TWI856006B

TWI856006B - 具有中至重度表皮脫落之異位性皮膚炎之治療

Info

Publication number: TWI856006B
Application number: TW108104519A
Authority: TW
Inventors: 納比爾克魯什; 慶子廣川; 亮輔三原
Original assignee: 瑞士商葛德瑪控股公司; 日商中外製藥股份有限公司
Priority date: 2018-02-09
Filing date: 2019-02-11
Publication date: 2024-09-21
Also published as: DK3749353T3; PT3749353T; CL2020002050A1; MX2020008193A; PL3749353T3; HRP20251101T1; JP2021512917A; RU2758378C1; IL276524A; TW201941800A; WO2019155427A1; EP3749353A1; FI3749353T3; US12435147B2; US20200385476A1; LT3749353T; US20260008859A1; EP4644424A3; EP4644424A2; TW202448919A

Abstract

本文揭示用於選擇性治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎(atopic dermatitis；AD)之方法、用於治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎的醫藥組合物、尼立珠單抗(nemolizumab)或其等效物在製造用以治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎之藥物中的用途以及鑑別可能對尼立珠單抗治療或其等效物起反應之患有異位性皮膚炎之個體的方法。

Description

具有中至重度表皮脫落之異位性皮膚炎之治療

本文描述用於選擇性治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎(atopic dermatitis；AD)之方法、用於治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎的醫藥組合物、尼立珠單抗(nemolizumab)或其等效物在製造用以治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎之藥物中的用途以及鑑別可能對尼立珠單抗治療或其等效物起反應之患有異位性皮膚炎之個體的方法。

提供以下論述以幫助讀者理解本發明且並不認為描述或構成其先前技術。

異位性皮膚炎(「AD」，亦稱為異位性濕疹)為皮膚之慢性炎症，其可導致癢(搔癢)、腫脹、紅及/或皮膚開裂。AD可藉由對抗原、刺激物或機械刺激之免疫反應觸發。患有搔癢病之AD患者可展現行為，諸如皮膚抓撓或皮膚按摩。在一些情況下，患有搔癢病之AD患者可避免按摩或抓撓。持續性皮膚抓撓會導致AD之惡化、睡眠中斷且對患者之心理社會健康有負面影響。一些AD患者即使經由治療有效地管理其他症狀仍亦患有搔癢病。

搔癢病之經批准之治療包括局部糖皮質激素及抗組織胺，但其在AD患者中之作用有限及/或與顯著副作用相關聯。AD之經批准之治療包括鈣調神經磷酸酶抑制劑、潤膚劑及局部糖皮質激素。然而，此等治療在患有中至重度AD之AD患者中具有有限的功效。儘管針對異位性皮膚炎經常開出口服抗組織胺，但該等藥物在緩解搔癢病方面具有極少影響至無影響。尼立珠單抗(CIM331)為一種人類化單株抗體，其結合至細胞(包括神經元)上之介白素-31受體A (IL-31RA)以抑制介白素-31信號傳遞。認為介白素-31在AD發病機制中起一定作用，且因此可有效治療AD。然而，仍需要研發新穎治療方案以治療患有AD之患者，尤其罹患表皮脫落或難以睡眠之患者，且鑑別有可能對AD治療起反應之患者。

本文提供用於選擇性治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎(AD)之方法、用於治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎的醫藥組合物、尼立珠單抗或其等效物在製造用以治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎之藥物中的用途以及鑑別可能對尼立珠單抗治療或其等效物起反應之患有異位性皮膚炎之個體的方法。

根據一些實施例，提供選擇性治療患有皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎的方法，該方法包含向該個體投與有效量之尼立珠單抗或其等效物、由其組成或基本上由其組成。

在該等方法之一些實施例中，皮膚表皮脫落為中至重度的。在該等方法之一些實施例中，尼立珠單抗或其等效物之有效量在約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.5 mg/kg至約1.5 mg/kg、約1.5 mg/kg至約2.5 mg/kg或約2.5 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。在特定實施例中，尼立珠單抗或其等效物之有效量為約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg或約2.5 mg/kg。在該等方法之一些實施例中，尼立珠單抗或其等效物藉由局部或非經腸途徑投與。在該等方法之一些實施例中，尼立珠單抗或其等效物經皮下投與。在一些實施例中，尼立珠單抗或其等效物每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次或每八週一次投與。

根據一些實施例，提供用於治療個體之異位性皮膚炎之醫藥組合物，其中該個體經確定患有一或多處皮膚表皮脫落，該組合物包含尼立珠單抗或其等效物、由其組成或基本上由其組成。

在醫藥組合物之一些實施例中，皮膚表皮脫落為中至重度的。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含載劑。在一些實施例中，載劑為醫藥學上可接受之載劑。

根據一些實施例，提供尼立珠單抗或其等效物之用途，其用於製造用以治療患有一或多處皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎之藥物。在一些實施例中，皮膚表皮脫落為中至重度的。

根據一些實施例，提供鑑別可能對尼立珠單抗治療或其等效物起反應之患有異位性皮膚炎之個體的方法，該方法包含偵測個體之皮膚之一或多處表皮脫落、由其組成或基本上由其組成。

在一些實施例中，該等方法進一步包含將表皮脫落評分為輕度、中度或重度。

在一些實施例中，該等方法進一步包含若偵測到中至重度之一或多處表皮脫落，則將該個體鑑別為有可能對尼立珠單抗治療或其等效物起反應。

根據一些實施例，提供治療患有異位性皮膚炎之患者的方法，該方法包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：(a)針對一或多處皮膚表皮脫落篩檢患有異位性皮膚炎之患者；及(b)藉由投與有效量之尼立珠單抗或其等效物來治療在步驟(a)中篩檢之患者。

根據一些實施例，提供改善罹患異位性皮膚炎及患有一或多處皮膚表皮脫落之個體之睡眠品質的方法，該方法包含向該個體投與有效量之尼立珠單抗或其等效物。在一些實施例中，睡眠品質之改善藉由偵測以下中之一或多者的改善來判定：睡眠起始潛時、總睡眠時間、睡眠效率或睡眠起始之後的喚醒時間。

相關申請案

本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2018年2月9日申請之美國臨時申請案62/628,714之優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。

將在下文中更充分地描述根據本發明之實施例。然而，本發明之態樣可以不同形式實施，且不應視為限制於本文中所闡述之實施例。確切而言，提供此等實施例以使得本發明將為充分且完整的，且將把本發明之範疇完整地傳達給熟習此項技術者。本文描述中使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲為限制性的。

除非另外定義，否則本文中所用之所有術語(包括技術及科學術語)具有與本發明所屬技術中一般技術人員通常所理解相同之含義。應進一步理解，術語(諸如，常用詞典中所定義的彼等術語)應解釋為具有與其在本申請案之上下文及相關技術中的含義一致的含義，且除非本文中明確地如此定義，否則不應以理想化或過分正式意義來進行解釋。儘管在下文中未明確地定義，但該等術語應根據其常用含義來解釋。

本文中之描述中使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲限制本發明。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用之方式併入本文中。

除非上下文另外指示，否則尤其意欲可以任何組合使用本文所述之本發明之各種特徵。此外，本發明亦涵蓋在一些實施例中，可排除或省略本文所闡述之任何特徵或特徵之組合。為了說明，若本說明書陳述錯合物包含組分A、B及C，則尤其意欲可單獨地或以任何組合形式省略及否認A、B或C中之任一者或其組合。

除非另外明確指示，否則所有指定實施例、特徵及術語意欲包括所述實施例、特徵或術語及其生物學等效物。定義

如本文中所用，除非明確陳述僅表示單數，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」表示單數及複數兩者。

應理解，儘管未必總明確陳述，但所有數值標示前存在術語「約」。術語「約」意謂該數字包括包括但不限於本文所闡述之確切數字，且意欲指所述數字以及實質上所述數字附近之數字而不背離本發明之範疇。如本文所用，「約」將由一般熟習此項技術者理解且將在一定程度上根據使用其之上下文而變化。若存在一般熟習此項技術者並不清楚的該術語之使用，則給定使用該術語之上下文，「約」將意謂特定術語至多加或減15%、10%、5%、1%或0.1%。

亦如本文所用，「及/或」係指且涵蓋相關聯之所列項目中之一或多者的任何及所有可能組合，以及組合在替代方案(「或」)中加以解釋時缺乏。

如本文所用之術語「投與(administer/administration/administering)」係指(1)諸如由健康專業人員或其授權代理人或在其指導下提供、給予、給藥及/或開處方，及(2)諸如由健康專業人員或個體放入、服用或消耗。投與應包括但不限於藉由經口、非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入物)、藉由吸入噴霧經鼻、經陰道、經直腸、舌下、尿道(例如尿道栓劑)或局部投與途徑(例如凝膠、軟膏、乳膏、氣溶膠等)投與，且可單獨或一起調配於含有適於各投藥途徑之習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑、賦形劑及媒劑的適合劑量單元調配物中。本發明不受投與途徑、調配物或給藥時程限制。

如本文所用，無論AD及/或搔癢病是否視為「治癒」或「癒合」且無論所有症狀是否均消退，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括緩解、減少或減輕AD、搔癢病或其一或多種症狀。該等術語亦包括減少或預防AD及/或搔癢病或其一或多種症狀之進展，阻礙或預防AD及/或搔癢病或其一或多種症狀之下層機制，且達成任何治療及/或預防益處。

介白素31受體子單元α (「IL-31RA」，亦稱為NR10、glm-r及GPL)為與抑瘤素M受體(OSMR)一起形成雜二聚體且充當IL-31受體之蛋白質。存在人類衍生之IL-31RA之多個已知剪接變異體(WO 00/075314)：NR10.1由662個胺基酸組成且含有跨膜域。NR10.2為由無跨膜域之252個胺基酸組成之可溶受體樣蛋白質。同時，充當跨膜受體蛋白質之已知IL-31RA剪接變異體包括NR10.3及IL-31RAv3。較佳IL-31RA變異體包括NR10.3 (亦稱為ILRAv4 (Nat Immunol 5, 752-60, 2004)及IL-31RAv3。NR 10.3 (IL31RAv4)由662個胺基酸組成(WO 00/075314；Nat Immunol 5, 752-60, 2004)，且IL31RAv3由732個胺基酸組成(GenBank寄存編號：NM-139017)。

IL31RAv4之胺基酸序列為： IL31RAv3之胺基酸序列為：小鼠衍生之IL-31RA包括包含胺基酸序列之蛋白質：食蟹獼猴衍生之IL-31RA包括包含胺基酸序列之蛋白質：

如本文所用，術語「個體」可與「患者」互換使用，且指示哺乳動物，尤其人類、馬、牛、豬、貓、犬、鼠類、大鼠或非人類靈長類動物。在較佳實施例中，個體為人類。個體可能需要或可能不需要評估皮膚抓撓及/或皮膚表皮脫落。在一些實施例中，在投與尼立珠單抗治療之前評估個體之皮膚抓撓及/或皮膚表皮脫落。在一些實施例中，個體為小於13歲、小於8歲、小於5歲、小於3歲、小於2歲或小於1歲的兒童。在其他實施例中，個體為成人。

術語「異位性皮膚炎」(亦即，「AD」)在本文中用作其在此項技術中且意謂皮膚之慢性炎症。AD之病因未知但可涉及遺傳學、免疫系統功能障礙、環境暴露及/或皮膚之滲透性之困難。AD之症狀包括但不限於搔癢病、皮膚乾燥、發癢，其可在夜晚尤其嚴重，尤其在手部、足部、踝部、手腕、頸部、上胸部、眼瞼、肘部及膝部彎曲內部、及嬰兒、面部及頭皮、小凸起中之皮膚有紅色至棕灰色斑點，其可在抓撓時洩漏體液及外皮，皮膚變厚、皮膚開裂、皮膚變鱗片狀、皮膚變粗糙、皮膚敏感、皮膚腫脹及睡眠中斷及/或失眠。AD最常在5歲之前開始且可持續至青春期及成人期。在一些患者中，AD紅腫定期出現，繼之以可持續若干年之清除期。

術語「搔癢病」在本文中用作其在此項技術中且係指皮膚癢及/或發癢感覺。搔癢病可由AD或諸如皮膚乾燥之其他疾病或病況引起。在一些情況下，搔癢病涉及全身的全身性皮膚癢。在一些情況下，搔癢病侷限於身體之特定區域，諸如手臂或腿部上。搔癢病可為慢性或急性的。搔癢病之症狀包括但不限於皮膚表皮脫落、發紅、凸起、斑點、水泡、皮膚乾燥、皮膚開裂及皮膚的革質或鱗片狀質地。在一些情況下，搔癢病不會引起可偵測的皮膚變化。對搔癢病之行為反應包括但不限於皮膚抓撓及/或皮膚按摩。在一些情況下，皮膚抓撓會導致在輕度至重度範圍內之表皮脫落。在一些情況下，患有搔癢病之患者避免抓撓及/或按摩皮膚。對搔癢病之傳統治療包括但不限於皮膚保濕劑、局部潤膚劑、抗組織胺(諸如苯海拉明(diphenhydramine))、皮質類固醇(諸如氫皮質酮(hydrocortisone)局部乳膏)、抗刺激劑(諸如薄荷油、薄荷醇或樟腦、克羅米通(crotamiton))、止癢劑(常用於治療疥瘡)、局部麻醉劑(諸如苯佐卡因(benzocaine)局部乳膏)及光電治療術。光電治療術所用之光之常用類型為UVB。

如本文所用，術語「抗體」共同係指免疫球蛋白或免疫球蛋白樣分子，其借助於實例包括但不限於IgA、IgD、IgE、IgG及IgM、其組合或其片段。抗體之片段借助於實例包括但不限於在任何脊椎動物中，例如在哺乳動物(諸如人類、山羊、兔及小鼠)以及非哺乳動物物種(諸如鯊魚免疫球蛋白)中，在免疫反應期間產生之Fab片段及單鏈可變片段(scFv)及類似分子。

就抗體結構而言，免疫球蛋白一般具有藉由二硫鍵互連之重(H)鏈及輕(L)鏈。輕鏈存在兩種類型：lambda (λ)及kappa (κ)。決定抗體分子之功能活性的重鏈存在五種主要類別(或同型)：IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。各重鏈及輕鏈含有恆定區及可變區，(該等區亦稱作「域」)。組合而言，亦稱為「Fab區」之重鏈及輕鏈可變區特異性結合抗原。輕鏈及重鏈可變區含有間雜有亦稱為「互補決定區」或「CDR」之三個高變區的「構架」區。已定義構架區及CDR之程度(參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991，其以引用之方式併入本文中)。Kabat資料庫現維持在線。不同輕鏈或重鏈之構架區之序列在物種內相對保守。抗體之構架區，亦即組成輕鏈及重鏈之組合構架區，大部分採用b-片層構形，且CDR形成連接b-片層結構之環且在一些情況下形成b-片層結構之一部分。因此，構架區用於形成骨架，該骨架藉由鏈間非共價相互作用提供CDR在正確方向中之定位。

CDR主要負責結合至抗原之抗原決定基。各鏈之CDR通常稱為(自N末端開始依序編號之)CDR1、CDR2及CDR3，且亦藉由特定CDR定位於其中之鏈鑑別。因此，在發現其之抗體中V_H CDR3定位於該抗體之重鏈可變域中，而V_L CDR1為在發現其之抗體中來自該抗體之輕鏈可變域的CDR1。結合IL-31RA之抗體將具有特定V_H 區及V_L 區序列，且因此具有特定CDR序列。具有不同特異性(亦即，不同抗原之不同組合位點)之抗體具有不同CDR。儘管抗體與抗體之CDR不同，但僅CDR內有限數目之胺基酸位置直接參與抗原結合。CDR內之此等位置稱作特異性決定殘餘物(SDR)。抗體之鹼基在調節免疫細胞活性中起一定作用。此區域稱為Fc片段區(Fc)且視抗體類別而定由兩個促成兩個或三個恆定域之重鏈構成。Fc區用於保證各抗體藉由結合至特定類別之見於某些細胞(諸如B淋巴細胞、濾泡性樹突狀細胞、自然殺手細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球等)上之蛋白質而產生針對給定抗原之適當免疫反應，且稱為「Fc受體」。因為重鏈之恆定域構成抗體之Fc區，所以抗體中重鏈之類別決定其類別效應。抗體中之重鏈包括a、g、d、e及m，且分別與抗體同型IgA、G、D、E及M相關。此推斷抗體之不同同型由於其不同Fc區結合及活化不同類型之受體而具有不同類別效應。

存在四個子類別之IgG，其為在人類血清中發現之最豐富抗體同型。四個子類別IgG1、IgG2、IgG3及IgG4具有高度保守性。一般參見全球資訊網：ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202688/.此等肽之恆定區之胺基酸序列為此項技術中已知的，例如參見Rutishauser, U.等人(1968) 「Amino acid sequence of the Fc region of a human gamma G-immunoglobulin」 PNAS 61(4):1414-1421；Shinoda等人(1981) 「Complete amino acid sequence of the Fc region of a human delta chain」 PNAS 78(2):785-789；及Robinson等人(1980) 「Complete amino acid sequence of a mouse immunoglobulin alpha chain (MOPC 511)」 PNAS 77(8):4909-4913。 治療性抗體

「尼立珠單抗」為結合至IL-31RA之人類化單株抗體。尼立珠單抗如以下標註：免疫球蛋白G2-κ，抗[智人IL31RA (介白素31受體子單元)]，人類化單株抗體；γ2重鏈(1-445) [人類化VH (智人IGHV1-2*02 (83.70%) -(IGHD)-IGHJ5*01) [8.8.14] (1-121) -智人IGHG2*01 (CH1 C10＞S (135)，R12＞K (137)，E16＞G (141)，S17＞G (142) (122-219)，鉸鏈C4＞S (223) (220-231)，CH2 H30＞Q (268) (232-340)，CH3 R11＞Q (355)，Q98＞E (419) (341-445)) (122-445)]，具有κ輕鏈(1'-214')之(224- 214')-二硫鍵[人類化V-κ (智人IGKV1-39*01 (82.10%) - IGKJ4*01) [6.3.9] (1'-107') -智人IGKC*01 (108'- 214')]；二聚體(227-227":230-230")-雙二硫鍵。尼立珠單抗在以下位置處具有雙硫橋鍵：內-H (C23-C104) 22-96 148-204 261-321 367-425 22''-96'' 148''-204'' 261''-321'' 367''-425''；內-L (C23-C104) 23'-88' 134'-194' 23'''-88''' 134'''-194'''；間-H-L (h 5-CL 126) 224-214' 224''-214'''；間-H-H (h 8，h 11) 227-227'' 230-230''。尼立珠單抗在以下位置處具有N-糖基化位點：H CH2 N84.4: 297, 297''。尼立珠單抗缺乏H鏈C端甘胺酸及離胺酸(CHS G1＞del，K2＞del)。

尼立珠單抗重鏈胺基酸序列：

尼立珠單抗輕鏈胺基酸序列：

重鏈及輕鏈序列之可變域以粗體展示於以上，且CDR序列加下劃線。

與尼立珠單抗等效的抗體包括但不限於：(i)具有重鏈之抗體，該等重鏈包含與尼立珠單抗之重鏈序列至少55%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的胺基酸序列一致性，(ii)具有輕鏈之抗體，該等輕鏈包含與尼立珠單抗之輕鏈序列至少55%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的胺基酸序列一致性，(iii)具有可變區之抗體，該等可變區包含與尼立珠單抗之可變區序列至少55%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的胺基酸序列一致性，(iv)具有CDR之抗體，該等CDR包含與尼立珠單抗之CDR序列至少55%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的胺基酸序列一致性，(v)結合至與尼立珠單抗相同的IL-31RA之同功異型物(例如IL31-RAv3)，視情況相同的IL-31RA之抗原決定基之抗體，(vi)阻斷或中和IL-31RA之抗體，(vii)結合至抑瘤素M受體(OSMR)之抗體，及(viii)其組合。舉例而言，適合等效物包括具有與尼立珠單抗相同或實質上類似的重鏈及輕鏈胺基酸序列。免疫球蛋白或免疫球蛋白樣分子額外例示性尼立珠單抗等效物描述於例如WO 2010/064697中。

尼立珠單抗之等效物可為單株或多株抗體。該等具有IL31-RA結合及/或中和活性之單株抗體可例如藉由以下程序獲得：藉由以已知方法使用衍生自哺乳動物(諸如人類或小鼠)之抗原IL31-RA或其片段製備抗IL31-RA單株抗體，且隨後具有IL31-RA結合及/或中和活性之抗體選自因此獲得之抗IL31-RA單株抗體。特定言之，根據習知免疫接種方法，使用所需抗原或表現所需抗原之細胞作為免疫接種之敏化抗原。抗IL31-RA單株抗體可藉由使用習知細胞融合方法將所獲免疫細胞與已知親本細胞融合且藉由習知篩檢方法針對產生單株抗體之細胞(融合瘤)對其進行篩檢來製備。待免疫之動物包括例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、綿羊、猴、山羊、驢、奶牛、馬及豬。抗原可根據已知方法，例如藉由使用桿狀病毒之方法(例如WO 98/46777)使用已知IL31-RA基因序列製備。

融合瘤可例如根據Milstein等人(Kohler, G.及Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46)之方法製備。當抗原之免疫原性較低時，可在使抗原與具有免疫原性之大分子(諸如白蛋白)連接之後進行免疫接種。用於製備針對人類IL31-RA具有結合及/或中和活性之單株抗體的抗原不受特定限制，只要其能夠製備針對人類IL31-RA具有結合及/或中和活性之抗體即可。舉例而言，已知存在多種人類IL31-RA之變異體，且可使用任何變異體作為免疫原，只要其能夠製備針對人類IL31-RA具有結合及/或中和活性之抗體即可。或者，在相同條件下，可使用IL31-RA之肽片段或其中已將人工突變引入天然IL31-RA序列中之蛋白質作為免疫原。人類IL31-RA.3為在製備具有結合及/或中和本發明中之IL31-RA之活性的抗體中較佳免疫原中之一者。

等效抗體之IL31-RA結合活性可藉由熟習此項技術者已知之方法確定。用於確定抗體之抗原結合活性之方法包括例如ELISA (酶聯結免疫吸附分析法)、EIA (酶免疫分析法)、RIA (放射免疫分析法)及螢光抗體法。舉例而言，當使用酶免疫分析法時，將含抗體樣品，諸如純化的抗體及產抗體細胞之培養上清液添加至經抗原塗佈之盤中。添加用酶(諸如鹼性磷酸酶)標記之二級抗體，且培育盤。洗滌之後，添加酶底物，諸如磷酸對硝基苯酯，且量測吸光度以評估抗原結合活性。針對IL31-RA之等效抗體之結合及/或中和活性可例如藉由觀測遏制IL-31依賴性細胞株之生長的效果來量測。舉例而言，純化的小鼠IL-31抗體之活性可藉由評估經小鼠IL-31受體α及小鼠OSMR基因轉染之Ba/F3細胞之IL-31依賴性生長來分析。 作為用於對尼立珠單抗治療起反應之生物標記的表皮脫落

發明人假設，與不抓撓之患者相比，止癢藥物可對遭受因搔癢病所致之皮膚抓撓之患者之AD具有較大影響。在不受理論束縛之情況下，咸信發癢-抓撓循環不僅為AD之症狀，而且為對搔癢症起反應而抓撓其皮膚之AD患者子組中之AD加重因素。在發癢-抓撓循環中，抓撓之強作用促進對發癢增加及皮膚病灶惡化(稱為表皮脫落)之易感性。

鑑別遭受因搔癢病所致之皮膚抓撓之個體的目標方式為鑑別患有由抓撓引起之表皮脫落的個體。表皮脫落係指由創傷(諸如抓撓或擦傷)所引起之皮膚損傷。在本文所述之方法之一些實施例中，可藉由具有以下特徵中之一或多者的病灶之存在、數目及/或強度鑑別表皮脫落：皮膚表面之線性、裂隙或破裂、疥瘡、漿液性外皮、血液、發紅、皮膚擦傷或皮膚撕裂。裂開的表皮脫落為具有通過表皮至下層真皮中之線性裂縫的表皮脫落。

在一些實施例中，將表皮脫落評分為無、輕度、中度或重度。「無」、「輕度」、「中度」及「重度」為描述表皮脫落之存在、程度及/或強度之技術之術語。熟習此項技術者知曉此等術語之邊界及界限。舉例而言，由健康護理專業人員使用且包含將表皮脫落評分為無、輕度、中度及重度之評估異位性皮膚炎的方法包括但不限於：異位性皮膚炎評估量測(ADAM)、濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)、自投與之EASI(SA-EASI)、評分異位性皮膚炎(SCORAD)、六個區域六個標誌異位性皮膚炎指數(SASSAD)、簡單評分系統(SSS)及三項嚴重程度評分(TIS)。在一些實施例中，評分為無用數字0表示，輕度評分用數字1表示，中度評分用數字2表示，且重度評分用數字3表示。

如本文所用，術語「無至輕度」係指評分為無、輕度或在其之間之皮膚表皮脫落。在一些實施例中，「無至輕度」係指評分為0、1、1.5、0至1、≤ 1或＜ 2之皮膚表皮脫落。在一些實施例中，「無至輕度」係指約0至約1之皮膚表皮脫落評分之範圍。如本文所用，術語「中至重度」係指評分為中度、重度或在其之間之皮膚表皮脫落。在一些實施例中，「中至重度」係指評分為2、2.5、3、2至3或≥ 2之皮膚表皮脫落。在一些實施例中，「中至重度」係指約2至約3之皮膚表皮脫落評分之範圍。

在一些實施例中，表皮脫落根據以下方法中之一或多者進行評分：SCORAD (揭示於Stalder, J.F.等人, Dermatol (1993), 186: 23-31中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)、患者定向之SCORAD (揭示於Vourc'h-Jourdain, M.等人, Dermatology (2009) 218: 246-51中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)、ADAM (揭示於Charman, D.等人, J. Outcome Meas. (1999) 3: 21-34中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)、EASI (揭示於Tofte, S.J.等人, J Eur Acad Dermatol Venereol (1998) 11: S197中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)、SA-EASI (揭示於T.S.等人, Br J Dermatol (2002) 147:1192-8中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)、SASSAD (揭示於Berth-Jones, J., Br J Dermatol (1996) 135: 25-30中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)、SSS (揭示於Costa, C.等人, Acta Derm Venereol (1989) 69: 42-5中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)及TIS (揭示於Wolkerstorfer, A.等人, Acta Derm. Venereol. (1999) 79: 356-59中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)。在較佳實施例中，根據SCORAD及/或PO-SCORAD法對表皮脫落進行評分。

SCORAD法(SCORAD及PO-SCORAD)為確定AD之嚴重程度的方法，其包含基於代表性表皮脫落部位處之表皮脫落之存在及強度，將表皮脫落評分為無(評分=0)、輕度(評分=1)、中度(評分=2)或重度(評分=3)。代表性表皮脫落部位為包含個體之平均強度之表皮脫落的部位。根據SCORAD法進行之表皮脫落評分不包含基於分數之評分(例如，半點評分，諸如0.5、1.5或2.5)。根據SCORAD表皮脫落方法對表皮脫落進行評分之例示性影像提供於圖1A-1C，圖2A-2D中，Stalder等人(1993)及Oranje, A.P.等人(Pediatr. Allergy Immunol. (1997) 8: 28-34，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)。

EASI方法(EASI及SA-EASI)為確定濕疹之嚴重程度的方法，其包含基於四個身體區域：頭頸部、軀幹、上肢及下肢中之各者中之平均表皮脫落強度，將表皮脫落評分為無(評分= 0)、輕度(評分= 1)、中度(評分= 2)或重度(評分= 3)。將不存在之表皮脫落之身體區域評分為無(評分=0)，將僅可察覺、不充分及/或淺表的表皮脫落評分為輕度(評分=1)，將包含許多淺表及/或一些深表皮脫落之表皮脫落評分為中度(評分=2)，且將分散的大面積淺表的表皮脫落及/或許多深表皮脫落評分為重度(評分=3)。在EASI法中，半評分(例如，2.5)為可容許的。然而，不允許評分0.5，因為在EASI法下存在表皮脫落之最小評分為輕度(評分=1)。藉由EASI法評分之表皮脫落之代表性影像之圖譜提供於圖3A-3D中。

ADAM法為一種確定AD之嚴重程度的方法，其包含基於個體之皮膚上存在之表皮脫落總數對表皮脫落進行評分。將少於5處表皮脫落評分為0，將5至20處表皮脫落評分為1，將超過20處表皮脫落評分為2，且將裂開的表皮脫落評分為3。

SASSAD法為一種確定AD之嚴重程度的方法，該方法包含基於在個體之六個區域：手、手臂、足部、腿部、頭部/頸部及軀幹中之各者內受最糟影響之表皮脫落部位處的表皮脫落之突出，將表皮脫落評分為不存在(評分=0)、輕度(評分=1)、中度(評分=2)或重度(評分=3)。SASSAD法將表皮脫落定義為由抓撓引起但不由紅斑或刺癢引起之對皮膚的任何損傷。在SASSAD法下，即使在仔細檢測之後無法確定地偵測到不存在表皮脫落，輕度表皮脫落為需要仔細檢測以觀測到的存在的表皮脫落，中度表皮脫落為立即顯而易見的存在的表皮脫落，且重度表皮脫落為非常突出的存在的表皮脫落。

SSS法為一種確定AD之嚴重程度的方法，其包含基於個體之20個部位：頭皮、耳朵、頰周、眼周、面部、頸部、胸部、腹部、背部、肘部、手臂、腋窩、手部及背側手腕、手掌及手腕、臀部及腹股溝、膕窩(popliteal space)、大腿、腿部、足弓及足底中之各者的嚴重程度，將表皮脫落及開裂評分無(評分=0)、輕度(評分=1)、中度(評分=2)或重度(評分=3) 。

類似於SCORAD，TIS法為一種確定AD之嚴重程度的方法，其包含基於最具代表性表皮脫落部位處的表皮脫落之存在及強度，按無(評分=0)、輕度(評分=1)、中度(評分=2)或重度(評分=3)之量表對表皮脫落進行評分。代表性表皮脫落部位為包含個體之平均強度之表皮脫落的部位。根據TIS法進行之表皮脫落評分不包含基於分數之評分(例如，半點評分，諸如0.5、1.5或2.5)。

為測試以下假設：遭受因搔癢症所致之皮膚抓撓之AD患者為對尼立珠單抗治療有反應者的亞群，分析來自用皮下尼立珠單抗治療之患有中至重度AD之成人的研究之已公佈的資料(Ruzicka, T.等人N. Engl. J. Med. (2017), 376: 826-35，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)以測定具有抓撓跡象之患者之治療效果。基於皮膚表皮脫落，將來自Ruzicka等人尼立珠單抗研究之AD患者分成兩組：(i)在基線處無至輕度表皮脫落之AD患者；及(ii)在基線處患有中至重度表皮脫落之AD患者。根據SCORAD法對表皮脫落進行評分。隨後再分析研究參數，比較各群體相比於安慰劑之相對治療效果。

Ruzicka等人尼立珠單抗研究為持續12週之第2階段、隨機分組、雙盲、安慰劑對照試驗，且包含264位患者(臨床試驗第NCT01986933號)。符合條件的患者為患有不受局部治療充分控制之中至重度異位性皮膚炎之成人。若患者患有與AD伴隨之活性皮膚病疾病，則其不符合研究條件。經登記之患者每4週接受0.1 mg/kg、0.5 mg/kg或2.0 mg/kg之劑量的皮下尼立珠單抗或安慰劑。一些患者或者每8週接受2.0 mg/kg之劑量。研究之主要終點為搔癢病視覺類比量表(VAS)評分之改善。額外終點包括異位性皮膚炎之體表面積及濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)之改善。在研究結束時，在接受每4週0.5 mg/kg尼立珠單抗之組中出現12週、-42.3%之EASI評分的最大百分比變化。此劑量亦呈現最佳的益處風險概況。然而，在其他劑量組中亦觀測到EASI評分之改善(在0.1 mg組中為-23.0%且在2.0 mg組中為-40.9%)。亦在VAS評分中觀測到各劑量之改善。

發明人對Ruzicka等人尼立珠單抗研究之分析結果呈現在下表1及表2中。搔癢病VAS評分在0 (無發癢)至100 (最不可想像的發癢)範圍內且由患者使用電子報告工具每日記錄。VAS評分之負變化指示改善。EASI評分在0至72範圍內，其中較高評分指示較差疾病嚴重程度。研究者整體評估(IGA)評分在0 (清除)至5 (極重度疾病)範圍內且以指示群體中之患者的百分比呈現。睡眠係指藉助於活動記錄儀(actigraphy)記錄之睡眠量測，該活動記錄儀記錄全身動作且為用於記錄睡眠量測(包括睡眠效率)之經驗證的運動偵測方法。睡眠效率為總睡眠時間除以臥床總時間。皮膚病生活品質指數(DLQI)評分在0至30範圍內，其中較高評分指示較低生活品質。為符合Ruzicka等人研究條件，需要患者之基線EASI評分為至少10，基線搔癢病VAS評分為至少50 mm，且基線IGA評分為至少3。

如表1中所示，研究中兩組AD患者呈現相當水準之搔癢病、DLQI及睡眠效率。雖然EASI及IGA在兩組之間不平衡，但此為預期的，因為此等兩個參數受存在或不存在表皮脫落影響。表 1 ：基線臨床特徵

如表2中所示，表皮脫落之存在影響尼立珠單抗治療在AD患者中之功效。對於患有中至重度表皮脫落之患者群體中之所有參數，在12週時之治療結果得到改善。此等結果藉由比較兩組之間的淨效果(尼立珠單抗效果-安慰劑效果)來產生。舉例而言，在用尼立珠單抗治療後，患有無至輕度表皮脫落之患者展現睡眠效率改善了13%。相比之下，患有中至重度表皮脫落之患者展現睡眠功效改善了39%，反應比起無至輕度表皮脫落群體好三倍。表 2 ：治療結果

表2中呈現之資料證實存在中至重度表皮脫落為用於預測尼立珠單抗治療在AD患者中之功效的生物標記物。

因此，本文提供鑑別可能對尼立珠單抗治療或用其等效物治療起反應之患有異位性皮膚炎之個體的方法，該方法包含偵測個體之皮膚之一或多處表皮脫落、由其組成或基本上由其組成。在一些實施例中，本文提供判定患有異位性皮膚炎之個體是否有可能對尼立珠單抗治療或用其等效物治療起反應的方法，該方法包含偵測個體之皮膚之一或多處表皮脫落、由其組成或基本上由其組成。在一些實施例中，本文提供預測患有異位性皮膚炎之個體是否有可能對尼立珠單抗治療或用其等效物治療起反應的方法，該方法包含偵測個體之皮膚之一或多處表皮脫落、由其組成或基本上由其組成。在一些實施例中，皮膚表皮脫落係由搔癢症引起。

在一些實施例中，該等方法包含偵測1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50處或更多處皮膚表皮脫落。在一些實施例中，皮膚表皮脫落程度係藉由偵測受影響之總皮膚表面積、受影響區域之數目及/或尺寸或受影響體表面積之百分比來偵測。在一些實施例中，在個體之皮膚之特定區域或部位處偵測到表皮脫落，其包含代表表皮脫落之個體之平均強度的表皮脫落。在一些實施例中，在個體之皮膚之特定區域或部位處偵測到表皮脫落，其包含代表表皮脫落之最差(亦即最重度)強度的表皮脫落。在一些實施例中，在個體之以下部位中之一或多者處偵測到表皮脫落之平均強度或最差強度：手、手臂、足部、腿部、頭部、頸部、頭頸部、軀幹、上肢、下肢、頭皮、耳朵、頰周、眼周、面部、頸部、胸部、背部、肘部、手臂、腋窩、手及背側手腕、手掌及手腕、臀部及腹股溝、膕窩、大腿、腿部、足弓及足底。在一些實施例中，表皮脫落由健康護理專業人員偵測。在一些實施例中，表皮脫落由個體或個體之成年監護人偵測。

在一些實施例中，該等方法進一步包含根據本文所述之標準將表皮脫落評分為輕度、中度或重度。在一些實施例中，根據SCORAD、PO-SCORAD、ADAM、EASI、SA-EASI、SASSAD、SSS及/或TIS法將表皮脫落評分為無(評分為0)、輕度(評分為1)、中度(評分為2)或重度(評分為3)。在較佳實施例中，根據SCORAD或PO-SCORAD法對表皮脫落進行評分。在一些實施例中，表皮脫落由健康護理專業人員評分。在一些實施例中，表皮脫落由個體或個體之成年監護人評分。

在一些實施例中，該等方法進一步包含若偵測到評分為中至重度之表皮脫落，則將該個體鑑別為有可能對尼立珠單抗治療或其等效物起反應。在一些實施例中，該等方法進一步包含若偵測到評分為中至重度之表皮脫落，則判定患有異位性皮膚炎之個體有可能對尼立珠單抗治療或用其等效物治療起反應。在一些實施例中，該等方法進一步包含預測若偵測到評分為中至重度之表皮脫落，則患有異位性皮膚炎之個體有可能對尼立珠單抗治療或用其等效物治療起反應。

在一些實施例中，該等方法進一步包含若偵測到評分為無至輕度之無表皮脫落，則將該個體鑑別為不可能對尼立珠單抗治療或其等效物起反應。在一些實施例中，該等方法進一步包含若偵測到評分為無至輕度之無表皮脫落，則判定患有異位性皮膚炎之個體不可能對尼立珠單抗治療或用其等效物治療起反應。在一些實施例中，該等方法進一步包含預測若偵測到評分為無至輕度之無表皮脫落，則患有異位性皮膚炎之個體不可能對尼立珠單抗治療或用其等效物治療起反應。 醫藥組合物

本文提供醫藥組合物，其用於治療個體之異位性皮膚炎，該個體經判定患有一或多處皮膚表皮脫落，該組合物包含尼立珠單抗或其等效物、由其組成或基本上由其組成。另外，本發明提供用於AD之治療劑，其包含尼立珠單抗或其等效物作為活性成分。

在一些實施例中，由健康護理專業人員、由個體或由個體之成年監護人預先偵測及/或評分表皮脫落。在一些實施例中，根據SCORAD、PO-SCORAD、ADAM、EASI、SA-EASI、SASSAD、SSS及/或TIS法中之一或多者對表皮脫落進行評分。在一較佳實施例中，根據SCORAD或PO-SCORAD法對表皮脫落進行評分。在一些實施例中，將表皮脫落評分為中至重度。在一些實施例中，表皮脫落之評分為2至3。在一些實施例中，個體不患有評分為無至輕度之皮膚表皮脫落。在一些實施例中，表皮脫落之評分不為0至1。在一些實施例中，皮膚表皮脫落不為輕度的。在一些實施例中，經評分的表皮脫落在個體之皮膚之特定區域或部位處，該皮膚包含代表表皮脫落之個體之平均強度的表皮脫落。在一些實施例中，經評分的表皮脫落在個體之皮膚之特定區域或部位處，該皮膚包含代表表皮脫落之個體之最差強度的表皮脫落。在一些實施例中，皮膚表皮脫落係由搔癢症引起。在一些實施例中，個體患有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50處或更多處中至重度的皮膚表皮脫落。

片語「包含尼立珠單抗或其等效物作為活性成分」意謂包含尼立珠單抗或其等效物作為活性成分中之至少一者，且不限制抗體之比例。另外，用於本發明中之AD之治療劑亦可與尼立珠單抗或其等效物組合包含增強AD之治療的其他成分。舉例而言，組合物可包含一或多種鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如，局部鈣調神經磷酸酶抑制劑)、潤膚劑、局部類固醇(諸如局部糖皮質激素)及口服抗組織胺。

本發明之尼立珠單抗或其等效物之醫藥組合物可根據標準方法(參見例如Remington's Pharmaceutical Science, Mark Publishing Company, Easton, USA)製備為調配物。在一些實施例中，醫藥組合物包含載劑及/或添加劑。在一些實施例中，載劑為醫藥學上可接受之載劑。舉例而言，在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種界面活性劑(例如PEG及吐溫)、賦形劑、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調味劑、防腐劑、穩定劑、緩衝劑(例如磷酸、檸檬酸及其他有機酸)、螯合劑(例如EDTA)、懸浮劑、等張劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、流動性促進劑、矯正劑、輕質無水矽酸、乳糖、結晶纖維素、甘露糖醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、中長鏈脂肪酸三酸甘油酯、聚氧化乙烯氫化蓖麻油60、蔗糖、羧甲基纖維素、玉米澱粉及無機鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種其他低分子量多肽、蛋白質(諸如血清白蛋白、明膠及免疫球蛋白)及胺基酸(諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸及離胺酸)。

當尼立珠單抗或其等效物製備為用於注射之水溶液時，尼立珠單抗或其等效物可溶解於含有例如生理食鹽水、右旋糖或其他佐劑之等張溶液中。佐劑可包括例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、右旋甘露糖醇及氯化鈉。另外，可同時使用適當增溶劑，例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇及PEG)及非離子型洗滌劑(聚山梨醇酯80及HCO-50)。

必要時，尼立珠單抗或其等效物可囊封於微膠囊(由羥甲基纖維素、明膠、聚甲基丙烯酸甲酯及其類似物製成之微膠囊)中，且製成膠態藥物遞送系統之組分(脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊) (例如，參見「Remington's Pharmaceutical Science第16版」 &, Oslo Ed. (1980))。另外用於製備持續釋放藥物之方法為已知的，且此等可施用於尼立珠單抗或其等效物(Langer等人, J. Biomed. Mater. Res. (1981) 15, 167-277; Langer, Chem. Tech. (1982) 12, 98-105；美國專利第3,773,919號；歐洲專利申請案(EP)第58,481號；Sidman等人, Biopolymers (1983) 22, 547-56；EP 133,988)。

本發明之醫藥組合物可經口或非經腸投與，但較佳非經腸投與。特定言之，藉由注射或經皮投與向患者投與醫藥組合物。注射包括例如靜脈內注射、肌肉內注射及皮下注射，以用於全身或局部投與。醫藥組合物可給予至待遏制之炎症部位或藉由局部輸注或肌肉內注射之部位周圍的區域。在一些實施例中，醫藥組合物在一或多處皮膚表皮脫落部位處或在一或多處皮膚表皮脫落部位附近投與。

可根據患者之年齡及病況恰當地選擇投與方法。單投與劑量可選自例如0.0001至100 mg/kg體重活性成分之範圍內。或者，舉例而言，當向人類患者投與藥劑時，活性成分之劑量可選自0.001至1,000 mg/kg體重範圍內。在一些實施例中，調配組合物以投與含有例如約0.01至50 mg/kg、約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.05 mg/kg至0.15 mg/kg、約0.1 mg/kg至約0.6 mg/kg、約0.1 mg/kg至約1 mg/kg、約0.25 mg/kg至約0.75 mg/kg、約0.4 mg/kg至約0.8 mg/kg、約0.4 mg/kg至約1.8 mg/kg、約0.5至約2.5 mg/kg、約0.8 mg/kg至約2.2 mg/kg、約1 mg/kg至約2.5 mg/kg、約1 mg/kg至約3.5 mg/kg、約1 mg/kg至約5 mg/kg、約2 mg/kg至約4 mg/kg、約2.5 mg/kg至約10 mg/kg、約5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約20 mg/kg、約10 mg/kg至約40 mg/kg、約20 mg/kg至約50 mg/kg、約25 mg/kg至約75 mg/kg、約50 mg/kg至約100 mg/kg或約100 mg/kg至約500 mg/kg或約100 mg/kg至約1000 mg/kg體重之尼立珠單抗或其等效物之劑量。在較佳實施例中，該劑量在約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.5 mg/kg至約1.5 mg/kg、約1.5 mg/kg至約2.5 mg/kg或約2.5 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。在一些實施例中，該劑量為約0.01 mg/kg、約0.02 mg/kg、約0.03 mg/kg、約0.04 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.06 mg/kg、約0.07 mg/kg、約0.08 mg/kg、約0.09 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.2 mg/kg、約2.3 mg/kg、約2.4 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.6 mg/kg、約2.7 mg/kg、約2.8 mg/kg、約2.9 mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約25 mg/kg、約50 mg/kg、約75 mg/kg、約100 mg/kg、約500 mg/kg或約1,000 mg/kg。在特定實施例中，尼立珠單抗或其等效物之有效量為約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg或約2.5 mg/kg。在一較佳實施例中，該劑量為約0.5 mg/kg。

在一些實施例中，單投與劑量可選自例如在1至100 mg活性成分(亦即，尼立珠單抗或其等效物)之範圍內，或更特定言之約10至約90 mg、約20至約80 mg、約25至約70 mg或約30至約60 mg。舉例而言，在一些實施例中，單投與劑量可為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 about、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg。

在一些實施例中，單投與劑量可能隨時間變化。舉例而言，個體可接受初始「起始劑量」，其高於其後投與之「維持劑量」。在一些實施例中，可向個體投與一或多次60 mg之初始起始劑量之尼立珠單抗(或其等效物)，隨後投與30 mg之後續維持劑量。在其他實施例中，初始劑量及後續劑量可相同。舉例而言，初始劑量及後續劑量可為60 mg。在此等實施例中之任一者中，抗體(尼立珠單抗或其等效物)可在有或無第二活性劑(諸如局部類固醇或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑)之情況下向個體投與。 治療方法

根據一些實施例，提供選擇性治療患有一或多處皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎的方法，該方法包含向該個體投與有效量之尼立珠單抗或其等效物、由其組成或基本上由其組成。

「有效量」為足以影響有益或所需結果，諸如緩解至少一或多種AD及/或搔癢病之症狀的量。如本文所用之有效量亦將包括足以延遲AD及/或搔癢病之發展、改變AD及/或搔癢病症狀(例如，睡眠效率)之病程或逆轉AD及/或搔癢病之症狀的量。因此，不可能指定確切的「有效量」。然而，在任何指定情況中，適當「有效量」可由一般技術者僅使用常規實驗確定。

有效量可以一或多次投與、施用或劑量形式來投與。該遞送視多個變數而定，該等變數包括使用個別劑量單元之時間段、治療劑之生物可用性、投與途徑等。然而，應理解，對於任何特定個體，本發明之治療劑之特定劑量含量視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及所治療之特定病症之嚴重程度及投與形式。一般可滴定治療劑量以使安全及功效最佳化。劑量可由醫師確定且根據需要調整以適合所觀測之治療效果。通常，來自活體外及/或活體內測試之劑量-效果關係最初可對用於患者投與之恰當劑量提供有用指導。一般而言，將需要投與可有效實現與發現在活體外有效之濃度相稱之血清含量的一定量之化合物。此項技術中完全能夠測定此等參數。此等考慮因素以及有效調配及投與程序在此項技術中已熟知且描述於標準教科書中。

在一些實施例中，向個體投與之尼立珠單抗或其等效物之劑量在個體之0.001至1,000 mg/kg體重之範圍內。在一些實施例中，該劑量在約0.01至50 mg/kg、約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.05 mg/kg至0.15 mg/kg、約0.1 mg/kg至約0.6 mg/kg、約0.1 mg/kg至約1 mg/kg、約0.25 mg/kg至約0.75 mg/kg、約0.4 mg/kg至約0.8 mg/kg、約0.4 mg/kg至約1.8 mg/kg、約0.5至約2.5 mg/kg、約0.8 mg/kg至約2.2 mg/kg、約1 mg/kg至約2.5 mg/kg、約1 mg/kg至約3.5 mg/kg、約1 mg/kg至約5 mg/kg、約2 mg/kg至約4 mg/kg、約2.5 mg/kg至約10 mg/kg、約5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約20 mg/kg、約10 mg/kg至約40 mg/kg、約20 mg/kg至約50 mg/kg、約25 mg/kg至約75 mg/kg、約50 mg/kg至約100 mg/kg或約100 mg/kg至約500 mg/kg或約100 mg/kg至約1000 mg/kg體重之尼立珠單抗或其等效物之範圍內。在較佳實施例中，該劑量在約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg、約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg、約0.5 mg/kg至約1.5 mg/kg、約1.5 mg/kg至約2.5 mg/kg或約2.5 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。在一些實施例中，該劑量為約0.01 mg/kg、約0.02 mg/kg、約0.03 mg/kg、約0.04 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.06 mg/kg、約0.07 mg/kg、約0.08 mg/kg、約0.09 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.2 mg/kg、約2.3 mg/kg、約2.4 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.6 mg/kg、約2.7 mg/kg、約2.8 mg/kg、約2.9 mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約25 mg/kg、約50 mg/kg、約75 mg/kg、約100 mg/kg、約500 mg/kg或約1,000 mg/kg。在特定實施例中，尼立珠單抗或其等效物之有效量為約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg或約2.5 mg/kg。在一較佳實施例中，該劑量為約0.5 mg/kg。

在一些實施例中，單投與劑量可能隨時間變化。舉例而言，個體可接受初始「起始劑量」，其高於其後投與之「維持劑量」。在一些實施例中，可向個體投與一或多次60 mg之初始起始劑量之尼立珠單抗(或其等效物)，隨後投與30 mg之後續維持劑量。在其他實施例中，初始劑量及後續劑量可相同。舉例而言，初始劑量及後續劑量可為60 mg。在此等實施例中之任一者中，抗體(尼立珠單抗或其等效物)可在有或無第二活性劑(諸如局部類固醇或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑)之情況下向個體投與。

在該等方法之一些實施例中，尼立珠單抗或其等效物藉由局部或非經腸途徑投與。在該等方法之一些實施例中，尼立珠單抗或其等效物經皮下投與。在一些實施例中，該劑量在一或多處表皮脫落部位處或附近經皮下投與。

在一些實施例中，尼立珠單抗或其等效物每天、每隔一天、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次、每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次、每10週一次、每11週一次、每12週一次、每年兩次、每年一次及/或按需要根據異位性皮膚炎或搔癢病之症狀之出現投與。在較佳實施例中，尼立珠單抗或其等效物每四週或每八週一次投與。

在特定實施例中，可在開始治療方法之前確定劑量及給藥時程兩者。舉例而言，可單獨或與第二活性劑(例如局部類固醇或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑)組合每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)、每四週一次(Q4W)、每五週一次(Q5W)、每六週一次(Q6W)、每七週一次(Q7W)或每八週一次(Q8W)向個體投與約30至約60 mg之尼立珠單抗或其等效物。在一些實施例中，可向個體投與60 mg之初始起始劑量之尼立珠單抗或其等效物，且其後每四週一次(Q4W)接受30 mg之維持劑量之尼立珠單抗或其等效物。在一些實施例中，維持劑量可以每八週一次(Q8W)偶爾投與。此類治療方案可在存在或不存在局部類固醇或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑之同時使用的情況下投與。在另一實施例中，可每四週一次(Q4W)向個體投與60 mg之劑量之尼立珠單抗或其等效物，其中劑量不隨時間而減少。在一些實施例中，劑量可以每八週一次(Q8W)偶爾投與。此類治療方案可在存在或不存在局部類固醇或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑之同時使用的情況下投與。

或者，特定方案之劑量可根據個體之重量(例如mg/kg)而非預設劑量投與。舉例而言，可單獨或與第二活性劑(例如局部類固醇或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑)組合每兩週一次(Q2W)、每三週一次(Q3W)、每四週一次(Q4W)、每五週一次(Q5W)、每六週一次(Q6W)、每七週一次(Q7W)或每八週一次(Q8W)向個體投與約0.1至約2.0 mg/kg之尼立珠單抗或其等效物。在一些實施例中，可向個體投與0.1、0.5或2.0 mg/kg之初始起始劑量之尼立珠單抗或其等效物，且其後每四週一次(Q4W)接受小於初始起始劑量之維持劑量之尼立珠單抗或其等效物。在一些實施例中，維持劑量可以每八週一次(Q8W)偶爾投與。此類治療方案可在存在或不存在局部類固醇或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑之同時使用的情況下投與。在另一實施例中，可每四週一次(Q4W)向個體投與0.1、0.5或2.0 mg/kg之劑量之尼立珠單抗或其等效物，其中劑量不隨時間而減少。在一些實施例中，劑量可以每八週一次(Q8W)偶爾投與。此類治療方案可在存在或不存在局部類固醇或局部鈣調神經磷酸酶抑制劑之同時使用的情況下投與。

在一些實施例中，治療持續時間為約一天、約一週、約兩週、約三週、約四週、約五週、約六週、約七週、約八週、約九週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約24週、約30週、約36週、約40週、約48週、約50週、約一年、約兩年、約三年、約四年、約五年或按需要根據異位性皮膚炎之症狀之出現。在較佳實施例中，治療持續時間為約12週至約24週、約12至約36週、約12至約48週或約24至約36週。

根據一些實施例，提供尼立珠單抗或其等效物之用途，其用於製造用以治療患有一或多處皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎之藥物。在一些實施例中，由健康護理專業人員、由個體或由個體之成年監護人預先偵測及/或評分表皮脫落。在一些實施例中，根據SCORAD、PO-SCORAD、ADAM、EASI、SA-EASI、SASSAD、SSS及/或TIS法中之一或多者對表皮脫落進行評分。在一較佳實施例中，根據SCORAD或PO-SCORAD法對表皮脫落進行評分。在一些實施例中，將表皮脫落評分為中至重度。在一些實施例中，表皮脫落之評分為2至3。在一些實施例中，個體不患有評分為無至輕度之皮膚表皮脫落。在一些實施例中，表皮脫落之評分不為0至1。在一些實施例中，皮膚表皮脫落不為輕度的。在一些實施例中，經評分的表皮脫落在個體之皮膚之特定區域或部位處，該皮膚包含代表表皮脫落之個體之平均強度的表皮脫落。在一些實施例中，經評分的表皮脫落在個體之皮膚之特定區域或部位處，該皮膚包含代表表皮脫落之個體之最差強度的表皮脫落。在一些實施例中，皮膚表皮脫落係由搔癢症引起。在一些實施例中，個體患有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50處或更多處中至重度的皮膚表皮脫落。

根據一些實施例，提供治療患有異位性皮膚炎之患者的方法，該方法包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：(a)針對皮膚表皮脫落篩檢患有異位性皮膚炎之患者；及(b)藉由投與有效量之尼立珠單抗或其等效物來治療在步驟(a)中篩檢之患者。在一些實施例中，在步驟(a)中篩檢之患者患有皮膚表皮脫落。在一些實施例中，篩檢包含偵測及/或評分表皮脫落。在一些實施例中，根據SCORAD、PO-SCORAD、ADAM、EASI、SA-EASI、SASSAD、SSS及/或TIS法中之一或多者對表皮脫落進行評分。在一較佳實施例中，根據SCORAD或PO-SCORAD法對表皮脫落進行評分。在一些實施例中，將表皮脫落評分為中至重度。在一些實施例中，表皮脫落之評分為2至3。在一些實施例中，患者不患有評分為無至輕度之皮膚表皮脫落。在一些實施例中，表皮脫落之評分不為0至1。在一些實施例中，皮膚表皮脫落不為輕度的。在一些實施例中，表皮脫落在患者之皮膚之特定區域或部位處篩檢，該皮膚包含代表表皮脫落之患者之平均強度的表皮脫落。在一些實施例中，表皮脫落在患者之皮膚之特定區域或部位處篩檢，該皮膚包含代表表皮脫落之個體之最差強度的表皮脫落。在一些實施例中，皮膚表皮脫落係由搔癢症引起。在一些實施例中，患者患有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50處或更多處中至重度的皮膚表皮脫落。

根據一些實施例，提供改善罹患異位性皮膚炎及患有一或多處皮膚表皮脫落之個體之睡眠品質的方法，該方法包含向該個體投與有效量之尼立珠單抗或其等效物。在一些實施例中，睡眠品質之改善藉由偵測以下中之一或多者的改善來判定：睡眠起始潛時、總睡眠時間、睡眠效率或睡眠起始之後的喚醒時間。如上文所述，將睡眠效率定義為睡眠時間之總量除以臥床總時間。在一些實施例中，藉由活動記錄儀、運動感測、視訊監測及/或自報告中之一或多者記錄或偵測睡眠品質。在一些實施例中，由健康護理專業人員、由個體或由個體之成年監護人預先偵測及/或評分表皮脫落。在一些實施例中，根據SCORAD、PO-SCORAD、ADAM、EASI、SA-EASI、SASSAD、SSS及/或TIS法中之一或多者對表皮脫落進行評分。在一較佳實施例中，根據SCORAD或PO-SCORAD法對表皮脫落進行評分。在一些實施例中，將表皮脫落評分為中至重度。在一些實施例中，表皮脫落之評分為2至3。在一些實施例中，個體不患有評分為無至輕度之皮膚表皮脫落。在一些實施例中，表皮脫落之評分不為0至1。在一些實施例中，皮膚表皮脫落不為輕度的。在一些實施例中，經評分的表皮脫落在個體之皮膚之特定區域或部位處，該皮膚包含代表表皮脫落之個體之平均強度的表皮脫落。在一些實施例中，經評分的表皮脫落在個體之皮膚之特定區域或部位處，該皮膚包含代表表皮脫落之個體之最差強度的表皮脫落。在一些實施例中，皮膚表皮脫落係由搔癢症引起。在一些實施例中，個體患有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50處或更多處中至重度的皮膚表皮脫落。

用尼立珠單抗或其等效物治療之成功可藉由偵測AD、搔癢病或其各者之一或多種症狀之改善、緩解、去除或減輕來判定或評估。舉例而言，成功可藉由偵測以下中之一或多者之改善來判定：皮膚表皮脫落之數目、皮膚表皮脫落之強度、表皮脫落評分、個體之搔癢病VAS評分、個體之DLQI評分、睡眠效率、睡眠起始潛時、總睡眠時間、睡眠起始之後的喚醒、受影響體表面積百分比、個體之EASI評分、個體之IGA評分、乾燥皮膚之程度或量、發癢之頻率或存在、發癢之嚴重程度、皮膚發紅、升高之凸起之頻率、變厚皮膚之程度或量、開裂皮膚之程度或量、鱗片狀皮膚之程度或量、粗糙皮膚之程度或量、皮膚敏感性之程度或量及/或腫脹皮膚之程度或量。在一些實施例中，成功不取決於AD及/或搔癢病是否視為「治癒」或「癒合」及所有症狀是否消退。實例

進行隨機分組、雙盲、安慰劑對照、劑量發現研究以評估當在患有不受局部治療充分控制之中至重度異位性皮膚炎之患者中每四週一次(Q4W)或每8週一次(Q8W)注射時，連續皮下尼立珠單抗之長期功效及安全性。該研究公開於Kabashima,等人, J Allergy Clin Immunol (2018) 142(4)1121中，該公開案(包括圖式)以全文引用之方式併入。在主要終點分析中，如藉由使用搔癢病視覺類比量表(VAS)所評估，每4週一次(Q4W)投與之尼立珠單抗在第12週自基線顯著改善搔癢病。相對於在安慰劑組中-21% (對於所有比較，P ＜ .01)，報告在0.1-mg/kg組中搔癢病VAS評分減少之百分比為-44%，在0.5-mg/kg組中為-60%，且在2.0-mg/kg組中為-63%。相對於安慰劑，在第12週亦觀測到AD疾病嚴重程度及身體表面參與以及睡眠障礙之改善。方法

研究設計 . 此研究以2個部分進行(圖 4 )。對於A部分，尼立珠單抗為Q4W經皮下投與0.1、0.5或2.0 mg/kg及Q8W經皮下投與2.0 mg/kg之尼立珠單抗之4種給藥方案或Q4W經皮下投與安慰劑之12週的評估。A部分完成後，患者進入雙盲延伸階段且繼續在先前指定劑量下接受尼立珠單抗再維持52週(第12-64週，B部分)。藉由使用集中式交互式語音或線上反應系統(經安慰劑治療之患者並未再隨機分組為尼立珠單抗2.0 mg/kg Q8W)，將在A部分中先前隨機分組為安慰劑之患者以1:1:1比率再隨機分組為在B部分中之尼立珠單抗(0.1、0.5或2.0 mg/kg皮下Q4W)。所有患者皆需要在A部分中之最終問診的7天內進入B部分。為在B部分中維持不知情，研究監測小組、研究點人員及其他研究點/公司人員保持盲目治療分配，直至研究完成後之最終資料庫鎖定。研究根據優良臨床實驗規範(Good Clinical Practice)之指南及赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)來進行。針對各研究中心獲得當地倫理委員會或機構審查委員會批准。由所有患者提供書面知情同意書。

研究群體 . 關鍵納入判據描述於圖 4 中。需要患者完成A部分治療期且提供參與延伸階段之書面知情同意書以進入B部分。

研究程序 . 在研究之B部分中，患者接受用Q4W經皮下投與之1/3劑量之尼立珠單抗(0.1、0.5或2.0 mg/kg)或Q8W經皮下投與之尼立珠單抗2.0 mg/kg治療維持52週。為維持不知情，在第12週(對於A部分最後一次問診)向接受尼立珠單抗Q8W之患者投與安慰劑，在第16週投與尼立珠單抗，且隨後投與交替劑量之安慰劑及尼立珠單抗。允許患者使用潤膚劑、局部治療劑(例如滴眼劑)、輕度局部糖皮質類固醇(包括潑尼龍(prednisolone))、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑及抗組織胺(不包括非選擇性H1抗組織胺)。在研究者看來，使在搔癢病VAS評分(範圍，0 mm[無發癢]至100 mm[最不可想像的發癢])及靜態研究者之整體評估(sIGA)評分(範圍，0[清除]至5 [極重度疾病])中具有極少或無改善之患者使用「有效」局部糖皮類固醇，諸如替糠酸莫米松糠酸酯(mometasone furoate) 0.1%作為A部分(第4週時或之後)中之搶救療法，且在B部分中使用「有效」或「極有效」局部糖皮類固醇，諸如氯倍他索(clobetasol)丙酸酯0.05%。

研究評估 . 在B部分中自安慰劑再隨機分組為尼立珠單抗的患者之基線評估在A部分之最終問診時或在單獨問診時進行。患者自第12週至第64週Q4W參加研究問診，且在最後一次劑量之研究藥物之後參加安全性隨訪問診12週(± 5天)。出於一致性，在所有問診時由同一評估者(在可能時)評估患者。進行評估訓練以最小化部位間及研究者間變化。在藥物停止之後儘快在第16週至第64週Q4W且在退出問診時進行功效評估。在B部分期間每7天一次由患者完成搔癢病VAS、搔癢病口頭評定量表(VRS；其根據0 [無發癢]至4 [極重度瘙癢]之量表量測搔癢病強度)及睡眠障礙VAS (其在0 [無失眠]至100 [完全不能睡眠]之範圍內)。

研究終點 . 在A部分期間評估主要功效終點，即搔癢病VAS評分在第12週時自基線之百分比改善。在B部分(第12-64週)中評估之次要功效終點包括以下自基線值之改善：搔癢病VAS評分、濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分(範圍0-72，其中較高評分指示疾病嚴重程度更糟)、評分異位性皮膚炎(SCORAD；範圍0-103，其中較高評分指示更重度疾病)、AD參與之體表面積(BSA)及睡眠障礙VAS評分。次要終點亦包括：與搔癢病VAS及EASI評分之基線相比，具有25%、50%及75%改善之患者的比例；與sIGA及搔癢病VRS評分之基線相比，具有2分或更大改善之患者的比例；及接受搶救療法之患者的比例。在事後分析中探索達成小於30 mm(無或輕度發癢)之搔癢病VAS評分之患者的比例。在B部分中之探索性功效結果包括用作搶救療法及皮膚病生活品質指數評分(DLQI；根據0-30之量表量測，其中較高評分表示較大損傷)之局部糖皮類固醇之頻率、持續時間及量。在事後分析中探索4分或更大之DLQI評分之變化，其視為臨床上最不重要之差異。亦評估長期安全概況。

統計分析 . 在B部分中之次要及探測性終點藉由使用描述性統計概述，且在B部分中未進行正式統計比較。未對缺遺漏資料進行設算。在搶救療法期間或之後所量測之資料包括於分析中。意向治療群體用於功效分析，該群體包括在A或B部分中已接受至少1次劑量之尼立珠單抗且具有至少1次給藥後功效評估的所有隨機分組患者。在A或B部分中已接受至少1次劑量之尼立珠單抗的所有患者包括於安全性分析中。對在整個64週研究時段期間接受尼立珠單抗之患者(A及B部分中隨機分組為尼立珠單抗之患者)及在第12週自安慰劑轉換為尼立珠單抗之患者(在A部分中隨機分組為安慰劑且在B部分中再隨機分組為尼立珠單抗之患者)分別進行功效及安全性分析。結果

總計，264位患者隨機分組為A部分；其中此等，216位完成A部分，且191位參與B部分，包括來自安慰劑組之38位再隨機分組(參見圖 5 )。參與B部分之191位患者中，131位(69%)完成B部分。中斷B部分之最常見原因為患者退出研究(33/191 [17%])，繼之以缺乏功效(10/191 [5%])及AE (8/191 [4%])。意向治療群體包括248位患者(211位患者在A部分中隨機分組為尼立珠單抗，且及37位在A部分中接受安慰劑之患者再隨機分組為尼立珠單抗[1位再隨機分組的患者無可評估的給藥後功效資料])。安全群體包括249位患者(211位在A部分中隨機分組為尼立珠單抗，且38位接受安慰劑之患者在A部分中再隨機分組為尼立珠單抗)。總體而言，進入A或B部分中之研究之84% (222/264)的患者在最後一次劑量之研究藥物12週之後完成安全性隨訪。

患者根據搔癢病視覺類比量表(VAS)評分在基線處具有強烈發癢，且根據靜態研究者之整體評估(sIGA)、受AD影響之體表面積(BSA)及濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分具有中至重度疾病。平均基線總血清IgE含量報告在表3中。當前最常見伴隨的過敏為過敏性鼻炎(n=91)，且過敏之最常見病史為哮喘(n=34)。在A部分中接受安慰劑之患者(在B部分中再隨機分組為尼立珠單抗Q4W)中的AD之人口統計、基線特徵及基線嚴重程度在各組之間類似。表 3 . 意向治療 ( ITT ) 群體中之基線總血清 IgE 含量。

在整個64週研究時段期間隨機分組為接受尼立珠單抗之患者中，自A部分中所觀測到之搔癢病VAS評分中之基線的改善自第12週至第64週維持或增加(參見圖 6 )。在0.5-mg/kg尼立珠單抗組中觀測到在整個研究中之最大改善(參見表4)。維持達成小於30 mm之搔癢病VAS評分之患者的比例直至第64週(圖 6B 及 4 )。在A部分中已接受尼立珠單抗之患者中，EASI評分、評分異位性皮膚炎(SCORAD)評分、受影響之BSA及睡眠障礙VAS評分中相對於基線的平均值±SD百分比變化及具有sIGA或搔癢病口頭等級評分(VRS)之2分或更大改善之患者的比例亦自第12週至第64週維持或增加(圖7A-C及下表4)。分別為0.1-mg/kg、0.5-mg/kg及2.0-mg/kg Q4W尼立珠單抗組中大約三分之二(68%、68%及66%)的患者及保持在第64週療法的2.0-mg/kg Q8W組中幾乎四分之三(74%)的患者之EASI評分改善了75%(下表5)。表 4 . 在 A 部分中接受尼立珠單抗之意向治療 ( ITT ) 群體的第 12 週及第 64 週之次要及探索性終點相對於基線的百分比變化。 *事後分析表 5 . 對於在 A 部分中接受尼立珠單抗之意向治療 ( ITT ) 群體在第 12 週及第 64 週， 與搔癢病 VAS 及 EASI 評分中之基線相比改善了 25 % 、 50 % 及 75 % 之患者 ( 資料展示為數值百分比 ) 。搶救療法後包括資料。

在A部分中接受安慰劑且在第12週轉換為尼立珠單抗的患者中，在第16週(亦即在轉換為主動治療之後4週)之前發現對搔癢病VAS評分之治療的反應且在第64週(在轉換為活性治療之後1年，參見下表6)維持。一般而言，SCORAD評分、EASI評分、受影響之BSA及睡眠障礙VAS評分中之第12週基線至第16週之平均值±SD百分比變化指示第16週至第64週維持或增加之改善(參見表6)。然而，此等資料受包括於各組中之少數患者中之離群值影響，在各問診時發現較高程度之變化(參見表6)。表 6 . 意向治療 ( ITT ) 群體之第 16 週 ( B 部分中第一次尼立珠單抗劑量之後 4 週 ) 及第 64 週之次要及探索性終點相對於基線 ( 第 12 週 ) 的百分比變化 ， 該群體在 A 部分中接受安慰劑 ( 包括搶救療法之後的資料 ) 。 *事後分析

在整個64週研究時段隨機分組為接受尼立珠單抗之患者中，局部糖皮類固醇使用之中值持續時間隨著尼立珠單抗劑量(為或超過0.5 mg/kg)增加而愈少，分別在0.1-mg/kg Q4W組中為27.0週(範圍為1-62週)至在0.5-mg/kg及2.0-mg/kg Q4W組中8.0週(範圍為1-57週)及7.5週(範圍為1-59週)，且在2.0-mg/kg Q8W組中為3.0週(範圍為1-48週) (參見表7)。表 7 . 在 A 部分中接受尼立珠單抗之意向治療群體中 ， 整個研究時段中自基線 ( * ) 至內治療總體及按效能 ( * ) 局部糖皮質類固醇之使用持續時間及累積劑量 ( 資料展示為中值範圍 ) 。 † 局部糖皮質類固醇之效能，如由國家健康及護理卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence)所定義(參見Atopic eczema in children. Management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years. Clinical guideline. 2007。 *基線值不可用(零)，因為在隨機分組之前2週內不允許患者使用有效或極有效局部糖皮質類固醇或在隨機分組之前1週內使用輕度或適當有效局部糖皮質類固醇。在研究之A部分期間不允許使用局部糖皮質類固醇，除了在第4週或之後作為搶救療法。

局部糖皮類固醇療法之中值累積劑量隨著尼立珠單抗劑量(為或超過0.5 mg/kg)增加而愈少，在0.1-mg/kg Q4W組中為137.4 g (範圍為2-2,245 g)至在0.5-mg/kg及2.0-mg/kg Q4W及2.0-mg/kg Q8W組中分別為60.7 g (範圍為2-822 g)、55.8 g (範圍為1-1,174 g)及44.7 g (範圍為10-250 g) (參見表7)。然而，對於局部糖皮類固醇療法之持續時間及劑量在患者之間存在較高程度之變化，且限制接受糖皮類固醇療法之患者之總數內的可評估患者之數目(在0.1-mg/kg、0.5-mg/kg及2.0-mg/kg Q4W組中分別為18/30、17/24及20/27，且在2.0-mg/kg Q8W組中為11/24)。接受「極有效」局部糖皮質類固醇之患者的比例在各組中類似，而接受「有效」藥劑之患者的比例在最低尼立珠單抗Q4W組中最大(在0.1-mg/kg組中為63% [19/30]，在0.5-mg/kg組中為42% [10/24]，且在2.0-mg/kg組中為56% [15/27])。可評估患者中局部糖皮質類固醇之使用持續時間及累積劑量往往會隨著接受「有效」、「適當有效」及「弱」藥劑之患者的劑量增加而愈低(參見表7)；可用的資料限於「極有效」藥劑。

皮膚病生活品質指數(DLQI)總分在整個64週時段中隨機分組為尼立珠單抗Q4W及Q8W之患者整個研究中逐漸降低，其中相對於第12週，較大比例之患者在第64週展現總分降低4分或更多(圖 7 及表4)。在A部分中在接受安慰劑之患者中觀測到類似趨勢(參見表6)。

總體而言，在長期使用尼立珠單抗之後未鑑別到新的安全問題。在整個研究時段(64週)中隨機分組為接受尼立珠單抗之患者中，類似比例在研究過程內具有至少1個AE (83%至89%之患者)或至少1個治療相關之AE (37%至48%) (參見下表8)。此等患者中之最常見AE (整個研究時段內隨機分組為尼立珠單抗之≥ 5%之患者)為鼻咽炎(27%)、AD惡化(25%)、血液肌酸磷酸轉化酶增加(11%)、上呼吸道感染(9%)、頭痛(8%)、周邊水腫(6%)及膿皰(6%)。最常見治療相關之AE (整個研究時段內隨機分組為尼立珠單抗之≥ 2%患者)為AD惡化(8%)、上呼吸道感染(4%)、鼻咽炎(4%)、周邊水腫(3%)、血液肌酸磷酸轉化酶含量增加(3%)及注射部位反應(2%)。除鼻咽炎及注射部位反應外，所有治療相關之AE在2.0-mg/kg Q4W組中之發生率以略高於其他研究組出現。整個64週研究時段內經歷新的發作的AE之隨機分組為接受尼立珠單抗之患者的比例隨時間降低，其中大部分AE在研究之前12週內報告(參見下表9)。在研究期間大部分AE的強度為輕度或中度。在Q4W治療組中，相對於3至4位(6%至8%)患者，SAE在接受2.0 mg/kg尼立珠單抗Q8W之9位(17%)患者中出現(參見表8)。5位患者中報告之六個SAE視為與研究療法相關。五位患者(在0.5-mg/kg Q4W組中為1，在2.0-mg/kg Q4W組中為2，且在2.0-mg/kg Q8W組中為2)還有AD惡化之1個SAE，此視為在1位患者中相關之治療。表 8 . 整個研究時段內隨機分組為尼立珠單抗之患者中 ， 在總共 64 週研究時段內之不良事件 ( AE ) 。 *在A部分期間接受安慰劑之患者

經歷新發作的SAE之患者的比例在研究持續時間內均勻分佈(參見下表9)。在調整藥物暴露之後，比起0.1-mg/kg、0.5-mg/kg及2.0-mg/kg Q4W組，在2.0-mg/kg Q8W組中針對64週研究時段隨機分組為尼立珠單抗之患者中的AE及SAE之比率較高(表10)；然而，未觀測到特定AE增加。由於整個64週研究時段內隨機分組為接受尼立珠單抗之患者之AE分別在尼立珠單抗0.1-mg/kg、0.5-mg/kg及2.0-mg/kg Q4W及2.0-mg/kg Q8W中出現7位(13%)、3位(6%)、5位(10%)及6位(12%)患者，研究療法中斷(參見表11)。十位患者，全部在A部分中，由於AD惡化而提前中斷研究。表 9 . 整個研究時段內隨機分組為接受尼立珠單抗之患者 ( 安全性群體 ) 中， 依據時間段之新發作的不良事件 ( AE ) 及重度不良事件 ( SAE ) 。表 10 . 基於所觀測到之事件數目比暴露之患者 - 年之總數的比率 ， 經暴露調整之不良事件 ( AE ) 表示為每 100 位患者之事件數目 - 年。 *在A部分及B部分期間接受尼立珠單抗之患者。† 在A部分期間接受安慰劑之患者。表 11 . 導致自整個研究時段內隨機分組為尼立珠單抗之患者之治療退出的不良事件 ( AE ) 。 *一位患者由於在最後一次研究藥物注射之後的AE而退出研究且並未列出。

在B部分中自安慰劑再隨機分組為尼立珠單抗之患者中，在治療組中67%至92%之患者中報告AE(參見表12)。最常見AE與整個研究期間所見之AE類似(參見表12)。在A部分期間接受安慰劑之1位患者中報告一個SAE。在A部分期間接受安慰劑之兩位患者由於在B部分中隨機分組為尼立珠單抗之後的AE而中斷治療。在研究之A部分期間出現大部分注射相關之反應(IRR)，無劑量相關效果之趨勢(12位患者在A部分中具有13個事件且4位患者在B部分中具有5個事件)。幾乎所有IRR為局部反應，在嚴重程度上主要為輕度，且大多視為治療相關的。一種IRR導致研究治療中斷(剝落性皮膚炎)。表 12 . 在 A 部分中隨機分組為接受安慰劑之 B 部分患者 ( 安全性群體 ) 中之不良事件 ( AE ) 。 *憩室炎之SAE，†哮喘，‡支氣管高反應性論述

此研究評估尼立珠單抗(抗IL-31受體A mAb)用於治療患有不受局部療法充分控制之AD的患者的功效及耐受性。該研究證實，在研究之12週安慰劑對照部分(A部分)中，相對於安慰劑，搔癢病、皮膚炎及睡眠量度之改善在高達64週(延伸階段：B部分)之長期治療情況下維持或逐漸增加。與A部分之結果保持一致，儘管研究未經設計以正式比較不同劑量組，但沒有跡象表明Q4W或Q8W投與之2.0 mg/kg尼立珠單抗比0.5-mg/kg劑量更有效。在B部分中，允許患者使用輕度局部糖皮質類固醇，允許有效或極有效局部糖皮質類固醇作為搶救療法。在該研究過程中，在接受較高(≥ 0.5 mg/kg)劑量之尼立珠單抗的患者中伴隨局部糖皮類固醇療法之持續時間及累積劑量較低；然而，有限的患者數目妨礙任何結論。此等發現提出，在0.1-mg/kg組中之患者中不存在劑量依賴性反應(其將使得具有較高劑量之尼立珠單抗之功效增加)可能受到局部糖皮類固醇療法之更多使用的影響。

AD及伴隨的搔癢病損害患有該疾病之患者之生活品質(QoL)。在整個長期延長中維持在研究之A部分期間觀測到的皮膚病生活品質指數(DLQI)評分之降低，表明症狀對日常生活之影響延長緩解。此等發現與在研究之A部分中在尼立珠單抗治療之第1週內觀測到的搔癢病的早期改善一致。

總體而言，在64週內尼立珠單抗具有良好耐受性。安全概況與A部分中所見相當，其中在延伸研究中未觀測到新的AE。在B部分中IRR之發生率較低，表明對尼立珠單抗注射之耐受性隨時間改善。

概言之，當在患有不受先前局部治療充分控制之中至重度AD的患者中投與至多64週時，尼立珠單抗為有效的且耐受性總體良好。用尼立珠單抗治療使得搔癢病及皮膚炎在臨床上有意義的減少。在長期尼立珠單抗使用之情況下未鑑別到新的安全問題。

圖 1A - 1C . 提供表皮脫落及其相應評分異位性皮膚炎指數(SCORAD)評分之代表性影像之圖譜。影像來自歐洲工作小組(European Task Force)對異位性皮膚炎之共識報告(Consensus Report)，標題為「Severity Scoring of Atopic Dermatitis: The SCORAD Index」(Stalder, J.F.等人, Dermatology (1993), 186: 23-31)。圖 1A 描繪1分的輕度表皮脫落。圖 1B 描繪2分的中度表皮脫落。圖 1C 描繪3分的重度表皮脫落。白色箭頭表示例示性表皮脫落。

圖 2A - 2D . 個體之手腕上之表皮脫落之代表性圖式。根據SCORAD法對表皮脫落進行評分，如所指示：圖 2A 描繪0分的無表皮脫落(亦即，不存在表皮脫落)。圖 2B 描繪1分的輕度表皮脫落。圖 2C 描繪2分的中度表皮脫落。圖 2D 描繪3分的重度表皮脫落。

圖 3A - 3D . 提供表皮脫落及其相應濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分之代表性影像之圖譜。根據EASI方法對表皮脫落進行評分，如所指示：圖 3A 描繪0分的無表皮脫落(亦即，不存在表皮脫落)。圖 3B 描繪1分的輕度表皮脫落。圖 3C 描繪2分的中度表皮脫落。圖 3D 描繪3分的重度表皮脫落。

圖 4 . 研究設計之圖形描繪。*在A部分期間，尼立珠單抗2.0 mg/kg Q8W組中之患者在第4週接受安慰劑；在B部分期間，患者在第12週接受安慰劑，在第16週接受尼立珠單抗，且隨後接受交替劑量之安慰劑及尼立珠單抗。**隨機分入B部分之患者之數目。†在第64週患者之數目。‡安全性隨訪在最後一次劑量之研究藥物之後12週進行。FU ：隨訪；TCI ：局部鈣調神經磷酸酶抑制劑；TCS ：局部糖皮類固醇；w ：週。

圖 5 來自階段II研究之A部分及B部分之結果的圖形描繪。

圖 6 . 描繪搔癢病視覺類比量表(VAS)評分。圖 6A 描繪搔癢病VAS評分相對於基線之百分比變化。資料以平均值(SE)呈現。圖 6B 描繪搔癢病VAS評分小於30 mm之患者的比例(事後分析)。

圖 7 . 在A部分中接受尼立珠單抗的意向治療(ITT)群體的關鍵次要終點及探索性終點相對於基線的變化之圖形描繪(包括搶救療法後的資料)。圖 7A 描繪EASI評分之百分比變化(平均值± SE)。圖 7B 描繪sIGA評分為0或1之患者的比例(百分比)。圖 7C 描繪睡眠障礙視覺類比量表(VAS)相對於基線之百分比變化(平均值±SE)。圖 7D 描繪DLQI降低4點或更多之患者的比例(百分比；事後分析)。

Claims

一種尼立珠單抗(nemolizumab)之用途，其用於製造用以治療患有一或多處中度至重度之皮膚表皮脫落之個體之異位性皮膚炎的藥物，其中該尼立珠單抗係以約30mg至約60mg之量存在於該藥物中，且其中該治療持續至少64週之期間。
如請求項1之用途，其中該等皮膚表皮脫落為中度的。
如請求項1之用途，其中該等皮膚表皮脫落為重度的。
如請求項1之用途，其中該等皮膚表皮脫落已根據SCORAD量表指定為至少2分。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該尼立珠單抗係以30mg至60mg之量存在於該藥物中。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥物藉由局部或非經腸途徑投與。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥物經皮下投與。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥物係以每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次或每八週一次投與。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥物進一步包含載劑。
如請求項9之用途，其中該載劑為醫藥學上可接受之載劑。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該尼立珠單抗係以約30mg或約60mg之量存在於該藥物中。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該尼立珠單抗係以30mg或60mg之量存在於該藥物中。
一種有效量之尼立珠單抗(nemolizumab)之用途，其用於製造改善罹患異位性皮膚炎且患有一或多處中度至重度之皮膚表皮脫落之個體之睡眠品質的藥物，其中該尼立珠單抗係以約30mg至約60mg之量存在於該藥物中，且其中該改善持續至少64週之期間。
如請求項13之用途，其中該等皮膚表皮脫落為中度的。
如請求項13之用途，其中該等皮膚表皮脫落為重度的。
如請求項13之用途，其中該等皮膚表皮脫落已根據該SCORAD量表指定為至少2分。
如請求項13至16中任一項之用途，其中該尼立珠單抗係以30mg至60mg之量存在於該藥物中。
如請求項13至16中任一項之用途，其中該藥物藉由局部或非經腸途徑投與。
如請求項13至16中任一項之用途，其中該藥物經皮下投與。
如請求項13至16中任一項之用途，其中該藥物係以每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次或每八週一次投與。
如請求項13至16中任一項之用途，其中睡眠品質之改善藉由偵測以下中之一或多者中的改善來判定：睡眠起始潛時、總睡眠時間、睡眠效率或睡眠起始之後的喚醒時間。
如請求項13至16中任一項之用途，其中該尼立珠單抗係以約30mg或約60mg之量存在於該藥物中。
如請求項13至16中任一項之用途，其中在該藥物中該尼立珠單抗以30mg或60mg之量存在。