乳酸）（poly（D,L-lactic acid））、聚（D,L-丙交酯-乙交酯共聚物）（poly（D,L-lactide-co-glycolide））、聚己內酯（poly-caprolactone）、聚丙烯酸（polyacrylic acid（carbopol））、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯（polyvinylacetal diethyl aminoacetate（AEA））、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethyl cellulose）、聚（甲基丙烯酸）-聚（乙二醇）酯（poly（methacrylic acid）-poly（ethylene glycol））、聚（D,L-丙交酯）-嵌段-聚（乙二醇）-嵌段-聚（D,L-丙交酯）（poly（D,L-lactide）-block-poly（ethyleneglycol）-block-poly（D,L-lactide））、聚乙二醇-低聚乙醇醯基-丙烯酸酯（PEG-oligoglycolyl-acrylate）、聚（N-異丙基丙烯醯胺）（poly（N-isopropyl acrylamide））、乙酸異丁酸蔗糖酯（sucrose acetate isobutyrate）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、聚乙酸乙烯酯（polyvinyl acetate）、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯（glyceryl monolinoleate）、甘油單花生四烯酸酯（glyceryl monoarachidonate）、甘油單硬脂酸酯（glyceryl monostearate）等，只要是本領域中能夠用作相轉移物質的均可使用，不限於上述示例。較佳地，上述相轉移化合物可以使用海藻酸或其鹽，較佳地上述海藻酸或其鹽可以使用海藻酸銨（ammonium alginate）、海藻酸鎂（magnesium alginate）、海藻酸鉀（potassium alginate）、海藻酸鈉（sodium alginate）、海藻酸鋰（lithium alginate）或它們的混合物。

為了有效地釋放包含上述相轉移化合物的製劑中含有的藥用成分以及貼合在牙齒、牙縫或牙齒周邊部組織部位，上述製劑在將1劑和2劑混合的1分鐘期間需要具有容易操作的程度的黏性和硬度，較佳地具有140 g~350 g的硬度會容易一些。並且，為了在將製劑的成分混合10分鐘後使藥物的釋放順利地進行且保持形態固定力和附著力，具有5200 g~13000 g的硬度會容易一些。為了提供本發明的目標製劑的硬度，較佳地可包含選自由聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、卡波姆、卡波普、丙烯酸酯共聚物（Eudragit L-100）、聚季銨鹽-39以及甲基乙烯基醚與馬來酸酐的共聚物（PVM/MA copolymer）所組成的組中的任意一種以上。較佳地，上述高分子可以是甲基乙烯基醚與馬來酸酐的共聚物（PVM/MA copolymer）。

通過本發明的製劑能夠實現的形態固定力能夠確保與藥物抵達所需部位的充分的接觸時間，因此能夠更有利於實現目標效果。

根據本發明一實施例的製劑在混合1分鐘後測定的硬度與10分鐘後測定的硬度之差可為5000 g~12000 g、較佳為6000 g~10000 g。為上述硬度範圍差時，容易附著而易於操作且能有效地釋放藥物，能夠容易地去除，因此有助於實現本發明的目的。

本發明的製劑還可以包含有助於上述藥物釋放的物質，對於 上述有助於藥物釋放的物質，只要在劑型內形成通道或多孔結構或氣泡（泡沫），則均可使用。例如，在由1劑和2劑這兩種結構組成的情况下，由於1劑中含有酸、2劑中含有鹼，因此在兩種劑型接觸而形成具有黏性的形態時，劑型內會形成氣泡。即，1劑中含有乙酸、乳酸、蘋果酸、葡萄糖酸、抗壞血酸等或它們的水溶性鹽、例如含有檸檬酸鈉（sodium citrate）；2劑可以是選自由氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鉀（KOH）、碳酸氫鈉（baking soda）、碳酸鈉等鹼所組成的組中的任意一種，較佳地，酸可選為乙酸，鹼可選為碳酸氫鈉；更佳地可以是主要用於牙膏的酸以及作為鹼的檸檬酸鈉和碳酸氫鈉。

本發明的製劑將1劑和2劑混合，自相轉移化合物與水分接觸開始，硬度逐漸增加，從而容易附著在牙齒，在被去除時，硬度比普通相轉移化合物與水接觸時所具有的硬度範圍不夠硬且具有形態固定力，因此去除時不會對牙齒和牙齦引起刺激。以本發明其它實施例提供的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑包含i）藥用成分、ii）相轉移化合物、以及iii）為水不溶性但溶解於乙醇的高分子。本發明的製劑以液態被塗抹在牙齒或牙齒周邊部，塗抹後與口腔內唾液接觸而進行相轉移，從而能夠在牙齒或牙齒周邊部具有附著性。

作為用於製造上述製劑的溶劑，使用乙醇。本發明的製劑包含完全不溶於水或僅在一定的條件（例如，僅在水與乙醇的一定的比率（例如，乙醇與水的混合物中，乙醇的含量為80%以上）或一定的pH條件下）下溶解於水中但溶解於乙醇中的高分子。上述製劑可以包含為水不溶性但溶解於乙醇的高分子。上述為水不溶性但溶解於乙醇的高分子可包含在35~38 ℃的溫度、pH7條件下不溶解於水而溶解於乙醇的高分子。

上述製劑塗抹在牙齒或牙齒周邊部時，提供優異的塗抹感，在口腔內經過一定時間後，能夠在牙齒或牙齒周邊部上具有附著性。

本發明的發明人通過實驗確認到，儘管製劑內所包含的成分與唾液接觸而引起相轉移，同時將為水不溶性但溶解於乙醇的高分子一起使用，而在目標部位負載（loading）許多量而厚厚地塗抹，製劑也能快速變硬且能夠在口腔內目標部位長時間地具有附著性。

本發明的製劑在潮濕的口腔內發生製劑的溶解度變化，即，起初溶解在作為製劑的溶劑的乙醇中，然後與口腔內大量的pH7以下的水（唾液）接觸且溶解度降低而能夠以足夠的時間殘留在口腔內目標部位，從而能夠得到所需效果。

本發明的製劑剛塗抹在口腔內塗抹之後是流動性優異的液態，能夠良好地滲入牙縫和牙齒/牙齦界限部。本發明的製劑在塗抹之後，隨著時間的經過，與唾液反應從而製劑逐漸變硬且凝膠（gel）化，從而能夠附著在牙齒或牙齒周邊部。

本說明書中使用的「凝膠（gel）化」不僅包括溶膠（sol）變成凝膠的現象，其含義包括伴隨體系的明顯的彈性增加或黏度上升的現象。包括與唾液接觸從而液態逐漸變硬的現象，不特別限制彈性度或黏度因凝膠化增加何種程度。

上述相轉移化合物可以包含選自甘油單油酸酯（glyceryl monooleate）、甘油單亞油酸酯（glyceryl monolinoleate）、甘油單花生四烯酸酯（glyceryl monoarachidonate）、甘油單硬脂酸酯（glyceryl monostearate）或它們的混合物中的任意一種甘油單酯（monoglycerides），較佳地可以使用甘油單油酸酯和/或甘油單亞油酸酯。

根據本發明的目的，與水分接觸而引起相轉移的相轉移化合物較佳地為甘油單油酸酯。上述相轉移化合物相對於製劑總重量可以介於5重量百分比~80重量百分比之間。在上述含量範圍內，當相轉移化合物與少量的水或唾液接觸時出現相轉移，此為本發明所欲達成的目的。

本發明的製劑一起使用僅溶解於乙醇、而幾乎不溶解於水的高分子，上述僅溶解於乙醇的高分子與水接觸時也從溶液相轉換成不溶相。因此，上述僅溶解於乙醇的高分子也發生其它含義的相轉移，因此可以以如上述那樣的含量範圍在製劑內包含上述相轉移化合物。

本發明的一實施例中包含的為水不溶性但溶解於乙醇的高分子可包含：溶解於乙醇、a）但不溶於水的高分子；或b）通常不溶於水但在如比口腔內pH（pH7）高的pH的特定條件下溶解於水的高分子、例如在酸性條件的胃（stomach）、中性條件的劑型內不溶、但僅在鹼性條件的腸（intestine）中溶化的通常的腸溶聚合物。例如可以包含b）通常不溶於水、但在如比通常的口腔pH高的條件的特定條件下溶解於水的高分子會溶解於乙醇，在pH7以下的水中不溶解的高分子。

甘油單酯具有根據溫度和水分的含量而進行相轉移的特徵，隨著相轉移的改變而具有結構形態和物性不同的特性。若上述甘油單酯發生相轉移，則由具有流動性的結構變成無流動性且具有附著性的固體結構。然而，為了使甘油單酯快速發生相轉移而不能厚地塗抹，因此其特徵在於，以噴霧型盡可能薄地塗抹在需要的目標。利用甘油單酯的相轉移製劑以過薄的厚度不適合足夠量的藥物傳遞，僅部分地用於如一部分除臭劑等不需要通過充分的附著時間進行藥物傳遞的製劑。

本發明提出解决這種問題、確保充分的附著時間且能夠將藥物有效地傳遞的方案。

上述不溶於水但溶解於乙醇的高分子可以是乙基纖維素（ethyl cellulose）、PVM/MA共聚物丁酯（Buthyl ester of PVM/MA copolymer）、聚乙酸乙烯酯（polyvinyl acetate）、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate）、蟲膠（shellac）、松香（rosin）、甲基丙烯酸共聚物（例如， EUDRAGIT® L100、L100-55）或它們的混合物，較佳地可以為乙基纖維素（ethyl cellulose）、PVM/MA共聚物丁酯（Buthyl ester of PVM/MA copolymer）或它們的混合物。

本發明的一實施例中，上述藥用成分尤其可較佳地使用在水中不易溶解而僅溶解於乙醇的藥用成分。在另一實施例中，上述藥用成分可較佳地使用在水中不易溶解而均勻地分散在水中的藥用成分。

本發明另一實施例的製劑通常可具有與流動的溶液或凝膠的黏性類似的黏性，例如用布氏黏度計（Brookfield Viscometer）在常溫下用RV6轉子以速率20測定時，可具有10000以下、較佳為5000以下、更佳地為100~10000、進一步優選為500~5000的黏性。發明通過實施例提供如下的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑：在與唾液接觸之前，具有上述黏度範圍，而被塗抹在牙齒或口腔內之後，相轉移為在牙齒或口腔內的組織具有附著性的凝膠或固體。上述相轉移較佳地可在口腔內的溫度條件、較佳在36~38 ℃的溫度條件下進行測定。

上述黏性可以通過使用本領域中通常所使用的布氏黏度計，在RV6轉子、常溫或口腔溫度條件下測定黏度的結果而得到，上述黏性表示具有黏度的性質，黏性和黏度可以混用。單位可用cPs來表示。

上述製劑可以包含本發明的為水不溶性且溶解於乙醇的高分子以及本發明的相轉移化合物。

上述製劑在一實施例中可以包含選自以下的所有高分子：選自甘油單油酸酯（glyceryl monooleate）、甘油單亞油酸酯（glyceryl monolinoleate）、甘油單花生四烯酸酯（glyceryl monoarachidonate）、甘油單硬脂酸酯（glyceryl monostearate）或它們的混合物中的高分子；以及選自乙基纖維素、PVM/MA共聚物丁酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯、蟲膠、松香、甲基丙烯酸共聚物或它們的混合物中的高分子。

本說明書中使用的「牙齒周邊部」通常包括表示牙齦的部位，可作為包括所有牙齒周邊部黏膜部的含義使用。牙齒周邊部可作為如下含義使用：從結構方面出發，將製劑塗抹在牙齒上時，包括牙齒以及用於口腔內傳遞的藥用成分能夠一起傳遞的部位。本說明書中將牙齒或牙齒周邊部與「牙齒」混用而進行了記載，即使僅記載為「牙齒」，本說明書中也可以理解為均包括牙齒或牙齒周邊部的含義。

本說明書中使用的「製劑」，是指在不影響藥用成分的效果的前提下能夠充分發揮治療效果而加工製成的産品。

本說明書中使用的「（被）塗抹在牙齒」，只要本發明的製劑接觸牙齒或牙齒周邊部的一部分也可以包括在塗抹的含義。

本發明人反覆研究能夠向口腔內傳遞藥用成分的藥物傳遞系統的結果，提出了新型藥物傳遞系統，能夠利用這種系統向口腔內傳遞藥用成分的新方法。

上述製劑附著於牙齒或牙齒周邊部時，根據需要還可包含支撐層（襯底膜（backing film））。本發明一實施例的製劑變硬的時間長時，上述支撐層還會沾在牙齦等不需要的部位，因此可以起到防止這種情况的作用。上述支撐層通常可以包含用於口腔用膜的水不溶性高分子，例如可以使用聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、蟲膠（Shellac）、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯醯基乙基甜菜鹼/甲基丙烯酸酯共聚物（Yukaformer：製造公司為三菱公司，methacryloylethyl betain/methacrylate copolymer）、甲基丙烯酸共聚物（methacrylic acid copolymer；Eudragit L100、Eudragit L12.5、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55）、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物（aminoalkyl methacrylate copolymer；Eudragit E100、Eudragit E12.5、Eudragit RL100、Eudragit RL30D）等。

本發明的一實施例中，在製劑的藥物釋放而並被去除時，可通過刷牙而容易將其去除。

根據一使用例，在支撐層上塗抹本發明的麵團狀態的製劑後，附著在口腔內目標部位，經過一定時間（變硬某種程度後不沾在牙齦等時）而能夠去除支撐層。去除支撐層後，去除時可用平時使用的牙刷刷牙來去除本發明的製劑。以脫落形態（去除的形態）使用時，在變硬過程中不在中間階段將其去除，而在去除時將其一起去除。

本發明的製劑例如在經過一定時間後去除時可通過刷掉的方式從牙齒或牙齒周邊部進行去除（通過刷牙來去除）。本發明的製劑可由通常的刷牙等外部刺激或壓力而脫落。用於刷掉的工具例如可以使用牙刷、海綿等，但種類沒有特別限制。

發明效果

本發明的製劑對於牙齒的縫隙或牙齒的曲面也能夠賦予所需部位高貼合力。

去除時，可在牙齒表面不殘留黏性而容易地去除。

本發明的製劑像口香糖或麵團等具有自癒性（self-healing）、凝聚性優異、可以調節藥物釋放且容易操作。

附著後不會流落或被唾液稀釋，從而能夠充分地確保藥物抵達的部位與本發明製劑的接觸時間，從而有利於實現目標目標功效。

塗抹在牙齒時不流落，因此能夠方便地使用。

開始附著時，由於硬度相對高而不易流落且操作容易，而在附著後經過一定時間時，硬度增加幅度相對比較小，有利於去除且能夠减少對附著的部位周邊引起刺激。

通常，包含相轉移物質的口腔製劑需要以薄至無法確保與附著部位充分的接觸時間的程度的厚度進行塗抹，但本發明即使很厚地塗抹，在潮濕的口腔內製劑的溶解度也能夠快速地轉變（可溶的=＞不溶的），從而能夠確保充分的接觸時間。

以下，為了更具體地說明本發明，舉出下述實施例等進行說明。但，本發明實施例可變形為多種其它形態，不應解釋為本發明的範圍限於下面詳述的實施例。本發明的實施例是為有助於具體地理解本發明而示例性地提供的。除非有特別的說明，本申請說明書中記載的「%」可被理解為表示「重量百分比」。

[口帶以及口腔用製劑的製造]

實施例和比較例以如下方法製造。

根據以下組成將溫度調節為50 ℃後，一邊用機械混合器進行混合一邊製造。

表1

表2

[牙縫（interproximal）和牙齒表面（buccal surface）的貼合力評價]

1.牙間和牙齒表面貼合力比較實驗（人工牙菌斑去除方法的應用）

（1）實驗方法

-評價設備：ITPlus 4.0 Microcam

-評價方法：通過面積對比較例和實施例的附著前後的牙縫以及牙齒表面部位的人工牙菌斑的去除力進行比較

a）在人工牙模型上塗抹人工牙菌斑的方法

將牙模中的易適於牙刷的上頜磨牙區頰面放入聚合物（含有紅色染料）10秒後拿出，在室溫下乾燥60分鐘後，在乾燥室中再乾燥60分鐘，從而製作人造牙齒表面牙菌斑。

b）牙間以及牙齒表面貼合力實驗方法

實施例和比較例中噴少量的水，調節潮濕的口腔條件後，在要實驗的塗抹人工牙菌斑的人工牙上貼合，10分鐘後，將其去除後在相同的條件下去除牙縫、牙齒前表面部位的人工牙菌斑後，測定附著前後的牙間（interproximal）和牙齒表面（buccal surface）的面積而比較。

（2）實驗結果

對實施例和比較例使用中的去除牙間（牙縫）、牙齒表面的人工牙菌斑的面積進行測定。（牙菌斑去除面積大反映其位置貼合力高）

表3

如由上述表3能夠確認的那樣，實施例1和2均顯示出大的牙縫和牙齒表面牙菌斑去除面積。由上述結果可知，實施例1和2的貼合至牙縫的能力卓越，可知，由於流動性不强且能夠確保與牙齒表面的充分的接觸時間，從而牙齒表面的牙菌斑去除能力優異。

[保形性以及長度擴展性比較實驗]

1.保形性

在均由上顎和下顎構成的口腔牙齒模型上附著實施例和比較例後，記錄不能保持形態而開始流落的時間，並評價了使用期間是否有能夠保持附著的形態的物理强度。使用牙齒模型以覆蓋牙齒/牙齦之間的界限部的方式附著於上顎部3個左右，10分鐘後觀察到向下顎部位流落或者保持附著狀態時為5分；尺寸上將形態保持得與初期相同，則用4分標記；稍微流落或原樣地保持形態和位置，則為4分；流落且稍微脫離形態和位置，則為3分；脫離太大則為2分；從附著部位完全脫離時，用1分標記。

表4

2.拉伸、延展特性比較實驗

上述表4中，對於保形性優異的實施例，還對長度擴展可能性進行了實驗。

取實施例1 g，以橫竪1 cm*1 cm固定在聚酯片材上之後，在其上放置其它聚酯片材，用手指按壓不使其被撕破或形成孔，測定能夠最大程度擴展的長度並進行比較。

表5

如由上述表5能夠確認的那樣，可知，實施例中附著於牙齒表面，保形性優異且長度擴展性優異，從而具有可拉伸的特性。尤其，比較例4與本發明的實施例相比，在保形性方面沒有大的差異，但存在按壓時長度不擴展的特性。由於這種差異，比較例4的製劑難以完美地貼合至牙縫。但本發明的製劑甚至將牙齒曲面或縫隙都考慮在內而能夠具有優異的貼合力。

[問卷評價以人為對象的使用方便性（黏接力、保形性、貼合力、去除力等）]

1）實驗對象及使用方法：以總共10名志願者為對象，將實施例1-3和比較例1-4分別交替使用3次後，以5分李克特量表實施問卷評價。

2）尺度標準

5分：非常滿足

4分：比較滿足

3分：普通水準

2分：稍微不足

1分：非常不足

作為準則，對於 黏接力，容易附著在所需位置，在需要其黏著的期間持續地黏在黏貼位置時，為黏接力優異；對於 保形性，附著在所需部位後不流落且良好地保持形態時，為保形性優異；對於貼合力，用手指輕輕地按壓而容易貼合在牙縫或牙齒/牙齦間部位時，為優異；對於去除力，以如下5分李克特量表實施問卷評價。

5：去除非常方便且沒有牙齒殘留物。

4：去除方便但稍微留有殘留物。

3：去除不便且留有殘留物而不便。

2：去除不便且留有許多殘留物。

1：去除非常不便且留有非常多的殘留物。

3）實驗結果

表6

如由上述表6能夠確認的那樣，對於 實施例，在黏接力方面總體上能夠得到非常優異的結果。即，附著而流落或移動的程度與比較例相比更小。

另外，在貼合力方面得到好的結果，但綜合考慮形態保持方面或黏接力方面時，實施例獲得更優異的使用感評價結果。

[以人為對象的臨床牙齒過敏或牙齦炎改善問卷評價]

1）實驗對象及使用方法：實施例1~3和比較例1~4一天1次附著在牙齒過敏或牙齦疼痛部位上10分鐘，然後將其去除。

2）每組以感受到牙齒過敏或牙齦疼痛的15名志願者為對象，使用1周後，用5分李克特量表實施問卷評價。

5分：在所有附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位，牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果均持續了一個月。

4分：在所有附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位確實地感受到牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果。

3分：在一處以上附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位確實地感受到牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果。

2分：感到比使用前對凉的食物的牙齒過敏不太敏感或者在攝取食物後牙齦疼痛不太敏感。

1分：未感受到牙齒過敏或牙齦疼痛改善效果。

得到了如下實施例和比較例的功效效果問卷結果。

表7

如由上述表7能夠確認的那樣，實施例的口帶與比較例相比，在口腔內顯示出更優異的功效。實施例的口帶在口腔內目標部位貼合力優異，且能夠將藥物甚至傳遞至牙縫，因此有利於實現目標效果。另外，能夠確保充分的接觸時間，因此容易傳遞藥物。

[口腔用製劑的製造]

製造或購買具有下述組成的實施例和比較例的口腔用製劑。

實施例和比較例以如下方法製造。

根據下述組成，2劑將溫度調節為50 ℃後，用機械混合器混合而製造。

與2劑混合的海藻酸鹽粉末的含量使用2劑的100倍重量。

表8

[硬度（Hardness）比較實驗（實驗方法：用質構儀測定）]

-評價設備：Stable Micro System TA XT Plus

-評價方法：用質構儀測定比較例和實施例的硬度。

硬度是用質構儀（Texture Analyzer），通過TA（質構儀）的壓縮測試模式測定。在50 mL燒杯中加入實施例和比較例20 g後，安裝用於硬度測定的直徑20 mm鋁探針，以試驗速度為1.5 mm/s、目標模式為距離、距離為10 mm測定硬度。設備計算出的硬度是第一周期的峰值。

-實驗結果

將表8中記載的實施例和比較例的1劑和2劑混合之後，將隨時間的硬度比較實驗結果示於下述表9。

表9

如由上述表9能夠確認的那樣，混合後初期實施例的硬度值顯示得更大，能夠容易塗抹在牙齒或進行操作，混合後直至經過10分鐘為止硬度變化不大，因此去除時無刺激地便於去除且使用方便。圖2和3中示出將隨上述實施例和比較例的硬度變化用圖表表示的結果。

[附著後的使用感測試]

使用具有上述表8的組成的製劑實施使用感測試。在即將使用前混合1劑和2劑後，在支撐層塗抹它們的混合物。使用支撐層附著在所需部位之後，用手指按壓使其貼合。雖然也可以不去除支撐層，但在本實驗中，附著並經過2分鐘後，將其去除了支撐層。經過附著時間10分鐘後將其去除。

1.貼合力問卷

讓30名被調查人員將比較例5~7以及實施例4~6的各個劑型按組用上述使用方法使用。然後各組將産品替換使用之後，回答對牙齒間縫隙貼合力的問卷。

-問卷回答標準-

5分：用手指輕輕按壓時，牙齦與牙齒間貼合良好且去除方便。

4分：用手指輕輕按壓時，可實現牙齒間的貼合，但牙齦貼合力一般。

3分：用手指輕輕按壓時，可實現牙齒間貼合，但牙齦貼合力變差。

2分：牙齒上雖然顯現出强黏接力，但牙齒間貼合力變差。

1分：牙齒上雖然顯示出强黏接力，但對牙齦的貼合力變差。

2.去除力問卷

讓30名被調查人員將比較例5~比較例7以及實施例4~6的各個劑型按組用上述使用方法使用。然後各組將産品替換使用之後，回答對去除力的問卷。

-問卷回答標準–

5：去除非常方便且沒有牙齒殘留物。

4：去除方便但稍微留有殘留物。

3：去除不便且留有殘留物，因此不便。

2：去除不便且留有大量殘留物。

1：去除非常不便且留有非常多的殘留物。

3.以人為對象的臨床牙齒過敏或牙齦疼痛改善問卷評價

1）實驗對象和使用方法：實施例5和比較例1，在牙齒過敏或牙齦疼痛部位一天附著1次，1次10分鐘後，將其去除。

2）每組以感受到牙齒過敏或牙齦疼痛的15名志願者為對象，使用1周後用5分李克特量表實施了問卷評價。

3）尺度標準

5分：在所有附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位，牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果均持續了一個月。

4分：在所有附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位確實地感受到牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果。

3分：在一處以上附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位確實地感受到牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果。

2分： 感到比使用前對凉的食物的牙齒過敏不太敏感或者在攝取食物後牙齦疼痛不太敏感。

1分：未感受到牙齒過敏或牙齦疼痛改善效果。

4.以人為對象的美白效果體感問卷評價

1）實驗對象和使用方法：實施例1和4、比較例2在上牙的中間6顆牙齒部位一天附著一次，一次30分鐘以上後，將其去除。

2）每組以平時感到牙齒黃且需要牙齒美白的15名志願者為對象使用1周後，與未附著的下牙比較時，將體感美白效果用5分李克特量表實施問卷評價。

3）尺度標準

5分：與使用前未附著的下牙相比，5日內感受到確實的美白效果。

4分：與使用前未附著的下牙相比，5日內感到確實變亮了。

3分：與使用前未附著的下牙相比，使用1周時感到確實變亮。

2分：與使用前未附著的下牙相比，感到稍微變亮。

1分：未發現與使用前有差異。

5.測定結果

下述表10示出比較例和實施例的去除力和貼合力，將牙齒過敏改善效果、牙齦炎改善效果、美白效果感受程度用表示出。

表10

[藥物釋放量比較實驗]

一）操作

試管中加入0.9%氯化鈉溶液500 mL，在藥物釋放試驗期間，將試液的溫度保持為32±0.5 ℃。在不吸收、不干擾、不反應的情况下，用鉛錘（sinker）將作為試樣的實施例或比較例以目標附著面朝向外側的方式固定在可使用的圓盤的上面，然後以使附著有試樣的面朝向上方的方式放入試管內，從這一瞬間起計算藥物釋放時間。將附著有試樣的圓盤調整為與試管的底部和槳葉的葉片（blade）平行。對於 調整槳葉的葉片，調節距離以使其與試樣面成為25±2 mm，將每分鐘轉數（rpm）調整為25。採集試液時，試驗開始後30分鐘時在一定位置（槳葉的葉片上方和試液液面的中間位置距試管壁1cm的位置）採集試液100 mL。上述藥物釋放實驗在普通的實驗室溫度25 ℃、相對濕度65%條件下實施。

二）藥物分析方法

根據藥物以及含量選擇合適的分析方法。例如，在過氧化物的情况下，選擇滴定法；在金屬鹽的情况下，選擇電感耦合電漿分析；在天然提取物的情况下，選擇高效液相色譜法分析。

三）藥用成分釋放實驗結果

表11

如由上述表11能夠確認的那樣，確認到實施例中附著並經過後10分鐘時，能夠釋放藥用成分的約70%。但對於 比較例，由於急劇增加的硬度，藥物的釋放不順利，由此無法測定藥物釋放程度。

[口腔用製劑的製造]

製造或購買具有下述組成的實施例和比較例的口腔用製劑。

表12

比較例11：益周適TM

比較例12：中位密集美白凝膠（聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、水等）

比較例13：P&G Sensi StopTM

上述表12的實施例和比較例按以下方法製造。

乙醇溶劑的溫度提高到50 ℃左右，為有助於高分子的分散和溶解，用機械攪拌機以一定的rpm旋轉並溶解高分子，尤其先溶解大量含有且溶解需要很長時間的高分子（例如，甘油單油酸酯），再溶解其它高分子，加入其它成分和藥用成分而製作均勻的溶液或凝膠。

＜溶解速度和殘留量評價＞

1.無另外的物理力的方式下的高溫潮濕的口腔條件內的溶解度評價

為了在高溫潮濕的口腔內評價保持時間，將用羥基磷灰石義眼台（直徑1cm）製作的人工牙用矽膠模具進行固定，還將實施例7~9和比較例8~12分別加載0.5 g，放進溫度37 ℃、濕度95%恒溫恒濕機時，測定完全溶解所需的時間。比較例13以貼劑形態，沒有進行另外的溶解實驗。

2.流落的唾液等適用物理力的人工唾液中的溶解度評價

將用羥基磷灰石義眼台（直徑1cm）製作的人工牙用矽膠模具固定，還將實施例7~9以及比較例8~12分別加載1 g，為了評價由唾液帶來的保持時間，以1 mL/分鐘的速度使人工唾液從上往下流過時，測定完全溶解所需的時間。

3.實驗結果

將無另外的物理力的方式下的高溫潮濕的條件下的溶解度評價結果以及使流動的唾液等物理力起作用的人工唾液中的溶解度評價結果示於下述表13。

表13

如由上述表13能夠確認的那樣，確認到實施例在經過30分鐘時也不能完全溶解。但比較例在進行實驗時，結果顯示出容易溶解。

＜專門小組評價＞

1.臨床性牙齒過敏或牙齦疼痛改善問卷評價

1）實驗對象和使用方法：實施例7和9、比較例8以及10~12在牙齒過敏或牙齦疼痛部位一天附著1次，1次10分鐘後，將其去除。

2）每組以感受到牙齒過敏或牙齦疼痛的15名志願者為對象，使用1周後用5分李克特量表實施了問卷評價。

3）尺度標準

5分：在所有附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位，牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果均持續了一個月。

4分：在所有附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位確實地感受到牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果。

3分：在一處以上附著的牙齒過敏/牙齦疼痛部位確實地感受到牙齒過敏/牙齦疼痛改善效果。

2分：感到比使用前對凉的食物的牙齒過敏不太敏感或者在攝取食物後牙齦疼痛不太敏感。

1分：未感受到牙齒過敏或牙齦疼痛改善效果。

2.以人為對象的美白效果體感問卷評價

1）實驗對象以及使用方法：實施例8、比較例9以及比較例12在上牙的中間6顆牙齒部位一天附著一次，一次30分鐘以上後，將其去除。

2）每組以平時感到牙齒黃且需要牙齒美白的15名志願者為對象使用1周後，與未附著的下牙比較時，將體感美白效果用5分李克特量表實施問卷評價。

3）尺度標準

5分：與使用前未附著的下牙相比，5日內感受到確實的美白效果。

4分：與使用前未附著的下牙相比，5日內感到確實變亮了。

3分：與使用前未附著的下牙相比，使用1周時感到確實變亮。

2分：與使用前未附著的下牙相比，感到稍微變亮。

1分：未發現與使用前有差異。

3.評價結果

表14

如由上述表14能夠確認的那樣，具有本發明的實施例組成的製劑容易傳遞藥用成分，且確保充分的附著時間而能夠帶來優異的功效。

工業實用性

本發明能夠以附著在牙齒或牙齒周邊而能夠將藥用成分向口腔內傳遞的口腔用製劑的形式提供。

本發明是貼合力優異、用於附著牙齒或牙齒周邊的製劑。

T‧‧‧牙齒 10‧‧‧製劑

圖1示出與本發明的能夠調節相轉移化合物固化速度的高分子的一個例子相當的PVM/MA（左側），將形成海藻酸鹽-鈣複合體的結構以圖示的方式示出（右側）。

圖2示出將製劑混合1分鐘後確認到的製劑的硬度變化。縱軸的單位用g表示。如由圖2能夠確認的那樣可知，對於實施例的情况，將製劑剛混合之後直至1分鐘，硬度更快速地增加，可知在1分鐘後，實施例比比較例的硬度具有更大的值。即能夠確認，混合1分鐘後與比較例相比，實施例中使用者更容易操作製劑。

圖3示出在混合之前經過10分鐘時確認到的製劑的硬度變化。如由圖3能夠確認的那樣，經過10分鐘時實施例的製劑的硬度比比較例具有更小的值。即，可知附著後，經過一定時間後，比較例更密實地變硬。

圖4是將本發明實施例的製劑塗抹而貼合在牙齒後而逐漸變硬的過程示例性地示出的圖。如由圖3能夠確認的那樣，本發明的製劑甚至能夠抵達至牙縫。

10‧‧‧製劑

T‧‧‧牙齒

Claims (7)

1. 一種牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑包含黏液水凝膠(slime hydrogel)，該黏液水凝膠包含合成二氧化矽或海藻酸鹽(alginate)化合物及包含聚乙烯醇(PVA)以及與該聚乙烯醇的羥基形成氫鍵的鹽；其中，在該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑被貼附於牙齒或牙齒周邊部之前，該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑呈現一黏液水凝膠形態。
2. 如請求項1所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該合成二氧化矽為二氧化矽粉末、氣相法二氧化矽(Fumed Silica)、沉澱二氧化矽、膠態二氧化矽、氣凝膠、矽溶膠中的任意一種以上。
3. 如請求項1所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該海藻酸鹽化合物是海藻酸鈣、海藻酸鉀、海藻酸鈉、三乙醇胺海藻酸鹽或它們的混合物。
4. 如請求項1所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該海藻酸鹽化合物相對於該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑的總重量為0.1重量百分比~20重量百分比。
5. 如請求項1所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該與聚乙烯醇的羥基形成氫鍵的鹽是硼酸鹽(borate)、磷酸鹽(phosphate)或它們的混合物。
6. 如請求項1所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑包含以口腔內傳遞為目的的藥用成分。
7. 如請求項6所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該藥用成分為氟化鈉(sodium fluoride)、氟化亞錫(stannous fluoride)、氟化銦(indium fluoride)、氟化胺(amine fluoride)、單氟磷酸鈉(sodium monofluorophosphate)、焦磷酸鈉(tetrasodium pyrophosphate，TSPP)、酸性焦磷酸鈉(sodium acid pyrophosphate，SAPP)、三聚磷酸鈉(sodium tripolyphosphate，STP)、焦磷酸鈉鉀(sodium potassium pyrophosphate)、焦磷酸鉀(tetrapotassium pyrophosphate)、酸性偏磷酸鈉(acidic sodium metaphosphate)、酸性三聚磷酸鈉(acidic sodium polyphosphate)、三氯生(triclosan)、氯己定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)、海克替啶(hexetidine)、血根鹼(sanguinarine)、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、水楊醯苯胺(salicylanilide)、溴化度滅芬(domiphen bromide)、氯化十六烷吡啶(cetylpyridinium chloride，CPC)、十四烷基氯化吡啶(tetradecylpyridinium chloride，TPC)、阿司匹林(aspirin)、酮咯酸(ketorolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、維生素B1(thiamine)、維生素B2(riboflavin)、烟酸(nicotinic acid)、維生素B5(pantothenic acid)、維生素B6(pyridoxine)、生物素(biotin)、葉酸(folic acid)、維生素B12(vitamin B12)、硫辛酸(lipoic acid)、維生素C(ascorbic acid)、維生素A(vitamin A)、維生素D(vitamin D)、維生素E(vitamin E)、維生素K(vitamin K)、玉米不皂化定量提取物、厚樸提取物、沒藥、拉坦尼根、春黃菊、聚甲酚磺醛、積雪草定量提取物、肉豆蔻樹提取物、泛醇(dexpanthenol)、β-谷甾醇(β -sitosterol)、乙醯水楊酸(acetyl salicylic acid)、氯化鋅、磷酸鉀、二磷酸鉀(potassium diphosphate)、氯化鈣、草酸、草酸鉀、草酸鐵(ferric oxalate)或它們的混合物。

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