UA103596C2

UA103596C2 - Піридинвмісні гетероциклічні сполуки та їх застосування як антагоністів трпв1

Info

Publication number: UA103596C2
Application number: UAA200912182A
Authority: UA
Inventors: Лейки Тафессе; Нориюки КУРОСЕ
Original assignee: Пердью Фарма Л.П.; Шионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date: 2007-04-27
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2013-11-11
Also published as: ZA200906996B; SI2142529T1; AR102436A2

Abstract

Винахід стосується сполуки формули І(I)і її фармацевтично прийнятних похідних, композицій, що містять ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного, і способів лікування або профілактики стану, такого як біль, нетримання сечі, виразка, запалювальне захворювання кишечника і синдром подразненого кишечника, що включають введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного.

Description

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Пріоритет цієї заявки заявлений в попередній заявці О5 з серійним номером 60/926,661, що подана 27 квітня 2007, попередній заявці 05 з серійним номером 60/930,036, що подана 11 травня 2007, попередній заявці 5 з серійним номером 60/937,003, що подана 21 червня 2007, і попередній заявці 5 з серійним номером 60/962,409, що подана 27 липня 2007, опис яких включений сюди як посилання у всій своїй повноті.

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Винахід стосується сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних похідних, композицій, що містять ефективну кількість сполуки формули І і способів лікування або профілактики стану, такого як біль, НС, виразка, ЗЗ3К і СПК, що включають введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки формули І.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Біль є найбільш загальним симптомом від якого пацієнти шукають медичної консультації і лікування. Біль може бути гострим і хронічним. В той час як гострий біль зазвичай є строковим, хронічний біль триває до З місяців або довше і може призводити до значних змін особистості пацієнта, якості життя, функціональної здатності і загальної якості життя (К. М. Еоїеу, Раїп, іп Сесії

Техіроок ої Медісіпе 100-107 (У. С. Веппей апа РК. Рішт едв., 201Н ей. 1996)).

Крім того, хронічний біль може класифікуватись як або ноцицептивний, або невропатичний.

Ноцицептивним болем є біль внаслідок пошкодження тканини і запальний біль, такий що пов'язаний з артритом. Невропатичний біль викликається пошкодженням периферійної або центральної нервової системи і зберігається завдяки відхиленням соматосенсорному процесінгу.

Існує широкий перелік ознак відносної активності ванілоїдних рецепторів (М. біМаг2о еї а!., Сиггепі

Оріпіоп іп Мешигобіоіоду 12: 372-379 (2002)) до розвитку болю.

Ноцицептивний біль традиційно контролюється шляхом введення неопіоїдних анальгетиків, таких як ацетилсаліцилова кислота, трисаліцилат магнійхоліну, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрофен, дифлузінал і напроксен; або опіоїдних анальгетиків, включаючи морфін, гідроморфон, метадон, лефорфанол, фентаніл, оксикодон і оксиморфон. 4. На додаток до вищезгаданого переліку лікарських засобів, невропатичний біль, який складно піддається лікуванню, також може лікуватись антиепілептиками (наприклад, габапентин, карбамазепін, валпроіїнова кислота, топірамат, фенітоїн), антагоністи ММОА (наприклад, кетамін, дектрометорфан), лідокаїн місцево (при постгерпетичній невралгії) і трициклічні антидепресанти (наприклад, флуоксетин, сертралін і амітриптилін).

Нетримання сечі (НС") є неконтрольованим сечопусканням, що зазвичай обумовлено нестабільністю м'язу стискача міхура. НС уражає людей усіх вікових категорій і рівнів фізичного здоров'я, і в установах охорони здоров'я і в родині в цілому. Фізіологічне скорочення міхура в більшій мірі є наслідком дії ацетилхолін-індукованого стимулювання пост-гангілозних сайтів мускаринового рецептора на гладких м'язах міхура. Лікування НС включає введення лікарських засобів, що мають властивість розслабляти міхур, і які допомагають контролювати надмірну активність м'язу стискача міхура.

Жоден з існуючих комерційних препаратів для лікування НС не дає повного успіху при лікуванні всіх класів пацієнтів з НС, і при цьому лікування має значні побічні ефекти.

Лікування виразок зазвичай включає зменшення або інгібування агресивних факторів.

Наприклад, антациди, такі як гідроксид алюмінію, гідроксид магнію, бікарбонат натрію і бікарбонат кальцію можуть бути використані для нейтралізації шлункових кислот. Однак, антациди можуть викликати алкалоз, що призводить до нудоти, головного болю і слабкості. Антациди також можуть перешкоджати абсорбції інших лікарських засобів кров'ю і викликати діарею.

Нг антагоністи, такі як циметидин, ранітидин, фамотидин і нізатидин, також використовуються для лікування виразок. Но антагоністи промотують загоєння виразки зменшуючи секретування шлункової кислоти і травних ферментів, що регулюється гістаміном і іншими агоністами Не в шлунку і дванадцятипалій кишці. Однак, антагоністи Нг можуть викликати набухання грудей і імпотенцію у чоловіків, ментальні зміни (особливо у повнолітніх), головний біль, запаморочення, нудоту, міалгію, діарею, висипи і лихоманку.

Інгібітори Не, К"-АТфази, такі як омепразол і лансопрозол, також використовуються для лікування виразок. Інгібітори Не", К-АТфази інгібують продукування ферментів, що використовуються для секретування кислот шлунком. Побічними ефектами обумовленими інгібіторами Не, К--АТФази є нудота, діарея, абдомінальні коліки, головний біль, запаморочення, сонливість, висипи на шкірі і короткочасне збільшення активності амінотрансфераз в плазмі.

Запальне захворювання кишечнику ("З3З3К") є хронічним розладом, при якому виникає запалення кишечнику, що часто призводить до виникнення періодичних ненормальних судом і діареї. Двома типами ЗЗК є хвороба Крона і виразковий коліт.

Хвороба Крона, яка може включати регіональний ентирит, грануломатозний ілеїт і ілеоколіт, є хронічним запаленням стінок кишечнику. Хвороба Крона зустрічається у людей обох статей і є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування більш загальним у предків євреїв східної Європи. У більшості випадків, хвороба Крона виникає у людей до 30 років і в основному починається у віці від 14 до 24. Захворювання типово впливає на загальну товщину стінок кишечнику. Зазвичай захворювання вражає нижню частину тонкої кишки (підвздошної кишки) і товстої кишки, але може зустрічатись в будь-якій частині травного тракту.

Судоми і діарея, побічні ефекти пов'язані з хворобою Крона, можуть бути усунуті за допомогою антихолінергічних лікарських засобів, дифеноксилату, лопераміду, дезодорованої тинктури опіуму або кодеїну.

Коли хвороба Крона викликає обструкцію кишечнику або коли абсцес або фістули, що не загоюються, може бути необхідне хірургічне втручання для видалення уражених хворобою ділянок кишечнику. Однак, хірургічне втручання не виліковує захворювання і запалення має тенденцію повторюватись, коли кишечник зшивається. В більше ніж половині випадків буває необхідна друга операція. Тпе МегсК Мапаиаї ої Медісаї! Іптогттайноп 528-530 (В. Ве Ком еа., 1997).

Виразковий коліт є хронічним захворюванням при якому запалюється або утворюються виразки на товстій кишці, що призводить до епізодичної кривавої діареї, очеревинних судом і лихоманки.

Виразковий коліт зазвичай розвивається у віці від 15 до 30; однак, незначна група людей мають перші напади хвороби у віці від 50 до 70. На відміну від хвороби Крона, виразковий коліт ніколи не вражає тонку кишку і не впливає на загальну товщину кишечнику. Захворювання зазвичай розвивається в прямій кишці і сигмовидній колоночній кишці і в кінці кінців розповсюджується частково або повністю по всій товстій кишці. Причини виникнення виразкового коліту невідомі.

Лікування виразкового коліту спрямовано на контролювання запалення, зменшення симптомів і відновлення втраченої рідини і поживних речовин. При лікуванні середньої діареї вводять антихолінергічні лікарські засоби і низькі дози дифеноксилату або лопераміду. При більш інтенсивній діареї вводять високі дози дифеноксилату або лопераміду, або дезодорованої тинктури опіуму або кодеїну.

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є розладом рухливості наповненого шлунково- кишкового тракту, що викликає очеревинний біль, запор і/або діарею. СПК виникає в три рази частіше у жінок ніж у чоловіків. При СПК, стимулюючі фактори, такі як стрес, дієта, лікарські засоби, гормони або подразник, можуть викликати ненормальні скорочення гастроінтестинального тракту.

Під час випадків СПК, скорочення гастроінтестинального тракту стають довшими і більш частими, що призводить до швидкого транзиту їжі і фекалій через тонку кишку, часто приводячи до діареї.

Судоми є результатом сильних скорочень товстої кишки і збільшення чутливості больових рецепторів у товстій кишці.

Лікування СПК зазвичай включає модифікування дієти СПК-пацієнта. Часто рекомендують, щоб пацієнт з СПК вживав боби, капусту, сорбіт і фруктозу. Низькожирна високоволоконна дієта також може допомогти деяким пацієнтам з СПК. Регулярна фізична активність також може допомогти підтримати функціонування шлунковокишкого тракту належним чином. Лікарські засоби, такі як пропантелін, що уповільнює функціонування шлунковокишкового тракту зазвичай є неефективними для лікування СПК. Антидіарейні засоби, такі як дифеноксилат і лоперамід, допомагають при діареї. Тпе МегсК Мапиаї ої Меаїсаї! Іптогтаїйоп 525-526 (ВА. ВеКом єд., 1997).

Міжнародна публікація Мо УМО 98/31677 описує клас ароматичних амінів, що є похідними циклічних амінів, які є корисними як антидепресанти.

Міжнародна публікація Мо УМО 01/027107 описує клас гетероциклічних сполук, що є інгібіторами обміну натрій/протон.

Міжнародна публікація Мо УМО 99/37304 описує заміщені оксоазагетероцикліли корисні для інгібування фактора Ха.

Патент 05 6,248,756, Апіпопу єї аї. і міжнародна публікація Мо МО 97/38665 описують клас піперидин-вмісних сполук, що інгібують фарнезилтрансферазу (Ріазе).

Міжнародна публікація Мо УМО 98/31669 описує клас ароматичних амінів, що є похідними циклічних амінів, які є корисними як антидепресанти.

Міжнародна публікація Мо МО 97/28140 описує клас піперидинів, що є похідними 1-(піперазин-1- іл)яуарил(окси/аміно)карбоніл-4-арил-піперидину, що є корисними як антагоністи 5-НТ:соь рецептора.

Міжнародна публікація Мо УМО 97/38665 описує клас піперидинвмісних сполук, що є корисними як інгібітори фарнезилтрансферази.

Патент 05 4,797,419, Моо5 еї аіЇ., описує клас сечовин для стимулювання вивільнення ацетилхоліну і корисні для лікування симптомів погіршення когнітивної здатності у людей похилого віку.

Патент 05 5,891,889 описує клас заміщених піперидинів, що є корисними як інгібітори фарнезилтрансферази і фарнезилювання онкогену Кав.

Патент 05 6,150,129, СооК еї аїЇ., описує клас диазотвмісних гетероциклів корисних як антибіотики.

Патент 5 5,529,998, Нарбісп еї аїЇ., описує клас бензоксазоліл- і бензотіазолілоксазолідонів

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування корисних як антибактеріальні агенти.

Міжнародна публікація Мо УМО 01/57008 описує клас 2-бензотіазолілсеечовин корисних як інгібітори серин/греонін і тирозинкіназ.

Міжнародна публікація Мо УМО 02/08221 описує арил піперазини корисні для лікування станів хронічного і гострого болю, свербежу і нетримання сечі.

Міжнародна публікація Мо МУО 00/59510 описує амінопіримідини корисні як інгібітори сорбітдегідрогенази.

Японська патентна заявка Мо 11-199573, Кіуов5пі еї аіІ., описує похідні бензотіазолу, що є агоністами нейронального 5НТЗ рецептора нервової системи кишечнику і корисні для лікування розладів травлення і панкреатичної недостатності.

Німецька патентна заявка Мо 199 34 799, Каїпег еї аї., описує хірально-смектичну рідку кристалічну суміш, що містить сполуки з 2 з'єднаними (гетеро)дароматичними кільцями або сполуки з З з'єднаними (гетеро)дароматичними кільцями.

М. Спи-Моуєеєг сеї аї., У. Мей. Снпет. 45:511-528 (2002) описує гетероцикл-заміщені піперазино- піримідини корисні як інгібітори сорбітдегідрогенази.

В.С. Кпнайбзе оеї а. Вий. Най. Іп5Н. 1(3)27-32 (1975) описує 2-(М'-заміщені-М'- піперазиніл)піридо(3,2-4)тіазоли і 5-нітро-2-(М'-заміщені-М'-піперазиніл)бензтіазоли корисні як антигельмінтні агенти.

Публікація заявки на патент 05 2004/0186111 А! і міжнародна публікація Ме УМО 2004/058754

А1 описують сполуки, що є корисними для лікування болю.

Публікація заявки на патент 5 2006/0199824-А1 і міжнародна публікація Ме М/О 2005/009987

Публікація заявки на патент 05 2006/0128717 А1 і міжнародна публікація Ме УМО 2005/009988

Однак, все ще залишається потреба в нових лікарських засобах корисних для лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗК, СПК.

Цитування будь-яких посилань в Розділі 2 цієї заявки не повинно розглядатись як припущення, що таке посилання є попереднім рівнем техніки представленого винаходу.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Винахід охоплює сполуки формули І:

Аня -В,

Ще (С Дзіт

М і

Аго (І) або їх фармацевтично прийнятне похідне, де

Х є О, 5, М-СМ, М-ОН, або М-ОВ о;

УМ є М або С; пунктирна лінія означає присутність або відсутність зв'язку, і коли пунктирна лінія означає присутність зв'язку або УМ є М, тоді Ка відсутній, інакше Ка є -Н, -ОН, -ОСЕ:», -гало, -(С1-Св)алкіл, -

СНгОН, -СНоСІ, -СНеВг, -СНеЇ, -СНоЕ, -СН(гало)», -СЕз, -ОВіо, -5Віо, -«СООН, -СООН о, -С(О)В:о, -С(О)Н, -ОС(О)В о, -ОС(О)МНВА то, -МНО(О)Виз, -СОМ(Вз)2, -530)2Нио, або -МО»;

Во є -(С1-Са)алкіл; кожен Кіз є, незалежно, -Н, -(С1-Са)алкіл, -(С1-Са)алкеніл, -(С1-Са)алкініл, або -феніл;

Ач є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

В В (Ро), В

Х Й Х й Я ча

В; . В; з В; . я . (Во). (Нор (Нор а Мт Мт

ЖИМ ну , М,

В; А, В; ж (Водр, (Нори

М т ях ді т х Нор , ко Ї або к Й.

В. В; В. ;

Аг» Є мА сти в УА й -(Від) , ? , У

І

А

Мо 1га

В В н Ми Аггь 8 Но 8 Но 8 Но Ув8)с -(Ві4) Її З я

Мі » Мі ! І из СИМ

Ув)с Ув)с

І ЩІ , я , СУ , З або

М міх х Х (Віа) (Ніа)а (Нідда (Ніодв (Но. с є ціле число 0, 1, або 2;

М, Ме, з є, незалежно, С, М, або 0; де не більше ніж один з У, М2, або Уз може бути О, і для кожного У, У2, і Мз що є М, М є зв'язаним з однією Ко: групою, і для кожного У, МУ2, і Мз що є С, С є зв'язаним з двома Кого групами, за умови, що присутні не більше ніж дві (С1-Св)алкільні групи, що заміщують всі з М, М», і Мз;

Віга і Вігь є, незалежно, -Н або -(С1-Св)алкіл;

Е є 20, «5, «СН(С1-Св)алкіл, «СН(С:-Св)алкеніл, -МН(С:-Св)алкіл, або «М-ОРб2о;

Ві є -Н, -гало, -(С1-Сдалкіл, -МО», -СМ, -ОН, -ОСН»з, -МН», -С(гало)з, -СН(гало)», -СНа(гало), -ОС(гало)з, -ОСН(гало)»г, або -ОСН»(гало); кожен Е2г є, незалежно: (а) -гало, -ОН, -О(С1-Са)алкіл, -СМ, -МО», -МН», -(С1-Сто)алкіл, -(С2-Сіо)алкеніл, -(С2-Сіо)алкініл, - феніл, або (5) група формули С); део є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування , у і) у 23 23 2 73 (Ф) уд 2 74 (в) 7 йо ; б 23, | у 5 , 23 (в); о о Нго нм7б2о ОЙ Во дл 3 лн др 73 МН 75 73 73 -КИЖТтГ , 25 о. с ; о Н но ох М. ще 7 М Нго Нго М ЗВ2о 1 73 у 73 7 743 23 ; й 73 або, 73 7 є-Н, -ОВ7, -587, -СН»-ОНВ?7, -«СНо-587, -«СНо-М(Вго)», або -гало; 72 6-Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -«СН2-ОВ»?, -феніл, або -гало; кожен 2з є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, або -феніл; 74 6-Н, -ОН, -ОВ2о, -(С1-Св)алкіл, або -М(Вго)»;

У є -ОВ2о, -5В2о, -М(Вго)г, або -СМ; за умови, що принаймні одна КЕ» група є групою формули ОС), і за умови, що коли 71 є -ОВ; або -

ЗА, тоді 2» не є -гало; кожен Ез є, незалежно: (а) -Н, СНгОВ»?, або (С:1-Св)алкіл; або (Б) дві Ез групи разом утворюють (С2-Св)місток, який є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними Ка» групами, і кожен місток необов'язково містить -НС-СН- в межах (Со-

Св)містка; або (с) дві Ез групи разом утворюють -СН2-М(Ва)-СНе- місток,

Ї Ї

ТИ 5 - снНА- М .АСНа 3 містоквабо --СН»-М--СНо--- 2 2 місток,

Ва вибирають з -Н, -(С:1-Св)алкіл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -«СН2-С(О)-Ае, -«СНг)-С(0)-ОВс, -««"СНег)-С(0)-

М(Ве)2, -««СНг)2-О-Ве, -««СНг)2-5(0)2-М(Ае)2, або -««"СНг)2-М(Ве)5(0)2-Ве;

Вь вибирають з: (а) -Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -(3-7--ленний)гетероцикл, -М(Нс)2, --М(Ве)-(Сз-

Св)циклоалкіл, або -М(Рсе)-(3-7--ленний)гетероцикл; або (р) -феніл, -(5- або б-членний)гетероарил, -М(Не)-феніл, або -М(Не)-(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких незаміщений або заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними К»7 групами; кожен Кс, незалежно, вибирають з -Н або -(С1-Сдалкіл; кожен К;7 є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сг-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С1-Св)гідроксиалкіл, -(С1-Св)алкокси(С:-Св)алкіл, - (С1-Св)алкіл-М(НАго)г, або -СОМ(Рго)2; кожен Кз і Ке є незалежно: (а) -(С1-Св)алкіл, -(Сг-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -(С5-Св)уциклоалкеніл, або - феніл, кожен з яких незаміщений або заміщений 1 або 2 -ОН групами; або (5) -Н, -СНеС(гало)з, -С(гало)з, -СН(гало)», -СНа(гало), -ОС(гало)з, -ОСН(гало)г6, -ОСНе»(гало), -ЗС(гало)з, -ЗСН(гало)», -ЗСНа(гало), -СМ, -0О-СМ, -ОН, -гало, -Мз, -МО», -«СН-АМА?, -М(А?7)г2, -МА?ОН, -О87, -Ч«О)87, -ЯФЧ(ОЮВ, -ОС(О)В87, -ОС(ООВ?, -587, -(0)НВ7, або -5(0)287; кожен Кії є, незалежно, -СМ, -ОН, -(С1-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -гало, -Мз, -МО», -М(ВН7)2, -

Сн-мМА?, -МА?ОН, -ОВ?7, -С(О)8?7, -Ф(0)ОН87, -ОС(О)В?7, або -ОС(ООНВ; кожен Кіа є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сг-Св)алкеніл, -(Сг-Св)алкініл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, - (С5-Св)циклоалкеніл, -(С1-Св)алкокси-(С1-Св)алкіл, -феніл, -С(гало)з, -СН(гало)», -СНа(гало), -(3-7- членний)гетероцикл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С2-Св)галоалкеніл, -(С2-Св)галоалкініл, -(С2-

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Св)гідроксиалкеніл, /-(С2-Св)гідроксиалкініл, /-(С1-Св)алкокси(С2-Св)алкіл, /-(С1-Св)алкокси(Се2-

Св)алкеніл, /-(С1-Св)алкокси(С2-Св)алкініл, /-(С1-Св)алкокси(Сз-Св)циклоалкіл,АСМ, -ОН, -гало, -ОС(гало)з, -Мз, -МО», -СН-АМА;, -М(Н7)2, -МА;ОН, -О8;, -587, -О(СНаьОВ;, -О(СНа)ьеА?, -

О(СНаьМ(А?)2, -«ЖА;ХСНа ОВ», -М(А;ХСНг)ьА?, -М(87ХСНазьмМ(А?)2, -«М(А7СОВ?, -«С(0)87, -Ч(ООВ?, -0ОС(0)87, -ОС(00)ОН;, -5(0)87, або -5(0)287, -5(0)2М(Н7)», -5О2С(гало)з, 5О2(3-7- членний)гетероцикл, -СОМ(НА7)2, -(С1-Св)алкіл-«С-МОНВ?, -(С1-Св)алкіл-С(О)-М(Н7)2, -(С1-Св)алкіл-

МНЗО»М(А?)»г, або -(С1-Св)алкіл-С(-МН)-М(А?7)»2; кожен Его є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, або -(Сз-Св)циклоалкіл; кожен Ко: є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, цит и МОН 3) | АЖ ї, і, 7 ав -й шах х або "7" г С лю кожен гало є, незалежно, -Е, -СІ, -Вг, або -Ї; п є ціле число 1, 2, або 3; р є ціле число 1 або 2 кожен бр є, незалежно, ціле число 1 або 2; д є ціле число 0, 1, 2, 3, або 4; г є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5, або 6; є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5;

Ї є ціле число 0, 1, 2, або З; і т є ціле число 0, 1, або 2.

Сполуки формули І є сильними стосовно рецепторів ТРПВІ, і є високорозчинними у водних розчинах при або рн 6,8, або рН 1,2.

Сполука формули І або її фармацевтично прийнятне похідне є корисною для лікування або профілактики болю, НС, виразка, ЗЗК, або СПК (кожен є "Станом'") у тварини.

Винахід також стосується композицій, що містять ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт.

Композиції є корисними для лікування або профілактики Стану у тварини.

Винахід також стосується способів лікування Стану, що включає введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного.

Винахід також стосується застосування сполуки формули І при виготовленні медикаменту для лікування і/або профілактики Стану.

Винахід також стосується способу профілактики Стану, що включає введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного.

Винахід також стосується способів інгібування Транзиторного Рецепторного Потенціалу

Ванілоїдного рецептору 1 (ТРПВІ," раніше відомого як Ванілоїдний Рецептор 1 або ВР) функції в клітині, що включає контактування клітини здатної експресувати ТРПВІ з ефективною кількістю сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного.

Винахід також стосується способу одержання композиції що включає стадію змішування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного і фармацевтично прийнятного носія або екціпієнта.

Винахід також стосується набору, що включає контейнер, який містить ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного.

Переважними сполуками формули І є сполуки формули ІІ:

Анчх -В,

Ще (С зі

М і

Аго (1) або її фармацевтично прийнятне похідне, де пунктирна лінія, МУ, Х, Аг, Аг, Вз, Ва, Но, і т є

7ІЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування такими як визначено вище для сполуки формули І, део є

М) у 73 23 21 є -ОН, -5Н, -М(Нго)г6, -СНо-ОН, -СНо-5Н, або -СНе2-М(Рго)»2; 72 є -Н, -СНз, або -СНо-ОВ;; кожен 7з є, незалежно, -Н або -СН»; і

У є -ОН, -5Н, або -М(Вго)».

Сполуки формули ЇЇ є високо розчинними у водних розчинах при або рн 6,8, або рН 1,2, є дуже сильними стосовно ТРПВІ1 рецептора, мають добру біодоступність, і мають добрий терапевтичний індекс.

Переважними сполуками формули ІІ є сполуки формули ПІ:

Аг -В жк А (С віт

М

Ж Н

Х М

Аго (І) або її фармацевтично прийнятне похідне, де пунктирна лінія, МУ, Х, Аг, Агг, Вз, Ва, і т є такими як визначено вище для сполуки формули І, де Аг є: но

ОН ех

АМ

В,

Ві є -СІ, -Е, або -СЕз; де Аг» є: а її р й

СЕз Аг Ві

На 0 Ві, 0 СЕЗ , У ов , вас» у СЕз або

З Не В»5

Віа є -Н, -СІ, -Е, -Вг, -ОСЕ»з, -(С1-Св)алкіл, -502СЕз, -502(С1-Св)алкіл, -ОСНз, -ОСНоСН», або -

ОСН(СН)», і переважно є -СЕз, -ОСЕ:», -СІ, або -Е;

Віг є -Н, -СІ, -Е, -Вг, -СНз, -СНеСНз, -ОСН», -ОСЕ», або -ОСНеСН»; і кожен Кв і Ко є, незалежно, -Н, -СІ, -Вг, -Е, -СНз, -ОСН»з, -ОСНеСН»з, -СЕз, -ОСЕ:», ізо-пропіл, або трет-бутил.

Сполуки формули І є високо розчинними у водних розчинах при або рН 6,8, або рн 1,2, є винятково сильними стосовно ТРПВІ1 рецепторів, мають відмінну біодоступність, мають високий терапевтичний індекс, і, як вважають, є високо ефективними у тварин для лікування болю.

Представлений винахід можна зрозуміти більш повно з посиланням на наступний детальний опис і ілюстративні приклади, які призначені для ілюстрації необмежуючих втілень винаходу.

КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ

Фіг 1. 96-лунковий планшет з різними розчинами агоністів (Планшет агоніста). Використовували сім різних розчинів сірчаної кислоти або розчинів агоніста, з різними концентраціями сірчаної кислоти (На25Ой) (від 15,0 мМ до 18 мМ, як вказано) для дослідження рнН, як вказано. Для лунок в ряді А, використовували тільки буфер для вимірювання. Також показана фінальна концентрація

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування сірчаної кислоти в лунках для кожного ряду, після 1:4 розведення розчину агоніста, в кожному ряді в круглих дужках.

Фіг 2. рН залежні Са-: відповіді в ТРПВ1/СНО клітинах. Приток Са? в ТРПВ1/СНО клітини, як виміряно за допомогою ЕРига-2 АМ флуоресценції, показаний за допомогою кривої в межах кожного прямокутного поля. Крива показує інтенсивність флуоресценції з часом починаючи від додавання розчину агоніста. Кожна прямокутна область представляє один експеримент, що проводиться в одній лунці 96-лункового планшету. Кожен ряд представляє шість експериментів проведених з тією ж самою кінцевою концентрацією сірчаної кислоти; кінцева концентрація сірчаної кислоти показана зліва. Вимірювали фактичні значення рН після експерименту і вони вказані над кривою. До культури клітин не додавали антагоніст. Кінцеві концентрації сірчаної кислоти 3,2 і 3,3 мМ, що дають прийнятну Са?" відповідь, відбирали для наступних досліджень. Ці фінальні концентрації сірчаної кислоти можуть бути одержані 1:4 розведеннями розчину агоніста сірчаною кислотою 16,0

ММ або 16,5 мМ, відповідно (дивіться Фіг. 1).

Фіг 3. (А) 96-лунковий планшет з двома різними концентраціями сірчаної кислоти. Лунки в колонках 1 - 6 мали одну кінцеву концентрацію сірчаної кислоти; лунки з колонок 7 - 12 мали різні кінцеві концентрації сірчаної кислоти. Кінцеву концентрацію сірчаної кислоти одержували 1:4 розведенням двох різних розчині агоніста сірчаною кислото Х мМ і (Х т 0,5) мМ, відповідно. В експерименті описаному в Розділі 2 Протоколу 2, Х був 16 мМ. (В) 96-лунковий планшет з різними концентраціями тестованої сполуки або антагоніста, вказаними в нМ. Тільки один вид тестованої сполуки використовували в 96б-лунковому планшеті. Оскільки використовували дві різні концентрації сірчаної кислоти (колонки 1-6 до колонок 7-12), тестували сім лунок для кожної комбінації концентрації тестованої сполука і розчину агоніста (наприклад, лунки АТ, В1, С1, ЕТ, Е1,

СІ1 і НІ були тестами тестованої сполуки з концентрацією 0,977 нМ ії розчину агоніста з розчином сірчаної кислоти Х мМ). Лунки в ряду О не включали антагоніст для того щоб виміряти максимальну

Саг: відповідь.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

СПОЛУКИ ФОРМУЛИ І

Винахід охоплює сполуки формули І: ро (С зі

М і

Аго (І) або її фармацевтично прийнятне похідне, де МУ, Х, Аг", Аг», Вз, Ва, Вго, і т є такими як визначено вище для сполуки формули І.

Деякі втілення формули І представлені нижче.

В одному з втілень, сполукою формули І є фармацевтично прийнятне похідне сполуки формули

І.

В іншому втіленні, сполукою формули І є сполука формули І, де похідним є фармацевтично прийнятна сіль.

В іншому втіленні, сполукою формули І є фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І.

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група.

В іншому втіленні, Аг: є піримідинільна група.

В іншому втіленні, Аг! є піразинільна група.

В іншому втіленні, Аг: є піридазинільна група.

В іншому втіленні, УМ є С.

В іншому втіленні, УМ є М.

В іншому втіленні, Х є о.

В іншому втіленні, Х є 5.

В іншому втіленні, Х є М-СМ.

В іншому втіленні, Х є М-ОН.

В іншому втіленні, Х є М-ОВо.

В іншому втіленні, Аг є бензоіїмідазолільна група.

В іншому втіленні, Аг є бензотіазолільна група.

В іншому втіленні, Аг є бензоксазолільна група.

В іншому втіленні, Аг» є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

МО

; ще (Нд).

В іншому втіленні, Аг» є ) »

Ме (Ніда.

В іншому втіленні, Аг» є -х о (Кчадв

В іншому втіленні, Аг» є міх (Нд.

В іншому втіленні, Аг» є 7 (Ві),

В іншому втіленні, Аг» є "В с, І

В іншому втіленні, Аг є

Ь 1.

На

В іншому втіленні, Аг» є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Й

В іншому втіленні, п або р є 1.

В іншому втіленні, п або р є 2.

В іншому втіленні, п є 3.

В іншому втіленні, т є 2.

В іншому втіленні, кожен Кз є, незалежно, -Н, або (С.і-Св)алкіл.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Св)місток, який є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними Ка» групами, і кожен місток необов'язково містить -НО-СН- в межах (С2-Св)містка.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Св)місток, який є незаміщеним або заміщеним Кз групою, і кожен місток необов'язково містить -НС-СН- в межах (С2-Св)містка.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Сз)місток, який є незаміщеним або заміщеним Кз групою, і кожен місток необов'язково містить -НС-СН- в межах (С2-Сз)містка.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Сз)місток, який є незаміщеним і кожен місток необов'язково містить -НС-СН- в межах (С2-Сз)містка.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (Сг)місток, -НС-СН- місток, або (Сз)місток, кожен з яких є незаміщеним.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Св)місток, який є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними Ка» групами, кожен місток необов'язково містить -НС-СнН- в межах (С2-Св)містка, і місток з'єднує положення 2 і б піперидину, 1,2,3,6- тетрагідропіридину або піперазину.

В іншому втіленні, дві Аз групи разом утворюють (С2-Св)місток, який є незаміщеним або заміщеним Кз групою, кожен місток необов'язково містить -НС-СН- в межах (Сг2-Св)містка, і місток з'єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Сз)місток, який є незаміщеним або заміщеним Кз групою, кожен місток необов'язково містить -НС-СН- в межах (С2-Сз)містка, і місток з'єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Сз)місток, який є незаміщеним, кожен місток необов'язково містить -НС-СН- в межах (С2-Сз)містка, і місток з'єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (Сг)місток, -НС-СН- місток, або (Сз)місток, кожен з яких є незаміщеним, і місток з'єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину.

В іншому втіленні, дві Ез групи разом утворюють -СН2-М(Ва)-СНе»- місток (В1),

Ї Ї

ГГ ня -сн- 1 М 56082 - -- місток (82), або --СН.--М- -СНО--тжп місток (В3); де Ка вибирають з -Н, -(Сі-Св)алкіл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -СНеа-С(О0)-ВНе, -(СНг)-С(0)-ОНсе, -(СНг)-С(0)-М(Ве)»2, «"СНг)2-О-Ве, ««СНг)»-5(0)2-М(Ве)», або -«СНг)2-М(Ае)5(О0)2-Ве;

Вь вибирають з: (а) -Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(3-7-ч-ленний)гетероцикл, -М(Не)», /--М(Не)-(Сз-

Св)циклоалкіл, або -М(Рсе)-(3-7--ленний)гетероцикл; або (р) -феніл, -(5- або б-членний)гетероарил, -М(Не)-феніл, або -М(Не)-(5-10-членний)гетероарил, кожен з яких незаміщений або заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними К»7 групами; і кожен Кс, незалежно, вибирають з -Н або -(С1-Сдалкіл;

В іншому втіленні, ВІ, В2, або ВЗ місток з'єднує положення 2 і б піперидину, 1,2,3,6- тетрагідропіридину або піперазину.

В іншому втіленні, дві Ез групи утворюють біциклогрупу однієї з наступних формул,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Аг й ві Ат. В 1зуу А 1 МУ. 4 й у або й-У

М М

АЖ «В АЖ «В

Х м 20 Х Ї 20

Аго Аг

В іншому втіленні, т є 1.

В іншому втіленні, т є 0.

В іншому втіленні, з абод еєо.

В іншому втіленні, 5 або д є 1.

В іншому втіленні, 5 або д є 2.

В іншому втіленні, ЕК: є -Н.

В іншому втіленні, КК. є -гало.

В іншому втіленні, Кі є -СІ.

В іншому втіленні, Кч є -РЕ.

В іншому втіленні, ЕК: є -СНз.

В іншому втіленні, КЕ: є -МО».

В іншому втіленні, Кі є -СМ.

В іншому втіленні, ЕК: є -ОН.

В іншому втіленні, КЕ: є -ОСН»В.

В іншому втіленні, ЕК: є -МН».

В іншому втіленні, Кі є -С(гало)з.

В іншому втіленні, ЕК: є -СЕз.

В іншому втіленні, Кі є -СН(гало)».

В іншому втіленні, Кі є -СНа(гало).

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група і п є 1.

В іншому втіленні, Аг: є піразинільна група і р є 1.

В іншому втіленні, Аг: є піримідинільна група і р є 1.

В іншому втіленні, Аг: є піридазинільна група і р є 1.

В іншому втіленні, коли п і р є 1, тоді Ко повинен бути 0.

В іншому втіленні, С) є у у у 7178 г 73 Ох и74 о 73 . 5 | з, | , 23 о (в) В в П ; 5 20 ; нм 2о ; осх5--Но 3 А-МН З 3 А-МН 23 88 ОО. 23 , (в); Н (в); нем ох М. ноя 2 В зві 7 І) 20 М Вго ! 23 г з 4 23 23 ,; 25 23 або7 ! мА 2 | З

В іншому втіленні, С) є н! о н! о у 23 23 г 73 0 24 г 74 73 га У 25 | 23 ; | у 23 7 7а7 ! - пеня "пп нття або вив З

В іншому втіленні, С) є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

М. у

М. ларууннафак 77 (ФО 73 я 25| 2, або 3

В іншому втіленні, С) є

М. у дарує г КА-78 або 25 Ще

В іншому втіленні, С) є

М. (ФІ у 73

В іншому втіленні, С) є є) у є) й й пря о їв й У , 25 ; 23 25 23 23 о ц вд ; Оси оо УМ Во Шо й 3 А-МН д 23 73, АМН 73 25 28 п (в); Н

Нго НМ Ж. (Ф) М

НМ" МОАго Вго 23 ух 73 у 73 23 о. 25 23 або 275 23

В іншому втіленні, С) є у (Ф) уд (в) 7 в з п Н З 7 Осх5--Нго М "Во борт» 3 А-МН г 73 73, АМН 23 , 22 23 , т , (в); Н

Во ну ок

НМ 20 Нго 23 г 73 у 73 23 о. 25 23 або 275 23

В іншому втіленні, С) є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування о ц ой ; Оси Ноо МВ сит

З -А-МН 2 23 23 МН 745 2 28 т , (в); Н вю 00 и ох М

НМ МОАго Вго 23 ух 73 у 73 23 о. 25 23 або 275 23

В іншому втіленні, С) є ій н З 7 Сон МОВО 3 А-МН уя 73 г або 22 73

В іншому втіленні, С) є (в); Н но Ох. (Ф, В "В їм м з ж 20 з НМ 20 М Нго В2о 3 -МНОООЗ г 3 й 73 т , 23 о, 25 23 або 25 з

В іншому втіленні, С) є у т

В іншому втіленні, О є у у 23 23

В іншому втіленні, О є

В й

В іншому втіленні, О є

Ф) у я 24 2

В іншому втіленні, О є у (Ф) 23 23

В іншому втіленні, О є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування в) 2 у 723 23

В іншому втіленні, У є -ОР2о, -5В2о або -М(Вго)».

В іншому втіленні, У є -ОВго.

В іншому втіленні, ) є -ОН.

В іншому втіленні, у) є -СМ.

В іншому втіленні, 21 є -Н.

В іншому втіленні, 21 є -ОН.

В іншому втіленні, 71 є -ОСН»з.

В іншому втіленні, 21 є -«СНг2ОН.

В іншому втіленні, 272 є -СН2-ОВ».

В іншому втіленні, 22 є -СН2ОН.

В іншому втіленні, 2» є -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -феніл, або -гало.

В іншому втіленні, 22 є -Н.

В іншому втіленні, 22 є -СН»з.

В іншому втіленні, 2з є -Н.

В іншому втіленні, 7з є -СН»з.

В іншому втіленні, 274 є -Н.

В іншому втіленні, 74 є -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні, 24 є -М(Вго)».

В іншому втіленні 24 є -ОВ2о.

В іншому втіленні, 74 є -ОН.

В іншому втіленні, С) є

СИ с

Он (Фін! (Фін! Он он он

НО, іш Ф) но НО,

Ку . . ,

ОН Ша ОН он он

Е НО,,,,

Е , , , ОН, (о) (в) 0-50 (о. оно о (ФІ би ра МН он 8) або |.

В іншому втіленні, С) є он он май МН М. ге» й " мА ОА г , С або.

В іншому втіленні, С) є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Фін Он Он ОН он он нО,,, но но НО,,,, ? й 5 2 Б

ОН ЗД ОН он он

Е НО,,,,

Е або ОН

В іншому втіленні, С) є он ОН Он Он Он он он он нО,, що) що) НО,,, м , , або ОН

В іншому втіленні, С) є (Фін! Он (Фін! (он! он он

НО,, Я но що) НО,, "г. , м , або

В іншому втіленні, С) є (он! (он! (он! (он!

НО,, но що, НО,

ИН М М с. або 7 |.

В іншому втіленні, С) є о о (о. оно (о; (ФІ (о,

Я рен о

Коля моля або

В іншому втіленні, С) є

Ото й

В іншому втіленні, т є 1 і Ез є -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні, т є 1 і Ез є -СН»з.

В іншому втіленні, т є 0.

В іншому втіленні, Ка є -ОН.

В іншому втіленні, Ка є -ОСЕз

В іншому втіленні, Ка є -гало.

В іншому втіленні, Ка є -РЕ.

В іншому втіленні, Ка є -СІ.

В іншому втіленні, Ка є -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні, Ка є -СНз.

В іншому втіленні, Ка є -«СНгОН.

В іншому втіленні, Ка є -СНеСІ.

В іншому втіленні, Ка є -СНе2ВГг.

В іншому втіленні, Ва є -СНЬЕІ.

В іншому втіленні, Ка є -СНЬЕ.

В іншому втіленні, Ка є -СН(гало)».

В іншому втіленні, Ка є -СЕз.

В іншому втіленні, Ка є -МО».

В іншому втіленні, Ка є -ОВ:о.

В іншому втіленні, Ка є -«5В0.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

В іншому втіленні, Ка є -С(О)МАо.

В іншому втіленні, Ка є -СООН.

В іншому втіленні, Ка є -С(О)Н.

В іншому втіленні, Ка є -«СООВ о.

В іншому втіленні, Ка є -ОС(О)А о.

В іншому втіленні, Ка є -502Н:0о.

В іншому втіленні, Ка є -ОС(О)МНВА о.

В іншому втіленні, Ка є -МНОС(О)Вз.

В іншому втіленні, Ка є -СОМ(Вз)».

В іншому втіленні, кожен Кго є, незалежно, -Н або -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні, кожен Кого є -Н.

В іншому втіленні, кожен Его є -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні, Аг» є бензотіазолільна, бензоїмідазолільна або бензоксазолільна група; і принаймні один з Кз і Р» є -Н.

В іншому втіленні, Аг» є бензотіазолільна, бензоїмідазолільна або бензоксазолільна група; і принаймні один з Кз і К» не є -Н.

В іншому втіленні, Аг» є бензотіазолільна, бензоїмідазолільна або бензоксазолільна група; і принаймні один з Кз і К» є -гало.

В іншому втіленні, Аг» є

Зх с (АВча)5

Є 1 і Ка є -(С1-Св)алкіл, -гало, -С(гало)з, -ОС(гало)з, -ОН?7, -М(Н7)2, -«502Н87, або -502С(гало)»з.

В іншому втіленні, Аг» є ех р (Ка), 5 є 2, і кожен Ва є, незалежно, -(С1-Св)алкіл, -гало, -С(гало)з, -ОС(гало)з, -ОВ?7, -М(Н7)2, -«50287, або -50»С(гало)»з.

В іншому втіленні, Ка є -гало,паборє1, Кг є, деовє у т де) є -ОВою.

В іншому втіленні, Ка є -гало,паборє1, Р2 60, деовє у / й 23 з де / є -ОВ»о і 71 є «ОВУ.

В іншому втіленні, Ка є -гало,паборє1, Кг є, деовє у / й 23 25 з де / є -ОВоо і 71 є -СНОВУ.

В іншому втіленні, Ка є -гало,паборє1, Кг є, деовє де 74 є -ОР»ою.

В іншому втіленні, Ка є -гало,паборє1, Кг є, деовє

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування у т де є -он.

В іншому втіленні, Ка є -гало,паборє1, Кг є, деовє у / й 23 23 де є-ОН і 21 6-ОН.

В іншому втіленні, Ка є -гало,паборє1, Кг є, деовє у / й 23 25 23 де у є -ОН і 71 є-СТОН.

В іншому втіленні, Ка є -Р, паборє1, 26, дес) є у / й 23 25 23 де є ОН і 21 6-ОН.

В іншому втіленні, Ка є -Р, паборє1, 26, дес) є у / й 23 25 23 де у є -ОН і 71 є-СТОН.

В іншому втіленні, КК: є -гало, Ка є -ало,паборє1, 26, део є у тр де є -ОВ»о.

В іншому втіленні, КК: є -гало, Ка є -ало,паборє1, 26, део є у у 23 25 23 де У є -ОВго і 2 є ОК.

В іншому втіленні, КК: є -гало, Ка є -ало,паборє1, 26, део є у у 23 25 23 де у є -ОВоо і 71 є -СНгОВУ.

В іншому втіленні, КК: є -гало, Ка є -ало,паборє1, 26, део є

В й де 74 є -ОВ2о.

В іншому втіленні, КК. є -СІ, Ва є -Р пабореє1, Кгє ОО, део є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування у т | й де є -ОВ»о.

В іншому втіленні, КК. є -СІ, Ва є -Р пабореє1, Кгє ОО, део є у / й 23 23 де у є -ОВоо і 71 є «ОВ».

В іншому втіленні, КК. є -СІ, Ва є -Р пабореє1, Кгє ОО, део є у / й 23 25 23 де / є -ОВоо і 71 є -СНгОВУ.

В й де 24 Є -ОВ»о.

В іншому втіленні, КК. є -СІ, Ва є -Р пабореє1, Кгє ОО, део є у тр де є -он.

В іншому втіленні, КК. є -СІ, Ва є -Р пабореє1, Кгє ОО, део є у / й 23 25 23 де є ОН і 271 6-ОН.

В іншому втіленні, КК. є -СІ, Ва є -Р пабореє1, Кгє ОО, део є у / й 23 25 23 де у є -ОН і 71 є-СТОН.

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група,деп є 1, і Кг є 0.

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група,депеє 1, КгєО,ї1 0 є у т де є -он.

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група,депє1, Кг є, є у / й 23 25 23 де / є -ОВ»о, і 71 є «ОВУ».

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група,депеє 1, КгєО,ї1 0 є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування у / й 23 23 де / є -ОН, і 7: є-ОН.

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група,депеє 1, Кг є, 0 є у / й 23 25 23 де у є -ОВоо, і 71 є -СНгОВУ.

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група,депеє 1, КгєО,ї1 0 є у / й 23 25 23 де у є -ОН, і 71 є-СНОН.

В й де 24 Є -ОВ»о.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у у 23 25 23 де / є -ОНго, 71 є «ОВ».

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -ОН.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОВго, 21 є -«СН2ОВ».

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -СНг2ОН.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де у є -ОН, 21 є -ОН, Аг» є бензотіазоліл, де принаймні один з Кз або К» не є -Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1,Кг є 0,10 є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування у / й 23 23 де У є -ОН, 7 є -СНгОН, Аг» є бензотіазоліл, де принаймні один з Кз або Кз» не є -Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -ОН, Аг: є бензоксазоліл, де принаймні один з Ез або Кз не є -Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -СНгОН, Аг» є бензоксазоліл, де принаймні один з Кв або К» не є -Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -ОН, Аг: є бензоімідазоліл, де принаймні один з Кз або Кз» не є -Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -СНгОН, Аг» є бензоімідазоліл, де принаймні один з Кз або Кз не є -Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -ОН, Аг: є феніл, де 5 є 0 або 1.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Вгє 0,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -СНгОН, Аг» є феніл, де 5 є 0 або 1.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -ОН, Аг: є феніл, де 5 є 2.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, і Аг є піридильна група,депеє 1, Кгє 00,10 є у / й 23 25 з де У є -ОН, у2 є -СНг2ОН, Аг» є феніл, де 5 є 2.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, п або р є 1, КгєО, део є у тр де є -ОВ»о.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, паборє1, Кг є, деовє у у 23 23 де У є -ОВго і 2 є ОК.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, паборє1,К2єо,деовє у у 23 25 23 де у є -ОВоо і 71 є -СНгОВУ.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, паборє1, Кг є, деовє

В й де 74 є -ОВ2о.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, паборє1, Кг є, деовє у тр де є -он.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, паборє1, Кг є, деовє у у 23 25 23 де є ОН і 271 6-ОН.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, паборє1, Кг є, деовє у у 23 25 23 де у є -ОН і 71 є-СТОН.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, В: є -гало,паборє1, К2є6О, деос є у т де У є -ОН.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, ЕК: є -гало,паборє1, К2 60, деосє у / й 23 25 23 де є ОН і 21 6-ОН.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, ЕК: є -гало,паборє1, К2 60, деосє

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування у / й 23 23 де У є -ОН і 71 є -СНгОН.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1,В2єб,іО є у / й 23 25 з де У є -ОН, 71 є -ОН.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1,В2єб,іО є у / й 23 25 23 де У є -«ОН, 71 є -СНгОН.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1,В2єб,іО є у / й 23 25 з де у є -ОН, 71 є -ОН Аг» є бензотіазоліл, де принаймні один з Кв або КЕ» не є а -Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1,В2єб,іО є у у 23 25 23 де у є -ОН, 71 є -СНгОН, Аг» є бензотіазоліл, де принаймні один з Кв або К» не є а -Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, і 0 є у / й 23 25 23 де у є -ОН, 21 є -ОН Аг» є бензоксазоліл, де принаймні один з Кв або К» не є а -Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, Кі є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1,10 є у / й 23 25 з де у є -ОН, 21 є -«СНгОН, Аг» є бензоксазоліл, де принаймні один з Кз або К» не є а -Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1,В2єб,іО є у у 23 25 23 де у є -ОН, 21 є -«ОН, Аг» є бензоїмідазоліл, де принаймні один з Кв або КЕ» не є а -Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 1, Бг26 сб, є у / й 23 з де У є -ОН, у2 є -СНгОН, Аг» є бензоімідазоліл, де принаймні один з Ез або КЕ» не є а -Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1, Бг26 сб, є у у 23 25 23 де У є -ОН, у2 є -ОН Аг» є феніл, де 5 є 0 або 1 і Ка є -(С1-Св)алкіл, -гало, -С(гало)з, -ОС(гало)»з, -

ОВ, -М(А7)2, -502Н?7, або -50»2С(гало)», і переважно є -Е, -СІ, -СЕз, або -ОСЕ».

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1, Бг26 сб, є у / й 23 25 23 де є -ОН, 7 є -СНеОН, Аг: є феніл, де 5 є 0 або 1 і Ка є -(С1-Св)алкіл, -гало, -С(гало)»з, -

ОС(гало)з, -ОНВ7, -М(В7)2, -502Н7, або -502С(гало)»з, і переважно є -Е, -СІ, -СЕз, або -ОСЕ».

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1, Бг26 сб, є у у 23 25 23 де» є -ОН, 71 є -ОН Аг»: є феніл, де 5 є 2, і кожен К:4 є, незалежно, -(С1-Св)алкіл, -гало, -

С(гало)з, -ОС(гало)з, -ОВ?7, -М(В7)», -50287, або -50»С(гало)», і переважно є -Е, -СІ, -СЕз, або -ОСЕ з.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К. є -гало, і Аг: є піридильна група, де п є 1, Бг26 сб, є у / й 23 25 23 де у є -ОН, у2 є -СН2ОН, Аг: є феніл, де 5 є 2, і кожен К'а4 є, незалежно, -(С1-Св)алкіл, -гало, -

В іншому втіленні О є

ІФ) "г отон де сполука формули І є рацемічною.

В іншому втіленні О є

ІФ) НО,, трон тон члАа І чл ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 60 95.

В іншому втіленні О є

ІФ) НО,, трон тон чллАА І члАА ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 70 95.

В іншому втіленні О є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування но НО,, трон тон чл І члАА ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 80 95.

В іншому втіленні О є но НО,, трон тон чл І члАА ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 90 95.

В іншому втіленні О є но НО,, трон тон чл І чл ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 99 95.

В іншому втіленні О є но НО, трон тон чл І члАА ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 60 95.

В іншому втіленні О є но НО, трон тон чл І члАА ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 70 95.

В іншому втіленні О є но НО,, трон тон «пли І чл ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 80 95.

В іншому втіленні О є но НО,, трон тон члАА І члАМ ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 90 95.

В іншому втіленні О є но НО,, чллА І чл ; де 95 бе 5 енантіомеру є більше ніж 99 95.

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули 1.4:

Аня -В,

Ще (С Дзіт

М

Аго (І.4) або її фармацевтично прийнятну сіль, де

Х є О, 5, М-СМ, М-ОН, або М-ОВ о;

Во є -(С1-Са)алкіл; кожен Кіз є незалежно: -Н, -(С1-Са)алкіл, -(С1-Слуалкеніл, -(С1-Са)алкініл, або -феніл;

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Ан є

Во)п Ве)п (Род, Не)п ( ре ( кр ДМ " ни 2) хм У не хх (В2)р. (Нар (Нор,

Ат Мт Мт

ЖИМ , М,

В. А; В; ж (Во), (Вод

М Та Ж рт

ЦК А2)р | або І ще и тк «Ффи

А; В; В, ;

Агг є о -(Віа , ? , У

І

В у. 1га в в ще Нуігь 8 Во 8 Но Ав Во Уз)с

Її З Її Зо

У 9 У ! І

Уз)с Уз)с

Х х хх Ух опомононе

ХХ Мо М Х Х (Ага (Надя (Нідда (Ат4)5 (Вік с є ціле число 0, 1, або 2;

У, МУ2, Уз є, незалежно, С, М, або 0; де не більше ніж один з У, М2, або Уз може бути О, і для кожного У, У2, і Мз що є М, М є зв'язаним з однією Ко: групою, і для кожного У, МУ2, і Мз що є С, С є зв'язаним з двома Кого групами, за умови, що присутні не більше ніж дві (С1-Св)алкільні групи, що заміщують всі з М, М», і Мз;

Віга і Вігь є, незалежно, -Н або -(С1-Св)алкіл;

Е є 50, -5, «О(С1-С5)алкіл, -С(С1-Св5)алкеніл, -МН(С:1-Св)алкіл, або -М-ОРго;

Ві є -Н, -гало, -(С1-Сдалкіл, -МО», -СМ, -ОН, -ОСН»з, -МН», -С(гало)з, -СН(гало)», -СНа(гало), -ОС(гало)з, -ОСН(гало)»г, або -ОСН»(гало); кожен Е2г є, незалежно: (а) -гало, -ОН, -О(С1-Са)алкіл, -СМ, -МО», -МН», -(С1-Сто)алкіл, -(С2-Сіо)алкеніл, -(С2-Сіо)алкініл, - феніл, або (5) група формули С);

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування део є п) п) п) 23 23 г їз о 2а о 73 (в) (в) в АВ П 7 х 20 7 НМ 20 Осев--В20 3, АН З 23 МН еВ ; 78 о, -еИБ53К , (в) Н нд о М. ц Ох

Зі 7 20 Нго М "Во 7 1 аз у 7 7 743 м . З . 25 23 або 73 7 є-Н, -ОВ7, -587, -СН»-ОНВ?7, -«СНо-587, -«СНо-М(Вго)», або -гало; 72 є-Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сго-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -феніл, або -гало; кожен 2з є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, або -феніл; 74 6-Н, -ОН, -ОВ2о, -(С1-Св)алкіл, або -МАго;

У є -ОВ2о, -5В2о, або -М(Рго)2; за умови, що принаймні одна КЕ» група є групою формули ОС), і за умови, що коли 71 є -ОВ; або -

ЗА, тоді 2» не є -гало; кожен Ез є, незалежно: (а) -Н, (С1-Св)алкіл, або дві Ез групи утворюють біциклогрупу однієї з наступних формул,

Аг. В

Апхуу На 1 М. 4 й у або й-у ;

М М

А в

Х2е Нео Х М 20 кожен К;7 є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сг-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С1-Св)гідроксиалкіл, -(С1-Св)алкокси(С:-Св)алкіл, - (С1-Св)алкіл-М(НАго)г, або -СОМ(Рго)2; кожен Кз і К» є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -СНеС(гало)з, -С(гало)з, -СН(гало)», -СНе(гало), -ОС(гало)»з, -ОСНі(гало)г, -ОСНа(гало), -0О-СМ, -ОН, -гало, -Мз, -МО», -«СН-МА?, -М(В7)2, -«МА?ОН, -ОНВ?7, -С(О)НВ?, -ФКО)ОвВ87, -ОС(О)В87, -ОС(ООН?, -587, -«5(0)Н87, або -5(0)2Н87; кожен Кії є, незалежно, -СМ, -ОН, -(С1-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -гало, -Мз, -МО», -М(ВН7)2, -

Сн-мМА?, -МА?ОН, -ОВ?7, -С(О)8?7, -Ф(0)ОН87, -ОС(О)В?7, або -ОС(ООНВ; кожен Р:4 є, незалежно, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(Сг-Св)алкініл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(Св5-

Св)циклоалкеніл,-(С1-Св)алкокси-(С1-Св)алкіл, -феніл, С(гало)з, СНі(гало)», СНае(гало), -(3-7- членний)гетероцикл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С2-Св)галоалкеніл, -(С2-Св)галоалкініл, -(С2-

Св)гідроксиалкеніл, -(Сг-Св)гідроксиалкініл, (С1-Св)алкокси(С2-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси(С2-

Св)алкеніл, (С1-Св)алкокси(С2-Св)алкініл, -СМ, -ОН, -гало, ОС(гало)з, -Мз, -МО», -«СН-МА?, -М(В?7)», -МА?ОН, -ОВ8?7, -587, -«О(СНа)ьОвВ?, -О(СНа)ьз А», -О(СНАЬМ(А7)2, -«ЖМ(В87СНаьовВ?, -М(В7)СНа)ь А, -

М(А7ХСНаЬМ(А7)», -М(А7)СОВ?, -С(0)87, -С(О)О87, -ОС(О)87, -ОС(О)ОВ7, -50)87, або -5(0)28;7, -5(0)2М(А7)2», 5О2С(гало)з, -«СОМ(Н7)2, -(С1-Св)алкіл-С-МОНВ?, -(С1-Св)алкіл-С(О)-М(НА7)», -(С1-Св)алкіл-

МНЗО»М(А?)»г, або -(С1-Св)алкіл-С(-МН)-М(А?7)»2; кожен Кго є, незалежно, -Н або -(С:-Св)алкіл; кожен Р»: є, незалежно, -Н, -(Сі-Св)алкіл,

27І/З

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування цит Мен 3)2 , АЖ

І у ? руку шле х ЇМ або

Со кожен гало є, незалежно, -Е, -СІ, -Вг, або -Ї; п є ціле число 1, 2, або 3; р є ціле число 1 або 2; кожен бр є, незалежно, ціле число 1 або 2; д є ціле число 0, 1, 2, 3, або 4; г є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5, або 6; є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5;

В іншому втіленні стосовно формули 1.4, Е є 50, 5, «СН(С1і-Св)алкіл, «СН(С:-Св)алкеніл, або -М-ОВН2о.

В іншому втіленні стосовно формули 1.4, Е є 20, 5, або -М-ОВго.

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули 1.3:

Аня -В,

Ще (С Дзіт

М

А в

Х М 20

Аго (І.3) або її фармацевтично прийнятну сіль, де

Х є 0, 5, М-СМ, М-ОН, або М-ОНМ о;

Ан є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Во)п Во)п (Ао)п, Во)п

М, но Кх що , (В2)р. (Нр (Нор сша «фі ше Кх , «фі

В. А; В; 2М (Н2)д, (Но)

М? Ам ем

Нор Й або П хе и ча М

А; В; В; ;

Агг є «ст я Х о (Ні) , ? , У

І

В у 1га т Нігь в В в ( 8 Но 8 Но 8 Но Уз)с

Її З Її Зо

У » У ! І

Ще Е К хе

Уз)с Уз)с хх ЗХ -х -х

І | ; я ; З Е З або х Мо міх 2 о (Ага (Надя (Нідда (Аг4)5 (Вик с є ціле число 0, 1, або 2;

М, Ме, з є, незалежно, С або М; де для кожного У, У2, і Уз щО є М, М є зв'язаним з однією Кого групою, і для кожного У, М», і Уз ЩО є С, С є зв'язаним з двома Кого групами, за умови, що присутні не більше ніж дві (Сі-Св)алкільні групи, що заміщують всі з М, Мг, і Мз;

Віга і Вігь є, незалежно, -Н або -(С1-Св)алкіл;

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування у у у 2341723 їз ОХ ий о з

У 5 | з, | ; 23 (в); (в) в В П ; ж 20 ; нм7 29 Осхес--В2о 3 МН З 73 МН -еИ53КГ 78 о, 5 (в); Н нд ох. Н З 7 20 Нго М ЗВ2о 7 у з г 73 у4 73 й Щ З , 25 23 або 73 7 є-Н, -ОВ7, -587, -СН»-ОНВ?7, -«СНо-587, -«СНо-М(Вго)», або -гало; 72 є-Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сго-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -феніл, або -гало; кожен 2з є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, або -феніл; 74 6-Н, -ОН, -ОВ2о, -(С1-Св)алкіл, або -МАго;

У є -ОВ2о, -5В2о, або -М(Рго)»; за умови, що принаймні одна КЕ» група є групою формули ОС), і за умови, що коли 71 є -ОВ; або -

Аг В

Апхуу На 1 М. А

М М

А в хек Х М 20

Аго Аго кожен К;7 є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сг-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С1-Св)гідроксиалкіл, -(С1-Св)алкокси(С:-Св)алкіл, - (С1-Св)алкіл-М(НАго)г, або -СОМ(Рго)2; кожен Кз і К» є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -СНеС(гало)з, -С(гало)з, -СН(гало)», -СНе(гало), -ОС(гало)»з, -ОСНі(гало)г, -ОСНа(гало), -0О-СМ, -ОН, -гало, -Мз, -МО», -«СН-МА?, -М(В7)2, -«МА?ОН, -ОНВ?7, -С(О)НВ?, -ФКО)ОвВ87, -ОС(О)В87, -ОС(ООН?, -587, -«5(0)Н87, або -5(0)2Н87; кожен Кії є, незалежно, -СМ, -ОН, -(С1-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -гало, -Мз, -МО», -М(ВН7)2, -

МНЗО»М(А?)»г, або -(С1-Св)алкіл-С(-МН)-М(А?7)»2; кожен Кго є, незалежно, -Н або -(С:-Св)алкіл; кожен гало є, незалежно, -Е, -СІ, -Вг, або -Ї; п є ціле число 1, 2, або 3; р є ціле число 1 або 2; кожен бр є, незалежно, ціле число 1 або 2;

З30/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування д є ціле число 0, 1, 2, 3, або 4; г є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5, або 6; є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5;

В іншому втіленні стосовно формули 1.3, Е є 50, 5, «СН(С1і-Св)алкіл, «СН(С:-Св)алкеніл, або -М-ОВо2о.

В іншому втіленні стосовно формули 1.3, Е є 20, 5, або -М-ОВго.

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули 1.2:

Аг -В,

Ще (С Дзіт

М

В

Аго (І.2) або її фармацевтично прийнятну сіль, де

Х є 0, 5, М-СМ, М-ОН, або М-ОВ:о;

МУ є М або С; пунктирна лінія означає присутність або відсутність зв'язку, і коли пунктирна лінія означає присутність зв'язку або УМ є М, тоді Ка відсутній, інакше Ка є -Н, -ОН, -ОСЕ:», -гало, -(С1-Св)алкіл, -

Ач є (Во)п (Но)п (Ноп, м (Но)п

Х лет Х | ми «фі о хх у , (Во)р. (Над ох, (Нор,

Кт М м Мт «фі ше щх ? М,

В; А; В;

М (Нор, (нгдА

МУ ТА жд Хм пу А2)р | або І хе и т «Ффи

В; В. В. ;

Аг» є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування «А ви А А о -(Від) , , , У

І

В

У 1га в в н й Нігь 8 8

Но Но 8 Но Уа)с ї З ї Зо

У ? У ' І

У. У. вла: і М

Уз)с Уз)с ех хх -х -х опомононе

Х М М Ж Х

(В) (Ада (Нігда (Ніа)в (Нв с є ціле число 0, 1, або 2;

У, Мг, Мз є, незалежно, С або М; де для кожного У, У2, і Уз щО є М, М є зв'язаним з однією Кого групою, і для кожного Уч, М», і Уз ЩО є С, С є зв'язаним з двома Кого групами, за умови, що присутні не більше ніж дві (Сі-Св)алкільні групи, що заміщують всі з Мч, Мг, і Мз;

Віга і Вігь є, незалежно, -Н або -(С1-Св)алкіл;

Ві є -Н, -гало, -(С1-Сдалкіл, -МО», -СМ, -ОН, -ОСН»з, -МН», -С(гало)з, -СН(гало)», -СНа(гало), -ОС(гало)з, -ОСН(гало)»г, або -ОСН»(гало); кожен Е2г є, незалежно: (а) -гало, -ОН, -О(С1-Са)алкіл, -СМ, -МО», -МН», -(С1-Сто)алкіл, -(С2-Сіо)алкеніл, -(С2-Сіо)алкініл, - феніл, або (5) група формули С); део є п) п) п) ар нняа 73 Ох о 73 я ж | з, | , шк (в) (в) в В П 7 щ що з. чу 70 Осх5--Но 3 МН З 23 Мн еВ 78 о, 5 (в) Н них ох. Н З 7 М Нго Нго М ЗВ2о й 23 у й 7з або; 73

З2/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 7 є-Н, -ОВ7, -587, -СН»-ОНВ?7, -«СНо-587, -«СНо-М(Вго)», або -гало; 72 є-Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сго-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -феніл, або -гало; кожен 2з є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, або -феніл; 74 6-Н, -ОН, -ОВ2о, -(С1-Св)алкіл, або -МАго;

Ап уу Ва пу 2- або й- ;

М М ул Но ул йо

Аго Аг кожен К;7 є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сг-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)циклоалкіл, - (С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С1-Св)гідроксиалкіл, -(С1-Св)алкокси(С:-Св)алкіл, - (С1-Св)алкіл-М(НАго)г, або -СОМ(Рго)2; кожен Кз і К» є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -СНеС(гало)з, -С(гало)з, -СН(гало)», -СНе(гало), -ОС(гало)»з, -ОСНі(гало)г, -ОСНа(гало), -0О-СМ, -ОН, -гало, -Мз, -МО», -«СН-МА?, -М(В7)2, -«МА?ОН, -ОНВ?7, -С(О)НВ?, -Ф(Ф)онВ87, -ОС(О)В87, -ОС(ООН?, -587, -«5(0)НВ7, або -5(0)287; кожен Кії є, незалежно, -СМ, -ОН, -(С1-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -гало, -Мз, -МО», -М(ВН7)2, -

МНЗО»М(А?)»г, або -(С1-Св)алкіл-С(-МН)-М(А?7)»2; кожен Кго є, незалежно, -Н або -(С:-Св)алкіл; кожен гало є, незалежно, -Е, -СІ, -Вг, або -Ї; п є ціле число 1, 2, або 3; р є ціле число 1 або 2; кожен бр є, незалежно, ціле число 1 або 2; д є ціле число 0, 1, 2, 3, або 4; г є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5, або 6; є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5;

В іншому втіленні стосовно формули 1.2, Е є 50, 5, «СН(С1і-Св)алкіл, «СН(С:-Св)алкеніл, або -М-ОВо2о.

В іншому втіленні стосовно формули 1.2, Е є 50, 5, або -М-ОВго.

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули 1.1:

Аня -В,

Ще (С Дзіт

М і

Аго (1.1) або її фармацевтично прийнятну сіль, де

Х є 0, 5, М-СМ, М-ОН, або М-ОНМ о;

З3/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Ан є (Р2) В (Р2)р М (Р2) з НИ пет ах де «фі М фІІ «фі

В; «у "В, або В; ;

Агг є

Аню цтво хо (Ва . ? . М

І

А

Уго 1га в в н йо Агь 8 8

Не На 8 Не Уз)с

Її Зо Ї Зо

У » У ! І

У. У. ще Е і М

Ув)с Ув)с с | с | | | З о Ф

ХХ М М ХХ Х

(Ага)а (Ага)а (Нідда (Аіа)5 (Вч), с є ціле число 0, 1, або 2;

М, Ме, з є, незалежно, С або М; де для кожного У, У2, і Уз щО є М, М є зв'язаним з однією Его групою, і для кожного У, М», і Уз ЩО є С, С є зв'язаним з двома Кого групами, за умови, що присутні не більше ніж дві (Сі-Св)алкільні групи, що заміщують всі з Мч, Мг, і Мз;

Віга і Вігь є, незалежно, -Н або -(С1-Св)алкіл;

Е є 50, -5, «С(С1-Св)алкіл, -С(С1-Св)алкеніл, -МН(С:-Св)алкіл, або «М-ОВ2о;

ЗА4/З

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування п) п) п) ар нняа 73 Ох о 73 ор я (в) (в) в В П ; ж 20 ; нм7 29 Осхес--В2о 3 МН З 23 МН -еИ53КГ 78 о, 5 (в) Н нд ох. ц Зх 7 20 Нго ЗМ "Во й Щ З . 25 23 , 75 73 7 є-Н, -ОВ7, -587, -СН»-ОНВ?7, -«СНо-587, -«СНо-М(Вго)», або -гало; 72 є-Н, -(С1-Св)алкіл, -(Сго-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -феніл, або -гало; кожен 2з є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, або -феніл; 74 6-Н, -ОН, -ОВ2о, -(С1-Св)алкіл, або -МАго;

У є -ОВ2о, -5В2о, або -М(Рго)2; за умови, що принаймні одна КЕ» група є групою формули ОС), і за умови, що коли 21 є -ОВ; або - 57, 22 не є -гало; кожен Ез є, незалежно: (а) -Н, (Сі-Св)алкіл, або дві Кз групи можуть утворювати біциклогрупу, яка має наступну структуру, А в

Г - -«

Апхуу На 1 М. А й у або й-у ;

М М

Ав

Х2е Нео Х М 20

Аго Аго кожен К7 є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(Сг-Св)алкініл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, - (Сь-Св)циклоалкеніл, -феніл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С1-Св)гідроксиалкіл, -(С1-Св)алкокси(С:-Св)алкіл, - (С1-Св)алкіл-М(НАго)г, або -СОМ(Рго)2; кожен Кз і К» є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл, -(С2-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -СНеС(гало)з, -С(гало)з, -СН(гало)», -СНе(гало), -ОС(гало)»з, -ОСНі(гало)г, -ОСНа(гало), -0О-СМ, -ОН, -гало, -Мз, -МО», -«СН-МА?, -М(В7)2, -«МА?ОН, -ОНВ?7, -С(О)НВ?, -ФКО)ОвВ87, -ОС(О)В87, -ОС(ООН?, -587, -«5(0)Н87, або -5(0)2Н87; кожен Кії є, незалежно, -СМ, -ОН, -(С1-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -гало, -Мз, -МО», -М(ВН7)2, -

Св)алкеніл, -(С1-Св)алкокси(С2-Св)алкініл, -СМ, -ОН, -гало, ОС(гало)з, -Мз, -МО», -СН-МА», -М(В?7)», -МА?ОН, -ОВ8?7, -587, -«О(СНа)ьОвВ?, -О(СНа)ьз А», -О(СНАЬМ(А7)2, -«ЖМ(В87СНаьовВ?, -М(В7)СНа)ь А, -

М(А7ХСНаЬМ(А7)», -М(А7)СОВ?, -С(0)87, -С(О)О87, -ОС(О)87, -ОС(О)ОВ7, -50)87, або -5(0)28;7, -ЩО)2М(А?7)2, 5О2С(гало)з, -«СОМ(Н7)», -(С1-Св)алкіл-«С-МОНВ?7, -(С1-Св)алкіл-С(О)-М(В7)2, -(С1-Св)алкіл-

МНЗО»М(А?)»г, або -(С1-Св)алкіл-С(-МН)-М(А?7)»2; кожен Кго є, незалежно, -Н або -(С:-Св)алкіл; кожен гало є, незалежно, -Е, -СІ, -Вг, або -Ї; п є ціле число 1, 2, або 3; р є ціле число 1 або 2;

З35/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування кожен бр є, незалежно, ціле число 1 або 2; д є ціле число 0, 1, 2, 3, або 4; г є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5, або 6; є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5;

В іншому втіленні стосовно формули 1.1, Е є 50, 5, «СН(С1і-Св)алкіл, «СН(С:-Св)алкеніл, або -М-ОВо2о.

В іншому втіленні стосовно формули 1.1, Е є 50, 5, або -М-ОВго.

В інших втіленнях, сполукою формули І є он но он но но НО, б, ру к й я | ЩІ

М

Е Ж СІ -

М Е х

М

ХХ

Й Г А. А (в) МН (о) МН і

Е

Е з ОСЕз з СЕЗ з 05 55 кб

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування и ра

МН»

СМ

М М М

СІ -Ж С Ж СІ 4

М М М ра МН Ж ра МН

СЕЗ СЕЗ або ОСРз 56 тб Об

Іншими цікавими сполуками є

М | М М р сі -4 сі Ж Е о сх М сх ШЕ

М М М ре

Ж ча ча (в) МН

Е | "СІ з з 9 з

СЕЗ ОСЕз СЕз СЕЗ 213 214 208 215

З7/З

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

М М М М | М

Е й с й а 4 с 4 Е 4

Е Е Е Е Е

М М М М М

А, Ж Ж ра Ху і "Е | Е

СЕЗ ; СЕЗ , нн ? ОСЕз ста СЕ с 212 209

СЕ 21 207 210

Розчинність у воді сполук часто є бажаною ознакою. Наприклад, розчинність у воді сполуки дозволяє більш легко формулювати сполуку в різні дозовані форми, що можуть будуть введенні тварині. Коли сполука не повністю розчинна у крові, вона може осідати в крові, і дія лікарського засобу на тварину не буде відповідати введеній дозі. Розчинність у воді збільшує імовірність того, що сполука не буде осідати в крові тварини, і збільшує здатність до прогнозування дії цільової сполуки.

Сполуки формули І є високо розчинними у водному розчині. Наприклад, при або рн 6,8, або рн 1,2, сполука 200 нерозчинна у водному розчині, тобто, має розчинність у воді «0,1 мкМ. Навпаки, розчинність у воді при рН 6,8, в мкМ, сполук формули І Е2, Еб, Еб, і 52 є 3,0,.9,0, 9,2, і 38,2, відповідно. Розчинність у воді при рН 1,2, в мкМ, сполук формули І Е2, Еб, Ебі 2 є 1,0, 27,2, »50 і »50, відповідно. Крім того, розчинність у воді при або рн 6,8. або рН 1,2 кожної із сполук формули

Об, Нб, 92, і 71 є »50 мкМ. Наступні сполуки є нерозчинними у воді при рН 6,8: 203, 207, 200, і 208.

Наступні сполуки мають дуже низьку розчинність у воді при рН 6,8: 209, 210, 211, 212, 213, 214, і 215 мають розчинність у воді, в мкМ, 1,0, 0,4, 0,4, 1,9, 0,8, 1,8, і 0,6, відповідно. Розчинність у воді, в

МКМ, при рН 1,2 сполук 209, 210, 211, 212, 213, 2141215 є 9,3, 2,0, 1,3, 10,3, 39,6, »50 і 9,6, відповідно. Навпаки, розчинність у воді при рН 6,8, в мкМ, сполук формули І М1, Е1, С1, 3, і ОЗ є 28,0, 22,6, 15,7, 17,4, і 26,4, відповідно. При рН 1,2, сполуки формули І М1, Е1, С1, УЗ ії ОЗ всі мають розчинність у воді 250 мкМ. Розчинність у воді, при або рН 6,8, або рН 1,2, є »50 мкМ для кожної з наступних сполук формули !: НІ, Мб, 21, 51, Е2, і 01.

СПОЛУКИ ФОРМУЛИ ІІ

Аня «В,

Ще (С зі

М

А «В

Х м 20

Аго (1) або її фармацевтично прийнятне похідне, де пунктирна лінія, МУ, Х, Аг, Аг, Вз, Ва, Но, і т є такими як визначено вище для сполуки формули Ї, део є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

М) у 23 23 71 є -ОН, -5Н, -М(Вго)г2, -«СН»-ОН, -СНо-ЗН, або -СНег-М(Вго)»; 72 є -Н, -СНз, або -СНо-ОВ;; кожен 7з є, незалежно, -Н або -СН»; і

У є -ОН, -5Н, або -М(Вго)».

На додаток до високої розчинності у водному розчині, сполуки формули Ії є переважними, оскільки побічні ефекти є менш важкими (наприклад, зменшення або усунення побічної дії на центральну нервову систему) у тварин при введенні сполуки формули ЇЇ. Наприклад, м'язове розслаблення є меншим або відсутнє у тварин при введенні сполуки формули ЇЇ. Седативний ефект є меншим або відсутній у тварин при введенні сполуки формули ІІ. Атаксія є меншою або відсутня у тварин при введенні сполуки формули ЇЇ. Синдром розпластаного тіла є меншим або відсутній у тварин при введенні сполуки формули Ії. Тремор є меншим або відсутній у тварин при введенні сполуки формули ІІ. Коли сполука викликає менше важких побічних ефектів, терапевтичний індекс, який є різницею між ефективною дозою і дозою, що викликає небажані ефекти, збільшується.

Терапевтичний індекс є мірою безпечності сполуки, коли вводиться тварині. Чим більше терапевтичний індекс, тим безпечніша сполука.

Сполуки формули ІЇ також мають відмінні фармакокінетичні властивості. Особливо, рівень в плазмі сполуки формули ІІ у тварини є дозопропорційним. Крім того, кількість сполуки в плазмі тварини можна більш легко контролювати згідно з дозою сполуки, що введена тварині. Крім того, для даної введеної дози, концентрація в плазмі тварини є вищою і досягається більш швидко для сполуки формули ІІ. Наприклад, сполука 200 досягає свого максимуму концентрації в плазмі через 3,1 г після введення. В порівнянні, сполука формули ІІ 71 досягає свого максимуму концентрації в плазмі через 2,5 г після введення і максимум концентрації в плазмі є в 2,5 рази більшим ніж максимум для сполуки 200. Крім того, сполука формули ІІ КЄ досягає свого максимуму концентрації в плазмі через 1,85 г після введення і максимум концентрації в плазмі є в 5,3 рази більшим ніж максимум для сполуки 200. Для кожної з сполук формули ЇЇ 21 і Кб, концентрація в плазмі до 24 г є погоджено вищою для кожної порівняно із сполукою 200.

Сполука КЄ має наступну структуру:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но - М

СІ

М

Ж

СЕЗ

Сполуки формули ІІ також є переважними, оскільки, вони мають високий терапевтичний індекс.

Терапевтичний індекс є різницею між кількістю сполуки, що є ефективною для лікування Стану і кількістю тієї ж самої сполуки, що викликає небажані ефекти.

Інші втілення формули ІІ представлені нижче.

В одному з втілень, сполукою формули ІП є фармацевтично прийнятне похідне сполуки формули ІІ.

В іншому втіленні, сполукою формули ІІ є сполука формули ІЇ, де похідним є фармацевтично прийнятна сіль.

В іншому втіленні, сполукою формули ІІ є фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули ІІ.

В іншому втіленні, Аг: є піридильна група.

В іншому втіленні, Аг! є піразинільна група.

В іншому втіленні, Аг: є піридазиніл група.

В іншому втіленні, УМ є С.

В іншому втіленні, УМ є М.

В іншому втіленні, Х є о.

В іншому втіленні, Х є 5.

В іншому втіленні, Х є М-СМ.

В іншому втіленні, Х є М-ОН.

В іншому втіленні, Х є М-ОВо.

В іншому втіленні, Аг» є

М » їж (Ата)а

В іншому втіленні, Аг» є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування ; х

М. (Ата)д

В іншому втіленні, Аг» є з

Ж

(Кча)в

В іншому втіленні, Аг» є -,

МХ

(Аа)а

В іншому втіленні, Аг» є о (Вч)

В іншому втіленні, п або р є 1.

В іншому втіленні, п або р є 2.

В іншому втіленні, п є 3.

В іншому втіленні, т є 2.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Св)місток, який є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними Ка групами, і кожен місток необов'язково містить -НО-СН- в межах (С2-Св)містка.

В іншому втіленні, дві Кз групи разом утворюють (С2-Св)місток, який є незаміщеним або заміщеним Кз групою, кожен місток необов'язково містить -НС-СН- в межах (Сг2-Св)містка, і місток з'єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Ї Ї

ГГ нн -сн- М 50682 - - місток(В2), або - -СсН.--М- -СНО--з місток (83); де Ка вибирають з -Н, -(Сі-Св)алкіл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -СНеа-С(О0)-ВНе, -(СНг)-С(0)-ОНсе, -(СНг)-С(0)-М(Ве)»2, «"СНг)2-О-Ве, ««СНг)»-5(0)2-М(Ве)», або -«СНг)2-М(Ае)5(О0)2-Ве;

Апеуу На лезу

СУ ою С

М М хе сут ке сцив

Аго Аг

В іншому втіленні, т є 1.

В іншому втіленні, т є 0.

В іншому втіленні, з абод еєо.

В іншому втіленні, 5 або д є 1.

В іншому втіленні, 5 або д є 2.

В іншому втіленні, ЕК: є -Н.

В іншому втіленні, КК. є -гало.

В іншому втіленні, Кі є -СІ.

В іншому втіленні, Кч є -РЕ.

В іншому втіленні, ЕК: є -СНз.

В іншому втіленні, КЕ: є -МО».

В іншому втіленні, Кі є -СМ.

В іншому втіленні, ЕК: є -ОН.

В іншому втіленні, КЕ: є -ОСН»В.

В іншому втіленні, ЕК: є -МН».

В іншому втіленні, Кі є -С(гало)з.

В іншому втіленні, МК: є СЕз.

В іншому втіленні, Кі є -СН(гало)».

В іншому втіленні, Кі є -СНа(гало).

В іншому втіленні, С) є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Он Он ОН он он шк й і Ір. і І і он а он оно он

Е НО,

Е НИ МО або | ОН

В іншому втіленні, У є -ОВго.

В іншому втіленні, ) є -ОН.

В іншому втіленні, 271 є -ОН».

В іншому втіленні, 21 є -ОН.

В іншому втіленні, 21 є - СН»-ОН».

В іншому втіленні, 271 є -СН2ОН.

В іншому втіленні, 272 є -СН2-ОВ».

В іншому втіленні, 22 є -СН2ОН.

В іншому втіленні, 22 є -Н або -СН.з.

В іншому втіленні, 22 є -Н.

В іншому втіленні, 22 є -СН»з.

В іншому втіленні, 2з є -Н.

В іншому втіленні, 7з є -СН»з.

В іншому втіленні, т є 1 і Рз є -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні, т є 1 і Ез є -СН»з.

В іншому втіленні, Ка є -ОН.

В іншому втіленні, Ка є -ОСЕз

В іншому втіленні, Ка є -гало.

В іншому втіленні, Ка є -РЕ.

В іншому втіленні, Ка є -СІ.

В іншому втіленні, Ка є -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні, Ка є -СНз.

В іншому втіленні, Ка є -«СНгОН.

В іншому втіленні, Ка є -СНегСІ.

В іншому втіленні, Ка є -СНе2ВГг.

В іншому втіленні, Ка є -СНЬЕІ.

В іншому втіленні, Ка є -СНЬЕ.

В іншому втіленні, Ка є -СН(гало)».

В іншому втіленні, Ка є -СЕз.

В іншому втіленні, Ка є -МО».

В іншому втіленні, Ка є -ОВ:о.

В іншому втіленні, Ка є -5НА0.

В іншому втіленні, Ка є -С(О)МАо.

В іншому втіленні, Ка є -СООН.

В іншому втіленні, Ка є -С(О)Н.

В іншому втіленні, Ка є -«СООВ о.

В іншому втіленні, Ка є -ОС(О)В о.

В іншому втіленні, Ка є -502Н:0о.

В іншому втіленні, Ка є -ОС(О)МНВА о.

В іншому втіленні, Ка є -МНОС(О)Вз.

В іншому втіленні, Ка є -СОМ(В3з)».

В іншому втіленні, кожен Его є, незалежно, -Н або -(Сз-Св)циклоалкіл.

В іншому втіленні, кожен Его є, незалежно, -(С1-Св)алкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл.

В іншому втіленні, кожен Кого є -Н.

В іншому втіленні, кожен Его є -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні, кожен Кго є -(Сз-Св)уциклоалкіл.

В іншому втіленні, Аг» є бензотіазолільна, бензоїмідазолільна або бензоксазолільна група; і принаймні один з Кв і К»е є -Н.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

В іншому втіленні, Аг» є ех ж (Кіа),

В іншому втіленні, Аг» є ех р (Кчадв 5 є 2, і кожен Ва є, незалежно, -(С1-Св)алкіл, -гало, -С(гало)з, -ОС(гало)з, -ОВ?7, -М(Н7)2, -«50287, або -50»С(гало)»з.

В іншому втіленні, у) є -ОН, і 21 є -«ОН.

В іншому втіленні, У є -ОН і 71 є -СНг2ОН.

В іншому втіленні, У) є -ОН, 21 є -ОН, 2» є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні, ) є -ОН, 21 є -СН2ОН, 22 є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні, Ка є -гало, У є -ОН, 71 є -ОН, 2» є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні, Ка є -гало, У є -ОН, 71 є -СН2ОН, 2» є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні, Ка є -Е, У є -ОН, 21 є -ОН, 22 є -Н, і 2з є-Н.

В іншому втіленні, Ка є -Е, У є -ОН, 21 є -СНоОН, 22 є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні, КК. є -гало, Ка є -гало, у) є -ОН, 21 є -ОН, 22 є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні, ЕК: є -гало, Ка є -гало, у) є -ОН, 271 є -СНоОН, 22 є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні, ЕК: є -СІ, Ва є -Е, У є -«ОН, 21 є -ОН, 22» є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні, МК. є -СІ, Ва є -Е, У є -«ОН, 71 є -СНгОН, 22 є -Н, і 2з є -Н.

В іншому втіленні Аг: є (Ф)

Ух

М

В;

В іншому втіленні, ГЕ є -гало, Ка є -гало, Аг є (Ф)

Ух

М

В; у 6-ОН, 716 ОН, 72 6-Н, і 7з 6-Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, Аг! є (Ф)

ЗХ

А-М

В;

У є-ОН, 71 є6-СТОН, 72 6 -Н, і 7з 6-Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, Аг! є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (Ф) ех

А-М

В;

У є -ОН, й є -Он, 72 6-Н, 2з є -Н, Аг є бензоксазоліл, де принаймні один з Кз або Кз не є -Н.

В іншому втіленні, Кі. є -гало, Ка є -гало, Аг! є (Ф) х

АМ

В;

У є -ОН, й є -стон, 72 6-Н, 2з є -Н, Аг є бензоксазоліл, де принаймні один з Кз або Кз не є -Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, Аг! є (Ф) ех

А-М

В;

У є -ОН, й є -он, 72 6-Н, 2з є -Н, Агг є бензотіазоліл, де принаймні один з Кз або К» не є -Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, Аг! є (Ф) х

АМ

В;

У є -ОН, 71 є -СН2ОН, 22 є -Н, 23 є -Н, Аг» є бензотіазоліл, де принаймні один з Кз або К» не є -Н.

М

В;

У є -ОН, 21 є -ОН, 2» є -Н, 2з є -Н, Аг є бензоімідазоліл, де принаймні один з Кз або К» не є -Н.

М

В;

У є-ОН, й є -стТОН, 72 6 -Н, 23 є -Н, Аг» є бензоіїмідазоліл, де принаймні один з Кз або Кз не є -

Н.

В іншому втіленні, К. є -гало, Ка є -гало, Аг" є,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (Ф) ех

А-М

В;

У 6-ОН, 71 є -ОН, 7» 6-Н, 7з є -Н, Аг» є феніл, де 5 є 1.

Ч-х

АМ

В;

У 6-ОН, 71 є-СТОН, 7» 6 -Н, 73 6 -Н, Аг» є феніл, де 5 є 2.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К: є -гало, Аг: є (Ф) ех

А-М

В;

У 6-ОН, 71 6 ОН, 72 6-Н, і 7з 6-Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К.: є -гало, Аг: є (Ф)

Ч-х

АМ

В;

У є-ОН, 71 є6-СТОН, 72 6 -Н, і 7з 6-Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К.: є -гало, Аг: є (Ф) -Ч-х

М

В;

У є -ОН, 21 є -ОН, 2» є -Н, 2з є -Н, Аг є бензоксазоліл, де принаймні один з Кв або КЕ» не є -Н.

М

В;

М

В;

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

У є -ОН, 21 є -ОН, 2» є -Н, 2з є -Н, Аг є бензотіазоліл, де принаймні один з Ка або К» не є -Н.

А-М

В;

У є -ОН, 71 є -СНгОН, 22 є -Н, 23 є -Н, Аг» є бензотіазоліл, де принаймні один з Кз або К» не є -Н.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К.: є -гало, Аг: є (Ф) ех

М

В;

Зх

М

В;

Н.

Ух

А-М

В;

У є -ОН, 21 є -ОН, 2» є -Н, 2з є -Н, Агг є феніл, де 5 є 1.

ЗХ

АМ

В;

У є -ОН, 21 є -ОН, 2» є -Н, 2з є -Н, Агг є феніл, де 5 є 2.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К.: є -гало, Аг: є (Ф) х

А-М

В;

У є -ОН, 21 є -СНеОН, 2» є -Н, 7з є -Н, Аг: є феніл, де 5 є 1.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К.: є -гало, Аг: є

47/З

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (Ф) ех

М

В;

У 6-ОН, 716-СНОН, 7» є -Н, 7з 6 -Н, Аг» є феніл, де 5 є 2.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К: є -гало, Аг: є (Ф)

Ч-х

А-М

В;

У є -ОН, 2 є ОН, 72 6 -Н, 7з є -Н, Аг: є феніл, де 5 є 1, і Ва є -(Сі-Св)алкіл, -гало, -С(гало)»з, -

ОС(гало)з, -О87, -М(А?7)2, -502Н7, або -502С(гало)з.

М

В;

У є-ОН, А є -стон, 72 6 -Н, 7з є -Н, Аг» є феніл, де 5 є 1, і Ка є -(С1-Св)алкіл, -гало, -С(гало)»з, -

ОС(гало)з, -О87, -М(А?7)2, -502Н7, або -502С(гало)з.

В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв'язок, К: є -гало, Аг: є (Ф) х

А-М

В;

У є -ОН, 71 є он, 72 6-Н, 7з є -Н, Аге є феніл, де 5 є 2, і кожен Ка є, незалежно, -(С1-Св)алкіл, - гало, -С(гало)з, -ОС(гало)з, -ОВ7, -М(В7)2, -50287, або -5020(гало)з.

ЗХ

АМ

В;

У є -ОН, й є -СНОН, 72» є -Н, 7з є -Н, Аг» є феніл, де 5 є 2, і кожен Кіа є, незалежно, -(С1-

Св)алкіл, -гало, -С(гало)з, -ОС(гало)з, -ОВ?7, -М(ВН7)», -50287, або -502С(гало)з.

В іншому втіленні О є

ІФ) "г отон де сполука формули ІЇ є рацемічною.

В іншому втіленні О є

ІФ) НО,, трон тон чллАА І члАА ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 60 95.

В іншому втіленні О є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування но НО,, трон тон чл І члАА ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 70 95.

В іншому втіленні О є но НО,, трон тон чл І члАА ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 80 95.

В іншому втіленні О є но НО,, трон тон чл І чл ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 90 95.

В іншому втіленні О є но НО, трон тон чл І члАА ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 99 95.

В іншому втіленні О є но НО,, трон тон «пли І чл ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 70 95.

В іншому втіленні О є но НО,, трон тон члАА І члАМ ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 80 95.

В іншому втіленні О є но НО,, чллА І чл ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 90 95.

В іншому втіленні О є но НО,, чллА І чл ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 99 95.

В іншому втіленні О є но трон

В іншому втіленні о є

НО,, тон

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Аг В 1 м (С Дзіт

М

Ху

Х М 20

Аго (1.4) або її фармацевтично прийнятну сіль, де пунктирна лінія, МУ, Х, Аг, Аг2, Вз, Ва, Вго, і т є такими як визначено вище для сполуки формули 1.4, део є

М) у 23 73 71 є -ОН, -5Н, М(Вго)2, -«СН2-ОН, -СН2-5Н, або -«СНо-М(Вго)»; 72 є -Н або -СНз; кожен 7з є, незалежно, -Н або -СН»; і

У є -ОН, -5Н, або -М(Вго)».

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули 11.3:

Аня «В,

Ще (С зі

М

Ху

Х М 20

Аго (1.3) або її фармацевтично прийнятну сіль, де пунктирна лінія, МУ, Х, Аг, Аг»г, Вз, Ва, Вго, і т є такими як визначено вище для сполуки формули 1.3, део є

М) у 73 25 73 71 є -ОН, -5Н, М(Вго)2, -«СН2-ОН, -СН2-5Н, або -«СНо-М(Вго)»; 72 є -Н або -СНз; кожен 7з є, незалежно, -Н або -СН»; і

У є -ОН, -5Н, або -М(Вго)».

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули 11.2:

Аг -В,

Ще (С Дзіт

М

Ху

Х М 20

Аго (І.2) або її фармацевтично прийнятну сіль, де пунктирна лінія, МУ, Х, Аг, Аг2, Вз, Ва, Вго, і т є такими як визначено вище для сполуки формули 1.2, део є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування у у 23 23 71 6-ОН, -ЗН, М(Воо)», -СН»-ОН, -СН»-5Н, або -СНо-М(Вго)»; 72 є -Н або -СНз; кожен 7з є, незалежно, -Н або -СН»; і

У є -ОН, -5Н, або -М(Вго)».

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули 11.1:

Аг -В,

Ще (С Дзіт

М

А в

Х М 20

Аго (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, де пунктирна лінія, МУ, Х, Аг, Аг2, Вз, Ва, Вго, і т є такими як визначено вище для сполуки формули 1.1, део є у у 73 25 73 71 є -ОН, -5Н, М(Вго)2, -«СН2-ОН, -СН2-5Н, або -«СНо-М(Вго)»; 72 є -Н або -СНз; кожен 7з є, незалежно, -Н або -СН»; і

У є -ОН, -5Н, або -М(Вго)».

СПОЛУКИ ФОРМУЛИ ПІ

Аг -В жк 4 (С віт

М

А он

Х М

Аго (І) або її фармацевтично прийнятне похідне, де пунктирна лінія, ММ, Х, Кз, Ва, і т є такими як визначено вище для сполуки формули Ї, де Аг є:

Інф) (Фін

ЗХ

АМ

В;

Ві є -СІ, -Р, або -СЕз; де Аг» є:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування її р й

СЕз Аг Ві

Ні 00 Аг у СЕз , 9 ов , вас? » Оз або

З Не В»5

Віа є -Н, -СІ, -Е, Ві, -«СНз, -СНегСНз, -ОСН», -ОСЕ», або -ОСНСН :.; і кожен Кв і Ко є, незалежно, -Н, -СІ, -Вг, -Е, -СНз, -ОСН»з, -ОСНеСН»з, -СЕз, -ОСЕ:», ізо-пропіл, або трет-бутил.

На додаток до високої розчинності у водному розчині при і рН 6,8, ії рН 1,2, дуже високого терапевтичного індексу і відмінних фармакокінетичних параметрів, як описано для формул | і Її, сполуки формули І є переважними тому, що вони є також дуже біодоступними, і, як вважають, будуть високо ефективними у тварин для лікування болю. Біодоступність є мірою, яка показую яка кількість сполуки від введеної дози досягає системного циркулювання після орального введення.

Наприклад, сполуки формули І Кб і 31 мають 68,9 95 і 70,7 95 біодоступність після перорального введення, відповідно. Сполука формули І 02 забезпечує 78,7 95 максимуму реверсивної ЕСА- індукованої гіпералгезії протягом 5 годин після введення, з ЕЮхо 1,63 мг/кг.

Деякі втілення формули ЇЇ представлені нижче.

В одному з втілень, сполукою формули ПП є фармацевтично прийнятне похідне сполуки формули ПІ.

В іншому втіленні, сполукою формули І є сполука формули ПІ, де похідним є фармацевтично прийнятна сіль.

В іншому втіленні, сполукою формули І є фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули ПП.

В іншому втіленні, Аг! є: і Ф) он ех

В. М

В переважному втіленні, Аг! є:

НО, ' он ех

В. М

В іншому втіленні, т є 2.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Ї Ї

Го шк -бнН-М -А60Н2-- місток(В2), або --СсСН.-- М А СНо-- місток (83); де Ка вибирають з -Н, -(Сі-Св)алкіл, -(Сз-Св)уциклоалкіл, -СНеа-С(О0)-ВНе, -(СНг)-С(0)-ОНсе, -(СНг)-С(0)-М(Ве)»2, «"СНг)2-О-Ве, ««СНг)»-5(0)2-М(Ве)», або -«СНг)2-М(Ае)5(О0)2-Ве;

Аг -В Аг В 1зуу 4 1 МУ; 4 й у або й-

М М

Ж -Н ХК Н хо Х МИ

Аго Аго

В іншому втіленні, т є 1.

В іншому втіленні, т є 0.

В іншому втіленні Х є о.

В іншому втіленні пунктирна лінія означає присутність зв'язку і Ка відсутній.

В іншому втіленні МУ є М і Ка відсутній.

В іншому втіленні Ка є -Н, -ОН, -СІ, або Б.

В іншому втіленні, кожен Кого є -Н.

В іншому втіленні, кожен Его є -(С1-Св)алкіл.

В іншому втіленні Аг вибирають з

У її р

Ко

Ві: Аг

Віа4 СЕз що , вас» , СЕз або " Е

З Нв Ав.

В іншому втіленні Аг: є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування но

ОН з

АМ

А; де сполука формули І є рацемічною.

В іншому втіленні Аг: є шФ) НО,, (Фін 7 (Фін. ді ді

М М

А; А; лАА І чл ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 60 95.

В іншому втіленні Аг: є но НО,, (Фін 7 (Фін. ді ді

М М

А; А; лАА І чл ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 70 95.

В іншому втіленні Аг: є шФ) НО,, (Фін й (Фін. ді ді

М М

А; А; лАд І чл ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 80 95.

М М

А; А; члАА І чл ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 90 95.

В іншому втіленні Аг: є но НО,, (Фін й (Фін. і В

М АМ

В; В; ля І сллА ; де 95 6е В енантіомеру є більше ніж 99 95.

В іншому втіленні Аг: є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування шФ) НО,, (Фін й (Фін. і В

М АМ

В; В; ля І слАА ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 60 95.

М М

А; А; лАА І чл ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 70 95.

М М

А; А; лАА І чл ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 80 95.

М М

А; А; лАд І чл ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 90 95.

М М

А; А; члАА І чл ; де 95 6е 5 енантіомеру є більше ніж 99 95.

В іншому втіленні Аг: є но (Фін -х

М

В;

В іншому втіленні Аг Є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

НО,, "гоОтон ез

АМ

В;

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є он но

М р

СІ

М

А, 9

Ка або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но

М

НН

Е

М

ХУ

З

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он ке

М р сі

М

ХУ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он о щи

Е

М

КУ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но

М

-

Сі

М

КА

ДО Ї

СЕЗ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он шко

М

-

Е

М

ХУ

ДО Ї

СЕЗ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он що

М

-

СІ

М

КА

СЕз

Кіа або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є б2/3

М ра

Е

М

Ху "СЕЗ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он но, Я

М

-

СІ

М

КА

ДО Ї

Ка

СЕз або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є б4/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он о

М

-Е

Е

М

А.

ДО Ї

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он но, щи сі

М

А.

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

6б/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он шк

М

-

Е

М

КА

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

6б7/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он шк щи с

М

А.

ДО Ї

Ка

ОСЕз або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є б8/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но

М

-

Е

М

ХУ

ДО Ї

Кіа

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он по

М

НЕ

СІ

М

ХУ

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

М р

Е

М

КА.

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПЇ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он но

М

НУ

Сі

Е

М

КА

9

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он о

М

НВ

Е

М

Ку 8

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

7 3/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но

М

НУ

(о

Е

М

ХУ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он по щи

Е

М

ХУ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но ,

М

Нд сі

Е

М

КА

ДО Ї

СЕЗ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он но Я

М

НН

Е

М

КА

ДО Ї

СЕЗ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

7Т7ІЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Мо

М

- сі

Е

М

КА

СЕз

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он о

М

НВ

Е

М

КУ

"СЕз

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

М

- сі

Е

М

КА

ДО Ї а

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

М р

Е

М

ХУ

ДО Ї

Ка

СЕ»з або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но

М

НВ сі

Е

М

ХУ

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он но щи

Е

М

Ху

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Мо

М

-

СІ

Е

М

КА,

ДО Ї

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он ко

М

-

Е

М

А

ДО Ї

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он о

М

- (Фі

Е

М

КА

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он о

М р

Е

М

А.

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он шк

М р

СІ

Ф

М

КА

З

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Мо

М

-

Е

Ф

М

ХУ

8

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

М

-

СІ

Ф

М

КА

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но

М

НВ

Е

Ф

М

КЖ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

М

- сі

Ф

М

ХУ

ДО Ї й: СЕЗ а або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є он ще Я

М

-

Е

Ф

М

КА

ДО Ї сх СЕЗ

Ка

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є он о

М

- сі

Ф

М

КА

СЕЗ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он по

М

-

Е

Ф

М

КА

"СЕз

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он но

М

-

СІ

З

М

КА

ДО Ї

Кіа

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Е

Ф

М

ХУ

ДО Ї

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но,

М

-

СІ

Ф

М

КА

Ка

СЕ» або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

М

Е Ж

З

М

КА

Ка

СЕЗ

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є он що

М

-

СІ

З

М

КА

ДО Ї

Ка

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он но, щи

Е

Ф

М

КА

ДО Ї

Ка

ОСЕ»з або її фармацевтично прийнятне похідне, де К.4 є таким як визначено для сполуки формули І.

М сі 4

З

М

ХУ а

В іншому втіленні, сполукою формули ПІ є

М

Е й

Ф

М

КА

Ка

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули ППІ.4:

Аг -В жк А (С віт

М

Ж Н

Х М

Аго (Ш.4) або її фармацевтично прийнятну сіль, де пунктирна лінія, МУ, Х, Аг, Аг, Вз, Ва, і т є такими як визначено вище для сполуки формули 1.4, де Аг є: но

ОН хх

М

В,

Ві є -СІ, -Е, або -СЕз; де Аг» є:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 7 її ра

Е -

Аг Ніг

Аг Е ЕЕ о ЗО» , , ; , або

Ре Е СЕз РЕ Е Езб В 9,

Віг є -Н, -СІ, -Е, -Вг, -СНз, -СН»СНз, -ОСН», або -ОСНеСН»;

В» є -СІ, Е, або СН».

В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули ППІ.3:

Аг -В жк А (С віт

М

Н

-е

Аго (І.З) або її фармацевтично прийнятну сіль, де пунктирна лінія, УМ, Х, Аг, Аг, Вз, Ва, і т є такими як визначено вище для сполуки формули 1.3, де Аг є: но

ОН

Ех

М

В,

Ві є -СІ,-Р, або «СЕ»; де Аг» є: й її М" Св о

Аа Аа 5О , ; , 5-52 або

РЕ Е 7 свз Ре ЕС Бо

Не

Ва є -СІ, -Е, -СНз, -СН»СНз, -ОСН», або -ОСНеСН»;

В» є -СІ, Е, або СН».

Ілюстративні сполуки формули ІІІ приведені нижче в Таблицях 1-30:

Таблиця 1

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Он, 1. ОН ех

А М

В

Е

М ва

Аг

РЕ Е

(Ша) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз

Таблиця 2 он те ОН а

ОМ дя ох

М о кн

Віг

ГЕ Е

(ПІБ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз -"«ОСНеСН»з

Таблиця З он т Он ре ьо

Ві

С

М о мн

Аг меди (Шс) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: "ОСНеСН»

ОСНСН

-"«ОСНеСН»з

Таблиця 4

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

ОН ее

ОМ

Ва

Е

М он

Віг

Ре Е (па) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз -"«ОСНеСН»з

Таблиця 5 он он хх - М

Ні

Ех

М о ен

Не

Ре Е (Ше) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування -«ОСНеСНз -«ОСНеСНз -"«ОСНеСН»з

Таблиця 6 он он

Ех

ЯМ

В с

М о мн

Віг

Ре Е (ПО і її фармацевтично прийнятні похідні, де: "ОСНеСН»

ОСНСН

-«ОСНеСНз

Таблиця 7

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он т Он

Ух

М

В,

Е

М он

Аг о) "СЕЗ (Шо) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -СнНеСНз -СнНеСНз -СнНеСНз

Таблиця 8 он, те ОН сх

М

Ві сх

М а

Ае о "СЕЗ (ШИ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -«СНеСНз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування -СнНеСНз -СнНеСНз

Таблиця 9

ОН, т он

Ух

М

ВІ о

М он

Аг (6) "Сез (Ії) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -СнНеСНз -СнНеСНз -СнНеСНз

Таблиця 10 он

ОН

Зх

М

В; 4

Е

М о мн (6) "СЕЗ (ІІ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування -СнНеСНз «СНеСНз -СнНеСНз

Таблиця 11 (Фін)

ОН

Ух

ЯМ

В, сх

М ой ен

Ве (в) "СЕв (ПК) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -СнНеСНз -СнНеСНз -СнНеСНз

Таблиця 12

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он

Е

М

Ві

С

М он

Аг

ІФ) "СЕЗ (І) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -СнНеСНз -СнНеСНз -СнНеСНз

В інших втіленнях, замісник Кг Таблиць 1-12 може бути Н.

Таблиця 13 он троОтон

Ех

М

В,

Е

М он

М щ

РЕ Е

(Шт) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця 14 он з. ОН -Е

УМ

ВІ хх

М он

СМ х ме (Ша) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 15 он, т ОН ех

ОМ

В,

Ф

М он

М щ

РИ

(Шо) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 16

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он ех

А-М

Ві

Е

М он

М х

ГЕТЕ

(Шр) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 17 он он аз

М

Ні

Ох

М он

М к

Ге Е (Ша) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 18

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он (в/н -х

КМ

Ві 3

М о ек

ОМ к

Ге Е (Ше і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 19 он те Он -х

ОМ

В,

Е

М о ек 5О вс? (П5) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 20

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он т ОН -х тем

В, хх

М он

ЗО во? (ПО і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 21 он т, ОН ее

М

Ва с

М он о) во? (Ши) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 22

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он -х

ОМ

В,

Е

М об 5О вс (ПМ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 23 он он

Ме

М

В

Ех

М о ен васт 2 (ПМ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 24

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Он ех

ЯМ

Ву

С

М он вт? (Пх) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Таблиця 25 он п, ОН -х -М

В,

Е

М я

М 5

Не (Шу) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: 111111бполукаї////// | 77777771 АС Ї111111111вССсСсСсСсСшС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця 26 он т ОН хх

ОМ

В

ТУХ

М в

М7 8

Не (ШІ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: 111111Сполукаї////// | 77777777 Ав Ї1111111111вССсСсСсСсСшС

Таблиця 27 он ОН, т, ОН он

Ге і

М дм я к

Ф хх

М Х СНз о кн о КЕ

А м" 78

М" З / Ве Кв Ка або (Шаа) (Шаб) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 11111 бполукаї//////// | 7 Ві ЇЇ 777777 вв ЇЇ ВС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 11111 бполукаї///////// | 7 Ві ЇЇ 7777777 вв ЇЇ ВС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 11111 Сполукаї//////// | 7 Ві ЇЇ 7777777 вв ЇЇ ВС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 11111 бполука./////// | 7 Ві ЇЇ 777777 вв ЇЇ ВС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 11111 бполукаї//////// | 7 Ві ЇЇ 7777777 вв ЇЇ ВС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 11111 бполукаї/////// | 7 Ві ЇЇ 7777777 вв ЇЇ ВС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 111111 бполука.ї//////// | 7 В | 777777 В | всСсС

ЕАМ102 аа або ар

ЕАМ103 аа або ар

ЕАМ104 аа або ар

ЕАМ105 аа або ар

ЕАМ106 аа або ар -«ОСНеСНз

ЕАМ107 аа або ар

ЕАМ108 аа або ар

ЕАМ109 аа або ар

ЕАМ'1110 аа або ар

ЕАМ111 аа або ар

ЕАМ'112 аа або ар

ЕАМ'113 аа або ар

ЕАМ'114 аа або ар

ЕАМ'1115 аа або ар

ЕАМ'1116 аа або ар

ЕАМ117 аа або ар -ОСНеСНз

ЕАМ'1118 аа або ар

ЕАМ'1119 аа або ар

ЕАМ120 аа або ар

ЕАМ121 аа або ар

Таблиця 28 он он х

М

Ві

Е

М о кн ща

На (ШІ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: 111111бполукаї////// | 77777777 Ав Ї1111111111вССсСсСсСсСшС

Таблиця 29

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он (в/н ее

М

Ва хх

М я

М7 75

Не (Шсс) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: 111111бполукаї////// | 77777777 Ав Ї1111111111вССсСсСсСсСшС

Таблиця 30 он он

ТХ

А- М

ВІ с

М в.

М7 78

Но (па) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: 111111бполукаї////// | 77777777 Ав Ї1111111111вССсСсСсСсСшС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця 31

ОН, т, ОН

Тех

М

ВІ

Е

М о ен і СЕЗ

Ве (Шеє) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз

Таблиця 32

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

ОН, те ОН а

ОМ дя ее

М о чн / СЕЗ

Аг (ЕЮ і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз

Таблиця 33 он ще он сх

М

Ві

С

М он / "СЕз

Віг (99) і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

ОСНЬСН

-"ОСНеСН:з

Таблиця 34 он он х

УМ

Ві

Е

М о нн / СЕЗ

Аг (ШИН) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз -"ОСНеСНз

Таблиця 35

КМ

ВІ хх

М он і СЕЗ

Ні (ШІ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де: -"ОСНеСНз

ОСНЬСН

-"ОСНеСНз

Таблиця 36 он он сх -М

Ву о

М о ен / "СЕз

Віа (у і її фармацевтично прийнятні похідні, де:

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

ВИЗНАЧЕННЯ

Як тут використовується, терміни, що використовуються вище, мають наступні значення: "-(С1-Сіо)далкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 1 до 10 атомів вуглецю. Характерними нерозгалуженими -(С1-Сіо)далкілами є -метил, -етил, - н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил, -н-октил, -н-ноніл, і -н-децил. Характерними розгалуженими -(С1-Сіо)далкілами є -ізо-пропіл, -втор-бутил, -ізо-бутил, -трет-бутил, -іо-пентил, -нео-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1-етилбутил, 2-етилбутил,

З-етилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, З-метилгексил, 4-метилгексил,

Б-метилгексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,2-диметилгексил, 1,3-диметилгексил, 3,3- диметилгексил, 1,2-диметилгептил, 1,3-диметилгептил, і З3,3-диметилгептил. "-(С1-Св)алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Характерними нерозгалуженими -(С1-Св)алкілами є -метил, -етил, -н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил. Характерними розгалуженими -(С:1-Св)алкілами є -ізо-пропіл, -втор- бутил, -ізо-бутил, -трет-бутил, -ізо-пентил, -нео-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4- метилпентил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, З-етилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил і 3,3-диметилбутил. «-(С1-Св)галоалкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, як визначено вище для -(С1-Св)алкілу, що є заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними галогенами. «-(С1-Св)гідроксиалкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, як визначено вище для -(С1-Св)алкілу, що є заміщеним 1, 2 або З гідроксигрупами. «-(С1-Са)алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Характерними нерозгалуженими -(С1-С4)алкілами є -метил, -етил, -н-пропіл, і -я-бутил. Характерними нерозгалуженими -(С1-С4)алкілами є -ізо-пропіл, -втор-бутил, -ізо-бутил, і -трет-бутил. "-(Сг-Сіо)далкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 10 атомів вуглецю і включає, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок.

Характерними нерозгалуженими або розгалуженими -(С2-Сід)алкенілами є -вініл, -аліл, -1-бутеніл, - 2-бутеніл, -ізо-бутиленіл, -1-пентеніл, -2-пентеніл, -З-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3- диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, -2-гексеніл, -З-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -З-гептеніл, -1- октеніл, -2-октеніл, -3-октеніл, -1-ноненіл, -2-ноненіл, -З-ноненіл, -1-деценіл, -2-деценіл, -3-деценіл і їм подібні. "-(Сг-Св)алкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до б атомів вуглецю і включає, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок.

Характерними нерозгалуженими або розгалуженими -(С2-Св)алкенілами є -вініл, -аліл, -1-бутеніл, - 2-бутеніл, -ізо-бутиленіл, -1-пентеніл, -2-пентеніл, -З-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3- диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл і їм подібні. «-(С2-Св)галоалкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і включає, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, як визначено для -(С2-Св)алкенілу, що є заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними галогенами. «-(С2-Св)гідроксиалкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і включає, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування як визначено для -(С2-Св)алкенілу, що є заміщеним 1, 2 або З гідроксигрупами. "-(С2-Сіо)далкініл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 10 атомів вуглецю і включає, принаймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок.

Характерними нерозгалуженими або розгалуженими -(С2-Сіо)далкінілами є -ацетиленіл, -пропініл, - 1-бутиніл, -2-бутиніл, -1-пентиніл, -2-пентиніл, -З-метил-1-бутиніл, -4-пентиніл, -1-гексиніл, -2- гексиніл, -5-гексиніл, -1-гептиніл, -2-гептиніл, -б-гептиніл, -1-октиніл, -2-октиніл, -7-октиніл, -1- нонініл, -2-нонініл, -8-нонініл, -1-дециніл, -2-дециніл, -9-дециніл і їм подібні. "-(С2-Св)алкініл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і включає, принаймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок.

Характерними нерозгалуженими або розгалуженими -(С2-Св)алкінілами є -ацетиленіл, -пропініл, -1- бутиніл, -2-бутиніл, -1-пентиніл, -2-пентиніл, -З-метил-1-бутиніл, -4-пентиніл, -1-гексиніл, -2-гексиніл, -5-гексиніл і їм подібні. «-(С2-Св)галоалкініл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і включає, принаймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, як визначено для -(С2-Св)алкінілу, що є заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними галогенами. « -(С2-Св)гідроксиалкініл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і включає, принаймні, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, як визначено для -(С2-Св)алкінілу, що є заміщеним 1, 2 або З гідроксигрупами. "-(С1-Св)алкокси" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має одну або більше етерних груп і від 1 - б атомів вуглецю. Характерними нерозгалуженими або розгалуженими -(Сі-Св)алкокси є метокси, етокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метоксиметил, 2-метоксиетил, 5-метоксипентил, 3-етоксибутил і їм подібні. «-(С1-Св)алкокси(С2-Св)алкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має одну або більше етерних груп і від 1 до 6 атомів вуглецю, як визначено вище для -(С1-Св)алкоксигрупи, що є заміщеним -(С2-Св)алкільною групою. «-(С1-Св)алкокси(С2-Св)алкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має одну або більше етерних груп і від 1 до 6 атомів вуглецю, як визначено вище для -(С1-Св)алкоксигрупи, що є заміщеною -(С2-Св)алкенільною групою. «-(С1-Св)алкокси(С2-Св)алкініл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має одну або більше етерних груп і від 1 до 6 атомів вуглецю, що є заміщеною - (С2-Св)алкінільною групою. «-(С1-Св)алкокси(Сз-Св)уциклоалкіл" означає нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має одну або більше етерних груп і від 1 до 6 атомів вуглецю, як визначено вище для -(С1-Св)алкільної групи, що є заміщеною -(Сз-Св)уциклоалкільною групою. "-(Сз-Сіо)уциклоалкіл" означає насичений циклічний вуглеводень, що має від З до 10 атомів вуглецю. Характерними (Сз-Сіо)циклоалкілами є -циклопропіл, -циклобутил, -циклопентил, - циклогексил, -циклогептил, -циклооктил, -циклононіл і -диклодецил. "-(Сз-Св)уциклоалкіл" означає насичений циклічний вуглеводень, що має від З до 8 атомів вуглецю. Характерними (Сз-Св)уциклоалкілами є -циклопропіл, -циклобутил, -циклопентил, - циклогексил, -циклогептил і -диклоокКтил. «-(С5-Св)уциклоалкеніл" означає циклічний неароматичний вуглеводень, що має принаймні один вуглець-вуглецевий подвійни зв'язок в циклічній системі і від 5 до 8 атомів вуглецю. Характерними - (С5-Св)циклоалкенілами є -циклопентеніл, -циклопентадієніл, -циклогексеніл, -циклогексадієніл, - циклогептеніл, -циклогептадієніл, -циклогептатриєніл, -циклооктеніл, -циклооктадієніл, - циклооктатриєніл, -циклооктатетраєніл і їм подібні. "-(3-7--ленний)гетероцикл" або "-(3-7--ленний)гетероцикло" означає 3-7--ленне моноциклічне гетероциклічне кільце, яке є або насиченим, ненасиченим неароматичним, або ароматичним. 3- членний гетероцикл може містити до 1 гетероатома, 4-ч-ленний гетероцикл може містити до 2 гетероатомів, 5-ч-ленний гетероцикл може містити до 4 гетероатомів, б-членний гетероцикл може містити до 4 гетероатомів і 7--ленний гетероцикл може містити до 5 гетероатомів. Кожен гетероатом незалежно вибирають з азоту, який може бути кватернізованим; кисню і сірки, включаючи сульфоксид і сульфон. -(3-7--ленний)гетероцикл може бути приєднаний через азот або вуглець. Характерними -(3-7--ленний)гетероциклами є піридил, фурил, тіофеніл, піроліл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл, піролідиноніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, гідантоїніл, валеролактаміл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіриндиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл і їм подібні. "-(5-10-членний)гетероарил" означає ароматичне гетероциклічне кільце з 5 - 10 членами, включаючи і моно- і біциклічні кільцеві системи, де, принаймні, один атом вуглецю одного або обох кілець замінений гетероатомом, що незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки, або, принаймні, два атоми вуглецю одного або обох кілець замінені гетеро атомом, що вибирають з азоту, кисню і

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування сірки. В одному з втілень, одне з -(5-10-ч-ленний)гетероарильних кілець містить, принаймні, один атом вуглецю. В іншому втіленні, обидва -(5-10-ч-ленний)гетероарильних кілеця містить, принаймні, один атом вуглецю. Характерними (5-10--ленний)гетероарилами є піридил, фурил, бензофураніл, тіофеніл, бензотіофеніл, хінолініл, піроліл, індоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тіадіазоліл, триазиніл, цинолініл, фталазиніл і хіназолініл. «-(5- або б-членний)гетероарил" означає моноциклічне ароматичне гетероциклічне кільце з 5 або б членами, де принаймні один атом вуглецю замінений гетероатомом, що незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки. В одному з втілень, одне з -(5- або б-членний)гетероарильних кілець містить, принаймні, один атом вуглецю. Характерними -(5- або б--ленний)гетероарилами є піридил, фурил, піроліл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,4- оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідил, піразиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,5-триазиніл і тіофеніл. "-СНа(галоген)" означає метильну групу, де один з воднів метильної групи замінений галогеном.

Характерними -СНа(галоген) групами є -СНеЕ, -СНеСІ, -СНеВг і -СНЬІ. "-СН(галоген)г" означає метильну групу, де два водні метильної групи замінені галогенами.

Характерними -СН(галоген)» групами є -СНЕ», -СНСЇ2, -«СНВІ:, СНВгГСІ, СНІ ї «СНІ». "-С(галоген)з" означає метильну групу, де кожен з воднів метильної групи замінений галогеном.

Характерними -С(галоген)з групами є -СЕз, -СОіз, -СВіз і -С1з. "-Галоген" або "-гало" означає -Е, -СІ, -Вг або -І. "(С2о-Св)місток", як тут використовується, означає вуглеводень, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, з'єднаний з двома атомами піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину сполук формул І, ІІ і/або ЇЇ утворюючи конденсовану біциклічну систему. Положення піперидину, 1,2,3,6- тетрагідропіридину або піперазину позначаються наступним чином:

Ауу м Агедиа Агов зи р зр зи зр ? вт С 75 Кая С 75 Кая

Х м7? м7?

Х м7 го , хм оо ; хай ,

Ага Аго Аго (0) (1) (п

Наприклад, сполуки винаходу можуть включати (С2-Св)місток, що з'єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину (дві Кз групи можуть разом утворювати (Сг-

У зв'язку з Агг групою

ІЗ в р (Ках т

Мо ХХ зе Є коли Е є -МН(С:і-Св)алкіл, зрозуміло, що пунктирна лінія в згаданій вище Аг: групі відсутня, тобто, Аг2 групою є

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (На) хі

І

У.

У МН(С 4-Св)алкіл

Уз)с де М, М2, Уз, Віа, с ії є такими як визначено вище для сполуки формули І. Коли Е є -0, -5, -6(С01-Св)алкіл, -С(С1-Св)алкеніл, або -М-ОВго, зрозуміло, що пунктирна лінія в згаданій вище Аг» групі присутня, тобто, Аг групою є (Нау Її Зо -(Від) й що у 2 Мо ще ( о й З ще СН(С 1-Св)алкіл

Уз)с МУз)с Уз)с (Аа і Зо

Хі ? або.

І

Ух що ( СН(С 1-Св)алкеніл й МОВ го

У3)с МУз)с відповідно, де У, У2, Уз, Ва, Вго, с ії є такими як визначено вище для сполуки формули І.

Фраза "піридильна група" означає в А (Ав, А ( ет ( Ре пхіМ ми 2)п «фі о хх з ! о , А . В, абод; де Кі, Р», і п є такими як визначено вище для сполуки формули І, і де числа позначають положення кожного атому в циклі.

Фраза "піразинільна група" означає (Нг)р

М де Кі, 2, ір є такими як визначено вище для сполуки формули Ї.

Фраза "піримідинільна група" означає (Водр, (Нори, с М її

М або --

Ві В; де Кі, Н», і р є такими як визначено вище для сполуки формули І.

Фраза "піридазинільна група" означає

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

М (Не)р, (Нор

М? о Р м тд 7) Нор | або ! - ? й «фи

В; В; В; де Кі, Н», і р є такими як визначено вище для сполуки формули І.

Фраза "бензоіїмідазолільна група" означає

Х

МУ СМ В2о

Ве 8 Во де Кв, На», і Кго є такими як визначено вище для сполуки формули І.

Фраза "бензотіазолільна група" означає аа а

Ве 8 Во де Кв і Ке є такими як визначено вище для сполуки формули І.

Фраза "бензоксазолільна група" означає члдлАг о

Фраза фенільна група означає

І х (Кчадв де Кіа і 5 такими як визначено для сполуки формули І.

Фраза "тетрагідропіридил" означає чллА зи 5 - (8 2 ло З)т

М лі де числа позначають положення кожного атому тетрагідропіридильного кільця.

Термін "тварина," включає, але не обмежується, корів, мавп, шимпанзе, бабуїнів, коней, овець, свиней, курей, індичок, перепелів, кішок, собак, мишей, щурів, кролів, морських свинок і людей.

Фраза "фармацевтично прийнятне похідне", як тут використовується, включає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, сольват, радіомічене похідне, стереоізомер, енантіомер, діастереомер, інші стереоіїзомерні форми, рацемічну суміш, геометричний ізомер і/або таутомер,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування наприклад, сполуки формули І винаходу. В одному з втілень, фармацевтично прийнятним похідним є фармацевтично прийнятна сіль, сольват, радіомічене похідне, стереоізомер, енантіомер, діастереомер, інші стереоіїзомерні форми, рацемічна суміш, геометричний ізомер і/або таутомер, наприклад, сполуки формули І винаходу. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятним похідним є фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, сполуки формули І винаходу.

Фраза "фармацевтично прийнятна сіль" як тут використовується, стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі, що можна одержати з сполуки формули І, що включає сіль утворену з використанням кислотної і основної функціональної групи, такої як азотвмісна група, сполуки формули І. Ілюстративними солями є, але не обмежується, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, гідрофосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, гідроцитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкоронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат (тобто, 1,1'- метилен-біс(2-гідрокси-3-нафтоат)). Термін "фармацевтично прийнятна сіль" також стосується солі одержаної з сполуки формули І. що має кислотну функціональну групу, таку як карбоксильна функціональна група, і фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної основи. Придатними основами є, але не обмежується, гідроксиди лужних металів, таких як натрій, калій і літій; гідроксиди лужноземельних металів, таких як кальцій і магній; гідроксиди інших металів, таких як алюміній і цинк; аміак і органічні аміни, такі як незаміщені або гідрокси-заміщені моно-, ди- або триалкіламіни; дициклогексиламін; трибутиламін; піридин; М-метил, М-етиламін; діетиламін; триетиламін; моно-, біс- або тріс-(2-гідрокси-нижчий алкіламіни), такі як моно-, біс- або тріс-(2- гідроксиетил)амін, 2-гідрокси-трет-бутиламін або тріс-(гідроксиметил)метиламін, М,М-ди-нижчий алкіл-М-(гідрокси нижчий алкіл)аміни, такі як М,М-диметил-М-(2-гідроксиетил)іамін або три-(2- гідроксиетил)амін; М-метил-О-глюкамін; і амінокислоти, такі як аргінін, лізин і їм подібні. Фахівець в цій галузі повинен розуміти, що, наприклад, кислотноадитивні солі сполуки формули І можуть бути одержані реакцією сполук з прийнятною кислотою за допомогою різних відомих способів.

Сполуки формули І охоплюють всі сольвати сполуки формули І. "Сольвати" відомі в цій галузі і розглядають як комбінація, фізичне поєднання і/або сольватація сполуки формули І з молекулою розчинника, наприклад, дисольват, моносольват або гемісольват, коли співвідношення молекули розчинника до молекули сполуки формули І є 2:1, 1:1 або 1:2, відповідно. Це фізичне поєднання включає змінювані ступені іонного і ковалентного зв'язування, включаючи водневі зв'язки. В деяких випадках, сольват може бути виділений, наприклад, коли одна або більше молекул розчинника включені в кристалічну гратку кристалічної речовини. Таким чином, "сольват, як тут використовується, охоплює і рідкофазні і виділювані сольвати. Сполука формули | винаходу може існувати як сольватова на форма з фармацевтично прийнятним розчинником, таким як вода, метанол, етанол і т.і., і планується, що винахід включає і сольватовані, і несольватовані форми сполуки формули 1. "Гідрат" стосується окремої підгрупи сольватів, тобто, де молекулою розчинника є вода, гідрати включені в межі сольватів винаходу. Одержання сольватів відомо в цій галузі. Наприклад, М. Саїга еї аї.,, У. РНаптасеці. осі., 93(3):601-611 (2004), описує одержання сольватів флуконазолу з етилацетатом і з водою. Подібні методики одержання сольватів, гемісольваїв, гідратів і т.і. описуються Е.С. мап Топаег еї аі., ААР5 РНапт. 5сі. Тесн., 5(1), апісіє 12 (2004), і А.Г. Віпопйат еї аЇ., Снпет. Соттип., 603-604 (2001). Типово, без обмеження, спосіб включає розчинення сполуки формули І в бажаній кількості бажаного розчинника (органічний, вода або їх суміші) при температурах від приблизно 20 "С до приблизно 25 "С, охолодження розчину при швидкості достатній для утворення кристалів і виділення кристалів відомими методами, наприклад, фільтрування. Аналітичні технології, наприклад, інфрачервона спектроскопія, можуть бути використані для того щоб показати присутність розчинника в кристалі сольвату.

Винахід описаний тут також охоплює всі пролікарські форми сполук винаходу. "Пролікарські форми" відомі в цій галузі і, в той час як нема необхідності проявляти будь-яку фармацевтичну активність як таку, розглядаються як сполуки з будь-яким ковалентно зв'язаним носієм(ями), що вивільнюють активну сполуку іп мімо. Загалом, такі пролікарські форми будуть функціональним похідним сполуки формули !, ! і/або Ш, які легко перетворюються іп мімо, наприклад, метаболізують, у необхідну сполуку формули І!, І і/або ПШ. Звичайні методики для вибору і одержання придатних похідних пролікарських форм описуються в, наприклад, Оевідп ої Ргодиидв,

Н. Випадаага еєа., ЕІземієг (1985); "Огид апа Еплуте Тагдейіпо, Рагі А," К. Уааег еї аї. едв., Мої. 112 в Меїпод5 в Еп7утоїЇоду, Асадетіс Рге55 (1985); Випадаага, "Оезідп апа Арріїсайноп ої Ргоагидв,"

СНаріег 5 (рр. 113-191) в А Техіроок ої Огид Оезідп апа Оемеіортепі, Р. Ктодздаага-І агзеп апа Н.

Випадаага ед5., Наглоса Асадетіс Рибіїзпегт5 (1991); Випддаагоа еї аї., Адм. Ота Овєїїмегу Нем5. 8:11- 38 (1992); Випадаага еї аї., У. Рнаптасеші. сі. 77:285 (1988); і КаКеуа еї аІ., Спет. Ріапт. Виї. 32:692 (1984).

Крім того, один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів сполуки формули | може

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування бути замінений ізотопом водню, вуглецю або іншого атому. Сполуки формули | включають всі радіомічені форми сполуки формули І. Такі "радіомічена", "радіомічена форма" і подібні сполуки формули І, кожна з яких охоплюється винаходо, корисні як дослідницькі і/або діагностичні засоби при дослідженні фармакокінетики метаболізму і дослідженні зв'язування. Прикладами ізотопів, що можуть бути включені в сполуку формули І винаходу є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 790, 140, 15М, 7180, 170, ЗР, З2рР, 355, 8Е, ї з60, відповідно. Радіомічені сполуки винаходу можна одержати за способами відомими в цій галузі.

Наприклад, тритійовані сполуки формули І можна одержати шляхом введення тритію в певну сполуку формули І, наприклад, шляхом каталітичного де галогенуванням використовуючи тритій.

Цей спосіб може включати взаємодію придатно галоген-заміщеного попередника сполуки формули

І з газоподібним тритієм в присутності придатного каталізатора, наприклад, Ра/сС, в присутності або відсутності основи. Іншими придатними способами одержання тритійованих сполук можна знайти в

Еійег, Ізоторез в пе РПузісаї! апа Віотеаіса! Зсіепсев5, Мої. 1, Габреїва Сотроипавз (Рагі А), Спаріег 6 (1987). ""б-мічені сполуки можна одержати використовуючи вихідні матеріали, що мають "б вуглець.

Сполука формули І може містити один або більше асиметричних центрів і, таким чином, може існувати як енантіомери, діастереомери і інші стереоіїзомерні форми. Сполуки формули охоплюють всі такі можливі форми, також як і їх рацемічні і розділені форми або будь-які їх суміші.

Коли сполука формули І містить олефіновий подвійний зв'язок або інший центр геометричної асиметрії, і якщо не вказано інше, планується включати всі "геометричні ізомери," наприклад, і Е, і 2 геометричні ізомери. Всі "таутомери, наприклад, кето-енольні, амід-імідні, лактам-лактим, єнамін-імін, амін-імін і єнамін-єнімін таутомери, також охоплюються цим винаходом.

Як тут використовується, терміни "стереоізомер, "стереоізомерна форма", і т.ї. є загальними термінами для всіх ізомерів окремих молекул, що відрізняються тільки орієнтацією їх атомів в просторі. Включеними є енантіомери і ізомери сполук з більше ніж одним хоральним центром, що не дзеркальними відображеннями один одного ("діастереомери").

Термін "хіральний центр" стосується атома вуглецю до якого приєднані чотири різні групи.

Термін "енантіомер" або "енантіомерний" стосується молекули, що не накладається на його дзеркальне відображення і тому є оптично активною, де енантіомер обертає площину поляризованого світла в одному напрямку і його дзеркальне відображення обертає площину поляризації світла в протилежному напрямку.

Термін "рацемічна" стосується суміші з еквівалентних частин енантіомерів, які є оптично активними.

Термін "розділення" стосується відокремлення, або концентрування, або зменшення кількості однієї з двох енантіомерних форм молекули.

Оптичні ізомери сполуки формули | можна одержати за відомими методиками, такими як хіральна хроматографія або утворення діастереомерних солей з оптично активною кислотою або основою.

Оптичну чистоту можна визначити значеннями енантіомерного надлишку (95 ев), яке виражається формулою: древ - | основний енантіомер (моль) - неосновний енантіомер (моль) пе основний енантіомер (моль) -ї- неосновний енантіомер (моль) х 10076

Фраза "ефективна кількість, коли використовується стосовно сполуки формули | означає кількість ефективну для: (а) лікування або профілактики Стану; або (б) інгібування функції ТРПВІ в клітині.

Фраза "ефективна кількість", коли використовується у зв'язку з іншим терапевтичним агентом означає кількість, що забезпечує терапевтичну дію терапевтичного агенту.

Фраза "терапевтичний індекс, описує проміжок між дозою, що є ефективною, і дозою, що викликає побічні ефекти.

Коли перша група є "заміщеною однією або більше" других груп, один або більше атомів водню першої групи є заміненим відповідною кількістю других груп. Коли кількість других груп є дві або більше, другі групи можуть бути однаковими або різними. В одному з втілень, кількість других груп є одна або дві. В іншому втіленні, присутня одна друга група.

Термін "Меон" означає метанол, тобто, метиловий спирт.

Термін "ЕН" означає етанол, тобто, етиловий спирт.

Термін "т-ВИОН" означає трет-бутиловий спирт, тобто, 2-метилпропан-2-ол.

Термін "ТГФ" означає тетрагідрофуран.

Термін "ДМФА" означає М,М-диметилформамід.

Термін "ДХМ" означає метиленхлорид, тобто, дихлорметан.

Термін "ОСЕ" означає дихлоретан.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Термін "ОМЕ" означає 1,2-диметоксиетан, тобто, дим етиловий етер етиленгліколю.

Термін "Е(Ас" означає етилацетат.

Термін "МНАОН" означає гідроксид амонію.

Термін "ТЕА" означає триетиламін.

Термін "МесСМ" означає ацетонітрил.

Термін "Ман" означає гідрид натрію.

Термін "АсСОН" означає оцтову кислоту.

Термін "ОІЕА" означає М,М-діззопропілетиламін або М-етилдіїзопропіламін, тобто, М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін.

Термін "ДМСО" означає диметилсульфоксид, тобто, метилсульфінілметан.

Термін "САТ" означає (діетиламіно)трифторид сірки.

Термін ""ІНМО5" означає гексаметилдисилазид літію.

Термін "Ви і" означає бутиллітій.

Термін "ОРРР" означає 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан.

Термін "ВОС" означає трет-бутилоксикарбоніл:

О не р й

Є ис

Снз

Термін "ТВ5" означає трет-бутилдиметилсиліл:

Ї" СН

Коен

І.

Термін "Т5ОН" означає п-толуолсульфонова кислота або толуол-4-сульфонова кислота.

Термін "ТМ5Вг" означає триметилсилілбромід або (СНз)з5іВг.

Термін "ТМ5СЇІ" означає триметилсилілхлорид або (СНз)з5ісі.

Термін "ЗЗ3К" означає запальне захворювання кишечнику.

Термін "СПК" означає синдром подразненого кишечнику.

Термін "АЛЛО" означає аміотрофічний латеральний склероз.

Фраза "лікування", "терапія" і їм подібні включає покращення або зупинку Стану або його симптому.

В одному з втілень, лікування включає інгібування, наприклад, зменшення загальної кількості епізодів Стану або його симптомів.

Фраза "профілактика" і їм подібні включає відміну виникнення Стану або його симптому.

СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК ФОРМУЛИ І

Сполуки формули І можна одержати використовуючи загальновідомі органічні синтези або використовуючи ілюстративні способи показані на схемах нижче.

Способи одержання сполук формули І, де МУ є С і пунктирна лінія відсутня

Сполуки формули І, де МУ є С і пунктирна лінія відсутня, тобто, "Піперидинові Сполуки," можна одержати використовуючи загальновідомі органічні синтези або використовуючи ілюстративні способи показані на схемах нижче.

Способи одержання Піперидинових Сполук, де Х є о і Ка є -ОН або -Е

Сполуки формули І, де Х є О ії К. є -ОН можна одержати за ілюстративною методикою показаною нижче на схемі 1.1:

Схема 1.1

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (Вон тм он є) А, в (Во)пу, у (Рз)т вт | й т-бутиллітій/-787С А

М

Х - В; тГгФ (в) МН 97 МН н , ще

Піперидинова сполука За

Аго 2а 1 (подо м 5 он

В. в (Норм -ї ми ( З)т і й т-бутиллітій/-787С А

М ак тгФ он 1 ни

І Аго

Піперидинова сполука 35 -т-- (Во 5 он (Р2)р. м А, її З дв дм т-бутиллітій/-787С т й В. слбутллвств с, |. я ї тгФ о МН 2с Аг

Піперидинова сполука Зс

М

(Вон М 5 он (Р2)р, В.

М дві

М

Ву 2 т-бутиллітій/-787С А 1 й ї тгФ о МН

Аг 2а ПШперидинова сполука За де Аг», Ні, РН», В», п, т, і р є такими як визначено для сполуки формули | і І. є галоген.

До розчину га-4й в присутності трет-бутиллітію (1,7М в гептані, 6,45 мл, 11,12 ммоль) в ТГФф (20 мл) при -78"С по краплям додають сполуку Її в безводному ТГФ (10 мл). Реакційну суміш перемішують при -78 "С протягом приблизно Зг і гасять водним МНАСІ приблизно при 0 "С, і потім органічний і водний шари розділяють. Водний шар екстрагують ТГФ, органічні частини об'єднують, і сушать (Маг2504). Одержаний розчин концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок.

Залишок хроматографують використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі, що елююють етилацетат/гексан (градієнт елюювання 30:70 - 70:30) одержуючи Піперидинову Сполуку,дех єО і

Ва є -ОН (За-а).

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Сполуки формули г2а-4й є комерційно доступними або можна одержати за методиками відомими з літератури.

Сполуку 1 можна одержати реакцією 4 з ізоціанатом як показано нижче на схемі 1.2:

Схема 1.2 (в) «1 о зт

ЛВ 00) АтуМсО АХ т 2) 4АМ НСІ б чн

Н

4 1.7 де Кз, і т є такими як визначено вище і К є Аг».

Сполуку 4 (20 ммоль) в хлороформі додають до розчину ізоціанату формули К-МСО в хлороформі (30 мл) приблизно при 25 "С. Одержану реакційну суміш перемішують протягом приблизно З г приблизно при 25 "С потім концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок.

Залишок суспендують в ТГФ (50 мл) і до одержаного розчину додають 4М НОЇ (50 мл). Реакційну суміш залишають перемішуватись протягом приблизно 12г. Реакційну суміш потім виливають у воду (200 мл), і рН доводять до 10 або більше використовуючи водний карбонат калію. Одержаний розчин екстрагують етилацетатом і етилацетатні шари об'єднують, сушать (Моа5О»4) і концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок, що можна хроматографувати використовуючи флеш хроматографію на колонці з силікагелем, що елюювали етилацетат/гексан (градієнт елюювання 30:70 - 70:30) одержуючи сполуку 1.

Ізоціанати формули Аго-МСО є комерційно доступними або можна одержати реакцією аміну

Аг2МНг з фосгеном згідно з відомими методиками (Дивіться, наприклад, Н. ЕсКеп апа В. Еозвівг,

Апдем/. Спет. Іпі. Ед. Епао!ї., 26, 894 (1987); Н. ЕсКеп, Сег. ОМеп. ОЕ З 440 141; Спет. Абвіг. 106, 42944 (1987); і І. Сопіагса еї аіІ., 5упіпезів, 553-576 (1996). Наприклад, амін АггМНег може реагувати з трифосгеном як показано нижче.

Трифосген

СМ

КЕ-МБ (ОЗШВЗЗБЗБЗБЗБЗБЗБЗБВБЗБЗЗШЗ 0 К-МСО

Типово, розчин трифосгену (приблизно 0,3 еквіваленти або 0,3 ек.;) в ДХМ (приблизно 0,3М) повільно додають до перемішуваного розчину аміну (приблизно 1,0ек.) в ДХМ (приблизно 0,3М) приблизно при 25 "С. Реакційну суміш потім перемішують приблизно при 25 "С протягом приблизно хв. і температуру піднімають до приблизно 70 "С. Після перемішування при 70 "С протягом З г, реакційну суміш охолоджують до 25 "С, фільтрують, і фільтрат концентрують одержуючи ізоціанат.

Циклічні ацеталі формули 4 є комерційно доступними або можна одержати за методиками відомими з літератури.

Піперидинові Сполуки, де Х є о і Ка є -ОН також можна одержати за ілюстративною методикою показаною нижче на схемах 1.3 і 1.4:

Схема 1.3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування - (вок 9); х он (Но) су Р -|- | Яке т-бутиллітій / -787С 1 --(Вз) (Вз)т 4 ро - яті ПЕ Авт

М В, тГгФ їм

І МР за ба (ВодвнЯ

М чу (Нр ОН

Ка Шк о в

Й т-бутиллітій / -78С 1 --(В3) 5 ях Ам - | | ЯИ Й- -- у т

В; тГгФ М

І МР

26 бр

М

(Но)рд--- І" (Водвум 5-Х он ді 5 ня | НЯ о В,

В АДМ т-бутиллітій / -78 С До Нв)т і -- т 5 5 5 5 3 3-- тГгФ М

І

МР же бе

М

(Вода /й м 5 он (Нор й | | НЯ о -У«(В3)т в М т-бутиллітій / -78 С м ! " ї тГгФ МР 24 ва де Кі, В», Вз, п, т, і р є такими як визначено вище, ЇЇ є галоген, і МР є азотзахисна група (дивіться, наприклад, Т.МУ. Сгеепе еї аї., Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпезіз 494-653 (За ед. 1999).

До розчину т-Виі (1,7М в гептані, 18,4 мл, 31,3 ммоль) або н-Виї і (1,6М в гептані, 19,5 мл, 31,3 ммоль) в ефірі (30 мл) по краплям додають розчин сполуки формули 2а-4а (31,3 ммоль) в ефірі (20 мл) при -78 "С в атмосфері азоту. Одержаний розчин перемішують при -78 "С протягом приблизно 1 години. До одержаного розчину по краплям додають сполуку формули 5 (25,0 ммоль) розчинену в ефірі (20 мл) при -78 "С і одержану суміш залишають перемішуватись приблизно при -50 С протягом З г. Реакційну суміш потім гасять водним МНАСІ при 0 "С ї реакційну суміш екстрагують ефіром. Органічні частини об'єднують, сушать (Ма»5О4), і концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок, що можна хроматографувати використовуючи флеш хроматографію на колонці з силікагелем, що елюювали етилацетат/гексан (градієнт елюювання 30/70 - 70/30) одержуючи сполуку формули ба-0й. Азотзахисну групу потім видаляють одержуючи сполуку формули 7а-й, відповідно. Сполука формули 7а-4 потім реагує з ізоціанатом формули К-МСО даючи сполуку формули За-й, як показано нижче на схемі 1.4:

Схема 1.4

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (пор к хх

ОН АБ-МСО ці

В -- --- - --- Ж -- Шперидинова 1 дв) Сполука За ї

Н речі (Нав /М чу

ОН АБМСО ці

В -- -- 2--- --- Шперидинова 1 ро Сполука 30

Ї

Н

75

М

(Нову у; хх

ОН Аб-МСО .

В -- ж ( жщ763А3 5 53- Шперидинова ! од Водт Сполука Зс

Ї

Н

7с

М

(Во Ж х он АгМСО

ЯЗ-----77 Піперидинова

В. - -(В5)т Сполука за

Її

Н

7а де Аг», Ні, РН», В», п, т, і р є такими як визначено вище.

До розчину сполуки формули 7а-ї (1 ммоль) в ДХМ (1 мл) по краплям додають розчин ізоціанату Аг-МСО (1 ммоль) в ДХМ (1 мл) приблизно при 25 "С. Одержану суміш залишають перемішуватись при 25 "С З г і концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок, що можна хроматографувати використовуючи колонку з силікагелем, що елюювали етилацетат/гексан (градієнт елюювання 10/90 - 70/30) одержуючи сполуку формули За-а.

Сполука формули 5 є комерційно доступною або можна одержати захищаючи атом азоту сполуки формули 8, показано нижче: о

За ї

Н

8

Сполуки формули 8 є комерційно доступними або можна одержати за методиками відомими з літератури.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Будь-яка азотзахисна група відома в цій галузі може бути використана для захисту атому азоту сполуки формули 8. Придатні захисні групи описані в Т.М. Сгеепе еї аї., Ргоїесіїме Стоимрз іп Огдапіс

Зупіпезіз, 494-653 (За ей. 1999). Ізоціанати формули Аго-МСО є комерційно доступними або можна одержати як описано вище.

Способи одержання Піперидинових Сполук, де Х є 5 і Ка є -ОН

Піперидинову Сполуку, де Х є 5 і К. є -ОН, можна одержати за способом аналогічним описаному вище на Схемі 1.1 одержуючи Піперидинові Сполуки, де Х є О і Ка є -ОН (За-а), за винятком того, що сполука формули 9, показано нижче, (6)

За

М ву

Аго 9 де Кз і т є такими як визначено вище, використовується замість сполуки 1.

Сполуку формули 9 можна одержати за способом аналогічним описаному вище на Схемі 1.2 одержуючи 1 за винятком того, що ізотіоціанат формули Аг-МОСЗ5 використовують замість ізоціанату Аго-МСО.

Ізотіоціанати є комерційно доступними або можна одержати реакцією аміну формули Аг2гМН» з тіофосгеном як показано на схемі нижче (дивіться, наприклад, Тей. І ейї., 41(37), 7207-7209 (2000);

Ог9. Ргер. Ргосєд., Іпі., 23(6), 729-734 (1991); 9. Неїегосусіє Спет., 28(4), 1091-1097 (1991); 9.

Нінотіпе Снет., 41(3), 303-310 (1988); і Тей. І ей, 42(32), 5414-5416 (2001).

Атго-МНо - сь, Ато-МС5

Альтернативно, ізотіоціанати формули Аг2-МО5 можна одержати реакцією аміну формули

АггМНег з дісульфдом вуглецю в присутності триетиламіну (ТЕА) в ТГФ, з наступною реакцією з пероксидом водню і хлорводневою кислотою у воді як показано на схемі нижче (дивіться, наприклад, 4. Огу. Спет., 62(13), 4539-4540 (1997)). 1. ТЕА, ТНЕ, С», 2. НО, 3. НОЇ, вода

АБ-МН - 20 у. А Мс8

Піперидинову Сполуку, де Х є 5 і К. є -ОН, можна одержати за способом аналогічним описаному вище на Схемах 1.3 і 1.4 одержуючи Піперидинові Сполуки, де Х є с і Ка є -ОН (За-а) за винятком того, що ізотіоціанат формули Аг»-МО5 використовують замість ізоціанату формули Аг»е-

МСО.

Способи одержання Піперидинових Сполук, де Х є М-СМ і Ка є -ОН

Піперидинову Сполуку, де Х є М-СМ і Ка є -ОН, можна одержати як показано нижче на схемі 1.5:

Схема 1.5

Ан ОН

Аг ОН до Нвт

То АРМН, А|-«Ав)т

Ж М

МО --М (в);

Ж

МО--М МН

Аго

ПШперидинова

Спо лука де Аг", Агг, Вз Ї т є такими як визначено вище.

Сполука формули 10 реагує з аміном формули Аго-МН»е в апротонному органічному розчиннику,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування такому як діетиловий етер, ди-н-пропіловий етер, ТГФ, ДХМ або толуол при температурі від приблизно 25 "С до приблизно температури кипіння розчинника протягом від приблизно 0,5 г до приблизно 24 г одержуючи Піперидинову Сполуку, де Х є М-СМ і Ка є -ОН. В одному з втілень, апротонним органічним розчинником є ди-н-пропіловий етер. В іншому втіленні, реакційну суміш ди-н-пропілового етеру, сполуки формули 10 і аміну формули Аг2-МН»е нагрівають при температурі від приблизно 70" до приблизно 80 "С. В іншому втіленні, реакційну суміш ди-н-пропілового етеру, сполуки формули 10 і аміну формули Аг-МНг2 нагрівають при температурі приблизно 75" протягом приблизно 12 г.

Сполуку формули 10 можна одержати як показано нижче на схемі 1.6:

Схема 1.6

Ага он

СМ

-

Х ТУ (К3)т 7а- о о ---- - де Аг: є таким як визначено вище для Піперидинових Сполук.

Сполука формули 7а-а реагує з дифенілціанокарбонімідат 35 (комерційно доступний від Зідта-

Аїагісй, 5. Гоці5, МО) в апротоноому розчиннику, такому як діетиловий етер, ди-н-пропіловий етер,

ТГФ, ДХМ, або толуол, даючи сполуку формули 10. В одному з втілень, апротонним розчинником є

ДХМ і реакційну суміш сполуки формули 7а-а і дифенілціанокарбонімідату 35 залишають реагувати приблизно при 25 "С. В іншому втіленні, апротонним розчинником є толуол і реакційну суміш сполуки формули 7а-а і дифенілціанокарбонімідату 35 залишають реагувати приблизно при 110 "с.

Сполука формули 7а-а і дифенілціанокарбонімідат 35 типово реагують протягом від приблизно 0,5 г до приблизно 24 г. Типово сполука формули 10 використовується без додаткового очищення.

Сполуки формули 7а-4 можна одержати як описано вище в розділі 5.5.1.1.

Способи одержання Піперидинових Сполук, де Х є М-ОН і Ка є -ОН

Піперидинову Сполуку, де Х є М-ОН їі Ка є -«ОН, можна одержати за способом аналогічним описаному вище на Схемі 1.1 одержуючи Піперидинові Сполуки, де Х є О і Ка є -ОН (За-а), за винятком того, що сполука формули 11, показано нижче, (б)

З

М ра

РО-М МН

В

11 де Кз і т є такими як визначено вище, К є Аг, і Р є кисне/гідроксизахисна група, використовується замість сполуки 1 з наступним видаленням кисне/гідроксизахисної групи.

Сполуку формули 11 можна одержати як показано нижче на схемі 1.7:

Схема 1.7

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 9 о 9)

Захисна група --(8

Ф (АЯз)ут мМнОон - СУ, - 5 - -к -|«Аз)т

М Етанол 80 С М М ще у Ж зов но-ке чн оР-0-М7 "МН в Ге) в 12 13 Ін де Ез і т є такими як визначено вище, К є Аг», і ОР є кисне/гідроксизахисна група.

Сполука формули 12 (приблизно 0,3 ммоль) реагує з гідроксиламіном (50 мас.9о в воді, приблизно 5,8 ммоль) в приблизно 1,5 мл етанолу при перемішуванні при температурі приблизно 80"С протягом приблизно 2 г. Суміш потім концентрують при пониженому тиску одержуючи сполуку формули 13. Гідроксильну групу сполуки формули 13 потім захищають використовуючи кисне/гідроксизахисну групу одержуючи сполуку формули 11. Кисне/гідроксизахисна група відома в цій галузі і може бути використана для захисту атома кисню в сполуці формули 13. Придатні кисне/гідроксизахисні групи описуються в Т.М. сгеепе еї аї., Ргоїєсіїме Стоирз5 іп Огдапіс З5упіпевів 17-200 (за ей. 1999). В одному з втілень, сполуку формули 11 також обробляють використовуючи колонкову хроматографію або перекристалізацію.

Сполуку формули 12 можна одержати як показано нижче на схемі 1.8:

Схема 1.68 (6) (е); (З еох СН Зах - 3 6 щ|- : :«.-А»

М ТЕА М вн ню-в7 ск

Кк Кк 9 12 де Кз і т є такими як визначено вище і К є Аг».

Розчин сполуки формули 9 (приблизно 0,6 ммоль), одержаний як описано вище, в ДХМ реагує з йодметаном (приблизно 0,9 ммоль) в приблизно З мл тетрагідрофурану при перемішуванні приблизно при 25 С протягом приблизно 12 г. Надлишок йодметану видаляють з суміші при пониженому тиску. Розчин триетиламіну (приблизно 1,74 ммоль) в приблизно 2,5 мл етилацетату додають до суміші і суміш залишають перемішуватись протягом приблизно 2 г. Суміш потім концентрують при пониженому тиску одержуючи сполуку формули 12, що можна при бажанні додатково обробити. В одному з втілень, сполуку формули 12 додатково обробляють використовуючи колонкову хроматографію або перекристалізують.

Способи одержання Піперидинових Сполук, де Х є М-ОВ'о і Ка є -ОН

Піперидинову Сполуку, де Х є М-ОН:о і Ка є -ОН, можна одержати за способом аналогічним описаному вище на Схемі 1.1 одержуючи Піперидинові Сполуки, де Х є О і Ка є -ОН (За-а), за винятком того, що сполуку формули 14, показано нижче,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (в);

З

М

АЖ

Ві0О-М МН

А

14 де Кз, Ніо і т є такими як визначено вище і К є Аг», використовують замість сполуки 1.

Сполуку формули 14 можна одержати реакцією сполуки формули 13, одержаної як описано вище в Схемі 1.7, з І-(С1-Са)алкілом, де Г. є -І, -Вг, -СІ, або -Е, в присутності гідриду натрію в ДМФА приблизно при 25 "С. В одному з втілень, Г. є -І або -Вг.

Способи одержання Піперидинових Сполук, де Ка є група інші ніж -ОН

Піперидинові Сполуки, де Ка є -гало, -ОСЕз, -«СіСв)алкіл, -СНгОН, -СНеСІ, -СНеВг, -СНЬьї, -СНЬЕ, -СН(гало)г, -СЕз, -ОВіо, -5А1о, -«СООН, -СООВ:о, -С(О)Аіо, -С(О)Н, -ОС(О)Во, -ОС(О)МНВ о, -

МНС(со)Вз, -502Нио, -СОМ(Віз)2» або -МО» можна одержати з Піперидинових Сполук, де Ка є -ОН.

Піперидинові Сполуки, де Ка є -Е, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -

ОН, з фтору вальними реагентами, такими як СА5БТ, Деоксо-Фтор, ЗЕ, НЕ, КЕ, С5Е, реагент

Яковенко, реагент Ішикава, згідно з методикою описаною в М. ЗсПіІо55ег єї аї., Геманеадгоп 52(24):8257-8262 (1996).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СІ, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -

ОН, з ОСІ» або РСІ5 згідно з методикою описаною в .). Атег. Спет. бос. 120(4):673-679 (1998) або з СНІСОСІ згідно з методикою описаною в Теї!. І ей. 41(47):9037-9042 (2000).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -Вг, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -

ОН, з піридином і 5ОВГг» згідно з методикою описаною в .). Огдапотеїаїйс Спетівігу 627(2):179-88 (2001) або реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -ОН, з піридином і РРПз/Вгг2 згідно з методикою описаною в /). Атег. Спет. бос. 112 (9):3607-14 (1990).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -І, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -

ОН, з НІ в оцтовому ангідриді згідно з методикою описаною в ). Атег. Спет. бос. 87(3):539-542 (1965).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СНз, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -

ОН, з РСІ5 і СНІТіСіз згідно з методикою описаною в Апдеул"апаїе Спетіеє, 92(11), 933-4 (1980).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -(С1-Св)алкіл, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -ОН, з п-толуолсульфоновою кислотою в толуолі і потім з н-бутиллітієм і Х-(С1-Св)алкілом, де Х є галоген, згідно з методикою описаною в СГапез У. Вагпеї, єї аї, у. Ога. Спет., 54(20) 4795- 4800 (1989) з наступним гідруванням продукту згідно з методикою описаною в Тпотаз Е. О'Атрга еї аї, У. Огу. Спет., 54(23) 5632-5 (1989) як описано нижче. дм І) п-І(ХОН/Толуол, кип. 4 ра/н, ай он ОИШЩШЩ8О ТЛ ЗБ. зл в 2) н-ВШ/ТГФ, ВХ " а

Її Й ї

МР МР МР

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СН2ОН, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де

Ва є -СООН, з ГАЇН»а згідно з методиками відомими в цій галузі. Піперидинові Сполуки, де Ка є -

СНгОН, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де К4 є -С(О)Н, з МавВна згідно з методиками відомими в цій галузі.

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СООН, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -СМ, з КОН згідно з методиками відомими в цій галузі.

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СМ, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -

ОН, з КСМ ії БОСІ» згідно з методикою описаною в АгптуапзвкКії КпітіснезкКії 2пигпаї. 30(9):723-727 (1977).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -С(О)Н, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування є -СМ, з ді-ізо-бутилалюмогідрид (ОІВАЇГ-Н) згідно з методиками відомими в цій галузі.

Піперидинові Сполуки, де Ка є -ОСЕз, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -ОН, з С52; метилиодид; і бромсукцинімід і піридин/НЕ в ДХМ згідно з методикою описаною в

Спетіса! Соттипісайоп5 (Сатьгідде) 3:309-310 (1997) або ВиПеїййп ої їпе Спетісаї! 5осівєїу ої дарап, 73(2):471-484 (2000).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СНоСІ, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -СН2ОН, одержаною як описано вище, з РСі5 згідно з методикою описаною в .). Атег. Спет. 5ос., 120(4):673-679 (1998).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СНаВг, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -СН2ОН, одержаною як описано вище, з 5ОВг2 згідно з методикою описаною в .). Огдапотеї.

Спет., 627(2):179-188 (2001) або з РРАз/Ві» згідно з методикою описаною в ). Атег. Спет. 50ос., 112(9):3607-3614 (1990).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СНоЕ, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -СНгОН, одержаною як описано вище, з Тек. ОА5Т згідно з методикою описаною в М. ЗспіІоз5ег єї а!., Теїганедгоп 52(24):8257-8262 (1996) і Огдапіс І еЦегв. 3(17):2713-2715 (2001).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СНоЇ, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -СН»ОН, одержаною як описано вище, з РРІз/І2 згідно з методикою описаною в Огдапіс Ргосе55

Везеагсі апа Оемеіортенпі 6(2):190-191 (2002).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СН(гало)», можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де

Ва є -С(О)Н, одержаною як описано вище, з (ЕзС50О2)20 і потім з Ма(гало)» в Сз» згідно з методикою описаною в бЗупіпевзі5 12:1076-1078 (1986).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СНЕ», також можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -С(О)Н, одержаною як описано вище, з 2 ек. ОА5Т згідно з методикою описаною в М. зЗепіоз5ег еї а)., Темапеагоп 52(24):8257-8262 (1996) і Огдапіс І енегв. 3(17):2713-2715 (2001).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -СЕз, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -

С(О)Н, одержаною як описано вище, з йодидо міді (І) і трифторацетатом натрію згідно з методикою описаною в патент 5 4,866,197, Ваштап.

Піперидинові Сполуки, де Ка є -ОВ:о, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -ОН, одержаною як описано вище, з К:о-Х, де Х є галоген, в присутності Маон згідно з методикою описаною в Епйгореап доштаї ої Медісіпа! Спетівігу 24(4):391-396 (1989).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -5Віз, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -ОН, одержаною як описано вище, з Кіз-ЗН згідно з методикою описаною в патенті О5 4,409,229,

Оп еї а., або доштпаї ої Медісіпа! Спетівігу 24(1):74-79 (1981).

Піперидинові Сполуки, де Ка. є -СООН:о, можна одержати естерифікацією Піперидинової

Сполуки, де Ка є -СООН, одержаною як описано вище, з Кіо-ОН. Способи естерифікцаїї карбонових кислот відома в цій галузі.

Піперидинові Сполуки, де Ка є -ОС(О)НВиіо, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де

Ва є -ОН, одержаною як описано вище, з КіоС(О)СІ згідно з методикою описаною в Еигореап доитаї! ої Медісіпа! Спетівігу 24(4):391-396 (1989). Хлориди кислот, КіоС(О)СІ, можна одержати з відповідної карбоної кислоти, КісСООН, використовуючи методики відомі в цій галузі.

Піперидинові Сполуки, де Ка є -МНО(О)В'із, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -ОН, з КіоСМ в присутності Наг5О» і потім з КаСбОз в ДХМ як описано в Віоогдапіс апа

Меадісіпа! Спетівігу І ейегз 10(17):2001-2014 (2000).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -ОС(О)МН»:, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -ОН, з СІССОМСО в ДХМ при 0 "С при перемішуванні протягом приблизно 2 г і потім додаючи до одержаної суміші КаСбОз в метанол-вода і перемішуванні одержаної суміші протягом приблизно 4 г при 0"С і приблизно 2 г приблизно при 25 "С згідно з методикою описаною в

Спгізіорнег" Р. Ної/тез евї аї, У. Огу. Спет., 54(1):98-108 (1989).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -ОС(О)МНВ о, можна одержати реакцією Піперидинової Сполуки, де Ка є -ОН, з ізоціанатом формули К:оМСО в ТГФ, що кипить, протягом приблизно 24 г приблизно при 25 "С згідно з методикою описаною в Апаге Найоі еї аї, У. Мед. Снет., 29(3):369-375 (1986).

Піперидинові Сполуки, де Ка є -502Ніо, -МО», -СМ, -СОВ:о, -СООВ:о, і СОМ(Кіз)г2, можна одержати за ілюстративними методиками описаними нижче.

Сполука формули 15 реагує із сполукою формули 16ба-і в присутності основи згідно з методикою описаною в Уоштпаї ої Неїегосусіє Спетівігу, 23(1):73-75 (1986) або Огдапіс Спетівігу апа Ргоседигев Іпіегпайопа! 28(4):478-480 (1996) одержуючи сполуку формули 17а-й, як описано нижче на схемі 1.9:

Схема 1.9

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (Во), (Во)п «ЧИ сі сі хе 7 йо Г | ц основа Ву

М воВИ СИ --Щ -)«Вв)т

МР У її 1ва МР 17а (Норт (ов У

М Я основа -- 5 -Щ- - шя В, -Ї. в А-М (Нз)т 15 - 1 ТІ

У МР

166 175 (пом (оде,м В

М основа ---я В ди ча -)«Ав)т 15 ня 1 ї

У

16с МР 17с

М

(Вон о в /

Ї основа В бою оди СИМ 0553557 З -)кВв)т у її 16а МР 17а де Ен, В», В», п, т, і р є такими як визначено вище; ХУ є -502Н1о, -МО», -СМ, -СОВ:о, -СООНВ:о, або

СОМІ(ВІ3)2; і МР є азотзахисна група.

Азотзахисну групу потім видаляють з сполуки формули 17а-й одержуючи сполуку формули 18а- й. Будь-яка азотзахисна група відома в цій галузі може бути використана для захисту азоту в сполуці формули 15.

Для одержання Піперидинових сполук формули Ї, де Х є с і Ка є -5О2Н:о, -МО», -СМ, -СОВ о, -

СООВ:о, або СОМ(Кіз)г, сполука формули 18а-а потім реагує з ізоціанатом формули К-МСО згідно з методикою аналогічною описаній вище на схемі 1.4 і описаній нижче на Схемі 1.10:

Схема 1.10

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (Воду во тм 5-х їсе

Кк

Кі 1 -- в

ЛЮ) о ВМС -- М 2 ве їх

Н о7 мн

І

18а ІБ (Вадвнія (Воден тм м МД у х Х в г 1 -(В3)т К-МСО --зкв- у (Кз)т

А М їх

Н о7еКмН 1865 в

М--к (Водв Ме, (Кору п ху х Х

Кк

Кк 1 - "б - (Ву) ВМО ---- Квт

А М її ре

Н о ОТМН 18с Р м (Водяні (Вади Куй

М 1 у х У е т -і (в 1 --(Вз)т - В-МСО --з:х- у ( З)т

А М і

Н о7екН 18а Кк де Кі, Р», В», п, т, і р є такими як визначено вище; Х є -502В:о, -МО», -СОВ о, або -СОМ(В з)»; і

К є Аг».

Сполука формули 18а-4 реагує з сполукою формули К-МСО згідно з методикою аналогічною описаній вище на схемі 1.4.

Для одержання Піперидинових Сполук, де Х є 5 і Ка є -«502Н1о, -МО», -СМ, -СОВ:о, -СООВ о, або

СОМ(В13)г, сполука формули 18а-й реагує з ізотіоціанатом формули К-МОС5 згідно з методикою аналогічною описаній вище в розділі 5.5.1.2.

Для одержання Піперидинових Сполук, де Х є М-СМ і Ка є -502Вчо, -МО», -СМ, -СОВ о, -СООВ о, або СОМ(Кіз)г, сполука формули 18а2-4 реагує з дифенілціанокарбонімідатом 35 і потім аміном формули К-МНе згідно з методикою аналогічною описаній вище в розділі 5.5.1.3.

Для одержання Піперидинових Сполук, де Х є М-ОН і Ка є -502Н10о, -МО», -СМ, -СОВ о, -СООВ о, або СОМ(К:з)г2, Піперидинова Сполука, де Х є 5 і Ка є -5028Вч10, -МО», -СМ, -СОВ:о, -СООВ о, і

СОМ(В13)2, реагує з метилиодидом згідно з методикою аналогічною описаній вище на схемі 1.8 даючи сполуку формули 19,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Аг М

С,

Х

НУС-55 тм

В

19 де Аг, Вз, т, і У є такими як визначено вище і ЕК є Аг».

Сполука формули 19 потім реагує з гідроксиламіном в етанолі згідно з методикою аналогічною описаній вище на схемі 1.8 даючи Піперидинові Сполуки, де Х є М-ОН їі Ка є -502Н:10, -МО», -СМ, -СОВ'о, -СООВ о, або СОМ(К з)».

Для одержання Піперидинових Сполук, де Х є М-ОВто і Ка є -502Н10, -МО», -СМ, -СОВо, -

СООВ:о, або СОМ(Кіз)г2, Піперидинова Сполука, де Х є МОН і Ка є -502Н:0о, -МО», -СМ, -СОВо, -

СООВ о, і СОМ(Е з)2, реагує з Х-(С1-Сл)алкілом, де Х є -1, -Вг, -СІ, або -Е в присутності триетиламіну згідно з методикою аналогічною описаній вище в розділі 5.5.1.6.

Сполука формули 15 є комерційно доступною або можна одержати за методиками відомими з літератури.

Сполуки формули 1ба-й, де М є -502Ніо, можна одержати реакцією сполуки формули 16ба-й, де

У є галоген, з К1о5О2Н згідно з методикою описаною в У. Огу. Спет. 67(13):4387-4391 (2002) або

Міжнародній публікації Ме М/О 02/48098.

Сполуки формули 16ба-й, де У є -СМ, можна одержати реакцією сполуки формули 1ба-а, де М є галоген, з ціанідом калію згідно з методикою описаною в Рагтасо 45(9):945-953 (1990).

Сполуки формули 1ба-й, де ХМ є -«СООВ:о, можна одержати реакцією сполуки формули 16ба-й, де

У є галоген, з (а) ціанідом калію, (б) водою, і (с) К:іоОН і 5О2СІ, згідно з методикою описаною в

ЕРаптасо 45(9):945-953 (1990).

Сполуки формули 16а-4й, де М є -СОВ:о, можна одержати реакцією сполуки формули 16ба-й, де У є галоген, з КіоС(О)Н і триметилсилілціанідом згідно з методикою описаною в Міжнародній публікації Ме УУО 01/81333.

Сполуки формули 1ба-й, де М є -СОМ(Віз)г, можна одержати реакцією сполуки формули 1ба-а, де У є галоген, з (а) ціанідом калію, (б) водою, і (с) МН(Кз)2 і 5О»СІ, згідно з методикою описаною в

ЕРаптасо 45(9):945-953 (1990).

Сполуки формули 16ба-й, де М є -МО» можна одержати реакцією сполуки формули 2а-й, де Х є -

СНз, з МамМмНо в рідкому МНз і потім з СНаСН».СНаз-ОМО»: при температурі менше ніж -33 С одержуючи нітронат, що потім реагує в кислому середовищі, з утворенням сполуки формули 16ба-4, де М є -МО», згідно з методикою описаною в Н. Рецег еї аї., ). Ат. Сет. бос. 91(7):1856-1857 (1969) і як описано в схемі 1.11 нижче, де Кі, В», п і р є такими як визначено вище.

Схема 1.11 в А Во)р. в ( пиво, ( де ( "я же ( "с

АМ -М М М

СНз СНз СНз СНз 2а 2 2с 24 1) МамМнН,», / рідкий. МНу ») СУСНІСНО-ОМО», « -337С - з) Н в (Р») в Во)р. ( пись, ЛЕ ( таке, ( "іх в

АМ АМ -М М є «7 є В;

МО о МО МО МО о

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Сполуки формули 1ба-д, де М є -гало, є комерційно доступними або можна одержати за методиками відомими з літератури.

Деякі Піперидинові Сполуки можуть мати один або більше асиметричних центрів і тому існувати в різних енантіомерних і діастереомерних формах. Піперидинова Сполука може бути у формі оптичного ізомеру або діастереомеру. Відповідно, винахід охоплює Піперидинові Сполуки і їх застосування, як описано тут, в формі їх оптичних ізомерів, діастереомерів і їх сумішей, включаючи рацемічну суміш. Оптичні ізомери Піперидинових Сполук можна одержати за відомими методиками, такими як хіральна хроматографія або утворення діастереомерних солей з оптично активною кислотою або основою.

Крім того, один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів Піперидинової Сполуки може бути замінено ізотопом водню, вуглецю або іншого атому. Такі сполуки, які охоплюються винаходом, є корисними як дослідницькі і діагностичні засоби дослідження фармакокіненики метаболізму і дослідження зв'язування.

Способи введення Е: груп на Аг, коли Кг є

Перетворення галоїду, ГІ. у вінільну групу через реакцію конденсування Сузукі показано на схемі 1.12 нижче, де Кі, АН, На. і р є такими як визначено вище, Ї як визначеним як -гало, і Р є азотзахисна група відома в цій галузі. В той час як цей приклад демонструє перетворення, коли Ї. знаходиться в 5-положенні піридильного кільця 20, трансформація також може бути проведена коли Г знаходиться в інших положеннях арильного кільця. Крім того, така ж сама методика може бути використана, коли Аг є піридильним, піримідинільним, піразинільним або піридазинільним кільцем.

Схема 1.12 й ль ра ок (во же аа (во

Ву РЯОЮРРЕЬСІ,, В. З (Ва) вт 00 ОМЕ, ос, 14 г Ат і ї

МР МР

2

До дегазованого розчину ДМФА сполуки 20 (1,6 ммоль) в 100 мл круглодонній колбі, додають

С5Е (3,2 ммоль), ди-н-бутилвініловий естер борної кислоти (0,388 мл, 1,76 ммоль) і дихлорид дифенілфосфінофероценпаладію (РЯ(ОРРРЕ)2СІі», 0,128 ммоль). Одержану суміш перемішують при 100 "С 14 г тоді охолоджують до температури приблизно 25 "С і розводять 100 мл етилацетату, який промивають розсолом (3 х 50 мл). Органічний шар видаляють, сушать і концентрують при пониженому тиску. Колонкова хроматографія на силікагелі дає продукт, 21.

Інші методики для введення вінільної групи показані на схемах 1.13За і 1.13р. На схемі 1.1За, перша стадія включає окислення бензилового спирту до альдегіду. Після цього іде олефінування

Віттіга, що дає вінільну групу. Ще раз, в той час як цей приклад демонструє перетворення, коли вихідний бензиловий спирт знаходиться в 5-положенні піридильного кільця, подібне перетворення може бути проведено в інших положеннях. Крім того, така ж сама методика може бути використана, коли Аг є піридильним, піримідинільним, піразинільним або піридазинільним кільцем.

Схема 1.1За

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування сноОн вл 0 (Во)п ( ок п» МпО» | В:

М СНЬСІ, М що А;

І І

22 23 сно 7 (Но) РРІЗСНУВг (Во)п п (т-ВоОЖ хе:

АМ Бензол/ІТГ Ф | АМ

І І

23 24

В 500 мл круглодонній колбі, оксид марганцю (0,50 моль) додають до розчину 22 (50,0 ммоль) в безводному СНесСі» (150 мл). Одержану суміш перемішують при температурі приблизно 25 "С 48 гі потім реакційну суміш фільтрують через Целіт і концентрують. Одержану суміш хроматографують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююють градієнтом етилацетат (0 95-

У5)у/гексани, одержуючи альдегід 23.

До охолодженої 0 "С, перемішуваної суспензії броміду метилтрифенілфосфонію (10,0 г) в толуолі (200 мл) порціями додають т-бутоксид калію (3,07 г) одержуючи жовту суспензію. Через 1 г, реакційну суміш охолоджують до -20 "С, і по краплям додають 23 (22,72 ммоль) розчинений в тетрагідрофурані (б мл) одержуючи перупрову суспензію. Реакційну суміш нагрівають до 0 "с і перемішують ще 1 г. Потім реакційну суміш обробляють насиченим водним розсолом (150 мл) і розводять етилацетатом (200 мл). Одержаний органічний шар промивають розсолом, сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при пониженому тиску. Одержаний продукт хроматографують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююють градієнтом етилацетат (0 95-10 9о)/гексани, одержуючи продукт 24.

На схемі 1.130, перша стадія включає відновлення бензилового кетону до гідроксилу. Після чого реакція дегідратації дає вінільну групу. Ще раз, в той час як цей приклад демонструє перетворення, коли вихідний бензиловий кетон знаходиться в 5-положенні піридильного кільця, подібне перетворення може бути проведено в інших положеннях. Крім того, така ж сама методика може бути використана, коли Аг; є опіридильним, піримідинільним, піразинільним або піридазинільним кільцем.

Схема 1.136

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (е) но (Ка)дп (Ко)п

ЖЖ. Мавн, Х Ж прин

М

ДЙб- ЕЙ

Ві В

І І

23 23а но ДО (ге) (вод о-й-о (и

Х

Х кх он | а пря

М

-

ЕЕ" в; о

І

23а 24

До добре перемішуваної суспензії 23 (665 г, 3,5 моль) в метанолі (3,5 л) при 0 "С порціями додають боргідрид натрію (66,21 г, 1,75 моль) при такій швидкості, що температура реакційної суміші не перевищує 5 "С. Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівають до температури приблизно 25"С і перемішують ще 1 г. Реакційну суміш концентрують при пониженому тиску і залишок змішують з 2 л діетилового етеру і 2 л 1М НС. Шари розділяють і водний шар двічі екстрагують діетиловим етером (250 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднують, сушать (М9505), і концентрують при пониженому тиску одержуючи 23а.

До розчину 2За (311 г, 1,62 моль) в хлорбензолі (3 лу додають п-толуолсульфонову кислоту (431 г, 2,5 моль). Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння із зворотнім холодильником, приблизно 140 "С, і одночасно видаляють воду. Після завершення реакції, суміш концентрують при пониженому тиску до приблизно 500 мл, розводять 2 л води і три рази екстрагують етилацетатом (1 л для кожної екстракції). Органічні частини об'єднують, сушать (Маг50О»4) і концентрують при пониженому тиску при помірному нагріванні одержуючи залишок. Залишок додають до 500 мл метиленхлориду і вносять на верх колонки напакованої 2 кг діоксиду кремнію, що елююють градієнтом 0 95 - 10 95 етилацетату в гексані, одержуючи 24.

Вінільні групи є високореакційними, оскільки вони є синтетичним фрагментом, що може бути в подальшому модифікований. В органічній хімії добре відомо, що гідроліз олефіну дає бензильну гідроксильну групу, гідроборування дає первинну гідроксильну групу, озоноліз дає альдегід або кетон, окислення дає карбонову кислоту, реакція олефінового обміну подовжує ланцюг і дигідроксилювання дає 1,2-діол. Багато методик додаткової функціоналізації олефіну доступно середньому фахівцю в галузі органічного синтезу. Один раз модифікована, група може бути піддана додатковим трансформаціям. На схемі 1.14 показано, як вінільну групу 21 піддають асиметричному дигідроксилюванню.

Схема 1.14

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування / он

НОн. (Над /м (Надам х ВА Ар-тіх а У В,

ДО в)т Дві

І М

МР МР

2 2за / он (Водан /й (Во) М

Ва АО-тіх В 5 в,

В. т-ВиОнН/НЬО Ву дві дв) її М

МР ПР

2 250 / он 5 (Во) /п (Води М х Ва О503, ММО ЗА в,

В. НоО/Ацетон й

Дт дз) її М

МР МР

2 25с

В 100 мл круглодонній колбі, АЮ-тіх а (0,5 г) додають до суміші т-бутанолу і води (2 мл/2 мл) і суміш перемішують при температурі приблизно 25 "С протягом 0,5 г і потім охолоджують до 0 "с.

Цей розчин швидко виливають у іншу охолоджену льодом колбу, яка містить сполуку 21 (0,41 ммоль). Суміш інтенсивно перемішують на бані з льодом 96 г і потім розводять етилацетатом (50 мл) і 2 мл насиченого Маг252О5. Етилацетатний шар відокремлюють, сушать і концентрують при пониженому тиску на роторному випарнику одержуючи 25а. Інший енантіомер, можна синтезувати реакцією 21 з АЮ-тіх В одержуючи 25Юр. Як показано на схемі 1.14, стереохімія (К або 5) одержаного діолу, залежить від хіральності використовуваного ліганда в АЮ тіх, як описано в

ЗПагрієв5 сеї а!., У. Ога. Спет. 57:2768-2771 (1992). АО-тіх складається з наступних компонентів: осмат калію (КгО5О2(ОН)»«), феріціанід калію (КзРе(СМ)в), карбонат калію (КСО), і хіральні ліганди показані на схемі 1.15.

Схема 1.15

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Ліганд для АЮ-тіх а

Шан М--Мм -м ой-0-ї У-- нт - є Н меО ж д | ОМе - че

М М

Ліганд для АЮ-тіх Д:

М М-А-М ват. т Н о / Х о -

Н Й Н Н меО | хх д ОМе р Я

М М

Рацемічний діол, 25с, можна синтезувати за способами відомими в цій галузі, використовуючи тетраоксид осмію (05054) і М-метилморфоліну М-оксид (ММО) в водному розчині ацетону.

Способи одержання сполук формули І, де УМ є С і пунктирна лінія присутня

Сполуки формули 1, де УМ є С і пунктирна лінія присутня, тобто, "Тетрагідропіридильні

Сполуки" можна одержати використовуючи звичайний органічний синтез або за допомогою ілюстративних способів показаних на схемах нижче.

Способи одержання Тетрагідропіридильних Сполук, дехХ є о

Тетрагідропіридильні Сполуки, де Х є О можна одержати за наступною ілюстративною методикою показаною нижче на Схемах 2.1 і 2.2, де ВН», Агг, і т є такими як визначено вище.

Схема 2.1

ТФ) О-505СЕз

Ф 1. л1НМО5 З - -- В ---------- -- м ( З)т 9. сі ч ба З/т

М

Аго 26 М(ЗО»СЕ 3)» Аг 1 2

З посиланням на схему 2.1 вище, сполуку 1 (приблизно 3,6 ммоль) розчиняють в ТГФ (100 мл) і одержаний розчин охолоджують до -78 "С. До охолодженого розчину додають ГІНМО5 (8,75 ммоль) і реакційну суміш перемішують при -78 "С протягом 2 г. Сполуку 26 (приблизно 3,6 ммоль,

Зідта-Аїйгісп) додають до реакційної суміші і реакційну суміш перемішують при -78 "С протягом 2 г.

Реакційну суміш потім залишають нагріватись до 25 "С і концентрують при пониженому тиску одержуючи сполуку формули 27.

Сполука формули 27 потім реагує із сполукою формули 28а-4 даючи Тетрагідропіридильну

Сполуку, де Х є 0, як показано нижче на схемі 2.2:

Схема 2.2

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (Не) ще с в -М мч 5 РІ(РРІВ)А і тент

В. дл ТІФ, кипят. М:

У7Аз)т 2пВг М 28а отв

Аг (Нор

М

(Вр І ек

М В. 27 М | Й РЯ(РРІЬ)4 с

А; ТІ Ф, кипят.

ЗТ7«Нз)т 2пВг М 285 от-кн

Аг. (Во м

Щі (Не) М же В. 27 | РЯ(РРІВ)4 ни -------

Ву дм ТІ Ф, кипят. Ве

УНН) 2пВг М 28с отв

Аг в (Р2)р ек ( гість М 27 я | І М

ВО Р(РРІВ)д В; ------ 7 АВГ ТІ Ф, кипят. У зва (Ввід

М от-вн

Аг де Кі, НЕ», В», Ан, п, т, і р є такими як визначено вище.

РЯ(РР:з)4 (0,11 ммоль) розчиняють в ТГФ (приблизно 50 мл) і сполуку формули 27 (приблизно 2,2 ммоль) додають до одержаного розчину після чого додають сполуку формули 28а-й (приблизно 6,6 ммоль як 0,5М розчин в ТІГФ).

Реакційну суміш потім нагрівали протягом 1 г при температурі кипіння розчинника. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до 25"С і концентрували при пониженому тиску одержуючи

Тетрагідропіридильну Сполуку, де Х є 0. Тетрагідропіридильну Сполуку, де Х є О, також, при бажанні можна очистити. В одному з втілень, Тетрагідропіридильну Сполуку, де Х є о, хроматографують використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі після чого розтирають з етилацетатом.

Коли т -1, Ез є зв'язаним з 5р3 вуглецем, і 27 є або рацематом або сумішшю енантіомерів, одержана Тетрагідропіридильна Сполука на схемі 2.2 також буде рацематом або енантіомерною

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування сумішшю. Якщо бажаний індивідуальний стереоізомер, можна використати хіральне розділення відоме в цій галузі, таке як хіральна хроматографія або хіральне розділення, для виділення окремого ізомеру.

Інша методика, що може бути використана для конденсування тетрагідропіридильної групи і Аг: є реакція конденсування Сузукі. Вона є реакцією в якій використовується каталізатор і в якій га реагує з тетрагідропіридилбораном, 29 як показано на схемі 2.3 нижче. В той час як показана реакція має як Аг піридильну групу, така ж сама методика може бути використана, коли Агу є піразиніл (25), піримідиніл (2с), піридазиніл (24) або інший піразиніл.

Схема 2.3

Кап

Щі (Ф) о зв' дич"

Кап ота хх РА(РРЬЗ)5СІ Же з П(Вая 0030 Над» ди ча м РМЕ/ЕЮН/НО М 1

І МР МР

2а 29 30

У 150 мл посудину з кришкою завантажують га (3,37 ммоль), 29 (4,04 ммоль), РЯД(РРНз)2Сі» (0,27 ммоль), карбонат калію (6,40 ммоль) і суміш ОМЕ/ЕЮН/НгО (8 мл/4 мл/8 мл). Одержану суміш промивають азотом, закривають і нагрівають при 90 "С при інтенсивному перемішуванні. Через 2 г, реакційну суміш охолоджують до температури приблизно 25С і розводять ЕТОАс (50 мл).

Органічний шар промивають розсолом, сушать (Маг5054), і концентрують при пониженому тиску.

Залишок хроматографують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі градієнтом етилацетат (0 95-30 9до)/гексани одержуючи продукт 30.

Естер боронату 29 можна синтезувати за способом показаним нижче на схеми 2.4.

Схема 2.4 0, ,0 5О5(СЕ2)ЗСЕ бо лі 2 239473 в-В с тих де

Ї нн Ген м (Вз)т ОРРЕ (3 мольоо) М (Ні) це РЯІ(ОРРЕ) СІ», КОАс, Діоксан ПР 857 29

Біс(пінаколатоддиборон (333,6 ммоль), дифенілфосфінофероцен (9,1 ммоль), дихлорид дифенілфосфінофероценпаладію (111 комплекс з дихлорметаном) (9,1 ммоль), і ацетат калію (909,9 ммоль) суспендують в сухому діоксані (900 мл) під аргоном при механічному перемішуванні.

Додають 4-(Нонафторбутан-1-сульфонілокси)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти трет- бутиловий естер (303,3 ммоль) в сухому діоксані (500 мл) і суміш нагрівають при 85 "С 16 г. Суміш охолоджують, фільтрують через ЦЕЛІТ і залишок на фільтрі промивають дихлорметаном (2 л).

Фільтрат концентрують при пониженому тиску одержуючи чорну тверду речовину. Її адсорбують на силікагель (250 г) і завантажують на верх 4" колони з силікагелем, і потім елююють гексанами (5 л) після чого 20:1 гексани:етилацетат, і на кінець етилацетатом (10 л) одержуючи 29.

Способи одержання Тетрагідропіридильних Сполук, де Х є 5

Тетрагідропіридильні Сполуки, де Х є 5, можна одержати за методиками аналогічними описаним вище на схемах 2.1 і 2.2 одержуючи Тетрагідропіридильні Сполуки, де Х є О, за винятком того, що ізотіоціанат формули Аго-МО5 використовують замість ізоціанату Аго-МСО.

Способи одержання Тетрагідропіридильних Сполук, де Х є М-СМ

Тетрагідропіридильні Сполуки, де Х є М-СМ можна одержати як показано нижче на схемах 2.5 і 2.6, де Аг», Нз, і т є такими як визначено вище.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Схема 2.5 чу лт-

О

Ся г ме дв Ф -Мї- АБМН М 7 Нз)т

МО--М о 7 А НСсІ/Оцтова кислота м - - ж 'чщ73З2723

МО--М

Аго їн

Аго 31 32 33 -М а-44 /--мвогогз» пНнМО5 26

О-50оСЕз

ЗЕ вт ве

МО--М МН

Аго за

Кеталь формули 31 (приблизно 14 ммоль) реагує з аміном формули Аг-МНе (приблизно 14 ммоль) в апротонному органічному розчиннику (приблизно 7 мл), такому як діетиловий етер, ди-н- пропіловий етер, ТГФ, ДХМ або толуол при температурі від приблизно 25 "С до приблизно температури кипіння розчинника протягом від приблизно 0,5 г до приблизно 24 г. Реакційну суміш потім концентрують при пониженому тиску одержуючи сполуку формули 32. В одному з втілень, апротонним органічним розчинником є ди-н-пропіловий етер. В іншому втіленні, реакційну суміш ди-н-пропілового етеру, сполуки формули 31 і аміну формули Аг-МН»е нагрівають при температурі від приблизно 70" до приблизно 80 "С.

Сполуку формули 32 потім розчиняють в ТГФ (приблизно 20 мл). Приблизно 1М НСІ в оцтовій кислоті (приблизно 30 мл) додають до ТГФ розчину сполуки формули 32 і одержану суміш нагрівають при температурі кипіння розчинника. Типово, реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння розчинника протягом приблизно З г. Реакційну суміш потім охолоджують і концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок, що розчиняють в ДХМ. ДХМ розчин потім екстрагують водним Маг2бОз. Водний і органічні шари розділяють і водний шар три рази екстрагують ДХМ. Органічні частини об'єднують, сушать (Мд5Оз) і концентрують при пониженому тиску одержуючи сполуку формули 33. Сполуку формули 33 можна, при бажанні, очистити. В одному з втілень, сполуку формули 33 хроматографують використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі.

Сполуку формули 33 (приблизно 3,6 ммоль) потім розчиняють в ТГФ (приблизно 100 мл) і одержаний розчин охолоджують до приблизно -78 "С. До охолодженого розчину додають ГІНМО5 (приблизно 8,75 ммоль) і реакційну суміш перемішують приблизно при -78 "С протягом приблизно 2 г. Сполуку формули 26 (приблизно 3,6 ммоль, 5бідта-АїЇдгіс") додають до реакційної суміші і реакційну суміш перемішують приблизно при -78 "С протягом приблизно 2 г. Реакційну суміш залишають нагріватись до приблизно 25 С і концентрують при пониженому тиску одержуючи

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування сполуку формули 34.

Сполука формули 34 потім реагує із сполукою формули 28а-й, як показано нижче на схемі 2.6 нижче, даючи Тетрагідропіридильну Сполуку, де Х є М-СМ.

Схема 2.6 (Не) п (А хх В М 34 М, Ра(РРІВ)Я ' --- -Ж - 2 Ь6Ььтьтфьє я - 2-25 - т нь.

В. дм ТІФ, кипят. М:

У7Аз)т 2пВг М 28а МО - зовн

Аг (Не)

Ме (Во)р щи;

М В. з4 й | АЙ РЯ(РРІЬ)4 ч

А. ТІ Ф, кипят.

Т7Нв)т 2пВг М 285 МС. ек

Аг. (Во м

ЩІ

(Не) М з4 | РІ(РРІЬ)4 ни -------

Ву дм ТІ Ф, кипят. й:

У7Нз)т 2пВг М 28с Мо зе вн

Аг в «А рхсть ( ос и я --- -3-ї---- 7 АВГ ТІ Ф, кипят. с зва т (Ввід

М

Мо вн

Аг де Аг», Ні, РН», В», п, т, і р є такими як визначено вище.

РА(РРз)4 розчиняють в ТГФ (приблизно 50 мл) і сполуку формули 34 (приблизно 2,2 ммоль) додають до одержаної суміші і потім додають сполуку формули 28а-й (приблизно 6,6 ммоль, як 0,5М розчин в ТГФ). Реакційну суміш потім нагрівають протягом приблизно 1 г при температурі кипіння розчинника. Реакційну суміш залишають охолоджуватись до приблизно 25"С і концентрують при пониженому тиску одержуючи Тетрагідропіридильну Сполуку, де Х є М-СМ.

Тетрагідропіридильну Сполуку, де Х є М-СМ, можна, при бажанні, додатково очистити. В одному з

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування втілень, Тетрагідропіридильну Сполуку, де Х є М-СМ, хроматографують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі.

Коли т -1, Ез є зв'язаним з 5р3 вуглецем, і 34 є або рацематом або сумішшю енантіомерів, одержана Тетрагідропіридильна Сполука на схемі 2.6 також буде рацематом або енантіомерною сумішшю. Якщо бажаний індивідуальний стереоізомер, можна використати хіральне розділення відоме в цій галузі, таке як хіральна хроматографія або хіральне розділення, для виділення окремого ізомеру.

Сполуку формули 31 можна одержати як показано нижче на схемі 2.7.

Схема 2.7

О о

СМ но ш

М г Ф (Кз)т

АХ 052 ї

ЛКвз)т Мом то

М

Н

4 31 де Кз, і т є такими як визначено вище.

Сполука 4 реагує з дифенілціанокарбонімідатом 35 (Зідта-Аїагіст) в апротоноому розчиннику, такому як діетиловий етер, ди-н-пропіловий етер, ТГФ, ДХМ або толуол, даючи сполуку формули 31. В одному з втілень, апротонним розчинником є ДХМ і реакційну суміш сполуки 4 і дифенілціанокарбонімідату 35 залишають реагувати приблизно при 25 "С. В іншому втіленні, апротонним розчинником є толуол і реакційну суміш сполуки 4 і дифенілціанокарбонімідату 35 залишають реагувати приблизно при 110 "С. Сполуку 4 ії дифенілціанокарбонімідат 35 типово залишають реагувати протягом від приблизно 0,5 г до приблизно 24 г.

Сполуку формули 28а-й можна одержати як описано вище за методиками відомими в цій галузі.

Способи одержання Тетрагідропіридильних Сполук, де Х є М-ОН

Тетрагідропіридильні Сполуки, де Х є М-ОН, можна одержати за методикою аналогічною викладеній на схемах 2.6 і 2.7 в розділі 5.4.2.3, яка показана на схемі 2.8.

Схема 2.68

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Я У о

З (уд 1 Ао-МН,

А /то2, Неу/Оцтова кислота

А Во) - Ї нн ний

ОР-О-М7 МН

Аго 37 36 о О-805СЕз

З в нМО5 их до 2 -« 2 - з (Вод

М (о з М - М ово ве оє--о-ке

А М5О»оСЕ 8)»

Ге Аго 37 26 38 (Ро) (Аг) ххх ех

ЩІ ЩІ сь В; В; зв ДМ РатРьм 000 зняття захисту ОК вд 4 ТІФ, кипят. 4 (В МВ--6И6 - (В 1 ру ( 3)т р ( З)т 29Вг Ж Ї 2Ва ОР--О-М7 ун ном вн

Аго Аго 3Зда (В2) в 2 ла ( ре

М М ов вх й В; й 38 ЩІ РО(РРІВ)4 ск зняття захисту с

В. ТІФ, кипят. д(Вз)т -І-(Ввз)т 7пВг Ж М р 285 оР-О7 "Ін ном вн

Аг Аг

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (В») (Аг)

АМ | М пох В. В. 38 в | р РА(РРІВ)Х с зняття захисту ж

Ву ТІ Ф, кипят. --(В3) --(Аз) ро т р т 7пВг Ж Х - 28с оР-О7 ВН Но-м вн

Аг Аго 39с в

І І в М зв ( гр В; М В; -- в ХА РА(РРІ)А сх зняття захисту сх і пишна ---37-

ТІ Ф, кипят. -- -- (В 7 Ви м (Кз)т Ф, (Нз)т 25а - оР---о-ме вн но-ке кн

Аго Аго з9а де Аг», Ні, РН», НВ», п, т, і р є такими як визначено вище і Р є кисне/гідроксизахисна група.

Спосіб одержання Тетрагідропіридильних Сполук, де Х є М-ОН, як описано вище на схемі 2.8 є аналогічним описаному вище на схемах 2.5 і 2.6, одержуючи Тетрагідропіридильні Сполуки, де Х є

М-СМ, за винятком того, що сполука формули 38 використовується замість сполуки формули 34.

Сполуку формули 36 можна одержати як описано нижче в схемі 2.9.

Схема 2.9

З(Ну) |. м 7 МОН (Нв)т -- -- -я- М

Етанол, 807 С

Н с-в- , -м-

З ї іш Ф) ко

Аго Аго а1

Ф о Ка

Ф) --(8

М (Нз)т Захисна група (З-я»

М но ек -

Аг І

Аг 41 36

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування де Аг», Нз, і т є такими як визначено вище і Р є кисне/гідроксизахисна група.

Сполука формули 40 (приблизно 0,3 ммоль) реагує з гідроксиламіном (50 мас.95 у воді, приблизно 5,8 ммоль) в приблизно 1,5 мл етанолу при перемішуванні при температурі приблизно 80"С протягом приблизно 2 г. Суміш потім концентрують при пониженому тиску одержуючи сполуку формули 41. Гідроксильну групу сполуки формули 41 потім захищають використовуючи гідроксизахисну групу одержуючи сполуку формули 36. Для захисту гідроксигрупи в сполуці формули 41 може бути використана будь-яка гідроксизахисна група відома в цій галузі. Придатні гідроксизахисні групи і способи їх видалення описуються в Т.М/. сгеепе еї аї, Ргоїесіїме сСгоишрз іп

Огодапіс Зупіпевів 17-200 (За єд. 1999).

Коли т -1, Ез є зв'язаним з 5р3 вуглецем, і 38 є або рацематом або сумішшю енантіомерів, одержана Тетрагідропіридильна Сполука на схемі 2.8 також буде рацематом або енантіомерною сумішшю. Якщо бажаний індивідуальний стереоізомер, можна використати хіральне розділення відоме в цій галузі, таке як хіральна хроматографія або хіральне розділення, для виділення окремого ізомеру.

Сполуку формули 40 можна одержати як показано нижче на схемі 2.10.

Схема 2.10

З

Ф о З

О ю «Авт

М СНІ "| «Нут о ТБА Її

Етилацетат Нас-57

Аг Ї

Аг 42 40 де Аг», Нз, і т є такими як визначено вище.

Розчин сполуки формули 42 (приблизно 0,6 ммоль), одержаної як описано вище в розділі 4.4.2.2., в ДХМ реагує з йодметаном (приблизно 0,9 ммоль) в приблизно З мл тетрагідрофурану при перемішуванні приблизно при 25 "С протягом приблизно 12 г. Надлишок йодметану видаляють з суміш при пониженому тиску. Розчин триетиламіну (приблизно 1,74 ммоль) в приблизно 2,5 мл етилацетату додають до суміші і суміш залишають перемішуватись протягом приблизно 2 г. Суміш потім концентрують при пониженому тиску одержуючи сполуку формули 40, яку можна, при бажанні, додатково очистити. В одному з втілень, сполуку формули 40 хроматографують використовуючи колонкову хроматографію або перекристалізацію.

Способи одержання Тетрагідропіридильних Сполук, де Х є М-ОВ:о

Тетрагідропіридильні Сполуки, де Х є М-ОВ:о, можна одержати реакцією Тетрагідропіридильних

Сполук, де Х є М-ОН, одержаних як описано вище на Схемі 2.8, з І -(С1-С4)алкілом, де І. є -І, -Вг, -СІ, або -Е, в присутності приблизно З ек. триетиламіну в ТГФ, при перемішуванні приблизно при 25 С протягом приблизно 12 г або приблизно при 50 "С протягом приблизно З г. Реакційну суміш концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок. Залишок потім хроматографують використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі, що елююють градієнтом елюювання від 100:0 гексан'етилацетат до 25:75 гексан'еєтилацетат одержуючи Тетрагідропіридильні Сполуки, де

Х є М-ОН:о. В одному з втілень, І. є -І або -Вг.

Способи одержання сполук формули І, де МУ є М і пунктирна лінія відсутня

Сполуки формули І, де МУ є М і пунктирна лінія відсутня, тобто, "Піперазинові Сполуки," можна одержати використовуючи звичайний органічний синтез або за наступними ілюстративними методами показаними на схемах нижче.

Способи одержання Піперазинових Сполук, де Х є О і Аг» є бензотіазолільна група

Піперазинові Сполуки, де Х є о, Агго є бензотіазолільна група, і Его є -Н, можна одержати за наступною ілюстративною методикою показаною на схемі 3.1:

Схема 3.1

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування й

МО М. а) са

Аг ДІ М

М - (9) зи А Нго М (Яз)т у 0087 нн

А М 57

М М

Н

43 В 9 д. в 44. З 5 в

Піперазинові Сполуки де Аг, ІНз, Ів, НВоз і т є такими як визначено вище.

Сполуку формули 44 (приблизно 2 ммоль) розчиняють в апротонному органічному розчиннику (приблизно З мл). До одержаного розчину додають сполуку формули 43 (приблизно 2 ммоль) і реакційну суміш залишають перемішуватись протягом приблизно 10 хв. Реакційну суміш концентрують при пониженому тиску одержуючи Піперазинові Сполуки, де Х є 0, Аг2 є бензотіазолільна група, і Его є -Н. Такі Піперазинові Сполуки можна хроматографувати на колонці з силікагелем, що елююють 5:95 етилацетат:гексан.

Сполуку формули 44 можна одержати як показано нижче на схемі 3.2:

Схема 3.2

МО»

МН

А Її Ів)

Зх

Осі М нм" о з ь А бом о 5

В

45 З Ав 46 в 44 9 Ве де Кз і К»е є такими як визначено вище.

Сполуку формули 45 (приблизно 0,75 ммоль) в апротонному органічному розчиннику (приблизно 0,04М) охолоджують до приблизно 0 "С. До охолодженого розчину повільно додають розчин сполуки формули 46 (приблизно 0,75 ммоль) в апротонному органічному розчиннику (приблизно 0,4М). Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом приблизно 5 хв. і до реакційної суміші додають приблизно 0,75 ммоль триєтиламіну. Реакційну суміш залишають нагріватись до температури приблизно 25 "С і концентрують при пониженому тиску одержуючи сполуку формули 44. Сполука формули 45 є комерційно доступною, наприклад, від бЗідта-Аїагісй. Сполуки формули 46 є комерційно доступними або можна одержати за наступною ілюстративною методикою показаною нижче на схемі 3.3:

Схема 3.3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

МН» кн» що 1. Бром, оцтова кислота - 2. МАОН в В 9 8 Во Ва де Кз і К»е є такими як визначено вище.

До перемішуваного розчину аніліну 47 (приблизно 74 ммоль) і тіоціанату калію (приблизно 148 ммоль) в приблизно 100 мл льодяної оцтової кислоти по краплям додають розчин брому (приблизно 74 ммоль) в приблизно 25 мл льодяної оцтової кислоти. Колбу, що містить бром в оцтовій кислоті, потім промивають приблизно 15 мл оцтової кислоти, яку об'єднують з розчином аніліну 47. Реакційну суміш інтенсивно перемішують при температурі приблизно 25 "С від приблизно 2 г до приблизно 24 г. Реакційну суміш потім виливають на подрібнений лід (приблизно 500 мл) і рН одержаної суміші доводять до значення приблизно 10 використовуючи гідроксид амонію, одержуючи осад. Одержаний осад збирають фільтруванням і перекристалізують з толуолу одержуючи сполуку формули 46. Сполуки формули 47 є комерційно доступними або можна одержати за методиками відомими з літератури.

Сполуку формули 50а-4 можна одержати як показано нижче на схемі 3.4:

Схема 3.4

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (Не) ї Гі» (Не)

М М

Ви п ВИ (Нз)т - 4 --к

А в М М

М В; й

Н ї віт 48 492 М

Н зба (Не)р п (Не)р

М АМ

М д-- -я- Ві 48 ня | ц М 4 й й (С от й М 49р Н (Не)р М

Щі (Вг)р

ХМ АМ оо тя тт В; 48 тя | ц М 4 й й (С дя ц М 49с Нн 5б0с (Нор

Хе (Во)р ЩО пе: Пи 48 я | п М 2 й

В. (С дов ц М доа н зоа де Кі, НЕ», В», т, п, і р є такими як визначено вище і Ї. є галоген.

Сполука формули 49а-а (приблизно 20 ммоль) реагує із сполукою формули 48 (приблизно 27,5 ммоль) в приблизно 15 мл ДМСО в присутності триетиламіну (приблизно 30 ммоль), необов'язково при нагріванні, протягом приблизно 24 г, даючи сполуку формули 50а-д. Сполуку формули 50а-йа виділяють з реакційної суміші і, при бажанні, очищають. В одному з втілень, сполуку формули 50а-а хроматографують використовуючи колонкову хроматографію або перекристалізацію.

Сполуки формули 48 і 49а-4 є комерційно доступними або можна одержати за методиками відомими з літератури. Сполука формули 48, де т є 0, і сполука формули 48, де т є 1 і Ез є (В) -

СНз або (5) -СН»з, є комерційно доступними, наприклад, з Зідта-Аїйгісп. В одному з втілень, Ї. є бромід, хлорид, або йодид.

Піперазинові Сполуки, де Х є О, Аг2 є бензотіазолільна група, і Кого є -(Сі1-С4)алкіл, можна одержати за наступною ілюстративною методикою показано нижче на схемі 3.5:

Схема 3.5

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Аг ! Аг

Ше М (С -Г(Нз)т й в ми 7 зт р Ман ї а

Нм В До

А ----3- 20 УМ

Коо-ї, 5-ї

Не | у

На Нв

Не де Аг, Нз, Нв, Но, Н2го, і т є такими як визначено вище і Г. є галоген.

До розчину Піперазинової Сполуки, де Х є 0, Агг є бензотіазолільна група, і Его є -Н (приблизно 1Тек.), одержаної як описано вище на Схемі 3.1, в ДМФА при 0 "С, додають розчин МаН в ДМФА (приблизно 2 ек.). Реакційну суміш залишають нагріватись до температури приблизно 25 "С протягом приблизно 1 г. До одержаної суміші додають приблизно 1,2 ек. алкілгалоїду, Коо-Її, і реакційну суміш залишають перемішуватись до утворення Піперазинових Сполук, де Х є о, Агг є бензотіазоліл група, і Его є -(С1-Са4)алкіл. Протікання реакції контролюють використовуючи звичайні аналітичні методики включаючи, але не обмежується, високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), колонкову хроматографію, тонкошарову хроматографію (ТШХ), колонкову хроматографію, газову хроматографію, масспектроскопію і ядерний магнітний резонанс, такий як "Н і з3С ЯМР.

Піперазинові Сполуки можуть бути виділені і, при бажанні, додатково очищені. В одному з втілень,

Піперазинову Сполуку виділяють видаленням розчинника при пониженому тиску. В іншому втіленні,

Піперазинову Сполуку виділяють екстракцією. Піперазинові Сполуки також можуть бути очищені, наприклад, колонковою хроматографією або перекристалізацією.

Способи одержання Піперазинових Сполук, де Х є 5 і Агг є бензотіазолільна група

Піперазинові Сполуки, де Х є 5, Аг» є бензотіазоліл група, і Его є -Н можна одержати за наступною ілюстративною методикою на схемі 3.6.

Схема 3.6

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування д 5 Га 87 чу УМ ам ха НМ во РМАР А

І у; гу Ух

Мі дмМсСО 100

Не

Нв 46 в 9 Ав і

М гу(в ) о у 3З/л| ДМСО 100 С

М

Н

43 і

М й Зоя

М

Ж

НИ

5-Х

ШУ

В

8 Ва

ПШперазинові Сполуки де Аг, ІНз, Ів, НВоз і т є такими як визначено вище.

Сполуку формули 46 (приблизно 2 ммоль), 1,1'-тіокарбонілдімідазол (приблизно 2 ммоль) (бБідталіагісі), і 4-диметиламінопіридин (ОМАР) (Зідіта-АїІдгісп) суспендують в ДМСО (приблизно З мл) при температурі приблизно 25 "С і одержану суміш нагрівають приблизно при 100 "С протягом приблизно 6 г. Реакційну суміш потім охолоджують до температури приблизно 25 "С і до реакційної суміші додають сполуку формули 43 (приблизно 2 ммоль) і реакційну суміш нагрівають до приблизно 100 "С протягом приблизно 16 г. Реакційну суміш концентрують при пониженому тиску одержуючи Піперазинові Сполуки, де Х є 5, Аг» є бензотіазоліл група, і Кго є -Н. Піперазинові

Сполуки можна хроматографувати на колонці з діоксидом кремнію, що елюювали 5:95 етилацетат:гексан.

Піперазинові Сполуки, де Х є 5, Аг» є бензотіазолільна група, і Кго є -(Сі-С4)алкіл, можна одержати за способом аналогічним способу використовуваному для одержання Піперазинових

Сполук, де Х є с, Аг» є бензотіазолільна група і Кго є -(С1-С4)алкіл, як описано вище на Схемі 3.5, за винятком того, що Піперазинову Сполуку, де Х є 5, Аг» є бензотіазолільна група, і Кого є -Н, одержаною як описано вище на Схемі 3.6, використовуючи замість Піперазинової Сполуки, де Х є

О, Аг: є бензотіазолільна група, і Р2го є -Н.

Способи одержання Піперазинових Сполук, де Х є с і Аг» є бензоксазолільна група

Піперазинові Сполуки, де Х є 0, Агг є бензоксазолільна група, і Его є -Н, можна одержати за

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинових Сполук, де Х є о, Агг є бензотіазоліл, і Кого є -Н, як описано в розділі 5.4.3.1, схема 3.1, за винятком того, що сполука формули 51, показано нижче:

МО» її нм" о 075

Не

Нв 51 де Кв і Ке є такими як визначено вище, використовується замість сполуки формули 44.

Сполуку формули 51 можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання сполуки формули 44 як описано вище на Схемі 3.2, за винятком того, що сполуку формули 52, показано нижче,

МН» 0-Х

Не

Нв 52 де Кв і Ке є такими як визначено вище, використовується замість сполуки 46.

Способи одержання Піперазинових сполук, де Х є 5 і Аг» є бензоксазолільна група

Піперазинові Сполуки, де Х є 5, Аго є бензоксазолільна група, і Кго є -Н можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинових Сполук описаних вище на

Схемі 3.6, за винятком того, що сполука формули 53 використовується замість сполуки формули 44. Сполуку формули 53 можна одержати як описано вище.

МО»

Її нм" о 0-5

Ко

Кв 53

Піперазинові Сполук, де Х є 5, Аг» є бензоксазолільна група, і Его є -(Сі-С3алкіл, можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинових Сполук описаних вище на Схемі 3.5, за винятком того, що Піперазинова Сполука, де Х є 5, Аг2 є бензоксазолільна група, і Кого є -Н, одержаною як описано вище, використовується замість

Піперазинової Сполуки, де Х є ОС, Аг» є бензотіазоліл група, і Кго є -Н.

Способи одержання Піперазинових сполук, де Х є О і Аг» є бензоіїмідазолільна група

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Піперазинові Сполуки, де Х є 0, Аг» є бензоіїмідазолільна група, амід Кого є -Н, і бензоїмідазолільна група Его є -Н, можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинових Сполук описаних вище на Схемі 3.1, за винятком того, що сполука формули 54, показано нижче,

МО» ї нм" о нюх

Ше

Ко

Кв 54 де Кв і Ке є такими як визначено вище, використовується замість сполуки формули 44.

Сполуку формули 54 можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання сполуки формули 44 як описано в розділі 5.4.3.1, Схема 3.2, за винятком того, що сполука формули 55, показано нижче,

Мне нюх

Ше

Ко

Кв 55 де Кз і К»е є такими як визначено вище, використовується замість сполуки формули 46. Сполуки формули 55 є комерційно доступними або можна одержати за методиками відомими в цій галузі.

Ілюстративна методика одержання сполуки 55 показана нижче на Схемі 3.7:

Схема 3.7

Нв М Нв М -сїї Водний МН» фі З-МН»

М -6-Вй8иИ33

Не Н Но » 56 55 де Кв і Ке є такими як визначено вище.

Сполуку формули 56 (приблизно, 1 ммоль), одержують як описано нижче на Схемі 3.11, розчиняють в надлишку водного аміаку в закритій пробірці і нагрівають при температурі приблизно від 140 "С до 150 "С протягом приблизно 72 г. Суміш охолоджують до температури приблизно 2570 і концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок. В іншому втіленні, суміш охолоджують до температурі приблизно 25 "С, екстрагують органічним розчинником, органічну фазу відокремлюють від водної фази, і органічну фазу концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок. При бажанні, залишок додатково очищають одержуючи сполуку формули 55.

В одному з втілень, залишок перекристалізують. В іншому втіленні, залишок хроматографують використовуючи флеш хроматографію.

Сполуки формули 56 є комерційно доступними або можна одержати за методиками відома в цій галузі. Ілюстративний спосіб одержання сполуки формули 56 показаний нижче на схемі 3.8:

Схема 3.8

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Н

Кб 51 МН» Ке їх 58 ось

Кв М до»

Ро їх 56 де Кз і К»е є такими як визначено вище.

Сполуку формули 57 (приблизно 5 ммоль - приблизно 10 ммоль) і ди(1Н-імідазол-1-ілуметанон (СО, приблизно 2 ек) розчиняють в ТГФ (приблизно 50 мл - приблизно 70 мл) і реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом приблизно 4 годин. Реакційну суміш потім концентрують при пониженому тиску одержуючи залишок. До залишку додають етилацетат (приблизно 50 мл) і одержаний нерозчинний матеріал збирають фільтруванням і промивають етилацетатом одержуючи сполуку формули 58. Сполука формули 58 потім реагує з РОСІ» згідно з методикою описаною в .). Мед. Спет. 40:586-593 (1997) даючи сполуку формули 56.

Сполуки формули 57 є комерційно доступними або можна одержати за методиками відомими в цій галузі. Ілюстративна методика одержання сполуки формули 57 показана нижче на схемі 3.9:

Схема 3.9 -- - - -- в. "НСІ НМО»з 9 Кб МО» 1095 РО/С Рв Мне 59 60 57 де Кз і К»е є такими як визначено вище.

Гідрохлорид аніліну 59 (приблизно 12 ммоль) розчиняють в концентрованій сірчаній кислоті (приблизно 10 мл) при 0 "С і одержаний розчин охолоджують до температури від приблизно -13 "С до приблизно -15 "С. До одержаного розчину протягом приблизно 30 хвилин додають приблизно 1 мл 70 95 азотної кислоти і реакційну суміш залишають перемішуватись протягом приблизно 2 г при температурі від приблизно -13 "С до приблизно -15 "С. Реакційну суміш потім виливають у льодяну воду (приблизно 100 мл), нейтралізують 595 - 1095 водним гідроксидом натрію і екстрагують приблизно 50 мл хлороформу. Хлороформний шар відокремлюють від водного шару.

Концентрування при пониженому тиску дає залишок, що хроматографують використовуючи флеш хроматографію (діоксид кремнію і хлороформ, як елюент) одержуючи сполуку формули 60. Сполуку формули 60 розчиняють в етанолі (приблизно 50 мл) і гідрують протягом приблизно 12 г при температурі приблизно 25 "С використовуючи 10 95 паладій на вугіллі, як каталізатор. Каталізатор видаляють фільтруванням і етанол видаляють при пониженому тиску одержуючи залишок, що хроматографують використовуючи флеш хроматографію (силікагель, що елююють 20:1 дихлорметан:метанол)у одержуючи сполуку формули 57. Сполуки формули 59 є комерційно доступними або можна одержати за методиками відома в цій галузі.

Піперазинові Сполуки, де Х є ОО, Аг» є бензоіїмідазолільна група, амід Кого є -Н, і бензоіїмідазолільна група Кого є -(С1-Сл)алкіл, можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинових Сполук, де Х є 0, Аго є бензоімідазолільна група, амід Кого є -Н, і бензоімідазолільна група Его є -Н, за винятком того, що сполука формули 61, показано нижче,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

МО,

Ал нМ7 о

Коох А

М

Ше

Ко

Кв 61 де Ка, В», і Кго є такими як визначено вище, використовується замість сполуки формули 54.

Сполуку формули 61 можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання сполуки формули 54, за винятком того, що сполука формули 62, показано нижче,

МН»

Кох А

М тм

Ко

Кв 62 де Кз, МН», і Его є такими як визначено вище, використовується замість сполуки формули 55.

Сполуку формули 62 можна одержати як показано нижче на схемі 3.10.

Схема 3.10

МН» МН» МНАА»о

В2ох А А нм М НІХ

Мо ман Ше М -- щ

ОМЕ

ККо-І.

Вв Вв Ав 62 63 де Ка, Но», і Его є такими як визначено вище і Ї. є галоген.

Ман (приблизно 2 ек) додають до розчину сполуки формули 55 в ДМФА при 0 "С і одержану суміш залишають перемішуватись і нагрівають до температури приблизно 25"С протягом приблизно однієї години. Алкілгалід, Е2го-Ї, (приблизно 1 ек.) додають до розчину і реакційну суміш залишають перемішуватись до утворення суміші сполуки формули 62 і сполуки формули 63. В одному з втілень, алкілгалідом є алкілиодид. Утворення сполуки формули 62 і сполуки формули 63 можна контролювати аналітичними способами відомими в цій галузі включаючи, але не обмежується, ті що описані вище. До реакційної суміші додають воду для одержання осаду сполуки формули 62 і сполуки формули 63, які збирають фільтруванням. Сполуку формули 62 і сполуку формули 63 потім відокремлюють одержуючи сполуку формули 62. Сполуку формули 62 і сполуку формули 63 можна виділити за методиками відома в цій галузі включаючи, але не обмежується, колонкова хроматографія, препаративна ТШХ, препаративна ВЕРХ і препаративна ГХ.

Способи одержання Піперазинових сполука, де Х є 5 і Аго є бензоімідазолільна група

Піперазинові Сполуки, де Х є 5, Аг» є бензоімідазолільна група, тіоамід Кого є -Н, і бензоїмідазолільна група Его є -Н, можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинових Сполук описаних вище на схемі 3.6, за винятком того, що сполука формули 55 використовується замість сполуки формули 46. Сполуку формули 55 можна одержати

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування як описано вище.

Піперазинові Сполуки, де Х є 5, Аг» є бензоімідазолільна група, тіоамід Кого є -Н, і бензоіїмідазолільна група Кого є -(С1-Сл)алкіл, можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинових Сполук як описано в розділі 5.4.3.2, схема 3.6, за винятком того, що сполука формули 62 використовується замість сполуки формули 46. Сполуку формули 62 можна одержати як описано вище.

Піперазинові Сполуки, де Х є 5, Аг» є бензоіїмідазолільна група, тіоамід Кго є -(С1і-Сдалкіл, і бензоїмідазолільна група Его є -Н, можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинових Сполук як описано вище на схемі 3.5, за винятком того, що

Піперазинова Сполука, де Х є 5 і кожен Кого є -Н, одержана як описано вище, використовується замість Піперазинової Сполуки, де Х є с і амід Кого є -Н.

Піперазинові Сполуки, де Х є 5, Аг2 є бензоіїмідазолільна група, тіоамід Кго є -(С1і-Сдалкіл, і бензоіїмідазолільна група Кого є -(С1-Сл)алкіл, можна одержати за способом аналогічним використовуваному для одержання Піперазинової Сполуки, де Х є с і Его є -(С1-Са)алкіл як описано вище на схемі 3.5, за винятком того, що Піперазинова Сполука, де Х є 5, тіоамід Кого є -Н, і бензоіїмідазолільна група Его є -(С1-С4)алкіл, одержана як описано вище, використовується замість

Піперазинової Сполуки, де Х є О і Кого є -Н.

Придатними апротонними органічними розчинниками для використання в ілюстративних способах є, але не обмежується, ДХМ, ДМСО, хлороформ, толуол, бензол, ацетонітрил, тетрахлорид вуглецю, пентан, гексан, лігроїн і діетиловий етер. В одному з втілень, апротонним органічним розчинником є ДХМ.

Деякі Піперазинові Сполуки можуть мати один або більше асиметричних центрів і тому існувати в різних енантіомерних і діастереомерних формах. Піперазинова Сполука може бути у формі оптичного ізомеру або діастереомеру. Відповідно, винахід охоплює Піперазинові Сполуки і їх застосування, як тут описано, у формі їх оптичних ізомерів, діастереомерів і їх сумішей, включаючи рацемічну суміш.

Крім того, один або декілька атомів водню, вуглецю або інших атомів Піперазинової Сполуки можуть бути замінені ізотопом водню, вуглецю або інших атомів. Такі сполуки, які охоплюються представленим винаходом, корисні як діагностичні і дослідницькі засоби при дослідженні фармакокінетики метаболізму і дослідженні зв'язування.

ТЕРАПЕВТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ СПОЛУК ФОРМУЛИ І

Згідно з винаходом, сполуки формули !/ вводять тварині, що потребує лікування або попередження Стану.

В одному з втілень, ефективну кількість сполуки формули І можна використати для лікування або попередження будь-якого стану, що лікується або попереджується внаслідок інгібування

ТРПВІ. Прикладами станів, що лікуються або попереджаються внаслідок інгібування ТРПВІ є, але не обмежується, біль, НС, виразка, ЗЗК, і СПК.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можна використовувати для лікування або попередження гострого або хронічного болю. Прикладами болю, що лікується або попереджається використовуючи сполуки формули | є, але не обмежується, раковий біль, центральний біль, пологовий біль, біль при інфаркті міокарду, панкреатичний біль, коліковий біль, пост-операційний біль, головний біль, м'язовий біль, артритний біль, і біль обумовлений періодонтальним захворюванням, включаючи гінгівіт і періодонтит.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне також можуть бути використані для лікування або попередження болю пов'язаного з запаленням або запальними захворюваннями у тварини. Такий біль може виникати через запалення тканини тіла, і яке може бути локальною запальною відповіддю і/або системним запаленням. Наприклад, сполуки формули | можуть бути використані для лікування або попередження болю пов'язаного з запальним захворюванням включаючи, але не обмежується: відторгнення трансплантованого органу; реоксигінаційне ушкодження внаслідок трансплантації органу (дивіться Огирр еї аї., 9). Мої. Сеї! Сагаїйо!ї. 31:297-303 (1999)) включаючи, але не обмежується, трансплантація серця, легені, печінки або нирки; хронічні запальні захворювання суглобів, включаючи артрит, ревматоїдний артрит, остеоартрит і захворювання кісток обумовлені збільшенням резорбції кісток; запальні захворювання легенів, такі як астма, респіраторний дистрессиндром повнолітніх і хронічне обструктивне захворювання дихальних шляхів; запальні захворювання очей, включаючи корнеальну дистрофію, трахому, онхоцеркоз, увеїт, метастатичну офтальмію і ендофтальміт; хронічні запальні захворювання ясен, включаючи гінгівіт і періодонтит; туберкульоз; проказа; запальні захворювання нирок, включаючи уремічні ускладнення, гломерулонефрит і нефроз; запальні захворювання шкіри, включаючи склеродерматит, споріаз і екзему; запальні захворювання центральної нервової системи, включаючи хронічні деміелінізуючі захворювання нервової системи, розсіяний склероз, СНІД- викликана нейродегенерація і хвороба Альцгеймера, інфекційний менінгіт, енцефаломієліт,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз і вірусний або аутоїмунний енцефаліт; аутоїмунні захворювання, включаючи цукровий діабет типу І ї типу Ії; діабетичні ускладнення, включаючи, але не обмежується, діабетична катаракта, глаукома, ретинопатія, нефропатія (така як мікроалюмінарія і прогресуюча діабетична нефропатія), полінейропатія, мононейропатія, вегетативна нейропатія, гангрена ніг, атеросклеротичне захворювання коронарної артерії захворювання периферичних артерій, некетотична гіперглікемічно-гіперосмолярна кома, виразки на ногах, проблеми з суглобами і шкірою або ускладнення слизової оболонки (такі як інфекція, пляма на голені, кандидальна інфекція або некробіоз Іроїдіса аїіабеїїсогит); імунокомплексний васкуліт, і системний ериматозний вовчак (СЕВ); запальні захворювання серця, такі як кардіоміопатія, ішемічне захворювання серця, гіперхолестеролемія і атеросклероз; також як і різні інші захворювання, що мають значні запальні компоненти, включаючи преекпламсію, хронічну печінкову недостатність, травму мозку і спинного мозку і рак. Сполуки формули І також можуть бути використані для лікування або попередження болю пов'язаного з запальним захворюванням, що може, наприклад, бути системним запаленням тіла, наприклад, грам-позитивним або грам-негативним шоком, геморагічним або анафілактичним шоком або шоком викликаним раковою хіміотерапією у відповідь на прозапальні цитокіни, наприклад, шок викликаний прозапальними цитокінами. Такий шок може бути індукований, наприклад, хіміотерапевтичним агентом, що вводять при лікуванні раку.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можуть бути використані для лікування або попередження НС. Прикладами НС, що лікуються або попереджаються використовуючи сполуки формули І є, але не обмежується, нетримання поклику, стресове нетримання, нетримання при переповненні, нейрогенне нетримання і загальне нетримання.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можуть бути використані для лікування або попередження виразки. Прикладами виразок, що лікуються або попереджаються використовуючи сполуки формули І є, але не обмежується, дуоденальна виразка, виразка шлунку, маргінальна виразка, езофагіальна виразка або стресова виразка.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можуть бути використані для лікування або попередження ЗЗК, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можуть бути використані для лікування або попередження СПК. Прикладами СПК, що лікуються або попереджаються використовуючи сполуки формули І є, але не обмежується, СПК спастично товстої кишки і запордомінуючий СПК.

Заявники вважають, що сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне, є антагоністами ТРПВІ1. Винахід також стосується способів інгібування функції ТРПВІ в клітині, що включає контактування клітини здатної експресувати ТРІПВІ з ефективною кількістю сполуки формули І або її фармацевтично прийнятним похідним. Цей спосіб може бути використаний іп міїго, наприклад, як дослідження для вибору клітин, що експресують ТРПВУІ і, відповідно, є корисними як частина дослідження для вибору сполук корисних для лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗ3ЗК або СПК. Спосіб також корисний для інгібування функції ТРПВІ в клітині іп мімо, у тварини, в одному з втілень у людини, шляхом контактування клітини, у тварини, з ефективною кількістю сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного. В одному з втілень, спосіб є корисним для лікування або профілактики болю у тварини. В іншому втіленні, спосіб є корисним для лікування або профілактики НС у тварини. В іншому втіленні, спосіб є корисним для лікування або профілактики виразки у тварини. В іншому втіленні, спосіб є корисним для лікування або профілактики ЗЗ3К у тварини. В іншому втіленні, спосіб є корисним для лікування або профілактики СПК у тварини.

Прикладами тканин, що містять клітини здатні експресувати ТРПРІ є, але не обмежується, нейрональна тканина, тканина мозку, нирки, уротелію і міхура. Способи дослідження клітин, що експресують ТРПРІ добре відомі в цій галузі.

ТЕРАПЕВТИЧНЕ/ПРОФІЛАКТИЧНЕ ВВЕДЕННЯ І КОМПОЗИЦІЇ ВИНАХОДУ

Завдяки їх активності, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне, переважно, є корисними в ветеринарії і при лікуванні людей. Як описується вище, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне є корисними для лікування або попередження Стану.

Коли вводяться тварині, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне типово вводяться як компонент композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт.

Представлені композиції, які містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятне похідне, можуть бути введені перорально. Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне винаходу також можуть вводитись будь-яким іншим прийнятним шляхом, наприклад, за допомогою вливання або введення болюсу, за допомогою абсорбції через епітелій або слизово-шкірних накладок (наприклад, перорально, ректально і кишечник, і т.і.) ії можуть вводитись разом з іншим біологічно-активним агентом. Введення може бути системним або локальним. Відомі різні системи

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування вивільнення, наприклад, інкапсуляція в ліпосоми, мікрочасточки, мікрокапсули, капсули і т.і., і може бути використаний для введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного.

Способами введення є, але не обмежується, внутрішньодермальний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний, внутрішньовенний, підшкірний, інтраназальний, епідуральний, пероральний, сублінгвальний, внутрішньомозковий, інтравагінальний, трансдермальний, ректальний, за допомогою інгаляції або місцево, особливо в очі, ніс, вуха або на шкіру. Шлях введення залишається на розсуд лікаря. В більшості випадків, введення буде призводити до вивільнення сполук формули І або їх фармацевтично прийнятного похідного в кров.

В специфічних втіленнях, може бути бажано вводити сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне локально. Це можна здійснити, наприклад, і не з ціллю обмеження, шляхом локального вливання під час хірургічного втручання, місцевої аплікації, наприклад, при обгортанні рани пов'язкою після хірургічного втручання, за допомогою ін'єкції, за допомогою катетеру, за допомогою супозиторію або клізми або за допомогою імплантату, згаданий імплантат є пористим, непористим або желатинізованим матеріалом, включаючи мембрани, такі як сіаластичні мембрани або волокна.

В деяких втіленнях, може бути бажано вводити сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне в центральну нервову систему або гастроінтестинальний тракт використовуючи придатний шлях, включаючи внутрішньошлункову, інтратекальну і епідуральну ін'єкцію, і клізму.

Внутрішньошлункова ін'єкція може бути здійснена за допомогою внутрньошлункового катетеру, наприклад, приєднаного до резервуару, такого як резервуар Оммая.

Пульмонарне введення також можна виконувати, наприклад, шляхом використання інгалятору або розпилювача, і рецептуру з розпилюючим агентом або через перфузію в фторвуглеводні або синтетичному пульмонарному поверхнево-активному агенті. В деяких втіленнях, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можуть бути сформовані як супозиторії, з традиційними зв'язувальними агентами і екціпієнтами, такими як тригліцериди.

В іншому втіленні, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне можуть бути вивільнені з везикули, зокрема ліпосоми (дивіться Іапдег, зЗсіепсе 249:1527-1533 (1990) і Тгеаї еї аї.,

Прозотез іп їйе ТНегару ої ІпТесійоив бізеазе апа Сапсег 317-327 і 353-365 (1989)).

В ще одному іншому втіленні, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне можуть бути доставлені в системі контрольованого вивільнення або системі тривалого вивільнення (дивіться, наприклад, Сосазоп, Меаіса! Арріїсайоп5 ої СопігоПей Кеївазе, зирга, мої. 2, рр. 115-138 (1984).

Можуть бути використані інші системи контрольованого або тривалого вивільнення, що обговорюються в огляді ІГапдег, 5сіепсе 249:1527-1533 (1990). В одному з втілень, може бути використаний насос (Іапдег, Зсіепсе 249:1527-1533 (1990); Зейоп, САС Стії. Веї. Віотеєйд. Епод. 14:201 (1987); Виспу/айа еї аІ., Зигдегу 88:507 (1980); і Зацаек еї аї., М. Епої. У. Мей. 321:574 (1989)).

В іншому втіленні, можуть бути використані полімерні матеріали (дивіться Медіса! Арріїсайопе ої

Сопігоїїєд Неївазе (І апдег апа М/ізе єадв., 1974); Сопігоїей Огид Віоамаїйїарбіїйу, Огид Ргодисі Оевідп апа Репопгтапсе (Зтоїеп і Ваї!Ї еа5., 1984); Капдег апа Реррах, У Масготої. сі. Кем. Масготої.

Спет. 23:61 (1983); І ему еї аІ., Зсіепсе 228:190 (1985); бигіпд еї аї., Апп. Меийгої. 25:351 (1989); і

Номага еї аї., 9. Меигозигод. 71:105 (1989)). В ще одному іншому втіленні, система контрольованого або тривалого вивільнення може бути розміщена поряд з ціллю сполук формули І, наприклад, в спинному мозку, мозку або шлунково-кишкову тракті, таким чином потребується тільки частина системної дози.

Представлені композиції можуть необов'язково містити придатну кількість фармацевтично прийнятного екціпієнта, для того щоб одержати форму для підходящого введення тварині.

Такі фармацевтичні екціпієнти можуть бути рідкими, такими як вода і олії, включаючи петролейні, тваринні, рослинні або синтетичні олії, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральне масло, кунжутна олія і їм подібні. Фармацевтичними екціпієнтами можуть бути салін, акація, желатин, крохмальна паста, тальк, кератин, колоїдний силікагель, сечовина і їм подібні. Крім того, можуть бути використані допоміжні агенти, стабілізатори, загусники, змащувальні агенти і барвники. В одному з втілень, фармацевтично прийнятні екціпієнти є стерилізованими, коли вводяться тварині. Вода є особливо корисним екціпієнтом, коли сполука формули | вводиться внутрішньовенно. Розчини саліну і водні розчини декстрози і гліцерину також можуть бути використані як рідкі екціпієнти, особливо для розчинів, що ін'єктгуються. Придатними фармацевтичними екціпієнтами також є крохмаль, глюкоза, лактоза, цукроза, желатин, солод, рис, борошно, крейда, силікагель, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, тальк, хлорид натрію, сухе збиране молоко, гліцерин, пропілен, гліколь, вода, етанол і їм подібні. Представлені композиції, при бажанні, також можуть містити незначні кількості змочувальних або емульсифікувальних агентів або рН буферуючих агентів.

Представлені композиції можуть мати форму розчинів, суспензій, емульсій, таблеток, пігулок, кульок, капсул, капсул, що містять рідини, порошків, рецептур тривалого вивільнення, супозиторіїв,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування емульсій, аерозолей, спреїв, суспензій або будь-яких інших форм придатних для використання. В одному з втілень, композиція існує у формі капсули (дивіться, наприклад, патент 05 5,698,155).

Інші приклади придатних фармацевтичних екціпієнтів описуються в Кетіпдіоп'є Рпаптасешісаї!

Зсіепсез 1447-1676 (АМопзо В. Сеппаго єд., 191й ей. 1995), включену сюди як посилання.

В одному з втілень, сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне формулюють у відповідності 3 типовими методиками як композиції адаптовані для перорального введення людині. Композиції для перорального введення можуть бути у формі, наприклад, таблеток, лозенгів, водних або масляних суспензій, гранул, порошків, емульсій, капсул, сиропів або еліксирів.

Перорально призначаємі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, наприклад, підсоложувачи, такі як фруктоза, аспартам або цукор; ароматизатори, такі як м'ята перцева, олія зимолюбка або вишні; барвники; і консерванти, для забезпечення фармацевтично смачної рецептури. Однак, у випадку таблеток або пігулок, композиції можуть бут покриті покриттям, для затримки дезінтегрування і абсорбції в гастроінтестинальному тракті, для того щоб забезпечити тривалу дію протягом тривалого проміжку часу. Селективно проникні мембрани, що оточують осмотично активну рушійну сполуку, також є придатними в перорально використовуваних композиціях. В цих останніх платформах, рідина з оточуючого капсулу середовища насичує рушійну сполуку, яка набухає перемішуючи агент або складний агент через отвори. Ці системи вивільнення можуть забезпечувати, по суті, нульовий профіль вивільнення на противагу обговорюваним системам рецептур негайного вивільнення. Також можуть бути використані інерційні матеріали, такі як моностеарат гліцерину або стеарат гліцерину. Пероральні композиції можуть включати стандартні екціпієнти, такі як маніт, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, сахарат натрію, целюлоза і карбонат магнію. В одному з втілень, екціпієнти є фармацевтично чистими.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можуть бути введені за допомогою засобів контрольованого або тривалого вивільнення або за допомогою пристроїв вивільнення, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Прикладами є, але не обмежується, пристрої описані в патентах 05 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; і 5,733,566, кожен з яких включений сюди як посилання. Такі дозовані форми можуть бути використані для забезпечення контрольованого- або тривалого-вивільнення одного або більшої кількості активних інгредієнтів використовуючи, наприклад, гідропропілметилцелюлозу, інші полімерні матриці, гелі, проникні мембрани, осмотичні системи, багатошарові покриття, мікрочасточки, ліпосоми, мікросфери або їх комбінації для забезпечення бажаного профілю вивільнення в різних пропорціях. Придатні рецептури контрольованого- або тривалого вивільнення відомі середньому спеціалісту в цій галузі, включаючи рецептури описані тут, можуть бути легко вибрані для використання з активними інгредієнтами винаходу. Таким чином, винахід охоплює окремі одиничні дозовані форми придатні для перорального введення, такі як, але не обмежується, таблетки, капсули, гельковпачки і каплети, що адаптовані для контрольованого- або тривалого-вивільнення.

Головною ціллю фармацевтичних композицій контрольованого- або тривалого-вивільнення є покращення лікування з використанням лікарського засобу порівняно з тим ефектом, що досягається при використанні композицій з неконтрольованим або нетривалим вивільненням. В одному з втілень, композиція контрольованого- або тривалого-вивільнення містить мінімальну кількість сполуки формули І для лікування або контролювання стану в мінімальний проміжок часу.

Перевагами композицій контрольованого- або тривалого-вивільнення є тривала активність лікарського засобу, зменшення частоти введення дози і збільшення зручності для пацієнта. Крім того, композиції контрольованого- або тривалого-вивільнення можуть сприятливо діяти протягом всього часу дії або інші характеристики, такі як рівні в крові сполуки формули І, і можуть таким чином зменшувати виникнення небажаних побічних ефектів.

Композиції контрольованого- або тривалого-вивільнення можуть спочатку вивільнювати кількість сполуки формули І або її фармацевтичного прийнятного похідного, що зразу створює бажану терапевтичну або профілактичну дію і поступово і постійно вивільнювати інші кількості сполуки формули І для підтримання цього рівню терапевтичної або профілактичної дії протягом тривалого проміжку часу. Для підтримання постійного рівня сполуки формули І в тілі, сполука формули | може вивільнюватись з дозованої форми із швидкістю, що буде замінювати метаболізовану і екстраговану з тіла кількість сполуки формули І. Контрольоване- або тривале- вивільнення активного інгредієнту може стимулюватись різними умовами, включаючи, але не обмежується, зміна рн, зміна температури, концентрація або присутність ферментів, концентрація або доступність води або інші фізіологічні умови або сполуки.

В іншому втіленні сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можуть бути сформовані для внутрішньовенного введення. Типово, композиції для внутрішньовенного введення містять стерильний ізотонічний водний буфер. Коли необхідно, композиції також можуть включати солюбілізуючий агент. Композиції для внутрішньовенного введення можуть необов'язково

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування включати місцеві анестетики, такі як лігнокаїн для зменшення болю в місці ін'єктування. Зазвичай, інгредієнти поставляють або окремо, або змішані разом у вигляді одиничної дозованої форми, наприклад, як сухий ліофілізований порошок або концентрат вільний від води в герметично закритому контейнері, такому як ампула або маленький пакет з вказаною кількістю активного агенту. Коли сполуки формули І вводяться за допомогою вливання, вони можуть бути розділені, наприклад, на інфузійні пляшечки, що містять стерильну фармацевтичну воду або салін. Коли сполуки формули І вводяться за допомогою ін'єктування, ампулу з стерильною водою для ін'єктування або салін можуть мати такий вигляд, що інгредієнти можуть бути змішані перед введенням.

Кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного, що є ефективною для лікування або попередження стану може бути визначена за допомогою стандартних методик.

Крім того, іп мійго або іп мімо дослідження можуть, необов'язково, бути використані для ідентифікування оптимальних інтервалів дозування. Точна доза для використання буде також залежати від шляху введення і складності стану, що лікується, і повинна бути вибрана згідно з рішенням спеціаліста і умов кожного пацієнта з огляду на, наприклад, опубліковані клінічні дослідження. Однак, придатні ефективні дозовані кількості знаходяться в інтервалі від приблизно 0,01 мг/кг ваги тіла до приблизно 2500 мг/кг ваги тіла, хоча вони типово є приблизно 100 мг/кг ваги тіла або менше. В одному з втілень, ефективна дозована кількість сполуки формули І знаходиться в інтервалі від приблизно 0,01 мг/кг ваги тіла до приблизно 100 мг/кг ваги тіла, в іншому втіленні, приблизно 0,02 мг/кг ваги тіла до приблизно 50 мг/кг ваги тіла, і в іншому втіленні, приблизно 0,025 мг/кг ваги тіла до приблизно 20 мг/кг ваги тіла.

В одному з втілень, ефективна дозована кількість вводиться приблизно кожні 24 г до ослаблення Стану. В іншому втіленні, ефективна дозована кількість вводиться приблизно кожні 12 г до ослаблення Стану. В іншому втіленні, ефективна дозована кількість вводиться приблизно кожні 8 г до ослаблення Стану. В іншому втіленні, ефективна дозована кількість вводиться приблизно кожні б г до ослаблення Стану. В іншому втіленні, ефективна дозована кількість вводиться приблизно кожні 4 г до ослаблення Стану.

Ефективні дозовані кількості описані тут для загальної кількості призначень; що є, якщо вводиться більше ніж одна сполука формули І або її фармацевтично прийнитяне похідне, ефективною дозованою кількістю, що відповідає загальній введеній кількості.

Коли клітина, що здатна експресувати ТРПВІ1 контактує з сполукою формули І іп міїго, кількість ефективна для інгібування функції ТРІПЇВІ рецептора в клітині буде зазвичай знаходитись в інтервалі від приблизно 0,01 мкг/л до приблизно 5 мг/л, в одному з втілень, від приблизно 0,01 мкг/л до приблизно 2,5 мг/л, в іншому втіленні, від приблизно 0,01 мкг/л до приблизно 0,5 мкг/л, в іншому втіленні, від приблизно 0,01 мкг/л до приблизно 0,25 мкг/л розчину або суспензії фармацевтично прийнятного носія або екціпієнта. В одному з втілень, об'єм розчину або суспензії, що містить сполуку формули І або її фармацевтично приинтяне похідне становить від приблизно 0,01 мкл до приблизно 1 мл. В іншому втіленні, об'єм розчину або суспензії становить приблизно 200 мкл.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятне похідне можуть бути досліджені іп міго або іп мімо на бажану терапевтичну або профілактичну активність перед використанням на людях.

Системи тваринних моделей можуть бути використані для демонстрації безпечності і ефективності.

Представлені способи лікування або попередження Стану у тварини, що цього потребує, також можуть включати введення тварині, якій вводиться сполука формули | або її фармацевтично прийнятне, іншого терапевтичного агенту. В одному з втілень, інший терапевтичний агент вводиться в ефективній кількості.

Представлені способи інгібування функції ТРПВІ в клітині, що здатна експресувати ТРПВІ1, також можуть включати контактування клітини з ефективною кількістю іншого терапевтичного агенту.

Ефективні кількості інших терапевтичних агентів добре відомі спеціалісту в цій галузі. Однак, в межах знань спеціаліста в цій галузі визначити оптимальні ефективні кількості інших терапевтичних агентів. В одному з втілень винаходу, де інший терапевтичний агент вводять тварині, ефективна кількість сполуки формули | є меншою ніж ефективна кількість, коли б інший терапевтичний агент не призначався. В цьому випадку, без зв'язку з теорією, зрозуміло, що сполуки формули І і інший терапевтичний агент діють синергічно при лікуванні або попередженні Стану.

Іншим терапевтичним агентом є, але не обмежується, агоніст опіоїду, неопіоїдний анальгетик, нестероїдний протизапальний агент, протимігреневий агент, інгібітор Сох-ІЇ, протиблювотний агент, р-адренергічний блокатор, антиконвульсант, антидепресант, блокатор Са? -каналів, протираковий агент, агент для лікування або попередження НС, агент для лікування або попередження виразки, агент для лікування або попередження ЗЗК, агент для лікування або попередження СПК, агент для лікування звички, агент для лікування хвороби Паркінсона і паркінсонізму, агент для лікування

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування тривоги, агент для лікування епілепсії, агент для лікування інсульту, агент для лікування припадку, агент для лікування свербіння, агент для лікування психозу, агент для лікування хореї Хантінгтона, агент для лікування АЛС, агент для лікування когнітивного розладу, агент для лікування мігрені, агент для лікування блювоти, агент для лікування дискінезії або агент для лікування депресії і їх суміші.

Прикладами корисних агоністів опіоїду є, але не обмежується, алфентаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, бензитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, дампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетил бутират, діпіпанон, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазен, фентаніл, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, налбуфін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверин, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, фенопіридин, піминодин, піритрамід, прогептазин, промедол, проперидин, пропірам, пропоксифен, суфентаніл, тілідин, трамадол, їх фармацевтично прийнятні солі і їх суміші.

В деяких втіленнях, агоніст опіоїду вибирають з кодеїну, гідроморфону, гідрокодону, оксикодону, дигідрокодеїну, дигідроморфіну, морфіну, трамадолу, оксиморфону, їх фармацевтично прийнятних солей і їх сумішей.

Прикладами корисних неопіоїдних анальгетиків є нестероїдні протизапальні агенти, такі як аспірин, ібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенова кислота, флупрофен, буклоксанова кислота, індометацин, суліндак, толметин, зомерірак, тіопінак, зидометацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, окспінак, мефенамінова кислота, меклофенамінова кислота, флуфенамінова кислота, нифлумінова кислота, толфенамінова кислота, дифлуризал, флуфенізал, піроксикам, сидоксикам, ізоксикам і їх фармацевтично прийнятні солі і їх суміші. Іншими придатними неопіоїдними анальгетиками є наступні, без обмеження, хімічні класи анальгетиків, антипіретиків, нестероїдних протизапальних лікарських засобів: похідні саліцилової кислоти, включаючи аспірин, саліцилат натрію, трисаліцилат холіну магнію, салсалат, дифлунізал, саліцилсалицілова кислота, сульфазалазин і олсалазин; похідні пара-амнофенолу включаючи ацетамінофен і фенацетин; індол і інденоцтові кислоти, включаючи індометацин, суліндак і етодолак; гетероарилоцтова кислоти, включаючи толметин, диклофенак і кеторолак; антранілові кислоти (фенамати), включаючи мефенамінову кислоту і меклофенамінову кислоту; енольні кислоти, включаючи оксиками (піроксикам, теноксикам) і піразолідиндіони (фенілбутазон, оксифентартазон); і алканони, включаючи набуметон. Для більш детального ознайомлення з

НСПЗЛК, дивіться Раці А. Іпзеї, АпаїЇдевзіс-Апіїругеїйс апа Апії-іпПаттайюгту Адепіз апа Огид5

Етріоуєй іп їШїе Тгєаїтепі ої Соц, боодтап 4 Сіїтап'є Те Рпаптасоіодіса! Вазів ої Тегарешісв 617-57 (Реіту В. Моїїппой апа Наутопа МУ. ВКидаоп єдв5., 9 ей 1996) і СІєп К. Напзоп, Апа!девіс,

Апііругеїйс апа Апії-ІпПаттайогу Огидз5 іп Кетіпдіоп: Те Зсіепсе і Ргасіїсе ої Рпагтасу Мо! І! 1196- 1221 (А. В. Сеппаго єд. 1917 ей. 1995), які включені сюди як посилання у всій своїй повноті.

Приклади корисних інгібіторів Сох-ІЇ і 5-ліпоксигенази, також як і їх комбінації, описуються в патенті ОБ 6,136,839, який включений сюди як посилання у всій своїй повноті. Прикладами корисних інгібіторів Сох-ІІ є, але не обмежується, рофекоксиб і целекоксиб.

Прикладами корисних протимігреневих агентів є, але не обмежується, алпіроприд, бромокриптин, дигідроерготамін, доласетрон, ергокорнін, ергокомінін, ергокриптин, ергоновін, ергот, ерготамін, флумедроксон ацетат, фоназин, кетансерин, лісурид, ломеризин, метилергоновін, метисергід, метопролол, наратриптан, оксеторон, пізотилін, пропранолол, рісперидон, ризатриптан, суматриптан, тімолол, тразодон, золмітриптан і їх суміші

Інший терапевтичний агент також може бути корисним для зменшення будь-яких потенційних побічних ефектів сполуки формули І. Наприклад, іншим терапевтичним агентом може бути протиблювотний агент. Прикладами корисних протиблювотних агентів є, але не обмежується, метоклопрамід, домперідон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцин моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромприд, буклізин, клебоприд, циклизин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металатал, метопімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополпмін, сулпірид, тетрагідроканабінол, триетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміші.

Прикладами корисних р-адренергічних блокаторів є, але не обмежується, ацебутолол, алпренолол, амосулабол, аротінолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бізопролол, бопіндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунітролол, бупранолол, бутидрин гідрохлорид, бутофілолол, каразолол, картеолол, карведилол, целіпролол, кетамолол, клоранолол, дилевалол,

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування епанолол, есмолол, інденолол, лабеталол, левобунолол, мепіндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небівалол, ніфенанол, ніпраділол, окспренолол, пенбутолол, піндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сульфінанол, талінолол, тертатолол, тілісолол, тімолол, толіпролол і ксібенолол.

Прикладами корисних антиконвульсантів є, але не обмежується, ацетилфенетурид, альбутоїн, алоксидон, аміноглутетімід, 4-аміно-3-гідроксимасляна кислота, атролактамід, бекламід, бурамат, бромід кальцію, карбамазепін, цинромід, клометіазол, клоназепам, децимемід, діетадіон, диметадіон, доксенітроїн, етеробарб, етадіон, етосукцимід, етотоїн, фелбамат, флуоресон, габапентин, 5-гідрокситриптофан, ламотригін, бромід магнію, сульфат магнію, мефенілоїн, мефобарбітал, метарбітал, мететоїн, метсукцимід, 5-метил-5-(3-фенантрил)гідантоїн, З-метил-5- фенілгідантоїн, наркобарбітал, німетазепам, нітразепам, окскарбазепін, параметадіон, фенацемід, фенетарбітал, фенетурид, фенобарбітал, фенсукцимід, фенілметилбарбітурова кислота, фенітоїн, фетенілат натрію, бромід калію, прегабалін, примідон, прогабід, бромід натрію, соланум, бромід стронцію, суклофенід, султіам, тетрантоїн, тіагабін, топірамат, триметадіон, вальпронова кислота, валпромід, вігабатрин і зонісамід.

Прикладами корисних антидепресантів є, але не обмежується, бінедалін, кароксазон, циталопрам, (5)-циталопрам, диметазан, фенкамін, індалпін, інделоксазин гідрохлорид, нефопам, номіфензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралін, тіазезім, тразодон, бенмоксин, іпроклозид, іпроніазид, ізокарбоксазид, ніаламід, октамоксин, фенелзин, котинін, роліциприн, роліпрам, мапротилін, метраліндол, міансерин, міртазепін, адиназолам, амітриптилін, амітриптиліноксид, амоксапін, бутриптилін, кломіпрамін, демексиптилін, дезипрамін, дибензепін, диметакрин, дотієпін, доксепін флуацизин, іміпрамін, іміпрамін М-оксид, іпріндол, лофепрамін, мелітрацен, метапрамін, нортриптилін, ноксиптилін, опіпрамол, пізотилін, пропізепін, протриптилін, хінупрамін, тіанептин, триміпрамін, адрафініл, бенактизин, бупропіон, бутацетин, діоксадрол, дулоксетин, етоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадіол, флуоксетин, флувоксамін, гематопорфірин, гіперицин, левофацетоперан, медифоксамін, мілнаципрам, мінаприн, моклобемід, нефазодон, оксафлозан, пібералін, пролінтан, пірисукцидеанол, ритансерин, роксіндол, хлорид рубідію, сулпірид, тандоспірон, тозалінон, тофенацин, толоксатон, транілципромін, І-триптофан, венлафаксин, вілоксазин і зимелдин.

Прикладами корисних блокаторів Са?-каналів є, але не обмежується, бепрідил, клентіазем, ділтіазем, фендилін, галопаміл, мібефраділ, преніламін, семотіадил, теролідин, верапаміл, амлодипін, аранідипін, барнідипін, бенідипін, цилнідипін, ефонідипін, елгодипін, фелодипін, ізрадипін, лацидипін, лерканідипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, нілвадипін, німодипін, нізолдипін, нітрендипін, цинаризин, флунаризин, лідофлазин, ломеризин, бенциклан, етафенон, фентофарон і перхексилін.

Прикладами корисних протиракових агентів є, але не обмежується, ацивіцин, акларубіцин, акодазол гідрохлорид, акронін, адозелецин, алдеслеукін, алтретамін, амбоміцин, аметантрон ацетат, аміноглутетимід, амсакрин, анатсрозол, антраміцин, аспарагіназа, асперлін, азацитидин, азетепа, азотоміцин, батімастат, бензодепа, бікалутамід, бісантрен гідрохлорид, біснафід димезилат, бізелезин, блеоміцин сульфат, бреквінар натрію, бропіримін, бусульфан, кактиноміцин, калустерон, карацемід, карбетімер, карбоплатин, кармустин, карубіцину гідрохлорид, карзелезин, седефінгол, хлорамбуцил, циролеміцин, цисплатин, кладрибін, криснатолу мезилат, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцину гідрохлорид, децитабін, дексормаплатин, дезагуанін, дезагуаніну мезилат, діазихон, доцетаксель, доксорубіцин, доксорубіцину гідрохлорид, дролоксифен, дролоксифену цитрат, дромостанолону пропіонат, дуазоміцин, едатрексат, ефломітину гідрохлорид, елсамітрицин, ендоплатин, енпромат, епіпропідин, епірубіцину гідрохлорид, ербулозол, езорубіцину гідрохлорид, естрамустин, естрамустину фосфат натрію, етанідазол, етопозид, етопозид фосфат, етоприн, фадрозол гідрохлорид, фазарабін, фенретинід, флоксуридин, флударабін фосфат, фторурацил, флуроцитабін, фосхідон, фостріецин натрію, гемцитабін, гемцитабіну гідрохлорид, гідроксисечовина, ідарубіцину гідрохлорид, іфосфамід, ілмофозин, інтерлейкін ІЇ (включаючи рекомбінантний інтерелейкін І! або гі/2), інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2р, інтерферон альфа-п1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета-іа, інтерферон гама-ІіБ, іпроплатин, іринотекану гідрохлорид, лінреотид ацетат, летрозол, леупроліду ацетат, ліарозолу гідрохлорид, лометроксол натрій, ломустин, лозоксантрон гідрохлорид, мазопрокол, маінтанзин, меклоретамін гідрохлорид, мегестрол ацетат, меленгестрол ацетат, мелфалан, меногаріл, меркаптопурин, метотрексат, метотрексат натрій, метоприн, метуредепа, мітиндомід, мітокарцин, мітокромін, мітогілін, мітомалцин, мітоміцин, мітоспер, мітотан, мітоксантрону гідрохлорид, мікофенольна кислота, нокодазол, ногаламіцин, ормаплатин, оксисуран, паклітаксель, пегаспаргаз, пеліоміцин, пентамустин, пепломіцину сульфат, перфосфамід, піпоброман, піпосульфан, піроксантрону гідрохлорид, плікаміцин, пломестан, порфімер натрій, порфіроміцин, преднімустин, прокарбазину

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування гідрохлорид, пуроміцин, пуроміцину гідрохлорид, піразофурин, рібоприн, роглетимід, сафінгол, сафінголу гідрохлорид, семустин, симтразен, спарфозат натрій, спарзоміцин, спірогерманій гідрохлорид, спіромустин, спіроплатин, стрептонігрин, стрептозоцин, сулофенур, талізоміцин, текогалан натрій, тегафур, тулоксантрону гідрохлорид, темопорфін, теніпозид, тероксирон, тестолактон, тіаміприн, тіогуанін, тіотепа, тіаазофурин, тірапазамін, тореміцен цитрат, трестолону ацетат, трицирибіну фосфат, триметрексат, триметрексат глюкоронат, трипторелін, тубулозолу гідрохлорид, азотистий іприт, уредепа, вапреотид, вертепорфін, віебластин сульфат, вінкристину сульфат, віндезин, віндезину сульфат, вінепідин сульфат, вінгліцинату сульфат, вінлеурозину сульфат, вінорелбіну тіртрат, вінрозидин сульфат, вінзолідину сульфат, ворозол, зеніплатин, зіностатин, зорубіцину гідрохлорид.

Прикладами інших протиракових лікарських засобів є, але не обмежується, 20-епі-1,25- дигідроксивитамін 03; 5-етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфулвен; адецифенол; адозелецин; алдеслеукін; АГЇ/-ТК антагоністи; алтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінова кислота; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастразол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст О; антагоніст с; антарелікс; анти-дорсалізинговий морфогенетичний протеїн-1; антиандроген, карцинома простати; антиестроген; антинеопластон; антисмислові олігонуклеотиди; афідиколін гліцинат; модулятори гену апоптозу; регулятори апоптозу; аурінова кислота; ага-СОР-ОІ -РТВА; аргініндеаміназа; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатірозин; похідні бакатину І; баланол; батімастат; антагоністи ВСК/АВІ; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні беталактаму; бета- алетин; бетакламіцин В; бетулінова кислота; інгібітор БЕОЕ; бікалутамід; бісантрен; бісазиридинілспермін; біснафід; бістратен А; бізелезін; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін сульфоксимін; кальципотріол; калфостин С; похідні капмптотецину; канаріпокс 1-2; капецитабін; карбоксамід-аміно-триазол; карбоксиамідотриазол; СакКезі М3; САМ 700; інгібітор модифікувача хряща; карзелестин; інгібітори казеїнкінази (ІСО5); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорлнс; хлорхіноксалін сульфонамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатину; конагенін; крамбесцидин 816; кріснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципемцін; цитарабін окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазихон; дидемнін В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; дигідротаксол, 9-; діоксаміцин; дифенілспіромустин; доцетаксель; доконазол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин ЗА; ебселен; екомустин; еделфозин; едреколомаб; ефломітин; елемен; емітефур; епірубіцин; епрістерид; аналог естрамустину; агоністи естрогену; антагоністм естрогену; етанідазол; етопозид фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; Ффлавопіридол; флезеластин; флуастерон; флударабін; фтордауноруніцин гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостриєцин; фотемустин; тексафірин гадолінію; нітрат галію; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; герегулін; гексаметилен бісацетамід; гіперіцин; ібандронова кислота; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломостат; імідазоакридони; іміхімод; імуностумулюючі пептиди; інгібітор рецептора інсулінподібного фактору росту-І; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; іобенгуан; йододоксирорубіцин; 4- іпомеанол; іропласт; ірсогладин; ізобенгазол; ізогомогалікондрин В; ітазетрон; ясплакінолід; кагалалід Е; ламеларин-М триацетат; ланреотид; леінаміцин; ленограстим; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкеміяінгібуючий фактор; лейкоцит альфа інтерферон; леупролідтестрогеняпрогестерон; леупрорелін; левамізол; ліарозол; аналог лінійного поліаміну; ліпофільний дисахаридний пептид; ліпофільні сполуки платини; лізоклінамід 7; лобапталін; ломбріцин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; ловастатин; локсорибін; луртотекан; тексафірин літію; лізофілін; вірулентні пептиди; маїтанзин; матостатин А; марімастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матричної металопротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназа; метоклопрамід; інгібітор МІР; міфепристон; мілтефозин; міримостим; неузгоджена дволанцюгова РНК; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; фактор росту мітотоксин фібробласт-сапорин; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональне антитіло хоріонічного гонадотропіну людини; монофосфорилоїпід Ажстінки міобактеріальних клітин; мопідамол; інгібітор гену стійкості до багатьох лікарських засобів; раковий супресор; протираковий агент на основі гірчиці; мікапероксид В; екстракт стінок мікобактеріальних клітин; міріапорон; М- ацетилдиналін; М-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксонпентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубцин; неридронова кислота; нейтральна ендопептидаза; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту; нітроксидні антиоксиданти; нітрулін;

Об-бензилгуанін; октреотид; окіуенон; олігонуклеотиди; онапрістон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральні індуктори цитокіну; ормаплатин; озатерон; оксаліплатин; оксауноміцин;

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування паклтаксель; аналоги паклітакселю; похдні паклітакселю; палауамін; палмітоїлрізоксин; памідронова кислота; панакситріол; паноміфен; парабактин; пазеліптин; пегаспаргаза; пелдезин; пентосан полісульфат натрію; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпін гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор активатору плазміногену; комплекси платини; сполуки платини; комплекс платина-триамін; орфімер натрію; порфіроміцин; преднізон; пропіл біс-акридин; простагландин 2; інгібітори протеасоми; протеїн А-оснований імуномодулятор; інгібітор протеїнкінази С; інгібтори протеїнкінази С, мікроалгальний; інгібітори протеїнтірозинфосфатази; інгібітори пуриннуклеозидфосфорилази; пурпурини; піразолоакридин; піридоксильовані гемоглобінполіоксиетилен кон'югати; антагоністи гаї; ралтітрексид; рамосетрон; інгібітори гах фарнезілпротеїнтрансферази; інгібітори га5; інгібітор габ5-САР; ретеліптин деметильований; ренію Ке!85 етидронат; ризоксин; рібозими; ВІЇ ретинамід; роглетимід; рохітукін; ромуртид; роквінимекс; рубігінон В1; рубоксил; сафінгол; саїінтопін; ЗагоМИ; саркофітол А; сарграмостим; Баії 1 міметики; семустин; інгібітор модифікування старіння 1; смислові олігонуклеотиди; інгібітори сигнальної трансдукції; модулятори сигнальної трансдукції; протеїн, що зв'язує одноланцюговий антиген; сізофіран; зобузоксан; борокаптат натрію; фенілацетат натрію; солверол; моматомедин зв'язуючий протеїн; сонермін; спарфозова кислота; спікаміцин 0; спіромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін; інгібітор стволових клітин; інгібітори ділення стволових клітин; стіпіамід; інгібітори стромелізину; сульфінозин; антагоніст сусперактивного вазоактивного інтестинального пептиду; сурадіста; сурамін; сваінзонін; сінтетичні глікозаміноглікани; талімустин; тамоксифен метіодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрій; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; темозоломід; теніпозид; тетрахлордекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоіїетин; тромбопоіетин міметичний; тімалфазин; агоніст рецептора тімопоіетину; тімотринан; тіроїдстимулюючий гормон; оловоетилетіопурпурин; тірапазамін; біхлорид титаноцену; топсентин; тореміфен; фактор поліпотенційної стволової клітини; інгібітори трансляції; третіноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; тропізетрон; туростерид; |інгібіторин тірозинкінази; тирфостини; інгібітори ОВС; убенімекс; урогенітальний синус-аохідний інгібувальний фактор росту; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; варіолін В; системний вектор еритроцитного гену; веларезол; верамін; вердінс; вертепорфін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин; ворозол; занотерон; зеніплатин; зілассорб і зиностатин стималамер.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження НС є, але не обмежується, пропантелін, іміпрамін, гіосциамін, оксибутинін і дицикломін.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження виразки є, антациди, такі як гідроксид алюмінію, гідроксид магнію, бікарбонат натрію і бікарбонат кальцію; сукрафлат; сполуки вісмуту, такі як субсаліцилат вісмуту і субцитрат вісмуту; Нег антагоністи, такі як циметидин, ранітидин, фамотидин і нізайидин; НУ, К"-АТфФази інгібітори, такі як омепразол, іанзопразол і ланзопразол; карбеноксолон; міспростол; і антибіотики, такі як тетрациклін, метронідазол, тімідазол, кларитроміцин і амоксицилін.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження ЗЗК є, але не обмежується, антихолінергічні лікарські засоби; дифеноксилат; лоперамід; дезодорована тинктура опію; кодеїн; антибіотики широко спектру дії, такі як метронідазол; сульфазалазин; олсалазин; мезаламін; преднізон; азатіоприн; меркаптопурин і метотрексат.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження СПК є, але не обмежується, пропантелін; антагоністи мускаринового рецептора, такі як пірензапін, метоктрамін, іпратропій, тіотропій, скополамін, метскополамін, гоматропін, гоматропін метилбромід і метантелін; і протидіарейні засоби, такі як дифеноксилат і лоперамід.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження залежності є, але не обмежується, метадон, дезипрамін, амантадин, флуксетин, бупреноприн, агоніст опіату, 3- феноксипіридин, левометадил ацетат гідрохлорид і антагоністи сератоніну.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження хвороби

Паркінсона і паркінсонізму є, але не обмежується, карбідопа/леводопа, перголід, бромкриптин, ропінірол, праміпексол, ентакапон, толкапон, селегілін, амантадин і тригексифенідил гідрохлорид.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження тривоги є, але не обмежується, бензодіазепіни, такі як алпразолам, бротізолам, хлордіазепоксид, клобазам, клоназепам, клоразепам, демоксепам, діазепам, естазолам, флумазеніл, флуразепам, галазепам, лоразепам, мідазолам, нітразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам і триазолам; небензодіазепінові агенти, такі як буспірон, гепірон, іпсапріон, тіоспірон, золпікон, золпідем і залеплон; транквілізатори, такі як барбітурати, наприклад, амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, буталбітал, мефобарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал і тіопентал; і пропандіольні карбамати, такі як мепробамат і тібамат.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження епілепсії є, але не обмежується, карбамазепін, етозуксимід, габапентин, ламотригнін, фенобарбітал, фенітоїн, примідон, валпронова кислота, триметадіон, бензодіазепіни, у-вініл СЗАВА, ацетазоламід і фелбамат.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження інсульту є, але не обмежується, антикоагулянти, такі як гепарин, агенти, що руйнують тромби, такі як стрептокіназа або активатор плазміногену тканини, агенти, що зменшують набряк, такі як маніт або кортикостероїди, і ацетилсаліцилова кислота.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження епілепсії є, але не обмежується, карбамазепін, етозуксимід, габапентин, ламотригнін, фенобарбітал, фенітоїн, примідон, валпронова кислота, триметадіон, бензодіазепіни, габапентин, ламотригнін, у-вініл

САВА, ацетазоламід і фелбамат.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження а свербіння є, але не обмежується, налтрексон; налмефен; даназол; трициклічні сполуки, такі як амітриптилін, іміпрамін і доксепін; антидепресанти, такі як сполуки приведені нижче, ментол; камфора; фенол; прамоксин; капсаїцин; діготь; стероїди і антигістаміни.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження психозу є, але не обмежується, фенотіазини, такі як хлорпромазин гідрохлорид, мезоридазин безилат і торідазин гідрохлорид; тіоксантани, такі як хлорпротіксен і тіотіксен гідрохлорид; клозапін; рисперидон; оланзапін; кветіапін; кветіапін фумарат; галоперідол; галоперідол деканоат; локсапін сукцинат; моліндон гідрохлорид; пімозид і зипразидон.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження хореї

Хантінгтона є, але не обмежується, галоперідол і пімозид.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження АЛС є, але не обмежується, баклофен, нейтрофічні фактори, рілузол, тизанідин, бензодіазепіни, такі як клоназепан і дантролен.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження когнітивних розладів є, але не обмежується, агенти для лікування або попередження деменції, такі як такрин; донепезил; ібупрофен; антипсихотичні лікарські засоби, такі як тіорідазин і галоперидол; і антидепресанти, такі як сполуки приведені нижче.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження мігрені є, але не обмежується, суматриптан; метисергід; ерготамін; кофеїн і бетаблокатори, такі як пропранолол, верапаміл і дивалпроекс.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження блювоти є але не обмежується, антагоністи 5-НТз рецептора, такі як ондансетрон, доласетрон, гранісетрон і тропізетрон; антоганісти допамінового рецептора, такі як прохлорперазин, триетилперазин, хлорпромазин, метоклопрамід і домперідон; глюкокортикоїди, такі як дексаметазон; і бензодіазепіни, такі як лоразепам і алпразолам.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження дискінезії є, але не обмежується, резерпін і тетрабеназин.

Прикладами корисних терапевтичних агентів для лікування або попередження депресії є, але не обмежується, трициклічні антидепресанти, такі як амітриптилін, амоксапін, бупропіон, кломіпрамін, дезипрамін, доксепін, іміпрамін, мапротилінр, нефазадон, нортриптилін, протриптилін, тразодон, триміпрамін і венлафлаксин; інгібітори селективного повторного поглинання серотоніну, такі як циталопрам, (5)-)уциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сетралін; інгібітори моноаміноксидази, такі як ізокарбоксазид, паргілін, фенелзин і транілципромін; і психостимулянти, такі як декстроамфетамін і метилфенідат.

Сполука формули | або її фармацевтично прийнятне похідне і інший терапевтичний агент можуть діяти адитивно або, в одному з втілень, синергічно. В одному з втілень, сполуку формули вводять одночасно з іншим терапевтичним агентом. В одному з втілень, може вводитись композиція, що містить ефективну кількість сполуки формули І і ефективну кількість іншого терапевтичного агенту. Альтернативно, композиція, що містить ефективну кількість сполуки формули І і інша композиція, що містить ефективну кількість іншого терапевтичного агенту, можуть вводитись одночасно. В іншому втіленні, ефективна кількість сполуки формули І вводиться перед або після введення ефективної кількості іншого терапевтичного агенту. В цьому втіленні, сполука формули І вводиться в той час як інший терапевтичний агент проявляє свою терапевтичну дію або інший терапевтичний агент вводиться в той час як сполука формули !| проявляє свою попереджуючу або терапевтичну дію спрямовану на лікування або попередження Стану.

Композицію винаходу одержують за способом, що включає змішування сполуки формули І або фармацевтично прийнятного похідного і фармацевтично прийнятного носія або екціпієнта.

Змішування можна провести використовуючи способи добре відомі для змішування сполуки (або

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування солі) і фармацевтично прийнятного носія або екціпієнта. В одному з втілень, композицію одержують так, що сполука формули І присутня в композиції в ефективній кількості.

НАБОРИ

Винахід охоплює набір, що може спрощувати введення сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятного похідного тварині.

Типово набір винаходу містить одиничну дозовану форму сполуки формули І. В одному з втілень, одинична дозована форма є контейнером, який може бути стерильним, і який містить ефективну кількість сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт. Набір також може містити мітку або надруковані інструкції по використанню сполуки формули | для лікування або попередження Стану. Набір також може містити одиничну дозовану форму іншого терапевтичного агенту, наприклад, другий контейнер, що містить ефективну кількість іншого терапевтичного агенту і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт. В іншому втіленні, набір включає контейнер, що містить ефективну кількість сполуки формули І і ефективну кількість іншого терапевтичного агенту і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт. Прикладами інших терапевтичних агентів є, але не обмежується, сполуки описані вище.

Набори винаходу також можуть містити пристрій, що є корисним для введення одиничних дозованих форм. Прикладами таких пристроїв є, але не обмежується, шприц, мішок для крапельниці, пластир, інгалятор і клізма.

Наступні приклади приведені для полегшення розуміння винаходу і, звичайно, не повинні розглядатись як такі, що специфічно обмежують винахід описаний і заявлений тут. Такі варіації винаходу, включаючи заміну всіх еквівалентів відомих зараз або знайдених пізніше, які будуть в межах знань спеціаліста в цій галузі і змін в рецептурі або незначних змін в експериментальному плані, розглядаються в межах рамок винаходу приведеного тут.

ПРИКЛАДИ

ПРИКЛАДИ 1-9, 10А І 108: СИНТЕЗ СПОЛУК ФОРМУЛИ І

Приклад 1: Синтези сполук 21, 11, 02, 51, Іб, М1, 9Уб 2,3-дихлор-5-формілпіридин сноН сно сі АМ сі АМ

СІ (о 64 65

В 500 мл круглодонній колбі, оксид марганцю (43,5 г, 0,50 моль) додавали до розчину 2,3- дихлор-5-гідроксиметилпіридину (64, 8,10 г, 50,0 ммоль) в безводному СНесСіг (150 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25 "С протягом 48 г, фільтрували через ЦЕЛІ і концентрували при пониженому тиску. Суміш хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали градієнтом етилацетат (0 95-40 95)/гексани одержуючи 7,2 г 65 (90 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,08 (1Н, с), 8,77 (1Н, д, 9У-1,97 Гц), 8,25 (1Н, д, 9-1,97

Гц). РХ/МС (М): 176. 2,3-Дихлор-5-вінілпіридин сно -

З/ РРІБСНЗВг чШ пень сі дм (т-ВиО Ж с М а са 65 06

До перемішуваної суспензії броміду метилтрифенілфосфонію (10,0 г) в толуолі (200 мл) при 0 "С порціями додавали т-бутоксид калію (3,07 г) одержуючи жовту суспензію. Через 1 г, реакційну суміш охолоджували до -20 "С і по краплям додавали 65 (4,0 грам, 22,72 ммоль) розчиненого в тетрагідрофурані (б мл) одержуючи пурпурову суспензію. Реакційну суміш нагрівали до 0 "с і перемішували протягом ще 1 г. Потім реакційну суміш обробляли насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл) і розводили етилацетатом (200 мл). Одержаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Одержаний продукт хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали градієнтом етилацетат (0 95-10 уо)/гексани одержуючи 2,77 г 66 (70 Фо вихід).

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,30 (1Н, д, 9У-2,19Гц), 7,80 (1Н, д, уУ-2,19Гц), 6,63 (1Н, дд, 9-10,96, 17,680Гцу), 5,86 (1Н, д, У-17,80Гц), 5,45 (1Н, д, 9У-10,96Гц). РХ/МС (М1): 174. (5)-1-(5,6-дихлорпіридин-З3-іл)етан-1,2-діол і (К)-1-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)етан-1,2-діол

ОН й ла, ОН ех АР-тіх о. ХУ -жн- - 35 аби" отвоно дина (о) с 66 67а он 7 Он

Ме АР-тіх р - -- » т - - я ал т-Воон валах

С са 66 67Ь

До перемішуваної суспензії АО-тіх а (8,95 г) або АО-тіх ВД (8,95 г) у воді (32 мл) і т-бутанолі (27 мл) при 0 "С додавали розчин 66 (0,909 г, 5,25 ммоль) в т-бутанолі (5 мл). Через 24 г, додавали твердий сульфіт натрію (9,57 г) і одержану суспензію залишали перемішуватись при температурі приблизно 25 "С протягом 30 хв. Суміш екстрагували три рази етилацетатом (50 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, промивали розсолом, сушили (Маг5О»х), і концентрували при пониженому тиску. Суміш хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали етилацетат(50 95-100 9до)/гексани, одержуючи 0,75 г продукту (67а для АЮ-тіх са або 676 для АО-тіх ВД) як білу тверду речовину (70 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 8,29 (ІН, дд, 9-0,44, 1,97Гц), 7,87 (1Н, дд, 9-0,66, 2,19Гцу), 4,87 (1Н, м), 3,84 (1Н, м), 3,66 (1Н, м), 2,83 (ІН, д, 9-5,92Гц), 2,11 (1Н, т, У-5,92Гц). РХ/МС (М1): 208. (5)-3-Хлор-5-(1,2-дигідрокси-етил)-3,6'-дигідро-2'Н-(2,4біпіридиніл-1--карбонової кислоти трет- бутиловий естер нО,, ' (Фін 3-4 Ще

НО,,, (6) (в); М то Тон "В' РаО(РРБ3)»СІЮ СІ

КСО, в: хх ех ни - 5 -

АМ

СІ М М с Ж Ж (в) (6) () о 67а - -- 68 69

У 150 мл колбу завантажували б7а (0,70 г, 3,37 ммоль), (М-трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-борної кислоти пінаколовий естер (68, 1,25 г, 4,04 ммоль), РД(РРАз)2Сі» (0,189 г, 0,27 ммоль), карбонат калію (0,883 г, 6,40 ммоль), і суміш ОМЕ/ЕЮН/НгО (8 мл/4 мл/8 мл).

Реакційну суміш промивали азотом, колбу закривали і реакційну суміш нагрівали при 90 "С при інтенсивному перемішуванні. Через 2 г, реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 25"0б і розводили ЕТОАс (50 мл). Органічний шар промивали розсолом, сушили (Маг5Оа4) і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи градієнт етилацетат (50 950-100 9угексани одержуючи 0,96 г 69 (80 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,47 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 6,06 (1Н, м), 4,74 (1Н, т, 9-5,92ГЦ), 4,12 (2Н, м), 3,67 (АН, м), 2,54 (2Н, м), 1,52 (9Н, с). РХ/МС (М-1): 355.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (5)-1-(3-Хлор-127,3,6'-тетрагідро-(2,4біпіридиніл-5-іл)-етан-1,2-діол он пеОтоН ов, те он

Ух 7

М

СІ М

НСІ СІ

--ж3- хх

Ух

М

Н

() (6) ра " 69

У колбу (50 мл) завантажували 69 (0,90 г, ммоль) і 2М НОСІ в ЕСО (10 мл) і закривали. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 20 г. Реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 25 "С і твердий осад фільтрували, промивали ЕСО (20 мл) і сушили при пониженому тиску одержуючи 0,65 г 70 (299 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 8,74 (1Н, с), 8,52 (1Н, с), 6,38 (ІН, м), 4,91 (1Н, м), 4,00 (2Н, м), 3,75 (4Н, м), 3,54 (2Н, т, 9У-5,92Гц), 2,89 (2Н, м). РХ/МС (М-1): 255. (5)-3-Хлор-5-(1,2-дигідрокси-етил)-3,6'-дигідро-2'Н-(2,4біпіридиніл-1-карбонової кислоти (4- трифторметил-феніл)амід он ОН, ",, ОН (Фін! 7 ф -0о М

М с 2

В о р

М ї СЕз Ж -- Я -Ж -т3- ) МН 70 ПРІВА 8

СЕЗ

71

До суспензії 70 (800 мг, 2,45 ммоль) в безводному дихлорметані (20 мл), по краплям додавали діізопропілетиламін (О1ІЕА, 2 мл) і реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25 "С протягом 10 хв. Суміш охолоджували до -10 "С і повільно протягом 5 хв додавали 1-ізоціанато-4- (трифторметил)бензол (462 мг, 2,45 ммоль), який розводили безводним дихлорметаном (5 мл).

Після перемішування при -10 "С протягом 10 додаткових хвилин, суміш хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи градієнт метанол (0 95- 90)/етилацетат одержуючи 0,60 г 71 (56 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,49 (1Н, дд, 9У-0,44, 1,75Гц), 7,94 (1Н, дд, 9У-0,44, 1,75Гц), 7,72 (4Н, м), 6,14 (1Н, м), 4,78 (1ТН, т, 9У-5,70Гу), 4,27 (2Н, м), 3,82 (2Н, т, У-5,70Гц), 3,70 (2Н, м), 2,66 (2Н, м). МС: т/ - 441. (5)-3-Хлор-5-(1,2-дигідрокси-етил)-3,6'-дигідро-2'Н-(2,4біпіридиніл-1-карбонової кислоти (4- трет-бутил-феніл)амід

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

НО, но, в рон как ол у ся

М | ее

ТХ сі М

М

СІ ее ее

М

Ох

ПІВА о МН 70 о

Пп

Вказану в заголовку сполуку 1 одержували використовуючи методику подібну до описаної для одержання 7271 за винятком того, що 1-трет-бутил-4-ізоціанатобензол використовували замість 1- ізоціанато-4-(трифторметил)бензолу (59 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,48 (1Н, дд, 9У-0,66, 1,97 Гц), 7,94 (1Н, дд, У-0,66, 1,75Гц), 7,36 (ЗН, м), 6,14 (1Н, м), 4,79 (1Н, т, У-5,26Гцу), 4,27 (2Н, м), 3,78 (2Н, т, 9У-5,48ГцЦ), 3,71 (2Н, м), 2,64 (2Н, м). РХ/МС (М.-1): 430. (5)-3-Хлор-5-(1,2-дигідрокси-етил)-3,6'-дигідро-2'Н-(2,4біпіридиніл-1-карбонової кислоти /(3- хлор-4-трифторметил-феніл)амід он (ен) т он т». он а

М

АК

УМ ц нео сі -

СІ хх хх

СІ М

СЕз

М о ек -З33нннннНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНн33Н3Н33----

ПВА

70

СІ

СЕЗ

02

До суспензії 70 (95 мг, 0,29 ммоль) в безводному дихлорметані (4 мл) по краплям додавали

РІЕА (0,5 мл) і реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25 "С протягом 10 хв.

Потім суміш оохолоджували до -10"С і повільно протягом 5 хв додавали З-хлор-4- трифторметилфеніл)карбамінової кислоти 4-нітрофеніловий естер (104 мг, 0,29 ммоль, одержаний на місці з 2-хлор-4-нітробензотрифториду (бідтта-Аїйагіс!)) в безводному дихлорметані (5 мл). Після перемішування при -10 "С протягом 10 додаткових хвилин, суміш хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи градієнт метанол (0 95-5 95)/етилацетат одержуючи 30 мг 02 (23 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,50 (ІН, м), 7,95 (1Н, дд, 9-0,44, 1,75Гц), 7,82 (1Н, д, 9У-1,97Гц), 7,66 (1Н, д, 9У-8,77Гц), 7,53 (1ІН, м), 6,15 (1Н, м), 4,78 (1Н, т, у-5,48ГЦ), 4,27 (2Н, м), 3,81 (2Н, т, 9У-5,70Гц), 3,69 (2Н, м), 2,65 (2Н, м). МС: т/; - 475. (5)-3-Хлор-5-(1,2-дигідрокси-етил)-3,6'-дигідро-2'Н-(2,Абіпіридиніл-1-карбонової кислоти /(3- фтор-4-трифторметил-феніл)амід

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

ОН, о) ен І он т он

Ух нео -х дм сі

СІ ай

Е хх а СЕЗ

М

--------7 7

М ПІБА Ж

Н ) МН 70

Е

СЕЗ

51

Вказану в заголовку сполуку 51 одержували використовуючи методику подібну до описаної для одержання 02, за винятком того, що 4-нітрофеніл 3-фтор-4-(трифторметил)фенілкарбамат використовували замість З-хлор-4--рифторметилфеніл)карбамінової кислоти 4-нітрофенілового естеру (38 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 8,48 (1Н, дд, 9У-0,44, 1,75Гц), 7,95 (1Н, дд, У-0,66, 1,97Гц), 7,57 (2Н, м), 7,36 (1Н, м), 6,14 (1Н, м), 4,77 (1ІН, т, 9У-5,48Гц), 4,23 (2Н, м), 3,81 (2Н, т, 3-5,48ГцЦ), 3,69 (2Н, м), 2,65 (2Н, м). МС: т/; - 459. (5)-3-Хлор-5-(1,2-дигідрокси-етил)-3,6'-дигідро-2'Н-(2,4біпіридиніл-1-карбонової кислоти /(3- етил-4-трифторметил-феніл)амід он

ОН, о о ей ! (Фін й Н с но | ее аби" (7 ай о» ех х СЕз -- -Ж лял хєя ; і :0:':,А:Б НН» М м Ж

Н ПІБА о МН 70 о»

СЕЗ

16

Вказану в заголовку сполуку ІЄ одержували використовуючи методику подібну до описаної для одержання 02, за винятком того, що 4-нітрофеніл З3-етокси-4-(трифторметил)фенілкарбамат використовували замість З-хлор-4--рифторметилфеніл)карбамінової кислоти 4-нітрофенілового естеру (25 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,27 (1Н, дд, 9У-0,66, 1,97Гц), 7,72 (1Н, дд, У-0,66, 1,97Гу), 7,25 (2Н, м), 6,88 (1Н, д, У-8,55Гц), 5,94 (1Н, м), 4,57 (1Н, т, У-5,48Гу), 4,08 (2Н, м), 3,96 (2Н, к, У9-7,02Гу), 3,64 (2Н, м), 3,52 (2Н, м), 2,44 (2Н, м), 1,23 (ЗН, т, У-7,02Гц). РХ/МС (М--1): 486. (5)-3-Хлор-5-(1,2-дигідрокси-етил)-3,6'-дигідро-2'Н-(2,4біпіридиніл-і1-карбонова кислота /(3-

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування хлор-4-трифторметокси-феніл)амід

ОН,

МТФ) т. (Фін!

Ще (ен! а

НМ (6);

УМ

В: СІ

М

СІ СІ хх

ЕЗСО

М: М нн

М (в) МН

Н ПРІВА

70

СІ

ОСЕ»з

У1

Вказану в заголовку сполуку 71 одержували використовуючи методику подібну до описаної для одержання 02, за винятком того, що 4-нітрофеніл З3-хлор-4-(трифторметокси)фенілкарбамат використовували замість З-хлор-4--рифторметилфеніл)карбамінової кислоти 4-нітрофенілового естеру (20 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 8,30 (1Н, дд, 9У-0,44, 1,75Гц), 7,74 (1Н, дд, 9У-0,66, 1,75Гуц), 7,57 (1Н, д, 9У-2,41Гу), 7,25 (1Н, дд, 9У-2,63, 8,99Гц), 7,14 (1Н, м), 5,94 (1Н, м), 4,57 (1Н, т, у-5,70Гц), 4,06 (2Н, м), 3,59 (2Н, т, 9У-5,70Гц), 3,50 (2Н, м), 2,46 (2Н, м). РХ/МС (М.-1): 492. (5)-3-Хлор-5-(1,2-дигідрокси-етил)-3,6'-дигідро-2'Н-(2,4біпіридиніл-1-карбонової кислоти /(3- етил-4-трифторметокси-феніл)амід он он о МО» й он тв, ОН ДТ нео | те а ру М с

УМ

СІ ее

ЕЗСО в-к К)

М

М -:.-- ра (в) МН

Н РІБА

ОСЕ»з 16

Вказану в заголовку сполуку УбЄ одержували використовуючи методику подібну до описаної для одержання 02, за винятком того, що 4-нітрофеніл З-етил-4-«(трифторметокси)фенілкарбамат використовували замість З-хлор-4--рифторметилфеніл)карбамінової кислоти 4-нітрофенілового естеру (30 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 8,49 (1Н, д, 9У-1,97Гц), 7,94 (1Н, д, 9-1,75Гц), 7,42 (ІН, д, У-2,63Гц), 7,33 (1Н, дд, У-2,85, 8,99Гц), 7,17 (1Н, м), 6,16 (1Н, м), 4,77 (1Н, т, У-5,48Гц), 4,25 (2Н, м), 3,80 (2Н, т, У-5,48Гц), 3,70 (2Н, м), 2,68 (2Н, м), 1,25 (ЗН, т, У-7,67Гу). РХ/МС (М1): 486.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Приклад 2: Синтез сполуки М1 2-бром-3,5-дихлорпіридин (о СІ

ТМ5ВІ

Ех

АМ | ДІ (7 СІ 2

С Вг 71 72

У 100 мл круглодонну колбу споряджену холодильником завантажували 1,82 г сполуки 71 (10,0 ммоль) і пропіонітрил (20 мл) і повільно до одержаного розчину додавали 3,06 г ТМ5Вг (20,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С під азотом 14 г, тоді охолоджували до температури приблизно 25 "С і розводили ЕІОАс (100 мл). ЕІОАс шар відокремлювали, сушили і концентрували при пониженому тиску одержуючи 72 як жовтувату тверду речовину (299 95 вихід). трет-бутил 4-(3,5-дихлорпіридин-2-іл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат

ІФ; хх сі

І) твші алЯ" т-Ви 7 он

АМ с о ш-о і

М Сов 72 ос 74

Під азотом, до розчину 72 (2,27 г, 10 ммоль) в 200 мл дієтилового етеру при -78 "С по краплям при охолодженні льодом через шприц підтримуючи температуру нижче -75 "С додавали 1,7М т-

Ви! ї в пентані (6 мл, 10,5 ммоль). Після завершення додавання, реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 2 г. Потім повільно через шприц додавали розчин 4-ВОС-піперидону (1,99 г, 10 ммоль) в 20 мл безводного діетилового етеру. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 2 г і повільно нагрівали до температури приблизно 25 "С. До суміші додавали насичений водний

МНАСІ ї шар дієтилового етеру відокремлювали, сушили і концентрували при пониженому тиску на роторному випарнику. Колонкова хроматографія залишку на силікагелі використовуючи етилацетат/гексани як елюент давала 2,1 г 74 як жовтувате масло (61 95 вихід після 2 стадій). трет-бутил 4-(3,5-дихлорпіридин-2-іл)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат

СІ СІ ее | ее

М М си ВАБТ СТИ

ОН ж Е й й вос вос 74 75

До 100 мл ДХМ розчину 74 (6,0 г, 17,3 ммоль) при -78 "С повільно додавали ВАЗТ (2,5 мл, 18,8 ммоль) і одержану суміш залишали нагріватись до температури приблизно 25 "С протягом 16 г, тоді промивали насиченим МанНсСОз, сушили (М95О5) і концентрували при пониженому тиску.

Колонкова хроматографія на силікагелі залишку використовуючи Е(Ас/гексани давала 2,5 г 75 жовтуватої твердої речовини (42 95 вихід). трет-бутил 4-(З-хлор-5-вінілпіридин-2-іл)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування сі ХХ

Ще й Щі 2-М сі М сво СІ

Е би Е -- - ян --3зк

СвЕ вос ос

До дегазованого розчину ДМФА 75 (0,558 г, 1,6 ммоль) в 100 мл круглодонній колбі, додавали

С5Е (0,486 г, 3,2 ммоль), ди-н-бутилвініловий естер борної кислоти (0,388 мл, 1,76 ммоль) і

РА(ОРРРЕ)2СІ» (0,105 г, 0,128 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 14 г, тоді охолоджували до температури приблизно 25 "С, розводили 100 мл етилацетату і три рази промивали розсолом (50 мл для кожного промивання). Органічний шар відокремлювали, сушили і концентрували при пониженому тиску. Колонкова хроматографія на силікагелі залишку давала 0,33 г 76, як жовтувате масло (60 95 вихід). (5)-трет-бутил 4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат он де НО,,,

Айа-тіх-о

М М

СІ Е -- а і-ВІОН й і Й вос вос 76 77

У 100 мл круглодонній колбі, АЮ-тіх-а (0,5 г) додавали до суміші т-бутанолу і води (2 мл/2 мл) і суміш перемішували при температурі приблизно 25 "С протягом 0,5 г, тоді охолоджували до 0 "с.

Цей розчин швидко виливали в іншу охолоджену льодом колбу, яка містить 76 (140 мг, 0,41 ммоль).

Суміш інтенсивно перемішували на бані з льодом 96 г і потім розводили етилацетатом (50 мл) і 2 мл насиченого Маг52О5. Етилацетатний шар відокремлювали, сушили і концентрували при пониженому тиску на роторному випарнику одержуючи 77. (5)-1-(5-хлор-6-(4-фторрірегіаіп-4-іл)піридин-3-іл)етан-1 2-діол он он

НО,,, НО,,,

І І

НСІ

М М си 0 --Ь2е бити

Е Е

М М вос й

У 200 мл круглодонну колбу завантажували 0,15 г 77 (0,36 ммоль) розчиненої в приблизно 1 мл

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування дихлорметану. Потім повільно при інтенсивному перемішуванні додавали 10 мл 4М НСІ в діоксані.

Колбу закривали гумовою мембраною і перемішували при температурі приблизно 25 "С протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували і тверду речовину двічі промивали діетиловим етером (20 мл для кожного промивання) і сушили при пониженому тиску одержуючи 112 мг 78, як білу тверду речовину (299 95 вихід). МС (МАН): т/2 - 312. (5)-4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)-4-фтор-М-(4-(трифторметил)феніл)піперидин- 1-карбоксамід

ОН, тотон он т (Фін | - 7 С

М Е

М

СІ

Е

М

СЕ ра

М З , о мн

Н

ПРІВБА

78

СЕЗ

МІ

У 100 мл круглодонну колбу завантажували 90 мг 78 (0,26 ммоль) суспендованої в дихлорметані. Додавали ОІЕА (0,1 мл, 0,72 ммоль) і 4-трифторметилфенілізоціанат (48 мг, 0,26 ммоль) і реакційну суміш перемішували 10 хвилин. Суміш хроматографували використовуючи колонкову флеш хроматографію на силікагелі і використовуючи градієнт 0 95 - 5906 метанол в дихлорметані, одержуючи 50 мг М1, як білу тверду речовину (60 95 вихід). "Н ЯМР (СОзОБ) б 8,49 (д, 7-2 Гц, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 4,76 (т, У-6 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 2,50-2,34 (м, 4Н). МС (М--1): т/: - 462,1.

Приклад 3: Синтези піперазинових сполук Кб, І 6, Мб, Мб і УУб 2,3-дихлор-5-вінілпіридин сно - -

М ДМ сі 4 К(М(ТМ5)») сі сі с 65 66

До суспензії броміду метилтрифенілфосфонію (РРИзЗСНзВГ, 7,08 г, 19,8 ммоль, Зідта-Аїагісп) в

ТГФ (40 мл) при 0 "С по краплям додавали 0,5М розчин біс(триметилсиліл)аміду калію (К(ІМ(ТМ5)»2) в толуолі (39,6 мл, 19,8 ммоль, Зідта-Аїайгісп). Потім одержану суміш перемішували при 0"сС протягом 1 години. До суміші додавали розчин 65 (3,17 г, 18,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0 "с.

Реакційну суміш перемішували 2 г при 0 "С. Реакцію гасили водою і суміш три рази екстрагували

ЕТАс (150 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, промивали розсолом і концентрували до суха. Сполуку 6б одержували як світло-жовтувате масло після флеш хроматографії використовуючи градієнт етилацетат/гексан, як елюент (64 95 вихід). "Н ЯМР: (СОС Із) б 8,28 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,65 (дд, У-11,0, 17,5 Гц, 1Н), 5,85 (д, 9У-17,5 Гц, 1Н), 5,48 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н) м.ч.. трет-бутил 4-(З-хлор-5-вінілпіридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилат

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Н

М она 4 ос р --- с

М

СИ 00 (т-Виб)Мма М

СІ РІОАс)» (С )

ОРРР М

І

66 ос 81

До розчину 66 (1,74 г, 10,0 ммоль) в толуолі (15 мл) додавали трет-бутил-1-піперазин- карбоксилат (1,86 г, 10,0 ммоль, Зідта-Аїагісі), ацетат паладію (0,113 г, 0,5 ммоль, бЗідта-Аїагісн), 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан (ОРРР, 0,220 г, 0,5 ммоль, 5ідта-Аїагісп), і трет-бутоксид натрію (1,05 г, 11,0 ммоль, бЗідта-АїЇдгісй) при температурі приблизно 25"С. Реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом 16 г. Після охолодження до температури приблизно 25 "С, для гасіння реакції додавали воду. Потім суміш три рази екстрагували діетиловим етером (150 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, промивали розсолом і концентрували до суха.

Сполуку 81 одержували як білу тверду речовину після колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи градієнт етилацетат/гексан як елюент (88 95 вихід). "Н ЯМР: (СОСІ») б 8,14 (м, 1Н), 7,69 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 9У-11,0, 17,5 Гц, 1Н), 5,68 (д, 9У-17,5 Гц, 1Н), 5,28 (д, 9-11,0 Гц, 1Н), 3,58 (м, 4Н), 3,32 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н) м.ч.. МС (Мае-Ма): т/2 - 346,1. (5)-трет-бутил 4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилат й НО ТОН

Го І

М й АМ а 2 Ар-тіх й (С

М інн ан М (С ) т-ВиОоН (С ) ї і ос ос 81 82

До суспензії 81 (2,84 г, 8,77 ммоль) в трет-бутанолі (60 мл) і воді (60 мл) при 0 "С додавали АО- тіх-а (11,93 г, 8,77 ммоль, зЗідта-Аїагісп). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 8 години потім три рази екстрагували діетиловим етером (150 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, промивали розсолом і концентрували до суха при пониженому тиску. Сполуку 82 одержували як білу тверду речовину після флеш хроматографії використовуючи градієнт етилацетат/гексан, як елюент (90 95 вихід). "Н ЯМР: (СОСІ») б 8,14 (д, 952,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-22

Гц, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,56 (м, 4Н), 3,28 (м, 4Н), 2,87 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 227 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н) м.ч.. МС (Ма-1): т/2 - 358,1. (5)-1-(5-хлор-6-(піперазин-1-іл)піридин-З-іл)етан-1,2-діол

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

НоОн., Фін НоОн., ОН ді Щі -М

СІ сі АМ

НСІ

М М їх М вос й 82 83

Суспензію 82 (2,81 г, 7,85 ммоль) і 4М НСЇІ в діоксані (60 мл) перемішували при температурі приблизно 25 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску одержуючи 83 як білу тверду речовину. (5)-М-(4-трет-бутилфеніл)-4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксамід он

Но, о

НоОь., ОН 27 | ех

М М

М: СІ

М

А-М с (С )

С І

А мн

М » (е,;

Н

ТЕА

83

Ке

До суміші 83 (0,5 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) і ТЕА (0,3 мл) по краплям при 0 "С додавали розчин 4- трет-бутилфенілізоціанату (0,5 ммоль, бБідта-АїЇдгісй) в ДХМ (1,0 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25"С протягом 4 годин. Після цього, колонкова хроматографія на силікагелі використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як елюент, давала Кб як білу тверду речовину. "Н ЯМР: (СОзОр) б 8,18 (д, 9У-2,0 Гц, 1), 7,78 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,30 (м,

АН), 4,66 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 3,68 (м, 4Н), 3,62 (м, 2Н), 3,34 (м, 4Н), 1,30 (с, 9Н) м.ч.. МС (Ма1): т/2 - 433,2. (5)-4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)-М-(4-(трифторметокси)феніл)піперазин-1- карбоксамід

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

НО»,

НО», ОН | ч -0

М й: м" СІ 4

М М сі (С )

М

С 3 Ї

М

Н -- -- -- о 83 ТЕА

ОСЕз 16

До суміші 83 (0,5 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) і ТЕА (0,3 мл), по краплям додавали розчин 4- трифторметоксифенілізоціанату (0,5 ммоль, Зідта-АїЇдгісй в ДХМ (1,0 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25 "С протягом 4 годин. Після цього, колонкова хроматографія на силікагелі використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як елюент, давала 1.6 як білу тверду речовину. "Н ЯМР: (СОзОб) б 8,18 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9У-1,7 Гу, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 4,66 (т, У-5,9 Гц, 1Н), 3,69 (м, 4Н), 3,63 (м, 2Н), 3,35 (м, 4Н) м.ч.. МС (Ма1): т/2 - 461,1. (5)-4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)-М-(4-(трифторметил)феніл)піперазин-1- карбоксамід (Фін!

НО», -

НО», ОН 02? | ц

М ло ху СІ

М

АМ сі (С )

М М

СЕ

М - н ЯА--- в)

Н

ТЕА

83

СЕЗ

Ме

До суміші 83 (0,5 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) ії ТЕА (0,3 мл) по краплям додавали розчин 4- трифторметилфенілізоціанату (0,5 ммоль, 5ідта-Аїагісп) в ДХМ (1,0 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25 "С протягом 4 годин. Після цього, безпосередня флеш хроматографія використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як елюент, давала Мб як білу тверду речовину. "Н ЯМР: (СОзОБр) б 8,18 (м, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,58 (м, 4Н), 4,66 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 3,71 (м, 4Н), 3,63 (м, 2Н), 3,36 (м, 4Н) м.ч.. МС (М--1): т/2 - 445,0.

М-(6б-фторбензо|4|гіазол-2-іл)-1 Н-імідазол-1-карбоксамід

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

МН» ї

А о нм см

М 5 р М

Ж І-/ й б У д-я М ме їс-м

Е

122 123 Е 124

До розчину б-фторбензо|д|гіазол-2-аміну (122, 336 мг, 2 ммоль, бідта-АїЇдгіс"!) в ДМФА (5 мл) додавали СОЇ (123, 357 мг, 2,2 ммоль, зЗідта-Аїагістп) при 0 "С. При інтенсивному перемішуванні, реакційну суміш залишали повільно нагріватись до температури приблизно 25 "С протягом 14 г.

Утворювався білий осад. Осад збирали вакуумним фільтруванням, двічі промивали ЕАс (10 мл для кожного промивання), і сушили при пониженому тиску одержуючи 124 (вихід 299 95). (5)-4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)-М-(б-фторбензої|4|гіазол-2-іл)піперазин-1- карбоксамід он

НОь,,

НО, ОН о | -ЗЩ

М

7 нка, Сі

ДМ Ж І-/ М

С М7 Св (С З

М Щ ТЕА М

С ни

М б МН

Н Е А

М" Св 83 124

Е

Уб

До суміші 83 (0,3 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) і ТЕА (0,2 мл) по краплям додавали суспензію 124 (0,3 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25 С протягом 4 годин. Після цього, безпосередня флеш хроматографія використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як елюент, давала Мб як світло-жовтувату тверду речовину. "Н ЯМР: (б0О350005) 6 8,19 (м, 1Н), 7,76 (м, ЗН), 7,22 (м, 1Н), 5,41 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,79 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,71 (м, 4Н), 3,50 (м, 2Н), 3,26 (м, 4Н) м.ч.. МС (М--1): т/2 - 452,1. (5)-М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-4-(3-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)піперазин-1- карбоксамід

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Но, з

НОь,, ФІ! -0 -к СІ

М

М сі (С З

М СЕЗ М

(9

С А в

М -- 5 -,7к»за (,;

Н

ТЕА

83 СЕЗ

СІ

Мб

До суміші 83 (0,5 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) і ТЕА (0,3 мл) по краплям додавали розчин 1-хлор-4- ізоціанато-2-(трифторметил)бензолу (0,3 ммоль, Зідта-Аїагісп) в ДХМ (1,0 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25 С протягом 4 годин. Після цього, безпосередня флеш хроматографія використовуючи градієнт етилацетат/метанол, як елюент, давала УУб як білу тверду речовину. "Н ЯМР: (СОз3О0) б 8,18 (м, 1Н), 7,91 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9-26 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У-2,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-9,2 Гу, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 3,70 (м, 4Н), 3,63 (м, 2Н), 3,35 (м, 4Н) м.ч.. МС (Ман1): т/2 - 4791.

Приклад 4: Синтез сполуки Е4 5,6-дихлор-М-метокси-М-метилнікотинамід в) М соон - о

В (о - -Жж З Я; - Я;ХЯЯЯфт-- - -

М ЕОСІ, НОВІ, ТЕА М сі й сі Ж сі СІ 87 88

До перемішуваного розчину 5,6-дихлорнікотинової кислоти (87,7 г, 36,5 ммоль) в дихлорметані (100 мл) при температурі приблизно 25 "С додавали гідрохлорид М,.О-диметилгідроксиламіну (3,56 г, 36,5 ммоль), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (ЕОСІ, 7,69 г, 40,1 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (НОВІ, 5,42 г, 40,1 ммоль) і ТЕА (7,6 мл, 54,7 ммоль). Після перемішування протягом 4,5 г при температурі приблизно 25 "С, реакційну суміш розводили етилацетатом. Суміш промивали водою, 1М водним хлоридом водню, насиченим водним гідрокарбонатом натрію і розсолом, сушили (Маг5О4), фільтрували і концентрували при пониженому тиску одержуючи 88. 1-(5,6-дихлорпіридин-З3-іл)етанон () М (6) -- ---

М М си сі

СІ СІ

88 89

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

До перемішуваного розчину 88 в тетрагідрофурані (100 мл) по краплям при 0 "С під азотом додавали ЗМ розчин метилмагнійхлориду в ТГФ (18 мл, 54,7 ммоль). Після перемішування протягом 1 г при 0 "С, реакційну суміш розділяли між ефіром і насиченим водним хлоридом амонію при 0"С. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні частини об'єднували, промивали розсолом, сушили (Маг25О4), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали градієнтом 90:10 - 70:30 гексан'єтилацетат, одержуючи 5,92 г 89, як білу тверду речовину (85 95 вихід для 2 стадій). 2-бром-1-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)етанон

Вг о о)

ВІ. -к 2 7М АсОоН Й сі си

СІ СІ

89 90

До перемішуваного розчину 89 (З г, 15,8 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (25 мл) по краплям при температурі приблизно 25 "С додавали розчин бром (0,81 мл, 15,8 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (5 мл). Після перемішування протягом 24 г приблизно при 25 "С, реакційна суміш давала осад. Осад відфільтровували і промивали діетиловим етером одержуючи 3,89 г 90, як блідо-жовту тверду речовину (92 95 вихід). 2-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)-2-оксоетилацетат

ВГ оо о! о

МаОдс -- Д й

А-М сі дл СІ

СІ СІ

90 91

До перемішуваного розчину 90 (1 г, 3,72 ммоль) в ДМФА (15 мл) при температурі приблизно 2570 додавали ацетат натрію (457,6 мг, 5,58 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С. Після перемішування протягом 1 г при 70 "С, реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 2570 і розводили діеєтиловим етером. Суміш промивали водою, промивали розсолом, сушили (Маг2504), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали градієнтом 90:10 - 65:35 гексан:етилацетат, одержуючи 563 мг 91, як жовту тверду речовину (61 95 вихід). 2-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)-2,2-дифторетилацетат оо нзсО, оо

Е о М-ЗЕз

А-- Е

ХУ Ко) | ху -- ----

АМ АМ

СІ СІ

91 92

До перемішуваного розчину 91 (257 мг, 1,04 ммоль) в дихлорметані (10 мл) при температурі приблизно 25"С додавали біс(2-метоксиетил)аміносіркитрифторид (0,57 мл, 3,11 ммоль).

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Реакційну суміш нагрівали до 65"С і перемішували 18 г. Після цього, реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 0 "С і розділяли між етилацетатом і насиченим водним гідрокарбонатом натрію. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні частини об'єднували, промивали розсолом, сушили (Маг25О4), фільтрували, і концентрували при пониженому тиску.

Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали 90:10 гексан'етилацетат одержуючи 201,3 мг 92, як жовте масло (75 95 вихід). трет-бутил 4-(3-хлор-5-(1,1-дифтор-2-гідроксиетил)піридин-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилат он рос оз одще о) оо в' Е

Е с | ех

Й си Я"

Хе їх м вос с

СІ »

СІ РА(ЮРРЕ)ЬСІ, їх

КСО, вос 92 93

До перемішуваного розчину 92 (326,2 мг, 1,41 ммоль) в диметоксиетан:етанол (6 мл, 2:1) при температурі приблизно 25 "С додавали РаЯА(ОРРРЕ)2СІ2 (230,3 мг, 0,282 ммоль), борпінаколовий естер (436,0 мг, 1,41 ммоль), карбонат калію (389,8 мг, 2,82 ммоль) і воду (4 мл). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С і перемішували 1,5 г. Після цього, реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 0 "С і розділяли між етилацетатом і насиченим водним хлоридом амонію.

Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні частини об'єднували, промивали розсолом, сушили (Маг505), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали градієнтом 70:30 - 60:40 гексан:етилацетат, одержуючи 506,9 мг 93, як жовте масло (96 95 вихід). 2-(5-хлор-6-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піридин-3-іл)-2,2-дифторетанолу гідрохлорид он он

К Е

Е Е

І Ві

НСІ

-М А--М

СІ -- с ох ех

М М НС

Н вос 93 94

До перемішуваного розчину 93 (506,9 мг, 1,35 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при 0 "С додавали надлишкову кількість 4М НОСІ в діоксані (4 мл). Після нагрівання до температури приблизно 25 "С і перемішування протягом 2 г, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок кристалізували з діетилового етеру одержуючи 292,2 мг гідрохлоридної солі 94, як блідо-жовту тверду речовину (70 95 вихід). 4-(З-хлор-5-(1,1-дифтор-2-гідроксиетил)піридин-2-іл)-М-(4-«"«трифторметил)феніл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксамід

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

Е он Е

Е ОМ

ІФ і

Е (Ф) Ам ех ра СІ

Щ 97 Мн сі Ве

ЗХ М

М СЕЗ он

Н неї 95 ---А--- 94 ПІВЕА

СЕЗ

Е4

До перемішуваного розчину 4-трифтораніліну (26 мл, 0,289 ммоль) в дихлорметані (З мл) при 0 С додавали 4-нітрофенілхлороформіат (58,3 мг, 0,289 ммоль) і піридин (28 мл, 0,347 ммоль).

Після нагрівання до температури приблизно 25 "С і перемішування протягом 2 г, реакційну суміш охолоджували до 0 "С і 94 (90 мг, 0,289 ммоль) і додавали ОІЕА (0,13 мл, 0,723 ммоль). Після 1 г при 0 "С, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали градієнтом 70:30 - 65:35 гексан:етилацетат.

Одержану тверду речовину перекристалізували з гексан'єтилацетат одержуючи 82,3 мг Бе, як біпу тверду речовину (62 Фо вихід).

Приклад 5: Синтез сполуки 04 2-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-(5,6-дихлорпіридин-3-ілуетанон

ОН ОтТв5

НО, о

ТВ5СІ жо - - -3к | й: імідазол М са са й (о сі а 67а 97

До перемішуваного розчину 67а (19,2 г, 81,4 ммоль) в дихлорметані (250 мл) при 0 С під азотом додавали імідазол (11,1 г, 162 ммоль) і трет-бутилдиметилсилілхлорид (ТВЗСЇ, 12,3 г, 81,4 ммоль). Після нагрівання до температури приблизно 25 С і перемішування протягом 2,5 г, реакційну суміш охолоджували до 0 "С і розділяли між діетиловим етером і насиченим водним хлоридом амонію. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні частини об'єднували, промивали розсолом, сушили (Маг25О04), фільтрували, і концентрували при пониженому тиску.

Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали градієнтом 90:10 - 80:20 гексан:'етилацетат одержуючи 24,1 г 97, як блідо-жовте масло (92 95 вихід). 2-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-(5,6-дихлорпіридин-3-ілуетанон

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування отв отв

НО,,, ІО» о

ОН

Ге і (в) М

АМ

----ї7 5- 97 98

До оперемішуваного розчину силілового етеру 97 (8 г, 24,8 ммоль) в тетрагідрофуран/метилсульфоксид (100 мл, 1:1) при температурі приблизно 25 "С додавали о- йодоксибензойну кислоту (20,9 г, 74,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували 5 г приблизно при 2576. Після цього, реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 0 "С і розділяли між діетиловим етером і насиченим водним гідрокарбонатом натрію. Водний шар екстрагували діетиловим етером. Органічні частини об'єднували, промивали насиченим водним гідрокарбонатом натрію, промивали розсолом, сушили (Маг5О4), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали 90:10 гексан'єтилацетат одержуючи 8,0 г 98, як жовте масло (99 95 вихід). 5-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)проп-1-ен-2-іл)-2,З-дихлорпіридин

ОТв5 ОТв5 о

РРІЗСНУЗВг

В Ві

АМ (т-ВОО)К М (6; (6; а а 98 99

До перемішуваної суспензії броміду метилтрифенілфосфонію (11,8 г, 33,0 ммоль) в толуолі (100 мл) при 0С під азотом додавали трет-бутоксид калію (3,70 г, 33,0 ммоль). Після перемішування протягом 1 г при 0 "С, до реакційної суміші протягом 1 г при 0 "С по краплям додавали розчин 98 (8,8 г, 27,5 ммоль) в толуолі (60 мл). Після 2 г при 0 "С, реакційну суміш розділяли між діетиловим етером і насиченим водним хлоридом амонію. Водний шар екстрагували діетиловим етером. Органічні частини об'єднували, промивали водою, промивали розсолом, сушили (Маг505), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали 90:10 гексан'етилацетат одержуючи 7,6 г 99, як жовте масло (87 95 вихід).

З-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)упропан-1-ол

ОтТв5 он оОтв5

І) ВНУ (СНІ) ех ----- | ех 2) Маон, НО

М 7272 М

СІ СІ

СІ (Фі 99 100

До перемішуваного розчину 99 (7,6 г, 23,9 ммоль) в тетрагідрофурані (120 мл) при 0 "С під азотом додавали комплекс боран-метилсульфід (2,3 мл, 23,9 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури приблизно 25 "С і перемішували 5 г. Після цього, реакційну суміш охолоджували до 0 "С ії до реакційної суміші по краплям додавали 1М гідроксид натрію (48 мл) після чого додавали пероксид водню (17 мл, 35 мас. 95 розчин у воді). Через більше 2 г при 0 "С, реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні частини об'єднували, промивали водою, водним сульфітом натрію і розсолом, сушили (Маг5Ох),

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Сполуку 100 відокремлювали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, як жовте масло (42 95 вихід). трет-бутил 4-(5-(1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-3-гідроксипропан-2-іл)-3-хлорпіридин-2-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат

Ов он оОтв5 сх | хх

М -М з вос сі -----л

СИМ 0 РФОРРЕУСІ, 7

І.) 100 вос 1901

До перемішуваного розчину 100 (1 г, 2,97 ммоль) в диметоксиєтан:етанол (18 мл, 2:1) при температурі приблизно 25 "С додавали РА(ОЮРРЕ)2СІ» (485,6 мг, 0,595 ммоль), пінаколовий естер (919,4 мг, 2,97 ммоль), карбонат калію (821,9 мг, 5,95 ммоль) і воду (12 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60" С і перемішували 1,5 г. Після цього, реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 0 "С і розділяли між етилацетатом і насиченим водним хлоридом амонію.

Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні частини об'єднували, промивали розсолом, сушили (Маг505), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали градієнтом 70:30 - 40:60 гексан'еєтилацетат одержуючи 1,49 г 101, як жовте масло (299 95 вихід). 2-(5-хлор-6-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піридин-3-іл)упропан-1,3-діолу гідрохлорид он оОтТв5 он он

Ух Ух

Ц НСІ | м - ---ь -

СІ СІ

-х ех

М М НС

Н вос 1901 102

До перемішуваного розчину 101 (1,49 г, 2,97 ммоль) в дихлорметані (7 мл) і метанолі (2 мл) при 25"С додавали надлишкову кількість 4М НСІ в діоксані (7,5 мл).

Після перемішування протягом 2 г при температурі приблизно 25 "С, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок кристалізували з діетилового етеру одержуючи 606,3 мг гідрохлоридної солі 102 як блідо-коричневу тверду речовину (70 95 вихід). 4-(З-хлор-5-(1,3-дигідроксипропан-2-іл)піридин-2-іл)-М-(4-"-трифторметил)феніл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксамід

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он он он Х | Же о Мн М

СІ ех ех -М

СІ СЕз М ----

ПВА

Моне 102

СЕз

О4

До перемішуваного розчину 4-трифтораніліну (29 мл, 0,328 ммоль) в дихлорметані (3,5 мл) при 0 С додавали 4-нітрофенілхлороформіат (66,0 мг, 0,328 ммоль) і піридин (32 мл, 0,393 ммоль).

Після нагрівання до температури приблизно 25 "С, реакційну суміш перемішували 2 г. Після цього, реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали гідрохлоридну сіль 102 (100 мг, 0,328 ммоль) і

РІЕА (0,14 мл, 0,819 ммоль). Через більш ніж 1 г при 0 "С, реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні частини об'єднували, промивали насиченим водним гідрокарбонатом натрію і розсолом, сушили (Ма250О4), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок хроматографували використовуючи флеш хроматографію, елюювали градієнтом 95:5 - 90:10 хлороформ:метанол. Одержану тверду речовину перекристалізували з ізопропіловий етероетилацетат одержуючи 97,2 мг 04, як білу тверду речовину (85 о вихід).

Приклад 6: Визначення оптичної чистоти ВІ і М1: то ве визначали для сполук ВІ і М1 як показано нижче: он ОН Он но шу НО! із. но

АДМ АМ М а а аєти

Е Е Е

- он о Мн кн

СЕз СЕз СЕз

А1 М1 ВІ 005 ве 99.495ееза НЯМР 99.496 ее за "Н ЯМР 99.39 ее за ВЕРХ 99.296 єезаВЕРХ -;

ІН ЯМР ії хіральну ВЕРХ використовували для визначення 95 є6е для і МІ, і ВІ. Для ВЕРХ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування дослідження, використовували колонку СНІКАГ РАК ТА, визначали площини піків для основного і неосновного енантіомерів, і розраховували 95 еє з рівняння в розділі 5.3. Для "Н ЯМР, синтезували естерні похідні біс-Мошера для Ат, ВІ, і М1 за методикою відомою в цій галузі. Визначення 95 еє проводили додаючи надлишок хлориду кислоти Мошера до АТ, ВІ, або М1 (приблизно 0,6 мг) в піридин-с» (0,530 мл) при температурі приблизно 25 "С в ЯМР пробірці. "Н ЯМР знімали через 20 г після додавання хлориду кислоти Мошера. Вибраний пік для естеру біс-Мошера М1 був приблизно б 6,90, і для ВІ б 6,78. Слід відзначити, що "ЗС сателіти спостерігались при 6 (7,0216,78) для Мі і б (6,90 і 6,65) для В1. "Н ЯМР піки для неосновного і основного енантіомерів в кожному випадку були інтегрованими, "С сателіти віднімали і розраховували 95 еє.

Приклад 7: Синтез сполуки МА 2,3-дихлор-5-метилсульфонамідилметилпіридин (6)

Н п (6) й | СНЗВОЗМН, | "Х «фі ння сі сита

СІ СІ

79 105

До суспензії метилсульфонаміду (1,08 г, 11,35 ммоль), 2,3-дихлорпіридинілальдегіду, (79, 3,0 г, 17,03 ммоль), АСОН (1,35 мл) і Мавн(ОАс)з в сухому дихлорметані (70 мл) при 0 "С додавали ТЕА (3,18 мл, 22,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури приблизно 25 "С і перемішували г. Після цього, додавали насичений Мансоз (2 мл). Суміш двічі екстрагували етилацетатом (80 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, двічі промивали розсолом (50 мл для кожного промивання), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при пониженому тиску.

Маслянистий залишок хроматографували використовуючи пристрій СОМВІЕГАЗН з 40 г колонкою

КЕОІБЗЕР, елюювали 40 95 етилацетату в гексанах, одержуючи 2,8 г 105 (65 95 вихід) і 20 95 відновленого вихідного матеріалу. "Н ЯМР (СОСІз): 5 8,38 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 5,03 (шс, МН), 4,35 (д,

У-17ГцЦ, 2Н), 3,0 (с, ЗН). трет-бутил 4-(З-хлор-5-"метилсульфонамідометил)піридин-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат (6) ня о о Дт "В о е);

Ні ж В:

М-8-

І сі -М и воОос Ох сі М ---.

РА(РРІЗ3)5СІ, ІМ їй вос 105 106

До суспензії 105 (3,86 г, 15,1 ммоль), боронату (4,78, 15,1 ммоль) і РД(РРІз)2СіІ» в диметиловому етері етиленгліколю (38 мл) і ЕН (19 мл) при температурі приблизно 25 "С додавали 2М К»СОз (15 мл). Реакційну суміш нагрівали 40 "С протягом 9 г. Після цього, реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 25 "С, додавали 1М НСІ (10 мл). Суміш двічі екстрагували етилацетатом (60 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, промивали водою, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при пониженому тиску одержуючи маслянистий залишок, який потім хроматографували використовуючи пристрій СОМВІНГАБЗН з 80 г колонкою КЕОІЗЕР, 30 95

ЕКОАс в гексанах, одержуючи 5,0 г 106 (83 95 вихід). "Н ЯМР (СОСІв):! б 8,35(с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 6,03 (шс, 1Н), 5,34 (шс, т, МН), 4,26 (д, У-6,3Гц, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,55 (т, У-5,6Гц, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н).

М-((5-хлор-6-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піридин-3-іл)уметил)метансульфонаміду гідрохлорид

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 6); (е);

Н Її Н "

М м (; (в); фі фі

М НС АМ

СИС о -- ж с хх ех

М

М Но неї вос 106 107

Сполуку 106 (1,0 г, 2,5 ммоль) розчиняли в сухому дихлорметані (10 мл) і охолоджували до 0 С. Додавали 4М НСЇІ в діоксані (10 мл, 25 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури приблизно 25 "С і перемішували 16 г. Одержану білу суспензію фільтрували і після висушування при пониженому тиску одержували 790 мг гідрохлориду 107, як майже-білу тверду речовину (94 95 вихід). 4-(З-хлор-5-(метилсульфонамідометил)піридин-2-іл)-М-(4-«трифторметил)феніл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксамід о

Н

М о

Ге! ех и а -8-1 -

Й МУ СІ

(Ф)

Г р)

АМ

(Фі М

СЕЗ Ж ех - - ж -3- (е) МН

ПВА

М

НО неї 107

СЕЗ

МА

До суспензії солі (4, 790 мг, 2,34 ммоль) в дихлорметані при 0 "С додавали ОІЕА (1,21 мл, 7,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували доки вона не ставала гомогенною. Додавали а,а,а- трифтор-п-толілізоці«анат (0,3 мл, 2,22 ммоль) і реакційну суміш перемішували 10 хв, до завершення реакції. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Маслянистий залишок хроматографували використовуючи пристрій СОМВІЕГАЗН з 12 г колонкою КЕОІЗЕР, 50 95 ЕОАС в гексанах, одержуючи 812 мг МА, як білу тверду речовину (71 95 вихід). "Н ЯМР (СОСІв):" 5 8,98 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,89-7,54 (м, 4Н), 6,2 (шс, МН), 4,20-4,24 (м, 4Н), 3,70 (т, У-5,5Гц, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,51-2,33 (шс, 2Н).

Приклад 8: Синтез сполуки МЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он но он | ШЕ сі но М

МН» А. сі Нд (в) (о) (о хом б РІВА ех що --3- о -- | ---

ЖйЩ- НМ -д М сі М

СЕ х А ' /

З у о МН 108 109

ДО

СЕЗ М не Ї 110 111 Ж

СЕЗ

М

Феніл 5-(трифторметил)піридин-2-ілкарбамат

До перемішуваного розчину 5-(трифторметил)піридин-2-аміну 108 (20 г, 123,5 ммоль) в дихлорметані (85 мл) при -5 "С повільно протягом 10 хв. додавали фенілкарбонохлоридат 109 (21,2 г, 136 ммоль). При -57С, до реакційної суміші по краплям додавали піридин (11,1 мл, 136 ммоль). Після нагрівання реакційної суміші до температури приблизно 25 "С і перемішування протягом 1 г, поступово утворювався осад. Осад фільтрували і промивали дихлорметаном і етилацетатом одержуючи 24,1 г 110 як білу тверду речовину (69,2 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-а5) б 11,3 (ш с, 1Н), 8,75-8,70 (м, 1Н), 8,24-8,17 (м, 1Н), 8,05-7,98 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,33-7,22 (м, 2Н). (А)-1-(5-хлор-6-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піридин-3-іл)етан-1,2-діол

Вказану в заголовку сполуку 111 одержували використовуючи методику подібну до описаної в

Прикладі 1 для одержання 70, за винятком того, що 670 використовували замість 67а. (8А)-4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)-М-(5-«"трифторметил)піридин-2-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксамід

До перемішуваної суспензії гідрохлоридної солі 111 (9,36 г, 32,26 ммоль) в дихлорметані (30 мл) при -20 "С однією порцією додавали 110 (8,19 г, 29 ммоль). Потім при -20 "С, до реакції суміші по краплям протягом 15 хв додавали ОІЕА (14 мл, 80,65 ммоль). Після перемішування протягом 2 г при -20 "С, реакційну суміш мжшаз розводили 200 мл дихлорметану, двічі промивали 1М водним гідроксидом натрію (200 мл для кожного промивання), сушили (Ма»5О4), фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок (12 г) розчиняли в 25 мл гарячого етилацетату і залишали повільно охолоджуватись. Осад збирали вакуумним фільтруванням і двічі промивали розчином 50 95 етилацетату в гексані (100 мл для кожного промивання) одержуючи 10,15 г М3, як білу тверду речовину (71 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ає) б 9,88 (с, 1Н), 8,66-8,60 (м, 1Н), 8,49-8,44 (м, 1Н), 8,10-8,03 (м, 1Н), 8,03-7,96 (м, 1Н), 7,85-7,81 (м, 1Н), 6,21-6,14 (м, 1Н), 5,57-5,51 (м, 1Н), 4,89-4,82 (м, 1Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 4,25-4,19 (м, 2Н), 3,76-3,67 (м, 2Н), 3,60-3,43 (м, 2Н), 2,62-2,52 (м, 2Н).

Приклад 9: Синтез Сполуки формули І

Використовуючи методики подібні до тих, що описані вище, одержували наступні сполуки формули І.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он он но, НО, Но

М М р

Е 4 Ге й Е

Е Е й

М М А.

А А (в МН

ДО Ї

Ж сі

СЕЗ СЕЗ ог

Мб Об Ро

Мб: Н ЯМР (СОзОБ) б 8,41 (с, 1Н), 7,59 (м, 5Н), 4,80 (т, 9-6 Гц, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 2,45-2,26 (м, 4Н). МС (Ма1): т/т - 446.1.

Ов: Н ЯМР (СОЗзО0О) б 8,38 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,52 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 4,65 (т, 9-6 ГЦ, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 2,39-2,21 (м, 4Н). МС (Ма-1): т/х - 496,0.

Рв: Н ЯМР (СОЗзО0) б 8,55 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 4,80 (т, 9-6 Гц, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,46-2,26 (м, 4Н). МС (Ма): т/х - 447 1.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он он он

НО, о он

Ха | Сех с

М р сі дДЙд СІ ра сі

Е Е Е м А М

ХУ о їн Ж

ДО Ї в

Е

СЕЗ СЕЗ СЕЗ

КІ с1 те

Е1: "Н ЯМР (СОЗзОБ) б 8,38 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 4,65 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 2,38-2,2,21 (м, 4Н). МС (М-1): т/; - 480,0.

С1: Н ЯМР (СОзО0Б) б 8,43 (м, 1Н), 8,37 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,79 (м, 1Н), 4,65 (т, 9-6 Гу, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,38-2,22 (м, 4Н). МС (М1): т/2 - 463,1.

Т5:Н ЯМР (СОзОБ) б 8,64 (дд, 9-1,8, 0,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-21, 0,3 Гц, 1Н), 7,59 (дд, у-14,4, 8,9

Гц, 4Н), 4,19-4,15 (ш д, 9У-13,8 Гц, 2Н), 3,78 (дд, 9-24,8, 11,3 Гц, 4Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 2,49-2,34 (м,

АН). МС (М): т/г - 492.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он

Ге

НО, Но

Но, сх й і й:

М сі 4 сі -4 | М

Е Е Е "4

Е

М М

А А. й

Ге! МН о МН

Х ї о 57 и о ут СІ

Р СЕЗ СЕЗ

11 НІ оз

І: Н ЯМР (СОзОБ) б 8,37 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 4,64 (т, 9-6 Гц, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,35-2,20 (м, 4Н). МС (М1): т/х - 469,0.

НІ: 'Н ЯМР (СОЗзОБ) б 8,38 (м, 1Н), 7,82 (м, ЗН), 7,70 (м, 2Н), 4,64 (т, 9-6 Гц, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,40-2,23 (м, 4Н). МС (Мн1): т/х - 526,0.

О3:"Н ЯМР (СОЗзОБ) 5 8,39 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 4,78 (т, 9-6 Гц, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 2,43-2,23 (м, 4Н). МС (М1): т/х - 480,5.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он он ще НО,

Но, т, СЯ й

ЕЕ" ра

М Е Е

Е - Е Е

Е

М

М т А А. в) МН

МсМ МН

МН

9 57 і

СЕЗ й

УЗ Е5 об

УЗ: "Н ЯМР (СОзО0) б 8,41 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 4,79 (т, 9-6 Гц, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 2,43-2,26 (м, 4Н). МС (Ма1): п/з - 4641.

ЕБ: "Н ЯМР (СОЗзОБ) б 8,41 (с, 1Н), 7,65 (д, 9-12 Гц, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 4,79 (т, 9-6

ГЦ, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,45-2,26 (м, АН). МС (М--1): т/х - 4531.

О6: "Н ЯМР (СОзОБ) 5 8,41 (с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 4,80 (т, У-6 Гц, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 2,49-2,23 (м, 4Н), 1,33 (с, 9Н). МС (М1): т/лх - 458,5.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он он ще п ше но,

Хо | х Ж

І

-- а 4 ЕЕ"

Е Е б сх сх

М

М А М

А (о) МН А.

Ге! МН (в) МН нн Е

СЕЗ СЕЗ СЕз

Год 01 1

І: "Н ЯМР (МеОб) б 8,44-8,38 (1Н, м), 7,68-7,54 (5Н, м), 6,60-6,53 (1Н, м), 4,82-4,74 (1Н, м), 4,34-4,25 (2Н, м), 3,84-3,75 (2Н, м), 3,74-3,66 (2Н, м), 2,82-2,72 (2Н, м). МС: т/г - 425.

О1: "Н ЯМР (МеОб) б 8,51-8,46 (1Н, м), 7,99-7,92 (ЗН, м), 7,89-7,82 (2Н, м), 6,17-6,12 (1Н, м), 4,80-4,73 (1Н, м), 4,33-4,25 (2Н, м), 3,87-3,76 (2Н, м), 3,75-3,64 (2Н, м), 2,70-2,61 (2Н, м). МС: т/» - 505.

У1: Н ЯМР (Меоб) б 8,44-8,37 (1Н, м), 7,96-7,89 (1Н, м), 7,69-7,51 (ЗН, м), 7,41-7,34 (1Н, м), 6,60-6,53 (1Н, м), 4,83-4,75 (1Н, м), 4,34-4,26 (2Н, м), 3,83-3,75 (2Н, м), 3,74-3,65 (2Н, м), 2,82-2,73 (2Н, м). МС: т/» - 443.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування (о он он щ но, що поль о

М р Да сі 4

Е сі сх й Жах

М

А Ї ри б МН А. (в) МН 67 вн ХХ

Мов

ДО Ї

Ж нн

СЕЗ СЕз Е

РІ кі В1

РІ: "Н ЯМР (МеОб) б 8,47-8,37 (1Н, м), 8,05-7,83 (5Н, м), 7,71-7,59 (1Н, м), 6,66-6,53 (1Н, м), 4,85-4,74 (1Н, м), 4,42-4,28 (2Н, м), 3,91-3,64 (АН, м), 2,89-2,74 (2Н, м). МС: т/; - 489.

КІ: "Н ЯМР (СОСІв) б 8,51-8,43 (2Н, м), 8,25-8,18 (1Н, м), 7,92-7,85 (1Н, м), 7,83-7,78 (1Н, м), 7,53 (ІН, ш с), 6,22-6,15 (1Н, м), 4,95-4,84 (1Н, м), 4,31-4,19 (2Н, м), 3,93-3,64 (АН, м), 3,08-2,97 (1Н,

М), 2,77-2,63 (2Н, м), 2,24-2,14 (АН, м). МС: т/» - 442.

В1:Н ЯМР (ДМСО) 5 8,50-8,44 (1Н, м), 7,87-7,82 (1Н, м), 7,82-7,75 (1Н, м), 7,70 (1Н, ш с), 7,26- 7,17 (ІН, м), 6,23-6,17 (1Н, м), 5,58-5,51 (1Н, м), 4,89-4,82 (1Н, м), 4,64-4,57 (1Н, м), 4,31-4,21 (2Н, м), 3,85-3,73 (2Н, м), 3,60-3,42 (2Н, м), 2,61-2,51 (2Н, м). МС: т/л - 448.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он он он но, те Но,

Но,

ВХ

: | б»

М то ци де" Е 4

Е с

Ж м й:

КК М

А рай «7 ря б (о)

ДО Ї

Ж

СІ Е

СЕЗ СЕЗ

14

ОЗ кА

ИЗ:Н ЯМР (Меоб) 5 8,42-8,36 (1Н, м), 7,92 (1Н, с), 7,83-7,77 (1Н, м), 7,67-7,58 (2Н, м), 7,55- 7,48 (ІН, м), 6,58-6,52 (1Н, м), 4,80-4,72 (1Н, м), 4,31-4,24 (2Н, м), 3,81-3,74 (2Н, м), 3,72-3,63 (2Н, м), 2,80-2,71 (2Н, м). МС: тп/2 - 459.

І4:Н ЯМР (ДМСО) б 8,45-8,33 (1Н, м), 7,85-7,73 (1Н, м), 7,69-7,51 (2Н, м), 7,29-7,51 (1Н, м), 6,63-6,49 (1Н, м), 5,62-5,49 (1Н, м), 4,91-4,79 (1Н, м), 4,70-4,56 (1Н, м), 4,37-4,23 (2Н, м), 3,87-3,71 (2Н, м), 3,59-3,41 (2Н, м), 2,73-2,59 (2Н, м). МС: т/ - 432.

Ка: "Н ЯМР (Меобр) б 8,61-8,49 (1Н, м), 8,46-8,34 (1Н, м), 8,09-7,87 (2Н, м), 7,70-7,56 (1Н, м), 6,63-6,51 (1Н, м), 4,82-4,72 (1Н, м), 4,38-4,26 (2Н, м), 3,89-3,75 (2Н, м), 3,74-3,62 (2Н, м), 2,84-2,70 (2Н, м). МС: т/ - 426.

Приклад 10: Альтернативний синтез сполуки 67а 5,б-дихлорнікотиноїлхлорид соон СОС 7 восу, б нати

М ОМЕ М сі Ж СІ 4

СІ сі 112 113

До добре перемішуваної суспензії 5,6-дихлорнікотинової кислоти 112 (600 г, 3,125 моль) і М,М- диметилформаміду (20,0 мл) в дихлоретані (1,2 л) при температурі приблизно 25 "С по краплям при перемішуванні додавали тіонілхлорид (743,56 г, 6,25 моль). В апараті для кип'ятіння із зворотнім холодильником спорядженою газовою пасткою, наповненою насиченим водним бікарбонатом натрію, реакційну суміш нагрівали і кип'ятили, приблизно при 75 "С, доки реакційна суміш не ставала прозорим розчином, після приблизно З г. РХ/МС аналіз зразка гашеного метанолом показав присутність тільки метилового естеру. Реакційну суміш охолоджували до температури приблизно 25 "С і концентрували при пониженому тиску одержуючи 113, як густу

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування суспензію. 1-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)уетанон

Ф) М Ф) сосі ьо

НСІ о) й: й СНУМеСІ Ж пу ПО ан

А р ТЕ М М сі сі дЙ7 с дДЙб- сі СІ СІ 113 114 115

На бані сухий лід/ацетон, суспензію гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну (350,53 г, 3,59 моль) в метиленхлориді охолоджували до 0 "С і додавали ТЕА (711,5 г, 7,03 моль). Сполуку 113 розчиняли в метиленхлориді (2,4 л) і додавали до суміші при такій швидкості, що температура реакційної суміші не перевищувала 15 "С. Після завершення додавання 113, реакційну суміш залишали повільно нагріватись до температури приблизно 25 "С протягом 16 г. Потім реакційну суміш виливали в 2 л води, шари розділяли і водну частину двічі екстрагували метиленхлоридом (500 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, сушили (Мд95О»4) і концентрували при пониженому тиску одержуючи коричневу тверду речовину. Тверду речовину обробляли 1 л гексанів, що киплять, і нагрівали при температурі кипіння протягом приблизно 10 хвилин.

Одержаний блідо-оранжевий розчин декантували з темно-жовтої-коричневої смоли і залишали охолоджуватись. Цими гексанами, що киплять, смолу обробляли двічі (500 мл для кожної обробки).

Гексанові суміші об'єднували, залишали охолоджуватись до температури приблизно 25 "С, тоді охолоджували на бані лід/вода. Одержані жовті голки збирали вакуумним фільтруванням і сушили на повітрі одержуючи 730 г 5,6-дихлор-М-метокси-М-метилнікотинаміду 114 (99 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,68 (м, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 3,59 (ОСН»з, ЗН), 3,40, (МОН», ЗН). 431 г 115 одержували використовуючи методику подібну до тієї, що описана в Прикладі 4 для одержання 89, за винятком того, що 114 використовували замість 88 (97 95 вихід). "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ») 6 8,82 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 2,62 (СОСН», ЗН). 1-(5,6-дихлорпіридин-З3-іл)етанол в) но. мавн, сх гл, | х

М М

СІ 4 СІ 4

СІ СІ

115 116

До добре перемішуваної суспензії 115 (665 г, 3,5 моль) в метанолі (3,5 л) при 0 "С порціями при такій швидкості, що б температура реакційної суміші не перевищувала 5 "С, додавали боргідрид натрію (66,21 г, 1,75 моль). Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали до температури приблизно 25 "С і перемішували ще 1 г. РХ/МС аналіз аліквоти показав, що реакція повністю завершилась. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок змішували з 2 л діетилового етеру і 2 л 1М НС. Шари розділяли і водний шар двічі екстрагували діетиловим етером (250 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, сушили (М950»), і концентрували при пониженому тиску одержуючи 670 г 116, як блідо-жовте масло (99 95 вихід). "Н

ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,20 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,57 (с, 1Н), 1,51 (д, У-6,5Гц, ЗН). 2,3-дихлор-5-вінілпіридин

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування о0-5-0 в з --|ї

М М сі Ж сі Ж (о) СІ 116 66

До розчину 116 (311 г, 1,62 моль) в хлорбензолі (3 л) додавали п-толуолсульфонову кислоту (431 г, 2,5 моль). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником, приблизно 140 С, і одночасно видаляли воду. Після завершення реакції, суміш концентрували при пониженому тиску до приблизно 500 мл, розводили 2 л води і три рази екстрагували етилацетатом (1 л для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, сушили (Маг50О4) і концентрували при пониженому тиску і помірному нагріванні одержуючи залишок. Залишок додавали до 500 мл метиленхлориду і завантажували на верх колонки напакованої 2 кг діоксиду кремнію, що елюювали градієнтом 0 95 - 95 етилацетату в гексані, одержуючи 178,55 г, »99 95 чистота, 2,3-дихлор-5-вінілпіридину 66, як прозоре масло, яке тверділо при охолодженні до 4 "С (63 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОсСі») 6 8,32 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н). (5)-1-(5,6-дихлорпіридин-З3-іл)етан-1,2-діол

Он дО ше й: Ар-тіх о; Ах --- -лултл л в

МО Т1т-ВиОН о

М сі ХХ -дЙЩ-

СІ

СІ с 66 бта

В 5 л тригорлій круглодонній колбі спорядженій верхньою механічною мішалкою і термопарою, перемішувану суміш 66 (150 г, 0,861 моль), т-бутанолу (2,15л) і води (2,15л) охолоджували на бані лід/вода до температури суміші нижче 10 "С. Однією порцією додавали АЮО-тіх а (729 г, 1,15 ек.); ендотермічна реакція знижувала температуру реакційної суміші до 7 "С. Баню доповнювали льодом і реакційну суміш залишали перемішуватись 16 г і температуру поступово підвищували до приблизно 25 "С. Після цього, аліквоту реакційної суміші видаляли, розводили метанолом, фільтрували і аналізували за допомогою РХ/МС; результати РХ/МС показали, що реакція повністю завершилась.

Для промотування агломерації твердих речовин і полегшення фільтрування, реакційну суміш розводили 2 л етилацетату і фільтрували при пониженому тиску для видалення твердих речовин.

Одержана прозора суміш розділялась на фази. Водну частину двічі екстрагували етилацетатом (250 мл для кожної екстракції). Органічні частини об'єднували, сушили (Мд5бОзх) і концентрували при пониженому тиску одержуючи темно-сіру тверду речовину. Тверду речовину додавали до 500 мл метанолу, обробляли знебарвленим вугіллям, кип'ятили, фільтрували гарячим через шар

ЦЕЛІТУ ї концентрували при пониженому тиску одержуючи сіру тверду речовину. Тверду речовину перекристалізували з хлороформу одержуючи 115 г 67а, як білу тверду речовину. Другу порцію б7а, 12,3 г, одержували концентруванням надосадкової рідини (загальний вихід 71 95). "Н ЯМР (400

МГц, СОзОб) 5 8,32 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 4,75 (т, У-6Гц, 1Н), 3,65 (м, 2Н).

Приклад 10А: Синтез Сполука Еб (5,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил метансульфонат

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он її о.3

СсІ-5--СНз ""СНз

Ж || ще) ом о

СІ -ещшУЛЛПТТНТННННН С 2М сі ОІЕА сі 117 118

До розчину (5,6-дихлорпіридин-3-іл)метанолу (117, 5000 мг, 28,1 ммоль, ТоКкуо Спетіса! Іпаивігу

Со., Токуо, дарап) в СНесСі» (150 мл) при температурі приблизно 25 "С додавали ОІЕА (30,9 ммоль).

Суміш охолоджували до 0 "С і по краплям протягом 15 хвилин додавали метансульфонілхлорид (М5СІ, 30,9 ммоль). Після цього, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 г. Після гасіння водою, суміш три рази екстрагували СНСІз/НгО (100 мл для кожної екстракції), сушили (Мо50Ох5), і концентрували при пониженому тиску одержуючи жовте масло. Масло хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Уатаеп) використовуючи градієнт етилацетат (20 У6-50 95)/н-гексан одержуючи 6360 мг 118, як жовте масло (8895 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц,

ДМСО) 6: 8,51 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 5,35 (2Н, с), 3,32 (ЗН, с). 2-(5,6-дихлорпіридин-3-іл)ацетонітрил (,; шк що ч о ЄНз Зх масм І м -

СІ СІ

118 119

До розчину 118 (6360 мг, 24,8 ммоль) в етанолі (75 мл) при температурі приблизно 25 С додавали розчин МасмМ (32,3 ммоль) у воді (25 мл). Реакційну суміш нагрівали до 807сС і перемішували 1 г. Після концентрування при пониженому тиску, суміш три рази екстрагували

ЕЮАсС/Н2гО (100 мл для кожної екстракції), сушили (Маг50») і концентрували при пониженому тиску одержуючи оранжеве масло. Масло хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Уатаеп) використовуючи градієнт етилацетат (30 95-50 9о)/н-гексан одержуючи 2648 мг 119, як безбарвну тверду речовину (57 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО) 5: 8,42 (1Н, с), 8,18 (ІН, с), 4,15 (2Н, с). трет-бутил 4-(3З-хлор-5-(ціаанометил)піридин-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат

СМ

СМ Ов й

Й З РЯА(РРНЗз)2СІо | М ни Ма»Соз -4

СІ 4 М ---я-ЬВНеєЯ с (Фі й: оо

М

119 Ж оо 68 120

До суміші 119 (187 мг, 1 ммоль), 68 (1 ммоль) і МагСОз (1,5 ммоль) в 2/1/2 ОМЕ/ЕЮН/Н2О (10 мл) при температурі приблизно 25"С додавали Ра(РРІз)»Сі» (0,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С і перемішували 30 хв. Після охолодження до температури приблизно 25 "С, суміш розводили водою, три рази екстрагували СНСІз/НгО (30 мл для кожної екстракції), сушили (Маг25О04), і концентрували при пониженому тиску одержуючи жовте масло. Масло хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Уата?еп) використовуючи градієнт етилацетат (20 95-50 95)/н-гексан одержуючи 287 мг 120, як блідо-жовте масло (86 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО) 5: 8,50 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 6,17 (ІН, с), 4,11 (2Н, с), 4,02 (2Н, с), 3,54 (2Н, м), 2,47 (2Н, м), 1,43 (9Н, с).

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 2-(5-хлор-6-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)піридин-3-іл)уацетонітрил

І І

--хь 7 Же

АХ ї оо 120 121

До розчину 120 (287 мг, 0,86 ммоль) в СНеосСі» (З мл) при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (ТЕА, 8,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури приблизно 25 "С і перемішували 45 хв. Після концентрування при пониженому тиску, суміш нейтралізували 28 95 водним аміаком, три рази екстрагували СНСІз/Н2гО (50 мл для кожної екстракції), сушили (Маг5054) і концентрували при пониженому тиску одержуючи 200 мг 121, як жовте масло (299 95 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО) 6: 8,53 (1Н, с), 7,98 (1Н, с), 6,12 (1Н, с), 4,11 (2Н, с), 3,40 (2Н, с), 3,19 (1Н, Бг), 2,90 (2Н, с), 2,24 (2Н, с). 4-(З-хлор-5-(ціанометил)піридин-2-іл)-М-(4-«трифторметил)феніл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксамід

СМ

Ше

М со ст -

СМ М с фі о Ї сие" ва

СЕЗ

Чх

Ї нні м

СЕЗ

121 Еб

До розчину 121 (200 мг, 0,86 ммоль) в СНесСі» (7 мл) при температурі приблизно 25 "С додавали 1-ізоціанато-4-(трифторметил)бензол (0,86 ммоль, Асго5 Огдапіс5, сееї, ВеІдіит). Реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25"С протягом 1,5 г. Після концентрування при пониженому тиску, суміш хроматографували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Уатаеп) використовуючи градієнт СНСІз (99 95-20 959/МеонН одержуючи 64 мг Еб як безбарвну тверду речовину (18 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО) 5: 8,96 (1Н, с), 8,52(1Н, с), 7,97 (1Н, с), 7,73 (ІН, д, 9У-8Гц), 7,60 (1Н, д, У-8Гц), 6,25 (1Н, с), 4,21 (2Н, с), 4,12 (2Н, с), 3,70 (2Н, т, У-8Гц), 2,58 (ІН, с), 2,50 (1Н, с). РХ/МС (100 95, чу - 6,72 хв) |М ж НІ", т/ - 420,8 (Розр: 420,1).

Приклад 10В: Синтез сполуки 1 1 (5)-4-(З-хлор-5-(1,2-дигідроксиетил)піридин-2-іл)-4-фтор-М-(6-фторбензо|д|гіазол-2- іл)упіперидин-1-карбоксамід

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування он

М Х НО, щі

М ще он Ж сі р

НО, НМ ГФ) Е

А

М З М й | р РІЕА Ї

Е о Мн і Х

М М 5

Н Е

Е

1

У 100 мл круглодонну колбу завантажували 78 (800 мг, 2,56 ммоль) суспендовану в ДМФА (2 мл). Додавали ОІЕА (0,87 мл, 5,12 ммоль) і 124 (672 мг, 2,56 ммоль). Одержану Реакційну суміш перемішували при температурі приблизно 25 "С до розчинення всіх твердих речовин, приблизно 2 г. Реакційну суміш розводили водою; утворювався майже-білий осад. Осад збирали вакуумним фільтруванням. Осад промивали водою, двічі промивали ДХМ (10 мл для кожного промивання) і сушили при пониженому тиску одержуючи 1,0 г 1/1 (вихід 90 95), яку потім кристалізували з

ЕЮАс/Меон. "Н ЯМР: 5 8,35 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 6,98(м, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 2,25 (м, 4Н) м.ч.. МС (М--1): т/2 - 468.

ПРИКЛАД 11: ДОСЛІДЖЕННЯ ІМ МІМО ПОПЕРЕДЖЕННЯ АБО ЛІКУВАННЯ БОЛЮ

Досліджувані тварини: У кожному експерименті використовували щурів вагою 200-260 г на початку експерименту. Щурів розбивали на групи з вільним доступом до їжі і води весь час, окрім часу, що передував пероральному введенню сполуки формули І, коли їжу не давали протягом 16 годин перед введенням. Контрольну групу використовували для порівняння з щурами, що лікуються сполукою формули І. Контрольній групі вводили носій для сполуки формули І. Об'єм носія, що вводиться контрольній групі є тим же самим, що і об'єм носія і сполуки формули І, які вводяться групі, що тестується.

Гострий біль: Для оцінки дії сполук формули І для лікування або попередження гострого болю може бути використаний тест посмикування хвоста щура. Щурів обережно тримають руками і хвіст піддають сфокусованому тепловому опроміненню в 5 см від кінця використовуючи пристрій хвостового посмикування (Моде! 7360, комерційно доступний від Одо Вавіїє, Нау). Затримку хвостового посмикування визначають як інтервал між термальним подразненням і посмикування хвоста. Тварин, що не відповідають протягом 20 секунд видаляють з пристрою хвостового посмикування і позначають як 20 секундну затримку відсмикування. Затримку посмикування хвоста вимірюють негайно перед (попереднє лікування) і 1, З ї 5 годин після введення сполуки формули Ї.

Дані виражають як затримку(и) посмикування хвоста і відсоток максимальної можливої дії (90 ММД), тобто, 20 секунд, розраховують наступним чином: з; ММд- ((затримкапіслявведення) - (затримкапередвведенням)| х100 (20 с затримкапередвведенням)

Тест посмикування хвоста щура описується в Е. Е. Ф'Атоитг еї аї., "А Меїпоа ог Оеїегтіпіпуд Го55 ої Раїп Зепзаїййоп," У. Рнаптасої. Ехр. Тег. 72:74-79 (1941).

Гострий біль також може бути оцінений шляхом вимірювання відповіді тварин на шкідливе механічне стимулювання, що визначає поріг відсмикування лапи ("ПВЛ"), як описано нижче.

Запальний біль: Для оцінки дії сполук формули І для лікування або попередження запального болю використовують модель запального болю повного ад'юванту Френдса ("ПАФ"). ПАФ- індуковане запалення задньої лапи щурів пов'язане з розвитком персистентної запальної механічної гіпералгезії і забезпечує надійне передбачення анти-гіпералгезійної дії клінічно корисних

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування аналгетичних лікарських засобів (І. Вагйо еї аї., "Іпмоїметепі ої Сарзаїсіп-зепейіме Мешгопев іп

НурегаІдезіа апа Епнапсед Оріоїа Апііпосісерійп іп ІпйЧаттаїйоп," Машпуп-5сНптівдерега5 Агспіме5 ої Рпаптасоїоду 342:666-670 (1990)). В ліву задню лапу кожної тварини під підошву вводять 50 мкл 100 95 ПАФ. Через 24 години після ін'єктування, у тварин оцінюють відповідь на шкідливе механічне стимулювання шляхом визначення ПВЛ, або шкідливе термальне стимулювання шляхом визначення ЗВЛ, як описано нижче. Щурам потім вводять одну ін'єкцію 1, 3, 10 або 30 мг/кг або сполуки формули І; 30 мг/кг контрольної сполуки, що вибирають з Целебрексу, індометацину або напроксену; або носію. Потім визначають відповідь на шкідливе механічне або термічне стимулювання на 1, 3, 5 ї 24 годині після введення. Відсоток усунення гіпералгезії для кожної тварини визначають як: ву, Усунення- (Пвл або ЗВЛ післявведення) - (ПВЛ або ЗВЛ до введення) х100 (вихідніданіпВлЛ або ЗВЛ) - (ПВЛ або ЗВЛ до введення)

Оцінка дії сполук формули І, які досліджували розкриваючи ці сполуки, була несподівано ефективною, наприклад, сполуки формули !Ш значно знижують ПАФ-викликану теплову гіпералгезію, х значенням ЕЮзо від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг та максимальний процент усунення дорівнює від приблизно 50 95 до приблизно 100 95. Наприклад, для сполуки 02 значення Еб5зо для усунення теплової гіпералгезії становив 0,95 мг/кг на З годину після введення та 1,63 мг/кг на 5 годину після введення 02. Окрім цього, максимальний процент усунення теплової гіпералгезії становив 78,7 9о на 5 годину після введення 02.

Невропатичний біль: Для оцінки дії сполук формули І при лікуванні або попередженні невропатичного болю може бути використана модель Сельтцера або модель Чанга.

В моделі Сельтцера, використовують модель невропатичного болю за допомогою часткової лігатури сідничного нерву для продукування невропатичної гіпералгезії у щурів (7. Зейгег еї а. "А

Момеєї! Венаміога! Моадвеї! ої Мешигорайіс Раїп Оізогаєг5 Ргодисеа іп Ваїз Бу Рапіа! бсіайс Мегуе Іпішгу,"

Раіїп 43:205-218 (1990)). Часткове лігування лівої частини сідничного нерву проводили використовуючи анестезію за допомогою інгаляції ізофлуран/О». Після проведення анестезії, ліве стегно щурів обривали і сідничний нерв звільняли через маленький надріз і обережно розсовували оточуючі з'єднувальні тканини в місці найближчому трокантеру тільки периферичну до точки, в якій розгалужується загальний сідничний нерву півсухожильного нерву заднього біцепсу. Шовковою ниткою 7-0 оплутували нерв використовуючи 3/8 зігнуту обернено обрізану мініголку і компактно лігували для того щоб 1/3 - 1/2 товщини спинного нерву утримувалось лігатурою. Рану закривали одним м'язовим швом (4-0 нейлон (Місгуї)) і хірургічним клеєм Меїбопа. Після операції, площину рани обпилювали порошком антибіотику. Фіктивнооброблених щурів піддавали ідентичній хірургічній процедурі, за винятком того, що з сідничним нервом не маніпулювали. Після операції, тварин зважували і поміщали на теплу подушку до їх відновлення після анестезії. Тварин потім повертали до їх кліток до початку аналізу поведінки. Тварину оцінювали по відповіді на шкідливе механічне стимулювання шляхом визначення ПВЛ, як описано нижче, перед хірургічним втручанням (базис), потім безпосередньо перед і через 1, З і 5 годин після введення лікарського засобу в ліву задню лапу тварини. Відсоток усунення невропатичної гіпералгезії визначали наступним чином: ву, Усунення- (ПВЛпіслявведення) - (ПВЛ передвведенням))| х100

КПВЛ базова) - (ПВЛ передвведенням))

В моделі Чанга, використовують модель невропатичного болю шляхом накладання лігатури на спинний нерв для продукування механічної гіпералгезії, термальної гіпералгезії і тактильної алодинії у щурів. Операцію проводили використовуючи анастезію за допомогою інгаляції ізофлуран/Ог. Після початку дії анастезії робили З см надріз і ліві параспінальні м'язи відокремлювали від шиповидного процесу рівнів І 4-52. | є поперечний процес обережно видаляли використовуючи пару маленьких кусачок для візуального ідентифікування І14-Ї є спинних нервів.

Лівий І 5 (або | 5 і І 6) спинний нерв(и) ізолювали і щільно лігували шовковою ниткою. Упевнювались у повному гемостазі і рану зашивали використовуючи нитки, що не абсорбуються, такі як нейлонові нитки або скрипки із нержавіючої сталі. Фіктивнооброблених щурів піддавали ідентичній хірургічній процедурі, за винятком того, що з спинним нервом не маніпулювали. Після операції тварин зважували, підшкірно вводили салін або лактат, площу рани обпорошували антибіотиком і їх тримали на теплій подушці до їх відновлення після анестезії. Тварин потім повертали до їх кліток до початку аналізу поведінки. Тварину оцінювали по відповіді на шкідливе механічне стимулювання шляхом визначення ПВЛ, як описано нижче, перед хірургічним втручанням (базис), потім

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування безпосередньо перед і після 1, З і 5 години після введення сполуки формули І в ліву задню лапу тварини. Тварину також можна оцінити по відповіді на шкідливе термальне стимулювання або тактильній алодинії, як описується нижче. Модель Чанга невропатичного болю описується 5. Н.

Кіт, "Ап Ехрегітепіа! Модеї! їог Регірпега! Мешигораїну Ргодисейд Бу Зедтепіа! Зріпа! Мегме І ідайоп іп

Ше Наї," Раїп 50(3):355-363 (1992).

Відповідь на механічне стимулювання як оцінка механічної гіпералгезії: Стискання лапи може бути використано для оцінки механічної гіпералгезії. Для цього дослідження, поріг відсмикування задньої лапи (ПВЛ) для шкідливого механічного стимулювання визначали використовуючи аналгезиметр (Модеї! 7200, комерційно доступний від Одо Вавзіїє ої Нау) як описано С. зіеїп, "Опіїаїега! Іпїаттаїцйіоп ої їйПе Ніпдрам іп РНаїв аз а Моадбеї ої Ргоїопдей Мохіоив Бійтшіацоп: АМегаїоп5 іп Вепаміог апа Мосісеріїме ТНгезпоїд5," Рпаптасоіоду Віоспетівігу апа Вепаміог 31:451-455 (1988).

Максимальна вага, що може бути прикладена на задню лапу становить 250 г і кінцева точка береться як повне відсмикування лапи. ПВЛ визначають для кожного щура в кожний момент часу і тільки тестують вражену (іпсилатеральну) лапу.

Відповідь на термальне стимулювання як оцінка термальної гіпералгезії: Підошовний тест може бути використаний для оцінки термальної гіпералгезії. Для цього тесту, визначають затримку відсмикування задньої лапи (ЗВЛ) при шкідливому термальному стимулюванні використовуючи підошовний апарат (комерційно доступний від Одо Вабхіїє, Маму) слідуючи методиці описаній К.

Нагагеамев5 єї аі., "А Мемж/ апа бепейіме МеїШтой ог Меазигіпд Тнепта! Мосісеріюп іп Сщшапеои5

НурегаїЇдезіа," Раїп 32(1):77-88 (1988). Максимальний час дії становить 32 секунди для усунення можливості ушкодження тканини і будь-яких направленого відсмикування лапи від узятого джерела тепла як кінцеву точку. Визначали три відсмикування для кожної точки часу і усереднювали.

Тестували тільки вражену (іпсилатеральну) лапу.

Оцінка тактильної алодинії: Для оцінки тактильної алодинії, щурів поміщали в прозорі плексигласові відсіки з сітчастим дном і дозволяли привикнути протягом, принаймні, 15 хвилин.

Після привикання, ряд моноволокон вон Фрея під'єднували до поверхні підошви лівої (прооперованої) ноги кожного щура. Ряд моноволокон вон Фрея включає шість моноволокон із діаметром, що збільшується, з найменшим діаметром волокна позначеним одиницею. Проводили п'ять дослідів 3 КОЖжнИиМ Волокном з кожним окремим дослідом через приблизно 2 хвилини. Кожен дослід тривав протягом 4-8 секунд або до ноцицептивної поведінки відсмикування. Здригування, відсмикування лапи або облизування лапи розглядались як ноцицептивні відповіді поведінки.

Дослідження капсаіцин-викликаного тертя ока: Для оцінки впливу сполук формули І на ТКРМ1 рецептор-опосередкований біль, застосовували дослідження капсаіїцин-викликаного протирання ока (М.К. Самма еї а), "САМО 9810 КЕ)-3-(4-4-Вшиуїрпепу!)-М-(2,3-аінудгореп29ІБ111,Ааїохіп-6- у)асгуіатіде|, а Моме! Мапійоідй Ресеріог 1 (ТАРМ1) Апіадопібі м/п Апііпурегаїдезіс Ргорегпіев", «).

Рпаптасої. Ехр. Тег. 313:474-484 (2005)). дослідження капсаіїцин-викликаного протирання ока є надійним дослідженням з високою пропускною здатністю впливу ТКРМ1 антагоністів. Щурам одноразово робили ін'єкції по 1, 3, 10 або 30 мг/кг або сполуки формули І; 30 мг/кг контролю вибраного з целебрексу, індометацину або напроксену; або носію. На 1, З або 5 годину після введення ліків, З мкл 100 мкМ розчину капсаїцину (у 10 96 ЕЮН/РВ5) вливали краплями у одне око кожної тварини за допомогою піпетки. Кількість рухів передньою лапою (торкань або втирань ока обробленого капсаіїцином) підраховували протягом 2 хвилин після закрапування капсаїцину в око.

Оцінка дії сполук формули І, які досліджували розкриваючи ці сполуки, була несподівано ефективною, наприклад, сполуки формули ІШ дозо-залежно знижували кількість капсаїцин- викликаного торкання ока з приблизно 25 95 до приблизно 100 95 після його введення у порівнянні зі значення до введення. Наприклад, для сполуки МІ кількість торкання до ока зменшилась від 1 до З після введення МІ по відношенню до значення торкання ока до введення, яке становило 24.

Зокрема, значення торкання ока становило З через 1 годину після введення М1 (87,5 95 зменшення), 1 через три години після введення (9695 зменшення), та 2 через 5 годин після введення М1 (92 95 зменшення).

ПРИКЛАД 12: ЗВ'ЯЗУВАННЯ СПОЛУК ФОРМУЛИ І З ТЕРУ1

Способи дослідження сполук здатних інгібувати ВРІ1 добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі, наприклад, ці способи описуються в патенті 5 6,239,267, ЮисКмогій еї аі.; в патенті О5 6,406,908, Мсіпіуге еї аїЇ.; або в патенті О5 6,335,180, Оиійй5 еї аі. Результати цих досліджень демонструють, що сполуки формули І зв'язують та модулюють активність ТКРМ1.

ПРОТОКОЛ 1

Клонування ТКРМ1 людини:

Використовували РНК спинного мозку людини (комерційно доступна від Сіопіесп, Раю АК,

СА.) Зворотну транскрипцію проводили на 1,0 мкг загальної РНК використовуючи зворотню транскриптазу Тпегтозсегірі Кемегзе Тгапзсгіріазе (комерційно доступну від Іпмігодеп, Сагізрад, СА) і оліго аТ праймери, які більш детально описані в описі продукту. Реакції зворотної транскрипції

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування інкубували при 55 "С протягом 1 г, інактивували нагріванням при 85 "С протягом 5 хв. і РНазу Н- обробляли при 37 "С протягом 20 хв.

КДНК послідовність ТКРМ1 людини одержували порівнюючи геномну послідовність людини, до анотації, з відомою послідовністю щура. Послідовності інтрону видаляли і фланкуючі екзонні послідовності приєднували до згенерованої гіпотетичної КДНК людини. Фланкуючі праймери кодувального регіону ТКРМІ людини позначають наступним чином: прямий праймер,

СААСАТСТТСОСТОСТТОСАСАСТОООССАСА (БО ОО Мо: 1); та зворотній праймер, вААДСАТОТтТоСсОС,аАСАаа,атаАаСасттТацАТаИт (5ЕО І Мо: 2).

ПЛР ТКРМІ проводили на одній десятій оберненої транскрипційної реакційної суміші використовуючи полімеразу подовження матриці і буфер 2 в кінцевому об'ємі 50 мкл згідно з інструкціями виробника (Коспе Арріїей Зсіепсев, Іпаіапароїї5, Іпа.). Після денатурації при 94 С протягом 2 хв проводили ПЛР ампліфікацію з 25 циклами при 94 "С протягом 15 сек., 587 протягом 30 сек і 68 "С протягом З хв з наступним кінцевим інкубуванням при 72 "С протягом 7 хв. до повної ампліфікації. ПЛР продукт -2,8 КО відокремлювали на гелі використовуючи 1,0 95 агарозу,

Тріс-ацетатний гель, що містить 1,6 мкг/мл кристалічного фіолетового і очищали використовуючи набір 5.М.А.Р. УФ-вільного гель очищення (комерційно доступний від Іпмігодеп). ТЕРМІ ПЛР продукт клонували в рімМмо/Л/5-НіЗ-ТОРО векторі (комерційно доступний від Іпмігодеп) згідно з інструкцією виробника з метою отримання ТКРМ1-РІМО. Одержання ДНК, дигенерування рестрекційними ферментами і визначення послідовності підготовленої ДНК проводили згідно з стандартними протоколами. Визначення непроцесованої послідовності підтверджували ідентичність ТЕРМІ людини.

Генерування індуцибельних ліній клітин:

Якщо не вказано інше, культурально-клітинні реагенти одержували від І їе Тесппоїіодіев,

ВосКміПе, Ма. НЕК293-ЕСК клітин, що експресують рецептор екдизону (комерційно доступний від

Іпмійгодеп), культивували в середовищі для вирощування (середовище Ігла модифіковане

Дульбекко, яке містить 10 95 сироватки ембріону теляти (комерційно доступний від НУСІ ОМЕ,

Годап, ШТ), Іхпеніцилін/трептоміцин, Іхглутамін, 1 мМ пірувату натрію і 400 мкг/мл зеоцину (комерційно доступний від Іпмігодеп))О. ТКРМ1-РІМО конструкти трансфікували в лінію клітин

НЕК293-ЕсСК використовуючи трансфекційний реагент Фугене (комерційно доступний від Коспе

Арріїей Зсіепсе5, Вазеї, Зм/йлегіапа). Через 48 г, клітини переносили до середовища відбору (середовище для вирощування, що містить 300 мкг/мл 5418 (комерційно доступний від Іпмігодеп)).

Приблизно через З тижні, колонії стійкі до Зеоцин/5418 відокремлювали і розмножували. Для ідентифікування функціональних клонів, колонії переносили на 96-луночний планшет і індукували експресію протягом 48 г, використовуючи середовище відбору, доповнене 5 мкМ понастерону А (РопА") (комерційно доступний від Іпмігодеп). В день дослідження, клітини доповнювали РіІйо-4 (кальцій-чутлий барвник, що є комерційно доступним від Моіесціаг Ргобе5, Ейдепе, ОК.) і вимірювали САР-медійований кальцієвий приток, використовуючи планшетний зчитувач флюорометричних відбитків ("РГІРК"), як описується нижче. Функціональні клони досліджували повторно, розмножували і заморожували для зберігання. рН-основане дослідження:

За два дні до проведення цього дослідження, клітини висівали на полі-О-лізин-покриті 96- луночні чорні планшети з прозорим дном (комерційно доступні від Весіоп-ОісКіпвоп) 75000 клітин/лунку в середовищі вирощування, що містить 5 мкМ РопА (комерційно доступний від

Іпмігодеп) для індукування експресії ТКРМ1. В день дослідження, планшети промивали 0,2 мл їх збалансованого сольового розчину Ханка (комерційно доступний від І їе ТесппоЇодієв), що містить 1,6 мм Сасі» і 20 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4 (промивний буфер"), і доповнювали використовуючи 0,1 мл промивного буферу, що містить РіІшо-4 (кінцева концентрація З мкМ, комерційно доступний від

Моїесшіаг Ргобевз). Через 1 г, клітини двічі промивали 0,2 мл промивного буферу і ресуспендували в 0,05 мл їх збалансованого сольового розчину Ханка (комерційно доступний від І їе Тесппоіодієв), що містить 3,5 мМ Сасі» і 10 мМ цитрату, рН 7,4 (буфер дослідження"). Планшети потім переносили до ЕГІРК для дослідження. Тестову сполуку розводили в буфері дослідження і 50 мкл одержаного розчину додавали до планшетів з клітинами і за розчином спостерігали протягом двох хвилин. Кінцева концентрація тестової сполуки знаходилась в інтервалі від приблизно 50 пМ до приблизно З мкМ. Потім до кожної лунки додавали забуферений агоніст (промивний буфер титрований 1М НСІ до одержання розчину, що має рН 5,5, коли змішується 1:11 з буфером дослідження) (0,1 мл) і планшети інкубували ще 1 хвилину. Знімали дані протягом всього часу і аналізували використовуючи Ехсеї! і сгарі Рай Ргіхт для визначення ІСбо.

Капсаіцин-основане дослідження:

За два дні до проведення цього дослідження, клітини висівали на полі-О-лізин-покриті 96- луночні чорні планшети з прозорим дном (50000 клітин/лунку) в середовищі вирощування, що містить 5 мкМ РопА (комерційно доступний від Іпмігодеп) для індукування експресії ТКРМІ1. В день

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування дослідження, планшети промивали 0,2 мл 1х збалансованого сольового розчину Ханка (комерційно доступний від І Ше Тесппоіодіе5), що містить 1 мМ Сасі» і 20 ММ НЕРЕ5, рН 7.4, і клітини доповнювали використовуючи 0,1 мл промивного буферу, що містить РіІцо-4 (кінцева концентрація

З МКМ). Через 1 г, клітини двічі промивали 0,2 мл промивного буферу і ресуспендували в 0,1 мл промивного буферу. Планшети потім переносили до БГІРКЕ для дослідження. 50 мкл тестової сполуки розведеної буфером дослідження (1х збалансований сольовий розчин Ханка, що містить 1

ММ Сасі» та 20 мМ НЕРЕФ5Б, рН 7,4) додавали до клітин планшетів і інкубували протягом 2 хв.

Кінцева концентрація сполуки знаходилась в інтервалі від приблизно 50 пМ до приблизно З мкМ.

ТКРМІ людини активували додаючи 50 мкл капсаіїцину (400 нМ) і планшети інкубували ще протягом З хв. Знімали дані протягом всього часу і аналізували використовуючи Ехсеї і сгарп Рай

Ргізт для визначення ІСво.

ПРОТОКОЛ 2

Для Протоколу 2, використовували лінію клітин яіїчників китайського хом'ячка (СНО), яку конструювали зі значною експресією людського рекомбінантного ТЕРМІ (ТКРМ1/СНО клітини).

Лінію клітин ТКРМ1/СНО одержували як описано нижче.

Клонування ТКРМ1 людини:

КДНК рецептора ТКРМІ1 людини (ПТКРМІ1) ампліфікували за допомогою ПЛР (КОО-Плюс ДНК полімераза, ТоМмоВо, Чдарап) з бібліотеки КДНК людського мозку (ВіоСпаіп), використовуючи праймери , які оточують повну ПТКРМ1 відкриту рамку зчитування (3 (5-

СОАТССАССААДОСАТОААСАААТОС (ЗЕО ІО МО:3), та зворотньо 5-

ТОТСТОСОТОАСОТССТСАСТТСТ (5ЕО І МО:4)). Отримані продукти ПЛР очищали від агарозних гелей використовуючи набір для очищення Сеї Вапа Ритгійсайоп Кії (ЗЕ Неаксаге Віозсіепсе) та субклонували у рСВ-Вінппі вектор (Іпмйгодеп). Клоновану кДНК повністю синтезували використовуючи флуоресцентний фарбник-термінаторний реагент (ВідОбуе Тептіпафог мег3.1 Сусіеє зедцепсіпо Кії, Арріїєй Віозузіетв) та АВІ Ргізт 3100 генетичний аналізатор (Арріїей Віозуєтетв). рОВ-Війпі вектор, який містить НТЕРМІ кДНК, розщепляли за допомогою рестрикції з ЕсокК1.

Фрагмент рестрикції субклонували у вектор експресії рсрмАЗ.1(-) (Іпуйгодеп) та назвали реоОМАЗ.1(-)-пУК1 плазміда. Послідовність КДНК, яка кодує ТЕРМІ, є доступною у банку генів під номером А.)277028.

Генерування ТКРМ1/СНО влінії клітин:

СНО-КІ1 клітини витримували у ростовому середовищі, яке складається з 0-МЕМ, 1095 ЕВ5 (Нусіопе), та змішаного розчину 100 ІШ/мл пеніциліну - 100 мкг/мл стрептоміцину (Масаїаї Тездие,

Уарап), при 37 "С у середовищі з вологістю повітря 9595 та 595 СО». Клітини трансфекували реоМАЗ.1(-)-ЛМАК1 плазмідою, використовуючи ГиСЕМЕб (Коспе) згідно з протококом виготовлення.

Через 24 г після трансфекції відбирали неоміцин-резистентні клітини, використовуючи 1 мг/мл 418 (Масаїаї Тездиеє). Через 2 тижні відбирали індивідуальні колонії, вирощували та перевіряли на експресію ПТЕРМІ1 у дослідженні капсаіцин-викликаного притоку Са? (дивитись нижче) з ЕГІРВЕ (МоІесшаг ЮОемісе5). Відбирали клон з найбільшою відповіддю Са? на капсаіцин та повторно клонували за такою ж процедурою. Клітини, які експресували пНТКРМ1, культивували у ростовому середовищі доповненому 1 мг/мл (53418. Через приблизно 1 місяць стабільну експресію функціональних ТЕРМІ рецепторів вибраних ліній клітин підтверджували за допомогою обоснування відповіді Са-- з або без капсазепіну (бЗідта, при 1 нМ-10 мкМ) у дослідженні капсаіцину.

Дослідження капсаіцин-викликаного притоку Саг: для відбору клітин:

Наступне дослідження здійснювали для ідентифікації клітин з експресією ПТКРМ1. СНО-К1 клітини, трансфековані рсоМАЗ.1(-)-пЛМК1 плазмідою, сіяли на 384-лункові чорні з прозорим дном планшети (Согпіпду) та культивували у ростовому середовищі (дивитись вище) протягом 1 дня.

Через день після експерименту, культуральне середовище заміняли буфером для дослідження (20

ММ НЕРЕ5, 137 мМ Масі, 2,7 мМ КСІ, 0,9 мМ Масіг, 5,0 мМ Сасіг, 5,6 мМ О-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, рН 7,4), який містив 4 мкМ РіІпо-3-АМ (Соїїп, дарап). Після інкубації при 37 "С протягом 1 години, кожну лунку промивали тричі буфером для дослідження, використовуючи пристрій для миття для планшет ЕМВІА 384 (МоїІесшаг Оемісе5) та заповнювали буфером для дослідження.

Планшети інкубували при температурі приблизно 25 "С протягом 10 хв. Після цього, планшети вставляли у ЕГІРЕ, та додавали 1,5 мкМ розчину капсаїцину (бЗідта), виготовленого у буфері для дослідження, до кожної лунки (кінцева концентрація становила 500 нМ). Клітинну відповідь спостерігали протягом 5 хв.

Культура клітин: 1. Середовище для культури клітин 1. Аірна-МЕМ (Сібсо, САТ: 12561-056, І ОТ: 1285752): 450 мл. 2. Сироватка ембріону теля (ЕВ5), ін активована теплом (ірсо, САТ: 16140-071, 101: 1276457): мл.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування 3. НЕРЕ5 забуферений готовий розчин, 1М (бібсо, САТ: 15630-080): 10 мл (кінцева 20 мМ). 4. Генетицин, готовий 50 мг/мл (сірсо, САТ: 10135-035): 10 мл (кінцева 1 мг/мл). 5. Змішаний антиміотичний антибіотичний розчин, 100х готовий (Масаїаі Тездиє, дарап, САТ: 02892-54): 5 мл.

Вищенаведені компоненти 1-5 змішували у вказаних кількостях та зберігали при 4г76с.

Середовище для культур клітин нагрівали до приблизно 37 "С перед застосуванням.

Необов'язково, компонент 5 заміщають розчином пеніцилін-стрептоміцин (наприклад, сібсо 15140- 122 або Бідта Р-0781). 2. Розтавання клітин

ТАРМ1/СНО клітини заморожували у СеїйрапкегМ (Уці-РієїЯ ІМС, Учарап, САТ: ВІ С-1) та зберігали при -80 "С. Використовували оптимізований розчин для кріоконсервації , який містив диметилсульфоксид та ЕВ5.

Пробірки, які містили ТЕРМ1/СНО клітини зберігали при -80 "С. Після видалення з -80 С, пробірки відразу ж переміщали у водяну баня 37 "С для розтавання протягом 1-2 хв. Після повного розтавання вміст пробірок (1 мл/пробірку) переміщали у стерильні пробірки для дослідження об'ємом 15 мл та повільно додавали 9У мл теплого культурального середовища. Досліджувані пробірки центрифугували при 1000 об./хв. протягом 4 хв. при температурі приблизно 25 6.

Супернатант видаляли та осад ре суспендували у 10 мл культурального середовища. Суспензію клітин поміщали у стерильні пластикові колби площиною 75 ст: та інкубували при вологості повітря

БУ СО2/9595 при 37 "С. Для оцінки життєздатності клітини перевіряли візуально та/або підраховували, починаючи з приблизно 1 години після інкубуванні. 3. Пасирування клітин

Клітини у колбі були близькі до злиття під час пасирування. Культуральне середовище видаляли з колби з культурою та додавали 10 мл стерильного РВ5(-) та колбу повільно струшували. РВ5 видаляли з колби та додавали 2 мл розчину трипсин /ЕОТА (0,05 95 трипсин з

ЕОТА-4Ма; Сірсо, САТ: 25300-054) та колбу повільно струшували. Колбу інкубували при 37 "С протягом приблизно 2 хв. Після цього повільно додавали 8 мл культурального середовища та колбу струшували щоб впевнитись, що всі клітини знаходяться у розчині. Суспензію клітин після цього переносили до стерильної пластикової пробірки об'ємом 15 або 50 мл, центрифугували при 1,000 об./хв.. протягом 4 хвилин при температурі приблизно 25 "С. Супернатант видаляли та залишок ресуспендували у 5 мл культурального середовища. Клітини підраховували, використовуючи гемоцитометр Вигкег- ГИ.

Клітини сіяли у стерильну пластикову колбу 75 см? у 0,8 х 105 клітин/мл протягом 72 г та інкубували при вологості повітря 5 95 С2О2/95 95 при 37 "С. 4. Заморожування клітин

Процедура до визначення кількості клітин була такою ж як у частині пасирування клітин вище.

Після цього, суспензію клітин центрифугували при 1,000 об./хв.. протягом 4 хв. при температурі приблизно 25 "С. Супернатант видаляли та залишок ресуспендували у розчині СеПрапКег"М до досягнення кінцевої концентрації від 5 х 105 до 5 х 106 клітин/мл. Суспензію клітин переносили у відповідно помічені кріопробірки об'ємом 1 мл та потім поміщали у холодильник при -80 "С.

Дослідження на основі рн:

Наступне дослідження здійснювали для визначення концентрації сірчаної кислоти, яка збільшить рН, що викличе Са?" відповідь оптимальну для тестових сполук для їх впливу на ТЕРМІ. 1. Клітини

ТКРМ1/СНО клітини сіяли на 96-лункові чорні планшети з прозорим дном (Мипс) густиною 1-2 х 107 клітин/лунку та вирощували у 100 мкл культурального середовища (альфа-МЕМ доповнене 1095 ЕВ5, 20 ММ НЕРЕ5, 1 мг/мл генетицином та 1 95 готовим розчином суміші антибіотику- ентиміотику) протягом 1-2 днів перед експериментом. 2. Визначення чутливості до рН та дози агоніста 2.1. Розчин агоніста

Одержували різні розчини агоніста з різними концентраціями сірчаної кислоти від 15 мМ до 18 мМ (дивіться Фігуру 1) шляхом розведення 1М сірчаної кислоти відміряним буфером. Вибирали різні концентрації сірчаної кислоти в розчинах агоніста так, що 1:4 розведення буде давати кінцеву концентрації сірчаної кислоти від 3,0 мМ до 3,6 мМ, відповідно, як показано на Фігурі 1. 2.2. Дослідження рН залежні Са? відповіді в ТЕРМ1/СНО клітинах вирощених в 9б-лункововому планшеті показані на Фігурі 2. Зокрема, приток Са" в ТЕРМ1/СНО клітини у відповідь на зниження рН, як виміряно за допомогою Еига-2 АМ флуоресценції, показаний на Фігурі 2. Клітини стимулювали використовуючи 3,0 мМ (номер лунки В1-6), 3,1 мМ (С1-6), 3,2 мМ (01-6), 3,3 мМ (Е1-6), 3,4 мМ (Е1- 6), 3,5 мМ (1-6) або 3,6 мМ (НІ1-6) Не5О» або рН 7,2 виміряний буфер без Н2г5О» (А1-6) (Фігура 2). (1) Культуральне середовище видаляли використовуючи 8-канальну піпетку (Каїпіп, ОБА) з 96-

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування лунковго планшету і лунки наповнювали 100 мкл навантажувальний буфер (20 мМ НЕРЕФ5, 115 мм масі, 5,4 мм КС, 0,8 мМ Масі», 1,8 мМ Сасі», 13.8 мМ О-глюкоза, 2,5 мМ пробенецид, рН 7,4), що містить 5 мкМ Рига-2 АМ (Роїіп, Чарап). (2) 96-лунковий планшет інкубували при 37 "С протягом 45 хв. (3) Навантажувальний буфер видаляли з кожної лунки. Клітини потім двічі промивали 150 мкл вимірювального буферу (20 мМ НЕРЕФЗ, 115 мМ Масі, 5,4 мм КСІ, 0,8 мМ Масі», 5,0 мм Сасі», 13,8

ММ О-глюкози, 0,195 В5БА, рН 7,4) (без пробенециду). Лунки потім наповнювали 80 мкл вимірювального буферу. (4) Після інкубування при 4 "С протягом 15 в, 96-лунковий планшет переносили до ЕОЗ5-3000 (Нататаїзи Рпоюопісз, Чарап). (5) Контролювали інтенсивність флуоресценції Рига-2 при довжині хвилі 340 нм і при 380 нм, відповідно, з частотою 0.5 Гц протягом 240 секунд. Після того як 16 разів знимали базові показання (32 сек), 20 мкл розчину агоніста додавали до кожної лунки. Кінцевий об'єм складає 100 мкл/лунку. (6) Співвідношення інтенсивності флуоресценції стосується інтенсивності флуоресценції при 340 нм та інтенсивності флуоресценції при 380 нм у певному часі. Базовим показанням було середнє значення інтенсивності флуоресценції , знятої за 16 раз до додавання розчину агоніста.

Максимальною відповіддю вважали найбільшу інтенсивність флуоресценції протягом 60 разів зняття показань після додавання розчину агоніста. (7) Максимальні сигнальні співвідношення кожної лунки розраховували як данні отримані за допомогою програми аналізу ЕОБ55-3000. Данні аналізували використовуючи програмне забезпечення Ехсеї (Місгозой) та ХІ тії (1065). 2.3. Визначення рн

Після спостерігання Са?" відповіді, буфер кожної лінії (50 мкл/лунку, 8-20 лунка/планшета) збирали та вимірювали значення рН використовуючи портативний рН-метр (Зпіпаепдеп, дарап).

Як показано на Фігурі 2, Са відповідь у лініях Ю та Е мала середнє значення та тому оптимальне для дослідження впливу сполук на ТКРМ1 кальцієві канали. Кінцеві концентрації сірчаної кислоти у лунках цих ліній 3,2 мМ та 3,3 мМ, відповідно. Цю кінцеву концентрацію сірчаної кислоти отримували використовуючи розчини агоніста з 16,0 мМ та 16,5 мМ концентраціями сірчаної кислоти, відповідно (лінія О та Е на Фігурі 1). Значення рН отримане при використанні цих концентрацій сірчаної кислоти становило 5,0 -5,1.

Таким чином, розчини агоніста з 16,0 мМ та 16,5 мМ концентраціями сірчаної кислоти, відповідно, (лінії О та Е на Фігурі 1) вибирали в експериментах, описаних нижче у секції 3. 3. Аналіз рН 3.1. Агоніст

Два різних розчини агоніста з різними концентраціями На25О4 застосовували для аналізу рн (Фігура ЗА). Для половини 96-лункового планшету використовували один розчин агоніста, для іншої половини інший розчин агоніста. Розчини агоніста отримували шляхом розведення сірчаної кислоти (Нг5О»х, 1М) буфером для вимірювання. Концентрації для двох розчинів агоніста визначали як описано вище у секції 2 Протоколу 2.

Концентрації сірчаної кислоти між двома розчинами агоніста відрізнялись на 0,5 ММ. У експерименті описаному у Секції 2 Протоколу 2, концентрації сірчаної кислоти у розчинах агоністів становили 16 мМ та 16,5 мМ, відповідно. Після розведення 1:4 розчинів агоніста, кінцева концентрація сірчаної кислоти становила 3,2 мМ та 3,3 мМ, відповідно. Отримане значення рн становило 5,0 - 5,1. 3.2. Досліджувані сполуки

Досліджувані сполуки розчиняли у ОМ5О, щоб отримати готові 1 мМ розчини. Готові розчини потім розводили використовуючи ЮМ5О у 1:3 серійних розведеннях 6 разів (1000 мкМ, 250 мкМ, 62,5 мкМ, 15,625 мкМ, 3,9062 мкМ та 0,977 мкМ). Таким чином отримані розчини розводили буфером для вимірювання (1:100) як 10х готові серійні розведення ЮМ5О 1 95. 10 мкл 10х додавали у кожну лунку на стадії 3.3.(4) Протоколу 2. Таким чином, кінцеві концентрації антагоністів знаходяться в діапазоні 1000-0,977 нМ які містять 0,1 96 ОМ50О (Фігура ЗВ). 3.3. Дослідження

Стадії (1) та (2) цього дослідження були такими ж як стадії 2.2.(1) та 2.22) Протоколу 2, відповідно. (3) Клітини двічі промивали 150 мкл буферу для вимірювання (описаного у 2.2.(3) Протоколу 2, без пробенециду). Лунки потім повторно заповнювали 70 мкл буфера для вимірювання. (4) Кожні 10 мкл буфера для вимірювання або 10 мкл 10х серійного розведення дослідженої сполуки (описаній у 3.2. вище) наносили на кожну лунку. Зазвичай, досліджували тільки одну тестову сполуку на 96-лунковому планшеті. Кількість повторів на 96-лунковий планшет для певного антагоніста при певній концентрації становила 7 х 2, з огляду на те, що використовували дві різні концентрації сірчаної кислоти на 96-лунковий планшет (М - 7 х 2У(Фігура 3).

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Стадія (5) була такою ж як 2.2.(4) вище. (6) Інтенсивність флуоресценції Рига-2 вимірювали як описано у 2.2.(5) вище. Після 16 разового зняття базових показань, 20 мкл розчину агоніста (буфер для вимірювання титрований Н25Ох до досягнення рН 5,0 - 5,1 при змішуванні 1:4 з буфером для вимірювання, який містить тестову сполуку) додавали до кожної лунки (кінцевий об'єм 100 мкл/лунку).

Стадії (7) та (8) описані у 2.2.(6) та 2.2.(7) вище, відповідно. 3.4. перевірка рН (1) Значення рН буферу у лунках А1 -» НІ та А7 -» Н7 (повздовж; Фігура 3) вимірювали один за одним використовуючи портативний рН метр. (2) Коли у лунці підтверджували значення рН 5,0 або 5,1, наступні 5 лунок справа від неї вимірювали одну за одною. (3) Для розрахунку ІСво, використовували тільки данні з лунок зі значенням рн 5,0-5,1.

Кількість лунок досліджених на їх рівень рН різнилось серед планшетів (приблизно 16 - 60 лунок/планшет). Кількість залежала від результатів 3.4.(1) вище та Са: відповідей.

Капсаіцин-основане дослідження:

Через день після дослідження, ТКРМ1/СНО клітини сіяли на 96б-луночні чорні планшети з прозорим дном (20,000 клітин/лунку) в середовищі вирощування. Через день після експерименту, клітини промивали 0,2 мл їх збалансованого сольового розчину Ханка (І їїе Тесппоіодіев5), який містив 1,6 мМ Сасі» та 20 мМ НЕРЕБ, рН 7,4 (буфер для промивання"). клітини доповнювали інкубуючи використовуючи 0,1 мл промивного буферу, що містить Ріцо-4 (кінцева концентрація З

МКМ). Через 1 г, клітини двічі промивали 0,2 мл промивного буферу і ресуспендували в 0,1 мл промивного буферу. Після цього планшети переміщали у планшет-рідер Ріпогезсепсе Ітадіпд Ріаїе

Кеадег (МоїІесшаг Оемісе5). Інтенсивність флуоресценції вимірювали протягом 15 сек. для встановлення базової лінії. Після цього, тестові сполуки розведені у буфері для дослідження (1х збалансованого сольового розчину Ханка, який містив 1 мМ Сасіг та 20 мМ НЕРЕЗ, рн 7.4), які містять 1 96 ДМСО додавали до планшету з клітинами та флуоресценцію вимірювали протягом 2 хвилин. Кінцеву концентрацію сполуки встановлювали в діапазоні від 100 мкМ до 1,5625 мкМ. У разі, коли тестова сполука була особливо сильним антагоністом, кінцеву концентрацію сполуки встановлювали в діапазоні від 10 мкМ до 1,5625 нМ. Після цього активували людський ТКРМ1 шляхом додавання 50 мкл капсаіцину (100 нМ кінцева концентрація) та планшети інкубували протягом додаткових З хв. Данні збирали протягом всього дослідження та аналізували використовуючи Ехсеї та формулу підбору кривої сгарпРаа Ргізт.

Результати дослідження Протоколу 2 показані на Таблиці І., яка демонструє, що багато сполук формули проявляють значний вплив. Данні ІСво наведені у Таблиці | показані як середнє хз стандартна похибка середнього; кількість проб для кожного дослідження наведені у ввідній частині.

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он но (7

М сі ХХ

Е ді 7,0 - 1,8 (4)

М

ХУ

СЕЗ он но

Щ

М сі ХХ

Е ві 7,8112(4 7,40 з 0,3 (3)

М

КА,

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он

Но

Г

М

СІ г

Е сі 15,3 ж 6,9 (3) 11,3 ж 0,8 (3)

М

Ж

ОСЕз он ще 7

М є дб й рі 16,5 ж 4.1 (3) 0,9 (2)

М

Ж

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он но,

Го

М сі Ж бах

Е! 18,5 ж 4,9 (3)

М р он

НО,

Го

М сі 74

Е

Еї 18,6 з 6,8 (3) 9,0 ж 2,3 (3)

М

Да

І

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он ще 7

М сі Ж

Е ст 31,3 - 8,8 (3) 16,4 (2)

М ча

ДО Ї

Ж

СЕЗ он

НО, (7

М сі Ж

Е ні 31,7 1 8,9 (3)

М

Да гр

СЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

М с ї- й и 33,8 5 91 (3) 110,2 (3)

М ра он но, о

М

Е ХХ й 1 34,5 ж 17,5 (3) 18,0 (2)

М ча і

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но що 7

М сі 4 й

КІ 35,1 ж 8,8 (3) 39,5 (2)

М

Ж

ДО Ї

Ж

СЕЗ он що 7

М сі й

Е

І 35,3 ж 12,0 (3) 27,5 х 3,4 (4) М ра

А

Е

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Щ

М сі й

Е

МІ 37,5 жк 9,0 (3) 5,7 ж 0,3 (5)

М

Ж

СІ

ОСЕз он

НО, (7

ЕЕ"

СІ

Е

М 38,7 ж 5,3 (3) 6,3 ж 0,8 (5)

М

Да

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он ще

Го

М сі 4

Ех оч 41,1 ж 17,8 (3)

М

Да

С Ї 7 и

СЕЗ он ше 7

М

Е Ж ех

РІ 50,5 ж 9,5 (3)

М ча рт

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Но,

Го

М

СІ 4 с її 51,0 ж 16,4 (3) 81 0,7 (3)

М

КА,

І"

СЕЗ он

НО, 7 - М сі тах

ВІ 51,0 ж 18,8 (3)

М ра

А

Е

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Но, (7

М

СІ 74

Сх 51 53,5 ж 16,3 (3) 16,3 з 2,0 (3)

М че і

СЕЗ он

НО, о

М сі 4

Е ті 60,3 з 19,0 (3) 29,7 ж 2,3 (3)

М чі

СЕЗ сі

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он но о

М

Е 4 й

ШІ 61,3 з 22,5 (3) 14,7 з 3,3 (3)

М

Ж

СЕЗ

Ге но,

Го

М

Е Ж бо мі 66,3 я 5,7 (3) 22,4 ж 1,1 (3)

М

Ж,

ОСЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Но,

Го

М

СІ й

ВХ

М 68,9 ж 18,4 (3) 9,3 ж 1,9 (3)

М

ХУ ра

СІ он

Го

М

СІ 74 ах

Хі 74,4 ж 11,5 (3) 18,8 з 1,6 (6) м

Ж.

СЕЗ рай

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он ще (7

М

Е дДй ех

У 74,7 5 18,4 (4) 13,5 ж 1,2 (3)

М

Ж.

СІ

ОСЕз он но, (7

М сі 4 хх 71 75,8 12,4 (4) 11,6 ж 0,7 (3)

М

КА,

СЕЗ

237/З

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

М

СІ 4 й д2 84,1 11,2 (3)

М чі і ча

СЕЗ он ще

Го

М

СІ 4 бах ваг 77 ,6:-12,0 (4) 40,5 (2)

М ча

ОСЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но. 7

М сі 4 ех

С2 98,7 - 33,9 (5) 41,8 з 3,8 (3) М а

ЗИ

СЕЗ он ще

Го

М

СІ г "хх р2 85,3 ж 20,7 (8) 10,8 ж 0,9 (3)

М

Ж.

СІ

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М

СІ Ж й

Е2 107,4 з 18,8 (5) 20,3 ж 1,7 (3)

М

Ж

ОСЕз 9) ше

Го

М сі 4

В:

Е2 108,0 з 24,3 (3) 62,9 з 8,8 (4)

М ча

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но 7

М

СІ 74 ах с2 112,4 з 22,3 (3) 84,8 з 8,8 (3)

М

Да

СЕЗ он ще 7

М сі га

Сх нг 118,1 22,1 (3) 13,1 2,1 (3)

М ч

СІ

ОСЕз

2А41/3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М

СІ 74 ах

І? 122,0 ж 7,1 (3) 18,0 ж 1,0 (5) АХ о МН "СЕЗ ва он 7

М

СІ й сх 92 128,6 з 26,0 (3) А1,7 в А А (3)

М

КА.

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М

Е ДО кх

Кг 140,8 з 41,9 (3) 47,2 6,7 (3)

М че і "СЕЗ

СІ он (7

М

СІ й

ВХ

І? 153,0 з 24,4 (3) 57,4 ж 9,1 (5)

М

А.

СІ

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М

СІ 4 7

М2 156,3 хз 5,6 (3) 42,0 з 9.1 (3)

М

КА і

СЕЗ он

Го

М

СІ 4

ШЕ

М2 161,4 з 16,6 (3) 27,3 з 2,6 (6)

М

ХУ ех

ЕзС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М сі 74 бо

О2 161,8 ж 29,5 (3) 18,8 ж 4,0 (4) А (о) Мн

Ї

Ес ї он но

Го

М с 4 ех р2 172,9 ж 40,3 (4) 44,4 (2)

М

Ж. "СЕЗ

Вг

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура

ОН

7

М сі й

Сх

О2 194,4 з 27 1 (3) 85,9 ж 21,8 (4)

М

КА,

ОСЕз он 7

М с г

ВХ в2 199,9 з 26,8 (3) 49,6 з 3,4 (5)

М

А,

Вг

ОСЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он (7

М

СІ 4 й 52 205,3 ж 35,4 (3) 31,9 2,5 (3)

М чі

СІ

СЕЗ он но, 7

М сі -

Ех т2 225,8 з 69,3 (5)

М ра

СЕЗ

СІ

247/З3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но (о

М

СІ -

Сх 2 230,5 з 45,3 (4) 53,4 ж 5,9 (3)

М

КХ

СЕз он 7

ЕЕ"

СІ ах

У2 234,2 з 44,6 (3) 83,2 ж 7,6 (3) АХ

Х

М

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

ЕЕ" сі хх мг 244,8 з 34.4 (3) 241,3 ж 34,9 (5) М 7 4 он 7

М сі 4 кх

Х2 248,4 з 25,1 (3) 81,1 10,5 (3)

М

КА

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М

СІ я

Тех

М

Уг2 350,9 з 69,8 (3) 59,9 ж 11,8 (3) А (о МН

СЕЗ

АХ он 7

М сі г сх 72 401,0 з 122,4 (3) 247,6 з 45,3 (3)

М а

ДО Ї в

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура

Го

М

СІ 4 х

АЗ 414,1 з 99,6 (3) 309,5 з 38,9 (3) к ча о-- -5- о і, он 7 де" сі

Сех в 537,2 з 62,0 (3) 106,0 з 11,4 (5) м 7

М 4 З

СІ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он но 7

М

СІ 4 ех сЗ 541,4 х 215,8 (3) ХХ (о; Мн о--8-о0 о он

Го

М

СІ 74

Сх рз 564,8 х 58,6 (3) 39,8 ж 2,2 (3) м а

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он 7

М сі й тах

ЕЗ 670,7 ж 133,1 (3) 141,0 з 23,1 (3)

М а

І і

Щ

М сі й

Сех

ЕЗ 915,7 - 305,6 (4) 584,8 (2)

М

Ж,

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура і (7

М

СІ 74

Х

ОЗ 1075,9 ж 201,8 (3)

М

ХУ

ОСЕз і 7

М сі г с

НнЗ 1114,9 з 134,0 (3)

М

АЖ

ДО Ї

Ж

СЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

М сі 4 б

ІЗ 1363,7 х 337,4 (3) А. (е) Мн і "СЕЗ

Ви он 7

М

СІ -

ВХ

УЗ 2940,7 х 318,9 (3)

М р і)

С уй Ьье

ЕзС

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М сі г

Х

КЗ » 10,000 (3) А. о) МН

Ви он но 7

М

СІ 4 бах

ІЗ 37,1 ж 14,8 (3) 38,3 ж 4,0 (3)

М р

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он но (о

М сі Ж сх

М 186,9 з 43,7 (3) 30,0 ж 2,1 (3)

М ра ке он но

Го

М сі - бах

М 161,1 з 41,7 (3) 223,3 ж 14,0 (3)

М р

ДК Ї

Ж

СЕЗ

257/З3

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он но

Го

М сі 4

Сх

ОЗ 46,0 з 11,3 (3)

М ра от

СЕЗ

Н но о -6 М с й

РЗ 183,4 з 38,1 (3) 28,5 (2)

М ра

А с

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но, т, он бах щи

Е

ОЗ 14,3 ж 1,3 (3) 5,3 ж 1,0 (4)

М

А, ке

СЕЗ но, ", он

ЕХ

Ще

Е

ВЗ 15,5 ж 3,5 (3)

М ша

ОСЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Но, 7 ци

Е б 53 17,7 2,0 (3) 9,2 (3)

М

Да

ОСЕз он но,

Го

М

СІ 74

Е

ТЗ 23,8 з 6,8 (3) 12,9 (3)

М а

СІ

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

НО,

Го

М

Е дДЩ- х

ОЗ 27,9 ж 9,9 (3) 13,5 (2)

М

Ж,

СІ

СЕЗ он но ех ще

СІ

Е

УЗ 34,0 ж 9,2 (3)

М

КА й

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура

Но, то он

ВХ щи

Е

МІЗ 35,6 з 8,9 (3) 22,4 (2) ХХ ни (е)

А,

Се) но, та он

ЕХ ще

Е

УЗ 43,9 ж 10,0 (3)

М

А, і

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Нопни,. хх щи

Е б

Ада 55,1 ж 8,6 (4)

М ра он но, (7

М сі 74

Е ві 57,2 ж 11,6 (3) 5,8 ж 1,3 (4) м а о--5--її10 в

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Но, б щи

Е бах

СА 66,2 хз 7,5 (3) 18,6 ж 2,8 (3) к

Ж

СІ он но (о

М сі 4

Е ра 69,6 з 6,9 (3) 54,8 (2)

М а

ДО Ї

Ж

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

М сі й

Е

Е4 75,7 12,8 (3)

М

КА. і чо

СЕЗ он

Е

Го

М

СІ 74 7,

Е4 86,7 - 18,9 (3) 32,5 з 2,4 (3)

М а

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М

СІ ХХ

Е на 175,8 з 28,4 (3) 97,0 хз 9,9 (3) к

ХУ ра

Е он

Но, (о

ДЕ"

Е й

КА 210,2 х 19,5 (3)

М

АЖ,

ДО Ї

Ж

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

НО, хх щи

Е б

І4 439,4 з 139,8 (3)

М

Ху

А

Е

Н (9)

М ї се (в

Го

М сі 4 ех

МА 471,3 з 127,3 (3)

М

А

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М

СІ -

Е

МА 1312,9 5 220,5 (3) м ра

А,

СІ он он 7

М сі - в 04 1517,2 - 338,6 (3)

М

Ж

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

НО, 7

М

СІ - о

РА 1809,9 з 302,1 (4) М ра з, (9) он но 7

М

СІ - сх 4 2897,7 ж 302,1 (3) к

Ж з, сі

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но, те он

Що

М

Е -

Е

Ва 3278,6 з 760,6 (3) М

А,

А, он ще 7

М с 4 бе 54 7028,4 ї- 20590 (3)

М

А

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но но, 7

М

Е й

Е

ХА 38,4 з 8,0 (3)

М

ХУ

СЕЗ он

Но, г

ЕЕ" сі

Е

74 62,8 з 11,4 (3) 16,5 з 3,3 (3)

М

7 и

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он ще бу ще

СІ

Е во 106,5 з 21,0 (3) 15,0 ж 3,0 (3)

М я ч

СЕЗ

Вг ще те Ге

Ех щи

Е

Сб5 107,7 ж 38,4 (3) 39,9 ж 7,9 (3)

М

А,

Ї

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но но, й щи

Е

Е р5 132,7 ж 29,1 (3)

М

Ху 57

СЕЗ

НО, п. он й щи

Е

ЕБ5 132,8 з 28,5 (3) 33,8 (2)

М

А, "СЕЗ с

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но

Но, бах щи

Е

Е5 166,1 з 24,7 (3)

М

КА ра

Е но но, з щи

Е

Е а5 400,0 з 10,6 (3) 108,5 (2)

М ч

СЕЗ сі

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура

ОН

НО, 7

ДЕ" сі

М нь 520,0 з 88,6 (3) 515,6 з 99,2 (3) й І

М ра

Г но

Но 7

М сі г й

ІБ 709,1 з 941 (3) 117,6 27,5 (3)

М а

СЕЗ

275/З

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура о дк"

Е

М т4 1330,7 ж 334,3 (3) 1175,1 ж 147,2 (3) А (Фе) МН й но но, сх щи

Е

95 1879,8 5 633,8 (3)

М

А

А, (о

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура

Го

М

Е дЙ8

Сх

М

КБ 2753,2 ж 541,9 (3) А в) МН а

НО, т, т о

М сі 4 х

ІБ » 10,000 (3)

М

КХ

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура

Ф) он (7

М

СІ 74 х

М5 » 25,000 (2)

М

Ж

СЕЗ но но

Го

М

Е дДЙ

Е

МБ 140,25 (2)

М

Да

ХА,

Е

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

НО, 7 дя" сі

Сх

О5 243,62 (2)

М

7

М й 5 но но

З щи

Е

РБ 49,51 (2)

М

КУ

СІ

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но но, (7

М

СІ 4 х вь 346,05 (2)

М

Да

ОСЕз он он он 7

М сі -

Е ть 451,5 ж 92,4 (3)

М

А,

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Го

М

СІ 4

Е

ОБ 19,9 ж 6,9 (3)

М

Да

І

СЕЗ он

НО, (о

М сі й

Е

У5 45,5 521 (3) 10,1 з 1,4 (6)

М ра

ОСЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура но но,

Го

М

СІ й

С

МІ5 423,2 ж 122,5 (3) 71,2 10,5 (5)

М а

І

СЕЗ но

НО,

Го

М сі й й: х5 229,8 ж 65,5 (3)

М

Ж

: Х.

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

НО,

Го

М

Е дДйО

Е у5 196,4 хз 37,7 (3) 108,5 з 7,7 (3)

М

КА,

ДО Ї

Ж

СЕЗ он но 7 дж"

Е

75 35,5 ж 3,9 (3) 16,4 з 1,9 (5)

М

7 4

СІ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он но, кх ще

Е

Ав 49,8 ж 12,1 (3) 9,0 ж 0,8 (4)

М

Ж і

СЕЗ но 7

М сі г хх 922,2 ж 204,6 (3) 361,6 з 69,1 (3)

М ч

ДО Ї

Ж

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

НО,

Ск щи

СІ

Ех

Сб » 25,000 (2)

М ев)

КА. дО Ї

Ж

СЕЗ он (7

М с 4

Ех 620,5 з 116,5 (3)

М чі й Ї

Ж

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура в

Го

М сі - й

Еб 265 165

М

Ж

СЕЗ

19)

Ї

Го

М сі Ж

З

Е6 864 467

М ра

СЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура о

Ге б щи сі хх аб » 25,000

М

Ху

СЕЗ йо

Го

М сі 4 й нб 924

М

КА,

СЕЗ

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

НО, й

КАМ

СІ

М кб 9,8 з 2,3 (4) 0,8 ж 0,1 (3) (С З

М фін он

НО, й

М

СІ

М

І 6 14,2 з 1,4 (3) 5,6 (2) (С З

М фін

ОСЕз он

НО, сх

М

(Фі

М

Мб 7,0 ж 1,0 (5) 3,5 ж 1,0 (3) (С З

М фін

СЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура он но, о сі й

М ув 16,0 ж 1,6 (3) 6,2 (2) й у)

М р

Е он

НО», й

М

СІ

М

МІ 32,9 ж 11,8 (3) 14,9 жк 2,2 (4) (С З

М фін

СЕЗ

(Фі

Г

М

СІ 4 сх

М

200 136 31,8 АХ (в) МН

СЕ»

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

М сі 4 б

М

201 131 185 А. о МН

ДО Ї

Ж

СЕЗ

(7

М

Е дДЩ о

М

202 182 590 А о МН і

СЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

Сполука ПСАР-СНО) (НМ) ПрН-СНО) (нм) Структура

Го

М

СІ 4

Е

М

203 90,2 512 А (в) МН

СЕЗ

7

М

СІ 4

Е

М

204 167 154 А (в) МН

ХО Ї

Ж

СЕЗ

(о

М

СІ й й

М

205 » 25,000 А (е) МН

ОСЕз

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Таблиця І: ІСво активність ТРПВІ1

Людський капсаіцин СНО Людський РН СНО

М сі 4

Е

М

206 508 1463 А. (в) МН

А

Е

Представлений винахід не обмежується рамками специфічних втілень описаних в прикладах, які призначені для ілюстрації деяких аспектів винаходу і будь-які втілення, що є функціонально еквівалентними знаходяться в межах цього винаходу. Насправді, різні модифікації винаходу, на додаток до тих показані і описані тут, будуть очевидними спеціалісту в цій галузі і призначені для попадання в межі пунктів формули винаходу, що додається.

В описі приведений ряд посилань, повний опис яких включений сюди як посилання.

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

Перелік послідовностей «1102 Пердьк» Фамма Л.П.

ШЩІсоногі Шф8НА КО., МЕД. «120з Антагрсьісти ТВП) вв зи забтосування «305 реВБРя и КА «150 ПЕ БОГ, ВІ «і515 20072504-97 -1505 Па 6500/9530, 936 «1БІі» 3007-05-11 «ї50з В 600937, «1515 2007-05-24 «їй» ШЕ вп/9ва3, 09 «151 80075077 «зх 4 «170» Ракепсіп хехгяіов 3,3 «105 1 «її» 3 «вій» ДИКЕ «213 Штучна «2» «скиае Пряму праймер ЖРНІ1 «-400з 41 чЧаачаєсєес дстучекоса сасрууаєса са 38 «10» й «ії й кжій» ДНК «ій фуУчна «00» «ее» бЗворотній праймер ТРИВІ «300» 2 чаасзассскс садаасачка асодссачак де 32 «ех З «Кї» 25 «вїйх дНЕ «ої» Штузна «вай» «вий» Прямий прайвеб повного ЯТРИПВ ОВЕ «аж З ччакссвацдсяа адцчаєссавча дабче 25 «К10з й «іх 6

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування ки ДЕ «23» ПррУЧНЕ девіз ч«ег3» Зворотній праймер повного вВІТРИпВі ОВ «2800з 4 геЕскдсчсеа асчісостсовс Есе 24

Планшетзатвісомо 00003303 до

ПК ун воннннню вніс й и Мн ї З З опннтеннноннонунюнов Я оптову, - а Буфер ! : | | ! соки 8 НОЗОЯ 150 ММ фінцева 3,0 ММ). 00004500 рення нн соня 2-4. НОВОЯ 15,5 ММ (КІНЦева З ММО 00000 ннннифннннн ння си 8.1.. НОВОЇ 16,0 ММ (вінцева З,9.МІМ). 000005 нн пня пн 2-8. .825ОЗ 18,5.МІМ (Кінцева 3.9 ММ). 300000035оннвннннінннння

ПОВ. НОВО4170 ММ Кінцева 34 ММ).С0000000сннннн фени рин 02221248. 8250417,5.ММ (кінцева 3,5.ММ) 00000 нен нанні

Й он ро новоа185.0 ММ (кінцева 3.6 ММ, А ! ни ння М о Фіг

Кінцева Без агоніста конц. Н2ЗО4 г воза и лим шшшщо 0.0 | і щ рт днину рр 3.0 во | | і ! его Гуенсфиннн. ди и я іа з ії ' | !

Зиат ке 3.2 І й р. у г. рен Ці концентрації

КУ пиши (М що дають рН близько 5,0 та - Ї»»о 5.5 ! відбирали і використовували 3.3 й ї | ва для наступного дослідження рн пе нути тн

Бо. ни не В ли

Ще | о в. має ще щЧ и Із ж ше ок дини миши в а В г Кк Ї Г Їж

Зо М ГЧМ чу ї І, т м сна вне кни 36 її А о . че КУ ЕН ії х "р і. м. - К. М щ

АНА

Фіг.2

Антагоністи ТРПВІ та їх застосування

ОДА) Планшетзагоністом. (00000100 пн иа ни о НО НИ І ИН ІОН НЕ ШИ: 10 ких Р пн як ! ще щ- шення І-ї. . НВО Х тій НО ІХ ж 0.5) ТМ ще

ЧВ)Планшетзантагоністом 000 кінцева концентрація антагоніста|нМ ля вв тво ке ИН

СА, : : | : | | і | 4

СВ ов (3.206 О15.63 652.5: 250 100010.977 3.906 і 15.63 62.5 250 1000| . 2000003.8 Р 3... .Безантагоніста. .. о... .Безантагоніста. с. :

ЕЕ і Н Й : Н ! 1 : Н Н ши 0.977 :3.906 15.63 62.5 250 1000Щ0.977 3.90615.63 82.5 250 1000 1

Фіг.З

Claims

1. Сполука формули І: Аг «В, М З (в (С А ( З)т М а Аз 0) або її фармацевтично прийнятні похідні, де Х є О, М-СМ; М є М або С; пунктирна лінія означає присутність або відсутність зв'язку, і, коли пунктирна лінія означає присутність зв'язку або М є М, тоді Ка відсутній, інакше Ка є -Н, -гало; Ат є ре ОМ А; Ато є А, ; Ї або Ж с (Нідда (Ач 4)в Не в. . Кі є -Н, -гало, -С(гало)з; Ко є група формули О; де О є -«СНЮОНСНООН, -СЕСНоООН, -СВОН, -«СН(ІСНООН)», -«СОНХСНоОН)», - СНСМ, -СНоМН-5ОСсН», «СОН, -СНХСОН, -СОу(Сі-Св)алкіл або -СНХСОХСІ- Св)алкіл; кожен Кз є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл; кожен Ку; є, незалежно, -Н, -(Сі-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз3- Св)циклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С1-Св)гідроксіалкіл, -(Сі1- Св)алкоке(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Ко2о)» або -СОМ(К2о)»; кожен Кз і Ко є, незалежно: (а) -«Сі-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -(Со-Св)алкініл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл або -феніл, кожен з яких незаміщений або заміщений 1 або 2 -ОН-групами; або (5) -Н, -СНоС(гало)з, -С(гало)з, -СН(гало)», -СНо(гало), -ОС(гало)з, -ОСН(гало)», - ОСнНз(гало), -5С(гало)з, -5СН(гало)», -5СНо(гало), -СМ, -0О-СМ, -ОН, -гало, -Мз, -МО», - СсН-МК, -М(К7)», -МК7ОН, -ОК7, -С(О)ЖК7, -С(О)ОК, -ОССТЖУ, -ОС(О)ОК», -5К7, -500)К7 або -Б(О ОК; кожен Кі є, незалежно, -Н, -(Сі-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -(Со-Св)алкініл, -(Сз3- Св)циклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, -(Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, -феніл, -С(гало)з, - СН(гало)», -СНу(гало),. -(3-7-членний)гетероцикл, -(С1-Св)галоалкіл, -(Со-Св)галоалкеніл, - (Со-Св)галоалкініл, -(Со-Св)гідроксіалкеніл, -(С2-Св)гідроксіалкініл, -(С1-Св)алкоксе(Со- Св)алкіл, -(С1-Св)алкоксі(Со-Св)алкеніл, -(С1-Св)алкоксі(Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкокси(Сз- Св)циклоалкіл, -СМ, -ОН, -гало, -ОС(гало)з, -Мз, -МО», -«СНАМК», -М(К7)», -МК7ОН, -ОК», -

ЗКУ, -О(СНІЬОК), -О(СНо)ькО, -«О(СНо)ЬМ(КоІ)», -М(К7ХСНІОЬОКУ, -М(К7)СНо)ьекК, - М(Е7ХСНЬМ(КІ)», -М(КУСОК, -С(О)КУ, -С(ОХОК»У, -ОС(К», -ОС(ООК», -Б(ОК»; або - (ОК, -540)22М(К7)», -502С(гало)з, -505(3-7-членний )гетероцикл, -СОМ(К7)», -(Сі-Св)алкіл- С-МОК, -(С1-С5)алкіл-С(О)-М(К7)»,. «(«Сі-Св)алкіл-МН5О»М(К7)» або -(С1і1-Св)алкіл-С(-МН)- М(К7)»; кожен Коо є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; кожен гало є, незалежно, -Е, -СІ, -Вг або -І; п є ціле число 1; кожен Б є, незалежно, 1 або 2; Д є ціле число 0, 1, 2, 3 або 4; є ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; т є ціле число 0, 1 або 2, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоіїзомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоїзомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

2. Сполука за пунктом І, де Х - 0.

3. Сполука за пунктом 1 або 2, де Ка є гало, переважно Е.

4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, де Кі є гало, переважно Сі або Е.

5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де МУ є С 1 пунктирна лінія відсутня.

б. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де М/ є С 1 пунктирною лінією є подвійний зв'язок.

7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де МУ є М, Кіа відсутній і пунктирна лінія відсутня.

8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7, де Аг» є -х с (Ат5

9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7, де Аг» є Що (Ніддд

10. Сполука за будь-яким з пунктів 1-9, де Кі4, незалежно, вибирають з гало, С(гало)»з, -(Сі-Св)алкіл, ОВ7, ОС(гало)з або 502С(гало)»з 1 переважно є гало, С(гало)з або ОС(гало)з.

11. Сполука за будь-яким з пунктів 1-10, де гало є Е або СІ.

12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-11, де5абод є 1 або 2.

13. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7, де Аг» є ва Вв Ва

14. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7 1 13, де Кз» 1 Ко, незалежно, вибирають з Н, гало 1 -(Сі-Сб)алкілу 1 переважно є Н або гало, де гало є Сі або Е.

15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де т - 0.

16. Сполука за будь-яким з пунктів 1-15, де т - 1 1 переважно Вз є (Сі-Св)алкіл і більш переважно є -СНз або -«СНОСН»..

17. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятним похідним є фармацевтично прийнятна сіль.

18. Сполука за будь-яким з пунктів 1-17 для застосування як медикаменту.

19. Сполука формули ІП: Аг «В, Ще (С Двіт М хв Аз (1) або її фармацевтично прийнятне похідне, де Х є О, М-СМ; М є М або С; пунктирна лінія означає присутність або відсутність зв'язку, і, коли пунктирна лінія означає присутність зв'язку або МУ є М, тоді Ка відсутній, інакше Ка є -Н, -гало; Ат є ре М В; Ато є А, , Ї або Ж с (Ага)а (Ні) Не в. . Кі є -Н, -гало, -С(гало)з; Ко є група формули О; де О є -«СН(ІООНІСНООН, «СЬСНООН, -СНООН, «СНІСН»ООН)», -««ЯНнНХСНоОН)»; кожен Кз є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл; кожен Ку; є, незалежно, -Н, -(Сі-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -(С2-Св)алкініл, -(Сз3- Св)циклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, -феніл, -(С1-Св)галоалкіл, -(С1-Св)гідроксіалкіл, -(Сі1- Св)алкоке(Сі-Св)алкіл, -(С1-Св)алкіл-М(Ко2о)» або -СОМ(К2о)»; кожен Кз і Ко є, незалежно: (а) -«Сі-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -(Со-Св)алкініл, -(Сз-Св)циклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл або -феніл, кожен з яких незаміщений або заміщений 1 або 2 -ОН-групами; або (5) -Н, -СНоС(гало)з, -С(гало)з, -СН(гало)», -СНо(гало), -ОС(гало)з, -ОСН(гало)», - ОСнНз(гало), -5С(гало)з, -5СН(гало)», -5СНо(гало), -СМ, -0О-СМ, -ОН, -гало, -Мз, -МО», - СНА-МК», -М(К7)», -МК7ОН, -ОК, -С(О)К, -С(О)ОК, -ОС(ОЖ, -«ОС(О)ОК», -5К7, -6(О)К7 або -Б(О ОК; кожен Кі є, незалежно, -Н, -(Сі-Св)алкіл, -(Со-Св)алкеніл, -(Со-Св)алкініл, -(Сз3- Св)циклоалкіл, -(С5-Св)циклоалкеніл, -(Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, -феніл, -С(гало)з, -

СН(гало)», -СНу(гало),. -(3-7-членний)гетероцикл, -(С1-Св)галоалкіл, -(Со-Св)галоалкеніл, - (Со-Св)галоалкініл, -(Со-Св)гідроксіалкеніл, -(С2-Св)гідроксіалкініл, -(С1-Св)алкоксе(Со- Св)алкіл, -(С1-Св)алкоксі(Со-Св)алкеніл, -(С1-Св)алкоксі(Со-Св)алкініл, -(С1-Св)алкокси(Сз- Св)циклоалкіл, -СМ, -ОН, -гало, -ОС(гало)з, -Мз, -МО», -«СНАМК», -М(К7)», -МК7ОН, -ОК», - ЗКУ, -О(СНІЬОК), -О(СНо)ькО, -«О(СНо)ЬМ(КоІ)», -М(К7ХСНІОЬОКУ, -М(К7)СНо)ьекК, - М(Е7ХСНЬМ(КІ)», -М(КУСОК, -С(О)КУ, -С(ОХОК»У, -ОС(К», -ОС(ООК», -Б(ОК»; або - (ОК, -540)22М(К7)», -502С(гало)з, -505(3-7-членний )гетероцикл, -СОМ(К7)», -(Сі-Св)алкіл- С-МОК, -(С1-С5)алкіл-С(О)-М(К7)»,. «(«Сі-Св)алкіл-МН5О»М(К7)» або -(С1і1-Св)алкіл-С(-МН)- М(К7)»; кожен гало є, незалежно, -Е, -СІ, -Вг або -І; кожен Коо є, незалежно, -Н, -(С1-Св)алкіл або -(Сз-Св)циклоалкіл; п є ціле число 1; кожен Б є, незалежно, 1 або 2; Д є ціле число 0, 1, 2, 3 або 4; є ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; т є ціле число 0, 1 або 2, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоіїзомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоїзомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

20. Сполука за пунктом 19, де Х - 0.

21. Сполука за будь-яким з пунктів 19 або 20, де Ка є гало, переважно Е.

22. Сполука за будь-яким з пунктів 19-21, де Кі є гало, переважно Сі або Е.

23. Сполука за будь-яким з пунктів 19-21, де МУ є С 1 пунктирна лінія відсутня.

24. Сполука за будь-яким з пунктів 19-21, де М/ є С 1 пунктирною лінією є подвійний зв'язок.

25. Сполука за будь-яким з пунктів 19-21, де М/ є М, Ка відсутній і пунктирна лінія відсутня.

26. Сполука за будь-яким з пунктів 19-25, де Ат» є хх с (Рд)в,

27. Сполука за будь-яким з пунктів 19-25, де Ат» є Що (Ніддд

28. Сполука за будь-яким з пунктів 19-27, де Кі4, незалежно, вибирають з -Н, гало, С(гало)з, -«(С1-Св)алкілу, ОКУ, ОС(гало)з або 5О02С(гало)з і переважно є гало, С(гало)з або ОсСсгало)»з.

29. Сполука за будь-яким з пунктів 19-28, де гало є, незалежно, Е або Сі.

30. Сполука за будь-яким з пунктів 19-29, де 5 або 4 є 1 або 2.

31. Сполука за будь-яким з пунктів 19-30, де Аг» є 2-піридил або феніл, забо дє 11 Кі4-замісник знаходиться в 4-положенні Аго-замісника.

32. Сполука за будь-яким з пунктів 19-31, де Аг» є 2-піридил або феніл, забод'єз21 Кі4-замісник знаходиться в 3- 1 4-положенні Аг»-замісника.

33. Сполука за будь-яким з пунктів 19-25, де Аг» є я Вв Ва

34. Сполука за будь-яким з пунктів 19-25 1 33, де Кз 1 Ко, незалежно, вибирають з Н, гало 1 -(С1-Св)алкілу і переважно є Н або гало, де гало є, незалежно, Сі або Е.

35. Сполука за будь-яким з пунктів 19-34, де т - 0.

36. Сполука за будь-яким з пунктів 19-34, де т - 1 1 переважно Кз є (Сі-Св)алкіл 1 більш переважно є -СНз або -«СНоСН».

37. Сполука за пунктом 1ІО, дем єСІіХ є 0.

38. Сполука за пунктом 19, де МУ є С, де пунктирна лінія є подвійний зв'язок, Х є 0, 0) є -СНООНСНООН, Кі є -С1 1 Аг» є хх с (Кд)в,

39. Сполука за пунктом 19, де МУ є С, Х є О, О є -СНІООНСНООН, Кі є -СІ, Ка є -Е 1 Аг» є ех с (Кіа)

40. Сполука за пунктом 19, де МУ є С, де пунктирна лінія є подвійний зв'язок, Х є О, 0) є -СНООНСНООН, Кі є -С1 1 Аг» є

Х. Ве і З

41. Сполука за пунктом 19, де МУ є С, Х є О, О є -СН(ОНІСНООН, Кі; є -СІ, Ка є -Е 1 Аг» є Х Ве і З

42. Сполука за будь-яким з пунктів 19-41, де фармацевтично прийнятним похідним є фармацевтично прийнятна сіль.

43. Сполука за будь-яким з пунктів 19-42 для застосування як медикаменту.

44. Сполука формули Ш: Агх «В, Ще (С Двіт М а Аго (ПП) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х є О, М-СМ; М є М або С; пунктирна лінія означає присутність або відсутність зв'язку, і, коли пунктирна лінія означає присутність зв'язку або МУ є М, тоді Ка відсутній, інакше Ка є -Н, -гало; кожен Кз є, незалежно, -Н або (С1-Св)алкіл; або т є ціле число 0, 1 або 2; де Агі є: но он хх "алей Кі є -СІ, -Е або -СЕз; де Аг» є: од ну СЕз Ві: Аг Ні 00 Ві 000,0 СЕЗ шо , вас "бо бз або Кіл є -Н, -СІ, -Е, -Вг, -ОСЕЬ, -(Сі1-Св)алкіл, -500СЕз, -50(С1-Св)алкіл, -ОСН», - ОСНОСН» або -ОСН(СН З)» 1 переважно є -СЕз, -ОСЕ», -СІ або -Е; Кіг є -Н, -СІ, -Е, -Вг, -СНз, -СНоСН», -ОСН»з, -ОСН(СН»)» або -ОСНОСН»; 1 кожен Кз» і Ко є, незалежно, -Н, -СІ, -Вг, -Е, -СНз, -ОСНз, -ОСНоСН», -СЕз, -ОСІ, ізопропіл або трет-бутил.

45. Сполука за пунктом 44, де Х - 0.

46. Сполука за пунктом 44 або 45, де Ка є гало і переважно Е.

47. Сполука за будь-яким з пунктів 44-46, де Кі є гало, переважно Сі, Е або СЕз.

48. Сполука за будь-яким з пунктів 44-47, де МУ є С 1 пунктирна лінія відсутня.

49. Сполука за будь-яким з пунктів 44-47, де М є С 1 пунктирною лінією є подвійний зв'язок.

50. Сполука за будь-яким з пунктів 44-47, де М/ є М, Ва відсутній і пунктирна лінія відсутня.

51. Сполука за будь-яким з пунктів 44-50, де т - 0.

52. Сполука за будь-яким з пунктів 44-51, де т - 1 1 переважно Кз є (Сі-Св)алкіл 1 більш переважно є -СНз або -«СНоСН».

53. Сполука за будь-яким з пунктів 44-52, де Аг» вибирають з ХО їх р о Ві А Віг Ні о 00 СЕз ,; 9 ов , вас у СЕз або З Нв В».

54. Сполука за будь-яким з пунктів 44-53, де Аг» є ОМ і Ге Е

55. Сполука за будь-яким з пунктів 44-54, де Аг» є Ка, де Кі4 вибирають з -Н, -СІ, -Е, -Вг, -ОСЕ», -(С1-Св)алкілу, -502СЕз, -50(Сі1-Сбв)алкілу, - ОСН», -0ОСНОоСН», -ОСН(СН5З)» 1 переважно є -СЕз, -ОСЕ», -СІ або -Е.

56. Сполука за будь-яким з пунктів 44-54, де Аг» є Кг ГЕ СЕ " де Кі є -Н, -СІ, -Е, -Вг, -СНз, -СНоСН», -ОСН»з, -«ОСН(СНЗ)» або -ОСНоСН».

57. Сполука за будь-яким з пунктів 44-54, де Аг» є Ка о "СЕЗ з де Кі є -Н, -СІ, -Е, -Вг, -СНз, -СНоСН», -ОСН»з, -«ОСН(СНЗ)» або -ОСНоСН».

58. Сполука за будь-яким з пунктів 44-54, де Аг» є іо) вс?

59. Сполука за будь-яким з пунктів 44-54, де Аг» є ва Кв Ка де кожен Кз 1 Ко є, незалежно, -Н, -СІ, -Вг, -Е, -СНз, -«ОСНЗз, -ОСНОСН», -СЕз, -ОСЕ», ізопропіл або трет-бутил.

60. Сполука за будь-яким з пунктів 44-59, де хіральний атом вуглецю О-групи має (5)- конфігурацію: НО, тон

61. Сполука за будь-яким з пунктів 44-59, де хіральний атом вуглецю О-групи має (ВК )- конфігурацію: но трон

62. Сполука за пунктом 44, що має формулу он с т он щи І о с Ж М КУ ра

Ва. або її фармацевтично прийнятна сіль; де Кі є-СІ, -Е або -СЕ»; Ез є -СНз або -СНоОСН»; 1 Кз 1 Ко є, незалежно, -Н, -СІ, -Втг, -Е, -СНз, -«ОСНз, -«ОСНоСН», -СЕ», -ОСЕ,, ізопропіл або трет-бутил.

63. Сполука за пунктом 62, де Кз 1 Ко є кожен, незалежно, -Н, -СІ, -Вг, -Е, -СНз, -ОСН», -ОСНоСН», -СЕз або -ОСЕ..

64. Сполука за пунктами 62 або 563, де Кі є -Е 1 Кз є -СНУ.

65. Сполука за пунктом 44, що має формулу он о " он й щи Е М ве в Х, й 9 або її фармацевтично прийнятна сіль.

66. Сполука за будь-яким з пунктів 44-65, де фармацевтично прийнятним похідним є фармацевтично прийнятна сіль.

67. Сполука за пунктом 66, де фармацевтично прийнятною сіллю є фумарат.

68. Сполука за будь-яким з пунктів 44-67 для застосування як медикаменту.

69. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-18 або її фармацевтично прийнятне похідне і фармацевтично прийнятний носій або екципієнт, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоіїзомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоіїзомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру і/або таутомеру.

70. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 19-43 або її фармацевтично прийнятне похідне і фармацевтично прийнятний носій або екципієнт, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоіїізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

71. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 44-67 або її фармацевтично прийнятне похідне і фармацевтично прийнятний носій або екципієнт, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоіїізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

72. Спосіб лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, в якому тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-18 або її фармацевтично прийнятного похідного, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

73. Спосіб лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, в якому тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 19-43 або її фармацевтично прийнятного похідного, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

74. Спосіб лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, в якому тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 44-67 або її фармацевтично прийнятного похідного, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

75. Спосіб інгібування функції ТРПВІ в клітині, в якому клітини, здатні експресувати ТРПВІ, піддають контакту з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пунктів 1-19 або її фармацевтично прийнятного похідного, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоїзомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

76. Спосіб інгібування функції ТРПВІ в клітині, в якому клітини, здатні експресувати ТРПВІ, піддають контакту з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пунктів 19-43 або її фармацевтично прийнятного похідного, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

77. Спосіб інгібування функції ТРПВІ в клітині, в якому клітини, здатні експресувати ТРПВІ, піддають контакту з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пунктів 44-67 або її фармацевтично прийнятного похідного.

78. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-18 або її фармацевтично прийнятного похідного як медикаменту для лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру 1/або таутомеру.

79. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 19-43 або її фармацевтично прийнятного похідного як медикаменту для лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру і/або таутомеру.

80. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 44-67 або її фармацевтично прийнятного похідного як медикаменту для лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, де фармацевтично прийнятне похідне вибирають з фармацевтично прийнятної солі, сольвату, радіоміченої сполуки, стереоізомера, енантіомера, діастереомеру, інших стереоізомерних форм, рацемічної суміші, геометричного ізомеру і/або таутомеру.