UA123262C2 - ЗШИТІ ДИГІДРО-4H-ПІРАЗОЛО[5,1-c][1,4]ОКСАЗИНІЛОВІ СПОЛУКИ І АНАЛОГИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ЦНС - Google Patents

ЗШИТІ ДИГІДРО-4H-ПІРАЗОЛО[5,1-c][1,4]ОКСАЗИНІЛОВІ СПОЛУКИ І АНАЛОГИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ЦНС Download PDF

Info

Publication number
UA123262C2
UA123262C2 UAA201708954A UAA201708954A UA123262C2 UA 123262 C2 UA123262 C2 UA 123262C2 UA A201708954 A UAA201708954 A UA A201708954A UA A201708954 A UAA201708954 A UA A201708954A UA 123262 C2 UA123262 C2 UA 123262C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
compound according
formula
Prior art date
Application number
UAA201708954A
Other languages
English (en)
Inventor
Майлан Читіл
Майлан ЧИТИЛ
Шарон Енґель
Шарон Энге
Талін Дж. Гананія
Талин Дж. ХАНАНИЯ
Вадим Александров
Емер Лігі
Эмер Лихи
Original Assignee
Суновіон Фармасьютикалз Інк.
Суновион Фармасьютикалз Инк.
Піджиай Драґ Дискавері Елелсі
ПиДжиАй Драг Дискавери ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Суновіон Фармасьютикалз Інк., Суновион Фармасьютикалз Инк., Піджиай Драґ Дискавері Елелсі, ПиДжиАй Драг Дискавери ЭлЭлСи filed Critical Суновіон Фармасьютикалз Інк.
Publication of UA123262C2 publication Critical patent/UA123262C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описані сполуки формули (І) (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, де цикл В, A1, A2, R6, w і n1 визначені і описані у наданому описі; їх композиції і способи їх застосування. Такі сполуки є застосовними для лікування множини неврологічних і психіатричних розладів, таких, як описані у наданому описі.

Description

Попередній рівень техніки
Захворювання центральної нервової системи вражають широкий діапазон популяції з різним ступенем тяжкості. Неврологічні і психіатричні розлади включають велику депресію, шизофренію, біполярний розлад, обсесивно-компульсивний розлад (ОКР (ОС0О)), панічний розлад, і посттравматичний стресовий розлад (ПТСР (РТБ5О)), серед інших. Такі розлади впливають на думки, поведінку і соціальні взаємодії пацієнта і можуть істотно впливати на щоденне функціонування. Див., наприклад, Оіадповіїс апа аїївзіїса! Мапиаї! ої Мепіа! Оізогаегв, дп Еа., Атетгісап Рзуспіайніс Авзосіайоп (2000) ("О5М-ІМ-ТВА"); Оіадпозіїс апа еіаїївіїса! Мапиаї ої
Мепіа! Оівзогаегв, Бій Ед., Атегісап Рзуспіайніс Авзосіайоп (2013) ("О5М-57").
Біполярний розлад являє собою серйозний психіатричний розлад, який має частоту приблизно 295 популяції, і вражає обидві статі однаково. Він є зворотно-ремітивним захворюванням, що характеризується циклічністю між підвищеним (тобто маніакальним) і подавленим настроями, що відрізняє його від інших розладів, таких як великий депресивний розлад і шизофренія. Біполярний розлад | визначають за розвитком повного маніакального епізоду, хоча більшість пацієнтів відчувають достовірну депресію. Симптоми манії включають підвищений або роздратований настрій, гіперактивність, ідеї величі, знижену потребу у сні, стрибки ідей і у деяких випадках, психоз. Депресивні епізоди характеризуються ангедонією, сумним настроєм, безвихіддю, заниженою самооцінкою, порушеною концентрацією і летаргією.
Біполярний розлад І визначають, як розвиток великого депресивного епізоду (4 гіпоманіакального (менш тяжкої манії) епізоду, хоча пацієнти проводять значно більше часу у депресивному стані. Інші пов'язані стани включають циклотимічний розлад.
Шизофренія є психопатичним розладом невідомого походження, який звичайно розвивається вперше у молодому віці і відзначений характеристиками, такими як психотичні симптоми, фазичне прогресування і розвиток і/або погіршення соціальної поведінки і професійної здатності. Характерними психотичними симптомами є розлади мислення за змістом (наприклад, множинний, фрагментарний, незв'язний, неправдоподібний або просто ілюзорний зміст або ідеї переслідування) і психіки (наприклад, втрата асоціації, гра уяви, непослідовність аж до незбагненності), а також розладу сприйняття (наприклад, галюцинації), емоцій (наприклад, поверхневі або неадекватні емоції), самовідчуття, намірів, імпульсів і/або міжлюдських взаємодій і психомоторні розлади (наприклад, кататонія). Інші симптоми також асоційовані з вказаним розладом.
Шизофренія класифікується на підгрупи: параноїдний тип, що характеризується ілюзіями і галюцинаціями і відсутністю порушень мислення, дезорганізованою поведінкою і емоційною тупістю; дезорганізований тип, що також називається "гебефренічна шизофренія, " під час якої разом є присутніми розлади мислення і сплощення емоцій; кататонічний тип, під час якого очевидними є виражені психомоторні розлади, і симптоми можуть включати кататонічний ступор і воскову гнучкість; і недиференційований тип, під час якого є присутніми психотичні симптоми, але критеріям параноїдних, дезорганізованих або кататонічних типів не відповідають. Симптоми шизофренії звичайно проявляються самі по собі у трьох великих категоріях: позитивні, негативні і когнітивні симптоми. Позитивними симптомами є такі, які відображають "надлишок" звичайних відчуттів, таких як галюцинації і ілюзії. Негативними симптомами є такі, коли пацієнт страждає від відсутності звичайних відчуттів, такі як ангедонія і відсутність соціальних взаємодій.
Когнітивні симптоми належать до когнітивних порушень у шизофреніків, таких як відсутність стійкої уваги і утруднення у прийнятті рішення.
Неврологічні і психіатричні розлади можуть проявляти множину симптомів, включаючи когнітивні порушення, депресивні розлади і тривожні розлади.
Когнітивні порушення включають зниження когнітивних функцій або когнітивних доменів, наприклад, робочої пам'яті, уваги і неспання, вербального навчання і пам'яті, візуального навчання і пам'яті, аргументації і вирішення проблем (наприклад, виконуючих функцій, швидкості обробки і/або соціального пізнання). Зокрема, когнітивні порушення можуть являти собою дефіцит уваги, дезорганізоване мислення, повільне мислення, труднощі у розумінні, погану концентрацію, порушення вирішення проблем, погану пам'ять, труднощі у вираженні думок, і/або труднощі у інтеграції думок, почуттів і поведінки, або труднощі у припиненні недоречних думок.
Депресивні розлади включають великий депресивний розлад і дистимію, і асоційовані з подавленим настроєм (смутком), поганою концентрацією, безсонням, стомлюваністю, розладами апетиту, надлишковим почуттям провини і думками про самогубство.
Тривожні розлади являють собою розлади, що характеризуються страхом, занепокоєнням і незручністю, звичайно генералізованими і несфокусованими, як надлишкова реакція на бо ситуацію. Тривожні розлади відрізняються по ситуаціях або типах об'єктів, які викликають страх,
тривогу або поведінку уникнення, і асоційоване когнітивне мислення. Тривога відрізняється від страху у тому, що тривога являє собою емоційну відповідь на очікуване майбутнє, тоді як страх асоційований з загрозою, що відчувається, або реальною безпосередньою погрозою. Вони також відрізняються по змісту асоційованих думок або уявлень.
Суть винаходу
Тоді як існують препарати для деяких аспектів таких захворювань, залишається необхідність у ефективному лікуванні різних неврологічних і психіатричних розладів, включаючи розлади настрою, такі як біполярні і зв'язані розлади, психоз і шизофренію. Наприклад, тоді як стабілізатори настрою, такі як літій і вальпроат, антидепресанти і антипсихотичні лікарські засоби використовують для лікування розладів настрою, необхідні більш ефективні лікарські препарати. І існуючі антипсихотики можуть бути успішними у лікуванні позитивних симптомів шизофренії, але є менш ефективними відносно негативних і когнітивних симптомів. Крім того, існуючі антидепресанти є звичайно ефективними тільки для частини пацієнтів, що страждають від депресії.
У деяких варіантах здійснення винаходу наданий винахід включає представлення, що сполуки формули (1): де д! о Кв) (кг; рем п! (І) і її фармацевтично прийнятні солі, де цикл В, А", А?, НЄ, му і п1 визначені і описані у наданому описі, є застосовними для лікування множини неврологічних і психіатричних розладів, таких як описані у наданому описі.
Також у наданому описі забезпечують способи для лікування множини неврологічних і психіатричних розладів з використанням сполук і композицій, наведених у наданому описі.
Докладний опис визначених варіантів здійснення винаходу 1. Загальний опис сполук за винаходом:
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує сполуку формули (1): д2 д! о Кв) я п! (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Цикл В являє собою б-членний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-4 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -
Зо СНЕ» і -СЕз; або являє собою 5- або б-членний гетероароматичний цикл, що має 1-3 гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з 0, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
А! являє собою -Н або С. з алкіл; і дг являє собою -С(В")(Н8)-(СНег)р-М(ВУ)А о; або А" і А?, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють; й» (аб) пЗ3 п р яв 7 вх ; т становить 0, 1 або 2; пі становить 1 або 2; п2 становить 0 або 1;
пЗ становить 0 або 1; р становить 0 або 1;
А являє собою -Н або С.-Сз алкіл; або К являє собою -СНе-(Х), -СНаСН»-(Х), -СНе-(2) або -
СнНеСН»г-(72); кожний варіант ЕЕ? незалежно являє собою галоген, -СНз або етил; кожний варіант РУ незалежно являє собою галоген або -СНз;
В" являє собою -Н або С:-Сз алкіл;
В? являє собою -Н або С.-Сз алкіл, який є незаміщеним або заміщеним Сз-Сє циклоалкілом;
В? являє собою -Н, С1-Сх алкіл або Сз-Сє циклоалкіл; і
В!? являє собою -Н або С.і-Сз алкіл; або З і КУ8, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють (тобто, ЕК? і К8, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють цикл, так що -С(8А7(А8)-(СНе)р-М(ВУ)АО являє собою й
М из по ра Х (Ох
М; або КЗ ї К"Є, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють ла
М я о ) п2 їх ,4 5 (в) 2 Кт; або м дорівнює 0, 1 або 2;
Х являє собою СН або СН»; і 7 являє собою СН, СН» або 0. 2. Сполуки і визначення:
Сполуки за наданим винаходом включають такі, у загальному описані вище, і додатково проілюстровані класами, підкласами і видами, описаними у наданому описі. Як використовується у наданому описі, наступні визначення застосовуються, якщо не вказано інакше. Для цілей наданого винаходу хімічні елементи визначають згідно з періодичною таблицею елементів (Регіодіс Табіе ої Ше ЕІетепіб5, САЗ мегзіоп, НапабоокК ої Спетівігу апа
Рпузіс5, 75 Ей. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані у М. Гойдоп, Огдапіс
Спетівігу, Бій Ейа., Ворегіз апа Сотрапу, Стеєпужмоой МіПаде, СО: 2009; апа М.В. 5тійн, Магсп'5
Адуапсед Огдапіс Спетівігу: Веасіїоп5, Меснапізтв апа бігисіиге, 7їй Ед., допп УУїєу б Бопв,
НобокКеп: 2013, повний зміст яких таким чином включений у вигляді посилання.
Як використовується у наданому описі, термін "галоген" або "гало" означає Е, СІ, Вг, або І.
Як використовується у наданому описі, термін "алкілен" належить до двовалентної алкільної групи. "Алкіленовим ланцюгом" є поліметиленова група, тобто, -(СНг)-, де п є позитивним цілим числом, переважно від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2, або від 2 до 3. Заміщений алкіленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, в якій один або більше атомів водню метилену замінені замісником. Придатні замісники включають такі, описані у наданому описі для заміщеної аліфатичної групи.
Як використовується у наданому описі, терміни "гетероарил" і "гетероар-,, що використовуються окремо або як частина більшого фрагмента, наприклад, "гетероаралкіл, " або "гетероаралкокси, " належать до груп, що мають від 5 до 10 атомів циклу, переважно 5, 6, 9 або 10 атомів циклу; що мають б, 10, або 14 електронів, що беруть участь у циклічному розташуванні; і що мають, на додаток до атомів вуглецю, від одного до п'яти гетероатомів циклу. Гетероарильні групи включають тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл і птеридиніл.
Гетероарильна група може бути одноциклічною або біциклічною. Термін "гетероарил" може бути використаний взаємозамінно з термінами "гетероарильний цикл", "гетероарильна група, " або "гетероароматичний, " будь-який з вказаних термінів включає цикли, які є необов'язково заміщеними. Термін "гетероаралкіл" належить до алкільної групи, заміщеної гетероарилом, де алкільна і гетероарильна частини незалежно є необов'язково заміщеними.
Як використовується у наданому описі терміни "гетероцикл, " "гетероцикліл, " "гетероциклічний радикал", і "гетероциклічний цикл" використовують взаємозамінно і належать до стабільного 5-7-ч-ленного моноциклічного або 7-10-членного біциклічного гетероциклічного фрагмента, який є або насиченим або частково ненасиченим, і має, на додаток до атомів вуглецю циклу, від одного до чотирьох гетероатомів циклу. Під час використання відносно атома циклу гетероциклу, термін "азот" включає заміщений азот. Як приклад, у насиченому або частково ненасиченому циклі, що має 0-3 гетероатомів, що вибираються з кисню, сірки і азоту, азотом може бути М (як у 3,4-дигідро-2Н-піролілі), МН (як у піролідинілі), або «МК (як у М- заміщеному піролідинілі).
Гетероциклічний цикл може бути прикріплений до його бічної групи на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що призводить до стабільної структури, і будь-який з атомів циклу може бути необов'язково заміщеним. Приклади таких насичених або частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл піролідиніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл, і квінуклідиніл. Терміни "гетероцикл, " "гетероцикліл, " "гетероциклічний цикл, " "гетероциклічна група, " "гетероциклічний фрагмент, " і "гетероциклічний радикал, " використовуються взаємозамінно у наданому описі. Гетероциклічна група може бути одноциклічною або біциклічною. Термін "гетероциклілалкіл" належить до алкільної групи, заміщеної гетероциклілом, де алкільна і гетероциклільна частини незалежно є необов'язково заміщеними.
Як використовується у наданому описі, термін "ненасичений, " як використовується. у наданому описі, означає, що фрагмент має один або більше блоків ненасиченості.
Як використовується у наданому описі, термін "частково ненасичений" належить до циклічного фрагмента, який включає щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок. Термін
Зо "частково ненасичений" охоплює цикли, що мають множину сайтів ненасиченості, але не включає арильний або гетероарильний фрагменти, як визначено у наданому описі.
Як використовується у наданому описі, термін "гетероатом" означає один або більше з кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію (включаючи будь-яку окиснену форму азоту, сірки, фосфору, бору або кремнію; четвертинну форму будь-якого основного азоту або; заміщений азот гетероциклічного циклу, наприклад М (як у 3,4-дигідро-2Н-піролілі), МН (як у піролідинілі) або "МК (як у М-заміщеному піролідинілі).
Як використовується у наданому описі, термін "арил", що використовується окремо або як частина більшого фрагмента, як у "аралкіл", "аралкокси", або "арилоксіалкіл", належить до карбоциклічної системи ароматичних циклів, що має всього від шести до чотирнадцяти атомів циклу. Термін "арил" може бути використаний взаємозамінно з терміном "арильний цикл".
Приклади "арильних" груп включають феніл, нафтил, антрацил і подібні, які можуть бути необов'язково заміщеними.
Як використовується у наданому описі, термін "фармацевтично прийнятна сіль" належить до таких солей, які є, у рамках озвученого медичного судження, придатними для застосування у контакті з тканинами людей і нижчих тварин, без небажаної токсичності, подразнення, алергійної відповіді і подібного, і відповідають прийнятному співвідношенню користь/ризик.
Фармацевтично прийнятні солі добре відомі у галузі техніки. Наприклад, 5. М. Вегде еї аї. докладно описує фармацевтично прийнятні солі у У. Рпаптасешіса! Зсієпсев, 1977, 66, 1-19, включеного у наданий опис у вигляді посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук за наданим винаходом включають такі, одержані з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних адитивних солей кислот є солі аміногрупи, утвореної з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, виннокам'яна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або шляхом використання інших методів, що використовуються в галузі техніки, таких як іонообмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають солі адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, формат, фумарат, глюкогептонат, 60 гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2 гідрокси-
етансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталансульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат і подібні.
Солі, одержані з відповідних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію і М'(С:1-4 алкілу)х4. Характерні солі лужних або лужноземельних металів включають натрій, літій, калій, кальцій, магній і подібні. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, коли необхідно, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію і аміну, утворені з використанням протиїіонів, таких як галоїд, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.
Якщо не вказано інакше, структури, наведені у наданому описі, також включають усі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад, К і 5 конфігурації для кожного асиметричного центру, 24 і Е ізомери подвійного зв'язку, і 2 їі Е конформаційні ізомери. Отже, одиночні стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні) суміші наданих сполук знаходяться у рамках винаходу. Якщо не вказано інакше, усі таутомерні форми сполук за винаходом знаходяться у рамках винаходу. Додатково, якщо не вказано інакше, структури, наведені у наданому описі, також включають сполуки, які відрізняються тільки за присутністю одного або більше атомів, збагачених ізотопами. Наприклад, сполуки, що мають надані структури, включаючи заміну водню дейтерієм або тритієм, або заміну вуглецю на "З0- або 770- збагачений вуглець, знаходяться у рамках винаходу. Такі сполуки є застосовними, наприклад, як аналітичні засоби, як зонди у біологічних аналізах, або як терапевтичні засоби згідно з наданим винаходу.
Якщо не вказано інакше, слово "включає" (або будь-які його варіації, наприклад, "включати", "включаючи", і ін.) Є нічим не обмеженим. Наприклад, "А включає 1, 2 і 3" означає, що А включає, без обмеження 1, 2 і 3.
Якщо не вказано інакше, фраза "такий як" є нічим не обмеженою. Наприклад, "А може бути галогеном, таким як хлор або бром", означає, що А може бути, без обмеження, хлором або бромом. 3. Опис деяких варіантів здійснення винаходу:
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує сполуку формули (1): 2 ді
КИ г ов) (би ум щі ве М т (), або її фармацевтично прийнятну сіль, де: цикл В являє собою б-ч-ленний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-4 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, - сне -СЕз; або являє собою 5- або б--ленний гетероароматичний цикл, що має 1-3 гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з 0, М і 5, такий цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що вибираються з галогену, -ОН, -МНе, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
А! являє собою -Н або С. з алкіл; і де являє собою -С(В")НЗ)-(СНг)р-М(А2)ВО; або А" і А2, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють
Кк
Ки чл п и ци
ОО их . т становить 0, 1 або 2; пі становить 1 або 2; п2 становить 0 або 1; пЗ становить 0 або 1;
р становить 0 або 1;
А являє собою -Н або С.-Сз алкіл; або К являє собою -СНе-(Х), -СНаСН»-(Х), -СНе-(2) або -
СнНеСН»г-(72); кожним варіантом РЕ? незалежно є галоген, -СНз або етил; кожним варіантом Ре незалежно є галоген або -СНз;
В" являє собою -Н або С:-Сз алкіл;
В? являє собою -Н або С.-Сз алкіл, який є незаміщеним або заміщеним Сз-Сє циклоалкілом;
В" являє собою -Н, С.1-Са алкіл або Сз-Св циклоалкіл; і
В!? являє собою -Н або С.і-Сз алкіл; або ЕКЗ ії 8, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють (тобто, ЕК? і К8, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють цикл, такий як -С(А7(88)-(СНе)р-М(АУ)Во являє собою) н
Її. і.
Й пе ій пе вв
З их , або КУ ї Ко, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють щі Я вч ) х - б'ю або (7 ; м/ становить 0, 1 або 2;
Х являє собою СН або СН»; і 7 являє собою СН, СН» або 0.
Таку сполуку (включаючи фармацевтично прийнятні солі) називають у наданому описі як "встановлена сполука". Встановлені сполуки також описані у заявці США Мо. 62/115043, поданій 11 лютого 2015, яка таким чином включена у наданий опис повністю.
Коли К являє собою "-СНе2-(Х)" або "-СНСН»-(Х)", це означає, що атом азоту, що несе К, прикріплений до атома вуглецю, представленого Х, -СНео- або -СНСН»., відповідно. Наприклад, в коли А! і А?, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють ль
САА"), якщо паг становить 1, пЗ3 становить 1 і т становить 0:
М о й. чи р якщо В являє собою -СН»-(Х), тоді АА являє собою С, і якщо В являє собою -СНоСН»- й к шк ще
Дочй (ХЮ, тоді АА являє собою 70. Коли В. являє собою -Н або Сі-Сз алкіл, тоді Х являє собою
СнНх».
Коли К являє собою "-СНе-(2)3" або "-СН»СН»-(2)", це означає, що атом азоту, що несе К,
Ко) прикріплений до атома вуглецю, представленого 7, -СНго- або -СНСНе»-, відповідно. Наприклад, коли Р і КУ, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють й се «Ох по ("898"), якщо п2 становить 1, п3 становить 1 і т становить 0:
М. чи ре зх би? якщо К являє собою -СН»-(7), тоді КО8 являє собою сх, якщо К являє собою - - я я аку ваш я
СНеСнН»-(2), тоді К98 являє собою хо, Коли В являє собою -Н або Сі1-Сз алкіл, тоді 7 являє собою Сі» або 0.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує сполуку формули (1): 2 ді ов о рев сф: А ШИ тм ери; пі (), або її фармацевтично прийнятну сіль, де: цикл В являє собою б-ч-ленний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-4 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, - сне -СЕз; або являє собою 5- або б--ленний гетероароматичний цикл, що має 1-3 гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з 0, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
А! являє собою -Н або С. з алкіл; і де являє собою -С(А")(Н8З)-(СНег)р-М(АУ) АТО; або А" і А?, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють
К
(баз Ме и ци
Ох . т становить 0, 1 або 2; пі становить 1 або 2; п2 становить 0 або 1; пЗ становить 0 або 1; р становить 0 або 1;
А являє собою -Н або С.-Сз алкіл; або К являє собою -СНе-(Х), -СНаСН»-(Х), -СНе-(2) або -
СНСсНн»-(2); кожний варіант 5 незалежно являє собою галоген, -СНз або етил; кожний варіант РУ незалежно являє собою галоген або -СНз;
В" являє собою -Н або С:-Сз алкіл;
В? являє собою -Н або С1-Сз алкіл, який є незаміщеним або заміщеним Сз-Сє циклоалкілом;
В? являє собою -Н, С1-Сх алкіл або Сз-Сє циклоалкіл; і
В'З являє собою -Н або С.і-Сз алкіл; або ЕКЗ ї КУ, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють (тобто, КЗ? і КУ, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють цикл, так що -б(87)(88)-(СНг)р-М(АУ) ВО являє собою) в шо або Р і Б'Є, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють чи збпЗ па
Я І; м/ становить 0, 1 або 2;
Х являє собою СН або СН»; і 7 являє собою СН, СН» або 0.
Як визначено вище, цикл В являє собою б-членний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-4 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -
МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз; або являє собою 5- або б-ч-ленний гетероароматичний цикл, що має від 1 до З гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з О, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -
МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз. Вказаний опис циклу В включає 2 атоми вуглецю з піразоловим фрагментом формули (1).
У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою б--ленний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-4 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою б-членний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу, цикл В являє собою б-ч-ленний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою б--ленний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1 замісником, що вибирається з галогену, -ОН, -МН», -СНвз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу, цикл В являє собою незаміщений б--ленний ароматичний цикл.
У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою 5- або б-членний гетероароматичний цикл, що має від 1 до З гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з
О, М 'ї 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МНе, -СНз, -СНоЕ, -СНЕ» і -СЕз. Коли одержана сполука є стабільною, атом М циклу може бути заміщеним -СНЗз.
У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою 5-ч-ленний гетероароматичний цикл, що має від 1 до З гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з 0, М і 5, вказаний
Зо цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -
ОН, -МН», -СНз, -СНоЕ, -СНЕ»: і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою 5-ч-ленний гетероароматичний цикл, що має 1 або 2 гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з О, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою 5-членний гетероароматичний цикл, що має 1 гетероатом циклу, що вибирається з 0, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз.
У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою будь-який 5-членний гетероароматичний цикл, описаний у попередньому параграфі, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СН», -
СНеЕ, -СНРЕ» і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою будь-який 5- членний гетероароматичний цикл, описаний у попередньому параграфі, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1 замісником, що вибирається з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -
СНР» ї -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою будь-який 5-членний гетероароматичний цикл, описаний у попередньому параграфі, вказаний цикл є незаміщеним.
У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою б-членний гетероароматичний цикл, що має від 1 до З гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з 0, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -
ОН, -МН», -СНз, -СНоЕ, -СНЕ»: і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою 6б-членний гетероароматичний цикл, що має 1 або 2 гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з О, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою б-членний гетероароматичний цикл, що має 1 гетероатом циклу, що вибирається з 0, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз.
У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою будь-який б-членний гетероароматичний цикл, описаний у попередньому параграфі, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СН», -
СНеЕ, -СНРЕ» і -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою будь-який 6- членний гетероароматичний цикл, описаний у попередньому параграфі, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1 замісником, що вибирається з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -
СНР» ї -СЕз. У деяких варіантах здійснення винаходу цикл В являє собою будь-який б-ч-ленний гетероароматичний цикл, описаний у попередньому параграфі, вказаний цикл є незаміщеним.
Як визначено вище, у деяких варіантах здійснення винаходу, А" являє собою -Н або Сі-з алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, А" являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, А" являє собою -Н.
Як визначено вище, п! становить 1 або 2. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 2.
Як визначено вище, м/ становить 0, 1 або 2. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ становить 0 або 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ становить 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ становить 1 або 2. У деяких варіантах здійснення винаходу, м становить 1.
Як визначено вище, кожний варіант Р незалежно являє собою галоген або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний варіант Б незалежно являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний варіант Р незалежно являє собою -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний варіант КУ незалежно являє собою -СНЗз.
Як визначено вище, у деяких варіантах здійснення винаходу, А? являє собою -С(В)(8)- (СНг)р-М(АВУ)АО. У деяких варіантах здійснення винаходу, р становить 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, К" являє собою -Н або -СНз; і КЗ являє собою Н або незаміщений С1-Сз алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, К" являє собою -Н; і КЗ являє собою Н або -СНз.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою -Н, С:1-Сз алкіл, циклопропіл або циклобутил; і КО? являє собою -Н або С:1-Сг алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою -Н або С.і-Сз алкіл; і ЕК? являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, р дорівнює 0; КЕ" являє собою -Н або -СНз; В? являє собою Н або незаміщений С1-Сз
Ко) алкіл; В? являє собою -Н, С:-Сз алкіл, циклопропіл або циклобутил; і ЕК! являє собою -Н або С.1-
Сг алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, р дорівнює 0; В" являє собою -Н; В? являє собою Н або -СН»з; В?" являє собою -Н або С.і-Сз алкіл; і КЕ? являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, КО і КО, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, яУлХ і в я 7 й | Щ утворюють що . У деяких варіантах здійснення винаходу, один з п2г і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з п2 і п3 дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, т становить 1 або 2. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, Б»? являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою -СНз або етил. У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, 7 являє собою СН або СН». У деяких варіантах здійснення винаходу, 7 являє собою О. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з п2 і п3 дорівнює 1; і 7 являє собою 0.
Як визначено вище, у деяких варіантах здійснення винаходу, А? являє собою -С(В)(8)- (СНаг)р-М(АВУ)АО. У деяких варіантах здійснення винаходу, р дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, В" являє собою -Н або -СН»з; і З являє собою Н або незаміщений С1-Сз алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, В" являє собою -Н; і ЕЗ являє собою Н або -СНз.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою -Н, С:1-Сз алкіл, циклопропіл або циклобутил; і КО? являє собою -Н або С:1-Сг алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, К?
БО являє собою -Н або С.і-Сз алкіл; і ЕК? являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, р дорівнює 0; КЕ" являє собою -Н або -СНз; В? являє собою Н або незаміщений С1-Сз алкіл; КЕ? являє собою -Н, С1-Сз алкіл, циклопропіл або циклобутил; і КО являє собою -Н або С.-
Сг алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, р дорівнює 0; К" являє собою -Н; В? являє собою Н або -СН»з; В?" являє собою -Н або С.і-Сз алкіл; і КЕ? являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, КО і КО, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені,
як
М. ке утворюють В . У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 1 або 2. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення винаходу, Ко являє собою -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою -СНз або етил.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою -СНЗз.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? і 8, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють (тобто, КЗ і КУ, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють цикл, так що - їй | п б Я пе
С(В7(88)-(СНг)р-М(ВУ)В'О являє собою о .У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з п2 і п3 дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, один з п2г і пЗ3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з п2 і п3 дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 1 або 2. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, Ко являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? являє собою -СНз або етил. У деяких варіантах здійснення винаходу, ВЕ? являє собою -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ являє собою -Н або С.:-Сз алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, К являє собою -Н або -СН.з.
У деяких варіантах здійснення винаходу, К являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, К являє собою -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕК являє собою -СНе-(7) або -СН»СН»-(7). У деяких варіантах здійснення винаходу, К являє собою -СНе-(2). У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ являє собою -СНаСН»-(2). У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 являє собою СН або Сн». У деяких варіантах здійснення винаходу, 7 являє собою
О. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з па2 і п3 дорівнює 1; і 7 являє собою 0.
Як визначено вище, у деяких варіантах здійснення винаходу або А" і Аг, разом з атомом в (б іт па Пе
Мб вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють ль . У деяких варіантах здійснення винаходу кожний з па2 і п3 дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, один з паг і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з п2 і п3 дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 1 або 2. У деяких варіантах здійснення винаходу, т дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, РЕ? являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення винаходу, Е? являє собою -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, БЕ? являє собою -СНз або етил. У деяких варіантах здійснення винаходу, К? являє собою -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу,
Е являє собою -Н або С.1-Сз алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, К являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, К являє собою -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, К являє собою -СН2-(Х) або -СНеСН»-(Х). У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ являє собою -СНег- (Х).
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-1): сові є
А А ! реа й це ці пе о вач М (вбито ре
Тоня ке М й (7),
або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, п1, Ве і м/ є, як визначено у варіантах здійснення формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення у наданому описі, і окремо у у комбінації; і В", В, ВЗ ї В" являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН», -СН»в, -
СНеЕ, -СНЕ» або -СЕз.
У деяких варіантах здійснення винаходу, щонайменше два з Е', В, ВЗ ії Е" являють собою -
Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, щонайменше три з ЕК", В, ВЗ і Е" являють собою -Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з КК", В, ВЗ і Б" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕК", В, ВЗ ії В" являють собою незалежно -Н, галоген або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, К', Н-г, ВЗ ії ЕК? являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з К'", ВЗ ії К" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з К', Аз і ЕК? являє собою -Н; і К2? являє собою -Н, галоген або -СН»з.
У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з К', ВЗ і К" являє собою -Н; і К2 являє собою
Н, -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з В', В2 ії К" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з К"', В: і К" являє собою -Н; і ЕЗ являє собою -Н, галоген або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з В', В? і Е" являє собою -Н; і
ВЗ являє собою Н, -Е або -СІ.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-1-А): «й В. Не р не
НВ), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, В і м/ є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з ВБ', В, ВЗ і В" є, як описано у варіантах здійснення для формули (1-1), вище, або описані у варіантах здійснення винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-1-8): їв де А го ою вт 7 й
Ів, НТ й Я сля З нн а, ОО (-1-В), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, Не і м/ є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з ЕК", В, ВЗ і В" є, як описано у варіантах здійснення для формули (1-1), вище, або описані у варіантах здійснення винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-2):
Аж ул й ї іх ї по и ше зима Ед М. Кк я
Зо Що (1-2), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, п, В і му є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації;
Ж являє собою М або СЕ"; уг являє собою М або СК;
УЗ являє собою М або СЕУ; і
У" являє собою М або СЕ"; де 1-3 з У", У2, УЗ ії у? являють собою М; і
В", В2, ВЗ ії В" являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або -
СЕЗ.
У деяких варіантах здійснення винаходу, В", В, ВУ ї К7 являють собою незалежно -Н, галоген або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, К", 82, ВЗ і К7 являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ.
У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 3 М, У2, УЗ і М являють собою М. У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 3 М", М2, УЗ і у? являють собою М; і КЕ", В, ВУ ї Е" являють собою незалежно -Н, галоген або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 з У", мг, УЗ ї
У являють собою М; і КЕ", 82, ВУ ї 7 являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 з У", У2, УЗ і у являють собою М; і щонайменше 1 з У", У2, УЗ
У? являє собою СН.
У деяких варіантах здійснення винаходу, 1 3 М", М2, УЗ і М являє собою М. У деяких варіантах здійснення винаходу, 1 з У", У2, УЗ і у? являє собою М; і Е", В, ВЗ ії В" являють собою незалежно -Н, галоген або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, 1 3 М", М, Зі являє собою М; і В", В, ВЗ ії В" являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, 1 з У", У2, УЗ і у" являє собою М; і щонайменше 2 з У", У2, УЗ і У являють собою СН. У деяких варіантах здійснення винаходу, У являє собою М; і К", ВУ ії К7 являють собою незалежно -Н, галоген або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, У- являє собою М; і КЕ", ВУ ї Е7 являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, УЗ являє собою М; і КЕ", В? і Е7 являють собою незалежно -Н, галоген або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, УЗ являє собою М; і К", В? ї КУ являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-2-А): кА жУусю р й приз а ноли ти (І-2-А), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, Не і му, є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з М", У2, УЗ і У є, як описано у варіантах здійснення для формули (1-2), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-2-8):
А ду 7 ка Си ден
М Лу ит (І-2-В), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, В і м/ є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з М", 2, УЗ ії Ми є, як описано у варіантах здійснення для формули (1-2), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (І1-2-ї): дО д/ чу
А ШО М
СОЛчУ рв вбита
АТ ха (І-2-ї), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", А?, п1, Не і му є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з МУ", У? і у" є, як описано у варіантах здійснення для формули (І-2), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-3):
Ге! пе вес, 13 па 1 ем А еМ х ле (І-5), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", А?, п1, Не і му є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації;
У" являє собою СЕ" або гетероатом, що вибираєтьсяз О, 5, Мі Ме;
У? являє собою СЕ або гетероатом, що вибирається з 0, 5, М і МВ 2; і
УЗ являє собою СЕЗ або гетероатом, що вибирається з О, 5, Мі МВ; де щонайменше один з У", У12 ї УЗ являє собою гетероатом;
В", В2 ії У" являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або -СЕ»; і
В", В": і ВЗ являють собою незалежно -Н або -СН»з.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ", В" і Е7 являють собою незалежно -Н, галоген, або -СН»з. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ", В? і Е7 являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ.
У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 з М", У712 ії З являють собою гетероатоми. У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 з М", У72 і УЗ являють собою гетероатоми; і ВЕ", В" і
АВ" являють собою незалежно -Н, галоген, або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 3 1, У12 ії уз являють собою гетероатоми; і К", В? ї КУ являють собою незалежно -Н, -Е або -
СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, 2 з У", У12 ї УЗ являють собою гетероатоми; і 1 з
У, м12 | уз являє собою СН.
У деяких варіантах здійснення винаходу, 1 з У!!, У12 і УЗ являє собою гетероатом. У деяких варіантах здійснення винаходу, 1 з У!!, Уу12 ії УЗ являє собою гетероатом; і К", В? і КЕ являють собою незалежно -Н, галоген, або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, 1 з У", 12 і
УЗ являє собою гетероатом; і КЕ", В? і ЕЕ являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, 1 з У", У72 і З являє собою гетероатом; і щонайменше 1 з У",
У12 ії з являє собою СН. У деяких варіантах здійснення винаходу, У" являє собою гетероатом.
У деяких варіантах здійснення винаходу, У" являє собою гетероатом; і ЕК? і ВУ являють собою незалежно -Н, галоген, або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, У" являє собою гетероатом; і К7 і 27 являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. У деяких варіантах здійснення винаходу, У"! являє собою гетероатом; і щонайменше 1 з У72 і УЗ являє собою СН.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-3-А): є Ше щ-к в13 не М ' нн а (І-3-А), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", А-, Не і м/ є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з М", 12 і М1З є, як описано у варіантах здійснення для формули (1-3), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-3-8): щи ЖМиз ом Я ША
КОТ зо ІН яке ниш. "М (І-3-В), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, В і м/ є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з М", 712 їі УЗ є, як описано у варіантах здійснення для формули (1-3), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-3-ї):
Ах А -
Од лу? о що ша 15 ма оон НИЙ
І Не ід Я М м я х ід що (І-3-ї), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, п, В і му є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з У72 і УЗ є, як описано у варіантах здійснення для формули (І-
З), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (І1-3-ії): й КО ; її р
Ву, Ам
Ех .
Що (І-3-її),
або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", Аг, п, В і му є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з 72 і УЗ є, як описано у варіантах здійснення для формули (І-
З), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1-3-їїЇї): вл
У ї ж
КА о Му а ш-ї тр й (0) кс
Гея, дет ни ЯМ 1 і А 15 -
Що (І-3-її), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", А?, п1, Не і му є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з У72 і УЗ є, як описано у варіантах здійснення для формули (І- 3), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації. У деяких варіантах здійснення винаходу, К" являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ІІ):
К в.
ОО
ВО ді а дич
ЕК ща М -Ж п (1), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з циклу В, А", п1, Не, В", АВ, ВУ, ВО ї му є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ІІ-1):
Ше в? де ще ЕС 4
Ор ре пев ХМ кт ану, або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", п1, НЄ, В", В8, НУ, В" і му є, як описано у варіантах здійснення для формули (І), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації; і кожний з КЕ", В, ВЗ ії КЕ" є, як описано у варіантах здійснення для формули (1-1), вище, або описані у варіантах здійснення наданого винаходу, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з Е! і 2" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, у дорівнює 0; ї кожний з ЕК і КЕ" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, К" являє собою -
Н; ї ЕЗ являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; кожний з ЕЕ ії 87 являє собою -Н; В" являє собою -Н; і КЗ являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, А" являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, х/
Ко) дорівнює 0; кожний з ЕК і В" являє собою -Н; В" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СНз; і А! являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0; кожний з К"', В2 і Кк являє собою -Н; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СН»з; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу м/ дорівнює 0; кожний з ЕК", В? і КЕ" являє собою -Н; ВЗ являє собою галоген; В" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СН»; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; кожний з В", В? і 2" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Е або -СІ; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СН»5; і А" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; кожний з В", ВЗ ії 2" являє собою -Н; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СНз; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0; кожний з К', ВЗ ії К" являє собою -Н; В2 являє собою галоген; К" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СНз; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; кожний з КК", З ії КК" являє собою -Н; Ще являє собою -Е або -СІ; В" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СНЗз; і А" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; кожний з К"', В, ВЗ і ЕК" являє собою -Н; В" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СН»; і А" являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу, п! дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 1; м дорівнює 0; кожний з В', В: і Е" являє собою -Н; В" являє собою -Н;
В? являє собою -Н або -СНз; і А" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п!1 дорівнює 1; м дорівнює 0; кожний з Е', В? і Е" являє собою -Н; ВЗ являє собою галоген; КЕ" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СНз; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 1; м/ дорівнює 0; кожний з КК", В: і В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Е або -СІ; А" являє собою -Н; ВВ? являє собою -Н або -СНз»; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 1; м/ дорівнює 0; кожний з К"', ВЗ і КЕ" являє собою -Н; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СНз; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, пі дорівнює 1; м/ дорівнює 0; кожний з К', ВЗ ії К" являє собою -Н; ДВ? являє собою галоген; Б/ являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СНз; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, пі дорівнює 1; м/ дорівнює 0; кожний з К', ВЗ ї ЕК" являє собою -
Н; В? являє собою -Е або -СІ; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СН»5; і А" являє собою -
Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 являє собою 1; м/ являє собою 0; кожний з К', В,
ВЗ ї 27 являє собою -Н; В" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СН»; і А" являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу, п! дорівнює 2. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 2; м дорівнює 0; кожний з В', В: і Е" являє собою -Н; В" являє собою -Н;
В? являє собою -Н або -СНз; і А" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п!1 дорівнює 2; м/ дорівнює 0; кожний з К", В: і К" являє собою -Н; ВЗ являє собою галоген; КК" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СНз; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 2; м/ дорівнює 0; кожний з К', Вг і К"? являє собою -Н; ВЗ являє собою -Е або -СІ; А" являє собою -Н; ВВ? являє собою -Н або -СНз»; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 2; м/ дорівнює 0; кожний з К"', ВЗ і КЕ" являє собою -Н; В" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СНз; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 2; м дорівнює 0; кожний з В", ВЗ і 2" являє собою -Н; В? являє собою галоген; В/ являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СНз; і А' являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 2; м дорівнює 0; кожний з В', ВЗ і В" являє собою -
Ко) Н; В? являє собою -Е або -СІ; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СН»5; і А" являє собою -
Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, п!1 дорівнює 2; м/ дорівнює 0; кожний з ЕВ", В, ВЗ і В" являє собою -Н; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СН»з; і А! являє собою -Н.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КУ і КО, разом з атомом азоту, до якого вони ва у : їх ут повні (фея й прикріплені, утворюють 772» . У деяких варіантах здійснення винаходу, ЕЗ і КС, разом ва од ват, . з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють "7 ; і (а) м дорівнює 0; (Б) кожний з К' і К" являє собою -Н; (с) м дорівнює 0; і кожний з К' і К" являє собою -Н; (а) А" являє собою -Н або -СН»; (е) у" дорівнює 0; кожний з Кі К" являє собою -Н; і А" являє собою -Н; (Ї) т дорівнює 0; (4) м дорівнює 0; кожний з ЕК" і ЕК" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (п) мг дорівнює 0; кожний з К', В? і К" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т являє собою 0; (Її) м дорівнює 0; кожний з К', ВЗ ії К" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (Ї) м/ дорівнює 0; кожний з К"', В2, ВЗ і ЕК" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (К) один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (І) м/ дорівнює 0; кожний з К", В2, ВЗ і К" являє собою -Н;
А! являє собою -Н; т дорівнює 0; і один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (т) м дорівнює
О; кожний з ЕК", В2, ВЗ ії КЕ" являє собою -Н; А' являє собою -Н; т дорівнює 0; один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; і 7 являє собою СН»е; (п) кожний з п2 і п3 дорівнює 1; (0) м дорівнює 0; кожний з Е', В, ВЗ і 27 являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; і кожний з п2 і п3 дорівнює 1; або (р) м/ дорівнює 0; кожний з В', В, ВЗ і Е" являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; кожний з па2 і пЗ3 дорівнює 1; і 7 являє собою 0.
У деяких варіантах здійснення винаходу, КУ і КО, разом з атомом азоту, до якого вони
М. їде те . ги . прикріплені, утворюють Сх - У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ? і КО, разом з
М. о пе атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють У ав: і (а) м дорівнює 0; (б) кожний з
А ї КЕ" являє собою -Н; (с) м/ дорівнює 0; і кожний з К" і ВЕ" являє собою -Н; (а) А" являє собою -Н або -СНз; (є) м являє собою 0; кожний з К' і К" являє собою -Н; і А" являє собою -Н; (Її) т дорівнює 0; (9) м дорівнює 0; кожний з Е! і ЕЕ" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (п) ж дорівнює 0; кожний з К"', В? і К" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (ї) м/ дорівнює 0; кожний з КЕ", ВЗ і КЕ" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; або (|) м дорівнює 0; кожний з К', Н-, ВЗ ії К" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ІІ-Та):
Я ЕЕ ХТЗ ще нео: Я Ше
ІБ дл х Не тк У й Ме я з хе я ї іт НЕ ре
І Р (П-Та), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", п1, Не, В", АВ, РУ, В" і му є, як описано у варіантах здійснення формули (І) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з К", В2, ВЗ і КЕ" є, як описано у варіантах здійснення формули (І-1) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ІІ-16): ми я
М хе КЕ де
ВУ д ня (от і зе ше р х ач їз у УМ би
М, Мо й т Є (ПІ-16), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", п, Не, В", НАУ, ВУ, В" і му є, як описано у варіантах здійснення формули (І) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з В", В, ВЗ і Е" є, як описано у варіантах здійснення формули (І-1) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ІІ-2): в рі
Ко гли т
УМО
ТО І ух м - м. че
ОТ ру пес ц ше
Ме ше ні ер чу з ї ї п (1І-2), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", п1, НЄ, В", В8, НУ, В" і му є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з У", 2, УЗ ії уя є, як описано у варіантах здійснення формули (1-2), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі,
Зо або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з У" і У" являє собою СН. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; і кожний з У" і У" являє собою СН. У деяких варіантах здійснення винаходу, КЕ" являє собою -
Н; ї ЕЗ являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; кожний з і мя являє собою СН; і КЗ являє собою -Н або -СН»з. У деяких варіантах здійснення винаходу,
А! являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0; кожний з У" і У" являє собою СН; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СН»; і А" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0; кожний з У", У2 і у являє собою СН; В" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СНз; і А" являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; кожний з М", М? ії М? являє собою СН; В" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СН»з; А" являє собою -Н; і п1 дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ІІ-3):
Во «Ве ша: Че ай
ОО трти уМЯ пес не
С.М п (1-3), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", п1, НЄ, В", В8, НУ, В" і му є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з М!!, У12 і УЗ є, як описано у варіантах здійснення формули (1-3), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення винаходу, кожний з МУ"? і З являє собою СН. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0; і кожний з У" ії УЗ являє собою СН. У деяких варіантах здійснення винаходу, В являє собою -Н; і БЕЗ являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0; кожний з У 2 і УЗ являє собою СН; і ЕЗ являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, А' являє собою -Н або -СНз. У деяких варіантах здійснення винаходу, м дорівнює 0; кожний з У 2 і УЗ являє собою СН; В" являє собою -Н; В? являє собою -Н або -СНз; і
А! являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення винаходу, м/ дорівнює 0; кожний з У712 і 73 являє собою СН; Б" являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н або -СНз; А" являє собою -Н; і п1 дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (1): ; дж чо
Аді ко -
З ян, В З пп т чем т (1), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з циклу В, А", т, п, пе, п3, В, В», Вб, м/ і 7 є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення
Зо винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ПІ-1):
К
Її - Е і - ла Газ ге х. т й
А
У ух, Я й
УВА тт а КАТ
ЕЗщ ни і Ди -к їж, й бу (Ш-7), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", т, п, п2, п3, В, В», Вб, мі 7 є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з ЕК", В, ВЗ і ВЕ" є, як описано у варіантах здійснення формули (І-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, (а) м дорівнює 0; (Б) кожний з ЕЕ! і КЕ" являє собою -
Н; (с) м дорівнює 0; і кожний з К' і ВЕ" являє собою -Н; (а) А" являє собою -Н або -СНЗз; (є) м дорівнює 0; кожний з Б" ії К7 являє собою -Н; і А' являє собою -Н; (Її) т дорівнює 0; (9) м/ дорівнює 0; кожний з В' і КЕ" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (п) м дорівнює
О; кожний з ЕК", В? і КЕ" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (ї) м дорівнює 0; кожний з ЕК", ВЗ і Е" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (Ї) м дорівнює 0; кожний з ЕК, Ве, ВЗ ї ЕК" являє собою -Н; А! являє собою -Н; і т дорівнює 0; (К) КЕ являє собою -Н або -
СН»; (Ї) м/ дорівнює 0; кожний з К", Вг, ВЗ і К" являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; і
Е являє собою -Н або -СН»; (т) один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (п) м/ дорівнює 0; кожний з К', В2, ВЗ і ЕК" являє собою -Н; А! являє собою -Н; т дорівнює 0; К являє собою -Н або -СНз; і один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (0) м/ дорівнює 0; кожний з К", В-г, ВЗ ії К- являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; КЕ являє собою -Н або -СНз; один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; і 7 являє собою СН або СнНе; (р) кожний з па2 і п3 дорівнює 1; (д) ху дорівнює 0; кожний з ЕВ", В, ВЗ і Б" являє собою -Н; А" являє собою -Н; т являє собою 0; В являє собою -Н або -СНЗз; і кожний з п2 і п3 дорівнює 1; (г) м дорівнює 0; кожний з Е', В, ВЗ і В" являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; В являє собою -Н або -СНз; кожний з п2 і п3 дорівнює 1; і 7 являє собою СН або СН»; або (5) м дорівнює 0; кожний з ЕК", В, ВЗ ії В" являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; БЕ являє собою -Н або -СНз; кожний з п2 і п3 дорівнює 1; і 7 являє собою 0.
У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 1; і (а) м/ дорівнює 0; (б) кожний з ЕК і
В" являє собою -Н; (с) м дорівнює 0; і кожний з К! і КЕ" являє собою -Н; (а) А" являє собою -Н або -СН»; (е) м дорівнює 0; кожний з К! і КЕ" являє собою -Н; і А' являє собою -Н; (Її) т дорівнює 0; (9) м дорівнює 0; кожний з К' і К7 являє собою -Н; А! являє собою -Н; і т дорівнює 0; (й) м дорівнює
О; кожний з ЕК", В? і КЕ" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (ї) м дорівнює 0; кожний з ЕК", ВЗ і Е" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (Ї) м дорівнює 0; кожний з
В", Ве, ВЗ ії В" являє собою -Н; А" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (К) Е являє собою -Н або -СНз; () м дорівнює 0; кожний з ВЕ", В, ВЗ і 2" являє собою -Н; А' являє собою -Н; т являє собою 0; і
Ко) Е являє собою -Н або -СН»; (т) один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (п) м/ дорівнює 0; кожний з ЕЕ", В, ВЗ ії В" являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; В являє собою -Н або -СНз; і один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (0) м/ дорівнює 0; кожний з К", В-г, ВЗ ії К- являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; КЕ являє собою -Н або -СНз; один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; і 7 являє собою СН або СнНе; (р) кожний з па2 і п3 дорівнює 1; (д) м дорівнює 0; кожний з КК", В2, ВЗ і К" являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; МК являє собою -Н або -СНз; і кожний з п2 і п3 дорівнює 1; (г) м дорівнює 0; кожний з К', ВН, ВЗ і БК" являє собою -Н; А! являє собою -Н; т являє собою 0; Б являє собою -Н або -СН»з; кожний з п2 і пЗ3 дорівнює 1; і 7 являє собою СН або СН»; або (5) м дорівнює 0; кожний з ЕК", В, ВЗ ії В" являє собою -Н; А" являє собою -Н; т дорівнює 0; БЕ являє собою -Н або -СНз; кожний з п2 і п3 дорівнює 1; і 7 являє собою 0.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ПІ-
Та): і пе К- т; ще ще ре о те Кк й а че п с 1 І БЕ се я і д-ви ба
У ня п (ПІ-Та), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", т, п, п3, В, В», НУ, му і 7 є, як описано у варіантах здійснення формули (І) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з В", В, ВЗ і Е" є, як описано у варіантах здійснення формули (І-1) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ПІ-
БО 16):
пре
У а з Й де
КУ й Ї В рах
ЯМИ А р пекан г ке й Б З їі ло Б о І ТЯ Кк (Е їх о вт -В Ї жи с і (ПІ-1Б), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", т, п, п3, В, В», НУ, му і 7 є, як описано у варіантах здійснення формули (І) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з К", В2, ВЗ і КЕ" є, як описано у варіантах здійснення формули (І-1) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ПІ-1с): ї еще - ев
Й А о уд ши ШО я о т, й (У ее щ слини а: а ня КК
Ук й (Ш-1с), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", т, п, пЗ, В, В», Ве, му і 7 є, як описано у варіантах здійснення формули (І) або (ПІ-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з К", В2, ВЗ і КЕ" є, як описано у варіантах здійснення формули (І-1) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ПІ- 1а):
В
М ге а па р 5 в: лиш ие ай й ке на б
А Шу г пре Я з Я , Весни - іх й А М. М В" дя (ПІ-1О), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", т, п, пЗ, В, В», Ве, му і 7 є, як описано у варіантах здійснення формули (І) або (ПІ-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з К", В2, ВЗ і КЕ" є, як описано у варіантах здійснення формули (І-1) або (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ПІ-2):
А
Ка
ТЕ - ту х ме од ий іх А р ;5 пи Ши (с Тв Щі і М. М й
Х йнх йо (ШІ-2), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", т, п1, п2, п3, В, В», Вб, мі 7 є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з У", У2, УЗ і у4 є, як описано у варіантах здійснення формули (І-2), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, сполукою, що забезпечується, є сполука формули (ШПІ-3): й
Кий
Т па ше
Ї дере Ж х З
ШИ КИ ра (о Ше хе ї2 що (1-3), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з А", т, п1, п2, п3, В, В», Вб, мі 7 є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з У", мг і УЗ є, як описано в варіантах здійснення формули (І-3), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу встановленою сполукою є сполука формули (ІМ): и у їб (ІМ), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з циклу В, т, п1, п2, п3, К, КЕ», НЄ, мі Х є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу встановленою сполукою є сполука формули (ІМ-1): ія пе. -3 У по о,
Оті ще поки ше ее
Шо Ми т, й Мк (ІМ-1), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з т, п1, п2, п3, К, Р», ВН», му і Х є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з К', В-, ВЗ і ЕК" є, як описано в варіантах здійснення формули (1-1), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, (а) м дорівнює 0; (Б) кожний з К' і К" являє собою -
Н; (с) м дорівнює 0; і кожний з ЕВ" і 2" являє собою -Н; (4) т дорівнює 0; (є) м дорівнює 0; кожний з В ї В" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (Ї) м дорівнює 0; кожний з Е', В: і КЕ" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (9) м дорівнює 0; кожний з ЕК", ВЗ і КЕ" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (Й) м дорівнює 0; кожний з ЕЕ", В, ВЗ ії В" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (ї) Е являє собою -Н або -
СнНх; (Ї) у» дорівнює 0; кожний з ВЕ", В, ВЗ і В" являє собою -Н; т дорівнює 0; і Е являє собою -Н або -СН»з; (К) кожний з п2 і п3 являє собою 0; (І) м дорівнює 0; кожний з К', Вег, ВЗ ії 2" являє собою -Н; т дорівнює 0; К являє собою -Н або -СНЗ5; і кожний з па2 і п3 дорівнює 0; (т) один з п2 і пЗ3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (п) м/ дорівнює 0; кожний з К"', В2, ВЗ ї К" являє собою -Н; т
Ко) дорівнює 0; К являє собою -Н або -СНз; і один з п2 ії п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (0) кожний з па2 і п3 дорівнює 1; або (р) м дорівнює 0; кожний з К", Н-, ВЗ ї ЕК" являє собою -Н; т дорівнює 0; К являє собою -Н або -СНв; і кожний з п2 і п3 дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення винаходу, п1 дорівнює 1; і (а) м/ дорівнює 0; (б) кожний з К. і
В" являє собою -Н; (с) м дорівнює 0; і кожний з В' і 27 являє собою -Н; (й) т дорівнює 0; (є) м/ дорівнює 0; кожний з Е! і Е" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (Її) м дорівнює 0; кожний з Е', В? і В: являє собою -Н; і т дорівнює 0; (9) ж дорівнює 0; кожний з КК", ВЗ і В" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (п) м дорівнює 0; кожний з К", В-, ВЗ ії К" являє собою -Н; і т дорівнює 0; (ї) К являє собою -Н або -СНз»; (Ї) м дорівнює 0; кожний з К', В2, ВЗ і БК" являє собою -Н; т дорівнює 0; і В являє собою -Н або -СНз; (К) кожний з п2 і п3 дорівнює 0; (І) м дорівнює 0; кожний з ЕК", В, ВЗ і
В" являє собою -Н; т дорівнює 0; Р являє собою -Н або -СН»з; і кожний з п2 і п3 дорівнює 0; (т) один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (п) м/ дорівнює 0; кожний з ЕК", В, ВЗ і КЕ" являє собою -Н; т дорівнює 0; К являє собою -Н або -СН5»; і один з п2 і п3 дорівнює 0 і інший дорівнює 1; (о) кожний з п2 і п3 дорівнює 1; або (р) м дорівнює 0; кожний з В', В, ВЗ і В" являє собою -Н; т дорівнює 0; К являє собою -Н або -СНв; і кожний з п2 і п3 дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ІМ-2):
К
Му. сей (г па З да би А М. ч 2 де ОМ де ув пиши й у що (ІМ-2), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з т, п1, п2, п3, К, Р», ВН», му і Х є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з У", мг, УЗ і у є, як описано у варіантах здійснення формули (1-2), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
У деяких варіантах здійснення винаходу, встановленою сполукою є сполука формули (ІМ-3):
Кк па р і: | С: ШУ аз
ПВ рення Зк г ра а й 12 уж щі ів Що Мой
Ку ЮК шия г |; т шу ба (ІМ-3), або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з т, п1, п2, п3, К, Р», ВН», му і Х є, як описано у варіантах здійснення формули (І), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації; і кожний з М", У12 ії уз є, як описано у варіантах здійснення формули (1-3), вище, або описано у варіантах здійснення винаходу у наданому описі, або окремо або у комбінації.
Приклади сполуки формули (І) наведені в таблиці 1, нижче.
Таблиця 1
Ї.
Не Нк. ту : ку рт весь й п ех й
Й Т д- ї Ці р ие ик 1 2
Ї ї я М ї рен ї рожні 1 й А»
С. М -ь 4 й й У -
З 4
Продовження таблиці 1 не СІ М с
З шкі ше й о
Е Бен | А
ГО тр, Я ке ух й
Яуднях те | лдлннйй ож ши и ша б ! ИН ше ; щі уки, ї РЕТЬ, 2 х Я / і ра Я й ру кн, й
Об Й , мн шко 5 и ; и НИ сли -Ч о З ЕКЗ - На 7 8
НМ. Р і ке НЕ
ЯК. й НУ З УПНИХ гу чех і й ; й пт т -Е
В дат ми я Ге
Н ще і ФО г ди Мк І о т ре ! І - 1 9 -х М Ще і ном
М » й я ї ЕМ
В: РЕЖ Щ АХ 7 же КЕ , ша. и а
Кт, го ї рн іч; г У. т : Ге
Н вч м С -в і М М ну М би М 12 11 нм. А М
Ен У ди іч и
Якох ск у - жк ех х | Ак я с-г я не я ат ен, й
Н се й Я хх коса Є ї | ранки ї Ї рли
М ще ХЩ-- М 13 14
НьЬМ кт я й я Ки сш ЗІ Нк. і рол Е УУДЕЕ, п ен, м й т У г ше
І: а Б у ТЯ - М 16 33 с ти в
НМ. НМ. та реа
І; Бас | й х, шо І 4 пор Я й : ШИ і кро ит ше 17 18
Продовження таблиці 1 ри реа і ге чи цк х не, а я ше Ку ї В Кк М
ІЕ ов кос її Я ї щ й зи ЩІ
Н Я 3 Н Пенн ня : в. -еи Ж ще 1 - М
НЕ ЕЕЕЕУ ку : ДАМИ ї ДУ СУ,
Я Х ве І й зх "же а ша ШК мі ші 21 22
Її
МУ НВ. : х УДЕА 3 чи: Ї хе я | 3 щу - г щ й ЖК,
Бр я он
Ак м се;
Ше І | х Ежен чх їж Мі. Ка
М
73 24 - М т ее М сте ї З : ї ке Ще
РЕК Меесня
Ї К У Г 7 ре
Об Й ше ач ї Род Я Род х "я У шкі ки І жит М М 26 би - -й я т к ще
У ; піні я ; 22 ро ї ІЗ ; дення т Ї Мр і во 0я : я а -М Б БУ -М 27 28 со НМ. -
Ка тям, 3 . ї Ще
ЕМ у о - ТО -Я
ГТМ, У кі
Ні Кі 7 зла М "М - о нет, її ач, зо 1 сн б М І 29 і
Її рет, і Ї ги,
А К, г не 7 х
ОА ; ОА я М. М ш-ще М. М 31 Заг
Продовження таблиці 1
НМ. . щі пс НМ.
ТТ я Утош і в ро пе ше й м ве я реле ни ше
З3 -т ТМ 34
Я, р щі щ ше Во ви Я п Ух х ой й ее ЧИ щу гія ема ЧИЯ я 7 Ве З ДУ го ее ги | Мо
ООа- тив р зи 36 яю фе,
М щ- нм
Я шт, Й :
Зоя сь: я
Яке ; з о ї. Ї ка ЕН х. ! р прин М чи М "М о Тк ч КУ й Е ІЗ я 37 -щ М. КІ 38
МА» Н - х « осн ОО и ТУ Ки т, ил ен КА ра ще в НН
Й ї дення що пе р ше г | З . Я м, хв 39 40 я ит кіз са І МН 7 що зд
НМ я ноу бо ; я У В і мая о Шах Я г я ей К ); | рин їі р ТА н дк 1 у дн ну "В 1 І, ярої и М ЗМ 42 41 ев Няня тро КО жк
НМ. ви ї к ай рем м
Ї п Кі І у К- М п, : вче: ння тий г і СИ мине, ши щ-щ НУ - й 44 43 3 ї :
НМ НК
Мк: Б т УШЕТТМ, і й М Й х й л а р (- Ше м, В То: ве Я я і ОО ш- М. М в-ч ще М. М 46
Продовження таблиці 1 т й о и жк у ще ом й и Т Бек
Мети 2? ий й - ше Ко от ше й ї 5. и Я її рани ма - М -М о й І щ М 47 48
З Ше
А, М.
ЯМ, х ут ї В: їх 7 ік ра їй пра ЩІ щ
Ст З не го і де ї нний . і Я ОА ді еВ з М 49 5О і 7 і :
НК вк 7 Піко і ут, ач Н - ях ех й ре ; от я К ве 4 їжи і оон . У к «НИ я щи щи М І 51 Бо у Її с ден щ
І ДЕКО, і МЕМ, ве І з ту ше ї З я Ша КА я ль, й ї З рану і ї пр-т і клея Я вх км Ше 53 54 нюх, Е су Нам, ий з рай Н сля а, ше От о, ско, Ки
У ї Го--
У ДЕ і: Кв ях ше, 7 і вч А-к лес НИ що і г Та 56 ще М як ТІ 55 їх І
Ї НЯ. ій : в 2 тях, ш-к їй й Ї да АТМ От х ц р - ТМ я І М 5В 57 : НМ. кі Я
Е 5 г. ре ЖЕ : х 4 ї Он шик, 1 су : ни а т А З ой
Н ІЗ рай ее ще! -М ще М - М Яся ! бо
Продовження таблиці 1
НК. я кт Е лях, ня ї Ве шо Й М
Отто і пн й 61 62
А Мк ах Нам
М чи (3 мне у ве ; г го не шетт ря
Ї й а-ї Он я " т с че І. й 63 64 ак Н
Ши - о г М ч -к. і ї т її ше З | ен ї Кон щити й т о Ой к, я М | Й ря Б 65 шити 66
ІЙ
М НЯ. а ат зр
КО чнту, й і що. ва 68 67
НМ. х со т - є :
Оу а 69
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує сполуку, що вибирається з зображеної в таблиці 1, вище або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятною сіллю є сіль гідрохлорид. 4. Застосування, композиція і введення і фармацевтично прийнятні композиції
Згідно з іншим варіантом здійснення винахід забезпечує композицію, що включає сполуку за наданим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або сіль складного ефіру, і фармацевтично прийнятний носій, домішку або основу. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість сполуки в композиціях за наданим винаходом є такою, що вона є ефективною для лікування, профілактики і/або ведення різних неврологічних і/або психіатричних розладів і/або симптомів у пацієнта. У деяких варіантах здійснення композицію за наданим винаходом рецептують для введення пацієнту, що потребує такої композиції. У деяких варіантах здійснення, композицію за наданим винаходом рецептують для перорального введення пацієнту.
Термін "пацієнт, " як використовується у наданому описі, означає тварину, переважно ссавця, і найбільш переважно людину.
Термін "фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або основа" належить до нетоксичного носія, ад'юванта або основи, які не порушують фармакологічну активність сполуки, з яким її рецептують. Фармацевтично прийнятні носії, домішки або основи, які можуть бути використані у композиціях за наданим винаходом, включають іонообмінні речовини, галун, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, такі як людський альбумін сироватки, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, часткові гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамін сульфат, гідрофосфат динатрію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлоза натрію, поліакрилати, воски, блок полімери поліетилену поліоксипропілену, поліетиленгліколь і ланолін. "Фармацевтично прийнятна похідна" означає будь-яку нетоксичну сіль, складний ефір або іншу похідну сполуки за наданим винаходом, яка, під час введення реципієнту, здатна забезпечувати або безпосередньо або опосередковано, сполуку за наданим винаходом або її активний метаболіт або залишок.
Композиції за наданим винаходу можуть бути введені перорально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрея, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або за допомогою резервуара, що імплантується. Термін "парентеральний", як використовується у наданому описі, включає підшкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньосуглобову, інтра-синовіальну, внутрішньогрудинну, інтратеркальну, внутрішньопечінкову, у місце ушкодження і внутрішньочерепну ін'єкційну або інфузійну методику. Переважно композиції вводять перорально, інтраперитонеально або внутрішньовенно. Стерильні ін'єкційні форми композицій за наданим винаходом можуть бути водними або масляними суспензіями. Такі суспензії можуть бути рецептовані згідно з методиками, відомими у галузі техніки, з використанням придатних диспергуючих або зволожувальних агентів і суспендуючих агентів.
Стерильний ін'єкційний препарат також може бути стерильним ін'єкційним розчином або суспензією у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, знаходиться вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно використовуються як розчинник або суспендуюче середовище.
Для цієї мети може бути використане будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, є застосовними у одержанні ін'єкційних препаратів, як натуральні фармацевтично прийнятні
Зо масла, такі як оливкова олія або рицинова олія, особливо у їх поліоксіетильованих версіях. Такі масляні розчини або суспензії також можуть містити довголанцюговий спиртовий розріджувач або диспергатор, такий як карбоксиметилцелюлоза або подібний диспергуючий агент, які звичайно використовуються у рецептуванні придатних лікарських форм, включаючи емульсії і суспензії. Інші звичайно використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Тмееп, зЗрап і інші емульгувальні агенти або підсилювачі біодоступності, які звичайно використовують у одержанні фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також можуть бути використані для цілей рецептування.
Фармацевтично прийнятні композиції за наданим винаходом можуть бути введені перорально у будь-який перорально прийнятній лікарській формі, включаючи капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для перорального застосування використовувані носії включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, також звичайно додають. Для перорального введення у формі капсул застосовні розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії потрібні для перорального застосування, активний інгредієнт комбінують з емульгувальними і суспендуючими агентами. За бажанням також можуть бути додані визначені підсолоджувачі, ароматизатори або барвники.
Альтернативно, фармацевтично прийнятні композиції за наданим винаходом можуть бути введені у формі супозиторіїв для ректального введення. Вони можуть бути одержані шляхом змішування агента з придатною неподразливою допоміжною речовиною, яка є твердою при кімнатній температурі, але рідкою при ректальній температурі і, отже, тане у прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі матеріали включають олію какао, бджолиний віск і полієтиленгліколі.
Фармацевтично прийнятні композиції за наданим винаходом також можуть вводитися місцево, особливо, коли ціль лікування включає ділянки або органи, легко доступні за допомогою місцевого застосування, включаючи захворювання ока, шкіри або нижнього кишкового тракту. Придатні місцеві композиції легко одержують для кожної з цих ділянок або органів.
Місцеве застосування для нижніх відділів кишкового тракту може бути здійснено у композиції ректального супозиторія (див. вище) або у формі придатної клізми. Місцево також бо можуть бути використані трансдермальні пластири.
Для місцевого застосування встановлені фармацевтично прийнятні композиції можуть бути рецептовані у придатній мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений у одному або більше носіїв. Носії для місцевого застосування сполук за наданим винаходом включають мінеральне масло, вазелінову олію, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропіленову сполуку, емульгувальний віск і воду. Альтернативно, забезпечувані фармацевтично прийнятні композиції можуть бути рецептовані у придатному лосьйоні або кремі, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені у одному або більше фармацевтично прийнятних носіях. Придатні носії включають мінеральне масло, моностеарат сорбіту, полісорбат 60, віск цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.
Для офтальмологічного застосування встановлені фармацевтично прийнятні композиції можуть бути рецептовані у вигляді мікронізованих суспензій у ізотонічному стерильному розчині з встановленим рН, або, переважно у вигляді розчинів у ізотонічному стерильному розчині з встановленим рн, або з або без консерванту, такого як хлорид бензалконію. Альтернативно, для офтальмологічного застосування фармацевтично прийнятні композиції можуть бути рецептовані у мазі, такій як вазелін.
Фармацевтично прийнятні композиції за наданим винаходом також можуть бути введені за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції одержують згідно з методиками, добре відомими в галузі техніки фармацевтичних композицій, і можуть бути одержані у вигляді розчинів у сольовому розчині, з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, підсилювачів абсорбції для посилення біодоступності, фторовуглецю і/або інших розчинювальних або диспергуючих агентів.
Найбільше переважно фармацевтично прийнятні композиції за наданим винаходом рецептують для перорального введення. Такі композиції можна вводити з або без їжі. У деяких варіантах здійснення винаходу, фармацевтично прийнятні композиції за наданим винаходом вводять без їжі. В інших варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятні композиції за наданим винаходом вводять з їжею.
Кількість сполук за наданим винаходом, яка може бути змішана з матеріалами носіями для одержання композиції у стандартній лікарській формі, варіюється залежно від множини
Зо факторів, включаючи організм, який лікують і визначений шлях введення. Переважно, встановлені композиції мають бути рецептовані так, щоб пацієнту, що одержує такі композиції, можна було ввести дозування між 0,01-100 мг/кг маси тіла/добу сполуки за наданим винаходом.
Також необхідно розуміти, що специфічне дозування і схема лікування для будь-якого визначеного пацієнта буде залежати від множини факторів, включаючи активність специфічної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, харчування, час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів і думку лікаря і тяжкість визначеного захворювання, яке лікують. Кількість сполуки за наданим винаходом у композиції також буде залежати від визначеної сполуки в композиції. 5. Застосування сполук і фармацевтично прийнятних композицій
Як використовується у наданому описі терміни "лікування, " "лікувати, " і "терапія" належать до зворотного розвитку, полегшення, відстрочки розвитку і інгібування прогресування захворювання або розладу, або одного або більше його симптомів, як описано у наданому описі. У деяких варіантах здійснення винаходу лікування можна проводити після розвитку одного або більше симптомів. В інших варіантах здійснення винаходу лікування можна проводити під час відсутності симптомів. Наприклад, лікування можна вводити схильній особі до розвитку симптомів (наприклад, у світлі анамнезу симптомів і/або у світлі генетичних або інших сприятливих факторів). Лікування також може бути продовжено після вирішення симптомів, наприклад, для відвернення або відстрочки їх рецидиву.
Сполуки і композиції згідно зі способом наданого винаходу, можуть бути введені з використанням будь-якої кількості і будь-якого шляху введення, ефективного для лікування неврологічного або психіатричного розладу.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки і композиції згідно зі способом наданого винаходу, можна вводити з використанням будь-якої кількості і будь-якого шляху введення, ефективного для лікування неврологічного і/або психіатричного розладу у пацієнта.
У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічний або психіатричний розлад вибирають з психозу, включаючи шизофренію (параноїдну, дезорганізовану, кататонічну або недиференційовану), шизофреніформний розлад, шизоафективний розлад, маячний розлад, короткочасний психотичний розлад, психотичний розлад через загальний медичний стан і індукований речовинами або індукований лікарськими засобами (фенциклідин, кетамін і інші бо дисоціативні анестетики, амфетамін і інші психостимулятори і кокаїн) психозо-психотичний розлад, психоз, асоційований з афективними розладами, короткий реактивний психоз, шизоафективний психоз, розлади "шизофренічного спектра" такі як шизоїдний розлад або шизотиповий розлад особистості, або захворювання, асоційовані з психозом (такі як велика депресія, маніакально депресивний (біполярний) розлад, хвороба Альцгеймера ( посттравматичний стресовий синдром), включаючи і позитивні, і негативні і когнітивні симптоми шизофренії і інших психозів; когнітивні розлади, включаючи деменцію (асоційовану з хворобою
Альцгеймера, ішемією, мультиїнфарктною деменцією, травмою, судинними проблемами або інсультом, ВІЛ інфекцією, хворобою Паркінсона, хворобою Геттінгтона, синдромом Дауна, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельда-Якоба, перинатальною гіпоксією, іншими медичними станами або зловживаннями лікарськими речовинами); делірій, амнестичні розлади або когнітивне зниження, пов'язане з віком; тривожні розлади, включаючи гострий стресовий розлад, агорафобію, генералізований тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, панічну атаку, посттравматичний стресовий розлад, тривожний розлад, викликаний розлукою, специфічну фобію, тривожний розлад, індукований речовинами і тривожність через загальний медичний стан; розлади, пов'язані з речовинами і адиктивна поведінка (включаючи делірій, індукований речовинами, персистувальну деменцію, персистувальний амнестичний розлад, психотичний розлад і тривожний розлад; толерантність, залежність або відмова від речовин, включаючи алкоголь, амфетаміни, марихуану, кокаїн, галюциногени, інгаляційні речовини, нікотин, опіоїди, фенциклідин, седативні, снотворні і анксіолітики); ожиріння, нервова булімія і компульсивні харчові розлади; біполярні розлади, розлади настрою, включаючи депресивні розлади; депресію, включаючи уніполярну депресію, сезонну депресію і післяпологову депресію, передменструальний синдром (ПМС) і передменструальний дисфоричний розлад (РОФ), розлади настрою через загальний медичний стан і розлади настрою, індуковані речовинами; порушення навчання, загальний розлад розвитку, включаючи аутистичний розлад, розлади уваги, включаючи синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) і розлад поведінки; розлади, такі як аутизм, депресія, сприятлива безпам'ятність, дитячі розлади навчання і закриті травми голови; рухові розлади, включаючи акінезію і акінетико-ригідний синдром (включаючи хворобу Паркінсона, паркінсонізм, індукований лікарськими засобами, постенцефалітичний паркінсонізм, прогресуючий над'ядерний параліч, множинна системна атрофія, кортикобазальна
Зо дегенерація, комплекс Паркінсонізму-АЇ З деменції і кальцифікація базальних гангліїв), паркінсонізм, індукований лікарськими препаратами (такий як паркінсонізм, індукований нейролептиками, нейролептичний злоякісний синдром, гостра дистонія, індукована нейролептиками, гостра акатизія, індукована нейролептиками, пізня дискінезія, індукована нейролептиками і постуральний тремор, індукований нейролептиками), синдром Жиля де ла
Туретта, епілепсія, м'язові спазми і розлади, асоційовані з м'язовою спастичністю і слабістю, включаючи тремори; дискінезії (включаючи лікарський, наприклад Л-ДОПА-індукований дискінетичний тремор (такий як тремор спокою, постуральний тремор, інтенційний тремор), хорея (така як хорея Сіденгама, хвороба Хантінгтона, доброякісна спадкоємна хорея, нейроакантоцитоз, симптоматична хорея, хорея, індукована лікарськими засобами і гемібалізм), міоклонія (включаючи генералізовану міоклонію і фокальну міоклонію), тики (включаючи прості тики, комплексні тики і симптоматичні тики), і дистонія (включаючи генералізовану дистонію, такі як ідіопатична дистонія, дистонія, індукована лікарськими засобами і пароксизмальна дистонія і фокальна дистонія, така як блефароспазм, оромандибулярна дистонія, спастична дисфонія, спастична кривошия, осьова дистонія, дистонічний писальний спазм геміплегічна дистонія)у; нетримання сечі; нервове ушкодження, включаючи ушкодження очей, ретинопатію або макулярну дегенерацію ока, шум у вухах, порушення і втрата слуху, і набряк головного мозку; блювання; і розлади сну, включаючи безсоння і нарколепсію.
У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, депресія, когнітивні порушення, інсульт, шизофренія, синдром Дауна або алкогольний синдром плода. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є хвороба Альцгеймера. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є хвороба
Паркінсона. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є депресія. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є когнітивне порушення. У деяких варіантах здійснення винаходу когнітивним порушенням є когнітивна дисфункція, асоційована з депресією, наприклад, великим депресивним розладом. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є інсульт. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є шизофренія. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є синдром Дауна. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічним або психіатричним розладом є алкогольний синдром плода.
У деяких варіантах здійснення винаходу, неврологічний або психіатричний розлад включає дефіцит пізнавальних здатностей (пізнавальних доменів, як визначено по О5М-5 є: комплексна увага, організуюча функція (виконуюча функція), навчання і пам'ять, мова, перцептивно- моторне, соціальне пізнання). У деяких варіантах здійснення винаходу, неврологічний або психіатричний розлад асоційований з дефіцитом передачі сигналу допаміну. У деяких варіантах здійснення винаходу, неврологічний або психіатричний розлад асоційований з дисфункцією базальних гангліїв. У деяких варіантах здійснення винаходу, неврологічний або психіатричний розлад асоційований з розрегульованою руховою активністю. У деяких варіантах здійснення винаходу, неврологічний або психіатричний розлад асоційований з розрегульованою руховою активністю з порушеннями функцій префронтальної кори.
У деяких варіантах здійснення винаходу, наданий винахід забезпечує спосіб лікування одного або більше симптомів неврологічного і/або психіатричного розладу вказаного у наданому описі. Такі розлади включають розлади настрою, включаючи біполярний розлад І, біполярний розлад ІІ, біполярну депресію, манію, циклотимічний розлад, біполярні і пов'язані розлади, індуковані речовинами/препаратами, біполярні і пов'язані розлади через інший медичний стан, інші специфічні біполярні і пов'язані розлади; психотичні розлади, включаючи шизофренію, розлади шизофренічного спектра, гостру шизофренію, хронічну шизофренію, МОБ шизофренію, шизоїдний розлад особистості, шизотиповий розлад особистості, маячний розлад, психотичний розлад, короткочасний психотичний розлад, психотичний розлад через загальний медичний стан, психоз, індукований лікарськими засобами (наприклад, кокаїном, спиртом, амфетаміном), шизоафективний розлад, агресія, делірій, психоз Паркінсона, збудливий психоз, синдром Туретта, і органічний або МО5 психоз; депресивні розлади, включаючи руйнівний розлад порушення регуляції настрою, великий депресивний розлад (МОВ) (включаючи великий депресивний епізод), дистимію, персистувальний депресивний розлад (дистимія), депресію, резистентну до лікування, передменструальний дисфоричний розлад, депресивний розлад, індукований речовинами/лікарськими препаратами, депресивний розлад через інший медичний стан, інший встановлений депресивний розлад, і невстановлений депресивний розлад; тривожні
Зо розлади, включаючи тривожний розлад розлуки, селективний мутизм, специфічні фобії, соціальний тривожний розлад (соціальна фобія), панічний розлад, уточнені панічні атаки, агорафобію, генералізований тривожний розлад, тривожний розлад, індукований речовинами/лікарськими препаратами, тривожний розлад через інший медичний стан, інший встановлений тривожний розлад; розлади, пов'язані зі стресом, включаючи реактивний розлад прихильності, розлад розгальмованих соціальних функцій, посттравматичний стресовий розлад (РТЗО), гострий стресовий розлад і порушення адаптації; і інші розлади, включаючи зловживання або залежність від речовин (наприклад, нікотин, алкоголь, кокаїн), залежність, харчові розлади, розлади поведінки, пароксизм, запаморочення, епілепсію, збудження, агресію, нейродегенеративне захворювання, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, дискінезії, хворобу Хантінгтона, деменцію, передменструальну дисфорію; і розлад дефіциту уваги (АОО) і порушення нервово-психічного розвитку, включаючи розлад дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ)), аутизм, розлад аутистичного спектра, обсесивно-компульсивний розлад, біль (наприклад, нейропатичний біль, сенсибілізацію, що супроводжує нейропатичний біль, і запальний біль), фіброміалгію, мігрень, когнітивні порушення, рухові розлади, синдром неспокійних ніг (КІ 5), розсіяний склероз, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, рухові розлади розсіяного склерозу, розлади сну, синдром нічного апное, нарколепсію, надмірну денну сонливість, синдром зміни годинних поясів, снотворні побічні ефекти лікарських препаратів, безсоння, сексуальну дисфункцію, гіпертонію, блювання, хворобу Леше-Ніхана, хворобу
Вільсона, і хорею Хантінгтона. У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічні і/або психіатричні розлади включають порушення і агресію. У деяких варіантах здійснення винаходу порушення і агресія асоційовані з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона і/або аутизмом.
У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічні і/або психіатричні розлади являють собою обсесивно-компульсивний розлад і пов'язані розлади (наприклад, дисморфофобія, патологічне накопичування, трихотиломанія, екскоріаційний розлад, ). У деяких варіантах здійснення винаходу неврологічні і/або психіатричні розлади являють собою руйнівні, імпульсивні і поведінкові розлади, включаючи зухвалий опозиційний розлад, інтермітуючий експлозивний розлад, розлад поведінки, розлад антисоціальної особистості, піроманію, клептоманію, інші встановлені руйнівні, імпульсивні розлади поведінки і розлади поведінки, невстановлені руйнівні, імпульсивні і поведінкові розлади.
Зо
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує спосіб лікування одного або більше симптомів, що включають депресію (наприклад, великий депресивний епізод або дистимію); біполярний розлад, сезонний афективний розлад; когнітивний дефіцит; розлади, пов'язані зі сном (наприклад, синдром нічного апное, безсоння, нарколепсія, каталепсія), включаючи такі розлади сну, які розвиваються у результаті психіатричних станів; синдром хронічної втоми; тривожність (наприклад, загальний тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад); обсесивно-компульсивний розлад; постменопаузальні вазомоторні симптоми (наприклад, припливи, нічна пітливість); нейродегенеративні захворювання (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера і аміотрофічний бічний склероз); маніакальний розлад; дистимічний розлад; і ожиріння.
У деяких варіантах здійснення винаходу депресивний розлад асоційований з гострою суїцидальністю або суїцидальними ідеями. Опіей Зіаге5 Роса апа Огид Аатіпівігаййоп прийняли попередження "чорного ящика", що підтверджує, що антидепресанти можуть збільшувати ризик суїцидальних думок і поведінки у деяких дітей, підлітків і молодих дорослих (до віку 24) з депресивним розладом, таким як МОЮ. У деяких варіантах здійснення винаходу, встановлена сполука не збільшує ризик суїцидальних думок і/або поведінки у дітей, підлітків і/або молодих дорослих з депресивним розладом, наприклад, з МОЮ. У деяких варіантах здійснення винаходу, наданий винахід забезпечує спосіб лікування одного або більше симптомів депресивного розладу (наприклад, МОБ) у дітей, підлітків і/або молодих дорослих без збільшення ризику суїцидальних думок і/або поведінки.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує спосіб лікування одного або більше симптомів, що включають сенільну деменцію, деменцію типу Альцгеймера, пізнавальні здатності, втрата пам'яті, амнезія/амнестичний синдром, розлади свідомості, кому, зниження уваги, розлад мови, синдром Леннокса, і гіперкінетичний синдром.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує спосіб лікування одного або більше симптомів нейропатичного болю, включаючи постгерпетичну (або після оперізувального герпесу) невралгію, рефлекторну симпатичну дистрофію/каузалгію або травму нерва, фантомні болі у кінцівках, синдром карпального каналу і периферичну нейропатію (таку як діабетична нейропатія або нейропатія у результаті хронічного використання алкоголю).
Ко) У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує спосіб лікування одного або більше симптомів, включаючи ожиріння; мігрень або мігренозний головний біль; і сексуальну дисфункцію, у чоловіків або жінок, включаючи без обмеження сексуальну дисфункцію, викликану психологічними і/або фізіологічними факторами, еректильну дисфункцію, передчасну еякуляцію, сухість піхви, відсутність сексуального збудження, нездатність одержувати оргазм, і психо-сексуальну дисфункцію, включаючи без обмеження подавлене сексуальне бажання, подавлене сексуальне збудження, подавлений жіночий оргазм, подавлений чоловічий оргазм, функціональну диспареунію, функціональний вагінізм, і атипову психосексуальну дисфункцію.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує спосіб пригнічення швидкого руху очей (КЕМ) під час сну і денного еквівалента.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує спосіб пригнічкння або усунення патологічного або надлишкового РЕМ під час нічного або денного еквівалента.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує спосіб лікування одного або більше симптомів, включаючи каталепсію (раптові мимовільні транзиторні приступи м'язової слабості або паралічу у свідомості); нічні розлади сну/фрагментацію сну, асоційовану з нарколепсією або іншими станами; сонний параліч, асоційований з нарколепсією або іншими станами; гіпнагонічні і гіпнопомпічні галюцинації, асоційовані з нарколепсією або іншими станами; і надлишкову денну сонливість, асоційовану з нарколепсією, синдром нічного апное або розлад змінної роботи і інші медичні стани, такі як рак, синдром хронічної втоми і фіброміалгію.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує спосіб лікування неврологічного і або психіатричного розладу, описаного у наданому описі, що включає введення сполуки за винаходом у комбінації з одним або більше фармацевтичними агентами. Придатні фармацевтичні агенти, які можуть бути використані у комбінації зі сполуками за наданим винаходом, включають анти-Паркінсонічні лікарські засоби, засоби для лікування хвороби
Альцгеймера, антидепресанти, антипсихотики, антиішемічні засоби, засоби, що приглушують
ЦНС, антихолінергічні засоби і ноотропи. У деяких варіантах здійснення винаходу придатними фармацевтичними агентами є транквілізатори.
Придатні засоби для лікування хвороби Паркінсона включають замісну терапію допаміном (наприклад, Л-ДОПА, карбідопа, інгібітори СОМТ, такі як ентакапон), агоністами допаміну 60 (наприклад, агоністи 01, агоністи 02, змішані агоністи 01/02; бромокриптин, перголід,
каберголін, ропінирол, праміпексол, або апоморфін у комбінації з домперидоном), Н2 антагоністами гістаміну, і інгібіторами моноаміноксидази, такими як селегідин і транілципромін.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за винаходом можуть бути використані у комбінації з леводопою (з або без селективного інгібітору позамозкової декарбоксилази, такого як окарбідопа або бенсеразид), антихолінергічними засобами, такими як біпериден (необов'язково у вигляді його солі гідрохлориду або лактату) і тригексифенідил(бензгексил)гідрохлоридом, інгібіторами СОМ, такими як ентакапон, інгібіторами МАО А/В, антиоксидантами, антагоністами рецептора аденозину Ада, холінергічними агоністами, антагоністами рецептора ММОА, антагоністами рецепторів серотоніну і агоністами рецепторів допаміну, такими як алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лісурид, наксаголід, перголід і праміпексол. Розуміють, що агоніст допаміну може знаходитися у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад, алентемолу гідробромід, бромокриптину мезилат, фенолдопам мезилат, наксаголіду гідрохлорид і перголіду мезилат. Лісурид і праміпексол звичайно використовують у несольовій формі.
Придатні лікарські засоби проти хвороби Альцгеймера включають інгібітори бета-секретази, інгібітори гамма-секретази, інгібітори НМО-СоА редуктази, НПЗ33, включаючи ібупрофен, вітамін
Е, ії антиамілоїдні антитіла. У деяких варіантах здійснення винаходу засобом від хвороби
Альцгеймера є мемантин.
Придатні антидепресанти і протитривожні засоби включають інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (включаючи трициклічні антидепресанти третинні аміни і трициклічні антидепресанти вторинні аміни), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (З5КІ), інгібітори моноаміноксидази (МАО), оборотні інгібітори моноаміноксидази (КІМА), інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (ЗМК), антагоністи кортикотропін-рилізинг фактора (СКЕ), антагоністи адренорецептора, антагоністи рецептора нейрокінін-1, атипові антидепресанти, бензодіазепіни, агоністи або антагоністи 5-НТ1А, особливо часткові агоністи 5-
НТІА, і антагоністи кортикотропін рилізинг фактора (СВЕ).
Специфічні придатні антидепресантні і протитривожні засоби включають амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін, триміпрамін; амоксапін, дезипрамін, циталопрам, есциталопрам, мапротилін, нортриптилін і протриптилін; флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін; ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромін і селегідин; мколобемід: венлафаксин; дезвенлафаксин, дулоксетин; апрепітант; бупропіон, вілазодон, міртазапін, літій, нефазодон, тразодон і вілосказин; альпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам і празепам; буспірон, флезиноксан, гепірон і іпсапірон, і їх фармацевтично прийнятні солі. У деяких варіантах здійснення винаходу придатними антидепресантами і протитривожними засобами є тіанептин або його фармацевтично прийнятні солі.
Придатні антипсихотичні засоби і засоби, що стабілізують настрій, включають антагоністи рг, антагоністи 5НТЗА, атипові антипсихотичні засоби, літій, і протисудомні засоби.
Специфічні придатні антипсихотичні засоби і стабілізатори настрою включають хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, амісульприд, хлорпромазин, перфеназин, тіоридазин, трифторперазин, арипіпразол, азенапін, клозапін, оланзапін, паліперидон, кветіапін, рисперидон, зипразидон, луразидон, флупентиксол, левомепромазин, періціазин, перфеназин, пімозид, прохлорперазин, зуклопентиксол, оланзапін і флуоксетин, літій, карбамазепін, ламотригін, вальпроєву кислоту і їх рармацевтично прийнятні солі.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за винаходом можуть бути використані у комбінації з іншим лікуванням. Придатна терапія включає психотерапію, когнітивну поведінкову терапію, електросудомну терапію, транскраніальну магнітну стимуляцію, стимуляцію блукаючого нерва і глибоку стимуляцію головного мозку.
Точна необхідна кількість варіюється від пацієнта до пацієнта, залежно від виду, віку і загального стану пацієнта, тяжкості інфекції, визначеного агента, його шляху введення, і подібного. Сполуки за винаходом переважно рецептують у стандартній лікарській формі для простоти введення і однорідності дозування. Вираз "стандартна лікарська форма", як використовується у наданому описі, належить до фізично окремої одиниці агента, придатної для пацієнта, що одержує лікування. Необхідно розуміти, однак, що загальне добове дозування сполук і композицій за наданим винаходом визначається лікарем, що спостерігає, у рамках озвученого медичного судження. Специфічний ефективний рівень дози для будь-якого визначеного пацієнта або організму буде залежати від множини факторів, включаючи розлад, який лікують і тяжкості розладу; активності специфічної використовуваної сполуки; специфічної використовуваної композиції; віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі і харчування бо пацієнта; часу введення, шляху введення і швидкості екскреції специфічної використовуваної сполуки; тривалості лікування; лікарських засобів, що використовуються у комбінації або супутньої зі специфічною використовуваною сполукою і подібних факторів, добре відомих у галузі техніки медицини.
Фармацевтично прийнятні композиції за наданим винаходом можна вводити людям і іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (наприклад, у вигляді порошків, мазей або крапель), букально, у вигляді перорального або назального спрея, або подібного, залежно від тяжкості інфекції, яку лікують. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за винаходом можна вводити перорально або парентерально у дозі від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 50 мг/кг і переважно від приблизно 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг, маси тіла пацієнта на добу, один або більше разів на добу, для одержання бажаного терапевтичного ефекту.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що звичайно використовуються у галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, що розчиняють засоби і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародків пшениці, оливкова, рицинова і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліеєтиленгліколі і складні ефіри сорбіту і жирних кислот, і їх суміші. Крім інертних розріджувачів пероральні композиції також можуть включати домішки, такі як зволожувальні засоби, емульгувальні і суспендуючі засоби, підсолоджувачі, ароматизатори і віддушки.
Ін'єкційні препарати, наприклад, стерильні ін'єкційні водні або масляні суспензії можуть бути рецептовані згідно з відомою галуззю техніки, з використанням придатних диспергуючих або зволожувальних агентів і суспендуючих агентів. Стерильним ін'єкційним препаратом також може бути стерильний ін'єкційний розчин, суспензія або емульсія у нетоксичному, парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину у 1,3- бутандіолі. Серед придатних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, знаходиться вода, розчин Рінгера, Ш.5.Р. і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі
Зо масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. З цією метою може бути використано будь-яке слабке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у одержанні ін'єкційних препаратів використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Ін'єкційні композиції можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрації за допомогою фільтра, що утримує бактерії, або шляхом включення засобів, що стерилізують, у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані у стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційному середовищі перед застосуванням.
З метою пролонгації ефекту сполуки за наданим винаходом, часто бажано уповільнити абсорбцію сполуки з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це може бути здійснено шляхом застосування рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції сполуки тоді залежить від її швидкості розчинення, яка, у свою чергу може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Альтернативно, відкладена абсорбція форми сполуки, що парентерально вводиться, здійснюється шляхом розчинення або суспендування сполуки у масляному носії. Ін'єкційні депо форми одержують шляхом одержання мікроінкапсульованих матриць сполуки у полімерах, що біорозкладаються, таких як полілактид- полігліколід. Залежно від співвідношення сполуки до полімеру і природи визначеного використовуваного полімеру, швидкість вивільнення сполуки може регулюватися. Приклади інших полімерів, що біорозкладаються, включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Ін'єкційні депо препарати також одержують шляхом захоплення сполуки у ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні з тканинами організму.
Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можуть бути одержані шляхом змішування сполук за наданим винаходом з придатними неподразливими допоміжними речовинами або носіями, такими як олія какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла і, отже, тануть у порожнині прямої кишки або піхви і вивільняють активну сполуку.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах активну сполуку змішують з щонайменше однією інертною, фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, 60 таким як цитрат натрію або фосфат дикальцію і/або а) наповнювачами або агентами, що модифікують, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, Б) в'яжучими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і гуміарабік, с) зволожувальними засобами, такими як гліцерин, 4) дезінтегрувальними речовинами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіока крохмаль, альгінова кислота, визначені силікати і карбонат натрію, е) засобами, що уповільнюють розчинення, такими як парафін, ї) прискорювачами абсороції, такими як сполуки четвертинного амонію, 9) зволожувальними агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцерилмоностеарат, п) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і і, змащувальними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пілюль лікарська форма також може включати буферні агенти.
Тверді композиції подібного типу також можуть бути використані як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах з використанням таких допоміжних речовин, як високомолекулярні полієтиленгліколі і подібні. Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можуть бути одержані з оболонками і капсулами, такими як кишковорозчинні оболонки і інші оболонки, добре відомі у галузі техніки рецептування композицій. Вони можуть необов'язково містити засоби, що замутнюють, і також можуть знаходитися у композиції, яка тільки вивільняє тільки активний інгредієнт(и), або переважно, у визначеній частині кишкового тракту, необов'язково відстрочено. Приклади захоплюючих композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски. Тверді композиції подібного типу також можуть використані як наповнювачі у м'яких і твердих заповнених желатинових капсулах з використанням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні полієтиленгліколі і подібні.
Активні сполуки також можуть знаходитися у мікроінкапсульованій формі з однією або більше допоміжними речовинами, як зазначено вище. Тверді лікарські форми таблеток, драже, пілюль і гранул можуть бути одержані з оболонками і капсулами, такими як кишковорозчинні оболонки, оболонки, що контролюють вивільнення, і інші оболонки, добре відомі у галузі техніки фармацевтичних композицій. У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана з щонайменше одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або
Зо крохмаль. Такі лікарські форми також можуть включати, як у звичайній практиці, додаткові речовини, інші ніж інертні розріджувачі, наприклад, змащувальні речовини, що таблетують, і інші таблетувальні домішки, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пілюль, лікарські форми також можуть містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити засоби, що замутнюють, і також можуть мати композицію, яка вивільняє тільки активний інгредієнти), або переважно у визначеній частині кишкового тракту, необов'язково, відкладеним чином. Приклади захоплюючих композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполук за наданим винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгалятори або пластири. Активний компонент змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами і буферами, як може знадобитися.
Офтальмологічні композиції, вушні краплі і очні краплі також передбачаються, як такі, що знаходяться в рамках наданого винаходу. Додатково наданий винахід передбачає застосування трансдермальних пластирів, які мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки сполуки у організм. Такі лікарські форми можуть бути одержані шляхом розчинення або диспергування сполуки у відповідному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть бути використані для збільшення течії сполук через шкіру. Швидкість можна контролювати або шляхом забезпечення мембрани, що контролює мембрану або шляхом диспергування сполуки у полімерній матриці або гелі.
Залежно від визначеного стану або захворювання, яке лікують, додаткові терапевтичні засоби, які звичайно вводять для лікування такого стану, можна вводити у комбінації зі сполуками і композиціями наданого винаходу. Як використовується у наданому описі, додаткові терапевтичні засоби, які звичайно використовують для лікування визначеного захворювання або стану, відомі як "відповідні для захворювання або стану, який лікують".
У деяких варіантах здійснення винаходу комбінація 2 або більше терапевтичних засобів можуть вводитися разом зі сполуками за винаходом. У деяких варіантах здійснення винаходу комбінацію З або більше терапевтичних засобів можна вводити зі сполуками за винаходом.
Інші приклади засобів, з якими сполуки за наданим винаходом також можуть бути скомбіновані, включають: вітаміни і додаткові харчові домішки, протиблювотні (наприклад, бо антагоністи рецептора 5-НТЗ, антагоністи допаміну, антагоністи рецептора МК, антагоністи рецептора гістаміну, канабіоїди, бензодіазепіни або антихолінергічні засоби), засоби для лікування розсіяного склерозу (РС), такі як бета інтерферон (наприклад, Авонекс і Ребіф),
Копаксон, і мітоксантрон; препарати для лікування астми, такі як альбутерол і Сингуляр; протизапальні засоби, такі як кортикостероїди, блокатори ТМ, 1-1 КА, аззатіоприн, і сульфасалазин; імуномодулюючі і імуносупресивні засоби, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолат мофетил, інтерферони, кортикостероїди, циклофосфамід, азатіоприн, і сульфасалазин; нейротрофічні фактори, такі як інгібітори ацетилхолінестерази, інгібітори МАО, інтерферони, протисудомні, блокатори іонних каналів, рилузол, засоби для лікування серцево- судинного захворювання, такі як бета-блокатори, інгібітори АПФ, діуретики, нітрати, блокатори кальцієвих каналів і статини, фібрати, інгібітори абсорбції холестерину, секвестранти жовчних кислот і ніацин; засоби для лікування хвороб печінки, такі як кортикостероїди, колестирамін, інтерферони і противірусні засоби; засоби для лікування захворювань крові, такі як кортикостероїди, протилейкозні засоби і фактори росту; засоби для лікування імунодефіцитних розладів, такі як гамма глобулін; і протидіабетичні засоби, такі як бігуаніди (метформін, фенформін, буформін), тіазолідиндіони (розиглітазон, піоглітазон, троглітазон), препарати сульфонілсечовини (толбутамід, ацетогексамід, толазамід, хлорпропамід, гліпізид, глібурид, глімепірид, гліклазид), меглітиніди (репаглінід, натеглінід), інгібітори альфа-глюкозидази (міглітол, акарбоза), інкретиноміметики (екзенатид, ліраглутид, таспоглутид), аналоги шлункового інгібуючого пептиду, інгібітори ОРР-4 (вілдагліптин, ситагліптин, саксагліптин, лінагліптин, алогліптин), аналоги аміліну (прамлінтид), і інсулін і аналоги інсуліну.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуку за наданим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з антисмисловим агентом, моноклональним або поліклональним антитілом або терапевтичною 5ікМА.
Такі додаткові засоби можна вводити окремо від композиції що містить сполуку за винаходом, як частину комбінованої схеми. Альтернативно, такі засоби можуть бути частиною єдиної лікарської форми, змішані разом зі сполукою за наданим винаходом в одній композиції.
Під час введення у вигляді частини множинної схеми введення, два активні засоби можна давати одночасно, послідовно або протягом періоду часу один від іншого, через п'ять годин один від одного.
Зо Як використовується у наданому описі термін "комбінація, " "комбіновані, " ії пов'язані терміни належать до одночасного або послідовного введення терапевтичних засобів згідно з наданим винаходом. Наприклад, сполуку за наданим винаходом можна вводити з іншим терапевтичним засобом одночасно або послідовно у окремих стандартних лікарських формах або разом в одній стандартній лікарській формі. Відповідно, наданий винахід забезпечує стандартну лікарську форму, що включає сполуку за формулою І, або її фармацевтично прийнятну сіль, додатковий терапевтичний засіб і фармацевтично прийнятний носій, домішку або основу.
Кількість обох, сполуки за винаходом і додаткового терапевтичного засобу (у таких композиціях, які включають додатковий терапевтичний засіб, як описано вище), які можуть бути скомбіновані з матеріалами носіями для одержання стандартної лікарської форми, буде варіюватися залежно від організму, який лікують, і визначеного шляху введення. Переважно, композиції за наданим винаходом повинні рецептуватися так, щоб було можна вводити дозування 0,01-100 мг/кг маси тіла/добу сполуки за винаходом.
У таких композиціях, які включають додатковий терапевтичний засіб, такий додатковий терапевтичний засіб і сполука за наданим винаходом можуть діяти синергічно. Отже, кількість додаткового терапевтичного засобу у таких композиціях буде менше, ніж така, що необхідна у монотерапії, з використанням тільки терапевтичного засобу. У таких композиціях може бути введено дозування 0,01-100 мг/кг маси тіла/добу додаткового терапевтичного засобу.
Кількість додаткового терапевтичного засобу, що є присутнім у композиціях за наданим винаходом, становить не більше кількості, яку звичайно вводять у композиції, що включає такий терапевтичний засіб у вигляді єдиного активного агента. Переважно, кількість додаткового терапевтичного засобу у наданих описаних композиціях варіюється від приблизно 50 95 до 100 95 кількості, звичайно присутньої у композиції що включає такий засіб як єдиний терапевтично активний засіб.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує лікарський препарат, що включає щонайменше одну сполуку за формулою І, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, домішку або основу.
У деяких варіантах здійснення наданий винахід забезпечує застосування сполуки за формулою І, або її фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського препарату для бо лікування неврологічного і/або психіатричного розладу.
Приклади
Приклад 1. Сполуки.
Як описано у прикладах нижче в деяких варіантах здійснення винаходу сполуки одержували згідно з наступними методиками. Розуміють, що хоча загальні способи відображають синтез визначених сполук за наданим винаходом, наступні методи і інші методи, відомі фахівцю у галузі техніки, можуть застосовуватися до всіх сполук і підкласів і видів кожної з них, як описано у наданому описі.
Приклад 1.А. Одержання 2-(2Н-індазол-2-іл)етанолу (1-2). ин и зи Ган й що Вт нти, р с-м релі
Ге: 12
Суміш 1Н-індазолу (100 г 847 ммоль) у 2-брометанолі (420 г 3,39 моль) перемішували при 1402С протягом З годин. Суміш охолоджували і концентрували. Осад очищали хроматографією з випарною колонкою на силікагелі (етилацетат у петролейному ефірі, 1/4 об/об) для одержання бажаного проміжного продукту 1-2 (120 г, 87 95); МС (ЕЇ): м/з 163 (МАНІ.
Приклад 1.8. Одержання трет-бутил /2-гідрокси-2-(2-(2-гідроксіетил)-2Н-індазол-3- іл)/етил(метил)карбамату (1-3).
У дк М хе ві о ї нюх,
Ге ра и, и я й К але - От г й ве ЩЕ
ІЖ ще
До розчину проміжного продукту 1-2 (60 г, 0,37 моль) у ТНЕ (300 мл) при -782С по краплях додавали ІА (296 мл, 2,5М, 0,74 моль) протягом 40 хвилин, підтримуючи температуру нижче - 7826. Розчину дозволяли прийти до -15 "С, після чого трет-бутил метил(2-оксоетил)карбамат (128 г, 0,74 моль) у ТНЕ (100 мл) додавали по краплях протягом 20 хвилин, підтримуючи температуру нижче -782С. Суміші дозволяли прийти до кт протягом ночі і вливали у льодяну воду, екстрагували етилацетатом (3250 мл). Комбіновані органічні шари промивали сольовим розчином (2200 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували. Сирий проміжний продукт
І-3 використовували на наступній стадії без очищення (120 г, 65 95); МС (ЕЇ): м/з 336 (М'-НІ".
Приклад 1.6. Одержання (3,4-дигідро-1 Н-1,оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)-М- метилметанаміну (1-4). ян. он но
ВХ БОЇ Й и ЧИ Ж р: Шон ШИ ЧНО ат Ше нази С й В і ва 14
До розчину проміжного продукту І-3 (120 г, 358 ммоль) у толуолі (400 мл) додавали 4- метилбензолсульфонову кислоту (123 г, 716 ммоль). Реакційну суміш перемішували при ОС
Зо протягом З годин, потім перемішували при 1202С протягом 16 годин. Після завершення суміш промивали водою (3200 мл), потім концентрували і очищали колонковою хроматографією (дихлорметан:метанол--1:20) для одержання проміжного продукту І-4 (26 г, 33 95) у вигляді жовтого масла. МС (ЕЇ): м/з 218 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,68-7,65 (м, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 5,29-5,27 (м, 1Н), 4,53-4,50 (м, 1Н), 4,43-4,36 (м, 2Н), 4,07-4,02 (м, 1Н), 3,35-3,31 (м, 1Н), 3,14-3,09 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН).
Приклад 1.0. Одержання (трет-бутил(3,4-дигідро-1 Н-И1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1- іл)уметил(метил)карбамату (1-5).
їх 5
До розчину проміжного продукту 1-4 (26 г, 120 ммоль) у дихлорметані (250 мл) додавали триетиламін (24,2 г, 240 ммоль) і ди-трет-бутил дикарбонат (52,3 г, 240 ммоль) при ОС, реакційну суміш перемішували при 09С протягом З годин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш промивали водою (3200 мл), потім концентрували і очищали колонковою хроматографією (етил ацетат/лпетролейний ефір-1:20) для одержання проміжного продукту 1-5 (32 г, 80 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕЇ): м/з 280 (М-56--НІ".
Приклад 1. Е. Одержання трет-бутил(К)-(3,4-дигідро-1Н-(/1 |оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1- ілуметил)у(метил)карбамату (І-6) і трет-бутил(5)-((3,4-дигідро-1 Н-П1 4|оксазино|4,3-В|індазол-1- іл)уметил)(метил)карбамату (1-7).
Відно З Ме Відн.о х ке ВІДН. ! ЕЕ, о ші ун сегегетоеотееетоестсегесесесесо ТИХ 2 Кшй я Б; у о п -н чи т ГУ ще М Б Ж ши х А
Проміжний продукт І-5 (17 г, 50,7 ммоль) розділяли на його енантіомери І-6 і І-7 за допомогою хіральної ВЕРХ з використанням колонки СНІКАГ РАК ІС 307250мм 5 мкм (Оаїсеї|) і рухомої фази СОг/метанол--70/30. Швидкість течії склала 160 г/хв, протитиск склав 100 Бар і період циклу набірних ін'єкцій склав 4,2 хв. Проміжний продукт 1-6 (7,0 г, 41 95, час утримання 3,96 хв) одержували у вигляді жовтого масла і проміжний продукт і проміжний продукт 1-7 (6,5 г, 38 95, час утримання 4,56 хв) одержували у вигляді жовтого масла.
Приклад 1.Б. Одержання 5-8-(5)-(3,4-дигідро-1 Н-/1,4|оксазино|4,3-5|індазол-1-іл)-М, М- диметилметанаміну (1-8). т. М ці С Ш , у й
Есе м шк
Ор - й Мавнасм, пн т нена і що -Щ 1 І.В
До розчину сполуки 1 (1,2 г, 4,74 ммоль) у метанолі (100 мл) додавали параформальдегід (284,4 мг, 9,48 ммоль) і МавнНасМ (597,2 мг, 9,48 ммоль) і суміш перемішували при 409 протягом 2 годин, додавали воду (100 мл), екстрагували дихлорметаном (3100 мл), комбінували, сушили і потім очищали препаративною ВЕРХ у 0,01 95 аміаку для одержання проміжного продукту 1-8 (1,01 г, 92 Ус); МО (ЕЇ): м/з 232 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,67 (а, 9У-8,8 Гц,, 1), 7,61 (а, 9-88 Гц,, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 5,32-5,29 (м, 1Н), 4,57-4,51 (м, 1Н), 4,45-4,39 (м, 2Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,04-3,00 (м, 1Н), 2,91-2,85 (м, 1Н), 2,44 (с, бН),
Приклад 1.0. Одержання 5-хлор-2Н-індазолу (І-10).
Мне С
ТУ Й мамо» сис тк зо І ЕВ КН
Б5-аміно-1Н-індазол 1-9 (15,41 г, 116 ммоль) суспендували у суміші води (250 мл), льоду (250 г), і концентрованої НСІ (100 мл). Суміш охолоджували у льодяній сольовій бані до внутрішньої температури -5 "С. До одержаної суміші додавали розчин нітриту натрію (8,78 г, 127 ммоль) у воді (75 мл), який був охолоджений до 0"С. Одержаний розчин діазонію перемішували протягом 15 хвилин при -52С. Розчин хлориду міді (І) (14,9 г, 151 ммоль) у концентрованій НСІ (150 мл) охолоджували до 09Сб і потім додавали до розчину діазонію по краплях, викликаючи утворювання жовтогарячого осаду. Охолодну баню вилучали для можливості реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Виділення газу починалося при 1092С внутрішньої температури. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, виділення газу стихало. Потім колбу нагрівали до 609С протягом 30 хвилин, охолоджували до «-159С до утворювання коричневого осаду. Осад збирали фільтрацією відсмоктуванням і сушили у вакуумній сушарці над гідроксидом натрію протягом 16 годин для одержання сирого проміжного продукту 1-10 (25,6 г) у вигляді коричневого порошку, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи дихлорметаном:метанолом 20:1 для одержання проміжного продукту 1- 10 (8,0 г, 45 до); МС (ЕЇ): м/з 153 МАНІ".
Приклад 1.Н. Одержання 2-(5-хлор-2Н-індазол-2-іл)етанолу (1-11).
С ше й
Ко ро
ЕВ:
Проміжний продукт І-141 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, описаної для проміжного продукту І-2, але з використанням проміжного продукту І-10 замість проміжного продукту І-1 в методиці 1.А. (5,4 г, біла тверда речовина, 55 965); МС (ЕЇ): м/з 197
ІМ-АНІ".
Приклад 1. Одержання трет-бутил(2-(5-хлор-2-(2-гідроксіетил)-2Н-індазол-З3-іл)-2- гідроксіетил)(метил)карбамату (1-12). її Я ш- Відн. он не й ХУ х дкхх І . І і ре
ТВ хх У Її «ВЕ у ке Ку ік но Ше Відн. МЕ є М. з зі т жТМ»Х й ж
Розчин 2,5 М бутиллітію у гексані (5,4 мл, 13,53 ммоль) додавали до розчину проміжного продукту І-11 (1,21 г, 6,15 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) при -782С. Розчин перемішували при -782С протягом 30 хв і потім додавали трет-бутил метил(2-оксоетил)карбамат (2,13 г, 12,13 ммоль), реакційну суміш нагрівали повільно до кімнатної температури. Після перемішування протягом 2 годин, додавали НгО (15 мл), водну фазу екстрагували етилацетатом (30 мл) двічі, органічну фазу промивали сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4, розчинник вилучали у вакуумі і залишок очищали хроматографією на колонці з оберненою фазою для одержання проміжного продукту І-12 (880 мг чорного масла, чистота: 6295, 214 нм, 2495), який
Зо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕЇ): м/з 370 (М'-НІ..
Приклад 1.У. Одержання // 1-(9-хлор-3,4-дигідро-1 Н-П1,4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-іл)-М- метилметанаміду (І-13). я
НМ. Но
І: риотт,
Об чет і
М
Ж
Проміжний продукт І-13 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням проміжного продукту І-12 замість проміжного продукту І-3 в методиці прикладу 1.С. як вихідний матеріал. (435 мг, безбарвне масло), МС (ЕЇ): м/з 252 |МАНІ". 1Н-ЯМР (400 МГу, СОСІ»): б 7,60 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-1,5
Гц, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 5,23 (дд, 9У-7,9, 2,9 Гц, 1Н), 4,58-4,47 (м, 1Н), 4,45-4,36 (м, 2Н), 4,06 (ддд, У-12,0, 9,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,28 (дд, У-13,0, 3,1 Гц, 1Н), 3,10 (дд, У-12,8, 8,0 Гц, 1Н), 2,53 (с,
ЗН),
Приклад 1.К. Одержання 1-(9-хлор-3,4-дигідро-1Н-/П1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)-М, М- диметилметанаміду (1-14). он. сі
І У зе:
ТОМ з М. М ми
Проміжний продукт І-14 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-ї, але з використанням сполуки 5 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. як вихідний матеріал. (120 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 265
ІМАНІ; ТН-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,60 (д, У-9,4 Гц, 2Н), 7,21 (дд, 9-91, 2,0 Гц, 1Н), 5,24 (дд, у-8,3, 3,4 Гц, 1Н), 4,58-4,48 (м, 1Н), 4,42 (тд, 9У-5,3, 2,7 Гц, 2Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 2,95 (дд,
У-13,4, 3,6 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 9У-13,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,44 (с, 6Н).
Приклад 1.Г. Одержання 5-фтор-2-(2-гідроксіетил)-2Н-індазол-3-карбальдегіду (1-16). ек ше Ж, й й ле, і Е: (екв) що що Б Е я-йі Шо й ЗМмЕ гр5 ек ві | сен не шо х і и ее пні ія -к я і-ї вв
До розчину проміжного продукту І-15 (1,9 г, 10,6 ммоль, одержаного з використанням методики, аналогічної до такої, описаної для проміжного продукту 1-2, але з використанням 5- фтор-1Н-індазолу замість проміжного продукту І-1 в методиці прикладу 1.А. у тетрагідрофурані (100 мл) при -782С, н-бутиллітій (13,2 мл, 31,7 ммоль) додавали по краплях. Одержану суміш перемішували при -782С протягом 30 хв, потім нагрівали до -202С протягом 0,5 години і розчин
М, М-диметилформаміду (1,15 г, 15,9 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) додавали по краплях.
Одержану суміш перемішували при -782С протягом 1 години. Після завершення реакційну суміш нейтралізували за допомогою насиченого розчину хлориду амонію і екстрагували етилацетатом (3100 мл). Комбіновані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл), розчинник вилучали для одержання проміжного продукту І-16 (2,2 г) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕЇ): м/з 209 (МАНІ.
Приклад 1.М. Одержання 9-фтор-1-метокси-3,4-дигідро-1Н-(/1,4|оксазиної|4,3-б|індазолу (І1- 17).
Ж М Ж й тк і5Б екв суще їі ха ше ну Є їх дек га рн и гр он К
Кей Же ВОНО екв х ший З
Я ре Ин дже ще в ше їв Мт
До розчину проміжного продукту І-16 (2,2 г, 10,6 ммоль) і триметоксиметану (5,6 г, 53,0 ммоль) у метанолі (50 мл), додавали п-толуолсульфонову кислоту (5,0 г, 26,5 ммоль) частинами. Одержану суміш перемішували при 4592С протягом 1,5 години. По завершенню реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагували
Зо дихлорметаном (380 мл). Комбіновані органічні шари промивали сольовим розчином (150 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували і очищали хроматографією з випарною колонкою на силікагелі (дихлорметан/петролейний ефір, 1/1 об/0б) для одержання бажаного проміжного продукту 1-17 (1,4 г, 60 95) у вигляді жовтого масла. МС (ЕЇ): м/з 223 МАНІ".
Приклад 1.М. Одержання 9-фтор-3,4-дигідро-1 Н-П1 ЯоксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-карбонітрилу (І-18).
ут си
У Е М - : ваша ШК 0 нехехооххюсохоф Ї зе і не М днів ЗЕ. ше з М ке Я
Й ОКУ БО ф5еняр г
М а
До розчину проміжного продукту 1-17 (1,4 г, 6,3 ммоль) і триметилсиліціаніду (3,9 мл, 31,5 ммоль) у дихлорметані (50 мл) при -7892С додавали трифторидетерат борону (3,9 мл, 31,5 ммоль) по краплях протягом 10 хв. Одержану суміш перемішували при З02С протягом 1,5 годин.
Після завершення реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію, екстрагували дихлорметаном (360 мл). Комбіновані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над сульфатом натрію, концентрували і очищали хроматографією з випарною колонкою на силікагелі (дихлорметан/метанол, 100/5 о0б/06) для одержання проміжного продукту І-18 (0,40 г, 29 90) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ЕЇ): м/з 218
ІМ-АНІ..
Приклад 1.0. Одержання (9-фтор-3,4-дигідро-1Н-/1 ,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)уметанаміну (І-19). учені се МАМ я пекві рхня пд
В І
До розчину проміжного продукту І-18 (0,40 г, 1,84 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали тетрагідроалюмінат літію (0,11 г, 2,76 ммоль). Суміш перемішували при 09С протягом 10 хвилин і нагрівали до кімнатної температури, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години. Після завершення реакцію гасили водою (30 мл), розводили дихлорметаном (330 мл) і промивали сольовим розчином (330 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі для одержання проміжного продукту 1-19 (0,3 г, жовте масло), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (Еї): м/з 222 |МАНЕ.
Приклад 1.Р. Одержання трет-бутил (9-фтор-3,4-дигідро-1Н-(/1 4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1- іл)уметилкарбамату (1-20).
Відн. у
Н Е чені
М
ОЇ
Проміжний продукт І-д0 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-5, але з використанням проміжного продукту І-19 замість проміжного продукту 1-4 в методиці прикладу 1.0. (0,20 г, жовте масло); МС (ЕЇ): м/з 322 МАНІ".
Приклад 1.0. Одержання трет-бутил ((3,4-дигідро-1Н-(/1 4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1- іл)уметил)(етил)карбамату (1-22).
м я відн. ше Відні, і ом І кан 7
Ре ОРКохУ пхххххк ке сссссссссссссссссссссссссссфйю г деко ооо
ІЗ Х росте У ші и КЗ з ще х й й ї х КК
Зх х рення ох дн
М щ ве ее
До розчину проміжного продукту І-21 (319 мг, 1,05 ммоль, одержаного з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-20, але з використанням проміжного продукту І-д замість проміжного продукту І-15 в методиці прикладу 1.) у М, М- диметилформаміді (10 мл) додавали гідрид натрію (60 9о у маслі, 63 мг, 1,58 ммоль) при 02С.
Реакційну суміш перемішували при 0С протягом 1 години. Додавали йодоетан (164 мг, 1,05 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Додавали насичений водний бікарбонат натрію (50 мл) і етилацетат (60 мл) і органічну фазу промивали водою (230 мл) і сольовим розчином (360 мл). Комбіновані органічні фази сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі для одержання проміжного продукту 1І-22 (256 мг, бурштинове масло, 74 95), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕЇ): м/з 332 МАНІ".
Приклад 1.К. Одержання 1-(2-(2-гідроксіетил)-2Н-індазол-З3-іл)етанону (І-23). й. як хо йде ко п-
МКМ, дня
М аа
Проміжний продукт І--3 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-12, але з використанням проміжного продукту І-2 замість проміжного продукту І-11 і етилацетату замість трет-бутилметил(2-оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.1. (6,1 г, коричневе масло); МС (ЕІ): м/з 205 МАНІ".
Приклад 1.5. Одержання 2-(3-ацетил-2Н-індазол-2-іл)етил ацетату (І-24). т г де М г: Кано х шк й З ТКА Шк А нат о м ння м - нн ех Моя
І-2З ма
До розчину проміжного продукту І-23 (6,1 г, 29,87 ммоль) у дихлорметані (200,0 мл) додавали ацетилхлорид (1,88 г, 23,9 ммоль) в одній частині при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали триетиламін (3,02 г, 29,87 ммоль) по краплях у азоті при 0 протягом 15 хв. Реакційну суміш перемішували протягом 1,0 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили водним розчином гідрокарбонату натрію (50 мл). Водну фазу екстрагували дихлорметаном (50 мл х3). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином (70 мл х3) і сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску для одержання сирого продукту, який очищали через силікагель. (петролейний ефір'етил ацетат-5:1) для одержання проміжного продукту 1-24 (0,9 г 31 95) у вигляді коричневого масла.
Коо) МС (ЕЇ): м/з 247 |МАНІ".
Приклад 1.Т. Одержання 2-(3-(2-бромацетил)-2Н-індазол-2-іл)етилацетату (І-25). (З нак ж вк я 7 х ка - ТА - СУ доз сир НВЕВАСОНО одер М
Іі-я8 1-85
До розчину проміжного продукту 1-24 (0,72 г, 2,92 ммоль) у суміші льодяної оцтової кислоти (2,5 мл) і НВг/льодяної оцтової кислоти (2,5 мл) додавали бром (0,51 г, 3,21 ммоль) по краплях у атмосфері азоту при 02С протягом 10 хв і реакційну суміш перемішували при 402С протягом 1,0 години. Реакційну суміш вливали у 150 г льоду і нейтралізували твердим карбонатом натрію до рн:7. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (50 мл х3). Комбіновані органічні фази промивали сольовим розчином (50 мл х3), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску для одержання проміжного продукту 1-25 (0,95 г, 100 9о) у вигляді коричневої твердої речовини. МС (ЕЇ): м/з 325, 327 МАНІ".
Приклад 1.0. Одержання 1-(3,4-дигідро-1Н-П1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1- іл)уметил)піроролідин-1-ію хлориду (1-26). рн є й. в Я 1. мавн. М, як ти ри 2. Мем мес 1 раза доле я ях ух р. яоЗзКм з рова о реа й ля Н Мі мя І-26
До розчину проміжного продукту 1-25 (0,652 г, 2,00 ммоль) у ацетонітрилі (50 мл) додавали піролідин (4,9 мл, 60,0 ммоль) по краплях при -502С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,0 годин і потім розводили 25 мл метанолу. До реакційної суміші додавали борогідрид натрію (0,304 г, 8,0 ммоль) частинами при кімнатній температурі.
Через 1,0 годину реакційну суміш гасили 50,0 мл насич. МНАСІ розчином і сиру суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у етилацетаті (150 мл), промивали сольовим розчином (50 мл х3), органічну фазу сушили над сульфатом натрію, тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у розчині метиламіну у метанолі (40,0 мл, 30 95) при кімнатній температурі і розчин перемішували при 70 "С протягом 3,0 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. 4-метил бензолсульфонову кислоту (1,548 г, 9,0 ммоль) додавали до розчину осаду у толуолі (35,0 мл) у одній порції при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш вливали у насичений водний розчин карбонату натрію (80,0 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (80,0 мл х3). Органічну фазу промивали сольовим розчином (70,0 мл х3) ії концентрували при зниженому тиску для одержання сирого продукту, який очищали через силікагель. (Дихлорметан:метанол--30:1) для одержання проміжного продукту 1-26 (87 мг, 17 95) у вигляді коричневої твердої речовини. МС (Е)): м/з 258 МАНІ.
Приклад 1.М. Одержання 3,4-дигідроспіро((1,4оксазиної|4,3-бБ|ііндазол-1,3'-піролідин|-1"-їію хлориду (І-27). сг
Но й ре оно о у дн ЖЕ
М27
Проміжний продукт І-2д7 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 5, але з використанням проміжного продукту І-2 замість проміжного продукту /І-11 і трет-бутил З-оксопіролідин-1-карбоксилату замість трет-бутил метил(2- оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.1 (740 мг, 91 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (Е!): м/з 230 МАНІ".
Приклад 1.М/. Одержання (Н)-1-(А)-4-метилморфолін-2-іл)-3,4-дигідро-1 Н-/1 4|оксазиної|4,3-
Бііндазолу (І-29) і (5)-1-(8)-4-метилморфолін-2-іл)-3,4-дигідро-1 Н-/1,4оксазиної|4,3-Б|індазолу (І- 30).
йно Мо оо і: М ШИ : РЕК, ща рах Ку й м чик Ці х ре Ко --ше щі чі хе м У Ге ай Іжа 1
Проміжний продукт І-28 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 24, але з використанням (Н)-трет-бутил 2-формілморфолін-4-карбоксилату замість трет-бутил метил(2-оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.І. Два діастереомери І- 29 ії І-30 розділяли препаративною ВЕРХ для одержання проміжного продукту 1-29 (340 му) і проміжного продукту 1І-30 (420 мг).
Приклад 1.Х. Одержання (-4/-)-((Н)-1-((Н)-3,4-дигідро-1Н-/1,4оксазиної|4,3-5| індазол-1- іл)/етил)карбамату (І-32) ї (-/-)-трет-бутил((5)-1-((2)-3,4-дигідро-1 Н-/1,4оксазиної|4,3-Б|індазол-1- іл)/етил)карбамату (І-33). дат я чі З. Відн.ю Її ї дн і К дення
КМ 7 хч че З З -щи Мк я М М (о І-3 Ма ек
До розчину проміжного продукту І-31 (3,91 г, 11,53 ммоль, одержаного з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-25, але з використанням проміжного продукту І-2 замість проміжного продукту І-11 і метилпропіонату замість трет-бутил метил(2-оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.І) у суміші ацетонітрилу (50,0 мл) і метанолу (10,0 мл) додавали розчин МНз у метанолі (20,0 М) (80,0 мл) по краплях при -782С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5,0 ч. Натрію тетрагідроборат (1,1 г, 29,0 ммоль) додавали частинами до реакційної суміші при кімнатній температурі протягом 5,0 хв. Через 1 годину реакцію гасили водою (50,0 мл) і концентрували при зниженому тиску. Осад розчиняли у толуолі (250,0 мл) і до одержаного розчину додавали 4-метилбензолсульфонову кислоту (19,4 г, 112,5 ммоль) у одній частині при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 16 годин, концентрували при зниженому тиску, осад розчиняли у метанолі (300 мл) і нейтралізували твердим карбонатом натрію (11,93 г, 112,5 ммоль). До одержаної суміші додавали триетиламін (0,96 г, 9,5 ммоль) і ди-трет- бутилдикарбонат (3,69 г, 16,95 ммоль) у одній частині при кімнатній температурі, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин і концентрували при зниженому тиску. Осад розчиняли у дихлорметані (500,0 мл), промивали сольовим розчином (150,0 мл х3), органічну фазу концентрували при зниженому тиску для одержання сирого продукту, який очищали через силікагель. (дихлорметан:метанол--50:1) і потім препаративною
ТРХ (дихлорметан:метанол--30:1) для одержання проміжного продукту І-32 низької полярності
Зо (677 мг, жовта тверда речовина, 18 9о), МС (Е): м/з 318 МАНІ і проміжного продукту 1І-33 високої полярності (360 мг, жовта тверда речовина, 10 до), МС (Е)): м/з 318 МАНІ".
Приклад 1.М. Одержання (-/-)-трет-бутил ((К)-1-(2)-3,4-дигідро-1Н-/1,4оксазиної|4,3-
Бііндазол-1-іл)етил)у(метил)карбамату (І-34). н /
Ї ме Доп вь Е ее М х Я чи 4 се Б ше и ше, в мах аж
До розчину проміжного продукту 1-32 (550,0 мг, 1,73 ммоль) у суміші М, М- диметилформаміду (5,0 мл) і тетрагідрофурану (5,0 мл) додавали гідрид натрію (60 95 у маслі, 0,139 г, 3,47 ммоль) і йодметан (0,22 мл, 3,47 ммоль) у одній частині при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,0 години. Реакційну суміш гасили водним розчином МНАСІ (10 мл), розводили дихлорметаном (50 мл) і промивали сольовим розчином (30 мл х3). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску для одержання проміжного продукту І-34 (0,574 г, 100 965) у вигляді коричневої твердої речовини. МС (ЕїЇ): м/з 332 МАНІ".
Приклад 1.7. Одержання трет-бутил 3-гідрокси-3-(2-(2-(метилсульфонілокси)етил)-2Н- індазол-З3-іл)луазетидин-1-карбоксилату (1-36).
Відн. | Відн.,
ЕН її УМХ сеши ши Ши й пом ще ав ЗБ
До розчину проміжного продукту І-35 (одержаного з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-3, але з використанням трет-бутил 3З-оксоазетидин- 1-карбоксилату замість трет-бутил метил(2-оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.В. (420 мг, 1,26 ммоль) у етилацетаті (20 мл) додавали триетиламін (0,48 г, 4,72 ммоль) і розчин охолоджували до 09С. Метансульфонілхлорид (0,14 г, 1,26 ммоль) додавали у декількох частинах, реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2 годин і гасили 30 мл води. Сиру реакційну суміш екстрагували етилацетатом (330 мл), комбіновані органічні фази сушили над сульфатом натрію і тверду речовину вилучали фільтрацією. Фільтрат концентрували у вакуумі для одержання проміжного продукту І-36 (440 мг, 68 95, біла тверда речовина). МС (ЕЇ): м/з 4121 (МАНІ.
Приклад Т.АА. Одержання /(-/-)-1-((5)-морфолін-3-іл)-3,4-дигідро-1Н-/1,4|оксазиної|4,3-
Бііндазолу (І-37). чі
Що й рея
Н. х:
М М
ЗУ
Проміжний продукт І-37 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту 1-4, але з використанням (5)-трет-бутил 3-формілморфолін-4- карбоксилату замість трет-бутил метил(2-оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.В. (1,09 г, коричневе масло); МС (ЕІ): м/з 260 МАНІ".
Приклад 1.АВ. Одержання трет-бутил (/-)-(35)-3-(3,4-дигідро-1Н-/1,4|оксазиної4,3-б|індазол-
Зо 1-ілуморфолін-4-карбоксилату (І-38).
Відн. то
Вот ук т т, п и ШО;
І р, Я им і-38
Проміжний продукт І-38 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, яка описана для проміжного продукту І-5, але з використанням проміжного продукту І-37 замість проміжного продукту І-4 в методиці прикладу 1.0. (0,72 г, безбарвне масло); МС (ЕЇ): м/з 360
ІМ-АНІ..
Приклад 1.АС. Одержання трет-бутил /(ж/-)-(5)-3-((2)-3,4-дигідро-1Н-/1,4оксазиної|4,3-
Вііндазол-1-ілуморфолін-4-карбоксилату (1-39 і трет-бутил /(ж/-)-(5)-3-((5)-3,4-дигідро-1 Н-
П,оксазино|4,3-5|індазол-1-ілуморфолін-4-карбоксилату (1-40).
бідно е ак ВЕЕЖХ ВіднобОбК ях ин, СОН і дя, ї Ї ХА Вл. ї кри щ ку Я я скхккєкккєккккксккксссссофЙю Й Е Кі Кк г ї Я р ї яко розділення ї Одже М ЕК Ооодвн и Я М Мо ї Ед вка Ж ГУ в» "ві Но щ: че ав а вав
Цис/транс діастереомери проміжного продукту І-38 розділлли ВЕРХ для одержання проміжного продукту 1-39 (0,3 г, безбарвне масло) і проміжного продукту 1-40 (0,21 г, безбарвне масло).
Приклад 1.АО. Одержання 3-(2Н-індазол-2-іл)пропан-1-олу (1-41). ше
Ноя ВТ
НЯ -В і-ї
Проміжний продукт І-41 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, шо описана для проміжного продукту І--, але з використанням З-бромпропан-1-олу замість 2- брометанолу в методиці прикладу 1.А. (51,4 г, коричневе масло); МС (ЕЇ): м/з 177 (МАНІ.
Приклад 1.АЕ. Одержання 2-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)пропіл)-2Н-індазолу (1-42). ри т их Є х - р: ї В Не м в А ї ту Ж
Ноя М. ри ТВО оо Меві чл - І
НН мяз
До розчину проміжного продукту 1-41 (30 г, 170 ммоль) у М, М-диметилформаміді (400 мл) додавали трет-бутилхлордиметилсилан (38,4 г, 255 ммоль) і 1Н-імідазол (23,1 г, 340 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:'Є(ЮАс 9:1) для одержання проміжного продукту 1-42. (39,7 г, 81 96, жовтогаряче масло); МС (Еї): м/з 291 МАНІ".
Приклад 1.АЕБ. Одержання трет-бутил 2-(2-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)пропіл)-2Н- індазол-З-іл)-2-гідроксіетил(метил)карбамату (1-43).
Відн. не х дян | Я КУ там де щі
ГАСЛО ни в а
Проміжний продукт І-43 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-12, але з використанням проміжного продукту І-42 замість проміжного продукту І-11 в методиці прикладу 1.1. (11 г, жовтогаряче масло); МС (ЕІ): м/з 464
ІМ-АНІ..
Приклад 1.Абб. Одержання трет-бутил 2-гідрокси-2-(2-(3-гідроксипропіл)-2Н-індазол-3- іл)/етил(метил)карбамату (1-44).
Відн. а Відн. зн «й 2 ХУ сен що шт х ї днененео я и ШО ОТАК - дн ТТ
УЖЕ, Як пеня ех ень КУ
ЯЗ і-а
До розчину проміжного продукту 1-43 (1,0 г, 2,16 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали тетрабутиламонію фторид (0,52 г, 2,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Сиру реакційну суміш екстрагували етилацетатом, комбіновані органічні шари сушили Маг5О:5. Тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержане масло очищали хроматографією з випарною колонкою (дихлорметан/метанол--20/1) для одержання проміжного продукту І-44. (500 мг, 66,2 95, жовте масло); МС (ЕІ): м/з 350 МАНІ".
Приклад 1.АН. Одержання /М-метил(1,3,4,5-тетрагідро-П1,4|оксазепіно|4,3-б|індазол-1- ілуметанаміну (1-45). ; - / ДТ, но ші й ? « шу я їх що к х наб
Проміжний продукт І-45 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням проміжного продукту 1-44 замість проміжного продукту І-3 в методиці прикладу 1.С. МС (ЕІ): м/з 232 МАНІ".
Приклад 1.АЇ. Одержання трет-бутилметил((1,3,4,5-тетрагідро-/П ,4|оксазепіно|4,3-ВБ|індазол- 1-ілуметил)карбамату (1-46).
Відні ох - сей У,
КК "я хе х С х я х х нн х в. щи хЖ З й
Я
Проміжний продукт І-46 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-5, але з використанням проміжного продукту І-45 замість проміжного продукту І-4 в методиці прикладу 1.0. (4,0 г, жовтогаряче масло); МС (ЕІ): м/з 332
ІМ-АНІ..
Приклад 1.А. Одержання 2-(З-гідроксипропіл)-2Н-індазол-З-карбальдегіду (І-47). он их
НО зи ших К. мі Є
Я
Проміжний продукт І-47 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-16, але з використанням проміжного продукту І-41 замість проміжного продукту І-15 в методиці прикладу 1.1... (5,5 г, жовте масло); МС (ЕЇ): м/з 286 МАНІ».
Приклад 1.АК. Одержання 2-(2-(3-гідроксипропіл)-2Н-індазол-З-іл)-2- (триметилсилілокси)ацетонітрилу (1-48). хи СМ дтетит ГУ Я
ОХ є т хо М, с р ТУ се 00 тмвом о ре Й
Є Я ї йй-т ств Ке" ІЗ ях і но бе дих М. щ " уп їз НО о ши М м - 47 і-ї
До розчину проміжного продукту 1-47 (3,17 г, 15,5 ммоль) у метанолі (40 мл) додавали йодид цинку (ІЇ) (4,94 г, 15,5 ммоль) і триметилсиланкарбонітрил (3,07 г, 31 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували у вакуумі, сирий залишок використовували у наступній стадії без додаткового очищення.
Зо Приклад 1.АГ. Одержання 3-(3-(2-аміно-1-гідроксіетил)-2Н-індазол-2-іл)упропан-1-олу (І-49).
сет щі у і У ї ! р
У я р ША; нат зт і: тн аа одн
НО т М НО. у ит Не ї-В мав
До розчину проміжного продукту І-48 (5,9 г, 19,6 ммоль) у тетрагідрофурані (100 мл) додавали алюмогідрид літію (1,48 г, 39,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Воду (20 мл) додавали, тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий осад використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕЇ): м/з 236 МАНІ".
Приклад 1.АМ. Одержання (1,3,4,5-тетрагідро-П1,оксазепіно|4,3-б|індазол-1-іл)уметанаміну (І-50). вах ке
Її Кесзень рем Я я
Кк бе р, у Я чШ іо
Проміжний продукт І-50 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням проміжного продукту 1-49 замість проміжного продукту І-3 в методиці прикладу 1.С. МС (ЕІ): м/з 218 МАНІ".
Приклад 1.АМ. Одержання трет-бутил(1,3,4,5-тетрагідро-П1,оксазепіно|(4,3-б|індазол-1- іл)уметилкарбамату (1-51).
М
Відн, «В х ії НЮ
БК
Проміжний продукт І-51 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-5, але з використанням проміжного продукту І-50 замість проміжного продукту 1-4 в методиці прикладу 1.0. (160 мг); МС (Еї): м/з 318 (МАНІ.
Приклад 1.АО. Одержання трет-бутилетил((1,3,4,5-тетрагідро-/П,4|оксазепіно|4,3-ВБ|індазол- 1-ілуметил)карбамату (І-52). 7 ОК, й З УНН х Ай щи й
Ми в;
ЕЕ Ку
До розчину проміжного продукту І-51 (140 мг, 441 мкмоль) у М, М-диметилформаміді (5 мл) додавали гідрид натрію (27 мг, 1,12 ммоль) і йодетан (232 мг, 1,49 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Воду (5 мл) додавали з подальшим етилацетататом (20 мл) і одержану двофазну суміш переносили у сортувальну лійку. Шари розділяли і органічну фазу промивали водою (210 мл) і сольовим розчином (210 мл).
Комбіновані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Осад очищали препаративною тонкошаровою хроматографією з бензиновим ефіром/етилацетатом-3/1 для одержання
Зо проміжного продукту 1-52. (120 мг, 79 9о, прозоре масло); МС (ЕЇ): м/з 346 МАНІ». 1.АР. Одержання 3-бромтіофен-2-карбальдегіду (І-53).
НО
1-53
До розчину З3-бромтіофену (25 г, 153 ммоль) у тетрагідрофурані (250 мл) додавали 2 М діізопропіламіду літію у тетрагідрофурані (77 мл, 154 ммоль) при 09С ї реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Додавали М, М-диметилформамід (12,2 г, 168 ммоль) і реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом додаткових 2 годин. Воду (100 мл) додавали і екстрагували етилацетатом (500 мл х3).
Комбінований органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували шляхом випарювання у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-10/1) для одержання проміжного продукту І-53 (20 г, 68 90). МС (ЕІ): м/з 190 |МАНІ"».
Приклад 1.АО. Одержання З3-азидотіофен-2-карбальдегіду (1-54). ще ше Ма ща ща шк те і пищОо / сс но 53 -5а
До розчину проміжного продукту І-53 (2,0 г, 10,47 ммоль) у диметилсульфоксиді (15 мл) додавали азид натрію (2,72 г, 41,88 ммоль) і розчин перемішували при 802С протягом 4 годин.
Воду (100 мл) додавали, водний шар екстрагували етилацетатом (2100 мл), органічну фазу промивали сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом натрію. Тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Осад очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-5/1) для одержання проміжного продукту 1-54 (840 мг, 52 9в). МО (ЕЇ): м/з 154 (МАНІ.
Приклад 1.АК. Одержання 2-(2Н-тієно|3,2-с|піразол-2-іл)уетанолу (1-55).
Ми- ши: ши ЧИ і /талузл, зворотний шк М. у ве холодильним 1 МВ
До розчину проміжного продукту 1-54 (1,45 г, 9,47 ммоль) у толуолі (20 мл) додавали 2- аміноетанол (1,16 г, 18,94 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 1202С протягом З годин.
Сиру реакційну суміш концентрували у вакуумі додавали воду (20 мл), водну фазу екстрагували етилацетатом (250 мл), комбіновані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Тверду речовину вилучали фільтрацією, фільтрат концентрували у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат-5:1) для одержання проміжного продукту І-55. (400 мг, 25 95, жовте масло); МС (Еї): м/з 169 МАНІ".
Зо Приклад 1.А5. Одержання трет-бутил-2-гідрокси-2-(2-(2-гідроксіетил)-2Н-тієно|3,2-с|Іпіразол-
З-іл)/етил(метил)карбамату (І-56).
ВН. ОМ о
М А щ й
Качки ве б з ве не
Проміжний продукт І-56 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-3, але з використанням проміжного продукту І-55 замість проміжного продукту І-2 в методиці прикладу 1.8. (170 мг, 12 95, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 342 |МАНІ..
Приклад 1.АТ. Одержання 1-(7,9-дигідро-бН-тієно/32":3,4|піразолої5,1-с|1,4оксазин-9-іл)-М- метилметанаміну (1-57).
ще
НК.
Аа зе а
С от-кі ва?
Проміжний продукт І-57 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням проміжного продукту І-56 замість проміжного продукту І-3 в методиці прикладу 1.С. МС (ЕІ): м/з 224 МАНІ".
Приклад 1.АЦШ. Одержання трет-бутил((7,9-дигідро-бН-тієно|3,27:3,4|піразолої5,1-
СІ «Доксазин-9-іл)уметил)(метил)укарбамату (1-58). "В о ї й шк У ко М
Ге
Проміжний продукт І-58 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-5, але з використанням проміжного продукту І-57 замість проміжного продукту 1-4 в методиці прикладу 1.0. (95 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 324
ІМ-АНІ..
Приклад 1.АМ. Синтез 2-(2-гідроксіетил)-2Н-тієно|3,2-с|Іпіразол-3-карбальдегіду (1-59).
Оси у НІ ней ЧЕ й і-5а
Проміжний продукт І-59 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-16, але з використанням проміжного продукту І-55 замість проміжного продукту І-1-5 в методиці прикладу 1.Г. (600 мг, жовте масло); МС (ЕМ): м/з 197
ІМ-АНІ".
Приклад 1.АМУ. Синтез 2-(2-(2-гідроксіетил)-2Н-тієно|З3,2-с|піразол-З-іл)-2- (триметилсилілокси)ацетонітрилу (1-60).
НВ - -в КИТ я мал М мо
Проміжний продукт І-60 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-48, але з використанням проміжного продукту І-59 замість проміжного продукту І-47 в методиці прикладу 1.АК.
Приклад 1.АХ. Синтез 2-аміно-1-(2-(2-гідроксіетил)-2Н-тієно|3,2-с|піразол-З-іл)етанолу (1-61). ге: НИК
Нам. х пря Бе Її - ву і-в1
Проміжний продукт І-61 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-49, але з використанням проміжного продукту І-60 замість проміжного продукту 1-48 в методиці прикладу 1.АГ. МС (ЕЇ): м/з 228 М-А-НІ".
Приклад 1.АУ. Синтез (7,9-дигідро-6Н-тієної3",27:3,4|піразолої|5,1-с|П1,оксазин-9-
Зо іл)уметанаміну (1-62).
На.
Баня Й : де ще М т М 165
Проміжний продукт І-62 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням проміжного продукту І-61 замість проміжного продукту І-3 в методиці прикладу 1.С. МС (ЕІ): м/з 210 (МАНІ".
Приклад 1.А7. Синтез трет-бутил ((7,9-дигідро-бН-тієно|3',27:3,4|піразоло|5,1-с|1,оксазин-9- іл)уметил)карбамату (І-63). 5 Вік в Ко май
Проміжний продукт І-43 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-5, але з використанням проміжного продукту І-62 замість проміжного продукту 1-4 в методиці прикладу 1.0. (165 мг, 12 906, жовте масло); МС (ЕЇ): м/з 310
ІМ-АНІ".
Приклад 1.ВА. Синтез М-(4-метилпіридин-3-іл)іацетаміду (І-64). ще ше М.
ТО Асе Те: о оо "м І: : 2 я й т. М - ст
І-54
В 250 мл круглодонну колбу поміщали розчин 4-метилпіридин-3-аміну (10 г, 92,47 ммоль, 1,00 екв) у оцтовому ангідриді (50 мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали воду (200 мл), рН розчину доводили до 7 шляхом додавання карбонату натрію (1М розчин у воді). Сиру реакційну суміш екстрагували етилацетатом (3300 мл), комбіновані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Осад очищали хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол: 20/1) для одержання проміжного продукту 1-64. (12 г, 94 Об);
МС (ЕЇ): м/з 151 (МАНІ.
Приклад 1.88. Синтез одержання трет-бутил-3-(3-ацетамидопіридин-4-іл)-2- гідроксипропіл(метил)карбамату (1-65).
Відн. и м ря уту й ЩЕ т у, дка кації ї і й і ї т. кВ УМ я Зв ов Іа аб
До розчину проміжного продукту 1-64 (2,5 г) у сухому ТНЕ (70 мл) при -782С в атмосфері аргону додавали п-Ви! і (17 мл, 2,5 М у гексанах) і реакційну суміш перемішували при -782С протягом 15 хв і потім при -252С протягом додаткових 90 хв. Реакційну суміш охолоджували до - 7896 і розчин трет-бутил-метил(2-оксоетил)карбамату (3,46 г) у сухому тетрагідрофурані (20 мл)
Зо додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 10 хв і потім при -202С протягом додаткових З годин. Насичений водний розчин хлориду амонію додавали, щоб погасити надлишок п-Виї! ії. Сиру реакційну суміш концентрували у вакуумі, воду додавали до 5О0 осаду і проводили екстракцію дихлорметаном (450 мл). Комбіновані органічні шари сушили над безводним Маг50», тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі.
Жовтогарячий масляний осад очищали хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол 50/1) для одержання проміжного продукту 1-65. (2,69 г, 50 до, ясно-жовте масло); МС (ЕЇ): м/з 324
ІМ-ААНІ..
Приклад 1.8С. Синтез 1-(1-ацетил-1Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-3-іл)-2-(трет- бутоксикарбоніл(метил)аміно)етилацетату (І-66). ! Во й м аз тт м щі що
К вн, : я сухі у Ше о о ха м ще г М щшн Відн. я "Відн, вв ак
До суспензії проміжного продукту І-65 (1,0 г, 3,09 ммоль) у сухому толуолі (30 мл) у атмосфері аргону додавали ацетат калію (314 мг, 2,0 ммоль) і оцтовий ангідрид (0,8 мл, 8,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 802С, тоді як ізоамілнітрит (1,1 мл, 7,72 ммоль) додавали по краплях і реакційну суміш нагрівали при 1002С протягом 16 годин. Тверду речовину вилучали фільтрацією, залишок промивали гарячим толуолом і комбінований фільтрат концентрували у вакуумі для одержання проміжного продукту І-66, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (1,0 г, темне масло); МС (ЕЇ): м/з 377 (МАНІ.
Приклад 1.8О0. Синтез трет-бутил-2-(2-гідроксіетокси)-2-(2Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-3- іл)/етил(метил)карбамату (І-67). ле к ДС мон, щк дк, Аа щі» я шк о. вк РАДА КК: о Я сх ке шк я Ме о я Я й дит ї ле у де штан-1,2-півл У і МА не БЕ?
До розчину проміжного продукту 1-66 (1,8 г, 4,78 ммоль) у етан-1,2-діолі (10 мл) додавали гідроксид натрію (0,57 г, 14,34 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Етилацетат (100 мл) додавали і проводили екстракцію. Комбіновані органічні шари промивали сольовим розчином (320 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, тверду речовину вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Осад очищали хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол) для одержання проміжного продукту 1-67 (0,03 г, 2 9о, масло); МС (ЕЇ): м/з 337 МАНІ".
Приклад 1.ВЕ. Синтез трет-бутил((3,4-дигідро-1Н-піридо/3',4":3,4|піразолої5,1-с|/1,оксазин- 1-ілуметил)(метил)карбамату (І-68). й ей Й .
ГУ - чо, що , «В ча ее и Ж ша хх і Я і :
М їх Її и рез кція а я Ше х Ї БЕ дн г КУКА кох фю Н : ду й й Витсунобу ши еВ
ЕЕ ЕВ
До розчину проміжного продукту І-67 (500 мг) і трифенілфосфіну (776 мг) у сухому тетрагідрофурані (50 мл) при ОС у атмосфері аргону додавали ОІАО (600 мг) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Додавали воду (30 мл) і етилацетат (2100 мл) і проводили екстракцію. Комбіновані органічні шари промивали сольовим розчином (230 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, тверді речовини вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Осад очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) для одержання проміжного продукту І-68. (300 мг, 64 95, біла тверда речовина); МО (ЕІ): м/з 319 МАНІ".
Приклад 1.ВЕ. Одержання трет-бутил-(5)-2-(2-(2-гідроксіетил)-2Н-індазол-3- карбоніл)азетидин-1-карбоксилату (І-69).
Нідн.. - р щ-я Біде ск,
З ХО х се? Я ї їй ЩЕ М
КК М 5 Й ша ай и: я ше Врня, й их 1 це вето, М ща пе М нн й ЧЕ і м Бу
ЕХ зве
Розчин проміжного продукту 1-2 (3,24 г, 19,9 ммоль) у ТНЕ (60 мл) охолоджували до -782С, розчин п-Вис і (4,45 г, 6966 ммоль 2,5М у гексані) додавали по краплях і реакційну суміш перемішували при -78"7С протягом 1 години. Розчин (5)-трет-бутил 2 (метокси(метил)карабамоїл)азетидин-1-карбоксилату (4,86 г, 19,9 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали до суміші і дозволяли нагрітися до кімнатної температури протягом 1 години.
Реакційну суміш гасили сольовим розчином (50 мл), екстрагували етилацетатом (50 мл х3), комбіновану органічну фазу сушили над Маг5О4, тверді речовини вилучали фільтрацією, фільтрат концентрували у вакуумі і осад очищали хроматографією на силікагелі для одержання проміжного продукту 1-69 (552 мг, 8 Фо) у вигляді жовтого масла. МС (ЕЇ): м/з 346 (МАНІ.
Приклад 1.80. Одержання трет-бутил-(25)-2-(гідрокси(2-(2-гідроксіетил)-2Н-індазол-3- іл)уметил)азетидин-1-карбоксилату (І-70).
Відн.... . Відн. ую с
Я Я чн ех їх ккд ди ле і
С нн, й я к КО КМ, в.
ЕЙ й щ" н 55 І
До розчину проміжного продукту 1-69 (700 мг, 2,02 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали твердий
Мавна (76,4 мг, 2,02 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Сиру реакційну суміш концентрували у вакуумі і осад очищали хроматографією на силікагелі для одержання проміжного продукту 1-70 (402 мг, 57 9о) у вигляді жовтого масла. МС (ЕЇ): м/з 348 МАНІ».
Приклад 1.ВН. Одержання трет-бутил-(25)-2-(гідрокси(2-(2-(метилсульфоніл)окси)етил)-2Н-
Зо індазол-З3-іл)уметил)азетидин-1-карбоксилату (1-71).
Я ше Я
Ж МС щі
Тр я Ше дже я пох
ЕЕ Мені ц че ве тв ЕЕ
Проміжний продукт І-71 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-36, але з використанням проміжного продукту І-70 замість проміжного продукту І-35 в методиці прикладу 1.2. (497 мг, 45 9о) у вигляді жовтого масла. МС (Е!): м/з 426 МАНІ».
Приклад 1.1. Одержання (5)-(3,4-дигідро-1Н-П1 4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)-М- метилметанаміну хлориду (1). еВ ї рок беж Їх ще . го жк к ий Я
До розчину проміжного продукту 1-7 (2,0 г, 6,0 ммоль) у дихлорметані (20 мл) додавали 4 М
НСі/метанолу (8 мл) по краплях, одержаний розчин перемішували протягом 10 хв і концентрували для одержання сполуки 1 (1,30 г, 86 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕЇ): м/з 218 МАНІ", 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,68-7,71 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,48-7,57 (м, 2Н), 7,23- 1,27 (м, 1Н), 5,61-5,63 (м, 1Н), 4,36-4,53 (м, ЗН), 4,08-4,14 (м, 1Н), 3,77-3,81 (м, 1Н), 3,50-3,56 (м, 1Н), 2,67 (с, ЗН).
Приклад 1.2. Одержання (А)-(3,4-дигідро-1 Н-1,4|оксазиної4,3-б|індазол-1-іл)-М- метилметанаміну хлориду (2).
Й
ЗМ.
Е ту я
Сполуку 2 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, описаної для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-6 замість проміжного продукту 1І-7 в методиці прикладу 1.1. (1,25 г, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 218 (МАНІ; 1Н-ЯМР (400
МГц, МеОб): б 7,64-7,66 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,46-7,55 (м, 2Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 5,56-5,59(м, 1Н), 4,38-4,71 (м, ЗН), 4,09-4,15 (м, 1Н), 3,76-3,81 (м, 1Н), 3,50-3,56 (м, 1Н), 2,71 (с, ЗН).
Приклад 1.3. Одержання 5-9-(5)-(3,4-дигідро-1Н-П,4|оксазино|4,3-Б|індазол-1-іл)-М, М- диметилметанаміну хлориду (3). ! | не
Ре ! днк о ши че В ОМС ат ше й б - м щи щ- Гу 1-8 З
До розчину проміжного продукту 1-8 (1,0 г, 4,33 ммоль) у дихлорметані (20 мл) додавали 4 М
НеСі/метанол (8 мл) по краплях, одержаний розчин перемішували протягом 2 хв і концентрували для одержання сполуки З (1,1 г, 86 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕІ): м/з 232 ІМ'АНІ", 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,42-7,44 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 5,64-5,69 (м, 1Н), 4,39-4,53 (м, ЗН), 4,11-4,17 (м, 1Н), 3,88-3,91 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,59-3,65 (м, 1Н), 3,02 (с,
ЗН), 2,87 (с, ЗН).
Приклад 1.4. Одержання /(Н)-(3,4-дигідро-1Н-П1,4оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)-М, М-
Зо диметилметанаміну хлориду (4). : СЕ
МН ї 7 У
С вк 4
Сполуку 4 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням сполуки 2 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (1,1 г, біла тверда речовина); МС (ЕїЇ): м/з 232 МАНІ; ТН-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,51-7,53 (м, 2Н), 7,33- 7,37 (м, 1Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 5,44-5,47 (м, 1Н), 4,28-4,44 (м, ЗН), 4,03-4,09 (м, 1Н), 3,78-3,82 (м, 1Н), 3,46-3,52 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН),
Приклад 1.5. Одержання //1-(9-хлор-3,4-дигідро-1 Н-П1,4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-іл)-М- метилметанаміну хлориду (5). шк
М. сг с р, шою й ве
Ст У й чи М тк КО
Сполуку 5 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням проміжного продукту І-13 замість проміжного продукту 1-8 в методиці прикладу 1.3. (145 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 252 (М'-НІ".
Приклад 1.6. Одержання 1-(9-хлор-3,4-дигідро-1Н-/1,4оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)-М, М- диметилметанаміну хлориду (6). ри
Х | я, кн з б
Сполуку 6 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням проміжного продукту І-14 замість проміжного продукту 1-8 в методиці прикладу 1.3. (115 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 265 (М'-НІ".
Приклад 1.7. Одержання / 1-(9-фтор-3,4-дигідро-1Н-/П1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)-М- метилметанаміну хлориду (7).
Не - в й і Ж а, шк ї рей у і що вера « 7
Сполуку 7 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 5, але з використанням 5-фтор-1Н-індазолу замість 1Н-індазолу в методиці прикладу 1.А. (450 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 236 (МАНІ; 1/Н-ЯМР (400 МГц, МеОб): 5 7,70- 17,74 (д, 9-9,6, 1Н), 7,58-7,60 (д, 9-96, 1Н), 7,25-7,39 (м, 1Н), 5,64-5,67 (дд, 91-88 Гц, 922,4 Гц, 1Н), 4,60-4,64 (м, 1Н), 4,53-4,58 (м, 2Н), 4,24-4,29 (м, 1Н), 3,91-3,95 (д, 9У-9,6, 1Н), 3,59-3,65 (м, 1Н), 2,85 (с, ЗН).
Приклад 1.8. Одержання 1-(9-фтор-3,4-дигідро-1Н-(/1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)-М, М- диметилметанаміну хлориду (8). --МН ог і Ж и че ее МО др
М
В
Сполуку 8 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки З, але з використанням сполуки 7 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (240 мг,
Зо біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 250 (МАНІ; 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,70-7,74 (д, 9-96, 1Н), 7,63-7,66 (д, уУ-9,6, 1Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 5,82-5,85 (дд, 9У-10,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,62-4,68 (м, 1Н),
4,55-4,60 (м, 2Н), 4,27-4,33 (м, 1Н), 4,06-4,10 (д, 9-13,6, 1Н), 3,70-3,76 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН).
Приклад 1.9. Одержання (9-фтор-3,4-дигідро-1 Н-/1,4оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)уметанаміну хлориду (9). й тнЬМм с ї рах, ї -в ач
З
Сполуку 9 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-20 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (60 мг, біла тверда речовина); МС (ЕїЇ): м/з 222 (МНІ"; 1Н-ЯМР (400
МГц, МеОб): б 7,70-7,73 (д, 9У-9,2, 1Н), 7,49-7,52 (д, 9У-9,6, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 5,55-5,58 (дд, 9У7,68, 2,8 Гц, 1Н), 4,59-4,62 (м, 1Н), 4,52-4,56 (м, 2Н), 4,22-4,28 (м, 1Н), 3,79-3,83 (д, 9У-13,6 Гц, 1Н), 3,51-3,57 (м, 1Н).
Приклад 1.10. Одержання /1-(8-фтор-3,4-дигідро-1 Н-П1,4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-іл)-М- метилметанаміну (10).
НУ
- М СЕ ї ук ря р на
М
10
Сполуку 10 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 5, але з використанням б-фтор-1Н-індазолу замість 1Н-індазолу в методиці прикладу 1.А. (450 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 236 (МАНІ; 1/Н-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,07- 8,03 (м, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 9У-9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 5,76 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,57 (д, 9-92 Гц, 2Н), 4,29 (т, 9У-8,8 Гу, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 2,86 (с,
ЗН).
Приклад 1.11. Одержання 1-(8-фтор-3,4-дигідро-1Н-/1,4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-іл)-М, М- диметилметанаміну (11). -- МН ОЇ їх ї маш ря
М йно
М
1
Сполуку 11 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням сполуки 10 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (240 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 250 МАНІ"; 1ТН-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,07-8,10 (м, 1Н), 7,39-7,36 (дд, уУ-9,6, 2,4 Гу, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 5,92 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,57-4,62 (м, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,18-4,14 (д, 9-3,2, 1Н), 3,83-3,77 (м, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 3,07 (с, 1Н).
Приклад 1.12. Одержання (8-фтор-3,4-дигідро-1Н-/П1,4|оксазиної|4,3-В|індазол-1-
Зо ілуметанаміну (12). дм, рання
М ї2
Сполуку 12 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 9, але з використанням б-фтор-1Н-індазолу замість 1Н-індазолу в методиці прикладу 1.А. (60 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 222 МАНІ; 1ТН-ЯМР (400 МГц, Меоб): б 8,04- 8,01 (м, 1Н), 7,41-7,38 (дд, уУ-9,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 5,71 (д, У-6,0 Гц 1Н), 4,68-4,57 (м,
ЗН), 4,29 (м, 1Н), 3,89 (д, 927,2 Гц, 1Н), 3,63 (м, 1Н).
Приклад 1.13. Одержання 1-((5)-піролідин-2-іл)-3,4-дигідро-1 Н-/1,4оксазиної|4,3-Б| індазолу гідрохлориду (13). ой
Сг ; ; мк 7 нх т 13
Сполуку 13 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 5, але з використанням (5)-трет-бутил-2-формілпіролідин-1-карбоксилату замість трет- бутил метил(2-оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.В. (80 мг, жовте масло); МС (ЕїЇ): м/з 244 МАНІ; 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,89-7,91 (д, 9У-8,4, 1Н), 7,69-7,71 (д, 9У-8,8, 1Н), 7,47- 7,51 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,71-4,74 (м, 2Н), 4,54-4,62 (м, 2Н), 4,24-4,28 (м, 1Н), 3,28-3,32 (м, 2Н), 2,41-2,45 (м, 2Н), 2,08-2,26 (м, 2Н).
Приклад 1.14. Одержання 1-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)-3,4-дигідро-1Н-/1,4|оксазиної|4,3- рііндазолу гідрохлориду (14). шу "ни, 7 ат шо щи М. М. 14
Сполуку 14 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки З, але з використанням сполуки 13 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (60 мг, жовте масло); МС (ЕІ): м/з 258 |МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,70-7,72 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,58-7,60 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,08-7,12 (м, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,42-4,61 (м, ЗН), 4,08-4,15 (м, 1Н), 3,33-3,35 (м, 1Н), 3,14-3,16 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,40-2,44 (м, 1Н), 1,68-1,76 (м,
ЗН), 1,49-1,54 (м, 1Н).
Приклад 1.15. Одержання (3,4-дигідро-1Н-/1,4оксазиної|4,3-б|індазол-1-ілуметанаміну (15).
НОМ,
М
15
Сполуку 15 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-19, але з використанням 1Н-індазолу в методиці прикладу 1.А (як показано, замість 5-фтор-1Н-індазолу, що використовується в прикладі 1... (4,2 г, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 204 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, МеОб): б 7,65 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,59 (д,
Зо 928,6 Гу, 1), 7,32 (Ї, У-7,2 Гу, 1Н), 7,08 (І, 97,2 Гц, 1Н), 5,18 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,52-4,49 (м, 1Н), 4,45-4,38 (м, 2Н), 4,13-4,10 (м, 1Н), 3,40 (дд, 9У-14,0, 2,0 Гу, 1Н), 3,21-3,15 (м, 1Н).
Приклад 1.16. Одержання М-((3,4-дигідро-1 Н-(/1,4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-ілуметил) циклобутанаміну (16).
У
Ум
НМ,
Еф ну й ТХ і р й. весен кі 165
Сполуку 16 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-8, але з використанням сполуки 15 замість сполуки 1 і циклобутанону замість параформальдегіду в методиці прикладу 1.Р. (67 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 258 МАНІ; 1ТН-ЯМР (400 МГу, МеОб): б 7,66 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (т, у7,2 Гу, 1Н), 7,10 (т, 9У-7,6 Гу, 1Н), 5,31 (д, 927,2 Гц, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 3,12-3,10 (м, 1Н), 2,25-2,21 (м, 2Н), 1,87-1,70 (м, 4Н).
Приклад 1.17. Одержання М-((3,4-дигідро-1 Н-/1,4оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)уметил)пропан- 2-аміну (17). дня ;
СЕ не макс в щі ий нн одн кі
Щі
Сполуку 17 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням сполуки 15 замість сполуки 1 ї пропан-2-ону замість параформальдегіду в методиці прикладу 1.Р. (97 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 246 МАНІ; ІН ЯМР (400 МГу, МеОб): б 7,67 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,60 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,33 (т, 9-6,68 Гу, 1), 7,10 (т, 9-7,6 Гу, 1Н), 5,35 (дд, 9У-8,4, 2,8 Гу, 1Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 4,48-4,41 (м, 2Н), 4,17-4,11 (м, 1Н), 3,43 (дд, 9У-12,8, 3,2 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 9У-12,8, 8,4 Гц, 1Н), 2,98-2,95 (м, 1Н), 1,14 (т, 9-5,6 Гц, 6Н).
Приклад 1.18. Одержання солі М-((3,4-дигідро-1 Н-(/1,4|оксазиної4,3-б|індазол-1- іл)уметил)етанаміну гідрохлориду (18). "НМ, г дк КІ дней, дн дш
М
18
Сполуку 18 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-22 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (92 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 232 МЕНІ"; 1Н-ЯМР (400
МгГу, МеОб): б 7,68 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,59 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,33 (т, 927,6 Гу, 1Н), 7,10 (т, У-7,6
Гу, 1Н), 5,36 (дд, У-8,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,54-4,50 (м, 1Н), 4,48-4,41 (м, 2Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,42 (дд, 9У-12,8, 3,2 Гц, 1Н), 3,16 (дд, У-12,8, 8,4 Гц, 1Н), 2,79-2,75 (м, 2Н), 1,17 (т, У9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 1.19. Одержання солі 1-(піролідин-1-ілметил)-3,4-дигідро-1 Н-/1,4|оксазиної|4,3- рііндазолу гідрохлориду (19). я ск
ЧИ і. В че М
Не
Сполуку 19 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-26 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (біла тверда речовина); МС (ЕЕ): м/з 258 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, а"- метанол): б 8,01 (д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 7,72 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,60 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,35 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 5,82-5,94 (м, 1Н), 4,66-4,78 (м, 1Н), 4,55-4,66 (м, 2Н), 4,27-4,40 (м, 1Н), 4,14-4,25 (м, 1Н), 3,84-3,99 (м, 2Н), 3,67-3,81 (м, 1Н), 3,39-3,54 (м, 1Н), 3,22-3,31 (м, 1Н), 1,96-2,38 (м, 4Н).
Приклад 1.20. Одержання солі 1-(морфолінометил)-3,4-дигідро-1 Н-/1,4|оксазиної|4,3- рііндазолу гідрохлориду (20). іш се су -й я а те с и Я сля М. м й
Сполуку 20 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 19, але з використанням морфоліну замість піролідину в методиці прикладу 1.). (біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 274 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, а"-метанол): б 8,01 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, 98,7 Гц, 1Н), 7,60 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,34 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,99-6,07 (м, 1Н), 4,57- 4,66 (м, 1Н), 4,66-4,76 (м, 2Н), 4,26-4,38 (м, 1Н), 4,05-4,21 (м, ЗН), 3,90-4,03 (м, 2Н), 3,76-3,88 (м, 2Н), 3,60-3,70 (м, 1Н), 3,38-3,56 (м, 2Н).
Приклад 1.21. Одержання солі М-((3,4-дигідро-1 Н-(/1,4|оксазиної4,3-б|індазол-1- іл)уметил)циклопропанаміну гідрохлориду (21). їй нам щ С 1 Брест -к 7 м о -« ше ; й і От дих М - м 2
Сполуку 21 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 19, але з використанням циклопропіламіну замість піролідину в методиці прикладу 1.0. (біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 244 МАНІ"; 1ІН ЯМР (400 МГц, а"-метанол): б 7,85-8,10 (м, 1Н), 7,46-7,79 (м, 2Н), 7,24-7,44 (м, 1Н), 5,69-5,89 (м, 1Н), 4,50-4,77 (м, ЗН), 4,22-4,37 (м, 1Н), 4,03-4,15 (м, 1Н), 3,74-3,89 (м, 1Н), 2,86-2,99 (м, 1Н), 0,84-1,14 (м, 4Н).
Приклад 1.22. Одержання солі М-((3,4-дигідро-1Н-П,4оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-ілуметил)-М- метилциклопропанаміну гідрохлориду (22). с шо ен тоже 5 ц к й аа
Сполуку 22 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки З, але з використанням сполуки 21 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (50,0 мг);
МС (ЕЇ): м/з 258 МАНІ"; 1Н-ЯМР (400 МГц, а"-метанол): б 8,10-8,20 (м, 1Н), 7,69-7,79 (м, 2Н),
Зо 7,42-7,47 (м, 1Н), 5,95-6,25 (м, 1Н), 4,57-4,80 (м, ЗН), 4,30-4,40 (м, 2Н), 3,89-4,14 (м, 1Н), 3,10- 3,30 (м, 4Н), 1,16-1,46 (м, 2Н), 0,94-1,14 (м, 2Н).
Приклад 1.23. Одержання 1-метил-3,4-дигідроспіро(1,оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1,3'- піролідин|-1'-ію хлориду (23).
С
МН - й й: но яр рі км т бек, г - М А підняти З М КЕ 23
Сполуку 23 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки З, але з використанням проміжного продукту І-27 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (160 мг, біла тверда речовина, 95 95); МС (ЕЇ): м/з 244 |МАНІ"; ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,69 (дд, У-19,6, 8,6 Гц, 2Н), 7,29 (дд, 9У-13,5, 5,6 Гц, 1Н), 7,11-7,01 (м, 1Н), 4,47 (т, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 3,12-2,98 (м, ЗН), 2,83 (дд, 9У-14,8, 8,6 Гц, 1Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,45-2,35 (м, 1Н).
Приклад 1.24. Одержання 1-метил-3,4-дигідроспіро(1,оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1,24- піперидин|-1'-ію хлориду (24). оМнеосе
Гея в ши;
ЕФ; не ря - а
Сполуку 24 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 23, але з використанням трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату замість трет- бутилметил(2-оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.1. (160 мг, біла тверда речовина); МС (Е)): м/з 258 МАНІ"; 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 7,75 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 7,04 (ддд, У-8,4,6,7, 0,7 Гу, 1Н), 4,51-4,41 (м, 2Н), 4,23-4,11 (м, 2Н), 2,79 (дд, 96,6, 5,4 Гц, 2Н), 2,51-2,40 (м, 4Н), 2,38 (с, ЗН), 2,07-1,94 (м, 2Н).
Приклад 1.25. Одержання (218)-2-((Н)-3,4-дигідро-1 Н-1,4|оксазиної|4,3-р|індазол-1-іл)-4- метилморфолін-4-ію хлориду (25). ех ше пе ж ШК - 5 ї ДТ, ще. Ше -й й 5 Й р щи 5 к г 25
Сполуку 25 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-29 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (160 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 274 (МАНІ; 1Н-ЯМР (400
МГу, СОС»): б 7,69 (дд, уУ-12,1, 8,6 Гц, 2Н), 7,32-7,24 (м, 1Н), 7,04 (дд, 97,9, 7,2 Гц, 1Н), 5,17 (5, 1Н), 4,55 (ддд, 9У-13,4, 9,3, 4,1 Гц, 1Н), 4,50-4,35 (м, 2Н), 4,24 (дт, 9У-10,4, 2,2 Гу, 1Н), 4,06-3,94 (м, 1Н), 3,88 (дд, 9У-11,5, 2,3 Гу, 1Н), 3,64 (тд, 9У-11,5, 2,4 Гц, 1Н), 2,82 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,63 (д, 911,6 Гу, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,21 (т, 9-10,9 Гц, 1Н), 2,17-2,06 (м, 1Н).
Приклад 1.26. Одержання (2Н)-2-((5)-3,4-дигідро-1Н-П,4|оксазино|4,3-б|індазол-1-іл)-4- метилморфолін-4-ію хлориду (26). - ше
ЕЕ їн щи сн о й я Я ще М. я
У
Сполуку 26 одержували з використанням методики, аналогічної до такої для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-30 замість проміжного продукту І-7 в методиці прикладу
1.1. (160 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 274 МАНІ; ТН-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,74- 7,63 (м, 2Н), 7,35-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,02 (м, 1Н), 5,30 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,61-4,49 (м, 1Н), 4,49- 4,39 (м, 2Н), 4,26 (ддд, 9У-10,3, 4,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,10-3,97 (м, 2Н), 3,81 (тд, 9У-11,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,67 (д, 9-11,7 Гц, 1Н), 2,58-2,48 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,21-2,14 (м, 2Н).
Приклад 1.27. Одержання /М-((3,4-дигідро-1Н-П1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-ілуметил)-М- метилпропан-2-аміну хлориду (27). мне С и Ї Гек оте
С тк
Сполуку 27 одержували з використанням методики, аналогічної до такої для сполуки З, але з використанням сполуки 17 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.ЕР. (95 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 260 (МАНІ; 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОб): б 8,16 (дд, 9У-28,7, 8,5 Гц, 1Н), 7,83-7,70 (м, 2Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 6,20-6,01 (м, 1Н), 4,89-4,74 (м, 1Н), 4,76-4,59 (м, 2Н), 4,39 (ддд, 9У-12,5, 8,6, 3,7 Гц, 1Н), 4,15-3,75 (м, ЗН), 3,17 (с, 2Н), 2,95 (с, 1Н), 1,47 (ддд, 9У-23,4, 12,7, 6,7 Гц, 6Н).
Приклад 1.28. Одержання /М-((3,4-дигідро-1Н-П,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-ілуметил)-М- метиленаміну хлориду (28).
МН пн он ГА ау чек 88
Сполуку 28 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням сполуки 18 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (130 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 246 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, Меоб): б 8,17-8,01 (м, 1Н), 7,82-7,63 (м, 2Н), 7,49-7,36 (м, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 4,84-4,72 (м, 1Н), 4,72-4,57 (м, 2Н), 4,42-4,30 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 3,11 (дд, У-55,7, 1,5 Гц, ЗН), 1,46 (дт, 9У-33,4, 7,3 Гу,
ЗН).
Приклад 1.29. Одержання /М-((3,4-дигідро-1Н-П,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-ілуметил)-М- метилциклобутанамінію хлориду (29).
М, й с н : г динь пише ЩІ шк Що я -к 23
Сполуку 29 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням сполуки 16 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (130 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 272 |МАНІ; ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,68 (д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 7,61 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,11-7,03 (м, 1Н), 5,34 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,62-4,50 (м,
Зо 1Н), 4,50-4,38 (м, 2Н), 4,12-4,00 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,81 (дд, 9-13,7, 9,2 Гу, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,09-1,91 (м, ЗН), 1,77-1,58 (м, ЗН).
Приклад 1.30. Одержання (--/-)-геІ-«Н)-1-((28)-3,4-дигідро-1Н-/1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1- іл)етанамінію хлориду (30). бо с ИТУ ше з і й 30
Сполуку ЗО одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням проміжного продукту І-32 замість проміжного продукту 1-8 в методиці прикладу 1.3. (55,0 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 218 (МАНІ; 1Н ЯМР (400
МГц, а"-метанол): б 7,80 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-9,1 Гц, 1Н), 7,52 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,28 (т, 9У7,5 Гц, 1Н), 5,58-5,63 (м, 1Н), 4,51-4,75 (м, ЗН), 4,36-4,46 (м, 1Н), 4,18-4,29 (м, 1Н), 1,12 (д, 9-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 1.31. Одержання (-/-)-теІ-(8)-1-((8)-3,4-дигідро-1 Н-1,4оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-іл)-
М-метиленамінію хлориду (31).
З їй й | МТУ
С г ше 2 ї зд в щі й я
Сполуку 31 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням проміжного продукту І-34 замість проміжного продукту 1-8 в методиці прикладу 1.3. (300 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 232 (МеНІ"; 1Н-ЯМР (400
МГц, а"-метанол): б 7,79 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,23 (т, 97,5 Гу, 1Н), 5,67-5,76 (м, 1Н), 4,48-4,72 (м, ЗН), 4,17-4,34 (м, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 1,12 (д, 9У-6,8 Гу,
ЗН).
Приклад 1.32. Одержання (-/-)-теІ-(8)-1-((8)-3,4-дигідро-1 Н-1,4оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-іл)-
М, М-диметилетанамінію хлориду (32). -Ми що ден й ї І ші дн -кі за
Сполуку 32 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням сполуки З1 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (150 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 246 (М'НІ"; 1Н-ЯМР (400 МГц, д"-метанол): б 7,98 (д, У-8,6
Гу, 1), 7,74 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,61 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 7,36 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 6,00-6,10 (м, 1Н), 4,68- 4,80 (м, 1Н), 4,55-4,67 (м, 2Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 4,28 (тд, 9-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 3,13 (с,
ЗН), 1,23 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 1.33. Одержання (--/-)-геІ-«(8)-1-((5)-3,4-дигідро-1Н-(/1 4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1- іл)етанаміну хлориду (33). би її | т 1 ДА, о жи х туш А р; ї а рі вчу -ві ї 33
Сполуку 33 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для
Зо сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-33 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (100 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 218 (МАНІ; 1Н-ЯМР (400
МГц, д"-метанол): б 7,93 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,57 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, 9У7,9 Гц, 1Н), 5,52-5,56 (м, 1Н), 4,53-4,73 (м, ЗН), 4,32-4,41 (м, 1Н), 4,18-4,28 (м, 1Н), 1,67 (д, 9-6,7 Гц, ЗН).
Приклад 1.34. Одержання (--/-)-теІ-(2)-1-((5)-3,4-дигідро-1 Н-П1,4|оксазиної|4,3-Б|індазол-1-іл)-
М-метилетанамінію хлориду (34). зна - ситу
С их, рі
Її. - бони ЕН - Бе 34
Сполуку 34 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 31, але з використанням проміжного продукту І-33 замість проміжного продукту І-32 в методиці прикладу 1.У. (110 мг, біла тверда речовина); МС (Еї): м/з 232 (МАНІ; 1Н-ЯМР (400
МГц, д"-метанол): б 7,95-8,12 (м, 1Н), 7,59-7,86 (м, 2Н), 7,35-7,54 (м, 1Н), 5,57-5,73 (м, 1Н), 4,56- 4,86 (м, ЗН), 4,21-4,42 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 1,72 (дд, У-6,9, 2,6 Гц, ЗН).
Приклад 1.35. Одержання 4-(3,4-дигідро-1Н-/1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)/піперидин-1-ію хлориду (35). з ШИ
Мо НА чи
Н Кінні щі й Б неї й В би М. М з
Сполуку 35 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням трет-бутил-4-формілпіперидин-1-карбоксилату замість трет-бутилметил(2-оксоетилукарбамату в методиці прикладу 1.8, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої, що описана в прикладі 1.3. (293 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 258,1 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, Меон-аз): 6 8,16 (д, 1Н), 7,83-7,78 (м, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,77-4,74 (м, 1Н), 4,64-4,55 (м, 2Н), 4,23-4,17 (м, 1Н), 3,56 (д, 1Н), 3,31-3,39 (м, 1Н), 3,19-3,29 (м, 1Н), 3,01-2,94 (м, 2Н), 2,22-2,17 (м, 2Н), 1,86-1,81 (м, 1Н), 1,37 (д, 1Н).
Приклад 1.36. Одержання 34 -дигідроспіро(піперидин-4,1-П1,4оксазиноїЇ4,3-б|індазол||-1-їію хлориду (36).
НУ ск
Гл а й ре Й нич а
Сполуку 36 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату замість трет-бутилметил(2-оксоетил)укарбамату в методиці прикладу 1.8, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої, що описана в прикладі 1.3. (175 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 244,2 |МаНІ|к; ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з): б 8,20 (д, 1Н), 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 4,66 (розш, 2Н), 4,42 (розш, 2Н),3,51 (розш, 4Н), 2,79 (розш, 2Н), 2,43 (д, 2Н).
Зо Приклад 1.37. Одержання 3'4"-дигідро-4-аласпіро|біцикло(|2.2.1|)гептан-2,1-11,4А|оксазиної|4,3-
Бі|індазол|-4-ію хлориду (37).
"НО ще з ть, ще м ем 37
Сполуку 37 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням 1-азабіцикло(2.2.1|1гептан-З-ону замість трет- бутил метил(2-оксоетил)карбамату в методиці прикладу 1.В, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої, що описана в прикладі 1.3. (240 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 256,2 |МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГу, Меон-а»); 6 7,81-7,79 (м, 1Н), 7,74-7,72 (м, 1ТН), 7,56-7,52 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 4,65-4,57 (м, ЗН), 4,46-4,39 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 3,96-3,89 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, ЗН), 3,50 (дд, 1Н), 2,36-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,06 (м, 1Н).
Приклад 1.38. Одержання (35)-3-(3,4-дигідро-1 Н-П1,4Я|оксазино|4,3-б|індазол-1-іл)упіперидин- 1-їію (38).
С
НОВ кое с м: га ко ее я дих я ОЇ
ЗВ
Сполуку 38 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням (5)-трет-бутил-3-формілпіперидин- 1- карбоксилату замість трет-бутилметил(2-оксоетилукарбамату в методиці прикладу 1.В, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої, що описана в прикладі 1.3. (120 мг, блідо-коричнева тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 258,0 МАНІ"; 1ІН ЯМР (400
МгГу, Меон-а»з); б 8,03-7,96 (м, 1Н), 7,77-7,66 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 5,48-5,44 (м, 1Н), 4,74- 4,66 (м, 1Н), 4,58-4,53 (м, 2Н), 4,21-4,13 (м, 1Н), 3,69-3,68 (м, 0,4Н), 3,41-3,30 (м, 1,6Н), 3,06-2,88 (м, ЗН), 2,17-1,89 (м, 2,6 Н), 1,76-1,61 (м, 0,8Н), 1,38-1,29 (м, 0,6Н).
Приклад 1.39. Одержання (1-метил-3,4-дигідро-1 Н-/1,4|оксазиної4,3-б|індазол-1- іл)уметанамінію хлориду (39). па МН
ЕК! ох що шк Бе ни ше й 59
Сполуку 39 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням трет-бутил-(2-охопропіл)/укарбамату замість трет- бутилметил(2-оксоетил)/укарбамату в методиці прикладу 1.В, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої що описана в прикладі 1.3. (80 мг, блідо- коричнева тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 218,1 (МАНІ; ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,06 (д, 1Н), 7,80-7,71 (м, 2Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 4,76-4,69 (м, 1Н), 4,66-4,60 (м, 1Н), 4,51-4,40 (м, 2Н), 3,86 (д, 1Н), 3,67-3,65 (м, 1Н), 1,92 (с, ЗН).
Приклад 1.40. Одержання 3'4"-дигідроспіро(азетидин-3,1-1И1,оксазиноїЇ4,3-б|індазол|-1-ію хлориду (40).
Бідн. : ща дере
М на щ БУ «ЗЕ чо
До розчину проміжного продукту І-36 (440 мг, 1,07 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали трет-бутоксид калію (0,36 г, 3,21 ммоль) при 09С. Суміш перемішували при 0 протягом 2 годин і гасили 10 мл води. Сиру реакційну суміш екстрагували етилацетатом (330 мл), комбіновану органічну фазу сушили над сульфатом натрію і тверду речовину вилучали фільтрацією. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали препаративною ТРХ (етилацетат:петролейний ефір-2:1) для одержання білої пінистої твердої речовини. До твердої речовини додавали 5 мл НСІ-Метанолу (3 Н) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і концентрували у вакуумі для одержання сполуки 40. (92 мг, 35 95, блідо-коричнева тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 216,1 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 7,86-7,85 (м, 1Н), 7,59-7,58 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 4,79-4,78 (м, 2Н), 4,40- 4,38 (м, 2Н), 4,33-4,32 (м, 2Н), 4,25-4,23 (м, 2Н).
Приклад 1.41. Одержання (1А)-2-циклобутил-1-(3,4-дигідро-1Н-(/1 |оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1- іл)етан-1-амінію (41). х Грей - А зе Й м ше
Ме щі
Сполуку 41 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням (Н)-трет-бутил (1-циклобутил-З3-оксопропан-2- іл)укарбамату замість трет-бутил метил(2-оксоетилукарбамату в методиці прикладу 1.В, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої, що описана в прикладі 1.3. (97 мг, блідо-коричнева тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 272,1 МАНІ"; ІН ЯМР (400
МгГу, Меон-аз) б 7,90-7,83 (м, 1Н), 7,77-7,75 (м, 1Н), 7,65-7,63 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 5,69 85 5,60 (с 8. с, 1Н), 4,78-4,57 (м, ЗН), 4,26-4,06 (м, 2Н), 2,71-2,65 (м, 0,5Н), 2,33-2,19 (м, 2Н), 2,09- 1,76 (м, 4,5Н), 1,68-1,48 (м, 1Н), 1,38-1,25 (м, 1Н).
Приклад 1.42. Одержання (2Н)-2-(3,4-дигідро-1Н-ГП1,4|оксазино|4,3-б|індазол-1-іл)уморфолін- 4-ію хлориду (42). я мно? се
З ян ря й 1 Г дя нн я
Сполуку 42 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту 1-4, але з використанням (В)-трет-бутил-2-формілморфолін-4-карбоксилату замість трет-бутил метил(2-оксоетиллукарбамату в методиці прикладу 1.8, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої, що описана в прикладі 1.3. (41 мг, світло-біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 260,0 (МаеНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,05-8,03 (м, 1Н), 7,74-7,61 (м, 2Н), 7,44-7,32 (м, 1Н), 5,65-5,47 (м, 1Н), 4,77-4,46 (м, 4Н), 4,30- 4,21 (м, 1,4Н), 4,04-3,90 (м, 1Н), 3,85-3,78 (м, 0,6Н), 3,66-3,64 (м, 0,6Н), 3,49-3,13 (м, 3,4Н).
Приклад 1.43. Одержання (35)-3-(3,4-дигідро-1 Н-П1,4Аоксазино|4,3-б|індазол-1-ілуморфолін- 4-ію хлориду (43).
с ит з
ЗМО я
Щ ех,
Но, ре І В: 433
Сполуку 43 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту 1-4, але з використанням (5)-трет-бутил-3-формілморфолін-4-карбоксилату замість трет-бутилметил(2-оксоетилукарбамату в методиці прикладу 1.8, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої, що описана в прикладі 1.3. (75 мг, світло-біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 260,1 |(МаеНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 7,95-7,94 (м, 1Н), 7,73-7,72 (м, 1Н), 7,56-7,55 (м, 1Н), 7,34-7,33 (м, 1Н), 4,71-4,50 (м, 4Н), 4,27- 4,20 (м, 1Н), 4,06-4,04 (м, 1Н), 3,81-3,72 (м, 2Н), 3,61-3,43 (м, ЗН).
Приклад 1.44. Одержання 3'4'-дигідроспіроІпіролідин-3,1"-11,4оксазиної|4,3-б|індазол|-1-ію хлориду (44). нон с; сн оте й ші аа
Сполуку 44 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для проміжного продукту І-4, але з використанням трет-бутил-З-оксопіролідин-1-карбоксилату замість трет-бутилметил(2-оксоетилукарбамату в методиці прикладу 1.8, з подальшим гідрохлоруванням з використанням методики, аналогічної до такої, що описана в прикладі 1.3. (90 мг, блідо-жовта тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 229,9 МАНІ; ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,08-8,07 (м, 1Н), 7,75-7,74 (м, 1Н), 7,65-7,63 (м, 1Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 4,66-4,65 (м, 2Н), 4,46- 4,45 (м, 2Н), 3,89-3,65 (м, 4Н), 2,80-2,79 (м, 2Н).
Приклад 1.45. Одержання (/(-/-)-(5)-3-((Н8)-3,4-дигідро-1Н-11,4|оксазиної|4,3-5|індазол-1- іл)уморфолін-4-ію хлориду (45). го то ще к
БО
Б Е ск м 45
Сполуку 45 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-39 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (0,19 г); МО (ЕІ): м/з 260 |МАНІ"; ТН-ЯМР (400 МГц, МеО0б-а4) 5 7,66-7,60 (м, 2 Н), 7,29-7,25 (м, 1 Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 5,15-5,14 (д, 9-36 Гц, 1 Н), 4,48-4,35 (м, З Н), 3,95- 3,94 (м, 1 Н), 3,77-3,73 (м, 1 Н), 3,66-3,64 (м, 1 Н), 3,50-3,49 (м, 1 Н), 3,44-3,38 (м, 2Н), 3,06-2,99 (м, 2 Н).
Приклад 1.46. Одержання (/ (-/-)-(5)-3-((5)-3,4-дигідро-1Н-Г11,Яоксазиної|4,3-5|індазол-1- іл)уморфолін-4-ію хлориду (46).
С т аж от Ше | гЯ
Н Кон
МК ча
Сполуку 46 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-40 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (0,12 г); МС (ЕІ): м/з 260 (МАНІ; 1Н-ЯМР (400 МГц, МеО0б-а4) 5 7,70-7,60 (м, 2 Н), 7,31-7,29 (м, 1 Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 5,13-5,12 (д, 9У-3,6 Гу, 1 Н), 4,65-4,55 (м, 1 Н), 4,48- 4,38 (м, 2 Н), 4,01-3,98 (м, 2 Н), 3,86-3,78 (м, 2 Н), 3,68-3,64 (м, 1 Н), 3,58-3,52 (м, 1 Н), 2,96-2,84 (м, 2 Н).
Приклад 1.47. Одержання (-/-)-(35, 48)-3-((8)-3,4-дигідро-1Н-(/1 4|оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1- іл)-4-метилморфолін-4-ію хлориду (47).
Сов й що КЕ,
Я й й о Й ТЕМ вч ще г
Дт
Сполуку 47 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки З, але з використанням проміжного продукту 1-39 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (0,08 гу); МО (Е!): м/з 274 МАНІ"; ІН ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) б 7,71-7,68 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,64-7,62 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,12-7,10 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,62 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,52-4,45 (м, ЗН), 4,02-3,94 (м, 1Н), 3,79-3,78 (м, 1Н), 3,70-3,69 (м, 1Н), 3,60-3,54 (м, 1Н), 3,35- 3,34 (м, 1Н), 3,02-3,00 (м, 1Н), 2,89-2,86 (м, 1Н), 2,60 (5, З Н), 2,55-2,54 (м, 1 Н).
Приклад 1.48. Одержання (-/-)-(35, 4Н)-3-((5)-3,4-дигідро-1Н-(/1 |оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1- іл)-4-метилморфолін-4-ію хлориду (48).
Я ду й | З ту, в уки, Я о ко ав
Сполуку 48 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки З, але з використанням проміжного продукту 1-40 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (0,11 гу); МО (Е)): м/з 274 МАНІ; ТН-ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) б 7,98-7,95 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,07-7,05 (м, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,56-4,39 (м, ЗН), 3,96-3,95 (м, 1Н), 3,90-3,87 (м, 1Н), 3,78-3,76 (м, 1Н), 3,61-3,60 (м, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 2,99- 2,97 (м, 1Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,45-2,44 (м, 1 Н), 2,13 (с, З Н).
Приклад 1.49. Одержання М-(((5)-3,4-дигідро-1 Н-/П1,4оксазино|4,3-5|індазол-1-ілуметил)-М- метилетанаміну хлориду (49). я | Баш о т - т м. ЕК 49
Сполуку 49 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням ацетальдегіду замість параформальдегіду в методиці прикладу 1.Р. (1,5 г, вихід 88 95); МС (ЕїЇ): м/з 246 МАНІ"; ТН-ЯМР (400 МГц, МеО0О-а4) 6 8,13-8,08 (м, 1Н), 7,78-7,76 (м, 1Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 6,05-6,03 (м, 1Н), 4,80-4,74 (м, 1Н), 4,69-
Зо 4,61 (м, 2Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,21-4,17 (м, 1Н), 4,11-4,08 (м, 1Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,69-3,64 (м, 0,41), 3,55-3,36 (м, 1,57 Н), 3,18 (с, 1,7 7Н), 3,04 (с, 1,21Н), 1,50 (т, 957,3 Гц, 1,24Н), 1,42 (т, 9У-7,3
Гу, 1,76Н).
Приклад 1.50. Одержання М-((Н)-3,4-дигідро-1Н-/П,4оксазиноїЇ4,3-б|індазол-1-ілуметил)-М- метилетанамінію хлориду (50).
«МН. се
З ша й ї і
ДИ М ще щ. М 50
Сполуку 50 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 4, але з використанням ацетальдегіду замість параформальдегіду в методиці прикладу 1.Б. (1,4 г); МО (ЕЇ): м/з 246 |МНІ"; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) 6 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,78-7,77 (м, 1Н), 7,76-7,69 (м, 1Н), 7,46-7,42 (м, 1Н), 6,04-6,00 (м, 1Н), 4,80-4,73 (м, 1Н), 4,69-4,61 (м, 2Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,21-4,09 (м, 1Н), 4,11-4,07 (м, 1Н), 3,93-3,80 (м, 1Н), 3,67-3,64 (м, 0,41Н), 3,49- 3,36 (м, 1,63Н), 3,18 (с, 1,78Н), 3,04 (с, 1,19Н), 1,50 (т, 9У-7,3 Гу, 1,23Н), 1,42 (т, 9-7,3 Гц, 1,77 Н).
Приклад 1.51. Одержання /1-(4,5-дигідро-1їН, ЗН-/1,4|оксазепіно|4,3-Б|індазол-1-іл)-М- метилметанамінію хлориду (51). "мом, Сг - і т, ой каш я
Сполуку 51 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-46 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (60 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 232 (МаНІ"; 1Н-ЯМР (400
МГц, МеОО-а4) б 7,98 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,71 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,63 (т, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,38 (т, У-8,4
Гц, 1Н), 5,70 (д, 9-10,0 Гу, 1Н), 5,00-4,98 (м, 2Н), 4,48-4,43 (м, 1Н), 4,22-4,00 (м, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,27 (розш-с, 2Н).
Приклад 1.52. Одержання 1-(4,5-дигідро-1Н, ЗН-/1,4|оксазепіно|4,3-В|індазол-1-іл)-М, М- диметилметанамінію хлориду (52). -М С
ЕВ
Її дна
М шк шк й че
Сполуку 52 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням сполуки 51 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (128 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 246 |МаеНІ"; 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОб-а4) 5 8,05 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,79-7,67 (м, 2Н), 7,51-7,40 (м, 1Н), 6,01-5,83 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,47 (дт, 9У-12,4, 4,6 Гу, 1Н), 4,33-4,19 (м, ЗН), 3,18 (д, 9У-5,7 Гц, 6Н), 2,36-2,22 (м, 2Н).
Приклад 1.53. Одержання М-((4,5-дигідро-1Н, ЗН-П,4оксазепіно|4,3-б|індазол-1-ілуметил)-М- метилетанамінію хлориду (53).
Ух "НМ с ; 7 Я ея ко о що ее 4 я щи, М 53
Сполуку 53 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 52, але з використанням ацетальдегіду замість формальдегіду в методиці прикладу 1.Р.
Зо (118 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 260 (М'НІ:; 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОб-а4) 5 7,65 (д, у-8,8 Гц, 1), 7,58 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,24 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н),
4,92-4,89 (м, 1Н), 4,73-4,65 (м, 1Н), 4,35-4,30 (м, 1Н), 3,82-3,78 (м, 1Н), 3,27-3,21 (м, 1Н), 3,07- 3,03 (м, 1Н), 2,68-2,59 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,17-1,85 (м, 2Н), 1,11 (т, у9-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 1.54. Одержання М-((4,5-дигідро-1Н, ЗН-П,4оксазепіно|4,3-б|індазол-1-ілуметил)-М- метилпропан-2-амінію хлориду (54).
Ши й ру, я
НАШ
Ко як а
Сполуку 54 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 52, але з використанням ацетону замість параформальдегіду в методиці прикладу 1.Р. (142 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 274 |МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,59-7,50 (м, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,18-7,07 (м, 1Н), 7,01-6,87 (м, 1Н), 5,05 (дд, 9У-5,5, 3,4 Гц, 1Н), 4,87-4,71 (м, 1Н), 4,61-4,46 (м, 1Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,66 (дд, 9У-13,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,13-2,99 (м, 1Н), 2,94 (д, 9У-13,5 Гц, 1Н), 2,89-2,76 (м, 1Н), 2,29 (д, 9У-2,9 Гц, ЗН), 1,94 (дд, У-41,8, 2,9 Гц, 2Н), 0,92 (ддд, 99,5, 6,6, 2,68 Гц, 6Н).
Приклад 1.55. Одержання М-((4,5-дигідро-1Н, ЗН-П,4оксазепіно|4,3-б|індазол-1-ілуметил)-М- метилциклобутанамінію хлориду (55). а
Ще 7 ТУ, «( 7 дв 55
Сполуку 55 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 52, але з використанням циклобутанону замість параформальдегіду в методиці прикладу 1.Р. (99 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 286 |МаеНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц, 020) б 7,56 (дд, 9У-18,2, 8,7 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 9У-8,2, 7,4 Гу, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 5,49 (дд, 9У-11,1, 2,9
Гу, 1), 4,76-4,72 (м, 2Н), 4,33 (дт, 9У-12,5, 3,8 Гу, 1Н), 4,14-3,83 (м, 4Н), 2,88 (д, 9У-10,5 Гц, ЗН), 2,48-2,12 (м, 4Н), 2,00 (дд, 9У-18,7, 4,1 Гц, 2Н), 1,77 (дд, 9У-18,2, 10,2 Гц, 2Н).
Приклад 1.56. Одержання (4,5-дигідро-1Н, ЗН-/П 4|оксазепіно|4,3-б|індазол-1-іл)уметанамінію хлориду (56). змо й й ння що М. М ще
Сполуку 56 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-51 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (89 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 218 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, мео0-а4) б 7,76 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (м, 1Н), 7,29-7,20 (м, 1Н), 5,38 (дд, 9У-10,8, 3,0 Гу, 1Н), 4,91-4,79 (м, 2Н), 4,43 (с, 1Н), 4,14-3,98 (м, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 2,26-2,10 (м,
Зо 2Н).
Приклад 1.57. Одержання М-(4,5-дигідро-1Н, ЗН-/1,4оксазепіно|4,3-б|індазол-1- іл)уметил)етанамінію хлориду (57).
в чем сг - ші у -АСМ
З
Сполуку 57 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-52 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (72 мг, біла тверда речовина) у вигляді твердої речовини; МС (Еї): м/з 246 |МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, МеОб -а4) 5 7,90 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,59-7,51 (м, 1Н), 7,34 (дд, 9У-8,1, 7,0 Гу, 1Н), 5,58 (дд, 9У-10,8, 2,68 Гц, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 4,55-4,37 (м, 1Н), 4,22-4,04 (м, 2Н), 4,01 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,33-3,27 (м, 2Н), 2,24 (дд, 9У-10,5, 5,68 Гц, 2Н), 1,46 (т, 9у7,3 Гц, ЗН).
Приклад 1.58. Одержання 1-(6,7-дигідро-9Н-тієно/32":3,4|піразолої5,1-с|11,4оксазин-9-іл)-М- метилметанамінію хлориду (58). я мА З в - і о а т М Мо М
БВ
Сполуку 58 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-58 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (53 мг, біла тверда речовина); МС (ЕІ): м/з 224 МАНІ"; "Н-ЯМР (400 МГц,
СОбіз): б 7,60 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 5,44-5,42 (м, 1Н), 4,54-4,38 (м, ЗН), 4,27- 4,21 (м, 1Н), 3,74-3,70 (м, 1Н), 3,54-3,49 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН).
Приклад 1.59. Одержання 1-(6,7-дигідро-9УН-тієно/3'2"3,4|піразоло|5,1-с|/1,4оксазин-9-іл)-М,
М-диметиметанамінію хлориду (59).
РОС ше о й ша М з щі Й 53
Сполуку 59 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки З, але з використанням сполуки 58 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (56 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 238 МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,31 (д, 95,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-5,5 Гу, 1Н), 4,98 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 4,48-4,34 (м, 2Н), 4,33-4,26 (м, 1Н), 4,07 (тд, 911,4, 3,5 Гу, 1Н), 2,79 (квд, У-12,5, 6,6 Гц, 2Н), 2,40 (с, 6Н).
Приклад 1.60. Синтез (6,7-дигідро-9Н-тієно/32":3,4|піразолої5,1-с|П1,4оксазин-9- іл)уметанамінію хлориду (60). пт Ї ре чи М. ГЧй
БО
Сполуку 60 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-63 замість проміжного продукту 1-7 в
Зо методиці прикладу 1.1. (56 мг, біла тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 210 (МАНІ; "Н-ЯМР (400 МГц, мео0-а4): б 7,63 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 5,38 (дд, 9У-7,7, 2,8 Гц, 1Н), 4,57-4,45 (м, 2Н), 4,44-4,36 (м, 1Н), 4,29-4,19 (м, 1Н), 3,65 (дд, 9У-13,4, 2,7 Гц, 1Н), 3,42 (дд, 9У-13,5, 7,8 Гу, 1Нн).
Приклад 1.61. Синтез 1-(метиламоніо)метил)-3,4-дигідро-1 Н-піридо|3',4":3,4|піразолої|5,1- сІ1,4оксазин-8-ію хлориду (61). ше
ТМ.
Ї Косі шк Мор ог в рснній щі
Сполуку 61 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 1, але з використанням проміжного продукту І-68 замість проміжного продукту 1-7 в методиці прикладу 1.1. (55,4 мг, жовта тверда речовина); МС (ЕЇ): м/з 219 МАНІ"; "Н-ЯМР (400
МГц, МеОб-а4): б 9,79 (с, 1Н), 8,54 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 8,28 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 5,82-5,79 (м, 1Н), 4,86-4,84 (м, 2Н), 4,67-4,63 (м, 1Н), 4,39-4,35 (м, 1Н), 4,07-4,03 (м, 1Н), 3,71-3,68 (м, 1Н), 2,89 (с,
ЗН).
Приклад 1.62. Синтез 1-((диметиламоніо)метил)-3,4-дигідро-1 Н-піридої3"4":3,4|піразолої|5,1- сІ1,4оксазин-8-ію хлориду (62).
Ї ек
М сг в ! т Й пе р щу і й дя ему
У
Сполуку 62 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки З, але з використанням сполуки 61 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (60 мг, жовта тверда речовина); МС (Е): м/з 233 МАНІ", "Н-ЯМР (400 МГц, МеОр-а4): 6 9,79 (с, 1Н), 8,58 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 8,28 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,98-5,94 (м, 1Н), 5,45-5,42 (м, 1Н), 4,68-4,65 (м, 1Н), 4,58-4,55 (м, 1Н), 4,44-4,38 (м, 2Н), 4,30-4,22 (м, 2Н), 4,19-4,13 (м, 1Н), 3,07 (с, ЗН), 3,02 (с, ЗН).
Приклад 1.63. Одержання 1-(азирідин-1-ілметил)-3,4-дигідро-1 Н-/1,4оксазиної|4,3-б|ііндазолу (63). меш чи: у: ни
АМС КУ зе: а Інну Ша й ооо и юРОЮСНУЄМ ОЇ 4
Як У. кі с Я «А с це в. м 15 53
До розчину сполуки 15 (0,34 г, 1,67 ммоль) у суміші дихлоретану/ацетонітрилу (4 мл/2 мл) додавали твердий КзРО. (354 мг, 1,67 мкмоль) у герметичній пробірці. Реакційну суміш перемішували при 1309 протягом З годин. Сиру реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували у вакуумі і осад очищали хроматографією на силікагелі. Сполуку 63 одержували у вигляді жовтого масла (90 мг, 20 95, МС (Еї): м/з 230 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц СОСІЗз): б 7,68 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (м, 1Н), 7,13-7,00 (м, 1Н), 5,55-5,32 (м, 1Н), 4,61-4,56 (м, 1Н), 4,51-4,47 (м, 2Н), 4,18-4,05 (м, 1Н), 3,11-3,08 (м, 1Н), 2,76-2,72 (м, 1Н), 1,89- 1,687 (м, 2Н), 1,36-1,30 (м, 2Н).
Приклад 1.64. Одержання (25)-2-(3,4-дигідро-1 Н-П1,Яоксазино|4,3-5|індазол-1-іллуазетидин-1-
Зо ію хлориду (64). І
З Х шк оду З дике У -к ГУ
Сполуку 64 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 40, але з використанням проміжного продукту І-71 замість проміжного продукту І-36 в методиці прикладу 1.40. (129 мг у вигляді білої твердої речовини). МС (ЕЇ): м/з 230 (МАНІ. "Н-
ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6): б 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,28 (т, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,08 (т, 9-8,5 Гу, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 5,33 (розш-с, 1Н), 4,74-4,69 (м, 1Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 4,44-4,42 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,88-3,85 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н), 2,79-2,76 (м, 1Н), 2,57-2,54 (м, 1Н).
Приклад 1.65. Одержання ((25)-2-(3,4-дигідро-1 Н-1 Яоксазиної|4,3-Б|індазол-1-іл)-1- метилазетидин-1-ію хлориду (65).
Я Й гл
Не она НК
Ба Щ ви,
М м дви Єр й ї ік р М ток всих 7 он я, Ко
ОО ру Мавьосдсх о ТЯ ши М. М й жи в М
Ба 55
Сполуку 65 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням сполуки 64 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Р. (49,8 мг, у вигляді безбарвного масла). МС (ЕЇ): м/з 244 |МаАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО00): б 7,79 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,22 (т, уУ28,5 Гу, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 5,43-5,41 (м, 1Н), 4,74-4,65 (м, 2Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 4,33-4,26 (м, 1Н), 4,19-4,14 (м, 1Н), 3,99- 3,92 (м, 1Н), 3,03-2,97 (м, 1Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН).
Приклад 1.66. Одержання 3-(3,4-дигідро-1Н-/1,4|оксазино|4,3-б|індазол-1-іл)азетидин-1-ію хлориду (66).
НЕСЕ
М й оте 2
С Чи ІН у М у во
Сполуку 66 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням трет-бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилату замість трет- бутилметил(2-оксоетил)/карбамату в методиці прикладу 1.8. МС (ЕМ): м/з 230 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, СОзО0): б 7,80 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 5,47 (розш, 1Н), 4,71- 4,68 (м, ЗН), 4,40-4,30 (м, ЗН), 4,05-3,87 (м, ЗН).
Приклад 1.67. Одержання 3-(3,4-дигідро-1 Н-П1,4|оксазиної|4,3-б|індазол-1-іл)-1- метилазетидин-1-ію хлориду (67). нос
Ї Кресннаь щу т КО; ї шо -
Сполуку 67 одержували з використанням методики, аналогічної до такої, що описана для сполуки 3, але з використанням сполуки 66 замість сполуки 1 в методиці прикладу 1.Е. МС (ЕЇ): м/з 244 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,69 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,58-7,54
Зо (м, 1ТН), 7,33-7,28 (м, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,81-4,58 (м, 4Н), 4,35-4,29 (м, 2Н), 4,13-3,98 (м, ЗН), 2,92 (с, ЗН).
Приклад 1.68. Одержання (5)-1-(6,7-дигідро-9Н-тієноЇ3',2":3,4|піразоло|5,1-с)1 оксазин-9- іл)-М-метилметанаміну (68) і (Н)-1-(6,7-дигідро-9Н-тієно/32"7:3,4|піразолої|5,1-с|П1,4оксазин-9-іл)-
М-метилметнаміну (69).
НК | НМ. НМ.
Ше к шу ще т -кі М ще М. М й 55 ща
Сполуку 58 (4,0 г, 17,9 ммоль) розділяли на її енантіомери 68 і 69 хіральною ВЕРХ з використанням колонки ІС 207250 мм, 5 мкм (Оаїсе)Й і рухомої фази СО5мМеон (0,2 96МНаОН)-65/35. Швидкість течії склала 80 г/хв, опір потоку склав 100 Бар і період циклу автоматичних ін'єкцій склав 5,3 хв. Сполуку 68 (2,0 г, 50 95, час утримання 2,74 хв) одержували у вигляді безбарвного масла. МС (ЕЇ): м/з 224 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО0): б 7,85 (д, 9-5,0
Гц, 1), 7,21 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 5,57-5,55 (м, 1Н), 4,58-4,48 (м, ЗН), 4,32-4,27 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,59-3,55 (м, 1Н), 2,84 (с, ЗН). Сполуку 69 (2,0 г, 50 95, час утримання 4,46 хв) одержували у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕЇ): м/з 224 |МаНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, СОзО0): б 7,63 (д, 10.9-5,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-5,0 Гу, 1Н), 5,47-5,45 (м, 1Н), 4,54-4,39 (м, ЗН), 4,27-4,22 (м, 1Н), 3,75- 3,72 (м, 1Н), 3,54-3,50 (м, 1Н), 2,83 (с, ЗН).
Приклад 2. Біологічні аналізи.
Приклад 2.1. Тест підвішування за хвіст.
Тест підвішування за хвіст (Т5Т) являє собою скринінговий тест у гризунів для потенційних (людських) антидепресантних лікарських засобів. Він оснований на припущенні, що тварина буде активно намагатися уникнути стимулів, що викликають відразу (стресових). Якщо уникнення неможливо, тварина у остаточному підсумку перестане намагатися ("здасться"). В
Т5Т, мишу підвішують за хвіст так, щоб її тіло висіло у повітрі, головою вниз. Миші на початку намагаються підняти голову нагору і видратися по твердій поверхні. Коли тварина перестає боротися і висить нерухомою, її розцінюють як таку, "що здалася". Більш короткі періоди нерухомості є характерними для антидепресанто- подібної активності. Відповідно, більш тривалі періоди нерухомості розцінюються показовими для депресивно-подібного стану. Було показано, що лікування антидепресантами буде зменшувати час, який тварина перебуває нерухомою.
Див. загалом І. 5іеги єї аї., Рвуспорпаптасоїоду (Вепі). 1985;85(3):367-70; В. Тпієту еї аї.,
Рзуспорпагттасоїіоду 1986:90:284-85.
Методика. Дорослі самці мишей СО1 (Спагіеб5 Кімег І арогафогіе5) одержували або носій (стерильну воду або сольовий розчин, 10 мл/кг) або сполуку (30 мг/кг) за допомогою і/п ін'єкції за хв до проведення тесту підвішування за хвіст. У такому тесті тварин підвішували за хвіст протягом 10 хв, протягом вказаного часу вимірювали час, проведений нерухомою.
Коо)
Сполука нерухомості (сек) середнього м5 носій) 7776 1771111111111752 77171718 002гос1шщ 28111 1771111111112375 7 |Ї77171717171173007777717717171717171110л21 777798. 1894 | ...юрюрюрДр188 77777177 б0078 ши: шими пи: Ся по ПО То Кс Я ПОТ Ж ТоТох НОЯ
Приклад 2.2. Нейрофармакологічний аналіз (ЗтапСире).
З метою додаткової демонстрації здатності встановлених сполук лікувати неврологічні і психіатричні захворювання і розлади, сполуки за прикладами оцінювали з використанням нейрофармакологічного скринінгу, описаного 5.Ї. КобБега5 еї аї., Егопі. Меийгоз5сі. 2011 Зер
9;5:103 (дої: 10.3389/піп5.2011.00103) ("Корегавз"). Як повідомляється у Нобега5, оскільки психіатричні захворювання звичайно виникають у результаті розладів взаємодії клітина-клітина або циркуляції, інтактні системи є корисними у визначенні покращення кінцевих точок, що стосуються захворювання. Такі кінцеві точки звичайно є поведінковими за природою, що часто вимагають людського спостереження і інтерпретації. Для полегшення тестування множини сполук відносно поведінкових ефектів, важливих для психіатричного захворювання,
Рзусподепісв, Іпс. (Таггуїом/п, МУ, "РО" розробили ЗтагіСибе, автоматизовану систему, в якій поведінку мишей, що одержували сполуку, записували на цифрове відео і аналізували комп'ютерним алгоритмом. (0. Вгиппег еї аЇ., Огид Оібсом. Тодау 2002, 7:5107-5112).. РОЇ аналітичні системи використовували дані з ЗтагСибре для порівняння поведінкового підпису сполуки, що тестується, з базою даних поведінкових ознак, одержаних з використанням великої групи окремих контрольних сполук. (Склад бази даних, а також підтвердження методу додатково описано у КобБега5). Таким чином, нейрофармакологічні ефекти сполуки, що тестується, можуть бути передбачені за подібністю з основними класами сполук, такими як антипсихотичні засоби, анксіолітики і антидепресанти.
Система ЗтагіСибре дає ознаки активності, що показують імовірність того, що активність сполуки, що тестується, у дозі, що вводиться, відповідає заданому класу нейрофармакологічних засобів. (Див., наприклад, Кобегаз, Рідоге5 2 і 3). Сполуку, що тестується, одночасно порівнювали з множиною класів засобів; отже, окрему імовірність одержували для кожного оціненого поведінкового ефекту (наприклад, анксіолітична активність, знеболювальна активність і ін.). В таблиці 2 і 2В, такі імовірності наведені для кожного поведінкового ефекту, оціненого, як вказано далі: 1 5бяхС111111111нняю111 де ГО являє собою межу кількісного визначення.
Встановлені сполуки розчиняли в суміші РПаптабзоїме (М-метил-2-піролідон), поліетиленгліколю і пропіленгліколю і вводили і/п інтраперитонеально до поведінкового тесту.
Для кожної сполуки ін'єкції вводили у З різних дозах. Для кожного оціненого поведінкового ефекту наведені результати для найбільш ефективної доз(и).
Коо)
Таблиця 2
І Сполука | ОР | АХ | 50 | Р5 | М5 | АО | СЕ | до | Хо | НА 76 | нн ної я | ня я | няня |з 1 8 ЇЇ не ної я | ян яю | нія нії 79 | нн | ж | ж | 1 жк ної ні яю я | яю яні
Таблиця 2
Сполука | ОР | АХ | 50 | Р5 | М5 | АО | СЕ | Ада | Хо | НА /| М во 1 я | ян 315 ні 131 66 1 я 11531175 31753119 53173 1 68 |за 1 1 нн | 3 | пн но 76951 я | 81531511 31731511 Гн пил п Пи Я ПО ПОЛЯ ПОЛОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ НА
РР: антидепресант; АХ: анксіолітик; 50: седативне снотворне; РО: антипсихотичний засіб;
М5: стабілізатор настрою; АЮ: СДУГ; СЕ: когнітивний підсилювач; АС: знеболювальні; ХО: анксіогенні; НА: галюциногенні; ОМ: нехарактеризована активність на ЦНС
Деякі варіанти здійснення наданого винаходу перераховані нижче. У таких наведеннях, варіант здійснення, що описує "сполуку" з посиланням на інший перерахований варіант здійснення винаходу, або яка сама по собі чітко означає "або її фармацевтично прийнятну сіль" або яка належить винятково до перерахованого варіанту здійснення винаходу, які є, охоплюють і вільні сполуки і її фармацевтично прийнятні солі. За традицією фраза "або її фармацевтично прийнятна сіль" чітко вказується, коли чітко вказується структурна формула сполуки, але немає відмінностей у включенні або виключенні фармацевтично прийнятних солей. Наприклад, обидва варіанта здійснення винаходу 1 і 2 охоплюють обидві вільні сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі. 1. Сполука формули (1): ее а шен че Кай і
ЦО и; ху -К
Б (), або її фармацевтично прийнятна сіль, де: цикл В являє собою б-ч-ленний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-4 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -
СНЕ» і -СЕз; або являє собою 5- або б-членний гетероароматичний цикл, що має 1-3 гетероатомів циклу, що незалежно вибираються з 0, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -
СНЕ» і-СЕз;
А! являє собою -Н або С. .з алкіл; і де являє собою -С(А")(Н8З)-(СНег)р-М(АУ) АТО; або А" і А-, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють
В
(ба я ви
М я щ ; т дорівнює 0, 1 або 2; п1 дорівнює 1 або 2; п2 дорівнює 0 або 1; п3 дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1;
А являє собою -Н або С.-Сз алкіл; або К являє собою -СНе-(Х), -СНаСН»-(Х), -СНе-(2) або -
СНСсНн»-(2); кожний варіант 5 незалежно являє собою галоген, -СНз або етил; кожний варіант РУ незалежно являє собою галоген або -СНз;
Зо В" являє собою -Н або С:-Сз алкіл;
ВУ? являє собою -Н або С.:-Сз алкіл, який є незаміщеним або заміщеним Сз-Сє циклоалкілом;
В" являє собою -Н, С1-Са алкіл або Сз-Свє циклоалкіл; і
В'З являє собою -Н або С.і-Сз алкіл; або Р і РЕЯ, разом з атомами, до якого вони прикріплені, утворюють
В
Бик М ча
М'яз Мово їж хи ік ей ТЕ ще п, або КУ ії Ко, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють се ще у кК ми: я
ВК оабо0 (Я, м дорівнює 0, 1 або 2;
Х являє собою СН або СН»; і 7 являє собою СН, СН» або 0. 2. Сполука варіанта здійснення винаходу 1, де А' являє собою -Н або -СНз.
3. Сполука за варіантом здійснення винаходу 2, де А! являє собою -Н. 4. Сполука за будь-яким варіантом здійснення винаходу 1-3, де: м дорівнює 1 або 2; і кожний варіант Кє являє собою -СНз. 5. Сполука за будь-яким варіантом здійснення винаходу 1-3, де м/ дорівнює 0. 6. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1-5, де п1 дорівнює 1. 7. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1-5, де п1 дорівнює 2. 8. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1-7 формули (1-1): вії де ді ві а пешчі ба В іч лиш й (1-9, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В", 82, ВЗ ії 27 являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН2, -СНз, -СН»Е, -СНЕ» або -
СЕЗ. 9. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 8, де щонайменше два з ЕК", В2, В" і
В" являють собою -Н. 10. Сполука за варіантом здійснення винаходу 8, де щонайменше три з ЕК", 82, ВЗ і в являють собою -Н. 11. Сполука за варіантом здійснення винаходу 8, де К', Ве?, ВЗ і КК? являють собою незалежно -Н, галоген або -СН»з. 12. Сполука за варіантом здійснення винаходу 11, де ЕК", В, ВЗ і КК? являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. 13. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1-7 за формулою (1-2):
МА ЧК пе ЯЩИК ай днини й Кк рн
Ме еВ п (1-2), або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
У являє собою М або СЕ";
Уг являє собою М або Сг;
УЗ являє собою М або СЕУ; і
У? являє собою М або СЕ"; де 1-3 У", мг, УЗ і У являють собою М; і
В", В2, ВЗ ї В" являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або -
Ко) СЕЗ. 14. Сполука за варіантом здійснення винаходу 13, де К", В, ВЗ і Б" являють собою незалежно -Н, галоген або -СН»з. 15. Сполука за варіантом здійснення винаходу 14, де КК", Ве, ВУ і К" являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. 16. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 13-15, де 2 3 М", У2, Зі м являють собою М. 17. Сполука за варіантом здійснення винаходу 16, де щонайменше 1 з У", М2, УЗ і У? являє собою СН. 18. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 13-15, де 1 з М", МУ2, УЗ ії У" являє собою М. 19. Сполука за варіантом здійснення винаходу 18, де щонайменше 2 з У", У2, УЗ ії У являють собою СН. 20. Сполука за варіантом здійснення винаходу 18 або 19, де УЗ являє собою М. 21. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1-7 за формулою (1-3):
А | Б ка щи аа ше що . нш че в 3
Ка що (І-3),
або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
У" являє собою СА" або гетероатом, що вибирається з О, 5, Мі МК;
У? являє собою СЕ або гетероатом, що вибирається з 0, 5, М і МВ 2; і
УЗ являє собою СЕЗ або гетероатом, що вибирається з О, 5, Мі МВ; де щонайменше один з У", У12 і УЗ являє собою гетероатом;
В", В2 ії ВУ являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або -СЕ»; і
В", В: і ВЗ являють собою незалежно -Н або -СН»з. 22. Сполука за варіантом здійснення винаходу 21, де КЕ", В? і ВЕУ являють собою незалежно -Н, галоген або -СН.з. 23. Сполука за варіантом здійснення винаходу 22, де КК", В? і КУ являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ. 24. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 21-23, де 2 3 У", 12 Її УЗ являють собою гетероатоми. 25. Сполука за варіантом здійснення винаходу 24, де 1 з У!!, У12 і уз являє собою СН. 26. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 21-23, де 1 3 М", 12 ії 3 являє собою гетероатом. 27. Сполука за варіантом здійснення винаходу 26, де щонайменше 1 з У", м12 і М являє собою СН. 28. Сполука за варіантом здійснення винаходу 26 або 27, де У" являє собою 5. 29. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 8-12, формули (1-1): ї Ва
КО в.
ДИ в -
В ї де
КЕ й з що Й ро
Т-е й шт сей ие М :
Що Я (1-1), або її фармацевтично прийнятна сіль. 30. Сполука за варіантом здійснення винаходу 29, за формулою (ІІ-Та): з ще КІ о Кг ан оф п ие і К Її А й не М пі Кк (П-Та), або її фармацевтично прийнятна сіль. 31. Сполука за варіантом здійснення винаходу 29, за формулою (11-16):
В д з Ж йо Ксяй пайок ув ік ча і Шк | Кк й й (1-16), або її фармацевтично прийнятна сіль. 32. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 13-20, за формулою (1-2): в У см де пі Млочий и Ше кВ ее г ГА
Лю ча З чи ще
Що (1-2), або її фармацевтично прийнятна сіль. 33. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 21-28, за формулою (1І-3):
м що й в чо
АХ г оз ку дОщик сг Ср И у й к ші хни а т щу з ц він и
Ка м
Й (1-3), або її фармацевтично прийнятна сіль. 34. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 29-33, де:
В" являє собою -Н або -СН»з; і
В? являє собою Н або незаміщений С.1-Сз алкіл. 35. Сполука за варіантом здійснення винаходу 34, де:
В" являє собою -Н; і
В? являє собою -Н або -СНз. 36. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 29-35, де:
В? являє собою -Н, С1-Сз алкіл, циклопропіл або циклобутил; і
В"? являє собою -Н або С1-С» алкіл. 37. Сполука за варіантом здійснення винаходу 36, де:
В" являє собою -Н або С:-Сз алкіл; і
Во являє собою -Н або -СН»з. 38. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 29-35, де КУ і "9, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють сі» ще
Ще Ко
Кі. ат м чл Мн ще па осЕпя І ши а її. кН Те (Кк че -- або ( Ка й 39. Сполука за варіантом здійснення винаходу 38, де т дорівнює 0. 40. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 8-12, за формулою (ПІ-1):
В
Її д в дз Не о пз пе ох ши ле "ТЕ 7 іх 4 в! ці
КА них
І о
С пл ЕІ а ше М ди а
АННУ ше -мі що
ШУ:
Ще (Ш-1), або її фармацевтично прийнятна сіль. 41. Сполука за варіантом здійснення винаходу 40, за формулою (ПІ-Та):
ПІН, й ;, о Н в їх 5 Кк МУ, до уатет, шо Й ока
ЯК ой Не
ГО узи
І т Й що ну
М Ах ЧАТ гз он п (П-та), або її фармацевтично прийнятна сіль. 42. Сполука за варіантом здійснення винаходу 40, за формулою (ПІ-1Б):
М яз з з о Й ! В! Іжа
ЯМ АК й зб кої В, З
ГАК) п є ей рань ще
ЕТ ех ну пух зай і (ПІ-16Б), або її фармацевтично прийнятна сіль.
43. Сполука за варіантом здійснення винаходу 40, за формулою (ПІ-1с): в гм ї яз З . рес
Бо ? в | Не и "7 А! уд бю ОА -к3 у МУ обр те
Шен р ще п (Ш-1о), або її фармацевтично прийнятна сіль. 44. Сполука за варіантом здійснення винаходу 40, за формулою (ПІ-14): га ї ем
ЩІ гий З - і 4 їх гдз с, Ж А А. дн її дл Я А х зей ох | Дт, ще
ТУ ше: то п (ШІ-19), або її фармацевтично прийнятна сіль. 45. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 40-44, де К являє собою -Н або -
СН». 46. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 40-45, де т дорівнює 0. 47. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 8-12, за формулою (ІМ-1): їк.
І, тн НЕ сна М :
Ехо м ре х ї. пк
І. ще й Шо
ШКТ УМ шини
М М і п В (ІМ-1), або її фармацевтично прийнятна сіль. 48. Сполука за варіантом здійснення винаходу 47, де В являє собою -Н або -СНз. 49. Сполука за варіантом здійснення винаходу 47, де МЕ являє собою -СНе-(Х). 50. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 47-49, де т дорівнює 0. 51. Композиція, що включає сполуку за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1-50 і фармацевтично прийнятний носій, домішку або основу. 52. Спосіб для лікування неврологічного або психіатричного розладу у пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1-50. 53. Спосіб згідно з варіантом здійснення винаходу 52, де неврологічним або психіатричним розладом є депресія, біполярний розлад, біль, шизофренія, обсесивно-компульсивний розлад, наркоманія, соціальний розлад, розлад дефіциту уваги з гіперактивністю, тривожний розлад, аутизм або когнітивні порушення. 54. Спосіб за варіантом здійснення винаходу 53, де неврологічним або психіатричним розладом є депресія. 55. Спосіб за варіантом здійснення 54, де депресією є депресія, резистентна до лікування (ТКО), великий депресивний розлад (МОБ), уніполярна депресія, біполярна депресія або депресія, асоційована з іншим захворюванням або розладом.
Зо

Claims (69)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука за формулою (І)
А че р й оту т ї4 м -к що () або її фармацевтично прийнятна сіль, де: цикл В являє собою 6б-членний ароматичний цикл, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-4 замісниками, які незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз; або являє собою 5- або б6-ч-ленний гетероароматичний цикл, що має 1-3 гетероатоми циклу, що незалежно вибираються з ОО, М і 5, вказаний цикл є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, що незалежно вибираються з галогену, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз; А! являє собою -Н або С:-Сзалкіл; і де являє собою -С(А")(Н8З)-(СНег)р-М(АУ) АТО; або А" і А?, разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють го ер Се Ч/не вт т дорівнює 0, 1 або 2; п1 дорівнює 1 або 2; п2 дорівнює 0 або 1; пЗ дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0 або 1; К являє собою -Н або С.і-Сзалкіл; або К являє собою -СНе-(Х), -«СН»СН»е-(Х), -СНе-(2) або - СНСсНн»-(2); кожний варіант ЕЕ? незалежно являє собою галоген, -СНз або етил; кожний варіант РУ незалежно являє собою галоген або -СНз; В" являє собою -Н або С:-Сзалкіл; В? являє собою -Н або С.і-Сзалкіл, який є незаміщеним або заміщеним Сз-Свциклоалкілом; В" являє собою -Н, С:і-Сзалкіл або Сз-Свциклоалкіл; і В!? являє собою -Н або Сі-Сзалкіл; або З ї 8, разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють па Мона до (Б Ж Й ях г або Р і Б'Є, разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють бюро є або ІК : м дорівнює 0, 1 або 2; Ко) Х дорівнює СН або СН»; і 2 дорівнює СН, СН» або 0.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А" являє собою -Н або -СН»з.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А" являє собою -Н.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: м дорівнює 1 або 2; і кожний варіант РУ являє собою -СНз.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де м/ дорівнює 0.
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де п1 дорівнює 1.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де п1 дорівнює 2.
8. Сполука за п. 1 формули (1-1)
і ще де д! А. АК онняв пе (1-1) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В", В2, ВЗ і В: являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або -СЕз.
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де щонайменше два з К", Не, ВЗ ії К- являють собою -Н.
10. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де щонайменше три з ЕК", В, ВЗ і В" являють собою -Н.
11. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ", В2, ВЗ і В" являють собою незалежно -Н, галоген або -СН»з.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К", В-, ВЗ ї К" являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ.
13. Сполука за п. 1 за формулою (1-2) до АГ свя ИЙ б АК пі (І-2) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: У являє собою М або СЕ"; Уг являє собою М або СВ2; УЗ являє собою М або СЕУ; і У" являє собою М або СЕ"; де 1-3 з У", У2, УЗ ії у? являють собою М; і В", 82, ВУ ії 27 являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН», -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або -СЕз.
14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К", В-, ВУ ї К7 являють собою незалежно -Н, галоген або -СН»з.
15. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К", В-, ВУ ії К7 являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ.
16. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2 з У", У2, УЗ і У являють собою
М.
17. Сполука за п. 16 або її фармацевтично прийнятна сіль, де щонайменше 1 з М", У2, М і м являє собою СН.
18. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 з У", мг, УЗ Її У" являє собою М.
19. Сполука за п. 18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де щонайменше 2 з У", У2, УЗ і У являють собою СН.
20. Сполука за п. 18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де УЗ являє собою М.
21. Сполука за п. 1 формули (1-3) ААО я ОТ сни ще КК мая я М пт (І-3) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: У" являє собою СЕ" або гетероатом, який вибирають з 0, 5, М і МА"; У72 являє собою СЕ або гетероатом, який вибирають з 0, 5, М і МЕ"; і УЗ являє собою СЕЗ або гетероатом, який вибирають з 0, 5, М і МЕ"; де щонайменше один з Х!, У12 ї УЗ являє собою гетероатом; В", 82 ї 2" являють собою незалежно -Н, галоген, -ОН, -МН»е, -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або -СЕ»; і В", В": і ВЗ являють собою незалежно -Н або -СН»з.
22. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК", Не і КУ являють собою незалежно -Н, галоген або -СН»з.
23. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК", Не і КУ являють собою незалежно -Н, -Е або -СІ.
24. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2 3 У!!, У712 ії З являють собою гетероатоми.
25. Сполука за п. 24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 з У", У72 | З являє собою СН.
26. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 3 М", 12 і 3 являє собою гетероатом.
27. Сполука за п. 26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де щонайменше 1 з М", 12 і М1з являє собою СН.
28. Сполука за п. 26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У" являє собою 5.
29. Сполука за п. 8 за формулою (1І-1) ЕЕ тю Кк що 3 рана жа
«г . ка я щу ше мае Оу ї х Янко Й муру в М. д-й й Ул ЕК ік Кк (1-7) або її фармацевтично прийнятна сіль.
30. Сполука за п. 29 за формулою (ІІ-Та)
К. : В ну о чи в! ле ЗЕ Ще дк | І Е от Ше і Щі пня х дет ру Ї ге ш ся і Ам. до - - Ха М Ще пе Но й Кк (П-та) або її фармацевтично прийнятна сіль.
31. Сполука за п. 29 за формулою (1-16) що й : що ок в що А Я Ще о рек С СКИТ ї до пд бі ум нн В ік Не і. Ш КК (П-16) або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Сполука за п. 13 за формулою (ІІ-2) в Ізк Я ах В а чі й Ко ее ди их ща М ех КН буд. не й (П-2) або її фармацевтично прийнятна сіль.
33. Сполука за п. 21 за формулою (1І-3) що - ЕК в Мо МЕН т пут и яр 0 пен КЕ М. дня че 1 о Ми і (ПІ-3) або її фармацевтично прийнятна сіль.
34. Сполука за п. 29 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В" являє собою -Н або -СН»з; і В? являє собою Н або незаміщений С:-Сзалкіл.
35. Сполука за п. 34 або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В" являє собою -Н; і ВЗ являє собою -Н або -СН»з.
36. Сполука за п. 29 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В? являє собою -Н, С1-Сзалкіл, циклопропіл або циклобутил; і В"? являє собою -Н або С.і-Сгалкіл.
37. Сполука за п. 36 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В? являє собою -Н або С:-Сзалкіл; і В"? являє собою -Н або -СН»з. . Сполук п. її М втично прийнятна сіль, д і ; м з атомом ту, д
38. Сполука за п. 29 або армаце Ге) ас е В і 29, разом з атомом азо Ге) якого вони прикріплені, утворюють: Ал ї ож ше я ПЕДА М. б пз ни и І вб СЕ або їв - Сполук п. її М втично прийнятна сіль, д дорівн .
39. Сполука за п. 38 або армаце Ге) ас етдо Пе124 0)
40. Сполука за п. 8 за формулою (ПІ-1) ї ее у хв З баз лк НИ; МИ х НН Ко Кач Кс ї і се Од ТЕ с г шт М сл Ку У а 3 м шН Щ (П-1) або її фармацевтично прийнятна сіль.
41. Сполука за п. 40 за формулою (ПІ-Та) Ма ; Її ки Н | в ще ЯМИ А бье а Я--3 ши оч, т сани и п (Ш-та) або її фармацевтично прийнятна сіль.
42. Сполука за п. 40 за формулою (ПІ-1Б) й х 3 опа З Бе : в й Ам Тк А не іїбюа ще й зн-Ві с зх ре я па -«Ф У м Сай "аа У ве "М їх т (Ш-15) або її фармацевтично прийнятна сіль.
43. Сполука за п. 40 за формулою (ПІ-1с): тк Й хд-М па Оп; А 7 рай М Кк й ж А "руде,
ть. ва ї у -53 і БАНЯ г ж, їй М в НА нин ЩА Х це І (Ш-1Тс) або її фармацевтично прийнятна сіль.
44. Сполука за п. 40 за формулою (ПІ-14)
В ї лю ! й де Хей АЙ «ж бі я -- - А Десна й Ів й С й на -й ї що Ту шк М. М "яв т" (І-та) або її фармацевтично прийнятна сіль.
45. Сполука за п. 40 або її фармацевтично прийнятна сіль, де М являє собою -Н або -СН»з.
46. Сполука за п. 40 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 0.
47. Сполука за п. 8 за формулою (ІМ-1) г ! ев (ВО ен ній Ж пе щі де З є хе шен Н оо рат бу М ней те шо в (ІМ-1) або її фармацевтично прийнятна сіль.
48. Сполука за п. 47 або її фармацевтично прийнятна сіль, де М являє собою -Н або -СН»з.
49. Сполука за п. 47 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К являє собою -СНе-(Х).
50. Сполука за п. 47 або її фармацевтично прийнятна сіль, де т дорівнює 0.
51. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з наступних: НМ НМ х о во Й Й У т-к У опт-к 1 2 ра ра й й С ок С оя-и З 4 НМ СІ М СІ У У Й й С лп-м С лік 5 б НМ Е А Е о, 4-9 й й С т-м МС лм-м 7 8
Нам Е що 4 жщ-У- Сот-кі ЧІ, 9 10 І: НМ Е Е СУ йо. / С -й ма п 2 НМ р; (в) -6Ье ГФ) й С щ-к Ск 13 14 но Фо о Й ГФ) тйух Ст 5-3 Ск 16 ше Фе 17 18 о а Ф: я а, С от-к Ст 19 20 і. ді Ст С тк 21 22 уч ц сот-кй С от-кй 23 24 о о (Ф) шШ8Ж-7Ех о шШ-7Е Ск т-кі 26 т-кі т-кі 27 28 ій чих. М о М. С тА зо. 29 ня, т, ко КО ше Сл З! 32 Нам ні Ох х то лу що за М н М С от-м я.
м Нм о о й р, й во ськ 38 МН» ч С от-м С от 39 40 (мн НЬМ,,, о Н нак Фе 7 - заг З го НМ
НМ. й Й ськ вок 43 го го Нм Нм ще ше 45 46 ке; (о от-к Ск 47 48 З З р мак 4 о, ше ше 49 50
/ / нм -км Й Й К жк Ки БІ Б2 -М -Мм й й К лк К лк 5З БА У Нм -мМ о -6еИУ (в) и т Кк Мк 56 у; НМ НМ 8 о о Й Ки важ М БВ 57 Нам М 2 -Х ма ха Ге) "48У ГФ) с Й Сп С лп-к 6о 59 Нм р М М и го й й ще щЕ 61 62 ді Нм у, --е Й /Й Ск-к См 63 64
Н М -М в Фя 65 ок 66 М НМ о "ва -68ШИУК Й Ст а; М 68 67
НМ. Н З о /Й М от-к 69
52. Сполука НМ во, Й С лт-м або її фармацевтично прийнятна сіль. 5
53. Сполука за п. 52 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з: нм Ше Ге) т Ге) "щУ Й с, Си або -Й ; або їхня суміш.
54. Сполука ни Ве жу або її фармацевтично прийнятна сіль.
55. Сполука нм о Си або її фармацевтично прийнятна сіль.
56. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з: А ра вк, а, у й Ст-к або С т-к , або їхня суміш.
57. Сполука за п. 56, де сполука являє собою: р З й ДН або її фармацевтично прийнятна сіль.
58. Сполука за п. 56, де сполука являє собою: а, Й С лп-к , або її фармацевтично прийнятна сіль.
59. Сполука НьЬМ У Й С -к або її фармацевтично прийнятна сіль.
60. Сполука, вибрана з: Вос і л й М он Вос7 Вос" С Вос" - І й І й й ном А Ск С от-к і С лпт-к або її фармацевтично прийнятна сіль.
61. Композиція, що включає сполуку за будь-яким із пп. 1-59 або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій, домішку або основу.
62. Композиція за п. 61, яка додатково включає один або кілька додаткових активних агентів.
63. Спосіб лікування неврологічного або психіатричного розладу у пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-59 або її фармацевтично прийнятної солі.
64. Спосіб за п. 63, де неврологічним або психіатричним розладом є депресія, біполярний розлад, біль, шизофренія, обсесивно-компульсивний розлад, наркоманія, соціальний розлад, розлад дефіциту уваги з гіперактивністю, психоз, тривожний розлад, аутизм, когнітивні порушення, суїцидальність, гостра суїцидальність, суїцидальні думки, суїцидальне мислення,
суїцидальна поведінка, або лікування основного депресивного розладу без збільшення ризику суїцидального мислення і/або поведінки.
65. Спосіб за п. 64, де неврологічним або психіатричним розладом є депресія.
66. Спосіб за п. 65, де депресією є депресія, резистентна до лікування (ТКО), великий депресивний розлад (МОБ), уніполярна депресія, біполярна депресія або депресія, асоційована з іншим захворюванням або розладом.
67. Спосіб застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-59 або її фармацевтично прийнятної солі як анальгетику або когнітивного підсилювача.
68. Спосіб отримання сполуки формули
МН. на, г М-- чу М у вигляді солі гідрохлориду, який включає: об'єднання НМ о С от-кй і ди-трет-бутилдикарбонату з утворенням М Вос7 ГФ) са й С от-к ; розділення у Вос7 ГФ) т Ск на її енантіомери: М М Вос" З Вос"7 І / С лт-к но С лт-к , і виділення М Вос" о, С т-к . і зняття захисту М Вос" о М с т-кй з отриманням сг ТМ а, С -к
69. Спосіб розділення сполуки формули НИ 5-3 С тА на її енантіомери, який включає: а) об'єднання НМ У С от-кй і ди-трет-бутилдикарбонату з утворенням М Вос"7 ГФ) ту і, р) розділення у Вос7 ГФ) т ; я С т-к на її енантіомери: " " Вос" З Вос"7 р, І, що М.М но С лт-к ті с) зняття захисту з допомогою НСІ з отриманням: с | с
НУМ., | МКК Й , Гу й р ен Кк Ко (п ен ся вч й їй ІЗ і Як я ІЙ і. є --
та .
UAA201708954A 2015-02-11 2016-02-11 ЗШИТІ ДИГІДРО-4H-ПІРАЗОЛО[5,1-c][1,4]ОКСАЗИНІЛОВІ СПОЛУКИ І АНАЛОГИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ЦНС UA123262C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562115043P 2015-02-11 2015-02-11
PCT/US2016/017527 WO2016130790A1 (en) 2015-02-11 2016-02-11 Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123262C2 true UA123262C2 (uk) 2021-03-10

Family

ID=55456906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201708954A UA123262C2 (uk) 2015-02-11 2016-02-11 ЗШИТІ ДИГІДРО-4H-ПІРАЗОЛО[5,1-c][1,4]ОКСАЗИНІЛОВІ СПОЛУКИ І АНАЛОГИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ЦНС

Country Status (21)

Country Link
US (4) US9758529B2 (uk)
EP (3) EP3256476B1 (uk)
JP (4) JP6561128B2 (uk)
KR (1) KR102623321B1 (uk)
CN (2) CN111171047B (uk)
AU (4) AU2016219247B2 (uk)
BR (1) BR112017017349B1 (uk)
CA (1) CA2976092A1 (uk)
DK (1) DK3256476T3 (uk)
EA (1) EA201791802A1 (uk)
ES (1) ES2712627T3 (uk)
IL (2) IL253907B (uk)
MX (1) MX371197B (uk)
NZ (1) NZ734972A (uk)
PH (1) PH12017501423A1 (uk)
PL (1) PL3256476T3 (uk)
PT (1) PT3256476T (uk)
SG (1) SG11201706516WA (uk)
UA (1) UA123262C2 (uk)
WO (1) WO2016130790A1 (uk)
ZA (1) ZA201706074B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102623321B1 (ko) * 2015-02-11 2024-01-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 융합된 다이하이드로-4h-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진일 화합물 및 유사체
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
PT3494119T (pt) 2016-07-29 2024-12-10 Pgi Drug Discovery Llc Compostos e composições e seus usos
KR101753092B1 (ko) 2016-12-14 2017-07-04 성일하이텍(주) 리튬 함유 폐액으로부터 인산리튬 제조방법
US10850989B2 (en) 2016-12-20 2020-12-01 Sungeel Hitech Co., Ltd. Method for preparing solid lithium salt from lithium solution
CA3104811C (en) 2017-06-30 2024-05-28 Chase Therapeutics Corporation Composition comprising pramipexole and nk1-antagonists for treating depression
CA3070993C (en) 2017-08-02 2025-05-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. ISOCHROMANE COMPOUNDS AND THEIR USES
WO2019236808A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a oxazino[4,3-b]indazole derivative and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
TW202237622A (zh) * 2020-12-04 2022-10-01 美商蘇諾維恩藥業公司 雜環化合物的鹽及其晶型、製備方法、治療用途與醫藥組合物
WO2022217233A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
EP4416133A1 (en) * 2021-10-11 2024-08-21 Baylor College of Medicine G-protein-coupled receptor regulators and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3995052A (en) * 1973-07-09 1976-11-30 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Indenopyran- and indenothiopyranalkylamines III in the treatment of depression
US4041169A (en) * 1975-03-05 1977-08-09 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Pharmaceutical method for using pyrano-and thiopyranoindole derivatives
MX2008013053A (es) * 2006-04-12 2008-10-17 Wyeth Corp Derivados de dihidri[1,4]oxazino[2,3,4-hi]indazol-sustituidos como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
BRPI1008020A2 (pt) * 2009-02-11 2016-03-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc antagonistas e agonistas inversos h3 da histamina e métodos de uso dos mesmos
SG10201510665WA (en) * 2009-12-04 2016-01-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicycle Compounds And Pharmaceutical Compositions Useful For The Treatment Of Neurological Disorders
TW201500358A (zh) * 2010-12-16 2015-01-01 赫夫門羅氏藥廠股份有限公司 三環ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
KR20140082765A (ko) * 2011-10-05 2014-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 V1a 길항제로서의 사이클로헥실-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌
WO2013067248A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzoxazines as modulators of ion channels
AU2012357169B2 (en) * 2011-12-22 2017-03-30 Merck Patent Gmbh Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators
MX2014014911A (es) * 2012-06-20 2015-05-15 Univ Vanderbilt Análogos de alcoxi pirazol bicíclico sustituido como moduladores alostéricos de receptores de mglur5.
JP2014214130A (ja) * 2013-04-26 2014-11-17 大正製薬株式会社 ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体を含有する医薬
KR102601972B1 (ko) * 2015-02-11 2023-11-13 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 1-헤테로사이클릴 이소크로만일 화합물 및 유사체
KR102623321B1 (ko) * 2015-02-11 2024-01-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 융합된 다이하이드로-4h-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진일 화합물 및 유사체

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017501423A1 (en) 2018-03-19
AU2024204310A1 (en) 2024-07-11
US20160264597A1 (en) 2016-09-15
BR112017017349B1 (pt) 2024-01-23
SG11201706516WA (en) 2017-09-28
WO2016130790A1 (en) 2016-08-18
CN107567454B (zh) 2020-02-18
JP2019196385A (ja) 2019-11-14
EP4006039B1 (en) 2024-01-10
IL277658A (en) 2020-11-30
IL277658B (en) 2022-03-01
JP2023036611A (ja) 2023-03-14
PT3256476T (pt) 2019-03-01
CN111171047A (zh) 2020-05-19
AU2016219247A1 (en) 2017-09-21
EP3539967A1 (en) 2019-09-18
CN107567454A (zh) 2018-01-09
AU2020267209A1 (en) 2020-12-10
BR112017017349A2 (en) 2018-04-10
NZ734972A (en) 2023-07-28
US9758529B2 (en) 2017-09-12
ES2712627T3 (es) 2019-05-14
JP2018505204A (ja) 2018-02-22
US20180057506A1 (en) 2018-03-01
IL253907B (en) 2020-09-30
IL253907A0 (en) 2017-10-31
US20210300942A1 (en) 2021-09-30
KR102623321B1 (ko) 2024-01-09
KR20170129729A (ko) 2017-11-27
AU2016219247B2 (en) 2020-08-13
JP2021183624A (ja) 2021-12-02
US20200024286A1 (en) 2020-01-23
PL3256476T3 (pl) 2019-05-31
CN111171047B (zh) 2023-06-23
JP6928629B2 (ja) 2021-09-01
ZA201706074B (en) 2023-05-31
MX2017010362A (es) 2018-05-04
DK3256476T3 (en) 2019-03-11
CA2976092A1 (en) 2016-08-18
MX371197B (es) 2020-01-22
JP6561128B2 (ja) 2019-08-14
EP4006039A1 (en) 2022-06-01
EP3256476B1 (en) 2019-01-23
AU2022259828A1 (en) 2022-12-01
EP3256476A1 (en) 2017-12-20
EA201791802A1 (ru) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123262C2 (uk) ЗШИТІ ДИГІДРО-4H-ПІРАЗОЛО[5,1-c][1,4]ОКСАЗИНІЛОВІ СПОЛУКИ І АНАЛОГИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ЦНС
EP3661929B1 (en) Isochroman compounds and uses thereof
EP4046995B1 (en) 1-heterocyclyl isochromanyl compounds and analogs for treating cns disorders
JP2013504581A (ja) ヒスタミンｈ３インバースアゴニストおよびアンタゴニストとその使用方法
HK40073618B (en) Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
HK40006461A (en) Process for the preparation of fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds
HK40073618A (en) Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
HK1241875A1 (en) Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
HK1241875B (en) Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
HK40078692A (en) 1-heterocyclyl isochromanyl compounds and analogs for treating cns disorders
HK40078692B (en) 1-heterocyclyl isochromanyl compounds and analogs for treating cns disorders