UA120980C2 - Нестероїдні модулятори глюкокортикоїдних рецепторів для місцевої доставки ліків - Google Patents

Нестероїдні модулятори глюкокортикоїдних рецепторів для місцевої доставки ліків Download PDF

Info

Publication number
UA120980C2
UA120980C2 UAA201804006A UAA201804006A UA120980C2 UA 120980 C2 UA120980 C2 UA 120980C2 UA A201804006 A UAA201804006 A UA A201804006A UA A201804006 A UAA201804006 A UA A201804006A UA 120980 C2 UA120980 C2 UA 120980C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbonyl
oxotetrahydrofuran
amino
piperidyl
cyclopropylphenyl
Prior art date
Application number
UAA201804006A
Other languages
English (en)
Inventor
Патрік Стефен Джонсон
Патрик Стефен Джонсон
Кевін Ніл Дек
Кевин Нил Дэк
Кристер Генріксон
Кристер Генриксон
Original Assignee
Лео Фарма А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лео Фарма А/С filed Critical Лео Фарма А/С
Publication of UA120980C2 publication Critical patent/UA120980C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

галоген(С1-Сз)алкілу; Кз вибраний з фенілу, 5-ч-ленного гетеро арилу та б-членного гетероарилу; Ка. вибраний з гідрогену, галогену, (С1і-С4)алкілу та галоген(Сі-Сдалкілу; Хі вибраний з СН, С(К») та М, Х2 вибраний з СН та М; У вибраний з3-МН- та-О-; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1; Ї являє собою зв'язок, -0-, -МН- або-М(Не)-; або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів.
Даний винахід відноситься також до проміжних сполук для отримання зазначених сполук, до вказаних сполук для використання у терапії, до фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки, до способів лікування захворювань вказаними сполуками та до використання зазначених сполук при виробництві лікарських засобів.
Винахід відноситься до нових нестероїдних сполук, що є ефективними модуляторами глюкокортикоїдного рецептора, і проміжних сполук для їх отримання, застосування вказаних сполук у терапії, фармацевтичних композиціях, що містять зазначені сполуки, способів лікування захворювань зазначеними сполуками, і застосування зазначених сполук у виробництві лікарських засобів.
Рівень техніки
Глюкокортикоїдний рецептор (СК) є членом сімейства ядерних гормональних рецепторів факторів транскрипції і членом сімейства стероїдних гормонів факторів транскрипції, які при зв'язуванні з лігандом сприяють або пригнічують транскрипцію генів. Агоністи глюкокортикоїдних рецепторів зустрічаються в природі або можуть бути отримані синтетично. Глюкокортикоїди (СС), які взаємодіють з СК, є потужними протизапальними засобами і використовуються для боротьби з широким спектром алергічних і запальних станів, таких як астма, ревматоїдний артрит, екзема і псоріаз. Глюкокортикоїди також застосовували завдяки їх імуносупресивним властивостям і їх протипухлинним ефектам.
Глюкокортикоїди застосовували локально для лікування дерматитів, астми, кон'юнктивіту та інших офтальмологічних порушень.
Однак застосування глюкокортикоїдів обмежене як місцевими, так і системними побічними ефектами, дані ефекти включають атрофію шкіри і м'язів, остеопороз, діабет, порушення загоєння ран, сприйнятливість до інфекції, дисфункцію НРА, атрофію надниркових залоз, катаракту, пептичні виразки, гіпертонію, метаболічний синдром і електролітний дисбаланс
ІЗпаске єї аї., Рнаптасоіїоду апа Тнегареціїсв (2002), мої. 96(1), 23-43).
Побічні ефекти зазвичай більш серйозні після системного, а не місцевого застосування.
Однак навіть місцева терапія може викликати системні побічні ефекти, які спостерігаються після шкірної терапії для запального дерматиту і легеневої терапії для астми. Побічні ефекти проявляються з різною поширеністю, в різних органах і після терапій з різною тривалістю.
Тяжкість варіюється від більш косметичних аспектів, наприклад, телеангіектазії і гіпертрихозу, до серйозно інвалідизуючих і навіть небезпечних для життя ситуацій (наприклад, шлункова кровотеча). (52паске еї аІ., Рпагтасоіоду и ТпеКарешісзв (2002), мої. 96(1), 23-43).
Глюкокортікоїдний рецептор активується зв'язуванням глюкокортикоїдного гормону кортизолу і його синтетичних похідних, а також нестероїдних агоністів. Таким чином, аналоги глюкокортикоїдів на основі стероїдів і нестероїдні аналоги глюкокортикоїдів добре відомі в даній області техніки.
У УМО2008/076048 описаний індазоліловий естер і амідні похідні для лікування опосередкованих глюкокортікоїдним рецептором порушень.
У МО2009/142571 описані феніл- і бензодіоксинілзаміщені похідні індазолів як модулятори глюкокортикоїдного рецептора.
У УО2009/142569 описані феніл- і піридинілзаміщені похідні індазолів як модулятори глюкокортикоїдного рецептора.
Існує постійна потреба в розробці нових нестероїдних модуляторів глюкокортикоїдних рецепторів (наприклад, агоністів, антагоністів, часткових агоністів або часткових антагоністів).
Зокрема, розробка нестероїдних глюкокортикоїдів, які зберігають протизапальну ефективність глюкокортикоїдів при мінімізації побічних ефектів, буде мати великі переваги для великої кількості пацієнтів із запальними захворюваннями. Розробка актуальних нестероїдних глюкокортикоїдів з високим системним кліренсом і/або коротким періодом напіввиведення може забезпечити наявність з'єднань сполук зі зменшеними побічними ефектами при збереженні актуальної протизапальної ефективності. Для місцевого застосування було б корисно розробити нестероїдні глюкокортикоїди зі зниженою фототоксичністю.
Суть винаходу
Метою даного винаходу є створення нових нестероїдних сполук, які являють собою модулятори, зокрема агоністи або часткові агоністи, глюкокортикоїдного рецептора, і які мають сильну протизапальну активність, і які мають переваги щодо побічних ефектів, ефективності, токсичності та/або метаболізму.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до нових сполук, які являють собою модулятори, зокрема агоністи або часткові агоністи глюкокортикоїдного рецептора; які мають протизапальний ефект і мають профіль стійкості в біологічній тканині, тобто, при місцевому введенні буде спостерігатися дуже низький системний вплив сполук. Особливою перевагою деяких сполук за даним винаходом є те, що вони мають високий кліренс в мікросомах печінки людини. Крім того, деякі сполуки за даним винаходом швидко гідролізуються в цільній крові людини, а деякі сполуки за даним винаходом в той же час демонструють стабільність щодо гідролізу в кератиноцитах людини. Крім того, деякі сполуки за даним винаходом демонструють знижену фототоксичність.
Відповідно, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) о Б иа н З с Хе в хі п
С З т де
В: вибраний з групи, що складається з 5- та б--ленного гетероарилу, (С1-Свє) алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (4-6)-членного гетероциклоалкілу та фенілу, причому вказаний 5- та б-ч-ленний гетероарил, (С1-Сє) алкіл, (Сз-Сє) циклоалкіл, (4-6)-ч-ленний гетероциклоалкіл і феніл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-Са) алкілу, (С1-С4) алкокси, галогену, гідроксилу і ціано;
Вг вибраний з (С1-Сз)алкілу і галоген(С1-Сз)алкілу;
Аз вибраний з фенілу, 5-членного гетероарилу та б-членного гетероарилу, де вказаний феніл, 5-членний гетероарил та б--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з 5;
Ва вибраний з гідрогену, галогену, (С1-С4)алкілу тагалоген (С1-Са)алкілу;
АБ вибраний з галогену, ціано, (Сі-Сє) алкілу, (Сз-Сє) циклоалкілу, (С:-Св)алкокси, галоген(Сі-Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкокси, гідрокси(Сі-Св)алкілу, фенілу, 5-членного гетероарилу, б6-членного гетероарилу та-5(0О) 2Ва, де Ка являє собою (Сі-Саалкіл;
Хі: вибраний з СН, С(Ку») і М, де Кь являє собою галоген, (Сі-С4)алкіл або галоген(С1і-Саалкіл;
Хг2 вибраний з СН та М;
У вибраний з-МН- і-О-; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1;
Ї являє собою зв'язок, -О-, -МН- або-М(Все)-, де Кос являє собою (С1-Са) алкіл; або її фармацевтично прийнятним солям, гідратам або сольватам.
Крім того, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування в терапії.
Також, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування в профілактиці, лікуванні або поліпшенні стану при запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворюваннях або патологічних станах.
Короткий опис графічних матеріалів
Фі. 1 являє собою графік, на якому зображена ДСК (диференціальна скануюча калориметрія) (суцільна лінія) ії ТГА (термогравіметричний аналіз) (пунктирна лінія) крива поліморфа Е сполуки 37.
На Фіг. 2 зображена картина пРСА (порошковий рентгеноструктурний аналіз) поліморфа Е сполуки 37.
На Фіг. 3 зображена ОКТЕР-діаграма абсолютної кристалічної структури поліморфа Е сполуки 37. Структура має тільки одну молекулу в асиметричній елементарній комірці.
Детальний опис суті винаходу
Визначення
Термін "алкіл" призначений для позначення радикала, отриманого при видаленні одного атома гідрогену з розгалуженого або лінійного вуглеводню. Зазначений алкіл включає 1-6, переважно 1-4, наприклад, 1-3, наприклад, 2-3 або, наприклад, 1-2 атома карбону. Термін включає підкласи нормальний алкіл (н-алкіл), вторинний і третинний алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н- гексил і ізогексил.
Термін "алкілен" призначений для позначення двовалентної насиченої аліфатичної гідрокарбільной групи, що переважно має від 1 до б і більш переважно від 1 до З атомів карбону, що є лінійною або розгалуженою. Даний термін ілюструється такими групами, як метилен (-СНе-), етилен (-СНаСнНе-), н-пропілен (-СНаСНеСНег-), ізо-пропілен (-СНеСН (СнНз)-) або (-СН (СнНз) СНе-), і т.п.
Терміни "алкілокси" і "алкокси" призначені для позначення радикала формули-ОК, де КЕ" являє собою алкіл, як визначено в даному документі, де алкільна група приєднана до початкової молекулярної частини через атом кисню, наприклад, метокси (-ОСНвз), етокси (-
ОСНеСсН»), н-пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, і т.п. Тому, термін "(Сі-Сдалкокси"
призначений для позначення радикала формули-О(С1-С4)алкіл, наприклад, метокси (-ОСН5З), етокси (-ОСНеСН»), н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізо-бутокси або трет-бутокси.
Термін "алкілтіо" призначений для позначення радикала формули-5К", де К являє собою алкіл, як визначено в даному документі, де алкільна група приєднана до початкового молекулярного фрагменту через атом сульфуру, наприклад.-5-СНз (метилтіо) або-5-СНгСНз (етилтіо).
Термін "арил" призначений для позначення радикала ароматичних карбоциклічних кілець, що містять 6-13 атомів карбону, наприклад, 6-9 атомів карбону, наприклад, 6 атомів карбону, зокрема 5- або 6б-членні кільця, включаючи конденсовані карбоцикличні кільця з щонайменше одним ароматичним кільцем. Якщо арильна група являє собою конденсоване карбоциклічне кільце, то точка приєднання арильної групи до вихідної молекулярної частини може бути через ароматичний або аліфатичний атом у межах арильної групи. Типові приклади арилу включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, інден, інденіл, дигідронафтил, тетрагідронафтил і флуореніл.
Термін "ціано" призначений для позначення групи-СМ, приєднаної до вихідної молекулярної частини через атом карбону.
Термін "циклоалкіл" призначений для позначення насиченого циклоалканового вуглеводневого радикала, що містить 3-6 атомів карбону, переважно 3-5 атомів карбону, наприклад, 3-4 атоми карбону, наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу. Аналогічно, термін "(Сз-Св) циклоалкіл" призначений для позначення насиченого циклоалканового вуглеводневого радикала, що містить 3-6 атомів карбону, наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу.
Термін "галогеналкіл" призначений для позначення алкільної групи, відповідно до визначення в даному документі, заміщеної одним або більшою кількістю атомів галогену, відповідно до визначення в даному документі, наприклад, флуором або хлором, такої як флуорометил, дифлуорометил або трифлуорометил. Таким чином, термін "галоген(С1-Сз)алкіл" призначений для позначення (С1-Сз)алкільної групи, відповідно до визначення в даному документі, заміщеної одним або більшою кількістю атомів галогену, відповідно до визначення в даному документі, наприклад, флуорометилу, дифлуорометилу, трифлуорометилу, дифлуороетилу, трифлуороєтилу або флуоропропілу. Аналогічно, термін "галоген(С1-Св)алкіл" призначений для позначення (С1-Св)алкільної групи, відповідно до визначення в даному документі, заміщеної одним або більшою кількістю атомів галогену, відповідно до визначення в даному документі.
Терміни "галогеналкілокси" і "галогеналкокси" призначені для позначення галогеналкільной групи, відповідно до визначення в даному документі, яка приєднана до вихідного фрагменту через атом кисню, такої як дифлуорометокси або трифлуорометокси. Таким чином, термін "галоген(Сі-Свє) алкілокси" призначений для позначення галоген(Сі-Св)алкільної групи, відповідно до визначення в даному документі, яка додається до вихідного молекулярному фрагменту через атом кисню.
Термін "галоген" призначений для позначення замісника з 7-о0ї основної групи Періодичної таблиці, такого як флуор, хлор і бром.
Термін "гетероарил" призначений для позначення радикалів моноциклічних гетероароматичних кілець, що містять 5- або б-ч-ленне кільце, яке містить від 1 до 5 атомів карбону і з 1-5 гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру та нітрогену, наприклад, 1-3 атомів карбону і 2-4 гетероатомів, вибраних з ОО, М ії 5, наприклад, 2-3 атомів карбону і 2-3 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, 1 атому карбону і 4 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, 2 атомів карбону і З гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, З атомів карбону і 2 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, 4 атомів карбону і 1 гетероатому, що вибирають з 0, М і 5, наприклад, З атомів карбону і З гетероатомів, вибраних з М, наприклад, 4 атомів карбону і 2 гетероатомів, вибраних з М, наприклад, 5 атомів карбону і 1 гетероатому, що вибирають з М. Гетероарильний радикал може бути зв'язанний з вихідним молекулярним фрагментом через атом карбону або атом нітрогену, що міститься в гетероарильній групі.
Типові приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл.
Термін "5-ч-ленний гетероарил" призначений для позначення гетероарилу, відповідно до визначення в даному документі, який містить 5 кільцевих атомів, який містить 1-4 атоми карбону і 1-4 гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру та нітрогену, таких як 1--3 атоми карбону і 2-4 гетероатоми, вибраних з 0, М і 5, наприклад, 2-3 атомів карбону і 2-3 гетероатомів, вибраних з 10) О, М і 5, наприклад, 1 атому карбону і 4 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, 2 атомів карбону і З гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, З атомів карбону і 2 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, 4 атомів карбону і 1 гетероатому, що вибирають зО, М і 5.
Типові приклади 5-ч-ленних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл.
Термін "б--ленний гетероарил" призначений для позначення гетероарилу, відповідно до визначення в даному документі, який містить 6 кільцевих атомів, який складається з від 1 до 5 атомів карбону і від 1-5 гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру і нітрогену, наприклад, 2-4 атомів карбону і 2-4 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, 2-3 атомів карбону і 3-4 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, наприклад, З атомів карбону і З гетероатомів, вибраних з М, наприклад, 4 атомів карбону і 2 гетероатомів, вибраних з М, наприклад, 5 атомів карбону і 1 гетероатому, вибраного з М. Характерні приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піразиніл, піридазиніл, піридил, піримідиніл.
Термін "гетероциклоалкіл" призначений для позначення цикоалканового радикала, відповідно до визначення в даному документі, в якому один або декілька атомів вуглецю заміщені гетероатомами, що містить 1-6 атомів карбону, наприклад, 2-5 або 2-4 атоми карбону, додатково містить 1-3 гетероатоми, переважно від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з 0, М або 5.
Гетероциклоалкільний радикал може бути пов'язаний з вихідним молекулярним фрагментом через атом карбону або атом нітрогену, що міститься в гетероциклоалкільній групі. Типові приклади гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, діоксоланіл, діоксоліл, імідазолідиніл, морфолініл, оксетаніл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл.
Термін «(4-6) членний гетероциклоалкіл" призначений для позначення гетероциклоалкіла, відповідно до визначення в даному документі, що містить 4-6 атомів в кільці, і містить 1-5 атомів карбону, наприклад, 2-5, 3-5, 4-5 або 2-4 атомів карбону, додатково містить 1-5, 1-4 або 1-3 гетероатоми, переважно від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з 0, М або 5. Типові приклади (4-6) членного гетероциклоалкілу включають азетидиніл, діоксаніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, морфолініл, оксетаніл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідротіофеніл, тіетаніл.
Термін "вуглеводневий радикал" призначений для позначення радикала, який містить тільки атоми гідрогену і карбону, він може містити один або декілька подвійних і/або потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків, і він може містити циклічні фрагменти в поєднанні з розгалуженими або лінійними фрагментами. Зазначений вуглеводень містить 1-6 атомів карбону і переважно містить 1-5, наприклад, 1-4, наприклад, 1-3, наприклад, 1-2 атоми карбону.
Термін "гідрокси" або "гідроксил" призначений для позначення групи ОН, приєднаної до вихідного фрагменту молекули через атом оксигену.
Термін "гідрокси (Сі-Сє) алкіл" призначений для позначення (Сі-Сє) алкільной групи, відповідно до визначення в даному документі, заміщеної однією або більшою кількістю гідроксильних груп, відповідно до визначення в даному документі (ОН), такими як, наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл або дигідроксипропіл.
У деяких випадках кількість атомів карбону в вуглеводневому радикалі (наприклад, алкіл, циклоалкіл і арил) позначається префіксом "(Са-Сь)", де а-мінімальне число і Б-максимальне число атомів карбону в вуглеводневому радикалі. Таким чином, наприклад, (С:-Сад)алкіл призначений для позначення алкільного радикала, що містить від 1 до 4 атомів карбону, (С1-
Св)алкіл призначений для позначення алкільного радикала, що містить від 1 до 6 атомів карбону і (Сз-Св) циклоалкіл призначений для позначення циклоалкільного радикала, що містить від З до 6 атомів карбону в кільці.
Термін "гідроксиалкіл" призначений для позначення алкільної групи, відповідно до визначення вище, заміщеної однією або більшою кількістю гідроксильних груп, наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл.
Термін "оксо" призначений для позначення атома оксигену, який пов'язаний з вихідним фрагментом молекули за допомогою подвійного зв'язку (- 0).
Термін "тіоксо" призначений для позначення атома сульфуру, який пов'язаний з вихідним фрагментом молекули за допомогою подвійного зв'язку (- 5).
Група С(О) призначена для позначення карбонільної групи (С-О)
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" призначений для позначення солей, отриманих взаємодією сполуки формули І, яка містять основний фрагмент, з відповідною неорганічною або органічною кислотою, такою як хлоридна, бромідна, йодидна, сульфатна, нітратна, фосфатна, 10) форміатна, ацетатна, 2,2-дихлороацетатна, адипінова, аскорбінова, І -аспарагінова, 1-
глутамінова, галактарова, лактатна, малеїнова, І-яблучна, фталева, лимонна, пропіонова, бензойна, глутарова, глюконова, ЮО-глюкуронова, метансульфонова, саліцилова, бурштинова, малонова, винна, бензенсульфонова, етан-1,2-дисульфонова, 2-гідроксиетансульфонова кислота, толуенсульфонова, сульфамінова або фумарова кислота. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І, що містять фрагмент кислоти, також можуть бути отримані реакцією з відповідною основою, наприклад, натрій гідроксидом, калій гідроксидом, магній гідроксидом, кальцій гідроксидом, гідроксидом срібла, аміаком и тому подібне, або відповідними нетоксичними амінами, такими як нижчі алкіламіни, що містять гідрокси-группу, циклоалкіламіни або бензиламіни, або І -аргінін або І-лізин. Інші приклади фармацевтично прийнятних солей перераховані в Вегде, ЗМ; у. Рпапгт. Зсі.; (1977), 66 (1), 1-19, що включена в даний документ за допомогою посилання.
Термін "сольват" призначений для позначення сполуки, утвореної взаємодією між сполукою, наприклад, сполукою формули І і розчинником, наприклад, спиртом, гліцерином або водою, причому вказана сполука знаходиться в кристалічній або некристалічній формі. Коли розчинником є вода, вказана сполука називається гідратом.
У контексті даного документа, термін "лікування" означає надання медичної допомоги та догляду за пацієнтом з метою боротьби з хворобою, розладом або патологічним станом. Даний термін призначений для того, щоб включати в себе затримку прогресування захворювання, розладу або патологічного стану, поліпшення, часткове зняття або полегшення симптомів і ускладнень і/або лікування або усунення захворювання, розладу або патологічного стану. Цей термін також може включати запобігання патологічного стану, при якому профілактику слід розуміти як надання медичної допомоги та догляду за пацієнтом з метою боротьби з хворобою, патологічним станом або розладом і включає введення активних сполук для запобігання появи симптомів або ускладнень. Проте профілактичні (запобіжні) і терапевтичні (лікувальні) методи лікування є двома окремими аспектами.
Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, наведені в даному документі, включені в якості посилання в усій їхній повноті і в тій же мірі, як якби кожне посилання було індивідуальним і конкретно вказаним для включення в якості посилання, незалежно від будь-якого окремого надання відповідних документів, наданих в іншій частині даного документу.
Варіанти реалізації даного винаходу
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де В: вибраний з групи, що складається з 5-членного гетероарилу, (С1-Свє) алкілу, (Сз-Св) циклоалкенілу і (4-6)--ленного гетероциклоалкілу, причому зазначений 5-членний гетероарил, (С01-Св) алкіл, (Сз-Сє6) циклоалкіл і (4-6)-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1і-Сдалкілу, (Сі--Сдалкокси, галогену і гідроксилу.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кг являє собою метил.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кз являє собою феніл, який заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з
В5.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де КЕ5 вибраний з галогену, (С1-Св) алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу і фенілу.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Е5 вибраний з брому, метилу, етилу, циклопропілу і фенілу.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Ка являє собою гідроген.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Х: вибраний з
СНІімМ.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Хг2 являє собою СН.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Хі являє собою М, Хг2 являє собою СН і У являє собою-МН-.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Хі являє собою СН, Х2 являє собою СН і ХУ являє собою-О-.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де т дорівнює 0 і п дорівнює 1.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Ї являє собою 10) зв'язок, -О- або-МН-.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), причому вказану сполуку вибрана з -М-((35)-1-(ЗА8)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1А, 25)-1- (п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|--М-((35)-1-
ЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-КІВ, 0 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2-дифлуоропропаноіїламіно) пропокси)|--М-((35)-1-
ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбонілі| -З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридилі|окси|етил) ізотіазол-3-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридилі|окси|етил) ізотіазол-5-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етилі| оксазол-2-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридилі|окси|етиліу тіазол-4-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил|-З-метилізоксазол-5-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил| оксазол-5-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-2-гідроксибутаноїліаміно|Іпропокси|--М-((35)-1-
ЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-18, /25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-2-гідроксипропаноїл|аміно|пропокси|--М-((35)-1-
КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридилі|окси|етил) ізоксазол-5-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-2-гідроксибутаноїл|аміно|пропокси|--М-((35)-1-
ЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-18, /25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-(2-метоксиацетил)аміно|Іпропокси|--М-((35)-1-((3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-(2-гідрокси-2-метил-пропаноїл)аміно|Іпропокси|--М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-(1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(З-гідроксипропаноїламіно) пропокси|--М-((35)-1-((ЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((1-гідроксициклобутанкарбоніл)аміно|Іпропокси|--М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-КІВ, 0 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-К1-гідроксициклопропанкарбоніл)аміно|пропокси|--М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил| оксазол-4-карбоксаміду, 5-КІВ, /25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси |--М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1А, /25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2-гідроксиацетил)аміно|Іпропокси|--М-((35)-1-((3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-КІВ, /25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси |--М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридилі|окси|етил) ізоксазол-3-карбоксаміду,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(18, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2,2, 2--рифлуороацетил)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1,2,5-тіадіазол-З3-карбоніламіно) пропокси) бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метилтіазол- 2-карбоніл)аміно|пропокси)| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(тіазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(4-метил- 1,2,5-оксадіазол-3-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метилтіазол- 4-карбоніл)аміно|пропокси)| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(4-метилтіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(4-метилтіадіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси)| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(4-метилоксазол-5-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2-метоксиацетил)аміно|пропокси)| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)аміно|пропокси)| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2-метилтіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-І(І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(З-метилтриазол- 4-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1,2,4-оксадіазол-3-карбоніламіно) пропокси)| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1-метилімідазол- 2-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(З-метилізоксазол-5-карбоніл)аміно|пропокси)| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метил- 1,2,4-оксадіазол-3-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1-метилімідазол- 4-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(ізотіазол-З-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(З-метилізоксазол- 4-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(тіазол-2-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(ізотіазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метилізоксазол- 4-карбоніл)аміної пропокси) бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(оксазол-2-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(оксазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-3-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(тіадіазол-4-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метилізоксазол-3-карбоніл)аміно|пропокси)| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-5-карбоніламіно) пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(тіазол-4-карбоніламіно)пропокси|бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(З-метил- 1,2,4-оксадіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1-метилпіразол-3-карбоніл)аміно|пропокси| бензоату,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2,2-дифлуоропропаноїламіно)пропокси|бензоату, -М-К3А)-1-К(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилІ|-5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-(2, (610) 2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду,
-М-К3А)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-КІ1А, -25)-1-(п-толіл)-2-(2, 2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, -М-К3А)-1-К25)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидил|-5-КІ1А, -25)-1-(п-толіл)-2-(2, 2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, -М-К3А)-1-К2А)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидилІ|-5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-(2, 2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, -М-(К35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-(1А, -25)-1-(п-толіл)-2-(2, 2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, -М-(К35)-1-К25)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидилІ|-5-(1А, -25)-1-(п-толіл)-2-(2, 2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, -М-К3А)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл| піролідин-3-іл|-5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-І (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1-(4-етилфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|--М-((35)-1-((ЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-18, /25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|--М-((35)-1-((3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, -М-(К35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил/|-5-К1А, 25)-1-(4- фенілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, -М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі|-4-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси) бензаміду,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2, 2- трифлуороацетил)аміно|пропокси)| бензоату, -М-(35)-1-((35)-5-оксотетрагідрофуран-З3-ілІікарбамоїл|-З-піперидил|-5-КІ1А, /-25)-1-(п-толіл)- 2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, -М-(35)-1-((ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-З3-ілікарбамоїл|-З-піперидил|-5-К1А, 25)-1-(п-толіл)- 2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду,
І(35)-2-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонілі аміно| піперидин-1-карбоксилату,
КЗА)-2-оксотетрагідрофуран-З-ілі (35)-3-Ц5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбонілі аміно) піперидин-1-карбоксилату,
І(35)-5-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонілі аміної| піперидин-1-карбоксилату або (З 4)-5-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил) аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонілі аміної піперидин-1-карбоксилату або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів.
Будь-яка комбінація двох або більше варіантів реалізації винаходу, описаних в даному документі, розглядається в рамках даного винаходу.
Даний винахід включає всі варіанти реалізації винаходу, де К:, В», Вз, Ва, Н5, Хі, Хо», М, т, пі
Ї об'єднані в будь-якій комбінації, як описано в будь-якій частині даного документа.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (Іа). о БбБ вн ва н Кз в; 5: п
У М І
(ів) маш й Се в)
Ге)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (ІБ).
о Б
Ох,
Н їв х (в)
З В/ що п
У М І т о (р) о в)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (Іс). о Б
Ох ни у
Н їв х в)
З ві в п
У од (в) т (іс) о ре
Ге)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (Ід). о Б5
Х. буку » н к х (в)
З ві в п
У й о нов шия в) (9) о
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (є). о 65 х. туКу й
І І
Н їв х в)
З в/ о п
У Як о; т (є) о й
Ге)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де т дорівнює 0 і п дорівнює 1. о Б6Б ох
Н ік. х о)
У
Іф ОО 9
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (Ід), де т дорівнює 0 і п дорівнює 1.
о Б н З 5: о я М Х о т о
Ов)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (ІЙ), о Б вин й й бо п й. У р Ге)
Го то оо (й)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули І, причому вказана сполука являє собою |(35)-1-(3А8)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі 4-К18, 25)-1- (4-циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|аміно|пропокси) бензоат (Сполука 37)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули І, причому вказана сполука являє собою -М-К15, 2Н8)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-((6-((35)-1- (ЗВ)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил) ізоксазол-3- карбоксамід (Сполука 23)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули І, причому вказана сполука являє собою -М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил/|-5-К1 В, 25) -1-(п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 1)
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кг являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому зазначений феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; Ва являє собою гідроген і Х» являє собою СН.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кз являє собою феніл, який заміщений в пара-положенні замісником, вибраним з К5.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кі: являє собою 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-Са) алкілу, (С1і-С4) алкокси, галогену, гідроксилу і ціано; Кг являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому зазначений феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; Ва являє собою гідроген і Х» являє собою СН.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кі: являє собою (С.і-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-Са) алкілу, (С1і-С4) алкокси, галогену, гідроксилу і ціано; Кг являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому зазначений феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; Ва являє собою гідроген і Х» являє собою СН.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кг являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому зазначений феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; На являє собою гідроген; Хг2 являє собою СН; т дорівнює 0; п дорівнює 1 і Ї являє собою зв'язок.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кг являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому зазначений феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; Ва являє собою гідроген; Хі являє собою СН; Х2 являє собою СН; У являє собою-О-; т дорівнює 0; п дорівнює 1 і Ї являє собою зв'язок.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), де Кг являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому зазначений феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; На. являє собою гідроген; Хі являє собою М; Хо являє собою СН; У являє собою -МН-; т дорівнює 0; п дорівнює 1 і Ї являє собою зв'язок.
Сполуки формули І можуть бути отримані в кристалічній формі або безпосередньо шляхом концентрування з органічного розчинника, або шляхом кристалізації або перекристалізації з органічного розчинника або суміші зазначеного розчинника і спільного розчинника, який може бути органічним або неорганічним, таким як вода. Кристали можуть бути виділені в основному без розчинника або в вигляді сольвату, такого як гідрат. Винахід охоплює всі кристалічні форми, такі як поліморфи і псевдополіморфи, а також їх суміші.
Сполуки формули І містять асиметрично заміщені (хіральні) атоми вуглецю, які приводять до існування ізомерних форм, наприклад, енантіомерів і, можливо, діастереомерів. Винахід відноситься до всіх таких ізомерів або в оптично чистій формі, або у вигляді їх сумішей (наприклад, рацемічних сумішей або частково очищених оптично активних сумішей). Чисті стереоіїзомерні форми сполук і проміжні сполуки за даним винаходом можуть бути отримані із застосуванням методик, відомих в даній області техніки. Різноманітні ізомерні форми можуть бути розділені фізичними методами розділення, такими як селективна кристалізація та хроматографічні методи, наприклад, високоефективна рідинна хроматографія з використанням хіральних стаціонарних фаз. Енантіомери можуть бути відокремлені один від одного шляхом вибіркової кристалізації їх діастереомерних солей, які можуть бути утворені з оптично активними амінами, такими як І-ефедрин, або з оптично активними кислотами. Оптично чисті сполуки можуть бути згодом виділені із зазначених очищених діастереомерних солей.
Енантіомери також можуть бути розділені шляхом отримання діастереомерних похідних.
Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені хроматографічними методами з використанням хіральних стаціонарних фаз. Чисті стереоїзомерні форми також можуть бути отримані з відповідних чистих стереоїзомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що реакція протікає стереоселективно або стереоспецифічно. Переважно, якщо бажано отримати конкретний стереоізомер, вказану сполуку буде синтезовано стереоселективним або стереоспецифічним способами отримання. Дані способи будуть переважно використовувати хіральні чисті вихідні речовини.
Даний винахід включає фармацевтично прийнятні мічені ізотопами сполуки формули І, в яких один або більша кількість атомів заміщена атомами, що мають один і той же атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінне від числа атомної маси, яке переважає в природі. Приклади ізотопів, що підходять для включення в сполуки, включають ізотопи водню, такі як 2Н і ЗН, ізотопи карбону, такі як "1С, 196 і 17С, ізотопи нітрогену такі як "ЗМ і "М, ізотопи оксигену, такі як 720, 170 і 180 і ізотопи флуору, такі як "Р.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновані проміжні сполуки 5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонової кислоти, 5-18, 25)-1-(4-етилфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонової кислоти,
А-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси)| бензойної кислоти, 5-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2- карбонової кислоти,
А-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси| бензойної кислоти.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновані проміжні сполуки -М-(35)-3-піперидилі|-5-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, -М-(ЗА)-3-піперидил/|-5-К1 А, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1-(4-етилфеніл)-2-((2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|--М-((35)-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|--М-((35)-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксаміду, 5-КІВ, /25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси |--М-
І(35)-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, -М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-((6-((35)-3-піперидилікарбамоїл|-3- піридилі|окси|етил) ізоксазол-3-карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|--М-((ЗК) піролідин-3- іл|піридин-2 карбоксаміду, 5-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|--М-((35)-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксаміду, -М-(35)-3-піперидил/|-4-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси) бензаміду,
І(35)-З-піперидил)| 4-(18, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси бензоату.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновані проміжні сполуки трет-бутил (35)-3-Ц5-(1А, 25)-1-(п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин- 2-карбонілі аміно) піперидин-1-карбоксилату, трет-бутил (35)-3-Ц5-К1А, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонілі аміно| піперидин-1-карбоксилату, трет-бутил (35)-3-Ц5-(1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонілі аміно| піперидин-1-карбоксилату, трет-бутил (35)-3-Ц(5-(1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((28)-тетрагідрофуран-2- карбоніліаміно|Іпропокси|піридин-2-карбонілі аміно| піперидин-1-карбоксилату, трет-бутил (35)-3-Ц(5-К1А, 25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-З-карбоніламіно) пропокси|піридин-2-карбоніл| аміно| піперидин- 1-карбоксилату, трет-бутил (35)-3-І4-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси) бензоїлі| оксипіперидин-1 карбоксилату, трет-бутил (35)-3-І4-К1А, 25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси)| бензоїлі оксипіперидин-1 карбоксилату, трет-бутил (3К)-3-Ц(5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонілі аміно)! піролідин-1-карбоксилату, трет-бутил (35)-3-Ц4-(1В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси бензоїлі аміно| піперидин-1-карбоксилату і трет-бутил (35)-3-І4-(1 В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси| бензоїл) оксипіперидин-1 карбоксилату, і трет-бутил (35)-3-Ц(5-К15, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин- 2-карбонілі аміно) піперидин-1-карбоксилату
В одному і більше варіантах реалізації даного винаходу сполуки формули (І), відповідно до визначення в даному документі, придатні для використання в терапії і особливо придатні для лікування атопічного дерматиту, псоріазу або екземи.
Сполуки за даним винаходом, необов'язково в комбінації з іншими активними сполуками, були б придатні для лікування запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або патологічних станів, зокрема для лікування атопічного дерматиту, псоріазу або екземи.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку загальної формули (І) для застосування при лікуванні захворювання, розладу або патологічного стану, при якому захворювання, розлад або патологічний стан реагує на модуляцію глюкокортикоїдного рецептора.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (І) у виробництві лікарського засобу для профілактики, лікування або зменшення симптомів запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або патологічних станів.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано сполуку загальної формули (І) при виготовленні лікарського засобу для профілактики, лікування або поліпшення атопічного дерматиту, псоріазу або екземи.
У варіанті реалізації даного винаходу запропоновано спосіб профілактики, лікування або полегшення запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або патологічних станів, що включає введення людині, яка страждає на щонайменше одне із зазначених захворювань або розлад ефективної кількості однієї або більшої кількості сполук загальної формули (І), необов'язково разом з фармацевтично прийнятним носієм або одним або більшою кількістю ексципієнтів, необов'язково в поєднанні її з іншими терапевтично активними сполуками.
У варіанті реалізації даного винаходу спосіб профілактики, лікування або полегшення запального, алергічного або проліферативного атопічного дерматиту, псоріазу або екземи, що включає введення людині, яка страждає щонайменше одним із зазначених захворювань або розладів, ефективної кількості однієї або більшої кількості сполук загальної формули (1).
Крім того, що вони придатні для лікування людини, сполуки за даним винаходом також можуть бути придатні для ветеринарного лікування тварин, включаючи ссавців, таких як коні, велика рогата худоба, вівці, свині, собаки і кішки.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом
Для використання в терапії сполуки за даним винаходом зазвичай знаходяться в формі фармацевтичної композиції. Отже, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули !/, необов'язково разом з одним або більшою кількістю іншої терапевтично активної сполуки (сполук) разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, середовищем-носієм або носієм (ями). Ексципієнт повинен бути "прийнятним" в сенсі сумісності (610) з іншими компонентами композиції і не шкідливим для його реципієнта.
Традиційно прийнято, що активний компонент містить від 0,0001 до 99,9 95 мас. препарату.
У формі одиниці дозування сполука може вводитися один або кілька разів на день з відповідними інтервалами, завжди залежними, насамперед, від стану пацієнта і відповідно до розпорядження, зробленного лікарем. Традиційно прийнято, що одиниця дозування композиції містить від 0,001 до 1000 мг, переважно від 0,01 до 100 мг, наприклад, 0,1-50 мг сполуки формули І.
Відповідна доза сполуки за даним винаходом буде залежати, зокрема, від віку і стану пацієнта, від тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, і від інших факторів, добре відомих практикуючому лікарю. Сполуку можуть вводити перорально, парентерально, місцево, трансдермально або інтрадермально ж іншими шляхами відповідно до різних режимів дозування, наприклад, щодня, щотижня або щомісяця. Загалом разова доза буде перебувати в діапазоні від 0,001 до 400 мг/кг маси тіла. Сполуку можна вводити у вигляді болюса (тобто весь щоденний прийом вводиться відразу) або в розділених дозах два або більше разів на день.
В контексті місцевого лікування може бути більш доцільним назвати "одиницю застосування", яка позначає одиничну дозу, яка може бути введена пацієнту і яка може бути легко оброблена і упакована, залишаючись фізично і хімічно стабільною одиничної дозою, що містить або активний матеріал як такий, або його суміш з твердими, полутвердими або рідкими фармацевтичними розчинниками або носіями.
Термін "одиниця застосування" в зв'язку з місцевим застосуванням означає унітарну, тобто одиничну дозу, здатну вводити місцево пацієнтові у вигляді застосування на квадратний сантиметр оброблюваної області від 0,001 мікрограма до 1 мг і переважно від 0,05 мкг до 0,5 мг активного компонента.
Також передбачається, що в деяких режимах лікування може бути придатним введення з довшими інтервалами, наприклад, кожен день, кожний тиждень або навіть з більш довгими інтервалами.
Якщо лікування включає введення іншої терапевтично активної сполуки, рекомендується проконсультуватися з Соодтап 45 Сітап'є Те Рпагтасоїодіса! Вазіз ої Тпегарешціїсв5, 12" Ед.,
У Нагатап і ГЕ І ітбіга (Ед5.), МсОКам-НІЇЇ 2011, для встановлення придатних доз зазначених сполук.
Введення сполуки за даним винаходом з однією або більшою кількістю інших активних сполук може бути або одночасним, або послідовним.
Препарати включають, наприклад, препарати в формі, придатній для перорального (включаючи стійке або контрольоване вивільнення), ректального, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове і внутрішньовенне), трансдермального, інтрадермального, офтальмологічного, місцевого, назального, сублінгвального або букального введення.
Препарати можуть бути зручним чином представлені в одиничній дозованій формі і можуть бути приготовлені, але не обмежені будь-яким з методів, добре відомих в фармації, наприклад, як описано в Кетіпдіоп, Те Зсіепсе і Ргасіїсе ої Рпапгтасу, 21ей ей., 2005. Всі способи включають етап приєднання активного компонента до носія, який становить один або більшу кількість допоміжних компонентів. Як правило, препарати отримують шляхом рівномірного і ретельного введення активного компонента в асоціацію з рідким носієм, напівтвердим носієм або тонко подрібненим твердим носієм або їх комбінаціями, а потім, при необхідності, формуванням продукту в бажаний препарат.
Препарати за данним винаходом, придатні для перорального і букального введення, можуть перебувати у вигляді дискретних одиниць у вигляді капсул, саше, таблеток, жувальної гумки або пастилок, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного компонента; у вигляді порошку, гранул або пеллет; в формі розчину або суспензії в рідині на водній основі або рідині на неводній основі, такої як етанол або гліцерин; або у вигляді гелю, нано- або мікроемульсії, емульсії "масло у воді", емульсії типу "вода в маслі" або інших дозуючих систем. Масла можуть бути харчовими маслами, такими як, але не обмежуючись ними, наприклад, бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло. Відповідні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні або природні поверхнево-активні речовини та в'яжучі агенти, такі як, але не обмежені трагакантом, альгінатом, арахією, декстраном, натрійкарбоксиметилцелюлозою, желатином, метилцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, гідроксипропілцелюлозою, карбомером, полівінілпіролідоном, полісорбатом, естерами сорбітанової жирної кислоти. Активні компоненти також можна вводити у вигляді болюса, електуарія або пасти.
Таблетку можна виготовляти шляхом пресування, формування або ліофільної сушки 10) активного компонента, необов'язково з одним або більшою кількістю допоміжних компонентів.
Пресовані таблетки можуть бути приготовлені шляхом пресування у відповідній машині активного компонента (компонентів) у вільній текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного зі сполучним компонентом і/або наповнювачем, таким як, наприклад, лактоза, глюкоза, манітний крохмаль, желатин, камедь акації, трагакантова камедь, альгінат натрію, фосфати кальцію, мікрокристалічна целюлоза, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, полієтиленгліколь, воски і тому подібне; змазуючим матеріалом, таким як, наприклад, олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію або тощо; дезінтегруючим агентом, таким як, наприклад, крохмаль, метилцелюлоза, агар, бентоніт, кроскармелоза натрію, крохмалю гліколят натрію, кросповідон або тому подібне або диспергирующим агентом, таким як полісорбат 80. Сформовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування у відповідній машині суміші порошкоподібного активного компонента і відповідного носія, змоченого інертним рідким розріджувачем.
Ліофілізовані таблетки можуть бути утворені в ліофілізаторі з розчину лікарської речовини.
Може бути включений відповідний наповнювач.
Препарати для ректального введення можуть перебувати у формі супозиторіїв, в яких сполуку за даним винаходом змішують з твердими речовинами з низькою температурою плавлення, водорозчинними або нерозчинними твердими речовинами, такими як масло какао, гідрогенізовані рослинні олії, естери поліетиленгліколю або естери жирних кислот і поліетиленгліколей, в той час як оеліксири можуть бути отримані з використанням мірістилпальмітату.
Препарати, придатні для парентерального введення, зазвичай мають стерильний масляний або водний препарат активних компонентів, який переважно є ізотонічним крові реципієнта, наприклад, фізіологічним сольовим розчином, фізіологічним розчином глюкози або буферним розчином. Крім того, препарат може містити співрозчинники, солюбілізізуючий агент і/або комплексоутворювачі. Препарат можна зручно стерилізувати, наприклад, фільтруванням через затримуючий бактерії фільтр, додаванням стерилізатора до препарату, опроміненням препарату або нагріванням композиції. Ліпосомні композиції, як описано, наприклад,
Епсусіоредіа ої Ріпагтасешіса! Тесппоіоду, мої, 9, 1994, також придатні для парентерального введення.
В альтернативному варіанті, сполуки формули І можуть бути представлені у вигляді стерильного твердого препарату, наприклад, ліофілізованого порошку, який легко розчиняється в стерильному розчиннику безпосередньо перед використанням.
Трансдермальні препарати можуть перебувати у вигляді гіпсових, пластирних, мікроголкових, ліпосомальних або нанорозмірних систем доставки або інших шкірних препаратів, що застосовуються до шкіри.
Препарати, які підходять для офтальмологічного введення, можуть перебувати у формі стерильного препарату активних компонентів на водній основі, який може знаходитися в мікрокристалічній формі, наприклад, у вигляді мікрокристалічної суспензії на водній основі. Ліпосомальні препарати або біодеградабельні полімерні системи, наприклад. як описано в
ЕпсусіІоредіа ої Рпагтасеціїса! Тесппоіоду, мої, 2, 1989, також можуть застосовуватися для введення активного компонента для офтальмологічного введення.
Композиції, які підходять для місцевого застосування, такого як дермального, внутрішньошкірного або офтальмологічного введення, включають рідкі або напівтверді препарати, такі як лініменти, лосьйони, гелі, аплікації, спреї, піни, що формують плівку системи, мікроголки, мікро- або наноемульсії, емульсії " масло в воді " або " вода в маслі ", такі як креми, мазі або пасти; або розчини або суспензії, такі як краплі.
Для місцевого застосування сполука формули І може зазвичай бути присутньою в кількості від 0,001 до 20 95 мас. композиції, наприклад від 0,01 95 до 10 95, наприклад 0,5-5 95, але також може бути присутньою в кількість до близько 100 95 композиції.
Препарати, які підходять для назального або букального введення, включають порошкоподібні, саморозпилювальні і аерозольні препарати, такі як аерозолі і розпилювачі. Такі композиції описані більш детально, наприклад, в Модегп Рпагтасешісв, 279 вйд., 55 Вапкегі СТ
Вподез (Еаз.), Раде 427-432, Магсе! Оеккег, Мем Моїк; Модет РНагтасеціїсв, З" ва., 5 Вапкег і СТ КПподе5 (Ед5.), Раде 618-619 і 718-721, Магсе! ОекКег, Мем/ МогкК ії Епсусіореадіа ої
РПпаптасешіса! Тесппоїоду, мої. 10, 9. Змагіск і УС Воуїап (Ед5»), раде 191-221, Магсе! ОРеккет,
Мем мог.
На додаток до вищезазначених компонентів препаратів сполуки формули | можуть включати один або більшу кількість додаткових компонентів, таких як розріджувачі, буфери, 10) ароматизатори, барвники, поверхнево-активні агенти, загусники, агенти, які посилюють проникнення, розчинність, консерванти для консервуючих агентів, наприклад, метилгідроксибензоат (в тому числі антиоксиданти), емульгатори, тощо.
Коли активний компонент вводять в формі солей з фармацевтично прийнятними нетоксичними кислотами або основами, переважні солі, наприклад, легко водорозчинні або слабо розчиняються у воді, щоб отримати конкретну і відповідну швидкість поглинання.
Медичне застосування
Через їх здатність зв'язуватися з глюкокортикоїдним рецептором, сполуки за даним винаходом придатні в якості протизапальних агентів, а також можуть проявляти антиалергічні, імуносупресивні і антипроліферативні дії. Таким чином, сполуку формули (І) можна застосовувати як лікарський засіб для лікування або профілактики одного або більшої кількості наступних патологічних станів (хворобливих станів) у ссавців:
Дерматологічні захворювання, які поєднуються з запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: Атопічний дерматит, псоріаз, екзема, така як, наприклад, атопічна екзема, себорейна екзема, гостра екзема або ксерозная екзема, ексфоліативний дерматит, еритематозні захворювання, викликані різними видами того, що згубно діє на здоров'я, наприклад, радіація або хімічні речовини, опіки, опіки кислотою, порожні дерматози, такі як, наприклад, аутоїмунний пемфигус вульгарний або бульозний пемфігоїд, захворювання ліхеноїдної групи, розацеа, ексудативна мультиформна еритема, нодозна еритема, баланіт, свербіж, наприклад, алергічного походження, прояв судинних захворювань, вульвіти, алопеція, такі як гніздна алопеція, генералізована алопеція або універсальна алопеція, дискоїдний вовчак, шкірна Т-клітинна лімфома, висип будь-якого походження або дерматози, червоний волосистий пітиріаз.
Хвороби легенів, що суміщаються з запальними, алергічними і/або проліферативними процесами:Хронічні обструктивні захворювання легень будь-якого типу, в основному бронхіальна астма, хронічна обструктивна хвороба легень, бронхіт різного походження, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ГРДС), синдром гострого респіраторного дистрес- синдрому, бронхіопатія, всі форми рестриктивних захворювань легенів, головним чином алергічний альвеоліт, всі форми набряку легенів, головним чином токсичний набряк легенів, саркоїдоз і гранулематоз, такі як хвороба Бока.
Очні хвороби, які поєднуються з запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: алергічний риніт, а також хронічні форми кератиту, такі як аденовірус та кератит
Тайгесона, кропив'яний кератокон'юнктивіт, пінгвікула, епісклерит, увеїт, ірит, кон'юнктивіт, блефарит, неврит зорового нерва, хоріоїдит, симпатична офтальмія.
Захворювання області вушної раковини і горла, які поєднуються з запальними, алергічними мМабо проліферативними процесами: алергічний риніт, сінна лихоманка, вторинний отит, середній отит.
Алергії, які збігаються з запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: Всі форми алергічних реакцій, наприклад, набряк Квінке, укуси комах, контактний дерматит, такий як алергічний і подразнювальний, кропив'янка.
Способи отримання
Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані декількома способами, добре відомими фахівцям в області синтезу. Сполуки формули !| можуть бути, наприклад, отримані з використанням реакцій і методів, описаних нижче, разом зі способами, відомими в області синтетичної органічної хімії, або їх варіаціями, як це було зрозуміло фахівцям в даній області техніки. Переважні способи включають, але не обмежуються ними, описані нижче. Реакції проводять в розчинниках, що відповідать реагентам і використовуваним матеріалам, що підходять для перетворень. Крім того, в методах синтезу, описаних нижче, слід розуміти, що всі пропоновані умови реакції, включаючи вибір розчинника, реакційної атмосфери, температури реакції, тривалості експерименту та методів обробки, вибираються як стандартні умови для даної реакції, які будуть легко зрозумілі фахівцю в даній області техніки. Не всі сполуки, що потрапляють в даний клас, можуть бути сумісні з деякими умовами реакції, необхідними в деяких описаних методах. Такі обмеження для замісників, які сумісні з умовами реакції, будуть очевидні для фахівця в даній області техніки, і можуть бути використані альтернативні способи.
Сполуки за данним винаходом або будь-яка проміжна сполука можуть бути очищені, якщо потрібно, з використанням стандартних методів, добре відомих хіміку-синтетику в галузі органічної хімії, наприклад, методи, описані в "Ригійсайоп ої І арогаїгу Спетісаї5", 6 вд. 2009,
МУ. Атагедо и С. Саі, Винегогій-Неіпетапп. Вихідні матеріали є або відомими, або комерційно доступними, або можуть бути отримані традиційно прийнятими синтетичними методами, добре відомими фахівцеві в даній області техніки. бо
Синтетичні підходи
Наступні схеми ілюструють отримання сполук формули (І), де Хч, Хе, Вч, В», Вз, Ва, ХМ, Її, тіп являють собою відповідними до описів вище: о є
Ху ю ТЕ о т хе ! ре | Ге) (9) ре о ю н з х (0) Ви М са оо ВИ ее т У. і. и г) о р Ку о й
Схема 1
Коли Ї. являє собою зв'язок, то:
Кислоти, які підходять для використання в якості сполуки (ІІ), є комерційно доступними, відомі в літературі або можуть бути отримані, як зазначено на Схемі 5,1
Стадія (а): Кислоту (ІІ) вводять в реакцію з аміном (ІІ) для отримання сполуки формули (1).
Дану реакцію проводять стандартними методами. Конденсація може бути виконана з використанням як () похідної хлорангідриду кислоти (ІІ) жї- аміну (І) з надлишком основи у відповідному розчиннику, так і (і) Кислоти (Ії) з традиційно прийнятим конденсуючим агентом « аміном (Ії), необов'язково в присутності каталізатора, з надлишком основи у відповідному розчиннику.
Типові умови такі: () хлорангідрид кислоти (ІІ) (отриманий іп 5ійш), надлишок аміну (Ії), необов'язково з надлишком З аміну, такого як ЕЇЗМ, основа Хюніга або МММ, в ДХМ або ТГФ, без нагрівання протягом від 1 до 24 год.,( або (ії) кислота (ІІ), УУЗСОІ/ЮСС ії НОВТ/НОАТ, надлишок аміну (Ії) з надлишком МММ, Евм, основи Хюніга в ТГФ, ДХМ або ЕІЮАсС, при кімнатній температурі протягом від 4 до 48 год.; або, кислота (ІІ), РУВОРУ/РУВгОРУ/реагент Мукаями, надлишок аміну (І), з надлишком МММ, ЕМ, основи Хюніга в ТГФ, ДХМ або ЕІОАсС, при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 год.
Переважні умови: 1,5 екв. хлорангідрида кислоти (ІІ) (отриманого іп 5йи), 1 екв. аміну (Ії), в
ДХМ при кімнатній температурі протягом 16 годин, або 1,5 карбонової кислоти (ІІІ), 1 екв. НОВІ, 1 екв. МУЗСОІ, 1 екв. аміну (ІІ) в дихлорометані при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Коли І являє собою МН, М (Ре) або 0, тоді:
Сполуку (І) може бути отримано, як проілюстровано на Схемі 1.1
І. 1)
Со о (М) свв | (в)
ЩІ пе Ів Кут "тре КК ХХ вх но тз Їх (в , Ви - й? ее нив у МН - тйх З вух п т й с) (0 Пн, о 0)
Схема 1.1
Аміни і спирти, які підходять для використання в якості Сполуки (ІМ), є комерційно доступними або відомі в літературі.
Іо являє собою відхідну групу, зазвичай хлор, сполуки, які підходять для використання в якості сполуки (М), відомі в літературі або є комерційно доступними.
Стадія (Б): Амін або спирт (ІМ) перетворюють іп 5йи в реакційноздатний проміжний продукт (ІМ), якщо Г о є хлор, тоді (ІМ) являє собою ізоціанат, карбамоїлхлорид або карбонохлорімідат.
Типові умови являють собою, () Амін або спирт (ІМ) в потрібному апротонному розчиннику з фосгеном, трифосгеном, дифосгеном або СО в присутності третинної основи, без нагрівання протягом від 1 до 24 годин.
Переважні умови: Амін або спирт (ІМ) в ДХМ з трифосгеном (0,4 екв.) з основою Хюніга (2 екв.) без нагрівання протягом 2 годин.
Стадія (с): Реакційноздатний проміжний продукт (ІМ) вводять в реакцію з аміном (ІІ). Типові умови являють собою, () Реакційноздатна проміжна сполука (ІМ) в потрібному апротонному розчиннику з аміном (ІЇ) в присутності третинної основи, такої як МММ, основа Хюніга, триетиламін без нагрівання протягом від 1 до 24 годин.
Переважні умови: Реакційноздатний проміжний продукт (ІМ) (2 екв.) з аміном (ІІ) з триетиламіном (З екв.) в ДМФА при кімнатній температурі протягом 1 години.
В альтернативному варіанті, коли І. являє собою МН, М (Кс) або 0, тоді:
Сполуку (І) може бути отримано, як проілюстровано на Схемі 1,2 о є (в) о в «ки 27. Кв рів 2 о »
Но пз ща (М вот Х у що " но оз (в)
У Мн ---- ві п їй т (в) СК в (в (в) і. (9) (с) Ко (М о є «у 7
Но з у: п йк ' У І. боснетучу
Ге) ІФ)
Схема 1,2
Аміни і спирти, які підходять для використання в якості Сполуки (ІМ), є комерційно доступними або відомі в літературі.
Об представляє собою відхідну групу, наприклад хлор, сполуки, які підходять для використання в якості сполуки (М), відомі в літературі або є комерційно доступними або можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемі 6.1.
Стадія (Б): Амін (ІІ) перетворюють іп 5йи в реакційноздатні проміжний продукт (І), якщо ГО являє собою хлор, тоді (ІМ) являє собою карбамоїлхлорид.
Типові умови являють собою, (і) Амін або спирт (ІМ) в потрібному апротонному розчиннику з фосгеном, трифосгеном, дифосгеном або СО в присутності третинної основи, без нагрівання протягом від 1 до 24 годин.
Переважні умови: Амін (І) в ДХМ з трифосгеном (0,4 екв.) з основою Хюніга (2 екв.) без нагрівання протягом 2 годин.
Стадія (с): Реакційноздатний проміжний продукт (ІІ) вводять в реакцію з аміном або спиртом (ІМ). Типові умови являють собою, (ї) Реакційноздатна проміжна сполука (І) в потрібному апротонному розчиннику з аміном або спиртом (ІІ) в присутності третинної основи, такої як МММ, основа Хюніга, триетиламін або сильна основа, така як гідрид натрію при нагріванні протягом від 1 до 24 годин.
Переважні умови: Реакційноздатний проміжний продукт (І) з аміном або спиртом (ІМ) (2 екв.) з триетиламіном (З екв.) в ДМФА при 50 "С протягом 5 годин.
Сполуки, які підходять для використання в якості сполук (І), можуть бути отримані, як проілюстровано на Схемах 2.1 і 2.2.
ще
У М
РКОТ" т
Ото (Мі) о в ша «еу? 2». ново Лу 000 ---х "шшя Х пев в 1 ву хі п он (а) У М. (му т РВОТ" (М (а7) о є «КА» н о! ее
ЩО" "
У Мн т (1)
Схема 2,1
РКОТ" є відповідною захисною групою для нітрогену. Використовується стандартна методологія для нітроген-захисних груп, наприклад, як така, що може бути знайдена в навчальних посібниках, (наприклад, "Ргоїесіїпд сгоире5 іп Огдапіс Зупіпевів" Т.М/. сСгеепе и Р.
Ме).
Сполуки, які підходять для використання в якості сполуки (МІ), є комерційно доступними або відомі в літературі.
Стадія (ау): Зняття захисної групи з сполуки (М) здійснюється з використанням стандартної методології, як описано в "Ргоїесііпд сгоирз іп Огдапіс зупіпезів" ТМ/ сСгеепе і Р. МУш".
Коли РКОТ" являє собою Вос, то кращий метод являє собою хлористий водень у відповідному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, при кімнатній температурі протягом 1-16 годин або розчин трифлуорооцтової кислоти в дихлорометані протягом 1-2 годин.
Коли РКОТ" являє собою СВ, то кращий метод являє собою гідрогеноліз з використанням відповідного паладієвого каталізатора в розчиннику, такому як етанол.
Коли РКОТ" являє собою аллілкарбамат, кращі умови являють собою використання тіобензойної кислоти і відповідного паладієвого каталізатора, такого як Ра2 (ара) 3, з відповідною фосфіновою добавкою, такою як 1,4-біс (дифенілфосфіно)бутан в тетрагідрофурані протягом 20 хвилин.
Стадія (а): Кислоту (МІ) вводять в реакцію з аміном або спиртом (МІ) з утворенням сполуки формули (М). Дану реакцію проводять стандартними методами. Конденсація може бути виконана з використанням як () Хлорангідрідної похідної кислоти (МІ) ї- аміну або спирту (МІЇ) з надлишком основи у відповідному розчиннику, так і (ії) Кислоти (МІ) зі звичайним конденсуючимагентом - аміном або спиртом (МІ), необов'язково в присутності каталізатора, з надлишком основи у відповідному розчиннику.
Типові умови являють собою наступні: (і) хлорангидрид кислоти (МІ) (отриманий іп 5йй), надлишок аміну або спирту (МІЇ), необов'язково з надлишком З аміну, такого як ЕЇЗМ, основа Хюніга або МММ, в ДХМ або ТІФ, без нагрівання протягом від 1 до 24 годин, або коли У являє собою МН, (ії) кислота (МІ), МУЗСОІ/ОСС ї НОВТ/НОАТ, надлишок аміну (МІ), з надлишком МММ, ЕЇЗМ, основа Хюніга в ТГФ, ДХМ, ДМФА або ЕІОАСс, при кімнатній температурі протягом від 4 до 48 год.; або, кислота (МІ), РУВОРФУРУВГгОРФ/реагент Мукаями, надлишок аміну (МІ), з надлишком
МММ, ЕВМ, основи Хюніга в ТГФ, ДХМ, ДМФА або Ес, при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 год. або коли У являє собою О
(ім) кислота (МІ), ЕОС надлишок спирту (МІ) в ДХМ, ТГФ або ДМФА з ОМАР при кімнатній температурі протягом від 1 до 24 год.
Переважні умови: 1,5 екв. хлорангідриду кислоти (МІ) (отриманий іп 5йи), 1 екв. аміну або спирту (МІ), в ДХМ при кімнатній температурі протягом 16 годин, або 1 екв. карбонової кислоти (МІ), 1 екв. НОВІ, 1 екв. МУЗСОІ, 1,5 екв. аміну (МІЇ) в ДМФА при кімнатній температурі протягом 18 годин або або 1,2 екв. карбонової кислоти (МІ), ЕОС, 1 екв. спирту (МІЇ) з ОМАР (2,5 екв.) в ДМФА при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Но ввот и ио до Во н
На ХА» п а де й! в. Я ХМ
У. М З х п т РВОТ" що (9) т М. ргої т
Ід (мі) (9) (а) | ви он (Х)
Ге) Рг (в) в ву до сус і
Но вз у: п -2 Но в 5: й т т
М МН (а) М М РОТ» (в "7 ц й
Схема 2.2
РКОТ їі РКОТ" являють собою відповідні ортогональні захисні групи для нітрогену, що за визначенням можуть бути зняті незалежно одна від одної. Використовується стандартна методологія для захисних груп нітрогену, наприклад, знайдена в підручниках, (наприклад, "Ргоїесііпд сСгоимрз іп Огдапіс зупіпезів" ТУУ сгеепе і Р. УУш2).
Сполуки, які підходять для використання в якості сполуки (Х), є комерційно доступними або відомі в літературі.
Сполуки (У) можуть бути отримані аналогічно Сполуці (М), як проілюстровано на Схемі 2.1
Зазвичай, РКОТ є ТФК, ЕМОС і РКОТ" являє собою ВОС, СВ7. але фахівці в даній області техніки зрозуміють, що РКОТ може являти собою ВОС, СВ; і РКОТ" ТЕА, ЕМОС.
Коли РКОТ є ТФК і РКОТ" являє собою ВОС
Стадія (4): Сполука (ІХ) в протонному розчиннику, такому як етанол, метанол або розчинниках, що змішується з водою, таких як діоксан, ТГФ, ДМФА, ДМСО з гідроксидом натрію, гідроксидом літію або гідроксидом калію.
Переважно,
Сполука (ІХ) в діоксані з 1,2 екв. гідроксиду літію при кімнатній температурі протягом 20 год.
Сполуки (МІ) можуть бути отримані як проілюстровано на Схемі 3.1
М
ЦІ ях вав, й те На! (хм й он С) ою нина оч
І З с хі (хм) (е) ди М (ХМ)
Ф
Во во «ое (в) виб? м в. я (Ф) є -
У є з ХА он
СК) і. (Хі) (о! пе он 8) (п) (х) (Ф) г (в) го и? до | -- Я 2 - Я ж» и де
Р 5: н з 5: ва (о) 7 он (Х)) - () (му
Схема 3.1
Нітрили, які підходять для використання в якості сполук (ХМІ), є комерційно доступними, відомими в літературі або можуть бути отримані з комерційно доступних проміжних продуктів, використовуючи способи, описані, серед інших, в Копаоїй, Теїгапедгоп 60 (17), 3813 (2004),
Могтіпо еї аї., Огдапіс Іейегв, 16 (6), 1744-47, 2014, Маїйага РСТ 2004024081 та Теї. І еНег5 2002, 43, 6987-6990.
Стадія (є): Аміноспирт (ХМ) з сильною основою, подібною до гідриду металу або гексаметилдисілазіду металу в потрібному апротонному розчиннику з нітрилом (ХМ), при від 0 "С до 70 "С протягом від 1 до 6 год.
Коли Хі: являє собою М
Переважно, аміноспирт (ХМ) з 1,5 екв. МаН в ТГФ при 50 "С протягом 1 год., охолодили до 0 "С і додали 1,2 екв. нітрилу (ХМІ), витримали при 0 "С протягом від 4 до 8 год.
Коли Х: являє собою СН, С (Вр)
Переважно, аміноспирт (ХМ) з 1,5 екв. Ман в ТГФ при 50 "С протягом 1 години, додавали 1,2 екв. нітрилу (ХМІ), нагрівали до 50 "С протягом від 1 до 4 год.
Стадія (): Амінонітріл (ХІМ) в протонному розчиннику, такому як етанол, метанол або розчинниках, що змішуються з водою, таких як діоксан, ТГФ, ДМФА, ДМСО з гідроксидом натрію, гідроксидом літію або гідроксидом калію, при нагріванні протягом від 1 години до 48 год.
Переважно, коли Х: являє собою М, тоді
Сполуку (ХІМ) в етанолі і воді з 5 екв. гідроксиду натрію нагрівають при 85 "С протягом 2 ч.
Коли Хі: являє собою СН, С (Кь) тоді сполуку (ХІМ) в етанолі і воді з 5 екв. гідроксиду натрію нагрівають при 85 "С протягом від 16 до 48 год.
Стадія (9): Амінокислота (ХІЇЇ) в метанолі з сильно кислим каталізатором при нагріванні. Як правило, амінокислота (ХІІІ) в безводному метанолі з 0,2 екв. 98 95 сульфатної кислоти при 85 "С протягом від 16 год. до 48 год.
Стадія (п): Амінокислота (ХІІ) у відповідному розчиннику, такому як діетиловий ефір, ТГФ, діоксан, ацетонітрил, ДХМ з надлишком хлорангидриду кислоти або ангідридом кислоти (Х), необов'язково в присутності 392 основи, такої як триетиламін, МММ, піридин або водної неорганічної основи, необов'язково при нагріванні протягом від 1 до 6 год.
Зазвичай, амінокислота (ХІІ!) в ДХМ з надлишком хлорангидриду кислоти (Х) в присутності надлишку водного натрій гідроксиду протягом від 1 до 6 год.
Або якщо К.: являє собою СЕз, амінокислота (ХІЇ!І) в ацетонітрилі, піридині з надлишком ТЕАА в присутності надлишку піридину при 0 "С протягом від 1 до 4 год.
Стадія (): Аміноестер (ХІ) в протонному розчиннику, такому як етанол, метанол або розчинниках, що змішуються з водою, таких як діоксан, ТГФ, ДМФА, ДМСО з гідроксидом натрію, гідроксидом літію або гідроксидом калію, необов'язково при нагріванні протягом від 1 ч до 48 ч.
Коли Х: являє собою М та К: являє собою СЕз
Зазвичай, аміноестер (ХІ) в метанолі з 1,5 екв. гідроксиду натрію при кімнатній температурі протягом 6 ч,
Коли Хі: являє собою СН, С (Ку) і Кі не являє собою СЕз
Зазвичай, аміноестер (ХІ) в метанолі з 1,5 екв. гідроксиду натрію при нагріванні до 60 "С протягом 2год.
Аміноспирти, які підходять для використання в якості сполуки (ХМ), є комерційно доступними або відомі в літературі або можуть бути отримані з використанням способів, описаних на Схемі 4.1, і конкретно в Схемах 7.1 і 7.2.
К3- Ме о СЯ | Мех о гя
АКА мо В ло н Н о (е) (ХІХ) Фо (ХМІЇ) хі шо - - - - - он (т) о ке вия а (97) Р (ХМІЇ) (ХУ)
Схема 4.1
Сполуки, які підходять для використання в якості аміду (ХІХ), відомі в літературі або є комерційно доступними.
Меї являє собою метал, зазвичай / і, Мо, 7п
Х являє собою галоген, зазвичай хлор, бром або йод.
Стадія (К): Амід (ХІХ) в потрібному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір, діоксан з металоорганічною сполукою (ХХ) при низькій температурі протягом від 1 години до 24 год.
Зазвичай, амід (ХІХ) з 2,5 екв. реактиву Гриньяра (ХХ) (Меї являє собою Мо) в ТГФ при від 0 "С до кімнатної температури протягом від 6 год. до 18 год.
Стадія (т): Кетон (ХМІІ) у відповідному розчиннику з відновником. Зазвичай, () Кетон (ХМ) у водному спирті, метанолі, етанолі або ІПС з борогідридом натрію/літію/калію при кімнатній температурі протягом від 1 до 4 год. (ї) Кетон (ХМІІЇ) в толуолі і ПС з каталітичною кількістю ізопропоксиду алюмінію при нагріванні протягом від 6 до 24 год. (ії) Кетон (ХМІІІ) в апротонному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір або діоксан при низькій температурі з ОСІВАГ.
Переважно, Кетон (ХМ) в толуолі і ПС з 0,5 екв. ізопропоксиду алюмінію при 60 "С протягом 8 год.
он --ш-я я - - ьЬьк ге) (о) ( оо (ХХІ) (І)
Схема 5.1
Сполуки (ХХІ) відомі в літературі.
Стадія (п): Алкін (ХХІ) у відповідному розчиннику в умовах окисного розщеплення. Як правило, алкен (ХХІ) в ацетонітрилі, чотирихлористому вуглецю і воді з 5 95 хлориду рутенію (ІІІ) і надлишком перйодату натрію. о в он ак о А вето о и У М -- н хх (Ф)
Наї РКОТ" хі п , т (р) йо У М
Що во мч
І
Сполуки, придатні для використання у вигляді боронової кислоти (або естеру) (ХХІЇ), є комерційно доступними або відомими в літературі.
Наї являє собою галогенід, йод, бром або хлор.
Стадія (р): Галогенід (У) у відповідному розчиннику з бороновою кислотою (або естером) (ХХІЇ) у присутності паладієвого каталізатора і фосфінового ліганду в присутності основи при нагріванні протягом від 1 до 48 годин.
Як правило, Галогенід (У") з 0,05 екв. ацетату паладію (ІІ), 0,15 екв. трициклогексилфосфіну,
З екв. ацетату калію, 1,5 екв. бороновой кислоти (ХХІЇ) в толуолі/воді нагрівали в інертній атмосфері (нітроген або аргон) до 100 "С протягом 6 годин.
Фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що при необхідності порядок, в якому виконуються стадії, може бути змінений, але може вимагати додаткових стадій захисту/зняття захисту для чутливої функціональної групи. Використовується стандартна методологія для захисту груп, наприклад, та, яка може бути знайдена в навчальних посібниках (наприклад, "Ргоїесііпд сСгоимрз іп Огдапіс Зупіпевівз" ТУУ сгеепе і Р. Мушя, Уопп Уміеу 4 оп Іпо.).
Загальні методики, способи отримання і приклади
Наступні абревіатури були використані в даному документі:
ЕМ триетиламін основа Хюніга диізопропілетиламін
МММ М-Метилморфолін
ДХМ Дихлорометан
ТГФ Тетрагідрофуран
ЕРАСЛУБЗСВОІ-М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлорид
ОСС М, М'-дициклогексилкарбодіїмід
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
НОАЇ 1-гідрокси-7-азабензотриазол
ЕКОАс етилацетат
РУВОР-: (Бензотриазол-1-ілокси)утрипірролідинофосфоній гексафлуорофосфат
РУВГТОР? Бромотрипірролідинофосфоній гексафлуорофосфат реагент Мукаями 1-метил-2-хлорпіридин йодид
СІ карбонілдиімідазол
ДМФА Диметилформамід
ІН спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) реєструвалися при 300 МГц, якщо не вказано інше. Значення хімічних зсувів (б, в м.ч.) цитуються щодо внутрішнього стандарту тетраметилсилану (б- 0,00). Значення мультиплета, або певного дублета (4), триплета (), квартета (4)) чи мультиплета (т) в близько середній точці, якщо не вказано діапазон. (Бг) позначає уширений пік, тоді як (5) позначає синглет. Всі спектри ЯМР записуються в ДМСО-аб якщо не вказаний інший розчинник.
Використовувані органічні розчинники зазвичай були безводними. Зазначені співвідношення розчинників відносяться до об.: об., якщо не вказано інше.
НВЕРХ-МС Метод 1.
Колонка: М/агег5 Адийу ОРІ С НЗ5 ТЗ 1,8мкм, 2,1 х 50 мм.
Температура колонки: 60 "С.
УФ: РОА 210-400 нм.
Обєм введеної проби: 2 мкл.
Елюенти: А: 10 мм ацетат амонію з 0,1 96 мурашиною кислотою.
В: 100 95 ацетонітрил з 0,1 96 мурашиною кислотою.
Градієнт: Час Аоо Во Потік 0,0 95 5 12 0,9 5 95 12 0,91 5 95 1,3 12 5 95 1,3 1,21 5 95 12 1,4 95 5 12
МС: Перемикання електророзпилення між позитивною і негативною іонізацією. Інструменти:
МУаїегт5 Адийу ОРІ С, Маїет5 БОЮ
НВЕРХ-МС Метод 2.
Колонка: Асдийу ОРІ С НЗЗ ТЗ 1,8 мкм; 2,1х50 мм
Потік: 0,7 мл/хв
Температура колонки: 40 "С
Рухливі фази: А: 10 мМ Ацетат амонію «5 0,1 956 мурашиної кислоти
В: 100 95 Ацетонітрил -- 0,1 96 мурашиної кислоти
УФ: 240-400 нм
Обєм введеної проби: 2 мкл.
Градієнт: Час А Во 0,0 9996А 15 в 0,5 9496А б оо В 1,0 9496А б оо В 2,6 БА 95965 В 3,8 БА 95965 В 3,81 9996А 195 В 4,8 9996А 195 В
НВЕРХ (метод введення): ХЕ Меїоде 7 СМ
МС-метод: РозМед 50 1000
Інструменти: М/айег5 Асдийу ОРІ С, УмМаїегз ІСТ Ргетіег ХЕ
Порошковий рентгеноструктурний аналіз (пПРСА): Дифрактограму отримували на звичайному дифрактометрі Х'регі РКО МРО від РАМаїуїсаїЇ, який налаштований з геометрією пропускання і оснащений детектором РіхХсеї. Безперервний 29 діапазон сканування 3-30 " використовували з випромінюванням СиКа А - 1,5418. А джерело і потужність генератора 40кКВ та 45мА.
Використовували розмір кроку 29 0,0070 "/крок з часом кроку 148,92 с. Калібрування приладу виконували з використанням кремнієвого стандартного зразка. Зразок обережно поміщали в лунку в 9б-лунковому планшеті для вимірювань пропускання. Лунки планшета переміщали вперед і назад в напрямку х, і експеримент проводили при кімнатній температурі.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК) Експеримент ДСК проводили з використанням системи РегКіп ЕІтег Ю5С8500. Близько 1,7 мг зразка використовували для вимірювання. Використаний для аналізу алюмінієвий резервуар був герметично закритий, застосовуючи ручний тиск і штовхаючи кожну частину резервуара разом. Температура підвищувалася від-60 до 250 "С при 20 "С/хв. Азот використовували в якості продувочного газу зі швидкістю потоку 20 мл/хв.
Термогравіметричний аналіз (ТГА): ТГА експеримент проводили з використанням інстуремента РегКкіп ЕІтег Ругіз 1 ТОА. Близько 1,4 мг зразка завантажували в керамічний резервуар для вимірювання. Температуру зразка змінювали від 25 до 500 "С при 10 "С/хв. Азот використовували в якості продувочного газу зі швидкістю потоку 40 мл/хв.
Дані монокристальної рентгенівської дифрактометрії
Дані отримували, використовуючи ЗирегМома, Подвійний дефрактометр з детектором поверхні ССО Айаз (Температура: 120 (2) К; Си Ка Випромінювання А - 1,5418 А; метод збору даних: 0) скани). Більш детальну інформацію можна знайти в Таблиці 3. Програмаци), які використовуються для вирішення структури: СтгузАїї5Рго, Адієпі Тесппоодіеє5, Мегвіоп 1,171,37,34 (випуск 22-05-2014 СтгузАїї5171.МЕТ), ЗПпеїхХГ (Зпеїдгіск, 2008) використовували для уточнення структури та ОіІеХ2 (боІотапом еї аі., 2009) для діаграм ОКТЕР.
Зазначені діапазони похибок в даній заявці для спектроскопічних характеристик, в тому числі в формулі винаходу, можуть більш-менш залежати від факторів, добре відомих фахівцеві в області спектроскопії і можуть, наприклад, залежати від зразка з препаративного синтезу, наприклад, від розподілу розміру часток або, якщо кристалічна форма є складовою частиною препарату, то і від складу препарату, а також від інструментальних флуктуацій і інших чинників.
Способи отримання
Х о -й У « он | Й
А. ко нн КА - --- АД
Ге) н Н о (е) (9)
У Ж Ж в. - НИ ще - - я :
Схема 7.1
Препаративний синтез 1: (5) трет-Бутил- (1-метокси (метил) аміно)-1-оксопропан-2-іл) карбамат
Ї
ААЙИ КИ н
Ге)
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлорид (455 г, 2378,4 ммоль), 1- гідроксибензотриазол (214,3 г, 1585,6 ммоль) і триетиламін (571,9 мл, 3964 ммоль) додали до перемішуваного розчину (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно) пропанової кислоти (300 г, 1585,6 ммоль) в дихлорометані (З л) при 0 "С, з наступним додаванням М,О-диметилгідроксиламін гідрохлориду (185,6 г, 1902,7 ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 год. Після закінчення, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. До отриманого сирого продукту додали воду (1 л) і суміш перемішували протягом 0,5 год., відфільтрували і сушили для отримання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (290 г, 78,8 95).
ТШХ система: 30 95 етилацетат в петролейному ефірі, Ке 0,2. "Н ЯМР (400МГЦц, СОС») б - 5,25 (ш. д, 9-61 Гц, 1Н), 4,68 (ш. с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,91 (дд, У-6,7 Гц, ЗН).
Препаративний синтез 2: (5)- трет-Бутил (1-оксо-1-(п-толіл) пропан-2-іл) карбамат о) ХК
АД
Нн в) 4-Метилфенілмагнійбромід (З екв., 646 ммоль) Ісвіжоотриманний з 4-бромтолуену (106 мл, 619,7 ммоль) з використанням магнієвих стружок (22,3 г, 929 ммоль), йоду (кат.) і 1,2 диброметану (0,5 мл) в тетрагідрофурані (1 л) при кімнатній температурі| повільно додавали протягом 1 год. до перемішуваного розчину аміду з Препаративного синтезу 1 (50 г, 215,5 ммоль) в тетрагідрофурані (1 л) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 год. Після закінчення реакційну суміш охолодили до 5 "С і погасили насиченим водним розчином хлориду амонію (1 л) і екстрагували етилацетатом (2х1 л). Об'єднані фази етилацетату промивали водою (1 л), насиченим водним розчином хлориду натрію (250 мл), сушили над сульфатом натрію і випарили при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100- 200 меш), елюючи градієнтом етилацетату (3-10 95) в петролейном ефірі для отримання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (31 г, 53 95, біла тверда речовина).
ТШХ система: 10 95 етилацетат в петролейному ефірі, Ки 0,5. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІ») 6 - 7,87 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,29 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 5,58 (ш. д, У-6,3 Гц, 1Н), 5,27 (тд, 9-71, 14,3 Гц, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н), 1,39 (д, 9-71 Гц, ЗН).
Препаративний синтез 3: трет-Бутил ((1К, 25)-1-гідрокси-1-(п-толіл) пропан-2-іл) карбамат о;
МОХ. сон (9) М - нН
Ізопропоксид алюмінію (32,9 г, 161,5 ммоль) і ізопропанол (255 мл) додали до перемішуваного розчину кетону з Препаративного синтезу 2 (85 г, 323,2 ммоль) в толуені (425 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. Після закінчення, реакційну суміш охолодили до 5 "С і погасили водною 1М хлоридною кислотою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (2х500 мл). Об'єднані фази етилацетату промивали водою (300 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над сульфатом натрію і випарили при зниженому тиску. Отриманий залишок розтирали з 1 сумішшю (1: 1) н-пентану і діетилового етеру (2х150 мл) і сушили для отримання зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (80 г, 93,43 95).
ТШХ система: 20 95 етилацетат в петролейному ефірі, Ке 0,4. "Н ЯМР (З00МГц, СОСІ»в) б - 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,19-7,11 (м, 2Н), 4,82 (т, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,60 (ш. с, 1Н), 3,99 (ш. с, 1Н), 3,10 (ш. с, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н), 0,99 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). Чистота
ВЕРХ: 97 Фо
Препаративний синтез 4: (18, 25)-2-Аміно-1-(п-толіл) пропан-1-ол
Хо ном 7 1,1,1-Трифлуорооцтову кислоту (2 л, 18113 ммоль) повільно додали до перемішуваного розчину карбамату з Препаративного синтезу З (80 г, 301,8 ммоль) в дихлорометані (600 мл) і воді (600 мл) при 0 "С, протягом 1,5 год. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 4 год. Фазу дихлорометана відокремили і фазу водної 1,1,1- трифлуорооцтової кислоти концентрували до меншого обєму при зниженому тиску. Отриманий водний розчин потім охолодили на бані з льодом перед додаванням лугу, 10 95 водного розчину гідроксиду натрію і екстрагували дихлорометаном (2х1 л). Об'єднані фази дихлорометана промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над сульфатом натрію і випарили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (40 г, 80,3 95).
ТШХ система: 10 95 метанол в дихлорометані, Ке 0,1. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б - 7,20-7,16 (м, 2Н), 7,13-7,09 (м, 2Н), 5,05 (ш. с, 1Н), 4, 26 (д, 94,9 Гу, 1Н), 2,94-2,74 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 1,23 (ш.с, 2Н), 0,84 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН)
«ХУ Вг о | (0)
М. ----
АЛИААС-АДИІ.
Нн Нн (с) (9) о ре р Х о ХЛ от (У нт
Вг Ве
Схема 7.2
Препаративний синтез 5: (5)-трет-Бутил- (1-(4-бромофеніл)-1-оксопропан-2-іл) карбамат
Вг (в)
АКА
Н
();
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 2, але використовуючи 4-бромофенілмагнійбромід, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді білої твердої речовини (30 г, 42,6 95).
ТШХ система: 10 95 етилацетат в петролейному ефірі, Ки 0,5. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») б - 7,84 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,64 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 5,48 (ш. д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 5,23 (ш. т, У-7,2 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,38 (д, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Препаративний синтез 6: трет-Бутил-(1А, 25)-1-(4-бромофеніл)-1-гідроксипропан-2-іл) карбамат (в)
МОЖ. оон (є; М :
Не
Вг
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 3, але використовуючи сполуку з Препаративного синтезу 5, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді білої твердої речовини (78 г, 96,9 Об).
ТШХ система: 20 95 етилацетат в петролейному ефірі, Ке: 0,45. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз») б - 7,53-7,40 (м, 2Н), 7,22 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 4,81 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,55(ш.с,1Н), 3,98 (ш.с, 1Н), 3,42 (ш.с, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 0,98 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН).
Препаративний синтез 7: (18, 25)-2-Аміно-1-(4-бромофеніл) пропан-1-ол
Х он
НьЬМ -
Вг
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 4, але використовуючи сполуку, описану в Препаративному синтезі б, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді білої твердої речовини (20 г, 71,8 95).
ТШХ система: 10 95 метанол в дихлорометані, ЕК 0,1. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-аб) б - 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,26 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 5,25 (ш. с, 1Н), 4,30 (д, 9-4,9 Гц, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 1,53-1,08 (м, 2Н), 0,83 (д, У-6,7 Гц, ЗН).
Препаративний синтез 8: трет-бутил--М-(15)-2 (4-етилфеніл)-1-метил-2-оксо-етилі| карбамат р ок н в)
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 2, але використовуючи 4-етилфенілмагнійбромід, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді білої твердої речовини (25 г, 69 95).
ТШХ система: 20 95 етилацетат в петролейном ефірі, К-0,5 "Н ЯМР (З00МГц, СОСІ») 6 - 7,90 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,91 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 5,58 (ш. д, У-6,9 Гц, 1Н), 5,27 (ш. т, У-7,1 Гц, 1Н), 2,72 (кв, 9У-7,7 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,40 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 1,26 (т, 15.99-7,7 Гц, ЗН). РХ-МС: 97,9 95, Маса (М.Н) - 278,4.
Препаративний синтез 9: трет-Бутил--М-(15, 28)-2-(4-етилфеніл)-2-гідрокси-1-метил-етил карбамат р ва
Н он
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 3, але використовуючи сполуку з Препаративного синтезу 8, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді білої твердої речовини (20 г, 80,3 Об).
ТШХ система: 20 95 етилацетат в петролейном ефірі, К-0,4
І"Н ЯМР (З0ОМГц, СОСІв) б - 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 4,82 (т, У-3,4 Гц, 1Н), 4,61 (ш.с, 1Н), 3,99 (ш. с, 1Н), 3,05 (ш с, 1Н), 2,64 (к, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1, 46 (с, 9Н), 1,23 (т, У-7,7 Гц, ЗН), 1,00 (д, У-6,9 Гц, ЗН), РХ-МС: 99,7 95, Маса (М.Н) - 280,4.
Препаративний синтез 10: (18, 25)-2-аміно-1-(4-етилфеніл) пропан-1-ол
АД он
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 4, але використовуючи сполуку, описану в Препаративному синтезі 9, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді білої твердої речовини (23 г, 81,4 95).
ТШХ система: 10 95 метанол в дихлорометані, Ке 0,2.
ІН ЯМР (400МГц, СОСІз») б - 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 4,49 (д, 2-4,9 Гц, 1Н), 3,26- 3,10 (м, 1Н), 2,65 (к, 9У-7,4 Гц, 2Н), 1,68-1,39 (м, 2Н), 1,24 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН), 0,99 (д, У-6,4 Гц, ЗН)
Хо нам у М хх , Ж м Ж я | -- ( -- нон Н си с ж НИ Н си ду за о 9
С Ї БУ о о на о й ХХ, о й Ж в у й Ї Я. М Н й ЇЇ
Е ЦІ --- - - Е
Е і М це хо он о о
Препаративний синтез 11: 5-(18, 25)-2-Аміно-1-(п-толіл) пропокси|піридин-2-карбонітрил
Ж о
НоМ : шт Я
А с с ) УМ
Гідрид натрію (6095 мас. /мас. в мінеральному маслі, 2,99 г, 74,6 ммоль) невеликими порціями додали до розчину аміноспирту з Препаративного синтезу 4 (10 г, 57,4 ммоль) в тетрагідрофурані (200 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. перед охолодженням до-25 "С. 5-Флуоропіридин-2-карбонітрил (7,93 г, 64,9 ммоль) розчинили в тетрагідрофурані (100 мл) і додавали протягом 15 хв до охолодженої реакційної суміші.
Реакційну суміш залишили нагріватися до 0 "С і перемішували протягом З год. перед тим, як погасили, виливши в крижаний насичений водний розчин хлориду амонію (500 мл). Продукт екстрагували етилацетатом (4х250 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елюючи сумішшю 2: 1 етилацетат: гептан до тих пір, поки не будуть елююватися домішки, що елююються першими, з подальшим елююванням 90: 10: 1 етилацетат: метанол: 0,880 водний розчин аміаку. Чисті фракції випарили при зниженому тиску, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (10,04 г, 65 У).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,35 (дд, У-2,9, 0,6 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-8,6, 0,6 Гц, 1Н), 7, 25-7,14 (м, 4Н), 7,09 (дд, У-8,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,93 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 3, 38 (кд, 9У-6,5, 5,3 Гц, 1Н), 2,33 (с,
ЗН), 1,19 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Препаративний синтез 12: Метил-5-КІВ, 25)-2-аміно-1-(п-толіл) пропокси|піридин-2- карбоксилат
Х о ном : а : ща | о
З о.
Гідроксид натрію (3295 мас. у воді, 27 г, 216 ммоль) додали до розчину нітрилу з
Препаративного синтезу 11 (10,0 г, 37,4 ммоль) в етанолі (100 мл) і отриману суміш нагрівали до 85 "С протягом 2 год. Розчинник видалили шляхом випаровування при зниженому тиску з подальшою азеотропною перегонкою з толуеном (3х150 мл). Отриману тверду речовину суспендували в метанолі (300 мл) і додавали 98 95 конц. сульфатну кислоту (12 мл, 224 ммоль) протягом 0,05 год. Реакційну суміш нагрівали до 85 "С протягом 18 год. Суміш охолодили і концентрували, випаровуючи при зниженому тиску до меншого об'єму. Отриманий залишок вилили в суміш крижаного насиченого розчину бікарбонату натрію (300 мл) і етилацетату (300 мл). Водний шар екстрагували ще три рази етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані фази етилацетату сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (8,82 г, 78 95).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 - 8,37 (дт, 9У-2,9, 0,6, 1Н), 7,94 (дт, 9У-8,7, 0,6, 1Н), 7, 22-7,09 (м, 5Н), 5,01 (д, 9У-5,2, 1Н), 3,92 (д, У-0,6, ЗН), 3,46-3,31 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 1,20 (дд, У-6,6, 0,6, ЗН).
Препаративний синтез 13: Метил-5-КІ1А, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксилат (Ф)
М - а
Е і (9) в
Трифлуорооцтовий ангідрид (4,5 мл, 32 ммоль) додали до розчину аміноестеру з
Препаративного синтезу 12 (7,4 г, 25 ммоль) і триетиламіну в дихлорометані (74 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год., реакційну суміш погасили шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію (75 мл) і екстрагували дихлорометаном (3х75 мл). Об'єднані фази дихлорометана сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елюючи градієнтом етилацетату (25-100 905) в гептані, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (7,90 г, 81 Об).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) б - 9,50 (д, 9-84, 1Н), 8,35 (д, 9У-3,0, 1Н), 7,92 (д, У-8,7, 1Н), 7,33 (дд, уУ-8,8, 2,9, 1Н), 7,25 (д, 9-81, 2Н), 7,16 (д, 9-8, 0, 2Н), 5,43 (д, 9У-6,0, 1Н), 4,25 (дт, 9уде14,1,6,9, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 2, 26 (з ЗН), 1,29 (д, У-6,8, ЗН).
Препаративний синтез 14: 5-18, 25)-1-(п-Толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонова кислота о
М - ОМ
Е А чі (Ф)
З і
Гідроксид натрію (0,866 г, 21,6 ммоль) розчинили у воді (19,7 мл) і додали до розчину естеру з Препаративного синтезу 13 (7,8 г, 19,7 ммоль) в метанолі (80 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом 8 год. Метанол видалили шляхом випаровування при зниженому тиску і залишок піддали ліофілізації. Сухий залишок розчинили в невеликій кількості метанолу (10 мл) і додали воду (40 мл). Суміш підкислити 4 М водною хлоридною кислотою (рН-4) і екстрагували етилацетатом (3х150 мл). Об'єднані фази етилацетату сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді рожевої твердої речовини (6,71 г, 89,2 Об). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 - 8,22 (дд, 9У-2,8, 0,6, 1Н), 8,04 (дд, 9У-8,7, 0,7, 1Н), 7, 23-7,16 (м, 5Н), 6,44 (д, 9У-8,8, 1Н), 5,43 (д, 9-32, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,29 (д, 9У-6,8, ЗН).
Препаративний синтез 15: трет-Бутил (35)-3-Ц5-К18, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонілі аміно) піперидин-1-карбоксилат 6)
Бош Х о
М : "ОМ
ГЕН | о
М о шожа
О-(7-Азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафлуорофосфат (8,53 г, 22,4 ммоль) додали до розчину кислоти з Препаративного синтезу 14 (5,72 г, 15, 0 ммоль), трет- бутил (35)-3-амінопіперидин-1-карбоксилату (4,49 г, 22,4 ммоль) і триетиламіну (6,06 г, 60 ммоль) в М,М-диметилформаміді (150 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш випарили при зниженому тиску і одержаний залишок розчинили в діетиловому ефірі (500 мл). Зазначений розчин діетилового ефіру промивали 10 95 водним розчином лимонної кислоти (3х50 мл) з наступним промиванням 10 95 водним розчином аміаку, насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елюючи 50 95 етилацетату в гептані, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини (7,2 г, 86 95).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) 6 - 9,47 (д, У-8,4, 1Н), 8,27 (д, 9-81, 1Н), 8,21 (дд, У-2,9, 0,6, 1Н), 7,89 (дд, У-8,7, 0,6, 1Н), 7,39 (дд, уУ-8,8, 2,9, 1Н), 7, 25 (д, 98,2, 2Н), 7,15 (д, 927,8, 2Н), 5,41 (д, 9-61, 1Н), 4,27 (г, У-6,8, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 2,97 (с, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,77 (с, 1Н), 1,62 (с, 2Н), 1,50-1,24 (м, 1ЗН).
НВЕРХ-МС Метод 2. Маса іона 564,26 (М 7), Ві-2,63 хв.
Препаративний синтез 16: -М-(35)-3-піперидил|-5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (в) во Х о
М - ОМ
Е Н : ізо
Е хо о);
Іф,
Трифлуорооцтову кислоту (50 мл, 653 ммоль) додали до розчину карбамату з
Препаративного синтезу 15 (7,2 г, 12,8 ммоль) в дихлорометані (100 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Реакційну суміш випарили, розділили між діетиловим ефіром і 10 95 водним розчином аміаку. Фазу діетилового ефіру промивали 10 95 водним розчином лимонної кислоти (5х100 мл). Потім об'єднані фази, що містять лимонну кислоту, промивали невеликим об'ємом діетилового ефіру (50 мл). Об'єднані фази, що містять лимонну кислоту, потім підлуживали розчином аміаку і екстрагували діетиловим ефіром (3х200 мл). Зазначені фази діетилового ефіру об'єднали і промивали невеликим об'ємом насиченого водного розчину хлориду натрію, потім сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни з металевим відтінком зо (5,86 г, 99 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»в) 6 - 8,15 (дд, 9У-2,9, 0,6, 1Н), 8,09-7,95 (м, 2Н), 7,21-7,11 (м, 5Н), 6,61 (д, 9У-8,8, 1Н), 5,37 (д, 9У-3,3, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 4,03 (тк, 9У-7,5, 3,7, 1Н), 3,11 (дд, 9У-11,9, 3,4, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,81-2,60 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 1,89 (тд, 9У-7,6, 3,7, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,60-1,48 (м, 2Н), 1,27 (д, 9У-6,9, ЗН).
НВЕРХ-МС Метод 2. Маса іона 464 2 (М), Ве2,02 хв.
Препаративний синтез 17: -М-(ЗА)-З-піперидил|-5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід ів)
Б Х о
М : МИ!
Е Н іо
Е і (в) і і в;
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 15, але використовуючи (З3К)-3-амінопіперидин-1-карбоксилат, з подальшим використанням методики аналогічної, описаної в Препаративному синтезі 16, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді білої піни (0,156 г, 64 Об).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) б - 9,49 (д, 9-84, 1Н), 8,38 (д, 9У-8,6, 1Н), 8,24 (д, 9-28, 1Н), 7,88 (д, 98,7, 1Н), 7,38 (дд, 9У-8,7, 2,9, 1Н), 7,25 (д, 9-8, 0, 2Н), 7,15 (д, 927,9, 2Н), 5,40 (д, 9-62,
Зо
1Н), 4,27 (к, 9-71, 1Н), 3,99-3,81 (м, 1Н), 2,95 (дд, 9У-11,8, 3,7, 1Н), 2,88-2,77 (м, 1Н), 2,61 (дд, 911,6, 8,4, 2Н), 2,26 (м ЗН), 1,78-1,40 (м, 4Н), 1,30 (д, 9У-6,8, ЗН).
НВЕРХ-МС Метод 2. Маса іона 464 2 (М), Ве2,01 хв.
Препаративний синтез 18: 5-(1А8, 25)-2-Аміно-1-(4-етилфеніл) пропокси|піридин-2- карбонітрил в) в й й
А ху й УМ
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 11, але використовуючи аміноспирт, описаний в Препаративному синтезі 10, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді коричневого масла (0,55 г, 70 У).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») б - 8,35 (дд, 9У-2,9, 0,6, 1Н), 7,48 (дд, У-8,6, 0,6, 1Н), 7, 20 (м, 4Н), 7,09 (дд, 9У-8,7, 2,9, 1Н), 4,93 (д, 9-5,4, 1Н), 3,45-3,24 (м, 1Н), 2,63 (к, 9У-7,6, 2Н), 1,25-1,18 (м, бН).
Препаративний синтез 19: Метил-5-К1В, 25)-2-аміно-1-(4-етилфеніл) пропокси|піридин-2- карбоксилат
Х о ном : ах!
Со у о.
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 12, але використовуючи аміноспирт, описаний в Препаративному синтезі 18, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді коричневого масла (0,48 г, 79 Урв).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 - 8,37 (д, У-2,7, 1Н), 7,95 (дд, У-8,7, 0,6, 1Н), 7,25-7, 11 (м, 5Н), 5,01 (д, 9-5,2, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,48-3,24 (м, 1Н), 2,62 (к, 9-76, 2Н), 1,24-1,17 (м, 6Н).
Препаративний синтез 20: 5-(1А, 25)-1-(п-Толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|Іпіридин-2-карбонова кислота (в;
Ж в : са
Е НН:
Е х і (в) й ї
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 13, але використовуючи сполуку, описану в Препаративному синтезі 19, з подальшою методикою аналогічною, використаній в Препаративному синтезі 14, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді масла (0,089 г, 71 Фо).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) б - 9,50 (д, 9У-8,4, 1Н), 8,33 (д, 9У-2,9, 1Н), 7,91 (д, 9У-8,8, 1Н), 7,33 (дд, У-8,8, 2,9, 1Н), 7,30-7,17 (м, 4Н), 5,44 (д, 9-5,9, 1Н), 4,46-4,09 (м, 1Н), 2,56 (к, У-7,6, 2Н), 1,29 (д, 9У-6,8, ЗН), 1,14 (т 9-76, ЗН).
Препаративний синтез 21: 5-(1А, 25)-1-(4-етилфеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|--М-((35)-З-піперидил|піридин-2-карбоксамід
(е)
Е Х о м : сих
Е НО:
Е А і в)
НМ,
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 15, але використовуючи сполуку з Препаративного синтезу 20, з подальшою методикою аналогічною, описаній в Препаративному синтезі 16, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді масла (0,066 г, 54 9).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 - 8,35-8,22 (м, 2Н), 8,18 (д, 9-2,7, 1Н), 7,94 (д, У-8,7, 1Н), 7,20 (с,
АН), 7,09 (дд, 9У-8,7, 2,8, 1Н), 6,67 (д, У-8,7, 1Н), 5,39 (д, 9У-3,2, 1Н), 4,60-4,42 (м, 1Н), 4,37-4,14 (м, 1Н), 3,31 (дд, У-12,9, 3, 9, 1Н), 3,19-2,94 (м, ЗН), 2,63 (к, 9У-8,0, 2Н), 2,09-1,91 (м, 2Н), 1,89- 1,63 (м, 2Н), 1,28 (д, У-6,9, ЗН), 1,22 (т, 9У-7,6, ЗН).
Кт н -к
А к Ду пт и сайт по шо сет чт ден о ра сиве й " дн й Ж сет о о ма , цех реч «о с Її н Х в ц «КА дн о
Я Я у мова
Препаративний синтез 22: 5-М1В8, 25)-2-Аміно-1--4-бромофеніл) пропокси|піридин-2- карбонітрил
Х о
НьМ - й т
Е ко щ
У
Вг
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 11, але використовуючи аміноспирт, описаний в Препаративному синтезі 7, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді масла (2 г, 85 Об).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б - 8,44 (дд, 9У-3,0, 0,7, 1Н), 7,89 (дд, У-8,7, 0,6, 1Н), 7,61-7,52 (м, 2Н), 7,42 (дд, 9У-8,7, 2,9, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 5,34 (д, 9-51, 1Н), 3,28-3,20 (м, 1Н), 1,03 (д, у-6,5, ЗН).
Препаративний синтез 23: метил-5-КІ1А, 25)-1--4-бромофеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксилат
(в)
Е Х о я : ОМ
Е н І
Е А і (9)
З о.
Вг
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 12, але використовуючи сполуку, описану в Препаративному синтезі 22, з подальшою методикою аналогічною, використаній в Препаративному синтезі 13, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини (1,73 г, 62.3 У). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 - 9,51 (д, У-8,5, 1Н), 8,38 (дд, 9У-3,0, 0,6, 1Н), 7,94 (дд, У-8,8, 0,6, 1Н), 7,67-7,51 (м, 2Н), 7,44-7,27 (м, ЗН), 5,48 (д, 9-6, 0, 1Н), 4,30 (г, 9-6,7, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 1,30 (д, 9-68, ЗН).
Препаративний синтез 24: трет-Бутил (35)-3-Ц5-М1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбонілі аміно) піперидин-1-карбоксилат (в)
ХХ о м : ОМ
Е Е Н Е | о й: о нм, З. ще
Вг
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 14, але використовуючи сполуку, описану в Препаративному синтезі 23 і використовуючи 2М водний розчин гідроксиду натрію (2,5 екв.) в М, М-диметилформаміді (10 мл/г) для отримання проміжного продукту кислоти, 5-18, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонової кислоти, з подальшою методикою аналогічною, описаній в Препаративному синтезі 15, але використовуючи О-(бензотриазол-1- іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафлуорофосфат замість О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М, М",
М'- тетраметилуроній гексафлуорофосфата, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору з металевим відтінком (1,08 г, 54 Об).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б - 9,50 (д, У-8,4, 1Н), 8,29 (д, 9-81, 1Н), 8,23 (д, 9-28, 1Н), 7,91 (д, 98,7, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,42 (дд, 4-87, 2,9, 1Н), 7,33 (д, 2Н), 5,45 (д, 9-62, 1Н), 4,30 (г, 9-6,8, 1Н), 3,91-3,39 (м, ЗН), 3,27-2,71 (м, 2Н), 1,78 (с, 1Н), 1,72-1,56 (м, 2Н), 1,51-1,29 (м, 1ЗН).
Препаративний синтез 25: трет-бутил (35)-3-Ц5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбонілі аміно) піперидин-1-карбоксилат (9) є ХХ о а : ОМ
ЕЕ ног | о й: о
НМ, в
Я су»
Ацетат паладію (ІІ) (0,015 г, 0,06910 ммоль) додали до розчину броміду з Препаративного синтезу 24 (0,87 г, 1,382 ммоль), циклопропілборонової кислоти (0,154 г, 1,797 ммоль), трициклогексилфосфіну (0,038 г, 0,1382 ммоль) і фосфату калію (1,03 г, 4,837 ммоль) в суміші толуен: вода 20: 1 (5,5 мл). Після продувки ємкості аргоном, вона була герметично закрита і реакційну суміш нагрівали при 100С протягом 2 год. Реакційну суміш залишили охолоджуватися і розбавили етилацетатом (50 мл) і промивали 1095 водним розчином лимонної кислоти (2х20 мл). Фазу етилацетату сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елюючи градієнтом етилацетату в гептані (від 50 95 до 100 95), щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни з металевим відтінком (0,762 г, 93 Об). "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав) 6 - 9,55 (д, 9-8,3, 1Н), 8,48-8,26 (м, 1Н), 8,21 (д, 9-2, 8, 1Н), 7,89 (д, 9У-8,7, 1Н), 7,39 (дд, 9У-8,7, 2,8, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 7, 04 (д, 2Н), 5,41 (д, 9У-6,0, 1Н), 4,25 (дт, 9-8,3, 6,4, 1Н), 3,94-3,43 (м, ЗН), 3,23-2,69 (м, 2Н), 1,86 (тт, 9У-8,4, 5,1, 1Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1, 72-1,55 (м, 2Н), 1,53-1,16 (м, 13Н), 0,97-0,87 (м, 2Н), 0,69-0,54 (м, 2Н).
Препаративний синтез 26: трет-бутил (35)-3-Ц5-К1В, 25)-2-аміно-1-(4-циклопропілфеніл) пропокси|піридин-2-карбонілі аміно) піперидин-1 карбоксилат
Хо ном - й її
С, шожа
Водний розчин гідроксиду літію (1М, 54 мл, 54 ммоль) додали до розчину сполуки з
Препаративного синтезу 25 (3,2 г, 5,4 ммоль) в 1,4-діоксані (250 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 2 год. Після закінчення суміш охолодили і випарили при зниженому тиску для видалення 1,4-діоксану. Залишок екстрагували дихлорометаном (4х150 мл) і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили при зниженому тиску, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (2,7 г, 100 95).
НВЕРХ-МС Метод 1. Маса іона 495 (МН 7), Ве-0,67 хв
Препаративний синтез 27: трет-бутил (35)-3-І(5-К1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)- тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|Іпропокси| піридин-2-карбоніл| аміно) піперидин-1- карбоксилат (о) т М - 2
ЧІ й : жк | ів) в) шо
Оксалілхлорид (4,2 мл, 50 ммоль) додали до розчину (2К)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (0,580 г, 5 ммоль) в дихлорометані (20 мл) з наступним додаванням каталітичної кількості ДМФА (0,02 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і потім випарили при зниженому тиску з одержанням жовтої смоли. Вказану смолу розчинили в толуені (20 мл) і випарили при зниженому тиску, процес повторили для видалення надлишку оксалілхлориду. Отриманий хлорангідрид (2К)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти додали до розчину аміну з Препаративного синтезу 26 (1,3 г, 2,7 ммоль) і 4-метилморфоліну (1,5 мл, 14 ммоль) в дихлорометані (30 мл) при 5 "С. Реакційну суміш перемішували при 5" протягом 0,5 год. і потім випарили при зниженому тиску. Залишок розділили між трет-
Зо бутилметиловим етером (200 мл) і 5 95 водним розчином лимонної кислоти (2х50 мл). Об'єднані водні фази екстрагували трет-бутилметиловим етером (2х50 мл) і ефірні фази об'єднали і промивали 5 95 водним розчином аміаку (2х50 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл) і сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили з отриманням коричневої піни. Коричневу піну очищали хроматографією на силікагелі (120 г), елюючи градієнтом етилацетату в гептані (від 0 95 до 100 95), щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини (1,24 г, 77 95).
НВЕРХ-МС Метод 1. Маса іона 593 (МН 7), Ве-0,88 хв
Препаративний синтез 28: трет-бутил (35)-3-((5-М1В, 25)-1--(4-циклопропілфеніл)-2- (ізоксазол-3-карбоніламіно) пропокси|піридин-2-карбонілі аміно) піперидин-1-карбоксилат о ле о чивав о- хх о нм, в
Й су»
Використовуючи методику, аналогічну описаної для Препаративного синтезу 27, але використовуючи ізоксазол-З3-карбонову кислоту замість (2К)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти, вказану в заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини (1,46 г, 90 об).
НВЕРХ-МС Метод 1. Маса іона 590 (МН 7), Ре-0,90 хв се М щ дМмФа, 3 ' Майн | і і ей ей ям воно ошК иИо шю :
М я я фе | ей ут ї Кристаллич : ; : 5 т | Надлишок ТЕКА, піридині месМ
Ей Ме шк Х с п ж бе З я й Еш Її х и с у ХЕ й ше «ЩЕ ч я бод З ди зве астацну КЕ М у в: : й З ! : -к й Й ? і їх і Ко
С - Я ЗК. ЕОСЮМАР мех те
Ї 2. Циклопропіл ВГОНІЄ щ є ТУ
А РагОасіг, толуени вода ї
КІРОЯ, 95 їх
Препаративний синтез 29: 4-(1В8, 25)-2-аміно-1-(4-бромофеніл) пропокси| бензонітрил гідрохлорид н 55: 2 : ня Фа й Ї УМ
Вг
Гідрид натрію (60 95 мас./мас. в мінеральному маслі, 2,9 г, 73 ммоль) невеликими порціями додали до розчину аміноспирту з Препаративного синтезу 7 (15,3 г, 66,5 ммоль) в М- метилпіролідин-2-оні (46 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 0,5 год. перед додаванням 4-флуоробензонітрілу (9,66 г, 79,8 ммоль) і нагріванням протягом додаткових 0,5 год. Реакційну суміш випарили при зниженому тиску (3,2 мбар) при 70 "С. Залишок розбавили етилацетатом (200 мл) і промивали 1095 водним розчином лимонної кислоти (50 мл) з наступним промиванням насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х25 мл). Фазу етилацетату сушили над сульфатом магнію, відфільтрували і фільтрат обробили 1М ефірним розчином хлористого водню. Отриману суміш випарили при зниженому тиску з одержанням білої твердої речовини з металевим відтінком. Зазначену тверду речовину розтирали з невеликим об'ємом холодного етилацетату, щоб отримати вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (19,8 г, 81 Об).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) 6 - 8,52 (с, ЗН), 7,74 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7, 06 (д, 2Н), 5,86 (д, 9-31, 1Н), 3,91-3,47 (м, 1Н), 1,18 (д, 9-71, ЗН).
Підготовчий синтез 30: трет-бутил-(35)-3-І4-М1А, /-25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилат в)
М -
Е НН: й 3 ІФ 6) о, З.
З и,
Вг (9)
М н
Е нг
Р я (9)
ІФ о о, в
З АЮ;
Вг
Водний розчин гідроксиду натрію (32 95 мас./мас., 8,6 мл, 93 ммоль) додавали до розчину сполуки з Препаративного синтезу 29 (6,85 г, 18,6 ммоль), розчиненої в етанолі (44 мл).
Отриманий розчин нагрівали до 85 "С протягом 20 г, а потім охолоджували та упарювали при зниженому тиску. Залишок погасили 4М водною соляною кислотою (25 мл). Отриману суміш випаровували при зниженому тиску та залишок суспендували в толуені (3х100 мл) та випаровували при зниженому тиску з отриманням проміжного продукту гідрохлоридної солі з незахищеною аміногрупою. Вказану сіль суспендували в суміші ацетонітрилу (75 мл) та піридину (75 мл) та потім охолодили перед додаванням трифлуорооцтового ангідриду (10 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. до випаровування при зниженому тиску. Отриманий залишок розділили між дихлорометаном (250 мл) та 10 95 водним розчином лимонної кислоти (3х50 мл). Фазу дихлорометану потім промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (25 мл) перед сушінням сульфатом магнія, фільтруванням. Фільтрат випарували при зниженому тиску з отриманням проміжного продукту трифлуороацетаміда з незахищеною аміногрупою, 4-01, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|Їбензенової кислоти, у вигляді коричневого масла (8,3 г).
Вказане масло розчинили у дихлорометані (300 мл) перед додаванням 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлориду (7,14 г, 37,2 ммоль), М, М-диметиламінопіридину (6,8 г, 55,8 ммоль) та трет-бутил-(35)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилата (4,12 г, 20,5 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. перед промиванням 10 95 водним розчином лимонної кислоти (2х50 мл), насиченим розчином натрію гідрокарбонату (2х25 мл) та сушінням над магній сульфатом. Суміш відфільтровували та випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (220 г), елююючи градієнтом етилацетату у гептані (від 0 95 до 100 95), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді білої аморфної твердої речовини з металевим відтінком (6,08 г, 52 95).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 573, 575 (МН Г"Вп-їВи, МН" (ВП-їВи), 529, 531 (МН ГВЛ- вос, Мн (ВИ-ВОС) ВеО,97 хв зо Препаративний синтез 31: трет-бутил-(35)-3-І4-(18, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилат (в)
Б Х о
М н
Е НН:
Е А (в) ізо Ге! о, З. у с
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 25, але використовуючи бромід, описаний в Препаративному синтезі 30, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини (4,6 г, 97 95).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 535 (МН--1ІВи), 491 (МНА-ВОС, МНУ) Ве-0,98 хв
Препаративний синтез 32: трет-бутил-(38)-3-(5-К18, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піролідин-1-карбоксилат о
М - ших!
Е х хо (9)
Н (о)
Он (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 15, але використовуючи трет-бутил-(3В)-3-амінопіролідин-1-карбоксилат замість трет-бутил-(35)-3- амінопіперидин-1-карбоксилату, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 550,24 (М"), Ві-2,53 хв
Препаративний синтез 33: (З3А)-5-оксотетрагідрофуран-3З-карбонова кислота он о-/
Перйодат натрію (114 г, 533 ммоль) обережно додавали невеликими порціями при швидкому перемішуванні до суміші (45)-4-вінілтетрагідрофуран-2-ону (15 г, 133 ммоль) та трихлориду рутенію (1,39 г, 6,7 ммоль), розчинених у суміші тетрахлорометану (150 мл), ацетонітрилу (150 мл) та води (225 мл). Реакція дуже екзотермічна та реакційній суміші дали досягти 50 "С під час додавання перйодату натрію. Як тільки увесь перйодат натрію був доданий, суміш перемішували протягом додаткової 1 год. Хлорид натрію (200 г) додали до реакційної суміші разом з етилацетатом (250 мл) та потім швидко перемішували протягом 5 хвилин. Етилацетат декантували та замінили свіжим етилацетатом (250 мл) та швидко перемішували та декантували, процес повторювали ще з 4 порціями етилацетату. Екстракти етилацетату об'єднали та сушили над сульфатом магнія, відфільтровували та випаровували при зниженому тиску з отриманням темно-коричневого масла. Масло зберігали у морозильній камері протягом ночі, протягом якого воно ставало чорним. Вказаний чорний матеріал розчинили у дихлорометані (200 мл) та відфільтровували через невеликий шар силікагелю для видалення чорної домішки. Фільтрат випарували, щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді кристалічної білої твердої речовини (12,2 г, 70 9).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б - 10,81 (с, 1Н), 4,69 - 4,39 (м, 2Н), 3,53 (дддд, 9У-9,6, 8,0, 6,9, 6,3, 1Н), 3,05 - 2,67 (м, 2Н).
Препаративний синтез 34: (35)-5-оксотетрагідрофуран-3З-карбонова кислота он о (о)
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 33, але використовуючи (4К)-4-вінілтетрагідрофуран-2-он замість (45)-4-вінілтетрагідрофуран-2-ону, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді воскоподібної коричневої твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б - 10,81 (с, 1Н), 4,69-4,39 (м, 2Н), 3,53 (дддд, -9,6, 8,0, 6,9, 6,3, 1Н), 3,05-2,67 (м, 2Н).
Препаративний синтез 35: 4-(1В, 25)-2-аміно-1-(п-толіл)упропокси| бензонітрил
Х ном Фа
С | м
Гідрид натрію (60 95 мас./мас. у мінеральному маслі, 0,67 г, 17 ммоль) додали невеликими порціямии до розчину аміноспирту з Препаративного синтезу 4 (2,5 г, 15 ммоль) в М- метилпіролідин-2-оні (30 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 0,5 год. до додавання 4- флуоробензонітрилу (2,2 г, 18 ммоль) та нагрівання протягом додаткових 0,5 год.
Реакційну суміш охолодили та обережно вилили в суміш диетилового ефіру (300 мл) та 4М водної соляної кислоти (150 мл). Фазу диетилового ефіру знову екстрагували 4М водною соляною кислотою (100 мл). Об'єднані водні фази потім знову екстрагували гептаном (100 мл) та потім підлужили 3295 водним розчином гідроксиду натрію та екстрагували диетиловим ефіром (2х100 мл). Вказані фази диетилового ефіру потім промивали водою (2х30 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та випаровували при зниженому тиску. Отримане масло очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (80 г), елююючи градієнтом метанол:триєтиламін (1:1) в етилацетаті (від 0 95 до 10 95), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (1,38 г, 34 Об).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) б - 7,56-7,40 (м, 1Н), 7,22-7,04 (м, 1Н), 7,01-6,69 (м, 1Н), 4,91 (д, 9-5,3, ОН), 3,40-3,24 (м, ОН), 2,33 (с, 1Н), 1,16 (д, У-6,6, 1Н).
Препаративний синтез 36: 4-К18В, 25)-2-аміно-1-(п-толілупропокси|бензенова кислота
Хо
НьМм : он 2М водний розчин гідроксиду натрію (62 мл, 124 ммоль) додавали до розчину нітрилу з
Препаративного синтезу 35 (1,38 г, 5,1 ммоль) у метанолі (12 мл) та отриману суміш нагрівали до 85 "С протягом З год. Суміш концентрували при зниженому тиску до меншого об'єму (20 мл) та нейтралізували (рН 7) 4М водною соляною кислотою. Об'єм суміші додатково зменшили (20 мл) при зниженому тиску та отриману білу тверду речовину відфільтровували та промивали невеликим об'ємом холодної води, щоб отримати вказану у заголовку сполуку (1,16 г, 79 95). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 - 7,78 (д, 9У-8,8, 2Н), 7,37-7,07 (м, 4Н), 6,93 (д, 9У-8,8, 2Н), 5,30 (д, 9-46, 1Н), 3,46-3,16 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 1,07 (д, У-6,5, ЗН).
Препаративний синтез 37: А-(1А8, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензенова кислота (о) у о
М :
Е н І
Е : ТА я с Ї он
Трифлуорооцтовий ангідрид (1,13 мл, 8,13 ммоль) додали до суспензії амінокислоти з
Препаративного синтезу 36 у дихлорометані (50 мл), ацетонітрилі (20 мл) та триетиламіні (5,66 мл, 40 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. до фільтрування. Фільтрат випарували при зниженому тиску та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (80 г), елююючи градієнтом етилацетату у гептані (від 0 95 до 30 95), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини (0,93 г, 60 Об). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз-а) б - 7,95 (д, 9У-8,9, 2Н), 7,18 (с, 4Н), 6,87 (д, 9У-9,0, 2Н), 6,47 (д, 9-8,9, 1Н), 5,40 (д 9-3,1, 1Н), 4,62-4,39 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 1,25 (д, 9-7,0, ЗН).
Препаративний синтез 38: трет-бутил-(35)-3-((4-К18, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензоїліаміно|піперидин-1-карбоксилат
(в)
М :
Е Нн :
Е д (о)
З ша.
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 15, але використовуючи кислоту із Препаративного синтезу 37, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини (63 мг, 85 б).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 508 (МН--Ви), 464 (МН--ВОС), Ві-0,89 хв
Препаративний синтез 39: трет-бутил-(35)-3-І4-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоїл|Іоксипіперидин-1-карбоксилат (в)
М -
Е НН:
Е А (в)
С,
З пола 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (25 мг, 0,131 ммоль) додавали до розчину кислоти із Препаративного синтезу 37 (25 мг, 0,066 ммоль), М, М-диметиламінопіридину (16 мг, 0,131 ммоль) та трет-бутил-(35)-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (20 мг, 0,098 ммоль) у М,М-диметилформаміді (З мл). Отриману суміш струшували при кімнатній температурі протягом 20 год. до розбавлення етилацетатом (10 мл) та промивання 1М розчином водної соляної кислоти (2х3 мл), насиченим розчином натрію гідрокарбонату (2х2 мл) та сушінням над магній сульфатом, щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді масла (30 мг, 80 б).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 563,3 (М-Н") В-0,98 хв
Препаративний синтез 40: трет-бутил-(35)-3-І4-К1А, 25)-2-аміно-1-(4- циклопропілфеніл)пропокси|бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилат гідрохлорид о о
НЯ о (в) Іс о, б АХ о 1М водний розчин гідроксида літію (68 мл, 69,5 ммоль) додавали до розчину трифлуороацетаміду із Препаративного синтезу 31 (33 г, 55,88 ммоль) в тетрагідрофурані (330 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 г. Суміш концентрували при зниженому тиску та отриманий залишок розбавили водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (4х250 мл). Об'єднані фази етилацетату промивали 2М водною соляною кислотою (100 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над сульфатом магнія. Суміш відфільтровували та осад на фільтрі сульфату магнія промивали розчином 2095 метанола в етилацетаті (5х100 мл). Об'єднані фільтрати етилацетату випарували при зниженому тиску з отриманням жовтої твердої речовини. Жовту тверду речовину суспендували з трет-бутил-метиловим етером (3х100 мл) та відфільтровували та сушили при 70 "С, щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді дуже блідо-жовтої твердої речовини (23,4 г, 79 95).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 439 (МН--ІВи), 495 (МН) Не0,74 хв
Препаративний синтез 41: трет-бутил-(35)-3-І4-К1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)- тетрагідрофуран-2-карбоніліаміно|Іпропокси|бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилат що
К в) сит о я о (в) о) ра ст
Оксалілхлорид (36 мл, 0,425 моля) додавали до розчину (2К)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (9,87 г, 85 ммоль) у дихлорометані (300 мл). Додали диметилформамід (50 мкл, кат.) та отриману суміш перемішували протягом 2 год. до випаровування при зниженому тиску.
Залишок перерозчинили у дихлорометані (200 мл) та випаровували при зниженому тиску, цей процес повторили двічі з отриманням проміжного продукту (2К)-тетрагідрофуран-2- карбонілхлориду. (2К)-тетрагідрофуран-2-карбонілхлорид (7,5 г, 52,4 ммоль) розчинили у дихлорометані (ХОмл) та по краплях додали до льодяного розчину аміну із Препаративного синтезу 40 (22,8 г, 42,9 ммоль) та 4-метилморфоліну (14 мл, 129 ммоль) у дихлорометані (400 мл). Отриману суміш перемішували при 5 "С протягом 20 хв та потім випарували при зниженому тиску. Отриманий залишок ресуспендували в етилацетаті (500 мл) та промивали 1М водною соляною кислотою (3х100 мл) з наступним промиванням насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (2х50 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію.
Етилацетатний розчин сушили над сульфатом магнія, відфільтровували через невеликий шар силікагелю та випаровували при зниженому тиску. Залишок розчинили у дихлорометані (3х200 мл) та випаровували, щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої піни (23,5 г, 92 95).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 537 (МН-А-ІВи), ЕЧ-0,95 хв
Препаративний синтез 42: трет-бутил-(35)-3-І4-К1В8, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-|((25)- тетрагідрофуран-2-карбоніл|Іаміно|Іпропокси|бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилат що х о о (Ф) о) р ст
ЕБАС (1520 мг, 7,9 ммоль) додавали до розчину аміну із Препаративного синтезу 40 (3,0 г, 5,65 ммоль), (25)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (787 мг, 6,78 ммоль) та Охута? (етил- 2-ціано-2-оксиїмінацетат) (321 мг, 2,26 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл). До отриманої суміші додали триєтиламін (1,97 мл, 14 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год.
Реакційну суміш випарували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчинили в етилацетаті (200 мл) та промивали ТМ водною соляною кислотою (2х100 мл) з наступним промиванням насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (1х100 мл). Розчин етилацетату разом випарювали з толуеном (2х200 мл), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді прозорого жовтого масла (3,36 г, 100 95). НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 537 (МН--ІВи), ЕЧ-0,954 хв
Препаративний синтез 43: |((35)-З-піперидил| 4-К1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)- тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|Іпропокси|бензоат гідрохлорид
КО ЩО
Ку - о (Ф) Н А (Ф) о,
С с
Н
Соляну кислоту (4М в 1,4-діоксані 60 мл) додавали до розчину карбамату із
Препаративного синтезу 41 (23 г, 38,8 ммоль) у дихлорометані (100 мл). Реакційну суміш швидко перемішували при кімнатній температурі протягом 0,33 год. та потім випарували при зниженому тиску з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої піни. (20,5 г, 100 9)
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 493 (МНУ), Р 0,60 хв.
Препаративний синтез 44: |(35)-3З-піперидил| 4-К1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)- тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|Іпропокси|бензоат гідрохлорид (0)
Х о
М І о Н Е ІФ що Мн
СІ
Се
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 43, але використовуючи карбамат із Препаративного синтезу 42, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 493 (МНУ), Р 0,62 хв. мо; їй що о о ві о ій й на чить а оо вив йо Ре Н Ів лос
Є он Е АК оме Е коон ФІ - - - -жк її щ о о о (о, тн її го
Препаративний синтез 45: (15, 25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-1-(п-толіл)пропіл|--4- нітробензоат
МО» ос (в) у Ї "М й о
До розчину спирту із Препаративного синтезу З (5 г, 18,867 ммоль), трифенілфосфіну (14,83 г, 56,6 ммоль) та 4-нітробензенової кислоти (3,78 г, 22,640 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл, об.) при перемішуванні додавали по краплях диетилазодикарбоксилат (9,85 г, 56,6 ммоль) 20 при 0 "С протягом 5 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Після закінчення, реакційну суміш розбавили водою (100 мл). Отриманий розчин екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) (30-40 96 етилацетат у петролейному ефірі як елюент) для отримання вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної смоли (2,3 г,
ЗЗ Об).
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 - 8,26 (с, 4Н), 7,33 (м, У-7,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 5,74 - 5,72 (м, 1Н), 4,53 - 4,49 (м, 1Н), 4,34 - 4,30 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 1,32 (с, 9Н), 1,07 (м, У-6,8 Гу,
ЗН).
Препаративний синтез 46: трет-бутил-М-(15, 25)-2-гідрокси-1-метил-2-(п-толіл) етилікарбамат вос
М он
Н
До розчину карбамата із Препаративного синтезу 45 (2 г) у метанолі (20 мл, 10 об.) при перемішуванні додали карбонат калія (1 г, 7,246 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після закінчення реакційну суміш відфільтровували та промивали метанолом та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) (20 956 етилацетат в гексані як елюент) для отримання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (1,1 г, 85 Ус). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 - 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,62-4,59 (м, 1Н), 4,00-3,98 (м, 1Н), 3,09- 3,07 (м, 1Н), 2,28-2,39 (м, ЗН), 1,37-1,52 (м, 9Н), 0,99 (д, 9-6,8 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕСІ): т/: 266
ІМАНІ; КТ-2,65 хв; (колонка КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 мурашиної кислоти у воді з ацетонітрилом).
Препаративний синтез 47: (15, 25)-2-аміно-1-(п-толіл)упропан-1-ол он
НьЬМ
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 4, але використовуючи карбамат із Препаративного синтезу 46, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): б - 7,21-7,24 (м, 2Н), 20.7,12-7,17 (м, 2Н), 4,21 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,09-3,07 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 1,80 (м, 2Н), 1,03 (д, 9У-6,4
Гц, ЗН) РХ-МС (ЕСІ): пт/: 166 (М-НІ"; 85 95; КТ-1,43 хв; (колонка КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 мурашина кислота у воді з ацетонітрилом).
Препаративний синтез 48: 5-(15, 25)-2-аміно-1-(п-толіл)упропокси|піридин-2-карбонітрил ньом шо. М
І
УМ
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 11, але використовуючи аміноспирт із Препаративного синтезу 47, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді блідо-жовтого масла, (600 мг, 74 95). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц): б - 8,37 (д, 9-26 Гу, 1), 7,48 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,10-7,20 (м, 5Н), 4,84 (д, 9-6,6 Гц, 1Н), 3,32-3,35 (м, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 1,04 (с, 9-66 Гц, ЗН). ЖХ-МС (ЗСИ): т/: 268 МАНІ; 97,85 95; КТ-1,97 хв; (колонка
КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 мурашина кислота у воді з ацетонітрилом).
Препаративний синтез 49: Метил-5-М15, 25)-2-аміно-1-(п-толілупропокси|піридин-2- карбоксилат (в)
НоМ | М - ОМе (Ф)
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 12, але використовуючи нітрил із Препаративного синтезу 48, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком, (500мг, 74 95). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц): б т 8,37 (д, 92,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,12-7,21 (м, 5Н), 4,86 (д, У-7,0 Гу, 1Н), 3,93 (с,
ЗН), 3,31-3,38 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 1,05 (д, 9-6,6 Гц, ЗН) РХ-МС (ЕС): т/2 301 МАНІ"; 94 95;
ЕТ-2,02 хв (колонка КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 мурашина кислота у воді з ацетонітрилом).
Препаративний синтез 50: метил-5-(15, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно) пропокси|піридин-2-карбоксилат в)
Е (Ф) ак вх!
Е Н
Е р ОМе (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 13, але використовуючи амін із Препаративного синтезу 49, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді жовтої рідини (800мг, 75 95). "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): б - 8,37 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,98- 7,95 (м, 1Н), 7,06-7,20 (м, 5Н), 6,31-6,54 (м, 1Н), 5,25-5,43 (м, 1Н), 4,43-4,60 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,23-1,38 (м, ЗН) РХ-МС (ЕСІ): т/2 397 МАНІ"; 38,45 90; КТ-1,24 хв к- 59,63 95;
ЕТ-2,84 хв (колонка КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 мурашина кислота у воді з ацетонітрилом).
Препаративний синтез 51: 5-(15, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно) пропокси|піридин-2-карбонова кислота (6)
Е ке Й ШО в/н АЖ он в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 14, але використовуючи естер із Препаративного синтезу 50, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді білої твердої речовини (б0Омг, 89 95) "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): б - 8,25-8,23 (м, 1Н), 8,03-8,05 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,15-7,17 (м, 5Н), 6,29-6,30 (м, 1Н), 5,30 (й, 9-44 Гу, 1Н), 4,50-4,55 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 1,35 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕС): т/2 383 Мен; 82,16 95; ВТ-2,43 хв (колонка КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 мурашина кислота у воді з ацетонітрилом).
Препаративний синтез 52: трет-бутил-(35)-3-((5-К15, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилат (е)
Е ке й Гн о
Е М щ ра (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 15, але використовуючи кислоту із Препаративного синтезу 51, за винятком того, що неочищений материал очищали очисткою на НРХ (Колонка: СпПігаІрак ГихСеїЇшіозе-2(4,67250) мм, 5 мкм,
ФебО2:80 90, 96 спільний розчинник: 20 95 (100 95 Метанол), загальний потік: 100 г/хв, зворотний тиск:100 бар, Уф: 246 нм, стек час:3,2 хв, загрузка:10 мг) для отримання вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком (400 мг).
ІН ЯМР (СОСІі», 400МГц): 6 - 8,14-8,12 (м, 1Н), 8,01 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,89-7,93 (м, 1Н), 7,12- 7,20 (м, 5Н), 6,30-6,34 (м, 1Н), 5,23 (д, 9-44 Гу, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,49 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 1,88 (м, 1Н), 1,67-1,75 (м, 2Н), 1,42 (с, 7Н), 1,36 (д, 96,6 Гц, ЗН).
РХ-МС (ЕСІ): т/25 565 МАНІ"; 98 965; КТ-3,11 хв (колонка КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 мурашина кислота у воді з ацетонітрилом) та хіральна ВЕРХ-99,7 95, ЕЧ-3,41 хв |Метод НРХ:
Об'єм введеної проби:10, Розчинник: 0,5 95 ОЕА у метанолі, Колонка: СпПігаІрак І ихСеїЇшов5е- 2(4,87250)мм, 5мкм, Положення лунки: 160, Температура колонки: 29,9, Потік: З, Тиск:100,
КТ:З,41 хв пік 1 та КТ.:4,54 хв пік 2).
Препаративний синтез 53: трет-бутил-(35)-3-(5-К15, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбонілІіаміно|Іпіперидин-1-карбоксилат (в) вок о. лк вен М 4 тАТМН (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Препаративного синтезу 15, але використовуючи кислоту із Препаративного синтезу 51, для отримання вказаного у заголовку сполуки у вигляді блідо-зеленої твердої речовини (300 мг, 93 95). "Н ЯМР (ДМСО, ЗО0ОМГЦц): 6 - 9,50-9,54 (м, 1Н), 8,63-8,67 (м, 1Н), 8,25 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,37-7,41 (м, 1Н), 7,22-1,28 (м, 2Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 5,43 (д, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,25-4,29 (м, 1Н), 4,12-4,16 (м, 1Н), 3,07-3,23 (м, 2Н), 2,84-2,94 (м, 1Н), 2,71-2,75 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,80-1,84 (м, 2Н), 1,60-1,71 (м, 15. 2Н), 1,30 (д, 9-6,6 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕСІ): т/72 465 МАНІ"; 99 90; КТ-1,24 хв. (колонка КІМЕТЕХ- 1,7и ХВ-С18, 0,05 95 мурашина кислота у воді з ацетонітрилом) та хіральна ВЕРХ--99 95; МЕТОД
НРХ: Об'єм введеної проби:10, Розчинник: 0,595 ОБЕА у метанолі, Колонка: СпПігаІрак
ГихСеїІшозе 2(4,67250)мм, 5мкм, Температура колонки:29,9, Потік:3, Тиск:100, КТ:4,17 хв.
Приклади
Приклад 1: М-(35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1АВ, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 1) в)
М - ОМ
Ен: | о й Ї
НМ, кує 6) 2М Оксалілхлорид (40 мл, 80 ммоль) у дихлорометані додавали до розчину лактона із
Препаративного синтезу 33 (1,9 г, 14,6 ммоль) у дихлорометані (80 мл) з наступним додаванням каталітичної кількості ДМФА (0,02 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та потім випарували при зниженому тиску з отриманням жовтої смоли. Вказану смолу розчинили в толуені (50 мл) та випаровували при зниженому тиску, процес повторювали для видалення надлишку оксалілхлориду. Отриманий хлорангідрид кислоти розчинили у дихлорометані (20 мл) та додавали до розчину аміну із Препаративного синтезу 16 (5,52 г, 11,9 ммоль) та 4-метилморфоліна (З мл, 27,3 ммоль) у дихлорометані (150 мл) при 5 "С. Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 0,5 год. та потім випарували при зниженому тиску.
Залишок розчинили у дихлорометані та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (400 г), елююючи 100 95 етилацетатом з отриманням білої піни (6,7 г). Вказану білу піну розчинили в етилацетаті (25 мл) та повільно додали диетиловий ефір (200 мл). Отриману білу липку тверду речовину перемішували протягом 2 год. та потім відфільтровували.
Отриманий білий порошок розчинили у киплячому етилацетаті (250 мл) та отриманий розчин концентрували при зниженому тиску до близько 50 мл та закристалізували з невеликою кількістю затравочних кристалів (вищеописаного білого порошка). Вказану суміш зберігали в морозильній камері протягом ночі та отримані білі кристали відфільтровували та сушили у вакуумі, щоб отримати вказану у заголовку сполуку (4,8 г, 70 9рв).
Т.пл.: 207,5 76.
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 577 (МНУ), Не0,74 хв
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 576,22 (МУ), Ві-2,3 хв "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав6) Суміш ротаційних ізомерів б - 9,52 (с, 1Н), 8,43 (дд, У-526,8, 8,3, 1Н), 8,24 (дд, 9У-11,9, 2,8, 1Н), 7,90 (дд, 9У-14,4, 8,7, 1Н), 7,39 (тд, У-8,8, 2,9, 1Н), 7,25 (д, 927,9,
2Н), 7,16 (д, 9-7,9, 2Н), 5,41 (дд, У-7,9, 6,0, 1Н), 4,60 (т, 9У-8,5, 0,53Н), 4,44 (т, 9У-8,4, 0,47Н), 4,27 (ддд, У-8,4, 5,7, 2,5, 2Н), 4,21 (дд, 9У-12,5, 4,1, 0,47Н), 4,16-4,10 (м, 0,53Н), 3,86-3,69 (м, ЗН), 3,09-2,96 (м, 1Н), 2,82-2,55 (м, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,84 (м, 9У-11,8, 11,0, 3,4, 1Н), 1,77-1,61 (м, 2Н), 1,55-1,36 (м, 1Н), 1,30 (дд, уУ-6,9, 1,2, ЗН).
Приклад 2: 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|-М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксамід (Сполука 2) (в)
ХХ. о в - дк М
КЕН | о й ї в)
Трифлуорооцтову кислоту (4 мл) додавали до розчину карбамата із Препаративного синтезу 25 (0,752 г, 1,275 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл) та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 0,2 год. Реакційну суміш випарували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчинили в 2М оцтовій кислоті у метанолі та очистили іонообмінною хроматографією (1Ог картридж 5СХ), елююючи 10095 метанолом з наступним елююванням 2М аміаку у метанолі. Амоній-вмісний метанольний елюент випарували при зниженому тиску з отриманням неочищеного проміжного продукту аміну (5-К1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-(35)-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміда). Вказаний неочищений проміжний продукт аміну розчинили в М, М-диметилформаміді (30 мл) разом з кислотою із Препаративного синтезу 33 (0,248 г, 1,9 ммоль) та дізопропілетиламіном (0,89 мл, 5,1 ммоль) та в кінці додали М, М,М'М'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-іл)ууроній гексафлуорофосфат (0,965 г, 2,55 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. до випаровування при зниженому тиску. Отриманий залишок розчинили в етилацетаті (150 мл) та промивали 10 95 водним розчином лимонної кислоти (2х20 мл) з наступним промиванням насиченим розчином натрію гідрокарбонату (1х50 мл). Розчин сушили над сульфатом магнія, відфільтровували та випаровували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом етилацетату у гептані (від О 95 до 100 95), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,55 г, 72 95).
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 602,24 (М.Ю), Кі-2,36 хв.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв6) Суміш ротаційних ізомерів, б - 9,48 (д, 9У-8,5, 1Н), 8,40 (дд, 913,9, 8,1, 1Н), 8,23 (дд, 9У-5,4, 2,8, 1Н), 7,95-7,75 (м, 1Н), 7,38 (ддд, 9У-7,8, 4,5, 2,9, 1Н), 7,23 (д, у, 2Н), 7,04 (д, 9-8,2, 2Н), 5,41 (т, 955,1, 1Н), 4,59 (т, У-8,5, 0,55Н), 4,44 (т, 9У-8,4, 0,45Н), 4,39-4,00 (м, ЗН), 3,78 (м, ЗН), 3,03 (м, 1Н), 2,86-2,57 (м, ЗН), 1,97-1,60 (м, 4Н), 1,60-1,35 (м, 1Н), 1,29 (д, У-6,8, ЗН), 0,92 (дд, У-8,3, 2,4, 2Н), 0,79-0,50 (м, 2Н). о е Ге) а - Її о р
К б, ШО ще
У о уся у НМ, Ф Ж ту о чі, но" и о «А | нвти о вв Хо, т в
КК, шо пу ще
Приклад 3: 5-К18, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2-дифлуоропропаноіламіно)пропокси|-М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксамід (Сполука 3) (в) й Х,
М - о ОМ сова й й Ї (о)
Водний розчин гідроксида літію (1М, 2 мл, 2 ммоль) додавали до розчину сполуки з
Прикладу 2 (100 мг, 0,166 ммоль) та отриманий розчин нагрівали до 70 "С протягом 1,5 год.
Реакційну суміш випарували при зниженому тиску та отриманий залишок суспендували в толуені (2х50 мл) та випарювали, щоб видалити залишкову воду для отримання проміжної сполуки зі знятим захистом і розімкненим кільцем. Вказаний проміжний продукт (0,018 ммоль), 2,2-дифлуоропропанова кислота (3 мг, 0,027 ммоль) та М, М,М'М'-тетраметил-О-(1Н- бензотриазол-1-іл)угексафлуорофосфат уронія (17 мг, 0,045 ммоль) розчинили в М, М- диметилформаміді (0,5 мл) та в кінці додали діїзопропілетиламін (0,013 мл, 0,072 ммоль).
Отриману суміш нагрівали до 40 "С та потім очищали за допомогою препаративної обернено- фазової ВЕРХ з використанням градієнта ацетонітрила в 0,1 95 водної мурашиної кислоти (від 1095 до 10095), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 598,26 (Мк), Кі-2,32 хв.
Приклад 4-21:
Сполуки наступних табличних прикладів (Таблиця 1) загальної формули: о і) х (в) й Ї (в) були отримані способом, подібним способу Прикладу 3, з використанням придатної кислоти замість 2,2-дифлуоропропанової кислоти.
Таблиця 1
Приклад Й Маса і (Сполука) в-ссн Назва йону" Ве (хв) (в) М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-
М І(6-((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- 4 «рен карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-3- 617,23 | 235 - піридиліокси|етиліізотіазол-3-карбоксамід (в) М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2- 8 І(6-((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- 5 Фр карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-3- 617,23 | 235 піридиліокси|етиліізотіазол-о-карбоксамід (в) М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2- (в І(6-((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-
Фр карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-3- 601,25 | 223
М піридиліоксиїетиліоксазол-2-карбоксамід (є) М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-
І(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- 7 вер сон карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-3- 617,23 | 2,29
Май піридиліокси|етилігтіазол-4-карбоксамід
Таблиця 1
Приклад Маса о М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-
І(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- ше карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-3- 615,27 | 2,34 м-О піридиліокси|етил|-З-метил-ізоксазол-5- карбоксамід (е) М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-
І(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- єр карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-3- 601,25 | 216 піридилі|окси|етил|оксазол-5-карбоксамід о 5-К1А, /25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-2- гідроксибутаноілІаміно|Іпропокси|-М-((35)-1- дрон ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3- 592,29 | 29 он піперидилІпіридин-2-карбоксамід щі 5-К1А, /25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-2- гідроксипропаноіліаміно|Іпропокси|-М-((35)-1-
Щ т он ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3- 578,27 20 он піперидилІпіридин-2-карбоксамід (в) М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-
І(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- 12 ср карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-3- 601,25 | 2,25
М піридиліокси|Іетиліізоксазол-5-карбоксамід (є) 5-К1А, /25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-2- гідроксибутаноілІаміно|Іпропокси|-М-((35)-1- 13 ул тон ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3- 592,29 | 25 он піперидиліІпіридин-2-карбоксамід о 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-К2- метоксиацетил)аміно|пропокси|-М-((35)-1-(ЗА)- 1 лен Б-оксотетрагідрофуран-З-карбоніл|-3- 578,27 219 піперидил|піридин-2-карбоксамід
Ге) 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-К2- гідрокси-2-метил-пропаноіл)аміно|Іпропокси|-М- рон К35)-1-((3В)-5-оксотетрагідрофуран-3- 592,29 | 215 он карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксамід о 5-1 В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(3- 4 гідроксипропаноіламіно)пропокси)-М-(35)-1- 6 но АХ он (ЗНА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбонілі-3- 578,27 2.06 піперидилІпіридин-2-карбоксамід (о) 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((1- но гідроксициклобутанкарбоніл)аміно|пропокси|-М- 17 я І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- 604,29 | 2 карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксамід
Ге) 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((1- но гідроксициклопропанкарбоніл)аміно|пропокси|- 18 Кен М-(35)-1-((38)-5-оксотетрагідрофуран-3- 590,27 | 215 карбоніл|-3-піперидилі|піридин-2-карбоксамід (е) М-К15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2- 2 І(6-((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- 19 Кр карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-3- 601,25 | 223 піридиліокси|етил|оксазол-4-карбоксамід
Таблиця 1 9 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)- тетрагідрофуран-2-карбоніліаміно|Іпропокси |-М- 20 сСрое І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- 604,29 | 2,24 о карбоніл|-3-піперидилі|піридин-2-карбоксамід о 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-К2- гідроксиацетил)аміно|Іпропокси|-М-(35)-1-КЗА)- 21 но. А он 5-оксотетрагідрофуран-З-карбоніл|-3- 564,26 | 2,08 піперидилІпіридин-2-карбоксамід 1. Використовували НВЕРХ-МС метод 2. 2. Сполука 19: ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б - 8,57 (дд, У-2,0, 1,0, 1Н), 8,50 (дд, 922,2, 1,0, 1Н), 8,45 (д, 97,9, 0,5Н), 8,40 (д, 9-8,6, 0,5Н), 8,25 (дд, У-11,0, 2,8, 1Н), 8,12 (дд, 9У-8,9, 1,7, 1Н), 7,89 (дд, 9У-14,9, 8,7, 1Н), 7,38 (ддд, 9-88, 7,7, 2,9, 1Н), 7,26 (д, 9У-7,9, 2Н), 7,07-6,97 (м, 2Н), 5,57 (т, 9У-6,1, 1Н), 4,68-4,36 (м, 2Н), 4,31-4,09 (м, 2Н), 3,78 (м, ЗН), 3,11-2,97 (м, 1Н), 2,82- 2,59 (м, ЗН), 1,84 (м, 2Н), 1,80-1,57 (м, 2Н), 1,28 (дд, 9-68, 2,1, ЗН), 0,90 (дт, 9-84, 1,7, 2Н), 0,72-0,46 (м, 2Н).
Приклад 22: 5-18, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((28)-тетрагідрофуран-2- карбоніліаміно|Іпропокси|-М-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-З-карбоніл|-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксамід (Сполука 22) (о)
КІ Х о
ТОМ : и!
СІ Й о й Ї
НМ, ух (в)
Соляну кислоту (4М в діоксані, 40 мл) додавали до розчину карбамата із Препаративного синтезу 27 (1,25 г, 2,11 ммоль) у дихлорометані (20 мл). Реакційну суміш швидко перемішували при кімнатній температурі протягом 0,33 год. та потім випарували при зниженому тиску з отриманням проміжного продукту з незахищеною аміногрупою (5-К1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|Іпропокси|-М-((35)-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксаміда) (НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 493 (МНУ), Не 0,56 хв). Тим часом, 2М оксалілхлорид (40 мл, 80 ммоль) у дихлорометані додавали до розчину лактона із
Препаративного синтезу 33 (0,468 г, 3,6 ммоль) у дихлорометані (20 мл) з наступним додаванням каталітичної кількості ДМФА (0,01 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та потім випарували при зниженому тиску з отриманням жовтої смоли. Вказану смолу розчинили в толуені (520 мл) та випаровували при зниженому тиску, процес повторювали для видалення надлишку оксалілхлориду. Отриманий хлороангідрид кислоти розчинили у дихлорометані (20 мл) та додавали до розчину проміжного аміну (2,11 ммоль) у дихлорометані (50 мл) та 4-метилморфоліні (2,6 мл, 24 ммоль). Вказану реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 0,5 год. до випаровування при зниженому тиску.
Залишок розчинили в етилацетаті (200 мл) та промивали 595 водним розчином лимонної кислоти (2х50 мл), насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (1х50 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл) та сушили над сульфатом магнія, відфільтровували та фільтрат випарували при зниженому тиску з отриманням коричневої аморфної твердої речовини (1,25 г). Вказану тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (40 г), елююючи 100 95 етилацетатом, потім градієнтом ацетонітрила в етилацетаті (від О 95 до 70 95). Отриману аморфну тверду речовину розчинили в ацетонітрилі (50 мл) та додали достатню кількість води з отриманням мутного розчину (80 мл) та потім додали ацетонітрил (2 мл) з отриманням прозорого розчину. Вказаний розчин заморозили та потім ліофілізувал протягом 70 год., щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,88 г, 70 95).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 605 (МНУ), Не-0,70 хв
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 604,29 (М"), Ві-2,21 хв
ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв), Суміш ротаційних ізомерів, б - 8,45 (д, 9У-8,0, 1Н), 8,24 (дд,
У-10,5, 2,8, 1Н), 7,90 (дд, У-14,6, 8,7, 1Н), 7,62 (д, 9У-9,4, 1Н), 7,38 (ддд, 9-96, 7,1, 2,9, 1Н), 7,24 (д, 9У-8,0, 2Н), 7,02 (д, 9У-8,0, 2Н), 5,39 (т, 9У-6,2, 1Н), 4,60 (т, У-8,5, 0,53Н), 4,44 (т, 9-84, 0,47Н), 4,34-4,06 (м, 4Н), 3,89-3,65 (м, 5Н), 3,11-2,96 (м, 1Н), 2,83-2,55 (м, ЗН), 1,87 (м, ЗН), 1,78-1,57 (м,
ЗН), 1,54-1,38 (м, 1Н), 1,32 (м, 2Н), 1,23 (м, ЗН), 0,91 (м, 2Н), 0,67-0,53 (м, 2Н).
Приклад 23: М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|Ц(6-((35)-1-КЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етилі|ізоксазол-3- карбоксамід (Сполука 23) (в)
Хо тт ті о- А хх (о) о
НМ, я Су в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 22, але використовуючи карбамат із Препаративного синтезу 28 (1,4 г, 2,4 ммоль) через проміжний амін М-(15, 28)-2-(4- циклопропілфеніл)-1-метил-2-((6-((35)-3-піперидилІкарбамоїл|-З-піридил|окси|етиліізоксазол-3- карбоксамід, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,85 г, 60 95).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 602 (МНУ), Не-0,73 хв
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 601,25 (МУ), Ві-2,29 хв
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСоО-ав): Суміш ротаційних ізомерів, б - 9,05 (с, 1Н), 8,80 (д, 9У-8,5, 1Н), 8,45 (д, 9У-8,0, 1Н), 8,24 (дд, 9У-11,8, 2,9, 1Н), 7,89 (дд, 9У-14,7, 8,7, 1Н), 7,37 (тд, 9У-8,3, 2,9, 1Н), 207,26 (д, У-8,0, 2Н), 7,03 (д, 9У-8,1, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,51 (т, У-6,4, 1Н), 4,60 (т, 9У-8,5, 0,5Н), 4,51- 4,37 (м, 1,5Н), 4,33-4,10 (м, 2Н), 3,92-3,68 (м, ЗН), 3,09-2,95 (м, 1Н), 2,81-2,55 (м, ЗН), 1,85 (ддд, 9У-10,3, 8,4, 5,1, 2Н), 1,79-1,59 (м, 2Н), 1,55-1,36 (м, 1Н), 1,35-1,23 (м, ЗН), 0,90 (дд, 9У-8,5, 2,5, 2Н), 0,66-0,56 (м, 2Н).
Приклад 24: |(35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил| 4-К1В8, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензоат (Сполука 24)
ДА, ту
М :
НН :
Е х (в) о о о, иеСує ге)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 2, але використовуючи карбамат із Препаративного синтезу 31 (4,6 г, 7,79 ммоль), вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді білої аморфної твердої речовини (3,32 г, 90 95).
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 602,22 (МУ), Ві-2,51 хв
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв): Суміш ротаційних ізомерів, б - 9,73-9,31 (м, 1Н), 7,90-7,66 (м, 2Н), 7,21 (дд, 9У-8,3, 2,0, 2Н), 7,06-7,01 (м, 2Н), 7,00-6,96 (м, 1Н), 6,95-6,92 (м, 1Н), 5,34 (дд, 911,6, 61, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,45 (ддд, У-10,4, 8,8, 7,9, 1Н), 4,27-4,14 (м, 2Н), 3,89-3,80 (м, 1Н), 3,77-3,70 (м, 1Н), 3,68-3,50 (м, 2Н), 3,38 (м, 0,5Н), 3,29 (м, 0,5Н), 2,75-2,63 (м, 1Н), 2,58 (дд, 0-17,2, 6,0, 0,5Н), 2,47 (дд, 9У-17,2, 9,0, 0,5Н), 1,97-1,63 (м, 4Н), 1,57 (м, 0,5Н), 1,50 (м, 0,5Н), 1,32-1,23 (м, ЗН), 0,97-0,86 (м, 2Н), 0,68-0,56 (м, 2Н).
о о
Е Н мох су 1 А ізо: бу ці Ст - у ГО о о ас А о Ж о МА й о у ІФ С голо о о о. о : сх Ж о у о що
Приклади 25-58:
Сполуки наступних табличних прикладів (Таблиця 2) загальної формули: (в)
ХА о ж -
Н :
Х (в)
Із о ще є пору ів) 5 були отримані у вигляді паралельного набору з використанням методу, описаного нижче.
Ди-трет-бутилдикарбонат (0,426 г, 1,96 ммоль) додавали до розчину сполуки з Приклада 24 (0,59 г, 0,98 ммоль) та М, М-диметилпіридину (12 мг, 0,098 ммоль) у дихлорометані (5 мл).
Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. до розбавлення дихлорометаном (100 мл) та промивали 10 95 водним розчином лимонної кислоти (2х20 мл), насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (1х25 мл) та потім сушили над сульфатом магнія, відфільтровували та випаровували при зниженому тиску з отриманням аморфної твердої речовини. Вказану тверду речовину розчинили в тетрагідрофурані (100 мл) та додали 10 95 водний розчин карбоната натрію (5 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 70 год. Суміш випарували при зниженому тиску та отриманий залишок розбавили дихлорометаном (70 мл) та промивали 10 95 водним розчином лимонної кислоти (2х25 мл), насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (1х25 мл) та потім сушили над сульфатом магнія, відфільтровували та випаровували. Отриману смолу очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (120 г), елююючи градієнтом етилацетату у гептані (від 095 до 100 95) для отримання проміжного продукту карбамата. Вказаний проміжний продукт карбамата розчинили в 4М соляній кислоті в діоксані (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Дану суміш концентрували шляхом випаровування при зниженому тиску, до меньшего об'єму. Отриману суміш відфільтровували з отриманням проміжного продукту солі аміну у вигляді білої твердої речовини. Вказаний проміжний продукт солі аміну (0,015 ммоль) розчинили в М, М-диметилформаміді (0,15 мл) та додали відповідну кислоту (0,023 ммоль) з наступним додаванням розчину М,М,М'/М'-тетраметил-О-(1Н- бензотриазол-1-ілууроній гексафлуорофосфата (0,03 ммоль) та діїзопропілетиламін в М, М- диметилформаміді (0,15 мл). Отримані суміші перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та потім очищали препаративною обернено-фазовою ВЕРХ з використанням 5О0 градієнта ацетонітрила в 0,1 95 водній мурашиній кислоті (від 10 95 до 100 95), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфних твердих речовин.
Таблиця 2
Приклад Й Маса і (Сполука) ВсбНн Назва йону! Не (хв) (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-
М карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 25 в вртен циклопропілфеніл)-2-(1,2,5-тіадіазол-3- 618,21 2,50
М карбоніламіно)пропокси|бензоат с ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- хе он |карбоніл|-3-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 265 у. циклопропілфеніл)-2-(5-метилтіазол-2- 631,24 2.58 карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 21 рен циклопропілфеніл)-2-(тіазол-5- 617,22 2,35 5-8 карбоніламіно)пропокси|бензоат о ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 28 он циклопропілфеніл)-2-(4-метил-1,2,5- 616,25 2,55 л-М оксадіазол-3- карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 23 море» циклопропілфеніл)-2-(5-метилтіазол-4- 631,24 2,58 -М карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 30 ср циклопропілфеніл)-2-(4-метилтіазол-5- 631,24 2,38 карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- их карбоніл|-З-піперидилі 4-К1В, 25)-1-(4- 312 хФ ОН |циклопропілфеніл)-2-(5-метил-1,9,4- 616,25 | 2,35 /- оксадіазол-2- карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (о) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 32 ер он циклопропілфеніл)-2-(4-метилтіадіазол-5- 632,23 2.46 м-8 карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 33 Мерон циклопропілфеніл)-2-(4-метилоксазол-5- 615,26 2,38 -о карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат о ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- з карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4-
За ло Ж он циклопропілфеніл)-2-((2- 978,26 2,35 метоксиацетил)аміно|Іпропокси|бензоат о (35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- он | карбонілІ|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- сг циклопропілфеніл)-2-(2-метилпіразол-3- 614,27 2,38 м карбоніл)аміно|пропокси|бензоат м ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- р он |карбоніл|-3-піперидилі 4-(1А, 25)-1-(4- 36 Х 5 циклопропілфеніл)-2-(2-метилтіазол-5- 631,24 2,39 /- карбоніл)аміно|пропокси|бензоат
Таблиця 2
Приклад Й Маса й (Сполука) в-ссн Назва йону" Ве (хв) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- ї карбоніл|-З-піперидил) 4-1, 25)-1-(4- 37" С он |циклопропілфеніл)-2-І(2А)- 604,28 2,37 (в) тетрагідрофуран-2- карбоніл|аміно|пропокси|бензоат о ((35)-1-К(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- он | карбоніл)|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4-
ЗВ є циклопропілфеніл)-2-((З-метилтриазол-4- 615,27 2,34 х карбоніл)аміно|пропокси|бензоат (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-
М карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 39 щд он циклопропілфеніл)-2-(1,2,4-оксадіазол-3- 602,24 2,37 о- карбоніламіно)пропокси|бензоат х (в ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-
М карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 40 Фр циклопропілфеніл)-2-((1-метилімідазол-2- 614,27 2.44
М карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат о ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- м обр циклопропілфеніл)-2-((З-метилізоксазол-5- 615,26 2,43
М карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- о карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- до офорон циклопропілфеніл)-2-((5-метил-1,2,4- 616,25 24 о-М оксадіазол-3- карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат о ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 43 ор циклопропілфеніл)-2-((1-метилімідазол-4- 614,27 2.28 - карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 44 рен циклопропілфеніл)-2-(ізотіазол-3- 617,22 2.51 8-М карбоніламіно)пропокси|бензоат (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 45 дор циклопропілфеніл)-2-((З-метилізоксазол-4- 615,26 2.42 о карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-
М карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 46 ср циклопропілфеніл)-2-(тіазол-2- 617,22 2.51 карбоніламіно)пропокси|бензоат (е) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 4 Срен циклопропілфеніл)-2-(ізотіазол-Б- б17,22 | г м-5 карбоніламіно)пропокси|бензоат (е) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 18 море циклопропілфеніл)-2-((5-метилізотіазол-4- 631,24 2,45
М карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-
М карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- 43 ср циклопропілфеніл)-2-(оксазол-2- 601,24 2,38 о карбоніламіно)пропокси|бензоат
Таблиця 2 (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- рен циклопропілфеніл)-2-(оксазол-Б- бот 12 хо карбоніламіно)пропокси|бензоат (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- з рен циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-3- 601,24 2.44 о- карбоніламіно)пропокси|бензоат (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- 52 шк циклопропілфеніл)-2-(тіадіазол-4- 618,21 2,45 й карбоніламіно)пропокси|бензоат о ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- 53 бре циклопропілфеніл)-2-(5-метилізоксазол-3- 615,26 2,43 о карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (о) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- 54 Срен циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-5- 601,24 2,33 м-о карбоніламіно)пропокси|бензоат (є) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-З-піперидил) 4-К1А, 25)-1-(4- шк иклопропілфенігу о (пазл. М 617,22 2,8
Май карбоніламіно)пропокси|бензоат ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- 9 карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- 56 шк циклопропілфеніл)-2-((З-метил-1,2,4- 616,25 2,45
У-о оксадіазол-5- карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат (в) ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-
М карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- 97 окре циклопропілфеніл)-2-((1-метилпіразол-3- 614,27 238 - карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоат о ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-
Е карбоніл|-З-піперидил) 4-18, 25)-1-(4- 58 рен циклопропілфеніл)-2-(2,2- 598,25 2.46 дифлуоропропаноіламіно)пропокси|Ібензоат 1 Використовували НВЕРХ-МС метод 2. 2 Сполука 31: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-9є), Суміш ротаційних ізомерів, б - 9,22 (д, 98,7, 1Н), 7,77 (дд, 9-8,9, 7,7, 2Н), 7,24 (д, 9-81, 2Н), 7,05-6,84 (м, АН), 5,53-5,38 (м, 1Н), 5,06-4,78 (м, 1Н), 4,50-4,30 (м, 2Н), 4,20 (ддд, 4-14,7, 8,7, 5,4, 1Н), 3,94-3,47 (м, 5Н), 2,80-2,52 (м, 5Н), 2,02-1,39 (м, 5Н), 1,29 (д, У-6,7, ЗН), 0,89 (дд, 4-8,5, 2,4, 2Н), 0,69-0,47 (м, 2Н).
З Сполука 34: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) Суміш ротаційних ізомерів, б - 7,82-7,72 (м, 2Н), 7,69 (д, 9-8,7, 1Н), 7,21 (д, 5-81, 2Н), 7,08-7,00 (м, 2Н), 7,00-6,88 (м, 2Н), 5,40 (т, 9-5,0, 1Н), 4,99-4,83 (м, ОН), 4,45 (тд, 9-84, 5,1, 1Н), 4,20 (ддд, У-15,4, 8,8, 5,5, 2Н), 3,92-3,41 (м, 7Н), 3,18 (с, ЗН), 2,78-2,54 (м, 1Н), 2,07 (с, 2Н), 1,99-1,38 (м, 5Н), 1,16 (д, 4-68, ЗН), 1,01-0,77 (м, 2Н), 0,62 (т, У-5,7, 2Н). 4 Сполука 37 може бути перекристалізована із етилацетату з наступним суспендуванням у гептані при 60 "С протягом 4 днів для отримання повністю кристалічної твердої речовини Т.пл. 146 "0.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСОО-йє) Суміш ротаційних ізомерів, б - 7,84-7,65 (м, 2Н), 7,58 (д, 929,3, 1Н), 7,22 (д, 9-81, 2Н), 7,08-6,88 (м, АН), 5,34 (дд, 9-7,1, 3,8, 1Н), 5,09-4,83 (м, 1Н), 4,45 (тд, у-8,3, 6,2, 1Н), 4,20 (ддд, 9-16,0, 8,7, 5,3, 2Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 3,85 (дт, 4-13,3, 7,0, 1Н), 3,79-3,46 (м, 5Н), 3,31 (с, 1Н), 2,83- 2,39 (м, 2Н), 2,00-1,43 (м, 7Н), 1,34 (Кк, 9-34, 2Н), 1,19 (д, 9-6,7, ЗН), 0,90 (дк, 9-84, 1,3, 2Н), 0,61 (тд,
У-о,0, 8,8, 5,5, 2Н). з Сполука 42: "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) Суміш ротаційних ізомерів, б - 8,88 (д, У-8,7, 1Н), 7,83-7,69 (м, 2Н), 7,24 (д, 9-82, 2Н), 7,11-6,79 (м, АН), 5,47 (дд, 9-62, 4,1, 1Н), 5,12-4,75 (м, 1Н), 4,53-4,31 (м, 2Н), 4,20 (ддд, 4-14,5, 8,8, 5,4, 1Н), 3,92-3,51 (м, 4Н), 3,49-3,37 (м, 1Н), 2,80-2,52 (м, 5Н), 2,01-1,40 (м, 2Н), 1,27 (д, 9-6,7, ЗН), 1,01-0,79 (м, 2Н), 0,73-0,51 (м, 2Н).
Приклад 37 Альтернативний метод: |(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3- піперидил| 4-(18, 25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-тетрагідрофуран-2- карбоніліаміно|Іпропокси|бензоат (Сполука 37) т ибе (в; (о; о о, ми пору (о;
Оксалілхлорид (24 мл, 284 ммоль) додавали до розчину лактона із Препаративного синтезу 33 (7,38 г, 56,7 ммоль) у дихлорометані (250 мл) з наступним додаванням каталітичної кількості
ДМФА (0,09 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. та потім випарували при зниженому тиску з отриманням жовтої смоли. Вказану смолу розчинили в толуені (2х200 мл) та випаровували при зниженому тиску, процес повторювали для видалення надлишку оксалілхлорида з отриманням проміжного продукту з незахищеною аміногрупою (З3К)-
Б-оксотетрагідрофуран-З-карбонілхлорида (8,4 г, 100 9).
Проміжний продукт (З3К)-5-оксотетрагідрофуран-З-карбонілхлорид (8,4 г, 56,7 ммоль) розчинили у дихлорометані (100 мл) та додали до льодяного розчину аміну із Препаративного синтезу 43 (20,0 г, 37,8 ммоль) у дихлорометані (400 мл) та 4-метилморфоліні (19,3 мл, 151 ммоль). Вказану реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 2,5 год. до випаровування при зниженому тиску. Залишок розчинили в етилацетаті (300 мл) та промивали 2М водною соляною кислотою (3х100 мл), насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (1х50 мл), насиченим водним розчином хлорида натрію (50 мл) та сушили над сульфатом магнія, відфільтровували та фільтрат випарували при зниженому тиску з отриманням темно-коричневої аморфної твердої речовини (25 г). Вказану тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (250 г), елююючи 100 95 етилацетатом. Отриману в результаті кремову тверду речовину двічі перекристалізовували із гарячого етилацетату в білу кристалічну тверду речовину (15,5 г). Вказану тверду речовину суспендували у гептані та нагрівали до 90 С протягом 5 год. та потім відфільтровували та сушили до постійної маси у вакуумі при 7 мм рт.ст. та 80 "С, щоб отримати вказану у заголовку сполуку.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСОСО-ав) Суміш ротаційних ізомерів, б - 7,84-7,65 (м, 2Н), 7,58 (д, 9У-9,3, 1Н), 7,22 (д, 9-81, 2Н), 7,08-6,88 (м, 4Н), 5,34 (дд, 9-71, 3,8, 1Н), 5,09-4,83 (м, 1Н), 4,45 (тд, 98,3, 6,2, 1Н), 4,20 (ддд, 9У-16,0, 8,7, 5,3, 2Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 3,85 (дт, 9У-13,3, 7,0, 1Н), 3,79- 3,46 (м, 5Н), 3,31 (с, 1Н), 2,83-2,39 (м, 2Н), 2,00-1,43 (м, 7Н), 1,34 (к, 9-34, 2Н), 1,19 (д, 9У-6,7,
ЗН), 0,90 (дк, У-8,4, 1,3, 2Н), 0,61 (тд, У-10,0, 8,8, 5,5, 2Н).
НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 604,29 (МУ), В-0,755 хв
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 604,29 (М"), Ві-2,21 хв
Характеризація Поліморфа Е Сполуки 37
ДСК
Поліморф Е сполуки 37 має криву диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), що містить ендотермічну подію з початком близько 144 "С (ж2 "С) та відсутність втрати ваги, що пов'язане з процесом плавлення; див. Фігура. 1.
ПРСА
Поліморф Е сполуки 37 має дифрактограму пРСА, по суті подібну, показаній на фігурі. 2.
Поліморф Е сполуки 37 характеризують за допомогою дифрактограми пРСА, що демонструє один або більше піків відбиття при близько 29-6,3, 8,2, 14,8, 17,2, 17,4, 21,1 та/або 21,3 (50,1 градусів) відповідно (жирна перша).
Монокристалічна рентгенівська кристалографія
Поліморф Е сполуки 37 характеризує наявністю монокристалічних параметрів, які по суті ті
Ж, що і в Таблиці 3. Поліморф Е сполуки 37 має структуру, отриману за допомогою монокристалічної рентгенівської кристалографії (РК) як показано на Фігурі. 3.
Таблиця З
Параметри кристалу із визначення монокристалічної структури 11111111 Формає/://:://СУ"З КУ просторова група
Мегвіоп 1,171,36,28 (випуск 01-02-2013 СтузАЇїЇїв171.МЕТ) (зібраний 1 лютого 2013,16:14:44) Емпірична корекція поглинання з використанням сферичних гармонік, що використовується в алгоритмі масштабуванн ЗСАГЕЗ
АВ5РАСК. спостеригались ЦІ » 2011) відбиттів методом Парсонса (Раг5оп5) через низький фон
Сполука 37 являє собою єдиний енантіомер, абсолютна конфігурація молекули може бути визначена шляхом аналізу аномального розсіювання рентгенівських променів на кристалі.
Різниці в інтенсивностях аномального розсіювання потім порівнюються з розрахованими інтенсивностями розсіювання для кожного енантіомеру. Дані виміряні та розраховані інтенсивності можуть бути потім підігнані до параметру, наприклад, коефіцієнту Флека (Ріаск) (Див. РіаскК, Н. 0.; Вегпагаїпеїйїї, хз. Асіа Стгузі. 1999, А55, 908; Ріаск, Н. 0.; Вегпагаїпенййї, 0.
Веропіпд апа емаїмаїїпа абзоїше-5ітисіцте апа арзоІше-сопіїдигайноп деїептіпаїйопв5, у). Аррі. Стуві. 2000, 33, 1143). Коефіцієнт Флека (абсолютний структурний параметр), х(и) повинен бути близьким до 0, якщо конфігурація вирішеної структури вірна, у межах статистичних коливань зазвичай |х|Ї«с2и або х буде близьким до 1, якщо інверсна модель правильна. Виміряний коефіціент Флека для структури форми Е сполуки 37 показан в Таблиці З дорівнює 0,1 за стандартної невизначенності 0,3. Дана структура містить 5 хіральних центрів, що розташовані при С4, Сб, С8, С25 та С31, яким була відповідно присвоєна конфігурація К, 5, К, 5 та К. Це узгоджується із запропонованою конфігурацією молекули.
Дані координат для поліморфа Е сполуки 37.
Атом х у 7 (в) 5,570414 9,768308 -0,773260 (в) 6,694541 3,522901 8,290236 (в) 6,498150 7,901364 3,789618 (в) 9,577783 2,677018 7,166688 (в) 5,145490 4,864314 9,222004 (в) 7,893789 2.420543 4,211591 (в) 6,444739 6,580276 -2,167699
М 8,183500 1,201077 8,166714
М 5,932253 7,74А3608 0,188496
Нн 6,092742 6,908371 0,057120 (в) 9,881556 3393212 3,557140 (0; 5,798154 8,551746 -0,866794 (0; 5,890725 4,601064 8,308086 (0; 6,379705 7,042899 4,842338 (0; 6,065248 5,419848 7,085721 (0; 5,812917 8,238169 1,557945
Нн 6б,177416 9,146961 1,599357 (0; 6,647561 7,326473 2,467579
Нн 6б,264539 6,424456 2,460439 (0; 8,895762 1,648214 7,114281 (0; 10,793604 7,116454 1,242357 (0; 8,926682 8,368826 2,144851
Нн 8,584313 9,168254 2,474719 (9; 8,101428 7,252918 2,056316 (0; 7,045481 5,813755 4,913737
Нн 7,587371 5,532116 4,211163 (0; 7,183304 0,126786 8,141010
Нн 7,349833 -0,490690 8,870717
Нн 7,255329 -0,364872 7,308488 (0; 6,755336 2,681857 9,479044
Нн 6,700408 3,230617 10,288718 (0; 6,890834 5,020134 6,036143
Нн 7,343124 4,210061 6,091835 (0; 9,332014 2,501841 4,145475 (0; 10,249978 8,303014 1,749296
Нн 10,786774 9,058889 1,819268 (0; 5,566172 7,461001 5,891915
Нн 5,133589 8,282689 5,846219 (0; 8,840156 0,860401 5,807664
Нн 8,879523 -0,107429 5,961887 (0; 7,592738 1,263018 5,000845
Нн 7,310613 0,536178 4,422506
Нн 6,861141 1,491426 5,594892 (0; 5,401994 6,651896 7,002897
Нн 4,848532 6,926759 7,698331 (0; 5,776981 0,709419 8272386
Нн 5,558760 1,199141 7,464140
Нн 5,138819 -0,014517 8,363778 (0; 4,367455 8,269140 2,000624
Нн 3,852019 8,780154 1,372305
Нн 4,307272 8,673692 2,868846
Нн 4,025530 7,372929 2,040608 (0; 9,964731 5,999578 1,165245
Нн 10,303963 5,197247 0,839662 (0; 8,644558 6,070230 1,566513
Нн 8,109623 5,312419 1,507965 (0; 5,876332 7,889750 -2,243383
Нн 4,976547 7,829745 -2,624658
Атом х у 7 (0; 8,123728 2,010183 9,380512
Нн 8,819856 2.585728 9,359092
Нн 8,269993 1,448842 10,157342 (0; 12,214464 7,1232239 0,816814
Н 12,767776 7,810388 1,243785 (9; 9,941995 1,329798 4,876610
Н 10,725136 1,604662 5,379264
Н 10,196054 0,628122 4, 256859 (9; 5,651646 1,641440 9,470476
Н 4,790141 2,086641 9,441916
Нн 5,693756 1121715 10,287290 (0; 7,864164 6б,741904 -2,269087
Н 8272472 5,937637 -2,624658
Н 8,246487 6,922888 -1,395153 (9; 12,950438 5,875696 0,431255
Нн 13,890995 5,817626 0,662591
Н 12,466999 5,035619 0,476951 (9; 6б,782864 8,677564 -3,202997
Нн 6,399942 8,704663 -4,094067
Нн 6,911520 9,585388 -2,887410 (9; 12,559010 6,842558 -0,629747
Нн 11,835806 6,591890 -1,225221
Н 13,259801 7,373897 -1,039582 (9; 8,096632 7,914914 -3,202997
Н 8,314795 7 605208 -4,096923
Н 8,819784 8,474319 -2,880270
Приклад 59: М-(3А)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1В, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 59) з
Е (о)
М - й
Е А що (9)
Й Ї, т обогоя (в)
О-(7-Азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'-тетраметилуроній гексафлуорофосфат (15 мг, 0,038 ммоль) додавали до розчину кислоти із Препаративного синтезу 33 (6 мг, 0,039 ммоль), аміну із
Препаративного синтезу 17 (9 мг, 0,019 ммоль) та триетиламіна (20 мкл, 0,095 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,5 мл). Реакцію струшували протягом 0,25 год. при кімнатній температурі та очищали за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ з використанням градієнта ацетонітрилу в 50 мМ водного розчина гідрокарбоната амонія (від 5 95 до 95 95), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 576,22 (МУ), Ві-2,30 хв
Приклад 60: М-(З3А)-1-((35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1А, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 60)
ХХ. ро
М - й
НН:
Е А Я в)
З ро ї о і)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 59, але використовуючи кислоту із Препаративного синтезу 34, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 576,22 (МУ), Ві-2,30 хв
Приклад 61: М-(32)-1-(25)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1А, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 61)
І Ї ХХ.
Е (о) х, : т
Но:
Е А щ (в)
С,
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 59, але використовуючи (25)-5- оксотетрагідрофуран-2-карбонову кислоту замість кислоти із Препаративного синтезу 33, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 576,22 (МУ), Ві-2,29 хв
Приклад 62: М-(3А8)-1-К2А)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1 В, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 62)
СК
У, . Іво
Но:
Е х Я (в) " Ї,
З вошох
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 59, але використовуючи (2Е)-5- оксотетрагідрофуран-2-карбонову кислоту замість кислоти із Препаративного синтезу 33, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 576,22 (МУ), Ві-2,29 хв
Приклад 63: М-((35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-З-карбоніл|-3-піперидил|-5-К1В, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 63)
СК
У, . Іво нг
Е х Я (в)
Й Її (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 59, але використовуючи кислоту із Препаративного синтезу 34 та амін із Препаративного синтезу 16, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 576,22 (МУ), Ві-2,30 хв
Приклад 64: М-((35)-1-(25)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-3-піперидил|-5-К1В, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 64) 6)
Е
М - й
Но:
Е А Я (в) іо о
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 59, але використовуючи (25)-5- оксотетрагідрофуран-2-карбонову кислоту та амін із Препаративного синтезу 16, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 576,22 (МУ), Ві-2,29 хв
Приклад 65: М-(38)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|піролідин-3-іл|-5-К1В, 25)-1- (п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 65)
о
Е
КИ в - шо що іо
Е д що (9)
Нн І -» і)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 2, але використовуючи карбамат із Препаративного синтезу 32 замість карбамата із Препаративного синтезу 25, через проміжний амін 5-18, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-
ІЗЕпіролідин-3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 562,20 (МУ), Ві-2,21 хв
Приклад 66: 5-(1АВ, 25)-1-(4-етилфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-(35)- 1-(38)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксамід (Сполука 66) і Ї ХХ.
БИх о
М - й нг:
Е х Я (Ф) іо о н М, кує (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 59, але використовуючи амін із
Препаративного синтезу 21 замість аміну із Препаративного синтезу 17, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 590,24 (М"), Ві-2,38 хв
Приклад 67: 5-(1А8, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|-М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксамід (Сполука 67)
І Ї ХХ.
Е (о)
МИ
Н Н
Е А щ (в)
С,
Вг ІФ)
Використовуючи методику, подібну описаній для Приклад 2, але використовуючи карбамат із Препаративного синтезу 24 замість карбамата із Препаративного синтезу 25 для отримання проміжного продукту аміну 5-18, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-(35)-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 640,11 (М"), Ві-2,34 хв
ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв) Суміш ротаційних ізомерів б - 9,57 (д, 9У-8,5, 1Н), 8,49 (дд, уе25,5, 8,4, 1Н), 8,26 (дд, 9У-10,3, 2,9, 1Н), 7,91 (дд, 9У-14,8, 8,7, 1Н), 7,62-7,52 (м, 2Н), 7,42 (ддд, 9-10,5, 8,8, 2,9, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 5,46 (дд, 9У-9,5, 6,2, 1Н), 4,61 (т, 9У-8,5, 0,55Н), 4,45 (дд, 9-8,8, 8,0, 0,45Н), 4,34-4,10 (м, ЗН), 3,91-3,67 (м, ЗН), 3,08-2,94 (м, 1Н), 2,82-2,54 (м, ЗН), 1,83 (с, 1Н), 1,70 (дддд, уУ-27,2, 17,8, 13,0, 5,5, 2Н), 1,56-1,34 (м, ОН), 1,54-1,34 (м, 1Н), 1,30 (дд, У-6,8, 1,6, ЗН). зо Приклад 68: М-((35)-1-(ЗАВ)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1А, 25)-1-(4- фенілфеніл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 68)
(в)
Е
ЗА. - т
Ні
Е д Я (Ф) фі і
П,1-Біс(дифенілфосфіно)фероценідихлоропаладій (ІІ) (1,7 мг, 0,002 ммоль) додавали до розчину броміда із Препаративного синтезу 24 (24 мг, 0,0413 ммоль), фенілборонової кислоти (5,5 мг, 0,045 ммоль), та водного розчину карбонату натрію (2М, 50 мкл, 0,1 ммоль) в толуені:етанолі 4:11 (250 мкл). Після продування посудини аргоном її герметично закрили та реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш залишили охолоджуватися та розбавили етилацетатом (50 мл) та промивали 10 95 водним розчином лимонної кислоти (2 х 20 мл). Фазу етилацетату сушили над сульфатом магнія, відфільтровували та випаровували при зниженому тиску. Отриманий проміжний продукт карбамата піддали умовам, аналогічним описаним у методиці для Прикладу 2, щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 638,24 (М"), Ві-2,43 хв
Приклад 69: М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-З-карбоніл|-З-піперидил|-4-(1А, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензамід (Сполука 69) і Ї ХХ, вих о
М : що І
Е А (в)
ІФ ;
З НМ, усує (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 2, але використовуючи карбамат із Препаративного синтезу 38 замість карбамата із Препаративного синтезу 25 для отримання проміжного продукту аміну М-(35)-З-піперидил)|-4-(1А, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензаміда, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 575,22 (МУ), Ві-2,30 хв
Приклад 70: (|(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил| 4-К18, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензоат (Сполука 70)
І Ї ХХ.
Е (в) р, - н І
Е А (о) і Іо ; о, мух (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 2, але використовуючи карбамат із Препаративного синтезу 39 замість карбамата із Препаративного синтезу 25 для отримання проміжного продукту аміну ІЇ(35)-3-піперидилі| 4-(18, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоата, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 576,21 (МУ), Ві-2,45 хв
Приклад 71: М-(35)-1-((35)-5-оксотетрагідрофуран-3-ілікарбамоїл|-З-піперидил|-5-К1 В, 25)- 1-(п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 71) бо
Е ее
Е д г (Ф)
М 6) о о;
Розчин триєтиламіну (0,420 мл, 3,0 ммоль) та (45)-4-аміно-тетрагідрофуран-2-ону (206 мг, 1,5 ммоль) у дихлорометані (З мл) по краплях додавали до розчину трифосгену (200 мг, 0,675 ммоль) у дихлорометані (5 мл), охолодженому до 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. та потім відфільтровували та фільтрат випарували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчинили в етилацетаті (10 мл) та перемішували протягом 0,2 год. перед фільтруванням. Фільтрат випарували при зниженому тиску з отриманням неочищеного проміжного продукту ізоціаната. Вказаний неочищений продукт (45)- 4-ізоціанатотетрагідрофуран-2-он (14 мг, 0,053 ммоль) додавали до розчину аміну із
Препаративного синтезу 16 (10 мг, 0,0215 ммоль) та триетиламіну (7,5 мкл, 0,053 ммоль) в М,М- диметилформаміді (0,3 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,3 год. Неочищену реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з використанням градієнту ацетонітрилу у 50 мМ водному розчині гідрокарбонату амонія (від 5 95 до 95 95), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини (8 мг, 6З об).
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 591,23 (МУ), Ві-2,26 хв
Приклад 72: М-((35)-1-((З3А)-5-оксотетрагідрофуран-З3-ілІікарбамоїл|-З-піперидил|-5-(1А, 25)- 1-(п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 72)
Е (в)
ЗА в ще
Е д п (Ф)
М (в) о. бос нН
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 71, але використовуючи (4ЕК)-4- амінотетрагідрофуран-2-он замість (45)-4-амінотетрагідрофуран-2-она, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 591,23 (МУ), Ві-2,26 хв
Приклад 73: (|(35)-2-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбонілІіаміно|піперидин-1-карбоксилат (Сполука 73) ()
Е
Гео
М - й
Е й Е в | в) (9) а шо
НМ, ве є
ІФ о"
Розчин піридину (0,192 мл, 2,4 ммоль) та трифосгену (267 мг, 0,9 ммоль) у дихлорометані (5 мл) по краплях додавали до розчину (35)-3-гідрокси-тетрагідрофуран-2-ону (204 мг, 2 ммоль) у дихлорометані (5 мл), охлажденному до 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. та потім випарували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчинили в етилацетаті (10 мл) та перемішували протягом 0,2 год. перед фільтруванням.
Фільтрат випарували при зниженому тиску з отриманням неочищеного проміжного продукту карбонохлоридату. Вказаний неочищений продукт ІЇ(35)-2-оксотетрагідрофуран-3- іл|карбонохлоридат (11 мг, 0,064 ммоль) додавали до розчину аміну із Препаративного синтезу 16 (12 мг, 0,026 ммоль) та триетиламіну (11 мкл, 0,078 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,3 год. Неочищену реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з використанням градієнта ацетонітрила в 50 мМ водного розчина гідрокарбоната амонія (від 5 95 до 95 95), щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді аморфної твердої речовини (10 мг, 52 Об).
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 592,21 (МУ), Ві-2,39 хв
Приклад 74: (|(З3В8)-2-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-ЦД5-К1В, /25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніл|іаміно|піперидин-1-карбоксилат (Сполука 74) (в)
Е вих ЛХ о
М - 2-й
Е й ; | (о) (в) м о р, с | прив
ІФ Ге)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 73, але використовуючи (3ЕК)-3- гідрокситетрагідрофуран-2-он замість /(35)-3-гідрокситетрагідрофуран-2-она, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 592,21 (МУ), Ві-2,39 хв
Приклад 75: (|((35)-5-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|Іпіперидин-1-карбоксилат (Сполука 75) 6)
Е
Е д о (в) вва, ни
З су
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 73, але використовуючи (45)-4- гідрокситетрагідрофуран-2-он замість /(35)-3-гідрокситетрагідрофуран-2-она, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 592,21 (МУ), Ві-2,37 хв
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б - 9,50 (д, У-8,4, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,0, 1Н), 8,23 (д, 9-28, 1Н), 7,88 (д, У-8,7, 1Н), 7,38 (дд, У-8,8, 2,8, 1Н), 7,25 (д, 9У-7,9, 2Н), 7,15 (д, 9У-7,8, 2Н), 5,41 (д, 9-61, 1Н), 5,24 (д, 9У-6,3, 1Н), 4,48 (дд, 9У-10,7, 4,6, 1Н), 4,27 (дд, 9У-13,5, 8,6, 2Н), 3,93-3,61 (м, ЗН), 3,14-2,80 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 1,79 (с, 1Н), 1,64 (с 2Н), 1,44 (д, 9-11,2, 1Н), 1,30 (д, У-6,8, ЗН).
Приклад 76: |(34)-5-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-КІ1А, /25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбонілІіаміно|піперидин-1-карбоксилат (Сполука 76) і)
Е
Е л хо (в)
М (в) . нм К
З ст
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 73, але використовуючи (4Е)-4- гідрокситетрагідрофуран-2-он замість /(35)-3-гідрокситетрагідрофуран-2-она, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 592,21 (МУ), Ві-2,37 хв
Приклад 77: |((35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил| 4-К1А, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|аміно|Іпропокси|бензоат (Сполука 77)
(Фо)
М Ж о с: о й о о, у )
ЕБАС (253 мг, 1,32 ммоль) додавали до розчину аміну із Препаративного синтезу 43 (500 мг, 0,94 ммоль), кислоти із Препаративного синтезу 34 (147 мг, 1,13 ммоль) та Охута? (етил-2- ціано-2-оксиіїмін-ацетат) (53. мг, 0,37 ммоль) в етилацетаті (5 мл). До отриманої суміші додали триетиламін (0,32 мл, 2,2681 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год.
Реакційну суміш випарували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчинили в етилацетаті (20 мл) та промивали 1М водною соляною кислотою (2х10 мл) з наступним промиванням насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату (1х10 мл). Розчин в етилацетаті випарували при зниженому тиску, щоб отримати вказану у заголовку сполуку у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,54 г, 95 95). НВЕРХ-МС метод 1: Маса йону 604,29 (МНУ), В-0,764 хв
Приклад 78: |(35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил| 4-К1В8, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-((25)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси|бензоат (Сполука 78) о) (в) А (в)
І, подо (в)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 77, але використовуючи амін із
Препаративного синтезу 44 та кислоту із Препаративного синтезу 33, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 604,29 (МН"), В-0,775 хв
Приклад 79: |((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил| 4-К1В8, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|Іпропокси|бензоат (Сполука 79) (о;
Х
(в; А о о о, Ку о
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 77, але використовуючи амін із
Препаративного синтезу 44, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини.
НВЕРХ-МС метод 2: Маса йону 604,29 (МН"У), В-0,774 хв
Приклад 80: М-(35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К15, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 80) (в)
Е вна о. м
Е (о) й ї
НМ, ту (о)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 77, але використовуючи амін із
Препаративного синтезу 53, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини (35 мг, 29 Об).
І"Н ЯМР (ДМСО, 400МГЦ): 6 - 9,11 (ш.с, 1Н), 8,20 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,14 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 5,41 (д, 9-6,4
Гц, 1Н), 4,38-4,42 (м, 1Н), 4,20-4,30 (м, 2Н), 3,80-3,92 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 3,02-3,19 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,31 (д, 9-6,68 Гц, ЗН) РХ-МС (ЕС): т/2 565 МАНІ"; 99,6 95; КТ-2,7 хв (колонка КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 РА у воді з АСМ) та Хіральна ВЕРХ-96,9 95 МЕТОД НРХ: Об'єм введеної проби:10, Розчинник: 0,5 95 ОЕА у метанолі, Колонка: СпігаІрак ГихСеїІшовзе-2(4,67250) мм, 5мкм, Температура колонки:З30, Потік:4,
Тиск:100, КТ:2,9 хв.
Приклад 81: М-(35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З3-піперидил|-5-К15, 25)-1-(п- толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксамід (Сполука 81) (Ф) ші
Е хо 6) о ра С о (е)
Використовуючи методику, подібну описаній для Прикладу 77, але використовуючи амін із
Препаративного синтезу 53 та кислоту із Препаративного синтезу 33, вказану у заголовку сполуку отримали у вигляді аморфної твердої речовини (35 мг, 29 Об).
І"Н ЯМР (ДМСО, 400МГц): 6 - 9,11 (м, 1Н), 8,20 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,25 (ад, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,14 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 5,41 (д, 96,4 Гу, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,20-4,30 (м, 2Н), 3,80-3,92 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 3,02-3,19 (м, 2Н), 2,55-2,60 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,31 (д, 9-6,68 Гц, ЗН) РХ-МС (ЕС): т/2 565 МАНІ"; 98 95; КЕТ-3,11 хв (колонка КІМЕТЕХ-1,7и ХВ-С18, 0,05 95 РА в воде с
АСМ) та Хіральна ВЕРХ-93 95 МЕТОД НРХ: Об'єм введеної проби:10, Розчинник:0,5 95 ОЕА у метанолі, Колонка: СпПігаїрак ГихСеїшіозе-2 (4,6250) мм, 5 мкм, Температура колонки:30,
Потік:4, Тиск:100, КТ:2,67 хв.
Дослідження пов'язані з глюкокортикоїдним рецептором
Зв'язування ОК вимірювали з використанням комерційно доступного набору (А-15897, І її
Тесппоіодіев) зі зчитуванням флуоресцентної поляризації. 4 нМ рекомбінантний повнорозмірний рецепторний білок інкубували зі збільшенням концентрації ліганду ОК, 2,5 нМ флуоресцентно міченої речовини (Біпоппопе 51, Ка-о,75нМ -/- 0,25нМ) та 100мкМ стабілізуючого пептиду протягом 2 год. при кімнатній температурі. Тестовані сполуки розбавили ДМСО на сім порядків, додатково розбавили в аналітичному буфері та розподілили по 384-лунковим планшетам. Межа чутливості даного аналізу становила 2-4 нМ. Заміна міченої речовини 10 мкМ дексаметазоном була використана для визначення вікна аналізу.
Дані оброблялися шляхом підгонки до сигмоїдальної кривої.
Абсолютні значення (Аб5) ІСво та Етах визначали по кривій.
Діапазони АбБз ІСво дослідження зв'язування з глюкокортикоїдним рецептором х Вказує АБз ІСво « 100 нм
Вказує 100 нМ « АбБз ІСво « 300 НМ ех Вказує 300 нМ « АБз ІСво
Результати наведені в Таблиці 4.
Інгібування ФНО-альфа із МКПК людини
МКПК виділили зі свіжого світлого краю кров'яного згустку за допомогою центрифугування з використанням пробірок Іутрпоргер (Меадіпог АВ, номер за каталогом 1019818). Виділені МКПК промили в аналітичному буфері (КРМІ1640 з 25 ММ НЕРЕФЗХ, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин, 200
ММ -глутамін та 10 95 навколоплідної сироватки теляти). Надлишок МКПК був заморожений в живильному середовищі, що містить додаткову кількість 10 95 навколоплідної сироватки теляти та 595 ДМСО. У день аналізу свіжі клітини або кріоконсервовані клітини після розмерзання промивали в безсироватковому живильному середовищі (ЕРМІ1640 з 25 мМ НЕРЕЗ, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин, 200 мМ І глутамін та 0,595 людський сироватковий альбумін) та рахували, щоб визначити частку живих клітин (як правило, 295 9).
Сполуки, що тестуються, розбавили в ДМСО на сім порядків, додатково розбавили в безсироватковому живильному середовищі та розподілили по 384-лунковим планшетам. До клітин додали І Р5 до кінцевої концентрації 1мкг/мл. Відразу після цього додавали титровані сполуки, що тестуються, та інкубували 18 годин при 37 "С
Рівень ТМЕ-а в супернатанті культури кількісно визначали за допомогою АЇрпаГ ІЗА (Регкіп
ЕІте!). 2-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-1-(7-метоксиспіро|(1,3-бензодіоксол-2,1-циклопентан|)|-4- іл)етанон (СА5 185406-34-2) в 100 х ІС50 використовували для визначення вікна аналізу.
Дані оброблялися шляхом підгонки до сигмоїдальної кривої. ЕСво та Етах визначали по кривій.
Інгібування вивільнення ФНО-альфа; діапазони ЕСво х Вказує ЕСво «100 нм я Вказує 100 нМ « ЕСзо « 300 НМ
Вказує 300 нМ « ЕСво
Результати наведені в Таблиці 4.
Дослідження стійкості в мікросомах печінки людини (НІМ)
Інкубацію тестованих сполук в ДМСО, розбавлених фосфатним буфером, рН 7,4, при 0,5
МКМ проводили з мікросомами печінки людини (0,5 мг/мл). Процентний вміст органічних розчинників в інкубуючих розчинах становив 1 95. Мікросомну суспензію печінки людини в фосфатному буфері змішали з МАЮОРН (1 мМ) та попередньо нагріли до 37"С перед додаванням сполуки, що тестується. Аліквоти відбирали через 0, 5, 10, 20 та 30 хвилин, та реакції завершили додаванням ацетонітрилу, що містить аналітичний внутрішній стандарт (ІБ).
Результати були виражені у вигляді явного кліренсу (СіІзрр) (мл/хв/кг) та коефіцієнта екстракції печінкою (Ек) (95), розрахованих виходячи з константи швидкості (К) (хв") деплеції сполуки, що тестується. х Вказує коефіцієнт екстракції (Ен) » 90 95 ях Вказує 50 95 « коефіцієнт екстракції (Ен) « 90 95 "Вказує коефіцієнт екстракції (Ен) « 50 95
Результати наведені в Таблиці 4.
Дослідження стійкості в суцільній крові людини
Інкубацію сполук, що тестуються, в ДМСО, розведеним фосфатним буфером, рН 7,4, при 0,1 мкМ проводили зі свіжою цілісною кров'ю людини, стабілізованою гепарином натрію.
Процентний вміст органічних розчинників в інкубуючих розчинах становив 1 95. Інкубацію проводили при 37 "С, відбираючи аліквоти через 0, 15, 30, 60 та 120 хвилин, та реакції закінчили додаванням ацетонітрилу, що містить аналітичний внутрішній стандарт (15).
Досліджували деплецію сполук, використовуючи специфічний для сполук РХ/МС/МС метод.
Результати були виражені у вигляді часу напівжиття (172) у хвилинах, розрахованому виходячи з константи швидкості (К) (хв") деплеції сполук, що тестуються.
Деякі сполуки за даним винаходом тестували у дослідженні стійкості суцільної крові людини.
Дослідження стійкості в кератиноцитах
Інкубацію досліджуваних сполук в ДМСО, розведених живильним середовищем (живильне середовище для кератиноцитів Ерії Те, Сазсаде Віоіодіс5 номер за каталогом М-ЕРІ-500-СА, без домішок для росту або антибіотиків), РН 7,4, в 1 мкМ проводили з висіяними в чашки Петрі кератиноцитами. Процентний вміст органічного розчинника в інкубуючих розчинах становив 0,01 95. Інкубацію проводили при 37 "С, відбираючи аліквоти через 0, 1, З та 6 годин, та реакції закінчили додаванням ацетонітрилу, що містить аналітичний внутрішній стандарт (15).
Результати були виражені у вигляді часу напівжиття (172) у хвилинах, розрахованому виходячи з константи швидкості (К) (хв") деплеції сполук.
Деякі сполуки за даним винаходом тестували у дослідженні стійкості кератиноцитів.
Таблиця 4
ІСво (НМ) альфа ЕсСво (НМ) Ен (96 000111 Дексаметазон.7/ | 7 77777717Ї111111171111111Ї11111111 61 тн
Таблиця 4
ІСво (НМ) альфа ЕсСвзо (нМ) Ен (95 нн ни шип ПИ ВН ПОЛ ПО 60111111 данівідсутні/
Таблиця 4
ІСво (НМ) альфа ЕсСво (НМ) Ен (96 06611111 11111 т 068117177111117Ї7111117171711111117171117171717171717711111111111711данівідсутні/ 06977711 Ї177111171717и11111171711171717171717711111111111711данівідсутні/ 80111111 данівідсутні/
Далі представлені додаткові варіанти реалізації даного винаходу:
Варіант реалізації винаходу 1. Сполука формули (І) о в бур
Н З в; оо п
У Шк Ге) т де
В: вибраний з групи, що складається з 5- та б-членного гетероарила, (Сі-Св)алкіла, (Сз-
Св)циклоалкіла, (4-6)--ленного гетероциклоалкіла та феніла, причому вказаний 5- та б6--ленний гетероарил, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (4-6)-ч-ленний гетероциклоалкіл та феніл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-
Сдалкіла, (Сі-Сдалкокси, галогена, гідроксила та ціано;
Вг вибраний з (С1-Сз)алкіла та галоген(С1-Сз)алкіла;
Аз вибраний з феніла, 5-членного гетероарила та б-членного гетероарила, причому вказаний феніл, 5-членний гетероарил та б--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Кб;
Ва вибраний з гідрогену, галогена, (С1-С4)алкіла та галоген(Сі-Сл)алкіла;
В5 вибраний з галогена, ціано, (С1-Св)алкіла, (Сз-Св)циклоалкіла, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-
Св)алкіла, галоген(С1-Св)алкокси, гідрокси(С1-Св)алкіла, феніла, 5-членного гетероарила, 6- членного гетероарила та -5(О)гна, де Ка являє собою (С1-Сдалкіл;
Хі вибраний з СН, С(Кь) та М, де Кь являє собою галоген, (Сі-С4)алкіл або галоген(Сі-
Сдалкіл;
Хг2 вибраний з СН та М;
У вибраний з-МН- та-О-; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1;
Ї являє собою зв'язок, -О-, -МН- або-М(Все)-, де Кос являє собою (С1-Са)алкіл; або його фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант реалізації винаходу 2. Сполука відповідно до варіанту реалізації винаходу 1 загальної формули (Іа).
о Б
Ох пу Ж Її
Н Кк. х (в) ві в п
У М Г. (ів) ваше о (в) в) де Кі, В», Вз, Ве, В5, Хі, Х2, М, Її, т, п та Ї являють собою такі, як вказано у варіанті реалізації винаходу 1, або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант реалізації винаходу 3. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-2 загальної формули (ІБ) о б
Ох пу Ж й
Н їв х (в)
У М І т о (ів) о в) де Кі, В», Вз, Ве, В5, Хі, Х2, М, Її, т, п та Ї являють собою такі, як вказано у варіанті реалізації винаходу 1, або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант реалізації винаходу 4. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-3 загальної формули (Іс) о БбБ
Ох ви ко А й
Н їв х в)
У М І т о (іс) о (в) де Кі, В», Вз, Ве, В5, Хі, Х2, М, Її, т, п та Ї являють собою такі, як вказано у варіанті реалізації винаходу 1, або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант реалізації винаходу 5. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-3 загальної формули (Ід). о 65 р н Кк х (в) ві в п
Х М І. Ге) "Ко (9) о де Кі, В», Вз, Ве, В5, Хі, Х2, М, Її, т, п та Ї являють собою такі, як вказано у варіанті реалізації винаходу 1, або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант реалізації винаходу б. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-5 загальної формули (Іє).
о Б бо
Н Ез щу 5: п
У М І. т о (іє) о в) де Кі, В», Вз, Ве, В5, Хі, Х2, М, Її, т, п та Ї являють собою такі, як вказано у варіанті реалізації винаходу 1, або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант реалізації винаходу 7. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-6 загальної формули (ІЙ), о Б вин й й 5: п й У М. о пр. о о о (й) де Кі, В», Вз, Ве, В5, Хі, Хо, М, Її, т, п та Ї являють собою такі, як вказано у варіанті реалізації винаходу 1, або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант реалізації винаходу 8. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-7, де Кі вибраний з групи, що складається з 5-членного гетероарила, (С1-Св)алкіла, (Сз-Св)циклоалкіла та (4-6)-членного гетероциклоалкіла, причому вказаний 5-членний гетероарил, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл та (4-6)-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С:-Са)алкіла, (С1-
Са4)алкокси, галогена та гідроксила.
Варіант реалізації винаходу 9. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-7 де Кі являє собою 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (Сі-С4)алкіла, (Сі-С4)алкокси, галогена, гідроксила та ціано; К? являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому вказаний феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; Ва являє собою гідроген та Хо являє собою СН.
Варіант реалізації винаходу 10. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-7, де Кі являє собою (С:і-Св)алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-Са4)алкіла, (Сі-Сл)алкокси, галогена, гідроксила та ціано; К? являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому вказаний феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; Ва являє собою гідроген та
Хг являє собою СН.
Варіант реалізації винаходу 11. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-7, де Кі являє собою (4-6б)-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С:1-Са)алкіла, (Сі-Сдалкокси, галогена, гідроксила та ціано; Ко являє собою метил; Кз являє собою феніл, причому вказаний феніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5; Ва являє собою гідроген та Хо являє собою СН.
Варіант реалізації винаходу 12. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-7, де Кі: вибраний з групи, що складається з імідазоліла, тіадіазоліла, тіазоліла, оксадіазоліла, піразоліла, тетрагідрофураніла, триазоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, ізотіазоліла, метила, етила, пропіла, ізопропіла, циклопропіла та циклобутила, причому вказаний імідазоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, піразоліл, тетрагідрофураніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл та циклобутил необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з метила, метокси, гідроксила та флуора.
Варіант реалізації винаходу 13. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-8, де Ко являє собою (С1-Сз)алкіл.
Варіант реалізації винаходу 14. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-13, де Ко являє собою метил.
Варіант реалізації винаходу 15. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-14, де Нз являє собою феніл, який заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з К5.
Варіант реалізації винаходу 16. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-15, де Кз являє собою феніл, який заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогена, (Сі-Св)алкіла, (Сз-Св)уциклоалкіла та феніла.
Варіант реалізації винаходу 17. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-16, де К5 вибраний з галогена, (Сі-Св)алкіла, (Сз-Св)уциклоалкіла та феніла.
Варіант реалізації винаходу 18. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-17, де К5 вибраний з брома, метила, етила, циклопропіла та феніла.
Варіант реалізації винаходу 19. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-18, де Ка являє собою гідроген.
Варіант реалізації винаходу 20. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-19, де Хі: вибраний з СН та М.
Варіант реалізації винаходу 21. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-20, де Хі: являє собою СН.
Варіант реалізації винаходу 22. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-20, де Хі: являє собою М.
Варіант реалізації винаходу 23. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-22, де Хг являє собою СН.
Варіант реалізації винаходу 24. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-23, де Хі: являє собою М, Хо являє собою СН та У являє собою -МН-.
Варіант реалізації винаходу 25. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-23, де Хі являє собою СН, Хо являє собою СН та У являє собою -О-.
Варіант реалізації винаходу 26. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-25, де т дорівнює 0 та п дорівнює 1.
Варіант реалізації винаходу 27. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-26, де Ї являє собою зв'язок, -0О- або-МН-.
Варіант реалізації винаходу 28. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-27, де Ї являє собою зв'язок.
Варіант реалізації винаходу 29. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-28, де Хі являє собою СН, Хо являє собою СН, У являє собою -О-, т дорівнює 0, п дорівнює 1 та І. являє собою зв'язок.
Варіант реалізації винаходу 30. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-28, де Хі: являє собою СН, Хо являє собою СН, У являє собою МН, т дорівнює 0, п дорівнює 1 та І. являє собою зв'язок.
Варіант реалізації винаходу 31. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-28, де Хі являє собою М, Х?» являє собою СН, МУ являє собою МН, т дорівнює 0, п дорівнює 1 та І. являє собою зв'язок.
Варіант реалізації винаходу 32. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-31, вибрана з
М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил/|-5-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-((35)-1-
ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-(2,2-дифлуоропропаноіламіно)пропокси|-М-(35)-1-
ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етиліізотіазол-З-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етиліізотіазол-5-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил|оксазол-2-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил|тіазол-4-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил|-З-метил-ізоксазол-5-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил|оксазол-5-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-2-гідроксибутаноїіліаміно|пропокси|-М-((35)-1-
ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-2гідроксипропаноїіліаміно|пропокси|-М-|((35)-1-
ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксамід,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етиліізоксазол-5-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2НА)-2-гідроксибутаноіл|іаміно|Іпропокси|-М-((35)-1-
ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2-метоксиацетил)аміно|пропокси|-М-((35)-1-((3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2-гідрокси-2-метил-пропаноіл)аміно|пропокси|-М-((35)- 1-(38)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-18, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(З-гідроксипропаноіламіно)пропокси|-М-((35)-1-((3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-К1-гідроксициклобутанкарбоніл)аміно|Іпропокси|-М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-(1-гідроксициклопропанкарбоніл)іаміно|Іпропокси|-М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етил|оксазол-4-карбоксаміда, 5-КІВ, 0 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-тетрагідрофуран-2-карбоніліаміно|пропокси|-М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-К(2-гідроксиацетил)аміно|Іпропокси|-М-((35)-1-КЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-КІВ, /25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніліаміно|пропокси|-М- (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-|((6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окси|етиліізоксазол-3-карбоксаміда,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1,2,5-тіадіазол-3-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метилтіазол-2-карбоніл)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(тіазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метилтіазол-4-карбоніл)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(4-метилтіазол-о-карбоніл)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(4-метилтіадіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(4-метилоксазол-5-карбоніл)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2-метоксиацетил)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2-метилпіразол-3-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2-метилтіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- (610) циклопропілфеніл)-2-(З-метилтриазол-4-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1,2,4-оксадіазол-3-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1-метилімідазол-2-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(З-метилізоксазол-5-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1-метилімідазол-4-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(ізотіазол-З-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(З-метилізоксазол-4-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(тіазол-2-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(ізотіазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метилізотіазол-4-карбоніл)аміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(оксазол-2-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(оксазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(18, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-3-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(тіадіазол-4-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(5-метилізоксазол-3-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(тіазол-4-карбоніламіно)пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(1-метилпіразол-3-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-(2,2-дифлуоропропаноіламіно)пропокси|бензоата,
М-К3А)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|-5-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-К3А)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил/|-5-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-К3А)-1-К25)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидил/|-5-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-К3А)-1-К2А)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-3-піперидил|-5-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-(К35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-(35)-1-К25)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидил|-5-(1 А, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-К3А)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|піролідин-3-іл|-5-К1 А, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-етилфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-((35)-1-(ЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміда, 5-18, 0 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|-М-(35)-1-К3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміда,
М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-З-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1В, 25)-1-(4-фенілфеніл)- (610) 2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі|-4-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензаміда,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил) 4-(18, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоата,
М-(35)-1-((35)-5-оксотетрагідрофуран-З3-ілІкарбамоїл|-З-піперидил|-5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-(35)-1-((З3А)-5-оксотетрагідрофуран-З3-ілікарбамоїл|-З-піперидил|-5-КІ1А, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
І(35)-2-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилата, ((ЗА)-2-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц(5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилата, ((35)-5-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилата,
І(34)-5-оксотетрагідрофуран-З-іл| (35)-3-Ц5-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилата,
І(35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-((25)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси|бензоата,
І(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4- циклопропілфеніл)-2-І(2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|аміно|Іпропокси|бензоата,
М-(35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К15, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда или
М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-З-карбоніл|-З-піперидил|-5-К15, 25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант реалізації винаходу 33. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-32 для використання у терапії.
Варіант реалізації винаходу 34. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-32 для використання у профілактиці, лікуванні або полегшенні запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або патологічних станів.
Варіант реалізації винаходу 35. Сполуку відповідно до варіанту реалізації винаходу 34 для використання у профілактиці, лікуванні або полегшенні атопічного дерматиту, псоріазу або екземи.
Варіант реалізації винаходу 36. Фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-32 разом з фармацевтично прийнятним несучим середовищем або ексципієнтом або фармацевтично прийнятним носієм(ями).
Варіант реалізації винаходу 37. Фармацевтична композиція відповідно до варіанту реалізації винаходу 36 разом з однією або більшою кількістю інших терапевтично активною(их) сполукою (сполук).
Варіант реалізації винаходу 38. Застосування сполуки відповідно до варіантів реалізації винаходу 1-32 у виробництві лікарського засобу для профілактики, лікуванні або поліпшення запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або станів.
Варіант реалізації винаходу 39. Спосіб профілактики, лікуванні або полегшення запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або патологічних станів, що включає введення людині, яка страждає щонайменше одним із зазначених захворювань або розладів, ефективної кількості одного або більшої кількості сполук відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-32, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним носієм або одним або більшою кількістю ексципієнтів, необов'язково у поєднанні з іншими терапевтично активними сполуками.
Варіант реалізації винаходу 40. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-32 для використання при лікуванні захворювання, розладів або патологічного стану, при якому захворювання, розлад або патологічний стан сприйнятливий до модуляції глюкокортикоїдного рецептора.
Варіант реалізації винаходу 41. Сполука загальної формули (МІ)
(в) ІК р о Хо шив н ЕЗ ст (Ф) х ої он (МІ) де
В: вибраний з групи, що складається з 5- та 6- членного гетероарила, (С:-Св)алкіла, (Сз-
Св)циклоалкіла, (4-6)--ленного гетероциклоалкіла та феніла, причому вказаний 5- та б6--ленний гетероарил, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (4-6)-ч-ленний гетероциклоалкіл та феніл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-
Сдалкіла, (Сі-Сдалкокси, галогена, гідроксила та ціано;
Вг вибраний з (С1-Сз)алкіла та галоген(С1-Сз)алкіла;
Аз вибраний з феніла, 5-членного гетероарила та б-членного гетероарила, причому вказаний феніл, 5-членний гетероарил та 6б-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Кб;
Ва вибраний з гідрогену, галогена, (С1-С4)алкіла та галоген(Сі-Сл)алкіла;
В5 вибраний з галогена, ціано, (С1-Св)алкіла, (Сз-Св)циклоалкіла, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-
Св)алкіла, галоген(С1-Св)алкокси, гідрокси(С1-Св)алкіла, феніла, 5-членного гетероарила, 6- членного гетероарила та -5(О) ва, де Ка являє собою (С1-Са)алкіл;
Хі вибраний з СН, С(Кь) та М, де Кь являє собою галоген, (Сі-С4)алкіл або галоген(Сі-
Сдалкіл;
Хг2 вибраний з СН та М.
Варіант реалізації винаходу 42. Сполука відповідно до варіанту реалізації винаходу 41, вибрана з 5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбонової кислоти, 5-18, 25)-1-(4-етилфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонової кислоти,
А-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензенової кислоти, 5-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2- карбонової кислоти,
А-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензенової кислоти, 5-К15, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно| пропокси|піридин-2-карбонової зо кислоти.
Варіант реалізації винаходу 43. Сполука загальної формули (ІІ) іо) Ко ре лу Хо
Н г ча (Ф) хі
ВА п (0 Й де
В: вибраний з групи, що складається з 5- та 6- членного гетероарила, (С:-Св)алкіла, (Сз-
Св)циклоалкіла, (4-6)--ленного гетероциклоалкіла та феніла, причому вказаний 5- та б6--ленний гетероарил, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (4-6)-ч-ленний гетероциклоалкіл та феніл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-
Сдалкіла, (Сі-Сдалкокси, галогена, гідроксила та ціано;
Вг вибраний з (С1-Сз)алкіла та галоген(С1-Сз)алкіла;
Аз вибраний з феніла, 5-членного гетероарила та б-членного гетероарила, причому вказаний феніл, 5-членний гетероарил та б--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Кб;
Ва вибраний з гідрогену, галогену, (С1і-С4)алкіла та галоген(Сі-Слалкіла;
В5 вибраний з галогену, ціано, (С1-Св)алкіла, (Сз-Св)циклоалкіла, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-
Св)алкіла, галоген(С1-Св)алкокси, гідрокси(С1-Св)алкіла, феніла, 5-членного гетероарила, 6- членного гетероарила та -5(О)гна, де Ка являє собою (С1-Сдалкіл;
Хі вибраний з СН, С(Кь) та М, де Кь являє собою галоген, (Сі-С4)алкіл або галоген(Сі-
Сдалкіл;
Хг2 вибраний з СН та М;
У вибраний з-МН- та-О-; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант реалізації винаходу 44. Сполука відповідно до варіанту реалізації винаходу 43, вибрана з
М-(35)-3-піперидилі|-5-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміда,
М-КЗА)-3-піперидил/|-5-К1 А, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-етилфеніл)-2-((2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-((35)-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-((35)-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксаміда, 5-КІВ, /25)-1--4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-тетрагідрофуран-2-карбоніліаміно|пропокси|-М-
І(35)-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміда,
М-( 15, 28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-((6-((35)-3-піперидилікарбамоїл|-3- піридилі|окси|етиліізоксазол-З-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-(ЗКпіролідин-3- іл|Іпіридин-2-карбоксаміда, 5-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|-М-((35)-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксаміда,
М-(35)-3-піперидилі-4-К1 В, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензаміда, зо І(35)-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоата,
І(35)-З-піперидилі А-(1В, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-тетрагідрофуран-2- карбоніліаміно|Іпропокси|бензоат гідрохлорида, трет-бутил-(35)-3-(5-К15, 25)-1-(п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин- /2-карбоніл|аміно|піперидин-1-карбоксилата.
Варіант реалізації винаходу 45. Сполука загальної формули (Ма) о 5 шо -
Н Ез щ х Хо п
Х Мо ти (Ма) о де
В: вибраний з групи, що складається з 5- та 6- членного гетероарила, (С:-Св)алкіла, (Сз-
Св)циклоалкіла, (4-6)--ленного гетероциклоалкіла та феніла, причому вказаний 5- та б6--ленний гетероарил, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (4-6)-ч-ленний гетероциклоалкіл та феніл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-
Сдалкіла, (Сі-Сдалкокси, галогена, гідроксила та ціано;
Вг вибраний з (С1-Сз)алкіла та галоген(С1-Сз)алкіла;
Аз вибраний з феніла, 5-членного гетероарила та б-членного гетероарила, причому вказаний феніл, 5-членний гетероарил та б--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Кб;
Ва вибраний з гідрогену, галогену, (С1і-С4)алкіла та галоген(Сі-Слалкіла;
В5 вибраний з галогену, ціано, (С1-Св)алкіла, (Сз-Св)циклоалкіла, (С1-Св)алкокси, галоген(С1- Св)алкіла, галоген(Сі-Св)алкокси, гідрокси(С:і-Св)алкіла, феніла, 5-членного гетероарила, 6- членного гетероарила та -5(О)гна, де Ка являє собою (С1-Сдалкіл;
Хі вибраний з СН, С(Кь) та М, де Кь являє собою галоген, (Сі-С4)алкіл або галоген(Сі-
Сдалкіл;
Хг2 вибраний з СН та М;
У вибраний з-МН- та-О-; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1.
Варіант реалізації винаходу 46. Сполука відповідно до варіанту реалізації винаходу 45, вибрана з трет-бутил-(35)-3-Ц5-КІ1А, 25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилата, трет-бутил-(35)-3-(5-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилата, трет-бутил-(35)-3-Ц5-КІ1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилата, трет-бутил-(35)-3-Ц5-КІ1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-тетрагідрофуран-2- карбоніліаміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніл|іаміно|піперидин-1-карбоксилата, трет-бутил-(35)-3-Ц5-КІ1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-3- карбоніламіно)пропокси|піридин-2-карбоніліаміно|Іпіперидин-1-карбоксилата, трет-бутил-(35)-3-І4-К1В, 25)-1-(4-бромофеніл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилата, трет-бутил-(35)-3-І4-К1А, 25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилата, трет-бутил-(3Н)-3-Ц5-(1В, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піролідин-1-карбоксилата, трет-бутил-(35)-3-Ц4-К1В, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензоїліаміно|піперидин-1-карбоксилата трет-бутил-(35)-3-І4-К1А, 25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилата, трет-бутил-(35)-3-(5-К15, 25)-1-(п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин- 2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилата. зо

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) о Б н Кз в; бою п Х й Ге) б Ф о що З5 де В: вибраний з групи, що складається з 5- та 6б-членного гетероарилу, (С:-Св)алкілу, (Сз- Св)циклоалкілу, (4-6)-членного гетероциклоалкілу та фенілу, причому вказаний 5- та б6-ч-ленний гетероарил, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (4-6)-ч-ленний гетероциклоалкіл та феніл необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1- Сд)алкілу, (Сі-Слуалкокси, галогену, гідроксилу та ціано; Вг вибраний з (С1-Сз)алкілу та галоген(С:1-Сз)алкілу; Аз вибраний з фенілу, 5-членного гетероарилу та б-членного гетероарилу, причому вказаний феніл, 5-членний гетероарил та б--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Е5; Ва вибраний з гідрогену, галогену, (С1і-С4)алкілу та галоген(С1-Са)алкілу; В5 вибраний з галогену, ціано, (С:і-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сі-Св)алкокси, галоген(Сі- Св)алкілу, галоген(С1і-Св)алкокси, гідроксі(Сі-Св)алкілу, фенілу, 5-членного гетероарилу, 6- членного гетероарилу та -5(0)гва, де Ка являє собою (С1-Са)алкіл; Хі: вибраний з СН, С(К») та М, де Кь являє собою галоген, (С1-С4)алкіл або галоген(С1-Са)алкіл; Хг2 вибраний з СН та М; У вибраний з-МН- та-О-; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 0 або 1; Ї являє собою зв'язок, -О-, -МН- або-М(Все)-, де Кос являє собою (С1-Са)алкіл;
    або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
    2. Сполука за п. 1, де Кі вибраний з групи, що складається з 5-членного гетероарилу, (Сч1- Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу та (4-6)-членного гетероциклоалкілу, причому вказаний 5--ленний гетероарил, (Сі-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл та (4-6)-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (Сі-Слалкілу, (Сч1- Са4)алкокси, галогену та гідроксилу.
    3. Сполука за будь-яким із пп. 1-2, де К2 являє собою (С1-Сз)алкіл.
    4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де Кз являє собою феніл, який заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену, (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу та фенілу.
    5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Ка являє собою гідроген.
    6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де Х: вибраний з СН та М.
    7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де Хо являє собою СН.
    8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, вибрана з:
    15. М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|-5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, 5-К18,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропоксі|-М-((35)-1-((3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2-дифлуоропропаноїламіно)пропоксі|-М-(35)-1-КЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридилі|оксі|етиліізотіазол-З-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридилі|оксі|етиліізотіазол-5-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|оксП|етил|оксазол-2-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окс|етилігіазол-4-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окс|етил|-З-метил-ізоксазол-5-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|оксП|етил|оксазол-5-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-2-гідроксибутаноїліаміно|пропоксі|-М-((35)-1-(3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-(1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-2-гідроксипропаноїліаміно|пропоксі|-М-((35)-1-К3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окс|етиліізоксазол-5-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2А)-2-гідроксибутаноїліаміно|пропоксі|-М-((35)-1-КЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2-метоксіацетил)аміно|пропоксі|-М-((35)-1-К3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К18,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2-гідрокси-2-метилпропаноїл)аміно|пропоксі|-М-((35)-1- КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(З-гідроксипропаноїламіно)пропоксі|-М-((35)-1-(3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((1-гідроксициклобутанкарбоніл)аміно|пропоксі|-М-((35)-1- КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К18,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(1-гідроксициклопропанкарбоніл)аміно|пропоксі|-М-(35)-1- КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|оксП|етил|оксазол-4-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|аміно|пропоксі|-М-(35)-1- КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2-гідроксіацетил)аміно|пропоксі|-М-((35)-1-КЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-К18,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((28)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|Іпропоксі|-М-((35)-1- КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3- (610) карбоніл|-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридил|окс|етиліізоксазол-3-карбоксаміду,
    ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-М(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(1,2,5-тіадіазол-3-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-К5-метилтіазол-2-карбоніл)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(тіазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-
    10. 2-К(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-К5-метилтіазол-4-карбоніл)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-М(4-метилтіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-К5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-М(4-метилтіадіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-
    20. 2-К4-метилоксазол-5-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-К(2-метоксіацетил)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-К2-метилпіразол-3-карбоніл)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-К2-метилтіазол-5-карбоніл)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-ІК2В)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 0 2-(З-метилтриазол-4-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(1,2,4-оксадіазол-3-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-К(1-метилімідазол-2-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(З-метилізоксазол-5-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-К5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-карбоніл)іаміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(1-метилімідазол-4-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(ізотіазол-З-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(З-метилізоксазол-4-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(тіазол-2-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(ізотіазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 02-Кбо-метилізотіазол-4-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(оксазол-2-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(оксазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(ізоксазол-3-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(тіадіазол-4-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 60 0 2-Кбо-метилізоксазол-3-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату,
    ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(ізоксазол-5-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(тіазол-4-карбоніламіно)пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-М(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-карбоніл)аміно|Іпропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(1-метилпіразол-3-карбоніл)аміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-(2,2-дифлуоропропаноїламіно)пропокси|бензоату, М-КЗА)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі|-5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, М-(КЗА)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилІ|-5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду,
    15. Мм-(38)-1-(25)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, М-КЗА)-1-К2А)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-З-піперидилі|-5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, М-(35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі|-5-К1 В,25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоксаміду, М-(35)-1-К25)-5-оксотетрагідрофуран-2-карбоніл|-3-піперидилі|-5-К1 В,25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, М-КЗА)-1-(ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|піролідин-3-іл|-5-К1 В,25)-1-(п-толіл)-2-К2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-етилфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропоксі|-М-((35)-1-(3А)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, 5-(1А,25)-1-(4-бромофеніл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропоксі|-М-((35)-1-(ЗА)-5- оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|піридин-2-карбоксаміду, М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К1 В,25)-1-(4-фенілфеніл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилІ|-4-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензаміду, (35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-(1 Н,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бензоату, М-(35)-1-((35)-5-оксотетрагідрофуран-З3-ілІікарбамоїл|-З-піперидил|-5-К1 В,25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, М-(35)-1-((ЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-ілікарбамоїл|-З-піперидил|-5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2- (2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду, ((35)-2-оксотетрагідрофуран-3-ілІ|(35)-3-(5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилату, (ЗА)-2-оксотетрагідрофуран-3-іл|(35)-3-(5-Ц1 А,25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилату, ((35)-5-оксотетрагідрофуран-3-ілІ|(35)-3-(5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилату, |(34)-5-оксотетрагідрофуран-З3-іл)(35)-3-Ц5-Ц1А,25)-1-(п-толіл)-2-К(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилату, (35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-3-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-ІК2В)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 02-ІЇ(25)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси|бензоату, ((35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|4-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)- 2-ІК2В)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|іаміно|пропокси|бензоату, М-(35)-1-(35)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидилі|-5-К15,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду та 55: М-(35)-1-КЗА)-5-оксотетрагідрофуран-3-карбоніл|-З-піперидил|-5-К15,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2- трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбоксаміду або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
    9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 для використання у терапії.
    10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 для використання у профілактиці, лікуванні або поліпшенні (610) запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або патологічних станів.
    11. Сполука за п. 10 для використання у профілактиці, лікуванні або поліпшенні атопічного дерматиту, псоріазу або екземи.
    12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 разом з фармацевтично прийнятним несучим середовищем або ексципієнтом, або фармацевтично прийнятним(и) носієм(ями).
    13. Фармацевтична композиція за п. 12 разом з однією або з декількома іншими терапевтично активною(ими) сполукою(ами).
    14. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-8 у виробництві лікарського засобу для профілактики, лікування або поліпшення запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або патологічних станів.
    15. Спосіб профілактики, лікування або полегшення запальних, алергічних або проліферативних дерматологічних захворювань або патологічних станів, що включає введення людині, яка страждає щонайменше одним із зазначених захворювань або розладів, ефективної кількості однієї або більше сполук за пп. 1-8, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним носієм або одним, або більше ексципієнтів, необов'язково у поєднанні з іншими терапевтично активними сполуками.
    16. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 для використання у лікуванні захворювання, розладу або патологічного стану, при якому захворювання, розлад або патологічний стан сприйнятливі до модуляції глюкокортикоїдного рецептора.
    17. Сполука, вибрана з: 5-К1А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонової кислоти, 5-К18,25)-1-(4-етилфеніл)-2-((2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонової кислоти, А-К18,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензенової кислоти, 5-К1А,25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2-карбонової кислоти, А-(18,25)-1-(4-бромофеніл)-2-((2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензенової кислоти та 5-К15,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2-карбонової кислоти.
    18. Сполука, вибрана з: М-(35)-3-піперидил|-5-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2- карбоксаміду, М-КЗА)-З-піперидил|-5-К1 В,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2- карбоксаміду, 5-К18,25)-1-(4-етилфеніл)-2-((2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-(35)-3-піперидиліпі- ридин-2-карбоксаміду, 5-К18,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-((35)-3- піперидиліІпіридин-2-карбоксаміду, 5-К18,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((28)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|аміно|Іпропокси|-М-((35)- З-піперидилі|піридин-2-карбоксаміду, М-К15,28)-2-(4-циклопропілфеніл)-1-метил-2-(6-((35)-3-піперидилікарбамоїл|-З-піридиліоксі) етиліізоксазол-З-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(п-толіл)-2-((2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|-М-((ЗК)піролідин-З3-іл|піридин- 2-карбоксаміду, 5-К1А,25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|-М-((35)-3-піпери- диліІпіридин-2-карбоксаміду, М-(35)-3-піперидил|-4-К1 А,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|бенза- мід((35)-3-піперидил|4-(1 А, 25)-1-(п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензоату, І(35)-З-піперидил)4-(1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((25)-тетрагідрофуран-2-карбонілі|амі- но|Іпропокси|бензоатгідрохлориду та трет-бутил-(35)-3-(5-К1 5,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2- карбонілІіаміно|Іпіперидин-1-карбоксилату.
    19. Сполука, вибрана з: трет-бутил-(35)-3-(5-К1 В,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2- карбоніл|іаміно|Іпіперидин-1-карбоксилату, трет-бутил-(35)-3-(5-К1 В8,25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піри- дин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилату, трет-бутил-(35)-3-(5-К1 В,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|про- покси|піридин-2-карбоніліаміно|Іпіперидин-1-карбоксилату, бО / трет-бутил-(35)-3-Ц(5-(1А,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((28)-тетрагідрофуран-2-карбоніл|амі-
    но|пропокси|піридин-2-карбоніл|іаміно|Іпіперидин-1-карбоксилату, трет-бутил-(35)-3-(5-К1 В8,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-(ізоксазол-З3-карбоніламіно)пропокси|пі- ридин-2-карбоніліаміно|піперидин-1-карбоксилату, трет-бутил-(35)-3-І4-К18,25)-1-(4-бромофеніл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилату, трет-бутил-(35)-3-І4-К1Н8,25)-1-(4-циклопропілфеніл)-2-((2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси бензоїл|оксипіперидин-1-карбоксилату, трет-бутил-(3Н)-3-(5-(1 В,25)-1-(п-толіл)-2-К(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|Іпропокси|піридин-2- карбоніліаміно|піролідин-1-карбоксилату, трет-бутил-(35)-3-Ц(4-К1А8,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|бензоїлі|амі- но|піперидин-1-карбоксилату і трет-бутил-(35)-3-І4-К18,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифрлуороацетил)аміно|пропокси|бензоїл|ок- сипіперидин-1-карбоксилату, та трет-бутил-(35)-3-(5-К1 5,25)-1-(п-толіл)-2-(2,2,2-трифлуороацетил)аміно|пропокси|піридин-2- карбоніл|іаміно|Іпіперидин-1-карбоксилату. х З і Ї У. Ще етх сх т Уфі холу пух мнннлн У че я З ве З ТК о Ї у о. : й Е З
    В з. і м: ее: | х | г. Е Е Я р: : чи ще х «АЩЕ Енн ке ТЗемера ума
    Фіг. ук вн ЗК В нн РАДИ ПАУТЩКЯ кеей чи ще МІ Не ЕЕ ї ТІЛІ ОО Е: і Хі ОБ ВІКА А ВЕ: Е Й ни п вх їх З днини ноткою роторних тд зо ха за положення СО: См иВ
    Фіг.
UAA201804006A 2015-09-15 2016-09-13 Нестероїдні модулятори глюкокортикоїдних рецепторів для місцевої доставки ліків UA120980C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15185283 2015-09-15
PCT/EP2016/071580 WO2017046096A1 (en) 2015-09-15 2016-09-13 Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120980C2 true UA120980C2 (uk) 2020-03-10

Family

ID=54145684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201804006A UA120980C2 (uk) 2015-09-15 2016-09-13 Нестероїдні модулятори глюкокортикоїдних рецепторів для місцевої доставки ліків

Country Status (25)

Country Link
US (1) US10494363B2 (uk)
EP (1) EP3350175B1 (uk)
JP (1) JP6749399B2 (uk)
KR (1) KR20180050408A (uk)
CN (1) CN108368094B (uk)
AU (1) AU2016323254B2 (uk)
CY (1) CY1122592T1 (uk)
DK (1) DK3350175T3 (uk)
ES (1) ES2770303T3 (uk)
HR (1) HRP20200130T1 (uk)
HU (1) HUE048410T2 (uk)
IL (1) IL257549B (uk)
LT (1) LT3350175T (uk)
MX (1) MX374168B (uk)
MY (1) MY192275A (uk)
PL (1) PL3350175T3 (uk)
PT (1) PT3350175T (uk)
RS (1) RS60007B1 (uk)
RU (1) RU2731618C2 (uk)
SA (1) SA518391118B1 (uk)
SI (1) SI3350175T1 (uk)
TW (1) TWI733696B (uk)
UA (1) UA120980C2 (uk)
WO (1) WO2017046096A1 (uk)
ZA (1) ZA201801306B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7516394B2 (ja) 2019-01-22 2024-07-16 アクリベス ビオメディカル ゲーエムベーハー 皮膚創傷治癒不全を治療するための選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター
CN116535324A (zh) * 2023-07-07 2023-08-04 广东嘉博制药有限公司 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
TWI370129B (en) * 2005-02-14 2012-08-11 Msd Oss Bv Non steroidal glucocorticoid receptor modulators
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
UZ4378C (en) * 2007-02-02 2011-07-29 Pfizer Prod Inc Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
UY31832A (es) 2008-05-20 2010-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de indazol sustituidos con fenilo y benzodioxinilo
CN103596431B (zh) * 2011-03-18 2016-06-22 科赛普特治疗公司 嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
SI3350175T1 (sl) 2020-04-30
AU2016323254B2 (en) 2020-08-20
MY192275A (en) 2022-08-16
HUE048410T2 (hu) 2020-07-28
HRP20200130T1 (hr) 2020-05-15
ES2770303T3 (es) 2020-07-01
EP3350175A1 (en) 2018-07-25
US20180258080A1 (en) 2018-09-13
RU2018113438A3 (uk) 2020-01-24
JP2018528270A (ja) 2018-09-27
KR20180050408A (ko) 2018-05-14
RU2018113438A (ru) 2019-10-16
MX2018003250A (es) 2018-08-21
MX374168B (es) 2025-03-05
SA518391118B1 (ar) 2021-07-14
CN108368094A (zh) 2018-08-03
JP6749399B2 (ja) 2020-09-02
LT3350175T (lt) 2020-02-25
HK1258975A1 (zh) 2019-11-22
CA2996819A1 (en) 2017-03-23
AU2016323254A1 (en) 2018-03-08
DK3350175T3 (da) 2020-02-03
EP3350175B1 (en) 2019-11-06
IL257549A (en) 2018-04-30
PT3350175T (pt) 2020-02-19
TW201720814A (zh) 2017-06-16
US10494363B2 (en) 2019-12-03
TWI733696B (zh) 2021-07-21
CY1122592T1 (el) 2021-01-27
CN108368094B (zh) 2021-07-02
ZA201801306B (en) 2019-07-31
RS60007B1 (sr) 2020-04-30
WO2017046096A1 (en) 2017-03-23
IL257549B (en) 2021-01-31
PL3350175T3 (pl) 2020-07-27
RU2731618C2 (ru) 2020-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7446316B2 (ja) 置換ピロリジンアミドｉｉｉ
DK2651902T3 (en) TRICYCLIC PYRAZOLYL AND PYRIMIDINYL ENONES AS ANTIOXIDANT INFLAMMATION MODULATORS
TW202317520A (zh) 經取代之吡唑醯胺
US20090118332A1 (en) Therapeutic Agents - 551
CA2849168A1 (en) Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
CA3005766A1 (en) Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
WO2008059214A1 (en) Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors
CA2850166A1 (en) Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
SK282338B6 (sk) N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty, spôsob prípravy, medziprodukty a použitie týchto derivátov ako antagonistov endotelínu
JP2004503547A (ja) セリンプロテアーゼインヒビター
US20220281855A1 (en) Alpha-d-galactopyranoside derivatives
KR20180098549A (ko) 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
KR101344989B1 (ko) Ｐｐａｒ 작용제 활성을 갖는 유도체
CN117946111A (zh) 一种芳基杂环类Kv1.3抑制剂及其制备方法和用途
WO2018108230A1 (en) Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP3484880B1 (en) Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
RU2731618C2 (ru) Нестероидные модуляторы глюкокортиодидных рецепторов для местной доставки лекарств
WO2008018639A2 (en) Glycine transporter inhibitor
JP2020511410A (ja) 置換ピラゾロアゼピン−４−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用
EP3419970B1 (en) Novel pyrrolidine derivatives
JP2025520909A (ja) 二官能性化合物、該二官能性化合物を含む医薬組成物、およびこれらを使用したアンドロゲン受容体関連疾患の治療方法
CN117015548A (zh) 合成的熊果酸衍生物和其使用方法
CA2996819C (en) Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery
BR112018004956B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
HK1258975B (en) Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery