UA123352C2 - Застосування похідних піридазину для попередження або лікування атаксичного синдрому - Google Patents

Abstract

В даному винаході представлені сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, (І), де R1 і R2 являють собою замісники згідно з описом даного винаходу, для застосування при попередженні або лікуванні атаксичного синдрому.

Description

Даний винахід відноситься до застосування деяких інгібіторів ферменту оксидази Ю- амінокислот для попередження або лікування атаксичного синдрому, зокрема спадкової атаксії

Фрідрейха та спінально-церебелярної атаксії.

Атаксія являє собою порушення роботи центральної нервової системи, при якому хворий не здатний координувати м'язи для виконання довільного руху. Типові симптоми атаксії являють собою дисфункції ходи, порушення рівноваги, порушення координації кінцівок, змінену мову. У більшості випадків атаксичного синдрому атаксія є результатом поразки або дистрофії кори мозочка та його зв'язків з аферентними або еферентними волокнами; типово ураженими ділянками мозку є мозочок, задній стовп, пірамідний шлях і базальні ядра. Ураження може зустрічатися як результат ушкоджень або захворювань (як у випадку придбаної атаксії) або через дистрофії мозочка або спинного мозку (як у випадку спадкової атаксії).

Надбана атаксія може мати широкий ряд можливих причин, в тому числі важкі ушкодження мозку (наприклад, тип пошкоджень, який може зустрічатися в ході автомобільних катастроф або при падінні); бактеріальну мозкову інфекцію, таку як менінгіт або енцефаліт; вірусну інфекцію; захворювання, при яких порушується кровопостачання мозку, такі як інсульт, кровотеча або транзиторна ішемічна атака; церебральний параліч; множинний склероз; тривале довгострокове зловживання алкоголем; гіпоактивна щитовидна залоза; і рак.

Спадкова атаксія обумовлена генетичними аномаліями, які можуть бути аутосомно- рецесивними, такими, як мутації, відповідальні за спадкову атаксію Фрідрейха (|і телеангіоектатичну атаксію або аутосомну домінанту, таку як мутації, відповідальні за деякі випадки спінально-церебелярної атаксії.

Спінально-церебелярна атаксія (5СА) являє собою групу атаксій, які є результатом ураження мозочка (Оцепаз та ін., "МоІесціаг раїподепезізої5ріпосегереїІагагахіав", Вгаїп, 2006, 129, 1357-1370). Мозочок контролює рівновагу і координацію. Тому особи, уражені 5СА, часто відчувають втрату рівноваги і координації і зазвичай перше присутнє зі змінами в рухах або манери ходьби (ходи) (Н. У. 2одпбі. "ЗріпосегебеїПІагагахіає", МеигобіоіодуоїОізеазе, 2000, 7(5), 523-527).

ЗСА успадковуються генетично. В даний час відомий щонайменше 31 тип 5СА. Зазначені атаксії відомі як СА 1-8 та СА 10-32 (в даний час не існує жодного захворювання, пов'язаного

Зо з ЗСА9, але назву було збережено в резерві). ЗСА можуть бути розділені на три головні групи, згідно з типом мутації в гені. Перша із зазначених груп являє собою збільшену поліглутамінову атаксію (ЗСА 1, 2, 3, 6, 7 і 17). Друга являє собою спінально-церебелярну атаксію некодуючих повторів (ЗСА 8, 10 і 12). Третя являє собою атаксію, обумовлену генетичними мутаціями (5СА 5, 13, 14 і 27) (БоопдаРацізоп, "ЗріпосегебеїПІагагахіає: апирааце", СитепіОріпіопіпМейгооду, 2007, 20, 438-446).

У групі збільшеної поліглутамінової спінально-церебелярної атаксії аномалія в дефектному гені відноситься до послідовності САС, що кодує амінокислоту глутамін. В нормальних генах послідовності САС можуть повторюватися від 6 до 35 разів, проте в ЗСА ці повтори збільшені до 40-100 повторів (2одпбі, 2000). Ці повтори знайдені в кодуючих ділянках генів, які ведуть до утворення протеїнів, що містять довгі ділянки амінокислоти глутаміну. Вважається, що дані протеїни мають "токсичний ефект". Чим більше число повторів САС, тим раніше настає ЗСА і більш важкий, ніж один 5СА (500п9 8. Рапцізоп, 2007).

У групі спінально-церебелярної атаксії некодуючих повторів, як і в попередній групі, існують аномальні повтори в нуклеотидній послідовності, але повтори знайдені в некодуючих ділянках генів і залишається неясним, яким чином ці аномалії призводять до ЗСА.

На заключення, у третій групі спінально-церебелярної атаксії, що включає 5СА 5, 13, 14 і 27, аномалія обумовлена звичайними мутаціями генів, такими як делеція або вставка нуклеооснови або обмін однієї нуклеооснови на іншу, яка призводить до утворення неправильної амінокислоти для специфічного протеїну (ЗоопдУРаицізоп, 2007). Було запропоновано, що М- метил-О-аспартатний тип глутаматних (ММОА) рецепторів і порушена глутамат-опосередкована передача сигналу залучені в патогенез і розвиток спінально-церебелярної атаксії у людей і у тваринних моделей. Ю-серин являє собою ендогенний модулятор ММОА-рецепторів та Заїдоп та ін("Тевзівегео-5ресіїйсенНесіогО-5егіпееїпуІезістапатеО-сусіозегіпеіпаїахістшиапітісе",

ВгаіпРезеагсі, 1998, 808, 42-47) показали, що похідні Ю-серину, етаноат ЮО-серину ії 0- циклосерин, мають ефект поліпшення стану при атаксії у мишей, що несуть спадкові або хімічно індуковані атаксійні мутації і тому вони викликають зростання концентрації ендогенного О- серину в мозочку.

Оксидаза Ю-амінокислот (ВДААО) була одним з перших описаних ферментів і другим флавопротеїном, описаним у середині 1930-х. ПОААО перетворює О-амінокислоти на відповідні бо а-кетокислоти. Це здійснюється шляхом каталізації дегідрогенізації О-амінокислот в їх іміно-

похідні і відновлений комплекс флавін-продукт. Далі відновлений флавін окиснюється киснем з утворенням ЕАбох і НгО2,при цьому імінокислота довільно гідролізує до кетокислоти МНА». рАдО присутній у більшості організмів і тканин ссавців. Одна з дій ЮОАДО полягає в катаболізації нейромедіатора ЮО-серину. Шляхом інгібування дії даного ферменту може очікуватися зростання концентрації ендогенного Ю-серину. У зв'язку з цим Набзпітоїйо та ін., ("МісеІаскіпдО- атіпоасідохідазеасіїміуаізріауєдтаКедайцепиаїййопоїзіегеоїуруапааїахіападисеарумк-8017",

ВгаіпРезєагсі, 2005, 1033(2), 210-215) показали, що мутанти ОДАО -/-мишей, оброблені МК-801 (антагоністом ММОА рецептора, який хімічно викликає поведінку, що включає гіперлокомоцію, стереотипію і атаксію), виявили знижену атаксію порівняно з диким типом СААО ч/- мишей, оброблених аналогічним чином.

Крім того, хоча опублікована заявка Мо УМО 03/047558 ((Сепзеї5.А.) заявляє про застосування деяких інгібіторів ОДАО при лікуванні атаксії, вказана заявка не містить даних про тестування, що підтверджують показали чи ні розглянуті інгібітори будь-яку ефективність. 2

Ге) ш- н (І),

В одному аспекті даного винаходу запропонована сполука формулийї) або її фармацевтично прийнятна сіль де

В'являє собою атом гідрогену або флору, або трифлорометильну групу;

В: являє собою групу -Х-У-ВЗ;

Х і М кожний незалежно являє собою зв'язок, атом оксигену або групу

С(О), -Б(О)н, -«С(О)МВУ, -«5Х0)2МВУ, -МАУ, Ач ; й й або -СВ"В--, за умови, що Х і У не можуть одночасно являти собою зв'язок і, за умови, що якщо Х і Увідрізняються від зв'язка, тоді щонайменше один з Х і являє собою -СВ"А--; п дорівнює 0, 1 або 2; кожний" незалежно являє собою атом гідрогену або Сі-Свалкільну або сСі-

Свгалогеналкільну групу; кожний Ко незалежно являє собою атом гідрогену, Сі-Свалкільну або Сі-Свгалогеналкільну групу або -СН-;

Зо ВЗ являє собою 3-10--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або гетероциклічну кільцеву систему, причому кільцева система сама по собі необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу, ціано, оксо, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С1-

Свгалогеналкілу, Сі-Свгідроксіалкілу, Сі-Свалкокси, С--Свгалогеналкокси, Сі-Свалкілтіо, С1-

Свалкілсульфінілу, Сі-Свалкілсульфонілу, Сі-Свалкілкарбонілу, Сі-Свалкілкарбонілокси, Сч1-

Свалкоксикарбонілу, аміно (-МНг). -СОМ(НУ)»,С1-Свалкіламіно, ди-(Сі-Свалкіл)аміно, Сз-

Сеєциклоалкілу, Сз-Сециклоалкілокси, Сз-Свциклоалкілметилу, -ІО|Ір-(СНг)а-О-В' і 4-6-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце (необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, вибранним з Сі-Сзалкілу та Сі-Сзалкокси); кожний КУ незалежно являє собою атом гідрогену або С:-Свалкільну групу; р дорівнює 0 або 1; д дорівнює 1, 2, З або 4; та

В'являє собою Сі-Свалкільну групу; для застосування в попередженні або лікуванні атаксичного синдрому, зокрема спінально- церебелярної атаксії.

В іншому аспекті, в даному винаході запропоновано застосування формули сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі згідно з даним описом, раніше визначених у виробництві лікарських засобів для застосування в попередженні або лікуванні атаксичного синдрому.

У ще одному аспекті у даному винаході запропонований спосіб лікування або зниження ризику атаксичного синдрому, що включає введення хворому, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формулийІ) або її фармацевтично прийнятної солі згідно з даним описом, визначеним раніше.

Сполуки формули(І) та їх фармацевтично прийнятні солі відомі з заявки УМО 2013/027000, повний вміст якої включений в даний опис за допомогою посилання. В ході радіоїмунного аналізу було виявлено, що сполуки формули (І) концентруються в мозочковому відділі мозку і, внаслідок цього, надають свої дії переважно в мозочку та спинному мозку. Отже, сполуки формули (І) виявилися потенційно придатними для лікування атаксичного синдрому.

Фармацевтичні прийнятні солі сполуки формули (І) включають кислотно-адитивні солі, які можуть бути утворені з неорганічними кислотами та органічними кислотами, наприклад, ацетатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бромідні/гідробромідні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, камфорсульфонатні, хлоридні/гідрохлоридні, хлортеофілонатні, цитратні, етандисульфонатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гіпуратні, гідройодидні/йодидні, ізетіонатні, лактатні, лактобіотатні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, манделатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтоатні, напсилатні, нікотинатні, нітратні, октадеканаоатні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, ортофосфатні/моногідроортофосфатні/дигідроортофосфатні, полігалактуронатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфосаліцилатні, тартратні, тозилатні, трифлороацетатні солі.

Згідно з визначенням у даному документі терміном "лікувати", "лікувальний" або "лікування" будь-якого порушення в одному варіанті реалізації даного винаходу називають поліпшення стану при даному порушенні (тобто сповільнення або припинення або зниження розвитку порушення або щонайменше одного з його клінічних симптомів).

В іншому варіанті реалізації даного винаходу терміном "лікувати", "лікувальний" або "лікування" називають полегшення або поліпшення стану щонайменше в одному фізичному параметрі, включаючи такі, які хворий може не розрізняти.

В ще одному варіанті реалізації даного винаходу терміном "лікувати", "лікувальний" або "лікування" називають регулювання порушення, як фізично (наприклад, стабілізація симптому, що розрізняється), так і фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметра) або обох.

Таким чином, "лікування" може включати зниження симптомів атаксичного синдрому, включаючи, наприклад, поліпшення ходи, рівноваги, координації кінцівок та/або мовлення; або збільшений період часу між нападами атаксії. Згідно з визначенням у даному документі терміном "попередження" будь-якого конкретного порушення називають введення сполуки за даним винаходом хворому до видимих проявів будь-яких симптомів даного синдрому.

Згідно з визначенням у даному документі хворий є таким, "що потребує" лікування, якщо від

Зо такого лікування такий хворий буде мати біологічний, медичний сприятливий ефект або сприятливий ефект на якість життя.

Терміном "терапевтично ефективна кількість" сполуки за даним винаходом називають кількість сполуки за даним винаходом, яка викликає біологічну або медичну відповідь хворого, наприклад, зменшення або інгібування ферментативної активності, або симптоми поліпшення стану, полегшення стану, сповільнення або затримку розвитку порушення, або попередження порушення.

В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули (І) вибрано з 4-Гідрокси-6-(2-фенілетил)піридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-Флорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-(І5-«(трифлорометил)піридин-2-іл|Ієтил)упіридазин-З(2Н)-ону; 6-К4-Хлоробензил)сульфаніл|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-І6-«(трифлорометил)піридин-3-іл|ієтил)упіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З3-Флорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-Флорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,5-Дифлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-Дифлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-ІЗ--(трифлорометокси)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-ІЗ--трифлорометил)феніл|єетил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-(І5-«(трифлорометил)піридин-3-іл|ієтил)упіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-Циклогексилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-Циклопропілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-Циклопентилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-(4-метоксициклогексил)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,4-Дифлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-2-ІЗ3--Дифлорометил)феніл|етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-Бензил-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З-Хлорофеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(1-фенілциклопропіл)піридазин-З(2Н)-ону; 4-(2-(5-Гідрокси-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)етил|бензонітрилу; бо 6-(2-(3-Флоро-4-метилфеніл)етил)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

6-(2-(4-Флоро-3-метилфеніл)етил)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-Диметоксифеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-Хлорофеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-Хлорофеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-(2-«(трифлорометил)феніл|єетил)піридазин-З(2Н)-ону; 6-(4--Дифлорометокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-"Трифлорометокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3--Дифлорометокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-Флорофеніл)циклопропіл)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-Флорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(1-(ІЗ--трифлорометил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-(4--трифлорометил(фенілі етил)піридазин-З(2Н)-ону; 6-«(Циклопропілметил)(метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(Циклогексилметил)(метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3-Хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-Хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-("Циклогексилметил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-Флоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-Хлоро-6-флоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-Хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3-Флоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-Флоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-Метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3-Метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(3-«(трифлорометил)бензил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-(оксан-4-іл)етил|піридазин-3 (2Н)-ону; 6-:(4-Флорофеніл)метилі|(метил)аміно)-4-гідрокси-піридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,6-Дифлорофеніл)етил|-4-гідрокси-піридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-Хлоро-6-Флорофеніл)етилі|-4-гідрокси-піридазин-З(2Н)-ону;

Зо 6-Ї3,5-бісс(трифлорометил)феніл|метил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(І-Фенілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-("Циклопропілметил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 4-Гідрокси-6-(1-(4--трифлорометил)феніл|циклопропіл)-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-Хлоро-4--трифлорометил)феніл|єтил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-Флоро-4--трифлорометил)феніл|еєетил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-ІЗ3,5-біс(Трифлорометил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2,4-біс(Трифлорометил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідро-піридазин-3-ону; 6-2-І3,4-біс(Трифлорометил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 4-Гідрокси-6-(3-метил-4--трифлорометил)фенетил)піридазин-3З(2Н)-ону; 3,4-біс(Бензилокси)-6-((3-Хлоро-4-(трифлорометил)феніл)етил)-піридазину; 4-Гідрокси-6-(2-(2-метил-4--трифлорометил)фенілі|етил)-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-ІЗ3,5-Дифлоро-4-"«трифлорометил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; та 6-2- |(З-Флоро-4--трифлорометил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону.

У ще одному варіанті реалізації винаходу сполука формули (І) вибрана з 6-(2-(4-Флорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-Гідрокси-6-(2-(4--трифлорометил)феніл|єетил)піридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-Хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; і 6--2-Флоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону.

Сполуки формули(І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути застосовані індивідуально, але загалом будуть введені у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука/сіль (активна діюча речовина) формули (І) (активна діюча речовина) використовується в поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або речовиною-носієм.

Тому в додатковому аспекті у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули) або її фармацевтично прийнятну сіль, згідно з даним описом, раніше визначені стосовно фармацевтично прийнятної допоміжної речовини, розріджувача або речовини-носія для застосування в попередженні або лікуванні атаксичного синдрому.

В іншому аспекті у даному винаході запропоноване застосування фармацевтичної композиції, що містить сполуку формулийІ) або її фармацевтично прийнятну сіль, згідно з даним бо описом, раніше визначені стосовно фармацевтично прийнятної допоміжної речовини,

розріджувача або речовини-носія у виробництві лікарських засобів для застосування в попередженні або лікуванні атаксичного синдрому.

У ще одному додатковому аспекті у даному винаході запропоновано спосіб лікування або зниження ризику атаксичного синдрому, що включає введення хворому, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули) або її фармацевтично прийнятну сіль згідно з даним описом, раніше визначені стосовно фармацевтично прийнятної допоміжної речовини, розріджувача або речовини-носія.

Сполуки за даним винаходом (що означає, що сполуки формули(І) та їх фармацевтично прийнятні солі) можуть також бути введені разом з іншими сполуками, застосованими для попередження або лікування атаксичного синдрому.

Даний винахід, таким чином, відноситься до комбінованих терапій, причому сполука за даним винаходом або фармацевтична композиція, що містить сполуку за даним винаходом, вводиться з іншим лікарським засобом або засобом для попередження або лікування атаксичного синдрому.

Такі лікарські засоби можуть бути вибрані з Ю-серину, етаноату О-серину, О-циклосерину, амантадину або гідрохлориду амантадину ("Симетрел"), буспірону ("Буспар"), ацетазоламіду

СДіамокс"), топірамату ("Топамакс"), дивальпроексу натрію ("Депакот"), леводопи ("Синемет"), пропранололу ("Індерал"), примідону ("Мізолін"), клоназепаму ("Клонопін"), леветирацетаму ("Кеппра"), карбамазепіну ("Тегретол"), габапентину ("Нейронтин"), баклофену ("Ліорезал"), ондансетрону ("Зофран"), тизанідину ("Занафлекс") і прамипексолу ("Мірапекс").

Комбінована терапія може включати фіксовану комбінацію доз сполуки за даним винаходом і одного або більше інших лікарських засобів. В іншому варіанті комбінована терапія може включати препарат першої діючої активної речовини, яка являє собою сполуку за даним винаходом, і препарат другої діючої активної речовини (наприклад, раніше описаного лікарського засобу) для одночасного, послідовного або роздільного введення хворому, який потребує цього.

Фармацевтична композиція і комбінації згідно з винаходом можуть бути введені в організм в цілому, наприклад шляхом перорального введення у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або шляхом парентерального введення у формі стерильного розчину, суспензії або

Зо емульсії для ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або інфузію); або шляхом ректального введення в формі супозиторіїв.

Переважно, фармацевтичні композиції і комбінації являють собою дозовані лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули.

Для приготування композицій у твердій формі, таких як таблетки, сполуку за даним винаходом змішують з фармацевтичною речовиною-носієм, наприклад, що зазвичай застосовуються у виготовленні таблеток інгредієнтів, таких як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, кальцію гідрофосфат або камедь, та іншими фармацевтичними розчинниками, наприклад водою, для отримання твердих попередніх композицій, що містять гомогенну суміш сполуки за даним винаходом. Коли серії цих попередніх композицій називають гомогенними, це означає, що сполука за даним винаходом (головна активна діюча речовина) рівномірно диспергована в композиції, щоб композиція могла бути легко розділена на однаково ефективні дозовані лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. Зазначену тверду попередню композицію далі розділяли на дозовані лікарські форми описаного вище типу, що містять від 0,1 до приблизно 500 мг сполуки за даним винаходом.

Таблетки або пігулки можуть бути покриті як оболонкою, так і ентеросолюбільною оболонкою, згідно зі способами, відомими в даній галузі техніки.

Фармацевтична композиція за даним винаходом для перорального введення в рідкій формі включає водні розчини, відповідні ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії, і ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняне масло, сезамове масло, кокосове масло, горіхове масло або олія соєва. Відповідні диспергувальні або суспендувальні агенти для водних суспензій включають синтетичні або натуральні камеді, такі як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин.

Прийняті процедури для відбору і приготування фармацевтичних серій описані в, наприклад, "Рнаптасеціісв- ПебсіепсеоїрозадеБоптОевідп", М. Е. Ацшоп, СпигсйШІ їміпдзіопе, 1988.

Зрозуміло, що кількості речовини за даним винаходом та, у разі наявності, одного або більше лікарських засобів, необхідних для застосування в попередженні або лікуванні атаксичного синдрому, будуть варіювати не тільки у відношенні сполуки за даним винаходом бо або інших (іншої) обраних(ої) лікарських(ої) речовин(и), але також і щодо шляхів введення,

природи захворювання, що лікується, віку і стану хворого, і будуть виключно в компетенції лікаря хворого або фармацевта. У разі перорального введення денна доза сполуки за даним винаходом може перебувати в межах від 0,01 мікрограма на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 міліграм на кілограм маси тіла (мг/кг).

Даний винахід буде тепер додатково пояснено за допомогою посилання на наступний ілюстративний приклад.

Приклад 1

Тест "звужена доріжка"

Атаксія Фрідрейха (РЕКОА) являє собою аутосомне рецесивне нейродегенеративне захворювання, обумовлене мутацією повторів САА в межах інтрона 1 гена ЕХМ, що веде до зниження рівня білка фратаксину. Здорові особи мають від 5 до 40 повторів послідовностей

САД, в той час як хворі особи мають приблизно від 70 до більш ніж 1000 повторів послідовностей (ЗАА. Фратаксин являє собою мітохондріальний білок, включений у залізосірчаний кластер і біосинтез гема. Зниження експресії фратаксину веде до окиснювального стресу, мітохондріальної акумуляції заліза і подальшої смерті клітини, в першу чергу нейронів дорсальних корінцевих гангліїв і зубчатого ядра мозочка. ЕКОСА як найбільш часто успадкована атаксія, що вражає 1:50000 представників європеоїдної раси, характеризується нейродегенерацією, кардіоміопатією, цукровим діабетом і скелетними деформаціями (РапаогкоМ, "РгівеагеіспАчахіа", АгспМеигої, 2008,10, 1296-1303).

Експериментальна модель на тварині

Для дослідження молекулярних механізмів захворювання і терапії РЕКОСА використовувалася людська трансгенна модель миші ЕХМУАС: У(С85Е, яка була виведена з УС8Е (описана

Апіотапіміптоицпі. 5., "СеїІміаг, тоїесшіаг апа їипсійопа! спагасієгізайоп ої МАС ігапздепіс тоиве тоавеї!5 ої Егівдгеіспй аїахіа" Ріо5 Опе, 2014, 9, 1-13) для вмісту від 120 до 220 повторів послідовностей САА.

Використання методу кількісного ПЛР Тадмап для визначення кількості копій трансгена ЕХМ в лінії мишей УС8К показало, що лінія УС8К мала дві копії трансгена ЕХМ. Лінія мишей 85 показала менш, ніж одну копію трансгена ЕХМ, що свідчить про потенційну делецію однієї копії трансгена ХМ. Один сайт інтеграції всіх трансгенів був підтверджений аналізом

Зо флуоресцентної гібридизації іп5йи (РІЗН) метафазних і інтерфазних хромосом (див. Апіотапі

Мігтоипі. 5... 2013. Вгипеі Опімегейу Зспоо! ої Неакй Зсіепсе5 апа Босіаї Саге РІО Тпевзі5 "Сепоїуре апа риепоїуре сПагасієгізайоп ої Епієдгєїсй айахіа тозе тоадеї5 ап сеїв", пер//бига.Бгипеї.ас.иК/папа!вє/2438/7831)

Спосіб

На час тестування були використані самці і самки мишей 4-5 місяців. Тест "звужена доріжка" був проведений, використовуючи дерев'яну планку довжиною 90 см і діаметром 22 мм. Планка була поміщена горизонтально на висоті 50 см над поверхнею столу, одним кінцем, встановлена на нерівну опору з лампою 60 Вт, у той час, як темна камера знаходилася на протилежному кінці планки. Здатність до координації була оцінена за часом, який потрібно мишам, щоб перетнути позначку і увійти в камеру. Миші отримали два тренувальних сеанси і потім були оцінені на здатність перетинати планку (Тест 1). Час очікування мишей, які перетинають планку, було записано. Мишам далі перорально вводили Наповнювач (водний розчин 1 95 поліоксіегиленсорбітан моноолеату (комерційно доступний під торговою маркою "Твін- 80"/0,5 Уометилцелюлози при об'ємі дози 10 мл/кг) або інгібітор ЮСАДО, що являє собою вищевказану сполуку формули) (при дозі 0,3, 1,0 або 3,0 мг/кг, суспендовану у вищевказаному

Наповнювачі і при об'ємі дози 10 мл/кг) і повернули в їх клітки. Через п'ять годин миші були чотири рази оцінені знову на здатність перетинати планку і час очікування перетину планки записували (Тест 2).

Були протестовані 4 групи, що містять по десять мишей в кожній:

Групі А вводили один Наповнювач і вона являла собою контрольну групу.

Групі В вводили інгібітор ОААО при дозі 0,3 мг/кг.

Групі С вводили інгібітор ОААО при дозі 1,0 мг/кг.

Групі О вводили інгібітор ОААДО при дозі 3,0 мг/кг.

Одержані результати проілюстровані в наступній Таблиці 1:

Таблиця 1 й 2 115и111111116б11117111111155 11111682

Статистичний аналіз результатів продемонстрував значне поліпшення в здібності мишей, оброблених інгібітором БАДО формули(І), в порівнянні з мишами, обробленими одним

Наповнювачем при дозі З мг/кг (р«е0,05).

Приклад 2

Тест затримки блимаючої реакції

Блимаюча реакція (ЕВС) являє собою форму умовного рефлексу і широко використовувалася для вивчення нейроструктур і механізмів, що лежать в основі навчання і пам'яті Процедура полягає в поєднанні аудіального і візуального подразника (умовний подразник (С5)) з безумовним подразником, що викликає блимаючу реакцію (05) (наприклад, м'який струмінь повітря в рогівку або м'який шок), наприклад, як описано Ууеекзв. А. та ін., "Еуе-

БІК сіазвіса! сопайіопіпу і5 аззосіаїей м/п спапдез іп зупаріїс шйгавігисіцге іп Ше іпіегрозіш5 писівї ої Ше таррії сегереПит". І еатіпдеМетогу, 2007, 14, 385-389. Тварини, що не використовувалися раніше в дослідах, спочатку виробляють рефлексивну безумовну відповідь (ОК) (наприклад, блимання або розширення блимаючої перетинки), яка викликає 5. Після багатьох сполучень С5-О5 виникає асоціація така, як навчене блимання або умовна відповідь (СК), яка відбувається і передує виникненню 05.

Існує дві експериментальні процедури ЕВС: затримка і стеження. У затримці ЕВС (дЕВС) виникнення С5 передує виникненню 5 і два подразника перекриваються і компенсуються. У стеженні ЕВС (ЕВС) С5 передує ИЗ5 і існує період без подразника (інтервал спостереження) між закінченням С5 і виникненням 5. В той час, як обидві процедури задіюють мозочок, процедура спостереження також задіює гіпокамп (див., наприклад, ТакКепага. К., "Тіте-дерепаєпі геогдапігайоп ої Ше Бргаїп сотропепів ипаепуїпд тетогу геїепійп іп їгасе еуебіїпК сопайіопіпа", «.

Мешговзсі., 2003, 23, 9896-9905 апа бадпйціге. І. К... "Тпе теайїаї! їетрогаї! Іоре", Аппи. Кем. Менговоі., 2004, 27, 279-306).

Перший доказ ролі мозочка в ЕВС одержаний МеСопгтіек, О.А. та ін., "СегереПит: еззепіаї! іпмоїметепі іп Ше сіавзвісаПйу сопайопей еуєїїй гезроп5е". Зсієпсе, 1984, 223, 296-299. Вони відкрили, що одностороннє ураження мозку, яке включає обидва мозочок і глибокі ядра,

Зо перманентно ліквідувало СЕК.

Втрата здатності до навчання при умовній блимаючій реакції являє собою стабільне відкриття протягом багатьох сеансів хворих з дегенеративними церебелярними порушеннями, що включають спінально-церебелярну атаксію типу 6 (5САб), типу З (ЗСАЗ), і спадкову атаксію

Фрідрейха (ЕКОА) (див. Тіттапп, О., "ЕуебіїпКкК сопайіопіпуд іп райепі5 м/йп Пегеайагу агахіа: а опе-уєаг ТоПом-ир зішау", Ехр Вгаїіп Нев, 2005,162(3), 332-45).

Спосіб ЗЕВС

Тримісячні самці мишей С57В16 були імплантовані записувальними електродами в круговий м'яз ока і стимулюючим електродом в надоковий нерв. Для вироблення умовного рефлексу за методом Павлова тваринам давали слухати 350-мс звук в якості умовного подразника (С5), по закінченні якого вони отримували електричний імпульс в надоковий нерв в якості безумовного подразника (5). Вироблення умовного рефлексу за методом Павлова досягалося шляхом затримувальної парадигми. Для цього звук (350 мс, 2 кГц, 85-90 дБ) давали слухати в якості С5. 5 складався з поєднання імпульсу з паузою 1 мілісекунда між інтервалами. Кожний імпульс тривав протягом 0,1 мілісекунди. Ш5 давали слухати в кінці С5. Для кожної тварини було проведено в сумі два сеанси звикання, десять сеансів вироблення умовного рефлексу, і п'ять сеансів згасання. Додаткові деталі даного способу можуть бути знайдені в статті Ссгицагі А., "Іпмоїметепі ої Ше САЗ-САТ зупарзе іп Ше асдпівйіоп ої азвосіаїйїме Іватіпд іп бепаміпд тісе", у).

Мешговзсі., 2006, 26, 1077-1087.

Ефекти інгібітора ЮБААО сполуки за даним винаходом на асоціативне навчання порівнювалися по відношенню до різних контрольних груп і груп, яким вводили скополамін.

Скополамін являє собою неселективний антагоніст мускаринових рецепторів, який показав здатність викликати втрати здатності до навчання у гризунів (див. КіїпКепрего, А., "Тпе маїїайу ої всороїатіпе а5 а рпаптасоіодіса! тодеї! ог содпіїме ітраітепі: А гемієжм ої апіта! репаміога! віцаїевз" Мепгозсіепсе апавВіоренаміога! Неміємв, 2010, 34, 1307-1350.

Тестувалося дев'ять груп, що містять в кожній по 15 мишей, крім необробленої контрольної групи, яка містила 14 мишей:

Групі А вводили перорально Наповнювач 1 (водний розчин 0,5 95 метилцелюлози);

Групі В вводили перорально розчин інгібітора ПОААО формули (І) в Наповнювачі 1 при дозі 0,1 мг/кг (Розчин 1);

Групі С вводили перорально розчин інгібітора ВОААДО формули) (аналогічного Групі В) в

Наповнювачі 1 при дозі 1,0 мг/кг (Розчин 2);

Групі О вводили підшкірно Наповнювач 2 (дистильована вода);

Групі Е вводили підшкірно розчин скополаміну в Наповнювачі 2 при дозі 0,3 мг/кг(Розчин 3);

Групі Е вводили перорально Розчин 1 і підшкірно вводили Розчин 3;

Групі С вводили перорально Розчин 2 і підшкірно вводили Розчин 3;

Групі Н вводили перорально Наповнювач 1 і підшкірно вводили Наповнювач 2;

Група І була необробленою контрольною групою.

Отримані результати представлені в наступній Таблиці 2.

Таблиця 2

В 2756 2489142,60|51,78|57,89 63,11165,56|66,00| 68,89 68.891|76,78|77,74 65,50154,22|51,60 50,00 148,67 0 23,33 2422 39,33|49.11|59,67 61,00161,44|66,56|7214| 75.44|75,78|76,22 64,78|54,33|52,56 49,44 | 49,33) (17 д26,67|25,60|4429|5012|61,94|65,00| 6405 | 70,55 77,46 | 77.14 | 81,43|82,50 | 67,02 | 57,98 | 53,69 | 49,64 | 47.98!

Дані в Таблиці 2 демонструють, що введення інгібітора ОААДО сполуки формули (І) при дозіїмг/кг (Група С) покращило швидкість сприйнятливості умовної блимаючої реакції відносно необроблених або оброблених одним носієм контрольних груп (Групи А. 0, Н та І). Крім того, введення інгібітора ВБААО формули (І) при дозі 1 мг/кг суттєво звернуло ефект введення скополаміну (0,3 мг/кг) на вироблення умовної блимаючої реакції (при порівнянні Груп Е і с, наприклад, з Групою 1).

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування сполуки, що вибрана з: 4-гідрокси-6-(2-фенілетил)піридазин-3(2Н)-ону; 6-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-3(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|Іієтилупіридазин-З(2Н)-ону; Зо 6-К4-хлоробензил)сульфаніл|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-Іб-«(трифторметил)піридин-3-іл|Істилупіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,5-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-ІЗ-«трифторметокси)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-ІЗ-«трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(5-(трифторметил)піридин-3-іл|Істилупіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклогексилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклопропілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклопентилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(4-метоксициклогексил)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,4-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-2-ІЗ--дифторметил)феніл|етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-бензил-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З-хлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(1-фенілциклопропіл)піридазин-З(2Н)-ону;

4-(2-(5-гідроксі-6-оксо-1,б-дигідропіридазин-3-іл)етил|бензонітрилу; 6-(2-(3-фтор-4-метилфеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-хлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-хлорофеніл)етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(2-«(трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 6-(4--дифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-«"«трифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3--дифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-фторфеніл)циклопропіл)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-11-ІЗ--трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(4--трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 6б-(циклопропілметил) (метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6б-(циклогексилметил) (метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(З-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-(циклогексилметил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-хлоро-6-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(З-метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(3-(трифторметил)бензил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідроксі-6-(2-(оксан-4-іл)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-((4-фторфеніл)метил|(метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; Зо 6-(2-(2,6-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-хлоро-6-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-Ї3,5-біс(трифторметил)феніл|метил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(1-фенілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-(циклопропілметил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 4-гідрокси-6-11-І(4-"-трифторметил)феніл|циклопропіл)-2,З3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-хлоро-4-«трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-фтор-4-«трифторметил)фенілі|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-(2-ІЗ3,5-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2,4-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-(2-І3,4-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 4-гідрокси-6-(З3-метил-4-(трифторметил)фенетил)піридазин-3З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(2-метил-4-«трифторметил)феніл|етил)-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-ІЗ,5-дифтор-4-(трифторметил)феніл|єтил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3- ону; 6-2-ІЗ-фтор-4-«трифторметил)фенілі|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону та їх фармацевтично прийнятних солей, у виробництві лікарського засобу для профілактики або лікування спінально-церебелярного атаксичного синдрому або спадкової атаксії Фрідрейха.

2. Застосування за п. 1, де сполука являє собою 6-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин- З(2Н)-он.

3. Застосування за п. 1, де сполука являє собою 4-гідрокси-6-(2-|4- (трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-он.

4. Застосування за п. 1, де сполука являє собою 6-(4-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-

он.

5. Застосування за п. 1, де сполука являє собою 6-(2-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-он.

6. Спосіб лікування або зниження ризику спінально-церебелярного атаксичного синдрому або спадкової атаксії Фрідрейха, що включає введення хворому, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки, що вибрана з: 4-гідрокси-6-(2-фенілетил)піридазин-3(2Н)-ону; 6-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-3(2Н)-ону; бо 4-гідрокси-6-(2-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|Іієтилупіридазин-З(2Н)-ону;

6-К4-хлоробензил)сульфаніл|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-Іб-«(трифторметил)піридин-3-іл|Істилупіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

6-(2-(3,5-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-ІЗ-«трифторметокси)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-ІЗ-«трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(5-(трифторметил)піридин-3-іл|Істилупіридазин-З(2Н)-ону;

6-(2-циклогексилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклопропілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклопентилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(4-метоксициклогексил)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,4-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

6-2-ІЗ--дифторметил)феніл|етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-бензил-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З-хлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(1-фенілциклопропіл)піридазин-З(2Н)-ону; 4-(2-(5-гідроксі-6-оксо-1,б-дигідропіридазин-3-іл)етил|бензонітрилу;

6-(2-(3-фтор-4-метилфеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-хлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-хлорофеніл)етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

4-гідрокси-6-(2-(2-«(трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 6-(4--дифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-«"«трифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3--дифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-фторфеніл)циклопропіл)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

Зо 6-1-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-11-ІЗ--трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(4--трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 6б-(циклопропілметил) (метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6б-(циклогексилметил) (метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

6-(З-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-(циклогексилметил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-хлоро-6-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

6-(2-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(З-метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

4-гідрокси-6-(3-(трифторметил)бензил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідроксі-6-(2-(оксан-4-іл)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-1((4-фторфеніл)метил|(метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,6-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-хлоро-6-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

6-Ї3,5-біс(трифторметил)феніл|метил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(1-фенілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-(циклопропілметил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 4-гідрокси-6-11-І(4-"-трифторметил)феніл|циклопропіл)-2,З3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-хлоро-4-«трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону;

6-2-(2-фтор-4-«трифторметил)фенілі|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-(2-ІЗ3,5-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2,4-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-(2-І3,4-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 4-гідрокси-6-(З3-метил-4-(трифторметил)фенетил)піридазин-3З(2Н)-ону;

бо 4-гідрокси-6-(2-(2-метил-4-«трифторметил)феніл|етил)-2,З-дигідропіридазин-3-ону;

6-2-ІЗ,5-дифтор-4-(трифторметил)феніл|єтил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3- ону; 6-2-ІЗ-фтор-4-«трифторметил)фенілі|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону та їх фармацевтично прийнятних солей.

7. Застосування фармацевтичної композиції, що містить сполуку, що вибрана з: 4-гідрокси-6-(2-фенілетил)піридазин-3(2Н)-ону; 6-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|Іієтилупіридазин-З(2Н)-ону; 6-К4-хлоробензил)сульфаніл|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-Іб-«(трифторметил)піридин-3-іл|Істилупіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,5-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-ІЗ-«трифторметокси)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-ІЗ-«трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(5-(трифторметил)піридин-3-іл|Істилупіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклогексилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклопропілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклопентилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(4-метоксициклогексил)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,4-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-2-ІЗ--дифторметил)феніл|етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-бензил-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З-хлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(1-фенілциклопропіл)піридазин-З(2Н)-ону; 4-(2-(5-гідроксі-6-оксо-1,б-дигідропіридазин-3-іл)етил|бензонітрилу; 6-(2-(3-фтор-4-метилфеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; Зо 6-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-хлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-хлорофеніл)етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(2-«(трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 6-(4--дифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-«"«трифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3--дифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-фторфеніл)циклопропіл)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-11-ІЗ--трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(4--трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 6б-(циклопропілметил) (метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6б-(циклогексилметил) (метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(З-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-(циклогексилметил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-хлоро-6-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(З-метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(3-(трифторметил)бензил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідроксі-6-(2-(оксан-4-іл)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-1((4-фторфеніл)метил|(метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,6-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-хлоро-6-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-Ї3,5-біс(трифторметил)феніл|метил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(1-фенілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; бо б-(циклопропілметил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону;

4-гідрокси-6-11-І(4-"-трифторметил)феніл|циклопропіл)-2,З3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-хлоро-4-«трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-фтор-4-«трифторметил)фенілі|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-(2-ІЗ3,5-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2,4-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-(2-І3,4-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 4-гідрокси-6-(З3-метил-4-(трифторметил)фенетил)піридазин-3З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(2-метил-4-«трифторметил)феніл|етил)-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-ІЗ,5-дифтор-4-(трифторметил)феніл|єтил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3- ону; 6-2-ІЗ-фтор-4-«трифторметил)фенілі|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону та їх фармацевтично прийнятних солей, разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або речовиною-носієм, у виробництві лікарських засобів для попередження або лікуванні спінально-церебелярного атаксичного синдрому або спадкової атаксії Фрідрейха.

8. Застосування за п. 1 або 7, яке відрізняється тим, що лікування включає зменшення симптомів, пов'язаних з атаксичним синдромом.

9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що лікування забезпечує поліпшення принаймні одного з ходи, рівноваги, координації кінцівок та/або мовлення.

10. Застосування за п. 1 або 7, де лікування включає збільшення періоду часу між епізодами атаксичного синдрому.

11. Спосіб лікування або зниження ризику спінально-церебелярного атаксичного синдрому або спадкової атаксії Фрідрейха, що включає введення хворому, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуку, яка вибрана з: 4-гідрокси-6-(2-фенілетил)піридазин-3(2Н)-ону; 6-(2-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-3(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(5-(трифторметил)піридин-2-іл|Іієтилупіридазин-З(2Н)-ону; 6-К4-хлоробензил)сульфаніл|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-І6-«(трифторметил)піридин-3-іл|Істилупіридазин-З(2Н)-ону; Зо 6-(2-(З-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,5-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-ІЗ-«трифторметокси)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-ІЗ-«трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(5-(трифторметил)піридин-3-іл|Істилупіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклогексилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклопропілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-циклопентилетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(4-метоксициклогексил)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,4-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-2-ІЗ--дифторметил)феніл|етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-бензил-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(З-хлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(1-фенілциклопропіл)піридазин-З(2Н)-ону; 4-(2-(5-гідроксі-6-оксо-1,б-дигідропіридазин-3-іл)етил|бензонітрилу; 6-(2-(3-фтор-4-метилфеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)етилі|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(4-хлорофеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-хлорофеніл)етил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(2-«(трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 6-(4--дифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-«"«трифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3--дифторметокси)фенетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-фторфеніл)циклопропіл)|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-1-(4-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-11-ІЗ--трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(4--трифторметил)феніл|етил)піридазин-З(2Н)-ону; бо 6б-(циклопропілметил) (метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону;

6б-(циклогексилметил) (метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(З-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-(циклогексилметил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-хлоро-6-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-хлоробензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(3-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-фторбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(4-метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(З-метилбензил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(3-(трифторметил)бензил)піридазин-З(2Н)-ону; 4-гідроксі-6-(2-(оксан-4-іл)етил|піридазин-З(2Н)-ону; 6-1((4-фторфеніл)метил|(метил)аміно)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2,6-дифторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(2-(2-хлоро-6-фторфеніл)етил|-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-Ї3,5-біс(трифторметил)феніл|метил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; 6-(1-фенілетил)-4-гідроксипіридазин-З(2Н)-ону; б-(циклопропілметил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 4-гідрокси-6-11-І(4-"-трифторметил)феніл|циклопропіл)-2,З3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-хлоро-4-«трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2-фтор-4-«трифторметил)фенілі|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону; 6-(2-ІЗ3,5-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-(2,4-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-(2-І3,4-біс(трифторметил)феніл|етил)-4-гідрокси-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 4-гідрокси-6-(З3-метил-4-(трифторметил)фенетил)піридазин-3З(2Н)-ону; 4-гідрокси-6-(2-(2-метил-4-«трифторметил)феніл|етил)-2,З-дигідропіридазин-3-ону; 6-2-ІЗ,5-дифтор-4-(трифторметил)феніл|єтил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3- ону; Зо 6-2-ІЗ-фтор-4-«трифторметил)фенілі|етил)-4-гідрокси-2,3-дигідропіридазин-3-ону та їх фармацевтично прийнятних солей, разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або речовиною-носієм.

12. Спосіб за п. 6 або 11, де лікування включає зменшення симптомів, пов'язаних з атаксичним синдромом.

13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що лікування забезпечує поліпшення принаймні одного з ходи, балансу, координації кінцівок та мовлення.

14. Спосіб за п. б або 11, де лікування включає збільшення періоду часу між епізодами атаксичного синдрому.