TWI872002B - 安那黴素脂質體先質凍乾物之組成物 - Google Patents

安那黴素脂質體先質凍乾物之組成物 Download PDF

Info

Publication number
TWI872002B
TWI872002B TW113131302A TW113131302A TWI872002B TW I872002 B TWI872002 B TW I872002B TW 113131302 A TW113131302 A TW 113131302A TW 113131302 A TW113131302 A TW 113131302A TW I872002 B TWI872002 B TW I872002B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
solution
acid
anamicin
adjusted
Prior art date
Application number
TW113131302A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202448481A (zh
Inventor
唐諾 皮克
沃德瑪 普里貝
Original Assignee
唐諾 皮克
沃德瑪 普里貝
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 唐諾 皮克, 沃德瑪 普里貝 filed Critical 唐諾 皮克
Publication of TW202448481A publication Critical patent/TW202448481A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI872002B publication Critical patent/TWI872002B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

提供了製備安那黴素脂質體先質凍乾物之方法、藉由該方法製備之組成物、以及由此製備的組成物在治療癌症中之用途。

Description

安那黴素脂質體先質凍乾物之組成物
本發明係關於一種製備安那黴素之方法，具體言之，係關於一種製備凍乾的安那黴素之方法。本發明亦關於一種由該方法所製得之組成物，以及其在製造用於治療癌症的藥物中之用途。
安那黴素（annamycin）係蒽環結構家族之癌症化學治療劑。由於其物理和藥理學特性，已經描述了安那黴素組成物之劑型，其中將藥物配製成脂質體（參見US 7,238,366）。已針對患有復發性難治性急性淋巴母細胞性白血病的成人患者（M.Wetzler等人, Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia [臨床淋巴瘤、骨髓瘤和白血病], 13 (4), 430-434 2013年8月）和在多柔比星抗性乳癌的治療中（D. J. Booser等人, Cancer Chemother. Pharmacol [癌症化療與藥理學]. 50; 6-8, 2002）描述了脂質體安那黴素的臨床試驗。
在藥物遞送系統中，期望能夠產生具有一致純度和品質的藥物配製物，以確保施用正確的劑量，從而提供最有效治療，同時避免由雜質引起的不期望的副作用。此外，維護不良或配製不當的藥物材料可能在施用前被分解，導致其無效，從而浪費昂貴活性藥物成分。監管標準還必須按照標籤上指定的程序提供一致水平之藥物純度和藥物量。
安那黴素由於其固有的物理特性以及母體藥物和脂質體配製物兩者在某些條件下固有的不穩定性，給配製帶來特別困難的挑戰。 安那黴素的脂質體配製物通常降解並形成安那黴素晶體，和/或形成大脂質體或相分離，從而使該配製物不適合施用。 因此，找到能確保純度並避免安那黴素分解的用於製備安那黴素脂質體先質劑型的一致方法將是有利的。
提供了製備凍乾的安那黴素之方法，該方法包括以下步驟： 製備包含一種或多種脂質、一種或多種非離子型表面活性劑和一種或多種溶劑且pH為4.8 - 5.9之溶液； 向脂質溶液中添加安那黴素溶液，該安那黴素溶液包含在DMSO中約8 - 12 wt. %安那黴素，以提供含脂質的安那黴素溶液； 無菌過濾該含脂質的安那黴素溶液；以及 將該含脂質的安那黴素溶液凍乾以提供安那黴素脂質體先質凍乾物。
提供了產生凍乾的安那黴素之方法，該方法包括以下步驟： 製備包含水和三級丁醇的第一溶液，其中水與三級丁醇的比率為從約8 : 2至約9 : 1； 將一種或多種脂質和一種或多種非離子型表面活性劑添加到該第一溶液中，以形成第二溶液； 調節該第二溶液的pH使得該pH為4.8 - 5.9； 向該第二溶液中添加第三溶液，該第三溶液包含在DMSO中約8 - 12 wt. %安那黴素，以提供含脂質的安那黴素溶液； 無菌過濾該含脂質的安那黴素溶液；以及 將該含脂質的安那黴素溶液凍乾以提供安那黴素脂質體先質凍乾物。
還提供了產生安那黴素脂質體先質凍乾物之方法，該方法包括以下步驟： 向預溫熱的水和三級丁醇之混合物中添加DMPC、DMPG和聚山梨酯20以製備第一溶液，其中該預溫熱的溫度為從約35°C至約42°C，並且其中水與三級丁醇的比率為從約8 : 2至約9 : 1； 用藥學上可接受的酸調節該第一溶液的pH，以使溶液的pH保持恒定持續至少15分鐘； 向該第一溶液中添加第二溶液，該第二溶液包含在DMSO中約8-12 wt %的安那黴素，以提供含脂質的安那黴素溶液； 無菌過濾該含脂質的安那黴素溶液；以及 將該含脂質的安那黴素溶液以單獨的等分試樣凍乾，以提供脂質體先質凍乾物。
還提供了藉由本文所述之任何方法製備的安那黴素脂質體先質凍乾物。
還提供了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的患者施用有效劑量的脂質體安那黴素，該脂質體安那黴素使用藉由本文所述之任何方法製備的安那黴素脂質體先質凍乾物而製備。
還提供了根據本文所述之任何方法製備的安那黴素脂質體先質凍乾物在製造用於治療癌症的藥物中之用途。
還提供了根據本文所述之任何方法製備的安那黴素脂質體先質凍乾物，用於在治療癌症中使用。
提供了製備具有改善的穩定性和高純度的安那黴素脂質體先質凍乾物之方法。如US 7,238,366（將其藉由引用以其全文併入）中所述，可以藉由水合作用將該安那黴素脂質體先質凍乾物組成物重構（reconstituting）為水性脂質體組成物，用於所有目的，例如之後用於治療癌症。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語均具有本發明所屬領域之技術人員通常所理解的相同的含義。
如本文所用，以下術語具有如下定義的含義。
術語「安那黴素」意指化合物 (7S,9S)-7-(((2R,3R,4R,5R,6S)-4,5-二羥基-3-碘-6-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-6,9,11-三羥基-9-(2-羥基乙醯基)-7,8,9,10-四氫并四苯-5,12-二酮，其具有以下結構：
術語「高純度安那黴素脂質體先質凍乾物」意指使用經驗證的標準樣品藉由HPLC分析的材料純度不低於95%安那黴素。在一些實施方式中，安那黴素為至少96%純的、或至少97%純的、或至少98%純的、或至少99%純的。
術語「脂質體（liposomes、liposomal）」等意指通常為球形的結構，其包含脂質、脂肪酸、脂質雙層類型的結構、單層囊泡和無定形脂質囊泡。經典地，脂質體係完全封閉的脂質雙層膜，其含有截留的水體積。脂質體包括非經典形式，其中安那黴素可以在雙層內部、作為雙層的一部分、和吸附到雙層上。脂質體可以是單層囊泡（具有單個的雙層膜）或多層囊泡（特徵為多個膜雙層的洋蔥狀結構，每個膜雙層與下一個膜雙層都由水層隔開）。雙層由具有疏水「尾」區和親水「頭」區的兩個脂質單層組成。膜雙層的結構使得脂質單層的疏水（非極性）「尾」朝向雙層的中心，而親水「頭」朝向水相。
術語「脂質體先質凍乾物（preliposome-lyophilizate和preliposomal lyophilizate）」意指在添加水溶液時將形成脂質體的非水性材料。在一些實施方式中，非水性材料為乾燥的（如在非液體、非凝膠中的）材料。凍乾物廣泛用於包括來自非揮發性材料的冷凍液體昇華的乾燥殘餘物、旋轉蒸發和類似程序的殘餘物、以及在添加水相時（伴隨或不伴隨攪拌）將產生脂質體的乾燥組成物。特別要理解的是，「脂質體先質凍乾物」不是凍乾後的脂質體形式。
術語「脂質」係指任何種類的作為脂肪酸或其衍生物的藥學上可接受的有機化合物。在一些實施方式中，脂質為磷脂，如包括DMPC和DPMG的磷脂醯膽鹼，但可能也包括其他脂質，如卵磷脂醯乙醇胺。
術語「非離子型表面活性劑」係指具有共價鍵合的含氧親水基團的藥學上可接受的表面活性劑，該等含氧親水基團與疏水母體結構鍵合。合適的非離子型表面活性劑包括乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、乙氧基化的脂肪酯和油、乙氧基化的胺、脂肪酸醯胺、末端封閉的乙氧基化物、泊洛沙姆（poloxamer）、多羥基化合物的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯和山梨糖醇的脂肪酸酯。在一些實施方式中，非離子型表面活性劑係由山梨聚糖乙氧基化後添加羧酸而形成的聚山梨酯型表面活性劑。在一些實施方式中，非離子型表面活性劑包含聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯（聚山梨酯20）和聚乙氧基化的山梨聚糖單油酸（聚山梨酯80）。
「聚山梨酯20」係指可商購的非離子型表面活性劑（ICI美國公司（ICI Americas Inc.）），其由連接至普通山梨聚糖的糖的不同長度鏈的聚氧乙烯的混合物組成。該等聚氧乙烯糖也連接至脂肪酸。此材料的商品名為Tween™ 20；組成物係聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯（MW約1300）。聚山梨酯20如下示出，w+x+y+z=20。
術語「藥學上可接受的酸」係指本領域中已知具有良好耐受性並且適合於施用於人類患者的任何有機酸和無機酸。此類鹽包括1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸（L）、天門冬胺酸（L）、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸（+）、樟腦-10-磺酸（+）、十碳烷酸（癸酸）、羊油酸（己酸）、辛酸（caprylic acid或octanoic acid）、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸（D）、葡糖酸（D）、葡萄糖醛酸（D）、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸（DL）、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸（- L）、丙二酸、苦杏仁酸（DL）、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸（- L）、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸（+ L）、硫氰酸、甲苯磺酸（p）、十一碳烯酸。藥學上可接受的酸包括鹽酸和硫酸。
在前面的部分中，使用了許多縮寫詞和首字母縮寫詞，其完整說明提供如下： DMPC           二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼 DMPG           1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸-(1’- 外消旋甘油)（鈉鹽） DMSO           二甲亞碸 IV                  靜脈內 DEHP            雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯 PVC              聚氯乙烯 WPI               注射用水，USP
貫穿本說明書和以下的申請專利範圍，除非上下文另有要求，「包含」一詞或變型如「包括」或「含有」應當被理解為暗示包含一個所陳述的整體或步驟、或多個整體或步驟的組，但不排除任何其他整體或步驟、或多個整體或步驟的組。本文旨在藉由列舉此類指定範圍，所列舉的範圍還包括所引用範圍之間的所有那些特定之整數量。例如，約35°C-42°C的範圍也旨在涵蓋35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C和42°C。
在本專利說明書中提到的每個美國專利和國際專利申請的全部揭露內容出於所用目的藉由引用完全併入本文。
提供了製備具有優越純度和穩定性的安那黴素脂質體先質凍乾物之方法。特別地，提供了製備凍乾的安那黴素之方法，該方法包括以下步驟： 製備包含水和三級丁醇的第一溶液，其中水與三級丁醇的比率為從約8 : 2至約9 : 1； 將一種或多種脂質和一種或多種非離子型表面活性劑添加到該第一溶液中，以形成第二溶液； 調節該第二溶液的pH使得該pH為4.8 - 5.9； 向該第二溶液中添加第三溶液，該第三溶液包含在DMSO中約8 - 12 wt. %安那黴素，以提供含脂質的安那黴素溶液； 無菌過濾該含脂質的安那黴素溶液；以及 將該含脂質的安那黴素溶液凍乾以提供安那黴素脂質體先質凍乾物。
在一些實施方式中，第二溶液包含DMPC、DMPG和聚氧乙烯山梨聚糖表面活性劑。在一些實施方式中，第二溶液包含DMPC、DMPG和聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯。
在一些實施方式中，單獨添加每種脂質和每種非離子型表面活性劑。
在一些實施方式中，向第一溶液中順序添加DMPC、DMPG和聚氧化乙烯山梨聚糖單月桂酸酯。
在一些實施方式中，方法包括用選自由HCl和H 2SO 4組成之群組的藥學上可接受的酸將第二溶液的pH調節至5.3 ± 0.2。
在一些實施方式中，方法包括向第二溶液中添加第三溶液，該第三溶液包含在DMSO中約10 wt. %安那黴素，以提供含脂質的安那黴素溶液。
在一些實施方式中，安那黴素脂質體先質凍乾物包含：1.8 - 2.2 wt %安那黴素、3.0 - 3.4 wt. %聚山梨酯20、以及94.4 - 95.2 wt. %選自DMPC和DMPG的脂質。在一些實施方式中，DMPC為65.3 -67.3 wt. %並且DMPG為27.1 - 29.9 wt. %。
在一些實施方式中，產生的凍乾物中的安那黴素為至少98%純的。在一些實施方式中，產生的凍乾物中的安那黴素為至少99%純的。
在一些實施方式中，製備凍乾的安那黴素之方法包括以下步驟： 製備包含水和三級丁醇的第一溶液，其中水與三級丁醇的比率為從約8 : 2至約9 : 1； 將一種或多種脂質和一種或多種非離子型表面活性劑添加到該第一溶液中以形成包含DMPC、DMPG和聚山梨酯20的第二溶液； 調節該第二溶液的pH使得該pH為5.3 ± 0.2； 使該溶液平衡至少15分鐘； 測量pH，並當pH高於5.3時用酸調節該pH； 使該溶液平衡至少15分鐘； 重複以下步驟：測量pH、調節pH、以及使溶液平衡直至該溶液的pH保持在pH 5.3 ± 0.2； 向該第二溶液中添加第三溶液，該第三溶液包含在DMSO中約8 - 12 wt. %安那黴素，以提供含脂質的安那黴素溶液； 無菌過濾該含脂質的安那黴素溶液；以及 將該含脂質的安那黴素溶液凍乾以提供含脂質的安那黴素凍乾物。
在一些實施方式中，用於調節pH的酸選自由以下組成之群組：HCl和H 2SO 4 。在一些實施方式中，酸為HCl，例如1M HCl。
在一些實施方式中，方法進一步包括在添加含安那黴素的溶液後測量pH，並在有需要時將pH調節至5.3 ± 0.2。
在一些實施方式中，每次添加酸後，使含脂質的溶液平衡至少30分鐘。在一些實施方式中，每次添加酸後，使含脂質的溶液平衡約45分鐘。
在一些實施方式中，將每種溶液維持在從約38°C至約42°C的溫度，直到開始凍乾。
在一些實施方式中，產生安那黴素脂質體先質凍乾物包含以下步驟： 向預溫熱的水和三級丁醇之混合物中添加DMPC、DMPG和聚山梨酯20以製備第一溶液，其中該預溫熱的溫度為從約35°C至約42°C，並且其中水與三級丁醇的比率為從約8 : 2至約9 : 1； 用一種或多種藥學上可接受的酸調節該第一溶液的pH，以使溶液的pH保持恒定持續約15 - 90分鐘； 向該第一溶液中添加第二溶液，該第二溶液包含在DMSO中約8-12 wt. %的安那黴素，以提供含脂質之溶液； 無菌過濾該含脂質之溶液；以及 將含脂質的安那黴素溶液以單獨的等分試樣凍乾，以提供脂質體先質凍乾物。
在一些實施方式中，方法包括用選自由HCl和H 2SO 4組成之群組的藥學上可接受的酸將第一溶液的pH調節至5.3 ± 0.2。
在一些實施方式中，方法包括向第二溶液中添加第二溶液，該第三溶液包含在DMSO中約10 wt. %安那黴素，以提供含脂質的安那黴素溶液。
在一些實施方式中，安那黴素脂質體先質凍乾物包含：1.8 - 2.2 wt %安那黴素、3.0 - 3.4 wt. %聚山梨酯20、以及94.4 - 95.2 wt. %選自DMPC和DMPG的脂質。在一些實施方式中，DMPC為65.3 -67.3 wt. %並且DMPG為27.1 - 29.9 wt. %。
在一些實施方式中，產生的凍乾物中的安那黴素為至少98%純的。在一些實施方式中，產生的凍乾物中的安那黴素為至少99%純的。
還提供了安那黴素脂質體先質之組成物，該組成物藉由本文所述之任一種方法而製備並且包含1.8 - 2.2 wt %安那黴素、3.0 - 3.4 wt. %聚山梨酯20、以及94.4 - 95.2 wt. %選自DMPC和DMPG的脂質。在一些實施方式中，DMPC為65.3 -67.3 wt. %並且DMPG為27.1 - 29.9 wt. %。
在一些實施方式中，安那黴素脂質體先質凍乾物的組成物為至少98%純的。
還提供了藉由將安那黴素的DMSO溶液添加至經pH調節的溶液（該溶液在水/三級丁醇中包含DMPG、DMPC和聚山梨酯20）中來製備含脂質的安那黴素溶液之方法，其中將pH維持在pH 4.8-5.9持續15-75分鐘。在另一個實施方式中，將pH維持在5.3 +/- 0.2。在另一個實施方式中，將pH維持約45分鐘。
還提供了製備單獨可行量的高純度安那黴素脂質體脂質先質凍乾物之方法，該方法包括將預定量的單獨的等分試樣的含脂質的溶液凍乾約48小時。
特定實施方式包括製備高純度的安那黴素脂質體先質凍乾物，其中在含有45 mg安那黴素的50 mL小瓶中製備單獨可行量。
還提供了治療癌症之方法，該方法包括向有需要的患者施用有效劑量的脂質體安那黴素，該脂質體安那黴素使用藉由本文所述之任何方法製備的安那黴素脂質體先質凍乾物而製備。
在一些實施方式中，提供了根據本文所述之任何方法製備的安那黴素脂質體先質凍乾物在製造用於治療癌症的藥物中之用途。
在一些實施方式中，提供了根據本文所述之任何方法製備的安那黴素脂質體先質凍乾物，用於在治療癌症中使用。 通用實驗方法
二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼（DMPC）和1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-[磷酸-外消旋-(1甘油)]鈉鹽（DMPG）各自可作為乾粉獲得自日本大阪的日本精細化工公司（Nippon Fine Chemicals, Inc.）。
如前所述並稍作修改而合成安那黴素（純度＞95%）（MW=640.39）（Horton, D., Priebe, W. 4-demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracyclines and pharmaceutical compositions containing same [4-脫甲氧基-3'-脫胺基-2'-鹵代蒽環類及含有其的藥物組成物]. 美國專利案號4,537,882, 1985）。
聚山梨酯20、DMSO、氯仿和三級丁醇獲得自威斯康辛州密爾沃基市的奧爾德里奇化學公司（Aldrich Chemical Company, Inc.）。生理鹽水獲得自伊利諾州北芝加哥的雅培實驗室（Abbott Laboratories）。
劑量和施用途徑。
安那黴素的脂質體先質凍乾物粉末通常在施用當天用於製備有效劑量的脂質體安那黴素，例如，懸浮在非PVC IV袋內的鹽水中的脂質體安那黴素。脂質體溶液的穩定性要求將藥物在低溫下儲存為脂質體先質凍乾物（在-80°C - 0°C冷凍保存）直到施用前，並且一旦形成脂質體溶液，應在24小時內使用或丟棄。將脂質體安那黴素用於治療哺乳動物（特別是人）的癌症之方法中和抑制哺乳動物（特別是人）的腫瘤生長之方法中。可以治療的癌症包括白血病和淋巴瘤。特別地，安那黴素可用於治療白血病，包括急性髓細胞性白血病（AML）、慢性髓細胞性白血病（CML）、急性淋巴細胞性白血病（ALL）和慢性淋巴細胞性白血病（CLL）。脂質體安那黴素可用於治療淋巴瘤，包括何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。
該方法包括向哺乳動物施用有效量的藥物組成物。施用步驟可以適當地是胃腸外的，並且可以藉由靜脈內注射、動脈內注射、肌內注射、淋巴管內注射、腹膜內注射、皮下注射、胸膜內注射、鞘內注射，或藉由局部應用劑量進行。在一些實施方式中，這樣的施用係重複方案直至達到腫瘤消退或消失，並且可以與腫瘤療法（如手術或用不同藥劑之化療）之形式結合使用。在一些實施方式中，針對施用組成物的哺乳動物受試者，組成物的施用劑量在約125至280 mg/m2之間。 實例
現在僅針對以下實例以舉例方式來描述實施方式。 通用程序。 實例 1.製備安那黴素脂質體凍乾物先質
使用前，將三級丁醇和WFI（注射用水）在40°C ± 5°C的水浴中溫熱。
將三級丁醇（9181.2 g ± 1%）伴隨攪拌添加到15 L燒杯中，並添加注射用水（WFi，1465.8 g ± 1%）。添加期間，將燒杯維持在約40°C。取出約2 L的混合溶液，倒入無菌燒杯中，用於後續步驟中作為「漂洗」洗滌。繼續攪拌本體醇/水溶液。
將燒杯中含有的DMPC（743.554 g ± 1%）添加到本體醇/水溶液中。添加完所有DMPC後，將一部分（約1/4）「漂洗」液體用於洗出燒杯中的所有剩餘殘餘物，並將洗液添加到本體混合物中。攪拌混合物直至所有材料溶解。
將燒杯中含有的DMPG鈉鹽（318.654 g ± 1%）添加到本體醇/水溶液中。添加完所有DMPG後，將一部分（約1/4）「漂洗」液體用於洗出燒杯中的所有剩餘殘餘物，並將洗液添加到本體混合物中。攪拌全部混合物直至所有材料溶解。
將100 mL燒杯中含有的聚山梨酯20（36.12 g ± 1%）小心地分配到本體溶液中。添加完所有聚山梨酯20後，將一部分（約1/4）「漂洗」液體用於洗出燒杯中的所有剩餘殘餘物，並將洗液添加到本體混合物中。攪拌全部混合物直至所有材料溶解，並維持在40°C +/- 5 °C。
測量本體溶液的pH，並用1.0M HCl將其調節至5.3 ± 0.2。在2-3分鐘的間隔內測量pH，並用1.0M HCl再次將pH調節至5.3 ± 0.2。重複此步驟直到混合物的pH維持穩定在pH約5.3 ± 0.2持續2-3分鐘。然後攪拌溶液45分鐘，再次檢查其pH，如有需要則用1.0M HCl將pH調節至pH 5.3 ± 0.2。再攪拌混合物45分鐘後，測量pH。如有需要則繼續進行調節pH的過程，直到pH讀數在攪拌2-3分鐘後為pH 5.3± 0.2。如果pH與初始讀數相比沒有變化，則本體溶液已準備好進行進一步處理。否則重複此步驟直到pH維持在pH 5.3 ± 0.2約45分鐘。
按照US,977,327（實例VIII，7-8欄）中的步驟，以純化形式（藉由HPLC，＞ 98%）製備安那黴素（作為THF錯合物）。
向無菌燒杯中的安那黴素（THF錯合物，API，23.16g ± 1%）中添加DMSO（234.08g ± 1%），攪拌材料直至溶解。將DMSO/API溶液伴隨攪拌添加到本體溶液中，並將任何剩餘的「漂洗」液體直接添加到本體溶液中並繼續攪拌。
使溶液兩次通過無菌的0.2微米過濾器。將過濾的產物溶液在環境溫度下儲存過夜。產物溶液的總體積為約13.83 L。
將過濾的產物溶液（按重量計25 mL，由作為過程測試（process testing）的一部分進行的密度測試所確定）裝入50 mL透明玻璃凍乾瓶中。凍乾48小時以除去所有DMSO、三級丁醇和水，從而提供脂質體先質粉末。
使用已驗證的參比標準樣品藉由HPLC測量凍乾的粉末中安那黴素的純度。
儘管已經參考特定實施方式和實例描述了本發明，但是熟悉該項技術者認識到可以在不脫離本發明之精神和範圍的情況下對本發明進行各種修改。
本文引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請和出版物，藉由引用以其全文併入本文。無論先前是否特別併入。
在上面的各個部分中提及的本發明之各種特徵和實施方式適當地在進行必要的變更後適用於其他部分。因此，一個部分中指定的特徵可以與其他部分中指定的特徵進行適當組合。
本申請要求於2019年6月28日提交的美國臨時申請案號62/868,184之優先權權益，其揭露內容藉由引用特此併入，如同本文以其全文書寫一樣。
對一些特定實施方式的以上描述提供了足夠的資訊，使得其他人可以在不偏離一般概念的情況下，藉由應用現有知識將此類實施方式容易地針對各種應用而修改和/或調整，因此，此類調整和修改應當並且旨在涵蓋於所揭露的實施方式的等同物的含義和範圍內。應當理解，本文採用的措辭或術語係出於描述而非限制之目的。在附圖和說明書中，已經揭露了示例性實施方式，並且儘管可以採用特定的術語，但是除非另有說明，該等術語僅以一般性和描述性的意義使用，而並非出於限制申請專利範圍的範圍的目的。此外，熟悉該項技術者將理解，本文討論之方法的某些步驟能以可替代的順序來排序，或者可以將步驟進行組合。因此，意圖係所附申請專利範圍不限於本文揭露的特定實施方式。熟悉該項技術者使用常規實驗就將認識到或能夠確定本文描述的本發明之實施方式的許多等同物。此類等同物由以下申請專利範圍所涵蓋。
無
無
無

Claims (21)

  1. 一種安那黴素脂質體先質凍乾物之組成物，該組合物包含： 1.8至2.2重量%安那黴素； 65.3至67.3重量%經pH調節之二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼（DMPC），其中該經pH調節之DMPC的pH為4.8至5.9； 27.1至29.9重量%經pH調節之1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-[磷酸-外消旋-(1甘油)]鈉鹽（DMPG）；以及 3.0至3.4重量%之聚山梨酯20。
  2. 如請求項1所述之組成物，其中該經pH調節之DMPC的pH為5.3 ± 0.2。
  3. 如請求項1所述之組成物，其中該經pH調節之DMPG的pH為4.8至5.9。
  4. 如請求項1所述之組成物，其中該經pH調節之DMPG的pH為5.3 ± 0.2。
  5. 如請求項1所述之組成物，其中該聚山梨酯20為經pH調節之聚山梨酯20。
  6. 如請求項5所述之組成物，其中該經pH調節之聚山梨酯20的pH為4.8至5.9。
  7. 如請求項5所述之組成物，其中該經pH調節之聚山梨酯20的pH為5.3 ± 0.2。
  8. 如請求項1所述之組成物，其中該組成物為至少98%純的。
  9. 如請求項1所述之組成物，其中該組成物為至少99%純的。
  10. 如請求項8或9所述之組成物，其中該純度係使用經驗證的標準樣品藉由高效液相層析儀測量。
  11. 如請求項1至4、6及7中任一項所述之組成物，其中該pH係在40°C ± 5°C之溫度下的水和三級丁醇之溶液中測量，且該溶液的pH保持恒定持續至少30分鐘。
  12. 一種安那黴素脂質體先質凍乾物之組成物，該組合物包含： 1.8至2.2重量%安那黴素； 65.3至67.3重量%經pH調節之二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼（DMPC）； 27.1至29.9重量%經pH調節之1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-[磷酸-外消旋-(1甘油)]鈉鹽（DMPG），其中該經pH調節之DMPG的pH為4.8至5.9；以及 3.0至3.4重量%之聚山梨酯20。
  13. 如請求項12所述之組成物，其中該經pH調節之DMPG的pH為5.3 ± 0.2。
  14. 如請求項12或13所述之組成物，其中該pH係在40°C ± 5°C之溫度下的水和三級丁醇之溶液中測量，且該溶液的pH保持恒定持續至少30分鐘。
  15. 如請求項12所述之組成物，其中該聚山梨酯20為經pH調節之聚山梨酯20。
  16. 如請求項15所述之組成物，其中該經pH調節之聚山梨酯20的pH為4.8至5.9。
  17. 如請求項16所述之組成物，其中該pH係在40°C ± 5°C之溫度下的水和三級丁醇之溶液中測量，且該溶液的pH保持恒定持續至少30分鐘。
  18. 如請求項17所述之組成物，其中該經pH調節之聚山梨酯20的pH為5.3 ± 0.2。
  19. 如請求項12所述之組成物，其中該組成物為至少98%純的。
  20. 如請求項12所述之組成物，其中該組成物為至少99%純的。
  21. 如請求項19或20所述之組成物，其中該純度係使用經驗證的標準樣品藉由高效液相層析儀測量。
TW113131302A 2019-06-28 2020-06-29 安那黴素脂質體先質凍乾物之組成物 TWI872002B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962868184P 2019-06-28 2019-06-28
US62/868,184 2019-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202448481A TW202448481A (zh) 2024-12-16
TWI872002B true TWI872002B (zh) 2025-02-01

Family

ID=74061071

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113131302A TWI872002B (zh) 2019-06-28 2020-06-29 安那黴素脂質體先質凍乾物之組成物
TW109121839A TW202114703A (zh) 2019-06-28 2020-06-29 製備安那黴素脂質體先質凍乾物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109121839A TW202114703A (zh) 2019-06-28 2020-06-29 製備安那黴素脂質體先質凍乾物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US12257261B2 (zh)
EP (1) EP3989978B1 (zh)
JP (1) JP7687969B2 (zh)
KR (1) KR20220027969A (zh)
CN (1) CN114641296B (zh)
AU (1) AU2024203598B2 (zh)
BR (1) BR112021026506A2 (zh)
EA (1) EA202193193A1 (zh)
ES (1) ES3061771T3 (zh)
IL (1) IL289432B1 (zh)
MX (1) MX2021015668A (zh)
SG (1) SG11202113009PA (zh)
TW (2) TWI872002B (zh)
WO (1) WO2020264160A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021015668A (es) 2019-06-28 2022-04-18 Univ Texas Preparacion de un liofilizado de anamicina preliposomica.
BR112021026480A2 (pt) 2019-06-28 2022-02-08 Univ Texas Método para reconstituir anamicina, método para preparar uma dose eficaz de uma formulação lipossômica reconstituída de anamicina e método para tratar câncer
EP4061810A4 (en) * 2019-11-21 2023-12-20 Board of Regents, The University of Texas System Lung targeted anticancer therapies with liposomal annamycin

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996039121A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1985A (en) 1841-02-18 Charles m
US977327A (en) 1910-06-02 1910-11-29 James Ratcliffe Device for polishing stones.
US4537882A (en) 1984-05-10 1985-08-27 Ohio State University 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same
US4927571A (en) 1987-05-18 1990-05-22 Liposome Technology, Inc. Preparation of injectable doxorubicin/liposome suspension
US4863739A (en) 1987-05-19 1989-09-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposome compositions of anthracycline derivatives
WO2001032145A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Method of cancer treatment
TWI433693B (zh) 2003-02-14 2014-04-11 Childrens Hosp & Res Ct Oak 親脂藥物傳送媒介物及其使用方法
HUE031951T2 (en) * 2006-10-10 2017-08-28 Jina Pharmaceuticals Inc Aqueous systems for lipid-based drug compounds; preparations, processes and their use
IL301603A (en) 2011-10-14 2023-05-01 Genentech Inc Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel and carboplatin for use in the preoperative treatment of a patient
US8926994B2 (en) * 2011-12-07 2015-01-06 The Methodist Hospital Research Institute Mesoporous silicon particles for the presentation of tumor antigens and adjuvant for anti-cancer immunity
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
KR20190067172A (ko) 2016-09-09 2019-06-14 아이리시스, 인크. 리포좀 항암 조성물
BR112021026480A2 (pt) 2019-06-28 2022-02-08 Univ Texas Método para reconstituir anamicina, método para preparar uma dose eficaz de uma formulação lipossômica reconstituída de anamicina e método para tratar câncer
MX2021015668A (es) 2019-06-28 2022-04-18 Univ Texas Preparacion de un liofilizado de anamicina preliposomica.
EP4061810A4 (en) 2019-11-21 2023-12-20 Board of Regents, The University of Texas System Lung targeted anticancer therapies with liposomal annamycin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996039121A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates

Also Published As

Publication number Publication date
JP7687969B2 (ja) 2025-06-03
TW202448481A (zh) 2024-12-16
EP3989978A1 (en) 2022-05-04
AU2020303572A1 (en) 2022-01-20
SG11202113009PA (en) 2021-12-30
BR112021026506A2 (pt) 2022-02-15
CA3142510A1 (en) 2020-12-30
EP3989978A4 (en) 2023-05-10
KR20220027969A (ko) 2022-03-08
WO2020264160A1 (en) 2020-12-30
JP2022538865A (ja) 2022-09-06
US11951118B2 (en) 2024-04-09
AU2024203598B2 (en) 2025-06-05
IL289432A (en) 2022-02-01
AU2024203598A1 (en) 2024-06-20
MX2021015668A (es) 2022-04-18
US20220105115A1 (en) 2022-04-07
CN114641296B (zh) 2025-05-27
CN114641296A (zh) 2022-06-17
EA202193193A1 (ru) 2022-03-30
EP3989978B1 (en) 2025-12-17
US20240041909A1 (en) 2024-02-08
TW202114703A (zh) 2021-04-16
US12257261B2 (en) 2025-03-25
IL289432B1 (en) 2026-04-01
ES3061771T3 (en) 2026-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951118B2 (en) Preparation of preliposomal annamycin lyophilizate
JP4874548B2 (ja) 勾配によるリポソームへの薬物充填方法
US11980634B2 (en) Method of reconstituting liposomal annamycin
AU2020303572B2 (en) Preparation of preliposomal Annamycin lyophilizate
CA3142510C (en) Preparation of preliposomal annamycin lyophilizate
WO2004069224A2 (en) Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs
WO2005072776A2 (en) Liposomal formulations of the antineoplastic agents
HK40073244A (zh) 重构脂质体安那霉素的方法
HK40073244B (zh) 重构脂质体安那霉素的方法