TWI907075B - 一種嘧啶苯胺類化合物的晶型、製備方法及應用 - Google Patents

一種嘧啶苯胺類化合物的晶型、製備方法及應用

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TWI907075B TW113135308A TW113135308A TWI907075B TW I907075 B TWI907075 B TW I907075B TW 113135308 A TW113135308 A TW 113135308A TW 113135308 A TW113135308 A TW 113135308A TW I907075 B TWI907075 B TW I907075B
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Abstract

本發明涉及一種嘧啶苯胺類化合物的酸式鹽的多晶型、製備方法及應用。具體地，本發明公開了如式(A)化合物的酸式鹽的多晶型和其製備方法，以及所述的多晶型的應用。綜合熱力學穩定性關係和固態性質評估的結果，本發明提供如式(A)的枸櫞酸鹽晶型Ⅰ為優選晶型，理化性質穩定，可更好地用於臨床。

Description

一種嘧啶苯胺類化合物的晶型、製備方法及應用
發明領域
本發明屬於藥物化學技術領域，具體涉及用作激酶抑制劑的化合物的晶型及其製備方法和應用。
發明背景
表皮生長因子受體屬於受體酪胺酸激酶(RTK)家族，其包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4。表皮生長因子受體通過同源二聚或異源二聚激活其酪胺酸激酶活性，接著使它的底物磷酸化，從而激活細胞內與它相關的多個下游通路，如涉及細胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路和涉及細胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路等。表皮生長因子受體的突變或擴增等都會導致表皮生長因子受體激酶的激活，從而導致人類多種疾病的發生，如惡性腫瘤。如在非小細胞肺癌患者中，美國患者中大約有10%以上的患者具有EGFR突變，而亞洲患者中EGFR突變的患者比例能達到近50%。同時，在非小細胞肺癌患者中，具有HER2突變的發病率大約在2-4%。
EGFR突變主要包括缺失、插入和點突變等，其中，外顯子19缺失和外顯子21的L858R點突變占到EGFR突變的近90%。對於具有這些EGFR突變的腫瘤患者，目前已經上市的EGFR-TKI包括一代的易瑞沙、特羅凱、凱美納，二代的阿法替尼和達克替尼以及三代的奧西替尼。其他的10%的EGFR突變主要涉及EGFR的外顯子18和20，並且，EGFR外顯子20的插入突變占到整個EGFR突變的9%左右。具有HER2突變的腫瘤患者，最常見的HER2突變是HER2外顯子20的插入突變。
TAK-788對於EGFR和HER2的外顯子20插入突變有治療效果，該化合物已在美國上市，從其已經報導的臨床實驗結果來看，客觀緩解率有43%。最近有報導DZD9008對於用於治療EGFR或HER2突變的晚期非小細胞肺癌有效果，EGFR外顯子20ins的客觀緩解率約40%，療效不盡如人意。
因此，開發新的具有EGFR/HER2激酶抑制活性的、具有更好藥效學、藥代動力學性能的化合物已成為開發新型抗腫瘤藥物的重要研究項目，並最終用於人類腫瘤等疾病的治療中。
申請號為(PCT/CN2023/081557)的專利公開了用作EGFR/HER2激酶抑制劑的系列化合物，此專利公開的系列化合物具有非常好的EGFR/HER2抑制活性。在該專利申請中公開了一種結構式如式(A)所示的化合物。 (A)
目前還沒有見到有關於該化合物酸式鹽的晶型專利的報導。對式(A)所示化合物進行晶型的篩選開發，找到穩定可靠的晶型物，以保證式(A)所示的化合物的質量穩定性，以便更好的用於藥學及藥物製劑和將來臨床使用，以達到藥物質量穩定可控，以及更好的溶出和更高的生物利用度，從而避免由於藥物不穩定產生有毒雜質等所導致的副作用等安全性問題，將對後期推進具有重要意義。
發明概要
本發明的目的在於提供一種嘧啶苯胺類化合物酸式鹽的晶型、及其製備方法及應用。
本發明的第一方面，提供了一種式A化合物的酸式鹽晶型，所述鹽晶型選自下組：枸櫞酸鹽晶型Ⅰ，馬來酸鹽晶型I，馬來酸鹽晶型II，草酸鹽晶型I，草酸鹽晶型Ⅱ，甲磺酸鹽晶型I，甲磺酸鹽晶型Ⅱ， (A) 其中，
所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上(例如4、5個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、7.9±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.6±0.2°。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上(例如6、7、8、9個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、7.9±0.2°、11.4±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上(例如7、8、9、10個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、7.9±0.2°、11.4±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°、21.0±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、27.1±0.2°。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜具有在以下2θ值處的特徵峰：3.5±0.2°、6.9±0.2°、7.4±0.2°、7.9±0.2°、10.0±0.2°、10.3±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、25.8±0.2°、27.1±0.2°、27.3±0.2°、27.6±0.2°、28.5±0.2°。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ具有基本如表5所示的X射線粉末衍射數據。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的熱重分析圖譜基本如圖2所示。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的差示掃描量熱圖譜基本如圖2所示。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ在差示掃描量熱測試中，在Onset溫度為200.33±2℃存在一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ在150℃-230℃(優選160℃-220℃)有明顯失重，失重5%以上，優選失重10%以上，更優選失重15%以上。
在另一優選例中，所述失重為分解導致的失重，在分解前無明顯失重。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ中的丙酮溶劑殘留小於2%，優選小於1%。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ為無水晶型。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ中，所述式A化合物與枸櫞酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型I為三斜晶系，P1空間群。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型I的晶胞參數是 a = 11.9331(2) Å, b = 13.4684(2) Å, c = 13.6474(2) Å, α = 69.2800(10)°, β= 82.1490(10)°, γ = 85.5730(10)°, V = 2031.32(6) Å3, Z = 2。
所述馬來酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上(例如4、5個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.7±0.2°、9.6±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、23.5士0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上(例如6、7、8、9、10個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.7±0.2°、8.1±0.2°、9.6±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、20.2±0.2°、22.4±0.2°、23.5±0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上(例如7、8、9、10、11、12個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.7±0.2°、8.1±0.2°、9.6±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、23.5±0.2°、24.6±0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜具有在以下2θ值處的特徵峰：6.7±0.2°、7.8±0.2°、8.1±0.2°、9.6±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.6±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ具有基本如表6所示的X射線粉末衍射數據。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ的熱重分析圖譜基本如圖7所示。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ的差示掃描量熱圖譜基本如圖7所示。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ在差示掃描量熱測試中，在Onset溫度為136.54±2℃和157.99±2℃各存在一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ在60℃-170℃(優選70℃-160℃)有明顯失重，失重3%以上，優選失重5%以上。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ中的丙酮溶劑殘留超過3%，優選超過5%。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ為溶劑合物。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型Ⅰ中，所述式A化合物與馬來酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上(例如4、5個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上(例如6、7、8、9、10個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上(例如7、8、9、10、11、12個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、9.8±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、27.3±0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜具有在以下2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、9.8±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、27.3±0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II具有基本如表7所示的X射線粉末衍射數據。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II的熱重分析圖譜基本如圖9所示。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II的差示掃描量熱圖譜基本如圖9所示。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II在差示掃描量熱測試中，在Onset溫度為47.27±2℃和162.78±2℃各存在一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II在15℃-60℃(優選20℃-55℃)有失重，失重0.5%以上，優選失重1%以上。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II在15℃-60℃(優選20℃-55℃)有失重，相對應在差示掃描量熱測試中在45-75℃有對應的吸熱峰。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II中的甲基叔丁基醚溶劑殘留小於2%，優選小於1%。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II在90-130℃仍保持穩定，晶型不發生轉變。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II為水合物，或者易吸水的無水晶型。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型II中，所述式A化合物與馬來酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
所述草酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上(例如4、5個)選自下組的2θ值處的特徵峰：9.4±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、21.4±0.2°。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上(例如6、7、8、9、10、11個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.8±0.2°、9.4±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、24.9±0.2°。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上(例如7、8、9、10個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.8±0.2°、9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.6±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜具有在以下2θ值處的特徵峰：6.8±0.2°、9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.6±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I具有基本如表8所示的X射線粉末衍射數據。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I的熱重分析圖譜基本如圖11所示。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I的差示掃描量熱圖譜基本如圖11所示。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I在差示掃描量熱圖譜測試中，在Onset溫度為205.45±2℃存在一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I在80℃-220℃(優選90℃-210℃)有失重，失重3%以上，優選失重4%以上。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I中的丙酮溶劑殘留超過20%，優選超過30%。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I為丙酮溶劑合物。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I加熱至180-200℃後轉變為草酸鹽晶型II。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型I中，所述式A化合物與草酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
所述草酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上(例如4、5、6、7個)選自下組的2θ值處的特徵峰：9.5±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.5±0.2°、19.9±0.2°、24.8±0.2°。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上(例如6、7、8、9、10、11個)選自下組的2θ值處的特徵峰：9.1±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、14.5±0.2°、19.9±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、24.8±0.2°。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上(例如7、8、9、10、11、12個)選自下組的2θ值處的特徵峰：6.8±0.2°、9.1±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、14.5±0.2°、19.9±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜具有在以下2θ值處的特徵峰：6.8±0.2°、9.1±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、14.5±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、19.3±0.2°、19.9±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II具有基本如表9所示的X射線粉末衍射數據。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜基本如圖12所示。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II的熱重分析圖譜基本如圖13所示。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II的差示掃描量熱圖譜基本如圖13所示。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II的差示掃描量熱圖譜測試中，在Onset溫度為203.22±2℃存在一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II在分解前無明顯失重。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II為無水晶型。
在另一優選例中，所述草酸鹽晶型II中，所述式A化合物與草酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上(例如4、5、6個)選自下組的2θ值處的特徵峰：11.0±0.2°、16.7±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上(例如6、7、8、9、10、11個)選自下組的2θ值處的特徵峰：8.8±0.2°、10.2±0.2°、11.0±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上(例如7、8、9、10、11、12個)選自下組的2θ值處的特徵峰：8.8±0.2°、10.2±0.2°、11.0±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜具有在以下2θ值處的特徵峰：8.8±0.2°、10.2±0.2°、11.0±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°、29.7±0.2°。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I具有基本如表10所示的X射線粉末衍射數據。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜基本如圖14所示。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I的熱重分析圖譜基本如圖15所示。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I的差示掃描量熱圖譜基本如圖15所示。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I的差示掃描量熱測試中，在Onset溫度為256.06±2℃存在一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I在分解前無明顯失重。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I中的丙酮溶劑殘留不超過2%，優選不超過1%。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I為無水晶型。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型I中，所述式A化合物與甲烷磺酸的摩爾比為0.9-1.1:0.9-1.1，優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
所述甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上(例如4、5、6個)選自下組的2θ值處的特徵峰：7.3±0.2°、8.8±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2°。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上(例如6、7、8、9、10個)選自下組的2θ值處的特徵峰：7.2±0.2°、7.3±0.2°、8.8±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2°、16.6±0.2°、16.9±0.2°、22.1±0.2°。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上(例如7、8、9、10、11、12個)選自下組的2θ值處的特徵峰：7.2±0.2°、7.3±0.2°、8.8±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.6±0.2°、16.9±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜具有在以下2θ值處的特徵峰：7.2±0.2°、7.3±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.6±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、19.3±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II具有基本如表11所示的X射線粉末衍射數據。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II的熱重分析圖譜基本如圖17所示。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II的差示掃描量熱圖譜基本如圖17所示。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II的差示掃描量熱測試中，在35-120℃(峰值約為75.83±2℃)存在一個吸熱峰，為脫水峰，在160-200℃存在一組轉晶峰，在240-270℃存在一個吸熱峰，為轉晶成甲磺酸鹽晶型I後甲磺酸鹽晶型I的熔融峰。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II中的甲基叔丁基醚溶劑殘留不超過2%，優選不超過1%，更優選不超過0.5%。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II為無水晶型。
在另一優選例中，所述甲磺酸鹽晶型II中，所述式A化合物與甲烷磺酸的摩爾比為0.9-1.1:0.9-1.1，優選0.95-1.05-0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
在另一優選例中，所述晶型為枸櫞酸鹽晶型Ⅰ。
本發明的第二方面，提供了一種本發明第一方面所述的式A化合物的酸式鹽晶型的製備方法，所述方法選自下組： 方法一： 將式A化合物與第一溶劑混合，加入第一酸試劑，結晶析出；所述第一溶劑選自甲醇、丙酮和乙腈中的一種； 方法二： (a)將式A化合物與第二溶劑混合，然後與第二酸試劑混合，得到式A化合物的酸式鹽；所述第二溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲醇、丙酮和乙腈中的一種或多種； (b)將式A化合物的酸式鹽與第三溶劑混合，混懸轉晶，結晶析出；所述第三溶劑選自二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚中的一種或多種； 方法三： (c)將一種式A化合物的酸式鹽晶型加熱至一定溫度，轉晶得到。 在另一優選例中，所述式A所示化合物為游離鹼晶型Ⅰ。 在另一優選例中，所述式A化合物與第二溶劑的比例為50-250g/L。 在另一優選例中，所述第一酸試劑、第二酸試劑各自獨立地選自下組：枸櫞酸、草酸、馬來酸、甲磺酸、富馬酸、L-酒石酸、鹽酸、L-蘋果酸、醋酸、苯甲酸、磷酸、琥珀酸。 在另一優選例中，所述第二溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲醇中的一種或多種。 在另一優選例中，所述第三溶劑選自丙酮、甲基叔丁基醚中的一種。 在另一優選例中，所述方法包括： (a1)將式A化合物與第二溶劑混合，然後與枸櫞酸混合，得到式A化合物的枸櫞酸鹽；所述第二溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲醇中的一種或多種； (b1)將式A化合物的枸櫞酸鹽與第三溶劑混合，混懸轉晶，結晶析出，得到式A化合物的枸櫞酸鹽晶型I；所述第三溶劑為丙酮。
在另一優選例中，所述式A化合物與枸櫞酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
在另一優選例中，所述步驟(a1)在0-10℃下進行，例如5℃。
在另一優選例中，所述步驟(a1)的成鹽反應時間為8-20h，例如16h。
在另一優選例中，所述步驟(a1)還包括真空旋蒸除去第二溶劑。
在另一優選例中，所述步驟(b1)中，所述混懸轉晶包括：先反應16-24 h後，溶液樣品轉移至0-10 oC，黏著物轉移至高低溫循環(50~5 oC)繼續反應3天。
在另一優選例中，所述方法包括： (a2)將式A化合物與第二溶劑混合，然後與馬來酸混合，得到式A化合物的馬來酸鹽；所述第二溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲醇中的一種或多種； (b2)將式A化合物的馬來酸鹽與第三溶劑混合，混懸轉晶，結晶析出，得到式A化合物的馬來酸鹽晶型I；所述第三溶劑為丙酮。
在另一優選例中，所述式A化合物與馬來酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
在另一優選例中，所述步驟(a2)在0-10℃下進行，例如5℃。
在另一優選例中，所述步驟(a2)的成鹽反應時間為8-20h，例如16h。
在另一優選例中，所述步驟(b2)中，所述混懸轉晶包括：在室溫下反應12-20h後，將所得混懸液過濾。
在另一優選例中，所述方法包括： (a3)將式A化合物與第二溶劑混合，然後與馬來酸混合，得到式A化合物的馬來酸鹽；所述第二溶劑為甲醇； (b3)將式A化合物的馬來酸鹽與第三溶劑混合，混懸轉晶，結晶析出，得到式A化合物的馬來酸鹽晶型II；所述第三溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一優選例中，所述式A化合物與馬來酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
在另一優選例中，所述步驟(a2)在室溫下進行，例如15-40℃。
在另一優選例中，所述步驟(a2)的成鹽反應時間為1-6h，例如4h。
在另一優選例中，所述步驟(b2)中，所述混懸轉晶包括：反應12-20h後，將所得混懸液過濾。
在另一優選例中，所述方法包括： (a4)將式A化合物與第二溶劑混合，然後與草酸混合，得到式A化合物的草酸鹽；所述第二溶劑為1,2-二氯乙烷、甲醇中的一種或多種； (b4)將式A化合物的草酸鹽與第三溶劑混合，混懸轉晶，結晶析出，得到式A化合物的草酸鹽晶型I；所述第三溶劑為丙酮。
在另一優選例中，所述式A化合物與草酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
在另一優選例中，所述步驟(a4)在0-10℃下進行，例如5℃。
在另一優選例中，所述步驟(a4)的成鹽反應時間為8-20h，例如16h。
在另一優選例中，所述步驟(b4)中，所述混懸轉晶包括：先反應20 h後，將所得混懸液過濾，溶液樣品轉移至5 oC，黏著物轉移至高低溫循環(50~5 oC)繼續反應。
在另一優選例中，所述方法包括： (c5)將式A化合物的草酸鹽晶型I加熱至一定溫度，轉晶得到草酸鹽晶型II。
在另一優選例中，將將式A化合物的草酸鹽晶型I加熱至180-200℃，轉晶得到草酸鹽晶型II。
在另一優選例中，所述方法包括： (a6)將式A化合物與第二溶劑混合，然後與甲烷磺酸混合，得到式A化合物的甲磺酸鹽；所述第二溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲醇中的一種或多種； (b6)將式A化合物的甲磺酸鹽與第三溶劑混合，混懸轉晶，結晶析出，得到式A化合物的甲磺酸鹽晶型I；所述第三溶劑為丙酮。
在另一優選例中，所述式A化合物與甲烷磺酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
在另一優選例中，所述步驟(a6)在0-10℃下進行，例如5℃。
在另一優選例中，所述步驟(a6)的成鹽反應時間為8-20h，例如16h。
在另一優選例中，所述步驟(a6)還包括：反應結束後，真空旋蒸除去溶劑。
在另一優選例中，所述步驟(b6)中，所述混懸轉晶包括：先在室溫下反應20 h後，將所得混懸液過濾。
在另一優選例中，所述方法包括： (a7)將式A化合物與第二溶劑混合，然後與甲烷磺酸混合，得到式A化合物的甲磺酸鹽；所述第二溶劑為甲醇； (b7)將式A化合物的甲磺酸鹽與第三溶劑混合，混懸轉晶，結晶析出，得到式A化合物的甲磺酸鹽晶型II；所述第三溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一優選例中，所述式A化合物與甲烷磺酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2，優選0.9-1.1:0.9-1.1，更優選0.95-1.05：0.95-1.05，例如1:1.05、1:1。
在另一優選例中，所述步驟(a7)在室溫下進行，例如15-40℃。
在另一優選例中，所述步驟(a7)的成鹽反應時間為1-6h，例如4h。
在另一優選例中，所述步驟(b7)中，所述混懸轉晶包括：反應18-36h後，將所得混懸液過濾。
本發明的第三方面，提供了一種藥物組合物，包括本發明第一方面所述的式A化合物的酸式鹽晶型，以及藥學上可接受的載體。
本發明的第四方面，提供了一種本發明第一方面所述的式A化合物的酸式鹽晶型的用途，用於製備藥物，所述藥物用於選自下組的用途： 1)治療與EGFR、HER2調節有關的疾病或病症； 2)治療腫瘤； 3)抑制細胞增殖。
在另一優選例中，所述與EGFR、HER2調節有關的疾病或病症包括腫瘤、肉瘤、疼痛的一種或多種。
在另一優選例中，所述細胞選自下組：乳腺癌細胞、宮頸癌細胞、結腸癌細胞、肺癌細胞、胃癌細胞、直腸癌細胞、胰腺癌細胞、腦癌細胞、皮膚癌細胞、口腔癌細胞、前列腺癌細胞、骨癌細胞、腎癌細胞、卵巢癌細胞、膀胱癌細胞、肝癌細胞、輸卵管腫瘤細胞、腹膜腫瘤細胞、黑色素瘤細胞、神經膠質瘤細胞、神經膠母細胞瘤細胞、頭頸癌細胞、乳突腎性瘤細胞、白血病細胞、淋巴瘤細胞、骨髓瘤細胞、甲狀腺瘤細胞。
在另一優選例中，所述腫瘤是乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、乳突腎性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、甲狀腺瘤的一種或多種。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
較佳實施例之詳細說明
本發明人經過長期而深入的研究，製備了一系列具有優異穩定性的式A所示酸式鹽化合物的晶型，尤其是枸櫞酸鹽晶型I。本發明的晶型具有優異的穩定性的同時，相比游離鹼晶型的藥代動力學更優，具有更高的體內暴露量。在此基礎上，發明人完成了本發明。 晶型
晶型是藥物存在的固體物質狀態，藥物晶型研究就是對藥物基礎狀態的研究，只有對化學藥物晶型狀態有了比較充分和全面的認識，才有可能尋找更合適於治療疾病的藥物晶型固體物質。藥物晶型可以影響藥物的理化性質，直接影響藥物臨床發揮治療疾病作用的基礎。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響藥物的穩定性、生物利用度及療效。因此研究該化合物的穩定晶型具有重要意義。
同一藥物的活性成分一般存在兩種或以上的晶體形態，稱為藥物多晶型。不同晶型具有各自不同的溶解度與溶解速率，通過引起體內生物利用度的變化，來影響藥物在臨床上的治療作用。藥物晶型的不同，可能會影響其在體內的溶出和吸收，進而影響藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。同時，藥物晶型的穩定性也十分重要。為了提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進治療效果就要更加重視藥物晶型穩定性。穩定性好的晶型可以保證在製備和貯存過程中藥物劑型的物理化學穩定性，保持藥物劑型好的溶解度和生物利用度，保證每批藥物間的等效性。同一種藥物往往具有多種晶型，目前將具有更好的治療效果，臨床上最為適用的晶型稱作優勢藥物晶型。 本發明對式(A)所示的化合物酸式鹽的晶型進行了篩選，盡可能多的找出不同晶型。篩選出的晶型通過粉末X射線衍射分析(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、氫譜液態核磁(1H NMR)和高效液相色譜(HPLC)等手段進行了鑑別，並進一步通過熱力學穩定性、引溼性研究考察，確定出了優勢藥物枸櫞酸鹽晶型I，為後續藥物代謝動力學實驗與動物學實驗的晶型選擇提供了參考依據。 經進一步的藥代動力學研究試驗，本發明提供的式(A)所示的枸櫞酸鹽晶型Ⅰ在生物體內易於吸收且穩定性好，其在生物體內有很好的血藥濃度分布，生物利用度高。同時由於其物理穩定性好，保質期會更長，還非常有利於後期製劑開發中的藥物質量控制，使藥物能夠達到更好的療效。
在本發明中，提供了一種式A化合物的枸櫞酸鹽晶型I，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：6.9±0.2°、7.9±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.6±0.2°。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：6.9±0.2°、7.9±0.2°、11.4±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：3.5±0.2°、6.9±0.2°、7.4±0.2°、7.9±0.2°、10.0±0.2°、10.3±0.2°、10.7±0.2°、11.4±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°、25.8±0.2°、27.1±0.2°、27.3±0.2°、27.6±0.2°、28.5±0.2°。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型I具有如圖2所示的熱失重分析譜圖和差示掃描量熱譜圖。
在另一優選例中，所述枸櫞酸鹽晶型I為屬於三斜晶系 P-1 空間群，晶胞參數 a = 11.9331(2) Å, b = 13.4684(2) Å, c = 13.6474(2) Å, α = 69.2800(10)°, β= 82.1490(10)°, γ = 85.5730(10)°, V = 2031.32(6) Å3, Z = 2。
在另一優選例中，所述式(A)化合物還具有選自下組的晶型：馬來酸鹽晶型I，馬來酸鹽晶型II，草酸鹽晶型I，草酸鹽晶型II，甲磺酸鹽晶型Ⅱ。
其中，所述馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：6.7±0.2°、9.6±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、23.5±0.2°；
所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：6.9±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°；
所述草酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：9.4±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、21.4±0.2°；
所述草酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：9.5±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、24.8±0.2°；
所述甲磺酸鹽晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：7.3±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2°。
在另一優選例中，所述馬來酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：6.7±0.2°、8.1±0.2°、9.6±0.2°、14.3±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、23.5±0.2°。
所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：6.9±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°。
所述草酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：6.8±0.2°、9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.6±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°。
所述草酸鹽晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：6.8±0.2°、9.1±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、13.8±0.2°、14.3±0.2°、14.5±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、19.9±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、24.8±0.2°。
所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：5.4±0.2°、8.8±0.2°、10.2±0.2°、11.0±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°、29.7±0.2°。
所述甲磺酸鹽晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖譜在如下2θ值處具有特徵峰：7.2±0.2°、7.3±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2° 、14.9±0.2°、16.6±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.3±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、26.3±0.2°。 製備方法
本發明還提供了式A化合物的酸式鹽晶型的製備方法，優選地，提供了一種枸櫞酸鹽晶型I的製備方法，其特徵在於，所述方法選自下組： 方法一：將式A的游離鹼化合物溶解在有機溶劑中，攪拌，然後加入枸櫞酸，繼續攪拌，固液分離得到枸櫞酸鹽晶型Ⅰ； 方法二：將式A化合物的枸櫞酸鹽中加入有機溶劑，混懸轉晶，固液分離得到所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ。
在另一優選例中，所述方法選自下組： 方法一：將式A所示化合物與溶劑m混合，加入枸櫞酸，結晶析出；所述溶劑m選自甲醇、丙酮和乙腈中的一種； 方法二：將式A所示化合物的枸櫞酸鹽與溶劑n混合，混懸轉晶，結晶析出；所述溶劑n選自二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈中的一種或混合溶劑。
在另一優選例中，所述式A所示化合物為游離鹼晶型Ⅰ。 用途
本發明提供了式A化合物的酸式鹽晶型的用途，優選地，提供了枸櫞酸鹽晶型Ⅰ在製備用於預防和/或治療EGFR、HER2介導的病理學特徵的疾病的藥物中的用途。
在另一優選例中，所述EGFR、HER2介導的病理學特徵的疾病包括癌症、肉瘤和疼痛。
在另一優選例中，所述的癌症是乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、乳突腎性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、甲狀腺瘤中的一種或多種。 藥物組合物和施用方法
本發明還提供了一種藥物組合物，包含治療有效量的一種或多種所述的酸式鹽晶型以及藥學上可接受的載體。
由於本發明的酸式鹽晶型具有優異的EGFR/HER2激酶抑制活性，因此本發明的晶型可用於治療、預防以及緩解與EGFR/HER2激酶抑制相關的疾病。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明酸式鹽晶型或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：本發明的晶型的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明的晶型/劑，更佳地，含有10-1000mg本發明的晶型/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的晶型以及它們之間相互摻和，而不明顯降低其藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤溼劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
本發明的晶型或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保溼劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g) 潤溼劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明的晶型的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明的晶型可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的其他化合物聯合給藥。
本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明的晶型適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優選50～1000mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
與現有技術相比，本發明具有以下主要優點： 1)所述晶型具有優異的穩定性、高的溶解度； 2)相比於游離鹼晶型I，本發明枸櫞酸鹽晶型Ⅰ具有更優的藥代性質，更高的動物體內暴露量。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。 本發明中縮寫見如下：
DSC 差示掃描量熱
DVS 動態水蒸氣吸附
HPLC 高效液相色譜
NMR 核磁共振質譜
PLM 偏光顯微鏡
TGA 熱重分析
XRPD X-射線粉末衍射
空腹模擬腸液 FaSSIF
飽腹模擬腸液 FeSSIF
模擬胃液 Simulated Gastric Fluid
下面對本發明的技術方案進行詳細說明。 1 、式(A) 所示化合物的合成 (A) 具體製備步驟同專利PCT/CN2023/081557所述，合成路線如下： 將所得式(A)固體按照專利PCT/CN2023/081557提供的方法製備游離鹼晶型，並以游離鹼晶型為起始物料進行鹽型製備實驗。 2 、式(A) 所示化合物酸式鹽的製備及表徵本發明鹽型篩選中所使用的12種酸如表1所示。 表1 酸的信息
序號 名稱
1 枸櫞酸
2 馬來酸
3 甲磺酸
4 草酸
5 富馬酸
6 L-酒石酸
7 鹽酸
8 L-蘋果酸
9 醋酸
10 苯甲酸
11 磷酸
12 琥珀酸
本發明鹽型篩選中所使用的溶劑信息見表2所示。 表2 溶劑信息
序號 溶劑 英文/簡寫 序號 溶劑 英文/簡寫
1 二氯甲烷 DCM 11 丁酮 MEK
2 1,2-二氯乙烷 DCE 12 甲基叔丁基醚 MTBE
3 N-甲基吡咯烷酮 NMP 13 四氫呋喃 THF
4 二甲基亞碸 DMSO 14 1,4-二氧六環 1,4-dioxane
5 甲醇 MeOH 15 乙腈 ACN
6 乙醇 EtOH 16 水 H 2O
7 異丙醇 IPA 17 正庚烷 Heptane/ Hept.
8 乙酸乙酯 EtOAc 18 環己烷 Cyclohexane
9 乙酸異丙酯 IPAC 19 異丙醚 IPE
10 丙酮 Acetone N/A
2.1 原料表徵對製備的游離鹼晶型Ⅰ進行全面表徵，XRPD(圖3)&PLM(圖4)表明游離鹼晶型為結晶度較好的不規則形狀晶體。DSC(圖5)曲線在230 ℃有1個吸熱峰，應為熔融峰。TGA曲線在分解前無明顯失重。1H-NMR檢測出有0.85% THF和0.09% Heptane溶劑殘留。結果整理如下表3所示。 表3 起始物料的表徵結果
項目 檢測結果
XRPD 結晶度較好的晶體，游離鹼晶型 I
PLM 不規則形狀晶體
DSC, endo Onset/peak( oC), ΔH(J/g) 228/230 oC (122)
TGA (失重% /@ 溫度) 分解前無明顯失重
1H-NMR 0.85% THF + 0.09% Heptane
2.2 目測溶解度室溫條件下，在18種溶劑中通過目測法粗略的測定了游離鹼晶型Ⅰ的溶解度。結果請見表4。除在DCM和DCE中溶解度較好，在大部分所測試的溶劑中溶解度均較差。 表4 目測溶解度結果
編號 溶劑 溶解度 (mg/mL) 編號 溶劑 溶解度(mg/mL)
1 DCM ＞ 107 10 MeOH ＜ 0.40
2 DCE 61.75-123.50 11 MTBE ＜ 0.33
3 NMP 18.25-27.38 12 Heptane ＜ 0.30
4 Acetone 2.22-4.44 13 1,4-dioxane ＜ 0.27
5 DMSO 2.60-2.93 14 IPAC ＜ 0.30
6 MEK 2.78-4.44 15 Cyclohexane ＜ 0.33
7 THF 2.55-3.19 16 H 2O ＜ 0.27
8 ACN 0.93-1.01 17 IPA ＜ 0.35
9 EtOH ＜ 0.30 18 EtOAc ＜ 0.29
2.3 鹽型製備 2.3.1 枸櫞酸鹽晶型I稱取50 mg的游離鹼晶型Ⅰ於樣品瓶中，於室溫條件下溶解到0.5 mL的DCE中，隨後加入枸櫞酸的MeOH溶液(0.1M，1.05 eq.)。在5 oC反應16小時後，真空旋蒸除去溶劑。向濃縮所得產品中分別加入1 mL的Acetone，於室溫下混懸轉晶。反應20 h後，溶液樣品轉移至5 oC，黏著物轉移至高低溫循環(50~5 oC)繼續反應3天。過濾後的固體在50 oC真空條件下乾燥後表徵。 枸櫞酸鹽晶型I的DSC和TGA結果如圖2所示。TGA在164-218 oC失重16.8%，應為分解導致。在分解前無明顯失重。核磁結果顯示有0.74%的丙酮溶劑殘留。綜合以上結果分析，所得枸櫞酸鹽應為無水晶型。對所述枸櫞酸鹽晶型I進行單晶結構解析，結果如圖18所示。 其粉末X射線衍射圖如圖1所示，數據如表5所示： 表5
2θ(°) 相對強度 2θ(°) 相對強度
3.5 3.1% 21.7 6.3%
6.9 100.0% 21.9 1.8%
7.4 14.5% 22.9 17.6%
7.9 54.3% 23.3 4.5%
9.6 2.0% 23.8 14.5%
10.0 7.6% 24.3 4.2%
10.3 2.1% 24.8 7.5%
10.7 3.3% 25.1 2.4%
11.4 25.4% 25.8 9.5%
13.3 80.6% 26.2 4.1%
13.9 9.1% 26.6 3.4%
14.9 18.9% 27.1 13.7%
15.7 31.0% 27.3 6.2%
16.0 41.6% 27.6 7.2%
16.7 22.9% 28.1 2.6%
17.2 18.5% 28.5 6.6%
17.8 8.0% 29.1 1.8%
18.6 43.5% 30.0 2.3%
19.2 28.6% 30.6 3.8%
19.7 4.1% 34.9 2.0%
20.8 24.6% 36.9 3.0%
21.0 16.5% 37.8 2.4%
21.4 9.4%
2.3.2 馬來酸鹽晶型I稱取50 mg的游離鹼晶型於樣品瓶中，於室溫條件下溶解到0.6 mL的1，2-二氯乙烷中，隨後加入配製好的馬來酸的甲醇溶液(0.1M，1.05 eq.)。在5 oC反應16 h後，真空旋蒸除去溶劑。向濃縮所得產品中加入1 mL的丙酮，於室溫下混懸轉晶。反應20 h後，將所得混懸液過濾。過濾後的固體在50 oC真空條件下乾燥後表徵。 馬來酸鹽晶型I的DSC和TGA結果如圖7所示。核磁結果顯示有5.44%的丙酮溶劑殘留，TGA在72-152 oC失重5.5%，可能為溶劑合物，命名為馬來酸鹽晶型I。 其粉末X射線衍射圖如圖6所示，數據如表6所示： 表6
2θ(°) 相對強度 2θ(°) 相對強度
6.7 100.00% 20.2 14.80%
7.8 7.60% 20.6 3.50%
8.1 15.50% 21.1 2.00%
9.6 30.50% 21.4 10.60%
10.2 4.20% 21.8 3.60%
11.2 2.00% 22.4 13.90%
12.9 4.40% 23.1 8.70%
13.8 4.10% 23.5 17.80%
14.3 34.80% 23.9 6.10%
14.6 19.40% 24.6 9.40%
15.2 5.20% 25.5 7.00%
15.8 15.30% 26.1 8.40%
16.0 4.30% 26.4 4.90%
16.4 16.20% 28.1 2.20%
16.6 3.90% 28.3 3.10%
18.7 8.70% 28.7 3.10%
19.0 7.00% 29.6 2.50%
19.4 10.50% 30.2 2.00%
19.9 13.30% 32.5 1.70%
34.0 2.40%
2.3.3 馬來酸鹽晶型II稱取50 mg的游離鹼晶型Ⅰ於樣品瓶中，於室溫下加入到0.2~0.5 mL的MeOH中(白色混懸液)，隨後加入配製好的0.1M馬來酸的甲醇溶液(0.1M，1.05 eq.)。室溫反應約4 h後，加入甲基叔丁基醚(6 mL)，繼續反應20小時後將混懸液過濾，真空條件下乾燥後表徵。 馬來酸鹽晶型II的DSC和TGA結果如圖9所示。核磁結果顯示有0.37%的甲基叔丁基醚殘留，TGA在23.5-50 oC失重1.3%，相對應DSC在47-71 oC有對應的吸熱峰，用DSC加熱至120 oC後立即進行檢測，加熱後的晶型及DSC及TGA皆未發生轉變，推測馬來酸鹽晶型II可能為水合物或易吸水的無水晶型。 其粉末X射線衍射圖如圖8所示，數據如表7所示： 表7
2θ(°) 相對強度 2θ(°) 相對強度
6.9 100.0% 19.1 4.0%
7.3 3.2% 19.4 10.6%
8.7 1.2% 20.0 1.8%
9.8 6.5% 20.2 3.3%
10.6 22.5% 21.1 5.7%
11.1 1.1% 21.5 9.8%
11.6 3.1% 22.0 10.9%
13.0 1.3% 22.4 1.4%
14.2 3.2% 22.8 2.0%
14.5 15.7% 23.1 8.3%
15.0 2.4% 24.2 6.4%
15.5 8.4% 25.2 6.9%
16.1 11.3% 25.8 6.8%
16.5 23.7% 26.8 3.6%
17.0 16.1% 27.3 6.6%
17.3 3.4% 28.5 1.4%
17.7 1.6% 29.5 0.8%
18.1 2.2% 30.1 2.4%
18.6 3.6% 32.4 1.0%
2.3.4 草酸鹽晶型I稱取50 mg的游離鹼晶型I於樣品瓶中，於室溫條件下溶解到0.6 mL的1，2-二氯乙烷，隨後加入草酸(1.05 eq)的甲醇或DCE溶液。在5 oC反應16 h後，真空旋蒸除去溶劑。向濃縮所得產品中加入1 mL的丙酮，於室溫下混懸轉晶。反應20 h後，將所得混懸液過濾。溶液樣品轉移至5 oC，黏著物轉移至高低溫循環(50-5 oC)繼續反應，過濾後的固體真空條件下乾燥後表徵，得到草酸鹽晶型Ⅰ。 草酸鹽晶型I的DSC和TGA結果如圖11所示。根據核磁所示，含有約0.49 mol 丙酮，TGA相對應的在100-200 oC有4.9%的失重。將草酸鹽晶型Ⅰ加熱至190 oC後XRPD改變，綜上推測草酸鹽晶型Ⅰ為丙酮溶劑合物。 其粉末X射線衍射圖如圖10所示，數據如表8所示： 表8
2θ(°) 相對強度 2θ(°) 相對強度
6.8 36.9% 22.5 37.3%
9.0 28.8% 22.9 25.3%
9.4 67.9% 23.2 24.0%
10.6 28.7% 23.6 32.7%
12.0 100.0% 24.3 11.9%
12.7 62.7% 24.9 47.4%
13.7 50.3% 25.9 9.1%
14.0 38.1% 26.2 7.9%
14.2 31.6% 26.4 12.2%
15.3 31.3% 26.7 10.3%
15.6 10.5% 27.4 7.5%
16.9 11.5% 27.6 6.2%
17.6 12.4% 28.3 9.5%
18.2 15.3% 28.8 3.2%
18.6 12.7% 29.1 4.2%
19.1 28.5% 29.6 3.7%
19.5 8.2% 30.9 8.0%
19.9 45.4% 32.1 4.2%
20.6 46.9% 32.5 3.1%
21.1 8.6% 34.0 3.0%
21.4 56.2% 36.2 3.1%
22.1 8.9%
2.3.5 草酸鹽晶型 Ⅱ將草酸鹽晶型Ⅰ加熱至190 oC後所得樣品進行了表徵，得到草酸鹽晶型Ⅱ，TGA結果顯示在分解前無明顯失重，DSC和TGA結果如圖13所示。因此草酸鹽晶型Ⅱ可能為無水晶型。 草酸鹽晶型Ⅱ的粉末X射線衍射圖如圖12所示，數據如表9所示： 表9
2θ(°) 相對強度 2θ(°) 相對強度
6.8 22.3% 19.3 20.9%
7.0 6.1% 19.9 42.7%
9.1 38.0% 21.1 24.2%
9.5 100.0% 21.9 29.4%
10.6 38.7% 22.2 11.8%
11.5 8.8% 23.1 26.0%
12.2 64.2% 23.8 23.3%
12.7 55.4% 24.8 53.9%
13.7 43.9% 25.8 12.8%
13.8 23.3% 26.7 14.3%
14.3 37.3% 27.0 13.1%
14.5 42.0% 27.6 8.5%
15.2 20.0% 27.9 4.2%
15.5 17.3% 28.8 8.1%
17.2 20.3% 29.3 4.9%
18.0 11.7% 29.9 8.1%
18.7 8.5% 31.3 7.1%
19.1 19.4% 33.4 3.7%
2.3.6 甲磺酸鹽晶型I稱取50 mg游離鹼晶型I於室溫條件下溶解到0.6 mL的DCE中，加入配製好的甲磺酸(1.05 eq)的甲醇溶液。在5 oC反應16 h後，真空旋蒸除去溶劑，向濃縮所得產品中分別加入1 mL的丙酮，於室溫下混懸轉晶。反應20 h後，將所得混懸液過濾，過濾後的固體在50 oC真空條件下乾燥至少3 h後表徵。 甲磺酸鹽晶型I的DSC和TGA結果如圖15所示，在分解前無明顯失重，DSC僅在258 oC有1個吸熱峰，應為熔融峰。NMR含有0.33%的丙酮溶劑殘留，游離鹼與甲烷磺酸的成鹽比約為1:1，甲磺酸鹽晶型I應為無水晶型。 甲磺酸鹽晶型I的粉末X射線衍射圖如圖14所示，數據如表10所示： 表10
2θ(°) 相對強度 2θ(°) 相對強度
5.4 15.7% 20.3 27.7%
8.8 52.0% 21.5 27.1%
9.6 3.6% 22.1 88.8%
10.2 34.7% 22.7 27.2%
11.0 79.7% 23.4 100.0%
12.1 9.4% 23.9 9.7%
12.9 10.8% 25.0 64.2%
13.8 10.5% 25.8 12.5%
14.2 10.5% 26.3 5.5%
14.8 6.1% 27.8 3.8%
15.6 52.0% 28.6 9.2%
16.7 93.8% 29.0 7.9%
17.0 34.6% 29.7 18.6%
17.6 27.8% 30.5 8.5%
17.9 14.9% 31.1 10.1%
18.5 47.4% 31.8 7.3%
19.2 86.8% 37.0 3.7%
19.6 26.4%
2.3.7 甲磺酸鹽晶型 Ⅱ稱取50 mg的游離鹼晶型I於樣品瓶中，於室溫下加入到0.2 mL的MeOH中，隨後加入甲磺酸(1.05 eq)的甲醇溶液。室溫反應約4 h後，加入6 mL的甲基叔丁基醚。繼續反應1天後將混懸液過濾、50 oC真空條件下乾燥後表徵。 甲磺酸鹽晶型Ⅱ的 DSC和TGA結果如圖17所示，在23-80 oC失重0.9%，DSC對應的在76 oC存在吸熱峰，核磁顯示僅0.18% 甲基叔丁基醚殘留。將甲磺酸鹽晶型Ⅱ用DSC加熱至120 oC後立即進行XRPD檢測，晶型未發生轉變，失重應為表面吸附水導致，綜上推測甲磺酸鹽晶型Ⅱ應為無水晶型。甲磺酸鹽晶型Ⅱ在168-189 oC有1組轉晶峰，將甲磺酸鹽晶型Ⅱ加熱至210 oC後轉晶為甲磺酸鹽晶型I。甲磺酸鹽晶型Ⅱ在257 oC的吸熱峰應為加熱轉晶為晶型Ⅰ後的熔點。 甲磺酸鹽晶型Ⅱ的粉末X射線衍射圖如圖16所示，數據如表11所示： 表11
2θ(°) 相對強度 2θ(°) 相對強度
3.3 11.5% 18.9 7.1%
7.2 32.5% 19.3 20.1%
7.3 100.0% 19.5 15.5%
8.1 7.2% 19.9 18.5%
8.8 37.6% 20.6 9.1%
9.4 20.3% 21.0 8.9%
9.9 38.1% 21.4 23.2%
10.9 88.5% 22.1 30.0%
12.5 28.1% 22.6 26.7%
13.1 66.1% 23.4 28.4%
14.2 75.9% 24.2 16.8%
14.9 23.7% 25.0 6.0%
15.5 12.6% 25.9 10.6%
16.3 4.6% 26.3 17.6%
16.6 35.6% 27.0 5.0%
16.9 30.0% 27.7 5.3%
17.3 22.8% 28.7 3.7%
18.1 19.7% 29.7 3.4%
30.1 3.1%
本發明採用了先成鹽後混懸轉晶，以及直接成鹽等方法，在不同溶劑體系中嘗試了游離鹼晶型Ⅰ與不同酸的成鹽製備。磷酸、富馬酸、L-蘋果酸、鹽酸和甲磺酸等酸的成鹽表徵結果匯總於表12中。 表12
鹽 成鹽比 (FB/Acid) DSC, endo Onset/peak ( oC), ΔH(J/g) TGA Wt loss%/@T ( oC) 1H NMR 備注
磷酸鹽 1:0.94 41/78 (84); 134/140 (2); 174/178 (2) 2.9%/24-100 oC； 0.78% MeOH 皆無較好的熔點
/ 39/79 (88); 132/139 (3); 2.1%/24-85 oC； 0.9%/85-160 oC 1.91% MeOH
富馬酸鹽 ~1:0.92 40/92 (123); 133/159 (21); 6.7%/25-190 oC； 1.34% acetone 均未發現較明顯的熔點
~1:0.72 38/83 (104); 1.7%/24-65 oC； 6.3%/65-140 oC； 5.81% (~0.51 mol) MTBE
L-蘋果酸鹽 1:0.96 127/137 (29); 147/152 (15); 3.0%/75-130 oC； 1.7%/130-160 oC 6.40% (~0.85 mol) acetone 均為溶劑合物
1:1.09 ~25/61 (16); 123/137 (駝峰, 84); 1.1%/23-80 oC； 7.4%/80-160 oC； 6.96% (~0.61 mol) MTBE
鹽酸鹽 1:0.84 86/101 (38); 172/184 (駝峰, 52); 2.5%/ 30-96 oC； 0.24% Acetone 多晶型嚴重，未能得到較好的鹽酸鹽晶體
1:1.61 36/79 (97); 147/163 (46); 2.0%/ 40-110 oC；7.2%/ 111-180 oC； 1.14% Acetone
- 43/76 (31); 169/176 (35); 2.0%/ 22-50 oC； 2.9%/ 50-185 oC； 0.90%IPA
- 40/74 (32); 156/174 (62); 2.0%/ 23-60 oC； 9.4%/ 60-175 oC； 5.09% (~0.58 mol) IPA+0.89% MTBE
1:1.12 84/93 (4); 108/133 (23); 176/189 (駝峰, 42) 3.6%/ 23.5-100 oC； 1.5%/ 100-195 oC； 0.45% MTBE
1:1.67 46/85 (124); 4.8%/ 22-90 oC； 5.3%/ 90-175 oC； ~0.30% MTBE
1:1.61 44/81 (56); 169/184 (45); 3.7%/ 23-85 oC； 5.8%/ 85-160 oC； 1.9%EtOAc
1:1.07 87/105 (23); 170/181 (駝峰, 44) 2.2%/ 25-70 oC； 2.2%/ 70-200 oC； 0.17%醋酸+0.26% EtOAc
1:1.90 36/77 (98); 140/158 (87); 2.3%/ 25-70 oC； 8.5%/ 70-180 oC； 4.57% 醋酸+2.13% EtOAc
1:1.07 88/94 (1); 108/137 (18); 170/184 (37) 2.5%/ 24-100 oC； 2.4%/ 100-190 oC； 0.18%ACN+2.10% IPE
三甲磺 酸鹽 1: 3.22 49/84 (187); 143/147(4); 185/196 (25) 5.5%/24-68 oC 未見明顯溶劑殘留 可能為水合物
3 、分析方法 3.1 X- 射線粉末衍射 (XRPD)XRPD衍射圖由Bruker D2 Phaser型採集獲得。將待測樣品放置於光滑無背景的矽片上進行測樣。測量參數如表13所示。 表13 XRPD方法參數
儀器 Bruker, D2 Phaser 方法名稱 3-40+0.02+0.2+15.bsml
放射波長 Cu Kα (λ = 1.5418 Å) 主光路軸向索拉狹縫 2.5 o
感應模式 步進測量 次級光路軸向索拉狹縫 2.5 o
掃描軸 θs- θd 探測器狹縫 5.827 o
掃描角度 3-40 o(2θ) 發散狹縫寬度 0.6 mm
掃描步長 0.02 o(2θ) 防散射狹縫 0 mm
掃描速度 0.2 s/step 旋轉 開
光管電壓 / 電流 30 KV/10 mA 樣品盤 零背景
3.2 偏光顯微鏡(PLM)使用奧特光學顯微鏡BK-Pol進行PLM分析。取少量樣品，置於載玻片上，滴一滴矽油分散，隨後蓋上蓋玻片，在顯微鏡下觀察。 3.3 差示掃描量熱分析(DSC)DSC曲線由TA儀器的DSC 250型採集獲得。DSC 250型儀器測試方法為：精密稱取適量的樣品至扎孔的鋁坩堝中，以10 oC/min的升溫速率從25 oC升溫至最終溫度。儀器參數如表14所示。 表14 DSC分析參數
儀器 TA, 250
樣品盤 扎孔鋁坩堝
溫度範圍 25 –300 ℃
加熱速率 10 ℃/min
吹掃氣 氮氣
流速 50 mL/min
3.4 熱重分析(TGA)TGA數據由TA儀器的TGA 550型採集獲得。取適量的樣品放入提前去皮的鋁坩堝內，以10 oC/min的升溫速率從室溫升溫至300 oC。TGA 550型儀器的溫度程序與設備參數如表15所示。 表15 TGA分析參數
儀器 TA, 550
樣品盤 開口鋁坩堝
溫度範圍 RT - 300 ℃
加熱速率 10 ℃/min
吹掃氣 N 2
流速 天平室: 40 mL/min
樣品室: 25 mL/min
3.5 動態水蒸氣吸附(DVS)水分吸附/解吸數據由DVS Intrinsic收集。大約20-30 mg的樣品放置於提前去皮的樣品室內並且自動稱重。樣品在40 oC/0%RH乾燥直到dm/dt ≤0.002%。冷卻至25 oC且dm/dt ≤0.002%，用表16的操作參數開始測試。 表16 DVS分析參數
設備 SMS, DVS Intrinsic
階段時間 60 min
乾燥 / 測量溫度 40 ℃/25 ℃
循環 全循環
每 10 個 RH 的平衡時間 1小時
保存頻率 5 s
總流速 200 sccm
試驗後總流速 200 sccm
無水物方法 吸附：0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90
解吸附：80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0
水合物方法 吸附1：40, 50, 60, 70, 80, 90
解吸附1：80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0
吸附2：0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90
解吸附2：80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0
3.6 核磁共振質譜( 1H-NMR) 核磁數據由瓦里安(Varian)或Bruker 400 MHz型採集獲得。除非特殊說明，樣品用DMSO-d6 配製並由表17所示的參數測定。 表17 核磁分析參數
設備 Varian 或Bruker
頻率 400 mHz
掃描次數 8
溫度 ~25 oC
3.7 高效液相色譜法(HPLC )運用Shimadzu SPD-20進行液相分析。用於溶解度和穩定性的液相方法請見表18。 表18 HPLC方法
儀器 Shimadzu SPD-20
色譜柱 Agilent Eclipse Plus C18, 4.6 mm×250 mm, 5.0 µm
柱溫 30 ℃
流動相 MPA: 0.1% TFA in H 2O (v/v)
MPB: ACN
流速 1.0 mL/min
進樣體積 5 μL
檢測器 & 波長 220; 254 nm
運行時間 18 min
梯度 時間 (min) A% B%
0 90 10
10 15 85
15 15 85
15.1 90 10
18 90 10
稀釋劑 & 洗針液 ACN/ H 2O(v/v): 1/1
4 、式(A) 所示化合物酸式鹽、游離鹼晶型評估在本鹽型篩選研究中，獲得7個晶型：枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、馬來酸鹽晶型Ⅰ、馬來酸鹽晶型Ⅱ、草酸鹽晶型Ⅰ、草酸鹽晶型Ⅱ、甲磺酸鹽晶型Ⅰ、甲磺酸鹽晶型Ⅱ。 基於鹽的固態表徵數據和游離態的晶型篩選結果，選擇枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、馬來酸鹽晶型Ⅱ和甲磺酸鹽晶型Ⅰ進行溶解度、穩定性研究以及藥物代謝研究。 4.1 溶解度 研究枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、馬來酸鹽晶型Ⅱ、甲磺酸鹽晶型Ⅰ和游離鹼晶型Ⅰ在37 ℃的生物媒介和水中進行溶解度測試。所有結果如表19所示。 表19 生物溶媒和水中的溶解度測試結果
化合物 介質 0.5 h 2 h 24 h
溶解度 (mg/mL) 溶解度 (mg/mL) 溶解度 (mg/mL)
枸櫞酸鹽晶型 I SGF ＞5.04 ＞5.04 ＞5.04
FeSSIF ＞5.02 ＞5.02 ＞5.02
FaSSIF ＞5.00 ＞5.00 3.99
H 2O 1.91 1.99 2.44
馬來酸鹽晶型 II SGF ＞5.01 ＞5.01 ＞5.01
FeSSIF ＞5.01 ＞5.01 ＞5.01
FaSSIF ＞5.03 ＞5.03 3.45
H 2O 1.64 1.62 1.84
甲磺酸鹽晶型 I SGF ＞5.00 ＞5.00 ＞5.00
FeSSIF ＞5.01 ＞5.01 ＞5.01
FaSSIF ＞5.00 ＞5.00 3.41
H 2O ＞5.00 ＞5.00 ＞5.00
游離鹼晶型 I SGF ＞5.00 ＞5.00 ＞5.00
FeSSIF 3.53 ＞5.02 ＞5.02
FaSSIF 0.13 0.13 0.18
H 2O 0.01 0.01 0.01
枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、馬來酸鹽晶型Ⅱ和甲磺酸鹽晶型Ⅰ三種鹽型在水和生物溶媒(FaSSIF和FeSSIF)中的溶解度優於游離鹼晶型Ⅰ，在SGF中的溶解度相當。 4.2 固態穩定性研究分別取適量的枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、馬來酸鹽晶型Ⅱ、甲磺酸鹽晶型Ⅰ平鋪在樣品瓶中，敞口放置在80 oC(3 d)、60 oC、25 oC/60%RH、40 oC/75%RH和25 ℃/90±5%RH五種條件下7天。分別於3天和7天取樣進行HPLC和XRPD檢測。 穩定性研究表明：枸櫞酸鹽晶型Ⅰ在以上五種條件下晶型和化學純度皆未發生明顯改變；馬來酸鹽晶型Ⅱ在25 ℃/90±5%RH條件下7天晶型轉變為不穩定的水合物馬來酸鹽，其他條件下未見明顯變化；甲磺酸鹽晶型 I在上述條件下晶型皆未發生改變，結果匯總於表20。 表20 穩定性測試結果
樣品 條件 純度% 晶型 外觀
0天 1天 3天 7天 1天 3天 7天 0天 1天 3天 7天
枸櫞酸鹽晶型Ⅰ 25 oC/60%RH 98.74 - 98.68 98.61 - 未變 未變 淡黃色固體 - 未變 未變
40 oC/75%RH - 98.66 98.59 - 未變 未變 - 未變 未變
25 oC/95±5%RH - 98.66 98.67 - 未變 未變 - 未變 未變
60 oC - 98.68 98.66 - 未變 未變 - 未變 未變
80 oC 98.71 98.68 - 未變 未變 - 未變 未變 -
馬來酸鹽晶型 II 25 oC/60%RH 98.83 - 98.68 98.66 - 未變 未變 淡黃色固體 - 未變 未變
40 oC/75%RH - 98.67 98.64 - 未變 未變 - 未變 未變
25 oC/95±5%RH - 98.66 98.67 - 未變 改變 - 未變 未變
60 oC - 98.66 98.68 - 未變 未變 - 未變 未變
80 oC 98.77 98.66 - 未變 未變 - 未變 未變 -
甲磺酸鹽晶型 I 25 oC/60%RH 98.50 - 98.19 98.24 - 未變 未變 淡黃色固體 - 未變 未變
40 oC/75%RH - 98.17 98.16 - 未變 未變 - 未變 未變
25 oC/95±5%RH - 98.17 98.20 - 未變 未變 - 未變 未變
60 oC - 98.15 98.12 - 未變 未變 - 未變 未變
80 oC 98.38 98.24 - 未變 未變 - 未變 未變 -
(a) 以上純度數值為3組平行實驗的均值 4.3 藥物代謝研究將枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、甲磺酸鹽晶型Ⅰ和游離鹼晶型Ⅰ，進行大鼠體內藥物代謝實驗。 將SD大鼠分別單次灌胃給予枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、甲磺酸鹽晶型Ⅰ和游離鹼晶型Ⅰ，於不同時間點採集血樣，測定給予受試物後大鼠血漿中藥物濃度並計算相關藥代參數。 4.3.1 、受試樣品溶液製備配製方法如下： 精密稱量枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、甲磺酸鹽晶型Ⅰ和游離鹼晶型Ⅰ，加入5%的DMSO，10%solutol HS-15和85%saline渦旋混勻，備用。 4.3.2 、供試品溶液分析配製的供試品溶液由本實驗機構分析部門採用LC-MS/MS進行檢測分析 4.3.3 、動物接收與適應開試驗前一天開始禁食(不少於10 h)不禁水；試驗當天分別稱重、並於尾部標記。給藥前分別採集空白血。採血方式採用尾靜脈取血。 4.3.4 、樣品採集與處理採血時間點為： 口服給藥：給藥後0.5，1，2，4，6，8，12和24 h。 採集全血0.1 ml於EDTA-Na2抗凝管中，上下顛倒3-4次混勻，於4°C 10000 g離心5 min分離血漿，於-80°C保存待測。採血方式採用尾靜脈取血。 血漿樣品由實驗機構分析部門採用LC-MS/MS進行分析。 4.3.5 、藥物代謝動力學分析根據藥物的血藥濃度數據，使用藥代動力學計算軟體WinNonlin非房室模型分別計算供試品的藥代動力學參數AUC 0-last、C max、T max和T 1/2及其平均值和標準差。 4.3.6 、實驗結果單次灌胃口服枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、甲磺酸鹽晶型Ⅰ和游離鹼晶型Ⅰ後血漿中的主要藥代動力學參數如表21所示。 表21 大鼠藥代動力學參數
化合物 檢測項 枸櫞酸鹽晶型Ⅰ 甲磺酸鹽晶型Ⅰ 游離鹼晶型Ⅰ
劑量(mpk) 30 30 30
C max(ng/ml) 126.5 222.5 126.5
AUC 0-last(ng/ml*h) 1695.13 1811.31 1122.05
T max(h) 5 3 4
T 1/2(h) 3.01 2.54 2.19
上述藥代結果可以看出，枸櫞酸鹽晶型Ⅰ、甲磺酸鹽晶型Ⅰ的大鼠體內暴露量均高於游離鹼晶型Ⅰ。
綜上所述，枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的溶解性好，動物體內暴露量高，固態穩定性優異，適合進一步進行研究開發。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
(無)
圖1是本發明枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖； 圖2是本發明枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的DSC-TGA圖譜； 圖3是本發明游離鹼晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖； 圖4是本發明游離鹼晶型Ⅰ的PLM圖； 圖5是本發明游離鹼晶型Ⅰ的DSC-TGA圖譜； 圖6是本發明馬來酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖； 圖7是本發明馬來酸鹽晶型Ⅰ的DSC-TGA圖譜； 圖8是本發明馬來酸鹽晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖； 圖9是本發明馬來酸鹽晶型Ⅱ的DSC-TGA圖譜； 圖10是本發明草酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖； 圖11是本發明草酸鹽晶型Ⅰ的DSC-TGA圖譜； 圖12是本發明草酸鹽晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖； 圖13是本發明草酸鹽晶型Ⅱ的DSC-TGA圖譜； 圖14是本發明甲磺酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖； 圖15是本發明甲磺酸鹽晶型Ⅰ的DSC-TGA圖譜； 圖16是本發明甲磺酸鹽晶型Ⅱ的X射線粉末衍射圖； 圖17是本發明甲磺酸鹽晶型Ⅱ的DSC-TGA圖譜； 圖18是本發明枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的單晶結構圖。
(無)

Claims (12)

  1. 一種式A化合物的酸式鹽晶型，其特徵在於，所述鹽晶型選自下組：枸櫞酸鹽晶型Ⅰ，馬來酸鹽晶型II，甲磺酸鹽晶型I，  (A) 其中， 所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、7.9±0.2°、13.3±0.2°、16.0±0.2°、18.6±0.2°； 所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°； 所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：11.0±0.2°、16.7±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°。
  2. 如請求項1所述的酸式鹽晶型，其特徵在於， 所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、7.9±0.2°、11.4±0.2°、13.3±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°； 所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°； 所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括5個或5個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：8.8±0.2°、10.2±0.2°、11.0±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°。
  3. 如請求項1所述的酸式鹽晶型，其特徵在於， 所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、7.9±0.2°、11.4±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.8±0.2°、21.0±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、27.1±0.2°； 所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：6.9±0.2°、9.8±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.4±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、27.3±0.2°； 所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括6個或6個以上選自下組的2θ值處的特徵峰：8.8±0.2°、10.2±0.2°、11.0±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°。
  4. 如請求項1所述的酸式鹽晶型，其特徵在於， 所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示； 所述馬來酸鹽晶型II的X射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示； 所述甲磺酸鹽晶型I的X射線粉末衍射圖譜基本如圖14所示。
  5. 如請求項1所述的酸式鹽晶型，其特徵在於，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ的熱重分析圖譜和差示掃描量熱圖譜基本如圖2所示； 所述馬來酸鹽晶型II的熱重分析圖譜和差示掃描量熱圖譜基本如圖9所示； 所述甲磺酸鹽晶型I的熱重分析圖譜和差示掃描量熱圖譜基本如圖15所示。
  6. 如請求項1所述的酸式鹽晶型，其特徵在於，所述枸櫞酸鹽晶型I為屬於三斜晶系 P-1 空間群，晶胞參數 a = 11.9331(2) Å, b = 13.4684(2) Å, c = 13.6474(2) Å, α = 69.2800(10)°, β= 82.1490(10)°, γ = 85.5730(10)°, V = 2031.32(6) Å3, Z = 2。
  7. 如請求項1所述的酸式鹽晶型，其特徵在於，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ中，所述式A化合物與枸櫞酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2； 所述馬來酸鹽晶型II中，所述式A化合物與馬來酸的當量比為0.8-1.2:0.8-1.2； 所述甲磺酸鹽晶型I中，所述式A化合物與甲烷磺酸的摩爾比為0.9-1.1:0.9-1.1。
  8. 如請求項7所述的酸式鹽晶型，其特徵在於，所述枸櫞酸鹽晶型Ⅰ中，所述式A化合物與枸櫞酸的當量比為0.9-1.1:0.9-1.1； 所述馬來酸鹽晶型II中，所述式A化合物與馬來酸的當量比為0.9-1.1:0.9-1.1。
  9. 一種如請求項1所述的式A化合物的酸式鹽晶型的製備方法，其特徵在於，所述方法選自下組： 方法一： 將式A化合物與第一溶劑混合，加入第一酸試劑，結晶析出；所述第一溶劑選自甲醇、丙酮和乙腈中的一種； 方法二： (a)將式A化合物與第二溶劑混合，然後與第二酸試劑混合，得到式A化合物的酸式鹽；所述第二溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲醇、丙酮和乙腈中的一種； (b)將式A化合物的酸式鹽與第三溶劑混合，混懸轉晶，結晶析出；所述第三溶劑選自二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚中的一種或混合溶劑； 方法三： (c)將一種式A化合物的酸式鹽晶型加熱至一定溫度，轉晶得到。
  10. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包括如請求項1所述的式A化合物的酸式鹽晶型，以及藥學上可接受的載體。
  11. 一種如請求項1-8中任一項所述的式A化合物的酸式鹽晶型在製備藥物中的用途，其特徵在於，所述藥物用於選自下組的用途： 1)治療與EGFR、HER2調節有關的疾病或病症； 2)治療腫瘤； 3)抑制細胞增殖。
  12. 如請求項11所述的用途，其特徵在於，所述的腫瘤是乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、乳突腎性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、甲狀腺瘤中的一種或多種。
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