TWI857027B - 心肌肌鈣蛋白活化劑之多晶型物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了化合物B之游離鹼晶型、結晶鹽和溶劑化物。
Description
化合物(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(環丙基)甲基)-2-(5-(甲基磺醯基)菸鹼醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺可用作心肌肌鈣蛋白活化劑：（「化合物B」）。
需要化合物B的具有不同化學和物理穩定性的各種新的鹽和晶型及其配製物和用途。
本文提供了化合物B或其鹽之晶型，包括游離鹼晶型、結晶鹽和結晶溶劑化物。在某些實施方式中，本文提供了化合物B之游離鹼無水晶型I。在某些實施方式中，本文提供了化合物B之游離鹼一水合物晶型II。在某些實施方式中，本文提供了化合物B鹽酸鹽之晶型。在某些實施方式中，本文提供了化合物B和乙腈之晶型。在某些實施方式中，本文提供了化合物B和二氯乙烷之晶型。在某些實施方式中，本文提供了化合物B和硝基甲烷之晶型。
亦提供了包含本文揭露的化合物B或其鹽之晶型和藥學上可接受之載體之藥物組成物。
亦提供了治療有需要的受試者的心臟衰竭之方法，此等方法包括以有效治療心臟衰竭之量向該受試者投與本文揭露之化合物B或其鹽之晶型。
本揭露提供了在本文稱為「化合物B」並且具有如下結構的(1R,3R,5R)-N-((R)-(4-氯-2,5-二氟苯基)(環丙基)甲基)-2-(5-(甲基磺醯基)菸鹼醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺之各種形式：。
化合物B的游離鹼形式、鹽形式和溶劑化物的實施方式之特徵可以在於以下進一步詳細描述之一個或多個參數。化合物 B 之游離鹼晶型
本文提供了化合物B之游離鹼晶型。在實施方式中，化合物B之此等游離鹼晶型可為化合物B之非離子形式。在實施方式中，化合物B之此等游離鹼晶型可為無水的。在實施方式中，化合物B之此等游離鹼晶型可為一水合物。游離鹼無水晶型 I
化合物B的游離鹼無水晶型I（「形式I」）之特徵可以在於如在實例中所述獲得的，使用Cu Kα輻射在約8.31、10.20、13.11、14.07和16.65 ± 0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射圖譜。形式I之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約20.42、21.49、22.57、23.39、25.27和25.60 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。形式I之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約18.34、19.36、19.84、22.21、24.70、26.31、26.97、28.02、28.49和28.91 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。形式I之特徵可以視需要在於具有在實例中所述之表1所示的峰之X射線粉末繞射圖譜。在某些實施方式中，形式I具有基本上如圖1所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「基本上」意指所報告的峰可以變化約± 0.2°。在XRPD領域熟知的是，儘管光譜中之相對峰高取決於多種因素，如樣本製備和儀器幾何結構，但是峰位置對實驗細節相對不敏感。
如實例中所述，獲得形式I之示差掃描量熱法（DSC）熱譜圖。DSC曲線指示在約175°C ± 3°C下之吸熱轉變。因此，在某些實施方式中，形式I之特徵可以在於具有分解吸熱之DSC熱譜圖，該分解吸熱之起始在約170°C至約180°C之範圍內。例如，在某些實施方式中，形式I之特徵在於DSC，如圖2所示。
形式I之特徵亦可以在於熱重分析（TGA）。因此，形式I之特徵可以在於在約0%至約0.5%的範圍內之重量損失，起始溫度在約25°C至約35°C之範圍內。例如，形式I之特徵可以在於約0.05%之重量損失，高達約200°C。在某些實施方式中，形式I具有基本上如圖3所描繪之熱重分析，其中「基本上」意指所報告之TGA特徵可以變化約± 5°C。在實施方式中，形式I具有基本上如圖4所示之動態蒸汽吸附（「DVS」）。游離鹼一水合物晶型 II
化合物B的游離鹼一水合物晶型II（「形式II」）之特徵可以在於如在實例中所述獲得的，使用Cu Kα輻射在約6.19、9.96、12.37、15.40和16.04 ± 0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射圖譜。形式II之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約16.97、17.65、18.57、19.32、20.10、21.56、23.08、23.44、23.83、24.22和27.51 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。形式II之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約20.54、24.95、25.51、26.76、28.49和29.43 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。形式II之特徵可以視需要在於具有在實例中所述之表2所示的峰之X射線粉末繞射圖譜。在某些實施方式中，形式II具有基本上如圖5所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「基本上」意指所報告之峰可以變化約± 0.2°。在XRPD領域熟知的是，儘管光譜中之相對峰高取決於多種因素，如樣本製備和儀器幾何結構，但是峰位置對實驗細節相對不敏感。
如實例中所述，獲得形式II之示差掃描量熱法（DSC）熱譜圖。DSC曲線指示在約106°C ± 3°C下之吸熱轉變。因此，在某些實施方式中，形式II之特徵可以在於具有分解吸熱之DSC熱譜圖，該分解吸熱之起始在約100°C至約115°C之範圍內。例如，在某些實施方式中，形式II之特徵在於DSC，如圖6所示。
形式II之特徵亦可以在於熱重分析（TGA）。因此，形式II之特徵可以在於在約2.6%至約4.6%的範圍內之重量損失，起始溫度在約30°C至約50°C之範圍內。例如，形式II之特徵可以在於約3.6%之重量損失，高達約100°C。在某些實施方式中，形式II具有基本上如圖7所描繪之熱重分析，其中「基本上」意指所報告之TGA特徵可以變化約± 5°C。在實施方式中，形式II具有基本上如圖8所示之動態蒸汽吸附（「DVS」）。
游離鹼晶型I和II的不同XRPD峰之總結可見於表3中，並且這兩種不同晶型之疊加示於圖9中。化合物 B 鹽 結晶鹽酸鹽
化合物B鹽酸鹽的晶型（「鹽酸鹽」）之特徵可以在於如在實例中所述獲得的，使用Cu Kα輻射在約15.37、18.13、20.00、22.45、24.84、26.91和27.71 ± 0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射圖譜。鹽酸鹽之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約14.23、17.83、18.40、18.68、18.94、19.07、22.23、22.45、22.62、23.39、23.94、24.42、25.42、27.39、28.31、29.08、40.01和42.09 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。鹽酸鹽之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約11.50、17.54、19.73、20.71、23.09、29.38、29.80、31.38、34.09、38.09、44.39 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。鹽酸鹽之特徵可以視需要在於具有在實例中所述之表4所示的峰之X射線粉末繞射圖譜。在某些實施方式中，鹽酸鹽具有基本上如圖10所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「基本上」意指所報告之峰可以變化約± 0.2°。
如實例中所述，獲得鹽酸鹽之示差掃描量熱法（DSC）熱譜圖。DSC曲線指示在約148°C ± 3°C下之吸熱轉變。因此，在某些實施方式中，鹽酸鹽之特徵可以在於具有分解吸熱之DSC熱譜圖，該分解吸熱之起始在約140°C至約155°C之範圍內。例如，在某些實施方式中，鹽酸鹽之特徵在於DSC，如圖11所示。
鹽酸鹽之特徵亦可以在於熱重分析（TGA）。因此，鹽酸鹽之特徵可以在於在約5%至約7%的範圍內之重量損失，起始溫度在約70°C至約90°C之範圍內。例如，鹽酸鹽之特徵可以在於約6.0%之重量損失，高達約200°C。在某些實施方式中，鹽酸鹽具有基本上如圖12所描繪之熱重分析，其中「基本上」意指所報告之TGA特徵可以變化約± 5°C。化合物 B 溶劑化物 乙腈溶劑化物
化合物B和乙腈的晶型（「乙腈溶劑化物」）之特徵可以在於如在實例中所述獲得的，使用Cu Kα輻射在約14.58、17.36、19.44和19.66 ± 0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射圖譜。乙腈溶劑化物之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約8.56、11.29、14.38、17.16、17.36、19.44、23.20、24.83和25.60 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。乙腈溶劑化物之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約11.10、18.59、20.79、22.03、22.66、24.11、24.31、26.36和29.06 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。乙腈溶劑化物之特徵可以視需要在於具有在實例中所述之表5所示的峰之X射線粉末繞射圖譜。在某些實施方式中，乙腈溶劑化物具有基本上如圖13所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「基本上」意指所報告之峰可以變化約± 0.2°。
如實例中所述，獲得乙腈溶劑化物之示差掃描量熱法（DSC）熱譜圖。DSC曲線指示在約108°C ± 3°C下之吸熱轉變。因此，在某些實施方式中，乙腈溶劑化物之特徵可以在於具有分解吸熱之DSC熱譜圖，該分解吸熱之起始在約100°C至約115°C之範圍內。例如，在某些實施方式中，乙腈溶劑化物之特徵在於DSC，如圖14所示。
乙腈溶劑化物之特徵亦可以在於熱重分析（TGA）。因此，乙腈溶劑化物之特徵可以在於在約5.5%至約6.5%的範圍內之重量損失，起始溫度在約65°C至約85°C之範圍內。例如，乙腈溶劑化物之特徵可以在於約6.5%之重量損失，高達約200°C。在某些實施方式中，乙腈溶劑化物具有基本上如圖15所描繪之熱重分析，其中「基本上」意指所報告之TGA特徵可以變化約± 5°C。二氯乙烷溶劑化物
化合物B和二氯乙烷的晶型（「二氯乙烷溶劑化物」）之特徵可以在於如在實例中所述獲得的，使用Cu Kα輻射在約16.18、17.54、17.73、19.33和24.26 ± 0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射圖譜。二氯乙烷溶劑化物之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約10.67、18.31、21.35、25.94、26.43和26.59 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。二氯乙烷溶劑化物之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約11.91、16.91、20.26、21.00、21.51、25.19、27.68和28.13 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。二氯乙烷溶劑化物之特徵可以視需要在於具有在實例中所述之表6所示的峰之X射線粉末繞射圖譜。在某些實施方式中，二氯乙烷溶劑化物具有基本上如圖16所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「基本上」意指所報告之峰可以變化約± 0.2°。
如實例中所述，獲得二氯乙烷溶劑化物之示差掃描量熱法（DSC）熱譜圖。DSC曲線指示在約95°C ± 3°C下之吸熱轉變。因此，在某些實施方式中，二氯乙烷溶劑化物之特徵可以在於具有分解吸熱之DSC熱譜圖，該分解吸熱之起始在約90°C至約100°C之範圍內。例如，在某些實施方式中，二氯乙烷溶劑化物之特徵在於DSC，如圖17所示。
二氯乙烷溶劑化物中特徵亦可以在於熱重分析（TGA）。因此，二氯乙烷溶劑化物之特徵可以在於在約14%至約16%的範圍內之重量損失，起始溫度在約70°C至約90°C之範圍內。例如，二氯乙烷溶劑化物之特徵可以在於約15%之重量損失，高達約200°C。在某些實施方式中，二氯乙烷溶劑化物具有基本上如圖18所描繪之熱重分析，其中「基本上」意指所報告之TGA特徵可以變化約± 5°C。硝基甲烷溶劑化物
化合物B和硝基甲烷的晶型（「硝基甲烷溶劑化物」）之特徵可以在於如在實例中所述獲得的，使用Cu Kα輻射在約14.44、19.32、22.22和22.61 ± 0.2° 2θ處具有峰之X射線粉末繞射圖譜。硝基甲烷溶劑化物之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約8.27、8.48、16.55、16.95、23.74和25.53 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。硝基甲烷溶劑化物之特徵可以視需要進一步在於使用Cu Kα輻射在約11.09、15.35、20.46、24.44、24.92、25.92和29.07 ± 0.2° 2θ處具有另外的峰之X射線粉末繞射圖譜。硝基甲烷溶劑化物之特徵可以視需要在於具有在實例中所述之表7所示的峰之X射線粉末繞射圖譜。在某些實施方式中，硝基甲烷溶劑化物具有基本上如圖19所示之X射線粉末繞射圖譜，其中「基本上」意指所報告之峰可以變化約± 0.2°。
如實例中所述，獲得硝基甲烷溶劑化物之示差掃描量熱法（DSC）熱譜圖。DSC曲線指示在約112°C ± 3°C下之吸熱轉變。因此，在某些實施方式中，硝基甲烷溶劑化物之特徵可以在於具有分解吸熱之DSC熱譜圖，該分解吸熱之起始在約105°C至約120°C之範圍內。例如，在某些實施方式中，硝基甲烷溶劑化物之特徵在於DSC，如圖20所示。
硝基甲烷溶劑化物之特徵亦可以在於熱重分析（TGA）。因此，硝基甲烷溶劑化物之特徵可以在於在約7.9%至約9.9%的範圍內之重量損失，起始溫度在約75°C至約95°C之範圍內。例如，硝基甲烷溶劑化物之特徵可以在於約8.9%之重量損失，高達約200°C。在某些實施方式中，硝基甲烷溶劑化物具有基本上如圖21所描繪之熱重分析，其中「基本上」意指所報告之TGA特徵可以變化約± 5°C。藥物組成物
本文亦提供了藥物組成物，此等藥物組成物包含本文所述之化合物B或其鹽之形式；和藥學上可接受之載體。在實施方式中，載體可以包含賦形劑。
短語「藥學上可接受之」在本文用於指代在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的收益/風險比相稱的彼等配位基、材料、組成物和/或劑型。可以配製本文所述之組成物用於任何形式之投與。在各種情況下，組成物用於口服投與。在各種情況下，組成物呈錠劑形式。
如本文所用的短語「藥學上可接受之載體」意指藥學上可接受之材料、組成物或媒介物，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。如本文所用，語言「藥學上可接受之載體」包括與藥物投與相容之緩衝劑、注射用無菌水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。在與配製物的其他成分相容且對患者無害之意義上，每種載體必須為「可接受之」。可用作藥學上可接受之載體的材料的某些實例包括：(1) 糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 澱粉，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和取代的或未取代的β-環糊精；(3) 纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4) 粉末狀黃蓍膠；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；(9) 油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇，如丙二醇；(11) 多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12) 酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格氏溶液；(19) 乙醇；(20) 磷酸鹽緩衝溶液；和 (21) 藥物配製物中採用的其他無毒相容物質。在某些實施方式中，本文提供之藥物組成物無熱原，即在投與患者時不會誘發顯著之溫度升高。
組成物中亦可以存在作為賦形劑之潤濕劑、乳化劑和潤滑劑（如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂）以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑。
作為賦形劑的藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1) 水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、半胱胺鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2) 油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基甲氧苯（BHA）、二丁基羥基甲苯（BHT）、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚等；以及 (3) 金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
藥物組成物亦可以含有佐劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。防止微生物之作用可以藉由納入多種抗細菌劑和抗真菌劑（例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等）來確保。可能亦需要在組成物中納入張力調節劑，如糖等。另外，可以藉由納入延遲吸收之藥劑（如單硬脂酸鋁和明膠）來實現可注射藥物形式之延長吸收。
在某些情況下，為了延長本文提供的一種或多種化合物之效果，需要減緩來自皮下或肌內注射的化合物之吸收。例如，可以藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒介物中來實現腸胃外投與的化合物之延遲吸收。
組成物應當在製造和儲存條件下穩定，並且必須防止受到諸如細菌和真菌等微生物之污染作用。防止微生物之作用可以藉由多種抗細菌劑和抗真菌劑（例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等）來完成。在諸多情況下，將較佳的是在組成物中納入等滲劑，例如糖、多元醇（如甘露醇、山梨醇）和氯化鈉。可以藉由在組成物中納入延遲吸收之藥劑（例如，單硬脂酸鋁和明膠）來實現可注射組成物之延長吸收。
無菌可注射溶液可以藉由以下方式來製備：將所需量之活性化合物摻入具有上文所列舉的一種成分或多種成分組合（若需要）之適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。通常，分散液藉由以下方式來製備：將活性化合物摻入含有基本分散介質和來自上文所列舉的彼等的所需其他成分之無菌媒介物中。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末之情況下，製備方法為冷凍乾燥（凍乾），此自其先前無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何另外的所需成分之粉末。
可注射貯庫形式可以藉由以下方式來製備：在生物可降解聚合物（如聚乳酸-聚乙交酯）中形成本文提供的化合物之微膠囊或奈米膠囊基質。取決於藥物與聚合物之比率和所採用的具體聚合物之性質，可以控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯庫可注射配製物亦藉由以下方式來製備：將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體、微乳液或奈米乳液中。
在某些實施方式中，將本文揭露之多晶型物和鹽與保護治療化合物免於自體內快速消除之載體一起製備，如控釋配製物，包括植入物和微囊封之遞送系統。可以使用生物可降解之生物相容聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。可以使用標準技術來製備此類配製物，或者可以例如自阿爾紮公司（Alza Corporation）和諾瓦製藥公司（Nova Pharmaceuticals, Inc.）商購獲得此類配製物。脂質體懸浮液（包括用針對細胞抗原之單株抗體靶向選定細胞之脂質體）亦可以用作藥學上可接受之載體。此等脂質體懸浮液可以根據熟悉該項技術者已知之方法來製備，例如如美國專利號4,522,811中所述，將該專利藉由引用以其整體併入本文。
藥物組成物可以同投與說明書一起被包括在容器、包裝或分配器中。使用方法
本文揭露之化合物B或其鹽之形式或者本文所述之藥物組成物可以用於治療或預防心臟衰竭，包括但不限於：急性（或失代償性）充血性心臟衰竭和慢性充血性心臟衰竭；特別是與心臟收縮功能障礙相關之疾病。
本文亦提供了治療或預防有需要的受試者的心臟衰竭之方法，此等方法包括以有效治療或預防心臟衰竭之量向受試者投與本文揭露之化合物B或其鹽之一種或多種形式或者本文所述之一種或多種藥物組成物。亦提供了使用化合物B之所揭露的形式或者其組成物用於治療或預防心臟衰竭之方法，該心臟衰竭包括但不限於：急性（或失代償性）充血性心臟衰竭和慢性充血性心臟衰竭。
本文亦提供了本文揭露之化合物B或其鹽之形式或者本文所述之藥物組成物在製造用於治療或預防心臟衰竭的藥物中之用途。在某些實施方式中，本發明揭露提供了本文揭露之化合物B或其鹽之形式或者本文所述之藥物組成物在製造用於治療急性（或失代償性）充血性心臟衰竭和慢性充血性心臟衰竭的藥物中之用途。
在某些實施方式中，本文揭露之化合物B或其鹽之形式用於治療或預防博出分率降低之心臟衰竭（HFrEF）或收縮性心臟衰竭、擴張性心肌病、產後心肌病、特發性心肌病、小兒HFrEF、化學療法誘發之心臟衰竭、與肌肉失養症相關之心臟衰竭、雙心室HFrEF、伴有肺動脈高壓之HFrEF、伴有右心室功能障礙的博出分率保留之心臟衰竭（HFpEF）、伴有右心室功能障礙之肺動脈高壓、伴有肺動脈高壓之硬皮病、右心室功能障礙、蔡格司病（Chagas disease）或心肌炎。在某些實施方式中，本文提供了治療或預防博出分率降低之心臟衰竭或收縮性心臟衰竭、擴張性心肌病、產後心肌病、特發性心肌病、小兒HFrEF、化學療法誘發之心臟衰竭、與肌肉失養症相關之心臟衰竭、雙心室HFrEF、伴有肺動脈高壓之HFrEF、伴有右心室功能障礙的博出分率保留之心臟衰竭（HFpEF）、伴有右心室功能障礙之肺動脈高壓、伴有肺動脈高壓之硬皮病、右心室功能障礙、蔡格司病或心肌炎之方法，此等方法包括向有需要的受試者投與有效量的本文揭露之化合物B或其鹽之一種或多種形式。本文亦提供了本文揭露之化合物B或其鹽之一種或多種形式在製造用於治療或預防博出分率降低之心臟衰竭或收縮性心臟衰竭、擴張性心肌病、產後心肌病、特發性心肌病、小兒HFrEF、化學療法誘發之心臟衰竭、與肌肉失養症相關之心臟衰竭、雙心室HFrEF、伴有肺動脈高壓之HFrEF、伴有右心室功能障礙的博出分率保留之心臟衰竭（HFpEF）、伴有右心室功能障礙之肺動脈高壓、伴有肺動脈高壓之硬皮病、右心室功能障礙、蔡格司病或心肌炎的藥物中之用途。
在某些實施方式中，擴張性心肌病選自由以下項組成之群組：遺傳性擴張性心肌病、圍產期心肌病（例如，產後心肌病）、特發性擴張性心肌病、感染後擴張性心肌病、毒素誘發之擴張性心肌病和營養缺乏擴張性心肌病。在某些實施方式中，小兒HFrEF發生在具有單室心或單心室之小兒患者或者Fontan或Fontan-Kreutzer手術後之患者中。在某些實施方式中，小兒HFrEF係與先天性心臟病相關之小兒心臟衰竭。在某些實施方式中，化學療法誘發之心臟衰竭選自由以下項組成之群組：化學療法誘發之左心室功能障礙、放射誘發之心臟衰竭、蒽環類治療（包括但不限於多柔比星（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）和道諾黴素（daunorubicin））引起的心臟衰竭、抗ERBB2治療（包括但不限於曲妥珠單抗（trastuzumab）和拉帕替尼（lapatinib））引起的心臟衰竭、VEGF抑制劑治療（包括但不限於貝伐單抗（bevacizumab））引起的心臟衰竭和酪胺酸激酶抑制劑治療（包括但不限於伊馬替尼（imatinib）、達沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinim）、索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib））引起的心臟衰竭。在某些實施方式中，與肌肉失養症相關之心臟衰竭選自由以下項組成之群組：與杜興氏肌肉失養症相關之心臟衰竭、與貝克肌肉失養症相關之心臟衰竭、與肌強直性失養症（例如，斯泰奈特病（Steinert’s disease））相關之心臟衰竭、與核纖層蛋白病（如艾-德肌肉失養症（Emery-Dreifuss muscular dystrophy，EDMD）（包括X-連鎖EDMD和常染色體顯性EDMD））相關之心臟衰竭、與面肩臂肌肉失養症（FSHMD）相關之心臟衰竭、與肢帶肌肉失養症（包括肌聚糖病和該疾病的常染色體顯性遺傳形式）相關之心臟衰竭以及與先天性肌肉失養症相關之心臟衰竭。在某些實施方式中，伴有右心室功能障礙之肺動脈高壓與HFrEF中之高左心室壓（舒張壓）或HFpEF中之高左心室壓（舒張壓）相關。
「治療」（「treatment」或「treating」）包括以下一項或多項：a) 抑制疾病或障礙；b) 減緩或阻止疾病或障礙臨床症狀之發展；和/或 c) 緩解疾病或障礙，即引起臨床症狀之消退。該術語覆蓋了病症或障礙之完全和部分減輕以及疾病或障礙的臨床症狀之完全或部分減輕。因此，本文所述之化合物B之形式或者本文所述之藥物組成物可以防止現有的疾病或障礙惡化、輔助疾病或障礙之管理或者減輕或消除疾病或障礙。「預防」（即導致疾病或障礙的臨床症狀不發生）包括向認為需要預防性治療（例如像慢性心臟衰竭）之受試者（即動物，較佳哺乳動物，最佳人）預防性投與本文所述之藥物配製物。實例 方法 X 射線粉末繞射（ XRPD ）
使用PANalytical X’Pert PRO繞射儀獲得X射線粉末繞射（XRPD）數據。在45 kV和40 mA下以0.0334度之步長以5-30或5-45度（2θ）之連續模式在環境溫度下用CuKα輻射（1.54 Å）掃描樣本。入射光束路徑配備有0.02弧度的索勒狹縫、15 mm掩模、4度固定防散射狹縫和可程式設計發散狹縫。繞射光束配備有0.02弧度的索勒狹縫、可程式設計防散射狹縫和0.02 mm鎳濾光片。將樣本在低背景樣本架上製備，並且置於旋轉臺上，旋轉時間為2 s。示差掃描量熱法（ DSC ）
在乾氮氣下在捲曲鋁盤中以10°C/min自30°C至250°C在TA Instruments Discovery Series量熱儀上以50 ml/min進行示差掃描量熱法（DSC）分析。熱重分析（ TGA ）
在乾氮氣下在鉑盤中以10°C/min自環境溫度至250°C在TA Instruments Discovery Series分析儀上以25 ml/min進行熱重分析（TGA）。水分吸附
使用動態蒸汽吸附（DVS）分析儀收集水分吸附數據。以5%或10% RH之增量自0至95% RH評價吸濕性。收集吸附和解吸附循環之數據。將平衡標準設定為5分鐘內重量變化0.002%，最大平衡時間為120分鐘。溶解度
將過量的固體添加到水中以產生懸浮液，並且在室溫下分散至少24。過濾懸浮液。藉由超高效液相層析-紫外線（「UPLC-UV」）分析濾液，並且與標準曲線比較以確定晶形之溶液濃度。藉由XRPD分析固體以確定晶形。固體穩定性
將原料藥在25°C/60% RH、40°C/75% RH、40°C/環境或60°C/環境條件下儲存。藉由將原料藥溶解於50%乙腈水中進行超高效液相層析（「UPLC」）分析，確定每個時間點之化學穩定性。藉由XRPD、DSC和TGA分析固體，確定物理穩定性。
游離鹼晶型 I ：
首先在溶解度篩選期間，藉由在水中的乙腈溶劑化物的漿液（10 mg/mL）來製備形式I。形式I在約175°C下熔融，並且是非吸濕的。形式I在水中的溶解度係0.009 mg/mL。當在25°C/60% RH、40°C/75% RH、40°C/環境或60°C/環境條件下儲存時，形式I在物理和化學上穩定5週。
游離鹼晶型I之特徵在於包含表1中的峰之XRPD圖譜。
[表1]
| 位置[°2θ] | FWHM [°2θ] | d-間距[Å] | 高度[cts] | 相對強度[%] |
| 8.31 | 0.16 | 10.65 | 392.30 | 9.59 |
| 10.20 | 0.19 | 8.67 | 449.13 | 10.98 |
| 12.16 | 0.19 | 7.28 | 175.14 | 4.28 |
| 13.11 | 0.19 | 6.75 | 816.40 | 19.96 |
| 14.07 | 0.19 | 6.30 | 3882.17 | 94.93 |
| 16.65 | 0.23 | 5.32 | 2764.80 | 67.61 |
| 18.34 | 0.16 | 4.84 | 584.69 | 14.30 |
| 19.36 | 0.26 | 4.58 | 703.97 | 17.21 |
| 19.84 | 0.16 | 4.47 | 773.35 | 18.91 |
| 20.42 | 0.19 | 4.35 | 4089.47 | 100.00 |
| 21.49 | 0.23 | 4.14 | 2640.84 | 64.58 |
| 22.21 | 0.16 | 4.00 | 591.68 | 14.47 |
| 22.57 | 0.19 | 3.94 | 902.96 | 22.08 |
| 23.39 | 0.19 | 3.80 | 1084.35 | 26.52 |
| 24.70 | 0.13 | 3.60 | 513.13 | 12.55 |
| 25.27 | 0.13 | 3.52 | 1612.02 | 39.42 |
| 25.60 | 0.19 | 3.48 | 2148.99 | 52.55 |
| 26.31 | 0.19 | 3.39 | 766.52 | 18.74 |
| 26.97 | 0.16 | 3.31 | 1092.48 | 26.71 |
| 28.02 | 0.13 | 3.18 | 1037.99 | 25.38 |
| 28.49 | 0.19 | 3.13 | 1572.64 | 38.46 |
| 28.91 | 0.13 | 3.09 | 632.12 | 15.46 |
游離鹼晶型 II ：
首先藉由在配製物篩選中，將乙腈溶劑化物溶解於30%羥丙基-β-環糊精（20 mg/mL）後，在環境溫度下沈澱來製備形式II。當在水中漿化時，一水合物轉化為游離鹼晶型I。
游離鹼晶型II之特徵在於包含表2中的峰之XRPD圖譜。
[表2]
| 位置[°2θ] | FWHM [°2θ] | d-間距[Å] | 高度[cts] | 相對強度[%] |
| 6.19 | 0.13 | 14.28 | 375.71 | 14.31 |
| 9.96 | 0.10 | 8.88 | 296.29 | 11.29 |
| 12.37 | 0.13 | 7.15 | 556.33 | 21.19 |
| 15.40 | 0.19 | 5.75 | 1593.28 | 60.70 |
| 16.04 | 0.19 | 5.53 | 738.30 | 28.13 |
| 16.97 | 0.19 | 5.22 | 1067.93 | 40.68 |
| 17.65 | 0.13 | 5.02 | 1137.41 | 43.33 |
| 18.57 | 0.13 | 4.78 | 2625.01 | 100.00 |
| 19.32 | 0.10 | 4.59 | 1058.60 | 40.33 |
| 20.10 | 0.13 | 4.42 | 955.96 | 36.42 |
| 20.54 | 0.13 | 4.32 | 705.31 | 26.87 |
| 21.56 | 0.10 | 4.12 | 821.48 | 31.29 |
| 23.08 | 0.16 | 3.85 | 1387.95 | 52.87 |
| 23.44 | 0.10 | 3.80 | 974.51 | 37.12 |
| 23.83 | 0.16 | 3.73 | 1922.56 | 73.24 |
| 24.22 | 0.23 | 3.67 | 1375.22 | 52.39 |
| 24.95 | 0.16 | 3.57 | 748.97 | 28.53 |
| 25.51 | 0.23 | 3.49 | 676.61 | 25.78 |
| 25.99 | 0.19 | 3.43 | 879.21 | 33.49 |
| 26.42 | 0.16 | 3.37 | 852.45 | 32.47 |
| 26.76 | 0.16 | 3.33 | 784.06 | 29.87 |
| 27.51 | 0.19 | 3.24 | 1111.08 | 42.33 |
| 28.49 | 0.29 | 3.13 | 370.20 | 14.10 |
| 29.43 | 0.19 | 3.04 | 297.88 | 11.35 |
本文揭露之游離鹼晶型I-II中之每一種所獨有的XRPD峰示於表3中。
[表3]
| 形式 | 每種形式所獨有的某些峰（KA1 °） | ||||
| 形式I | 8.31 | 10.20 | 13.11 | 14.07 | 16.65 |
| 形式II | 6.19 | 9.96 | 12.37 | 15.40 | 16.04 |
鹽酸鹽形式：
首先自化合物B在甲基三級丁基醚（「MTBE」）與鹽酸中之漿液製備鹽酸鹽。當在水中漿化時，鹽酸鹽轉化為游離鹼晶型I。
鹽酸鹽形式之特徵在於包含表4中的峰之XRPD圖譜。
[表4]
| 位置[°2θ] | FWHM [°2θ] | d-間距[Å] | 高度[cts] | 相對強度[%] |
| 11.50 | 0.13 | 7.69 | 321.00 | 11.20 |
| 12.32 | 0.13 | 7.19 | 244.14 | 8.52 |
| 13.32 | 0.19 | 6.65 | 132.12 | 4.61 |
| 13.78 | 0.13 | 6.43 | 189.34 | 6.61 |
| 14.23 | 0.13 | 6.23 | 839.03 | 29.27 |
| 15.37 | 0.16 | 5.76 | 1555.76 | 54.28 |
| 17.54 | 0.13 | 5.06 | 324.17 | 11.31 |
| 17.83 | 0.10 | 4.97 | 679.65 | 23.71 |
| 18.13 | 0.10 | 4.89 | 1559.77 | 54.42 |
| 18.40 | 0.10 | 4.82 | 1075.35 | 37.52 |
| 18.68 | 0.10 | 4.75 | 741.85 | 25.88 |
| 18.94 | 0.10 | 4.69 | 686.01 | 23.93 |
| 19.07 | 0.10 | 4.65 | 720.54 | 25.14 |
| 19.73 | 0.10 | 4.50 | 408.47 | 14.25 |
| 20.00 | 0.13 | 4.44 | 2866.24 | 100.00 |
| 20.71 | 0.13 | 4.29 | 369.45 | 12.89 |
| 21.41 | 0.13 | 4.15 | 268.37 | 9.36 |
| 22.23 | 0.10 | 4.00 | 641.14 | 22.37 |
| 22.45 | 0.13 | 3.96 | 1370.84 | 47.83 |
| 22.62 | 0.10 | 3.93 | 1126.32 | 39.30 |
| 23.09 | 0.13 | 3.85 | 415.02 | 14.48 |
| 23.39 | 0.13 | 3.80 | 994.61 | 34.70 |
| 23.94 | 0.13 | 3.72 | 1171.84 | 40.88 |
| 24.42 | 0.13 | 3.65 | 736.86 | 25.71 |
| 24.84 | 0.16 | 3.58 | 1792.10 | 62.52 |
| 25.42 | 0.16 | 3.50 | 592.22 | 20.66 |
| 26.91 | 0.16 | 3.31 | 1474.55 | 51.45 |
| 27.39 | 0.13 | 3.26 | 736.65 | 25.70 |
| 27.71 | 0.13 | 3.22 | 1527.08 | 53.28 |
| 28.31 | 0.19 | 3.15 | 828.20 | 28.90 |
| 29.08 | 0.13 | 3.07 | 1115.69 | 38.93 |
| 29.38 | 0.13 | 3.04 | 533.37 | 18.61 |
| 29.80 | 0.16 | 3.00 | 418.94 | 14.62 |
| 30.58 | 0.13 | 2.92 | 328.94 | 11.48 |
| 31.38 | 0.13 | 2.85 | 399.71 | 13.95 |
| 32.25 | 0.19 | 2.78 | 197.63 | 6.90 |
| 32.71 | 0.19 | 2.74 | 255.49 | 8.91 |
| 33.65 | 0.16 | 2.66 | 262.46 | 9.16 |
| 34.09 | 0.16 | 2.63 | 470.11 | 16.40 |
| 35.98 | 0.16 | 2.50 | 352.25 | 12.29 |
| 38.09 | 0.16 | 2.36 | 565.60 | 19.73 |
| 38.68 | 0.19 | 2.33 | 296.46 | 10.34 |
| 40.01 | 0.19 | 2.25 | 593.91 | 20.72 |
| 40.59 | 0.19 | 2.22 | 294.28 | 10.27 |
| 41.30 | 0.13 | 2.19 | 300.34 | 10.48 |
| 42.09 | 0.16 | 2.15 | 676.35 | 23.60 |
| 43.04 | 0.26 | 2.10 | 279.69 | 9.76 |
| 44.39 | 0.24 | 2.04 | 466.51 | 16.28 |
乙腈溶劑化物：
在化合物B之合成期間製備乙腈溶劑化物。合成之最終步驟係在具有三氟乙酸之25%-70%乙腈/水中進行反相純化。
乙腈溶劑化物之特徵在於包含表5中的峰之XRPD圖譜。
[表5]
| 位置[°2θ] | FWHM [°2θ] | d-間距[Å] | 高度[cts] | 相對強度[%] |
| 7.51 | 0.23 | 11.78 | 288.31 | 17.06 |
| 8.17 | 0.16 | 10.83 | 624.34 | 36.95 |
| 8.56 | 0.13 | 10.33 | 1037.77 | 61.42 |
| 11.10 | 0.13 | 7.97 | 783.10 | 46.35 |
| 11.29 | 0.16 | 7.84 | 933.34 | 55.24 |
| 14.38 | 0.13 | 6.16 | 1145.30 | 67.79 |
| 14.58 | 0.19 | 6.08 | 1689.50 | 100.00 |
| 15.72 | 0.32 | 5.64 | 192.37 | 11.39 |
| 16.43 | 0.32 | 5.39 | 213.76 | 12.65 |
| 17.16 | 0.16 | 5.17 | 1176.87 | 69.66 |
| 17.36 | 0.16 | 5.11 | 1339.88 | 79.31 |
| 18.59 | 0.32 | 4.77 | 518.44 | 30.69 |
| 19.44 | 0.16 | 4.57 | 1306.93 | 77.36 |
| 19.66 | 0.19 | 4.51 | 1562.01 | 92.45 |
| 20.79 | 0.52 | 4.27 | 402.27 | 23.81 |
| 22.03 | 0.29 | 4.04 | 747.22 | 44.23 |
| 22.66 | 0.19 | 3.92 | 1012.15 | 59.91 |
| 23.20 | 0.26 | 3.83 | 1238.10 | 73.28 |
| 24.11 | 0.16 | 3.69 | 913.83 | 54.09 |
| 24.31 | 0.13 | 3.66 | 1000.77 | 59.24 |
| 24.83 | 0.29 | 3.59 | 1223.72 | 72.43 |
| 25.60 | 0.32 | 3.48 | 1220.48 | 72.24 |
| 26.36 | 0.10 | 3.38 | 658.10 | 38.95 |
| 27.76 | 0.45 | 3.21 | 318.09 | 18.83 |
| 29.06 | 0.36 | 3.07 | 618.54 | 36.61 |
二氯乙烷溶劑化物：
首先藉由在高通量多晶型物篩選期間，用1體積的水自二氯乙烷/甲苯1 : 1或二氯乙烷/庚烷1 : 1（10 mg/mL）中沈澱來製備二氯乙烷溶劑化物。
二氯乙烷溶劑化物之特徵在於包含表6中的峰之XRPD圖譜。
[表6]
| 位置[°2θ] | FWHM [°2θ] | d-間距[Å] | 高度[cts] | 相對強度[%] |
| 7.04 | 0.13 | 12.56 | 315.52 | 6.81 |
| 8.26 | 0.19 | 10.71 | 210.75 | 4.55 |
| 8.80 | 0.23 | 10.04 | 409.05 | 8.83 |
| 10.67 | 0.19 | 8.29 | 1325.15 | 28.61 |
| 11.91 | 0.23 | 7.43 | 854.44 | 18.45 |
| 13.28 | 0.19 | 6.67 | 98.56 | 2.13 |
| 16.18 | 0.19 | 5.48 | 2218.70 | 47.90 |
| 16.91 | 0.26 | 5.24 | 749.33 | 16.18 |
| 17.54 | 0.13 | 5.06 | 2374.77 | 51.27 |
| 17.73 | 0.19 | 5.00 | 4529.82 | 97.80 |
| 18.31 | 0.23 | 4.84 | 1040.54 | 22.46 |
| 19.33 | 0.19 | 4.59 | 2483.39 | 53.62 |
| 20.26 | 0.23 | 4.38 | 595.61 | 12.86 |
| 21.00 | 0.19 | 4.23 | 787.11 | 16.99 |
| 21.35 | 0.10 | 4.16 | 1171.96 | 25.30 |
| 21.51 | 0.10 | 4.13 | 925.35 | 19.98 |
| 22.59 | 0.19 | 3.94 | 1760.09 | 38.00 |
| 23.23 | 0.19 | 3.83 | 372.03 | 8.03 |
| 24.26 | 0.26 | 3.67 | 4631.85 | 100.00 |
| 25.19 | 0.13 | 3.54 | 624.66 | 13.49 |
| 25.94 | 0.16 | 3.43 | 1329.98 | 28.71 |
| 26.43 | 0.13 | 3.37 | 903.12 | 19.50 |
| 26.59 | 0.13 | 3.35 | 951.53 | 20.54 |
| 27.68 | 0.19 | 3.22 | 856.41 | 18.49 |
| 28.13 | 0.19 | 3.17 | 497.45 | 10.74 |
| 28.97 | 0.13 | 3.08 | 417.84 | 9.02 |
硝基甲烷溶劑化物：
藉由在高通量多晶型物篩選期間，在環境溫度下自硝基甲烷（10 mg/mL）中蒸發來製備硝基甲烷溶劑化物。
硝基甲烷溶劑化物之特徵在於包含表7中的峰之XRPD圖譜。
[表7]
| 位置[°2θ] | FWHM [°2θ] | d-間距[Å] | 高度[cts] | 相對強度[%] |
| 8.27 | 0.10 | 10.70 | 1964.09 | 33.74 |
| 8.48 | 0.10 | 10.43 | 2388.37 | 41.03 |
| 11.09 | 0.13 | 7.98 | 1798.21 | 30.89 |
| 14.44 | 0.13 | 6.13 | 4654.03 | 79.96 |
| 15.35 | 0.13 | 5.77 | 844.36 | 14.51 |
| 16.55 | 0.10 | 5.36 | 2659.09 | 45.68 |
| 16.95 | 0.10 | 5.23 | 2682.64 | 46.09 |
| 18.14 | 0.10 | 4.89 | 530.21 | 9.11 |
| 19.32 | 0.13 | 4.59 | 4353.55 | 74.80 |
| 20.46 | 0.13 | 4.34 | 746.39 | 12.82 |
| 22.22 | 0.10 | 4.00 | 5820.60 | 100.00 |
| 22.61 | 0.13 | 3.93 | 3641.67 | 62.57 |
| 23.74 | 0.16 | 3.75 | 3512.89 | 60.35 |
| 24.44 | 0.13 | 3.64 | 721.08 | 12.39 |
| 24.92 | 0.13 | 3.57 | 2149.84 | 36.94 |
| 25.53 | 0.13 | 3.49 | 2695.33 | 46.31 |
| 25.92 | 0.13 | 3.44 | 627.66 | 10.78 |
| 27.51 | 0.13 | 3.24 | 359.73 | 6.18 |
| 27.83 | 0.10 | 3.21 | 270.39 | 4.65 |
| 29.07 | 0.13 | 3.07 | 1309.55 | 22.50 |
| 29.63 | 0.16 | 3.01 | 376.89 | 6.48 |
無
[圖1]描繪了游離鹼無水晶型I之X射線粉末繞射（「XRPD」）圖譜。
[圖2]描繪了游離鹼無水晶型I之示差掃描量熱法（「DSC」）熱譜圖。
[圖3]描繪了游離鹼無水晶型I之熱重分析（「TGA」）追蹤。
[圖4]描繪了游離鹼無水晶型I之動態蒸汽吸附（「DVS」）圖。
[圖5]描繪了游離鹼一水合物晶型II之X射線粉末繞射（「XRPD」）圖譜。
[圖6]描繪了游離鹼一水合物晶型II之示差掃描量熱法（「DSC」）熱譜圖。
[圖7]描繪了游離鹼一水合物晶型II之熱重分析（「TGA」）追蹤。
[圖8]描繪了游離鹼一水合物晶型II之動態蒸汽吸附（「DVS」）圖。
[圖9]描繪了游離鹼晶型I（頂部）和晶型II（底部）的XRPD圖譜之疊加。
[圖10]描繪了結晶鹽酸鹽之X射線粉末繞射（「XRPD」）圖譜。
[圖11]描繪了結晶鹽酸鹽之示差掃描量熱法（「DSC」）熱譜圖。
[圖12]描繪了結晶鹽酸鹽之熱重分析（「TGA」）追蹤。
[圖13]描繪了乙腈溶劑化物之X射線粉末繞射（「XRPD」）圖譜。
[圖14]描繪了乙腈溶劑化物之示差掃描量熱法（「DSC」）熱譜圖。
[圖15]描繪了乙腈溶劑化物之熱重分析（「TGA」）追蹤。
[圖16]描繪了二氯乙烷溶劑化物之X射線粉末繞射（「XRPD」）圖譜。
[圖17]描繪了二氯乙烷溶劑化物之示差掃描量熱法（「DSC」）熱譜圖。
[圖18]描繪了二氯乙烷溶劑化物之熱重分析（「TGA」）追蹤。
[圖19]描繪了硝基甲烷溶劑化物之X射線粉末繞射（「XRPD」）圖譜。
[圖20]描繪了硝基甲烷溶劑化物之示差掃描量熱法（「DSC」）熱譜圖。
[圖21]描繪了硝基甲烷溶劑化物之熱重分析（「TGA」）追蹤。
無
Claims (11)
- 一種化合物B游離鹼晶型，其中化合物B為：
- 如請求項1之晶型，其係無水形式I，其中該無水形式I具有以下一或多者特徵：a)基本上如圖1所示之XRPD圖譜； b)在170℃至180℃下之吸熱轉變，如藉由示差掃描量熱法測量的，視情況其中該吸熱轉變係在175℃±3℃下；c)基本上如圖4所示之動態蒸汽吸附(「DVS」)；及/或d)基本上如圖3所示之熱重分析(「TGA」)。
- 如請求項1之晶型，其係一水合物形式II，其中該一水合物形式II具有以下一或多者特徵：a)基本上如圖5所示之XRPD圖譜；b)在100℃至115℃下之吸熱轉變，如藉由示差掃描量熱法測量的，視情況其中該吸熱轉變係在106℃±3℃下；c)基本上如圖8所示之動態蒸汽吸附(「DVS」)；及/或d)基本上如圖7所示之熱重分析(「TGA」)。
- 一種化合物B鹽酸鹽晶型，其中化合物B為：
- 如請求項4之化合物B鹽酸鹽晶型，具有以下一或多者特徵：a)基本上如圖10所示之XRPD圖譜； b)在140℃至155℃下之吸熱轉變，如藉由示差掃描量熱法測量的，視情況其中該吸熱轉變係在148℃±3℃下；及/或c)具有基本上如圖12所示之熱重分析(「TGA」)。
- 一種化合物B之晶型，其中化合物B為：
- 如請求項6之晶型其中該化合物B及乙腈之晶型具有以下一或多者特徵：a)基本上如圖13所示之XRPD圖譜；b)在100℃至115下之吸熱轉變，如藉由示差掃描量熱法測量的；及/或c)基本上如圖15所示之熱重分析(「TGA」)。
- 如請求項6之化合物B晶型，其中該化合物B及二氯甲烷之晶型具有以下一或多者特徵：a)基本上如圖16所示之XRPD圖譜；b)在90℃至100℃下之吸熱轉變，如藉由示差掃描量熱法測量的，視情況其中該吸熱轉變係在95℃±3℃下；及/或c)基本上如圖18所示之熱重分析(「TGA」)。
- 如請求項6之化合物B晶型，其中該化合物B及硝基甲烷之晶型具有以下一或多者特徵：a)基本上如圖19所示之XRPD圖譜；b)在105℃至120℃下之吸熱轉變，如藉由示差掃描量熱法測量的，視情況其中該吸熱轉變係在112℃±3℃下；及/或c)基本上如圖21所示之熱重分析(「TGA」)。
- 一種藥物組成物，其包含如請求項1至9中之任一項之化合物B晶型和藥學上可接受之載體。
- 一種如請求項1至9中之任一項之化合物B晶型或請求項10之藥物組成物之用途，其係用於製備治療心臟衰竭之藥物。
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