UA112770C2

UA112770C2 - Частково насичені трициклічні сполуки та способи їх отримання і застосування

Info

Publication number: UA112770C2
Application number: UAA201314219A
Authority: UA
Inventors: Сюзан Мері Крамп; Хейзел Джоан Дайк; Томас Девід Паллін; Роберт Захлер
Original assignee: Зафджен Інк.
Priority date: 2011-05-06
Filing date: 2012-07-05
Publication date: 2016-10-25

Abstract

В даному винаході представлені трициклічні сполуки і їх застосування при лікуванні медичних розладів, таких як ожиріння. Представлені фармацевтичні композиції і способи одержання різних трициклічних сполук. Мається на увазі, що вказані сполуки мають активність проти метіонінамінопептидази 2.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

ІО00О1) Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США 61/559856, поданої 15 листопада 2011 року, і попередньої заявки на патент США 61/483257, поданої 6 травня 2011 року, які включені до цього документу шляхом посилань в повному обсязі.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

0002) Описано, що у всьому світі понад 1,1 мільярда людей страждають надмірною вагою.

За оцінками лише в Сполучених Штатах Америки до ожиріння схильними є більше 90 мільйонів людей. Двадцять п'ять відсотків населення Сполучених Штатів Америки у віці більше двадцяти років вважаються хворими на клінічне ожиріння. Тоді як надмірна вага або ожиріння являють собою проблеми (наприклад, обмеження рухливості, дискомфорт в тісному просторі, такому як крісла в театрі або літаку, соціальні труднощі і так далі), ці стани, зокрема, клінічне ожиріння, погіршують інші аспекти здоров'я, тобто захворювання і інші несприятливі проблеми із здоров'ям, пов'язані, поглиблені або обумовлені надмірною вагою або ожирінням. Щорічна оцінка смертності через захворювання, пов'язані з ожирінням, в Сполучених Штатах Америки складає вище 300000 випадків (О'Вгієп єї аі. Атег У Бигдегу (2002) 184:45-85; і НІЇ еї аї. (1998) зЗсієепсе, 280:1371). 0003) Медикаментозного лікування надмірної ваги або ожиріння не існує. Було показано, що традиційні фармацевтичні препарати для лікування пацієнтів з надмірною вагою або ожирінням, такі як серотонін-норадренергічні інгібітори зворотного захоплення, норадренергічні інгібітори зворотного захоплення, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори кишкової ліпази або хірургічні способи, такі як ушивання шлунку або бандажування шлунку, забезпечують мінімальну нетривку перевагу або значні швидкості рецидиву, і додатково було показано, що вони володіють несприятливими побічними ефектами для пацієнтів.

ІЇ0004| МегАР? кодує білок, який принаймні частково діє, ферментативним шляхом видаляючи амінокінцевий метіоніновий залишок в деяких нещодавно трансльованих білків, таких як гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогеназа (Умагдег еї аЇ. (2008) У Ргоївоте Кез 7:4807).

Підвищена експресія гену МесАРА історично пов'язана з різними формами раку. Були визначені молекули, що інгібують ферментативну активність Мес(АР2, і вони були дослідженні щодо їх придатності для лікування різних типів пухлин (У/апод еї аіІ. (2003) Сапсег Ке5. 63:7861) та інфекційних захворювань, таких як мікроспоридіоз, лейшманіоз і малярія (2папод еї аї. (2002) у.

Віотей. Зсі. 9:34). Крім того, інгібування активності МеїАР2 у тварин з ожирінням і діабетом опасистих призводить до зниження ваги тіла, частково за рахунок підсилення окислення жиру і частково за рахунок зменшення споживання їжі (КирпіскК еї аї. (2002) Ргос. Май. Асай. зсі. ОБА 99:10730).

ІО00О5І Такі інгібітори МегАР?2 можуть застосовуватись також для пацієнтів з надмірним ожирінням і станами, пов'язаними з ожирінням, включаючи діабет 2 типу, ожиріння печінки та серцево-судинні захворювання (наприклад, за рахунок покращення резистентності до інсуліну, зменшення вмісту ліпідів в печінці і зниження навантаження на серце). Відповідно, сполуки, здатні модулювати МегАР2, необхідно направити на лікування ожиріння і пов'язаних захворювань, а також інших недугів, позитивно реагуючих на лікування модулятором МегАРа2.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

0006) В даному винаході представлені, наприклад, сполуки, що можуть бути модуляторами

МегАР2, та їх застосування як лікарських засобів, способи їх одержання, і фармацевтичні композиції, що містять їх як єдиний активний інгредієнт або в комбінації з іншими агентами, а також представлене їх застосування як лікарських засобів тал"або у виробництві лікарських засобів для інгібування активності Ме(АР2 у теплокровних тварин, таких як людина. Зокрема, даний винахід належить до сполук, які застосовують для лікування ожиріння, діабету 2 типу та інших пов'язаних з ожирінням станів. Також представленими є фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну описану сполуку та фармацевтично прийнятний носій.

І0007| В одному варіанті здійснення, в даному документі передбачені сполуки загальної формули І і ІІ:

Ей в" я до ек їх в' до в й ке 9, | У Й А ХХ 9, р" Ще

АЗИ м. АТМ пос й вбито н вин

Со; Формула І або Сон Формула ЇЇ або їх фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, складні ефіри та проліки, при цьому А,

В', ве, 0, 02, ВА, Ве, ВВ, ВВ, У, Х, Х?2 і п є такими, як описано в даному документі.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС

0008) Далі будуть конкретно роз'яснені особливості та інші деталі даного опису. Перед подальшим описом даного винаходу тут надані деякі терміни, що використовуються в описі, прикладах та прикладеній формулі винаходу. Ці визначення слід читати в контексті решти опису і так, як це розуміють фахівці в даній галузі. Якщо не вказано інше, то всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному документі, мають ті ж значення, які зазвичай розуміються фахівцями в даній галузі.

Визначення

Ї0009| "Лікування" включає будь-який ефект, наприклад, ослаблення, зменшення, модулювання або виключення, який приводить до покращеного стану, захворювання, розладу тощо.

І0010) Термін "алкеніл", який застосований в даному документі, належить до ненасиченого нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню, що має принаймні один подвійний вуглець- вуглецевий зв'язок. Приклади ілюстративних алкенілових груп включають, нерозгалужену або розгалужену групу з 2-6 або 3-4 вуглецевих атомів, що згадується в даному документі як

С2-валкеніл і С3-4алкеніл, але не обмежуються ними. Приклади ілюстративних алкенілових груп включають аліл, бутеніл, пентеніл і так далі, але не обмежуються ними. 0011) Термін "алкокси", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи, приєднаної до кисню (алкіл-О-). Ілюстративні алкокси-групи включають алкокси-групи з 1-6 або 2-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як С1- балкокси і С2-балкокси, відповідно, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкокси-групи включають метокси, етокси, ізопропокси і так далі, але не обмежуються ними.

І0012| Термін "алкоксіалкіл", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи, приєднаної до кисню, приєднаного до іншої нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи (алкіл-О-алкіл-). Ілюстративні алкоксіалкілові групи включають алкоксіалкілові групи, в яких кожна з алкілових груп незалежно містить 1-6 вуглецивих атоми, згадуваних в даному документі як С1-балкокси-С1-балкіл, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкоксіалкілові групи включають метоксиметил, 2-метоксіетил, 1-метоксіетил, 2-метоксипропіл, етоксиметил, 2-ізопропоксіетил і так далі, але не обмежуються ними.

І0013| Термін "алкоксикарбоніл", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи, приєднаної до кисню, приєднаного до карбонільної групи (алкіл-0О-2(О0)-). Ілюстративні алкоксикарбонільні групи включають алкоксикарбонільні групи з 1-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як С1- балкоксикарбоніл, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкоксикарбонільні групи включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і так далі, але не обмежуються ними.

І0014| Термін "алкенілокси", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкенілової групи, приєднаної до кисню (алкеніл-О-).

Ілюстративні алкенілокси-групи включають групи з алкеніловою групою з 3-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як СЗ-балкенілокси, але не обмежуються ними. Ілюстративні "алкенілокси" групи включають алілокси, бутенілокси і так далі, але не обмежуються ними.

ІЇО015| Термін "алкінілокси", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкенілової групи, приєднаної до кисню (алкініл-О).

Ілюстративні алкінілокси-групи включають групи з алкініловою групою з 3-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як СЗ-балкінілокси, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкінілокси-групи включають пропінілокси, бутинілокси і так далі, але не обмежуються ними, але не обмежуються ними. 0016) Термін "алкіл", який застосований в даному документі, належить до насиченого нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню. Ілюстративні алкілові групи включають нерозгалужені або розгалужені вуглеводні з 1-6, 1-4 або 1-3 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як С1-балкіл і С1-4алкіл і С1-Залкіл, відповідно, але не обмежуються ними.

Ілюстративні алкілові групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, 2-метил-1-бутил, З-метил- 2-бутил, 2-метил-1-пентил, З-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, З-метил-2- пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил і так далі, але не обмежуються ними.

І0017| Термін "алкілкарбоніл", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи, приєднаної до карбонільної групи (алкіл-С(О)- ). Ілюстративні алкілкарбонільні групи включають алкілкарбонільні групи з 1-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як С1-балкілкарбонільні групи, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкілкарбонільні групи включають ацетил, пропаноїл, ізопропаноїл, бутаноїл 60 і так далі, але не обмежуються ними.

І0О018) Термін "алкініл", який застосований в даному документі, належить до ненасиченого нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню, що має принаймні один потрійний вуглець- вуглецевий зв'язок. Ілюстративні алкінілові групи включають нерозгалужені або розгалужені групи з 2-6 або 3-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як С2-балкініл і С3- балкініл, відповідно, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкінілові групи включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, метилпропініл і так далі, але не обмежуються ними.

І0019| Термін "карбоніл", який застосований в даному документі, належить до радикалу -

С(О)-. 00201 Термін "ціано", який застосований в даному документі, належить до радикалу -СМ.

І0021| Термін "циклоалкокси", який застосований в даному документі, належить до циклоалкілової групи, приєднаної до кисню (циклоалкіл-О-). Ілюстративні циклоалкокси-групи включають циклоалкокси-групи з 3-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як С3- бциклоалкокси-групи, але не обмежуються ними. Ілюстративні циклоалкокси-групи включають циклопропокси, циклобутокси, циклогексилокси і так далі, але не обмежуються ними, .

І0022| Терміни "циклоалкіл" або "карбоциклічна група", застосовані в даному документі, належать до насиченої або частково насиченої вуглеводневої групи, наприклад, з 3-6 або 4-6 вуглецевих атомів, згадуваної в даному документі як СЗ3-бциклоалкіл або С4-бциклоалкіл, відповідно. Ілюстративні циклоалкілові групи включають циклогексил, циклопентил, циклопентеніл, циклобутил або циклопропіл, але не обмежуються ними. 00231 Терміни "гало" або "галоген", застосовані в даному документі, належать до РЕ, СІ, Вг або І. (0024) Терміни "гетероарил" або "гетероароматична група", застосовані в даному документі, належать до моноциклічної ароматичної 5-6-членної кільцевої системи, що містить один або більше гетероатомів, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, таких як азот, кисень і сірка.

Там, де це можливо, вказане гетероарилове кільце може бути зв'язаним з сусіднім радикалом через атом вуглецю або азоту. Приклади гетероарилових кілець включають фуран, тіофен, пірол, тіазол, оксазол, ізотіазол, ізоксазол, імідазол, піразол, триазол, піридин або піримідин і так далі, але не обмежуються ними. (0025) Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" відомі в даній галузі і належать до насичених або частково насичених 4-10-членним кільцевим структурам, включаючи місткові або конденсовані кільця, структури яких містять від одного до трьох гетероатомів, таких як азот, кисень і сірка. Там, де це можливо, гетероциклілові кільця можуть бути зв'язаними з сусіднім радикалом через атом вуглецю або азоту. Приклади гетероциклілових груп включають піролідин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, оксетан, азетидин, тетрагідрофуран або дигідрофуран і так далі, але не обмежуються ними.

І0026| Термін "гетероциклілокси", який застосований в даному документі, належить до гетероциклілової групи, приєднаної до кисню (гетероцикліл-О-).

І0027| Термін "гетероарилокси", який застосований в даному документі, належить до гетероарилової групи, приєднаної до кисню (гетероарил-О-).

І0028| Терміни "гідрокси" і "гідроксил", застосовані в даному документі, належать до радикалу -ОН. (00291 Термін "оксо", який застосований в даному документі, належить до радикалу 50. (0030) "Фармацевтично або фармакологічно прийнятний" включає молекулярні речовини і композиції, що не викликають побічних, алергійних або інших небажаних реакцій при введені тварині або людині, залежно від конкретного випадку. Для введення людині препарати повинні задовольняти стандартам стерильності, пірогенності та загальної безпеки, а також стандартам чистоти, обов'язковим згідно з нормативами Відділу біологічних речовин Управління США з нагляду за якістю харчових продуктів та лікарських засобів (ЕБА).

ІЇОО31| Термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна формоутворюючий засіб", який застосований в даному документі, належить до будь-якого і всіх розчинників, дисперсійних засобів, покрить, ізотонічних агентів та засобів сповільнення абсорбції і тому подібних, що є сумісними з фармацевтичним введенням. Застосування таких середовищ та агентів для фармацевтично активних субстанцій добре відоме в даній галузі техніки. Композиції можуть також містити інші активні сполуки, що забезпечують допоміжні, додаткові або підсилюючі терапевтичні функції.

І0032| Термін "фармацевтична композиція" який застосований в даному документі, належить до композиції, що містить принаймні одну сполуку, описану в даному документі, в складі композиції з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. 00331 "Індивідум", "пацієнт" або "суб'єкт" застосовують взаємозамінно і включають будь-яку 60 тварину, зокрема ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кролів, собак, котів, свиней,

велику рогату худобу, овець, коней або приматів і більш переважно людину. Сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитись ссавцеві, такому як людина, але можуть також вводитись іншим ссавцям, які потребують ветеринарного лікування, наприклад, домашнім тваринам (наприклад, собакам, котам і тому подібним), сільськогосподарським тваринам (наприклад, коровам, вівцям, свиням, коням і тому подібним) і лабораторним тваринам (наприклад, щурам, мишам, морським свинкам і тому подібним). Підходящим ссавцем для лікування в способах згідно з даним винаходом є ссавець, у якого бажаним є лікування ожиріння або зниження ваги. "Модулювання" включає антагонізм (наприклад, інгібування), агонізм, частковий антагонізм та/або частковий агонізм. 0034) В даному описі, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що розглядається, яка викликає біологічну або медичну відповідь тканини, системи або тварини (наприклад, ссавця або людини), спостережуваний дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим фахівцем в даній галузі. Сполуки згідно з даним винаходом вводять в терапевтично ефективних кількостях для лікування захворювання. Як альтернатива, терапевтично ефективна кількість сполуки є кількістю, необхідною для досягнення заданого терапевтичного та/або профілактичного ефекту, такою, як кількість, що приводить до зниження ваги. 0035) Термін "фармацевтично прийнятна сіль", який застосований в даному документі, належить до солей кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках, які застосовуються в композиціях. Сполуки, включені до композицій згідно з даним винаходом, що за своєю природою є основними, здатні утворювати широкий ряд солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, які можуть застосовуватись для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання до кислот таких основних сполук, являють собою ті, що утворюють нетоксичні солі приєднання до кислот, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, включаючи малатні, оксалатні, хлоридні, бромідні, йодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, тартратні, олеатні, танатні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкуронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоатні (тобто 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоатні)) солі, але не обмежуючись ними. Сполуки, включені до композиції згідно з даним винаходом, які за своєю природою є кислотними, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів або лужноземельних металів, зокрема, солі кальцію, магнію, натрію, літію, цинку, калію і заліза. Сполуки, включені до композиції згідно з даним винаходом, що містять основний або кислотний фрагмент, можуть також утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами. Сполуки згідно з даним описом можуть містити одночасно кислотні і основні групи; наприклад, одну аміногрупу і одну групу карбонової кислоти. В такому випадку ця сполука може існувати як сіль приєднання до кислоти, цвітер-іон або сіль-основи. 0036) Сполуки згідно з даним описом можуть містити один або більше хіральних центрів, а тому можуть існувати у вигляді стереоізомерів. Термін "стереоіїзомер", який застосований в даному документі, включає всі енантіомери або діастереомери. Ці сполуки можуть позначатись символами «(Ж)», «(-)», "К" або "5", залежно від конфігурації замісників навколо стерогенного атома вуглецю, але фахівцям зрозуміло, що структура може неявним чином означати хіральний центр. Даний винахід охоплює різні стереоіїзомери цих сполук та їх суміші. Суміші енантіомерів або діастереомерів можуть позначатись в номенклатурі «(ж)», але спеціалістам в даній галузі зрозуміло, що структура може неявно означати хіральний центр.

І0037| Сполуки згідно з даним описом можуть містити один або більше подвійних зв'язків, а тому можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів, що утворюються внаслідок прегрупування замісників навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку. Символ означає зв'язок, який може бути одинарним, подвійним, або потрійним зв'язком, як описано в даному документі. Замісники навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку позначають як існуючі в "2" або "Е" конфігурації, при цьому терміни "2" і "Е" використовують згідно з правилами МЮПАК.

Якщо не вказане інше, то структури, що зображають подвійний зв'язок, охоплюють обидва ізомери "2" і "Е". Як альтернатива, Замісники навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку можуть згадуватись як "цис" або "транс", при цьому "цис" позначає замісники по один бік від подвійного зв'язку, а "транс" позначає замісники з протилежних боків від подвійного зв'язку.

І0038| Сполуки згідно з даним описом можуть містити карбоциклічне або гетероциклічне кільце, а тому можуть існувати як геометричні ізомери, що виникають внаслідок перегрупування замісників навколо кільця. Перегрупування замісників навколо карбоциклічного або 60 гетероциклічного кільця позначають як існуючі у "7" або "Е" конфігурації, при цьому терміни "2" і

"Е" використовують згідно з правилами МЮПАК. Якщо не вказане інше, то структури, що зображують карбоциклічні або гетероциклічні кільця, охоплюють обидва ізомери "2" і "Е".

Замісники навколо карбоциклічних або гетероциклічних кілець можуть також згадуватись як "цис" або "транс", при цьому термін "цис" означає замісники по один бік від площини кільця, а термін "транс" означає замісники з протилежних боків від площини кільця. Суміші сполук, в яких замісники розміщені по один бік від площини кільця або з протилежних боків, позначають як "ціс/транс". 0039 Окремі енантіомери і діастереомери сполук згідно з даним винаходом можуть бути одержані синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, що містять асиметричні або стерогенні центри, або одержанням рацемічних сумішей з наступним їх розділенням способами, добре відомими фахівцям в даній галузі. Ці способи розділення представлені на прикладі (1) приєднання суміші енантіомерів до хіральногої допоміжної речовини, розділення одержаної суміші діастереомерів перекристалізацією або хроматографією, і відділення оптично чистого продукту від допоміжної речовини, (2) одержання солі з використанням оптично активного розділюючого агента, (3) прямого розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних рідинних хроматографічних колонках або (4) кінетичного розділення з використанням стереоселективних хімічних або ферментних реагентів. Рацемічні суміші можна також розділяти на їх складові за допомогою добре відомих Способів, таких як хірально-фазова рідинна хроматографія або кристалізація сполуки в хіральному розчиннику. Стереоселективні синтези, хімічні або ферментативні реакції, в яких один реагент утворює нерівну суміш стереоізомерів при створенні нового стереоцентру або при трансформуванні уже існуючого стереоцентру, добре відомі в даній галузі техніки. Стереоселективні синтези охоплюють енантіо- і діастереоселективні перетворення і можуть включати застосування хіральних допоміжних речовин. Приклади надані в публікації Сагтеїга апа Кмаєгпо, Сіав5іс5 іп ЗегеозеїЇесіїме Зупіпебів,

М/еу-УСН: Меїпнеїт, 2009. 0040) Сполуки, описані в даному документі, можуть існувати в сольватованих, а також в несольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне, і мається на увазі, що даний винахід включає і сольватовані, і несольватовані форми. В одному варіанті здійснення, сполука є аморфною. В одному варіанті здійснення, сполука являє собою один поліморф. В іншому варіанті втілення, сполука являє собою суміш поліморфів. В іншому варіанті втілення, сполука існує в кристалічній формі. 0041) Даний винахід охоплює також мічені ізотопами сполуки згідно з даним винаходом, що ідентичні сполукам, вказаним в даному документі, за виключенням того, що один або більше атомів заміщені атомами, які мають атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, зазвичай існуючих у природі. Приклади ізотопів, що можуть входити до складу сполуки згідно з даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 13С, 11С, 14С, 15М, 180, 170, З1Р, З2Р, 355, 18Е і З36СІ, відповідно. Наприклад, сполука згідно з даним винаходом може мати один або декілька атомів Н, заміщених дейтерієм.

І0042| Деякі описані сполуки з ізотопною міткою (наприклад, сполуки, мічені ЗН ії 14С) застосовують в аналізах розподілу сполуки та/або субстрату в тканині. Ізотопи тритію (тобто ЗН) і вуглецю-14 (тобто 14С) є найбільш переважними завдяки простоті одержання та виявлення.

Крім того, заміна більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може давати певну терапевтичну перевагу завдяки більш високій метаболічній стійкості (наприклад, збільшений період напіввиведення іп мімо або зменшення необхідних дозувань), а тому може бути переважною в деяких випадках. Сполуки згідно з даним винаходом з ізотопною міткою можуть бути одержані, в цілому, за допомогою тих самих способів, що описані в прикладах, наданих в даному документі, шляхом заміни реагенту без ізотопної мітки реагентом з ізотопною міткою.

І0043| Термін "проліки" належить до сполук, які перетворюються іп мімо з утворенням описаної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату цієї сполуки. Таке перетворення може відбуватись за допомогою різних механізмів (таких як естеразний, амідазний, фосфатазний, окислювальний або відновлювальний) в різних місцях (таких як порожнина кишечнику або при проходженні через кишечник, кров або печінку). Проліки добре відомі в даній галузі техніки (наприклад, дивись Кашіо, Киприїаіпеп, еї аїЇ, Маїшге Кеміем5 ЮОгид рібсомегу 2008, 7, 255). Наприклад, якщо сполука згідно з даним винаходом або фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват цієї сполуки містить функціональну групу карбонової кислоти, то проліки можуть містити складний ефір, одержаний заміщенням атома водню кислотної групи такою групою як (С1-8)алкіл, (С2-12)алкілкарбонілоксиметил, 1- (алкілкарбонілоксі)етил, що має від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлоксі)етил, що має 60 від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що має від З до 6 атомів вуглецю, 1-

(алкоксикарбонілоксі)етил, що має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1- (алкоксикарбонілоксі)етил, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)амінометил, що має від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М-(алкоксикарбоніл)аміно)етил, що має від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталідил, 4-кротонолактоніл, гама-бутиролактон-4-іл, ди-М, М-(С1-2)алкіламіно(С2-

З)алкіл (такий як В-диметиламіноетил), карбамоїл-(С1-2)алкіл, М, М-ди(С1-2)алкілкарбамоїл-(С1- 2)алкіл і піперидино-, піролідино- або морфоліно(С2-3)алкіл. (0044) Так само, якщо сполука згідно з даним винаходом містить спиртову функціональну групу, то проліки можуть бути одержані заміщенням атома водню спиртової групи на таку групу, як (С1-6)алкілкарбонілоксиметил, 1-(С1-6)алкілкарбонілоксі)етил, 1-метил-1-(С1- б)алкілкарбонілоксі)етил, (С1-6)алкоксикарбонілоксиметил, М-(С1- б)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1-б)алкілкарбоніл, а-аміно(С1-4)алкілкарбоніл, арилалкілкарбоніл і а-аміноалкілкарбоніл або са-аміноалкілкарбоніл-с-аміноалкілкарбоніл, при цьому кожну а-аміноалкілкарбонільну групу незалежно вибирають з природних І -амінокислот,

РІОХОН)2, -Р(ІФОХО(С1-6)алкіл)2 або глікозилу (радикалу, одержаного відщепленням гідроксильної групи геміацетальної форми вуглеводу).

І0045| Якщо сполука згідно з даним винаходом містить амінну функціональну групу, то проліки можуть бути одержані, наприклад, утворенням аміду або карбамату М- алкілкарбонілоксіалкілового похідного, (оксодіоксоленілуметилового похідного, основи /-М-

Манніха, аміну або енаміну. Крім того, вторинний амін можна метаболічно розщеплювати з утворенням біоактивного первинного аміну, або третинний амін можна метаболічно розщеплювати з утворенням біоактивного первинного або вторинного аміну. Приклади надані в публікації бітріїсіо, еї аІ., Моіесціе5 2008, 13, 519 і посиланнях, що містяться в ній.

Ї. Трициклічні сполуки

І0046| В деяких варіантах втілення, в даному винаході надані сполуки Формули | або

Формули ІІ:

Е: В я до Хв' до в в х 9, о В іч 9, М ре: й х! АЗа й х? в (ВИН й (ЯН І

Сон Формула І або сон Формула Ії, де

В' може бути 3-б--ленним насиченим або частково насиченим гетероциклічним або карбоциклічним кільцем;

В? може бути 3-6--ленним насиченим гетероциклічним або карбоциклічним кільцем; при цьому кільце В' або В? може бути необов'язково заміщене одним або більше атомами фтору біля будь-якого з доступних атомів вуглецю 0' може бути 5-7-ч-ленним гетероциклічним, карбоциклічним, гетероароматичним або ароматичним кільцем; р може бути 5-7--ленним гетероциклічним або карбоциклічним кільцем; при цьому В' конденсовано з О' таким чином, що два атоми, спільні для В' і 0, являються атомами вуглецю, а В2 конденсовано з Юе- таким чином, що два атоми, спільні для В2 і ре, являються атомами вуглецю; і при цьому для Формули І зв'язок, загальний для кілець В'ї р, може бути одинарним або подвійним зв'язком;

Х' може бути вибраним з групи, що складається з: 7-С(ВО'ВОг)-5, х-Му1-х, -С(ВОВОЗг)-

С(ВО5ДОв) -х, х-6(82)-С(822)-», «-М2-С(ВО5ДОв) -х, «-ММ2-6(0)-7, «-б(ВО1ВО2)-Муч-х, х-М-С(В22)-», во

С(Ве)-М-У, х-с(ВО1892)-С(ВОЗВО)-С(ВО5ВОв) -х, «-М2-С(ВО3ВОл)-С(ВО5ВОв) -х, «-М2-С(0)-С(ВО5ВОв) -х, --б(ВО! Вог)-Му/3-С(ВО5ДОв) -х, --б(ВО! ВОг)-Му3-(0)-, х-с(ВО1892)-С(ВОЗДО) ууч-х і --б(ВО! Вог)-С(0)-

МуА-х; при цьому "7 і " вказують на точки приєднання Х', як показано в Формулі І;

Х? може бути вибраним з групи, що складається з: 7-С(ВО'ВОг)-5, х-Му1-х, -С(ВОВОЗг)-

С(ВО5ВОв)-х, х-Уу2-С(ВО5ВОв)-х, з-Му2г-0(0)-7, 1-С(ВО1ВОг)-Мул-х, х-С(ВО1ВОг)-С(ВОзВО)-С(ВО5ВОв)-, з-

Му2-С(ВОЗВОг)-С(ВО5ДОв)-х 0 3-Му2-С(0)-С(ВО5ВОв)-я, я-С(ВОТВОг)ЛуЗ-С(ВО5ВОв)-х, з-С(ВОТВОг)-МуЗ-

С(0)-7, -Ф(ВО1Вог)-С(ВОЗАО) ух її х-С(ВО1ВОг2)-6(0)-МУ-7; при цьому " і х вказують на точки приєднання Х2, як показано в Формулі ІЇ;

У може бути вибраним з групи, що складається з: зв'язку, 7-СНе-?, 7-0-5, 5-5Но-СНе-я, 7-0-СНе- я -бН»-О-Я -СН»АСН»-СНе-Я, 7-0-СНоАСНе-я ії -СНг-0О-СНе-ї; при цьому " і 7? вказують на точки приєднання У, як показано в Формулі І або Формулі ІІ;

М/ може бути вибраним з групи, що складається з О, 5 або М(В");

Ууг може бути вибраним з групи, що складається з О або МЩ(В2);

М/З може бути вибраним з групи, що складається з О або М(В"3);

Му" може бути вибраним з групи, що складається з О або М(К");

А може бути кільцем, вибраним з групи, що складається з фенілу, 5-6--ленного гетероарилу, що має 1, 2 або 3 гетероатоми, кожний з яких вибирають з 5, М або 0, ї 4-7-членного гетероциклу, що має 1, 2 або З гетероатоми, кожний з яких вибирають з М або 0;

ВВ ї Ве незалежно вибрані з групи, що складається з Н, Е, ОН, СМ, Сігалкокси або С. залкілу; при цьому Сі-залкіл і Сі-галкокси необов'язково заміщені групою, вибраною з ОН, Сч- галкокси, СМ, або одним або більше атомами фтору;

ВА" може бути вибраним, незалежно для кожного випадку, з групи, що складається з водню, гідроксилу, ціано, галогену, Сі-залкілу або Сі-залкокси; при цьому Сі-залкіл або Сі-залкокси може бути необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; п може бути 1 або 2;

ВА? може бути вибраним з групи, що складається з водню, Р'ВІМ-, гетероциклілу, гетероциклілокси і гетероцикліл-"МНг)-; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з Ко, і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей азот може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В"; або

Ве може бути вибраним з групи, що складається з: С.:-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, Сз- вциклоалкілу, Сі-алкокси, Сзвалкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, Сі-валкіл-5(О)м- (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкіл-М(Н2г)-, Сі-валкіл-М(В2)-карбоніл-, Сі-валкілкарбоніл-

М(Нг)-, Ствалкіл-М(Не)-карбоніл-М(Не)-, Сті-валкіл-М(Н2е)-5О2-, Стівалкіл-ЗО2-М(Н2)-, 000. валкоксикарбоніл-М(Наг)-, Сі-валкілкарбоніл-М(Наг)-С:і-валкіл-, Счі-валкіл-М(Нг)-карбоніл-С:-валкіл-,

С:-валкоксиС.-валкіл-; при цьому С:-валкіл, Сго-валкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, С:-валкокси,

Сз-валкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, Сі-валкіл-5(О)»к-, Сі-валкіл-М(Ваг)-, Сі-валкіл-

М(Ваг)-карбоніл-, Сі-валкілкарбоніл-М(Н2г)-, Сі-валкіл-М(ВНе)-карбоніл-М(Р2)-,. Сі-валкіл-М(Наг)-505-,

Сівалкіл-502-М(Н2г)-, Сі-валкоксикарбоніл-М(Нег)-, Сі-валкілкарбоніл-М(Н2г)С.-валкіл-, Сі-валкіл-

М(В2)-карбоніл-С:-валкіл-, Сі-валкокси-Сівалкіл може бути необов'язково заміщеним Р", фенілом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(МНА2г)-, гетероциклілом, гетероциклілокси або гетероцикліл-М(Н2г)-; і при цьому вказаний гетероарил або феніл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з В; і при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з Ко; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В";

ВО ї Ког2, кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, Сі-галкілу або Сігалкокси; при цьому Сі-галкіл і Сігалкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано або гідроксилу;

ВОЗ ї КОя, кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, Сі-залкілу або Сі-залкокси; при цьому Сі-залкіл і Сізалкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або М(В2РАУ);

ВО5 ї Коб, кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, Сі-галкілу або Сі-галкокси; при цьому С:-галкіл і Сігалкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або (ВР);

ВУ! може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, С:галкілу або С.- галкокси; при цьому Сі-галкіл і Сі-г2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору;

В8ег може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, С1- галкілу або Сігалкокси; при цьому Сі-галкіл і Сігалюкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або

М(ВеРХ);

В" може бути вибраним з групи, що складається з водню або С. -галкілу;

ВЗ може бути вибраним з групи, що складається з водню, С:-залкілу або С.-галкілкарбонілу; при цьому Сі-залкіл і Сігалкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або МЩ(В2РАУ);

В може бути вибраним з групи, що складається з водню, С:-залкілу або С.:-галкілкарбонілу; при цьому Сі-залкіл і Сігалкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або МЩ(В2РАУ); 60 Ваг ї КУ можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню і С:і-залкілу; при цьому С:-залкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з фтору, ціано, оксо і гідроксилу; або з і РЕ", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; при цьому вказане 4-6--ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, ціано, оксо або гідроксилу;

В може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з В", водню, Сі-валкілу, Сз-єциклоалкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єалкокси, С:і-валкіл-З(О)мк-, (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкілкарбоніл-М(В2г)- і Сі-валкоксикарбоніл-М(Нг)-; при цьому

С.і-валкіл, Сз-єциклоалкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-валкокси, Сі-валкіл-З(О)м-, Сі-валкілкарбоніл-

М(вВаг)-, Сівалкоксикарбоніл-М(Не)- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ве;

Во може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з РР, водню, оксо, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сз-єциклоалкілу, Сі-єалкокси, С:-валкіл-5(О)к-, (при цьому у дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкілкарбоніл-М(Н2г)- і Сі-валкоксикарбоніл-М(Нег)-; при цьому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, Сівалкокси, Сі-валкіл-5(О)мж-, Сч- валкілкарбоніл-М(Нг)-, Сі-валкоксикарбоніл-М(Н2г)- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з ВБР;

В" може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з водню,

Сівалкілу, Сз-валкенілу, Сзевалкінілу, Сз-єциклоалкілу, Сі-валкіл-5(0)2-, Сі-валкоксикарбоніл-,

В'ВІМ-карбоніл- і В/ВІМ-502-; при цьому С-валкіл, Сзвалкеніл, Сз-єалкініл, Сзєциклоалкіл і Сч- валкіл-З(О)2-, Сі-валкоксикарбоніл- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з ЕР;

Вії ВІ можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, Сі-4залкілу, Сзєциклоалкілу, гетероциклілу і гетероциклілкарбонілу; при цьому С.-алкіл і

Сзєциклоалкіл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з фтору, гідроксилу, ціано, КаВеМ-, ВаВеМ-карбоніл- і С:і-залкокси, і при цьому гетероцикліл і гетероциклілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з С':-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сзєциклоалкілу, Сі-валкокси, гало-С:-в-алкілу, гідроксил-С:-в-алкілу, ВАВеМ-С.-валкіл- і Сі-в-алкокси-С: -в-алкілової групи; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл або гетероциклілкарбоніл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Сі-валкілу, Сз. валкенілу, Сз-єалкінілу, Сзєциклоалкілу, Сі-єалкіл-5(О) 2- і Сі-в-алкілкарбонілу; або В. ї ВІ, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7- членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, гідроксилу, оксо, ціано, С:-валкілу, Сі-валкокси, В2ВеМ-, ВаВеМ-50»- і ВаВеМ-карбоніл-; при цьому вказаний С:і-валкіл або Сівалкокси може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом або ціано; і при цьому вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома азоту одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається 3 Стівалкілу і БаВеМ-карбоніл-; і при цьому вказаний С:і-валкіл може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом, ціано;

АР може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з галогену, гідроксилу, ціано, Сівалкокси, Б'ВІМ-, В/ВІМ-карбоніл-, В'ВІМ-50О2- і В!В/М-карбоніл-

М(Не)-; та їх фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, складні ефіри і проліки.

І0047| В деяких варіантах втілення, Х1 може бути вибраним з групи, що складається з: -0-7, -М(АМ1)-7, -С(801802)-С(805806)- -С(8С1)-С(8С2)-7, -0-С(805806)- --МЩ(ВМ2)-

Сб(8О5806)-, -0-0(0)-7, -М(АМ2)-С(0)- -М-С(8С2)-7 ії -0-4(803804)-С(8058Об)-7; при цьому ж і " вказують на точки приєднання Х1, як показано в Формулі І. Ілюстративні фрагменти

Х1 можуть бути вибраними з групи, що складається з: ї-МН-", 4-0-СН2-7, 4-МН-СН2г-" 4--М-СН- і -СН-СН-" при цьому х і " вказують на точки приєднання Х1, як показано в Формулі І. 0048) В деяких варіантах втілення, Х2 може бути вибраним з групи, що складається з -0-7, 55. А-М(8М1)-77 -С(В801802)-С(805806)-7 -0-С(805806)-7, --М(АМ2)-С(805806)-7,. -0-0(0)-7, -М(АМ2)-С(0)-7 ї -0О-С(В03804)-С(ВО58Об6)-"; при цьому ж і " вказують на точки приєднання

Х2, як показано в Формулі ІІ. Ілюстративні фрагменти Х2 можуть бути вибраними з групи, що складається з: ї-0-СН2-7 ї 4-МН-СН2-" при цьому ж і " вказують на точки приєднання Х2, як показано в Формулі ІІ. 60 0049) В одному варіанті здійснення, КО1, КО2, КС1, КМІ1 і КМ2 можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню і метилу. Наприклад, КО,

КО2, СІ, ЕМ їі КМ2 можуть бути воднем.

ІЇ0О050| В деяких варіантах втілення, КОЗ, КО4, КО5 і КОб можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, фтору, ціано і С1-2алкілу.

Наприклад, КОЗ, 204, КО5 і КОЄ можуть бути воднем.

І0ОО51) В одному варіанті здійснення, КС2 може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, ціано і С1-2алкілу. Наприклад, КС2 може бути воднем.

І0052| В деяких варіантах втілення, КВІ трициклічної сполуки Формули ІЇ може бути вибраним з групи, що складається з Н, Е або С1-2алкілу. Наприклад, КВІ може бути Н або метилом. 0053) В іншому варіанті втілення, КВ2 трициклічної сполуки Формули ЇЇ може бути воднем. 0054) В деяких варіантах втілення, кільце 01 може бути вибраним з групи, що складається 3: я я я Я я у У зи У -х р ГО А Ї шо М - о що М що М шо

Н при цьому ", Ж і ї вказують на точки приєднання до фенілового кільця і кільця В', як показано в Формулі І. Ілюстративні кільця 0", які можуть утворювати частину передбаченого ядра, можуть включати кільця, вибрані з групи, що складається з: г; г: -- що о я М 0055) В деяких варіантах втілення, кільце 02 може бути вибраним з групи, що складається 203: я я вВ1 ве «о нь ве

Н при цьому ", Ж і ї- вказують на точки приєднання до фенілового кільця і кільця В, як показано в Формулі ІІ.

І0О56) В деяких варіантах втілення, У може бути вибраним з групи, що складається з зв'язку, х-0-СНе-я і -СН2г-0-СН2-Ж; при цьому " і Ж вказують на точки приєднання до У, як показано в

Формулі І або Формулі ІІ. Наприклад, М може бути зв'язком або "-0О-СН2-Ж; при цьому 7 і й вказують на точки приєднання до У, як показано в Формулі І або Формулі ІІ.

І0057| Наприклад, кільце ВІ або В2, в деяких варіантах втілення, може бути вибраним з групи, що складається з: й й Я й Е о с) ї . о хо х 1 Ж ж ж Ж х х х! х! х в я я в" ве! я о в2г о в2г зо х м: : при цьому " і 2 вказують на точки приєднання до У, як показано в Формулі І і ІІ. Ілюстративні кільця В' ї Ве, які можуть утворювати частину передбаченого ядра, можуть включати кільця, вибрані з групи, що складається з:

ві й й я в г й д'. лі -А З о ве о 2 - 282

Х х х! х х в

Ї0058| В даному документі передбачені, наприклад, трициклічні сполуки, представлені формулами Іа, ІБ, Іс, а, Те, ІК і Ід: о во о й во В ве рай й 9 дл У ї о лі ри й їх (в СОН тя, СОН ть, (В СОН тс, п о о оо і: -х А чоти вяг Оу ще р о, ї т шт М ан о - А М ве ре М о ре М М (ВА Н сФфні

ЦІ СОН 14, ЦІ С2ОеН Іє, ІЄ або да й ХМ й

АТОМ о тн

Ссо,н

Ід. 0059) В деяких варіантах втілення, А може бути фенілом.

І00О60) В даному документі передбачена також сполука, представлена Формулою ІП: я де Хв'яю

УР (У (че й: "М щі х! 4 сФН Формула ПІ; де:

В' може бути 3-б--ленним насиченим або частково насиченим гетероциклічним або карбоциклічним кільцем; при цьому кільце В' може бути необов'язково заміщене одним або більше атомами фтору біля будь-якого з доступних атомів вуглецю;

Р' може бути 5-7--ленним гетероциклічним, карбоциклічним, гетероароматичним або ароматичним кільцем; при цьому В' конденсовано з Ор" таким чином, що два атоми, спільні для

В'ї р', являють собою атоми вуглецю; і при цьому зв'язок, загальний для кілець В'і0!', може бути одинарним або подвійним зв'язком;

Х може бути вибраним з групи, що складається з: 5-С(ВО1НОг)-х, з-М/1-7, х-С(ВОТВОЗ)-

МУА-х; при цьому "7 і 7" вказують на точки приєднання Х', як показано в Формулі ПП;

У може бути вибраним з групи, що складається з: зв'язку, 7-СНе-?, 7-0-Я, х-СНоАСНе-Я, 7-0-СНе- я -бН»-О-Я, -СН»АСН»-СНе-ї, -0-СНео-СНе-ї ії -СН2г-О-СНе-ї; при цьому " і 7? вказують на точки приєднання У, як показано в Формулі ПП;

М/! може бути вибраним з групи, що складається з О, 5 або МЩ(ВМ);

Му може бути вибраним з групи, що складається з О або МЩ(К");

М/З може бути вибраним з групи, що складається з О або М(В"З);

А" може бути вибраним, незалежно для кожного випадку, з групи, що складається з водню,

гідроксилу, ціано, галогену, Сі-залкілу або Сі-залкокси; при цьому Сі-залкіл або Сі-залкокси може бути необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; п може бути 0, 1 або 2;

В? може бути вибраним з групи, що складається з водню, РВ'В/М-, гетероциклілу, гетероциклілокси і гетероцикліл-"МНе)-; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з Ко, і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей азот може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В"; або

Ве може бути вибраним з групи, що складається з: Сі-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сз- вциклоалкілу, Сі-алкокси, Сзвалкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, Сі-валкіл-5(О)м- (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкіл-М(Н2)-, Сі-валкіл-М(В2г)-карбоніл-, Сі-валкілкарбоніл-

М(Нг)-, Сі-валкіл-М(Нг)-карбоніл-М(Не)-, Ст-валкіл-М(Нге)-5О2-, Ствалкіл-5О2-М(Нае)-, /Сч- валкоксикарбоніл-М(Наг)-, Сі-валкілкарбоніл-М(Наг)-С:і-валкіл-, Счі-валкіл-М(Нг)-карбоніл-С:-валкіл-,

Сз-валкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, Сі-валкіл-З(О)ж-, Сі-валкіл-М(В2)-, Сі-валкіл-

М(В2г)-карбоніл-, Сі-валкілкарбоніл-М(Н2г)-, Сі-валкіл-М(Ве)-карбоніл-М(В2г)-,. Сі-валкіл-М(Нг)-505-,

Сі-валкіл-502-М(Нг)-, Сі-валкоксикарбоніл-М(Н2г)-, Сі-валкілкарбоніл-М(Нг)С:-валкіл-, Сч-валкіл-

М(В2)-карбоніл-С:-валкіл-, Сі-валкокси-Сівалкіл може бути необов'язково заміщеним РЕ", фенілом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(МНА2г)-, гетероциклілом, гетероциклілокси або гетероцикліл-М(Н2г)-; і при цьому вказаний гетероарил або феніл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з ЕК; і при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з Ке; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В";

ВОЗ ї ВО, кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, Сі-залкілу або С:і-залкокси; при цьому Сі-залкіл і Сі-залкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або (ВР);

ВО5 ї Коб кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, Сі-галкілу або Сі-галкокси; при цьому С:-галкіл і Сігалкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або (ВР);

ВУ! може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, С:ігалкілу або С.- галкокси; при цьому Сі-галкіл і Сі-галкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору; 82 може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, Сч- галкілу або Сігалкокси; при цьому Сі-галкіл і Сігалюкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або маг);

В"! може бути вибраним з групи, що складається з водню або С: галкілу;

В": може бути вибраним з групи, що складається з водню або С: галкілу;

ВЗ може бути вибраним з групи, що складається з водню, С:-залкілу або С. -галкілкарбонілу; при цьому Сі-залкіл і Сігалкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або М(В2РУ);

ДМ може бути вибраним з групи, що складається з водню, С:-залкілу або С.-галкілкарбонілу; при цьому Сі-залкіл і Сігалкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або М(В2РАУ);

Ве ї Е? можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню і С:і-залкілу; при цьому С:-залкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з фтору, ціано, оксо і гідроксилу; або Ра ї КЄ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; при цьому вказане 4-6--ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, ціано, оксо або гідроксилу;

В! може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з РР, 60 водню, Сі-валкілу, Сз-єциклоалкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єалкокси, С:і-валкіл-З(О)мк-, (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкілкарбоніл-М(В2г)- і Сі-валкоксикарбоніл-М(Нг)-; при цьому

М(Вг)-, Сівалкоксикарбоніл-М(Не)- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з В;

Ве може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з В", водню, оксо, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сз-єциклоалкілу, Сі-єалкокси, С:-валкіл-5(О)к-, (при цьому у дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкілкарбоніл-М(Н2г)- і Сі-валкоксикарбоніл-М(Нег)-; при цьому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сег-валкініл, Сзєциклоалкіл, Сі-валкокси, Сі-валкіл-5(О)м-, Сч- валкілкарбоніл-М(Наг)-, Сі-валкоксикарбоніл-М(Наг)- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з ЕР;

А" може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з водню,

В'ВІМ-карбоніл- і В/ВІМ-502-; при цьому С-валкіл, Сзвалкеніл, Сз-єалкініл, Сзєциклоалкіл і Сч- валкіл-З(О)2-, Сі-валкоксикарбоніл- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з В;

В'ї ВІ можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, Сі-4залкілу, Сзєциклоалкілу, гетероциклілу і гетероциклілкарбонілу; при цьому С.-алкіл і

Сзєциклоалкіл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з фтору, гідроксилу, ціано, КаВеМ-, ВаВеМ-карбоніл- і С:і-залкокси, і при цьому гетероцикліл і гетероциклілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з С':-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сзєциклоалкілу, Сі-валкокси, гало-Сі-в-алкілу, гідроксил-Сі-в-алкілу, КаВ»М-Сі-валкіл- і Сі-є-алкокси-Сі-в-алкілової групи; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл або гетероциклілкарбоніл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Сі-валкілу, Сз. валкенілу, Сз-єалкінілу, Сзєциклоалкілу, С:і-валкіл-5(О)2- і Сі-в-алкілкарбонілу; або БВ і В), взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7- членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, гідроксилу, оксо, ціано, С:-валкілу, Сі-валкокси, В2ВеМ-, ВаВеМ-50»- і ВаВеМ-карбоніл-; при цьому вказаний С:і-валкіл або Сівалкокси може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом або ціано; і при цьому вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома азоту одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Стівалкілу і КаВеРМ-карбоніл-; і при цьому вказаний Сівалкіл може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом, ціано;

М(Не)-; та її фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, складні ефіри і проліки.

І0061| В деяких варіантах втілення, КАТ трициклічної сполуки Формули ІШ може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, С1-2алкілу і С1-2алкокси; при цьому С1- 2алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору. Наприклад, КА1 може бути воднем або фтором.

І0062| В іншому варіанті втілення, КА? трициклічної сполуки Формули ІШ може бути вибраним з групи, що складається з водню, КІіК/)М, гетероциклілу, С1-балкілу, СЗ-балкенілу, С3- бциклоалкілу, С1-балкокси; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Ко; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Ки; ії при цьому вказаний С1-балкіл, СЗ3-балкеніл, СЗ3-бциклоалкіл і С1-балкокси може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами КР. Наприклад, КА? може бути вибраним з групи, що складається з 3-(М, М-діетиламіно)пропілу, З-(піролідин-1-іл)пропілу, (2)-3- (М, М-діетиламіно)проп-1-енілу, (2)-3-(азетидин-1-іл)упроп-1-енілу і (2)-3-(піролідин-1-іл)упроп-1- енілу. 0063) В даному документі передбачена також сполука, представлена Формулою ІМ:

дв! д2

Її з ре, - 2 (ВАЗ су ї Хх 4 СОН Формула ІМ,

ОО? може бути 5-7--ленним частково ненасиченим гетероциклічним або карбоциклічним кільцем;

Х? може бути вибраним з групи, що складається з: -С(ВО'ВОг)-5, х-Му1-х, -С(ВОВОЗг)-

С(0)-7, -Ф(ВО1Вог)-С(ВОЗАО) ух її х-С(ВО1ВОг2)-6(0)-МУ-7; при цьому " і х вказують на точки приєднання Х2, як показано в Формулі ІМ;

МУ" може бути вибраним з групи, що складається з О або МЩ(ВМУ);

ВВ! може бути вибраним з групи, що складається з Н, Е, ОН, СМ, С.:-галкокси або С -залкілу; при цьому Сі-залкіл і Сі-галкокси необов'язково заміщені групою, вибраною з ОН, Сі-галкокси,

СМ, або одним або більше атомами фтору;

ВА" може бути вибраним, незалежно для кожного випадку, з групи, що складається з водню, гідроксилу, ціано, галогену, Сі-залкілу або Сі-залкокси; при цьому Сі-залкіл або Сі-залкокси може бути необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; п може бути 0, 1 або 2;

В? може бути вибраним з групи, що складається з водню, К'В/М-, гетероциклілу, гетероциклілокси і гетероцикліл-«"МНг)-; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з Ко, і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей азот може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В"; або

Ве може бути вибраним з групи, що складається з: С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сз- вциклоалкілу, Сі-алкокси, Сзвалкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, Сі-валкіл-5(О)м- (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкіл-М(Н2г)-, Сі-валкіл-М(В2)-карбоніл-, Сі-валкілкарбоніл-

Сі-валкіл-502-М(Нг)-, Сі-валкоксикарбоніл-М(Нг)-, Сі-валкілкарбоніл-М(Нг)С:-валкіл-, Сч-валкіл-

М(В2)-карбоніл-С:-валкіл-, Сі-валкокси-Сівалкіл може бути необов'язково заміщеним РЕ", фенілом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(МНА2г)-, гетероциклілом, гетероциклілокси або гетероцикліл-М(Н2г)-; і при цьому вказаний гетероарил або феніл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з ЕВ; і при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з КУ; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами Кг";

ВОЗ ї ВО, кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, Сі-залкілу або Сі-залкокси; при цьому Сі-залкіл і Сізалкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або М(В2РАУ);

ВО5 ї Коб, кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, Сі-галкілу або С:і-галкокси; при цьому С:-галкіл і Сігалкокси можуть бути необов'язково заміщеними замісником або замісниками, вибраними з групи, що складається з: одного або більше атомів фтору, ціано, гідроксилу або МЩ(В2НАБ);

ВУ! може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, С:галкілу або С.- галкокси; при цьому Сі-галкіл і Сі-галкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору;

В8ег може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, С- галкілу або Сігалкокси; при цьому Сі-галкіл і Сігалюкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або

М(ВеРХ);

ВЗ може бути вибраним з групи, що складається з водню, С:-залкілу або С.-галкілкарбонілу; при цьому С-залкіл і Сі-галкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними замісником або замісниками, вибраними з групи, що складається з: одного або більше атомів фтору, ціано, гідроксилу або М(КУРАУ);

В може бути вибраним з групи, що складається з водню, С:-залкілу або С. -галкілкарбонілу; при цьому С-залкіл і Сі-галкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними замісником або замісниками, вибраними з групи, що складається з: одного або більше атомів фтору, ціано, гідроксилу або М(Б2РАУ);

Ве ї Е? можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню і С:і-залкілу; при цьому С:-залкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з фтору, ціано, оксо і гідроксилу; або з і РЕ", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; при цьому вказане 4-6--ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, ціано, оксо або гідроксилу;

В! може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з РР, водню, Сі-валкілу, Сз-єциклоалкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єалкокси, С:і-валкіл-З(О)мк-, (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкілкарбоніл-М(В2г)- і Сі-валкоксикарбоніл-М(Нг)-; при цьому

М(Вг)-, Сівалкоксикарбоніл-М(Не)- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з В";

Ве може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з В", водню, оксо, Сі-валкілу, Соевалкенілу, Сг-валкінілу, Сз-єциклоалкілу, Сі-валкокси, Сі-валкіл-5(О)м-, (при цьому у дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкілкарбоніл-М(Н2г)- ії Сі-вєалкоксикарбоніл-М(Н2г)-; при цьому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, Сівалкокси, Сі-валкіл-5(О)мж-, Сч- валкілкарбоніл-М(Наг)-, Сі-валкоксикарбоніл-М(Наг)- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з ЕР;

Сзєциклоалкіл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з фтору, гідроксилу, ціано, КаВеМ-, ВавВеМ-карбоніл- і Сізалкокси, і при цьому гетероцикліл і гетероциклілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з С':-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сзєциклоалкілу, Сі-валкокси, гало-Сі-в-алкілу, гідроксил-Сі-в-алкілу, КаВ»М-Сі-валкіл- і Сі-є-алкокси-Сі-в-алкілової групи; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл або гетероциклілкарбоніл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Сі-валкілу, Сз. валкенілу, Сз-єалкінілу, Сзєциклоалкілу, Сі-єалкіл-5(О) 2- і Сі-в-алкілкарбонілу; або В ї В), взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7- членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, гідроксилу, оксо, ціано, С:-валкілу, Сі-валкокси, В2ВеМ-, ВаВеМ-50»- і ВаВеМ-карбоніл-; при цьому вказаний С:і-валкіл або Сівалкокси може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом або ціано; і при цьому вказане 4-7--ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома азоту одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Стівалкілу і КаВеРМ-карбоніл-; і при цьому вказаний Сівалкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, 60 гідроксилу, ціано;

І0064| В деяких варіантах втілення, КАТ трициклічної сполуки Формули ІМ може бути воднем або фтором.

І0065| В інших варіантах втілення, КА2 трициклічної сполуки Формули ІМ може бути вибраним з групи, що складається з водню, КікКу)М, гетероциклілу, С1-балкілу, С3-балкенілу, С3- бциклоалкілу, С1-балкокси, гетероцикліл-МРа-карбоніл-С1-балкілу і гетероцикліл-карбоніл-МВа-

С1-вбалкілу; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Ко; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Ки; і при цьому вказаний

С1-вбалкіл, СЗ-балкеніл, СЗ3-бциклоалкіл і С1-балкокси може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами ЕР.

І0066) В даному документі передбачені також сполуки, які можуть бути вибраними з групи, що складається 3: цис-(Зане, 9585)-7-(бензолсульфоніламіно)-1,3а, 4,9р-тетрагідро-2Н- фурої(2,3-сЇхромен-б-карбонової кислоти; цис-(Зане5, 95А5)-7-(2-(З-діетиламінопропіл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-сїхромен-б-карбонової кислоти; цис-(занв, 9рАБ)-7-(2-(3-«(піролідин-1-іліпропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6-карбонової кислоти; цис-(занз, 90А5)-7-(2-((2)-3- діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро!|2,3- сіхромен-6б-карбонової кислоти; цис-(Ззан, 906А)-7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-сїхромен-б-карбонової кислоти; цис-(Зає, /-955)-7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,3а, - 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти; 7-(2-((2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,2-дигідрофурої|2,3-с)|хінолін-б-карбонової кислоти форміатної солі; 7-"«бензолсульфоніламіно))-1,2-дигідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбонової кислоти форміатної солі; цис-(Занві, 9085)-7-(2-(2)-3З-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,2,За, 4,5,9р-гексагідрофуро|2,3-с|хінолін-б-карбонової кислоти; Пакзв, 76Ь5К)-5-(2-((2)-3- діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1, Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Так, 7р5)-5-(2-(2)-З3-діетиламінопроп-1- еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Таб, 76ЬК)-5-(2-((2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Такз, 755Е)-5-(2-(27)-З-діетиламінопроп- 1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-7Б-метил-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти; ОПакз, 76Ь5К)-5-(2-(Е)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно|-7б-метил-1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; цис-(Зане, 9085)-7-(2-(4-диметилімін-бутиламіно)-бензолсульфоніламіно|-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти; (тан, 705)-5-(2-(З-діетиламінопропіл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (тан, 7658)-5-(2-((2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1-дифтор-

Т1ла, /2,7рБ-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (так, 765)-5-(2-(2)-3- діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,1-дифтор-1 а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Таз, 7БК)-5-(2-(2)-З3-діетиламінопроп-1- еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1-дифтор-1 а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти; ОІакз, 7Ь5К)-5-(2(2)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,70-тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти;

Пан, 765)-5-(2(2)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Таз, 7БК)-5-(2(7)-3-етиламінопроп-1- еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Так, 705К)-5-2І((2)-3-(піролідин-1-іл)проп-1-еніл|-А-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (так, 765)-5-2((2)-3-(піролідин-1- ілупроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с)Їхромен-4- карбонової кислоти; (Таз, 7ЬН)-5-2Ї(2)-3-(піролідин-1-іл)проп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (тан, 7658)-5-(2-(З-диметиламінопропіламіно)-бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; Пак, 765)-5-(2-(3- диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно|-1,1а, -2,7б-тетрагідроциклопропа|Цс|хромен-4- карбонової кислоти; (Таз, 7БК)-5-(2-(З-диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно|-1 Та, 60 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; пПакз, 7ЬБ5К)-5-(2-(4-

диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно|-1ї,1а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти; (Так, 7Б65)-5-(2-(4-диметилімінбутиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (ав, 7 ЬК)-5-(2-(4- диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно|-1ї,1а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти; (такз, 7Б65К)-5-(2-(5-диметиламінопентиламіно)бензолсульфоніламіно |- 1ла, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (Такв5, 7Б5К)-5-21(2)-3- (пропан-2-іл)амінопроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; ОПакз, 7тЬ5К)-5-21(2)-3-((5)-3- гідроксипіролідин-1-іл)яамінопроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; ОІакз, 7тЬ5К)-5-4(2((2)-3-((8)-3- гідроксипіролідин-1-іл)яамінопроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Такз, 705К)-5-(2(27)-4-діетиламінобут- 1- еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Так, 765)-5-(2((2)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,1а, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Таб, 7БК)-5-(2(7)-4-діетиламінобут-1- еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Такз, 7Б5К)-5-12-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Такз, 7р5К)-5-21(2)-3-(азетидин-1- ілупроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с)Їхромен-4- карбонової кислоти; Пакз, 7тЬ5К)-5-(2((2)-3-(З-гідроксиазетидин-1-іл)проп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а,.2,7б-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (тан, 7658)-5-2І((2)-3-(азетидин-1-іл)/упропіл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; ОІакз, 7Ь5К)-5-(2((2)-4- діетиламінобутил)-4-фторбензолсульфоніламіно|-ї,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти; Пакз, 7Ь5К)-5-2-ІЇМ-(4-диметиламінобутил)-М-метиламіно|- бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (тав, /7658)-5-2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-метил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-

Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-Іс|Їхромен-4-карбонової кислоти; (тїакз5, 7Б6Б5НК)-5-(2-(1- етилазетидин-3-іл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбонової кислоти; пПакз, 7Ь5К)-5-2-((В8)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метилі-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (тан, 7658)-5-12-(2-(піролідин-1-іл)-етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Так, 705К)-5-(2-(В)-1-етилпіролідин-3- ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Таз, 7БК)-5-(2-(В)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа(|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Так, 765)-5-(2-(ВА)-1-етилпіролідин-

З-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,70-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбонової кислоти; (такз5, /7Б6Б5Е4)-5-2-((5)-1-етилпіролідин-2-ілукарбоніламінометил|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (ав, /7658)-5-(2-(4-диметиламінобутириламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно|-ї,їа, --2,7р- тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти; (Такз, 76Б5К)-5-(2-(5)-1-етилпіролідин-

З-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,70-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбонової кислоти; Пакз, 7Ь5К)-5-(2-(3- диметиламінопропілкарбамоїл)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа(|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; ОІакз, 7Ь5К)-5-(2-М-((5)-1- етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбонової кислоти; ОПакз, 76Б5К)-5-(2-ЦМ-((А)-1- етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбонової кислоти; Пакзв, 7ЬК)-5-2-(2-((5)-1- етилпіролідин-2-іл/уетиламіно|-бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбонової кислоти; (Такб5, 7р5К)-5-2-(2-(В)-1-етилпіролідин-2-іл)етиламіно|- бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (тан, 765)-5-(2-(3-М, М,-діетиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно!-1, Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Так, 765Е)-5-(2-|1(В)-1-етилпіролідин- 2-ілукарбоніламіно|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (ч1акз5, 7Б6Б5К)-5-2-(1-етилазетидин-3- ілметил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (таб, /7БН)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл/убензолсульфоніламіно|-ї,їа, -2,7Б- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Так, 7р5)-5-(2-(2)-З3-діетиламінопроп-1- 60 еніл)бензолсульфоніламіно|-1,1а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Танзь, 7658)-5-(2-4М-((А)-1-етилпіролідин-2-іл)укарбоніл|-М-метиламінометил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танзь, 7658)-5-(2-1ІМ-((5)-1-етилпіролідин-2-ілукарбоніл|-М-метиламінометил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (тан, 7658)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,76р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Такз, 7р5К)-5-2-((В)-1-етилпіролідин-

З-ілметил)аміно|-бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа-|сІіхромен-4- карбонової кислоти; пПакз, 7тЬ5К)-5-2-(5)-1-етилпіролідин-3-ілметил)аміно|- бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тавнв5, 7658)-5-(2-(4-етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,Та, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (такз, 7р5К)-5-(2-(1-етилпіперидин-4- ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (їакз, 7р5К)-5-12-(2-(1-етилазетидин-3-іл)етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; ОПакз, 7Ь5К)-5-2-((5)-1- азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (їакз5, 7р5Е)-5-2-((В)-1-азабіцикло- (2.2.2)окт-3-ил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбонової кислоти; (чТак5, 7Б6Б5К)-5-(2-1(5)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (тав, /7658)-5-2-(2-(В8)-1-етилпіролідин-3-іламіно)етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонової кислоти; пПакз, 76Ь54К)-5-2-|(А)-1- етилпіролідин-3-ілламіно|-бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-ІсЇхромен-4- карбонової кислоти; (Так, 76551Е)-5-(2-|(5)-1-етилпіролідин-3-іл)аміно|-бензолсульфоніламіно)-

Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (чТакз5, 7Б6Б5Е)-5-(2-|1(В8)-1- етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|-метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (такз, 7Б6Б5К)-5-(2-(7)-З-діетиламіно-2- метилпроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,та, 2,7Бр-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти; Пакз, 76Ь5К)-5-12-(2-(Н)-1-етилпіролідин-З3-іл)етиламіно |- бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (чІан5, 7055Н)-5-42-(2-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)уетиламіно|-бензолсульфоніламіно)-1,їа, -2,7р- тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти; (так, 7р5)-5-(2-((5)-1-етилпіролідин-3- ілоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1 Та, 2,70-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4- карбонової кислоти; Пак, 765)-5-(2-(А)-1-етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,70-тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти;

Пан, 765) -5-(2-(1-етилпіперидин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (тав, 76065)-5-2-(2-(В)-1-етилпіролідин-2- іл)етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонової кислоти; і її фармацевтично прийнятних солей, стереоізомерів, складних ефірів і проліків.

І0067| Способи одержання сполук, описаних в даному документі, представлені нижче з посиланням на Схеми 1-3. В реакціях, описаних нижче, може бути необхідним захист хімічно активних функціональних груп (таких як гідроксил, аміно, тіо або карбоксильні групи), щоб виключити їх небажану участь у вказаних реакціях. Застосування таких груп в способах, де необхідне їх введення та видалення, відомі фахівцям в даній галузі (наприклад, дивись сгеепе,

МУціїв, Ргоїесіїме Стоцрв іп Огдапіс 5упіпезіз. 2-е видання (1999)). Стадія зняття захисту може бути кінцевою стадією синтезу, так що зняття захисних груп дає сполуки Формули І, описані в даному документі або представлені, наприклад, загальною формулою і нижче. Вихідні матеріали, що застосовуються в наступних схемах, можна придбати на комерційні основі або одержати за допомогою способів, описаних в хімічній літературі, або адаптувати з застосуванням способів, відомих фахівцям в даній галузі. Порядок виконання стадій може змінюватись залежно від груп, що вводяться, та використовуваних реагентів, але зрозумілий фахівцям в даній галузі. 0068) Загальна стратегія синтезу, що використовується для одержання триціклічних сполук загальної формули І, зображена на Схемі 1. Трициклічну систему можна зібрати різними шляхами, виходячи з належним чином заміщеного і захищеного фенілового кільця ТА. Група с" являє собою належним чином захищену карбонову кислоту, таку як метил- або трет- бутилкарбоксилат, або являє собою функціональну групу, яку можна легко перетворити в карбонову кислоту, таку як нітрил або альдегід. Група С являє собою сульфонамідну групу або функціональну групу, яку потім можна перетворити в сульфонамідну групу, таку як належним чином захищений анілін. Кільце В" може бути безпосередньо приєднане до заміщеного 60 фенілового кільця з утворенням проміжної сполуки 1В, а потім може бути утворене кільце М"

шляхом внутрішньомолекулярної реакції з утворенням проміжної сполуки 1Е. Як альтернатива, кільце В" може бути приєднане до заміщеного фенілового кільця ТА через лінкер, Х", з утворенням проміжної сполуки 1С, а потім може бути утворене кільце 0" шляхом внутрішньомолекулярної реакції з утворенням проміжної сполуки 1Е. Як альтернатива, кільце Ю" може бути утворене на заміщеному феніловому кільці з утворенням проміжної сполуки 10, а потім з'єднане з кільцем В" з утворенням проміжної сполуки ТЕ. Для забезпечення заданих насичених або частково ненасичених кільцевих систем можуть бути необхідними модифікації кілець В" і О", ї вони можуть бути виконані до утворення трициклічного ядра або після нього.

Наприклад, якщо кільце В" являє собою дигідро- або тетрагідрофуран, воно воно може бути одержане з відповідної фуранової сполуки гідруванням в присутності металічного каталізатора (наприклад, паладію або гідроксиду паладію на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як етилацетат, етанол або діоксан), необов'язково в присутності кислоти (такої як оцтова кислота). Гідрування можна здійснити на будь-якій стадії в ході синтезу сполук, як до, так і після утворення трициклічного ядра. Сполуки Формули І можуть бути одержані з проміжної сполуки ТЕ видаленням всіх захисних груп. Як альтернатива, для 1Е можуть бути виконані додаткові модифікації, такі як модифікації в С, до видалення всіх захисних груп, з утворенням сполук загальної формули І. Конкретні стадії процессу синтезу більш детально описані нижче.

СХЕМА 1 є в 18 в (й є т. в. і 18 о

З

"тв що / --68ИОТ---ш в т р" 7 ай

Є в (й о х в Кт ' ' є х (Є; (з Ге ІЕ 1А 1с сон й де р Загальна Формула ---- І во (її) Ге х с 10

І0069| На схемі 1, стадія (ії), сполуки структури 1А можуть бути зв'язаними в діапазоні умов в сполуки структури 1В", де В" являє собою відповідне кільце для одержання сполук типу 18. Для введення кільця В" може бути необхідним ряд стадій і одержання ряду проміжних сполук. Також можуть бути потрібні захисні групи. Якщо К1 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат), то 18" може бути перетворене на 1В утворенням вуглець-вуглецевого зв'язку.

Вуглець-вуглецевий зв'язок може бути утворений взаємодією сполук структури 18", де КЗ являє собою групу борану, боронату або боронової кислоти (таку як 2-формілфуран-3-боронат), в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію аррі або тріс- (дибензиліденацетон)дипаладій), в присутності основи (такої як карбонат цезію) і відповідного реагента (такого як фосфін, наприклад, три-третбутилфосфонію тетрафторборат або трифенілфосфін) у відповідному розчиннику (такому як діоксан, вода або тетрагідрофуран, або їх суміші) і за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, нагрівання при 80-1207С протягом 1-2 годин або мікрохвильове опромінення при 120-160 "С протягом від 10 хвилин до 1 години), для одержання 1В. Фахівцям в даній галузі відомі чисельні реагенти та умови для зв'язування органоборонатів, боронатів і боронових кислот зі сполуками, такими як ТА.

ІНаприклад, дивись Зи2икі, Спет. Кем. 1995, 95, 2457; 5и2иКі, Модегп Агепе Спетівігу 2002, 53- 1061).

І0070| Як альтернатива, вуглець-вуглецевий зв'язок на схемі 1, стадія () може бути утворений зв'язуванням сполук структури 1В", в яких В" являє собою відповідне кільце, і де КЗ являє собою триалкілстанан (такий як три-н-бутилстанан) з сполуками структури ТА, де К!1 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат) в присутності паладієвого каталізатора (такого як паладію хлорид аррі), у відповідному розчиннику (такому як димет або тетрагідрофуран) і за відповідних умов (таких як нагрівання при 80-120 "С протягом 1-2 годин або мікрохвилями при 120-160 "С протягом від 10 хвилин до 1 години), для одержання 18.

Фахівцям в даній галузі відома велика кількість відповідних реагентів і умов для зв'язування стананів з арилгалогенідами, такими як 1А. (Наприклад, дивись Зтіїй, Магсй, Магсп'5 Адмапсей

Огдапіс Спетівігу, зе видання, УМієеу: Нью-Йорк, 2001, сс. 931-932; Ое боцйга, Ситепі Огдапіс зЗупіпезів 2006, З(3), 31 3-326.|. 0071) Як альтернатива, сполуки структури 1А, де К1 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат), можуть бути оброблені, наприклад, диборонатом (таким як біс- пінаколатодибор) в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію аррі і основи (такої як ацетат калію або диізопропіламін) у відповідному розчиннику (такому як суміш діоксану і води) і за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, при 80-120 "С протягом 1- 2 годин або мікрохвилями при 120-160 "С протягом від 10 хвилин до 1 години), для одержання сполуки структури ТА, де К! являє собою боронат. Фахівцям в даній галузі відома велика кількість відповідних реагентів і умов для перетворення арилгалогеніду (або арилтрифталату) в арилборонат (або арилборан) (наприклад, дивись Магепаї! Спетігасіє 2000, 13(4), 219-222).

Арилборонат (або арилборан), утворений таким чином, що може бути потім оброблений сполуками структури 18" (де КЗ являє собою галоген або трифлат) в присутності відповідних реагентів, таких як фосфін (наприклад, три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат), основи (такої як карбонат цезію) і каталізатора (такого як тріс-(дибензиліденацетон)дипаладій) у відповідному розчиннику (такому як суміш води і діоксану) за відповідних умов (таких як нагрівання при 80-120 "С протягом 1-2 годин або мікрохвилями при 120-160 "С протягом від 10 хвилин до 1 години), для одержання сполук структури 18.

І00721| На схемі 1, стадія (ім), групи К2 і К4 сполуки 18 можуть бути зв'язаними разом для одержання групи Х", яка утворює О'-кільце. К2 або КА на стадії (ї) можуть бути замасковані захисними групами, а перед утворенням групи Х" може знадобитись зняття захисної групи. Як альтернатива, може бути необхідна хімічна модифікація К2 або К4 перед утворенням групи Х".

Наприклад, якщо К2 або К4 являє собою нітрогрупу, то ця група може бути відновлена, наприклад, з використанням водню в присутності відповідного каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець); або обробкою неорганічним відновником (таким як хлорид олова (І) в ДМФ), з утворенням аміногрупи. Наприклад, якщо К2 або К4 являє собою гідроксіалкілову групу, то ця група може бути оброблена окисником (таким як реагент Джонса або діоксид марганцю) з утворенням альдегіду; або іншим окисником (таким як перманганат калію) з утворенням карбонової кислоти. Наприклад, якщо К2 або К4 являє собою альдегід, то ця група може бути оброблена окисником (таким як перманганат калію) з утворенням карбонової кислоти, або відновником (таким як боргідрид натрію) з утворенням спирту.

Наприклад, якщо К2 або КА являє собою кетон, то ця група може бути оброблена відновником (таким як боргідрид натрію) з утворенням вторинного спирту. Наприклад, якщо К2 або К4 являє собою карбонову кислоту або складний ефір, то ця група може бути оброблена відновником (таким як алюмогідрид літію) з утворенням спирту. Наприклад, якщо К2 або К4 являє собою алкенову групу, то ця група може бути оброблена бораном (таким як 9-боробіциклононан) і перетворена в первинний або вторинний спирт. 0073) Утворення лінкеру Х" може бути виконане рядом способів, відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, якщо одна з двох груп К2 і К4 являє собою гідроксил, а інша являє собою заміщений алкіловий спирт, то 18 може бути оброблене дегідратуючим агентом (таким як диіїзопропілазодикарбоксилат) в присутності фосфіну (такого як трифенілфосфін) для одержання 1Е, де Х" являє собою простий ефір. Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або

К4 являє собою гідроксил, а інша група являє собою алкілову групу, заміщену відхідною групою (такою як галоген, тозилат або трифлат), то 18 може бути оброблене основою (такою як диізопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію) з утворенням 1Е, де Х" являє собою простий ефір. 0074) Як альтернатива, якщо одна з груп К2 або КА являє собою карбонову кислоту, а інша група являє собою алкілгалогенід або сульфонат, то 18 може бути оброблене основою, такою як диізопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію, з утворенням 1Е, де Х" являє собою складний ефір.

І0075| Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або МК4 являє собою гідроксил або заміщений алкіловий спирт, а інша група являє собою карбонову кислоту або складний ефір карбонової кислоти, то 18 може бути оброблене кислотою (такою як хлороводнева кислота) або 60 дегідратуючим агентом (таким як дициклогексилкарбодиамід або оцтовий ангідрид) для одержання 1Е, де Х" являє собою складний ефір. 0076) Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або КА у 1В являє собою гідроксил або заміщений алкіловий спирт, а інша група являє собою карбонову кислоту, то вказана карбонова кислота може бути спочатку перетворена в змішаний ангідрид (наприклад, обробкою 2,4,6- трихлорбензоїлхлоридом) або в активований складний ефір (наприклад, обробкою НАТИ в присутності основи, такої як диізопропілетиламін або піридин), а отриманий змішаний ангідрид або активований складний ефір може бути потім оброблений основою (такою як диізопропілетиламін, піридин або карбонат калію) з утворенням 1Е, де Х" являє собою складний ефір.

І0077| Як альтернатива, якщо одна з груп К2 або КА у 18 являє собою амін або заміщений алкіламін, а інша група являє собою карбонову кислоту, то карбонова кислота може бути перетворена в активований складний ефір (наприклад, обробкою НАТО і основою, такою як диізопропілетиламін або піридин, або ТВТИ в присутності М-метилморфоліну), а отриманий активований складний ефір може бути потім оброблений основою для одержання 1Е, де Х" являє собою амід.

І0078)| Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або К4 у 18 являє собою амін або заміщений алкіламін, а інша група являє собою карбонову кислоту, то 18 може бути потім оброблене дегідратуючим агентом (таким як диізопропілкарбодиамід) з утворенням 1Е, де Х" являє собою амід.

І0079| Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або КА являє собою амін або заміщений алкіламін, а інша група являє собою алкілову групу, заміщену відхідною групою (такою як галоген, тозилат або трифлат), то 1В може бути оброблене основою (такою як диізопропілетиламін, піридин або карбонат калію) з утворенням ТЕ, де Х" являє собою заміщений амін. (0080) Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або К4 являє собою альдегід, а інша група являє собою фосфорин (такий як алкілтрифенілфосфорин) або алкілфосфонат (такий як діетиловий ефір алкілфосфонової кислоти), то 18 може бути оброблене основою (такою як диізопропілетиламін, карбонат калію або гексметилдисилазид натрію) з утворенням 1Е, де Х" являє собою алкен, який може бути або може не бути додатково заміщеним.

І0081| Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або КА являє собою амін, а інша група являє собою альдегід, то 18 може бути оброблене кислотою (такою як п-толуолсульфонова кислота) або кислотою Льюїса (такою як тетрахлорид олова) для одержання 1Е, де Х" являє собою -«СВ-М- або -«М-СВ-.

І0082| На схемі 1, стадія (ії), сполуки структури ТА можуть взаємодіяти з 1С" з утворенням лінкера Х" і давати сполуки структури 1С. Для утворення лінкера Х" в сполуках структури 1С може знадобитись ряд стадій і одержання ряду проміжних сполук, а також може знадобитись ряд стадій використання захисних груп. 0083) Наприклад, якщо одна з двох груп К2 або Кб являє собою гідроксильну групу, а інша група являє собою заміщений алкіловий спирт, то ТА їі 1С" можуть бути оброблені дегідратуючим агентом (таким як диїзопропілазодикарбоксилат) в присутності фосфіну (такого як трифенілфосфін), для одержання 1С, де Х" являє собою простий ефір. Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або К4 являє собою гідроксил, а інша група являє собою алкілову групу, заміщену відхідною групою (такою як галоген або мезилат), то 1А і 1С" можуть бути оброблені основою (такою як диізопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію) з утворенням 1С, де Х" являє собою простий ефір. (0084) Як альтернатива, на схемі 1, стадія (ії), якщо одна з двох груп К2 або Кб являє собою гідроксил або алкіловий спирт, а інша група являє собою карбонову кислоту, то вказана карбонова кислота може бути перетворена в ацилгалогенід (наприклад, обробкою тіонілхлоридом або оксалілхлоридом) або в змішаний ангідрид (наприклад, обробкою 2,4,6- трихлорбензоїлхлоридом в присутності основи, такої як диізопропілетиламін), або в активований складний ефір (наприклад, обробкою НАТО в присутності основи, такої як диіїзопропілетиламін або піридин, або обробкою диізопропілкарбодиамідом в присутності

НОВТ), потім ТА і 1С" можуть бути зв'язаними з утворенням 1С, де Х являє собою складний ефір. 0085) Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або Кб являє собою амін або алкіламін, а інша група являє собою карбонову кислоту, то вказана карбонова кислота може бути перетворена в ацилгалогенід (наприклад, обробкою тіонілхлоридом або оксалілхлоридом) або в змішаний ангідрид (наприклад, обробкою 2,4,6-трихлорбензоїлхлоридом в присутності основи, такої як диізопропілетиламін), або в активований складний ефір (наприклад, обробкою НАТИ в 60 присутності диізопропілетиламіну або піридину, або обробкою диізопропілкарбодиамідом в присутності НОВТ), потім ТА ї 1С" можуть бути зв'язаними з утворенням 1С, де Х' являє собою амід. (0086) Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або Кб являє собою амін або заміщений алкіламін, а інша група являє собою алкілову групу, заміщену відхідною групою (такою як галоген або трифлат), то ЛА і 1С" можуть бути оброблені основою (такою як диізопропілетиламін, піридин або карбонат калію) з утворенням 1С, де Х" являє собою заміщений амін.

І0087| Як альтернатива, якщо одна з двох груп К2 або Кб являє собою альдегід, а інша група являє собою фосфорин (такий як алкілтрифенілфосфорин) або алкілфосфонат (такий як діетиловий ефір алкілфосфонової кислоти), то ТА і 1С" можуть бути оброблені основою (такою як диїзопропілетиламін або карбонат калію, або гексметилдисилазид натрію) з утворенням 1сС, де Х" являє собою алкен, який може бути або може не бути додатково заміщеним. 0088) На схемі 1, стадія (м), сполуки структури 1Е можуть бути одержані з сполук структури 1С взаємодією груп КІ ї К5 в діапазоні умов для утворення вуглець-вуглецевого зв'язку. Якщо одна з груп К! або К5 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат), а інша група являє собою боран, боронат або боронову кислоту, то, в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію аррі) і в присутності основи (такої як карбонат цезію), у відповідному розчиннику (такому як діоксан, вода або тетрагідрофуран, або їх суміші) і за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, нагрівання при 80-120С протягом 1-2 годин або мікрохвильове опромінювання при 120-160 "С протягом від 10 хвилин до 1 години), 1С може бути перетворене на 1Е. Фахівцям в даній галузі відома велика кількість відповідних реагентів і умов для зв'язування органоборонатів, боронатів і боронових кислот для одержання сполук типу 1Е. (0089) Як альтернатива, якщо одна з груп К! або К5 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат), а інша група являє собою триалкілстанан, то вуглець-вуглецевий зв'язок може бути утворений в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію аррі), у відповідному розчиннику (такому як диметоксіетан або тетрагідрофуран) і за відповідних умов (таких як нагрівання при 80-120 "С протягом 1-2 годин або мікрохвильове опромінювання при 120-160 "С протягом від 10 хвилин до 1 години) для одержання 1Е. Фахівцям в даній галузі відома велика кількість відповідних реагентів і умов для зв'язування арил- або гетероарилстананів в арил- або гетероарилгалогеніди.

І0090)| На схемі 1, стадія (ії) сполуки структури 1А можуть взаємодіяти в діапазоні умов з проміжними сполуками типу 10" для одержання сполук структури 10, де Ю" являє собою шести - або семичленне конденсоване гетероциклічне кільце, а КУ і К10 являють собою відповідні функціональні групи, які можуть бути використані для одержання В'-кільця. Групи КІ і К7 можуть взаємодіяти між собою з утворенням вуглець-вуглецевого зв'язку, а групи К2 і К8 можуть взаємодіяти між собою з утворенням групи Х". Способи утворення біциклічних сполук структури 10 з заміщених фенілових кілець структури 1А добре відомі фахівцям в даній галузі (дивись Соптргепепзтіме Неїегосусіїс Спетівігу Ей: КайійКку, Ватзаєп, 5спмеп, апа Тауог,

ЕІбемівї, 2008). 0091) Наприклад, сполука структури ТА, де К2 являє собою гідроксильну групу, а К1 являє собою водень, може бути оброблене належним чином захищеною і заміщеною 3- галопропановою кислотою або складним ефіром у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран або диметилформамід) і в присутності основи (такої як карбонат натрію або диізопропілетиламін) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, для одержання сполуки типу ТА, де К2 являє собою заміщену оксипропанову кислоту або складний ефір. Ця проміжна сполука може бути оброблена відповідним реагентом (таким як сильна кислота, наприклад, трифлатна кислота) з утворенням 10, де КУ являє собою оксо, Р10 являє собою водень, і Х" являє собою -ОСНа-.

І0092| Як альтернатива, сполука структури ТА, де К2 являє собою гідроксил, і К1 являє собою водень, може бути оброблена пропаргілгалогенідом або тозилатом в присутності основи (такої як карбонат калію або карбонат цезію) в розчиннику (такому як ацетон) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з утворенням сполуки типу 1А, в якій К2 являє собою пропаргілоксильну групу. Ця проміжна сполука може бути нагрітою до 200 "С або обробленою відповідним каталізатором (таким як золотий каталізатор, наприклад, трифламід трифенілфосфін золота) у відповідному розчиннику (такому як толуол) при температурі від 80"С до температури дефлегмації розчинника, для одержання сполуки структури 10, де Х" являє собою -ОСНа2-, КУ і К10 являють собою Н, і зв'язок між ними являє собою подвійний зв'язок (тобто хромен). 60 І0093| Додаткова модифікація проміжних сполук структури 10, що мають подвійний зв'язок біля атомів вуглецю, до яких приєднані КО і К10 (таких як хромен), може бути досягнута, наприклад, обробкою гідроборуючим агентом (таким як комплекс боран-ТГФ) з наступним окисленням, наприклад, пероксидом водню з утворенням суміші сполук структури 10, де Х" являє собою ОСН2, КУ являє собою Н, а К10 являє собою гідроксильну групу, і де Х" являє собою -ОСН2-, КУ являє собою гідроксил, а К10 являє собою Н, які можуть бути розділені хроматографією.

І0094| Може бути виконана додаткова модифікація проміжної сполуки структури 10, в якій один з КЗ і К10 являє собою Н, а інший являє собою гідроксил. Наприклад, ця проміжна сполука може бути оксиленою обробкою окислювачем (таким як перйодинан Дессо-Мартіна) з утворенням сполуки структури 10, в якій один з КУ і К10 являє собою Н, а інший являє собою оксо. (0095) Як альтернатива, сполука структури 1А, в якій К1 являє собою відповідну групу (таку як галоген, наприклад, бром або йод, або трифлат), і К2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід), може бути зв'язаним з кінцевим алкіном в присутності паладієвого каталізатора (такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)), необов'язково в присутності додаткового мідного каталізатора (такого як йодид міді (І)) в присутності основи або солі (такої як триетиламін або ацетат калію), в розчиннику (такому як тетрагідрофуран або диметилформамід) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, або опроміненням в мікрохвильовому реакторі при температурі від 100 "С до 160 "С, для одержання сполуки структури ТА, в якій К! являє собою заміщений алкін, а К2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід). Як альтернатива, сполука структури 1А, в якій К1 являє собою відповідну групу (таку як галоген, наприклад, бром або йод, або трифлат), а К2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід), може бути зв'язаним з ацетиленовим стананом в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію аррі) у відповідному розчиннику (такому як діоксан, диметоксієетан або тетрагідрофуран) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, або, як альтернатива, опроміненням в мікрохвильовому реакторі при температурі від 100 "С до 160 "С, з утворенням сполуки структури ТА, в якій К1 являє собою алкін, а К2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід).

І0096| На схемі 1, стадія (ії), сполука структури 1А, в якій К1 являє собою належним чином заміщений алкін, а К2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід), може бути оброблене основою (такою як карбонат калію або метоксид натрію) у відповідному розчиннику (такому як ацетон, ДМФ або метанол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, для одержання сполуки структури 10, в якій Х" являє собою МН. Як альтернатива, сполука структури 1А, в якій КІ являє собою належним чином заміщений алкін, а К2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід), може бути оброблене паладієвим каталізатором (таким як біс-(трифенілфосфін)паладію хлорид) в присутності основи (такої як триетиламін) і відповідного каталізатора (такого як йодид міді (І)), в розчиннику (такому як диметилформамід) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з утворенням сполуки структури 10, в якій Х' являє собою МН.

І0097| Загальна стратегія синтезу для одержання 10 показана на схемі 2.

СХЕМА 2

Н

Н (м) у"

Н

Н 9 х Н в а х сб 2В' о си

Н де вм мі З х

МІ

З " (І) 9 р Що уй

І

ОО гА Ше А (ії) я | ! в) їх о (їх)

Ву (і) х а - шу у

У ра б іє! Х (Є ' '

Хв" Й 10 (мії) о 20 а (хії) о / сб гА по (хі) о

Хо у Х (хіїї) а х х Ге х се ж В о се ' в' 1 2Е с Х 20 сб 2Е 0098) На схемі 2, сполуки структури 10 можуть бути перетворені в різні сполуки структури 1Е, з використанням реакцій, відомих фахівцям в даній галузі В деяких випадках можуть знадобитись модифікації груп КУ і К10 в 10 для забезпечення можливості створення заданих кільцевих систем. Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що перед реакцією може знадобитись ряд стадій захисту різних функціональних груп. Конкретні стадії цих способів синтезу детально описані нижче. 0099) На схемі 2, стадія (ії), 10, в якому обидва КУ і К10 являють собою Н, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути оброблене діетилцинком і дийодметаном, необов'язково в присутності додаткових реагентів (таких як трифтороцтова кислота або йодид цинку) в розчиннику (такому як 1,2-дихлоретан) при температурі від -78 "С до кімнатної температури, для одержання сполук структури 2А, в яких кільце В" являє собою циклопропіловое кільце. Як альтернатива, сполуки структури 10, в яких обидва КУ і К10 являють собою Н, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, можуть бути оброблені триметилсульфоксонію йодидом або триметилсульфонію йодидом в присутності основи (такої як гідрид натрію) в розчиннику (такому як диметилсульфоксид) при температурі від кімнатної температури до 100 "С. Як альтернатива, сполуки структури 10, в яких обидва КЗ і

К10 являють собою Н, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, можуть бути оброблені діазометаном в присутності каталізатора (такого як ацетат паладію) в розчиннику, такому як діетиловий ефір, при температурі від 0 "С до кімнатної температури.

ІЇ00100| Як альтернатива, сполуки структури 2А можуть бути одержані двостадійним способом. Наприклад, на схемі 2, стадія (ії), 10, в якому обидва КУ і К10 являють собою Н, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути оброблене триметилсилілдіазометаном в присутності каталізатора (такого як ацетат паладію) в розчиннику (такому як діетиловий ефір) при температурі від 0 "С до кімнатної температури, з утворенням проміжної сполуки 2А", в якій у) являє собою Н, а У" являє собою триметилсилілову групу. На схемі 2, стадія (ії), проміжні сполуки 2А", в яких )У являє собою Н, а у" являє собою триметилсилілову групу, можуть бути перетворені в сполуки структури 2А обробкою джерелом фториду (наприклад, тетрабутиламонію фторидом) в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) при температурі від 0 "С до кімнатної температури. 00101) Як альтернатива, на схемі 2, стадія (ії), 10, в якому обидва КЗ і К10 являють собою

Н, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути оброблене галоформом (таким як хлороформ або бромоформ) в присутності основи, такої як гідроксид натрію або трет-бутоксид калію, в присутності каталізатора (такого як триетилбензиламонію хлорид або тетрабутиламонію бромід) в суміші води і галогенованого розчинника (такого як дихлорметан або дихлоретан), або як альтернатива в надлишку галоформу при температурі від кімнатної температури до 80 "С, для одержання проміжної сполуки 2А", у якому обоє .) і У" являють собою хлор або бром. На схемі 2, стадія (ії), проміжні сполуки 2А", в яких обидва ./ і у" являють собою хлор або бром, можуть бути перетворені в сполуки структури 2А обробкою основою (такою як метоксид натрію або трет-бутоксид натрію) в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. Як альтернатива, проміжні сполуки 2А", в яких обидва . і)" являють собою хлор або бром, можуть бути перетворені в сполуки структури 2А відновленням; наприклад, обробкою алюмогідридом літію в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) при температурі від 0 "С до температури дефлегмації розчинника, або як альтернатива, наприклад, гідрогенуванням з використанням каталізатора (такого як паладій на вуглеці) в розчиннику (такому як метанол або етанол), необов'язково в присутності основи (такої як триетиламін). Як альтернатива, проміжні сполуки 2А", в яких обидва .) і У" являють собою хлор або бром, можуть бути перетворені в сполуки структури 2А за радикальних умов; наприклад, обробкою гідридом олова (таким як гідрид трибутилолова), необов'язково в присутності радикального ініціатора (такого як азо-біс- ізобутиронітрил) в розчиннику (такому як толуол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника.

І00102| На схемі 2, стадія (ім), 10, в якому Х" містить карбоніл (наприклад, де Х" являє собою -0-0(0)-), і обидва КУ і К10 являють собою Н, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути перетворене у відповідні сполуки 28 обробкою етиленом в розчиннику (такому як дихлорметан) за фотохімічних умов. 00103) Як альтернатива, сполуки структури 28 можуть бути одержані багатостадійним способом. Наприклад, на схемі 2, стадія (м), 10, в якому обидва КУ і К10 являють собою Н, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути оброблене акрилатом (таким як етилакрилат) в розчиннику (такому як цетонітрил) за фотохімічних умов, для одержання проміжної сполуки 2В", в якій у" являє собою складноефірну групу (таку як етиловий складний ефір). Цей складний ефір може бути гідролізований, наприклад, обробкою гідроксидом натрію або гідроксидом літію в розчиннику, такому як водний етанол або водний діоксан, при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з утворенням проміжної сполуки структури 28В", в якій У" являє собою карбонову кислоту. На схемі 2, стадія (мі), кислота може бути видалена, наприклад, нагріванням, наприклад, в хіноліні, необов'язково в присутності каталізатора (такого як мідь) приблизно до 200 "С. 00104) На схемі 2, стадія (мії), 10, в якому К10 являє собою гідроксил, а КО являє собою групу СН2ОН, може бути оброблене сульфонілхлоридом (таким як 4-толуолсульфонілхлорид або метансульфонілхлорид) в присутності основи (такої як триетиламін), необов'язково в присутності 4-диметиламінопіридину, в розчиннику (такому як дихлорметан або толуол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. Продукт може бути оброблений основою (такою як триетиламін, диїзопропілетиламін або гідрид натрію) у відповідному розчиннику (такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або ДМФ) для одержання сполуки структури 20. 00105) На схемі 2, стадія (мії), 10, в якому КУ являє собою СН2СН2ОН, і К10 являє собою

СН2ОН, може бути перетворене на сполуки 20. Може знадобитись ряд стадій захисту однієї з гідроксильних груп, а другу обробляють сульфонілхлоридом (таким яко о/4- толуолсульфонілхлорид або метансульфонілхлорид) в присутності основи (такої як триетиламін), необов'язково в присутності 4-диметиламінопіридину, в розчиннику (такому як дихлорметан або толуол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. Після зняття захисту з гідроксильної групи, що залишилась, ця проміжна сполука може бути оброблена основою (такою як триетиламін, диіїзопропілетиламін або гідрид натрію) в розчиннику (такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або диметилформамід) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з утворенням сполуки структури 20.

ІЇ00106| Як альтернатива, сполуки структури 20 можуть бути одержані 2-стадійним способом. Наприклад, на схемі 2, стадія (їх), 10, в якому КУ являє собою СН2СО2Н, і К10 являє собою СН2ОН, може бути перетворене на сполуки структури 20". Ця карбонова кислота може бути перетворена в хлорангідрид кислоти (обробкою, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлоридом, необов'язково в присутності каталітичної кількості ДМФ в розчиннику, такому як дихлорметан або толуол) або в змішаний ангідрид (наприклад, обробкою 2,4,6- 60 трихлорбензоїлхлоридом в присутності основи, такої як диізопропілетиламін) або в активований складний ефір (наприклад, обробкою НАТИ в присутності основи, такої як диізопропілетиламін або піридин, або обробкою диіїзопропілкарбодиамідом в присутності НОВТ). Хлорангідрид кислоти, змішаний ангідрид або активований складний ефір може бути потім оброблений основою (такою як триетиламін або піридин), в розчиннику (такому як дихлорметан або толуол) для одержання сполуки структури 20". На схемі 2, стадія (х), сполуки структури 20" можуть бути перетворені в сполуки структури 20 відновленням, наприклад, обробкою алюмогідридом літію, гідридом натрію-диїзобутилалюмінію або боран-диметилсульфідним комплексом, у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран) при температурі від -780 С до кімнатної температури.

І00107| На схемі 2, стадія (хі), 20, в якому КУ являє собою СН2СН2ОН, а К10 являє собою гідроксил, може бути оброблене сульфонілхлоридом (таким як 4-толуолсульфонілхлорид або метансульфонілхлорид) в присутності основи (такої як триетиламін), необов'язково в присутності 4-диметиламінопіридину, в розчиннику (такому як дихлорметан або толуол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з наступною обробкою основою (такою як триетиламін, диїзопропілетгиламін або гідрид натрію) у відповідному розчиннику (такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або ДМФ) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, для одержання сполуки структури 2Е. (00108) Як альтернатива, сполуки структури 2Е можуть бути одержані 2-стадійним способом.

На схемі 2, стадія (хі), 10, в якому КО являє собою Н, а К10 являє собою оксо, може бути перетворене на сполуки структури 2Е" обробкою хлорацетальдегідом або бромацетальдегідом в присутності водної основи (такої як бікарбонат натрію або гідроксид натрію в воді) при температурі від 0 С до кімнатної температури, з наступною обробкою кислотою (такою як концентрована сірчана кислота) в суміші води і органічного розчинника (такого як етилацетат). 00109) На схемі 2, стадія (хії), сполуки структури 2Е можуть бути одержані з сполук структури 2Е" гідрогенуванням в присутності металічного каталізатора (такого як паладій або гідроксид паладію на твердій підложці, такій як вуглець), в розчиннику (такому як ефір, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, або спирт, такий як метанол або етанол), необов'язково в присутності кислоти (такої як оцтова кислота). Залежно від природи лінкера Х", зв'язок між двома кільцями може бути відновленим або не відновленим, з утворенням тетрагідрофурану або дигідрофурану. Наприклад, якщо Х" являє собою -М-О-, то кільце В" в 2Е являє собою дигідрофуран, в той час якщо Х" являє собою -ОСНЕ2-, то кільце В" являє собою тетрагідрофуран. 00110) На схемі 1, стадія (мії), сполуки загальної структури ТЕ можуть бути перетворені в сполуки загальної формули | перетворенням групи С" в карбонову кислоту. Якщо група с" являє собою складний ефір карбонової кислоти (такий як метиловий, трет-бутиловий або бензиловий складний ефір), то можуть бути використані різіні реагенти і умови для перетворення 1Е в сполуку загальної формули І. Наприклад, якщо с" являє собою метиловий, етиловий або бензиловий складний ефір, то він може бути перетворений в карбонову кислоту обробкою неорганічною основою (такою як гідроксид літію або гідроксид натрію) в розчиннику (такому як метанол, діоксан або вода, або їх суміші), при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, або, як альтернатива, мікрохвилями при 120-180 С протягом від 10 хвилин до 1 години. Як альтернатива, якщо с" являє собою бензиловий складний ефір, то він може бути перетворений в карбонову кислоту гідрогенуванням в присутності каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як діоксан або етилацетат). Як альтернатива, якщо с" являє собою трет-бутиловий ефір, то він може бути перетворений в карбонову кислоту обробкою кислотою (такою як трифторметансульфонова кислота або хлороводень) в розчиннику (такому як дихлорметан або діоксан). 00111) Як альтернатива, якщо група С" являє собою нітрил, вона може бути перетворена в карбонову кислоту обробкою водною кислотою (такою як неорганічна кислота, наприклад, хлороводнева кислота) за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, до дефлегмації); або обробкою водною основою (такою як водний гідроксид, наприклад, водний гідроксид натрію) за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, до дефлегмації). 00112) Як альтернатива, якщо група с" являє собою альдегід (СНО) або гідроксиметиловий фрагмент (СН2ОН), то вона може бути перетворена в карбонову кислоту обробкою відповідним окислювачем (таким як перманганат калію або хромова кислота). 00113) Загальна стратегія синтезу для модифікації групи С представлена на схемі 3. Група б може бути введена та/або модифікована до, під час або після збирання трициклічної 60 кільцевої системи. Конкретні стадії, що використовуються для збирання сульфонаміду, більш детально описані нижче.

СХЕМА З ж ж ж - ж ж- ж - - -- АиВУ (Є. х НАМ ж А М ж 7 Н (Є се (Є

ЗА Зв З 00114) На схемі 3, зірочки означають присутність груп КІ і К2 (як показано на схемі 1) або присутність кілець Ю" ії В", або проміжних сполук для одержання цих кілець (як показано на

Схемах 1 і 2). 00115) На схемі 3, стадія (ії), сполуки структури ЗА, в яких С являє собою нітрогрупу, можуть бути перетворені в сполуки ЗВ відновленням, наприклад, каталітичним гідрогенуванням в присутності металічного каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як ефір, наприклад, тетрагідрофуран, або спирт, наприклад, метанол або етанол). Як альтернатива, сполуки структури ЗА, в яких С являє собою нітрогрупу, можуть бути перетворені в сполуки структури ЗВ хімічним відновленням. Наприклад, відновлення може бути досягнуте з використанням металу або солі металу (такий як хлорид заліза, цинку або олова (ІЇ)), в присутності кислоти (такої як хлороводнева кислота або оцтова кислота). 00116) На схемі 3, стадія (І), сполуки структури ЗА, в яких С являє собою захищену аміногрупу, можуть бути перетворені в сполуки структури ЗВ видаленням захисних груп. Захисні групи для аміногруп добре відомі фахівцям в даній галузі, і також добре відомі способи їх зняття

Інаприклад, дивись Сгеепе, УУці5, Ргоїесіїме (згоцр5 іп Огдапіс Зупіпевзі5, 2е издание (1999)|.

Наприклад, сполуки структури ЗА, в яких Е являє собою аміногрупу, захищену однією або двома

Вос-групами, можуть бути перетворені в сполуки структури ЗВ обробкою кислотою (такою як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або хлороводень) в розчиннику (такому як дихлорметан або діоксан). 00117) Як альтернатива, на схемі 3, стадія (і), сполуки структури ЗА, в яких б являє собою півалоїл-захищений анілін, можуть бути перетворені в сполуки структури ЗВ обробкою кислотою (такою як концентрована сірчана кислота) в розчиннику (такому як метанол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. 00118) На схемі 3, стадія (і), сполуки структури ЗВ можуть бути перетворені в сполуки структури ЗС обробкою відповідним сульфонілхлоридом (таким як заміщений або незаміщений бензолсульфонілхлорид) або активованим сульфонатним ефіром (таким як пентафторфенілсульфонатний ефір) в присутності відповідної основи (такої як піридин, диізопропілетиламін або карбонат цезію) у відповідному розчиннику (такому як дихлорметан або диметилформамід) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. 00119) Для проміжних сполуки для одержання сполук Формули 1 або, наприклад, загальної формули 1, може знадобитись ряд стадій відновлення ароматичної кільцевої системи з утворенням насиченої кільцевої системи, необхідної в сполуках Формули 1. Це гідрування може бути виконане гідрогенуванням проміжних сполук в присутності металічного каталізатора (наприклад, паладію або гідроксиду паладію на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як етанол, етилацетат або діоксан), необов'язково в присутності кислоти (такої як оцтова кислота). Відновлення ароматичних кілець може бути виконане до утворення трициклічної кільцевої системи або після нього, або на будь-якій стадії під час синтезу, як зрозуміло фахівцям в даній галузі.

І00120| Сполуки будь-якої з Формули І, Формули ЇЇ або, наприклад, загальної формули Ї, зображені вище, або будь як і їх проміжні сполуки, описані на представлених вище схемах, можуть бути додатково дериватизовані з використанням одного або більше стандартних способів синтезу, відомих фахівцям в даній галузі. Такі способи можуть включати реакції заміщення, окислення або відновлення. Ці способи можуть бути використані також для одержання або модифікації сполук загальної формули І або будь-яких попередніх проміжних сполук шляхом модифікації введення або видалення відповідних функціональних груп.

Конкретні підходи до заміщення включають прийоми алкілювання, арилювання, гетероарилювання, ацилювання, тідсзацилювання, галогенування, сульфонування, нітрування, формілування, гідролізу. Ці прийоми можуть бути використані для введення функціональної групи в вихідну молекулу (такі як нітрування або сульфонування ароматичних кілець) або для зв'язування двох молекул (наприклад, для зв'язування аміну з карбоновою кислотою для одержання аміду; або для одержання вуглець-вуглецевого зв'язку між двома гетероциклами).

Наприклад, спиртові або фенольні групи можуть бути перетворені в групи простого ефіру шляхом зв'язування фенолу зі спиртом в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) в присутності фосфіну (такого як трифенілфосфін) і дегідратуючого агента (такого як дієтил, диізопропіл або диметилазодикарбоксилат). Як альтернатива, групи простого ефіру можуть бути одержані депротонуванням спирту з використанням відповідної основи (такої як гідрид натрію) з наступним додаванням алкілюючого агента (такого як алкілгалогенід або алкілсульфонат).

І00121| В іншому прикладі, первинний або вторинний амін може бути алкільованим за допомогою методики відновного алкілювання. Наприклад, амін може бути оброблений альдегідом і боргідридом (таким як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, в розчиннику (такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, або спирт, наприклад, етанол), і, якщо це необхідно, в присутності кислоти (такої як оцтова кислота). 00122) В іншому прикладі, гідрокси-групи (включаючи фенольні групи ОН) можуть бути перетворені в відхідні групи, такі як атоми галогену або сульфонілокси-групи (такі як алкілсоульфонілокси, наприклад, трифторметансульфонілокси, або арилсульфонілокси, наприклад, п-толуолсульфонілокси), з використанням умов, відомих фахівцям в даній галузі.

Наприклад, аліфатичний спирт може взаємодіяти з тіонілхлоридом в галогенованому вуглеводні (такому як дихлорметан) з утворенням відповідного алкілхлориду. В цій реакції може бути застосована також основа (така як триетиламін).

І00123| В іншому прикладі, складноефірні групи можуть бути перетворені в відповідні карбонові кислоти гідролізом, що каталізується кислотами або основами, залежно від природи складноефірної групи. Гідролізу, що каталізується кислотами, можна досягти обробкою органічною або неорганічною кислотою (такою як трифтороцтова кислота у водному розчиннику, або неорганічна кислота, така як хлороводнева кислота, в розчиннику, такому як діоксан). Гідролізу, що каталізується основами, можна досягти обробкою гідроксидом лужного металу (таким як гідроксид літію в водному спирті, наприклад, метанолі). 00124) В іншому прикладі, ароматичні галогенові замісники в сполуках можуть зазнавати обміну галоген-метал обробкою основою (такою як літієва основа, наприклад, н-бутил або трет- бутиллітій, необов'язково при низькій температурі (такій як -78 С), в розчиннику (такому як тетрагідрофуран), а потім ця суміш може бути погашена електрофілом для введення заданого замісника. Так, наприклад, може бути введена форміальна група з використанням диметилформаміду як електрофілу. Ароматичні галогенові замісники також можуть зазнавати реакції на паладієвому каталізаторі для введення груп, таких як карбонові кислоти, складні ефіри, ціано або амінозамісники.

І00125| В іншому прикладі, арилове або гетероарилове кільце, заміщене відповідною відхідною групою (такою як галоген або сульфоніловий ефір, наприклад, трифлат), може піддаватися реакції поєднання, що каталізується паладієм, з різними субстратами з утворенням вуглець-вуглецевого зв'язку. Наприклад, може бути застосована реакція Хека для зв'язування такої кільцевої системи з алкеном (який може бути або може не бути додатково заміщеним) обробкою органопаладієвим комплексом (таким як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), ацетат паладію (І) або хлорид паладію (ІЇ)) в присутності ліганда (такого як фосфін, наприклад, трифенілфосфін), в присутності основи (такої як карбонат калію або третинний амін, наприклад, триетиламін), у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран або ДМФ), за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, до 50-120 "С). В іншому прикладі, може бути застосована реакція Соногашира для зв'язування такої кільцевої системи з алкіном (який може бути або може не бути додатково заміщеним) обробкою паладієвим комплексом (таким як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)) і галогенідною сіллю міді (І) (такою як йодид міді (І)), в присутності основи (такої як карбонат калію або третинний амін, наприклад, триетиламін), у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран або диметилформамід), за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, до 50-120 "С). В іншому прикладі, може бути застосована реакція Стілле для зв'язування такої кільцевої системи з алкеном обробкою органічними сполуками олова (таким як реагент алкіл олова або оалкеніл олова, наприклад, алкенілтрибутилстанан) в присутності паладієвого комплексу (такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)), в присутності або за відсутності солі (такої як галогенід міді (І), у відповідному розчиннику (такому як діоксан або диметилформамід), у відповідних умовних (таких як нагрівання, наприклад, до 50-120 7С).

І00126| Конкретні підходи до окислення включають дегідрогенування і ароматизацію, декарбоксилювання і додавання кисню в певні функціональні групи. Наприклад, альдегідні групи можуть бути одержані окисленням відповідного спирту з використанням умов, добре відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, спирт може бути оброблений окислювачем (таким 60 як перйодинан Десс-Мартіна) в розчиннику (такому як галогенований вуглеводень, наприклад,

дихлорметан). Можуть бути використані альтернативні умови окислення, такі як обробка оксалілхлоридом і активуючою кількістю диметилсульфоксиду, і наступне гасіння додаванням аміну (такого як триетиламін). Така реакція може бути виконана у відповідному розчиннику (такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан) і за відповідних умов (таких як охолодження нижче кімнатної температури, наприклад, до -78 "С з наступним нагріванням до кімнатної температури). В іншому прикладі, атоми сірки можуть бути окисленими до відповідного сульфоксиду або сульфону за допомогою окислювача (такого як пероксикислота, наприклад, З-хлорпероксибензойна кислота) в інертному розчиннику (такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан) приблизно при кімнатній температурі.

І00127| Конкретні підходи до відновлення включають видалення атомів кисню з певних функціональних груп або насичення (або часткове насичення) ненасичених сполук, що містять ароматичні або гетероароматичні кільця. Наприклад, первинні спирти можуть бути одержані з відповідного складного ефіру або альдегіду шляхом відновлення з використанням гідриду металу (такого як алюмогідрид літію або боргідрид натрію, в розчиннику, такому як метанол). Як альтернатива, групи СН2ОН можуть бути одержані з відповідної карбонової кислоти відновленням з використанням гідриду металу (такого як алюмогідрид літію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран). В іншому прикладі, нітрогрупа може бути відновлена до аміну каталітичним гідрогенуванням в присутності металічного каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як ефір, наприклад, тетрагідрофуран, або спирт, такий як метанол), або хімічним відновленням з використанням металу (такого як цинк, олово або залізо) в присутності кислоти (такої як оцтова кислота або хлороводнева кислота). В наступному прикладі амін може бути одержаний відновленням нітрилу, наприклад, каталітичним гідрогенуванням в присутності металічного каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець) або нікель Ренея в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) і за відповідних умов (таких як охолодження нижче кімнатної температури, наприклад, до -78 С, або нагрівання, наприклад, до дефлегмації).

ІЇ00128| Солі сполук загальної формули | можуть бути одержані взаємодією сполуки загальної формули І з відповідною кислотою або основою у відповідному розчиннику або суміші розчинників (таких як ефір, наприклад, діетиловий ефір, або спирт, наприклад, етанол, або водний розчинник), з використанням стандартних методик. Солі сполуки загальної формули І можуть бути замінені іншими солями обробкою з використанням стандартних методик іонообмінної хроматографії.

І00129| Якщо необхідно одержати конкретний енантіомер сполуки загальної формули Ї, то він може бути одержаний з відповідної суміші енантіомерів із застосуванням будь-якого придатного стандартного прийому для розділення енантіомерів. Наприклад, діастереомерні похідні (такі як солі) можуть бути одержані взаємодією суміші енантіомерів сполуки загальної формули І (такої як рацемат) і відповідної хіральної сполуки (такої як хіральна основа). Потім діастереомери можуть бути розділені будь-яким стандартним способом, таким як кристалізація, і може бути виділений заданий енантіомер (як, наприклад, обробкою кислотою, у випадку якщо діастереомер являє собою сіль). Як альтернатива, рацемічна суміш складних ефірів може бути розділена кінетичним гідролізом з використанням різних біокаталізаторів (наприклад, дивись

Раїв! біегозвїіесіїме Віосаїа|увів, Магсе! ОесКег; Нью-Йорк, 2000).

ІЇ00130| В іншому способі розділення, рацемат сполук загальної формули І може бути розділений з використанням високоефективної рідинної хроматографії. Як альтернатива, певний енантіомер може бути одержаний з використанням відповідного хіральної проміжної сполуки в одному з прийомів, описаних вище. Для проміжних сполук або кінцевих продуктів можуть бути використані також способи хроматографії, перекристалізації і інші стандартні способи розділення, якщо необхідно одержати конкретний геометричний ізомер згідно з даним винаходом.

ІІ. Способи 00131) В іншому аспекті згідно з даним винаходом представлені способи модулювання активності Ме(АР2. Такі способи включають вплив на вказаний рецептор сполуки, описаної в даному документі. В деяких варіантах втілення, сполука, що застосовується згідно з одним або більше з вищевказаних способів, являє собою одну з загальних, групових або конкретних сполук, описаних в даному документі, таку як сполука Формули І, Іа, ІБ, Іс, 1д, Іе, Ії, Ії, Ш або ІМ.

Здатність сполук, описаних в даному документі, модулювати або інгібувати Мег(АР2, може бути оцінена в способах, відомих в даній галузі талабо описаних в даному документі. В іншому аспекті згідно з даним винаходом представлені способи лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю МеїАР2 у пацієнта. Наприклад, розглядуваний спосіб включає 60 введення описаної сполуки в кількості, достатній для інгібування внутрішньоклітинного МегАРа2,

ефективного для збільшення продукування тіоредоксину у пацієнта і для ініціації мультиорганної стимуляції процесів проти ожиріння у суб'єкта, наприклад, введенням описаної сполуки в кількості, недостатній для зниження ангіогенезу у пацієнта. 00132) В деяких варіантах втілення, в даному винаході передбачений спосіб лікування або покращення ожиріння у пацієнта введенням ефективної кількості описаної сполуки. В даному документі передбачені також способи ініціації зниження ваги у пацієнта, що цього потребує.

Можливі пацієнти включають не тільки людей, але й інших тварин, таких як домашні тварини (наприклад, собаки, коти).

ІЇ00133| Інші способи лікування, що розглядаються, включають спосіб лікування або покращення пов'язаного з ожирінням стану або супутнього захворювання введенням суб'єкту сполуки, описаної в даному документі. Наприклад, в даному документі розглянуті способи лікування діабету 2 типу у пацієнта, що цього потребує. (00134) Ілюстративні супутні захворювання включають серцеві розлади, ендокринні розлади, респіраторні розлади, скелетні розлади, психіатричні розлади, метаболічні розлади і репродуктивні розлади. 00135) Приклади серцевих розладів включають гіпертонію, дисліпідемію, ішемічну хворобу серця, кардіоміопатію, інфаркт міокарду, інсульт, тромбоемболічне захворювання вен і легеневу гіпертензію. Приклади ендокринних розладів включають діабет 2 типу і прихований аутоїмунний діабет у дорослих. Приклади респіраторних розладів включають синдром гіповентиляції внаслідок ожиріння, астму і синдром обструктивного апное уві сні. Приклад печінкового розладу являє собою неалкогольну жирову хворобу печінки. Приклади скелетних розладів включають біль у спині і остеоартрит суглобів, що несуть вагове навантаження. Приклади метаболічних розладів включають синдром Прадера-Віллі і синдром полікістозних яєчників. Приклади репродуктивних розладів включають статеву дисфункцію, еректильну дисфункцію, безпліддя, акушерське ускладнення і патології плоду. Приклади психіатричних розладів включають пов'язану з надлишковою вагою депресію і тривогу. 00136) Зокрема, в деяких варіантах втілення в даному винаході наданий спосіб лікування вказаних вище медичних показань, що включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі, такої як сполуки

Формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Те, ІЄ П.П або ІМ.

І00137| Ожиріння або згадувана "надмірна вага" належить до надлишку жиру відносно безжирової маси тіла. Надмірне накопичення жиру пов'язане із збільшенням розміру (гіпертрофія), а також кількості (гіперплазія) клітин жирової тканини. Ожиріння по різному вимірюють в перерахунку на абсолютну вагу, відношення вага:ріст, розподіл підшкірного жиру і за соціальними та естетичними нормами. Загальноприйнятним мірилом вмісту жиру в організмі є індекс маси тіла (ВМІ). ВМІ належить до відношення маси тіла (вираженої в кілограмах) до квадрату росту (вираженого в метрах). Індекс маси тіла можна точно розрахувати за однією з формул: вага (кг) / ріст? (м) (СІ) або 703 Х вага (фунти) / ріст? (дюйми?) (США).

І00138| За даними Центру контролю і профілактики захворювань (СОС) США доросла людина з надлишковою вагою має ВМІ від 25 кг/м2 до 29,9 кг/м2, а доросла людина з ожирінням має ВМІ 30 кг/м2 або вище. ВМІ 40 кг/м2 або вище є показником патологічного ожиріння або крайнього ожиріння. Ожиріння також може стосуватись пацієнтів з охватом талії біля 102 см для мужчин і біля 88 см для жінок. При визначенні надмірної ваги і ожиріння у дітей враховують віковий і статевий вплив на вміст жиру в організмі. Пацієнти з іншого генетичного середовища можуть вважатись "ожирівшими" при значеннях, відмінних від загальних нормативів, представлених вище. 00139) Сполуки згідно з даним винаходом придатні також для зменшення ризику вторинних наслідків ожиріння, таких як зменшення гіпертрофії лівого шлуночка. Розглянуті також способи лікування пацієнтів з ризиком ожиріння, таких як пацієнти з надмірною вагою, але без ожиріння, наприклад, з ВМІ від біля 25 до 30 кг/м2. В деяких варіантах втілення, пацієнт являє собою людину.

І00140| ВМІ не враховує той факт, що надмір жиру може виникати вибірково в різних частинах організму, а розвиток жирової тканини в деяких частинах організму може бути більш небезпечним для здоров'я, ніж в інших частинах організму. Наприклад, "центральне ожиріння", зазвичай асоціюється з "яблукоподібною" фігурою, є результатом надмірного ожиріння, особливо в черевному відділі, включаючи жир на животі і вісцеральний жир, і несе більш високий ризик супутнього захворювання, ніж "приферичне ожиріння", яке зазвичай асоціюється з "грушеподібною" фігурою, що є результатом надмірного ожиріння, особливо на бедрах. Як показник центрального ожиріння може застосовуватись вимірювання відношення окружностей 60 талі/бедер (М/НК). Мінімальне значення М/НЕК, що є показовим для центрального ожиріння, є різним, і у дорослої людини з центральним ожирінням М/УНК складає зазвичай біля 0,85 або більше для жінок і біля 0,9 або більше для мужчин. 00141) Способи визначення того, чи страждає суб'єкт надмірною вагою або ожирінням, які враховують відношення надмірної жирової тканини до безжирової маси тіла, включають одержання складу організму суб'єкта. Склад організму можна одержати вимірюванням товщини підшкірного жиру в декількох місцях тіла, таких як черевна ділянка, підлопаткова ділянка, руки, сідниці і бедра. Потім ці вимірювання використовують для оцінки загального вмісту жиру в організмі з межею похибки приблизно чотири відсоткові точки. Інший спосіб представляє собою аналіз біоелектричного опору (ВІА), в якому для оцінки вмісту жиру використовують опір електричного струму через організм. В іншому способі використовується велика ємність води для вимірювання плавучості тіла. Підвищений вміст жиру в організмі приводить до більш високої плавучості, тоді як більш високий вміст м'язової маси приводить до схильності до занурення. 00142) В іншому аспекті, в даному винаході представлені способи лікування надмірної ваги або ожиріння у пацієнта, що включає визначення ступеня принаймні одного біомаркера, пов'язаного з надмірною вагою або ожирінням у суб'єкта, і введення ефективної кількості описаної сполуки для досягнення заданого рівня в організмі суб'єкта. Приклади біомаркерів включають вагу тіла, індекс маси тіла (ВМІ), відношення окружності талії/бедер (МНК), адипокіни в плазмі або комбінацію двох з них. 00143) В деяких варіантах втілення, сполука, що застосовується згідно з одним або більше з вищевказаних способів, являє собою одну з загальних, групових або конкретних сполук, описаних в даному документі, таку як сполука Формули І, Іа, ІБ, Іс, а, Те, І, ПІ, Ш або ІМ.

І00144| Сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитись пацієнтам (тваринам і людям), що потребують такого лікування, в дозах, які забезпечують оптимальну фармацевтичну ефективність. Слід розуміти, що доза, необхідна для використання в будь-якому конкретному застосуванні, змінюється від пацієнта до пацієнта не лише залежно від конкретно вибраної сполуки або композиції, але також з врахуванням способу введення, природи стану, що підлягає лікуванню, віку і стану пацієнта, супутнього лікування або спеціальних дієт, яких повинен дотримуватись пацієнт, а також інших факторів, що відомі фахівцям в даній галузі, при цьому відповідна доза встановлюється лікуючим лікарем. Для лікування клінічних станів і захворювань, вказаних вище, сполука згідно з даним винаходом може бути введенною перорально, підшкірно, локально, парентерально, інгаляцією розпиленням або ректально в композиціях одноразових доз, що містять стандартні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти та рідкі носії. Парентеральне введення може включати підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні або внутрішньом'язові ін'єкції або інфузійні прийоми. 00145) Лікування може продовжуватись протягом довготривалого або короткого періоду часу, наскільки це необхідно. Композиції можуть вводитись в режимі, наприклад, від одного до чотирьох або більше разів на день. Відповідний період лікування може складати, наприклад, принаймні близько одного тижня, принаймні близько двох тижнів, принаймні близько одного місяця, принаймні близько шести місяців, принаймні близько 1 року або без кінця. Період лікування може бути закінчений при досягненні заданого результату, наприклад, заданого зниження ваги. Режим лікування може включати коригуючу фазу, протягом якої вводять дозу, достатню для забезпечення зниження ваги, а за нею може застосовуватись підтримуюча фаза, протягом якої вводять, наприклад, більш низьку дозу, достатню для попередження збільшення ваги. Відповідна підтримуюча доза, вірогідно, знаходиться в більш низьких ділянках діапазонів доз, представлених в даному документі, коригуючі і підтримуючі дози для конкретних пацієнтів можуть бути легко визначеними фахівцем в даній галузі без численних експериментів на основі опису, наданого в даному документі. Підтримуючі дози можуть бути використані для підтримання ваги тіла у суб'єктів, вага тіла яких раніше контролювалась іншими способами, включаючи дієту і фізичні навантаження, баріатричними процедурами, такими як хірургічне шунтування або ушивання, або способами лікування з використанням інших фармакологічних агентів.

ІП. Фармацевтичні композиції і набори 00146) В іншому аспекті згідно з даним винаходом представлені фармацевтичні композиції, що містять сполуки, описані в даному документі, змішані з фармацевтично прийнятним носієм.

Зокрема, в даному описі представлені фармацевтичні композиції, що містять сполуки, описані в даному документі, змішані з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. Ці композиції включають ті, які придатні для перорального, ректального, локального, букального, парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного або 60 внутрішньовенного), ректального, вагінального або аерозольного введення, хоча найбільш

Зо придатна форма введення в будь-якому конкретному випадку залежить від ступеня та тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, а також від природи використовуваної сполуки.

Наприклад, описані композиції можуть бути сформовані у вигляді стандартних доз та/або можуть бути складені для перорального або підшкірного введення.

І00147| Приклади фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом можуть бути використані в формі фармацевтичного препарату, наприклад, в твердій, напівтвердій або рідкій формі, яка містить одну або більше сполук згідно з даним винаходом як активний інгредієнт, в суміші з органічним або неорганічним носієм або формоутворюючим засобом, придатним для зовнішнього, ентерального або парентерального застосування. Активний інгредієнт може бути змішаним, наприклад, із звичайними нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями для таблеток, гранул, капсул, супозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будь-яких інших форм, придатних для застосування. Активну сполуку, що розглядається, включають до фармацевтичної композиції в кількості, достатній для одержання заданого ефекту в процесі або стані захворювання.

ІЇ00148| Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, конкретний активний інгредієнт може бути змішаний з фармацевтичним носієм, наприклад, стандартними інгредієнтами для таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, фосфат дикальцію або камеді, та з іншими фармацевтичними разбавниками, наприклад, водою, для одержання твердої попередньо складеної композиції, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з даним винаходом або її нетоксичну фармацевтично прийнятну сіль. Під вказаними такими попередньо складеними гомогенними композиціями розуміють композиції, в яких активний інгредієнт рівномірно диспергований по всій композиції, так що ця композиція може бути легко розділена на рівні ефективні разові лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули.

І00149| В твердих лікарських формах для перорального введення (капсулах, таблетках, пігулках, драже, порошках, гранулах і тому подібних) композицію, що розглядається, змішують з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або фосфат дикальцію, та/або будь-якими з наступних: (1) наповнювачі або сухі розбавники, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та/або кремнієва кислота; (2) зв'язуючі агенти, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатина, полівінілпіролідон, сахароза та/або аравійська камідь; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) дезінтегранти, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) інгібітори розчинення, такі як парафін; (6) прискорювачі абсорбції, такі як сполуки четвертинного амонію; (7) змочувальні агенти, такі як, наприклад, ацетиловий спирт і гліцерину моностеарат; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, натрію лаурилсульфат і їх суміші; і (10) барвники. У випадку капсул, таблеток і пігулок, композиції можуть також містити буферні агенти. Тверді композиції такого типу можуть також застосовуватись як наповнювачі для м'яких і твердих желатинових капсул, де використовуються такі формоутворюючі засоби як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні полієтилентгліколі і тому подібне. 00150) Таблетку можна одержати пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Спресовані таблетки можна одержати з використанням зв'язуючої речовини (наприклад, желатини або гідроксипромілметилцелюлози), змащуючої речовини, інертного розбавлювача, консерванта, дезінтегранта (наприклад, крохмальгліколяту натрію або зшитої карбоксиметилцелюлози натрію), поверхнево-активного або диспергуючого агента. Формовані таблетки можна одержати шляхом формування у відповідному автоматі суміші композиції, що розглядається, зволоженої інертним рідким розбавником. Таблетки і інші тверді лікарські форми, такі як драже, капсули, пігулки і гранули, можуть бути необов'язково рифленими або одержаними з покриттям та оболонками, такими як ентеросолюбільне покриття, та іншими покриттями, добре відомими в галузі складання фармацевтичних композицій. 00151) Композиції для інгаляції або інсуфляції містять розчини і суспензії в фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках, або їх суміші і порошки. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім композиції, що розглядається, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розбавники, що зазвичай використовуються в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, масла (зокрема, бавовни, арахісове, кукурудзяне, масло 60 зародків, оливкове, касторове і кунжутне масло), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт,

полієтиленгліколі і складні ефіри жирних кислот сорбіту, циклодекстрини і їх суміші. 00152) Суспензії, крім композиції, що розглядається, можуть містити суспендуючі агенти, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і складні ефіри сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, і їх суміші. 00153) Композиції для ректального або вагінального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторію, який може бути одержаний змішуванням композиції, що розглядається, з одним або більше не подразнюючими формоутворюючими агентами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, який залишається твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла і, отже, плавиться в порожнині тіла, вивільняючи активний агент. (00154) Лікарські форми для трансдермального введення композиції, що розглядається, включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластирі засоби для інгаляції. Активний компонент може бути змішаним в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть знадобитись.

І00155| Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, окрім композиції, що розглядається, формоутворюючі засоби, такі як тваринні і рослинні жири, масла, воски, парфіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку, або їх суміші.

ІЇ00156| Порошки і спреї можуть містити, окрім композиції, що розглядається, формоутворюючі засоби, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і порошкоподібний поліамід, або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і летючі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.

І00157| Як альтернатива, композиції і сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитись як аерозоль. Це здійснюють приготуванням водного аерозолю, ліпосомального препарату або твердих частинок, що містять вказану сполуку. Може бути застосована неводна (наприклад, фторвуглецевий пропелент) суспензія. Можуть бути використані ультразвукові розпилювачі, оскільки вони мінімізують вплив зсуву на агент, який може призвести до руйнування сполук, що містяться в розглядуваних композиціях. Як правило, водний аерозоль може бути одержаний змішуванням водного розчину або суспензії композиції, що розглядається, з звичайними фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами. Носії і стабілізатори змінюються в залежності від вимог конкретної композиції, що розглядається, але зазвичай включають неводні поверхнево-активні речовини (твіни, плюроніки або поліеєтиленгліколь), нешкідливі білки, такі як сиворотковий альбумін, складні ефіри сорбіту, олеїнову кислоту, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або цукрові спирти. Аерозолі зазвичай одержують з ізотонічних розчинів. 00158) Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, придатні для парентерального введення, містять розглядувану композицію в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можуть відновлюватись в стерильних розчинах або дисперсіях для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини, розчинені речовини, які забезпечують ізотонічність композиції з кров'ю реципієнта, або суспендуючі або загущуючі агенти.

ІЇ00159| Приклади придатних водних і неводних носіїв, які можуть бути використані в фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом, включають воду, етанол, багатоатомні спирти (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і тому подібне) і їх відповідні суміші, рослинні масла, такі як оливкове масло, і органічні складні ефіри, придатні для ін'єкцій, такі як етилолеат і циклодекстрини. Необхідну текучість можна забезпечити, наприклад, за рахунок використання матеріалів покрить, таких як лецитин, що зберігають заданий розмір частинок у випадку дисперсій, а також за допомогою поверхнево-активних речовин.

Ї00160| В іншому аспекті в даному винаході представлені ентеральні фармацевтичні композиції, що містять описану сполуку і ентеральний матеріал, і фармацевтично прийнятний носій або формоутворюючий засіб. Ентеральні матеріали належать до полімерів, які практично нерозчинні в кислому середовищі шлунку, і які переважно розчиняються в рідинах кишечнику при певних рН. Тонкий кишечник являє собою частину шлунково-кишкового тракту (кишки) між шлунком і товстою кишкою і включає дванадцятипалу кишку, тонку кишку і здухвинну кишку. рН 60 дванадцятипалої кишки складає приблизно 5,5, рН тонкої кишки складає приблизно 6,5 і рн здухвинної кишки складає приблизно 7,5. Відповідно, ентеральні матеріали нерозчинні, наприклад, до рН приблизно 5,0, приблизно 5,2, приблизно 5,4, приблизно 5,6, приблизно 5,8, приблизно 6,0, приблизно 6,2, приблизно 6,4, приблизно 6,6, приблизно 6,8, приблизно 7,0, приблизно 7,2, приблизно 7,4, приблизно 7,6, приблизно 7,8, приблизно 8,0, приблизно 8,2, приблизно 8,4, приблизно 8,6, приблизно 8,8, приблизно 9,0, приблизно 9,2, приблизно 9,4, приблизно 9,6, приблизно 9,8 або приблизно 10,0. Приклади ентеральних матеріалів включають фталат ацетату целюлози (САР), фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР), фталат полівінілацетату (РМАР), сукцинат ацетату гідроксипропілметилцделюлози (НРМСАФ), тримелітат ацетату целюлози, сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, сукцинат ацетату целюлози, гексагідрофталат ацетату целюлози, фталат пропіонату целюлози, малеат ацетату целюлози, бутират ацетату целюлози, пропіонат ацетату целюлози, співполімер метилметакрилової кислоти і метилметакрилату, співполімер метилакрилату, метилметакрилату і метакрилової кислоти, співполімер метилвінілового ефіру і малеїнового ангідриду (серії Сапіге7 Е5), співполімер етилметакрилату-метилметакрилату- хлортриметиламонію етилакрилату, природні смоли, такі як зеїн, шелак і копалова каніфоль, а також деякі наявні в продажу ентеросолюбільні дисперсійні системи (наприклад, Ец4гадії

Г30055, Ейдгадії 5300, Епадгадії 1100, Ейадгадії 5100, Коїйсоаї ЕММЗО0, Евіасгу! 300, Соагегіс і

Адпаїгїегіс). Розчинність кожного з представлених вище матеріалів відома або може бути легко визначена іп міго. Список можливих матеріалів наданий вище, проте фахівцям в даній галузі з урахуванням даного опису зрозуміло, що він не є вичерпним і що існують інші ентеральні матеріали, які задовольняють цілям згідно з даним винаходом.

ІЇ00161| Переважно, в даному винаході представлені також набори для застосування, наприклад, споживачем, що потребує зниження ваги тіла. Такі набори включають відповідну лікарську форму, таку як описано вище, і інструкції, що описують спосіб застосування такої лікарської форми для лікування, зниження або попередження запалення. Інструкції, призначені для споживача або медичного персоналу для введення лікарської форми згідно з режимами введення, відомими фахівцям в даній галузі. Такі набори можуть переважно бути запакованими і продаватись у вигляді наборів для разового або багаторазового прийому. Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки добре відомі в пакувальній промисловості і широко застосовуються для упаковки фармацевтичних форм разових доз (таблетки, капсули і тому подібне). Блістерні упаковки зазвичай складаються з листка відносно жорсткого матеріалу, покритого плівкою, переважно з прозорого пластику. В процесі упаковки в пластиковій плівці утворюються заглиблення. Заглиблення мають розмір і форму таблеток або капсул, що запаковують. Потім таблетки або капсули поміщають в ці заглиблення і приварюють листок відносно жорсткого матеріалу до пластикової плівки з лицьової сторони плівки, що знаходиться з протилежного боку відносно напрямку формування заглиблень. В результаті таблетки або капсули є герметизованими в заглибленнях між пластиковою плівкою і листком.

Переважно, жорсткість листка є такою, щоб таблетки або капсули можно було витягнути з блістерної упаковки вручну, натиснувши на заглиблення, внаслідок чого в листку виникає отвір в місці заглиблення. Потім таблетку або капсулу можна витягнути через вказаний отвір 00162) Може бути бажаним надати в наборі пам'ятку, наприклад, в формі номерів таблеток або капсул, де номера відповідають дням визначеного режиму прийому таблеток або капсул.

Інший приклад такої пам'ятки являє собою роздрукований на картці календар, наприклад, з позначенням "перший тиждень, понеділок, вівторок, ... і так далі... другий тиждень, понеділок, вівторок, ... » і так далі. Очевидними є й інші види пам'яток. "Добова доза" може бути однією таблеткою або капсулою або декількома пігулками або капсулами для прийому за один день.

Також добова доза першої сполуки може складатися з однієї таблетки або капсули, тоді як добова доза другої сполуки може складатись з декількох таблеток або капсул, і навпаки. Це повинно бути відображене в пам'ятці. 00163) В даному документі розглянуті також способи і композиції, які включають другий активний агент, або введення другого активного агента. Наприклад, крім надмірної ваги або ожиріння, суб'єкт або пацієнт може додатково страждати супутніми захворюваннями, зв'язаними з надмірною вагою або ожирінням, тобто, захворюваннями або іншими несприятливими станами здоров'я, зв'язаними, загостреними або проявленими через надмірну вагу або ожиріння. В даному документі розглянуті описані сполуки в комбінації принаймні з одним іншим агентом, який, як було показано раніше, лікує ці стани, зв'язані з надмірною вагою або ожирінням.

І00164| Наприклад, з ожирінням може бути зв'язаний діабет ІІ типу. Деякі ускладнення діабету ІІ типу, наприклад, непрацездатність і передчасна смерть, можуть бути попередженими, 60 покращеними або усунутими внаслідок стабільного зменшення ваги (Азігир, А. Рир Неаййп Миїг

(2001) 4:499-5 15). Агенти, що вводяться для лікування діабету І типу, включають сульфонілсечовини (наприклад, хлорпропамід, глипізид, глібурид, глімепирид); меглітиніди (наприклад, репаглінід і натеглінід); бігуанідини (наприклад, метформін); тіазолідиндіони (розиглітазон, троглітазон і піоглітазон); інгібітори дипептидилпептидази-4 (наприклад, сітагліптин, вілдагліптин і саксагліптин); міметики глюкагонподібного пептиду-1 (наприклад, ексенатид і ліраглутид); і інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, акарбоза і міглітол).

І00165| З надмірною вагою або ожирінням зв'язані серцеві розлади і стани, наприклад, гіпертонія, дисліпідемія, ішемічна хвороба серця, кардіоміопатія, інфаркт міокарда, інсульт, тромбоемболічна хвороба вен і легенева гіпертензія. Наприклад, гіпертонія зв'язана з ожирінням, оскільки надмірна жирова тканина секретує речовини, які впливають на нирки, що приводить до гіпертонії. Крім того, з ожирінням зазвичай зв'язані більш високі кількості продукованого інсуліну (через надмір жирової тканини), і цей надлишковий інсулін також підвищує кров'яний тиск. Основним способом лікування гіпертонії є зниження ваги. Агенти, що вводяться для лікування гіпертонії, включають хлорталідон; гідрохлортіазид; індапамід, метолазон; петлеві діуретики (наприклад, буметанід, етакринова кислота, фуросемід, лазикс, торсемід); калійзберігаючі сечогінні засоби (наприклад, амілориду гідрохлорид, бензаміл, спіронолактон і триамтерен); периферичні агенти (наприклад, резерпін); центральні альфа- агоністи (наприклад, клонідину гідрохлорид, гуанабензацетат, гуанфацину гідрохлорид і метилдопа); альфа-блокатори (наприклад, доксазозину мезилат, празозину гідрохлорид і теразозину гідрохлорид); бета-блокатори (наприклад, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, биісопрололу фумарат, картеололу гідрохлорид, метопрололу тартрат, метопрололу сукцинат, надолол, пенбутололу сульфат, піндолол, пропанололу гідрохлорид і тимололу малеат); комбіновані альфа- і бета-блокатори (наприклад, карведілол і лабеталолу гідрохлорид); прямі вазоділататори (наприклад, гідралазину гідрохлорид і міноксидил); кальцієві антагоністи (наприклад, дилтіазему гідрохлорид і верапамілу гідрохлорид); дигідропіридини (наприклад, амлодипіну безилат, фелодипін, ісрадипін, нікардипін, ніфедипін і нізолдипін); інгібітори АСЕ (беназеприлу гідрохлорид, каптоприл, еналаприлу малеат, фозиноприлу натрій, лізиноприл, моексиприл, квінаприлу гідрохлорид, раміприл, трандолаприл); блокатори рецептора ангіотензину Ії (наприклад, лозартан калію, валсартан і ірбесартан); інгібітори реніну (наприклад, аліскирен); і їх комбінації. Ці сполуки вводять в режимах і дозах, відомих в даній галузі. 00166) В публікації Саїт еї а. «(Те дошигпаї ої Сіїіпіса! Епдосгіпоїоду 4 Меїароїїєт (2004) том 89, Мо 6 2601-2607) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і дисліпідемією.

Дисліпідемію зазвичай лікують статинами. Статини, інгібітори НМоО-СоА редуктази, сповільнюють продукування холестерину у пацієнта та/"або виводять надлишок холестерину з артерій. Статини включають мевастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, велостатин, дигідрокомпактин, флувастатин, аторвастатин, далвастатин, карвастатин, крилвастатин, бевастатин, церивастатин, розувастатин, пітавастатин і гленвастатин. Ці сполуки вводять в режимах і дозах, відомих в даній галузі. В публікації ЕскКеї! (Сігсоціайоп (1997) 96:3248-3250) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням та ішемічною хворобою серця. Агенти, що вводяться для лікування ішемічної хвороби серця, включають статини, нітрати (наприклад, ізосорбіду динітрат і ізосорбіду мононітрат), бета-блокатори і антагоністи кальцієвого каналу. Ці сполуки вводять в режимах і дозах, відомих в даній галузі.

І00167| В публікаціях УМопуд еї аї. (Маїцге Сіїпіса! Ргасіїсе Сагаіїомазсціаг Меадісіпе (2007) 4:436-443) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і кардіоміопатією. Агенти, що вводяться для лікування кардіоміопатії, включають інотропні агенти (наприклад, дігоксин), діуретики (наприклад, фуросемід), інгібітори АСЕ, кальцієві антагоністи, антиаритмічні агенти (наприклад, сотолол, аміодарон і дізопірамід) і бета-блокатори. Ці сполуки вводять в режимах і дозах, відомих в даній галузі. В публікації мМизеї еї аїЇ. (Сапсеї (2005) 366(9497):1640-1649) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і інфарктом міокарду. Агенти, що вводяться для лікування інфаркту міокарду, включають інгібітори АСЕ, блокатори рецептора ангіотензину ІЇ, прямі вазоділататори, бета-блокатори, антиаритмічні агенти і тромболітичні агенти (наприклад, алтеплаза, ретаплаза, тенектеплаза, аністреплаза і урокіназа). Ці сполуки вводять в режимах і дозах, відомих в даній галузі. 00168) В публікації Бик еї аї. (ЗігоКе (2003) 34:1586-1592) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і інсультами. Агенти, що вводяться для лікування інсультів, включають антитромбоцитарні агенти (наприклад, аспірин, клопідогрель, дипіридамол і тиклопідин), антикоагулюючі агенти (наприклад, гепарин) і тромболітичні агенти. В публікації 5ієїп еї а. (Те

Атегісап дошгтпаї ої Медісіпе (2005) 18(9):978-980) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або 60 ожирінням і тромбоемболічною хворобою вен. Агенти, що вводяться для лікування тромбоемболічної хвороби вен, включають антитромбоцитарні агенти, антикоагулюючі агенти і тромболітичні агенти. В публікації З2ігуті еї аі. (Кем Рпешитої Сіїп (2002) 58(2):104-10) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і легеневою гіпертензією. Агенти, що вводяться для лікування легеневої гіпертензії, включають інотропні агенти, антикоагулюючі агенти, діуретики, калій (наприклад, К-диг), вазоділататори (наприклад, ніфедипін і ділтиазем), бозентан, епопростенол і силденафіл. З надмірною вагою або ожирінням зв'язані дихальні розлади і стани, такі як синдром гіповентиляції внаслідок ожиріння, астма і синдром обструктивного апное уві сні. В публікації ЕІатіп (Спеві (2004) 125:1972-1974) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і астмою. Агенти, що вводяться для лікування астми, включають бронходілататори, протизапальні агенти, лейкотрієнові блокатори і анти-Ід агенти. Конкретні агенти проти астми включають зафірлукаст, флунізолід, триамцинолон, беклометазон, тербуталін, флутиказон, формотерол, беклометазон, салметерол, теофілін і ксопенекс. 00169) В публікації Кев5іег еї аЇ. (Енг Кезріг У (1996) 9:787-794) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і синдромом обструктивного апное уві сні. Агенти, що вводяться для лікування апное уві сні, включають модафініл і амфетаміни.

ІЇ00170| З надмірною вагою або ожирінням зв'язані печінкові розлади і стани, такі як неалкогольна жирова хвороба печінки. В публікації Тоїтап еї аїЇ. (Тег Сіїп Кік Мапад (2007) 6:1153-1163) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і неалкогольною жировою хворобою печінки. Агенти, що вводяться для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки, включають антиоксиданти (наприклад, вітаміни Е і С), підсилювачі чутливості рецепторів до інсуліну (метформін, піоглитазон, розиглітазон і бетаїн), гепатопротектори і агенти, що знижують вміст ліпідів. 00171) З надмірною вагою або ожирінням зв'язані скелетні розлади і стани, такі як біль у спині і остеоартрит суглобів, що несуть вагове навантаження. В публікації мап Заазе (у

Апейтаїйо! (1988) 15(7):1152-1158) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і остеоартритом суглобів, що несуть вагове навантаження. Агенти, що вводяться для лікування остеоартриту суглобів, що несуть вагове навантаження, включають ацетамінофен, не стероїдні протизапальні агенти (наприклад, ібупрофен, етодолак, оксапрозин, напроксен, диклофенак і набуметон), інгібітори СОХ-2 (наприклад, целекоксиб), стероїди, добавки (наприклад, глюкозамін і хондроїтину сульфат) та синтетичну синовіальну рідину. 00172) З надмірною вагою або ожирінням зв'язані метаболічні розлади і стани, наприклад, синдром Прадера-Вілли і синдром полікістозних яєчників. В публікації Сазвзіду (дошигпаї ої Меадісаї

Сепеїіїсв (1997) 34:917-923) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і синдромом Прадера-Віллі. Агенти, що вводяться для лікування синдрому Прадера-Віллі, включають гормон росту людини (НОН), соматропін і агенти для зниження ваги (наприклад, орлістат, сибутрамін, метамфетамін, іонамін, фентермін, бупропіон, діетилпропіон, фендиметразин, бензфетамін і топамакс).

І00173| В публікації Ноедег (ОбБзіеєїгісх апа Супесоїоду Сіїпісб5 ої Могій Атегіса (2001) 28(1):85-97) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і синдромом полікістозних яєчників. Агенти, що вводяться для лікування синдрому полікістозних яєчників, включають підсилювачі чутливості рецепторів до інсуліну, комбінації синтетичного естрогену і прогестерону, спіронолактон, ефлорнітин і кломифен. З надмірною вагою або ожирінням зв'язані репродуктивні розлади і стани, такі як статева дисфункція, еректильна дисфункція, безпліддя, акушерські ускладнення і патологія плоду. В публікації І агзеп еї аї. (Іпі У Обез (І опа) (2007) 8:1189-1198) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і статевою дисфункцією. В публікації Спипуд еї а). (ЕЕниг ОгоЇ (1999) 36(1):68-70) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і еректильною дисфункцією. Агенти, що вводяться для лікування еректильної дисфункції, включають інгібітори фосфодіестерази (наприклад, тадалафіл, силденафілу цитрат і варденафіл), аналоги простагландину Е (наприклад, алпростадил), алкалоїди (наприклад, йохимбін) і тестостерон. В публікації Раздааїї еї аї. (Нит

Вергоа (1997) 1:82-87) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і безпліддям.

Агенти, що вводяться для лікування безпліддя, включають кломіфен, кломіфену цитрат, бромкриптин, гонадотропін-вивільняючий гормон (СПК), агоніст СпПЕКН, антагоніст СпЕНн, тамоксифен/нолвадекс, гонадотропіни, хоріонічний гонадотропін людини (НСс), менопаузний гонадотропін людини (Нтс), прогестерон, рекомбінантний фолікулостимулюючий гормон (Е5Н), урофолітропін, гепарин, фолітропін альфа і фолітропін бета.

І00174| В публікації Му/еїє5 еї аІ. (Атегісап ЧдЧоигпа! ої Ореїеїгіс5 апа Супесоіоду (2004) 190(4):1091-1097) описаний зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і акушерськими 60 ускладненнями. Агенти, що вводяться для лікування акушерських ускладнень, включають бупівакаїну гідрохлорид, динопростон РОЕ2, меперідин НСІ, феро-фолік-500/берет-фолік-500, меперідин, метилергоновину малеат, ропівакаїн НС, налбуфін НСІ, оксиморфон НС, окситоцин, динопростон, ритодрин, скополаміну гідробромід, суфентанілу цитрат і утеротоніки. 00175) З надмірною вагою або ожирінням зв'язані психіатричні розлади і стани, наприклад, зв'язана з надмірною вагою депресія і тривога. В публікації Ріххоп еї аї. (Агсп Іпіегп Мей (2003) 163:2058-2065) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і депресією. Агенти, що вводяться для лікування депресії, включають інгібітори зворотнього захоплення серотоніну (наприклад, флуоксетин, есциталопрам, паротексин, сертралін і венлафаксин); трициклічні антидепресанти (наприклад, амітриптилін, амоксапін, кломипрамін, дезипрамін, дозулепіну гідрохлорид, доксепін, імипрамін, іприндол, лофепрамін, нортриптилін, опипрамол, протриптилін і тримипрамін); інгібітори моноамін-оксидази (наприклад, ізокарбоксазид, моклобемід, фенелзин, транілципромін, селегілін, разагілін, ніаламід, іпроніазид, іпроклозид, толоксатон, лінезолід, дієноліду кавапірон дезметоксиянгонін і декстроамфетамін); психостимулятори (наприклад, амфетамін, метамфетамін, метилфенідат і ареколін); антипсихотичні засоби (наприклад, бутирофенони, фенотіазини, тіоксантени, клозапін, оланзапін, рисперидон, кветиапін, зипразидон, амісульприд, паліперидон, симбіакс, тетрабеназин і канабідіол); і стабілізатори настрою (наприклад, карбонат літію, вальпроєва кислота, дивалпроекс натрію, вальпроат натрію, ламотригин, карбамазепін, габапентин, окскарбазепін і топірамат).

І00176| В публікації бітоп еї аї. (Агоспіме5 ої (зепегаІ! Реуспіайу (2006) 63(7):824-830) розглянутий зв'язок між надмірною вагою або ожирінням і тривогою. Агенти, що вводяться для лікування тривоги, включають інгібітори зворотнього захоплення серотоніну, стабілізатори настрою, бензодіазепіни (наприклад, алпразолам, клоназепам, діазепам і лоразепам), трициклічні антидепресанти, інгібітори моноамін-оксидази і бета-блокатори.

І00177| В іншому аспекті згідно з даним винаходом представлені способи полегшення і підтримання зниження ваги у пацієнта, що включають введення вказаному суб'єкту кількості описаної сполуки, ефективної для досягнення зниження ваги у суб'єкта; і введення терапевтично ефективної кількості другого агента для зниження ваги для збереження зниженої ваги у суб'єкта. Агенти для зниження ваги включають серотонін-норадренергічні інгібітори зворотнього захоплення; норадренергічні інгібітори зворотнього захоплення; селективні інгібітори зворотнього захоплення серотоніну; і інгібітори кишкової ліпази. Конкретні агенти для зниження ваги включають орлістат, сибутрамін, метамфетамін, іонамін, фентермін, бупропіон, діетилпропіон, фендиметразин, бензфетамін, бромкриптин, лоркасерин, топірамат або агенти, що діють як модулятори споживання їжі за рахунок блокування дії греліну, інгібування активності діацилгліцерин-ацилтрансферази 1 (ОСАТІ), інгібування активності стеароїл-Сод- десатурази 1 (ЗСОТ), інгібування дії рецептора 1 нейропептиду У, активації функції рецептора 2 або 4 нейропептиду У, або інгібування активності співтранспортерів натрій-глюкози 1 або 2. Ці сполуки вводять в режимах і дозах, відомих в даній галузі.

ПРИКЛАДИ

00178) Сполуки, описані в даному документі, можуть бути одержані багатьма способами, виходячи з вказівок, що містяться в даному документі, і синтетичних способів, відомих в даній галузі. Стосовно синтетичних способів, описаних нижче, слід розуміти, що всі запропоновані умови реакцій, включаючи вибір розчинника, атмосфери реакції, часу реакції, тривалості експерименту і методі виділення, можуть бути вибраними так, щоби вони являли собою умови, стандартні для даної реакції, якщо не вказане інше. Фахівцям в галузі органічного синтезу зрозуміло, що функціональності, присутні в різних частинах молекули, повинні бути сумісними з запропонованими реагентами і реакціями. Фахівцям в даній галузі зрозумілі замісники, несумісні з умовами реакцій, а тому вказані альтернативні способи. Вихідні матеріали для прикладів є в продажу або легко можуть бути одержані стандартними способами з відомих матеріалів.

І00179| Принаймні деякі сполуки, визначені в даному документі як "Проміжні сполуки", розглядаються як сполуки згідно з даним винаходом. 00180) Спектри "Н ЯМР були записані при кімнатній температурі на спектрометрі Магіап

Опйу Іпома (400 МГЦ) з 5 мм датчиком потрійного резонансу для сполук Прикладів, або на спектрометрі ВгиКег Амапсе ОРХ (400 МГц), або на спектрометрі ВгиКег Амапсе ОРХ (300 МГц) для Проміжних сполук. Хімічні зсуви виражені в м.д. відносно тетраметилсилану. Застосовані наступні скорочення: Ббг - широкий сигнал, 5 - синглет, а - дублет, да - подвійний дублет, ада - подвійний подвійний дублет, 4ї - подвійний триплет, Її - триплет, їй - потрійний дублет, д - квартет, т - мультиплет. 00181) Експериментальну мас-спектрометрію (ЖХМС) для визначення часу утримування і 60 співвіднесених мас іонів виконали за допомогою наступних способів:

00182) Спосіб А: єксперименти виконували на квадрупольному мас-спектрометрі УМаїеге «МО І С, зв'язаному з системою Умаїег5 1525 І С з діодно-матричним детектором. Спектрометр обладнаний елетророзпилювальним джерелом, що працює в режимі негативних і позитивних іонів. Додаткове виявлення виконували за допомогою випаровувального детектора розсіювання зедех 85. Рідинну хроматографію виконували на колонці І ипа З мікрони 30 х 4,6 мм С18, при швидкості 2 мл/хв. Вихідна система розчинників являла собою 95 95 води, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти (розчинник А), і 5 9о ацетонітрилу, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти (розчинник В) для перших 0,5 хвилин, з наступним градієнтом до 5 9о розчинника А і 95 95 розчинника В за наступні 4 хвилини. Кінцеву систему розчинників витримували постійною протягом ще 1 хвилини.

ІЇ00183| Спосіб В: єксперименти виконували на квадрупольному мас-спектрометрі на платформі З УмМаїег5 М, зв'язаному з системою Неулей РасКага 1050 ІС з діодно-матричним детектором. Спектрометр обладнаний елетророзпилювальним джерелом, що працює в режимі негативних і позитивних іонів. Додаткове виявлення виконували за допомогою випаровувального детектора світлорозсіювання 5едех 85. Рідинну хроматографію виконували на колонці І ипа З мікрони 30 х 4,6 мм С18, при швидкості 2 мл/хв. Вихідна система розчинників являла собою 95595 води, що містить 0,195 мурашиної кислоти (розчинник А), і 595 ацетонітрилу, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти (розчинник В) для перших 0,3 хвилин, з наступним градієнтом до 5 95 розчинника А і 95 95 розчинника В за наступні 4 хвилини. Кінцеву систему розчинників витримували постійною протягом ще 1 хвилини.

І00184| Спосіб С: єксперименти виконували на квадрупольному мас-спектрометрі УМаїеге

Місготавз5 2002000, зв'язаному з системою УмМаїег5 Асдийу ОРІС з УфФ-детектором РБОА.

Спектрометр обладнаний елетророзпилювальним джерелом, що працює в режимі негативних і позитивних іонів. Рідинну хроматографію виконували на колонці Асдийу ВЕН 1,7 мікрон С18, колонці Асдийу ВЕН ЗпПіеїа 1,7 мікрон КР18 або колонці Асдийу НЗ5Т 1,8 мікрон. Кожна колонка мала розміри 100 х 2,1 мм і експлуатувалась при 40 "С при швидкості потоку 0,4 мл/хв. Вихідна система розчинників являла собою 95 95 води, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти (розчинник

А), і 5965 ацетонітрилу, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти (розчинник В) для перших 0,4 хвилин, з наступним градієнтом до 5 95 розчинника А і 95 95 розчинника В за наступні 6 хвилин.

Кінцеву систему розчинників витримували постійною протягом ще 0,8 хвилин.

Ї00185| Спосіб О: єксперименти виконували на спектрометрі Зпітадли ЖХМС-2020 з електророзпилювальним джерелом, що працює в режимі позитивних іонів. Рідинну хроматографію виконували на колонці Зпітайдли Зпіт-раск ХА-00О5 2,2 мікрон 50 х 3,0 мм.

Вихідна система розчинників являла собою 9595 води, що містить 0,05 956 трифтороцтової кислоти (розчинник А), і 5 9о ацетонітрилу (розчинник В) протягом перших 0,01 хвилин, з наступним градієнтом до 100 95 розчинника В протягом наступних 1,3 хвилин. Кінцеву систему розчинників витримували постійною протягом ще 1 хвилини.

І00186| Спосіб Е: єксперименти виконували на квадрупольному мас-спектрометрі УМаїеге «МО С, зв'язаному з системою НемулЛей РасКага НО 1100 з діодно-матричним детектором.

Спектрометр обладнаний елетророзпилювальним джерелом, що працює в режимі позитивних і негативних іонів. Рідинну хроматографію виконували на колонці І ипа З мікрона 30 х 4,6 мм С18, при швидкості 2 мл/хв. Вихідна система розчинників являла собою 95 95 води, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти (розчинник А), і 5 95 ацетонітрилу, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти (розчинник В) для перших 0,5 хвилин, з наступним градієнтом до 5 9о розчинника А і 95 95 розчинника В за наступні 4 хвилини. Кінцеву систему розчинників витримували постійною протягом ще 1 хвилини.

І00187| Спосіб Р: єксперименти виконували на квадрупольному мас-спектрометрі на платформі З УмМаїег5 М, зв'язаному з системою Неулей РасКага 1050 ІС з діодно-матричним детектором. Спектрометр обладнаний елетророзпилювальним джерелом, що працює в режимі позитивних і негативних іонів. Додаткове виявлення виконували за допомогою випаровувального детектора світлорозсіювання 5едех 85. Рідинну хроматографію виконували на колонці І ипа З мікрона 30 х 4,6 мм С18, при швидкості 2 мл/хв. Вихідна система розчинників являла собою 95595 води, що містить 0,195 мурашиної кислоти (розчинник А), і 595 ацетонітрилу, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти (розчинник В) для перших 0,3 хвилин, з наступним градієнтом до 5 95 розчинника А і 95 95 розчинника В за наступні 4 хвилини. Кінцеву систему розчинників витримували постійною протягом ще 1 хвилини. Мікрохвильові експерименти виконували з використанням Віоїаде Іпйіакг"М, в якому застосовується одномодовий резонатор і динамічна настройка. Можуть бути досягнутими температури від 40 до 250 "С, і може бути досягнутий тиск до 20 бар. Присутнє пристосування для застосування 60 повітряного охолодження під час опромінення.

І00188| Препаративну ВЕРХ очистку виконували з використанням С18-зворотньофазової колонки Сепебвів (С18) або Сб-феніл колонки Рпепотепех (Сб-феніл) (100 х внутрішній діаметр 22,5 мм, з розміром частинок 7 мікрон, УФ-детекція при 230 або 254 нм, потік 5-15 мл/хв.,), елюючи градієнтами від 100-0 до 0-100 95 води/ацетонітрилу або води/метанолу, що містять 0,196 мурашиної кислоти. Фракції, що містять цільовий продукт (визначені за допомогою

ЖХМС) об'єднали, органічну фракцію видалили випаровуванням, водну фракцію, що залишилась, ліофілізували для одержання продукту. 00189) Сполуки, для яких була необхідна колонкова хроматографія, очищали вручну або повністю автоматично, використовуючи систему флеш-очистки Віоїаде 5РІТМ з Тоисі І одіс

Сопігої ТМ або попередньо упакований силікагелевий картридж ІзоЇшефФф 5РЕ системи СотрШави

СотрапіопФ), картридж Віоїаде 5МАР або картридж Кедізероб КІ, відповідно. 00190) Назвали сполуки за допомогою Ашопота2000 в програмі ІЗІБОГгаму. 00191) Скорочення:

ДХМ Дихлорметан

ЇМ5 промисловий метильований спирт

ДМФ М, М-Диметилформамід

ОМАР 4-Диметиламінопіридин

ТГФ Тетрагідрофуран

ДМСО Диметилсульфоксид

ММР М-метилпіролідинон

ДХЕ 1,2-Дихлоретан

НАТИ 7-Азабензотриазол-1-іл-М, М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфат

ЕРАС М-(3-Диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіаміду гідрохлорид

ЇМ5 промисловий метильований спирт

МММ М-метилморфолін

ОВи 1,8-Діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ен

Приклад 1: Цис-(Зано, 90А5)-7-(бензолсульфоніламіно)-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3- сїхромен-6-карбонова кислота

Н

9) х І, на

М Ге) од, ототан

Суміш цис-енантіомерів

ІЇ00192| Гідроксид літію (0,048 г) додали до розчину метилу цис-(Зане, 9БА5)-7- (бензолсульфоніламіно)-1,За, 4,9Бб-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сїхромен-б6-карбоксилату (Проміжна сполука 1, 0,08 г) в суміші діоксану (10 мл) і води (5 мл), і одержану суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 110 "С з повітряним охолодженням протягом 20 хвилин. К суміші додали додаткову кількість гідроксиду літію (0,2 г), і опромінювали суміш в мікрохвильовому реакторі при 110 "С з повітряним охолодженням загалом 80 хвилин. Після охолодження розчин підкислили додаванням водного розчину мурашиної кислоти (1095), а одержану суміш екстрагували етилацетатом, висушили (Мд5084) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок розчинили в суміші метанолу (10 мл) і води (5 мл) і обробили гідроксидом літію (0,2 г), потім опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 110 С з повітряним охолодженням протягом 40 хвилин. Після охолодження розчин підкислили додаванням мурашиної кислоти (10 95), а одержану суміш екстрагували етилацетатом, висушили (М959054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили препаративною

ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 30-50 95, для одержання цис-(Зане, 9ЬА5)-7-(бензолсульфоніламіно)-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б6-карбонової кислоти (0,019 г) у вигляді білої твердої речовини.

І00193| "Н ЯМР (СОзОБ) 6: 7,71 (2Н, 4), 7,54 (1Н, 9, 7,44 (2Н, У, 7,24 (ІН, й), 7,12 (1Н, 9), 4,24 (ІН, т), 4,09 (1Н, аа), 3,92 (1Н, ад), 3,8-3,65 (2Н, т), 3,47 (1Н, т), 2,45 (1Н, т), 1,83 (1Н, т).

І(00194| ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,79 (М-Н) 374.

Приклад 2: Цис-(Заноз5, 9Ь5А5)-7-(2-(З-діетиламінопропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4 9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б6-карбонова кислота

З !

У о су» и

М 9

Н

Е (9 ОН

Суміш цис-енантіомерів (00195) Розчин 17-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-4Н- фурої(2,3-сЇхромен-6-карбонової кислоти (Проміжна сполука 8, 0,1 г) в суміші ЇМ5 (2 мл) і льодяної оцтової кислоти (3 мл) обробили в атмосфері азоту гідроксидом паладію на вуглеці (10 Фо, 0,02 г). Азот замінили воднем і перемішували суміш в атмосфері водню протягом 100 хвилин. Суміш відфільтрували через, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок розчинили в толуолі і повторно упарили розчин. Залишок розтерли з ефіром, а тверду речовину зібрали фільтрацією і очистили препаративною ВЕРХ (Сб-фенілу елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 20-40 95, для одержання цис-(Заноь, 9ЬА5)-7-(2-(З-діетиламінопропіл-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти (0,1 г) у вигляді білої твердої речовини.

І00196| "Н ЯМР (СОзОБ) 6: 7,94 (1Н, аа), 7,18 (1Н, а), 7,17 (1Н, т), 7,06 (1Н, 4), 6,99 (1Н, аю, 4,21 (1Н, т), 3,98 (1Н, аа), 3,88 (1Н, аа), 3,72 (2Н, т), 3,42 (ІН, т), 3,23 (6Н, т), 3,10 (2Н, т), 2,42 (1Н, т), 1,98 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,91 (6Н, ї).

І00197| ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,10 (М.Н) 507.

Приклад 3: Цис-(Зане, 96А5)-7-(2-(3-«-піролідин-1-ілупропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сЇхромен-6-карбонова кислота т Н .

А о те,

Б

М Ге)

Н

Е ат тон

Суміш цис-енантіомерів

І00198| Гідроксид літію (0,028 г) додали до розчину метилу цис-(Занв, 9085)-7-(2-(3- іІпіролідин-1-ілупропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3- сїхромен-6-карбоксилату (Проміжна сполука 14, 0,06 г) в діоксані (2 мл) і воді (1 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 80 "С протягом 8 годин. Після охолодження суміш підкислили додаванням водного розчину мурашиної кислоти (1095) і екстрагували ДХМ.

Органічний шар висушили (Мо95054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю аміаку в метанолі (2 М) і

ДХМ з градієнтом 1-10 95. Виділену тверду речовину розтерли з сумішшю ефіру і циклогексану (5095), а тверду речовину зібрали фільтрацією. Тверду речовину очистили препаративною

ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 10-95 95. Виділений продукт розтерли з ефіром, а тверду речовину зібрали фільтрацією для одержання цис-(занз, 9рАБ)-7-(2-(3-«(піролідин-1-іліпропіл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,З3а, 4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-сїхромен-б6-карбонової кислоти (0,006 г) у вигляді білої твердої речовини.

І00199| "Н ЯМР (СОзОБ) б: 7,93 (1Н, ав), 7,21 (1Н, а), 7,14 (1Н, ас), 7,08 (1Н, а), 6,99 (1Н, аю, 4,21 (1Н, т), 3,98 (1Н, аа), 3,88 (1Н, аа), 3,72 (2Н, т), 3,43 (2Н, т), 3,30 (4Н, т), 3,13 (ЗН, т), 2,42 (1Н, т), 2,07 (4Н, т), 2,0 (2Н, т), 1,81 (1Н, т).

І00200| ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,11 (М.--Н) 505.

Приклад 4: Цис-(Занз, 9рАБ)-7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-сїхромен-6-карбонова кислота

З ну шо а ж

М (9

Н

Е (9) он

Суміш цис-енантіомерів

І00201| Одержали таким самим способом, як Приклад 3, виходячи з метилу цис-(Занз, 9ЬА5)-7-(2-(2)-З3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,3а, 4,9р-тетрагідро- 2Н-фуро|2,3-сЇхромен-б-карбоксилату (Проміжна сполука 17), і нагріваючи при 80 "С протягом ночі. (00202| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,65 (1Н, аа), 7,30 (1Н, 4), 7,19 (2Н, т), 7,02 (1Н, а), 6,92 (1Н, 9), 6,10 (1Н, т), 4,09 (1Н, т), 3,82-3,64 (4Н, т), 3,63-3,30 (ЗН, т), 3,03 (4Н, а), 2,35 (1Н, т), 1,68 (ІН, т), 1,07 (6Н, . 00203) ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,05 (М'-Н) 505.

Приклади 5 і 6: Розділення енантіомерів з Прикладу 4.

І00204| Зразок з Прикладу 4 піддали хіральному розділенню з використанням колонки

СпігаІіРак ІС, 4,6 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник проби ДХЕ:абсолютний етанол, 1:1, концентарція проби 1 мг/100 мкл, об'єм проби 120 мкл. Розчинник для елюювання: абсолютний етанол, швидкість потоку 0,55 мл/хв., температура 21 "б.

Приклад 5: Перший елюйований енантіомер: час утримування на вказаній вище колонці: 34,96 хвилин, д.и. 93 95.

І00205| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,64 (1Н, аа), 7,29 (1Н, 4), 7,18 (2Н, т), 7,01 (1Н, а), 6,92 (1Н, а), 6,08 (1Н, т), 4,09 (1Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,59 (2Н, т), 3,933 (ЗН, т), 3,03 (4Н, Бі), 2,34 (1Н, т), 1,68 (1Н, т), 1,06 (6Н, 9. (00206| ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,07 (М.--Н) 505.

Приклад 6: Другий елюйований енантіомер: час утримування на вказаній вище колонці 40,97 хвилин, д.и. 65 90.

І00207| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,64 (1Н, ав), 7,29 (1Н, а), 7,18 (2Н, т), 7,01 (ІН, а), 6,92 (ІН, а), 6,08 (1Н, т), 4,09 (1Н, т), 3,75 (2Н, т), 3,59 (2Н, т), 3,33 (ЗН, т), 3,03 (4Н, Бі), 2,34 (1Н, т), 1,68 (1Н, т), 1,06 (6Н, 9. (00208) ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,06 (М.Н) 505.

Приклад 7. 7-(2-(2)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,2- дигідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбонової кислоти форміатна сіль у о

Ам в; тові

М/ 5 -

М М

Н

Е (6) он

І00209| Одержали таким самим способом, як Приклад 1, виходячи з метилу 7-|(М-(2-((2)-3- діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніл)-М-(метоксикарбоніл)аміно!|-1,2- дигідрофурої|2,3-с|хінолін-6-карбоксилату (Проміжна сполука 20), у вигляді жовтої твердої речовини. (00210| "Н ЯМР (СОзОБ) 6: 8,50 (1Н, 5), 8,47 (2Н, 5), 7,96 (1Н, т), 7,91 (ІН, а), 7,79 (1Н, да), 7,А45(1Н, а), 7,11 (2Н, т), 6,13 (1Н, т), 3,79 (2Н, а), 3,59 (2Н, У, 3,10 (6Н, т), 1,16 (6Н, т).

І00211| ЖХМС (Спосіб С), час утримування 2,84 (М.Н) 500.

Приклад 8: 7-(Бензолсульфоніламіно)-1,2-дигідрофуро|2,3-с|хінолін-б-карбонової кислоти форміатна сіль с 0)

ВУ

5 -

М М

С от тон

І00212| Одержали таким самим способом, як Приклад 1, виходячи з метилу 7- (бензолсульфоніламіно)-1,2-дигідрофуро|2,3-с)хінолін-6-кабоксилату (Проміжна сполука 26).

(00213) "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,54 (1Н, 5), 8,25 (1Н, 5), 7,78 (ЗН, т), 7,66 (1Н, а), 7,44 (ЗН, т), 4,69 (2Н, У), 3,46 (2Н, 1). (00214) ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,66 (М'«Н) 371.

Приклад 9: Цис-(Занз, 9рАБ)-7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,2,За, 4,5,9р-гексагідрофурої|2,3-с|хінолін-6-карбонова кислота й НАУ що Ге; те

Б

М М

Н Н

Е ат он

Суміш цис-енантіомерів 00215) Гідроксид літію (0,09 г) додали до розчину метилу цис-(Занв, 9085)-5-ацетил-7-(2- ((2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,2,3а, 4,5,9Б5-гексагідрофурої2,3- сіІхінолін-6-карбоксилату (Проміжна сполука 27, 0,06 г) в суміші діоксану (5 мл) і води (1 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 80 "С протягом ночі. Потім суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 30 хвилин, а потім при 180 С протягом 30 хвилин. Після охолодження суміш відфільтрували, а фільтрат підкислили додаванням мурашиної кислоти (1 мл), а потім випарили до сухого залишку. Залишок очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 10-98 9о. Виділений продукт розчинили в ДХМ і випарили до сухого залишку, потім розчинили в ефірі і випарили до сухого залишку для одержання цис-(Занз, 9ЬАБ5)-7-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 2, За, 4,5,9р- гексагідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбонової кислоти (0,005 г) у вигляді білої твердої речовини. (00216) "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,54 (1Н, Бг 5), 7,99 (1Н, Бг 5), 7,48 (1Н, 4), 7,04 (1Н, т), 6,90 (1Н, а), 6,76 (ІН, а), 6,62 (ІН, т), 6,11 (ІН, т), 4,17 (1Н, т), 3,82 (ІН, т), 3,78-3,59 (2Н, т), 3,32-3,10 (4Н, т), 3,04-2,86 (ЗН, т), 2,35 (ІН, т), 1,79 (1Н, т), 1,15 (6Н, У. (00217| ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,31 (М.Н) 504

Приклад 10: пПакз, 76Ь5К)-5-(2-(2)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

М

Й р. Ї що

ЗУ

М (в)

Н

Е в) он (00218) Метилу Пакз, 76Ь5К)-5-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,71р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат (Проміжна сполука 40, 0,185 г) і гідроксид літію моногідрат (0,159 г) суспендували в діоксані (4 мл) Її воді (1 мл). Реакційну суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 13570 протягом 30 хвилин. Після охолодження суміш підкислили до рН 4 мурашиною кислотою, потім додали етанол і толуол і концентрували суміш іп масцо. Залишок розтерли з сумішшю метанолу і ДХМ (10 95), а тверду речовину відфільтрували і промили сумішшю метанолу і ДХМ. Фільтрат концентрували іп масцио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-8 9о. Отриманий продукт розтерли з етилацетатом і висушили іп масо при 50"С для одержання (так5, 7рБ51)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно|-1,1а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти (0,066 г) у вигляді білої твердої речовини. (00219| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 0: 7,64 (1Н, ад), 7,35 (1Н, а), 7,27-7,19 (2Н, т), 7,10 (1Н, а), 6,93 (ІН, а), 6,20-6,10 (ІН, т), 4,17 (1Н, а), 3,76 (2Н, Бі, 5), 3,57 (ІН, а), 3,10 (4Н, Б, а), 1,92 (1Н, ід), 1,75-1,69 (1Н, т), 1,13 (6Н, ), 0,94 (1Н, 19), 0,74 (1Н, т). (00220) ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,32 (М.Н) 475

Приклади 11 і 12: Розділення енантіомерів з Прикладу 10.

І00221| Зразок з Прикладу 10 піддали хіральному розділенню з використанням колонки

СпігаІіРак ІС, 10 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: метил-трет- бутиловий ефір: ізопропанол: ДХМ (16:20:64).

Приклад 11: Перший елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм ох 250 мм): 21,8 хвилин, е.і. 29995: (Таб, 70Н)-5-(2-(2)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)-4-

фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота й Н

М н

ЗМ

М (в)

Н

Е в) он (002221 Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,63 (1Н, 4), 7,43 (1Н, т), 7,15-7,08 (2Н, т), 6,85 (1Н, ау, 6,72 (1Н, да), 5,93 (1Н, т), 4,27 (1Н, а), 3,98 (1Н, Брі т), 3,68 (1Н, т), 3,58 (1Н, бі), 3,27-3,06 (4Н, т), 1,87 (ІН, т), 1,63 (1Н, т), 1,23 (6Н, У, 1,04 (ТН, т), 0,91 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,30 (МАН) 475

Приклад 12: Другий елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм ох 250 мм): 27,5 хвилин, е.і. »99 95: (тан, 7р5)-5-(2-(2)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота й х

М : - ре Е що н

ЗМ

М (в)

Н

Е в) он (00223| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,63 (1Н, а), 7,43 (1Н, т), 7,15-7,08 (2Н, т), 6,85 (1Н, а, 6,72 (1Н, да), 5,93 (1Н, т), 4,27 (1Н, а), 3,98 (1Н, Брі т), 3,68 (1Н, т), 3,58 (1Н, Бі), 3,27-3,06 (4Н, т), 1,87 (ІН, т), 1,63 (1Н, т), 1,23 (6Н, У, 1,04 (ТН, т), 0,91 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,32 (М.--Н) 475.

Абсолютну конфігурацію Прикладів 11 їі 12 визначили рентгеноструктурним аналізом

Прикладу 12 з МегАРа2.

Приклад 13: пПакз, 76Ь5К)-5-(2-(2)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно|-7б-метил-і1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

М

Й р; м

ЗУ

М 6)

Н

Е о7 он

І00224| Одержали таким самим способом, як Приклад 3, виходячи з метилу (Такз, 7р5К)-5- (2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-7р-метил-1,1а, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 48).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,8-9,2 (1Н, Буг 5), 7,65 (1Н, а), 7,39 (1Н, т), 7,24 (ІН, 9), 7,18 (ІН, а), 6,83 (ІН, ау, 6,72 (1Н, аа), 5,91 (1Н, т), 4,21 (1Н, 4), 3,98 (ІН, г У, 3,71 (1Н, а), 3,61 (1Н, Бу 5), 3,28- 3,06 (4Н, т), 1,41 (ЗН, 5), 1,37 (1Н, т), 1,24 (6Н, У), 1,14 (ІН, У, 0,74 (1Н, да).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,55 (М.--Н) 489.

Приклад 14: пПакз, 76Ь5К)-5-(2-(Е)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно|-7б-метил-і1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота з

А

М 6)

Н

Е (6) он

І00225| Виділили як неосновний побічний продукт препаративною ВЕРХ при одержанні

Прикладу 13.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,9 (1Н, Бг 5), 7,93 (1Н, ав), 7,70 (ІН, а), 7,25 (1Н, а), 7,10 (1Н, а), 7,06

(ІН, аа), 6,90 (1Н, а), 6,19 (ІН, т), 4,23 (1Н, й), 3,76 (1Н, а), 3,68 (2Н, т), 3,29 (АН, а), 1,36 (6Н,

У), 1,35 (ЗН, 5), 1,91 (ІН, т), 1,10 (1 Н, У, 1,67 (1Н, да).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,66 (М--Н) 489.

Приклад 15: Цис-(Зане, 9БА85)-7-(2-(4-диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно |- 1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сЇхромен-6-карбонова кислота

У ,

НО о ли су Її й

Н алотан

Суміш енантіомерів (00226) 4-Диметиламінобутиламін (0,348 г) і триетиламін (0,2 мл) додали до суспензії цис- (Ззан5, 95А85)-7-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1,3а, 4,9Бб-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-с|їхромен-б- карбонової кислоти (Проміжна сполука 57, 0,15 г) в ацетонітрилі (1,5 мл) і нагрівали суміш при 130 "С в закритій пробірці протягом 36 годин. Потім суміш розвели водою (2 мл) і очистили розчин препаративною ВЕРХ (Сб-феніл), елюючи сумішшю метанолу і води, що містить 0,1 Фо мурашиної кислоти, з градієнтом 5-98 95. Виділений продукт додатково очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-15 95 для одержання цис-(Занв, 9585)-7-(2-(4-диметиламінобутиламіно)-бензолсульфоніламіно!|-1,За, 4 9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти (0,062 г) у вигляді склоподібної піни.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 11,21 (1Н, Бг 5), 7,72 (ІН, ав), 7,37 (1Н, а), 7,26 (ІН, т), 7,02 (1Н, а), 6,59 (ІН, 9), 6,56 (1Н, У, 5,85 (ІН, У), 4,29 (ІН, а), 4,05 (ІН, аа), 3,85 (1Н, т), 3,77 (2Н, т), 3,34 (1Н, 9), 3,21 (2Н, т), 2,98 (2Н, У, 2,80 (6Н, 5), 2,41 (1Н, т), 2,05 (1Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,71 (2Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,18 (М--Н) 490

Приклад 16: (Так, 765)-5-(2-(3-Діетиламінопропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

З я

М , р. Ї й зу

М (в)

Н

Е в) он

І00227| Одержали таким самим способом, як Приклад 2, виходячи з (Так, 7Б65)-5-(2-(2)-3- діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1 та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (Приклад 12).

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,81 (1Н, ад), 7,31 (1Н, а), 7,07 (1Н, а), 6,82 (2Н, т), 4,32 (1Н, а), 3,74 (1Н, 9), 3,42-3,32 (1Н, т), 3,18 (4Н, т), 3,14-2,94 (ЗН, т), 2,00 (2Н, т), 1,84 (ІН, т), 1,62 (1Н, т), 1,91 (6Н, У, 1,04 (1Н, т), 0,88 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,36 (М--Н) 477.

Приклад 17: пПакз, 76Ь5К)-5-(2-(2)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1-дифтор-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4-карбонова кислота

Е

З Е

М

ЗУ

М о

Н

Е (в) он (00228) Одержали таким самим способом, як Приклад 10, виходячи з метилу (Так, 765Н)- 5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1-дифтор-1 а, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 59), у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 10,0-9,6 (1Н, Буг 5), 7,64 (1Н, а), 7,47 (1Н, аа), 7,21 (ІН, а), 7,13 (1Н, а), 6,687 (ІН, ау, 6,73 (1Н, аа), 5,95 (1Н, т), 4,28 (ІН, а), 3,96 (1Н, т), 3,92-3,79 (1Н, Буг 5), 3,78-3,67 (1Н, Брі 5), 3,17 (4Н, а), 2,64 (1Н, У, 2,23 (1Н, т), 1,24 (6Н, У.

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,38 (М.Н) 511.

Приклади 18 і 19: Розділення енантіомерів з Прикладу 17.

І00229| Зразок з Прикладу 17 піддали хіральному розділенню з використанням колонки

СпігаІРак А, 20 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: метанол: етанол: гептан (12,5:12,5:75).

Приклад 18: Перший елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм): 14,7 хвилин, е.і. 295 95.

І00230| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 0: 7,83 (1Н, 9, 7,27-7,17 (ЗН, т), 7,09 (ТН, а), 6,85 (1Н, а), 5,98 (ІН, т), 4,27 (ІН, а), 3,76 (ІН, т), 3,56 (ІН, У, 2,90 (1Н, У, 2,85 (1Н, У), 2,77 (АН, Брі 5), 2,55 (1Н, 5), 0,97 (6Н, біг У.

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,39 (МАН) 511

Приклад 19: Другий елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці 19,0 хвилин, е.і. 295 95. (002311 "Н ЯМР (ДМСО-ав) 56: 7,72 (1Н, ав), 7,36 (ІН, 4), 7,26 (1Н, аю, 7,21 (1Н, ад), 7,18 (ІН, 9), 6,99 (1Н, 4), 6,13 (1Н, т), 4,29 (1Н, 49), 3,687-3,70 (ЗН, т), 3,10 (4Н, т), 2,96 (1Н, У, 2,56 (1Н, т), 1,11 (6Н, У).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,39 (МАН) 511.

Приклад 20: (1акз, 7Б5К)-5-(2-(2)-3-Етиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

Н

М й р м

ЗМ

М о

Н

Е (в) он

Суміш метилу ОПакз, 7Ь5К)-5-(2-(2)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 63, 0,09 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,047 г) в суміші діоксану (10 мл) і води (5 мл) перемішували і нагрівали при 120 "С протягом 32 годин. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок підкислили до рН 4 мурашиною кислотою. Одержану тверду речовину зібрали фільтрацією і промили водою для одержання (Такз, 70Б5К)-5-(2-(2)-3- етиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,029 г) у вигляді сірої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 10,4-9,95 (1Н, Бе 5), 7,51 (1Н, аа), 7,21 (ІН, а), 7,17 (1Н, а), 711 (Н, аа), 7,07 (1Н, а), 6,99 (ІН, а), 5,93 (ІН, т), 4,11 (1Н, 49), 3,60 (2Н, т), 3,51 (1Н, а), 2,92 (2Н, ад), 1,687 (1Н, т), 1,67 (1Н, т), 1,12 (ЗН, ), 0,89 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,32 (МАН) 447.

Приклади 21 і 22: Розділення енантіомерів з Прикладу 20.

І00232| Зразок з Прикладу 20 піддали хіральному розділенню з використанням колонки

СпігаІРак ІС, 10 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: метил-трет- бутиловий ефір: ізопропанол: ДХМ (15:20:65).

І00233| Приклад 21: Перший елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм): 14,3 хвилин, е.і. 299 Об. (00234| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 10.16 (2Н, Бг 5), 7.56 (1Н, ав), 7.26 (1Н, 49), 7.22 (1Н, аю, 7.17 (ІН, аа), 7.12 (1Н, а), 7.05 (1Н, а), 5.99 (ІН, т), 4.16 (1Н, а), 3.65 (2Н, т), 3.57 (1Н, а), 2.98 (2Н, а), 1.93 (1Н, т), 1.73 (ІН, т), 1.17 (ЗН, У, 0.94 (1Н, т), 0.78 (1Н, ад).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,27(М'-Н) 447.

Приклад 22: Другий елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці 20,6 хвилин, е.і. 299 95. (00235| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 10,16 (2Н, Бг 5), 7,56 (1Н, ав), 7,26 (1Н, 4), 7,22 (1Н, аю, 7,17 (ІН, аа), 7,12 (ІН, а), 7,05 (1Н, 49), 5,99 (ІН, т), 4,16 (1Н, а), 3,65 (2Н, т), 3,57 (1Н, а), 2,98 (2Н, 50. юю а),1,93(1Н,ау,1,73(1Н, т), 1,17 (ЗН, )), 0,94 (ІН, аю, 0,75 (1Н, ад).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,26(М'Н) 447.

Приклад 23: пПакз, 7тЬ5К)-5-21(2)-3-(Піролідин-1-іл)проп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота

С йно 8

М о

Н

Е (в) он

Одержали таким самим способом, як Приклад 20, виходячи з метилу (Такз, 76551Е)-5-2|(2)-

З-(піролідин-1-іл)проп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 66), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,2-11,6 (1Н, Буг 5), 7,49 (1Н, аа), 7,30 (1Н, а), 7,21-7,12 (2Н, т), 7,09 (ІН, т), 6,97 (ІН, 4), 6,10 (ІН, т), 4,12 (ІН, 9), 3,80 (2Н, а), 3,51 (ІН, а), 3,28 (4Н, т), 1,89 (ІН, т), 1,85 (4Н, т), 1,68 (1Н, т), 0,90 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,39 (М--Н) 473

Приклади 24 і 25: Розділення енантіомерів з Прикладу 23.

І00236| Зразок з Прикладу 23 піддали хіральному розділенню з використанням колонки

СпігаІРак ІС, 10 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: метил-трет- бутиловий ефір: етанол (75:25).

І00237| Приклад 24: Перший елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм): 17,5 хвилин, е.і. 299 Фо: (002381 "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,55 (1Н, ав), 7,35 (1Н, а), 7,22 (2Н, т), 7,14 (1Н, а), 7,02 (ІН, 9), 6,14 (ІН, т), 4,17 (1Н, 4), 3,84 (2Н, рг а), 3,57 (1Н, а), 3,30 (4Н, Бг), 1,97-1,85 (5Н, Біг т), 1,73 (ІН, т), 0,95(1Н, а), 0,74 (1Н, а).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,33 (МАН) 473

Приклад 25: Другий елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці 21,4 хвилин, е.і. 298 95.

І00239| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,55 (1Н, аа), 7,34 (1Н, а), 7,24 (1Н, аа), 7,19 (1Н, аа), 7,14 (ІН, 94), 7,02 (1Н, 4), 6,14 (ІН, а), 4,17 (1Н, а), 3,84 (2Н, Бг а), 3,57 (1Н, ад), 3,29 (4Н, Бі), 1,97-1,85 (5Н,

Бе т), 1,73 (1Н, т), 0,95 (ІН, а), 0,74 (1Н, а).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,34 (М--Н) 473.

Приклад 26: (1ак5, 7Б5К)-5-(2-(3-Диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,70Б-тетрагідроциклопропа(|сЇхромен-4-карбонова кислота -

ЗУ

М о

С

(в) он (00240) Суміш пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,15 г), 3- диметиламінопропіламіну (1,26 г) і триетиламіну (0,62 г) в ММР (6 мл) перемішували і нагрівали при 140 С протягом 48 годин. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 5-10 95. Отриманий продукт повторно очистили препаративною ТСХ, елюючи сумішшю метанолу і дхмМ (10 9о), для одержання пПакз, 7Ь5К)-5-(2-(3- диметиламінопропіламіно)-бензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти (0,08 г) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 7,36 (1Н, аа), 7,22 (ІН, аО,7,02 (2Н, 5), 6,68 (1Н, 49), 6,44 (1Н, 9, 6,24 (ІН, г 5), 4.11 (ІН, а), 3,51 (ІН, а), 3,30-3,10 (4Н, т), 2,68 (6Н, 5), 1,83 (1Н, т), 1,72-1,52 (ЗН, т), 0,85(1Н, т), 0,65 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,31 (М.Н) 446.

Приклади 27 і 28: Розділення енантіомерів з Прикладу 26.

І00241| Зразок з Прикладу 26 піддали хіральному розділенню з використанням колонки

СпігаІіРак ІВ, 20 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: гексан: етанол: діетиламін (49,8:50:0,2).

Приклад 27: Перший елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм) 14,61 хвилин (е.і. »98 б). (00242) "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,37 (1Н, аа), 7,23 (ІН, аю,7,02 (2Н, 5), 6,68 (1Н, а), 6,45 (ІН, 0, 6,24 (1Н, ри 5), 411 (ІН, а), 3,52 (1Н, а), 3,35-3,02 (4Н, т), 2,67 (6Н, 5), 1,84 (ІН, т), 1,74-1,52

(ЗН, т), 0,85 (1Н, т), 0,66 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,21 (М.--Н) 446.

Приклад 28: Другий елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм) 18,16 хвилин (е.і. 298 б).

І00243| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,37 (1Н, ав), 7,23 (1Н, а9,7,02 (2Н, 5), 6,68 (ІН, а), 6,44 (ІН, У, 6,25 (ІН, рег 5), 411 (ІН, а), 3,51 (1Н, а), 3,41-3,05 (4Н, т), 2,69 (6Н, 5), 1,84 (ІН, т), 1,74-1,52 (ЗН, т), 0,85 (1Н, т), 0,66 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,20 (М.Н) 446.

Приклад 29: (1ак5, 7Б5НК)-5-(2-(4-Диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

Шорса о ,0 8

М о

Н

(в) он

Одержали таким самим способом, як Приклад 26, виходячи з (Такв5, 7Б6Б54)-5-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67), і 4-диметиламінобутиламіну. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 13,0-12,0 (1Н, Бг 5), 7,58 (ІН, аа), 7,28 (ІН, аю, 7,02 (2Н, 5), 6,69 (1Н, а), 6,55 (1Н, У, 5,70 (1Н, т),4,14 (1Н, а), 3,53 (ІН, 9), 3,15 (2Н, т), 2,91 (2Н, т), 2,67 (6Н, 5), 1,83 (1Н, т), 1,76 (2Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,53 (2Н, т), 0,84 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,43 (М.--Н) 460.

Приклади 30 і 31: Розділення енантіомерів з Прикладу 29.

Зразок з Прикладу 29 піддали хіральному розділенню з використанням колонки СпігаІРак ІВ, 20 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: гексан: етанол: діетиламін (49,8:50:0,2).

Приклад 30: Перший елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм) 12,69 хвилин (е.і. 298 б).

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 5: 13,0-12,2 (1Н, Бг 5), 7,58 (1Н, аа), 7,28 (1Н, аю, 7,02 (2Н, т), 6,69 (1Н, а), 6,55 (ІН, У, 5,71 (ІН, т), 4,14 (1Н, й), 3,53 (1Н, 49), 3,15 (2Н, т), 2,89 (2Н, т), 2,67 (6Н, 5), 1,83 (ІН, т), 1,76 (2Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,54 (2Н, т), 0,85 (1Н, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,33 (М.--Н) 460.

Приклад 31: Другий елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм) 16,82 хвилин (е.і. 298 б).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,9-12,1 (1Н, Брі 5), 7,58 (ІН, аа), 7,28 (ІН, аю, 7,02 (2Н, 5), 6,70 (1Н, а), 6,55 (ІН, У, 5,71 (ІН, т), 4,14 (ІН, 9), 3,53 (1Н, а), 3,15 (2Н, т), 2,91 (2Н, т), 2,68 (6Н, 5), 1,83 (ІН, т), 1,77 (2Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,54 (2Н, т), 0,85 (1Н, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,33 (М--Н) 460.

Приклад 32: (чІак5, 7Б52)-5-(2-(5-Диметиламінопентиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

ТИТАН 0,0 по

ЗМ

М (в) с о он

І00244| Одержали таким самим способом, як Приклад 26, виходячи з (так, 7рзкК)-5-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67) і 5-диметиламінопентиламіну.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,8-12,2(1Н, Бг 5), 7,67 (1Н, аа), 7,30 (1Н, аю, 6,98 (1Н, а), 6,85 (1Н, а), 6,68 (1Н, а), 6,60 (1Н, У, 5,54 (ІН, т), 4,14 (ІН, а), 3,54 (1Н, 49), 3,05 (4Н, т), 2,66 (6Н, 5), 1,81 (1Н, т), 1,63 (БН, т), 1,51 (2Н, т), 0,83 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,55 (М.--Н) 474.

Приклад 33: пПакз, 7тЬ5К)-5-42((2)-3-«"Пропан-2-іл)амінопроп-1-еніл/|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота

М

Й р 8 81

М о

Н

Е о он (00245) Суміш метилу ОПакз, 7тЬ5К)-5--2((2)-3-(пропан-2-іл)амінопроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 69, 0,12 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,1 г) в суміші діоксану (10 мл) і води (5 мл) перемішували і нагрівали при 100 "С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок підкислили до рН 4 мурашиною кислотою, потім екстрагували сумішшю етилацетату і ТГФ (1:1). Органічну фазу висушили (Ма25954) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок розчинили в етилацетаті (2 мл) і додали гексан (10 мл). Тверду речовину зібрали фільтрацією і промили ефіром для одержання Танзь, 76Ь58)-5-(2((2)-3-(пропан-2-іл)амінопроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (0,04 г) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 10,5-9,8 (1Н, Буг 5), 7,54 (1Н, аа), 7,23-7,08 (ЗН, т), 7,04 (1Н, а), 6,96 (ІН, а), 5,91 (ІН, т), 4,09 (1Н, а), 3,63 (2Н, т), 3,53 (1Н, т), 3,49 (ІН, а), 1,85 (1Н, т), 1,67 (1Н, т), 1,16 (6Н, 4), 0,86 (ІН, т), 0,67 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,37 (М.Н) 461.

Приклад 34: (Так5, 7658)-5-2((2)-3-((5)-3-Гідроксипіролідин-1-іллуамінопроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота но-« З б о 8

М о

Н

Е (в) он (00246) Одержали таким самим способом, як Приклад 33, виходячи з метилу (так, 70зкК)- 5-21(2)-3-((5)-3-гідроксипіролідин-1-ілламінопроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 70).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,5-11,3 (1Н, Бг 5), 7,62 (1Н, т), 7,32 (1Н, а), 7,22 (2Н, т), 7,13 (ІН, а), 6,98 (ІН, 9), 6,12 (1Н, т), 5,26 (1Н, т), 4,37 (1Н, т), 4,19 (ІН, а), 3,79 (2Н, т), 3,59 (1Н, аа), 3,20- 25...3,00 (ЗН, Біг 5), 2,05 (1Н, т), 1,94 (1Н, т), 1,77 (2Н, т), 0,96 (ТН, т), 0,76 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,15 (М--Н) 489.

Приклад 35: (чТак5, 7Б6Б5К)-5-(2((2)-3-(Н)-3-Гідроксипіролідин-1-іллуамінопроп-1-еніл/|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота б о 8

М о

Н

Е (в) он

І00247| Одержали таким самим способом, як Приклад 33, виходячи з метилу (так, 70зкК)- 5-21(2)-3-(А)-3-гідроксипіролідин-1-іл)амінопроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 71).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,5-11,4 (1Н, Бг 5), 7,62 (1Н, т), 7,33 (1Н, а), 7,22 (2Н, т), 7,13 (ІН, а), 6,98 (ІН, 94), 6,14 (1Н, т), 5,26 (1Н, т), 4,37 (1Н, т), 4,19 (ІН, а), 3,79 (2Н, т), 3,59 (1Н, аа), 3,20- 35. 3,00 (ЗН, Біг 5), 2,05 (1Н, т), 1,94 (ІН, т), 1,77 (2Н, т), 0,96 (1Н, т), 0,76 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,14 (М.--Н) 489.

Приклад 36: (1акз, 7Б5К)-5-(2((2)-4-Діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

РИ, Ме; що

А ся

М о

Н

Е (в) он (00248) Одержали таким самим способом, як Приклад 33, виходячи з метилу (1акз, 705К)- 5-(М-(метоксикарбоніл)-М-(2((2)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 72).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,8-11,4 (1Н, Буг 5), 7,54 (1Н, аа), 7,14-7,02 (4Н, т), 6,83 (1Н, а), 5,66 (ІН, т), 4,09 (ІН, а), 3,51 (1Н, 49), 3,13 (2Н, т), 2,92 (4Н, т), 2,34 (2Н, т), 1,84 (1Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,06 (6Н, У, 0,86 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,35 (М.--Н) 489.

Приклади 37 і 38: Розділення енантіомерів з Прикладу 36.

І00249| Зразок з Прикладу 37 піддали хіральному розділенню з використанням колонки

СпігаІРак ІС, 10 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: метил-трет- бутиловий ефір: ізопропанол: ДХМ (16:20:64).

Приклад 37: Перший елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм): 25,8 хвилин, е.і. 298 9: (00250| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,61 (1Н, аа), 7,20-7,09 (4Н, т), 6,90 (1Н, а), 5,74 (ІН, т), 4,16 (ІН, а), 3,58 (1Н, а), 3,22-3,11 (2Н, т), 2,99 (4Н, т), 2,50 (2Н, т), 1,92 (1Н, ау, 1,72 (1Н, т), 1,15 (6Н, У, 0,93 (1Н, т), 0,75 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,36(М--Н) 489

Приклад 38: Другий елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці 44,0 хвилин, е.і. 298 95. (00251| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,61 (1Н, ав), 7,20-7,10 (4Н, т), 6,90 (1Н, 49), 5,74 (1Н, т), 4,16 (ІН, а), 3,58 (ІН, а), 3,23-3,10 (2Н, т), 2,99 (4Н, а), 2,51 (2Н, т), 1,92 (1Н, ау, 1,72 (ІН, т), 1,15 (6Н, У, 0,93 (1Н, т), 0,75 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,36 (М--Н) 489

Приклад 39: пПакз, 7Ь5К)-5-(2-(2-(4-Етилпіперазин-1-іл)-етилі|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота

Шк; оо хх 7; и резов

Е (6) он (002521 Розчин Пакз, 7тЬ5К)-5-(4-фтор-2-вінілбензолсульфоніламіно)-1,1а, :2,70Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 74, 0,035 г) і З краплини М-етилпіперазину в ізопропанолі (0,5 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 160 "С протягом 15 хвилин, потім знову при 170 "С протягом 15 хвилин. Після охолодження суміш очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю метанолу і води, що містить 0,195 мурашиної кислоти, з градієнтом 20-60 95. Виділений продукт додатково очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-10 95 для одержання (Таб, 7БК)-5-2-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)у-етил|-4--фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,018 г) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІЗ») 6: 7,95 (1Н, аа), 7,07 (2Н, 5), 6,95 (1Н, ад), 6,91 (1Н, аю, 4,38 (1Н, 49), 3,79 (ІН, 9), 3,42 (2Н, а), 3,35 (2Н, 4), 3,21-3,05 (4Н, т), 3,04-2,88 (4Н, т), 2,79 (2Н, т), 1,86 (1Н, а), 1,66 (ІН, т), 1,22 (ЗН, У, 1,06 (ІН, 29), 0,93 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 2,95 (М.Н) 504

Приклад 40: пПакз, 76Ь5К)-5-21((2)-3-(Азетидин-1-іл)проп-1-еніл/|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота т р. м в

М о

Н

Е (в) он 00253) Одержали таким самим способом, як Приклад 33, виходячи з метилу (так, 70зкК)-

5-2-(2)-3-(азетидин-1-іл)проп-1-еніл|-А-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 76).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,8-11,1 (1Н, Б 5), 7,51 (1Н, аа), 7,26 (ІН, а), 7,17 (1Н, аю, 7,10 (2Н, т), 7,00 (ІН, 49), 5,90 (1Н, т), 4,12 (1Н, 49), 3,96 (4Н, т), 3,74 (2Н, т), 3,52 (1Н, 9), 2,27 (2Н, т), 1,89 (1Н, т), 1,69 (1Н, т), 0,90 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,26 (М.Н) 459.

Приклад 41: пПакз, 7тЬ5К)-5-4І(2((2)-3-(3-Гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота

Іще) да: б Ї по 8

М (в)

Н

Е (в) он

І00254| Одержали таким самим способом, як Приклад 33, виходячи з метилу (так, 70зкК)- 5-2-(2)-3-(3-Гідроксіазетидин-1-іл)/проп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 77).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,8-11,2 (1Н, рі 5), 7,53 (1Н, т), 7,22 (1Н, а), 7,17 (1Н, аю, 7,09 (2Н, т), 6,97 (1Н, 49), 5,90 (ІН, т), 4,40 (1Н, т), 4,18 (2Н, т), 4,12 (1Н, 4), 3,69 (4Н, т), 3,52 (1Н, а), 1,87 (ІН, т), 1,69 (1Н, т), 0,89 (1Н, т), 0,70 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,18 (М--Н) 475.

Приклад 42: (Такз, 7Б52)-5-(2((2)-3--«Азетидин-1-іл)/пропіл|-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота й по р. /0 м:

М о

Н

Е (в) он (002551 Розчин пПакз, тЬ5К)-5-4І2((2)-3-(азетидин-1-іл)проп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (Приклад 40, 0,03 г) в метанолі обробили в атмосфері азоту паладієм на вуглеці (10 95, 0,01 г).

Азот замінили воднем і перемішували суміш в атмосфері водню протягом ночі. Суміш відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання (їакз, 7р5Е)-5-2|(2)-3-(азетидин-1-іл/упропіл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,019 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,76 (1Н, ад), 7,20 (1Н, аа), 7,09 (1Н, аю, 7,05 (1Н, а), 6,99 (1Н, а) 4,15 (ІН, а), 3,97 (2Н, т) 3,56 (1Н, а), 3,14 (2Н, т), 2,99 (4Н, т), 2,29 (2Н, т), 1,86 (1Н, т), 1,81-1,64 (ЗН, т), 0,88 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).

І"ІНЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,20 (М.Н) 461.

Приклад 43: (Такз, 765К)-5-(2(2)-4-Діетиламінобутил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

РИ, де; до

А ся

М о

Н

Е (в) он 00256) Одержали таким самим способом, як Приклад 42, виходячи з (Такз, 7р5К)-5-(2((2)- 4-діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1 а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбонової кислоти (Приклад 36), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 13,0-11,6 (1Н, Бг 5), 7,82 (1Н, ав), 7,21 (1Н, ад), 7,08 (1Н, а), 7,02 (ІН, 9), 6,96 (ІН, а), 4,14 (1Н, 9), 3,55 (1Н, 49), 2,99 (8Н, т), 1,83 (ІН, т), 1,65 (5Н, т), 1,14 (6Н, У), 0,85 (ІН, т), 0,69 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,45 (М.Н) 491.

Приклад 44: пПакз, 7Ь5К)-5-2-ІЇМ-(4-Диметиламінобутил)-М-метиламіно|- бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота о ,0 ві

М о

Н

(в) он (00257| Суміш пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,1 г), М-(4- диметиламінобутил)-М-метиламіну (Проміжна сполука 78, 1,07 г) і триетиламіну (0,42 г) в ММР (б мл) перемішували і нагрівали в закритій пробірці при 150 С протягом З днів. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ (10 95), з наступною повторною очисткою ВЕРХ (С18) для одержання Пакз, 7Ь5К)-5-2-ІМ-(4-диметиламінобутил)-М-метиламіно|- бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропасІхромен-4-карбонової кислоти (0,03 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,81 (1Н, аа), 7,54 (1Н, аю, 7,41 (1Н, ав), 7,21 (1Н, аю, 6,94 (1Н, а), 6,85 (1Н, а), 412 (ІН, а), 3,55 (1Н, а), 2,96 (2Н, У, 2,85 (2Н, У), 2,64 (6Н, 5), 2,49 (ЗН, 5), 1,83 (1Н, т), 1,74 (2Н, т), 1,63 (ЗН, т), 0,87 (ІН, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,37 (МАН) 474.

Приклад 45: пПакз, 7Ь5К)-5-2-(5)-1-Етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метилі-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота хі Ї

Н 05 20 р:

М в)

Н

Е о7 Тон

Ї00258| Суміш метилу (чІак5, 7р5К)-5-2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метил|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 80, 0,148 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,168 г) в діоксані (З мл) і воді (1 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 40 хвилин. Після охолодження суміш розвели метанолом, підкислили мурашиною кислотою і упарили іп масио.

Залишок розтерли з 10 95 метанолу в ДХМ і відфільтрували. Фільтрат упарили іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-20 95. Одержану тверду речовину розтерли з ефіром і відфільтрували для одержання Пакзв, 7Ь5К)-5-2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метилі|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (0,091 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 9,56 (0,5Н, Ббг, а), 9,48 (0,5Н, Бг, 4), 7,59 (1Н, т), 7,34 (ІН, т), 7,16 (2Н, т), 7,06 (1Н, У, 4,46 (1Н, Біг, 4), 4,13 (ІН, а), 3,92 (ІН, да), 3,70 (1Н, т), 3,65 (1Н, а), 3,58 (1Н, Бі, т), 2,95-3,25 (6Н, т), 2,40 (ІН, т), 1,95 (2Н, т), 1,76 (1Н, т), 1,20 (ЗН, У, 0,97 (1Н, т), 0,78 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,04 (М.Н) 518.

Приклад 46: (1ак5, 7Б5Е)-5-(2-(1-Етилазетидин-3-іл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота щ теки тм (в) н

Е о7 тон

І00259| Одержали таким самим способом, як Приклад 45, виходячи з метилу (1акз, 705К)- 5-(2-(1-етилазетидин-3-іл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 86), у вигляді білої твердої речовини.

І00260| "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 7,91 (1Н, аа), 7,64 (1Н, ад), 7,24 (1Н, аю, 6,96 (1Н, а), 6,66 (1Н, 9), 4,79 (1Н, т), 4,21 (ІН, 9), 4,15 (2Н, Буг, У, 3,89 (2Н, брг, т), 3,62 (1Н, а), 3,06 (2Н, а), 1,83 (1Н, т), 1,70 (1Н, т), 1,05 (ЗН, У, 0,88 (ІН, т), 0,72 (1Н, т). 5О0

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 2,99 (М.Н) 447.

Приклад 47: ОІакз, 7Ь5К)-5-2-((В8)-1-Етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метил|д-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота м

Н 05 7,0 753

М |в)

Н

Е о7 Тон

І00261| Одержали таким самим способом, як Приклад 45, виходячи з метилу (Так, 70зкК)- 5-2-І(В)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 92), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 10,30 (0,5Н, кг, 5), 10,25 (0,5Н, Бг, 5), 9,88 (1Н, Бкг, 5), 7,52 (ІН, т), 7,18-7,41 (ЗН, т), 6,75 (ІН, т), 4,683 (0,5Н, т), 4,70 (0,5Н, т), 4,17 (1,5Н, т), 3,84-4,10 (1,5Н, т), 3,60-3,86 (ЗН, т), 3,45 (0,5Н, а), 3,91 (0,5Н, т), 3,13 (0,5Н, т), 2,98 (0,5Н, т), 2,83 (2Н, т), 2,46 (1Н, т), 2,29 (1Н, т), 1,93 (1Н, т), 1,67 (1Н, а), 1,40 (ЗН, У), 1,13 (0,5Н, т), 1,07 (0,5Н, т), 0,97 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,03 (М.Н) 518.

Приклад 48: (Так5, 7652К)-5-2-(2-(Піролідин-1-іл)-етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

ЗМ

М о

Н

Е о7 сон

І00262| Одержали таким самим способом, як Приклад 39, виходячи з (так, 76Б5Е)-5-(4- фтор-2-вінілбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7Бб-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 74) і піролідину, у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (ДМСО-дв) 6: 7,84 (1Н, ад), 7,26 (1Н, аа), 7,17 (1Н, аю, 7,02 (ІН, а), 6,74 (1Н, а), 416 (ІН, а), 3,59 (1Н, а), 3,36-3,20 (8Н, т), 1,91 (4Н, т), 1,85 (ІН, т), 1,69 (1Н, т), 0,89 (1Н, т), 0,70 (ІН, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,12 (М.Н) 461.

Приклад 49: Пакз, 7Ь5К)-5-(2-(В8)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

Ту ! Ї по у

М |в)

Н

Е (6) он

І00263| Гідроксид літію (0,111 г) додали до розчину метилу (Такзв, 7рБ5К)-5-(2-((Н)-1- етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 95, 0,13 г) в суміші діоксану (4 мл) і води (1 мл) і перемішували, нагрівали суміш при 85"С протягом ночі. Після охолодження суміш відфільтрували, а фільтрат підкислили додаванням 10 95 водною лимонною кислотою (1 мл), а потім екстрагували ДХМ. Органічний екстракт висушили (Мо95054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок розтерли з діетиловим ефіром, і зібрали тверду речовину фільтрацією для одержання (так, 7р5К)-5-(2-(В)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти (0,085 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,81 (1Н, ад), 7,28 (1Н, ав), 7,16 (1Н, аю, 7,11 (1Н, ас), 6,99 (1Н, аа), 4,20 (ІН, аа), 3,60 (1Н, 7), 3,48-2,98 (9Н, ріг т), 2,25 (1Н, т), 1,91 (1Н, а), 1,73 (2Н, т), 1,23 (ЗН, У, 0,93 (1Н, ау, 0,75 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,21 (М--Н) 475.

Приклади 50 і 51: Розділення енантіомерів з Прикладу 49.

І00264| Зразок з Прикладу 49 піддали хіральному розділенню з використанням колонки

СпігаІРак ІС, 10 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: метил-трет- бутиловий ефір: ізопропанол: ДХМ (10:15:75).

Приклад 50: Перший елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці (4,6 мм х 250 мм): 30,0 хвилин, е.і. 299 95.

І00265| "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 7,81 (1Н, ав), 7,27 |1Н, ад), 7,15 (1Н, аю, 7,10 (ІН, а), 7,01 (ІН, 9), 4,20 (1Н, а), 3,58 (1Н, а), 3,23-3,11 (6Н, т), 3,11-3,06 (ЗН, т), 2,25 (ІН, т), 1,91 (1Н, а), 1,73 (2Н, т), 1,22 (ЗН, У, 0,92 (ІН, а), 0,73 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,25 (МАН) 475.

Приклад 51: Другий елюйований енантіомер: час утримування на аналітичній колонці 40,0 хвилин, е.і. 299 95. (00266) "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,80 (1Н, ад), 7,27 (1Н, ав), 7,15 (ІН, аю, 7,10 (ІН, 49), 7,03 (1Н, 9), 4,18 (1Н, а), 3,61 (1Н, а), 3,48-2,97 (9Н, ріг т), 2,27 (ІН, т), 1,91 (1Н, а, 1,71 (2Н, т), 1,23 (ЗН,

У,0,93 (1Н, ау, 0,74 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,23 (МАН) 475.

Приклад 52: ОПакз, 7Ь5К)-5-2-((5)-1-Етилпіролідин-2-ілукарбоніламінометилі-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота

СА о 5

М о

Н

Е (в) он

І00267| Суміш метилу (так, 7Б5К)-5-12-((5)-1-етилпіролідин-2-іл/укарбоніламінометил|)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 101, 0,212 г) і гідроксиду літію (0,05 г) в діоксані (5,5 мл) і воді (2,5 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 30 хвилин. Після охолодження суміш розвели водою, підкислили мурашиною кислотою до рнН 5 і екстрагували етилацетатом.

Органічний шар промили водою, висушили (М959054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю метанолу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 35-75 95, для одержання (Такз, 7Б05К)- 5-2-((5)-1-етилпіролідин-2-ілукарбоніламінометил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,76- тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбонової кислоти (0,064 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 10.8-9.6 (1Н, Бг 5), 8.90 (1Н, Бг У, 7.71 (1Н, т), 7.20 (ЗН, т), 6.86 (1Н, т), 4.88 (2Н, т), 4.37 (ІН, аа), 3.85 (1Н, а), 3.61 (ІН, т), 3.43 (1Н, т), 2.97 (1Н, т), 2.77 (2Н, т), 2.23 (2Н, т), 2.03 (1Н, т), 1.91 (2Н, т), 1.69 (1Н, т), 1.18 (ЗН, а), 1.01 (2Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,09 (М.Н) 518.

Приклад 53: Пакз, 7Ь5К)-5-(2-(4-Диметиламінобутириламіно)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота в)

Шаров о ,0 до

М (в)

Н

Е (в) он (002681 Суміш метилу ОПакз, 7ЬЗК)-5-(2-(4-диметиламінобутирил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 108, 0,2 г), карбонату калію (0,22 г), 1Н-піразол-З-аміну (0,34 г) і йодиду літію (1,07 г) в ДМФ (10 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 150 "С протягом 1 години.

Після охолодження суміш розвели метанолом і підкислили до рН З мурашиною кислотою, потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ (595). Отриманий продукт очистили ВЕРХ (С18) для одержання (тан, 7658)-5-(2-(З-диметиламінобутирил)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1 та, 2,76- тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонової кислоти (0,03 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 7,95 (1Н, ав), 7,80 (1Н, аа), 6,96 (1Н, а), 6,95 (1Н, а0, 6,79 (1Н, а), 4,13 (ІН, а), 3,56 (1Н, а), 3,04 (2Н, У,2,68 (6Н, 5), 2,56 (2Н, У, 1,94 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,64 (1Н, т), 0,84 (1Н, т), 0,66 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,12 (М.--Н) 492.

Приклад 54: пПакз, 76Ь5К)-5-(2-(5)-1-Етилпіролідин-З-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота ха

ЗУ

М (6)

Н

Е (6) он

І00269| Одержали таким самим способом, як Приклад 49, виходячи з метилу (Такз, 7р5МК)- 5-(2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 113).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,81 (1Н, ав), 7,27 (1Н, аа), 7,15 (1Н, аю, 7,10 (1Н, а), 7,02 (1Н, аа), 4,19 (ІН, аа), 3,56 (1Н, У, 3,23-3,11 (6Н, т), 3,11-3,06 (ЗН, т), 2,25 (1Н, т), 1,91 (ІН, а, 173 (2Н, т), 1,22 (ЗН, ), 0,92 (1Н, аю, 0,73 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,21 (МАН) 475.

Приклад 55: (1акз5, 7р5К)-5-(2-(3-Диметиламінопропілкарбамоїл)бензолсульфоніламіно|- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонова кислота

Н рань о по о, ,0 78

М о

Н

(в) он (00270 Розчин трет-бутилу ОПакз, 7Ь5К)-5-12-(М-(2,4-диметоксибензил)-М-(3- диметиламінопропіл)/карбамоїл|бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 119, 0,03 г) в трифтороцтовій кислоті (5 мл) перемішували і нагрівали при 30 С протягом ночі. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання пПакз, ТтЬ5К)-5-(2-(3- диметиламінопропілкарбамоїл)бензолсульфоніламіно!|-1 та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,013 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,61 (1Н, Бг О, 7,73 (1Н, а), 7,52 (1Н, 9, 7,43 (2Н, т), 6,97 (1Н, а), 6,82 (1Н, а), 414 (1Н, 4), 3,58 (1Н, 9), 3,26 (2Н, т), 3,04 (2Н, У), 2,60 (6Н, 5), 1,85 (ЗН, т), 1,67 (1Н, т), 0,87 (1Н, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 2,79 (М.--Н) 473.

Приклад 56: (1акз, 7р5К)-5-(2-М-((5)-1-Етилпіролідин-3-іл)у-М-метилкарбамоїл|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота - ; м що "М (в)

Н

Е 0) он

І00271| Суміш метилу (Такз, 76Б5К)-5-(2-1(М-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|- метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 126, 0,047 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,168 г) в діоксані (З мл) і воді (1 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 40 хвилин.

Після охолодження суміш розвели метанолом, підкислили мурашиною кислотою і упарили іп масцо. Залишок розтерли з 10 95 метанолу в ДХМ, відфільтрували, а фільтрат упарили іп масио.

Залишок очистили хроматографією на силікагел, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-40 9о. Одержану тверду речовину розтерли з етилацетатом і відфільтрували для одержання ОІакз, 7Ь5К)-5-(2-1М4-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|-метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (0,022 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-й при 80 "С, 6: 7,83 (1Н, 9, 7,12 (1Н, аю, 7,08 (1Н, 4), 7,01 (1Н, а), 6,84 (1Н, т), 4,61 (ІН, рі, 5), 419 (1Н, а), 4,12 (2Н, 5), 3,73 (1Н, а), 2,71-3,18 (7Н, Бг, т), 2,94 (ЗН, 5), 1,85- 2,15 (ЗН, т), 1,72 (1Н, т), 1,17 (ЗН, ), 0,95 (1Н, т), 0,78 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,08 (М--Н) 532.

Приклад 57: (чІак5, 7р5К)-5-(2-|М-(В)-1-Етилпіролідин-3-іл)у-М-метилкарбамоїл|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота

Мов й

М

"М (в;

Н

Е о7 сон

І00272| Суміш метилу (Так5, 7Б5К)-5-(2-ЦМ-(В)-1-етилпіролідин-3-іл)уметилкарбамоїл|-М- метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 131, 0,076 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,168 г) в діоксані (З мл) і воді (1 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 40 хвилин.

Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-40 9о. Одержану тверду речовину розтерли з етилацетатом і відфільтрували для одержання ОПакз, 7Ь5К)-5-(2-ЦМ-(В)-1-етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|-метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (0,028 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-айв при 80 С) б: 7,83 (1Н, 9, 7,12 (1Н, аю, 7,08 (1Н, а), 7,01 (1Н, а), 6,84 (ІН, т), 4,61 (ІН, рт, 5), 4,19 (ІН, а), 4,12 (2Н, 5), 3,73 (1Н, а), 2,71-3,18 (7Н, Бг, т), 2,94 (ЗН, 5), 1,85- 15. 2,15(ЗН, т), 1,72 (ІН, т), 1,17 (ЗН, У, 0,95 (1Н, т), 0,78 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,08 (М.--Н) 532.

Приклад 58: (Іакзв, 7тЬ5К)-5-(2-(2-((5)-1-Етилпіролідин-2- іл)/'етиламіно|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонова кислота

КА і с К4 по

ЗМ

М о

Н

(в) он (00273 Суміш пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,1 г), 2-((5)-1- етилпіролідин-2-іллуетиламіну (Проміжна сполука 136, 0,5 г) і триетиламіну (0,5 мл) перемішували і нагрівали в закритій пробірці при 140 "С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ (10 95). Залишок повторно очистили ВЕРХ (С18) для одержання (тав, /7658)-5-2-(2-(5)-1-етилпіролідин-2-іл/уетиламіно|бензолсульфоніламіно)-1,1а, -- 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,022 г) у вигляді білої твердої речовини.

ЯМР(ДМСО-ав) 6: 7,47 (1Н, т), 7,25 (1Н, У, 6,92 (1Н, 4), 6,89 (1Н, т), 6,72 (1Н, а), 6,53 (1Н, ау,6б,0-5,3 (1Н, Бі 5), 4,11 (ІН, аа), 3,53 (1Н, У), 3,33-2,80 (7Н, т), 2,19 (2Н, т), 1,92 (2Н, т), 1,82 (2Н, т), 1,64 (2Н, т), 1,17 (ЗН, У), 0,84 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,34 (М.--Н) 486.

Приклад 59: (Іакз, 70Ь5К)-5-2-(2-(Н)-1-Етилпіролідин-2- іл)/'етиламіно|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонова кислота оч бо по ро Х/Й

З Зх

М о

Н

(в) он

І00274| Одержали таким самим способом, як Приклад 58, виходячи з (1акз, 765Е)-5-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7Бб-тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67) і 2-((Н)-1-етилпіролідин-2-іл)етиламіну (Проміжна сполука 141).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,47 (1Н, т), 7,25 (ІН, У, 6,97 (ІН, 49), 6,90 (1Н, т), 6,72 (1Н, а), 6,53 (ІН, а), 6,0-5,4 (1Н, Буг 5), 4,12 (1Н, да), 3,53 (1Н, У, 3,35-2,85 (7Н, т), 2,20 (2Н, т), 1,93 (2Н, т), 1,81 (2Н, т), 1,65 (2Н, т), 1,18 (ЗН, ), 0,84 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,32 (М.Н) 486.

Приклад 60: (Такз, 7651Е)-5-(2-(3-М, М,-Діетиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

УТ ТМНО о що

М р сус

М о

Н в) он

І00275| З-Діетиламінопропіламін (0,975 г) додали до розчину (Такз5, 7Б5МК)-5-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,091 г) в ММР (3 мл) і нагрівали суміш при 140 "С в закритій пробірці протягом 36 годин. Після охолодження суміш розвели водою (2 мл) і очистили розчин препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю метанолу і води, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти, З градієнтом 10-98 9б5, для одержання Пакз, 7Ь5К)-5-(2-(3- діетиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти (0,039 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,45 (1Н, ав), 7,28 (ІН, аю, 7,04 (2Н, т), 6,74 (ІН, 4), 6,51 (1Н, 9, 6,17 (ІН, Біг 5), 4,16 (ІН, 49), 3,57 (1Н, а), 3,54-2,97 (8Н, Ббг т), 1,87 (1Н, а), 1,81-1,63 (ЗН, т), 1,15 (6Н,

І), 0,89 (1Н, т), 0,72 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,31 (М--Н) 474.

Приклад 61: пПакз, 76Ь5К)-5-(2-Ц(В)-1-Етилпіролідин-2-ілукарбоніламіно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота

С

У ; о; мо (в) 5

М о

Н

Е (в) он

І00276)| Суміш метилу (Такз, 765К)-5-(2-Ц(В)-1-етилпіролідин-2-ілукарбоніламіно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 146, 0,120 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,095 г) суспендували в діоксані (5 мл) ї воді (1 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 110 "С протягом 22,5 годин. Після охолодження летючі речовини видалили іп масцо, а залишок підкислили додаванням водного розчину лимонної кислоти (10 95) і екстрагували ДХМ. Органічний шар висушили (Ма2595054) і відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили препаративною

ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю метанолу і води, що містить 0,195 мурашиної кислоти, з градієнтом 10-98 9б5, для одержання акз, 7Ь5К)-5-(2-Ц((В)-1-етилпіролідин-2- іл)укарбоніламіно|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбонової кислоти (0,043 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 8,77 (1Н, 4), 7,83 (1Н, ад), 7,22 (1Н, іа), 7,12 (1Н, ав), 7,08 (1Н, а), 6,16 (ІН, аа), 4,73 (2Н, 0), 4,24 (1Н, й), 3,67 (1Н, 49), 3,54 (1Н, Бі 5), 3,37-3,28 (1Н, т), 2,93-2,80 (1Н, т), 2,80-2,61 (2Н, т), 2,30-2,20 (1Н, т), 1,95-1,70 (5Н, т), 1,08 (ЗН, ), 0,95 (1Н, аю, 0,76 (1Н, 4).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,09 (М.Н) 518.

Приклад 62: (1акз, 7р5К)-5-2-(1-Етилазетидин-3-ілметил)аміно|Ібензолсульфоніламіно)- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

Са

Зши су о

Н

(в) он (00277 Суміш пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа-І|сІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,07 г) ії (1- етилазетидин-3-іл)уметиламіну (Проміжна сполука 149, 0,7 г) в ДМСО (1,4 мл) рівномірно розділили на 7 пробірок для мікрохвильових реакцій, і кожну опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 4 годин. Після охолодження об'єднану суміш концентрували під вакуумом, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ (1095). Продукт повторно очистили ВЕРХ (С18) для одержання (такз, 7р5(К)-5-42-МК1- етилазетидин-3-ілметил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1 а, 2,76-

тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,012 г) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,34 (1Н, 49), 7,22 (ІН, 9, 7,04 (ІН, 9), 6,97 (1Н, 4), 6,74 (1Н, 4), 6,49 (1Н,

У), 6,34 (1Н, Біг 5), 4,10 (1Н, 4), 3,75-3,55 (4Н, т), 3,18 (ІН, Біг т), 3,03 (1Н, ре т), 2,88 (2Н, т), 2,32 (ІН, т), 1,85 (1Н, т), 1,67 (1Н, т), 1,19 (ІН, т), 0,98 (ЗН, У, 0,86 (1Н, т), 0,69 (1Н, т)

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,21 (М.Н) 457.

Приклади 63 і 64: (так, 7605)-5-(2-((2)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота і (ав, 7тЬ)-5-(2-(2)-3- діетиламінопроп-1-еніл)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа-|сІіхромен-4- карбонова кислота

М

ЗМ

М (в)

Н о он (00278) Суміш метилу пПакз, 76Ь5К)-5-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1- еніл)бензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 153, 0,495 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,442 г) суспендували в діоксані (20 мл) і воді (5 мл), перемішували нагрівали суміш при 80 "С протягом 12,5 годин. Після охолодження летючі речовини видалили іп масцо, а залишок підкислили додаванням водного розчину лимонної кислоти (10 95) і екстрагували ДХМ. Органічний шар висушили (Ма2595) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили препаративною

ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 35-70 90, для одержання акз, 7Ь5К)-5-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1- еніл)бензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,147 г) у вигляді білої твердої речовини.

Цей матеріал піддали хіральному розділенню з використанням колонки СпігаІРак ІС, 4,6 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Розчинник для елюювання: абсолютний етанол.

Приклад 63: Перший елюйований енантіомер: час утримування на вказаній вище колонці: 25,71 хвилин, е.і. 299 965. (00279| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,65 (1Н, ав), 7,60 (1Н, іа), 7,44-7,37 (2Н, т), 7,28 (1Н, а), 7,08 (ІН, а), 6,95 (1Н, а), 6,15-6,05 (ІН, т), 4,16 (1Н, а), 3,77-3,67 (2Н, т), 3,56 (1Н, а), 3,13-3,03 (4Н, т), 1,90 (ІН, 49, 1,71 (1Н, 4), 1,12 (6Н, , 0,92 (1Н, а, 0,72 (1Н, ад).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,20 (МАН) 457.

Приклад 64: Другий елюйований енантіомер: час утримування на вказаній вище колонці 35,51 хвилин, е.і. 299 95.

І00280| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,65 (1Н, аа), 7,60 (1Н, 14), 7,43-7,38 (2Н, т), 7,28 (1Н, а), 7,08 (ІН, 9), 6,95 (1Н, а), 6,16-6,07 (1Н, т), 4,16 (1Н, а), 3,77-3,67 (2Н, т), 3,56 (ІН, а), 3,09 (4Н, о), 1,91 (ІН, 49, 1,71 (1Н, 9), 1,12 (6Н, У, 0,93 (1Н, а, 0,72 (1Н, а).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,20 (М.Н) 457.

Приклад 65: (Так, 765Е)-5-(2-(ІМ-((В)-1-Етилпіролідин-2-ілукарбоніл|-М-метиламіно-метил)- 4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонова кислота

С

(в) 5

М о

Н

Е (в) он

І00281| Суміш метилу (чТакз5, 7Б6Б52Е)-5-(2-(М-((В)-1-етилпіролідин-2-іл)/укарбоніл|-М-метил- амінометил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 155, 0,177 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,136 г) в діоксані (5 мл) і воді (2 мл) перемішували і нагрівали при 100 С протягом 19,5 годин. Після охолодження суміш випарили до сухого залишку, а залишок підкислили додаванням водного розчину лимонної кислоти (10 95). Одержану тверду речовину зібрали фільтрацією, промили водою і висушили під вакуумом при 40 "С. Тверду речовину очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю метанолу і води, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти, з градієнтом 10- 98 9б, для одержання ОІакз, 7Ь5К)-5-(2-1М-((В)-1-етилпіролідин-2-ілукарбоніл|-М-

метиламінометил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а2, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти (0,053 г) у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,93-7,78 (1Н, т), 7,17 (1Н, т), 6,99 (0,5Н, т), 6,95 (0,5Н, а), 6,90-6,76 (1,5Н, т), 6,69 (0,5Н, аа), 5,02 (1,5Н, т), 4,86 (0,5Н, ад), 4,61-4,44 (1Н, Бі 5), 4,15 (1Н, аа), 3,55 (ЗН, т), 3,11 (2Н, т), 2,90 (ЗН, 25), 2,06-1,54 (6Н, т), 1,18-1,05 (АН, т), 0,84 (1Н, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,14 (МАН) 532.

Приклад 66: (1акз5, 765Е)-5-(2-(М-((5)-1-Етилпіролідин-2-іл/укарбоніл|-М-метиламіно-метил)- 4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонова кислота

СА

(в) 5

М о

Н

Е (в) он 00282) Одержали таким самим способом, як Приклад 65, виходячи з метилу (Т1акз, 7655ЕК)- 5-(2-14-((5)-1-етилпіролідин-2-ілукарбоніл|-М-метиламінометил)-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а, 2,7р-тетрагідроциклопропа(|сІхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 160), у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО- ав) 7,94-7,76 (1Н, т), 7,18 (ІН, т), 7,02-6,92 (1Н, т), 6,92-6,76 (1,5Н, т), 6,68 (0,5Н, т), 5,02 (1,5Н, т), 4,86 (0,5Н, аа), 4,65-4,49 (1Н, Буг 5), 4,15 (1Н, аа), 3,55 (ЗН, т), 3,14 (2Н, т), 2,91 (ЗН, 25), 2,07-1,59 (6Н, т), 1,13 (4Н, т), 0,85 (1Н, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,15 (М.--Н) 532.

Приклад 67: (1акз, 7065Е)-5-(2-(4-Диметиламінобутиламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота тт г о, 50 ря

М (в) ло (00283) Суміш метилу пПакз, 7Ь5К)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 161, 0,485 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,505 г) в діоксані (9 мл) і воді (З мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 45 хвилин. Після охолодження суміш розвели метанолом, підкислили мурашиною кислотою і упарили іп масио.

Залишок розтерли з 20 956 метанолу в ДХМ, відфільтрували, а фільтрат упарили іп масио.

Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-20 9о. Одержану тверду речовину розтерли з етилацетатом і відфільтрували для одержання (1акз, 765К)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4-карбонової кислоти (0,215 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,52 (2Н, Бг, 5), 7,65 (1Н, аа), 7,08 (2Н, а), 6,56 (1Н, аа), 6,39 (1Н, аю, 5,98 (1Н, т), 4,20 (ІН, 49), 3,59 (1Н, а), 5,22 (2Н, 49), 2,98 (2Н, т), 2,75 (6Н, 5), 1,91 (1Н, т), 1,81 (2Н, т), 1,72 (1Н, т), 1,58 (2Н, т), 0,92 (1Н, т), 0,76 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,43 (М--Н) 478.

Приклад 68: (Іакз, 7тЬ5К)-5-42-((А)-1-Етилпіролідин-3- ілметил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1, а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота шов: що

ЗУ

М о

С

(в) он (00284) Розчин пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа-І|сІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,105 г), ((К)-1- етилпіролідин-3-іл)уметиламіну (Проміжна сполука 163, 0,5 г) і триетиламіну (0,5 г) в ДМСО (1 мл) перемішували і нагрівали при 140 "С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ (5 95). Продукт очистили ВЕРХ (С18) для одержання (Такз, 765К)-5- 12-І(В)-1-етилпіролідин-3-ілметил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,03 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,38 (1Н, аа), 7,24 (1Н, 9, 7,06 (2Н, 5), 6,81 (1Н, 9), 6,49 (ІН, У, 6,14 (ІН,

Бе 5), 4,13 (1Н, да), 3,54 (2Н, т), 3,25 (2Н, т) 3,07 (4Н, т), 2,82 (1Н, т), 2,63 (1Н, т), 1,96 (1Н, т), 1,86 (1Н, т), 1,71-1,46 (2Н, т), 1,19 (ЗН, т), 0,87 (1Н, т), 0,70 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,31 (МАН) 472.

Приклад 69: (Іакз, 7Ь5К)-5-(2-((5)-1-Етилпіролідин-3- ілметил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонова кислота нь

ОО що зу

М о

Сл (в) он (002851 Розчин пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,08 г) ії ((5)-1- етилпіролідин-3-іл)уметиламіну (Проміжна сполука 169, 0,8 г) в ДМСО (0,2 мл) перемішували і нагрівали при 120 "С протягом 24 годин. Після охолодження суміш розвели метанолом і концентрували під вакуумом. Залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання (Такз, 765К)-5-12-

І(5)-1-етилпіролідин-3-ілметил)іаміно|Їбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,03 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 5: 7,37 (1Н, аа), 7,24 (1Н, 9, 7,05 (2Н, 5), 6,80 (ІН, 4), 6,48 (ІН, 9, 6,13 (1Н, 20. Біг 5), 4,13 (1Н, аа), 3,54 (2Н, т), 3,24 (2Н, т), 3,05 (4Н, т), 2,82 (1Н, т), 2,62 (ІН, т), 1,95 (ІН, т), 1,85 (1Н, т), 1,71-1,46 (2Н, т), 1,18 (ЗН, т), 0,86 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,25 (М.--Н) 472.

Приклад 70: пПакз, 7Ь5К)-5-(2-(4-Етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота щ-к чи о Ов о "М (в

Н

Е (в) он (00286) Суміш метилу Пакзв, 7тЬ5К)-5-(2-(4-етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 173, 0,28 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,126 г) в діоксані (9 мл) і воді (3 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 30 хвилин. Після охолодження суміш розвели метанолом, підкислили мурашиною кислотою і упарили іп масио.

Залишок очистили хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-20 95. Одержану тверду речовину розтерли з ефіром і відфільтрували для одержання Пакзв, 7Ь5К)-5-(2-(4-етил-2-оксо-піперазин-1-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти (0,176 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,28 (1Н, Бг, 5), 8,02 (1Н, аа), 7,31 (1Н, 49), 7,23 (1Н, 4), 6,98 (2Н, т), 4,98 (2Н, 4), 4,57 (ІН, 9), 4,04 (1Н, а), 3,36 (2Н, У, 3,30 (2Н, 5), 2,72 (2Н, У, 2,51 (2Н, 9), 1,96 (ІН, т), 1,80 (1Н, т), 1,11 (4Н, т), 1,03 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 2,96 (МАН) 504.

Приклад 71: (чТак5, 705К)- 5-(2-(1-Етилпіперидин-4-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота ах

ЗМ

М о

Н

Е (в) он (00287) Метил ОПакз, 76Ь5К)-5-(2-(1-етилпіперидин-4-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,71р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат (Проміжна сполука 177, 0,279 г) і гідроксид літію моногідрат (0,233 г) суспендували в діоксані (7 мл) і воді (3 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 80 "С протягом 25 годин. Додали додаткову кількість гідроксиду літію моногідрату (0,116 г) і продовжували нагрівання суміші протягом 18 годин. Після охолодження летючі речовини видалили іп масио, залишок підкислили додаванням водного розчину лимонної кислоти (1095) і наситили хлоридом натрію. Суміш екстрагували ДХМ, а органічний шар висушили (Ма25054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю метанолу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 10-98 956, для одержання (тан, 7658)-5-(2-(1-етилпіперидин-4-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,716- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,117 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 7,99 (1Н, аа), 7,22-7,14 (2Н, т), 6,99 (ІН, а), 6,76 (ІН, 4), 4,20 (ІН, да), 3,60 (1Н, а), 3,34 (2Н, а), 3,02-2,88 (4Н, т), 2,71 (2Н, ре 5), 1,99 (ТН, Буг 5), 1,84 (1Н, ау, 1,74-1,62 (ЗН, т), 1,56-1,40 (2Н, т), 1,18 (ЗН, ), 0,89 (ІН, а, 0,73 (1Н, а).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,22 (М.--Н) 489.

Приклад 72: (Так5, 7652К)-5-12-(2-(1-Етилазетидин-З3-іл)етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

С

ЗК

М (в)

Н

Е оон (002881 Суміш метилу пПакз, 76Ь58)-5-12-(2-(1-етилазетидин-3-іл)етилі/-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 183, 0,306 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,421 г) в діоксані (7,5 мл) і воді (2,5 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 45 хвилин. Після охолодження суміш розвели метанолом, підкислили мурашиною кислотою і упарили іп масио.

Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-30 95. Одержану тверду речовину розтерли з ефіром і відфільтрували для одержання (Так, 7651Е)-5-22-(2-(1-етилазетидин-3-іл)/етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,241 г) у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,92 (1Н, Ог, 5), 7,35 (1Н, ав), 7,22 (1Н, аю, 7,17 (1Н, а), 6,78 (1Н, Бкг, 5), 4,27 (1Н, 49), 4,05 (2Н, т), 3,78 (2Н, рг, 5), 3,70 (1Н, а), 3,17 (2Н, а), 2,86 (2Н, Б, 5), 2,70 (1Н, Бк, 5), 1,95 (1Н, т), 1,84 (2Н, т), 1,75 (1Н, т), 1,11 (ЗН, У), 0,98 (1Н, т), 0,76 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,36 (М--Н) 475.

Приклад 13: пПакз, 7Ь5К)-5-2-(5)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3- ил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота щі

ЗУ

М о с (в) он

(002891 Розчин пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа-І|сІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,6 г) і (5)-1- азабіцикло|2.2.2|окт-З-иламіну (6,0 г) в ДМСО (б мл) перемішували і нагрівали в закритій посудині при 140 "С протягом 22 годин. Після охолодження суміш розвели метанолом і концентрували під вакуумом. Залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання (Такз, 765К)-5-12-

І(5)-1-азабіцикло(|2.2.2|окт-3-ил)аміно|Їбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,107 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,58 (1Н, дав), 7,25 (1Н, 9, 6,94 (1Н, аа), 6,76 (2Н, 9, 6,62 (2Н, т), 6,06 (1Н, а), 4,14 (ІН, У, 3,86 (1Н, біг 5), 3,57 (ЗН, т), 3,16-2,87 (4Н, т), 2,12 (ІН, т), 2,01 (1Н, т), 1,682 (ЗН, т), 1,65 (2Н, т), 0,83 (1Н, т), 0,67 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,16 (М-А-Н) 470).

Приклад 74: (Іакзв, 7Ь5К)-5-2-((В)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3- ил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота щі

ЗА

М о с (в) он

І00290| Одержали таким самим способом, як Приклад 73, виходячи з (так, 7рзкК)-5-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7Бб-тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67) і (К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-иламіну.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,58 (1Н, дав), 7,25 (1Н, 9, 6,94 (1Н, аа), 6,76 (2Н, 9, 6,62 (2Н, т), 6,07 (ІН, а), 413 (1Н, У), 3,686 (1Н, Бі 5), 3,57 (ЗН, т), 3,16-2,87 (4Н, т), 2,12 (1Н, т), 2,01 (ІН, т), 1,83 (ЗН, т), 1,64 (2Н, т), 0,83 (ІН, т), 0,67 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,15 (М.Н) 470

Приклад 15: ОПакз, 76Ь5К)-5-(2-Ц1(5)-1-Етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота ле М

Її ою (в) 5

М о

Н

Е (в) он (002911 Метил Пакзв, 76Ь5К)-5-(2-14(5)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,71р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат (Проміжна сполука 188, 0,190 г) і гідроксид літію моногідрат (0,150 г) суспендували в діоксані (5 мл) і воді (5 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 100 "С протягом 18,5 годин. Після охолодження летючі речовини видалили іп масцо, а залишок підкислили додаванням водного розчину лимонної кислоти (10 95) і екстрагували ДХМ. Органічний шар висушили (Ма2595054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили препаративною

ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 25-60 9б, для одержання акз, 76Ь5К)-5-(2-14(5)-1-етилпіролідин-3- карбоніл)аміно|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,092 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 8,78 (1Н, а), 7,89-7,82 (1Н, т), 7,19 (ІН, 19), 7,12 (1Н, а), 7,02 (1Н, аа), 6,75 (1Н, аа), 4,74 (2Н, ад), 4,19 (ІН, 49), 3,62 (1Н, аю, 3,50-3,15 (5Н, т), 3,10 (2Н, а), 2,35-2,23 (1Н, т), 2,10-1,99 (1Н, т), 1,86 (1Н, ау, 1,75-1,67 (1Н, т), 1,20 (ЗН, ), 0,90 (1Н, а), 0,73 (ІН, д)

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,01 (МАН) 518

Приклад 16: пПакз, 76Ь5К)-5-12-(2-(Н)-1-Етилпіролідин-3-іламіно)етил|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота -Оч н х и "М (в)

Н

Е о сон бо

(00292 Розчин Пакз, 7тЬ5К)-5-(4-фтор-2-вінілбензолсульфоніламіно)-1,1а, :2,70Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 74, 0,150 г) ї (К)-1- етилпіролідин-3-іламіну (Проміжна сполука 193, 0,25 г) в етиленгліколі (1 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 200 "С протягом 30 хвилин. Після охолодження суміш розвели водою і загрузили на картридж 5СХ-2 5РЕ, потім промили водою, метанолом і 2 М розчином аміаку в метанолі. Лужні фракції об'єднали і випарили до сухого залишку. Залишок очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю метанолу і води, що містить 0,1 9о аміаку, з градієнтом 10-98 95. Потім додатково очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 10-60 95, для одержання (тав, /7658)-5-2-(2-(В8)-1-етилпіролідин-3-іламіно)етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,005 г) у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,86 (1Н, ад), 7,43 (1Н, ад), 7,31 (1Н, аю, 7,27 (1Н, а), 6,59 (Т1Н, а), 4,31 (ІН, 9), 4,18-3,97 (1,5Н, Бі), 3,82-3,64 (1,5Н, Бі), 3,79 (1Н, а), 3,33-3,20 (8Н, бі), 2,931 (1Н, Буг 5), 2,04 (ІН, т), 1,84 (ІН, а), 1,26 (4Н, У), 1,07 (ІН, т), 0,86 (1Н, ад).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 2,60 (М--Н) 503.9

Приклад 77: (Такз, 7655Е)-5-2-((В)-1-Етилпіролідин-3-іл)яаміно|Їбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

А

Кая до

ЗУ

М о

Сл ог он (00293) Розчин пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа-І|сІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,13 г) ії (К)-1- етилпіролідин-3-іламіну (Проміжна сполука 193, 1,22 г) в ДМСО (0,7 мл) перемішували і нагрівали в закритій посудині при 120 "С протягом 22 годин. Після охолодження суміш розвели метанолом і концентрували під вакуумом. Залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання (1анз, 25. 7Ь5І8)-5-(2-І(((5)-1-етилпіролідин-3-іл)уаміно|Їбензолсульфоніламіно)-1, а, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,107 г) у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,32 (2Н, т), 7,04 (ІН, 4), 6,98 (ІН, т), 6,72 (ІН, а), 6,60 (1Н, У, 5,55 (ІН, г 5), 4,18 (1Н, ри 5), 4,11 (1Н, У, 3,78 (1Н, Бі 5), 3,66-3,48 (2Н, т), 3,18-2,94 (АН, т), 2,54 (ІН, т), 1,86 (2Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,22 (ЗН, У), 0,86 (ІН, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,40 (М--Н) 458.

Приклад 78: (Тан, 7065Н8)-5-2-((5)-1-Етилпіролідин-3-іл)уаміно|Їбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота м

Кая до

ЗУ

М о

Сл ог он

І00294| Одержали таким самим способом, як Приклад 77, виходячи з (так, 7рзкК)-5-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67) і (5)-1-етилпіролідин-3-іламіну (Проміжна сполука 194).

ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,32 (2Н, т), 7,05 (1Н, 4), 6,98 (ІН, т), 6,72 (ІН, а), 6,60 (1Н, 9, 5,54 (ІН, Біг 5), 4,20 (ІН, ре 5), 4,11 (ІН, 9, 3,680 (1Н, Буг 5), 3,69-3,48 (2Н, т), 3,19-2,96 (АН, т), 2,56 (ІН, т), 1,86 (2Н, т), 1,66 (1Н, т), 1,22 (ЗН, У), 0,687 (ІН, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,40 (М--Н) 458.

Приклад 19: пПакз, 76Ь5К)-5-(2-Ц(В)-1-Етилпіролідин-3-ілкарбоніл)аміно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота

/ ЩО; 0,, (в) 5

М о

Н

Е (в) он 00295) Суміш метилу (Такз, 765К)-5-(2-Ц(В)-1-етилпіролідин-3-ілкарбоніл)аміно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 195, 0,215 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,170 г) суспендували в діоксані (5 мл) і воді (5 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 80 "С протягом 21 години. Температуру підвищили до 100 "С і перемішували, і нагрівали суміш при цій температурі протягом 2,5 годин.

Додали додаткову кількість гідроксиду літію моногідрату (0,05 г) і перемішували, і нагрівали суміш при 100 "С протягом 2 годин. Після охолодження летючі речовини видалили іп масио, а залишок підкислили додаванням водного розчину лимонної кислоти (10 95) і екстрагували ДХМ.

Органічний шар висушили (Ма259054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 25-60 9о, для одержання (Такз, 765К)-5-(2-Ц(Н)- 1-етилпіролідин-3-ілкарбоніл)-аміно|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,103 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 8,78 (1Н, а), 7,89-7,83 (ІН, т), 7,18 (ІН, 19), 7,11 (1Н, а), 7,01 (1Н, ад), 6,76 (1Н, аа), 4,74 (2Н, 0), 4,19 (ІН, 49), 3,61 (1Н, аю, 3,46-3,12 (5Н, т), 3,07 (2Н, а), 2,34-2,22 1Н, т), 2,10-1,98 (Т1Н, т), 1,86 (ІН, 4), 1,70 (1Н, 4), 1,19 (ЗН, )), 0,90 (ІН, а, 0,73 (1Н, а).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,04 (М.Н) 518.

Приклад 80: (Тань, 7Ь5НА)Б-(2-(2)-3-Діетиламіно-2-метилпроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота що 05 70 р:

М (в)

Н

Е о" он

І00296| Суміш метилу (Такв5, 7р54м4)-5-1М-(2-(2)-З-діетиламіно-2-метилпроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніл|-М-метоксикарбоніламіно|-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-ІсЇхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 200, 0,264 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,505 г) в діоксані (9 мл) і воді (З мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 40 хвилин.

Після охолодження суміш розвели метанолом, підкислили мурашиною кислотою і упарили іп масцо, потім перегнали азеотропною перегонкою з сумішшю етанолу і толуолу. Залишок розтерли з 1595 метанолу в ДХМ, відфільтрували, а фільтрат упарили іп масо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-40 95.

Одержану тверду речовину розтерли з ефіром і відфільтрували для одержання (Такз, 7р5К)-5- (2-(2)-3-діетиламіно-2-метилпроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1 та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,202 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,95 (1Н, ад), 7,28 (1Н, аю, 7,14 (1Н, аа), 7,06 (1Н, 49), 6,92 (1Н, 5), 6,64 (ІН, 94), 4,25 (ІН, а), 3,64 (1Н, 9), 3,36 (2Н, б, 5), 2,63 (4Н, а), 1,96 (ЗН, 5), 1,90 (1Н, т), 1,74 (ІН, т), 0,93 (1Н, т), 0,86 (6Н, 5), 0,75 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,27 (М.Н) 489

Приклад 81: (Іакз, 70Ь5К)-5-2-(2-(Н)-1-Етилпіролідин-3- іл)/'етиламіно|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

КА

МН 9,0

ЗМ

М 6) с (00297| Суміш пПакз, 7Ь5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67, 0,2 г) і 2-((8)-1- етилпіролідин-3-іл)уетиламіну (Проміжна сполука 203, 2,0 г) в ДМСО (2 мл) розділили між двома закритими пробірками, і кожну перемішували і нагрівали при 130 "С протягом 24 годин. Після охолодження об'єднану суміш розвели метанолом, а потім концентрували під вакуумом.

Залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання (Такз, 7р05Н8)-5-(22-(2-(НА)-1-етилпіролідин-3- іл)етиламіно|-бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти (0,125 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,62 (1Н, аю, 7,29 (1Н, аю, 7,02 (2Н, 25), 6,70 (1Н, 9), 6,58 (1Н, 9, 5,84 (ІН, г т), 4,14 (1Н, 9), 3,54 (1Н, ад), 3,936 (1Н т), 3,18 (ЗН, т), 3,06 (4Н, т), 2,59 (1Н, т), 2,01 (1Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,80-1,49 (4Н, т), 1,19 (ЗН, 94), 0,85 (1Н, т), 0,69 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,35 (М--Н) 486.

Приклад 82: (Іакзв, 7тЬ5К)-5-(2-(2-((5)-1-Етилпіролідин-3- іл)/'етиламіно|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонова кислота

М .

Кк Хоч оо до

М//

ЗА

М (в) с о он

І00298| Одержали таким самим способом, як Приклад 58, виходячи з (так, 7рзкК)-5-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 67) і 2-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)у'етиламіну (Проміжна сполука 208).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,62 (1Н, аю, 7,29 (1Н, аю, 7,02 (2Н, 25), 6,70 (1Н, 9), 6,57 (ІН, 9, 5,84 (ІН, г т), 4,14 (1Н, 9), 3,54 (1Н, ад), 3,96 (1Н т), 3,17 (ЗН, т), 3,06 (4Н, т), 2,57 (1Н, т), 2,01 (1Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,80-1,49 (4Н, т), 1,19 (ЗН, 4), 0,85 (ІН, т), 0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,34 (М--Н) 486.

Приклад 83: Пак, 765)-5-(2-((5)-1-Етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота о : Н о хо ен

О5е2о "М (в)

Н

Е о7 тон (00299) Суміш метилу Пак, 765)-5-(2-(5)-1-етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 213, 0,217 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,168 г) в діоксані (З мл) і воді (1 мл) опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 40 хвилин. Після охолодження суміш розвели метанолом, підкислили мурашиною кислотою і упарили іп масио, і перегнали азеотропною перегонкою з сумішшю толуолу і етанолу. Залишок розтерли з 15 95 метанолу в ДХМ, відфільтрували, а фільтрат упарили іп масо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-20 95. Одержану тверду речовину розтерли з ефіром і етилацетатом, і відфільтрували для одержання (1ак, 765)-5-(2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,136 г) у вигляді білої твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,35 (1Н, ад), 7,23 (1Н, а), 7,19 (1Н, аа), 7,01 (1Н, а), 6,83 (1Н, а, 4,87 (1Н,

Бе, а), 4,73 (1Н, Бг, а), 4,36 (2Н, ріг, т), 4,19 (1Н, ад), 3,88 (1Н, т), 3,84 (ІН, а), 3,38 (ІН, т), 2,94 (ІН, т), 2,86 (1Н, т), 2,75 (1Н, т), 2,26-2,45 (2Н, т), 1,81 (ІН, т), 1,60 (1ТН, т), 1,39 (ЗН, ї), 0,90 (СН, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,25 (М--Н) 491

Приклад 84: Пак, 765)-5-(2-(А)-1-Етилпіролідин-3З-ілоксиметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота с я о хо ен

Озе2о "М (в)

Н

Е 7 тон 00300) Одержали таким самим способом, як Приклад 83, виходячи з метилу (так, 765)-5-(2- (8)-1-етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 217).

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,83 (1Н, аа), 7,44 (1Н, аа), 7,20 (1Н, аю, 7,07 (1Н, а), 7,03 (1Н, а), 4,99 (ІН, а), 4,49 (2Н, ад), 4,19 (2Н, а), 3,57 (2Н, а), 2,93-3,30 (4Н, т), 2,34 (1Н, т), 2,13 (ІН, т), 1,88 (ІН, т), 1,72 (1Н, т), 1,29 (ЗН, У), 0,92 (ІН, т), 0,75 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,25 (М.Н) 491.

Приклад 85: (так, 765) -5-(2-(1-Етилпіперидин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

М о, ро,

ЗУ

М о

Н

Е (в) он

І0ОЗ3О11 Суміш метилу Пак, 7Ь5)) -5-(2-(1-етилпіперидин-З3-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,71Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 221, 0,071 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,059 г) суспендували в діоксані (5 мл) і воді (2 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 100 "С протягом 25 годин. Додали додаткову кількість гідроксиду літію моногідрату (0,116 г) і нагрівали суміш при 100 "С ще18 годин. Після охолодження летючі речовини видалили іп масио, а залишок підкислили додаванням водного розчину лимонної кислоти (1095) і наситили хлоридом натрію. Суміш екстрагували ДХМ, а органічний шар висушили (Ма25054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили препаративною ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 25-60 95, для одержання

Пан, 765)-5-(2-(1-етилпіперидин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 а, 2,76- тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбонової кислоти (0,032 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,01-7,91 (1Н, т), 7,26-7,18 (2Н, т), 7,10-7,00 (2Н, т), 4,22-4,17 (1Н, т), 3,61 (1Н, а), 3,45-2,92 (5Н, т), 3,02-2,88 (4Н, т), 1,94-1,85 (1Н, т), 1,80-1,65 (ЗН, т), 1,65-1,50 (ІН, т), 1,30-1,14 (4Н, т), 0,97-0,87 (1Н, т), 0,77-0,68 (1Н, т).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,21 (М--Н) 489.

Приклад 86: Пак, 765)-5-4(2-(2-(8)-1-Етилпіролідин-2-іл)етил|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонова кислота щи! Н,,

МУ сх

ЗМ

М 6)

Н

Е (6) он

І00302| Гідроксид літію (0,22 г) додали до розчину метилу (Так, 7Б65)-5-12-(2-((8)-1- етилпіролідин-2-іл)етил|-А-фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 229, 0,26 г) в суміші діоксану (12 мл) і води (4 мл) і опромінювали суміш в мікрохвильовому реакторі при 150 С протягом 20 хвилин. Після охолодження суміш випарили до сухого залишку, а залишок підкислили додаванням 10 95 водної лимонної кислоти (З мл), а потім екстрагували ДХМ. Органічний шар висушили (Мо95054) і відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили препаративною

ВЕРХ (С18), елюючи сумішшю ацетонітрилу і води, що містить 0,1 96 мурашиної кислоти, з градієнтом 25-3590, для одержання (так, 7р5)-5-(2-(2-(Н8)-1-етилпіролідин-2-іл)етил|/|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4-карбонової кислоти

(0,11 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 7,88 (1Н, ад), 7,33 (1Н, ав), 7,15 (1Н, аю, 7,08 (1Н, 4), 6,98 (1Н, а), 4,18 (ІН, 9), 3,68 (ІН, рг т), 3,58 (1Н, а), 3,56 (1Н, т), 3,22-2,96 (БН, т), 2,23 (1Н, т), 2,03 (4Н, т), 1,687 (2Н, т), 1,72 (1Н, 9), 1,91 (ЗН, У, 0,91 (1Н, т), 0,72 (1Н, ад).

ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,24 (М--Н) 489.

Проміжна сполука 1: метилу цис-(Зане, 9685)-7-(бензолсульфоніламіно)-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6б-карбоксилат

Н в) х те, вх

М а

С атчо

Суміш цис-енантіомерів

ЇОО30О3| Мурашину кислоту (5 мл) додали до метилу цис-(Зане, 9БА5)-7-|біс-(трет- бутоксикарбоніл)аміно|-1,3а, 4,9Бб-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-сЇхромен-6-карбоксилату (Проміжна сполука 2, 0,15 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Одержану суміш випарили до сухого залишку, а залишок повторно розчинили в толуолі і випарили до сухого залишку три рази. Залишок розчинили в ДХМ (2 мл) і додали піридин (1 мл), потім бензолсульфонілхлорид (0,07 г). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин, потім розвели ДХМ і промили гідроксидом натрію (1 М) і насиченим сольовим розчином. Промивний розчин гідроксиду натрію наситили сіллю, а потім екстрагували етилацетатом, висушили (М95О4) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу цис-(Занв, 9Б5А85)-7-(бензолсульфоніламіно)-1,3а, 4,9р-тетрагідро-2Н- фурої(2,3-сЇхромен-6б-карбоксилату (0,082 г) у вигляді смолянистої речовини. 00304 "Н ЯМР (СОСІ») 0: 7,73 (2Н, ав), 7,53 (1Н, 9, 7,42 (2Н, 9, 7,25(1Н, 49), 7,21 (ІН, а), 4,29 (ІН, т), 4,03 (ІН, аа), 3,93 (1Н, аа), 3,682 (2Н, У, 3,70 (ЗН, 5), 3,45 (1Н, т), 2,48 (ІН, т), 1,87 (1Н, т).

Проміжна сполука 2: метилу цис-(Занв, 9085)-7-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно!|-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6б-карбоксилат нН в)

Вос мох

Вос ота

Суміш цис-енантіомерів (0ОЗО5і Розчин метилу / 7-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4Н-фуро|2,3-с|їхромен-б- карбоксилату (Проміжна сполука 3, 0,15 г) в суміші діоксану (15 мл) і оцтової кислоти (1,5 мл) обробили в атмосфері азоту паладієм на вуглеці (10 95, 0,02 г). Суміш перемішали, а азот замінили воднем, потім суміш перемішували в атмосфері водню протягом З годин. Суміш відфільтрували через Целіт, осад на фільтрі ретельно промили діоксаном, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу цис-(Занзь, 9085)-7-|біс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно |- 1,3а, 4,9Б-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сЇхромен-б6-карбоксилату (0,15 г) у вигляді смолянистої речовини.

І00306| "Н ЯМР (СОСІ») б: 7,22 (1Н, аа), 6,80 (1Н, а), 4,96 (1Н, т), 4,07 (2Н, 4), 3,86 (2Н, У, 3,84 (ЗН, 5), 3,53 (1Н, т), 2,50 (1Н, т), 1,94 (ІН, т), 1,40 (18Н, 5).

Проміжна сполука 3: метилу 7-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6- карбоксилат че;

Вос,

М в);

Вос" о о

І00307| Тетрабромід вуглецю (2,66 г) додали до розчину метилу 6-І|біс-(трет- бутоксикарбоніл)аміно|-2-гідрокси-3-(2-гідроксиметилфуран-3-іл)-бензоату (Проміжна сполука 4, 2,65 г) і трифенілфосфіну (2,1 г) в ДХМ (40 мл), і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш випарили до сухого залишку, а до залишку додали ДМФ (60 мл) і карбонат цезію (5,59 г). Одержану суміш перемішували протягом 1 години, потім розділили між етилацетатом і водою. Органічний шар відділили, висушили (Ма25954) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 5-25 965, для одержання метилу 7-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4Н-фуро|2,3-сїЇхромен-б6-карбоксилату (0,735 г) у вигляді смолянистої речовини, яка при стоянні кристалізувалась. 00308) "Н ЯМР (СОСІ») 0: 7,45 (1Н, т), 7,26 (1Н, 5), 6,79 (ІН, а), 6,65 (ІН, а), 5,44 (2Н, 5), 3,67 (ЗН, 5), 1,42 (18Н, 5).

Проміжна сполука 4: метилу 6-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-гідрокси-3-(2- гідроксиметилфуран-3-іл)бензоат с ГФ) босом он Тон

Вос" в) ІФ)

І00309| 1 М водний розчин гідроксиду натрію (50 мл) додали до розчину метилу 6-Ібіс-(трет- бутоксикарбоніл)аміно|-3-(2-гідроксиметилфуран-З-іл)-2-(4- метилбензолсульфонілокси)бензоату (Проміжна сполука 5, 3,82 г) в метанолі (100 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 45 "С протягом 1,5 години. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок розчинили в етилацетаті і підкислили оцтовою кислотою. Органічний шар відділили, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 10-50 95, для одержання метилу 6-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-гідрокси-3-(2- гідроксиметилфуран)-З-ил)бензоату (2,65 г) у вигляді білої пінистої речовини.

І00З310| "Н ЯМР (СОСІ») б: 11,91 (1Н, 5), 7,50 (2Н, т), 6,80 (1ТН, 49), 6,57 (1Н, 4), 4,58 (2Н, 5), 3,97 (ЗН, 5), 1,43 (18Н, 5).

Проміжна сполука 5: метилу 6-|біс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(2-гідроксиметил-фуран-3- іл)-2-(4-метилбензолсульфонілокси)бензоат он 0);

Ї й

Вос й м о-8520

Вос 0) о / )

ІЇОО311| Боргідрид натрію (0,304 г) додали до розчину метилу 6-|біс-(трет- бутоксикарбоніл)аміно|-3-(2-формілфуран-3-іл)-2-(4-метилбензолсульфонілокси)-бензоату (Проміжна сполука 6, 3,9 г) в етанолі (50 мл) і перемішували суміш протягом 15 хвилин. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок розділили між етилацетатом і водою. Органічний шар відділили, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу 6-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(2-гідроксиметилфуран-З-іл)-2-(4- метилбензолсульфонілокси)бензоату (3,82 г) у вигляді білої твердої речовини.

І00312| "Н ЯМР (СОС З») 0: 7,40 (1Н, а), 7,38 (2Н, а), 7,30 (1Н, а), 7,18 (1Н, 49), 7,11 (2Н, а), 6,28 (ІН, а), 4,33 (2Н, 5), 3,82 (ЗН, 5), 2,40 (ЗН, 5), 1,42 (18Н, 5).

Проміжна сполука 6: метилу 6-|біс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-3--2-формілфуран-3-іл)-2-(4- метилбензолсульфонілокси)бензоат

І)

Н ! о й о в ЦІ щу 0-20

Вос 0) о

ІЇ00313| Триєтиламін (0,848 г) додали до перемішаного розчину метилу б-аміно-3-(2- формілфуран-3-іл)-2-гідроксибензоату (Проміжна сполука 7, 1,72 г), 4- метилбензолсульфонілхлориду (1,25 г) і ОМАР (0,804 г) в ДХМ (30 мл), і одержану суміш перемішували протягом 1 години. Суміш розвели водою, а органічний шар відділили, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок розчинили в ацетонітрилі (30 мл) і додали ЮМАР (0,804 г) і ди-трет-бутилдикарбонат (3,16 г). Суміш перемішували протягом 2 годин, потім розвели етилацетатом і водою. Органічний шар відділили, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 10-5095, для одержання метилу 6-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-(2- формілфуран-3-іл)-2-(4-метилбензолсульфонілокси)-бензоату (3,91 г) у вигляді білої пінистої речовини. 00314 "Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,13 (1Н, 4), 7,54 (1Н, аа), 7,38 (1Н, а), 7,31 (2Н, а), 7,23 (ІН, а), 7,05 (2Н, а), 6,75 (1Н, а), 3,94 (ЗН, 5), 2,37 (ЗН, 5), 1,45 (18Н, 5).

Проміжна сполука 7: метилу б-аміно-3-(2-формілфуран-3-іл)-2-гідроксибензоат в)

Н ; о й

НМ он

ШІ

00315) Суміш метилу б-аміно-3-бром-2-гідроксибензоату (одержаного згідно з публікацією

Умапа еї аї, Віосогда Мед Спет І єї, 1 2007, 17, 2817; 1,84 г), 2-формілфуран-3-боронової кислоти пінаколового ефіру (1,99 г), трит-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,218 г), карбонату цезію (7,33 г) і тріс-(дибензиліденацетон)дипаладію (0,343 г) в діоксані (75 мл) і воді (9,4 мл) нагрівали при 65 "С, в атмосфері азоту, протягом 1 години. Після охолодження суміш розвели етилацетатом і водою, а органічний шар відділили, висушили (Ма2504) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 10-50 96, для одержання метилу 6- аміно-3-(2-формілфуран-3-іл)-2-гідроксибензоату (1,72 г) у вигляді жовтої твердої речовини. Цей матеріал використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 8: 7-(2-(2)-3-Діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-4Н- фурої(2,3-сЇхромен-6б-карбонова кислота

М ло р; ві зу

М 6)

Н

Е (6) он (00316) Метил 7-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-4Н-фуод|(2,3- сЇхромен-6-карбоксилат (Проміжна сполука 9, 0,129 г) додали до розчину гідроксиду літію моногідрату (0,42 г) в воді (2 мл) і діоксані (8 мл), і опромінювали суміш в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 1 години. Після охолодження суміш підкислили мурашиною кислотою і випарили до сухого залишку. Залишок розтерли з 1095 метанолу в ДХМ, відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-10 95. Виділений продукт розтерли з етилацетатом, а тверду речовину зібрали фільтрацією і висушили іп масцо для одержання 7-(2- ((2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-4Н-фуро|2,3-с|хромен-6- карбонової кислоти (0,056 г) у вигляді білої твердої речовини.

Ї00317| "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,71 (1Н, а), 7,68 (1Н, 4), 7,38 (1Н, 4), 7,28 (1Н, ад), 7,26-7,19 (2Н, т), 7,02 (1Н, 9), 6,686 (1Н, а), 6,20-6,11 (1Н, т), 5,28 (2Н, 5), 3,79 (2Н, а), 3,12 (4Н, 9), 1,14 (6Н, У. (00318) ЖХМС (Спосіб С), час утримування 3,48 (М.Н) 501.

Проміжна сполука 9: метилу 1-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно|-4Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбоксилат д. ще;

Й р. ві

Зк

М 6)

Н

Е (6) 6)

Ї00319| Суміш метилу 7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-4Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6- карбоксилату (Проміжна сполука 10, 2,04 г), М, М-діетил-М-(2)-1-трибутилстананілпроп-1-ен-3- іл)яаміну (Проміжна сполука 11, 3,4 г), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,246 г), тріс- (дибензиліденацетон)дипаладію (0,0,388 г) в діоксані (35 мл) дегазували і продували аргоном, потім нагрівали при 100 "С протягом 3,5 годин. Після охолодження суміш розвели етилацетатом і відфільтрували Фільтрат промили водою, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю аміаку в метанолі (2 М) ії ДХМ з градієнтом 0-10 96. Продукт розтерли з ефіром, а тверду речовину зібрали фільтрацією для одержання метилу 7-(2-((2)-3-діетиламінопроп-1-ен-1- іл)/-4-фторбензолсульфоніламіно|-4Н-фурої(2,3-сїхромен-б-карбоксилату (1,47 г) у вигляді блідо- помаранчевої твердої речовини.

І00З320| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,06 (1Н, аа), 7,40 (1Н, т), 7,17 (1Н, 4), 7,14-6,98 (2Н, т), 7,0-6,9 (2Н, т), 6,56 (ІН, а), 6,06 (1Н, т), 5,37 (2Н, 5), 3,687 (ЗН, 5), 3,17 (2Н, т), 2,55 (4Н, т), 0,97 (6Н, 1).

Проміжна сполука 10: метилу 7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-4Н-фуро|2,3- сїхромен-6-карбоксилат «о)

Вг о, ві зу

М в); ой

Е (в) о

ІЇ00321| Метил 717-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-4Н-фуро|2,3-сїхромен-6-карбоксилату (Проміжна сполука 3, 2,66 г) розчинили в мурашиній кислоті (50 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Суміш випарили до сухого залишку, а неочищений залишок розділили між етилацетатом і водним розчином карбонату калію (10 95). Органічний шар відділили, висушили (М95О054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок о розчинили в ДХМ (20 мл) і піридині (10 мл) і додали 2-бром-4- фторбензолсульфонілхлорид (1,95 г). Одержану суміш перемішували протягом 3,5 годин, потім випарили до сухого залишку. Залишок розчинили в ДХМ, промили водою і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0- 60 95, для одержання метилу 7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-4Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6- карбоксилату (0,47 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. (003221 "Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,25 (1Н, Бг 5), 8,14 (1Н, аа), 7,40 (2Н, т), 7,16 (2Н, т), 7,12 (1Н, т), 6,55 (1Н, а), 5,36 (2Н, 5), 3,92 (ЗН, 5).

Проміжна сполука 11: М, М-Діетил-М-((2)-1-трибутилстананілпроп-1-ен-3-іл)-амін

М ху вх

І00323| Діеєтиламін (19 мл) додали до розчину ((2)-3-бромпроп-1-еніл)-трибутил-станану (Проміжна сполука 121, 7,52 г) в ТГФ (60 мл) і перемішували суміш протягом З годин. Реакційну суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелевій колонці, яку попередньо промили 2095 триетиламіну в ацетонітрилі. Колонку елюювали сумішшю етилацетату і пентану з градієнтом 0-10 9о для одержання М, М-діетил-М-((2)-1- трибутилстананілпроп-1-ен-З3-іл)аміну (4,75 г) у вигляді помаранчової маслянистої речовини. (003241 "Н ЯМР (СОСІЗ») б: 6,59 (1Н, аю, 5,97 (1Н, аю, 3,08 (2Н, аа), 2,53 (АН, 4), 1,49 (6Н, т), 1,37-1,24 (6Н, т), 1,04 (6Н, ї), 0,92-0,89 (15Н, т).

Проміжна сполука 12: (2)-3-Бромпроп-1-еніл)-трибутилстанан

Вг с

Те

ІЇ00325| Розчин трифенілфосфіну (5,32 г) в ДХМ (60 мл) додали до розчину (2)-3- трибутилстананілпроп-2-ен-1-олу (Проміжна сполука 13, 6,4 г) і тетраброміду вуглецю (9,18 г) в

ДХМ (60 мл) і перемішували суміш протягом 2,5 годин. Суміш упарили до невеликого об'єму і додали пентан. Тверді речовини видалили фільтрацією, а фільтрат випарили до сухого залишку. Додали пентан і знову видалили тверді речовини фільтрацією, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання ((2)-3-бромпроп-1-еніл)-трибутилстанану (12,14 г) у вигляді маслянистої речовини. (00326) "Н ЯМР (СОСІЗ») 6: 6,71 (1Н, аю, 6,11 (1Н, 4), 3,88 (2Н, а), 1,52-1,50 (6Н, т), 1,37-1,27 (6Н, т), 0,99-0,97 (6Н, т), 0,90 (9Н, ).

Проміжна сполука 13: (7)-3-Трибутилстананілпроп-2-ен-1-ол но й ми

І00327| Пропаргіловий спирт (5 мл) додали до розчину алюмогідриду літію (1 М в Т/Ф, 43 мл) в ТГФ (70 мл) при -78"С. Одержану суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Суміш повторно охолодили до -78 "С і додали розчин три-н- бутилолова хлориду (8,32 мл) в діетиловому ефірі (50 мл), і перемішували суміш протягом З годин, поступово нагріваючи до кімнатної температури. Реакційну суміш охолодили до -5 "С і погасили додаванням води і 15 95 водного розчину гідроксиду літію, потім нагріли до кімнатної температури. Додали етилацетат і перемішували суміш протягом 1 години. Суміш відфільтрували через Целіт, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили хроматографією на силікагелевій колонці, яку попередньо промили 20 95 триетиламіном в ацетонітрилі. Колонку елюювали сумішшю етилацетату і пентану з градієнтом 0-10 95 для одержання (72)-3З-трибутилстананіл-проп-2-ен-1-олу (5,06 г) у вигляді прозорої маслянистої речовини. (003281 "Н ЯМР (СОСІ») 6: 6,70 (1Н, аю, 6,08 (1Н, аю, 4,12 (2Н, ав), 1,49 (6Н, т), 1,31 (6Н, т), 0,98-0,84 (15Н, т).

Проміжна сполука 14: метилу цис-(Занв, 96А5)-7-(2-(3-«-піролідин-1-іл)іпропіл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-сїЇхромен-6-карбоксилат щ і

М Ге) оо 0 ух

М о

Н

Е Ге) З

Суміш-цис-енантіомерів (00329) Розчин метилу 7-(2-(2)-3-"піролідин-1-ілупроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 4Н-фуро|2,3-сЇхромен-б-карбоксилату (Проміжна сполука 15, 0,06 г) в ІМ5 (4 мл) і мурашиній кислоті (2 краплини) обробили в атмосфері азоту гідроксидом паладію на вуглеці (10 95, 0,02 г).

Азот замінили воднем і перемішували суміш в атмосфері водню протягом 1 години. Суміш відфільтрували через Целіт, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу цис-(Заноь, 9ЬА5)-7-(2-(3-«(піролідин-1-іліпропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбоксилату (0,06 г), який використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 15: метилу 1-(2-(2)-3-«піролідин-1-ілупроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно|-4Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбоксилат

ФІ хо й

ЗМ

М |)

Н

Е |) 7

І00330| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 9, виходячи з метилу 7-(2- бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-4Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6-карбоксилату (Проміжна сполука 109) ї 1-(2)-З-трибутилстананілаліл)піролідину (Проміжна сполука 16).

Ї00З331| "Н ЯМР (СОзО0) б: 8,02 (1Н, аа), 7,51 (1Н, т), 7,16 (2Н, а), 7,11-7,01 (2Н, т), 6,76 (ІН, 9), 6,69 (ІН, а), 5,93-5,83 (ІН, т), 5,91 (2Н, 5), 3,80 (ЗН, 5), 3,37-3,33 (2Н, т), 2,69 (4Н, т), 1,78 (4Н, т).

Проміжна сполука 16: 1-((2)-З-трибутилстананілаліл)піролідин

Со зпПВиз

ІЇ00332| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 11, виходячи з ((2)-3- бромпроп-1-еніл)-трибутилстанану (Проміжна сполука 12) і піролідину.

Ї003331| "Н ЯМР (СОСІЗ») 6: 6,64 (1Н, аю, 5,96 (1Н, аб, 3,10 (2Н, ад), 2,51 (4Н, т), 1,79-1,78 (АН, т), 1,54-1,45 (6Н, т), 1,36-1,26 (6Н, т), 0,91-0,88 (15Н, Х.

Проміжна сполука 17: метилу цис-(Зане, 9БАБ)-7-(2-(27)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!-1,За, 4,9б-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-сїхромен-6-карбоксилат т н

М Ге) "М о

Н

Е о 9

Суміш-цис-енантіомерів

І00334| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 9, виходячи з метилу цис- (зано, 9ЬА5)-7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3- сїхромен-6-карбоксилату (Проміжна сполука 18) і М, М-діетил-М-((2)-1-трибутилстананілпроп-1- ен-3-іл)-аміну (Проміжна сполука 11), і нагріваючи при 80 "С протягом 2 годин. 00335) ЖХМС (Спосіб А), час утримування 2,25 (М.Н) 519.

Проміжна сполука 18: метилу цис-(Занв5, 9085)-7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)- 1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6-карбоксилат

Н

Ге)

Вк оо

Кай

Її Я М Ге)

Н

Е а З

Суміш-цис-енантіомерів 00336) 2-Бром-4-фторбензолсульфонілхлорид (0,335 г) додали до розчину метилу цис- (Ззан5, 9БА5)-7-аміно-1,3а, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сїхромен-б6-карбоксилату (Проміжна сполука 19, 0,255 г) в ДХМ (4 мл) і піридину (2 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0- 100 95, для одержання метилу цис-(Занв5, 9585)-7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,За, 4 9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбоксилату (0,486 г) у вигляді жовтої смолянистої речовини.

І00337| "Н ЯМР (СОСІз) б: 9,47 (1Н, 5), 8,17 (1Н, т), 7,42 (1Н, ав), 7,12 (1Н, аю, 7,11 (2Н, 5), 4,28 (ІН, т), 4,06 (1Н, аа), 3,96 (1Н, аа), 3,91 (ЗН, 5), 3,82 (2Н, т), 3,41 (ІН, т), 2,45 (1Н, т), 1,84

(ІН, т).

Проміжна сполука 19: метилу цис-(Занв5, 9ЬА5)-7-аміно-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3- сїхромен-6-карбоксилат

Н

Ге) ев;

ШО

Суміш-цис-енантіомерів 00338) Трифтороцтову кислоту (7 мл) додали до розчину метилу цис-(Занві, 905А5)-7-|біс- (трет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сїЇхромен-б-карбоксилату (Проміжна сполука 2, 0,66 г) в ДХМ (15 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок обробили водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували ДХМ, висушили (Мо50О84) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу цис-(Занв, 9085)-7-аміно-1,За, 4,9Б-тетрагідро-2Н- фурої(2,3-сЇхромен-6б-карбоксилату (0,255 г) у вигляді смолянистої речовини.

І00339| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,0 (1Н, аа), 6,31 (1Н, с), 4,932 (1Н, т), 4,01 (2Н, т), 3,88 (ЗН, 5), 3,84 (2Н, т), 3,39 (1Н, т), 2,41 (ІН, т), 1,86 (1Н, т).

Проміжна сполука 20: метилу 1 -(М-(2-((2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фтор- бензолсульфоніл)-М-(метоксикарбоніл)аміно|-1,2-дигідрофуро|2,3-с|хінолін-б-карбоксилат

ВІ я

М

ЗМ -

М М

Е оо 2

І00340| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 9, виходячи з метилу 7-|(М-(2- бром-4-фторбензолсульфоніл)-М-(метоксикарбоніл)аміно|-1,2-дигідро-фурої|2,3-сі|хінолін-б- карбоксилату (Проміжна сполука 21) і М, М-діетил-((2)-1-трибутилстананілпроп-1-ен-3-іл)аміну (Проміжна сполука 11), і нагріваючи при 60 "С протягом 1 години.

І00341| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,72 (1Н, 5), 8,32 (1Н, аа), 7,76 (1Н, а), 7,62 (1Н, 49), 7,22-7,08 (ЗН, т), 6,03 (1Н, т), 4,687 (2Н, 1), 3,93 (ЗН, 5), 3,62 (ЗН, 5), 3,56 (2Н, У, 3,20 (2Н, т), 2,52 (4Н, т), 0,97 (6Н, У.

Проміжна сполука 21: метилу 7-ІМ-(2-бром-4-фторбензолсульфоніл)-М- (метоксикарбоніл)аміно!|-1,2-дигідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбоксилат с в);

Ко

Зх - лора

Е оо т

ІЇ00342| Розчин метилу 7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,2-дигідро-фуро|2,3- сІхінолін-6-карбоксилату (Проміжна сполука 22, 0,29 г) в ТГФ (5 мл) повільно додали до суспензії гідриду натрію (40 95 дисперсія в маслі, 0,048 г) в ТГФ (15 мл). Після завершення виділення водню додали метилхлорформіат (0,147 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розвели етилацетатом, промили насиченим розчином бікарбонату натрію, висушили (М950О84) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, і залишок розтерли з сумішшю ефіру і циклогексану (111), а тверду речовину зібрали фільтрацією для одержання метилу 7-ІМ-(2-бром-4-фторбензолсульфоніл)-М- (метоксикарбоніл)аміно!|-1,2-дигідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (0,3 г) у вигляді блідо- помаранчевої твердої речовини. 003431) "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,73 (1Н, 5), 8,48 (1Н, ас), 7,76 (2Н, 5), 7,51 (1Н, ав), 7,25 (1Н, т), 4,86 (2Н, У), 4,01 (ЗН, 5), 3,66 (ЗН, 5), 3,56 (2Н, ї).

Проміжна сполука 22: метилу 7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,2-дигідро-фуро|2,3- сі|хінолін-6-карбоксилат с в); в оо

Зх -

М М уод

Е о 7

І00344| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 18, виходячи з метилу 7- аміно-1,2-дигідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (Проміжна сполука 23) і 2-бром-4- фторбензолсульфонілхлориду, і перемішуючи при кімнатній температурі протягом З днів.

І00345| "Н ЯМР (СОСІз) б: 8,60 (1Н, 5), 8,07 (1Н, аа), 7,84 (1Н, а), 7,62 (1Н, а), 7,43 (1Н, ад), 7,06 (1Н, т), 4,79 (2Н, У, 4,02 (ЗН, 5), 3,48 (2Н, У.

Проміжна сполука 23: метилу 7-аміно-1,2-дигідрофуро|2,3-сІхінолін-б-карбоксилат ) й - дові її (00346) Розчин метилу 7-амінофуро|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (Проміжна сполука 24, 1,13 г) в суміші діоксану (5 мл) і оцтової кислоти (5 мл) обробили в атмосфері азоту гідроксидом паладію на вуглеці (10 95, 0,1 г). Азот замінили воднем і перемішували суміш в атмосфері водню протягом 24 годин. Суміш розвели етилацетатом і відфільтрували через Целіт, а фільтрат промили 1 М водним розчином гідроксиду натрію, висушили (Мо95О4) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і етилацетату з градієнтом 0-10 95. Виділений продукт розтерли з сумішшю ефіру і циклогексану, а тверду речовину зібрали фільтрацією для одержання метилу 7-аміно- 1,2-дигідрофуро|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (0,666 г) у вигляді жовтої твердої речовини.

І00347| "Н ЯМР (СОСІЗ»з) 6: 8,56 (1Н, 5), 7,51 (1Н, 4), 6,95 (1Н, 4), 5,16 (2Н, Бг 5), 4,74 (2Н, У, 4,05 (ЗН, 5), 3,46 (2Н, 1).

Проміжна сполука 24: метилу 7-амінофуро|2,3-сі|хінолін-6-карбоксилат ) й - дові її

Ї00348| Суміш метилу 3-бром-2,6-диамінобензоату (Проміжна сполука 25, 1,34 г), 2- формілфуран-З-боронової кислоти пінаколового ефіру (1,46 г), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,305 г), карбонату цезію (5,15 г) і тріс-(дибензиліденацетон)дипаладію (0,49 г) в суміші діоксану (80 мл) і води (30 мл) дегазували і продули аргоном, потім нагрівали при 60 С протягом 1 години. Після охолодження суміш відфільтрували через Целіт, а осад на фільтрі ретельно промили етилацетатом. Фільтрат промили водою, висушили (Мо509084) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-100 9о, для одержання метилу 7-амінофуро|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (1,13 г) у вигляді коричневої смолянистої речовини.

І00349| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,11 (1Н, 5), 7,95 (ІН, а), 7,82 (1Н, 49), 7,14 (1Н, аа), 7,05 (1Н, 9), 5,05 (ОН, Бі 5), 4,08 (ЗН, 5).

Проміжна сполука 25: метилу З-бром-2,6-диамінобензоат

Ве «С в) |)

ІЇ00350| Порошок заліза (4,07 г) повільно додали при перемішуванні і охолодженні до розчину метилу 6б-аміно-3-бром-2-нітробензоату (одержаного згідно з публікацією Вгоск еї аї,

Теїгапеайгоп, 1963, 19, 1911; 2,0 г) в суміші абсолютного етанолу (49 мл), оцтової кислоти (5 мл), мурашиної кислоти (0,7 мл) і води (15 мл). Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розвели ДХМ і водою (1:1), потім відфільтрували через Целіт. Шари розділили, і водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промили 1 М водним розчином гідроксиду натрію, висушили (Мд9д5О4) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок розтерли з ефіром і циклогексаном (1:1), і зібрали тверду речовину фільтрацією для одержання метилу 3-бром-2,6- диамінобензоату (1,34 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.

Ї003511| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,21 (1Н, 49), 6,11 (2Н, Бг 5), 5,88 (1Н, а), 5,46 (2Н, Ьг 5), 3,93 (ЗН, 5).

Проміжна сполука 26: метилу 7-(бензолсульфоніламіно)-1,2-дигідроІфуро|2,3-с|хінолін-6- карбоксилат с в); п 5 -

М М

С її

І00352| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 18, виходячи з метилу 7- аміно-1,2-дигідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (Проміжна сполука 23) і бензолсульфонілхлориду, і перемішуючи при кімнатній температурі протягом ночі.

Ї003531| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,59 (1Н, 5), 7,94 (1Н, а), 7,70 (1Н, а), 7,50 (1Н, т), 7,40 (2Н, У), 7,21 (2Н, т), 4,81 (2Н, У, 3,75 (ЗН, 5), 3,51 (2Н, 1).

Проміжна сполука 27: метилу цис-(Зано5, 90685)-5-ацетил- 7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)- 4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,2,За, 4,5,9р-гексагідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбоксилат

З нитЬ

М ши р ка ї М

Е а7лсо Її"

Суміш цис-енантіомерів

І00354| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 9, виходячи з метилу цис- (зано, 9ЬА5)-5-ацетил-7-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,2,3а, 4,5,9р- гексагідрофуро|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (Проміжна сполука 28), і нагріваючи при 80" протягом 2 годин.

І(00355)| ЖХМС (Спосіб В), час утримування 2,29 (М--Н) 560.

Проміжна сполука 28: метилу цис-(Ззанз, 9ЬА5)-5-ацетил-7-(2-бром-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,2,За, 4,5,9р-гексагідрофуро|2,3-с|хінолін-б6-карбоксилат й о

Ве о, два

Е ота 7

Ге)

Суміш цис-енантіомерів 00356) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 18, виходячи з метилу цис- (зано, 9рАБ5)-5-ацетил-7-аміно-1,2,3а, 4,5,90-гексагідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (Проміжна сполука 29) і 2-бром-4-фторбензолсульфонілхлориду.

Ї00357| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,51 (1Н, Бг 5), 8,16 (1Н, т), 7,42 (1Н, аа), 7,34 (1Н, а), 7,18 (ІН, а), 7,12 (1Н, аю, 4,46 (1Н, а), 3,84 (2Н, т), 3,81 (ЗН, 5), 3,67 (1Н, т), 3,49 (1Н, т), 3,38-3,19 (1Н, т), 2,41-2,30 (1Н, т), 2,25 (ЗН, 5), 1,57 (1Н, т).

Проміжна сполука 29: метилу цис-(Занв5, 9БА5)-5-ацетил-7/-аміно-1,2,За, 4,5,9р- гексагідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбоксилат

Н '

Ге)

На М олса Ї"

Суміш цис-енантіомерів 00358) Концентровану сірчану кислоту (5 крапель) додали до розчину метилу цис-(Занз, 9ЬА5Б)-5-ацетил-7-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1,2,3а, 4,5,9р-гексгідрофурої|2,3-с|хінолін-6- карбоксилату (Проміжна сполука 30, 0,15 г) в метанолі (5 мл) і перемішували, і нагрівали розчин з дефлегматором протягом 48 годин. Після охолодження суміш упарили до невеликого об'єму, а залишок розчинили в етилацетаті і обережно промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відфільтрували через фазовий розділювач, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу цис-(Занв, 9585)-5-ацетил-7-аміно-1,2,3а, 4,5,965- гексагідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбоксилату (0,09 г) у вигляді коричневої смолянистої речовини. 003591 "Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,04 (1Н, а), 6,53 (1Н, 4), 4,97 (2Н, бг 5), 4,47 (ІН, т), 3,90 (2Н, т), 3,79 (ЗН, 5), 3,67 (ІН, т), 3,45 (1Н, т), 3,30 (ІН, т), 2,4-2,32 (1Н, т), 2,27 (ЗН, 5), 1,68-1,54 (ІН, т).

Проміжна сполука 30: метилу цис-(Зано, 9БА5)-5-ацетил-7-(2,2-диметилпропіоніламіно)- 1,2,За, 4,5,9р-гексагідрофурої|2,3-сІхінолін-б-карбоксилат

Н

8) (9) ато 7 а

Суміш цис-енантіомерів

ІООЗ3б60О| Гідрид натрію (6095 дисперсія в маслі, 0,02 г) додали до розчину метилу 2- ацетиламіно-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-Іцис-(285, ЗА5)-2- (метансульфонілоксиметил)тетрагідрофуран-3-іл|рсензоату (Проміжна сполука 31, 0,166 г) в ТГФ (З мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Додали насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагували суміш ДХМ, висушили (Мо95054) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу цис-(Занов, 90685)-5-ацетил-7-(2,2- диметилпропіоніламіно)-1,2,3а, 4,5,96-гексагідрофурої|2,3-с|хінолін-бЄ-карбоксилату (0,15 г) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. 003611 "Н ЯМР (СОСІ») б: 9,92 (1Н, 5), 8,29 (1Н, 4), 7,30 (1Н, 9), 4,51 (1Н, а), 3,82 (ЗН, 5), 3,75 (2Н, т), 3,69 (1Н, т), 3,56 (1Н, т), 3,37-3,27 (1Н, рі т), 2,44-2,34 (1Н, Бг т), 2,29 (ЗН, 5), 1,68- 1,58 (1Н, Бг т), 1,29 (9Н, 5).

Проміжна сполука 31: метилу 2-ацетиламіно-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-(цис-(285,

З3В85)-2-(метансульфонілоксиметил)тетрагідрофуран-З-іл|рензоат

Н

Ге) 9) т сі ато Ї" во

Суміш цис-енантіомерів (00362| Метансульфонілхлорид (0,042 мл) додали до суміші метилу 2-ацетиламіно-6-(2,2- диметилпропіоніламіно)-3-Іцис-(285, ЗА5)-2-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-3-іл|рсензоату (Проміжна сполука 32, 0,14 г) і триетиламіну (0,15 мл) в ДХМ (5 мл) і перемішували одержану суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш промили 1 М хлороводневою кислотою, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу 2-ацетиламіно-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-ІциСс-(285, ЗА5)-2- (метансульфонілоксиметил)тетрагідрофуран-З-іл|бензоату (0,166 г) у вигляді смолянистої речовини.

(00363) ЖХМС (Спосіб В), час утримування 2,57 (М--Ма) 493.

Проміжна сполука 32: метилу 2-ацетиламіно-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-(цис-(285,

ЗА5)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-іл|бензоат

Н

Ге)

Ге; я лев, ї М (9 З Ї"

Суміш цис-енантіомерів (003641) Розчин метилу 2-ацетиламіно-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-(2- гідроксиметилфуран-3-іл)бензоату (Проміжна сполука 38, 0,2) в діоксані (4 мл) і оцтовій кислоті (1 мл) обробили в атмосфері азоту гідроксидом паладію на вуглеці (10 95, 0,03 г). Азот замінили воднем і перемішували суміш в атмосфері водню протягом ночі. Суміш відфільтрували через

Целіт, а осад на фільтрі ретельно промили етилацетатом. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і етилацетату з градієнтом 0-1095о, для одержання метилу 2-ацетиламіно-6-(2,2- диметилпропіоніламіно)-3-Іцис-(285, ЗА5)-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-іл|бензоату (0,14 г) у вигляді білої твердої речовини.

Ї003651| "Н ЯМР (СОСІз) 6: 9,70 (1Н, Бг 5), 8,29 (1Н, 4), 8,25 (1Н, бг 5), 7,36 (1Н, 4), 4,22 (1Н, т), 4,10 (ІН, т), 3,91 (ІН, т), 3,90 (ЗН, 5), 3,64 (2Н, т), 3,24 (1Н, т), 2,41 (ІН, т), 2,16 (ЗН, 5), 211 (ІН, т), 1,30 (ОН, 5).

Проміжна сполука 33: метилу 2-ацетиламіно-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)-3-(2- гідроксиметилфуран-3-іл)бензоат (6) о у ок я Нн он

М М

(6) (6) Її"

І00366| Тетрабутиламонію фторид (1 М розчин в ТГФ, 1,1 мл) додали до перемішаного, охолодженого розчину метилу 2-ацетиламіно-3-(2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)- фуран-3-іл|-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)бензоату (Проміжна сполука 34, 0,43 г) в ТГФ (10 мл) при 0 "С і перемішували суміш при 0 "С протягом 40 хвилин, потім випарили до сухого залишку.

Залишок розділили між етилацетатом і водою, а органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і етилацетату з градієнтом 0-296, для одержання метилу 2-ацетиламіно-6-(-2,2-диметилпропіоніламіно)-3-(2- гідроксиметилфуран-3-іл)бензоату (0,2 г) у вигляді смолянистої речовини.

І00367| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,95 (1Н, Бг 5), 8,36 (ІН, а), 8,00 (1Н, Брг 5), 7,46 (1Н, 5), 7,36 (1Н, а), 6,32 (1Н, 5), 4,54 (2Н, а), 3,90 (ЗН, 5), 2,45 (1Н, У), 1,99 (ЗН, 5), 1,32 (9Н, 5).

Проміжна сполука 34: метилу 2-ацетиламіно-3-(2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)- фуран-3-іл|-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)бензоат с (Ф) ук

Н ох (в) (6) Її" (00368) Ацетилхлорид (0,09 мл) додали до перемішаного розчину метилу 2 -аміно-3-(2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)фуран-3-іл|-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)-бензоату (Проміжна сполука 35, 0,47 г) в ДХМ (5 мл) і піридині (0,16 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розвели ДХМ і промили водою і насиченим сольовим розчином, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану

З градієнтом 20-50 905, для одержання метилу 2-ацетиламіно-3-(2-(трет-

бутилдиметилсиланілоксиметил)-фуран-3-іл|-6-(2,2-диметилпропіоніламіно)бензоату (0,442 г) у вигляді безбарвної пінистої речовини. 003691 "Н ЯМР (СОСІЗ»з) 6: 10,08 (1Н, бг 5), 8,34 (1Н, 9), 8,15 (1Н, Бг 5), 7,46 (1Н, 5), 7,36 (1Н, 9), 6,932 (1Н, 5), 4,51 (2Н, 5), 3,93 (ЗН, 5), 1,98 (ЗН, 5), 1,32 (9Н, 5), 0,93 (9Н, 5), 0,13 (6Н, 5).

Проміжна сполука 35: метилу 2-аміно-3-(2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)фуран-3- іл|-"6-(2,2-диметилпропіоніламіно)-бензоат «ще; о М ох

М МН,

ШИ

00370) Півалоїлхлорид (0,353 г) додали до перемішаної, охолодженої суміші метилу 2,6- диаміно-3-(2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)фуран-З-іл|рензоату (Проміжна сполука 36, 1,0 г) і бікарбонату натрію (0,268 г) в етилацетаті (20 мл) і воді (7 мл) при 0 "С. Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 1,5 годин. Додали додаткову кількість півалоїлхлориду (0,048 г) і перемішували суміш протягом 1 години. Додали етилацетат і розділили шари. Органічний шар промили водним розчином бікарбонату натрію, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 5- 2095, для одержання метилу 2-аміно-3-(2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)фуран-З-іл|-6- (2,2-диметилпропіоніламіно)бензоату (0,744 г) у вигляді маслянистої речовини. 003711 "Н ЯМР (СОСІз) 6: 10,81 (1Н, Бк 5), 7,97 (1Н, 49), 7,48 (1Н, 5), 7,18 (1Н, 9), 6,41 (1Н, 5), 5,67 (2Н, 5), 4,51 (2Н, 5), 3,98 (ЗН, 5), 1,33 (9Н, 5), 0,87 (9Н, 5), 0,05 (6Н, 5).

Проміжна сполука 36: метилу 2,6-диаміно-3-(2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)- фуран-3-іл|бензоат лев ук раї ох нм МН,

ШІ

І00372| Суміш метилу 3-бром-2,6-диамінобензоату (Проміжна сполука 25, 2,6 г), 2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)фуран-З-боронової кислоти (Проміжна сполука 37, 3,5 г), карбонату цезію (11,35 г), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,334 г) і тріс- (дибензиліденацетон)дипаладію (0,529 г) в діоксані (72 мл) і воді (18 мл) дегазували і продули аргоном, потім нагрівали при 70 "С протягом 75 хвилин. Після охолодження додали етилаеєтат і воду і відфільтрували суміш через Целіт. Фільтрат відділили, а органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 5-20 95, для одержання метилу 2,6-диаміно-3-(2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)фуран-З-іл|дензоату (2,39 г) у вигляді в'язкої маслянистої речовини, яку використовували без подальшого визначення характеристик.

Проміжна сполука 37: 2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)фуран-3-боронова кислота

І ві он ох

І00373| н-Бутиллітій (2,5 М в гексані, 11,25 мл) повільно додали до перемішаного, охолодженого розчину 3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)/фурану (Проміжна сполука 38, 7,5 г) в сухому ефірі(150 мл), підтримуючи температуру нижче -70 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 2,5 годин. Додали три-ізопропілборат (6,75 г) і залишили суміш нагріватись до кімнатної температури, і перемішували протягом 1,75 години. Додали етилацетат і водний розчин хлориду амонію і розділили шари. Органічний шар промили водним розчином хлориду амонію, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану З градієнтом 10-35 95, для одержання 2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)фуран-З-боронової кислоти (3,6 г), яку використовували без подальшого визначення характеристик.

Проміжна сполука 38: 3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметилуфуран пане: і ох

І00374| трет-Бутилдиметилсиланілтрифлат (17,13 г) повільно додали до перемішаного, охолодженого розчину 3-бром-2-гідроксиметилфурану (Проміжна сполука 39, 10,1 г) в ДХМ (160 мл) і піридині (9,57 г), підтримуючи температуру при 0 "С. Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Суміш промили водним розчином лимонної кислоти, насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання З-бром-2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)фурану (17,1 г).

І003751| "Н ЯМР (СОСІз) 6: 7,35 (1Н, 4), 6,38 (1Н, а), 4,65 (2Н, 5), 0,90 (9Н, 5), 0,09 (6Н, 5).

Проміжна сполука 39: 3-Бром-2-гідроксиметилфуран в) й он 00376) Боргідрид натрію (1,14 г) повільно додали до перемішаного, охолодженого розчину

З-бром-2-формілфурану (5 г) в суміші ТГФф (50 мл) і метанолу (25 мл), підтримуючи температуру біля 0 С. Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок розділили між етилацетатом і водою.

Водний шар екстрагували етилацетатом, а об'єднані органічні шари промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 3-бром-2-гідроксиметилфурану (5,31 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

Ї00377| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,37 (1Н, 4), 6,42 (ІН, 4), 4,65 (2Н, 9), 1,71 (ІН, 0.

Проміжна сполука 40: метилу (чТакв5, 7Б55к)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат

М й р. о

ЗУ

М (в)

Н

Е (в) (в)

ІЇ00378| Розчин метилу (чТакз5, 7Б5К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропіІсЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 41, 0,208 г) ії М, М-діетил-М- ((2)-1-трибутилстананілпроп-1-ен-3-ілу-аміну (Проміжна сполука 11, 0,367 г) в діоксані (5 мл) і

ДМСО (0,5 мл) дегазували і продули азотом. Додали тріс-(дибензиліденацетон)-дипаладій (0,021 г) і три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат (0,013 г) і знову дегазували суміш, і продули аргоном. Одержану суміш нагрівали при 95 "С протягом 45 хвилин. Після охолодження суміш розділили між етилацетатом і водою, а органічний шар висушили (М9504) і відфільтрували.

Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-12 95, для одержання метилу (Такз, 765К)-5-(2-(2)-3- діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1 та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (0,188 г) у вигляді жовто-коричневої маслянистої речовини. 003791 "Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,06 (1Н, аа), 7,16 (1Н, а), 7,09-7,03 (2Н, т), 6,94 (1Н, 49), 6,86 (1Н, а), 6,10-6,02 (1Н, т), 4,933 (1Н, а), 3,84 (ЗН, 5), 3,78 (1Н, а), 3,13 (2Н, Буг, а), 2,54 (АН, б, а), 1,88 40. (1Н, т), 1,71 (ІН, т), 1,03-0,92 (ВН, т).

Проміжна сполука 41: метилу (Так5, 765К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат

М о

Н

Е (в; ?

ЇО0О380| Метил (так5, 7р5К)-5-аміно-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбоксилат (Проміжна сполука 42, 0,120 г) суспендували в ДХМ (5 мл). Додали піридин (0,885 мл) ї 2-бром-4-фторбензолсульфонілхлорид (0,180 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім концентрували іп масио. Залишок розчинили в етилацетаті і промили 0,5 М водним розчином хлороводневої кислоти, висушили (М959054) і відфільтрували.

Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 5-10 96, для одержання метилу (1акз, 7658)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа(сІхромен-4- карбоксилату (0,208 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

І00З3811| "Н ЯМР (СОСІз») б: 9,31 (1Н, Бг, 5), 8,14 (1Н, аа), 7,41 (1Н, аа), 7,17 (1Н, а), 7,11 «ан, аа), 7,06 (1Н, а), 4,34 (1Н, аа), 3,90 (ЗН, 5), 3,80 (1Н, ад), 1,94-1,85 (1Н, т), 1,75-1,67 (1Н, т), 1,01 (2Н, т).

Проміжна сполука 42: метилу пПакз, тЬБК)-5-аміно-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат

ШИ

(0о3821 Метил (акз, ТтЬ5К)-5-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат (Проміжна сполука 43, 0,310 г) суспендували в метанолі (7,5 мл) і додали концентровану сірчану кислоту (4 краплини). Реакційну суміш нагрівали з дефлегматором, в атмосфері азоту, протягом 36 годин. Додали ще 2 краплини концентрованої сірчаної кислоти і продовжували нагрівання ще 24 години. Після охолодження суміш концентрували іп масио, а залишок розділили між етилацетатом і насиченим водним розчином карбонату калію. Водний шар екстрагували етилацетатом, а об'єднані органічні шари висушили (Ма25054) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 5- 20 96, для одержання метилу (Такз, 7р5К)-5-аміно-1 1а, 2, 7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбоксилату (0,120 г) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.

І003831| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,06 (1Н, 4), 6,26 (ІН, а), 4,33 (1Н, 4), 3,87 (ЗН, 5), 3,85 (1Н, а), 1,83 (ІН, юю), 1,64 (1Н, т), 0,99-0,89 (2Н, т).

Проміжна сполука 42А: метилу Пак, 765)-5-аміно-1 а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат її

ІЇ00384| Зразок з проміжної сполуки 42 піддали хіральному розділенню за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (НРХ) з використанням колонки Гих С-3, 50 мм х 250 мм, розмір частинок 5 мікрон. Елюювали 5 9о метанолу (10,1 90 діетиламіну) в СО2.

Абсолютну конфігурацію Проміжної сполуки 42А подтвердили перетворенням зразка

Прикладу 12 і порівняннм аналітичною хіральною ВЕРХ.

Проміжна сполука 43: метилу (чІак5, 7Б5К)-5-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1,та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат о и хо

Н ї

ІЇ00385| Метил (Так5, 7Б5К)-1,1-дибром-5-аміно-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат (Проміжна сполука 44, 1,13 г) суспендували в етанолі (30 мл). Додали цинковий пил (1,17 г), а потім хлорид амонію (1,31 г), і нагрівали реакційну суміш з дефлегматором, в атмосфері азоту, протягом 6 годин. Після охолодження тверду речовину відфільтрували і промили етилацетатом. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ефіру і циклогексану, з градієнтом 5-12,5 95, для одержання метилу (Такз, 705К)-5-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,310 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. 00386) "Н ЯМР (СОСІз») 0: 9,72 (1Н, Бг, 5), 7,98 (1Н, 4), 7,30 (1Н, а), 4,36 (1Н, ад), 3,91 (ЗН, 5), 3,84 (1Н, аа), 1,95 (1Н, 14), 1,73 (1Н, т), 1,28 (9Н, 5), 1,03 (2Н, т).

Проміжна сполука 44: метилу (Такз, 7р5К)-1,1-дибром-5-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат в ) Вг вк о

Н

(в) (в)

І00387| Метил 7-(2,2-диметилпропіоніламіно)-2Н-хромен-8-карбоксилат (Проміжна сполука 45, 2,372 г) і бензил-триетиламонію хлорид (0,373 г) суспендували в бромоформі (6,45 мл) і по краплині додали водний розчин гідроксиду натрію (50 95, 3,64 мл). Одержану чорну суспензію нагрівали до 60 "С протягом 2 годин. Після охолодження суміш розділили між водою і етилацетатом. Утворену емульсію відфільтрували через шар Целіту і декантували органічний шар. Водний шар повторно екстрагували етилацетатом, а об'єднані органічні шари висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 2,5- 1595, для одержання метилу 1,1-дибром-5-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1,1а, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (1,557 г) у вигляді сірувато-білої твердої речовини. 003881 "Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,89 (1Н, Бг, 5), 8,13 (ІН, а), 7,43 (1Н, 4), 4,47 (1Н, аа), 4,32 (1Н, да), 3,91 (ЗН, 5), 2,89 (ІН, ад), 2,45 (1Н, ааа), 1,30 (9Н, 5).

Проміжна сполука 45: метилу 7-(2,2-диметилпропіоніламіно)-2Н-хромен-8-карбоксилат о сх

М (в) ик ) (в) (в) (0оз89) Розчин метилу 2-(2,2-диметилпропіоніламіно)-6-(проп-2-інилокси)бензоату (Проміжна сполука 46, 4,74 г) і адукту (бісс(трифторметансульфоніл)імідат|- (трифенілфосфін)золота і толуолу (2:1) (0,060 г) в толуолі (70 мл) нагрівали до 85 "С, в атмосфері азоту протягом З годин. Після охолодження суміш концентрували іп масцио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-20 956, для одержання метилу 7-(2,2-диметилпропіоніламіно)-2Н-хромен-8- карбоксилату (3,59 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

І00390| "Н ЯМР (СОСІ») 6: 10,02 (1Н, Бг, 5), 8,05 (1Н, а), 7,05 (1Н, а), 6,39 (1Н, ааа), 5,76 (1Н, а, 4,83 (2Н, аа), 3,93 (ЗН, 5), 1,30 (9Н, 5).

Проміжна сполука 46: метилу 2-(2,2-диметилпропіоніламіно)-6-(проп-2-інилокси)бензоат о і й ГГ ак о

Н т

І00391| Суміш метилу 2-(2,2-диметилпропіоніламіно)-6-гідроксибензоату (Проміжна сполука 47, 4,57 г), пропаргілброміду (80 95 розчин в толуолі, 2,03 мл) і карбонату калію (3,74 г) в ацетоні (35 мл) нагрівали з дефлегматором протягом 8 годин. Після охолодження суміш відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 5-20 9о, для одержання метилу 2-(2,2-диметилпропіоніламіно)-6-(проп-2-інилокси)бензоату (4,74 г) у вигляді маслянистої речовини, яка при стоянні кристалізувалась з утворенням білої твердої речовини. 003921 "Н ЯМР (СОСІЗ») 56: 9,89 (1Н, рбг, 5), 8,16 (1Н, аа), 7,41 (1Н, 9, 6,83 (1Н, аа), 4,74 (2Н, 9), 103,95 (ЗН, 5), 2,53 (1Н, У, 1,91 (9Н, 5).

Проміжна сполука 47: метилу 2-(2,2-диметилпропіоніламіно)-6-гідроксибензоат (6) у В "он

Н

ШИ

00393) Триметилацетилхлорид (3,69 г) додали до суміші метилу 2-аміно-6-гідроксибензоату (одержаний згідно з публікацією Сотевз5 єї аії, 052004 0167128, 3,99 г) і бікарбонату натрію (2,57 г) в етилацетаті (77 мл) і воді (18 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додали додаткову кількість триметилацетилхлориду (1,85 г) і перемішували суміш протягом 1 години. Додали додаткову кількість триметилацетилхлориду (0,920 г) і перемішували суміш протягом 30 хвилин. Суміш розвели етилацетатом, шари розділили, а органічний шар відділили, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 5-25 96, для одержання метилу 2-(2,2-диметилпропіоніламіно)-6- гідроксибензоату (5,79 г) у вигляді білої твердої речовини. 003941 "Н ЯМР (СОСІЗ»з) 6: 10,32 (1Н, бг, 5), 8,22 (1Н, ав), 7,41 (1Н, 9, 6,71 (1Н, аа), 4,08 (ЗН, 5), 1,33 (9Н, 5).

Проміжна сполука 48: метилу (чТакв5, 7Б55к)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно|-7Б-метил-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат

М р. о 5

М 6)

Н

Е |в) 7

ІЇ00395| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 40, виходячи з метилу (тан, 7658)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-7р-метил-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 49) і М, М-діетил-М-((2)-1- трибутилстананілпроп-1-ен-3-іл)-аміну (Проміжна сполука 11).

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 8,07 (1Н, аа), 7,28 (1Н, а), 7,05 (2Н, т), 6,95 (1Н, а), 6,88 (ІН, а), 6,06 (1Н, т), 4,28 (1Н, а), 3,85 (ЗН, 5), 3,83 (1Н, а), 3.14 (2Н, рг а), 2.53 (4Н, а), 1.41 (ЗН, 5), 1.12 (ІН, т), 1.07 (ІН, У), 0.93 (6Н, У), 0.84 (1Н, аа).

Проміжна сполука 49: метилу (1ак5, 7Б6Б5Е)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-7р- метил-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилат

М в);

Н

Е о 7

ІЇ00396| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 41, виходячи з метилу (тан, 76Ь58)-5-аміно-7р-метил-1 а, 2,1р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 50) і 2-бром-4-фторбензолсульфонілхлориду.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 9,18 (1Н, бг 5), 8,14 (1Н, ач), 7,41 (1Н, аа), 7,29 (1Н, а), 7,11 (1Н, т), 7,08 (ІН, 9), 4,28 (ІН, 4), 3,89 (ЗН, 5), 3,84 (1Н, й), 1,44 (1Н, т), 1,42 (ЗН, 5), 1,10 (1Н, У, 0,83 (1Н, ад).

Проміжна сполука 50: метилу (авнзо, 7Ь58)-5-аміно-7р-метил-1 а, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат її

І00397| Трифтороцтову кислоту (4 мл) додали до розчину метилу (Такз, 7Б5К)-5-(трет- бутоксикарбоніламіно)-7р-метил-1,1а, 2,71р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 51, 0,6 г) в дихлорметані (4 мл), і отриманий темний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчин випарили до сухого залишку, а залишок розділили між водою і етилацетатом, і обробили невеликою кількістю твердого бікарбонату натрію до рН водного шару»7. Шари розділили, а водний шар екстрагували етилацетатом.

Об'єднані органічні шари промили водою, висушили (М9504) і відфільтрували. фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу (Такз, 7рек)-5-аміно-7р-метил-1 Та, 2,7Б- тетрагідроциклопропа-І|сІЇхромен-4-карбоксилату (0,402 г) у вигляді червоно-помаранчової твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,20 (1Н, 9), 6,30 (1Н, 49), 4,27 (1Н, а), 3,90 (1Н, 4), 3,88 (ЗН, 5), 1,42 (ЗН, 5), 1,37 (ІН, т), 1,06 (1Н, У, 0,78 (1Н, аа).

Проміжна сполука 51: метилу (Такз, 7р5зкК)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-7рБ-метил-1 а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбоксилат рі ом (6)

Н

ШІ

І00398| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 43, виходячи з метилу (тан, 7Ь58)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-1,1-дибром-7р-метил-1 а, 2,716- тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 52).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,27 (1Н, рг 5), 7,72 (1Н, а), 7,38 (1Н, а), 4,29 (ІН, а), 3,91 (ЗН, 5), 3,88 (ІН, 9), 1,50 (ОН, 5), 1,46 (ЗН, 5), 1,44 (1Н, т), 1,13 (ІН, У), 0,84 (1Н, да).

Проміжна сполука 52: метилу (1акз, 7Б6Б52)-1,1-дибром-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-7р- метил-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбоксилат в

Вг з. То ом (6)

Н

Її

І00399| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 44, виходячи з метилу 4- метил-7-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2Н-хромен-8-карбоксилату (Проміжна сполука 53).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,55 (1Н, Бг 5), 7,87 (1Н, а), 7,42 (1Н, 9), 4,75 (1Н, аа), 4,13 (1Н, ад), 3,92 (ЗН, 5), 2,05 (1ТН, ад), 1,79 (ЗН, 5), 1,50 (9Н, 5).

Проміжна сполука 53: метилу 4-метил-7-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2Н-хромен-8- карбоксилат о ва 0)

Н т 00400) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 45, виходячи з метилу 2-І|біс- (трет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-(бут-2-инілокси)бензоату (Проміжна сполука 54).

І"Н ЯМР (СОСІз») 6: 8,66 (1Н, Бг 5), 7,77 (1Н, а), 7,18 (1Н, аа), 5,53 (1Н, т), 4,73 (2Н, т), 3,93 (ЗН, 5), 1,99 (ЗН, 49), 1,51 (9Н, 5).

Проміжна сполука 54: метилу 2-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-(бут-2-инілокси)бензоат о о

І) ї оо

І00401| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 46, виходячи з метилу 2-|біс- (трет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-гідроксибензоату (Проміжна сполука 55) і 1-бромбут-2-ину.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,36 (1Н, 9, 7,08 (1Н, аа), 6,82 (1Н, ав), 4,70 (2Н, а), 3,84 (ЗН, 5), 1,84 (ЗН,

У), 1,39 (18Н, 5).

Проміжна сполука 55: метилу 2-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-б-гідроксибензоат » в) М он в) - оче

Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 4, виходячи з метилу 2-|біс-(трет- бутоксикарбоніл)аміно|-6-(4-метилбензолсульфонілокси)бензоату (Проміжна сполука 56).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,17 (1Н, 5), 7,40 (ІН, 9, 6,99 (1Н, ад), 6,69 (1Н, ав), 3,92 (ЗН, 5), 1,37 (18Н, 5).

Проміжна сполука 56: метилу 2-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-6-(4- метилбензолсульфонілокси)-бензоат 0) зд 2 з

З званої

І)

ХК о

І00402| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 6, виходячи з метилу 2- аміно-6-гідроксибензоату (одержаний згідно з публікацією Сотебз5 еї аі, 052004 0167128).

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,72 (2Н, 4), 7,40 (ІН, 9, 7,31 (2Н, а), 7,22 ИН, ад), 7,11 (1Н, аа), 3,71 (ЗН, 5), 2,44 (ЗН, 5), 1,33 (18Н, 5).

Проміжна сполука 57: Цис-(Занв5, 9БА5)-7--2-фторбензолсульфоніламіно)-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6-карбонова кислота

Іо,

ЕЕ оо й су а

Н оттан

Суміш цис-енантіомерів

ЇО0403| Суміш гідроксиду літію (0,5 г) і метилу цис-(Зан5, 9БА5)-7-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,3а, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сїЇхромен-б-карбоксилату

(Проміжна сполука 58, 0,217 г) в суміші діоксану (13 мл) і води (4 мл) розділили на дві пробірки для мікрохвильових реакцій, і опромінювали суміші в мікрохвильовому реакторі при 15070 протягом 10 хвилин. Після охолодження об'єднану суміш підкислили додаванням 10 95 водного розчину лимонної кислоти (2 мл), екстрагували ДХМ, висушили (М9504) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання цис-(Зан5, 9БА5)-7-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,3а, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сЇхромен-б6-карбонової кислоти (0,518 г) у вигляді склоподібної речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 12,00 (1Н, бБг 5), 11,57 (1Н, Бг 5), 7,97 (1Н, аю, 7,55 (ІН, т), 7,43 (1Н, а), 7,26 (2Н, т), 7,15(1Н, 9, 4,43 (ІН, аа), 4,37 (1Н, т), 4,14 (1Н, да), 3,83 (2Н, т), 3,50 (1Н, т), 2,50 (ІН, т), 1,87 (1Н, т).

Проміжна сполука 58: метилу цис-(Зано, 90685)-7-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1,За, 4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6б-карбоксилат

Н

Ге) гою дух зва

Н ато

Суміш цис-енантіомерів 00404) 2-Фторбензолсульфонілхлорид (0,5 г) додали до розчину метилу цис-(Занвь, 9685)- 7-аміно-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сЇхромен-б-карбоксилату (Проміжна сполука 19, 0,53 г) в ДХМ (10 мл) і піридині (20 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок обробили водою і екстрагували ДХМ, висушили (Мо5054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-6095, для одержання метилу цис-(Зан5, 96085)-7-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,3а, 4,9Б6-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-6-карбоксилату (0,574 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,11 (1Н, 5), 7,85 (1Н, аю, 7,53 (1Н, т), 7,23 (1Н, а), 7,21 Н, а, 7151Н, 25. а), 7,13 (ІН, да), 4,28 (1Н, т), 4,04 (1Н, да), 3,95 (1Н, ад), 3,67 (ЗН, 5), 3,82 (2Н, т), 3,41 (1Н, т), 2,45 (ІН, т), 1,84 (1Н, т).

Проміжна сполука 59: метилу (чТакв5, 7Б55к)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1-дифтор-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|с)Їхромен-4- карбоксилат

Е

7 Е

М

Й р. Зв

ЗМ

М о

Н

Е (в) (в) 00405) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 9, виходячи з метилу (1акз, 7658)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1-дифтор-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 60) і М, М-діетил-М-((2)-1- трибутилстананілпроп-1-ен-З-ілламіну (Проміжна сполука 11), у вигляді блідо-жовтої смолянистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІв) 6: 8,11 (1Н, ав), 7,18 (1Н, а), 7,13-7,04 (2Н, т), 6,98 (1Н, а), 6,93 (1Н, а), 6,08 (ІН, т), 4,38 (ІН, 9), 4,02 (1Н, т), 3,67 (ЗН, 5), 3,23-3,04 (2Н, Бі 5), 2,67 (1Н, У), 2,60-2,43 (АН, рі 5), 3,32 (1Н, т), 0,94 (6Н, ї).

Проміжна сполука 60: метилу (1ак5, 7Б6Б5Е)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1- дифтор-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат

Е

Е ува

М о

Н

Е (в) ?

І00406| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 18, виходячи з метилу (Тав5, /7658)-5-аміно-1,1-дифтор-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 61) і 2-бром-4-фторбензолсульфонілхлориду, у вигляді безбарвної пінистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 9,58 (1Н, 5), 8,18 (1Н, аа), 7,42 (1Н, ас), 7,20 (ІН, а), 7,13 (1Н, а), 7,16-7,08 (ІН, т), 4,98 (ІН, й), 4,03 (1Н, т), 3,91 (ЗН, 5), 2,67 (1Н, У, 2,32 (1Н, т).

Проміжна сполука 61: метилу (1акзв, тЬ5К)-5-аміно-1,1-дифтор-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбоксилат

Е

Е бо (в) (в)

І00407| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 42, виходячи з метилу (тан, 7658)-5-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1,1-дифтор-1,1а, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 62), у вигляді сірувато-білої твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 7,07 (1Н, а), 6,30 (1Н, а), 5,19-4,95 (2Н, Бі 5), 4,92 (1Н, а), 4,11 (1Н, т), 3,87 (ЗН, 5), 2,60 (1Н, У, 2,27 (1Н, т).

Проміжна сполука 62: метилу (такз, 765К)-5-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1,1-дифтор-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат

Е

Е на о

Н п (00408) Метил 7-(2,2-диметилпропіоніламіно)-2Н-хромен-8-карбоксилат (Проміжна сполука 45, 1,0 г) розчинили в диглімі (30 мл) і нагрівали розчин до 160 "С. Частинами додали хлордифторацетат натрію (4,27 г) за 15 хвилин, а останню порцію змили диглімом (15 мл). Після завершення додавання суміш нагрівали при 180 "С протягом 15 хвилин. Після охолодження суміш вилили в воду і екстрагували етилацетатом, промили водою, висушили (Мо50854) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і пентану, з градієнтом 2,5-15 95, для одержання метилу акз, тЬ5К)-5-(2,2-диметилпропіоніламіно)-1,1-дифтор-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,66 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. "ММА (СОСІ») 6: 9,86 (1Н, Бг 5), 8,12 (1Н, 4), 7,33 (1Н, а), 4,41 (1Н, а), 4,07 (1Н, т), 3,92 (ЗН, 5), 2,74 (ІН, У, 2,34 (1Н, т), 1,29 (9Н, 5).

Проміжна сполука 63: метилу (Так5, 7Б51К)-5-(2-(2)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат

М

Ши

ЗМ

М (в)

Н

Е (в) ?

І00409| Метансульфоновий ангідрид (0,09 г) додали до перемішаної, охолодженої суміші метилу пПакз, 7Ь5К)-5-1М-Іметоксикарбоніл|-М-(2-(2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніліаміно)-1 а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 64, 0,17 г) ії М, М-ди-ізопропіл-М-етиламіну (0,134 г) в ДХМ (10 мл) при 0 "с.

Залишили температуру підвищуватись до кімнатної температури і перемішували суміш протягом 2 годин. Додали розчин етиламіну (2 М в толуолі, 2 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім розвели водою. Органічний шар відділили, висушили (Ма25054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу (акз, 7тЬ5К)-5-(2(2)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропасІхромен-4-карбоксилату (0,09 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,89 (1Н, ад), 7,35 (1Н, 4), 7,16 (1Н, т), 7,08 (1Н, а), 6,83 (1Н, а), 6,58 (ІН, 49), 5,69 (1Н, т), 4,17 (1Н, ад), 3,84-3,04 (2Н, Бі 5), 3,67 (ЗН, 5), 3,58 (1Н, а), 2,78 (2Н, т), 1,83 (ІН, т), 1,66 (1Н, т), 1,04 (ЗН, У), 0,88 (1Н, т), 0,64 (1Н, т).

Проміжна сполука 64: метилу (такв5, 7Б514К)-5-1М4-(2-(2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніл|-М-|метоксикарбоніл|аміно|-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа-ІсЇхромен-4- карбоксилат но 0 о зу

М о і

Е (в) (в) й0В3-7О (00410) Суміш метилу ОПакз, 7Ь5К)-5-ІМ-(2-бром-4-фторбензолсульфоніл)-М- (метоксикарбоніл)аміно|-1,1а,. 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 65, 0,6 г), (27)-З-трибутилстананілпроп-2-ен-1-олу (Проміжна сполука 12, 0,81 г), тріс- (дибензиліденацетон)дипаладію (0,1 г) і три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,07 г) в діоксані (18 мл) і ДМСО (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.

Одержану суміш розвели етилацетатом і промили водою, висушили (Ма2509084) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру, з градієнтом 30-50 9о, для одержання метилу пПакз, 76Б5К)-5-1М-(2-(2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніл|-М-

Іметоксикарбоніл|аміно)-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-(сІхромен-4-карбоксилату (0,55 г) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,19 (1Н, т), 7,39 (1Н, а), 7,16 (ІН, т), 7,02 (ІН, т), 6,96 (2Н, т), 6,03 (1Н, т), 4,41 (ІН, т), 4,23 (2Н, т), 3,88 (1Н, аа), 3,71 (ЗН, 25), 3,65 (ЗН, 25), 2,06 (ІН, т), 1,82 (1Н, т), 1,25 (ІН, т), 1,14 (1Н, т).

Проміжна сполука 65: метилу (Такз5, 7Б6Б5К)-5-ІМ-(2-бром-4-фторбензолсульфоніл)-М- (метоксикарбоніл)аміно!|-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-ІсІхромен-4-карбоксилат : й ОО

Де

М (в) я

Е (в) (в) -9

ІЇ00411| Розчин метилу (чТакз5, 7Б5К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 41, 1,7 г) в ТГФ (20 мл) додали до суспензії гідриду натрію (70 95 дисперсія в маслі, 0,2 г) в ТГФ (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин, потім додали метилхлорформіат (0,53 г). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш етилацетатом, висушили (Ма25054) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру (30 95), для одержання метилу (1акз, 765)-5-(ІМ-(2-бром-4-фторбензолсульфоніл)-М-(метоксикарбоніл)аміно!|-1 та, 2,716- тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбоксилату (1,6 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,42 (1Н, т), 7,48 (1Н, аа), 7,37 (1Н, а), 7,19 (2Н, т), 4,42 (1Н, т), 3,95 (1Н, аа), 3,86 (ЗН, 5, ), 3,69 (ЗН, 5), 2,06 (1Н, т), 1,84 (1Н, т), 1,16 (2Н, т).

Проміжна сполука 66: метилу (тТак5, 7р5К)-5-2(2)-3-(піролідин-1-іл)упроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат

С

ЗМ

М о

Н

Е (в) ?

І00412| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 63, виходячи з метилу (Танзь, 76Ь58)-5-(М-|метоксикарбоніл|-М-(2-((2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 64) і піролідину, у вигляді коричневої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,28 (МАН) 487

Проміжна сполука 67: (т1ак5, 7р5К)-5-(2-Фторбензолсульфоніламіно)-1,Та, -2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

ЗУ

М о

С

(в) он

Ї00413| Суміш метилу (Такз5, 7Б5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, -2,7Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 68, 0,6 г) і гідроксиду літію моногідрату (1,5 г) в діоксані (45 мл) і воді (13,8 мл) перемішували і нагрівали при 1007 протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок розвели водою і підкислили до рН З за допомогою 1 М хлороводневою кислоти. Тверду речовину, що випала в осад, зібрали фільтрацією для одержання Пакз, ТЬ5К)-5-(2- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбонової кислоти (0,58 г) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 13,05 (1Н, рг 5), 9,96 (1Н, 5), 7,73 (2Н, т), 7,45-7,31 (2Н, т), 7,23 (1Н, а), 6,64 (ІН, 9), 4,29 (ІН, а), 3,74 (ІН, 9), 2,01 (1Н, т), 1,80 (ТН, т), 1,02 (1Н, т), 0,81 (1Н, т).

Проміжна сполука 68: метилу (1акз, 7Б5К)-5-(2-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат су

М (в)

Н

(в) (в)

І00414| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 41, виходячи з метилу (Тав5, 7654п)-5-аміно-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42) і 2-фторбензолсульфонілхлориду.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,90 (1Н, 5), 7,84 (1Н, аю, 7,53 (1Н, т), 7,24-7,11 (4Н, т), 4,34 (1Н, ад), 3,88 (ЗН, 5), 3,80 (1Н, аа), 1,91 (1Н, т), 1,74 (1Н, т), 1,02 (2Н, т).

Проміжна сполука 69: метилу (Іак5, 7р5К)-5-2|(2)-3-(пропан-2-іл)амінопроп-1-еніл/|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилат

М

М (в)

Н

Е (в) ?

І00415)| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 63, виходячи з метилу (Танзь, 76Ь58)-5-(М-|метоксикарбоніл|-ІМ-(2-((2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(с|Їхромен-4-карбоксилату 5 (Проміжна сполука 64) і 2-амінопропану.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,17 (МАН) 475.

Проміжна сполука 70: метилу (чїак5, 7р5К)-5-2((2)-3-((5)-3-гідроксипіролідин-1- іллуамінопроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбоксилат но-4 1

ЗМ

М о

Н

Е о (в)

І00416Ї Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 63, виходячи з метилу (Танзь, 76Ь58)-5-(М-|метоксикарбоніл|-ІМ-(2-((2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 64) і (5)-3-гідроксипіролідину.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,14 (МАН) 503.

Проміжна сполука 71: метилу (Так5, 7Б5Н8)-5-2((2)-3-(В)-3-гідроксипіролідин-1- іллуамінопроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбоксилат р; 8 8

М о

Н

Е (в) ?

І00417| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 63, виходячи з метилу (Танзь, 76Ь58)-5-(М-|метоксикарбоніл|-ІМ-(2-((2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 64) і (К)-3-гідроксипіролідину, і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука (72: метилу (Іакв5, 7Ь5К)-5-(М-(метоксикарбоніл)-М-(2(2)-4- діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат р й Зоо

А їв:

М о о-ї

Е

0-9 (00418) Метилсульфоновий ангідрид (0,062 г) додали до перемішаної, охолодженої суміші метилу пПакз, 7Ь5К)-5-М-|метоксикарбоніл|-М-(2-((2)-4-гідроксибут-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніліаміно)-1 а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 73, 0,12 г) ії М, М-ди-ізопропіл-М-етиламіну (0,046 г) в ДХМ (15 мл) при 0 "с.

Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хвилин. Додали діеєтиламін (0,026 г), а потім перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш розвели водою і екстрагували ДХМ, висушили (Ма25054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 2-10 95, для одержання метилу (тїакз5, 7р5К)-5-(М-(метоксикарбоніл)-М-(2((2)-4- діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (0,08 г) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,22 (М.Н) 561.

Проміжна сполука 73: метилу (Такз, 765К)-5-1М-Іметоксикарбоніл|-М-(2-(2)-4-гідроксибут-1- еніл)-4-фторбензолсульфоніл|аміно!-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилат

Що оо 8

М (в)

Е ої ото б-

І00419| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 64, виходячи з метилу (тан, 7658)-5-(М-(2-бром-4-фторбензолсульфоніл)-М-(метоксикарбоніл)аміно|-1,1Та, -:2,7Б- тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 65) і (2)-4- трибутилстананілпроп-3-ен-1-олу (одержаного згідно з публікацією Місига еї аїЇ, Огдапіс І еНегв, 2005, 7(3) 503).

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 8,18 (1Н, т), 7,38 (1Н, а), 7,13 (ЗН, т), 6,96 (1Н, 4), 5,91 (1Н, т), 4,44 (1Н, т), 3,98 (1Н, аа), 3,79 (ЗН, 5), 3,75 (2Н, т), 3,65 (ЗН, 5), 2,49 (2Н, т), 2,07 (1Н, т), 1,81 (ІН, т), 1,27 (ІН, т), 1,15 (1Н, т).

Проміжна сполука 74: (1акз5, 7р5К)-5-(Фтор-2-вінілбензолсульфоніламіно)-1,1а, -2,7Б- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

ЗА

М в)

Н

Е в) он

І00420| Гідроксид літію (0,101 г) додали до розчину метилу (Такз, 7рБ5кК)-5-(4-фтор-2- вінілбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 75, 0,150 г) в суміші діоксану (З мл) і води (0,6 мл) і опромінювали суміш в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 30 хвилин. Після охолодження суміш випарили до сухого залишку, а залишок підкислили додаванням 10 95 водного розчину лимонної кислоти (2 мл), екстрагували ДХМ, висушили (М959054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-10 95, для одержання (Такз, 7655ЕК)-5-(4-фтор-2-вінілбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (0,0,35 г) у вигляді склоподібної речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,69 (1Н, Бг 5), 8,10 (1Н, ав), 7,50 (1Н, аа), 7,31-7,17 (ЗН, т), 7,03 (1Н, а)», 5,60 (1Н, а), 5,50 (1Н, а), 4,60 (1Н, а), 4,04 (ІН, 9), 1,97 (ІН, т), 1,81 (ІН, т), 1,20 (ІН, т), 0,99 (ІН, т).

Проміжна сполука 75: метилу (Так5, 7р5К)-5-(4-фтор-2-вінілбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат до о

ЗМ

М ІФ)

Н

Е в) 7

І00421| Суміш метилу (Т1акз5, 7Б5К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 41, 0,1 г), вінілборонової кислоти пініколового ефіру (0,073 г), біс(трифенілфосфін)паладію (І) хлориду (0,034 г) і карбонату цезію (0,215 г) в діоксані (5 мл) і воді (1 мл) дегазували і продули аргоном, потім опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 20 хвилин. Після охолодження суміш розділили між 1 М хлороводневою кислотою і етилацетатом. Органічний шар висушили (Мо95904) і відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу (тан, 76518)-5-(4-фтор-2-вінілбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76-

тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,15 г) у вигляді жовтої склоподібної речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,99 (1Н, Бг 5), 7,97 (1Н, аа), 7,38 (1Н, ад), 7,21 (1Н, аа), 7,18 (ІН, а), 7,05 (ІН, а), 7,00 (ІН, т), 5,59 (1Н, а), 5,38 (ІН, а), 4,32 (1Н, 49), 3,77 (4Н, т), 1,90 (ІН, ау, 1,71 (ІН, т), 1,00 (2Н, т).

Проміжна сполука 76: метилу (Такв5, 7Б51ІК)-5-42-((2)-3-(азетидин-1-іл)упроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилат кт

ЗУ

М о

Н

Е (в) ?

І00422| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 63, виходячи з метилу (Танзь, 76Ь58)-5-(М-|метоксикарбоніл|-М-(2-((2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 64) і азетидину, у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,17 (М.--Н) 473.

Проміжна сполука 77: метилу (такз, 765К)-5-42-К2)-3-(3-Гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-еніл|- 4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(сІЇхромен-4-карбоксилат

Іщв) да! р Ї що 8

М (в)

Н

Е (в) о

І00423| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 63, виходячи з метилу (Танзь, 76Ь58)-5-(М-|метоксикарбоніл|-М-(2-((2)-3-гідроксипроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфонілі|аміно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 64) 3-Гідроксіазетидину, у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,15 (М--Н) 489.

Проміжна сполука 78: М-(4-Диметиламінобутил)-М-метиламін

АТ Н

(00424) Розчин алюмогідриду літію в ТГФ (1 М, 28 мл) по краплині додали до перемішаного, охолодженого розчину М-(4-диметиламінобутил)/формаміду (Проміжна сполука 79, 2,7 г) в ТГФ (60 мл), підтримуючи температуру 0 "С в атмосфері азоту. Після завершення додавання суміш перемішували і нагрівали при 75 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолодили до 0 "с і додали етанол, потім суміш випарили до сухого залишку. Залишок розвели сумішшю діетилового ефіру і ДХМ (30 95), а тверду речовину відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання М-(4-диметиламінобутил)-М-метиламіну (1,5 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 2,56 (2Н, т), 2,41 (ЗН, 5), 2,25 (2Н, т), 2,20 (6Н, 5), 1,47 (АН, т).

Проміжна сполука 79: М-(4-Диметиламінобутил)/формамід тт Н сно (00425) Розчин 4-диметиламінобутиламіну (3,0 г) в етилформіаті (30 мл) перемішували і нагрівали з дефлегматором в атмосфері азоту протягом З годин. Після охолодження суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ (20 95), для одержання М-(4-диметиламінобутил)/формаміду (2,7 г) у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,14 (1Н, 5), 6,80 (1Н, 5), 3,50 (2Н, т), 2,28 (2Н, т), 2,20 (6Н, 5), 1,61 (4Н, т).

Проміжна сполука 80: метилу (Так5, 765К)-5-2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метилі|- 4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(сІЇхромен-4-карбоксилат

М Ов

Н 0. 70 75

М |в)

Н

Е о7То7

І00426| Розчин метилу (1ак5, 7р5К)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфоніламіно)- 1/1а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 83, 0,180 г), (5)-1- етилпіролідин-3-іламіну дитрифтороцтовокислої солі (Проміжна сполука 81, 0,171 г), ЕОАС (0,144 г) і триетиламіну (0,202 г) в ДХМ (5 мл) залишили стояти при кімнатній температурі протягом 6 днів, потім промили водою і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат напряму очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-2095 для одержання метилу (Такз5, 7Б65НЕ)-5-2-(5)-1-етилпіролідин-3- ілкарбамоїл)метилІ|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбоксилату (0,178 г) у вигляді сірувато-білої пінистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 2,57 (М.Н) 532

Проміжна сполука 81: (5)-1-Етилпіролідин-3-іламіну дифтороцтовокисла сіль

АН,

М

А РТЕА

І00427| Розчин трет-Бутилу ((5)-1-етилпіролідин-3-іл)укарбамату (Проміжна сполука 82, 0,107 г) в розчині трифтороцтової кислоти (2 мл) і ДХМ (2 мл) залишили стояти при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім концентрували іп масо. Залишок перегнали азеотропною перегонкою з толуолом для одержання /(5)-1-етилпіролідин-3-іламіну дифтороцтовокислої солі (0,231 г) у вигляді світло-коричневої смолянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 82: трет-Бутилу ((5)-1-етилпіролідин-3-іл)укарбамат

Н 0-4-

М в 4

І00428| Суміш трет-бутилу (5)-піролідин-З-ілкарбамату (1,048 г), йодетану (0,90 г) і карбонату калію (1,55 г) в ацетонітрилі (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин, потім відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок розтерли з ДХМ і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-35 95, для одержання трет- бутилу ((5)-1-етилпіролідин-3-іл)укарбамату (0,891 г) у вигляді смолянистої речовини світлого кольору.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 5,11 (1Н, Бг, 5), 4,29 (1Н, Бг, 5), 3,88 (1Н, Бкг, 5), 3,18 (1Н, Ьг, 5), 2,90 (2Н, Бг, т), 2,76 (2Н, рі, т), 2,62 (1Н, ре, а), 2,38 (ІН, т), 1,44 (9Н, 5), 1,28 (ЗН, У.

Проміжна сполука 83: метилу пПакз, 7тЬ5К)-5-(2-карбоксиметил-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат і) 0. 0 750

М і) нН

Е (в) і)

І00429| 1 М розчин гідроксиду натрію (З мл) додали до розчину метилу (Такз, 7605К)-5-(4- фтор-2-метоксикарбонілметилбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 84, 0,438 г) в метанолі (6 мл) і нагрівали суміш при 50 "С протягом 2 годин. Після охолодження суміш випарили до сухого залишку, а залишок розчинили в етилацетаті і воді, і підкислили концентрованою хлороводневою кислотою.

Органічний шар висушили (Ма2504) і відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масио, залишок розчинили в толуолі і повторно упарили для одержання метилу (такз, 7Б5К)-5-(2- карбоксиметил-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбоксилату (0,422 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІз) 6: 8,83 (1Н, г, 5), 7,86 (1Н, ад), 7,22 (1Н, 4), 7,01 (ЗН, т), 4,32 (ІН, а), 4,00 (2Н, т), 3,76 (1Н, а), 3,73 (ЗН, 5), 1,94 (ІН, т), 1,73 (ІН, т), 1,02 (2Н, т).

Проміжна сполука 84: метилу ОПакз, 7Ь5К)-5-І4-фтор-2- (метоксикарбонілметил)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбоксилат 6) то окис

М 6)

Н

Е |в) т

І00430| Розчин метилу (2-хлорсульфоніл-5-фторфеніл)ацетату (Проміжна сполука 85, 0,293 г) Її метилу (чІак5, 7Б5К)-5-аміно-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа(с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,219 г) в піридині (1 мл) і ДХМ (3 мл) залишили стояти при кімнатній температурі протягом 4 днів. Суміш розвели ДХМ, промили 2 М хлороводневою кислотою і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-40 95, для одержання метилу (Так5, 7р5К)-5-(4-фтор-2-(метоксикарбонілметил)- бензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (0,438 г) у вигляді безбарвної смолянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз») 6: 8,77 (1Н, Бг, 5), 7,84 (1Н, ад), 7,22 (ІН, 4), 7,01 (ЗН, т), 4,33 (1Н, 49), 4,01 (2Н, 5), 3,79 (1Н, а), 3,76 (ЗН, 5), 3,69 (ЗН, 5), 1,93 (1Н, т), 1,73 (ІН, т), 1,03 (2Н, т).

Проміжна сполука 85: метилу (2-хлорсульфоніл-5-фторфеніл)ацетат (6) то

Ов (6)

Е

І00431| Метилу (3-фторфеніл)ацетат (1,51 г) по краплині додали до хлорсульфонової кислоти (7 мл) при перемішуванні і охолодженні на льоду. Охолоджуючу баню прибрали, а суміш залишили стояти при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім обережно додали до суміші льоду і етилацетату. Органічний шар відділили, промили водою, висушили (Мд5о4) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-20 9о, для одержання метилу (2-хлорсульфоніл-5-фторфеніл)ацетату (1,42 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІз») 6: 8,16 (1Н, аа), 7,21 (2Н, т), 4,19 (2Н, 5), 3,76 (ЗН, 5).

Проміжна сполука 86: метилу пПакз, 7тЬ5К)-5-(2-(1-етилазетидин-3-іл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат

С нку (в)

Н

Е 07То7 00432) Суміш метилу (Так, 705Н)-5-(2-(азетидин-3-іл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 87, 0,216 г), йодетану (0,078 г) і карбонату калію (0,138 г) в ацетонітрилі (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-15 95, для одержання метилу (Так, 765К)-5-(2-(1-етилазетидин-3-іл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбоксилату (0,051 г).

І"Н ЯМР (СОСІз») 6: 7,97 (1Н, ав), 7,62 (1Н, ав), 7,24 (ІН, 9), 6,99 (ІН, аю, 6,96 (1Н, 49), 4,35 (1Н, 9), 4,91 (1Н, т), 3,79 (ЗН, 5), 3,77 (1Н, й), 3,58 (2Н, т), 3,22 (2Н, ріг, т), 2,53 (2Н, 4), 1,93 (1Н, т), 1,74 (1Н, 49), 0,99 (БН, т).

Проміжна сполука 87: метилу пПакз, 7тЬ5К)-5-(2-(азетидин-3-іл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат

М де "М (о)

Н

Іо Е ото

Ї00433| Суміш метилу (Такб5, 7Б5К)-5-(4-фтор-2-(11-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3- іл|ІСензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 88, 0,294 г) і карбонату калію (0,155 г) в метанолі (5 мл) і воді (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Суміш концентрували іп масо, а залишок розтерли з 10 9о метанолу в ДХМ і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-40 95, для одержання метилу (так, 7рз5кК)-5-(2-(азетидин-3-іл)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,216 г) у вигляді блідо-жовтої пінистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 6: 7,94 (1Н, аа), 7,54 (1Н, ав), 7,27 (1Н, а), 7,09 (1Н, аю, 6,99 (1Н, 49), 4,87 (ІН, т), 4,32 (ЗН, т), 4,12 (2Н, У, 3,78 (1Н, т), 3,73 (ЗН, 5), 1,94 (ІН, т), 1,73 (1Н, т), 0,99 (2Н, т).

Проміжна сполука 88: метилу (Такз, 765К)-5-14-фтор-2-11-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3- іл|ГСензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4-карбоксилат пи

М де "М (о)

Н

Е ото (00434) Розчин метилу 4-фтор-2-(1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3- іл|ГСензолсульфонілхлориду (Проміжна сполука 89, 0,192 г) і метилу (Такз, 765К)-5-аміно-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,122 г) в піридині (1 мл) і ДХМ (3 мл) залишили стояти при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розвели ДХМ, промили 1 М хлороводневою кислотою і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-30 до, для одержання метилу пПакз, тЬ5К)-5-14-фтор-2-(1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3- іл|ІСензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбоксилату (0,294 г) у вигляді безбарвної смолянистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,99 (1Н, бг, 5), 7,99 (1Н, т), 7,81 (2Н, т), 7,06 (2Н, т), 4,68 (2Н, т), 4,41 (ІН, т), 4,34 (ІН, 0), 4,19 (1Н, т), 4,08 (ІН, т), 3,79 (1Н, т), 3,72 (ЗН, 5), 1,94 (1Н, т), 1,75 (ІН, т), 1,02 (2Н, т).

Проміжна сполука 89: 4-Фтор-2-(1-(2,2,2-трифторацетил)-азетидин-3- іл|ГСензолсульфонілхлорид

ЕС. 2О

Т

05 7,0 75 (о)

Е

Ї00435| Хлорсульфонову кислоту (5 мл) додали до /2,2,2-трифтор-1-|3-(3- фторфеніл)азетидин-1-іл|етанону (Проміжна сполука 90, 1,15 г) при перемішуванні і охолодженні на льоду. Суміш перемішували протягом 1 години, потім обережно вилили в суміш льоду і етилацетату. Органічний шар промили водою і концентрували іп масцо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-20 9, для одержання 4-фтор-2-(1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3- іл|ІСензолсульфонілхлориду (0,910 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,22 (1Н, т), 7,51 (1Н, ад), 7,26 (1Н, т), 4,95 (2Н, т), 4,70 (1Н, 9, 4,42 (ІН, т), 4,91 (1Н, т).

Проміжна сполука 90: 2,2,2-Трифтор-1-І3-(З-фторфеніл)азетидин-1-іл|ветанон нь

М р (00436) Розчин трет-Бутилу 3-(3-фторфеніл)азетидин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 92, 2,51 г) в трифтороцтовій кислоті (15 мл) і ДХМ (15 мл) залишили стояти при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш концентрували іп масо, а залишок перегнали азеотропною перегонкою з толуолом. Залишок розчинили в ДХМ (15 мл) і піридинін (5 мл) і додали трифтороцтовий ангідрид (3,15 г). Суміш залишили стояти при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім промили 1 М хлороводневою кислотою і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат концентрували іп масисо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-20 9о, для одержання 2,2,2-трифтор-1-І3-(З-фторфеніл)азетидин-1-іл|вєтанону (2,31 г) у вигляді світло-коричневої маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,36 (1Н, т), 7,10 (ІН, а), 7,02 (2Н, т), 4,81 (ІН, 9, 4,57 (1Н, 9, 4,44 (ІН, аа), 4,20 (1Н, аа), 3,96 (1Н, т).

Проміжна сполука 91: трет-Бутилу 3-(3-фторфеніл)азетидин-1-карбоксилат одоо) ї.

Е

І00437| Розчин 1,2-диброметану (0,30 г) в безводному ДМФ (25 мл) перемішували з цинковим пилом (1,39 г) при 70 "С протягом 10 хвилин, потім охолодили до кімнатної температури і додали хлортриметилсилан (0,155 г). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Додали трет-Бутилу З-йодазетидин-1-карбоксилат (5 г) Її продовжували перемішування при 40 С протягом 45 хвилин, потім додали розчин 3- фторйодбензолу (4,08 г), тріс(ідибензиліденацетон)ідипаладію (0) (0,325 г) і тріс(2- фурил)фосфіну (0,165 г) в ДМФ (15 мл) і перемішували суміш при 70 "С протягом З годин. Після охолодження суміш розвели водою і етилацетатом і відфільтрували через целіт. Органічний шар двічі промили водою, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-10 95. Неочищений продукт додатково очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ і циклогексану з градієнтом 0-100 906, для одержання трет-

Бутилу 3-(3-фторфеніл)азетидин-1-карбоксилату (2,52 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,32 (1Н, т), 6,90-7,11 (ЗН, т), 4,34 (2Н, У, 3,95 (2Н, аа), 3,72 (1Н, т), 1,48 (9Н, 5).

Проміжна сполука 92: метилу Такз, 7652ЕК)-5-(2-І(А)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метилі|- 4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(сІЇхромен-4-карбоксилат о н 05 20 57

М і)

Н

Е |) т

ІЇ00438| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 80, виходячи з метилу (тан, 76Ь58)-5-(2-карбоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 83) ї (К)-1-етилпіролідин-3- іламіну дифтороцтовокислої солі (Проміжна сполука 93), у вигляді світло-коричневої пінистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 2,57 (МАН) 532.

Проміжна сполука 93: (К)-1-Етилпіролідин-3-іламіну дифтороцтовокисла сіль

МН,

М

А РТЕА

І00439| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 81, виходячи з трет-Бутилу (8)-1-етилпіролідин-3-ілукарбамату, у вигляді світло-коричневої смолянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 94: трет-Бутилу (К)-1-етилпіролідин-3-іл)укарбамат ее я й

А

(00440) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 82, виходячи з трет-бутилу (В)-піролідин-3-іл-карбамату і йодетану, у вигляді смолянистої речовини світлого кольору.

І"Н ЯМР (СОСІз) 6: 5,09 (2Н, Бг, 5), 4,25 (1Н, бг, 5), 3,08 (1Н, бг, 5), 2,82 (2Н, Бг, т), 2,69 (2Н, Бг, а), 2,52 (1Н, Бе, 49), 2,35 (1Н, т), 1,44 (9Н, 5), 1,21 (ЗН, У.

Проміжна сполука 95: метилу (Та5, | 7БК)-5-(2-(В8)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат хм

ЗМ

М о

Н

Е о 7

І00441| Розчин метилу (Ттакз, 7р5К)-5-аміно-1,1Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,257 г) в ДХМ (10 мл) і піридині (5 мл) обробили розчином 2-(8)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлориду (Проміжна сполука 96, 0,36 г) в ДХМ (10 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш випарили до сухого залишку, а залишок повторно розчинили в ДХМ, промили водою, висушили (Ма9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-10 95, потім промили 10095 метанолом для одержання метилу (Таб, 7БК)-5-(2-(А)-1-етилпіролідин-3- ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4- карбоксилату (0,13 г) у вигляді смолянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 7,88 (1Н, Ог У, 7,23 (1Н, 4), 7,13(1Н, Бг а), 6,98 (2Н, т), 4,33 (1Н, 9), 3,79 (ІН, а), 3,77 (ЗН, 5), 3,20-2,90 (6Н, т) 2,24 (1Н, Бі 5), 2,04-1,18 (ЗН, Біг 5), 1,93 (2Н, а), 1,74 (1Н, а), 1,45 (ЗН, У, 1,02 (2Н, т).

Проміжна сполука 96: 2-(В)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлорид

М. 9, ро)

ЗМ

СІ

Е

(00442) Розчин (К)-1-етил-3-(3-фторбензил)піролідину (Проміжна сполука 97, 0,24 г) в ДХЕ (1,2 мл) обережно додали до хлорсульфонової кислоти і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш обережно вилили в льодяну воду і екстрагували ДХМ, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 2- ((8)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлориду (0,36 г) у вигляді маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 97: (К)-1-Етил-3-(3-фторбензил)піролідин та

Е

(00443) ЕЄтилбромід (0,22 г) додали до суспензії 3-(Н8)-(3-фторбензил)піролідину (Проміжна сполука 98, 0,36 г) і карбонату калію (0,55 г) в ацетонітрилі і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Суміш розвели етилацетатом, відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок розтерли з ДХМ, розчинник декантували і випарили до сухого залишку для одержання (К)-1-етил-3-(З-фторбензил)піролідину (0,24 г) у вигляді маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,22 (ІН, т), 6,95 (1Н, а), 6,88 (2Н, т), 2,73-2,60 (4Н, т), 2,52-2,38 (4Н, т), 2,17 (ІН, да), 1,97 (1Н, т), 1,49 (1Н, т), 1,09 (ЗН, У.

Проміжна сполука 98: 3-(Н2)-(3-Фторбензил)піролідин

НМ

Е

(00444| Трифтороцтову кислоту (10 мл) додали до розчину трет-бутилу (К)-3-(3- фторбензил)-піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 99, 0,515 г) в ДХМ (10 мл) і перемішували суміш протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок розділили між ДХМ і насиченим водним розчином Мансоз. Органічний екстракт відділили, висушили (М959054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 3-(Н)-(3-фторбензил)піролідину (0,402 г) у вигляді маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз) б: 7,30-7,23 (2Н, т), 6,94 (1Н, 49), 6,88 (1Н, аю, 3,45-3,16 (ЗН, Бг т), 2,90 (1Н, т), 2,76 (2Н, а), 2,63 (ІН, т), 2,12 (ІН, т), 1,74 (1Н, т).

Проміжна сполука 99: трет-Бутилу (К)-3-(3-фторбензил)піролідин-1-карбоксилат і) у--й --

Е

І00445| Йодид нікелю (0,147 г), транс-2-аміноциклогексанолу НСІ сіль (0,74 г), З3-

фторбензолборонову кислоту (0,78 г) і гексаметилдисилазид натрію (0,208 г) помістили в закриту пробірку, дегазували, і продули аргоном. Додали ізопропанол (8 мл) і перемішували суміш при 40 "С протягом 5 хвилин. Додали розчин трет-бутилу (К)-3-йодметилпіролідин-1- карбоксилату (Проміжна сполука 100, 1,44 г) в ізопропанолі (8 мл) і перемішували, нагрівали суміш при 70"С протягом ночі. Після охолодження суміш розвели етилацетатом, відфільтрували через Целіт, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0- 60 95, для одержання трет-Бутилу (К)-3-(3-фторбензил)піролідин-1-карбоксилату (0,515 г) у вигляді маслянистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІв) 6: 7,27-7,21 (2Н, т), 6,95-6,84 (2Н, т), 3,46 (2Н, т), 3,26 (ІН, т), 2,98 (ІН, аа), 2,67 (2Н, т), 2,40 (ІН, т), 1,92 (1Н, т), 1,58 (ІН, т), 1,46 (9Н, 5).

Проміжна сполука 100: трет-Бутилу (К)-3-йодметилпіролідин-1-карбоксилат

У-

У ів) 00446) Йод (1,91 г) частинами додали до енергійно пермішуваної, охолодженої на льоду суспензії імідазолу (0,681 г) і трифенілфосфіну (1,97 г) в діетиловому ефірі (12 мл). Потім суміш перемішували протягом 10 хвилин, потім по краплині додали розчин трет-бутилу (К)-3- гідроксиметилпіролідин-1-карбоксилату (1 г) в діоксані (б мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розвели діетиловим ефіром і відфільтрували.

Тверду речовину промили діетиловим ефіром, а об'єднаний фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і пентану з градієнтом 0-2095, для одержання трет-бутилу (К)-З-йодметилпіролідин-1- карбоксилату (1,44 г) у вигляді маслянистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІз») 6: 3,64-3,46 (2Н, т), 3,33 (1Н, т), 3,19 (2Н, а), 3,02 (1Н, ад), 2,49 (1Н, т), 2,07 (ІН, т), 1,65 (1Н, т), 1,46 (ОН, 5).

Проміжна сполука 101: метилу (акз, 7Ь5К)-5-2-((5)-1-етилпіролідин-2- ілукарбоніламінометил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилат

СА о 5

М о

Н

Е о ?

І00447| Суміш метилу (1ак5, 7Б5К)-5-(2-амінометил-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 102, 0,515 г), НАТИ (0,483 г), (5)-М-етилпіролідин-2-карбонової кислоти (Проміжна сполука 106, 0,182 г) і М, М-ди- ізопропіл-М-етиламіну (0,328 г) в сухому ДМФ (25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок розвели водою і екстрагували етилацетатом, промили водою, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 1-2 95, для одержання метилу (так, 7рБ5Н)-5-2-(5)-1-етилпіролідин-2- іл)укарбоніламінометил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (0,505 г) у вигляді склоподібної твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІз») 6: 9,2-8,9 (1Н, Бі 5), 7,82 (2Н, т), 7,24 (2Н, т), 7,00 (1Н, а), 6,95 (1Н, аа), 4,75 (2Н, т), 4,93 (ІН, а), 3,99 (1Н, Біг 5), 3,79 (1Н, т), 3,77 (ЗН, 5), 3,67 (1Н, т), 3,15-2,87 (ЗН, т), 2,48 (ІН, т), 2,02 (2Н, т), 1,93 (2Н, т), 1,74 (1Н, т), 1,20 (ЗН, т), 1,02 (2Н, т).

Проміжна сполука 102: метилу (Іакзв, 76Ь58)-5-(2-(амінометил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилат

НМ о ,0 8

М о

Н

Е (в; ? (00448) Розчин карбонату калію (2,1 г) в воді додали до розчину метилу (Такз, 7рзкК)-5-(4- фтор-2-трифторацетиламінометил)бензолсульфоніламіно)-1 а, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 103, 1,53 г) в метанолі (50 мл), і одержану суміш перемішували і нагрівали при 45 "С протягом 4 годин. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок розвели водою і наситили сіллю. Одержану тверду речовину зібрали фільтрацією, промили водою і етилацетатом, потім висушили під вакуумом при 50"С для одержання метилу (такв5, 7р5К)-5-(2-амінометил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (1,06 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,52 (1Н, Бг 5), 7,99 (1Н, да), 7,32 (2Н, т), 6,89 (1Н, а), 6,74 (1Н, 49), 4,32 (2Н, 5), 4,17 (1Н, ад), 3,70 (ЗН, 5), 3,64 (ІН, а), 1,82 (ІН, т), 1,65 (1Н, т), 0,89 (ІН, т), 0,61 (1Н, т).

Проміжна сполука 103: метилу (такз5, 7р5К)-5-(4-фтор-2--трифторацетиламінометил) бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат вс. М п оо о 5

М о

Н

Е о в)

ІЇ00449| Метилу (1ак5, 7Б55К)-5-аміно-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбоксилат (Проміжна сполука 42, 0,972 г) додали до розчину 4-фтор-2- (трифторацетиламінометил)бензолсульфонілхлориду (Проміжна сполука 104, 1,53 г) в ДХМ (25 мл) і піридині (б мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розвели ДХМ, промили водою, НСІ (1 М), водою, висушили (М95905) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і пентану, з градієнтом 5-30 95, для одержання метилу (тан, 7658)-5-(2-трифторацетиламінометил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,716- тетрагідроциклопропа-І|сІхромен-4-карбоксилату (1,76 г) у вигляді склоподібної пінистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 9,04 (1Н, Бг 5), 7,83 (1Н, аа), 7,49 (ІН, рг Ю, 7,30 (1Н, аа), 7,29 (1Н, а), 7,09 (ІН, а), 7,06 (ІН, аю, 4,61 (2Н, 9), 4,34 (ІН, а), 3,78 (1Н, аа), 3,73 (ЗН, 5), 1,95 (ІН, т), 1,75 (ІН, т), 1,04 (2Н, т).

Проміжна сполука 104: 4-Фтор-2-(трифторацетиламінометил)/бензолсульфонілхлорид

Н

ЕС. М

Шен

Р

00450) 3-Фтор-М-трифторацетилбензиламін (Проміжна сполука 105, 1,11 г) частинами додали до хлорсульфонової кислоти (5 мл), перемішуючи і охолоджуючи на льодяній бані.

Після завершення додавання льодяну баню прибрали, а суміш залишили нагріватись до комнатной температури, потім нагрівали до 70 "С протягом З годин. Після охолодження суміш повільно додали до льоду, і одержану суспензію екстрагували етилацетатом, промили водою, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 4- фтор-2-(трифторацетиламінометил)бензолсульфонілхлориду (1,53 г) у вигляді коричневої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІз) 6: 8,18 (1Н, аа), 7,47 (1Н, т), 7,29 (1Н, т), 7,18 (1Н, Бг 5), 4,92 (2Н, а).

Проміжна сполука 105: 3-Фтор-М-трифторацетилбензиламін

Н

Май

Е

І00451| Трифтороцтовий ангідрид (5,05 г) по краплині додали до охолодженого на льоду розчину 3-фторбензиламіну (2,5 г) і триетиламіну (2,22 г) в етилацетаті (75 мл), підтримуючи температуру нижче 10 "С. Суміш перемішували при -0-5 "С протягом 1 години, потім залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Додали воду і розділили шари. Органічний шар промили водою, висушили (Мо950О4) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 3-фтор-М-трифторацетилбензиламіну (4,58 г) у вигляді маслянистої речовини, яка кристалізувалась при стоянні в білу тверду речовину.

ІН ЯМР (СОС з) 6: 7,34 (1Н, т), 7,03 (ЗН, т), 6,72 (1Н, Бг 5), 4,53 (2Н, а).

Проміжна сполука 106: (5)-М-Етилпіролідин-2-карбонова кислота 5:

М

А о 00452) Паладій на вуглеці (10 95, 0,2 г) додали до розчину бензилу (5)-М-етилпіролідин-2- карбоксилату (Проміжна сполука 107, 0,603 г) в атмосфері азоту. Потім суміш гідрогенували під тиском 4 бар протягом З годин. Суміш відфільтрували через Целіт, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання (5)-М-етилпіролідин-2-карбонової кислоти (0,378 г) у вигляді смолянистої твердої речовини кольору соломи.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 4,01 (1Н, т), 3,78 (1Н, т), 3,31 (1Н, т), 3,18 (1Н, т), 2,87 (ІН, т), 2,38 (ІН, т), 2,27 (1Н, т), 2,02 (2Н т), 1,39 (ЗН, ї).

Проміжна сполука 107: Бензилу (5)-М-етилпіролідин-2-карбоксилату гідрохлорид

М х - 9 00453) Йодетан (1,34 г) додали до суміші бензилу (5)-піролідин-2-карбоксилату (1,0 г) і карбонату калію (1,77 г) в сухому ДМФ (7 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Суміш розвели водою, екстрагували етилацетатом, промили водою, висушили (Мо5034) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і пентану з градієнтом 10-20 95, для одержання бензилу (5)-М-етилпіролідин-2-карбоксилату (0,643 г) у вигляді маслянистої речовини блідо-солом'яного кольору.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,35 (5Н, т), 5,17 (2Н, 5), 3,19 (2Н, т), 2,74 (1Н, т), 2,45 (1Н, т), 2,34 (ІН, т), 2,12 (1Н, т) 1,93 (2Н, т), 1,81 (ІН, т), 1,10 (ЗН, М).

Проміжна сполука 108: метилу (Такз, 7р5К)-5-(2-(4-диметиламінобутириламіно)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-(сІЇхромен-4-карбоксилат

ІФ) ол но о

Т8ї

М (в) уо

Е (в) ?

І(00454| Суміш метилу (Так5, 7Б5К)-5-М-|метоксикарбоніл|-М-(2-(4-хлорбутириламіно)-4- фторбензолсульфоніліаміно)-1 а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-І|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 109, 0,15 г) і диметиламіну (30 905 водний розчин, 5 мл) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували і нагрівали при 40"С протягом 10 годин. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок екстрагували сумішшю етилацетату і ТГФ (50 95), висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили тонкошаровою хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ (1095), для одержання метилу (чТак5, 7Б5К)-5-(2-(4-диметиламінобутириламіно)-4-

фторбензолсульфоніламіно!|-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-ІсЇхромен-4-карбоксилату (0,14 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,24 (М--Н) 506.

Проміжна сполука 109: метилу пПакз, 76Ь5К)-5-1М-Іметоксикарбоніл|-М-(2-(4- хлорбутириламіно)-4-фторбензолсульфоніл|аміно)-1,1а, -2,7р-тетрагідроциклопропа-ІсІхромен- 4-карбоксилат о сити но о

Твї

М о уві Хв й 7 (є; о

І00455| 4-Хлорбутирилхлорид (3,0 г) додали до перемішаного, охолодженого розчину метилу (Такз5, 7Б6Б5Е)-5-ІМ-(метоксикарбоніл)-М-(2-аміно-4-фторбензолсульфоніл|аміно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 110, 0,135 г) і триєтиламіну (1,0 г) в ТГФ (10 мл) при 0 "С. Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Додали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш етилацетатом, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру, з градієнтом 20-25 95, для одержання метилу (тан, 7658)-5-1М-Іметоксикарбоніл|-М-(2-(4-хлорбутириламіно)-4-фтор- бензолсульфонілі|аміно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сІЇхромен-4-карбоксилату (0,15 г)) у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,72 (МАН) 555.

Проміжна сполука 110: метилу (Так5, 7Б6Б54)-5-І(ІМ-(метоксикарбоніл)-М-(2-аміно-4- фторбензолсульфоніл)аміно|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилат ньо, Ме

ЗУ

М в)

Су А о, й 76 о (00456) Суміш метилу Пакзв, 7Ь5К)-5-(М-(метоксикарбоніл)-М-(4-фтор-2- нітробензолсульфоніл)аміно!1-1, 1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 111, 0,2 г), цинку (0,54 г) і оцтової кислоти (0,5 г) в етанолі (20 мл) перемішували і нагрівали з дефлегматором протягом 1 години. Після охолодження тверду речовину відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок обробили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру з градієнтом 30-5095, для одержання метилу (Ттак5, 7Б6Б51Е)-5-(М-(метоксикарбоніл)-М-(2-аміно-4- фторбензолсульфоніл)аміно!|-1,1а, 2,7Бб-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,15 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,74 (1Н, т), 7,36 (1Н, а), 6,95 (1Н, 4), 6,47 (1Н, т), 6,39 (1Н, а), 5,37 (2Н, т), 4,42 (1Н, т), 3,91 (ІН, а), 3,74 (ЗН, 25), 3,70 (ЗН, 25), 2,06 (1Н, т), 1,84 (1Н, т), 1,28 (1Н, т), 1,15 (1Н, т).

Проміжна сполука 111: метилу (Так5, 7р5К)-5-І(М-(метоксикарбоніл)-М-(4-фтор-2- нітробензолсульфоніл)аміно!|-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(с|Їхромен-4-карбоксилат

МО; ро)

ЗУ

М в) су Хе й То о

І00457| Розчин метилу (ч1акз5, 7р5Н)-5-(4-фтор-2-нітробензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 112,0,25г) в ТГФ (10 мл) по краплині додали при перемішуванні до охолодженої суспензії гідриду натрію (0,1 г) в ТГФ (5 мл) при 0 "С. Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. По краплині додали метилхлорформіат (0,3 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Додали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш етилацетатом, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру, для одержання метилу (Такз, 76551Е)-5-(М-(метоксикарбоніл)-

М-(4-фтор-2-нітробензолсульфоніл)аміно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4- карбоксилату (0,2 г) у вигляді білої твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,58 (М--Н) 481.

Проміжна сполука 112: метилу (Так5, 765К)-5-(4-фтор-2-нітробензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат

МО,О о до 5

М (в) (У ;

Е (в) т

І(00458| Суміш метилу (такз5, 7Б5К)-5-аміно-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,1 г), 4-фтор-2-нітробензолсульфонілхлориду (0,115 г) і піридину (2 мл) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок розділили між етилацетатом і водою. Органічний шар висушили (Ма2504) і відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру (2095), для одержання метилу (1акз, 7Б65Е)-5-(4-фтор-2-нітробензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (0,11 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,56 (1Н, Бг 5), 7,92 (1Н, т), 7,55 (1Н, ад), 7,31 (2Н, т), 7,24 (1Н, т), 4,34 (ІН, а), 3,85 (ЗН, 5), 3,82 (1Н, а), 1,98 (1Н, т), 1,74 (1Н, т), 1,08 (2Н, т).

Проміжна сполука 113: метилу (Та5, 7БК)-5-(2-(5)-1-етилпіролідин-З-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат о і Ї по 5 Зх

М о

Н

Е (в) ?

ІЇ00459| Розчин метилу 5-аміно-11а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,19 г) в ДХМ (10 мл) в піридині (3,5 мл) обробили розчином 2-((5)-1- етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлориду (Проміжна сполука 114, 0,26 г) в ДХМ (5 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 40 "С протягом 1 години. Одержану суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ і метанолу, з градієнтом 0-25 95, потім промили 100 95 метанолом для одержання метилу (Таб, 70К)-5-(2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (0,107 г) у вигляді смолянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб А), час утримування 2,29 (М.--Н) 489.

Проміжна сполука 114: 2-((5)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлорид хі 9 ро) 5 Зх

СІ

Е

І00460| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 96, виходячи з (5)-1-етил-3- (З-фторбензил)піролідину (Проміжна сполука 115).

ЖХМС (Спосіб А), час утримування 1,95 (М.--Н) 308.

Проміжна сполука 115: (5)-1-Етил-3-(3-фторбензил)піролідин

Мк

ЕЕ ;

І00461| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 97, виходячи з 3-(5)-(3- фторбензил)піролідину (Проміжна сполука 116).

ІН ЯМР (СОСІ»з) 6: 7,22 (1Н, т), 6,95 (1Н, 4), 6,88 (2Н, т), 2,81-2,62 (4Н, Біг т), 2,61-2,39 (АН,

Бе т), 2,21 (1Н, Біг 5), 1,99 (1Н, т), 1,52 (1Н, т), 1,11 (ЗН, ).

Проміжна сполука 116: 3-(5)-(3-Фторбензил)-піролідин ні 00462) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 98, виходячи з трет-Бутилу (5)-3-(3-фторбензил)-піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 117).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,27 (1Н, т), 6,96-6,84 (ЗН, т), 3,32 (ІН, т), 3,25 (1Н, аа), 3,16 (1Н, т), 2,83 (ІН, т), 2,73 (2Н, 9), 2,58 (ІН, т), 2,08 (1Н, т), 1,68 (1Н, т).

Проміжна сполука 117: трет-Бутилу (5)-3-(3-фторбензил)-піролідин-1-карбоксилат і)

Ух ; о "г,

ЕЕ і 00463) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 99, виходячи з трет-Бутилу (5)-3-йодметилпіролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 118).

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,27 (1Н, т), 6,97-6,83 (ЗН, т), 3,46 (2Н, т), 3,25 (1Н, т), 2,98 (1Н, т), 2,67 (2Н, т), 2,40 (1Н, т), 1,91 (1Н, т), 1,58 (ІН, т), 1,45 (9Н, 5).

Проміжна сполука 118: трет-Бутилу (5)-3-йодметилпіролідин-1-карбоксилат 6);

У о 1

І00464| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 100, виходячи з трет-бутилу (5)-3-гідроксиметилпіролідин-1-карбоксилату.

І"Н ЯМР (СОСІ») б: 3,59 (1Н, аЯ), 3,51 (1Н, т), 3,33 (ІН, т), 3,19 (2Н, 4), 3,02 (1Н, ад), 2,49 (ІН, т), 2,07 (1Н, т), 1,65 (1Н, т), 1,46 (9Н, 5).

Проміжна сполука 119: трет-Бутилу (1акз, 7р5К)-5-12-(М-(2,4-диметоксибензил)-М-(3- диметиламінопропіл)укарбамоїл|Ібрензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат ро ра а о о,,0

Х Зх

М о

Н

Ж

00465) Розчин М-(2,4-диметоксибензил)-М-(З-диметиламінопропіллуаміну (Проміжна сполука 120, 0,179 г) в ДХМ (2 мл) по краплині додали при перемішуванні до охолодженого розчину 2- хлорсульфонілбензоїлхлориду (Проміжна сполука 121, 0,17 г) в ДХМ (20 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, потім додали розчин трет-бутилу (Так, 7р5К)-5- аміно-1 а, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 122, 0,185 г) в ДХМ (2 мл). Одержану суміш перемішували і нагрівали при 30-35 "С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання трет-бутилу (акз, 7Ь5К)-5-12-(М-(2,4-диметоксибензил)-М-(3- диметиламінопропіл)/карбамоїл|-бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (0,03 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 3,16 (М--Н) 680.

Проміжна сполука 120: М-(2,4-Диметоксибензил)-М-(З-диметиламінопропіл)амін ра о.

СААЖТ

М

І00466| Суміш З-диметиламінопропіламіну (3,06 г), 2,4-диметоксибензальдегіду (6,0 г) і триацетоксиборгідриду натрію (9,54 г) в метанолі (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок розчинили в етилацетаті і промили водою і насиченим сольовим розчином, висушили (Ма25904) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання М-(2,4-диметоксибензил)-

М-(З-диметиламінопропіл)аміну (7,2 г) у вигляді коричневої маслянистої речовини, яку використовували напряму, без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 121: 2-Хлорсульфонілбензоїлхлорид

СІ (в) 0, ї Зх

СІ

І00467| Суміш 1,1-диоксо-1Н-Ілямбда"б"бензої|с|І(/1,2|оксатіол-З-ону (4,5 г) і пентахлориду фосфору (15 г) перемішували і нагрівали при 6б0о С протягом ночі. Після охолодження додали суміш льоду і води, і екстрагували розчин ДХМ, висушили (Ма25054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 2-хлорсульфонілбензоїлхлориду (5 г) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 122: трет-Бутилу (Такз, 7БрБ5К)-5-аміно-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилат (в) о зо Ж (00468) Боргідрид натрію (0,32 г) частинами додали до перемішаного розчину трет-Бутилу (тан, 7658)-5-(трифторацетиламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 123, 0,5 г) в етанолі (20 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрували під вакуумом. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру з градієнтом 2-495, для одержання трет-Бутилу (так5, 7р5К)-5-аміно-1,1а, 2,7Б- тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбоксилату (0,2 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,04 (1Н, 9), 6,25 (1Н, а), 4,57 (2Н, Ьг 5), 4,32 (1Н, а), 3,87 (ІН, 9), 1,86 (ІН, т), 1,65 (1Н, т), 1,60 (9Н, 5), 0,95 (2Н, т).

Проміжна сполука 123: трет-Бутилу (Іакз5, 7Б5К)-5-(трифторацетиламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат о ща о

Н

Ж

І00469| Суміш (Такз5, 7Б65К)-5-(«трифторацетиламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 124, 0,97 г), ОМАР (02 п), дициклогексилкарбодиаміду (1,33 г) і ди-трет-бутилдикарбонату (3,51 г) в трет-бутанолі (20 мл) перемішували і нагрівали з дефлегматором протягом 7 годин. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру (2 95), для одержання трет-Бутилу (Так, 765К)-5- (трифторацетиламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (0,5 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 10,47 (1Н, Бг 5), 7,89 (1Н, 4), 7,34 (ІН, а), 4,39 (1Н, 4), 3,88 (1Н, а), 2,02 (ІН, т), 1,77 (1Н, т), 1,60 (9Н, 5), 1,09 (2Н, т).

Проміжна сполука 124: пПакз, 7тЬ5К)-5-"Трифторацетиламіно)-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонова кислота о а (в)

Н

(в) он

І00470| Трифтороцтовий ангідрид (2,98 г) по краплині додали до перемішаного, охолодженого розчину (такз5, 7Б54К)-5-аміно-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-(сЇхромен-4- карбонової кислоти (Проміжна сполука 125, 0,97 г) і триетиламіну (2,39 г) в ТГФ (20 мл).

Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додали воду і екстрагували суміш етилацетатом, висушили (Ма2509054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру (2 95), для одержання (такз, 70Б5К)-5-(трифторацетиламіно)- 1/1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-ІсІЇхромен-4-карбонової кислоти (0,97 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 7,92 (1Н, 4), 7,28 (1Н, 4), 4,54 (1Н, а), 3,94 (1Н, 49), 2,27 (1Н, т), 2,02 (ІН, т), 1,21 (ІН, т), 0,95 (1Н, т).

Проміжна сполука 125: (так, 7Б5К)-5-Аміно-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбонова кислота (в) он

І00471| Суміш метилу (Такз, 7Б5К)-5-аміно-1,1Та, 2,7рб-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 42, 1,0 г) і гідроксиду літію моногідрату (0,96 г) в діоксані (16 мл) і воді (14 мл) перемішували і нагрівали при 90 "С протягом 1 години. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок розвели водою і нейтралізували до рН 7 мурашиною кислотою. Потім суміш екстрагували етилацетатом, висушили (Ма250904) і відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання (Т1акз, 7Б5К)-5-аміно- 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4-карбонової кислоти (0,97 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 2,13 (М.--Н) 206.

Проміжна сполука 126: метилу (Так5, 7р55)-5-(2-М-(5)-1-етилпіролідин-З-іл)-М- метилкарбамоїл|-метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа(|сІЇхромен-4-карбоксилат о

Ка м

Ох22о

ЗУ

М і)

Н

Е в) 7 (00472| ЕОАС (0,058 г) додали до перемішаного розчину метилу (чТакз, 7Б51кК)-5-(2- карбоксимтели-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 83, 0,109 г) в ДХМ (З мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додали розчин М-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)у-М-метиламіну дигідрохлориду (Проміжна сполука 127, 0,102 г) і триетиламіну (0,151 г) в ДХМ (3 мл) і перемішували суміш протягом 17 годин. Суміш упарили іп масо, а залишок розчинили в діоксані (4 мл) і нагрівали суміш при 75 "С протягом 20 годин. Після охолодження суміш розвели

ДХМ і водою і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат упарили іп масцио, а залишок об'єднали з продуктом такої ж реакції, виконаної раніше. Матеріал очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-50 95, для одержання метилу (Танзь, 7658)-5-(2-1(5)-1-етилпіролідин-3-ілуметилкарбамоїл|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (0,48 г) у вигляді світло-коричневої пінистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 2,65 (МН) 546.

Проміжна сполука 127: М-((5)-1-Етилпіролідин-3-іл)-М-метиламіну дигідрохлорид «МН

А

А -2 НОЇ

І00473| Суміш бензилу М-((5)-1-етилпіролідин-3-ілу-М-метилкарбамату (Проміжна сполука 128, 0,682 г) і 10 95 паладію на вуглеці (0,10 г) в етанолі (20 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню протягом З годин. Суміш відфільтрували і додали концентровану хлороводневу кислоту (2 мл). Розчин упарили іп масио, потім повторно розчинили в суміші толуолу і етанолу, потім повторно упарили для одержання М-((5)-1- етилпіролідин-3-іл)-М-метиламіну дигідрохлориду (0,531 г) у вигляді в'язкої маслянистої речовини світлого кольору, яку використовували без додаткового визначення характеристк.

Проміжна сполука 128: Бензилу М-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)у-М-метилкарбамат що і

М

5

А

І00474| Суміш бензилу М-метил-(5)-піролідин-3-ілкарбамату (Проміжна сполука 129, 1,28 г), йодетану (0,853 г) і карбонату калію (1,51 г) в ацетонітрилі (12 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш упарили іп масио, а залишок підлужили 5 М розчином гідроксиду натрію і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат концентрували іп масцо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-30 95, для одержання бензилу М-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)у-М-метилкарбамату (0,686 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») б: 7.35 (5Н, т), 5,13 (2Н, 5), 4,84 (1Н, Бг, 5), 2,91 (ЗН, 5), 2,30-2,82 (6Н, т), 35. 212 (1Н, ріг, т), 1,79 (ІН, т), 1,10 (ЗН, У.

Проміжна сполука 129: Бензилу М-метил-(5)-піролідин-3-ілкарбамат

Х що :

М

Н

(00475) Розчин трет-Бутилу (5)-3-(М-бензилоксикарбоніл-М-метиламіно)піролідин-1- карбоксилату (Проміжна сполука 130, 1,81 г) в трифтороцтовій кислоті (8 мл) і ДХМ (8 мл) залишили стояти при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Одержану суміш концентрували іп масио, а залишок розчинили в ДХМ і насиченому сольовому розчині, підлужили 2 М гідроксидом натрію і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат концентрували іп масио для одержання бензилу М-метил-(5)-піролідин-3-ілкарбамату (1,46 г) у вигляді маслянистої речовини світлого кольору.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,35 (5Н, т), 5,14 (2Н, 5), 4,68 (1ТН, Бг, т), 3,08 (2Н, т), 2,88 (ЗН, 5), 2,76- 102,95 (ЗН, т), 2,01 (ІН, т), 1,75 (1Н, т).

Проміжна сполука 130: трет-Бутилу (5)-3-(М-бензилоксикарбоніл-М-метиламіно)піролідин-1- карбоксилат ща

М в

М

00476) Гідрид натрію (60 95 дисперсія в маслі, 0,32 г) додали до перемішаного розчину трет-

Бутилу (5)-3-бензилоксикарбоніламінопіролідин-і-карбоксилату (одержаного згідно з публікацією Спепо еї аї, М/О2007 142585, 1,73 г) в ТГФф (20 мл) і перемішували суміш протягом 15 хвилин. Додали йодметан (1,85 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Обережно додали метанол, щоб зруйнувати надмір гідриду натрію, потім додали етилацетат і воду, а органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма250544) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио для одержання трет-Бутилу (5)-3- (М-бензилоксикарбоніл-М-метиламіно)піролідин-1-карбоксилату (1,66 г) у вигляді маслянистої речовини блідого кольору.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,36 (5Н, т), 5,15 (2Н, 5), 4,79 (1Н, Бг, 5), 3,54 (2Н, бБг, т), 3,11-3,38 (2Н, Біг, т), 2,86 (ЗН, 5), 1,98 (2Н, т), 1,46 (9Н, 5).

Проміжна сполука 131: метилу (тТакз5, 7Б5(кК)-5-(2-1М-(НА)-1-етилпіролідин-З3-іл)-М- метилкарбамоїл|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилат в Ії

М що тм (в)

Н

Е (в) т

І00477| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 126, виходячи з метилу (тан, 76Ь58)-5-(2-карбоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 83) і М-(В)-1-етилпіролідин-

З-іл)-М-метиламіну дигідрохлориду (Проміжна сполука 132), у вигляді світло-коричневої пінистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 2,63 (М.Н) 546

Проміжна сполука 132: М-(А)-1-Етилпіролідин-3-іл)-М-метиламіну дигідрохлорид

МН

ВІ -2 НОЇ (00478) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 127, виходячи з бензилу М- ((8)-1-етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамату (Проміжна сполука 133), у вигляді в'язкої маслянистої речовини світлого кольору, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 133: Бензилу М-(А)-1-етилпіролідин-3-іл)у-М-метилкарбамат що .

Ж о

А

І00479| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 128, виходячи з бензилу М- метил-(В)-піролідин-З-ілкарбамату (що містить місточкові або конденсовані кільця Проміжної сполуки 134) і йодетану, у вигляді маслянистої речовини світлого кольору.

ІН ЯМР (СОСІ») б: 7,35 (5Н, т), 5,13 (2Н, 5), 4,84 (1Н, Бг, 5), 2,91 (ЗН, 5), 2,30-2,87 (6Н, т), 212 (ІН, ріг, т), 1,80 (ІН, т), 1,10 (ЗН, У.

Проміжна сполука 134: Бензилу М-метил-(Н)-піролідин-3-ілкарбамат - 7 о

М

Н

(00480) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 129, виходячи з трет-Бутилу (8)-3-(М-бензилоксикарбоніл-М-метиламіно)-піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 135), у вигляді маслянистої речовини блідого кольору.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,35 (5Н, т), 5,14 (2Н, 5), 4,79 (1Н, Бг, 5), 3,08 (2Н, т), 2,88 (ЗН, 5), 2,76- 2,95 (ЗН, т), 2,01 (1Н, т), 1,75 (1Н, т).

Проміжна сполука 135: трет-Бутилу (К)-3-(М-бензилоксикарбоніл-М-метиламіно)піролідин-1- карбоксилат

Х що . м-К

М

00481) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 130, виходячи з трет-Бутилу (8)-3-бензилоксикарбоніламінопіролідин-1-карбоксилату (одержаного згідно з публікацією 2пои егаі, 05 2008 0293771) і йодметану, у вигляді маслянистої речовини блідого кольору.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,35 (5Н, т), 5,15 (2Н, 5), 4,69 (1Н, Бкг, 5), 3,54 (2Н, бБг, т), 3,11-3,38 (2Н, Біг, т), 2,86 (ЗН, 5), 1,98 (2Н, т), 1,46 (9Н, 5).

Проміжна сполука 136: 2((5)-1-Етилпіролідин-2-іл)етиламін ол (004821 ((5)-1-Ацетилпіролідин-2-іл)яуацетонітрил (Проміжна сполука 137, 1,0 г) частинами додали до перемішаного, охолодженого розчину алюмогідриду літію (0,36 г) в ТГФ (30 мл) в атмосфері азоту, підтримуючи температуру при 0 "С. Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури, потім нагрівали з дефлегматором протягом 2 годин. Після охолодження по краплині додали етанол (4 мл), а одержану тверду речовину відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 2(5)-1-етилпіролідин-2-іл)уетиламіну (0,6 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

І"Н ЯМР (0209) 6: 3,59 (1Н, т), 3,37 (2Н, т), 3,01 (4Н, т), 2,24 (2Н, т), 1,98 (ЗН, т), 1,65 (ІН, т), 1,21 (ЗН, У.

Проміжна сполука 137: ((5)-1-Ацетилпіролідин-2-іл)уацетонітрил ра о (00483) Ацетилхлорид (8,6 г) по краплині додали до перемішаного, охолодженого розчину ((5)-піролідин-2-іллацетонітрилу гідрохлориду (Проміжна сполука 138, 8,0 г) і триетиламіну (16,5 г) в ДХМ (80 мл), підтримуючи температуру при 0 "С. Отриманий розчин перемішували при 07 протягом 30 хвилин. Додали воду і розділили шари. Водний шар додатково екстрагували ДХМ, а об'єднані органічні шари промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма25954) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання ((5)-1-ацетилпіролідин-2-іл)ацетонітрилу (5,0 г) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, яку використовували напряму, без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 138: ((5)-Піролідин-2-іллацетонітрилу гідрохлорид

Н

НОЇ

І00484| Розчин трет-Бутилу (5)-2-ціанометилпіролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 139, 13,0 г) в метанолі (130 мл) і концентрованій хлороводневій кислоті (13 мл) перемішували і нагрівали при 40 "С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок розвели толуолом і повторно концентрували. Додали етанол (20 мл), а одержану тверду речовину зібрали фільтрацією і промили гексаном для одержання ((5)-піролідин-2- іл)яацетонітрилу гідрохлориду (8,0 г) у вигляді білої твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 0,50 (М.Н) 111.

Проміжна сполука 139: трет-Бутилу (5)-2-ціанометилпіролідин-1-карбоксилат з о Х

ІЇ00485| Ціанід натрію (8,ж2 г) додали до розчину трет-Бутилу (5)-2-(4- метилбензолсульфонілоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 140, 29,6 г) в

ДМСО (300 мл), і одержану суміш перемішували і нагрівали при 90 "С протягом 5,5 годин. Після охолодження суміш обробили насиченим водним розчином сульфату заліза (ІІ) і перемішували суміш ще 5 годин, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру (5905) для одержання трет-Бутилу (5)-2-ціанометилпіролідин-1- карбоксилату (13,0 г) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 140: трет-Бутилу (5)-2-(4-метилбензолсульфонілоксиметил)піролідин-1- карбоксилат в Ї о-К оЬ

А

І00486| 4-Метилбензолсульфонілхлорид (22,7 г) частинами додали до перемішаного, охолодженого розчину трет-Бутилу (5)-2-гідроксіоксиметилпіролідин-1-карбоксилату (20,0 г) в піридині (70 мл), підтримуючи температуру при 0 "С. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок розчинили в ДХМ і промили водою і насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання трет-Бутилу (5)-2-(4-метилбензолсульфонілоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (34 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 141: 2-((А)-1-Етилпіролідин-2-іл)етиламін лю

І00487| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 136, виходячи з ((5)-1- ацетилпіролідин-2-іл)луацетонітрилу (Проміжна сполука 142), і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 142: (К)-1-Ацетилпіролідин-2-ілілацетонітрил -

І00488| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 137, виходячи з ((К)- піролідин-2-іллуацетонітрилу гідрохлориду (Проміжна сполука 143), і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 143: (К)-Піролідин-2-іл)лацетонітрилу гідрохлорид

Н

НОЇ

(00489) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 138, виходячи з трет-Бутилу (8)-2-ціанометилпіролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 144), і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 144: трет-Бутилу (К)-2-ціанометилпіролідин-1-карбоксилат і Ж

І00490| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 139, виходячи з трет-Бутилу (8)-2-(4-метилбензолсульфонілоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 145), і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 145: трет-Бутилу (К)-2-(4-метилбензолсульфонілоксиметил)піролідин-1- карбоксилат вв) о- с іх

Х

І00491| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 140, виходячи з трет-Бутилу (8)-2-гідроксиметилпіролідин-1-карбоксилату, і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 146: метилу (Такз, 7065К)-5-(2-1(В)-1-етилпіролідин-2-іл)укарбоніламіно|- метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(|с|Їхромен-4-карбоксилат

С ж

І що о, м (с; ; 8

М о

Н

Е (в) ?

І00492| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 101, виходячи з метилу (тан, 7658)-5-(2-амінометил-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 102) і (К)-1-етилпіролідин-2- карбонової кислоти (Проміжна сполука 147), у вигляді твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб В), час утримування 2,37 (МАН) 532

Проміжна сполука 147: (К)-1-Етилпіролідин-2-карбонова кислота ще

М НІ

4 ІФ) 00493) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 106, виходячи з трет-Бутилу (8)-1-етилпіролідин-2-карбоксилату (Проміжна сполука 148), у вигляді твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 3,99 (1Н, т), 3,76 (1ТН, да), 3,37-3,23 (1Н, т), 3,21-3,08 (ІН, т), 2,84 (1Н, ау, 2,45-2,21 (2Н, т), 2,07-1,94 (2Н, т), 1,39 (ЗН, .

Проміжна сполука 148: Бензил (К)-1-етилпіролідин-2-карбоксилат з

М Ка -о

І00494| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 107, виходячи з бензил (К)- піролідин-2-карбоксилату, у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОС ») б: 7,34 (5Н, т), 5,17 (2Н, 5), 3,19 (2Н, т), 2,75 (1Н, т), 2,45 (1Н, т), 2,33 (ІН, т), 2,12 (1Н, т), 1,93 (2Н, т), 1,81 (1Н, т), 1,09 (ЗН, У.

Проміжна сполука 149: (1-Етилазетидин-3-іл)метиламін гу -

Ї00495| Розчин 3-І|біс-(трет-бутоксикарбоніламіно)метил|-1-етилазетидину (Проміжна сполука 150, 0,83 г) в суміші метанолу (6 мл) і концентрованої хлороводневою кислоти (1 мл) перемішували і нагрівали при 50 "С протягом З годин. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок розчинили в ізопропанолі і обробили карбонатом калію (3 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім тверду речовину відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання (1-етилазетидин-3- іл)уметиламіну (0,18 г) у вигляді світлої в'язкої смолянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 150: 3-І(біс-(трет-Бутоксикарбоніламіно)метил)|-1-етилазетидин в пут -

І00496| Суміш ацетальдегіду (1,5 г) ії 3-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніламіно)метиліазетидину (Проміжна сполука 151, 1,0 г) в етанолі (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додали 10 95 паладій на вуглеці (0,3 г). Суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Тверду речовину відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і

ДХМ (10 95), для одержання 3-|біс-(трет-бутоксикарбоніламіно)метил/|-1-етилазетидину (0,83 г) у вигляді безбарвної рідини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 151: 3-|біс-(трет-Бутоксикарбоніламіно)метилІіазетидин ок рути»

НМ я

Й ме (00497 Суміш 3-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніламіно)метилі|-1-(дифенілметил)азетидину (Проміжна сполука 152, 6,4 г) і 10 95 паладію на вуглеці (З г) в етанолі (100 мл) і оцтовій кислоті (2 мл) перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Тверду речовину відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок розчинили в етилацетаті і промили насиченим водним розчином карбонату натрію, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ (10 95), для одержання 3-І|біс-(трет-бутоксикарбоніламіно)метил|азетидину (4,0 г) у вигляді безбарвної рідини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 152: 3-|біс-(трет-Бутоксикарбоніламіно)метил|-1-(дифенілметил)-азетидин

Ех

Оострх

М

Ф ві (00498) Ди-трет-бутилдикарбонат (22 г) додали до розчину 1-(дифенілметил)азетидин-3- ілметиламіну (5 г), ОМАР (0,5 г) і триетиламіну (12 г) в ТГФ (150 мл), а отриманий розчин перемішували і нагрівали при ббо С протягом 5 годин. Після охолодження суміш додали до насиченого сольового розчину і екстрагували етилацетатом, промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру (10 95), для одержання 3-Ібіс-(трет-бутоксикарбоніламіно)метилі-1- (дифенілметил)азетидину (6,4 г) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 153: метилу пПакз, 7Ь5К)-5-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1- еніл)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилат

М

Ше

ЗУ

М (в)

Н т

Ї00499| Суміш метилу (Такз5, 7р5К)-5-(2-бромбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 154, 0,612 г), М, М-діетил-М- ((2)-1-трибутилстананілпроп-1-ен-З-іляуаміну (Проміжна сполука 11, 1,13 г), три-трет- бутилфосфонію тетрафторборату (0,041 г), тріс-(дибензиліденацетон)дипаладію (0,064 г) в діоксані (12 мл) і ДМСО (0,4 мл) дегазували, продули азотом, потім нагрівали при 100 с протягом 1,5 годин. Після охолодження суміш розвели насиченим сольовим розчином і екстрагували етилацетатом. Органічний шар опромили водою, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-1595, для одержання метилу (Танзь, 7Ь5НА)-5-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)/бензолсульфоніламіно|-1 а, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,495 г) у вигляді твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 8,06 (1Н, ад), 7,52 (1Н, т), 7,40 (1Н, т), 7,30 (1Н, т), 7,14 (ІН, а), 7,01 (ІН, т), 6,86 (ІН, а), 6,02 (1Н, т), 4,93 (1Н, а), 3,84 (ЗН, 5), 3,77 (1Н, 9), 3,12 (2Н, ріг 5), 2,51 (АН, Бі 5), 1,687 (1Н, т), 1,70 (1Н, т), 1,05-0,85 (ВН, т).

Проміжна сполука 154: метилу (Так5, 7р5К)-5-(2-бромбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7рБ- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат 81

М (в)

Н її 00500) 2-Бромбензолсульфонілхлорид (0,559 г) додали до розчину метилу (Такв, 70Б5НА)-5- аміно-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа(|2,3-сїЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,40 г) в ДХМ (12 мл) і піридині (4 мл), а одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок розчинили в ДХМ і промили 2

Н НОЇ, висушили (Ма250544) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-35 95, для одержання метилу (Такз, 755К)-5-(2-бром-бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,612 г) в вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 9,85 (1Н, 5), 7,89 (1Н, аа), 7,85 (1Н, ав), 7,57-7,49 (2Н, т), 7,26 (1Н, а), 6,64 (На), 427 (1Н, а), 3,72 (1Н, а), 3,66 (ЗН, 5), 2,05-1,95 (1Н, т), 1,86-1,76 (1Н, т), 1,08-0,98 (1Н, т), 0,84-0,76 (1Н, т).

Проміжна сполука 155: метилу (так, 765К)-5-(2-1М-((В)-1-етилпіролідин-2-іл)укарбоніл|-М- метиламінометил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|(сІЇхромен-4- карбоксилат

СХ

Мт ; оо до о у

М о

Н

Е о ?

І0О5011 НАТО (0,136 г) додали до суміші Пакз, ТтЬБК)-5-(4-фтор-2- метиламінометилбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 156, 0,150 г), (К)-1-етилпіролідин-2-карбонової кислоти (Проміжна сполука 147, 0,061 г) ії М, М-диїзопропіл-М-етиламіну (0,124 мл) в ДМФ (5 мл) і перемішували суміш протягом З днів при кімнатній температурі. Летючі речовини видалили іп масцо, а залишок екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар промили водою (50 мл), насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-10 95, для одержання метилу (Такз, 7605К)-5-(2-1М-|((А)-1-етилпіролідин-2- іл)укарбоніл|метиламіно|-метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,177 г) у вигляді твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб РЕ), час утримування 2,33 (М.а-Н) 546.

Проміжна сполука 156: метилу пПакз, тЬ5К)-5-(4-фтор-2- метиламінометилбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р0-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4- карбоксилат не о, ро,

Х Зх

М (в)

Н

Е (в) т 00502) Розчин карбонату калію (0,345 г) в воді (2 мл) додали до розчину метилу (1акз, 7658)-5-(4-фтор-2-(М-метил-М-(2,2,2-трифторацетил)-амінометил|-бензолсульфоніламіно)-1 а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 157, 0,257 г) в метанолі (12 мл) і нагрівали суміш при 45 "С протягом З годин. Після охолодження летючі речовини видалили іп масо, а залишок обробили водою (30 мл) і наситили хлоридом натрію, і екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар висушили (Ма25054) і відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання метилу (Так, 7р5К)-5-(4-фтор-2- метиламінометилбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбоксилату (0,156 г) у вигляді твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб В), час утримування 2,14 (М.Н) 421.

Проміжна сполука 157: метилу Пакзв, 7тЬ5К)-5-(4-фтор-2-(М-метил-М-(2,2,2- трифторацетил)амінометил|бензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен- 4-карбоксилат во.

Со (в) 5

М о

Н

Е (в) ?

І0О50О3І Суміш 4-фтор-2-І(М-метил-М-(2,2,2- трифторацетил)амінометил|бензолсульфонілхлориду (Проміжна сполука 158, 0,182 г) додали до розчину метилу (Такб5, 7Б5НІК)-5-аміно-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,100 г) в ДХМ (3 мл) і піридині (1 мл), а одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-40 9о, для одержання метилу (Такз, 7Б5К)-5-(4-фтор-2-ІМ-метил-

М-(2,2,2-трифторацетил)амінометил|бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,257 г) в вигляді твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб Р), час утримування 3,77 (МАН) 517.

Проміжна сполука 158: 4-Фтор-2-(М-метил-М-(2,2,2- трифторацетил)амінометил|бензолсульфонілхлорид вс. оо 6) З

СІ

Е

ІЇ00504| Розчин 3-фтор-М-метил-М-(трифторацетил)/бензиламіну (Проміжна сполука 159, 0,497 г) в ДХЕ (0,5 мл) додали до перемішаної, охолодженої хлорсульфонової кислоти (3 мл).

Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури, а потім нагрівали при 70 "С протягом З годин. Після охолодження суміш обережно додали до суміші льоду і води, потім екстрагували етилацетатом, промили водою, висушили (М9504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і пентану з градієнтом 2,5-1095, для одержання 4-фтор-2-(М-метил-М-(2,2,2- трифторацетил)амінометил|-бензолсульфонілхлориду (0,21 г) у вигляді прозорої маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,20 (1Н, т), 7,24 (1Н, т), 7,01 (1Н, 4), 5,21 (2Н, 5), 3,24 (2Н, 5), 3,13 (1Н, 5).

Проміжна сполука 159: 3-Фтор-М-метил-М-(трифторацетил)бензиламін сор

Е

00505) Розчин 3-фтор-М-(трифторацетил)бензиламіну (Проміжна сполука 105, 0,508 г) в

ТГФ (5 мл) додали до перемішаної суспензії гідриду натрію (60 95 дисперсія в маслі, 0,096 г) в

ТГФ (5 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.

Додали йодметан (0,653 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі.

Суміш вилили в воду і екстрагували етилацетатом, промили водою, висушили (Мо9509054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 3-фтор-М-метил-М- (трифторацетил)бензиламіну (0,497 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІз») б: 7,34 (1Н, т), 7,10-6,90 (ЗН, т), 4,63 (2Н, 5), 3,07 (2Н, 4), 2,94 (1Н, 5).

Проміжна сполука 160: метилу (Так, 76Б5К)-5-(2-(М-(5)-1-етилпіролідин-2-ілукарбоніл-М- метиламінометилі|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|(сІЇхромен-4- карбоксилат и о 5

М о

Н

Е оо

ІЇ00506| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 155, виходячи з метилу (тан, 7658)-5-(4-фтор-2-метиламінометилбензолсульфоніламіно-1 Та, 2,7- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 156) і (5)-1-етилпіролідин-2- карбонової кислоти (Проміжна сполука 106), у вигляді твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб В), час утримування 2,47 (М.Н) 546.

Проміжна сполука 161: метилу (Таб, 705Н)-5-(2-4-диметиламінобутиламіно)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат тт о 0. 20 р:

М 0) ло

Е (в) ?

Ї00507| Розчин метилу (Так5, 7Б5К)-5-(2,4-дифторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 162, 0,675 г) і М, М- диметилбутандиаміну (0,496 г) в діоксані (20 мл) перемішували і нагрівали при 80 "С протягом 17 годин, потім залишили при кімнатній температурі на З дні. Розчин розвели етилацетатом, промили розчином карбонату калію і водою, потім висушили (Ма2504) і відфільтрували.

Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-40 95, для одержання метилу (такз, 7р5К)-5-(2-(4- диметил-амінобутиламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа-

ІсЇхромен-4-карбоксилату (0,499 г) у вигляді безбарвної смолянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,51 (1Н, аа), 7,26 (1Н, 49), 7,12 (ІН, 49), 6,29 (2Н, т), 6,00 (1Н, г, 5), 4,31 (ІН, 9), 3,75 (1Н, а), 3,50 (ЗН, 5), 3,01 (2Н, т), 2,25 (6Н, 5), 2,11 (2Н, У, 1,94 (ІН, т), 1,73 (1Н, т), 1,58 (4Н, т), 1,03 (2Н, т).

Проміжна сполука 162: метилу (1ак5, 7р5К)-5-(-2,4-дифторбензолсульфоніламіно)-1 Та,

2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилат

Е око) 750

М (в)

Е (в) ? 00508) 2,4-Дифторбензолсульфонілхлорид (0,468 г) додали до розчину метилу (1акз, 7Ь58)-5-аміно-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,438 г) в піридині (2 мл) і ДХМ (4 мл), і залишили розчин при кімнатній температурі на 2 години.

Суміш розвели водою ДХМ, промили 2 М хлороводневою кислотою, висушили (Ма2595) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-30 до, для одержання метилу ОПакз, 7Ь5К)-5-(2,4-дифторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,761 г) у вигляді смолянистої речовини світлого кольору.

ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 8,90 (1Н, Бг, 5), 7,82 (1Н, т), 7,22 (1Н, 4), 7,13 (1Н, 4), 6,88 (2Н, т), 4,32 (ІН, а), 3,89 (ЗН, 5), 3,79 (1Н, а), 1,90 (1Н, т), 1,71 (1Н, т), 1,01 (2Н, т).

Проміжна сполука 163: (К)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)амін юр

ІЇ00509| Алюмогідрид літію додали до перемішаного розчину ((К)-1-ацетилпіролідин-3- ілметил)аміну (Проміжна сполука 164, 1,5 г) в ТГФ (50 мл), і одержану суміш перемішували і нагрівали з дефлегматором протягом 2 годин. Після охолодження повільно додали етанол і концентрували суміш під вакуумом. Залишок розвели ДХМ і відфільтрували тверду речовину.

Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання ((К)-1-етилпіролідин-3-ілметил)аміну (0,9 г) у вигляді жовтої твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 0,396 (М.Н) 129.

Проміжна сполука 164: (К)-1-Ацетилпіролідин-3-ілметил)амін кутя о 00510) Суміш бензилу М-((5)-1-ацетилпіролідин-З-ілметил)-М-бензилкарбамату (Проміжна сполука 165, 4,2 г) і гідроксиду паладію на вуглеці (0,4 г) в метанолі (42 мл) перемішували в атмосфері водню при 60 "С протягом 48 годин. Суміш відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання ((К)-1-ацетилпіролідин-3-ілметил)аміну (1,5 г) у вигляді світло- жовтої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 0,49 (М--Н) 143.

Проміжна сполука 165: Бензилу М-((5)-1-ацетилпіролідин-3-ілметил)-М-бензилкарбамат що а в) г 00511) Ацетилхлорид (2,86 г) додали до перемішаного розчину бензилу М-((5)-піролідин-3- ілметил)-М-бензилкарбаматау (Проміжна сполука 166, 5,9 г) і триетиламіну (3,68 г) в ДХМ (80 мл) при охолодженні на льоду. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім концентрували під вакуумом. Залишок обробили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи етилацетатом, для одержання бензилу М-((5)-1-ацетилпіролідин-3З-ілметил)-

М-бензилкарбамату (4,2 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб 0), час утримування 1,65 (М.Н) 367.

Проміжна сполука 166: Бензилу М-(5)-піролідин-3-ілметил)-М-бензилкарбамат що

ФІ о трет-Бутилу (5)-3-ІМ-бензил-М-(бензилоксикарбоніл)амінометил|піролідин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 167, 11 г) по краплині додали до розчину ацетилхлориду (15 г) в метанолі (50 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок очистили ВЕРХ (С18) для одержання бензилу М-((5)- піролідин-3-ілметил)-М-бензилкарбамату (8,0 г) у вигляді сірувато-білої твердої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 167: трет-Бутилу (5)-3-(М-бензил-М- (бензилоксикарбоніл)амінометилі|піролідин-1-карбоксилат

Ї З о

Укус в) г (005121 Розчин трет-Бутилу (К)-3-(М-бензилоксикарбоніл)амінометилпіролідин-1- карбоксилату (Проміжна сполука 168, 19 г) в ДМФ (90 мл) по краплині додали до суспензії гідриду натрію (60 95, 4,55 г) в ДМФ (100 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин, по краплині додали бензилбромід (11,7 г). Одержану суміш перемішували і нагрівали при 70 С протягом ночі. Після охолодження додали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш етилацетатом, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру (10 95) для одержання трет-Бутилу (5)-3-ІМ-бензил-М-(бензилоксикарбоніл)іамінометил|-піролідин- 1- карбоксилату (11,0 г) у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 168: трет-Бутилу (К)-3-(М-бензилоксикарбоніл)амінометилпіролідин-1- карбоксилат

А

(о; 7- то

Х- у Н о 00513) Бензилхлорформіат (14,1 г) по краплині додали до охолодженого розчину трет-

Бутилу (К)-3-амінометилпіролідин-і-карбоксилату (15 г) в ТГФ (150 мл), підтримуючи температуру нижче 0 "С. Після завершення додавання по краплині додали триетиламін (15,2 г).

Одержану суміш перемішували при -5 "С протягом 30 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом ночі. Додали насичений сольовий розчин і екстрагували суміш етилацетатом, промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання трет-Бутилу (К)-3-(М-бензилоксикарбоніл)амінометилпіролідин- 1-карбоксилату (23 г) у вигляді безбарвної в'язкої смолянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 169: ((5)-1-Етилпіролідин-3-іл)уметиламін су" мн,

І00514| Паладій на вуглеці (10 95, 0,3 г) додали до розчину бензилу М-((5)-1-етилпіролідин-3- ілметил)карбамату (Проміжна сполука 170, 1,8 г) в метанолі (20 мл), і одержану суміш перемішували в атмосфері водню протягом 24 годин. Суміш відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання ((5)-1-етилпіролідин-3-іл)уметиламіну (0,8 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 170: Бензилу М-((5)-1-етилпіролідин-3-ілметил)укарбамат в) сло

Н

Ї00515| Йодетан (4,1 г) додали до охолодженої суміші бензилу М-(А)-піролідин-3- ілметил)карбамату трифторацетатної солі (Проміжна сполука 171, 7,6 г) і карбонату калію (12,2 г) в ДМФ (10 мл), підтримуючи температуру при 0 "С. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Додали воду і екстрагували суміш етилацетатом, промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання бензилу М-((5)-1-етилпіролідин-3-ілметил)карбамату (1,8 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 171: Бензилу М-(К)-піролідин-3-ілметил)карбамату трифторацетатна сіль

Се.СО,Нн в) -

То (00516) Суміш трет-Бутилу (5)-3-(М-бензилоксикарбоніл)амінометилпіролідин-1- карбоксилату (Проміжна сполука 172, 8,0 г) в трифтороцтовій кислоті (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Суміш концентрували під вакуумом для одержання неочищеного бензилу М-((В)-піролідин-3-ілметилукарбамату трифторацетатної солі (7,6 г) у вигляді світло-коричневої маслянистої речовини, яку використовували без додатковой очистки або визначення характеристик.

Проміжна сполука 172: трет-Бутилу (5)-3-(М-бензилоксикарбоніл)амінометилпіролідин-1- карбоксилат в) 9 -о

М в)

Х- КУ Н о

І00517| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 168, виходячи з трет-Бутилу (5)-3-амінометилпіролідин-1-карбоксилату, і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 173: метилу (ч1ак5, 7Б514К)-5-(2-(4-етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат у о ва "М (о)

Н

Е (в) ? (005181 Розчин 2-(4-етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлориду (Проміжна сполука 174, 0,368 г) і метилу (Так5, 7Б5К)-5-аміно-1,1а, (2,7Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,219 г) в піридині (З мл) і ДХМ (3 мл) залишили стояти при кімнатній температурі протягом 17 годин. Суміш упарили іп масо, а залишок розчинили в воді і ДХМ, а органічний шар висушили (Ма2594) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 50-100 96, для одержання смолянистої речовини, яку розтерли з ефіром і відфільтрували для одержання метилу (1акз, 76Ь58)-5-(2-(4-етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1 Та, 2,716- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,312 г) у вигляді білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 9,95 (1Н, Бг, 5), 7,81 (ІН, да), 7,26 (2Н, т), 6,89 (1Н, аа), 6,59 (1Н, а), 4,75 (2Н, 5), 4,29 (1Н, а), 3,71 (1Н, а), 3,62 (ЗН, 5), 3,15 (4Н, т), 2,70 (2Н, У, 2,45 (2Н, а), 2,02 (ІН, т), 1,72 (1Н, т), 1,06 (1Н, т), 1,02 (ЗН, У), 0,80 (1Н, а).

Проміжна сполука 174: 2-(4-Етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлорид и о, 20 (в) ЗК (Фі

Е

00519) Хлорсульфонову кислоту (2 мл) додали до 4-етил-1-(3-фторбензил)-піперазин-2-ону (Проміжна сполука 175, 0,59 г) при перемішуванні і охолодженні на льоду. Охолодження забрали, а розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім обережно додали до суміші етилацетату, льоду і бікарбонату натрію. Органічний шар висушили (Ма2504) і відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масо для одержання 2-(4-етил-2-оксопіперазин- 1-ілметил)-4-фтор-бензолсульфонілхлориду (0,37 г) у вигляді безбарвної смолянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 1,99 (М-Н) 335, 337

Проміжна сполука 175: 4-Етил-1-(3-фторбензил)-піперазин-2-он а

Е

00520 Гідрид натрію (60 95 дисперсія в маслі, 0,176 г) додали до перемішаного розчину 4- етилпіперазин-2-ону (Проміжна сполука 176, 0,512 г) в безводному ТГФ (10 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додали 3-фторбензилбромід (0,827 г) і продовжували перемішування протягом 2 годин. Розчин розвели водою і етилацетатом, а органічний шар висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-5 95, для одержання 4-етил-1-(3-фторбензил)піперазин-2-ону (0,595 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,26 (1Н, т), 6,91-7,10 (ЗН, т), 4,61 (2Н, 5), 3,27 (2Н, У, 3,23 (2Н, 5), 2,65 20. (2Н, У, 2,48 (2Н, 4), 1,09 (ЗН, У.

Проміжна сполука 176: 4-Етилпіперазин-2-он

У ие (в)

І00521| Суміш 2-оксопіперазину (1,07 г), йодетану (1,72 г) і карбонату калію (2,76 г) в ацетонітрилі (50 мл) перемішували при 55 "С протягом З годин. Після охолодження суміш відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масцо. Залишок розтерли з ДХМ і відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ з градієнтом 0-40 95, для одержання 4-етилпіперазин-2-ону (0,991 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 6,81 (1Н, Бг, 5), 3,37 (2Н, т), 3,14 (2Н, 5), 2,66 (2Н, 9, 2,50 (2Н, 49), 1,11 (ЗН,

У.

Проміжна сполука 177: метилу (ТчТакв5, 7Б5БК)-5-(2-(1-етилпіперидин-4-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-(сІЇхромен-4-карбоксилат ах

І

М о

Н

Е о ? (00522) 2-(1-Етилпіперидин-4-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлорид (Проміжна сполука 178, 0,165 г) додали до розчину метилу (Так5, 7р5К)-5-аміно-1,1а, (2,7р-

тетрагідроциклопропа|2,3-сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42, 0,290 г) в ДХМ (5 мл) і піридині (1 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21 години.

Суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 2 М МНЗ в метанолі і ДХМ, з градієнтом 0-20 95, для одержання метилу (Такз, 705К)- 5-(2-(1-етилпіперидин-4-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7тр- тетрагідроциклопропа-|сІхромен-4-карбоксилату (0,200 г) у вигляді твердої речовини.

ЖХМС (Спосіб Р), час утримування 2,34 (МАН) 503

Проміжна сполука 178: 2-(1-Етилпіперидин-4-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлорид авт ре ;

ЗА

СІ

Е

005231) Розчин 1-етил-4-(3-фторбензил)піперидину (Проміжна сполука 179, 0,210 г) в ДХЕ (1 мл) додали до хлорсульфонової кислоти (2 мл) при 0 "С. Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Одержану суміш обережно додали до суміші льоду і води і екстрагували ДХМ. Органічний шар висушили (Ма2509054) і відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 2-(1-етилпіперидин-4-ілметил)-4- фторбензолсульфонілхлориду (0,290 г) у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз») 6: 8,17 (1Н, аа), 7,17 (1Н, т), 7,08 (1Н, да), 3,59 (2Н, а), 3,13-2,99 (АН, т), 2,57 (2Н, т), 2,24 (2Н, т), 1,95-1,77 (ЗН, т), 1,47 (ЗН, У.

Проміжна сполука 179: 1-Етил-4-(3-фторбензил)піперидин й

Е

І00524| Брометан (0,1 мл) додали до суміші 4-(3З-фторбензил)піперидину (Проміжна сполука 180, 0,259 г) і карбонату калію (0,204 г) в ацетонітрилі (10 мл). Суміш перемішували протягом 20 годин, потім відфільтрували. Фільтрат підкислили додаванням декількох крапель 2 М НС. пропустили розчин через колонку 5СХ-2 (10 г). Продукт елюювали з 2 М аміаку в метанолі, а залишок після випарювання розтерли з діетиловим ефіром. Тверду речовину відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масио для одержання 1-етил-4-(3-фторбензил)піперидину (0,210 г).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,24-7,16 (1Н, т), 6,94-6,79 (ЗН, т), 2,91 (2Н, а), 2,52 (2Н, ад), 2,36 (2Н, 9), 1,682 (2Н, 19), 1,68-1,57 (2Н, т), 1,56-1,44 (1Н, т), 1,30 (2Н, т), 1,06 (ЗН, 0).

Проміжна сполука 180: 4-(3-Фторбензил)піперидин

Е

00525) Суміш бензилу 4-(3-фторбензиліден)піперидин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 181, 1,05 г), 20 95 гідроксиду паладію на вуглеці (0,227 г), ІМ5 (30 мл) і оцтової кислоти (10 мл), дегазували азотом, продули вакуумом. Суміш помістили в атмосферу водню при швидкому перемішуванні. Через 2 години суміш відфільтрували, а фільтрат розвели водою (40 мл) і нейтралізували Ма2СО3. Розчин наситили хлоридом натрію, екстрагували етилацетатом, висушили (М95054) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо, а залишок розчинили в суміші метанолу і води (20 мл, 1:1), і пропустили через колонку 5СХ-2. Продукт елюювали з 2 М аміаком для одержання 4-(3-фторбензил)піперидину (0,532 г).

ІН ЯМР (СОСІЗ»з) 6: 7,24-7,16 (1Н, т), 6,95-6,77 (ЗН, т), 3,04 (2Н, а), 2,56 (2Н, аа), 2,51 (2Н, 9), 1,71-1,54 (ЗН, т), 1,42 (1Н, 5), 1,14 (2Н, т)

Проміжна сполука 181: Бензилу 4-(3-фторбензиліден)піперидин-1-карбоксилат і) су сх

Е

І00526| Гідрид натрію (0,245 г) частинами додали до розчину діетилу (3- фторбензил)уфосфонату (Проміжна сполука 182, 1 г) в ТГФ (40 мл) при 0"С. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім додали бензилу 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (0,947 г) при 0 "С. Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 21,5 годин. Суміш розділили між водою і етилацетатом, а органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-25 95, для одержання бензилу 4-(3-фторбензиліден)піперидин-1- карбоксилату (1,05 г). "Н ЯМР (СОСІЗз) 6: 7,39-7,22 (6Н, т), 6,98-6,83 (ЗН, т), 6,33 (1Н, 5), 5,15 (2Н, 5), 3,54 (4Н, а), 2,41 (4Н, ау.

Проміжна сполука 182: Діетилу (3-фторбензил)/фосфонат о до

Шо

Е

(00527| Суміш 3-фторбензилброміду (2 г) і триетилфосфіну (2,2 мл) нагрівали при 160 "С в атмосфері азоту протягом 4 годин. Після охолодження летючі речовини видалили іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-100 95, для одержання діетилу (3-фторбензил)фосфонату (2,46 г).

ІН ЯМР (СОСІ») б: 7,31-7,22 (1Н, т), 7,11-6,89 (ЗН, т), 4,09-3,97 (4Н, т), 3,13 (2Н, а), 1,25 (6Н, 5.

Проміжна сполука 183: метилу (Такз5, 7Б51ГК)-5-і(2-(2-(1-етилазетидин-З3-іл)етил|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилат

С на (о) нн

Е (в) ?

ІЇ00528| Розчин трет-Бутилу (так5, 7р5К)-3-12-(5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл-1,Та, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сІхромен-5-ілсульфамоїл)феніл|етил)азетидин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 184, 0,397 г) в ДХМ (5 мл) і трифтороцтовій кислоті (5 мл) залишили при кімнатній температурі на 30 хвилин, потім упарили іп масио, а залишок розчинили в толуолі і повторно упарили. Залишок розчинили в ДХМ (15 мл) і додали ацетальдегід (0,063 г), потім триацетоксиборгідрид натрію (0,301 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розвели етилацетатом і водою, а органічний шар висушили (Ма259054) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-25 95, для одержання метилу (тан, 765)-5-12-(2-(1-етилазетидин-3-іл)етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (0,312 г) у вигляді білої пінистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 2,75 (М--Н) 489.

Проміжна сполука 184: трет-Бутилу (Так5, 7Б6Б5Е)-3-(2-(5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-5-ілсульфамоїл)феніл|етиліазетидин-1-карбоксилат о М Осо п шикне о Н

Е в) 7 00529) Суміш трет-Бутилу (такз, 7652К)-3-(Е/2)-2-(5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл-1 Та, 2,75- тетрагідроциклопропа|сІхромен-5-ілесульфамоїл)феніл|вініллазетидин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 185, 0,502 г) ії 10 95 паладію на вуглеці (0,05 г) в етанолі (25 мл) перемішували в атмосфері водню протягом 30 хвилин. Суспензію відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масцо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-40 95, для одержання трет-Бутилу (Танв5, 765Н)-3-12-(5-фтор-2-(4- метоксикарбоніл-1 а, 2,1р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-5-ілсульфамоїл)фенілі|- етил)азетидин-1-карбоксилату (0,401 г) у вигляді безбарвної смолянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 9,01 (1Н, Бг, 5), 7,90 (1Н, ад), 7,21 (ІН, 4), 7,02 (1Н, а), 6,94 (2Н, т), 4,32 (ІН, 9), 4,00 (2Н, У, 3,79 (1Н, а), 3,77 (ЗН, 5), 3,56 (2Н, аа), 2,79 (2Н, аа), 2,56 (1Н, т), 1,89 (ЗН, т), 1,72 (1Н, т), 1,45 (9Н, 5), 0,99 (2Н, т).

Проміжна сполука 185: трет-Бутилу (Так, 765К)-3-(Е/2)-2-(5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл- 1/1а, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-5-ілсульфамоїл)феніл|вініллазетидин-1-карбоксилат й Ох 20 ів) М За? й МІЙ т (в) о Н

Е о7со

ІЇ00530| Суміш метилу (Т1акз5, 7Б5К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 41, 0,456 г), трет-Бутилу 3- (Е/2)-2-триметилстананілвініляуазетидин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 186, 0,433 г), тріс(ідибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,046 г) і три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,029 г) в діоксані (15 мл) і ДМСО (1,5 мл) перемішували і нагрівали при 90 "С в атмосфері азоту протягом 1 години. Після охолодження розчин розвели етилацетатом, промили водою, висушили (Ма25054) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0- 4095, для одержання трет-Бутилу (Так, 7р5К)-3-(Е/2)-2-(5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-5-ілсульфамоїл)фенілівінілу-азетидин-1-карбоксилату (0,508 г) у вигляді безбарвної смолянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 4,47 (М-Н) 557

Проміжна сполука 186: трет-Бутилу 3-(Е/27)-2-триметилстананілвініл)азетидин-1- карбоксилат ху в не х о 00531) Розчин трет-Бутилу 3-(Е/7)-2-йодвініл)яуазетидин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 187, 1,39 г), гексаметилдіолу (2,95 г) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,52 г) в безводному ТГФ (40 мл) перемішували і нагрівали при 50 "С в атмосфері азоту протягом 2 годин. Після охолодження суміш концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-10 95, для одержання трет-Бутилу 3-(Е/7)-2-триметилстананілвініл)уазетидин-1-карбоксилату (0,601 г) у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 5,79-6,5 (2Н, т), 3,95 (2Н, т), 3,62 (2Н, т), 2,88-3,12 (1Н, т), 1,32 (ЗН, 5), 0,0 (9Н, 5).

Проміжна сполука 187: трет-Бутилу 3-(Е/27)-2-йодвініл)азетидин-1-карбоксилат хи ска (в) 00532) Розчин трет-Бутилу 3-формілазетидин-1-карбоксилату (1,97 г) і йодоформу (8,37 г) в безводному ТГФ (25 мл) додали до перемішаної суспензії безводного хлориду хрому (ІІ) в безводному ТГФ (100 мл) в атмосфері азоту, і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 4 годин. Одержану суміш розвели водою і етилацетатом, а органічний шар висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0- 15 95, для одержання трет-Бутилу 3-(Е/7)-2-йодвініл)азетидин-1-карбоксилату (2,01 г) у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 6,71 (0,8Н, ас), 6,55 (0,2Н, 9, 6,33 (0,2Н, а), 6,18 (0,8Н, 49), 4,20 (0,4Н, 9, 4,08 (1,6Н, 7), 3,76 (2Н, т), 3,45 (0,2Н, т), 3,19 (0,8Н, т), 1,44 (9Н, 5).

Проміжна сполука 188: метилу (Так, 7р5К)-5-(2-1(5)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|- метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(|с|Їхромен-4-карбоксилат ли М

Її о, о 5

М о

Н

Е (в) ?

ІЇ00533| НАТО (0,234 г) додали до суміші (5)-1-етилпіролідин-З-карбонової кислоти (Проміжна сполука 189, 0,089 г) і МММ (0,068 мл) в ДМФ (4 мл) і перемішували суміш протягом хвилин. Додали метилу (Так5, 765К)-5-(2-амінометил-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 та, 15 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбоксилат (Проміжна сполука 102, 0,250 г) і перемішували суміш протягом 20 годин. Суміш розвели водою і екстрагували етилацетатом.

Органічний шар промили насиченим розчином Мансоз, висушили (Ма25054) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 2 М аміаку в метанолі і ДХМ, з градієнтом 0-15 9565, для одержання метилу (ав, 76Ь58)-5-(2-1(5)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сіхромен-4-карбоксилату (0,190 г) у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 7,81 (1Н, аа), 7,46-7,38 (1Н, т), 7,30-7,20 (ЗН, т), 7,06-6,93 (2Н, т), 4,58 (2Н, 49), 4,32 (1Н, ад), 3,79 (1Н, аа), 3,76 (ЗН, 5), 2,93-2,78 (ЗН, т), 2,70-2,49 (4Н, т), 2,24-2,08 (ІН, т), 2,00-1,687 (2Н, т), 1,78-1,68 (1Н, т), 1,15 (ЗН, 0), 1,06-0,98 (2Н, т)

Проміжна сполука 189: (5)-1-Етилпіролідин-3-карбонова кислота / Я ген о

І00534| Суміш бензилу (5)-1-етилпіролідин-3-карбоксилату (Проміжна сполука 190, 0,563 г), 20 95 гідроксиду паладію на вуглеці (0,056 г), етилацетату (9 мл) і ІМ5 (1 мл) дегазували і гідрогенували протягом 4 годин. Каталізатор видалили фільтрацією, промили етилацетатом, а фільтрат концентрували іп масио для одержання (5)-1-етилпіролідин-З-карбонової кислоти (0,318 г) у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 12,46-10,55 (1Н, Бг 5), 3,84-3,57 (1Н, БЕ 5), 3,49-3,26 (1Н, Бг 5), 3,26-2,93 (БН, т), 2,50-2,33 (1Н, т), 2,28-2,11 (1Н, т), 1,35 (ЗН, ).

Проміжна сполука 190: Бензилу (5)-1-етилпіролідин-3-карбоксилат

РО а 6)

ІЇ00535| Етилбромід (0,21 мл) додали до суміші бензилу (5)-піролідин-3-карбоксилату трифтороцтовокислої солі (Проміжна сполука 191, 0,897 г), карбонату калію (0,971 г) і ДМФ (10 мл) при кімнатній температурі і перемішували суміш протягом 25 годин. Додали додаткову кількість етилброміду (0,11 мл) і продовжували перемішування протягом 24 годин. Додали додаткову кількість етилброміду (0,05 мл) і продовжували перемішування протягом 22 годин.

Одержану суміш розвели водою і екстрагували діетиловим ефіром, промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2509054) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо для одержання бензилу (5)-1-етилпіролідин-3-карбоксилату (0,563 г).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,38-7,30 (5Н, т), 5,13 (2Н, 5), 3,09 (1Н, т), 2,93 (1Н, 9, 2,76-2,66 (1Н, т), 2,63 (ІН, аа), 2,56-2,А41 (ЗН, т), 2,16-2,05 (2Н, т), 1,10 (ЗН, У.

Проміжна сполука 191: Бензилу (5)-піролідин-3-карбоксилату ттрифтороцтовокисла сіль «З пе (в)

Ї00536| Трифтороцтову кислоту (2,5 мл) додали до розчину бензилу (5)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-З-карбоксилату (Проміжна сполука 192, 0,859 г) і ДХМ (10 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 4 годин, потім концентрували іп масио.

Залишок перегнали азеотропною перегонкою з толуолом, потім з етилацетатом для одержання бензилу (5)-піролідин-3-карбоксилату трифтороцтовокислої солі (1 г).

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,41-7,29 (5Н, т), 5,16 (2Н, аа), 3,64-3,45 (2Н, т), 3,44-3,23 (ЗН, т), 2,42- 2,20 (2Н, т).

Проміжна сполука 192: Бензилу (5)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-карбоксилат

У сю ЖИ

М о) -- ІВ 6)

І(00537| ОВО (0,764 мл) додали до суміші бензилброміду (0,61 мл), (5)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-З-карбонової кислоти (1 г) в безводному толуолі (10 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масио. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-35 95, для одержання бензилу (5)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-З-карбоксилату (0,859 г).

ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 7,39-7,29 (5Н, т), 5,14 (2Н, 5), 3,70-3,41 (ЗН, т), 3,41-3,27 (1Н, т), 3,08 (ІН, т), 2,13 (2Н, 4), 1,45 (9Н, 5).

Проміжна сполука 193: (К)-1-Етилпіролідин-3-іламін

МН,

Я

І00538| Ацетилхлорид (15 мл) додали до метанолу (120 мл) і перемішували отриманий розчин протягом 20 хвилин. Потім додали розчин трет-Бутилу М-((В)-1-етилпіролідин-3- іл)укарбамату (Проміжна сполука 94, 8,4 г) в метанолі (30 мл) і перемішували, і нагрівали суміш при 80 7С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом, а залишок повторно розчинили в метанолі (150 мл) і додали карбонат калію (25,8 г). Суміш перемішували і нагрівали при 30 "С протягом 30 годин. Після охолодження тверду речовину відфільтрували, а фільтрат дистилювали, зібравши продукт при 100 "С, для одержання (К)-1-етилпіролідин-3- іламіну (2,10 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 194: (5)-1-Етилпіролідин-3-іламін

МН,

У

Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 193, виходячи з трет-Бутилу М-((5)- 1-етилпіролідин-З-іл)укарбамату (Проміжна сполука 82), і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 195: метилу (Такз, 7Б65Е)-5-(2-Ц(В)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|- метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(|с|Їхромен-4-карбоксилат

Н

/ що; о,,0 о Ь 8

М о

Н

Е |в) т

І00539| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 188, виходячи з метилу (тан, 7658)-5-(2-амінометил-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 а, 2,7тр- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 102) і (К)-1-етилпіролідин-3- карбонової кислоти (Проміжна сполука 196).

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,81 (1Н, аа), 7,43-7,34 (1Н, т), 7,30-7,20 (ЗН, т), 7,05-6,93 (2Н, т), 4,59 (2Н, 49), 4,32 (1Н, ад), 3,79 (1Н, аа), 3,76 (ЗН, 5), 2,99-2,84 (ЗН, т), 2,81-2,73 (1Н, т), 2,73-2,60 (ЗН, т), 2,27-2,12 (1Н, т), 2,01-1,88 (2Н, т), 1,78-1,67 (1Н, т), 1,17 (ЗН, 5), 1,08-0,98 (2Н, т).

Проміжна сполука 196: (К)-1-Етилпіролідин-3-карбонова кислота / Коен 0 о 00540) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 189, виходячи з бензилу (К)- 1-етилпіролідин-3-карбоксилату (Проміжна сполука 197).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 11,05-9,55 (1Н, Бі 5), 3,71 (1Н, Бе 5), 3,37 (1Н, бБг 5), 3,27-2,94 (БН, т), 2,49- 2,32 (1Н, т), 2,29-2,13 (1Н, т), 1,95 (ЗН, У.

Проміжна сполука 197: Бензилу (К)-1-етилпіролідин-З-карбоксилат / А е С Ї в)

Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 190, виходячи з бензилу (К)- піролідин-3-карбоксилату трифтороцтовокислої солі (Проміжна сполука 198).

ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 7,38-7,30 (5Н, т), 5,13 (2Н, 5), 3,09 (1Н, т), 2,93 (1Н, 0), 2,76-2,66 (1Н, т), 202,63 (1Н, аа), 2,52-2,42 (ЗН, т), 2,16-2,06 (2Н, т), 1,11 (ЗН, ).

Проміжна сполука 198: Бензилу (К)-піролідин-3-карбоксилату ттрифтороцтовокисла сіль «За МИ в)

І00541| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 191, виходячи з бензилу (К)- 1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-карбоксилату (Проміжна сполука 199).

І"Н ЯМР (СОСІ») б: 7,41-7,29 (5Н, т), 5,16 (2Н, аа), 3,64-3,45 (2Н, т), 3,42-3,23 (ЗН, т), 2,41- 2,20 (2Н, т).

Проміжна сполука 199: Бензилу (К)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-карбоксилат 9; у- о

У в) (00542) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 192, виходячи з (К)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-3-карбонової кислоти.

ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 7,42-7,29 (5Н, т), 5,15 (2Н, 5), 3,72-3,42 (ЗН, т), 3,42-3,26 (1Н, т), 3,08 (ІН, т), 2,13 (2Н, 4), 1,45 (ОН, 5).

Проміжна сполука 200: метилу (Такз, 765К)-5-1М4-(2-(2)-3-діетиламіно-2-метилпроп-1-еніл)- 4-фторбензолсульфоніл|-М-(метоксикарбоніл)аміно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сІЇхромен- 4-карбоксилат

ОО ХУ

"М (в)

Ао 9

Е о ах

І00543| Метансульфоновий ангідрид (0,159 г) додали до розчину метилу (такз, 7р5К)-5-1М-

І4-фтор-2-(27)-3-гідрокси-2-метилпроп-1-еніл)убензолсульфоніл|-М-(метоксикарбоніл)аміно)-1 та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 201, 0,310 г) ії М, М- диізопропіл-М-етиламіну (0,118 г) в ДХМ (10 мл) і залишили суміш при кімнатній температурі на 1 годину. Додали діетиламін (1 мл) і залишили розчин ще на 16 годин. Суміш промили водою і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-8 95, для одержання метилу (тане, /7058)-5-(М-(2-(72)-З-діетиламіно-2-метилпроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніл|-М-метоксикарбоніламіно)-1,1а, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4- карбоксилату (0,268 г) у вигляді білої пінистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 2,79 (М.--Н) 561.

Проміжна сполука 201: метилу (Такз, 7Б5К)-5-1М-(4-фтор-2-(2)-3-гідрокси-2-метилпроп-1- еніл)бензолсульфоніл|-М-(метоксикарбоніл)аміно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-ІсЇхромен-4- карбоксилат

Іще) с

ОО

"М (в)

ДА

Е 9 од зх

І00544| Концентровану хлороводневу кислоту (1 мл) додали до розчину метилу (1акз, 7658)-5-(М-2-(2)-3-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-метилпроп-1-еніл|/|-4- фторбензолсульфоніл|-М-метоксикарбоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІіхромен-4- карбоксилату (Проміжна сполука 202, 0,385 г) в метанолі (20 мл) і залишили суміш при кімнатній температурі на 45 хвилин. Розчин концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-60 95, для одержання метилу Пакз, 76Ь5К)-5-1М-(4-фтор-2-((2)-3-гідрокси-2-метилпроп-1- еніл)бензолсульфоніл|-М-метоксикарбоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-ІсЇхромен-4- карбоксилату (0,314 г) у вигляді білої пінистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 8,18 (1Н, аа), 7,35 (1Н, а), 7,11 (1Н, аю, 6,94 (1Н, а), 6,89 (1Н, 4), 6,74 (1Н, 5), 4,39 (ІН, а), 3,82-4,17 (ЗН, т), 3,76 (1,5Н, 5), 3,72 (1,5Н, 5), 3,64 (ЗН, 5), 1,98 (4Н, т), 1,82 (1Н, а), 1,14 (2Н, т).

Проміжна сполука 202: метилу (Так, 76551ЕК)-5-(М-2-(2)-3-(трет-бутилдиметилсиланілокси)- 2-метилпроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніл|-М-(метоксикарбоніл)аміно)-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа-|сІЇхромен-4-карбоксилат хе й: оо х 587

М (в)

А 9

Е о од (00545) Суміш метилу пПакз, 7Ь5)-5-ІМ-(2-бром-4-фторбензолсульфоніл)-М- (метоксикарбоніл)аміно|-1,1а,. 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 65, 0,257 г), трет-бутилдиметил-((7)-2-метил-З-трибутилстананілалілокси)силану (0,475 г), тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,023 г) і три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,015 г) в діоксані (8 мл) і ДМСО (0,8 мл) перемішували і нагрівали при 90 "С в атмосфері азоту протягом 1 години. Додали додаткову кількість тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,023 г) і три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,015 г) і продовжували нагрівання ще 40 хвилин.

Після охолодження суміш розвели етилацетатом, промили водою, висушили (Ма250904) і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану, з градієнтом 0-20 9о, для одержання метилу (чїак5, 76Б5К)-5-(М-2-(2)-3-«(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-метилпроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніл|-М-метоксикарбоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІіхромен-4- карбоксилату (0,231 г) у вигляді безбарвної смолянистої речовини.

ЖХМС (Спосіб Е), час утримування 5,22 (М--Ма) 642.

Проміжна сполука 203: 2-((А)-1-Етилпіролідин-3-іл)етиламін

МН,

Я

(00546) Алюмогідрид літію (1,0 г) частинами додали до перемішаного, охолодженого розчину 2-((5)-1-етилпіролідин-3-іллуацетонітрилу (Проміжна сполука 204, 3,8 г) в ТГФ (20 мл) при 0 "с.

Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин.

Обережно додали воду, потім додали 1595 водний розчин гідроксиду натрію і додаткову кількість води. Тверду речовину відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку.

Залишок розчинили в ДХМ, висушили (Ма2509054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 2-((В)-1-етилпіролідин-З-іл)оетиламіну (2,0 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 204: 2-((5)-1-Етилпіролідин-3-іллацетонітрил п

А

00547) Йодетан (10,1 г) додали до суміші 2-((5)-піролідин-3-іл)ацетонітрилу гідрохлориду (Проміжна сполука 205, 7,9 г) і карбонату калію (29,7 г) в ДМФ (30 мл), а одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Додали воду і екстрагували суміш етилацетатом, промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма25054) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 2-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)уацетонітрилу (3,8 г) у вигляді жовтої маслянистої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 205: 2-((5)-Піролідин-3-іл)яацетонітрилу гідрохлорид п

М

Но на 00548) Розчин трет-Бутилу (5)-3-ціанометилпіролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 206, 12,3 г) в метанолі (150 мл) і концентрованій хлороводневій кислоті (12 мл) перемішували і нагрівали при 50 "С протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували під вакуумом для одержання неочищеного 2-((5)-піролідин-3-іллуацетонітрилу гідрохлориду (9,0 г) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 206: трет-Бутилу (5)-3-ціанометилпіролідин-1-карбоксилат п

М ві (00549) Суміш трет-Бутилу ((К)-3-(4-метилбензолсульфонілоксиметил)піролідин- 1- карбоксилату (Проміжна сполука 207, 22,3 г) і ціаніду натрію (6,13 г) в ДМСО (100 мл) перемішували і нагрівали при 100 "С протягом 4 годин. Після охолодження додали насичений водний розчин сульфату заліза (ІІ) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 8 годин. Одержану суміш екстрагували етилацетатом, промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і петролейного ефіру

(20 95) для одержання трет-Бутилу (5)-3-ціанометилпіролідин-1-карбоксилату (12,3 г) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 207: трет-Бутилу ((К)-3-(4-метилбензолсульфонілоксиметил)-піролідин-1- карбоксилат в) о 7 дроо-

М оо

І

Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 140 виходячи з трет-Бутилу (К)-3- гідроксиметилпіролідин-1-карбоксилату і 4-метилбензолсульфонілхлориду, і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 208: 2-((5)-1-Етилпіролідин-3-іл)/етиламін у ; ю - 00550) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 203, виходячи з 2-((Н)-1- етилпіролідин-3-ілл'ацетонітрилу (Проміжна сполука 209), і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 209: 2-((А)-1-Етилпіролідин-3-іл)луацетонітрил я-ом

М

15 . А

ІЇ00551| Иодетан (6,46 г) частинами додали до охолодженої суміші 2-((Н)-піролідин-3- іл)яацетонітрилу (Проміжна сполука 210, 4,6 г) і карбонату калію (8,6 г) в ацетонітрилі (30 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом З годин при 0 "С, потім концентрували під вакуумом.

Залишок розділили між водою і ДХМ. Органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма259054) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 2- (8)-1-етилпіролідин-3-іл)лацетонітрилу (2,1 г) у вигляді безбарвної рідини, яку використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 210: 2-(А)-Піролідин-3-іл)ацетонітрилу гідрохлорид

М

Си

Н неї 00552) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 205, виходячи з трет-Бутилу (8)-3-ціанометилпіролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 211), і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 211: трет-Бутилу (К)-3-ціанометилпіролідин-1-карбоксилат

ЯМ

М ві 00553) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 206, виходячи з трет-Бутилу ((5)-3-(4-метилбензолсульфонілоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 212), і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 212: трет-Бутилу ((5)-3-(4-метилбензолсульфонілоксиметил)-піролідин-1-

карбоксилат в) о а тло

СА ві

І00554| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 140, виходячи з трет-Бутилу (5)-3-гідроксиметилпіролідин-1-карбоксилату і 4-метилбензолсульфонілхлориду, і використовували без додаткового визначення характеристик.

Проміжна сполука 213: метилу (Так, 765)-5-(2-(5)-1-етилпіролідин-З-ілоксиметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат о

Н Н

(о) ; ен

Оте2о 7М (в)

Н

Е о т

Ї00555| Розчин трет-бутилу (5)-3-(Чав, 7р05)-5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл-1,Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-5-ілсульфамоїл)бензилокси|піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 214, 0,284 г) в трифтороцтовій кислоті (4 мл) і ДХМ (4 мл) залишили при кімнатній температурі на 30 хвилин. Суміш упарили іп масцо, а залишок перегнали азеотропною перегонкою з толуолом. Залишок розчинили в ДХМ (4 мл) і додали ацетальдегід (0,044 г), потім триацетоксиборгідрид натрію (0,212 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Отриманий розчин розвели ДХМ і 1 М розчином гідроксиду натрію, а органічний шар висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат упарили іп масо, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю метанолу і ДХМ, з градієнтом 0-20 95, для одержання метилу ак, 765)-5-(2-((5)-1-етилпіролідин-З-ілоксиметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (0,221 г) у вигляді білої пінистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,76 (1Н, ав), 7,32 (1Н, ав), 7,16 (1Н, 4), 6,94 (1Н, аб, 6,87 (1Н, 4), 4,86 (1Н, 9), 4,68 (ІН, а), 4,32 (1Н, 9), 4,19 (ІН, т), 3,79 (1Н, а), 3,73 (ЗН, 5), 3,13 (1Н, 9), 2,92 (1Н, а), 2,35- 2,75 (4Н, т), 2,10 (2Н, т), 1,92 (1Н, т), 1,72 (ІН, т), 1,14 (ЗН, У, 1,03 (2Н, т).

Проміжна сполука 214: трет-Бутилу (5)-3-КТанв, 7065)-5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл-1 Та, 2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-5-ілесульфамоїл)бензилокси|піролідин-1-карбоксилат 0-4 о-4 о : Н о хо ен 05,20 ; ри (в)

Н

Е в) 7 (00556) Розчин трет-Бутилу (5)-3-(2-хлорсульфоніл-5-фторбензилокси)піролідин- 1- карбоксилату (Проміжна сполука 215, 0,295 г) в ДХМ (2 мл) додали до розчину метилу (1ак, 765)-5-аміно-1 Та, 2,7Б-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42А, 0,11 г) в ДХМ (2 мл) і залишили суміш при кімнатній температурі на 5 днів. Суміш розвели ДХМ, промили 1 М хлороводневою кислотою і відфільтрували через фазовий розділювач. Фільтрат концентрували іп масцио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-30 9о, для одержання трет-Бутилу (5)-3-І5-фтор-2- (ав, 765)-4-метоксикарбоніл-1 Та, 2,70-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-5- ілсоульфамоїл)бензилокси|піролідин-1-карбоксилату (0,288 г) у вигляді білої пінистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,86 (1Н, бг, 5), 7,76 (1Н, ав), 7,41 (1Н, аа), 7,25 (1Н, 9), 7,07 (1Н, а), 6,95 (ІН, ау, 4,69-4,91 (2Н, Бр, а), 4,92 (ІН, 9), 4,19 (ІН, т), 3,77 (1Н, а), 3,71 (ЗН, 5), 3,49 (АН, рі, т), 1,89-2,18 (ЗН, т), 1,73 (1Н, т), 1,47 (9Н, 5), 1,00 (2Н, т).

Проміжна сполука 215: трет-Бутилу (5)-3-(2-хлорсульфоніл-5-фторбензилокси)піролідин-1- карбоксилат 0-4 о-ї о (о) о5,270 зу

СІ й

І00557| н-Бутиллітій (1,6 М в гексані 3,3 мл) додали до розчину трет-Бутилу (5)-3-(2-бром-5- фторбензилокси)піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 216, 1,87 г) в безводномуТГ Ф (20 мл) при -78 "С в атмосфері азоту і перемішували суміш протягом 30 хвилин. Через отриманий розчин пропускали діоксид сірки протягом 30 хвилин, потім охолоджуючу баню забрали, а суміш залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 15 хвилин. Розчин упарили іп масо, а залишок розчинили в ДХМ (20 мл) і додали М-хлорсукцинімід (0,668 г).

Суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім розвели ефіром і водою. Органічний шар висушили (М9504) і відфільтрували, а фільтрат упарили іп масо. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0- 25595, для одержання трет-Бутилу (5)-3-(2-хлорсульфоніл-5-фторбензилокси)піролідин- 1- карбоксилату (1,01 г) у вигляді безбарвної, в'язкої маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,09 (1Н, ад), 7,58 (1Н, аа), 7,18 (1Н, аю, 4,98 (2Н, 49), 4,28 (1Н, т), 3,40- 3,61 (4Н, т), 1,92-2,20 (2Н, т), 1,47 (9Н, 5).

Проміжна сполука 216: трет-Бутилу (5)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)піролідин-1- карбоксилат 0-4 о-ї о (9) с

Е

00558) Гідрид натрію (60 95 дисперсія в маслі, 0,24 г) додали до перемішаного розчину трет-

Бутилу (5)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (0,935 г) в ТГФ (15 мл) і перемішували суміш протягом 5 хвилин. Додали 2-бром-5-фторбензилбромід (1,608 г) і продовжували перемішування протягом 20 годин. Одержану суспензію відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили хроматографією на силікагелі елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-15 95, для одержання трет-Бутилу (5)-3-(2-бром-5- фторбензилокси)-піролідин-1-карбоксилату (1,88 г) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,46 (1Н, ав), 7,22 (1Н, ав), 6,88 (1Н, аю, 4,52 (2Н, 5), 4,19 (ІН, т), 3,40- 3,65 (4Н, Бі, т), 1,91-2,18 (2Н, т), 1,49 (9Н, 5).

Проміжна сполука 217: метилу (Так, 7р65)-5-(2-(В8)-1-етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат с чн (в) й ен

Оте2о 7М (в)

Н

Е о т 00559) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 213, виходячи з трет-Бутилу (8)-3-ІЧавВ, /765)-5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-5- ілсоульфамоїл)бензилокси|-піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 218).

І"Н ЯМР (СОСІз») 6: 7,76 (1Н, ав), 7,32 (1Н, ав), 7,17 (ІН, 4), 6,95 (ІН, аб, 6,88 (1Н, 49), 4,85 (1Н, 9), 4,68 (ІН, а), 4,32 (ІН, 9), 4,18 (ІН, т), 3,81 (1Н, 4), 3,72 (ЗН, 5), 3,11 (1Н, 9), 2,92 (1Н, а), 2,25- 2,75 (4Н, т), 2,09 (2Н, т), 1,91 (1Н, т), 1,72 (ІН, т), 1,14 (ЗН, У, 1,03 (2Н, т).

Проміжна сполука 218: трет-Бутилу (К)-3-Тав, 765)-5-фтор-2-(4-метоксикарбоніл-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-5-ілсульфамоїл)бензилокси|піролідин-1-карбоксилат 0-4 о-4

М

Би і

ОДН нку (в)

Н

Е ото

Ї00560)| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 214, виходячи з трет-Бутилу (8)-3-(2-хлорсульфоніл-5-фторбензилокси)піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 219) і метилу (Так, 765)-5-аміно-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42А).

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,86 (1Н, бг, 5), 7,76 (1Н, ав), 7,41 (1Н, аа), 7,25 (1Н, 9), 7,07 (1Н, а), 6,95 (ІН, а), 4,78 (2Н, р, 5), 4,92 (ІН, 9), 4,19 (ІН, т), 3,77 (1Н, а), 3,71 (ЗН, 5), 3,49 (4Н, ріг, т), 1,89- 2,18 (ЗН, т), 1,73 (1Н, т), 1,47 (ОН, 5), 1,00 (2Н, т).

Проміжна сполука 219: трет-Бутилу (К)-3-(2-хлорсульфоніл-5-фторбензилокси)піролідин-1- карбоксилат 0-0 о-ї у

Ф) о5,270

ЗУ

СІ

Е

Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 215, виходячи з трет-Бутилу (К)-3- (2-бром-5-фторбензилокси)піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 220).

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,10 (1Н, ад), 7,58 (1Н, аа), 7,17 (1Н, аю, 4,99 (2Н, 4), 4,28 (ІН, т), 3,40- 3,61 (4Н, т), 1,92-2,20 (2Н, т), 1,48 (9Н, 5).

Проміжна сполука 220: трет-Бутилу (К)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)піролідин-1- карбоксилат

0-4 о-ї їй (в) бу

Е

І00561| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 216, виходячи з трет-Бутилу (8)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,46 (1Н, ав), 7,22 (1Н, ав), 6,88 (1Н, аю, 4,52 (2Н, 5), 4,19 (ІН, т), 3,40- 3,65 (4Н, Бі, т), 1,91-2,18 (2Н, т), 1,49 (9Н, 5).

Проміжна сполука (221: метилу (ак, 765)-5-(2-(1-етилпіперидин-3-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбоксилат

Н,

З Фо 0, у

М 6)

Н

Е |в) 7 (00562). 2-(1-Етилпіперидин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлорид (Проміжна сполука 222, 0,21 г) додали до розчину метилу Пак, 765)-5-аміно-1 Та, 2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42А, 0,290 г) в ДХМ (10 мл) і піридині (2 мл), а одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин.

Суміш випарили до сухого залишку, а залишок розділили між ДХМ і водою. Органічний шар висушили (Ма2504), відфільтрували, а фільтрат концентрували іп масио. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 2 М аміаку в метанолі і ДХМ, з градієнтом 0- 15 965, для одержання метилу Пак, 765)-5-(2-(1-етилпіперидин-3-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (0,071 г).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,95-7,88 (1Н, т), 7,21-7,15 (1Н, т), 7,03-6,86 (ЗН, т), 4,31 (1Н, а), 3,81- 3,73 (АН, т), 2,89-2,63 (4Н, т), 2,39-2,28 (2Н, т), 2,09-2,08-1,95 (1Н, т), 1,94-1,44 (ВН, т), 1,06- 0,94 (6Н, т).

Проміжна сполука 222: 2-(1-Етилпіперидин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлорид а 0,,0

ЗУ

СІ

Е

00563) Розчин 1-етил-3-(3-фторбензил)піперидину (Проміжна сполука 223, 0,214 г) в ДХЕ (1 мл) додали до хлорсульфонової кислоти (2 мл) при 0 "С. Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Суміш по краплині додали до суміші льоду і насиченого сольового розчину і екстрагували ДХМ. Органічний шар висушили (Ма2504) і відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 2-(1-етилпіперидин-4- ілметил)-4-фторбензолсульфонілхлориду (0,44 г) у вигляді твердої речовини.

ІН ЯМР (СОС) 6: 8,17-8,11 (1Н, т), 7,43-7,37 (1Н, т), 7,19-7,12 (1Н, т), 3,62-3,52 (1Н, т), 3,42-3,32 (1Н, т), 3,16 (2Н, а), 3,11-2,92 (ЗН, т), 2,64-2,29 (ЗН, т), 1,91 (2Н, а), 1,43 (ЗН, У), 1,39- 1,23 (1Н, т).

Проміжна сполука 223: 1-Етил-3-(3-фторбензил)-піперидин

:

В

І00564| Розчин алюмогідриду літію (2 М в ТГФ, 2,8 мл) по краплині додали до розчину 1-(|3- (З-фторбензил)піперидин-1-іл|Ііетанону (Проміжна сполука 224, 0,66 г) в безводномуТГФф (20 мл) при 0"С в атмосфері аргону. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Суміш повторно охолодили до 0 "С і додали воду. Суміш екстрагували ефіром, промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 1-етил-3-(3-фторбензил)піперидину (0,535 г). "Н ЯМР (СОСІ»в) 6: 7,25-7,17 (1Н, т), 6,95-6,80 (ЗН, т), 2,92-2,73 (2Н, т), 2,58-2,42 (2Н, т), 2,42-2,26 (2Н, т), 1,96-1,76 (2Н, т), 1,74-1,48 (4Н, т), 1,04 (ЗН, У, 1,00-0,84 (1Н, т).

Проміжна сполука 224: 1-(3-(3-Фторбензил)піперидин-1-іл|Іетанон (в) є р

І00565| Суміш 1-(3-(/1-(З-фторфеніл)метиліден|піперидин-1-іл)іетанону (Проміжна сполука 225, 0,7 г), гідроксиду паладію (20 95 на вуглеці, 0,07 г) в етилацетаті (20 мл) і ІМ5 (1 мл) дегазували азотом/продуванням вакуумом. Суміш перемішували в атмосфері водню протягом 21,5 годин. Суміш відфільтрували, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 1-І|3- (З-фторбензил)піперидин-1-іл|етанону (0,66 г).

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,31-7,17 (1Н, т), 6,97-6,80 (ЗН, т), 4,52-4,43 (0,5Н, т), 441-431 (0,5Н, т), З,76-3,65 (0,5Н, т), 3,65-3,55 (0,5Н, т), 3,07-2,95 (0,5Н, т), 2,82-2,62 (1,5Н, т), 2,60-2,49 (1Н, т), 2,45-2,33 (1Н, т), 2,08 (1,5Н, 5), 1,95 (1,5Н, 5), 1,83-1,63 (ЗН, т), 1,50-1,32 (1Н, т), 1,29-1,09 (ІН, т).

Проміжна сполука 225: 1-13-11-(3-Фторфеніл)метиліден|піперидин-1-ілуетанон (в) ре ще

Е

І00566)| Ацетилхлорид (0,515 мл) додали до суміші 3-(1-(3-фторфеніл)метиліден|-піперидину гідрохлориду (Проміжна сполука 226, 1,5 г) і М, М-диізопропіл-М-етиламіну (2,52 мл) в безводному ТГФ (50 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Суміш залишили нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Суміш розвели водою (100 мл) і екстрагували ефіром, промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували.

Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 75-100 956, для одержання 1-1(3-|1-(3- фторфеніл)-метиліден|піперидин-1-іл)етанону (1,38 г).

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,37-7,21 (1Н, т), 7,04-6,82 (ЗН, т), 6,48-6,26 (1Н, 45), 4,39-4,00 (2Н, т), 3,72-3,48 (2Н, т), 2,61-2,41 (2Н, т), 2,18-2,02 (ЗН, 45), 1,83-1,61 (2Н, т).

Проміжна сполука 226: 3-(/1-(3-Фторфеніл)метиліден|піперидину гідрохлорид

Н

М «НС

А

Е

ІЇ00567| Розчин НСІ в діоксані (4 М, 30 мл) додали до розчину трет-Бутилу 3-|(1-(3- фторфеніл)метиліден|Іпіперидин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 227, 2,38 г) в ефірі (30 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 5 годин. Суміш концентрували іп масо, а залишок обробили ефіром. Тверду речовину зібрали фільтрацією, промили ефіром і висушили під вакуумом для одержання 3-(1-(3-фторфеніл)метиліден|піперидину гідрохлориду (1,64 г).

ІН ЯМР (СОСІ»), соотношение Е і 2 ізомерів 3:2, б: 9,34 (2Н, Бг 5), 7,48-7,37 (1Н, т), 7,22-7,00 (ЗН, т), 6,59 (1Н, 5), 3,78-3,68 (2Н, т), 3,13 (2Н, т), 2,52 (1,2Н, т), 2,43 (0,8Н, т), 1,84 (1,2Н, т), 1,76 (0,8Н, т).

Проміжна сполука 227: трет-Бутилу 3-(1-(3-фторфеніл)метиліден|піперидин-1-карбоксилат не

М ре

Е

00568) (3-Фторбензил)утрифенілфосфонію бромід (Проміжна сполука 228, 5,3 г) частинами додали до розчину трет-бутоксиду натрію (1,06 г) в безводному ТГФ (20 мл) при кімнатній температурі і перемішували суміш протягом 30 хвилин. По краплині додали розчин трет-Бутилу

З-оксопіперидин-1-карбоксилату (2 г) в безводному ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі і перемішували суміш протягом 24 годин. Суміш розвели водою (100 мл) і екстрагували ефіром (100 мл), промили насиченим сольовим розчином, висушили (Ма2504) і відфільтрували.

Фільтрат концентрували іп масио, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю етилацетату і циклогексану з градієнтом 0-20 95, для одержання трет-Бутилу 3-|/1-(3- фторфеніл)-метиліден|піперидин-1-карбоксилату (1,42 г).

І"Н ЯМР (СОСсІз), співвідношення Е і 7 ізомерів 3:2, 6: 7,33-7,21 (1Н, т), 7,05-6,85 (ЗН, т), 6,37 (0,6Н, 5), 6,28 (0,4Н, 5), 4,16 (0,8Н, 5), 4,00 (1,2Н, 5), 3,50 (2Н, У, 2,50 (1,2Н, т), 2,39 (0,8Н, т), 1,72 (0,8Н, т), 1,62 (1,2Н, т), 1,48 (5,4Н, 5), 1,34 (3,6Н, Бі 5).

Проміжна сполука 228: (3-Фторбензил)утрифенілфосфонію бромід

З зр

Е

ІЇ00569| Суміш 3-фторбензилброміду (5 г) і трифенілфосфіну (6,94 г) в толуолі (50 мл) нагрівали з дефлегматором протягом З годин. Після охолодження тверду речовину зібрали фільтрацією, промили толуолом і висушили під вакуумом при 50 "С для одержання (3- фторбензил)утрифенілфосфонію броміду (10,1 г). "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,96-7,87 (ЗН, т), 7,81-7,64 (12Н, т), 7,35-7,26 (1Н, т), 7,20-711 (1Н, т), 6,88-6,82 (1Н, т), 6,78-6,70 (1Н, т), 5,21 (2Н, а).

Проміжна сполука 229: метилу (Так, 7р5)-5-(2-(2-(Н)-1-етилпіролідин-2-іл)етил|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилат

З Е

Мо ін - ро Ї до у

М 6)

Н

Е |в) 7 00570) Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 95, виходячи з 2-(2-(В)-1- етилпіролідин-2-іл)-етил|-4А-фторбензолсульфонілхлориду (Проміжна сполука 230) і метилу (тав, 765)-5-аміно-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4-карбоксилату (Проміжна сполука 42А).

ЖХМС (Спосіб А), час утримування 2,30 (М.--Н) 503.

Проміжна сполука 230: 2-(2-((8)-1-Етилпіролідин-2-іл/уетил|-4-фторбензолсульфонілхлорид щи

Мох с 0 70 5

СІ

Е

І00571| Одержали таким самим способом, як Проміжну сполуку 96, виходячи з (К)-1-етил-2- (2-(З-фторфеніл)етилі|піролідину (Проміжна сполука 231).

ІН 'ЯМР (СОСІз») 6: 8,11 (1Н, аа), 7,42 (ІН, ав), 7,14 (1Н, 9, 3,93 (ІН, т), 3,46-3,21 (2Н, т), 3,13 (ІН, т), 2,91 (2Н, т), 2,43 (2Н, т), 2,32 (2Н, т), 2,11 (ЗН, т), 1,50 (ЗН, ї).

Проміжна сполука 231: (К)-1-Етил-2-(2-(3-фторфеніл)етилі|піролідин щи:

Е

І00572| Розчин 1-((А)-2-(2-(3-фторфеніл)етилі|піролідин-1-іліоетанону (Проміжна сполука 232, 0,48 г) в ТГФ (20 мл) охолодили до 0 "С і обробили розчином алюмогідриду літію (2 М в ТГФ, 3,6 мл) в атмосфері азоту. Одержану суміш залишили нагріватись до кімнатної температури, потім нагрівали до 60 "С протягом ночі. Суміш охолодили до 0 "С і обробили водою (0,35 мл), 4Н розчином гідроксиду натрію (0,35 мл) і додатковою кількістю води (0,9 мл). До суспензії додали порошок бісульфату натрію і відфільтрували завись через Целіт, а фільтрат випарили до сухого залишку для одержання (К)-1-етил-2-(2-(3-фторфеніл)етил|піролідину (0,41 г) у вигляді маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,22 (1Н, т), 6,96 (1Н, 4), 6,87 (2Н, т), 3,18 (1Н, аа), 2,87 (1Н, т), 2,69 (1Н, т), 2,55 (1Н, т), 2,20 (ІН, да), 2,12-1,91 (4Н, т), 1,75 (2Н, т), 1,54 (2Н, т), 1,10 (ЗН, 9. Н ЯМР 205205

Проміжна сполука 232: 1-(Н8)-2-(2-(3-Фторфеніл)етил|піролідин-1-ілуетанон (є;

Е

Ацетилхлорид (0,29 мл) додали до розчину М, М-диіїзопропіл-М-етиламіну (0,71 мл) і (К)-2-(2- (З3-фторфеніл)етил|-піролідину (Проміжна сполука 233, 0,39 г) в ДХМ (30 мл) і перемішували суміш протягом 1,5 годин. Суміш промили 1М НС, висушили (Моз) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку для одержання 1-(Н)-2-(2-(3-фторфеніл)етил|-піролідин-1- іл)етанону (0,48 г) у вигляді маслянистої речовини.

ІН ЯМР (д6-ДМСО, 80 С) 6: 7,28 (ІН, 4), 7,02 (2Н, У, 6,92 (1Н, 0, 3,93 (1Н, Біг 5), 3,41 (2Н, т), 2,60 (2Н, т), 2,05-1,54 (6Н, т), 1,90 (ЗН, 9.

Проміжна сполука 233: (К)-2-(2-(3-Фторфеніл)етил|піролідин

Н

Е

ІЇ00573| Трифтороцтову кислоту (5 мл) додали до розчину трет-Бутилу (К)-2-(2-(3- фторфеніл)етилі|-піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 234, 0,55 г) в ДХМ (5 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок розчинили в невеликій кількості метанолу і загрузили на 20 г картридж 5СХ- 2 5РЕ, промили метанолом, потім елюювали 2 М аміаку в метанолі для одержання (К)-2-(2-(3- фторфеніл)-етилі|піролідину (0,39 г).

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,23 (1Н, а), 6,97 (1Н, 4), 6,88 (2Н, т), 2,99 (2Н, т), 2,85 (1Н, т), 2,69 (2Н, т), 1,91 (1Н, т), 1,75 (ЗН, т), 1,61 (1Н, Біг 5), 1,28 (1Н, т).

Проміжна сполука 234: трет-Бутилу (К)-2-(2-(3-фторфеніл)етил|піролідин-1-карбоксилат 5-4

Е

І00574| Розчин трет-Бутилу (5)-2-(3-фторфенілетиніл)піролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 235, 1,26 г) в ІМ5 (70 мл) обережно додали до 20 95 паладію на вуглеці (0,6 г) в атмосфері двоокису вуглецю. Суміш дегазували під вакуумом і помістили в атмосферу водню.

Цей прийом повторили три рази, потім суміш перемішували в атмосфері водню протягом 18 годин. Суміш відфільтрували через Целіт, а фільтрат випарили до сухого залишку. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ і пентану з градієнтом 0-100 95, для одержання трет-Бутилу (К)-2-(2-(3-фторфеніл)етил|піролідин-1-карбоксилату (0,55 г) у вигляді маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІв) 6: 7,21 (1Н, Бг т), 6,99-6,81 (ЗН, Бг т), 3,80 (1Н, Бг а), 3,37 (2Н, Бг а), 2,61 (2Н, Бг т), 1,97 (2Н, рг т), 1,83 (2Н, т), 1,65 (2Н, Брі т), 1,45 (9Н, 5).

Проміжна сполука 235: трет-Бутилу (5)-2-(3-фторфенілетиніл)піролідин-1-карбоксилат (в) (в)

І00575| Суспензію З3-фторбромбензолу (0,62 мл), тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,276 г), три-трет-бутилфосфонію тетрафторборату (0,165 г) і трет-Бутилу (5)-2- трибутилстананілетинілпіролідин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 236, 2,94 г) в безводному толуолі (40 мл) дегазували в атмосфері азоту і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ДХМ і пентану з градієнтом 0-100 956, для одержання трет-Бутилу (5)-2-(3-фторфенілетиніл)піролідин-1-карбоксилату (1,26 г) у вигляді маслянистої речовини.

ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,25 (1Н, т), 7,16 (1Н, Бг а), 7,08 (1Н, Бг 4), 6,99 (1Н, Бг У, 4,69 (ІН, Бг 9), 3,51 (1Н, Бі 5), 3,37 (1Н, Біг 5), 2,11 (ЗН, Бг т), 1,94 (1Н, ру 5), 1,49 (9Н, 5).

Проміжна сполука 236: трет-Бутилу (5)-2-трибутилстананілетинілпіролідин-1-карбоксилат 5-0 г, 00576) н-Бутиллітій (2,5 М розчин в гексані, 11 мл) по краплині додали до охолодженого розчину трет-Бутилу (5)-2-етинілпіролідин-1-карбоксилату (одержаного згідно з публікацією А

Раці! еї аїЇ, Теїгапедгоп, 2006, 62, 8919, 4,49 г) в сухому ТГФ (230 мл) в атмосфері азоту,

підтримуючи температуру нижче -65 "С. Після завершення додавання суміш перемішували при - 787С протягом 15 хвилин, потім залишили нагріватись до 0 "С і перемішували протягом 2,5 годин. По краплині додавали трибутилолова хлорид (7,7 мл) протягом п'яти хвилин, і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш охолодили до 0 "С і додали насичений розчин бікарбонату натрію, підтримуючи температуру нижче 15 "С. Шари розділили, а водний шар екстрагували етилацетатом, промили насиченим розчином бікарбонату натрію, водою, висушили (Мо504) і відфільтрували. Фільтрат випарили до сухого залишку, а залишок очистили хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю пентану і етилацетату З градієнтом 0-7,5 9о, для одержання трет-Бутилу (5)-2- трибутилстананілетинілпіролідин-1-карбоксилату (0,39 г) у вигляді маслянистої речовини.

І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 4,41 (1Н, Бг 5), 3,45 (1Н, Бг т), 3,28 (1Н, Б 5), 2,03 (ЗН, Бі т), 1,86 (1Н, Бі 5), 1,54 (6Н, т), 1,48 (9Н, 5), 1,33 (6Н, ад), 0,95 (6Н, У), 0,90 (9Н, В.

Біологічний приклад:

І00577| Сполуки випробовували на їх здатність інгібувати активність рекомбінантної МегАР2 людини, застосовуючи такий аналіз. 00578) Рекомбінантну Ме(АР2 людини, експресовану в клітинах 519 з наступною афінною очисткою і обробкою ЕДТК для видалення катіону ендогенного активного сайту, діалізували протий МпиСіІ2 для одержання марганцевого ферменту, використаного в аналізі. Аналіз виконували протягом 30 хвилин при 25"С в 50 мМ буфері НЕРЕЗ5, що містить 100 мм Масі, рн 7,5, в присутності 0,75 мМ метіонін-аланін-серинового (МАБ) субстрату і 50 мкг/мл амінокислотної оксидази з використанням розведення очищеної МегАР2, що дає більше ніж 3- кратне відношення сигнал:шум. Виявляли розщеплення субстрату під дією МеїАРАЗ і окислення вільного метіоніну амінокислотною оксидазою і кількісно вимірювали за допомогою флуоресценції, викликаної реагентом "червоний Атріех" (10-ацетил-3,7-дигідроксифеноксазин), в комбінації з пероксидазою хріну, яка виявляє Н2О2, що вивільняється на стадії окислення.

Флуоресцентний сигнал виявляли за допомогою багатопроменевого флуориметра. Перед додаванням в аналітичний буфер сполуки розвели в ДМСО, кінцева концентарція ДМСО в аналізі склала 1 Фо.

І00579| ІС5О визначили як концентрацію, при якій сполука досягає 5095 відносно контрольного інгібування. Значення ІС5О розрахували за допомогою пакета програмного забезпечення Хі її (версія 2.0.5). 00580) Сполуки згідно з даним винаходом показали активність в аналізі цього Прикладу, яка показана в таблиці нижче, де А являє собою « 0,05 мкМ, В являє собою ІС50 від 0,05 мкМ до 0,5

МКМ, і С являє собою ІС5О » 0,5 мкМ.

Цис-(Зав5, 9685)-7-(Бензолсульфоніламіно)-1,За, 4,90-тетрагідро-2Н-фуро|2,3- во сіхромен-6б-карбонова кислота

Цис-(Зав5, 9685)-7-(2-(З-діетиламінопропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, во 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонова кислота

Цис-(Зав5, 9685)-7-(2-(3-"Піролідин-1-ілупропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сЇхромен-6-карбонова кислота

Цис-(зано, 90А5)-7-(2-((2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-с|хромен-6- А карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер цис-(занаь, 9685)-7-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1- еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сЇхромен-6- А карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер цис-(Занз, 9585)-7-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1- еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За, 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-сЇхромен-6- карбонової кислоти 7-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,2- дигідрофурої|2,3-с|хінолін-б-карбонової кислоти форміатна сіль 7-(Бензолсульфоніламіно))-1,2-дигідрофуро|2,3-сІхінолін-б6-карбонової кислоти форміатна сіль

Цис-(зано, 90А5)-7-(2-((2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,2,За, 4,5,9р-гексагідрофурої|2,3-с|хінолін-6-карбонова А кислота 5-(2-((7)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1 а, 2,70- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

(таб, 708) 5-(2-(7)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1а, во 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тав, 7655) 5-(2-(7)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-(7)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|- 70- метил-1,1а, 2, 70-тетрагідроциклопропа(|сІЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-(Е)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно |- 70- во метил-1,1а, 2, 70-тетрагідроциклопропа(|сІЇхромен-4-карбонова кислота

Цис-(Зав5, 9085)-7-(2-(4-диметиламін-бутиламіно)-бензолсульфоніламіно|-1,3а, во 4,9р-тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонова кислота (тав, 7055)-5-(2-(З-діетиламінопропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1а, 2, 7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-(7)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1, 1 А дифтор-1,1а, 2,70-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер (тТакз, 70Б5К)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)- 4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1-дифтор-1 а, 2,7рБ- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер (Такз, 705К)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1,1-дифтор-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен- А 4-карбонової кислоти (тавб5, 7058)-5-(2(2)-3-Етиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер (Такз, 705К)-5-(2((2)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- А карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер (Так, 7065Н)-5-(2(27)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбонової кислоти (тавб5, 7058)-5-2((2)-3-(Піролідин-1-іл)/проп-1-еніл|-А-фторбензолсульфоніламіно)- 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер (Такз, 705К)-5-12|(2)-3-(піролідин-1-іл)проп-1- еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер (Так, 705К)-5-42((2)-3-(піролідин-1-іл)проп-1-еніл|- 4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа(сІЇхромен-4- карбонової кислоти (тавб, 7058)-5-(2-(З-диметиламінопропіламіно)дбензолсульфоніламіно!-1,1а, 2,70- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер (Такз, 70р5К)-5-(2-(3- диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно|-1 Та, 2, 7Б- (0; тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер (Так, 765К)-5-(2-(3- диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно|-1 Та, 2, 7Б- А тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (тавб, 7058)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1,1а, 2, 7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер (Такз, 7р5К)-5-(2-(4- диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер (Так, 765К)-5-(2-(4- диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р- А тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти (тавб, 7058)-5-(2-(5-диметиламінопентиламіно)бензолсульфоніламіно!-1 Та, 2,70- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (Танз, 7058)-5-2((2)-3-(пропан-2-іл)амінопроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота

(Танз, 7058)-5-(2((2)-3-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)амінопроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота (Танз, 7058)-5-2((2)-3-(В8)-3-Гідроксипіролідин-1-іл)амінопроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2(2)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер (1анз, 705Н8)-5-(2(2)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер (Так, 705К)-5-(2((27)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбонової кислоти (тавб, 7058)-5-(2-(2-(4-Етилпіперазин-1-іл)-етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-2((2)-3-(Азетидин-1-іл)проп-1-еніл|-4А-фторбензолсульфоніламіно)- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (Танз, 7058)-5-2((2)-3-(3-Гідроксіазетидин-1-іл)проп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- А карбонова кислота (тавб5, 7058)-5-2((2)-3-(Азетидин-1-іл)пропіл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, во 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2(7)-4-діетиламінобутил)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1а, во тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (Танз, 7058)-5-(2-ІМ-(4-диметиламінобутил)-М-метиламіно|- бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4-карбонова (0; кислота (Танз, 7058)-5-(2-((5)-1-Етилпіролідин-З-ілкарбамоїл)-метил|-4-фтор- бензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7б-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонова кислота (тав, 7658)-5-(2-(1-Етилазетидин-3-іл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1 Та, 2,7р- во тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (Танз, 7058)-5-(22-І(А)-1-Етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-метилі|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота (тавб, 7058)-5-2-(2-(Піролідин-1-іл)-етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, во 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-(В8)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно- 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер (Такз, 70р5К)-5-(2-(В)-1-етилпіролідин-3-ілметил)- 4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер (Такз, 765К)-5-(2-(А)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)- 4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- А карбонової кислоти (Танз, 7058)-5-(2-((5)-1-Етилпіролідин-2-іл)укарбоніламінометил|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- А карбонова кислота (тав, 7058)-5-(2-(4-диметиламінобутириламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно|- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-((5)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-(З-диметиламінопропілкарбамоїл)бензолсульфоніламіно!|-1,1а, во 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (Танз, 7058)-5-(2-ЇМ-((5)-1-Етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4- карбонова кислота

(Танз, 7058)-5-(2-ЇМ-(А)-1-Етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4- карбонова кислота (тав, 7058)-5-12-(2-(5)-1-Етилпіролідин-2-іл)/етиламіно|-бензолсульфоніламіно)- 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тав, 7058)-5-12-(2-(В)-1-Етилпіролідин-2-іл)етиламіно|-бензолсульфоніламіно)- 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-(3-М, М,-діетиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно!-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (Танз, 7058)-5-(2-Ц(А)-1-Етилпіролідин-2-ілукарбоніламіно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота (тав, 7058)-5-2-(1-Етилазетидин-3-ілметил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1, Та, во 2,7бБ-тетрагідроциклопропаГсіхромен-4-карбонова кислота

Перший елюйований енантіомер (Такз, 705К)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1- еніл)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- карбонової кислоти

Другий елюйований енантіомер (Так, 705К)-5-(2-(2)-З-діетиламінопроп-1- еніл)бензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4- А карбонової кислоти (Танз, 7058)-5-(2-1М-((А)-1-Етилпіролідин-2-іл)укарбоніл|-М-метиламінометил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота (Танз, 7058)-5-(2-1М-((5)-1-Етилпіролідин-2-іл)карбоніл|-М-метиламіно-метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)-4-фтор-бензолсульфоніламіно |- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тав, 7058)-5-2-((В8)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)аміно|-бензолсульфоніламіно)- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тав, 7058)-5-12-((5)-1-Етилпіролідин-3-ілметил)аміно|-бензолсульфоніламіно)- во 11а, 2,7б-тетрагідроциклопропа-Ісіхромен-4-карбонова кислота (Танз, 705Н8)-5-(2-(4-Етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сІЇхромен-4- карбонова кислота (тавб5, 7058)-5-(2-(1-Етилпіперидин-4-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1а, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-(2-(2-(1-Етилазетидин-3-іл)етил|-4-фтор-бензолсульфоніламіно)- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-2-((5)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)аміно|Їбензолсульфоніламіно)- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тавб, 7058)-5-Г2-((В)-1-Азабіцикло/2.2.2)окт-3-ил)аміно|бензолсульфоніламіно)- 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа|с|хромен-4-карбонова кислота (Танз, 7058)-5-(2-Ц1(5)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота (Танз, 7058)-5-(2-(2-(А)-1-Етилпіролідин-З-іламіно)етил|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|с|Їхромен-4- карбонова кислота (тав, 7058)-5-12-((В8)-1-Етилпіролідин-3-ілламіно|-бензолсульфоніламіно)- 1 та, во 2,7б-тетрагідроциклопропа-Ісіхромен-4-карбонова кислота (тлав5, 7058)-5-(2-((5)-1-Етилпіролідин-3-іл)аміно|-бензолсульфоніламіно)-1,1а, во 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сЇхромен-4-карбонова кислота (Танз, 7058)-5-(2-Ц(А)-1-Етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|-метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1, Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа|сІЇхромен-4- карбонова кислота

(Танз, 705Н8)-5-(2-(2)-3-діетиламіно-2-метилпроп-1-еніл)-4- фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та, 2,7р-тетрагідроциклопропа-|сІЇхромен-4- А карбонова кислота (тав, 7058)-5-12-(2-(В)-1-Етилпіролідин-3-іл)етиламіно|-бензолсульфоніламіно)- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тав, 7058)-5-12-(2-(5)-1-Етилпіролідин-3-іл)етиламіно|-бензолсульфоніламіно)- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тав, 705)-5-(2-(5)-1-Етилпіролідин-З-ілоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тав, 705)-5-(2-(8)-1-Етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота (тав, 765) -5-(2-(1-Етилпіперидин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1а, во 2,7р-тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонова кислота (тав, 705)-5-(2-(2-(В8)-1-Етилпіролідин-2-іл)етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)- во 1,та, 2,70-тетрагідроциклопропа-(с|Їхромен-4-карбонова кислота

Включення шляхом посилань

І0О581| Всі публікації і патенти, згадані в даному документі, включаючи ті, які перелічені нижче, включені до даного документу шляхом посилання в повному обсязі і для всіх цілей так, як ніби то кожна окрема публікація або патент були спеціально і окремо включені шляхом посилання. У випадку протиріч слід керуватись даним описом, включаючи будь-які визначення в даному документі.

Еквіваленти

І00582| Незважаючи на те, що були розглянуті конкретні варіанти здійснення винаходу, наданий вище опис являється лише ілюстративним, а не обмежуючим. З огляду на даний опис фахівцям в даній галузі стануть зрозумілими чисельні варіації згідно 3 даним винаходом.

Повний масштаб згідно з даним винаходом слід визначати з посиланням на формулу винаходу разом з обсягом еквівалентів і даний опис разом з такими варіаціями. 00583) Якщо не вказане інше, то всі числові значення, що виражають кількості інгредієнтів, умови реакції і так далі, що використані в описі та формулі винаходу, слід розуміти як такі, що змінюються у всіх випадках за допомогою терміну "приблизно". Відповідно, якщо не вказано інше, то числові параметри, наведені в описі винаходу та прикладеній формулі, є наближеннями, які можуть змінюватись залежно від заданих властивостей, які необхідно одержати згідно з даним винаходом.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Трициклічна сполука, представлена формулою ІІ: ве ї В у к КИ ДЕ. АТМ пива (ВАЗИ Н сон ЩІ

25. де: В? являє собою 3-6-ч-ленне насичене гетероциклічне або карбоциклічне кільце; при цьому кільце В2 необов'язково заміщене одним або більше атомами фтору біля будь-якого з доступних атомів вуглецю; ре являє собою 5-7-членне гетероциклічне або карбоциклічне кільце; при цьому В: конденсоване з 0-, так що два атоми, спільні для В: і Ф0-, є атомами вуглецю; Х2 являє собою «-М/2-С(ІВО5НОв)-»: при цьому : і "7 вказують точки приєднання Х?, як показано у формулі Ії; У вибраний з групи, що складається із: зв'язку, 7-0О-СНе-" і -0-СНо-СНе-ї; при цьому 7 і? вказують точки приєднання У, як показано у формулі ІІ; МУ? вибраний з групи, яка складається з О або М(В"2); А являє собою феніл;

ВА ї А 82 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, Е, ОН, СМ, С.:-галкокси або С: залкілу; при цьому Сі-залкіл і Сі-галкокси необов'язково заміщені групою, яка вибрана з ОН, Сі-галкокси, СМ, або одним або більше атомами фтору; ВА" вибраний, незалежно для кожного випадку, з групи, яка складається з водню, гідроксилу,

ціано, галогену, С:-залкілу або С.і-залкокси; при цьому С:-залкіл або С.:-залкокси необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору; п дорівнює 0, 1 або 2; Ве вибраний з групи, яка складається з водню, В'В/М-, гетероциклілу, гетероциклілокси і гетероцикліл-(МНа)-; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з Не, і при цьому, якщо зазначений гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей азот може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В"; або Ве вибраний з групи, яка складається з: Сі-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, Сз--циклоалкілу, Сі-валкокси, Сзвалкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, С:-валкіл-З(О)»ж- (при цьому м/

дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкіл-М(В2)-, Сі-валкіл-М(Вег)-карбоніл-, Сі-валкілкарбоніл-М(Н2)-, Сі- валкіл-М(Нг)-карбоніл-М(Н2)-, Сі-валкіл-М(Нг)-505-, Сі-валкіл-502-М(Нг)-, Сі-валкоксикарбоніл- М(Вг)-, Сі-валкілкарбоніл-М(Наег)-С: -валкіл-, Сі-валкіл-М(Нг)-карбоніл-С: -валкіл-, Сі валкоксіс:- валкіл-; при цьому Сз-валкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, С:і-валкокси, Сз-алкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, С:-валкіл-З(О)к-, Сі-валкіл-М(В2)-, Сі-валкіл-(МН2г)-карбоніл-, С-

валкілкарбоніл-М(На)-, Сі-валкіл-М(Нг)-карбоніл-М(НВ2)-, Сі-валкіл-М(Н2г)-50», Сі-валкіл-5БО2-М(В2)-, Сі-валкоксикарбоніл-М(Ваг)-, Сі-єалкілкарбоніл-М(В2)Сі-валкіл-, Сі-валкіл-М(Ваг)-карбоніл-С. валкіл-, Сі-валкоксі-С:-валкіл можуть бути необов'язково заміщені РР, фенілом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(МА2)-, гетероциклілом, гетероциклілокси або гетероцикліл-М(Н2)-; і при цьому вказаний гетероарил або феніл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з В; і при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з Не; і при цьому, якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В";

Во» і ДеОЄ, кожен незалежно, вибрані з групи, яка складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано,

Сігалкілу або С:ігалкокси; при цьому Сі-галкіл і Сі-галкокси можуть бути необов'язково заміщені замісником або замісниками, вибраними з групи, яка складається з: одного або більше атомів фтору, ціано, гідроксилу або М(ВаРХ);

В" вибраний з групи, яка складається з водню або С. -галкілу; Ваг і ЕЕ незалежно вибрані, для кожного випадку, з групи, яка складається з водню і С.:-залкілу;

при цьому Сі-залкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з фтору, ціано, оксо і гідроксилу; або Ваг і РЕ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6б-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; при цьому вказане 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, ціано, оксо або гідроксилу;

В! незалежно вибраний, для кожного випадку, з групи, яка складається з В", водню, Сз-валкілу, Сз-вциклоалкілу, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-валкокси, Сі-валкіл-З(О)»к- (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сівалкілкарбоніл-М(Наг)- і Сі-вєалкоксикарбоніл-М(Н2г)-; при цьому С-валкіл, Сз- вциклоалкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-валкокси, Сі-валкіл-Б(О)х-, Сі-валкілкарбоніл-М(В2г)-, Сч-

валкоксикарбоніл-М(Наг)- можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з Ве;

Ве незалежно вибраний, для кожного випадку, з групи, яка складається з Ве, водню, оксо, Сч- валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сзєциклоалкілу, Сі-валкокси, Сі-валкіл-Б(О)к- (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сівалкілкарбоніл-М(В2)- і Сі-вєалкоксикарбоніл-М(В2)-;

при цьому С.-валкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, Сі-валкокси, Сі-валкіл-З(О)к-, Ст- валкілкарбоніл-М(Вг)-, Сі-єалкоксикарбоніл-М(Н2г)- можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що вибрані з Ре;

В" незалежно вибраний, для кожного випадку, з групи, яка складається з водню, С:-валкілу, Сз- валкенілу, Сз-валкінілу, Сз-єциклоалкілу, Сі-валкіл-5(0)2-, Сі-валкоксикарбоніл-, В'ВІМ-карбоніл- і

ВІ'ВІМ-505; при цьому С-валкіл, Сз-валкеніл, Сз-валкініл, Сз.«вциклоалкіл і Сі-валкіл-5(О)»-, Сі- валкоксикарбоніл- можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з Ве;

ВІ і Ві незалежно вибрані, для кожного випадку, з групи, яка складається з водню, С.-алкілу, Сз- вциклоалкілу, гетероциклілу і гетероциклілкарбонілу; причому С.-залкіл і Сзєциклоалкіл можуть

60 бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з фтору, гідроксилу,

ціано, НаРеМ-, ВавеМ-карбоніл- і Сі-залкокси, і при цьому гетероцикліл і гетероциклілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з С:-валкілу, Со- валкенілу, Сгвалкінілу, Сз--циклоалкілу, Сі-вєалкокси, гало-С:-в-алкілу, гідроксил-С:-в-алкілу, ВаВеМ-С. валкілу- і Сі-в-алкоксі-С.-в-алкілової групи; і при цьому, якщо вказаний гетероцикліл або гетероциклілкарбоніл містить фрагмент -МН, то вказаний атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами С:-валкілу, Сзвалкенілу, Сз-алкінілу, Сз-єциклоалкілу, Сч- валкіл-5(О)2- і Сі-в-алкілкарбонілу; або В. і В), взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; причому вказане 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, гідроксилу, оксо, ціано, С:-валкілу, Сі-валкокси, НаВеМ-, ВНаВеМ-50-- і дав М-карбоніл-; при цьому вказаний С-:-валкіл або С:-валкокси може бути необов'язково заміщений фтором, гідроксилом або ціано; і при цьому вказане 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене біля атома азоту одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:-валкілу і ВаВРМ-карбоніл-; і при цьому зазначений С-.- валкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, гідроксилу, ціано; ВР незалежно вибраний, для кожного випадку, з групи, яка складається з галогену, гідроксилу, ціано, С:і-валкокси, В'В/ІМ-, В'ВІМ-карбоніл-, В'ВІМ-505- і В'ВІМ-карбоніл-М(Н2)-; і її рармацевтично прийнятні солі і стереоізомери.

2. Трициклічна сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ве: і ДВОЄ незалежно вибрані, для кожного випадку, з групи, яка складається з водню, фтору, ціано і С:-галкілу.

3. Трициклічна сполука за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що ВС» і ДВОЄ являють собою водень.

4. Трициклічна сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що ВВ! вибирають з групи, яка складається з Н, Е і С:-галкілу.

5. Трициклічна сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що У являє собою зв'язок.

6. Трициклічна сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ця сполука представлена: (в) ваг Б ваг М АК о ТАМ о (ВА) 4 й (ВА) 4 Н зо п сон а п сон ЛЬ (в) ва М де М ТАМ М А о А 4 й й (ВУ) й й (7, сон Іс або п сон 9.

7. Трициклічна сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що В"! вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-галкілу і Сі-галкокси; причому С:-галкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору.

8. Трициклічна сполука за будь-яким з пп. 6-7, яка відрізняється тим, що В": вибраний з групи, яка складається з водню, В/ВІМ, гетероциклілу, С:-валкілу, Сзвалкенілу, Сзєциклоалкілу, С- валкокси; причому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений однією або більше групами РН»; і при цьому, якщо зазначений гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В"; і при цьому зазначені С.і-валкіл, Сз-єалкеніл, Сз-єциклоалкіл і Сі-вєалкокси можуть бути необов'язково заміщені однією або більше групами Ве.

9. Трициклічна сполука за будь-яким з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що НВ" вибраний з групи, яка складається з 3-(М,М-діетиламіно)пропілу, 3-(піролідин-1-іл)пропілу, (2)-3-(М,М- діетиламіно)проп-1-енілу, (2)-3-«(азетидин-1-іл)проп-1-енілу ії (2)-3-(піролідин-1-іл)проп-1-енілу.

10. Трициклічна сполука, представлена формулою ІМ:

ВВ! ра о о Х р? /, (ВА, й ше сон М де р? являє собою 5-7-членне частково ненасичене гетероциклічне або карбоциклічне кільце; Х2 являє собою 7-Му/2-С(ІВР»ов); при цьому і " вказують точки приєднання Х?, як показано у формулі ІМ;

МУ? вибраний з групи, яка складається з О або М(В"2); ВР! вибраний з групи, яка складається з Н, Е, ОН, СМ, Сі-галкокси або С.-залкілу; при цьому С-:- залкіл і Сігалкокси необов'язково заміщені групою, вибраною з ОН, С.і-галкокси, СМ, або одним або більше атомами фтору;

А" вибраний, незалежно для кожного випадку, з групи, яка складається з водню, гідроксилу, ціано, галогену, С:-залкілу або С.-залкокси; при цьому С:-залкіл або С.:-залкокси необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору; п дорівнює 0, 1 або 2;

Ве вибраний з групи, яка складається з водню, В'В/М-, гетероциклілу, гетероциклілокси і гетероцикліл-(МНА2)-; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з Не, і при цьому, якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей азот може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В"; або Ве вибраний з групи, яка складається з: Сі-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, Сз--циклоалкілу, Сі-валкокси, Сзвалкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, С:-валкіл-З(О)»ж- (при цьому м/

дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкіл-М(В2г)-, Сі-валкіл-М(Ваг)-карбоніл-, Сі-валкілкарбоніл-(МНАа)-, Сі- валкіл-(МАг)-карбоніл-(МНаг)-, Сі-валкіл-М(Нг)-505-, Сі-валкіл-502-М(Нг)-, Сі-валкоксикарбоніл- М(Ваг)-, Сі-валкілкарбоніл-(МНаг)-С: -валкіл-, Сі-валкіл-М(Наг)-карбоніл-С: -валкіл-, Сі валкоксіс:- валкіл-; при цьому Сз-валкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, С:і-валкокси, Сз-алкенілокси, Сз-валкінілокси, Сзєциклоалкокси, С:і-валкіл-З(О)к-, Сі-валкіл-М(В2)-, Сі-валкіл-М(Н2г)-карбоніл-, С-

валкілкарбоніл-М(НВ2)-, Сі-валкіл-М(Нг)-карбоніл-М(Н2)-, Сі-валкіл-М(Нг)-505-, Сі-валкіл-БО2-М(Н2)-, Сі-валкоксикарбоніл-М(Вг)-, Сі-валкілкарбоніл-(МА2г)-Сі-валкіл-, Сі-валкіл-М(Н2г)-карбоніл-С:-валкіл- ; Сі.валкоксіС:-валкіл можуть бути необов'язково заміщені ВР, фенілом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(МА2г)-, гетероциклілом, гетероциклілокси або гетероарил-М(Нг)-; і при цьому вказаний гетероарил або феніл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з В; і при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з Не; і при цьому, якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В";

А: і деоЄ, кожен незалежно, вибрані з групи, яка складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано,

Сі-галкілу або Сі-галкокси; при цьому С:-галкіл і Сі-галкокси можуть бути необов'язково заміщені замісником або замісниками, вибраними з групи, яка складається з: одного або більше атомів фтору, ціано, гідроксилу або М(В2РХ);

В" вибраний з групи, яка складається з водню або С -галкілу; Ве і В? незалежно вибрані, для кожного випадку, з групи, яка складається з водню і С.:-залкілу;

при цьому Сі-залкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з фтору, ціано, оксо і гідроксилу; або Ваг і РЕ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6б-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М; при цьому вказане 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, ціано, оксо або гідроксилу;

В! незалежно вибраний, для кожного випадку, з групи, яка складається з Ре, водню, С:-валкілу, Сз-вциклоалкілу, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-валкокси, Сі-валкіл-З(О)»к- (при цьому м дорівнює 0, 1 або 2), Сівалкілкарбоніл-М(Н2г)- і Сі-вєалкоксикарбоніл-(МНА2г)-; при цьому С-валкіл, Сз- вциклоалкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-валкокси, Сі-валкіл-Б(О)х-, Сі-валкілкарбоніл-(МА2г)-, Сч-

валкоксикарбоніл-(МНАг)- можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з Ве;

Ве незалежно вибраний, для кожного випадку, з групи, яка складається з Ве, водню, оксо, Сч- валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сзєциклоалкілу, С:і-валкокси, С:-валкіл-Б(О)»- (при цьому хм дорівнює 0, 1 або 2), Сі-валкілкарбоніл-(МА2)- і Сі-вєалкоксикарбоніл-(МА2)-; при цьому С-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сз-«-циклоалкіл, Сі-валкокси, С:і-валкіл-З(О)х-, Сі-валкілкарбоніл-(МНА2)-, Сі- валкоксикарбоніл-(МНА2г)- можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що вибрані з Ве; В" незалежно вибраний, для кожного випадку, з групи, яка складається з водню, С:-валкілу, Сз- валкенілу, Сз-валкінілу, Сз-єциклоалкілу, Сі-валкіл-5(0)2-, Сі-єалкоксикарбоніл-, В'ВІМ-карбоніл- і В'ВІМ-505-; при цьому Сі-валкіл, Сз-єалкеніл, Сз-валкініл, Сзєциклоалкіл і Сі-валкіл-5(О)2-, Сі- валкоксикарбоніл- можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що вибрані з Ве; ВІ і Ві незалежно вибрані, для кожного випадку, з групи, яка складається з водню, С.-алкілу, Сз- вциклоалкілу, гетероциклілу і гетероциклілкарбонілу; причому С.-залкіл і Сзєциклоалкіл можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що вибрані з фтору, гідроксилу, ціано, ВаВеМ-, ВаВеМ-карбоніл- і С-залкокси, і при цьому гетероцикліл і гетероциклілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з С:-валкілу, Со- валкенілу, Сгвалкінілу, Сз--циклоалкілу, Сі-вєалкокси, гало-С:-в-алкілу, гідроксил-С:-в-алкілу, ВаВеМ-С. -валкілу- і Сі-в-алкоксісС:-в-алкілової групи; і при цьому, якщо зазначений гетероцикліл або гетероціклілкарбоніл містить фрагмент -МН, то зазначений атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами С:-валкілу, Сзвалкенілу, Сз-валкінілу, Сз- вциклоалкілу, С:-валкіл-5(О)2- і Сі-в-алкілкарбонілу; або В! і В), взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з О, 5 або М; причому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, гідроксилу, оксо, ціано, С:-валкілу, Сі-валкокси, НаВеМ-, ВаВеМ- 5О»- і ВеВеМ-карбоніл-; при цьому вказаний С -валкіл або С:і-вєалкокси може бути необов'язково заміщений фтором, гідроксилом або ціано; і при цьому вказане 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене біля атома азоту одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:-валкілу і ВаВРМ-карбоніл-; і при цьому зазначений С-.- валкіл може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, гідроксилу, ціано; ВР незалежно вибраний, для кожного випадку, з групи, яка складається з галогену, гідроксилу, ціано, С:і-валкокси, В'ВІМ-, В'ВІМ-карбоніл-, В/ВІМ-505- і В'В)М-карбоніл-М(Н2)-; і її фармацевтично прийнятні солі і стереоіїзомери.

11. Трициклічна сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що В"! вибраний з водню і фтору.

12. Трициклічна сполука за будь-яким з пп. 10-11, яка відрізняється тим, що В"- вибраний з групи, яка складається з водню, В'В/М, гетероциклілу, С:-валкілу, Сзвалкенілу, Сз-єциклоалкілу, Сі-валкокси; причому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщений однією або більше групами РН»; і при цьому, якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент -МН, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами В"; і при цьому зазначені Сі-валкіл, Сзвалкеніл, Сзєциклоалкіл і Сі-єалкокси можуть бути необов'язково заміщені однією або більше групами Ве.

13. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: цис-(Зано, 9ЬА5)-7-(бензолсульфоніламіно)-1,За,4,9р-тетрагідро-2Н-фурої|2,3-с|хромен-6- карбонової кислоти; цис-(зЗанз,зьн5)-7-(2-(З-діетиламінопропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За,4,9р-тетрагідро- 2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти; цис-(Зано, 9ЬА5)-7-(2-(3-«(піролідин-1-іліпропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,За,4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти; цис-(Зано, 9ЬА5)-7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 ,За,4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|хромен-б-карбонової кислоти; цис-(зан,зЬвиА)-7-(2-(7)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,За,4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти; цис-(Занв,9ьн5)-7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 ,За,4,9р- тетрагідро-2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти; 7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1,2-дигідрофурої|2,3-с|хінолін- б-карбонової кислоти форміатної солі; 7-(бензолсульфоніламіно)-1,2-дигідрофурої|2,3-с|хінолін-6-карбонової кислоти форміатної солі; цис-(Зано, 9ЬА5)-7-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно |- 60 1,2,3а,4,5,9р-гексагідрофурої2,3-с|хінолін-б6-карбонової кислоти;

(Тан5,765Н)-5-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тав,705)-5-(2-(27)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1 Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Таб, 7068)-5-(2-(27)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1 Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н8)-5-(2-(72)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-7р-метил- 1/1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н8)-5-(2-(Е)-З-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно|-7р-метил-

1/1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; цис-(зЗанв,9зьн5)-7-(2-(4-диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1,За,4,9р-тетрагідро- 2Н-фуро|2,3-с|Їхромен-б-карбонової кислоти; (тТав,765)-5-(2-(З-діетиламінопропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а,2,76Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Танз,705Н)-5-(2-(72)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1-дифтор- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Тав,7605)-5-(2-(27)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1-дифтор- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти;

(Таб, 7068)-5-(2-(27)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!-1,1-дифтор-

11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2(2)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,76Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тав,7605)-5-(2((27)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Та5,7068)-5-(2(27)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 1а,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,7065Н8)-5-21(2)-3-(піролідин-1-іл)проп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тав,765)-5-21(2)-3-(піролідин-1-іл)упроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р-

тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Таб5,768)-5-21(2)-3-(піролідин-1-іл)упроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Іанз5,765Н)-5-(2-(3-диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно!|-1,1а,2,76Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Тав,765)-5-(2-(З-диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно!-1 Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Та5,768)-5-(2-(З-диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно!-1 Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,7065Н8)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,7р-

тетрагідроциклопропа(|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (тТав8,765)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно|-1,Т1а,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Та5,7068)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно|-1,Т1а,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Іанз5,765Н)-5-(2-(5-диметиламінопентиламіно)бензолсульфоніламіно!|-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,7065Н8)-5-2((2)-3-(пропан-2-ілламінопроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,765Н8)-5-(21(2)-3-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)амінопроп-1-еніл|-4-

фторбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,765Н8)-5-(2((2)-3-((В8)-3-гідроксипіролідин-1-іл)амінопроп-1-еніл|-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2(2)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Тав,7605)-5-(2((2)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Таб5,708)-5-(2((2)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-етил|-4-фторбензолсульфониламіно)-1 Та,2,7р-

60 тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Танз,7065Н8)-5-2((2)-3-«(азетидин-1-іл)проп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-2((2)-3-(3-гідроксіазетидин-1-іл)упроп-1-еніл|-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти;

(Танз,705Н8)-5-2((2)-3-«азетидин-1-іл)пропіл|-А-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та, 2,7Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2(2)-4-діетиламінобутил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н8)-5-(2-(М-(4-диметиламінобутил)-М-метиламіно|бензолсульфоніламіно)-1,1а,2,76Б-

тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2-|(5)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метил|-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,765Н8)-5-(2-(1-етилазетидин-3-іл)-А-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Танз,705Н)-5-(2-І|(А)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метил|-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,75Н)-5-(2-(2-(піролідин-1-іл)уетил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705НА)-5-(2-(В)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а,2,76Б-

тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (тТав,7605)-5-(2-(В8)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Таб5,768)-5-(2-(В)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Танз,705Н8)-5-(2-І((5)-1-етилпіролідин-2-ілукарбоніламінометил|-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с)Їхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2-(4-диметиламінобутириламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2, 70Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,76Б-

тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,7065Н)-5-(2-(3-диметиламінопропілкарбамоїл)бензолсульфоніламіно!|-1 Та,2,7Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,765Н)-5-(2-11М-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти;

(Тан5,765Н8)-5-(2-ТМ-(А)-1-етилпіролідин-3-іл)-М-метилкарбамоїл|метил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,7065Н)-5-(2-(2-((5)-1-етилпіролидин-2-іл)етиламіно|бензолсульфоніламіно)-1,1а,2,70- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,765Н)-5-(2-(2-((8)-1-етилпіролідин-2-іл)етиламіно|бензолсульфоніламіно)-1,1а,2,70-

тетрагідроциклопропа(|сІЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705НА)-5-(2-(3-М,М,-діетиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно|-1,Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз5,765Н8)-5-(2-Ц(А)-1-етилпіролідин-2-іл)укарбоніламіно|метил)у-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти;

(Іанз5,765Н8)-5-2-((1-етилазетидин-3-ілметил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тан,705)-5-(2-(2)-3-діетиламінопроп-1-еніл)бензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Іа5,706Н8)-5-(2-(27)-3-діетиламінопроп-1-еніл)бензолсульфоніламіно!|-1 Та,2,7р-

тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Іан5,765Н)-5-(2-1М-((А)-1-етилпіролідин-2-іл)укарбоніл|-М-метиламінометил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Іан5,765Н)-5-(2-1М4-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)укарбоніл|-М-метиламінометил)-4- фторбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,7р-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти;

(Іано5,765Н)-5-(2-(4-диметиламінобутиламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,765Н8)-5-2-І(А)-1-етилпіролідин-3-ілметил)аміно|Їбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,70- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тано5,765Н8)-5-(2-((5)-1-етилпіролідин-3-ілметил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р-

60 тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти;

(Танз,705Н)-5-(2-(4-етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Та,2,76Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2-(1-етилпіперидин-4-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно|-1 Та,2,76Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,7065Н8)-5-(2-(2-(1-етилазетидин-3-іл/етил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та,2,70- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2-|(5)-1-азабіциклої(2.2.2)окт-3-ил)аміно|бензолсульфоніламіно)-1 Та,2,76- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2-І|(А)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)ламіно|бензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н)-5-(2-Ц1(5)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,75Н)-5-(2-(2-(В)-1-етилпіролідин-3-іламіно)детил|-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,765Н8)-5-(2-|(А)-1-етилпіролідин-3-іляаміно|Їбензолсульфоніламіно)-1 Та,2,76р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,765Н)-5-(2-((5)-1-етилпіролідин-3-іл)аміно|Їбензолсульфоніламіно)-1,1а,2,70- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,7065Н8)-5-(2-Ц(В)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно|метил)-4-фторбензолсульфоніламіно)- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Танз,705Н8)-5-(2-(2)-3-діетиламіно-2-метилпроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфониламіно |- 11а,2,7б-тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти; (Тан5,765Н)-5-(2-(2-((8)-1-етилпіролідин-3-іл)етиламіно|бензолсульфоніламіно)-1,1а,2,70- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Іанз5,765Н8)-5-(2-(2-((5)-1-етилппіролідин-3-іл)/'етиламіно|бензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тав,7605)-5-(2-(5)-1-етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тав,7605)-5-(2-(В8)-1-етилпіролідин-З-ілоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,Т1а,2,7р- тетрагідроциклопропа|сІхромен-4-карбонової кислоти; (Тав,765)-5-(2-(1-етилпіперидин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно!|-1,1а,2,76Б- тетрагідроциклопропа|сЇхромен-4-карбонової кислоти; (Тав,7605)-5-2-(2-(В8)-1-етилпіролідин-2-іл/уетил|-4-фторбензолсульфоніламіно)-1 Та,2,7р- тетрагідроциклопропа|с|Їхромен-4-карбонової кислоти і їх фармацевтично прийнятних солей, стереоізомерів.

14. Фармацевтично прийнятна композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-13 і фармацевтично прийнятний формотвірний засіб.

15. Спосіб лікування і/або контролювання ожиріння, що включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-13.

16. Спосіб ініціації зниження ваги у пацієнта, який потребує цього, що включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-13.

17. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється тим, що пацієнт являє собою людину.

18. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється тим, що пацієнт являє собою кішку або собаку.

19. Спосіб за будь-яким з пп. 15-17, який відрізняється тим, що пацієнт має індекс маси тіла, який до зазначеного введення більше або дорівнює близько 30 кг/м.

20. Спосіб за будь-яким з пп. 15-19, який відрізняється тим, що сполуку вводять перорально.

21. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що зазначена композиція складена у вигляді одноразової дози.

22. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що зазначена композиція складена для перорального введення.

23. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що зазначена композиція складена для внутрішньовенного або підшкірного введення.

24. Спосіб за п. 15 або 16, що включає введення зазначеної сполуки в кількості, достатній для створення інгібування внутрішньоклітинного МеїАР2г, ефективній для збільшення продукування тіоредоксину у пацієнта і для ініціації мультиорганної стимуляції процесів проти ожиріння у суб'єкта.

25. Спосіб за п. 24, який включає введення зазначеної сполуки в кількості, недостатній для зниження ангіогенезу у пацієнта.