UA121658C2 - Сполуки 5-хлордифторметоксифенілпіразолопіримідину як інгібітори янус-кінази - Google Patents

Abstract

В даному документі описані сполуки формули (00А) і способи застосування інгібіторів Янус-кіназ.

Description

Перехресне посилання на споріднені заявки

Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 62/002547, поданої 23 травня 2014; попередньої заявки на патент США Мо 62/101234, поданої 8 січня 2015 року; попередньої заявки на патент США Мо 62/130098, поданої 9 березня 2015 року; і міжнародної заявки РСТ/СМ2015/077176, поданої 22 квітня 2015 року, кожну з яких включено в даний документ за допомогою посилання у всій її повноті.

Область винаходу

Область винаходу відноситься до сполук формули (О0А) та її підформул, які є інгібіторами

Янус-кінази, такої як УАКІ, а також до композицій, що містить ці сполуки, і до способів застосування, включаючи, але не обмежуючись цим, діагностику або лікування пацієнтів, які страждають від стану, що реагує на інгібування кінази ЗАК.

Рівень техніки

Цитокінові шляхи опосередковують широкий спектр біологічних функцій, включаючи багато аспектів запалення та імунітету. Янус-кінази (9АК), в тому числі ХАКІ, ЧАК2, УАКЗ і ТУК2, є цитоплазматичними протеїнкіназами, які асоціюють з рецепторами цитокінів типу | ї типу І ї регулюють передачу цитокінових сигналів. Взаємодія цитокіну з родинними рецепторами викликає активацію рецептора, асоційованого з АК, і це призводить до ЗАК-опосередкованого фосфорилювання тирозину білків, перетворюють сигнал і активують транскрипцію (ЗТАТ), Її, в кінцевому рахунку, до транскрипційної активації специфічних наборів генів (Зспіпаегеїа!., 2007,

У.Віої. Спет. 282: 20059-63). "АК1Т, УАК2 ії ТУК2 демонструють широкі патерни експресії генів, в той час як експресія ЧАКЗ обмежується лейкоцитами. Цитокінові рецептори, як правило, функціонують як гетеродимери, і в результаті більше ніж один тип ОАК-кіназ, як правило, асоційований з рецепторними комплексами цитокінів. У багатьох випадках конкретні ОАК, асоційовані з різними рецепторними комплексами цитокінів, були визначені за допомогою генетичних досліджень і підтверджені іншими експериментальними даними. Ілюстративні терапевтичні переваги інгібування ферментів ЗАК описані, наприклад, в міжнародній заявці УМО 2013/014567.

УАКІТ спочатку була ідентифікована при скринінгу нових кіназ (УМІК5 АЕ, 1989, Ргос.Маї).

Асад. Осі. ОБА 86: 1603-1607). Генетичні і біохімічні дослідження показали, що АКІ1

Зо функціонально і фізично асоційована з рецепторними комплексами інтерферону типу (наприклад, ІЕМ альфа), інтерферону типу ІЇ (наприклад, ІЕМ гамма) і цитокінів І/-2 ї 1-/-6 (КіззеЇІемавіа!., 2002 Сепе 285: 1-24; І емуєїа!., 2005, Маї.Аеу. Мої. Сеї! Віої. 3: 651-662; О'Зпєа єї аІ,, 2002 СеїІ, 109 (виррі): 5121-5131). Миші, нокаутні за ЗАКІ, гинуть перинатально через дефекти в передачі сигналів через рецептор ГЕ (Кіззеїема еї аї., 2002 Сепе 285: 1-24; О'ЗНєа єї а!., 2002 СеїІ, 109 (виррі.): 5121-5131). Характеризація тканин, одержаних від мишей, нокаутних за У9АКІ, продемонструвала вирішальну роль цієї кінази в шляхах 1-10, І -2/1-4 ї 1-6.

Гуманізоване моноклональне антитіло, яке орієнтоване на шлях 1-6 (Тосій2итаб), було схвалено Європейською комісією для лікування ревматоїдного артриту від помірного до тяжкого ступеня (5сПеіпескКегеїа!., 2009 Маї.Кеу. Огид Оівсом. 8: 273-274).

Сра-Т-клітини відіграють важливу роль у патогенезі астми за допомогою продукції цитокінів

ТН2 в легенях, в тому числі ІІ -4, 1 -9 і 1-13 (СоНнпеїа!., 2004, Аппи.Реу. Іттипої. 22: 789-815). ІІ - 4 і 1-13 індукують збільшену продукцію слизу, залучення еозинофілів в легені, а також збільшену продукцію ІДЕ (Казаїапеїа!., 2008, Віоспет.РНаптасої. 76(2):147-155). ІІ -9 призводить до активації огрядних клітин, що підсилює симптоми астми (Кеагіеуеїа!., 2011, Ат. 9. Кезр. Стії.

СагемМеа., 183(7):865-875). Ланцюг І/-4Ка активує ЧАКІ і зв'язується з І/-4 або з 1І/-13, об'єднуючись із загальним гамма-ланцюгом або з ланцюгом 1 -13Ра1, відповідно (Регпізейїаї|., 2002 У.Сііп. Іпмезі. 109(10):1279-1283). Загальний гамма-ланцюг може також об'єднуватися з І! - 9Ка для зв'язування І -9, і І -9Ка також активує ЗХАК1 (ЮОетоцшіїпеїа!., 1996, Мої.СеїПІВіо!. 16(9): 4710-4716). У той час як загальний гама-ланцюг активує УАКЗ, було показано, що ЗАКІ1 домінує над УАКЗ, та інгібування УАКІ1 достатньо, щоб інактивувати передачу сигналу через загальний гамма-ланцюг незважаючи на активність УАКЗ (Наапеїа!., 2011, Спет. Віої. 18(3):314-323).

Інгібування передачі сигналу 1-4, І/-13 ії 1-9 шляхом блокування шляху передачі сигналу

УАК/5ТАТ може полегшити симптоми астми в доклінічних моделях запалення легенів (Маїпемеїга!., 2001., 9У.Ехр. Меа. 193 (9): 1087- 41096; Кидіасгеї. а!., 2008, Єик. У. Рпаптасої. 582 (1-3): 154-161).

Біохімічні та генетичні дослідження показали зв'язок між УХАК2 та родинами одноланцюгових рецепторів цитокінів (наприклад, ЕРО), І/-3 та інтерферону гамма (КіззеїІемаєта!., 2002 Сепе 285: 1-24; І емуєїа!., 2005, Маї.Реу. Мої. Сеї! Віої. 3: 651-662; О'ЗНеа еї а!., 2002 Сеї, 109 (5иррі.): 5121-5131). Відповідно до цього миші, нокаутні за ЗАК2, вмирають від анемії (СО Зпеаєгаї!., 2002

СеїІ, 109 (виррі.): 5121-5131). Мутації в УАК2, що активують кіназу (наприклад, УАК2 Мб617Р), асоційовані з мієлопроліферативними порушеннями у людей.

ЧУАКЗ асоціює виключно з загальним цитокіновим рецепторним гамма-ланцюгом, який присутній в рецепторних комплексах цитокінів 1-2, 1-4, 11 -7, 1-9, 1-15 ії 1-21. "УАКЗ має вирішальне значення для розвитку і проліферації лімфоїдних клітин, і мутації в УАКЗ призводять до важкого комбінованого імунодефіциту (5СІВ) (О'зЗпеавга!., 2002, СеїІ, 109 (з,иррі.): 5121-5131). На підставі їх ролі в регуляції лімфоцитів УАКЗ ї Ч"АКЗ-опосередковані шляхи були мішенню при імунодепресивних показаннях (наприклад, при відторгненні трансплантата і ревматоїдному артриті) (0 Зпеаєвєга!., 2002 Сеїї, 109 (зиррі.): 5121-5131).

ТУК2 асоціює з рецепторними комплексами цитокінів інтерферону типу І (наприклад, ІЕМ альфа), 1-6, 11-10, 11-12 ї І -23 (КівзеІємаєїа!., 2002, Сепе 285:1-24; ММанога, УМ.Т.5.0'Зпеа, 9.У., 2006, Іттипйну 25:695-697). Відповідно до цього первинні клітини, одержані від ТУК2-дефіцитної людини, дефектні в передачі сигналу від інтерферону типу І, 1-6, 1-10, 11-12 ї І-23. Повністю людське моноклональне антитіло, яке орієнтоване на загальну субодиницю р40 цитокінів ІІ--12 і

І/-23 (Устекінумаб) було недавно схвалено Європейською комісією для лікування бляшкоподібного псоріазу від помірного до тяжкого ступеня (Кгтиедегеїа!., 2007, М.Епаї. у). Мед. 356:580-92; еїспеїа!., 2009, Маї. Нем. ОгиаОібвсом. 8:355-356). Крім того, антитіло, яке орієнтоване на шляху 1І-12 і 1-23, пройшло клінічні випробування для лікування хвороби Крона (Маппопеїза!., 2004, М.Епоа). У. Меа. 351: 2069-79).

У даній області існує потреба в додаткових або альтернативних підходах до лікування станів, опосередкованих ЗАК-кіназами, таких як ті, що описані вище.

Суть винаходу

В даному документі представлені 5-хлор-2-дифторметоксифенілпіразолопіримідинові сполуки, які інгібують одну або більше ніж одну з ЗАК-кіназ.

Відповідно, один з аспектів даного винаходу включає сполуку формули (00А): н оо у щ о

МН СІ л г х

С, о

Х-ї

Е та її стереоізомери і солі, де: КО являє собою Н або СНз; В?! являє собою Н або МН»е; Во являє собою Н або МН»; а кільце О являє собою (і) або (ії): ік

Р сх хе лк 0) ; в, ; го. (буде ха 14 чиє фо хе ,

Зо де: кожний з Го ії 2 незалежно дорівнює 0 або 1; Х? і ХВ незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С:-Св алкілу, Со-Са алкенілу, -МВ2аВ, С2-Со алкінілу, 3-6-ч-ленного циклоалкілу, 6-10-членного арилу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероциклоалкенілу і 5- 10-членного гетероарилу; де будь-який з ХУ і ХВ незалежно являє собою С1-Св алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-Св алкініл, 3-б--ленний циклоалкіл, 6-10-ч-ленний арил, 3-11-членний гетероциклоалкіл, 5-6-членний гетероциклоалкеніл і 5-10-членний гетероарил, кожний з ХА і ХВ незалежно може бути заміщений У", де У" вибраний з наступних: (а) Сі-Сє алкіл, можливо, заміщений Т", де 7" вибраний з групи, що складається з ОН, галогену, СМ, іміно, 3-6--ленного циклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкенілу, 5-10-членного гетероарилу, -О0-(С1-С6є алкілу), С(О)ОН, оксетан-3-

ілметилу, -С(0)0-(С:1-Св алкілу), -5-(С1-Св алкілу), -502-(С1-Св алкілу), -МАаВе, -М(--) Ваг, де Ве являє собою метил, -С(О)МВеРе, -(2-оксоіндолін-1-іл), -ОС(О)-3-6-членний циклоалкіл і феніл, де кожний алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил і феніл в Т', можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, -С(0)0О-(С1-Св алкіл), Сі-Сє алкіл, галоген,

СМ, оксо, -(С1-Сє алкіл)/уСОМагве, -МВ2ВУ, феніл або -О-(С1-Св алкіл), можливо, заміщений ОН; (р) 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, -(С1-Свє алкілен)-3-11-членний гетероциклоалкіл, -С(0)-3- 11-членний гетероциклоалкіл, -(С1-С6є алкілен)С(0)-3-11-членний гетероциклоалкіл або -0ОС(0О)- 4-6б--ленний гетероциклоалкіл; де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, С1-Св алкіл, -(С1-Свє алкілен)-СЕз, оксо, -С(0)-(С1-Св алкіл), 10. -С(0)0-(С:1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Сє алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МАаРе, -МАагре, -(С1-Свє алкілен)-феніл або -С(0)-4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МАНе; (с) М(-ХАА)з, де кожний АА незалежно являє собою С1-Свє алкіл, можливо, заміщений фенілом; (а) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений ОН, галогеном, МАР? або СМ; (є) СМ, галоген або оксо; (0 -С(0)-(С1-Св алкіл), -С(О)ОН, -С(0)0-(С:1-Сеє алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МАаВь або -С(0)-4-6-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -(С1-Св алкілом) або -МВ2Р», або -б(0)0-(С:1-Сеє алкіл), можливо, заміщений ОН, МЕ2Рг, або 3-11-членний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл, можливо, заміщений С1-Сє алкілом; (4) ОН, -О-феніл або -О-(С1-Св алкіл), де алкіл, можливо, заміщений ОН або -МВ2Ве; (п) феніл, можливо, заміщений ОН, галогеном, С1-Свє алкілом, СЕз або СМ; (і) 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген,

С:-Свє алкіл, СЕз, СМ, або 3-11-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений С:1-Свє алкілом, або 3-11-членним гетероциклоалкілом; (Ї) ізоїіндолін-2-іл, можливо, заміщений галогеном; (к) -МАеРе і () -0-Снеф(О0)-3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл; де 2 і РЕ? незалежно вибрані з наступних: (а) Н,

Зо (5) С1і-Свє алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -ССО)ОН, -

С(О)О-(С1-Свє алкіл), -С(0)0-(3-11-членний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, -МНааве:, -С(О)МНАа:В», оксо, -О-(С1-Св алкіл), 5-6-ч-ленний гетероарил, можливо, заміщений С1-Сє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл або 3- 11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Сє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0О-(С1-Свє алкіл), -5-(С1-Св) алкіл або -О-феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) ««С1-Св алкіл)-3-6-ч-ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ або Сі-Свє алкіл, можливо, заміщений ОН або СМ; (п) Со-Св алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-СК(О)(С1-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -(О0)-феніл, де кожний з 22 і БР: незалежно вибраний з наступних: (а) Н, (5) С1-Св алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -С(О)ОН, -6(00-(С1-Св алкіл), -С(0)0О-(3-11-членний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, - оксо, -0-(С1-Св алкіл), 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений Сі-Свє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл або 3-11-членний 60 гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо;

(с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св)- алкіл або -О-феніл; (є) -(С1-Св алкілен)-4-6--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або Сі-Св алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) ««С1-Св алкіл)-3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ або Сі-Свє алкіл, можливо, заміщений ОН або СМ; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-СК(О)(С1-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -(О0)-феніл, при наступних умовах: коли кожний з КО, ВОО, ії В?! являє собою Н, а кільце О являє собою пі й а)

ХА " й , де Ї дорівнює 0, то ХА не є метилом, 2-метилпропан-2-олом або тетрагідропіранілом; і, в деяких втіленнях, коли кільце О являє собою (ї), а ! дорівнює 0, то ХА не може бути -МВ2НВЕ.

Також інший аспект даного винаходу включає сполуку формули (00А), також визначену як сполуку формули (ОА):

Н

М. оо -- М до! о

МН СІ ил с х ек о

Х-ї

Р (ОА) та її стереоізомери і солі, де: КО являє собою Н або СНз; В?! являє собою Н або МН»е; Во являє собою Н або МН»; і кільце О являє собою (ії) або (ії): іх -6еИх о ту - щу хі

ХА 1 () ї / 5.

У е

Зо (ї) ХВ де: її 2 кожний незалежно дорівнює 0 або 1; ХА і Хе незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С:-Св алкілу, Со-Са алкенілу, -МВ2аВ, С2-Со алкінілу, 3-6-ч-ленного циклоалкілу, 6-10-членного арилу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероциклоалкенілу і 5- 10-членного гетероарилу; де якщо будь-який з Х" і ХВ незалежно являє собою С1-Св алкіл, С2-С5 алкініл, 3-6--ленний циклоалкіл, 6-10-членний арил, 3-11-членний гетероциклоалкіл, 5-6-

членний гетероциклоалкеніл і 5-10-ч-ленний гетероарил, кожний з ХА ї ХВ можливо, незалежно заміщений У", де У! вибраний з наступних: (а) С1-Сє алкіл, можливо, заміщений Т", де Т" вибраний з групи, що складається з ОН, галогену, СМ, іміно, 3-6--ленного циклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкенілу, 5-10-членного гетероарилу, -О0-(С1-С6є алкілу), С(О)ОН, оксетан-3- ілметилу, -С(0)0-(С1-Св алкілу), -5-(С1-Сє алкілу), -5О2-(С1-Свє алкілу), -МВ2В2е, -М(-В2веВе, де г являє собою метил, -С(О)МВ2РЕ, -(2-оксоіндолін-1-іл), -ОС(О)-3-6-ч-ленний циклоалкіл і феніл, де кожний алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил і феніл в Т', можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, -С(0)0О-(С1-Св алкіл), Сі-Сє алкіл, галоген,

СМ, оксо, -МВаРе, феніл або -О-(С1-Св алкіл), можливо, заміщений ОН; (р) 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, -(С1-Свє алкілен)-3-11-членний гетероциклоалкіл, -2(0)-3- 11-членний гетероциклоалкіл, -(С1-С6є алкілен)С(0)-3-11-членний гетероциклоалкіл або -0ОС(0О)- 4-6б--ленний гетероциклоалкіл; де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, С1-Св алкіл, -(С1-Свє алкілен)-СЕз, оксо, -С(0)-(С1-Св алкіл), 15. -Ф(000-(С1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Свє алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МВеНе, -МА2РЕ, -(С1-Сє алкілен)-феніл або -С(0)-4-6-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МА2Ре; (с) М(-ХАА)з, де кожний АА незалежно являє собою Сі1-Свє алкіл, можливо, заміщений фенілом; (а) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген або

СМ; (є) СМ, галоген або оксо; (9 -С(0)-(С1-Св алкіл), -С(О)ОН, -С(0)0-(С1-Сеє алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -(О)МНаВь або -С(0)-4-6-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МА2Ре, або -С(0)0О-(С1-Св алкіл), можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, МЕ2В? або 3-11-членний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл, можливо, заміщений С1-Свє алкілом; (4) ОН, -О-феніл або -О-(С1-Св алкіл), де алкіл, можливо, заміщений ОН або -МВ2Ве; (п) феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, Сі-Св алкіл, СЕз або

СМ; (і) 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген,

Сі-Свалкіл, СЕз або СМ; (Ї) ізоїіндолін-2-іл, можливо, заміщений галогеном; і (к) -МАеРе, (І) де ВГ і Е? незалежно вибрані з наступних: (а) Н, (5) С1-Св алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -С(О)ОН, -6(00-(С1-Св алкіл), -С(0)0О-(3-11-членний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, -МНааве:, -С(О)МНАа:В», оксо, -О-(С1-Св алкіл), 5-6-ч-ленний гетероарил, можливо, заміщений С1-Сє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл або 3- 11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (с) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -О-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св) алкіл або -О-феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ 5О0 або Сі-Св алкіл, можливо, заміщений ОН; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-СК(О)(С1-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -(О0)-феніл, де кожний з 2: і Ве: незалежно вибраний з наступних: бо (а) Н,

(5) С1і-Свє алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -ССО)ОН, -

С(О)О-(С1-Св алкіл), -С(0)0О-(3-11--ленний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св6 алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, - оксо, -0-(С1-Св алкіл), 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений Сі-Свє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл або 3-11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св)- алкіл або -О-феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) ««С1-Св алкіл)-3-6-ч-ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ або Сі-Свє алкіл, можливо, заміщений ОН або СМ; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-СК(О)(С1-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -(О0)-феніл, при наступних умовах: коли кожний з КО, Нос ї КР! являє собою Н, а кільце О являє собою т а)

М-м 2

ХА " . , де Г дорівнює 0, то ХА не є метилом, 2-метилпропан-2-олом або тетрагідропіранілом; і, в деяких втіленнях, коли кільце О являє собою (ї), і Ї! дорівнює 0, то ХА не може бути -МАРУ.

Інший аспект даного винаходу включає сполуку формули (00А), також визначену як сполуку

Зо формули (А):

Н

00

М. Кк -ї- М во! о

МН СІ ц тт

І

27; о

Х-Е

Е (А) та її стереоізомери і солі, де: КО являє собою Н або СНз; В?! являє собою Н або МН»е; Во являє собою Н або МН»; і кільце О являє собою (ії) або (ії): т о й-8-

М-м 2

ХА

() е м

У ен е (ї) хе де: кожний з 1 і 2 незалежно дорівнює 0 або 1; Х" і Хе незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С1-Св алкілу, -МВ2НЄ, С2-Со алкінілу, 3-6-членного циклоалкілу, 6-10-членного арилу, 3-11-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-6-членного гетероциклоалкенілу і 5-10-ч-ленного гетероарилу; де якщо будь-який з Х" і ХВ незалежно являє собою С1-Св алкіл, Сго-Св алкініл, 3-6- членний циклоалкіл, 6-10-членний арил, 3-11-членний гетероциклоалкіл, 5-6-членний гетероциклоалкеніл і 5-10-членний гетероарил, кожний з ХА» і ХВ, можливо, незалежно заміщений У", де У! вибраний з наступних: (а) Сі-Сє алкіл, можливо, заміщений Т", де 7" вибраний з групи, що складається з ОН, галогену, СМ, іміно, 3-6--ленного циклоалкілу, -0-(С1-Св алкілу), -С(0)0-(С1-Св алкілу), -502-(С1-

Св алкілу), -МАВ2аВе, -М(--)ВавеНВе, де В: являє собою метил, -С(О)МВРЕ, -(2-оксоіндолін-1-іл), -0С6(0)-3-6--ленний циклоалкіл і феніл, де кожний алкіл, циклоалкіл і феніл в Т", можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, С1-Свє алкіл, галоген, СМ, оксо, -МВаРе, феніл або -О- (С1-Сє алкіл), можливо, заміщений ОН; (р) 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, -(С1-Свє алкілен)-3-11-членний гетероциклоалкіл, -С(0)-3- 11-членний гетероциклоалкіл, -(С1-С6є алкілен)С(0)-3-11-членний гетероциклоалкіл або -0ОС(0О)- 4-6б--ленний гетероциклоалкіл; де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, С1-Св алкіл, -(С1-Свє алкілен)-СЕз, оксо, -С(0)-(С1-Св алкіл), -6(0)0-(С1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Св алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МНАаве, -МАегРе, -(С1-

Св алкілен)-феніл або -С(0)-4-6-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МНаВе; (с) М(-ХАА)з, де кожний АА незалежно являє собою С1-Свє алкіл, можливо, заміщений фенілом; (а) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген або

СМ; (є) СМ, галоген або оксо; (9 -С(0)-(С1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл), можливо, заміщений наступними замісниками:

ОН, -ФК(О)ОН, -СФ(0)0-(С1-Свє алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МАВаВ? або -С(0)-4-6- членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МВ2РЕ, (94) ОН, -О-феніл або -О-(С:1-Св алкіл), де алкіл, можливо, заміщений ОН або -МВаре;

Зо (п) феніл, можливо, заміщений ОН, галогеном, С1-Свє алкілом, СЕз або СМ; (І) 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений ОН, галогеном, С1-Свє алкілом, СЕз або СМ; (Ї) ізоїіндолін-2-іл, можливо, заміщений галогеном; і (к) -МАеРе, де 2 і Р? незалежно вибрані з наступних: (а) Н, (5) С1-Свє алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, нафтиленіл, -МАагве:, -С(О)МНа:В:, оксо, -0О-(С1-Сє алкіл), феніл, 5-б--ленний гетероарил, можливо, заміщений С1і-Свє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл; (с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0О-(С1-С6є алкіл) або -0- феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном або С1-Св алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ або Сі-Св алкіл, можливо, заміщений ОН; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-С(О0)(С:-Св алкіл), (т) -(О)О(С1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-членний циклоалкіл), і

(о) -(О0)-феніл, де Ва: і Кг: кожний незалежно вибраний з наступних: (а) Н, (5) С1-Св алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -С(О)ОН, -6(0)0-(С:1-Св алкіл), -С(0)0-(3-11--ленний гетероциклоалкіл), -С(0)О-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св6 алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, - оксо, -0-(С1-Св алкіл), 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений Сі-Свє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл або 3-11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0-(С1-Св алкіл), -5-(С01-

Св)алкіл або -О-феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) -«С1-Св алкіл)3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ або Сі-Свє алкіл, можливо, заміщений ОН або СМ; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-С(О0)(С:-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -(О0)-феніл, при наступних умовах: коли кожний з КО, Вос ії КО! являє собою Н, а кільце О являє собою м

М-км 2

ХА " . , де Ї дорівнює 0, то ХА не є метилом, 2-метилпропан-2-олом або

Зо тетрагідропіранілом; і, в деяких втіленнях, коли кільце С являє собою (ї), і Ї" дорівнює 0, то ХА не може бути -МАРУ.

Також в даному винаході запропоновані фармацевтичні композиції, що містять 5-хлор-2- дифторметоксифенілпіразолопіримідин, описаний в даному документі, такий як сполука формули (00А), і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або ексципієнт.

Даний винахід також передбачає в деяких втіленнях застосування 5-хлор-2- дифторметоксифенілпіразолопіримідинової сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука формули (00А), в терапії, наприклад, в лікуванні запального захворювання. Також запропоновані застосування 5-хлор-2-дифторметоксифенілпіразолопіримідинової сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука формули (00А), для виготовлення лікарського засобу для лікування запального захворювання. Також запропонований спосіб профілактики, лікування або зменшення у пацієнта тяжкості захворювання або стану, що реагує на інгібування активності Янус-кінази, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 5- хлор-2-дифторметоксифенілпіразолопіримідинової сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука формули (00А).

Опис графічних матеріалів

Попередні аспекти і багато з супутніх переваг легше буде оцінити, коли вони стануть більш зрозумілими завдяки наступному докладному опису, який слід розглядати спільно з наданими графічними матеріалами, де:

На фіг. представлений парний порівняльний аналіз визначених сполук згідно з даним винаходом, що містять або групу ОМе (ії), або групу ОСНЕ:» (ії) у зазначеній позиції.

Детальний опис винаходу

Визначення

Термін "галоген"' або "гало" відноситься до КЕ, СІ, Вг або І. Додатково, такі терміни як "галогеналкіл" включають моногалогеналкіл і полігалогеналкіл.

Термін "алкіл" відноситься до насиченого одновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, в якому алкільний радикал, можливо, може бути заміщеним. В одному прикладі алкільний радикал містить від одного до вісімнадцяти атомів вуглецю (С:1-Сів). В других прикладах алкільний радикал являє собою Со-Св, Со-С5, Со-Сз, С1-Сі2,

С1-Сто, С1-Св, С1-Св, С1-С5, С1-С4, С1-Сз. Алкіл Со відноситься до зв'язку. Приклади алкільних груп включають метил(Ме, -СНвз), етил (Еї, -СН»СНв), 1-пропіл (п-Рг, н-пропіл, -СНаСНеСНа), 2-пропіл (і-Рг, ізопропіл, -СН(СНвз)г), 1-бутил-(п-Ви, н-бутил, -«СНаСН».СНеСнН»), 2-метил-1-пропіл (і-Ви, ізобутил, -СНСН(СНЗз)г), 2-бутил-(5-Ви, втор-бутил, -«СН(СНз)СНеСНавз), 2-метил-2-пропіл (І-Ви, трет-бутил, -С(СНЗз)з), 1-пентил (п-пентил, -«СНаСНаСН.СНеСН»), 2-пентил (сСнН(СНз)СнН.сНесн»), З-пентил (-СН(СНеСНЗ)2), 2-метил-2-бутил-(--С(СНз)2СНеСН»Зз), З-метил-2- бутил---СН(СНз)СН(СН5З)»2), З-метил-1-бутил---СНаСНеСН(СНЗ)»г), 2-метил-1-бутил-(-

СнНеСНн(СНз)СНсн з), 1-гексил (-СНЄЕСНаСНг.СНСНеСН:»), 2-гексил (-СН(СНі)СНнНаСНСНСН 5),

З-гексил (-СН(ІСНаСНз)(СНаСНеснН»)), 2-метил-2-пентил (-С(СНз)»СНаСНесСнН:»), З-метил-2-пентил (СнН(СнНзСн(СНз)СнНеснН»), 4-метил-2-пентил (-СН(СНз)СНеСН(СНЗ)г), З-метил-З-пентил (-Ф(СНз)СНесНЗ)»2), 2-метил-3-пентил (снН(СнНгсНз)СН(СН5з)»), 2,3-диметил-2-бутил-(-

С(СНз)»сСН(СНЗз)г), 3,3-диметил-2-бутил---СН(СНз)С(СНЗ) з, 1-гептил і 1-октил. У деяких втіленнях замісники для "можливо заміщених алкілів" включають від одного до чотирьох з наступних замісників: Р, СІ, Вг, І, ОН, ЗН, СМ, МНг, МНОН», М(СНз)», МО», Мз,б(О0)СНз, СООН, СОН», метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфоніламіно, метансульфоніламіно, ЗО, 50», феніл, піперидиніл, піперизиніл і піримідиніл, де їх алкільні, фенільні і гетероциклічні частини, можливо, можуть бути заміщені, наприклад, 1-4 замісниками, вибраними з цього ж списку.

Термін "алкеніл" відноситься до одновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить щонайменше один сайт ненасиченості, тобто вуглець- вуглецевий подвійний зв'язок, де алкенільний радикал можливо, може бути заміщеним і включає радикали, що мають "цис-" і "трано-" орієнтацію або, як альтернативи, "Е-" ії "2-" орієнтацію. В одному прикладі алкенільний радикал містить від двох до вісімнадцяти атомів вуглецю (С2-Сзв). В інших прикладах алкенільний радикал являє собою С2-С12, С2-С1о, С2-Св,

С2-Св або С2-Сз. Приклади включають, але не обмежуються ними, етеніл або вініл (-СН-СНг), проп-1-еніл (-ЄН-СНСН»), проп-2-еніл (-СНаСН-СН»), 2-метилпроп-1-еніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, бута-1,3-дієніл, 2-метилбута-1,3-дієн, геко-1-еніл, геко-2-еніл, геко-3-еніл, гекс-4-еніл і гекса-1,3-дієніл. У деяких втіленнях замісники для "можливо заміщених алкенілів" включають від 1 до 4 наступних замісників: РЕ, СІ, Вг, І, ОН, ЗН, СМ, МНг, МНОН», М(СНз)», МО», Мз,С(О)СНв,

СООН, СОоСН», метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфоніламіно, метансульфоніламіно, ЗО, 5О», феніл, піперидиніл, піперизиніл і піримідиніл, де їх алкільні, фенільні і гетероцикличні частини, можливо, можуть бути заміщені, наприклад, 1-4 замісниками, вибраними з цього ж списку.

Термін "алкініл" відноситься до одновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить щонайменше один сайт ненасиченості, тобто вуглець- вуглецевий потрійний зв'язок, де алкінільний радикал, можливо, може бути заміщеним. В одному прикладі алкінільний радикал містить від двох до вісімнадцяти атомів вуглецю (С2-Счв).

В других прикладах алкінільний радикал являє собою С2-Сі12, С2-Ст1о, Со-Св, Со-Св або Со-Сз.

Приклади включають, але не обмежуються ними, етиніл (-С-СН), проп-1-ініл (-С-ССНвз), проп-2- ініл (пропаргіл, -«СНС-СН), бут-1-ініл, бут-2-ініл і бут-З-ініл. У деяких втіленнях замісники для "можливо заміщених алкінілів" включають від 1 до 4 наступних замісників: Е, СІ, Вг, І, ОН, 5Н,

СМ, МНег, МНОН»з, М(СНз)», МО», Мз,б(0)СНз, СООН, СО2сСН», метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфоніламіно, метансульфоніламіно, ЗО, 5О», феніл, піперидиніл, піперизиніл і піримідиніл, де їх алкільні, фенільні і гетероциклічні частини, можливо, можуть бути заміщені, наприклад, 1-4 замісниками, вибраними з цього ж списку.

Термін "алкілен" відноситься до насиченої вуглеводневої групі з лінійним або розгалуженим

БО ланцюгом, що містить два моновалентних радикальних центри, одержаних шляхом видалення двох атомів водню з одного і того ж або двох різних атомів вуглецю батьківського алкану. В одному прикладі двовалентна алкіленова група містить від двох до вісімнадцяти атомів вуглецю (С1-Сів). В других прикладах двовалентна алкіленова група являє собою Со-Св, Со-С5, Со-Сз, С1-

Сі2, б1-Ст1о, С1і-Св, С1-Св, С1-Св5, Сбі-б4 або Сі-Сз. Група Со-алкілен відноситься до зв'язку.

Приклади алкіленових груп включають метилен (-СНе-), 1,1-етил. (-СН(СНЗз)-), (1,2-етил (-

СНеСНе-), 1,1-пропіл (-СН(СНеСНз-), 2,2-пропіл (-С(СНз)2-), 1,2-пропіл (-СН(СНз)СНе-), 1,3-пропіл (-СНаСнНеСНе-), 1,1-диметилен-1,2-іл (-С(СНз)25СНе-), 1,4-бутил---СНСНоСНеСНег-) і т. п.

Термін "гетероалкіл" відноситься до одновалентного вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить вказане число атомів вуглецю або, якщо це не зазначено, 60 до 18 атомів вуглецю, і від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з групи, что складається з о,

М, Бі і 5, де атоми азоту і сірки, можливо, можуть бути окислені, а з гетероатомом азоту, можливо, може бути кватернізований. У деяких втіленнях гетероатом вибраний з О, М і 5, де атоми азоту і сірки, можливо, можуть бути окислені, а з гетероатомом азоту, можливо, може бути кватернізований. Гетероатом(и) може бути поміщений в будь-яку внутрішню позицію гетероалкільної групи, в тому числі і в позицію, в якій алкільна група приєднана до іншої частини молекули (наприклад, -0-СНо-СНз). Приклади включають -СН»-СНа-0О-СНз, -«СН»-СНа-МН-СНз, -бно-Сно-М(СНз)-СНз, -СН»-5-СН2-СНз, -550)-СНз, -СН»-СНг-5(0)2-СНз, -5і(СНвз)з ії -СН»АСНАМ-

ОСН». До двох гетероатомів можуть бути послідовними, наприклад, -СН»-МН-ОСНз ї -СНо-О-

З((СНЗз)з. Гетероалкільні групи, можливо, можуть бути заміщені. У деяких втіленнях замісники для "можливо заміщених гетероалкілів" включають від 1 до 4 наступних замісників: Е, СІ, Вг, Ї,

ОН, 5Н, СМ, МН, МН!НОН»з, М(СНз)г, МО», Мз,б(О)СНз, СООН, СО2сСнН», метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфоніламіно, метансульфоніламіно, 50, 5О», феніл, піперидиніл, піперизиніл і піримідиніл, де їх алкільні, фенільні і гетероциклічні частини, можливо, можуть бути заміщені, наприклад, 1-4 замісниками, вибраними з цього ж списку. "Аміно" означає первинний (тобто -МН»), вторинний (тобто -МЕКН), третинний (тобто -МЕК) і четвертинний (тобто -М(-УКК) аміни, які, можливо, є заміщеними, де всі К є однаковими або різними і вибрані серед наступних замісників: алкіл, циклоалкіл, арил і гетероцикліл, де алкіл-, циклоалкіл-, арил- і гетероцикліл-групи є такими, як визначено в даному документі. Конкретними вторинними і третинними амінами є алкіламін, діалкіламін, ариламін, діариламін, аралкіламін і діаралкіламін, де алкільні і арильні частини, можливо, можуть бути заміщені. Конкретними вторинними і третинними амінами є метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, феніламін, бензиламін, диметиламін, діетиламін, дипропіламін і дізопропіламін. У деяких втіленнях кожна з

В-груп четвертинного аміну незалежно может бути заміщеною алкільною групою. "Арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, яка поєднана або не злита з однією або більш ніж однією групою, яка має визначене число атомів вуглецю або, якщо число не визначено, до 14 атомів вуглецю. Один із прикладів включає арильні групи, що мають 6-14 атомів вуглецю. Інший приклад включає арильні групи, що мають 6-10 атомів вуглецю.

Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, нафтаценіл, 1,2,3,4- тетрагідронафталеніл, 1Н-інденіл, 2,3-дигідро-1ІН-інденіл і т. п. (див., наприклад, Гапд5

Напаросок ої Спетізігу (Овап, 4. А., ей.) 13" ед. Таблиця 7-2 (19851). Конкретний арил являє собою феніл. Заміщений феніл або заміщений арил означає фенільну групу або арильну групу, заміщену одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, наприклад, 1-2, 1-3 або 1-4 замісниками, такими як вибрані з груп, зазначених у даному документі (див. визначення "можливо, заміщений"), таких як Е, СІ, Вг, І, ОН, 5Н, СМ, МН, МНОН»з, М(СНз)г, МО», Мз,С(О)СН»з,

СООН, СОоСН», метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфоніламіно, метансульфоніламіно, ЗО, 5О», феніл, піперидиніл, піперизиніл і піримідиніл, де їх алкільні, фенільні і гетероциклічні частини, можливо, можуть бути заміщені, наприклад, 1-4 замісниками, вибраними з цього ж списку.

Приклади термінів "заміщений феніл" включають моно- або ди(галоген)феніл-групу, таку як 2- хлорфеніл, 2-бромфеніл, 4-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3- хлорфеніл, 3-бромфеніл, 4-бромфеніл, 3,4-дибромфеніл, З3-хлор-4-фторфеніл, 2-фторфеніл, 2,А-дифторфеніл і т. п.; моно- і ди(гідрокси)феніл-групу, таку як 4-гідроксифеніл, 3- гідроксифеніл, 2,4-дигідроксифеніл, їх захищені гідрокси-похідні і т. п.; нітрофеніл-групу, таку як 3- або 4-нітрофеніл; ціанофеніл-групу, наприклад, 4-ціанофеніл; моно- і ди(алкілуфеніл-групу, таку як 4-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-метилфеніл, 4-(ізопропіл)феніл, 4-етилфеніл, 3-(н- пропіл)феніл і т. п.; моно- або ди(алкокси)феніл-групу, наприклад, 3,4-диметоксифеніл, 3- метокси-4-бензиолоксифеніл, З-етоксифеніл, 4-(ізопропокси)феніл, 4-(трет-бутокси)феніл, 3- етокси-4-метоксифеніл і т. п.; 3- або 4-трифторметилфеніл; моно- і дикарбоксифеніл або (захищену карбокси)феніл-групу, таку як 4-карбоксифеніл, моно- і ди(гідроксиметил)феніл або (захищений "гідроксиметил)феніл, такий як 3-(захищений гідроксиметил)феніл або 3,4- ди(гідроксиметил)феніл; моно- і ди(амінометил)феніл або (захищений амінометил)феніл, такий як 2-(амінометил)уфеніл або 2,4-(захищений амінометилуфеніл; або моно- і ди(М- (метилсульфоніламіно))феніл, такий як 3-(М-метилсульфоніламіно))феніл. Також термін "заміщений феніл" представляє двозаміщені феніл-групи, де замісники розрізняються, наприклад, З-метил-4-гідроксифеніл, З-хлор-4-гідроксифеніл, 2-метокси-4-бромфеніл, 4-етил-2- гідроксифеніл, З3-гідрокси-4-нітрофеніл, 2-гідрокси-4-хлорфеніл, 2-хлор-5-дифторметокси і т. п., а також тризаміщені феніл-групи, де замісники розрізняються, наприклад З-метокси-4- бензилокси-6-метилсульфоніламіно, З-метокси-4-бензилокси-6-фенілсульфоніламіно, і бо тетразаміщені феніл-групи, де замісники розрізняються, такі як З-метокси-4-бензилокси-5-

метил-6-феніл сульфоніламіно. У деяких втіленнях замісник арилу, такого як феніл, містить амід. Наприклад, замісник арилу (наприклад, фенілу) може являти собою -(СНг)оаСОМе", де кожний з К' і К" незалежно відноситься до груп, що включає, наприклад, водень; незаміщений

Сі-Св алкіл; Сі-Св алкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С.і-Свє алкілом, незаміщеним С:-Свє алкокси, оксо або МЕ"В"; незаміщений С.1-Сє гетероалкіл; С1-Св гетероалкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МАВ"; незаміщений Св-С:о арил; Се-С:іо арил, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним

С1-Свє алкілом, незаміщеним Сі-Сє алкокси або МЕ"К"; незаміщений 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М і 5, або 4- 11-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М і 5); ії 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0,

М ї 5, або 4-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М і 5), заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МАК"; або С ї К" можуть об'єднуватися з атомом азоту, формуючи 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членне кільце, де атом кільця, можливо, заміщений М, О або 5, і де кільце, можливо, заміщено галогеном, ОН, СМ, незаміщеним Сі1-Сє алкілом, незаміщеним С.:-Свє алкокси, оксо або МАК". "Циклоалкіл" відноситься до неароматичної, насиченої або частково ненасиченої, вуглеводневої кільцевої групи, де циклоалкільна група, можливо, може бути заміщена незалежно одним або більше ніж одним замісником, описаним в даному документі. В одному прикладі циклоалкільна група містить від З до 12 атомів вуглецю (Сз-С12). В інших прикладах циклоалкіл являє собою Сз-Св, Сз-Сіо або С5-С1о. В інших прикладах циклоалкільна група, в вигляді моноциклу, являє собою Сз-Св, Сз-Сє або С5-Св. В іншому прикладі циклоалкільна група, у вигляді біциклу, являє собою С7-Сі12. В іншому прикладі циклоалкільна група, у вигляді спіро- системи, являє собою С5-С12. Приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1і-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, пердейтеріоциклогексил, 1-циклогексо-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3- еніл, циклогексадіеніл, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил і циклододецил. Ілюстративні розташування біциклічних циклоалкілів, що мають від 7 до 12 кільцевих атомів, включають, але не обмежуються ними, І4,4|-, І4,51-, (5,51-, (5,6|- або Іб,61|-

Зо кільцеві системи. Ілюстративні місточкові біцикличні циклоалкіли включають, але не обмежуються ними, біцикло|2,2,1|гептан, біцикло(|2,2,2|октан і біциклоЇ3,2,2|нонан. Приклади спіроциклоалкілів включают спіро(2,2|пентан, спіро(2,3)гексан, спіро|2,4|гептан, спіро(2,5|октан і спіро|4,5|декан. У деяких втіленнях замісники для "можливо заміщених циклоалкілів" включають від 1 до 4 наступних замісників: Е, СІ, Вг, І, ОН, ЗН, СМ, МНг, МНОН», М(СНз)г, МО», Мз, С(О)СН 5,

СООН, СОоСН», метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфоніламіно, метансульфоніламіно, ЗО, 5О», феніл, піперидиніл, піперизиніл і піримідиніл, де алкіл, арил та їх гетероциклічні частини, можливо, можуть бути заміщені, наприклад, 1-4 замісниками, вибраними з цього ж списку. В деяких втіленнях замісник циклоалкілу містить амід. Наприклад, замісник циклоалкілу може бути -(СНг)о АСОМ", де кожний з К' ії К" незалежно відноситься до груп, включаючи, наприклад, водень; незаміщений С.1-Сє алкіл; Сі-Св алкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:-Сє алкілом, незаміщеним Сі-Сє алкокси, оксо або МЕ"В"; незаміщений С1-Свє гетероалкіл; Сі-Св гетероалкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С.1-Сє алкілом, незаміщеним С.і-Св алкокси, оксо або МЕ'В"; незаміщений Сев-Сто арил; Св-Сіо арил, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С.1-Сє алкілом, незаміщеним С:і-Св алкокси або МАЕ"; незаміщений 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М ї 5, або 4-11--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М ії 5); і 3-11--ленний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, або 4-11-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5), заміщений галогеном, ОН,

СМ, незаміщеним С.1-Сє алкілом, незаміщеним С:-Св алкокси, оксо або МКК"; або К' і ЕЕ" можуть об'єднуватися з атомом азоту, формуючи 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, де кільцевий атом, можливо, заміщений М, О або 5, і де кільце, можливо, заміщено галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:-Свє алкілом, незаміщеним С1-Св алкокси, оксо або МЕ'В". "Гуанідин" або "гуанідиніл" означає групу -МН-С(МН)-МНЕ, в якій КЕ являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероцикліл, де алкіл-, циклоалкіл-, арил- і гетероцикліл-групи є такими, як визначено в даному документі. Конкретний гуанідин являє собою групу -МН-С(МН)-

МН».

Терміни "гетероциклічна група", "гетероциклічний", "гетероцикл", "гетероцикліл" або 60 "гетероцикл" використовуються як взаємозамінні і відносяться до будь-якої з моно-, бі-,

трициклічних або спіро, насичених або ненасичених, ароматичних (гетероарил) або неароматичних (наприклад, гетероциклоалкіл), кільцевих систем, що мають від З до 20 кільцевих атомів, де кільцеві атоми являють собою вуглець, і щонайменше один атом в кільці або кільцевій системі являє собою гетероатом, вибраний з азоту, сірки або кисню. Якщо який- небудь кільцевий атом циклічної системи являє собою гетероатом, то система являє собою гетероцикл незалежно від точки приєднання циклічної системи до іншої частини молекули. В одному прикладі гетероцикліл включає 3-11 кільцевих атома ("члена") і включає моноцикли, біцикло, трицикли і спірокільцеві системи, де кільцеві атоми являють собою вуглець, де щонайменше один атом в кільці або кільцевій системі являє собою гетероатом, вибраний з азоту, сірки або кисню. В одному прикладі гетероцикліл включає від 1 до 4 гетероатомів. В одному прикладі гетероцикліл включає від 1 до З гетероатомів. В іншому прикладі гетероцикліл включає 3-7-ч-ленні моноцикли, що мають 1-2, 1-3 або 1-4 гетероатоми, вибрані з азоту, сірки або кисню. В іншому прикладі гетероцикліл включає 4-6-ч-ленні моноцикли, що мають 1-2, 1-3 або 1-4 гетероатома, вибраних з азоту, сірки або кисню. В іншому прикладі гетероцикліл включає 3-членні моноцикли. В іншому прикладі гетероцикліл включає 4-членні моноцикли. В іншому прикладі гетероцикліл включає 5-б--ленні моноцикли, наприклад, 5-6-члений гетероарил. В іншому прикладі гетероцикліл включає 3-11-членні гетероциклоалкіли, такі як 4- 11-членні гетероциклоалкіли. У деяких втіленнях гетероциклоалкіл включає щонайменше один азот. В одному прикладі гетероцикліл-група включає від О до З подвійних зв'язків. Будь-який гетероатом азоту або сірки, можливо, може бути окислений (наприклад, МО, 50, 505), і будь- який гетероатом азоту можливо, може бути кватернізований (наприклад, (МКАС, (МВА"ОНУ).

Прикладами гетероциклів є оксираніл, азиридиніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, 1,2- дитієтаніл, 1,3-дитієтаніл, піролідиніл, дигідро-1Н-піроліл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, дигідротієніл, тетрагідротієніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-тіоморфолініл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, гексагідротіопіраніл, гексагідропіримідиніл, оксазинаніл, тіазинаніл, тіоксаніл, гомопіперазиніл, гомопіперидиніл, азепаніл, оксепаніл, тіепаніл, оксазепініл, охазепаніл, діазепаніл, 1,4-діазепаніл, діазепініл, тіазепініл, тіазепаніл, тетрагідротіопіраніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, 1,1-діоксоізотіазолідиноніл, оксазолідиноніл, імідазолідиноніл, 4,5,6,7-тетрагідро(2Нііндазоліл, тетрагідробензоїмідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензо|д|імідазоліл, 1,6-дигідроімідазоліІ4,5-4|піролоЇ2,3-б|Іпіридиніл, тіазиніл, оксазиніл, тіадіазиніл, оксадіазиніл, дитіазиніл, діоксазиніл, оксатіазиніл, тіатриазиніл, оксатриазиніл, дитіадіазиніл, імідазолініл, дигідропіримідил, тетрагідропіримідил, 1-піролініл, 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, тіапіраніл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, піразолідиніл, дитіаніл, дитіоланіл, піримідинонил, піримідиндіоніл, піримідин-2,4-діоніл, піперазиноніл, піперазиндіоніл, піразолідинілімідазолініл, З-азабіцикло!ї3,1, ,ОІгексаніл, 3,6-діазабіцикло!3,1,1|гептаніл, 6- азабіцикло!ї3,1,1|гептаніл, З-азабіциклої3,1,1)гептаніл, З-азабіциклої|4,1,Ф|гептаніл, азабіциклої|2,2,2|гексаніл, 2-азабіцикло!|3,2,1|октаніл, 8-азабіцикло!/3,2, Цоктаніл, 2- азабіциклої|2,2,2|октаніл, 8-азабіциклої2,2 2|октаніл, 7-оксабіциклої|2,2,1|гептан, азаспіроЇЗ3,5|нонаніл, азаспіро|2,5|октаніл, азаспіро|4,5|деканіл, 1-азаспіро|4,5|декан-2-оніл, азаспіро|5,5)ундеканіл, тетрагідроіндоліл, октагідроіндоліл, тетрагідроізоіндоліл, тетрагідроіїндазоліл, 1,1-діоксогексагідротіопіраніл. Прикладами 5-членних гетероциклів, що містять атом сірки або кисню і від одного до трьох атомів азоту, є тіазоліл, включаючи тіазол-2- іл її тіазол-2-іл-М-оксид, тіадіазоліл, включаючи 1,3,4-тіадіазол-б-іл і 1,2,4-тіадіазол-5-іл, оксазоліл, наприклад оксазол-2-іл, і оксадіазоліл, такий як 1,3,4-оксадіазол-б-іл і 1,2,4- оксадіазол-5-іл. Приклади 5-членних кільцевих гетероциклів, що містять від 2 до 4 атомів азоту, включають імідазоліл, такий як імідазол-2-іл; триазоліл, такий як 1,3,4-триазол-5-іл; 1,2,3- триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-б5-іл, і тетразоліл, такий як 1Н-тетразол-5-іл. Прикладами бензо- злитих 5-членних гетероциклів є бензоксазол-2-іл, бензтіазол-2-іл і бензімідазол-2-іл. Приклади б-членних гетероциклів містять від одного до трьох атомів азоту і, можливо, атом сірки або кисню, наприклад піридил, такий як пірид-2-іл, пірид-З-іл і пірид-4-іл; піримідил, такий як піримід- 2-іл і піримід-4-іл; триазиніл, такий як 1,3,4-триазин-2-іл і 1,3,5-триазин-4-іл; піридазиніл, зокрема, піридазин-3-іл і піразиніл. Піридин-М-оксиди і піридазин-М-оксиди і піридил-, піримід-2- іл-, піримід-4-іл-, піридазиніл- і 1,3,4-триазин-2-іл-групи є іншими прикладами гетероциклічних груп. Гетероцикли, можливо, можуть бути заміщені. Наприклад, замісники для "можливо заміщених гетероциклів" включають від 1 до 4 наступних замісників: Е, СІ, Вг, І, ОН, 5Н, СМ,

МН», МНОН», М(СНз)г, МО», Мз,б(О)СНз, СООН, СОснН», метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфоніламіно, метансульфоніламіно, ЗО, ЗО», феніл, піперидиніл, піперизиніл і піримідиніл, 60 де алкіл, арил та їх гетероциклічні частини, можливо, можуть бути заміщені, наприклад, 1-4 замісниками, вибраними з цього ж списку. В деяких втіленнях замісник гетероциклічної групи, такий як гетероарил або гетероциклоалкіл, містить амід. Наприклад, гетероциклічний (наприклад, гетероарил або гетероциклоалкіл) замісник може являти собою -(СНг)о-аСОМВ'В", де кожний з К і К" незалежно відноситься до групи, включаючи, наприклад, водень; незаміщений С:і-Св алкіл; Сі-Сє алкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С1-Свє алкілом, незаміщеним С:-Сє алкокси, оксо або МЕ'В"; незаміщений С.і-Свє гетероалкіл; С1-Св гетероалкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С1-Св алкокси, оксо або МА'К"; незаміщений Св-С:о арил; Сеє-С:іо арил, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:-Сє алкілом, незаміщеним С:1-Сє алкокси або МЕ"'К"; незаміщений 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0,

М і 5, або 4-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних зо, М і 5); і 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з ОО, М ї 5, або 4-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5), заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С.:-Сє алкілом, незаміщеним

С1-Св алкокси, оксо або МЕ'К"; або К' і Е" можуть об'єднуватися з атомом азоту, формуючи 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, де атом кільця, можливо, заміщений М, О або 5, |і де кільце, можливо, заміщено галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Св алкілом, незаміщеним С1-Св алкокси, оксо або МЕ'В". "Гетероарил" відноситься до будь-якої моно-, бі- або трициклічної кільцевої системи, де щонайменше одне кільце являє собою 5- або б--ленне ароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних серед азоту, кисню і сірки, і в ілюстративному втіленні де щонайменше один з гетероатомів являє собою азот. Див., наприклад, І апд'є НапаросокК ої Спетівхігу (Юеап,

У.А., ед.) 13Іп ей. таблиця 7-2 (1985). В дане визначення включені будь-які біциклічні групи, де будь-яке із зазначених вище гетероарільних кілець злито з арильним кільцем, де арильне кільце або гетероарильне кільце приєднано до іншої частини молекули. В одному втіленні гетероарил включає 5-6-членні моноциклічні ароматичні групи, де один і більше ніж один з кільцевих атомів являє собою азот, сірку або кисень. Приклади гетероарильних груп включають тієніл, фурил, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізохазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, тіатриазоліл, оксатриазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, тетразиніл, тетразоло|1,5-б|піридазиніл, імідазолі1,2-а|піримідиніл. і пуриніл, а також бензо-злиті похідні, наприклад бензоксазоліл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, бензоімідазоліл та індоліл. Гетероарильні групи, можливо, можуть бути заміщені. У деяких втіленнях замісники для "можливо заміщених гетероарилів" включають від 1 до 4 наступних замісників: Р, СІ, Вг, І, ОН, 5Н, СМ, МНг, МНОН», М(СНвз)»г, МО»,

Мз, С(0)СНзі, СООН, СОсСнН», метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, метокси, етокси, пропокси, трифторметил, дифторметил, сульфоніламіно, метансульфоніламіно, 50, 50», феніл, піперидиніл, піперизиніл і піримідиніл, де їх алкільні, фенільні і гетероцикличні частини, можливо, можуть бути заміщені, наприклад, 1-4 замісниками, вибраними з цього ж списку. В деяких втіленнях замісник гетероарилу містить амід. Наприклад, гетероарильний замісник може бути -(СНг)-2СОМЕА'ЖК", де кожний з Ко ії КК" незалежно відноситься до групи, включаючи, наприклад, водень; незаміщений С:і-Св алкіл; Сі-Св алкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МАК"; незаміщений С.і-Сє гетероалкіл; Сі-Сє гетероалкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним Сі-Сє алкілом, незаміщеним Сі-Сє алкокси, оксо або МЕ'К"; незаміщений Св-Сто арил; Се-Сіо арил, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С1-Свє алкілом, незаміщеним Сч-

Св алкокси, або МЕ'К"; незаміщений 3-11--ленний гетероцикліл (наприклад, 5-6-членний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, або 4-11-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з ОО, М і 5); ї 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0,

М ї 5, або 4-11-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М і 5), заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МАК"; або С ії К" можуть об'єднуватися з атомом азоту, формуючи 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членне кільце, де атом кільця, можливо, заміщений М, О або 5, і де кільце, можливо, заміщено галогеном, ОН, СМ, незаміщеним Сі1-Сє алкілом, незаміщеним С.:-Свє алкокси, оксо або МАК".

У конкретному втіленні гетероцікліл-група приєднана на атомі вуглецю гетероцикліл-групи.

Як приклад, зв'язані з вуглецем гетероцикліл-групи включають розташування зв'язків в позиції 2,

З, 4, 5 або 6 піридинового кільця, позиції 3, 4, 5 або 6 піридазинового кільця, позиції 2, 4, 5 або 6 піримідинового кільця, позиції 2, 3, 5 або 6 піразинового кільця, позиції 2, 3, 4 або 5 фуранового, тетрагідрофуранового, тіофуранового, тіофенового, пірольного або тетрагідропірольного кільця, 60 позиції 2, 4 або 5 оксазольного, імідазольного або тіазольного кільця, позиції 3, 4 або 5 ізоксазольного, піразольного або ізотіазольного кільця, позиції 2 або З азиридинового кільця, позиції 2, З або 4 азетидинового кільця, позиції 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хінолінового кільця або позиції 1, 3, 4, 5,6, 7 або 8 ізохінолінового кільця.

У деяких втіленнях гетероцікліл-група є М-приєднаною. Як приклад, зв'язані з азотом гетероциклільні або гетероарильні групи включають перебудови зв'язків в позиції 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, З-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3- імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, З-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, в позиції 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, в позиції 4 морфоліну і в позиції 9 карбазолу або р-карболіну.

Термін "алкокси" відноситься до моновалентного радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, представленого формулою -ОК, в якій К являє собою алкіл, як він визначений в даному документі. Алкокси-групи включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, моно-, ди- і трифторметокси і циклопропокси.

Термін "ацил" означає замісник, який містить карбоніл, представлений формулою -С(0)-Е, в якій К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил або гетероцикліл, де алкіл, циклоалкіл, арил і гетероцикліл є такими, як визначено в даному документі. Ацильні групи включають алканоїл (наприклад, ацетил), ароїл (наприклад, бензоїл) і гетероароїл (наприклад, піридиноїл). "Можливо, заміщений" означає, якщо інше не зазначено, що група може бути незаміщеною або може бути заміщена одним і більш ніж одним (наприклад, 0, 1, 2, 3, 4 або 5 або більше, або в будь-якому діапазоні, що одержується в даному документі) із замісників, перелічених для цієї групи, де зазначені замісники можуть бути однаковими або різними. В одному втіленні можливо заміщена група має 1 замісник. В іншому втіленні можливо заміщена група має 2 замісники. В іншому втіленні можливо заміщена група має З замісники. В іншому втіленні можливо заміщена група має 4 замісники. В іншому втіленні можливо заміщена група має 5 замісників.

Можливі замісники для алкільних радикалів, поодинці або як частини інших замісників (наприклад, алкокси), а також алкіленіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероциклоалкіл і циклоалкіл, також поодинці або як частини інших замісників, можуть бути безліччю груп, таких як описані в даному документі, а також можуть бути вибрані з групи, що включає галоген; оксо; СМ;

МО; Ма; -ОК; перфтор-Сі-С. алкокси; незаміщений Сз-С7 циклоалкіл; Сз-С7 циклоалкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МАЕ"; незаміщений Св-С:о арил (наприклад, феніл); Св-Сліо арил, заміщений галогеном, ОН,

СМ, незаміщеним Сі-Свє алкілом, незаміщеним Сі-Св алкокси або МЕ'К"; незаміщений 3-11- членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з ОО, М ї 5, або 4-11--ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М ї 5); 3-11--ленний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, або 4-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М їі 5), заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С1-Свє алкілом, незаміщеним С1і-Свє алкокси, оксо або МЕЛЕ"; -МА'В"; -58; -БІВ'В"В" -ОС(О)В -С(О)В"; -бО28; -СОМА'В" -ОС(О)МА'В"; -МА"С(О)В8 -МА"С(О)МА'В" -МА"С(О)28"; -5(0)28; 4000 -5(О)2МА'В" -МА'З(О)28" -МА"5(О)2МАК"; амідиніл; гуанідиніл; -(СНг)1-4-ОВ"; «(СНег)1-4-МА' В"; -(СнНег)і-4-5А; «(СНег)1-А-ЗІВ'Я"В -«(СНг)і-4-ОС(О)В; «(СНег)1-4-С(О)А; «(СНг)1-СО; і -«СНг)-4СОМАК", або їх комбінацій, в кількості, що знаходиться в діапазоні від 0 до (2іт'1), де т є загальним числом атомів вуглецю в такому радикалі. Кожний з К, К" ії К" незалежно відноситься до груп, що включає, наприклад, водень; незаміщений С1-Свє алкіл; Сі-Св алкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МАК"; незаміщений С.і-Сє гетероалкіл; Сі-Сє гетероалкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним Сі-Сє алкілом, незаміщеним Сі-Сє алкокси, оксо або МЕ'К"; незаміщений Сев-Ст1о арил; Св-С:іо арил, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С1-Сє алкілом, незаміщеним

Сі-Св алкокси або МЕ'К"; незаміщений 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, або 4-11-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з ОО, М і 5); ї 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0,

М ї 5, або 4-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М і 5), заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МЕ"К". Коли К' і ЕК" приєднані до одного і того ж атома азоту, вони могут об'єднуватися з атомом азоту, формуючи 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, де атом кільця, можливо, заміщений

М, О або 5, і де кільце, можливо, заміщено галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С1-Свє алкілом, незаміщеним Сі-Свє алкокси, оксо або МЕ'К". Наприклад, мається на увазі що -МКЕ'Е" включає 1- піролідиніл і 4-морфолініл.

Аналогічно варіюють можливі замісники для арильних і гетероарільних груп. У деяких втіленнях замісники для арильних і гетероарільних груп вибрані з групи, що включає галоген;

СМ; МО; Ма; -ОВС; перфтор-С1-С4 алкокси; незаміщений Сз-С7 циклоалкіл; Сз-С7 циклоалкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МАЕ"; незаміщений Св-С:о арил (наприклад, феніл); Св-Сліо арил, заміщений галогеном, ОН,

СМ, незаміщеним Сі-Свє алкілом, незаміщеним Сі-Св алкокси або МЕ'К"; незаміщений 3-11- членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з ОО, М ї 5, або 4-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М ї 5); 3-11--ленний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, або 4-11-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М і 5), заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С1-Свє алкілом, незаміщеним С1і-Свє алкокси, оксо або МЕЛЕ"; -МА'В"; -58; -БІВ'В"В" -ОС(О)В -С(О)В"; -бО287 -СОМАяВ" -ОС(О)МАяВ" -МА"С()ВУ 0 -МА"С(О)МАЯ"; -МА"С(О)2АУ -5(0)28'; -Б(О)2МА'В"; -МА'5(О)28"; -МА"5(О)2МА ВК"; амідиніл; гуанідиніл; -(СНг)1-4-ОВ"; -«(СНг)-А-МА'В"; 15. -(СНг) 4-58"; «(СНег)і-4-5ІВ'В"А «(СНг)ї4-ОС(О)В «СНг)-а-С(О)В"; ««(СНг)14-СОК і -«СНг)-4СОМАК", або їх комбінацій, в кількості, що знаходиться в діапазоні від 0 до (21т"-1), де т є загальним числом атомів вуглецю в такому радикалі. Кожний з К, К" ії К" незалежно відноситься до групи, що включає, наприклад, водень; незаміщений С1-Свє алкіл; Сі-Св алкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо 20 або МАК"; незаміщений С.і-Сє гетероалкіл; Сі-Сє гетероалкіл, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним Сі-Сє алкілом, незаміщеним Сі-Сє алкокси, оксо або МЕ'К"; незаміщений Сев-Ст1о арил; Св-С:іо арил, заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С1-Сє алкілом, незаміщеним

Сі-Св алкокси або МЕ'К"; незаміщений 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, або 4-11-членний 25 гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з ОО, М їі 5); ії 3-11-членний гетероцикліл (наприклад, 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з 0,

М ї 5, або 4-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить 1-14 гетероатомів, вибраних з О, М і 5), заміщений галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С:і-Свє алкілом, незаміщеним С:і-Свє алкокси, оксо або МАВ". Коли Кі К" приєднані до одного і того ж атому азота, вони можуть об'єднуватися з 30 атомом азоту, формуючи 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, де кільцевий атом, можливо, заміщений М, О або 5, і де кільце, можливо, заміщено галогеном, ОН, СМ, незаміщеним С1-Свє алкілом, незаміщеним С:1-Св алкокси, оксо або МКК". Наприклад, мається на увазі, що -МВА'В" включає 1-піролідиніл і 4-морфолініл.

Термін "оксо" відноситься до -О або (50)». 35 Використовувана в даному описі хвиляста лінія "ля", яка перерізає зв'язок в хімічній структурі, вказує на точку приєднання атома, з яким хвилястий зв'язок з'єднаний, до залишеної молекули або до іншої частини фрагмента молекули в хімічній структурі. У деяких втіленнях стрілка разом із зірочкою використовуються у вигляді хвилястої лінії щоб вказати точку приєднання. 40 У деяких втіленнях двовалентні групи описані в загальному вигляді без конкретних конфігурацій зв'язування. Зрозуміло, що загальний опис має на увазі включення обох конфігурацій зв'язування, якщо не вказано інше. Наприклад, у групі К'-82-83, якщо група КБ описується як-СНеС(О)-, то слід розуміти, що ця група може бути з'єднана як Е'-СН2гС(О)-Н3, такі К-С(О0)СНо-НВЗ, якщо не вказано інше. 45 Фраза "фармацевтично прийнятний" відноситься до молекулярних частинок і композицій, які не викликають побічних, алергічних або інших несприятливих реакцій при введенні тварині, наприклад, людині, в разі такої необхідності.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть знаходитися в формі солі, такої як фармацевтично прийнятна сіль. "тармацевтично прийнятні солі? включають як кислотно- 50 адитивні солі, так ії основно-адитивні солі. "Фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" відноситься до таких солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ і які не є небажаними з біологічної чи іншої точки зору, і утворені неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, і органічними кислотами, вибраними з аліфатичних, 55 циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових класів органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова 60 кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота,

мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота і т. п. "Фармацевтично прийнятні основно-адитивні соліт включають солі, які утворені неорганічною основою, такі як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію і т. п. Конкретними основно-адитивними солями є солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2 дієтиламіноетанол, трометамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М- етилпіперидин, поліамінні смоли і т. п. Конкретні органічні нетоксичні основи включають ізопропіламін, діетиламін, триетиламін, етаноламін, трометамін, дициклогексиламін, холін і кофеїн.

У деяких втіленнях сіль вибрана з наступних солей: гідрохлорид, гідробромід, трифторацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, піруват, сукцинат, оксалат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, бісульфат, бензолсульфонат, етансульфонат, малонат, ксинафоат, аскорбат, олеат, нікотинат, сахаринат, адипат, форміат, гліколят, пальмітат, І -лактат, О-лактат, аспартат, малат, І-тартрат, О-тартрат, стеарат, фуроат (наприклад, 2-фуроат або 3-фуроат), нападизилат (нафтален-1,5-дисульфонат або нафтален-1- (сульфонова кислота)-5-сульфонат), едизилат (етан-1,2-дисульфонат або етан-1-(сульфонова кислота)-2-сульфонат), ізетіонат (2-гідроксіетилсульфонат), 2-мезитиленсульфонат, 2- нафталенсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, О-манделат, і-манделат, циннамат, бензоат, адипат, езилат, малонат, мезитилат (2-мезитиленсульфонат), напсилат (2- нафталенсульфонат), камзилат (камфор-10-сульфонат, наприклад сіль (15)-(-)-10- камфорсульфонової кислоти), глутамат, глутарат, гіпурат (2-(бензоїламіно)ацетат), оротат, ксилат (п-ксилен-2-сульфонат) і сіль памоїнової кислоти (2,2'-дигідрокси-1,1-динафтилметан- 3,3'-дикарбоксилат).

Зо "Стерильний" склад є асептичним або вільним від усіх живих мікроорганізмів та їх спор.

Поняття "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають однаковий хімічний склад, але відрізняються за розташуванням атомів або груп у просторі. Стереоіїзомери включають діастереомери, енантіомери, конформери і т. п.

Поняття "хіральні" відноситься до молекул, які мають властивість не накладення дзеркального партнера, в той час як термін "ахіральні" відноситься до молекул, які поєднуються з їх дзеркальним партнером.

Поняття "діастереомери" відноситься до стереоізомерів з двома або більше центрами хіральності, молекули яких не є дзеркальними відображеннями один одного. Діастереоізомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температури плавлення, кипіння, спектральні властивості та біологічні активності. Суміші діастереомерів можна розділити за допомогою аналітичних процедур з високою роздільною здатністю, таких як електрофорез і хроматографія, така як НРІ С.

Поняття "енантіомери" відноситься до двох стереоізомерів сполуки, які є дзеркальними відображеннями один одного і не накладаються один на другий.

Стереохімічні визначення і терміни, використовувані в даному документі, як правило, відповідають 5. Р. РагКкег, Ед., МеОгам/-НІЇ! Оістіопагу ої Спетіса! Тепт5 (1984) Мсатгам-НІЇЇ ВоокК

Сотрапу, Мем/ ХогкК; і ЕЇІеї, Е. апа Уміеп, 5., "Зегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав", доп УМеу 5 Боп5, Іпс., Мем/ МогК, 1994. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки префікси ЮО- і Ї- або К- і 5- використовуються для визначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центру (центрів). Префікси а- і І- або (5) ії (-) використовуються для визначення знака обертання плоскополяризованого світла сполукою, причому (-) або І означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (ж) або а є правообертальною. Для даної хімічної структури ці стереоїзомери є ідентичними за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями один одного. Конкретний стереоіїзомер також може називатися енантіомером, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, який може виникати, коли в хімічній реакції або процесі немає ніякої стереоселекції або стереоспеціфічності. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші бо двох енантіомерних видів, позбавлених оптичної активності. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" відноситься до структурних ізомерів з різними енергіями, які взаємообратимі через низький енергетичний бар'єр. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення шляхом міграції протона, такі як кето-енольну і імін- енамінову ізомеризацію. Валентні таутомери включають взаємоперетворення шляхом реорганізації деяких з електронів зв'язку.

Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в несольватованих формах, а також в сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Термін "сольват" відноситься до асоціації або комплексу однієї або більше ніж однієї молекули розчинника і сполуки згідно з винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають воду, ізопропанол, етанол, метанол, ОМ5О, етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін. Деякі сполуки згідно з винаходом можуть існувати в декількох кристалічних або аморфних формах. В цілому, всі фізичні форми знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, в якому молекула розчинника являє собою воду.

Термін "метаболіт" відноситься до продукту, утвореному в ході метаболізму в організмі зазначеної сполуки або її солі. Такі продукти можуть утворюватися, наприклад, в результаті окислення, відновлення, гідролізу, амідування, дезамідування, етерифікації, деетерифікації, ферментативного розщеплення і т. п. сполуки, що вводиться.

Метаболічні продукти, як правило, виявляють шляхом одержання сполуки відповідно до винаходу, міченої радіоактивним ізотопом (наприклад, ""С або ЗН), введення її в виявленій дозі (наприклад, більш ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такої як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, надання достатнього часу для того, щоб стався метаболізм (як правило, приблизно від 30 секунд до 30 годин), і виділення продуктів перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти можна легко виділити, так як вони позначені (інші виділяють шляхом застосування антитіл, здатних зв'язувати епітопи, що зберігаються в метаболіті).

Структури метаболітів визначають звичайним способом, наприклад, за допомогою аналізів М5,

ІЇС/М5 або ММК. В цілому, аналіз метаболітів здійснюється таким же чином, як і звичайні дослідження метаболізму лікарських засобів, добре відомі фахівцям в даній області.

Метаболічні продукти, до тих пір, поки вони не виявлені іп мімо, можуть бути використані в діагностичних аналізах для терапевтичного дозування сполук згідно з даним винаходом.

Термін "аміно-захисна група", який використовується в даному описі, відноситься до похідної груп, зазвичай використовуваних для блокування або захисту аміно-групи при проведенні реакцій на інших функціональних групах сполуки. Приклади таких захисних груп включають карбамати, аміди, алкільні і арильні групи та іміни, а також безліч М-гетероатомних похідних, які можуть бути видалені, щоб регенерувати потрібну аміно-групу. Конкретними аміно-захисними групами Є Ртр (п-метоксибензил), Вос /(трет-бутилоксикарбоніл), Етос (((9- флуоренілметилоксикарбоніл) і СБ: (карбобензилокси). Другі приклади цих груп можно знайти в

Т. МУ. Сгеепе, а р. б. М. Муцїв5, "Рготесііпд Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпебвів, Зга ед., донп У/їеу б 5опв,

Іпс., 1999. Термін "захищена аміно" відноситься до аміногрупи, заміщеній однією з вищевказаних аміно-захисних груп.

Термін "карбокси-захисна група", який використовується в даному документі, належить до тих груп, які стійкі до умов подальшої реакції (реакцій) в інших позиціях молекули, які можна видалити в відповідний момент без руйнування решти молекули, щоб одержати незахищену карбокси-групу. Приклади карбокси-захисних груп включають складноефірні групи і гетероциклічні групи. Ефірні похідні карбоновокислотної групи можуть бути використані для блокування або захисту карбоновокислотної групи при проведенні реакцій на інших функціональних групах сполуки. Приклади таких ефірних груп включають заміщений арилалкіл, включаючи заміщені бензилом, такі як 4-нітробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,б-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4- метилендіоксибензил, бензгідрил, 4,4"-диметоксибензгідрил, 2,2,4,4"-тетраметоксибензгідрил,

БО алкіл, або заміщені алкілефіри, такі як метил, етил, трет-бутил, аліл або трет-аміл, трифенілметил(тритил), 4-метокситритил, 4,4"-диметокситритил, 4,4"4"-триметокситритил, 2- фенілпроп-2-іл, тіоефіри, такі як трет-бутил-тіоефір, сабольні ефіри, такі як триметилсиліл, трет- бутилдиметилсилільні ефіри, фенацил, 2,2,2-трихлоретил, бета-(триметилсиліл)етил, бета- (ди(н-бутил)метилсиліл)етил, п-толуолсульфонілетил, 4-нітробензилсульфонілетил, аліл, циннаміл, 1-(триметилсилілметил)проп-1-ен-З-іл і т. п. угруповання. Іншим прикладом карбокси- захисних груп є гетероциклічні групи, такі як 1,3-оксазолініл. Інші приклади цих груп можна знайти в Т. МУ. Сгеепе, а р. б. М. Мушів5, "Ргоїесііпд Стоцирв іп Огдапіс Зупіпевів, Зга єд., доп

УМіеу б 5опв, Іпс., 1999. Термін "захищена карбокси" відноситься до карбокси-групи, заміщеной однією з вищевказаних карбокси-захисних груп.

Термін "гідрокси-захисна група", який використовується в даному документі, відноситься до похідної гідрокси-групи, що зазвичай використовується для блокування або захисту гідрокси- групи при проведенні реакцій на інших функціональних групах сполуки. Приклади таких захисних груп включають тетрагідропіранілокси-, бензоїл-, ацетокси-, карбамоїлокси-, бензил- і саболефірні (наприклад, ТВ5, ТВОРЗ) групи. Інші приклади цих груп можна знайти в МУ. сгеепе, а р. с. М. Ууцї5, "Ргоїесііпд сСгоцмрз іп Огдапіс Зупіпевзів, Зга ейд., Удопп УмМіеу 5 5оп5, Іпс., 1999.

Термін "захищена гідрокси" відноситься до гідроксильної групи, заміщеної однією з вищевказаних гідрокси-захисних груп. "Суб'єкт", "індивідуум" або "пацієнт" є хребетним. У деяких втіленнях хребетне являє собою ссавця. Ссавці включають, але не обмежуються ними, сільськогосподарських тварин (таких як корови), спортивних тварин, домашніх тварин (таких як морські свинки, кішки, собаки, кролики і коні), приматів, мишей і щурів. У деяких втіленнях ссавець є людиною. У втіленнях, що включають введення пацієнту сполуки формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполуки з таблиці 1 або прикладів 1-468, пацієнт, як правило, потребує цього.

Термін "Янус-кіназа" відноситься до протеїнкіназ ЗАКІ, ЗЧАК2, ЗАКЗ ії ТУК2. У деяких втіленнях Янус-кіназа може бути також визначена як одна з ХАКІ, УЗАК2, УАКЗ або ТУК2. У будь- якому втіленні будь-яка з АКТ, УЧАК2, ЗАКЗ і ТУК2 може бути специфічно виключена як Янус- кіназа. У деяких втіленнях Янус-кіназа являє собою ЗАКІ1. У деяких втіленнях Янус-кіназа являє собою комбінацію УАК1 і ЗАК2.

Терміни "інгібування" і "зменшення" або будь-яка варіація цих термінів включає будь-яке вимірне зменшення або повне інгібування для досягнення бажаного результату. Наприклад, може бути зниження активності (наприклад, активності УАК!1) приблизно на, максимально приблизно на або мінімально приблизно на 5 95, 10 90, 15 95, 20 95, 25 У», 30 90, 35 У, 40 9», 45

Фо, 50 95, 55 95, 60 95, 65 90, 70 95, 75 95, 80 95, 85 95, 90 95, 95 95, 99 95 або більше, або в будь- якому виведеному діапазоні порівняно з нормальним значенням.

У деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (11), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або з прикладів 1-468 є селективною в інгібуванні

УАКТ в порівнянні з УХАКЗ і ТУК2. У деяких втіленнях сполука формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (І), (ПУ, (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468 є селективною в інгібуванні ЗАК1 в порівнянні з УЗАК2, УАКЗ або ТУК2 або будь-якою комбінацією

ЧУАК2, УЧАКЗ або ТУК2. У деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (ПВ), (ІМ), (М), (МО, (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468 є селективною в інгібуванні УАКІ і ЗАК2 в порівнянні з ЗАКЗ і ТУК2. У деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1, (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МИ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468 є селективною в інгібуванні "АК! в порівнянні з УАКЗ. Під терміном "селективна в інгібуванні" мається на увазі, що сполука щонайменше на 5 95, 10 95, 15

Фо, 20 Ув, 25 в, ЗО бю, 35 Чо, 40 95, 45 ув, 50 Зв, 55 90, 60 9о, 65 У, 70 Уо, 75 У, 80 У, 85 95, 90 Об, 95 95, 99 95 або більше, або на значення в будь-якому виведеному діапазоні, краще інгібує активність конкретної Янус-кінази (наприклад, ЧУАКТ) в порівнянні з активністю іншої конкретної

Янус-кінази (наприклад, УАКІ), або щонайменше в 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 25-, 50-, 100-, 250- або 500 разів краще інгібує активність конкретної Янус-кінази (наприклад, ЧАК) в порівнянні з активністю іншої конкретної Янус-кінази (наприклад, УАКТ). "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки згідно з даним винаходом, такої як сполуки формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (1, (ІМ), (М ), (МІ), (МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або сполуки з таблиці 1 або із прикладів 1-468, яка (ї) лікує або запобігає конкретне захворювання, стан або порушення, або (ії ) послаблює, покращує або усуває один або більше ніж один із симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, і, можливо, (її) запобігає або затримує початок одного або більше ніж одного із симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаного в даному документі. У деяких втіленнях терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для зменшення або послаблення симптомів аутоїмунного або запального захворювання (наприклад, астми). У деяких втіленнях терапевтично ефективна кількість являє собою кількість хімічної речовини, описаної в даному документі, яка достатня для значного зниження активності або числа В- клітин. У разі раку терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може зменшувати число ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; інгібувати (тобто від повільного інгібування до деякої міри, і переважно зупиняти) інфільтрацію ракових клітин в периферичні органи; інгібувати (тобто від повільного інгібування до деякої міри, і переважно зупиняти) метастазування пухлини; інгібувати до деякої міри зростання пухлини; або полегшувати в деякій 60 мірі один або більше ніж один із симптомів, пов'язаних з раком. Залежно від того рівня, в якій препарат може запобігати зростання або вбивати існуючі ракові клітини, він може бути цитостатичним або цитотоксичним. Для терапії раку ефективність може бути виміряна, наприклад, шляхом оцінки часу до прогресування захворювання (їйте 0 адізеазе ргодгезвіоп,

ТТР) або визначення швидкості реакції (гезропзе гаїе, ЕК).

Термін "лікування" (і його варіації, такі як "лікувати") відноситься до клінічного втручання в спробі змінити природний розвиток індивідуума або клітини, що підлягає лікуванню, яке може бути виконане або для профілактики, або чи в ході клінічної патології. Бажані ефекти лікування включають запобігання виникненню або рецидиву захворювання, ослаблення симптомів, зменшення будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків захворювання, стабілізацію (тобто не погіршення) ступеня захворювання, зниження темпів прогресування захворювання, поліпшення або тимчасове полегшення хворобливого стану, збільшення виживання в порівнянні з очікуваної виживанням при відсутності лікування і ремісію або поліпшення прогнозу. У деяких втіленнях сполуки згідно з винаходом, такі як сполуки формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (І), (ІМ), (М), (М), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполуки з таблиці 1 або із прикладів 1-468, використовуються для затримки розвитку захворювання або порушення або для уповільнення прогресування захворювання або порушення. Особи, які потребують лікування, включають тих, у яких вже розвинулося стан або порушення, а також осіб, схильних до розвитку стану або порушення (наприклад, через генетичні мутації), або тих, у яких стан або порушення повинно бути припинено. "Запальне порушення" відноситься до будь-якого захворювання, порушення або синдрому, при якому надлишкова або нерегульована запальна реакція призводить до надмірних запальних симптомів, пошкодження тканин хазяїна або втрати функції тканини. "Запальне захворювання" також відноситься до патологічного стану, опосередкованого припливом лейкоцитів або хемотаксисом нейтрофілів. "Запалення" відноситься до локалізованої захисної відповіді, що викликається пошкодженням або руйнуванням тканин, який служить для знищення, розведення або відгородження (секвестрації) як агента, що ушкоджує, так і пошкодженої тканини. Запалення, зокрема, пов'язано з припливом лейкоцитів або хемотаксисом нейтрофілів. Запалення може виникнути в результаті інфікування патогенними організмами і вірусами, а також в результаті

Зо неінфекційних причин, таких як травма або реперфузія після інфаркту міокарда або інсульту, імунна відповідь на чужорідні антигени, а також аутоімунні реакції. Відповідно, запальні захворювання, які піддаються лікуванню сполукою згідно з даним винаходом, такою як сполука формули (00а), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, включають порушення, пов'язані з реакціями специфічної захисної системи, а також з реакціями неспецифічної захисної системи. "Специфічна захисна система" відноситься до компонента імунної системи, який реагує на присутність специфічних антигенів. Приклади запалень, що виникають в результаті реакції специфічної захисної системи, включають класичну відповідь на чужорідні антигени, аутоімунні захворювання, а також реакції гіперчутливості уповільненого типу, опосередковані Т-клітинами.

Хронічні запальні захворювання, відторгнення пересаджених солідних тканин і органів, наприклад трансплантатів нирок і кісткового мозку, а також реакції "трансплантат проти хазяїна" (дгай мегзи5 повії аізеазе, СОМНО), також є прикладами запальних реакцій специфічної захисної системи.

Термін "неспецифічна захисна система" відноситься до запальних захворювань, які опосередковуються лейкоцитами, які не здатні до імунологічної пам'яті (наприклад, гранулоцитами і макрофагами). Приклади запалень, які є результатом, щонайменше частково, реакції неспецифічної захисної системи, включають запалення, пов'язане з станами, такими як (гострий) респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКО5) або синдром множинного пошкодження органів; реперфузійного пошкодження; гострий гломерулонефрит; реактивний артрит; дерматози з гострими запальними компонентами; гострий гнійний менінгіт або інші запальні захворювання центральної нервової системи, такі як інсульт; термічна травма; запальне захворювання кишечника; синдроми, пов'язані з переливанням гранулоцитів; і цитокін- індукована токсичність.

Термін "аутоїмунне захворювання" відноситься до будь-якої групи захворювань, при яких пошкодження тканини пов'язано з гуморальними або клітинно-опосередкованими реакціями на власні складові частини організму. Небмежувальні приклади аутоїмунних захворювань включають ревматоїдний артрит, вовчак та розсіяний склероз.

Термін "алергічне захворювання", який використовується в даному документі, відноситься до будь-яких симптомів, пошкодження тканин або втрати функції тканин в результаті алергії. бо Термін "артритичне захворювання", який використовується в даному документі, відноситься до будь-якого захворювання, яке характеризується запальним ураженням суглобів, що відносяться до різної етіології. Термін "дерматит", який використовується в даному документі, відноситься до будь-якого з великого сімейства захворювань шкіри, які характеризуються запаленням шкіри, що відносяться до різної етіології. Термін "відторгнення трансплантата", який використовується в даному документі, відноситься до будь-якої імунної реакції, спрямованої проти трансплантованої тканини, такої як органи або клітини (наприклад, кістковий мозок), що характеризується втратою функції трансплантованої і навколишніх тканин, болем, набряком, лейкоцитозом і тромбоцитопенією. Терапевтичні способи згідно з даним винаходом включають способи лікування порушень, пов'язаних з активацією запальних клітин.

Термін "активація запальних клітин" відноситься до індукції стимулом (включаючи, але не обмежуючись ними, цитокіни, антигени або аутоантитіла) проліферативної клітинної відповіді, продукції розчинних медіаторів (включаючи, але не обмежуючись ними, цитокіни, кисневі радикали, ферменти, простаноїди або вазоактивні аміни) або експресії на клітинній поверхні нових медіаторів або збільшення числа медіаторів (включаючи, але не обмежуючись ними, антигени головного комплексу гістосумісності або молекули клітинної адгезії) запальними клітинами (включаючи, але не обмежуючись ними, моноцити, макрофаги, Т-лімфоцити, В- лімфоцити, гранулоцити (тобто поліморфно-ядерні лейкоцити, такі як нейтрофіли, базофіли і еозинофіли), огрядні клітини, дендритні клітини, клітини Лангерганса і ендотеліальні клітини).

Фахівцям в даній області буде зрозуміло, що активація одного або комбінації цих фенотипів в цих клітинах може сприяти початку, закріпленню або загостренню запального порушення.

У деяких втіленнях запальні порушення, які можна лікувати відповідно до способів даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, астму, риніт (наприклад, алергічний риніт), синдром алергічних дихальних шляхів, атопічний дерматит, бронхіт, ревматоїдний артрит, псоріаз, контактний дерматит, хронічну обструктивну хворобу легенів і реакції гіперчутливості уповільненого типу.

Терміни "рак" і "раковий", "новоутворення" і "пухлина" і пов'язані з ними терміни відносяться або описують фізіологічний стан у ссавців, який зазвичай характеризується неконтрольованим зростанням клітин. "Пухлина" містить одну або більше ніж одну ракову клітину. Приклади раку включають карциному, бластомув, саркому, семіному, гліобластому, меланому, лейкоз і

Зо мієлоїдні або лімфоїдні злоякісні новоутворення. Більш конкретні приклади таких видів раку включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак) і рак легенів, включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені (поп-зтаї! сеї! Їшпу сапсег, "МЗС С"), аденокарциному легені і плоскоклітинну карциному легені. Інші види раку включають рак шкіри, кератоакантому, фолікулярну карциному, волосатоклітинний лейкоз, рак ротової порожнини, глотки, губи, язика, рота, слинної залози, стравоходу, гортані, печінково-клітинний рак, рак шлунка, шлунково-кишкового тракту, тонкої кишки, товстої кишки, підшлункової залози, шийки матки, яєчника, печінки, сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, товстої кишки, прямої кишки, ободової і прямої кишки, сечостатевого тракту, жовчного ходу, щитовидної залози, папілярний рак, рак печінки, ендометрію, матки, слинної залози, нирки, передміхурової залози, насінники, вульви, очеревини, анальної області, статевого члена, кістки, множинну мієлому, В-клітинну лімфому, рак центральної нервової системи, головного мозку, голови і шиї, лімфому Ходжкіна і пов'язані з ними метастази. Приклади неопластичних порушень включають мієлопроліферативні порушення, такі як істинна поліцитемія, еленціальний тромбоцитоз, мієлофіброз, такий як первинний мієлофіброз і хронічний мієлолейкоз (СМ). "Хіміотерапевтичний агент" є агентом, використовуваним для лікування даного порушення, наприклад, раку або запальних захворювань. Приклади хіміотерапевтичних агентів добре відомі в даній області і включають такі приклади, як розкриті в публікації патентної заявки США Мо 2010/0048557, включеної в даний документ за допомогою посилання. Крім того, хіміотерапевтичні агенти включають фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-

БО якого з хіміотерапевтичних агентів, а також комбінації двох або більше з них.

Поняття "вкладиш в упаковці" означає інструкції, зазвичай включені в комерційні упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, застосування, дозування, введення, протипоказання чи попередженнях, що стосуються застосування таких терапевтичних продуктів.

Терміни "сполука (сполуки) даного винаходу" і "сполука (сполуки) згідно з даним винаходом" і т.п., якщо не вказано інше, включають сполуки формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (М), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполуки з таблиці 1 або з прикладів 1-468, а також стереоїзомери (включаючи атропізомери), геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти, ізотопи, солі (наприклад, фармацевтично прийнятні солі) та їх проліки. У деяких 60 втіленнях виключені сольвати, метаболіти, ізотопи або проліки або будь-які їх комбінації.

Якщо не вказано інше, то структури, зображені в даному документі, також включають сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або більше ніж одного ізотопно збагаченого атома. Ілюстративні ізотопи, які можуть бути включені в сполуки згідно з винаходом, такі як сполуки формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (1), (ІМ), ( М), (МІ), (МІ), (МИ), (ІХ) або (Х) або сполуки з таблиці 1 або з прикладів 1-468, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору і йоду, такі як 2Н, УЗН, "С, 190,10, 19М, 79М, 150, 770, 1803, гр, зр, 355, 8, 6, 125) ії 125І, відповідно. Мічені ізотопами сполуки (наприклад, мічені ЗН і 11423 можуть бути використані в аналізах тканинного розподілу сполуки або субстрату. Ізотопи тритій (тобто ЗН) і вуглець-14 (тобто 17С) можуть бути використані завдяки легкості їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може давати певні терапевтичні переваги завдяки більш високій метаболічної стабільності (наприклад, збільшення періоду напівжиття іп мімо або зниження необхідних доз). У деяких втіленнях в сполуках формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), «ІХ) або (Х) або сполуках з таблиці 1 або з прикладів 1-468 один або більш ніж один атом водню замінений "Н або ЗН, або один або більше ніж один атом вуглецю замінений "30- або 750- збагаченим вуглецем. Позитронно-випромінюючі ізотопи, такі як 120, М, "с ії 8Е, можуть бути використані для досліджень шляхом позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для вивчення зайнятості рецептора субстратом. Мічені ізотопами сполуки, як правило, можуть бути одержані за допомогою наступних процедур, аналогічних тим, які розкриті в схемах або в наведених в даному документі прикладах, шляхом заміни міченого ізотопами реагенту на немічений реагент.

Спеціально передбачено, що будь-яке обмеження, обговорюване в зв'язку з одним із втілень даного винаходу, може застосовуватися до будь-якого іншого втілення винаходу. Крім того, будь-яка сполука або композиція згідно з винаходом можуть бути використані в будь-якому способі відповідно до винаходу, і будь-який спосіб згідно з винаходом може бути використаний для одержання або застосування будь-якої сполуки або композиції згідно з даним винаходом.

Термін "або" використовується в тому ж значенні, що і "та/або", тільки якщо явно не вказано, що посилання відноситься лише до альтернативних варіантів, або якщо альтернативний варіант є взаємовиключним, хоча опис винаходу містить тільки альтернативні варіанти і варіанти "та/або".

Зо У даній заявці термін "приблизно" використовується для вказівки того, що значення включає стандартне відхилення помилки для пристрою або способу, що використовується для визначення значення.

Використовувані в даному описі терміни в однині означають однину і множину, якщо явно не вказано інше. Використовуваний в даному описі термін "Інший" означає щонайменше другий або більше.

Заголовки, що використовуються в даному документі, призначені тільки для організаційних цілей.

Інгибітори Янус-кіназ

Відповідно, один аспект даного винаходу включає сполуку формули (00А):

Н ро у до о

МН СІ

М г х а о

Х-Е

Е (О0А) та її стереоізомери і солі, де: КО? являє собою Н або СНз; В" являє собою Н або МН»г; Ве являє собою Н або МН»; і кільце О являє собою (ії) або (ії): їх а)

А:

м

У сени е (дж де: кожний з 1 і 2 незалежно дорівнює 0 або 1; Х" і Хе незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С:-Св алкілу, Со-Са алкенілу, -МВ2аВ, С2-Со алкінілу, 3-6-ч-ленного циклоалкілу, 6-10-членного арилу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероциклоалкенілу і 5- 10-членного гетероарилу; де якщо будь-який з Х" і ХР незалежно являє собою С.1-Св алкіл, С2-С4 алкеніл, С2-Св алкініл, 3-б--ленний циклоалкіл, 6-10-ч-ленний арил, 3-11-членний гетероциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероциклоалкеніл і 5-10-членний гетероарил, кожний з Х" і ХВ незалежно може бути заміщений У", де У" вибраний з наступних: (а) Сі-Сє алкіл, можливо, заміщений Т", де 7" вибраний з групи, що складається з ОН, галогену, СМ, іміно, 3-6--ленного циклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкенілу, 5-10-членного гетероарилу, -О0-(С1-С6є алкілу), С(О)ОН, оксетан-3- ілметилу, -С(0)0-(С:1-Св алкілу), -5-(С1-Св алкілу), -502-(С1-Св алкілу), -МАаВе, -М(--) Ваг, де Ве являє собою метил, -С(О)МВеРе, -(2-оксоіндолін-1-іл), -ОС(О)-3-6-членний циклоалкіл і феніл, де кожний алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил і феніл в Т', можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, -С(0)0О-(С1-Св алкіл), Сі-Сє алкіл, галоген,

СМ, оксо, -(С1-Сє алкіл)/уСОМагве, -МВ2ВУ, феніл або -О-(С1-Св алкіл), можливо, заміщений ОН; (р) 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, -(С1-Свє алкілен)-3-11-членний гетероциклоалкіл, -С(0)-3- 11-членний гетероциклоалкіл, -(С1-С6є алкілен)С(0)-3-11-членний гетероциклоалкіл або -0ОС(0О)- 4-6б--ленний гетероциклоалкіл; де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, С1-Св алкіл, -(С1-Сє алкілен)-СЕз, оксо, -С(0)-(С1-Св алкіл), -

С(О)О-(С1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Св алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МАаРе, -МАагре, -(С1-Свє алкілен)-феніл або -С(0)-4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МАНе; (с) М(-ХАА)з, де кожний АА незалежно являє собою С1-Свє алкіл, можливо, заміщений фенілом; (а) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений ОН, галогеном, МВ? або СМ; (є) СМ, галоген або оксо; (0 -С(0)-(С1-Св алкіл), -С(О)ОН, -С(0)0-(С:1-Сеє алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МАаВь або -С(0)-4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: -(С1-С6 алкіл)у або -МАВаВ? або -С(0)0-(С:1-Сеє алкіл), можливо, заміщений наступними замісниками: ОН,

МАВ? або 3-11--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл, можливо, заміщений Сі-Св алкілом; (94) ОН, -О-феніл або -О-(С:1-Св алкіл), де алкіл, можливо, заміщений ОН або -МВаре; (п) феніл, можливо, заміщений ОН, галогеном, С1-Свє алкілом, СЕз або СМ; (і) 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген,

С:і-Свє алкіл, СЕз, СМ, або 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений Сі-Свє алкілом або 3-11-членним гетероциклоалкілом; (Ї) ізоїіндолін-2-іл, можливо, заміщений галогеном; (к) -МАеРе і () -9-СНефб(0)-3-11-членний гетероциклоалкіл; де В: і Е? незалежно вибрані з наступних: (р) Н, (а) Сі-Сє алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -ССО)ОН, -

С(О)О-(С1-Свє алкіл), -С(0)0-(3-11-членний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, -МНааве:, -С(О)МНАа:В», оксо, -О-(С1-Св алкіл), 5-6-ч-ленний гетероарил, можливо, заміщений С1-Сє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл або 3- 11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (5) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (с) -(С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, Сі-Св алкіл, -0-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св) алкіл або -О-феніл; (4) -(Сб1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; (є) -(С1-Свє алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -

О-фенілом;

(9 -(С1-Св алкіл)у3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений ОН, галогеном, СМ, або С1-С6 алкіл, можливо, заміщений ОН або СМ; (9) С2-С» алкеніл; (п) 4-6-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, () -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, 0) феніл, (Кк) -(О)(С1-Св алкіл), () -К(О0)О(С:-Св алкіл), (т) -Ф(0)О(3-6-членний циклоалкіл) і (п) -(О0)-феніл, де кожний з 2: і Ве: незалежно вибраний з наступних: (а) Н, (5) С1-Св алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -ССО)ОН, -6(00-(С1-Св алкіл), -С(0)0О-(3-11-членний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, - оксо, -0-(С1-Св алкіл), 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений Сі-Свє алкілом або галогеном, або бензо|1,З|діоксол-2-іл або 3-11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Сє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -О-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св) алкіл або -О-феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; (У -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -0- фенілом; (9) -«С1-Св алкіл)-3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений ОН, галогеном, СМ, або

Сі-Св алкіл, можливо, заміщений ОН або СМ; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-СК(О)(С1-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -(О0)-феніл, при наступних умовах: коли кожний з КО, Нос ї КР! являє собою Н, а кільце О являє собою пі йЙиИ

ХА " . , де Ї дорівнює 0, то ХА не є метилом, 2-метилпропан-2-олом або тетрагідропіранілом; і, в деяких втіленнях, коли кільце С являє собою (ї), і Ї" дорівнює 0, то ХА не може бути -МАаР».

Також інший аспект даного винаходу включає сполуку формули (00А), також визначену як сполуку формули (ОА):

Н оо у щ о

МН СІ

Л г х а о

Х-ї

Р (ОА)

та її стереоізомери і солі, де: КО являє собою Н або СНз; В?! являє собою Н або МН»е; Во являє собою Н або МН»; і кільце СО являє собою (ії) або (ії): їх

А те м

У су е (й) хе де: кожний з 1 ії 2 незалежно дорівнює 0 або 1; ХА і Хе незалежно вибрані з групи, що складається з Н, Сі-Св алкілу, Со-С4 алкенілу, -МАВеРА, С2-С5 алкінілу, 3-б-ч-ленного циклоалкілу, 6-10-членного арилу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероциклоалкенілу і 5- 10-членного гетероарилу; де якщо будь-який з Х" і ХВ незалежно являє собою С:1-Св алкіл, С2-С5 алкініл, 3-6--ленний циклоалкіл, 6-10-членний арил, 3-11-членний гетероциклоалкіл, 5-6- членний гетероциклоалкеніл і 5-10-ч-ленний гетероарил, кожний з Х" і ХВ, можливо, незалежно заміщений У", де У" вибраний з наступних: (а) С1-Сє алкіл, можливо, заміщений Т", де Т" вибраний з групи, що складається з ОН, галогену, СМ, іміно, 3-6--ленного циклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкенілу, 5-10-членного гетероарилу, -О0-(С1-С6є алкілу), С(О)ОН, оксетан-3- ілметилу, -С(0)0-(С:1-Св алкілу), -5-(С1-Св алкілу), -502-(С1-Св алкілу), -МАаВе, -М(--) Ваг, де Ве являє собою метил, -С(О)МВеРе, -(2-оксоіндолін-1-іл), -ОС(О)-3-6-членний циклоалкіл і феніл, де кожний алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил і феніл в Т", можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, -С(0)0О-(С1-Св алкіл), Сі-Сє алкіл, галоген,

СМ, оксо, -МВаРе, феніл або -О-(С1-Св алкіл), можливо, заміщений ОН; (р) 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, -(С1-Свє алкілен)-3-11-членний гетероциклоалкіл, -С(0)-3- 11-членний гетероциклоалкіл, -(С1-С6є алкілен)С(0)-3-11-членний гетероциклоалкіл або -0ОС(0О)- 4-6б--ленний гетероциклоалкіл; де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, С1-Св алкіл, -(С1-Свє алкілен)-СЕз, оксо, -С(0)-(С1-Св алкіл), -5(0)0-(С:1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Сє алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МВеНе, -МА2РЕ, -(С1-Сє алкілен)-феніл або -С(0)-4-6-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МА2Ре; (с) М(-ХАА)з, де кожний АА незалежно являє собою С1-Свє алкіл, можливо, заміщений фенілом; (ад) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (є) СМ, галоген або оксо; (У -С(0)-(С1-Св алкіл), -С(О)ОН, -С(0)0-(С1-Св алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МВ2еНЕ, або -С(0)-4-6-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МАУРг, або -С(0)О- (Сі-Св алкіл) можливо, заміщений ОН, МЕКаВ?, або 3-11--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл, можливо, заміщений С1-Св алкіл; (4) ОН, -О-феніл або -О-(С1-Св алкіл), де алкіл, можливо, заміщений ОН або -МВ2Ве; (п) феніл, можливо, заміщений ОН, галогеном, С1-Свє алкілом, СЕз або СМ; (І) 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений ОН, галогеном, С1-Свє алкілом, СЕз або СМ; (Ї) ізоїіндолін-2-іл, можливо, заміщений галогеном; і (к) -МАеРе, де 2 і Р? незалежно вибрані з наступних: (ан, (5) С1-Св алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -С(О)ОН, -6(00-(С1-Св алкіл), -С(0)0О-(3-11-членний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, -МА828Р:, -С(О)МАаВ», оксо, -О-(С1-Св алкіл), 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений С1-Сє алкілом або галогеном, або бензо|1,З|діоксол-2-іл або 3- 11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Сє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0-(С1-Свє алкіл), -5-(С1-Св

БО алкіл або -О-феніл;

(є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; () -(С1-Свє алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С:і-Свє алкіл або -О- фенілом; (9) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ або Сі-Св алкіл, можливо, заміщений ОН; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-С(О0)(С:-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-членний циклоалкіл), і (о) -(О0)-феніл, де кожний з Ба: і Б: незалежно вибраний з наступних: (а) Н, (5) С1-Св алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -С(О)ОН, -6(00-(С1-Св алкіл), -С(0)0О-(3-11-членний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, - оксо, -0-(С1-Св алкіл), 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений Сі-Свє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл або 3-11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св)алкіл або -О-феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) -«С1-Св алкіл)3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ або Сі-Свє алкіл, можливо, заміщений ОН або СМ; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-С(О0)(С:-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -С(О)-феніл, при наступних умовах: коли кожний з КО, ВОО, ії В?! являє собою Н, і кільце ОО являє собою їх а)

ХА "и . , де И дорівнює 0, то ХА? не є метилом, 2-метилпропан-2-олом або тетрагідропіранілом; і, в деяких втіленнях, коли кільце С являє собою (ї), і Ї" дорівнює 0, то ХА не може бути -МАаВе.

В деяких втіленнях будь-якої формули в даному документі, коли кільце О являє собою

І а)

ХА " а! дорівнює 0, піразол не є М-зв'язаним з азотом ХУ.

Інший аспект даного винаходу пропонує сполуки формули (00А), також визначені як сполука формули (А):

Н оо

М. Кк 4 М ро! о

МН СІ цу сх ! сб о

Х-Е

Е (А) та її стереоіїзомери і солі, де:

ВО являє собою Н або СН;

ВО! являє собою Н або МНе;

АВ? являє собою Н або МН»; і кільце О являє собою (ії) або (ії): їх се) т -8-

ХА о Я м

У се е (ї) хе де:

Ге кожний незалежно дорівнює 0 або 1;

ХА ї ХВ незалежно вибрані з групи, що складається з Н, С1-Свє алкілу, -МВ2НЄ, С2-С» алкінілу, 3-6--ленного циклоалкілу, 6-10-ч-ленного арилу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероциклоалкенілу і 5-10-членного гетероарилу; де якщо будь-який з Х" і ХР незалежно являє собою С.і-Свє алкіл, С2-С5 алкініл, 3-б--ленний циклоалкіл, 6-10-ч-ленний арил, 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, 5-6--ленний гетероциклоалкеніл і 5-10-членний гетероарил, кожний з ХА і Хе можливо, незалежно заміщений

У, де У" вибраний з наступних: (а) Сі-Сє алкіл, можливо, заміщений Т", де 7" вибраний з групи, що складається з ОН, галогену, СМ, іміно, 3-6--ленного циклоалкілу, -О-(С1-Свє алкілу), -С(0)0-(С1-Св алкілу), -5О2-(С1-

Се алкілу), -МВ2ВЄ, -М(-)В2авеВг, де Ве являє собою метил, -С(О)МВ2Ре, -(2-оксоіндолін-1-іл), -

ОС(О)-3-6-членний циклоалкіл і феніл, де кожний алкіл, циклоалкіл і феніл в Т", можливо, заміщений наступними замісниками: ОН,

Сі-Сє алкіл, галоген, СМ, оксо, -МВ2Ре, феніл або -О-(С1-Сеє алкіл), можливо, заміщений ОН; (р) 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл, -(С1-Свє алкілен)-3-11-членний гетероциклоалкіл, -С(0)-3- 11-членний гетероциклоалкіл, -(С1-С6є алкілен)С(0)-3-11-членний гетероциклоалкіл або -0ОС(0О)- 4-6--ленний гетероциклоалкіл; де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, С1-Св алкіл, -(С1-Св алкілен)-СЕз, оксо, -С(0)-(С1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Св алкілен)-феніл, -502-(С1-Св алкіл), -С(О)МНаве, -МАаре, -(С1-Свє алкілен)-феніл або -С(0)-4-6- членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МНаНе; (с) М(-ХАА)з, де кожний АА незалежно являє собою С1-Свє алкіл, можливо, заміщений фенілом; (ад) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (є) СМ, галоген або оксо; (9 -С(0)-(С1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл), можливо, заміщений наступними замісниками:

ОН, -0(0)0-(С1-Сє алкілен)-феніл, -502-(С1-Сє алкіл), -С(О)МНаВ», або -С(0)-4-6-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -МРаРЕ,

(94) ОН, -О-феніл або -О-(С:1-Св алкіл), де алкіл, можливо, заміщений ОН або -МВаре; (п) феніл, можливо, заміщений ОН, галогеном, С1-Свє алкілом, СЕз або СМ; (І) 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений ОН, галогеном, С1-Свє алкілом, СЕз або СМ; (Ї) ізоїіндолін-2-іл, можливо, заміщений галогеном; і (к) -МАеРЕ, де 2 і РЕ? незалежно вибрані з наступних: (а) Н, (5) С1-Свє алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, нафтиленіл, -МАагнь:, -С(О)МНггть:, оксо, -О-(С1-Сє алкіл), феніл, 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений С1і-Свє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл; (с) -(С1-05 алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0О-(С1-С6є алкілу або -0- феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном або С1-Св алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) 3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ або Сі-Св алкіл, можливо, заміщений ОН; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-СК(О)(С1-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -(О0)-феніл,

Зо де кожний з Ба: і Б: незалежно вибраний з наступних: (а) Н, (5) С1-Св алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -С(О)ОН, -6(00-(С1-Св алкіл), -С(0)0О-(3-11-членний гетероциклоалкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл)-5-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св алкіл)у, нафтиленіл, -оксо, -0О-(С1-Св6 алкіл), 5-6--ленний гетероарил, можливо, заміщений Сі-Свє алкілом або галогеном, або бензо|1,3|діоксол-2-іл або 3-11-членний гетероциклоалкеніл, можливо, заміщений оксо; (с) -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де алкілен, можливо, заміщений ОН, галогеном або СМ; (а) -«С1-Свє алкілен)-феніл, де алкілен, можливо, заміщений галогеном, а феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, Сі-Св алкіл, -0-(С1-Св алкіл), -5-(С1-Св) алкіл або -О-феніл; (є) -(С1-С6 алкілен)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, оксо або С:-Свє алкілом; (5) -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном, С1-Свє алкілом або -О- фенілом; (9) -(С1-Свє алкіл)-3-6--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками:

ОН, галоген, СМ або С1-Свє алкіл, можливо, заміщений ОН або СМ; (п) С2-Со алкеніл; (і) 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном, (І) -«С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, заміщений гідроксиметилом, (К) феніл, ()-СК(О)(С1-Св алкіл), (т) -(О)О(С.1-Св алкіл), (п) -(0)0(3-6-ч-ленний циклоалкіл) і (о) -С(О)-феніл, при наступних умовах: коли кожний з КО, ВоОо Її КО! являє собою Н, і кільце ОО являє собою

ТУ а)

А х " ,де / дорівнює 0, то ХА не є метилом, 2-метилпропан-2-олом або тетрагідропіранілом; і, в деяких втіленнях, коли кільце О являє собою (і), і 7 дорівнює 0, то Х" не може бути -МВ2ВУ.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (ІІ): -- р

М о

МН СІ о тт 1Ь Л в-к

Р (Ел о

М ) 2ь -ї ве (о) в Е

Кк

Ме раб ви до (1) де: м дорівнює 0 або 1;

В являє собою Н або МНе;

В" вибраний з групи, що складається з а Н, р. Сі-Свє алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -0-(С1-Св алкіл), нафтиленіл, 5-6--ленний гетероарил або -С(О)МАУВМ, де КУ ії КЕ" незалежно являють собою Н або С.:-Св алкіл, можливо, заміщений галогеном, с. -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де циклоалкіл, можливо, заміщений СМ, а. -(С1-Сє алкілен)-феніл, де алкіл, можливо, заміщений галогеном, і де феніл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СЕз, С1-Св алкіл, -0-(С1-Свє алкіл) або -0- феніл, е. -(С1-Свє алкілен)-4-6--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном або С:1-Свє алкілом, т. -(С1-Св алкілен)-О-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном або Сі-Свє алкілом, або 9. 3-6--ленний циклоалкіл;

Аг» вибраний з групи, що складається з Н, С1-Сє алкілу, можливо, заміщений гогалогеном, або С2-С алкенілу; або В» ї 2» разом формують 3-11-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений ОН;

Аз» відсутній або являє собою метил, де якщо БЕЗ» являє собою метил, то азот, до якого він приєднаний, являє собою М», а м/ дорівнює 1;

В? являє собою зв'язок або С1-Св алкілен;

ВРь вибраний з групи, що складається з Н, ОН і фенілу; і

Зо кільце Е являє собою 3-7-членний гетероциклоалкіл, де р'є дорівнює 0, 1 або 2, а ргь дорівнює 0, 1 або 2; де м дорівнює 1, тільки коли ЕЗе являє собою метил.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (Іа) або формули (ІБ):

-- п

М о

МН СІ о т 1а Ж лк )рга )-Е

А / вза Е р да (Ів) роса й - й

М о

МН СІ о тт

Й

1а Ж т-к р Ї М

Сви З я а

Кк Е (ІБ) де:

Вса являє собою Н або МНе;

В": зв'язаний з атомом азоту кільця А в (Іа) або зв'язаний з атомом вуглецю кільця В в (ІБ) і вибраний з групи, що складається з: а Н, р. С1-Св алкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, -О-(С1-Св алкіл), -502-(С1-Св алкіл), -(2-оксоіндолін-1-ілу, -ОС(О)-3-6--ленний циклоалкіл, -0ОС(О)-4-6--ленний гетероциклоалкіл або феніл; с. -(С1-Св алкілен)-О-(С1-Свє алкілен)-феніл, де феніл, можливо, заміщений галогеном; а. -(С1-Свє алкілен)-3-6-ч-ленний циклоалкіл, де циклоалкіл, можливо, заміщений галогеном,

ОН або СМ; е. -(С1-Свє алкілен)-4-6--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: оксо, С1і-Свє алкіл, -С(0)-(С1-Свє алкіл), -«С(0)О-(С1-Св алкіл), -502-(С1-Св алкіл), -С(0)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл або -С(О)М(С1-Св алкіл)(С1-Свє алкіл);

І. 4-6б-ч-ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений наступними замісниками: оксо, Сі-Св алкіл, -С(0)-(С1-Св алкіл), -С(0)0-(С1-Св алкіл), -502-(С1-Св алкіл), -6(0)-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл або -С(О)М(С1-Свє алкіл)(С1-Св алкіл); а. -С(0)0-(С1-Св алкілен)-ОН; і п. -(00)0-(С:-Св алкілен)-феніл; і. -МВ2РЕ, де Ва і КЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з Н і Сі-Свє алкілу, можливо, заміщений наступними замісниками: ОН, галоген, СМ, -С(0О)ОН, феніл і 3-7-членний гетероциклоалкіл; га вибраний з групи, що складається з Н, С1-Св алкілу, можливо, заміщеного ОН і фенілом; вза вибраний з групи, що складається з Н, Сі-Свє алкілу, можливо, заміщеного ОН і фенілом; кільце А являє собою 3-7-членний гетероциклоалкіл; і кільце В являє собою 3-7-членний гетероциклоалкіл або 3-7-ч-ленний гетероциклоалкеніл, де р'» дорівнює 0, 1 або 2, а рег дорівнює 0, 1 або 2,

Зо за умови, що кільце А і кільце В разом формують 6-11--ленний біциклічний гетероциклоалкіл.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (1):

рос й - ря

М о

МН СІ тех р'є МК се 9

ИМА ржо-Е в Е (11) де:

Вс являє собою Н або МН»;

ВЗ являє собою (і) або (ії): (ї) 'є х / ого де:

В"г вибраний з групи, що складається з Н, С1-Свє алкілу, -(С1-Св алкіл)-фенілу, -С(0)-(С1-Св алкілу), -С(О)-фенілу і 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу;

Дге являє собою Н або С.-Св алкіл; і

Взс являє собою зв'язок або С1і-Св алкілен, можливо, заміщений оксо; або

В: ї Кг разом формують 3-11-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений С1-Св алкіл, оксо або -(С1-Сє алкілен)-феніл; або

Ве ї Вс разом формують 3-7-членний гетероциклоалкіл; (і) Н; С:і-Св алкіл, можливо, заміщений ОН, -502-(С1-Свє алкілом), фенілом або -0О-(С1-Свє алкілен)-фенілом; -(С1-Свє алкілен)-С(О0)О(С1-Сє алкіл); або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений -С(О)(С1-Св алкілом); і кільце б являє собою 3-7--ленний гетероциклоалкіл, де р'є дорівнює 0, 1 або 2, а рес дорівнює 0, 1 або 2.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (ІМ): - ря

М о

МН СІ

Зх

М о

Х-Е в'я Е (М) де:

В являє собою Н або МН»;

В'Я являє собою 3-11-ч-ленний гетероциклоалкіл або -С(0)-3-11-членний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений С1-Свє алкілом, СЕз або фтором, або В'З являє собою -(01-Св алкілен)-МАУВ", де КУ ії В" незалежно являють собою Н або Сі-Свє алкіл, можливо, заміщений галогеном.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука

Зо формули (М):

М. ое 7 З -- кп

М о

МН СІ

57 р'є во лк ЙО 2 о ре Е

Аве і де (м) де: дог являє собою Н або МНе;

В": вибраний з групи, що складається з а. Н, р. С1-Св алкіл, можливо, заміщений галогеном, СМ або фенілом, с. -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де циклоалкіл, можливо, заміщений СМ, а. -(С1-Свє алкілен)-4-6--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений

Сі-Св алкіл;

Дге являє собою Н або С.1-Св алкіл; або Ве ії Ве разом формують 3-11--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном або -МВУВ"У, де ВЕУ і БЕ" незалежно являють собою Н або С:-Сє алкіл, можливо, заміщений галогеном; дзе являє собою зв'язок або С1і-Свє алкілен, можливо, заміщений оксо; і кільце Н являє собою 3-7--ленний гетероциклоалкіл, де р'є дорівнює 0, 1 або 2, а реє дорівнює 0, 1 або 2.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (МІ):

М- вої / МОЗ - -

М о

МН СІ

57 зних У м ) з 9 7 р У в'ї Е (МІ) де:

В? являє собою Н або МН»;

ВА" вибраний з групи, що складається з С1-Сє алкілу, можливо, заміщеного галогеном, -С(О)ОН, оксетан-3-ілметилу, 3-6--ленного циклоалкілу, 3-11-членного гетероциклоалкілу, -5- (С1-Св алкілу), 5-10-членного гетероарилу або фенілу або 3-11-членного гетероциклоалкенілу, можливо, заміщений оксо; і кільце у являє собою 6-7-членний гетероциклоалкіл, де р"! дорівнює 1 або 2, а р"! дорівнює 1 або 2.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (МІ!Ї):

М. оо / З -- п

М о

МН СІ

В'З 5

І М

ЯМ п о го У-Е

Е (МІ) де:

Во являє собою Н або МНе;

В": вибраний з групи, що складається з С1-Св алкілу;

Вг9 вибраний з групи, що складається з С1-Св алкілу.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (МІП):

М- доп / З -- - у о

Мн СІ о -68иИ ; о в о ух , Е вт (МИ) де:

Дой являє собою Н або МНе;

А" вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Сє алкілу, можливо, заміщеного СМ, 3-6- членного циклоалкілу або 4-6--ленного гетероциклоалкілен-С(О)0-(С1-Свє алкілен)-фенілу; кільце С являє собою 3-7-членний циклоалкіл або 3-7--ленний гетероциклоалкіл; і кільце О являє собою 3-7-членний гетероциклоалкіл, заміщений на єдиному азоті В"; і за умови, що кільця С і О разом формують 3-11-членний спірогетероциклоалкіл.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (ІХ):

М. -- ря

М о

МН СІ о те : й - р" ХА іт-к вк о : У Ї ра я я

ЕК ра (хх) де:

ВОЇ являє собою Н або МН»;

ВЗ вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Сє алкілу, можливо, заміщеного ОН, 3-6- членного циклоалкілу, -О-(С1-Св алкілу), -О-(С1-Свє алкілу)-ОН, -502-(С1-Св алкілу) і фенілу, де феніл, можливо, заміщений СМ;

ВУ вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Сє алкілу, можливо, заміщеного ОН; або ВЗ ї В разом формують 4-6-членний гетероциклоалкіл;

ВЗ вибраний з групи, що складається з Н і С:-Св алкілу; і кільце К являє собою 6-7-членний гетероциклоалкіл, де р'! дорівнює 1 або 2, а р-і дорівнює 1 або 2.

В деяких втіленнях сполука формули (00А), (0А) або (А) також визначена як сполука формули (Х):

М- рок / З щ- -

М о

МН СІ

1Кк вт

КМ. АХ вж вк М о

Х-ї

Е (х) де:

ДВ являє собою Н або МН»;

В'«вибраний з групи, що складається з а Н, р. С1-Св алкіл, можливо, заміщений галогеном, СМ або фенілом, с. -(С1-Св алкілен)-3-6--ленний циклоалкіл, де циклоалкіл, можливо, заміщений СМ, а. -(С1-Свє алкілен)-4-6--ленний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл, можливо, заміщений

С:-Св алкілом;

Вк вибраний з групи, що складається з Н і Сі-Св алкілу; або В'Є ї КЖ разом формують 3-11--ленний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений галогеном; Сі-Св алкіл, можливо, заміщений ОН; або -МАУВ", де КУ і КЕ" незалежно являють собою Н або С.-Св алкіл, можливо, заміщений галогеном; і

Вк являє собою зв'язок, метилен або -0(-0)-.

В деяких втіленнях Х" і ХВ незалежно вибрані з групи, що включає 3-6--ленний циклоалкіл, 6-10-членний арил, 5-6--ленний гетероциклоалкеніл і 5-10-членний гетероарил, де кожний з Х" і

ХВ, можливо, незалежно заміщений У".

В деяких втіленнях ХУ або ХВ являє собою 3-11-членний гетероциклоалкіл, можливо, заміщений У".

В деяких втіленнях кільце О являє собою (і). В деяких втіленнях кільце С) являє собою (ії).

В деяких втіленнях ! дорівнює 0. В деяких втіленнях ! дорівнює 1.

В деяких втіленнях кожний з КО, ВО і В?! являє собою Н.

В деяких втіленнях КО являє собою МН».

В деяких втіленнях кільце 0) являє собою (і), Ї дорівнює 0 або 1, і кожний з КО, Воо ї Ко! являє собою Н.

В деяких втіленнях кільце С являє собою (ії), Ї? дорівнює 0 або 1, і кожний з БО, ВО ї КО! являє собою Н.

Зо В деяких втіленнях кільце ОО являє собою (ї), дорівнює 1, і ХУ являє собою МЕРЕ, де кожний з Ка і ЕР незалежно являє собою Н, С1-Св алкіл, можливо, заміщений 5-6-ч-ленним гетероарилом, або 3-6б--ленний циклоалкіл, можливо, заміщений ОН, галогеном, СМ, або С1-Св алкіл, можливо, заміщений ОН.

В деяких втіленнях кільце О являє собою (і), Ї" дорівнює 0, і ХА? являє собою С.1-Св алкіл або 3-6--ленний циклоалкіл, де ХУ, можливо, заміщений -МНаН?, де Ка і Б? незалежно являють собою Н або С.-Св алкіл.

В деяких втіленнях сполуку вибрано з таблиці 1 або з прикладів 1-468.

Також запропонована фармацевтична композиція, що містить 5Б-хлор-2- дифторметоксифенілпіразолопіримідинову сполуку, описану в даному документі, таку як сполуку формули (00А), (0А) або (А) або її субформули, і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або ексципієнт.

Також запропоновано застосування 5-хлор-2-дифторметоксифенілпіразолопіримідинової сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука формули (00А), (0А) або (А) або її субформули, в терапії.

Також запропоновано застосування 5-хлор-2-дифторметоксифенілпіразолопіримідинової сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука формули (00А), (0А) або (А) або її субформули, в лікуванні запального захворювання, такого як астма.

Також запропоновано застосування 5-хлор-2-дифторметоксифенілпіразолопіримідинової сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука формули (00А), (0А) або (А) або її субформули, у виготовленні медикаменту для лікування запального захворювання, такого як астма.

Також запропоновано 5-хлор-2-дифторметоксифенілпіразолопіримідинову сполуку, описану в даному документі, таку як сполуку формули (00А), (0А) або (А) або її субформули, для застосування в лікуванні запального захворювання, такого як астма.

Також запропонований спосіб профілактики, лікування або зменшення у пацієнта тяжкості захворювання або стану, що реагує на інгібування активності Янус-кінази, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 5Б-хлор-2- дифторметоксифенілпіразолопіримідинової сполуки, описаної в даному документі, такої як сполука формули (00А), (0А) або (А) або її субформули. У деяких втіленнях захворювання або стан являє собою астму. У деяких втіленнях Янус-кіназа являє собою ДАК. У деяких втіленнях сполуку вводять шляхом інгаляції.

В деяких втіленнях, таких як сполука формули (00А), (0А) або (А), КО являє собою Н або

СН»; В?! являє собою Н або МН»; В? являє собою Н або МН»; а кільце О являє собою (ії) або (ії): / їх 5. о бу о п з

М-к 2 М е

А ХК . () Я (й) хе де кожний з і 2 незалежно дорівнює 0 або 1, і кожний з ХА і Хе незалежно вибраний з групи, що складається з: забайоо А о м х мМ м С Ї Н

І Н М М М. кою рі рт о. бо 3 о м о С м м о о

СА, ДО ня м о м т о

М лі са "095 ас

З ФО оо

С х М М М т с й чу чат мл я мал З чт о 0,

М М М М о М о М

С чен Сови лу, а А С мно шк се о о о | і /ЛН , Му , с Оу су со АФ

М чл бе п см З

М о С тою до о т т хо т т,

ЕЕ де и г. и ГО ле зачо559 085 оо Оу й 5о0оОовоО обо с

З і ко " лу в г Х У

Овоодоюс ; У оо ко й Я

«у су й г і он М М ом но ше Я ої І оотодиоювВу

А А у о, її он Мне г М а ор анна но о о п у но ловлю вчьо

М М

А го Хо м букв дов,

МН мн, л М

М, М М М М

МН Н М Счон о Ж улов Ї ї її Ч М Н.Н М

А Соч я Фі сі

Во о о я 4 щи с «Зі» «у» и Я

М і 50 М га М М, М х ра / а кт ве о

«Уіе «М Що у" ній «ія з «Уфн моОоо М о М о М М М М

Ху І

СК те Сл їх / Е М. о

Е Вк

І , ал чл «ли о

М М. М М М

Н' ІН Не. ІН о М М М

М М

М й

АНУ Ф о сі

М р» о о лам між, лі лі , , , М " " " м ен кре ою НО " т М мой ММ М

Счох я а і: х І но о п. г М. т. М ле но р, ся но н нд г / н

Її " Її га Х Її ХА х лі. те «іх лм ОН че

М М М М М

М М о м м М - то М М те тре лі я ле М М

М М М М М

ОО У оно МНоонм ран Що Й "а о й си о 9 о с то тс.

А М. НМ. том и не он Он шо | то оон С о, би бо,

А ДОР МА Ле ше Не о аб 0,0 дя

АКА тро ло дитОо Ж АМЖТ дю тий юс І ду су "Фея 5- С що

ОО хо мо клю лох до хост усе го, АЮ АЮ Хо хи хв ог ХХ хо хро Хм юю в

Бе Бе З

СІ су ра еолоіх ОТЖЮХ вдих ух хом хх сх ОСИ бос 5

СІ " А вх ном хх МН / сл м о а; х ож тре х ж о ж

Я ее вк су т - - ж І з х ме а о м. т птн о - з С

М М

З С й т с нм. «Ко о со ле м ле п о Мм'х ху ду он о но су рух х ня ли вна АМІ АЛІ о о кв що те о о ни м ртнх му кв роз а А о о. о се тви-о о м м у

Ж М м У дл ї 8); сов

КА о Ї в о, о у Са ст х но о м

У о ли ЖД птн о м м Кк я о о м. й ог г я М С

У Ко СЬО 4 но мя. ве не рі що и - г но м. х 7х с с , Як м А т у но но но Вос ос хо их Сх х «і «8 М ви но су н о З у З и с х і Її я о о с Ж де " 1. 7.

КМ и ит почни

Я: реа Фо СУ Зм з у

Хх сову мо Дж озичих бух

Ко с ск ют утри х. з пт й о (7 М чи Яе-Ж

М т Аж 03 щ- су тм

- нам /8- о

В х ра вай -к о о дою, ж У ж . с и С се ци Ме о у я З С Ме г оо о 6 м;

ХК М ме ср ери АЙ ой ще х о бух КАС" Ох Сил г; о у му -

Ах Ск жи и о д

Банк

С г їх с - ме с ро Стеж ан ес д-Ж о с пе Су кі

Я М НМ. о Сх су «у д У - Ж дй в: м'я м

А во КУ 2 се - ! м'є з Ме як спо СКУ АЙ кА мА ве

Ї : Й ще де ов ою нм х

Додон я с 7 т м. оди? ме М Я. й є ВО

С : х х х гуд М. 0. ин М М Чо м'я

Ку ни се СУ су пд х х , ; о с ий ДЮ хи " Со Л -- С Я» 7 це шо п о ду 5 ше соте я о ь о МАХ. зх уро о, о че є С ж г Зо диИ ті чу бух с що я м м

М М лк

С да ХА як хі

М М ЕЕ и с

В деяких втіленнях, таких як сполука формули (00А), (0А) або (А), КО являє собою Н або

СНз; В?! являє собою Н або МН»; ВО являє собою Н або МН»; а кільце О являє собою (і) або (ії): / / Ту ще 5 Ух а) я вн 7

ХА " в е (ї) (ї) Х , де кожний з ! і 12 незалежно дорівнює 0 або 1, і кожний з Х" і Хе незалежно вибраний з групи, що складається з: оса о. Юа

М М. -

ОЗ т ХЕ Ж ту лід, О ле о 2.03 30 о г М М о М о М Го ето сто б

М о го бе» Об о

Оу увуг

Ф со Ф с . со о с

Уичон Єл чут» лк Сл Св, д х оо А Су д Су д сей що осо - де 0 - хе Ї со С г Є її т Оля см тс р. | о о: о є о іо о "А х Ам Ї о б оно с о ту о ся то о . до тою Фо ою

ФО жо ою о, а -к -к що че - 0,0 буда

Її Ко тм КЕ ут МОЯ Ж ом ї у и

9 а 5 я 5 во оте дю у а р -й ШІ но

Опов поря я се юю о 5 бо, 7 щи М он их їв А ою ово ши о ДОД . . г / . є ах овен й сяк

М, М М М М

МН Н М І

М С аичен оо тон я «ія «ія і м е т т М М Н. мн М

Ф 8 7 тн

М. ,0 Со М п ж о о

Н хх Н М

М М М М М м х чи ж " / ку о оо о «Ум й «) їн і «ія о «ія моОоо М о М о М М М М (Я Ї

СК те а

Г/л Е м

Е ль 1 1 га га «лм о

М. М. М М М

Он хо «Уіе «Зія о М М М

М М І

М лю

Ото х

М кри о о лі лі лу лм, : , , М а - М м М. М, с н н н н ее ою но но М

М М М М н Мн М

Ся в С х х І но о

М / н М М її М М о мо ОО лм Кт лм, ле ОН Ол ле ї ї ; я

С утон «ї а Су «7/7 вн, ще

М М о , , М -к Со т 7 досто

М м дово хх жоден тру ж є

М м 5 Ха то НМ. том он у он шо 7 ОО до о в,

М нм нм М м те а, Об а "о,

Е ба,

А МОМ й г КЕ "З, о,

БЕ о аФф оо о о ду лоАБА то ло ОО АТ хо хи и У

АХА ХА ОВ дО хо о ях Мою дю р ХХ Хо хо, АЮ ДАЮ ХО хи Хв ху хо хо 0 що хо Хм З

МИ Бе З

СІ он но 5. М попи - ин . сх ОО их Я них Ах

Н І с о бод ях їх ДО дод ком ох о г

НМ тм Ї й ї хх У М

М. 2 М 2 | - Со -М " В, 7 нах те Е

Мн ню -Ж о Нж хх

ХА о о М 2

Ж АЖ -я З в

МН Нм о о т о о

З ОО о со й СО Се М М М М М ро

ОЕЇ он

М М х М М М 2003003

М М мо Мо Мо М су? М су? о о сив С САС СААК См С м. 4

ОМе ММег пе І ен ак т то чи рт тя й Кт т

Звама би а й й

Я ко в й «й і і - Ко и о ке я ро : чо а і Її в їі ЗД й ке щі ік хіх міфах де зі» жд «Мк «ве в й с я пери, Зо мо ВХ, М г й м ех, днк в ' ! ! ! М що 7 х ї

Мох Ух «де «й соку.

Ди ши ше я ГГ г м - | ох М" М ч м щ. я що З «м - ей М в Ко ще і ре с боді вул ше

У будь-якому втіленні в даному документі одна і більш ніж одна з сполук з УМО 2011/003065 виключені.

Також запропоновано сполуку, вибрану з прикладів 1-468 або таблиці 1 або будь-якої їх комбінації. Якщо між структурою і хімічною назвою існує будь-яка невідповідність, то структура переважає.

Таблиця 1

Ілюстративні сполуки згідно з даним винаходом

Структура

М. пе -- -

М о

МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(4- 1 д- піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5- м. а|Іпіримідин-3-карбоксамід "М «в у.

Е

Е

М. м" но -Щ- -

М

ОН сі 2-аміно-М-І3-І5-хлор-2- 2 (дифторметокси)феніл|-1-(4- 7 піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5- м а|Іпіримідин-З-карбоксамід о нм )-

Е

М.

У 2 - -

М о М-(1-2-КЗа5,бав)-2-метил-1,3,За,4,6,ба-

Мн сі гексагідропіроло|3,4-с|пірол-Б-іл|-2-

З о -ш8- оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Х ж- Й (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Нн М М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

С ух рай н Е

М. по -- Ж-

М о

МН сі Мм-(1-(2-(ЗавВ,баб)-2,3,3а,4,6,ба-гексагідро-

А д- 1Н-піроло!|3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5- о ,; хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- «Кок іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н Ф) у

Н Е

НМ дк у ;

М о

МН СІ М-(1-(2-КЗа5,бай)-2-етил-1,3,За,4,6,ба- -- гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2-

Хм й оксоетил/-3-(о-хлор-2-

М "М (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Н о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід /;, У-е тн Е

М

--/

З у 7

М о

МН Сі М-11-(2-КЗа5,банв)-2-(циклопропілметил)- о -ш8-7 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5-

Х л- М іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

М М (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Н,,, У, іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід у н Е р- - и

Ж я М-(11-(2-(За5 бав)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба- о мн , гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2-

С

7 я ший оксоетилі|-3-(5-хлор-2- а 2-0 (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-5- н ше ; аміно-піразоло|1,5-а|піримідин-3- . о карбоксамід 4 У б не

Як н ж ду» - -

М М-(1-(2-(Зав,баб)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба-

ОН сі гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2- оксоетилі|-3-(5-хлор-2- о -65 (дифторметокси)фенілі|піразол-4-іл|-6-

Н Ж кА метил-піразоло|1,5-а|піримідин-3- гум б карбоксамід 5 де

А Е

М.

М»

Н-/ з о М 2-аміно-М-ІЗ-|5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-метил- ж 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5- іл)-2-оксоетилІ|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ло-ю 2 Іпіразол-4-іл|піразоло|1,5 г б а|Іпіримідин-3-карбоксамід

ЯМ я

М.

М о М-(1-(2-(2,3,3а,4,6,ба-гексагідро-1 Н-

МН СІ піроло|3,4-с|пірол-5-іл)-2-оксоетил|-3-(5- до хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|- о М 2-аміно-піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Ж м-

М М б карбоксамід

У-Е

НМ Е

М.

М ша

М о МН 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- сі (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-етил- 11 о щу 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5- мин іл)-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- о а|Іпіримідин-3-карбоксамід ді

Ї Е у 2

М о МН сі М-11-(2-КЗа5,бав)-2-ізопропіл-1,3,За,4,6,ба- гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2- 12 о 7 оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Ж -к (дифторметокси)феніл|піразол-4- с о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е з н -

М. о -- -

М о

МН сІОО1ч-1-(2-(За5,бав)-2-(2-фенілетил)- о шд- 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5- 13 Х - Й іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- н М М (дифторметокси)феніл|піразол-4- о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід і у

З

- - у» о

МН СІ

М-(1-(2-К(Зайв,бавз)-2-(3-гідроксипропіл)- о щу 1,3,За,4,6,ба-гексагідропіролої|3,4-с|пірол-5- 14 ХХ -к іл|- 2-оксоетилі-3-|(5-хлор-2-

Н М б (дифторметокси)феніл|піразол-4-

У- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н Е

М ю-/

З

--о -

М ва

МН СІ о - З-гідроксипропіл о (Зак,баз)-2-(2-(3-(5-хлор-

Х ж. й 2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-

М М а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1- н о ілїацетилі-1,3,3а,4,6,ба-

Н дя гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-5--карбоксилат

М о т У но дз ге

М о

МН СІ М-(1-(2-(Зав,бав)-2-метил-За-феніл- о д- 3,4,6,ба-тетрагідро-1Н-піролої|3,4-с|пірол-5- 16 й іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Н «Коен (дифторметокси)феніл|піразол-4- о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о, хх р Е

З

- -

М ва

МН сі о - бензил 4-(І(ЗаВ,бавз)-5-(2-І3-(5-хлор-2-

ЖЖ л-к (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- 17 М о а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1- ік д-е іл)|ацетилі-1,3,За,4,6,ба- н Е гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-2- і ілметил|піперидин-1-карбоксилат о дм» ще - ге о

Мн са М-(1-(2-((Зав,ваб)-2-І3-(2-оксопіролідин-1- о щу іл)пропіл|-1,3,За,4,6,ба- 18 ХХ лп-м гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2-

М о оксоетилі/-3-|(Б5-хлор-2- н М-Е (дифторметокси)феніл|піразол-4- о - Н Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід ос

З у 2

М о

МН СІ

- М-11-(2-КЗайВ,бавз)-2-(З-морфолінопропіл)- о мій 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5- 19 ра ТМ іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Н о (дифторметокси)феніл|піразол-4- )-- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н Е

М чад о М

ХМ / у й

М о М-11-(2-КЗав, 7ав5)-2,3,За,4,5,6,7,7а-

МН СІ октагідропіроло!|3,2-с|піридин-1-іл|-2- д- оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Н о у (дифторметокси)феніл|піразол-4-

НМ Ж м "М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М о н )-я

Е

М.

Из - -

М о МН сі М-(1-2-КЗа5,7ан)-1,2,3,За,4,6,7,7а- октагідропіроло!3,4-с|Іпіридин-5-іл|-2- 21 о сей оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Ж лв- Й (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н о ую

Н Е ни

КУ у 2

М о

МН сіОО1ч-1-(2-КЗа5,бан)-2-(1-ацетил-4- о -- піперидил)метилі|-1,3,За,4,6,ба- ; гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2- 22 «Кок оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Н о (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М-Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н Е о М ли

М- о -- -

М о МН ві Етил-4-І(За5,бан)-5-(2-(3-(б-хлор-2- о -шО (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- 23 ХХ -к а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1-

Н М б іл|ацетил/і-1,3,За,4,6,ба-

У- гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-2-

Н Е іл|метил|піперидин-1-карбоксилат о М яд /

М о

Ед

М о М-(1-2-КЗа5,7ав)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-

МН СІ гексагідро-2Н-піроло|3,2-сІпіридин-1-іл|-2- 24 де оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Н о (дифторметокси)феніл)| піразол-4- « Ж м Й щи . - . - М Х М М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід - о

Н )-

Е а -- «-

Ва " о

МН СІ М-(1-2-К(ЗаВ, 7а5)-2-метил-3,За,4,6,7,7а- д- гексагідро-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридин-5-іл|-2- о / оксоетил!-3-(5-хлор-2-

Ж лвп-к (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М б іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н,,, )-я

ІН Е

М

/

М. о -- «-

М о МН сі М-(1-(2-К(Зав,баз)-2-(тетрагідропіран-4- о й ілметил)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!ї3,4- 26 Ж -к сІпірол-5-іл|-2-оксоетилі-3-|(5-хлор-2-

М б (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Н У іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н Е

М жі

М з --- -

М о

МН СІ

М-11-(2-КЗа5,бан)-2-(3- о А метилсульфонілпропіл)-1,3,3а,4,6,ба- 27 Ж ай-к гексагідропіроло|З,4-с|пірол-Б-іл|-2-

М о оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Н,,, де (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Ін Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М о б / о-5 / ем тех у -

М о

МН СІ .

М-(1-2-КЗа5,бав)-2-ізобутил-1,3,За,4,6,ба- о й гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2- 28 Х -к оксоетил|-3-(5-хлор-2-

М с (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Н,,, ув іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

ІН Е

- --- -

Ва " о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- (1-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н- 23 о ш- піроло|3,2-с|Іпіридин-5-іл)-2-

Ж м Й оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М Що а|Іпіримідин-3-карбоксамід о 735,

Ї Е и у й

М о М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|/|-1-(2-

МН Сі (Б-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-1 Н- о -ш- піроло!Ї3,4-с|Іпіридин-2-іл)-2-

Ж м Й оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М ТМ а|піримідин-3-карбоксамід о ую ле у 7

М о

МН СІ

- М-11-(2-КЗа5,бан)-2-(2- о А метилсульфонілетил)-1,3,3а,4,6,ба- 81 «Коен гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2-

Н, о оксоетил|-3-(Б-хлор-2- ли У--Е (дифторметокси)феніл|піразол-4- "нн Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М

-5- о о

Те)

У 2

М шт сі .

М-11-(2-КЗа5,бан)-2-|3-(2-оксооксазолідин- о А З-іл)пропілі-1,3,За,4,6,ба- до ХХ -м гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2-

Н М о оксоетилі|-3-(5-хлор-2- /, У-ї (дифторметокси)феніл|піразол-4- ян Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о М 0-5 / 7 що дм

У 2

М о

МН СІ М-(1-2-К(ЗаВ,бав)-2-(4,4- о 9-9 екс с й гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5-іл|-2-

М. 33 «а М оксоетил|-3-І(5-хлор-2- н о (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Н я іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е М

Е

М. о -- М о

МН СО М-(1-2-(ЗаВ,вбаб)-2-(1-метилсульфоніл-4- о -- піперидил)метилі|-1,3,За,4,6,ба-

Й гексагідропіроло!Ї3,4-с|пірол-5-іл|-2-

М. ,

За ра М оксоетил|-3-(5-хлор-2- н,, о (дифторметокси)феніл|піразол-4- г, у іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е о М Н

М о // о

З

- -

М

Я

МН СІ о -- М-1 Ч2-(Зан,баз)-2-(1 -(тетрагідропіран-4-

Ж м- Й карбоніл)-4-піперидил|метилі/-1 З,За,4,6,ба-

М М гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2- н,,, о оксоетилі/-3-|(Б5-хлор-2- о, - Е (дифторметокси)феніл|піразол-4- о М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

ИН о

З

-- «- в о

Мн 2 м-1-(2-((зав,вавї)-2-(- о -- (диметилкарбамоїл)-4-піперидилі|метилі- зв ХХ -к 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5-

Н М о іл|-2-оксоетил)-3-(5-хлор-2- и у (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Ін Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о М нО- -М х ум -- М д М-(1-(2-КЗа5,45,68,бан)-6-(гідроксиметил)-

МН СІ 2-метил-4-феніл-1,3,За,4,6,ба- 37 шщ- гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2- о / оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Ж лт-к (дифторметокси)феніл|піразол-4- м о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М х- Е 7 он е

М

-- - де о

МН СІ о -2 М-(1-(2-К(Зайв,баз)-2-(З-метоксипропіл)-

Х м Й 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5- 38 М Що іл|-2-оксоетил)-3-|(5-хлор-2-

Н о (дифторметокси)феніл|піразол-4- о я іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід х н 5/7 демо»

У 2

М о МН сі

М-(1-(2-К(ЗайвВ,баз)-2-(З-метилоксетан-3- о ох ілуметилі|-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!ЇЗ,4- 39 ХХ ат-м с|пірол-5-іл|-2-оксоетилі|-3-І|5-хлор-2-

Н М о (дифторметокси)феніл|піразол-4- - іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н Е

М

Ку

З ще «- ух о МН сі М-11-(2-К(Зав,бавз)-2-(циклобутилметил)- о - 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5-

ХХ от-к іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

М б (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Н У іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н Е о-

М-- вах -- -

М о М-(1-2-К(ЗаВ, 7ав5)-1-метил-3,За,4,6,7,7а-

МН Сі гексагідро-2Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-5-ілІ-2- 1 о -шй-- оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Н Х ж- Й (дифторметокси)феніл|піразол-4- с М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

М Е

/ н й

М. мо - -

М о М-(1-2-КЗа5,7анв)-1-метил-3,За,4,6,7,7а-

МН сі гексагідро-2Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-5-ілІ-2- 42 о - оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Н Х м- Й (дифторметокси)феніл|піразол-4- щі М с іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід 7 у-Е н Е

М.

Ул -щ- -

М он с М-11-(2-((Заб5 ваб)-2-метил-За-феніл- 3,4,6,ба-тетрагідро-1Н-піролої|3,4-с|пірол-5-

У

43 о Й іл|І-2-оксоетилі-3-(5-хлор-2- н, «Кк (дифторметокси)феніл|піразол-4-

А о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Мо / 2 у-я о дм

У ;

М о .

МН СІ М-(1-2-К(ЗанН,бав)-2-метил-За-феніл- - 3,4,6,ба-тетрагідро-1Н-піролої|3,4-с|пірол-5- 4А о / іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Нн «Коен (дифторметокси)феніл|піразол-4- о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М р-я р Е

Й см ч

У 2

М о М-(1-2-КЗа5,7ав)-5-метил-3,За,4,6,7,7а- мн СІ гексагідро-2Н-піроло|3,2-с|Іпіридин- 1 -іл|-2- о -ш8- оксоетилі|-3-(5-хлор-2- з Ж м Й (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М ом "тм іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід с о нн )-

Е ум у 2

М о

Мн СІ М-(1-2-КЗа5,бан)-2-(1- о 5-9 гідроксициклогексил)метилі|-1,3,За,4,6,ба- й гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2-

М. 46 а М оксоетил|-3-І(5-хлор-2-

Н о (дифторметокси)феніл|піразол-4- ц я іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Ш он М ун»

У 2

М оон Ге

М-(1-2-КЗа5,бан)-2-(1- о щу ціаноциклогексил)метилі-1,3,За,4,6,ба- 47 «АК ек гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2-

Н о оксоетилі|-3-(5-хлор-2- д- (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М Н Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід . х х

А М-(1-2-К(ЗаВ, 7а5)-5-метил-3,За,4,6,7,7а- кН с гексагідро-2Н-піроло|3,2-с|піридин-1-іл|-2- 48 а щі рних оксоетилі|-3-(5-хлор-2- я- Но м У (дифторметокси)феніл|піразол-4- под т , іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід кА лк

Е ум»

У 2

М он сі М-(1-(2-К(За5,7а5)-5-метил-3,За,4,6,7,7а- гексагідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-2-іл|-2- 49 о От у оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Н Ж л-к (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід )-ї

М Н Е

/

МУ по -- -

М

ОН сі /М-11-І2-(Зав,баб)-2-(З-гідрокси-З-метил- бутил)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4- о й с|пірол-5-іл|-2-оксоетилі|-3-І|5-хлор-2-

Н ХХ Ак (дифторметокси)феніл|піразол-4-

СУ с іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Е о: н - дн» у 2

М о

МН сі о 3-(Зан,баз)-5-(2-І3-(5-хлор-2-

Ж Й (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-

Б М м с а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1-

Н у іл|ацетилі-1,3,3а,4,6,ба-

Н Е гексагідропіролоїЇЗ3,4-с|пірол-2-іл|пропіл т морфолін-4-карбоксилат т о о М-

М / з бо дм - «- у о

МН СІ

М-(1-(2-К(Зайв,бавб)-2-(циклогексилметил)- о -6 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5-

Й

Б2 Ж -м іл|-2-оксоетилі-3-|5-хлор-2-

Н М о (дифторметокси)феніл|піразол-4- )- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Н Е с, і

Й см У

У -

М о МН сі М-11-2-(Зан,7ан)-5-метил-3,За,4,6,7,7а- гексагідро-1 Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин-2-іл|-2- 53 о й оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Н Х т-к (дифторметокси)феніл|піразол-4- хутт с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

НЯ )- їй г ума у о

МН сі о - М-11-(2-КЗайв,бавз)-2-|3-(2-оксоіндолін-1-

Х л-к іл)пропілІ-1,3,3а,4,6,ба-

БА Н М б гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2- д- оксоетил|-3-І(5-хлор-2- н Е (дифторметокси)феніл|піразол-4- о т іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід с и

У 2

М о

МН СІ о -- 3-К(Заб5,бан)-5-(2-І3-(Б-хлор-2-

Ж п-к (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-

ББ М с а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1-

Нн у іл|ацетилі-1,3,За,4,6,ба- гексагідропіролоїЇЗ3,4-с|пірол-2-іл|пропіл

Н Е

М циклобутанкарбоксилат ! в о

М.

НаМ-ї З - «-

М о 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-

МН сі (дифторметокси)фенілі-1-(2-(1-метил- 56 о -- З,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-піролої3,2-

Х в- й с|піридин-5-іл)-2-оксоетил|піразол-4-

М М с іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід щ з»

Е м

НаМ-й З - - м М-11-(2-КЗа5,банв)-2-(циклопропілметил)- о МН сі 1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5- 57 іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- о ОО (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-2-

Н Ж л-к аміно-піразоло|1,5-а|піримідин-3- с о карбоксамід

Е

А М Н 3-

ММ»

НаМ--4 З --- «-

М М-11-(2-КЗа5,бан)-2-К4,4- о дифторциклогексил)метилі-1,3,За,4,6,ба-

МН СІ |гексагідропіроло|3,4-сІпірол-5-іл|-2- 58 о дх оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Ж м Й (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-2-

Н М ТМ аміно-піразоло|1,5-аІпіримідин-3- к с у. карбоксамід

Е Е о; н Е

З у 2

М о МН сі М-11-2-(ЗанН,бавз)-2-(2,2,2-трифторетил)- 1,3,За,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-5- 59 о й іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Ж кщ-к (дифторметокси)феніл)| піразол-4-

Н М с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е

Доля ді

Е Н Е

Е

З

У 2

М о сі - М-11-(2-К(Зав,баз)-2-(2-(4- м хлорфеніл)метокси|етилі/-1,3,За,4,6,ба- о гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-Б-іл|-2- у оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Н М о Е (дифторметокси)феніл|піразол-4-

С іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М 2 ст сі для -- М о СІ М-11-2-(Зан,7ан)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-

МН гексагідро-2Н-піролої|З3,2-с|піридин-1-іл|-2- 61 оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

К Х / (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М «Н М-М д іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Х Є я

М

Н о Е -- М о СІ М-(1-2-КЗаб5,7ав5)-о-метил-3,За,4,6,7,7а-

МН гексагідро-2Н-піролої|З3,2-с|піридин-1-іл|-2- 62 оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

ХХ / (дифторметокси)феніл|піразол-4- м Н М-М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Доу і / о Е дм у 2

М о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 63 - І4-(2-ціаноетил(метил)аміно|-1-піперидилі/- о / 2-оксоетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- ди аІпіримідин-З-карбоксамід о тя я ем ах у «-

М о СІ .

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- ва ІЗ-(диметиламіно)азетидин-1-іл|-2- о й оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- «ЖК рв-н а|Іпіримідин-3-карбоксамід о

Е щи у у Е ем У у -

М о

МН СІ

- М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 65 о Й ІЗ-(диметиламіно)піролідин-1-іл|-2-

Ж лп-м оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- -7 о а|піримідин-3-карбоксамід / у

Е

-- жд

М о СІ

МН М-(1-(2-(4-аміно-1-піперидил)-2-оксоетил/|-3- (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- о 5 іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід се о

Е

НОМ /д

Е

-М

КО

-х й МНО Ме М-(3-І(Б-хлор-2-(дифторметокси) фенілі-1-(2- 67 / м Ше (4-(диметиламіно)-1-піперидил/)-2-

М- СІ оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксамід о км у 2

М о .

МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- -2 І4-(2-метоксіетил (метил)аміно!|-1- о Й піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4- х «Коен іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о о

У

М Е о - - у " о СІ .

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- оксо-2-(4-піролідин-1-іл-1- о 5 піперидил)етил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Мм--КМ а|Іпіримідин-3-карбоксамід си, о 7

Е

М. о - -

М о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 70 І4-Кдиметиламіно)метил|і-1-піперидил/-2- о т оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ж -к аІпіримідин-З-карбоксамід г З р )-

Е

М. пе --- -

М о СІ М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 74 чн ((З3А)-3-Кдиметиламіно)метилі|-1-

ЗМ о д піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4-

І // іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід //,, «ЖК к-к о у

Е

М. пе -- -

М о СІ М-(3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 79 чи ((35)-3-Кдиметиламіно)метил|-1- ла о «ЕЕ піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4-

Д к- Й іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М М о у-е

Е

М о -щ-- -

М о МН и

М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 73 Ж у; І4-(2-(диметиламіно)етокси|-1-піперидил|-2-

У лк оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- о а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М у-е у ;

М-// 79 /

М.

У

- -

М о МН сі М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 74 І4-К(диметиламіно)метил|-4-гідрокси-1- о - піперидилі|-2-оксоетилі|піразол-4-

ХХ жм-к іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід г З

М Е

7 он д-

М.

Нам хз)

М он СІ 2-аміно-М-(3-(Б-хлор-2- 75 2 (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(етиламіно)- о М 1-піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- ду "М о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е

ИТМ в

Н

М.

Ме о

М о МН сі 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(3А)-3- 76 о у гідроксипіролідин-1-іл|-1-піперидилі/-2-

Ж М-М оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М о а|Іпіримідин-3-карбоксамід

У но У г

М.М о

Ге) 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-

МН Сі (дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-(35)-3- 77 о 5 гідроксипіролідин-1-іл|-1-піперидил/-2-

До оім-м оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М о а|піримідин-З3-карбоксамід

У-Е но З Р

М.

НОМ хі)

М 2-аміно-М-І|3-|5-хлор-2- о МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-К28)-2- 78 ХМ З І(диметиламіно)метил|піролідин-1-іл|-2- /-- дл. й оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

З М б а|Іпіримідин-3-карбоксамід

У

Е

М. чЧчх

НьМА-«й ІЗ - -

М о 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-К25)-2- 79 ХМ -щ2 І((диметиламіно)метил|піролідин-1-іл|-2-

М о , оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- / У а|Іпіримідин-3-карбоксамід о) )-

Е

У 2

М о

МН СІ М-(З-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- о -- І4-(диметиламіно)метил|-4-феніл-1-

Ж л- Й піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4-

М М с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід )- -к Е у

ОЗ

-- - а " о МН сі М-(1-(2-К25)-2-(амінометил)піролідин-1-іл|-

Ві 2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

Нм о ОО (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Ж ж-к іл|Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-З-карбоксамід т о )-я

Е

М.

НнаМ- 4 З -- --

М о 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-(35)-3- 82 и о --- Ідиметиламіно)метилі|-1-піперидил|-2-

М м. й оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- жу тм а|Іпіримідин-3-карбоксамід о у-я

Е ге

У 7

М о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 83 І(4-(метиламіно)-1-піперидил/-2- о а оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ж л-к а|піримідин-З-карбоксамід "ол;

Нм у-я

М Е р у 2

М о

МН СІ

М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- о 5 І4-(циклобутиламіно)-1-піперидил/-2- ва Х -к оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- г о аІпіримідин-З-карбоксамід нм Х-я

Е

Пи у 2

М о

МН сі о З .

Й М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 85 «Коен І4-(метил(2-фенілетил)аміно|-1-піперидилі/- г о 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- -м у- а|Іпіримідин-3-карбоксамід д дн

У :

М о МН Р -Хх о М- / М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-

ХХ, М о І4-(метил-(2-(2-піридил)етиліаміно|-1-

М у-е піперидил|-2-оксоетил|піразол-4-

Кк Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М

М с и у ;

М о

МН СІ о (75 М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 87 Ж м І4-(2-ціаноетиламіно)-1-піперидилі|-2-

М о Е оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- уУ- а|піримідин-З-карбоксамід

НМ Е с

М

М о -- «-

М о

МН Ві о -

ХМ -М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 88 М о І4-(4-(диметиламіно)-4-оксо-бутил|-метил- г у-Е аміно|-1-піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4- -к Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід х- -М

ОЗ я- й МНО Ме М-І3-І5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі-1-(2-

М оксо-2-(4-(2-фенілетиламіно)-1-

МЕ сі піперидиліетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксамід о в

Му д- -

М о

МН СІ о 7

ХЖ ім М-ІЗ-(б5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-

М І4-(2-(4-гідроксифеніл)етил-метил-аміно|-1- с о піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4-

М у-я іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід он

З рек к ад ех ' - А - 5 й М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 94 з є І4-(2-(4-гідроксифеніл)етиламіно|-1- я чле піперидил|-2-оксоетил|піразол-4-

Ї є іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід и ом лента, я он В ит .

Жим М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 92 М пря І4-(2-(4-хлорфеніл)етиламіно|-1-піперидилі- ; ; ; 2-оксоетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- мі а|піримідин-З3-карбоксамід 5 с -М а, Х о МН Ма М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- - ток оксо-2-(4-(2-І(4- 93 Ме сі (трифторметил)феніл|етиламіно|-1- піперидиліетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- о а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Е А

ЕЕ ШІ

2 о і о Мн м М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- м Су ІФ с (4-(2-(4-хлорфеніл)етил-метил-аміноЇ-1- сі » Як - піперидил|-2-оксоетил|піразол-4-

М сі 1. . - . о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

А, 2, о і о Ан м М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 95 Ду т М І4-(2-(4-метоксифеніл)етил-метил-аміно|-1- то в М хе піперидил|-2-оксоетил|піразол-4-

М сі шин : . . о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

А, 2. о о Ме М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- о МН (4-Іметил-((З-метилоксетан-3- я - сі ілуметиліІаміно|-1-піперидил/|-2- я оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- д а|Іпіримідин-3-карбоксамід о ве Е

- ії і М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2-

МН І4-Іметил-(2-|4- 97 Р. М М, В (трифторметил)фенілі|еєтилі|аміно|-1-

Іо у М сі піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід на -М

З

МН Ме М-(1-(2-(4-І(бензил(метил)аміно|-1-

М ТЕ піперидил/|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- "МЕ сі (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о о в -М

У

МН Ма М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2-

ЕЕ се (А-Іметил(2,2,2-трифторетил)аміно)|-1- о м сі піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4- и іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о о в -М о

МНО Ме М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 100 У ке І4-(метил(2-феноксієетил)аміно|-1- о Е сі піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4- а; іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о о в 2 шу З о -

М МН М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 101 Су т ке І4-(2-циклогексилетил(метил)аміно|-1-

Яке піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4- о с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ща 2 ве | й У

М МН М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 102 т Ж І4-(2,2-дифтор-2-феніл-етил)-метил-аміно|-

Яке с 1-піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ва

У

" ям. ск. вч У М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- к -Ашя о вні це оксо-2-(4-(2-фенілетил(2,2,2- 103 СИ ушии трифторетил)аміно!|-1- сити зе Щ піперидиліетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- : я пу р . . . о ! І а|Іпіримідин-3-карбоксамід в жо

МН Мета о --

М да м сі М-11-(2-(4-(2-(4-бромфенокси)етил-метил- 104 І о аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-

М А 2-(дифторметокси)фенілІ|піразол-4- г Бе іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

Вг

З о 000 у и м-(1-(2-(4-(2-(2-бромфенокси)етил-метил- 105 М м м А аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-

М "м сі 2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4- тТУХ о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід се бо

Вг

М

З

0000 ИН М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- м м І4-(2-(2-хлорфенокси)етил-метил-аміно|-1- 106 х 2 сі ; .

М М піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4- т о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід со" Як

Е

СІ

-М о о МНоО Ме М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 107 А - І4-(2-(4-хлорфенокси)етил-метил-аміно|-1-

АСУ Ме сі піперидилі|-2-оксоетилі|піразол-4- т о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід а-47У-9 в

- М

З мно 0Мее о - «ЖК ми с М-(1-(2-(4-(бутил-(2-(4-метилфенокси)етил) 108 п М аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-

М о 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- / ЖК, іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід я Е

М. / З - -

М о

МН СІ

7 мА-М МА Че2-(А-(аліл-(2-(4-метилфенокси)етил) 109 Є о аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-

М 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- с Е но о д- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід ,

М. / З -- -

М о

МН СІ й

Мм--М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 110 Є о І(4-(метил-(2-(4-метилфенокси)етилі| аміно|- с Я о )- 1-піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- ( Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

Е 27 с о о -ьУ

М МІН М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 111 і Ж І4-К4,4-дифтор-1-піперидил)метилі-4-

Же феніл-1-піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- о сі іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ва

М

К й Кк о о о М- М-(11-(2-І(4-П1,3-бензодіоксол-2-

ЯМ МН ілметил(метил)аміно|-1-піперидил/)-2- 112 т М т оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Ж че сі (дифторметокси)феніл|піразол-4- о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о вач - М

З,

МНоО м

Х М Юр М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі|-1-(2- 113 у "М СІ І(4-(метил-((З-фенокси феніл)метиліаміно|- о 1-піперидил|-2-оксоетил|піразол-4-

Х іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о БО -М

ОЗ

МН М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 114 М ТЕ І4-(1-ціаноциклогексил)метил-метил-

М м СІ аміно|-1-піперидил)|-2-оксоетил|піразол-4- - іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід соки хх м ве ге у 2

М о МН сі М-(1-(2-(4-І(бутил(2,2,2-трифторетил)аміно|- 1-піперидил|-2-оксоетил|/|-3-І5-хлор-2- 115 -- о / (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Е «Кок іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід й С у.

Е М Е

/т є ренції чн дв М-(1-(2-(4-(бензил(2,2,2- в вх А трифторетил)аміно)|-1-піперидил/-2- 116 е | лих оксоетил)-3-(5-хлор-2- к- я 7 єї (дифторметокси)феніл|піразол-4- е щї А З - іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід я жк я я Е а щи

З у 2

М о

МН СІ

М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 9 г (4-((З-метилоксетан-3-іл)метил-(3,3,3- 117 Ж л-к трифторпропіл)аміно|-1-піперидил/-2-

М о оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- ша д- а|піримідин-3-карбоксамід

Е о (

Е

Ре дз у 2

М о

МН сі - М-(1-(2-(4-І(бензил(3,3,3- о Й трифторпропіл)аміно|-1-піперидил/-2- 118 «Коен оксоетилі-3-(5-хлор-2- г о (дифторметокси)феніл|піразол-4- ! лем д-Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

І

Е

Ре й -М

С 5 я с

М

НМ о СІ й Й о МАМ М-(1-(2-І4-К(4-бромфеніл)метил-метил- 119 У о аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-

М )-є 2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4-

А У Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід -М

Вг

М. о -щ- -

М

НМ о СІ 2-о о 000 М-м М-(1-(2-І4-((4-трет-бутил феніл)метил- 120 у о метил-аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-

М )-ж хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- ! ) Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід -М

Мк

З чу но не м усосо, з 2-о М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 124 М- о І4-К3,4-дихлорфеніл)метил-метил-аміно!|-1-

Ат - піперидил)|-2-оксоетил|піразол-4- хи х іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід й -МК

У у )

ШЕ С

М. о -- -

М

НМ о СІ 7; о М-М М-(11-(2-І4-К(З-бромфеніл)метил-метил- 122 у о аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-

М )-е 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-

А У Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід - мк

Вг

М о -- -

М

НМ о СІ а бом с М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 123 й у- І4-(метил(З-фенілпропіл)аміно|-1-

Е піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

З м. о - 4

М

НМ о СІ 25 чу, с (1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4- 124 (піразоло|1,5-а|піримідин-3- й ув поготів

Е карбоніламіно)піразол-1-іліацетилі-4- піперидил|-диметил-(З-фенілпропіл)уамонію

М

-3 - -О - иа М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 125 0-4 М о І4-К4-ізопропокси феніл)метил-метил-

М аміно|-1-піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4- о сі іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід в

Е

М. о о н я : х М мет! М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 126 у о І4-(4-хлорфеніл)метил-метил-аміно|-1-

М піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4- о сі іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід в-

Е

М о о тн . х М ш-- М-(1-(2-І4-(4-бутоксифеніл)метил-метил- 127 Визазнодеь о " аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-

М 2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4- о сі іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід е-

Е

КЕ

Е 2 з і М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- о МН І4-(Іметил-|(3- 128 пт сі (трифторметил)феніл|метиліаміно|-1-

И м я піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4-

М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ва

М с У о М-- о МН 42 4 димотилфенітуметил метил-ані й -- -К(2,4-диметилфеніл)метил-метил-аміно|- 129 и ик 2 в 1-піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ве 5) м. о с о

Ін М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 130 о п І4-(іметил(2-нафтилметил)аміно|-1- у , СІ піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- / "М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ва

Е М

Ве. "У о М- о метил-аміног/ піперидилі 2 оксоетилі 3-5 181 у сі хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-

М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ре Р и у 2

М о

МН СІ М-(З-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 132 о - оксо-2-І4-(2,2,2-трифтор-1-феніл-

Е Х м- ї етил)аміно|-1-піперидилі|еєтил|піразол-4-

Е г м с іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід м -я

Н Е днз у 2

М о МН сі М-(1-(2-І4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-етил)- 133 - метил-аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5- о И хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-

Е є ори іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ве дя

Ї Е ге у 2

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 134 І4-(2,2-дифторпропіл(метил)аміно|-1- о ГІ піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4- дет іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о »:; до

ЕСЕ Е

СІ

2 о

М о М-- М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 135 ІФ по МН (4-(Б-хлорізоіндолін-2-іл)-1-піперидил|-2- зр - оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- й М сі а|Іпіримідин-3-карбоксамід о ща

М.М нам-« з)

М 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2- отунооос (дифторметокси)феніл|-1-(2-І|3- 136 о - (диметиламіно)піролідин- 1-іл|-2-

Ж оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- -7 б а|Іпіримідин-3-карбоксамід / У

Е ном в -- "й

Ва: 2-аміно-М-|З-(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2- 137 -2 (диметиламіно)етокси|-1-піперидил/-2- о Мк оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- су М с а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Мо У-Е

Е дм бе

НОМ

- - у о МН сі 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(3- 138 о --7 (диметиламіно)азетидин-1-іл|-2-

ХМ л- / оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М М с а|Іпіримідин-3-карбоксамід при )У-Е

М Е

М.

М о о 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-

МН Сі (дифторметокси)феніл|-1-(2-І4- 139 о - (диметиламіно)-1-піперидилі|-2-

Ж -к оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- р о а|Іпіримідин-3-карбоксамід

У ем Е х

М.

Нм г о М 2-аміно-М-ІЗ-(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-|(4-(2- 140 о б гідроксіетил(метил)аміно|-1-піперидил|-2-

Ж -к оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

СУ о а|піримідин-3-карбоксамід

НО. ик У

І Е

М.М Зх

Н- . рі о М 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-|(4-(2- 141 - метоксіетил(метил)аміно|-1-піперидил/-2-

Ло оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

ДЗ с а|Іпіримідин-3-карбоксамід м Я

І Е

З

У 2

М о

МН сі М-(1-11-(3З-ацетамідопропіл)-4-піперидил|-3- 142 --7 (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М.

Ном я

М он СІ 2-аміно-М-І3-(Б-хлор-2- 143 - (дифторметокси)феніл|-1-(11-(4-оксо-4-(1-

М-к піперидил)бутил|-4-піперидиліІпіразол-4- о с о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

С

ММ»

НМ фі

М о

МН СІ М-(1-(11-«1-ацетил-4-піперидил)-4- - піперидил|-3-(5-хлор-2- 144 М- М (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-2- су о аміно-піразоло|1,5-а|піримідин-3-

М У-Е карбоксамід

Е

-)

М-

Нм З

М он СІ 2-аміно-М-(1-П1-(З-бензамідопропіл)-4- 145 - піперидил|-3-(5-хлор-2-

М.-к (дифторметокси)феніл|піразол-4- 3 о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

С " до

Мои Е о

МІ

Нам хз

М о МН сі 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-11-(3-(2- 146 2-9 оксопіролідин-1-іл)пропілі|-4-

М.М піперидилі|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- с У ке а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Супи Е о

М-

Нам С

М о

Мн СІ 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2- 147 я (дифторметокси)феніл|-1-(1-(4-морфоліно-

М.М 4-оксо-бутил)-4-піперидил|піразол-4- о с о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о-

Мом» нан З) с: М 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-

МН сі (дифторметокси)феніл|-1-(1-(4- 148 (диметиламіно)-4-оксо-бутил/-4- «же піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

У. ! Я мк аІпіримідин-З-карбоксамід

М. о о " 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)фенілі-1-(1-(4- 149 ях (метиламіно)-4-оксо-бутил|-4-

М.М піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- о су Ок а|Іпіримідин-З-карбоксамід

М

Н

М

М о М-11-11-(З-ацетамідопропіл)-4-піперидил/-3- 150 МН СІ (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- 2 іл|-2-аміно-піразолої|1,5-а|піримідин-3-

Н І М карбоксамід зум о 0 в

М.

Нам г

М о .

МН СІ 2-аміно-М-(1-ГП1-(3- 151 - Ібензоїл(метил)аміно|пропіл|-4-піперидил|-

М-кі 3-(Б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол- 3 о 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Мои Е о

М с Фі о рда

С о о МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(1- 152 М с І4-оксо-4-(тетрагідропіран-4-іламіно)бутил|-

Н ух А СІ 4-піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-

М а|Іпіримідин-3-карбоксамід о що

М її У о о МА

ЦІ о МН М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-|11- 153 М пт І4-(оксетан-3-іламіно)-4-оксо-бутил|-4-

Н М М сі піперидиліІпіразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-

М а|піримідин-З-карбоксамід і)

Х,

З у 7

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(1- 154 ІЗ-(З-метил-2-оксо-імідазолідин-1- т іл)упропіл|-4-піперидилі|піразол-4- х о м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

ХА я

М а д-

Е

З

- ї- у» о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(1- 155 ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|)-4- т піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- о мк а|Іпіримідин-3-карбоксамід о)

АХ д-

Е ум

У 7

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(1- 156 - І4-(етиламіно)-4-оксо-бутил|-4-

Й піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- мем а|Іпіримідин-З-карбоксамід

Ії Х СЛ

Е я -

М

- (У о М

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(1- 157 М й п (2-(метиламіно)-2-оксоетил|-4-

Оу я СІ піперидилі|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-

М а|піримідин-З-карбоксамід о

ЕК

М-- ле -- «-

М о7 Мн СІ їй

М-М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(1- 158 о (З-морфолінопропіл)-4-піперидил|піразол- )-я 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід й с о

М. до - «-

М о Мн с

Х /; М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(1- 159 М-М (З-тіоморфолінопропіл)-4- о піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- м )- а|Іпіримідин-З-карбоксамід й с 2

М

-о о м

Н МН М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1 -П- 160 -М пп ІЗ-(метиламіно)-3-оксо-пропіл|-4- уко М сі піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- о М М а|Іпіримідин-3-карбоксамід о ще

М. о -щ- -

М о

МН СІ и

МА-М М-(3-(о-хлор-2-(дифторметокси) феніл)-1 -П- 161 о ІЗ-11 ЩІ -діоксо-1 »4-тіазинан-4-іл)пропіл)-4- зу піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- г Е а|Іпіримідин-3-карбоксамід о ого

Мем, наМ-Ї Її - М сі о Мн й 2-аміно-М-(11-П1-(4-аміно-4-оксо-бутил)-4- 162 мА-М о піперидилі-3-|(5-хлор-2- у (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М ща

НМ

Мем» ну

МУ сі о" Мн 7 2-аміно-М-(3-(Б-хлор-2-

М--М о (дифторметокси)феніл|-1-11-(3-(2- 163 у оксоїмідазолідин-1-іл)пропіл|-4-

Е піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- г а|Іпіримідин-3-карбоксамід й

Мем

НаМА-4 З

ЯМ сі о Мн 2 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- як о (дифторметокси)фенілі|-1-(1-(3-(З-метил-2- 164 у оксо-імідазолідин-1-іл)пропіл/|-4- «( ; Е піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М а|Іпіримідин-3-карбоксамід ех

М

/ ї

ММ»

НаМА-ї З -- -

М сі о птн 2-аміно-М-/1-11-(3-аміно-3-оксо-пропіл)-4- 165 а піперидил|-3-(5-хлор-2- хі (дифторметокси)феніл|піразол-4- о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е з) Я

НМ

Мем о - -

М о

НМ СІ

7

М-М 2-аміно-М-(1-ГП1-ІЗ-(З-бензил-2-оксо- 166 О МЕ імідазолідин-1-іл)пропіл|-4-піперидил/-3-(5- м я хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- т Р іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід у; ; її

«А

ОВ у я 2-аміно-М-(11-П1-(4-«(бензиламіно)-4-оксо- 167 ШЕ ше бутил|-4-піперидилі-3-(5-хлор-2- дм ни (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Й у ї іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід кі "

Ме мн де ді ще

Здай

М. -О

М- о о МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(1- 168 ме - (4-(метиламіно)-4-оксо-бутил/|-4-

Н М сі піперидилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- є

М М а|Іпіримідин-3-карбоксамід о ща

М. - о) м , о МН М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл)-1 -П- 169 У п (4-морфоліно-4-оксо-бутил)-4- о М сі |піперидил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М "М а|Іпіримідин-3-карбоксамід о

ЕК

М. с У о М- о МН М-(1-11-(4-аміно-4-оксо-бутил)-4-піперидилі- 170 сив Ж 3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл|піразол-

Су с 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід о

ЕК

М.

Нм кн

М оно 2-аміно-М-(1-(азепан-4-іл)-3-І5-хлор-2- 171 2 (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Мм-К іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

НМ ) У в

Е

М.

Нам с

М о МН сі 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 172 (дифторметокси)феніл|-1-(1-метилазепан-

А 4-іл)піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-

М.М карбоксамід я

Е

ММ наМА-й З -- М о М-11-1-(1-ацетил-4-піперидил)метил|-4-

МН СІ піперидил|-3-(5-хлор-2- 173 -- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-2- о мч. й аміно-піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Ж І тм карбоксамід

М о в: -

Е

М. чу ух - -

М о .

МН Ге 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 174 (дифторметокси)феніл|-1-(1-ізобутил-4- й піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Мк а|Іпіримідин-3-карбоксамід

СЛ в

М у-я

Е

М. - нН-«4 ї - -

М о сі

МН ї Етил-4-І4-(4-(2-амінопіразоло!|1,5- 175 є аІпіримідин-3-карбоніл)аміно|-3-(5-хлор-2- о Е (дифторметокси)феніл|піразол-1-іл(|-1- ( У зу піперидил|бутаноат

Т Р о о

Мем -йй -- -

М о сі

МН 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-11-(3- 176 й . . - -

Й гідроксипропіл)-4-піперидил|піразол-4- мм а іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е

У тт і но

Мем и -- -

М о нн са 2-аміно-М-І|З-І5-хлор-2- ї (дифторметокси)феніл|-1-11-(3- 177 ко метилсульфонілпропіл)-4- б піперидил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- с у-к аІпіримідин-З-карбоксамід

М Е

5/7 -- о

М. чх ни --- -

М

СІ о смн 2-аміно-М-(1-(1-бензил-4-піперидил)-3-(5- 178 с 7 хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-

М--М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о я

М Е

Мем

НоаМ-й З -- -

М о

МН СІ

2-О 2-аміно-М-І(3-|Б-хлор-2- 179 МАМ (дифторметокси)феніл|-1-(1-(4-

У фенілбутил)-4-піперидилі|піразол-4- м Р іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

ММ нНМ-Ф4 т - -

М сі

Он й 2-аміно-М-11-(1-(2-бензилоксіетил)-4- 180 ММ од піперидилі-3-І(5-хлор-2-

З у (дифторметокси)феніл|піразол-4-

М Е іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

У

ММ

НаМА-7 т -щ--ш -

М о СІ

МН

7 мм о 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2- 181 З )-я (дифторметокси)феніл|-1-11-(4-(2-

М Е фенілетокси)бутилі|-4-піперидиліІпіразол-4- т іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід «і

М.М»

НОМ хи)

М о МН сі 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 182 (дифторметокси)феніл|-1-((35)-1- -О метилпіролідин-З-іл|Іпіразол-4- 7 - - - - -

ММ іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід с 9

М У-Е / Е

М. о

М о 2-аміно-М-(3-І(5-хлор-2- 183 МН с (дифторметокси)фенілі/-1-((3В)-1- а метилпіролідин-3-іл|піразол-4- с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

М У

! Е

М.»

Нам х

М о МН с 2-аміно-М-(3-І(5-хлор-2- 184 ! (дифторметокси)фенілі|-1-(1-метил-4- ах піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М. г а|піримідин-3-карбоксамід о

КІ ХЕ

Е

М.

Нам х

М о 2-аміно-М-(3-І(5-хлор-2- 185 Мн (дифторметокси)фенілі-1-І(ЗА)-піролідин-3- -, іл|Іпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- с карбоксамід о

М Е

Н вд

М.

НОМ Кз)

М о МН І 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 186 с (дифторметокси)феніл|-1-((35)-піролідин-3- я іл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

ХМ карбоксамід о

У 5,

Н Е

-М о

МНоО мех о ше ух - с М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-|4- 187 М М І4-(1-ціаноциклогексил)метил-метил-

А ; о аміно|піперидин-1-карбоніл|феніл|піразол- м А 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід т Е7ОТЕ о-

М

Из -- «-

М о МН СІ

М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 188 573 (диметиламіно)-1-піперидилігіазол-5-

Лек іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М о у

Шк Е

М

М о ще -

М о

МН Рі з'З М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 189 Лев (2-ціаноетил(метил)аміно|-1-

М о піперидил/)гіазол-5-іл|піразоло|(1,5- у-Е а|піримідин-З3-карбоксамід --к Е с

М дуть

У 2

М о СІ

МН М-І(4-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-|4- 190 в7х ((диметиламіно)метилі|-1-піперидил/ігіазол- ре Б-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М о

І ут

Й Е ум»

У 2

М о МН Рі

М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-2-(4- 191 в (2-(диметиламіно)етил|-1-піперидилігіазол- бак Б-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

ДОшех -к Е

М

М о - -

М о МН п о М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 192 м о Іметил(2-фенілетил)аміно1|-1- г у- піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5- -к Р а|Іпіримідин-3-карбоксамід -М со х 8- МН Ма аміно перил ор аміно|-1-піперидилі-4-І(5-хлор-2- 193 -- | сі (дифторметокси)фенілі|гіазол-5-

У іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ном в -М

КО

МНО ме .

З М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 194 я | сі (З-фторазетидин-1-іл)-1-піперидилігіазол-

М Б-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о в -М

ОЗ

МНО мех .

З М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-|3- 195 « м-к- | сі (1-піперидил)азетидин-1-ілігіазол-5-

М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о вах

-М чо

Р Мк М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 196 ня Ї (3,3-дифторазетидин-1-іл)-1-

Е М СІ піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксамід о в -М о о Р М хх М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 197 М Ї І4-«(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл|-1-

М М сі піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксамід о - АХ, -М

КО

МН Мека М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 198 х -0 Іметил(2,2,2-трифторетил)аміно|-1-

З и У Ге піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5-

Р а|Іпіримідин-3-карбоксамід о

Ем -М

У х 8- МН Ме М-(2-(4-І«бутил(метил)аміно|-1-піперидил|-4- 199 -- І (б-хлор-2-(дифторметокси)фенілігіазол-5- ут М сі іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ве -М и 8- МН Ме М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4-

Х Іметил-(З-метилоксетан-3-іл)уметиліаміно|- 200 - | сі 1-піперидиліІгіазол-5-іл|Іпіразоло|1,5- бок а|Іпіримідин-3-карбоксамід о

Ем -М

М чо х 8- ИН мех М-(2-(4-І«бензил(метил)аміно|-1-піперидилі- 201 -- | с 4-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілігіазол-5-

ГУ м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о в

-М

Ко Х

МНО Ме М-(4-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-2-(4- о З І(4-Іметил(2,2,2- 202 М | сі трифторетил)аміно|піперидин-1-карбоніл|-

М 1-піперидил/)гіазол-5-іл|піразоло|1,5- о а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М в -М жо 8- МН Мк, М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 203 -- Ї І 1-ціаноциклогексил)метил-метил-аміно|-1-

М СІ піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Х о

Бах

М о ві ИМНОО Ме М-(4-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-2-|4-

М | сі І4-(1-ціаноциклогексил)метил-метил- 204 М М аміно|піперидин-1-карбоніл|/-1- ї / о піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5-

Мк є а|Іпіримідин-З-карбоксамід х х ом чо -тко ди Ме М-(4-(5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі|-2-(4- 205 -М м-. | сі метилпіперазин-1-іл)тіазол-5- м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ща -М

М о

Мал,

У т-оВ-и М-І4-І5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі|-2-|4- 206 М м- | сі (2-фенілетил)піперазин-1-іл|тіазол-5- -- М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о є -М «ОЗ 8- МН М . /лтх М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 207 М м-« | сі (циклопропілметил)піперазин-1-ілІгіазол-5- 4 х-/ М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о в

- М чо -код-и ме М-(4-(Б-хлор-2-(дифторметокси) фенілі -2-(4- 208 М м- | сі (2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл)гіазол-5-

А - ж М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Р о

Ба -М со / МНО Мох -кЖ З М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-|3- 209 х-еЕ-й | сі (диметиламіно)проп-1-інілігіазол-5-

М іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ща -М чи КО / до

М в- ИН М-(2-(З-Ібутил(метил)аміно|проп-1-ініл|-4-(5- 210 х- - | сі хлор-2-(дифторметокси)фенілігіазол-5- м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о а

Мем т. і авт он рі М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі|-1-(2- 214 я (7-метил-2,7-діазаспіро|З,Я|октан-2-іл)-2- о у оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- ут с а|Іпіримідин-З-карбоксамід

М ук --М Е

У

- -

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 212 (7-метил-2, 7-діазаспіро|4,4|нонан-2-іл)-2- о 7 оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- с ХХ л-к а|Іпіримідин-3-карбоксамід ув

Е

М. у. - -

М о МН Р М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 213 (9-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)|ундекан- о й 4-іл)-2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Му а а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М Е

КА Г о

М іш - -

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 214 (б-метил-2,6-діазаспіро|3,З|гептан-2-іл)-2- о що оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ж -к а|Іпіримідин-3-карбоксамід "ВИШ

А М

М. на

М 2-аміно-М-(3-(Б-хлор-2- оту СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-(9-метил-1- 215 о окса-4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-4-іл)-2- у ДМ оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М о а|Іпіримідин-З-карбоксамід о І-Е

Е

М- а и -

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 216 (7-метил-2, 7-діазаспіро|З3,5|нонан-2-іл)-2- о 7 оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ж лю а|піримідин-З-карбоксамід її о

Ша

А Е

М. ши -- р

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 217 (2,7-діазаспіро|З3,5|нонан-2-іл)-2- о щу оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ж тк а|Іпіримідин-3-карбоксамід її о

С

НМ Е дез ух он сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 218 - (2-метил-2, 7-діазаспіро|З,5|нонан-7-іл)-2- о й оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- «Ко Що; и а|Іпіримідин-З-карбоксамід ко, )-

ЯМ Е на: а! "ав д сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 219 МН (2,6-діазаспіро|3,октан-б-іл)-2- - оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

У ля аІпіримідин-З-карбоксамід

М о 258 ді

Мем 0 ям он сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 220 (2,7-діазаспіро|3,4|октан-2-іл)-2- о 5 оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ж ум а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М о )-є

НМ Е

М. о -- -

М о

МН СІ :

М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 291 о Ж (2-метил-2,6-діазаспіро|З,4|октан-б6-іл)-2-

Ж л-к оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М с а|Іпіримідин-3-карбоксамід ук

М Е

/ м.

У

-- М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 222 - (8-метил-2,8-діазаспіро|4,5|декан-2-іл)-2- о Й оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- «Кк а|піримідин-3-карбоксамід о о рай Р о --- М оон с М-ІЗ-І5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі-1-(2- 223 - (2,8-діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-2-

Хм Й оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М Що; с а|піримідин-З-карбоксамід )-

М Е

Н

М.

У

-- М шт Ге М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 224 о - (2-метил-2,8-діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-2-

Ж ж Й оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М тм с а|Іпіримідин-3-карбоксамід )-

М Е

ІЗ

У 2

М о МН | М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 225 о (2-ізобутил-2,8-діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-2- о А оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- «Кен а|Іпіримідин-3-карбоксамід о

У д-к

Е ут --- М о Бензил-4-І((8-(2-І3-(5-хлор-2- о МН сі (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- 226 о- о -ш-- а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1-

М Ж ж- Й іл|Іацетил)-2,8-діазаспіро|4,5|декан-2-

Оу М М с іл|метил|піперидин-1-карбоксилат м 3- й дн» - -

М ох СІ -

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 227 т (4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол- о / 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід ря а й ут

Е дви» у о СІ

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 228 - І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілі|-2- о м-й оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М, 9 лк а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М б: но

З д-- 2 х

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 229 сі І4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-2- ог оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- и аІпіримідин-З-карбоксамід о вин де

Е з

У 2

М о Р М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 230 - І4-(З-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|-2- о мо оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- р м 5 а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М Е

0, но-И

З

- -

М ах сі

МН М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 231 - І4-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазин-1-іл|- о м-й 2-оксоетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-

У ре а|Іпіримідин-3-карбоксамід дл Е но-/7о Ч у - -

М о

Мн СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 232 о -- І4-(2-метилсульфонілетил)піперазин-1-іл|-

Х м- й 2-оксоетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-

С М с а|Іпіримідин-З-карбоксамід - І у- б !

М. о - -

М о

МН СІ М-ІЗ-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|/-1-(2- 233 о - (4-етилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-

Ж л-к 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

З о

А у-

Е дн» у о сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 254 МН ((З8)-3-(гідроксиметил)-4-метил-піперазин- он о Я, 1-іл|-2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- кути і а|піримідин-3-карбоксамід р й У гу у о М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 295 ва ((35)-3-(гідроксиметил)-4-метил-піперазин- но о щу 1-іл|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло/1,5-

Док а|піримідин-3-карбоксамід о

А дя дм» ух о сі чн М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|- 1-(2- 236 о є оксо-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)етил|піразол-

М-- й 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М го з с у

Е яз - -

М

4 СІ

МН М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2- 237 о 2 І4-(4-ціанофеніл)піперазин-1-іл|-2-

Ж к-к оксоетиліІпіразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- г о ок а|піримідин-3-карбоксамід дух Й

МЕ дм - -

М де сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2-

МН (4-(4-ціанофеніл)метилі|піперазин-1-іл|-2- 238 . с.

М о А оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- в ан 4 а|Іпіримідин-3-карбоксамід м. у

Е

М о - ї-

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 239 (4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2- о й оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- рин а|піримідин-З-карбоксамід о -М у / )-

Е

М. г -- 2-8

М о с М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-

І4-(2-гідроксіетил)-1,4-діазепан-1-іл|-2- 240 - ни оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- у ня аІпіримідин-З-карбоксамід о го Е от м) с

М о -- -

М о МН сі М-(11-Ф2-(1,9,4,6,7,8,9,9а-октагідропіридо|1,2- 244 а|піразин-2-іл)-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- о у (дифторметокси)фенілі піразол-4- «Коен іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

С д-я

Е

М

/ і -щ-- М о М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2-

МН СІ І15,5Н8)-8-метил-3,8- 242 о ш-- діазабіцикло|3,2,1)октан-З-ілІ-2-

Х ж- Й оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М М а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М о су ух

Е

М-

М

Н- . рі

М оту сі 2-аміно-М-І3-|І5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4- 243 8 й . . о / метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- а: іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

М. У "7-

Е

М.

НОМ У) о м 2-аміно-М-(3-|(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2- 244 о д гідроксіетил)піперазин-1-ілі|-2-

Ж -к оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- с о а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М У а но Е

М.М чи"

НМ- р о М 2-аміно-М-І|3-|5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2- 245 о З метоксіетил)піперазин-1-іл|-2-

Ж -к оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Я о а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М У-Е

Ин -- М о 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 246 МН бі (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-метил-1,4- о Ах діазепан-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- чем іл|піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід тА у

Е

Е

Ном С») ва: 2-аміно-М-(3-|(Б-хлор-2- 247 МН (дифторметокси)фенілі|-1-(2-(4- о 5-5 етилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- су 7 с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М У

- Е

М.М р нщ- о 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- он сі (дифторметокси)фенілі|-1-(2-І4- 248 о (циклопропілметил)піперазин-1-іл|-2-

Ж ик оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Я Бій а|Іпіримідин-З3-карбоксамід

Гм Е

Е

М.М 5 нНаМм-ї о 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 249 мн га (дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2- о о- піперазин-1-іл-етил)піразол-4- а м с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід нм. У

Е

М.

Нм М»)

М 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- оту сі (дифторметокси)феніл|-1-(2-К15,45)-5- 250 о метил-2,5-діазабіцикло(|2,2,1|гептан-2-іл|-2-

М оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- (ж о а|піримідин-З-карбоксамід

Ей У-Е

Е

М.М

НаМ-4 2 о он с 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- ові ! (дифторметокси)феніл|-1-(2-КЗА,55)-3,5- о 5-5 диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетилі|піразол- их 7м в 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

І ж

Е

М.

Нам р

М 2-аміно-М-І3-(Б-хлор-2- он сі (дифторметокси)феніл|-1-(2-К1 А,48)-5- 252 -2 метил-2,5-діазабіциклої(2,2,1|гептан-2-іл|-2-

Хол оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Хр о а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М й ді ук» ух о МН сі що М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 253 ем (І4-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл ул фенілігіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|піримідин- о Е З-карбоксамід о ий

З

У :

М ше Р М-І(4-ІБ5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-2-(4- 254 в7х піридил)тіазол-5-іл|піразоло|1,5- - а|Іпіримідин-3-карбоксамід

ХХ о су

Е

-

М о к в- МН М-(4-ІБ5-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-2-|4- 255 --Ух | сі ((диметиламіно)метилі|фенілі|гіазол-5-

М - - - - - іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ва

-М ї- в- МН М-(4-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-2-(4- 256 --Ух | сі ((З-фторазетидин-1-іл)метилі|фенілігіазол- м Б-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о в -М

Е М о 8- МН Мк М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 257 -Уух Ї ((3,З-дифторазетидин- 1-

М сі іл)уметилі|фенілігіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксамід о в

М чо ї- 8- ИМН ОМ м-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл!-2-|4- 258 - м -7У-1 с (4-метилпіперазин-1-іл)/фенілі|гіазол-5-

М-ї м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о вам -М чо о в- МН Мез М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-2-|4- 259 -Ух | с (4-метилпіперазин-1-карбоніл)фенілігіазол- с м Б-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

М

/ К - М т о СО

Мов. МО М-(4-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-2-((4- 260 х- Ї (диметиламіно)-1-піперидил|метил/ігіазол-

М с Б-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

Ба

З

У .

М о МН сі

М-(4-(Б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2- 261 ї З Цметил(2-фенілетил)аміно|метилігіазол-5- яр с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід у-е

Е

М М хН о с У ну МНО Ме М-(2-((ЗавВ,баб)-2-метил-1,3,За,4,6,ба-

М

262 З Ї гексагідропіроло!|З3,4-с|пірол-5-іл|метил/|-4- у, сі (б-хлор-2-(дифторметокси)фенілігіазол-5- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о кА уз

У ;

М о МН Р М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(1- 263 в7х піперидилметил)тіазол-5-іл|піразоло|1,5- - а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М. лек с у

Е у - -

М о у сі в7х М-(2-(Зайв,бавз)-2-метил-1,3,За,4,6,ба- 264 - гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-карбоніл|-4- о м 9 (б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|гіазол-5-

М у- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід ну

М

М у - -

М о сі

МН

М-І(4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4- 265 5'У (диметиламіно)піперидин- 1- ви карбонілігіазол-5-іл|Іпіразоло|1,5-

М 7-х а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Си і у

Мем нНаМ--7 З -щ- -

М о 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-|4- 266 - (гідроксиметил)-1-піперидил/-2-

Х лм ; оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- г ТМ а|Іпіримідин-З-карбоксамід о) но

Е д-

М.М З

Й де М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 267 на що в 25)-2-(1,2-дигідроксіетил) піролідин-1-ілі- но о 5-5 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- м-н о аІпіримідин-З-карбоксамід д-я

Е дн у

М о с М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 268 он К25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|-2- о а оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- «Кок с а|Іпіримідин-З-карбоксамід д-я

Е

М.

У

- -

М о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 269 (З-гідрокси-З-метил-піролідин-1-іл)-2- - оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

З ля аІпіримідин-З-карбоксамід о

М Е но А с

М.

Нам кл

М о МН сі 2-аміно-М-(3-І(5-хлор-2- 270 (дифторметокси)феніл|-1-(2-(35)-3-

Ге) А гідроксипіролідин-1-іл|-2-оксоетилі|піразол-

ЖоМ-м 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід нопес У о

У

Е

М-

М ие

М о чі сі 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 274 (дифторметокси)феніл|-1-(2-КЗА)-3- о й гідроксипіролідин-1-іл|-2-оксоетилі|піразол- мим 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід о нок в

Е м. / і у о Мн СІ М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 272 о - І4-гідрокси-4-(гідроксиметил)-1-піперидилі)/-

Х м й 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М тм а|Іпіримідин-З-карбоксамід о во, - Р но

М.М»

Ном кт о М 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-

МН СІ (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2- 273 З (гідроксиметил)морфолін-4-іл|-2- но о М 7 оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ки "М с а|піримідин-3-карбоксамід о вд

ГУ у 2

М

ОН Р М-ІЗ-І5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі-1-(2- 274 І4-(гідроксиметил)-1-піперидил/-2- о я ; оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ху а а|Іпіримідин-З-карбоксамід

М Е я є но и ух о сі

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 275 М І4-(2-гідроксіетокси)-1-піперидил/-2- (о; // оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- ут а а|Іпіримідин-З-карбоксамід

М Е м х но-//79 і у -

М о

МН СІ М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 276 о - І4-гідрокси-4-(4-піридил)-1-піперидил/)-2-

Ж мк оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М а|Іпіримідин-3-карбоксамід но о

Зо - Е

А Е

М

М зе

ЯМ он СІ Ї

М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 277 дхЕ (2-«(гідроксиметил)морфолін-4-іл|-2- о " / оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

ХХ, тм а|Іпіримідин-3-карбоксамід

С 7

Е у до он

М пе - -

М о МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі-1-(2- 278 (4-гідрокси-1-піперидил)-2- о -д оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

ХЖ м л а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М М о у но Е

М.

М

На-(«( З

М от сі 2-аміно-М-(1-(2-(4-бензил-4-гідрокси-1- 279 2 піперидил)-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- о / (дифторметокси)феніл| піразол-4- мим іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

ОА 5 он Е

М.

Йти - -

М о МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 280 (4-гідрокси-4-метил-1-піперидил)-2- о 7 оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Ж л-к а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М о )-Е но Е у -- -

М о

МН сі М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2- 281 о - (4-ціано-4-феніл-1-піперидил)-2-

Ж -к оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- ма М б а|Іпіримідин-3-карбоксамід

ЗЕ д-я

Е

М н-

М о) .

МН СІ 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 282 т (дифторметокси)фенілі|-1-(2-(3,3- о / дифторпіролідин-1-іл)-2-оксоетил|піразол- мим 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід о, маш

ЕЕ Р

М.М в у

М оно 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2- 283 о є (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-ціано-4-

Ж -к феніл-1-піперидил)-2-оксоетил|піразол-4-

М о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

У

Й Е

М уз у ;

М о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 284 (3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-2- 2 гу оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- «Кот а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Ст а )-я

Е

М.

М он сі 2-аміно-М-(3-І(5-хлор-2- 285 (дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4- о г; фенокси-1-піперидил)етил|піразол-4-

М- су М с іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е их

М- на

М о .

МН СІ 2-аміно-М-(3-(Б-хлор-2- 286 о - (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-гідрокси-4-

ММ феніл-1-піперидил)-2-оксоетил|піразол-4-

М о іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

У-Е он Е ун ва

М

ІН сі з дифторпір і «З-дифторпіролідин- 1-іл)-2- 287 о щу оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5- оп а|піримідин-3-карбоксамід о

ЕЕ - й уз

У 2

М о

МН с М-ІЗ3-(Б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 288 о - морфоліно-2-оксоетил)піразол-4- ак Ж щи іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М о. у

Е по о М

НМ сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 289 ОА (4-гідрокси-4-феніл-1-піперидил)-2-

ХЖ м. 2 оксоетил|піразол-4-іл|Іпіразоло(1,5- вч, М я а|Іпіримідин-З-карбоксамід но Й-

Е

М.М о

М о МН сі 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 290 (дифторметокси)феніл|-1-(2-морфоліно-2- о 7, оксоетил)піразол-4-іл|піразоло|1,5- ин а|Іпіримідин-3-карбоксамід о о У-Е

Е ум ке М о М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-

МН СІ (- 291 он о ш-- (гідроксиметил)циклопропіл|метиламіно |-2-

ХА м. и оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М М а|Іпіримідин-3-карбоксамід о )-

Е

З у 7

М о

МН Сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1- 292 - гідроксициклопентил)метил|піразол-4- но мій іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід 2 9 )-

Е

З у 2

М ния сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 293 ІП-«гідроксиметил)циклопропіл|-метил- о щу аміно|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

НО. МОЖ у а|Іпіримідин-3-карбоксамід о д-я

Е г д он с М-І(3-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 294 - (2-метоксіеєтиламіно)етилі|піразол-4- порти Й іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід н о у

Е

М. ий

М осно 2-аміно-М-(1-(2-аміноетил)-3-|5-хлор-2- 295 - (дифторметокси)феніл|піразол-4-

АК іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Нам о як

Е

М

Ша -щ- -

М

ІН сі 2-аміно-М-І(З-|(Б-хлор-2- 296 (дифторметокси)феніл|-1-(15,3Н8)-3- щу (метиламіно)циклогексил|піразол-4-

Н М м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід ож )-

Е

М

-щ- 4-2

М о

МН сі 2-аміно-М-(1-(З-аміноциклобутил)-3-(5-хлор- 297 - 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- мій іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід "М

Й ном )-

Е и -- -

М о с 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2- 298 (дифторметокси)феніл|-1-(3- і (метиламіно)циклобутилі|піразол-4- дет іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о -

Й д-- ума

У 2

М оон в М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|- 1-(2- о т Іетил-К(2-метил-4-піридил)метиліаміно|-2- 299 С Ж лк (7 оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М о а|Іпіримідин-3-карбоксамід с 7

А Е чи им т

М о

Мн п М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- о К2г-хлор-4-піридил)метил-етил-аміно|-2- 300 СА с оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- о а|Іпіримідин-3-карбоксамід га у-

М Р с дз у 2

М о Мн сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 304 о - Іетил(З-піридилметил)аміно |-2-

Х л-кю оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

М М с а|Іпіримідин-3-карбоксамід

З У

Е

М

З

- 2

М

Я

Мн СІ - М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(4- 302 м (4-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл) о о фенілі|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин- д-я З-карбоксамід о рак -М о о шим Ме М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-І|4- ук - с (4-Іметил(2,2,2- 303 М М трифторетил)аміно|піперидин-1- « / о карбоніл|феніл|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- см вач а|піримідин-3-карбоксамід вх

Е Е

З у 2

М о

МН СІ М-(1-(З-аміно-3-іміно-пропіл)-3-(5-хлор-2- 304 -- (дифторметокси)феніл|піразол-4- й іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

НМ "М

Я

Е з

У 2

М о МН сі М-(1-(4-аміно-4-іміно-бутил)-3-І5-хлор-2- 305 - (дифторметокси)феніл|піразол-4-

Ж дю іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

НьМ о

Е

З у 2

М о ІН с етил-2-(2-ІЗ-(5-хлор-2- 306 (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- 9-3 а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1- й й . о ил М іл|Істиламіно|ацетат ти а: о о У-Е

Е

ГКУ у 2

М

ОН сі Циклопентил-2-(2-І3-І(5-хлор-2- 307 (дифторметокси)феніл|)-4-(піразоло|1,5- 2-3 а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1-

М. іл|фстиламіно|ацетат о нн М с ) у-

Е

2 де, У о М- са МН М-ІЗ-(б5-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 308 з - оксо-2-(1-піперидил)етил|піразол-4- о М сі іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ва и у 2

М он сі Етил-(25)-2-аміно-4-І(3-(5-хлор-2- 309 (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- -6 а|Іпіримідин-3-карбоніламіно)піразол-1- ном м іл|бутаноат

Т о 07 ох У--

Е

КЗ у о МН сі 2-І4-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|- 310 4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо1|-1 Н-

ХХ піразол-1-іл|Ідацетил)піперазин-1-іл|Іоцтова

М. кислота

М р д-Е но Е

З сей М 9 2-(1-(2-ІЗ-(Б-хлор-2-

МН сі (дифторметокси)феніл|-4-(Іпіразоло|1,5- 311 - а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- ми Й іл|стил)піперидин-4-іл|Ііаміно|оцтова

Но б кислота а: У

Е о о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 312 (2-(«метилсульфаніл)етилІаміно|етил)-1 Н- я піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Мк карбоксамід

ВИМ с

Н

)-Е

Е лу о .

МН СІ М-(1-(2-(бензиламіно)етил|-3-(5-хлор-2- 313 д (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-

М.й іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М "М

Н о

ХЕ

Е

Мову «Ж -

М

Ов М-ІЗ-І5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі-1-(2- 314 в А І(піридин-2-ілметил)аміно|етил/|-1 Н-піразол- по лай 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід рою В 7 в ї ; х ще А

Е ль о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 315 до ІКпіридин-4-ілметил)аміно|етил|-1 Н-піразол- м. 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід ин ТМ

Ху М

Н о

С Х-Е

Е

ОЗ щі

МН СІ

-- М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 316 М.Й оксо-2-(4-(1-фенілетил)піперазин-1-іл|єетилі|-

Ї 1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- гм о У карбоксамід до М ми» ох о СІ

М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 817 и (4-(2-метилпропіл)піперазин-1-іл|-2-

С "М оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- о . пло. . в о у є а|Іпіримідин-3-карбоксамід г г

М. -а щі М од М-І3-І(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 318 0-3 І4-(З-метилоксетан-З3-іл/уметил|піперазин-1-

Д м іл|-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-

Гм о З іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід во о

З щих

МН сі М-ІЗ-(б5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 319 - оксо-2-(4-пропілпіперазин-1-іл)етил|-1 Н-

Мой піразол-4-іл|Іпіразоло(1,5-а|Іпіримідин-3-

С о карбоксамід

Ся

Л

Аз щі м

МН сі . . 9-3 М-(1-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-

Мк оксоетилі|-3-(5-хлор-2-

Зго С " о (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- гм о Хв іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід у Е

Ге о

МН сі - М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 324 Мой І4-(2-(морфолін-4-іл)етил|піперазин-1-іл|-2-

Д с оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- ря то У а|Іпіримідин-З-карбоксамід уш Е с о.

З

МН

СІ Метил-2-І4-(2-І3-(5-хлор-2- що (дифторметокси)феніл|і-4-(піразоло|1,5- 322 М.2 . ; . .

УМ а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

Х о іл|Іацетил)піперазин-1-ілІіацетат ко у де

Тто7Зо -З щі о МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси)піридин-3-

СІ ілі-1-(5- -29.і -1Н- 323 о - іл|І-1-Кб-оксооксолан-2-іл)уметилІ|-1їН и піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Мк карбоксамід о

Хв

Е

-5

МН СІ М-ІЗ-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 324 -- оксо-2-(піперазин-1-іл)етиліІ|-1 Н-піразол-4-

М. іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід нм. Е -3 щі

МН СІ М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 325 о -- І4-Кдиметилкарбамоїл)метил|піперазин-1-

А м іл|-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- г іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М. в

С Хв т о Е во

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 326 СІ І(2-гідроксифеніл)метил| аміно|етил)-1 Н- що піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- м Мед карбоксамід й о он

Хв

Е

З щі

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 327 С ІКЗ-гідроксифеніл)метилі|аміно|етил)-1 Н- тА піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- ми Мед карбоксамід

Н Я

Е он Е

З

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 828 СІ ((4-гідроксифеніл)метилі|аміно|етил)-1 Н- що піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-

Су карбоксамід

Н но ї.

Е

Е

-З же о МН Метил-2-((1-(2-ІЗ-(5-хлор-2- 329 о СІ (дифторметокси)феніл|)-4-(піразоло|1,5-

ХМ а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- ді "М іл|Іацетил)піперидин-4-іліаміно|Іацетат о о т зх

Е

- З шо

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 330 Ос сі (4-(5-гідрокси-2-оксопіперидин- 1-

АД м ; іл)упіперидин-1-іл|-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4- о М Що іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М о

Хв но й - же о МН Метил-3-(4-(2-І3-(5-хлор-2- 331 С (дифторметокси)фенілі-4-|піразоло|1,5- р, а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- гм "М іл|Ідацетил)піперазин-1-іл|пропаноат лоти о ї Хв

Е о - М о 3-(4-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-

МН сі А-Тпі 1 5-атпі ідин-3-амідої-1 Н- 332 о - -(піразоло|1, а|піримідин амідо)

Ж м Й піразол-1-іліІацетил)піперазин-1- с "М іл|пропаноат - ло. М о ми з

Е во ще Метил-1-(2-І4-(2-І3-І5-хлор-2-

МН СІ о примідин- замі ліра ,9-

О г 2 а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- 333 Ал іл|Іацетил)піперазин-1-іл|єтил|піперидин-4- чо о карбоксилат

І дк ра Е о

З

МН сі Етил-1-(2-(4-(2-І3-(б-хлор-2- о - (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5- 334 Хм , а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- гм "М іл|Іацетил)піперазин-1-іл|єтил|піперидин-4- а о карбоксилат и їх -ко Е о фі я о метил-1-(2-(4-(2-І3-(5-хлор-2- о що л (дифторметокси)феніл/-4-(піразоло|1,5- 335 9-3 аІпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- с м іл|Іацетил)піперазин-1-іл|етил|/|-4-

Дт У метилпіперидин-4-карбоксилат що Е о у о МН 2-(морфолін-4-іл)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2- 336 СІ (дифторметокси)феніл|)-4-(піразоло|1,5-

Х. що а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- 8 Мод іл|дцетил)піперидин-4-карбоксилат о о а о о ря

М. и Мих о МН Етил-1-(2-(4-(2-І3-(б-хлор-2- о - Сі (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5- 337 МС а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- с м іл|Іацетил)піперазин-1-іл|етил|/|-4- од У метилпіперидин-4-карбоксилат --О Е о

З уже о

МН СІ 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(Б-хлор-2- 338 о -- (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5-

Хо а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- о І о іл|дцетил)піперидин-4-карбоксилат

М-Е зд-9 Е гу» о МН 2-(морфолін-4-іл)етил1-(2-І3-(5-хлор-2- 339 о СІ (дифторметокси)феніл|)-4-|(піразоло|1,5-

ХМ а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- б) "М іл|ацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат м7-9 о

С Хв о о че 2-(диметиламіно)етил-1-(2-(3-(Б-хлор-2- 340 СІ (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5-

Ху а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- 8) 7М іл|Ідацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат зи но о

ПИ Й

Е до ш- М о МН Піперидин-4-ілметил-1-(2-(3-(Б-хлор-2-

ЗА о СІ (дифторметокси)феніл)-4-|(піразоло|1,5-

ЛХ й а|піримідин-3З-амідо|-1 Н-піразол-1- є. о) 7М іл|дцетил)піперидин-4-карбоксилат о о ї я

З я о МН 1-(2-І3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4- 342 Сі Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3З-амідо|-1 Н-

М. тА піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбонова

М Мод кислота но. У

Е о Е що де о МН 1-(2-І3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

З43 СІ Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-

Х. що піразол-1-іл|Іідацетил)-4-метилпіперидин-4-

М М. ді карбонова кислота но у

Е о Е -З ще М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2-

МН сі (4-(метил|(5-оксооксолан-2- 344 ОО 0г-- ілуметиліаміно|Іпіперидин-1-іл)-2-оксоетилі/-

Кот 1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- о г о карбоксамід о М ку я

Кз 0 м Метил-3-Ц1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-

МН сі (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5- 345 О ге а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- о Кот іл|Іацетил)піперидин-4-іл|/метил)аміно) р г о пропаноат те є

Е

-З щі М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-

МН СІ (А- 346 - (метилсульфаніл)феніл|метилі|аміно)етилі- и 1Н-пі А ітпі 1 5-атпі пл, су й діразок іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3

Н о Р з

З

Хв

Е во шо

МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2-

СІ іл)пі 347 Олег оксо-2-|4-(2-оксооксан-4-іл)піперазин- 1-

Х. А іл|єтилІ|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Як М. ді а|піримідин-З-карбоксамід о м. ї.

Е

ЇвІ ; лу их о МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2-

СІ 4- ін-4-ілметил)піперидин-1-іл|-2- 348 Ос (4-(морфолін рид

Ж. и оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- о М М. ді а|піримідин-3-карбоксамід

См о

Хв

Е

З

--- - де о МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2-

СІ 4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іліІ-2- 349 о д- І ( р рид

Х. А оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- г М. в а|піримідин-З-карбоксамід

Як З р Е

З

-йщ- М о М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2-

МН сі І4-К4-метилпіперазин-1- 350 мо іл)уметил|піперидин-1-іл|-2-оксоетил)-1 Н-

Кк М. піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

М ДІ М карбоксамід

См 9

Хв

Е

З не о МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 351 СІ оксо-2-І4-((5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- о Х. тА ілуметилі|піперазин-1-іл|Іетил)-1Н-піразол-4- ї гм М. м іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о м. 9

Хв

Е

З щі М М-І3-І5-хлор-2-(дифторметокси) фенілі-1-(2-

МН СІ (4-Іметилі(5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- 352 о -- іл)уметиліІаміно|піперидин-1-іл)-2-оксоетилі|-

А й 1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- г о карбоксамід он Хв о Е

З же о МН 3-(4-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|- 353 о СІ 4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-

Хм піразол-1-іліацетил)піперазин-1-

С "М іл|пропанова кислота но М о г з я

Е

М. т

К ще -й

Є бно а Трет-бутил-(ЗВ,4В8)-4-ІЗ-|5-хлор-2-

Е й - . кі Мен (дифторметокси)феніл|-4-(Іпіразоло|1,5- 354 на ї - а аІпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-3- т ее ти й гідроксипіперидин-1-карбоксилат ой ,

Ва ятЕ передбачувана г з

Ов (35,45)-4-(3-|(Б-хлор-2-

З55 но У (дифторметокси)феніл)-4-|піразоло|1,5- дея Й а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-3- і т З гідроксипіперидин-1-карбоксилат ос пт - передбачувана т-ей -й т ск

Мн с (З38,4Н)-3-І3-(5-хлор-2- наве, (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5- 356 р т-і и а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-4- ' | а гідроксипіперидин-1-карбоксилат

З де

Ве Е передбачувана

Е; тм, йо

СХ, і

Ме г Трет-бутил-(35,45)-3-І3-І(5-хлор-2- 357 но в (дифторметокси)феніл|-4-(Іпіразоло|1,5- они й а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-4- і Го гідроксипіперидин-1-карбоксилат ! Ї. і і 1 б ок" не

Ве Є передбачувана

Ме де

ОН сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-

З5В шт ((ЗА,4А)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н- но и піразол-4-іл|Іпіразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3- су Щ о карбоксамід

НМ У-Е

Е ле

ОН сі М-І(З-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1- 359 ((35,45)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н- но ті піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- 7 Мк карбоксамід поше

Е

З

- - ак о МН сі М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1- зво ((ЗА,4Н)-4-гідроксипіперидин-3-іл|-1 Н- но ті піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Мед карбоксамід

У

М Е

Н Е ле о МН сі М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1- 361 І(35,45)-4-гідроксипіперидин-З-іл/|-1 Н- но тА піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-

Я Мк карбоксамід

С а

М у-Е

Н Е ли) от с! Етил-2-((2-ІЗ-(5-хлор-2- з62 шдщ- (дифторметокси)феніл|)-4-|(піразоло|1,5-

М а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- -к й - до. - и я іл|стил)(піридин-3-ілметил)аміно|)ацетат

М Е що о МН СІ 2-((2-І3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4- 363 д- Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-

М піразол-1-іл|єтил)(піридин-3- но ян ТМ ілметил)аміно|оцтова кислота

З 9

Ох

Ме Е му дх оц сі Етил-2-(1-(2-(3-І(5-хлор-2- 364 ж (дифторметокси)феніл|)-4-|(піразоло|1,5-

Хо / а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- г М с іл|Іацетил)піперидин-4-іліаміно|Іацетат

Е вав. ід о муз о МН сі 2-Ц1-(2-ІЗ-(б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5- 365 о -О а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

Ж тк іл|Ідцетил)піперидин-4-іл|Іаміно|оцтова г о кислота но У-ж ве. Е о

ММЗ

/ р

І о СІ

МН Етил-2-(4-І3-(Б-хлор-2- 366 (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5- 7 а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

М-М іл|Іпіперидин-1-іл)ацетат о 603 У

М Е

/то ль о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 367 І1,З-оксазол-2-ілметил)аміно|етилі-1 Н- 7-9 піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

М. карбоксамід о ли

М М-ї

Е ли о

МН ІФ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 368 дщ ІКпіридин-3З-ілметил)аміно|етил|д|-1 Н-піразол-

М.Й 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід щ- аа М

Н З

Ми у

Е ле о

МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1- 369 що К25)-2-(метиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4-

ЇХ - іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід -ш

Н о х-ї

Е у о .

МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1- 370 дщ К25)-2-(диметиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-

Х ж , 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід "М - у о х-ж

Е лу о .

МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1- 371 д К25)-2-(етиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4-

Х м й іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід "М ям с )-ї

Е

З ух о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 372 І4-(2-(метилсульфаніл)етил| піперазин-1- о ті іл|-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- и іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о вини У-є

Е муз о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 373 оксо-2-(4-(пропан-2-іл)піперазин-1-іл|етилі/- о та 1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- и карбоксамід о

М. )-Е 7 Е що о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 374 І4-«(циклопропілметил) піперазин-1-ілІ|-2- о ті оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- ах ша а|Іпіримідин-3-карбоксамід о ож ув

Е до -0-6-еИ-- М о МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 375 СІ (2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетилі|- о що 1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

МАК карбоксамід

А о

Х-к

Е

З щ-е-О- -

Ва о МН М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 376 СІ (3,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетилі|- о що 1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- вата карбоксамід

А о

Х-к

Е

УЗ

- - у о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- 377 оксо-2-(2,2,4-триметилпіперазин-1-іл)етилі- о - 1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- а Ж -к карбоксамід

М о

Е

З

МН М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-

СІ -29- - і -1-і - 378 о - оксо-2-(3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)етил)

ХХ. и 1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- им Мод карбоксамід

АК о

Хв

Е

З щі

МН СІ М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2- 379 о -ш- І4-(2-(диметиламіно)етил)і піперазин-1-іл|-2-

А м оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- г а|Іпіримідин-3-карбоксамід м. 9

Ї Хв ти Е ле ук о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1-(2- зво І4-(1,3-оксазол-2-ілметил)піперазин-1-іл(|-2- о тА оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-

ХА -к а|Іпіримідин-З3-карбоксамід

ЗА мА я

Мт о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 381 ((5-оксооксолан-2-іл)уметиліІаміно|етил)-1 Н- та піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- мим карбоксамід

Н о с, о Е

З о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 382 оксо-2-(4-(5-оксооксолан-2- о тА ілуметил|піперазин-1-іл|Іетил)-1Н-піразол-4- я іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о 2 М,

ШЕ и о МН М М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 383 ше п І4-Кметилкарбамоїл)метилі|піперазин-1-іл|-

Му М, 2 с 2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5- - М а|Іпіримідин-3-карбоксамід / о

Ес м о .

МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 384 д- ПО А)-1-фенілетиліІаміно|етил)-1 Н-піразол-

М.Є 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід лен ТМ

Н о є

Е

М о МН СІ М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2- 385 щх МПО15)-1-фенілетилі|аміно|етил)-1Н-піразол- т АК 4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М

Н о

С )-Е

Е уз о МН сі Метил-2-|((2-ІЗ-(5-хлор-2- з86 (дифторметокси)феніл|)|-4-(піразоло!|1,5- 5-9 а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

М. й . ил М іл|Іістил)аміно|ацетат а 9 о д-Е

Е

М,

М нед мно У Метил-(25)-2-аміно-4-І3-І(5-хлор-2- 387 -Е (дифторметокси)феніл|)-4-|(піразоло|1,5-

Ньм М СІ а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

М іл|Ісутаноат

Р о о

А о со о о -М (1-метилпіперидин-4-іл)метил-1-(2-|3-(5- 7 т УК хлор-2-(дифторметокси)феніл!/|-4- 388 МО -МН щі Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-

Ме піразол-1-ілІацетил)піперидин-4- о карбоксилат в-/ сі

Е код, о (1-метилпіперидин-4-іл)метил-1-(2-|3-(5-

М» о0у хлор-2-(дифторметокси)феніл!|-4- 389 т ЗИМ Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- му МН т. піразол-1-іліацетил)-4-метилпіперидин-4-

М карбоксилат о СІ в

Е муз о МН сі М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 390 Іметил|(5-оксооксолан-2- тА ілуметилІаміно|етил)-1Н-піразол-4- мм іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М о о ух о Е -З ве о МН Етил-3-(1-(2-І3-(5-хлор-2-

Д - сі (дифторметокси)фенілі-4-(піразоло|1,5- 391 Кк С М. дій а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

М о іл|Іацетил)піперидин-4-іл|/метил)аміно) 1 Ух пропаноат в ого -З

МН сі М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2- 392 о - оксо-2-(4-(5-оксооксолан-з-іл)піперазин-1-

А й іл|етил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- г а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М. 9 я Хе

Е о

-З щі

МН сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл)-1 -І(2- 393 о - І4-(морфолін-4-іл)піперидин-1-іл)|-2-

ДЖ м А оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-

М "М а|Іпіримідин-3-карбоксамід

С 3.

Е

5-и Р муз о МН сі М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|-1- 394 К2Е)-4-(морфолін-4-іл)бут-2-ен-1-ілІ|-1 Н- що піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- - рн М карбоксамід

М о о Х-Е

Е муз о сі М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1- 395 МК2Е)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бут-2-ен-1-

А іл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин- м З-карбоксамід о

А я муз є о 2-(метилтіо)етил-2-(2-(3-(5-хлор-2- з96 С (дифторметокси)феніл)-4-(піразоло|1,5- 7-9 а|Іпіримідин-3-карбоксамідо)-1 Н-піразол-1-

М. . . о ли іл)етиламіно)ацетат

КВ д в) ув

Е муз о МН сі Етил-2-І4-(2-І3-(5-хлор-2- 397 (дифторметокси)феніл|)-4-|(піразоло|1,5- о що а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

Ж -к іл|Іацетил)піперазин-1-ілІіацетат 3 У.

Е ко Е у» зх о ІН с М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 398 0- (4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піперидин-

Ж т-к 1-іл)-2-оксоетил)-1 Н-піразол-4- -У М о іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

М м МЕ

Е о муз о МН | М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 399 о ((5)-тетрагідрофуран-3-іламіно)етил)-1 Н- о тя піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Сини карбоксамід

Н о -Е

Е ем хх -ш680- ж М о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

М СІ (4-(2-(диметиламіно)-2- 400 о - оксоетил)(метил)аміно)піперидин- 1-іл)-2-

Ж ж ; оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-

М М - - а. - г а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М о й М у дя

М а

А М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

М сі (4-(2-(диметиламіно)-2- 401 о -- оксоетиламіно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-

Ж жк 2 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- г М карбоксамід

М о т МА а у, о Е муз о МН сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 402 (А)-тетрагідрофуран-3-іламіно)етил)-1 Н- о та піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Син карбоксамід

Н о

МЕ

Е г о

МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 403 9773 оно пдрокои плюрфолінопрогілу празник

С Ж й іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о д-ї

Е

М--

З й М о МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(3- 404 (диметиламіно)-2-гідроксипропіл)-1 Н-

ОН от і -д4-іл)піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3- піразол р ,; й -

АСОЖ ти карбоксамід о д-ї

Е о МН сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 405 гідрокси-3-(піперидин-1-іл)пропіл)-1 Н-

С оно піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

МЖК карбоксамід о ув

Е

-З

М М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 406 0 - СІ (4-(2-ціаноетил)піперазин- 1-іл)-2-оксоетил)-

ДЛ м А 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- м "М карбоксамід ме У.

Е

Е

З

-ш ж М о М М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 407 Ос і оксо-2-(4-(3-оксопіперазин-1-іл)піперидин- 9-3 1-іл)етил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-

М "М : спа. . г а|Іпіримідин-3-карбоксамід нм. ря ль о МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 408 о шщ оксо-2-(4-(піперазин-1-карбоніл)піперидин-

Х м й 1-іл)уетил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої!1,5-

М М а|Іпіримідин-З-карбоксамід нм 9

Км МЕ

Е о

М хх о СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 409 о д- (4-(3-ціанопіролідин-1-іл)піперидин-1-іл)-2-

Х м. и оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої!1,5- г М с а|Іпіримідин-З-карбоксамід

Е о о г де он СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 410 о шо (4-метил-4-морфолінопіперидин-1-іл)-2-

Ж оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої!1,5- ув, с а|Іпіримідин-3-карбоксамід (С ря о

М ї З т М о

МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(3- 411 | о щдщ (диметиламіно)-2-оксопропіл)-1 Н-піразол-4-

Й іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

АЖ у о д-ї

Е о

МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(3- 12 97 о шдх морфоліно-2-оксопропіл)-1 Н-піразол-4-

Сл Ж ку іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о у

Е о о МН сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 413 (4-(2-ціанопропіл)(метил)аміно)піперидин- о 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- рот іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

МС. -я

М ри нед шк в М-(8-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл) 1 -(2- 414 во и ((5)-3-ціано-1,4"-біпіперидин-1 -іл)-2- ще Хв у оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- т й а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Моно де з М Е щи муз о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

МН щі (1-метилпіперидин-4-іліден)етил)-1 Н- щу піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- су о карбоксамід

А дМ-

-З

В о М М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 416 Ос сі (4-(д-метил-3-оксопіперазин-1-іл)піперидин-

ЖД мк. ; 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- г М іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід рт У.

Е

АК Е муз є о МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 417 - (2-оксопіперазин-1-іл)етил)-1Н-піразол-4- рака о іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід но М-Е

Е гу о

Мн СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 418 о д оксо-3-(піперидин-1-іл)пропіл)-1 Н-піразол-

С 4-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о -

Е о о МН сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 419 (4-(2-ціанопропіламіно) піперидин-1-іл)-2- о тА оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої!1,5-

Мк а|Іпіримідин-З-карбоксамід о

Мо в дя лу ди тм

ОН М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

СІ : й 420 (4-(2-ціаноетил)(метил)аміно)циклогек-

Це силиден)етил)-1Н-піразол-4- су УМ іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о отв я що -- М о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

МН СІ (4-(2- 421 д ціаноетиламіно)циклогексиліден)етил)-1 Н-

МК піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

С с карбоксамід кран я

М- 7 З (в) . .

МН СІ М-(1-(2-(4-аміноциклогексиліден) етил)-3-(5- 422 дщ хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-

М.Й 4-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід д "М

С о

МА я

З ух о

М СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- о - (4-((5)-2-(диметилкарбамоїл) піролідин-1- 423 Х ж у іл)уметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1 Н-

М М піразол-4-іл)піразоло(1,5-а|піримідин-3- о карбоксамі о д-ж р А

Е Е тито ух о

М СІ о - М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

Й (4-(5)-2-(диметилкарбамоїл) піролідин-1- 424 Коен іл)упіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол- о о 4-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о У ч о

Ка

М

/к ме ух о М СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- - (4-((5)-2-(метилкарбамоїл) піролідин- 1- 425 о Й іл)уметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1 Н-

ХХ т-к піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

М о карбоксамід що з--

Я Е

Мн ух о

М СІ

-- М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 426 Х Й (4-((5)-2-(метилкарбамоїл) піролідин- 1-

М Що іл)упіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол- о о 4-іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід а 7 о) лк "У

Зм о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

М СІ (4-(4-(2-(диметиламіно)-2- 427 о - оксоетил)піперазин-1-іл)метил)піперидин-1- ї Ж м- іл)у-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-

М іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамі ру г с пір П,5-а|піримід р д

См -

ГУ

- М о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

М СІ (4-((1-(2-(диметиламіно)-2- 428 о - оксоетил)піперидин-4-іл)уметил)піперазин-1-

І Х м іл)у-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- м М С с іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід 7 КО ХА я

У ух о сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 429 о - оксо-2-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4-

Х- іл)упіперазин-1-іл)етил)-1Н-піразол-4- к; с іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід ло у-

Е

5

У о сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 430 о - (1-метил-гексагідропіроло!|3,4-Б|пірол-

Х Б(1Н)-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- 5 с іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е

І 7

ТЗ

- М о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

М СІ (4-(1-ціаноциклопропіл) 431 о -- (метил)аміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-

Х 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

А. г 4 карбоксамід

Е

Мо х й

У

- М о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

М Сі (4-(метил((К)-тетрагідрофуран-3- 432 о й іл)яаміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1 Н-

Х щ-« піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3- о у в карбоксамід

С у

М Е ух о М-(1-(2-(4-((1,3-діоксолан-2-

М с іл)уметил)(метил)аміно)піперидин- 1-іл)-2-

АЗЗ о - оксоетил)-3-(5-хлор-2- г Х - (дифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-4- о с іл)піразоло!|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід х ря

М Е

СУ др

М шк сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 434 о 0-7 оксо-2-(4-тіоморфоліно піперидин-1-

Хм іл)етил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- г с а|Іпіримідин-З-карбоксамід о щ и ук о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- й й (4-(441-(ціано- 435 о -ш8-О метил)циклопропіл)метил)(метил)аміно) пі-

Х м перидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- й. г в іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід см ом гід у ух о сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 436 (4-(1-ціаноциклопропіл и аміно)піперидин-1- 9 З іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- рот іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о ку з мс Н Р

У о сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 437 о оксо-2-(4-(тетрагідрофуран-3-іл)піперазин-

Хол 1-іл)етил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- г с аІпіримідин-З-карбоксамід м д-х "ві ;

З ух о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

М ві (4-(метил((2-метил-1,3-діоксолан-2- 438 о -я8-О іл)уметил)аміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-

ГУ Х 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- 2 г Я карбоксамід ' до

М Е

М

, М о, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 439 в (октагідропіроло|3,4-б|піридин-б-іл)-2- 3ю- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої!1,5- м Щі у а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Ту

МН Р

ОЗ у о сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 440 - (1-метил-октагідропіроло|3,4-бБ|піридин-6-

Хе й іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-

М й с іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Фу

М Е х пУ о

А ді М-(1-(2-(4-(1,4-оксазепан-4-іл)піперидин-1- 9 іл)-2-оксоетил)-3-(5-хлор-2- за чи а (дифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-4- г ук іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

С

Що

У ух о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

М с (4-(метил((3)-тетрагідрофуран-3- 442 о - іл)уаміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1 Н-

Х піразол-4-іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- о у с карбоксамід

ОК д-к х Е

З о й Рі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 9 г оксо-2-(4-тіоморфоліно піперидин-1- 443 ре г іл)етил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- у у, а|Іпіримідин-3-карбоксаміду оксид

М Е

ГУ у о М сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 44А - ((За5,бавб)-гексагідропіроло|3,4-5|пірол-

Х л Й Б(1Н)-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-

На ие Що я іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід я

М н Е у о

М С М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 445 о - оксо-2-(4-(2-оксопіперазин-1-іл)піперидин-

Х м-м 1-іл)уетил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої!1,5- г с а|піримідин-З-карбоксамід д-ж

С ; що ино

У о сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 446 ог (4-(3-ціаноазетидин-1-іл)піперидин-1-іл)-2-

Х -« оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- г 9 а|піримідин-3-карбоксамід

Е ді г

Мо

З о, | М-(1-(2-(4-((15,45)-5-окса-2-аза- біцикло|2,2,1|гептан-2-іл)піперидин-1-іл)-2- 447 9 г оксоетил)-3-(5-хлор-2- чи (дифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-4- г у, іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід « у Е о

ГУ у о

М в М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- о - (4-(4-метил-2-оксопіперазин-1-іл)піперидин- 448 3-3 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- г о іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Е з х

З у о

М ВІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 449 о -- (4-(8)-З-метилморфоліно) піперидин-1-іл)-

Хе 2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- г у а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Е и у

ОТ, сі М-(1-(2-(4-(6-окса-3-аза- біциклоїЇ3,1,1|гептан-3-іл)піперидин-1-іл)-2- 450 9 г А оксоетил)-3-(5-хлор-2-

Х м-н (дифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-4- г о іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід є о

З ок сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 451 о 7 (4-((5)-3-метилморфоліно)піперидин-1-іл)-

Х л- 2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- . г с а|Іпіримідин-3-карбоксамід - д-

М Е

С

МН ух

ОН її М-(3-(Б-хлор-2-(дифторметокси) феніл)-1- 452 ((1-(піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-

ЛА я ілуметил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-

Ж а|Іпіримідин-З-карбоксамід о -

Е я -е о МН М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

А СІ (4-(2-морфоліно-2-оксоетокси)піперидин- 1- 53 о - - -

Ж м А іл)у-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-

С дл тм іл)піразоло(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

М о о

І дя

М. у СЯ

М ЗМ с ОН її М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-

АБА ((1-1-метилпіперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-

ЛА я триазол-4-іл)метил)-1Н-піразол-4-

А у іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о у-

Е о

СУ СО

М ух м-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1- о ((1-(1-«тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4- 455 МН с іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1Н-

М - піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

І, карбоксамід

М о -

Е

З у

ОТ, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- сі . Я . . - 456 (4-(3-ціанопропіламіно)піперидин-1-іл)-2- о що оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої!1,5- «Кок а|Іпіримідин-3-карбоксамід дя

Мов - о з шт .

М М М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1- о МН с ((1-(1-(«тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин- 457 4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1 Н-

М ї ОО піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- у карбоксамід о у-

Е ук о М сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 458 оксо-2-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4- о що іл)уметил)піперазин-1-іл)етил)-1 Н-піразол-4-

ХА тк іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о С т о й д-

Е ух о М СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 459 - (4-(метил(оксетан-3-іл)аміно)піперидин-1- о Її іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- с Що іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о о чі дя

Х

З ук о

М д М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 460 о - оксо-2-(4-(2-тіоморфоліноетил)піперазин-1-

Х - іл)етил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-

С с а|Іпіримідин-3-карбоксамід 7 у хи -іЗ

М М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 461 о СІ (4-(З-ціанопропіл)піперазин-1-іл)-2-

ХК оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої!1,5-

М гм "М а|Іпіримідин-3-карбоксамід и їі

Е

Е

З

М М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 462 о ш СІ (4-ціано-1,4"-біпіперидин-1"-іл)-2-оксоетил)-

ДА м , 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3- г "М карбоксамід

ДЗ З

Е

Ще Р

М оно с М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл)-1-(2- 463 шщ- (4-(2,2-дифторпропіламіно)піперидин-1-іл)-

Хо й 2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- у М о а|Іпіримідин-3-карбоксамід ва ді

Е вв гр о М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

МН СІ - - - - 464 (4-(З3-ціанопропіл)(метил)аміно)піперидин- о тА 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- и іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о а; - що у о МН сі М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- (4-(2-ціано-2- 465 о щу метилпропіл)(метил)аміно)піперидин-1-іл)-

Ж м-к 2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- г о а|Іпіримідин-З-карбоксамід

Мо М М-Е

Е о -

Ва о МН СІ М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- 466 (4-(2-ціано-2-метилпропіламіно)піперидин- о 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- рт іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід о

Мо М М-я

Н Е

М. ; М ле М є М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-

МН СІ (4-((1- 467 о - ціаноциклопропіл)метил)(метил)аміно) пі-

Ж тк перидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- г б іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Ме. М ХЕ

А є

Мк

Ва М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2- мні (4-41- 468 о 0-2 ціаноциклопропіл)метил)аміно)піперидин- 1-

Жо-к іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- / У іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Мо Е в є

Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити один або більше ніж один асиметричний атом вуглецю. Відповідно, сполуки можуть існувати у вигляді діастереомерів, енантіомерів або їх сумішей. При синтезі сполук можуть використовуватися рацемати, діастереоіїзомери або енантіомери в якості вихідних матеріалів або в якості проміжних продуктів. Суміші окремих діастереомерних сполук можуть бути розділені або збагачені одним або більше ніж одним конкретним діастереомером за допомогою хроматографічних або кристалізаційних способів.

Так само енантіомерні суміші можуть бути розділені або енантіомерно збагачені за допомогою тих же або інших методик, відомих в даній області. Кожний з асиметричних атомів вуглецю або азоту може знаходитися в конфігурації ЕК або 5, і обидві ці конфігурації входять в обсяг даного винаходу.

У структурах, показаних в даному документі, якщо не вказана стереохімія будь-якого конкретного хірального атома, то всі стереоізомери розглядаються і включені в якості сполук згідно з даним винаходом. Якщо стереохімія вказана заштрихованим клином або пунктирною лінією, представляючи певну конфігурацію, то даний стереоіїзомер є таким, як зазначено і визначено. Якщо використовуються заштриховані клини або пунктирні лінії, то мається на увазі відносна стереохімія, якщо не вказано інше.

Інший аспект включає проліки сполук згідно з даним винаходом, таких як сполуки формули (О0А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), ( МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполуки з таблиці 1 або із прикладів 1-468, що включають відомі аміно-захисні та карбокси-захисні групи, які вивільняються, наприклад, гідролізуються, утворюючи сполуки згідно з даним винаходом в фізіологічних умовах.

Термін "проліки" відноситься до попередника або похідної фармацевтично активної речовини, яка є менш ефективною для пацієнта в порівнянні з вихідним лікарським засобом і здатні ферментативно або гідролітично активуватися або перетворюватися в більш активну вихідну форму. Див., наприклад, Умітап, "Ргодгидв іп Сапсег СпетоїНпегару" Віоспетіса! босієїу

Тгапзасійопв5, 14, рр. 375-382, 6151п Мееїіпу ВеїГавзі (1986) і 5іейПа єї аї., "Ргодгид5: А Спетісаї

Арргоасі о Тагдеїва Огид Оевїїмегу," Оігтесієа Огид Овєїїмегу, ВогсНагаї еї аї!., (Еа.), Рр. 247-267,

Нитапа Ргев5 (1985). Проліки включають, але не обмежуються ними, фосфатвмісні проліки, тіофосфатвмісні пролікию, сульфатвмісні проліки, пептидвмісні проліки, проліки з модифікованими О-амінокислотами, глікозильовані проліки, В-лактам-містячі проліки, можливо заміщені феноксіацетамід-містячі проліки або можливо заміщені фенілацетамід-містячі проліки, а також 5-фторцитозинові і 5-фторуридинові проліки.

Особливим класом пролікв є сполуки, в яких атом азоту в аміно-, амідино-, аміноалкіленаміно-, іміноалкіленаміно- або гуанідин-групі заміщений гідроксильною групою, алкілкарбонільною (-СО-К) групою, алкоксикарбонільною (-СО-ОК) або ацилоксіалкіл- алкоксикарбонільною (-СО-0ОНО-СО-К) групою, де К являє собою моновалентну або двовалентну групу, наприклад, алкіл, алкілен або арил, або групу, що має формулу -С(0)-0-

СРІР2-галогеналкіл, де РІ і Р2 є однаковими або різними і являють собою водень, алкіл, алкокси, ціано, галоген, алкіл або арил. У конкретному втіленні атом азоту є одним з атомів

Зо азоту амідино-групи сполук формули (00А), (0А) або (А) або її субформули. Проліки можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки згідно з винаходом, такої як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (ПО, (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, з активованою групою, такою як ацильна група, для зв'язування, наприклад, атома азоту в з'єднанні з ілюстративним карбонілом активованої ацильної групи. Прикладами активованих карбонільних сполук є ті, які містять групу, що заміщується, приєднану до карбонільної групи, і включають, наприклад, ацилгалогеніди, ациламіни, солі ацилпіридинію, ацилалкоксиди, ацилфеноксиди, такі як о п-нітрофеноксіацил, динітрофеноксіацил, фторфеноксіацил і дифторфеноксіацил. Реакції, як правило, проводять в інертних розчинниках при знижених температурах, наприклад, від -78 до приблизно 50 "С. Реакції також можуть бути проведені в присутності неорганічної основи, наприклад карбонату калію або бікарбонату натрію, або в присутності органічної основи, такої як амін, включаючи піридин, триметиламін, триетиламін, триетаноламін або т.п.

Також включені додаткові типи проліків. Наприклад, вільна карбоксильна група сполуки згідно з даним винаходом, такої як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (11), (ІМ), (М), (МІ), (МІ)), (МІП), «ІХ) або (Х) або відповідна сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, що містить вільний карбоксил, може бути дериватизована в формі аміду або алкілового ефіру. Як інший приклад сполуки згідно з винаходом, що містять вільні гідроксильні групи, можуть бути дериватизовані в формі проліків шляхом перетворення гідроксильної групи в таку групу як фосфатноефірна, гемісукцинатна, диметиламіноацетатна або фосфорилокси- метилоксикарбонільна групи, але не обмежуючись ними, як це викладено в Ріеєїбпег,О. еї аї., (1996) Ітргомей огаї агид аеїїмегу: зоїШбіїйу Птйайоп5 омегсоте Бу пе изе ої ргодгид5 Адмапсейд

Огид Оеєїїмегу Кеміему5, 19: 115. Також включені карбаматні проліки гідроксильних і аміногруп, як і карбонатні проліки, сульфонатні складні ефіри і сульфатні складні ефіри гідроксильних груп.

Також включена дериватизація гідроксільних груп у формі (ацилокси) метилових і (ацилокси) етилових ефірів, де ацильна група може являти собою алкільний складний ефір, можливо, заміщений групами, що включають, ефірну, амінову і карбоновокислотну функціональну групу, але не обмежуючись ними, або де ацильна група являє собою складний ефір амінокислоти, як описано вище. Проліки цього типу описані в У. Мей. Спет., (1996), 39:10. Більш конкретні приклади включають заміну атома водню спиртової групи такою групою як (С1-Св)- 60 алканоїлоксиметил, 1-((С1-Св)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-(С1-Св)алканоїлокси)етил, (С1-Св)

алкоксикарбонілоксиметил, М-(С1-Св) алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1-Св)-алканоїл, альфа-аміно-(С1-С4) алканоїл, арилацил і альфа-аміннацил або альфа-аміноацил-альфа- аміноацил, де кожна з альфа-аміноацил-груп незлежно вибрана з природних І -амінокислот,

РІОХОН)», -Р(ФОХО(С1-Св)алкіл)у» або глікозилу (радикал, що утворюється в результаті видалення гідроксильної групи напівацеталю з вуглеводню).

Поняття "група, що заміщується" відноситься до частини першого реагенту в хімічній реакції, яка заміщується з першого реагенту в ході хімічної реакції. Приклади груп, що заміщуються включають, але не обмежуються ними, атоми галогену, алкокси- і сульфонілокси-групи.

Приклади сульфонілокси-групи включають, але не обмежуються ними, алкілсульфонілокси- групи (наприклад, метилсульфонілокси- (мезилат-група) і трифторметилсульфонілокси-групи (трифлат-група)) і арилсульфонілокси-групи (наприклад, п-толуолсульфонілокси (тозилат-група) і п-нітросульфонілокси (нозилат-група)).

Синтез сполук-інгібіторів Янус-кіназ

Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані за допомогою шляхів синтезу, описаних в даному документі. У деяких втіленнях можуть бути використані процеси, добре відомі в області хімії, на додаток до опису, що міститься в даному документі. Вихідні матеріали, як правило, доступні з комерційних джерел, таких як АїЇйгіспй Спетіса!5 (Мілуокі, Вісконсин), або можуть бути легко одержані з використанням способів, добре відомих фахівцям в даній області (наприклад, одержані способами, в цілому описаними в ІГоці5 РЕ. Ріезег апа Магу Ріезег,

Веадепів тог Огдапіс Зупіпевів, м. 1-19, УМйеу, ММ (1967-1999 еа.), Веївієїп5 Напарисй аег огдапівспеп Спетіє, 4, Ацшії. ей. Зргіпдег-Мегіад, Вегіп, включаючи додатки (також доступні онлайн через базу даних Веїї5івїп)), або в Сотргепепвіме Неїегосусіїс Спетівігу, Ещдйог5 Каїгі2ку апа Неєз, Регдатоп Ргезвз, 1984.

Сполуки можуть бути одержані окремо або у вигляді бібліотек сполук, що містять щонайменше 2, наприклад, від 5 до 1000 сполук або від 10 до 100 сполук. Бібліотеки сполук можуть бути одержані за допомогою комбінаторного підходу "розподілення та змішування" або шляхом множинного паралельного синтезу з використанням хімічних реакцій в розчині або твердофазних хімічних реакцій відповідно до методик, відомих фахівцям в даній області. Таким чином, відповідно до іншого аспекту даного винаходу запропонована бібліотека сполук, що

Зо містить щонайменше 2 сполуки згідно з винаходом, таких як сполука формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (1), (11), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МП), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або з прикладів 1- 468.

З ілюстративною метою реакційні схеми 1-26, зображені нижче, пропонують шляхи синтезу сполук згідно з даним винаходом, а також ключові проміжні продукти. Більш докладний опис окремих етапів реакцій наведено в розділі Приклади, представленому нижче. Фахівцям в даній області буде зрозуміло, що можуть бути використані й інші шляхи синтезу. Хоча деякі конкретні вихідні матеріали і реагенти зображені на схемах і обговорюються нижче, вони можуть бути замінені іншими вихідними матеріалами і реагентами, щоб забезпечити різні похідні або умови реакції. Крім того, багато з сполук, одержаних способами, описаними нижче, можуть бути додатково модифіковані в світлі даного опису з використанням традиційних хімічних реакцій, добре відомих фахівцям в цій області.

При одержанні сполук згідно з даним винаходом може бути необхідний захист функціональних груп (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних продуктів.

Необхідність такого захисту буде варіювати в залежності від природи функціональної групи і умов способів одержання. Відповідні аміно-захисні групи включають ацетил, трифторацетил, бензил, фенілсульфоніл, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВ7) і 9- флуоренілметиленоксикарбоніл (Етос). Фахівець у даній галузі легко зможе визначити потребу в такому захисті. Загальний опис захисних груп та їх застосування див. в Т. МУ. Сгеепе,

Ргоїєсіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМіІєу 5 Боп5, Мем мок, 1991.

Інші перетворення, які зазвичай використовуються в синтезі сполук згідно з даним винаходом, які можуть бути здійснені з використанням різних реагентів і умов, включають наступні: (1) взаємодія карбонової кислоти з аміном з утворенням аміду. Таке перетворення може бути досягнуто за допомогою різних реагентів, відомих фахівцям в даній області, але всеосяжний огляд можна знайти в Теїгапеагоп, 2005, 61, 10827-10852. (2) взаємодія первинного або вторинного аміну з арилгалогенідом або псевдогалогенідом, наприклад, трифлатом, широко відоме як "крос-сполучення Бухвальда-Хартвіга", може бути досягнуто за допомогою різних каталізаторів, лігандів і основ. Огляд цих способів наводиться в

СотргеНепвіме Огдапіс Мате Неасійопв апа Неадепів 2010, 575-581.

(3) паладієву реакцію крос-сполучення між арилгалогенідом і вінілборонової кислоти або складним ефіром боронової кислоти. Це перетворення являє собою тип "крос-сполучення

Сузукі-Міяура" одного класу реакції, який був детально розглянутий в Спетіса! Кемієм/5, 1995, 95 (7), 2457-2483. (4) гідроліз складного ефіру з одержанням відповідної карбонової кислоти добре відомої фахівцям в даній області, і умови включають: для метилових і етиловий ефірів застосування сильної водної основи, такої як гідроксид літію, натрію або калію, або сильною водною мінеральною кислотою, такою як НС; для трет-бутилового ефіру гідроліз буде проводитися з використанням кислоти, наприклад, НСІ в діоксані або трифтороцтовій кислоті (ТЕА) в дихлорметані (ОСМ).

Інші приклади перетворень обговорюються нижче в наступних схемах.

Реакційна схема 1

М СІ Ге ОМе ОМе ї -- й сі я М сі Нм М Мео7 7-7 чоме Мом хх - Мона | м НоаМ--ї р о -5 5 гро Мне - юй пу- 6 2-4 о 7 - - -- -к о ТЕА о ОМЕ МН ОМЕ М о о 2 о « ЕЮН « 1009с ( 1009с о 1 2 С з -« й 1) мно АЗ, РУДОР, о нон ьо о ПІРЕА, ОМАР вОосСьо 0-4 М.М сх но 0-4 ММ» ОМЕ Мем» -- ---- М-4 - щєгєєхух НнМ-4 р -5 НнМ-7 З

ПОІРЕА д- 2 що - 2 щщ- - 0-4 М ЕЮН

ОМАР 5 М 2) ТЕА М

АСМ А о оо оон о МНдгдз 4 С 5 6

Сполуки формули б можуть бути синтезовані, як показано на реакційній схемі 1.

Трихлорацетонітрил може вступати в реакцію з етиловим ефіром ціанооцтової кислоти, утворюючи сполуку 34. Сполука 1 може бути конденсована с гідразином, утворюючи сполуку 2, яка потім може бути конденсована з 1,1,3,3-тетраметоксипропаном, утворюючи сполуку 3. Амін

З може бути двічі Вос-захищеним, утворюючи сполуку 4, яка потім може бути гідролізована гідроксідом літію, утворюючи карбонову кислоту 5. Карбонова кислота 5 потім може бути з'єднана з різними амінами в присутності РУАДОР, ОІЕА і ОМАР, утворюючи сполуки формули 6.

Реакційна схема 2 р «МвВов; те та осо за НІЩВеЬ бі слову ота Сет енн Ман Хв. 4 ї о я те р й Е

БО Оу х вич

Юхвр Хе і ву ч й Я ' к

Мен», з рі Б щей в-е- х сх у т с вч Щ - х вт де В НьМННЬ У, : де с -- жи ЖОНОЄ й и МЕхЬ ге с і ЖЖ ов МН ОСЬ ще / НН хе Я ев яарненянн 000 й яв ОО ВАОРНЕА 0онж ше одн Я. м її Вон В ня ОХ ОМАР, ОМщЕ и «й в їх У ї г х « в Е к-

Я

Е

Спосіб синтезу сполук формули 5 показаний на реакційній схемі 2. а-бромкетони можуть бути утворені з сполуки 1 за допомогою такого реагенту як бромін. Алкілування ди-трет- бутабомінодикарбонату гібридом натрію і різними а«-бромкетонами 2 дає сполуку 3. Сполука З може бути підігріта з ОМЕОМА, утворюючи сполуку 4. Циклізація сполуки 4 з гідразином в етанолі дає сполуку піразолу 5. Поєднання сполуки 5 з піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоновою кислотою в присутності РУАОР, ОІЕА і ОМАР дає сполуку формули 6.

Реакційна схема З о о

Вг о с СІ | З сі о | М М о й оо ОМЕОМА Ь о ----- нн о 1 о 2

АК, - Е- з

Е Е

М | нання вко--( М см 7 ва Но В-соН

М віх ати н Е о сі М НАТИ

МН Св2СОз о ОН сі ОІЕА/ОМАР - 5-й - -2 -- : ЖШТШ333333-- о

МК (х - СіВгі) / Д-нн ві НМ--д) п- в 9 о

У 5 у- сі НМ

Альтернативний спосіб синтезу сполук формули б описаний на реакційній схемі 3.

Алкілування фталаміду калію «-бромкетонами 1 дає сполуку 2. Конденсація з ОМЕОМА дає сполуки 3. Сполуку З може бути ціклізовано з гідразином, утворюючи сполуку 4, яка потім може бути зв'язана з піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбонової кислотою в умовах формування аміду за допомогою НАТИ, утворюючи сполуки формули 5. Алкілування сполуки 5 з алкілгалогенідами в присутності карбонату цезію дає сполуки формули 6.

Реакційна схема 4 вк щгь Є в Е . с

Де гуанмов Фе о птення 0 насе ви А МВ демо бе -б й зЗь си ак ясно ря ее в ЗО уки й. ь Всю М. зи в г Вон є ї й Денне В у Х со Мо, й ши М ваннеденя 000 -Й -- я

ЗЕМ ЗЕМ ОСА о вро кум, бутаноє вЕМЕ . ше з 2 з я воО-Е

КЕ Е

Реакційна схема 4 ілюструє альтернативний синтез сполук формули 5. Нітро-БЕМ- піразолову сполуку 1, одержану як за реакційною схемою 5, можна регіоселективно депротонувати за допомогою гексаметилдисилазиду літію при низькій температурі і зупинити реакцію за допомогою йодину, одержуючи 2. Нітро-групу сполуки 2 можно відновити в присутності заліза і хлориду амонію, а потім за допомогою Вос-захисту одержати сполуку 3.

Сполуку З можна з'єднувати в умовах реакції Сузукі з арилбороновими кислотами або арилборонатами, утворюючи сполуки 4. Після відщеплення Вос-групи за допомогою тетрахлориду олова одержують сполуки формули 5.

Реакційна схема 5

"рії

Аа. МОк о тенню що

МОевемях Ма ХО, я кюмнІЗ І Мн --йб ку -лне У о сю Й в ж ке МН волею во и

Н Чем о екв МО и о вив езхе т. т я сне ї

ЕК ; Е дае . іа соску В З й

ГУДОВ. СОВА т

МАВ, ЖЕ | де,

ОН се а і : Ж З ві ши ши Ше - т Ї З 7 веноодо бно орюовекнаво бно дощ обов і ж к в Мвкккв: БУК ї ук гефронлкінжкннх - Ко

Ме С а «кі : ще Дх: Х й Ме Хоснй в. Ки акта о. Йо Му

О Ко Збувнла Е ж ЕМО як ж жа я МЕ

Альтернативний спосіб синтезу сполук формули ба і 66 показаний на реакційній схемі 5.

Комерційно доступний 4-нітро-ї1Н-піразол може бути захищений за допомогою |Д- (триметилсиліл)етоксиїметил(ЗЕМ)-групи шляхом обробки гібридом натрію (і /((2- (хлорметокси)етилутриметилсиланом. Одержану сполуку 1 можна арилювати арилбромідами або йодидами в умовах каталізу паладієм, одержуючи 4-нітро-5-арил-піразолові формули 2.

Нітро-групу сполук 2 можна відновити в присутності заліза і амонію хлориду, одержуючи амінопіразоли 3. Амідне сполучення з комерційно доступною піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоновою кислотою в присутності РУАОР, ОІЕА і ОМАР дає сполуки 4. Видалення захисної

ЗЕМ-групи водним розчином НСІ в етанолі утворює сполуки 5, які можна алкілувати за допомогою алкілгалогенидів в присутності відповідної основи, такої як карбонат цезію, або за допомогою акцепторів Міхаєля, утворюючи сполуки формули ба і 65.

Реакційна схема 6 з . г. те дух шо щ . тА ох

За" й не я РОСЬ: Я я Ж є щей ща ШОЮ СЕ са ОТ КиБАВх но я де

ДУ жи я Ві бод ин Б ОКО ее ОК о юшоюнов Є Вей Я н п зкджсвА «ї ва важка В зв ЗХ От в В їж кв дж і я . венної техно. вана МК ве вк М й в -Е з з мо Мне 7 ж СУ. т вв Ж і х дек м ї Є -Е ки я Ом КО а У в Зак К Шк ан ит як Її щн їй г У май Ж В Я : ож ней ще з. ША прак ак М ях Ж ЗО ТЕТ ЕЕ ект теотеттеюття в ща о зач чек удо, СІКЕА МЕ ек я її я. я зх Я же За -Х зво.

Ж-Е ЖЕ я К як

Альтернативний спосіб синтезу сполук формули 4а та 45 показаний на реакційній схемі 6.

Комерційно доступний 4-нітро-1Н-піразол можна ввести в реакцію з алкілбромідами в присутності цезію карбонату при 55 "С протягом 12 г, утворюючи сполуку 1. Сполуку 1 можна ввести в реакцію з арилбромідами в М,М-диметилацетаміді в присутності паладію (ІІ) ацетату, ди(1-адамантил)-н-бутилфосфіну, калію карбонату і триметилоцтової кислоти, утворюючи сполуки 2а і 20. Співвідношення продуктів 2а:265 варіює залежно від замісника КІ, але в цілому реакція сприяє формуванню продукту 2р. Сполуки 32а і 326 можна відновити до сполук За і ЗБ в присутності заліза і амонію хлориду в етанолі і воді. З'єднання сполук За і ЗБ з піразоло|1,5- а|піримідин-З3-карбоновою кислотою в присутності РУЛОР, БІЕА і ОМАР може дати сполуки формули 4а та 46.

Реакційна схема 7

Мвт -

Мая в їх я нан - А , - Вер, Ж. ч ут Ме мя Кн; щна й Ме ве дек. щ

Я я вто мно дп й

ЇЇ рей У ха пай; -й дай яв, пет геї менти Он м; чі Ноя

ЕК Ге мас їх а за Н поохї х 4 НЕ шин ЗЕМ НЕ БМ В я я дея зе Е з

Дена Ле що

Не ге На с й Вей ще ту ня Ян. ай чне, їв. хв о г а дн то вхо з "он -щб й я ї ее М МЕ щи ОО беж ! КК Усе он й лють 0-5 вва - й

Єв но заню па з ж ДЕ даних Ж

КЕ ве Е

Амідне сполучення 1 з 5-хлор-піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонілхлоридом (одержаним відповідно до процедури в Уоигпа! ої Меадісіпаї Спетівігу, 55 (22), 10090-10107; 2012) в присутності триетиламіну дає сполуки формули 2. Обробка 2 водним розчином аміаку утворює сполуки формули 3. Видалення захисної ЗЕМ-групи водним розчином НСІ в метанолі утворює сполуки формули 4, які можна алкілувати за допомогою алкілгалогенідів в присутності відповідної основи, такої як цезію карбонат, або в присутності акцепторів Міхаєля, утворюючи сполуки формули 5а і 55.

Реакційна схема 8 у ру - нн ян -У щНь г щі М ок М Кт пу ан мно ЗУ в

Еев ; пеоттсетостееееесеесееіі У і песен рлля

Мем : НАТО, БІРЕА 050- змо гу. ї ;

ЕВ а, нат ВХ. -М вн Мічді У й я т ЗЕМ й Но

Е е

ВМ з сі Ве В свою». ОМ вбе ! зарапною Ї

Вднозеии с.

Мк» ще . Море он доб в я Їде я п) щу й ек Х о ша у-я з- я Е «ве

Спосіб синтезу сполук формули 4а та 45 показаний на реакційній схемі 8. Амідне з'єднання сполуки 1 з комерційно доступною б-метил-піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоновою кислотою в присутності НАТИи їі ОІРЕА дає сполуку 2. Видалення захисної БЕМ-групи водним розчином НОСІ в етанолі утворює сполуки 3, які можна алкілувати за допомогою алкілгалогенідів в присутності відповідної основи, такої як цезію карбонат, або в присутності акцепторів Міхаеля, утворюючи сполуки формули 4а та 46.

Реакційна схема 9

Ех о Мн Мм-

ММ Мем» Мем» і / (і

Во в р во- й Во- є Ко ва

МО сво, о ТЕА, ОСМ о НАТУ о оту сІ/---32353х МН сІП/- -к Мн сіШЗШ2Ш2337 МН СІ о 2-8 о т о -О

У / Й 5-3 2 З ой т 405 ве М нН о о о в о бо Шед Ой й

Е Е Е Е

Сполуки формули 4 можуть бути синтезовані, як показано на схемі реакції 9. Піразолову сполуку 1 (одержану, як описано в даному документі) можна алкілувати за допомогою трет- бутил-бромацетату в присутності карбонату цезію, утворюючи проміжний продукт 2. 2 можна обробити трифтороцтовою кислотою, утворюючи кислоти 3, які потім можна ввести в реакцію з первинними або вторинними амінами в присутності зв'язуючого реагенту, такого як М,М,М'М'- тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ілууронію гексафторфосфат (НАТІ)), утворюючи сполуки формули 4.

Реакційна схема 10 я вКих ян, -к ще т

Б; гу ян о | дв й щи ще

Кв пу це а Тв я ше Сушко Ятюн : са мн си, . С -д Ярлик | їх / ше нн, Гей нн Гай т

ШК бр тет бчрА Й тут основа, ТК яко Вданне000КОИ не возчинник 3 Мб, дж вмінування З -й б Е " Ок (Хетапюгену д-к т я ж су обо Мбаняттязанисту о І їх Є і" є

З і є Їх щ- а а 5 ва-йї

ЕЕ

- Ка кевенн Воно

Ведмесвне - Й Ж вихноевне : зинукання - у яперуванна ді ге

ФУ АЙ з є ї ї

Ми з брнх й ;

Як Ме

В Щі

У відповідності зі схемою 10 сполуку 1 можна ввести в реакцію з с-галогенамідом в присутності основи, такої як цезію карбонат, і потім зняти захист в водних кислих умовах, утворюючи сполуки типу 2. Сполуки типу 2 можуть вступати в реакцію з первинними або вторинними амінами в відновлюючих умовах, утворюючи сполуки типу 4 і З відповідно, за допомогою відновлюючого реагенту, наприклад натрію триацетоксиборогідриду. Далі проміжний продукт З можна одержати за допомогою реакції з альдегідом в присутності відповідного відновлюючого агента, такого як натрію триацетоксиборогідрид, утворюючи сполуки 4.

Реакційна схема 11 о Мою кас

Мед в! ж. з й М я Ж і а б. ж х ее ї екв док я и ин, -к еко ит ОО

ОО т з

В. гін Кен. дае

ОК он з ней Мн го

МЕ її ш й і ней нео г деготен в о о-ее

Що я у й мій я | З в с; х с ше ту

Б, дейедия Ж-Е

ЖЕ я не

ЩЕ | се 7 й М

Піразолові сполуки формули 1 можна одержати через каталізоване міддю споучення, наприклад, з фенілйодидом, що містить в бічному ланцюзі вторинний або третинний амін, утворюючи сполуку 2.

Реакційна схема 12

Пе

Вис. -

Є зов шо чОВ речник 00000 бе т. . ; - ї хе ї умо Бі її шен п в Бо» З в набдіванмя не

Іа я їв а ПОМБА оонону; Щі І

Шиоесю» 0 ВдрОга я ЯН а де зиск ОО Мр тт ' ши 7 еру перу БЕ яНИиТя Ел зожавниик Баш І злу ск г Ех в ЦП є м фар, . Мед 2 я хх ве ча М ні і « ев У ло, я мВ ек но -ш-щй а щен ге нюють й Я ще. ке "Ма Ех венава З ха в . ее Мен пня ї пд беенттнкнттттттякодю дек рах

УВІЕЧННННК вв я що В а вт 5 ких У Б у на зер їй їв ще ж

ЇХ я

Обробка сполуки З тіосечовиною у відповідному розчиннику, такому як етанол, з нагріванням дає тіазолову сполуку 4. Амінотіазол 4 можна перетворити в бромід 5 шляхом обробки ІЇВиОМО, СиВг2г у відповідному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі. Подальший гідроліз сполуки 5 за допомогою водної основи, такої як гідроксид калію, в сумісному розчиннику, такому як етанол, буде давати кислоту (б). Сполуку 7 можна одержати шляхом обробки сполуки 6 дифенілфосфорилазидом (ОРРА) в трет-бутанолі з подальшим зняттям захисту в кислих умовах. Активація піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти тіонілхлоридом в розчиннику, такому як ТНЕ, в присутності основи, такої як ОІРЕА, і подальша реакція з 7 утворює сполуку 8. Деметилювання арилметилефіру 8, наприклад, за допомогою

ВВіз в ОСМ з подальшим алкілуванням хлордифторацетатом натрію і відповідною основою і комбінацією розчинників, такий як цезію карбонат в ОМЕ, буде давати сполуку 10.

Реакційна схема 13 а ї в яв 4 ща з -ї с ? сов сі 7 Ї пен, - хе еон Р гу ж АВаТНЕ. гу ери че пеентетечнстннннкянь У і сеееетееетсеєя се с і Я Б. діокевн ви Ве пон сні у ве т що й . з з7 ; Е

М» де,

Щ бук ай я Ва пек в . А ТА, 7 дну с; ше ве опе, МеОО ей усе

ВЛ - соб чи с ї о о тв тя ем 5 бі і кіридни г я щО ( я де Їх де втА гл в З ай дя з-х в 4 Бе Бо к

Альтернативно сполуки формули б можуть бути синтезовані, як показано на схемі реакції 13. Наприклад, сполуки 1 можуть бути одержані шляхом обробки комерційно доступних заміщених ацетофенонів діетилкарбонатом і подальшого бромування, наприклад, за допомогою бромін в діоксані. Обробка сполук 1 відповідним зміщенням тіоамідом або тіосечовиною дає тіазолові сполуки 2. Сполуки 2 можна гідролізувати за допомогою водної основи, такої як гідроксид калію, в сумісному розчиннику, такому як ТНЕ, одержуючи кислі сполуки 35. Сполуки 4 можуть бути одержані шляхом обробки сполук З дифенілфосфорилазидом (ОРРА) в трет- бутанолі. Зняття захисту сполук 4 в кислих умовах дає аміно-сполуки 5. Сполуки формули 6 можна одержати шляхом обробки сполук 5 піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбонілхлоридом в піридині.

Реакційна схема 14

Му в Я ї . ера ва кое нка до де-К 7 . Ж ч я І еще: , век : дя с я я со ек, ша У есе о КЕ. З Р щ-о

Я ши а, А и в

Кь її 5 «ашінання КОЖ й- 0 мавоіванне и: бр схубй М вч ге х, їх Я яз дея А . дня сх Е . Кк о ше КІ

ВОДНЯй Веячии кн | Хе я щі х :

ОО і се я Биовю

Ї разиннк в-ва ї оМвання т я ВИ МЕ л ; м г ще й ге Є Як Ж "вв в ІЛ і со 8 Її дк Зр-Ж -5 же, Ка " їх в и ї сова Я ще у ше ня тори Ж як . КУ - Е 1 Відновне я у нування о сад ен о б що ще ке М 54 ЕК, ВК

М З- х р. х х ши же й зу

Кор А ь прив

ЩЕ а у : де Беж : Кано їх Відновне

Я віввення ; М

Кк Б й

УК ке я ей шик дек пк п ЗИШНЯ ; сб ТВ фея я Ме в.

Вод чя -к вжи їх з Е щ І

Сполуки типу 1 можна ввести в реакцію з відповідними нуклеофілами, такими як відповідні монозаміщені циклічні діаміни, ацеталь-містячі циклічні аміни і циклічні аміни, що містять заміщену другу аміно-групу, при нагріванні в розчиннику, такому як ОМА, з утворенням сполук 7, 2 і 6, відповідно. Сполуки типу 2 можна піддати зняттю захисту у водних кислих умовах, утворюючи структури типу 3. Сполуки З можна піддати відновному амінуванню за допомогою моно- або дизаміщених амінів, що стосується монозаміщених аміно-продуктів, їх далі будуть піддавати відновному алкілуванню за допомогою відповідного альдегіду у присутності відновного реагенту, такого як ціаноборогідрид натрію, одержуючи сполуки типу 5.

Реакційна схема 15

Мов я ит Я гл щ- й і Кк Ко - я сх ее АК в. с В і од щі В М шт ДК сей Ек і М

Ме З сце А, й о0ооя-іо000 СРжсюм 0 обнова вв с НКУ динннлнянияклнкннкклкннкккя: ККККАВННИЯХ леж Ї шов в тости ее дахи й Е я т в ; на шк «ва кожу основа

В. СОВИ. розчинних '

Кіевутть Мак Км

У Мов, до

Ян і й З нн й хв, «Е К ше, ей Хек в ро готи що М як, тА, ех ГА, що ш

М - свт мн Один нн в ден нн, поет слу шкб ве ЕН, м у утунн--я ОЗ я Я я Я ооо Я

НО и НЯ Б ми а діх М а а . з з їх Що ск ун ук м-в ї 7 Кі

КЕ Р ЖК ї3у їв св

Сполуку 1 можна ввести в реакцію Соногашіри з М-заміщеним пропаргіламіном або пропаргіловим спиртом, утворюючи сполуки 2 і 3, відповідно, в присутності джерела паладію, галогеніду міді (ї) і основи у відповідному розчиннику з нагріванням. Наприклад, це може бути комбінація РЯ(РРНз)2СіІ», СІ, ЕВМ в ТНЕ. Спирт З можна перетворити в бромід 4 за допомогою

СВіч, РРИз в відповідному розчиннику, такому як ОСМ. Потім бромід замінюють первинним і вторинним амінами, одержуючи структури типу 5.

Реакційна схема 16

ММ

М. М» в м

М" Вг / р 1» Во во з) ща во-4 є ун ле

М СеСОз о г оно от СІ -- МН СІ -- --т -

ІЗ Й 5- 2-7 ве 9 Веди М о

Н о : о Ве - 4 Е 1 У-я 2 я Е

Е

Як показано на схемі 16, сполуки типу 1 можна ввести в реакцію з 1,2-диброметаном, утворюючи алкілброміди 2. Реакція 2 з аміновими нуклеофілами може утворювати структури типу 4.

Реакційна схема 17

Мирон В Моря з я да, во веуинийх - ша

Ме ее Же ен жювтизевнту ше а: й. МО; - я о ак і ги п ак. як ще їх одн Оу ння в щН Б соня Ко Її т. ; В щи Валу ее ЗМК с я р: Кук ТЕ : КУ У ТЕ яд т З «ШИНУ : М Е : Туле У з НЕ З в

Е КЕ як є як о дови ВЕД Мн тивне ВО й Ему о

Я ЕС

С ьк в в м

Ко м р у я і «й й.

Як показано на схемі 17, сполуки типу 1 можна алкілувати амін-містячими електрофілами, утворюючи сполуки 2. Маніпуляції з функціональними групами на приєднаному аміні можуть утворювати структури типу З і 4.

Реакційна схема 18

М.

М. Ма

Ро С дних Во г Пекн Во З -- М х М Во о С52бОз3 о о МН СІ

МН СІ -6 - -к МН СІ ---я х - 01, Вг - - і З мк 2-9

Ще Юлия в о о о 1 1 - 2 У НІ 4 я

Е Е

Як показано на схемі 18, сполуки типу 1 можна вводити в реакцію з алільними дигалогенідами, утворюючи сполуки 2. Інша реакція приєднаного алільного галогеніду з аміновими нуклеофілами може давати структури типу 4.

Реакційна схема 19

Медея ше с х й: 7 н Ко «ве

Ваш я ВК БЕ В яю знав екв я ей я яетх М пе ви ЗВ : ШК досі . ; З 3 й я о ща чн Ат рн свт с х во г й С «

М х ї : од т 3 і бор ван Вл Но в зе ви вк й яв «вн за ще я ван 36, я я в : й МО Я відновна мінування бо и

Е ве

Як показано на схемі 19, сполуки типу 17 можна вводити в реакцію з заміщеними піперазинами і відповідним дегідратуючим агентом (таким як НАТИ), утворюючи структури типу

4. Альтернативно, сполуки типу 1 можна з'єднувати з відповідними моно-захищеними піперазинами, утворюючи сполуки 2. Сполуки 2 потім можна піддавати зняттю захисту і далі вводити в реакції з відповідними електрофілами, утворюючи структури типу 4.

Реакційна схема 20

Ма «А н ок, с ак

М ей ще ді : ОО лем слх дей лек -3 нь ОВО У

С де ' ей

М» ще гей | С ї ; ї о ; бо | ї а вд кропета " М Я де вен 2 ння що крппнакнкакккккі рю Ї Е шо чеки Віевуи вх Мою поз: З по 7 Є і 6 б в Обов ' Е ов в Шк ; Кк

М Ко; щ АК 2 се в з дек НВ р

Е г Е

Як показано на схемі 20, сполуки типу 17 можна вводити в реакцію з епоксидами в присутності кислоти Льюїса, такої як УБ(ОТІ)з, утворюючи такі структури як 2 і 3. Зняття захисту потім дає структури типу 4 і 5.

Реакційна схема 21 ще Ме о Бе с г по З в а шк нн ТЯ екнолання он щ в а ї о а

Нв А а ої

Я Е яв

Е

Як показано на схемі 21, сполуки типу 17 можна вводити в реакцію з епоксидами в присутності кислоти Льюіса, такої як УБ(ОТІО)з, утворюючи такі структури як 2. Одержаний спирт потім можна окисляти, утворюючи структури типу 3.

Реакційна схема 22 сосна 0 ще шк Ше: ши Йроа вия, ; відновна сш в де ча я зве Ве КеВ НН ВК Ои

Ту ве бу оодроея обнова ду ди й ВН, СНІВ севиК, я й сесій

КЗ д, лена ТА дя р приєднання ! лети ух маш и 0 або є й Я. Кікреля ши ї і ге ще нброз виз би

Е

Як показано на схемі 22, реакція сполук типу 1 з відповідними електрофілами в присутності основи з подальшим зняттям захисту може утворити такі структури як 2. Подальша маніпуляція над реакційноздатним аміном може потім дати структури типу 3.

Реакційна схема 23

Кс

У з і / , Ва : ше хека В я ери СК «і он в пе бе ск в пеня шо ї ж тка са хе ММК дей

Гу шо МУ Й днк у в-іея яйкивн Й

Я ОЙ Мевко ря ПОН ТКА збе А х от у ке в на гів в ее во нЖ і я ДЕ

Ж е я КЕ

Му их федковне Ве УванЕе Бош ще 55 викинув ня УНН: обуно в пеню Вр ре я

ЩО ИЙ пришднання мч б

Міхавла 8 же

Є

Як показано на схемі 23, реакція сполук типу 1 з пропаргілбромідом або хлоридом в присутності основи може утворити сполуки типу 2. Реакція 2 з азидною сполукою, такою як 3, в присутності галогеніду міді і органічної основи з подальшим зняттям захисту може призвести до утворення триазолової сполуки типу 4. Подальша маніпуляція над реакційноздатним аміном може потім дати структури типу 5.

Реакційна схема 24

Зерце у ден й ЕЕ , Й ; СО В хуй 0 зжислевМя й 7 витекя А дов бно я ше пев

М зов М о я й, бод ну нт ДУ -- ДНО ії дней боки з рили 7 дили й- 0-0 п «7 м 2. не я й є вою в и

Е

Як показано на схемі 24, реакція сполук типу 1 з 2 (галогенметил)уоксираном може утворювати сполуки типу 2. Реакція сполук типу 2 з нуклеофільними амінами може привести до утворення сполук типу 3. Окислення З веде до утворення сполук типу 4.

Реакційна схема 25 кН Ме . Мещез я У Уляни беж я зе чек зн -і Ж "ж ей ВГ ГУ св 5-5 шеЙоо зви ЗеНОва х жи ТККТВЕ пд 1-0 р жо 77 вкнлВМіНуВаННя. з СИ т є

ЩО ще Ж З - ЕЕ Тих Я й КЕ ши щи т м викійування р

Кия

КЕ

Як показано на схемі 25, реакція сполук типу 1 з відповідними алільними алкілуючими реагентами в присутності основи веде до утворення сполук типу 2. Зняття аміно-захисної групи в кислих умовах з наступним відновним амінуванням або алкілуванням реакційноздатного аміну веде до утворення сполук типу 3.

Реакційна схема 26

Коджх чу де, - -- худ шк «- ви й от -х а ТКА яко НОЇ ей шк ї ж Же БК Ве, СНИ он а Мн ре я че з ее й поті Відновне , ай я гу однин звмінування тату в ЩІ й пен ДІ 4

М, й є її и р й шк Ж де я ух Що ї | " мов відновна вені У вмінування бе окр жикілування бо в

Кк. "

Як показано на схемі 26, взаємодія сполук 1-го типу з відповідними алільними алкілуючими реагентами веде до утворення сполук типу 2. Видалення кеталь-захисної групи в кислотних умовах з подальшою взаємодією звільненого кетона з аміном в умовах відновного амінування призводить до утворення сполук типу 3. Наступний етап відновного амінування або алкілування призводить до утворення структури типу 3.

Слід розуміти, що там, де існують відповідні функціональні групи, сполуки різних формул або будь-які проміжні продукти, що використовуються при їх одержанні, можуть бути додатково модифіковані за допомогою одного або більше ніж одного із стандартних способів синтезу з використанням реакцій конденсації, заміщення, окислення, відновлення або розщеплення.

Конкретні підходи заміщення включають стандартні процедури алкілування, арилювання, гетероарилювання, ацилування, сульфонілування, галогенування, нітрування, формілювання і зв'язування.

В іншому прикладі первинні аміно- або вторинні аміно-групи можна перетворити в амідні групи (-МНСОК або -МКСОРК) шляхом ацилювання. Ацилювання можна здійснити шляхом взаємодії з відповідним хлорангідридом в присутності основи, такої як триєетиламін, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, або шляхом реакції з відповідною карбоновою кислотою в присутності відповідного зв'язуючого агента, такого як НАТО (0-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат), в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Аналогічним чином, аміно-групи можна перетворити в сульфонамідні групи (-МНОО»К або -МА"5О»К) шляхом взаємодії з відповідним сульфонілхлоридом в присутності відповідної основи, такої як триетиламін, в відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Первинні або вторинні аміно-групи можна перетворити в сечовинні групи (-МНСОМЕК" або -МЕСОМЕ КК") шляхом взаємодії з відповідним ізоціанатом в присутності відповідної основи, такої як триетиламін, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан.

Амін (-МНг) може бути одержаний шляхом відновлення нітро-групи (-МОг), наприклад, шляхом каталітичної гідрогенізації з використанням, наприклад, водню в присутності

Зо металевого каталізатора, наприклад, паладію на носії, такому як вуглець, в розчиннику, такому як етилацетату або спирт, наприклад, метанол. В якості альтернативи, перетворення можна здійснити шляхом хімічного відновлення з використанням, наприклад, металу, наприклад, олова або заліза, в присутності кислоти, такої як соляна кислота.

В іншому прикладі аміно-групи (-СН2МНг) можна одержати шляхом відновлення нітрилів (-СМ), наприклад, шляхом каталітичного гідрування, з використанням, наприклад, водню в присутності металевого каталізатора, наприклад, паладію на носії, такому як вуглець, або нікелю Ренея, в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, циклічний простий ефір, такий як тетрагідрофуран, при відповідній температурі, наприклад, від приблизно -78 "С до температури кипіння розчинника.

В іншому прикладі аміно-групи (-МНг) можуть бути одержані з карбоновокислотних груп (-СО»Н) шляхом перетворення у відповідний ацилазид (-СОМз), перегрупування Курциуса і гідроліза одержаного ізоціанату (-М-С-0).

Альдегідні групи (-СНО) можна перетворити в аміно-групи (-СН2МЕ"К")) шляхом відновного амінування з використанням аміну і борогідриду, наприклад, триацетоксиборогідриду натрію або ціаноборогідриду натрію, в розчиннику, такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, або спирт, такий як етанол, при необхідності в присутності кислоти, такої як оцтова кислота, при температурі приблизно навколишнього середовища.

В іншому прикладі альдегідні групи можна перетворити в алкенільні групи (-СНА-СНВА!") шляхом реакції Віттіга або Вадсворта-Еммонса з використанням відповідного фосфорану або фосфонату в стандартних умовах, відомих фахівцям в даній області.

Альдегідні групи можна одержати відновленням складноефірних груп (таких, як -СО2ЕЮ або нітрилів (-СМ) з використанням діїзобутилалюмінію гідриду у відповідному розчиннику, такому як толуол. В якості альтернативи, альдегідні групи можна одержати шляхом окислення спиртових груп з використанням будь-якого відповідного окислюючого агента, відомого фахівцям в даній області.

Ефірні групи (-6О2К) можна перетворити в відповідну кислотну групу (-СО2Н) шляхом гідролізу, каталізованого кислотами або основами залежно від природи групи К. Якщо К являє собою трет-бутил, то гідроліз, каталізований кислотою, може бути досягнутий, наприклад, шляхом обробки органічної кислотою, такою як трифтороцтова кислота, у водному розчиннику, або шляхом обробки неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, у водному розчиннику.

Карбоновокислотні групи (-СО2Н) можна перетворити в аміди (СОМНЕ або -СОМВ'В") шляхом реакції з відповідним аміном в присутності відповідного зв'язуючого агента, такого як

НАТУИ, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан.

В іншому прікладі карбонові кислоти можна гомологувати на один атом вуглецю (з СОН в -

СНгСО»нН) шляхом перетворення в відповідний хлорангідрид (-СОСІ) з подальшим синтезом

Арндта-Ейстерта.

В іншому прікладі -«ОН-групи можна одержати з відповідного складного ефіру (наприклад, -

СОЖ)) або альдегіду (-СНО) шляхом відновлення, використовуючи, наприклад, комплексний гідрид металів, такий як алюмогідрид літію, в діетиловому ефірі або тетрагідрофурані, або борогідрид натрію, в розчиннику, такому як метанол. В якості альтернативи, спирт може бути одержаний відновленням відповідної кислоти (-СО2Н) з використанням, наприклад, алюмогідриду літію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, або з використанням борану в розчиннику, такому як тетрагідрофуран.

Зо Спиртові групи можуть бути перетворені в групи, що заміщуються, такі як атоми галогену або сульфонілокси-групи, такі як алкілсульфонілокси, наприклад трифторметилсульфонілокси або арилсульфонілокси, наприклад, п-толуолсульфонілокси-група, з використанням умов, відомих фахівцям в даній області. Наприклад, спирт можна піддати взаємодії з тіотїлхлоридом в галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметані) з одержанням відповідного хлориду. Основа (наприклад, триетиламін) також може бути використана в реакції.

В іншому прикладі спиртові, фенолові або амідні групи можно алкілувати шляхом сполучення фенолу або аміду з спиртом в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в присутності фосфіну, наприклад, трифенілфосфіну, і активатора, такого як діетил-, діїзопропіл- або диметилазодикарбоксилат. В якості альтернативи, алкілування може бути досягнуто шляхом депротонування з використанням відповідної основи, наприклад, гідриду натрію, з подальшим додаванням алкілуючого агента, такого як алкілгалогенід.

Ароматичні галогенові замісники в сполуках можна піддати обміну галоген-метал шляхом обробки основою, наприклад, основою літію, такою як н-бутил або трет-бутил-літій, можливо, при низькій температурі, наприклад, приблизно -78 "С, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, а потім гасіння електрофілом для введення бажаного замісника. Так, наприклад, формільну групу можна ввести з використанням М,М-диметилформаміду як електрофілу. Ароматичні галогенові замісники можна альтернативно піддати реакції, що каталізується металом (наприклад, паладієм або міддю), щоб ввести, наприклад, кислотний, складноефірний, ціано, амід, арил, гетероарил, алкеніл, алкініл, тіо або аміно-замісник.

Відповідні процедури, які можна використовувати, включають ті, які описані Хеком, Сузукі,

Стілле, Бухвальдом або Хартвігом.

Ароматичні галогенові замісники можуть також зазнавати нуклеофільне заміщення з подальшою реакцією з відповідним нуклеофілом, таким як амін або спирт. Переважно таку реакцію можна провести при підвищеній температурі в присутності мікрохвильового опромінення.

Способи розділення

У кожній з наведених як приклад схем може бути корисним відокремити продукти реакції один від одного або від вихідних матеріалів. Бажані продукти кожного етапу або серій етапів виділяють або очищають (в даному документі виділяють) до бажаного ступеня однорідності за 60 допомогою методик, звичайних в даній області Як правило, такі розділення включають багатофазну екстракцію, кристалізацію або розтирання з розчинника або суміші розчинників, дистиляцію, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яке число способів, в тому числі, наприклад: обернено-фазову і нормально-фазову; ексклюзійну; іонообмінну; надкритичну флюїдну; хроматографію високого, середнього та низького тиску і пристрої для їх проведення; маломасштабну аналітичну; з псевдорухливим шаром (ЗМВ) і препаративну тонкошарову або товстошарову хроматографію, а також методики маломасштабної тонкошарової та флеш-хроматографії.

Інший клас способів розділення включає обробку суміші реагентом, вибраним для зв'язування або іншим чином одержання відділеного потрібного продукту, який не вступив в реакцію вихідного продукту, побічного продукту реакції і т. п. Такі реагенти включають адсорбенти або абсорбенти, такі як активоване вугілля, молекулярні сита, іонообмінні середовища і т. п. В якості альтернативи, реагенти можуть бути кислотами в разі основного матеріалу, основами в разі кислотної речовини, зв'язуючими реагентами, такими як антитіла, зв'язуючими білками, селективними хелатуючими агентами, такими як краун-ефіри, реагентами для екстрагування іона типу рідина/рідина (І ІХ) і т. п.

Вибір відповідних способів розділення залежить від природи використовуваних матеріалів.

Приклади способів розділення включають температуру кипіння і молекулярну масу при дистиляції і сублімації, наявність або відсутність полярних функціональних груп при хроматографії, стабільність матеріалів в кислотних і основних середовищах при багатофазній екстракції і т. п. Фахівець у даній галузі буде застосовувати методики, які найбільше підходять для досягнення необхідного розділення.

Суміші діастереомерів можуть бути розділені на окремі діастереоіїзомери на підставі їх фізико-хімічних відмінностей за допомогою способів, добре відомих фахівцям в даній області, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш шляхом реакції з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорид кислоти Мошера), розділяючим діастереоізомери і перетворює (наприклад, гідролізуючим) окремі діастереоізомери у відповідні чисті енантіомери. Крім того, деякі із сполук згідно з даним винаходом можуть являти собою атропізомери (наприклад,

Зо заміщені діарили) і розглядаються як частина даного винаходу. Енантіомери також можуть бути розділені за допомогою хіральної колонки НРІС або шляхом надкритичної Ффлюїдної хроматографії.

Окремий стереоізомер, наприклад енантіомер, по суті вільний від його стереоізомерів, можна одержати розділенням рацемичної суміші з використанням такого способу як утворення діастереомерів з використанням оптично активних розділяючих агентів (Еїйеї, Е. апа Уміеп, 5.,

Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав, доп Умеу а Бопв, Іпс., Мем МогК, 1994; І оспттийег, С. ч.,

У. Спготаїйоадг., 113 (3): 283-302 (1975)). Рацемічні суміші хіральних сполук згідно з винаходом можна розділити та ізолювати будь-яким підходящим способом, включаючи: (1) формування іонних діастереомерних солей з хіральними сполуками і розділення шляхом фракційної кристалізації або інших способів, (2) формування діастереомерних сполук з хіральними дериватуючими реагентами, розділення діастереомерів і конверсія в чисті стереоізомери, і (3) розділення по суті чистих або збагачених стереоізомерів безпосередньо в хіральних умовах.

Див .: Огид Зіегеоспетівігу, Апаїуїсаї МеїШйтоа5 апа Ріаптасоїподу, Ігліпуд УМ. УмМаїпег, Ед., Магсеї реккег, Іпс., Мем МогКк (1993).

Діастереомерні солі можна одержати за допомогою реакції енантіомерно чистих хіральних основ, таких як бруцин, хінін, ефедрин, стрихнін, а-метил-В-фенілетиламін (амфетамін) і т.п., З асиметричними сполуками, що несуть кислотну функціональну групу, таку як карбонова кислота і сульфонова кислота. Діастереомерні солі можна індукувати до розділення шляхом фракційної кристалізації або іонної хроматографії. Для розділення оптичних ізомерів аміно-сполук додавання хіральних карбонових або сульфонових кислот, таких як камфорсульфонова кислота, винна кислота, мигдальна кислота або молочна кислота, може привести до утворення діастереомерних солей.

В якості альтернативи, субстрат піддають взаємодії з одним з енантіомерів хіральної сполуки з утворенням діастереомерної пари (Еїїеї, Е. апа Уміеп, 5., Зегеоспетівігу ої Огдапіс

Сотроийпав, доп МУйеу 5 Зоп5, Іпс., Мем/ МогК, 1994, р. 322). Діастереомерні сполуки можна одержати шляхом взаємодії асиметричних сполук з енантіомерно чистими хіральними дериватизуючими реагентами, такими як ментилові похідні, з наступним розділенням діастереомерів і гідролізом з одержанням чистого або збагаченого енантіомера. Спосіб визначення оптичної чистоти передбачає створення хіральних складних ефірів, таких як бо ментиловий складний ефір, наприклад, (-з ментиловий ефір хлормурашиної кислоти, в присутності основи, або ефір Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенілацетату (Часоб, 9. Ого.

Спет. 47: 4165 (1982)), рацемічної суміші, а також аналіз ММЕ-спектра на наявність двох атропізомерних енантіомерів або діастереомерів. Стабільні діастереомери атропізомерних сполук можна розділити і виділити за допомогою нормальної і обернено-фазової хроматографії з подальшими способами розділення атропізомерних нафтил-ізохінолінів (М/О 96/15111, включений в даний документ за допомогою посилання). Згідно способу (3) рацемічну суміш двох енантіомерів можна розділити за допомогою хроматографії з використанням хіральної стаціонарної фази (Спіга!І Гіди Хроматографії ММ Гоцди, Еа., Спартап апа НаїЇ, Мемж/ МогкК, (1989); ОКатоїо, у). ої Спготаїйоаг. 513: 375 -378 (1990)). Збагачені або очищені енантіомери можна виділити за допомогою способів, що використовуються для розпізнавання інших хіральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, таких як оптичне обертання і круговий дихроїзм. Абсолютну стереохімію хіральних центрів і енантіомерів можна визначити за допомогою рентгенівської кристалографії.

Позиційні ізомери, наприклад, Е і 2-форми, сполуки формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (ПО, (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) і проміжні продукти для їх синтезу можна спостерігати за допомогою способів характеризації, таких як ММЕ і аналітична НРІ С. Для деяких сполук, де енергетичний бар'єр взаємоперетворення досить високий, Е- і 2-ізомери можуть бути розділені, наприклад, шляхом препаративної НРІ С.

Фармацевтичні композиції введення

Сполуки, до яких винахід відноситься, є інгібіторами ЗАК-кіназ, такими як інгібітори ЗАКІ, і використовуються в лікуванні деяких захворювань, наприклад, запальних захворювань, таких як астма.

Відповідно, інше втілення передбачає фармацевтичні композиції або медикаменти, що містять сполуку згідно з винаходом, таку як сполуку формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (І), (ІМ У, (М), (МІ), (МІ), (МИ), (Х) або (Х) або сполуку з таблиці 1 або із прикладів 1-468, і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або ексципієнт, а також способи застосування зазначених сполук згідно з винаходом для виготовлення таких композицій і медикаментів.

В одному прикладі сполуку формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (І), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІЇ), (ІХ) або (Х) або сполуку з таблиці 1 або із прикладів 1-468 можна зібрати до складу

Зо шляхом змішування при температурі навколишнього середовища при відповідному рН і з бажаним ступенем чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які є нетоксичними для реципієнтів в використовуваних дозах і концентраціях в галеновій формі, що вводиться. рН складу залежить в основному від конкретного застосування і концентрації сполуки, але зазвичай знаходиться в межах від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполуку формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (ПІ, (М), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполуку з таблиці 1 або із прикладів 1-468 зібрано до складу в ацетатному буфері при рН 5. В іншому втіленні сполуки згідно з винаходом, такі як сполуки формули (00А), (0А), (А), (Іа) (ІБ), (І), (1, (М), (М), (МІ), (МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або сполуки з таблиці 1 або із прикладів 1-468, є стерильними. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованого складу або у вигляді водного розчину.

Композиції збирають, дозують і вводять відповідно до належної медичної практики. Фактори, які підлягають розгляду в цьому контексті, включають конкретне порушення, яке лікують, конкретного ссавця, що піддається лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину порушення, місце доставлення агента, спосіб введення, схему введення і інші фактори, відомі практикуючим лікарям.

Слід розуміти, що конкретний рівень дози для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від безлічі факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, шлях введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів і тяжкість конкретного захворювання, що піддається лікуванню. Оптимальні рівні доз і частоту введення дози визначатимуть в клінічних випробуваннях, як це вимагається у фармацевтичній галузі. Як правило, добова доза для перорального введення буде перебувати в діапазоні від приблизно 0,001 мг до приблизно 100 мг на кг маси тіла людини, часто від 0,01 мг до приблизно 50 мг на кг, наприклад від 0,1 до 10 мг на кг, у вигляді одноразової або розділених доз. Як правило, добова доза для введення шляхом інгаляції буде перебувати в діапазоні від приблизно 0,1 мкг до приблизно 1 мг на кг маси тіла людини, переважно від 0,1 мкг до 50 мкг на кг, у вигляді одноразової або розділених доз. З іншого боку, в деяких випадках може бути необхідним застосування дози поза цими межами.

Сполуки згідно з винаходом, такі як сполука формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (М), (М), (МУ, (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можна вводити бо будь-якими відповідними способами, включаючи пероральне, місцеве (в тому числі трансбукальне і під'язикове), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрилегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне, інгаляційне, епідуральне та інтраназальне, а також внутрішньоочагове введення, якщо бажано місцеве лікування. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення. У деяких втіленнях використовується введення шляхом інгаляції.

Сполуки згідно з винаходом, такі як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (ПІ, (М), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можна вводити в будь-якій зручній для введення формі, такий як таблетки, порошки, капсули, пастилки, гранули, розчини, дисперсії, суспензії, сиропи, аерозолі, пари, супозиторії, гелі, емульсії, пластирі і т.д.

Такі композиції можуть містити компоненти, які зазвичай використовуються в фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники (наприклад, глюкозу, лактозу або маніт), носії, модифікатори рН, буфери, підсолоджувачі, збільшуючі об'єм агенти, стабілізуючі агенти, поверхнево-активні агенти, змочуючі агенти, змащувальні агенти, емульгатори, суспендуючі агенти, консерванти, антиоксиданти, опалесцуючі агенти, агенти, що сприяють ковзанню, технологічні добавки, барвники, ароматизатори, смакові агенти та інші відомі добавки, а також додаткові активні агенти.

Відповідні носії та наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області і докладно описані, наприклад, в Апзеї, Ноугага С., еї аіІ.,, Апзе!5 Рпаптасешіса! Созаде Бопт5 апа Огиа ОеєїЇїмегу

Зузієтв. РПїйаае!рніа: І ірріпсоїї, УУШатв в УМіЇКіпв, 2004; Сеппаго, АМопзо В., єї а). Ветіпайфоп:

Тпе 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу. Рпйаадеїрвіа: Гірріпсой, УМіШате 8 УМіІКіп5, 2000; и Коме,

Ваутопа б. НапароокК ої РНнаптасешіса! Ехсіріепіз5. Спісадо, РПаптасешіса! Ргевв5, 2005.

Наприклад, носії включають розчинники, дисперсійні середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти), ізотонічні агенти, пригнічуючі абсорбцію агенти, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, гелі, зв'язуючі агенти, наповнювачі, розпушувачі, змащувальні речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, такі як матеріали та їх комбінації, які повинні бути відомі фахівцеві зі звичайною кваліфікацією в даній області (див., наприклад,

Ветіпдюп'є Рпаптасешіса! бсіепсез, рр 1289-1329, 1990). За винятком тих випадків, коли який- небудь звичайний носій є несумісним з активним інгредіентом, передбачається його застосування в терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Типові наповнювачі включають дикальцію фосфат, маніт, лактозу, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, целюлозу, карбонат магнію або їх комбінації. Фармацевтична композиція може містити різні типи носіїв або наповнювачів в залежності від того, чи буде вона вводитися в твердому, рідкому або аерозольному вигляді, і чи повинна вона бути стерильною для таких способів введення.

Наприклад, таблетки і капсули для перорального введення можуть перебувати в лікарській формі, що містить одиничну дозу, і можуть містити звичайні наповнювачі, такі як зв'язуючі агенти, наприклад, сироп, гуміарабік, желатин, сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, лактозу, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцин; таблетований мастильний агент, наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або діоксид кремнію; дезінтегранти, наприклад, картопляний крохмаль, або прийнятні змочувальні агенти, такі як лаурилсульфат натрію. Таблетки можуть бути покриті оболонкою відповідно до способів, добре відомих у звичайній фармацевтичній практиці. Рідкі препарати для перорального введення можуть бути в формі, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншим відповідним носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, сироп глюкози, желатин, гідрогенізовані харчові жири; емульгуючі агенти, наприклад, лецитин, моноолеат сорбіту або гуміарабік; неводні носії (які можуть включати харчові олії), наприклад, мигдальне масло, фракціоноване кокосове масло, ефірі жирних кислот, такі як гліцерин, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту, і при бажанні, стандартні аромати або фарбуючі агенти.

Для місцевого нанесення на шкіру сполуку можна приготувати у вигляді крему, лосьйону або мазі. Кремові або мазеві склади, які можна використовувати для лікарського засобу, є звичайними складами, добре відомими в цій галузі, наприклад, описані в стандартних підручниках по фармацевтиці, таких як Війїзп Рпагтасоровеіа.

Сполуки згідно з даним винаходом, такі як сполука формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (І), (1), (ІМ), (М), (МІ), ( МІ), (МІЙ), «(ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, також 60 можна приготувати для інгаляції, наприклад, у вигляді назального спрея або сухого порошку або аерозольних інгаляторів. Для доставлення шляхом інгаляції сполука, як правило, знаходиться в формі мікрочастинок, які можуть бути одержані за допомогою різних методик, включаючи сушіння розпиленням, лиофілізацію і мікронізацію. Утворення аерозолю можна здійснювати з використанням, наприклад, розпилювачів, що приводяться в дію тиском, або ультразвукових розпилювачів, наприклад, з використанням аерозолів, дозуючих за допомогою пропелента, або шляхом введення мікронізованої сполуки без пропелента, наприклад, з інгаляційних капсул або інших "сухопорошкових" систем доставлення.

Як приклад, композиція згідно з даним винаходом може бути виготовлена у вигляді суспензії для доставлення з небулайзера або у вигляді аерозолю в рідкому пропеленті, наприклад, для застосування в інгаляторі з виміряними дозами під тиском (ргеззигілей теїегей дозе іппаї!ег,

РМОЇ). Пропеленти, придатні для використання в РМОЇ, відомі фахівцям в даній області і включають СЕС-12, НЕА-134а, НЕА-227, НСЕС-22 (ССІ2Е») і НЕА-152 (СНеР» та ізобутан).

В деяких втіленнях композиція згідно з винаходом знаходиться в формі сухого порошку для доставлення за допомогою сухопорошкового інгалятора (агу ромдег іппаег, ОРІ). Відомо багато видів ОРІ.

Мікрочастинки для доставлення введення можуть бути зібрані в склад з ексципієнтами, які полегшують доставлення і вивільнення. Наприклад, в сухопорошковому складі мікрочастинки можуть бути зібрані в склад з великими частками носія, які допомагають потоку з ОРІ в легені.

Відповідні частки носія відомі і включають лактозні частки; вони можуть мати серединний масовий аеродинамічний діаметр, наприклад, більше, 90 мкм.

У разі складу на основі аерозолю прикладом може служити:

Сполука згідно з даним винаходом є 24 мг/балон

Лецитин, МЕ ід. Сопс. 1,2 мг/балон

Трихлорфторметан, МЕ 4,025 г/балон

Дихлордифторметан, МЕ 12,15 г/балон. ж Така як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або з прикладів 1-468.

Сполуку, таку як сполука формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІП), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можна дозувати, як описано, в залежності від використовуваної системи інгаляції. На додаток до сполуки форми для введення можуть додатково містити наповнювачі, описані вище, або, наприклад, пропеленти (наприклад, фреон в разі дозуючих аерозолів), поверхнево-активні речовини, емульгатори, стабілізатори, консерванти, ароматизатори, наповнювачі (наприклад, лактозу в разі порошкових інгаляторів) або, при необхідності, додаткові активні сполуки.

Для інгаляцій є велика кількість систем, за допомогою яких можуть бути одержані і введені аерозолі з оптимальним розміром частинок, що використовують методику інгаляції, яка підходить для пацієнта. На додаток до застосування адаптерів (розпірок, розширювачів), грушовидних контейнерів (наприклад, Мебшіайг?, МоІштаїйс?У) і автоматичних пристроїв, що утворюють спрей при вдиху (АшоПаІєт), для дозуючих аерозолів, в разі порошкових інгаляторів, зокрема, доступний ряд технічних рішень (наприклад, бізКпаїег?, ВРоїаадівке,

Типопаїе!? або інгалятори, наприклад, описані в патенті США Мо 5263475, який включений в даний документ за допомогою посилання). Крім того, сполуки згідно з винаходом, такі як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МИ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можуть бути доставлені в багатокамерних пристроях, що дозволяють таким чином доставляти комбіновані агенти.

Сполуку, таку як сполука формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІП), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або з прикладів 1-468, також можна вводити парентерально в стерильному середовищі. Залежно від використовуваного носія і концентрації сполуку можна суспендувати або розчинити в носії. Крім того, в носії можуть бути розчинені ад'юванти, такі як місцевий анестетик, консервант або буферні агенти.

Цільове доставлення вдихуваної лікарської речовини

Нещодавно була розглянута оптимізація лікарських засобів для доставлення в легені шляхом місцевого (інгаляційного) введення (Соорег, А. Е. еї аІ. Си. Огид Меїаб. 2012 13, 457- 473). Через обмеження в пристрої доставлення доза вдихуваного препарату, ймовірно, буде низькою (приблизно «1 мг/день) у людей, що обумовлює необхідність високоактивних молекул.

При одержанні сполук, призначених для доставлення шляхом інгаляції сухого порошку, потрібно також враховувати вимогу, що складається в здатності сполуки утворювати кристалічні форми, які можна мікронізувати до 1-5 мкм. Крім того, сполука повинна зберігати достатню концентрацію в легені протягом певного періоду часу, щоб мати можливість надавати бо фармакологічну дія протягом бажаної тривалості, і повинна мати низький системний вплив на фармакологічні мішені в тих випадках, коли системне інгібування зазначеної мішені небажано.

Легеня сама по собі має високу проникність як для великих молекул (білки, пептиди), так і для малих молекул з супутніми короткими періодами напівжиття в легенях, тому необхідно послабити швидкість легеневої абсорбції за допомогою модифікації одної або більше ніж одної їх ознак сполук: зводячи до мінімуму проникність мембрани, зменшуючи швидкість розчинення або вводячи ступінь основності в сполуку для посилення зв'язування з багатою фосфоліпідами легеневою тканиною або через захоплення в кислі субклітинні компартменти, такі як лізосоми (рН 5). Відповідно, в деяких втіленнях сполуки згідно з даним винаходом володіють одною або більше ніж одною з цих ознак.

Парний порівняльний аналіз

На фіг. представлений парний порівняльний аналіз певних сполук згідно з даним винаходом, що містять або групу ОМе (ї), або ОСНЕР:» (ії) у зазначеній позиції. Будь-які дві точки, з'єднані лінією, являють собою дві сполуки з однаковими групами Кі і Ко і відрізняються тільки заміщенням ОМе або ОСНЕР:» в зазначеній позиції. На фіг. показано, що ОСНЕ»-заміщені аналоги (її) є послідовно більш активними в біохімічному аналізі "АК! (описаному нижче), ніж відповідні

ОМе-аналоги (Її).

Способи лікування і область застосування інгібіторів Янус-кіназ

Сполуки згідно з даним винаходом, такі як сполука формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (І), (1), (ІМ), (М), (МІ), ( МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, інгібують активність Янус-кінази, такої як кіназа ХАКІ. Наприклад, сполука згідно з даним винаходом, така як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІП), «ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, інгібує фосфорилювання сигнальних трансдукторів і активаторів транскрипції (ЗТАТ) за рахунок продукції цитокінів, опосередкованої ЧАК -кінази, а також З5ТАТ. Сполуки згідно з даним винаходом, такі як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (ПУ, (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МИ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можуть бути використані для інгібування кіназної активності "АКТ в клітинах через цитокінові шляхи, такі як шляхи 1-6, 1-15, 1-7, 1-2, 1-4, 11 -9, 11-10, 1-13, 1-21, 1-С5Е, ІРМ-альфа, ІЕМ- бета або ІРМ-гамма. Відповідно, в одному втіленні запропонований спосіб контактування клітини з сполукою згідно з даним винаходом, такою як сполука формули (00А), (0А), (А), (а), (ІБ), (ІВ),

Зо (ПІ), (М), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, для пригнічення Янус-кінази в клітині (наприклад, активності ЗАКТ).

Сполуки згідно з даним винаходом, такі як сполуки формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (1), (0), (ІМ), (М), (МІ, (МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можуть бути використані для лікування імунологічних порушень, обумовлених аномальним сигналінгом цитокінів ІІ -6, П/ -15, 11 -7, 1-2, 1-4, 11 -9, 1-10, 1-13, 1-21, 4-С5Е, ІРМ-альфа, ІЄМ-бета або ІЄМ- гамма.

Відповідно, одне втілення включає сполуки згідно 3 даним винаходом, такі як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1, (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, для застосування в терапії.

В деяких втіленнях запропоновано застосування сполуки відповідно до даного винаходу, такої як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, в лікуванні запальних захворювань. Крім того, запропоновано застосування сполуки відповідно до даного винаходу, такого як сполуки формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1, (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІП), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, для виготовлення медикаменту для лікування запального захворювання, такого як астма. Даний винахід також пропонує сполуку згідно з винаходом, таку як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), ( МІ), (МІЇ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, для застосування в лікуванні запального захворювання, такого як астма.

Інше втілення включає спосіб профілактики, лікування або зменшення у пацієнта тяжкості захворювання або стану, такого як астма, що реагує на інгібування активності Янус-кінази, такої як кіназа АКТ. Спосіб може включати етап введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом, такої як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (1, (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІП), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468. В одному з втілень захворюванням або станом, що реагує на інгібування Янус-кінази, такої як кіназа ЗАКТ, є астма.

В одному з втілень захворювання або стан являє собою рак, інсульт, діабет, гепатомегалію, серцево-судинне захворювання, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, муковісцидоз, вірусне захворювання, аутоїмунні захворювання, атеросклероз, рестеноз, псоріаз, ревматоїдний 60 артрит, запальні захворювання кишечника, астму, алергічні захворювання, запалення,

неврологічні порушення, хворобу, пов'язану з гормонами, стани, пов'язані з трансплантацією органів (наприклад, відторгнення трансплантата), імунодефіцитні захворювання, деструктивні кісткові захворювання, проліферативні захворювання, інфекційні захворювання, стани, пов'язані з загибеллю клітин, тромбін-індуковану агрегацію тромбоцитів, захворювання печінки, патологічні імунні стани, що включають активацію Т-клітин, порушення ЦНС або мієлопроліферативне порушення.

В одному з втілень запальне захворювання являє собою ревматоїдний артрит, псоріаз, астму, запальне захворювання кишечника, контактний дерматит або реакції гіперчутливості уповільненого типу. В одному з втілень аутоїмунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит, вовчак або розсіяний склероз.

В одному з втілень рак являє собою рак молочної залози, яєчника, шийки матки, передміхурової залози, насінники, статевого члена, сечостатевого тракту, семіному, рак стравоходу, гортані, шлунка, шлунково-кишкового тракту, шкіри, кератоакантому, фолікулярну карциному, меланому, рак легені, дрібноклітинну карциному легені, недрібноклітинну карциному легені (МЗС С), аденокарциному легкого, плоскоклітинну карциному легені, рак товстої кишки, підшлункової залози, щитовидної залози, папілярний рак, рак сечового міхура, печінки, жовчного проходу, нирки, кістки, мієлоїдні порушення, лімфоїдні порушення, волосатоклітинний рак, рак ротової порожнини і глотки, губ, язика, рота, слинної залози, глотки, тонкої кишки, товстої кишки, прямої кишки, анальної області, нирки, передміхурової залози, вульви, щитовидної залози, товстої кишки, ендометрію, матки, головного мозку, центральної нервової системи, рак очеревини, гепатоцелюлярний рак, рак голови, рак шийки, лімфому Ходжкіна або лейкоз.

В одному з втілень захворювання являє собою мієлопроліферативне порушення. В одному з втілень мієлопроліферативне порушення являє собою справжню поліцитемію, есенціальний тромбоцитоз, мієлофіброз або хронічний мієлолейкоз (СМІ).

Інше втілення включає застосування сполуки відповідно до даного винаходу, такої як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), ( МІ), (МІ), (МИ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювань, описаних в даному документі (наприклад, запального порушення, імунологічного

Зо порушення або раку). В одному з втілень даний винахід відноситься до способу лікування захворювання або стану, описаного в даному документі, наприклад, запального порушення, імунологічного порушення або раку) шляхом інгібування кінази ЗАК, такої як УАК1.

Комбінована терапія

Сполуки згідно з даним винаходом, такі як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можуть бути використані окремо або в поєднанні з іншими агентами для лікування. Друга сполука фармацевтичної композиції або схеми введення, як правило, має доповнюючі активності до сполуки згідно з даним винаходом, так що вони не чинять негативного впливу одна на одну. Такі агенти переважно присутні в комбінації в таких кількостях, які ефективні для призначеної мети.

Сполуки можуть бути введені разом в єдиній фармацевтичної композиції або окремо, і при введенні окремо вони можуть вводитися одночасно або послідовно. Таке послідовне введення може бути близьким або розділеним в часі.

Наприклад, інші сполуки можуть бути об'єднані з сполуками, з якими винахід відноситься до профілактики або лікування запальних захворювань, таких як астма. Таким чином, даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з даним винаходом і одного або більше ніж одного з інших терапевтичних агентів. Відповідні терапевтичні агенти для комбінованої терапії з сполуками згідно з даним винаходом включають, але не обмежуються ними: рецепторний антагоніст аденозину АгА; антибактеріальний агент; агоніст нестероїдного глюкокортикоїдного рецептора (сВ-рецептора); антиоксидант; агоніст В2-адренорецептора; антагоніст ССК1; антагоніст хемокіну (НЕ ССКТ); кортикостероїд; антагоніст СКТН2; антагоніст ОР1; антагоніст рецептора формілпептиду; активатор деацетилази гістонів; блокатор хлоридного каналу ПСІ САТ; блокатор епітеліального натрієвого каналу (блокатор ЕМАС; блокатор молекули міжклітинної адгезії 1 (блокатор ІСАМ); інгібітор ІКК2; інгібітор УМК; інгібітор циклооксигенази (інгібітор СОХ), інгібітор ліпоксигенази, антагоніст рецептора лейкотрієну; подвійний агоніст В2- адренорецептора/антагоніст рецептора М3 (сполука МАВА), інгібітор МЕК-1, інгібітор мієлопероксидази (інгібітор МРО); антагоніст мускарину; інгібітор рЗ38 МАРК, інгібітор фосфодіестерази РОЕЯ, інгібітор фосфатидилінозитол-3-кінази б (інгібітор РІЗ-кінази б), інгібітор фосфатидилінозитол-З-кінази у (інгібітор РіІЗ-кінази у); агоніст рецептора, який активується бо пероксисомними проліфераторами (агоніст РРАКУ); інгібітор протеази; модулятор рецептора ретиноєвої кислоти (модулятор КАКУ); статин; антагоніст тромбоксану; агоніст рецептора ТІК; або судинорозширювальний агент.

Крім того, сполуки згідно з винаходом, такі як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (Ії), (І), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІП), «ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можуть бути об'єднані з: (1) кортикостероїдами, такими як алклометазон дипропіонат, амелометазон, беклометазон дипропіонат, будесонід, бутиксокорт пропіонат, біклезонід, блобетазол пропіонат, дезізобутирилциклезонід, дексаметазон, етипреднол диклоацетат, флуоцинолону ацетоніду, флутиказону фуроат, флутиказону пропіонат, лотепреднолону етабонат (місцевий) або мометазону фуроат; (2) агоністами В2-адренорецепторів, такими як сальбутамол, альбутерол, тербуталін, фенотерол, бітолтерол, карбутерол, кленбутерол, пірбутерол, римотерол, тербуталін, третоквінол, тулобутерол, і агоністами В2-адренорецепторів тривалої дії, такими як метапротеренол, ізопротеренол, ізопреналін, сальметерол, формотерол (включаючи формотерол фумарат), арфомотерол, кармотерол, абедитерол, вілантерол трифенат, олодатерол; (3) комбінованими продуктами кортикостероїдів/р2-агоністів тривалої дії, такими як сальметерол/флутиказон пропіонат (Ааймаї?, також, який продається як Зегеїйаег), формотерол/будесонід (Зутрбісогі), формотерол/флутиказон пропіонат (РІШОГІ У), формотерол/циклезонід, формотерол/мометазон фуроат, індакатерол/умометазон фуроат, вілантерол трифенат/флутиказон фуроат або арфомотерол/циклесонід; (4) антихолінергічними агентами, такими як антагоністи мускаринових 3- рецепторів (М3), такі як іпратропію бромід, тіотропію бромід, аклідиній (ГА5-34273), глікопіронію бромід, умеклідинію бромід; (5) комбінованими продуктами агоністів М3З-антихолінергічних/в82-адренорецепторів, такими як вілантерол/умеклідиній (Апого? Еріа?) олодатерол/тіотропію бромід, глікопіронію бромід/ндакатерол (ШШШБго?, також, який продається як Хоїегпа?), фенотерол гідробромид/ипратропия бромид (ВегодиаІ?), альбутерол сульфат/ипратропия бромид (Сотбімепі?), формотерол фумарат/глікопіролат або аклідинію бромід/формотерол; (6) подвійними фармакологічними агоністами М3З-антихолінергічних/в2-адренорецепторів, такими як батефентерол сукцинат, А2О-2115 або І А5Б-190792; (7) лейкотриєновими модуляторами, наприклад, лейкотриєновими антагоністами, такими як монтелукаст, зафіруласт або пранлукаст, або інгібіторами біосинтезу лейкотриєнів, такими як зилейтон, або антагоністами | ТВ4, такими як амелубант, або інгібіторами ЕГАР, такими як фібофлапон, 5К-2190915; (8) інгібіторами фосфодіестерази-ІМ (РОБ-ІМ) (пероральними або інгаляційними), такими як рофлуміласт, циломіласт, оглеміласт, роліпрам, тетоміласт, АМЕ-8112, реваміласт, СНЕ 6001; (9) антигістамінними агентами, наприклад, селективними антагоністами рецепторів гістаміну-1 (НТ), такими як фексофенадин, цитиризин, лоратидин або астемізол, або подвійними антагоністами рецепторів НІТ/НЗ, такими як С5К 835726 або СК 1004723; (10) протикашльовими агентами, такими як кодеїн або декстраморфан; (11) муколітичними агентами, наприклад, М-ацетилцистеїном або фудостеїном; (12) відхаркувальними/мукокінетичними модуляторами, такими як амброксол, гіпертонічні розчини (наприклад, фізіологічний розчин або манніт) або поверхнево-активний агент; (13) муколітичними пептидами, наприклад, рекомбінантною людською дезоксирибонуклеазою (дорназою-альфа і рУДНКазою) або геліцидином; (14) антибіотиками, наприклад, азитроміцином, тобраміцином або азтреонамом; (15) неселективними інгібіторами СОХ-1/СОХ- 2, такими як ібупрофен або кетопрофен; (16) інгібіторами СОХ-2, такими як целекоксиб і рофекоксиб; (17) антагоністами МІ А-4, такими як сполуки, описані в М/097/03094 і УМО97/02289, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання; (18) інгібіторами ТАСЕ та інгібіторами ТМЕ-а, наприклад, моноклональними анти-ТМЕ-антітелами, такими як Кептісаде? і

СОР-870, і імуноглобуліновими молекулами рецепторів ТМЕ, такими як Епргеїе; (19) інгібіторами матриксної металопротеази, наприклад, ММР-12; (20) інгібіторами людської еластази нейтрофілів, такими як ВАУ-85-8501 або як такі, що описані в М/О2005/026124, ММО2003/053930 і

МО006/082412, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання; (21) А2б- антагоністами, такими як ті, що описані в М/02002/42298, включеному в даний документ за допомогою посилання; (22) модуляторами функції хемокінових рецепторів, наприклад, антагоністами ССКЗ ії ССКВ8; (23) сполуками, які модулюють дію других простаноїдних рецепторів, наприклад, антагоністом тромбоксану Аг; антагоністами ОРІ, такими як ларопіпрант або азапіпрант; антагоністами СЕТН2, такими як 0С000459, февіпіпрант, АОС 3680 або АККУ 502; (24) агоністами РРАК, включаючи агоністи РРАК альфа (такі як фенофібрат), агоністи

РРАК дельта, агоністи РРАК гамма, такі як піоглітазон, розиглітазон і балаглітазон; (25) метилксантинами, такими як теофілін або амінофілін, і комбінаціями метилксантин/кортикостероїд, такими як теофілін/будесонід, теофілін/флутиказон пропіонат, бо теофілін/циклесонід, теофілін/мометазон фуроат і теофілін/беклометазон дипропіонат; (26)

Ага-агоністами, такими як ті, що описані в ЕР1052264 і ЕР1241176; (27) СХСМ2- або 1І-8- антагоністами, такими як А2О-5069, А20О-4721, даніриксин; (28) модуляторами І-В-сигналінгу, такими як кінерет і АС7885; (29) антагоністами МОР-1, такими як АВМ-912; (30) інгібіторами р38

МАРК, такими як ВСТ197, УМО49095397, лосмапімод або РН-797804; (31) агоністами рецептора

ТІК, такими як А2О 8848; (32) інгібіторами РІЗ-кінази, такими як КМ1729 або С5К2269557.

В деяких втіленнях сполуки згідно з даним винаходом, такі як сполука формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (І), (ПО, (М), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, можуть бути використані в комбінації з одним або більше ніж одним з додаткових лікарських препаратів, наприклад, антигіперпроліферативними, протираковими, цитостатичними, цитотоксичними, протизапальними або хіміотерапевтичними агентами, такими як ті агенти, які описані в публікації заявки на патент США Мо 2010/0048557, включеній в даний опис за допомогою посилання. Сполуку згідно з даним винаходом, таку як сполука формули (О0А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (ІМ), (М), (МІ), ( МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполука з таблиці 1 або із прикладів 1-468, також може бути використано в поєднанні з променевою терапією або хірургічним втручанням, як відомо в даній області.

Продукт виробництва

Інше втілення включає продукт виробництва (наприклад, набір) для лікування захворювання або порушення, що реагує на інгібування Янус-кінази, такий як ЗАКІ1-кіназа. Набір може включати: (а) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку згідно з даним винаходом, таку як сполуку формули (00А), (0А), (А), (Іа), (ІБ), (1), (1), (М), ( М), (МІ), (МІ), (МІ), «(ІХ) або (Х) або споолуку з таблиці 1 або із прикладів 1-468; а також (Б) інструкції по застосуванню.

В іншому втіленні даного винаходу набір також включає: (с) другу фармацевтичну композицію, таку як фармацевтична композиція, що містить агент для лікування, описаний вище, такий як агент для лікування запального порушення, або хіміотерапевтичний агент.

В одному втіленні інструкції описують одночасне, послідовне або роздільне введення пацієнту зазначених першої і другої фармацевтичних композицій в разі потреби.

Зо В одному втіленні перша і друга композиції містяться в окремих контейнерах. В іншому втіленні перша і друга композиції містяться в одному і тому ж контейнері.

Контейнери для застосування включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци, блістерну упаковку і т.д. Контейнери можуть бути виготовлені з різних матеріалів, таких як скло або пластик. Контейнер включає сполуку згідно з даним винаходом, таку як сполуку формули (00А), (ОА), (А), (Іа), (ІБ), (1), (ПІ), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ІХ) або (Х) або сполуку з таблиці 1 або прикладів 1-468, або їх композицію, яка є ефективною для лікування стану, і може мати стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер може являти собою пакет для внутрішньовенно введеного розчину або флакон, що має пробку, що проколюється голкою для підшкірної ін'єкції).

На етикетці або вкладиші зазначено, що сполука або композиція використовуються для лікування стану вибору, такого як астма або рак. В одному втіленні на етикетці або вкладиші зазначено, що сполука або композиція можуть бути використані для лікування порушення. Крім того, на етикетці або вкладиші може бути зазначено, що пацієнт, який підлягає лікуванню, є пацієнтом, який має захворювання, що характеризується гіперактивною або нерегулярною активністю Янус-кінази, такою як гіперактивна або нерегулярна активність ЗАКТ1. На етикетці або вкладиші може бути також зазначено, що сполука або композиція можуть бути використані для лікування інших порушень.

Альтернативно або додатково, набір також може містити другий (або третій) контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, такий як бактеріостатичну воду для ін'єкцій (ВМУ/РІ), забуферений фосфатом фізіологічний розчин, розчин глюкози або розчин Рінгера. Він може також включати інші матеріали, бажані з комерційної та споживчої точки зору, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки і шприци.

Для того щоб проілюструвати винахід, наведено наступні приклади. Проте, слід розуміти, що ці приклади не обмежують винахід і призначені тільки для пропозиції способу практичного здійснення винаходу. Фахівцям в даній області буде зрозуміло, що описані хімічні реакції можуть бути легко адаптовані для одержання інших сполук згідно з даним винаходом, і альтернативні способи одержання сполук перебувають у межах обсягу даного винаходу.

Наприклад, синтез сполук згідно з даним винаходом, які не є прикладами, може бути успішно виконаний шляхом модифікацій, очевидних для фахівців в даній області, наприклад, за допомогою відповідних захисних інтерферуючих груп, шляхом використання інших відповідних 60 реагентів, відомих в даній області, відмінних від описаних, або шляхом стандартних модифікацій умов реакцій. Альтернативно, інші реакції, описані в даному документі або відомі в даній області, будуть визнані як такі, що мають застосовність для одержання інших сполук згідно з даним винаходом.

Приклади

Незважаючи на те, що винахід було описано і проілюстровано з певним ступенем деталізації, слід розуміти, що даний опис було зроблено тільки в якості прикладу, і що численні зміни в комбінації і розташуванні частин можуть бути зроблені фахівцями в даній області без відходу від суті і об'єму даного винаходу, що визначені формулою винаходу.

Загальні деталі експерименту:

Всі розчинники і комерційні реагенти використовували в одержаному вигляді, якщо не вказано інше. Якщо продукти очищали шляхом хроматографії на силікагелі, то її проводили з використанням або скляної колонки, вручну заповненої силікагелем (КіезеїЇде! 60, 220-440 меш, 35-75 мкм), або картриджа Ізоїше? 5РЕ 5і ІІ. Поняття "картридж ІзоЇше? 5РЕ 5і" відноситься до попередньо упакованої поліпропіленової колонки, що містить незв'язаний активований силікагель з нерегулярними частинками із середнім розміром 50 мкм і номінальною пористістю 60 А. Якщо використовувався картридж Ізоїше? 5СХ-2, то поняття "картридж Ізоїціе? 5СХ-2" відносилося до попередньо упакованої поліпропіленової колонці, що містить сильний катіонообмінний сорбент з неендкепованого (без щеплених полярних груп) силікагелю, функціоналізованого пропіллульфоновою кислотою.

Умови препаративної НРІ С

Система НРІ С 1: обернено-фазова колонка С18 (колонка Сетіпі 250х21,2 мм з розміром частинок 5 мкм), елюювання градієнтом А: вода я 0,1 95 мурашина кислота; В: ацетонітрил 5 0,1

Фо мурашина кислота зі швидкістю потоку, як правило, 20 мл/хв і збільшенням градієнта В. УФ- виявлення при 254 нм. Сполуки одержували у вигляді солей мурашиної кислоти, де це зазначено.

Система НРІ С 2: обернено-фазова фенілгексильна колонка (250х21,2 мм колонка Сетіпі з розміром частинок 5 мкм), елюювання градієнтом А: вода ї- 0,1 96 мурашина кислота; В: ацетонітрил -- 0,1 95 мурашина кислота зі швидкістю потоку, як правило, 20 мл/хв і збільшенням градієнта В 1 9о/хв. УФ-виявлення при 254 нм. Сполуки одержували у вигляді солей мурашиної

Зо кислоти, де це зазначено.

Система НРІС 3: С18-обернено-фазова ендкепована (з щепленими полярними групами) колонка (колонка Сетіпі 250х21,2 мм з розміром частинок 5 мкм), елюювання градієнтом А: вода ж 0,1 95 аміак; В: ацетонітрил ж 0,1 95 аміак зі швидкістю потоку, як правило, 20 мл/хв і збільшенням градієнта В. УФ-виявлення при 254 нм. Сполуки одержували у вигляді вільної основи.

Способи аналізу ММА

Спектри "Н ММЕ записували при температурі навколишнього середовища за допомогою одного з наступних приладів: і. спектрометр Магіап Опіу Іпома (400 МН) із зондом 400 4МИС з роміром 5 мм. іі. спектрометр ВгиКег Амапсе ОКХ400 (400 МН2) із зондом РАВВО з розміром 5 мм. ії. спектрометр Магпап Опйу Іпома (400 МН?) з потрійним резонансним зондом оберненого детектування з розміром 5 мм. їм. Вгикег Амапсе ОРЕХ (400 МН?2) спектрометр з потрійним резонансним зондом оберненого детектування ТХІ з розміром 5 мм.

Хімічні зсуви виражені в ррт (частини на мільйон) відносно тетраметилсилану.

Способи аналізу І! С-М5

Інформація про І С-М5 наведена в таблиці 2.

Спосіб ІС-М5 1: УмМаїегє Ріанцогпт ІС з обернено-фазовою С18-колонкою (30х4,6 мм

Рпепотепех І ипа, розмір частинок З мкм), елюювання за допомогою А: вода - 0,1 965 мурашина кислота; В: ацетонітрил «ж 0,1 96 мурашина кислота. Градієнт:

Градівнту ча потік мл/хв А а ооо жо я 5 в У 95 5 аа що 5 ще

БІ еВ в ще

ВО 2. ща 5

Виявлення - М5, ЕІ 5, УФ (розділення 100 мкл для М5 з УФ-детектором іп-Іїпе (тобто виявлення інтегровано в процес).

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний і негативний іон)

Спосіб І! С-М5 2: ММаїег5 Місготаз5 2МО з обернено-фазовою С18-колонкою (30х4,6 мм

Рпепотепех ГІ ипа, розмір частинок З мкм), елюювання за допомогою А: вода їх 0,1 96 мурашина кислота; В: ацетонітрил ях 0,1 956 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт -» Час потік МАВ А а п ща 5 В 050 і 55 й

Я ва 5 95

БО 30 5 в

БО а р й

Виявлення - М5, ЕЇГ 5, УФ (розділення 100 мкл для М5 з УФ-детектором іп-Іїпе)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний і негативний іон)

Спосіб Ї/С-М5 3: квадрупольний спектрометр МО Ріаногпт І з обернено-фазовою С18- колонкою (30х4,6 мм Рпепотепех І ипа, розмір часток З мкм), елюювання за допомогою А: вода т 0,1 96 мурашина кислота; В: ацетонітрил я 0,1 95 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт Час почне млі ЩА А пов о а Б по аа 55 5 50 а 5 95 во тд 5 ВЕ

ВОЮ о 95 5

Виявлення - М5, ЕІ! 5, УФ (розділення 200 мкл/хв на джерело Е5І з виявленням іп-Іїпе

НРІ1ТО050 ВАВ)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний і негативний іон)

Спосіб І С-М5 4: Ріппідап АСА з обернено-фазовою С18-колонкою (30х4,6 мм Рпепотепех

Гипа, розмір часток З мкм), елюювання за допомогою А: вода ї- 0,1 956 мурашина кислота; В: ацетонітрил -- 0,1 96 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт Час потік муха А ве! ою з ще 5 п. Ка 5 5

БЮ а й 5 лю Ж Я ху

Виявлення - М5, ЕЇ! 5, УФ

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб І! С-М5 5: квадрупольний мас-спектрометр УмМаїег5 Місготаб55 202000 з обернено- фазовою С18-колонкою (100х2,1 мм Асдийу ВЕН С18 1,7 н, Асдийу ВЕН Зпівід КР18 1,7 у або

Асдийу НЗ5ТЗ 1,8 М, підтримуваної при 40 "С, елюювання за допомогою А: вода ї- 0,1 905 мурашина кислота; В: ацетонітрил ях 0,1 95 мурашина кислота. Градієнт:

Градент-- Час потік мл Ой, ще 0 па в 5

ОО пе 55 5

БА я 5 о5 що Я 5 85

Виявлення - М5, ЕЇ! 5, УФ

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб І С-М5 6: УМуУаїег5 Асдийу ОРІ С з обернено-фазовою С18-колонкою (100х2,1 мм

Асдийу ВЕН С18, розмір часток 1,7 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода я 0,1 95 мурашина кислота; розчинника В: ацетонітрил ях 0,1 95 мурашина кислота при 40 "С. Градієнт:

Градієнт «Час печі мл/ха А Б оо па 55 5 по де ще й

Ба пя 5 ви в.о 4 КЗ ря

Б ю А: що 5

Виявлення -УФ (220 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕІ"

Спосіб І! С-М5 7: ЗНІМАЮЯО 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (30х2,1 мм

Хіітаїє ТМ -С18, розмір часток З мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода я 0,038 905 трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил ї- 0,02 95 трифтороцтова кислота. Градієнт:

Градівну - Час потік млуха : В що 1 О то о 1 о Ва 15 ї2 20 о 2. 12 що 19

Виявлення -УФ (220 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕБІ"

Спосіб І! С-М5 8: ЗНІМАЮЯО 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (30х2,1 мм

Хіітаїє ТМ -С18, розмір часток З мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода «ж 0,038 95 трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил - 0,02 9о трифтороцтова кислота. Градієнт:

Градієнт Чає потік мух КА ов ооо Та що то 5 те то во ев 14 20 ва й Те що та

Виявлення -УФ (220 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕІ"

Спосіб І! С-М5 9: ЗНІМАЮ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (30х2,1 мм

Хіітаїє ТМ -С18, розмір часток З мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода я 0,038 905 трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил їж 0,02 95 трифтороцтова кислота. Градієнт:

Градіент» Час потк мліха А 8 що Те ню й

За їх 40 що

ЯЗ Те що що

Кк 12 КЕЯІЗІ й

Виявлення -УФ (220 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕБІ"

Спосіб !С-М5 10: ЗНІМАОЮ2И 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (30х2,1 мм

Хіітаїє ТМ -С18, розмір часток З мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода я 0,038 905 трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил їж 0,02 95 трифтороцтова кислота. Градієнт:

Градієнт » Час поні млі А В по 8 0 о ва 05 що во а ФВ 40 що та В 10 о

Виявлення -УФ (220 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕБІ"

Спосіб І С-М5 11: Адіїепі 1200 НРІ С з Хіїтаїе С18 колонкою (З мкм, 30х2,1 мм), елюювання за допомогою А: вода ж- 0,038 95 трифтороцтова кислота; В: ацетонітрил ж 0,02 90 трифтороцтова кислота.

Градієнт - Час потікзмтхв БА Бо

Бо та о 10 по Та Й ща

ТО та що 3

УЮ її що 1

Виявлення -М5, УФ (РОА детектор)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб І С-М5 12: Адіїепі 1200 НРІ С з Хіїтаїе С18 колонкою (З мкм, 30х2,1 мм), елюювання за допомогою А: вода ж- 0,038 95 трифтороцтова кислота; В: ацетонітрил - 0,02 95 трифтороцтова кислота.

Градіент - Час потік млуке А в ою 32 що о

БОЮ 1 Я 80

ТО 1. то 0 я О 12 Мен В

Виявлення -М5, УФ (РОА детектор)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб І С-М5 13: Адіїепі 1200 НРІ С з Хіїтаїе С18 колонкою (З мкм, 30х2,1 мм), елюювання за допомогою А: вода ж- 0,038 95 трифтороцтова кислота; В: ацетонітрил - 0,02 95 трифтороцтова кислота.

Говднну Час потік аихВ БА ВАХ о па 13 З 125 08 40 що а п 1ю й я 08 1 й

Виявлення -М5, УФ (РОА детектор)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб /С-М5 14: 5НІМАЮЯО 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (50х2,0 ммопіт-раск ХА-О05, розмір часток 1,6 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода ж 0,05 96 трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил ї- 0,05 96 трифтороцтова кислота.

Градієнт:

Гаадент - Час поши ха , Бі щи 0 що 10 й Щ й о

ЗО Ця 0 ню за голу що КІ

Виявлення -УФ (254 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕІ"

Спосіб !С-М5 15: БНІМАЮ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм

ЗПпіт-раск ХА-О05, розмір часток 1,6 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода ї- 0,05

Фо трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил ж 0,05 96 трифтороцтова кислота.

Градієнт:

Градієнт -- Час пн . в

М З а 5

Зо 10 Кн ВО зао 1 -И Во

ЗА 16 я 5

Виявлення -УФ (254 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕІ"

Спосіб !С-М5 16: БНІМАЮ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм

ЗПпіт-раск ХА-О05, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода ї- 0,05

Фо трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил ж 0,05 96 трифтороцтова кислота.

Градієнт:

Граджнт» Час пот мл/хв В Б

ЖЕ 1 щ 5 а 1 25 та ей 10 25 75

Б 10 де 5

Виявлення -УФ (254 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕБІ-

Спосіб !С-М5 17: БНІМАЮ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм

ЗПпіт-раск ХА-О05, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода ї- 0,05

Фо трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил ж 0,05 906 трифтороцтова кислота.

Градієнт:

Говдієнт- Час палких а ща и 1 5 5 йо 158 й 100 8.29 18 й 195

АЮ 10 ще 5

Виявлення -УФ (254 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕБІ"

Спосіб І! С-М5 18: ЗНІМАЮ2О І СбМ5-2020 НРІ С колонкой (150х4,6 ммМепивзії ХВР б5іїїса, розмір часток 5,0 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: гексан; розчинника В: етанол.

Градієнт» ЧаЄ потік хв БА ща о 14 во я

АЮ то в 150 12 1 й 10

Виявлення -УФ (254 нм)

Спосіб М5 іонізації - ЕІ"

Спосіб /С-М5 19: ЗНІМАЮЯО 20А НРІ С з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3 мм

Хіїтайїе ТМ -С18, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода -- 0,05 90

Зо трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил - 0,05 96 трифтороцтова кислота. Градієнт:

Градієнт - Час пючік мліка ща, ща

ЗО 18 95 5

КВ 10 о 1

Зло 1 0 ню

З 10 5 5

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб /С-М5 20: ЗНІМАЮЯО 20А НРІ С з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3 мм

Хіїтайїе ТМ -С18, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода ж 0,05 95 трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил їж 0,05 95 трифтороцтова кислота. Градієнт:

Градіну я чає пат шлехв А Б. ооо 160 95 й

А 18 й чо о 1 й що зо То а В

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб І С-М5 21: ЗНІМАЮЯ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3 мм

Хіїтайїе ТМ -С18, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода -- 0,05 90 трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил їж 0,05 95 трифтороцтова кислота. Градієнт:

Гездієнт я» Час потік мл/ка А а юю 10 ще 5

ЩО 1 0 10 йо 10 й че 330 Те 5 5

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб С-М5 22: ЗНІМАЮЯО 20А НРІ С з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3 мм

Хіїтайїе ТМ -С18, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода -- 0,05 90 мурашина кислота; розчинника В: ацетонітрил «ж 0,05 95 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт Че пот миха А А ооо 1 щ 5

ТО 16 б ню 2.20 1 б 109 я 1 ЗЕ го

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб /С-М5 23: ЗНІМАЮЯО 20А НРІ С з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3 мм

Хійтаїе ТМ -С18, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода я 0,1 90 мурашина кислота; розчинника В: ацетонітрил «ж 0,05 95 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт» Час потік мл як а дю 18 55 5 2 1о й 190

Зо 1 й 10

ЗО 3,0 95 В

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб С-М5 24: ЗНІМАЮЯО 20А НРІ С з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3 мм

Хійтаїє ТМ-С18, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода я 0,04 90 амонію гідроксид; розчинника В: ацетонітрил. Градієнт:

Градієнт я чаю потік мене ОА а

А 15 яв 5 150 че В 1 за ж 0 1

Ж 12 ща В

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 25: БНІМАЮ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (30х2,1 мм

Хійтаїеє ТМ -С18, розмір часток З мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода я 0,05 90 трифтороцтова кислота; розчинника В: ацетонітрил їж 0,05 95 трифтороцтова кислота. Градієнт:

Градієнт я Час ГЕУтік ех а Ки

АЮ 1,8 За Б

Тв 33 З 103

То 16 З чо 1,70 10 ща 5

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 26: БНІМАЮ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм

Хійтайє ТМ -С18, розмір часток 2,6 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/0,1 95 мурашина кислота; розчинника В: ацетонітрил/0,1 96 мурашина кислота. Градієнт:

Градієнт Чаю пот миле А В по 15 ВО жо 2 15 о ню жо та й 1

Ме 15 За т

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 27: БНІМАЮ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (50х2,1 мм

Хійтаїє ТМ -С18, розмір часток 2,7 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/0,05 95 мурашина кислота; розчинника В: ацетонітрил/0,1 95 мурашина кислота:

Градієнт я до поті мліха А Бій ов ї0 а г 2.00 10 5 що

ФМ То м 55 ща Та 55 В

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 28: БНІМАЮ2О 20А НРІС з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм

Хійтаїє ТМ -С18, розмір часток 2,5 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/5 мМ

МНаАНСО:; розчинника В: ацетонітрил:

Градіжнт - Мас пенік між А ча 00 16 що то а їв В 95 2.13 15 5 ще 15 55 З

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Зо Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб І! С-М5 29: ЗНІМАБ2И І СМ5-2020 з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм,

ЗПпіт-раск ХА-О0О5, розмір часток 2,5 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/0,05

Фо ТЕАз; розчинника В: ацетонітрил/0,05 95 ТЕА:

Градієнт -Чав вет млуха БА Бо пов то ще 5 мі То 5 5

Зав те В З

ЗО 16 ще в

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 30: ЗНІМАЮ2И І СМ5-2020 з обернено-фазовою С18-колонкою (50х2,1 мм,

Зпізвідо САРСЕЇ І СОНЕ С18, розмір часток 2,7 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/0,05 95 ТЕАз; розчинника В: ацетонітрил/0,05 95 ТЕА:

Градієнт Чай пок МАВ чо а пов 10 що 5 а 16 Б що яв 16 5 зв

УВО то п 5

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 31: ЗНІМАЮ2И І СМ5-2020 з обернено-фазовою С18-колонкою (50х2,1 мм,

Муаегтз ВЕН С18, розмір часток 1,7 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/0,1 95

ТЕА»з; розчинника В: ацетонітрил/0,1 Фо ТЕА:

Градієнт час таті мліхВ ЗА В ни 0 що БЕ

З У З 5 «80 ої 5 5 «70 З ща т

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 32: ЗНІМАЮ2И І СМ5-2020 з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм,

Сетіпі-МХ Зн С18 110А, розмір часток 3,0 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/6,5 мМ МНАНСО: рНІ0; розчинника В: ацетонітрил

Градієнт -- Чає пек влхв А зе

НК 2 55 5 лю Те 5 5

ЕМ 1,2 5 ЗЕ

З 2 5 95

ЗО 15 5 з

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 33: ЗНІМАЮ2И І СМ5-2020 з обернено-фазовою С18-колонкою (50х2,1 мм,

Майегтз ВЕН СТ18, розмір часток 1,7 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/0,05 95

ТЕА»з; розчинника В: ацетонітрил/0,05 Фо ТЕА:

Градівнт- Час потік віх А В ооо ж 5 в

А еще 5 З що ої 5 95 2. Ще 9 5

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 34: ЗНІМАЮ2И І СМ5-2020 з обернено-фазовою С18-колонкою (50х2,1 мм,

Майегтз ВЕН СТ18, розмір часток 1,7 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/0,05 95

ТЕА»з; розчинника В: ацетонітрил/0,05 95 ТЕА:

Градівнт - Час потік мл/хв А еВ що 0? 95 5

ВІ п я що 5 ЦІ о во щей Ще 55 5

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб !С-М5 35: ЗНІМАЮ2И І СМ5-2020 з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм,

ЗПпіт-раск ХА-О05, розмір часток 2,2 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/0,05

Фо ТЕАз; розчинника В: ацетонітрил/0,05 95 ТЕА:

Градієнт - Час потік МАЙ ЗА, В

ОО В че 5

Кк в: о що за То о то го 10 0 тО6

ЯВИ та 5 5

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Спосіб І С-М5 36: 5НІМАЮ2О 20А НРІ С з обернено-фазовою С18-колонкою (50х3,0 мм,

Сетіпі-МХ Зи С18 110А, розмір часток 3,0 мкм), елюювання за допомогою розчинника А: вода/5

ММ МНАНСО:; розчинника В: ацетонітрил:

Граднт ас потік меха ад ща

СОЮ 1 що 10 8 їж БІВ ко я т о во во те ЗО КЕ

Виявлення -УФ (220 і 254 нм)

Спосіб М5 іонізації - електроспрей (позитивний іон)

Способи І С/М5 37: Адііепі 10-хв | СМ5-спосіб:

Експерименти проводили на Адііїепі 1100 НРІ С, з'єднаному з мас-спектрометром Адійепі

М50О з використанням ЕФІ в якості джерела іонізації. ГС-розділення проводили з використанням колонки Рпепотепех ХВ-С18, 1,7 мкм, 50х2,1 мм зі швидкістю потоку 0,4 мл/хв. Розчинник А являє собою воду з 0,1 95 РА, а розчинник В являє собою ацетонітрил з 0,1 95 РА. Градієнт складався з 2-98 96 розчинника В протягом 7 хв і утримання 97 95 В протягом 1,5 хв після врівноваження протягом 1,5 хв. Температура І С-колонки становила 400 "С. УФ-абсорбцію вимірювали при 220 нм і 254 нм, і до всіх експериментів застосовували повне мас-спектральне

Зо сканування.

Способи І С/М5 38: Умаїег5 10-хв | СМ5-спосіб:

Експерименти проводили на М/агег5 Асдийу ОРІ С з мас-спектрометром УМаїег5 І СТ Ргетіег

ХЕ з використанням ЕбІ в якості джерела іонізації. І С-розділення проводили з використанням колонки Асдийу ОРІ С ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм і швидкістю потоку 0,6 мл/хв. Розчинник А являє собою воду з 0,05 95 ТЕА, а розчинник В являє собою ацетонітрил з 0,05 95 ТРА. Градієнт складався з 2-98 95 розчинника В протягом 7 хв і зберігав 98 95 В протягом 1,5 хв експериментів після врівноваження протягом 1,5 хв. Температура ІС-колонки становила 400 "С. УФ- поглинання одержували при 220 нм і 254 нм і до всіх експериментів застосовували повне мас- спектральне сканування.

Способи І С/М5 39: Зпітайдли 5-хв | СМ5 спосіб:

Експерименти проводили на Зпітач7и С з насосом для розчинника І С-З0АЮ, УФ- детектором 5РО-МЗОА і 2020 М5 за допомогою як Еб5І, так ії АРСІ як джерела іонізації. І. С-

розділення проводили з використанням колонки Умаїег5 ОРІ С ВЕН С18, 1,7 мм, 2,1х50 мм і зі швидкістю потоку 0,7 мл/хв. Розчинник А являє собою воду з 0,1 95 ЕРА, а розчинник В являє собою ацетонітрил з 0,1 95 РА. Градієнт складався з 2-98 95 розчинника В протягом 4,5 хв і зберігав 98 95 В протягом 0,5 хв після врівноваження протягом 0,5 хв. Температура І С-колонки становила 400 "С. УфФ-поглинання одержували при 254 нм, і до всіх експериментів застосовували повне мас-спектральне сканування.

Умови для препаративного автоматичного очищення за масою

Спосіб МОАР 1: система очищення Адіїепі 1260 іпіпйу. Одинарна квадрупольна І С/М5 серії

Адіієпі 6100. Х5ЕЕГ ЕСТ С5Н Ргер С18 5 мкм ОВО, 30х150 мм, КТ. Елюювання за допомогою розчинника А: 0,1 96 водна мурашина кислота; розчинника В: 0,1 906 мурашина кислота в ацетонітрилі бО мл/хв. 10 95-95 95, 22 хв, центровано навколо конкретно сфокусованого градієнта. Введення 20-60 мг/мл розчину в ОМ5О (їх можливо, мурашина кислота і вода).

Спосіб МОАР 2: система очищення Адіїепі 1260 іпіпйу. Одинарна квадрупольна І С/М5 серії

Адпепі 6100. ХВгідде Ргер С18 5 мкм ОВО, 30х150 мм, КТ. Елюювання за допомогою розчинника А: 0,1 95 водний аміак; розчинника В: 0,1 95 аміак в ацетонітрилі 60 мл/хв. 10-95 95, 22 хв, центровано навколо конкретно сфокусованого градієнта. Введення розчину 20-60 мг/мл в

ОМ5О (х можливо, мурашина кислота і вода)

Скорочення

СНзОО дейтерований метанол

СОсіз дейтерований хлороформ

ОСМ дихлорметан

ПІРЕА діїзопропілетиламін

ОМАР 4-диметиламінопіридин

ОМЕ диметилформамід

ОМ5О диметилсульфоксид

РМ50-йд6 дейтерований диметилсульфоксид

ЕОАс етилацетат

ЕЮОН етанол

НОАс оцтова кислота

Зо г грам

НАТИ (0-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат)

НС соляна кислота

ІЇМ5 промисловий денатурований спирт л літр

МОАР автоматичне очищення за масою

Меон метанол мг міліграм мл мілілітр

ЗСХ-2 сильний катіонний обмін

ТНЕ тетрагідрофуран

ТЕА трифтороцтова кислота

Приклад А -кг дю

М о

МН СІ те

Й

НМ. о

Х-Е

Е

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти ІЗ-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1 Н- піразол-4-іл|іамід

До розчину 2-бром-4-хлорфенолу (4,98 г, 24,0 ммоль) в ОМЕ (25 мл) додавали натрію хлордифторацетат (8,42 г, 55,2 ммоль), цезію карбонат (10,97 г, 33,67 ммоль) і воду (2,5 мл).

Реакційну суміш струшували при 100 "С протягом 16 г. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою, органічну частину промивали насиченим сольовим розчином, сушили

(М9505) і випаровували. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-20 95 ЕТОАс в гептанах, утворюючи 2-бром-4-хлор-1- (дифторметокси)бензол у вигляді прозорого безбарвного масла (2,98 г, 48 965). | СМ5 (Е5І) немає т/: сигналу; "Н ММА (400 МН?, ОМ50-ав) 6: (рріт) 7,90 (й, 1Н), 7,54 (да, 1Н), 7,38 (а, 1Н), 7,28 (І, 1Н).

До розчину 4-нітро-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Н-піразолу (одержання описано в

ММО2011003065) (46,5 г, 191 ммоль) в ОМА (350 мл) додавали 2-бром-4-хлор-1- дифторметоксибензол (64,0 г, 248 ммоль), паладію (І) ацетат (2,15 г, 9,6 ммоль), ди- (адамантил)-н-бутилфосфін (5,0 г, 13,4 ммоль), калію карбонат (79,2 г, 573 ммоль) і триметилоцтову кислоту (5,27 г, 51,6 ммоль). Суміш дегазували за допомогою азоту протягом 10 хв і потім нагрівали при 130 "С протягом 8 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом і промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (М9505), фільтрували і випаровували. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагел, елююючи за допомогою 0-10 95 ЕЮАс в циклогексані, одержуючи 5-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-нітро-1-(2- триметилсиланілетоксиметил)-1Н-піразол (62,4 г, 78 95). "Н ММА (400МН2, СОСІз) 6: (рріт) 8,24 (5, 1Н), 7,52-7,53 (т, 2Н), 6,39 (І, 1Н), 5,29 - 5,30 (т, 2Н), 3,63 - 3,64 (т, 2Н), 0,90 (5, 9Н).

До розчину 5-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-нітро-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)- 1Н-піразолу (62 г, 148 ммоль) в етанолі (600 мл) додавали воду (200 мл), амонію хлорид (32 г, 590 ммоль) і порошок заліза (41 г, 740 ммоль). Суміш нагрівали до 80 "С протягом 2 г, потім охолоджували до кімнатної температури. Твердий осад видаляли шляхом фільтрації через

Сеїйе?. Фільтрат випарювали при зниженому тиску, розводили водою і екстрагували двічі за допомогою ОСМ. Об'єдинані органічні екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О54) і випаровували, одержуючи темне масло. Масло очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-25 96 ЕТОАс в ОСМ. Відповідні фракції збирали і розчинник видаляли іп-масио, одержуючи 5-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1- (2д-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н-піразол-4-іламін у вигляді коричневого масла (30,8 г, 54

Зв). "Н ММА (400МН?2, СОС») 6: (рріту 7,56 (й, 1Н), 7,44 (да, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,30 - 7,25 (т, 1Н), 6,37 (І, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 3,56 (ї, 2Н), 0,88 (ад, 2Н), 0,00 (5, 9Н).

Зо Розчин 5-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н-піразол-4- іламіну (60,0 г, 154 ммоль) в ТНЕ (100 мл) додавали по краплях протягом 30 хв в охолоджену льодом/водою суміш піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонілхлориду (27,8 г, 153 ммоль) і СІРЕА (49,5 г, 383 ммоль) в ТНЕ (300 мл). По завершенню додавання суміш оставляли струшуватися при кімнатній температурі протягом 1 г. Розчинник випарювали і осад розводили 0,5 н водній

НС ії екстрагували за допомогою етилацетату. Об'єднаний органічний екстракт пропускали через Сеійеф для видалення твердого осаду і фільтрат промивали 1 М водним КоСО», водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Маг50Ой4) і випаровували, утворюючи червону тверду речовину. Тверду речовину розтирали з 10 95 діетиловим ефіром в циклогексані. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали 1:11 діеєтиловим ефіром в циклогексані і залишали для висушування на повітрі, одержуючи піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3З-карбонової кислоти І5-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1 Н-піразол-4- іл|Іамід у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком (59,2 г, 73 95). "Н ММА (300 МН, СОсСіз): б (рріт) 9,61 (5, 1Н), 8,77-8,78 (т, 1Н), 8,51 (ад, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 7,65 (а, 1Н), 7,52 (аа, 1), 7,36 (а, 1), 7,29 (5, 1Н), 7,01 (ад, 1Н), 6,42 (ї, 1Н), 5,39-5,41 (т, 2Н), 3,60-3,64 (т, 2Н), 0,87-0,89 (т, 2Н), 0,09 (5, 9Н).

Суспензію піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти |5-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)- 1-(2--триметилсиланілетоксиметил)-1 Н-піразол-4-іл|аміду (59,0 г, 110 ммоль) в метанолі (420 мл) обробляли 6 н НОСІ (80 мл) і суміш нагрівали при 60 "С протягом 4 г. Розчинник випарювали і осад розтирали з водою. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали водою і залишали для висихання на повітрі. Тверду речовину розтирали з мінімальним об'ємом ацетонітрилу, збирали шляхом фільтрації, промивали діетиловим ефіром і сушили при 60 "С під високим вакуумом, одержуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (42,9 г, 96 905). "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,71 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Нн), 8,68 - 8,69 (т, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,62 (аа, 2Н), 7,43 - 7,46 (т, 1Н), 7,29 (да, 1Н), 7,23 (а, тн).

Приклад В дя вия о й те 1

М с щи й р

Е

Трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-4-іл)укарбамоїл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-2-іл)укарбамат

До розчину сполуки 2-трет-бутоксикарбоніламіно-піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти (2,78 г, 0,01 моль) в ОМЕ (40 мл) додавали ОІРЕА (3,9 г, 0,03 моль), НАТИи (3,8 г, 0,01 моль) і 5-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іламін (2,6 г, 0,01 ммоль), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш переливали в воду і осад збирали, утворюючи цільову сполуку у вигляді твердої речовини (4 г, 77 95). ЇЇ СМ5 (Спосіб 7) ІМ-Маї - 541,9, Вт - 1,20 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 13,13 (5, 1Н), 9,58 (5, 2Н), 9,2 (да9, 1Н, у - 7,2, 1,6 Нг), 8,58 (9, 1Н, у - 2), 8,27 (5, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,23 - 7,04 (т, ЗН), 1,48 (5, 9Н).

Приклад С -Ке ою

М о

МН СІ

І

М-- оби М о д-х

Е

(3-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-((піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоніл)аміно|піразол-1- іл)уоцтова кислота

Розчин піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти (|3-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)- 1Н-піразол-4-іліаміду (42,0 г, 104 ммоль) в ОМЕ (400 мл) обробляли цезію карбонатом (37,2 г, 114 ммоль) і трет-бутил-бромацетатом (22,3 г, 114 ммоль) і залишали струшуватися при кімнатній температурі протягом 18 г. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували двічі за допомогою етилацетату. Об'єднаний органічний екстракт промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О4), фільтрували і випаровували, одержуючи оранжеву тверду речовину. Одержану тверду речовину розтирали з діетиловим ефіром, потім повторно кристалізували з ацетону, одержуючи білу тверду речовину (33,2 г, 62 905). Маточні рідини об'єднували і випаровували, одержуючи оранжеве масло. Залишене масло очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-50 96 ЕТОАс в ОСМ. Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи білу тверду речовину (12,3 г, 23 96). Об'єднаний вихід 43-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-Кпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)аміно|піразол- 1-ілюцтової кислоти трет-бутилового ефіру (45,2 г, 85 95). | СМ5 (Спосіб 3) (МАНІ - 5191, Вт - 3,72 хв. "Н ММА (400МНАа, СОсіз) 6: (рріт) 9,86 (5, 1Н), 8,75 - 8,76 (т, 2Н), 8,56 (ай, 1Н), 8,40 (5,

Зо 1Н), 7,70 (а, 1), 7,42 (аа, 1Н), 6,99 (ад, 1), 6,47 (І, 1Н), 4,86 (5, 2Н), 1,49 (5, 9Н).

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти трет-бутилового ефіру (45,0 г, 86,7 ммоль) в дихлорметані (350 мл) додавали ТЕА (100 мл) і суміш залишали струшуватися при кімнатній температурі протягом 18 г. Розчинник випарювали і одержаний осад розтирали з діетиловим ефіром. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали діетиловим ефіром і залишали для висихання на повітрі, одержуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (40,0 г, 99 95). | СМ5 (Спосіб 3) (МАНІ - 463,1, Вт - 2,89 хв. "Н ММА (400МНІ2, СОС»)

б: (ррт) 9,86 (5, 1Н), 8,78 (да, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,56 (да, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,70 (а, 1Н), 7,42 (аа, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 6,99 (аа, 1Н), 6,47 (Ї, 1Н), 4,86 (5, 2Н), 1,49 (5, 9Н).

Приклад Ю

М-- "й - ї-

М о

МН СІ й

М-- оби о у-я

Е

І4-(2-аміно-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбоніл)-аміно|-3-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- піразол-1-іл|-оцтова кислота

Розчин трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-4- іл)укарбамоїл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-2-іл)укарбамату (1,0 г, 1,92 ммоль) в ОМЕ (10 мл) обробляли цезію карбонатом (0,69 г, 2,12 ммоль) і трет-бутил-бромацетатом (0,43 г, 2,12 ммоль) і залишали струшуватися при кімнатній температурі протягом 2,5 г. Реакційну суміш розводили водою і одержаний осад збирали шляхом фільтрації. Одержану тверду речовину очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-70 96 ЕЮАСс в циклогексані. Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи (|4-(2-трет- бутоксикарбоніламіно-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)-аміно|-3-(5-хлор-2-дифторметокси- феніл)-піразол-1-іл|-оцтової кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді білої твердої речовини (0,91 г, 74 95). ГСМ5 (Спосіб 3) (МАНІ - 633,9, Вт - 4,46 хв. "Н ММА (400МНа, СОСІз) 6: (рріт) 9,78 (5, 1Н), 9,70 (5, 1Н), 8,76 (а9, 1Н, у - 1,8, 6,8 Н2г), 8,47 (ад, 1Н, у - 1,8, 4,3 Н2), 8,34 (5, 1Н), 7,69 (а, 1Н,Уу- 2,5 Нг), 7,41 (аа, 1Н, у - 2,7, 8,7 Нл), 7,28 (9, 1Н, у - 8,8 Но), 6,92 (ад, 1Н, у - 4,4, 6,9 Не), 6,47 (Б 1Н, У - 74,0 Н2з), 4,85 (5, 2Н), 1,56 (5, 9Н), 1,49 (5, 9Н).

До розчину ЦІ4-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)-аміно|-3- (5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-піразол-1-іл|-оцтової кислоти трет-бутилового ефіру (0,91 г, 1,43 ммоль) в дихлорметані (7 мл) додавали ТЕА (15 мл) і суміш залишали струшуватися при кімнатній температурі протягом 6 г. Розчинник випаровували і одержаний осад азеотропували за допомогою дихлорметану/метанолу, одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,66 г, 97 95). | СМ5 (Спосіб 3) (МАНІ - 477,8, Вт - 2,95 хв. "Н ММА (400МНа,

ОМ50-дв) 6: (рріт) 13,15 (Бг 5, 1Н), 9,56 (в, 1Н), 8,93 (аа, 1Н, У - 1,5, 6,8 Но), 8,37 - 8,34 (т, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,63 (аа, 1Н, У - 2,6, 8,8 Нзг), 7,56 (Д, 1Н, у - 2,8 Н2), 7,46 (90, 1Н, у - 8,9 Нз), 7,26 (ї, 1Н, у - 73,4 Нл), 7,00 (да, 1Н, У - 4,5, 6,8 Нг), 6,58 (рі 5, 2Н), 5,05 (5, 2Н).

Приклад Е ло ле о

МН СІ

2-0 ви

І) )-Е зо Е

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (|2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- тіазол-5-іл|-амід

Натрію гідрид (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 2,17 г, 54,2 ммоль) додавали порціями до струшуваного розчину 1-(5-хлор-2-метокси-феніл)-етанону (10,0 г, 54,2 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при 0 "С. Потім суміш струшували протягом 10 хв перед додаванням діетилкарбонату (7,68 г, 65,0 ммоль) і потім протягом ще 1 г. Суміш зігрівали до кімнатної температури протягом 2 гі потім нагрівали до 65 "С протягом 2 г. Додавали діетиловий ефір, органічну речовину промивали водою і насиченим сольовим розчином, потім випарювали до сухості. Одержаний осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (від 50 до 100 95 дихлорметану в циклогексані), утворюючи 3,41 г етил-3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-3-оксопропаноату. І! СМ5 (спосіб 1) (МАНІ: - 257,2, Вт - 3,55 хв. "Н ММА (400 МН, СОСі»): б (ррт) 7,59 (а, 1Н), 7,38 (аа, 1Н), 6,89 (й, 1), 4,18 (д, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 1,24 (І, ЗН).

Бромін (0,70 мл, 13,6 ммоль) додавали до розчину етил-3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-3- оксопропаноату (3,39 г, 13,2 ммоль) в діоксані (25 мл) і струшували протягом 1 г. Реакцію переливали в льодяну воду, екстрагували за допомогою етилацетату, органічну речовину промивали водою і насиченим сольовим розчином і випаровували до сухості, утворюючи етил- 2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-3З-оксопропаноат. І СМ5 (спосіб 1) (МАНІ - 337,2, Вт - 3,84 хв.

Суміш етил-2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-3-оксопропаноату (переважно повинно бути 13,2 ммоль) і тіосечовини (1,01 г, 13,3 ммоль) в етанолі (25 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом З г, потім охолоджували до кімнатної температури протягом 18 г.

Одержану тверду речовину видаляли шляхом фільтрації і фільтрат випарювали під вакуумом.

ОРСМ додавали до осаду, органічну речовину промивали натрію гідрокарбонатом (насич. водн.), водою і насиченим сольовим розчином і випаровували до сухості. Осад розтирали (ОСМ), утворюючи етил-2-аміно-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-5-карбоксилат (1,30 г, 31 95) у вигляді жовтої твердої речовини. СМ (спосіб 1) (МАНІ - 313,2, Вт - 3,15 хв. "Н ММА (400 МНа,

ОМ50-дв): б (ррт) 7,77 (5, г, 2Н), 7,39 (ай, 1Н), 7,22 (й, 1Н), 7,05 (а, 1Н), 4,00 (д, 2Н), 3,70 (5,

ЗН), 1,04 (ї, ЗН).

Міді бромід (1,07 г, 4,79 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) дегазували за допомогою азоту і охолоджували до 0 "С перед додаванням трет-бутилнітриту (0,80 мл, 6,00 ммоль), потім додавали суспензію етил-2-аміно-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-5-карбоксилату (1,25 г, 3,99 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) і струшували при кімнатній температурі протягом 18 г. Реакцію концентрували під вакуумом, додавали етилацетат, органічну речовину промивали натрію гідрокарбонатом (насич. водн.) і насиченим сольовим розчином, потім випарювали до сухості, утворюючи етил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-5-карбоксилат (1,40 г, 93 95). | СМ5 (спосіб 1) (МАНІ - 378,1, Ат - 4,26 хв. "Н ММА (400 МН2, ОМ50-ав): 6 (ррт) 7,50 (да, 1Н), 7,42 (9, 1Н),7,14 (й, 1Н), 4,16 (д, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 1,12 (І, ЗН).

Суміш етил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-о-карбоксилату (1,40 г, 3,72 ммоль),

Зо калію гідроксиду (278 мг) в ТНЕ (40 мл) і води (10 мл) струшували протягом 20 г при температурі навколишнього середовища. Суміш обробляли 1 М водним розчином НСІ (приблизно 8 мл, 2 екв.), додавали ОСМ і органічну речовину відділяли і випаровували до сухості, утворюючи 2- бром-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-5-карбонову кислоту (1,23 г, 95 95) у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (спосіб 2) (МАНІ: - 350,1, Вт - 3,28 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50О-адв): б (рріт) 7,47 (аа, 1Н), 7,39 (а, 1Н), 7,13 (0, 1Н), 3,73 (5, ЗН). 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-о-карбонову кислоту (1,22 г, 3,50 ммоль), дифенілфосфорилазид (963 мг, 3,50 ммоль) і триетиламін (354 мг, 3,50 ммоль) в трет-бутанолі (30 мл) струшували при 85"С протягом 4 г. Після охолодження реакцію розділяли між етилацетатом і водою, органічну речовину відділяли, потім промивали насиченим сольовим розчином і випаровували до сухості. Одержані осади очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (від 50 до 100 95 дихлорметану в циклогексані), утворюючи трет-бутил-2-бром-4-(5- хлор-2-метоксифеніл)тіазол-5-ілкарбамат (970 мг, 66 95). | СМ5 (спосіб 1) (МАН-Виц|" - 364,8, Вт - 4,61 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав): б (рріт) 7,43 (да, 1Н), 7,30 (а, 1Н), 7,11 (а, 1Н), 3,77 (в,

ЗН), 1,45 (5, 9Н).

ТЕА (4,0 мл) додавали до розчину трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-5- ілкарбамату (360 мг, 0,86 ммоль) в ОСМ (10 мл) і воді (З краплі). Реакційну суміш струшували протягом 1,5 г при кімнатній температурі і потім випарювали до сухості. Осад відбирали в ОСМ і промивали натрію гідрокарбонатом (насич. водн.), водою і насиченим сольовим розчином, і концентрували під вакуумом, утворюючи 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-бо-амін.- у вигляді оранжевого осаду. СМ (спосіб 1) (МАНІ - 321,3, Вт - 3,63 хв. "Н ММА (400 МНа,

РМ50-дв): б (рріт)у 7,36 (й, 1Н), 7,34 - 7,32 (т, 1Н), 7,10 (й, 1Н), 3,83 (в, ЗН).

Використовуючи /2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-б5--амін, одержували названу сполуку піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонілхлорид відповідно до процедур синтезу, описаним для піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбонової кислоти ІЗ-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1 Н- піразол-4-ілідаміду з подальшим очищенням шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (від 0 до 40 956 етилацетату в ОСМ), утворюючи /М-(2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифеніл)тіазол-5- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід. І СМ (спосіб 1) (МАНІ - 465,8, Вт - 4,01 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав): б 10,68 (5, г, 1Н), 9,41 (да, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,76 (да, 1Н), 7,57 (да, 1Н), 7,50 (9, 1), 7,37 - 7,34 (т, 2Н), 3,81 (5, ЗН).

До розчину піразоло(1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти (|2-бром-4-(5-хлор-2-метокси- феніл)-тіазол-5-іл|-аміду (4,3 г, 9,3 ммоль) в ОСМ (90 мл) при -78 "С в атмосфері М» додавали боронтрибромід (1 М в ОСМ, 45 мл, 45 ммоль) по краплях. Суміш струшували при -78 С протягом 1 г і потім повільно охолоджували до кімнатної температури і струшували протягом ще 16 г. Суміш обережно переливали в водний розчин натрію гідрокарбонату, струшували протягом 15 хвилин, фільтрували, і тверду речовину збирали і сушили, одержуючи піразоло(|1,5- а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (2-бром-4-(5-хлор-2-гідрокси-феніл)-тіазол-5-іл|-амід у вигляді бежевої твердої речовини (6 г, 2100 95). СМ5 (Спосіб 3) (МАНІ - 450,1, Ат - 3,71 хв. "Н ММА (400МН?, ОМ50-ав) 6: 15,96 (5, 1Н), 9,18 (аа, 1Н, у - 1,6, 6,9 Нл), 8,70 (дп, 1Н, У - 1,8, 4,0 Н5), 8,59 (5, 1Н), 7,80 (9, 1Н, У - 2,8 Нз), 7,15 (да, 1Н, у - 4,0, 7,1 Нл), 7,05 (ад, 1Н, у - 2,8, 8,6 Н2), 6,77 (ОД, 1Н, У - 8,6 Н2).

До розчину піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти (2-бром-4-(5-хлор-2-гідрокси- феніл)-тіазол-5-іл|-аміду (1,1 г, 2,4 ммоль) в ОМЕ (20 мл) і воді (2 мл) додавали цезію карбонат (1,1 г, 3,4 ммоль) і потім натрію хлордифторацетат (839 мг, 5,5 ммоль). Суміш струшували при 100 "С протягом 16 г перед подальшим додаванням цезію карбонату (2,2 г, 6,8 ммоль) і натрію хлордифторацетату (1,7 г, 11 ммоль) і перемішування продовжували при 100 "С протягом 6 г.

Суміш охолоджували до кімнатної температури, розділяли між етилацетатом і водою і відділяли фази. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином. Об'єднаний водний шар екстрагували за допомогою етилацетату один раз і об'єднаний органічний шар сушили (Маг25054), фільтрували і випаровували. Одержаний осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 50 95 етилацетату в циклогексані, утворюючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (710 мг, 59 95). Ї ЄМ5 (Спосіб 3) (МАНІ - 500,1, Вт - 3,97 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: 10,84 (5, 1Н), 9,42 (а9, 1Н, у - 1,6, 6,9 Н?2), 8,79 (в, 1Н), 8,66 (а9, 1Н, У - 1,6, 4,3 Нг), 7,76 (0, 1Н, у - 2,8 Нг), 7,51 (9, 1Н, У - 8,68 Нг), 7,36 (09, 1Н,О0У-42, 7,0 НІ), 7,22 1Н, у - 73,1 Не).

Приклад 1 д-гКК дю

М о

МН СІ тет

Й

Мед «НС я

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти ІЗ-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1- піперидин-4-іл-1 Н-піразол-4-іліаміду гідрохлорид

Зо Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти ІЗ-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1 Н- піразол-4-іл|дмід (200 мг, 0,49 ммоль) розчиняли в ОМЕ (5 мл), додавали 4-(толуол-4- сульфонілокси)піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (263 мг, 0,74 ммоль) і цезію карбонат (240 мг, 0,74 ммоль) і суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 г. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою і екстрагували за допомогою ОСМ (х3). Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг2504), фільтрували і випаровували. Одержане жовте масло очищали шляхом флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-2 95 МеоН в ОСМ. Відповідні фракції збирали і випаровували, одержуючи 4-(3-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-((піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоніл)аміно|піразол-1-іліпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді жовтого масла. Неочищений продукт відбирали на наступний етап без подальшого очищення. І СМ5 (Спосіб 4) (М--Ма|" - 610,0; Вт - 4,30 хв. 4-03-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-((піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоніл)аміно|піразол- 1- іл)іпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (600 мг, 0,97 ммоль) розчиняли в ОСМ (З мл) і додавали ІРА (З мл). Суміш залишали струшуватися при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник випарювали і осад розчінялі в Мен і завантажували на картридж ЗСХ-2, який був кондиціонований за допомогою МеоН. Після промивання МеоН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в Меон. Випарювання давало скло, яке очищали шляхом НРІ С (Спосіб 3). Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи тверду речовину білого кольору з жовтуватим відтінком. Тверду речовину розчиняли в Меон і додавали 1,25 М НСІ в метанолі (1 мл). Розчинник випарювали, азеотропували три рази метанолом і розтирали з етилацетату, одержуючи названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком (144 мг, 28 95). Ї/СМ5 (Спосіб 5) МАНІ" - 488,0, Вт - 2,93 хв. "Н ММА (400 МН?, ОМ50-ав) 5: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,35 (да, 1Н, У - 1,6, 7,0 Но), 8,98 (а, 1Н, У - 9,9 Но), 8,69 (аа, тн, У - 1,7, 4,3

Н2), 8,67 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,65 - 7,62 (т, 2Н), 7,30 (дО, 1Н, У - 4,2, 7,2. Н2), 7,261, 1Н, у - 73,6

Нз), 4,66 - 4,57 (т, 1Н), 3,47 - 3,42 (т, 2Н), 3,17 - 3,03 (т, 2Н), 2,32 - 2,18 (т, 4Н).

Приклад 2

М--

М" ня-«4 З - -

М о

МН СІ

-2ИУ

Й

Мк

С я

НМ д-ї

Е

2-аміно-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (3-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1- піперидин-4-іл-1 Н-піразол-4-іл|-амід

Названу сполуку одержували з трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- піразол-4-ілукарбамоїл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-2-іл)укарбамату відповідно до процедури, наведеної в прикладі 1, одержуючи тверду речовину янтарного кольору. І! СМ5 (Спосіб 3) (МАНІ: - 503,3, Вт - 2,32 хв. "Н ММА (400 МН2, ОМ5О-ав) 6: (ррт) 9,55 (5, 1Н), 8,93 (ай, 1Н, У - 1,5, 6,8

Нзг), 8,37 (09, 1Н, У - 1,5, 4,5 Н2), 8,29 (5, 1Н), 7,64 - 7,58 (т, 2Н), 7,44 (0, 1Н, у - 8,7 Нл), 7,25 (ї, 1Н, У - 73,5 Нл), 7,00 (аа, 1Н, У - 4,5, 6,7 Нг), 6,57 (5, 2Н), 4,33 - 4,22 (т, 1Н), 3,07 (9, 2Н, у - 12,6

Нзг), 2,66 - 2,57 (т, 2Н), 2,06 - 1,96 (т, 2Н), 1,89 - 1,75 (т, 2Н).

Приклад З

М-- / З код

М о

МН СІ о тех й

Н «Кк сх з-

Е

Й Н Е

Цис-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 413-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)1-(2- (5-метилгексагідропіроло!їЇ3,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-іліамід

Розчин 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|((піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти (20,0 г, 43,2 ммоль) в ОМЕ (150 мл) обробляли

ПІРЕА (6,7 г, 5,2 ммоль), цис-2-метилоктагідропіроло!ЇЗ,4-с|Іпіролом (6,27 г, 49,7 ммоль) і НАТИ (18,9 г, 49,7 ммоль), і суміш залишали струшуватися при кімнатній температурі протягом 1 г.

Реакційну суміш розводили 0,5 М водним розчином К»СОз і екстрагували за допомогою етилацетату (х2). Об'єднаний органічний екстракт промивали водою (х2) і насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25О4) і випаровували, одержуючи тверду речовину. Одержану тверду речовину очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-10 Фо

Зо 2М МНз/Меон в ОСМ. Збирання відповідних фракцій з подальшим випарюванням давало названу сполуку у вигляді кремової твердої речовини (17,1 г, 69 96). | СМ5 (Спосіб 5) МАНІ - 570,9, Вт - 2,82. "Н ММА (400 МН2, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,70 (5, 1Н), 9,30 (ай, 1Н, У - 7,0, 1,6 Н2), 8,62 -8,63 (т, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 7,59 (49, 1Н, у - 8,8, 2,7 Нг), 7,52 (0, 1Н, у - 2,7 Нг), 742 (ДН, У - 8,8 Нг), 7,25 (да, 1Н, У - 7,0, 4,2 НІ), 7,11 (1 Н, у - 73,3 Нг), 5,07 (й, 2Н, У - 5,9 Нл), 3,69 (аа, 1ТН, у - 10,8, 8,6 Н2г), 3,56 (аа, 1Н, У - 12,2, 8,8 Н2г), 3,36 (аа, 1Н, У - 10,8, 4,4 Н2?), 3,22 (ад, тн, У - 12,3, 4,5 Н2), 2,45 - 2,46 (т, ЗН), 2,37 - 2,39 (т, ЗН), 2,17 (5, ЗН).

Приклад 4

-кХ дю

М о

МН СІ

Ге) -еИУ й

Н «Кн

ОН

Е нм У, -

Цис-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1-(2- (гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4-іліамід (3-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-((піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоніл)аміно|піразол-1- іл)уоцтову кислоту (3,35 г, 7,25 ммоль) розчиняли в ЮОМЕ (30 мл) і додавали НАТИ (2,85 г, 9,42 ммоль). Додавали цис-гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (2,0 г, 9,42 ммоль) і ОІРЕА (1,63 мл, 9,42 ммоль) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом 17 г. Летючі речовини випарювали і одержаний осад азеотропували за допомогою толуолу. Тверду речовину розділяли між водою і ОСМ і органічний шар відокремлювали, сушили (Ма2505) і випаровували. Осад розчиняли в ОСМ (10 мл) і додавали ІРА (10 мл). Розчин струшували при кімнатній температурі протягом 4 і потім випаровували. Осад розчиняли в

Меон і завантантажували на картридж 5СХ-2, який було кондиціоновано за допомогою МеОн.

Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в Меон. Розчинник випаровували і продукт кристалізували з МЕОН/ЕСО. Потрібний продукт одержували у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком (3,7 г, 90 95). | СМ5 (Спосіб 5) (МеНІ: - 556,9, Вт - 2,83 хв. "Н ММА (400 МНа, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,35 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,0

Н2г), 9,38 - 9,22 (т, 2Н), 8,69 (ай, 2Н, у - 1,7, 4,2 Но), 8,67 (5, 1Н), 8,31 (в, 1Н), 7,64 (аа4, 1Н, У - 2,7, 8,8 Нз), 7,56 (й, 1Н, У - 2,6 Нл), 7,47 (а, 1Н, У - 8,8 Нл), 7,30 (ай, 2Н, у - 4,3, 7,0 Нз), 7,27 (ї, 1Н, У - 793,4 Н2), 5,15 (5, 2Н), 3,80 - 3,67 (т, 2Н), 3,65 - 3,53 (т, 2Н), 3,49 - 3,32 (т, ЗН), 3,16 - 202,94 (т, АН).

Приклад 5 - -

М о

МН (ФІ о т-е

Й

Н «Кк 5

Е

-иЙ Н Е «НС

Цис-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1-(2- (5 етил-гексагідро-піроло!|З3,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іліаміду гідрохлорид

До розчину цис-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти 13-(5-хлор-2- дифторметоксифеніл)-1-(2-(гексагідропіроло|З,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл)аміду (100 мг, 0,18 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл) додавали калію карбонат (37 мг, 0,27 ммоль) і брометан (20 мл, 0,27 ммоль). Реакцію нагрівали при 50 "С протягом 2 г і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш наносили безпосередньо на картридж 5СХ-2. Елюювання за

Зо допомогою 2 М аміаку в МеоОН давало потрібний продукт. Продукт очищали шляхом НРІС (спосіб 1) і чисті фракції об'єднували, коли вони проходили через картридж 5СХ-2. Елюювання за допомогою 2 М аміаку в МеонН давало вільну основу при випарюванні розчинника. Тверду речовину розчиняли в 1,25 М метанолової НСІ, і потім летючі речовини випаровували. НСІ-сіль кристалізували з МЕОН/ЕСО і одержували у вигляді білої твердої речовини (32 мг, 40 95). СМ5 (Спосіб 5) МАНІ" - 585,0, Вт - 2,88 хв. "Н ММА (400 МН?, ОМ50-ав) 6: (ррт) 10,44 (а, 1Н, У - 35,0 Н2), 9,79 - 9,74 (т, 1Н), 9,35 (а9, 1Н, у - 1,9, 7,0 Н2г), 8,69 (ад, 1Н, у - 1,5, 4,2 Н2), 8,67 (5,

1Н), 8,31 (9, 1Н, у - 3,8 Нг), 7,64 (аа, 1Н, у - 2,5, 8,68 Нг), 7,57 (0, 1Н, у - 2,6 Нг), 7,47 (ОА, 1Н, У - 8,9 Нз), 7,30 (ад, 1Н, у - 4,5, 7,0 НІ), 7,27 (1, 1Н, у - 73,6 НІ), 5,22 - 5,10 (т, 2Н), 3,43 (5, 12Н), 3,84 - 2,77 (т, 12Н), 1,29 - 1,19 (т, ЗН).

Приклад 6 хо

М о

МН СІ о ЙеиИих й

Н Кок о хх у

Цис-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1-(2- (5-циклопропілметилгексагідропіроло|3,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4-іл)амід

До розчину цис-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти 13-(5-хлор-2- дифторметоксифеніл)-1-(2-(гексагідропіроло|З,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл)аміду (100 мг, 0,18 ммоль) в 2,2,2-трифторетанолі (3 мл) додавали циклопропанкарбальдегід (67 мл, 0,90 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хв додавали натрію борогідрид (21 мг, 0,54 ммоль) і реакцію нагрівали при 90 "С протягом 2 г. МеОН додавали, щоб погасити реакцію, і суміш завантажували на картридж 5СХ-2, який був кондиціонований за допомогою МеонН. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в

Меон. Випарювання давало неочищений продукт, який очищали шляхом НРІС (Спосіб 1).

Чисті фракції завантажували на картридж 5СХ-2, який був кондиціонований за допомогою

МеонН. Після промивання Меон продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в меон.

Випарювання давало названу сполуку у вигляді вільної основи, яку кристалізували з МЕеОН/ЕСО і одержували у вигляді жовтої твердої речовини (55 мг, 50 95). | СМ5 (Спосіб 5) (МАНІ - 611,1,

Ат - 3,02 хв. "Н ММА (400 МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 10,94 - 10,88 (т, 1Н), 9,57 - 9,55 (т, 1Н), 8,95 - 8,92 (т, 1Н), 8,38 - 8,35 (т, 1Н), 8,29 - 8,28 (т, 1Н), 7,65 - 7,61 (т, 1Н), 7,56 - 7,54 (т, 1Н), 7,47 (94,1 Н, У - 8,9 Нг), 7,45 - 7,07 (т, 1Н), 7,08 (й, 1Н, У - 1,9 Нз), 7,02 - 6,99 (т, 1Н), 5,24 - 5,07 (т, 2Н), 3,86 - 3,52 (т, 5Н), 3,52 - 3,22 (т, 2Н), 3,17 - 3,11 (т, 1Н), 3,07 - 3,00 (т, 2Н), 3,00 - 2,79 (т, 1Н), 1,27 - 1,01 (т, 1Н), 0,63 - 0,56 (т, 2Н), 0,42 - 0,34 (т, 2Н). (атропоізомери присутні)

Приклад 7 а -676О-З - у» мн, о

МН СІ о т й

Н «Кок я

Е

АН Е

Б-аміно-піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти 73-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- 1- (2-(ЗавВ, бавб)-5-метил-гексагідро-піроло|3,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетилі/|-1 Н-піразол-4-іл)-аміда гідрохлорид

Зо Суміш 5-хлор-піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонілхлориду (500 мг, 2,3 ммоль) (одержаний відповідно до процедури в уоигпаї ої Медісіпа! Спетівігу, 55(22), 10090-10107; 2012) і 5-(5-хлор- 2-дифторметоксифеніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н-піразол-4-іламіну (868 мг, 2,3 ммоль) суспендували в триетиламіні (0,35 мл, 2,5 ммоль) і ОСМ (10 мл) і суміш залишали струшуватися при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і одержаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату і насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5054) і випаровували, одержуючи масло. Одержане масло очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-2 95 МеонН в ОСМ. Збирання відповідних фракцій з подальшим випаровуванням давало 5-хлор-піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти І|5-(5-хлор-2-дифторметокси-

феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н-піразол-4-іл|-амід у вигляді коричневого масла (1,19 г, 91 95). "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,07 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,67 (9, 1Н, У - 7,3

Н2), 8,38 (5, 1Н), 7,60 (0, 1Н, у - 2,3 Нз), 7,51 (аа, 1Н, У - 2,6, 8,8 Н2), 7,38 (а, 1Н, У - 68,9 Но), 6,95 (ЯН, - 7,2 НІ), 6,43 (1 Н, у - 72,8 Но), 5,41 (о, 1Н, У - 10,9 Но), 5,31 (а, 1Н, у) - 11,0 Н2), 3,76 - 3,49 (т, 2Н), 1,27 (5, 1Н), 0,94 - 0,84 (т, 2Н), 0,00 (5, 9Н).

Б-хлор-піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти І5-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1- (д-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н-піразол-4-іл|-амід (756 мг, 1,32 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл) і додавали концентрований водний аміак (10 мл). Суміш нагрівали при 50 "С протягом З г, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Розчинник випаровували і осад азеотропували метанолом (х2), одержуючи 5-аміно-піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти |5-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-піразол-4- іл|-амід у вигляді білої твердої речовини (724 мг, 99 95). СМ5 (Спосіб 4) (МАНІ - 549,9, Вт - 4,11 хв.

Суспензію 5-аміно-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти І5-(б-хлор-2- дифторметокси-феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 Н-піразол-4-іл|-аміду (720 мг, 1,31 ммоль) в метанолі (20 мл) обробляли концентрованим водним розчином НСІ (3 мл) і суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 г. Розчинник випаровували і осад азеотропували метанолом (х3). Одержану тверду речовину розтирали з етилацетатом, збирали шляхом фільтрації, промивали етилацетатом і діетиловим ефіром і залишали для висихання на повітрі. Твердий осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-12 95 2М

МНз/Меон в ОСМ. Збирання відповідних фракцій з подальшим випаровуванням давало 5-аміно- піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти |3-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1 Н-піразол-4- іл|-амід у вигляді коричневої твердої речовини (378 мг, 69 95). | СМ5 (Спосіб 4) (МАНІ: - 419,9,

Вт - 2,93.

Б-аміно-піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти (|3-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- 1Н-піразол-4-іл|-амід перетворювали в названу сполуку згідно з процедурами, наведеними в прикладі С і прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину. І СМ5 (Спосіб 5) (МАНІ - 586,0, Вт - 2,58 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,35 (да, 1Н, У - 1,6, 7,1 Нл), 9,38 - 9,21 (т, 2Н), 8,69 (ад, 1Н, У - 1,7, 4,3 Н2г), 8,67 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 7,64 (аа, 1Н, у - 2,7, 8,68 Н2), 7,56 (9, 1Н, у - 2,6 Нг), 7,48 (0, 1 Н, у - 8,6 Нз), 7,30 (да, 1Н, У - 4,3, 6,9 Н2), 7,27 (Б 1Н, У - 73,3

Нзг), 5,15 (5, 2Н), 3,93 - 3,67 (т, ЗН), 3,65 - 3,32 (т, 6Н), 3,19 - 2,94 (т, 4Н).

Приклад 8 я а

М о

МН СІ о -6еИм

Й

Н АК хх

Е

ИН Е б-метил-піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти (13-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- 1-(2-(Зав, бавб5)-5-метил-гексагідро-піроло|3,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4-іл)-аміду гідрохлорид

Названу сполуку одержували з комерційно доступної б-метил-піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбонової кислоти відповідно до процедури, наведеної вище в прикладі В і прикладі 1, одержуючи білу тверду речовину. І! СМ5 (Спосіб 5) (МАНІ: - 585,0, Вт - 3,03 хв. "Н ММА (400

МН?2, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 10,74 - 10,49 (т, 1Н), 9,70 (5, 1Н), 9,21 (да, їн, 20-11, 2,0 Нл), 8,60 (а, 1Н,у- 2,0 Н2), 8,58 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 7,65 (09, 1Н, У - 2,7, 8,68 Нг), 7,55 (О, 1Н, у - 2,7 Н2), 7,49 (94, 1Н, у - 8,68 Н2), 7,28 (1 Н, у - 73,3 Но), 5,19 (9, 1Н, у - 16,8 Но), 5,13 (0, 1Н, у - 16,68 Н2), 3,94 - 2,88 (т, ТОН), 2,82 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН).

Приклад 63 леЕ, -- - де о

М СІ о тт

Х лк 7,

М дя

Ов вд

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти |З-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(2-14- (2-ціано-етил)-метил-аміно|-піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|-амід

Розчин піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3З-карбонової кислоти (|3-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- 1Н-піразол-4-іл|-аміду (32,0 г, 79,1 ммоль) в ОМЕ (400 мл) обробляли 2-хлор-1-(1,4-діокса-8-аза- спіро(4,5|дек-8-ілу-етаноном (20,8 г, 94,9 ммоль) і С52С0бОз3з (51,5 г, 158,1 ммоль) і суміш струшували при кімнатній температурі протягом 19 г. Реакційну суміш розводили водою (приблизно 1,6 л) і одержаний розчин збирали шляхом фільтрації. Тверду речовину промивали водою, сушили при зниженому тиску, одержуючи піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти

Т3-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(2-(1,4-діокса-8-аза-спіро|4,5|дек-8-іл)-2-оксоетилі|-1 Н- піразол-4-іл)-амід у вигляді бежевої твердої речовини (33,3 г, 72 95). | СМ5 (Спосіб 3) (Ма-НІ" - 588,2, Вт - 3,02 хв. "Н ММА (400 МН?2, СОсіз») 6: (рріт) 9,85 (5, 1Н), 8,78 (да, 1Н, У - 1,6, 6,9 Н2), 8,71 (5, 1Н), 8,56 (а9, 1Н, У - 1,8, 4,0 Н2), 8,42 (5, 1Н), 7,69 (О, 1Н, у - 2,5 Нл), 7,41 (да, тн, У - 2,7, 8,7 Нзг), 7,30 - 7,26 (т, 1Н), 7,00 (89, 1Н, 0-42, 6,9 Но), 6,48 (І, 1Н, у - 74,0 Но), 5,06 (5, 2Н), 4,00 - 3,95 (т, 4Н), 3,74 (аа, 2Н, У - 5,68, 5,8 Н2), 3,61 (аа, 2Н, У - 5,8, 5,8 Н2г), 1,74 - 1,64 (т, АН).

Суспензію піразоло|1,5-а|піримідин-З3-карбонової кислоти 43-(5-хлор-2-дифторметокси- феніл)-1-(2-(1,4-діокса-8-аза-спіро|4,5|дек-8-іл)-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4-ілу-аміду (46,7 г, 79,5 ммоль) в діоксані (280 мл) охолоджували на крижаній бані перед обробкою концентрированной соляною кислотою (210 мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати внутрішню температуру нижче 22 "С. По завершенні додавання реакційну суміш залишали зігріватися до кімнатної температури і струшували протягом 4 г. Реакційну суміш охолоджувалі на кріжаній бані, розводили етилацетатом і водою і рН водної фази підводили до приблизно 8 шляхом порційного додавання твердого МагбОз. Суміш екстрагували за допомогою етилацетату (х4), і об'єднаний органічний екстракт сушили (Маг2СбОз) і випаровували, одержуючи піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 13-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(2-оксо-2-(4-оксо- піперидин-1-іл)-етиліІ-1 Н-піразол-4-іл)-амід.діоксан у вигляді бежевої твердої речовини (48,8 г, 97 96). | СМ5 (Спосіб 3) МАНІ" - 544 2, Вт - 2,85 хв. "Н ММА (400 МНа, СОсСіз) 6: (рріт) 9,87 (5, 1Н), 8,79 (ад, 1Н, У - 1,8, 7,0 Н2), 8,70 (в, 1Н), 8,57 (а9, 1Н, у - 1,8, 4,0 Н2), 8,47 (5, 1Н), 7,67 (й, 1Н,у- 2,8 Н2), 7,43 (аа, 1Н, у - 2,7, 8,7 Нл), 7,29 (а, 1Н, у - 8,8 Нз), 7,01 (ад, 1Н, У - 4,3, 7,0 Не), 6,48 (І, 1Н, у - 74,0 Н2), 5,14 (5, 2Н), 3,93 (І, 2Н, У - 6,2 Но), 3,85 (1, 2Н, У - 6,2 Н?г), 3,70 (5, 8Н), 2,5о(2Н,у- 62 НІ), 2,42(2Н, У - 61 НІ).

Розчин піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти 43-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1- (2-оксо-2-(4-оксо-піперидин-1-іл)-етил|-1 Н-піразол-4-іл)-амід.діоксану (36 г, 57,0 ммоль) в ОСМ (500 мл) обробляли З3-аміно-пропіонітрилом (5,0 мл, 68,4 ммоль) і оцтовою кислотою (50 мл).

Суміш охолоджували на крижаній бані перед додаванням натрію триацетоксиборогідрид у (18,1 г, 85,4 ммоль) порціями. Реакційну суміш залишали зігріватися до кімнатної температури і струшували протягом 1,5 г. Суміш розводили метанолом і завантажували на прокладку з

Івоїшє? 50Х-2, яка була кондиціонована за допомогою Меон. Після промивання МеОнН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН. Основні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти (3-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- 1-2-І4-(2-ціано-етиламіно)-піперидин-1-іл|-2-оксоетил)-1 Н-піразол-4-ілу-амід у вигляді блідо- коричневої твердої речовини (31,1 г, 91 95). | СМ5 (Спосіб 3) (МАНІ - 598,2, Вт - 2,25 хв." Н

ММА (400 МН, СОС») 6: (рріт) 9,84 (5, 1Н), 8,78 (аа, 1Н, у - 1,6, 6,9 Н2), 8,69 (5, 1Н), 8,58 - 8,55 (т, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,68 (Ф, 1Н, у - 2,5 Нг), 7,41 (ад, 1Н, у - 2,7, 68,7 Но), 7,28 (0, 1Н, У - 68,7 Не), 7,28 (5, 1Н), 7,00 (да, 1Н, У -4,2, 6,9 Но), 6,50 (1, 1Н, У - 741 Но), 5,08 (й, 1Н, У - 15,4 Нл), 5,02 (9,1 Н, у - 15,5 Н2г), 4,37 (0, 1Н, у - 13,4 Н2), 3,88 (0, 1Н, у - 13,4 Нл), 3,22 - 3,12 (т, 1Н), 3,02 (ї, 1Н,У - 6,4 Н2), 2,98 - 2,86 (т, 2Н), 2,82 - 2,72 (т, 1Н), 2,52 - 2,46 (т, 2Н), 1,96 - 1,83 (т, 2Н), 1,36 - 1,20 (т, 2Н).

Розчин піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (3-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1- (2-І4-(2-ціано-етиламіно)-піперидин-1-іл|-2-оксоетил)-1 Н-піразол-4-іл)-аміду (31,1 г, 52,0 ммоль)

в ОСМ (500 мл) обробляли 37 96 водним розчином формальдегіду (21,3 мл, 286,2 ммоль). По завершенні додавання реакційну суміш охолоджували на крижаній бані перед додаванням натрію триацетоксиборогідриду (44,1 г, 208,2 ммоль) порціями. Реакційну суміш зігрівали до кімнатної температури і струшували протягом 1,5 г, після чего реакційну суміш фільтрували і фільтрат розводили метанолом. Суміш розводили метанолом і завантажували на прокладку

ІвоЇшє? 50Х-2, яка була кондиціонована за допомогою Меон. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН. Основні фракції об'єднували і випаровували.

Одержаний осад очищали на колонці для флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 0-10 95 2М МНз/Меон в ОСМ. Відповідні фракції об'єднували і випаровували.

Одержаний осад повторно кристалізували з етилацетату, одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (30,7 г, 96 95). Ї/СМ5 (Спосіб 5) МАНІ" - 612,2, Вт - 2,84 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,75 (5, 1 Н), 9,34 (ад, 1 Н, у - 7,0, 1,6 Н2), 8,70 - 8,67 (т, 1

Н), 8,68 (5, 1 Н), 8,32 (5, 1 Н), 7,63 (049,1 Н, у - 8,68, 2,7 Но), 7,56 (0,1 Н, У - 2,7 Нз), 7,47 (0,1 Н, У - 8,8 Н2), 7,29(аа,1 Н,2Ч- 7,004,2 Н2), 7,261 Н, У - 73,4 Н2), 5,22 -524(т,2Н), 438 (0,1 Н, 15.9 -12,9 Н2?), 3,96 (й, 1 Н, У - 195,5 Н?), 3,06 (Ї, 1 Н, у - 12,7 Нл), 2,62-2,65 (т, 6 Н), 2,22 (5, З Н), 1,72(9,2 Н, У - 11,9 Нг), 1,34 - 1,40 (т, 2 Н).

Приклад 142 п

ДМ

Я, о МН і

М-М бр

Е с, т - «НОЇ о

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти |(1-(1-(3-ацетиламінопропіл)піперидин-4-іл|-3- (5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл|іаміду гідрохлорид

Суміш піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти І|З-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)- 1- піперидин-4-іл-1 Н-піразол-4-ілІаміду (100 мг, 0,20 ммоль), (3-бром-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (71 мг, 0,3 ммоль), калію карбонату (45 мг, 0,32 ммоль) в ОМЕ (2 мл) нагрівали при 60 "С протягом 1,5 г. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили водою і екстрагуовали дихлорметаном. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25054) і випаровували.

Одержаний осад хроматографували на силікагелі, елююючи за допомогою дихлорметану на градієнті 2 М аміаку в метанолі (0-6 95), утворюючи 1І|3-(4-(3-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-

Кпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)аміно|піразол-1-іліпіперидин-1-іл)пропілІікарбамінової

Зо кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді жовтого масла (131 мг, 100 95). ЄМ5 (Спосіб 4) МАНІ: - 675,0, Вт - 2,86 хв.

ІЇ3-(4-43-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-((піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іл)іпіперидин-1-іл)/упропіл|карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (129 мг, 0,ю20 ммоль) розчиняли в ЮОСМ (2 мл) і додавали ІРА (2 мл). Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 1 г ї потім випаровували насухо. Осад розчиняли в МеоОН і завантажували на картридж 5СХ-2, який було кондиціоновано за допомогою МеонН. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в

МеонН. Випаровування основних фракцій давало осад, який розчиняли в піридині (2 мл).

Ацетилхлорид (21 мл, 0,30 ммоль) додавали і розчин залишали стояти при кімнатній температурі протягом 5 днів. Летючі речовини випаровували і азеотропували толуолом. Осад розчиняли в МеоОН і завантажували на картридж 5ЗСХ-2, який було кондиціоновано за допомогою МеонН. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в

Меон. Випаровування давало скляну тверду речовину, яку очищали шляхом НРІ С (Спосіб 3).

Чистий амін розчиняли в Меон і додавали 1,25 М розчин метанолової НСІ. Летючі речовини випаровували і твердий продукт розтирали з ЕЮАсС/ЕСО, утворюючи названуе сполуку у вигляді білої твердої речовини (40 мг, 32 95). | СМ5 (Спосіб 5) МАНІ" - 587,0, Вт - 2,91 хв. "Н ММА (400

МН?2, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,89 (5, 1Н), 9,76 (5, 1Н), 9,35 (да, 1Н, У - 1,5, 7,0 Нл), 8,69 (аа, 1Н, у - 1,6, 4,2 Н2), 8,67 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,04, 1Н, У - 5,68 Нз), 7,67 - 7,61 (т, 2Н), 7,46 (д,2Н,»У - 8,4 Нл), 7,31 (09, 1Н, у) - 4,2, 6,9 Нзг), 7,26, 1Н, у - 73,4 Н2г), 4,64 - 4,54 (т, 1Н), 3,64 (90, 2Н, У - 12,2 Н2), 3,21 - 3,01 (т, 6Н), 2,40 - 2,29 (т, АН), 1,84 (т, 5Н).

Приклад 302

Кз) -ї- - де о МН СІ -6еИ

Й

ММ

І) 0) )-Е

Й

АТ «НСІ

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 43-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(4-(4- диметиламіно-піперидин-1-карбоніл)-фенілі|-1 Н-піразол-4-іл)-аміду гідрохлорид

Розчин 4-йодо-бензоїлхлориду (4,72 г, 17,71 ммоль) в ОСМ (70 мл) при 0 "С обробляли диметилпіперидин-4-іл-аміном (2,27 г, 17,71 ммоль). Одержану суспензію зігрівали до кімнатної температури і струшували протягом 2,5 г. Реакційну суміш розводили 1 М водним розчином

Маг2бОз і фази відділяли. Водну фазу екстрагували двічі за допомогою ОСМ і об'єднану органічну фазу сушили (Ма»5О54) і випаровували, одержуючи (4-диметиламіно-піперидин- 1-іл)- (4-йодо-феніл)-метанон у вигляді білої твердої речовини (6,2 г, 98 95). | СМ5 (Спосіб 3) (МЕНІ: - 359,2, Нт - 1,82 хв.

Сосуд для мікрохвильового опромінення завантажували піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбонової кислоти І|З-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1 Н-піразол-4-іл|-амідом (100 мг, 0,25 ммоль), (4-диметиламіно-піперидин-1-іл)-(4-йодо-феніл)-метаноном (107 мг, 0,30 ммоль), міді (І) йодидом (15 мг, 0,08 ммоль), калію карбонатом (73 мг, 0,53 ммоль), трансо-М,М'-диметил-1,2- циклогександіаміном (24 мкл, 0,15 ммоль). Сосуд герметизували, продуваючи аргоном перед додаванням толуолу (1,0 мл). Реакційну суміш струшували при 110 "С протягом 18 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою і одержаний розчин збирали шляхом фільтрації, промивали за допомогою етилацетату і сушили при зниженому тиску.

Одержану тверду речовину очищали шляхом МОАР (спосіб 1), тверду речовину відбирали в суміш МеОонН/ОСМ і завантажували на картридж Ізоїшще? 50СХ-2, який було кондиціоновано за допомогою Меон. Картридж промивали Меон, потім елюювали за допомогою 2 М МНз/мМеОн.

Основні фракції об'єднували, випаровували, і одержану тверду речовину суспендували в МЕОН перед обробкою 1,25 М НСІ в Меон. Суспензію залишали випаровуватися, і тверду речовину розтирали з етилацетатом, сушили при зниженому тиску, одержуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (67 мг, 40 95). | ЄМ5 (Спосіб 5) МАНІ: - 635,2, Вт - 3,27 хв. "Н ММА (400 МН?2, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,88 (5, 1Н), 9,38 (44, 1Н, у - 7,1, 1,8 Н?л), 9,04 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,70 (а9, 1Н, У - 4,5, 1,7 Но), 8,04-7,99 (т, 2Н), 7,79 (й, 1Н, У - 2,7 Нл), 7,72 (ад, 1Н, у - 8,8, 2,6

Нзг), 7,63-7,57 (т, 2Н), 7,53 (0, 1Н, у - 8,68 Нз), 7,33 (да, 1Н, У - 7,0, 4,3 Нзг), 7,91 (1, 1Н, у - 731

Нз), 4,65 (рів, 1Н), 2,98 (5, 2Н), 2,67 (5, 6Н), 2,14-1,82 (т, 2Н), 1,69-1,54 (т, 2Н).

Приклад 188

З

-щ- - вд о

МН СІ

Хо )

М М о

ЗМ У-Е

Е

Піразоло(1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти |4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(4- диметиламіно-піперидин-1-іл)-тіазол-5-іл|-амід

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (|2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- тіазол-5-іл|-амід (100 мг, 0,2 ммоль) і 4-диметиламінопіперидин (128 мг, 1 ммоль) розчиняли в

ОМА (1 мл) і нагрівали в мікрохвильовій установці при 160 "С протягом 1 г. Осад розчиняли в

Меон ії завантажували на картридж 5СХ-2, який було кондиціоновано за допомогою Меон.

Після промивання Меон продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в Меон. Одержане жовте стекло очищали шляхом МОАР (Спосіб 1). Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи жовту тверду речовину. Осад розчиняли в Меон і завантажували на картридж 5СХ- 2, який було кондиціоновано за допомогою Меон. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН, утворюючи названу сполуку у вигляді жовто-оранжевої твердої речовини (43 мг, 39 95). | СМ5 (Спосіб 5) |МаНІ: - 548,1, Вт - 3,20 хв. "Н ММА (400 МН?,

ОМ50-дв) 6: (ррт) 10,23 (5, 1Н), 9,36 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,0 Но), 8,68 (5, 1Н), 8,63 (да, 1Н, У - 1,6, 4,2 Нг), 7,66 (9, 1Н, у - 2,7 Нл), 7,59 (ад, 1Н, У - 2,6, 8,8 Н2), 7,41 (ад, 1Н, у - 9,0 Нг), 7,31 (аа, 1Н, у -4,2, 6,7 Нзг), 7,18 (0, 1Н, У - 73,5 Н2), 3,93 (0, 2Н, у - 12,7 Ні), 3,02 (а9, 2Н, У - 10,5, 12,3 Н2), 3,05 - 2,95 (т, 1Н), 2,40 - 2,26 (т, 6Н), 1,92 - 1,89 (т, 2Н), 1,58 - 1,47 (т, 2Н).

Приклад 189

З

-- -

Я о

МН СІ ко )

М М о

М У-Е с Е

ТІЇ

М

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-14-((2- ціано-етил)-метил-аміно|-піперидин-1-іл)-тіазол-5-іл)-амід

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (|2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- тіазол-5-іл|-амід (820 мг, 1,64 ммоль) їі 1,4-діокса-8-азаспіро(4,5|декан (1,05 мл, 8,2 ммоль) розчиняли в ОМА (10 мл) і нагрівали в мікрохвильовій установці при 165 "С протягом 1 г.

Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою і фази відокремлювали. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином. Об'єднані водні шари екстрагували за допомогою етилацетату один раз і органічні шари об'єднували, сушили (Маг5О4), фільтрували, і розчинник видаляли. Неочищений продукт хроматографували на силікагелі, елююючи за допомогою 50-60

Фо етилацетату в циклогексані. Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи

Зо піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти (4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(1,4-діокса- 8-аза-спіро|4,5|дек-8-іл)-тіазол-5-іл|-амід у вигляді жовтої твердої речовини (541 мг, 59 90).

ЇСМ5 (Спосіб 3) (МН - 563,3, Вт - 3,68 хв. "Н ММА (400 МН, ЮОМ50-ав) 6: (ррт) 10,26 (5, 1Н), 9,37 (дО, 1Н, У - 1,6, 6,9 Н2), 8,69 (в, 1Н), 8,64 (ад, 1Н, У - 1,5, 4,4 Но), 7,68 (й, 1Н, У - 2,5 Н2), 7,59 (9, 1Н, у - 2,7, 8,7 Нг), 7,42 (а, 1Н, у - 8,5 Нл), 7,31 (да, 1Н, у - 4,3, 7,0 Нг), 7,181, 1Н, У - 73,8 Н2), 3,94 (5, 4Н), 3,52 (а9, 4Н, У - 5,7, 5,7 Но), 1,75 (09, 4Н, У - 5,7, 5,7 Не).

І4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(1,4-діокса-8-аза-спіро|4,5|дек-8-іл)-тіазол-5-іл|-амід (536 мг, 0,95 ммоль) розчиняли в діоксані (10 мл) і конц. соляній кислоті (10 мл) і струшували при кімнатній температурі протягом З г. Суміш охолоджували до 0 "С і підлуговували приблизно до рН о 13 за допомогою 50 95 водного розчину натрію гідроксиду, і потім розділяли між етилацетатом і водою, і фази відокремлювали. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином. Об'єднані водні шари екстрагували за допомогою етилацетату один раз і органічні шари об'єднували, сушили (Маг5О4), фільтрували і розчинник видаляли, утворюючи піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти |4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(4-оксо- піперидин-1-іл)-тіазол-5-іл|-амід у вигляді жовто-оранжевої твердої речовини (465 мг, 94 90).

ІЇСМ5 (Спосіб 3) (МН - 519,3, Вт - 3,39 хв. "Н ММА (400 МН, ЮОМ50-ав) 6: (ррт) 10,30 (5, 1Н), 9,38 (дО, 1Н, У - 1,5, 7,1 Н2), 8,70 (5, 1Н), 8,65 (а9, 1Н, У - 1,4, 4,3 Нг), 7,70 (а, 1Н, У - 2,5 Н2), 7,81 (ад, тн, у - 2,8, 8,68 Н2), 7,43 (9, 1Н, у - 9,2. Нг), 7,32 (ад, 1Н, 2-42, 7,1 Но), 720(Б1Н,У - 74,0 Нл), 3,81 (а9, 4Н, У - 6,2, 6,2 Но), 2,54 (4, 4Н, ) - 6,1 Не).

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(4-оксо- піперидин-1-іл)-тіазол-5-іл|-амід (90 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в ОСМ (2 мл) і послідовно додавали М-метил-В-аланіннітрил (20 мкл, 0,21 ммоль), оцтову кислоту (200 мкл) і ціаноборогідрид на крупнопористій полімерній подложці (166 мг, 0,36 ммоль) і струшували при кімнатній температурі протягом 16 г. Суміш розводили Меон і завантажували на картридж ЗСХ- 2, який було кондиціоновано за допомогою Меон. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеОоН. Одержане жовте скло очищали шляхом МОАР (Спосіб 1).

Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи жовте скло. Осад розчиняли в Меон і завантажували на картридж 5СХ-2, який було кондиціоновано за допомогою Меон. Після промивання МеоН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН, утворюючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (46 мг, 46 95). | ЄМ5 (Спосіб 5) (МАНІ: - 587,2, Вт - 3,19 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50О-ав) 6: (рріт) 10,23 (5, 1Н), 9,36 (да, 1Н, У - 1,6, 7,0 Н2), 8,68 (в, 1Н), 8,64 (да, 1Н, У - 1,6, 4,3 Н?), 7,67 (9, 1Н, У - 2,6 Н2), 7,59 (аа, 1Н, у - 2,7, 8,9 Но), 7,41 (а, тн,

У - 8,6 Нз), 7,91 (да, 1Н, У - 4,3, 7,1 Но), 7,18 1Н, у - 73,9 Н2г), 3,94 (й, 2Н, У - 12,8 Н2), 3,04 - 2,96 (т, 2Н), 2,72 - 2,60 (т, 5Н), 2,24 (5, ЗН), 1,79 (0, 2Н, У - 10,9 Нз), 1,59 - 1,47 (т, 2Н).

Приклад 205 ло й 2

М о

МН СІ

5

Сов ж У-Е зо Р

Піразоло(1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти |4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(4- метил-піперазин-1-іл)-тіазол-5-іл|-амід

Названу сполуку одержували способом, аналогічним способу одержання піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти І4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(4-диметиламіно- піперидин-1-іл)-тіазол-5-іл|-аміду, одержуючи названу сполуку у вигляді жовто-оранжевої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 5) МАНІ - 520,2, Вт - 3,02 хв. "Н ММА (400 МН?2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 10,25 (5, 1Н), 9,37 (ад, 1Н, У - 1,6, 7,0 Н2), 8,69 (в, 1Н), 8,64 (ад, 1Н, у - 1,6, 4,3 Нзг), 7,67 (9,1 Н, у - 2,6 Нз), 7,59 (ад, 1Н, 9 - 2,7, 8,8 Нзг), 7,42 (а, 1Н, у - 9,2. Нл), 7,931 (аа, 1нН, 0-42, 7,3

Нзг), 7,18 0, 1Н, У - 73,7 Нл), 3,41 (ад, 4Н, У - 4,9, 4,9 Н2з), 2,48 - 2,42 (т, АН), 2,24 (5, ЗН).

Приклад 209 г -- - де о МН СІ 5-0

М я о

У-Е

Е

Піразоло(1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти |4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(3- диметиламіно-проп-1-ініл)-тіазол-5-іл|-амід

До розчину піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (2-бром-4-(5-хлор-2- дифторметокси-феніл)-тіазол-5-іл|-аміду (150 мг, 0,3 ммоль), біс(трифенілфосфин)паладію (1) дихлориду (11 мг, 0,015 ммоль), міді (І) йодиду (5 мг, 0,024 ммоль) в ТНЕ (1 мл) додавали пропаргіловий спирт (35 мкл, 0,6 ммоль), а потім триетиламін (1 мл) в атмосфері азоту.

Одержану суміш струшували при 50 "С протягом З г перед охолодженням до кімнатної температури. Суміш розділяли між етилацетатом і водою. Фази відділяли і органичну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг250О54) і випаровували. Одержаний осад очищали на колонці для флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 80 90 етилацетату в циклогексані, одержуючи піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти (4-(5- хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(3-гідрокси-проп-1-ініл)-тіазол-б5-іл|амід у вигляді жовтої твердої речовини (112 мг, 78 90). Ї/СМ5 (Спосіб 3) (Мені: - 476,2, Вт - 3,19 хв.

До суспензії піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (|4-(5-хлор-2-дифторметокси- феніл)-2-(З-гідрокси-проп-1-ініл)-тіазол-5-іл|-аміду (110 мг, 0,23 ммоль) і трифенілфосфину (105 мг, 0,4 ммоль) в ОСМ (3 мл) порціями додавали вуглецю тетрабромід (132 мг, 0,4 ммоль).

Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі перед додаванням 2 М метиламіну в

ТНЕ (1 мл). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом З г. Суміш випаровували і осад відбирали в Меон і завантажували на картридж ІзоЇшефФф зСХ-2, який було кондиціоновано за допомогою МеоН. Картридж промивали МеоОН перед елююванням за допомогою 2 М МНз в Меон. Основні фракції об'єднували і випаровували. Осад очищали шляхом МОАР (Спосіб 1), після випаровування матеріал відбирали в МесмМ і завантажували на картридж Ізоїше? 50Х-2, який було кондиціоновано за допомогою МесмМ. Картридж промивали

МесмМ перед елююванням 2 М МНз в Меон. Основні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи названу сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини (18 мг, 15 95). | СМ5 (Спосіб 5) ІМАНІ - 503,0, Вт - 3,16 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 10,85 (5, 1Н), 9,41 (аа, 1Н, У -7,1,1,3 Н2), 8,79 (5, 1Н), 8,63 (й4, 1Н, У - 4,4, 1,5 Нл), 7,76 (а, 1Н, у - 2,6 Нл), 7,72 (ад, тн, У - 8,6, 2,6 Нз), 7,52 (а, 1Н, У - 8,8 Нз), 7,36 (ад, 1Н, У - 7,0, 4,3 Но), 7,19 1Н, у - 73,2 Н2), 3,61 (5, 2Н), 2,29 (5, 6Н).

Приклад 211 ул

У -

М о

МН СІ

Й

ХХ т-м

М о

У

Е

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1-(2-(6- метил-2,6-діазаспіро|З,осі-2-іл)-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4-іліамід

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти 43-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(2-(2,6- діазаспіро/3,Яосі-2-іл)-2-оксоетилі|-1Н-піразол-4-ілламід одержували, використовуючи спосіб, аналогічний тому, який було використовано в синтезі піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбонової кислоти 43-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(2-(гексагідро-піроло|3,4-с|пірол-2-іл)-2-оксоетилі- 1Н-піразол-4-іл)аміду. Ї СМ5 (Спосіб 5) (МАНІ - 556,9, Вт - 2,84 хв.

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти 43-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(2-(2,6- діаза-спіро|3,Аосі-2-іл)-2-оксоетилі|-1Н-піразол-4-іл)амід (70 мг, 0,13 ммоль), параформальдегід (19 мг, 0,63 ммоль) вструшували в 2,2,2-трифторетанолі протягом 15 хв. Додавали натрію борогідрид (14 мг, 0,38 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили за допомогою МеонН. Суміш загружали на картридж ЗСХ-2, який було кондиціоновано за допомогою Меон. Після промивання Меон продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН. Випаровування давало неочищений продукт, який очищали шляхом НРІС (Спосіб 1). Чисті фракції завантажували на картридж

ЗОСХ-2, який було кондиціоновано за допомогою МеоН. Після промивання МеоН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеоН. Випаровування давало свободну основу, яку кристалізували з МеОН/ЕСО. Названу сполуку одержали у вигляді білої твердої речовини (28 мг, 39 95). | СМ5 (Спосіб 5) (МАНІ: - 570,9, Вт - 2,86 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, у - 1,5, 7,0 Н2), 8,69 - 8,66 (т, 2Н), 8,34 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,64 (аа, 1Н, у - 2,7, 8,9 Нзг), 7,57 (0, 1Н, У - 2,7 Нл), 7,47 (0, 1Н, у - 8,8 НІ), 7,29 (89, 2Н, У -4,5, 7,1 Н2), 7,25(1Н, У - 73,5 Н2), 4,94 (в, 2Н), 4,04 (д, 2Н, У - 8,8 Н2), 3,90 - 3,81 (т, 2Н), 2,69 (5, 2Н), 2,27 (5, ЗН), 2,03 (аа, 2Н, У - 6,8, 6,8 Не).

Приклад 227 о - - у о

МН СІ о -е2шт

Х тк Ф

Ся

Я" я

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-1-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-іліамід

Названу сполуку одержали способом, аналогічним одержанню цис-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-

З-карбонової кислоти /43-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)1-(2-(5-метилгексагідропіроло!|З,4- с|пірол-2-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іліаміду, використовуючи 3-(5-хлор-2-дифторметокси- феніл)-4-Кпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтову кислоту і метилпіперазин, одержуючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Ї СМ5 (Спосіб 5) МАНІ" - 545,1, Вт - 2,89 хв. "Н ММА (400 МНаА, СОСІ»з) 6: (ррт) 9,85 (5, 1Н), 8,78 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,0 Н2г), 8,71 (5, 1Н), 8,56 (ад, 1Н, у - 1,7, 4,1 Но), 8,41 (5, 1Н), 7,69 (а, 1Н, у - 2,6 Н2г), 7,41 (09, тн, у - 2,6, 8,7 Нг), 7,28 (0, 1Н, у - 9,1 Нг), 7,00 (да, 1Н, У - 4,2, 7,0 Н2), 6,47. 1Н, У - 74,1 Н2), 5,04 (5, 2Н), 3,72 - 3,65 (т, 2Н), 3,57 (ад, 2Н, У - 4,8, 4,68 Н2), 2,47 - 2,39 (т, АН), 2,91 (5,

ЗН).

Приклад 233

З

- - г о

М (ФІ о тет

Х тк с,

Ся я я

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 413-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-(2-(4- етил-піперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл)-амід

Названу сполуку одержали способом, аналогічним одержанню цис-піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбонової кислоти /43-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)1-(2-(5-метилгексагідропіроло!|З,4- с|пірол-2-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іліаміду, використовуючи 3-(5-хлор-2-дифторметокси- феніл)-4-Кпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтову кислоту і етилпіперазин, одержуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 5)

ІМ-АНІ - 559,1, Вт - 2,89 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У -

1,6, 7,0 Н2), 8,69 - 8,67 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,63 (а9, 1Н, у - 2,7, 8,68 Н2), 7,56 (90, 1Н, у - 2,6 Н2), 7,46 (й, 1Н, у - 9,0 Нг), 7,29 (аа, 1Н, у - 4,2, 7,1 Но), 7,25 (І, 1Н, У - 73,5 Но), 5,23 (5, 2Н), 3,50 - 3,49 (т, 4Н), 2,41 - 2,32 (т, 6Н), 1,02 (І, ЗН, У - 7,1 Не).

Приклад 253

Й М

- - у о

МН СІ о М о

М У

5 о й

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти 414-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(4-(4- диметиламіно-піперидин-1-карбоніл)-феніл|-тіазол-5-іліаміду гідрохлорид

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (|2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- тіазол-5-іл|-амід (100 мг, 0,2 ммоль), 4-карбоксибензолборонову кислоту (40 мг, 0,24 ммоль), комплекс (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію дихлорметану (16 мг, 0,02 ммоль), калію карбонат (110 мг, 0,8 ммоль) розчиняли в діоксані (3,2 мл) і воді (0,8 мл) в атмосфері М?» і нагрівали в мікрохвильовій установці при 120 "С протягом 30 хв. Суміш розділяли між етилацетатом і водою і фази відокремлювали. Водний шар закисляли за допомогою 1 М НСІ, їі одержаний осад фільтрували, а тверду речовину збирали і сушили.

Одержаний осад розчиняли в ОМЕ (2 мл) і додавали ОІРЕА (52 мкл, 0,3 ммоль) і НАТИ (91 мг, 0,24 ммоль) і струшували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин перед додаванням 4- диметиламінопіперидину (31 мг, 0,24 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом ще 16 г. Суміш розводили в Мен і завантажували на картридж 5СХ-2, який було кондиціоновано за допомогою Меон. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН. Одержане жовте скло очищали шляхом НРІ С (МОАР, Спосіб 1).

Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи тверду речовину білого кольору з жовтуватим відтінком. Осад розчиняли в Меон і завантажували на картридж ЗСХ-2, який було кондиціоновано за допомогою МеоОоН. Після промивання МеоН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МесонН, утворюючи названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком (27 мг, 21 95). | ЄМ5 (Спосіб 5) МАНІ" - 652,3, Вт - 3,35 хв." Н

ММА (400 МН?2, ЮОМ50-ав) 6: (рріт) 10,82 (1Н, 5), 9,42 (1Н, аа, 9У-1,4, 6,9 Н2), 8,80 (1Н, 5), 8,65 (ІН, аа, 9-1,4, 4,3 Нг), 8,03 (2Н, а, 9-82 НІ), 7,85 (1Н, а, 9-26 Н2г), 7,73 (ІН, аа, уУ-2,7, 8,8 Н2), 7,56 - 7,51 (ЗН, т), 7,37 (1Н, аа, 9-43, 6,9 Нг), 7,25 (1Н, Її, 9У-73,5 Нг), 4,71 - 4,39 (т, 1Н), 3,73 - 3,65 (1Н, т), 3,52 - 3,41 (1Н, т), 3,13 - 3,11 (1Н, т), 2,89 - 2,88 (1Н, т), 2,51 (5, 6Н), 2,06 - 1,74 (2Н, т), 1,49 (2Н, аа, 9У--7,6, 14,7 Н2г).

Приклад 260 / -М як

ОО

Мо в-ИМНО й ту

М СІ о

Ре

Піразоло(1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти |4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(4- диметиламіно-піперидин-1-ілметил)-тіазол-5-іл|-амід

Піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (|2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- тіазол-5-іл|-амід (600 мг, 1,2 ммоль), калію вінілтрифторборат (177 мг, 1,32 ммоль), комплекс

П,1-бісіди фенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію дихлорметану (48 мг, 0,06 ммоль) і ОІРЕА (627 мкл, 3,6 ммоль) розчиняли в 2-пропанолі (9 мл) і воді (4,5 мл) в атмосфері М» і нагрівали в мікрохвильовій установці при 100 "С протягом 40 хв. Суміш розділяли між етилацетатом і водою і фази відокремлювали. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25054), фільтрували і розчинник видаляли.

Одержаний осад суспендували в ацетоні (12 мл) і воді (1,2 мл), потім додавали калію осмат дигідрат (25 мг, 0,06 ммоль) і М-метилморфолін М-оксид (280 мг, 2,4 ммоль) і суміш енергійно струшували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакцію гасили додавання твердого натрію метабісульфіту (2 г), і потім розділяли між етилацетатом і водою і фази відокремлювали.

Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином. Об'єднані водні шари екстрагували за допомогою етилацетату один раз і органічні шари об'єднували, сушили (Ма»бОхд), фільтрували і розчинник видаляли.

Одержаний осад розчиняли в ТНЕ (15 мл) і воді (15 мл) і додавали натрію періодат (514 мг, 2,4 ммоль), і суміш енергійно струшували при кімнатній температурі протягом 1,5 г. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою і фази відокремлювали. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином. Об'єднаний водний шар екстрагували за допомогою етилацетату один раз і органічний шар об'єднували, сушили (Маг50О54), фільтрували і видаляли розчинник, утворюючи названу сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини (509 мг, 94 905).

Частину одержаної твердої речовини (100 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в ОСМ (2 мл) і послідовно додавали 4-диметиламінопіперидин (33 мг, 0,26 ммоль), оцтову кислоту (200 мкл) і ціаноборогідрид на крупнопористій полімерній подложці (216 мг, 0,44 ммоль) і струшували при кімнатній температурі протягом 16 г. Суміш розводили Меон і завантажували на картридж 5СХ- 2, який було кондиціоновано за допомогою Меон. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН. Одержане жовте скло очищали шляхом НРІ С (МОАР, Спосіб 1). Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи жовте скло. Осад розчиняли в

Меон ії завантажували на картридж 5СХ-2, який було кондиціоновано за допомогою Меон.

Після промивання МеоН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН, утворюючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (52 мг, 42 95). Ї СМ5 (Спосіб 5) МАНІ: - 562,1, Вт - 2,56 хв. "Н ММА (400 МН?2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 10,59 (5, 1Н), 9,39 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,0

Н2), 8,75 (5, 1Н), 8,62 (ад, 1Н, у - 1,6, 4,3 Нз), 7,48 (й, 1Н, у - 8,68 Нг), 7,34 (аа, 1нН, у - 4,2, 7,0

Нг), 7,17 (1 Н, У - 73,4 Но), 3,78 (5, 2Н), 2,98 (9, 2Н, у - 11,5 Н2), 2,19 (5, 6Н), 2,17 - 2,08 (т, ЗН),

Зо 1,79 - 1,72 (т, 2Н), 1,50 - 1,38 (т, 2Н).

Приклад 264

Я

-- -

М о щ Н МН СІ

М ї Зх ї м

Н о о ук

Е

Піразоло|(1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти |4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-2-(5- метил-гексагідро-піроло|3,4-с|пірол-2-карбоніл)-тіазол-5-іл|-амід

Піразоло|(1,5-а|піримідин-З-карбонової кислоти (|2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)- тіазол-5-іл|-амід (200 мг, 0,4 ммоль), 2-метил-октагідро-піроло|3,4-с|пірол (70 мг, 0,56 ммоль), каталізатор Херрманна (4,5 мг, 0,0048 ммоль), тритретбутилфосфіну гідрофторборат (3,5 мг, 0,011 ммоль), молібдену гексакарбоніл (53 мг, 0,2 ммоль) і ОВО (40 мкл, 0,27 ммоль) розчиняли в ТНЕ (2 мл) і нагрівали в мікрохвильовій установці при 125 "С протягом 15 хв. Осад розчиняли в Меон і завантажували на картридж ЗСХ-2, який було кондиціоновано за допомогою Меон.

Після промивання Меон продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН. Одержане жовте скло очищали шляхом НРІ С (МОАР, Спосіб 1). Відповідні фракції об'єднували і випаровували, одержуючи жовту тверду речовину. Осад розчиняли в Меон і завантажували на картридж ЗСХ- 2, який було кондиціоновано за допомогою Меон. Після промивання МеонН продукт елюювали за допомогою 2 М аміаку в МеонН, утворюючи названу сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (18 мг, 8 95). Ї/СМ5 (Спосіб 5) МАНІ" - 574,1, Вт - 3,06 хв. "Н ММА (400 МН2:, ОМ5О- дв) 6: (ррт) 10,88 (5, 1Н), 9,42 (да, тн, у - 1,6, 7,0 Нл), 8,81 (5, 1Н), 8,61 (ад, 1Н, У - 1,5, 4,3 Не), 7,84 (9, 1Н, у - 2,6 Н2з), 7,73 (аа, 1Н, у - 2,6, 8,68 Н?г), 7,54 (0, 1Н, У - 8,68 Нг), 7,36 (09, 1Н, У) - 43, 7,0 НІ), 7,22 (1Н, у - 75,1 НІ), 4,24 (ад, 1 Н, У - 8,6, 12,3 Нзг), 4,09 (ад, 1Н, У - 3,9, 12,3 Н2), 3,80

(99, 1Н, 9 - 8,9, 12,6 Н2), 3,59 - 3,47 (т, 1Н), 3,02 - 2,92 (т, 1Н), 2,88 - 2,80 (т, 1Н), 2,65 - 2,48 (т,

АН), 2,29 (5, ЗН).

Приклад 297

М-- чЗХ -- -

М о

МН СІ до й о ном МЕ

Е

2-аміно-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (|1-(3-аміно-циклобутил)-3-(5-хлор-2- дифторметокси-феніл)-1Н-піразол-4-іл|-амід

Названу сполуку одержали способом, аналогічним способу одержання 2-аміно-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти ІЗ-(5-хлор-2-дифторметокси-феніл)-1-піперидин-4-іл-1 Н- піразол-4-іл|аміду, використовуючи трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- піразол-4-ілукарбамоїл)піразоло|1,5-а|піримідин-2-ілукарбамат і транс-толуол-4-сульфонової кислоти З-трет-бутоксикарбоніламіно-циклобутиловий ефір, одержуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 5) МАНІ" - 489,1, Вт - 2,87 хв. "Н ММА (400 МНАа,

ОМ50-дв) 6: (ррт) 9,53 (5, 1Н), 8,93 (да, 1Н, у - 1,6, 6,8 Нл), 8,37 - 8,34 (т, 2Н), 7,63 - 7,60 (т, 2Н), 7,45(аО,1Н, у - 7,2 НІ), 7,25, 1Н, У - 72,6 Нл), 7,00 (9, 1Н, У - 4,5, 6,5 Н2), 6,56 (5, 2Н), 15. 4,51-4,41 (т, 1Н), 3,18 - 3,07 (т, 1Н), 2,75 - 2,67 (т, 2Н), 2,24 - 2,14 (т, 2Н).

Приклад 304

М-- о т М о

МН СІ

-0-ь

НМ Мк 2 "М я

Е

Е

М-П1-(2-карбамімідоілетил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|піримідин-З-карбоксамід

Суміш М-ІЗ-(Бб-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду (500 мг, 1,24 ммоль), З-бромпропаннітрилу (412 мг, 3,08 ммоль), С52СОз (1,21 г, 3,70 моль) в М,М-диметилформаміді (15 мл) продували м'яким потоком газоподібного азоту.

Одержану суміш вструшували в запаяній пробірці при 65 "С протягом 16 г, потім переливали в воду (200 мл). Неочищений продукт збирали шляхом фільтрації і потім очищали шляхом флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1:2).

Відповідні фракції збирали і випаровували, одержуючи М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1- (2-ціаноетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід у вигляді світло-жовтої твердої речовини (320 мг, 57 95). | СМ5 (Спосіб 17) (МАНІ - 458,1, Вт - 1,67 хв.

До розчину М-ІЗ-(Бб-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-ціаноетил)-1Н-піразол-4-

Зо іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (200 мг, 0,44 ммоль) і метанолу (280 мг, 8,74 ммоль) в толуолі (10 мл) по краплях додавали ацетилхлорид (341 мг, 4,34 ммоль) в умовах перемішування при 0 "С. Одержаний розчин струшували протягом 2 г при кімнатній температурі. До нього по краплях додавали концентрований розчин амонію гідроксиду (459 мг) в метанолі (З мл) в умовах перемішування при 0 "С. Одержаний розчин струшували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою дихлорметану/метанолу (5/1).

Відповідні фракції збирали і концентрували, одержуючи білу тверду речовину (130 мг), яку далі очищали шляхом препаративної НРІ С с високим рН, одержуючи М-(1-(2-карбамімідоілетил)-3- (б-хлор-2-(дифторметокси)-феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід у вигляді білої твердої речовини (36,8 мг). Ї СМ5 (Спосіб 17) (МАНІ - 475,1 (Примітка: в способі 17 досліджувалися продукти розкладання), СМ (спосіб 18) Вт - 6,52 хв. "Н ММА (300 МНа,

ОМ50-дв) 6: (ррт) 9,72 (5, 1Н), 9,36 (ай, у - 1,8, 7,2 Н7, 1Н), 8,68 - 8,66 (т, 2Н), 8,35 (в, 1Н), 7,64- 7,60 (т, 2Н), 7,48 - 7,24 (т, ЗН), 6,39 (5, 2Н), 444 (9) - 7,2. Н7, 2Н), 2,67 (І, у - 7,2. Но, 2Н).

Приклад 306

У

/ Е г

ОТ мн СІ й

М.Й ит М

Н о о МЕ

Е

Етил-2-((2-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|юієтил)аміно|ацетат

Суміш М-ІЗ-(Бб-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду (3,00 г, 7,41 ммоль), С52СОз (9,90 г, 30,38 ммоль), тетрагідрофурану (90 мл), 1,2- диброметану (7,00 г, 37,26 ммоль) струшували при 70 "С протягом З г в масляній бані. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім концентрували при зниженому тиску. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі елююючи за допомогою етилацетата/петролейного ефіру (1:11), одержуючи М-(П1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|-піримідин-3-карбоксамід у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком (2,2 г, 58 90). ТС: Кі -0,6; етилацетат/петролейний ефір -1:1; І! СМ5 (Спосіб 14) (МАНІ - 513,2, Вт - 1,03 хв.

Суміш /М-П1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)-феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (200 мг, 0,39 ммоль), триетиламіну (394 мг, 3,89 ммоль), етил-2- аміноацетату гідрохлориду (271 мг, 1,94 ммоль) в етанолі (20 мл) струшували при 80" протягом 24 г и потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС с високим рН, одержуючи названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком (31,9 мг, 15 95). Ї СМ5 (Спосіб 14) (МАНІ: - 534,2, Вт - 1,13 хв. "Н ММА (ЗО0МНа, СОзОЮО-а4) 6: (ррт) 9,11 (да,9- 1,5, 7,0 Но, 1Н) 8.66-6.65 (т,2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,68 (й, 9У-2,4 Н7, 1Н), 7,58 (а9,9- 2,7, 8,7 Н2, 1Н 7.42 (й, 20-8,7 Н2, 1Н), 7,39 (ад9,9- 4,5, 7,2 НІ, 1Н), 6,55 (Ї, У-73,5 НІ, 1Н), 4,35 (9-5,7 Н2.2Н), 4,17 (ад, 9-7,2 Но, 2Н), 3,41 (в, 2Н), 3,15 (159-6,0 Н2.2Н), 1,25 (19-7,2 Не, ЗН).

Приклад 310

М. ль шй- М о

МН СІ

-ЙеИх 9 | 5 ) ек

Х, С 7

М Е но й- 2-І4-(2-ЇЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол- 1-ілІіацетил)піперазин-1-іл|оцтова кислота

Калію гідроксид (200 мг, 3,56 ммоль) в воді (2 мл) додавали до розчину етил-2-(4-(2-І3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо1|-1 Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперазин-1-ілІацетату (200 мг, 0,32 ммоль) в етанолі (20 мл). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і нейтралізували за допомогою 1 М водного розчину НСІ до рН приблизно 7. Одержаний розчин концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): колонка

ХВіїдде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; руома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО: і Месм (від 30,0 95 до 60,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 30,0 9о протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 20,6 мг (11 90). 2-(4-(2-І3-(р-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо1|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл)|!бцтової кислоти у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 26) МАНІ" - 589,2, Ат - 0,82 хв. "Н ММА (400МН2, СОзО0-а4) 6: (ррт) 9,10 (д9, 1Н, У - 1,6, 7,2 Н2г), 8,66 (5, 1Н), 8,65 (а, 1Н, у - 2,8 Но), 8,38 (5, 1Н), 7,69 (а, 1Н, у - 2,4 Нл), 7,57 (аа, 1Н,

У -2,4, 8,68 Н2г), 7,42 (а, 1Н, у - 8,68 Нг), 7,21 (У - 4,0, 6,8 Но), 6,63 (1, 1Н, У - 73,6 Нл), 5,30 (5, 2Н), 3,93-3,86 (т, 4Н), 3,50 (5, 2Н), 3,32-3,13 (т, 4Н).

Приклад 311 у 6)

МН сі й ри- но о на: У в о Е 2-(1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-КІпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол- 1-іл|Ієтил)піперидин-4-іліаміно|оцтова кислота

Суміш трет-бутил-М-(піперидин-4-іл)укарбамату (627 мг, 3,13 ммоль) і М-(1-(2-брометил)-3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|-піримідин-3-карбоксаміду (400 мг, 0,78 ммоль) в ОМЕ (5 мл) струшували при 100 "С протягом 5 г і охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (50 мл). Осади збирали шляхом фільтрації і сушили. Це призводило до утворення 400 мг (81 95) трет-бутил-М-(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|- 4-Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|етил)піперидин-4-іл|карбамату у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 21) (МАНІ - 631,1, Вт - 1,21 хв.

Насичений діоксановий розчин НСІ (15 мл) додавали до трет-бутил-М-/1-(2-І3-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іетил)піперидин-4- іл|карбамату (400 мг, 0,63 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Значення рН залишеного розчину підводили до 8-9 за допомогою насиченого водного МагОз. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою МЕОН/ОСМ (1:1), одержуючи 330 МГ (98 Фо) М-П1-(2-(4-амінопіперидин-1-іл)етил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді жовтої

Зо твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 531,1, Вт - 0,49 хв.

Калію карбонат (98 мг, 0,71 ммоль) додавали до розчину М-(/1-(2-(4-амінопіперидин-1- іл)етил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло!|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду (290 мг, 0,55 ммоль) ітрет-бутил-2-бромацетату (96 мг, 0,49 ммоль) в ОМЕ (5 мл).

Одержану суміш струшували при 50 "С протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 15 95 МеонН в ОСМ, одержуючи 150 мг (43 95) трет-бутил-2-Ц1-(2-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іетил)піперидин-4- ілІаміно|-ацетату у вигляді жовтої твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 24) МАНІ" - 645,2, Вт - 1,39 хв.

Розчин трет-бутилового ефіру з попередніх етапів (150 мг, 0,23 ммоль) в ОСМ (2 мл) і РА (2 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІГС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95

ЕА ї Месм (від 20,0 95 до 27,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 20,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 63,5 мг (43 95) солі мурашиної кислоти 2-(1-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іетил)піперидин-4-іл|Іаміно|оцтової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. | СМ5 (Спосіб 25) МАНІ - 589,1, Вт - 0,85 хв. "Н ММА (400МНа, ОМ5О-а4в) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,34 (й, 1Н, У - 8,0 Нз),

8,79-8,65 (т, 2Н), 8,46-8,35 (т, 1Н), 7,64-6,98 (т, 5Н), 4,30 (в, 2Н), 3,10-2,82 (т, 5Н), 2,54-2,53 (т, 2Н), 2,17-1,93 (т, 4Н), 1,58-1,45 (т, 2Н).

Приклад 312 / З он СІ 5-9

Й

ММ

ВИМ о

Н

-ї

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-1-(2-(2-(метилсульфаніл)етил|аміно|етил)-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід 2-(метилсульфаніл)етан-1-амін (0,5 мл, 5,34 ммоль) додавали до розчину М-(1-(2-брометил)- 3-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (120 мг, 0,23 ммоль) в СНз3СМ (3 мл). Одержаний розчин струшували при 80 "С протягом 2 гі концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО: і Месм (від 40,0 до 57,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 40,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 58,2 мг (48 90) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|- 1-(-2-(2-(метилсульфаніл)етил)|-аміно|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) МАНІ" - 522,2, Вт - 2,50 хв. "Н ММА (400МНна, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, у - 1,6, 6,68 Но), 8,67 (да, 1Н, У - 1,6, 4,4 Н?), 8,67 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,68-7,61(т, 2Н), 7,46-7,44 (т, 1Н), 7,28 (094, 1Н,УуУу-4,4, 72

Нг), 7,06 (0, 1Н, У - 73,2 Н2), 423, 2Н, У - 6,4 НІ), 2,98, 2Н, У - 6,0 НІ), 2,71 (Б 2Н, У - 6,8 Не), 20253, 2Н,У - 6,8 Н2г), 2,03 (5, ЗН).

Приклад 313 лю о

МН СІ

-еИ / мМ

Н о

Х-ї

Е

М-П1-(2-(бензиламіно)етилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|піримідин-З-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу синтезу /-М-ІЗ-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-(метилсульфаніл)етил|аміно|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|піримідин-З-карбоксаміду, названу сполуку одержали з М-(1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду і фенілметанаміну. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 538,2, Вт - 2,70 хв. "Н ММА (400МНа, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,84 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, У - 1,6, 6,8 Н2г), 8,67 (ад, 1Н, У - 1,6, 4,4 Н2г), 8,67 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,64-7,59 (т, 2Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,32-7,19 (т, 6Н), 7,06 (1, 1Н, у - 75,2 Н2), 42541, 2Н, У - 6,4 Н2), 3,73 (5, 2Н), 2,93 (Ї, 2Н, У - 6,4 Не).

Приклад 314

М. 7 З

ЙОЬИимкх М о

МН СІ щ-

Й ди

Б М

Н 9

АДМ Х-ї

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-2-ілметил)аміно|етил/|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу синтезу /М-ІЗ-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-(метилсульфаніл)етил|аміно|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|піримідин-З-карбоксаміду, названу сполуку одержали з М-(1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду і піридин-2- ілметанаміну. ГСМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 539,2, Ат - 2,53 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 56: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, У - 1,6, 6,8 Н2г), 8,68 (ад, 1Н, У - 1,6, 4,0 Н2), 8,67 (5, 1Н), 8,49 (а, 1Н,У - 4,0 Н2), 8,37 (5, 1Н), 7,72 (09, 1Н, У - 1,6, 7,6 Нз), 7,70-7,61 (т, 2Н), 7,46-7,06 (т, 5Н), 4,27 (.2Н, У - 6,0 Н2), 3,83 (5, 2Н), 2,98 (І, 2Н, У - 6,0 Нз).

Приклад 315

М. 7 З о

МН СІ

ЙЬИикмх

Я ди ха М

Ї Н о

М. »-ї

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|етил/|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу синтезу /М-ІЗ-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-(метилсульфаніл)етилі|аміно|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а| піримідин-3-карбоксаміду, названу сполуку одержали з М-(1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду і піридин-4- ілметанаміну. СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 539,1, Вт - 1,45 хв. "Н ММА (400МН?2, ЮМ50О- ав) б: (рріт) 9,74 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, 9 - 1,6, 6,8 Но), 8,68 (аа, 1Н, У - 1,6, 4,4 Н?), 8,454, 2Н,794-6,0

Н2г), 8,38 (5, 1Н), 7,64-7,59 (т, 2Н), 7,44 (й, 1Н, у - 68,68 Нг), 7,32-7,28 (т, ЗН), 7,07 (. 1Н, у - 75,2

Нг), 4,261, 2Н, У - 6,0 Н2), 3,76 (5, 2Н), 2,931, 2Н, У - 6,0 Н2).

Приклад 316

З щі

МН сі й пе о (пло У до Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-оксо-2-І4-(1-фенілетил)піперазин-1-іл|етил/|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину трет-бутил-піперазин-1-карбоксилату (1,00 г, 5,37 ммоль) і 1-фенілетан-1-ону (774 мг, 6,44 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали Мавнзсм (511 мг, 8,13 ммоль). Одержаний розчин струшували при 5022 протягом ночі. Додавали воду (50 мл). Метанол видаляли під вакуумом. Залишений розчин екстрагували за допомогою етилацетату (х2). Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1:1). Це призводило до утворення 750 мг (48 95) трет-бутил-4-(1-фенілетил)піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. | СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 291,1, Вт - 1,14 хв.

Розчин трет-бутил-4-(1-фенілетил)піперазин-і-карбоксилату (750 мг, 2,58 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації і сушили. Це призводило до утворення 320 мг (55 95) 1-(1-фенілетил)піперазину гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (4 мл) додавали 1-(1- фенілетил)піперазину гідрохлорид (47 мг, 0,21 ммоль), ОІЕА (67 мг, 0,52 ммоль), НАТИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО: і Месм (від 40,0 до 65,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 40,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 31,3 мг (28 905). М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|- 1-(2-оксо-2-І4-(1-фенілетил)піперазин-1-іл|етил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. Ї/СМ5 (Спосіб 21) (МАНІ - 635,0, Вт - 1,56 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,74 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, у - 1,6, 7,2 Но), 8,67 (й, 1Н, у - 4,8 Н2), 8,28 (5, 1Н), 7,62 (09, 1Н, у - 2,8, 8,68 Н2), 7,53 (90, 1Н, у -

Зо 2,8 Нз), 7,45 (а, 1Н, У - 8,68 Н2), 7,35-7,26 (т, 6Н), 7,07 (, 1Н, у - 75,2 Н2), 5,19 (5, 2Н), 3,49-3,46 (т, 5Н), 2,49-2,33 (т, 4Н), 1,31 (а, ЗН, У - 6,4 Н2г).

Приклад 317 що о

МН СІ й- й

Мед

Св

С о х-ї г і

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-метилпропіл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил|д|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний такому ж для //- М-ІЗ-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(1-фенілетил)піперазин-1-іл|єтил/|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду, названу сполуку одержали з 43-(5-хлор-2- дифторметоксифеніл)-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)аміно|піразол-1-іл)іоцтової кислоти ії 1-(2-метилпропіл)піперазину. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 587,1, Вт - 1,80 хв. "Н ММА (ЗО0МНЯ, ЮОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,33 (449, 1Н, у - 1,8, 6,9 Н2), 8,68 (ад, 1Н, у - 1,5, 3,9

Н2), 8,67 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (а9, 1Н, У - 3,0, 8,7 Нзг), 7,55 (9, 1Н, У - 2,7 Нл), 7,454, 1Н, у - 9,0 Н2), 7,28 (89, 1Н, У - 4,2, 7,2 Но), 7,02 (1, 1Н, у - 795,2 НІ), 5,23 (5, 2Н), 3,57 -3,42 (т, АН), 2,40- 2,21 (т, 4Н), 2,05 (0, 2Н, 9 - 7,2. Нг), 1,81-1,76 (т, 1Н), 0,86 (й, 6Н, у - 6,3 Н2г).

Приклад 318

М. а -- М о

МН СІ й 09 о

Вк шк; уче у Е о

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-1-(2-І4-((З-метилоксетан-3-іл)метил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину З-метилоксетан-З-карбальдегіду (17,2 мг, 0,17 ммоль) і М-ІЗ-(б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(піперазин-1-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|піримідин-3-карбоксаміду (70 мг, 0,13 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали МавнНзсм (12,5 мг, 0,20 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакцію гасили додаванням 5 мл води. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад розчиняли в етилацетаті (30 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили і концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО»з і Месм (від 55,0 до 65,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 55,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм.

Це призводило до утворення 39,8 мг (49 905) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-((3- метилоксетан-3-іл)метилі|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду. | СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 615,2, Ат - 0,93 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,92 (5, 1Н), 9,36-9,27 (т, 1Н), 8,91-8,68 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,73-7,46 (т, ЗН), 7,37-7,06 (т, 2Н), 5,23 (5, 2Н), 4,52-4,20 (т, 4Н), 3,60-3,11 (т, 6Н), 2,43-2,20 (т, 4Н), 1,46 (5, ЗН).

Приклад 319

М. й С о М

МН СІ й 02 о

Вк; У в дл Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-(4-пропілпіперазин-1-іл)етил|-1 Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину 1-пропілпіперазину дигідроброміду (60,4 мг, 0,21 ммоль) і 43-(5-хлор-2- дифторметоксифеніл)-4-Кпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоніл)аміно|піразол-1-іл)іоцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (2 мл) додавали ОІЕА (112 мг, 0,866 ммоль), НАТИи (79,2 мг, 0,21 ммоль).

Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІГС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 195150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНаАНСОз і Месм (від 50,0 до 61,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 50,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм.

Це призводило до утворення 69,1 мг (70 90) М-(3-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2- (4-пропілпіперазин-1-іл)етил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 573,2, Вт - 2,86 хв. "Н ММА (400МН?, ОМ5О- дв) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 6,8 Нл), 8,68 (49, 1Н, У - 1,6, 7,6 Нз), 8,67 (5, 1Н),

8,91 (5, 1Н), 7,62 (а9, 1Н, У - 2,4, 8,8 Но), 7,55 (0, 1Н, У - 2,4 Н2г), 7,45 (0, 1Н, У - 68,68 Нз), 7,28 (аа, 1Н,У - 4,4, 6,8 Но), 7,08 (, 1Н, у - 73,6 Но), 5,23 (5, 2Н), 3,48 (І, 4Н, У - 6,0 Нг), 2,40-2,34 (т, АН), 2,24 (1, 2Н, У - 7,2 НІ), 1,48-1,41 (т, 2Н), 0,85 (І, ЗН, У - 7,2. Н2г).

Приклад 320

М. а - М о

МН СІ

Б

0-О о гм о) У чИ Е

М-П1-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину 2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|іоцтової кислоти (100 мг, 0,17 ммоль) в ОМЕ (4 мл) і 1-бензилпіперазині (33,6 мг, 0,19 ммоль) додавали ОІЕА (44,8 мг, 0,35 ммоль), НАТИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ/І С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 195150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО:» і Месм (від 37,0 95 Месм до 50,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 37,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм.

Це призводило до утворення 53,8 мг (50 95). М-П1-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. ЇСМ5 (Спосіб 21) (МАНІ: - 621,0, Ат - 1,53 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ5О-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, У - 1,6, 7,2

Н2г), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,62 (ад, 1Н, у - 2,8, 8,8 Нг), 7,55 (0, 1Н, У - 2,8 Н?г), 7,45 (а, 1Н, у - 8,8 Н2), 7,65-7,24 (т, 6Н), 7,08 (Ї, 1Н, у - 75,2 Нзг), 5,23 (т, 2Н), 3,52-3,46 (т, 6Н), 2,49- 2,33 (т, 4Н).

Приклад 321

М. 7 З р М о

МН СІ

Я д і; о (пито уче г Е

Св о.

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-І4-(2-(морфолін-4-іл)етил) піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (100 мг) ї 4-(2-(піперазин-1-іл/уетилморфоліну (41 мг, 0,21 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали ОІЕА (45 мг, 0,35 ммоль), НАТИ (79 мг, 0,21 ммоль).

Зо Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом З г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО: і МесмМ (від 37,0 96 Месм до 52,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 905 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 37,0 95 протягом 2 хв); детектор,

УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 62,0 мг (56 905) М-ІЗ-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2-«(«морфолін-4-іл)етил|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а| піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20)

ІМАНІ" - 644,2, Вт - 2,34 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,2 Н2), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,391 (в, 1Н), 7,63 (ай, 1Н, у - 2,8, 8,68 Нг), 7,55 (9, 1Н, у - 2,8 Н2), 7,46 (9, 1Н, у - 8,68 Нг), 7,28 (да, 1Н, У - 4,4, 6,8 Нл), 7,09 (1, 1Н, у - 73,6 Нл), 5,23 (5, 2Н), 3,54 (Ї,

АН, у - 4,4 НО), 3,50-3,46 (т, 4Н), 2,49-2,39 (т, 12Н).

Приклад 322

З щі

МН СІ й ди і; по У, т Е то7то

Метил-2-І4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|іІацетат

До розчину трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (5 г, 26,85 ммоль) в ОМЕ (50 мл) додавали б52бОз (11 г, 33,76 ммоль) і метил-2-бромацетат (3,4 г, 22,2 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом 6 г. Додавали воду (50 мл) і ОСМ (100 мл).

Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 7,1 г (неочищеного) трет-бутил-4-(2- метокси-2-оксоетил)піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. ЇСМ5 (Спосіб 27)

ІМ-АНІ - 259,2, Нт - 1,08 хв.

Розчин трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоетил)піперазин-1-карбоксилату (1,50 г, 5,81 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації і сушили. Це призводило до утворення 950 мг (84 95) метил-2-(піперазин-1-іл)уацетату гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліюцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (2 мл) додавали метил-2-(піперазин- 1-іллуацетату гідрохлорид (41 мг, 0,21 ммоль), ОІЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 10 95

МеонН в ОСМ. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 195150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСОз і Месм (від 40,0 до 59,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 40,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм.

Це призводило до утворення 49,2 мг (47 95) метил-2-(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Ііацетил)піперазин-1-іл|їацетату у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) |(М--НІ" - 603,2, Вт - 2,83 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, У - 1,6, 7,2 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,91 (в, 1Н), 7,62 (а49, 1Н, У - 2,8, 8,8 Нз), 7,56 (й, 1Н, У - 2,4 Нл), 7,45 (а, 1Н, У - 8,8 Нл), 7,28 (ад, 1Н, у - 4,4, 7,2. Нз), 7,08 (ї, 1Н,У- 73,2 НІ), 5,24 (5, 2Н), 3,63 (5, ЗН), 3,52-3,48 (т, 4Н), 3,30 (5, 2Н), 2,67-2,51 (т, 4Н).

Приклад 323

М. 7 А -6-6-2Н- М о (в) МН сі с

Б

Мод о

Хв

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)піридин-3-ілІ|-1-(5-оксооксолан-2-іл)уметил/д|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Пробірку для мікрохвильового опромінення об'ємом 8 мл завантажували М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамідом (150 мг, 0,37 ммоль), 5-(хлорметил)оксолан-2-оном (74,6 мг, 0,55 ммоль), С52СОз (242 мг, 0,74 ммоль) в ОМЕ (2 мл). З судини видаляли повітря під вакуумом і заповнювали азотом З рази. Остаточну реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опроміненню при 120 "С протягом 30 хв. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою етилацетату. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і Месм (від 39,0 95 до 53,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 39,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм.

Це призводило до утворення 35,8 мг (19 90) М-(З-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)піридин-3-іл|-1-((5- оксооксолан-2-іл)метилі-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 503,1, Вт - 1,65 хв. "Н ММА (ЗО0МНАІ, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, у - 1,5, 6,9 Н2г), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,38 (5, 1Н), 7,63 (ад, 1Н, У - 2,7, 8,7 Нз), 7,61 (а, 1Н, У - 2,7 Нл), 7,459, 1Н, у - 8,7 Но), 7,28 (да, 1Н, у - 4,2, 6,9 Н2), 7,00 (ї, 1Н,Уу- 73,2 НІ), 4,98-4,94 (т, 1Н), 4,48 (0, 2Н, У - 5,1 Нг), 2,46-2,23 (т, ЗН), 2,07-1,98 (т, 1Н).

Приклад 324

М. а -- М о

МН СІ й г" і; о што уче нм. Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(піперазин-1-іл)етил|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (200 мг) в ОМЕ (5 мл) додавали трет- бутилпіперазин-1-карбоксилат (77,5 мг, 0,42 ммоль), ОІЕА (89,6 мг, 0,69 ммоль), НАТИ (158,3 мг, 0,42 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 3 г і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 3 95 МеОН в ОСМ, одержуючи 279 мг трет-бутил-4-(2-І3-(5-хлор-2-

Зо (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 22) МАНІ" - 631,4, Вт - 1,49 хв.

Розчин трет-бутил-4-(2-ІЗ-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- амід0о|-1 Н-піразол-1-іліацетил)піперазин-1-карбоксилату (279 мг, 0,44 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Осад повторно розчиняли в метанолі і нейтралізували за допомогою ОІЕА. Нейтралізований розчин концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгіаде

Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО:» і МесмМ (від 35,0 95

Месм до 48,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв,

зниження до 35,0 9о протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 95,6 мг (41 90). М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(піперазин-1-іл)етил|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб 20)

ІМАНІ" - 531,2, Вт - 2,67 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 6,8 Н2), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (в, 1Н), 7,62 (ад, 1Н, у - 2,8, 8,68 Нг), 7,55 (9, 1Н, у - 2,8 Н2), 7,45 (0, 1Н, у - 8,8 Н2), 7,28 (ад, ІН, у - 4,4, 6,8 Но), 7,08 (1, 1Н, у - 75,2 Н2), 5,22 (5, 2Н), 3,47-

З,А1 (т, 4Н), 2,73-2,67 (т, 4Н).

Приклад 325

З щі М

МН сі о -е- й

АЛ м. 9 ( Хе

К; о Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-Кдиметилкарбамоїл)метилі|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (1 г, 5,37 ммоль) в ОМЕ (15 мл) додавали

Сб52бОз (3,5 г, 10,74 ммоль), 2-бром-М,М-диметилацетамід (1,80 г, 10,84 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (40 мл) і ЕоАс (100 мл). Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 880 мг (60 95) трет- бутил-4-(диметилкарбамоїл)метилі піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. ТІ С: ЕК; - 0,3; дихлорметан/метанол - 1/10.

Розчин трет-бутил-4-((диметилкарбамоїл)метилі|піперазин-і-карбоксилату (880 мг, 3,24 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Це призводило до утворення 450 мг (67 95) М,М-диметил-2-(піперазин-1-іл)яацетаміду гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (4 мл) додавали М,М-диметил-2- (піперазин-1-іл)ацетаміду гідрохлорид (72 мг, 0,35 ммоль), ОІЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТО (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і

Зо концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і Месм (від 27,0 95 до 36,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 27,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм.

Це призводило до утворення 73,4 мг (64 95) солі мурашиної кислоти М-І|З-І(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(диметилкарбамоїл)метил|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)-1Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

ЇСМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 616,3, Вт - 2,41 хв. "Н ММА (400МНна, СОзО0-а4) 6: (ррт) 9,09 (да, 1Н, У - 1,6, 7,2 Н?), 8,66-8,64 (т, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,68 (ай, 1Н, у - 2,68 Нз), 7,57 (аа, 1Н, у - 2,8, 8,8 Н2), 7,42 (а, 1Н, у - 8,68 Н2), 7,21 (аа, тн, 0-44, 7,2 Но), 6,63 (1. 1Н, у - 73,6 Не), 5,29 (5, 2Н), 3,84-3,77 (т, 4Н), 3,75 (5, 2Н), 3,08 (5, ЗН), 3,06-2,96 (т, 7Н).

Приклад 326

М. їх А "-6-- М о

МН СІ й о

ОН

Хв

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((2-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1 Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Ммавнзсм (112 мг, 1,78 ммоль) додавали порціями до розчину 2-гідроксибензальдегіду (55 мг, 0,45 ммоль) (і /-М-(1-(2-аміноетил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (200 мг, 0,45 ммоль) в метанолі (10 мл). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакцію гасили додаванням 0,5 мл води. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою З 96 МЕОН в ОСМ. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18

ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО: і Месм (від 38,0 до 45,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 38,0 90 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 28,8 мг (12 90) М-ІЗ-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((2-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб 20)

ІМАНІ - 554,2, Вт - 2,79 хв. "Н ММА (400МНа, ЮОМ50-ав) 6: (рріт) 9,74 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, У - 1,6, 7,2 Н2), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,37 (в, 1Н), 7,63 (ад, 1Н, у - 2,4, 8,0 Но), 7,61 (ад, 1Н, у - 2,8 Н2), 7,44 (а, 1Н, у - 8,8 Н2), 7,28 (аа, 1Н, У - 4,4, 7,2 Нл), 7,09-7,04 (т, 2Н), 7,06 (І, 1Н, у - 73,6 Н2), 6,73-6,69 (т, 2Н), 4,29 (1, 2Н, У - 6,0 Н2), 3,82 (5, 2Н), 2,98, 2Н, У - 6,0 Не).

Приклад 327

М. й С о М

МН сі й 5-03 й ; он ря

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((З-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1 Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

МавнНзоМ (28 мг, 0,45 ммоль) додавали до розчину М-(1-(2-аміноетил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (100 мг, 0,22 ммоль) в Меон (10 мл) їі З-гідроксибензальдегіду (55 мг, 0,45 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакцію гасили додаванням 0,2 мл води. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 2,5 96 МеоН в ОСМ. Неочищений продукт очищали шляхом

Зо препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА и Месм (від 32,0 до 36,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 32,0 95 протягом 2 хвВ); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 25,7 мг (19 95) солі мурашиної кислоти М-

ІЇЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((З-гідроксифеніл)-метиліаміно|етил)-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамідформіату у вигляді білої твердої речовини. !СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 554,2, Вт - 1,58 хв. "Н ММА (400МНа, ЮМ50-ав) 6: (ррт) 9,37 (5, 1Н), 9,34 (99, 1Н, У - 1,6, 7,2 Но), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,61 (аа, 1Н, у) - 2,4, 8,8 Н2), 7,60 (9, 1Н, у - 24 НІ), 7,44 (а, Т1Н, У - 8,4 Н2), 7,28 (09, 1Н, У - 4,4, 7,2 НО), 7,05 1Н, У - 75,2 Нл), 7,10-7,06

(т, 1Н), 6,74-6,72 (т, 2Н), 6,60 (Я, 1Н, у - 7,2 НІ), 4,251, 2Н, У - 6,0 Н2), 3,66 (в, 2Н), 2,94 (ї, 2Н,

У - 6,0 Не).

Приклад 328

З

-

МН СІ

Й о но ги

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((4-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1 Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Розчин 4-гідроксибензальдегіду (55 мг, 0,45 ммоль) і М-(/1-(2-аміноетил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (100 мг, 0,22 ммоль) в ТНЕ (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і потім додавали

МавнНзоМ (28 мг, 0,45 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакцію гасили додаванням 0,1 мл води. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою З 95

МеонН в ОСМ. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95

ЕА ї Месм (від 34,0 96 Месм до 38,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 96 протягом 1 хв, зниження до 34,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 31,4 мг (23 90) солі мурашиної кислоти М-І|З-І(І5-хлор-2- (дифторметокси)феніл/|-1-(2-((4-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком.

ІЇСМ5 (Спосіб 20) МАНІ" - 554,2, Вт - 1,58 хв. "Н ММА (400МН?2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,74 (5, 1Н), 9,34 (ад, тн, у - 1,6, 7,2 Н2г), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,62 (09, 1Н, у - 2,8, 8,8 Н2г), 7,60 (а, 1Н, у - 2,4 Нз), 7,44 (0, 1Н, У - 8,4 Н?), 7,28 (090, 1Н, Шу - 44, 7,2 НІ), 7,10 (а, 2Н, У - 8,4 Н?з), 7,06 (Б1Н, У - 73,2 Но), 6,68 (о, 2Н, У - 8,4 НІ), 4,25 (1, 2Н, У - 6,4 Н2), 3,63 (5, 2Н), 2954, 2Н,9-6,0

Нз).

Приклад 329 5 і

МН сі о --- й ди о о т М о Е

Метил-2-((1-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|/1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-іліаміноІацетатформіат

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Зо карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (500 мг) в ОМЕ (10 мл) додавали трет-бутил-М- (піперидин-4-іл)карбамат (208 мг, 1,04 ммоль), ОІЕА (224 мг, 1,73 ммоль), НАТИи (395,9 мг, 1,04 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (50 мл). Осади збирали шляхом фільтрації і сушили. Це призводило до утворення 600 мг трет-бутил-М-/1-(2-І3-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|іацетил)піперидин-4-іл|скарбамату у вигляді жовтої неочищеної твердої речовини.

ІЇСМ5 (Спосіб 25) МАНІ" - 645,1, Вт - 1,02 хв.

Розчин неочищеного продукту з попереднього етапу (600 мг) і насичений розчин солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі.

Одержаний розчин розводили 100 мл метанолу і нейтралізували насиченим водним МагСОз і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 30 95 МеоН в ОСМ. Збирання відповідних фракцій і випаровування розчинника давали М-(1-(2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід (520 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.

ІЇСМ5 (Спосіб 25) МАНІ" - 545,1, Вт - 0,62 хв.

Метил-2-бромацетат (30,74 мг, 0,20 ммоль) додавали до суміші М-(1-(2-(4-амінопіперидин-1- іл)-2-оксоетил|-3-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксаміду (100 мг, 0,18 ммоль) в ОМЕ (5 мл) і калію карбонату (38,1 мг, 0,28 ммоль).

Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали додаткову кількість метил-2-бромацетату (30,74 мг, 0,20 ммоль), і одержаний розчин струшували при 60 "С протягом 2 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18

ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 ЕРА і МесмМ (від 25,0 95 МесмМ до 32,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 25,0 90 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 68,9 мг (57 905) солі мурашиної кислоти метил-2-((1-(2-(3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-І|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-ілІаміно|Ї-ацетату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. Ї/СМ5 (Спосіб 24) МАНІ" - 617,2, Вт - 1,53 хв.

ІН ММА (400МН?2, ОМ50О-ав) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 ай, 1Н, у - 1,6, 7,2. Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,62 (а9, 1Н, У - 2,4, 8,8 Нз), 7,55 (9, 1Н, у - 2,8 Нз), 7,45 (8, 1Н, У - 8,8 Н2), 7,28 (аа, 1Н, у - 4,0, 6,8 Но), 7,08 (1, 1Н, У - 75,2 Но), 5,23-5,20 (т, 2Н), 4,11-4,07 (т, 1Н), 3,83-3,80 (т, 1Н), 3,63 (5, ЗН), 3,39-3,31 (т, 2Н), 3,15-3,12 (т, 1Н), 2,87-2,83 (т, 1Н), 2,71-2,67 (т, 1Н), 1,83- 1,77 (т, 2Н), 1,29-1,14 (т, 2Н).

Приклад 330

ОЗ і

МН сі о -

Я сор о г З но Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(5-гідрокси-2-оксопіперидин-1-іл)піперидин-1- іл|-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамідформіат

ОПІЕА (71 мг, 0,55 ммоль) додавали до розчину М-І11-(2-(4- амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-3- (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (100 мг, 0,18 ммоль) і (5-оксооксолан-2-ілуметилтрифторметансульфонату (69 мг, 0,28 ммоль) в

СНаСМ (30 мл). Одержаний розчин струшували протягом ночі при кімнатній температурі.

Зо Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 ГА і Месм (від 38,0 9о до 46,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 38,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 41,6 мг (33 90) М-ІЗ-(5- хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(5-гідрокси-2-оксопіперидин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетилі|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. ГСМ5 (Спосіб 25) МАНІ" - 643,2, Вт - 1,49 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ5О- дв) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,35 (да, 1Н, У - 1,6, 6,8 Н?), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 7,63 (да, 1Н,

У - 2,8, 8,68 Не), 7,56 (4, 1Н, у - 2,68 Н2), 7,46 (а, 1Н, У - 8,8 Н2), 7,29 (ад, 1Н, у - 4,4, 7,2 Н2г), 7,09 (Б1Н,У - 75,2 Нз), 5,26-5,24 (т, 2Н), 4,89 (Брі, 1Н), 4,59-4,45 (т, 2Н), 4,08-3,90 (т, 2Н), 3,25-2,97 (т, ЗН), 2,68-2,58 (т, 1Н), 2,46-2,21 (т, 2Н), 1,86-1,65 (т, ЗН), 1,57-1,50 (т, ЗН).

Приклад 331 ло і

МН сі о дк й

Ло М о а У о Е

Метил-3-(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-З-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1-іл|пропаноат

До розчину трет-бутил-піперазин-1-карбоксилату (1 г, 5,37 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали

С52бОз (589 мг, 1,81 ммоль) і метил-3-бромпропаноат (744 мг, 4,46 ммоль). Одержану суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (50 мл) і ЕТАс (50 мл).

Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (50 мл). Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 3,5 95 МеоН в ОСМ. Збирання відповідних фракцій і випаровування розчинника давало трет-бутил-4-(3З-метокси-3-оксопропіл)піперазин-1-карбоксилат (895 мг, 74

Фо) у вигляді жовтого масла. ТІ С: Ке- 0,3; етилацетат/петролейний ефір - 1/2.

Розчин трет-бутил-4-(З-метокси-3-оксопропіл)піперазин-1-карбоксилату (895 мг, 3,29 ммоль) і насчений розчин солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Це призводило до утворення 710 мг метил-3-(піперазин-1-ілупропаноату гідрохлориду у вигляді білої неочищеної твердої речовини.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (5 мл) додавали метил-3-(піперазин- 1-іл/упропаноатгідрохлорид (44 мг, 0,21 ммоль), ОІЕА (90 мг, 0,70 ммоль), НАТИи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 4 г і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95

ЕА ї Месм (від 40,0 до 51,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 40,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 56,1 мг (49 90) солі мурашиної кислоти метил-3-(4-(2-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1- іл|Іпропаноата у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ: - 617,1, Вт - 1,51 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 56: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, у - 1,6, 7,2 Н2), 8,68-8,67

Зо (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (аа, 1Н, У - 2,8, 8,8 Н2), 7,55 (8, 1Н, У - 2,8 Н2), 7,45 (0, 1Н, у - 8,68 Н2), 7,28 (09, 1Н, у - 4,4, 6,8 Но), 7,08 (1, 1Н, У - 73,2 Н2), 5,23 (5, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,49-3,41 (т, 4Н), 2,59 (1, 2Н, У - 6,4 НІ), 2,51 (1, 2Н, У - 6,4 НІ), 2,39-2,33 (т, 4Н).

Приклад 332

З щі М

МН СІ о ш й йо - о М о

ЧО У о Е 3-І4-(2-ІЇЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол- 1-іл)Іацетил)піперазин-1-іл|Іпропаноат

Використовуючи способи синтезу, аналогічні способам одержання метил-3-(4-(2-І3-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1- іл|пропаноату, названу сполуку одержали з етил-3-бромпропаноату. І! СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 631,2, Ат - 0,89 хв. "Н ММА (ЗО00МН?2, ЮОМ5О-а6) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (й, 1Н, у - 6,9 Н27), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,62 (49, 1Н, У - 2,7, 8,7 Нг), 7,55(4О,1Н, у - 2,4 Н?), 7,459, 1Н, У

- 989,0 Нзг), 7,28 (дао, 1 Н, Шу -4,2, 6,9 Но), 7,07 (1, 1Н, у - 72,9 Нг), 5,23 (5, 2Н), 403 (94,2Н, У - 7,2

Нзг), 3,59-3,47 (т, АН), 2,61-2,59 (т, 2Н), 2,50-2,33 (т, 6Н), 1,16 (ї, ЗН, у - 7,2 Не).

Приклад 333

ОЗ щі М

МН СІ о -

АЛ ва, о

Хв

С Е р о

Метил-1-(2-(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Ііетил|Іпіперидин-4-карбоксилат

До перемішуваного розчину трет-бутил-4-(2-гідроксіетил)/піперазин-1-карбоксилату (1,5 г, 6,51 ммоль) і ОІЕА (2,5 г, 19,34 ммоль) в ОСМ (50 мл) по краплях додавали М5СЇІ (817 мг, 7,13 ммоль) при 0 "С. Одержаний розчин струшували протягом 1 г при кімнатній температурі.

Додавали воду (100 мл). Фази відділяли. Водну фазу екстрагували дихлорметаном і органічні шари об'єднували. Органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 1,8 г (неочищенного) трет-бутил-4-(2-(метансульфонілокси)етил|піперазин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла.

До розчину трет-бутил-4-(2-(метансульфонілокси)етил|піперазин-1-карбоксилату (431 мг, 1,39 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали метилпіперидин-4-карбоксилат (300 мг, 2,095 ммоль) і ОІЕА (361 мг, 2,79 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі.

Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 285 мг (57

Фо) трет-бутил-4-(2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл|Іетил|піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. І! СМ5 (Спосіб 20) (Ма-НІ" - 356,2, Вт - 0,99 хв.

Розчин // трет-бутил-4-(2-(4-(метоксикарбоніл)піперидин-1-іл|Іетил|піперазин-1-карбоксилату (285 мг, 0,80 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 205 мг (88 95) метил-1-(2-(піперазин-1-іл)/етил|піперидин-4- карбоксилату гідрохлориду у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 256,2,

Вт - 0,44 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти (150 мг, 0,32 ммоль) в ЮОМЕ (10 мл) додавали

Зо метил-1-(2-(піперазин-1-іл)етил|піперидин-4-карбоксилату гідрохлорид (190 мг, 0,65 ммоль),

ПІЕА (126 мг, 0,97 ммоль), НАТИи (148 мг, 0,39 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 4 96 МеоН в ОСМ. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгіаде

Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і Месм (від 22,0 до 31,0 90 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 22,0 90 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 96,5 мг (40 95) солі мурашиної кислоти метил-1-(2-(4-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Ііацетил)піперазин-1-іл|іетил|піперидин-4-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 24) (МАНІ - 700,2, Вт: 2,21 хв. "Н ММА (400МНа, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, у - 1,6, 6,8 Но), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (в, 1Н), 7,62 (а9, 1Н, У - 2,8, 8,8 Н2г), 7,55 (О,1Н, У - 2,4 Нз), 7,46 (0, 1Н, У - 8,8 Нз), 7,28 (ад, тн, У - 4,4, 6,8 Но), 7,08 (1 1Н, У - 73,2 НІ), 5,23 (5, 2Н), 3,59 (5, ЗН), 3,49-3,46 (т, 4Н), 2,84-2,81 (т, 2Н), 2,54-2,52 (т, 6Н), 2,50-2,40 (т, 2Н), 2,33-2,27 (т, 1Н), 2,04-1,99 (т, 2Н), 1,88-1,70 (т, 2Н), 1,55- 1,50 (т, 2Н).

Приклад 334 фі щі М

МН С о -их

АЛ а о

У

Е с Е о

Етил-1-(2-І(4-(2-І3-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Ііетил|Іпіперидин-4-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(2-(метансульфонілокси)етил|піперазин-1-карбоксилату (392 мг, 1,27 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали ОІЕА (329 мг, 2,55 ммоль) і етилпіперидин-4-карбоксилат (300 мг, 1,91 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 5 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 310 мг (66 95) трет- бутил-4-(2-(4-(етоксикарбоніл)піперидин-1-ілІіетил|піперазин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 28) МАНІ" - 370,3, Вт - 0,50 хв.

Суміш трет-бутил-4-(2-(4-(етоксикарбоніл)піперидин-1-іл|Іетил|піперазин-1-карбоксилату (310 мг, 0,84 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 220 мг (86 95) етил-1-(2-(піперазин-1-іл/етил|піперидин-4-карбоксилату гідрохлориду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 270,3, Вт - 0,89 хв.

До розчину 2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а| піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|оцтової кислоти (150 мг, 0,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали етил-1-(2-(піперазин- 1-іл)етил|Іпіперидин-4-карбоксилату гідрохлорид (199 мг, 0,65 ммоль), ОІЕА (126 мг, 0,97 ммоль),

НАТИ (148 мг, 0,39 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою З 96 МеоН в ОСМ. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 195150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і Меск (від 18,0 96 Месм до 27,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 18,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 66,1 мг (27 905) солі мурашиної кислоти етил-1-(2-(4-(2-

ІЇЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперазин-1-іл|Іієтил|піперидин-4-карбоксилату. Ї СМ5 (Спосіб 24) МАНІ - 714,2, Вт - 2,42 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, У - 1,6, 6,8 Н7), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (да, 1Н, У - 2,8, 8,8 Н2), 7,56 (дО, 1Н, У - 2,4 Н2), 7,46 (й, 1Н, у - 8,68 Н2),

Зо 7,29 (да, 1Н, У - 4,4, 6,8 Но), 7,08, 1Н, у - 73,2 Нг), 5,23 (т, 2Н), 4,03 (д, 2Н, У - 6,8 Н2г), 3,50- 3,47 (т, 4Н), 2,88-2,85 (т, 2Н), 2,52-2,51 (т, 6Н), 2,47-2,26 (т, ЗН), 2,12-2,07 (т, 2Н), 1,80-1,78 (т, 2Н), 1,60-1,55 (т, 2Н), 1,16 (ї, ЗН, У - 7,2 Не).

Приклад 335

З щі

МН сі о -ш-

Б

АЛ мини о

У в і ра Е 6)

Метил-1-(2-(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Ііетил|-4--метилпіперидин-4-карбоксилатформіат

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу одержання етил-1-(2-(4-(2-І3-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1- іл|Істил|піперидин-4-карбоксилату, названу сполуку одержали з метил-4-метилпіперидин-4- карбоксилату гідрохлориду.

ІСМ5 (Спосіб 24) (МАНІ - 714,2, Вт - 1,94 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50О-ав) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, у - 1,6, 6,8 Н2г), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,65-7,62 (ад, 1Н, у - 2,8, 8,8 Н2), 7,55(9,1Н, у - 2,8 Нг), 7,45 (0, 1Н, у - 8,8 НІ), 7,28 (ад, 1Н, У - 4,4, 6,8 Но), 7,08 (1, 1Н, У - 73,6

Н2), 5,22 (5, 2Н), 3,62 (5, ЗН), 3,48-3,45 (т, 4Н), 2,57-2,51 (т, 2Н), 2,49-2,39 (т, 8Н), 2,01-1,93 (т,

АН), 1,41-1,35 (т, 2Н), 1,10 (5, ЗН).

Приклад 336

ГК о

МН СІ о -шй- й «Ж то о. о Е 2-(морфолін-4-іл)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-

З-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|іацетил)піперидин-4-карбоксилат

До розчину 1-Ктрет-бутокси)карбоніл|піперидин-4-карбонової кислоти (1,00 г, 4,36 ммоль) в

ОСМ (15 мл) додавали 2-(морфолін-4-іл)етан-1-ол (858 мг, 6,54 ммоль), ЕОС.НСЇІ (1,00 г, 5,22 ммоль), 4-диметиламінопіридин (53,3 мг, 0,44 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (30 мл) і ОСМ (50 мл). Фази відділяли.

Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою дихлорметану/етилацетату (2:3). Це призводило до утворення 1,4 г (неочищеного) 1-трет-бутил-4-(2-(морфолін-4-іллетил|піперидин-1,4-дикарбоксилату у вигляді жовтого масла. ТІ С: Ех - 0,3; етилацетат.

Суміш 1-трет-бутил-4-(2-(морфолін-4-іл)уетил|піперидин-1,4-дикарбоксилату (1,4 г, 4,09 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 1,2 г (неочищенного) 2-(морфолін-4-іл)етил піперидин-4-карбоксилату гідрохлориду у вигляді жовтого масла.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Зо карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (150 мг, 0,26 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали 2- (морфолін-4-іл/етилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлорид (140 мг, 0,50 ммоль), ОІЕА (101 мг, 0,78 ммоль), НАТО (119 мг, 0,31 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 10 96 МеоН в ОСМ. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і МесмМ (від 31,0 96 Месм до 38,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 9о протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 31,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 35,6 мг (20 95) солі мурашиної кислоти 2-(морфолін-4-іл)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-карбоксилату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. | СМ5 (Спосіб 28) МАНІ" - 687,2, Вт - 0,86 хв.

ІН ММА (400МНа, ОМ50О-ав) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,2 Н2), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 7,63 (а9, 1Н, У - 2,4, 8,8 Нз), 7,55 (9, 1Н, у - 2,8 Нз), 7,46 (а, 1Н, У - 8,8 Н2), 7,29 (аа, 1Н, у - 4,4, 6,8 Но), 7,08 (1, 1Н, У - 75,2 НІ), 5,27-5,22 (т, 2Н), 4,20-4,15 (т, ЗН), 3,89-3,82 (т, 1Н), 3,58-3,55 (т, 4Н), 3,26-3,17 (т, 1Н), 2,89-2,78 (т, 1Н), 2,69-2,59 (т, 1Н), 2,53-2,51 (т, 2Н), 2,40-2,32 (т, 4Н), 1,91-1,80 (т, 2Н), 1,69-1,41 (т, 2Н).

Приклад 337

З щі

МН сі о щі

Й и чо о

М х-

Е са Е о

Етил-1-(2-І(4-(2-І3-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Ііетил|-4--метилпіперидин-4-карбоксилатформіат

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу одержання етил-1-(2-(4-(2-І3-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1- іл|Істил|піперидин-4-карбоксилату, названу сполуку одержали з етил-4-метилпіперидин-4- карбоксилату гідрохлориду. І СМ5 (Спосіб 24) МАНІ - 728,2, Вт - 1,87 хв. "Н ММА (400МНа,

ОМ50-дв) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, у - 1,2, 6,8 Н2?), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (в, 1Н), 7,62 (99, 1Н, У - 2,8, 8,8 Н2г), 7,55 (9, 1Н, У - 2,8 Нл), 7,46 (а, 1Н, У - 8,68 Н2), 7,28 (аа, 1Н, У -4,4, 6,6

Нзг), 7,08 (1, 1Н, у - 75,2 НІ), 5,22 (5, 2Н), 4,06 (д, 2Н, у - 7,2 Но), 2,67-2,60 (т, 2Н), 2,44-2,38 (т, 8Н), 2,09-2,04 (т, 2Н), 1,97-1,93 (т, 2Н), 1,42-1,41 (т, 2Н), 1,16 (І, ЗН, У - 7,2 Н2), 1,10 (5, ЗН).

Приклад 338

М. 7 З -6е8ИКх М о

МН СІ о -й8- й

МАК от-к о о -ї диня Е 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1 Н-піразол-1-ілідцетил)піперидин-4-карбоксилат

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-1-(2-

ІЇЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)піперидин-4-карбоксилату, названу сполуку одержали з 2-(диметиламіно)етан-1-олу.

ІСМ5 (Спосіб 24) МАНІ - 645,2, Вт - 2,97 хв. "Н ММА (400МН2, ЮОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, у - 1,6, 6,68 Н2), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,91 (в, 1Н), 7,62 (й9, 1Н, у - 2,4, 8,8 Н2), 7,55 (а, 1Н,Уу - 2,4 Н2), 7,45 (9, 1Н, у - 8,68 Н2), 7,28 (а9, 1Н, У - 4,4, 7,2 НІ), 7,21 (у - 73,1 НІ, 1Н) 5,30- 5,14 (т, 2Н), 4,21-4,10 (т, ЗН), 3,89-3,78 (т, 1Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,89-2,60 (т, 2Н), 2,49-2,45 (т, 2Н), 2,16 (5, 6Н), 1,89-1,81 (т, 2Н), 1,68-1,37 (т, 2Н).

Приклад 339

М. 7 З т М о

МН СІ о шо й

МК ото а а У о о Е 2-(морфолін-4-іл)етил1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- амід0о|-1 Н-піразол-1-ілідцетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат

До розчину 1-Ктрет-бутокси)карбоніл|-4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (1,00 г, 4,11 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали 2-(морфолін-4-іл)етан-1-ол (1,08 г, 8,23 ммоль), НОВІ (667 мг, 4,94 ммоль). Суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г, потім додавали

ЕОС.НСЇІ (943 мг, 4,92 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і розводили 30 мл ОСМ. Одержану суміш промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 4 95 МеОН в ОСМ.

Це призводило до утворення 800 мг (55 95) 1-трет-бутил-4-(2-(морфолін-4-іл)етилі|4- метилпіперидин-1,4-дикарбоксилату у вигляді жовтого масла. І СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ: - 3572,

Вт - 0,64 хв.

Розчин 1-трет-бутил-4-(2-(морфолін-4-іл/етил)4-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (800 мг, 2,24 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (30 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 600 мг (неочищеного) 2-(морфолін-4-іл)етил-4-метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду у вигляді білої неочищеної твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ: - 257,0, Вт - 0,86 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (3 мл) додавали 2-(морфолін-4- іл)етил-4-метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлорид (76,2 мг, 0,26 ммоль), ОІЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТИи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і МесмМ (від 34,0 до 38,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 34,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 43,0 мг (33 95) солі мурашиної кислоти 2- (морфолін-4-іл)етил1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- амід0о|-1 Н-піразол-1-іл|І-ацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилату. ЇСМ5 (Спосіб 20) (МеНІ: - 701,2, Ат - 0,92 хв. ІН ММК (400МН2, ОМ5О-ав) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,35 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,2

Н2г), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,63 (ад, 1Н, у - 2,4, 8,8 Н2г), 7,55(О9,1Н, у - 2,8 Нз), 7,46 (а, 1Н, у - 9,6 Н2), 7,29 (ад, 1Н, У - 4,4, 6,68 Но), 7,09 (1, 1Н, у - 73,2 Н2), 5,23 (5, 2Н), 4,21 1, 2Н, У - 5,6 Нз), 4,02-3,98 (т, 1Н), 3,77-3,74 (т, 1Н), 3,53-3,51 (т, 4Н), 3,27-3,22 (т, 1Н), 3,00-2,94 (т, 1Н), 2,55-2,52 (т, 2Н), 2,49-2,39 (т, 4Н), 2,04-1,97 (т, 2Н), 1,18 (5, ЗН).

Приклад 340 ль о

МН сі о щі

Я

А зЗмд7-о У. о вит 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амід0о|-1 Н-піразол-1-ілідцетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат

До розчину 1-Ктрет-бутокси)карбоніл|-4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (1 г, 4,11 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали 2-(диметиламіно)етан-1-ол (733 мг, 8,22 ммоль), НОВІ (667 мг, 4,94 ммоль). Суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 г, потім додавали

ЕОС.НСІ (943 мг, 4,92 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і додавали воду (30 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (х2) і органічні шари об'єднували. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 4 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 800 мг (62 95) 1-трет-бутил-4-(2-(диметиламіно)етил|-4-метилпіперидин-1,4- дикарбоксилату у вигляді жовтого масла. ТІ С: Ех - 0,3; дихлорметан/метанол--10/1.

Суміш 1-трет-бутил-4-(2-(диметиламіно)етил|-4-метилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (800 мг, 2,54 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 340 мг (53 95) 2-(диметиламіно)етил-4-метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліуоцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (3 мл) додавали 2- (диметиламіно)етил-4-метилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлорид (87 мг, 0,35 ммоль), СІЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТИи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18

ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і МесмМ (від 38,0 96 Месм до 42,0 90 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 38,0 90 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 49,7 мг (41 95) солі мурашиної кислоти 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Ііацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилату.

ЇСМ5 (Спосіб 28) МАНІ" - 659,2, Вт - 1,23 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-адв) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,35 (а9, 1Н, у - 1,2, 7,2 Но), 8,68-8,64 (т, 2Н), 8,31 (5, 1Н), 7,63 (09, 1Н, у - 2,8, 8,8 Н2), 7,55 (й, 1Н,У - 2,8 Н2), 7,46 (а, 1Н, у - 9,2 Нл), 7,29 (ад, 1Н, У - 4,4, 6,8 Но), 7,09 (1, 1Н, У - 75,2 Нг), 5,23 (5,0 2Н), 416 (, 2Н, У - 5,6 Нг), 3,97-3,93 (т, 1Н), 3,75-3,71 (т, 1Н), 3,25-3,20 (т, 1Н), 3,00-2,94 (т, 1Н), 2,48-2,47 (т, 2Н), 2,33 (5, 6Н), 2,16-1,95 (т, 2Н), 1,49-1,44 (т, 2Н), 1,18 (5, ЗН).

Приклад 341

З и о

МН сі о -ш й

НМ коту (в) У. о 7

Піперидин-4-ілметил-1-(2-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-І(Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- амід0о|-1 Н-піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбоксилат

До розчину 1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)/піперидин-4-карбонової кислоти (150 мг, 0,26 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали трет-бутил-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат (281 мг, 1,31 ммоль), 4- диметиламінопіридин (10 мг, 0,08 ммоль), НАТО (120 мг, 0,32 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім додавали ОІЕА (68 мг, 0,53 ммоль).

Одержаний розчин струшували протягом ще З г при кімнатній температурі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З

Зо бо МеоОН в ОСМ. Це призводило до утворення 150 мг (74 90) (|(1-Ктрет- бутокси)карбоніл|піперидин-4-іл|метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-4-Іпіразоло|1,5- а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-карбоксилату у вигляді жовтого масла.

ІЇСМ5 (Спосіб 28) МАНІ: - 771,2, Вт - 1,10 хв.

Розчин П1-Ктрет-бутокси)карбоніл|піперидин-4-іл|метил-1-(2-І3-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4- карбоксилату (150 мг, 0,19 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Одержаний розчин розводили 10 мл метанолу. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІГС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95

ЕА ї Месм (від 30,0 до 33,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 30,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 82,3 мг (59 95) солі мурашиної кислоти піперидин-4-ілметил-1-(2-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4- карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЇЇ СМ5 (Спосіб 20) (МаНіІ: - 671,3, Вт - 1,58 хв. "Н ММА (З00МН?2, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,33 (да, 1Н, у - 1,2, 6,9 Н2), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (да, 1Н, У - 2,7, 8,7 Нз), 7,55 (А, 1Н, У - 2,7 Н?), 7,45(О,1Н, У - 8,7 Н2), 7,28 (049, 1Н, У - 4,5, 7,2 НІ), 7,01 (, 1Н, у - 75,5), 525-523 (т, 2Н), 4,24-4,19 (т, 1Н), 3,93-3,85 (т, ЗН), 2,83-2,80 (т, 1Н), 2,72-2,64 (т, ЗН), 1,92-1,87 (т, ЗН), 1,71-1,67 (т, ЗН), 1,59-1,48 (т, 1Н), 1,44-1,23 (т, 2Н).

Приклад 342

Ам хх "т0- М о

МН СІ о) що

Б

«Коти но о 1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)піперидин-4-карбонова кислота

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти (500 мг, 1,08 ммоль) в ЮОМЕ (5 мл) додавали метилпіперидин-4-карбоксилат (232,1 мг, 1,62 ммоль), ОІЕА (279,2 мг, 2,16 ммоль), НАТИ (493,5 мг, 1,30 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі.

Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З 96 МеОН в ОСМ. Це призводило до утворення 500 мг (79

Фо) метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо1|-1 Н- піразол-1-іліацетил)іпіперидин-4-карбоксилату у вигляді жовтого масла. ЇСМ5 (Спосіб 25)

ІМАНІ" - 588,1, Нт - 0,87 хв.

К»бОз (500 мг, 3,59 ммоль) в Н2О (5 мл) додавали до метил-1-(2-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4- карбоксилату (500 мг, 0,85 ммоль) в метанолі (10 мл). Одержаний розчин струшували при 50 "С протягом ночі і закислювали за допомогою 1 н НСІ до рН 2. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95

ЕА ї МесмМ (від 30,0 96 Месм до 34,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 96 протягом 1 хв, зниження до 30,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 390 мг (80 90) 1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-ацетил)піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді світло- жовтої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 574,1, Вт - 1,11 хв. "Н ММА (400МНа,

ОМ50-дв) 6: (ррт) 12,34 (5, 1Н), 9,76 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,2 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (5, 1Н), 7,62 (аа, 1Н, У - 2,8, 8,68 Н2), 7,55 (0, 1Н, У - 2,4 Но), 7,46 (й, 1Н, У - 68,68 Нг), 7,28 (да, тн,

У - 4,4, 6,8 Нзг), 7,08 (1, 1Н, у - 75,2 Нг), 5,29-5,19 (т, 2Н), 4,28-4,18 (т, 1Н), 3,87-3,84 (т, 1Н), 3,19-3,13 (т, 1Н), 2,83-2,77 (т, 1Н), 1,86-1,85 (т, 2Н), 1,60-1,57 (т, 1Н), 1,43-1,41 (т, 2Н).

Приклад 343

М. ; З до

М о

МН сі о шлЕ й

МАК от-м но У.

Е зо о Е 1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл)ацетил)-4-метилпіперидин-4-карбонова кислота

До розчину 2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а| піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|іоцтової кислоти (500 мг, 1,08 ммоль) в ЮОМЕ (4 мл) додавали метил-4- метилпіперидин-4-карбоксилат (275 мг, 1,75 ммоль), ОІЕА (419 мг, 3,24 ммоль), НАТИ (494 мг, 1,30 ммоль). Одержаний розчин струшували протягом 4 г при кімнатній температурі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З 96 МЕОН в ОСМ. Це призводило до утворення 500 мг (77 95) метил-1- (2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

іл|Ідвцетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилату у вигляді жовтого масла. І! СМ5 (Спосіб 25) МАНІ: - 602,1, Вт - 0,92 хв.

До розчину метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амід0о|-1 Н-піразол-1-ілідцетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилату (500 мг, 0,3 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали розчин калію карбонату (700 мг, 5,06 ммоль) в воді (5 мл).

Одержаний розчин струшували при 60 "С протягом ночі і закислювали за допомогою 1 н НСІ до рН 2. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 ГА і МесМ (від 30,0 96 Месм до 35,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 9о протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 30,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 26,6 мг 1-(2-І3-І(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|ацетил)-4- метилпіперидин-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб 20)

ІМ-АНІ" - 588,2, Вт - 2,79 хв. "Н ММА (400МН2, ЮОМ50-ав) 6: (рріт) 12,5 (Бг, 1Н), 9,76 (5, 1Н), 9,34 (9,1 Н, у - 6,68 Нг), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 7,63 (09, 1Н, У - 2,6, 8,8 Н2), 7,56 (Д,1Н, У - 2,8

Нзг), 7,46 (9, 1Н, У - 8,8 Н2г), 7,29 (да, 1Н, у - 4,4, 7,2 Но), 7,08, 1Н, У - 75,2 Н2), 5,28-5,18 (т, 2Н), 3,96-3,93 (т, 1Н), 3,74-3,70 (т, 1Н), 3,26-3,23 (т, 1Н), 3,01-2,95 (т, 1Н), 1,98-1,93 (т, 2Н), 1,46-1,30 (т, 2Н), 1,18 (5, ЗН).

Приклад 344

З не о

МН СІ о) -ш- й ду о о з Й

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил|(5-оксооксолан-2- іл)уметиліаміно|піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід

До холодного розчину 5-(гідроксиметил)оксолан-2-ону (100 мг, 0,86 ммоль), ОІЕА (340 мг, 2,63 ммоль) в ОСМ (5ті) додавали ТО (247 мг, 0,88 ммоль) при 0 "С. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом З г ії гасили насиченим розчином МагСоОз.

Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (х3) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 180 мг (84 95) (5-

Зо оксооксолан-2-ілуметилтрифторметансульфонату у вигляді жовтого масла.

До розчину /- М-ІЗ-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метиламіно)піперидин-1-іл|-2- оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (100 мг, 0,18 ммоль) в СНЗ3СМ (5 мл) додавали ОІЕА (70 мг, 0,54 ммоль) і (5-оксооксолан-2-ілуметилтрифторметансульфонат (66,5 мг, 0,27 ммоль). Одержаний розчин струшували протягом ночі при кімнатній температурі.

Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С- 005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 РА і месм (від 30,0 до 36,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 30,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 37 мг (31 Фо) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-(4-(іметил|(5-оксооксолан-2- іл)уметиліаміно|піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 24) МАНІ" - 657,2, Вт - 1,68 хв.

ІН ММА (400МНа, ОМ50О-ав) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,2, 7,2 Н2), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (а9, 1Н, У - 2,4, 8,8 Нз), 7,55 (9, 1Н, у - 2,8 Нз), 7,46 (а, 1Н, У - 8,8 Н2), 7,29 (аа, 1Н, у - 4,0, 6,8 Нг), 7,09 (1, 1Н, у - 73,2 НІ), 5,24-5,17 (т, 2Н), 4,58-4,54 (т, 1Н), 4,41-4,38 (т, 1Н), 3,98-3,95 (т, 1Н), 3,16-3,03 (т, 1Н), 2,69-2,55 (т, 4Н), 2,46-2,44 (т, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 2,24- 2,16 (т, 1Н), 1,88-1,83 (т, 1Н), 1,79-1,71 (т, 2Н), 1,48-1,44 (т, 1Н), 1,29-1,21 (т, 1Н).

Приклад 345 шо о

МН сі о що

Я о ри у 7 соби о ря

Метил-3-(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-ілІ(метил)аміно|Іпропаноат

До розчину трет-бутил-4-амінопіперидин-1-карбоксилату (1,00 г, 4,р99 ммоль) в СНзСМ (20 мл) додавали калію карбонат (1,38 г, 9,99 ммоль) і метил-З-бромпропаноат (3,34 г, 20,00 ммоль). Одержаний розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 20 г і охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (100 мл) і ОСМ (100 мл). Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 4

У МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 300 мг (21 95) трет-бутил-4-((З-метокси-3- оксопропіл)аміно|піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. І! СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 287,0, Нт - 1,06 хв.

До розчину трет-бутил-4-((З-метокси-3-оксопропіл)аміно|піперидин-1-карбоксилату (300 мг, 1,05 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали поліформальдегід (НСНО)п (90 мг, 3,00 ммоль).

Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 6 г, потім додавали МавнзомМ (130 мг, 2,07 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і гасили водою (0,5 мл). Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 4 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 00 МГ (неочищеного) трет-бутил-4-(З-метокси-3- оксопропіл)(метил)аміно|піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. ЇЇ СМ5 (Спосіб 20)

ІМАНІ - 301,0, Ат - 1,08 хв.

Розчин трет-бутил-4-((З-метокси-3-оксопропілууметил)аміно|піперидин-1-карбоксилату (300 мг, 1,00 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 300 мг (неочищеного) метил-3-|метил(піперидин-4-іл)уаміно|Іпропаноата гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) МАНІ" - 201,0, Вт - 0,31 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти трифторацетату (100 мг, 0,17 ммоль) в ОМЕ (3 мл)

Зо додавали метил-3-Іметил(піперидин-4-іллуаміно|Іпропаноату гідрохлорид (62 мг, 0,26 ммоль),

ПІЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТИи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (10:1).

Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С- 005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і месм (від 37,0 до 43,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 37,0 9о протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 45,2 мг (38 95) солі мурашиної кислоти метил-З3-|(1-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4- ілЛ(метил)аміно|пропаноату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком.

ІЇСМ5 (Спосіб 24) (МАНІ - 645,2, Вт - 1,64 хв. "Н ММА (З00МНА, ЮОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,35 (ад, 1Н, У - 1,5, 6,9 Нг), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (в, 1Н), 7,63 (9, 1Н, У - 2,7, 8,7 Нз), 7,55 (й, 1Н,Уу- 2,7 Нл), 7,46 (а, 1Н, у - 8,7 Нл), 7,29 (аа, 1Н, У - 4,5, 7,2 Но), 7,04 (1, 1Н, у - 73,2. Н2), 5,33- 5,27 (т, 2Н), 4,52-4,48 (т, 1Н), 4,10-4,06 (т, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,51-3,34 (т, 2Н), 3,16-3,08 (т, 2Н), 2,86-2,51 (т, 6Н), 2,28-1,99 (т, 2Н), 1,73-1,70 (т, 1Н), 1,55-1,45 (т, 1Н).

Приклад 346

М. й С о М

МН сі й - о

З ря

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-1-(2-((4-(метилсульфаніл)феніл|метил|аміно)етил)|- 1Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамідформіат

До розчину М-(1-(2-аміноетил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (130 мг, 0,29 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали 4- (метилсульфаніл)бензальдегід (66,3 мг, 0,44 ммоль). Суміш струшували протягом 2 г, потім додавали МавнНзоМ (27,5 мг, 0,44 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і гасили водою (1 мл). Одержану суміш концентрували під вакуумом.

Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С- 005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і месм (від ЗО,Одо 37,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 30,0 905 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 39,6 мго (23 90) солі мурашиної кислоти /- М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(Ц4- (метилсульфаніл)феніл|метиліаміно)-етил/|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 584,2, Вт - 2,23 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,74 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, У - 1,6, 7,2 Н7), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,61 (аа, 1Н, У - 2,8, 8,8 Н2), 7,59 (0, 1Н, У - 2,68 Н2), 7,44 (а, 1Н, у - 8,68 Н2), 7,31-7,27 (т, ЗН), 7,18(94,2Н,9УУ-8,0 Но), 7,07 (1, 1Н, У - 73,6 Н2), 4,251, 2Н, У - 5,2 НІ), 3,70 (в, 2Н), 2,95-2,92 (т, 2Н), 2,50 (5, ЗН).

Приклад 347

М. -а ен М о

МН СІ о) -щ-щ- й мить о м. А

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксооксан-4-іл)піперазин-1-іл|етилі|- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (500 мг, 2,68 ммоль) в Меон (20 мл) додавали 5,6-дигідро-2Н-піран-2-он (530 мг, 5,40 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 20 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З 96 МеОоН в ОСМ.

Це призводило до утворення 550 мг (72 95) трет-бутил-4-(2-оксооксан-4-іл)/піперазин-1- карбоксилату у вигляді жовтого масла. І СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ: - 285,0, Вт: 0,53 хв.

Зо Суміш трет-бутил-4-(2-оксооксан-4-іл)піперазин-1-карбоксилату (550 мг, 1,93 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (10 мл) струшували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Це призводило до утворення 335 мг (78 96) 4-(піперазин-1-іл)оксан-2-она гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти трифторацетату (100 мг, 0,17 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додавали 4-(піперазин-1-іл)уоксан-2-она гідрохлорид (76 мг, 0,34 ммоль), ОІЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і Месм (від 35,0 до 39,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 35,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 14,5 мг (13 905) М-І(З-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксооксан-4-іл)піперазин-1-іл|єтил|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. ЇЇ СМ5 (Спосіб 28)

ІМАНІ" - 629,1, Вт - 1,44 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 2,0, 7,2 Нл), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (в, 1Н), 7,62 (аа, 1Н, У - 2,8, 8,8 Н2), 7,55 (й, 1Н, У - 2,68 Н2), 7,45 (0, 1Н, у - 8,8 Н2), 7,28 (ад, 1Н, У - 4,4, 7,2 НІ), 7,08 (1, 1Н, у - 75,2 Н2), 5,24 (5, 2Н), 4,35- 4,29 (т, 1Н), 4,19-4,16 (т, 1Н), 3,50-3,32 (т, 6Н), 3,02-2,99 (т, 1Н), 2,69-2,51 (т, 4Н), 2,08-1,98 (т, 1Н), 1,77-1,75 (т, 1Н).

Приклад 348 лу о

МН СІ о -шщ- й о МК

См о

Хв

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-"«морфолін-4-ілметил)піперидин-1-іл)|-2- оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину трет-бутил-4-формилпіперидин-1-карбоксилату (1,00 г, 4,69 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали морфолін (613 мг, 7,04 ммоль). Одержану суміш струшували протягом 6 г, потім додавали МавВнНзсСМ (444 мг, 7,07 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і гасили НгО (1 мл). Одержану суміш концентрували під вакуумом.

Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З 96 Меон в рем. Це призводило до утворення 1,0 г (75 95) трет-бутил-4-(морфолін-4-ілметил)піперидин- 1- карбоксилату у вигляді жовтого масла. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ: - 285,0, Вт: 0,59 хв.

Розчин трет-бутил-4-(морфолін-4-ілметил)піперидин-1-карбоксилату (1,0 г, 3,52 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Це призводило до утворення 660 мг (85 95) 4-(піперидин-4-ілметил)уморфоліну гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 185,0, Вт - 0,30 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти (150 мг, 0,26 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали 4- (піперидин-4-ілметил)морфоліну гідрохлорид (69 мг, 0,31 ммоль), ОІЕА (101,2 мг, 0,78 ммоль),

НАТО (119,2 мг, 0,31 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі

Зо протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18

ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО: і Месм (від 25,0 95 МесМ до 36,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 25,0 Фо протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 61 мг (37 90) М-ІЗ- (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(морфолін-4-ілметил)піперидин-1-іл|-2-оксоетилі|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 629,2, Вт - 1,55 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, - 16, 7,2 Нг), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (в, 1Н), 7,62 (ад, 1Н, у - 2,8, 8,68 Н2), 7,559, 1Н, У - 2,4), 7,45 (й, 1 Н, у - 8,8 Нг), 7,28 (аа4, 1Н, У - 4,0, 6,68 Но), 7,08 (1, 1Н, у - 75,2 Но), 527-5,16 (т, 2Н), 4,34-4,30 (т, 1Н), 3,92-3,89 (т, 1Н), 3,56 (ї, 4Н, У - 4,2. Н2), 3,17-3,06 (т, 1Н), 2,67-2,59 (т, 1Н), 2,39-2,25 (т, 4Н), 2,13-2,12 (т, 2Н), 1,90-1,71 (т, ЗН), 1,20-1,08 (т, 1Н), 0,97-0,95 (т, 1Н).

Приклад 349

З ре о

МН сі о ш-

Б ди о я

Е

А -

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2- оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,00 г, 5,02 ммоль) в Меон (50 мл) додавали 1-метилпіперазин (1,0 г, 9,98 ммоль) і АСОН (0,1 мл, 1,75 ммоль). Реакцію струшували протягом З г і додавали МавнНзсМ (378 мг, 6,02 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Потім реакцію гасили насиченим МНАСІ (2 мл). Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 8 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 800 мг (39 95) трет- бутил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)/упіперидин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла. | СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 284,0, Вт - 0,97 хв.

Розчин трет-бутил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперазин-1-карбоксилату (800 мг, 1,97 ммоль) і насичений розчин солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації і сушили. Це призводило до утворення 600 мг (83 95) 1-метил-4-(піперазин-1-іл)піперазину гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 184,0, Вт - 0,32 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти (200 мг, 0,35 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додавали 1- метил-4-(піперидин-4-іл)піперазину гідрохлорид (170 мг, 0,77 ммоль), ОІЕА (134,4 мг, 1,04 ммоль), НАТИи (160 мг, 0,42 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18

ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 РА і МесМ (від 25,0 до 34,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 9о протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 25,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 74,3 мг (32 90) М-ІЗ-І(І5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду форміату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 628,2, Вт - 2,20 хв. "Н ММА (400МНа2, ОМ5О- дв) 0: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,36-9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,2 Нг), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,63 (аа,

Зо 1Н, у - 2,4, 8,68 НІ), 7,55 (9, 1Н, У - 2,4 Ні), 7,46 (а, 1Н, у - 9,2 Нл), 7,29 (аа, 1Н, У - 4,0, 6,6 Н2), 7,09 Й, 1Н, У - 75,2 Но), 525-521 (т, 2Н), 4,36-4,29 (т, 1Н), 3,98-3,79 (т, 1Н), 3,10-3,00 (т, 1Н), 2,69-2,51 (т, 1Н), 2,49-2,32 (т, 8Н), 2,18 (5, ЗН), 1,91-1,86 (т, 2Н), 1,47-1,41 (т, 1Н), 1,39-1,25 (т, 1Н).

Приклад 350

КЗ о

МН СІ о "ш8- й тм МАК

См о

Хв

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|піперидин-1-іл|- 2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Розчин трет-бутил-4-формилпіперидин-1-карбоксилату (1 г, 4,69 ммоль) і 1-метилпіперазину (703 мг, 7,02 ммоль) в метанолі (10 мл) струшували протягом 6 г, потім додавали МавнзоМм (444 мг, 7,07 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і гасили водою (1 мл). Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 5 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 1,1 г (79 95) трет-бутил-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піперидин-1-карбоксилату

Б у вигляді жовтого масла. І СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 298,0, Ат - 0,46 хв.

Суміш трет-бутил-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піперидин-1-карбоксилату (1,1 г, 3,70 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Це призводило до утворення 560 мг (65 95) 1-метил-4-(піперидин-4-ілметил)піперазингідрохлорида у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) МАНІ" - 198,0, Вт - 0,32 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліоцтової кислоти (100 мг) в ЮОМЕ (2 мл) додавали 1-метил-4- (піперидин-4-ілметил)піперазину гідрохлорид (49 мг, 0,21 ммоль), ОІЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль),

НАТИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО: і МесмМ (від 20,0 96 Месм до 30,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 905 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 20,0 95 протягом 2 хв); детектор,

УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 52,7 мг (47 905) М-ІЗ-(р-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)метил|піперидин-1-іл|-2-оксоетил)-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. І СМ5 (Спосіб 24) (Ман: - 642,2, Вт - 1,55 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ5О- дв) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, У - 1,6, 7,2 Н?), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,62 (да, 1Н,

У - 2,4, 8,68 Нг), 7,54 (0, 1Н, у - 2,8 Нг), 7,45 (9,1 Н, у - 8,68 Н2), 7,28 (ад, 1Н, у - 4,4, 6,8 Н2г), 7,08 (ДН, - 73,2 Но), 5,26-5,16 (т, 2Н), 4,37-4,30 (т, 1Н), 3,93-3,87 (т, 1Н), 3,11-3,05 (т, 1Н), 2,67- 2,59 (т, 1Н), 2,49-2,23 (т, 8Н), 2,16-2,12 (т, 5Н), 1,683-1,71 (т, ЗН), 1,10-1,07 (т, 1Н), 0,97-0,88 (т, 1Н).

Приклад 351

З щі

МН СІ о т

Б на Мем о 1 м. о

Хв

Е

Зо М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- ілуметилі|піперазин-1-іл|єтил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(піперазин-1-іл)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (100 мг, 0,19 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додавали ОІЕА (48,8 мг, 0,38 ммоль), 4-(бромметил)-2,5-дигідрофуран-2-он (66,4 мг, 0,38 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 4 г і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95

ЕА ї Месм (від 34,0 до 39,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 34,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 53,4 мг (45 905) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(5-оксо-2,5- дигідрофуран-3-іл)метил|піперазин-1-іл|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЇЇ СМ5 (Спосіб 24) МАНІ" - 627,1, Вт - 1,55 хв. "Н ММА (400МН?2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,35 (а, 1Н, у - 6,8 Нл), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,63 (д9, 1Н, у - 2,4, 8,8 Н2г), 7,55(О,1Н, у - 2,4 Но), 7,46 (9, 1Н, у - 9,2 Н2), 7,29 (дО, НН, - 4,2, 7,0 Но), 7,09 0, 1Н, У - 795,2 Нг), 6,12 (5, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 4,91 (в, 2Н), 5,51 (І, 4Н,

У - 54 Н2), 3,41 (в, 2Н), 2,50-2,40 (т, 4Н).

Приклад 352

М. а -6-О2О07 --

М о

МН СІ о -ш80О-

Б вч о о і о Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-(метил|(5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- іл)уметиліаміно|піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід

До розчину /- М-ІЗ-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метиламіно)піперидин-1-іл|-2- оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (100 мг, 0,18 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додавали ОІЕА (46 мг, 0,36 ммоль), 4-(бромметил)-2,5-дигідрофуран-2-он (63 мг, 0,36 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і Месм (від 40,0 до 48,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 40,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм.

Це призводило до утворення 15,5 мг (13 90) М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-

Іметил|(5-оксо-2,5-дигідрофуран-3-іл)метиліаміно|піперидин-1-іл)-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб 20)

ІМ-АНІ - 655,2, Вт - 1,91 хв. "Н ММА (400МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, У - 1,6, 7,2 Но), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (в, 1Н), 7,62 (ад, 1Н, у - 2,8, 8,68 Нг), 7,55 (9, 1Н, у - 2,8 Н2), 7,46(а,1Н, у - 9,2 Но), 7,28 (0О0, ІН, У - 4,4, 7,2 НІ), 7,09 (1, 1Н, У - 75,2 Н2), 6,04 (5, 1Н), 5,24- 5,22 (т, 2Н), 4,86 (й, 2Н, у - 1,2 Нзг), 4,39-3,37 (т, 1Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 3,47 (5, 2Н), 3,10-3,01 (т, 1Н), 2,67-2,62 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 1,76-1,73 (т, 2Н), 1,56-1,42 (т, 1Н), 1,40-1,29 (т, 1Н).

Приклад 353

М. 7 МА й6-0-НО- М о

МН СІ о - й ним но м. о о Е 3-(4-(2-ІЗ3-(Б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол- 1-ілІіацетил)піперазин-1-іл|Іпропанова кислота

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (200 мг, 0,35 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додавали етил-3- (піперазин-1-ілупропаноату гідрохлорид (90 мг, 0,40 ммоль), ОІЕА (179,25 мг, 1,39 ммоль), НАТО (158,20 мг, 0,42 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 6 г.

Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 10 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 270 мг (неочищеного) етил-3-І4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Ііацетил)піперазин-1-іл|Ііпропаноату у вигляді жовтої твердої речовини.

ІЇСМ5 (Спосіб 28) МАНІ" - 631,2, Вт - 0,66 хв.

До розчину етил-3-І(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1 Н-піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Іпропаноату (270 мг, 0,43 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали КОН (200 мг, 3,56 ммоль) і воду (4 мл). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 1 г і нейтралізували 1 н розчином НСІ. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІГС в наступних умовах (Ргер-НРІ С-005): Колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95

ЕА ї Месм (від 27,0 до 35,0 95 протягом 10 хв, до 95,0 95 протягом 1 хв, підтримання 95,0 95 протягом 1 хв, зниження до 27,0 95 протягом 2 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 31,5 мг (11 95) солі мурашиної кислоти 3-(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-ацетил)піперазин-1-іл)|"пропанової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. | СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ: - 603,1, Ат - 0,81 хв. "Н ММА (400МН2, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, У - 1,4, 7,0

Н2г), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (ад, 1Н, у - 2,8, 8,8 Нзг), 7,55 (й, 1Н, у - 2,4 Нл), 7,46 (а, 1Н, у - 8,4 НІ), 7,28 (дО, 1Н, у - 4,2, 7,0 Нз), 7,08 (1, 1Н, у - 73,6 Нл), 5,24 (5, 1Н), 3,50-3,47 (т,

АН), 2,57 (0 2Н, У - 7,2. Нг), 2,49-2,39 (т, 6Н).

Приклад 354

Уейцй кн с

Ї яко на пАеУ, че у М К-т і Од передбачуваний Е

Трет-бутил-(ЗА,48)-4-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1 Н-піразол-1-ілІ|-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат

До розчину М-І|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|-піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксаміду (600 мг, 1,482 ммоль) в 1,2-дихлоретані (15 мл) додавали УБ(ОТІ)з (300 мг, 0,484 ммоль), трет-бутил-7-окса-3-азабіцикло|4,1,0)гептан-З-карбоксилат (1,20 г, 6,02 ммоль).

Одержану суміш струшували при 65 "С протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (4/1). Регіоіїзомерні/енантіомерні суміші (500 мг) відділяли шляхом препаративної хіральної НРІС в наступних умовах: колонка, Рпепотепех Гих 5и

СеїПпПіозе-4ХАХІА Раскейа 250721,2 мм, 5 мкм; рухома фаза, рухома фаза А: гексан, рухома фаза

В: етанол; швидкість потоку: 20 мл/хв; Градієнт: від 35 В до 35 В протягом 28 хв; КТ 1:10; КТ 2:13; детектор, 254/220 нм. Одержували 30 мг продукту з АІрпа (25 "С, гексан: ЕН - 60:40), утворюючи 31,3 мг (3,5 95) трет-бутил-(38,4Н)-4-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини. (Цей єдиний ізомер являє собою перший пік в хіральній НРІ С із зазначеними вище умовами). І СМ5 (Спосіб 20) (М-АНІ" - 604,3, Вт - 2,08 хв. "Н ММА (300 МН, СОзОО-аз) 6: (рріт) 9,10 (да, 1Н, 9 - 1,4, 6,9 Н?), 8,69-8,66 (т, 2Н), 8,40 (5, 1Н), 7,70 (9, 1Н, у - 2,4 Н?), 7,55 (99, 1Н, у - 2,7, 8,7 Но), 7,40 (а, 1Н, у - 8,7 Нг), 7,21 (да, 1Н,уу-4,2, 6,9 Но), 6,59, 1Н, У - 75,7

Зо Нзг), 4,37-4,03 (т, 4Н), 3,03 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,59 (т, 2Н), 1,52 (т, 9Н).

Приклад 355 щ.. оо

ОО те о кн с на ї 5-4 й как а рн 3 їх ї вия передіачуваний ї

Трет-бутил-(35,45)-4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- амідо|-1 Н-піразол-1-ілІ|-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (Цей єдиний ізомер являє собою другий пік в хіральній НРІ С із зазначеними вище умовами), утворюючи 30,5 мг (3,5 95) трет-бутил-(35,45)-4-І3-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 604,3, Вт - 2,08 хв. "Н ММА (300 МН, СОзОЮ-ая) б: (ррт) 9,10 (ай, 1Н, У - 1,2, 6,9 Н2?), 8,69-8,66 (т, 2Н), 8,40 (в, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,55 (4, 1Н, У -

8,4 Н2г), 7,40 (9, 1Н, У - 8,4 Но), 7,26-7,22 (т, 1Н), 6,59 (І, 1Н, у - 75,5 Нг), 4,37-4,03 (т, 4Н), 3,03 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,59 (т, 2Н), 1,52 (т, 9Н).

Приклад 356

Яма зе о, мно но 2-0 ї «Ме й й

С А Я

"м д-Е

Е

Все передбачуваний

Трет-бутил-(ЗА,48)-3-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо0|-1 Н-піразол-1-ілІ|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (Цей єдиний ізомер являє собою третій пік в хіральній НРІ С із зазначеними вище умовами), утворюючи 24,8 мг (2,8 95) трет-бутил-(38,4НА)-3-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 20) МАНІ: - 604,3, Вт - 2,08 хв. "Н ММА (300 МН, СОзО0-а) б: (ррт) 9,10 (ай, 1Н, У - 1,2, 6,9 Н2?), 8,69-8,65 (т, 2Н), 8,38 (в, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,55 (0, 1Н, у - 7,8 Нз), 7,39 (й, 1Н, У - 8,7 НзІ), 7,25-7,22 (т, 1Н), 6,83 (Ї, 1Н, у - 73,5 Нг), 4,38-4,35 (т, 1Н), 4,25- 4,15 (т, 2Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,17-2,13 (т, 2Н), 1,53 (т, 9Н).

Приклад 357

Моя леву

Ж ;

Жя зеу а, 9 Ме НН ді і її - ре передбачуваний

Трет-бутил-(35,45)-3-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- амідо0|-1 Н-піразол-1-ілІ|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (Цей єдиний ізомер являє собою четвертий пік в хіральній НРІС із зазначеними вище умовами), утворюючи 24,9 мг (2,8 95) трет-бутил-(35, 45)-3-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|- 4-Іпіразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату у вигляді твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 20) (МаНІ - 604,3, Вт - 2,08 хв. "Н ММА (300 МНа,

СОзО0-а4) 6: (ррт) 9,10 (аа, 1Н, У - 1,2, 6,9 Но), 8,69-8,65 (т, 2Н), 8,38 (в, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,55 (9,1 Н, у - 8,4 Нл), 7,42-7,39 (а, 1Н, У - 8,1 Нл), 7,25-7,22 (т, 1Н), 6,58 (І, 1Н, у - 73,5 Н2), 4,38- 4,35 (т, 1Н), 4,25-4,15 (т, 2Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,15-2,14 (т, 2Н), 1,53 (т, 9Н).

Приклад 358

М. / З -2еИ М о МН СІ 7-х

М

С а

НМ дк

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(ЗА,48)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н-піразол-4- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід (передбачуваний)

Суміш першого піку з хірального розділення прикладу 357 (20 мг, 0,033 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану (4 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г.

Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 18 мг (100 95) М-(3- (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(ЗНА,4НА)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду гідрохлориду (передбачуваного) у вигляді твердої речовини. ГСМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 504,2, Вт - 1,38 хв. "Н ММА (300 МН2, СОзОО-аз) 6: (ррт) 9,10 (да, 1 Н, У - 1,5, 6,9 Но), 8,67-8,65 (т, 2Н), 8,44 (5, 1Н), 7,71 (9, 1Н, У - 2,4 Н?), 7,56 (04, 1Н, У - 2,5, 8,8 Нз), 7,40 (а, 1Н, у - 9 Нг), 7,21 (09, 1Н, у) - 4,4, 7,1 Но), 6,85 (1 Н, У - 73,4Н2), 4,45- 4,43 (т, 1Н), 4,28-4,23 (т, 1Н), 3,77-3,50 (т, 4Н), 2,32-2,27 (т, 1Н), 1,91-1,86 (т, 1Н).

Приклад 359 г З о МН СІ но - 7 М о 8,

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(35,45)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н-піразол-4- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід (передбачуваний)

Суміш другого піку з хірального розділення прикладу 357 (приклад 358) і насиченого розчину солянокислого діоксану (4 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 20 мг (86 905) М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(35,45)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду гідрохлориду (передбачуваного) у вигляді жовтої твердої речовини.

ІСМ5 (Спосіб 20) МАНІ" - 504.2, Вт - 1,71 хв. "Н ММА (300 МН2, СОзО0-а»а) 6: (ррт) 9,10 (а, 1Н, 20. у - 6,9 Но), 8,66-8,64 (т, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 7,71 (8, 1Н, у - 2,7 Нг), 7,55 (да, 1Н, У - 2,7, 8,7 Н2), 7,39 (ОА, 1Н, у - 9,0 Нг), 7,21 (да, 1Н, 0-41, 6,9 Но), 6,60 (, 1Н, У - 73,4 Нз), 4,47-4,44 (т, 1Н), 4,28-4,21 (т, 1Н), 3,7 7-3,50 (т, 4Н), 2,31-2,26 (т, 1Н), 1,93-1,82 (т, 1Н).

Приклад 360

Си зх

М о

МН СІ но -О , о

М ХЕ

Н Р

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(ЗА,48)-4-гідроксипіперидин-3-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід (передбачувано абсолютний)

Суміш третього піку з хірального розділення прикладу 357 (приклад 359) (20 мг, 0,033 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 11,3

Зо мг (63 90). М-І3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-((З3А,4НА)-4-гідроксипіперидин-З-іл|-1 Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду гідрохлориду у вигляді твердої речовини. Ї! СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 504.2, Вт - 1,38 хв. "Н ММА (300 МН2, СОзО0-а») 6: (ррт) 9,12 (а, 1Н, У - 6,0 Н2), 8,73-8,66 (т, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 7,69 (9, 1Н, у - 1,5 Н2), 7,57 (а49, 1Н, У - 2,4, 8,7Н2), 7,42 (9,1 Н, у - 5,7 Нл), 7,23(а9, 1Н, У - 4,4, 7,1 Но), 6,62 (І, 1Н, у - 73,4 Нзг), 4,46-4,4,28 (т, 2Н), 3,69- 3,61 (т, 2Н), 3,26(т, 1Н), 3,11-3,04 (т, 1Н), 2,72-2,24 (т, 2Н).

Приклад 361 о о МН СІ -ЙИмХх ще

Св

М У-ї

Н Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(35,45)-4-гідроксипіперидин-3-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Суміш четвертого піку з прикладу 357 (приклад 360) (26 мг) і насиченого розчину солянокислого діоксану (4 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 22,4 мг (96 Фо) М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(35,45)-4-гідроксипіперидин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду гідрохлориду у вигляді жовтої твердої речовини. Ї СМ5 (Спосіб 20)

ІМАНІ" - 504,2, Ат - 1,73 хв. "Н ММА (300 МНа, СОзО0О-а4) 6: (ррт) 9,08 (й, 1Н, У - 7,2 Н2г), 8,64- 8,63 (т, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 7,65 (9, 1Н, у - 2,1 Нл), 7,53 (дО, 1Н, у) - 21, 9,0 Нл), 7,37 (Д,1Н, У - 8,7

Нз), 7,19 (да, 1Н, у - 4,68, 6,3 Нг), 6,58 (1, 1Н, у - 73,5 Нг), 4,39-4,4,27 (т, 2Н), 3,74-3,40 (т, 2Н), 3,31 (т, 1Н), 3,07-3,00 (т, 1Н), 2,44-2,43 (т, 2Н).

Приклад 362 х З о МН СІ 0 5 о ул ТМ - вх о о Ше Е пошя

М

Етил-2-((2-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|цєтил)(піридин-3-ілметил)аміно|ацетат

До розчину М-П1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду (510 мг, 1,00 ммоль) в ЕН (30 мл) додавали триетиламін (1,01 г, 9,98 ммоль) і етил-2-аміноацетату гідрохлорид (681 мг, 4,88 ммоль).

Одержаний розчин струшували при 80 "С протягом 24 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З до МеоОнН в ОСМ. Це призводило до утворення 420 мг (79 90) етил-2-(2-І3-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|стил)іаміно|ацетату у вигляді світло-жовтого масла. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 534,0, Вт - 1,18 хв.

До розчину / етил-2-К(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1 Н-піразол-1-іл|ієтил)аміно)ацетату (420 мг, 0,79 ммоль) в ЕН (30 мл) додавали АСОН (0,1 мл, 1,75 ммоль), піридин-3З-карбальдегід (126 мг, 1,18 ммоль). Суміш струшували при кімнатній температурі протягом З г ії додавали Мавнзсям (99 мг, 1,58 ммоль). Одержаний розчин струшували при 60 "С протягом 12 г. Тверду речовину відфільтровували. Одержану суміш

Зо концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою З 96 МеоН в ОСМ. Неочищений продукт (100 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (ІпіеІРІа5п-2): колонка, Сів силікагель; рухома фаза, СНІЗСМ:НгО - 5:95 із збільшенням до СНзСМ:НгО-24:40 протягом 12 хв; детектор, УФ 254 нм. Одержували 26 мг продукту. Це призводило до утворення 25,6 мг (5 95) етил-2-(2-ІЗ-(5-хлор- 2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразолої|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-етил)(піридин-3- ілметил)аміно|ацетату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. Ї/СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 625,3, Вт - 1,68 хв. "Н ММА (400 МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,35 (а, 1 Н, у- 6,8 Нг), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,39-8,37 (т, ЗН), 7,63-7,61 (т, 2Н), 7,51 (5, 1Н), 7,43 (0, 1Н,

У - 8,8 Нз), 7,31-7,25 (т, 2Н), 7,04 (1, 1Н, У - 73,6 Нг), 4,30-4,27 (т, 2Н), 4,07 (д, 2Н, У - 6,6 Н2), 3,82 (5, 2Н), 3,44 (5, 2Н), 3,15-3,11 (т, 2Н), 1,17 (І, ЗН, 9- 7,2 Н2).

Приклад 363 х З о МН СІ -0ИУх

КТ М о о Ше: Е пошя

М

2-((2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Істилу(піридин-3-ілметил)аміно|оцтова кислота

Суміш //етил-2-((2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|- 1Н-піразол-1-іл|Ііетил)(піридин-3-ілметил)аміно|ацетату (180 мг, 0,29 ммоль), етанолу (10 мл) і 1 н натрію гідроксиду (2 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш закислювали за допомогою 1 н НСІ до рН 5. Одержану суміш концентрували під вакуумом.

Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (Іпіє!Ріа5Н-1): колонка, С18 силікагель; рухома фаза, СНЗ3СМ:Н2О-5:95 із збільшенням до

СНІСМ:НгО - 24:40 протягом 12 хв; детектор, УФ 254 нм. Одержували 8,6 мг продукту. Це призводило до утворення 8,6 мг (5 Фо) 2-((2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Істилупіридин-З-ілметил)аміно|оцтової кислоти форміату у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 597,2, Вт - 2,72 хв. "Н ММА (300

МН?2, ОМ50-дв) 6: (ррт) 9,72 (5, 1Н), 9,34 (а, 1Н, У - 7,2 Нл), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,39-8,37 (т, ЗН), 7,63-7,60 (т, 2Н), 7,51 (а, 1Н, У - 2,1 Н?), 7,43 (а, 1Н, у - 9,0 Нз), 7,32-7,22 (т, 2Н), 6,99( 1Н, У - 73,2 НІ), 4,33-4,22 (т, 2Н), 3,83 (5, 2Н), 3,334 (5, 2Н), 3,15-3,07 (т, 2Н).

Приклад 364 уз) дл о МН СІ о -60И

Х тк ,

М г у. о Е м

Етил-2-Ц(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-іліаміно|ацетат

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (665 мг, 1,44 ммоль) в ОМЕ (7 мл) додавали трет- бутил-М-(піперидин-4-іл)/укарбамат (300 мг, 1,50 ммоль), триетиламін (700 мг, 6,92 ммоль), НАТО (670 г, 2,78 моль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 1,5 г.

ЕКОДАс (100 мл) і додавали воду (50 мл). Фази відділяли. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом.

Зо Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетата/гексану (1/1). Це призводило до утворення 600 мг (65 95) трет-бутил-М-(1-(2-(3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо1|-1 Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)піперидин-4-ілф!карбамату у вигляді жовтої твердої речовини. ТІ С: Б - 0,3; етилацетат/петролейний ефір - 1/1.

ТЕА (2,0 мл, 26,3 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-М-(1-(2-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4- іл|карбамату (600 мг, 0,93 ммоль) в дихлорметані (8 мл). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 2 г і концентрували під вакуумом. Осад розчиняли в етилацетаті

(100 мл) і додавали насичений МансСоз (50 мл). Фази відділяли. Органічний шар промивали насиченим Мансо», насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 450 мг (89 90) М-(1-(2-(4- амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини. ТІ С: ЕК - 0,3; меон/осм - 1/5.

До розчину М-(1-(2-(4-амінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3З-карбоксаміду (126 мг, 0,24 ммоль) в ОМЕ (3 мл) додавали калію карбонат (76 мг, 0,55 ммоль), етил-2-бромацетат (0,03 мл, 0,27 ммоль).

Одержану суміш струшували при 25 "С протягом 1 г ії розводили 100 мл етилацетату. Додавали воду (50 мл). Фази відділяли. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (ІпіеІРІа5п-1): колонка: Хргіаде

С18, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: вода/0,05 95 МНАНСО», рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 30 мл/хв; Градієнт: від 20 95 В до 85 95 В протягом 10 хв; 254 нм. Це призводило до утворення 29,3 мг (98 95) етил-2-((1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-іліаміно)ацетату у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 631,2, Вт - 1,89 хв. "Н ММА (400МНа2, СОзО0-а4) 6: (ррт) 8,98 (0, 1Н, у - 6,8 Н2), 8,53-8,52 (т, 2Н), 8,25 (5, 1Н), 7,58 (9, 1Н, у - 2,4 Нл), 7,44 (094, тн, У - 2,4, 8,8 НІ), 7,29 (9, 1Н, У - 8,8 Нз), 7,09 (далтн, у - 4,4, 6,68 Но), 6,51 (1, 1Н, уУ- 73,6 Но), 5,20-5,13 (т, 2Н), 4,32 (0, 1Н, У - 13,2 Н2), 4,07 (д, 2Н, У - 7,2. Нл), 3,91 (а, 1Н, у - 15,2 Нл), 3,36 (5, 2Н), 3,21-3,09 (т, 1Н), 2,78-2,68 (т, 2Н), 1,94-1,83 (т, 2Н), 1,34-1,22 (т, 2Н), 1,16 , ЗН, У - 7,2. Не).

Приклад 365 муз дух о МН СІ о -6Икх

Й

Мем г У. но Р

Ко; ' 2-(1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-КІпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол- 1-іл|Ііацетил)піперидин-4-іліаміно|оцтова кислота

Суміш етил-2-((1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|- 1Н-піразол-1-іліІацетил)піперидин-4-іл|Іаміно|-ацетату (200 мг, 0,32 ммоль), КОН (100 мг, 1,78 ммоль) в метанолі (5 мл) струшували при 25 "С протягом 12 г. Неочищений продукт очищали

Зо шляхом препаративної флеш-НРІС в наступних умовах (ІпіеІРіазп-1): колонка: Хрогпдде Св, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: вода/0,05 95 МНАНСО»з, рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 30 мл/хв; Градієнт: від 20 95 В до 85 95 В протягом 10 хв; 254 нм. Це призводило до утворення 28,5 мг (15 95) 2-((1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|-ацетил)піперидин-4-іл|Іаміно|оОцтової кислоти у вигляді білої твердої речовини. СМ (Спосіб 25) МАНІ - 603,1, Вт - 1,39 хв. "Н ММА (400МНа,

СбОзО0-а4) 6: (ррт) 8,98 (да 1Н, у - 1,2, 6,8 Нл), 8,54-8,53 (т, 2Н), 8,24 (5, 1Н), 7,57 (0, 1Н, 9-24

Нз), 7,45 (ад, 1Н, У - 2,8, 8,8 Нз), 7,30 (а, 1Н, уУ- 8,8 Нз), 7,09 (аа, 1Н, у) - 4,4, 6,68 Н2), 6,70 (1, 1Н,

У - 73,4 ІН), 5,23-5,10 (т, 2Н), 4,54 (ДН, У - 15,2 Нзг), 4,05 (О, 1Н, У - 13,6 Н2г), 3,45 (в, 2Н), 3,30- 3,11 (т, 4Н), 2,71-2,65 (т,1Н), 2,11-2,05 (т.1Н), 1,58-1,43 (т, 2Н).

Приклад 366

У

7 2 г

ОПН Р! 2-9 й

МАМ о 50

Х Е уто

Етил-2-(4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|Іпіперидин-1-іл)лацетат

До розчину трет-бутил-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (1 г, 4,97 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали ОІЕА (2,00 г, 15,47 ммоль), 4-диметиламінопіридин (10 мг, 0,08 ммоль) і М5СІ (862 мг, 7,53 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 12 г, промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1/1). Це призводило до утворення 860 мг (62 95) трет-бутил-4-(метансульфонілокси)піперидин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 224,0, Вт - 1,42 хв.

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксаміду (500 мг, 1,24 ммоль) в МесмМ (50 мл) додавали С52СОз (1,21 г, 3,71 ммоль), трет- бутил-4-(метансульфонілокси)піперидин-1-карбоксилат (828 мг, 2,96 ммоль). Одержаний розчин струшували при 80 "С протягом 18 г. Тверду речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 2 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 1,1 г (неочищенного) трет-бутил-4-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо1-1 Н- піразол-1-іл|піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. Ї/СМ5 (Спосіб 25)

ІМ-АНІ" - 588,0, Вт - 1,17 хв.

Суміш неочищенного продукту з попереднього етапу трет-бутил-4-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-піперидин-1- карбоксилату (1,1 г) і насиченого розчину солянокислого діоксану (20 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 8 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад розчиняли в етанолі (20 мл) і нейтралізували за допомогою 2 н Маон до рН приблизно 8.

Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 15 96 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 320 мг (35 о) М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини.

Зо До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (320 мг, 0,66 ммоль) в етанолі (20 мл) додавали 50 95 розчин етил-2-оксоацетату гідрату (268 мг, 1,31 ммоль), АСОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) і МавнзомМ (83 мг, 1,32 ммоль). Одержаний розчин струшували при 60 "С протягом 12 г і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 2 96 мМеон в ОСМ. Неочищений продукт (100 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (ІпіеІРІа5й-1): колонка, силікагель; рухома фаза, СНЗСМ:НоО - 5:95 із збільшенням до

СНіІСМ:НгО - 55:75 протягом 12 хв; детектор, УФ 254 нм. Одержували 25,3 мг продукту. Це призводило до утворення 25,3 мг (7 905) етил-2-(4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іпіперидин-1-іллацетату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. | СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 574,2, Вт - 2,70 хв. 1 нН'ММмА (300 МН?2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,36 (5, 1Н), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,36 (в, 1Н), 7,63-7,25 (т, 5Н), 4,25-4,23 (т, 1Н), 4,13-4,10 (т, 2Н), 3,28-3,27 (т, 2Н), 3,01-2,98 (т, 2Н), 2,42- 2,40 (т, 2Н), 2,12-1,98 (т, 4Н), 1,25-1,20 (т, ЗН).

Приклад 367 г о

МН СІ тт

МК , о

М У-є

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-К1,3-оксазол-2-ілметил)аміно|етил|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину М-(1-(2-аміноетил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (100 мг, 0,22 ммоль) в Меон (15 мл) додавали 1,3- оксазол-2-карбальдегід (21,7 мг, 0,22 ммоль), а потім Мавнзсм (16 мг, 0,25 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 5 96 мМеон в ОСМ. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (25-

АпаїузеНРІ С-ЗНІМАБЯЦ(НРІ С-10)): колонка, ХВгідде ВЕНІЗ30О Ргер С18 ОВО, 195465533; 100 мм 5 мкм 13 нм; рухома фаза, вода з 10 мМ МН:СоОз і АСМ (від 20 95 АСМ до 50 95 протягом 6 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Одержували 52,7 мг продукту. Це призводило до утворення 52,7 мг (45 95) М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1,3-оксазол-2-ілметил)аміно|етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

ЇСМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 529,2, Вт - 2,42 хв. "Н ММА (300 МН2, СОзО00-а4) 6: (рріт) 9,08 (ай, 1Н,У- 1,7, 7,1 Но), 8,66-8,63 (т, 2Н), 8,34 (5, 1Н), 7,87 (д, 1Н, у - 0,6 Нг), 7,67 (Д,1Н, у - 2,7 Н2), 7,53 (9, 1Н, У - 2,4, 8,7 Нг), 7,38 (0, 1Н, у - 8,7 Нг), 7,19 (да, 1Н, у - 42, 7,2 Нг), 713 (а, НН, У - 0,6 Н2г), 6,55 (, 1Н, у - 79,5 Но), 4,33 (1, 2Н, У - 6,0 Н2г), 3,95 (5, 2Н), 3,14 (Б 2Н, У - 6,0 Н2г).

Приклад 368 лу о МН СІ 5-7 і дл Ме хх М

Ся є з

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-3-ілметил)аміно|етил/|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Суміш М-(1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5- а|піримідин-3-карбоксаміду (150 мг, 0,29 ммоль) і піридин-3-ілметанаміну (158 мг, 1,46 ммоль) в

Месм (від З мл) струшували при 70 "С протягом 12 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної флеш-НРІС в наступних умовах (ІпієЇІРІа5зп-2): колонка, Сів силікагель; рухома фаза, СНІСМ:НгО - 5:95 із збільшенням до СНзІСМ:НгО - 30:42 протягом 12 хв; детектор, УФ 254 нм. Це призводило до утворення 57,7 мг (37 90). М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-Кпіридин-3-ілметил)аміно|етил|-1 Н-піразол-

Зо 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 25)

ІМ-АНІ - 539,1, Вт - 0,87 хв. "Н ММА (300 МН?, ОМ50О-ав) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,33 (ад, 1Н, У - 1,5, 6,9 Н2?), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,50 (й, 1Н, У - 1,68 Н2г), 8,41 (ад, 1Н, у - 1,5, 4,8 Но), 8,38 (5, 1Н), 7,73-7,70 (т, 1Н), 7,61 (а9, 1Н, У - 2,7, 8,7 Нз), 7,59 (0, 1Н, у - 2,4 Нл), 7,43 (0, 1Н, У - 8,7 Н?г), 7,33-7,28 (т, 2Н), 6,99 (І, 1Н, у - 75,2 Нг), 4,24 (, 2Н, У - 6,0 Нз), 3,75-3,72 (т, 2Н), 3,01-2,94 (т, 2Н), 2,27 (рі, 1Н).

Приклад 369 г о

МН СІ то й

Н о -ї

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(метиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину (25)-2-амінопропан-1-олу (1,0 г, 13,31 ммоль) в Меон (30 мл) додавали 4- метоксибензальдегід (1,8 г, 13,22 ммоль). Потім додавали МавнНзсМ (600 мг). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Тверду речовину відфільтровували. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 2,1 г (неочищеного) (25)-2-І|(4-метоксифеніл)метилІаміно|пропан-1-олу у вигляді світло-жовтого масла. | СМ5 (Спосіб 27) МАНІ" - 196,0, Вт - 0,95 хв.

До розчину (25)-2-І(4-метоксифеніл)метил|Іаміно|пропан-1-олу (2,1 г, 10,75 ммоль) і 37 90 формальдегіду (900 мг) в метанолі (50 мл) додавали АСОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) і Мавнзсм (1,8 г, 28,64 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 5 г, гасили водою (10 мл) і концентрували під вакуумом. Осад розчиняли в дихлорметані (100 мл), промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 10 965 Меон в ОСМ. Це призводило до утворення 1,0 г (44

Фе) (25)-2-І(4-метоксифеніл)метил)(метил)аміно|пропан-1-олу у вигляді безбарвного масла.

ІЇСМ5 (Спосіб 21) (МАНІ - 210,0, Вт - 0,92 хв.

М5СІ (250 мг, 2,18 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину (25)-2-(Ї(4- метоксифеніл)метил)(метил)аміно|пропан-1-олу (400 мг, 1,91 ммоль) і ОІЕА (516 мг, 3,99 ммоль) в ОСМ (15 мл) при 0 "С. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 5 гі гасили водою (50 мл). Фази відділялли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (х2) і органічні шари об'єднували. Органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 510 мг (неочищеного) |(25)-1-хлорпропан-2-іл|(4-метоксифеніл)метил|метиламіну у вигляді світло-червоного масла. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 228,0, Вт - 0,55 хв.

Сосуд для микрохвильового опромінення об'ємом 20 мл завантажували М-І(3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|-піримідин-3-карбоксамідом (400 мг, 0,99 ммоль), С520Оз3 (652 мг, 2,00 ммоль), ОМЕ (10 мл) ї ((25)-1-хлорпропан-2-іл)|(4-

Зо метоксифеніл)метил|метиламіном (454 мг, 1,99 ммоль). З судини видаляли повітря і заповнювали азотом З рази. Остаточну реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опроміненню протягом 30 хв при 120 "С. Потім реакцію гасили додаванням 50 мл води.

Одержаний розчин екстрагували дихлорметаном (х2) і органічні шари об'єднували і промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою дихлорметану/етилацетату (1:11). Це призводило до утворення 420 мг суміші М-І|З-І5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-І(4-метоксифеніл)метилі)(метил)аміно|пропіл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду і. М-(5-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-((4- метоксифеніл)метил)(метил)аміно|пропіл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду. І! СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ: - 596,0, Вт - 0,81 хв.

До регіоїзомерної суміші з попереднього етапу (200 мг) в СНЗСМ (20 мл) додавали хлор(1- хлоретокси)метанон (240 мг, 1,68 ммоль). Одержаний розчин струшували при 80 "С протягом 5 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом і розчиняли в 20 мл метанолу. Одержаний розчин струшували при 80 "С протягом 12 г і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 5 96 МеоОН в ОСМ. Неочищений продукт (120 мг) очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (ЗЖ-Рге-НРІ С- 006(Умасег5)): колонка ХЗеїесі С5Н Ргер Сів ОВО, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МНАНСО»з і Месм (від 26,0 95 МесмМм до 40,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220.

Одержували дві фракції з основним ізомером (36,3 мг) у вигляді названої сполуки. ! СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 476,2, Вт - 2,53 хв. "Н ММА (300 МН, ЮОМ50-ав) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,33

(99, 1Н, 9 - 1,2, 6,9 Н?г), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,33 (5, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,43 (0, 1Н, У - 7,2. Н2), 7,27 (да, 1 Н, у - 4,5, 7,2 Но), 6,97 (1, 1Н, У - 75,5 Ні), 4,11 (да, 1Н, у - 6,3, 13,5 Нг), 4,01 (аа, 1Н, у - 6,0, 13,5 Н2г), 2,97-2,91 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 1,76 (ріг, 1Н), 0,95 (а, ЗН, У - 6,3 Не).

Приклад 370 му о

МН СІ

-еИх й

Х о )-Е

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(диметиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину М-п1-К25)-2-амінопропіл|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (170 мг, 0,37 ммоль) в МеонН (15 мл) додавали 37 95 розчин формальдегіду (16,6 мг, 0,55 ммоль), Мавнзсм (23,3 мг, 0,37 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 12 г ї концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 10 96 МеоН в ОСМ.

Неочищений продукт (80 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (14-Рге-

НРІ С-006(УМатегв5)): колонка ХзЗеїесї СЗН Ргер С18 ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 мМ МНАСО»з і Месм (від 20,0 96 МесмМм до 35,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Це призводило до утворення 29 мг (16 95) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2- (диметиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. І СМ5 (Спосіб 10) (МАНІ - 490,1, Вт - 0,84 хв.

ІН ММА (300 МН2, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, у - 1,5, 6,9 Н2о), 8,69-8,66 (т, 2Н), 8,34 (5, 1Н), 7,61 (а9, 1Н, у - 2,7, 8,7 Нл), 7,60 (а, 1Н, у) - 2,1 Нз), 7,44 (ОА, 1Н, У - 8,4 Н2), 7,28 (аа, 1Н,У - 4,5, 7,2 Но), 6,99 (1, 1Н, у - 73,5 Нг), 4,22 (да, 1Н, у - 7,2, 13,8 Нг), 4,02 (аа, 1Н, у - 6,9, 13,8 Н2), 3,20-3,18 (т, 1Н), 2,22 (5, 6Н), 0,88 (9, ЗН, у - 6,6 Не).

Приклад 371 ли о МН СІ 5-9

Лк

М с -ї

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(етиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину М-(1-К25)-2-амінопропіл|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду (200 мг, 0,43 ммоль) в ЕН (20 мл) додавали ацетальдегід (48 мг, 40 95 водний розчин) і Мавнзсм (32,7 мг, 0,52 ммоль). Одержаний розчин

Зо струшували при кімнатній температурі протягом 12 г і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 5 95 МеоОН в ОСМ.

Неочищений продукт (60 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (ЗЖ-Рге-

НРІ С-006(УМаїегв)): колонка, Х5еїесі СЗН Ргер Сів ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 мМ МНАСОз і Месм (від 26,0 95 МесмМм до 40,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220.

Одержували 24,2 мг продукту. Це призводило до утворення 24,2 мг (11 905) М-ІЗ-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(етиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЇЇ СМ5 (Спосіб 28) МАНІ - 49011, Вт - 0,86 хв. "Н ММА (400 МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,74 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, У - 1,6, 7,2. Н2), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,34 (5, 1Н), 7,64 (Ф,1Н, У - 2,1 Нл), 7,60 (аа, 1Н, у - 2,68, 8,4 Н?), 7,44 (ОД, 1Н, У - 8,4 Н2),

7,28 (дО, 1Н, У - 4,0, 7,2 НІ), 7,04 (1, 1Н, У - 73,2 Но), 4,11 (да, 1Н, 2 -6,0, 13,6 Но), 4,01 (да, 1Н, у - 6,2, 13,6 Н2), 3,08-3,00 (т, 1Н), 2,68-2,50 (т, 2Н), 1,52 (бі, 1Н), 0,97 (І, ЗН, У - 7,0 Не), 0,95 (а,

ЗН, У - 6,4 Н2).

Приклад 372 г о

МН СІ їй

ХХ -к

Св - ил ХЕ 5 Р

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4--2--«метилсульфаніл)етил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (1,00 г, 5,37 ммоль) в ОМЕ (30 мл) додавали 1-хлор-2-(метилсульфаніл)етан (710 мг, 6,42 ммоль), С52С0Оз (2,6 г, 7,98 ммоль).

Одержану суміш струшували при 50 "С протягом 12 г. Додавали воду (50 мл) і ЕоАс (30 мл).

Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату (х2) і органічні шари об'єднували. Органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1:2). Це призводило до утворення 180 мг (13 95) трет-бутил-4-(2-(метилсульфаніл)етил|піперазин-1-карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла. | СМ5 (Спосіб 25) М.--НІ" - 261, Вт - 0,63 хв.

Суміш трет-бутил-4-(2-(метилсульфаніл)етил|піперазин-1-карбоксилату (180 мг, 0,69 ммоль) в ОСМ (5 мл) і трифтороцтової кислоти (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад розчиняли в 5 мл діоксан-НОЇ.

Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 120 мг (88 95) 1-(2- (метилсульфаніл)етилі|піперазину гідрохлориду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 161,1, Вт - 0,21 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (120 мг, 0,26 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали 1-(2- (метилсульфаніл)етилі|піперазину гідрохлорид (102 мг, 0,52 ммоль), НАТИ (119 мг, 0,31 ммоль),

ПІЕА (168 мг, 1,30 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Додавали воду (50 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (х3) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (150 мг) очищали

Зо шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (12Ж-Рге-НРІ С-006(УМаїег5)): колонка, Ххзеїесі

СН Ргер С18 ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 ммоль МН.СОз і МесмМ (від 20,0 95

Месм до 35,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Це призводило до утворення 44,2 мг (28 9б)

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4--2-- «метилсульфаніл)етил|-піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 605,2, Вт - 1,61 хв. "Н ММА (400 МН, ЮОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, у - 1,6, 7,2 Н2), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,91 (в, 1Н), 7,62 (аа, 1Н, У - 2,4, 8,68

Нзг), 7,55(аО,1Н, У - 2,4 Но), 7,45 (а, 1Н, у - 8,68 Нг), 7,28 (09, 1Н, У -4,4,6,8 Но), 7,081, 1Н, У - 73,2 НІ), 5,23 (5, 2Н), 3,50-3,47 (т, АН), 2,67-2,56 (т, 4Н), 2,2,47-2,33 (т, АН), 2,08 (5, ЗН).

Приклад 373 му о МН СІ те 9 5 )

ХА тм

С о м Х-ї 7 Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(пропан-2-іл)піперазин-1-іл|етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (150 мг, 0,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали СІЕА (126 мг, 0,97 ммоль), 1-(пропан-2-іл)піперазин (126 мг, 0,98 ммоль) і НАТИи (185 мг, 0,49 ммоль).

Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІС в наступних умовах (ІпіеІРІіа5й-1): колонка, С18 силікагель; рухома фаза, СНзСМ:НгО-5:95 із збільшенням до СНзСМ:НгО-40:60 протягом 14 хв; детектор, УФ 254 нм. Це призводило до утворення 51,6 мг (28 90) М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(пропан-2- іл)упіперазин-1-іл|етил/|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (М.-А-НІ" - 573,2, Вт - 1,80 хв. "Н ММА (300 МН, ЮОМ50-ав) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (09, 1Н, У - 1,2, 6,9 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,91 (в, 1Н), 7,62 (а49, 1Н, У - 15. 2,7, 9,0 Нзг), 7,55 (й, 1Н, у - 2,7 Нл), 7,45 (й, 1Н, У - 8,7 Нл), 7,28 (да, 1Н, у - 4,2, 6,9 Н2л), 7,02 (ї, 1Н,У - 75,2 НІ), 5,23 (5, 2Н), 3,52-3,48 (т, 4Н), 2,78-2,65 (т, 1Н), 2,46-2,39 (т, 4Н), 1,09-0,97 (а, бН, У - 6,6 Не).

Приклад 374 о о МН СІ -2-еИ 9 | х- )

ХХ м-к

С о

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-"'циклопропілметил)піперазин-1-іл|-2-оксоетилі|- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (10 мл) додавали ОІЕА (83 мг, 0,64 ммоль), 1-(циклопропілметил)піперазин (60,6 мг, 0,43 ммоль) і НАТО. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом.

Неочищений продукт (120 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (Іпіє!РіазН-1): колонка, Сів силікагель; рухома фаза, СНз3СМ:НгО - 5:95 із збільшенням до

СНІСМ:НгО - 24:40 протягом 14 хв; детектор, УФ 254 нм. Це призводило до утворення 47,6 мг (38 Фо) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-2-

Зо оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|піримідин-З3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 585,2, Вт - 2,40 хв. "Н ММА (300 МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, У - 1,5, 6,9 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,91 (в, 1Н), 7,62 (да, 1Н, У - 2,7, 8,7

Нзг), 7,55 (40, 1Н, У - 2,7 Нг), 7,45 (а, 1Н, у - 8,7 Нг), 7,28 (09, 1Н, Оу -4,2,6,9 Но), 7,021, 1Н, У - 73,2 НІ), 5,23 (5, 2Н), 3,51-3,49 (т, 4Н), 2,49-2,41 (т, 4Н), 2,23-2,21 (т, 2Н), 0,87-0,82 (т, 1Н), 0,50- 0,44 (т, 2Н), 0,13-0,08 (т, 2Н).

Приклад 375

З же о

МН СІ о що й

Аа

А о

Хв

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину трет-бутил-2-метилпіперазин-1-карбоксилату (500 мг, 2,50 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додавали 37 95 водний розчин формальдегіду (405 мг) і АСОН (0,02 мл, 0,35 ммоль). Суміш струшували протягом 2 г і додавали МавнзоМ (315 мг, 5,01 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 4 95 МеОоН в ОСМ.

Це призводило до утворення 430 мг (80 95) трет-бутил-2,4-диметилпіперазин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла. І СМ5 (Спосіб 25) МАНІ - 215,0, Вт - 1,45 хв.

Суміш трет-бутил-2-метилпіперазин-1-карбоксилату (430 мг, 2,15 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г.

Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 520 мг (неочищеного) 1,3-диметилпіперазину гідрохлориду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

ІЇСМ5 (Спосіб 24) (М.-АНІ" - 115,0, Вт - 0,25 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (150 мг, 0,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали СІЕА (209 мг, 1,62 ммоль), 1,3-диметилпіперазину гідрохлорид (146 мг, 0,97 ммоль) і НАТИ (16 мг, 0,04 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (50 мл) і ОСМ (30 мл). Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (ІпіеІРіазп-2): колонка, С18 силікагель; рухома фаза, СНІСМ:НгО - 5:95 із збільшенням до СНзСМ:НгО - 24:40 протягом 12 хв; детектор, УФ 254 нм. Це призводило до утворення 59,1 мг (33 90). М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2- (2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 559,2, Вт - 1,63 хв. "Н ММА (300

МН?2, ОМ50-дв) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,5, 7,2 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,34-8,91 (т, 1Н), 7,62 (а9, 1Н, у - 2,7, 8,7 Нзг), 7,55(О,1Н, У - 2,7 Но), 7,45, 1Н, У - 8,7 Нзг), 7,28 (9, 1, У - 42, 7,2 НІ), 7,02 (1, 1Н, у - 73,2 Но), 5,31-5,11 (т, 2Н), 4,52-4,47 (т, 0,5Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 3,78-3,69 (т, 0,5Н), 3,32-3,21 (т, 0,5Н), 2,97-2,83 (т, 0,5Н), 2,759, 1Н, у - 11,1 Но), 2,63 (0, 1Н, У - 11,4 НІ), 2,20-1,71 (т, 5Н), 1,38-1,12 (т, ЗН).

Приклад 376

З у о

МН СІ о -шй2-2

Б

А о

У

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(3,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу синтезу /М-ІЗ-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил/|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду, названу сполуку одержали из трет-бутил-3-

метилпіперазин-1-карбоксилату. | СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 559,2, Вт - 2,23 хв. "Н ММА (300

МН?2, ОМ5О-ав) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, У - 1,5 Н7, 7,2 Н?), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (а9, 1Н, у - 2,7, 8,7 Нзг), 7,55(О,1Н, У - 2,7 Но), 7,45, 1Н, У - 8,7 Нзг), 7,28 (9, 1, У - 4,2, 6,9 Нзг), 7,02 (І, 1Н, У - 73,2 Ні), 5,35-5,13 (т, 2Н), 4,18-4,02 (т, 1Н), 3,86-3,78 (т, 1Н), 3,26- 310 (т, 1Н), 2,84-2,73 (т, 2Н), 2,26-1,91 (т, 5Н), 1,01 (а, ЗН, У - 6,0 Не).

Приклад 377

Лем» в о

МН СІ о й

І а Ж мм т (6) ле М-Е

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(2,2,4-триметилпіперазин-1-іл)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу одержання /- М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил/|-1 Н-піразол-4- іл|Іпіразоло|1,5-а| піримідин-3-карбоксаміду, названу сполуку одержали з трет-бутил-2,2- диметилпіперазин-1-карбоксилату. І! СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 573,2, Вт - 0,97 хв. "Н ММА (300

МН2, ОМ50-дв) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, У - 1,2, 6,9 Нл), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 7,62 (аа, 1Н, У - 2,7, 8,7 Нг), 7,56 (0, 1Н, у - 2,4 Нг), 7,45 (0, 1Н, у - 8,7 Нг), 7,28 (дО, 1Н, 0-45, 6,9 Нзг), 7,03 (1, 1Н, 75,1 Н2), 5,17 (в, 2Н), 3,48-3,42 (т, 2Н), 2,28-2,22 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 2,08 (в, 2Н), 1,39 (5, 6Н).

Приклад 378

М. а о М

МН СІ о -- й др меді

АК о

Хв

Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу одержання /- М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил/|-1 Н-піразол-4- іл|Іпіразоло|1,5-а| піримідин-3-карбоксаміду, названу сполуку одержали з трет-бутил-3,3- диметилпіперазин-1-карбоксилату. І СМ5 (Спосіб 20) МАНІ - 573,2, Вт - 2,51 хв. "Н ММА (300

МН2, ОМ50-дв) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, У - 1,5, 7,2 Нл), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,33 (5, 1Н), 7,62 (аа, 1Н, у - 2,7, 8,7 Но), 7,55(аО,1Н, у) - 21 Нл), 7,45 (а, 1Н, У - 9,0 Н2), 7,28 (09, Т1Н, У - 4,2, 6,9 Н2г), 7,02 (, 1Н, у - 73,2 Нг), 5,26 (5, 1Н), 5,17 (5, 1Н), 3,51-3,48 (т, 2Н), 3,22 (90, 2Н, У - 11,4

Нзг), 2,45-2,36 (т, 2Н), 2,13 (5, ЗН), 0,99 (5, ЗН), 0,92 (5, ЗН).

Приклад 379

М. 7 5 п-- М о

МН СІ о шк й аа м. о / з. тт Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-(диметиламіно)етил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину 2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-4-Іпіразоло|1,5-а|-піримідин-3-амідо1|-1 Н- піразол-1-іл|!оцтової кислоти (100 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали диметилі2- (піперазин-1-іл)/етиліІамін (68 мг, 0,43 ммоль), ОІЕА (125 мг, 0,97 ммоль) і НАТИи (123 мг, 0,32 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (22-АпаіузеНРІ С-ЗНІМАВБЯЦ(НРІ С-10)): колонка, ХВгідде ВЕНІТЗО Ргер С18

ОВО, 198465533; 100 мм 5 мкм 13 нм; рухома фаза, вода з 10 мМ МНаСоОз і АСМ (від 15 956 АСМ до 40 95 протягом 6 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 79,1 мг (61 95) М-

ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-(-2-(диметиламіно)етилі|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-З3-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 602,2, Вт - 0,89 хв. "Н ММА (300 МН, ЮОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, у - 1,7, 7,1 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (в, 1Н), 7,62 (да, 1Н, У - 2,7, 8,7

Нзг), 7,55 (40, 1Н, У - 2,7 Нг), 7,45(а, 1Н, у - 9,0 Но), 7,28 (09, 1Н, У - 4,2, 6,9 Нг), 7,02 (Б 1Н, У - 73,2 НІ), 5,23 (5, 2Н), 3,48-3,42 (т, АН), 2,45-2,32 (т, 8Н), 2,13 (5, 6Н).

Приклад 380

М. 7 З

ЙОЬИиИкИл М о

МН СІ

-2еИ о | х- ) о о

Го У

М Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(1,3-оксазол-2-ілметил)піперазин-1-іл|-2- оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину трет-бутил-піперазин-1-карбоксилату (300 мг, 1,61 ммоль) в Меон (15 мл) додавали 1,3-оксазол-2-карбальдегід (172 мг, 1,77 ммоль), АСОН (0,01 мл, 0,17 ммоль) і

МавнзоМ (152 мг, 2,42 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 5 96 МЕОН в ОСМ. Це призводило до утворення 480 мг (89

Фо) трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ілметил)піперазин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла.

ТІ. С: В; - 0,4; МеоОнН/ОСМм - 1/10.

Суміш трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ілметил)піперазин-1-карбоксилату (480 мг, 1,44 ммоль) і

Зо насиченого розчину солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г. Це призводило до утворення 300 мг (82 90) 1-(1,3-оксазол-2-ілметил)піперазину гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 168,0, Вт - 0,32 хв.

До розчину 2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|- піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|!оцтової кислоти (100 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали 1-(1,3-оксазол-2- ілметил)піперазину гідрохлорид (132 мг, 0,65 ммоль), НАТИи (123 мг, 0,32 ммоль), ОІЕА (139 мг, 1,08 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (50 мл) і ОСМ (30 мл). Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (х2) і органічні шари об'єднували. Органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О.4 і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (150 мг) очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (2Ж-АпаіузеНРІ С-ЗНІМАБЯЦ(НРІ С-10)): колонка,

ХВгідде ВЕНІ1З30О Ргер С18 ОВО, 19858565533:100 мм 5 мкм 13 нм; рухома фаза, вода з 10 мМ

МН:СО: і АСМ (від 28 95 АСМ до 38 95 протягом 6 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 68,2 мг (52 905) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(1,3-оксазол-2- ілметил)піперазин-1-іл|-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду У вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. Ї/СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 612,1, Вт - 1,70 хв. "Н ММА (300 МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, у 1,7, 71

Н2г), 8,69- 8,67 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 8,09 (дО, 1Н, У - 0,6 Нл), 7,62 (аа, тн, у - 2,7, 8,7 Нз), 7,55 (й, 1Н, у - 2,7 НзІ), 7,459, 1Н, У - 9,0 Н2), 7,28 (00, 1Н, 2-42, 7,2 Но), 7,18 (9, 1Н, У - 0,6 Н2), 7,01 (Б1Н,У - 75,2 НІ), 5,23 (5, 2Н), 3,76 (5, 2Н), 3,54-3,48 (т, 4Н), 2,45-2,42 (т, 4Н).

Приклад 381 о є о МН СІ 5-7

І

ММ

М

Н о ср ву о Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((5-оксооксолан-2-іл)уметилі|аміно|етил)-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Метансульфонілхлорид (2,5 г, 21,8 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)укарбамату (3,0 г, 18,61 ммоль) і ОІЕА (7,2 г, 55,71 ммоль) в ОСМ (50 мл) при 0 "С. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 8 г. Потім реакцію гасили додаванням 100 мл натрію бікарбонату. Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (х2) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1:2). Це призводило до утворення 3,4 г (76 95) трет-бутил-М-(2-(метансульфонілокси)-етилІікарбамату у вигляді червоної твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 225,0, Вт - 0,77 хв.

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксаміду (1,00 г, 2,47 ммоль) в СНзСМ (30 мл) додавали С52СОз (2,00 г, 6,14 ммоль) і трет-бутил-М-(2-(метансульфонілокси)-етилікарбамат (1,20 г, 5,01 ммоль). Одержаний розчин струшували при 70 "С протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували. Фільтрат

Зо концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою ЮОСМ/ЕТОАс (3:1). Це призводило до утворення 680 мг (50 95) трет- бутил-М-(2-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)піридин-3-іл|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іл|єтил)укарбамату у вигляді жовтого масла. | СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 548,0, Вт - 1,33 хв.

Суміш трет-бутил-М-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|(1,5-а|піримідин-3- амід0о|-1 Н-піразол-1-іл|Ієтил)карбамату (420 мг, 0,77 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану (10 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад розчиняли в 15 мл етанолу. Значення рН розчину подводили до 8 за допомогою натрію гідроксиду (2 моль/л). Одержану суміш концентрували під вакуумом.

Осад наносили на колонку з силікагелем і елюювали дихлорметаном/метанолом (85/15). Це призводило до утворення 260 мг (76 90). М-П1-(2-аміноетил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-З3-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 20) МАНІ" - 448,0, Вт - 0,76 хв.

До розчину М-(1-(2-аміноетил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|Іпіразоло!|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбоксаміду (200 мг, 0,45 ммоль) в СНзСМ (20 мл) додавали (5- оксооксолан-2-ілуметилтрифторметансульфонат (166 мг, 0,67 ммоль) і СІЕА (173 мг, 1,34 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 5 96 МеонН в ОСМ. Неочищений продукт (100 мг) очищали шляхом препаративної

НРІС в наступних умовах (1Ж-Рге-НРІ С-006(УмМаїег5)): колонка, Х5еіесі СЗН Ргер Сів ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і МесмМ (від 24,0 95 Месм до 40,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Одержували 31,6 мг продукту. Це призводило до утворення 32 мг (12 9б) солі мурашиної кислоти М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-((5-оксооксолан-2-іл)метилі/- аміно|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. І СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 546,1, Ат - 0,82 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-дв) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, У - 1,6, 7,2 Но), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,31 (5, 1Н), 7,64-7,62 (т, 2Н), 7,44 (0, 1Н, У - 8,68 Н2), 7,28 (да, 1Н, 0-44, 6,8 Н2), 7,06 1, 1Н, у - 75,2

Нг), 4,56-4,53 (т, 1Н), 4231, 2Н, У - 6,4 Ні), 3,01 (, 2Н, У - 6,0 Нг), 2,77-2,75 (т, 2Н), 2,48-2,44 (т, 2Н), 2,19-2,16 (т, 1Н), 1,92-1,88 (т, 1Н).

Приклад 382 г о МН СІ -еИ о 5 )

ХХ -м

Са о- Хм )-ї о Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксооксолан-2-ілуметил|піперазин-1- іл|єтил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Чистий трифторметансульфоновий ангідрид ТО (486 мг, 1,72 ммоль) додавали по краплях до розчину 5-(гідроксиметил)оксолан-2-ону (200 мг, 1,72 ммоль) і ОІЕА (665 мг, 5,15 ммоль) в

ОСМ (20 мл) в умовах перемішування при -5 "С. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом З г ії гасили насиченим розчином МансСоОз (50 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (х2) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 280 мг (неочищеного) (5- оксооксолан-2-ілуметилтрифторметансульфонату у вигляді жовтої рідини. ТС: Кі; - 0,5; етилацетат/петролейний ефір - 2.

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(піперазин-1-іл)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (100 мг, 0,19 ммоль) в СНзСМ (15 мл) додавали ОІБА (73,03 мг, 0,57 ммоль) і (5-оксооксолан-2-іл)уметилтрифторметансульфонат (93,49 мг, 0,38 ммоль). Одержаний розчин струшували протягом 12 г при кімнатній температурі протягом З г ії концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (180 мг) очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (2Ж-АпаіузеНРІ С-ЗНІМАБЯЦ(НРІ С-10)): колонка,

ХВгідде ВЕНІ1З30О Ргер С18 ОВО, 19858565533:100 мм 5 мкм 13 нм; рухома фаза, вода з 10 мМ

МН:СО: і АСМ (від 30 95 АСМ до 40 95 протягом 6 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Одержували 65 мг продукту. Осад наносили на колонку з силікагелем з 5 95 МеоН в ОСМ. Це призводило до утворення 29,5 мг /М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксооксолан-2- ілуметилі|піперазин-1-іл|єтил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|-піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 28) (ІМ-АНІ - 629,1, Вт - 0,81 хв. "Н ММА (300 МН, ОМ5О- дв) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,5, 6,9 Н?), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (в, 1Н), 7,62 (аа, 1Н, у - 2,7, 8,7 Нг), 7,55 (4, 1Н, у - 2,7 Но), 7,45 (а, 1Н, У - 9,0 Но), 7,28 (ад, 1Н, у - 4,2, 6,9 Н2г), 7,02 (ДН, - 73,2 НІ), 5,24 (5, 2Н), 4,71-4,66 (т, 1Н), 3,50-3,33 (т, 4Н), 2,58 (й, 2Н, у - 5,4 Н2), 2,60- 2,46 (т, 6Н), 2,48-2,42 (т, 4Н), 2,30-2,21 (т, 1Н), 1,90-1,83 (т, 1Н).

Приклад 383

У

Ох

М о МН

Ку А сі в х-- "М

НМ

/ о о

Ре

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(4-Кметилкарбамоїл)метилі|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину 2-І4-Ктрет-бутокси)карбоніл|піперазин-1 -іл|!оцтової кислоти (500 мг, 2,05 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали метанаміну гідрохлорид (406 мг, 6,01 ммоль), ОІЕА (793 мг, 6,14 ммоль) і НАТИ (1,17 г, 3,08 ммоль). Одержаний розчин струшували протягом 12 г при кімнатній температурі. Додавали воду (50 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (х3) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 5 906 МеОН в ОСМ.

Це призводило до утворення 500 мг трет-бутил-4-(метилкарбамоїл)метилі|піперазин-1- карбоксилату у вигляді жовтого масла. І СМ5 (Спосіб 25) МАНІ" - 258,0, Вт - 0,52 хв.

Суміш трет-бутил-4-(метилкарбамоїл)метилі|піперазин-1-карбоксилату (500 мг, 1,94 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану струшували при кімнатній температурі протягом З г.

Одержаний розчин концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 300 мг (неочищеного) М-метил-2-(піперазин-1-іляуацетаміду гідрохлориду. ЇСМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 158,0, Ат - 0,37 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліюцтової кислоти (150 мг, 0,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали М- метил-2-(піперазин-1-іл)ацетаміду гідрохлорид (125 мг, 0,65 ммоль), НАТИи (185 мг, 0,49 ммоль),

ПІЕА (126 мг, 0,97 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 12 г і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 8 96 МеоН в ОСМ. Неочищений продукт (180 мг) очищали шляхом препаративної

НРІ С в наступних умовах (ЗЖ-Рге-НРІ С-006(УмМаїег5)): колонка, ХЗеіесі СН Ргер С18 ОВО 5 мкм, 195150 мм; рухома фаза, вода з 10 мМ МН.АСОз і Месм (від 26,0 965 Месм до 40,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Це призводило до утворення 73,9 мг (38 905) М-|З-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(метилкарбамоїл)метил|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)-1Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 20)

ІМ-АНІ - 602,2, Вт - 3,66 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 6,8 Н2), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 7,75 (д, 1Н, у - 4,68 Нз), 7,63 (да, 1Н, у - 2,6, 8,6 Н2), 7,56 (9, 1Н, у - 2,8 Нг), 7,46 (0, 1Н, у - 8,8 Н2з), 7,29 (да, 1Н, У - 4,4, 7,2 Но), 7,081, 1Н, У - 75,2

Н2), 5,24 (5, 2Н), 3,54 (І, АН, у - 5,0 Н2), 2,95 (5, 2Н), 2,63 (0, ЗН, у - 4,68 Н2), 2,48-2,45 (т, 2Н), 2,44-2,А41 (т, 2Н).

Приклад 384 г о

МН СІ т

І мим

Н о

Х-Е

ЗБ Р

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1 8)-1-фенілетиліІаміно|етил)-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Суміш М-(1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5- а|піримідин-3-карбоксаміду (100 мг, 0,20 ммоль) і (1К)-1-фенілетан-1-аміну (242 мг, 2,00 ммоль)

в Месм (З мл, 57,07 ммоль) струшували при 80 "С протягом 12 г. Неочищений продукт (120 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (22Ж-Апаїузе НРІ С-ЗНІМА0Я Ц(НРІ С- 10)): колонка, ХВгідде ВЕНІТЗО Ргер С18 ОВО, 198465533:100 мм 5 мкм 13 нм; рухома фаза, вода з 10 мМ МНаСоОз і АСМ (від 40 95 АСМ до 58 95 протягом 6 хв); детектор, УФ 254/220 нм. Це призводило до утворення 38 мг М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1 2)-1- фенілетиліаміно|етил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 552,1, Вт - 1,16 хв.

ІН ММА (300 МН2, ОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,72 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, у - 1,5, 6,9 Н2о), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,34 (5, 1Н), 7,60 (9, 1Н, у - 2,7, 9,0 Нз), 7,55 (й, 1Н, у - 2,7 Нл), 7,43 (0, 1Н, у - 8,7 Н2з), 7,31- 7,17 (т, 6Н), 6,98, 1Н, У - 73,2 Н2), 4,18 0, 2Н, У - 6,0 Н2л), 3,70 (д, 1Н, У - 6,6 Н2г), 2,83-2,73 (т, 2Н), 1,22 (а, ЗН, У - 6,6 Не).

Приклад 385 що о МН СІ : -6еИх т й

А мм

Н о )-ї

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(15)-1-фенілетил|аміно|етил)-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу одержання /- М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-((1 8)-1-фенілетиліІаміно|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксаміду, названу сполуку одержали з (15)-1-фенілетан-1-аміну. /СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 552,1, Вт - 1,15 хв. "Н ММА (300 МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,72 (5, 1Н), 9,33 (да, 1Н, У - 1,5, 6,9 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,34 (5, 1Н), 7,60 (аа, 1Н, у - 2,9, 8,9 Н2г), 7,55 (0, 1Н, У - 2,7 Ні), 7,43 (0, 1Н, у - 8,7 Нл), 7,31-7,16 (т, 6Н), 6,98(, 1Н, У - 75,2 НН), 418 2Н, У - 6,0

Нзг), 3,70 (9, 1Н, У - 6,6 Н2г), 2,83-2,73 (т, 2Н), 1,22 (0, ЗН, У - 6,6 Н2).

Приклад 386 х З о МН СІ -И0ИУ

М й о ун ТМ

М

Кі 9) о Х-Е

Е

Метил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо1|-1 Н- піразол-1-іл|Ієтил)аміно)ацетат

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу одержання /- М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-((1 8)-1-фенілетиліІаміно|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду, названу сполуку одержали з метил-2-аміноацетату гідрохлориду і

Зо РІЕА. І СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 520,1, Вт - 0,85 хв. "Н ММА (300 МН, ЮОМ50-ав) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,33 (а9, 1Н, У - 1,8, 6,9 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,36 (в, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,44 (а, тн,

У - 9,3 Нл), 7,28 (09, 1Н, у - 4,2, 7,2 Но), 7,00( 1 Н, у - 75,5 Н2), 422 (1, 2Н, у - 6,0 Н2), 3,62 (5,

ЗН), 3,37 (5, 2Н), 2,981, 2Н, У - 6,0 Нг), 2,27 (рі, 1Н).

Приклад 387

М,

М и

М-

МН

М вай ру о / о Х

Е Е

Метил-(25)-2-аміно-4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1 Н-піразол-1-іл|бутаноат

До розчину (25)-2-ІКтрет-бутокси)карбоніл|іаміно|-4-гідроксибутанової кислоти (2,20 г, 10,03 ммоль) в ОСМ (80 мл) додавали ОІЕА (2,58 г, 19,96 ммоль), а потім ТВОМ5-СІ (1,65 г, 10,95 ммоль) партіями при 0 "С. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 12 г. Додавали воду (100 мл). Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (х2) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії вна силікагел, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (4:11). Це призводило до утворення 800 мг (25)-2-І(трет- бутокси)карбоніліаміно|-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|бутанової кислоти у вигляді світло- жовтого масла. І СМ5 (Спосіб 28) М-АНІ" - 275,0, Вт - 1,16 хв.

До розчину (25)-2-ІКтрет-бутокси)карбоніл|іаміно|-4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|бутанової кислоти (800 мг, 2,40 ммоль) в ОСМ (30 мл) додавали 4-диметиламінопіридин (29 мг, 0,24 ммоль), ЕОС.НСЇ (550 мг, 2,87 ммоль) і метанол (5 мл). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1:4). Це призводило до утворення 600 мг (72 95) метил(25)-2-ІКтрет-бутокси)карбоніл|аміно|-4-

Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|бутаноату у вигляді світло-жовтого масла. | СМ5 (Спосіб 25)

ІМ-АНІ" - 348,0, Вт - 1,21 хв.

Розчин метил-2-І((трет-бутокси)карбоніліаміно|-4-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|бутаноату (600 мг, 1,73 ммоль) в ТНЕ (2 мл), воді (2 мл) і АСОН (8 мл, 139,61 ммоль, 80,90 екв.) струшували при протягом 2 г. Реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином натрію бікарбонату, екстрагували за допомогою ЮСМ (х3) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 400 мг метил-2-|(трет- бутокси)карбоніл|аміно1|-4-гідроксибутаноату у вигляді світло-жовтого масла. І! СМ5 (Спосіб 28)

ІМ-АНІ - 175, Нт - 0,65 хв.

Зо До перемішуваного розчину неочищеного метил-2-(Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно|-4- гідроксибутаноату (400 мг) в ОСМ (20 мл) додавали ОІЕА (387 мг, 2,99 ммоль), а потім М5СІ (114 мг, 1,00 ммоль) по краплях в умовах перемішування при 0 "С. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом З г. Додавали насичений Мансоз (50 мл).

Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (х2) і органічні шари об'єднували.

Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 510 мг (80 95) метил-2-((трет-бутокси)карбоніліаміно|-4--(метансульфонілокси)бутаноату у вигляді жовтого масла. | СМ5 (Спосіб 25) МАНІ. - 212,0, Вт - 0,76 хв.

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксаміду (200 мг, 0,49 ммоль) в СНІСМ (30 мл) додавали С52СОз (326 мг, 1,00 ммоль) і метил(25)-2-Ітрет-бутокси)карбоніл) аміно|-4-(метансульфонілокси)бутаноат (400 мг, неочищений). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою дихлорметану/етилацетату (70/30).

Це призводило до утворення 280 мг (73 95) метил-2-|(трет-бутокси)карбоніл|аміно|-4-ІЗ-(Б-хлор- 2-(дифторметокси)фенілі|-4-(піразоло(1,5-а|піримідин-3-амідо1|-1 Н-піразол-1-іл|рутаноату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. | СМ5 (Спосіб 25) МАНІ - 620,0, Ат - 0,98 хв.

Суміш метил(25)-2-І(трет-бутокси)карбоніл|аміно|-4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-

Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|-бутаноату (280 мг) в ОСМ/ТРА (15 мл, 271)

струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (1Ж-Рге-НРІ С-006(Умаїег5)): колонка, ХЗеіесі СЗН Ргер С18 ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і Месм (від 24,0 965 Месм до 40,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Одержували 150 мг продукту. Це призводило до утворення 148,4 мг (73 95) метил-(25)- 2-аміно-4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Ісутаноату форміату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. | СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 520,1, Вт - 0,82 хв. "Н ММА (300 МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (99, 1Н, У - 1,5, 6,9 Н?г), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,45 (а, 1Н, у - 8,4 Н2), 7,28 (09, 1Н, у - 4,2, 7,2 НІ), 7,01 (, 1Н, У - 75,2 Н2), 4,40-4,26 (т, 2Н), 3,64 (5, ЗН), 3,50-3,43 (т, 1Н), 2,32-2,18 (т, 1Н), 2,11-1,99 (т, 1Н).

Приклад 388 о єс

М и оує й т х М

М у щу)

М сх о в- СІ

Е

(1-метилпіперидин-4-іл)метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-карбоксилат

До розчину 1-Ктрет-бутокси)карбоніл|піперидин-4-карбонової кислоти (1,00 г, 4,36 ммоль) в

ОСМ (50 мл) додавали (1-метилпіперидин-4-іл)уметанол (1,13 г, 8,75 ммоль), ЕОС.НСЇІ (1,0 г, 5,22 ммоль), 4-диметиламінопіридин (54 мг, 0,44 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (50 мл). Фази відділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (х2) і органічні шари об'єднували. Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою б 96 МеоОН в ОСМ. Це призводило до утворення 1,2 г 1-трет-бутил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)уметилпіперидин-1,4-дикарбоксилату "у вигляді світло-жовтого масла. І! СМ5 (Спосіб 28) (М-А-НІ" - 341,0, Вт - 0,58 хв.

Суміш 1-трет-бутил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)уметилпіперидин-1,4-дикарбоксилату (1,2 г, 3,52 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержаний розчин концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 1,5 г (неочищеного) (1-метилпіперидин-4-іл)уметилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 241,0, Вт - 0,19 хв.

Зо До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліюцтової кислоти (150 мг, 0,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали (1- метилпіперидин-4-іл)уметилпіперидин-4-карбоксилату гідрохлорид (178 мг, 0,64 ммоль), БІБЕА (126 мг, 0,97 ммоль), НАТИ (160 мг, 0,42 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (50 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (х3) ії органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 8 96 Меон в ОСМ. Неочищений продукт (80 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (ЗА-Рге-НРІ С-006(Уматегв5)): колонка, ХзЗеїесі СЗН Ргер Сів ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 РА і Месм (від 32,0 96 Месм до 50,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Це призводило до утворення 37 мг (16 95) солі мурашиної кислоти (1-метилпіперидин-4-іл)метил-1- (2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)піперидин-4-карбоксилату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. ГСМ5 (Спосіб 25) |ІМАНІ - 685,2, Вт - 1,05 хв. "Н ММА (400 МН?, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,35 (да, 1Н, У - 1,2, 6,8 Но), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 7,63 (ад, 1Н, У - 2,8, 8,8

Нг), 7,554, 1Н, У - 2,4 Но), 7,46 (0, 1Н, У - 8,8 Н2г), 7,29 (ад, 1Н, у - 4,4, 7,2 Но), 7,08, 1Н, У - 73,2 Нз), 5,36-5,18 (т, 2Н), 4,28-4,21 (т, 1Н), 3,96-3,88 (т, ЗН), 3,25-3,12 (т, 1Н), 2,86-2,74 (т,

ЗН), 2,73-2,66 (т, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 1,92-1,83 (т, 4Н), 1,65-1,52 (т, 4Н), 1,48-1,38 (т, 1Н), 1,29- 1,16 (т, 2Н).

Приклад 389

0 о

М. 250 о М т ЗМ

М МН т.

М- о СІ ех

Е

(1-метилпіперидин-4-іл)метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу синтезу (1-метилпіперидин-4-іл)метил- 1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)піперидин-4-карбоксилату, названу сполуку одержали з 1-Ктрет-бутокси)карбоніл!/|-4- метилпіперидин-4-карбонової кислоти. | СМ5 (Спосіб 28) МАНІ - 699,2, Вт - 0,95 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-дв) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (ад, 1Н, У - 1,6, 7,2 Но), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (5, 1Н), 7,63 (а9, 1Н, у - 2,4, 8,8 Н2г), 7,559, 1Н, у - 2,68 Нг), 7,46 (9, 1Н, У - 8,68 Н2г), 7,29 (да9, 1Н, У - 104,0, 6,68 Н2г), 7,08 (Ї, 1Н, у - 75,2 НІ), 5,24 (5, 2Н), 3,99-3,96 (т, 2Н), 3,94-3,88 (т, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1), 3,26-3,20 (т, 1Н), 3,08-3,00 (т, 1Н), 2,85- 2,80 (т, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 2,02-1,94 (т, 4Н), 1,68-1,59 (т, 4Н), 1,54-1,48 (т, 1Н), 1,41-1,34 (т, 1Н), 1,28-1,23 (т, 2Н), 1,18 (5, ЗН).

Приклад 390 о о МН СІ 2-7 й ра их

М

М о с )-ї о Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-(метилі(5-оксооксолан-2-іл)метилі|аміно|етил)-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-((5-оксооксолан-2- ілуметиліІаміно|етил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (140 мг, 0,26 ммоль) в Меон (20 мл) додавали 37 95 формальдегід в воді (23 мг), а потім Мавнзом (24,6 мг, 0,39 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом З г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 8 96 МеоН в ОСМ. Неочищений продукт (60 мг) очищали шляхом препаративної

НРІ С в наступних умовах (1Ж-Ргеє-НРІ С-006(УмМаїег5)): колонка, ХЗеІесі СН Ргер С18 ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і Месм (від 18,0 95 Месм до 36,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Це призводило до утворення 22,4 мг солі мурашиної кислоти М-ІЗ3-(5- хлор-2-(дифторметокси)фенілі)|-1-(2-(метилі(5-оксооксолан-2-іл)метиліІаміно|етил)-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. ЇЇ СМ5 (Спосіб 28)

ІМАНІ" - 560,2, Ат - 0,94 хв. "Н ММА (400 МН2, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (ай, 1Н, У - 1,6, 7,2 Н2), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,38 (в, 1Н), 7,62 (ад, 1Н, у - 2,8, 8,68 Нзг), 7,60 (а, 1Н, у - 2,4 Н2), 7,45 (0, 1Н, у - 8,8 Нг), 7,29 (аа9, 1Н, У - 4,0, 6,68 Н2), 7,08 (1, 1Н, у - 75,2 Н2), 4,59-4,55 (т, 1Н), 4,30-4,27 (т, 2Н), 2,94-2,88 (т, 2Н), 2,62 (0, 2Н, У - 5,6 Н2), 2,44-2,41 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,14- 2,11 (т, 1Н), 1,83-1,77 (т, 1Н).

Приклад 391

-іЗ щі о МН - СІ собу к М

М

У ого

Етил-3-Ц1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-ілІ(метил)аміно|Іпропаноат

До розчину трет-бутил-4-(метиламіно)піперидин-1-карбоксилату (1,00 г, 4,67 ммоль) в етанолі (50 мл) додавали АСОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) і етил-З-оксопропаноат (1,63 г, 14,04 ммоль). Суміш струшували при кімнатній температурі протягом 5 г і додавали Мавнзсм (882 мг, 14,04 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 4 95 МеОН в ОСМ. Це призводило до утворення 580 мг трет-бутил-4-|(3- етокси-3-оксопропіл)(метил)аміно|піперидин-і-карбоксилату у вигляді безбарвного масла.

ЇСМ5 (Спосіб 20) (М.--НІ" - 315,0, Вт - 1,14 хв.

Суміш трет-бутил-4-(3-етокси-3-оксопропіл)ууметил)аміно|піперидин-1-карбоксилату (580 мг, 1,84 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану струшували при кімнатній температурі протягом З г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад розтирали з ЕІАс. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Це призводило до утворення 200 мг (неочищеного) етил- 3-Іметил(піперидин-4-іл)уаміно|їпропаноату гідрохлориду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. І СМ (Спосіб 20) (МАНІ: - 215,0, Вт - 0,45 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліюцтової кислоти (100 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали НАТИУ (123 мг, 0,32 ммоль), ОІЕА (83 мг, 0,64 ммоль) і етил-3-(метил(піперидин-4-іл)аміно|пропаноату гідрохлорид (200 мг). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі.

Додавали воду (50 мл). Одержану суміш екстрагували за допомогою ОСМ (х3) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (82 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (12Ж-Рге-НРІ С-006(УмМаїегв5)): колонка,

Хзеїесі СЗН Ргер С18 ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 РА і МесМ (від 18,0 95

МесмМм до 36,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Одержували 20,3 мг продукту. Це призводило до утворення 20,3 мг (13 90) солі мурашиної кислоти етил-3-|((1-(2-(3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-

Зо ілЛ)(метил)аміно|пропаноату у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком.

ІСМ5 (Спосіб 28) МАНІ" - 659,2, Вт - 0,90 хв. "НММА (300 МН, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (ад, тн, у - 1,5, 7,2 Но), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,31 (5, 1Н), 7,62 (да9, 1Н, у - 2,7, 8,7 Нл), 7,55 (й, 1Н,Уу- 2,4 Н2), 7,45 (а, 1Н, у - 8,7 Нзг), 7,28 (аа, 1Н, У - 4,2, 7,2 НІ), 7,03 (1, 1Н, у - 73,2 Н2), 5,36- 5,15 (т, 2Н), 4,48-4,33 (т, 1Н), 4,02 (9, 2Н, У - 7,2. Нз), 4,00-3,96 (т, 1Н), 3,18-3,00 (т, 1Н), 2,89- 2,80 (т, ЗН), 2,68-2,54 (т, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,85-1,76 (т, 2Н), 1,61-1,25 (т, 2Н), 1194, ЗН, У - 6,9 Н2).

Приклад 392

М.

ХА

- М о

МН СІ о) -- й а Мем м. о

Е о

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксооксолан-З3-іл)піперазин-1- іл|єтилі|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Суміш трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (1,0 г, 5,37 ммоль), оксолан-2,4-діону (1,07 г, 10,69 ммоль) і АСОН (0,2 мл) в ТНЕ (50 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г.

Додавали МавнНзоМ (508 мг, 8,08 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою дихлорметану/етилацетату (1/4). Це призводило до утворення 400 мг (28 95) трет-бутил-4-(5-оксооксолан-З3-іл)/піперазин-1- карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла. І СМ5 (Спосіб 10) (МАНІ - 271,0, Вт - 0,56 хв.

Суміш трет-бутил-4-(5-оксооксолан-3-іл)піперазин-1-карбоксилату (400 мг, 1,48 ммоль) і насиченого розчину солянокислого діоксану (15 мл) струшували при кімнатній температурі протягом З г. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Це призводило до утворення 380 мг (неочищеного) 4-(піперазин-1-іл)уоксолан-2-ону гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини.

ІЇСМ5 (Спосіб 22) М.-А-НІ" - 171,0, Вт - 0,38 хв.

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліюцтової кислоти (200 мг, 0,43 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали 4- (піперазин-1-іл)уоксолан-2-ону гідрохлорид (250 мг, 1,21 ммоль), НАТИ (247 мг, 0,65 ммоль),

ПІЕА (167 мг, 1,29 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (50 мл). Одержаний розчин екстрагували за допомогою ОСМ (х3) і органічні шари об'єднували. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад пропускали через короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою 8 96 МеОоН в ОСМ. Неочищений продукт (80 мг) очищали шляхом препаративної НРІЇС в наступних умовах (12Ж-Рге-НРІ С-006(УМаїегв)): колонка, ХЗеїесї С5Н Ргер С18 ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 0,05 95 БА і мМесм (від 32,0 956 Месм до 60,0 95 протягом 10 хв); детектор, 254/220. Одержували 37 мг продукту. Це призводило до утворення 36,7 мг (14 9о) М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(5- оксооксолан-3-іл)піперазин-1-іл|етил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду.- у вигляді білої твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 28) (МАНІ - 615,0, Вт - 0,99 хв. "Н ММА (300 МН?,

ОМ50-дв) 6: (ррт) 9,76 (5, 1Н), 9,34 (й, 1Н, у - 6,9 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,62 (аа, 1Н,У - 2,4, 9,0 Но), 7,56 (5, 1Н), 7,45 (9, 1Н, У - 8,7 Нл), 7,28 (да, 1Н, у - 4,2, 6,9 Н2), 7,02 (1, 1Н, У - 73,2 НІ), 5,24 (5, 2Н), 4,44-4,38 (т, 1Н), 4,26-4,18 (т, 1Н), 3,49 (ї, 4Н, У - 5,1 Нзг), 3,40-3,37 (т, 1Н), 2,78-2,68 (т, 1Н), 2,60-2,55 (т, 1Н), 2,47-2,35 (т, АН).

Приклад 393

М. 7 А -- М о

МН СІ о) ші й ди о

М

С з з5 и Е

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(морфолін-4-іл)/піперидин-1-іл|-2-оксоетилі|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

До розчину 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-|(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-ілюцтової кислоти (100 мг) в ОМЕ (2 мл) додавали НАТИ (100 мг, 0,26 ммоль), ОІЕА (85 мг, 0,66 ммоль) і 4-(піперидин-4-ілуморфоліну гідрохлорид (67 мг, 0,32 ммоль).

Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищений продукт (60 мг) очищали шляхом препаративної НРІ С в наступних умовах (1Ж-Рге-НРІ С-006(У/аїегв)): колонка, Х5еЇесі СН Ргер С18 ОВО 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода з 10 мМ МНаСоз і

Месм (від 20,0 96 МесмМм до 35,0 95 протягом 8 хв); детектор, 254/220. Це призводило до утворення 28,3 мг (21 90) М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(морфолін-4- іл)упіперидин-1-іл|-2-оксоетилі|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді жовтої твердої речовини. | СМ5 (Спосіб 20) (МАНІ - 615,2, Вт - 1,84 хв. "Н ММА (300 МН?,

ОМ50-дв) 6: (рріт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, у - 1,5, 6,9 Но), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (99, Т1Н, у - 2,7, 8,7 Нг), 7,55 (9, 1Н, У - 2,7 Нл), 7,45 (а, 1Н, у - 8,7 Нг), 7,28 (ад, 1Н, у - 4,2, 6,9

Нг), 7,02 (1 Н, у - 73,2 НІ), 5,24- 5,21 (т, 2Н), 4,42-4,31 (т, 1Н), 4,02-3,95 (т, 1Н), 3,55 (ї, 4Н, У - 4,5 НІ), 3,16-3,02 (т, 1Н), 2,78-2,64 (т, 1Н), 2,49-2,45 (т, 5Н), 1,90-1,76 (т, 2Н), 1,54- 1,21 (т, 2).

Приклад 394 лу о

МН СІ

-еиИ о у

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-К2Е)-4-(морфолін-4-іл)бут-2-ен-1-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Суміш М-ІЗ-(Бб-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду (400 мг, 0,99 ммоль), (2Е)-1,4-дихлорбут-2-ену (370 мг, 2,96 ммоль) і цезію карбонату (1 г, 3,07 ммоль) струшували при 65"С протягом 20 г. Реакційну суміш охолоджували. Одержаний розчин розводили етилацетатом (100 мл) і промивали НО (х3).

Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/гексану (1:1).

Відповідні фракції об'єднували і концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 320 мг (66 95) М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2 Е)-4-хлорбут-2-ен-1-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ТІ С: Ех - 0,4; етилацетат/петролейний ефір - 1:1.

Зо Розчин М-(3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2Е)-4-хлорбут-2-ен-1-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (160 мг, 0,324 ммоль) і морфоліну (0,5 мл) в ОМЕ (4 мл) струшували при кімнатній температурі протягом 2 г. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІС в наступних умовах (ІпіеІРІіа5й-1): колонка, силікагель; рухома фаза, СНзСМ/НгО-20 95 із збільшенням до СНзСМ/НгО-50 95 протягом 20 хв; детектор, УФ 254 нм. 35,4 мг продукту одержували. Це призводило до утворення 35,4 мг (20 95) М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|- 1-К2Е)-4-(морфолін-4-іл)бут-2-ен-1-іл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3З-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. | СМ5 (Спосіб 23) (МАНІ - 544,0, Вт - 2,37 хв. "Н ММА (400 МН2, ОМ5О-ав6) 6: (ррт) 9,74 (5, 1 Н), 9,34 (да, 1 Н, У - 1,6, 6,8

Н2г), 8,68-8,66 (т, 2 Н), 8,31 (5, 1 Н), 7,62 (ад, 1 Н, у - 2,68, 8,8 Нз), 7,58 (й, 1Н, у - 2,8 Н2з), 7,44 (а, 1Н,У - 8,8 Н2г), 7,28 (а9, 1 Н, у - 4,4, 6,8 Н2), 7,06 (, 1Н, у - 75,2 Н2), 5,94-5,84 (т, 1 Н), 5,79-5,69 (т,1Н),4,82(4,2Н,.)-6,0 Н2), 3,56 1,4 Н, У - 4,6 Н2), 2,96 (4,2 Н, У - 6,4 Нз), 2,40-2,30 (т, 4

Н).

Приклад 395 г о

МН СІ тЬьитщ«т

А я

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-К2Е)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бут-2-ен-1-іл|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід

Використовуючи спосіб синтезу, аналогічний способу одержання /- М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-К2Е)-4-(морфолін-4-іл)бут-2-ен-1-іл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду, названу сполуку одержали з 1-метилпіперазину. Ї СМ5 (Спосіб 23)

ІМАНІ - 557,1, Вт - 1,76 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,74 (5, 1 Н), 9,34 (а, 1Н, У - 5,2 Но), 8,68-8,66 (т, 2 Н), 8,31 (5, 1 Н), 7,62 (9, 1Н, У - 8,8 Н2), 7,58 (дО, 1Н, у - 2,4 Нз), 7,47 (й, 1Н, у - 8,68 Н2), 7,28 (9, 1Н, У - 4,0, 6,8 Нг), 7,06 (І, 1Н, у - 75,2 Нг), 5,92-5,80 (т, 1 Н), 5,78-5,66 (т,1Н),4,81 (4,2 Н, У - 6,0 Н2), 2,94 (9,2 Н, У - 6,4 Н2), 2,45-2,20 (т, 8 Н), 2,13 (5, З Н).

Приклад 396 г З о МН СІ тЬеИмх дА-РМ- в) нав 9 о У-є

Е

2-(метилтіо)етил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамідо)-1Н-піразол-1-іл)етиламіно)дацетат

До розчину 2-(метилсульфаніл)етан-1-олу (2,40 г, 26,04 ммоль) в ОМЕ (15 мл) додавали 2-

І(трет-бутокси)карбоніл|амінооцтову кислоту (3,19 г, 18,21 ммоль), НОВІ (2,82 г, 20,87 ммоль),

ЕОС.НСІ (3,99 г, 20,81 ммоль) і ОІЕА (2 мл). Одержаний розчин струшували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розділяли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О54 і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії вна силікагел, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (3/1). Це призводило до утворення 2,00 г (31 95) 2- (метилсульфаніл)етил-2-|(трет-бутокси)карбоніліаміно|ацетату у вигляді світло-жовтого масла.

ЇСМ5 (Спосіб 21): МАНІ" - 250, Вт-1,37 хв.

До розчину 2-(метилсульфаніл)етил-2-І(трет-бутокси)карбоніл|Іаміно|їацетату (2,00 г, 8,02 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали насичений розчин солянокислого діоксану (10 мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 2 г.

Тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Це призводило до утворення 1,2 г НеСі-сіль 2- (метилсульфаніл)етил-2-аміноацетату у вигляді білої твердої речовини. СМ (Спосіб 25):

ІМ-АНІ- 150, Ат-0,28 хв.

Зо До розчину НСІ-солі 2-(метилсульфаніл)етил-2-аміноацетату (792 мг, 3,57 ммоль) в СНзЗСМ додавали М-П1-(2-брометил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|піримідин-3-карбоксамід (364 мг, 0,71 ммоль) і ОІЕА (1,57 г, 12,15 ммоль). Одержаний розчин струшували при 75 "С протягом ночі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали шляхом препаративної НРІС в наступних умовах (2Ж-УМаїєтв 2767-2 (НРІ С-08)): колонка, Хргідде Ргер феніл, 5 мкм, 19х150 мм; рухома фаза, вода з 50 ммоль амонію бікарбонату і ацетонітрилу (від 10,0 95 ацетонітрилу до 33,0 95 протягом 2 хв, до 53,0 95 протягом 8 хв, до 100,0 95 протягом 1 хв, зниження до 10,0 95 протягом 1 хв); детектор, УФ 220 нм. Це призводило до утворення 53,1 мг (2 95) солі мурашиної кислоти 2-(метилсульфаніл)етил- 2-((2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл етил)аміно|ацетату у вигляді світло-жовтого масла. ЇЇ СМ5 (Спосіб 20): (МАНІ - 580,15, Вт - 2,76 хв. "Н ММА (300 МНа, ЮОМ50О-ав) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,33 (да, 1Н, У - 1,5, 6,9 Нг), 8,67 (ад, 1Н, У -1,5,4,2 Но), 8,66 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,44 (ОА, 1Н, У - 9,3 Нзг), 7,23 (09, 1Н, У - 4,5, 7,2 Но), 6,99 (1, 1Н, У - 75,5 Н?г), 4,27-4,18 (т, АН), 3,38 (5, 2Н), 2,991, 2Н, У - 6,0 Н2г), 2,67 (ї, 2Н,У-6,6 Н2), 2,07 (5, ЗН).

Приклад 397

М. / З -6еиИ М о

МН СІ

-0Щеух 9 з ) о (6) ло

Етил-2-І4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|іІацетат

До розчину етил-2-(піперазин-1-іл)ацетат гідрохлориду (400 мг, 1,92 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали 13-(5-хлор-2-дифторметоксифеніл)-4-((піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніл)аміно|піразол-1-іліюцтову кислоту (500 мг), ОІЕА (440 мг, 3,40 ммоль), НАТИ (460 мг, 1,21 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою 4,5 906 МеоН в ОСМ, одержуючи 59,4 мг (11 95) етил-2-І(4-(2-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1- іл|Іацетату у вигляді білої твердої речовини. ЇСМ5 (Спосіб 20) (МАНІ: - 617,2, Вт - 2,68 хв." Н

ММА (400МН?2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (да, 1Н, У - 1,6, 6,8 Нл), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 7,62 (а9, 1Н, У - 2,4, 8,8 Нз), 7,56 (0, 1Н, У - 2,8 Нг), 7,45 (0, 1Н, У - 68,68 Нзг), 7,28 (аа, 1ІН,у-4,4, 6,8 НО), 7,07 (, 1Н, У - 75,2 НІ), 5,24 (5, 2Н), 4,07 (д, 2Н, У - 7,2. Н2), 3,52-3,49 (т,

АН), 3,28 (5, 2Н), 3,17-3,16 (т, 1Н), 2,59-2,50 (т, 4Н), 1,18 (І, ЗН, У - 7,2. Н2).

Приклад 403

М

2 -

ОМ о

МН СІ

9773 оно с

Й

СК тм о

Х-ї

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-гідрокси-3-морфолінопропіл)-1 Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксаміду (1,00 г, 2,47 ммоль) в М,М-диметилформаміді (10 мл) додавали С52СОз (970 мг, 2,977 ммоль) і струшували протягом 10 хв при кімнатній температурі. Потім при кімнатній температурі по краплях додавали 2-(хлорметил)оксиран (2,28 г, 24,64 ммоль). Одержану суміш

Зо струшували протягом 14 г при кімнатній температурі і розводили етилацетатом (100 мл), промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (60/40), утворюючи 500

МГ (44 Фо) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(оксиран-2-ілметил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. !СМ5 (Спосіб 24), (МАНІ: - 461,1, Вт - 1,30 хв.

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(оксиран-2-ілметил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (50 мг, 0,11 ммоль) в М,М-диметилформаміді (1 мл) при кімнатній температурі додавали ОІЕА (67 мг, 0,518 ммоль) і морфолін (14 мг, 0,161 ммоль).

Одержаний розчин струшували при 60 "С протягом ночі, охолоджували, розводили 30 мл етилацетату, промивали 2х10 мл води і 2х10 мл насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою дихлорметану/метанолу (95/5). Це призводило до утворення 50 мг неочищеного продукту, який очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (ІпіеІРІа5й-1): колонка: Х Вгідде С18, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: вода/0,05 95 МНАНСО», рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 20 мл/хв; Градієнт: від 30 95 В до 70 906 В протягом 10 хв; 254 нм для одержання 40 мг (67 90) М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-гідрокси-3-(морфолін-4-іл)пропіл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. ЇЇ СМ5 (Спосіб 35) |(МАНІ-- 548,2,

Вт-2,28 хв. "Н-ММА (ЗО0МН?2, ЮОМ50-ав): б (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,33 (ай, 1Н, У - 1,5, 7,2 Н2), 8,68- 8,67 (т, 2Н), 8,34 (в, 1Н), 7,65 (0, 1Н, у - 2,7 Нл), 7,61 (5, 1Н), 7,44 (а, 1Н, у - 8,7 Н?), 7,27 (аа, 1Н,У-4,2,6,9 Но), 7,00 (1, 1Н, у - 73,5 Но), 4,99 (0, 1Н, У - 4,5 Нг), 4,31-4,28 (т, 1Н), 4,13-4,07 (т, 2Н), 3,56 (І, 4Н, У - 4,5 Н?г), 2,42 (І, 4Н, У) - 4,5 Но), 2,32 (0, 2Н, У - 4,8 Н2).

Приклад 414

М. / І -6еиИх М о

МН СІ

97 о 00 2-

Й

МА о х-ї

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-3-(піперидин-1-іл)пропіл)-1 Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До перемішуваного розчину оксалілдихлориду (0,46 мл, 0,923 ммоль, 2 М) в дихлорметані (6 мл) при -78 "С по ркаплях додавали розчин ОМ5О (144 мг) в дихлорметані (1 мл) протягом 10 хв. Суміш струшували протягом ще 10 хв при цій температурі і по краплях додавали розчин М- (3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-гідрокси-3-морфолінопропіл)-1 Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (253 мг, 0,461 ммоль) в 2 мл дихлорметану при цій температурі. Суміш струшували протягом ще 30 хв при цій температурі. Потім додавали по краплях ОСІЕА (476 мг, 3,683 ммоль) при цій температурі. Одержаний розчин струшували протягом 0,5 г при -78 "С і потім дозволяли зігрітися до кімнатної температури і струшували

Зо протягом ще 30 хв. Одержаний розчин розводили 50 мл етилацетату, промивали 2х20 мл води і 2х20 мл насиченого сольового розчину. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІС в наступних умовах: колонка: Х Вгідде КР, 19150 мм, 5 мкм; рухома фаза А: вода/0,05 95 МНАНСО:», рухома фаза В: АСМ; швидкість потоку: 30 мл/хв; градієнт: від 25 95 В до 44 95 В протягом 10 хв; 254 нм, утворюючи 108,6 мг (43 95) (3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)- 1-(2-оксо-3-(піперидин-1-іл)пропіл)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 24) МАНІ: - 546,2, Вт - 1,68 хв. "Н-ММА (ЗО0ОМН?,

СОФСІз-а): б (рріт) 9,89 (5, 1Н), 8,77 (д9, 1Н, у - 1,5, 6,9 Н2), 8,72 (5, 1Н), 8,55 (ДО, ІН, -1,5,42

Н2г), 8,40 (5, 1Н), 7,68 (0, 1Н, у - 2,4 НІ), 7,42 (да, 1Н, у - 2,4, 8,7 Нг), 7,28 (0, 1Н, У - 8,7 Н2), 6,99 (дО, 1Н, у - 4,2, 7,2 НІ), 6,47 (Б 1Н, У - 73,8 Н?), 5,07 (5, 1Н), 3,76 (І, 4Н, У - 4,5 Н2г), 3,26 (5, 2Н), 2,56 (І, 4Н, У - 4,8 Н2).

Приклад 415 й -- й

М о

МН СІ тт ;

Су о

А МЕ

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(1-метилпіперидин-4-ілиден)етил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До суміші М-(З-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду (215,20 мг, 0,532 ммоль), С52СОз (694,8 мг, 2,132 ммоль) в М,М-диметилформаміді (15 мл) додавали трет-бутил-4-(2-(метансульфонілокси)етиліден|піперидин-1-карбоксилат (650 мг, 2,128 ммоль). Одержану суміш струшували при 60 "С протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (9/1). Це призводило до утворення 310 мг (95 95) трет-бутил-4- (2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|стилиден)піперидин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла. Ї/СМ5 (Спосіб 25) МАНІ -614,2, Нт - 1,11 хв.

До розчину трет-бутил-4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-

З-амідо|-1 Н-піразол-1-іл)|єтилиден)піперидин-і-карбоксилату (310 мг, 0,505 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (б мл) при кімнатній температурі.

Одержаний розчин струшували протягом 5 г при кімнатній температурі і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували без подальшого очищення. ЇЇ СМ5 (Спосіб 25)

ІМАНІ -5141, Вт - 0,91 хв.

Водний 40 95 розчин формальдегіду (210 мг) додавали до розчину М-І|З-(І5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(піперидин-4-ілиден)етил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксаміду (360,00 мг, 0,700 ммоль) в метанолі (30 мл). Одержаний розчин струшували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 г і додавали Мавнзом (44,02 мг, 0,700 ммоль). Одержаний розчин струшували при цій температурі протягом З г ї концентрували під вакуумом. Осад наносили на короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою дихлорметану/меон (10/1). Неочищений продукт (60 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (ІпіеІРІіазр-1): колонка, силікагель; рухома фаза, АСМ/1О0 ммоль

МНАНСО»з-40 95 із збільшенням до АСМ/10 ммоль МНАНСОз-75 95 протягом 6 хв; детектор, УФ 254 нм з одержанням 4,3 мг (1 90) М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1-метилпіперидин- 4-ілиден)етилі|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 32): (МАНІ - 528,1, Вт - 2,21 хв. "Н ММА (400 МН, ОМ50О-ав) б: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 6,8 Н2), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,32 (5, 1 Н), 7,67-7,61 (т, 2

Н), 7,45(9,1 Н, У - 8,4 Нг), 7,28 (09, 1Н, У - 4,0, 6,8 Но), 7,06 (1, 1Н, у - 73,2 Н2), 544 1Н, У - 6,8 Н2), 4,27 (а, 2Н, У - 6,68 Н2), 2,81-2,68 (т, 2Н), 2,52-2,50 (т, 2Н), 2,50-2,42 (т, 2Н), 2,19 (5,

ЗН), 2,12-2,04 (т, 2Н).

Приклад 421 лу дух о МН СІ тт й

М о

МИ я

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціаноетиламіно)циклогексиліден)етил)-1 Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Метансульфонілхлорид (1,87 г, 16,325 ммоль) додавали по краплях до розчину 2-(1,4- діоксаспіро|4,5|декан-8-іліден|ієтан-1-олу (2,00 г, 10,86 ммоль) і ОІЕА (4,21 г, 32,57 ммоль) в дихлорметані (100 мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1/9). Це призводило до утворення 1,95 г (68 Фо) 2-П1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8- іліден|іетилметансульфонату у вигляді масла білого кольору з жовтуватим відтінком. ТІ С: К;: - 0,6; етилацетат/петролейний ефір - 1/2.

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-

З-карбоксаміду (1,50 г, 3,71 ммоль) в М,М-диметилформаміді (120 мл) додавали С52СОз (3,62 г, 11,11 ммоль) і 2-11,4-діоксаспіро|4,5|декан-в8-ілиден|ієтилметансульфонат (1,94 г, 7,39 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний розчин струшували протягом 4 г при кімнатній температурі і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (3/2), утворюючи 1,59 г (75 о) М-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-11,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-ілиден|етил)-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

ЇСМ5 (Спосіб 31) (М.-АНІ" - 571,4, Вт - 1,21 хв.

Концентрований водний розчин НСІ (16 мл) додавали до розчину М-ІЗ-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1-(2-(11,4-діоксаспіро|4,5|декан-в-ілиден|етил)-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду (1,59 г, 2,785 ммоль) в 1,4-діоксані (160 мл).

Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом З г ї нейтралізували насиченим розчином натрію бікарбонату. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Осад розчиняли в дихлорметані, промивали водою, насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (3/2). Це призводило до утворення 930 МГ (63 Фо) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/-1-(2-(4- оксоциклогексилиден)етилі|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 25) (МАНІ - 527,1, Вт - 0,94 хв.

До розчину / М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-оксоциклогексиліден)етилі-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду (300,0 мг, 0,569 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали З3-амінопропаннітрил (199,5 мг, 2,85 ммоль). Одержаний розчин струшували при

Зо кімнатній температурі протягом З г. Потім додавали МавВНзоМ (71,56 мг, 1,14 ммоль).

Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували під вакуумом. Осад наносили на короткий шар силікагелю, елююючи за допомогою етилацетату.

Неочищений продукт (60 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (Іпіє!РіазН-1): колонка, силікагель; рухома фаза, АСМ/0,05 96МНАНСО:»-30 95 із збільшенням до

АСМ/0,05 95МНАНСО»з-55 95 протягом 8 хв; детектор, УФ 254 нм. Одержували 6,7 мг продукту.

Це призводило до утворення 6,7 мг (2 90) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-К(2- ціаноетил)аміно|циклогексилиденіетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. | СМ5 (Спосіб 34) (МАНІ: - 581,4, Вт - 2,44 хв. "Н ММА (300 МН2, ОМ50О-дв) 6: (рріт) 9,73 (5, 1Н), 9,33 (ай, 1Н, У - 1,5, 6,9

Н2г), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 7,64-7,60 (т, 2Н), 7,43 (а, 1Н, у - 68,1 Нг), 7,27 (ДФ, 1Н,уЧ- 4,2, 6,9 Нг), 7,00 (, 1Н, У - 79,5 Нг), 5,45, 1Н, У - 6,9 Н2г), 4,80 (а, 2Н, у - 7,2 Нзг), 2,79-2,72 (т, ЗН), 2,711-2,57 (т, 5Н), 2,10-1,97 (т, 2Н), 1,94-1,86 (т, 2Н), 1,23-1,16 (т, 2Н).

Приклад 420 х І о МН СІ -0И3их

ІЙ дим с с кра я

Х

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((2- ціаноетил)(метил)аміно)циклогексиліден)етил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксамід

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(2-І4-(2- ціаноетил)аміно|циклогексиліден|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (140,0 мг, 0,241 ммоль) в метанолі (20 мл,) додавали 40 95 водний розчин НСНО (75 мг, 0,96 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім додавали МавнНзсМ (15,14 мг, 0,241 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 4 г і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш- хроматографії на силікагелі елююючи за допомогою дихлорметанууМеонН (10/1). Це призводило до утворення 34,7 мг (24 90) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-К2- ціаноетил)(метил)аміно|циклогексиліден|етил)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Ї СМ5 (Спосіб 33) (МАНІ - 595,4, Вт- 1,43 хв. "НММА (300 МН, ОМ50О-ав) 6: (рріт) 9,73 (5, 1Н), 9,33 (ай, 1Н, у - 1,5, 6,9 Нз), 8,69-8,66 (т, 2Н), 8,28 (5, 1Н), 7,64-7,60 (т, 2Н), 7,43 (й, 1Н, у - 8,4 Нг), 7,27 (аа, 1Н, У - 4,5, 7,5 Н?г), 7,00 (ДН, у - 73,5 Но), 5,43 (1 Н, У - 7,2. Нг), 4,81 (ад, 2Н,У - 6,9 Но), 2,88-2,82 (т, 1Н), 2,66-2,59 (т,

БН), 2,33-2,29 (т, 1Н), 2,22 (5, ЗН), 2,10-2,05 (т, 1Н), 1,93-1,80 (т, ЗН), 1,37-1,25 (т, 2Н).

Приклад 452

ТО

МН ук

Оз

МН СІ

М - 1/

Ж о

У-

Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

Натрію азид (246 мг, 2,79 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-4-бромпіперидин-1- карбоксилату (1,00 г, 3,79 ммоль) і натрію йодиду (113 мг, 0,753 ммоль) в М,М- диметилформаміді (20 мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин струшували при 60 "С протягом ночі, дозволяли охолонути до кімнатної температури. Обережно: реакцію треба проводити за вибухозахисним екраном. Потім реакцію гасили додаванням 10 мл насиченого водного розчину натрію бікарбонату. Одержаний розчин екстрагували за допомогою 2х50 мл етилацетату і органічні шари об'єднували і концентрували під вакуумом. Осад наносили на колонку з силікагелем за допомогою етилацетату/петролейного ефіру (1/4). Це призводило до утворення 800 мг (93 95) трет-бутил-4-азидопіперидин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла. ТІ С: Ке- 0,6; етилацетат/петролейний ефір - 1/4.

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-

Зо З-карбоксаміду (2 г, 4,941 ммоль) в М,М-диметилформаміді (50 мл) додавали С52СОз (3,23 г, 9,913 ммо) і З-хлорпроп-1-ін (720 мг, 9,663 ммоль). Одержану суміш струшували при 507 протягом 5 г і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату. Це призводило до утворення 1,74 г (80 905) М-І3-

Іб-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(проп-2-ін-1-іл)-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І! СМ5 (Спосіб 23) (МАНІ - 443,0, Вт - 1,45 хв.

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(проп-2-ин-1-іл)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду (1,68 г, 3,794 ммоль) в М,М-диметилформаміді (40 мл) додавали БІЕА (980,6 мг, 7,587 ммоль), Си! (143,7 мг, 0,755 ммоль), трет-бутил-4- азидопіперидин-1-карбоксилат (858,8 мг, 3,795 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 7 г і концентрували під вакуумом. Осад очищали шляхом флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою етилацетату. Це призводило до утворення 1,98 г (78 95) трет-бутил-4-І4-(І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1 Н-піразол-1-іл|метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|піперидин-1-карбоксилату у вигляді світло- жовтої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 24) (МАНІ - 669,2, Вт - 1,34 хв.

До розчину трет-бутил-4-(4-(І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-

З-амідо|-1 Н-піразол-1-іл|метил)-1 Н-1,2,З-триазол-1-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (1,98 г, 2,96 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали концентрований водний розчин НСІ (15 мл). Одержаний розчин струшували протягом 5 г при кімнатній температурі. Одержану суміш концентрували під вакуумом. Це призводило до утворення 1,85 г неочищеного продукту, який був достатнім для наступного етапу без подальшого очищення. Невелику частину очищали для характеризації та біологічного уявлення. Неочищений продукт (100 мг) очищали шляхом препаративної флеш-

НРГС в наступних умовах (ІпіеїІНІіазп-1): колонка, силікагель; рухома фаза, АСМ/НгО (10 ммоль

МНаНСО»з)-18 95 із збільшенням до АСМ/НгО (10 ммоль МНАНСО»з) - 49 95 потягом 9 хв; детектор, УФ 254 нм. Одержували 42,1 мг продукту. Це призводило до утворення 42,0 мг М-|З- (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-((1-(піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл|метил|-1 Н-піразол- 4-іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3З-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ! СМ5 (Спосіб 36) (МАНІ - 569,2, Вт- 2,59 хв."Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) 6: (рріт) 9,69 (в, 1Н), 9,34 (й, 1Н, У - 6,4 Но), 8,68-8,64 (т, 2Н), 8,40 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,45:(а,1Н, У - 8,4

Нзг), 7,28 (да, 1Н, у - 4,2, 7,0 Но), 7,06 (, 1Н, у - 73,4 Н2), 5,49 (в, 2 Н), 4,58-4,51 (т, 1Н), 3,05- 3,02 (т, 2Н), 2,62-2,57 (т, 1Н), 2,30-2,25 (ріг, 1Н), 2,01-1,98 (т, 2Н), 1,87-1,73 (т, 2Н).

Приклад 457 о 0 оз і є о»

МН СІ л 5

Й

Ж о -

Р

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-((1-(піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл|метил|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксаміду гідрохлориду (200 мг, 0,330 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали оксан-4-он (264,9 мг, 2,646 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім додавали Мавн(оОАдс)з (280,8 мг, 1,325 ммоль). Одержаний розчин струшували при кімнатній температурі протягом 6 г і концентрували під вакуумом. Осад наносили на колонку з силікагелем, елююючи за допомогою росм/меон (80:20). Неочищений продукт (150 мг) очищали шляхом препаративної флеш-НРІ С в наступних умовах (ІпіеІРіа5п-1): колонка, силікагель; рухома фаза, АСМ/НгО (10 ммоль

МНаАНСО») - 20 95 із збільшенням до АСМ/НгО (10 ммоль МНа.НСО»з)-49 95 протягом 8 хв; детектор, УФ 254 нм. Одержували 56,9 мг продукту. Це призводило до утворення 56,9 мг (26 95)

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(11-(11-(оксан-4-іл)піперидин-4-іл|-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл|метил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5(Спосіб 20) (М.-НІ" - 653,3, Вт - 1,74 хв./"Н ММА (400 МН2, ОМ50-ав) 6: (ррт) 9,73 (5, 1Н), 9,34 (аа, 1Н, У - 1,6, 7,2 Нг), 8,67-8,66 (т, 2Н), 8,39 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,65- 7,62 (т, 2Н), 7,44 (0, 1Н, У - 8,4 Нз), 7,28 (а49, 1Н, У - 4,0, 6,8 Н2г), 7,06 (, 1Н, у - 73,4 Н2), 5,48 (5, 2Н), 4,58-4,45 (т, 1Н), 3,90-3,87 (т, 2Н), 3,32-3,25 (т, 2Н), 3,04-2,98 (т, 2Н), 2,51-2,33 (т, 1Н), 2,30-2,24 (т, 2Н), 2,09-2,06 (т, 2Н), 1,99-1,91 (т, 2Н), 1,70-1,67 (т, 2Н), 1,49-1,40 (т, 2Н).

Приклад 468

У

- й

М о

МН СІ й

Хм я, "М

М в

Мо М Х-я у; Е

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((1-ціаноциклопропіл)метил)аміно)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід

До розчину 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декану (9,80 г, 67,1 ммоль) в дихлорметані (150 мл) в азоті додавали триєтиламін (11,2 мл, 80,5 ммоль). Потім суміш охолоджували до Ос і додавали до неї по краплях в умовах перемішування 2-хлорацетилхлорид (6,53 мл, 80,5 ммоль) в дихлорметані (50 мл) протягом 1,5 г. Потім суміш струшували протягом ночі, зігріваючи до кімнатної температури в ході процесу. Потім реакцію гасили додаванням 1 н НСІ (100 мл). Потім проводили екстракцію за допомогою етилацетату і етилацетатні шари сушили за допомогою порошка безводного сульфату магнію, фільтрували і концентрували, утворюючи 2-хлор-1-(1,4- діокса-8-азаспіро|4,5|декан-8-іл)етан-ї-он у вигляді коричневого масла (15,44 г). Його використовували без очищення на наступному етапі.

До М-ІЗ-(Бб-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксаміду (4,65 г, 11,5 ммоль) і цезію карбонату (10,08 г, 30,94 ммоль) додавали М,М- диметилформамід (40 мл) і струшували при кімнатній температурі протягом 5 хв. До суміші додавали 2-хлор-1-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан-8-іл)етан-1-он (5,34 г, 20,2 ммоль) в М,М- диметилформаміді (4,5 мл) і струшували при кімнатній температурі протягом 3,5 г. І! С/М5 (спосіб 31) показал, що реакція завершена. Потім реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи червоне масло. Потім його розчиняли в 30 мл дихлорметану і очищали шляхом ІЗСО, використовуючи колонку з силікагелем, елююючи за допомогою 0-100 95 етилацетат в гептані протягом 5 хв, а потім 0-15 95 метанол в дихлорметані, одержуючи 5,16 г (8,78 ммоль) М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1,4-діокса-8- азаспіро|4,5|декан-8-іл)-2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді жовтої пінистої твердої речовини. І С/М5 (спосіб 39) (МАНІ - 589,2, Вт- 1,91 хв.

До розчину М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан-8-іл)- 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксаміду (1,01 г, 1,72 ммоль) в ацетоні (20 мл) додавали п-толуолсульфонову кислоту (359 мг, 2,06 ммоль) і піддавали кип'ячтінню із зворотним холодильником протягом б г. Ї/С/М5 (спосіб 31) показал, що в продукті присутні мінорні кількості вихідного матеріалу. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили водою. Потім проводили екстракцію за допомогою етилацетату, сушили за допомогою

Зо порошка безводного сульфату магнію і фільтрували, одержуючи червоне масло. Потім його очищали шляхом ІЗСО, використовуючи колонку з силікагелем, елююючи за допомогою 0-15 95 метанолу в дихлорметані, одержуючи 0,43 г (0,78 ммоль) М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|- 1-(2-оксо-2-(4-оксо-1-піперидил)етилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду у вигляді пінистої твердої речовини білого кольору з жовтуватим відтінком. ГС/М5 (спосіб 39)

ІМАНІ - 544,1, Вт - 1,91 хв.

До розчину ІМ-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-оксо-1- піперидил)етилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксаміду (201,7 мг 0,38 ммоль) в дихлорметані (1,0 мл) додавали оцтову кислоту (0,3 мл, 5,24 ммоль). Потім до суміші додавали 1-(амінометил)циклопропанкарбонітрил (47,2 мг, 0,466 ммоль). Потім її струшували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали до неї натрію триацетоксиборогідрид (124,1 мг, 0,56 ммоль), струшували протягом З г, дозволяючи зігрітися до кімнатної температури в ході процесу. І С/М5 (спосіб 31) показав продукт у вигляді основного піку. Реакцію гасили додаванням 2 мл води, а потім 10 мл насиченого розчину натрію бікарбонату. Потім проводили екстракцію дихлорметаном і органічні шари сушили за допомогою порошка безводного сульфату магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу тверду речовину. Потім 20,6 мг його очищали шляхом обернено-фазової НРІ С, одержуючи 10,2 мг М- (3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((1-ціаноциклопропіл)метил) аміно)піперидин-1-іл)- 2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду. І С/М5 (спосіб 38) (МАНІ - 624,2, Вт - 2,80 хв. ІН ММА (400 МН, ОМ50-ав) 9,75 (5, 1Н), 9,34 (аа, У - 7,0, 1,7 Н2, 1Н), 8,68 (99, У - 4,3, 1,6 Н2, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,30 (в, 1Н), 7,63 (ай, 9У- 8,8, 2,7 Но, 1Н), 7,56 (й, 9 - 2,7 Не, 1Н), 7,46 (й, У - 8,68 Н7, 1Н), 7,29 (ад, 9 - 7,0, 4,2 Но, 1Н), 7,254, 9 - 73,0 Н7, 1Н), 5,23(49,9 - 4,7

Не, 2Н), 4,12 (9, У - 12,7 Н7, 1Н), 3,84 (а, ) - 13,7 Н7, 1Н), 3,14 1,9 -11,9 Н7, 1Н), 2,854, - 11,9

Не, 1Н), 2,71-2,65 (т, ЗН), 2,02 (5,1Н), 1,83 (1, У - 16,2 Н2, 2Н), 1,33 1,12 (т, 4Н), 0,94 (т, 2Н).

Ферментативні аналізи

Ферментативні аналізи ЛАК проводили наступним чином:

Активність виділеного рекомбінантного кіназного домену ЗАКІ1 і ЗАК2 вимірювали шляхом моніторингу фосфорилювання пептиду, одержаного з ЧАКЗ (Маї1І-АІа-І еи-МаІ-Авр-Сту- Гут-РНе-

Ага-Геш-Тиг-Тйг, флуоресцентно міченого на М-кінці 5 карбоксифлуоресцеїном), з використанням методики Саїірег ІГарснір? (Саїїрег Ге Зсіепсе5, Хопкінтон, Массачусетс). Для бо визначення константи інгібування (Кі) сполуки серійно розводили в ОМ5О і додавали до 50 мкл кіназним реакціям, що містять очищений фермент (1,5 нМ УЗАКІ або 0,2 нМ 9АК2), 100 мМ буфер НЕРЕ5 (рН 7,2), 0,015 95 ВгіЇї-35, 1,5 мкМ пептидний субстрат, АТФ (25 мкМ), 10 мМ

МосІі2, 4 мМ ОТ з кінцевої концентрацією ЮОМ5О 2 95. Реакції інкубували при 22 "С в 384- лункових поліпропіленових планшетах для мікротитрування протягом 30 хвилин, а потім зупиняли додаванням 25 мкл розчину, що містить ЕОТА (100 мМ НЕРЕЗ-буфер (рН 7,2), 0,015

Фо Вгі|Ї-35, 150 мМ ЕОТА), в результаті чого кінцева концентрація ЕОТА становила 50 мМ. Після закінчення кіназної реакції частку фосфорильованого продукту визначали як частку від загального пептидного субстрату з використанням Саїірег І арсСпір? 3000 відповідно до вказівок виробника. Потім визначали значення Кі з використанням моделі сильного зв'язування

Моррісона (Могтізоп, УР, Віоспіт. Віорпуз. Асіа. 185: 269-296 (1969); УМіПат, УМ апа Моттізоп,

УЕ, Мей. Епгутої!., 63: 437-467 (1979)), модифікованої для АТФ-конкурентного інгібування ІК; -

Карр / (1 Ж ІАТРІ / Кпт,арр)|.

Аналіз шляху ЗАКІ на клітинних лініях здійснювали наступним чином:

Інгібіторну активність (ЕСзо) визначали в клітинних аналізах, розроблених для вимірювання

УАК1Т-залежного фосфорилювання 5ТАТ. Як було зазначено вище, інгібування шляху передачі сигналу І1І--4, 1-13 ї І-9 шляхом блокування шляху передачі сигналів дхак/єїаї може полегшити симптоми астми в доклінічних моделях запалення легенів (Маїпеу» еї аї., 2001, У Ехр Меа 193(9): 1087-1096; Кидіасзг еї. аІ., 2008, Єиг у. Рпапгтасої 582(1-3): 154-161).

В одному підході до аналізу клітини еритролейкозу людини ТЕ-1, одержані з Американської колекції типових культур (АТОС; Манассас, Вірджинія), використовували для вимірювання УАК1- залежного фосфорилювання 5ТАТб після стимуляції ІЇ/-13. Перед використанням в аналізах клітини ТЕ-1 позбавляли ЗМ-С5Е протягом ночі в середовищі ОріїМЕМ (Іе Тесппоїіодієв5,

Гранд-Айленд, Нью-Йорк), доповненим 0,5 95 фетальною бичачої сироваткою (ЕВ5), очищеною вугіллям і декстраном, 0,1 мМ замінними амінокислотами (МЕАА) і 1 мМ піруватом натрію.

Аналізи проводили в 384-лункових планшетах в безсироватковому середовищі ОрімМЕМ з використанням 300000 клітин на лунку. У другому підході до аналізу бронхіальні епітеліальні клітини людини ВЕА5З-2В, одержані з АТСС, висували з щільністю 100000 клітин на лунку в 96- лунковий планшет за один день до експерименту. Аналіз ВЕА5Б-2В8 проводили в повному ростовому середовищі (основне середовище для бронхіальних епітеліальних клітин плюс риПеїкКії; ІГоп7а; Базель, Швейцарія).

Аналізовані сполуки серійно розводили в співвідношенні 1:22 в ОМ5О, і потім розводили в співвідношенні 1:50 в середовищі безпосередньо перед використанням. Розведені сполуки додавали до клітин до кінцевої концентрації ОМ5О 0,2 95 та інкубували протягом 30 хв (для аналізу ТЕ-1) або 1 г (для аналізу ВЕА5Б-28) при 37 "С. Потім клітини стимулювали рекомбінантними цитокінами людини в їх відповідних концентраціях ЕСоо, визначених раніше для кожного окремого представника. Клітини стимулювали 1-13 (К 85 О бузіетв5, Міннеаполіс,

Міннесота) протягом 15 хв прі 37 "С. Реакції клітин ТЕ-1 зупиняли прямим додаванням 10х буфера для лізису (СеїІ Зідпаїїпуд Тесппоіодіє5х, Денверс, Массачусетс), в той час як інкубування клітин ВЕА5-2В зупиняли шляхом видалення середовища і додавання 1х буфера для лізису.

Одержані зразки заморожували в планшетах при -80 "С. Інгібування фосфорилювання ЗТАТб, опосередковане сполукою, вимірювали в клітинних лізатів з використанням методики Мезозсаїе рібсомегу (М5О) (Гейтерсберг, Меріленд). Значення ЕСзо визначали як концентрацію сполуки, необхідну для 50 95 інгібування фосфорилювання З5ТАТ, щодо часу, виміряного для контролю з рм5о

В таблиці 2 наведена інформація про УЗАКІ1 К;, ЧАКа К, ї ІСво І -13-Р5ТАТбЄ для зазначених прикладів в зазначених таблицях, а також інформація про ЇСМ5 (Е5І).

Таблиця 2

ІСМ5 (ЕВІ) | спосіб | 1СМ5 ВТ . дАКо кі ЕТЗ'РЗТАТО ЛУ рЗТАТВ

Пре Ме сМе (хо) МАК КімМ) мому 0 ЕОБО- те ЕСво (мкм) (мМ). ВЕАВ-2В 1 | 4880 | 5 | 293 | 000162 | 000046 | 0021 1.777777 4 | 556 | 5 | 283 | бо0обв6 | 000080 | 05473 | щ | 5ВБО | 5 | 2,88 | 000084 | 000078 | 0011 17777777 6 | вії | 5 | 302 | 000071 | 000075 | 00059 Й. Х:ф:КУ /::К З 7 | 58ВБО | 5 | 258 | бот | 000096 | 10402 |Й.:./.:''/.: 8 | 5ВБО | 5 | 303 | 009634 | блтіоБі | 07456 |:/ ./'/....:::МО 9 | 5ВО | 11 | 090 | 000071 | 000028 | 00156 | 05543 ло | 5719 | 11 | 090 | 000065 | 000032 | .....-УК ї////С/С:« 98 11 | вобл | 11 1 093 | 000105 | 000030 | 00118 |77777И7сЙИ 12 | 5! | 5 | 2,96 | 000130 | 000117 | 00150 |. ис 13 | вв | 5 | 3,38 | 000073 | 000066 | 00220 |Й.:.ии./,./,/ 14 | ві50 | 5 | 286 | 000114 | боотз | 03348 |. :: | 6590 | 5 | 3,58 | 000053 | 000093 | 03345 | ' 16 | 6470 | 5 | 324 | 000062 | 000056 | 00081 1.7777ИЙ о 17 | 7883 | 5 | 3,57 | 000071 | 00085 | 00809. Й..К/!.:УИУ)ЮЖЮК 18 | 6821 | 5 | 2,91 | 000056 | 000056 | 02743 |: 19 | 6842 | 5 | 285 | 000072 | 000071 | 03792.1Й.ЙХ/.:/ | 5 | 5 | 287 | боро | 00121 | 03435 |:-/ 21 | 5 | 5 | 2,90 | 000047 | 000116 | 30382 Й.ь.ІХ;):.:СОЮюрСЇЙСИССЬСЬЛЯ 22 | воби | 5 | 287 | 000094 | 000095 | 07575 | ДЦ 23 | 72562 | 5 | 320 | 000070 | б,орові | 00086 |Й.Й.х 24 | 58 | 5 | 288 | 000078 | 000202 | 00049 (Й. .:Й:СРУ (( | 5ВББО | 5 | 2,90 | бо0овв6 | бо0і6в1 | 0214 17777777 26 | вБ5БИ | 5 | 2,93 | 000077 | 000094 | 00062 |Й.ь«.:.:Х«(ХУПУ/:"Г(АГ 27 | 6770 | 5 | 284 | 000046 | боооББ | 071444 |. С 29 | 5 | 5 | 285 | бот | 000176 | 00056 |: Ф | 58Ме | 5 | 285 | 000070 | бів | //ї1777ИЙИЙИ, 31 | 6631 | 5 | 2,84 | 000037 | 0б,о0оБ3 | 071024 1.77 32 | 6844 | 5 | 287 | 000046 | 0б,роБо | 00985. .Й.КУФ ...:Кх. //:«|а 34 | 7322 | 5 | 300 | 000047 | 000046 | Й..:КХ) |: Сиї | 7664 | 5 | 2,94 | 000051 | 000073 | 02346 |: '/:: 36 | 72553 | 5 | 299 | 000084 | 000062 | 00576 37 | 6772 | 5 | 326 | ботло | 000078 | 00118 (777774 38 | 6292 | 5 | 2,94 | 000088 | 000078 | 00085. (Й: /./..:: 39 | 6412 | 5 | 286 | 000055 | 000087 | 00066 |: :'/ / ::И- 41 | 52 | 5 | 286 | 000091 | 000147 | 00080. ЙЙ.-К« 42 | 552 | 5 | 286 | 000069 | 000067 | 00031 (Й.С: ДУ 43 | 6472 | 5 | 324 | 000066 | 000036 | 00150 |Й.Й-ХЧ /С:УК/|«И4 44 | 6472 | 5 | 324 | 000054 | 000022 | 00067 |: /ИИ. 46 | 6693 | 5 | 314 | 000058 | 000070 | 00082|Й.Й.ьКЙ".:К У. .У!../З/ 47 | 6783 | 5 | 339 | 000033 | 000054 | 00110 17777777 49 | 552 | 5 | 2,86 | 000050 | 000096 | 00113 (71

БО | 6432 | 5 | 2,93 | 000099 | 000074 | 00320 |Й.ЙюЮЄ-:ККЄ:С:(К(К/ ОС 51 | 7283 | 5 | 299 | 000109 | 000106 | 00779 (Й. (-:К. Й (:

53 | 552 | 5 | 285 | 000061 | 000122 | 00109 54 | 7304 | 5 | 323 | 000076 | 000067 | 00151 | 6973 / 5 | 329 | 000085 | 000072 | 00210 56 | 600 1 5 | 290 | 000074 | 000026 | 00069 57 | 6262 | 5 | 307 | 000059 | 000013 | 00150 58 | 7042 | 5 | 334 | 000060 | 000033 | 00256 59 | 6392 / 5 | 40 | 000050 | 000080 | 00037 60 | 7252 | 5 | 362 | 000110 | 000070 | 00462. 64 | 5БО 5 | 281 | 000066 | 0000084 65 | 5590 / 5 | 289 | 000054 | 000069 | 00094 66 | 5450 / 5 | 284 | 000058 | 000178 | 00356 | 03345 68 | 6170 / 5 | 298 | 000074 | 000168 | 001394 69 | БИ 5 | 295 | 000096 | 000245 | 00204 70 | 50 / 5 | 294 | 000067 | 000238 | 00161! 71 | 50 | 5 | 01 | 006 | 000466 72 | БИ 1 5 | 01 | 000117 | 000407 | 00072 73 | 86171 1 5 | з01 | обо | боби | 0/7 74 | во3 115 | 287 | 000097 | 000242 | 00385 75 | 5ВУЛЯ | 11 | 091 | 0о0об6 | бобові | 00787 76 | 6302 / 11 | 089 | 000050 | 000052 | | ( 77 | 6302 | 11 | 088 | 0борово | 000051 | 02095 78 | 5 | 12 | 18 | 000208 | 000138 | 00524 79 | 5 | 12 | 18 | 000454 | 000211 | ольва | -::Ж ( 80 | 6632 / 5 | 326 | 000043 | 000087 | 00049, 81 | 55 15 | 292 | 000535 | 000324 | 02532 82 | 6022 | 5 | 301 | 000117 | 000053 | 00087 84 | 52 5 | 302 | 000091 | 000147 | 00246 86 | 6643 / 5 | ЗЛО | 000072 | 000160 | 00252 88 | 6/22 | 5 | 303 | 000172 | 000191 | 02987 89 | 6492 / 5 | 338 | 000088 | 000145 | 00227 90 1 67953 5 | Зл2 | 000095 | 000131 | 00233 91 | 6652 6 Ю/ 5 | ЗМО | 000075 | 000115 | 0487 92 | 6832 / 5 | 350 | 000092 | 000203 | 00556 93 | 717,3 | 5 | 363 | 000128 | 000258 | 00959 95 | 6933 / 5 | 338 | 000080 | 000260 | 00173 96 | 643,3 5 | 290 | 000063 | 000140 | 000! | -:-М З ( 97 | 7313 | 5 | 370 | 00116 | 000197 | ов | ( 98 | 6493 / 5 | 322 | 000079 | 000181 | 00038 | бо ( 99 | 6412 | 5 | 439 | 000040 | 000076 | 00017 | 0005 оо у 6753 5 | 335 | 000084 | 000201 | 00054 ої 1 66993 5 | 363 | 000067 | 000177 | 00165 | ( лоз | 731,3 1 5 | 549 | 000398 | 000795 | 02649 ло4 17572 | 5 | 365 | 000093 | 000211 | 00202 ло5 | 7572 | 5 | 352 | 000145 | 000317 | 00500 лоб | 713,3. 5 | 348 | 000109 | 000229 | 00155 707 | 7132 | 5 | 355 | 000097 | 000249 | 00176 лов 1 7354 5 | 381 | 000247 | 000366 | 00431 лое | 719,5 5 | 364 | 000322 | 000730 | 00429

11 1 7394 1 5 | 400 | 000310 | болтов1і | 02030 л2 | 6934 | 5 | 338 | 000045 | 000101 | 009638 13 17414 1715 | 374 | 000119 | 000215 | 00306 174 | 6804 1 5 | 343 | 000052 | 000134 | 00153 | 6833 5 | 53 | 000128 | 000248 | 00577 116 1 717,5 15 | 558 | 000376 | 000704 | 00233 ле | 7272 15 | 345 | 000121 | 000051 | 00208 120 1 7055 | 5 | 378 | 000030 | 000023 | 0179 21 1 717,85 1715 | 3558 | 000024 | 000031 | 0397 122 | 7273 | 5 | 343 | 000027 | 000017 | 00249 725 | 7074 | 5 | 355 | 0о0ов1 | 000220 | 00117 726 | 6833 5 | 340 | 000063 | 000180 | 00149, 7127 | 7214 | 5 | з80 | 000078 | 000244 | 00724 7128 1 717,3 1 5 | 35 | 00112 | 000309 | 00425 7129 1 6773 | 5 | 346 | 000114 | 000333 | 00142 130 1 69993 5 | 350 | 000110 | 000291 | 00323 131 1 74535 | 5 | 346 | 000107 | 000268 | 00237 133 | 7313 5 | 556 | 000651 | 000833 | (Б | ( 135 | 6813 5 | 332 | 000052 | 000115 | 00269 136 | 570 12 | 18 | 000064 | 000025 | 00367 137 | 6320 11 | 094 | 000053 | 000072 | -:: | ( 138 1 502 11 | 087 | 000052 | 0000206 | Й. | С: Ж: 139 | БВ 5 | 293 | 000078 | 000036 | 00402 140 | 617,9 11 | 088 | 000046 | 000039, | 00293 лат 16321111 | 090 | 000068 | 000059 | 00150 742 | 5ВЛО 15 | 291 | 000165 | 000038 | 00363 лаз | в5бИ 17115 | 347 | 000076 | 000018 | 00204 745 | 6640 9 | ї26 | 000057 | 000016 | 00148 746 | 6280 9 | ї2о | 000045 | 000013 | 000399, 747 | 6580 2 Ю.Б 9 | їл9 | 000055 | 000014 | 00118 748 | 6160111 | 099 | 000064 | 000010 | 00094 15о | 602о 11 | 098 | 000073 | 000017 | 00201 51 1 6780 11 | 04 | 000200 | 000042 | 009398 52 | 6573 | 5 | 303 | 000108 | 000019 | 00119 153 | 6292 | 5 | 291 | 000155 | 000027 | 00365 154 | 628,3 5 | 306 | 000142 | 000023 | 00027 155 | 6132 | 5 | 301 | 000156 | 000024 | 00051 156 | 6012 5 | 305 | 000153 | 000019 | 00318 157 | 5591 15 | 293 | 000132 | 000075 | 00092 158 16155 5 | 247 | 000212 | 000026 | 00388 159 1 6312 | 5 | 253 | 000232 | 000024 | 00578 во | 533 5 | 290 | 000302 | 000039, | 001939 61 | 6633 5 | 292 | 000123 | 000013 | 00223 62 | БВ 175 | 293 | 000059 | 000018 | 00154 763 | 6291 5 | 299 | 000069 | 000019 | 00073 764 | 6431 175 | зЗиЗ | 000044 | 000006 | 00056 165 | 5/2 | 5 | 288 | 000038 | 000015 | 00069 166 | 7194 5 | 360 | 000091 | 000026 | 00229 167 | 6783 / 5 | 349 | 000053 | 000018 | 00197 68 | 583 | 5 | 303 | 000147 | 000029 | 00077

7169 | 6432 | 5 | 303 | 000116 | 000022 | 00068 170 1 .5ЗУ | 5 | 286 | 000167 | 000025 | 00114 171 1 5Іве 1 11 | 098 | 000072 | 000017 | 00219 172 | 5 11 | 099 | 000088 | 000015 | 00159 173 | 6423 | 5 | 300 | 000058 | 000013 | 00048 174 | ББ3Л 175 | 327 | 000067 | 000009 | 00123 175 1 6172 | 5 | 332 | 000078 | 000013 | 001394 176 | 5812 | 5 | 296 | 000068 | 000012 | 00127 177 | 6232 | 5 | 302 | 000045 | 000009 | 00150 178 | 5 | 5 | 343 | 000123 | 000043 | 00839, 179 | 6352 | 5 | 379 | 000304 | 000090 | 0иЗз02 л8о 637,3 5 | 365 | 000125 | 000035 | 00384 81 1 67953 5 | 379 | 000199 | 000048 | 00956 82 | 5О2О 12 | ї23 | 000049 | 000020 | 00089 783 | 5О2О 11 | 00 | 000049 | 000023 | 00068 84 15473 111 | 00 | 000076 | 000018 | 000395 85 | 4891 1 11 | 091 | 000059 | 000031 | Й 77777771 86 | 488.9, 12 | ло | 000071 | 00002о | 00123 187 | 7424 | 5 | 394 | 000705 | 000903 | | ( 81 1 5БУвИ 1715 | 329 | 000293 | 000292 | 00105 82 | 6382 5 | 373 | 000500 | 000372 | 02723 793 1 63 1715 | 303 | 000223 | 000146 | 00235 194 1 52 5 | Зб | 000228 | 000144 | 00174 795 | БОМ 15 | 307 | 000136 | 000096 | 00165 96 | Беви 1715 | 31 | 000174 | 000105 | 00174 7197 | 5З 5 | Зло | 000089 | 000096 | 00062. лев 1 бів 17115 | 536 | 000272 | 000217 | 00291 89 1 5ЯЮЗ 5 | 351 | 000122 | 000107 | 00073 201 | 622 5 | 355 | 000505 | 000376 | 0837 202 | 7274 | 5 | 489 | 000110 | 000182 | 00158 203 | 6553 / 5 | 396 | 000548 | 000415 | | ( 206 | 602 5 | 364 | 001404 | 000867 | (| ( 207 | БОМ 1 5 | 326 | 00101 | 000069 | 00236 208 | 5ВО 5 | 529 | 000138 | 000108 | 00335 210 1 Ба 15 | 348 | 000016 | 00000 | 02397 211 1 5Я | 5 | 286 | 00110 | 000138 | 00209 212 | БИ 15 | 292 | 000091 | 000193 | 00306 213 | 6152 | 5 | 297 | 000149 | 000234 | -:/ 214 | 556,9 5 | 282 | 000117 | 000129 | -:/ | ( 215 | 6302 / 12 | їл2 | 000133 | 000126 | Й. | ../С:( 216 | 5ВБО 5 | 287 | 000113 | 000182 | 00125 217 | 5МЯ | 5 | 287 | 000107 | 000137 | Й. | ...ЙЄЮЗС 218 | 5ВБО 5 | 292 | 000101 | 000308 | 00756 219 | 5БЩО 5 | 287 | 000056 | 000128 | 70320 220 1 5БЩО | 5 | 284 | 000122 | 000271 | 1706 | ( 221, | 5МЯ | 5 | 288 | 000092 | 000168 | 0305 222 | 50 5 | 294 | 000054 | 000159 | 00289 223 | БО | 5 | 294 | 000044 | 000072 | 0867 224 | 50 5 | 296 | 000056 | 000147 | 001939 226 | вів. | 5 | 3595 | бої | бої | оо | БМ З

230 | БИ 5 | 284 | бобові | 00007 | 7777/7777 231 | 6192 5 | 285 | 000054 | 000118 | :: | ( 232 | 6371 1 5 | 305 | 000074 | 000146 | Й. | .ЙЙЙССБО 234 | 5УБО | 5 | 283 | 000058 | 000122 | ::.Й | «( 236 | 6070 5 | 468 | бої | 000074 | :/ / 237 | 6321 15 | 447 | 000032 | 000076 | : Р | "ЗК 238 | баби 175 | 332 | 000045 | 000055, | Щщ ( | 00218 239 | ББУМ 5 | 287 | 000155 | 000238 | 00086 240 | БИ 5 | 288 | 000100 | 000166 | (МБ | ( 241 | БИ 15 | 298 | 000087 | 000125 | :// | ( 242 | БО | 5 | 289 | 000095 | 000103 | :(хК | ( 243 | 5ВО0 5 | 288 | 000049 | 000036 | | ( 244 | 5. | 11 | 090 | 000049 | 00002044 | -:/ | ( 245 | 6040 11 | 094 | 000035 | 000022 | Б | ( 246 | 5ЗО | 11 | 091 | 00108 | 000057 | 00488 247 | БАЛ | 11 | 091 | 000055 | 000030 | (ММ | ( 248 | 6002 11 | 094 | 0о00б2 | 000039, | | ( 249 | 5Я5О | 12 | 709 | 000073 | 000044 | 00323 250 1 52О | 11 | 089 | 000139 | 000048 | .:/ КИЙ ДЦ. | :(К (|: ( 251 | 5УО | 11 | 01 | 0бобов3 | 000046 | Й. | СС/:(/ 252 | 5МЯ | 11 | 099 | 0бо0ові | 000015 | 00430 253 | 6523 5 | 335 | 000056 | 00041 | 00183 254 | 4990 / 5 | 387 | 000163 | 000077 | 0ил74 255 | 555 | 5 | 339 | 000056 | 000040 | 00862. 256 | 52 | 5 | 345 | 000131 | 000095 | 00920 257 | 603 15 | 428 | 000293 | 000210 | 70000 258 | БОБИ 5 | 346 | 000117 | 000072 | 00710 259 | 622 | 5 | 329 | 000093 | 000056 | 00130. 260 | 52 5 | 2568 | 000774 | 000265 | 00685 261 | БИ 15 | 362 | 001790 | 0010244 | | ( 262 | БОМ 15 | 285 | 000584 | 000173 | 00627 263 | 5ІШО 5 | 323 | 000150 | 000203 | 00192 264 | БУЛ | 5 | 306 | 000269 | 000238 | 00198 265 | Б/ВИ | 5 | 309 | 000363 | 000429 | 00228 266 | 5/2 | 5 | 364 | 000024 | 000010 | 00059 267 | Б/ВИ | 5 | 350 | 000066 | 000062 | 00358 268 | БЯвИ 5 | 368 | 000049 | 000046 | 00055 269 | 55 5 | 355 | 000033 | 0000838 | | ( 270 1 5БЯЛО 111 | 01 | 000024 | 000020 | -:: | ( 271 | БІЛ 111 | 06 | бо0огі | 000013 |. 17777771 272 | 5ЩБО | 5 | 330 | 000033 | 000078 | (МБ | ( 273 | БИЛИ 1 12 | 17 | 0о0о49 | 000023 | Й. | СС 275 | БМ | 5 | 354 | 000031 | 0000896 | (МГ ( 276 | в23и 15 | 305 | 000023 | 000018 | :: | ( 277 | 5бО | 5 | 343 | 000051 | 000083 | :: | ( 278 | 5БО | 5 | 351 | 000024 | 000063 | | бо 279 | 6512 | 12 | 735 | 000039 | 000022 | Б | ( 281 1 6310 5 | 475 | 000048 | 000045 | 00022 282 | 565ЛО | 11 | ло | бот | 000012 | щ(БГ 283 | баби 111 | 19 | 000055 | 000029 | | (

285 | 637 | 11 | ї2о | бобові | 000047 | .:ЕУ | ( 286 | 6370 11 | ї23 | 000054 | 0000206 |: МК | ( 287 | 5520 | 5 | 422 | 000035 | 0000656 | (Б | К«( 289 | 6220 5 | 422 | 000030 | 0000398. | :/ | ( 2901 5ИЛО | 11 | 04 | 000024 | 00001 | 0/7 302 | 6352 / 5 | 327 | 000060 | 00111 | 00162 | ( 303 | 703,3. 5 | 509 | 000190 | 000328 | 00784

Зо | 5 26 | 082 | 000052 | 000059 | | 88300

ЗІ 1 БВ 125 | 085 | 000125 | 000073 | (| 2600 312 | 5222 | 20 | 25 | 000040 | 000032, | | 00719 313 | 532 20 | 27 | 0002 | 000021 | щ - | 00218 314 | 52 | 20 | 253 | 000062 | 000039, | | бо 315 | 53 25 | 145 | 000072 | 000040 | | бог 316 | 635 21 | 1565 | 000048 | 000104 | -( | 0ляго 317 | БВ 125 | 1,8 | 000064 | 000116 | (БЕ | 00229 318 | 6152 / 25 | 093 | 000056 | 000111 | (| бог 19 | 5УЗе2 20 | 286 | 000050 | 000006 | (| 05; 320 1 621121 | 53 | 000031 | 0б000во | 7777/1771 00473 321 | 6442 | 20 | 234 | 000040 | 000090, | - | бо 322 | 6032 20 | 283 | 000031 | 000080 | | пом 323 | БОЗИ 120 | 165 | 000068 | 000033 | | 00209 324 | 52 | 20 | 267 | 000095 | 000161 | (| 0556 325 | 616,3 20 | 241 | бо0о4ї | 000103 | -( | боб 326 | 5542 | 20 | 279 | 000021 | 000028 | -- | бот 327 | 5542 | 20 | 158 | 000025 | 000020 | -( | 000 328 | 5542 20 | 158 | 000021 | 000023 | - | бог ( 329 | 6172 | 24 | 15З | 000030 | 000076 | (| бо ( 330 | 6432 / 25 | 149 | 000039 | 000088 | | бо 331 1 6171 1 25 | 5 | 000039 | 000077 | (| 0ов ( 332 | 6312 / 28 | 089 | 000049 | 000091 | | боб 333 | 7002 / 24 | 221 | 000069 | 000196 | | боб 334 | 7142 | 24 | 242 | 000069 | 000181 | (| боб 335 | 7142 | 24 | 194 | 000084 | 000222 | - | 0021 336 | 6872 / 28 | 086 | 000049 | 000105 | (| бот5 ( 337 | 7282 | 24 | 187 | 000083 | 000252 | -( | 00232 338 | 6452 24 | 297 | 000036 | 000116 | (РБЙБ.Й| бо 339 | 7012 / 20 | 092 | бо0о4ї | 000101 | -( | бо 340 | 6592 / 28 | ї23 | 000044 | 000179 | (| бо

За 1 6713 1 20 | 158 | 000053 | 000262 | -(К | 050 342 | БУЛ | 28 | лі | оборот | 0бо0ого | -/-МН | тео

343 | Ба 120 | 279 | Кф | | (Д (| ( 344 | 6572 | 24 | 168 | 000070 | 000199, | -( | 084 345 | 6452 / 24 | 164 | 000059 | 000147 | | бо 346 | Бе 20 | 223 | 000037 | 000031 | (:ЙЙКРНКИ ло 347 | 623128 | 144 | 000039 | 000076 | | 007 348 | 6232 20 | 155 | 000040 | 000102 | -( | бог 349 | 622 20 | 22 | 000055 | 000165 | (| бо55 ( 350 | 6422 24 | 55 | 000043 | 000142 | | бо 351 | 627 124 | 155 | 000046 | 000094, | | 065 352 | 6552 / 20 | 91 | 000033 | 000075 | ( | 024 353 | 6о3И 128 | 081 | 000032 | 000036 | - | збо ( 354 | 6043 20 | 208 | 000072 | 000105 | (| 00240 355 | 6043 20 | 208 | 000332 | 000372 | | 0068 ( 356 | 6043 20 | 208 | 000264 | 000237 | | 00396 357 | 6043 20 | 208 | 000122 | 000106 | (| 00216 358 | 5ОДе | 20 | 138 | 000093 | 000066 | | бо 359 | 5ОДе | 20 | 171 | 000385 | 000270 | - | бо збо | 5ОДе 20 | 138 | 000469 | 000170 | (| боб

Зб | 5ода 20 | 171 | 000294 | 000205 | - | 00273 (

Зб2 | 625,3 20 | 168 | 000504 | 0003207 | :: | КР" 363 | 52 20 | 272 | борят5 | 000121 | -(х | 37800 364 | 6312 / 25 | 189 | 000077 | 000160 | (| бог 365 | 603 125 | 1039 | 000041 | 000055, Юю КкЮКЛ | 70 366 | 5742 | 20 | 27 | 000107 | 000099, | (| бо 367 | 5232 20 | 242 | 000083 | 000050 | -( | бозБг

З68 | 533 25 | 087 | 000072 | 000051 | (| боб 369 | 4762 | 20 | 253 | 000113 | 000125 | | бо 370 | 4901 1 28 | 084 | 000137 | 000137 | (РЕ | бог 371 | 4901 1 28 | 086 | 000114 | 000119 | (Б | ботв 372 | 6052 / 20 | 161 | 000025 | 000051 | ( | бо 373 | 5УЗ2 | 20 | 1,8 | 000070 | 000124 | --( | 02 374 | 5ЩВБо | 20 | 24 | 000045 | 000088 | (| 00295 375 | 5592 / 25 | 163 | 000075 | 000154 | | 0076 ( 376 | 5592 / 20 | 223 | 000066 | 000103 | (:рЙК | 00325 377 | 52 | 25 | 097 | 000056 | 000130, | (РР. | 00528 378 | 5УЗ2 | 20 | 251 | 000093 | 000160 | -( | 0ову 379 | 6022 / 25 | 089 | 000096 | 000233 | | 00755

ЗВО | 6121 125 | 1,7 | 000030 | 000068 | -( | бо

ЗВ | Баби 128 | 082 | 000107 | 000055, | Щ | 00298 82 | 623128 | 081 | 000034 | 000075 | (Б | 00257 383 | 6022 20 | 366 | 000039 | 000066 | ( | 02/70 384 | 5521 125 | 16 | 000030 | 000023 | -( | ло 385 | 5521 125 | їл5 | 000045 | 000030 | | ово 386 | 520 128 | 085 | 000106 | 000056 | (Б | 00297 Щ 387 | 520 128 | 082 | 000124 | 000046 | | бо 388 | 6852 25 | 105 | 000051 | 000242 | -( | бог 389 | 6992 / 28 | 095 | 000040 | 000216 | -( | 00175 ( 390 502 28 | 094 | 000128 | 000084 | | 00424 91 | 6592 / 28 | 09 | 000091 | 000249, | | 00206 Щ 392 | 615 / 28 | 099 | 000040 | 000077 | (Й | бог 393 | 6152 / 20 | 184 | 000038 | 000089, | | бо ( 394 | 544 | 23 | 237 | 000087 | 000061 | - | поз 395 | 5571 | 23 | 176 | 000129 | 000096 | ( | 00224 396 | БОМ 120 | 276 | 000329 | 000129 | - | бог 397 | 6172 | 20 | 268 | 000028 | 000077 | (| 00270 398 | 6564 20 | ї45 | 000050 | 000145 | | бо 399 | БІВИ 23 | 146 | 000090 | 0000399, | (| 00232 400 | 644,3 | 20 | 238 | 000058 | 000173 | | бо

401 | 6302 | 20 | 234 | 000075 | 000203 | (| ол5го 402 | БІВ 20 | 745 | 000083 | 000040 | | бо 403 | БВ | 35 | 228 | 000146 | 000071 | (:ЙЙ ГЦ | 00283 404 | БОвИ 124 | 241 | 000168 | 000061 | щ - | боб 405 | 5Яб2 24 | 196 | 000173 | 000068 | (Б | 00257 Щ 406 | 5ВЗ 20 | 232 | 000046 | 000099, | | 00333 407 | 628,3 20 | 41 | 000036 | 000071 | (Р. | ого 408 | 6422 | 30 | 093 | 000059 | 000229 | -- | олео 409 | бгяй 132 | 165 | 000036 | 000089, | | бот ( ло 1 6293 20 | 746 | 000060 | 000125 | - | бо ( 11 1 5ода 124 | 257 | 000170 | 000043 | -( | 00228 42 | Баба 24 | 168 | 000170 | 000096 | | бо 413 | 6264 | 33 | ї24 | 000025 | 000074 | | 00209 414 | 638,3 29 | 1565 | 000030 | 000076 | | бо ( 415 | БВ 132 | 221 | 000299 | 000209 | - | болво 416 | 6425 | 31 | 155 | 0о0о41 | 000084 | - | бо 417 | 532 | 35 | 23 | 000291 | 000137 | -( | бо 18 15442 124 | 236 | 000243 | 000080 | | боб 419 | 6124 | 33 | 23 | обої | 000106 | -(Х | бо 420 | 5БА | 33 | 143 | 000057 | 000081 | -( | боз 421 | БА 134 | 244 | 000065 | 000089, | | 098 422 | БРАВО | 20 | 159 | 000089 | 000177 | (| боб ( 423 | 6844 | 19 | 186 | 000073 | 000279 | | 0032 424 | 6703 | 20 | 1,5 | 00112 | 000344 | | 0оВУ 425 | 6704 | 20 | 251 | 0о0ово | 000164 | | бом 426 | 656,3. 20 | 146 | 000053 | 000125 | | 00394 427 | 713,3 1 25 | 095 | 000042 | 000125 | -( | 00224 428 | 713,3 25 | 009, | 000079 | 000251 | -( | 053 429 | 6152 | 20 | ї45 | 000048 | 000099, | | боб 430 | 52 125 | 11 | обої | 000077 | -( | бо 431 | 622 24 | 176 | 000029 | 000074 | | 00029 432 | 6292 | 20 | 268 | 000040 | 000120, | -( | 00326 433 | 6452 / 24 | 158 | 000042 | 000116 | -( | бозво 434 | 6312 | 20 | 152 | 000031 | 000067 | | бо 435 | 6522 / 24 | 29 | 000034 | 0000998 | | 000 436 | 60 1124 | 273 | 000025 | 000075 | | ботоз ( 437 | 6012 24 | 146 | 000038 | 000088 | | 026 ( 438 | 6591 125 | 106 | 000059 | 000192, | --( | пото 439 | Бе | 20 | 149 | 000071 | 000078 | (| 0оз53 440 | 552 24 | 159 | 000046 | 000054 | | боб 441 1 6294 | 20 | 254 | 000052 | 000148 | | боб 442 | 6292 | 20 | 268 | 000033 | 000084 | | бот 443 | ба 124 | 134 | 000023 | 000063 | | боб 444 | 5Бл2 | 20 | 45 | 000076 | 000089, | | боб 445 | 6284 | 20 | 143 | 000035 | 000087 | | зо 446 | 610,3 20 | 246 | 000045 | 000139, | (Й | бої 447 | 6272 | 25 | 096 | 000049 | 000125 | | по ( 448 | 6422 24 | 143 | 000036 | 000088 | (РЕ Й | 00425 449 1 6293 20 | 146 | 000038 | 000110 | (РК | бот ( 450 1 6272 | 25 | 097 | 000037 | 000097 | (| 0026 451 | 6293 20 | 229 | 000045 | 000156 | (| бог 452 | 5 36 | 259 | 000071 | 000065 | | бовоя 453 | 6733 25 | 14 | боро41 | 000130, | -( | 0озо4 454 | Бо 24 | 158 | 000040 | 000023 | | 00235 455 | 6392 / 24 | 247 | 000030 | 000015 | (| бом 456 | 622 | 20 | 149 | 000049 | 000111 | -( | бомо 457 | 6533 20 | 774 | 000045 | 0000206 | - | 0о56 ( 458 | 6292 | 20 | 253 | 000047 | 000090, | | боб

6152 0,00030 | 000072 | | 0бо075 660,2 000039 | бомо | | 0,0068 598,2 000040 | 000084 | | бо 638 000038 | 000086 | | 0,0108 623 0,00031 000070 | | 00070 626,3 000049 | бої | | 0,0095 640,2 0,00024 | 000056 | | 00114 6262 0,00027 | 000074 | - | 0140 639,2 0,00024 000064 | | 0,0075 6242 000036 | 000092 | | 00060 порожньо: Не визначено

Аналіз кліренсу

У деяких випадках високий системний кліренс лікарської речовини може бути корисним.

Наприклад, при лікуванні легеневих захворювань може бути корисним мати високі концентрації препарату в легенях, при цьому більш низькі концентрації в крові або периферичних органах. У таких випадках може бути переважним введення лікарської речовини з високим системним кліренсом шляхом інгаляційного доставлення. Такий підхід може максимізувати фармакологічну активність лікарської речовини в легких, при цьому звівши до мінімуму можливу токсичність відносно мішені в інших частинах організму. Функціональні групи, приєднані до 5-хлор-2- дифторметоксифенілпіразолопіримідинового остова, впливають на системний кліренс.

Наприклад, сполука і має значення внутрішньовенного (ІМ) кліренсу у миші 5,3 мл/хв/кг або 6 95 від печінкового кровотоку миші. Репрезентативні значення внутрішньовенного кліренсу у миші для прикладів, наведених в даному винаході, наведені в таблиці 3. й «МУ, чек, з

Я" гос чав і

М Кк дон Й

Ук

Е

Сполука і.

Таблиця З

Значення внутрішньовенного кліренсу у миші для сполук згідно з даним винаходом мл/хв/кг печінкового кровотоку 98 11111111111110717877777771111111Ї711111111111111111111моь11111с1 789 1777711111110123411 71111111

Самок мишей ВАЇВ/с одержували з СпПагеб5 Кімег ІГар5 (Холлістер, Каліфорнія, США).

Дванадцяти тваринам вводили одну внутрішньовенну дозу сполук 1 мг/кг через хвостову вену.

Репрезентативний розчин дози готували наступним чином: сполуку розчиняли в суміші 5 90 диметилсульфоксиду (0М5О0), 35 95 поліетиленгліколь (ПЕГ 400) і 60 95 води (об/об/об), відповідно, і вводили в об'ємі дозування 5 мл/кг. Миші важили приблизно 20-25 г на початку дослідження. Після внутрішньовенного введення сполук у кожної тварини двічі забирали кров шляхом ретроорбітальної і серцевої пункції. Моменти часу для ФК являли собою моменти через 2 хв, 5 хв, 15 хв, 30 хв, 1 г, 2 г, 4 та 8 годин після введення дози. Зразки плазми зберігали приблизно при -80"С до тих пір, поки їх не розморожували для аналізу ІС-М5/М5.

Фармакокінетичний аналіз даних проводили на середніх даних "концентрація в плазмі - час" і

ФК-параметри визначали шляхом некомпартментного способу з використанням УУ/іпМопіїпФ

Епіегргізе, версії 5.2.1 (Рпагхіднї Согрогайоп; Маунтін-В'ю, Каліфорнія).

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, вибрана з групи, що складається з наступних: М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор- 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-П1-(2-КЗав,бавб)-2,3,3а,4,6 ба-гексагідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпірол-5-іл|-2-оксоетил|/|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-КЗа5,бан)-2-етил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|Іпірол-5-іл|-2-оксоетилі-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-(циклопропілметил)-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіроло!Ї3,4-с|пірол-Б-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-

2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-5-амінопіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗак,баз)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор- 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-6-метилпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-метил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4- сІпірол-5-іл)-2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-11-(2-(2,3,3а,4,6 ба-гексагідро-1Н-піролої|3,4-с|Іпірол-5-іл)-2-оксоетил/|-3-І5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-2-амінопіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-етил-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіроло!їЗ,4- сІпірол-5-іл)-2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-КЗаз5,бан)-2-ізопропіл-1,3,За,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5-

хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-(2-фенілетил)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіролоїЇЗ,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетилі|-3- (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбоксамід, М-11-(2-КЗак,баз)-2-(3-гідроксипропіл)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

карбоксамід, З-гідроксипропіл(ЗаК,баз)-2-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин- З-карбоніламіно)піразол-1-іл|Іацетил/|-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|Іпірол-5-карбоксилат, М-П1-(2-КЗак,банв)-2-метил-За-феніл-3,4,6,ба-тетрагідро-1Н-піролої|3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетилі- 3-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

бензил-4-((Зак,баз)-5-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніламіно)піразол-1-ілІацетил/і-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2- іл|ІметилІпіперидин-1-карбоксилат,

М-11-(2-КЗак,баз)-2-І|3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5- іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Зо карбоксамід,

М-П1-2-КЗав,бавз)-2-(З-морфолінопропіл)-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-КЗак,7авз)-2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідропіролої|З,2-с|Іпіридин-1-іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-КЗа5,7ак)-1,2,3,3а,4,6,7,7а-октагідропіроло|3,4-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-КЗа5,бан)-2-К(1-ацетил-4-піперидил)метилі/-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5- іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

карбоксамід, етил-4-І(За5,бан)-5-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніламіно)піразол-1-ілІацетил/і-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2- іл|ІметилІпіперидин-1-карбоксилат, М-11-(2-КЗа5,7ак)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-піроло!|З3,2-с|піридин-1-іл|-2-оксоетил|-3-(5-

хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗак,7авз)-2-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-КЗак,баз)-2-(тетрагідропіран-4-ілметил)-1,3,За,4,6 ба-гексагідропіроло!|З,4-с|пірол-Б-іл|- 2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

БО карбоксамід,

М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-(З-метилсульфонілпропіл)-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіролої|3,4-с|пірол-Б-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід,

М-П1-(2-КЗаз,бав)-2-ізобутил-1,3,3а,4,6, ба-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5-

хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1-метил-3,За,4,6,7, 7а-гексагідро-2Н-піролоїЇ3,2- сІпіридин-5-іл)-2-оксоетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(5-метил-3,За,4,6,7, 7а-гексагідро-1Н-піролоїЇ3,4- сІпіридин-2-іл)-2-оксоетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(2-КЗа5,банв)-2-(2-метилсульфонілетил)-1,3,За,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-Б5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-І3-(2-оксооксазолідин-З3-іл)пропіл|-1,3,За,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-

Б-іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-11-(2-КЗак,баз)-2-(4,4-дифторциклогексил)метилі/-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5- іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід,

М-11-(2-КЗак,баз)-2-(1-метилсульфоніл-4-піперидил)метил/-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4- с|пірол-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-П1-2-КЗак,баз)-2-(П1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-4-піперидил|метилі-1,3,3а,4,6,ба- гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл|піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-2-КЗакК,баз)-2-(П1-(диметилкарбамоїл)-4-піперидил|метилі|-1,3,За,4,6,ба- гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси) феніл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(2-КЗаз5,45,6А бан)-6-(гідроксиметил)-2-метил-4-феніл-1,3,За,4,6 ба-гексагідропіроло!|З3,4-

с|пірол-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

М-11-(2-КЗак,баз)-2-(З-метоксипропіл)-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-Б-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід,

М-П1-2-КЗав,бавз)-2-|((З-метилоксетан-3-іл)метил|-1,3,За,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5-іл|- 2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-(Зав,бавз)-2-(циклобутилметил)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-Б5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

Зо карбоксамід, М-П1-(2-КЗак,7авз)-1-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-КЗа5,7ак)-1-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-5-іл|-2-оксоетил|-3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(2-КЗаз,баб)-2-метил-За-феніл-3,4,6,ба-тетрагідро-1 Н-піроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетилі|- 3-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗак,банв)-2-метил-За-феніл-3,4,6,ба-тетрагідро-1Н-піролої|3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетилі- 3-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-КЗа5,7ак)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-піроло!|З3,2-с|піридин-1-іл|-2-оксоетил|-3-(5-

хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-(1-гідроксициклогексил)метилі-1,3,За,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-5- іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-(1-ціаноциклогексил)метилі-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-

2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-КЗак,7авз)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-піроло!|З3,2-с|піридин-1-іл|-2-оксоетил|-3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗаз5,7ав)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-1Н-піроло|3,4-с|Іпіридин-2-іл|-2-оксоетилі/|-3-(5-

хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-2-КЗав,бавз)-2-(З-гідрокси-3-метилбутил)-1,3,За,4,6 ба-гексагідропіролої|3,4-с|пірол-5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, 3-КЗан,бавб)-5-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-

карбоніламіно)піразол-1-іл|Іацетил/)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-2- іл|Іпропілморфолін-4-карбоксилат, М-П1-2-КЗав,бавз)-2-(циклогексилметил)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід,

М-П1-(2-КЗак,7ак)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-1Н-піролої|3,4-с|піридин-2-іл|-2-оксоетил|-3- (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбоксамід, М-11-(2-КЗак,баз)-2-|3-(2-оксоіндолін-1-іл)пропіл|-1,3,За,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-іл|- 2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

карбоксамід, 3-КЗа5,бан)-5-(2-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніламіно)піразол-1-ілІацетил/і-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2- іл|Іпропілциклобутанкарбоксилат, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-

піроло|3,2-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-(циклопропілметил)-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіроло!Ї3,4-с|пірол-Б-іл|-2- оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4-іл|-2-амінопіразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-11-(2-КЗа5,бан)-2-(4,4-дифторциклогексил)метилі/-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-5-

іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4-іл|-2-амінопіразоло|1,5-а|піримідин- З-карбоксамід, М-11-(2-КЗак,баз)-2-(2,2,2-трифторетил)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід,

М-П1-2-КЗав,бавз)-2-(2-(4-хлорфеніл)метоксДетил|д|-1,3,3а,4,6 ба-гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-Б- іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-КЗак,7ак)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-піролої|3,2-с|піридин-1-іл|-2-оксоетил|-3- (б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбоксамід,

М-П1-(2-КЗаз5,7ав)-5-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагідро-2Н-піроло|3,2-с|піридин-1-іл|-2-оксоетилі/|-3-(5- хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2-ціааноетил(метил)аміно|-1-піперидилі/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(З-(диметиламіно)азетидин-1-іл|-2-оксоетил|піразол-

Зо 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(З-(диметиламіно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-(4-аміно-1-піперидил)-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-(диметиламіно)-1-піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2-метоксіетил(іметил)аміно|-1-піперидил/)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-піролідин-1-іл-1-піперидил)етил|піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(диметиламіно)метилі|-1-піперидил/)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(3А)-3-(Кдиметиламіно) метил|-1-піперидилі/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(35)-3-Кдиметиламіно)метилі|-1-піперидил|-2- оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-(диметиламіно)етокси|-1-піперидил/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(диметиламіно)метилі-4-гідрокси-1-піперидил/-2-

оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-«(етиламіно)-1-піперидил/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(ЗА)-3-гідроксипіролідин-1-іл(|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/-1-(2-(І4-(35)-3-гідроксипіролідин- 1-іл|-1- піперидил|-2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(28)-2-Кдиметиламіно)метиліпіролідин-1-іл|- 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілд|-1-(2-(25)-2-Кдиметиламіно)метилі|піролідин- 1 -іл|-

бо 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(диметиламіно)метил)|-4-феніл-1-піперидил/)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-К25)-2-(амінометил)піролідин-1-іл|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(2-((35)-3-Кдиметиламіно)метилі-1-піперидилі|- 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метиламіно)-1-піперидил/|-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(4-(циклобутиламіно)-1-піперидил/|-2-

оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-І(4-(метил(2-фенілетил)аміно!|-1-піперидил|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил-(2-(2-піридил)етиліаміно|-1-піперидилі)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-ціаноетиламіно)-1-піперидил/|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-І(4-(4-(диметиламіно)-4-оксобутил|-метиламіно!|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-І(І4-(2-фенілетиламіно)-1-

піперидилієтилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-(4-гідроксифеніл)етилметиламіно|-1-піперидилі/- 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-І(4-(2-(4-гідроксифеніл)етиламіно|-1-піперидилі/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2-(4-хлорфеніл)етиламіно|-1-піперидил/)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(2-(4-«трифторметил)феніл|єтиламіно |-1- піперидиліетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2-(4-хлорфеніл)етилметиламіно|-1-піперидил/-2-

Зо оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-(4-метоксифеніл)етилметиламіно|-1-піперидилі|- 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-І(4-(метил-|(З-метилоксетан-3-іл)метилі|аміно|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил-(2-(4-«трифторметил)феніл|етил|аміно|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(4-І«бензил(метил)аміно!|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил(2,2,2-трифторетил)аміно!|-1-піперидил|-2-

оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(метил(2-феноксіетил)аміно|-1-піперидил/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)-1-(2-І(4-(2-циклогексилетил(метил)аміно|-1-піперидил|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2,2-дифтор-2-фенілетил)-метиламіно|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-(4--2-фенілетил(2,2,2-трифторетил)аміно|-1- піперидиліетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-І(4-(2-(4-бромфеноксі)етилметиламіно!|-1-піперидилі|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-

(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(4-(2-(2-бромфеноксі)етилметиламіно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-І(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2-(2-хлорфеноксі)етилметиламіно|-1-піперидил/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-(4-хлорфеноксі)етилметиламіно|-1-піперидил/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(4-Ібутил-(2-(4-метилфеноксі)зетилІаміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(4-(аліл-(2-(4-метилфеноксі)етил|аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

бо (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил-(2-(4-метилфеноксі)етил|аміно|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(4,4-дифтор-1-піперидил)метил|-4-феніл-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(2-І4-П1,3-бензодіоксол-2г-ілметил(метил)аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил-((З-феноксифеніл)метиліаміно|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(1-ціаноциклогексил)метилметиламіно |-1-

піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(4-І«бутил(2,2,2-трифторетил)аміно|-1-піперидилі|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(4-Ібензил(2,2,2-трифторетил)аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(З-метилоксетан-3-іл)метил-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|-1-піперидил/|-2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-(4-І«бензил(3,3,3-трифторпропіл)аміно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(2-І4-(4-бромфеніл)метилметиламіно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-І4-(4-трет-бутилфеніл)метилметиламіно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-1-(2-І(4-((3,4-дихлорфеніл)метилметиламіно|-1-піперидил|-

2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-П1-(2-І4-(З-бромфеніл)метилметиламіно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(Б-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(метил(З-фенілпропіл)аміно|-1-піперидилі/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

Зо М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-І4-(4-ізопропоксифеніл)метилметиламіно)|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-І4-(4-хлорфеніл)метилметиламіно!|-1-піперидилі/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-І4-(4-бутоксифеніл)метилметиламіно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил-|((З-«трифторметил)феніл|метиліаміно|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-І4-(2,4-диметилфеніл)метилметиламіно|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил(2-нафтилметил)аміно|-1 -піперидил|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-І4-(3-бром-4-фторфеніл)метилметиламіно|-1-піперидилі|-2-оксоетил|/|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-оксо-2-І4-К(2,2,2-трифтор-1-фенілетил)аміно|-1-

піперидиліетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-І4-(1-бензил-2,2,2-трифторетил)-метиламіно|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2,2-дифторпропіл(метил)аміно|-1-піперидил/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-(5-хлорізоіндолін-2-іл)-1-піперидил/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(З-(диметиламіно)піролідин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(-2-(диметиламіно)етокси|-1-піперидил|-2-

оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(З-(диметиламіно)азетидин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(диметиламіно)-1-піперидил|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-гідроксіетил(метил)аміно|-1-піперидилі|- 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(-2-метоксіетил(метил)аміно|-1-піперидилі- 2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

М-11-(1-(З-ацетамідопропіл)-4-піперидил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(11-(І4-оксо-4-(1-піперидил)бутилі/-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-11-(1-(1-ацетил-4-піперидил)-4-піперидил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-2-

амінопіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(11-(1-(3-бензамідопропіл)-4-піперидил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-ІЗ-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-11-(4-морфоліно-4-оксобутил)-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1-(4--диметиламіно)-4-оксобутил|-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1-(4-"«метиламіно)-4-оксобутил|-4-

піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-11-(1-(З-ацетамідопропіл)-4-піперидил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-2- амінопіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(11-11-ІЗ-І(бензоїл(метил)аміно|пропіл|-4-піперидил/|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1-(4-оксо-4-(тетрагідропіран-4-іламіно)бутилі/|-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1-(4-(оксетан-3-іламіно)-4-оксобутилі/-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(1-(3-(З-метил-2-оксоїмідазолідин-1-іл)пропіл/|-4-

Зо піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|-4-піперидилі|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1-(4-(етиламіно)-4-оксобутил|-4-піперидилі|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(1-(2-(метиламіно)-2-оксоетил|-4-піперидил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-(З-морфолінопропіл)-4-піперидил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-(З-тіоморфолінопропіл)-4-піперидилі|піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-І(З-«(«метиламіно)-3-оксопропіл|-4-піперидил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(1-(3-(1,1-діоксо-1 ,4-тіазинан-4-іл)пропіл/|-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

2-аміно-М-(1-(11-(4-аміно-4-оксобутил)-4-піперидилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-ІЗ-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)пропіл|-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-І3-(З-метил-2-оксоїмідазолідин-1-іл)пропіл|-4-

піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-П1-(1-(З-аміно-3-оксопропіл)-4-піперидил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(1-(11-І(І3-(3-бензил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)/пропіл|-4-піперидилі|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-(11-(11-(4-(бензиламіно)-4-оксобутил|-4-піперидил|/|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1-(4-(метиламіно)-4-оксобутилі|-4-піперидил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1-(4-морфоліно-4-оксобутил)-4-піперидил|піразол-4-

бо іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(1-(4-аміно-4-оксобутил)-4-піперидилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(1-(азепан-4-іл)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-метилазепан-4-іл)піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-1-11-К1-ацетил-4-піперидил)метил|-4-піперидил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол- 4-іл|-2-амінопіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-І(З3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(1-ізобутил-4-піперидил)піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, етил-4-І4-І4-(2-амінопіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоніл)аміно|-3-(б-хлор-2- (дифторметокси)фенілі|піразол-1-іл|-1-піперидилібутаноат, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-(З-гідроксипропіл)-4-піперидил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-(З-метилсульфонілпропіл)-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-(1-(1-бензил-4-піперидил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-(4-фенілбутил)-4-піперидил|піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(1-(1-(2-бензилоксіетил)-4-піперидил|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(11-(І4-(2-фенілетокси)бутил|-4- піперидиліпіразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-((35)-1-метилпіролідин-3-іл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1-метил-4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Зо а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(ЗА)-піролідин-3-іл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-((35)-піролідин-З3-іл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(4-(4-(1-ціаноциклогексил)метилметиламіно|піперидин- 1-карбоніл|феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-(диметиламіно)-1-піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-(2-ціаноетил(метил)аміно|-1-піперидилігіазол-5-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-Кдиметиламіно)метил|-1-піперидилігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі)|-2-(4-(2-(диметиламіно)етил)|-1-піперидилігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-(метил(2-фенілетил)аміно|-1-піперидилігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(2-(4-К4-аміно-4-оксобутил)-метиламіно|-1-піперидил|-4-(5-хлор-2- (дифторметокси)фенілігіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-(3-фторазетидин-1-іл)-1-піперидилігіазол-5-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-2-І3-(1-піперидил)азетидин-1-іл|)тіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-2-(4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-1-піперидилігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл|-1- піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-І(метил(2,2,2-трифторетил)аміно|-1-піперидилігіазол- Б-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(2-(4-(бутил(метил)аміно|-1-піперидилі|-4-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілігіазол-5-

бо іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-2-(4-Іметил-(З-метилоксетан-з3-іл)метиліаміно|-1- піперидилігіазол-5-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-(2-(4-(бензил(метил)аміно|-1-піперидил/|-4-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-2-(4-(4-(метил(2,2,2-трифторетил)аміно|піперидин- 1- карбоніл|-1-піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-І4-К1-ціаноциклогексил)метилметиламіно|-1- піперидилігіазол-5-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-І(4-(1-ціаноциклогексил)метилметиламіно|піперидин-

1-карбоніл|-1-піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-метилпіперазин-1-іл)тіазол-5-іл|Іпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-2-(4-(2-фенілетил)піперазин-1-ілігіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл|гіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-2-(4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл|тіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-І(ІЗ-(диметиламіно)проп-1-інілІ|тіазол-5-іл|піразоло|1,5-

а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-(2-(З-І(бутил(метил)аміно|проп-1-ініл|-4-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілігіазол-б- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(7-метил-2, 7-діазаспіро|З,Яоктан-2-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(7-метил-2, 7-діазаспіро|4,4|нонан-2-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(9-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-4-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(6-метил-2,6-діазаспіро|3,З|гептан-2-іл)-2-

Зо оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(9-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-4- іл)-2-оксоетил|піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-З3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(7-метил-2, 7-діазаспіро|3,5|нонан-2-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2,7-діазаспіро|3,5|нонан-2-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(2-метил-2, 7-діазаспіро|3,5|нонан- 7-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2,6-діазаспіро|З,4октан-6б-іл)-2-оксоетил|піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2,7-діазаспіро|З,4октан-2-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-метил-2,6-діазаспіро|З,Яоктан-6-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(8-метил-2,8-діазаспіро|4,5|декан-2-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2,68-діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-метил-2,8-діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-2-

оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(2-ізобутил-2,8-діазаспіро|4,5|декан-8-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, бензил-4-((8-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніламіно)піразол-1-іл|Іацетил)-2,8-діазаспіро|4,5|декан-2-іл|метил|піперидин-1-карбоксилат,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|-2-оксоетилі|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-2-оксоетил|піразол-

бо 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ЇЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-(З-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(4-(2-(2-гідроксіетоксі)етил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-(-(2-метилсульфонілетил)піперазин-1-іл)|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(ЗНА)-3-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1-іл|-2-

оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(35)-3-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)етилі|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(4-ціанофеніл)піперазин-1-іл|-2-оксоетилі|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І4-(4-ціанофеніл)метилі|піперазин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2-оксоетилі|піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-гідроксіетил)-1,4-діазепан-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-(1,3,4,6,7,8,9,9а-октагідропіридо|1,2-а|піразин-2-іл)-2-оксоетил|і-3-І(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-К(15,58)-8-метил-3,8-діазабіцикло!/3,2,1|октан-3-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|-2-

Зо оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-піперазин-1-ілетил)піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(15,45)-5-метил-2,5- діазабіцикло|2,2,1|)гептан-2-іл|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(2-(З3А,55)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1 8,48)-5-метил-2,5- діазабіцикло|2,2,1|)гептан-2-іл|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл|фенілігіазол- Б-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-піридил)тіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-

БО карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-І4-Кдиметиламіно)метил|фенілі|гіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-І4-(З-фторазетидин-1-іл)уметилі|фенілігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-2-(4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)уметиліІ|фенілігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)фенілігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)фенілігіазол-5-

бо іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-4-(Б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-(диметиламіно)-1-піперидил|метилігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілІ|-2-(метил(2-фенілетил)аміно|метилігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(2-(((Зак,баз)-2-метил-1,3,За,4,6 ба-гексагідропіроло!3,4-с|пірол-5-іл|метил|-4-(5-хлор-2- (дифторметокси)фенілігіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(1-піперидилметил)тіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|піримідин- З-карбоксамід,

М-(2-(Зав баб)-2-метил-1,3,За,4,6 ба-гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-5-карбоніл/|-4-(Б-хлор-2-

(дифторметокси)фенілігіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-(4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-(диметиламіно)піперидин-1-карбонілі|гіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(гідроксиметил)-1-піперидил/|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(25)-2-(1,2-дигідроксіетил)піролідин- 1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(З-гідрокси-З-метилпіролідин-1-іл)-2-

оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|д-1-(2-((35)-3-гідроксипіролідин- 1 -іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(ЗА)-3-гідроксипіролідин-1-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-гідрокси-4-(гідроксиметил)-1-піперидилі/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(«гідроксиметил)-1-піперидил/|-2-оксоетил|піразол-

Зо 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-гідроксіетокси)-1-піперидил/|-2-оксоетил|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-гідрокси-4-(4-піридил)-1-піперидил|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(2-«гідроксиметил)морфолін-4-іл|-2-оксоетил|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-гідрокси-1-піперидил)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-Н-(1-(2-(4-бензил-4-гідрокси-1-піперидил)-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2-

(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-гідрокси-4-метил-1-піперидил)-2-оксоетилі|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-ціано-4-феніл-1-піперидил)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-ціано-4-феніл-1-піперидил)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-фенокси-1-піперидил)етил|піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-гідрокси-4-феніл-1-піперидил)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-гідрокси-4-феніл-1-піперидил)-2-оксоетил|піразол-

бо 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(11-(«гідроксиметил)циклопропіл|метиламіно |-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(1-гідроксициклопентил)метил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(11-(«гідроксиметил)циклопропіл|метиламіно|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-1-(2-(2-метоксіетиламіно)етил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-(/1-(2-аміноетил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(1 5,38)-3-(метиламіно)циклогексил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

2-аміно-М-(11-(З-аміноциклобутил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(З-"(метиламіно)циклобутил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(етил-(2-метил-4-піридил)метиліаміно|-2-

оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі)|-1-(2-К(2-хлор-4-піридил)метилетиламіно |-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(етил(З-піридилметил)аміно|-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(4-(4--(диметиламіно)піперидин-1- карбоніл|феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(4-(4-(метил(2,2,2-трифторетил)аміно|піперидин- 1- карбоніл|феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(З-аміно-3-імінопропіл)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-

Зо а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-П1-(4-аміно-4-імінобутил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, етил-2-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніламіно)піразол-1-іл|стиламіно|ацетат,

циклопентил-2-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніламіно)піразол-1-іл|стиламіно|ацетат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-(1-піперидил)етил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, етил-(25)-2-аміно-4-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-

карбоніламіно)піразол-1-іл|бутаноат, 2-І4-(2-ІЗ-(Б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперазин-1-іл|оцтова кислота, 2-(1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|стил)піперидин-4-іл|Іаміно|оцтова кислота,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-(метилсульфаніл)етил|аміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(бензиламіно)етилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-2-ілметил)аміно|етилі|-1Н-піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|етилі|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-оксо-2-І4-(1-фенілетил)піперазин-1-іл|етил/|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-метилпропіл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил|-1Н- піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-1-(2-І4-((З-метилоксетан-3-іл)метил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-пропілпіперазин-1-іл)етил|-1Н-піразол-4-

бо іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-1-(2-(4--2-(морфолін-4-іл)етил|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

метил-2-І4-(2-ІЗ3-І(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|іацетат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)піридин-3-ілІ|-1-(5-оксооксолан-2-іл)уметил|д|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(піперазин-1-іл)етил|-1Н-піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-Кдиметилкарбамоїл)метилі|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((2-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((З-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((4-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, метил-2-(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-

піразол-1-іліацетил)піперидин-4-іл|аміно|ацетат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(5-гідрокси-2-оксопіперидин-1-іл)піперидин-1-іл|-2- оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, метил-3-І4-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Іпропаноат,

3-(4-(2-ІЗ3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперазин-1-іл|Іпропаноат, метил-1-(2-14-(2-ІЗ3-(р-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Ііетил|Іпіперидин-4-карбоксилат, етил-1-(2-І4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-

Зо піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1-іл|Іетил|піперидин-4-карбоксилат, метил-1-(2-14-(2-ІЗ3-(р-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Іетил|-4-метилпіперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолін-4-іл)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1Н-піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбоксилат,

етил-1-(2-І4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Іетил|-4-метилпіперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1Н-піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолін-4-іл)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-

амідо|-1Н-піразол-1-іл|ідцетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1Н-піразол-1-ілідацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат, піперидин-4-ілметил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- амід0о|-1 Н-піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбоксилат,

1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)-4-метилпіперидин-4-карбонова кислота, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-(метил|(5-оксооксолан-2-ілуметиліаміно|піперидин-

1-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, метил-3-(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-ілІ"метил)аміно|пропаноат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-((4-(метилсульфаніл)феніл|метил|аміно)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксооксан-4-іл)піперазин-1-іл|етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(морфолін-4-ілметил)піперидин-1-іл|-2-оксоетилі- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-

бо оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|піперидин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|/|-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- ілуметилі|піперазин-1-іл|єтил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-(метил|(5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- іл)уметиліаміно|піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксамід, 3-(4-(2-ІЗ3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперазин-1-іл|Іпропанова кислота,

трет-бутил-(ЗА,4Н8)-4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|- 1Н-піразол-1-іл|-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат, (35,45)-4-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|- 3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат, (3А,4Н)-3-І3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

іл|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат, трет-бутил-(35,45)-3-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|- 1Н-піразол-1-ілІ|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(ЗА,48)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(35,45)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(ЗА,48)-4-гідроксипіперидин-3-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(35,45)-4-гідроксипіперидин-3-іл|-1Н-піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, етил-2-|(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Істилу(піридин-3-ілметил)аміно|ацетат, 2-((2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Істилу(піридин-3-ілметил)аміно|оцтова кислота,

Зо етил-2-((1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-іліаміно|ацетат, 2-(1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперидин-4-іліаміно|оцтова кислота, етил-2-(4-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1-

іл|піперидин-1-іл)ацетат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-К1,3-оксазол-2-ілметил)аміно|етил|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-3-ілметил)аміно|етил|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(метиламіно)пропіл|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(диметиламіно)пропіл|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(етиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-

а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4--2--«метилсульфаніл)етил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(пропан-2-іл)піперазин-1-іл|етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-"(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-2-оксоетил|-1Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(3,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол-

4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл||-1-(2-оксо-2-(2,2,4-триметилпіперазин-1-іл)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-1-(2-(4-(-2-(диметиламіно)етил|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(1,3-оксазол-2-ілметил)піперазин-1-іл|-2-оксоетилі- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-((5-оксооксолан-2-іл)уметилі|Іаміно|етил)-1 Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксооксолан-2-ілуметил|піперазин-1- іл|єтил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(4-Кметилкарбамоїл)метилі|піперазин-1-іл|-2-

оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1 8)-1-фенілетиліІаміно|єетил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(15)-1-фенілетил|Іаміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

метил-2-(2-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-КІпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол- 1-іл|єтил)аміно|ацетат, метил-(25)-2-аміно-4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|- 1Н-піразол-1-іл|бутаноат, (1-метилпіперидин-4-іл)метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-

а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-карбоксилат, (1-метилпіперидин-4-іл)метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Іацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-(метилі(5-оксооксолан-2-іл)метилі|аміно|етил)-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

етил-3-|(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-ілІ"метил)аміно|пропаноат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксооксолан-З-іл)піперазин-1-іл|етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(морфолін-4-іл)/піперидин-1-іл|-2-оксоетил|-ТН-

Зо піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-К2Е)-4-(морфолін-4-іл)бут-2-ен-1-іл|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-К2Е)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бут-2-ен-1-іл|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

2-(метилтіо)етил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамідо)-1Н-піразол-1-іл)етиламіно)зацетат, етил-2-І(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол- 1-ілІацетил)піперазин-1-іліацетат, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)-2-

оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-((5)-тетрагідрофуран-З-іламіно)етил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-(диметиламіно)-2- оксоетил)(метил)аміно)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-(диметиламіно)-2-оксоетиламіно)піперидин- 1- іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(А)-тетрагідрофуран-3-іламіно)етил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-гідрокси-3-морфолінопропіл)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(3-(диметиламіно)-2-гідроксипропіл)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-гідрокси-3-(піперидин-1-іл)пропіл)-1Н-піразол-4-

іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціаноетил)піперазин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-(3-оксопіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)етил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-(піперазин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(3-ціанопіролідин-1-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-метил-4-морфолінопіперидин- 1-іл)-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(3-(диметиламіно)-2-оксопропіл)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(З-морфоліно-2-оксопропіл)-1Н-піразол-4-

іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціанопропіл)у(метил)аміно)піперидин-1-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-((5)-3-ціано-1 4"-біпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(1-метилпіперидин-4-іліден)етил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(4-метил-3-оксопіперазин-1-іл)піперидин- 1-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(2-оксопіперазин-1-іл)етил)-1Н-піразол-4-

іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-3-(піперидин-1-іл)пропіл)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціанопропіламіно)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((2- ціаноетилу(метил)аміно)циклогексиліден)етил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціаноетиламіно)циклогексиліден)етил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

Зо М-(1-(2-(4-аміноциклогексиліден)етил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((5)-2-(диметилкарбамоїл)піролідин- 1- ілуметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((5)-2-(диметилкарбамоїл)піролідин- 1-

іл)упіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((5)-2-(метилкарбамоїл)піролідин- 1- ілуметил)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((5)-2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((4-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)піперазин-1- ілуметил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)піперидин-4- ілуметил)піперазин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперазин-1-

іл)етил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(1-метилгексагідропіроло|3,4-б|Іпірол-5(1Н)-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(1-ціаноциклопропіл)(метил)аміно)піперидин-1- іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-"«метил((Н)-тетрагідрофуран-3-іл)аміно)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(1-(2-(4-((1,3-діоксолан-2-іл)уметил)(метил)аміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-тіоморфолінопіперидин-1-іл)етил)-1Н-

піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((1- (ціанометил)циклопропіл)метил)(метил)аміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(1-ціаноциклопропіламіно)піперидин-1-іл)-2-

бо оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагідрофуран-3-іл)піперазин-1-іл)етил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4--«метил((2-метил-1,3-діоксолан-2- іл)уметил)аміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-

карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(октагідропіроло|3,4-б|піридин-6б-іл)-2-оксоетил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(1-метилоктагідропіроло|3,4-б|піридин-6-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-(1-(2-(4-(1,4-оксазепан-4-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(метил((5)-тетрагідрофуран-3-іл)аміно)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-тіоморфолінопіперидин-1-іл)етил)-1Н-

піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксаміду оксид, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(Заз,бав)-гексагідропіроло|3,4-Б|Іпірол-5(1Н)-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксопіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)етил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(3-ціаноазетидин-1-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід, М-(1-(2-(4-(15,45)-5-окса-2-азабіциклої|2,2,1|гептан-2-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(4-метил-2-оксопіперазин-1-іл)піперидин- 1-іл)-2-

оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(8)-3-метилморфоліно)піперидин- 1-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(1-(2-(4-(6-окса-3-азабіциклоїЇ3,1,1|гептан-З-іл)/піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

Зо М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((5)-3-метилморфоліно)піперидин- 1-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4--2-морфоліно-2-оксоетокси)піперидин- 1-іл)-2-

оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4- ілуметил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(1-(тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3- триазол-4-іл)уметил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(З-ціанопропіламіно)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)піперазин-

1-ілуетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(метил(оксетан-з-іл)аміно)піперидин- 1-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-оксо-2-(4-(2-тіоморфоліноетил)піперазин-1-іл)етил)- 1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(3-ціанопропіл)піперазин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-ціано-1 4-біпіперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4--2,2-дифторпропіламіно)піперидин- 1-іл)-2-

оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(3-ціанопропіл)у(метил)аміно)піперидин-1-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціано-2-метилпропіл)(метил)аміно)піперидин- 1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціано-2-метилпропіламіно)піперидин- 1-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((1- ціаноциклопропіл)метил)(метил)аміно)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-3-карбоксамід та М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((1-ціаноциклопропіл)метил)аміно)піперидин-1- іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, або її сіль.

2. Сполука за п. 1, вибрана з наступної групи: М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-1-(4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор- 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-11-(2-КЗак,баз)-2,3,За,4,6,ба-гексагідро-1Н-піроло|3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил/|-3-І(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-11-(2-КЗа5,бан)-2-етил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіролоїЇ3,4-с|Іпірол-5-іл|-2-оксоетилі-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-(циклопропілметил)-1,3,3За,4,6,ба-гексагідропіроло!|3,4-с|пірол-5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор- 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-5-амінопіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-КЗак,баз)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор- 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|-6-метилпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2-ціааноетил(метил)аміно|-1-піперидилі/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-11-(1-(З-ацетамідопропіл)-4-піперидил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, Зо М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-(диметиламіно)-1-піперидилігіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-(2-ціаноетил(метил)аміно|-1-піперидилігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-метилпіперазин-1-іл)тіазол-5-іл|Іпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-І(ІЗ-(диметиламіно)проп-1-інілІ|тіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(7-метил-2, 7-діазаспіро|З.Яоктан-2-іл)-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-карбоніл|фенілігіазол- Б-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-(диметиламіно)-1-піперидил|метилігіазол-5- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(2-((Зак,баз)-2-метил-1,3,За,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|Іпіроло-5-карбоніл|-4-(5-хлор-2- (дифторметокси)фенілігіазол-5-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-аміно-М-(11-(З-аміноциклобутил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразолої|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(4-(4--(диметиламіно)піперидин-1- карбоніл|феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(З-аміно-3-імінопропіл)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, етил-2-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоніламіно)піразол-1-іл|стиламіно|ацетат, 2-І4-(2-ІЗ3-(Б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперазин-1-іл|оцтова кислота,

2-(1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|стил)піперидин-4-іл|Іаміно|оцтова кислота, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(2-(метилсульфаніл)етил|аміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-П1-(2-(бензиламіно)етилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-2-ілметил)аміно|етилі|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|етилі|-1Н-піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-оксо-2-І4-(1-фенілетил)піперазин-1-іл|етил/|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2-метилпропіл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил|-1Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-1-(2-І4-((З-метилоксетан-3-іл)метил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-пропілпіперазин-1-іл)етил|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил/|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-1-(2-(4--2-(морфолін-4-іл)етил|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, метил-2-І4-(2-ІЗ3-І(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|іацетат,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)піридин-3-ілІ|-1-(5-оксооксолан-2-іл)уметил|д|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(2-оксо-2-(піперазин-1-іл)етил|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-Кдиметилкарбамоїл)метилі|піперазин-1-іл|-2-

Зо оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((2-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((З-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-((4-гідроксифеніл)метиліаміно|етил)-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, метил-2-(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-іліаміно|ацетат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-І(4-(5-гідроксі-2-оксопіперидин-1-іл)піперидин- 1-іл|-2-

оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, метил-3-І4-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Іпропаноат, 3-(4-(2-ІЗ3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперазин-1-іл|Іпропаноат,

метил-1-(2-14-(2-ІЗ3-(р-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Ііетил|Іпіперидин-4-карбоксилат, етил-1-(2-І4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Ііетил|Іпіперидин-4-карбоксилат, метил-1-(2-14-(2-ІЗ3-(р-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-

піразол-1-іл|Іацетил)піперазин-1-іл|Іетил|-4-метилпіперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолін-4-іл)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1Н-піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбоксилат, етил-1-(2-І4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперазин-1-іл|Іетил|-4-метилпіперидин-4-карбоксилат,

2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1Н-піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолін-4-іл)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1Н-піразол-1-ілідацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-

бо амідо|-1Н-піразол-1-іл|ідцетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат,

піперидин-4-ілметил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- амідо|-1Н-піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбоксилат, 1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)піперидин-4-карбонова кислота,

1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Ідвцетил)-4-метилпіперидин-4-карбонова кислота, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-(метил|(5-оксооксолан-2-ілуметиліаміно|піперидин- 1-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, метил-3-(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-

піразол-1-іліацетил)піперидин-4-іл|)(метил)аміно|Іпропаноат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-((4-(метилсульфаніл)феніл|метил|аміно)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксооксан-4-іл)піперазин-1-іл|етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(морфолін-4-ілметил)піперидин-1-іл|-2-оксоетилі- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2- оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|піперидин-1-іл|-2-

оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- ілуметилі|піперазин-1-іл|єтил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-(метил|(5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- іл)уметиліаміно|піперидин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-

карбоксамід, 3-(4-(2-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперазин-1-іл|Іпропанова кислота, трет-бутил-(ЗА,48)-4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-І(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|- 1Н-піразол-1-іл|-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат,

Зо (35,45)-4-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|- 3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат, (3А,4Н)-3-І3-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- ілІ-4--гідроксипіперидин-1-карбоксилат, трет-бутил-(35,45)-3-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-

1Н-піразол-1-іл|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(ЗА,48)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(35,45)-3-гідроксипіперидин-4-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл/|-1-(ЗА,48)-4-гідроксипіперидин-3-іл|-1 Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(35,45)-4-гідроксипіперидин-3-іл|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, етил-2-|(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-

іл|Істилу(піридин-3-ілметил)аміно|ацетат, 2-((2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Істилу(піридин-3-ілметил)аміно|оцтова кислота, етил-2-((1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-іліаміно|ацетат,

2-(1-(2-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1- іл|Іацетил)піперидин-4-іліаміно|оцтова кислота, етил-2-(4-ІЗ3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1 Н-піразол-1- іл|Іпіперидин-1-іл)ацетат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-К1,3-оксазол-2-ілметил)аміно|етил|-1Н-піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-Кпіридин-3-ілметил)аміно|етил|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(метиламіно)пропіл|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(диметиламіно)пропіл|-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(25)-2-(етиламіно)пропіл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4--2--«метилсульфаніл)етил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(4-(пропан-2-іл)піперазин-1-іл|етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-"(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-2-оксоетил|-1Н-

піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(3,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-1 Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(2,2,4-триметилпіперазин-1-іл)етил|-1 Н- піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-(3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-1-(2-(4-(-2-(диметиламіно)етил|піперазин-1-іл|-2-оксоетил)-

1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(1,3-оксазол-2-ілметил)піперазин-1-іл|-2-оксоетилі- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси) феніл|)|-1-(2-((5-оксооксолан-2-іл)уметил|Іаміно|етил)-1Н-піразол- 4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксооксолан-2-ілуметил|піперазин-1- іл|єтил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(4-Кметилкарбамоїл)метилі|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(1 8)-1-фенілетиліІаміно|єетил)-1Н-піразол-4-

Зо іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(15)-1-фенілетил|Іаміно|етил)-1Н-піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, метил-2-(2-І(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-КІпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н-піразол- 1-іл|єтил)аміно|ацетат,

метил-(25)-2-аміно-4-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|- 1Н-піразол-1-іл|бутаноат, (1-метилпіперидин-4-іл)метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-карбоксилат, (1-метилпіперидин-4-іл)метил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-

а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Іацетил)-4-метилпіперидин-4-карбоксилат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі/|-1-(2-(метилі(5-оксооксолан-2-іл)метилі|аміно|етил)-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, етил-3-|(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1 Н- піразол-1-іліацетил)піперидин-4-ілІ"метил)аміно|пропаноат,

М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-оксо-2-І4-(5-оксооксолан-З-іл)піперазин-1-іл|етил|-1 Н- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(морфолін-4-іл)/піперидин-1-іл|-2-оксоетил|-ТН- піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-К2Е)-4-(морфолін-4-іл)бут-2-ен-1-іл|-1Н-піразол-4-

іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-К2Е)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бут-2-ен-1-іл|-1 Н- піразол-4-іл|Іпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, 2-(метилтіо)етил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамідо)-1Н-піразол-1-іл)етиламіно)зацетат,

етил-2-І(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол- 1-ілІацетил)піперазин-1-іліацетат, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-гідрокси-3-морфолінопропіл)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-((5)-3-ціано-1 4"-біпіперидин-1"-іл)-2-оксоетил)-1Н-

бо піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(1-метилпіперидин-4-іліден)етил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((2- ціаноетил)(метил)аміно)циклогексиліден)етил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціаноетиламіно)циклогексиліден)етил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-1Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід та М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((1-ціаноциклопропіл)метил)аміно)піперидин-1- іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, або її сіль.

3. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з наступних: 2-аміно-М-|3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(4-піперидил)піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-П1-(2-КЗа5,бан)-2-метил-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-5-іл|-2-оксоетил/|-3-(5-хлор- 2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-11-(2-КЗак,баз)-2-(2,2,2-трифторетил)-1,3,3а,4,6,ба-гексагідропіроло!3,4-с|пірол-5-іл|-2- оксоетил|-3-(б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2-ціааноетил(метил)аміно|-1-піперидилі/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(4-(диметиламіно)-1-піперидил|-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-І(4-(метил(2-фенілетил)аміно!|-1-піперидил|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-П1-(2-(4-І«бензил(метил)аміно!|-1-піперидил|-2-оксоетил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, Зо М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил(2,2,2-трифторетил)аміно!|-1-піперидил|-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(2,2-дифтор-2-фенілетил)-метиламіно|-1- піперидил|-2-оксоетилі|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-І(4-(2,2-дифторпропіл(метил)аміно|-1-піперидил/-2- оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-(4-І(метил(2,2,2-трифторетил)аміно|-1-піперидилігіазол- Б-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-І4-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-2-(4-метилпіперазин-1-іл)тіазол-5-іл|Іпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-І4-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)|-2-І(ІЗ-(диметиламіно)проп-1-інілІ|тіазол-5-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-гідрокси-1-піперидил)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-2-оксоетил|піразол-4- іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|)-1-(2-(2-метоксіетиламіно)етил|піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, М-П1-(2-(бензиламіно)етилі|-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксамід, 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3- амідо|-1Н-піразол-1-іліацетил)піперидин-4-карбоксилат, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(морфолін-4-ілметил)піперидин-1-іл|-2-оксоетилі- 1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, М-ІЗ-(б-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4--2--«метилсульфаніл)етил|піперазин-1-іл|-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, етил-2-І(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)|-4-(піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол- 1-ілІацетил)піперазин-1-іліацетат,

М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-(2-ціано-2-метилпропіламіно)піперидин- 1-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід та М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-(2-(4-((1-ціаноциклопропіл)метил)аміно)піперидин-1- іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, або її сіль.

4. Сполука за п. 1, яка являє собою М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі-1-(2-(4-(2- ціаноетил(метил)аміно|-1-піперидилі|-2-оксоетил|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксамід, або її сіль.

5. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-аміно-М-/1-(З-аміноциклобутил)-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, або її сіль.

б. Сполука за п. 1, яка являє собою /-М-/1-(2-(бензиламіно)етил|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, або її сіль.

7. Сполука за п. 1, яка являє собою М-(1-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|/|-3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-1 Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбоксамід, або її сіль.

8. Сполука за пп. 1, яка являє собою М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-((3- гідроксифеніл)метиліІаміно|етил)-1Н-піразол-4-іл|піразоло(1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, або її сіль.

9. Сполука за п. 1, яка являє собою метил-2-|(1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4- Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-іліаміно|ацетат, або її сіль.

10. Сполука за п. 1, яка являє собою М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(5-гідроксі-2- оксопіперидин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксамід, або її сіль.

11. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-(диметиламіно)етил-1-(2-І3-(5-хлор-2- (дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4- карбоксилат, або її сіль.

12. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4-(піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-іл|Іацетил)піперидин-4-карбонову кислоту, або її сіль.

13. Сполука за п. 1, яка являє собою М-ІЗ-(Б5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(Ц4- (метилсульфаніл)феніл|метилІаміно)етил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|піримідин-3- Зо карбоксамід, або її сіль.

14. Сполука за п. 1, яка являє собою М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(метил|(5- оксо-2,5-дигідрофуран-3-іл)метиліаміно|піперидин- 1-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол-4- іл|Іпіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксамід, або її сіль.

15. Сполука за п. 1, яка являє собою М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенілі|-1-(2-(4-(морфолін-4- іл)упіперидин-1-іл|-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксамід, або її сіль.

16. Сполука за п. 1, яка являє собою етил-2-(4-(2-І3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-4- Іпіразоло|(1,5-а|піримідин-3-амідо|-1Н-піразол-1-ілІацетил)піперазин-1-іл|ацетат, або її сіль.

17. Сполука за п. 1, яка являє собою М-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл)-1-((1-(1- (тетрагідрофуран-3-іл)піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-ілуметил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- аІпіримідин-З-карбоксамід, або її сіль.

18. Сполука за п. 1, яка являє собою М-ІЗ-(5-хлор-2-(дифторметокси)феніл|-1-(2-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)|-2-оксоетил|-1Н-піразол-4-іл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3- карбоксамід, або її сіль.

19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18 і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або ексципієнт.

20. Фармацевтична композиція за п. 19 для лікування запального захворювання.

21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18 для виготовлення лікарського препарату для лікування запального захворювання.

22. Фармацевтична композиція за п. 20, де запальне захворювання являє собою астму.

а п ше : ФО, З і - пот? фони пк ше о | ек не ве ! х ЕХ ПИ, ту ЩІ під п. 6. Я Ж вом ват ше 5 попе ЛИ ко . ФУ нн о и птн ОВ дрон попе І ії о00017 но ще п Дт т нан шення о до р з Зв щк сь Кен Кз тя у к- фе Шрот

Фіг.