UA122121C2 - Біциклічні азотовмісні сполуки як агоністи мускаринового м1 рецептора i/або м4 рецептора - Google Patents

Біциклічні азотовмісні сполуки як агоністи мускаринового м1 рецептора i/або м4 рецептора Download PDF

Info

Publication number
UA122121C2
UA122121C2 UAA201609185A UAA201609185A UA122121C2 UA 122121 C2 UA122121 C2 UA 122121C2 UA A201609185 A UAA201609185 A UA A201609185A UA A201609185 A UAA201609185 A UA A201609185A UA 122121 C2 UA122121 C2 UA 122121C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carboxylate
ethyl
azaspiro
piperidin
octane
Prior art date
Application number
UAA201609185A
Other languages
English (en)
Inventor
Джайлс Альберт Браун
Джулі Елайн Кенсфілд
Джули Элайн Кенсфилд
Майлс Стюарт Конгрів
Майлс Стюарт Конгрив
Майкл Алістер О'Брайєн
Майкл Алистэр О'БРАЙЕН
Марк Пікворт
Марк Пикворт
Марк Девід Рекхем
Марк Дэвид РЭКХЭМ
Бенджамін Джеральд Техан
Бенджамин Джеральд Техан
Баррі Джон Теоболд
Барри Джон Теоболд
Original Assignee
Хептерс Терап'Ютікс Лімітед
Хептерс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52465550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122121(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1402013.5A external-priority patent/GB201402013D0/en
Priority claimed from GBGB1416622.7A external-priority patent/GB201416622D0/en
Application filed by Хептерс Терап'Ютікс Лімітед, Хептерс Терапьютикс Лимитед filed Critical Хептерс Терап'Ютікс Лімітед
Publication of UA122121C2 publication Critical patent/UA122121C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

У цьому винаході запропоновано сполуки, які являють собою агоністи мускаринового М1 рецептора і/або М4 рецептора, які придатні для лікування опосередкованих мускариновими М1/М4 рецепторами захворювань. Також запропоновано фармацевтичні композиції, що містять сполуки, і використання сполук в терапевтичних цілях. Сполуки включають сполуки згідно з формулою 1 (1) або їх солі, де Q, R1, R2, R3 і R4 знаходяться відповідно до визначень у цьому документі.

Description

У даному винаході запропоновані сполуки, які є агоністами мускаринового М1 рецептора та/лабо М4 рецептора, і які придатні для лікування захворювань опосередкованих мускариновими М1/М4 рецепторами захворювань. Також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуки, і використання сполук в терапевтичних цілях.
Рівень техніки
Мускаринові ацетилхолінові рецептори (птАСРК) є членами суперсімейства пов'язаних з с- білками рецепторів, які опосередковують дію нейромедіатора ацетилхоліну як у центральній, так і в периферичній нервовій системі. Клоновано п'ять підтипів тАСпЕ від Мі до М5. Мі тАСНВА експресується переважно постсинаптично в корі головного мозку, гіпокампі, стріатумі і таламусі;
Ме тАСПЕ переважно локалізуються у стовбурі головного мозку та таламусі, хоча також і в корі головного мозку, гіпокампі і стріатумі, де вони розташовані у холінергічних термінальних синаптичних закінченнях (І апдтеаоє еї а!., 2008 Вг у) Рпагтасої). Тим не менш, М» тАСЕиК також експресуються периферично в серцевій м'язовій тканині (де вони опосередковують вагальну іннервацію серця) і в гладких м'язах та екзокринних залозах. Мз тАСиК експресуються на відносно низькому рівні в ЦНС, але значно експресуються в гладких м'язах та залозистих тканинах, таких як потові і слинні залози (І апдіптеай еї а!., 2008 Вг ) Рпаптасої).
У центральній нервовій системі мускаринові рецептори, особливо Мі тАСРК, відіграють істотно важливу роль в опосередкуванні вищих когнітивних функцій. Захворювання, пов'язані з когнітивними порушеннями, такі як хвороба Альцгеймера, супроводжуються втратою холінергічних нейронів в базальному відділі переднього мозку (М/пйепоизе еї аї!., 1982 5сіепсе).
При шизофренії, яка також включає когнітивне порушення як важливу складову клінічної картини, щільність тАСикК знижена в префронтальній корі, гіпокампі і дорсолатеральних відділах стріатума суб'єктів, хворих на шизофренію (Беап еї а!., 2002 Мої Рзуспіаїгу). Більш того, у тваринних моделях блокування або пошкодження центральних холінергічних шляхів призводить до поглиблення когнітивних розладів і неселективні антагоністи тАСИК показали здатність індукувати психотоміметичні ефекти у психіатричних пацієнтів. Замісна холінергічна терапія значно грунтується на використанні інгібіторів ацетилхолінестерази для запобігання розщеплення ендогенного ацетилхоліну. Дані сполуки показали ефективність проти симптоматичного зниження когнітивних здібностей в клініці, але призводять до побічних
Зо ефектів, що обмежують дозу, обумовлених стимуляцією периферичних М», Мз тАСНВ, включаючи розлади моторики шлунково-кишкового тракту, брадикардію, нудоту і блювоту (пер//млум.агидв.сот/рго/доперегії. літі; пир/лумли. агидв.сот/рго/гімавіїдтіпе. піті).
Подальші спроби досліджень були націлені на ідентифікацію прямих агоністів Мі тАСеК з метою стимуляції селективного поліпшення когнітивної функції зі сприятливим нилиром побічних ефектів. Такі спроби привели до ідентифікації ряду агоністів, представлених на прикладах сполук, таких як ксаномелін, АЕ267В, сабкомелін, міламелін і цевімелін. Більшість даних сполук показали високу ефективність у профілактичних модельних дослідженнях як на гризунах, так та/"або на нелюдиноподібних приматах. Міламелін показав ефективність проти викликаних скополаміном дефицитів у роботі і просторової пам'яті у гризунів; сабкомелін показав ефективність у завданні візуального розрізнення об'єкта у мавп і ксаномелін повернув викликаний антагоністом тАСПК дефіцит когнітивної діяльності в реакції пасивного уникнення.
Хвороба Альцгеймера (ХА) являє собою нейродегенеративне захворювання, що найчастіше зустрічається (26,6 мільйонів людей по всьому світу в 2006 р.), яке вражає людей похилого віку, призводячи до глибокої втрати пам'яті і когнітивної дисфункції. Етіологія захворювання є комплексною, але характеризується двома відмінними патологіями мозку: агрегатами амілоїдних бляшок, що в основному складаються з амілоїд-В пептиду (АВ), і нейрофібрилярними клубками, утвореними гіперфосфорильованими тау-білками. Вважається, що акумуляція АВ відіграє головну роль у розвитку ХА і, у зв'язку з цим, загальновизнані терапії для лікування ХА націлені на інгібування утворення АВ. АВ утворюється в результаті протеолітичного розщеплення мембранного зв'язку білка- попередника амілоїду (АРР). АРР утворюється двома шляхами, неамілоїдогенетичним і амілоїдогенетичним. Розщеплення АРР у- секретазою є спільним для двох шляхів, але в першомуАРР розщеплюється а-секретазою з утворенням розчинного АРРа. При цьому, в амілоїдогенетичному шлясі АРР розщеплюється рД- секретазою з утворенням розчинного АРРДВ і також АВ. Дослідження Іп міо показали, що агоністи тАСИК можуть збільшувати утворення АРР щодо розчинного, неамілоїдогенетичного шляху. Дослідження Іп мімо показали, що агоніст тАСиК, АБ267В, змінив захворюваннюподібну патологію у ЗХТЯОАО трансгенної миші, моделі різних складових хвороби Альцгеймера (Сассато еї а!., 2006 Меигоп). Агоніст тАСпК цевімелін показав невелике, але значне зменшення рівнів спинномозкової рідини АВ у пацієнтів із захворюванням Альцгеймера, демонструючи таким бо чином потенційну ефективність у зміні захворювання (Мії5сп еї аї., 2000 Меигої).
Доклінічні дослідження дозволяють стверджувати, що агоністи тАСпИК показують незвичайну антипсихотико-подібну дію в ряді випадків доклінічних досліджень. Агоніст тАСИК ксаномелін повертає ряд опосередкованих дофаміном поведінок, включаючи спричинену амфетаміном рухову активність у щурів, спричинене апоморфіном здирання мишей, викликане агоністом дофаміну обертання у однобічно уражених 6-ОН-БА щурів і викликане амфетаміном рухове занепокоєння у мавп (без схильності до ЕРБ). Він також показав здатність інгібувати
А10, але не АЗ9, дофамін-опосередковане збудження клітин і умовно-рефлекторне уникнення, і викликає с-їо5 експресію в префронтальній корі і прилеглому ядрі, але не смугастому тілі у щурів. Наведені дані також свідчать про атипічну антипсихотико-подібну дію (Міга еї аї., 1999
СМ5 Огид Кем). Мускаринові рецептори також залучені в нейробіологію наркотичної залежності.
Підкріплювальний ефект кокаїну та інших речовин, що викликають наркотичну залежність, опосередковується мезолімбічною дофаміновою системою, де поведінкові та нейрохімічні дослідження показали, що холінергічні підтипи мускаринових рецепторів відіграють важливі ролі в регуляції дофамінергічної нейропередачі. Наприклад, миші М/(4) (-/-) показали значно підвищену мотивовану винагородою поведінку у результаті дії кокаїну (Зсптід: еїаї!
Реуспорпаптасоїоду (2011) Ацд; 216(3):367-78). Більш того, ксаномелін показав здатність блокувати ефекти кокаїну в даних моделях.
Мускаринові рецептори також залучені в контроль руху і потенційно можуть бути представлені в нових способах лікування рухових розладів, таких як хвороба Паркінсона, СДУГ, хвороба Хантінгтона, синдром Туретта, та інших синдромів, що пов'язані з дофамінергічною дисфункцією як основним чинником патогенезу, що викликає захворювання.
Ксаномелін, самбкомелін, міламелін і цевімелін пройшли різні етапи клінічних досліджень для лікування хвороби Альцгеймера та/або шизофренії. Клінічні дослідження (Фаза І) ксаномеліну показали його ефективність проти різних видів когнітивних симптомів, включаючи порушення поведінки і галюцинації, пов'язані з хворобою Альцгеймера (ВодіскК еї аї., 1997 Агсп
Меигої). Дану сполуку також оцінили у невеликому дослідженні (Фаза Ії) шизофреніків, де воно привело до значного зменшення позитивних і негативних симптомів у порівнянні з плацебо- контролем (Зпекйаг еї аї.,, 2008 Ат У Рзусі). Тим не менш, у всіх клінічних дослідженнях ксаномелін та інші споріднені агоністи тАСИК проявили неприйнятний рівень безпеки щодо холінергічних побічних ефектів, включаючи нудоту, біль у нижній частині живота, діарею, діафорез (підвищене потовиділення), гіперсалівацію (підвищене слиновиділення), непритомність і брадикардію.
Мускаринові рецептори залучені в процес формування центрального і периферичного болю.
Виділяють три різних типи болю: гострий, запальний і невропатичний. Гострий біль служить як важлива захисна функція при підтриманні організму в безпеці від стимулів, які можуть викликати руйнування тканини; тим не менш, лікування післяопераційного болю є необхідним. Запальний біль може виникати в результаті великого числа причин, включаючи пошкодження тканини, аутоїмунну реакцію і проникнення патогенів, і викликаний дією запальних медіаторів, таких як нейропептиди і простагландини, які призводять до нейронального запалення і болю.
Невропатичний біль пов'язаний з больовими відчуттями, що відхилються від норми, щодо небольових стимулів. Невропатичний біль пов'язаний з низкою різних захворювань/травм, таких як пошкодження спинного мозку, розсіяний склероз, діабет (діабетична невропатія), вірусні інфекції (такі як ВІЛ або герпес). Він також зазвичай зустрічається при раку як результат захворювання, так і як побічний ефект хіміотерапії. У ряді больових станів активація мускаринових рецепторів призвела до аналгезії шляхом активації рецепторів у спинному мозку та вищих больових центрах мозку. Підвищення інгібіторами ацетилхолінестерази ендогенних рівнів ацетилхоліну, безпосередня активація агоністами мускаринових рецепторів або алостеричні модулятори проявили анальгетичну активність. Навпаки, блокування агоністами мускаринових рецепторів або використання нокаутованих мишей підвищує чутливість до болю.
Доказ ролі рецептора М: у болю розглянуто в огляді О.Р. Ріогіпо і М. Сагсіа-си2тап, 2012.
Нещодавно було відкрито невелике число сполук, які показали кращу селективність для М підтипу тАСИК щодо експресованих периферично тАСспК підтипів (Вгіддев еї аї!., 2008 Віоогд
Мей Спет І ей; Чдонпзоп еї аї., 2010 Вісога Мей Снпет І ей; Виа?ік еї аіІ., 2010 АС5 Мей Спет
ГеФд. Не зважаючи на підвищені рівні селективності стосовно Мз тАСПК підтипу, деякі з даних сполук зберігають значну активність як агоністів обох даних підтипів і Ме тАСпЕ підтипу. У цьому документі ми описуємо серію сполук, які несподівано показали високі рівні селективності щодо Мі та/або Ма тАСРК у порівнянні з М»; і Мз підтипами рецептору.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Опис фігур може бути знайдено в експериментальних секціях В і С.
Фігура 1 ілюструє знайдену для Прикладу 1-33 Ізомеру 2 здатність повертати викликану скополаміном дозозалежним способом, ЕДхо близько10 мг/кг(п/0). Ефект від 30 мг/кг виявився схожим з ефектом, викликаним інгібітором холінестерази донепезилом (0,1 мг/кг, і/п), який використовувався як позитивний контроль.
Фігура 2 ілюструє ефект нової досліджуваної сполуки на а-амфетамін-індуковану гіперактивність у щурів. Антипсихотично-подібна поведінка щурів оцінювалась шляхом інгібування гіперактивності (або гіперлокомоції), викликаної 4д-амфетаміном. Представлені дані для Прикладів 1-21 Ізомеру 2, 1-32 Ізомеру 2, 1-33 Ізомеру 2, 2-7 Ізомеру 2 і 2-17 Ізомеру 2.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
У даному винаході запропоновані сполуки, що мають активність як агоністи мускаринового
МІ або М4 рецепторів. Зокрема, у винаході запропоновані сполуки, які виявляють селективність до М1 рецептору і/або М4 рецептору щодо М2 і М3З підтипів рецептору.
Відповідно, в одному варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.1), у винаході запропоновано сполуку формули (1): 6) а ос
Ч М С 4 п 79 А 4 в (1) або її сіль, де
О являє собою п'яти - або шестичленне моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 члени гетероатомного кільця, вибраних із М, О і 5;
В' вибраний з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОК»; МАЯ; СОН»;
СООв»; ОСОНВ; МА'"СОВ»; СОМА»АЯ; МА'СОМА»НЯ; МА"'СООН»; ОСОМА»НЯ; 5; БОБ і 5О2В;Сі в неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із О, М ії 5, і їх окиснених форм; і необов'язково заміщеного 5 - або б-членного кільця, що містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних з О, М і 5 і їх окиснених форм;
В? вибраний з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; гідрокси; метокси; ОК»; МА»НЄ; СОН»;
СООВА»; ОСОВ; МА"СОВ; СОМА»Не; МА"СОМА»Ае; МА"СООВ»; ОСОМАНе; ЗА»; ОВ і 5085;
Сів неароматичної вуглеводневої групи; або К' і К? можуть бути з'єднані разом з утворенням 6- членного конденсованого ароматичного кільця;
Зо ВЗ вибраний з гідрогену; флуору; ціано; гідрокси; аміно; і Сію неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один, два або три, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм;
АВ" являє собою гідроген або Сі-є неароматичну вуглеводневу групу, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору, причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщеними гетероатомом, вибраним із О, М і 5 і їх окиснених форм;
В», Не ії КЕ" є однаковими або різними і кожен незалежно обраний із гідрогену, неароматичної
Сіл вуглеводневої групи, необов'язково заміщеної одним або більше атомами флуору; або групи з формулою СНАМ(Нг)СООВе;
Ве вибрано з гідрогену і неароматичної С.-4 вуглеводневої групи;
В являє собою неароматичну С..4 вуглеводневу групу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, обраними з флуору; хлору; брому; ціано; гідрокси; метокси; аміно; або циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою; і пунктирна лінія означає необов'язковий другий карбон-карбоновий зв'язок, за умови, що якщо присутній другий карбон-карбоновий зв'язок, то ЕЗ відсутня.
Відповідно, в одному варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.1 а) у винаході запропоновано сполуку формули (1а):
Ка й и -Х 1 ( 4 по А 4
А (а) або її сіль, де
О являє собою п'яти - шести-, або семичленне моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 членів гетероатомного кільця, вибраних із М, О і 5;
АВ' вибрано з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОК»; МА»А5; СОН»;
СООВА»; ОСОВ; МА"СОВ; СОМА»Не; МА"СОМА»Ае; МА"СООВ»; ОСОМАНе; ЗА»; ОВ і 5085;
Сі неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору, причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із О, М ї 5 і їх окиснених форм; і необов'язково заміщеного 5 - або б-членного кільця, що містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних з О, М і 5 і їх окиснених форм;
В: вибраний з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; гідрокси; метокси; ОК; МА»; СОН»;
Сов»; ОСОНВ; МА"СОВ»; СОМА»Ае; МА"СОМА»Ае; МА"СООВ»; ОСОМА»Не; 58; БОНН і 50»;
Сів неароматичної вуглеводневої групи; або К' і К? можуть бути з'єднані разом з утворенням 6- членного конденсованого ароматичного кільця;
ВЗ вибраний з гідрогену; флуору; ціано; гідрокси; аміно; і Сію неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один, два або три, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм;
АВ" являє собою гідроген абоСіє неароматичну вуглеводневу групу, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору, причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщеними гетероатомом, вибраним із О, М і 5 і їх окиснених форм;
ВУ, НЄ ї КЕ" є однаковими або різними і кожен незалежно обраний із гідрогену, неароматичної
Сіл вуглеводневої групи, необов'язково заміщеної одним або більше атомами флуору; або групи з формулою СНАМ(НУ)СООНЕ;
Ве вибрано з гідрогену і неароматичної С.-4 вуглеводневої групи;
В являє собою неароматичну С..4 вуглеводневу групу, яка необов'язково заміщена однією або більше групами, обраними з флуору; хлору; брому; ціано; гідрокси; метокси; аміно; або циклоалкільною, гетероциклоалкільною, арильною або гетероарильною групою; і пунктирна лінія означає необов'язковий другий карбон-карбоновий зв'язок, за умови, що якщо присутній другий карбон-карбоновий зв'язок, то ЕЗ відсутня.
Відповідно, в одному варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.1 Б), у винаході запропоновано сполуку формули (16): о, з ХК г м' 9 " М М да (в) (16) або її сіль, де
О являє собою необов'язково заміщенне п'яти - шести - або семичленне гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 члени гетероатомного кільця, вибраних із М, О і 5;
ВЗ вибраний з гідрогену; флуору; ціано; гідрокси; аміно; і Сію неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один, два або три, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм;
АВ" являє собою гідроген або Сі неароматичну вуглеводневу групу, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору, причому один або два,але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщеними гетероатомом, вибраним ізо, М і 5 і їх окиснених форм; і пунктирна лінія означає необов'язковий другий карбон-карбоновий зв'язок, за умови, що якщо присутній другий карбон-карбоновий зв'язок, то ЕЗ відсутня.
Окремі випадки сполук формули (1), (1а) або (15) знаходяться відповідно з визначеннями у викладених нижче Варіантах реалізації винаходу від 1.2 до 1.180. 1.2 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.1, яка відрізняється тим, що С) являє собою ароматичне або ненасичене гетероциклічне кільце 1.3 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.2, яка відрізняється тим, що С) являє собою ароматичне гетероциклічне кільце. 1.4 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.3, яка відрізняється тим, що С) являє собою гетероциклічне кільце, що містить азотовмісний кільцевий член і необов'язково один або два додаткових кільцевих члени, вибраних із О, М і 5. 1.5 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.4, яка відрізняється тим, що С) являє собою ароматичне гетероциклічне кільце, містить азотовмісний кільцевий член і необов'язково один додатковий кільцевий член, вибраний із О, М і 5. 1.6 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.5, яка відрізняється тим, що С) являє собою ароматичне гетероциклічне кільце, яке містить один або два азотовмісних кільцевих члени. 1.7 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.6, яка відрізняється тим, що С являє собою п'ятичленне гетероциклічне кільце, з'єднане із суміжним шестичленим кільцем за допомогою атому карбону, зазначеного п'ятичленного гетероциклічного кільця. 1.8 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.6, яка відрізняється тим, що С являє собою п'ятичленне гетероциклічне кільце, з'єднане із суміжним шестичленим кільцем за допомогою атому нітрогену зазначеного п'ятичленного гетероциклічного кільця. 1.9 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.1, яка відрізняється тим, що СО обраний із 1- пірролілу, 2-імідазолілу, 1-піразолілу, З-піразолілу, 5-піразолілу, 2-тіазолілу, 2-оксазолілу, триазолілу, тетразолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу та їх таутомерних форм. 1.10 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.6, яка відрізняється тим, що СО являє собою пірольне кільце.
Зо 1.11 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.6, яка відрізняється тим, що СО являє собою імідазольне кільце. 1.12 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.6, яка відрізняється тим, що СО являє собою піразольне кільце. 1.13 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1. 6, яка відрізняється тим, що О обраний із 1-піразолілу, З-піразолілу, 5-піразолілу та їх таутомерних форм. 1.14 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.1, яка відрізняється тим, що СО являє собою шестичленне кільце, яке містить один або більше атомів нітрогену. 1.15 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.14, яка відрізняється тим, що С) являє собою радикал піридинового, піразинового або 2-оксо-ЗМ (З-піперидин-2-онового) кільця, що містить 0-2 0-С ненасичених звязків. 1.16 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.1, яка відрізняється тим, що СО являє собою 5, 6 або 7-ч-ленне ненасичене гетероциклічне кільце. 1.17 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.16, яка відрізняється тим, що С являє собою 5-піролідиніл. 1.18 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.1, яка відрізняється тим, що 0 є біциклічним; таким, що має додаткове кільце, що з'єднане з с). 1.19 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.16, яка відрізняється тим, що о має один або більше замісників, наприклад один, два або три замісники, які можуть бути вибрані з одного
В' та/або В-2, причому К! В? можуть бути однаковими або різними. Додаткові замісники для о можуть включати (І)-В"2, (Ц)-8" ї (Д-В"2, де І. являє собою зв'язок або групу СНег; В'Є, В" її Кг незалежно вибрані з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОВ»; МАВ;
Сов; СА; СО»; СО5В8»; ОСОВ'; МА"СОВ'»; СОМА»В' С5МА В; МАСОМА Ве;
А"СООВ»; ОСОМА»В' 58; БОВ ї ОВ»; Сів неароматичну вуглеводневу групу, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із О, М і 5, та їх окиснених форм; і необов'язково заміщеного 5 - або б-ч-ленного кільця, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, що обрано із О, М і 5 і їх окиснених форм; при цьому необов'язкові замісники для необов'язково заміщеного 5 - або б-ч-ленного кільця вибрані з групи КЗ, що містить гідроген; флуор; хлор; бром; ціано; оксо; гідрокси; ОК»; МА»; (510) СОВА»; ООН»; ОСОВ»; МА"СОВ»; СОМА»Ае; МА"СОМА»НЯ; МА"СООВ»; ОСОМА»А; ЗА»; ОВ і
ЗО»; і Сі-є неароматичну вуглеводневу групу, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, та їх окиснених форм; при цьому В", Вб ї "7 є однаковими або різними або можуть бути з'єднані разом з утворенням кільця, і кожен незалежно обраний із гідрогену, неароматичної С.:-є вуглеводневої групи, необов'язково заміщеної одним або більше атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із О, М і 5, та їх окиснених форм; або групи формули СН2М(Н)СООРе; або групи формули (І)-Н"З, де Ї являє собою зв'язок або групу СНео і "8 являє собою необов'язково заміщене 5 - або б-членне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибраних із О, М і 5, та їх окиснених форм; при цьому необов'язкові замісники для необов'язково заміщеного 5 - або б-ч-ленного кільця вибрані з групи К8. 1.20 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.19, яка відрізняється тим, що К'! вибраний з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОБ»; МА»Ае; СОН»,
Сов»; ОСОНВ; МА"СОВ»; СОМА»Ае; МА"СОМА»Ае; МА"СООВ»; ОСОМА»Не; 58; БОНН і 50»;
Сі неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із О, М ії 5 і їх окиснених форм; і необов'язково заміщеного 5 - або б-членного кільця, що містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, та їх окиснених форм; при цьому необов'язкові замісники для необов'язково заміщеного 5 - або б-ч-ленного кільця вибрані з групи КЗ, що містить гідроген; флуор; хлор; бром; ціано; оксо; гідрокси; ОК»; МА»;
СОВА»; ООН»; ОСОВ»; МА"СОВ»; СОМА»Ае; МА"СОМА»НЯ; МА"СООВ»; ОСОМА»А; ЗА»; ОВ і
ЗО»; і Сі-є неароматичну вуглеводневу групу, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору, і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, та їх окиснених форм; 1.21 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.20, яка відрізняється тим, що ЕЕ" вибрано з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОБ»; МА?НЯ; Сов; СООВ; ОСОН;
Зо МА"СОВ»; СОМА?НЯ; МА'СОМА»НЯ; МА'СООВ»; ОСОМА?НУ; БА»; БОНН» їі БОНН»; Сі неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм; і необов'язково заміщеного 5 - або б--ленного кільця, що містить 0, 1, або 2 гетероатоми, вибраних із О, М і 5 та їх окиснених форм; при цьому необов'язкові замісники для необов'язково заміщеного 5 - або б-ч-ленного кільця вибраних з групи КУ, що містить гідроген; флуор; хлор; бром; ціано; оксо; гідрокси; ОК»; МА»;
Сов; СО»; ОСОНВ»; МА"СОВ; СОМА»Ае; МА"СОМА»Ае; МА"СООВ; ОСОМА»Не; ЗА»; БО і
ЗОВ; і Сі неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм; 1.22 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.21, яка відрізняється тим, що В! вибраний з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ; ОК»; МА»Не; СОВА»; СОН; ОСОН»;
МА"СОВ»; СОМА»АЯ; МА"СОМА»АЯ; МА"СООВА»; ОСОМА»АбУ; БА»; ОН» і ОВ»; 0 «неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм; і необов'язково заміщеного 5 - або б-ч-ленного кільця, що містить 0, 1, або 2 гетероатоми, вибраними зо, М і 5 та їх окиснених форм; при цьому необов'язкові замісники для необов'язково заміщеного радикала 5- або 6- членного арильного і гетероарильного кільці вибрані із групи КУ, яка містить флуор; хлор; бром; ціано; оксо; гідрокси; ОБ»; МА?НЯ; СОН; СООВ»; ОСОВ; МА"СОВ; СОМА»Не; МА"СОМАНе;
МА"СООН5; ОСОМА»НАЯ; 585; БО ії 50»; і Сі. неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм. 1.23 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.19, яка відрізняється тим, що ЕК!" вибрано з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОБ»; МА»Не; СОН;
СООНвА»; ОСОВ»; МА"СОВ»; СОМА»Не МА'СОМА»НЯ: МА"СООВ»; ОСОМА»А5; 50285; Сі-4 60 неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм; і необовязково заміщенного 5-або б-членного кільця, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз О, Мі 5, і їх окиснених форм, при цьому необов'язкові замісники для необов'язково заміщеного 5-або 6- членного кільця вибрані із групи КУ, що містить флуор; хлор; бром; ціано; оксо; гідрокси; ОБ»;
МА»Ае; СОВА»; СООНВ»; ОСОВ; МА"СОВ»; СОМА»Ае; МА"СОМА»НЯ; МА"СООВ»; ОСОМА»НАе; А;
ОН? Її 502; і Сі-4 неароматичну вуглеводневу групу, яка необовязково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі, атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необовязково заміщеними гетероатомом вибраним із 0, М і 5, і їх окиснених форм. 1.24 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.23, яка відрізняється тим, що К' вибрано з гідрогену; флуору; хлору; ціано; гідрокси; ОК»; МА»НЯ; СО»; СОН»; ОСОВ»; МАСОВУ»;
СОМА»Ае; МА"СОМА»АЯ; МА"СООН»; ОСОМА»Не; 50285; і С1-4 неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5 і їх окиснених форм 1.25 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.24, яка відрізняється тим, що К' вибрано з гідрогену; флуору; хлору; ціано; гідрокси; ОБ»; МА?НЯ; СО; СОН»; ОСОВ; МАСОВУ;
СОМА»Ня; МА"СОМА»НЯ; МА"СООН»; 50282; і Сі4 неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору. 1.26 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.25, яка відрізняється тим, що К' вибрано з гідрогену; флуору; хлору; ціано; МЕ?НЯ; СОВА»; СООНЗ і Сі. неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору. 1.27 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.26, яка відрізняється тим, що К!' вибрано з гідрогену;флуору; хлору; ціано; МН, СОН»; СООВ» і Сі4 насиченої неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору. 1.28 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.27, яка відрізняється тим, що В" вибрано з гідрогену; СОБ?; СООВ?; СОМАН і С..« алкільної групи. 1.29 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.28, яка відрізняється тим, що В" вибрано з гідрогену; СОР»; СООНВЗ і С.і.з алкільної групи.
Зо 1.30 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.29, яка відрізняється тим, що К' вибрано з гідрогену; метилу; етилу і СООК». 1.31 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.30, яка відрізняється тим, що К' являє собою гідроген. 1.32 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.30, яка відрізняється тим, що К' являє собою метил або етил. 1.33 Сполука за Варіантом реалізації винаходу від 1.20 до 1.30, яка відрізняється тим, що К' являє собою СООМе; СООБС СОМе; СОЕС СОМН»:; СЕз; СОМНМе; СОМ(Ме)г; СОС»; СО- циклопропіл; СО-циклобутил; СОМНЕЄ СОН; МН»г; ОМе; 1.34 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.33, яка відрізняється тим, що БВ? вибрано з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; гідрокси; метокси; і С1-6 неароматичної вуглеводневої групи; або сполучено разом з К' з утворенням б-членного конденсованого ароматичного кільця. 1.35 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.34, яка відрізняється тим, що К2 вибрано з гідрогену; флуору; гідрокси; метокси; і Сі-є неароматичної вуглеводневої групи. 1.36 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.35, яка відрізняється тим, що К2 вибрано з гідрогену; флуору; метокси; і Сі.4 насиченої вуглеводневої групи. 1.37 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.36, яка відрізняється тим, що К2 вибрано з гідрогену; флуору; метокси; і С.і.-« алкільної групи. 1.38 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.37, яка відрізняється тим, що К2? вибрано з гідрогену і Сі-з алкільної групи. 1.39 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.38, яка відрізняється тим, що К2? вибрано з гідрогену і метилу. 1.40 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.34, яка відрізняється тим, що В? сполучено разом із ЕЕ" з утворенням б-членного конденсованого ароматичного кільця, яке може являти собою арил або гетероарил. 1.41 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40, яка відрізняється тим, що пунктирна лінія являє собою другий зв'язок карбон-карбон і ЕЗ відсутня. 1.42 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40, яка відрізняється тим, що ЕКЗ присутня і необовязковий другий зв'язок карбон-карбон відсутній.
1.43 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.42, яка відрізняється тим, що КЗ вибрано з гідрогену; флуору; ціано; гідрокси; аміно; і Сіє неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, і їх окиснених форм. 1.44 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.43, яка відрізняється тим, що ЕЗ вибрано з гідрогену; флуору; ціано; гідрокси; аміно; і Сіє неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і при цьому один, але не всі, атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, і їх окиснених форм. 1.45 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.44, яка відрізняється тим, що КЗ вибрано з гідрогену; флуору; ціано; гідрокси; аміно; С..4 алкілу і Сіл алкокси, причому кожен С-а алкіл і
Сі. алкокси необов'язково заміщений від одного до шести атомами флуору. 1.46 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.45, яка відрізняється тим, що КЗ вибрано з гідрогену; флуору; гідрокси і метокси. 1.47 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.46, яка відрізняється тим, що БЕЗ являє собою гідроген. 1.48 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.47, яка відрізняється тим, що К" являє собою гідроген або ациклічну С.-є вуглеводневу групу. 1.49 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.48, яка відрізняється тим, що К" являє собою гідроген або ациклічну С:-з вуглеводневу групу. 1.50 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.49, яка відрізняється тим, що К" являє собою гідроген або С.-з алкільну групу або Сг-з алкінільну групу. 1.51 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.50, яка відрізняється тим, що К" вибрано з гідрогену, метилу, етилу, етинілу і 1-пропінілу. 1.52 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.51, яка відрізняється тим, що ЕК" вибрано з гідрогену і метилу. 1.53 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.52,яка відрізняється тим, що Б" являє собою метил.
Зо 1.54 Сполука за будь-яким із попередніх Варіантів реалізації винаходу, яка відрізняється тим, що ЕК», якщо присутня, являє собою неароматичну С.-4 вуглеводневу групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами флуору; або групу формули СНгМ(Нг)СООУ. 1.55 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.54, яка відрізняється тим, що неароматична С:-« вуглеводнева група являє собою насичену С.-« вуглеводневу групу. 1.56 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.53, яка відрізняється тим, що КЕ», якщо присутня, являє собою гідроген. 1.57 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.53, яка відрізняється тим, що Е?, якщо присутня, вибрано з гідрогену і насиченої С:.4 вуглеводневої групи. 1.58 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.55 або Варіанту реалізації винаходу 1.56, яка відрізняється тим, що насичена С.-4« вуглеводнева група являє собою С.-4 алкільну групу. 1.59 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.58, яка відрізняється тим, що насичена Сч1-4 вуглеводнева група являє собою Сі-з алкільну групу. 1.60 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.59, яка відрізняється тим, що Сі-з алкільну групу вибрано з метилу, етилу і ізопропілу. 1.61 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.60, яка відрізняється тим, що Сз-з алкільна група являє собою етил. 1.62 Сполука за будь-яким із попередніх Варіантів реалізації винаходу, яка відрізняється тим, що Ке, якщо присутня, являє собою неароматичну С.-« вуглеводневу групу. 163 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.62, яка відрізняється тим, що неароматична С:-« вуглеводнева група являє собою насичену С.-« вуглеводневу групу. 1.64 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.61, яка відрізняється тим, що КУ, якщо присутня, являє собою гідроген. 1.65 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.63, яка відрізняється тим, що насичена Сч1-4 вуглеводнева група являє собою Сі-з алкільну групу. 1.66 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.65, яка відрізняється тим, що С:-з алкільна група вибрана з метилу, етилу і ізопропілу. 1.67 Сполука за будь-яким із попередніх Варіантів реалізації винаходу, яка відрізняється тим, що К"7, якщо присутня, являє собою неароматичну С.-« вуглеводневу групу. 1.68 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.67, яка відрізняється тим, що 60 неароматична С:-« вуглеводнева група являє собою насичену С.-« вуглеводневу групу.
1.69 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.66, яка відрізняється тим, що К"7, якщо присутня, являє собою гідроген. 1.70 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.66, яка відрізняється тим, що К", якщо присутня, вибрана з гідрогену і насиченої С:.4 вуглеводневої групи. 1.71 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.68 або Варіантом реалізації винаходу 1.70, яка відрізняється тим, що насичена С.-4« вуглеводнева група являє собою С.-4 алкільну групу. 1.72 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.71, яка відрізняється тим, що насичена Сі-4 вуглеводнева група являє собою Сі-з алкільну групу. 1.73 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.72, яка відрізняється тим, що Сз-з алкільна група вибрано з метилу, етилу і ізопропілу. 1.74 Сполука за будь-яким із попередніх Варіантів реалізації винаходу, яка відрізняється тим, що коли К' являє собою необов'язково заміщене 5- або б-членне кільце, то вона вибрана з ароматичних кілець, що містять 0, 1 або 2 або З гетероатоми, вибраних з 0, М і 5, і їх окиснених форм. 1.75 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.74, яка відрізняється тим, що ароматичне кільце є карбоциклічним. 1.76 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.74, яка відрізняється тим, що ароматичне кільце є гетероциклічним. 1.77 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.73, яка відрізняється тим, що коли КЕ" являє собою необов'язково заміщене 5- або б-членне кільце, то вона вибрана знеароматичних кілець, що містять 0, 1 або 2, або 3 гетероатоми, вибраних з 0, М і 5, і їх окиснених форм. 1.78 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.77, яка відрізняється тим, що неароматичне кільце являє собою карбоциклічним. 1.79 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.77, яка відрізняється тим, що неароматичне кільце являє собою гетероциклічним. 1.80 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.74 до 1.79, яка відрізняється тим, що кільце являє собою 5-членне кільце. 1.81 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.74 до 1.79 яка відрізняється
Зо тим, що кільце являє собою 6б-членне кільце. 1.82 Сполука за будь-яким із попередніх Варіантів реалізації винаходу, яка відрізняється тим, що коли К!' являє собою необов'язково заміщене 5- або б-членне кільце, то воно заміщене 0, 1, 2 або З замісниками РЕ. 1.83 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.82, яка відрізняється тим, що присутні 0, 1 або 2 замісники КУ. 1.84 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.83 яка відрізняється тим, що присутнє 0 замісників КУ. 1.85 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.82, яка відрізняється тим, що присутній 1 замісник КУ. 1.86 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.82, яка відрізняється тим, що присутні 2 замісники КЗ. 1.87 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу 1.81, 1.82, 1.83, 1.85 і 1.86, яка відрізняється тим, що КЗ, якщо присутня, вибрана з флуору; ціано; оксо; гідрокси; ОБ»; МА»;
Сов»; СОВА»; ОСОВА»; МАСОВА»; СОМА»Не; БА»; БО? і 5О»Н»; ії Сів неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі, атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, і їх окиснених форм. 1.88 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.87, яка відрізняється тим, що КЗ вибрано з флуору; ціано; оксо; гідрокси; ОКУ; МА?НЯ; СОН; СООВ; ОСОБ і 5028»; і Сі. неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі, атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщеними гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, і їх окиснених форм. 1.89 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.88, яка відрізняється тим, що КЗ вибрано з флуору; ціано; оксо; гідрокси; ОБ»; МА?АЄЯ; ї Сі-4 неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору. 1.90 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.89, яка відрізняється тим, що КЗ вибрано з ціано; оксо; гідрокси; ОК»; МА»; і С..4 алкілу. 1.91 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40 і від 1.42 до 1.53, яка відрізняється тим, що фрагмент:
в3 а М-- Кк
М, Кк и
Х- 4
В або о вибрано з груп від ААА до АСВ нижче:
Е
М СІ ом М
Х - М М
СО 0 отесдю Тео
Н Н М Н
Н
ААА ААВ ААС ААО зр ож: т 06 7
М М М сн х М ото Х
ААЕ ААГ ААС ААН
7 х | М шк
М- М- Р З - о г) Тео 0
М СІ ХМ М СІ у
ААІ ААУ ААК ААЇ. н М- н М- 1 М- и но -0 но
ААМ ААМ АДО ААР
М М
М х н х н с г -Х
М | М М 7 ще М- М лем но-у у
АА в) в) о АН АА5 ААТ
Ньм х 9-0. Зо аю
Н Н
ААИ ААУ ААМУ ДАХ
І й М-- се во Во ою
Мом Мем Мем що Х уч у
АДУ АКА АВА АВВ
- М М
АВС дво АВЕ АВЕ -М м-М - що о»
М М Н Н
-М М М м
М Х м я х м Й У М-- " -
Щі М М Мом о о -8 Н
АВК АВІ. АВМ АВМ
-М -М -М М 2М М
ДВ чи У кА 1-х
Мк М Мк М ух р, ( М
М. о тт с ле оо ФО То»
М-- й М М
АВТ АВ АВУ
АВ5 - М,
ФО 0 дню ою
Мед М М м
АВМ АВХ АВУ АВ
М
М Мах
М М- щ
Му Хі Шо
АСА АСВ
1.82 Сполука формули (2) або формули 2а:
Х
М в) і. М І. 4
Кк (2), де С являє собою необов'язково заміщений радикал 5 або б-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця, що має один або більше атомів нітрогену, і К" знаходиться відповідно з визначенням за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.48 до 1.53; або
Х
М о (Фе) М І. 4
Кк (га), де СО являє собою необов'язково заміщений радикал 5, 6 або 7-членного гетероциклічного або гетероарильного кільця, що має один або більше атомів нітрогену, і К" знаходиться відповідно з визначенням за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.48 до 1.53. 1.93 Сполука згідно формули (2) або формули (2а), яка відрізняється тим, що О має один або більше замісників, наприклад один, два або три замісники, які вибрані з (3-82, (Ц)-8" ї ()-
В":, де Ї являє собою зв'язок або группу СНе; ВО, А" ї В'"2 незалежно вибрані із гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОК»; МА" Сов; СА; СО; СО5В';
ОСОВ; МА"СОВ'»; СОМА А; С5МААВ; МА"СОМА"В'В; А"СООВ'»; ОСОМАВВ; 58;
ЗОВ" і 5028»; Сі-6 неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі, атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщеними гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, і їх окиснених форм; і необов'язково заміщенного 5- або б-членного кільця, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибраних із О, М і 5, і їх окиснених форм; при цьому необов'язкові замісники для необов'язково заміщеного 5- або б-ч-ленного кільця вибрані з групи РУ, що складається з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОВ»;
МА»Ае; СОВА»; СООНВ»; ОСОВ; МА"СОВ»; СОМА»Ае; МА"СОМА»НЯ; МА"СООВ»; ОСОМА»НАе; А;
ЗОН і 5О2Н; і С:і-є неароматичної вуглеводневої групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору і причому один або два, але не всі, атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщеними гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, і їх окиснених форм; при цьому К"», Вб ї "7 є однаковими або різними, або можуть бути сполучені разом з утворенням кільця, і кожну незалежно вибрано з гідрогену, неароматичної Сі-є вуглеводневої
Зо групи, необов'язково заміщенної одним або більше атомами флуору і причому один або два, але не всі, атоми карбону вуглеводневої групи можуть бути необов'язково заміщеними гетероатомом, вибраним із 0, М і 5, і їх окиснених форм; або групи формули СНгМ(Нг)СООНе; або групи формули (І)-НК"З, де | являє собою зв'язок або групу СНо і КЗ являє собою необов'язково 5- або б-членне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатому, вибраних ізО, Мі 5, і їх окиснених форм; при цьому необов'язкові замісники для необов'язково заміщеного 5 - або б-членного кільця вибрані з групи КУ. 1.94 Сполука за Варіантами реалізації винаходу від 1.1 до 1.93, що має формулу (3): (в) 2 в «о : -Х М де й (3) де К", В: і ЕК" знаходяться відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40 і від 1.42 до 1.90 і кільце А являє собою п'ятичленне гетероциклічне або гетероарильне кільце, що містить один або два нітрогеновмісних кільцевих члени. 1.95 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.94, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою гетероарильне кільце, що містить два нітрогеновмісних кільцевих члени. 1.96 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.95, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою імідазольне кільце. 1.97 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.96, що має формулу (4): (6) 2
Вк Хо
Мох М ( М Ї. да
ТМ А й (4) де В", В? і В" знаходяться відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40 і від 1.42 до 1.90. 1.98 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.95, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою піразольне кільце. 1.99 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.98, що має формулу (5): (6) в АХ мук і де й й (5) де К", В: і ЕК" знаходяться відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40 і від 1.42 до 1.90. 1.100 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.98, що має формулу (6): (в) 2
Бех м 9); 2-Х у їн ; й (6) де В", В? і В" знаходяться відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40 і від 1.42 до 1.90.
Зо 1.101 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.94, яка відрізняється тим, що кільце А являє собою 5-членне п'ятичленне гетероциклічне кільце, що містить один атом нітрогену. 1.102 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.101, що має формулу (7): (в) в" ХМ
Х ке) й -1 І ра
М в мо й (7) де К", В: і ЕК" знаходяться відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40 і від 1.42 до 1.90.
1.103 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.101, яка відрізняється тим, що фрагмент: в3
Х- в й ті ХО 1
Н або а вибрано з груп від ВАА до ВС нижче: он
М М Я
Н Х / ;
ВАА ВАВ ВАС ВАГ
М-- СА Ш Сг-- що ту, У, о-0
Е р. - 0-0 О-- 0-0 05-- х о о о
И- ск М
ВА! ВА. ВАК ВАГ.
М М М М р Хек Хм Хо у 8 Мі -й чаті 5 ай МК
ВАМ ВАМ вАО ВАР о. в -х СХ - міт Хо Ло
ВАЄ ВАВ ВА5 ВАТ о-- 00 Оу | го- -/то ч Я дно
ВА ВАМ ВАМУ ВАХ
- М- цо- ко д-/то ри ой
ВАУ ВАХ ВВА й ввв
М М о о в
НМ ХХ око Люко 2
ВВС вво ВВЕ ВВЕ вва ввн вВІ вв о-о- важно о-О-
М Х уч і Мі
Лео вто о бо ле Лео
Бо п и о ввК щ- що ввМм ше у во Хо де о «оо СХ М во ВВР вво й ВВА оцо сцо ри: М мо
Н Н Н вВвУ вв5 вв ви рий со Осо ву вВВМУ вх ввУ вв
Б о БЕК ів; у КО мито 7 ВсА всв со ВСЕ 0-- а на кої я всН 0-х -- 0-х 0-0
Х-О щ Лео щ ЛО М уко /б-мн М у Х- вс вск всі. см ще «ло ша; й в М СХ -ї всм со ВСР всо
М
Я о х о
ОЗ вс5 вст вси
М-
М с сечо А , -м вс вох всу
ВСУ
М
Лео
МН іг/074 1.104 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.101, що має формулу (8): (6) 2 в хх ще 9) (С М М Її у й А
В (в) де К", В: і ЕК" знаходяться відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.40 і від 1.42 до 1.90. 1.105 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.101, яка відрізняється тим, що фрагмент: в3 2 Х- В ' і Х 1
Н або о вибрано з груп від САА до СВХ нижче:
ОЗ де рою ох
Е е Е є
САД САВ САС САД
-щ о о0- о»
Е і «ФО
Е в КО Е САН
САЕ САР САС
Е Е,, о тоюю То. (0) Ж-Мн ол ол (в) ч (в) 5
САЇ СА) САК СА.
Е КЕ. й Й до лою ото» он он он 9 (в) ол
Е Е Е Е уОх дода чо Ою нь оч он б В.
СА САВ СА5 САТ
Е Е Е пеб єю тую щю / / п й в)
М - б о-
ОА ШИ г САХ
СА САМ САМУ що 90; рі подо ави
ІФ) о о З он
САУ СА7 СВА свв й Е Е (в) додожиннно ожило жишна о ч он он о
Ссвс сво СВЕ СВЕ г - ооо о оо шов, о о |в) |в) сва свн СВІ св
ОО де Де» 6) в) в) |в)
СВК СВІ. свмМ Св -т М г і А
М М-- - -- дню Дю ох о о о свА сво СВР сво ? -щ шо
ЩІ / І Що М ! свт сви СвУ юю 9Ою рані щОю р
БК ИтМ лак ут
М ! М І
М, мех - до
Св свх СВУ свх 1.106 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.1, яка відрізняється тим, що СО являє собою шестичленне моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 члени гетероатомного кільця, вибраних із М, О і 5. 1.107 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.106, яка відрізняється тим, що фрагмент: в3
Х- в І ті Х 1 (8)
Н або вибрано з груп від САА до ОВО нижче:
М ХМ и М- М- о ЧО М--
САА РАВ РАС РА
М-- ном Нм м о ча у-м у-м з у 7 Мі М- У - М- їй хчк у
САЕ РАЄ рда М рАН о- о- - но х/ ит и ит о й ит х рАЇ рА/ рАК рАГ н о но - но и т М-- ит (в;
ПАМ ВАМ радо ПАР но
М ( (8) - (о) о м-- М М 0-4 - - б рАО РАВ рА5 САТ но но
М /л- в -Ою Он ОХ я РАМУ РАХ рди рАМ
Е не 85 ке де и
ДЮ М М- М М- / се о -о рА рвА овв ще Чо ос. о о -О " /т (в) --Ккн ко -Мн / рвс рво ОВЕ ОвВЕ
Сн
М
-о --МН рва 1.108 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.1, яка відрізняється тим, що С) являє собою семичленне моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 члени гетероатомного кільця, вибраних із М, О і 5. 5 1.109 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.108, яка відрізняється тим, що фрагмент: в3 7 З
Х- й І і ХК - 1 о
Н або вибрано з груп від ЕАА до ЕАВ нижче: о -о0 (в)
Соо- ох
ЕАА ЕАВ
1.110 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.1, яка знаходиться відповідно із визначеннями у будь-якому із Прикладів від 1-1 до 1-73, від 2-1 до 2-138, від 3-1 до 3-16, від 4-1 до 4-20 або від 5-1 до 5-2. 1.111 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.110, що має молекулярну масу менше ніж 550. 1.112 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.111, що має молекулярну масу менше ніж 500. 1.113 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.112, що має молекулярну масу рівну або меншу ніж 450. 1.1114 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.113, яка знаходиться у формі солі. 1.115 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.114, яка відрізняється тим, що сіль являє собою кислотно-адитивну сіль. 1.116 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.115 або Варіантом реалізації винаходу 1.115, яка відрізняється тим, що сіль являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
Визначення
В даному документі використані наступні визначення, якщо не вказано інше.
Термін «лікування», по відношенню до використань сполук формули (1), (1а) або (15), використано для опису будь-якої форми дії, коли сполука вводиться суб'єкту, що страждає на або з ризиком страждання на, або з потенційним ризиком страждання на вказану хворобу або порушення. Тому термін «лікування» охоплює як профілактичне лікування, так і лікування, коли проявляються вимірювані і такі, що піддаються визначенню симптоми захворювання або порушення.
Терміном «ефективна терапевтична кількість» у контексті даного документу (наприклад, по відношенню до способів лікування захворювання або патологічного стану) називають кількість сполуки, яка є єфективною для отримання бажаного терапевтичного ефекту. Наприклад, якщо патологічний стан являє собою біль, то ефективна терапевтична кількість являє собою кількість достатню для забезпечення бажаного рівня полегшення болі. Бажаний рівень полегшення болю може являти собою, наприклад, повне усунення болю або зменшення тяжкості болю.
Зо Терміном «неароматична вуглеводнева група» як у випадку «Сі-о неароматичної вуглеводневої групи» або «ациклічної Сі5 неароматичної вуглеводневої групи» називають групу, що складається із атомів карбону і гідрогену, і не містить ароматичних кілець.
Вуглеводнева група може бути повністю насиченою або може містити один або більше подвійний карбон-карбоновий зв'язок або потрійний карбон-карбоновий зв'язки, або потрійних карбон-карбонових зв'язків, або комбінацію подвійних і потрійних зв'язків. Вуглеводнева група може бути групою з лінійним або розгалуженим ланцюгом або може складатисяз або містити цикліну групу. Тому термін неароматичний вуглеводень включає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл та ін.
Терміни «алкіл», «алкеніл», «алкініл», «циклоалкіл» арил, гетероарил і «циклоалкеніл» використані у принятому значенні (наприклад, відповідно із визначеннями в ІШРАС сСоїй ВоокК), якщо не вказано інше.
Терміном «насичена вуглеводнева група», як у випадку «Сі-4 насиченої вуглеводневої групи», називають вуглеводневу групу, що не містить подвійних або потрійних карбон- карбонових зв'язків. Насичена вуглеводнева група може, таким чином, являти собою алкільну групу, циклоалкільну групу, циклоалкілалкільну групу, алкілциклоалкільну групу або алкілциклоалкілалкільну групу. Приклади Сі-4 насичених вуглеводневих груп включають Сі-4 алкільні групи, циклопропіл, циклобутил і циклопропілметил.
Термін «циклоалкіл» у контексті даного документу, коли дозволяє вказане число атомів карбону, включає як моноциклічні циклоалкільні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил, так і біциклічні, і трициклічні групи. Біциклічні циклоалкільні групи включають місткові кільцеві системи, такі як біциклогептан, біциклооктан і адамантан.
У визначеннях В", В, ВЗ ії 2" вище, де вказано, один або два, але не всі, атоми карбону неароматичної вуглеводневої групи необов'язково можуть бути заміщеними на гетероатом, вибраний з О, М і 5 і (у випадку Кі КУ) їх окиснених форм. Зрозуміло, що коли атом карбону заміщений на гетероатом, нижчі валентності гетероатомів у порівнянні з карбоном означають, що менше число атомів зв'язано з гетероатомом, ніж могло б бути зв'язане з атомом карбону, який би було замінено. Тому, наприклад, заміна атому карбону (чотирьохвалентний) в групі СН2 оксигеном (двохвалентний) буде означати, що отримана молекула буде містити на два атоми 60 гідрогену менше і заміна атому карбону (чотирьохвалентний) у групі СН» нітрогеном
(трьохвалентний) буде означати, що отримана молекула буде містити на один атом гідрогену менше.
Приклади гетероатомних замін для атомів карбону включають заміну атому карбону в ланцюгу-СНо-СНо-СНе- на оксиген або сульфур з отриманням як -СН2-О-СНе-, так і тіоетеру -
СНо-5-СНо-, заміну атому карбону в групі СН»-СЕС-Н на нітроген з отриманням нітрильної (ціано) групи СН2-СЕМ, заміну атому карбону в групі -«СН»-СНо-СНе- на С-О з отриманням кетону -Сно-Ф(0)-СНе-, замені атому карбону в групі -«СН»-СНеа-СНо- на 5-0 або 502 з отриманням сульфоксиду -СН»-5(0)-СНо- або сульфону-СН»-5(0)2-СНо-, заміну атому карбону в ланцюгу -
СнНо-СНоСНо- на С(О)МН з отриманням аміду -СН2-СНо-С(0)-МН-, заміну атому карбону в ланцюгу -«СН»АСНо-СНе- нітрогеном з отриманням аміну -«СН»-МН-СНе-, і заміну атому карбону в ланцюгу -СН»-СНо-СНе- на С(Ф)О з отриманням естеру (або карбонової кислоти) -«СН»-СНе-С(0О)-
О-. В кожній із таких замін по меншій мірі один атом карбону вуглеводневої групи повинен залишатися.
Солі
Більшість сполук формули (1), (14) або (15) може існувати у формі солей, наприклад кислотно-адитивних солей або, в деяких випадках, солей органічних або неорганічних основ, таких як карбоксилатні, сульфонатні і фосфатні солі. Всі такі солі знаходяться в межах опису даного винаходу, і посилання на сполуки формули (1), (1а) або (15) сполуки в формі солей відповідно з визначеннями в Варіантах реалізації винаходу від 1.114 до 1.116.
В основному солі являють собою кислотно-адитивні солі.
Солі за даним винаходом можуть бути синтезовані із вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за допомогою прийнятих способів, таких як способи, описані в
Рпагтасеціїса! Зав: Ргорепіев, ЗеїІесійоп, апа Ове, Р. Неїпгісн еїанйі (Еаійюог), Сатійе С. ММегтиїй (Едіюг), ІЗВМ: 3-90639-026-8, Нагасомег, 388 сторінок, серпень 2002. Зазвичай такі солі можуть бути отримані за допомогою приведення в контакт вільних кислотних або основних форм даних сполук з відповідною основою або кислотою у воді або органічному розчиннику, або суміші обох; зазвтчай використовують неводне середовище, таке як діетиловий етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил.
Кислотно-адитивні солі (відповідно із визначенням в Варіанті реалізації винаходу 1.120)
Зо можуть бути утворені із широкою різноманітністю кислот, як неорганічних, так і органічних.
Приклади кислотно-адитивних солей, що знаходяться в межах Варіанту реалізації винаходу 1.120, включають моно- або дисолі, утворені з кислотою, що вибрана з групи, що складається з оцтової, 2,2-дихлороцтової, адипінової, альгінової, аскорбінової (наприклад, І -аскорбінової, 1 - аспарагінової, бензенсульфонової, бензойної, 4-ацетамідобензойної, масляної, (ж) камфорної, камфорсульфонової, (ж) - (15) -камфор-10-сульфонової, капринової, капронової, каприлової, коричної, лимонної, цикламової, додецілсірчаної, етан-1,2-дисульфонової, етансульфонової, 2- гідроксиетансульфонової, мурашиної, фумарової, слизової, гентизинової, глюкогептонової, О- глюконової, глюкуронової (наприклад, Ю-глюкуронової), глутамінової (наприклад, І- глутамінової), а-оксоглутарової, гліколевої, гіппурової, галогеноводневих кислот (наприклад, бромоводневої, хлороводневої, йодоводневої), ізетіонової, молочної (наприклад, (ї) - І1- молочної, (ж) -ОЇ -молочної), лактобіонової, малеїнової, яблучної, (-) - І -яблучної, малонової, (5) -ОІ -мигдальної, метансульфонової, нафталін-2-сульфонової, нафталін-1,5-дисульфонової, 1- гідрокси-2-нафтойної, нікотинової, нітратної, олеїнової, оротової, щавлевої, пальмітинової, памової, фосфорної, пропіонової, піровиноградної, І -піроглутамінової, саліцилової, 4-аміно- саліцилової, себацинової, стеаринової, бурштинової, сульфатної, дигалової, (ж) - І-винної, тіоціанової, р- толуолсульфонової, ундеценової і валеріанової кислот, так само як і ацдцильованих амінокислот і катіонообмінних смол.
Якщо сполуки формули (1), (1а) або (16) містять функціональну аміногрупу, вони можуть утворювати четвертинні амонієві солі, наприклад, за реакцією з алкілюючим агентом, згідно із
Способами, відомими спеціалісту в цій галузі техніки. Такі четвертинні амонієві сполуки знаходяться в межах об'єму формули (1), (1а) або (15).
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді моно- або дисолей, у залежності від рКа кислоти з якої утворюється сіль.
Сільові форми сполук за даним винаходом зазвичай являють собою фармацевтично прийнятні солі, і приклади фармацевтично прийнятних солей розглянуті в Вегде еї аї., 1977, "РпагтасешісаПу Ассеріаріе Зайв5", У. Рпагт. Зсі., Том 66, с. 1-19. Тим не менше, солі, які не є фармацевтично прийнятними, можуть бути отримані як форми проміжних сполук, які потім можуть бути перетворені в фармацевтично прийнятні солі. Такі форми фармацевтично неприйнятних солей, які можуть бути прийнятні, наприклад, при очистці або розділенні сполук 60 за даним винаходом, також є частиною даного винаходу.
Стереоізомери
Стереоїзомери являють собою ізомерні молекули, що мають однакову молекулярну формулу і послідовність зв'язанних атомів, але відрізняються тривимірною орієнтацією їх зв'язків у просторі. Стереоїзомери можуть бути, наприклад, геометричними ізомерами або оптичними ізомерами.
Геометричні Ізомери
В геометричних ізомерах ізомерія обумовлена різними положеннями атому або групи відносно подвійного зв'язку, як в цис і транс (7 і Е) ізомерії відно подвійного зв'язку карбон- карбон або цис і транс ізомерах відносно амідного зв'язку, або син і анти ізомерії відносно подвійного зв'язку карбон-нітроген (наприклад, в оксимі), або ротаційної ізомерії відносно зв'язку, навколо якого обертання обмежене, або цис і транс ізомерії відносно кільця, такого як циклоалканове кільце.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.121) у винаході запропоновано геометричний ізомер сполуки за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.116.
Оптичні Ізомери
Якщо сполуки даної формули містять один або більше хіральних центрів і можуть існувати у формі двох або більше оптичних ізомерів, то посилання на сполуки включають всі їх оптичні ізомерні форми (наприклад, енантіомери, епімери і діастереомери), як і індивідуальні оптичні ізомери, або суміші (наприклад, рацемічні суміші) так і два або більше оптичних ізомери, якщо контекст опису не потребує іншого.
Відповідно, у іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.132) у винаході запропоновано Сполуку за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.121, яка містить хіральний центр.
Оптичні ізомери можуть бути охарактеризовані і ідентифіковані за їх оптичною активністю (наприклад, як «і - ізомери, або а і І ізомери) або вони можуть бути охарактеризовані в термінах їх абсолютної стереохімічної конфігурації використовуючи «КК і 5» номенклатуру, запропоновану Каном, Інгольдом і Прелогом, див. Адмапсеа Огдапіс Спетівігу Бу Удеіту Магсй, 4
Еайоп, допп Уміеу 5 опо, Нью-Йорк, 1992, с. 109-114, і також див. Сапп, Іпдоїа 4. Ргеіод, Апдему.
СНет. Іпії. Ед. Епоі., 1966, 5, 385-415. Оптичні ізомери можуть бути розділені за допомогою ряду технік, включаючи хіральну хроматографію (хроматографію на хіральній фазі) і таких технік, які добре відомі спеціалісту в цій галузі техніки. У якості альтернативи хіральній хроматографії, оптичні ізомери можуть бути розділені шляхом утворення діастереомерних солей з хіральними кислотами, такими як (ж)-винна кислота, (-)-піроглутамінова кислота, (-)-ди-толуеніл-Ї -винна кислота, (жї)-мигдалева кислота, (-)-яблучна кислота, і (-)У-камфорсульфонова, розділяючи діастереомери вибірковою кристалізацією, і потім розклавши солі з отриманням індивідуальних енантіомерів у формі вільних основ.
Якщо сполуки за даним винаходом існують у вигляді двух або більше форм оптичних ізомерів, один енантіомер із пари енантіомерів може показати перевеги відносно іншого енантіомера, наприклад, в термінах біологічної активності. Тому, при певних умовах, може бути бажаним використання як лікарського засобу тільки одного із пари енантіомерів або тільки одного із багатьох діастереомерів.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.133), у винаході запропоновано композиції, що містять сполуку згідно Варіанту реалізації винаходу 1.132, що має один або більше хіральних центрів, в яких щонайменше 55 95 (наприклад, щонайменше 60 95,65 95, 70 95, 75 95, 80 95, 85 95, 90 95 або 95 95) сполуки за Варіантом реалізації винаходу 1.108 присутні у вигляді одного оптичного ізомеру (наприклад, енантіомеру або діастереомеру).
В одному загальному варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.134), 99 965 або більше (наприклад, суттєва частина) загальної кількості сполуки (або сполуки для використання) сполуки за Варіантом реалізації винаходу 1.132 присутні у формі одного оптичного ізомера.
Наприклад, в одному варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.135) сполука присутня у вигляді одного енантіомеру.
У іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.136), сполука присутня у вигляді одного диастереомеру.
У винаході також запропоновано суміші оптичних ізомерів, які можуть бути рацемічними або нерацемічними. Так, у винаході запропоновано: 1.137 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.132, яка знаходиться у формі рацемічної бо суміші оптичних ізомерів.
1.1138 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.132, яка знаходиться у формі нерацемічної суміші оптичних ізомерів.
Ізотопи
Сполуки за даним винаходом відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.138 можуть містити одне або більше ізотопних заміщень, і посилання на певний елемент знаходиться в межах об'єму всіх ізотопів даного елемента. Наприклад, посилання на гідроген знаходиться в межах всього об'єму його ізотопів "Н, 2Н (0) і ЗН (Т).
Аналогічно, посилання на карбон або кисень знаходяться в межах об'єму, відповідно 72, 75С і 146, і 160, і 180.
Аналогічно, посилання на конкретну функціональну групу також знаходиться в межах об'єму її ізотопних варіацій, якщо в контексті даного опису не вказано інше. Наприклад, посилання на алкільну групу, таку як етильная група також включає варіації, в яких один або більше атомів гідрогену в групі знаходиться в формі дейтерієвого або тритієвого ізотопу, наприклад, як в етильній групі, в якій всі п'ять атомів гідрогену знаходяться у формі дейтерієвого ізотопу (пердейтероетильна група).
Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними. В одном варіанті реалізації даного винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.140) Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.138 не містить радіоактивних ізотопів. Такі сполуки є переважними для використання в терапевтичних цілях. В іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.141), тим не менше, сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.138 може містити один або більше радіоактивних ізотопов. Сполуки, що містять такі радіоактивні ізотопи, можуть бути придатними для діагностичних цілей.
Сольвати
Сполуки формули (1), (1а) або (15) відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.141 можуть утворювати сольвати. Переважні сольвати являють собою сольвати, утворені шляхом введення в структуру сполуки, що знаходиться в твердому стані (наприклад, кристалічну структуру), за даним винаходом молекули нетоксичного фармацевтично прийнятного розчинника (надалі - сольватуючий розчинник). Приклади таких розчинників включають воду, спирти (такі як етанол, ізопропанол і бутанол) і
Зо диметилсульфоксид. Сольвати можуть бути отримані шляхом перекристалізації сполук за даним винаходом із розчинника або суміші розчинників, що містить сольватуючий розчинник.
Незалежно від того, чи утворюються сольвати, у будь-якому окремо взятому випадку вони можуть визначатися за допомогою аналізу кристалів сполук, використовуючи гарно відомі і стандартні техніки, такі як термічний гравіметричний аналіз (ТОЕ), диференційна скануюча калориметрія (05С) і рентгенівська кристалографія. Сольвати можуть являти собою стехіометричні або нестехіометричні сольвати. Конкретні переважні сольвати являють собою гідрати і приклади гідратів включають гемігідрати, моногідрати і дігідрати.
Відповідно, в додаткових варіантах реалізації винаходу 1.150 і 1.151 у винаході запропоновано: 1.1151 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.141 в формі сольвату. 1.152 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 1.151, яка відрізняється тим, що сольват являє собою гідрат.
Для більш детального розгляду сольватів і способів, що використані для їх отримання і характеризації, див. Вгуп еї аї., Зоїйа-єіаїе Спетівігу ої Огид5, Зесопа Едйоп, опублікована
ЗЗСІ, Іпс ої Умезі І атауеце, Індіана, США, 1999, ІЗВМ 0-967-06710-3.
Альтернативно, більш вірогідно, ніж в гідратній, сполуки за даним винаходом можуть знаходитися у безводній формі. Тому, в іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.153) у винаході запропоновано сполуку відповідно із визначеннями за будь-яким із
Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.141 у безводній формі (наприклад, безводній кристалічній формі).
Кристалічні і аморфні форми
Сполуки за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.153 можуть існувати в кристалічній або некристалічній (наприклад, аморфній) формі. Існує чи ні сполука в кристалічній формі може бути легко визначено за допомогою стандартних технік, таких як порошкова рентгенівська дифракція (ХКРО). Кристали і їх кристалічні структури можуть бути охарактеризовані, використовуючи ряд технік, включаючи рентгенівську кристалографію монокристалу, порошкову рентгенівську дифракцію (ХКРО), диференційну скануючи калориметрію (05502) і інфрачервону спектроскопію, наприклад ІЧ-спектроскопію з Фурье- бо перетворенням (ЕТІК). Поведінка кристалів в умовах змінної вологості може аналізуватися шляхом досліджень гравіметричної сорбції пари і також допомогою ХЕРО. Визначення кристалічної структури сполук може бути виконане за допомогою рентгенівської кристалографії, яка може бути проведена відповідно з традиційно прийнятими способами, такими як ті, що описані в даному документі і описані в Рипдатепіа!5 ої СтуєїаПйодгарпу, С. Сіасома?7о, Н.І. Мопасо, 0. Міїего, РЕ. Зсогаагі, с. Сі, С. 2апоні апа М. Сайцйі, (Іпіегпайопа! Опіопоої
СтузіаПодгарну /Охтога Опімегейу Ргезв, 1992 ІЗВМ 0-19-855578-4 (р/р), 0-19-85579-2 (П/Б)). Дана техніка включає аналіз і інтерпретацію рентгенівської дифракції монокристалу. В аморфному тілі зазвичай існуючі у кристалічній формі, тримерні структури не існують і положення молекул відносно один одного в аморфному тілі є винятково випадковими, див., наприклад, Напсоск еї а). У. Рнагт. 5сі (1997, 86, 1).
Відповідно, в додаткових варіантах реалізації винаходу, у винаході запропоновано: 1.160 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.153 у кристалічній формі. 1.161 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.153, яка знаходиться: (а) від 50 до 100 95 в кристалічній формі, і більш конкретно знаходиться щонайменше 50 95 в кристалічній формі або щонайменше 60 95 в кристалічній формі, або щонайменше 70 95 в кристалічній формі, або щонайменше 80 95 в кристалічній формі, або щонайменше 90 95 в кристалічній формі, або щонайменше 95 95 в кристалічній формі, або щонайменше 98 95 в кристалічній формі, або щонайменше 99 95 в кристалічній формі, або щонайменше 99,5 95 в кристалічній формі, або щонайменше 99,9 95 в кристалічній формі, наприклад 100 95 в кристалічній формі. 1.162 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.153, яка знаходиться в аморфній формі.
Проліки
Сполуки формули (1), (1а) або (15) відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.162 можуть бути представлені в формі проліків. Під «проліками» мають на увазі, наприклад, будь-яку сполуку, яка перетворюється іп мімо в біологічно активну сполуку формули (1), (1а) або (15), відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.162.
Наприклад, деякі проліки являють собою естери активної сполуки (наприклад, фізіологічно прийнятний естер, що розкладається метаболічно). Під час метаболізму естерна група (-
С(-О)ОК) розщеплюється з утворенням активних ліків. Такі естери можуть бути утворені шляхом естерифікації, наприклад, будь-якої гідроксильной групи, що міститься у вихідній сполуці, де необхідно, попереджуючи захист будь-якої іншої реакційно здатної групи, що міститься в вихідній сполуці, з наступним зняттям захисту, якщо необхідно.
Також деякі проліки активуються під дією ферментів з утворенням активної сполуки або сполуки, яка в умовах додаткової хімічної реакції дає активну сполуку (наприклад, як в АОЕРТ,
СОЕРТ, ПОЕРТ, і т. п.). Наприклад, проліки можуть являти собою похідну цукру або іншого глікозидного кон'югату, або може являти собою естер амінокислоти.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.170) у винаході запропоновано проліки сполуки відповідно із визначеннями за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.170, причому сполука містить функціональну групу, здатну перетворюватися у фізіологічних умовах з утворенням гідроксильної групи або аміногрупи.
Комплекси і клатрати
Також формулою (1), (1а) або (15) в Варіантах реалізації винаходу від 1.1 до 1.170 охвачені комплекси (наприклад, комплекси включення або клатрати зі сполукими, такими як циклодекстрини або комплекси с металами) сполук за Варіантом реалізації винаходу від 1.1 до 1.170.
Відповідно у іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 1.180) у винаході запропоновано сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.170 у формі комплекса або клатрата.
Біологічна активність і використання в терапевтичних цілях
Сполуки за даним винаходом володіють активністю у якості агоністів рецептору М'/І.
Мускаринова активність сполук може бути визначена, використовуючи дослідження Фосфо-
ЕККТ/2, описане нижче у Прикладі А.
Значною перевагою сполук за даним винаходом є те, що вони є високо селективними по відношенню до рецептора Мі! відносно М2 ії МЗ3 підтипів рецепторів. Сполуки за даним винаходом не є агоністами М2 і МЗ підтипів рецепторів. Наприклад, при цьому сполуки за даним бо винаходом зазвичай мають значення рЕСво щонайменше б (переважно щонайменше 6,5) і значення Етах більш ніж 80 (переважно більше, ніж 95) відносно рецептора МІ в функціональному дослідженні, описаному в Прикладі А, вони можуть мати значення рЕСзо менше ніж 5 і значення Елпах менше ніж 20 95, коли вони тестувалися відносно підтипів М2 і М3З в функціональному дослідженні Приклад А.
Деякі сполуки за даним винаходом також є високо селективними для рецептора МА відносно рецептора М1. Приклади таких сполук включають сполуки із Прикладів 1-6, 1-9, 1-21 і 2-17.
Інші сполуки за даним винаходом володіють активністю по відношенню до обох рецепторів
МІ ї М4. Приклади таких сполук включають сполуки із Прикладів від 1-1 до 1-4 і від 1-8 до 1-10 і 2-116.
Відповідно, в Варіантах реалізації винаходу від 2.1 до 2.9 у винаході запропоновано: 2.1 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для використання в медицині. 2.2 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для використання як агоністу мускаринових рецепторів МІ і/або МА. 2.3 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180, яка являє собою агоніст мускаринового рецептора М1, що має рЕсСозбо в діапазоні від 6,0 до 8,1 і Єтах, що дорівнює щонайменше 90 відносно рецептора М1 в дослідженні Приклад А даного опису або в повністю аналогічному дослідженні, що додається до нього. 2.4 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 2.3, яка являє собою агоніст мускаринового рецептора МІ, що має рЕСс»0 в діапазоні від 6,5 до 7,5. 2.5 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 2.3 або Варіантом реалізації винаходу 2.4, що має Етах, ЩО дорівнює щонайменше 95 відносно рецептора М1. 2.6 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180, яка являє собою агоніст мускаринового рецептора М4, що має рЕсС»о в діапазоні від 6,0 до 9,0 і Елах щонайменше 90 відносно рецептора МА в дослідженні Приклад А даного опису або в повністю аналогічному дослідженні, що додається до нього. 2.1 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 2.6, яка являє собою агоніст мускаринового рецептора М4, що має рЕСс»0 в діапазоні від 6,5 до 9,0. 2.8 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 2.6 або Варіанту реалізації винаходу 2.7, що
Зо має Етах, що дорівнює щонайменше 95 відносно рецептора МА. 2.9 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 2.3 до 2.8, яка являє собою агоніст селективний для рецепторів М1 і/або МА порівняно із мускариновими рецепторами М2 і
М3. 2.10 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 2.9, яка являє собою селективний агоністом для рецептора М1 порівняно с мускариновими рецепторами М2 і М3. 2.11 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 2.9, яка являє собою селективний агоніст для рецептора МА порівняно с мускариновими рецепторами М2 і М3. 2.12 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 2.3 до 2.5, яка являє собою селективний агоніст для рецептора М1 порівняно с мускариновими рецепторами М2, М3З і М4. 2.13 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 2.6 до 2.8, яка являє собою селективний агоніст для рецептора МА порівняно с мускариновими рецепторами МІ, М2 ї М3. 2.14 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 2.3 до 2.8, яка являє собою селективний агоніст для рецепторів М1 і МА порівняно з мускариновими рецепторами Ма і М3. 2.15 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 2.3 до 2.14, яка має рЕСвхо менше ніж 5 і Етах менше ніж 50 відносно підтипів М2 ії МЗ мускаринових рецепторів. 2.16 Сполука за Варіантом реалізації винаходу 2.15, яка має рЕСзо менше ніж 4,5 і/абоЕтах менше ніж 30 відносно підтипів М2 ії МЗ3 мускаринових рецепторів. 2.17 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 і за Варіантами реалізації винаходу від 2.3 до 2.16 для використання при лікуванні захворювання або патологічного стану, опосередкованого мускариновим МІ1 рецептором.
З огляду на активність як агоністів мускаринових МІ і/або М4 рецепторів, сполуки за даним винаходом можуть бути використанні при лікуванні захворювання Альцгеймера, шизофренії і інших психічних розладів, когнітивних розладів, і інших захворювань, опосередкованих мускариновими МІ і/або М4 рецепторами і можуть бути також використані при лікуванні різноманітних типів болю.
Відповідно, в Варіантах реалізації винаходу від 2.18 до 2.34, у винаході запропоновано: 2.18 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для використання при лікуванні когнітивного розладу або психічного розладу. 2.19 Сполука для використання за Варіантом реалізації винаходу 2.18, яка відрізняється 60 тим, що когнітивний розлад або психічний розлад включає, викликане або пов'язане з паталогічним станом, Вибраним із когнітівного порушення, помірного когнітівного порушення, лобно-скроневої деменції, мультиінфарктної деменції, деменції з тільцями Леві, пресенільної деменції, сенільної деменції, атаксії Фрідрейха, синдрому Дауна, захворювання Гентінгтона, гіперкінезії, манії синдрому Туретта, захворювання Альцгеймера, прогресуючого супрануклеарного парезу погляду, погіршення когнітивних функцій, включаючи порушення уваги, орієнтації, здатності до навчання, пам'яті (тобто розлад пам'яті, амнезію, амнестичні розлади, синдром транзиторної глобальної амнезії і пов'язані з віком порушення пам'яті) і мовну функцію; когнітівного порушення як результату інсульту, захворювання Гентінгтона, захворювання Піка, СНІД-асоційованої деменції або інших станів деменції, таких як мультиіїнфарктна деменція, алкогольна деменція, гіпотіреозна деменція и деменція, асоційовані з іншими дегенеративними захворюваннями, такими як атрофія мозочка і бічний аміотрофічний склероз; інших гострих або підгострих патологічних станів, які можуть обумовлювати зниження когнітивних здатностей, таких як делірій або депресія (псевдодементного стану) травма, травма голови, пов'язане з віком зниження когнітивних здібностей, інсульт, нейродегенерації, зумовлені дією наркотиків стани, нейротоксичні агенти, вікові когнітивні порушення, пов'язані з аутизмом когнітивні порушення, синдром Дауна, когнітивний розлад, що відноситься до психозу, і когнітивні порушення після ЕСТ; викликані зловживанням наркотиків когнітивні порушення або відміни наркотичного засобу, включаючи нікотин, канабіс, амфетамін, кокаїн, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) і дискінетичні розлади, такі як хвороба Паркінсона, викликаний нейролептиками паркінсонізм і пізня дискінезія, шизофренія, шізофреноформний розлад, психотична депресія, манія, гостра манія, параноїдальні, галюциногенні і маячні розлади, особистісні розлади, синдроми нав'язливих станів, шизотипичний розлад, маячний розлад, психоз пов'язаний із злоякісною пухлиною, порушення обміну речовин, ендокринне захворювання або нарколепсія, психоз пов'язаний із зловживанням наркотиками відміна наркотичного засобу, біполярні афективні розлади, епілепсія і шизоаффектний розлад. 2.20 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для використання при лікуванні захворювання Альцгеймера. 2.21 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для використання при лікуванні шизофренії.
Зо 2.22 Спосіб лікування когнітивного розладу у суб'єкту (наприклад, хворого ссавця, такого як людина, наприклад, людина, яка потребує такого лікування), який включає введення терапевтично ефективної дози сполуки будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180. 2.23 Спосіб за Варіантом реалізації винаходу 2.20, який відрізняється тим, що когнітивний розлад включає, викликаний або пов'язаний стан відповідно до визначення в Варіанті реалізації винаходу 2.19. 2.24 Спосіб за Варіантом реалізації винаходу 2.23, який відрізняється тим, що когнітивний розлад викликаний або пов'язаний із захворюванням Альцгеймера. 2.25 Спосіб за Варіантом реалізації винаходу 2.24, який відрізняється тим, що когнітивний розлад являє собою шизофренію. 2.26 Використання сполуки за будь-яким із Варіантов реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для виготовлення лікарських засобів для лікування когнітивного розладу. 2.27 Використання за Варіантом реалізації винаходу 2.26, яке відрізняється тим, що когнітивний розлад включає, розлад викликаний або пов'язаний з патологічним станом відповідно до визначення в Варіанті реалізації винаходу 2.11. 2.28 Використання за Варіантом реалізації винаходу 2.27, яке відрізняється тим, що когнітивний розлад викликаний або пов'язаний із захворюванням Альцгеймера. 2.29 Використання за Варіантом реалізації винаходу 2.29, яке відрізняється тим, що когнітивний розлад являє собою шизофренію. 2.30 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для лікування або зменшення тяжкості гострого, хронічного, невропатичного або запального болю, артриту, мігрені, кластерного головного болю, тригемінальної невралгії, невралгії при оперізуючому лишаї, загальній невропатології, вісцерального болю, остеоартритного болю, постгерпетичної невралгіії, діабетичної невропатії, радикуліту, ішіаса, болю в попереку, головного болю і болю в шиї, гострого і нестримного болю, ноцицептивного болю, прориву болю, після операційного болю або ракового болю. 2.31 Спосіб лікування або зменшення тяжкості гострого, хронічного, невропатичного або запального болю, артриту, мігрені, кластерного головного болю, тригемінальної невралгії, невралгії при оперізуючому лишаї, загальній невропатології, вісцерального болю, бо остеоартритного болю, постгерпетичної невралгіїї, діабетичної невропатії, радикуліту, ішіаса,
болю в попереку, головного болю і болю в шиї, гострого і нестримного болю, ноцицептивного болю, прориву болю,після операційного болю або ракового болю, що включає введення терапевтично ефективної дози сполуки за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180. 2.32 Сполука за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для лікування захворювань периферичної нервової системи, таких як зменшення внутрішньо очного тиску при глаукомі і лікування сухості очей і сухості в роті, включаючи синдром Гужеро-Шегрена. 2.33 Спосіб лікування захворювання периферичної нервової системи, таких як зменшення внутрішньо очного тиску при глаукомі і лікування сухості очей і сухості в роті, включаючи синдром Гужеро-Шегрена, що включає введення терапевтично ефективної дози сполуки за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180. 2.34 Використання сполуки за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для виготовленн лікарських засобів для лікування або зменшення тяжкості гострого, хронічного, невропатичного або запального болю, артриту, мігрені, кластерного головного болю, тригемінальної невралгії, невралгії при ооперізуючому лишаї, загальній невропатології, вісцерального болю, остеоартритного болю, постгерпетичної невралгії, діабетичної невропатії, радикуліту, ішіаса, болю в попереку, головного болю і болю в шиї, гострого і нестримного болю, ноцицептивного болю, прориву болю,після операційного болю або ракового болю або для лікування захворювання периферичної нервової системи, таких як зменшення внутрішньо очного тиску при глаукомі і лікування сухості очей і сухості в роті, включаючи синдром Гужеро-
Шегрена. 2.35 Використання сполуки за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для лікування залежності. 2.36 Використання сполуки за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 для лікування рухових розладів, таких як захворювання Паркінсона, СДУГ, захворювання
Хантінгтона, синдром Туретта і інші симптоми, пов'язані із допамінергічною дисфункцією як основного фактору патогенезу, що викликає захворювання.
Способи одержання сполук формули (1), (Та) або (15)
Сполуки формули (1), (1а) або (15) можуть бути отримані відповідно до синтетичних способів, відомим спеціалісту в даній галузі техніки і згідно даному опису.
Відповідно, в іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 3.1), у винаході запропоновано процес отримання сполуки відповідно до визначень за будь-яким із
Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180, в яких процес включає: (А) приведення сполуки формули (10) в контакт ві во М дн та
І. в (10) із сполукою формули (11):
ХМ мо -
А (1) в умовах відновлювального амінування; причому К", В, ВУ, В" ї О знаходяться відповідно до визначень за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180; або (В) приведення сполуки формули (12) в контакт:
З
А , МН нос о
Є й (12) із сполукою формули СІ-С(-0)-СНе-В", у присутності основи; або (С) приведення сполуки формули (10) в контакт ві во М дн та
І.
А (10) із сполукою формули (13): в (в) хх 870 Хо ох М оч
А (з) в умовах реакції нуклеофільного заміщення; причому В', В2, ВЗ, В? ї О взяті відповідно до визначень за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180; і необов'язково: (С) перетворення сполуки формули (1), (1а) або (16) в іншу сполуку формули (1), (Та) або (15).
В варіанті (А) процесу піперидиновий гетероцикл (10) приводять в контакт із заміщеним кетоном (11) в умовах відновлювального амінування. Реакцію відновлювального амінування зазвичай проводять при температурі оточуючого середовища, використовуючи борогідридний відновлюючий агент, такий як натрій триацетоксиборогідрид в розчиннику, такому як дихлорометан або дихлороетан, що містить оцтову кислоту.
В варіанті (С) процесу піперидиновий гетероцикл (10) приводять в контакт з сульфоновим етером (13, К - метил, трифлуорометил або 4-метилфеніл) в умовах реакції нуклеофільного заміщення, яку зазвичай проводть при невеликому нагріванні (наприклад, до температури від близько 40 "С до близько 70 "С) як в суху, без розчинника, так і в відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилацетамід.
Проміжні сполуки формули (12) можуть бути отримані за допомогою серії реакцій, проілюстрованих нижче на Схемі 1. о в? з й - нос кої 7 ак в в! (14) (10) (15) 2 ій , МН -е в' (12)
Схема 1
На реакційній Схемі 1 піперидиновий гетероцикл (10) приводять в контакт з Вос-захищеним спірокетоном (14) в умовах відновлювального амінування. Реакцію відновлювального амінування зазвичай проводять при невеликому нагріванні (наприклад, до температури від близько 40 "С до близько 70 "С) у пристуності як натрій ціаноборогідриду, так і в комбінації з цинк хлоридом або натрій триацетоксиборогідридом в комбінації з титан ізопропоксидом в розчиннику, такому як, дихлорометан або дихлороєтан, що містить оцтову кислоту, З
Зо отриманням проміжної піперидинової сполуки (15), в якій захист (Вос-групу) знімають шляхом обробки кислотою (наприклад, трифлуороцтовою кислотою в дихлорометані) з отриманням сполуки (12).
Сполуки формули (12) також можуть бути отримані послідовністю реакцій, проілюстрованих нижче на Схемі 2.
(в) (в) я о (в) й В, о Мо -"7р мо ---то Мо щ вон ох Хі Кк вон (14) (16) (17) | (10) в з Ії с До Я мбчо о --50х її |: в (10) (15)
Схема 2
На Схемі 2 Вос-захищений спірокетон (14) відновлюють до спирту (16), використовуючи натрій борогідрид в метанолі. Після чого спирт (16) активують у вигляді сульфонату (17, К - метил, трифлуорометил або 4-метилфеніл), використовуючи відповідний сульфонілхлорид в дихлорометані у присутності третинного аміну, такого как триетиламін або М,М- диїзопропілетиламін. Сульфонат (17) приводять в контакт з піперидиновим гетероциклом (10) в умовах реакції нуклеофільного заміщення, зазвичай проводять при невеликому нагріванні (наприклад, до температури від близько 40 "С до близько 70 "С як в суху, без розчинника, так і в відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилацетамід., з отриманням сполуки (15), в якій захист (Вос-групу) знімають шляхом обробки кислотою (наприклад, трифлуороцтовою кислотою в дихлорометані) з отриманням сполуки (12).
Утворена, сполука формули (1), (та) або (15), або її захищена похідна, може бути перетворена в іншу сполуку формули (1), (1а) або (15) за допомогою способів, відомих спеціалісту в цій галузі техніки. Приклади синтетичних способів перетворення однієї функціональної групи в іншу функціональну групу викладені в стандартних текстах, таких як
Адумапсейд Огдапіс Спетівзігу апа Огдапіс Зупіпезез (див. посилання вище) або Ріезег5" Кеадепів
Тог Огдапіс Зупіпевзів5, томи 1-17, Уопп УМмієу, видані Магу Ріезег (ІЗВМ: 0-471-58283-2). Приклади даних перетворень включають утворення амідного зв'язку, утворення сечовини, утворення карбамата, реакції алкілювання, реакцію М-арилювання і утворення С-С зв'язку шляхом реакції кросс-сполучення.
У більшості реакцій,,писаних вище, захист одієї або декількох груп може бути необхідним для попередження реакції, що має місце по небажаному положенні в молекулі. Приклади захисних груп і способів постановки і зняття захисних груп можна знайти в Ргоїесіїме Стоирз іп
Огдапіс 5упіневів (Т. Стеепе апа Р. М/шв; Зга Едйіоп; доп Уміеу апа 5опв5, 1999).
Сполуки, що отримуються вищезгаданими способами можуть бути ізольовані або очищені за допомогою будь-якого різноманіття способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, і приклади таких способів включають перекристалізацію і хроматографічні методи, такі як
Зо колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) і ВЕРХ.
Фармацевтичні композиції
До тих пір, поки це можливо для активної сполуки краще її представляти у вигляді фармацевтичної композиції (наприклад, лікарської форми).
Відповідно, в іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 4.1) запропонована фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну сполуку формули (1), (Та) або (15) відповідно до визначення за будь-яким із Варіантів реалізації винаходу від 1.1 до 1.180 разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
В одному варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 4.2), композиція являє собою пігулкову композицію.
В іншому варіанті реалізації винаходу (Варіант реалізації винаходу 4.3) композиція являє собою композицію у формі капсули.
Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина(-и) може бути вибрана із, наприклад, речовин-носіїв (наприклад, твердого, рідкого або напівтвердої речовини-носія), допоміжних лікарських речовин, розріджувачів (наприклад, твердих розріджувачів, таких як наповнювачі або об'ємоутворюючі агенти; і рідких розріджувачів, таких як Розчиники і ко-Розчинники), гранулюючих агентів, зв'язуючих речовин, агентів для підвищення текучості, покриваючих агентів, що контролюють вивільнення речовин (наприклад, полімерів або восків, що відстрочують або сповільнюють вивільнення лікарських засобів), зв'язуючих речовин, розпушуювачів, буферних речовин, змащувальних речовин, консервантів, антигрибкових і антибактеріальних засобів, антиоксидантів, буферних речовин, речовин, що регулюють тонічність, згущувачів, смакових додатків, підсолоджувачів, пігментів, пом'якшуючів, речовин, що коригують смак і запах, стабілізаторів або будь-яких інших допоміжних речовин, що традиційно використовуються в фармацевтичних композиціях.
Терміном «фармацевтично прийнятний» у контексті даного документу називають сполуки, матеріали, композиції, і/або лікарські форми, які знаходяться в межах відомих медичних уявлень, що придатні для приведення в контакт із тканинами піддослідного (наприклад, піддослідної людини) без надлишкової токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми, або ускладнення, співмірного з співвідношенням раціональна перевага/ризик. Кожна допоміжна речовина має бути «прийнятною» у сенсі поєднуваності з іншими інгредієнтами лікарської форми.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (1), (1а) або (1Б) отримані згідно з відомими техніками, див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасешііса! Зсіепсе5, Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, Істон, Пенсильванія, США.
Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у будь-якій формі, що придатні для перорального, парентерального, місцевого, внутрішньо носового, внутрішньо бронхіального, сублінгвального, очного, вушного, ректального, інтравагінального або підшкірного введення.
Фармацевтичні лікарські форми, придатні для перорального введення включають таблетки (покриті або непокриті оболонкою), капсули (з твердою або м'якою оболонкою), капсуловидні таблетки, пілюлі, пастилки, сиропи, розчини, порошки, гранули, еліксири і суспензії, сублінгвальні таблетки, пластинки або пластирі, такі як трансбукальні пластирі.
Пігулкові композиції можуть містити лікарську форму діючої речовини разом з інертним розріджувачем або носієм, таким як цукор або цукровий спирт, наприклад; лактоза, цукроза, сорбіт або маніт; і/або розріджувач нецукрового походження, такий як натрію карбонат, кальцію фосфат, кальцію карбонат або целюлоза або її похідні, такі як мікрокристалічна целюлоза (МКЦ), метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль. Також таблетки можуть містити такі стандартні інгредієнти, як зв'язуючі
Зо і гранулюючі агенти, такі як полівінілпіролідон, розпушувачі (наприклад, сшиті полімери, що піддаються набуханню, такі як зшита карбоксиметилцелюлоза), змочуючі речовини (наприклад, стеарати), консерванти (наприклад, парабени), антиоксиданти (наприклад, ВНТ), буферні речовини (наприклад фосфатні або цитратні буфери), і агенти, що виділяють газ, такі як цитратні/гідрокарбонатні суміші. Такі допоміжні речовини добре відомі і не потребують детального обговорення в даному документі.
Таблетки можуть бути створені для вивільнення лікарських засобів як у випадку приведення в контакт із шлунковим соком (таблетки із швидким вивільненням), так і вивільнення їх контрольованим способом (таблетки з контрольованим вивільненням) протягом тривалого періоду часу або у специфічній області ШКТ.
Фармацевтичні композиції зазвичай містять від близько 1 95 (у ваговому відношенні) до близько 95 95, переважно 95 (у ваговому відношенні) діючої речовини і від 99 95 (у ваговому відношенні) до 5 95 (у ваговому відношенні) фармацевтично прийнятної допоміжної речовини (наприклад, в значенні даного Терміну, наведеного вище) або комбінації таких допоміжних речовин. Переважно, композиції містять від близько 20 95 (у ваговому відношенні) до близько 90
Фо (у ваговому відношенні) діючої речовини і від 80 9о (у ваговому відношенні) до 10 90 фармацевтичної допоміжної речовини або комбінації допоміжних речовин. Фармацевтичні композиції містять близько від 1 95 до близько 95 95, переважно від близько 20 95 до близько 90
Фо діючої речовини. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть знаходитися, наприклад, у формі уніфікованої дози, такої як ампули, флакони, супозиторії, попередньо заповнений шприць, драже, порошки, таблетки або капсули.
Таблетки і капсули можуть містити, наприклад, 0-20 95 розпушувачів, 0-5 95 пом'ягшуючів, 0- 5 95 агентів для підвищення текучості і/або 0-99 95 (у ваговому відношенні) наповнювачів і/або об'ємоутворюючих агентів (у залежності від дози лікарського засобу). Також вони можуть містити 0-10 95 (у ваговому відношенні) полімерних зв'язуючих речовин, 0-5 95 (у ваговому відношенні) антиоксидантів, 0-5 95 (у ваговому відношенні) пігментів. Таблетки із сповільненим вивільненням зазвичай можуть додатково містити 0-99 95 (у ваговому відношенні) контролюючих вивільнення (наприклад, сповільнюючих) полімерів (в залежності від дози).
Плівкові оболонки таблеток або капсул зазвичай містять 0-10 95 (у ваговому відношенні) полімерів, 0-3 9о (у ваговому відношенні) пігментів і/або 0-2 95 (у ваговому відношенні) бо пом'якшуючів.
Парентеральні лікарські форми зазвичай містять 0-20 95 (у ваговому відношенні) буферів, 0- 50 95 (у ваговому відношенні) ко-розчинників і/або 0-99 95 (у ваговому відношенні) води для ін'єкцій (води д/ї)) (в залежності від дози і ліофілізованості). Лікарські форми для внутрішньом'язової ін'єкції сповільного всмоктування також можуть містити 0-99 95 (у ваговому відношенні) масел.
Фармацевтичні лікарські форми можуть бути надані хворому в «упаковці для пацієнта», що містить повний курс лікування в окремій упаковці, зазвичай у блістерній упаковці.
Сполуки формули (1), (1а) або (1Б) зазвичай будуть представлені в окремій лікарській формі і, відповідно, зазвичай будуть містити достатню кількість сполуки для забезпечення бажаного рівня біологічної аткивності. Наприклад, лікарська форма може містити від 1 нанограма до 2 грамів діючої речовини, наприклад, від 1 нанограма до 2 міліграмів діючої речовини. В межах цих діапазонів конкретні піддіапазони сполуки являють собою від 0,1 міліграма до 2 грамів діючої речовини (більш типово від 10 міліграмів до 1 грама, наприклад, від 50 міліграмів до 500 міліграмів) або від 1 мікрограма до 20 міліграмів (наприклад, від 1 мікрограма до 10 міліграмів, наприклад, від 0,1 міліграма до 2 міліграмів діючої речовини).
Для пероральних композицій окрема лікарська форма може містити від 1 міліграма до 2 грамів, більш типово від 10 міліграмів до 1 грама, наприклад, від 50 міліграмів до 1 грама, наприклад, від 100 міліграмів до 1 грама активної сполуки.
Активна сполука буде введена хворому, що її потребує (наприклад, хворій людині або тварині) у кількості, достатній для досягнення бажаного терапевтичного ефекту (ефективна кількість). Точна кількість введеної сполуки може бути визначена лікуючим лікарем згідно стандартних методик.
ПРИКЛАДИ
Винахід буде в подальшому проілюстровано, але не обмежено, шляхом посилання на конкретні варіанти реалізації винаходу, описані в наступних Прикладах.
ПРИКЛАДИ ВІД 1-1 ДО 5-2
Сполуки, отримані із Прикладів від 1-1 до 5-2, проілюстровано нижче в Таблиці 1. їх ЯМР і
РХ/МС властивості, та способи, що використані для їх отримання описані в Таблиці 3.
Таблиця 1 в! в! Е о
М, «о що «Хо р «Хо
М М М
0-Х Іо н Н Н
Приклад 1-1 Приклад 1-2 Приклад 1-3
М о ї в) лено оно нос
М вк см в М н Н х
Приклад 1-4 Приклад 1-5 Приклад 1-6 о! (о) ХМ (о)
АХ К м"То АХ
М М вн ОС нос
М у М х М о о х
Приклад 1-7 Приклад 1-8 Приклад 1-9 (6) (о) (9)
Сн То ності гео
Ж - М М С у Х І
Приклад 1-10 Приклад 1-11 Приклад 1-12 о! о! Е о)
М Мо М мо Е М мо р-н ДАО о с с М
Приклад 1-13 Приклад 1-14 Приклад 1-15
6) Ге) і)
Сі м Ж С М Х Хо
М (Ф) м'со Х М жщОононо Оох х | Н
Приклад 1-16 Приклад 1-17 Приклад 1-18
Х ї х
НМ
Х м/о Х м'со г мпо со цен Но
Н Х Х
Приклад 1-19 Приклад 1-20 Приклад 1-21 6) 6) 6) -- «о М «Хо М мо опо она во ока вав
Приклад 1-22 Приклад 1-23 Приклад 1-24 (6) 6) в) Ж ХК
НО КИ виг н її
Н Н
Приклад 1-25 Приклад 1-26 Приклад 1-27 6) (0) 6) 0-Х ХО
Приклад 1-28 Приклад 1-29 Приклад 1-30
Х у ї и М -87 М "3 М що шов вана: оо нН
Приклад 1-31 Приклад 1-32 Приклад 1-33 6) 6) 6)
Тест онбкост я есбкост я м С Мед С ї-м С
Приклад 1-34 Приклад 1-35 Приклад 1-36
М 19) М 19) сит о бос Вот ооо
АОС
Приклад 1-37 Приклад 1-38 Приклад 1-39 2 в) М. Ге) (0)
С Ж ва; Ж Хо ог овани ех ож оо -о0 ще -0 С вт
Приклад 1-40 Приклад 1-41 Приклад 1-42 (6) 6) (0) са сеашу«с а свацує а са о С м С ще
Приклад 1-43 Приклад 1-44 Приклад 1-45 о о і) їх но їх но Щх оС
Приклад 1-46 Приклад 1-47 Приклад 1-48
Зо о 6)
Ост М 6оОсо во а сьость - в х ь
Приклад 1-50 о
Приклад 1-49 Приклад 1-51 5 (в) (в; Ж АХ
М Го) М Мм'со і Івахів нос 1 оч щ
М М
М но-у щу прикляє 1-59 о о риклад 1- Приклад 1-53 Приклад 1-54
ІФ)
ІФ) (в)
Ху Ху Х м 9) т М-»ХхХ63 Х М | що М- Ж І С М - І
ИК-К р М
Приклад 1-55 Приклад 1-56 Приклад 1-57 о в) в) і «Хо вх су що «Хо
Мом м- С МК С ММ о вк
Х ,ч Х
Приклад 1-58 Приклад 1-59 Приклад 1-60 о о ї
М Хо -М Хо Мам, М ів)
ОО оС Ко
Приклад 1-61 Приклад 1-62 Приклад 1-63 іо) (в) (в)
М- «Хо плноси ост х 1
ОА Ф с а щ й С
Х
Приклад 1-64 Приклад 1-65 Приклад 1-66
Х 9 З м о ХА АХ
ПІ М -шШ- М - ОХ ор р щ М -
М у -Х С сно І. со ко
Приклад 1-68 -
Приклад 1-67 р д Приклад 1-69 ї ї ї
Фо чи оо С Ко р ор Х р Х р
Приклад 1-70 Приклад 1-71 Приклад 1-72 о о ї м» о т о М й ї.
Мом и м у о о н ко
Н
Приклад 1-73 Приклад 2-1 Приклад 2-2 о) ї ах і
М осн 0 С нос
М М
Ло що Ло - Е -
Приклад 2-3 Приклад 2-4 Приклад 2-5 о) (в) (в)
Х Х мбто м" ик) Сх в: она вади
Приклад 2-6 Приклад 2-7 Приклад 2-8 о) (в) (в) о-Онос г Ж і вно во 7 о соо соо
Приклад 2-9 Приклад 2-10 Приклад 2-11 5 в) в)
Х Х Х
Мм' о м" со мо во она Оо наново оо сото ри:
Приклад 2-12 Приклад 2-13 Приклад 2-14 о) о) о)
Х Х Х
Мм' со мо мо вдадни Око щ око щ -к -ко -ко н н н
Приклад 2-15 Приклад 2-16 Приклад 2-17
Х ї Х
Що Мм' со м'со Мм' со око щ Око но -ко ри (в) -о н н
Приклад 2-18 Приклад 2-19 Приклад 2-20 о)
ХХ г; о Х
ОО усю дова
М
М н -то | Ко
Приклад 2-21 Приклад 2-22 Приклад 2-23 о 3 х
ХК ІМК) М І. Я. (в) сон Оу ка ОО
Хо Е МН р-йто ле 2-25 йя
Приклад 2-24 риклад 2- Приклад 2-26 о Кі (в)
ХХ мо р м" о М Мм' со о--нах оо осн
Хо о г? с р-мто
Приклад 2-27 Приклад 2-28 Приклад 2-29 о о о Ж й су юн
Мм'со М М она 6 з 5
С мо о-,/ МН й Фі й /
Приклад 2-80 Приклад 2-31 Приклад 2-32 о о о
Х Хо Х
Мм'со С М г-7 Мм7То о-ви со
Приклад 2-33 Приклад 2-34 Приклад 2-35 (9)
Хо о-оостх, Х,
М о водо чна ко
Е (в) мг -е Ов
Приклад 2-36 Приклад 2-37 Приклад 2-38
Х ї ї
Мм'о Мм7То М о пло до по
Е
Приклад 2-39 Приклад 2-40 Приклад 2-41 9 о
Ж 6)
М" со АХ Хо
ООН ва свиишще озон
М
М уко Лео Хо р со в.
Приклад 2-42 Приклад 2-43 Приклад 2-44 о (в)
Х й Х
Мк Хо ко) шо осн о-н в о -ито суто
Приклад 2-45 Приклад 2-46 Приклад 2-47 о
Ж (в) (в) мо Х Ж
М ке) м'со оо оно ос
Е Приклад 2-49 Приклад 2-50
Приклад 2-48 в) Ге) (в) ко ак о-бностх,
Х 0-4 С 0о- -Х7 С ле 7 уко око о о но Е
Приклад 2-51 Приклад 2-52 Приклад 2-53 ї Х 9
Мм' со о 9099500 ську - удо мо х обо и о л-мато
Приклад 2-54 Приклад 2-55 Приклад 2-56 о
Х І о
Мм'То р Е р
М М" о м'со шов вно гос ом ів) кв око
Приклад 2-57 Приклад 2-58 Приклад 2-59
Го) йо Я о-Обнос по оЮох -
Ло р; Кл
Приклад 2-60 Приклад 2-61 Приклад 2-62 о
АХ
(в) о о
Х Х оС 0-х обо а кдко ото о С меч й Х ма
Приклад 2-63 Приклад 2-64 ів; 265 риклад 2- в) о о
АХ. Х мо ке; р оо во оо
Я Ї 5 і
М
НМ НМ Е
Приклад 2-66 Приклад 2-67 Приклад 2-68 6) Го о оо ж
Со--О СОТ С 0Оо- -О С. їх ту -
Приклад 2-69 Приклад 2-70 Приклад 2-71 (6) (6) о т о т о Хо он 0 Сіно
М М М іч о о-/ -3 о- -
Приклад 2-72 Приклад 2-73 Приклад 2-74
ЗА о (в) мо 4 но очно
М -6ш- во нава: оче ще до о
Приклад 2-75 Приклад 2-76 Приклад 2-77 о о 9 2-бнося о-бност очно
М
М М С М
М М а, З о п ше ЗМ
Приклад 2-78 Приклад 2-79 Приклад 2-80
Х х Х м'со м'То ко)
М
У -Хї кою щ кою щ хи й й
Приклад 2-81 Приклад 2-82 Приклад 2-83 х Хо | є х м" о М о Е Мм' со денне СО о що Я с с оо
Приклад 2-84 Приклад 2-85 Приклад 2-86
Е х й Х Й Х о) мо ен поно поо (о) МН М ох о ох
Приклад 2-87 Приклад 2-88 Приклад 2-89 о о 7
Е Ж Й Хо Й мо о іч ооо С уоо С /
М от» б Б о ре
Приклад 2-90 Приклад 2-91 Приклад 2-92
Е х й Х Х (в) (в) о рого уюову осот
Й р Що (6) он в о--
Приклад 2-93 Приклад 2-94 Приклад 2-95 6); о
Х Х м'со |в -Х7 о Х ав оч; очко о в в о ол Приклад 2-98
Приклад 2-96 Приклад 2-97 о х (о)
Ж «Хо - ж мо денс рос бро У
Е Е Ж-Е п 2-99 - Е риклад Приклад 2-100 Приклад 2-101 в) в) (о)
Х Хо Хо в) М М уСос Ов Ак й
Е Е й Е Е
Приклад 2-102 Приклад 2-103 Приклад 2-104 о! о о Х.
Е Х Й о сенс тон пох он
Приклад 2-105 Приклад 2-106 Приклад 2-107 0) в) 6) ї Хо |в ХО Х подо » 4 я. Е - ХО т Р -- , т
У он он
Приклад 2-108 Приклад 2-109 Приклад 2-110 5 (в) о о / АХ Хо з бе дно Но вч п 2-111 о риклад Приклад 2-112 Приклад 2-113 о) . о - о чно Со Сон о о о
Приклад 2-114 Приклад 2-115 Приклад 2-116
Х Х Х
(Ф) ва (Ф) погода ово со да х х в) в) в)
Приклад 2-117 Приклад 2-118 Приклад 2-119 о) о) - в)
Х 4 Х Я Х в) |в) косо о це ОС шк шк шк в) і) |в)
Приклад 2-120 Приклад 2-121 Приклад 2-122 х- в)
Н ре ГФ) 0) Го) (в) в) м -0Х7 М. нк-Х мо хк-ї мо шк С / -Х СС и С (є; Приклад 2-124 Приклад 2-125
Приклад 2-123
Зб
Х х Х м'со м'со мо рони щ роми щ чо щ зтун щ- Ін --- Х (Ф) Модем
Приклад 2-126 Приклад 2-127 Приклад 2-128 о! о! о
Ж ря Х м'о Мм'со м'со чо М. чо «щи оо км м М Ж; Ві мА 2
Приклад 2-129 Приклад 2-130 Приклад 2-131 о о Х о мо «о СО- АК е Хо
М М С. М М чо М М іч лак о
А су ол
Приклад 2-132 -м Приклад 2-134
Приклад 2-133 о (о) (в)
Е Х те М (9) Е Хо ще «Хо
Обов ооо тою оч он он
Приклад 2-135 Приклад 2-136 Приклад 2-137 о 2-1 Я і
М в М Мм'со М Мм"/со
Хо / Кк -
М
МЕМ, Приклад 3-1 Приклад 3-2
Приклад 2-138 о о о - ШКФ) о- бно гос й
АК НК - АНнО 4 НО ще
Е он Е
Приклад 3-3 5 Приклад 3-4 Приклад 3-5 о (в) ном х М- мо Ух М мо у-м Хо чно оо
Приклад 3-6 Приклад 3-7 Приклад 3-8 - (в) в) М о 0о-
Нам ре ХХ и Ж М Х -М мо чо м7то - мо
М М М
С--О - / КТ С ки -Х
Приклад 3-9 Приклад 3-10 Приклад 3-11 о
Ге! 6) о- АХ но
М- р - м'со М Х пос ровуоос (о) х
Приклад 3-12 Приклад 3-13 Приклад 3-14 но о У о " ос НМ ОСІ М м в) у / ще / С ОС (в)
Приклад 3-15 Приклад 3-16 Приклад 4-1 о о 6) н о но
Но Х М Хо М Хо
ОК ще а
Приклад 4-2 Приклад 4-3 Приклад 4-4 6) Ге) (6) (в) (в) |в) й мо що Мо о-4 «Хо но но ОО
Приклад 4-5 Приклад 4-6 Приклад 4-7 6) (в) но (в) но Ж
М (в)
М- «Хо -Сх М . «Хо «м М С Ф « р М М С
Приклад 4-8 Приклад 4-9 Приклад 4-10 о о Е о дО цю оо хи СІ С іч
Приклад 4-11 Приклад 4-12 Приклад 4-13 6) (0) ї «о мо хну чо но
Е Є о о
Приклад 4-14 -о - МН
Приклад 4-15 Приклад 4-16 6) в) 6) ме о Х Х
М М мо Мм'со оба оса о но М 6)
ТУ м /
Приклад 4-17 Приклад 4-18 Приклад 4-19 о
М. Хо о Х
У НО от (в) М М
Приклад 4-20 Приклад 5-1 Приклад 5-2
Загальні методи синтезу
У випадках де не вказано ніяких препаративних шляхів для отримання проміжної речовини, вона є комерційно доступною. Комерційні реагенти використовувалися без додаткової очистки.
Кімнатною температурою (кімн. темп.) називають температуру близько 20-27 "б. "НН ЯМР спектри записані при 400 МГц або на ВгикКкег, або на Чеої іпзігитепі. Значення хімічних зсувів виражені в мільйонних долях (м.д.),тобто (0:)-значеннях. Наступні скорочення використані для позначення мультиплетності сигналів ЯМР: с-синглет, уш-уширений, д-дублет т-триплет, к-квартет, квінт-квінтет,їтгтд-триплет дублетів, тт- триплет триплетів, кд-квартет дублетів, ддд-дублет дублетів дублетів, ддт-дублет дублетів триплетів, м-мультиплет. Константи спін- спінової взаємодії перечислені у вигляді значень .), виміряних в Гу. Результати ЯМР- спектроскопії і мас-спектрометрії були відкориговані із врахуванням фонового шума.
Хроматографія відноситься до колонкової хроматографії, виконаної з використанням 60-120 меш силікагелю і проведеної під тиском нітрогену (флеш-хроматографія). ТШХ для контролю протікання реакції відноситься до ТШХ, проведеної з використанням спеціальної рухомої фази і силікагелю 254 (МегскК) як стаціонарної фази. Реакції під дією мікрохвильового випромінювання виконані в Віоїаде Іпійашг або СЕМ бібсомег мікрохвильовому реакторі.
РХ/МС експерименти зазвичай проводили, використовуючи умови електроспрею, як вказано для кожної сполуки, в наступних умовах:
РХ/МС Способи А і В
Інструменти: УмМаїег5 АйППШапсе 2795, УмМаїег5 2996 РОСА детектор, Місготаб55 20); Колонка:
МУаїегв5 Х-Вгідде С-18, 2,5 мікрон, 2,1 х20 мм або Рпепотепех Сетіпі-МХ С-18, З мікрон, 2,0 х30 мм; Градієнт (час (хву/розчинник ЮО в С (953): Спосіб А: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 або Спосіб В: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Розчинники: розчинник С - 2,5 л НгО -- 2,5 мл розчину аміаку; розчинник О - 2,5 л МесМ «ж 135 мл НгО -- 2,5 мл розчину аміаку); об'єм введеної проби З мкл; УФ Детектування від 230 до 400 нм; температура колонки 45 "С; Швидкість потоку 1,5 мл/хв.
РХ/МС Спосіб С
Інструменти: Адіїепі 1260 Іпіпйу С з Фотодіодною матрицею, одноквадрупольний мас- спектрометр Адіїепі 61208 з джерелом АРІ-Е5; Колонка: Рпепотепех Сетіпі-МХ С-18, З мікрон, 2,0 х 30 мм; Градієнт (час (хвуурозчинник В в А (95))|: Спосіб: 0,00/5, 2,00/95, 2,50/95, 2,60/5, 3,00/5; Розчинники: розчинник А - 2,5 л НгО 2,5 мл (28 95 МНз в НгО); розчинник В - 2,5 л
Месм ж 129 мл НО --2,7 мл (28 95 МНз в Н2гО); об'єм введеної проби 0,5 мкл; УФ Детектування від 190 до 400 нм; температура колонки 40 "С; Швидкість потоку 1,5 мл/хв.
РХ/МС Способиб і Е
Інструменти: НР 1100 с 51315А БА, Місготав55 20); Колонка: УМаїег5 Х-Віїдде С-18, 2,5 мікрон, 2,1 х 20 мм або Рпепотепех Сетіпі-МХ С-18, З мікрон, 2,0 х 30 мм; Градієнт Ічас (хвурозчинник О в С (95))|: Спосіб Ю: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 або Спосіб Е: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Розчинники: розчинник С - 2,5 л НгО я 2,5 мл розчину 28 95 аміаку в НгО; розчинник Ю - 2,5 л МесМ ж 135 мл НО «2,5 мл розчину 28 95 аміаку в Не2О); об'єм введеної проби 1 мкл; УФ Детектування від 230 до 400 нм; мас- детектування від 130 до 800 а.о.м. (яме і -ме електроспрей); температура колонки 45 С;
Швидкість потоку 1,5 мл/хв.
Зо РХ/МС Спосіб Е:
Інструменти: Умаїег5 Асдийу Н Сіаз5, Фотодіодна матриця, 50) Детектор; Колонка: ВЕН С18, 1,7 мікрон, 2,1 х 50 мм; Градієнт Ічас (хв)у/розчинник В в А (95)|: 0,00/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100 4,00/5; Розчинники: розчинник А - 5 мМ амонію ацетат і 0,1 95 мурашиної кислоти в НгО; розчинник В - 0,1 95 мурашиної кислоти в МесмМ; об'єм введеної проби 2 мкл; УФ
Детектування від 200 до 400 нм; мас-детектування 100 до 1200 а.о.м. («ме електроспрей); колонка при температурі навколишнього середовища; Швидкість потоку 0,5 мл/хв.
РХ/МС Спосіб о:
Інструменти: УМаїег5 2695, Фотодіодна матриця, 2023-2000 Детектор; Колонка: Х-Вііддє С18, 5 мікрон, 150 х 4,6 мм; Градієнт (час (хвурозчинник В в А (906))|: 0,00/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/1100, 11,01/10 12,00/10; Розчинники: розчинник А - 0,1 95 аміаку в НгО; розчинник В - 0,1 90 аміаку в МесСмМ; об'єм введеної проби 10 мкл; УФ Детектування від 200 до 400 нм; мас- детектування від 60 до 1000 а.о.м. («ме електроспрей); колонка при температурі навколишнього середовища; Швидкість потоку 1,0 мл/хв.
РХ/МС Спосіб Н:
Інструменти: УМаїег5 2695, Фотодіодна матриця, 2023-2000 Детектор; Колонка: Х-Вііддє С18, 5 мікрон, 150 х 4,6 мм; Градієнт Ічас (хвуурозчинник В в А (905)): 0,00/100, 7,00/50, 9,00/0, 11,00/0, 11,01/100, 12,00/100; Розчинники: розчинник А - 0,1 95 аміаку в НгО; розчинник В - 0,1 95 аміаку в Месм); об'єм введеної проби 10 мкл; УФ Детектування від 200 до 400 нм; мас-детектування від 60 до 1000 а.о.м. (ме електроспрей); колонка при температурі навколишнього середовища;
Швидкість потоку 1,0 мл/хв.
РХ/МС Спосіб І:
Інструменти: УмМаїег5 2695, Фотодіодна матриця, 2023-2000 Детектор; Колонка: Х-Вгідде С18, 3,5 мікрон, 150 х 4,6 мм; Градієнт Ічас (хвурозчинник В в А (90)|: 0,00/5, 5,00/90, 5,80/95, 10/95;
Розчинники: розчинник А - 0,1 95 аміаку в Н2гО; розчинник В - 0,1 95 аміаку в МесМ; об'єм введеної проби 10 мкл; УФ Детектування від 200 до 400 нм; мас-детектування від 60 до 1000 а.е.м. («ме електроспрей); колонка при температурі навколишнього середовища; Швидкість потоку 1,0 мл/хв.
РХ/МС Спосіб .):
Інструменти: Умаїег5 2695, Фотодіодна матриця, 2023-2000 Детектор; Колонка: Х-Вііддє С18, 5 60 мікрон, 150 х 4,6 мм; Градієнт (час (хвурозчинник В в А (96))|: 0,01/10, 5,00/90, 7,00/100,
11,00/100, 11,01/10, 12,00/10; Розчинники: розчинник А - 20 мМ амоній ацетату в Но; розчинник В - Меон; об'єм введеної проби 10 мкл; УФ Детектування від 200 до 400 нм; мас- детектування від 60 до 1000 а.о.м. («ме електроспрей); колонка при температурі навколишнього середовища; Швидкість потоку 1,0 мл/хв.
РХ/МС Спосіб К:
Інструменти: Умаїег5 2695, Фотодіодна матриця, 2023-2000 Детектор; Колонка: Х-Вгідде С18, 3,5 мікрон, 50 х 4,6 мм; Градієнт |час (хву/розчинник В в А (905)): 0,01/0, 0,200, 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/100, 10,00/100; Розчинники: розчинник А - 0,1 95 аміаку в НгО; розчинник В - 0,1 90 аміаку в МесСмМ; об'єм введеної проби 10 мкл; УФ Детектування від 200 до 400 нм; Мас- детектування від 60 до 1000 а.о.м. («ме електроспрей); колонка при температурі навколишнього середовища; Швидкість потоку 1,0 мл/хв.
РХ/МС Спосіб І.
Інструменти: Умаїег5 Асдийу ОРІ С, Умаїег5 3100 РОА Детектор, 500; Колонка: Асдийу ВЕН
С-18, 1,7 мікрон, 2,1 х 100 мм; Градієнт |час (хву/розчинник В в А (95)): 0,00/2, 2,00/2, 7,00/50, 8,50/80, 9,50/2, 10,0/2; Розчинники: розчинник А - 5 мМ амоній ацетату в воді; розчинник В - ацетонітрил; об'єм введеної проби 1 мкл; Довжина хвилі детектування 214 нм; Температура колонки 30 "С; Швидкість потоку 0,3 мл за хв.
РХ/МС Спосіб М
Інструменти: Адіїепі 1260 Іплппйу зегіе5 ОНРІ С; ЕІ 50: Адіїепі 1260 іпіїпйу; Колонка: Асдийу С- 18, 1,7 мікрон, 2,1 х 50 мм; Градієнт |час (хвурозчинник В в А (95)|: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Розчинники: А - 5 мМ амоній ацетату в воді, В - ацетонітрил; об'єм введеної проби: 1 мкл; Детектування за допомогою ЕІ! 50; Температура колонки: 40 "С; Швидкість потоку: 0,6 мл за хв.
РХ/МС Спосіб М
Інструменти: Умаїег5 Асдийу ОРІ С, Умаїегє 3100 РОА Детектор, 500; Колонка: Асдийу ВЕН
С-18, 1,7 мікрон, 2,1 х 100 мм; Градієнт |час (хву/розчинник В в А (95)): 0,00/2, 0,50/2, 1,50/20, 4,00/92, 5,00/92, 5,50/50, 6,00/2; Розчинники: розчинник А - 5 мМ амоній ацетату в воді; розчинник В - ацетонітрил; об'єм введеної проби 1мкл; Довжина хвилі детектування 214 нм;
Температура колонки 35 "С; Швидкість потоку 0,6 мл за хв.
Зо РХ/МС Спосіб О
Інструменти: М/аїег5 Асдийу ОРІ С, М/агег5 3100 РОСА Детектор, 500; Колонка: Асдийу Н5З5З-
ТЗ, 1,8 мікрон, 2,1 х 00 мм; Градієнт Ічас (хв)у/розчинник В в А (95)|: 0,00/10, 1,00/10, 2,00/15, 4,50/55, 6,00/90, 8,00/90, 9,00/10, 10,00/10; Розчинники: розчинник А - 0,1 95 трифлуороцтової кислоти у воді; розчинник В - ацетонітрил; об'єм введеної проби 1 мкл; Довжина хвилі детектування 214 нм; Температура колонки 30 "С; Швидкість потоку 0,3 мл за хв.
Дані РХ/МС в експериментальні частині подано у форматі: маса іону, час утримування, УФ- активність.
Абревіатури
АсОНг-оцтова кислота
СрІ-1,1-Карбонілдиімідазол д- день (днів) рАЗТ-Трифлуорид диетиламіносульфуру
ОСЕ:-дихлороетан
ДхХМедихлорометан
ПІРЕА: диізопропілетиламін рІАО-диізопропілазодикарбоксилат
ДМФА-диметилформамід
ОМР-перйодинан Десса-Мартіна
ДМСО-диметилсульфоксид
Е5З:-електроспрей іонізація
ЕОАс-етилацетат ч-година (и)
НАТИ-1-|ІБіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазолої4,5-БІ піридиній-3-оксид гексафлуорофосфат
ВЕРХ:високоефективна рідинна хроматографія
ЖУХе-рідинна хроматографія
ЦПАІН»Л АН:-алюмогідрид літію месМм-ацетонітрил
МеонН:метанол бо тіп-:хвилина (-и)
МС-мас-спектрометрія
ЕМ «триєтиламін
ЯМР-ядерний магнітний резонанс кімн. темп.- кімнатна температура насич.-насичений р-н.-розчин
ЗТАВ-: натрій трифцетоксиборогідрид
ТГгФ- тетрагідрофуран
ТШХ. тонкошарова хроматографія
Префікси н-, втор-, і-, т- і трет- мають свої звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо-, і третинний.
Синтез проміжних сполук:
Метод отримання проміжної сполуки 2, етил-2-оксо-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату
Ге) - Е о
Ха 1 Кк 5 пюксані шк Ха
ОС о зажн, 0000 сл ав 2 проміжна сполука щ-к промікна сполука і5 проміжна сполука 6б-Вос-2-оксо-6б-азаспіро|ї3.4|октан (3,37 г, 15 ммоль) порціями додали до розчину хлороводню (4 М розчин в діоксані, 50 мл, 210 ммоль). Обережно: бурхливе виділення газу.
Через 24 год реакційну суміш концентрували у вакуумі і твердий залишок розчинили в суміші
ЕМ (4,18 мл, 30 ммоль) і ДХМ (66 мл). Після закінчення розчинення розчин негайно охолодили до 0 "С, після чого по краплям додавали етилхлороформіат (1,57 мл, 16,5 ммоль). Через 18 год суміш вилили в дихлорометан (100 мл) і МанНсСоО»з (водн.) (100 мл), і екстрагували (2 х 100 мл).
Органічні фази зібрали, промили насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма5зО», після чого залишок після випаровування очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде ЗМАР КР-5ії 100 г, 40-63 мкм, 60 А, 50 мл за хв, градієнт від 0 до 4 956 МеоН в ДХМ) з отриманням проміжної сполуки 2, етил-2-оксо-6- азаспіроІЇ3.4октан-б6-карбоксилату у вигляді безбарвного масла (2,47 г, 83 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод отримання проміжної сполуки 3, метил-2-оксо-6-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату
Коо) о 1 нс діоксані у -----июл вц-нзя о ра 2. дк, нев, а-0 т 1 або з . прамаижна сполука проамежна спаонука проміжна сполука 6б-Вос-2-оксо-6б-азаспіро|3.4|октан (5,00 г, 22,2 ммоль) по порціям додавали до розчину хлороводню (4 М розчин в діоксані, 45 мл, 180 ммоль) в дихлорометані (5 мл). Обережно: бурхливе виділення газу. Через 2 г реакційну суміш концентрували у вакуумі і 1,29 г твердого залишку розчинили в суміші триетиламіну (2,23 мл, 16,0 ммоль) і дихлорометану (10 мл). Після закінчення розчинення розчин негайно охолодили до 0 "С, після чого додавали по краплям метилхлороформіат (0,68 мл, 8,83 ммоль). Через З г суміш вилили в дихлорометан (50 мл), промили Мансоз (водн.) (2 х 50 мл) і екстрагували ДХМ (50 мл). Органічні фази об'єднали, промили насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), пропустили через картридж фазного сепаратора Віоїаде, розчинник видалили в вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 50 г, 40-63 мкм, 60 А, 40 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеоОН в ДХМ) з отриманням проміжної сполуки 3,
метил-2-оксо-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилата у вигляді помаранчевого масла (0,93 г, 66 95).
Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2
Метод одержання проміжної сполуки 4, 2-флуороетил 2-оксо-б-азаспіро (|3.4октан-б- карбоксилату о 1 нс діоксані о
АНЯ т воли и а і ПН В 1 вто й преміжна сполука 4 трет-Бутил-2-оксо-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат (5 г, 22,19 ммоль) перемішували в розчині НСІ в 1,4-діоксані (25 мл) протягом 10 г при кімн. темп. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і розтерли ацетоном (3 х 50 мл) з отриманням 6б-азаспіро|3.4|октан-2-ону (2,77 г, 55,4 90) у вигляді коричневої смоли. Залишок розчинили в сухому ДХМ (20 мл) і додали ЕЇзМ (0,7 мл, 4,8 ммоль). Реакційну суміш охолодили до 0 "С, і додали 2-флуороетилкарбонохлоридат (0,45 г, 3,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 5 г, після чого розбавили водою (50 мл), екстрагували ДХМ (2 х 100 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О4), і розчинник видалили в вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально- фазова, силікагель 60-120 меш, від 0 до 10 95 ЕОАсС в гексані) з отриманням проміжної сполуки 4, 2-флуороетил-2-оксо-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилату (0,2 г, 38,8 95) у вигляді коричневої смолі. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжних сполук 20 і 21, 4-(5-хлоро-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин трифлуорацетату і /4-(4,5-дихлоро-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)упіперидин трифлуорацетату відповідно
Я ооо--ч 0 ВКМ кн НН ше Я м ше В ою Ж р НН тю рт мк у о нан ія шви шва с: і м ь проміжна сполука
Ж ' шо ше: НА
Ей По проміжнасполука о проміжна сполука 4-(1-Метилімідазол-2-іл)піперидин гідрохлорид (1 г, 4,96 ммоль) суспендували в суміші безводного ДХМ (20 мл) і ЕВМ (2,1 мл, 15,1 ммоль), і охолодили в льодяній бані. (ВОС)2О (1,19 г, 5,45 ммоль) додавали по порціям протягом 5 хв, суміш нагріли до кімн. темп., і перемішували протягом 48 год. Суміш розбавили ДХМ, промили насиченим водним Мансоз (х2), і насиченим водним розчином натрій хлориду (х1!), після чого пропустили через фазний сепаратор, і
Зо концентрували у вакуумі з отриманням трет-бутил-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин- 1- карбоксилата (1,34 г, кільк.) у вигляді твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 266 (Ма-Н): (Е5У), за 1,43 хв, активна в ультрафіолетовому світлі. трет-Бутил-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)упіперидин-і-карбоксилат (0,250 г, 0,942 ммоль) розчинили в Месм (7,5 мл), обробили МОЗ (0,314 г, 2,35 ммоль), і перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували на флеш силікагелі (-15 мл) у вакуумі.
Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова,
Ікартридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 50 г, 40-63 мкм, 60 А, 40 мл за хв, градієнт від 2 до 10 95
Розчинник А в ДХМ за 15 об'ємів колонки, де розчинник А являє собою 10 95 (7 М МНз/Меон) в
Меоні) з отриманням суміші, що містить трет-бутил-4-(5-хлоро-1-метил-1Н-імідазол-2-
ілупіперидин-1-карбоксилат, і трет-бутил-4-(4,5-дихлоро-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин- 1- карбоксилат, і сукцинімід (0,495 г).
РХ/МС (Спосіб С) монохлоро: т/7 300/302 (Ман): (Е5), при 1,68 хв, активна в ультрафіолетовому світлі; дихлоро: т/7 334/336/338 (Ман): (ЕБ5У, при 1,87 хв, активна в ультрафіолетовому світлі. Співвідношення монохлоро; дихлоро «16:1 згідно РХ-УФ.
Суміш, що містить трет-бутил-4-(5-хлоро-1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат і трет-бутил-4-(4,5-дихлоро-1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат, і сукцинімід (0,495 г) розчинили в ДХМ (5 мл), обробили ТФК (5 мл) і перемішували при кімн. темп. протягом 6 год.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном (х2) з отриманням сирої суміші проміжної сполуки 20, 4-(5-хлоро-1-метил-1Н-імідазол-2- іл)упіперидин трифлуорацетату і проміжної сполуки 21, 4-(4,5-дихлоро-1-метил-1Н-імідазол-2- іл)упіперидин трифлуорацетату, змішаних із сукцинімідом. Припускали кількісний вихід.
Використовували без додаткової очистки. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в
Таблиці 2.
Метод одержання проміжних сполук 22 і 25, 4-(5-хлоро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин дигідроброміду і 4-(4,5-дихлоро-1Н-імідазол-2-іл)/піперидин дигідроброміду відповідно
М о нс5 н о см о тк че - - - НО Й
Нн ( меси Нн ( ан с 27 проміжна сполука Нв, АСОМ нг, АсОН кмп.і ЗБ. ХОЛОД. киш. зі ЗЕ. холод. м, р (вн оно н ніг н -янг 22 КЕ. проміжна сполука праміжна сполука
Етил-4-(1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,40 г, 1,79 ммоль) розчинили в Месм (12 мл), обробили МОЗ (0,360 г, 2,70 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 5,5 год.
Реакційну суміш концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (410 мл) у вакуумі.
Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова,
Ікартридж Віоїаде 5МАР КР-5іїЇ 50 г, 40-63 мкм, 60 А, 40 мл за хв, градієнт від 0 до 5 95
Розчиннника А в ДХМ за 15 об'ємів колонки, після чого 5 95 Розчинника А в ДХМ за 5 об'ємів колонки, де розчинник А являє собою 10 95 (7 М МНз/Меон) в Меоні) з отриманням розділеного етил-4-(5-хлоро-1Н-імідазол-2-іл)/піперидин-1-карбоксилату і етил-4-(4,5-дихлоро-1Н-імідазол-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату, обох змішаних із сукцинімідом. Кожний розчинили в ДХМ, промили
НгО (х3), пропустили через фазний сепаратор і концентрували у вакуумі для видалення
Зо сукциніміда.
Етил-4-(5-хлоро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,12 г, 26 95), РХ/МС (Спосіб С): т/2 258/260 (М.--Н): (Е5У), при 1,34 хв, активна в ультрафіолетовому світлі.
Етил-4-(4,5-дихлоро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,24 г, 45 95), РХ/МС (Спосіб б): т/2 292/294/296 (МАН): (Е5"), при 1,24 хв, активна в ультрафіолетовому світлі.
Етил-4-(5-хлоро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,12 г, 0,47 ммоль) розчинили в
АсСОН (2 мл), обробили 48 95 водним НВг (2 мл) і нагрівали при кип'ятінні зі зворотнім холодильником при «- 120" протягом 2 ч. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном (х1) і концентрували у вакуумі для отримання твердої речовини. Вихід проміжної сполуки 22, 4-(5-хлоро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин дигідробромідної солі прийняли за кількісний. Негайно використовували.
Етил-4-(4,5-дихлоро-1Н-імідазол-2-іл)іпіперидин-І-карбоксилат (0,24 г, 0,82 ммоль) розчинили в АСОН (2 мл), обробили 48 95 водним НВУГ (2 мл) і нагрівали «- 120 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном (Х1) ії концентрували у вакуумі для отримання твердої речовини. Вихід проміжної сполуки 25, 4-
(4,5-дихлоро-1Н-імідазол-2-іл)упіперидин дигідроброміду прийняли за кількісний. Негайно використовували. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 46, трет-бутил-4-(4-(трифлуорометил)-1Н-імідазол-2- ілупіперидин-1-карбоксилату і проміжної сполуки 33, 4-(4-(трифлуорометил)-1Н-імідазол-2- іл|Іпіперидину а шо ни мМези Кк - а ку й май но она
Шо 45 ча пр оміжна ст сжука про аж сполука проміжна спаолека трет-Бутил-4-формілпіперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 9,4 ммоль) розчинили в Меон (10 мл) з наступним додаванням протягом 30 хв охолодженого до 0 "С 7М метанольного розчину аміаку, з наступним додаванням 3,3-дибромо-1,1,1-трифлуоропропан-2-ону (5,07 г, 18,5 ммоль) порціями. Отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок розділили між Н2гО (80 мл), і ЕТАс (50 мл), водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О4), розчинник видалили у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (активований алюміній оксид при 0,5 96 МеонН в ДХМ) з отриманням проміжної сполуки 46, трет-бутил-4-(4- (трифлуорометил)-1Н-імідазол-2-іл/упіперидин-і1-карбоксилата (1,80 г, 60 95) у вигляді білої твердої речовини.
Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2. трет-Бутил-4-(4-(трифлуорометил)-1Н-імідазол-2-іл)упіперидин-І-карбоксилат (1 г, 313 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (5 мл) з наступним додаванням по краплям НСІ в 1,4-діоксані (20 мл, ЗМ р-н.). Отриману реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 16 г. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили шляхом розтираня с діетиловим етером (3 х 5 мл) з отриманням проміжної сполуки 33, 4-(4-"-трифлуорометил)-1Н-імідазол-2-іл)упіперидин гідрохлорида (650 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 37, 4-(/1-метил-4--трифлуорометил)-1Н-імідазол-2- іл|Іпіперидин гідрохлоридної солі
Е Е Е вет а нано Ф, ши о КА, піоксан Е М й пана ма й кдд БЗБЗ-- 1 5-0 нн
Нн 46 37 проміжна сполука проміжна сполука
Коо) трет-Бутил-4-(4-(трифлуорометил)-1Н-імідазол-2-іл)/упіперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,63 ммоль) розчинили в ТГФ (5 мл) і додали при 0 "С 60 95 натрію гідрид (74 мг, 1,88 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв, після чого додали метилиодид (0,06 мл, 0,96 ммоль) і перемішували отриману реакційну суміш при 25 "С протягом 2 г. Реакційну суміш розділили між Н2гО (60 мл) і ЕОАс (45 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕАс (2 х 45 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг250») і розчинники видаляли у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова на силікагелі, розмір в меш: 60-120, від О до 2,0 95 до 3,5 96 МеоН в ДХМ) з отриманням трет-бутил-4-(1-метил-4- (трифлуорометил)-1Н-імідазол-2-іл)/упіперидин-1-карбоксилату (190 мг, 91 95) у вигляді жовтої смоли.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 334 (МАН): (Е5У), при 2,31 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил-4-(1-метил-4-«(трифлуорометил)-1Н-імідазол-2-іл)іпіперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,6 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (5 мл) з наступним додаванням по краплям НСІ в 1,4- діоксані (20 мл, 4М р-н). Отриману реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 16 г, розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили шляхом розтирання з діетиловим етером (З х 5 мл) з отриманням проміжної сполуки 37, 4-(1-метил-4--трифлуорометил)-1Н-імідазол-2- іл|Іпіперидин гідрохлоридної солі (140 мг, 86,8 95) у вигляді білої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2
Метод одержання проміжної сполуки 43, 4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піперидину
Ге) о Ге) о ; нон рон
З вн сь /т о нянн,нОо нІн-чН о йито СеботеФ г юн, А д
І т" шк 0-7 проміжна сполука о- ТФКА а ,
Ге) о х о н. РАС, МЕОН Ци В й
Її. 2-«( ін - ( (6 6;6- «
М. к
С
43 як проміжна сполука
Етилпіперидин-4-карбоксилат (3,0 г, 19,1 ммоль) розчинили в ТГФ (15 мл) і додали С52СОз3 (7,4 г, 22,9 ммоль) при 0 "С. Отриману реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом 10 хв, після чого по краплям додавали бензилхлороформіат (3,2 г, 19,1 ммоль), і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 18 г. Реакційну суміш розділили між НгО (100 мл) і ЕЮАс (200 мл), водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 200 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг50О»4) і розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова на силікагелі, розмір в меш: 60-120, від О до 10 90
ЕКОАсС в гексані) з отриманням 1-бензил-4-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилата (4,2 г, 76,4 90) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 292 (МАН): (Е5У), при 2,35 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 1-Бензил-4-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилат (4,2 г, 14,43 ммоль) розчинили в ЕН (10 мл), додали гідразин моногідрат (10 мл, 5,41 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при 90 С протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі і сирий продукт розтерли з пентаном і гексаном з отриманням бензил-4-(гідразинілкарбоніл)/піперидин-1-карбоксилата (3,8 г, 95 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Н): т/2 278 (МАН): (Е5У), при 1,76 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
Бензил-4-(гідразинілкарбоніл)/піперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 1,79 ммоль), розчинили в триетилортоформіаті (8 мл) і після чого додали ТФК (0,1 мл). Отриману реакційну суміш
Зо перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш розділили між НгО (50 мл) і ЕоАс (100 мл), водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 100 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5054) і розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова на силікагелі, розмір в меш:б0-120, від 50 до 60 95 ЕОАс в гексані) з отриманням бензил-4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)упіперидин-1-карбоксилата (0,19 г, 38 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Н): т/2 288 (Ма-Н): (Е5"), при 2,03 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
Бензил-4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)упіперидин-1-карбоксилат (0,15 г, 0,52 ммоль) розчинили в
Меон (10 мл). Додали каталізатор сухий 10 95 Ра на вугіллі (20 мг) і реакційну суміш продули Нео при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г в атмосфері Н». Реакційну масу фільтрували через целіт і розчинник видалили у вакуумі з отриманням проміжної сполуки 43, 4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)упіперидину (0,078 г, 99 9о) у вигляді безбарвної смоли. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 44, 4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)/піперидину
І нн а нонн,, н Мн Мн
А но наов;Еюн, ха 44
Ацетонітрил (40,0 мл) і 50 95 гідроксиламіну в воді (4,20 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотнім холодильником при 90 "С протягом 24 г. Реакційну суміш охолодили до 0"сС і фільтрували. Залишок сушили з отриманням (2)-М-гідроксиетанімідаміду (2,1 г, 2100 95) у вигляді білої кристалічної речовини.
РХ/МС (Спосіб Н): т/2 74 (МН): (Е5"У), при 1,86 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі (2)-М-гідроксиетанімідамід (0,50 г, 6,75 ммоль) і метилпіперидин-4-карбоксилат (1,17 г, 7,42 ммоль) розчинили в етанолі (20 мл). 21 95 розчин натрій етоксиду в етанолі (0,92 мл, 13,4 ммоль) додавали по краплям і перемішували реакційну суміш протягом 30 хв при кімн.темп. і після чого при 100 "С протягом 16 год. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова на силікагелі, від 0 до 12 до метанолу в ДХМ) з отриманням проміжної сполуки 44, 4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидину (380 мг, 34 95) у вигляді жовтої смоли. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 47, 4-(1Н-імідазол-2-іл)/упіперидин-4-ол гідрохлориду н Ем - мо п : : н - Е діоксані. нн я. нан см. лин, вс г усна тн АГ
Й 0 ЗЕМСІ 5; 7 о н но на но но шо -к 4 1Н-Імідазол (8,0 г, 117,5 ммоль) розчинили в ДМФА (100 мл), додали натрію гідрид (4,7 г, 117,5 ммоль, 60 95 в мінеральному маслі) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. До реакційної суміші по краплям додавали 2- (триметилсиліл)етоксиметилхлорид (20,5 г, 123,38 ммоль) при кімн. темп., після додавання реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 16 год. Реакційну суміш вилили в льодяну воду (1000 мл) і екстрагували ЕАс (500 мл), водну фазу додатково екстрагували
ЕЮАс (2 х 500 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг505) і розчинники видаляли у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза - силікагель, від 0
Зо до 1 9о метанол в ДХМ) з отриманням 1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-імідазолу (16,2 г, 68,6 95) у вигляді світло-зеленої смоли.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 199 (МАН): (Е5У), при 1,73 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол (5,0 г, 25,0 ммоль) розчинили в ТГФ (50 мл) і охолодили до -78 "С. По краплям додавали н-Виї і (19,0 мл, 30 ммоль, 1,6М в гексані) при - 78 7С, після чого реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. До реакційної суміші при -78 "С по краплям додавали розчин трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (5,53 г, 27 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакційну суміш залишили нагрітися до кімн. темп. протягом 2 год.
Реакційну суміш погасили насиченим розчином МНАСІ (100 мл), екстрагували ЕІАсС (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О04), і розчинники видаляли у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормальна фаза - силікагель, від 0 до 20 95 ЕОАсС в гексані) з отриманням трет- бутил-4-гідрокси-4-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-2-іл)піперидин- 1- карбоксилату (8 г, 80,0 95) у вигляді світло-жовтої смоли.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 398 (МАН): (Е5"У), при 2,16 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил-4-гідрокси-4-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1- карбоксилат (2,0 г, 5,0 ммоль) розчинили в 4М НОСІ в 1,4-діоксані (20 мл), реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 10 год. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок розтерли з ацетоном (3 х 20 мл) з отриманням проміжної сполуки 47, 4-(1Н-імідазол-2- іл)упіперидин-4-олу (0,5 г, 60,2 95) у вигляді коричневої смоли. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 48, 4-(1Н-імідазол-2-іл)-4-метоксипіперидин гідрохлоридної солі зм о О : нн гр, слннми ГА н 2 на БДшОКСЯНІ дна но ав провижна сполука трет-Бутил-4-гідрокси-4-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1- карбоксилат (2,0 г, 5,0 ммоль) розчинили в ДМФА (20 мл). Розчин охолодили до 0 "С в атмосфері Ма і додали Ман (0,24 г, 10,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, після чого додали метилиодид (1,07 г, 7,5 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 2 год. Реакційну суміш розділили між водою (50 мл) і Ео6Ас (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕІАсС (З х 100 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О04), і розчинники видалили в вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, силікагель 60-120 меш, від 0 до 10 95 ЕЮАсС в гексані) з отриманням трет-бутил-4-метокси-4-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-імідазол-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (1,5 г, 75,0 95) у вигляді жовтої смоли. трет-бутил-4-метокси-4-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-2-іл)піперидин- 1- карбоксилат (1,5 г, 3,6 ммоль) розчинили в 4М НОСІ в 1,4-діоксані (20 мл), реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 10 год. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок розтерли з ацетоном (З х 20 мл) з отриманням проміжної сполуки 48, 4-(1Н-імідазол-2-іл)-4- метоксипіперидина (0,5 г, 76,0 95) у вигляді коричневої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 49, 4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-4-ол гідрохлоридної солі о я в 1 пні, -78 С Га н- НС в діоксані вч 14» ї в Ж "не до й о АК 49 проміжна сполука 1-Метилімідазол (6,0 г, 73,0 ммоль) розчинили в ТГФ (100 мл) при кімн. темп. і охолодили реакційну суміш до -78 "С в атмосфері азоту, повільно додали н-Виї і в гексані (45,4 мл, 73,0 ммоль). Реакційну суміш поступово нагріли до 40 "С і перемішували протягом 4 год., після чого охолодили до -78 "С. Додали трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (14,56 г, 73,0 ммоль) в
ТГФ (100 мл). Реакційну суміш поступово нагріли до 40 "С і перемішували протягом 10 год, після чого погасили водою (50 мл). Реакційну суміш розділили між ЕІЮАс (200 мл) і водою (150 мл), водну фазу екстрагували ЕАс (2 х 200 мл) і органічні фази об'єднали і сушили (Маг5Ох4).
Розчинники видаляли у вакуумі і залишок промили метанолом із отриманням трет-бутил-4-
гідрокси-4-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилату (14,0 г, 68,1 95) у вигляді твердої речовини, яку використовували в сирому вигляді в наступній реакції.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 282 (МАН): (Е5У), при 2,05 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-бутил-4-гідрокси-4-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 1,7 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (30 мл) при кімн. темп. і охолодили реакційну суміш до 0 "С в атмосфері азоту, повільно додали НОСІ в діоксані (15 мл, 4М р-р). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 6 год, розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили розтиранням в пентані (10 мл) і діетиловому етері (10 мл) з отриманням проміжної сполуки 49, 4-(1-метил-1 Н- імідазол-2-іл)піперидин-4-олу (0,2 г, 62,5 95) у вигляді коричневої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 50, 4-метокси-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин гідрохлоридної солі й ТТ, н руж слеасня І й р 92 НЯ БшоБсані: й но ; - на ща праміжна сполука трет-Бутил-4-гідрокси-4-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-І-карбоксилат (3,0 г, 10,6 ммоль) розчинили в ДМФА (50 мл) при кімн. темп. і реакційну суміш охолодили до 0 "С в атмосфері азоту, додали Ман (0,64 г, 16,0 ммоль, 60 95 дисперсія в маслі). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год і після чого додавали по краплям метилиодид (1,8 г, 128 ммоль). Реакційну суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 10 год, після чого погасили водою (50 мл). Реакційну суміш екстрагували ЕАс (3 х 200 мл) їі органічні фази об'єднали і сушили (Ма»50О4). Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова,силікагель, 60-120 меш, градієнт від О до 50 95
ЕЮОАс в гексані) з отриманням трет-бутил-4-метокси-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин- 1- карбоксилату (1,3 г, 41,3 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 296 (МАН): (Е5"), при 2,36 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил-4-метокси-4-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат (1,3 г, 3,3 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (30 мл) при кімн.темп. і реакційну суміш охолодили до 0 "С в атмосфері азоту, повільно додали НОСІ в діоксані (15 мл, 4М р-н). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 6 год, розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили розтиранням в пентані (10 мл) і діеєтиловому етері (10 мл) з отриманням проміжної сполуки 50, 4-метокси-4-(1-метил- 1Н-імідазол-2-ілупіперидину (0,80 г, 94,1 95) у вигляді білої твердої речовини з металічним відтінком. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 111, бензил-4-(25,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- гідроксипіролідин-2-іл|піперидин-1-карбоксилата о Дня і Нерйодинано йе
Ж пт У ще мо іван с вні де Я. как зе; зни ге ке: а. ві Оу в я й те отв ов і звик еюв преміжна сполука оз | в че : ши проміжна сполука | я ; проміжна сполука з масі дес та б М НЕЖЖНеСКЖ жк -
Ну ву ШьЄ жовНу ТЯ ТИВ і: УДК рон Зееттттттттнтнннякроев
М - ЗВО СІРА, ДХІВ на, ке Я. ТВА, ТІВ а з й х ща провижна сполука
Метиловий естер (25,4К)-1-Вос-4-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти(25 г, 101,93 ммоль) і імідазол (34,687 г, 509,5 ммоль) розчинили в ДМФА (100 мл) і охолодили реакційну суміш до 0 "С. Після чого додали трет-бутилдиметилсилілхлорид (36,86 г, 244,56 ммоль), нагріли реакційну суміш до кімн. темп. і перемішували протягом 18 год. Леткі компоненти видалили на роторному випаровувачі і розбавили реакційну суміш ДХМ (250 мл). Суміш промили НО (2 х 250 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (250 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим МНаСі(водну (250 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (250 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням (25,4К)-1-Вос-4-трет-бутилдиметилсилілового етеру метилового естеру піролідин- 2-карбонової кислоти (35,812 г, 99 905).
РХ/МС (Спосіб 0): т/72 260 (МаеН-Вос)" (Е5"), при 2,64 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі (25,48)-1-Вос-4-трет-бутилдиметилсиліловий етер метилового естеру піролідин-2- карбонової кислоти (42,7 г, 118,76 ммоль) розчинили в ТГФ (100 мл) і охолодили реакційну суміш до 0 "С. Після чого додали літію алюмогідрид (120 мл в 1,0М розчині в ТГФ, 120,0 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш погасили НО (4,5 мл), розчином 15 956 Маон (4,5 мл) і Н2О (13,5 мл) і фільтрували через шар целіту. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням (25,4К)-1-Вос-4-трет-бутилдиметилсилілового етеру піролідин-2-гідроксиметилу (30,320 г, 77 90).
РХ/МС (Спосіб 0): т/72 232 (МаН-Вос)" (Е5У), при 2,00 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі (25,48)-1-Вос-4-трет-бутилдиметилсиліловий етер піролідин-2-гідроксиметилу (10,050 г, 30,362 ммоль) розчинили в ДХМ (100 мл) і додали перйодинан Десса-Мартіна (15,371 г, 36,253 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год, після чого леткі компоненти видалили на роторному випаровувачі і сирий продукт загрузили безпосередньо в колонку Віоїаде ЗМАР(100 г) для очистки (Градієнт від 10 до 50 95 ЕТОАсС в н-гексані) з отриманням (25,4К)-1-Вос-4-трет-бутилдиметилсилілового етеру піролідин-2-карбальдегиду
Коо) (2,150 г, 22 95).
До суспензії натрій гідриду (135 мг 60 95 дисперсії в мінеральному маслі, 3,338 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0 "С додали триетилфосфоноацетат (0,665 мл, 3,338 ммоль). Через 10 хв додали (25,48)-1-Вос-4-трет-бутилдиметилсиліловий етер піролідин-2-карбальдегиду (1,002 г, 3,034 ммоль) в ТГФ (2 мл) і перемішували реакційну суміш при 0 "С протягом 30 хв. Леткі компоненти видалили на роторному випаровувачі і розбавили реакційну суміш ДХМ (20 мл). Суміш промили
НгО (2 х 20 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (20 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл) і пропустили через фазний сепаратор
Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі і сиру суміш загрузили в колонку Віоїаде БМАР (100 г) і очистили за допомогою колонкової хроматографії (від О до 30 956 ЕАсС в гексані) з отриманням трет-бутил-(25,48)-4-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(1 Е)-3-етокси-3-оксопроп- 1-ен-1-іл|Іпіролідин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла (545 мг, 45 965).
РХ/МС (Спосіб Б): т/72 300 (М--Н-Вос)" (Е5"), при 2,85 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
До розчину калій трет-бутоксиду (421 мг, 3,753 ммоль) і етилціаноацетату (0,399 мл, 3,753 ммоль) в ЕН (5 мл) додали трет-бутил-(25,48)-4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2-К1 Е)-3- етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|піролідин-і-карбоксилат (500 мг, 1,251 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 78 "С протягом 18 год. Додали АсСОН (0,200 мл) і видалили леткі компоненти на роторному випаровувачі. Реакційну суміш розбавили ДХМ (50 мл) і промили НгО (2 х 50 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (50 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), і пропустили через фазний сепаратор
Віотаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі, і сиру суміш загрузили в колонку Віоїаде МАР (100 г) ії очистили за допомогою колонкової хроматографії (від О до 30 95 ЕОАсС в гексані) з отриманням диетил-3-К4В)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-Ттрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)піролідин-2-іл|-2-ціанопентандіоату у вигляді жовтого масла (567 мг, 89 об).
До розчину натрій хлориду (71 мг, 1,212 ммоль) і ДМСО (0,040 мл, 2,204 ммоль) в Н2гО (З мл) додали діетил-3-К4НВ)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)піролідин-2- іл|І-2-ціанопентандіоат (565 мг, 1,102 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 145"7С протягом 2 год. Додали льодяну воду (50 мл) із наступним додаванням ЕОАс (50 мл) і промили органічну фазу Н2гО (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі і сиру суміш загрузили в колонку Віоїаде ЗМАР (50 г) і очистили за допомогою колонкової хроматографії (від О до 30 95 ЕОАс в гексані) з отриманням трет-бутил- (48)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(1-ціано-4-етокси-4-оксобутан-2-іл)піролідин-1- карбоксилату у вигляді жовтого масла (351 мг, 72 95).
РХ/МС (Спосіб 0): т/72 341 (М-Н-Вос)" (Е5"), при 2,77 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
В колбу, що містить МіЕпСаї"М (65 г вологий, «0,25 екв.) додали трет-бутил-(4Н)-4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(1-ціано-4-етокси-4-оксобутан-2-іл)піролідин-1-карбоксилат (8,700 г, 19,7 ммоль) в ЕН (75 мл) і перемішували реакційну суміш при 78 "С в атмосфері гідрогену із
Зо балону протягом 96 год. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і видалили леткі компоненти у вакуумі, сиру суміш загрузили в колонку Віоїаде МАР (340 г) і очистили за допомогою колонкової хроматографії (від 2,5 до 10 95 МеонН в ДХМ) з отриманням трет-бутил- (48)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(2-оксопіперидин-4-іл)піролідин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла (4,665 г, 59 90).
РХ/МС (Спосіб 0): т/2 399 (Ма-Н): (Е5"У), при 1,90 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
До розчину трет-бутил (4К)-4-Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(2-оксопіперидин-4- іл)піролідин-1-карбоксилату (1,850 г, 4,648 ммоль) ТГФф (30 мл) додали боран:тетрагідрофуран (9,3 мл 1,0М розчину в ТГФ, 9,300 ммоль) при 0 "С і перемішували реакційну суміш при 60 С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп. і погасили Мен (10 мл) і видалили леткі компоненти на роторному випаровувачі. Реакційну суміш розбавили ДХМ (100 мл) і промили 1М МаОНіводн) (2 х 100 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (100 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду(250 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням трет-бутил- (25,48)-4-Чгтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(піперидин-4-іл)піролідин-1-карбоксилату у вигляді жовтого масла (1,830 г, »99 Фб).
РХ/МС (Спосіб 0): т/72 285 (МаН-Вос)" (Е5У), при 3,00 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
До розчину трет-бутил-(25,48)-4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2-(піперидин-4- іл)піролідин-1-карбоксилату (1,830 г, 4,766 ммоль) в ДХМ (20 мл) додали диізопропілетиламін (1,814 мл, 10,484 ммоль) і бензилхлороформіат (0,816 мл, 5,719 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш розбавили ДХМ (100 мл) і промили 1М МаОнНурводну (2 х 100 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (100 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (250 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі і сиру суміш загрузили в колонку Віоїаде 5МАР(100 г), ії очистили за допомогою колонкової хроматографії (від 10 до 40 95 ЕОАс в гексані) з отриманням бензил-4-(25,4Н8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-
ПЦтрет-бутил(диметил)силіліокси)піролідин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла (700 мг, 28 95).
До розчину бензил-4-(25,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-ЦТгрет- бо бутил(ідиметил)силіл|окси)піролідин-2-іл|піперидин-1-карбоксилату (0,780 г, 1,504 ммоль) в ТГФ 5О0
(5 мл) додали тетрабутиламоній флуорид (1,800 мл 1,0 М розчину в ТГФ, 1,800 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 1 год. Реакційну суміш розбавили ДХМ (100 мл) і промили НО (2 х 100 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (100 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (250 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням проміжної сполуки 111, бензил-4-(25,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-2-іл|піперидин-1- карбоксилату у вигляді безбарвного масла (500 мг, 82 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 112, трет-бутил (25,45)-4-флуоро-2-(піперидин-4- іл)упіролідин-1-карбоксилату
Су я е на. а 1 МАТ, ДВ он
Он, 2 1050 РІС ЕКЮН я а ЩІ 112 т проміжна сполука проміжна сполука
Бензил-4-(25,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-2-іл|піперидин-1- карбоксилат (100 мг, 0,247 ммоль) розчинили в ДХМ (1 мл) при -40 "С і додали СА5Т (0,049 мл, 0,371 ммоль). Реакційну суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розбавили ДХМ (25 мл) і промили насиченим МаНсСоОзіводн)у (2 х 25 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (25 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (25 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі З отриманням бензил-4-(25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- флуоропіролідин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилата (0,090 г, 90 95).
РХ/МС (Спосіб 0): т/2 307 (МаН-Вос)" (Е5У), при 2,31 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
До розчину бензил-4-(25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-флуоропіролідин-2-іл|Іпіперидин- 1- карбоксилата (0,090 г, 0,221 ммоль) в ЕЮН (2 мл) додали 10 95 Ра/С (10 мг) ії 1,4- циклогексадиєну (0,147 мл, 1,530 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 70 "С протягом 1 год. Відфільтрували реакційну суміш через шар целіту і видалили леткі компоненти у вакуумі з отриманням проміжної сполуки 112, трет-бутил-(25,45)-4-флуоро-2-(піперидин-4-іл)піролідин-1- карбоксилату (55 мг, 92 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Зо Метод одержання проміжної сполуки 113, трет-бутил-(25)-4,4-дифлуоро-2-(піперидин-4- іл)піролідин-1-карбоксилату ту 1 Оксалюшклорня г» дисОо МБ, ХМ в на. а- 2 ОАБТ, ХМ Е н я, з 15 РАС,НЮН о о б ОЇ д з 414 провмажна сполука проміжна спалука
Оксалілхлорид (0,065 мл, 0,741 ммоль) розчинили в ДХМ (1 мл) при -78 "С і додали ДМСО (0,100 мл). Через 5 хвилин при-78 "С додали бензил-4-(25,4Н8)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- гідроксипіролідин-2-іл|піперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,494 ммоль) в ДХМ (2 мл) з наступним додаванням триетиламіну (0,345 мл, 2,47 ммоль) через додаткові 5 хв при -78 "С. Реакційну суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавили ДХМ (25 мл) і промили насиченим МаНсоОзріводн) (2 х 25 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (25 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (25 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням бензил-4-(25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксопіролідин-2-іл|піперидин-1- карбоксилату (0,170 г, 85 95).
РХ/МС (Спосіб 0): т/72 303 (МаН-Вос)" (Е5"У), при 2,15 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі бензил-4-(25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-оксопіролідин-2-іл|піперидин-1-карбоксилат (17Омг, 0,422 ммоль) розчинили в ДХМ (1 мл) при -78 "С і додали ОСАБ5Т (0,167 мл, 1,267 ммоль).
Реакційну суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш розбавили ДХМ (25 мл) і промили насиченим МаНСоОзводн) (2 х 25 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (25 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (25 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням /бензил-4-((25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4,4-дифлуоропіролідин-2- іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (0,070 г, 39 95).
РХ/МС (Спосіб 0): т/2 325 (МаН-Вос)" (Е5У), при 2,41 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
До розчину бензил-4-(25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4,4-дифлуоропіролідин-2-іл|піперидин- 1- карбоксилату (0,067 г, 0,158 ммоль) в ЕІЮН (2 мл) додали 10 95 Ра/сС (10 мг) і 1,4-циклогексадієн (0,105 мл, 1,105 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням проміжної сполуки 113, трет-бутил-(25)-4,4-дифлуоро-2-(піперидин-4-іл)піролідин-1- карбоксилату (30 мг, 65 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 125, трет-бутил-(25)-4,4-дифлуоро-2-метилпіролідин-1- карбоксилату
Е Е Е ЕЕ ЕЕ ЕЕ як шШВНн, г 2 ПВНН,, ЕФ 2 ------- жЗї- -------' :-4 оо ха мн, лХМ оо о 7 а ву. етуу ву. с | 1» проміжна сполука проміжна сполука
Коо)
До 1-трет-бутил-2-метил (2К)-4,4-дифлуоропіролідин-1,2-дикарбоксилату (2 г, 7,5 ммоль) в
ТГФ (20 мл) додали розчин літій борогідриду в ТГФ (2,0 М, 7,5 мл, 15 ммоль) при 0 "С і нагріли реакційну суміш до кімн. темп., і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш погасили шляхом додавання по порціям насиченого водного МанНсСоОз, і як тільки виділення газу припинилося, суміш концентрували для видалення ТГФ. Водну суміш розділили між насиченим водним Мансо»з і ДХМ (х2), органічні фази пропустили через фазний сепаратор і концентрували для отримання сирого трет-бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (1,98 г, 2100 95) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 260 (МаеМа): (Еб"), при 1,09 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
До розчину трет-бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (1 г, 4,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) і триетиламіну (1,5 мл, 11 ммоль) при 0 "С порціями додали М5СІ (0,42 мл, 5,4 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 100 хв, після чого розділили між льодяним насиченим водним Мансоз і льодяним ДХМ (х2), органічні фази пропустили через фазний сепаратор і концентрували для отримання сирого трет-бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2- ((метилсульфоніл)окси|метил)піролідин-1-карбоксилату (1,55 г, 2100 95) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 338 (МаеМа)" (Еб"), при 1,28 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
До розчину / трет-бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2--(метилсульфоніл)окси|метил)піролідин- 1- карбоксилату (1,55 г, 4,9 ммоль) в ТГФф (15 мл) при 0 "С порціями додали розчин ГІВНЕЇз в ТГФ (1,0 М, 9,8 мл, 9,8 ммоль) протягом 10 хв. Після чого суміш перемішували протягом З днів, залишивши охолоджувальну баню нагрітися до кімнатної температури. Суміш знову охолодили до 0 "С, погасили шляхом додавання Нео, після чого концентрували для видалення ТГФ. Водну суміш розділили між насиченим водним МансСоОз і ДХМ (хг), органічні фази пропустили через фазний сепаратор і концентрували для отримання сирої проміжної сполуки 125, трет-бутил- (25)-4,4-дифлуоро-2-метилпіролідин-1-карбоксилату (0,89 г, 82 95) у вигляді масла. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 126, трет-бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату
Ж 1 ОАБТ, ДхМ 2 -3333333------ 73-- о ру. 2 ВН, ТФ 0 а сс а осно у-
Ж ія | 1ж проміжна сполука проміжна сполука (8)-1-трет-Бутил-2-метил 4-оксопіролідин-1 2-дикарбоксилат (1,00 г, 4,111 ммоль) розчинили в ДХМ (10 мл) при -78 "С їі додали ОСАБТ (1,629 мл, 12,332 ммоль). Реакційну суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розбавили ДХМ (100 мл) і промили насиченим МаНсоОзіводн)у (2 х 100 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (100 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (25 мл) і пропустили через сепаратор Віоїаде Ріазе. Розчинник видалили у вакуумі з отриманням оранжевого масла (0,957 г, 90 95).
До (К)-1-трет-Бутил 2-метил 4,4-дифлуоропіролідин-1,2-дикарбоксилату (500 мг, 1,885 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали літій борогідрид у вигляді 2,0М розчину в ТГФ (1,90 мл, 3,80 ммоль) при 0 "С ї реакційну суміш нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 1 год. Розчинники видаляли у вакуумі і реакційну суміш розбавили ДХМ (50 мл) і промили насиченим МанНсо з(водн) (2 х 50 мл), об'єднані водні фази промили ДХМ (50 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл) і пропустили через фазний сепаратор
Віоїтаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням проміжної сполуки 126, трет-бутил- (28)-44-дифлуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (452 мг, 92 95).
Метод одержання проміжної сполуки 132, 3-(піперидин-4-іл)-1,3-оксазинан-2-он гідро хлориду мет ня ва і Се (з фі ня лесі КВН МО ср МОТО КУ вдіоксанії МО
С Пенні о кни І КИ інве нані н те "нн г І зе | І силь Ї Ї вас її я ЖЕ Й «ща проміжна сполука во вас чо праміжна сполука проміжна спалука
Коо) трет-Бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (0,796 г, 4,00 ммоль) і З-амінопропан-1-ол (0,330 г, 44 ммоль) змішали в СНесСі» (20 мл) при кімн. темп., додали АСОН (0,68 мл, 12,0 ммоль) і перемішували протягом З год. Додали 5ТАВ (2,34 г, 10,0 ммоль) і перемішували реакційну суміш в атмосфері азоту при кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш погасили шляхом додавання МанНсоз (насич. водн.) (40 мл), екстрагували СНесСіг (4 х 45 мл) і об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду, після чого сушили над Мозох і фільтрували. Розчинники видаляли у вакуумі з отриманням сирого трет-бутил 4-((3- гідроксипропіл)аміно|піперидин-1-карбоксилату (1,03 г, 4,00 ммоль), який використовували без очистки.
РХ/МС (Спосіб В): т/2 259 (МН): (Е5"У), при 0,24 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі. трет-Бутил 4-(3-гідроксипропіл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилат (1,03 г, 4,00 ммоль), СОЇ (1,36 г, 8,4 ммоль) і ДБУ (0,24 мл, 1,60 ммоль) розчинили в ТГФ (40 мл), суміш нагріли до кипіння і витримали протягом 72 год. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (картридж Віоїаде 5МАР КР-зії 25 г, 40-63 мкм, 60 А, 50 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеОН в ДХМІ) з отриманням трет-бутил-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3- іл)упіперидин-1-карбоксилату (0,60 г, 53 95) у вигляді безбарвного масла.
РХ/МС (Спосіб В): т/2 307 (Ма-Ма)" (Е5"), при 0,16 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі. трет-Бутил-4-(2-оксо-1,3-оксазинан-З3-іл)іпіперидин-І-карбоксилат (060 г, 2,11 ммоль) розчинили в СНесСі» (21 мл), додали розчин 4 М хлороводню в діоксані (2,64 мл, 10,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Осад збирали фільтруванням, промили СНесі» (2 х 20 мл) і сушили з отриманням проміжної сполуки 132, 3-(піперидин-4-іл)- 1,3-оксазинан-2-он гідрохлориду (0,352 г, 76 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 151, етил-2-(4-оксопіперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан- б-карбоксилат гідро хлориду р! люон,втАВ Ж на З їх руна а птоосоосж: г ле ка в У кита зв речи! м ах ав ще ше ей щ. ЇВ яке Гн рів й ч з кат зу ке че ща" - провижна спотука яке проміжна спелука провижна сполука
Етил-2-оксо-6-азаспіро|3.4|октан-б-карбоксилат (0,985 г, 5,0 ммоль) і 1,4-діокса-8- азаспіро|4.5|декан (0,715 г, 5,00 ммоль) змішали в СНесСіг (50 мл) при кімн. темп., додали АСОН (0,91 мл, 5,50 ммоль) і перемішували протягом З год. Додали 5ТАВ (2,65 г, 12,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш погасили шляхом додавання МанНсоз (насич. водн.) (40 мл), екстрагували СНесі»г (4 х 45 мл) і об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду, після чого сушили над Мод5О» і фільтрували. Розчинники видаляли у вакуумі з отриманням сирого етил-2- (1,4-діокса-8-азаспіро|4.5|дек-8-іл)-6-азаспіро|3.4|октан-б-карбоксилату у вигляді суміші діастереомерів, яку використовували без додаткової очистки.
РХ/МС (Спосіб 0): ту» 325 (МН): (ЕБУ, при 1,11 хв і 1,16 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Сирий етил-2-(1,4-діокса-8-азаспіро|4.5|дек-8-іл)-6-азаспіроІ3.4октан-б6-карбоксилат (1,62 г, 5,00 ммоль) розчинили в ТГФ (10 мл), додали воду (10 мл) і концентровану соляну кислоту (10
Зо мл) і суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розтерли в ЕСО з отриманням проміжної сполуки 151, етил-2-(4-оксопіперидин-1-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилат гідрохлориду (1,30 г, 82 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 164, 4-(1,3-тіазол-4-іл)піперидин гідроброміду раррось, в.з Ра а а Езаанч ці я шт Ще) М що я Ву раї мжиконно ЖАТЬ 00 вл Я
Є 0 Зувдюксано й к. і і с «ве ст м зно: проміжна сполука ау і ї че проміжна сполука
Водний розчин натрій карбонату (2М) і 1,4-діоксан обидва дегазували, пропускаючи у рідини протягом 15 хв струмені нітрогену через трубку з пористою скляною пластинкою. Бензил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксилиролан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (250 мг, 0,73 ММОЛЬ), 4-бромо-1,3-тіазол (119 МГ, 0,73 ммоль), 1,1-
Бісі(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлоропаладій(Ії) (32 мг, 0,044 ммоль), дегазований водний розчин натрій карбонату (2М, 1,1 мл, 2,2 ммоль) і дегазований!1,4-діоксан (3 мл) помістили у продуту азотом пробірку, герметично закрили і нагрівали під тиском при 90 "С протягом 2,5 год.
Охолоджену реакційну суміш розбавили НО і екстрагували ЕІОАс. Органічну фазу пропустили через фазний сепаратор і концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (15 мл).
Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова,
Ікартридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 50 г, 40-63 мкм, 60 А), 40 мл за хв, 65 95 ЕБО в ізогексані, ізократичний режим) з отриманням бензил 4-(1,3-тіазол-4-іл)-3,б-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилату (173 мг, 79 95).
РХ/МС (Спосіб С): т/2 301 (МН): (Е5У), при 1,46 хв, активна в ультрафіолетовому світлі.
Розчин бензил-4-(1,3-тіазол-4-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (150 мг, 0,50 ммоль) в ЕІОАсС (10 мл) гідрували на каталізаторі 10 95 паладій на вугіллі при тиску в 100 бар і при 50 "С при швидкості потоку 1 мл/хв, використовуючи Н-Сибре апарат. Розчин концентрували з отриманням бензил-4-(1,3-тіазол-4-іл)піперидин-1-карбоксилату (143 мг, 95 965).
РХ/МС (Спосіб А): т/2 303 (МН): (Е5"У), при 1,92 хв, активна в ультрафіолетовому світлі.
Розчин бензил-4-(1,3-тіазол-4-іл)піперидин-1-карбоксилату (127 мг, 0,42 ммоль) в АСОН (1 мл) і 48 95 водний НВг (1 мл) перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Після чого суміш концентрували і залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном з отриманням проміжної сполуки 164, 4-(1,3-тіазол-4-ілупіперидин гідроброміду (1бОмг, »100 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 172, (1К,55)-3-феніл-2,4-діокса-3- борабіцикло|3.3.1|нонан-7-ону он о- - он
Та! он о проміжна сполука г г Ф
Ду тки ЖИ
Нн РІШМе, А | км Ї 7 т т в щу проміжна сполука я проміжна сполука
Ко) (15535,55)-Циклогексан-1,3,5-тріол (1,0 г, 6,0 ммоль) і фенілборонову кислоту (0,72 г, 6,0 ммоль) розчинили в толуені (35 мл) і нагрівали при кип'ятінні зі зворотнім холодильником при 120 7С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували з отриманням сирого (1К,55,7К)-3- феніл-2,4-діокса-3-борабіциклої|3.3.1|нонан-7-олу (1,43 г, 87 95) у вигляді твердої речовини, яку негайно використовували. (1К,55,7К)-3-феніл-2,4-діокса-3-борабіциклоЇ3.3.1|нонан-7-ол (1,4 г, 6,4 ммоль) розчинили в ДХМ (50 мл). Додали натрію ацетат (1,31 г, 16 ммоль) і піридинію хлорохромат (12,9 г, 11 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з отриманням сирого продукту, який перекристалізовували із ДХМ:гексан (1:4) з отриманням проміжної сполуки 172, (1К,55)-3-феніл- 2,4-діокса-3-борабіцикло|3.3.1|нонан-7-ону (0,65 г, 38 95) у вигляді твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 174, 4-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин- 1-ілІпіперидин трифлуорацетатної солі
Е ій їз тек Е 5 яз, ван В тм тла вер ; ши і ян оон МИТИ пе ще ВА ж. МЕ тт ха щі а їж охо н-Ж о, | ВАВ проміжна сполука Що А шити провижнасполука й зво леон й Е а
Хек а У АК Ж сит, КЇ г сх ж ї ек вн КДКА Ж ій ве у Є ; ой фр М ооо-е в -й іч ха ХА х Б ча промижна сполука
Розчин трет-бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (150 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (5 мл) охолодили в льодяній воді і обробили 60 95 суспензією натрій гідриду в мінеральному маслі (30 мг, 0,75 ммоль). Суміш перемішували, охолоджуючи льодом протягом
ЗО хв, після чого при кімн. темп. протягом 1,5 год до додавання метилиодиду (0,118 мл, 1,9 ммоль) і перемішування при кімн. темп. протягом ночі. Суміш погасили краплею Нео, після чого концентрували для видалення ТГФ. Залишок розділили між насич. водним Мансоз і ДХМ (хг), органічну фазу пропустили через фазний сепаратор і концентрували з отриманням сирого трет- бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (110 мг, 69 95) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 274 (МаМа): (Еб5"), при 1,35 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Розчин сирого / трет-бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбоксилату (110 мг, 0,44 ммоль) в ДХМ (2 мл) і ТФК (2 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 40 хв, після чого розбавили толуеном і концентрували. Залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном (х2) З отриманням сирої /(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин трифлуорацетатної солі у вигляді масла (172 мг, 2100 95).
РХ/МС (Спосіб С): т/2 152 (Ма-Н): (Е5У), при 0,73 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Сиру (28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин трифлуорацетатну сіль (172 мг, близько 0,44 ммоль) розчинили в ДМФА (5 мл). До розчину к вказаному порядку додали ОІРЕА (0,38 мл, 2,2 ммоль), АСОН (0,038 мл, 0,66 ммоль), трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (0,087 г, 0,44 ммоль) і 5ТАВ (0,278 г, 1,3 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 днів, після чого концентрували для видалення ДМФА. Залишок розділили між насич. водним МансСОз і ДХМ (х2) і органічну фазу пропустили через фазний сепаратор, і концентрували з отриманням сирого трет-бутил-4-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|піперидин-1- карбоксилату (0,241 г, »100 95) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 335 (Ма-Н): (Е5"), при 1,43 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Розчин сирого трет-бутил-4-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|піперидин-1-
Зо карбоксилату (0,241 г, близько 0,44 ммоль) в ДХМ (2 мл) і ТФК (2 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 45 хв, після чого розбавили толуеном і концентрували. Залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном (х2) з отриманням сирої проміжної сполуки 174,4-(218)-4,4- дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|піперидин трифлуорацетатної солі у вигляді масла.
Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 179, 1-(2Н)-4,4-дифлуоро-1-(піперидин-4-іл)піролідин- 2-іл|єстанол трифлуорацетатної солі й а г й теУгпЖк й да 1 рме, ДМ Ша тФфкюдХм йо
А шати 2 Мем Те -С до жімно. темп, нк р їж о-( о В | 5ГАВ проміжна сполука . ПРЕА провижна сполука
Ас 50 у дмеа е текдхм й Ге он - - Щ тА 6-й 29 проміжна сполука
Розчин трет-бутил (2Н8)-4,4-дифлуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (150 мг, 0,63 ммоль) в ДХМ (5 мл) охолодили в льодяній воді і обробили перйодинаном Десса-Мартіна (402 мг, 0,95 ммоль). Охолоджуючу баню прийняли і суміш перемішували при кімн. темп. протягом З год. Додали насич. водний Мансоз (5 мл), насич. водний розчин натрій тіосульфату (5 мл) і ЕОАс (10 мл) і суміш інтенсивно перемішували протягом 30 хв. Фази розділили і водну фазу повторно екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази пропустили через фазний сепаратор і концентрували з отриманням сирого альдегіду, який негайно розчинили в ТГФ (5 мл), охолодили до -78 "С і обробили метилмагнійбромідом в діетиловому етері (ЗМ, 0,42 мл, 1,3 ммоль). Суміш убрали з охолоджуючої бані, перемішували протягом 2,75 год і після чого погасили шляхом додавання насич. водного розчину МНАСІ. Суміш концентрували для видалення ТГФ і після чого розділили між насич. МНАСІ і ДХМ (х2). Органічні фази пропустили через фазний сепаратор і концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (10 мл).
Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова,
Ікартридж Віоїаде МАР КР-5ії 25 г, 40-63 мкм, 60 АЇ, 30 мл за хв, від 20 до 50 95 ЕОАСс в ізогексані з отриманням трет-бутил (2К)-4,4-дифлуоро-2-(1-гідроксиетил)піролідин- 1- карбоксилату (0,106 г, 67 95) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 152 (М-ВОС--Н), 196 (М-АВи-Н)У (Еб5»), при 1,24 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Розчин трет-бутил (2К)-4,4-дифлуоро-2-(1-гідроксиетил)піролідин-1-карбоксилату (102 мг, 0,41 ммоль) в ДХМ (2 мл) і ТФК (2 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв, після чого розбавили толуеном і концентрували. Залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном з отриманням сирої трифлуорацетатної солі 1-(2Н)-4,4-дифлуоропіролідин-2-іл|Іетанолу у вигляді смоли. Негайно використовували.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 152 (МАН): (Е5"У), при 0,27 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Вказану вище сиру трифлуорацетатну сіль 1-К(2Н8)-4,4-дифлуоропіролідин-2-іл|єтанолу (близько 0,41 ммоль) розчинили в ДМФА (5 мл). До розчину у вказаному порядку додали ОІРЕА (0,38 мл, 2,0 ммоль), АСОН (0,035 мл, 0,61 ммоль), трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат
Зо (0,081 г, 0,41 ммоль) і 5ТАВ (0,258 г, 1,2 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом
З днів, після чого концентрували для видалення ДМФА. Залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном, розчинили в Месон ії концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (5 мл).
Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова,
Ікартридж Віоїаде 5МАР КрР-вії 25 г, 40-63 мкм, 60 А|Ї, 30 мл за хв, від 0 до 15 95 розчинника А в
ДХМ, де розчинник А являє собою 10 95 (7 М МНз/Меон) в Меон) з отриманням трет-бутил 4-
К28)-4,4-дифлуоро-2-(1-гідроксиетил)піролідин-1-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (0,301 г, 2100 95) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 335 (МАН): (Е5"У), при 1,41 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Розчин трет-бутил 4-К28)-4,4-дифлуоро-2-(1-гідроксиетил)піролідин-1-іл|піперидин- 1- карбоксилату (0,301 г, близько 0,41 ммоль) в ДХМ (2 мл) і ТФК (2 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв, після чого розбавили толуеном і концентрували. Залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном 3 отриманням сирої проміжної сполуки 179,
трифлуорацетатної солі 1-(218)-4,4-дифлуоро-1-(піперидин-4-іл)піролідин-2-іл|єтанолу у вигляді масла (0,553 г, »100 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 215, 4-(1Н-тетразол-1-іл)/піперидин гідрохлоридної солі
У й й М Ше - я, и І че дп а Ен
КА і. КЕ Ше -яяЯ провнжна сполука А прамикна сполука ге
Триетилортоформіат (3,5 г, 23 ммоль), трет-бутил-4-амінопіперидин-1-карбоксилат (0,80 г, 3,9 ммоль) і натрію азид (1,52 г, 23 ммоль) розчинили в оцтовій кислоті (50 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 6 год, після чого охолодили до кімн. темп.
Леткі компоненти видалили шляхом концентрування і залишок розділили між НгО (100 мл) і етилацетатом (150 мл). Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл), об'єднані органічні фази сушили (Маг2504), і розчинник видалили шляхом концентрування з отриманням сирого продукту, який розтерли з діетиловим етером з отриманням трет-бутил-4- (ІН-тетразол-1-іл)/піперидин-1-карбоксилату (0,51 г, 9 95) у вигляді твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 254 (МН) (Е5У), при 1,92 хв, малоактивна в ультрафіолетовому світлі. трет-Бутил-4-(1Н-тетразол-1-іл)/піперидин-1-карбоксилат (0,51 г, 2,0 ммоль) розчинили в 1,4- діоксані (10 мл). Додавали по краплям розчин НС в 1,4-діоксані (4М, 5 мл, 20 ммоль) і отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 16 год. Розчинники видалили шляхом концентрування і залишок очистили шляхом розтирання з діетиловим етером (3 х 10 мл) з отриманням проміжної сполуки 215, 4-(1Н-тетразол-1-іл)піперидин гідрохлориду (0,30 г, 97 90) у вигляді твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 218, 4-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-іл)/піперидин гідрохлоридної солі о- ех да ше Ше ШИ ОО Ой в а шк « Зенй а РР, ЕХ ї» г проміжна сполука КВ ша: ще ще омижна сполука НЕЗІ Діоксан кий вві ши о проміжна сполука ЖЕ 1-(трет-Бутоксикарбоніл) піперидин-4-карбонову кислоту (2,0 г, 8,7 ммоль) і циклопропіламін (0,6 мл, 8,7 мл) розчинили в ДМФА (45 мл). Додали НАТИи (3,3 г, 8,7 ммоль) при кімнатній
Зо температурі з наступним додаванням ОІРЕА (3,1 мл, 17 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавили холодною водою (250 мл) і екстрагували ЕІОАсС (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Маг5054) і концентрували з отриманням сирого продукту, який очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, нейтральний силікагель, 60-120 меш, від 0 до 35 956 ЕІАС в гексанах) з отриманням трет-бутил-4-(циклопропілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилату (1,5 г, 64 95) у вигляді твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Р): т/72 269 (Ман) (Е5У), при 1,80 хв, малоактивна в ультрафіолетовому світлі. трет-Бутил-4-(циклопропілкарбамоїл)піперидин-іІ-карбоксилат (1,5 г, 5, ммоль) і трифенілфосфин (2,9 г, 11 ммоль) розчинили в ТГФ (160 мл). СІАО (2,26 г, 11 ммоль) додали при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додали триметилсилілазид (1,3 г, 11 ммоль) і реакційну суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 24 год.
Реакційну суміш розбавили водою (250 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Ма»5О) і концентрували з отриманням сирого продукту, який очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, нейтральний силікагель, 60-120 меш, від 0 до 30 95 ЕІОАС в гексані) з отриманням трет-бутил-4-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилату (400 мг, 24 95) у вигляді твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Р): т/72 294 (Ман) (Е5У), при 1,96 хв, малоактивна в ультрафіолетовому світлі. трет-Бутил 4-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат (400 мг, 1,4 ммоль) розчинили в діоксані (5 мл). Розчин НСІ в діоксані (4М, 5 мл, 20 ммоль) додали при 0 "С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Розчинник видалили шляхом концентрування і залишок розтерли з діетиловим етером (10 мл) з отриманням проміжної сполуки 218 4-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-іл)піперидин гідрохлориду (260 мг, 98 9о) у вигляді твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 193, 1-(піперидин-4-іл)/піролідин-2,5-діон трифлуорацетатної солі о-( м й ох проаомижна спалуюа щи о 7 12 З Р текдхм з но ю« ж 0 6 - (ЗА А к« ж (оо юн х рЕегП,, ПІАО, тро їх 0 х п о О стек и провижна сполука ЖЕ промижна сполука
Сукцинімід (0,099 г, 1,0 ммоль), трет-бутил-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (0,221 г, 1,10 ммоль) і трифенілфосфин (0,314 г, 1,20 ммоль) розчинили в ТГФ (5 мл), після чого обробили диїзопропілазодикарбоксилатом (0,236 мл, 1,20 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (5 мл). Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж
Віоїаде МАР КР-5іїЇ 25 г, 40-63 мкм, 60 АЇ|, 30 мл за хв, від 20 до 100 95 КОАС в ізогексані) з отриманням трет-бутил-4-(2,5-диоксопіролідин-1-іл)упіперидин-1-карбоксилату (0,253 г, 90 95) у вигляді твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 305 (МаеМа)" (Е5"), при 1,11 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Розчин трет-бутил-4-(2,5-диоксопіролідин-1-іл)іпіперидин-1-карбоксилату (0,141 г, 0,50 ммоль) в ДХМ (3 мл) і ТФК (3 мл) перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв, після чого
Зо розбавили толуеном і концентрували. Залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном з отриманням проміжної сполуки 193, 1-(піперидин-4-іл)/піролідин-2,5-діон трифлуорацетатної солі у вигляді смоли. Негайно використовували. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 229, етил-2-((2,4-біпіперидині|-1"-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату
Є тю бобах С шле проміжне по в Щі Совжж тек. Що ши МК й х й же сполука са й ї-е кави тек. промижна зи проміжна ав
СтІвитУука СІОТУКа вна дпіокосзи к ія БИК.
ЗМ ж жк Її нин ве жо Зо чняе г як я нс Я акехххянях ЗК нач г прееоеетестеестетстеете Ходи пн ві с я жен, СОС 2 зни км. ма я н . КИМ. .- Вк тех. Що
ПЕДОМЕЖНЯ зу уж сполука З ех прокижнай спалука
До розчину 2-бромопіридину (10,0 г, 63,3 ммоль) в сухому ТГФ (60 мл) повільно додали п-
Виіі (79,1 мл, 2,5 М в гексані, 126 ммоль) при -78 "С. Після перемішування при даній температурі протягом 30 хв повільно додали трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (13,8 г, 69,6 ммоль) в ТГФ (40 мл). Температуру реакці поступово підняли до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год. Після охолодження до 0 "С реакційну суміш обережно погасили льодяною водою (50 мл). Після видалення летучих компонентів водн. фазу екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Органічні фази об'єднали і промили насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили (Ма»5О54), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (нормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від 0 до 30 95 етилацетату в гексані| з отриманням трет-бутил 4-гідрокси-4-(піридин-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (11,4 г, 65 95) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц; СОСІ») 6:1,48 (с, 9Н), 1,56 - 1,63 (м, 2Н),1,90 - 2,0 (м, 2Н), 3,25 - 3,46 (м, 15. 2Н), 4,05 - 4,22 (м, 2Н), 5,29 (уш. с., 1Н), 7,20 - 7,25 (м, 1Н), 7,32 (д,7У 8,0, Гц, 1Н), 7,73 (дт, у - 1,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,53 (д, У - 4,8 Гц, 1Н).
До розчину трет-бутил 4-гідрокси-4-(піридин-2-іл)упіперидин-1-карбоксилату (11,4 г, 41,0 ммоль) в піридині (100 мл), додали РОСІіз (5,7 мл, 61,5 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Після видалення піридину в вакуумі реакційну суміш погасили водн. Маон (10 95, 30 мл) і екстрагували хлороформом (2 х 30 мл). Органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О.4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової рлеш-хроматографії |нормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від О до 30 95 етилацетату в гексані| з отриманням трет-бутил-3',6'-дигідро-(2,4"-біпіридин(|-1(2'Н)- карбоксилату (2,3 г, 21 95) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц; СОС») 6:1,48 (с, 9Н), 2,61 - 2,70 (м, 2Н),3,60 - 3,70 (м, 2Н), 4,10 - 4,19 (м, 2Н), 6,58 - 6,62 (м, 1Н), 7,11 - 7,19 (м, 1Н), 7,36 (д, У - 7,88 Гц, 1Н), 7,62 - 7,66 (м, 1Н), 8,55 (д, у - 4,4 Гц, 1Н).
До розчину трет-бутил-3",6'-дигідро-(2,4"-біпіридин(|-1(2'Н)-карбоксилату (2,3 г, 8,84 ммоль) в
СНесі»г (20 мл) додали РіО» (200 мг, 0,88 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 2 днів в атмосфері Н». Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту, промили Меон і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової флеш- хроматографії (нормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від О до 15 95 Меон в
ДХМ, що містить 0,1 95 водн. аміаку) з отриманням трет-бутил-(2,4-біпіперидин|-1-карбоксилату (1,05 г, 44 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц; СОС») 6:1,30 - 1,40 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,60 - 1,91 (м, 8Н),2,45 - 2,55 (м, 2Н), 2,58 - 2,75 (м, 4Н), 3,24 - 3,31 (м, 1Н), 4,14 - 4,24 (м, 2Н).
До розчину трет-бутил-(2,4-біпіперидині|-1-карбоксилату (1,05 г, 3,91 ммоль) в ТГФф (5 мл) додали СбБ72-О5и (975 мг, 3,91 ммоль) в ТГФ (5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш погасили водою (20 мл) і водн. фазу екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Органічні фази об'єдналий промили насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили (Ма»5О54), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії (нормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від 0 до 20 95 етилацетату в гексані|) з отриманням 1-бензил-1'-(трет-бутил)-(2,4- бо біпіперидині-1,1"-дикарбоксилату (840 мг, 53 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц; СОСІ») 6:1,44 (с, 9Н), 1,50 - 1,63 (м, 2Н), 1,68 - 1,92 (м, 4Н), 1,95 - 2,14 (м, 2Н), 2,55 - 2,80 (м, 2Н), 2,81 - 2,95 (м, 4Н), 2,98 - 3,10 (м, 1Н), 3,75 - 4,24 (м, ЗН), 5,11 (с, 2Н), 7,34 - 7,37 (м, 5)
До розчину 1-бензил-1'-(трет-бутил)-(2,4-біпіперидині|І-1,1-дикарбоксилату (840 мг, 2/1 ммоль) в СНесСіг (10 мл) повільно додали НСЇІ в діоксані (10 мл, 4 М) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш погасили насиченим
Мансоз (20 мл) і водн. фазу екстрагували СНосСі» (2 х 20 мл). Органічні фази об'єднали, сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії |нормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від О до 15 905
Меон в ДХМ, що містить 0,1 95 водн. аміаку| з отриманням бензил-(2,4"-біпіперидин|-1- карбоксилату (570 мг, 90 95) у вигляді безбарвної липкої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц; СОС») 6:1,35 - 1,70 (м, 6Н), 1,71 - 1,98 (м, 4Н), 2,46 - 2,63 (м, 2Н), 2,68 - 2,73 (м, 1Н), 3,03 - 3,18 (м, 1Н), 3,65 - 3,80 (м, 2Н), 3,86 - 4,16 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 7,34 - 7,37 (м,
БН).
До розчину бензил-(2,4-біпіперидин|-1-карбоксилату (520мг, 1,72 ммоль) і етил-2-оксо-6- азаспіро|3.октан-б-карбоксилату (305 мг, 1,55 ммоль) в СНесСіг (15 мл) додали Ті(ОРГг|)а (1,6 мл, 5,16 ммоль) і перемішували при 0 "С протягом 40 хв. До даної реакційної суміші додали Мавна (1,1 г, 5,16 ммоль) і перемішування продовжили при цій же температурі протягом 2 год.
Реакційну суміш погасили водою (20 мл) і водн. фазу екстрагували СНосСі» (2 х 20 мл). Органічні фази об'єднали, сушили (Ма»5О54), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова, Х ВКІОСЕ, С-18, 19 х 50 мм, 5 мк, градієнт від 68 до 90 95 АСМ в воді, що містить 0,1 95 МНАОН, 214 нм, кімн. темп.: 7,45 хв для ізомеру-ї і 8,37 хв для ізомеру-2 з отриманням етил-2-оксо-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату ізомеру 1, (120 мг, 15 95) і етил-2-оксо-6-азаспіроІ|3.октан-6-карбоксилату ізомеру-2, (160 мг, 19 95) у вигляді безбарвних липких твердих речовин.
Ізомер-1:
РХ/МС (Спосіб І):пту/: 484 (Ма-Н): (Е5"), при 5,70 хв, активна в ультрафіолетовому світлі. "Н-ЯМР (400 МГц; СОСІз») 6:1,10 - 1,32 (м, 6Н), 1,36 - 1,95 (м, 14Н), 2,00 - 2,18 (м, 2Н), 2,52 - 3,05 (м, 4Н), 3,20 - 3,45 (м, 4Н), 3,87 - 4,18 (м, 4Н), 5,11 (с, 2Н), 7,30 - 7,35 (м, 5Н).
Ізомер-2:
РХ/МС (Спосіб І):пту/: 484 (МН): (Е5"), при 5,81 хв, активна в ультрафіолетовому світлі. "Н-ЯМР (400 МГц; СОСІ») 6:1,10 - 1,32 (м, 6Н), 1,35 - 1,53 (м, 5Н), 1,62 - 1,80 (м, 5Н), 1,81 - 1,97 (м, 4Н), 2,00 - 2,18 (м, 2Н), 2,52 - 3,00 (м, 4Н), 3,18 - 3,52 (м, 4Н), 3,88 - 4,20 (м, 4Н), 5,11 (с, 2Н), 7,32 - 7,37 (м, 5Н).
До розчину суміші ізомерів етил-2-оксо-6-азаспіроІ3.4октан-б6-карбоксилату (1,0 г, 2,06 ммоль) в Меон (20 мл) додали 10 95 Ра на вугіллі (320 мг, 50 95 вологий) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 16 год в атмосфері Н». Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту, промили МеонН і концентрували у вакуумі, та розтерли з пентаном для отримання проміжної сполуки 229, етил-2-(2,4-біпіперидині-1'-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилату (445 мг, 92 95) у вигляді безбарвної рідини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 243, трет-бутил-1-(піперидин-4-іл)-1,3-дигідро-2Н- ізоїндол-2-карбоксилату
І г Завна ос, ЇЇ сови пюса ОЇ "-воє зн | су "ц-воє я ко т я Са че а пт я що в її а щі ях -е і: и т сполука КІ жде , вх ке, пе - щі дня я ї М фитває ка І, ов я МС во, ваної ї ОТ лює
Я й- дев зееюйоюєю Є і -о м ее в проміжна Зав проміжна Ек) нов | ач я сполука та сполука Й
Нео тв'є а ак: у оку вед чннь кан
Її Її же ше: т вним в я, ТЕФф жа ч х їх ль І: кн ху ще н н
До розчину гідрохлориду ізоіндолін-1-карбонової кислоти (5,0 г, 25,0 ммоль) в метанолі (60 мл), повільно додали 5ОСІ» (2,7 мл, 37,5 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Після закінчення реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розтерли з діетиловим етером з отриманням метилізоіндолін-1-карбоксилат гідрохлорида (4,9 г, 92 95) у вигляді білої твердої речовини з металічним відтінком. Залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ав) 6:3,81 (с, ЗН), 4,52 - 4,63 (м, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 7,44 - 7,50 (м, 4Н), 9,77 «уш. с., 2Н).
До розчину метилізоіндолін-1-карбоксилат гідрохлориду (4,9 г, 23,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) послідовно додали ЕМ (9,9 мл, 69,0 ммоль) і (Вос)20О (8,0 мл, 34,0 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш погасили водою (20 мл). Після відділення органічної фази, водн. фазу екстрагували СНесСіг (З х 15 мл).
Органічні фази об'єднали і промили насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили (Маг2504), фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії |нормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від 10 до 30 95 етилацетату в гексані| з отриманням 2-(трет-бутил)і-метил ізоіндолін-1,2- дикарбоксилату (6,5 г, 90 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н-ЯМР (400 МГц; СОС») 6: 1,52 (с, 9Н), 3,75 (с, ЗН), 4,65 - 4,85 (м, 2Н), 5,45 (с, 1Н), 7,25 - 7,АЗ (м, 4Н).
До розчину 2-(трет-бутил)1-метил ізоіїндолін-1,2-дикарбоксилату (6,5 г, 23,0 ммоль) в ТГФф (60 мл) повільно додали ГАН (2М, 11,5 мл, 23,0 ммоль) при 0 "С і перемішували протягом 30 хв.
По закінченню реакційну суміш погасили насич. водн. Маг25О4 (20 мл). Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і промили етилацетатом (100 мл), сушили (Маг50О54) і концентрували у вакуумі з отриманням трет-бутил-1-(гідроксиметил)ізоіндолін-2-карбоксилату (5,2 г, 91 95) у вигляді білої твердої речовини з металічним відтінком. Сирий залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц; СОСІз)б: 1,52 (с, 9Н), 3,70 - 3,78 (м, 1Н), 3,98 - 4,03 (м, 1Н), 4,60 - 4,69 (м,
Зо 1Н), 4,70 - 4,85 (м, 2Н), 5,22 (уш. с., 1Н), 7,25 - 7,40 (м, 4Н).
До розчину трет-бутил-1-(гідроксиметил)ізоіїндолін-2-карбоксилату (5,2 г, 20,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) порціями додали перйодинан Десса-Мартіна (27 г, 62,0 ммоль) при 0 "С і перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. По закінченню реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і промили діетиловим етером (3 х 20 мл). Фільтрат промили насич. водн. розчином МансСоОз, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили (Ма5О4) і концентрували у вакуумі з отриманням трет-бутил-1-формілізоіндолін-2-карбоксилату (4,5 г, 88
Фо) у вигляді коричневої рідини. Сирий залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки.
"Н-ЯМР (400 МГц; СОСІ») 6:1,48 (с, 9Н), 4,65 - 4,90 (м, 2Н), 5,29 - 5,35 (с, 1Н), 7,25 - 7,35 (м,
АН), 9,51 (с, 1Н).
До розчину Ман (874 мг, 18,2 ммоль) в ТГФ додали триметилфосфоноацетат (3,3 мл, 18,2 ммоль) при -78 "С. Після перемішування протягом 1 год при -78 "С повільно додали трет-бутил- 1-формілізоіндолін-2-карбоксилат (4,5 г, 18,2 ммоль) і реакційну суміш залишили при 0 "С. По закінченню реакційну суміш погасили насич. водн. розчином МНАСІ (10 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Органічні фази об'єднали, сушили (Маг250О»4) і концентрували у вакуумі з отриманням трет-бутил(Е)-1-(З-метокси-3-оксопроп-1-ен-1- іл)ізоїндолін-2-карбоксилату (5,2 г, 92 905) у вигляді коричневої рідини. Залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки.
МС (Е5І зме): 304
До розчину трет-бутил(Е)-1-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл)ізоіїндолін-2-карбоксилату (5,2 г, 17,2 ммоль) в МесмМ (20 мл) порціями додали С520Оз3 (11,1 г, 34,4 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 20 хв повільно додали метилціаноацетат (3,0 мл, 34,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год. По закінченню реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і добре промили гексаном (3 х 20 мл).
Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням диметил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)ізоіндолін- 1-іл)-2-ціаанопентандіоату (5,5 г, сирого) у вигляді липкої твердої речовини. Сирий залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки.
МС (Е5І тме): 403
До розчину диметил-3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)ізоіндолін-1-іл)-2-ціанопентандіоату) (1,6 г, сирого) в ДМСО (15 мл), додали ГГ ІСІ (500 мг, 11,7 ммоль) з наступним додаванням води (0,1 мл, кат.), і перемішували реакційну суміш при 135 "С протягом 16 год. По закінченню реакційну суміш погасили водою (20 мл) і водн. фазу екстрагували діетиловим етером (3 х 20 мл).
Органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О04) і концентрували у вакуумі з отриманням трет- бутил11-(1-ціано-4-метокси-4-оксобутан-2-іл)ізоіндолін-2-карбоксилату (1,5 г, сирого) у вигляді коричневої напівтвердої речовини. Сирий залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки.
МС (Е5І зме): 345
Зо До розчину трет-бутил1-(1-ціано-4-метокси-4-оксобутан-2-іл)ізоіїндолін-2-карбоксилату (300 мг, 0,8 ммоль) в Меон (30 мл) додали нікель Ренея (0,30 г, вологий) і нагрівали реакційну суміш до 50 "С протягом 2 год в атмосфері Не при тиску 50 фунт на кв. дюйм. Після чого температуру реакції підвищили до 70 "С і перемішували протягом З год. По закінченню реакційну суміш відфільтрували через шар целіту, промили Меон (25 мл) і концентрували у вакуумі. Залишок розтерли з діетиловим етером (30 мл) з отриманням трет-бутил-1-(2-оксопіперидин-4- іл)ізоїндолін-2-карбоксилату (0,21 г, 76 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
МС (ЕІ зме): 317
До розчину трет-бутил-1-(2-оксопіперидин-4-іл)ізоїндолін-2-карбоксилату (210 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (5 мл) повільно додали ВНз-ОМ5 (0,5 мл, 6,60 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 78 "С протягом 8 год. Після охолодження при 0 "С реакційну масу погасили метанолом (0,5 мл) з наступним гашенням водою (1 мл). До сирої реакційної маси додали 5 95
Меон/ дхХМ (30 мл) і відфільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розтерли з діетиловим оетером (20 мл) з отриманням трет-бутил 1-(піперидин-4-іл)ізоіндолін-2- карбоксилату, проміжної сполуки 243 (200 мг, 99 95) у вигляді коричневої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 247, 4--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піперидину
Воє: Бос ман ДМФА ак - пал, ШьС - МБ
Ду я на сно шо ш- ШИ премижна ме У кн сполука Діоксзн вн я -М премівжна 24
СОУ КВ, трет-Бутил-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 2,4 ммоль) розчинили в СНеоСі», після чого додали ОМАР (0,302 г, 2,44 ммоль) і по краплям метансульфонілхлорид (0,284 г, 2,48 ммоль) при 0 "С. Отриману реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 6 год, після чого розділили між НгО (70 мл) і СНеСі» (70 мл), водну фазу додатково екстрагували СНеСі» (2 х 70 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О5), фільтрували і розчинник видалили у вакуумі з отриманням сирого трет-бутил-4-(метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату (0,520 г, 75,0 95) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО) 6:1,23 (д, у - 9,38 Гц, 2Н) 1,54 - 1,69 (м, 4Н) 1,86 - 1,96 (м, 2Н) 2,35 (с, 1Н) 2,85 - 3,00 (м, 2Н) 3,18 (д, у) - 5,42 Гц, 5Н) 3,54 - 3,67 (м, 4Н) 4,83 (с, 1Н). 1Н-1,2,3-Триазол (0,098 г, 1,4 ммоль) розчинили в ДМФА (5 мл) додали Ман (0,037 г, 1,5 ммоль) і перемішували при 0"С протягом 30 хв. Додали трет-бутил-4- ((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилат (0,400 г, 1,4 ммоль) і перемішували при 150 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розділили між Н2гО (50 мл) і ЕЮАс (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕОАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5Ох), фільтрували і розчинник видалили у вакуумі з отриманням сирого трет-бутил-4-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл) піперидин-1-карбоксилату (0,350 г, 97,0 95) у вигляді безбарвної смоли, яку безпосередньо використовували без додаткової очистки.
РХ/МС (Спосіб Р):т/2 253 (МАН): (Е5"), при 1,95 хв, активна в ультрафіолетовому світлі. трет-Бутил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 1,9 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл) з наступним додаванням по краплям НСЇІ в 1,4-діоксані (5 мл, 4М).
Отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год, розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили шляхом розтирання з діетиловим етером (3 х 10 мл) з отриманням 4-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)піперидин гідрохлориду, проміжної сполуки 247, (0,290 г, 96,3 90) у вигляді світлої білої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 255, 4-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)упіперидин гідро
Зо хлориду н-н н-ч ї нн но ко, дИФА м не Го
С де 0 ос зро Му Дюкано провижна ше вос ннса снопука проміжна за провіжна спалука сполука из 5Б-Метил-2Н-тетразол (0,500 г, 5,9 ммоль) і трет-бутил-4-бромопіперидин-1-карбоксилат (1,29 г, 4,8 ммоль) розчинили в ДМФА. Додали КгСОз (1,64 г, 11,8 ммоль), отриману реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом б год, після чого розділили між НгО (100 мл) і етилацетатом (150 мл). Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О4), фільтрували і розчинник видалили у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою сотрі-Пазпй колонкової хроматографії (нормально-фазова, нейтральний силікагель, 60-120 меш, від 10 до 20 95 ЕОАсС в гексані) з отриманням трет-бутил- 4-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)піперидин-1-карбоксилату (0,280 г, 34,6 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6:1,43 (с, 9Н), 1,73 - 1,88 (м, 2Н), 2,01 (уш. с., 2Н), 2,68 - 2,75 (м,
ЗН), 2,88 - 2,91 (м, 2Н), 4,03 - 4,10 (м, 2Н), 4,60 - 4,70 (м, 1Н). трет-Бутил-4-(5-метил-1 Н-тетразол-1-іл) піперидин-1-карбоксилат (0,280 г, 1,04 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл) з наступним додаванням по краплям НСІ в 1,4-діоксані (5 мл,
АМ). Отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год, розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили шляхом розтирання з діетиловим етером (З х 10 мл) з отриманням 4-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)піперидин гідрохлориду, проміжної сполуки 255 (0,170 г, 97,6 Фо) у вигляді білої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 258, що приводить до (К)-2-(4,4-дифлуоро-1- (піперидин-4-іл)піролідин-2-ілупропан-2-олу гідро хлориду
Е Е ї па на а вас. н. МОН що - -- -шш й ншз7« тхт от тт -1і- «в о Люксан с о 0- Н-вос - о проважна де промокна ЗБ ва-дг спалука сполука те
Е т Е те-
Е на є
Мрння що фе впоксан он он проміжна 258 сполука
До розчину 1-(трет-бутил) 2-метил (К)-4,4-дифлуоропіролідин-1,2-дикарбоксилату (500 мг, 1,89 ммоль) в діоксані (15 мл) повільно додали НСІ в діоксані (4 М, 15 мл)при 0 С і перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розтерли з гексаном (10 мл). Даний залишок підлужили водн. насич. МанСОз (10 мл) і концентрували. До сирої реакційної маси додали СОМ (30 мл) і відфільтрували.
Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням метил (Н)-44-дифлуоропіролідин-2- карбоксилату (2, 320 мг, 84 95) у вигляді коричневої рідини. Даний сирий залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц,СОсІі») 6:1,40 - 1,51 (м, 1Н), 2,58 - 2,84 (м, ЗН), 3,52 - 3,62 (м, 1Н), 3,84 (с,
Коо) ЗН), 4,40 - 4,52 (м, 1Н).
До розчину метил-(Н)-4,4-дифлуоропіролідин-2-карбоксилату (200 мг, 1,21 ммоль) і трет- бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (240 мг, 1,21 ммоль) в метанолі (20 мл) додали 10 95 паладію на вугіллі (300 мг, 50 95 вологий) і реакційну суміш перемішували в атмосфері Н»е (1 атм) при кімнатній температурі протягом 24 год. По закінченню реакційну суміш відфільтрували через шар целіту, добре промили метанолом і концентрували у вакуумі з отриманням трет- бутил-(Н)-4-(44-дифлуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл)піперидин-1-карбоксилату (400 мг, 95 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н-ЯМР (400 МГц,СОсІі») 6:1,32 - 1,45 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,61 - 1,80 (м, 4Н), 2,39 - 2,49 (м, 1Н), 2,50 - 2,83 (м, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 3,35 - 3,49 (м, 2Н), 3,61 - 3,82 (м, ЗН), 3,94 - 4,05 (м, 1Н).
До розчину трет-бутил (К)-4-(4,4-дифлуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл)піперидин-1- карбоксилату (375 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (10 мл) повільно додали МемоаВг (ЗМ, 1,07 мл, 3,21 ммоль) при 0 "С і перемішували протягом 4 год при кімнатній температурі. По закінченню реакційну суміш погасили насич. водн. розчином МНАСІ (10 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О4), фільтрували і концентрували у вакуумі Сирий залишок очистили за допомогою колонкової флеш-
хроматографії Інормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від 10 до 30 905 етилацетату в гексані| з отриманням трет-бутил (К)-4-(4,4-дифлуоро-2-(2-гідроксипропан-2- іл)піролідин-1-іл)упіперидин-1-карбоксилату (24Омг, 64 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н-ЯМР (400 МГц,СОсІз») 0: 1,11 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,21 - 1,40 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,61 - 1,80 (м, 2Н), 2,15 - 2,30 (м, ЗН), 2,50 - 2,83 (м, ЗН), 3,02 - 3,23 (м, 2Н), 4,09 - 4,30 (м, 2Н). О-Н не спостерігалася.
До розчину (К)-4-(4,4-дифлуоро-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піролідин-1-іл)піперидин-1- карбоксилату (240 мг, 0,69 ммоль) в діоксані (10 мл) повільно додали НСІ в діоксані (4 М, 10 мл) при 0"С і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розтерли з гексаном (10 мл). До сирої реакційної маси додали СНесСі»г (30 мл) і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням (К)-2-(4,4- дифлуоро-1-(піперидин-4-іл)/піролідин-2-ілупропан-2-ол гідрохлориду, проміжної сполуки 258 (150 мг, 87 95) у вигляді коричневої рідини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в
Таблиці 2.
Метод отримання проміжної сполуки 282, трет-бутил-(28)-2-(диметилкарбамоїл)піперидин- 1- карбоксилату о НАС, НО, о че мим «а ----- в: Мменн, На, о: он дх «М. промекна зн проміжна 42 спонука сполука (В)-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-2-карбонову кислоту (0,500 г, 2,18 ммоль) розчинили в безводному ДХМ (8 мл) і охолодили реакційну суміш до 0 "С в атмосфері азоту. Додали 1-етил- 3-(З-диметиламінопропіл)-карбодиїімід НСІ (0,628 г, 3,275 ммоль), гідроксибензотриазол (0,334 г, 2,183 ммоль), М-метилморфолін (1,104 г, 10,915 ммоль) і диметиламіну гідрохлорид (0,356 г, 4,36 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері азоту протягом ночі.
Реакційну суміш розбавили ДХМ (20 мл) і промили насич. МансСоз (водн.) (20 мл) і насич. Масі (водн.) (20 мл). Органічну фазу пропустили через картридж фазного сепаратора Віоїаде і розчинники видаляли у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде ЗМАР КР-зії 25 г 40-63 мкм, 60А, 25 мл за хв, градієнт від
О до 10 95 Меон в ДХМІ) з отриманням трет-бутил-(28)-2-(диметилкарбамоїл)піперидин- 1-
Зо карбоксилату, проміжної сполуки 282, (0,241 г, 43 95) у вигляді масла бурштинового кольору.
Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 295, трет-бутил-(28)-2-(флуорометил)піролідин-1- карбоксилату о о мб ОАЕ ДеМО сно --З3З333333333н3н3н3н3-33-1 - -тсІм, -к на Е проміжна проважна ду (28)-(--)-1-Вос-2-піролідинметанол (0,300 г, 1,49 ммоль) розчинили в ДХМ (8 мл) і охолодили до -78"С в атмосфері азоту. До реакційної суміші додали по краплям М,М-трифлуорид диетиламіносульфуру (0,360 г 2,24 ммоль), реакційну суміш перемішували при -78"С в атмосфері азоту протягом 4 год, після чого нагріли до кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш погасили шляхом додавання насич. Мансоз (водн.) (20 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 15 мл), органічні фази об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора
Віоїаде, і видалили розчинники у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде ЗМАР КР-5іЇ 10 г 40-63 мкм, 6ОА, 12 мл за хв, градієнт від 0 до 4 96 Меон/дхХмі) з отриманням трет-бутил(2К)-2-(флуорометил)піролідин- 1-карбоксилату, проміжної сполуки 295, (0,104 г, 34 95), у вигляді масла бурштинового кольору.
Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 285, метил-(45)-1,3-тіазолідин-4-карбоксилат гідро хлориду
Ге! рол меуююю, лю 5 ---ео 5
Утро диФа хро но -а проважна проміжна (5)-3-Вос-тіазолідин-4-карбоновую кислоту (1,00 г, 4,29 ммоль) розчинили в безводному
ДМФА (4 мл), додали калію карбонат (2,372 г, 17,16 ммоль) і йодометан (0,730 г, 5,14 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері азоту протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розчинили в ЕІОАс (40 мл) і промили водою (3 х 20 мл) і насич.
Масі (водн.) (20 мл), сушили (М95054). Розчинники видаляли у вакуумі з отриманням З-трет- бутил-4-метил-(45)-1,3-тіазолідин-3,4-дикарбоксилату, проміжної сполуки 285, (0,812 г, 77 905) у вигляді блідо-жовтого масла. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Метод одержання проміжної сполуки 297, трет-бутил(2К)-2-(дифлуорометил)піролідин- 1- карбоксилату о Ге! Ге! ви фюиднсо юю ПйВЕ юю -к нм, дхм я ях - на Ге! Е премижне промекна
ДМСО (0,698 г, 8,94 ммоль) по краплям додавали до розчину оксалілхлориду (0,566 г, 2,93 ммоль) в безводному ДХМ (12 мл) при -78 "С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при -78 "С в атмосфері азоту протягом 15 хв, після чого по краплям додавали розчин (2К)-(--)-1-
Вос-2-піролідинметанолу (0,600 г, 2,98 ммоль) в безводному ДХМ (4 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С в атмосфері азоту протягом 15 хв, після чого ЕївМ (1,06 г, 11,92 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при 0 "С в атмосфері азоту протягом 1 год. Реакційну суміш погасили насич. Мансоз (водн.) (20 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 20 мл), органічні фази
Зо об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора Віоїаде і видалили розчинники у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально- фазова, (картридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 10 г 40-63 мкм, 60А, 12 мл за хв, градієнт 0 до 4 95
Меон/дхМі) з отриманням трет-бутил(2К)-2-формілпіролідин-1-карбоксилату (0,435 г, 73 905). трет-бутил(2К)-2-формілпіролідин-і-карбоксилат (0,435 г, 2,19 ммоль) розчинили в безводному ДХМ (8 мл) і охолодили до -78 "С в атмосфері азоту. До суміші додали по краплям трифлуорид М,М-диетиламіносульфуру (0,528 г, 3,28 ммоль), реакційну суміш перемішували при -78 "С в атмосфері азоту протягом З год і після чого нагріли до кімн. темп. протягом ночі.
Реакційну суміш погасили шляхом додавання насич. Мансоз (водн.) (20 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 15 мл), органічні фази об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора Віоїаде, і видалили розчинники у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 10 г 40-63 мкм, б6ОА, 12 мл за хв, градієнт від 0 до 4 95 Меон/ДХМІ) з отриманням трет-бутил(2Б)-2-
(дифлуорометил)піролідин-1-карбоксилату, проміжної сполуки 297, (0,217 г, 45 95) у вигляді масла бурштинового кольору. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Загальні методи синтезу проміжних сполук:
Шлях 1
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом реакції Сузукі, гідрування і
Зняття Вос-захисту, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 30, 5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-тіадіазолу о. до Код м-, з нм РІКІ, ДГ 1 РШЕС,Н, зм 2 лек ль Й ! 7 сьо, на рос проміжна 29 н н сполука Й провижня за сполука 2-5-Бромо-1,2,4-тіадіазол (108 мг, 0,65 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксилиролан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (200 мг, 0,65 ммоль) і С52СОз (632 мг, 1,94 ммоль) розчинили в суміші діоксан:вода (10:2 мл). Реакційну суміш дегазували протягом 30 хв з наступним додаванням РасСігаррі (24 мг, 0,03 ммоль), після чого перемішували протягом 16 год при 90 "С. Реакційну суміш розділили між НгО (80 мл) і ЕЮАс (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О4), Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально- фазова, силікагель, розмір в меш: 60-120, від 16 до 20 95 ЕОАсС в гексані) з отриманням трет- бутил-4-(1,2,4-тіадіазол-5-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (158 мг, 92,0 95) у вигляді білої твердої речовини з металічним відтінком.
РХ/МС (Спосіб Е):т/2 212 (МА-Н-56)" (Е5"), при 2,37 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил-4-(1,2,4-тіадіазол-5-іл)-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (200 мг, 0,74 ммоль) розчинили в Меон (15 мл) і прибавили 10 95 Ра/С (20 мг). Реакційну суміш продули Не і перемішували при 25 "С протягом 8 год під тиском Н». Реакційну суміш відфільтрували через целіт, залишок промили МеоОнН і розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, силікагель, розмір в меш: 60-120, від 20 до 24 956 ЕМОАс в гексані) з отриманням трет-бутил-4-(1,2,4-тіадіазол-5-іл)/упіперидин-1- карбоксилату (150 мг, 74,6 95) у вигляді темно-зеленої смоли.
РХ/МС (Спосіб Е):т/2 214 (МАН): (Е5У), при 2,14 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
Зо трет-Бутил-4-(1,2,4-тіадіазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,56 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (5 мл), по краплям додавали НСІ в діоксані (10 мл, 3,0М р-н) і реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили шляхом розтирання з діетиловим етером (3 х З мл) з отриманням проміжної сполуки 30, 5- (піперидин-4-іл)-1,2,4-тіадіазолу (102 мг, 89,5 95) у вигляді темно-зеленої смоли. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 2
Метод одержання проміжної сполуки 34, 4-(1,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридина - я мак о ц Гу х ей ке з ке ще - сум ув бо З нин за осо а Ше ї рей -е ММК ОН, х ' - . кі проміжна з | проевижна зу сполука сполука трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксилиролан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат (2,0 г, 6,55 ммоль), 2-бромо-1,5-диметил-1Н-імідазол (1,13 г, 6,45 ммоль) і С5Е (2,9 г, 1,85 ммоль) розчинили в суміші ОМЕ: Меон (2:11, 30 мл). Реакційну суміш дегазували протягом 5 хв, після чого додали Ра(РРПз)4 (73 мг, 0,064 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували протягом 5 год при 100 "С. Реакційну суміш розділили між НгО (100 мл) і ЕОАсС (100 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕАс (2 х 100 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Ма»5О54) і розчинники видаляли у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, силікагель, розмір в меш: 600-120, від 13 до 17 905 етилацетату в гексані) з отриманням трет-бутил 4-(1,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)-3,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (1 г, 55 95) у вигляді жовтої смоли.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 278 (МАН): (Е5»), при 1,70 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил-4-(1,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (1,0 2 г, 3,61 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (20 мл) з наступним додаванням по краплям НСІ в 1,4- діоксані (20 мл, ЗМ р-н). Отриману реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год, розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили шляхом розтирання з діеєтиловим етером (3 х 5 мл) з отриманням проміжної сполуки 34, 4-(1,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин гідрохлориду (0,5 г, 65 95) у вигляді білої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях З
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом реакції Сузукі, гідрування і зняття Вос-захисту, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 65, 3- (піперидин-4-іл)піридин-2(1Н)-он гідро хлориду
ЩО тво ві фе
З Сх ра132 о пРАС,Н, о і я шк -- я я - -ьо о -- - -- ЬЯє нн н ' т ко, с 21НИ1 водні с ос преміжна р4 ч Н на проміжна лі сполука Вос н сполука преаевмижна 65 трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксилиролан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат (2,5 г, 10,0 ммоль), 3-йодо-2-метоксипіридин (8,21 г, 26,0 ммоль) і КгСОз (4,3 г, 31,8 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл) і воді (5 мл). Реакційну суміш дегазували, використовуючи Ме протягом 15 хв; додали Ра-132 (0,376 г, 0,53 ммоль) і перемішували
Зо реакційну суміш при 80 С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавили водою (50 мл), екстрагували ЕТОАс (2 х 100 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О4), розчинник видалили у вакуумі і сирий продукт очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, силікагель 60-120 меш, від 0 до 20 95 Ес в гексані) з отриманням трет- бутил-2-метокси-3',6'-дигідро-ІЗ,4"-біпіридині-1(2'Н)-карбоксилату (2,0 г, 69,0 95) у вигляді білої твердої речовини з металічним відтінком.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 291 (МАН) (Е5»), при 2,39 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил 2-метокси-3',6'-дигідро-ІЗ,4-біпіридин|-1(2'Н)-карбоксилат (1,89 г, 6,51 ммоль) розчинили в МеОН (10 мл) і додали 10 95 Ра/С (0,2 г). Реакційну суміш продули Не» і перемішували при кімн. темп. протягом 12 год в атмосфері Н». Реакційну суміш відфільтрували через целіт і розчинники видаляли у вакуумі з отриманням трет-бутил 4-(2-метоксипіридин-З-іл) піперидин-1-карбоксилату (0,91 г, 47,9 95) у вигляді безбарвної смоли.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 293 (М--Н)" (Е5У), при 2,50 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил 4-(2-метоксипіридин-3-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,6 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (4,0 мл) і воді (2,0 мл) і додали конц. НСІ, реакційну суміш перемішували протягом 10 год при 100 "С. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розтерли з ацетоном (3 х 10 мл) з отриманням проміжної сполуки 65, 3-(піперидин-4-іл)піридин-2(1Н)-он гідрохлориду (0,100 г, 82,6 95) у вигляді коричневої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в
Таблиці 2.
Шлях 4
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом реакції Сузукі, гідрування і зняття Вос-захисту, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 66, 2-метокси-
З-(піперидин-4-іл)піридин гідрохлорида че з - зво - ві ві ві РІЗ? Х о РАС, Н, 5 9 і я -- --- жф-32- ох --- - ля ять ьк н 7 во, на СИ ос 1 ос гі кови н на проважна сполука 4 проміжна сполука Б проміжна сполука трет-Бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксилиролан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилат (2,5 г, 10,0 ммоль), 3-йод-2-метоксипіридин (8,21 г, 26,0 ммоль) і КеСОз (4,3 г, 31,8 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл) і воді (5 мл). Реакційну суміш дегазували, використовуючи Ме протягом 15 хв; додали Ра-132 (0,376 г, 0,53 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавили водою (50 мл), екстрагували ЕТОАс (2 х 100 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О4), розчинник видалили у вакуумі і сирий продукт очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, силікагель 60-120 меш, від 0 до 20 906 ЕІЮАсС в гексані) з отриманням трет- бутил-2-метокси-3',6'-дигідро-ІЗ,4"-біпіридині-1(2'Н)-карбоксилату (2,0 г, 69,0 95) у вигляді білої твердої речовини з металічним відтінком.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 291 (МАН): (Е5У), при 2,39 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил 2-метокси-3',6'-дигідро-ІЗ,4-біпіридин|-1(2'Н)-карбоксилат (1,89 г, 6,51 ммоль) розчинили в МеОН (10 мл) і додали 10 95 Ра/С (0,2 г). Реакційну суміш продули Не» і перемішували при кімн. темп. протягом 12 год в атмосфері Н». Реакційну суміш відфільтрували через целіт і розчинники видаляли у вакуумі з отриманням трет-бутил 4-(2-метоксипіридин-З-іл) піперидин-1-карбоксилату (0,91 г, 47,9 95) у вигляді безбарвної смоли.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 293 (МАН): (Е5У), при 2,50 хв, активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил 4-(2-метоксипіридин-З-іл)упіперидин-І-карбоксилат (0,8. г, 2,7 ммоль) перемішували в НСІ в 1,4-діоксані (4,0 мл, 4,0М р-н.) протягом 10 год при кімн. темп. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розтерли в ацетоні (З х 10 мл) з отриманням проміжної сполуки 66, 2-метокси-3-(піперидин-4-іл)/упіридин гідрохлориду (0,135 г, 25,7 95) у вигляді білої твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Зо Шлях 5
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом гідрування, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 69, 3,4"-біпіперидин-2-ону ш фі С, о РЮ,Н, 5 то й н нн н провжна Ба провижна БД сполука сполука
З-(Піперидин-4-іл)-1,6-дигідропіридин-2-ол (0,5 г, 2,8 ммоль) розчинили в Меон (10 мл) і додали РіО» (0,2 г). Реакційну суміш продули Не» і перемішували при кімн. темп. протягом 12 год в атмосфері Н». Реакційну суміш відфільтрували через целіт і розчинники видаляли у вакуумі з отриманням проміжної сполуки 69, 3,4"-біпіперидин-2-ону (0,4 г,78,3 95) у вигляді коричневої смоли. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 6
Типовий метод одержання піролідинів реалізується шляхом відновлювального амінування і зняття Вос-захисту, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 127, суміші діастереомерів етил-2-14-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл/-б-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилату
Сон У 0 ЖАВАЄНДМВА ооо ря зек ах УКХ вдюксаньо з шН йо і як н . проміжна зу проміжна з провижна сполука спотука сполука (5)-трет-Бутил 2-(піперидин-4-іл)піролідин-1-карбоксилат (1,24 г, 6,29 ммоль) і етил-2-оксо-6- азаспіроІЇ3.4октан-б-карбоксилат (1,60 г, 6,29 ммоль) розчинили в ДМФА (15 мл) при кімн. темп. і додали оцтову кислоту (0,54 мл, 9,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом З год. Після чого додали 5ТАВ (2,67 г, 12,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімн. темп. протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде БМАР
КР-зії 340 г, 40-63 мкм, 60 А, 80 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 7М МНз в Меон в ДХМІ) з отриманням нероздільної суміші ізомерів етил-2-14-(25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-б6-карбоксилату (2,46 г, 90 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб 0): т/:2 436 (МАН): (Е5"У), при 2,36 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Суміш діастереомерів етил-2-14-(25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)- б-азаспіроІ3.4|октан-б6-карбоксилату (0,6 г, 1,4 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл) і обробили, додаючи по краплям НОСІ в 1,4-діоксані (4М, 15 мл, 60 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год, розчинники видалили і залишок очистили шляхом розтирання з діетиловим етером (З х 10 мл) з отриманням суміші діастереомерів етил- 2--4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро(3.4октан-6-карбоксилату, проміжної сполуки 127 у вигляді твердої речовини (0,45 г, 97 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в
Таблиці 2.
Шлях 7
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування, зняття Вос-захисту, утворенням сечовини і гідрування, як проілюстровано на прикладі
Зо отримання проміжної сполуки 137, 1-(піперидин-4-іл)тетрагідропіримідин-2(1 Н)-ону є о пил ВШ
ЖК вам сни, СМ О НО вдіоксані ННЯ рі ОО уяюн о
Шрами з Са (З пон ши НЯ к ин па : и тя Н и
Хе іє | 7 Ме: з Ж. ее т КІ тт проміжна ях ак Сак що
Бензил-4-оксопіперидин-і-карбоксилат (0,932 г, 4,00 ммоль) і трет-бутил-(3- амінопропіл)карбамат (0,766 г, 4,4 ммоль) змішали в СНоСі2 (20 мл) при кімн. темп., додали
АСОН (0,68 мл, 12,0 ммоль) і перемішували протягом З год. Додали 5ТАВ (2,59 г, 12,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш погасили шляхом додавання МанНсоз (насич. водн.) (40 мл), екстрагували СНесі»г (4 х 45 мл) і об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду, після чого сушили над М9505 і фільтрували. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (картридж Віоїаде 5МАР КР-зії 25 г, 40-63 мкм, 60 А, 50 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеоН в ДХМІ) з отриманням бензил-4-((3-(трет- бутоксикарбоніл)ламіно|Іпропілліаміно)дпіперидин-І-карбоксилату (1,54 г, 98 95) у вигляді безбарвного масла.
РХ/МС (Спосіб В): т/2 392 (МН): (Е5"У), при 1,73 хв, активна в ультрафіолетовому світлі.
Бензил-4-((3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)іаміно)піперидин-і-карбоксилат (1,54 "г, 3,92 ммоль) розчинили в СНесСі» (19,5 мл), додали 4 М хлороводень в діоксані (4,90 мл, 19,6 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі, залишок промили СНоСі» (2 х 20 мл) і сушили з отриманням сирого бензил-4-|(3- амінопропіл)аміно|піперидин-1-карбоксилат дигідрохлориду (1,41 г, 99 95) у вигляді білої твердої речовини з металічним відтінком.
РХ/МС (Спосіб В): т/2 292 (МН): (Е5У), при 1,46 хв, активна в ультрафіолетовому світлі.
Сирий бензил-4-(З-амінопропіл)аміно|піперидин-1-карбоксилат дигідрохлорид (1,41 г, 3,88 ммоль), СО (0,778 г, 4,80 ммоль) і піридин (0,24 мл, 12,0 ммоль) розчинили в ТГФ (39 мл), суміш нагріли до кипіння, і витримали протягом 18 год. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (картридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 50 г, 40-63 мкм, 60 А, 50 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеонН в ДХМІ) з отриманням бензил-4-(2- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)іпіперидин-1-карбоксилату (0,82 г, 65 95) у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб В): т/2 318 (МАН): (Е5У), при 2,62 хв, активна в ультрафіолетовому світлі.
Бензил-4-(2-оксотетрагідропіримидин-1 (2Н)-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,82 г, 2,59 ммоль) розчинили в ЕН (100 мл) і пропустили через 10 95 Ра/С картридж, використовуючи реактор Н-
Сире при 50"С, 40 Бар Не при 1 мл/хв. Елюйований розчин концентрували у вакуумі з отриманням проміжної сполуки 137, 1-(піперидин-4-іл)тетрагідропіримідин-2(1Н)-ону (0,470 г, 99 до) у вигляді безбарвної твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в
Таблиці 2.
Шлях 8
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування і зняття Вос-захисту, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 139, (25)-М- метил-1-(піперидин-4-іл)/піролідин-2-карбоксаміду ке м де вен я др числу
З-е ВКА н т інші щ-х сей Мн н преажна з х й ЕЕ промені ду спонука проміжна тпожука т сполука (5)-М-метилпіролідин-2-карбоксамід (0,5 г, 3,8 ммоль), МЕЇз (1,5 мл, 11,0 ммоль), трет-бутил-
Ко) 4-оксопіперидин-1-карбоксилат (0,38 г, 3,9 ммоль) і 2псСі2 (0,15 г, 4,5 ммоль) розчинили в Меон (15 мл) в атмосфері азоту і перемішували протягом 1 год при 50-60 "С. Додали по порціям
МмасмМВНнН: (0,16 г, 0,67 ммоль) при 0-10 "С і перемішували суміш протягом З год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розділили між Е(Ас (2 х 100 мл) і водою (50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О4), фільтрували, розчинник видалили в вакуумі, і сирий продукт очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, силікагель, О до 20 90
ЕОАс в гексані) з отриманням трет-бутил-(5)-4-(2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл) піперидин- 1- карбоксилату (0,3 г, 25,0 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
ТШХ спостереження: Значення КЕ: 0,5 (ЕА: Гекс, 5: 5).
РХ/МС (Спосіб 5): пт/: 312 (Ма-Н)" (Е5"У), при 1,61 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі. трет-Бутил (5)-4-(2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл) піперидин-1-карбоксилат (0,3 г, 0,96 ммоль) перемішували в розчині НСІ в 1,4-діоксані (5,00 мл) протягом 10 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і затерли в ацетоні (3 х 10 мл) з отриманням проміжної сполуки 139, (5)-М-метил-1-(піперидин-4-іл/піролідин-2-карбоксамід дигідрохлориду (0,135 г, 67,16 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 9
Загальний метод одержання піперидинів, що містять М-заміщений циклічний амін в 4- положенні, реалізується шляхом відновлювального алкілування і зняття захисту, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 181, 4-(2-(1Н-піразол-5-іл)піролідин- 1-іл|Іпіперидин трифлуорацетатної солі г ЗАВ ИРЕА. оо котами ЧІ й м-вкоЖ Й провіжна Ж проміжна рве провіжна БІ спалука сполука спалука 5-(Піролідин-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл дигідрохлорид (0,105 г, 0,50 ммоль) розчинили в ДМФА (5 мл). До розчину в указаному порядку додали ОІРЕА (0,435 мл, 2,5 ммоль), АСОН (0,043 мл, 0,75 ммоль), трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (0,100 г, 0,50 ммоль) і 5ТАВ (0,318 г, 1,50 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 днів, після чого концентрували для видалення ДМФА. Залишок розділили між насич. водним МансСоОз і ДХМ (х2), і органічну фазу пропустили через фазний сепаратор, та концентрували з отриманням сирого трет-бутил-4-(2- (ІН-піразол-5-іл)піролідин-1-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (0,271 г, 2100 95) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 321 (Ма-Н): (Е5"У), при 1,18 хв, активна в ультрафіолетовому світлі.
Розчин сирого / трет-бутил-4-(2-(1Н-піразол-5-іл)піролідин-1-іл|піперидин-1-карбоксилату (0,271 г, імовірно 0,50 ммоль) в ДХМ (З мл) і ТФК (З мл) перемішували при кімн. темп. протягом 110 хв, після чого розбавили толуеном, і концентрували. Залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном з отриманням сирої проміжної сполуки 181, 4-(2-(1Н-піразол-5- іл)піролідин-1-іл|піперидин трифлуорацетатної солі (0,598 г, 2100 95) у вигляді масла. Негайно використовували. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 10
Загальний метод одержання піролідинону або оксадіазолону, що містять піперидини, реалізується шляхом крос-сполучення, що каталізується міддю, з піридином з наступним гідруванням, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 184, 5-метил-1- (піперидин-4-іл)піролідин-2-он ацетатної солі
Й хв проміжна ЗВ ; сполука ; Н.Н, о,
Б Кай, КСО, Люксан , ни Б во ПИ гак алея хе З Нейж ї3 Б ж ще ій ггггрй ж я в сполука і жй сполука
Суміш 5-метилпіролідин-2-ону (0,050 г, 0,50 ммоль), 4-йодпіридину (0,103 г, 0,50 ммоль), (транс)-М,М'-диметилциклогексан-1,2-діаміну (0,016 мл, 0,10 ммоль), Сиї (0,019 г, 0,10 ммоль) і
К»бОз (0,209 г, 1,5 ммоль) в діоксані (2 мл) герметично закрили в продутій азотом скляній пробірці, і нагрівали при перемішуванні при 150 "С протягом ночі. Охолоджену реакційну суміш концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (5 мл). Отриманий порошок очистили за
Зо допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде БМАР КР-5ії 25 г, 40-63 мкм, 60 АЇ, 30 мл за хв, від 0 до 5 95 розчинника А в ДХМ, де розчинник А являє собою 10 до (7 М МНз/МеонН) в Меон) з отриманням 5-метил-1-(піридин-4-іл)/піролідин-2-ону (0,088 г, 99
Фо) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 177 (Ма-Н): (Е5"У), при 0,69 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 5-Метил-1-(піридин-4-іл)піролідин-2-он (0,080 г, 0,45 ммоль) розчинили в АсСОН (8 мл) і гідрували на 10 95 РІС каталізаторі під тиском 80 бар і 100 "С при швидкості потоку 1 мл/хв, використовуючи Н-Сире. Після чого розчин концентрували і залишок піддали азеотропній перегонці толуеном (х2) для отримання сирої проміжної сполуки 184, 5-метил-1-(піперидин-4- іл)упіролідин-2-он ацетатної солі (0,166 г, 2100 95) у вигляді масла. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 11
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом крос-сполучення, що каталізується міддю, з піридином з наступним гідруванням, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 199, (5К)-5-метил-1-(піперидин-4-іл)піролідин-2-он ацетатної солі і проміжної сполуки 200, (5К)-5-етил-1-(піперидин-4-іл)піролідин-2-он ацетатної солі
В ЕВ «КЕ Її
Я лан це 0 / вира ВА С
Ї вро о Моск Ї же попав Ї ян о дка Ше Ацетон ,й й «Даю. до кімн. тем. іч провижна ЖЖ спшалука ія І: х й мені | й со Нотях ВО
ЖТНЕ пожими. тевш. . . я бан ва Й С
У ь Аж зо йон прокажна зна проміжна ЖЕ сполука спонука
Проміжна сполука 199, (5К)-5-метил-1-(піперидин-4-іл)піролідин-2-он ацетатна сіль:
До розчину /(55)-5-(гідроксиметил)піролідин-2-ону (2,0. г, 17 ммоль) і яа4- метилбензолсульфонілхлориду (5,3 г, 28 ммоль) в ДХМ (24 мл) додали триєетиламін (12 мл, 86 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі, після чого концентрували.
Залишок розчинили в ДХМ і промили 1 М водним НСІ (х3), і насиченим водним розчином натрій хлориду (Х1), після чого пропустили через фазний сепаратор, і концентрували з отриманням коричневої твердої речовини. Тверду речовину перекристалізували із ДХМ/ізогексану з отриманням жовто-коричневої твердої речовини, яку ізолювали за допомогою фільтрування, промили сумішю ДЖХМ/ізогексан і сушили на повітрі з отриманням ((25)-5-оксопіролідин-2- іл|метил 4-метилбензолсульфонату (3,13 г, 67 95).
РХ/МС (Спосіб С): т/2 270 (МН): (Е5"У), при 0,97 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
Суміш ((25)-5-оксопіролідин-2-ілметил-4-метилбензолсульфонату (0,50 г, 1,9 ммоль) і літій броміду (0,484 г, 5,6 ммоль) в ацетоні (5 мл) нагрівали до кипіння під Ме протягом ночі, після чого залишили охолоджуватися. Розчинник видалили за допомогою концентрування, залишок розділили між ДХМ і НгО, і фази розділили. Водну фазу екстрагували ДХМ (хХ3), після чого органічні фази пропустили через фазний сепаратор і концентрували з отриманням (55)-5- (бромометил)піролідин-2-ону (0,284 г, 86 95) у вигляді смоли.
РХ/МС (Спосіб С): т/: 178/180 (МАН): (Е5У), при 0,37 хв, малоактивна в ультрафіолетовому світлі
Розчин (55)-5-(бромометил)піролідин-2-ону (0,284 г, 1,6 ммоль) в триетиламіні (0,267 мл, 1,9 ммоль) і етанолі (32 мл) гідрували на 10 95 Ра/С каталізаторі під тиском 50 бар і при кімн. темп. при швидкості потоку 1 мл/хв, використовуючи Н-Сире. Розчин концентрували з отриманням
Зо сирого (5К)-5-метилпіролідин-2-ону (0,445 г, »100 Фо) у вигляді липкої твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 100 (Ма-Н)" (Е5), при 0,34 хв, малоактивна в ультрафіолетовому світлі
Сирий (5К)-5-метилпіролідин-2-он (0,445 г, імовірно 1,5 ммоль) вводили в реакцію згідно
Шляху 10 (крос-сполучення з проміжною сполукою 183) з отриманням сирої проміжної сполуки 199, (58)-5-метил-1-(піперидин-4-іл)упіролідин-2-он ацетатної солі (0,125 г, 46 90) у вигляді масла. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Проміжна сполука 200, (5К)-5-етил-1-(піперидин-4-іл)піролідин-2-он ацетатна сіль:
При перемішуванні швидко додали метиллітій (1,5 М в діетиловому етері, 7,4 мл, 11 ммоль) до суспензії купрум йодиду (1,06 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (6 мл), попередньо охолодженої в льодяній воді під М». Блідо-коричневий розчин перемішували в льодяній воді протягом 45 хв, після чого охолодили до - 20 "С. Розчин ((25)-5-оксопіролідин-2-іл|метил 4-метилбензолсульфонату (0,50 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (6 мл) порціями додавали протягом 2 хв, і перемішували отриманий розчин при - 20 "С протягом 45 хв, після чого в льодяній воді протягом ночі, залишивши охолоджуючу баню повільно нагріватися до кімнатної температури. Суміш погасили насиченим водним МНАСІ (15 мл) і перемішували протягом декількох годин. Двофазную суміш екстрагували діетиловим етером (х3), органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду, пропустили через фазний сепаратор, і концентрували з отриманням сирого (5К)-5-етилпіролідин-2-ону (0,124 г, 59 95) у вигляді масла.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 114 (Ма-Н)" (Е5У), при 0,50 хв, малоактивна в ультрафіолетовому світлі.
Сирий (5К)-5-етилпіролідин-2-он (0,124 г, 1,10 ммоль) вводили в реакцію згідно Шляху 10 (крос-сполучення з проміжною сполукою 183) з отриманням сирої проміжної сполуки 200, (5К)-5- етил-1-(піперидин-4-іл)/піролідин-2-ону ацетатної солі (0,156 г, 72 95) у вигляді смоли. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 12
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення карбамату, шляхом крос-сполучення, що каталізується міддю, з піридином 3 наступним гідруванням, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 205, (4К)-4-метил-3-(піперидин-4-іл)- 1,3-оксазолідин-2-он ацетатної солі
А-ї Трифостен, БМ А БЕтях Я Я - '4щй(т 'х«:(;: Д.В - - Я - - - - н-0 нн на овноодкмурює ТО люн промижна промуижна др сполька сполука
Розчин трифосгену (0,297 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) порціями додавали протягом 1 год до розчину (2К)-2-амінопропан-1-олу (0,156 мл, 2,0 ммоль) і триетиламіну (0,56 мл, 4,0 ммоль) в
ДХМ (5 мл), попередньо охолодженому в льодяній воді. Суміш перемішували в льодяній воді протягом додаткових 2 год, після чого додали діетиловий етер (б мл). Густу суспензію відфільтрували через скляний фільтр, та промили тверду речовину діетиловим етером (6 мл).
Фільтрат концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (5 мл) і отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде МАР
КР-зії 25 г, 40-63 мкм, 60 АЇ, 30 мл за хв, 100 95 ЕІОАс) з отриманням (48)-4-метил-1,3-оксазолідин-2-ону (192мг, 95 95) у вигляді твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб С): т/2 102 (МАН): (Е5"У), при 0,14 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі. (48)-4-Метил-1,3-оксазолідин-2-он (0,188 г, 1,9 ммоль) вводили в реакцію згідно Шляху1!0 (крос-сполучення з проміжною сполукою 183) з отриманням сирої проміжної сполуки 205, (4К)-4-
Зо метил-3-(піперидин-4-іл)-1,3-оксазолідин-2-ону ацетатної солі (0,343 г, 100 Фо) у вигляді твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 13
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювальних амінувань, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 159, трет-бутил-4-(28)-2- (метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин-1-карбоксилату нн |в) В я пет. г г
Оу еюбутнк ОКО а ч втАВ о 9 промікна МЕ нпромоКна прод проміжна 5 сполука спонука спонука
Гідрохлорид метилового естеру Ю-проліну (0,200 г, 1,208 ммоль) і 1-Вос-4-піперидинон (0,24 г, 1,208 ммоль) розчинили в ДМФА (2 мл) при кімн. темп. і додали диізопропілетиламін (0,209 мл, 1,208 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом З год. Після чого додали 5ТАВ (0,512 г, 2,416 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі в атмосфері азоту при кімн. темп. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розділили між НгО (15 мл) і
ЕОАс (25 мл), водну фазу екстрагували ЕІАс (2 х 25 мл), органічні фази об'єднали, сушили над Ма?»5О: і розчинник видалили у вакуумі з отриманням трет-бутил-4-К2В)-2- (метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату, проміжної сполуки 159, у вигляді білої твердої речовини (39Змг, »99 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці
Шлях 14
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювальних амінувань, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 271, трет-бутил-3,3-дифлуоро-1,4- біпіперидин-1'-карбоксилату о
ПІРЕА, АХ в на о г о
ПО днк СІ а два, СІМ, Се промокна. же) прозмажна МБ ЕЕ Й сполука сполука провижна 2 спалька
З,З-дифлуоропіперидин. НСІ (0,30 г, 1,90 ммоль) і 1-Вос-4-піперидинон (0,379 г, 1,90 ммоль) розчинили в ДМФА (8 мл) при кімн. темп. і додали диізопропілетиламін (0,246 г, 1,90 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері азоту протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., після чого додали льодяну оцтову кислоту (0,114 г, 1,90 ммоль) і
ЗТАВ (1,01 г, 4,76 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при 50 "С в атмосфері азоту. До охолодженої реакційної суміші додали воду (2 мл) і видалили розчинники у вакуумі.
Залишок розбавили насич. МанНсоз (водн.) (10 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні фази пропустили через картридж фазного сепаратора Віоїаде для осушення і видалили розчинники у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїтаде ЗМАР КР-5іїЇ 25 г 40-63 мкм, 6ОА, 25 мл за хв, градієнт від
О до 10 95 МеонН/ДдхХМІ|) з отриманням трет-бутил-3,3-дифлуоро-1,4-біпіперидин-1"- карбоксилату, проміжної сполуки 271, (0,347 г, 60 95) у вигляді масла бурштинового кольору.
Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 15
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення тетразолу з наступним алкілуванням, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 195, 4- (1-метил-1Н-тетразол-5-іл)піперидин гідрохлоридної солі сн ШК свожа зві Й | Ї не Й Мінні оінйн сне дау ; Шан «ач яти - ЖК одне, Ж Є кош ох диФфх, НО Є мк Мч е- промокна ж ких І сполука Дюжсан я вн і-ї ЧК ки спочуУка
Зо трет-Бутил 4-ціанопіперидин-1-карбоксилат (2,1 г, 10 ммоль), натрій азид (1,95 г, 30 ммоль) і амонію хлорид (1,6 г, 30 ммоль) розчинили в ДМФА (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 24 год, після чого розбавили водою (250 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 100 мл).
Об'єднані органічні фази сушили (Маг50)») і концентрували з отриманням сирого продукту, який очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, нейтральний силікагель, 60-120 меш, від 0 до 5 95 МеоН в ДХМ) з отриманням трет-бутил 4-(1 Н-тетразол-5-іл)/піперидин- 1-карбоксилату (1,25 г, 50 95) у вигляді твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 198 (МАВи--Н)" (Е5"), при 1,69 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил 4-(1Н-тетразол-5-іл)/піперидин-1-карбоксилат (1,2 г, 4,7 ммоль), йодометан (2,0 г, 14 ммоль) і С520Оз (9,6 г, 28 ммоль) розчинили в сухому ДМФА (36 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год, після чого розбавили водою (250 мл) і екстрагували
ЕЮАс (З х 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Маг5054) і концентрували з отриманням сирого продукту, який очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, нейтральний силікагель, 60-120 меш, від 0 до 35 95 ЕОАс в гексані і після чого від 45 до 60 95
ЕЮОАс в гексані для розділення двох регіоіїзомерів. Необхідний регіоїзомер, трет-бутил 4-(1- метил-1Н-тетразол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат (0,160 г, 13 95) елюювали другим з колонки і отримали у вигляді твердої речовини.
РХ/МС (Спосіб Р): т/2 212 (МАВи--Н)" (Е5"), при 1,79 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі трет-Бутил 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)упіперидин-1-карбоксилат (0,160 г, 0,60 ммоль) розчинили в діоксані (З мл). Додали НСІ в діоксані (4М, З мл, 12 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 5 год. Розчинник видалили і суміш розтерли з діетиловим етером (5 мл) з отриманням 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)/піперидин гідрохлоридної солі, проміжної сполуки 195, (0,130 г, 2100 95) у вигляді твердої речовини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 16
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування, утворення аміду і зняття Вос-захисту, як проілюстровано на прикладі отримання проміжної сполуки 223, (2К)-М-метил-1,4-біпіперидин-2-карбоксаміду проміжна ит в юн) т ре меми, це он меОн о ПИРЕд, пхВ о і ко на Те -кн проміжна 2 о- в Й На; нер ти мк й проавижна сполука проміжна ЗБ сполука 222 люксвн спочука со о -чн проміжна З
І сполука
До розчину К-піпеколінової кислоти (1 г, 7,75 ммоль) і трет-бутил-4-оксопіперидин- 1- карбоксилата (2,31 г, 11,6 ммоль) в Мен (40 мл) додали 10 9; Ра на вугіллі (1 г, 50 95 вологий) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі під Но (1 атм) протягом 48 год.
Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і фільтрат випарували у вакуумі. Сирий залишок затерли в ДХМ (50 мл) з отриманням (К)-1"-(трет-бутоксикарбоніл)-(1,4-біпіперидин|-2-
Зо карбонової кислоти (1,2 г, 50 95) у вигляді білої твердої речовини. Даний сирий залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки. "Н-ЯМР (400 МГц; СОСІ») 6: 1,46 (с, 9Н), 1,50 - 1,59 (м, 1Н), 1,75 - 1,91 (м, 4Н), 1,93 - 2,05 (м, 2Н), 2,10 - 2,19 (м, 2Н), 2,35 - 2,41 (м, 1Н), 2,51 - 2,69 (м, ЗН), 3,41 - 3,49 (м, 1Н),3,55 - 3,61 (м, 1Н), 3,70 - 3,79 (м, 1Н), 4,25 - 4,36 (м, 2Н).
До розчину (К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-(1,4-біпіперидині-2-карбонової кислоти (1,0 г, 3,20 ммоль) і МемМнН» (2 М в ТІФ, 3,2 мл, 6,41 ммоль) в ДХМ (20 мл), додали ОІРЕА (1,75 мл, 9,60 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 10 хв додавали 1-пропанфосфоновий ангідрид
ІЇБО 956 розчин в етилацетаті (4,07 мл, 6,41 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З год. По закінченню реакційну суміш погасили насиченим водн. Мансоз і екстрагували ДХМ (З х 30 мл). Органічні фази об'єднали і промили насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили (Маг5О4) і концентрували у вакуумі з отриманням трет-бутил(К)-2- (метилкарбамоїл)-(1,4"-біпіперидин|-!-карбоксилату (4,1 г, 97 95) у вигляді безбарвної смолоподібної рідини. Даний сирий залишок використовували для наступної стадії без додаткової очистки.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5: 1,46 (с, 9Н), 1,61 - 1,80 (м, 4Н), 1,91 - 2,08 (м, 4Н), 2,25 - 2,33 (м, 2Н), 2,61 - 2,71 (м, 4Н), 2,82 (д, У - 4,68 Гц, ЗН), 3,32 - 3,45 (м, 2Н), 4,25 - 4,36 (м, 2Н), 6,85 (уш. с., 1Н).
До розчину трет-бутил (К)-2-(метилкарбамоїл)-(1 4-біпіперидині|-1-карбоксилату (700 мг, 2,15 ммоль) в діоксані (10 мл) повільно додали НСіІ в діоксані (4 М, 10 мл) при 0 "С і перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Отриману суміш підлужили водн. насич. МансСо»з (10 мл) і концентрували. До сирої реакційної маси додали 5 95 Меон/дхм (30 мл), перемішували протягом 10 хв і фільтрували.
Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням проміжної сполуки 223, (К)-М-метил-|(1,2- біпіперидин|-2-карбоксаміду (400 мг, 83 95) у вигляді коричневої смолоподібної рідини. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 17
Типовий метод одержання йодопіразолов реалізується шляхом реакції Зандмейера, як проілюстровано на прикладі одержання проміжної сполуки 250, 4-етил-5-йодо-1-метил-1 Н- піразолу
М-я, тзеамілнтеЕ - ня, проміжна ЗЕ праміжна проміжна ДІ спалька МОЖ Ка 249 сполука 1-Етил-4-метил-1Н піразоламін (0,5 г, 3,932 ммоль) розчинили в дийодометані (9,0 мл) при 0-57С в атмосфері азоту з наступним додаванням по краплям ізоамілнітриту і перемішували суміш протягом 2 год при 80 "С, після чого 2 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розділили між НгО (100 мл) і ЕІАс (250 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕІЮАс (2 х 250 мл), об'єднані органічні фази сушили (Маг2505), фільтрували і видалили розчинник у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, нейтральний силікагель, 60-120 меш, від 30 до 50 95 етилацетату в гексані) з отриманням 4-етил-5-йод-1- метил-1Н-піразолу, проміжної сполуки 250 (0,5 г, 53,23 9о) у вигляді світло-жовтої смоли. Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Шлях 18
Типовий метод одержання активованих карбаматів реалізується шляхом зняття захисту, утворення карбамату з наступним відновлювальним амінуванням, як проілюстровано на
Зо прикладі одержання проміжної сполуки 302, трет-бутил-(28)-2-(дифлуорометил)піролідин- 1- карбоксилату й 3. пови ; ще си Фі я з. ие, дхМ ши Б ши чем й і сш ШК: щих: х провижна шк і проміжна 4 г з ї но, сюлука жі ма, сполука од ї - проміжна ЗМ 6-Вос-2-оксо-6-аза-спіро|З.4|октан (4,00 г, 0,017 моль) розчинили в 4М НІ в діоксані (25 мл) і перемішували при кімн. темп. в атмосфері азоту протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі з отриманням білої твердої речовини з металічним відтінком, яку суспендували в ДХМ (40 мл), реакційну суміш охолодили до 0 "С в атмосфері азоту. Додали ЕЗМ (3,60 г, 0,036 моль) і 4- нітрофенілхлороформіат (3,767 г, 0,0187 моль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш гасили насич. МаНсСоОз (водн.) (30 мл) і екстрагували ДХМ (З х 20 мл). Органічні фази об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора
Віоїаде і видалили розчинники у вакуумі Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде ЗМАР КР-5ії 50 г 40-63 мкм, 6ОА, 50 мл за хв, градієнт від 0 до 6 90 МеОН/ДХМІ) з отриманням 4-нітрофеніл-2-оксо-6б-азаспіро|Ї3.4|октан-б- карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини (1,40 г, 27 965).
РХ/МС (Спосіб С): т/2 291 (Ма-Н): (Е5У) при 1,167 хв. 4-нітрофеніл 2-оксо-6-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилат (0,700 г, 2,41 ммоль) розчинили в
ДМФА (15 мл). Додали 4-(1Н-піразол-1-іл)упіперидин (0,365 г, 2,41 ммоль), льодяну оцтову кислоту (0,144 г, 2,41 ммоль) і 5ТАВ (1,535 г, 7,24 ммоль), перемішували реакційну суміш при 50 "С в атмосфері азоту протягом ночі. Реакційну суміш погасили водою (2 мл) і видалили розчинники у вакуумі. Залишок розділили між ДХМ (20 мл) і насич. МанНсСоз (водн.) (20 мл), водну фазу екстрагували ДХМ (2 х 20 мл), органічні фази об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора Віоїаде і видалили розчинники у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде БМАР
КР-5ії 25 г 40-63 мкм, 60А, 25 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеОн/ДХМІ) з отриманням 4- нітрофеніла2-(4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилата, проміжної сполуки 302, (0,738 г, 72 95). Дані для вказаної в заголовці сполуки наведені в Таблиці 2.
Загальні методи синтезу Прикладів:
Шляха
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридом як проілюстровано на прикладі одержання Приклад 1-1, етил- 2-ІД-(1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату н о ї. (13- вну Же ВАВ, сн ге в, н сі 9-17 Її пвщову, й; - Як правижна я проміжна 2 н Бриклая 11 сполука сполука 4-(1Н-Імідазол-2-ілупіперидин дигідрохлорид (1,43 г, 7,11 ммоль) і етил-2-оксо-6- азаспіроІЇ3.4октан-б-карбоксилат (1,60 г, 7,1 ммоль) розчинили в ДХМ (60 мл) при кімн. темп. і додали титану ізопропоксид (2,31 мл, 7,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Реакційну суміш охолодили до -5 "С, після чого додали 5ТАВ (3,01 г, 14,2 ммоль) і оцтову кислоту (350 мкл, 4,26 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі в атмосфері азоту при нагріваннні до кімн. темп. Реакційну суміш погасили шляхом додавання
Зо Мансо: (насич. водн.) (10 мл) і розбавили ДХМ, після чого відфільтрували через шар целіту.
Фази розділили і водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані фази ДХМ промили насиченим водним розчином натрій хлориду, після чого сушили над Мд5О»5. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, Ікартридж
Віоїаде 5МАР КР-5іїЇ 50 г, 40-63 мкм, 60 А, 50 мл за хв, градієнт від 1 до 10 95 МеОН в ДХМ з 0,5
Фо МЕїЇз)) з отриманням нероздільної суміші діастереомерів етил-2-І4-(1Н-імідазол-2- іл)упіперидині|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилату (2,645 г, 98,3 95) у вигляді білої твердої речовини. Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-М С18, 150 х 21 мм, елююючи від 28 до 38 95
Месм/нго при 18 мл/хв і збираючи фракції при 218 нм з отриманням ізомеру 1 етил-2-І4-(1 Н- імідазол-2-іл)піперидин|-6-азаспіроІЗ3.4октан-6-карбоксилату (0,338 г, 14 95) у вигляді безбарвної твердої речовини і ізомера 2 етил-2-І4-(1Н-імідазол-2-іл)/упіперидині|-б-азаспіроЇ3.4|октан-б- карбоксилату (0,369 г, 16 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. Дані для ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях р
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування натрій ціаноборогідридом і цинк хлоридом, як проілюстровано на прикладі одержання Приклад 1-3, етил-2-(4-(4-«трифлуорометил)-1 Н-імідазол-2-іл)/піперидин-1-іл)-б-азаспіроЇ3.4|октан-6- карбоксилату є 5 й с ен ит одна ення дини аш щі жи АН Я МК | е пи - н / же ну ВИНИЕНХМ Не ооо проміжна зх проміжна й Приклад 3 4-(4-"Трифлуорометил)-1 Н-імідазол-2-іл)упіперидин (100 мг, 0,46 ммоль), етил-2-оксо-6- азаспіроІЇ3.4октан-б-карбоксилат (89 мг, 0,46 ммоль), 7псСі» (2 мг, 0,01 ммоль) і триетиламін (0,3 мл, 2,28 ммоль) розчинили в Меон (5 мл) і перемішували реакційну суміш при 50 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до 0 "С, і порціями додали МавнзсМм (114 мг, 1,83 ммоль).
Отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 7 год і видалили розчинники у вакуумі. Залишок розділили між НгО (50 мл) і ЕІОАс (35 мл), водну фазу екстрагували Е(ЮАсС (2 х 35 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Ма»5О»4) і розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (|обернено-фазова (Х-ВВІОСЕ, 0-18, 250х19 мм, 5 мкм, 18 мл за хв, градієнт 28,0 95 (протягом 40,0 хв), 100 95 (протягом 3,0 хв), після чого 28,0 90 (протягом 5,0 хв), 0,1 906 МНз в МеСМ/вода| з отриманням етил-2-(4-(4-"-трифлуорометил)-1 Н- імідазол-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро(3.4октан-6-карбоксилату Приклад 1-3 Ізомер 1, (15мг, 8,24 90) у вигляді жовтої твердої речовини і етил-2-(4-(4--трифлуорометил)-1Н-імідазол-2- іл)упіперидин-1-іл)-6-азаспіро|З.4октан-б6-карбоксилату Приклад 1-3 Ізомер 2, (12 мг, 6,6 95) у вигляді жовтої твердої речовини. Дані для Ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях с
Типовий метод перетворення трифлуорометил-заміщених імідазолів в ціано-заміщені імідазоли, як проілюстровано на прикладі одержання Приклад 1-4, етил-2-(4-(4-ціано-1 Н- імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Е І и 0
АХ МНН, іводні тр ре
Р 5-0 яти -- А А -ь- Ї 5-0 м ли о те ОК ї. А н А - н н
Приклад Прислад 14
Етил-2-(4-(4-«трифлуорометил)-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл)-б-азаспіроЇ3.4октан-6- карбоксилат (200 мг, 0,50 ммоль) розчинили в розчині МНз (20 мл) і перемішували при 60 С протягом 8 год. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок розділили між НгО (60 мл) і ЕІОАс (40 мл), водну фазу екстрагували ЕІЮАс (2 х 40 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5Ох4).
Розчинник видалили у вакуумі і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Іобернено-фазова (ФОКАБНЕЇ І, С-18, 250 х 21,2 мм, 5 мкм, 22 мл за хв, градієнт 25,0 905
Зо (протягом 30,0 хв), 100 95 (протягом 3,0 хв), після чого 25,0 95 (протягом 7,0 хв), 0,1 95 МНз в
Месм/вода! З отриманням етил-2-(4-(4-ціано-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилату, Приклад 1-4 Ізомер 1, (26 мг, 14,6 95) у вигляді жовтої твердої речовини і етил-2-І(4-(4-ціано-1Н-імідазол-2-іл)/піперидин-1-іл|-б-азаспіроІ3.4октан-б- карбоксилату, Приклад 1-4 Ізомер 2, (25 мг, 14,06 95) у вигляді жовтої твердої речовини. Дані для ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях Й
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридо, зняття Вос-захисту і утворення етилкарбамату, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 1-7, етил-2-І4-(1-метил-1Н-імідазол-2- іл)упіперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.4октан-6-карбоксилату г р Х 0 ін з А. ЗАВ, сн рак н што М У н ї ва А р ТИР щк А Ж проміжна б промаокна 1 що сполука стогука 1 о слювсвн
Ге! 2 ДЖЕМ, и: анна
Х н ною
Бриклай 17 4-(1-Метилімідазол-2-іл)упіперидин гідрохлорид (0,244 г, 1,21 ммоль) і 6-Вос-2-оксо-6- азаспіроЇЗ3,4|октан (0,273 г, 1,21 ммоль) розчинили в ДХМ (10 мл) при кімн. темп. і додали титану ізопропоксид (0,4 мл, 2,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Реакційну суміш охолодили до -5 "С, після чого додали 5ТАВ (0,513 г, 2,42 ммоль) і оцтову кислоту (27 мкл, 480 мкмоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі в атмосфері азоту при нагріванні до кімн. темп. Реакційну суміш погасили шляхом додавання Мансо»з (насич. водн.) (10 мл) і розбавили ДХМ, після чого відфільтрували через шар целіту. Фази розділили і водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані фази ДХМ промили насиченим водним розчином натрій хлориду, після чого сушили над М950О5. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде БМАР
КР-зії 25 г, 40-63 мкм, 60 А, 50 мл за хв, градієнт від 1 до 10 95 МеонН в ДХМІ) з отриманням нероздільної суміші ізомерів трет-бутил /2-І4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин|-6- азаспіроІЇ3.4октан-б6-карбоксилату (0,330 г, 72 95) у вигляді жовтої смоли.
РХ/МС (Спосіб А): т/2 374 (МН): (Е5"У), при 1,68 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Трет-бутил 2-І4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)/піперидині|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат (0,326 г, 0,87 ммоль) розчинили в 4 М розчині хлороводню в діоксані (1,2 мл, 5,2 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 18 год. Після чого леткі компоненти видалили у вакуумі і залишок розчинили в ДХМ (17 мл) і триетиламіне (0,49 мл, 3,49 ммоль).
Додавали по краплям етилхлороформіат (125 мкл, 1,31 ммоль) і перемішували розчин при кімн. темп. протягом 18 год. Після чого суміш вилили в МанНСоОз (водн.) (75 мл) і ДХМ (75 мл), екстрагували (2 х 75 мл), і промили об'єднані екстракти ДХМ насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), після чого сушили над Мд5О». Після концентрування залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде БМАР КрР-в5іЇ 25 г, 40-63 мкм, 60 А, 50 мл за хв, градієнт від 1 до 10 95 МеОН в ДХМІ) з отриманням етил-2-(4-(1- метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидині|-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилату у вигляді коричневого масла і суміші діастереомерів (0,25 г, 83 95). Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-М С18, 150 х 1 мм,
Зо елююючи від 38 до 48 95 Месм/нго при 18 мл/хв і збираючи фракції при 218 нм з отриманням етил-2-І4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 1-7
Ізомер 1, (0,044 г, 15 95) у вигляді безбарвного масла і етил-2-(4-(1-метил-1Н-імідазол-2- іл)упіперидині|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилату, Приклад 1-7 Ізомер 2, (0,031 г, 10 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для Ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях е
Типовий метод гідрування сполук, що містять З,6б-дигідропіридин-1(2Н)-іл з отриманням сполук, що містять піперидиніл, як проілюстровано на прикладі отримання Прикладу 1-9, метил- 2-ІД-(1,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату,
Х ї н., 1 РШС --ОС ФО -- - - -я п--О о н мих мен н зима х у
Криклад 179
Метил-2-(4-(1,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)-6-азаспіро|3.4октан- б-карбоксилат (102 мг, 0,29 ммоль) (синтезували за шляхом 4 і розчинили проміжні сполуки З і 34| в Меон (10 мл), і додали 10 95 Ра/С (25 мг). Реакційну суміш продули Н», після чого перемішували при 25 С протягом 20 год під балонним Н». Реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили Меон, розчинники із фільтрата видалили у вакуумі, і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Х Вгідде, С-18, 150х30 мм, 5 мкм, 40 мл за хв, градієнт ЗО 90 (протягом 12,00 хв), 100 95 (протягом 14,00 хв), після чого 30 95 (протягом 14,01 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрил/вода| з отриманням метил-2-(4-(1,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6- азаспіроІЇ3.4октан-б6-карбоксилату, Приклад 1-9 Ізомер 1, (5,6 мг, 5,8 95) у вигляді безбарвної смоли і метил-2-І4-(1,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилата, Приклад 1-9 Ізомер 2, (11,6 мг, 11,7 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ї
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридом, зняття Вос-захисту і утворення етилкарбамату, як проілюстровано на прикладі одержання Приклад 1-36, етил-2-І4-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)упіперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.4октан-6-карбоксилату м Ж вив Ї її р ок я а й з Кл ка пюгогододссюсюсьссфіх й, кл ре « ме ин М пох У Я Кот | ке о Ж проміжна Ж проміжна З І, опидвеяя сполука епанука | ТОН; люксан ї ій пи я я реа ще я проміжна ій сполука ек ме Й Ся я
БПриклая 4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-іл)упіперидин (0,152 г, 1,0 ммоль) їі 6-Вос-2-оксо-6б-азаспіро|З,4|октан (0,222 г, 1,05 ммоль) розчинили в ДХМ (10 мл) під М» при кімн. темп. і додали оцтову кислоту (0,13 мл, 2,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 год, додали
ЗТАВ (0,53 г, 2,50 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при кімн. темп.
Реакційну суміш погасили шляхом додавання Мансоз (насич. водн.) (30 мл), екстрагували ДХМ (4 х 25 мл) і об'єднані фази ДХМ пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Розчинники видаляли у вакуумі з отриманням сирої суміші діастереомерів трет-бутил-2-(4-(1Н-1,2,4-
Зо триазол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилату, яку використовували без очистки.
РХ/МС (Спосіб С) т/2 362 (МАН) (ЕБУ, при 1,58 хв і 1,61 хв, не активні в ультрафіолетовому світлі.
Сирий трет-бутил 2-І4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат (імовірно 1,0 ммоль) розчинили в 4 М розчині хлорогідрогену в діоксані (1,2 мл, 5,2 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом ночі. Леткі компоненти видалили у вакуумі і залишок розчинили в ДХМ (10 мл) і додали МЕЇз (0,70 мл, 5,0 ммоль).
Додавали по краплям етилхлороформіат (0,14 мл, 1,5 ммоль) і перемішували розчин при кімн. темп. протягом ночі. Суміш вилили в МанНсо»з (водн.) (40 мл), екстрагували ДХМ (4 х 40 мл), їі пропустили об'єднані фази ДХМ через фазний сепаратор Віоїаде. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова,
Ікартридж Віоїаде 5МАР КР-зії 25 г, 40-63 мкм, 60 А, 40 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеОнН в
ДХМ) з отриманням нероздільної суміші діастереомерів етил-2-|(4-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)упіперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-б6-карбоксилату. Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 25 до 55 96 Месм/розчинник В протягом 14,4 при 30 мл/хв
Їде розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95 МНз/НгО) в НегО)| і збираючи фракції при 210 нм з отриманням етил-2-І4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилату, Приклад 1-36 Ізомер 1, (0,026 г, 8 95) у вигляді безбарвної твердої речовини і етил-2-І4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 1- 36 Ізомер 2, (0,026 г, 8 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. Дані для ізомера 2 наведені в
Таблиці 3.
Шлях д
Типовий метод алкілування сполук, що містять імідазол, з використанням натрій гідриду в
ДМФА, як проілюстровано на прикладі отримання Прикладу 1-51, етил-2-(4-/1-(2-метоксиетил)- 1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-іл/-б6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Ге!
Х ман дива н, ие
ПАСКОСТ Я я ОКО
М меОоСсНнаНнанг що проміжна Ба Паиклал проміжна «4 сполука о Бриклад 1
Суміш діастереомерів етил-2-І4-(1Н-імідазол-2-іл/піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-6- карбоксилату (150 мг, 0,45 ммоль) розчинили в безводному ДМФА (З мл), обробили суспензією 60 95 натрій гідриду в мінеральному маслі (27 мг, 0,68 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. Додали 2-бромоетилметиловий естер (0,051 мл, 0,54 ммоль) і перемішували суміш при кімн. темп. протягом ночі. Суміш концентрували для видалення ДМФА. Залишок розчинили в Меон і концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (5 мл). Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж
Віоїаде БМАР КР-5іЇ 25 г, 40-63 мкм, 60 АЇ|, 30 мл за хв, від 0 до 20 95 розчиннника А в ДХМ, де розчинник А являє собою 10 95 (7 М МНз/МеонН) в МеОонН) з отриманням суміші діастереомерів етил-2-14-(1-(2-метоксиетил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилату (159 мг, 90 95). Дану суміш розчинили в Меон і очистили розчин за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ, використовуючи колонку Рпепотепех Септіпі-МХ 5 мкм
С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 15 до 45 95 Месм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв |де розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95 МНз/НгО) в НегО) і збираючи фракції при 210 нм З отриманням етил-2-14-(1-(2-метоксиетил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилату, Приклад 1-51 Ізомер 1, (54 мг, 31 95) ї етил-2-14-11-(2- метоксиетил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 1- 51 Ізомер 2, (27 мг, 15 95).
Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях п
Типовий метод алкілування сполук, що містять імідазол, з використанням калій карбонату в
ДМФА, як проілюстровано на прикладі отримання Прикладу 1-52, етил-2-14-11-(ціанометил)-1 Н- імідазол-2-іл|піперидин-1-іл/-6-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату
Ге! х М, иа
ДЕНрА,
Гн Ки во и ФК / Я л-- н
Н що -к
Приклад 1 проміжнз ЗБ мо бриклан 17-52 сполука
Суміш діастереомерів етил-2-І4-(1Н-імідазол-2-іл/піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-6- карбоксилату (150 мг, 0,45 ммоль) розчинили в безводному ДМФА (3 мл). Додали калій карбонат (187 мг, 1,4 ммоль) і бромоацетонітрил (0,114 мл, 1,6 ммоль) і перемішували суміш при кімн. темп. протягом двох ночей. Суміш концентрували для видалення ДМФА. Залишок розчинили в Меон і концентрували на силікагелі для флеш-хроматографії (5 мл). Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж
Віоїаде БМАР КР-5іїЇ 25 г, 40-63 мкм, 60 А), 30 мл за хв, від 0 до 20 95 розчинника А в ДХМ, де розчинник А являє собою 10 95 (7 М МНз/МеонН) в МеОонН) з отриманням суміші діастереомерів етил-2-14-П1-(ціанометил)-1Н-імідазол-2-іл|Іпіперидин-1-іл)у-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату (91 мг, 54 95). Дану суміш розчинили в Меон і розчин очистили за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ, використовуючи колонку Рпепотепех Септіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 15 до 45 95 МесСм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв Іде розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95 МНз/НгО) в НО і збираючи фракції при 210 нм з отриманням етил-2-14-П-(ціанометил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-іл)-б6-азаспіроІ3.Яоктан-6- карбоксилату, Приклад 1-52 Ізомер 1, (8 мг, 5 95) і етил-2-44-П1-(ціанометил)-1Н-імідазол-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 1-52 Ізомер 2, (5 мг, З 95). Дані для Ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях і
Метод одержання Прикладу 1-53, (2-11-Іб-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.4Яокт-2-іл|Іпіперидин- 4-іл)-1 Н-імідазол-1-іл)уоцтової кислоти і Приклад 1-54, етил-2-(4-71-(2-(метиламіно)-2-оксоетилі|- 1Н-імідазол-2-іл)іпіперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Ге!
Я. 1 ман, і и
М а яма (| З- в 5-0 5 0-------- (о НОЮ н 2 МеО,ССН.Вг --
Приклад 1 промикна БЕ о... чїтно о менн, о
М р провижна БЕ АХ
Ге) ее ся М Ге)
Ї 5- в ян сепелука У- в яти
ПСО нен ро - й НАТИ, ГМРЕА, дефА -я ун он
Приклад 1-4 Приклад
Суміш діастереомерів етил-2-І4-(1Н-імідазол-2-іл/піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-6- карбоксилату (500 мг, 1,5 ммоль) привели в контакт з 60 95 дисперсією натрій гідриду в мінеральному маслі (90 мг, 2,3 ммоль) і метилбромоацетатом (0,171 мл, 1,8 ммоль) в ДМФА (10
Зо мл), використовуючи спосіб Шляху д з отриманням суміші діастереомерів етил-2-14-11-(2- метокси-2-оксоетил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-б-карбоксилату (393 мг, 65 905).
РХ/МС (Спосіб С): т/:2 405 (М'-Н): (Е5У), при 1,12 і 1,17 хв, малоактивні в ультрафіолетовому світлі.
Суміш діастереомерів етил-2-14-(1-(2-метокси-2-оксоетил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилату (180 мг, 0,45 ммоль) перемішували з літій гідроксидом моногідратом (75 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (4 мл) і Н2О (1 мл) при кімн. темп. протягом 5 днів. Суміш концентрували для видалення ТГФ, підкислили 1М водним НС і концентрували для отримання сирої суміші діастереомерів (2-11-(6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.4окт-2-іл|піперидин-4-ил)-1 Н- імідазол-1-іл)уоцтової кислоти (0,4 г, »100 95). Близько 0,2 г даної суміші розчинили в Меон і розчин очистили за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 5 до 15 95
Месм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв |де розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95
МНз/НгО) в НОЇ і збираючи фракції при 210 нм з отриманням (2-11-(6-(етоксикарбоніл)-6- азаспіроЇ3.4|окт-2-іл|Іпіперидин-4-ил)-1Н-імідазол-1-іл)уоцтової кислоти, Приклад 1-53 Ізомер 1, (30 мг, 17 965) ї (2-11-(6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіроІ3.окт-2-іл|піперидин-4-іл)-1Н-імідазол-1- іл)оцтової кислоти, Приклад 1-53 Ізомер 2, (22 мг, 13 90).
Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Сиру суміш діастереомерів (2-11-(І6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.4|окт-2-іл|Іпіперидин-4-ил)- 1Н-імідазол-1-іл)уоцтової кислоти, Приклад 1-53, (0,2 г, близько 0,22 ммоль), що залишилась, розчинили в ДМФА (З мл) і обробили диізопропілетиламіном (0,155 мл, 0,89 ммоль) і розчином метиламіну в метанолі (2М, 0,33 мл, 0,66 ммоль). Після чого додали НАТИи (0,127 г, 0,33 ммоль) і суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Суміш концентрували для видалення
ДМФА, залишок розчинили в суміші ДХМ і Меон їі концентрували на силікагелі для флеш- хроматографії (10 мл). Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде 5МАР КР-вії 25 г, 40-63 мкм, 60 АЇ, 30 мл за хв, від 0 до 20 95 розчинника А в ДХМ, де розчинник А являє собою 10 95 (7 М МНз/Меон) в Меон) з отриманням суміші діастереомерів етил-2-(4-11-(2-(метиламіно)-2-оксоетил|-1 Н-імідазол-2- іл)упіперидин-1-іл)-6-азаспіроІЗ.4октан-б-карбоксилату. Дану суміш розчинили в Меон і очистили розчин за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ використовуючи колонку
Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 15 до 45 95
Месм/розчинник В протягом 14.4 хв при 30 мл/хв |де розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95
МНз/НгО) в НегОЇ і збираючи фракції при 210 нм з отриманням етил-2-(4-1-(2-(метиламіно)-2- оксоетил|-1Н-імідазол-2-іл)іпіперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилату, Приклад 1-54
Ізомер 1, (9 мг, 4 Фо) і етил-2-(4-11-(2-(метиламіно)-2-оксоетил|-1 Н-імідазол-2-ілупіперидин- 1-іл)- б-азаспіроІ3.4|октан-6-карбоксилат, Приклад 1-54 Ізомер 2, (б мг, З 95). Дані для Ізомеру 2
Ко) наведені в Таблиці 3.
Шлях
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення карбамата, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 1-70, етил-2--4-(28)-44-дифлуоро-2- (метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл/-б6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату
Ге! -М рн теФ Х
КО ду ваш ФОН оСтВя рі вон п п проміжна з Мо, провижна ж Понклало А спожтка спалука ї щі 4-нітрофеніл-2-І4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат (0,1259, 0,294 ммоль) суспендували в безводному ТГФ (4 мл) і обробили ультразвуком для розчинення. Додали натрію гідрид, 60 95 дисперсію в мінеральному маслі, (0,026 г, 0,647 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. в атмосфері азоту протягом 10 хв. Додали етанол-1,1-2,2,2-45 (0,150 г, 2,94 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. в атмосфері азоту протягом ночі. До реакційної суміші додали воду (1 мл) і у вакуумі видалили розчинники. Залишок розділили між ДХМ (20 мл) і насич. МанНсСоз (водн.) (10 мл), водну фазу екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Органічні фази об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора Віоїаде. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 10 г 40-63 мкм, 6ОА, 12 мл за хв, градієнт 0 до 10 95 МеОН/ДХМІ). Залишок додатково очистили за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи 20 до 50 95 МесСм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв Іде розчинник В являє собою 0,2 95 (28 956 МНз/НгО) в НегОІ і збираючи фракції при 210 нм) з отриманням (2Нв)етил-2-(4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату,
Приклад 1-70 Ізомер 1, (0,017 г, 17 95) у вигляді білої твердої речовини і (2Нв)етил-2-|4-(1 Н-
піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 1-70 Ізомер 2, (0,013 г, 13 95) у вигляді білої твердої речовини. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях К
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення формаміду, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-2, етил-2-І4-(1-формілпіролідин-2- іл)упіперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.4октан-6-карбоксилату
Х Нсод, те іх
ТЕ о сот Я -ее- ОХ ні АЯКС о о м н а ча а ди н'о промажна 422 проміжна Б НПриклая 22 «енапука сполука
Суміш мурашиної кислоти (2 мл) і оцтовогоангідриду (0,1 мл, 1,43 ммоль) перемішували при 60 "С протягом 1 год, після чого реакційну суміш охолодили до 0 "С, і додавали по краплям суміш діастереомерів етил-2-(4-(піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилату. НСІ (100 мг, 0,30 ммоль) в ТГФф (2 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 8 год, довели до основного рН, після чого розділили реакційну суміш між
НгО (40 мл) і ЕІЮАс (25 мл). Водну фазу додатково екстрагували ЕОАс (2 х 25 мл) і органічні фази об'єднали, сушили над Маг»5О5. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Х Вгідде, С-18, 150х30 мм, 5 мкм, 40 мл за хв, градієнт 30 95 (протягом 12,00 хв), 100 95 (протягом 14,00 хв ), після чого 30 95 (протягом 14,01 хв), 0,1 95 аміак в ацетонітрил/вода| з отриманням //етил-2-І4-(1-формілпіролідин-2-іл)піперидин-1-іл|-6- азаспіроЇ3.4октан-б6-карбоксилату Приклад 2-2 Ізомер 1 (14,6 мг, 13,0 95) у вигляді жовтої смоли і етил-2-І4-(1-формілпіролідин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4|октан-6-карбоксилату Приклад 2-2 Ізомер 2 (12,5мг, 11,1 95) у вигляді жовтої смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення аміду, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-4, етил-2-14-(/1-«трифлуорацетил)піролідин- 2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату
Ге) ї м, г лучна оебжостя -З2-- Ф-СКОС У м АК Ов н нс стору Б-ка проміжни Ж ших Е Приклад 24 сполука проміжна сполука
Зо Етил-2-(4-(піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат (50 мг, 0,15 ммоль) і МЕїз (0,06 мл, 0,45 ммоль) розчинили в ТГФ (3 мл) при кімн. темп. По краплям додавали етил-2,2,2-трифлуорацетат (0,03 мг, 0,22 ммоль) і перемішували отриману реакційну суміш при кімн. темп. протягом 8 год. Реакційну суміш розділили між НгО (40 мл) і ЕІОАс (25 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕОАс (2 х 25 мл), органічні фази об'єднали і сушили над Маг5О0».. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою препаративної
ВЕРХ (Х Вгідаде, С-18, 150х30 мм, 5 мкм, 40 мл за хв, градієнт 30 95 (протягом 12,00 хв), 100 95 (протягом 14,00 хв), після чого 30 95 (протягом 14,01 хв), 0,1 95 аміак в ацетонітрил/вода| з отриманням етил-2-14-1-(трифлуоруцетил)піролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)-6-азаспіроЇ3.октан-6- карбоксилату Приклад 2-4 Ізомер-1 (5,5 мг, 8,0 95) у вигляді жовтої смоли і етил-2-(4-(1- (трифлуоруцетил)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіроЇ3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 2- 4 Ізомер-2 (6,2 мг, 9,7 90) у вигляді жовтої смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях т
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення аміду/карбамату/сечовини, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-17, етил-2-(4-
К25)-1-(метилкарбамоїл)піролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату
З Х дХ, сю о Піни ШИ б-ка о ді і ві вач С Ге) й нна сіни а й -кн проміжна як н Прикнан 247 . бполука проважна чі спалтка
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСЇІ (2,10 г, 5,65 ммоль) розчинили в ДХМ (20 мл) і триетиламіні (1,54 мл, 11,1 ммоль). Метиламіноформілхлорид (620 мг, 6,63 ммоль) додали і перемішували розчин при кімн. темп. протягом 2 год. Після чого суміш вилили в ТМ Маон (водн.) (50 мл), екстрагували ДХМ (2 х 50 мл), і промили об'єднані екстракти ДХМ насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), після чого пропустили через фазний сепаратор Віоїаде і концентрували у вакуумі з отриманням етил-2-14-(25)-1-(метилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини і суміші діастереомерів (1,79 г, 82 90). Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-МХ С18, 100 х 30 мм, елююючи від 25 до 35 95
Месм/о0,2 95 аміаку в Н2гО (0об6.) при 18 мл/хв і збираючи фракції при 210 нм з отриманням
Прикладу 2-17 Ізомеру 1, етил-2-4-(25)-1-(метилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-б6-карбоксилату (0,78 г, 36 95) у вигляді безбарвного масла і Прикладу 2-17
Ізомеру 2, етил-2-14-(25)-1-(метилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан- б-карбоксилату (0,67 г, 31 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для Ізомеру 2 наведені в
Таблиці 3.
Шлях п
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення сечовини/карбамату, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-19, етил-2-(4-(1- (етилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату о х МН, СІЯ, СЕ плит
СС ювост я - КЕ, пен н Уч нн Х-д
Н неї | проміжна ЗЕ я
Зо Суміш діастереомерів етил-2-(4-(піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилату. НСІ (100 мг, 0,30 ммоль), диетиламін (0,3 мл, 0,60 ммоль) і МЕїз (0,1 мл, 0,90 ммоль) розчинили в ОСЕ (5 мл) при кімн. темп. Додали СО (145 мг, 0,60 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 15 год. Реакційну суміш розділили між Нго (40 мл) і
ЕОАс (25 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕІОАсС (2 х 25 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О0:4), розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ |обернено-фазова ВЕРХ (Х-ВВІОСЕ, 0-18, 250х19 мм, 5 мкм, 15 мл за хв, градієнт від 30,0 до 38,0 9о (протягом 25,0 хв), 100,0 95 (протягом 3,0 хв), після чого 30,0 95 (протягом 2,0 хв), 0,1 95 МНз в МесСмМ/вода)| з отриманням етил-2-(4-(1-(етилкарбамоїл)піролідин- 2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 2 19 ізомеру-1, (7,5 мг, 6,20
Фо) у вигляді жовтої смоли і етил-2-(4-(1-(етилкарбамоїл)піролідин-2-іл)/піперидин-1-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б6-карбоксилату, Приклад 2-19 ізомеру 2, (8,1 мг, 6,60 95) у вигляді жовтої смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях о
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, як проілюстровано на прикладі отримання Прикладу 2-22, етил-2-І4-(1-метилпіролідин-2-іл)піперидин-1-іл|-6- азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату
ХУ Ге! сно, сНнО,н,
СО о асан, с-Сжост я н А ц АС нчна х промежуточнов ШЕй Преямен 222 гоединенине
Суміш діастереомерів етил-2-(4-(піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилату. НСІ (200 мг, 0,60 ммоль) і формальдегід (40 95 р-н, 1,01 мл, 3,60 ммоль) розчинили в НгО (2 мл) при 25 "С. Додавали по краплям мурашину кислоту (0,303 мл, 0,90 ммоль) і перемішували отриману суміш при 70 "С протягом 14 год. Реакційну суміш погасили розчином МанНсоз (5 мл), після чого реакційну суміш розділили між НгО (50 мл) і ЕІОАС (35 мл).
Водну фазу додатково екстрагували ЕОАсС (2 х 35 мл), органічні фази об'єднали і сушили над
Ма?5О». Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Іобернено-фазова ВЕРХ (Х-Вгідде, 0-18, 250х19,0 мм, 5 мкм, 14 мл за хв, градієнт 37 95 (протягом 28,0 хв), 100 95 (протягом 4,0 хв), після чого 37 95 (протягом 3,0 хв), 0,1 95 МНз в
Месм/вода| з отриманням етил-2-(4-(1-метилпіролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан- б-карбоксилату, Приклад 2-22 ізомер 1 (12 мг, 5,80 95) у вигляді жовтої смоли і етил-2-(4-(1- метилпіролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату, Приклад 2-22 ізомер 2 (11 мг, 5,30 95) у вигляді жовтої смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях р
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення аміду, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-23, етил-2-14-(1-(М-метилгліцил)піролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату о ї 1 НАТИ, ПІРЕА, МеСМ Х - я о сою МАН сУСОоСТ
А о н н н н на но ная сах нічо проміжна зх о |! Щи 7 Приклад 22 спелука про міжна т сполука 2 нн. 18 РЕС, МЕЄОН
М-Кбензилокси)карбоніл|-М-метилгліцин (73 мг, 0,33 ммоль) розчинили в ацетонітрилі (5 мл) з наступним додаванням НАТИ (170 мг, 0,45 ммоль) і СІРЕА (0,2 мл, 0,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв, з наступним додаванням суміші діастереомерів
Зо етил-2-(4-(піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату. НСІ (100 мг, 0,30 ммоль) і перемішували отриману реакційну суміш при 25 "С протягом З год. Реакційну суміш розділили між НгО (50 мл) і ЕІЮАс (35 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕЮАс (2 х 35 мл), органічні фази об'єднали, сушили над Маг25О0.: і видалили розчинники у вакуумі. В кінці залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова на активованому алюміній оксиді, від 0,5 до 1,0 906 МеоОН в ДХМ) з отриманням етил-2-(4-(1-(М- ((бензилокси)карбоніл)-М-метилгліцил)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату (130 мг, 80,74 95) у вигляді коричневої смоли. Етил-2-(4-(1-(М- ((бензилокси)карбоніл)-М-метилгліцил)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату (130 мг, 0,24 ммоль) розчинили в Меон (10 мл) з наступним додаванням Ра/С (суха підложка, 13 мг). Після чого реакційну суміш продули Н»о і отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 10 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і промили метанолом, після чого фільтрат сушили над Ма»5Ох і видалили розчинники у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (Х-ВВІОСЕ, С- 18, 250х19 мм, 5 мкм, 15 мл за хв, градієнт від 20,0 до 35,0 95 (протягом 30,0 хв), 100,0 90 (протягом 3,0 хв), після чого 20,0 95 (протягом 2,0 хв), 0,1 95 МНз в МеСМ/вода| з отриманням етил-2-(4-(1-(метилгліцил)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіроЇ3.октан-6-карбоксилату
Приклад 2-23 Ізомер 1, (9,0 мг, 9,27 9) у вигляді жовтої смоли і етил-2-(4-(1- (етилкарбамоїл)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 2- 23 Ізомер 2, (8,0 мг, 8,50 95) у вигляді жовтої смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях 4
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення сечовини, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-27, етил-2-14-К(25)-1-(азетидин-1- ілкарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіроЇ3.4октан-6-карбоксилату
Ге! 1 трав х вифеостен яки" о субжост я лави, СКОТТ. м МАКИ Є адхмоадтва ння ром БАН Щи провижна др ї Приклад 2 спаолУка пракижеа у спалука
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСІ (100 мг, 0,291 ммоль) розчинили в суміші ДХМ (5 мл) і диїізопропілетиламіну (0,099 мл, 0,58 ммоль). Трифосген (88 мг, 0,291 ммоль) додали при 0 "С і розчин нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 1 год. Після чого суміш розбавили ДХМ (50 мл) і промили
НгО (70 мл). Водну фазу екстрагували ДХМ (2 х 50 мл), і об'єднані екстракти ДХМ сушили
Маг5О» і концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в ДХМ (5 мл) і додали азетидин (0,020 мл, 0,291 ммоль) і диізопропілетиламін (0,256 мл, 1,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Після чого суміш розбавили ДХМ (50 мл) і промили НгО (70 мл).
Водну фазу екстрагували ДХМ (2 х 50 мл), і об'єднані екстракти ДХМ сушили Ма»5Ох і концентрували у вакуумі з отриманням етил-2-4-(25)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)піролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4|октан-б-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини і суміші діастереомерів. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова
ВЕРХ (СНІКАГ РАК АЮ0-Н, 0-18, 250 х 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл за хв, градієнт від О до 50 95
Зо (протягом 15,0 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрилі і 0,1 95 аміаку в НгО з отриманням етил(З)-2-(4- (1-(азетидин-1-карбоніл)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Приклад 2-27 Ізомер 1 (20 мг, 16,12 95) у вигляді безбарвної смоли, і Прикладу 2-27 Ізомеру 2 (20 мг, 16,12 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях г
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення сечовини і дегідратації, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-42, етил-2-(4-(25)-1-
Іетил(пропан-2-іл)укарбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилату і
Прикладу 2-138, етил-2-14-(25)-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату її . 1 Твифостен ИН очне вАх я Хе кни не киесж ПОЯ ко те як я діоксані жо іа їі « ОДА. кН а Є АЕН ОКИ в проміжна «ку менш я а сполука Ще щ срок м годую ДЖ. ; А гей, ЕЗ я Я. м КК в
НК, пада ів ня м а .Прикнан в - Бриклад» жах
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСІ (164 мг, 0,403 ммоль) розчинили в суміші ДХМ (2 мл) і диїізопропілетиламіну (0,209 мл, 1,21 ммоль). Трифосген (43 мг, 0,145 ммоль) додали при 0 "С і нагріли розчин до кімн. темп., ії перемішували протягом 18 год. До даної суміші додали трет-бутилкарбазат (108 мг, 0,82 ммоль) і диїзопропілетиламін (0,142 мл, 0,82 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 18 год. Після чого суміш розбавили ДХМ (20 мл) і промили насиченим
Мансо:з (водн.) (2 х 20 мл). Водні фази екстрагували ДХМ (20 мл), і об'єднані екстракти ДХМ промили насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), після чого пропустили через фазний сепаратор ВіоФїаде і концентрували у вакуумі з отриманням етил-2-14-(25)-1-(трет- бутилкарбазоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-б-карбоксилату у вигляді жовтого масла і суміші діастереомерів (192 мг, 97 905).
РХ/МС (Спосіб 0): т/2 494 (Ма-Н)" (Е5"), при 1,83 і 1,87 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Сирий продукт розчинили в 4 М хлороводню в діоксані (2,0 мл, 8,0 ммоль) і ДХМ (1 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Після чого леткі компоненти видалили у вакуумі до того, як реакційну суміш розчинили в ДХМ (2 мл) і диізопропілетиламіні (0,142 мл, 0,82 ммоль). Додали ацетилхлорид (0,031 мл, 0,428 ммоль) при 0 "С, і розчин нагріли до кімн. темп. і перемішували протягом 2 год. Леткі компоненти видалили у вакуумі і використовували в наступній стадії без додаткової очистки. Залишок розчинили в толуені (2 мл) і диїізопропілетиламіні (0,135 мл, 0,78 ммоль) і охолодили до 0 "С. Додали фосфороксохлорид (0,182 мл, 1,945 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 30 хв до того, як реакційну суміш охолодили до кімн. темп. і погасили льодяною водою (20 мл). Після чого суміш розбавили ДХМ (20 мл) і промили 1М МаонН водно (2 х 20 мл). Водні фази екстрагували ДХМ (З х 20 мл), і об'єднані екстракти ДХМ промили насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), після чого пропустили через фазний сепаратор Віоїаде і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-МХ
С18, 100 х 30 мм, елююючи від 25 до 45 956 МесСМ/0,2 95 аміаку в Нго (об.) при 18 мл/хв і
Зо збираючи фракції при 210 нм з отриманням Прикладу 2-42 Ізомеру 1, етил-2-(4-(25)-1-
Іетил(пропан-2-іл)укарбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату (1,7 мг, 1 95) у вигляді безбарвного масла, Прикладу 2-42 Ізомеру 2, етил-2-(4-(25)-1-
Іетил(пропан-2-іл)укарбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату (1,6 мг, 1 95) у вигляді безбарвного масла, Прикладу 2-138 Ізомеру 1, етил-2-14-К(25)-1-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилату (3,9 мг, 2,5 У) у вигляді безбарвного масла і Прикладу 2-138 Ізомеру 2, етил-2-14-К(25)-1-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату (3,0 мг, 2 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для Ізомерів 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях 5
Типовий метод отримання піперидинів реалізується шляхом утворення карбамату, як проілюстровано на прикладі отримання Прикладу 2-47, етил-2-(4-(25)-1-К2- флуоретокси)карбоніл|піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Ге! ї дХ, ПРЕ ут о-бкостя -7ли яю кох
М на Е рт «о н зибтагта в.о проміжна т проважна Фі Поклад 247 спалука сполука
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСІ (0,15 г, 0,44 ммоль) і диізопропілетиламіну (0,152 мл, 0,89 ммоль) розчинили в ДХМ (5 мл), після чого реакційну суміш охолодили до 0 "С. 2-флуороетилхлороформіат (0,062 г, 0,492 ммоль) додали і перемішували отриману реакційну суміш при 25 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш розділили між НгО (70 мл) і ДХМ (50 мл), водну фазу додатково екстрагували
ДХМ (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили над Маг5Ох, і видалили розчинник у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (СНІКАЇ РАК
АО-Н, С-18, 250 х 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл за хв, градієнт від О до 35 95 (протягом 52 хв), 0,1 95 аміаку в оацетонітрилі і 0,1 95 аміаку в воді з отриманням етил-2-(4-(25)-1-(2- флуоретокси)карбоніл|піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Приклад 2-47 Ізомер-1ї (17 мг, 8,9 905) у вигляді жовтої смоли, і етил-2-(4-(25)-1-К2- флуоретокси)карбоніл|піролідин-2-іл)упіперидин- 1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Приклад 2-47 Ізомер-2 (19 мг, 10 Фо) у вигляді жовтої смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в
Таблиці 3.
Шляхі
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення аміду, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-52, етил-2-14-(25)-1- (гідроксиацетил)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату 1 МЕ, ДХ.
Ге! зремиаа о а проміжна ри о ул як ПН пед ажі
СОС іч н им
М. ха 2. Нарн (водні оучо ! промажна 427 меси но Приклад 2252 1 сполука
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НОСІ (0,2 г, 0,541 ммоль) і триетиламіну (0,152 мл, 1,1 ммоль) розчинили в ДХМ (5 мл), після чого реакційну суміш охолодили до 0 "С і додали ацетоксиацетилхлорид (0,080 г, 0,591 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Леткі компоненти видалили у вакуумі, після чого залишок розчинили в ацетонітрилі (25 мл) і 20 95 розчині Маон в воді (10 мл) і перемішували його при кімнатній температурі протягом 1 год.
Зо Реакційну суміш розділили між НгО (70 мл) і ДХМ (50 мл), водну фазу додатково екстрагували
ДХМ (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили над Ма»5О»х, розчинник видалили у вакуумі і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (СНІКАГ РАК
АО-Н, 0-18, 250 х 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл за хв, градієнт від 0 до 30 95 (протягом 35,0 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрилі і 0,1 95 аміаку в воді з отриманням етил(5)-2-(4-(1-(2- гідроксиацетил)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату Приклад 2-52
Ізомер 1 (8 мг, 8,3 95) у вигляді безбарвної смоли, і етил(5)-2-(4-(1-(2-гідроксиацетил)піролідин- 2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату Приклад 2-52 Ізомер 2 (12 мг, 12,24 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях и
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення аміду, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-53, етил-2-14-(25)-1-(3,3,3- трифлуоропропаноїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Е . ш а о Пропіпфесфоновни М. ангідрих а
СОС с ж о- но іч ві нс кА ПМРЕХ, дм, й ло " проміжна 45 ко ЕЕ Приклад 2 5 сполука ве сполука
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСЇІ (0,12 г, 0,36 ммоль) і диїзопропілетиламін (0,123 мл, 0,71 ммоль) розчинили в
ДХМ (10 мл) з наступним додаванням трифлуоропропіонової кислоти (0,045 г, 0,394 ммоль).
Реакційну суміш охолодили до 0 "С, і додали пропілфосфоновий ангідрид (0,140 г, 0,462 ммоль 50 956 ЕАс розчин) і перемішували отриману реакційну суміш при 25 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш розділили між НгО (20 мл) і ДХМ (50 мл), водну фазу додатково екстрагували
ДХМ (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили над Маг50Ох, і розчинник видалили у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (СНІКАЇ РАК
АЮ-Н, С-18, 250 х 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл за хв, градієнт від 0 до 30 95 ( протягом 27,0 хв), 0,1 90 аміаку в ацетонітрилі і 0,1 95 аміаку в воді з отриманням етил(5)-2-(4-(1-(3,3,3- трифлуоропропаноїл)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Приклад 2-53 Ізомер 1 (9 мг, 6,0 95) у вигляді безбарвної смоли, і етил(5)-2-(4-(1-(3,3,3- трифлуоропропаноїл)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Приклад 2-53 Ізомер 2 (9 мг, 6,0 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в
Таблиці 3.
Шлях м
Типовий метод одержання тіоамідів реалізується шляхом використання реагенту Лавессона, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-58, етил-2-44-(25)-1- пропантіоілпіролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл/-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату а а
Ло лавессона до се нно Со --т «- ва, о тЕФ суто Ів
Приклад 25 Приклад 2-58
Етил-2-14-(25)-1-пропаноїлпіролідин-2-іл|піперидин-1-іл/у-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат
Зо (0,341 г, 0,87 ммоль) розчинили в ТГФ (4 мл) з наступним додаванням реагента Лавессона (0,265 г, 0,65 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 24 годин. Леткі компоненти видалили у вакуумі і розділили реакційну суміш між ТМ МаонН водно» (50 мл) і ДХМ (30 мл), водну фазу додатково екстрагували ДХМ (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, промили 5
Фо натрій піросульфітом;водн), СУШИЛИ над Маг5О», і видалили розчинники у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-МХ
С18, 100 х 30 мм, елююючи від 25 до 45 956 МесСМ/0,2 95 аміаку в НгО (об.) при 18 мл/хв і збирали фракції при 210 нм з отриманням Прикладу 2-58 Ізомеру 1 етил-2-44-(25)-1- пропантіоілпіролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл/-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату (14,1 мг, 4 95) у вигляді жовтого масла і Прикладу 2-58 Ізомеру 2, етил-2-14-(25)-1-пропантіоілпіролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-б-карбоксилату (7,6 мг, 2 95) у вигляді жовтого масла.
Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях м
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-61, етил-2-(4-(25)-1-етилпіролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату рі диф ре оду с-Свост з
А АЯКС н на Як р проміжна Щ2ї проміжна 1 Приктен 2 сполука сполука
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСІ (0,100 г, 0,29 ммоль) і калій карбонат (0,123 мг, 0,89 ммоль) розчинили в
ДМФА (5 мл) і перемішували реакційну суміш при 60 "С протягом 2 год. Після чого додали йодоетан (0,049 г, 0,31 ммоль і перемішували реакційну суміш при 100 "С протягом 62 год.
Реакційну суміш розділили між НгО (70 мл) і ЕІАс (50 мл), водну фазу додатково екстрагували
ЕЮАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили над Маг5О»4, і розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Х Вгідде, С-18, 150х19 мм, 5 мкм, 20 мл за хв, градієнт 35 95 (протягом 0,01 хв), 100 95 (протягом 25,01 хв), після чого 35 95 (протягом 30,00 хв), 0,1 90 аміаку в ацетонітрил/вода| з отриманням етил (5)-2-(4-(1- етилпіролідин-2-іл)/піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилату Приклад 2-61 Ізомер 1 (43 мг, 38,8 95) у вигляді безбарвної смоли, і етил (5)-2-(4-(1-етилпіролідин-2-іл)піперидин-1-іл)- б-азаспіроІ3.4|октан-6-карбоксилату Приклад 2-61 Ізомер 2 (26 мг, 23,1 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях х
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом бразования аміду, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-62, етил-2-(4-(25)-1-ІЗ-«піридин-2- ілупропаноїл|піролідин-2-іл)упіперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Ге! о 1 ХМ о Єжсаліпслорня 2--Св р у го ре но дмФА н КК н- зе н киш о рик:
Щ -7Оо б сполука промижкна ЗВ кполука 2 хв, ПІРЕА
До розчину оксаліл хлориду (0,065 мл, 0,768 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0"С додали 2- піридинпропіонову кислоту (106 мг, 0,704 ммоль) і ДМФА (1 краплю). Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-б6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилату. НСІ (262 мг,
Зо 0,640 ммоль) розчинили в ДХМ (1 мл) і добавили диізопропілетиламін (0,355 мл, 2,049 ммоль) до розчину, який перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. Після чого суміш вилили в 1М
Маон (водн.) (50 мл), екстрагували ДХМ (2 х 50 мл), і об'єднані ДХМ екстракти промили насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), після чого пропустили через фазний сепаратор Віоїаде і концентрували у вакуумі для отримання етил-2-(4-(25)-1-(З-(піридин-2- ілупропаноїл|піролідин-2-іл)упіперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату у вигляді чорного масла і суміші діастереомерів (0,245 г, 82 95). Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Септіпі-МХ С18, 100 х 30 мм, елююючи від 25 до 45 95 МесСМ/0,2 95 аміаку в НгО (об.) при 18 мл/хв і збираючи фракції при 210 нм з отриманням Прикладу 2-62 Ізомеру 1, етил 2-(4-(25)-1-ІЗ-«піридин-2- ілупропаноїл|піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату (0,042 г, 14 95) у вигляді безбарвного масла і Прикладу 2-62 Ізомеру 2, етил 2-(4-(25)-1-ІЗ-«піридин-2- ілупропаноїл|піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату (0,030 г, 10 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях у
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення аміду і зняття Ср - захисту, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-65, етил-2-4-(25)-1-1М-
Кбензилокси)карбоніл|-В-аланіл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилату і Прикладу 2-66, етил-2-4-(25)-1-(В-аланіл)піролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату ї о ц о судо я нина, КО ві КС тів о нна . провижна Сьг-мНн проміжна з сполука ЗУ Приклад Б спажека н
Свг "М | тек ро но Ге) проміжна а Ж сполука С--ОСТ о н КК д-ра ни
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСІ (100 мг, 0,298 ммоль) і ОІРЕА (0,102 мл, 0,597 ммоль) розчинили в СНеСі» (5 мл), охолодили до 0 "С і додали 2-В-аї4а-ОН (0,066 г, 0,298 ммоль) з наступним додаванням пропілфосфонового ангідриду (0,123 г, 0,388 ммоль, 50 95 в етилацетаті). Отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З год, розділили між НгО (70 мл) і СНосСіг (50 мл) і додатково екстрагували водну фазу СНеСіг (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Маг2504), фільтрували і видалили розчинник у вакуумі з отриманням етил-2-(4-(25)-1-(М-
Кбензилокси)карбоніл|-В-аланвл/)піролідин-2-іл|піперидин-1-вл)-6-азаспіро|3.Яоктан-б- карбоксилату (100 мг, 71,4 95) у вигляді безбарвної смоли, яку використовували безпосередньо без очистки для синтезу Прикладу 2-66.
РХ/МС (Спосіб І): птп/2 541 (МН): (Е5") при 4,38 і 4,51 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Залишок може бути очищений за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (СНІВАГ РАК АБ-Н, 0-18, 250 х 20 мм, 5 мкм, 18,0 мл за хв, градієнт від О до 50 95 (протягом 15,0 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрилі і 0,1 95 аміаку в воді з отриманням етил-2-14-(25)-1-(М-
Кбензилокси)карбоніл|-В-аланіл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилату Приклад 2-65 Ізомер 1 (20 мг, 12,5 95) у вигляді безбарвної смоли, і етил-2-(4-
Зо К25)-1--М-Кбензилокси)карбоніл|-В-аланіл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату Приклад 2-65 Ізомер 2 (20 мг, 12,5 90) у вигляді безбарвної смоли. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Суміш діастереомерів /етил-2-4-(25)-1--М-(бензилокси)карбоніл|-В-аланіл)піролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату (100 мг, 0,185 ммоль) розчинили в ТФК (2,0 мл). Отриманий розчин перемішували при 80 "С протягом З год, концентрували у вакуумі і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (СНІКАГ РАК
АО-Н, 0-18, 250 х 19 мм, 5 мкм, 13,0 мл за хв, градієнт від 0 до 30 95 (протягом 30,0 хв), 0,1 905 аміаку в ацетонітрилі і 0,1 95 аміаку в воді з отриманням етил(5)-2-(4-(1-(3- амінопропаноїл)піролідин-2-іл)/піперидин-1-іл)-6-азаспіро(3.4і октан-6-карбоксилату Приклад 2- 6б Ізомера 1 (2мг, 2,63 95) у вигляді безбарвної смоли і етил(5)-2-(4-(1-(3- амінопропаноїл)піролідин-2-іл)/піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.4|октан-6-карбоксилату Приклад 2-66
Ізомер 2 (З мг, 4,0 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях 7
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-68, етил-2-14-(25)-1-(2-флуороетил)піролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату о ї сС5.СОо,, мес і ичнито сно - сно ї-а
М зим Е нна ! ше і праовижна ДЕ проміжна 244 Е Приклаз 2-58 спалука сполука
З
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСІ (100 мг, 0,27 ммоль) розчинили в МесмМ (5 мл), додали С52СОз (290 мг, 0,89 ммоль) з наступним додаванням 2-йодо-1-флуороетану (56 мг, 0,32 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 50 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розділили між Н2гО (70 мл) і етилацетатом (50 мл), водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О0:), фільтрували і видалили розчинник у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (СНІКАГ РАК АБ-Н, О-18, 250 х 19 мм, 5 мкм, 15,0 мл за хв, градієнт від 0 до 40 95 (протягом 19,0 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрилі і 0,1 Фо аміаку в воді| з отриманням етил(5)-2-(4-(1-(2-флуороетил)піролідин-2- іл)упіперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.4октан-б6-карбоксилату Приклад 2-68 Ізомер 1 (25 мг, 25 95) у вигляді жовтуватої смоли і етил(Б5)-2-(4-(1-(-2-флуороетил)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б6-карбоксилату Приклад 2-68 Ізомер 2 (20 мг, 20,3 95) у вигляді жовтуватої смоли. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях аа
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-69, етил-2-4-(25)-1-(2,2,2-трифлуороетил)піролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату ї
Ге! | к а ою ост я ооПИЕА пе, Се- но С. м Кто нна пиво ве проміжна 127 Ов о МНриклад 2-0 споатука проміжна 2 сполука
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НОСІ (0,100 г, 0,29 ммоль) і ОІРЕА (0,112 г, 0,87 ммоль) розчинили в ТГФ (5 мл) і перемішували при 60 с протягом 2 год. По краплям додавали 2,2,2-
Зо Трифлуороетилтрифлуорометансульфонат (0,067 г, 0,29 ммоль) при 0 "С їі перемішували отриману реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 24 год. Реакційну суміш розділили між НгО (70 мл) і ЕІЮАс (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕЮАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О:), фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Х Вгідде, С-18, 250х19 мм, 5 мкм, 12 мл за хв, градієнт 45 95 (протягом 0,01 хв), 100 95 (протягом 30,00 хв), після чого 45 95 (протягом 32,00 хв), 0,1 бю аміаку в ацетонітрил"'вода з отриманням етил(5)-2-(4-(1-(2,2,2- трифлуороетил)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.октан-б6-карбоксилату Приклад 2-69
Ідомер 1 (0,003 г, 2,4 95) у вигляді безбарвної смоли і етил(З)-2-(4-(1-(2,2,2- трифлуороетил)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.октан-б6-карбоксилату Приклад 2-69
Ізомер 2 (0,002 мг, 1,6 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ар
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-70, етил 2-4-(25)-1-(3,3,3-трифлуоропропіл)піролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату ї о и вед ька окдормюн СИ НОТ м кА ї нна вт Е
Шш | в о Приклад 2 А проважна тр промажна тполука сполука
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НОЇ (0,100 г, 0,29 ммоль) і К2СОз (0,123 г, 0,89 ммоль) розчинили в Месм (5 мл) і перемішували реакційну суміш при 60 "С протягом 2 год. По краплям додавали 1,1,1- трифлуоро-3З-йодопропану (0,066 г, 0,29 ммоль) при 0 "С і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 8 год. Реакційну суміш розділили між НгО (70 мл) і ЕоАс (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг2504), фільтрували і розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Х Вгідде, С-18, 250х19 мм, 5 мкм, 15 мл за хв, градієнт 60 95 (протягом 0,01 хв), 100 95 (протягом 14,01 хв), після чого 60 95 (протягом 23,00 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрил/вода З отриманням етил(Б)-2-(4-(1-(3,3,3-трифлуоропропіл)піролідин-2- іл)упіперидин-1-іл)-6-азаспіро|З.4октан-6-карбоксилату Приклад 2-70 Ізомер 1 (0,005 г, 3,9 95) у вигляді безбарвної смоли, і етил-(5)-2-(4-(1-(3,3,3-трифлуоропропіл)піролідин-2-іл)піперидин- 1- іл)-6-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилату Приклад 2-70 Ізомер 2 (0,005 мг, 3,9 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомеру 1 і Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ас
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, як проілюстровано на прикладі одержання Приклад 2-72, етил(5)-2-(4-(1-(2-метокси-2-оксоетил)піролідин-2- іл)упіперидин-1-іл)-6-азаспіро|З.4октан-6-карбоксилату
Х а ик а
СУЯ -транкн, о
М ких ї- корт о нна Ге! - проміжна 253 Л Приклав 272
ПЕНЯ чл сполука сполука
Суміш діастереомерів етил 2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.октан-б- карбоксилату. НСЇІ (0,100 г, 0,29 ммоль) і ОІРЕА (0,14 мл, 0,87 ммоль) розчинили в Меск (5 мл) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. По краплям додавали метилбромоацетат (0,044 г, 0,29 ммоль) і перемішували отриману реакційну суміш при 100 "С протягом З год. Реакційну суміш розділили між Н2гО (70 мл) і ЕЮАс (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕОАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5Ох),
Зо фільтрували і розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної
ВЕРХ (Х Вгідде, С-18, 250х19 мм, 5 мкм, 15 мл за хв, градієнт 48 95 (протягом 0,01 хв), 100 95 (протягом 11,1 хв), 48 95 (протягом 48,00 хв), 0,1 956 аміаку в ацетонітрил/вода| з отриманням етил (5)-2-(4-(1-(2-метокси-2-оксоетил)піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилату Приклад 2-72 Ізомер 1 (0,012 г, 9,9 95) у вигляді безбарвної смоли, і етил-(5)-2-(4- (1-(2-метокси-2-оксоетил)піролідин-2-іл)/піперидин-1-іл)-6-азаспіроЇ3.4октан-6-карбоксилату
Приклад 2-72 Ізомер 2 (0,013 мг, 10,7 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ай
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, як проілюстровано на прикладі отримання Прикладу 2-72, етил-2-(4-(25)-1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил|піролідин- 2-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату о
У. Ліюксан х чно о-юостя м КОХ
Мн АК о нна І зима й промовив 2 Го л- БПриклан й шерретева промина «и сполука
Суміш діастереомерів етил 2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.октан-б- карбоксилата. НСІ (0,100 г, 0,29 ммоль) і МЕЇз (0,087 г, 0,85 ммоль) розчинили в діоксані (5 мл) і перемішували реакційну суміш при 60 "С протягом 30 хв. По краплям додавали 2-хлоро-М,М- диметилацетамід (0,036 г, 0,29 ммоль) при 0 "С і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш розділили між НгО (70 мл) і ЕІЮАс (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ЕІАс (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг5Ох), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Х Віїдає, С-18, 250х19 мм, 5 мкм, 14 мл за хв, градієнт 20 95 (протягом 0,01 хв), 40 95 (протягом 36,00 хв), 100 95 (протягом 44,00 хв), після чого 20 95 (протягом 52,00 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрил/івода| з отриманням етил(5)-2-(4-(1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)піролідин-2- іл)упіперидин-1-іл)-6-азаспіро|З.4октан-6-карбоксилату Приклад 2-72 Ізомер 1 (0,002 г, 1,6 95) у вигляді жовтої смоли і етил (5)-2-(4-(1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)піролідин-2-іл)піперидин-1- іл)-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату Приклад 2-72 Ізомер 2 (0,002 мг, 1,6 95) у вигляді жовтої смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ае
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування, зняття Вос-захисту і утворення сечовини/аміду, як проілюстровано на прикладі одержання
Прикладу 2-76, етил-2-14-(2-(метилкарбамоїл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату н-нх; ОР «ТАВ, дхм У - х « -- -ь -- ра ли Ше;
Кн 9 -А о вс в о В проміжна 245 Й сполука проважна 2 на спонука ДЛожесвн о
А. є о щі во М о ПЕРЕА, ДХТ р н ЯМ - У - 6312 пе ка у ДТ и - о "сс н на й Приклан 2 76 н й прпоемІжЖкка БЕ сполука
До розчину трет-бутил-1-(піперидин-4-іл)ізоіндолін-2-карбоксилату (135 мг, 0,45 ммоль) і етил-3-оксо-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилату (88 мг, 0,890 ммоль) в ДХМ (5 мл) додали
ТІ(ОРІ4 (0,40 мл, 1,34 ммоль) при 0 "С і перемішували реакційну суміш протягом 1 год. До реакційної суміші порціями додали Ма(ОАс)зВН (283 мг, 1,34 ммоль) і перемішували при 0" протягом 2 год. По закінченню реакційну суміш погасили водн. насич. МансСоз і екстрагували
Зо ДХМ (3 х 30 мл). Органічні фази об'єднали і промили насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили (Маг25О4) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової рлеш-хроматографії |нормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від 5 до 10 95 метанол в ДХМ)|І з отриманням трет-бутил 1-(1-(6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.октан-2- іл)упіперидин-4-іл)ізоіндолін-2-карбоксилату (35 мг, 75 95) у вигляді безбарвної рідини.
МС (ЕІ ятме): 484
До розчину о трет-бутил /1-(1-(6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.4|октан-2-іл)піперидин-4- іл)ізоїндолін-2-карбоксилату (290 мг, 0,61 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) повільно додали НСІ в діоксані (4 М, 5 мл) при 0 "С і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 5 год.
Розчинник випарували у вакуумі. Твердий залишок розтерли з діетиловим етером з отриманням етил 2-(4-(ізоіндолін-1-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро(3.октан-6-карбоксилат гідрохлориду (250 мг, сирого) у вигляді білої твердої речовини з металічним відтінком.
МС (Е5І зме): 384 "Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ав) 6: 1,15 (т, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,16 - 1,26 (м, 1Н), 1,70 - 1,90 (м, 5Н), 1,95 - 2,28 (м, 5Н), 3,49 - 3,72 (м, 4Н), 3,60 - 3,72 (м, 4Н), 3,98 - 4,15 (м, 2Н), 4,13 (ку -6,9 Гц, 2Н), 4,45 - 4,59 (м, 2Н), 7,37 - 7,49 (м, 5Н), 9,54, 10,19 (2 уш.с., 2Н).
До розчину етил 2-(4-(ізоіндолін-1-іл)/піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.4октан-б-карбоксилат гідрохлориду (240 мг, 0,40 ммоль) в ДХМ (5 мл) додали ОІРЕА (0,43 мл, 2,38 ммоль) при 0 "с.
До даної реакційної суміші додали метилкарбамоїлхлорид (67 мг, 0,72 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш погасили водою (10 мл) і водн. фазу екстрагували ДХМ (2 х 20 мл). Органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О4) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою колонкової флеш-хроматографії
Інормально-фазова, силікагель (100-200 меш), градієнт від 5 до 10 95 метанол в ДХМІ з отриманням етил 2-(4-(2-(метилкарбамоїл)-ізоіндолін-1-іл)піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилату у вигляді суміші діастереомерів (130 мг, 48 95) у вигляді смолоподібної рідини.
РХ/МС (Спосіб М):т/2 441 (МН): (Е5"), при 1,97 і 1,99 хв, активні в ультрафіолетовому світлі. "Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ав): 6: 1,15 (т, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,16 - 1,26 (м, 4 Н), 1,49 - 1,90 (м, 5Н), 1,91 - 2,01 (м, 2Н), 2,62 (д, У - 3,9 Гц, З Н), 2,70 -2,90 (м, 2Н), 3,09 - 3,25 (м, 4Н), 3,97 (к, У - 6,8
Гц, 2Н), 4,45 - 4,59 (м, 2Н), 5,01 - 5,09 (м, 1Н), 6,27 (уш. с., 1Н), 7,22 - 7,32 (м, 4Н).
Розділення діастереомерів здійснювали з використанням препаративної ВЕРХ (73,0 мг введено, напівпрепаративна ВЕРХ система сіЇзоп, включаючи двохпоршневі насоси 331 і 332, детектор на діодній матриці 171 і систему дозування рідин Х-271, Розчинники: водний - вода 0,2 95 аміаку (28 95 розчин аміаку) і органічний - ацетонітрил, Градієнт: 20-50 95 органічного в водному, Швидкість потоку: 30 мл/хв, колонка: (зетіпі-МХ, С18,5 мк, 100 х 30 мм), даючи етил 2-
Зо (4-(2-(метилкарбамоїл)-ізоіндолін-1-іл)піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат
Приклад 2-76 Ізомер 1 (8,99 мг, 12,3 95) у вигляді безбарвної смоли і етил 2-(4-(2- (метилкарбамоїл)-ізоіндолін-1-іл)піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат Приклад 2- 176 Ізомер 2 (10,9 мг, 14,9 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомеру 1 і Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях аї
Типовий метод арилювання піролідину, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-77, етил 2--4-(25)-1-фенілпіролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
Ге!
М МЕ. ях ото
СОЯ ее НОТ
М на ж Єв о н - КО, й прекижка Дай проміжна 22 Приклад 27 сцолука сполука
Суміш діастереомерів етил 2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.октан-б- карбоксилату. НОСІ (0,100 г, 0,27 ммоль) розчинили в ДХМ (5 мл) і додали триєтиламін (54 мг, 0,54 ммоль) з наступним додаванням (1Е,55)-3-феніл-2,4-діокса-3-борабіциклоЇ3.3.1|нонан-7- ону (див. .). Гцо еї аІ. Темйгапедгоп ГеНеге 54 (2013), 4505-4508, 58 мг, 0,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год, після чого розділили між Н2гО (70 мл) і ДХМ (100 мл). Водну фазу додатково екстрагували ДХМ (2 х 50 мл) і органічні фази об'єднали, сушили (Ма»25О:), розчинник видалили і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (СНІВАЇГ РАК АО-Н, 0-18, 250 х 19 мм, 5 мкм, 15,0 мл за хв, градієнт від 0 до 30 95 (протягом 21,0 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрилі і 0,1 95 аміаку в воді з отриманням етил 2-4-(25)-1-фенілпіролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл/-б-азаспіроІ3.октан-б- карбоксилату, Приклад 2-77 Ізомер 1 (10 мг, 13 95) у вигляді смоли, і етил 2-14-(25)-1- фенілпіролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату, Приклад 2-77 Ізомер 2(10 мг, 13 95) у вигляді смоли. Дані для ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ад
Типовий метод арилювання гетероциклами сполук, що містять піролідин, використовуючи цезій карбонат і купрум йодид в ДМФА, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2- 18, метил 2--4-(25)-1-(піридин-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-б-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилату 9 Х
Си диф, А о ост пливи со ні А (У а з
Н нс - с проміжна Фк провокна ТИ - спалУКа спОонуУКа Бриклад 2 В
Суміш діастереомерів метил 2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НОСІ (0,120 г, 0,37 ммоль), С52СОз (0,361 г, 1,1 ммоль) і Сиї (0,105 г, 0,50 ммоль) розчинили в ДМФА (5 мл) і перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Після чого додали 2- бромопіридин (0,058 г, 0,37 ммоль) і перемішували отриману суміш при 100 "С протягом 18 год.
Реакційну суміш розділили між Н2гО (70 мл) і ЕІоАс (50 мл). Водну фазу додатково екстрагували
ЕЮАс (2 х 50 мл). Органічні фази об'єднали, сушили (Маг25О4), розчинник видалили за допомогою концентрування і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Х Вгіаде, С- 18, 150х19 мм, 5 мкм, 13 мл за хв, градієнт від 40 до 100 95 (протягом 20 хв), 0,1 95 аміак в ацетонітрил/вода| з отриманням метил 2-4-(25)-1-(піридин-2-іл)піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1-іл)- б-азаспіроІ3.4|октан-6-карбоксилата Приклад 2-78 Ізомер 1 (0,011 г, 2 95) у вигляді смоли, і метил 2--4-(25)-1-(піридин-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-б-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилату Приклад 2-78 Ізомер 2 (0,09 мг, 2 95) у вигляді смоли. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ап
Типовий метод арилювання гетероциклами сполук, що містять піролідин, використовуючи натрій карбонат в етанолі, як проілюстровано на прикладі отримання Прикладу 2-81, етил 2-(4-
К25)-1-(піримідин-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіроІЗ.4октан-6-карбоксилату
Х
Ге)
А рда Шк: сот я. насоьвона (ОТ н М Та ре а -ві ш-й провижна ЖЕ проміжна Б Приклад 2-4 сполука сполука
Суміш діастереомерів етил 2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.октан-б-
Зо карбоксилату. НСІ (0,100 г, 0,29 ммоль) і Маг26СОз (0,092 г, 0,87 ммоль) розчинили в етанолі (10 мл) і перемішували при кімн. темп. протягом 30 хв. Після чого додали 2-хлоропіримідин (0,034 г, 0,29 ммоль) при 0 "С. Отриману реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 6 год.
Реакційну суміш концентрували і додали дихлорометан. Суміш відфільтрували і фільтрат концентрували і очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (Х Вгіаде, С-18, 150х19 мм, 5 мкм, 15 мл за хв, градієнт 38 95 (протягом 0,01 хв), 42 95 (протягом 15,00 хв), 100 95 (протягом 19,00 хв), після чого 38 95 (протягом 23,00 хв), 0,1 95 аміак в ацетонітрил/вода| з отриманням етил-2- 14-(25)-1-(піримідин-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-б-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилату,
Приклад 2-81 Ізомер 1 (0,031 г, 25 95) у вигляді смоли, і етил 2-14-(25)-1-(піримідин-2- іл)упіролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіроІ3.4октан-б-карбоксилат, Приклад 2-81 Ізомер 2 (0,017мг, 14 95) у вигляді смоли. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях аї
Типовий метод арилювання гетероциклами сполук, що містять піролідин, використовуючи цезій карбонат в ДМФА, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-82, етил-2-і4-
К25)-1-(1,3-тіазол-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-б6-азаспіроЇ3.4октан-6-карбоксилату х а
Се5,СО,. ДиФА, А рел ШИ: о-бкост--О-- КО н ване в дв н на вч но спалука СЕОЛУКИ:
Суміш діастереомерів етил-2-4-(25)-піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату. НСІ, проміжної сполуки 127, (100 мг, 0,27 ммоль) розчинили в ДМФА (5 мл) і додали С52С0Оз3 (260 мг, 0,81 ммоль), з наступним додаванням 2-бромотіазолу (58 мг, 0,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розділили між НгО (70 мл) і ЕЮДАс (50 мл). Водну фазу додатково екстрагували ЕАс (2 х 50 мл).
Органічні фази об'єднали, сушили (Маг5О4), розчинник видалили шляхом концентрування і залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (СНІКАГ РАК
АО-Н, 0-18, 250 х 19 мм, 5 мкм, 15,0 мл за хв, градієнт від 0 до 30 95 (протягом 21,0 хв), 0,1 95 аміаку в ацетонітрилі і 0,1 95 аміаку в воді з отриманням етил-2-4-(25)-1-(1,3-тіазол-2- іл)упіролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіроЇ3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 2-82 Ізомер 1 (20 мг, 18 95) у вигляді безбарвної смоли, і етил 2-(4-(25)-1-(1,3-тіазол-2-іл)піролідин-2- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-б6-карбоксилату, Приклад 2-82 Ізомер 2 (6 мг, 6 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомеру 1 і Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях аї
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом зняття захисту і відновлювальних амінувань, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-84, етил 2- 14-(28)-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату ї о Ге) чих На в діоксані. чим М о- Ге о хм чЧ промажна 2 пз о о, вполука промокна чо спонука ЗАВ й ПІРЕА в х нка іч о З трет-Бутил 4-К28)-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат (0,396 г, 1,26 ммоль) розчинили в ДХМ (1 мл), з наступним додаванням по краплям НСІ в діоксані (З мл, 4,0 М р-н.). Отриману реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год, розчинники видаляли у вакуумі і залишок використовували в наступній стадії без додаткової очистки.
Метил 1-піперидин-4-іл-О-пролінат. НС! (0,358 г, 1,26 ммоль) і етил-2-оксо-6- азаспіроІЇ3.4октан-б-карбоксилат (0,266 г, 1,26 ммоль) розчинили в ДМФА (4 мл) при кімн. темп. і додали ОІРЕА (0,435 мл, 2,510 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп.
Зо протягом З год. Після чого додали 5ТАВ (0,533 г, 2,518 ммоль) і перемішували реакційну суміш в атмосфері азоту при кімн.темп. протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі і препаративну
ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех
Сетіпі-«МХ С18, 100 х 30 мм, елююючи від 25 до 45 956 МесСмМ/0,2 95 аміаку в Н2гО (об.) при 18 мл/хв і збираючи фракції при 210 нм з отриманням Прикладу 2-84 Ізомеру 1 етил 2-4-(28)-2-
(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин-1-ілу-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату (18,4 мг, 4
Фо) у вигляді безбарвного масла і Прикладу 2-84 Ізомеру 2, етил 2-4-(28)-2- (метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин-1-ілу-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату (13,9 мг, З
Фо) у вигляді безбарвного масла. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ак
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-85, етил /2-4-(25)-2- (метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл/-б6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату
Ге!
Сн-К ін У Мн, лк, - то клоуна ОНКО --ій о шк чи С вон, МасМЕн, ї-о проміжна 43 проміжна 2 Шй Приклад 2 сротука сполука (5)-М-метил-1-(піперидин-4-іл)піролідин-2-карбоксамід дигідрохлорид (0,2 г, 0,94 ммоль),
МЕЇз (0,75 мл, 5,0 ммоль), 6-(етоксикарбоніл)-2-оксо-6-азаспіро|3.4октан-8-ілій (0,188 г, 0,93 ммоль) і 2пСіІ» (30 мг, 0,02 ммоль) розчинили в МеоОнН (15,00 мл) в атмосфері азоту і перемішували протягом 1 год при 50-60 "С. Порціями додали МасМВнН»з (0,069 г, 1,0 ммоль) при 0-10 7С ї перемішували реакційну суміш протягом З год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розділили між ЕЮОАс (2 х 50 мл) і водою (30 мл), органічні фази об'єднали, сушили (Маг25054), фільтрували і розчинник видалили в вакуумі і сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова ВЕРХ (Х-Вгідде РЕЕР С18, 250 х 19 мм, 5 мкм, 15 мл за хв, градієнт від ЗО до 100 95 (протягом 22 хв), після чого 100 95 (2 хв), 0,1 95 МНз в ацетонітрилі з отриманням Прикладу 2-85 Ізомер 1, етил (5)-2-(4-(2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл)/піперидин- 1-іл)-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату (0,09 г, 24,32 95) у вигляді білої твердої речовини і
Прикладу 2-85 Ізомер 2, етил (5)-2-(4-(2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-б6-карбоксилату (0,089 г, 24,10 95) у вигляді білої твердої речовини. Дані для ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ар
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом зняття захисту і відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридом, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-87, етил 2-4-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл)-6-
Зо азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату
Е Я ні ЯМКИ в діоюані Х нк о йо (67 а мвь вТАВ,АСОН ОСЕ онов й а о З Ад ге) й жа сполука преможна 2 приклад сполуки трет-бутил 4-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин-1-карбоксилат (0,36 г, 1,03 ммоль) розчинили в 4,0М НІ в діоксані (10 мл) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом б год. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок використовували в наступній стадії без додаткової очистки. Сиру реакційну суміш і етил 2-оксо-6- азаспіроІЇ3.4октан-б-карбоксилат (0,243 г, 1,233 ммоль) розчинили в ОСЕ (10 мл) при кімн. темп. і додали ЕМ (0,249 г, 2,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері азоту протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., додали льодяну оцтову кислоту (0,114 г, 1,90 ммоль) і 5ТАВ (0,784 г, 3,69 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при 50 "С в атмосфері азоту. До охолодженої реакційної суміші додали воду (2 мл) і видалили розчинники у вакуумі. Залишок розділили між ДХМ (15 мл) і насич. Мансоз (водн.) (15 мл), водну фазу промили ДХМ (2 х 15 мл). Органічні фази об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора Віоїаде. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 10 г 40-63 мкм, 6бОА, 12 мл за хв, градієнт від 1 до 10 95 МЕОН/ДХМІ). Залишок додатково очистили за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм
С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 20 до 50 96 Месм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв |де розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95 МНз/НгО) в НегО) і збираючи фракції при 210
Нм) з отриманням етил /2-4-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 2-87 Ізомер 1 (0,020 г, 4,5 95) і етил 2-14-К28)-4,4- дифлуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-ілу-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 2-87
Ізомера 2 (0,020 г, 4,5 95). Дані для ізомера 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ат
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом зняття захисту і утворення аміду, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-88, етил-2-4-(28)-4,4-дифлуоро- 2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату а а г денних Е не 1 і еф Гл а не рн - пн птн в. я- - м
Ме і 2 НАТО МРЕй, ДЕВА, . -т7-- в ннме в
Суміш діастереомерів етил /2-4-(28)-44-дифлуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-б-карбоксилату, Приклад 2-87, (0,400 г, 0,932 ммоль) розчинили в ТГФ (8 мл) і додали 1М ГіОН (водн.) (1,9 мл), реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували, використовуючи 2,0М розчин НСІ і видалили розчинники у вакуумі. Залишок піддали азеотропній перегонці з толуеном з отриманням 1-11-(б-«етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.4окт-2-іл|піперидин-4-іл)-4,4-дифлуоро-О- проліну (0,440 г, 100 95) у вигляді жовтої склоподібної речовини.
РХ/МС (Спосіб С): т/:2 416 (МАН): (Е5У) при 0,71 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі. 1-1-(6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.Яокт-2-іл|піперидин-4-іл)-4,4-дифлуоро-Ю-пролін (0,193 г, 0,466 ммоль) розчинили в безводному ДМФА (5 мл) і додали НАТИ (0,533 г, 1,398 ммоль), 2,0М розчин метиламіну в ТГФ (2,3 мл, 2,33 ммоль) і СІРЕА (0,301 г, 2,33 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімн. темп. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок розділили між ДХМ (20 мл) і насич. Мансоз (водн.) (20 мл), водну фазу екстрагували ДХМ (2 х 5
Зо мл). Органічні фази об'єднали, промили насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл) і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора Віоїаде. Розчинники видаляли у вакуумі, ії залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова,
Ікартридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 10 г 40-63 мкм, 6ОА, 12 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95
Меон/дхМміІ). Залишок додатково очистили за допомогою препаративної обернено-фазової
ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 20 до 50 уо Месм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв |де розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95
МНз/НгО) в НегО) і збираючи фракції при 210 нм) з отриманням етил-2-4-(28)-4,4-дифлуоро-2- (метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл/-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату, Приклад 2- 88 Ізомер 1, (0,038 г, 18 95) у вигляді безбарвного масла і етил-2-44-(28)-44-дифлуоро-2- (метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл/-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату, Приклад 2- 88 Ізомер 2, (0,037 г, 18 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці
З.
Шлях ап
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом утворення аміду, як проілюстровано на прикладі отримання Прикладу 2-90, етил-2-4-(28)-2-карбамоїл-4,4- дифлуоропіролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату о Ге) й І ли оо гвемниводні бул З дин о це А -Ььт йо А в З о: промежна 422 Приклад 2
Суміш діастереомерів етил 2--4-(28)-2-метоксикарбоніл-4,4-дифлуоропіролідин- 1- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату (456 мг,1,062 ммоль) розчинили в ТГФ (1 мл) і додали до 28 9о розчину МНз (9 мл) при 60 "С і перемішували реакційну суміш протягом 18 год. Реакційну суміш нейтралізували за допомогою 1М Неі(водь» розбавили ДХМ (25 мл) і промили НО (2 х 25 мл), промили об'єднані водні фази ДХМ (25 мл), об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином натрій хлориду (25 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням помаранчевого масла (0,290 г, 65 95). Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-МХ С18, 100 х 30 мм, елююючи від 20 до 45 95
Месм/о0,2 95 аміаку в Н2гО (0об.) при 18 мл/хв і збираючи фракції при 210 нм з отриманням
Прикладу 2-90 Ізомеру 1 етил-2-14-(28)-2-карбамоїл-4,4-дифлуоропіролідин-1-іл|Іпіперидин- 1- іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату (16,8 мг, 4 95) у вигляді безбарвного масла і Прикладу 2- 90 Ізомеру 2, етил-2-14-(28)-2-карбамоїл-4,4-дифлуоропіролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-б-карбоксилату (12,4 мг, З 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ао
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом гідролізу і утворення аміду, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-91, етил-2--4-(28)-44-дифлуоро-2- (метоксикарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл/-б6-азаспіро|З.4октан-6-карбоксилату
Х. Х
Е а Р Е а т и и пн сим цд о ЄЮ ос Ох А трлн г) он ах Ге) -т С
Чбнне | нАТу, - ПІРЕА проважна яр дмФА сполука
Х
Е рад пу о.
Суміш діастереомерів етил 2--4-(28)-2-метоксикарбоніл-4,4-дифлуоропіролідин- 1- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилату (230 мг, 0,536 ммоль) розчинили в ТГфФ (6,5 мл) і 1,0М розчину ГІОН (1,1 мл, 1,1 ммоль) при кімн. темп. і перемішували реакційну суміш протягом 18 год. Леткі компоненти видалили у вакуумі і сполуку використовували без додаткової очистки.
Зо 1-1-(6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.Яокт-2-іл|піперидин-4-іл)-4,4-дифлуоро-ЮО-пролін (125 мг, 0,300 ммоль) розчинили в ДМФА (1 мл) з наступним додаванням НАТИ (228 мг, 0,60 ммоль) і
ПІРЕА (0,260 мл, 1,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин з наступним додаванням метоксиамін гідрохлориду (25 мг, 0,30 ммоль) і перемішували отриману реакційну суміш при кімн.темп. протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, після чого розділили між насиченим МанНсСоОз(водн) (50 мл) і ДХМ (50 мл), водну фазу додатково екстрагували ДХМ (2 х 50 мл), органічні фази об'єднали, промили насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл) і пропустили через фазний сепаратор Віоїаде. Леткі компоненти видалили у вакуумі з отриманням помаранчевого масла (0,102 г, 77 90). Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-
МХ С18, 100 х 30 мм, елююючи від 20 до 50 95 МесмМ/0,2 95 аміаку в Н2гО (об.) при 18 мл/хв і збираючи фракції при 210 нм з отриманням Прикладу 2-91 Ізомеру 1 етил-2-4-(28)-4,4- дифлуоро-2-(метоксикарбамоїл)піролідин-1-іл|Іпіперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-6б- карбоксилату (12,2 мг, 4 95) у вигляді безбарвного масла і Прикладу 2-91 Ізомеру 2, етил 2-(4-
К28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксикарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилату (7,2 мг, З 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ар
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом зняття захисту і відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридом, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-111, етил 2-І4-(2-оксопіролідин-1-іл)/піперидин-1-іл|-б-азаспіро|3.4|октан- б-карбоксилату о й ре 5ТАВ о ре стю о
СЮ то Я яті СОТ Я, прокнжна 25 промокна ж дит Приклад 2 сполука сполука 1-Піперидин-4-іл-піролідин-2-он (0,200 г, 1,19 ммоль) і етил 2-оксо-б-азаспіро |З.4|октан-б- карбоксилат (0,212 г, 1,14 ммоль) розчинили в ДМФА (6 мл) при кімн. темп., реакційну суміш перемішували при 40 "С в атмосфері азоту протягом З год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., додали 5ТАВ (0,630 г, 2,97 ммоль) і льодяну оцтову кислоту (0,071 г, 1,189 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при 40 "С в атмосфері азоту. До охолодженої реакційної суміші додали воду (2 мл) і видалили розчинники у вакуумі. Залишок розділили між
Зо ДХМ (15 мл) і насич. Мансо»з (водн.) (15 мл), водну фазу промили ДХМ (2 х 15 мл). Органічні фази об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора Віоїаде.
Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїтаде МАР КР-5ії 10 г 40-63 мкм, 6ОА, 12 мл за хв, градієнт від 1 до 10 96 Меон/ДХМіІ). Залишок додатково очистили за допомогою препаративної обернено- фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 20 до 35 96 Месм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв Іде розчинник В являє собою 0,2 90 (28 95 МНз/НгО) в НО) і збираючи фракції при 210 нм) з отриманням етил 2-(4-(2-оксопіролідин- 1-іл)упіперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату, Приклад 2-111 Ізомер 1, (0,008 г, 2 95) у вигляді безбарвного масла і етил 2-І4-(2-оксопіролідин-1-іл)/піперидин-1-іл|-б-азаспіро|3.Яоктан- б-карбоксилату, Приклад 2-111 Ізомер 2, (0,009 г, 2 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для
Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Якщо використаний у відновлювальному амінуванні амін містить іншу аміногрупу, що захищена стандартними захисними групами, такими як ВОС або Ср), тоді можуть бути використані стандартні способи зняття даних захисних груп після того, як проведено відновлювальне амінування, щоб дозволити додаткову функціоналізація цільової сполуки.
Шлях ад
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування, зняття Вос захисту і утворення сечовини, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-124, етил 2-І4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)піперидин-1-іл|-б-азаспіроЇ3.4октан-б- карбоксилату
Ху очеснду Х вч не воля на Бос-МН нн, сполука проміжна нав локон: сполука т7 СТ, ТЕХ. нон а о и Хо ни
Но
Приклад 2124
Етил 2-(4-оксопіперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат гідрохлорид (0,316 г, 1,00 ммоль) і трет-бутил-(2-аміноетил)карбамат (0,320 г, 2,00 ммоль) розчинили в ДХМ (10 мл) під М2 при кімн. темп., МЕЇїз (0,15 мл, 1,10 ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 0,5 год. Додали оцтову кислоту (0,13 мл, 2,20 ммоль), перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом 2 год, додали ЗТАВ (0,530 г, 2,50 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі. Реакційну суміш погасили шляхом додавання Мансоз (насич. водн.) (30 мл), екстрагували ДХМ (4 х 25 мл), об'єднані фази ДХМ пропустили через фазний сепаратор Віоїаде і концентрували у вакуумі з отриманням сирого етил 2-І(4-(2-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|етил)аміно)піперидин- 1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату у вигляді суміші діастереомерів, яку використовували без будь-якої додаткової очистки.
РХ/МС (Спосіб 0): т/2 425 (МН) (Е5"У), при 1,30 і 1,35 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі.
Сирий етил 2-І4-32-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|єтил)аміно)піперидин- 1-іл|-6- азаспіроІЇ3.4октан-б-карбоксилат (0,424 г, 1,00 ммоль) розчинили в СНесСіг (10 мл), додали 4 М хлороводень в діоксані (1,25 мл, 5,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом ночі. Леткі компоненти видалили у вакуумі, залишок розчинили в ЕН (10 мл), додали
МЕЇз (1,40 мл, 10,0 ммоль) і СОЇ (0,244 г, 1,50 ммоль) і нагріли суміш до кипіння і витримали протягом ночі. Розчинник видалили у вакуумі, залишок розділили між СНесСіг (20 мл) і водою (20 мл), і водну фазу екстрагували СНоСі» (4 х 20 мл). Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі З отриманням сирого етил-2-І4-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)піперидин-1-іл|-6- азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилату у вигляді суміші діастереомерів. Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-
М С18, 150 х 21 мм, елююючи від 25 до 45 95 МесмМ в 0,2 95 МНз/НгО при 18 мл/хв і збираючи фракції при 210 нм з отриманням етил 2-І(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)піперидин-1-іл)|-6- азаспіроІЇ3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 2-124 Ізомер 1, (0,008 г, 2,3 95) у вигляді безбарвної твердої речовини і етил-2-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан- б-карбоксилату Приклад 2-124 Ізомер 2, (0,008 г, 2,3 95) у вигляді безбарвної твердої речовини.
Зо Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях аг
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлення естеру, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 2-136, етил-2-і4-(28,48)-4-флуоро-2- (гідроксиметил)піролідин-1-іл|Іпіперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату є Х 3. ния плніс НИЙ о ів А - А едадив щ о 9 тгФ он
ГПриклад 2434 Приклад 2.13
Суміш діастереомерів /етил-2-4-(28,4Н8)-4-флуоро-2-(метоксикарбоніл) піролідин-1- іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.4|октан-б-карбоксилату (0,140 г, 0,341 ммоль) розчинили в безводному ТГФ (10 мл) і охолодили до 0 "С в атмосфері азоту. До реакційної суміші по краплям додавали 2,0М розчин літій борогідриду в ТГФ (1,02 мл, 1,023 ммоль) і після чого реакційну суміш залишили нагрітися до кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш погасили насич. МансСоз (водн.) (15 мл) і після чого екстрагували ЕТОАс (2 х 5 мл), органічні фази об'єднали і сушили (М9505). Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде 5МАР КР-5іЇ 10 г 40-63 мкм, бОА, 12 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеонН/ДХМІ). Залишок додатково очистили за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Септіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 20 до 50 96 МесСмМм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв (де розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95 МНз/НгО) в НгО)| і збираючи фракції при 210 нм) з отриманням етил-2-14-К(2Н,48)-4-флуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилату, Приклад 2-136 Ізомер 1, (2,99 мг, 0,23 95) у вигляді білої твердої речовини і етил 2-14-(28,4Н8)-4-флуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|піперидин-1-ілу- б-азаспіроІ3.4|октан-6-карбоксилату, Приклад 2-136 Ізомер 2, (3,10 мг, 0,24 95) у вигляді білої твердої речовини. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях аз
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридом в ДМФА, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 3-4, етил 2-І4-(3З-гідроксипіридин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату
ПІРЕА, о (т 9 мо АХ.
С косу яв СОНЯ оно бе ОА її ЗАВ. -
І диФа он промокна зр проміжна 2 Прикладі 4 спостука спаптука 2-(Піперидин-4-іл)упіридин-3-олу дигідрохлорид (0,20 г, 0,8 ммоль) і етил 2-оксо-6- азаспіроІЇ3.4октан-б6-карбоксилат (0,157 г, 0,8 ммоль) змішали в ДМФА (8 мл) при кімн. темп.
Додали ПІРЕА (0,28 мл, 1,6 ммоль) і АСОН (0,07 мл, 1,2 ммоль) з наступним додаванням З5ТАВ (0,34 г, 1,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімн. темп. протягом ночі, після чого погасили шляхом додавання невеликої кількості МеонН і концентрували у
Зо вакуумі для видалення всіх розчинників. Залишок розчинили в суміші МеоН їі ДХМ і концентрували у вакуумі на силікагелі для флеш-хроматографії (410 мл). Отриманий порошок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде БМАР
КР-зії 25 г, 40-63 мкм, 60 А, 30 мл за хв, градієнт від 0 до 15 95 розчинника А в ДХМ протягом 15 об'ємів колонки, де розчинник А являє собою 10 95 (7 М МНз/Меон) в Меон |) з отриманням сирої суміші діастереомерів (0,258 г). Дану суміш розчинили в Мен, додали невелику кількість 28 дв МНз/НгО (0,1 мл), і очистили розчин за допомогою препаративної обернено-фазової
ВЕРХ, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 15 до 25 96 МесСМ/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв (де розчинник В являє собою 0,2 95 (28 95 МНз/Нго) в НО) і збираючи фракції при 230 нм з отриманням етил 2 -
І4-(З-гідроксипіридин-2-іл)піперидин- 1-іл|-6-азаспіро(3.4|октан-6-карбоксилату, Приклад (3-4
Ізомер 1, (0,034 г, 12 Об) і етил 2-І4-(З-гідроксипіридин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат, Приклад 3-4 Ізомер 2, (0,052 г, 18 95). Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях аї
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридом, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 3-10, етил-2-(4-ціано-(піридин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро(3.октан-6-карбоксилату а о не тест жит ОКОСТ ша о лю ЮК НКТ
І проміжна 14 проміжна 2 Гриклад З і сполука спожука 4-(Піридин-2-іл)піперидин-4-карбонітрил гідрохлорид (0,187 г, 1,0 ммоль) і етил 2-оксо-6- азаспіроІЇ3.4октан-б-карбоксилат (0,197 г, 1,0 ммоль) розчинили в ДХМ (10 мл) під М» при кімн. темп. і додали МЕїз (0,15 мл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год, додали оцтову кислоту (0,13 мл, 2,2 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом З год. додали ЗТАВ (0,636 г, 3,0 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі. Реакційну суміш погасили шляхом додавання Мансоз (насич. водн.) (30 мл), екстрагували ДХМ (4 х 25 мл) і об'єднані фази ДХМ пропустили через фазний сепаратор
Віоїаде. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде ЗМАР КР-вії 25 г, 40-63 мкм, 60 А, 40 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеоН в ДХМ) з отриманням нероздільної суміші діастереомерів етил 2-І(4-ціано-(піридин-2-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4|октан-6-карбоксилату. Препаративну
ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех
Сетіпі-М С18, 150 х 21 мм, елююючи від 25 до 65 95 Меон/Нго при 18 мл/хв і збираючи фракції при 210 нм з отриманням етил-2-(4-ціано-(піридин-2-іл)/піперидин-1-іл|-б-азаспіроІ3.4октан-б- карбоксилату, Приклад 3-10 Ізомер 1, (0,012 г, З 95) у вигляді безбарвної твердої речовини і етил 2-І(4-ціано-(піридин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-б6-карбоксилату, Приклад 3-10
Ізомер 2, (0,014 г, 4 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. Дані для обох Ізомерів наведені в Таблиці 3.
Шлях ай
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 4-5, етил-2-(1-етил-2-оксо-3,4"-біпіперидин-1"-іл)-6- азаспіроІЇ3.4октан-б6-карбоксилату но ї ман (о о . | А о ----ії- и Ха
ССО ек ОТ '
ГПраикла 41 проміжна 114 Приклац 4 з спатжука
Етил-2-(2-оксо-ІЗ,4-біпіперидині-1"-іл)-6-азаспіроЇ3.-октан-6-карбоксилат, Приклад 4-1, (0,2 г, 0,55 ммоль), розчинили в ДМФА (Змл) і охолодили до 0-5 "С. Додали натрію гідрид (0,080 г,
Зо 1,6 ммоль) і йодоєетан (0,139 г, 0,8 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш погасили водою (50 мл), екстрагували ЕІОАсС (3 х мл), і об'єднані органічні фази сушили над (Маг50О»), фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням сирого етил 2-(1-етил-2-оксо-3,4-біпіперидин-1"-іл)-6-азаспіро|3.октан-б- карбоксилату у вигляді суміші діастереомерів. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ВЕРХ |Х-Вгідде С18 (150 Х 19 мм, 5 мкм, 17 мл за хв, градієнт від 27 до 100 90 (протягом 30 хв), після чого 100 95 (4 хв), 0,1 90 МНз в ацетонітрилі з отриманням етил 2-(1-етил- 2-оксо-ІЗ,4-біпіперидин|-1"-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату Приклад 4-5 Ізомер-ї1 (0,011 г, 5,11 95) у вигляді безбарвної смоли і етил 2-(1-етил-2-оксо-ІЗ,4-біпіперидин|-1"-іл)-6- азаспіроЇ3.4октан-б6-карбоксилату Приклад 4-5 Ізомер-2 (0,012 г, 5,80 95) у вигляді безбарвної смоли. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ам
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридом, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 4-8, етил 2-ІД-(2-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату и Хот, но Х сх ї- ро 0ОЗН-- - - о с м -К Мн 9-0 і дсон ( м - м -Х і- премокна дже провижна 2 Приклуї 4 В кнОолукиа. сполука 1-(Піперидин-4-іл)тетрагідропіримідин-2(1Н)-он (0,183 г, 1,0 ммоль) і етил 2-оксо-6- азаспіроІЗ.4октан-б-карбоксилат (0,197 г, 1,0 ммоль) розчинили в ДХМ (10 мл) під М» при кімн. темп., додали оцтову кислоту (0,13 мл, 2,2 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом З год. Додали З5ТАВ (0,530 г, 2,5 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі. Реакційну суміш погасили шляхом додавання МанНсСо»з (насич. водн.) (30 мл), екстрагували ДХМ (4 х 25 мл) і об'єднані фази ДХМ пропустили через фазний сепаратор
Віоїаде. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде ЗМАР КР-5ії 25 г, 40-63 мкм, 60 А, 40 мл за хв, градієнт від 0 до 10 95 МеоН в ДХМ) з отриманням нероздільної суміші діастереомерів етил 2-І(І4-(2-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилату. Препаративну ВЕРХ використовували для розділення діастереомерів, використовуючи колонку Рпепотепех Сетіпі-М С18, 150 х 21 мм, елююючи від 15 до 30 95
Месм в 0,2 95 МНз/НгО при 18 мл/хв і збираючи фракції при 210 нм з отриманням етил 2-|4-(2- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|З.4октан-б-карбоксилату, Приклад 4-8 Ізомер 1, (0,028 г, 7,7 95) у вигляді безбарвної твердої речовини і етил 2-І(4-(2- оксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|З.4октан-б-карбоксилату Приклад 4-8 Ізомер 2, (0,025 г, 6,9 95) у вигляді безбарвної твердої речовини.
Дані для обох Ізомерів наведені в Таблиці 3.
Шлях ам/
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом зняття захисту і відновлювального амінування натрій триацетоксиборогідридом, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 4-13, етил 2-(3,3-дифлуоро-1,4-біпіперидин-1"-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилату
Е 1ЯМНа в діоксані:
З 0-Х 2. ПАРА, ТАН, АСОН, ДА Е ге н-й о й 7 уд о Аа - Но іч сполука я іч Приклад 4 3 сполука трет-Бутил 3,3-дифлуоро-1,4-біпіперидин-1'-карбоксилат (0,347 г, 1,14 ммоль) розчинили в 4,0М НОСЇ в діоксані (5 мл) і перемішували реакційну суміш при кімн. темп. протягом ночі.
Зо Розчинники видаляли у вакуумі і залишок використовували в наступній стадії без додаткової очистки. Сиру реакційну суміш і етил-2-оксо-6-азаспіроІ3.4октан-б-карбоксилат (0,212 г, 1,14 ммоль) розчинили в ДМФА (б мл) при кімн. темп. і додали ОІРЕА (0,295 г, 2,28 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері азоту протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до кімн. темп., додали льодяну оцтову кислоту (0,068 г, 1,14 ммоль) і 5ТАВ (0,604 г, 2,85 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі при 50 "С в атмосфері азоту. До охолодженої реакційної суміші додали воду (2 мл) і видалили розчинники у вакуумі. Залишок розділили між ДХМ (15 мл) і насич. МанНсСо»з (водн.) (15 мл), водну фазу промили ДХМ (2 х 15 мл). Органічні фази об'єднали і сушили, пропускаючи через картридж фазного сепаратора
Віотаде. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде ЗМАР КР-5ії 10 г 40-63 мкм, 6ОА, 12 мл за хв, градієнт від 1 до 10 95 Меон/дхМіІ) Залишок додатково очистили за допомогою препаративної обернено-фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від 30 до 60 95 МесСм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв Іде розчинник В являє собою 0,2 95 (28 956 МНз/НгО) в НегОІ| і збираючи фракції при 210 нм) з отриманням // етил-2-(3,3-дифлуоро-1,4-біпіперидин-1"-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату,
Приклад 4-13 Ізомера 1, (0,011 г, 2,6 95) у вигляді безбарвного масла і етил-2-(3,3-дифлуоро- 1,4-біпіперидин-1'-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилату, Приклад 4-13 Ізомер 2, (0,005 г, 1,3
Фо) у вигляді безбарвного масла. Дані для ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ах
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом відновлювального амінування, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 4-16, етил 2-(28)-2-(метилкарбамоїл)-1,4- біпіперидин-1'-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилату а н-( вн їх тиру, ДК чно о жо-ич Ф віднос" ца і-ї вв ша о проміжна 25 проміжна 2 Шон, Гриклад 446 спашука спонука
До розчину (К)-М-метил-(|(1,4"-біпіперидин|-2-карбоксаміда (200 мг, 0,890 ммоль) і етил 3- оксо-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилату (175 мг, 0,890 ммоль) в ДХМ (7,5 мл), додали
ТКОЇРГ)« (0,80 мл, 2,67 ммоль) при 0 "С і перемішували реакційну суміш протягом 1 год. До реакційної суміші порціями додали Ма(ОАс)зВН (562 мг, 2,67 ммоль) і перемішували при 0" протягом 2 год. По закінченню реакційну суміш погасили водн. насич. МансСоз і екстрагували
ДХМ (3 х 30 мл). Органічні фази об'єднали і промили насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили (Ма»25О4) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ВЕРХ (обернено-фазова, Х ВКІОСЕ, С-18, 19 х 250 мм, 5 мк, градієнт від 10 до 90 96 АСМ в воді, що містить 5 мМ МНаОАс, з отриманням 25 мг (7 90) етил 2-К2Н)-2- (метилкарбамоїл)-1,4"-біпіперидин-1'-іл|-6-азаспіро|З.4|октан-б6-карбоксилату Приклад (4-16
Ізомер-1 і025 мг (7 95) етил-2-(2Н8)-2-(метилкарбамоїл)-1,4-біпіперидин-1"-іл|-6- азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилату Приклад 4-16 Ізомер-2 у вигляді безбарвної напівтвердої речовини. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Шлях ау
Типовий метод одержання піперидинів реалізується шляхом алкілування, циклізації і відновлювальних амінувань натрій триацетоксиборогідридом, як проілюстровано на прикладі одержання Прикладу 5-1, етил 2-І4-(2-оксоазепан-1-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан-6-
Зо карбоксилату о о 1. нев, ге а
Ге | в на 2 ян, ДяФфА у. АЖ З нс діоксані ,ДХМ н-( тн г: ни проміжна 322 прожокна зр 2) сполука сполука ик мо ЗГАН ати о ПРА праміжна 2 диФА сполука 9 ї
Ге)
Скот
Приклад 3-1
До розчину 4-аміно1-Вос-піперидину (200 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (2 мл) додали триєетиламін (0,153 мл, 1,1 ммоль) і б-бромогексаноїлхлорид (0,168 мл, 1,098 ммоль) і мутну суспензію перемішували при кімн. темп. протягом 2 год. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок розділили між НгО (15 мл) і Е(ОАс (25 мл), водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 25 мл), органічні фази об'єднали, сушили над Ма»5Ох і розчинник видалили у вакуумі з отриманням трет-бутил-4- (6-бромогексаноїл)аміно|піперидин-1-карбоксилату (378мг, 299 95) у вигляді помаранчевого масла. трет-бутил 4-(6б-бромогексаноїл)аміно|піперидин-і-карбоксилат (378 мг, 1,0 ммоль) розчинили в ДМФА (25 мл) і додали натрію гідрид (48 мг, 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год, розчинник видалили у вакуумі і залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії (нормально-фазова, (картридж Віоїаде 5БМАР КР-5ії 10 г, 40-63 мкм, 6ОА, 25 мл за хв, від 1 до 10 95 МеоН в ДХМІ)з отриманням трет-бутил 4-(2- оксоазепан-1-іл)піперидин-1-карбоксилату (178 мг, 60 95). Залишок розчинили в ДХМ (1 мл), з наступним додаванням по краплям НСІ в діоксані (З мл, 4,0 М р-н.). Отриману реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок використовували в наступній стадії без додаткової очистки. 1-(піперидин-4-іл)уазепан-2-он. НСІ (0,182 г, 0,738 ммоль) і етил 2-оксо-6-азаспіроІ3.4октан-б-карбоксилат (0,155 г, 0,785 ммоль) розчинили в ДМФА (2 мл) при кімн. темп. і додали ОІРЕА (0,136 мл, 0,790 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом З год. Після чого додали 5ТАВ (0,332 г, 1,569 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ночі в атмосфері азоту при кімн. темп.
Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очистили за допомогою препаративної обернено- фазової ВЕРХ (колонка Рпепотепех Сетіпі-МХ 5 мкм С18 110А Ахіа, 100 х 30 мм, елююючи від до 45 96 Месм/розчинник В протягом 14,4 хв при 30 мл/хв Іде розчинник В являє собою 0,2 90 (28 95 МНз/Нго) в НО) і збираючи фракції при 210 нм) з отриманням етил-2-|4-(2-оксоазепан- 1- 25 іл)упіперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-б6-карбоксилату, Приклад 5-1 Ізомер 1 (6,2 мг, 2 95) у вигляді безбарвного масла і етил 2-(4-(2-оксоазепан-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилату, Приклад 5-1 Ізомер 2 (3,9 мг, 1 95) у вигляді безбарвного масла. Дані для Ізомеру 2 наведені в Таблиці 3.
Таблиця 2
Характеристичні дані і комерційні джерела вихідних речовин і проміжних сполук сна ШИНИ ПОН ЗНО ОН "ЗИ сполука
ПОЛ ПИ ові сг
САБ: 203661-71-6 2 етил-2-оксо-6-азаспіро|3.4|октан-6- | "Н ЯМР (400 МГц,СОсІ») 6: карбоксилат 1,27 (т,9 - 7,0 Гц, ЗН), 2,08 (т,
У - 6,2 Гц, 2Н), 2,94 - 3,17 (м,
АН), 3,49 - 3,59 (м, 4Н), 4,15 (к, У - 7,0 Гц, 2Н)
З метил 2-оксо-6-азаспіро|3.4октан-6-| "Н ЯМР: (400 МГц, СОзОБ) 6: карбоксилат 2,06 - 2,15 (м, 2 Н), 2,94 - 3,04 (м,2Н), 3,05-3,17 (м,2 Н), 3,47 (тд,9У -6,8,2,5ГЦ,2 Н), 3,54 (д, У - 2,5 Гц, 2 Н), 3,69 с, З Н 4 2-флуороеєтил 2-оксо-6-азаспіро РХ/МС (Спосіб РЕ):т/: 216
ІЗ.октан-6-карбоксилат (МаАН): (Е5У) при 1,79 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі 171 шення КИ дигідрохлорид САБ5Б: 90747-46-9
НЕЛИ НИЕ оіійст ЖШШЙ гідрохлорид СА: 1198420-89-1
ПЛ ПИ Білі іш
САБ5: 278798-08-6
НЕ ЛИ НИ Ківі те амін САБ: 1325671-21-3
ЛИ НИ сс НІВ іл)упіперидин САБ5: 640270-01-5 овен дея іл)упіперидин САБ: 1211527-48-8
НИ ПОН іа св НВ
САБ: 169751-01-3
По НН НЕ а
САБ: 762240-09-5 17 дея іл)упіперидин САБ: 1211520-55-6
ПНІ ПИ сс с за карбонітрил гідрохлорид САБ: 767263-33-2 опе ера гідрохлорид СА: 1198420-89-1 ол ПИЙ Бій то
САБ5: 158655-26-6 7177171 доня деко гідрохлорид САБ: 1417359-91-1
Но НИ ііі «За гідрохлорид САБ5: 690261-88-2
ПОЛІ НЕ і НВ дигідрохлорид САБ: 1260650-52-9 4-(5-хлор-1-метил-1Н-імідазол-2- РХ/МС (Спосіб С): т/27 іл)упіперидин трифлуорацетат 200/202 (МАН (Е5»У), при 1,33 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 21 4-(4,5-дихлоро-1-метил-1Н-імідазол-| РХ/МС (Спосіб С): т/7 2-іл)упіперидин трифлуорацетат 234/236/238 (М--Н)" (Е5У), при 1,53 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 22 4-(5-хлор-1Н-імідазол-2- РХ/МС (Спосіб С): т/2 іл)упіперидин дигідробромід 186/188 (МАН) (Е5У), при 0,92 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ПИ НИ айс КІВ ілупіперидин гідрохлорид САБ5: 1432680-84-6 24 4-метил-4-(3З-метил-1,2,4- ще виш Ж ШІ . САБ: 1361112-08-4 гідрохлорид 4-(4,5-дихлоро-1Н-імідазол-2- т/2 220/222/224 (МАН) (ЕБ5У), іл)упіперидин дигідробромід при 0,54 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 11 ет дигідрохлорид САБ5Б: 1461714-43-1
НЕ ННЯ ііі НІЙ 1-карбоксилат САБ: 1198420-87-9 28 трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил- |комерційно доступна, СА5: 1,3,2-діоксилиролан-2-іл)-3,6- 286961-14-6 дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат і пошнннм 0 ШОШЮТ
САБ: 43201-13-4
Шлях 1 і проміжні | 5-(піперидин-4-іл)-1,2,4-тіадіазол РХ/МС (Спосіб б): т/2 170 сполуки 28 і 29 (МаН): (Е5У), при 3,761 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ПИ ПНЯ Ба сс
САБ: 112626-97-8
По НН ас В
САБ: 762240-09-5
З 4-(Д-(трифлуорометил)-1Н-імідазол- | РХ/МС (Спосіб Б): 2-іл|піперидин гідрохлорид т/2 220 (МАН): (Е5У), при 2,16 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 34 4-(1,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)- РХ/МС (Спосіб с): 1,2,3,6-тетрагідропіридин т/2 178 (МАН): (Е5У), при гідрохлорид 3,90 хв, активна в ультрафіолетовому світлі ення
САБ: 235426-30-9 36 Шлях 2 і проміжна | 4-(1,4-диметил-1Н-імідазол-2-іл)- РХ/МС (Спосіб с): сполуказ5 1,2,3,6-тетрагідропіридин т/2 178 (МАН): (Е5У), при 3,80 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 37 4-1 -метил-4-«(трифлуорометил)-1 Н- | РХ/МС (Спосіб Б): імідазол-2-іл|піперидин т/2 234 (МАН): (Е5У), при гідрохлоридна сіль 1,48 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 17710 денних ов іл)упіперидин САБ5: 640270-01-5
ПЛ ПИ кН ЕНН
САБ: 125533-82-6 птн шин
САБ: 3034-53-5 41 Шлях 1 і проміжна | 4-(1,3-оксазол-2-іл)піперидин РХ/МС (Спосіб Н): т/2 153 сполука 39 (МаН): (Е5У), при 7,92 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 42 Шлях 1 і проміжна | 4-(1,3-тіазол-2-іл)піперидин РХ/МС (Спосіб Н): т/: 169 сполука 40 (МаН): (Е5У), при 7,58 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 43 4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піперидин | "Н ЯМР: (400 МГц,СОсСіз) 6: 1,78 - 1,90 (м, 2Н), 1,99 -2,16 (м, 2Н), 2,70 - 2,85 (м, 2Н), 3,02 -3,16 (м, 1Н), 3,16 - 3,27 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н), МН не спостерігали 44 4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5- РХ/МС (Спосіб Н): т/2 168 іл)упіперидин (МаАН): (Е5У), при 5,80 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
НБН НИМ Кі соВЙ карбоксилат САБ: 137076-22-3 46 трет-бутил-4-(А4-«(трифлуорометил)- | РХ/МС (Спосіб РЕ): т/72 320 1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1- (МаН): (Е5У), при 2,16 хв, карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі 47 4-(1Н-імідазол-2-іл)піперидин-4-ола | РХ/МС (Спосіб с): т/7 168 гідрохлоридна сіль (МаН): (Е5У), при 2,46 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 48 4-(1Н-імідазол-2-іл)-4- РХ/МС (Спосіб 5): т/: 182 метоксипіперидин гідрохлоридна (МаАН): (Е5У), при 2,87 хв, сіль активна в ультрафіолетовому світлі 43 4-(1-метил-1Н-імідазол-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 182 іл)упіперидин-4-ола гідрохлоридна (МаАН): (Е5У), при 3,09 хв, сіль активна в ультрафіолетовому світлі
4-метокси-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-| РХ/МС (Спосіб с): т/7 196 іл)упіперидин гідрохлоридна сіль (МаН): (Е5У), при 3,35 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ПНІ ННЯ КИЕВ іл)упіролідин-1-карбоксилат САБ: 1449131-15-0
ПІ ННЯ ні сао сен іл)упіролідин-1-карбоксилат САБ: 1451390-44-5
ПІ ПНЯ КИ с Й іл)упіролідин-1-карбоксилат САБ5: 929974-12-9
ПАЛІ ПНЯ бі НН
САБ5: 79-03-8
ПІ ПИ с Ес сала
СА: 79-22-1
ПО НИМ сь Ес
САБ: 541-41-3
ПОЛІ ПНЯ НЕ зд
САБ: 6452-47-7
ПО ННЯ і ік
СА: 79-44-7
ПІ НИ іа сі
САБ: 4023-34-1
ПІ НН і ін
САБ: 5006-22-4
ПИ ПИ пса
САБ5: 75-36-5
ПК ННЯ нас ск
САБ5: 383-63-1
ПИ ПИ с с
САБ: 108-24-7
ПАЛІ ПИ НЕ са
САБ: 112197-15-6 65 Шлях З і проміжні | З-(піперидин-4-іл) піридин-2-ол ІН ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ав) сполуки 28 і 64 6: 1,70 - 2,00 (м, АН), 2,84 - 3,15 (м, ЗН), 3,32 (д, У - 12,5
Гц, 2Н),7,00 (дд, у - 7,315,2
Гц, 1Н), 7,53 (дд, 9У- 7,311,5
Гц, 1Н), 8,06 (дд, 4) -5,211,5
Гц, 1Н), 8,93 - 9,39 (м, 2Н)
Шлях 4 і проміжні | 2-метокси-3-(піперидин-4-іл)піридин | РХ/МС (Спосіб РЕ): пт/л 193 сполуки 28 і 64 (МаН): (Е5У), при 6,19 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
КЛІ НИ май
САБ: 164513-39-7 од яти ЕД
САБ: 760207-87-2
Шлях 5 і проміжна| 3,4-біпіперидин-2-он РХ/МС (Спосіб Р): пт/ 183 сполука 65 (МаАН): (Е5У), при 0,32 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ЛІ НИМИ ііі
САБ: 1211532-88-5 71 Шлях 4 і проміжні | 2-метокси-4-метил-5-(піперидин-4- | РХ/МС (Спосіб РЕ): т/: 207 сполуки 28 і 67 іл)піридин (МаАН): (Е5У), при 1,44 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
72 Шлях 4 і проміжні | 2-метокси-3-метил-5-(піперидин-4- | РХ/МС (Спосіб РЕ): т/: 207 сполуки 28 і 68 іл)упіридин (МаН): (Е5"), при 1,59 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 7 оон ою іл)упіперидин САБ: 1211520-55-6
НЕЗНІ П ііИ о ЖННЙ
САБ: 1060814-32-5 метилгліцин СА: 39608-31-6
БИ ИН іс с аж
СА5: 593-56-6
ЕЛ ПН іі НН зі ва
СА: 75-31-0
ПИ ПНЯ ка ші
СА: 753-90-2 ол НИ НЕ НВ
САБ: 503-29-7
МИ ПИ спі
САБ: 110-91-68
ПИ ПНЯ і НН аж
СА5: 765-30-0
ПЕ ИН НН ЖНИВ
САБ: 2516-34-9
І ПИ рі НН ж
СА5: 109-85-3
ЕІ ПНЯ НН сін
СА: 123-75-1
ПИ НИ іс з НН гідрохлорид САБ5: 6638-79-5 лення рю гідрохлорид СА: 174886-05-6
ПОЛІ ПИ Бі с с НН
САБ5: 874473-14-0
НЕ НИ Біо ІНВ
САБ: 163457-23-6
ПІ ПИЙ Ка і гідрохлорид СА: 637031-93-7
ЛИ НИМ ііі Ето ЗВ
СА: 288315-03-7
НКИ ПН Бі с ші
САБ5: 870-46-2
ЕІ ПНЯ іс НН
САБ: 2919-23-5
І НИ Ба с ншіжННЙ
САБ5: 460-08-2
ПЕНІ ИН ані інн
СА: 430-67-1
ПОЛІ ПИ і Нео
САБ5: 38870-89-2
Сеня рун
СА: 462-27-1
С ення
САБ: 27746-99-2
СИ ПИ ьо ожННЙ
СА5: 18369-83-0
ЛИ ПИ Бі ші
САБ: 109-86-4 сероооореенионру
СА5: 108-01-0
ПО ПН іі Би
СА: 13831-31-7
ПО НИЙ Мій Ж
СА5: 2516-99-6
ПО ПОН Кс 5 НИЙ
САБ5: 3731-51-9 110 ет гідрохлорид СА: 2730-52-1
ПО ПН НН сс
САБ5: 21635-88-1
ПО ПИ НЕ «ЗАВ
СА5: 952182-03-5 розеткою
САБ: 19172-47-5 108 Метиловий естер (25,4К)-1-Вос-4- | комерційно доступна,
С жнятяяи кислоти
ПО ПНЯ Кі Ес
СА5: 867-13-0
ПВ НИМ НН НН
СА5: 105-56-6 111 проміжні сполуки |бензил-4-(25,48)-1-(трет- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 405 108, 1091 110 бутоксикарбоніл)-4- (МаН): (Е5У), при 1,98 хв, гідроксипіролідин-2-іл|піперидин-1- | активна в ультрафіолетовому карбоксилат світлі 112 проміжна сполука | трет-бутил(25,45)-4-флуоро-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 273 111 (піперидин-4-іл)піролідин- 1- (МаАН): (Е5У), при 1,80 хв, карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі 113 проміжна сполука | трет-бутил (25)-4,4-дифлуоро-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 291 111 (піперидин-4-іл)піролідин- 1- (МаАН): (Е5У), при 1,88 хв, карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі ще БИ
САБ5: 75-03-6 51711 рюють Еоюою гідрохлорид САБ5: 65365-28-8
ПВ ПИ іс БАН
САБ: 15197-75-8
СА5: 21035-59-6
ПВ ПИ НН сі
САБ5Б:586-98-1
ПВ НИ ій еВ іл)- СА5: 1138819-53-0
ПО НИ ііі ті іл)- САБ5: 442876-34-8 ов ни ВЕ СИИ оксопіролідин-1,2-дикарбоксилат САБ5Б: 256487-77-1 122 Шлях 6 і проміжні | Етил-2-(4-(піролідин-2-іл)піперидин- | РХ/МС (Спосіб 0): т/2 350 сполуки 2 і 53 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б- (МаН): (Е5У), при 2,64 хв, не карбоксилат.НСЇ активна в ультрафіолетовому світлі
ПО НИ Бій а
СА5: 593-56-6
ПОСОЛ ПНО БЕН гідрохлорид САБ5: 6638-79-5
125 проміжна сполука | трет-бутил (25)-4,4-дифлуоро-2- РХ/МС (Спосіб С): т/2 222 257 метилпіролідин-1-карбоксилат (МаН): (Е5У), при 1,97 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі 126 проміжна сполука | трет-бутил-(28)-4,4-дифлуоро-2- РХ/МС (Спосіб С): т/2 238 121 (гідроксиметил)піролідин- 1- (МаАН): (Е5У), при 1,63 хв, не карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі 127 Шлях 6 і проміжні | Етил-2-4-К25)-піролідин-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 336 сполуки 2 і 51 іл|піперидин-1-іл)-6- (МаАН): (Е5У), при 6,23 хв, не азаспіро|З.Яоктан-6- активна в ультрафіолетовому карбоксилат.НСЇІ світлі
ПО НИМ мій
СА: 717843-56-6 129 Шлях 4 і проміжна | 2-метокси-5-метил-3-(піперидин-4- | РХ/МС (Спосіб С): т/2 207 сполука 281127 | іл)піридин гідрохлорид (МаН): (Е5У), при 1,62 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ПО ПИ НН сх
САБ5: 79099-07-3
ПО ПИ а НН
СА5: 156-87-6 132 проміжні сполуки |З-(піперидин-4-іл)-1,3-оксазинан-2- | РХ/МС (Спосіб 0): пт/: 185 131 і 160 он гідрохлорид (МаАН): (Е5У), при 0,29 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
ВІ ИН Бій ЕЙ
СА: 717843-51-1 134 проміжні сполуки |2-метокси-4-метил-3-(піперидин-4- | РХ/МС (Спосіб Є): т/72 207 281133 іл)упіридин гідрохлорид (МаН): (Е5У), при 1,56 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ПО ПНЯ іс Есе карбоксилат САБ5: 185847-84-1
ПО НИМИ кв БІЙ
СА5: 75178-96-0 137 Шлях 7 і проміжні | 1-(піперидин-4- РХ/МС (Спосіб В): т/2 184 сполуки 135 і 136 | іл)утетрагідропіримідин-2(1 Н)-он (МаН): (Е5У), при 4,28 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
ПО НИМИ Кант рН гідрохлорид САБ5: 33208-98-9 139 Шлях 8 і проміжні | (5)-М-метил-1-(піперидин-4- РХ/МС (Спосіб б):т/2 212 сполуки 138 і 160 | іл)піролідин-2-карбоксамід (МаАН): (Е5У), при 6,65 хв, не дигідрохлорид активна в ультрафіолетовому світлі
ПО ПИ сс ра
САБ5: 40473-07-2 141 Шлях 4 і проміжні | 2-метокси-6-(піперидин-4-іл)піридин | РХ/МС (Спосіб 0): т/: 193 сполуки 281140 |гідрохлорид (МаН): (Е5"У), при 0,65 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ПО НИМИ ій
СА: 717843-56-6 143 Шлях З і проміжні | б-метил-3-(піперидин-4-іл)піридин- | РХ/МС (Спосіб РЕ): пт/л 193 сполуки 281142 |2(1Н)-он гідрохлорид (МаАН): (Е5У), при 0,276 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
144 Шлях 5 і проміжна | 5-метил-|З,4-біпіперидин|-2-он РХ/МС (Спосіб У): т/2 197 сполука 143 (МаН): (Е5У), при 4,05 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі и НИМИ Бай
СА: 717843-51-1 146 Шлях З і проміжні | 4-метил-3-(піперидин-4-іл)піридин- | РХ/МС (Спосіб І): т/7 193 сполуки 281145 |2(1Н)-он гідрохлорид (МаН): (Е5У), при 2,82 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 147 Шлях 5 і проміжна | 4-метил-|З,4-біпіперидин|-2-он РХ/МС (Спосіб І): т/2 197 сполука 146 (МаАН): (Е5У), при 3,14 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
ПО НН ас сс диметилпропіл)укарбамат САБ: 292606-35-0 149 Шлях 7 і проміжні | 5,5-диметил-1-(піперидин-4- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 212 сполуки 135 і 148 | іл)утетрагідропіримідин-2(1 Н)-он (МаН): (Е5У), при 0,70 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
Пол НИМ Бозі сад
СА: 74-88-4 151 проміжні сполуки | Етил 2-(4-оксопіперидин-1-іл)-6- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 281 21150 азаспіроЇЗ.4октан-б6-карбоксилат (МаАН): (Е5У), при 0,992 хв і 1,04 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
По НИ Бас кл
САБ: 57260-73-8
ПОНІ ПИ біо
САБ5: 100367-39-3 154 Шлях З і проміжні | 4-(піперидин-4-іл)-піридин-2(1Н)-он | РХ/МС (Спосіб І): т/2 179 сполуки 281153 |гідрохлорид (МаН): (Е5У), при 2,57 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 155 бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- | комерційно доступна, діоксилиролан-2-іл)-3,6- САБ: 286961-15-7 дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат дви ни
САБ5: 75-30-9 157 Шлях 6 і проміжні | метил-2--4-К25)-піролідин-2- РХ/МС (Спосіб У): т/2 322 сполуки З і 51 іл|піперидин-1-іл)-6- (МаАН): (Е5У), при 4,37 хв, не азаспіроІЗ.4|октан-б-карбоксилат. | активна в ультрафіолетовому
НС світлі дя и тя
САБ5: 109-89-7 159 Шлях 13 і трет-бутил4-(2Н)-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 313 проміжні сполуки | (метоксикарбоніл)піролідин-1- (МаАН-Ви): (Е5"), при 1,85 хв, 1151160 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат не активна в ультрафіолетовому світлі 71 одоюеетнння сеююую карбоксилат СА: 79099-07-3
ПО НИ НЕ з сін
САБ: 1126-09-6 162 Шлях 6 і проміжні | Етил 2-14-(2А)-піролідин-2- РХ/МС (Спосіб Е): т/7 336 сполуки 2 і 52 іл|піперидин-1-іл)-6- (МаН): (Е5У), при 5,16 хв, не азаспіроЇЗ.4октан-б6-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
По ПИ БЕ ссср
СА5: 34259-99-9
164 проміжні сполуки |4-(1,3-тіазол-4-іл)піперидин І"Н ЯМР (400 МГц, 02) 6: 155 і 163 гідробромід 1,82 - 2,10 (м, 2Н), 2,15 - 2,44 (м, 2Н), 3,05 - 3,72 (м, 5Н), 7,72 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), два обмінних протони не спостерігали
По ННЯ Бі сін
САБ5: 6482-24-2
По ПН НЕ відн
САБ5Б:590-17-0
ПОЛ НИ НН Ес
САБ5: 96-32-2 о НИ Бозі
СА5:74-89-5 рон Ши
САБ: 1722-12-9
Пол НИ ііі Ес
СА5:50409-12-6
Под НИ Бін
СА5 98-80-6 172 проміжні сполуки |(1А,55)-3-феніл-2,4-діокса-3- ІН ЯМР: (400 МГц, СОС в) 6: 170 ї 171 борабіцикло|3.3.1|нонан-7-он 2,239 (д, 9У-13,7 Гу, 1 Н), 2,47 (д, 9-12,8 Гц, 1 Н), 2,63 (д,
У-16,2 Гц, 2 Н), 2,95 (д, 3У-15,9 Гц, 2 Н), 4,85 (уш. с.,2
Н), 7,30 - 7,48 (м, З Н), 7,73 (д, 9-7,0 Гц, 2 Н) 51. щих ооо іл)упіперидин САБ5: 1342846-65-4 174 проміжні сполуки /|4-(2Н8)-4,4-дифлуоро-2- РХ/МС (Спосіб С):т/2 235 126 і 160 (метоксиметил)піролідин- 1- (МаН): (Е5У), при 1,02 хв, не іл|Іпіперидин трифлуорацетат активна в ультрафіолетовому світлі
Іон
СА5: 626-61-9
Поля ПИ БЕ дн
СА5: 109-04-6
ПВЛ НН Бас іл)упіперидин САБ: 1511937-89-5
По Ні НІВ іл)упіперидин САБ: 1540203-24-4 179 проміжні сполуки |1-К28)-4,4-дифлуоро-1-(піперидин- | РХ/МС (Спосіб С):т/2 235 126 і 160 4-іл)піролідин-2-іл|станол (МаАН): (Е5У), при 0,79 хв, не трифлуорацетат активна в ультрафіолетовому світлі
ПО НИМ КН Ес ска дигідрохлорид СА5: 1361114-72-8 181 Шлях 9 і проміжні | 4-(2-(1Н-піразол-5-іл)піролідин-1- РХ/МС (Спосіб С): т/2 221 сполуки 180 і 160 | іл|Іпіперидин трифлуорацетат (МаН): (Е5"У), при 0,87 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
По ПИ НН ЕН
САБ:108-27-0 по НН БЕ НВ
САБ:15854-87-2 184 Шлях 10 і Б-метил-1-(піперидин-4-іл)піролідин-| РХ/МС (Спосіб С): т/7 183 проміжні сполуки |2-он ацетат (МаН): (Е5У), при 0,53 хв, 182 і 183 активна в ультрафіолетовому світлі
ПО ПИ іс
СА5:5165-28-6 186 Шлях 10 і 5,5-диметил-1-(піперидин-4- РХ/МС (Спосіб С): т/2 197 проміжна сполука | іл)/піролідин-2-он ацетат (МаН): (Е5У), при 0,78 хв, 185 активна в ультрафіолетовому світлі 2-он САБ5:17016-83-0 188 Шлях 10 і (45)-3-(піперидин-4-іл)-4-(пропан-2- | РХ/МС (Спосіб С):т/2 213 проміжна сполука | іл)-1,3-оксазолідин-2-он ацетат (МаН): (Е5У), при 0,74 хв, 187 активна в ультрафіолетовому світлі
І ПОН ВВ Ес В
СА5:5228-33-1 190 Шлях 9 і проміжна| метил-1-(піперидин-4-іл)азепан-2- | РХ/МС (Спосіб С): т/2 241 сполука 189 карбоксилат трифлуорацетат (МаН): (Е5У), при 1,20, не активна в ультрафіолетовому світлі
ПОНІ ПИ НН Ес
СА5:123-56-8
ПО НИЙ Кіа еВ карбоксилат САБ:109384-19-2 193 1-(піперидин-4-іл)піролідин-2,5-діон | РХ/МС (Спосіб С): пт/ 183 трифлуорацетат (МаАН): (Е5У), при 0,29 хв, не активна в ультрафіолетовому світлі ст иоетттнк Ет карбоксилат СА5Б:91419-52-2 195 Шлях 15 і 4-(1-метил-1Н-тетразол-5- РХ/МС (Спосіб К):т/2 168 проміжні сполуки | іл)піперидин гідрохлорид (МаАН): (Е5У), при 2,41 хв, не 130 і 194 активна в ультрафіолетовому світлі оксазолідин-2-он САБ5:95530-58-8 197 Шлях 10 і (48)-3-(піперидин-4-іл)-4-(пропан-2- | РХ/МС (Спосіб С):т/2 213 проміжна сполука | іл)-1,3-оксазолідин-2-он ацетат (МаН): (Е5У), при 0,78 хв, 196 активна в ультрафіолетовому світлі он САБ:17342-08-4 199 Шлях 11 ї (58)-5-метил-1-(піеридин-4- РХ/МС (Спосіб С):т/2 183 проміжна сполука | іл)/піролідин-2-он ацетат (МаАН): (Е5У), при 0,53 хв, 198 активна в ультрафіолетовому світлі 200 Шлях 11 ї (58)-5-етил-1-(піперидин-4- РХ/МС (Спосіб С): т/2 197 проміжна сполука | іл)/піролідин-2-он ацетат (МаАН): (Е5У), при 0,69 хв, 198 активна в ультрафіолетовому світлі он СА5:66673-40-3 202 Шлях 11 ї (55)-5-метил-1-(піперидин-4- РХ/МС (Спосіб С): т/: 183 проміжна сполука | іл)/піролідин-2-он ацетат (МаН): (Е5У), при 0,54 хв, 201 малоактивна в ультрафіолетовому світлі 203 Шлях 11 ї (55)-5-етил-1-(піперидин-4- РХ/МС (Спосіб С): т/2 197 проміжна сполука | іл)/піролідин-2-он ацетат (МаАН): (Е5У), при 0,69 хв, 201 активна в ультрафіолетовому світлі
ПБАІ НИ НН
СА5:35320-23-1 205 Шлях 12 і (48)-4-метил-3-(піперидин-4-іл)-1,3- | РХ/МС (Спосіб С):т/7 185 проміжна сполука | оксазолідин-2-он ацетат (МаН): (Е5У), при 0,37 хв, 204 активна в ультрафіолетовому світлі
ПБС НИ МНН
СА5:5856-63-3 207 Шлях 12 і (48)-4-етил-3-(піперидин-4-іл)-1,3- | РХ/МС (Спосіб С):т/:2 199 проміжна сполука | оксазолідин-2-он ацетат (МаАН): (Е5У), при 0,59 хв, 206 активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕ ПОН аа Ес дао
САБ:2749-11-3 209 Шлях 12 і (45)-4-метил-3-(піперидин-4-іл)-1,3- | РХ/МС (Спосіб С): пт/: 185 проміжна сполука | оксазолідин-2-он ацетат (МаАН): (Е5У), при 0,39 хв, 208 активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕ НИ СН
САБ5:5856-62-2 211 Шлях 12 і (45)-4-етил-3-(піперидин-4-іл)-1,3- | РХ/МС (Спосіб С): пт/: 199 проміжна сполука | оксазолідин-2-он ацетат (МаН): (Е5"У), при 0,60 хв, 210 активна в ультрафіолетовому світлі
ПК НИМ іс
СА5:694-32-6 213 Шлях 12 і 1-метил-3-(піперидин-4- РХ/МС (Спосіб С): т/: 184 проміжна сполука | іллімідазолідин-2-он ацетат (МаАН): (Е5У), при 0,40 хв, 212 активна в ультрафіолетовому світлі они ою карбоксилат САБ:87120-72-7 215 проміжна сполука | 4-(1Н-тетразол-1-іл)упіперидин РХ/МС (Спосіб К): т/: 154 214 гідрохлорид (МаН): (Е5У), при 2,22 хв, малоактивна в ультрафіолетовому світлі
Б НИ ій и 4-карбонова кислота САБ:84358-13-4
ПК ПИ іі сша
СА5:765-30-0 218 проміжні сполуки |4-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5- РХ/МС (Спосіб Р): пу/ 194 216 і 217 іл)упіперидин гідрохлорид (МаАН): (Е5У), при 0,46 хв, малоактивна в ультрафіолетовому світлі т нив ДЕ
САБ:3702-13-4 220 Шлях 1 і проміжні | 4-(1-етил-4-метил-1 Н-піразол-5- РХ/МС (Спосіб І): т/2 194 сполуки 281252 | іл)піперидин гідрохлорид (МаАН): (Е5У), при 3,13 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕНІ ПИ ііі НН ЕН
САБ5: 1723-00-8
ПБС ПН Б яса Еф ангідриду 250 95 мас. в етилацетаті | СА5: 68957-94-8
223 Шлях 16 і (8)-М-метил-|1,4"-біпіперидин|-2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6: проміжні сполуки | ккарбоксамід 1,75 - 1,91 (м, 4Н),2,21-2,29 160, 221 1222 (м, 4Н), 2,69 (д, У - 4,8 Гу,
ЗН), 2,94 - 3,07 (м, ЗН), 3,30 - 3,49 (м, 4Н), 3,62 - 3,80 (м, 2Н), 4,10 - 4,12 (м, 1Н), 9,03 (уш. с., 1Н), 10,01 («уш. с., 1Н).
ПБС ПИ ав сін
СА: 3105-95-1 225 Шлях 16 і (5)-М-метил-|1,4"-біпіперидин|-2- "Н-ЯМР (400 МГц; СОС») б: проміжні сполуки | ккарбоксамід 1,25 - 1,40 (м, 2Н), 1,55 - 1,69 160, 221 і 224 (м, 4Н), 1,82 - 2,10 (м, 4Н), 2,32 - 2,38 (м, 1Н), 2,51 - 2,65 (м, ЗН), 2,79 - 2,85 (м, 1Н), 2,82 (д, У - 4,8 Гу, ЗН), 3,12 - 3,19 (м, ЗН), 6,75 (уш. с., 1Н).
ПЕНІ ПОН Бі ПН Ес: сі
САБ: 2304-94-1
ПБС ПИ ві Ен
САБ: 109-04-6
ПЕН НИ Бі ПИ Ек
САБ: 13139-17-8 223 проміжні сполуки |етил-2-(2,4-біпіперидин|-1"-іл)-6- "Н-ЯМР (400 МГц; СОСІз) 160, 227 і 228 азаспіро|З3.4октан-6-карбоксилат 6:1,22 (т, - 6,6 Гц, ЗН), 1,32 - 1,49 (м, 4Н), 1,60 - 2,90 (м, 12Н), 2,08 (уш.с., 1Н), 2,51 - 2,75 (м, 4Н), 2,91 - 2,98 (м,
ЗН), 3,25 - 3,50 (м, 6Н), 4,12 (к, У - 6,68 Гц, 2Н).
ПЕСНИ ПИ іа ІННИ Б ві
СА: 79-09-4
ПЕСНИ ПИ ві Ес сін
САБ5: 6482-24-2
ПЕНЯ ПОН с НН Ен
САБ: 202-847-3
ПЕНЯ ПИ і НН сан
СА: 96-32-2
ВЕСНИ ПОН Бі Ес
САБ: 530-62-1 1 сн БО гідроксиетил)уметилкарбамат САБ: 57561-39-4
ВЕЛИ НИМ Мосінйіні ЕхінНЙ
СА: 460-37-7
ПЕНІ НИМ Ен со сін метансульфонат САБ: 6226-25-1
ПЕНІ НИМ плівок
САБ: 2675-89-0
ПБП НН Ето
СА5: 556-61-6 77 шен гідрохлорид САБ5: 96016-96-5
ВЕЗІННЯ ііі Ес скін
САБ5: 5927-18-4
ПБП іі Ех ків
САБ: 105-34-0 243 проміжні сполуки | трет-бутил 1-(піперидин-4- "Н-ЯМР (400 МГц; СОС») 240, 241 і 242 іл)ізоіндолін-2-карбоксилат 6:1,42 (с, 9Н), 1,51 - 1,62 (м,
ЗН), 3,15 - 3,18 (м, 2 Н), 3,37 - 3,42 (м, 4 Н), 4,08 - 4,11 (м,
ШИ ПОН ПОН Сіль 7,34 (м, 4Н).
ВЕЛИ ПИ іі НН
САБ: 762-51-6 се дюн Ен карбоксилат САБ5: 109384-19-2
ПЕ НИМ іа і
СА5: 288-36-8 247 проміжні сполуки |4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піперидин | РХ/МС (Спосіб К): т/2 153 245 і 246 гідрохлорид (МаН): (Е5У), при 2,94 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
ЕІ НИМ Бі ЕЙ
САБ5: 354795-57-6
ПЕ ПИ НН Ех вад
САБ: 110-46-3 250 Шлях 17 і 4-етил-5-йодо-1-метил-1 Н-піразол |РХ/МС (Спосіб І): т/7 236 проміжні сполуки (МаН): (Е5У), при 4,36 хв, 248 і 249 активна в ультрафіолетовому світлі 251 Шлях 1 і проміжні | 4-(1-етил-4-метил-1 Н-піразол-5- РХ/МС (Спосіб І): т/2 194 сполуки 281250 | іл)піперидин гідрохлорид (МаН): (Е5У), при 3,37 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 252 Шлях 17 і 4-метил-5-йодо-1-етил-1Н-піразол |РХ/МС (Спосіб І): т/7 236 проміжні сполуки (МаАН): (Е5У), при 4,40 хв, 2191249 активна в ультрафіолетовому світлі се 17711 однюдееннння Пофя карбоксилат САБ5: 180695-79-8
ПБАІ ПИ ііі Ес
САБ5: 4076-36-2 255 проміжні сполуки |4-(5-метил-1Н-тетразол-1- І"Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО) 253 і 254 іл)упіперидин гідрохлорид 6:2,15 - 2,29 (м, 4Н), 2,56 (с,
ЗН), 3,08 (д, У - 10,2 Гц, 2Н), 3,42 (д, У - 12,6 Гц, 2Н), 4,74 - 4,87 (м, 1Н), 6,33 - 6,38 (м, 1Н).
ПБС ПИ йо НН соді
САБ5: 61929-24-6 257 1-(трет-бутил)2-метил-(Н)-4,4- Комерційно доступна дифлуоропіролідин-1,2- САБ: 647857-74-7 дикарбоксилат 258 проміжні сполуки |(Н)-2-(4,4-дифлуоро-1-(піперидин-4- | "Н-ЯМР: (400 МГц, СОС з) 160 і 257 іл)упіролідин-2-іл)упропан-2-ол 6:1,11 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), гідрохлорид 1,21 - 1,31 (м, 1Н), 1,49 -1,52 (м, 2Н), 1,71 - 1,89 (м, 2Н), 2,19 - 2,30 (м, 2Н), 2,50 - 2,83 (м, ЗН), 3,02 - 3,43 (м, 4Н). М-
Н ії О-Н не спостерігали.
ПЕ НИМИ Ківі оте Й карбоксилат. НСІ САБ: 1408057-39-5 260 Шлях 14 і трет-бутил 4-(28)-4,4-дифлуоро-2- | РХ/МС (Спосіб 0): пт/: 349 проміжні сполуки | (метоксикарбоніл)піролідин-1- (МаАН): (Е5У) при 2,03 хв, не 160 і 259 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕ НИМ свій карбоксилат. НСІ САБ: 156046-05-8
262 Шлях 14 і трет-бутил4-(25)-4,4-дифлуоро-2- | РХ/МС (Спосіб 0): т/:2 349 проміжні сполуки | (метоксикарбоніл)піролідин-1- (МаН): (Е5У) при 2,04 хв, не 160 і 261 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
САБ5: 136725-55-8
САБ5: 136725-53-6
ПЕ НИ іі сн «НН
САБ: 144230-52-4 266 Шлях 14 і трет-бутил 4,4-дифлуоро-1,4- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 305 проміжні сполуки |біпіперидин-1"-карбоксилат (МаАН): (Е5У) при 1,97 хв, не 160 і 265 активна в ультрафіолетовому світлі о нсшиі От
СА5:123-90-0 268 Шлях 13 і трет-бутил 4-(тіоморфолін-4- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 287 проміжні сполуки | іл)піперидин-1-карбоксилат (МаАН): (Е5У) при 1,86 хв, не 160 і 267 активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕ ПНЯ ііі
САБ5: 91596-61-1 ди рен Ед
СА5:496807-97-7 211 Шлях 14 і трет-бутил 3,3-дифлуоро-1,4- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 305 проміжні сполуки |біпіперидин-1"-карбоксилат (МаАН): (Е5У) при 1,54 хв, не 1601270 активна в ультрафіолетовому світлі 272 Шлях 13 і трет-бутил 4-(морфолін-4- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 271 проміжні сполуки | іл)піперидин-1-карбоксилат (МаАН): (Е5У) при 1,54 хв, не 80 їі 160 активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕ НИМИ Кіста
СА5:1073556-31-6 274 Шлях 13 і трет-бутил 4-К(28)-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 267 проміжні сполуки | (трифлуорометил)піролідин-1- (МаН): (Е5У) при 2,27 і 2,30 1601273 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат хв, не активна в ультрафіолетовому світлі
ПК НИ НН ав
САБ:110-89-4 276 Шлях 13 і трет-бутил 1,4"-біпіперидин-1"- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 269 проміжні сполуки |карбоксилат (МаАН): (Е5У) при 2,06 хв, не 1601275 активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕ НИМ Кіт Й
САБ5: 119580-41-5 278 Шлях 13 і трет-бутил 4-(25)-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 323 проміжні сполуки | (трифлуорометил)піролідин-1- (МаАН): (Е5У) при 2,27 хв, не 1601277 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕ НИ ківі схе
СА: 73799-64-1 280 Шлях 14 і трет-бутил 4-(3- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 267 проміжні сполуки |азабіциклої|3.1.О|гекс-3- (МаН): (Е5У) при 2,24 хв, не 1601279 іл)упіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі 281 (А)-1-(трет- комерційно доступна
Бутоксикарбоніл)піперидин-2- САБ: 28697-17-8 карбоновая кислота
282 Проміжна сполука | трет-бутил (2К)-2- І"Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО- ав) 281 (диметилкарбамоїл)піперидин- 1- б: 1,22 - 1,42 (м, 12 Н), 1,46 - карбоксилат 1,83 (м, 4 Н), 2,79 (с, З Н), 2,95 (с, З Н), 3,70 (д, 9У-12,5
Гц, 1 Н), 4,74 - 4,94 (м, 1 Н) 283 Шлях 14 і трет-бутил (2К)-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 340 проміжні сполуки | (диметилкарбамоїл)-1,4- (МаАН): (Е5У) при 1,89 хв, не 160 і 282 біпіперидин-1'-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
НЕОН НИ ііі Есе кислота СА: 63091-82-7 285 проміжна сполука | З-трет-бутил 4-метил-(45)-1,3- ІН ЯМР: (400 МГц, СОС з) 6: 284 тіазолідин-3,4-дикарбоксилат 1,47 (с, 5 Н), 1,43 (с, 4 Н), 3,13 - 3,22 (м, 1 Н), 3,22 - 3,37 (м, 1
Н), 3,75 (с, З Н), 4,34 - 4,52 (м, 1 Н), 4,57-4,60 (м, 0,5 Н), 4,61 - 4,70 (м, 1Н), 4,84 - 4,92 (м, 0,5 Н 286 Шлях 14 і трет-бутил 4-((45)-4- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 331 проміжні сполуки | (метоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-3- | (МАН) (Е5У) при 2,16 хв, не 160 і 284 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі ст тенню руде тетразол САБ:758710-03-1 288 Шлях 13 і трет-бутил 4-(2-(2Н-тетразол-5- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 323 проміжні сполуки | іл)піролідин-1-іл|піперидин-1- (МаАН): (Е5У) при 1,90 хв, не 160 і 287 карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі 289 Метилового естеру (К)-2- комерційно доступна піперидинкарбонової кислоти САБ: 18650-38-9 гідрохлорид 290 Шлях 14 і 1-трет-бутил 2-метил-(28)-1,24- РХ/МС (Спосіб С): т/2 327 проміжні сполуки |біпіперидин-1",2-дикарбоксилат (МаАН): (Е5У) при 1,43 хв, не 160 і 289 активна в ультрафіолетовому світлі 291 (28,4Н)-4-Гідроксипіролідин-1,2- комерційно доступна дикарбонової кислоти 1-трет- САБ: 114676-69-6 бутиловий ефір2-метиловий естер шт ЛИН БЕЕЮТ естер, гідрохлорид (1:1) САБ:1286768-32-8 293 Шлях 14 і трет-бутил 4-К(28)-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 271 проміжні сполуки | (метоксикарбоніл)-2- (МаАН): (Е5У) при 2,36 хв, не 160 і 292 метилпіролідин-1-іл|Іпіперидин-1- активна в ультрафіолетовому карбоксилат світлі
СА5: 83435-58-9 295 проміжна сполука | трет-бутил-(28)-2- ІН ЯМР: (400 МГц, СОС в) 6: 294 (флуорометил)піролідин-1- 1,46 (с, 5 Н), 1,57 (с, 4 Н), 1,80 карбоксилат -2,00(м,2 Н),2,01-2,15(м,2
Н), 3,09 - 3,23 (м, 1 Н), 3,65 (дт, 9У-11,4, 7,8 Гц, 1 Н), 3,80 - 3,96 (м, 1 Н), 4,17 (дд, У-8,8, 3,3 Гц, 1 Н), 4,51 (т, У-8,4 Гц, я 296 Шлях 14 і трет-бутил 4-К(28)-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 287 проміжні сполуки | (флуорметил)піролідин-1- (МаАН): (Е5У) при 2,56 хв, не 160 і 295 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
297 проміжна сполука | трет-бутил (2К)-2- ІН ЯМР: (400 МГц, СОС в) 6: 294 (дифлуорометил)піролідин- 1- 1,36 - 1,45 (м, 1 Н), 1,47 (с, З карбоксилат НУ, 1,57 (с, 6 Н), 3,16 (дт,
У-11,0, 6,8 Гц, 1 Н), 3,22 - 3,32 (м, 1 Н), 3,34 - 3,54 (м, 1
Н) 3,59 - 3,73 (м, 2 Н), 3,77 - 3,99 (м, 1 Н), 4,12 - 4,29 (м, 1
Н
298 Шлях 14 і трет-бутил 4-К(28)-2- РХ/МС (Спосіб 0): т/7 305 проміжні сполуки | (дифлуорометил)піролідин-1- (МаАН): (Е5У) при 2,80 хв, не 160 і 297 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі ся дня у
НС СА5:1018670-73-9 300 Шлях 14 і трет-бутил 4-(6-оксо-7-окса-1- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 325 проміжні сполуки |азаспіро|4.4|нон-1-іл)іпіперидин-1- | (МАН): (Е5») при 2,08 хв, не 160 ії 299 карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
ПЕ НИМИ Біо скін
САБ5: 7693-46-1 302 Шлях 181 4-нітрофеніл 2-І4-(1Н-піразол-1- РХ/МС (Спосіб 0): т/2 426 проміжні сполуки | іл)піперидин-1-іл|-6- (МаАН): (Е5У) при 2,12 хв, 1,321 301 азаспіроЇЗ.4октан-б6-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
ПК НИ іі Ен
СА5:1859-08-1
БАЛІ НИ сс Ес сша
СА5:1859-09-2 сю ння ою
СА: 1759-87-1 306 Шлях 181 4-нітрофеніл 2-І4-(1-метил-1 Н- РХ/МС (Спосіб 0): пт/ 440 проміжні сполуки | піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6- (МаН): (Е5У) при 2,11 хв, 1,91 301 азаспіроЇЗ.4октан-б6-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
ПБЛІ НИМИ іс Есть
САБ5:506-59-2 308 Шлях 15 і Суміш трет-бутил 4-(2-(1-метил-1 Н- | РХ/МС (Спосіб 0): т/2 337 проміжні сполуки | тетразол-5-іл)піролідин-1- (МаАН): (Е5У) при 2,43 хв, не 130 і 288 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат і трет- |активна в ультрафіолетовому бутил 4-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5- | світлі іл)упіролідин-1-іл|Іпіперидин-1- карбоксилат 17711 екон В флуорпіролідин-1,2-дикарбоксилат | СА5 647857-43-0
БІ НН сне МЕ 5 іш флуорпіролідин-1,2-дикарбоксилат | СА5 647857-39-4 311 Шлях 14 і трет-бутил 4-(28,48)-4-флуоро-2- | РХ/МС (Спосіб 0): пт/: 331 проміжні сполуки | (метоксикарбоніл)піролідин-1- (МаАН): (Е5У) при 1,96 хв, не 160 і 309 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі 312 Шлях 14 і трет-бутил 4-(28,45)-4-флуоро-2- | РХ/МС (Спосіб 0):т/2 331 проміжні сполуки | (метоксикарбоніл)піролідин-1- (МаН): (Е5У) при 2,04 хв, не 160 і 310 іл|Іпіперидин-1-карбоксилат активна в ультрафіолетовому світлі
СА5: 1228558-20-0
314 Шлях 9 і проміжні | 4-К2А)-2-(1,3-тіазол-2-іл)піролідин- | РХ/МС (Спосіб К): т/72 238 сполуки 160 і 313 | 1-іл|Іпіперидин дигідрохлорид (МаН): (Е5У) при 7,00 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
САБ: 154777-22-7 316 Шлях 9 і проміжні | 4-К2А)-2-(тіофен-2-іл)піролідин-1- | РХ/МС (Спосіб К): т/2 237 сполуки 160 і 315 | ілІпіперидин дигідрохлорид (МаАН): (Е5У) при 7,80 хв, активна в ультрафіолетовому світлі
САБ: 1255147-67-1 318 Шлях 9 і проміжні | 4-(2-(1,2-оксазол-З-іл)упіролідин-1- | РХ/МС (Спосіб К): т/2 222 сполуки 160 і 317 | іл|піперидин дигідрохлорид (МаАН): (Е5У) при 6,24 хв, активна в ультрафіолетовому світлі 319 Шлях 15 і 4-(2-етил 2нН-тетразол-5- РХ/МС (Спосіб І): т/2 (МН): проміжні сполуки | іл)піперидин гідрохлорид (Е5У) при 3,128 хв, активна в 114 і 194 ультрафіолетовому світлі 320 Шлях 15 і 4-(1-етил 1Н-тетразол-5- РХ/МС (Спосіб І):т/2 182 проміжні сполуки | іл)піперидин гідрохлорид (МаН): (Е5У) при 2,54 хв, 114 і 194 активна в ультрафіолетовому світлі ее тв дигідрохлорид САБ: 147740-02-1
ПЕ НИМИ НЕ іш
САБ: 22809-37-6 323 Шлях 6 і проміжні | Метил 2-І(4-(піролідин-2- РХ/МС (Спосіб 9): т/: 322 сполуки З і 53 іл)упіперидин-1-іл|-6- (МаН): (Е5У), при 4,37 хв, не азаспіроІЗ.4|октан-б-карбоксилат. | активна в ультрафіолетовому
НС світлі
Таблиця З
Про: |спо- РХ/
При- між: | сіб МС клад Назва на ІН ЯМР Дані РХ/МС
Мо. спо- |ИН- Спо- тезу сіб лука 1-1. |Ізомер 2: етил 2- 2і5 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: т/2 333 (МАН)
І4-(1Н-імідазол-2- 1,14 (т, У- 6,6 Гц, ЗН), (Е5У), при 2,69 хв, іл)упіперидин- 1,60 - 1,86 (м, 11), 1,95 - не активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 2,02 (м, 2Н), 2,60 - 2,66 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 1ТН), 2,76 - 2,84 (м, світлі 2Н), 3,10 - 3,28 (м, 4Н), 3,98 (к, У- 6,6 Гц, 2Н), 6,78 - 6,83 (м, 2Н), МН не спостерігали 1-2 | Ізомер 2: етил 2-|4-(4- 2і221а5 /|(400 МГц, СОС) 61,24 | | т/2 367/369 (МАН); хлор-1Н-імідазол-2- (т, У - 7,0 Гу, ЗН), 1,81 - (Е5У), при 1,57 хв, іл)упіперидин- 2,23 (м, 12Н), 2,77 -2,97 активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- (м, 2Н), 2,97 - 3,15 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 2Н), 3,28 - 3,35 (м, 2Н), світлі 3,35 - 3,46 (м, 2Н), 4,11 (к,
У - 7,0 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), МН не спостерігали
1-3 | Ізомер 2: етил 2-(4-|4- 2із33 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Со | т/2 401 (МАН); (трифлуорометил)-1 Н- 1,18 (т, У - 7,0 Гу, ЗН), (Е5"У), при 5,42 хв, імідазол-2-іл|Іпіперидин-1- 1,60 - 1,73 (м, 2Н), 1,73 - активна в ілу-6-азаспіро|3.Яоктан-6- 1,93 (м, 8Н), 1,97 - 2,06 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2Н), 2,61 - 2,73 (м, світлі 2Н), 2,78 - 2,87 (м, 2Н), 3,14 - 3,20 (м, 2Н), 3,26 - 3,33 (м, 2Н), 4,01 (Кк, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,64 (с, 1Н),
МН не спостерігали. 1-4 | Ізомер 2: етил 2-|4-(4- При- | с (400 МГц, ДМСО-ав) 0: Со | т/2 358 (МАН); ціано-1Н-імідазол-2-іл) клад 1,17 (т,9У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5"У), при 4,71 хв, піперидин-1-іл|-6- 1-3 1,58 - 1,71 (м, 2Н), 1,73 - активна в азаспіро|3.Яоктан- 1,92 (м, 8Н), 1,95 - 2,05 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 2Н), 2,62 - 2,73 (м, світлі 2Н), 2,76 - 2,87 (м, 2Н), 3,13 - 3,19 (м, 2Н), 3,25 - 3,32 (м, 2Н), 4,00 (к, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 12,66 (уш., 1Н). 1-5 |Ізомер 2: етил 2-І4-(4,5- |2і125|а5 /|(400 МГц,СОзО00)6:1,20 10 | т/2 401/403/405 дихлоро-1Н-імідазол-2- - 1,31 (м, ЗН), 1,67 - 1,82 (МаАН): (Е5У), при іл)упіперидин-1-іл|-6- (м, 2Н), 1,87 - 2,02 (м, 1,57 хв, активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 8Н), 2,10 - 2,18 (м, 2Н), ультрафіолетовому карбоксилат 2,61 - 2,72 (м, 1Н), 2,76 - світлі 2,88 (м, 1Н), 2,90 - 3,04 (м, 2Н), 3,25 - 3,29 (м, 2Н), 3,36 - 3,46 (м, 2Н), 4,10 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), МН не спостерігали 1-6 | Ізомер 2: метил 2-|4-(1- Зі15|аї 1(400 МГц, СОС») 6: 1,81 - т/2 333 (МАН) метил-1 Н-імідазол-2-іл) 2,10 (м, 11Н), 2,17 -2,53 (Е5У), при 2,78 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 1Н), 2,57 - 2,79 (м, не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2Н), 2,687 - 3,05 (м, 2Н), ультрафіолетовому карбоксилат 3,19 - 3,47 (м, 4Н), 3,59 (с, світлі
ЗН), 3,68 (с, ЗН), 6,77 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н). 1-7 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1- 116 (300 МГц, СОСІ») 6: 1,22 т/2 347 (МАН): метил-1 Н-імідазол-2-іл) (т, У - 7,0 Гу, ЗН), 1,76 - (Е5"У), при 3,07 хв, піперидин-1-іл|-6- 2,09 (м, 12Н), 2,54 -2,78 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2Н), 2,92 - 2,96 (м, ультрафіолетовому карбоксилат 2Н), 3,19 - 3,29 (м, 2Н), світлі 3,37 (дт, у - 13,6,6,6 Гц, 2Н), 3,57 (с, ЗН), 4,08 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н) 1-8 | Ізомер 2: етил 2-(4-(1- 115 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,24 т/2 405 (МАН) (етоксикарбоніл)-1 Н- (т, 9уУ- 7,5 Гу, ЗН), 1,42 (т, (Е5У), при 3,94 хв, імідазол-2-іл|піперидин- У 7,0 ГЦ, ЗН), 1,74-2,15 малоактивна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 12Н), 2,70 -2,76 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 1Н), 2,93 - 2,99 (м, 2Н), світлі 3,19 - 3,49 (м, 5Н), 4,11 (к, у 7,0 Гц, 2Н), 4,42 (к, 9У- 7,5 Гц, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н)
1-9 | Ізомер 2: метил 2-|4- Зі 34 400 МГц, ДМСО- ав) 56: Со | т/2 347 (МАН); (1,5-диметил-1Н- 1,60 - 1,85 (м, ТОН), 1,99 - (Е5"У), при 4,83 хв, імідазол-2-іл)піперидин- 2,08 (м, 2Н), 2,11 (д,уУ-1 активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- Гу, ЗН), 2,60 - 2,71 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 2Н), 2,79 - 2,88 (м, 2Н), світлі 3,21 - 3,28 (м, 2Н), 3,28 - 3,32 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН), 6,49 (с, 1Н) 1-10 |) Ізомер 2: етил 2-І4-(1,5- |21 34 (400 МГц, СОз00) 6:1,22 10 | т/2 361 (МАН): диметил-1Н-імідазол-2- - 1,36 (м, ЗН), 1,82-210 (Е5У), при 5,55 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- (м, ТОН), 2,12-2,27 (м, активна в азаспіро|3.4|октан- 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,76 - ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,97 (м, 2Н), 2,99 - 3,12 світлі (м, 2Н), 3,25 - 3,47 (м,
АН), 3,53 (с, ЗН), 4,12 (к, У -7,1 Гц, 2Н), 6,61 (с, 1Н) 1-11 | Ізомер 2: метил 2-І(4-(1,4- |З і 36 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Со | т/2 347 (МАН); диметил-1Н-імідазол-2- 1,57 - 1,93 (м, 1ОН), 1,96 - (Е5"У), при 4,54 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 2,06 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,59 - 2,79 (м, 2Н), 2,81 - ультрафіолетовому карбоксилат 2,92 (м, 2Н), 3,15 - 3,22 світлі (м, 2Н), 3,26 - 3,33 (м, 2Н), 3,50 (с, ЗН), 3,57 (с,
ЗН), 6,66 (с, ІН 1-12 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1,4- |21і 36 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Со | т/2 361 (МАН); диметил-1Н-імідазол-2- 1,18 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5"У), при 5,34 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 1,59 - 1,91 (м, ТОН), 1,98 - активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,05 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), ультрафіолетовому карбоксилат 2,67 - 2,75 (м, 2Н), 2,82 - світлі 2,90 (м, 2Н), 3,16 - 3,22 (м, 2Н), 3,27 - 3,32 (м, 2Н), 3,49 (с, ЗН), 4,01 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н) 1-13 | Ізомер 2: метил 2-І4-(5- 3і201а5 1(400 МГц, СОСІв)6:1,81-|10 | т/2 367/369 (МАН). хлоро-1-метил-1 Н- 2,01 (м, ТОН), 2,01 - 2,11 (Е5У), при 1,61 хв, імідазол-2-іл)піперидин- (м, 2Н), 2,55 - 2,66 (м, активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 1Н), 2,66 -2,79 (м, 1Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,91 - 3,00 (м, 2Н), 3,25 (с, світлі 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,34 - 3,40 (м, 1Н), 3,41 - 3,46 (м, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 6,86 (с, 1Н) 1-14 | Ізомер 2: етил 2-|І4-(5- 2і201а5 /|(400 МГц, СОС) 6:1,25 | | т/2 381/383 (МАН); хлоро-1-метил-1 Н- (т, У - 7,0 Гу, ЗН), 1,81 - (Е5"У), при 1,69 хв, імідазол-2-іл)піперидин- 2,01 (м, ТОН), 2,01 - 2,11 активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- (м, 2Н), 2,55 - 2,66 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 1Н), 2,66 - 2,78 (м, 1Н), світлі 2,90 - 3,00 (м, 2Н), 3,26 (с, 1Н), 3,31 (с, 1Н), ), 3,34 - 3,47 (м, 2Н), 3,52 (с, ЗН), 4,12 (Кк, У - 7,0 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н)
1-15 ) Ізомер 2: етил 2-14-П1- 2і37 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Со | т/2 415 (МАН); метил-4- 1,18 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5"У), при 4,95 хв, (трифлуорометил)- 1,58 - 1,72 (м, 2Н), 1,73 - активна в 1Н-імідазол-2- 1,93 (м, 8Н), 1,95 - 2,08 ультрафіолетовому іл|Іпіперидин- (м, 2Н), 2,65 - 2,81 (м, світлі 1-ілу-6-азаспіро|Ї3.4октан- 2Н), 2,682 - 2,92 (м, 2Н), б-карбоксилат 3,14 - 3,23 (м, 2Н), 3,25 - 3,34 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 4,02 (Кк, У - 7,0 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н 1-16 |) Ізомер 2: метил 2-І4-(4,5- |ЗІі21 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,79 - т/2 401/403/405 дихлоро-1-метил-1 Н- 2,00 (м, ТОН), 2,00 - 2,11 (МаН): (Е5У), при імідазол-2-іл)піперидин- (м, 2Н), 2,56 - 2,66 (м, 1,70 хв, активна в 1-іл|-6-азаспіро|З.4|октан- 1Н), 2,67 - 2,76 (м, 1Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат аз 12,89 - 3,00 (м,2Н), 3,25(с,|10 | світлі 1Н), 3,31 (с, 1Н), ), 3,33 - 3,40 (м, 1Н), 3,41 - 3,46 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН) 1-17 |Ізомер 2: етил 2-І4-(4,5- |2і121|а5 /|(400 МГц, СОСІз) 6:1,25 10. | т/2 415/417/419 дихлоро-1-метил-1 Н- (т, У - 7,0 Гу, ЗН), 1,79 - (МаАН): (Е5У), при імідазол-2-іл)піперидин- 2,00 (м, ТОН), 2,01-2,10 1,79 хв, активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- (м, 2Н), 2,55 - 2,66 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 1Н), 2,66 - 2,79 (м, 1Н), світлі 2,90 - 2,99 (м, 2Н), 3,26 (с, 1Н), 3,31 (с, 1Н), ), 3,34 - 3,47 (м, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 4,12 (Кк, У - 7,0 Гц, 2Н) 1-18 | Ізомер 2: етил 2-І4--1Н-. |2і7 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,24 т/2 333 (МАН) піразол-5-іл)піперидин- (т, 9уУ- 7,0 Гу, ЗН), 1,68 - (Е5"У), при 3,16 хв, 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 2,13 (м, 12Н), 2,69 - 2,75 не активна в б-карбоксилат (м, 2Н), 2,91 - 2,98 (м, ультрафіолетовому 2Н), 3,18 - 3,52 (м, 4Н), світлі 4,11 (Кк, 9у- 7,0 Гц, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н),
МН не спостерігали 1-19 ) Ізомер 2: етил-2-І(4-(3- 2і8 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,25 т/2 348 (МАН) аміно-1Н-піразол-5- (т,9У-6,2 Гу, ЗН), 1,60 - (Е5У), при 2,75 хв, іл)упіперидин- 2,20 (м, 12Н), 2,53 - 2,59 не активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- (м, 1Н), 2,70 - 2,75 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 1Н), 2,92 - 2,98 (м, 2Н), світлі 3,21 - 3,47 (м, 4Н), 4,01 - 4,20 (м, 2Н), 5,45 (с, 1Н),
ЗХМН не спостерігали 1-20 | Суміш діастереомерів: Зі з38 400 МГц, СОСІ») 6: 1,56 - т/2 333 (МАН) метил 2-І4-(1-метил-1 Н- 1,70 (м, 2Н), 1,79 - 2,01 (Е5У), при 2,70 хв, піразол-5-іл)піперидин-1- (м, 8Н), 2,05 - 2,25 (м, не активна в іл|-6-азаспіро|3.октан- 2Н), 2,51 - 2,83 (м, 2Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,88 - 3,14 (м, 2Н), 3,23 - світлі 3,51 (м, 4Н), 3,71 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 6,03 (уш., 1Н), 7,34 - 7,43 (м, 1Н)
1-21 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1- 2і9 (400 МГц, СОСІз») 6: 1,18 - т/2 347 (МАН): метил- 1,30 (м, ЗН), 1,67 - 2,30 (Е5"У), при 3,18 хв, 1Н-піразол-5- (м, 12Н), 2,57 - 2,63 (м, не активна в іл)упіперидин- 1Н), 2,70 - 2,84 (м, 1Н), ультрафіолетовому 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 3,00 - 3,15 (м, 2Н), 3,22 - світлі б-карбоксилат 3,61 (м, 4Н), 3,81 (с, ЗН),
4,11 (к, У- 6,4 Гц, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н)
1-22 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1- 2і10 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,14 - т/2 347 (МАН) метил- 1,32 (м, ЗН), 1,54 - 1,71 (Е5У), при 3,51 хв, 1Н-піразол-3- (м, 2Н), 1,78 - 2,12 (м, не активна в іл)упіперидин- 1ОН), 2,43 - 2,49 (м, 1Н), ультрафіолетовому 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 2,60 - 2,78 (м, 1Н), 2,84 - світлі б-карбоксилат 2,96 (м, 2Н), 3,16 - 3,46
(м, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 4,03 - 4,20 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н)
1-23 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1,3-. |2141 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: Со | т/2 334 (МАН); оксазол-2-іл)піперидин- 1,18 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5У), при 5,37 хв, 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 1,57 - 1,73 (м, 2Н), 1,73 - активна в б-карбоксилат 1,91 (м, 6Н), 1,92 -2,05 ультрафіолетовому
(м, 4Н), 2,63 - 2,72 (м, світлі 2Н), 2,73 - 2,85 (м, 2Н),
3,13 - 3,21 (м, 2Н), 3,25 -
3,34 (м, 2Н), 4,01 (к, У -
7,0 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н),
7,12 (с, 1Н).
1-24 | Ізомер 2: метил 2-І4-(1,3- |Зі 42 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: Со | т/2 336 (МАН): тіазол-2-іл)піперидин-1- 1,58 - 1,73 (м, 2Н), 1,73 - (Е5У), при 5,15 хв, іл|-6-азаспіро|3.октан- 1,92 (м, 6Н), 1,96 - 2,10 активна в б-карбоксилат (м, 4Н), 2,65 - 2,74 (м, ультрафіолетовому
1Н), 2,79 - 2,89 (м, 2Н), світлі 2,91 - 3,03 (м, 1Н), 3,20 -
3,32 (м, 4Н), 3,58 (с, ЗН),
7,61 (д, У - 3,4 Гц, 1Н),
7,12 (д, У - 3,4 Гц, 1Н).
1-25 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1,3- |2142 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: Е т/2 350 (МАН) тіазол-2-іл)піперидин-1- 1,18 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5"У), при 1,61 хв, іл|-6-азаспіро|3.октан- 1,59 - 1,74 (м, 2Н), 1,76 - активна в б-карбоксилат 1,92 (м, 6Н), 1,97 - 2,09 ультрафіолетовому
(м, 4Н), 2,63 - 2,75 (м, світлі 1Н), 2,80 - 2,90 (м, 2Н),
2,92 - 3,05 (м, 1Н), 3,14 -
3,20 (м, 2Н), 3,25 - 3,34
(м, 2Н), 4,01 (к, У - 7,0 Гу,
2Н), 7,60 (д, у - 3,0 Гц,
1Н), 7,72 (д, у - 3,0 Гц,
1Н
1-26 | Ізомер 2: етил 2-І4--4Н-. |1117|ї (400 МГц, СОСІз) 6б:1,15- | | т/2 334 (МАН): 1,2,4-триазол-3- 1,38 (м, ЗН), 1,77 - 3,21 (Е5У), при 2,78 хв, іл)упіперидин- (м, 15Н), 3,23 - 3,78 (м, не активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- БН), 4,00 - 4,27 (м, 2Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 8,42 (с, 1Н), МН не світлі спостерігали
1-27 | Ізомер 2: етил 2-|І4-(5- 2і231а5 /|(400 МГц,СОсСІіІ)6:1,25 |С |т/2 362 (МАН): етил-1Н-1,2,4-триазол- (т, У - 7,0 Гу, ЗН), 1,34 (т, (Е5У), при 1,43 хв,
З-іл)піперидин- 1-іл/|-6- У 7,5 ГЦ, ЗН), 1,73 -2,35 активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 12Н),2,79(к, у 2 7,5 ультрафіолетовому карбоксилат Гц, 2Н), 2,84 - 3,15 (м, світлі
АН), 3,91 - 3,46 (м, 4Н), 4,11 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), МН не спостерігали 1-28 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1,3,4-| 2143 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Со | т/2 335 (МАН); оксадіазол-2- 1,18 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5У), при 4,89 хв, іл)упіперидин- 1,62 - 1,74 (м, 2Н), 1,75 - активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 1,94 (м, 6Н), 1,95 - 2,06 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 4Н), 2,65 - 2,74 (м, світлі 1Н), 2,74 - 2,83 (м, 2Н), 2,93 - 3,01 (м, 1Н), 3,14 - 3,21 (м, 2Н), 3,26 - 3,32 (м, 2Н), 4,00 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 9,15 (с, 1Н) 1-29 | Ізомер 2: етил 2-|І4-(3- 2144 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 349 (МАН) метил- 1,18 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5У), при 1,63 хв, 1,2,4-оксадіазол-5-іл) 1,62 - 1,74 (м, 2Н), 1,75 - активна в піперидин-1-іл|-6-азаспіро 1,95 (м, 6Н), 1,95 - 2,05 ультрафіолетовому
ІЗ.Яоктан-6-карбоксилат (м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,65 - світлі 2,12 (м, 1Н), 2,72 - 2,81 (м, 2Н), 2,93 - 3,03 (м, 1Н), 3,14 - 3,20 (м, 2Н), 3,25 - 3,33 (м, 2Н), 4,01 (к,
У 7,0 Гу, 2Н) 1-30 | Ізомер 2: етил 2 -І4-(1,2,4-|2, 28, (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Со | т/2 351 (МАН); тіадіазол-5-іл)піперидин- |291і 1,17 (т, 9 2 7,0, ЗН), 1,59 - (Е5У), при 5,47 хв, 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- | 30 1,95 (м, 8Н), 1,95 - 2,20 активна в б-карбоксилат (м, 4Н), 2,39 - 2,93 (м, ультрафіолетовому
АН), 3,09 - 3,53 (м, 4Н), світлі 4,00 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 8,82 (с, 1Н) 1-31 |) Ізомер 2: етил 2-І4-(1Н-. |21 31 (400 МГц, ДМСО-ав) 0: Е т/2 335 (МАН) тетразол-5-іл)упіперидин- 1,03 - 1,27 (м, ЗН), 1,88 - (Е5У), при 1,56 хв, 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 1,92 (м, 4Н), 1,92 -2,26 активна в б-карбоксилат (м, 6Н), 2,39 - 2,63 (м, ультрафіолетовому 2Н), 2,66 - 2,87 (м, ЗН), світлі 3,00 - 3,40 (м, 4Н), 3,99 (к,
У 7,0 Гу, 2Н), 4,80 - 4,96 (м, 1Н), 8,93 (с, 1Н 1-32 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1Н-. |2111 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: т/2 332 (МАН) пірол-1-іл)/піперидин-1- 1,27 (т, у- 7,0 Гц, ЗН), (Е5У), при 3,90 хв, іл|-6-азаспіро|3.октан- 1,91 - 2,06 (м, 1ОН), 2,13 - не активна в б-карбоксилат 2,18 (м, 2Н), 2,81 - 2,87 ультрафіолетовому (м, 1Н), 3,00 - 3,04 (м, світлі 2Н), 3,30 - 3,43 (м, 4Н), 3,95 - 4,00 (м, 1Н), 4,12 (к, у 7,0 Гц, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,77 (т, 9У- 2,0 Гц, 2Н)
1-33 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1Н- (400 МГц, СОСІв) 6:1,18 т/2 333 (МАН) піразол-1-іл)упіперидин- (т, 9уУ- 7,0 Гу, ЗН), 1,78 - (Е5"У), при 3,14 хв, 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 2,13 (м, 12Н), 2,63 - 2,73 не активна в б-карбоксилат (м, 1Н), 2,88 - 2,95 (м, ультрафіолетовому 1ї112 2Н), 3,19 - 3,40 (м, 4Н), світлі 4,05 (к, 9У- 7,0 Гц, 2Н), 4,09 - 4,13 (м, 1Н), 6,20 (т, у2,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У- 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н) 1-34 | Ізомер 1: етил 2-|4-(4- 1і13 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,25 т/2 347 (МАН) метил-1 Н-піразол-1-іл) (т, 9уУ- 7,0 Гу, ЗН), 1,79 - (Е5У), при 3,43 хв, піперидин-1-іл|-6- 2,01 (м, 9Н), 2,06 (с, ЗН), не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,07 - 2,18 (м, ЗН), 2,65 - ультрафіолетовому карбоксилат 2,18 (м, 1Н), 2,92 -2,98 світлі (м, 2Н), 3,28 - 3,43 (м,
АН), 4,03 -4,11 (м, 1Н), 4,12 (к, 9У- 7,0 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н) 1-34 | Ізомер 2: етил 2-|4-(4- 111 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,25 т/2 347 (МАН) метил-1 Н-піразол-1-іл) (т, 9уУ- 7,0 Гу, ЗН), 1,81 - (Е5У), при 3,55 хв, піперидин-1-іл|-6- 2,19 (м, 9Н), 2,07 (с, ЗН), не активна в азаспіро|3.Яоктан- 2,10 - 2,16 (м, ЗН), 2,65 - ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,81 (м, 1Н), 2,93 - 2,99 світлі (м, 2Н), 3,21 - 3,49 (м,
АН), 4,10 - 4,12 (м, 1Н), 4,12 (к, 9У- 7,0 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н) 1-35 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1Н- 11181 (400 МГц, СОСІв) 6:1,19 1Е т/2 334 (МАН) 1,2,3-триазол-1-іл) (т, ЗН), 1,76 - 2,10 (м, (Е5"У), при 2,90 хв, піперидин-1-іл|-6- 10Н), 2,10 - 2,24 (м, 2Н), не активна в азаспіро|3.Яоктан- 2,62 - 2,79 (м, 1Н), 2,84 - ультрафіолетовому б-карбоксилат 3,02 (м, 2Н), 3,17 - 3,28 світлі (м, 2Н), 3,28 - 3,42 (м, 2Н), 3,98-4,12(к, 9 - 7,0
Гц, 2Н), 4,38 - 4,59 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н) 7,64 (с, їн). 1-36 | Ізомер 2: етил 2-|4- 1,16 |ї (400 МГц, СОСІв) 6:1,21-1Е т/2 334 (МАН) (т1Н-1,2,4-триазол-1- і 56 1,81 (м, ЗН), 1,84 -2,12 (Е5"У), при 2,88 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- (м, ТОН), 2,13 - 2,30 (м, не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2Н), 2,62 - 2,88 (м, 1Н), ультрафіолетовому карбоксилат 2,88 - 3,08 (м, 2Н), 3,22 - світлі 3,33 (м, 2Н), 3,34 - 3,47 (м, 2Н), 4,06 - 4,15 (м, 2Н), 4,16 - 4,25 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н). 1-37 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2147 (400 МГц, ДМСО-сб) Н т/2 349 (МАН) гідрокси-4-(1Н-імідазол- 61,17 (т,уУ-7,0 Гц, З Н), (Е5У) при 7,05 хв, 2-іл)піперидин- 1-іл/|-6- 1,65 - 1,88 (м, 6 Н), 1,93 - активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,04 (м, 4 Н), 2,14 - 2,26 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2Н), 2,36 - 247 (м,2 світлі
Н),2,62-2,72(м,1 Н), 3,12-3,20(м,2 Н), 3,23 - 3,31 (м, 2Н),4,00 (к, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 5,04 (с, 1 Н), 6,77 (с,1Н), 6,94 (с, 1 Н), 11,71 (с, 1 Н)
1-38 | Ізомер 2: етил 2-І4-11Н- |2148 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: Е т/2 363 (МАН) імідазол-2-іл)-4- 116(т,9У-7,0Гц,З Н), (Е5У) при 1,41 хв, метоксипіперидин-1-іл/|-6- 1,71 - 1,86 (м, 6 Н), 1,89 - активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,08 (м, 6 Н), 2,53 - 2,58 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2 Н), 2,59 - 2,71 (м, 1 світлі
Н), 2,84 (с, З Н), 3,11 - 3,20 (м, 2 Н), 3,22 - 3,29 (м, 2Н), 4,00 (к, У - 7,0 Гу, 2Н), 6,82 (с, 1 Н), 7,09 (с, 1Н), 11,94 (с, 1 Н 1-39 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і49 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: Со | т/2 363 (МАН); гідрокси- 117(т,У-70Гц,З НН), (Е5У) при 4,05 хв, 4-(1-метил-1Н-імідазол-2- 1,70 - 1,90 (м, 6 Н), 1,93 - активна в іл)упіперидин-1-іл|-6- 2,04 (м, 4 Н), 2,11 - 2,24 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2Н), 242-247 (м, 2 світлі карбоксилат Н),2,63-2,72(м, 1 Н), 3,11 - 3,18 (м, 2 Н), 3,24 - 3,30 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 4,00 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 5,09 (с, 1 Н), 6,70 (с, 1 Н), 7,00 (с, 1 Н) 1-40 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2 і 50 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: Е т/2 377 (МАН) метокси- 117(т,У-70Гц,З НН), (Е5У) при 1,50 хв, 4-(1-метил-1Н-імідазол-2- 1,72 - 2,21 (м, 12 Н), 2,60 - активна в іл)упіперидин-1-іл|-6- 2,12 (м, 1 Н), 2,87 (с, З Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 3,11 - 3,18 (м, 2 Н), 3,24 - світлі карбоксилат 3,30 (м, 4Н), 3,77 (с, ЗН), 4,00 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1 Н), 7,11 (с, 1 Н) 1-41 | Ізомер 2: етил 2-(4-метил-|2і24|а5 /|(400 МГц, СОСІз)6:1,24 |С | т/2 363 (МАН): 4-(З-метил-1,2,4- (т, У - 7,0 Гу, ЗН), 1,35 - (Е5У), при 1,70 хв, оксадіазол- 1,40 (м, ЗН), 1,56 - 2,12 активна в
Б-іл)піперидин-1-іл|-6- (м, 11), 2,30 - 2,39 (м, ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,57 - світлі карбоксилат 2,18 (м, 2Н), 3,21 - 3,45 (м, 4Н), 4,11 (к, у - 7,0 Гу, 2н 1-42 | Ізомер 2: метил 2-І4-(4- |Зі7ЗІаї /|(400 МГц, СОз300)6:1,82 |1Е | т/2 333 (МАНУ метил-1Н-піразол-1- - 2,19 (м, 15 Н), 2,82 (Е5У), при 2,77 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- (квінт, У - 7,9 Гц, 1 Н), активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,92 -3,05(м,2 Н), 3,27 ультрафіолетовому карбоксилат (с, 2 Н), 3,34 - 3,44 (м,2 світлі
Н), 3,66 (с, З Н), 4,02 - 4,16(м, 1 Н), 7,27 (с, 1 Н), 7,44 (с. 1 Н) 1-43 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1,2- .12174|аї |/|(400 МГц, метанол-дл) 6: |Е | т/2 334 (МАН). оксазол-З3-іл)піперидин- 124(т,у-7,0Гц,З Н), (Е5У), при 3,14 хв, 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- 1,65 - 1,82 (м, 2 Н), 1,84 - активна в б-карбоксилат 2,20 (м, 10 Н), 2,72 - 3,02 ультрафіолетовому (м, 4 Н), 3,27 (с, 2 Н), 3,39 світлі (ку -6,6 Гц, 2 Н), 4,09 (к,
У-7,0ГцЦ,2 Н), 6,18 (с, 1
Н), 8,27 (С. 1 Н)
1-44 | Ізомер 2: етил 2-|І4-(3- 2і аг /|(400 МГц, СО300)6:1,24 | Е т/2 347 (МАН): метил-1Н-піразол-1- 119 (т,9-7,2 Гц, З Н), 1,82- (Е5У), при 3,11 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 2,17 (м, 12 Н), 2,22 (с, З активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- Н), 2,83 (квінт, у - 7,9 Гц, ультрафіолетовому карбоксилат 1Н),3,00 (д, У - 94 Гц, 2 світлі
НО), 3,27 (с, 2 Н), 3,39 (к, У -6,5ГцЦ,2Н),4,01-415 (м, 3 Н), 6,04 (д,9У 2,3
Гц, 1 Н), 7,52(д,9У 2,3
Гц, 1 1-45 |) Ізомер 2:метил 2-|4-(3- Зі аг /|(400 МГц, СО300)6:1,81 | Е т/2 333 (МАН) метил-1Н-піразол-1- 119 -2,17 (м, 12 Н), 2,22 (с, З (Е5"У), при 2,84 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- Н), 2,83 (квінт, у) - 7,9 Гц, активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1Н),2,95-3,05(м,2 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 327 (с,2 Н), 3,39 (т, - світлі 64 Гц, 2 Н), 3,66 (с, З Н), 4,00 - 4,13 (м, 1 Н), 6,04 (д,9У -2,3 Гц, 1 Н), 7,52 (д,9У - 2,3 Гц, 1 Н) 1-46 |) Ізомер 2:метил 2-|4-(1- Зі аг /|(400 МГц, СО300) 6:1,37 | Е т/2 347 (МАН) етил-1Н-піразол-5- 120 (т,9У-7,2 Гц, З Н), 1,60 - (Е5У), при 2,89 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 1,78 (м,2 Н), 1,84 - 2,01 активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 8 Н), 2,07 -2,18 (м,2 ультрафіолетовому карбоксилат Н), 267 -288(м,2 Н), світлі 2,99 (д, 9 11,7 ГЦ, 2 Н), 3,27 (с,2 Н), 3,39 (т,9 - 64 Гц, 2 Н), 3,66 (с, З Н), 412(к,9у9-7,3 ГЦ, Н), 6,09(д,9-2,0ГцЦ,1 Н), 7,38 (д, У -2,0 Гц, 1 Н) 1-47 | Ізомер 2:єтил 2-І4-(1- 2і аг /|(400 МГц, СОзО0) 6:11,24 |Е т/2 361 (МАН) етил-1Н-піразол-5- 120 (т,9У-7,2 Гц, З Н), 1,37 (т, (Е5У), при 3,23 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- У 7,22 Гц, З Н), 1,60 - активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,78 (м, 2 Н), 1,82 - 2,04 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 8 Н), 2,07 -2,19 (м, 2 світлі
Н), 267-287 (Мм,2 Н), 2,99 (д, 9 11,7 ГЦ, 2 Н), 3,27 (с,2 Н), 3,39 (Кк, У - 6ббГц,2Н), 4,05 - 4,18 (м,
АН), 6,09 (д, У - 1,6 Гц, 1
Н), 7,38 (д, У - 1,6 Гц, 1 Н) 1-48 | Ізомер 2: метил 2-|4- Зі аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:0,93 т/2 361 (МАН): (1-пропіл-1Н-піразол- 173 (т, 9-74 Гу, З Н), 1,58 - (Е5"У), при 3,66 хв,
Б-іл)упіперидин-1-іл|-6- 2,19 (м, 13 Н), 2,52 - 2,87 активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2 Н), 2,93 - 3,12 (м,2 ультрафіолетовому карбоксилат Н), 3,23-3,51(м, 5 Н), світлі 3,68 (с, З Н), 4,00 (т, 9-7,3
Гц, 2 Н), 6,05 (уш. с., 1 Н), 742(с, 1 Н 1-49 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:0,93 т/2 375 (МАН) пропіл-1 Н-піразол-5- 173 (т, 9У-7,4 Гу, З Н), 1,25 (т, (Е5"У), при 4,16 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- У-7,0 Гу, З Н), 1,56 - 2,20 активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 13 Н), 2,51-2,83 (м, 2 ультрафіолетовому карбоксилат Н),2,90-312(м,2 Н), світлі 3,25 - 3,50 (м, 5 Н), 4,00 (т, 9У-7,4 ГЦ, 2 Н), 4,12 (к, у-7,3 Гц, 2 Н), 6,05 (уш. с.,1 Н), 7,42 (с, 1 Н)
1-50 |) Ізомер 2: етил-2-І4-(1,3- |2і аз 1(400 МГц, СОСІ»в) 6:1,25 т/2 350 (МАН) тіазол-4-іл)піперидин-1- /|164 (т, 9-7,0 Гу, З Н), 1,51 - (Е5"У), при 1,39 хв, іл|-6-азаспіро|3.октан- 2,31 (м, 11 Н), 2,63 - 3,16 малоактивна в б-карбоксилат (м, 4 Н), 3,20 - 3,47 (м, 5 ультрафіолетовому
Н), 4,12 (к, 9-7,3 ГЦ, 2 Н), світлі 6,90 - 7,05 (уш. с., 1 Н), 8,76 (с, 1 Н) 1-51 | Ізомер 2: етил 2-14-П1- При- (400 МГц, СОСІ») 6:1,25 т/2 391 (МАН) (2-метоксиетил)-1 Н- клад (т, 9уУ-7,2 Гц, З Н), 1,74 - (Е5У), при 3,56 хв, імідазол-2-іл|Іпіперидин- /|1-1їі 2,15 (м, 12 Н), 2,72 (уш. малоактивна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан-|165 с.,2 Н), 3,01 (уш. с.,2 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 3,28 - 3,46 (м, 4 Н), 3,32 світлі (с, З Н), 3,61 (т, 9-5,5 Гц, 2 Н), 4,04 (т, 95,5 Гц, 2
Н), 4,11 (к,9-7,2ГЦ,2 Н), 6,89 (с, 1 Н), 6,96 (с, 1 Н) 1-52 | Ізомер 2: етил 2-14-П1- При- | п (400 МГц,СОсІ») 6:1,25 (т, т/2 372 (МАН): (ціанометил)-1 Н-імідазол-| клад у-7,0 Гу, З Н), 1,47 -2,32 (Е5У), при 3,24 хв, 2-іл|піперидин-1-іл)-6- 1-ї (м, 11 Н), 2,64 - 3,26 (м, 4 малоактивна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 166 Н), 3,27 -3,50 (м, 5 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 4,06 -4,17 (м, 2 Н), 4,90 світлі (сС,2 НН), 6,97 (уш. с., 1 Н), 7,02(с,1 Н 1-53 | Ізомер 2: (2-11-І6-(етокси- | При- (400 МГц, ДМСО-сб) т/2 391 (МАН): карбоніл)-6- клад 61,18 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), (Е5У), при 1,57 хв, азаспіроЇ3.Аокт- 1-ї 1,59 - 1,94 (м, 10 Н), 1,95 - не активна в 2-іл|Іпіперидин-4-ил)-їН- 1167 2,08 (м, 2 Н), 2,80 - 2,93 ультрафіолетовому імідазол-1-іл)уоцтова (м, 2 Н), 3,95 - 4,07 (к, світлі кислота уУ-7,0Гу4,2 Н), 4,29 - 4,38 (уш. с.,2Н), 6,70 (с, 1 Н), 6,89 (с, 1 Н). 7 протонів сховані за піком води. 1-54 | Ізомер 2: етил 2-(4-11-4-2 | При- (400 МГц, СОСІ») 6:1,25 т/2 404 (МАН) -(метиламіно)-2- клад (т, 9уУ-7,2 Гц, З Н), 1,71 - (Е5У), при 2,18 хв, оксоетилі- 1-53 2,33 (м, 11 Н), 2,68 - 3,20 малоактивна в 1Н-імідазол-2- 168 (м, 4 Н), 2,81 (д, 9У-4,7 Гц, ультрафіолетовому ілупіперидин- З Н), 3,27 - 3,468 (м, 5 Н), світлі 1-іл)-6-азаспіро|3.4октан- 4,11 (к,У-7,0ГцЦ,2 Н), 6- 4,66 (с, 2 Н), 6,01 (уш.с., 1 карбоксилат НУ, 6,91 (д, 9У-5,5 Гц, 1 Н), 7,05 (с, 1 Н) 1-55 | Ізомер 2: метил 2-|4- Зі аз 1(300 МГц, СОСІ») 6:1,51 - т/2 347 (МАН): (1,4-диметил-1Н- 177 2,26 (м, 15 Н), 2,56 - 2,82 (Е5У), при 4,22 хв, піразол-3-іл)упіперидин- (м, 2 Н), 2,92 - 3,14 (м,2 активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- Н), 3,20-3,53(м, 4 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 3,69 (с, З Н), 3,83 (с, З Н), світлі 7,18 (с, 1 Н) 1-56 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1,4- |2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,27 т/2 361 (МАН) диметил-1Н-піразол-3- 177 (т, 9-7,0 Гу, З Н), 1,63 (с, (Е5У), при 3,70 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 5 Н), 1,68 - 2,25 (м, 10 Н), активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,43 -2,75 (м, 2 Н), 2,84 - ультрафіолетовому карбоксилат 3,06 (м, 2 Н), 3,29 - 3,43 світлі (м, 4 Н), 3,82 (уш. с., З Н), 4,10-418(м,2 Н), 7,18 (с, 1 Н)
1-57 | Ізомер 2: метил 2-|4- Зі Ав І|(300 МГц, СОС») 6:1,53 - т/2 347 (МАН): (1,4-диметил-1Н- 178 2,20 (м, 15 Н), 2,54 - 2,90 (ЕБ), при 4,74 хв, піразол-5-іл)піперидин- (м, 2 Н), 2,94 - 3,17 (м,2 активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- Н), 327 -3,50(м, 4 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 3,68 (с, З Н), 3,77 (с, З Н), світлі 7,04 (с, 1 Н) 1-58 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,25 т/2 361 (МАН) (1,4-диметил-1 Н-піразол- | 178 (т, 9-7,0 Гу, З Н), 1,67 - (Е5У), при 4,07 хв,
Б-іл)упіперидин-1-іл|-6- 2,19 (м, 15 Н), 2,54 - 2,82 активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2 Н), 2,93 - 3,12 (м,2 ультрафіолетовому карбоксилат Н),3,25-348(м,4 Н), світлі 3,77 (с, З Н), 4,11 (к, 9У-7,3
Гц, 2 Н), 7,04 (с, 1 Н) 1-59 |) Ізомер 2: етил 2-І4-(1- 2і (400 МГц, СОзО0) 6:1,25 т/2 375 (МАН) етил-4-метил-1 Н- 173 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), 1,33 (т, (Е5У), при 4,22 хв, піразол-5-іл)піперидин- уУ-7,2 ГЦ, З Н), 1,77 (д, малоактивна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- у-10,7 Гц, 2 Н), 1,980- 2,10 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 8 Н), 2,10 - 2,24 (м,2 світлі
НІ, 2,13 (с, З Н), 2,79 - 2,96 (м, 2 Н), 3,08 (д, у-8,9 Гц, 2 Н), 3,28 - 3,30 (м, 2 Н), 3,37 - 3,45 (м,2
Н), 407 -418(м, 4 Н), 718(с,1 Н 1-60 | Ізомер 2: етил 2-|4-(4- 2і (400 МГц, СОз300) 6:1,18 т/2 375 (МАН) етил-1-метил-1 Н- 251 - 1,40 (м, 6 Н), 1,96 - 2,10 (Е5"У), при 4,36 хв, піразол-5-іл)піперидин- (м, ЗН), 2,11 - 2,31 (м, активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- БН), 2,33 - 2,46 (м, 2Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,59 (к, У - 7,5 Гц, 2Н), світлі 2,67 - 2,84 (м, 2Н), 3,07 - 3,23 (м, 1Н), 3,37 - 3,61 (м, ЄН), 3,85 (с, ЗН), 4,13 (к, У - 6,8 Гу, ЗН), 7,28 (с, їн). 1-61 | Ізомер 2: етил 2- 2і ак 1(400 МГц, СОзОб) 6: 1,27 т/2 334 (МАН)
І4-(2Н-1,2,3-триазол- 247 (т, - 7,1 Гу, ЗН), 1,88 - (Е5У), при 3,90 хв, 2-іл)піперидин- 1-іл|- 2,02 (м, 4Н), 2,12-2,28 активна в б-азаспіро|3.4|октан- (м, 8Н), 2,81 - 2,92 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 1Н), 2,93 - 3,05 (м, 2Н), світлі 3,27 - 3,36 (м, 2Н), 3,37 - 3,46 (м, 2Н), 4,12 (к, 9-71
Гц, 2Н), 4,51 - 4,61 (м, 1Н), 7,69 (с, 2Н). 1-62 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і (400 МГц, СОзО0) 6:1,25 т/2 335 (МАН) (ІН-тетразол-1-іл) 215 (т, 9-7,0 Гу, З Н), 1,90 - (Е5У), при 3,47 хв, піперидин-1-іл|-6- 2,00 (м, 4 Н), 2,05- 2,21 малоактивна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м,6 Н), 2,21-2,32 (м,2 ультрафіолетовому карбоксилат Н),2,81-2,91(м, 1 Н), світлі 3,02 (д,9уУ-7,3 ГЦ, 2 Н), 3,28 (с, 2 Н), 3,36 - 3,44 (м, 2 Н), 4,10 (к, 9-71 Гц, 2 Н), 4,60 - 4,71 (м, 1 Н), 9,26 (с, 1 Н)
1-63 | Ізомер 2: етил 2-|4-(5- 2і (400 МГц, СОзОб) 6: 1,20 т/2 349 (МАН): метил-1 Н-тетразол-1- 255 - 1,34 (м, 4Н), 1,90 - 2,03 (Е5"У), при 3,44 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- (м, 4Н), 2,04 - 2,32 (м, активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- ОН), 2,61 (с, ЗН), 2,84 - ультрафіолетовому карбоксилат 2,93 (м, 1Н), 3,02- 3,13 світлі (м, 2Н), 3,30 - 3,52 (м, 2Н),412(кФ,9-71 Гц, 2Н), 4,42- 4,54 (м, 1Н). 1-64 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1- 2і (400 МГц, СОСІ») 6:1,25 т/2 349 (МАН) метил-1 Н-тетразол-5- 195 (т, 9уУ-7,2 Гц, З Н), 1,82 - (Е5У), при 3,40 хв, іл)упіперидин- 1-іл|- 2,31 (м, 8 Н), 2,74 - 3,72 активна в б-азаспіро|3.4|октан- (м,12Н), 4,02 -4,16 (м, 5 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н світлі 1-65 |) Ізомер 2: етил 2-І4-(1- 2і ак 1|(400 МГц, ДМСО-абв) 50: т/2 363 (МАН) етил-1Н-тетразол-5- 320 1,17 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 3,75 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 1,42 (т, У-7,3 Гц, З Н), активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,62 - 1,96 (м, 10 Н), 1,96 - ультрафіолетовому карбоксилат 2,07 (м, 2 Н), 2,66 - 2,76 світлі (м, 1 Н), 2,82 - 2,91 (м,2
Н), 2,95 - 3,06 (м, 1 Н), 3,17 (д,У-7,0ГЦ,2 Н), 3,25-3,32(м,2 Н), 4,00 (к,9-7,2 ГЦ, 2 Н), 4,39 (к, 9-73 Гц, 2 Н 1-66 | Ізомер 2: етил 2-І4-(2- 2і ак 1|(400 МГц, ДМСО-абв) 50: т/2 363 (МАН) етил-2Н-тетразол-5- 319 1,17 (т, УуУ-7,2 Гц, З Н), (Е5"У), при 4,06 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 1,49 (т, У-7,3 Гц, З Н), активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,61 - 1,75 (м, 2 Н), 1,75- ультрафіолетовому карбоксилат 1,92 (м, 6 Н), 1,92 - 2,06 світлі (м, 4 Н), 2,63 - 2,74 (м, 1
НІ, 2,79 (д, 9У-11,3 Гц, 2
Н), 2,88 (тт, 9-11,4, 4,0
Гу, 1 Н), 3,16 (д, 9У-6,7 Гц, 2 Н), 3,28 (Кк, 9-7,0 Гц, 2
Н), 4,00 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 4,64 (Кк, 9-7,3 Гц, 2 Н 1-67 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і (400 МГц, ДМСО-сб) т/2 375 (МАН) (1-циклопропіл-1 Н- 218 61,12 - 1,26 (м, 7 Н), 1,66 (Е5"У), при 3,88 хв, тетразол-5-іл)упіперидин- - 1,94 (м, 8 Н), 1,94 - 2,06 малоактивна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- (м, 4 Н), 2,66 - 2,79 (м, 1 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н), 2,89 (д, 9-11,6 Гц, 2 світлі
Н), 3,03-3,14(м, 1 Н), 3,18 (д,9У-7,0ГЦ,2 Н), 3,26 - 3,35 (м, 2 Н), 3,84 (с, 1 Н), 3,96 - 4,07 (м, 2
Н
1-68 | Ізомер 2: (1,1--Нг)етил 2- | 302 і || (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 335 (МАН) (4-11 Н-піразол-1-іл) 304 61,13 (с, З Н), 1,73 - 2,03 (Е5У), при 3,59 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 12 Н), 2,61 - 2,74 (м, 1 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- Н),2,78-2,88(м,2 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 3,14 (д,у-62 ГцЦ,2 Н), світлі 3,26 (к, 5-66 ГЦ,2 Н), 4,08 -4,17 (м, 1 Н), 6,20 (т, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 7,37 - 7,44 (м, 1 Н), 7,71 - 7,81 (м, 1 Н)
1-69 | Ізомер 2: (2,2,2--Нз)етил. |З02і1У (400 МГц, ДМСО-дбв) Е т/2 336 (МАН) 2-І4-(1Н-піразол-1-іл) 305 б:1,73-2,03 (м, 12 Н), (Е5"У), при 3,58 хв, піперидин-1-іл|-6- 2,61 - 2,74 (м, 1 Н), 2,84 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (д, 9-7,8 Гц, 2 Н), 3,14 (д, ультрафіолетовому карбоксилат 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,26 (к, світлі 9-6,6 Гц, 2 Н), 3,96 (с, 2
Н), 407 -417 (м, 1 Н), 6,20 (т, У-2,0 Гц, 1 Н), 7,35 - 7,45 (м, 1 Н), 7,68 - 7,80 (м, 1 Н 1-70 | Ізомер 2: ("Не5)етил 302 і || (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 338 (МАН) 2-І4-(1Н-піразол-1-іл) ЗОЗ б:1,73-2,03 (м, 12 Н), (Е5"У), при 3,58 хв, піперидин-1-іл|-6- 2,68 (т,У-7,4 ГЦ, 1 НН), не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,84 (д, 9-78 ГЦ, Н), ультрафіолетовому карбоксилат 3,14 (д,у-62 ГцЦ,2 Н), світлі 3,22-3,29(м,2 Н), 4,07 - 4,15 (м, 1 Н), 6,20 (т, 9у-2,0 Гу, 1 Н), 7,36 - 7,43 (м, 1 Н), 7,75 (м, 1 Н) 1-71 | Ізомер 2: (1,1--Нг)етил Зоб і || (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 349 (МАН) 2-І4-(1-метил-1 Н-піразол- | 304 6б:1,13 (с, З Н), 1,47 (к, (Е5У), при 3,59 хв,
Б-іл)упіперидин-1-іл|-6- У-11,8 Гу, 2 Н), 1,65 - 1,94 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 8 Н), 1,94 -2,03 (м, 2 ультрафіолетовому карбоксилат Н),2,56-2,72(м,2 Н), світлі 2,82 (д, У9-11,3 Гц, 2 Н), 3,13 (д,9-6,2ГЦ,2 Н), 3,23 - 3,28 (м, 2 Н), 3,68 - 3,74 (с, 3Н), 6,02 (с, 1 Н), 7,25 (д, 9У-1,6 Гц, 1 Н) 1-72 | Ізомер 2: (2,2,2-Нз)етил | 306і || (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 350 (МАН) 2-І4-(1-метил-1 Н-піразол- | 305 6:1,47 (к,9-12,0Гц,2 Н), (Е5У), при 3,58 хв,
Б-іл)упіперидин-1-іл|-6- 1,72 - 1,93 (м, 8 Н), 1,93 - не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,03 (м, 2 Н), 2,56 - 2,71 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2 Н), 2,82 (д, 9-10,2 світлі
Гц, 2 Н), 3,13 (д, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 3,22-3,29(м,2 Н), 3,68 - 3,75 (с, З Н), 3,96 (с, 2 НН), 6,02 (с, 1 Н), 7,25 (д, 9-1,6 Гц, 1 Н) 1-73 | Ізомер 2: (2Н5)етил 2- Зоб і || (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 352 (МАН):
І4-(1-метил-1Н-піразол- |З03 6:1,40 - 1,54 (м, 2 Н), 1,67 (Е5У), при 3,56 хв,
Б-іл)упіперидин-1-іл|-6- - 1,93 (м, 8 Н), 1,94 - 2,05 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2 Н), 2,57 -2,71 (м,2 ультрафіолетовому карбоксилат Н), 2,82 (д, У9-10,9 Гц, 2 світлі
Н), 3,13 (д, У-5,9 Гц, 2 Н), 3,22 -3,28(м,2 Н), 3,72 (с, З Н), 6,02 (с, 1 Н), 7,23 - 7,28 (м, 1 Н) 2-1 |Ізомер 2:етил 2-|4- 2153|т /(400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 336 (МАН) (піролідин-2-іл) 116(т,9У-71 Гц,З Н), (Е5У), при 1,70 хв, піперидин- 1-іл|- 1,49 - 1,87 (м, 13 Н), 1,97 не активна в б-азаспіро|3.4|октан- (тлу 9,2 Гц, 2 Н), 2,55- ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,85 (м, 9 Н), 3,14 (д, 9 - світлі 61 Гц, 2 Н), 3,24 - 3,27 (м, 1Н),4,00(к,9У-71 Гц,2
Н), МН не спостерігали
2-2. | Ізомер 2:етил 2-І(4-(1- 122і|К (400 МГц, СОСІв) 6:1,17- 10. | т/2 364 (МАНУ формілпіролідин-2-іл) 63 1,57 (м, 5 Н), 1,59 - 2,30 (Е5"У), при 5,07 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 14 Н), 2,57 -2,73 (м, 1 активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- Н),2,84-3,01(м,2 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 3,17 - 3,51 (м, 6 Н), 3,55 - світлі 3,75(м,2Н), 4,12 (Кк, 9 - 7,90 ГЦ, 2 Н), 8,19 - 8,31 (м,
Ін 2-3 | Ізомер 2:єетил 2-(4-(1- 122і|т /|(400 МГц, СОСІв) 6:11,22- |0 | т/2 378 (МАН): ацетилпіролідин-2-іл) 10) 1,31 (м, З Н), 1,53 - 1,77 (Е5У), при 5,22 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 11 Н), 1,78 - 1,99 (м, 6 активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- Н),2,00-212(м, 5 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 2,58 - 2,69 (м, 1 Н), 2,84 - світлі 2,99 (м, 2 Н), 3,22 - 3,33 (м, 2 Н), 3,34 - 3,53 (м, З
Н),413(к,9У-7,2 Гц, 2 Н) 2-4 |Ізомер 2:єтил 2-(4-(1- 122і |. (400 МГц, СОз300) 6:1,27 12. | т/2 432 (МАНУ. (трифлуоруцетил) 62 (т, 27,1 Гу, З Н), 1,30 - (Е5"У), при 6,50 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,68 (м, 6 Н), 1,74 - 2,21 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 12 Н), 2,75 - 2,90 (м, 1 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н), 3,00 (д,уУ -104 Гц, 2 світлі
Н), 3,39 -345(м,2 Н), 3,51 - 3,61 (м, 1 Н), 3,75- 3,87 (м,1Н), 4,11 (Кк, У - 71 ГЦ,2 НН), 4,15 - 4,23 (м, 1 Н), 4,64 (уш. с., 1 Н) 2-5 | Ізомер 2:метил 2-|4-(1- 323і|т /(400 МГц, ДМСО-аб) 6: Со | т/2 378 (МАН); пропаноїлпіролідин-2-іл) |54 097(т,9-71 Гц, Н), (Е5У), при 5,21 хв, піперидин-1-іл|-6- 111-1,27 (м,2 Н), 1,36 - активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,62 (м, 4 Н), 1,66 - 1,89 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 9 Н), 1,93-2,02(м,2 світлі
Н,224(К9У-71 Гц,2
Н),2,56-265(м, 1 Н), 2,74 - 2,86 (м, 2 Н), 3,14 (д,9У -2,8 ГЦ, 2 Н), 3,22 - 3,30 (м, З Н), 3,39 - 3,47 (м, 1 Н), 3,56 (с, З Н), 3,84 - 3,92 (м, 1 Н) 2-6 | Ізомер 2:етил-2-І|4-(1- 122і|т /(400 МГц, ДМСО-абв) 0: Со | т/2 392 (МАН); пропаноїлпіролідин-2- 54 0,93 - 0,99 (м, З Н), 1,16 (Е5У), при 5,27 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- (т,9-7,0 Гц, З Н), 1,20 - активна в азаспіро|3.Яоктан-6- 1,27 (м, 1 Н), 1,35 - 1,44 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2 Н), 1,45 - 1,62 (м,2 світлі
Н), 1,64 - 1,89 (м, 7 Н), 1,90 -2,01 (м, 2 Н), 2,19- 2,29 (м, 2 Н), 2,54 - 2,63 (м, З Н), 2,78 (д, у) - 11,3
Гц,2 Н), 3,14 (д, 9-61
Гц, 2 Н), 3,22 - 3,30 (м, 2
Н), 3,39 - 3,468 (м, З Н), 3,76 - 3,91 (м, 1 Н), 3,99 (ку -7,0Гц,2 Н)
2-7 | Ізомер 2:єетил 2-(4- 54і |т /|(400 МГц, ДМСО-4б) 6: Е т/2 392 (МАН):
К25)-1-пропаноїл- 127 0,92 - 1,00 (м, З Н), 1,12 - (Е5"У), при 1,69 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,28 (м, 6 Н), 1,32 - 1,63 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 4 Н), 1,64 - 1,90 (м, 10 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н),1,92-2,03(м,2 Н), світлі 2,19-2,29 (м, 2 Н), 2,73 - 2,88 (м, 2 Н), 3,14 (д, 9У- 5,5 ГЦ, 2 Н), 3,23 - 3,30 (м, 2 Н), 3,38 - 3,47 (м, 1 Н), 3,74 - 3,93 (м, 1 Н), 4,00 (ку -7,0Гц,2 Н) 2-8 |Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |159і |т 1|(400 МГц, СОз0О0)6:0,73 | Е т/2 404 (МАН): 1-(циклопропілкарбоніл) | 127 - 0,87 (м, З Н), 0,88 - 1,03 (Е5"У), при 3,49 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м,1Н),1,24(т,9-72 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Гу, З Н), 1,30 - 1,46 (м, 2 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н), 1,49 -2,03 (м, 15 Н), світлі 2,04-215(м,2 Н), 2,67 - 2,82 (м, 1 Н), 2,89 - 3,01 (м, 2 Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,34 - 3,42 (м, 2 Н), 3,63 (с, 1
Н), 4,01 - 4,15 (м, З Н) 2-9 |Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |б0і |т /1|(400 МГц, СОз300)6:1,24 | Е т/2 418 (МАН): 1-(циклобутилкарбоніл) |127 (т, 27,1 Гу, З Н), 1,28 - (Е5У), при 3,67 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,61 (м, 5 Н), 1,66 - 2,28 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 20 Н), 2,67 - 2,78 (м, 1 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н), 2,88 -2,99(м,2 Н), світлі 3,25 (с, 2 Н), 3,35 - 3,52 (м, З Н), 3,99 - 4,05 (м, 1
Н), 4,09 (к, У - 7,1 Гц, 2 Н) 2-10 | Ізомер 2:метил 2-14-(1- 551 |т 1(400 МГц, ДМСО- ав) 6: Со | т/2 380 (МАН): (метоксикарбоніл) 323 1,07 - 1,26 (м, 2 Н), 1,38 - (Е5У), при 5,62 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,49 (м, 2 Н), 1,50 - 1,62 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 2 Н), 1,69 - 1,78 (м, 6 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н),1,78-1,88(м,2 Н), світлі 1,93 - 2,01 (м, 2 Н), 2,54 - 2,65 (м, 2 Н), 2,80 (д, 9 - 10,1 Гц, 2Н), 3,15(д,У - 2,8 Гц, 2 Н), 3,24 - 3,31 (м, 2 Н), 3,37 - 3,43 (м, 2
Н), 3,53 - 3,60 (м, 6 Н), 3,62 - 3,70 (м, 1 Н) 2-11 | Ізомер 2:етил 2-(4-(1- 55і |т /|(400 МГц, ДМСО-аб) 6: Со | т/2 394 (МАН): (метоксикарбоніл) 122 1,09 - 1,28 (м, 6 Н), 1,40 - (Е5У), при 5,74 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,52 (м, 2 Н), 1,70 - 1,88 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 8 Н), 1,93 -2,05 (м,2 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н), 2,53 -2,59(м, З Н), світлі 2,76 - 2,89 (м, 1 Н), 3,10 - 3,31 (м, 7 Н), 3,56 (с, З Н), 3,63 - 3,70 (м, 1 Н), 4,00 (ку -7,0Гц,2 Н)
2-12 |Ізомер 2:'єтил 2-4-((25)- |55і |т /|(400 МГц, ДМСО-дв) 5: Е т/2 394 (МАН): 1-(метоксикарбоніл) 127 1,07 - 1,29 (м, 6 Н), 1,38 - (Е5У), при 1,73 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,50 (м, 2 Н), 1,50 - 1,63 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 2 Н), 1,69 - 1,87 (м, 8 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н),1,92-2,03(м,2 Н), світлі 2,57 - 2,66 (м, 1 Н), 2,680 (д,9У - 10,4 Гц, 2 Н), 3,14 (д,9У - 5,8 ГЦ, 2 Н), 3,27 (Кк, у -6,5 Гц, 2 Н), 3,38 - 3,43 (м, 2 Н), 3,56 (с, З Н), 3,67 (уш. с.,1Н), 4,00 (к, У - 7,0 гц,2 Н) 2-13 |Ізомер 2: етил 2-44-(28)- |55і |т /1|(400 МГц, СОз300) 6:1,24 | Е т/2 394 (МАН): 1-(метоксикарбоніл) 162 (т,9-7,1 Гу, З Н), 1,29 - (Е5У), при 4,30 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,46 (м, 2 Н), 1,51 - 1,63 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 2 Н), 1,66 - 1,97 (м, 11 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н),2,04-215(м,2 Н), світлі 2,73 (квінт, У - 8,0 Гц, 1
НІ), 2,93 (д, У - 11,4 Гц, 2
НО, 3,25 (с., З Н), 3,33 - 3,43 (м, 2 Н), 3,44 - 3,55 (м, 1 Н), 3,66 (с, З Н), 3,72 - 3,84 (м, 1 Н), 4,09 (к, У - 71 гц,2 НН) 2-14 | Ізомер 2: етил 2-(4-П1- 56бі |т /|(400 МГц, ДМСО-4в) 6: Со | т/2 408 (МАН): (етоксикарбоніл) 122 1,111-1,21 (м, 6 Н), 1,38 - (Е5У) при 6,01 хв, піролідин- 1,63 (м, 6 Н), 1,67 - 1,87 активна в 2-іл|піперидин-1-іл)-6- (м, 9 Н), 1,92-2,00 (м, 2 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н), 255-267 (м,2 Н), світлі карбоксилат 2,715-2,84 (м, 2 Н), 3,09 - 3,22 (м, З Н), 3,24 - 3,30 (м, 2 Н), 3,62 -3,69 (м, 1
Н), 4,00 (м, 4 Н) 2-15 | Ізомер 2: метил 2-14-(25)-157і |т 1|(400 МГц, СОз300)6:1,24 | Е т/2 379 (МАН) 1-(метилкарбамоїл) 157 - 1,42 (м, 2 Н), 1,51 - 1,64 (Е5У), при 2,23 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 2 Н), 1,67 - 1,98 (м, 12 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н), 2,09 (дд, у - 11,0, 7,6 ультрафіолетовому б-карбоксилат Гц, 2Н), 2,68 - 2,77 (м, 4 світлі
Н), 2,93 (д, У - 11,0 Гц, 2
Н), 3,22-3,26(м,2 Н), 3,35 - 3,41 (м, З Н), 3,66 (с, З Н), 3,82 - 3,91 (м, 1
Н), МН не спостерігали 2-16 | Ізомер 2: етил 2-(4-П1- 57і |т /(400 МГц, ДМСО-4в) 6: Со | т/2 393 (МАН); (метилкарбамоїл) 122 116 (т,9-7,0 Гц, З Н), (Е5У) при 5,46 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,37 -147(м,2 Н), 1,49- активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 1,63 (м, З Н), 1,64 - 1,88 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 9 Н), 1,92-2,03 (м,2 світлі
Н),2,53-264 (М, 4 Н), 2,73-2,85(м, 2 Н), 3,08 - 3,30 (м, 7 Н), 3,67 - 3,76 (м, 1 Н), 3,99 (к, У - 7,0
Гц, 2 Н), 5,93 - 6,02 (м, 1
Н
2-17 |Ізомер 1: етил 2-14-(25)- |57і |т 1|(400 МГц, СОз300)6:1,25 | Е т/2 393 (МАН) 1-(метилкарбамоїл) 127 (т, -7,0 Гц, З Н), 1,28- (Е5"У), при 2,99 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,43 (м, 2 Н), 1,49 - 1,64 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З3.4|октан- (м, 2 Н), 1,66 - 1,95 (м, 12 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н),2,06-215(м,2 Н), світлі 2,65 - 2,78 (м, 4 Н), 2,93 (д,9У -11,3 Гц,2 Н), 3,21- 3,29 (м, 2 Н), 3,33 - 3,38 (м, З Н), 3,82 - 3,89 (м, 1
Н,4л10(к,9У-7,0 Гц,2 Н)
МН не спостерігали 2-17 |Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |57і |т 1|(400 МГц, СОз300)6:1,24 | Е т/2 393 (МАН) 1-(метилкарбамоїл) 127 (9-71 Гу, З Н), 1,27 - (Е5"У), при 3,16 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,42 (м, 2 Н), 1,50 - 1,63 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 2 Н), 1,67 - 1,96 (м, 12 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н),2,04-213(м,2 Н), світлі 2,66 - 2,78 (м, 4 Н), 2,93 (д,9У -11,3 Гц, 2 Н), 3,23- 3,27 (м, 2 Н), 3,34 - 3,41 (м, З Н), 3,83 - 3,89 (м, 1
Н),409(к,9У-7,1 Гц, 2 Н) 2-18 |Ізомер 2: етил 2-44-(28)- І157їі |т /1|(400 МГц, СОз300)6:1,24 | Е т/2 393 (МАН) 1-(метилкарбамоїл) 162 (т, -7,0 Гц, З Н), 1,29 - (Е5У), при 2,20 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,43 (м, 2 Н), 1,50 - 1,65 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 2 Н), 1,66 - 1,98 (м, 11 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н)У, 2,09 (дд, у - 11,1, 7,6 світлі
Гц, 2 Н), 2,67 - 2,77 (м, 4
Н), 2,93 (д, У - 11,0 Гц, 2
Н), 322-327 (м, 4 Н), 3,35 - 3,42 (м, 2 Н), 3,82 - 3,89 (м, 1 Н), 4,09 (к, У - 7,0 Гц, 2 Н), МН не спостерігали 2-19 | Ізомер 2: етил 2-14-П1- 122 (400 МГц, СОСІз) 6:1,16 | | т/2 407 (МАН): (етилкарбамоїл) 158 (т, у 2 7,3 Гц, З Н), 1,22 - (Е5У) при 5,46 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,41 (м, 5 Н), 1,50 - 1,74 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 4 Н), 1,76 - 1,96 (м, 9 ультрафіолетовому б-карбоксилата Н),1,99-210(м,2 Н), світлі 2,56 - 2,69 (м, 1 Н), 2,82- 2,98 (м, 2 Н), 3,18 - 3,47 (м, 8 Н), 3,86 - 3,97 (м, 1
Н), 4,06 - 4,25 (м, З Н) 2-20 | Ізомер 2: етил 2-14-П1- 58і |т /1|(400 МГц, ДМСО- ав) 6: Со | т/2 407 (МАН); (диметилкарбамоїл) 122 1,08 - 1,15 (м, 2 Н), 1,16 (Е5У) при 5,81 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (т, -7,0 Гц, З Н), 1,36 - активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 1,63 (м, 7 Н), 1,70 - 1,88 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 6 Н), 1,93 -2,01 (м, 2 світлі
НІ, 2,73 (с, 6 Н), 2,78 - 2,87 (м,2 Н), 3,12 - 3,30 (м, 7 Н), 3,87 - 3,95 (м, 1
Н), 4,00 (к, У - 7,0 Гц, 2 Н)
2-21 |Ізомер 2: етил 2-4-(25)- |58і |т /|(400 МГц, ДМСО-дв) 5: Со | т/2 407 (МАН); 1-(диметилкарбамоїл) 127 1,09 - 1,15 (м, 2 Н), 1,16 (Е5У) при 5,92 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (т, -7,0 Гц, З Н), 1,38 - активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 1,69 (м, 7 Н), 1,72 - 1,89 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 6 Н), 1,93-2,03 (м, 2 світлі
НІ), 2,72 (с, 6 Н), 2,78 - 2,82(м,2 Н), 3,11 - 3,30 (м, 7 Н), 3,86 - 3,95 (м, 1
Н), 3,99 (к, У - 7,0 Гц, 2 Н) 2-22 | Ізомер 2: етил 2-І4-(1- 122 (400 МГц, СОзО0) 61,22 -| Н т/2 350 (МАН) метилпіролідин-2-іл) 1,45 (м, 7 Н), 1,54 - 1,87 (Е5У), при 6,86 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 8 Н), 1,88 - 2,01 (м, 4 активна в азаспіро|3.Яоктан-6- Н), 208-217 (м,2 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 2,17 -2,32 (м, 1 Н), 2,35 світлі при 202 нм (с, З Н), 2,72 - 2,84 (м, 1
Н),2,93-3,02(м,2 Н), 3,03 - 3,12 (м, 1 Н), 3,28 (с, 2 Н), 3,37 - 3,46 (м, 2
НН), 411 (к,9У-7,0 Гц,2 Н) 2-23 | Ізомер 2: етил 2-(4- 75і |п (400 МГц, СОСІзв) 6:1,16- | Н т/2 407 (МАН)
П1-(М-метилгліцил) 122 1,39 (м, 4 Н), 1,40 - 1,52 (Е5У), при 5,77 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 1 Н), 1,54 - 1,75 (м, З не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н), 1,76-2,13 (м, 12 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,45 (с, З Н), 2,56 - 2,71 світлі (м, 1 Н), 2,82 -2,97 (м,2
Н), 3,20 -3,48(м, 8 Н), 4,07 - 4,20 (м, З Н) МН не спостерігали. 2-24 | Ізомер 2: етил 2-(4- 7бі |т /(400 МГц, СОСІз) 671,17- | Н т/2 409 (МАН):
П-(метоксикарбамоїл) 122 1,47 (м, 5 Н), 1,48-2,27 (Е5У), при 5,23 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 15 Н), 2,56 - 2,76 (м, 1 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н),2,85-3,02(м,2 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 3,14 - 3,53 (м, 6 Н), 3,74 світлі (с, З Н), 3,91 - 4,03 (м, 1
Н), 4,06 - 4,19 (м, 2 Н) МН не спостерігали. 2-25 | Ізомер 2: етил 2-(4- 77 (400 МГц, СОзО0) 6:1,09 -| Е т/2 421 (МАН):
К25)-1-(пропан-2- 127 1,17 (м, 6 Н), 1,24 (т, - (Е5У), при 4,15 хв, ілкарбамоїл)піролідин- 7,0 Гу, З Н), 1,28 - 1,44 (м, не активна в 2-іл|піперидин-1-іл)-6- 2 Н),1,50-1,65(м,2 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.4|октан- 1,66 - 1,99 (м, 11 Н), 2,04 - світлі б-карбоксилат 2,и15(м,2 Н), 2,68 - 2,79 (м, 1 Н), 2,93 (д, У - 10,9
Гц, 2 Н), 3,22 - 3,28 (м, 4
Н), 3,38 (Кк, У -6,6 Гц, 2
Н), 3,85 -3,94(м,2 Н), 4,08 (к, У - 7,0 Гц, 2 Н) МН не спостерігали.
2-26 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- | 7ві (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 461 (МАН): 1-(2,2,2-трифлуороетил) | 127 (т, -7,0 Гц, З Н), 1,29 - (Е5"У), при 4,03 хв, карбамоїл|піролідин-2-іл) 1,43 (м, 2 Н), 1,48 - 1,65 не активна в піперидин-1-іл)-б-азаспіро (м, 2 Н), 1,66 - 2,00 (м, 11 ультрафіолетовому
ІЗ.Яоктан-б-карбоксилат Н),2,04-214(м,2 Н), світлі 2,67 - 2,79 (м, 1 Н), 2,94 (д,9У -11,3 Гц, 2 Н), 3,25 (с, З Н), 3,33 - 3,42 (м, З
Н), 3,63 - 3,78 (м, 1 Н), 3,85 - 3,98 (м, 2 Н), 4,09 (ку -7,0 Гц, 2 Н) МН не спостерігали. 2-27 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- | 79 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Н т/2 419 (МАН): 1-(азетидин-1-ілкарбоніл) | 127 1,08 - 1,22 (м, 6 Н), 1,38 - (Е5"У), при 5,88 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,89 (м, 13 Н), 1,98 (уш. активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- с.,,2Н),2,07-2,20 (м,2 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н), 3,03 - 3,31 (м, 7 Н), світлі при 202 нм 367 (кКуУ-76 ГЦ, НН), 3,79 - 3,88 (м, 1 Н), 3,91 - 4,07 (м, 5 Н) 2-28 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |80 і (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 449 (МАН) 1-(морфолін-4-ілкарбоніл)| 127 1,02 - 1,19 (м, 5 Н), 1,33 - (Е5У), при 3,29 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,61 (м, 7 Н), 1,64 - 1,86 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м,6 Н),1,93(т,9-92 ультрафіолетовому б-карбоксилат Гц, 2 Н), 2,52 - 2,62 (м, 1 світлі
Н),2,75(д, У -9,8 Гц, 2
Н), 2,96 -3,06 (м, 2 Н), 3,08 - 3,28 (м, 7 Н), 3,44 - 3,61 (м, 4 Н), 3,87 - 4,00 (м, З Н), 4,05 - 4,13 (м, 1
Н
2-29 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |81ї (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 419 (МАН) 1-(циклопропілкарбамоїл) | 127 0,28-0,40 (м, 2 Н), 0,43 - (Е5У), при 3,24 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 0,53 (м, 2 Н), 1,02 - 1,24 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 5 Н), 1,39 (т, У - 11,3 ультрафіолетовому б-карбоксилат ГЦ, 2 Н), 1,43 -1,58(м,2 світлі
Н),1,58-1,85(м,6 Н), 194(т,9-92 ГЦ,2 Н), 2,52 - 2,61 (м, 1 Н), 2,76 (д, У - 11,3 Гц, 2 Н), 3,07 - 3,19 (м, 7 Н), 3,19 - 3,28 (м, 1 Н), 3,66 - 3,76 (м, 1
НН), 3,97 (Кк, -7,0 Гц, 2
Н),404-415(м,2 Н), 6,09 (д, У - 2,7 Гц, 1 Н) 2-30 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- 82 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 433 (МАН) 1-(циклобутилкарбамоїл) | 127 1,02 - 1,22 (м, 5 Н), 1,29- (Е5У), при 3,65 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,57 (м, 6 Н), 1,58 - 1,98 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 10 Н), 1,99-2,12(м,2 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н),2,51-260(м, 1 Н), світлі 2,15(д,9 10,5 ГЦ,2 Н), 3,07 - 3,27 (м, 8 Н), 3,71 (уш. с.,1 Н), 3,97 (к, У 2 7,9 ГЦ, 2 Н), 4,04 - 4,15 (м, 2Н),613(д,9У-8,2 Гц, 1
Н
2-31 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- |831Її (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 437 (МАН): 1-К(2-метоксиетил) 127 1,01 - 1,26 (м, 5 Н), 1,32- (Е5"У), при 3,06 хв, карбамоїлі|піролідин-2- 1,58 (м, 5 Н), 1,59 - 1,86 не активна в ілупіперидин-1-іл)-6- (м, 8 Н),1,94(т,9-92 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- Гц, 2 Н), 2,52 - 2,61 (м, 1 світлі карбоксилат НО), 2,76 (д, У - 10,5 Гц, 2
Н), 3,02 - 3,28 (м, 13 Н), 3,64 - 3,74 (м, 1 Н), 3,97 (Ку -7,0ГЦ,2Н), 6,01 (т, 9д-55 ГЦ, 1 2-32 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- | 84 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 433 (МАН) 1-(піролідин-1-ілкарбоніл) | 127 1,01 - 1,18 (м, 5 Н), 1,32- (Е5"У), при 3,85 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,86 (м, 17 Н), 1,93 (т,9 - не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 9,2 Гц, 2 Н), 2,52 - 2,61 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 1Н),2,75(д,У-9,0Гц,2 світлі
Н), 3,02 - 3,30 (м, 9 Н), 3,84 - 3,92 (м, 1 Н), 3,97 (к,уУ- 7,0 Гу, 2 Н), 4,06 - 4,12 (м, 1 Н) 2-33 | Ізомер 1: етил 2-14-(25)- | 7бві (400 МГц, СОСІ») 6: 1,03 - т/2 409 (МАН) 1-(метоксикарбамоїл) 127 1,45 (м, 5 Н), 1,47 - 2,24 (Е5У), при 3,50 хв, піролідин- (м, 16 Н), 2,56 - 2,77 (м, 1 активна в 2-іл|піперидин-1-іл)-6- Н), 2,92 (уш. с., 2 Н), 3,14 ультрафіолетовому азаспіро|3.4|октан- - 3,53 (м, 5 Н), 3,75 (с, З світлі при 202 нм б-карбоксилат Н), 3,89 -4,04(м, 1 Н), 4,12 (к,9У - 6,68 Гц, 2 Н) МН не спостерігали. 2-33 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- | 7бві (400 МГц, СОСІ») 6: 1,27 т/2 409 (МАН): 1-(метоксикарбамоїл) 127 (т,У -6,50 Гу, З Н), 1,36 - (Е5"У), при 3,64 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 2,22 (м, 17 Н), 2,76 (уш. активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- с.,1 Н),2,93-310 (м, 2 ультрафіолетовому б-карбоксилат Н), 3,16-3,26(м, 1 Н), світлі при 202 нм 3,28 - 3,48 (м, 5 Н), 3,74 (с, З Н), 3,99 (д, У - 5,49
Гц, 1 Н), 4,14 (к, У - 6,50
Гц, 2 Н) МН не спостерігали. 2-34 | Ізомер 1: етил 2-(4-(25)- | 851 (400 МГц, СОСІ»в) 6: 1,15 - т/2 423 (МАН) 1-(метокси(метил) 127 1,48 (м, 8 Н), 1,56 - 2,07 (Е5У), при 4,17 хв, карбамоїл| (м, 11 Н), 2,09 - 2,39 (м, 5 активна в піролідин-2-іл)іпіперидин- Н), 295-311 (м, З Н), ультрафіолетовому 1-іл)-6-азаспіро 3,19 - 3,54 (м, 6 Н), 3,57 - світлі при 202 нм
ІЗ.Щоктан- 3,73 (м, З Н), 4,04 - 4,20 б-карбоксилат (м,2 Н) 2-34 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- | 851 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,19 - т/2 423 (МАН) 1-(метокси 127 1,37 (м, 7 Н), 1,53 - 2,01 (Е5У), при 4,30 хв, (метил)карбамоїл| (м,12Н),2,10-2,27 (м,2 активна в піролідин-2-ілупіперидин- Н), 2,99 (с, З Н), 3,29 - ультрафіолетовому 1-іл)-6-азаспіро 3,45 (м, 6 Н), 3,46 - 3,54 світлі при 202 нм
ІЗ.Щоктан- (м, 1 Н), 3,59 - 3,67 (м, З б-карбоксилат Н), 4,07 -421 (м, 4 Н)
2-35 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- | 86 і (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 447 (МАН): 1-(1-метилциклобутил) 127 (т, -7,0 Гц, З Н), 1,28- (Е5"У), при 4,06 хв, карбамоїл|піролідин-2-іл) 1,39 (м, 2 Н), 1,43 (с, З Н), не активна в піперидин-1-іл)-б-азаспіро 1,49 - 2,02 (м, 17 Н), 2,03 - ультрафіолетовому
ІЗ.Яоктан-б-карбоксилат 2,14(м,2Н), 2,15-2,32 світлі (м, 2 Н), 2,73 (квінт, ху) - 7,8 Гц, 1 Н), 2,93 (д, 9 - 11,3 Гц, 2 Н), 3,20 - 3,28 (м, З Н), 3,33 - 3,44 (м, З
Н), 3,81-3,91(м, 1 Н), 4,09 (к, У - 7,0 Гц, 2 Н) МН не спостерігали. 2-36 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- |87 їі (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 449 (МАН): 1-К(З-метилоксетан-3- 127 (т,9-7,1 Гу, З Н), 1,28- (Е5"У), при 3,09 хв, іл)укарбамоїлі|піролідин- 1,44 (м, 2 Н), 1,50 - 1,65 не активна в 2-іл)піперидин-1-іл)-6- (м, 5 Н), 1,66 - 1,98 (м, 11 ультрафіолетовому азаспіро|3.4|октан- Н),2,04-214(м,2 Н), світлі б-карбоксилат 2,67 - 2,79 (м, 1 Н), 2,93 (д,9У -11,3 Гц,2 Н), 3,21- 3,27 (м, З Н), 3,33 - 3,42 (м, З Н), 3,81 - 3,89 (м, 1
Н),409(к,9У-71 Гц,2
НН), 4,38 (д, У - 7,0 Гц, 2
Н), 4,72 (дд, у - 14,8, 7,0
Гц, 2 Н) МН не спостерігали. 2-37 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- | 881 (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 469 (МАН): 1-(3,3- 127 (т, 7,0 Гц, З Н), 1,27 - (Е5"У), при 2,44 хв, дифлуоропіролідин- 1,40 (м, 2 Н), 1,51 - 1,680 не активна в 1-ілукарбоніл|піролідин-2- (м, 7 Н), 1,81 - 1,98 (м, 6 ультрафіолетовому ілупіперидин-1-іл)-6- Н),2,05-214(м,2 Н), світлі азаспіро|3.4|октан- 2,28-2,45(м,2 НН), 2,73 б-карбоксилат (квінт, У - 7,9 Гц, 1 Н), 2,93 (д,9 - 10,9 Гц, 2 Н), 3,25 (с, З Н), 3,34 - 3,43 (м, З Н), 3,43 - 3,57 (м, 2
Н), 3,68-3,77 (м, 1 Н), 3,82 - 3,97 (м, 1 Н), 4,00 - 4,13 (м, З Н) 2-38 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- |891 (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 469 (МАН): 1-К(3,З-дифлуороцикло- 127 (т,9-7,0 Гц, З Н), 1,27 - (Е5"У), при 2,83 хв, бутил)карбамоїл) 1,44 (м, 2 Н), 1,49 - 1,64 не активна в піролідин- (м, 2 Н), 1,65 - 2,00 (м, 12 ультрафіолетовому 2-іл)піперидин- 1-іл)-6- Н),2,02-214(м,2 Н), світлі азаспіро|3.4|октан- 2,А6 - 2,63 (м, 2 Н), 2,73 б-карбоксилат (квінт, У - 7,9 Гц, 1 Н), 2,718 - 2,89 (м, 2 Н), 2,93 (д,9У -11,7 Гц, 2 Н), 3,22- 3,28 (м, 2 Н), 3,34 - 3,42 (м, З Н), 3,84 - 3,92 (м, 1
Н), 4,00 - 4,13 (м, З Н) МН не спостерігали.
2-39 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- | 90 і (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 455 (МАН) 1-(3,3-ди 127 (т,9-7,0 Гц, З Н), 1,27 - (Е5"У), при 2,83 хв, флуороазетидин- 1,40 (м, 2 Н), 1,52 - 1,66 не активна в 1-ілукарбоніл|піролідин-2- (м, 2 Н), 1,67 - 1,98 (м, 11 ультрафіолетовому ілупіперидин-1-іл)-6- Н),2,04-214(м,2 Н), світлі азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,14 (квінт, у - 8,0 Гц, 1 карбоксилат Н), 2,93 (д, У - 10,9 Гц, 2
Н), 316-327 (м, З Н), 3,34 - 3,43 (м, З Н), 3,99 (к,уУ-6,1 Гц, 1 Н), 4,04 - 4,22 (м, 4 Н), 4,36 - 4,49 (м,2 Н) 2-40 | Ізомер 2: метил 2-(4- 7ві (400 МГц, СО300) 6:1,261Е т/2 447 (МАН): (25)-1-(2,2,2-трифлуоро- | 127 - 1,44 (м, 2 Н), 1,49 - 1,65 (Е5У), при 2,45 хв, етил)карбамоїл| (м, 2 Н), 1,66 - 1,99 (м, 12 не активна в піролідин-2-іл) Н),2,04-214(м,2 Н), ультрафіолетовому піперидин-1-іл)-6- 2,67 - 2,82 (м, 1 Н), 2,94 світлі азаспіро|3.4|октан- (д, У - 10,9 Гц, 2 Н), 3,17 - б-карбоксилат 3,27 (м, З Н), 3,35 - 3,43 (м, 2 Н), 3,62 - 3,78 (м, 4
Н), 3,86 - 4,00 (м, 2 Н) МН не спостерігали. 2-41 | Ізомер 2: метил 2-(4- 90 і (400 МГц, СО300) 6:1,261Е т/2 441 (МАН) (25)-1-К(3,3З-ди 157 - 1,42 (м, 2 Н), 1,52 - 1,66 (Е5У), при 2,22 хв, флуороазетидин- (м, 2 Н), 1,68 - 1,99 (м, 11 не активна в 1-ілукарбоніл|піролідин-2- Н),2,04-215(м,2 Н), ультрафіолетовому ілупіперидин-1-іл)-6- 2,73 (квінт, у - 7,9 Гц, 1 світлі азаспіро|3.Яоктан-6- Н), 2,93 (д,У -10,9 Гц, 2 карбоксилат Н), 3,17 -3,28(м, З Н), 3,34 - 3,44 (м, З Н), 3,67 (с, З Н), 3,94 - 4,04 (м, 1
Н),409-424(м,2 Н), 4,36 - 4,51 (м, 2 Н) 2-42 | Ізомер 1: етил 2-(4-(25)- |91Її |г (400 МГц, СО300) 6:1,021Е т/2 449 (МАН) 1-(етил(пропан-2-іл) 127 -1,12 (м, 6 Н), 1,17 - 1,26 (Е5У), при 3,42 хв, карбамоїл|піролідин-2- (м, 6 Н), 1,28 - 1,40 (м,2 не активна в ілупіперидин-1-іл)-6- Н), 1,49 - 1,98 (м, 15 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,05 - 2,15 (м, З Н), 2,67 - світлі карбоксилат 2,719 (м, 2 Н), 2,85 - 2,96 (м, З Н), 3,33 - 3,41 (м, З
Н), 3,88 -4,00 (м, 1 Н), 4,02 - 4,15 (м, З Н) 2-42 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- |91Її |г (400 МГц, СОз300) 6:1,001Е т/2 449 (МАН): 1-(етил(пропан-2-іл) 127 -1,12 (м, 6 Н), 1,18-1,27 (Е5У), при 3,61 хв, карбамоїлі|піролідин-2- (м, 6 Н), 1,27 - 1,43 (м, З не активна в ілупіперидин-1-іл)-6- Н), 1,43 - 1,99 (м, 13 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,04-2,14(м,2 Н), 2,68 - світлі карбоксилат 2,18 (м, 1 Н), 2,85 - 2,98 (м, З Н), 3,25 (уш. с., З Н), 3,37 (ту -6,8 ГЦ, З Н), 3,88 - 4,00 (м, 1 Н), 4,01 - 4,13 (м, З Н)
2-43 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- 192і |т 1400 МГц, СОСІ») 0: 0,78 - т/2 434 (МАН) 1-Кциклобутилокси) 127 0,95 (м, 5 Н), 1,20 - 1,42 (Е5У), при 5,19 хв, карбоніл|піролідин-2-іл) (м, 6 Н), 1,49 - 2,17 (м, 15 активна в піперидин-1-іл)-б-азаспіро Н),228-243(М,2 Н), ультрафіолетовому
ІЗ.октан-6-карбоксилат 2,57 - 2,11 (м, 1 Н), 2,83 - світлі при 202 нм 3,00 (м, 2 Н), 3,19 - 3,61 (м, 4 Н), 3,72 - 3,88 (м, 1
Н), 413 (к, У - 7,02 Гц, 2
Н), 4,88 - 5,04 (м, 1 Н) 2-44 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- |93Її (400 МГц, СОз300) 6:1,24 |1Е | т/х 425 (МАН). 1-К2-флуороеєтил) 127 (т, 2 7,0 Гу, З Н), 1,28 - (Е5У), при 3,24 хв, карбамоїл|піролідин-2- 1,45(м,2 Н), 1,58 (т, - не активна в ілупіперидин-1-іл)-6- 15,6 Гц, 2 Н), 1,67 - 1,99 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м,12Н),2,04-215(м,2 світлі карбоксилат НІ, 2,73 (квінт, У - 7,9 Гц, 1 Н), 2,93 (д, У - 11,3 Гц, 2
Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,33 - 3,53 (м, 5 Н), 3,84 - 3,92 (м, 1 Н), 4,09 (к, у - 7,0
Гц,2Н), 4,35(т,9-52
Гц,1Н),447(т,9-52
Гц, 1 Н) МН не спостерігали. 2-45 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- | 94 і (400 МГц, СОз300) 6:1,24 |1Е | т/х 443 (МАН). 1-(2,2-дифлуороеєтил) 127 (т, -7,0 Гц, З Н), 1,28- (Е5"У), при 3,45 хв, карбамоїл|піролідин-2- 1,44 (м, 2 Н), 1,50 - 1,64 не активна в ілупіперидин-1-іл)-6- (м, 2 Н), 1,65 - 2,01 (м, 12 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,02-215(м,2 Н), світлі карбоксилат 2,13 (квінт, у - 7,8 Гц, 1
Н), 2,93 (д, У - 11,3 Гц, 2
Н), 3,25 (с, З Н), 3,33 - 3,60 (м, 4 Н), 3,88 (д, у) - 5,1 Гц, 1 Н), 4,09 (к, У - 7,0 Гц, 2 Н), 5,66 - 6,01 (м, 1 Н) МН не спостерігали. 2-46 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- 195і |т /1|(400 МГц, СОСІз») 6: 1,15 - т/2 408 (МАН) 1-(метоксиацетил) 127 1,29 (м, З Н), 1,30 - 1,52 (Е5"У), при 3,58 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 4 Н), 1,51 - 1,98 (м, 12 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н),2,00-215(м, З Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,56 - 2,74 (м, 1 Н), 2,80 - світлі 3,00 (м, 2 Н), 3,12 - 3,53 (м, 8 Н), 3,94 - 4,20 (м, 4
Н
2-47 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- |96ї |5 (400 МГц, СОСІзв) 6: 1,16 - т/2 426 (МАН) 1-К2-флуоретокси) 127 1,49 (м, 5 Н), 1,50 -2,17 (Е5У), при 4,50 хв, карбоніл|піролідин-2- (м, 17 Н), 2,83 - 3,05 (м, 1 активна в ілупіперидин-1-іл)-6- Н), 3,16 - 364 (м, 6 Н), ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 3,78 - 3,94 (м, 1 Н), 4,113 світлі при 202 нм карбоксилат (к,уУ-6,5 ГЦ, 2 Н), 4,24- 4,48 (м, 2 Н), 4,52 - 4,76 (м,2 Н)
2-48 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- 197і |5 1|(400 МГц, СОСІ») 6:1,17 - т/2 462 (МАН): 1-(2,2,2-трифлуоретокси) | 127 1,47 (м, 5 Н), 1,49 - 2,33 (Е5"У), при 5,07 хв, карбоніл|піролідин-2-іл) (м, 15 Н), 2,66 (д, у - 7,32 активна в піперидин-1-іл)-б-азаспіро Гу, 1 Н), 2,84 - 3,09 (м, 2 ультрафіолетовому
ІЗ.октан-6-карбоксилат Н), 3,19 - 3,46 (м, 5 Н), світлі при 202 нм 3,47 - 3,71 (м, 1 Н), 3,684 (дд, У - 18,16,44 ГЦ, 1 Н), 411(к9уУ-70ГцЦ,2 НН), 432-467 (м,2 Н) 2.49 | Ізомер 2: етил 2-(4-((25)- 981 |5 (400 МГц, СОСІ») 6: 1,15 - т/2 410 (МАН) 1-Кметилсульфаніл) 127 1,45 (м, 5 Н), 1,46 - 1,76 (Е5У), при 4,74 хв, карбоніл|піролідин-2- (м, 9 Н), 1,79 - 2,13 (м, 9 активна в ілупіперидин-1-іл)-6- Н), 2,35 (с, З Н), 2,58 - ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,12 (м, 1 Н), 2,85 - 3,02 світлі при 202 нм карбоксилат (м, 2 Н), 3,21 - 3,57 (м, 4
Н), 4,13 (к.У -6,8 Гц, 2 Н) 2-50 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- 199і |т 1|(400 МГц, СОСІз») 6: 1,17 - т/2 438 (МАН): 1-(2-метоксиетокси) 127 1,31 (м, З Н), 1,35 - 1,51 (Е5"У), при 4,33 хв, карбоніл|піролідин-2-іл) (м, 2 Н), 1,52 - 2,17 (м, 18 активна в піперидин-1-іл)-б-азаспіро Н),2,90-3,14(м,2 Н), ультрафіолетовому
ІЗ.октан-6-карбоксилат 3,21 - 347 (м, 7 Н), 3,48 - світлі при 202 нм 3,65 (м, 2 Н), 3,76 - 3,91 (м, 1 Н), 4,13 (к, У - 6,6
Гц,2Н), 4,18- 4,33 (м, 2
Н
2-51 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |100і|т /|(400 МГц, СОСІз») 6: 1,15 - т/2 451 (МАН): 1-Дд2-(диметиламіно) 127 1,49 (м, 6 Н), 1,51 - 2,18 (Е5У), при 4,22 хв, етокси|карбоніл) (м, 14 Н), 2,32 (с, 6 МН), активна в піролідин-2-іл| 2,52 - 2,80 (м, З Н), 2,85 - ультрафіолетовому піперидин-1-іл)-б-азаспіро 3,05 (м, 2 Н), 3,14 - 3,63 світлі при 202 нм
ІЗ.октан-6-карбоксилат (м, 7 Н), 4,07 -4,27 (м, 4
Н
2-52 | Ізомер 2: етил-2-4-((25)- |101 і |ї (400 МГц, СОСІ») 6: 1,14 - т/2 394 (МАН) 1-(гідроксиацетил) 127 1,51 (м, 7 Н), 1,52 - 1,77 (Е5У), при 3,66 хв, піролідин- (м, З Н), 1,77 - 2,21 (м, 10 активна в 2-іл|піперидин-1-іл)-6- Н), 2,62 (д, У - 101 Гу, 1 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- Н),2,90 (д,9У 101 Гц, 2 світлі при 202 нм карбоксилат Н), 3,16 - 3,69 (м, 7 Н), 3,98 -4,28 (м, 4 Н) ОН не спостерігали. 2-53 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |102і|и (400 МГц, СОзО0) 6: 1,21 т/2 446 (МАН): 1-(3,3,3-трифлуоропро- 1127 - 1,36 (м, 4 Н), 1,44 - 1,66 (Е5"У), при 4,42 хв, паноїл)піролідин-2-іл| (м, 2 Н), 1,77 (д, У - 12,8 активна в піперидин-1-іл)-б-азаспіро Гц, 2 Н), 1,85 - 2,08 (м, 8 ультрафіолетовому
ІЗ.октан-6-карбоксилат Н),210-223(мМ,2 Н), світлі при 202 нм 2,23 - 2,32 (м, 2 Н), 2,39 (уш. с., 2 Н), 3,25 - 3,31 (м, 2 Н), 3,38 - 3,70 (м, 7
Н), 4,06 - 4,17 (м, З Н)
2-54 | Ізомер 1: етил 2-(4-(25)- |103Її (400 МГц, СОз300) 6:1,20 | Е т/2 470 (МАН) 1-Кпіридин-2-ілметил) 127 - 1,28 (м, З Н), 1,29 - 1,47 (Е5"У), при 2,99 хв, карбамоїл|піролідин-2- (м, 2 Н), 1,60 (т, У - 12,3 не активна в ілупіперидин-1-іл)-6- Гц, 2 Н), 1,67 - 2,03 (м, 12 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,04-218(м,2 Н), світлі карбоксилат 2,65 - 2,79 (м, 1 Н), 2,94 (д,9У-9,0 ГЦ, 2 Н), 3,33 - 3,51 (м, 5 Н), 3,91 (к, У - 5,5ГЦц,1Н),410(к,9 - 72 ГЦ,2 НН), 4,36 - 4,55 (м, 2Н),7,28(дд,9У- 74,51
Гц, 1 Н), 7,38 (д, у - 7,4
Гц, 1 Н), 7,79 (ддд, у - 7,4,1,6 Гц, 1 Н), 8,45 (д, У - 5,1 Гц, 1 Н) МН не спостерігали. 2-54 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- |103Її (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 470 (МАН) 1-Кпіридин-2-ілметил) 127 (т, -7,0 Гц, З Н), 1,28- (Е5У), при 3,17 хв, карбамоїл|піролідин-2- 1,46 (м,2 Н), 1,60 (т,9 - не активна в ілупіперидин-1-іл)-6- 12,3 Гц, 1 Н), 1,67 - 2,02 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 11 Н), 2,09 (т, У - 9,6 світлі карбоксилат Гц, 2 Н), 2,73 (квінт, у - 7,9 Гц, 1 Н), 2,94 (д, У - 8,6 ГЦ,2 Н), 3,25(с,2 Н), 3,33 - 3,52 (м, 5 Н), 3,91 (д,9У - 5,5 Гц, 1 Н), 4,03 - 4,14 (м, 2 Н), 4,36 - 4,55 (м, 2 Н), 7,28 (дд, у - 7,6, 527 ГЦ,1 Н), 7,38 (д, 9 - 7,6 ГЦ, 1 Н), 7,79 (ддд, у - 7,6,1,6 Гц, 1 Н), 8,45 (д, У - 5,3 Гц, 1 Н) МН не спостерігали. 2-55 | Ізомер 1: етил 2-(4-(25)- |104 і (400 МГц, СОз300) 6:1,16 1 Е т/2 475 (МАН) 1-(метил(2,2,2- 127 - 1,28 (м, З Н), 1,29 - 1,49 (Е5У), при 4,02 хв, трифлуоро- (м, 2 Н), 1,51 - 1,80 (м, 6 не активна в етил)карбамоїлі|піролідин- Н),1,81-2,02(м, 8 Н), ультрафіолетовому 2-іл)піперидин- 1-іл)-6- 210(т9уУ-82ГцЦ,а2 НН), світлі азаспіро|З3.Яоктан-6- 2,65 - 2,79 (м, 1 Н), 2,87 - карбоксилат 2,98(м,2 Н), 3,01 - 3,16 (м, З Н), 3,25 (с, 1 Н), 3,33 - 3,51 (м, 5 Н), 3,96 - 4,18 (м, З Н), 4,47 - 4,70 (м, 1
Н
2-55 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- |104 і (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 475 (МАН) 1-(метил(2,2,2- 127 (т,9У-7,2 Гц, З Н), 1,28- (Е5У), при 4,17 хв, трифлуоро- 1,42 (м, 2 Н), 1,51 - 1,80 не активна в етил)карбамоїлі|піролідин- (м, 6 Н), 1,82 - 2,03 (м, 6 ультрафіолетовому 2-іл)піперидин- 1-іл)-6- Н),2,09(т,9У -9,8 Гц, 2 світлі азаспіро|З3.Яоктан-6- Н), 2,66 -2,79(м, 1 Н), карбоксилат 2,93 (д, -98 ГцЦ,2 Н), 3,04 (с, З Н), 3,25 (с,2 Н), 3,33 - 3,50 (м, 6 Н), 4,01 - 4,15 (м, З Н), 4,53 - 4,68 (м, 1 Н)
2-56 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |1051ї (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 435 (МАН) 1-(оксетан-3- 127 (т,9-7,0 Гц, З Н), 1,27 - (Е5"У), при 2,82 хв, илкарбамоїл) 1,42 (м, 2 Н), 1,48 - 1,64 не активна в піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 2 Н), 1,66 - 1,99 (м, 11 ультрафіолетовому 1-ілу-6-азаспіро|З.октан- Н),2,02-214(м,2 Н), світлі б-карбоксилат 2,12 (квінт, у - 7,9 Гц, 1
Н), 2,93 (д, У - 11,3 Гц, 2
НІ, 3,25 (с, 2 Н), 3,33 - 3,43 (м, 4 Н), 3,89 (к, У - 5,3 ГЦ,1 НН), 4,08 (к,9 - 7,0 ГЦ, 2 Н), 4,55 - 4,63 (м, 2 Н), 4,78 - 4,86 (м, З Н)
МН не спостерігали. 2-57 | Ізомер 2: етил 2-(4-(25)- | 106 і (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 449 (МАН): 1-(метил(оксетан-3- 127 (т,9У-7,2 Гц, З Н), 1,27 - (Е5"У), при 3,20 хв, іл)укарбамоїлі|піролідин- 1,43 (м, 2 Н), 1,48 - 1,79 не активна в 2-іл)піперидин-1-іл)-6- (м, 7 Н), 1,81 - 2,00 (м, 7 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,03-215(м,2 Н), світлі карбоксилат 2,12 (квінт, у - 7,8 Гц, 1
Н), 2,81 -2,99(м, 4 Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,33 - 3,45 (м, 4 Н), 3,97 - 4,13 (м, З
Н), 4,56 - 4,84 (м, 5 Н) МН не спостерігали. 2-58 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- | При- |у (400 МГц, СОз300) 6:1,181Е т/2 408 (МАН): 1-пропантіоілпіролідин-2- | клад - 1,32 (м, 6 Н), 1,36 - 1,62 (Е5"У), при 3,82 хв, іл|Іпіперидин-1-іл)-6- 2-ї і (м, 4 Н), 1,62 - 1,82 (м,2 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 107 Н), 1,83 - 2,16 (м, 10 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 2,54 (уш. с., 1 Н), 2,65 - світлі 2,82 (м, З Н), 2,93 (д, 9 - 10,9 Гц, 2 Н), 3,25(с,2 Н), 3,38(куУ-66 ГЦ, Н), 3,56 - 3,67 (м, 1 Н), 3,75 - 3,86 (м, 1 Н), 4,09 (к, У - 7,90 ГЦ, 2 Н), 4,62 - 4,73 (м,
Ін 2-59 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2, 54 |ар і 1 (400 МГц, СО300)6:1,051|1Е т/2 410 (МАН):
К25,45)-4-флуоро- і112|т 1|-1,15(м, З Н), 1,24 (т,9 - (Е5"У), при 3,32 хв, 1-пропаноїлпіролідин- 7,0 Гу, З Н), 1,27 - 1,51 (м, не активна в 2-іл|піперидин-1-іл)-6- 2 Н),1,52-1,97 (м, 9 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 198-227 (м,4 Н), 2,27 - світлі карбоксилат 2,А8 (м, 2 Н), 2,66 - 2,79 (м, 1 Н), 2,87 - 3,01 (м,2
НУ, 3,25 (с, 2 Н), 3,34 - 3,45 (м, 2 Н), 3,61 - 3,75 (м, 1 Н), 3,83 - 4,00 (м, 1
Н), 4,03-4,21 (м, З Н), 5,19 - 5,40 (м, 1 Н)
2-60 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2, 54 |ар і | (400 МГц, СОз300) 6:1,041Е т/2 428 (МАН):
МК25)-4,4-дифлуоро-1- і113|т 1|-1,16 (м, З Н), 1,24 (т, - (Е5"У), при 3,52 хв, пропаноїлпіролідин-2- 7,1 Гу, З Н), 1,27 - 1,43 (м, не активна в іл|піперидин-1-іл)-6- ЗН),1,51-1,82(м,4 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 1,683 - 2,01 (м, 5 Н), 2,04 - світлі карбоксилат 2,и15(м,2 Н), 2,23 -2,54 (м, 4 Н), 2,67 - 2,80 (м, 1
Н), 2,87 -3,02(м,2 Н), 3,25(с,2 Н), 3,38 (Кк, У - 6,6 Гц, 2 Н), 3,71 - 4,05 (м, 1Н),4,09(к,9У-7,0 Гц,2
Н), 4,14 - 4,36 (м, 1 Н) 2-61 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- |114ї|м /|(400 МГц, ДМСО-дв) 5: К т/2 364 (МАН): 1-етилпіролідин-2-іл| 127 0,99(т,9-7,2 ГЦ, Н), (Е5У), при 5,60 хв, піперидин-1-іл)-6- 1,06 - 1,26 (м, 5 Н), 1,30 - активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,41 (м, 1 Н), 1,42 - 1,66 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 7 Н), 1,67 - 1,89 (м, 4 світлі при 202 нм
Н),1,90-210(м, 4 Н), 2,13 - 2,22 (м, 1 Н), 2,55- 2,64 (м, 1 Н), 2,65 - 2,85 (м, З Н), 3,02(т,9 7,5
Гц, 1 Н), 3,14 (д, 9-61
Гц,2Н), 3,27 (к, У - 6,8
Гц, 2 Н), 3,54 - 3,67 (м, 1
Н),400(к,9У-7,2 Гц, 2 Н) 2-62 | Ізомер 2: етил 2-(4- 116 |х (400 МГц, СОз300) 6:1,17 1Е т/2 469 (МАН): (25)-1-ІЗ-«піридин-2- 127 - 1,42 (м, 5 Н), 1,43 - 1,59 (Е5"У), при 3,32 хв, іл)упропаноїл|піролідин- (м, 2 Н), 1,60 - 1,98 (м, 11 не активна в 2-іл)піперидин-1-іл)-6- Н),2,08(т,9 -9,6 Гц,2 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,65-2,97 (м, 5 Н), світлі карбоксилат 3,01-3,17(м,2 Н), 3,17 - 3,28(м,2 Н), 3,38 (Кк, У - 6,6 Гц, З Н), 3,49 - 3,65 (м, 1 Н), 3,96 - 4,04 (м, 1 Н), 409(к,9уУ-72ГЦ,2Н), 7,21 - 7,28 (м, 1 Н), 7,30 - 7,36 (м, 1 Н), 7,73 (ддд, У -7,6,1,6 Гу, 1 Н), 8,40 - 8,48 (м, 1 Н) 2-63 | Ізомер 2: етил 2-(4- 117 (400 МГц, СОз300) 6:1,241Е т/2 484 (МАН):
Ц25)-1-(метил(піридин- 127 (т,9-7,0 Гц, З Н), 1,27 - (Е5"У), при 3,72 хв, 2-ілметил)карбамоїл| 142(м,2 Н), 1,51 (д, У - не активна в піролідин-2-іл)іпіперидин- 11,7 Гц, 1 Н), 1,57 - 1,680 ультрафіолетовому 1-іл)-6-азаспіро|3.4октан- (м, 6 Н), 1,82 - 2,02 (м, 7 світлі б-карбоксилат Н),2,04-214(м,2 Н), 2,73 (квінт, у - 7,9 Гц, 1
Н),2,84-2,97 (м, 5 Н), 3,25(с,2 Н), 3,38 (Кк, У - 6ббГц,2 НН), 3,47 (т,9 - 7,8 ГЦ,1 НН), 4,09 (Кк, - 79 ГЦ,З НН), 4,42 (д, - 16,4 Гц, 1 Н), 4,64 (д, У - 16,4 Гц, 1 Н), 7,31 (дд, у) - 7,2,5,00 Гц, 1 Н), 7,37 (д,
У 7,8 Гу, 1 Н), 7,82 (дд, У т 7,8, 7,20 Гц, 1 Н), 8,49 (д,9У - 5,0 Гц, 1 Н)
2-64 | Ізомер 2: етил 2-(4- 118 (з300 МГц, СОз00) 6:1,20-1Е | т/2 471 (МАНУ (25)-1-Кпіридин-2- 127 1,47 (м, 5 Н), 1,50 -2,02 (Е5"У), при 3,69 хв, ілметокси)карбоніл| (м, 12 Н), 2,04-2,19 (м,2 не активна в піролідин-2-іл)іпіперидин- Н),266-2,82(м, 1 Н), ультрафіолетовому 1-іл)-6-азаспіро|3.4октан- 2,94 (д,7 - 10,4 Гц, 2 Н), світлі б-карбоксилат 3,26 (с, 2 Н), 3,37 - 3,46 (м, З Н), 3,51 - 3,68 (м, 1
Н), 3,79 -3,95(м, 1 Н), 3,99 - 4,19 (м, З Н), 5,20 (с, 2 Н)У, 7,31 - 7,41 (м, 1
Н), 7,48 (д, У - 7,8 Гц, 1
Н), 7,87 (дд, У - 7,8, 7,7
Гц, 1 Н), 8,47 - 8,57 (м, 1
Н
2-65 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127, |у (400 МГц, СОСІ») 6: 1,25 т/2 541 (МАН):
МК25)-1--М-Кбензилокси) /|222ії (ту 8,2 Гц, ЗН), 1,34 - (Е5У), при 4,51 хв, карбоніл|-В-аланіл) 226 1,48 (м, 4Н), 1,52 -2,21 активна в піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 9Н), 2,37 - 2,71 (м, ультрафіолетовому 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- АН), 2,91 - 3,05 (м, ЗН), світлі б-карбоксилат 3,19 - 3,59 (м, 9Н), 4,04 - 4,19 (м, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 5,64 (с, 1Н), 7,28 - 7,42 (м,
БН). 2-66 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127, |у (400 МГц, ДМСО-ав) 6: т/2 407 (МАН)
МК25)-1-(В-аланіл) 2221 1,14 - 1,26 (м, 6Н), 1,35 - (Е5У), при 3,70 хв, піролідин-2-іл|піперидин- | 226 1,63 (м, 4Н), 1,65 - 1,88 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|3.4) (м, 9Н), 1,97 - 1,99 (м, ультрафіолетовому октан-б-карбоксилат 2Н), 2,32 - 2,69 (м, 4Н), світлі 2,76 - 2,83 (м, ЗН), 3,08 - 3,56 (м, 7Н), 3,91 - 3,96 (м, 1Н), 3,99 (к, у - 7,0 Гу, 2Н). 2-67 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127, |п (400 МГц, СОзОб) 6: 1,31 т/2 437 (МАН)
К25)-1-Ч2-(метиламіно) |234Її - 1,34 (м, ЗН), 1,41 - 1,47 (Е5У), при 4,10 хв, етокси|карбоніл) 235 (м, 2Н), 1,85 - 2,01 (м, не активна в піролідин- 9Н), 2,34 - 2,36 (м, 5Н), ультрафіолетовому 2-іл|піперидин-1-іл)-6- 2,77 - 2,19 (м, 6Н), 3,32 - світлі азаспіро|3.Яоктан-6- 3,34 (м, 6Н), 3,33 - 3,37 карбоксилат (м, 2Н), 3,41 - 3,43 (м, 2Н), 3,62 - 3,73 (м, 1Н), 3,86 - 3,90 (м, 2Н), 4,12 - 4,14 (м, 2Н). 2-68 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127117 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: т/2 382 (МАН)
МК25)-1--2-флуороеєтил) 240 1,03 - 1,22 (м, 5Н), 1,30 - (Е5У), при 4,71 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- 1,41 (м, 1Н), 1,42 - 1,68 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 8Н), 1,69 - 1,78 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 2Н), 1,78 - 1,88 (м, 2Н), світлі 1,92 - 2,01 (м, 2Н), 2,09 - 2,20 (м, 1Н), 2,24 -2,43 (м, 2Н), 2,44 - 2,69 (м, 2Н), 2,74 - 2,85 (м, 2Н), 2,88 - 3,17 (м, ЗН), 3,23 - 3,31 (м, 2Н), 3,99 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 4,33 - 4,66 (м, 2Н).
2-69 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127ї|Аа /)(400 МГц, СОзОб) 6:1,27 т/2 418 (МАН):
МК25)-1-(2,2,2-трифлуоро- | 237 (т, - 7,2 Гу, ЗН), 1,29 - (Е5"У), при 5,11 хв, етил)піролідин-2-ілі 1,54 (м, 2Н), 1,60 - 1,71 не активна в піперидин-1-іл)-6- (м, ЗН), 1,72 - 1,85 (м, ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- БН), 1,90 - 2,01 (м, 4Н), світлі карбоксилат 2,09 - 2,17 (м, 2Н), 2,42 - 2,50 (м, 1Н), 2,55 - 2,65 (м, 1Н), 2,76 - 2,83 (м, 1Н), 2,95 - 3,05 (м, ЗН), 3,20 - 3,31 (м, ЗН), 3,36 - 3,39 (м, 2Н), 3,39 - 3,44 (м,2Н),411(к,9У- 7,2 Гц, 2Н). 2-70 | Ізомер 1: етил 2-(4- 127 ї (400 МГц, СОзОб) 6:1,23 т/2 432 (МАН)
МК25)-1-(3,3,3-трифлуоро- | 236 - 1,40 (м, 6Н), 1,45 - 1,54 (Е5У), при 5,54 хв, пропіл)піролідин-2-іл) (м, 1ТН), 1,62 - 1,71 (м, не активна в піперидин-1-іл)-6- ЗН), 1,72 - 1,83 (м, 4Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.4|октан- 1,85 - 1,97 (м, 5Н), 2,08 - світлі б-карбоксилат 2,21 (м, ЗН), 2,35 - 2,46 (м, ЗН), 2,73 - 2,80 (м, 1Н), 2,92 - 3,02 (м, ЗН), 3,09 - 3,15 (м, 1Н), 3,32 - 3,44 (м, 4Н),4,13(к,9 - 7,0 Гц, 2Н). 2-70 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127 ї (400 МГц, СОзОб) 6: 1,27 т/2 432 (МАН)
МК25)-1-(3,3,3-трифлуоро- | 236 (т, - 7,2 Гц, ЗН), 1,30 - (Е5"У), при 5,39 хв, пропіл)піролідин-2-іл) 1,39 (м, ЗН), 1,46 - 1,55 не активна в піперидин-1-іл)-6- (м, 1Н), 1,61 - 1,69 (м, ультрафіолетовому азаспіро|3.4|октан- 2Н), 1,74 - 1,84 (м, 4Н), світлі б-карбоксилат 1,90 - 1,99 (м, 4Н), 2,09 - 2,23 (м, ЗН), 2,31 - 2,47 (м, 4Н), 2,73 - 2,82 (м, 1Н), 2,95 - 3,03 (м, ЗН), 3,09 - 3,16 (м, 1Н), 3,28 (с, 2Н), 3,37 - 3,43 (м, ЗН), 4,11 (к,9У - 7,2 Гу, 2Н). 2-71 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127ії|мж /(400 МГц, СОзО0) 6: 1,21 т/2 394 (МАН):
К25)-1-(2-метоксиетил) 231 - 1,42 (м, 9Н), 1,54 - 1,99 (Е5У), при 4,55 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 12Н), 2,07 - 2,18 (м, не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 2Н), 2,26 - 2,51 (м, 2Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,76 - 2,85 (м, 1Н), 2,95 - світлі 3,09 (м, 2Н), 3,16 - 3,44 (м, 7Н) 3,52 - 3,59 (м, 2Н), 4,11 (к, 9У-7,0 Гу, 2Н). 2-72 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127 їїас /|(400МГц,сСОзО0) 6:1,22 т/2 408 (МАН)
К25)-1-(2-метокси-2- 233 - 1,29 (м, 4Н), 1,30 - 1,38 (Е5У), при 4,56 хв, оксоетил)піролідин-2- (м, 2Н), 1,45 - 1,54 (м, не активна в іл|піперидин-1-іл)-6- 2Н), 1,64 - 1,85 (м, 7Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 1,92 - 2,00 (м, ЗН), 2,09 - світлі карбоксилат 2,17 (м, 2Н), 2,40 - 2,48 (м, 2Н), 2,54 - 2,59 (м, 2Н), 2,88 - 3,04 (м, ЗН), 3,18 - 3,22 (м, 2Н), 3,23 - 3,25 (м, 2Н), 3,38 - 3,45 (м, 1Н), 3,53 - 3,60 (м, 2Н), 3,69 - 3,73 (м, 1Н), 4,08 - 4,15 (м, 2Н).
2-73 | Ізомер 1: етил 2-(4- 127ї118Аа /|(400 МГц, СОзО0) 6: 1,20 т/2 421 (МАН): (25)-1--2-(диметиламіно)-| 238 - 1,43 (м, 9Н), 1,52 - 1,81 (Е5"У), при 3,94 хв, 2-оксоетилі|піролідин-2- (м, 7Н), 1,84 - 1,98 (м, не активна в ілупіперидин-1-іл)-6- 5Н), 2,12- 2,22 (м, 1Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,33 - 2,41 (м, 1Н), 2,53 - світлі карбоксилат 2,57 (м, 1Н), 2,84 - 2,90 (м, 1Н), 2,94 (с, 2Н), 3,00 - 3,06 (м, 2Н), 3,13 (с, 1Н), 3,19 - 3,21 (м, 2Н), 3,22 - 3,27 (м, 1Н), 3,36 - 3,42 (м, 4Н), 3,55 - 3,63 (м, 1Н), 413 (д, 9-71 Гц, 2Н). 2-73 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127 ї (400 МГц, СОзОб) 6: 1,21 т/2 421 (МАН): (25)-1--2-(диметиламіно)-| 238 - 1,44 (м, 8Н), 1,54 - 2,03 (Е5"У), при 4,06 хв, 2-оксоетилі|піролідин-2-іл) (м, 12Н), 2,10 - 2,24 (м, не активна в піперидин-1-іл)-б-азаспіро 2Н), 2,31 - 2,43 (м, 1Н), ультрафіолетовому
ІЗ.Яоктан-б-карбоксилат 2,53 - 2,59 (м, 1Н), 2,84 - світлі 2,90 (м, 1Н), 2,94 (с, 2Н), 3,02 - 3,12 (м, 2Н), 3,13 (с, 1Н), 3,23 - 3,30 (м, ЗН), 3,36 - 3,46 (м, 4Н), 3,54 - 3,63 (м, 1Н), 4,11 (д, У - 7,10 Гу, 2Н). 2-74 | Ізомер 2: етил 2-14-(25)- 1127 і|м 1|(400 МГц, ДМСО-дв) 5: т/2 426 (МАН): 1-бензилпіролідин-2-іл| 232 1,07 - 1,22 (м, 5Н), 1,44 - (Е5"У), при 6,30 хв, піперидин-1-іл)-б-азаспіро 1,72 (м, 9Н), 1,73 - 1,76 активна в
ІЗ.октан-6-карбоксилат (м, 4Н), 1,93 - 2,07 (м, ультрафіолетовому 2Н), 2,32 - 2,88 (м, 6Н), світлі 3,05 - 3,28 (м, 5Н), 3,87- 4,17 (м, ЗН), 7,18 - 7,37 (м, 5Н). 2-75 | Ізомер 2: етил-2-44-((25)- 127 і |т /|(400 МГц, ДМСО-дв) 5: т/2 409 (МАН) 1-(метилкарбамотіоіл) 239 1,16 (т, У - 7,17, ЗН), 1,22 (Е5У), при 4,10 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- - 1,54 (м, 5Н), 1,70 - 1,86 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 9Н), 1,90 - 2,03 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат ЗН), 2,64 - 2,75 (м, 6Н), світлі 3,11 - 3,45 (м, 6Н), 4,00 (к,
У 7,0 Гу, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н). 2-76 | Ізомер 1: етил-2-(4-(2- 2, (400 МГц, ДМСО- ав) 0: М (| т/2 441 (МАН). (метилкарбамоїл)-2,3- 243 1,13(т,9 - 71 Гц, ЗН), (Е5"У), при 1,97 хв, дигідро-1Н-ізоіндол-1- 244 1,27 - 1,57 (м, 5Н), 1,56 - активна в іл|піперидин-1-іл)-6- 1,76 (м, 4Н), 1,83 - 2,01 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, ЗН), 2,57 - 2,70 (м, світлі карбоксилат БН), 2,70 - 2,81 (м, 1Н), 3,10 - 3,25 (м, 4Н), 3,97 (к,
У 7,1 Гу, 2Н), 4,36 - 4,46 (м, 1Н), 4,51 - 4,65 (м, 1Н), 4,96 - 5,09 (м, 1Н), 6,19 - 6,30 (м, 1Н), 7,16 - 7,37 (м, 4Н).
2-76 | Ізомер 2: етил 2-4-(2- 2, (400 МГц, ДМСО- ав) 0: М (| т/2 441 (МАН). (метилкарбамоїл)-2,3- 243 1,12(т,9 - 71 Гц, ЗН), (Е5"У), при 1,99 хв, дигідро-1Н-ізоіндол-1- 244 1,28 - 1,57 (м, 4Н), 1,57 - активна в іл|піперидин-1-іл)-6- 1,72 (м, 2Н), 1,72 - 1,83 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2Н), 1,83 - 2,01 (м, світлі карбоксилат ЗН), 2,27 - 2,34 (м, 1Н), 2,57 - 2,69 (м, 6Н), 2,71 - 2,80 (м, 1Н), 3,01 - 3,12 (м, 2Н), 3,16 - 3,28 (м, 2Н), 3,95(к,9 71 Гц, 2Н), 4,38 - 4,49 (м, 1Н), 4,52 - 4,64 (м, 1Н), 4,97 - 5,10 (м, 1Н), 6,20 - 6,31 (м, 1Н), 7,20 - 7,37 (м,
АН). 2-77 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127іїїаг /(400 МГц, СОзО0) 6:1,24 т/2 412 (МАН):
К25)-1-фенілпіролідин- 172 (тд, У-7,0,1,5 Гц, З Н), (Е5"У), при 6,19 хв, 2-іл|піперидин-1-іл)-6- 1,32 - 1,49 (м, 2 Н), 1,53- активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,62 (м, 1 Н), 1,63 - 1,73 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2 Н), 1,75 -1,85(м,2 світлі
Н),1,85-2,03(м, 8 Н), 2,04-215(м,2 Н), 2,68 - 2,81 (м, 1 Н), 2,89 - 3,02 (м, 2 Н), 3,06 - 3,17 (м, 1
Н), 3,26 (с, 2 Н), 3,33 - 3,43 (м, 2 Н), 3,45 - 3,54 (м, 1 Н), 3,68 - 3,76 (м, 1
Н), 4,09 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 6,56 - 6,64 (м, З Н), 7,08 - 7,19(м,2 Н) 2-78 | Ізомер 2: метил-2-(4- 157 і (400 МГц, СОзОб) 6: 1,25 т/2 399 (МАН)
К25)-1-(піридин-2-іл) 176 - 2,14 (м, 18 Н), 2,66 - 2,79 (Е5У), при 4,56 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 1 Н), 2,88 - 3,00 (м, 2 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н), 3,25 (д, У-1,5 Гц, 2 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 3,33 - 3,45 (м, 2 Н), 3,47 - світлі 3,56 (м, 1 Н), 3,66 (с, З Н), 4,01 -4,10 (м, 1 Н), 6,51 - 6,58 (м, 2 Н), 7,45 - 7,53 (м, 1 Н), 7,97 - 8,01 (м, 1
Н
2-79 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127 ї (400 МГц, СОСІ») 6: 1,19 - т/2 413 (МАН)
К25)-1-(піридин-2-іл) 176 1,21 (м, 1Н), 1,29 - 1,31 (Е5У), при 5,05 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 6Н), 2,05 - 2,12 (м, активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- АН), 2,13 - 2,14 (м, 8Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,51 - 2,53 (м, 1Н), 2,97 - світлі 2,98 (м, ЗН), 3,14- 3,18 (м, 2Н), 3,24 - 3,28 (м,
ЗН), 3,41 - 3,43 (м, 1Н), 4,02 - 4,05 (м, 1Н), 4,12 - 4,15 (м, 2Н), 6,40 (д, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 6,54 (дд, У - 7,017,0, Гц, 1Н), 7,41 (дд,
Ус7,017,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, У - 7,0 Гу, 1Н).
2-80 | Ізомер 1: етил-2--4-((25)- 127 і|ан /ш|(400 МГц, СОзОр) 61,15 - т/2 413 (МАН) 1-(піридин-4-іл)піролідин- | 175 2,18 (м, 18 Н), 1,25 (т, (Е5"У), при 4,49 хв, 2-іл|піперидин-1-іл)-6- у-7,2 Гу, З Н), 2,69 - 2,81 активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 1 Н), 2,90 - 3,00 (м, 2 ультрафіолетовому карбоксилат Н), 3,32-341(м,2 Н), світлі 3,46 - 3,54 (м, 1 Н), 3,85 - 3,92 (м, 1 Н), 4,05- 4,15 (м, 2 Н), 6,60 (д, 9-64 Гц, 2 Н), 8,04 (д, 9-4,9 Гц, 2
Н). 2 протони приховані за піком МеОнН. 2-80 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127їїан /(400 МГц, СОзО0) 6:1,13 - т/2 413 (МАН)
К25)-1-(піридин-4-іл) 175 2,18 (м, 21 Н), 2,72 -2,83 (Е5"У), при 4,65 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 1 Н), 2,93 - 3,02 (м, 2 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н), 3,26 (с, 2 Н), 3,34 - ультрафіолетовому б-карбоксилат 3,43 (м, 2 Н), 3,47 - 3,59 світлі (м, 1 Н), 3,88 - 3,96 (м, 1
НУ, 4,09 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 6,64 (д, 9-6,7 ГЦ, 2 Н), 8,04 (д, У-6,4 Гц, 2 Н). 2-81 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127їїан /(400 МГц, СОзО0) 6:1,21 - т/2 414 (МАН):
К25)-1-(піримідин-2- 169 1,28 (м, З Н), 1,35 - 1,82 (Е5У), при 4,54 хв, іл)упіролідин-2-ілі (м, 6 Н), 1,86 - 2,14 (м, 10 активна в піперидин-1-іл)-6- Н),2,68-2,79(м, 1 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.4|октан- 2,90 - 2,99 (м, 2 Н), 3,26 світлі б-карбоксилат (с,2 Н), 3,34 - 3,43 (м,2
Н), 346-367 (м, 2 Н), 4,09 (к,9-7,0 ГЦ, 2 Н), 4,17 - 4,26 (м, 1 Н), 4,56 - 4,70 (м, 1 Н), 6,57 (т, 94,9 Гц, 1 Н), 8,29 (д, 93-4,9 Гц, 2 Н) 2-82 | Ізомер 2: етил 2-(4- 40 (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 419 (МАН)
МК25)-1-(1,3-тіазол-2-іл) 127 6:1,17 (т, З Н), 1,21 - 1,36 (Е5У), при 4,67 хв, піролідин-2-іл|Іпіперидин- (м, 4 Н), 1,39 - 1,65 (м, 4 активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н), 1,67 -1,82(м, 4 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 1,83 - 2,05 (м, 6 Н), 2,76 - світлі 2,86 (м, 2 Н), 3,16 - 3,31 (м, 5 Н), 3,38 - 3,45 (м, 1
Н), 3,73 -3,80 (м, 1 Н), 4,00 (к,9-7,0ГЦ,2 Н), 6,70 (д, 9-3,7 Гц, 1 Н), 7,13 (д, 9-3,7 Гц, 1 Н) 2-83 | Ізомер 2: етил 2-(4- 127 ї (400 МГц, ДМСО- ав) 0: т/2 420 (МАН)
МК25)-1-(1,3,4-тіадіазол- 256 1,39 - 1,41 (м, 4Н), 1,42 - (Е5У), при 4,08 хв, 2-іл)піролідин-2-іл| 1,43 (м, ЗН), 1,60 - 1,71 активна в піперидин-1-іл)-6- (м, ЗН), 1,80 - 1,83 (м, ультрафіолетовому азаспіро|3.4|октан- ЗН), 1,97 - 2,02 (м, 9Н), світлі б-карбоксилат 3,11 - 3,13 (м, 2Н), 3,21 - 3,23 (м, 4Н), 3,31-3,36 (м, 1Н), 3,91 - 3,93 (м, 1Н), 412-413(кК,2Н,9-62
ІН), 8,62 (с, 1Н). 2-84 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і а 15400 МГц, СО300)6:1,24|Е т/2 394 (МАН):
К2В)-2-(метоксикарбоніл) | 159 (т, -7,0 Гц, З Н), 1,42- (Е5"У), при 3,29 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- 1,59 (м, 2 Н), 1,72 - 1,97 не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 11 Н), 2,02 -2,17 (м, З ультрафіолетовому б-карбоксилат Н), 2,43 (т, У - 10,9 Гц, 1 світлі
Н), 2,58-2,78(м,2 Н),
2,82-2,92 (М, 2 Н), 3,01, 3,11 (м,1 Н), 3,25(с,2 МН), 3,37 (Кк. У -66 ГЦ, Н), 3,49 (дд, У - 9,4, 3,51 Гу, 1 Н), 3,68 (с, З Н), 4,08 (к,
З -7,0Гц,2 н) 2-85 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ак 1(400 МГц, ДМСО-абв) Со | т/2 393 (МАН);
К25)-2-(метилкарбамоїл) | 139 б71,16(т,9У-70Ггц, зн), (Е5У) при 5,15 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- 1,28 - 1,44 (м, 2 Н), 1,50- не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 2,03 (м, 11 Н), 2,15 - 2,30 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 1 Н), 2,33 - 2,64 (м, 5 світлі
Н),268-2,81(м,2 Н), 2,97 - 3,19 (м, 4 Н), 3,22 - 3,39 (м, 5 Н), 3,99 (к, у) - 7,0 Гц,2 Н), 7,67 (к,У - 4,6 Гц, 1 Н). 2-86 | Суміш діастереомерів: При- (400 МГц, СОз300) 6:1,18 | Е т/2 416 (МАН) 1-1-(6-(етоксикарбоніл)- | клад - 1,30 (м, З Н), 1,75 (уш. (Е5У), при 1,62 хв, б-азаспірої3.41 2-87 б.,2 Н), 1,85 - 2,04 (м, 4 не активна в окт-2-іл|піперидин-4- Н),2,06-222(м,2 Н), ультрафіолетовому ил)-4,4-дифлуоро-0- 2,23 - 2,42 (м, З Н), 2,45- світлі пролін 2,12 (м, З Н), 2,79 - 2,91 (м, 1 Н), 2,99 (дт, У - 17,4, 10,6 Гу, 1 Н), 3,17 - 3,27 (м, 2 Н), 3,33 - 3,55 (м, 7
Н), 4,03 -4,16 (м, 2 Н) ОН не спостерігали. 2-87 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і а! 1(400 МГц, ДМСО-абв) Е /|т/2430 (МАН):
К2Н)-4,4-дифлуоро-2- 260 61,13 (т, 9У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,64 хв, (метоксикарбоніл)піролід 1,20 - 1,33 (м, 2 Н), 1,62 - не активна в ин-1-іл|піперидин-1-ілу- 1,83 (м, 8 Н), 1,90 - 1,97 ультрафіолетовому б-азаспіро|3.4|октан- (м, З Н), 2,53 - 2,62 (м, 4 світлі б-карбоксилат НУ, 3,11 (д, 2-62 ГЦ, 2 Н), 3,19 - 3,26 (м, 5 Н), 3,61 (с, З Н), 3,81 - 3,86 (м, 1
Н), 3,97 (к, У-7,0 Гц, 2 Н) 2-88 | Ізомер 2: етил 2-(4- При- |ат /|(400 МГц, ДМСО-дбв) Е |т/2429 (МАН):
К2Н)-4,4-дифлуоро-2- клад 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 2,96 хв, (метилкарбамоїл) 2-87 і 1,32 (к, У-12,0Гц,2 Н), не активна в піролідин-1-іл|піперидин- | 168 1,49 - 1,66 (м, З Н), 1,66 - ультрафіолетовому 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 1,75 (м, З Н), 1,75 - 1,86 світлі б-карбоксилат (м, 2 Н), 1,94 (дд, 9У-10,9, 7,АГц,2 Н), 2,03 - 2,22 (м, 1 Н), 2,33 - 2,38 (м, 1 Н), 2,52 - 2,63 (м, 5 Н), 2,68 - 2,19 (м, 2 Н), 2,91 - 3,07 (м, 1 Н), 3,11 (д, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 3,18 - 3,29 (м, З Н), 3,48 (дд, У-9,8, 5,5 Гц, 1
Н), 3,97 (Кк, У-7,0ГЦ,2 Н), 7,82 (к, У-4,7 Гц, 1 Н)
2-89 | Ізомер 2: етил 2-(4- При- | Ат | (400 МГц, ДМСО-дбв) Е |т/2443 (МАН):
К2Н)-2-(диметил- клад 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,03 хв, карбамоїл)- 2-87 1 1,19 - 1,33 (м, 2 Н), 1,51- не активна в 4,4-дифлуоропіролідин-1- | 307 1,75 (м, 6 Н), 1,75 - 1,84 ультрафіолетовому іл|Іпіперидин-1-іл)-6- (м, 2 Н), 1,88 - 1,99 (м, 2 світлі азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,08-222(мМ,1 Н), карбоксилат 2,53 - 2,62 (м, З Н), 2,67 - 2,13(м,21Н), 2,77 (с, З Н), 2,97 (с, З Н), 3,11 (д, 9У-6,2
Гц, 2 Н), 3,24 (к, 9-68 Гц, 2 Н), 3,37 -3,47 (м,2 Н), 3,97 (Кк, У-7,2ГЦ,2 НН), 4,14 (дд, У-9,0,4,7 Гц, 1
Н
2-90 | Ізомер 2: етил 2-(4- При- (ап /|(400 МГц, СОзО0) 61,24 |Е т/2 415 (МАН):
К2В)-2-карбамоїл-4,4- клад (т, -7,0 Гц, З Н), 1,44 - (Е5"У), при 3,20 хв, дифлуоропіролідин-1- 2-87 1,61 (м, 2 Н), 1,74 - 1,98 не активна в іл|піперидин-1-іл)-6- (м, 9 Н), 2,04-2,14 (м,2 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,17-2,31(м, 1 Н), світлі карбоксилат 2,51(т,у9:109ГЦ,1 НН), 2,57 - 2,80 (м, 2 Н), 2,91 (т,уУ 9,5 Гц, 2 Н), 2,98 - 3,15(м, 1 Н), 3,25 (с, З Н), 3,34 - 3,50 (м, З Н), 3,55 (дд, У 2 9,5, 5,5 ГЦ, 1 Н), 4,08 (к,9У - 7,0 Гц, 2 Н) 2-91 | Ізомер 2: етил 2-(4- При- (400 МГц, СОз300) 6:1,24 | Е т/2 445 (МАН):
К2Н)-4,4-дифлуоро-2- клад (т,9У-7,2 Гц, З Н), 1,43- (Е5У), при 2,62 хв, (метоксикарбамоїл) 2-87 1 1,58 (м, 2 Н), 1,75 - 1,98 не активна в піролідин-1-іл|піперидин- | 123 (м, 8 Н), 2,09 (т,9У - 9,8 ультрафіолетовому 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Гц, 2 Н), 2,20 - 2,37 (м, 1 світлі б-карбоксилат Н),243-2,53(м, 1 Н), 2,54-2,18 (м, 2 Н), 2,84 - 2,96 (м, 2 Н), 2,96 - 3,15 (м, 1 Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,34 - 3,45 (м, З Н), 3,61 (дд, у - 9,6, 5,3 Гц, 1 Н), 3,68 (с, 3н,408(к9У-7,2Гц,2
Н) МН не спостерігали. 2-92 | Ізомер 2: етил 2-(4- При- (400 МГц, СОзО0) 61,24 |Е т/2 459 (МАН): (2Н8)-44-дифлуоро-2- клад (т, -7,0 Гц, З Н), 1,51 (д, (Е5"У), при 3,63 хв,
Іметокси(метил) 2-87 і У 10,9 Гц, 2 Н), 1,72 - не активна в карбамоїл|піролідин-1- 124 1,97 (м, 8 Н), 2,03 - 2,13 ультрафіолетовому ілупіперидин-1-іл)-6- (м, 2 Н), 2,24 (кд, У - 14,3, світлі азаспіро|3.Яоктан-6- 61 Гу, 1 Н), 2,56 - 2,78 (м, карбоксилат З Н), 2,86 (д, У - 9,4 Гц, 2
Н), 3,07 -321 (м, 4 Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,33 - 3,51 (м, З Н), 3,73 (с, З Н), 4,08 (кб.уУ-7,0ГЦ,2 Н), 4,20- 4,30 (м, 1 Н)
2-93 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2, а! ії 1400 МГц, ДМСО-абв) Е т/2 429 (МАН)
МК25)-4,4-дифлуоро-2- 167 і|ат /6:1,13 (т,9-7,0Гц, З Н), (Е5У), при 2,97 хв, (метилкарбамоїл)піроліди| 262 1,26 - 1,38 (м, 2 Н), 1,54- не активна в н-1-іл|піперидин- 1,66 (м, З Н), 1,66 - 1,75 ультрафіолетовому 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, З Н), 1,75 - 1,85 (м,2 світлі б-карбоксилат Н),1,89-1,99(м,2 Н), 2,06 - 2,19 (м, 1 Н), 2,33 - 2,38 (м, 1 Н), 2,54 - 2,61 (м, 5 Н), 2,71- 2,78 (м,2
Н), 2,96 - 3,06 (м, 1 Н), 3,11 (д,9-5,9ГЦ,2 Н), 3,21 - 3,27 (м, З Н), 3,45- 3,51 (м, 1 Н), 3,97 (к, у-7,0 Гц, 2 Н), 7,74 - 7,88 (м, 1 Н) 2-94 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2, а! ії 1400 МГц, ДМСО-абв) Е т/2 443 (МАН)
К25)-2-(диметил- 262і|ат |6:1,13 (т,9-7,0Гц, З Н), (Е5"У), при 3,03 хв, карбамоїл)- 307 1,20 - 1,32 (м,2 Н), 1,52- не активна в 4,4-дифлуоропіролідин-1- 1,75 (м, 6 Н), 1,75 - 1,84 ультрафіолетовому іл|Іпіперидин-1-іл)-6- (м, 2 Н), 1,93 (дд, 9У-10,5, світлі азаспіро|3.Яоктан-6- 82 Гц,2 Н), 2,08 - 2,20 (м, карбоксилат 1 Н),2,52-2,62 (м, З Н), 2,67 -2,712(м,2 Н), 2,77 (с, З Н), 2,97 (с, З Н), 3,11 (д, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,21- 3,27 (м, 2 Н), 3,36 - 3,44 (м, 2 Н), 3,93 -4,01 (м, 2
Н), 4,14 (дд, 9У-9,0, 4,7 Гу,
Ін 2-95 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-ав) Е |т/2408 (МАН):
К2В)-2-(метоксикарбоніл)-| 293 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 4,06 хв, 2-метилпіролідин-1-іл| 1,19 (с, З Н), 1,27 - 1,38 не активна в піперидин-1-іл)-6- (м, 2 Н), 1,40 - 1,51 (м, З ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),1,52-1,74(м, 7 Н), світлі карбоксилат 1,75 - 1,85 (м, 2 Н), 1,87 - 1,98 (м, 2 Н), 1,98 - 2,08 (м, 1 Н), 2,52 - 2,62 (м, 1
Н), 2,67 - 2,85 (м, З Н), 2,89 (к,9-7,5 ГЦ, 1 Н), 3,11 (д, 9-66 ГЦ,2 Н), 3,24 (к, 9-6, ГЦ,2 Н), 3,55 (с, З Н), 3,97 (к, 9-7,0
Гц, 2 Н) 2-96 | Ізомер 2: етил 2- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-ав) Е |т/2406 (МАН):
І4-(6-оксо-7-окса-1- 300 61,13 (т, 9-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 5,24 хв, азаспіро|4.4|нон-1- 1,25 - 1,50 (м, З Н), 1,50 - не активна в іл)упіперидин-1-іл|-6- 1,68 (м, 4 Н), 1,68 - 1,86 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 8 Н), 1,86 - 2,02 (м, 4 світлі карбоксилат Н),2,18-2,35(м, 1 Н), 2,53 - 2,67 (м, 1 Н), 2,67 - 2,85 (м, 2 Н), 2,95 - 3,07 (м, 1 Н), 3,11 (д, 9-6,6 Гц, 2 Н), 3,24 (к, 9-66 Гц, 2
Н), 3,97 (к,у9-7,0 Гц, 2 Н), 4,06 - 4,18 (м, 1 Н), 4,32 (т, У-8,6 Гц, 1 Н)
2-97 | Ізомер 1: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-ав) 0: Е т/2 412 (МАН): (45)-4-(метоксикарбоніл)-| 286 1,08 - 1,18 (м, З Н), 1,32 (Е5"У), при 3,62 хв, 1,3-тіазолідин-З-іл| (квінт, У-11,9 Гц, 2 Н), не активна в піперидин-1-іл)-6- 1,58 - 1,87 (м, 8 Н), 1,96 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (т, 9У-9,4 Гц, 2 Н), 2,32 - світлі карбоксилат 2,38 (м, 1 Н), 2,59 (т, 9У-7,2 Гц, 1 Н), 2,72 (д, 9-82 Гц, 2Н),2,93-313 (м, 2 Н), 3,14 - 3,26 (м, 4
Н), 3,60 (с, З Н), 3,93 (д, 99,8 Гц, 1 Н), 3,98 (к,
У-7,0 ГЦ, 2 Н), 4,26 (д, 929,4 Гц, 1 Н), 4,41 (д, 9-5,5 Гц, 1 Н) 2-97 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-ав) Е |т/25412 (МАН): (45)-4-(метоксикарбоніл)-| 286 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,78 хв, 1,3-тіазолідин-З-іл| 124-143 (м,2 Н), 1,57 - не активна в піперидин-1-іл)-6- 1,86 (м, 8 Н), 1,88 - 2,01 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2 Н), 2,33 - 2,38 (м, 1 світлі карбоксилат Н), 2,58 (т, У-6,8 Гц, 1 Н), 2,712 (д, У-9,0 Гц, 2 Н), 2,93 - 3,03 (м, 1 Н), 3,06 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 3,08 - 3,17 (м,2 Н), 3,24 (к, 9-6,8 Гц, 2 Н), 3,60 (с, З
Н), 3,88 -4,04 (м, З Н), 4,26 (д, 9-94 Гц, 1 Н), 4,41 (д, 9-5,9 Гц, 1 Н) 2-98 | Ізомер 2: етил 2-(4- 151 (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 354 (МАН): (ЗА)-З-флуорпіролідин- /|262 б:1,13 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,06 хв, 1-іл|Іпіперидин-1-іл)- 1,26 - 1,35 (м, 2 Н), 1,59- не активна в б-азаспіро|3.4|октан- 1,86 (м, 10 Н), 1,88 - 1,99 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 6 Н), 2,71 - 2,88 (м, З світлі
НІ, 3,12 (д,У-7,0 Гц, 2 Н), 3,20 - 3,29 (м, З Н), 3,97 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 5,02 - 5,13 (м, 1 Н) 2-99 | Ізомер 2: етил 2-(4- 151 (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 354 (МАН):
І(35)-3-флуорпіролідин- |263 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,03 хв, 1-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- 1,25 - 1,37 (м, 2 Н), 1,54- не активна в азаспіро|3.Яоктан-6- 1,84 (м, 10 Н), 1,86 - 1,99 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 6 Н), 2,71 - 2,85 (м, З світлі
НІ, 3,12 (д,У-7,0 Гц, 2 Н), 3,20 - 3,26 (м, З Н), 3,97 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 5,03 - 5,16 (м, 1 Н) 2-100 | Ізомер 2: етил 2-І4-(3,3- |881 (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 372 (МАН) дифлуоропіролідин-1- 151 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 3,38 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 1,24-1,31 (м,2 Н), 1,57 - не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,87 (м, 7 Н), 1,89 - 2,06 ультрафіолетовому карбоксилат (м, З Н), 2,11 - 2,27 (м, 1 світлі
НІ, 2,44 (уш. с., 1 Н), 2,55 - 2,61 (м, 4 Н), 2,68 - 2,71 (м, 2 Н), 2,87 (т, 9-141
Гц, 2 Н), 3,12 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н),3,20-327(м,2 Н), 3,97 (Кк, 9У-7,0 Гц, 2 Н)
2-101 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е |т/2 404 (МАН):
К25)-2-(трифлуорометил) | 278 61,13 (т, 9У-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 4,22 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- 1,29 - 1,47 (м,2 Н), 1,55- не активна в 1-ілу-6-азаспіро 1,85 (м, 12 Н), 1,89 - 2,00 ультрафіолетовому
ІЗ.Яоктан-6б- (м, 2 Н), 2,54 - 2,68 (м, 2 світлі карбоксилат Н), 2,70 -2,90 (м, З Н), 3,11 (д,У-59ГЦ,2 Н), 3,19-3,27 (м, З Н), 3,49 - 3,61 (м, 1 Н), 3,96 (к, у-7,0 Гц, 2 Н 2-102 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е /|т/2 368 (МАН)
К2Н)-2-(флуорметил) 296 б:1,10 - 1,16 (м, З Н), 1,21 (Е5"У), при 5,04 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- (с,2 Н), 1,27 - 1,50 (м, З не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н),1,50-1,56(м,2 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 1,56 - 1,72 (м, З Н), 1,72- світлі 1,92 (м, 5 Н), 1,92 - 2,03 (м, 2 Н), 2,09 - 2,21 (м, 1
Н),223-245(м,4 НН), 2,69 - 2,94 (м, 1 Н), 3,09 - 3,21 (м, 2 Н), 3,21 - 3,29 (м, 4 Н), 3,98 (к, 9У-7,0 Гц, 2 2-103 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е /|т/2 386 (МАН)
К2Н)-2-(дифлуорометил) | 298 61,14 (т, 9-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 5,62 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- 1,18 - 1,28 (м, 2 Н), 1,32- не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 1,49 (м, 2 Н), 1,57 - 1,687 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 11 Н), 1,89 (с, 1 Н), світлі 1,92 -2,09 (м, 2 Н), 2,10 - 2,23 (м, 1 Н), 2,67 - 2,94 (м, З Н), 3,06 - 3,21 (м, З
Н), 3,21-328(м,2 Н), 3,98 (Кк, У-72 ГЦ, Н), 5,63 - 5,78 (м, 1 Н) 2-104 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(300 МГц, ДМСО-дбв) Е /|т/2404 (МАН);
К2Н)-2-(трифлуорометил)| 274 61,16 (т, 9У-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 4,22 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- 1,91 - 1,54 (м, 2 Н), 1,54- не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 1,91 (м, 12 Н), 1,97 (т, ультрафіолетовому б-карбоксилат 9-92 Гц, 2 Н),2,58-2,75 світлі (м, 2 Н), 2,75 - 2,92 (м, З
Н), 3,14 (уш. с., 2 Н), 3,20- 3,25 (м, З Н) 3.49 - 3,66 (м, 1 Н), 3,99 (к, 9-71 Гц, 2 2-105 | Ізомер 2: етил 2-|4-(3- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е /|т/2 348 (МАН); азабіцикло|3.1.0|гексо-3- |280 6:0,27 (уш. с., 1 Н), 0,45 - (Е5У), при 3,78 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- 0,54 (м, 1 Н), 1,13 (т, не активна в азаспіро 97,0 Гц, З Н), 1,22 - 1,40 ультрафіолетовому
ІЗ.октан-6-карбоксилат (м, 4 Н), 1,57 - 1,86 (м, 8 світлі
Н), 1,94 (т, У-8,2 ГЦ, 2 Н), 1,98 - 2,14 (м, 1 Н), 2,19 - 2,36 (м, 2 Н), 2,59 - 2,73 (м, З Н), 2,93 (д, 9У-8,2 Гц, 2 Н), 3,11 (д, У-5,5 Гц, 2
Н),320-325(м,2 Н), 3,96 (к, У-7,2 Гц, 2 Н)
2-106 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і А| 1(400 МГц, СОз300) 6:11 | Е т/2 386 (МАН)
МК25)-4,4-дифлуоро-2- 125 (д, У - 5,9 Гц, З Н), 1,19 - (Е5"У), при 3,98 хв, метилпіролідин-1-іл) 1,35 (м, 4 Н), 1,41 - 1,63 не активна в піперидин-1-іл)-6- (м, 2 Н), 1,71 - 1,97 (м, 9 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,05-215(м,2 Н), світлі карбоксилат 2,31 - 2,Аб (м, 1 Н), 2,63 - 2,82 (м, 2 Н), 2,89 - 3,00 (м, 2 Н), 3,08 - 3,22 (м,2
НУ, 3,25 (с, 2 Н), 3,34 - 3,42(м,2 Н), 4,09 (к, У - 7,0 гц,2 Н) 2-107 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аі | (400 МГц, СО300) 6:1,18-|Е т/2 402 (МАН)
К2Н)-4,4-дифлуоро-2- 126 1,29 (м, З Н), 1,43 - 1,60 (Е5У), при 3,23 хв, (гідроксиметил)піролідин- (м, 2 Н), 1,74 - 1,97 (м, 8 не активна в 1-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- Н),2,04-223(м, З Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,24 -2,А1 (м, 1 Н), 2,66 - світлі карбоксилат 2,81 (м, 2 Н), 2,88 - 3,11 (м, З Н), 3,14 - 3,28 (м, 5
Н), 3,38 (К,уУ -6,4 Гц, 2
Н), 3,44-3,59(м,2 Н), 4,09(к,9У- 7,2 Гц, 2 Н) 2-108)| Ізомер 2: етил-2-4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,25 т/2 416 (МАН)
К28)-4,4-дифлуоро-2- 174 (т, 9-7,0 Гу, З Н), 1,41 - (Е5У), при 4,04 хв, (метоксиметил)піролідин- 1,99 (м, 10 Н), 2,01 - 2,24 не активна в 1-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- (м, З Н), 2,24 - 2,44 (м, 1 ультрафіолетовому азаспіро|З.Яоктан-6- Н), 2,57 -2,768(м, 1 Н), світлі карбоксилат 2,83 - 3,11 (м, З Н), 3,14 - 3,47 (м, 9 Н), 3,35 (с, ЗН), 4,11 (Кк, 9-72 Гц, 2 Н) 2-109 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,14 т/2 416 (МАН):
К2Н)-4,4-дифлуоро-2- 179 (д, 9-6,2 Гц, З Н), 1,24 (т, (Е5У), при 4,20 хв, (1-гідроксиетил)піролідин- у-7,0 Гу, 3 Н), 1,0-2,20 не активна в 1-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- (м, 13 Н), 2,25 - 2,43 (м, 1 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,58-2,83(м,2 Н), світлі карбоксилат 2,83 - 3,10 (м, 4 Н), 3,10 - 3,34 (м, 4 Н), 3,34 - 3,44 (м, 2 Н), 3,49 - 3,57 (м, 1
НУ, 4,11 (к, У-7,0 Гц, 2 Н) 2-109 | Ізомер 4: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,08 т/2 416 (МАН):
К2Н)-4,4-дифлуоро-2- 179 (д, У-6,6 Гц, З Н), 1,24 (т, (Е5"У), при 3,99 хв, (1-гідроксиетил)піролідин- 9-6,6 Гу, З Н), 1,47 -2,119 не активна в 1-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- (м, 13 Н), 2,20 -2,37 (м, 1 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),260-2,72(м,2 Н), світлі карбоксилат 2,89 - 3,02 (м, 4 Н), 3,02 - 3,17 (м, 2 Н), 3,18 - 3,44 (м, 4 Н), 3,85 - 3,94 (м, 1
НУ, 4,11 (к, У-6,8 Гц, 2 Н) 2-110| Суміш діастереомерів: 2і ах 1(400 МГц, ДМСО- ав) 0: М | т/2 430 (МАН): етил 2-(4-К218)-4,4- 258 0,85 - 1,08 (м, 5Н), 1,09 - (Е5У), при 2,14 ж дифлуоро-2-(2-гідрокси- 1,21 (м, 4Н), 1,21 - 1,44 2,16 хв, не активна пропан-2-іл)піролідин-1- (м, 2Н), 1,44 - 1,88 (м, в ультра- іл|піперидин-1-іл)-6- 6Н), 1,88 - 2,35 (м, 4Н), фіолетовому світлі азаспіро|3.Яоктан-6- 2,55 - 3,17 (м, 6Н), 3,17 - карбоксилат 3,39 (м, ЗН), 3,42 - 3,76 (м, ЗН), 3,94 - 4,09 (м,
ЗН), 4,23 (с, 1Н).
2-111 | Ізомер 2: етил 2- 2і ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- | Е т/2 350 (МАН)
І4-(2-оксопіролідин- 269 й) 6:1,14 (т, У9-7,2 Гц, З (Е5"У), при 2,33 хв, 1-іл)/піперидин-1-іл|-6- НУ, 1,46 (д, У-102 Гц, 2 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- Н),1,52-166(м,2 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 1,66 - 1,77 (м, 4 Н), 1,77 - світлі 1,91 (м, 5 Н), 1,96 (т, 9-9,0 Гц, 2 Н), 2,14-2,21 (м, 2 Н), 2,80 (д, 9-10,2
Гц, 2 Н), 3,12 (д, 9У-5,5 Гц, 2 Н),3,22-3,28(м,4 Н), 3,60 - 3,74 (м, 1 Н), 3,97 (к, У-7,0 Гц, 2 Н) 2-112 | Ізомер 2: етил 2- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,25 т/2 364 (МАН):
І4-(2,5-диоксопіролідин- /|193 (т, 9-7,0 Гу, З Н), 1,47 - (Е5У), при 3,70 хв, 1-іл)/піперидин- 1-іл|- 1,63 (м, 2 Н), 1,76 - 2,11 активна в б-азаспіро|3.4|октан-б- (м, 8 Н), 2,41-2,56 (м,2 ультрафіолетовому карбоксилат Н), 2,58 -2,78 (м, 1Н), світлі 2,67 (с, 4 Н), 2,90 - 3,03 (м, 2 Н), 3,19 - 3,48 (м, 4
Н), 3,92 -4,06 (м, 1 Н), 4,11 (к, У-6,9 Гц, 2 Н) 2-113| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6: 1,21 - т/2 364 (МАН)
К2НА)-2-метил-5- 199 1,30 (м, 6 Н), 1,57 - 1,72 (Е5У), при 3,53 хв, оксопіролідин- 1-іл| (м, 2 Н), 1,74 - 1,95 (м, 9 активна в піперидин-1-іл)-6- Н),196-2,07(м,2 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,10-2,20 (м, 1 Н), 2,21- світлі карбоксилат 2,33 (м, 1 Н), 2,44 - 2,54 (м, 1 Н), 2,59 - 2,76 (м, 1
Н),2,82-3,01(м,2 Н), 3,27 (д,9У-19,9 ГЦ, 2 Н), 3,32 - 3,45(м, 2 Н), 3,75 - 3,95(м,2Н), 4,10 (к, 3-6,6 Гц, 2 Н) 2-114 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6: 0,86 т/2 378 (МАН)
К2Н)-2-етил-5- 200 (т, 9У-7,2 Гу, З Н), 1,22 (тд, (Е5У), при 3,73 хв, оксопіролідин- 1-іл| У-7,0, 31 Гц, З Н), 1,40 - активна в піперидин-1-іл)-6- 1,53 (м, 1 Н), 1,61 (д, ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- у-12,1 Гу, 1 Н), 1,68 - 1,92 світлі карбоксилат (м, 11 Н), 2,03 (д, 9У-8,2
Гу, З Н), 2,18 - 2,30 (м, 1
Н), 2,37 -24в8(м, 1 Н), 2,58 - 2,71 (м, 1 Н), 2,82- 2,97 (м,2 Н), 3,18 - 3,29 (м, 2 Н), 3,30 - 3,42 (м,2
Н), 3,60 (т, У-8,4 ГЦ, 1 Н), 3,76 - 3,92 (м, 1 Н), 4,08 (к, У-6,9 Гц, 2 Н) 2-115)| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ»в) 6: 1,20 - т/2 364 (МАН)
К25)-2-метил-5- 202 1,30 (м, 6 Н), 1,54 - 1,67 (Е5У), при 3,53 хв, оксопіролідин- 1-іл| (м, 2 Н), 1,72 - 1,96 (м, 9 активна в піперидин-1-іл)-6- Н),1,98-2,09(м,2 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,09 -2,20 (м, 1 Н), 2,20 - світлі карбоксилат 2,32 (м, 1 Н), 2,43 - 2,54 (м, 1 Н), 2,59 - 2,74 (м, 1
Н),2,82-3,01(м,2 Н), 3,26 (д, 9У-19,9 Гц, 2 Н), 3,31 - 3,44 (м, 2 Н), 3,75- 3,95(м,2Н), 4,10 (к, 3-6,8 Гц, 2 Н)
2-116)| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6: 0,686 т/2 378 (МАН):
К25)-2-етил-5- 203 (т, 9У-7,2 Гу, З Н), 1,22 (тд, (Е5У), при 3,73 хв, оксопіролідин-1- У-7,0, 3,5 Гц, З Н), 1,40 - активна в іл|піперидин-1-іл)-6- 1,51 (м, 1 Н), 1,61 (д, ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- у-11,7 Гу, 1 Н), 1,67 - 1,91 світлі карбоксилат (м, 11 Н), 1,91 - 2,11 (м, З
Н),2,19-229(м, 1 Н), 2,38 - 2,48 (м, 1 Н), 2,59 - 2,68 (м, 1 Н), 2,83 - 2,94 (м, 2 Н), 3,18 - 3,29 (м, 2
Н), 3,31-342(м,2 Н), 3,60 (т, 9-8,2 ГЦ, 1 Н), 3,78 - 3,89 (м, 1 Н), 4,08 (к, У-7,0 Гц, 2 Н) 2-117 | Ізомер 2: етил 2- 2і ах 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,18 - т/2 378 (МАН):
І4-(2,2-диметил-5- 186 1,32 (м, 9 Н), 1,42 - 1,57 (Е5У), при 5,41 хв, оксопіролідин-1-іл) (м, 2 Н), 1,63 - 2,11 (м, 10 активна в піперидин-1-іл|-6- Н),229-2,39(м,2 Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,50 - 2,82 (м, З Н), 2,86 - світлі карбоксилат 3,14 (м, З Н), 3,21 - 3,32 (м, 2 Н), 3,32 - 3,46 (м, 2
НУ, 4,11 (к, У-6,9 Гц, 2 Н) 2-118)| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІв) 0:1,17 - т/2 366 (МАН)
К4Н)-4-метил-2-оксо- 205 1,23 (м, З Н), 1,30 (д, (Е5У), при 3,30 хв, 1,3-оксазолідин-З-іл| 9-6,2 Гц, З Н), 1,66 - 1,88 активна в піперидин-1-іл)-6- (м, 10 Н), 1,95 - 2,06 (м, 2 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,58-268(м,1 Н), світлі карбоксилат 2,82 - 2,95 (м, 2 Н), 3,17 - 3,27 (м, 2 Н), 3,28 - 3,39 (м, 2 Н), 3,53 - 3,67 (м, 1
Н), 3,79 (дд, У-8,2, 5,1 Гу, 1 Н), 3,86 - 3,94 (м, 1 Н), 4,06 (к,9-7,0 ГЦ, 2 Н), 4,30 (т, У9-8,2 Гц, 1 Н 2-119| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6: 0,85 т/2 380 (МАН)
МК4Н)-4-етил-2-оксо- 207 (т, 9У-7,4 Гу, З Н), 1,21 (тд, (Е5У), при 3,73 хв, 1,3-оксазолідин-З-іл| 9-6,9, 3,3 Гц, З Н), 1,52 - активна в піперидин-1-іл)-6- 1,65 (м, 1 Н), 1,67 - 1,90 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м,11 Н), 1,98 -2,07 (м, 2 світлі карбоксилат Н),2,58-268(м,1 Н), 2,89 (дд, У-18,9, 9,2 Гц, 2
Н), 3,18-3,28(м,2 Н), 3,35 (дт, У-19,6,6,8 Гц, 2
Н), 3,55 - 3,66 (м, 1 Н), 3,77 (дт, У-7,6, 4,0 Гц, 1
Н), 3,95 (дд, У-8,6, 4,7 Гу, 1Н),4,04-411(м,2 Н), 4,26 (т, У-8,4 Гц, 1 Н) 2-120 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз (300 МГц, СОСІ») 6:0,89 т/2 394 (МАН):
КА4Н)-2-оксо-4-(пропан- 197 (дд, У-10,1,6,9 Гц, 6 Н), (Е5"У), при 3,93 хв, 2-іл)-1,3-оксазолідин-3- 1,25 (т, Уу-7,1 Гц, З Н), активна в іл|піперидин-1-іл)-6- 1,51 - 2,25 (м, 13 Н), 2,60 - ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,718 (м, 1 Н), 2,85 - 3,05 світлі карбоксилат (м, 2 Н), 3,21 - 3,49 (м, 4
Н), 3,54-3,74(м, 1 Н), 3,74 - 3,83 (м, 1 Н), 4,05- 4,21 (м, 4 Н)
2-121 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІв) 0:1,18 - т/2 366 (МАН)
К45)-4-метил-2-оксо- 209 1,25 (м, З Н), 1,32 (д, (Е5"У), при 3,43 хв, 1,3-оксазолідин-З-іл| 95,9 Гу, З Н), 1,65 - 1,93 активна в піперидин-1-іл)-6- (м, 10 Н), 1,97 -2,09 (м, 2 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,58-2,71(м, 1 Н), світлі карбоксилат 2,82 - 2,98 (м, 2 Н), 3,18 - 3,29 (м, 2 Н), 3,36 (дт, 9-19,7, 6,7 Гц, 2 Н), 3,55 - 3,69 (м, 1 Н), 3,80 (дд, 98,2, 5,5 Гц, 1 Н), 3,86 - 3,97 (м, 1 Н), 4,08 (к, 9-6,9 Гц, 2 Н), 4,32 (т, 3-82 Гц, 1 Н) 2-122 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(300 МГц, СОСІ») 6: 0,90 т/2 380 (МАН)
МК45)-4-етил-2-оксо- 211 (т, 9-7,5 Гц, З Н), 1,25 (т, (Е5"У), при 3,72 хв, 1,3-оксазолідин-З-іл| уУ-71 Гу, 3 Н),1,52-2,20 активна в піперидин-1-іл)-6- (м, 14 Н), 2,62 -2,78 (м, 1 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- Н), 2,84 -3,06(м,2 Н), світлі карбоксилат 3,22 - 3,55 (м, 4 Н), 3,58 - 3,72 (м, 1 Н), 3,72 - 3,88 (м, 1 Н), 3,99 (дд, У-8,6, 4,7 Гц, 1 Н), 4,05 - 4,19 (м, 2 Н), 4,29 (т, У-8,6 Гц, 1
Н
2-123| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ах 1(400 МГц, СОСІ») 6:0,82 - т/2 394 (МАН): 45)-2-оксо-4-(пропан- 188 0,96 (м, 6 Н), 1,25 (с, З Н), (Е5У), при 5,16 хв, 2-іл)-1,3-оксазолідин-3- 1,56 - 2,24 (м, 13 Н), 2,61 - активна в іл|піперидин-1-іл)-6- 2,18 (м, 1 Н), 2,85 - 3,03 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2 Н), 3,21 - 3,48 (м, 4 світлі карбоксилат Н), 3,55-3,74(м, 1 Н), 3,74 - 3,83 (м, 1 Н), 4,05 - 4,20 (м, 4 Н) 2-124 | Ізомер 2: етил 2-|4- 151 (400 МГц, СОСІ») 6:1,16 - т/2 351 (МАН) (2-оксоїмідазолідин-1- 152 1,36 (м, З Н), 145-223 (Е5У), при 2,12 хв, іл)упіперидин-1-іл|-6- (м, 13 Н), 2,56 - 2,80 (м, 1 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- Н),2,83-3,08(м,2 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 3,17 - 3,52 (м, 7 Н), 3,63 - світлі 3,90 (м,1Н), 4,10 (к, У - 7,90 ГЦ,2 Н), 4,24 - 4,42 (м, 1 Н). 2-125| Ізомер 2: етил 2-|4- 2і ас 1(300 МГц, СОСІ») 6: 1,20 - т/2 365 (МАН) (З-метил-2-оксоїміда- 213 1,30 (м, З Н), 1,61 - 1,98 (Е5"У), при 3,07 хв, золідин-1-іл)упіперидин- (м, 10 Н), 2,00-2,15(м,2 активна в 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан- Н),2,62-2,73(м, 1 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,77 (с, З Н), 2,86 - 2,98 світлі (м, 2 Н), 3,21- 3,48 (м, 5
Н), 3,26 (с, З Н), 3,69 - 3,85 (м, 1 Н), 4,05 - 4,19 (м,2 Н)
2-126| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і Аз І|(400 МГц, СОС») 61,24 т/2 402 (МАН) (2-71 Н-піразол-5-іл) 181 (т, 9-7,0 Гу, З Н), 1,48 - (Е5"У), при 3,62 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- 2,28 (м, 16 Н), 2,38 -2,73 активна в 1-ілу-6-азаспіро|3.4) (м, 4 Н), 2,76 - 3,02 (м,2 ультрафіолетовому октан-б-карбоксилат Н), 3,07 -322(м, 1 Н), світлі 322-343 (м,4 Н), 4,10 (к,у9-7,0 Гц, 2 Н), 6,15 (уш. с., 1 Н), 7,52 (д, 9У-2,0
Гц, 1 Н). Один протон, що обмінюється, не спостерігали. 2-127 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ак 1|(400 МГц, ДМСО-абв) 50: т/2 403 (МАН): (2-01,2-оксазол-З-іл) 318 1,16 (т, У-7,2 Гц, З Н), (Е5У), при 4,20 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- 1,33 (дд, 9У-12,1, 11,4 Гц, активна в 1-ілу-6-азаспіро|3.4) 2 Н),1,49-1,68(м,2 Н), ультрафіолетовому октан-б-карбоксилат 1,68 - 1,89 (м, 9 Н), 1,90 - світлі 2,02 (м, 2 Н), 2,03 - 2,17 (м, 1 Н), 2,25 (т, 9-11,6
Гу, 1 Н), 2,55 - 2,83 (м, 4
Н),2,83-3,01(м, 1 Н), 3,06 - 3,19 (м, 2 Н), 3,26 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 3,99 (к,
У-7,0 ГЦ, 2 Н), 4,11 - 424 (м, 1 Н), 6,22 - 6,35 (м, 1
Н), 8,39 - 8,48 (м, 1 Н) 2-128| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е т/2 404 (МАН): (2-1 Н-тетразол-5-іл) 288 б:1,13 (т, 9У-7,2 Гц, З Н), (Е5У), при 1,78 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- 1,25 - 1,50 (м, 2 Н), 1,55- не активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- 1,67 (м, 2 Н), 1,67 - 1,84 ультрафіолетовому б-карбоксилат (м, 5 Н), 1,86 - 2,05 (м, 6 світлі
Н),2,15-226(м, 1 Н), 2,62 (уш. с., 1 Н), 2,68 - 2,83 (м, 2 Н), 2,94, 3,05 (м, 1 Н), 3,11 (д, 9-5,9 Гц, 2 Н),3,14-319(м,2 Н), 3,21 - 3,27 (м, З Н), 3,96 (к, У9-7,0 Гц, 2 Н), 4,62 (уш. с., 1 Н) 2-129 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-ав) 0: Е т/2 418 (МАН): (2-(2-метил-2Н-тетразол- | 308 1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,72 хв,
Б-іл)піролідин-1-іл| 1,19 - 1,33 (м, 2 Н), 1,44 не активна в піперидин-1-іл)-б-азаспіро (д, 9-12,1 Гу, 1 Н), 1,49 - ультрафіолетовому
ІЗ.Яоктан-б-карбоксилат 1,60 (м, 2 Н), 1,63 - 1,72 світлі (м, З Н), 1,73 - 1,94 (м, 7
Н), 2,11-2,28(м,2 Н), 2,51 - 2,64 (м, З Н), 2,68 (д, 9-10,2 Гц, 1 Н), 3,05 - 3,16 (м, З Н), 3,23 (к, 9-6,6 Гц, 2 Н), 3,96 (к,
У-7,0Гц, 2Н), 4,10 (с, З
Н), 4,35 (дд, 9-92, 5,3 Гу,
Ін
2-130| Ізомер 1: етил-2-14-(2-(1- |2і ам |(400 МГц, ДМСО-ав) 0: Е т/2 418 (МАН): метил-1 Н-тетразол-5- 308 0,43 (т, У-6,4 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,61 хв, іл)упіролідин-1- 0,60 -0,82 (м, 2 Н), 0,91 - не активна в іл|піперидин-1-іл)-6- 1,21 (м, 11 Н), 1,24 - 1,31 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, З Н), 1,38 - 1,50 (м, 2 світлі карбоксилат Н),1,79-1,95(м,2 Н), 1,95 - 2,13 (м, 5 Н), 2,13- 2,24 (м, 1 Н), 3,28 (к, 9У-7,2 Гц, 2 Н), 3,52 (с, З
Н), 3,57 (дд, 9-82, 3,9 Гу,
Ін 2-130 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-ав) 0: Е т/2 418 (МАН): (2-(1-метил-1Н-тетразол- | 308 0,43 (т, У-7,0 ГЦ, З Н), (Е5"У), при 3,80 хв,
Б-іл)піролідин-1- 0,66 -0,83 (м, 2 Н), 0,93 - не активна в іл|піперидин- 1,00 (м, 2 Н), 1,02 - 1,31 ультрафіолетовому 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, 12 Н), 1,38 - 1,54 (м, 2 світлі б-карбоксилат Н),1,83-213 (м, 7 Н), 2,13-224(м,1 Н), 3,27 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 3,52 (с,
З Н), 3,55 - 3,61 (м, 1 Н) 2-131 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ак 1(400 МГц, СОзОб) 6: 1,21 т/2 418 (МАН):
К2Н)-2-(тиофен-2г-іл) 316 - 1,30 (м, З Н), 1,51 - 1,66 (Е5У), при 5,32 хв, піролідин-1-іл|Іпіперидин- (м, 2 Н), 1,69 - 1,81 (м, З активна в 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- Н), 1,81-2,03 (м, 7 Н), ультрафіолетовому б-карбоксилат 2,04 - 2,16 (м, 2 Н), 2,16 - світлі 2,30 (м, 1 Н), 2,41 -2,55 (м, 1 Н), 2,64 -2,75(м,2
Н),2,82-2,99(м,2 Н), 3,08 (т, 9-101 Гц, 1 Н), 3,36 - 3,43 (м, З Н), 4,10 (к, 9-7,0 Гц, 2 Н), 4,16 - 4,29 (м, 1 Н), 4,66 (уш. с., 2 Н), 6,90 -6,97 (м, 2 Н), 7,21 - 7,33 (м, 1 Н) 2-132 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ак 1|(400 МГц, ДМСО-абв) 50: т/2 419 (МАН) 2 Н)-2-(1,3-тіазол-2- 314 1,16 (т, У-7,2 Гц, З Н), (Е5У), при 4,60 хв, іл)упіролідин-1-ілі 1,28 - 1,48 (м, 2 Н), 1,51- активна в піперидин-1-іл)-6- 1,65 (м, З Н), 1,65 - 1,88 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 7 Н), 1,88 - 2,03 (м, 2 світлі карбоксилат Н),2,08-2,25(м, 1 Н), 2,36 - 2,47 (м, 1 Н), 2,55- 2,63 (м, З Н), 2,65 - 2,86 (м, 2 Н), 3,01 - 3,20 (м, З
Н), 320-330 (м,2 Н), 3,99 (к,У-7,0ГЦ,2 Н), 4,16 - 4,31 (м, 1 Н), 7,50 (д, 9-3,4 Гц, 1 Н), 7,67 (д, уЗ1 ГЦ, 1 Н 2-133 | Ізомер 1: етил 2-(4- 127 ї (400 МГц, СОзО0) 6:0,36 -| Е т/2 482 (МАН)
МК25)-1-(5,7-дигідро- 321 0,66 (м, 7Н), 0,76 - 1,38 (Е5"У), при 3,90 хв, бН-піроло|З,4-б|піридин- (м, 15Н), 1,87 - 2,02 (м, активна в б-илкарбоніл)піролідин- 1Н), 2,09 - 2,23 (м, 2Н), ультрафіолетовому 2-іл|піперидин-1-іл)-6- 2,62 - 2,81 (м, 2Н), 3,22 - світлі азаспіро|3.Яоктан-6- 3,43 (м, ЗН), 3,68 - 3,96 карбоксилат (м, ЗН), 3,96 - 4,34 (м,
ЗН), 6,48 - 6,61 (м, 1Н), 7,01(д,уУ-8и1 Гу, 1Н), 7,65(д, У -4,9 Гу, 1Н).
2-133)| Ізомер 2: етил 2-(4- 127 ї (400 МГц, СОзО0) 621,13 -| Е т/2 482 (МАН)
МК25)-1-(5,7-дигідро- 321 1,49 (м, 7Н), 1,55 - 2,24 (Е5"У), при 4,04 хв, бН-піроло|З3,4-б|піридин-6- (м, 14Н), 2,67 - 2,83 (м, активна в илкарбоніл)піролідин-2- 1Н), 2,88 - 3,04 (м, 2Н), ультрафіолетовому іл|Іпіперидин-1-іл)-6- 3,21 - 3,77 (м, ЗН), 4,02 - світлі азаспіро|3.Яоктан-6- 4,24 (м, ЗН), 4,45- 5,15 карбоксилат (м, 6Н), 7,37 (дд, У - 7,7, 5,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9- 7,8
Гу, 1Н), 8,45 (д, У - 3,4 Гц, їн). 2-134 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(300 МГц, ДМСО-ав) 0: Е т/2 412 (МАН):
К28,48)-4-флуоро-2- 311 1,16 (т, У-7,1 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,72 хв, (метоксикарбоніл) 1,22 - 1,42 (м, 2 Н), 1,56 - активна в піролідин-1-іл|піперидин- 1,89 (м, 8 Н), 1,89 - 2,10 ультрафіолетовому 1-ілу-6-азаспіро|З.4|октан- (м, З Н), 2,31 - 2,48 (м,2 світлі б-карбоксилат Н),2,55-268(м, 1 Н), 2,68 - 2,94 (м, З Н), 3,07 (д, 9-11,4 Гц, 1 Н), 3,10 - 3,19(м,2 Н), 3,19 - 3,28 (м, 2 Н), 3,51 (дд, У-9,9, 4,3 Гц, 1 Н), 3,61 (с, З Н), 3,99 (к,9У-7,1 ГЦ,2 НН), 5,02 - 5,30 (м, 1 Н) 2-135)| Ізомер 2: етил 2-(4- 2і ам |(300 МГц, ДМСО-ав) 0: Е т/2 412 (МАН):
К28,45)-4-флуоро-2- 312 1,16 (т, У-7,1 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,96 хв, (метоксикарбоніл)піролід 1,21 - 1,42 (м,2 Н), 1,57 - активна в ин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- 1,88 (м, 8 Н), 1,89 - 2,01 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 2 Н), 2,02 -2,31 (м,2 світлі карбоксилат Н),2,34-246(м, 1 Н), 2,55 - 2,65 (м, 1 Н), 2,65 - 2,719 (м, 2 Н), 2,85 - 3,05 (м, 1 Н), 3,07 - 3,22 (м, З
Н), 3,22-327(м,2 Н), 3,61 (с, З Н), 3,76 (т, 9-7,0
Гу, 1 Н), 3,99 (к, 9-71 Гц, 2 Н), 5,08 - 5,40 (м, 1 Н) 2-136)| Ізомер 2: етил 2-(4- При- (аг /|(300 МГц, ДМСО-сбв) 6: Е т/2 384 (МАН):
К2Н,48)-4-флуоро-2- клад 1,16 (т, У-7,1 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,20 хв, (гідроксиметил)піролідин- | 2-134 1,25 - 1,51 (м, 2 Н), 1,56 - не активна в 1-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- 1,89 (м, 8 Н), 1,89 - 2,06 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, З Н), 2,34 -2,45(м,2 світлі карбоксилат Н),2,58-268(м,2 Н), 2,70 - 2,82 (м, З Н), 2,82 - 2,94 (м, 1 Н), 2,96 - 3,10 (м, 1 Н), 3,11 - 3,20 (м, З
Н), 3,39 - 3,49 (м, 2 Н), 3,99 (Кк, 9У-7,2ГЦ,2 Н), 4,39 (т, У-5,7 Гц, 1 Н), 4,95 - 5,24 (м, 1 Н) 2-137 | Ізомер 2: етил 2-(4- При- (аг /|(300 МГц, ДМСО-сбв) 6: Е т/2 384 (МАН):
К28,45)-4-флуоро-2- клад 1,16 (т, У-7,1 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,33 хв, (гідроксиметил) 2-135 1,26 - 1,45 (м, 2 Н), 1,57 - активна в піролідин-1-іл|піперидин- 1,88 (м, 8 Н), 1,91 - 2,09 ультрафіолетовому 1-ілу-6-азаспіро|3.4|октан- (м, З Н), 2,56 - 2,65 (м, 4 світлі б-карбоксилат Н), 2,69-2,84 (М, З Н), 2,99 - 3,17 (м, 4 Н), 3,18 - 3,24 (м, 1 Н), 3,36 - 3,45 (м, 2 Н), 3,99 (к, 9-71 Гц, 2 Н), 4,35 (т, 925,7 Гц, 1
Н), 4,98 - 5,25 (м, 1 Н)
2-138)| Ізомер 2: етил 2-4-((25)- |і | (400 МГц, СОзО0) 61,24 |Е т/2 418 (МАН): 1-(5-метил-1,3,4- 127 (т, 9-7,0 Гу, ЗН), 1,28 - (Е5У), при 2,57 хв, оксадіазол-2-іл)піролідин- 1,45 (м, 1Н), 1,58 - 1,68 активна в 2-іл|піперидин-1-іл)-6- (м, 2Н), 1,69 - 1,86 (м, ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- ЗН), 1,86 - 2,01 (м, 8Н), світлі карбоксилат 2,07 - 2,13 (м, 2Н), 2,37 (с,
ЗН), 2,67 - 2,98 (м, ЗН), 3,24 - 3,42 (м, 4Н), 3,43 - 3,52 (м, ЗН), 3,78 - 3,88 (м, 1Н), 4,09 (к, У - 7,3 Гц, 2Н). 3-1 |Ізомер 1: метил 2-|4- 3Зі65 (400 МГц, ДМСО-ав) 6: Со | т/2 346 (МАН): (2-оксо-1,2- 1,35 - 1,51 (м, 2Н), 1,66 - (Е5"), при 4,34 хв, дигідропіридин- 1,83 (м, 8Н), 1,98 - 2,09 активна в
З-іл)піперидин-1-іл)|-6- (м, 2Н), 2,40 - 2,72 (м, ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2Н), 2,81 - 2,91 (м, 2Н), світлі карбоксилат 3,15 - 3,48 (м, 4Н), 3,57 (с,
ЗН), 6,12 (дд, У -6,51 6,5
Гу, 1Н), 7,16 - 7,26 (м, 2Н), МН не спостерігали 3-1 |Ізомер 2: метил 2-|4- Зі65 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Со | т/2 346 (МАН); (2-оксо-1,2- 1,34 - 1,52 (м, 2Н), 1,66 - (Е5У), при 4,43 хв, дигідропіридин- 1,93 (м, 8Н), 1,94 - 2,11 активна в
З-іл)піперидин-1-іл)|-6- (м, 2Н), 2,45 - 2,75 (м, ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2Н), 2,78 - 2,94 (м, 2Н), світлі карбоксилат 3,09 - 3,21 (м, 2Н), 3,21 - 3,44 (м, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 6.13 (дд, 4 -6,516,5 Гу, 1Н), 7,18 - 7,33 (м, 2Н),
МН не спостерігали 3-2 | Ізомер 1: етил 2-|4- 2і65 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 360 (МАН) (2-оксо-1,2- 0,99 - 1,23 (м, ЗН), 1,30 - (Е5У), при 1,54 хв, дигідропіридин- 1,49 (м, 2Н), 1,59 - 1,84 активна в
З-іл)піперидин-1-іл)|-6- (м, 6Н), 1,95 - 2,11 (м, ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2Н), 2,45 - 2,74 (м, 5Н), світлі карбоксилат 2,75 - 2,89 (м, 2Н), 3,15 - 3,31 (м, ЗН), 3,93 - 4,07 (м, 2Н), 6,18 (дд,9У-6,51 6,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, У - 6,5
Гу, 1Н), 7,26 (д, У - 6,5 Гц, 1Н), МН не спостерігали 3-2 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і65 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 360 (МАН) (2-оксо-1,2- 1,08 - 1,27 (м, ЗН), 1,32 - (Е5У), при 1,58 хв, дигідропіридин- 1,58 (м, 2Н), 1,59 - 1,76 активна в
З-іл)піперидин-1-іл)|-6- (м, 2Н), 1,76 (м, 4Н), 1,93 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- - 2,20 (м, 2Н), 2,45 - 2,97 світлі карбоксилат (м, ЄН), 3,08 - 3,20 (м, 2Н), 3,22 - 3,36 (м, 2Н), 3,95 - 4,11 (м, 2Н), 6,17 (дд, 9 -6,516,5 Гц, 1Н), 7,21(д, у -6,5 Гу, 1Н), 7,25(д, У 6,5 Гу, 1Н),
МН не спостерігали
3-3 | Ізомер 2: 2-флуороетил. |4і65 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 378 (МАН): 2-І4-(2-оксо-1,2- 1,35 - 1,57 (м, 2Н), 1,58 - (Е5У), при 1,57 хв, дигідропіридин-З-іл) 1,92 (м, 5Н), 1,91 -2,13 активна в піперидин-1-іл|-6-азаспіро (м, 2Н), 2,32 - 3,02 (м, ультрафіолетовому
ІЗ.Яоктан-б-карбоксилат 7Н), 3,20 - 3,44 (м, 4Н), світлі 4,07 - 4,32 (м, 2Н), 4,47 - 4,72 (м, 2Н), 6,13 (дд, у - 6,516,5 Гц, 1Н), 7,18 - 7,43 (м, 2Н), 11,49 (с, 1Н) 3-4 | Ізомер 2: етил 2-|4-(3- 2і18 (400 МГц, СОСІ») 6:1,21- 160 | т/7 360 (МАН): гідроксипіридин-2-іл) 1,29 (м, ЗН), 1,75 - 2,38 (Е5У), при 1,29 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 12Н), 2,87 - 3,23 (м, активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- АН), 3,24 - 3,48 (м, 4Н), ультрафіолетовому карбоксилат 4,05 - 4,21 (м, 2Н), 6,97 - світлі 7,06 (м, 1Н), 7,12 - 7,21 (м, 1Н), 8,02 - 8,10 (м, 1Н), ОН не спостерігали 3-5 |Ізомер 2: 2-флуороетил |4і66 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 392 (МАН): 2-І(І4-(2-метокси-піридин-3- 1,48 - 2,08 (м, 11), 2,65 - (Е5У), при 1,73 хв, іл)упіперидин-1- 2,79 (м, 2Н), 2,84 - 2,94 активна в іл|-6-азаспіро|3.октан- (м, 2Н), 3,14 - 3,24 (м, ультрафіолетовому б-карбоксилат 2Н), 3,26 - 3,40 (м, ЗН), світлі 3,86 (м, ЗН), 4,15- 421 (м, 1Н), 4,21 - 4,30 (м, 1Н), 4,48 - 4,57 (м, 1Н), 4,61 - 4,69 (м, 1Н), 6,94 (дд, 9 -7,015,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, У - 7,0 Гу, 1Н), 8,01 (д,9У - 5,0, 1Н) 3-6 | Ізомер 2: етил-2-|4- 2171 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 388 (МАН) (б-метокси-4- 1,16 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5У), при 1,73 хв, метилпіридин- 1,48 - 1,89 (м, 9Н), 1,93 - активна в
З-іл)піперидин-1-іл)|-6- 2,04 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,А1 - 2,55 (м, ЗН), 2,82 - світлі карбоксилат 2,95 (м, 2Н), 3,05 - 3,23 (м, 2Н), 3,23 - 3,36 (м, 2Н), 3,77 (м, ЗН), 3,99 (к, У -7,0 Гц, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н) 3-7 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і72 (400 МГц, ДМСО- ав) 0: Е т/2 388 (МАН) (б-метокси-5- 1,18 (т, У - 7,0 Гц, ЗН), (Е5У), при 1,77 хв, метилпіридин- 1,54 - 2,10 (м, 12Н), 2,12 активна в
З-іл)піперидин-1-іл)|-6- (с, ЗН), 2,70 - 3,10 (м, 2Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 3,15 - 3,23 (м, 2Н), 3,24 - світлі карбоксилат 3,36 (м, 2Н), 3,37 - 3,52 (м, 2Н), 3,84 (м, ЗН), 4,00 (к, У - 7,0 Гу, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н)
3-8 | Ізомер 2: етил 2-|4-(2- 1їі70 ІН ЯМР (400 МГц, т/2 360 (МАН) амінопіримідин-4-іл) СОзО0) 6:1,18 - 1,32 (м, З (Е5"У), при 2,98 хв, піперидин-1-іл|-6- Н), 1,68 - 2,03 (м, 10 Н), активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,07 -2,18 (м, 2 Н), 2,49 ультрафіолетовому карбоксилат (т, 9-11,7 Гу, 1 Н), 2,80 світлі (квінт, У-8,0 Гц, 1 Н), 3,00 (д, 9-11,3 Гц, 2 Н), 3,33 - 3,45 (м, 4 Н), 4,09 (к,
У-7,0 Гц, 2 Н), 6,56 (д, 925,5 Гц, 1 Н), 8,12 (д, 95,5 Гу, 1 Н), два МН не спостерігали 3-9 | Ізомер 2: етил 2-|4-(4- 2і261а5 /|(400 МГц,СОзО0)6:1,23|0 | т/2 360 (МАН): амінопіримідин-2-іл) - 1,28 (м, ЗН), 1,88 - 1,99 (Е5У), при 1,56 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, ТОН), 2,07 - 2,21 (м, активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2Н), 2,52 -2,66 (м, 1Н), ультрафіолетовому карбоксилат 2,73 - 2,90 (м, 1Н), 2,96 - світлі 3,07 (м, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 3,36 -3,46 (м, 2Н), 4,09 - 4,13 (м, 2Н), 6,33 (д, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, У - 6,0
Гц, 1Н),2 х МН не спостерігали 3-10 | Ізомер 1: етил 2-|4- 2114аї /(400 МГц, СОСІв) 6:1,17 - т/2 369 (МАН) ціано-4-(піридин-2-іл) 1,37 (м, 4Н), 1,45-1,72 (Е5"У), при 3,33 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 2Н), 1,75 - 2,02 (м, активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- ЗН), 2,06 - 2,51 (м, 7Н), ультрафіолетовому карбоксилат 2,72 - 3,15 (м, 2Н), 3,26 - світлі 3,48 (м, 4Н), 4,06 - 4,22 (м, 2Н), 7,21 - 7,32 (м, 1Н), 7,55 (д,уУ-8,2 Гц, 1Н),7,74(дд, ун ТТ
Гу, 1), 8,56 - 8,68 (м, їн). 3-10 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2114аї /(400 МГц, СОСІв) 6:1,16 - т/2 369 (МАН) ціано-4-(піридин-2-іл) 1,39 (м, 4Н), 1,48 - 1,70 (Е5У), при 3,40 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 2Н), 1,78 - 2,47 (м, активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1ОН), 2,74 - 3,09 (м, 2Н), ультрафіолетовому карбоксилат 3,20 - 3,50 (м, 4Н), 4,03 - світлі 4,20 (м, 2Н), 7,20 - 7,32 (м, 1Н), 7,48 - 7,61 (м, 1Н), 7,67 - 7,82 (м, 1Н), 8,55 - 8,69 (м, 1Н). 3-11 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і (400 МГц, ДМСО-ав) 6: Е т/2 388 (МАН) (2-метокси-4- 134 117(т,У-70Гц,З НН), (Е5У) при 1,86 хв, метилпіридин-З-іл) 140 (д,9д-12,2ГцЦ,2 Н), активна в піперидин-1-іл|-6- 1,67 - 1,94 (м, 6 Н), 2,00 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- (ддд, 5 -9,2,7,1,2,6Гц,2 світлі карбоксилат Н), 2,11-226(м,2 Н), 2,29 (с, З Н), 2,61 - 2,70 (м, 1 Н), 2,73 - 2,81 (м, 1
Н), 2,86 (д, У - 11,0 Гц, 2
Н), 3,26-3,38(м,2 Н), 3,84 (с, 3Н), 4,01 (Кк, У - 70 ГЦц,2Н), 4,11 (Кк, - 52 ГЦ,2Н), 6,78 (д,9 - 52 ГЦ,1 НН), 7,85(д,9 - 4,9 Гц, 1 Н).
3-12 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і (400 МГц, ДМСО-ав) 0: Со | т/2 388 (МАН): (2-метокси-5- 129 1,14-1,19 (м, 4Н), 1,57 (д, (Е5У) при 7,10 хв, метилпіридин-3З-іл) У 9,6 Гу, 2Н), 1,66 (с, активна в піперидин-1-іл|-6- ЗН), 1,77-1,85 (м, 4Н), ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 1,86 (с, 2Н), 2,01 (д, у - світлі карбоксилат 7,6 Гу, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,88 (д, У - 10,0 Гц, 2Н), 3,16 (д, У - 5,2 Гц, 2Н), 3,26-3,34 (м, 2Н), 3,82 (с,
ЗН), 4,00 (д, У - 6,8 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,80 (с, їн). 3-13 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і (400 МГц, ДМСО-сб) Со | т/2 374 (МАН); (б-метоксипіридин-2-іл) 141 6:1,16 (с, З Н), 1,57 - 1,89 (Е5У) при 7,15 хв, піперидин-1-іл|-6- (м, 11 Н), 1,93-2,07 (м, 2 активна в азаспіро|3.Яоктан-6- Н),2,63-2,70(м, 1 Н), ультрафіолетовому карбоксилат 2,86 - 2,95 (м, 2Н), 3,08 - світлі 3,18 (м, 2 Н), 3,25 - 3,45 (м, 2 Н), 3,83 (с, З Н), 4,00 (д0ю- 4,0 Гц, 2 Н), 6,60 (д, у- 7,6 Гу, 1 Н), 6,80 - 6,90 (м, 1 Н), 7,55 - 7,70 (м, 1
Н). 3-14 | Ізомер 1: етил 2-|4- 2і (400 МГц, СОзОб) 6:0,91 т/2 374 (МАН): (4-метил-2-оксо-1,2- 146 (д, У - 7,3 Гц, 4 Н), 1,04 - (Е5У) при 3,85 хв, дигідропіридин-З-іл) 1,65 (м, 8 Н), 1,84 - 2,21 активна в піперидин-1-іл|-6- (м, 4 Н), 2,31 (с, З Н), 2,58 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- (д, У - 13,7 Гц, 2 Н), 2,77 - світлі карбоксилат 3,09 (м, З Н), 3,25 - 3,47 (м, 2 Н), 4,06 - 4,19 (м, 2
Н), 6,22 (д, У -6,7 Гц, 1
НУ, 7,17 (д, У -6,4 Гц, 1
Н), МН не спостерігали. 3-14 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і (400 МГц, СОзО0) 6:0,92 т/2 374 (МАН) (4-метил-2-оксо-1,2- 146 (д, У - 7,3 Гц, 4 Н), 1,18 - (Е5У) при 4,04 хв, дигідропіридин-З-іл) 1,60 (м, 8 Н), 1,88 - 2,25 активна в піперидин-1-іл|-6- (м, 4 Н), 2,31 (с, З Н), 2,50 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- - 3,20 (м, 5 Н), 3,28 - 3,50 світлі карбоксилат (м, 2Н),412(К,9-7,0
Гц,2Н),623(д,9-6,7
ГЦ,1 Н), 7,18 (д, 9 - 6,4
Гу, 1 Н), МН не спостерігали. 3-15 | Ізомер 1: етил 2-|4- 2і "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- | Е т/2 374 (МАН): (5-метил-2-оксо-1,2- 143 дв) 0:1,17 (т, У 2 7,0 Гу, (Е5У) при 3,27 хв, дигідропіридин-З-іл) ЗН), 1,40 - 1,62 (м, 2Н), активна в піперидин-1-іл|-6- 1,65 - 1,78 (м, 4Н), 1,78 - ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 1,95 (м, 5Н), 1,95 - 2,09 світлі карбоксилат (м, 5Н), 2,57 - 2,73 (м, 1Н), 2,81 - 3,06 (м, 2Н), 3,08 - 3,23 (м, 2Н), 3,24 - 3,46 (м, 2Н), 4,00 (к, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 11,30 (с, 1Н).
3-15 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і (400 МГц, ДМСО-сб) Е т/2 374 (МАН): (5-метил-2-оксо-1,2- 143 6:1,18 (тд, У - 7,1, 2,9 Гу, (Е5У) при 3,33 хв, дигідропіридин-З-іл) З Н), 1,38 - 1,96 (м, 10 Н), активна в піперидин-1-іл|-6- 2,04 - 2,28 (м, З Н), 2,57 - ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- 2,17 (м,1 НН), 2,84- 3,10 світлі карбоксилат (м, 2 Н), 3,12 - 3,45 (м, 7
Н,401(к,9У-72 Гц,2
Н), 7,00 (с, 1 Н), 7,10 (с, 1
Н)У, 11,31 (уш. с., 1 Н). 3-16 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і (400 МГц, ДМСО-сб) т/2 360 (МАН) (2-оксо-1,2- 154 б:1,16(т,9-69 Гц, НН), (Е5У) при 3,26 хв, дигідропіридин- 1,41 - 2,09 (м, 12 Н), 2,28 - активна в 4-іл)піперидин-1-іл)|-6- 2,44 (м, 1 Н), 2,61 - 2,76 ультрафіолетовому азаспіро|3.Яоктан-6- (м, 1 Н), 2,86 (д, У - 10,7 світлі карбоксилат Гу, 1 Н), 3,03 - 3,44 (м, 5
Н), 4,00 (к, У - 7,0 Гц, 2
Н), 6,00 (д, У - 7,0 Гц, 1
НО), 6,13 (д, У - 8,5 Гц, 1
НО), 7,35 (дд,у- 9,2, 7,0
Гу, 1 Н), 11,20 - 11,58 (м, 1 Н). 4-1 |Ізомер 2: етил 2-(2-оксо- |2 і 69 (400 МГц, ДМСО-абв) Со | т/2 364 (МАН):
ЗА -біпіперидин-1"-іл)-6- 61,17 (т,9У -6,7 Гц, З Н), (Е5У) при 4,86 хв, азаспіро|3.Яоктан-6- 1,22 - 2,11 (м, 18 Н), 2,57 - не активна в карбоксилат 2,69 (м, 1 Н), 2,80 (т,9 - ультрафіолетовому 11,6 Гц, 2 Н), 2,96 - 3,15 світлі (м, 2 Н), 3,16 - 3,30 (м, 4
Н,401(к,9У-7,0 Гц,2
Н), 7,39 (уш. с., 1 Н). 4-1 |Ізомер 3: етил 2-(2-оксо- |2 і 69 (400 МГц, ДМСО-абв) Со | т/2 364 (МАН);
ЗА -біпіперидин-1"-іл)-6- 6:1,16(т,9У - 7,0 Гц, З Н), (Е5У) при 4,95 хв, азаспіро|3.Яоктан-6- 1,21 - 2,12 (м, 18 Н), 2,55 - не активна в карбоксилат 2,70 (м, 1 Н), 2,72 - 2,86 ультрафіолетовому (м, 2 Н), 3,00 - 3,17 (м, 4 світлі
Н,327(д,У-7,0 Гц, 2
Н,400(к,9У-7,2 Гц,2
Н), 7,39 (уш. с., 1 Н). 4-1 |Ізомер 4: етил 2-(2-оксо- |2 і 69 (400 МГц, ДМСО-абв) Со | т/2 364 (МАН);
ЗА -біпіперидин-1"-іл)-6- 6:1,16(т,9У - 7,0 Гц, З Н), (Е5У) при 4,97 хв, азаспіро|3.4|октан- 1,21 - 1,89 (м, 14 Н), 1,89 - не активна в б-карбоксилат 2,02 (м, З Н), 2,02-212 ультрафіолетовому (м, 1 Н), 2,55 - 2,64 (м, 1 світлі
Н), 2,65-2,85(м,2 Н), 2,98 - 3,18 (м, 4 Н), 3,20 - 3,39(м,2Н), 4,00 (к,
У-7,2 Гц, 2 Н), 7,39 (уш. с., 1 Н). 4-2 | Ізомер 4: метил 2-(2-оксо-| З і 69 (400 МГц, ДМСО-ав) 0: Со | т/2 350 (МАН);
ЗА -біпіперидин-1"-іл)-6- 1,07 - 2,20 (м, 18 Н), 2,99 - (Е5У) при 3,23 хв, азаспіро|3.4|октан- 3,21 (м, 4 Н), 3,23 - 3,43 не активна в б-карбоксилат (м, 5 Н), 3,56 (с, З Н), 7,44 ультрафіолетовому (уш. с., 1 Н). світлі
4-3 | Ізомер 2: етил 2-(4-метил-І2 і (400 МГц, СОз00) 6: 0,98 | Е т/2 378 (МАН): 2-оксо-3,4-біпіперидин-1"-| 147 (д,У-7,0 Гц, 2 Н), 1,19 - (Е5У) при 3,75 хв, іл)-6-азаспіро|3.Яоктан- 1,70 (м, 7 Н), 1,71 - 1,84 не активна в б-карбоксилат (м, 2 Н), 1,84 - 2,10 (м, 6 ультрафіолетовому
Н), 2,11-243(Мм,4 Н), світлі 2,83 - 3,09 (м, 2 Н), 3,23 - 3,46 (м, 9 Н), 4,13 (к, У -7,0 Гц, 2 Н). 4-4 | Ізомер 1: етил 2-(5-метил-|2 і (400 МГц, СОСІ») 6: 1,02 т/2 378 (МАН) 2-оксо-3,4-біпіперидин-1"-| 144 (д, У -6,7 Гц, 2Н), 1,24 - (Е5У) при 3,59 хв, іл)-6-азаспіро|3.Яоктан- 1,35 (м, З Н), 1,48 - 2,42 не активна в б-карбоксилат (м, 14 Н), 2,76 - 3,30 (м, ультрафіолетовому
Н), 3,38 (д, У - 19,8 Гц, світлі 3Н),414(к9У-7,0Гц,2
Н), 6,38 (уш. с., 1 Н). 4-4 | Ізомер 2: етил 2-(5- 2і (400 МГц, СОСІ») 6: 1,03 т/2 378 (МАН): метил-2-оксо-3,4- 144 (д, У -6,4 Гц, 2 Н), 1,22- (Е5У) при 3,67 хв, біпіперидин-1'-іл)-6- 1,36 (м, З Н), 1,48 - 2,19 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 14 Н), 2,20 - 2,45 (м, З ультрафіолетовому карбоксилат Н), 2,79 - 3,67 (м, 10 Н), світлі 413(к,9У-6,7 ГЦ, НН), 6,58 (уш. с., 1 Н). 4-5 | Ізомер 2: етил 2-(1-етил- |При- зай /|(400 МГц, СОзОб) 6:1,13 т/2 392 (МАН) 2-оксо-3,4-біпіперидин-1"- | клад (т,9У-7,2 Гц, З Н), 1,19 (т, (Е5У) при 3,91 хв, іл)-6-азаспіро|3.4октан-. 4-1 її у 7,2 Гу, З Н), 1,23 - 2,39 не активна в б-карбоксилат 114 (м, 17 Н), 2,63 - 3,04 (м, З ультрафіолетовому
Н), 3,25-3,52(м, 9 Н), світлі 4,11 (к,9У-7,2 Гц, 2 Н). 4-6 |Ізомер 2: етил 2-(2-оксо- |При- (ай /|(400 МГц, СОз0О0) 6:1,14 | Е т/2 406 (МАН): 1-(пропан-2-іл)-3,2- клад (дд,9 -7,0,5,2Гц,6 Н), (Е5У) при 4,12 хв, біпіперидин-1'-іл|-6- 4-її 1,21 - 1,74 (м, 8 Н), 1,79- не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 156 2,01 (м, 7 Н), 2,08 - 2,22 ультрафіолетовому карбоксилат (м, З Н), 2,35 (ддд, у - світлі 10,5, 6,6, 4,3 Гц, 1 Н), 2,74 - 3,08 (м, З Н), 3,10 - 3,23 (м, 1 Н), 3,24 - 3,46 (м, 7
Н),412(кФ,9-7,2 Гц,2
Н), 4,78 (септ, У -6,8 Гц, 1 Н). 4-7 | Ізомер 2: етил 2-|4-(2- 2і аї 1(400 МГц, СОСІ») 6: 1,22 т/2 366 (МАН) оксо-1,3-оксазинан-З-іл). |132 (тд, У - 7,0, 3,9 Гц, З Н), (Е5У), при 2,35 хв, піперидин-1-іл|-6-азаспіро 1,66 - 1,76 (м, 4 Н), 1,76 - не активна в
ІЗ.октан-6-карбоксилат 1,92 (м, 6 Н), 1,92 -2,12 ультрафіолетовому (м, 4 Н), 2,58 - 2,76 (м, 1 світлі
Н),2,91(д,У-102 Гц, 2
Н), 3,17 -3,31 (м, 4 Н), 3,31 - 344 (м, 2 Н), 4,09 (ФК У-7,0Гц,2 Н), 4,14 - 4,29 (м, З Н). 4-8 | Ізомер 1: етил 2-|4-(2- 2і ам 1(400 МГу, СОСІв) 6:1,24 | | т/2 365 (МАН); оксотетрагідропіримідин- | 137 (тд, -7,0,3,1 Гц, З Н), (Е5У), при 2,68 хв, 1(2Н)-іл)піперидин-1-іл|-6- 1,58 - 1,74 (м, 4 Н), 1,74 - не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 2,01 (м, 8 Н), 2,02 - 2,21 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2 Н), 2,52-2,78 (м, 1 світлі
Н),2,78-3,03(м,2 Н), 310-341 (м, 8 Н), 4,10 (Кк уУ-7,3Гц,2 Н), 4,22- 4,42 (м, 1 Н), 4,67 - 4,82 (м, 1 Н).
4-8 | Ізомер 2: етил 2-|4-(2- 2і ам 1(400 МГу, СОСІв) 6:1,17- |1Е | т/2 365 (МАН). оксотетрагідропіримідин- | 137 1,31 (м, ЗН), 1,49 - 1,77 (Е5"У), при 2,81 хв, 1(2Н)-іл)піперидин-1-іл|-6- (м, 4Н), 1,77 - 1,97 (м, не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 7Н), 1,97 - 2,19 (м, ЗН), ультрафіолетовому карбоксилат 2,52 - 3,02 (м, ЗН), 3,09 - світлі 3,31 (м, 6Н), 3,31 - 3,48 (м, 2Н), 4,01 - 4,17 (м, 2Н), 4,23 - 4,46 (м, 1Н), 4,57 - 4,92 (м, 1Н). 4-9 | Суміш діастереомерів: 2і ам 1(400 МГу, СОСІ») 6: 0,96 - т/2 393 (МАН) етил 2-І4-(5,5-диметил-2- | 149 1,12 (м, 5 Н), 1,25 (тд, у) - (Е5У), при 2,67 хв, оксотетрагідропіримідин- 7,0, 3,9 Гц, З Н), 1,46 - не активна в 1(2Н)-іл)піперидин-1-іл|-6- 1,96 (м, 8 Н), 1,96 - 2,71 ультрафіолетовому азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 5 Н), 2,79 - 3,00 (м, 5 світлі карбоксилат Н), 3,16 - 3,60 (м, 5 Н), 4,03 - 4,19 (м, 2 Н), 4,25- 4,73 (м, 2 Н). 4-10 | Ізомер 2: етил 2-(1,- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е /|т/2 350 (МАН); біпіперидин-1'-іл)-6- 276 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 3,62 хв, азаспіро|3.Яоктан-6- 1,28 - 1,50 (м, 8Н), 1,54 - не активна в карбоксилат 1,67 (м, 4 Н), 1,67 - 1,86 ультрафіолетовому (м, 4 Н), 1,86 - 2,01 (м,2 світлі
Н),2,34-244(мМ, З Н), 2,50 - 2,62 (м, 2 Н), 2,76 (д, 9-11,7 Гц, 2 Н), 3,10 (д, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,19 - 3,26 (м, З Н), 3,96 (к, -7,0 Гц, 2 Н) 4-11 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-ав) Е |т/2352 (МАН): (морфолін-4-іл)піперидин-| 272 6:1,14 (т, 9-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 2,70 хв, 1-іл|-6-азаспірої3.41| 1,23 - 1,37 (м, 2 Н), 1,52 - не активна в октан-б6-карбоксилат 1,83 (м, 7 Н), 1,92 -2,12 ультрафіолетовому (м, З Н), 2,36 - 2,45 (м, 6 світлі
Н),252-2,57(М,2 Н), 2,16 (д,У-102 ГцЦ,2 Н), 3,13 - 3,26 (м, З Н), 3,48 - 3,57 (м, З Н), 3,98 (к, -7,0 Гц, 2 Н) 4-12 | Ізомер 2: етил 2-|4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е /|т/2 368 (МАН): (тиоморфолін-4-іл) 268 6б:1,13 (т, 9У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,18 хв, піперидин-1-іл|-6-азаспіро 1,39 (к, У-10,9 Гц, 2 Н), не активна в
ІЗ.октан-6-карбоксилат 1,49 - 1,66 (м, 5 Н), 1,66 - ультрафіолетовому 1,85 (м, 5 Н), 1,89 - 2,00 світлі (м, З Н), 2,22 (т, У9-121
Гц, 2 Н), 2,68 - 2,74 (м, 5
Н), 2,78 (д, 9-10,5 Гц, 2
НУ, 3,11 (д,У-59 ГЦ, 2 Н), 320-327 (м, 2 Н), 3,97 (к, У-7,0 Гц, 2 Н) 4-13 | Ізомер 2: етил 2-(3,3- 2і ам |(300 МГц, ДМСО-дбв) Е /|т/2 386 (МАН): дифлуоро-1,- 280 6:1,16 (т, У-7,1 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,64 хв, біпіперидин-1'-іл)-6- 1,29 - 1,48 (м, 2 Н), 1,57 - не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,91 (м, 9 Н), 1,92 - 2,00 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2 Н), 2,37 - 2,49 (м, 4 світлі
Н),2,53-2,71(м, 5 Н), 2,74 - 2,86 (м, 2 Н), 3,06- 3,22 (м, 4 Н), 3,99 (к, -7,0 Гц, 2 Н)
4-14 | Ізомер 2: етил 2-(4 4- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е т/2 386 (МАН) дифлуоро-1,- 266 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,49 хв, біпіперидин-1'-іл)-6- 1,28 - 1,44 (м, 2 Н), 1,56 - не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- 1,67 (м, 4 Н), 1,67 - 1,75 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 2 Н), 1,75 - 2,01 (м, 8 світлі
Н), 2,20 -2,30 (м, 1 Н), 2,51 -2,63 (м, 5 Н), 2,77 (д, 9-11,7 Гц, 2 Н), 3,11 (д, 9-6,2 Гц, 2 Н), 3,24 (Кк, 3-6,9 Гц, 2 Н), 3,97 (к, у-7,0 Гц, 2 Н) 4-15 | Ізомер 2: метил (2К)- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е /|т/2408 (МАН): 1-(6-(етоксикарбоніл)- 290 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5"У), при 3,86 хв, б-азаспіро|3.4|окт-2-іл|- 1,23 - 1,50 (м, 7 Н), 1,57 - не активна в 1,4-біпіперидин-2- 1,67 (м, 5 Н), 1,67 - 1,87 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 5 Н), 1,95 (т, 9У-8,4 Гу, світлі 2 Н),2,38-2,42 (м, 1 Н), 2,70 - 2,94 (м, З Н), 3,11 (д, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 3,24 (Кк, 9-6,8 Гу, З Н), 3,42 - 3,45 (м, 1 Н), 3,58 (с, З Н), 3,97 (к, У-7,0 Гц, 2 Н) 4-16 | Ізомер 2: етил 2-(2В8)- 2і ах 1(400 МГц, СОСІ) 6:1,22. .|М | т/2 407 (МАН). 2-(метилкарбамоїл)- 223 (т,у -6,8 Гу, ЗН), 1,41 - (Е5У), при 1,69 хв, 1,4-біпіперидин-1"-іл|-6- 1,50 (м, 2Н), 1,61 - 1,75 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 4Н), 1,81 - 1,95 (м, ультрафіолетовому карбоксилат 6Н), 2,51 - 2,61 (м, 1Н), світлі 2,70 -2,75 (м, 1Н), 2,82 (д,
У ж 4,6 Гу, ЗН), 2,95 - 3,45 (м, 11Н), 3,10 - 3,27 (м,
АН), 4,12(к,9У -6,8 Гц, 2Н), 7,06 (уш. с., 1Н). 4-17 | Ізомер 2: етил 2-(2В8)- 2і ам |(400 МГц, ДМСО-дбв) Е т/2 421 (МАН): 2-(диметилкарбамоїл)- 283 6:1,13 (т, У-7,0 Гц, З Н), (Е5У), при 4,13 хв, 1,4-біпіперидин-1"-іл|-6- 1,29-1,А1(м,2 Н), 1,43- не активна в азаспіроЇ3.Яоктан-6- 1,53 (м, З Н), 1,53 - 1,66 ультрафіолетовому карбоксилат (м, 5 Н), 1,66 - 1,74 (м,2 світлі
Н), 1,74-1,87 (м, З Н), 1,87 - 1,99 (м, З Н), 2,41 - 2,45 (м, З Н), 2,76 (с, 6 Н), 310 (д, 9-6,2 Гц, 4 Н), 312-315(м, 4 Н), 3,97 (к, У-7,0 Гц, 2 Н) 4-18 | Ізомер 2: етил 2-(25)- 2і ах 1(400 МГц, СОС) 6:1,25 0 |М | т/2407 (МАН): 2-(метилкарбамоїл)- 225 (т,у -6,8 Гу, ЗН), 1,41 - (Е5У), при 1,67 хв, 1,4-біпіперидин-1"-іл|-6- 1,50 (м, 2Н), 1,61 - 1,75 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 4Н), 1,81 - 1,95 (м, ультрафіолетовому карбоксилат 6Н), 2,51 - 2,61 (м, 1Н), світлі 2,70 -2,75 (м, 1Н), 2,82 (д,
У - 4,6 Гу, ЗН), 2,95 - 3,45 (м, 11Н), 3,10 - 3,27 (м,
АН), 4,12(к,9У -6,8 Гц, 2Н), 7,22 (уш. с., 1Н).
4-19 | Ізомер 2: етил 2-(1- 222, | |(400 МГц, СОС») 6:1,10 - т/2 406 (МАН): пропаноїл-2,2- 229 і 1,15 (м, ЗН), 1,22 -1,25 (Е5"У), при 4,48 хв, біпіперидин-1'-іл)-6- 230 (м, ЗН), 1,34 - 1,54 (м, не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- АН), 1,55 - 1,68 (м, 4Н), ультрафіолетовому карбоксилат 1,70 - 1,80 (м, ЗН), 1,81 - світлі 1,90 (м, 4Н), 1,98 - 2,20 (м, 6Н), 2,27 - 2,40 (м, 2Н), 2,42 - 3,10 (м, ЗН), 3,22 - 3,34 (м, 2Н), 3,34 - 3,45 (м, 2Н), 4,05- 4,15 (м, 2Н), 4,53 - 4,64 (м, 1Н). 4-20 | Ізомер 2: етил 2-11- 57і |т 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,22 - т/2 407 (МАН) (метилкарбамоїл)- 223 1,27 (м, ЗН), 1,31 - 1,47 (Е5"), при 4,29 хв, 2,А4-біпіперидин-1"-іл|-6- (м, ЗН), 1,48 - 1,62 (м, не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- БН), 1,72 - 1,79 (м, 2Н), ультрафіолетовому карбоксилат 1,82 - 1,91 (м, 4Н), 2,02 - світлі 2,12 (м, 5Н), 2,61 -2,82 (м, 5Н), 2,90 - 3,06 (м, 2Н), 3,25 - 3,33 (м, 2Н), 3,34 - 3,44 (м, 2Н), 3,48 - 3,64 (м, 1Н), 3,88 - 4,00 (м, 1Н), 4,05 - 4,13 (м, 2Н), 4,37 (уш. с., 1Н). 5-1 | Ізомер 2: етил 2-|4-(2- 2, ау |(400 МГц, СО300)6.:1,24 |Е | т/х 378 (МАН): оксоазепан-1-іл) 214 (т, - 7,0 Гц, З Н), 1,52 - (Е5"У), при 2,85 хв, піперидин-1-іл|-6- 322 1,79 (м, 10 Н), 1,80 - 1,99 не активна в азаспіроІЇ3.Яоктан-6- (м, 6 Н), 2,04-2,17 (м,2 ультрафіолетовому карбоксилат Н),248-261(м,2 Н), світлі 2,72 - 2,88 (м, 1 Н), 2,96 (д, У - 11,7 Гц, 2 Н), 3,26 (с, 2 Н), 3,33 - 3,46 (м, 4
Н), 4,09 (к, У - 7,0 Гц, 2
Н), 4,40 (тт, У - 12,01, 420Гц їн 5-2 | Ізомер 2: етил 2-(4- 2і аз 1(400 МГц, СОСІ») 6:1,24 т/2 422 (МАН): (г-(метоксикарбоніл) 190 (т, -7,0 Гц, З Н), 1,28- (Е5У), при 5,54 хв, азепан-1-іл|піперидин- 2,14 (м, 20 Н), 2,46 - 2,70 активна в 1-ілу-6-азаспіро|3.4) (м, 2 Н), 2,73 - 2,92 (м, З ультрафіолетовому октан-б-карбоксилат Н),2,94-3,05(м, 1 Н), світлі 3,21 - 3,46 (м, 4 Н), 3,52 - 3,61 (м, 1 Н), 3,67 (с, З Н), 4,06 - 4,16 (м, 2 Н)
БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
ПРИКЛАД А
Дослідження фосфо-ЕНКТ/2
Функціональні дослідження виконували, використовуючи АІрпазсгееп Зигейге дослідження фосфо-ЕНКТ/2 (Стоисй 4 Ов5топа, Сотр. Спет. Нізй Тпгтоцаприї оЗстеєп, 2008).
Фосфорилювання ЕРКК1/2 являє собою низхідний сигнальний каскад для активації зв'язаних з ба/11 ї бі/о білками рецепторів, роблячи його більш відповідним для оцінки Мі, Мз (Сід/11 зв'язаний) і Ме, Ми рецепторів ((і/о зв'язаний), ніж використання різноманітних форматів досліджень різних підтипів рецепторів. Мускариновий Мі:і, М», Мз або Ми рецептор клітини людини СНО, що стабільно експресується, висівали (25000/лунка) в 9б-луночні планшети для вирощування тваринної тканини в альфа-МЕМ «10 95 діалізоване ЕВ5 (ембріональна сироватка телят). Після прикріплення клітин до поверхні, клітини залишили культивуватися в умовах сироваткового голодування протягом ночі. Стимуляцію агоністом виконали шляхом додавання 5 мкл агоністу до клітин протягом 5 хв (37 "С). Поживне середовище видалили і додали 50 мкл лізуючого буфера. Через 15 хв 4 мкл зразка перенесли в 384-луночний планшет і додали 7 мкл детектуючої суміші. Планшети інкубували протягом 2 год. з легким перемішуванням в темноті і після чого зчитували на планшет-рідері РНЕКАЗІаг.
Значення рЕсСово і ЕЄтах розраховували, виходячи із отриманих для кожного підтипу рецептора даних.
Результати наведені ниже в Таблиці 4.
Для кожного прикладу існують два діастереомери, які були розділені, якщо не вказано інше, і встановлені на основі часу утримування на аналітичному шляху РХ/МС. У більшості прикладів ізомер 1 неактивний. Аналітичні дані для активних ізомеров наведені в Таблиці 3. Дані для декількох малоактивних сполук включені в Таблицю 4 для відображення переважності абсолютної стереохімічної конфігурації.
Таблиця 4
Мускаринова активність опюме бдвно дви пдв» туди»
Приклад Мо. (95 Єтах порівн. з. | (95 Єтах Порівн. 3 | (95 Єтах порівн. 3 | (У Єтах порівн. з
АСп АСп АСп АСп х - різні результати, НП - Не перевіряли.
ПРИКЛАД В
Пасивне уникнення
Дослідження проводили згідно раніше описаному Боіеу ее «и яаї., (2004)
Мешигорзуспорпагтасоїоду. У завданні пасивного уникнення введення скополаміну (1 мг/кг, і/п) викликало втрату пам'яті на 6 годин наступного навчання. Діапазон доз вільних основ в 3, 10, її 30 мг/кг (п/о) вводили шляхом примусового годування за 90 хв до визначення періоду навчання.
Було виявлено, що приклад 1-33 Ізомер 2 здатний обертати викликану скополаміном амнезію у дозо залежний спосіб, з ЕДво близько 10 мг/кг(п/0)д. Ефект від 30 мг/кг виявився схожим з ефектом, викликаним інгібітором холін естерази донепезілом (0,1 мг/кг, і/п), який слугував як позитивний контроль (Фігура 1).
ПРИКЛАД С
Ефект нової сполуки, що тестується, і ксаномеліну на а-амфетамін-індуковану гіперактивність у пацюків
Ціль даного дослідження вивчити ефект нової сполуки, що тестується, на а-амфетамін- індуковану гіперактивність у пацюків. Шизофренія являє собою складну багатофакторну хворобу, яка не може бути в повній мірі представлена однією експериментальною методикою.
Антипсихотично-подібна поведінка пацюків оцінювалася шляхом інгібування гіперактивності (або гіперлокомоці), що виклакана 4д-амфетаміном. Дана методика чутлива до клінічно значимим антагоністам дофамінових рецепторів, таким чином, вона вважається прийнятною для порівняння агоністів мускаринових рецепторів, які здійснюють вплив на дофамінергічний шлях. Для позитивного контролю використовували раніше виявлену здатність ксаномеліну значно зменшувати індуковану а-амфетаміном гіперактивність. Статистичний аналіз зазвичай включав трьохсторонній аналіз коваріацій або стійкої регресії з лікуванням, день і подачу харчування як фактори і активність за 30 хв до лікування як коваріацію, з наступними відповідними тестами багаторазових порівнянь. Значення А Р«е0,05 вважали статистично значимим і відповідно позначили на всіх наступних фігурах.
Дані для Прикладів 1-21 Ізомера 2, 1-32 Ізомера 2, 1-33 Ізомера 2, 2-7 Ізомера 2 і 2-17
Ізомера 2 проілюстровано на Фігурі 2.
ПРИКЛАДО
ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
(ії) Пігулкові композиції
Пігулкову композицію, що містить сполуки формули (1), (1а) або (15), отримують змішуванням 50 мг сполуки з 197 мг лактози (ВР) як розріджувача і З мг магній стеарату як змащувальної речовини і, стискаючи відомим способом у формі пігулки. (ї) Композиція в капсулі
Композицію в капсулі отримують змішуванням 100 мг сполуки формули (1), (Та) або (15) з 100 мг лактози і необов'язково 1 95 за масою магній стеарату і отриманою сумішю заповнюють стандартну світло непроникну тверду желатинову капсулу.
Еквіваленти
Вищенаведені приклади представлені як ілюстрації винаходу і не повинні мати на увазі накладення будь-яких обмежень на об'єм винаходу. Очевидно, що більше число модифікацій і змін може бути здійснене в специфічних варіантах реалізації винаходу, описаних вище, і проілюстрованих у прикладах, без відходження від принципів, що лежать в основі даного винаходу. Всі такі модифікації і зміни здійснюються із метою бути охопленими даною заявкою.
Коо)

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (16) ВУ ХХ, и М , ХНА що є) (15) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: О являє собою п'яти- або шести-, або семичленне гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 члени гетероатомного кільця, вибрані із М, О і 5; при цьому зазначене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, які однакові або різні і вибрані з ()-В'"С, де І. являє собою зв'язок або групу СН», і В"? незалежно вибрано з гідрогену; флуору; хлору; брому; ціано; оксо; гідрокси; ОВ»; МАВ 6; СОН»; СА»; СООВ»; СОБІ»; СОМА"»В'В; СОМА В; А»; ОВ і 5028»; Су валкільної, Сз-єциклоалкільної, С4-в«циклоалкілалкільної, С«валкілциклоалкільної або Св5валкілциклоалкілалкільної групи, яка необов'язково заміщена від одного до шести атомами флуору, і причому один або два, але не всі атоми карбону можуть бути необов'язково заміщені гетероатомом, вибраним із 0, М і 5; і 5- або б--ленна арильна або гетероарильна група містить О, 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, причому група необов'язково заміщена С:-валкільною, Сзєциклоалкільною, С«вциклоалкілалкільною, С«валкілциклоалкільною або Св5валкілциклоалкілалкільною групою; при цьому К"5 ї К'Є є однаковими або різними або можуть бути сполучені разом з утворенням кільця, і кожну незалежно вибрано з гідрогену, С:-валкільної, Сз--циклоалкільної,
С. вциклоалкілалкільної, Са-валкілциклоалкільної або Свбвалкілциклоалкілалкільної групи, необов'язково заміщеної від одного до трьох атомами флуору, і причому один або два, але не всі атоми карбону, можуть бути необов'язково заміщеними гетероатомом, вибраним із О, М і 5;
або група формули -«СНаСНаМНОС(О)ОСН»-феніл; або групи 5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин- б-іл, або групи формули (І)-В"»У, де Ї являє собою зв'язок або групу СНг або СНеСН», і ВЗ являє собою 5- або 6б-членне кільце, що містить 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибрані із О, М і 5, причому кільце необов'язково заміщене одним або двома атомами фтору, хлору або брому; ВЗ вибрано з гідрогену, ціано, гідрокси, аміно і С:-залкільної, Сзоциклоалкільної, Слоциклоалкілалкільної, С«галкілциклоалкільної або Св5галкілциклоалкілалкільної групи, в якій один атом карбону може бути необов'язково заміщеним 0; і В" являє собою гідроген або С.-валкільну, Сзєциклоалкільну, С-єциклоалкілалкільну,
С. валкілциклоалкільну або Св5.валкілциклоалкілалкільну групу, яка необов'язково заміщена від одного атома флуору.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що О являє собою ароматичне п'яти- або шести-, або семичленне гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 члени гетероатомного кільця, вибранііз М, О і 5.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що О являє собою ароматичне п'яти- або шести-, або семичленне гетероциклічне кільце, що містить один або два атоми нітрогену.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що С) являє собою кільце (Її) імідазолу або (ії) піразолу.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що О являє собою кільце (ї) піперидин-2-ону або (ії) піролідину.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що О являє собою 5-, 6- або 7-ч-ленне ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, З або 4 члени гетероатомного кільця, вибрані із М, О і 5.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що фрагмент З Кк ' Х ж о вибрано з груп від ААА до АСВ, від ВАА до ВСІ, від САА до СВА2, від ОАА до ОВО або від ЕАА до ЕАВ: Е М СІ м М З М- х -- Е М М Оу 0 твою Тео М Н з н з Н Н ; ААД ААВ ААС ААО зр нг 2-0 56 М М М Ян , х ! М ро х , ААЕ ААЕ ААС | ААН Е М М Я ом 0-0 те ю ОО Ї я х ШИ ААІ АА.) ААК ААЇ. М о-н щі С бу п ожишожшшво Нн М- Нн М- М- У , но , -о , но , ААМ ААМ ААО ААР М М М Х - іх - 2 веди; -Х г/ /й Х М У -0 х - ще М жк о) НМ ААО ААВ о І о І АА5 ААТ
НЬМ Х Н , н ,; У ; р, АД) ААУ ААМ/ ААХ Шьх н Мк "М Мем / х х. у АДУ А АВА АВВ М М т М-- с | х М-- (Що М-- О- 676о- во ТМ ; АК | (в) , З , АВС АВО АВЕ АВЕ М м-х м х щООо- 0оє що- До- М- Й М М М ек ! о-к ; Н | с ва АВН АВІ АВ -М М М м-х Оо- 05о- 0о- Бо. ) з Ко) з ТЗ з н АВК АВІ АВМ АВМ -М М М ОБО дОє во» Мк "М -М у р; ши М Аво АВР АВО АВВ М ла С п а - М М-- М М-- "М М-- ! АВТ АВИ АВМ АВ5 - М, ФА 004 дОю 0» Мед , М , ЕМ | зд АВМ/ АВХ АВУ АВЇ М М Мах а; Шо АСА АСВ 0-0 0О-О- 0 ос М М н ух / - ВАА ВАВ ВАС ВАО ' вже у, З о-/ Е , Е , о , о-- ; ВА ВАЄ ВА ВАН
0О-- Со-- 0О-- 0-0 "х о 9 о т ; ; сх, ,; М ; ВА! ВА ВАК ВАГ.
М М М Хм Хо - 5 зві 5 а ще ; ; - , М , ВАМ ВАМ вАО ВАР 0 0-00 со -о-- ра М М поши нин пи я вВАО ВАВ ВАЗ ВАТ 0-00 о-9- в ше же й й д- Во ВАМ ВАМУ | ВАХ о-о- М но- / о , д-/то то об-чй ВАУ ВА ВВА | ОО ввВ нм ФІ око , око , 7 ; ; ВВЕ ВВЕ вв вво соо | соо | ооо | пото вва вн вві вв Ло ву оо ло о вк й пи ввм ВК вві. ввМ М- М- го) Ло одко С оо Сх -к (в) во ВВР вво , ВВА '
о-- 0 05- 0-0 ос оцо суто цто ре Х-О Н , Н , /7 Н , М ; вв вв вв ввУ кож ПИ вх Па ВВ ввх ввУ вв2 Б о к-КИ о Ло фа Лео я що рез ай Е МН ВСА 0 вов со ВСЕ н- мА ол мйто | Мо | Сх о-ійто ВСЕ вса ще ВС О-- 6 0-0 0-0 ря щ Хо Хо ХМ уито о о М -км /В-мн | Х | Х- вс вок всі. см сг-- М-- г-- М-- Е до до - мо Газ см со ВСР с вса М М іо; М М о жи они нн ож св вс5 вст си 02О-- М М су сво , ув , ше М ВОМ восх су всм мое и водо -- дод ' ' Е САА САВ САС вдо. дО до бо ря вк ре САЕ | САР | сСАб
Е Е, вдо ол 9. Фо» о 2-Мн о ! о ! зак зак САЇ СА) САК СА.
Е Р. Й й дО» лою5 93 о- он , он , б он б У САМ САМ СА САР Е Е Е Е ою дою тою ту ; МН б МН» | б МН о о) 5. САС САВ СА5 САТ Е Е Е Е о шк - Ш Е м-0 - М М М М М и - с М ва (в) р: сх. , СА САМ САМУ оо і і М М-- З подала ви о З , , он , СА СВА свв подо онов У он , Он Го) , сво сво СВЕ СВЕ тоже: оного Шо. о | о | о о сва свн СВІ Св) холоне шен. сх о-К 5-4. М о М о ; (в; , о , о СВК сві свМ Св т У о п» | і ОО де рою ою о ; о , о , свв сво СВР сво
; -- оо. му о - / МН М уеМН з --М Х о М, М сво з з М Н свт сви СВУ вали ви рани ЧО М ! М ! / 7 М , "МЕМ , щщ- Мі СВУ свХ СВУ св2 но -М о- М- ій он їй М рАА РАВ рАС рАО чия ном ном м о М-- Ух-м -М х 4 и ото во чу ' ' ! / ОАЕ ОАЕ рда М ; РАН з з х з з РА рду БАК РА. но - но о з з РАМ | РАМ рАО ВАР ' но М ( о - о ів) М- М М о-4 М- М- ( - оАО 0 оАв ОА ВАТ но но М го шко онно онко - ; ХХ / ; ' ! РАМУ РАХ рАШ ОА і ху М М-- ока ХО» ХХ / ; - Е , Го) рАУ ' -0 ОА ОВА цк ! Ок чи оо» о (6) -оО -МН | ТУ с | суто ! рвс рво ОВЕ ОвВЕ оО-- М - о -- МН , рва о -0 о ск воно М М- ЕАА ЕАВ.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К'9 вибрано з гідрогену, флуору, ціано, гідрокси, ОВ», МА", СОВ"», СООВ, СОМА "В ї Су залкільної групи, яка необов'язково заміщена від одного до трьох атомами флуору.
9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що Б'9 вибрано з гідрогену, МНг2, СОВ'5, СООВ' і Сі-лалкільної групи, яка необов'язково заміщена від одного до трьох атомами флуору, і при цьому К"» вибрано з Сі-залкілу.
10. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що Б'9 вибрано з гідрогену, метилу, етилу, СООМЕе, СООЕї, СОМе, СОБЕЇ, СЕз, СОМНМе, СОМ(Ме)г, СОСЕ»з, СО-циклопропілу, СО-циклобутилу, СОМНЕ;,, СОН і МН».
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ЕЗ вибрано з гідрогену, флуору, гідроксилу, метокси і ціано.
12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що ЕКЗ являє собою гідроген.
13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К" вибрано з гідрогену і метилу.
14. Сполука за п. 1, яка являє собою: етил-2-І4-(1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро/3.4|октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(4-хлоро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-14-(4-(трифлуорометил)-1Н-імідазол-2-ілІпіперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(4-ціано-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро/3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-(4-(4,5-дихлоро-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; метил-2-І4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро/3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-14-П1-(етоксикарбоніл)-1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; метил-2-І4-(1,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; метил-2-(І4-(1,4-диметил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1,4-диметил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; метил-2-(4-(5-хлоро-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(5-хлоро-1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6б-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-(4-П1-метил-4-(«трифлуорометил)-1 Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; метил-2-(4-(4,5-дихлор-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-б-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-І4-(4,5-дихлоро-1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|З.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат;
етил-2-І4-(З-аміно-1Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|З.Яоктан-б-карбоксилат; метил-2-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(1,3-оксазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; метил-2-І(4-(1,3-тіазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(1,3-тіазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(5-етил-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1,2,4-тіадіазол-5-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І(І4-(1Н-тетразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(1Н-пірол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І(4-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-гідрокси-4-(1 Н-імідазол-2-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1Н-їмідазол-2-іл)-4-метоксипіперидин-1-іл|-б-азаспіро|3.4октан-б- карбоксилат; етил-2-(4-гідрокси-4-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-І(І4-метокси-4-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-(4-метил-4-(3З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.4октан-6- карбоксилат; метил-2-(4-(4-метил-1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(1,2-оксазол-З-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(З-метил-1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилат; метил-2-(4-(З-метил-1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроІ3.4октан-6-карбоксилат; метил-2-(4-(1-етил-1 Н-піразол-5-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; метил-2-(4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(1,3-тіазол-4-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан-б6-карбоксилат; етил-2-(4-(1-(2-метоксіетил)-1Н-імідазол-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-14-П1-(ціанометил)-1Н-імідазол-2-іл|Іпіперидин-1-іл)-б6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат;
(2-11-(6-«етоксикарбоніл)-6-азаспіроЇ3.Яокт-2-іл|Іпіперидин-4-ил)-1 Н-імідазол-1-іл)уоцтова кислота; етил-2-(4-11-(-2-«метиламіно)-2-оксоетилі|-1 Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; метил-2-(І4-(1,4-диметил-1 Н-піразол-З3-іл)піперидин- 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат;
етил-2-І4-(1,4-диметил-1 Н-піразол-З3-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.октан-6- карбоксилат; метил-2-(І4-(1,4-диметил-1 Н-піразол-5-іл)піперидин- 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-І4-(1,4-диметил-1 Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1-етил-4-метил-1 Н-піразол-5-іл)/піперидин-1-іл|-6б-азаспіроЇ3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-(4-(4-етил-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)/піперидин-1-іл|-6б-азаспіроЇ3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(1Н-тетразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І(4-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І(І4-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(1-етил-1Н-тетразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І(4-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|З3.4|октан-6- карбоксилат; (1,1-2Нг)етил-2-І4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; (2,2,2-7Нз)етил-2-І4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан-б6-карбоксилат; (2Н5)етил-2-І4-(1Н-піразол-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; (1,1-2-Нг)етил-2-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан-6б- карбоксилат; (2,2,2-7Нз)етил-2-(4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6б- карбоксилат; (Н5)етил-2-І4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піперидин- 1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6б- карбоксилат; етил-2-(4-(піролідин-2-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(1-формілпіролідин-2-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-І(4-(1-ацетилпіролідин-2-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-14-П1-(трифлуороуцетил)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилат; метил-2-І4-(1-пропаноїлпіролідин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(1-пропаноїлпіролідин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-пропаноїлпіролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-б- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(циклобутилкарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; метил-2-(14-(/1-(метоксикарбоніл)піролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)у-б-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-14-П1-(метоксикарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-б- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(метоксикарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-б-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-14-(28)-1-(метоксикарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-П1-(етоксикарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; метил-2-14-(25)-1-(метилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіроЇ3.октан- б-карбоксилат; етил-2-14-П1-(метилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіроЇЗ3.октан-б- карбоксилат;
етил-2-14-(25)-1-(метилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-14-(28)-1-(метилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-ілу-б-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-14-П1-(етилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-14-П-(диметилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.октан-6б- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(диметилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-б-азаспіро|3.октан- б-карбоксилат; етил-2-І(І4-(1-метилпіролідин-2-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилат; етил-2-(4-П1-(М-метилгліцил)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-14-П1-(метоксикарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(пропан-2-ілкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(2,2,2-трифлуороетил)карбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(азетидин-1-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(морфолін-4-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-К(25)-1-(циклопропілкарбамоїл)піролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(циклобутилкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(2-метоксиетил)карбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(піролідин-1-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(метоксикарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан- б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(метокси(метил)карбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(1-метилциклобутил)карбамоїлі|піролідин-2-іл)упіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(З-метилоксетан-3-іл/укарбамоїл|піролідин-2-іліпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)укарбоніл|піролідин-2-іл)іпіперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(3,3-дифлуороциклобутил)карбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(3,3-дифлуороазетидин-1-іл)укарбоніл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; метил-2-(4-(25)-1-(2,2,2-трифлуороетил)карбамоїл|піролідин-2-іл)іпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; метил-2-(4-(25)-1-(3,3-дифлуороазетидин-1-іл)карбоніл|піролідин-2-іл)іпіперидин- 1-іл)- б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(-етил(пропан-2-ілукарбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(циклобутилокси)карбоніл|піролідин-2-іл)іпіперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(2-флуороеєтил)карбамоїл|піролідин-2-іл)іпіперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(2,2-дифлуороетил)карбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(метоксіацетил)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроЇ3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(2-флуоретокси)карбоніл|піролідин-2-іл)піперидин-1-іл)-6-
азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(2,2,2-трифлуоретокси)карбоніл|піролідин-2-іл)упіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(метилсульфаніл)карбоніл|піролідин-2-іліпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(2-метоксіетокси)карбоніл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-Ц2-(диметиламіно)етокси|)карбоніл)піролідин-2-іл|піперидин- 1 -іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(гідроксіацетил)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(3,3,3-трифлуоропропаноїл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(піридин-2-ілметил)карбамоїл|піролідин-2-іліпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(метил(2,2,2-трифлуороєтил)карбамоїлі|піролідин-2-іл)упіперидин-1-іл)- б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(оксетан-3-ілкарбамоїл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(метил(оксетан-3-іл/укарбамоїл|піролідин-2-іл)піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-пропантіоілпіролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіроІ3.октан-б- карбоксилат; етил-2-14-(25,45)-4-флуоро-1-пропаноїлпіролідин-2-іл|Іпіперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-4,4-дифлуоро-1-пропаноїлпіролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-етилпіролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-ІЗ-«піридин-2-іл)іпропаноїл|піролідин-2-іліпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(метил(піридин-2-ілметил)карбамоїлі|піролідин-2-іл)упіперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-К(піридин-2-ілметокси)карбоніл|піролідин-2-іл)упіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-("М-Кбензилокси)карбоніл|-В-аланіл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(В-аланіл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-Ц2-(метиламіно)етокси|карбоніл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1--2-флуороеєтил)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.октан-6б- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(2,2,2-трифлуороетил)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(3,3,3-трифлуоропропіл)піролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(2-метоксіетил)піролідин-2-іл|Іпіперидин-1-іл)у-б-азаспіро|3.октан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(2-метоксі-2-оксоетил)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(25)-1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетилі|піролідин-2-іліпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-бензилпіролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-б-азаспіро|3.4октан-б- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(метилкарбамотіоіл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-ілу-б6-азаспіро|3.4|октан- б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-фенілпіролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.Яоктан-6-
карбоксилат; метил-2-14-(25)-1-(піридин-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(піридин-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(піридин-4-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(піримідин-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(1,3-тіазол-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин- 1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.октан- б-карбоксилат; етил-2-14-(28)-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)у-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; 1-1-(6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро|3.Яокт-2-іл|Іпіперидин-4-ил)-4,4-дифлуоро-О-пролін; етил-2-14-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-К(2Н8)-2-(диметилкарбамоїл)-4,4-дифлуоропіролідин-1-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(28)-2-карбамоїл-4,4-дифлуоропіролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(28)-4,4-дифлуоро-2-(метоксикарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(28)-4,4-дифлуоро-2-Іметокси(метил)карбамоїл|піролідин-1-іл)упіперидин-1- іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-14-(25)-4,4-дифлуоро-2-(метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-2-(диметилкарбамоїл)-4,4-дифлуоропіролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(28)-2-(метоксикарбоніл)-2-метилпіролідин-1-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(45)-4-(метоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-З3-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(ЗА)-3-флуорпіролідин-1-іл|Іпіперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-((35)-3-флуорпіролідин-1-іл|піперидин- 1-ілу-б-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)піперидин-1-іл|-б-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-14-(25)-2-(трифлуорометил)піролідин-1-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіроЇ3.октан- б-карбоксилат; етил-2-(4-К(28)-2-(флуорметил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроЇ3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-і4-К(28)-2-(дифлуорометил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіроІ3.октан-6- карбоксилат; етил-2-(4-К(28)-2-«(трифлуорометил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.Яоктан- б-карбоксилат; етил-2-14-(25)-4,4-дифлуоро-2-метилпіролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-і(4-К(218)-4,4-дифлуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат;
етил-2-(4-К(218)-4,4-дифлуоро-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-К(218)-4,4-дифлуоро-2-(1-гідроксіетил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-К(218)-4,4-дифлуоро-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(2-оксопіролідин-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-((28)-2-метил-5-оксопіролідин-1-ілІпіперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-4-К28)-2-етил-5-оксопіролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-2-метил-5-оксопіролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6б- карбоксилат; етил-2-14-(25)-2-етил-5-оксопіролідин-1-іл|піперидин-1-ілу-б-азаспіро|3.октан-б- карбоксилат; етил-2-І4-(2,2-диметил-5-оксопіролідин-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-(4-К(418)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|Іпіперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан- б-карбоксилат; етил-2-(4-К48)-4-етил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піперидин-1-іл)-6-азаспіро|3.октан- б-карбоксилат; етил-2-(4-К48)-2-оксо-4-(пропан-2-іл)-1,3-оксазолідин-3-іл|Іпіперидин-1-іл)-6- азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(45)-4-метил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піперидин-1-іл)у-б-азаспіро|3.4Яоктан- б-карбоксилат; етил-2-14-(45)-4-етил-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|піперидин-1-ілу-б-азаспіро|3.4октан- б-карбоксилат; етил-2-14-(45)-2-оксо-4-(пропан-2-іл)-1,3-оксазолідин-3-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(З-метил-2-оксоіїмідазолідин-1-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇЗ3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-(4-(2-(1Н-піразол-5-іл)піролідин-1-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-(4-(2-(1,2-оксазол-З3-іл)піролідин-1-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-(4-(2-(1Н-тетразол-5-іл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-(4-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-К28)-2-(тіофен-2-іл)піролідин-1-іл|піперидин-1-ілу-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-(4-К2Н8)-2-(1,3-тіазол-2-іл)піролідин-1-іл|Іпіперидин-1-іл)-6-азаспіроЇ3.октан-6- карбоксилат; етил-2-14-(25)-1-(5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-б-ілкарбоніл)піролідин-2- іл|Іпіперидин-1-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-44-К(28,48)-4-флуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(28,45)-4-флуоро-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піперидин- 1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(28,4Н8)-4-флуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-14-(28,45)-4-флуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат;
етил-2-14-(25)-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піролідин-2-іл|піперидин-1-іл)-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; метил-2-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; 2-флуороеєтил-2-І|4-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-З3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан- б-карбоксилат; етил-2-І4-(З-гідроксипіридин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; 2-флуороетил 2-(4-(2-метоксипіридин-3-іл)піперидин-1-іл|-6б-азаспіро|Ї3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-І4-(6б-метокси-4-метилпіридин-3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(2-амінопіримідин-4-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(4-амінопіримідин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіроЇ3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-ціано-4-(піридин-2-іл)/піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(2-метокси-4-метилпіридин-3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(2-метокси-5-метилпіридин-3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(6б-метоксипіридин-2-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(4-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|З3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З3-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|З3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6- карбоксилат; етил-2-(2-оксо-3,4-біпіперидин-1"-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; метил-2-(2-оксо-3,4"-біпіперидин-1'-іл)-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-(4-метил-2-оксо-3,4"-біпіперидин-1"-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-(5-метил-2-оксо-3,4"-біпіперидин-1"-іл)-б-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-(1-етил-2-оксо-3,4"-біпіперидин-1"-іл)-б-азаспіро|З3.4октан-б6-карбоксилат; етил-2-(2-оксо-1-(пропан-2-іл)-3,4"-біпіперидин-1"-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б6-карбоксилат; етил-2-І4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл)піперидин- 1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-І4-(2-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат; етил-2-І4-(5,5-диметил-2-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)/піперидин-1-іл|-6- азаспіро|З.4|октан-б-карбоксилат; етил-2-(1,4-біпіперидин-1"-іл)-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-(4-(морфолін-4-іл)піперидин- 1-іл|-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-(4-«(тиоморфолін-4-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-6-карбоксилат; етил-2-(3,3-дифлуоро-1,4-біпіперидин-1"-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; етил-2-(44-дифлуоро-1,4-біпіперидин-1"-іл)-6-азаспіро|3.4октан-6-карбоксилат; метил-(2Н)-1-І6-(етоксикарбоніл)-6-азаспіро/3.4|окт-2-іл|-1,4"-біпіперидин-2- карбоксилат; етил-2-К(2В)-2-(метилкарбамоїл)-1,4"-біпіперидин-1"-іл|-6-азаспіро|3.октан-6- карбоксилат; етил-2-К2В)-2-(диметилкарбамоїл)-1,4"-біпіперидин-1"-іл|-6-азаспіро|3.Яоктан-6- карбоксилат;
етил-2-(25)-2-(метилкарбамоїл)-1,4-біпіперидин-1"-іл|-6-азаспіро|3.4|октан-б- карбоксилат; етил-2-(1-пропаноїл-2,4"-біпіперидин-1'-іл)-б-азаспіро|3.4|октан-б6-карбоксилат; етил-2-П1-(метилкарбамоїл)-2,4"-біпіперидин-1"-іл|-6-азаспіро|3.4октан-б-карбоксилат; етил-2-І4-(2-оксоазепан-1-іл)піперидин-1-іл|-6-азаспіро|3.октан-б-карбоксилат; етил-2-(4-(2-(метоксикарбоніл)азепан-1-іл|піперидин-1-ілу-б-азаспіро|3.Яоктан-б- карбоксилат; або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має активність агоніста М1 і/або МА мускаринового рецептора.
16. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за п. 15 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
17. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль для використання при лікуванні когнітивного розладу або психічного розладу або для лікування або зменшення тяжкості гострого, хронічного, невропатичного або запального болю.
18. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що проявляє селективність до рецептора МІ і/або рецепторів М1 і М4 відносно М2 і М3З підтипів рецептора, для використання при лікуванні захворювання Альцгеймера, деменції з тільцями Леві і інших когнітивних розладів, або для лікування або зменшення тяжкості гострого, хронічного, невропатичного або запального болю, або для лікування залежності, або для лікування рухових розладів.
19. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що показує селективність до рецептора МА відносно М1, М2 і МЗ підтипів рецептора, для використання в лікуванні шизофренії або інших психічних розладів, або для лікування або зменшення тяжкості гострого, хронічного, невропатичного або запального болю, або для лікування залежності, або для лікування рухових розладів. Прикпад 1-3 Бомвер 2 Я бо з Я стриечовиназосій В т т З дл Скополамін (і миукк іп.) З 4 рі гос ДІЙ У З мук пос) ОА | у Б ка Ж О мекв ж і то ЕЕ БМЯ Б ків х | дк Б КМ БОЮ меікг (том) Е ХО | | І я з Донелезіп (0,3 мий Її.) В ваш ЕВ Зх г да ШІ Бо м
ФІГ. Прикпад 1-32 Момер 2 Прикива З зомер що Ов. Що ТЗ Веювинаеносій! Речовинаноств ех а й М Кечовимнасностй вифетамін в Б од 1500 ий - В з З мікгіво) ж Га Як ТОЖ КО мкг ад ж й н: о б - ЗЕ є ЗО Минко пес со ях Щі сс ря КЗ Косаномелі» З мгїку пк СИ оче ОХ 5 0 бек р | Н дже я ше КИ оре соя Ба РОБІН КО Б ЕЕ ан Й а ка НЕ в не ще ек редІЮ Значна різмиця "ред Значна різниця порівнино з бзмофетаміномМ порівняно з 4аафетаміном н- ре са-новій бече ще води Значна раничя С МеЧчОВИВІе пос ечовиначоси повівняно Ва фетамаом КІ Розовинамесій / амфетамни ЩЕ є ЗО мак лі КО Ковномолі З мгкг тик дя. З
Приквая 3521 Зомер а Приюаад Я? ізомов а жк шу це що ЗО о ЖК шоком С, Меюовиманносій 7 уеогвименносїй 5 А В Ж Б Речовиначногій 7 амезетамін Я еБоя . 5 юю. ОКО ї НО Я зго, кВ 200. КК є КУ | АЕН з БО 5 З мет пак 5 аа уч д ! тий І ка Я я ТО ай Во. (Я Мих - пух я Збоді ИН сх ! «ЕВ, а Кит ХХ х 100 АР ВВ нку МОНО Ковномель З меж пік Б о похиа ЖИ КОХ до і пря Я КМ г БИЙ ОПН ж - іа Ми Би Бех З й. шк БИ НН КО ДЯ ке МИ а 5. доМе ВИ --4 НИ і ОМ - тре0,05 Яназма дізницв т А«ОИХИ Значна різница порівнямо з б-амуютамном перівняна з Ф-нафетвміном ер«О 001 Значна різниця ре я не повівняно З сф озмфетеміном як Кемовнначнеств ; Бемозмевносій виш й т Речовимачносів ; авнфвтамм ПО е ЗО миле по, ЕЕ Ковномела З МгЯХ пк Приклад йо омер я Кі щ-к Не їх ГЯ КК Стр ечовнначносій 7 Речевнначновій ЕЙ | Ж. Кох Речовимаснокій амфетамін ях ПО З єнтке в.о. Сх Ї РА КИТ Хе -х хаос жо зо00- КИ ря хе ЕЛ ЗО МІК по. по Н Я НІ КУх Б ОК КМ Ксвномалм З меле пк Ж ОБ щ с в в В ОБОХ яея "вед звана димиця порівняно з дамо еммов ев оОї Значна різниця періаняни я ам отамним я. 2 (продоевжання)
UAA201609185A 2014-02-06 2015-02-06 Біциклічні азотовмісні сполуки як агоністи мускаринового м1 рецептора i/або м4 рецептора UA122121C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1402013.5A GB201402013D0 (en) 2014-02-06 2014-02-06 Pharmaceutical compounds
GBGB1416622.7A GB201416622D0 (en) 2014-09-19 2014-09-19 Pharmaceutical compounds
PCT/GB2015/050331 WO2015118342A1 (en) 2014-02-06 2015-02-06 Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122121C2 true UA122121C2 (uk) 2020-09-25

Family

ID=52465550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201609185A UA122121C2 (uk) 2014-02-06 2015-02-06 Біциклічні азотовмісні сполуки як агоністи мускаринового м1 рецептора i/або м4 рецептора

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9670183B2 (uk)
EP (4) EP3102568B1 (uk)
JP (7) JP6479029B2 (uk)
KR (1) KR102352388B1 (uk)
CN (2) CN109851610B (uk)
AU (3) AU2015213900B2 (uk)
BR (1) BR112016017979B1 (uk)
CA (1) CA2938169C (uk)
CL (1) CL2016001983A1 (uk)
CY (1) CY1120834T1 (uk)
DK (2) DK3102568T3 (uk)
ES (2) ES2986327T3 (uk)
FI (1) FI3406609T3 (uk)
HR (2) HRP20241145T1 (uk)
HU (1) HUE068301T2 (uk)
IL (1) IL247117B (uk)
LT (2) LT3102568T (uk)
MX (2) MX371529B (uk)
NZ (1) NZ723103A (uk)
PH (1) PH12016501570A1 (uk)
PL (2) PL3102568T3 (uk)
PT (2) PT3102568T (uk)
RS (2) RS57843B1 (uk)
RU (1) RU2685230C2 (uk)
SA (1) SA516371614B1 (uk)
SG (1) SG11201606269WA (uk)
SI (2) SI3406609T1 (uk)
SM (1) SMT202400446T1 (uk)
UA (1) UA122121C2 (uk)
WO (1) WO2015118342A1 (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2780015B1 (en) 2011-11-18 2017-01-04 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic m1 receptor agonists
LT2968297T (lt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corporation Multipakeistieji aromatiniai junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai
SG11201606269WA (en) 2014-02-06 2016-09-29 Heptares Therapeutics Ltd Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor agonists
GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN106687445A (zh) 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
RU2017131562A (ru) 2015-02-27 2019-03-27 Версеон Корпорейшн Замещенные пиразольные соединения как ингибиторы сериновых протеаз
GB201504675D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201513740D0 (en) * 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonist
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
TW201726675A (zh) 2015-12-23 2017-08-01 默沙東藥廠 M4毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之異位調節劑6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
WO2017107089A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
PT3478679T (pt) 2016-07-01 2021-06-30 Pfizer Derivados de 5,7-dihidro-pirrolo-piridina para o tratamento de doenças neurológicas e neurodegenerativas
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112842A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor
GB201709652D0 (en) * 2017-06-16 2017-08-02 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11274100B2 (en) 2017-06-21 2022-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited EP300/CREBBP inhibitor
WO2019000238A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000236A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
AU2018300980A1 (en) 2017-07-12 2020-01-02 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
WO2019027860A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh INTERMEDIATE COMPOUNDS AND METHODS
IL273924B2 (en) 2017-10-20 2024-07-01 Univ Vanderbilt Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US10501483B2 (en) 2017-10-24 2019-12-10 Allergan, Inc. Enamines and diastereo-selective reduction of enamines
WO2019126559A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
PT3768669T (pt) * 2018-03-23 2023-04-24 Pfizer Derivados de piperazina azaspiro
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201810245D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021070090A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Novartis Ag 2-azaspiro[3.4]octane derivatives as m4 agonists
CN119390705A (zh) * 2019-10-09 2025-02-07 诺华股份有限公司 作为m4激动剂的5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷衍生物
US12486250B2 (en) 2019-12-06 2025-12-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use
JP7707176B2 (ja) * 2020-02-05 2025-07-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド ムスカリン性受容体４アンタゴニストおよび使用方法
US11912705B2 (en) * 2020-08-20 2024-02-27 The Corporation Of Mercer University Cathinone derivatives, pharmaceutical formulations, and methods
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
TW202416955A (zh) 2022-08-04 2024-05-01 英商海普泰爾思治療公司 毒蕈鹼受體激動劑
CN120344513A (zh) * 2022-09-16 2025-07-18 赛尔维治疗有限责任公司 M4活化剂/调节剂及其用途
KR20250133755A (ko) * 2023-01-12 2025-09-08 세레벨 쎄라퓨틱스, 엘엘씨 M4 활성제/조절제로서의 스피로 유도체 및 이의 용도
WO2024158645A1 (en) 2023-01-24 2024-08-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds
CN116496195A (zh) * 2023-05-10 2023-07-28 南京优氟医药科技有限公司 一种（r）-4,4-二氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法
WO2025030095A1 (en) 2023-08-03 2025-02-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods of synthesis
WO2026050229A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Method of treating a neurological or psychiatric disease or disorder
WO2026050231A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Method of treating a bipolar disorder
WO2026050236A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Muscarinic receptor agonist in combination with a vesicular monoamine transporter 2 inhibitor, for use in the treatment of a neurological or psychiatric disorder
WO2026050278A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Solid oral pharmaceutical formulations comprising a muscarinic receptor agonist
WO2026050238A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Muscarinic receptor agonist for use in the treatment of a neurological or psychiatric disorder
WO2026050225A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Method of treating a neurological or psychiatric disease or disorder

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852029A (en) 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
WO1999032489A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
JPWO2002085890A1 (ja) * 2001-04-20 2004-08-12 萬有製薬株式会社 ベンズイミダゾロン誘導体
KR20070034524A (ko) * 2004-05-28 2007-03-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 수용체 조정자
EP1863490A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
AU2006330866A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2007221214A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080098070A (ko) * 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
AU2007226715A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-20 Novartis Ag N-formyl hydroxylamine compounds
GB0706188D0 (en) * 2007-03-29 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US8119661B2 (en) * 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
MX2011004340A (es) 2008-10-29 2011-05-23 Gruenenthal Gmbh Espiroaminas sustituidas.
FR2945531A1 (fr) 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201211028A (en) * 2010-08-10 2012-03-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Fused ring pyrrolidine derivatives
EP2780015B1 (en) * 2011-11-18 2017-01-04 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic m1 receptor agonists
CN107098899B (zh) * 2012-09-18 2019-09-06 赫普泰雅治疗有限公司 作为毒蕈碱的m1受体激动剂的二环氮杂化合物
WO2014177982A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
TW201620893A (zh) 2014-02-06 2016-06-16 健生科學愛爾蘭無限公司 磺醯胺基吡咯醯胺衍生物及其用作治療ｂ型肝炎之醫藥品的用途
EA033866B1 (ru) 2014-02-06 2019-12-03 Рибосайенс Ллк 4'-дифторметилзамещенные производные нуклеозидов в качестве ингибиторов репликации рнк вируса гриппа
SG11201606269WA (en) * 2014-02-06 2016-09-29 Heptares Therapeutics Ltd Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor agonists
MA53352A (fr) 2014-09-19 2021-09-15 Forma Therapeutics Inc Dérivés de pyridin-2-(1h)-one-quinolinone en tant qu'inhibiteurs d'isocitrate déshydrogénase
AU2015316796A1 (en) 2014-09-19 2017-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors
PE20170937A1 (es) 2014-09-19 2017-07-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos activadores de la guanilato ciclasa soluble y su uso

Also Published As

Publication number Publication date
US9670183B2 (en) 2017-06-06
RU2016133684A3 (uk) 2018-08-31
JP7652833B2 (ja) 2025-03-27
JP2019077725A (ja) 2019-05-23
WO2015118342A1 (en) 2015-08-13
JP2023087046A (ja) 2023-06-22
AU2019201579A1 (en) 2019-03-28
WO2015118342A8 (en) 2016-06-30
US10385039B2 (en) 2019-08-20
EP3102568B1 (en) 2018-06-27
MX2016010322A (es) 2017-04-27
RU2016133684A (ru) 2018-03-14
SMT202400446T1 (it) 2024-11-15
JP2025085736A (ja) 2025-06-05
PH12016501570B1 (en) 2016-10-03
US20200325118A1 (en) 2020-10-15
NZ723103A (en) 2022-09-30
BR112016017979B1 (pt) 2022-08-02
US20190112294A1 (en) 2019-04-18
US20170015650A1 (en) 2017-01-19
MX2020001236A (es) 2022-06-30
SA516371614B1 (ar) 2019-10-30
JP2021006571A (ja) 2021-01-21
FI3406609T3 (fi) 2024-09-10
AU2015213900A1 (en) 2016-08-11
PT3102568T (pt) 2018-10-24
CA2938169A1 (en) 2015-08-13
US20170240530A1 (en) 2017-08-24
IL247117B (en) 2021-03-25
AU2020277225A1 (en) 2020-12-24
JP2017505323A (ja) 2017-02-16
JP2023073504A (ja) 2023-05-25
CL2016001983A1 (es) 2017-06-23
EP4413985A3 (en) 2024-10-23
HRP20241145T1 (hr) 2024-11-22
CY1120834T1 (el) 2019-12-11
CN109851610B (zh) 2021-09-21
US20180179184A1 (en) 2018-06-28
DK3102568T3 (en) 2018-10-08
MX393637B (es) 2025-03-11
KR102352388B1 (ko) 2022-01-17
EP3406609B1 (en) 2024-06-26
KR20160129014A (ko) 2016-11-08
RS65894B1 (sr) 2024-09-30
MX371529B (es) 2020-01-31
PH12016501570A1 (en) 2016-10-03
US10961225B2 (en) 2021-03-30
RU2685230C2 (ru) 2019-04-17
CN106458986B (zh) 2019-01-04
CA2938169C (en) 2022-03-15
DK3406609T3 (da) 2024-08-26
EP4413985B1 (en) 2026-05-06
US20190337925A1 (en) 2019-11-07
EP4714446A2 (en) 2026-03-25
ES2986327T3 (es) 2024-11-11
HUE068301T2 (hu) 2024-12-28
JP6774513B2 (ja) 2020-10-28
LT3406609T (lt) 2024-09-25
HK1231473A1 (en) 2017-12-22
JP2023087045A (ja) 2023-06-22
SI3102568T1 (sl) 2018-11-30
JP7652829B2 (ja) 2025-03-27
PL3406609T3 (pl) 2024-11-25
AU2019201579B2 (en) 2020-08-27
JP6479029B2 (ja) 2019-03-06
US9926297B2 (en) 2018-03-27
EP3102568A1 (en) 2016-12-14
RS57843B1 (sr) 2018-12-31
SI3406609T1 (sl) 2024-10-30
ES2688548T3 (es) 2018-11-05
US10689368B2 (en) 2020-06-23
HRP20181499T1 (hr) 2018-11-30
IL247117A0 (en) 2016-09-29
JP7652832B2 (ja) 2025-03-27
CN106458986A (zh) 2017-02-22
CN109851610A (zh) 2019-06-07
EP4413985A2 (en) 2024-08-14
BR112016017979A2 (uk) 2017-08-08
AU2015213900B2 (en) 2018-12-13
US10196380B2 (en) 2019-02-05
SG11201606269WA (en) 2016-09-29
PT3406609T (pt) 2024-09-17
PL3102568T3 (pl) 2019-01-31
EP3406609A1 (en) 2018-11-28
LT3102568T (lt) 2018-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122121C2 (uk) Біциклічні азотовмісні сполуки як агоністи мускаринового м1 рецептора i/або м4 рецептора
CA2994143C (en) Muscarinic agonists
CA2993484C (en) Muscarinic agonists
US11352342B2 (en) Pharmaceutical compounds
CN114727991A (zh) 作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基亚甲基杂环化合物
CA3207069A1 (en) Compounds and methods for modulating fxr
HK40114593A (en) Pharmaceutical compounds
RU2811601C1 (ru) Бициклические азотсодержащие соединения как агонисты М1 мускариновых рецепторов
RU2811601C9 (ru) Бициклические азотсодержащие соединения как агонисты М1 мускариновых рецепторов
HK1231473B (en) Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists
HK40079910A (en) Arylmethylene heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers