UA123668C2

UA123668C2 - Конденсовані біциклічні гетероарильні похідні з активністю інгібіторів пролілгідроксилази

Info

Publication number: UA123668C2
Application number: UAA201708877A
Authority: UA
Inventors: Салех АХМЕД; Грегорі Баркер; Грегори Баркер; Ханна Кеннінг; Ханна Кеннинг; Річард Девенпорт; Ричард Девенпорт; Девід Гаррісон; Дэвид Гаррисон; Керрі Дженкінс; Керри ДЖЕНКИНС; Девід Лівермор; Дэвид Ливермор; Сюзанна Райт; Наташа Кінселла; Наташа Кинселла
Original assignee: Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед; Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2015-03-18
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2021-05-12
Also published as: JP2018512408A; JP6726681B2; BR112017019653B1; PE20180656A1; IL254277B; WO2016148306A1; ZA201706612B; AU2016234209B2; HUE047918T2; CO2017009353A2; CN107531698B; MY194873A; CA2979024C; CR20170468A; CL2017002354A1; HK1249512A1; US20180072714A1; ES2774052T3; US10287286B2; KR20170129874A

Abstract

Даний винахід стосується сполуки формули (І) та її фармацевтично прийнятних солей: , (І) де X1, X2, X3, Y1, Y2, R1, R2 та R3 мають значення, вказані у формулі; фармацевтичної композиції, що містить ці сполуки, та її застосування у терапії.

Description

де Х", Х2, ХЗ, У, У2, В", В2 та ВЗ мають значення, вказані у формулі; фармацевтичної композиції, що містить ці сполуки, та її застосування у терапії.

Галузь техніки

Даний винахід відноситься до похідних піридилу та піримідинілу, процесу їх виготовлення, до фармацевтичних композицій, що містять їх, та їх застосування у терапії. Зокрема, винахід відноситься до сполук та композицій, які можуть знижувати активність ензиму НІБЕ- пролілгідроксилази (НРН), що також називається білком домену пролілгідроксилази (РНО), сприяючи тим самим збільшенню стабільності та/або активності та/або рівнів індукованого при гіпоксії фактору (НІК) та/або видозміні інших індукованих гіпоксією реакцій, що не залежать від

НІБЕ. (Передумови створення винаходу)

НІЕ сприяє змінам у експресії генів у відповідь на зміни у концентрації кисню у клітині. НІЕ являє собою гетеродимер, що має регульовану киснем підгрупу (НІб-о) та конститутивно експресовану підгрупу (НІЕ-В). У клітинах з достатньою кількістю кисню НіЕ-о; гідроксильований по збереженим залишкам проліну пролілгідроксилазою (РНО), у результаті чого відбувається його швидкий розклад. У клітинах з недостатньою кількістю кисню (гіпоксія) відбувається швидке накопичення НіІЕ-о, що викликає ріст гліколізу для компенсації втрати енергії через знижене окисне фосфорилювання та підвищувальну регуляцію еритропоезу та ангіогенезу для досягнення більш ефективного використання кисню. Інші не залежні від НІЄ сигнальні шляхи також реагують на гіпоксію та сприяють збільшенню наявності кисню. РНО існує у трьох ізоформах, що позначаються РНОТ, РНО2 та РНОЗ, які функціонують як датчики кисню та що беруть участь у регулюванні клітинного метаболізму у відповідь на вміст кисню у клітинах.

Завдяки центральній ролі РНО у вимірюванні кисню, передбачається, що інгібітори РНО будуть корисними при лікуванні серцево-судинних розладів, таких як ішемічні події, гематологічні розлади, такі як анемія, порушення роботи легенів, порушення мозкової діяльності та порушення роботи нирок.

У результаті досліджень із використанням нокаутних мишей, отриманий методами генної інженерії, або 5ікМА, було встановлено, що три ізоформи РНО відрізняються тим, яким чином вони регулюють НІРЕ. Зважаючи на все, інгібітори РНО із профілем активності, що демонструють вибірковість відносно РНОЇ, можуть бути найбільш кращими, тому що при значному інгібуванні

РНО?2? можуть виникати небажані побічні ефекти.

Патентний документ 1 описує деякі сполуки похідних триазолопіримідину, які, як сказано, є ефективними засобами для боротьби із шкідниками.

Патентний документ 2 описує деякі сполуки похідних піридил триазолопіримідину, які, як сказано, є ефективними засобами для боротьби з небезпечними організмами.

Патентний документ З описує сполуки триазолопіримідину, які, як сказано, є ефективними при лікуванні шляхом інгібування росту клітин ракової пухлини та при лікуванні супутніх захворювань.

Патентний документ 4 описує деякі сполуки триазолопіримідину, які, як сказано, є ефективними анксіолітичними речовинами.

Непатентні документи 1 та 2 описують сполуки триазолопіримідину.

Перелік документів

Патентні документи

Патентний документ 1: ММО2010/018868

Патентний документ 2: ММО2010/018853

Патентний документ 3: ММО02/02563

Патентний документ 4: 54209621

Непатентні документи

Непатентний документ 1: Скринінг-бібліотека Аврора, січень 2015 р. Кат. КО8.258.458

Непатентний документ 2: Скринінг-збірник Амбінтер, вересень 2014 р., Кат. Атр11195313 (Реєстраційний номер СА5 1223747-97-4)

Суть винаходу

Проблеми, що вирішуються завдяки винаходу

Існує необхідність лікування зазначених вище та інших описаних у даному документі станів за допомогою сполук, що є інгібіторами РНО. Даний винахід представляє інгібітори РНО.

Засоби вирішення проблем

У відповідності з даним винаходом представлена сполука формули (І)

Ге 1 ХХ во т Ех У -е А.

М в: 1 1

У Ку) де кожен Х", Х7, ХЗ та У" незалежно являє собою С, СН або М за умови, що (ї) щонайменше один з Х", Х7, ХЗ та У" являє собою М, та (ії) якщо У" являє собою М, тоді Х? являє собою С;

АВ' являє собою водень, галоген, Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-СвалкоксиС:-Свалкіл, Сі-

Свгідроксиалкіл, -ОВ7, -587, -С(0)8Я, -С(0ОВ -«(СНг)птМНнНе(ОВУ «СНг)пМНне(ОюВе, -

МНСТеус)мМнАя, -МНеО»гВе, -С(О)МА»АЄ, -«(СНег)пМА?А?, -502МА»А? або від 4- до 9-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з оксо, Сі-Свалкілу, С--Свалкілкарбонілу, Сі-Свалкокси, Сз-Свциклоалкілу,

Сі-Свалкоксикарбонілу, -(СНа)рМА "АВ та С(ІО)МА НВ); т являє собою 0 або 1; р являє собою 0 або 1;

В" являє собою водень, Сі-Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, Сі-Свгалогеналкілу, С--Свалкокси,

Сз-Свциклоалкілу, Св-Стоарилу, МЕРА", оксетанілу, оксоланілу та оксанілу), Сз-Свциклоалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, ціано та Сі-Свалкілу), Се-Стоарил або від 4- до 7-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений щонайменше одним С.і-Свалкілом); кожен Е? та РУ незалежно являє собою водень,

Сі-Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, Сі-Свалкокси, Сз-Свциклоалкілу, МА"'В2, Свє-Стоарилу, від 5- до 10- членного гетероарилу та від 4- до 7-ч-ленного гетероциклілу, причому кожен з арильного, гетероарильного та гетероциклільного замісників необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, оксо, Сі-Свалкілу, С--Свалкокси,

Сі-Свалкоксикарбонілу та фенілу), Сі-Свалкілкарбоніл, Сз-Свциклоалкіл, Св-Стоарил, від 5- до 10-ч-ленний гетероарил, від 4- до 7-членний гетероцикліл, причому кожна з арильної, гетероарильної та гетероциклільної групи необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, Сі-Свалкілу, С--Свалкокси, та Сі-Свалкілкарбонілу, або ЕЕ: та К5 можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7-

Зо членне насичене гетероциклічне кільце, незаміщене або заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Свалкокси; кожен Е" та ЕКЗ незалежно являє собою атом водню або С:-Свалкільну або

Сз-Свциклоалкільну групу, або К" та КУ можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та

С:-Свалкокси; кожен ЕК? та В? незалежно являє собою атом водню або С.і-Свалкільну або Сз-

Сеєциклоалкільну групу, або 2? та К"О можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та сСі-

Свалкокси; кожен В' та К!? незалежно являє собою атом водню або С.і-Свалкільну або Сз-

Свциклоалкільну групу; уг являє собою С або М; якщо У являє собою С, К2 являє собою атом водню або галогену або С:і-Сзалкільну або аміно (МНг) групу; якщо У? являє собою М, ЕКЗ відсутній;

ВЗ являє собою групу формул з (ІЇ) по (МІ!)

а в ва да ве в? ве в? ре сх | ех М

М ва ве де р щ ЖЕ де ллли (ІІ), члллі (І), лАли (ІМ), ва ка ка

А ВХ й ій

М ех М М сх М ще |і и нки во Ж лллг (М), ллли (МУ, ллле (МІ), або ве йе с ви (Вп ллли ; (МІ) де у формулах з (ІЇ) по (МІ) п являє собою 0 або ціле число від 1 до 4, 7 являє собою СН або М,

Ве являє собою галоген, ціано, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл або Сз-Свциклоалкіл, кожен з Ре, ІВДе, ВУ та Бе незалежно являє собою водень, галоген, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси, Сі1-

Свгалогеналкіл, Сз-Свциклоалкіл або МЕ"ЗВ', та кожен Е! незалежно являє собою галоген, С1-

Свалкіл, Сі--Свалкокси, Сі-Свгалогеналкіл, Сз-Свециклоалкіл або МЕ'ЗВ"»; та кожен В'З та КК"? незалежно являє собою атом водню або С.і-Свалкільну або Сз-

Свциклоалкільну групу, або К"З та "7 можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та сСі-

Свалкокси; за умови, що якщо Х", Х? та У" являють собою М, ХЗ являє собою С, у? являє собою С, ВЕ! та

В? обидва являють собою водень, КЗ являє собою групу формули (І) та Кг являє собою фтор або хлор, тоді щонайменше один з Ре, Ве, ВУ та Ее не являє собою атом водню; або її фармацевтично прийнятна сіль.

У контексті даної специфікації, якщо не зазначено інше, «алкільна», «алкенільна» або «алкінільна» заміщуюча група або «алкільний», «алкенільний» або «алкінільний» фрагмент у заміщуючій групі можуть бути лінійними або розгалуженими.

Приклади Сі-Свалкільних груп/фрагментів включають метил, етил, пропіл, 2-метил-1-пропіл, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-бутил, З-метил-1-бутил, 2-метил-З-бутил, 2,2-диметил-1-пропіл, 2- метил-пентил, З-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, З3-метил-2-пентил, 4- метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, п-бутил, трет-бутил, п-пентил та п-гексил. «Алкенільна» заміщуюча група або алкенільний фрагмент у заміщуючій групі відноситься до ненасиченої алкільної групи або фрагменту з одним або більше подвійними зв'язками вуглець- вуглець. Приклади Со-Свалкенільної групи/фрагментів включають етеніл, пропеніл, 1-бутеніл, 2- бутеніл, 1-пентеніл, 1-гексаніл, 1,3-бутадієніл, 1,3-пентадієніл, 1,4-пентадієніл та 1,4-гексадієніл.

«Алкінільна» заміщуюча група або алкінільний фрагмент у заміщуючій групі відноситься до ненасиченої алкільної групи або фрагменту з одним або більше потрійними зв'язками вуглець- вуглець. Приклади Сг-Свалкінільних груп/фрагментів включають етиніл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2- бутиніл, 1-пентиніл та 1-гексиніл. «Циклоалкільна» заміщуюча група або «циклоалкільний» фрагмент у заміщуючій групі відноситься до насиченого гідрокарбільного кільця, що містить, наприклад, від З до 8 атомів вуглецю, приклади якого включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. «Галогеналкільна» заміщуюча група або «галогеналкільний» фрагмент у заміщуючій групі відноситься до алкільної групи або фрагменту, у якому один або більше, наприклад, один, два, три, чотири або п'ять атомів водню, незалежно замінені атомами галогену, тобто атомами фтору, хлору, брому або йоду. Приклади галогеналкільних груп/фрагментів включають фторметил, дифторметил, трифторметил та 2,2,2-трифторетил. «Гідроксиалкільна» заміщуюча група або «гідроксиалкільний» фрагмент у заміщуючій групі відноситься до алкільної групи або фрагменту, у якому один атом водню або більше, наприклад, один, два або три атоми водню, заміщені гідроксильними групами, приклади яких включають -СН2ОН, -СНа.СнНгОнН, -СНаСнН.СнНг.оОНн, -СН(ОНСНгОН, -СНСН(ОНеСНеОН, -

СН(СНЗОН та -СН(ІСН2ОН)».

Термін «оксо» відноситься до атому кисню, з'єднаного подвійним зв'язком з атомом вуглецю, до якого він приєднується для утворення карбонілу кетону або альдегіду.

Термін «галоген» включає фтор, хлор, бром та йод. «Гетероциклільна» заміщуюча група або «гетероциклільний» фрагмент у заміщуючій групі відноситься до від 4- до 9-членної кільцевої системи, яка може бути моноциклічною або біциклічною (у якій два кільця є конденсованими, містковими або спіроциклічними), де кільцева система є насиченою та містить від 1 до 4 кілець гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки. Слід розуміти, що гетероциклільна група/фрагмент можуть бути приєднані до решти молекули через будь-який підходящий кільцевий атом вуглецю або азоту. Приклади гетероциклільних груп включають азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксазолідиніл, оксетаніл, оксоланіл (тетрагідрофураніл), оксаніл (тетрагідропіраніл), піразолідиніл, оксазолідиніл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, діоксоланіл, 1,4- діоксаніл, 1,4-діазепаніл, азепаніл, азабіцикло|3.2.1|октил, азабіцикло|2.2.1|гептаніл, азаспіроЇ3.5|нонаніл, 2,6-діазаспіро|З3.З|гептаніл, 2-окса-б-азаспіро|3.З|гептаніл та оксаспіро|4.4АІ|Інонаніл. «Арильна» заміщуюча група або «арильний» фрагмент у заміщуючій групі відноситься до моноциклічного або біциклічного кільця ароматичного вуглеводню, приклади якого включають феніл та нафтил. «Гетероарильна» заміщуюча група або «гетероарильний» фрагмент у заміщуючій групі відноситься до арильної групи, у якій від 1 до 4 кільцевих атомів вуглецю заміщені гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки. Гетероарильна група/фрагмент можуть бути приєднані до решти молекули через будь-який підходящий кільцевий атом вуглецю або азоту. Приклади гетероарильних груп включають піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, тетразиніл, хіноксалініл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, хіназолініл, індоліл, 7-азаіндоліл, індолізиніл, індазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, 1,3-тіазоло|5,4-б|піридиніл, 1,3-тіазолої|5,4-с|Іпіридиніл та 7Н-піроло|2,3- а|піримідиніл.

Для уникнення різночитань у відношенні гетероциклільної, арильної та гетероарильної груп слід розуміти, що винахід не охоплює будь-які нестабільні кільцеві структури або будь-які зв'язки 0-0, 0-5 або 5-5 та що якщо гетроциклільна, арильна або гетероарильна група замінена, замісник може приєднуватися до будь-якого підходящого кільцевого атому.

БО Якщо будь-який з Е? та КУ, або ЕК" та КУ, або Е? та В", або ВЗ та КК!" разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, утворюють від 4- до 7--ленне насичене гетероциклічне кільце, гетероциклічне кільце може містити один або більше (наприклад, один або два) додаткових кільцевих гетероатомів (наприклад, атоми азоту, кисню або сірки) на додаток до атому азоту, до якого приєднані РЕ» та Ре, або В" та РУ, або Р? та КО, або КЗ та В"". Однак слід розуміти, що винахід не охоплює будь-які нестабільні кільцеві структури або будь-які зв'язки 0-0, 0-5 або 5- 5. Якщо на кільці присутній замісник, тоді він може приєднуватися до будь-якого підходящого кільцевого атому. Приклади таких гетероциклічних кілець включають азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаніл та 1,4-оксаазепаніл.

Для цілей даного винаходу, де комбінація фрагментів називається однією групою, 60 наприклад, алкоксиалкільна, алкілкарбонільна або алкоксикарбонільна, останній названий фрагмент містить атом, за допомогою якого група приєднується до решти молекули. Приклад алкоксиалкільної групи З-метоксипроліл (-СНаСНгСНгОСсН).

Якщо будь-яка хімічна група або фрагмент у формулі (І) описані як необов'язково заміщені, слід розуміти, що група або фрагмент можуть бути або незаміщеними, або заміщеними одним або більше вказаними замісниками. Слід розуміти, що кількість та характер замісників буде вибраний таким чином, щоб уникнути стерично небажаних комбінацій.

Кожен Х', Х7, ХЗ та 7! незалежно являють собою С, СН або М за умови, що (ї) щонайменше один з Х", Х7, ХЗ та У" являє собою М, та (ії) якщо У" являє собою М, тоді Х? являє собою С.

У варіанті здійснення винаходу щонайменше два з Х", Х?, ХЗ та У являють собою М.

Наприклад, Х" та Х2 обидва являють собою М, ХЗ являє собою С та У" являє собою СН.

У іншому варіанті здійснення щонайменше три з Х", Х2, Х? та М являють собою М.

Наприклад, кожен з Х', Х2 та У" являє собою М та ХЗ являє собою С.

В' являє собою одну з наступних груп: (Ї) водень, (і) галоген, (наприклад, фтор, хлор, бром або йод), (її) С1-Св, або Сі-Са, або Сі-Сгалкіл, (м) Сз-Св або Сз-Сециклоалкіл, (м) С1і-Св алкоксиСі-Свалкіл (наприклад, Сі-Сзалкокси Сі-Свалкіл або Сі-СзалкоксиС1-

Слалкіл), (мі) Сі-Св, або С1-Са, або Сі-Согідроксиалкіл, (мії) - ОВУ, (мії) -58У, (їх) -Ф(О) А", (х) -С(О)ОВУ, (хі) «СНг)"МНО(О)ВУ, (хі) «СНга)тмнНОССО)ЮВ» (хії) -ІНС(О)МННУ, (хім) - МНБЗО»ВУ, (хм) - С(О)МА"Не, (хмі) ««СНг)пМА»А, (хмії) - БО2МА»НЄ або (хмії) від 4- до 5-, 6-, 7-, 8- або 9--ленний гетероцикліл, який або незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з оксо, С1-Свє, або Сі-Са, або Сі-Сгалкілу, Сі-Св, або С1-Са, або С:і-Сгалкілкарбонілу, Сі-Св, або Сі-Са, або Сі-Сгалкокси, Сз-Свциклоалкілу, Сі-Св, або С1-Ся, або Сі-Сгалкоксикарбонілу, -"СНг)рМА"Ае та С(ІСО)МА/НВ.

У варіанті здійснення винаходу К' являє собою: (Ї) водень, (її) фтор або хлор, (її) С1-Са, або Сі-Сз, або Сі-Сгалкіл, (м) Сз-Свциклоалкіл, (м) Сі-Сгалкокси Сі-Сгалкіл, (мі) С1-Сгідроксиалкіл, (мії) -ОВУ, (мії) - ВУ, (їх) - Ф(О)АУ, (х) - (ООН, (хі) «« СНг)еМНОе(С)ВУ, (хії) -«СНг)тМнес(сову,

БО (хії) - МНСХО)МНВУ", (хім) - МНБЗО»ВУ, (хм) - С(О)МА"Не, (хмі) ««СНг)пМА»А, (хмії) - БО28МА»НЄ, або (хмії) від 4- до 5-, 6-, 7-, 8- або 9-членний гетероцикліл, що включає один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню та сірки, які або незаміщені або заміщені щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраним з оксо, Сі-С4, або Сі-Сз, або Сі-Сгалкілу, Сі-Сгалкілкарбонілу, Сі-

Сгалкокси, Сз-Свциклоалкілу, Сі-С4, або С1-Сз, або Сі-Сгалкоксикарбонілу, -("СНо)рМА/Ве та 60 С(О)МА НВ.

У іншому варіанті здійснення винаходу К' являє собою: (Ї) водень, (ії) хлор, (ії) метил, (ім) циклопропіл, (м) метоксиметил, (мі) гідроксиметил, (мії) - ОВ", (мії) - ВУ, (їх) - С(ІО)ВУ, (х) - (ООН, (хі) -«СНг)т"МНОТ(О)Ве, (хі) -- СНг)т"МНесове, (хії) - МНС(СО)МНАУ, (хім) - МНБЗО»ВУ, (хм) - С(О)МА"Не, (хмі) -« СНг)птМАе, (хмії) - БО28МА»НЄ, або (хмії) від 4- до 5-, 6-, 7-, 8- або 9-членний гетероцикліл, який включає один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню, який або не заміщений, або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, Сі-Са4, або С:і-Сз, або Сі-Сгалкілу (наприклад, метилу, етилу, п-пропілу або п-бутилу), Сі-Сгалкілкарбонілу, Сі-Сгалкокси, циклопропілу, Сі-Сх5, або Сі-Сз, або С:і-Сгалкоксикарбонілу (наприклад, трет- бутилоксикарбонілу), -«"СНаг)рМА/Ае та СІО)МА НВ.

В" являє собою водень, Сі-Св, або С:і-С4, або Сі-Сгалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками,

Ко) незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, Сі-Св, або Сі-Са, або Сі-Согалогеналкілу, Сі-Св, або Сі-С4, або Сі-Сгалкокси, Сз-Свє або Сз-Свциклоалкілу, Све-Стоарилу, МКУВ"Є, оксетанілу, оксоланілу та оксанілу), Сз-Свциклоалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано та Сі-Сє, або Сі-Сл4, або Сі-Сгалкілу), Се-Стіоарил, або від 4- до 7--ленний гетероцикліл (незаміщений або заміщений щонайменше однією, наприклад, однією, двома, трьома або чотирма незалежно вибраними С:-Св, або С1-Са, або Сі-Сгалкільними групами).

У варіанті здійснення винаходу Б" являє собою водень, С1і-С4, або Сі-Сз, або С:і-Сгалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, гідроксилу, трифторметилу,

Сі-Сгалкокси, циклопропілу, фенілу, МАВ", оксетанілу, оксоланілу та оксанілу), Сз-

С5циклоалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, ціано та С1-

Сгалкілу), феніл, або від 4- до 7-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений щонайменше однією, наприклад, однією, двома, трьома або чотирма незалежно вибраними С.1-

Св, або С1-С4, або Сі-Сгалкільними групами).

У одному аспекті винаходу гетероциклільна група К" являє собою від 4- до б-ч-ленний гетероцикліл, який включає один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню та сірки. У кращому аспекті від 4- до б--ленний гетероцикліл включає єдиний кільцевий атом азоту або єдиний кільцевий атом кисню, приклади якого включають піролідиніл, оксетаніл, оксоланіл та оксаніл.

У додатковому варіанті здійснення винаходу Б" являє собою водень, С:-Сзалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, гідроксилу, трифторметилу, Сі1-

Сгалкокси, циклопропілу, фенілу, МЕУВ"О, оксетанілу, оксоланілу та оксанілу), Сз-С«циклоалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, ціано та С-і-Сгалкілу), феніл або від 4- до 6- членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений однією або двома С:-Свалкільними, зокрема, метильними, групами, які можуть бути однаковими або різними).

В» та Я кожен незалежно являє собою 60 (Ї) водень,

(ї) від Сі до Сг, Сз, Са, Св або Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-Св, або С1-С4, або Сі-Сгалкокси, Сз-Свциклоалкілу, МЕ"В"2, Св-

Сіоарилу, від 5- до 6-,7-, 8-, 9- або 10-членного гетероарилу та від 4- до 6- або 7-членного гетероциклілу, причому кожен з арильного, гетероарильного та гетероциклільного замісників необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, Сі-Св, або С:і-Са4, або Сі-

Сгалкілу, Сі-Св, або Сі-Са, або Сі-Сгалкокси, Сі-Св, або Сі-Са4, або Сі-Сгалкоксикарбонілу та фенілу), (її) С1-Св, або Сі-Са, або Сі-Сгалкілкарбоніл, (м) Сз-Свциклоалкіл, (м) Се-Стіоарил, (м) від 5- до 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероарил, (мії) від 4- до 6- або 7-членний гетероцикліл, причому кожна з арильної, гетероарильної та гетероциклільної груп (групи (м), (мі) та (мії) вище) необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1і-Св, або Сі-Са, або С-

Сгалкілу, С1-Св, або С1-Са, або Сі-Сгалкокси, та С:-Св, або Сі-Са, або Сі-Сгалкілкарбонілу, або ЕЕ: та К5 можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 6- або 7--ленне насичене гетероциклічне кільце, незаміщене або заміщене щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, оксо та С1-Св, або С1-Са, або Сі-Сгалкокси.

У одному аспекті винаходу гетероарильні групи або фрагменти В» або Ке є від 5- до 6- членними моноциклічними кільцями, що включають один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню та сірки.

У іншому аспекті винаходу гетероарильні групи або фрагменти Б? або ЕК? є від 5- до 6- членними моноциклічними кільцями, що включають один або два кільцеві атоми азоту, приклади яких включають імідазоліл, піразоліл, піридазиніл та піримідиніл.

У додатковому аспекті винаходу гетероциклільні групи або фрагменти Р» або Р? є від 4- до

Зо б-членними моноциклічними кільцями, що включають один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню та сірки.

У ще одному аспекті гетероциклільні групи або фрагменти КЕ» або Ре є від 4- до б--ленними моноциклічними кільцями, що включають один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню, приклади яких включають азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, оксетаніл, оксоланіл та оксаніл.

У одному варіанті здійснення кожен КЕ? та К9 незалежно являє собою (Ї) водень, (ї) від Сі до Сг, Сз, С. або Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, гідроксилу, Сі--Сгалкокси, циклопропілу, МЕ"В":, фенілу, від 5- до 6-,7-, 8-, 9- або 10-членного гетероарилу та від 4- до б--ленного гетероциклілу, причому кожен з арильного, гетероарильного та гетероциклільного замісників необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, оксо, Сі-Сгалкілу, С--Сгалкокси, С1-Са, або Сі-Сгалкоксикарбонілу та фенілу), (її) Сі-Сгалкілкарбоніл, (м) циклопропіл, (м) феніл, (м) від 5- до 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членний гетероарил, (мії) від 4- до б--ленний гетероцикліл, причому кожна з арильної, гетероарильної та гетероциклільної груп (групи (м), (мі) та (мії) вище) необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, С:і-Сгалкілу, Сі-

Сгалкокси та Сі-Сгалкілкарбонілу.

У іншому варіанті здійснення кожен Е? та КЗ незалежно являє собою (Ї) водень, (ї) від Сі до Сг, Сз, С. або Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, гідроксилу, метокси, циклопропілу, МА"'В!2, фенілу, від 5- до б--ленного гетероарилу та від 4- до б-членного гетероциклілу, причому кожен з арильного, гетероарильного та бо гетероциклільного замісників необов'язково заміщений щонайменше одним замісником,

наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, оксо, метилу, метокси, Сі-Слалкоксикарбонілу та фенілу), (ії) метилкарбоніл, (м) циклопропіл, (м) феніл, (мі) від 5- до 6--ленний гетероарил, (мії) від 4- до б--ленний гетероцикліл, причому кожна з арильної, гетероарильної та гетероциклільної груп (групи (м), (мі) та (мії) вище) необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з метилу, метокси та сС--

Сгалкілкарбонілу.

У альтернативному варіанті здійснення К? та К59 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють від 4- до б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, незаміщене або заміщене щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з флору, хлору, гідроксилу, оксо та Сі-Сгалкокси.

У одному аспекті насичене гетероциклічне кільце може містити єдиний кільцевий гетероатом (що є атомом азоту, до якого приєднані ЕК? та КУ).

У другому аспекті насичене гетероциклічне кільце може містити другий кільцевий гетероатом, вибраний з азоту або кисню.

У додатковому варіанті здійснення ЕЕ? та КЕ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне або піролідинільне кільце, необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, гідроксилу та метокси.

У ще додатковому варіанті здійснення КК? та КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне кільце, заміщене метоксильною групою.

Кожен Е" та Б8 незалежно являє собою атом водню або С.1-Св, або С1-Са4, або Сі-Сгалкільну або Сз-Сециклоалкільну групу, або К" та КЗ можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7--ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Св, або С1-Са4, або С-- Сгалкокси.

У одному аспекті насичене гетероциклічне кільце може містити єдиний кільцевий гетероатом (що є атомом азоту, до якого приєднані ЕК" та 8).

У одному варіанті здійснення кожен К" та КЗ незалежно являє собою атом водню або С1-Св, або С1-Са, або Сі-С2 алкільну, зокрема, метильну, групу.

У іншому варіанті здійснення К/ та КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне кільце, незаміщене або заміщене, як описано вище у даному документі.

Кожен Е? та В/? незалежно являє собою атом водню або С.1-Св, або Сі-Са, або Сі-Сгалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу, або Б? та К'? можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 6- або 7--ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Св, або С1-Са4, або С-- Сгалкокси.

У одному аспекті насичене гетероциклічне кільце може містити єдиний кільцевий гетероатом (що є атомом азоту, до якого приєднані ЕК та 9).

БО У одному варіанті здійснення кожен Е? та Б'Є незалежно являє собою атом водню або С1-Св, або С1-Са4, або Сі-Сгалкільну групу. У іншому варіанті здійснення К? та К'? обидва являють собою метильну групу.

У додатковому варіанті здійснення ЕР: та В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють від 4- до б--ленне насичене гетероциклічне кільце (наприклад, азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне), необов'язково заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраними з флору, хпору, гідроксилу, оксо та Сі-Сгалкокси.

У ще додатковому варіанті здійснення КУ? та КО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють від 4- до б-членне насичене гетероциклічне кільце (наприклад, 60 азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне), необов'язково заміщене щонайменше одним або двома замісниками, незалежно вибраними з флору, хлору, гідроксилу, оксо та метокси, зокрема, оксо.

Кожен КЕ" та БК"? незалежно являє собою атом водню або Сі-Св, або Сі-С4, або Сі-

Сгалкільну, або Сз-Свециклоалкільну групу.

У одному варіанті здійснення кожен К" та В"? незалежно являє собою атом водню або С:-

Св, або С1-Са, або Сі-Сгалкільну групу. У іншому варіанті здійснення КЕ" та К"2 обидва являють собою метильну групу.

У варіанті здійснення винаходу У являє собою С та Б? являє собою атом водню або галогену (наприклад, фтор або хлор) або Сі-Сзалкільну (наприклад, метильну) або аміно (МН?г) групу.

У іншому варіанті здійснення У? являє собою С та К2 являє собою атом водню або фтору або метильну групу або аміногрупу.

У варіанті здійснення винаходу У? являє собою М, а К: відсутній.

ВЗ являє собою групу формул з (ІЇ) по (МІ!) а ща в ра де до в во ре ох ок ри ,

Ге ре Ге ву ве ляля (І), ллле (ПО, лллл (ІМ), ке де ві

ХХ т ве м7 Ом Ї ох М во во ву лллг (М, лллі (МО), ле (МІ), або а йе с ви (Вп чл ; (Ми) де у формулах з (ІЇ) по (МІ) п являє собою 0 або ціле число 1, 2, З або 4, 7 являє собою СН або М,

Ве являє собою галоген, ціано, С1-Свє, або С1-Са, або С1-С» алкіл, Со-Св або Со-Слалкеніл, Со-

Св або С2-С4 алкініл або Сз-Сециклоалкіл, кожен з К?, Ве, НЯ та Ке незалежно являє собою водень, галоген, С1-Св, або С1-Са, або Сі-Сгалкіл, Сі-Св, або С1-Са, або Сі-Сгалкокси, Сі-Св, або

С.-Са, або Сі-Сггалогеналкіл, Сз-Свциклоалкіл або МЕ"ЗДА", та кожен Е! незалежно являє собою галоген, Сі-Св, або Сі-Са, або С1-Сг2 алкіл, Сі-Св, або Сі-Са, або С1-С2 алкокси, Сі-Св, або С1-С4, або С1-С2 галогеналкіл, Сз-Сєциклоалкіл або МА"ЗВА'Я,

Слід розуміти, що якщо присутні більше одного заміснику МЕ "ЗВ" у будь-якій з формул з (ІІ) по (МІЇЇ), тоді вони можуть бути однаковими або різними.

У варіанті здійснення винаходу Кг являє собою галоген, ціано або С2-Сє або Со-Сзалкініл.

У іншому варіанті здійснення Кг являє собою фтор, хлор, ціано або С2-Сх алкініл.

Ще у іншому варіанті здійснення Ка являє собою хлор, ціано або етиніл.

У одному варіанті здійснення винаходу кожен з КЕ, Ве, ВЗ та Бе незалежно являє собою водень, галоген, С1-С2 алкіл, Сі-С2о алкокси, С1-С2 галогеналкіл (наприклад, трифторметил) або

МА '9ЗВ84.

У додатковому варіанті здійснення кожен з РЕ, Ве, ВУ та Бе незалежно являє собою водень, фтор, хлор, бром, Сі-Сгалкіл, метокси, трифторметил або МАК"ЗВА",

У одному варіанті здійснення винаходу кожен з Б! незалежно являє собою галоген, С1-

Сгалкіл, Сі--Сгалкокси, Сі-С»галогеналкіл (наприклад, трифторметил) або МА"ЗВ'я,

У додатковому варіанті здійснення кожен Б! незалежно являє собою фтор, хлор, бром, Сч-

Сгалкіл, метокси, трифторметил або МА'ЗВАя,

У іншому варіанті здійснення п являє собою 0 у формулі (МІ), таким чином, що ЕК" відсутній.

У варіанті здійснення винаходу ЕЗ являє собою групу формули (ІІ), у якій Бе, Ре, Ве, ВЗ та Ве приймають зазначені раніше у даному документі значення.

У додатковому варіанті здійснення КЗ являє собою групу формули (Ії), у якій Кг являє собою ціано та кожен з Еге, Ве, ВУ та Ве незалежно являє собою водень, фтор, хлор, бром, С1-Сгалкіл, метокси, трифторметил або МЕД".

У ще додатковому варіанті здійснення КЕ? являє собою групу формули (ІІ), у якій Ка являє собою ціано, Бе являє собою метил, та кожен з Е?, ВУ та Бе незалежно являє собою водень, фтор або метил.

Ще у іншому варіанті здійснення КЗ являє собою групу формули (ІЇ), у якій К2 являє собою ціано, Б: являє собою метил, та кожен з РЕ, ВЗ та Бе являє собою водень.

Кожен ВЗ та Б"? незалежно являє собою атом водню або Сі-Св, або Сі-С4, або Сі-

Сгалкільну, або Сз-Свциклоалкільну групу, або К"З та 7 можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 6- або 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Св, або С1-Ся, або

С1і-Сгалкокси групи.

У одному аспекті насичене гетероциклічне кільце може містити єдиний кільцевий гетероатом (що є атомом азоту, до якого приєднані К"З та КУ).

Зо У другому аспекті насичене гетероциклічне кільце може містити другий кільцевий гетероатом, вибраний з азоту або кисню.

У одному варіанті здійснення кожен КЗ та К"" незалежно являє собою атом водню або сС.-

Св, або С1-Са, або Сі-Сгалкільну групу. У іншому варіанті здійснення кожен КЗ та К'"" незалежно являє собою атом водню або метильну групу. Ще у іншому варіанті здійснення К"З та К"" обидва являють собою атом водню.

У одному варіанті здійснення винахід являє собою сполуку формули (Іа) см ее її в ХХ во

М Ж ч М сь '

К, (а) у якій В' являє собою МНС(О)В" або МЕ? Не;

Е являє собою атом азоту або СЕ; кожен Р? та Ве незалежно являють собою атом водню або фтору; кожен Е: та ВЗ незалежно являють собою атом водню, фтору або хлору або метильну групу; та

ВУ, В» та КУ приймають зазначені вище значення.

У одному аспекті К' у формулі (Іа) являє собою МНС(О)МК-, де В" являє собою Сі-Сзалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу.

У іншому аспекті КЕ" у формулі (Іа) являє собою МЕР, де кожен КЕ? та Ке являє собою атом водню.

Приклади сполук винаходу включають:

З-фтор-4-11,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил;

З-метил-4-Ц1,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)/бензонітрил; 5-(4-хлор-2-фторфеніл)-11,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин; 2-хлор-4-11,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил;

З-фтор-5-11,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілупіридин-2-карбонітрил; 4-метил-5-Ц1,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин-5-ілупіридин-2-карбонітрил;

Зо З-хлор-4-11,2,4Згриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил;

З-метокси-4-11,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-ілібензонітрил;

Б-метил-6-11,2,4)гриазоло|(1,5-а|піридин-5-іліпіридин-3-карбонітрил;

З-етил-4-411,2.4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил;

З-фтор-5-метил-4-11,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл,ібензонітрил;

З-аміно-4-411,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил;

М-(2-(З-хлорфеніл)етил/|-5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід;

М-(З-хлорфеніл)-5-(4-ціанофеніл)-/1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід;

М-КЗ-хлорфеніл)метил|-5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід;

М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7-ілІацетамід;

М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|І(иклопропанкарбоксамід;

М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іацетамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|циклопропан-сульфонамід;

М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3-метоксипропанамід;

М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)|триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-фенілацетамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3,3,3-трифтор-пропанамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-метоксиацетамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|Іциклобутан-карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-(оксан-4-іл)ацетамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-метилциклопропан- 1- карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-(диметиламіно)-ацетамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|Іиксолан-3-карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-1-метилциклопропан- 1- карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іоксан-З3-карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-4-метилоксан-4-карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3-метилоксетан-3- карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іоксетан-3-карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2,2-дифтор-циклопропан- 1- 60 карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4ЇІгриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-циклопропілацетамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3-фторциклобутан- 1- карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-(оксетан-3-іл)лацетамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|ІцЦиИКЛоОпропан-карбоксамід;

З-фтор-4-11,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілібензонітрил;

З-метил-4-11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піримідин-7-ілібензонітрил;

З-хлор-4-11,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілубензонітрил;

З-фтор-5-11,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іліпіридин-2-карбонітрил; 2,3-дифтор-4-11,2,4|гриазолої|1,5-а|піримідин-7-ілубензонітрил; 2-фтор-5-метил-4-11,2,4)гриазолої|1,5-а|піримідин-7-ілубензонітрил; 4-7-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З3-метилбензонітрил; 4-7-аміно-П1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-3-фторбензонітрил; 4, 6-диметил-5-41,2,4)гриазоло|(1,5-а|піридин-5-іліпіримідин-2-карбонітрил; 5-17-аміно-1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу-б-метилпіридин-2-карбонітрил; 5-(4-хлор-3-метоксифеніл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин; 2-фтор-4-(6-фтор-11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; 4-16-фтор-(11,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З-метилбензонітрил;

З-фтор-4-(6-фтор-11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; 4-5-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піримідин-7-іл)убензонітрил; 4-177-гідрокси-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)убензонітрил; 2-фтор-4-17-гідрокси-І(1,2,4А)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 4-57-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-2-фтор-5-метилбензонітрил;

А-Ц1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)піперазин-1-карбонітрил;

4-(7-(метоксиметил)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил;

М-15-(4-ціанофеніл)-(1,2,4Чгриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|метил)ацетамід;

М-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-гідроксиацетамід;

М-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|піридин-7-ілІ|-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанамід;

М-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-гідрокси-2- метилпропанамід;

М-(5-(4-Ціано-3-фторфеніл)-1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|оксетан-2-карбоксамід;

М-(5-(4-Ціано-2-фторфеніл)-П1,2,4)|триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід;

М-(5-(4-Ціано-2-фторфеніл)-(1,2,4триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|циклопропан-карбоксамід;

З-Фтор-4-17-(2-метоксиетил)аміної-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил;

М-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4Їгриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|циклопропан-карбоксамід;

Зо 5-17-Гідрокси-І(1,2,4АІгриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-б-метилпіридин-2-карбонітрил;

З-Метил-4-(7-(2-окса-6б-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)-1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-5- іл)бензонітрил;

М-(5-(2-Хлор-4-ціанофеніл)-(1,2,4)|гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іацетамід;

М-(5-(4-Ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; та їх фармацевтично прийнятні солі.

Необхідно відмітити, що кожна з хімічних сполук, перерахованих вище, являє собою окремий та незалежний аспект винаходу.

Даний винахід додатково являє собою процес приготування сполуки формули (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, який включає () якщо ЕЗ являє собою групу формул з (ІЇ) по (МІ), взаємодію сполуки формули (Х)

І! 2 х ХХ В ч Щі. хх чт х Ж

МА в: й 1

У Кк,

де 7 являє собою відхідну групу (наприклад, атом галогену, трибутил станіл, боронову кислоту (В(ОН)25) або бороновий ефір або триметилсилан) та Х", Хе, ХЗ, М, М, В та МК? приймають зазначені вище значення, зі сполукою формули (Хі), КЗ - 127, де 17 являє собою фрагмент боронової кислоти або боронового ефіру або атом водню, та ЕЗ приймає зазначене вище значення, у присутності паладієвого каталізатору (наприклад, хлориду паладію), ацетату паладію(Ії), біс(дибензиліденацетон)паладію(0) або тетракіс(трифенілфосфін)паладію) та основи (наприклад, карбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію та т. п.); або (ії) якщо ЕКЗ являє собою групу формули (МІ), взаємодію сполуки формули (Х), як визначено у () вище, зі сполукою формули (ХІЇ) а щ с ви (Кп

М

Н ;(ХІ) де п, 7, Кг та Е" приймають зазначене вище значення; та необов'язково виконання після цього однієї або більше з наступних процедур: - перетворення сполуки формули (І) у іншу сполуку формули (І); - видалення будь-яких захисних груп; - утворення фармацевтично прийнятної солі.

Процес (ї) легко проходить у атмосфері азоту, у органічному розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран, ацетонітрил або М-метилпіролідон, та при температурі у діапазоні, наприклад, від 20 до 120 "С.

Процес (ії) легко проходить у органічному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, М- метилпіролідон, етанол, ізопропіловий спирт, ацетонітрил або тетрагідрофуран, та при температурі у діапазоні, наприклад, від 20 до 180 "С.

Сполуки формул (Х), (ХІ) та (ХІЇ) або доступні для придбання, або добре відомі у літературі, або можуть бути приготовлені за допомогою відомих методик.

У одному варіанті здійснення сполука формули (І) може бути перетворена у іншу сполуку формули (І). Наприклад, сполука формули (І), у якій К' являє собою алкокси карбонільну групу, -

С(О)ОВ", може бути перетворена у відповідну сполуку формули (І), у якій КЕ" являє собою гідроксиметильну групу, шляхом взаємодії першої з відновлюючим агентом, таким як борогідрид літію, у присутності полярного розчиннику, такого як тетрагідрофуран, при температурі у діапазоні від 0 до 20 "С або 25 с.

Зо У альтернативному варіанті сполука формули (І), у якій В являє собою карбоксильну групу, може бути перетворена у відповідну сполуку формули (І), у якій В' являє собою амідну групу, -

С(О)МАНУ, при взаємодії першої з аміном формули (ХХ), НМА», де Е? та ЕК? мають зазначені раніше у даному документі значення, (а) у присутності відомого зв'язуючого реагенту, такого як БОС (1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід) або НОА! (7-аза-1-гідроксибензотриазол), або (5) 3 НАТО (1-(біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридиній / 3-оксид гексафторфосфат), у присутності основи, такої як М,М-діїізопропілетиламін.

Сполука формули (І), у якій КЕ" являє собою атом галогену, може бути перетворена у відповідну сполуку формули (І), у якій КЕ" являє собою -МА?Н?, шляхом взаємодії першої з аміном формули (ХХ), НМА?АЄ, (а) у полярному розчиннику, такому як етанол, у атмосфері азоту та при підвищеній температурі, наприклад, у діапазоні від 70 до 180 С, або (Б) у присутності паладійорганічного каталізатору, наприклад, тріс(дибензиліденацетон)дипаладію (0), та дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-|(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфіну з основою, такою як карбонат цезію, у полярному розчиннику, такому як діоксан, при підвищеній температурі, наприклад, у діапазоні від 90 до 150 70.

Сполука формули (І), у якій КЕ" являє собою атом галогену, може бути перетворена у відповідну сполуку формули (І), у якій КЕ" являє собою групу, -ОВ", шляхом взаємодії першої зі спиртом формули (ХХіІа), "ОН, де ЕК" приймає зазначене раніше у даному документі значення, у присутності ацетату паладію(І) та (1,1"-бінафтален|-2-ілди-трет-бутилфосфіну у вуглеводневому розчиннику, такому як толуол, у атмосфері азоту та при підвищеній температурі, наприклад, у діапазоні від 100 до 130 "С.

Сполука формули (І), у якій КЕ" являє собою атом галогену, може бути перетворена у відповідну сполуку формули (І), у якій КЕ" являє собою -587, шляхом взаємодії першої з тіолом формули (ХХІБ), МазкК", у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, у атмосфері азоту та при кімнатній температурі (від 20 до 25 7С).

Сполука формули (І), у якій БЕ" являє собою атом галогену, може бути перетворена у відповідну сполуку формули (І), у якій К! являє собою групу, -МНОС(О)В", шляхом взаємодії першої зі сполукою формули (ХХІЇ!), К"С(О)МН»:, де КЕ" приймає зазначене раніше у даному документі значення, у присутності карбонату цезію, паладійорганічного каталізатору, наприклад, трісідибензиліденацетон)дипаладію (0), та дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-|(1,1"-біфеніл/)-2- іл)уфосфіну, у полярному розчиннику, такому як діоксан та у атмосфері азоту.

У альтернативному варіанті сполуки формули (І), у яких К' являє собою групу, -МНО(О)ВУ, можуть бути отримані шляхом взаємодії сполук формули (І), у яких К' являє собою аміногрупу, зі сполуками формули (ХХІЇ), Е"С(О)І У, де ІЗ являє собою атом галогену, наприклад, хлору, та

В? приймає зазначене раніше у даному документі значення, у присутності каталітичної кількості

М,М-диметилформаміду.

У іншому альтернативному варіанті сполуки формули (І), у яких В' являє собою групу, -

МНС(со)ВУ, можуть бути отримані шляхом взаємодії сполук формули (І), у яких К' являє собою аміногрупу, зі сполуками формули (ХХІМ), В'"С(О)ОН, де Е" приймає зазначене раніше у даному документі значення. (а) у присутності відомого зв'язуючого реагенту, такого як БОС (1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід) або НОА (7-аза-1-гідроксибензотриазол), або (5) 3 НАТО (1-(біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридиній / 3-оксид гексафторфосфоат), у присутності основи, такої як М,М-діізопропілетиламін, або (с) з розчином пропілфосфінового ангідриду у присутності основи, такої як триетиламін.

Спеціалістам у даній галузі зрозуміло, що у процесах, що відбуваються відповідно до даного винаходу, може знадобитися захист певних функціональних груп, таких як фенольні, гідроксильні або аміногрупи у реагентах, за допомогою захисних груп. Таким чином, одержання сполук формули (І) може включати введення та/або видалення однієї або більше захисних груп на відповідній стадії.

Зо Захист функціональних груп та зняття з них захисту описаний у роботі «Захисні групи у органічній хімії» за редакцією Дж.У.Ф. МакОмі, «Пленум прес», 1973 р., та у роботі «Захисні групи у органічному синтезі», 3-е видання, Т.У. Грін та П.Г.М. Уатс, «Уайлі-Інтерсаенс», 1999 р.

Сполуки формули (І) вище можуть бути перетворені у їх фармацевтично прийнятну сіль, переважно сіль приєднання кислоти, таку як сіль мурашиної кислоти, напівсіль мурашиної кислоти, хлористоводневу, гідробромідну, бензенсульфонатну (безилат) сіль, сахарин (наприклад, моносахарин), трифторацетатну, сульфатну, азотнокислу, фосфатну, оцтовокислу, фумаровокислу, малеїновокислу, виннокислу, молочнокислу, лимоннокислу, піровинограднокислу, бурштиновокислу, валеріанокислу сіль, сіль пропанової кислоти, бутаноатну, малоновокислу, щавлевокислу, 1-гідроки-2-нгафтойнокислу (ксинафоат), метансульфонатну або р-толуенсульфонатну сіль.

У одному аспекті винаходу сполуки формули (І) можуть мати одну або більше радіоактивних міток. Такі радіоактивні мітки можуть бути введені за допомогою реактивів, що містять радіоактивні мітки, у процесі синтезу сполук формули (І), або можуть бути введені шляхом зв'язування сполук формули (І) з комплексоутворюючими фрагментами, здатними зв'язуватися з атомом радіоактивного металу. Такі варіанти сполук з радіоактивними мітками можна використовувати, наприклад, у візуалізаційній діагностиці.

Якщо не зазначене інше, будь-який зазначений у даному документі атом може також бути ізотопом названого атому. Наприклад, термін «водень» охоплює "Н, 2Н та УЗН. За аналогією необхідно розуміти, що атоми вуглецю включають 72С, 19С та "С, атоми азоту виключають "М

БО та "М, та атоми азоту включають 750, 770 та 780.

У додатковому аспекті винаходу сполуки формули (І) можуть бути ізотопно-міченими. Як використано у даному описі, «ізотопно-мічена» сполука являє собою сполуку, у якій поширеність певного нукліду у певному положенні атому у молекулі збільшується понад рівень, який зустрічається у природі.

Сполуки формули (І) та їх солі можуть бути у формі гідратів або сольватів, які утворюють аспект даного винаходу. Такі сольвати можуть бути утворені із загальними органічними розчинниками, включаючи, але не обмежуючись цим, спиртові розчинники, наприклад, метиловий, етиловий або ізопропіловий спирт.

Якщо сполуки формули (І) можуть існувати у стереоізомерній формі, слід розуміти, що бо винахід охоплює використання всіх геометричних та оптичних ізомерів (включаючи атропоізомери) сполук формули (І) та їх суміші, включаючи рацемати. Використання таутомерів та їх сумішей також становить аспект даного винаходу. Особливо кращі енантіомерно чисті форми.

Сполуки формули (І) та їх солі можуть бути аморфними або у поліморфній формі або являти собою суміш будь-якого з названого, кожен варіант із яких утворює аспект даного винаходу.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі мають активність фармацевтичних препаратів та можуть використовуватися для лікування станів, пов'язаних з фактором, що індукується гіпоксією (НІЕ), та/"або іншими обумовленими гіпоксією змінами, що не залежать від

НІБЕ.

Таким чином, даний винахід представляє сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як зазначено раніше у даному документі, для застосування у терапії, зокрема для лікування станів, пов'язаних з фактором, індукованим гіпоксією, та/або іншими обумовленими гіпоксією змінами, що не залежать від НІРК.

Даний винахід також представляє використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як зазначено раніше у даному документі, для виготовлення лікарського засобу для лікування станів, пов'язаних з фактором, індукованим гіпоксією, та/або іншими обумовленими гіпоксією змінами, що не залежать від НІРК.

Даний винахід додатково представляє спосіб лікування стану, пов'язаного з фактором, індукованим гіпоксією, та/або іншими обумовленими гіпоксією змінами, що не залежать від НІРЕ, який включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як зазначено раніше у даному документі.

Приклади кращих варіантів здійснення даного винаходу перераховані нижче.

ПЇЇ Сполука формули (І)

Ге 1 во чини ( -д-х АК

М ьо 4

У К,() де

Х' являє собою М); Х2 являє собою М; ХЗ являє собою С; У! являє собою СН;

АВ' являє собою водень, галоген, С:і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Сє алкоксиС:-Свалкіл, С1-

МНСТеус)мМнАя, -МНеО»гВе, -С(О)МА»АЄ, -«(СНег)пМА?А?, -502МА»А? або від 4- до 9-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з оксо, С.і-Свалкілу, С--Свалкілкарбонілу, С.і-Свалкокси, Сз-Сециклоалкілу, Сч1-

Свалкоксикарбонілу, -"СНг)рМА"Ае та С(ІО)МА НВ); т являє собою 0 або 1; р являє собою 0 або 1;

В" являє собою водень, Сі-Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, Сі-Свгалогеналкілу, Сі--Свалкокси, Сз-

Сеєциклоалкілу, Св-Стоарилу, МЕН, оксетанілу, оксоланілу та оксанілу), Сз-Свциклоалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, ціано та Сі-Свалкілу), Се-Стоарил або від 4- до 7-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений щонайменше одним С:-Свалкілом); кожен РЕ? та КУ незалежно являють собою водень, Сі-Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, Сі-Свалкокси, Сз-

Свєциклоалкілу, МЕ" В"2, Св-Сіосарилу, від 5- до 10-членного гетероарилу та від 4- до 7--ленного гетероциклілу, причому кожен з арильного, гетероарильного та гетероциклільного замісників необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, оксо, Сі-Свалкілу, Сі-Свалкокси, Сі-Свалкоксикарбонілу та фенілу), Сі-Свалкілкарбоніл, Сз-

Сеєциклоалкіл, СвєСтоарил, від 5- до 10-ч-ленний гетероарил, від 4- до 7-ч-ленний гетероцикліл, причому кожна з арильної, гетероарильної та гетероциклільної групи необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, Сі-Свалкілу, С--Свалкокси та

Сі-Свалкілкарбонілу,

або 5 та КУ можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7- членне насичене гетероциклічне кільце, незаміщене або заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Свалкокси; кожен Б та БК незалежно являє собою атом водню або Сі-Свалкільну або Сз-

Сеєциклоалкільну групу, або К" та КЗ можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та сСі-

Свалкокси; кожен К? та В'б незалежно являє собою атом водню або Сі-Сєв алкільну або Сз-

Свциклоалкільну групу, або КУ та "9 можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та сС-

Свалкокси; кожен В" та В? незалежно являє собою атом водню або Сі-Свє алкільну або Сз-

Свциклоалкільну групу;

Уг являють собою С або М; якщо У? являє собою С, В? являє собою атом водню або галогену або С.і-Сзалкільну групу або аміногрупу; якщо У? являє собою М, КЗ відсутній;

ВЗ являє собою групу формул з (ІЇ) по (М) ка де ва ве ве де ЕР де ех | сх М

М во ве дя 4 в ХХ ве ллли (І), ллаАи (ПВ), члллі (ІМ), да да да

ХХ во їй ба -кк | й ра | - М - М во до в в лллг (М), лллг (МІ), члллл (МІ), або да йе с ви (Вп лляг ; (МІ де у формулах з (ІЇ) по (МІ) п являє собою 0 або ціле число від 1 до 4, 7 являє собою СН або М,

Свалкіл, Сі--Свалкокси, Сі-Свгалогеналкіл, Сз-Свециклоалкіл або МЕ'ЗВ"»; та

Ко) кожен В'З та КК" незалежно являє собою атом водню або С.і-Свалкільну або Сз-

Сеєциклоалкільну групу, або К"З та К"" можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та сСі-

Свалкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. (2) Сполука за пунктом (1) вище, яка відрізняється тим, що В' являє собою (Ї) водень, (ії) хлор, (ії) метил, (м) циклопропіл, (м) метоксиметил, (м) гідроксиметил, (мії) - ОВУ, (мії) - ВУ, (їх) - Ф(О)Н", (х) - (ООН, (хі) -« СНг)"МНес)ув, (хі) 4 СНгд)"Мнеугоов", (хії) - МНСХО)МНВУ", (хім) - МНБЗО»ВУ, (хм) - С(О)МА"Не, (хмі) -« СНг)птМАе, (хмії) - БО25МА»НЄ, або (хмії) від 4- до 9--ленний гетероцикліл, який включає один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню, який або не заміщений, або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, Сі-Слалкілу, Сі-Сгалкілкарбонілу, Сі-Сгалкокси, циклопропілу, Сі-Слалкоксикарбонілу, -«СНг)рМА"ВВ та СІО)МА ВВ.

ІЗЇ Сполука за пунктом (1) вище, яка відрізняється тим, що КК! являє собою -(СНг)тМНнС(О)Ви або -«(СНг)тМА»Ае та т дорівнює 0.

ЇЇ Сполука за пунктом |, (21 або |З)Ї вище, яка відрізняється тим, що БК" являє собою водень, Сі-Сзалкіл (незаміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками,

Зо незалежно вибраними з фтору, гідроксилу, трифторметилу, Сі-Сгалкокси, циклопропілу, фенілу,

МАВ", оксетанілу, оксоланілу та оксанілу), Сз-Сациклоалкіл (незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, ціано та Сі-Сгалкілу), феніл або від 4- до б-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений однією або двома Сі-

Свалкільними групами).

ЇЇ Сполука за пунктом (1, (21, ІЗІ або |4| вище, яка відрізняється тим, що кожен КЕ» та Ко незалежно являє собою (Ї) водень, (ї) від Сі до С5 алкіл (незаміщений або заміщений одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, гідроксилу, метокси, циклопропілу, МА" В", фенілу, від 5- до б--ленного гетероарилу та від 4- до б--ленного гетероциклілу, причому кожен з арильного, гетероарильного та гетероциклільного замісників необов'язково заміщені одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, оксо, метилу, метокси, Сі-Слалкоксикарбонілу та фенілу), (ії) метилкарбоніл, (ім) циклопропіл, (м) феніл, (м) від 5- до б--ленний гетероарил, або (мії) від 4- до б--ленний гетероцикліл, причому кожна з арильної, гетероарильної та гетероциклільної груп (групи (м), (мі) та (мії) вище) необов'язково заміщена одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з метилу, метокси та С/-Сгалкілкарбонілу.

ІБ) Сполука за пунктом |11, 21, ІЗ), 141 або І5) вище, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою групу формули (Ії) або групу формули (ІМ).

Г/Ї Сполука за пунктом (11, (21, ІЗІ, (41, (51 або Іб| вище, яка відрізняється тим, що Ка? являє собою ціано.

ІВЇ Сполука за пунктом (11, (21, ІЗ), (41 або (51, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою групу формули (І), у якій Ка являє собою ціано, Кг являє собою метил, та кожен з КР, ВО та Ке незалежно являє собою водень, фтор або метил.

ІЗЇ Сполука за пунктом (1) вище формули (Іа),

СМ ве

ЩІ в Ж ве

М у ч М шт

М дЙ- В, (в) де К! являє собою МНС(О)К" або МАН;

Е являє собою атом азоту або СЕ; кожен Р? та Ве незалежно являє собою атом водню або фтору; кожен ВЕ: та КЗ незалежно являє собою атом водню, фтору або хлору або метильну групу;

Зо 5-011,2,4|гриазолої|1,5-а|піридин-5-іл)піразин-2-карбонітрил; 2,3-дифтор-4-11,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил;

З-хлор-4-11,2,4Згриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил;

Зо М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3-метоксипропанамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-4-метилоксан-4-карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2,2-дифтор-циклопропан- 1- карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-циклопропіл-ацетамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3-фторциклобутан- 1- карбоксамід;

З-фтор-4-(6-фтор-11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; 4-177-гідрокси-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)убензонітрил; 2-фтор-4-17-гідрокси-І(1,2,4А)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 4-57-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-2-фтор-5-метилбензонітрил;

З-Метил-4-(7-(2-окса-6б-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)-1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-5- іл/бензонітрил;

М-(5-(2-Хлор-4-ціанофеніл)-(1,2,4Їгриазоло(1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; або

М-(5-(4-Ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.

ПІ Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як зазначено у п. (| вище, у комбінації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм та необов'язково одним або більше іншими терапевтичними засобами.

Зо 12) Фармацевтична композиція за п. (11) вище, що є інгібітором пролілгідроксилази. (13) Фармацевтична композиція за п. (11) вище, що є агентом для лікування гострої ниркової недостатності, хронічної хвороби нирок, гострої декомпенсованої серцевої недостатності, серцевої недостатності після інфаркту міокарда або захворювання периферичних артерій. 114) Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, як зазначено у | 1| вище, для застосування у терапії. 151) Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, як зазначено у п. ПІ вище, для використання у лікуванні гострої ниркової недостатності, хронічної хвороби нирок, гострої декомпенсованої серцевої недостатності, серцевої недостатності після інфаркту міокарда або захворювання периферичних артерій.

І16Ї Спосіб інгібування РНО у пацієнта, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як зазначено у п. | 1| вище.

І17| Спосіб лікування гострої ниркової недостатності, хронічної хвороби нирок, гострої декомпенсованої серцевої недостатності, серцевої недостатності після інфаркту міокарда або захворювання периферичних артерій, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як зазначено у п. 1) вище. 18) Використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як зазначено у п. (| вище, для одержання лікарського препарату для лікування гострої ниркової недостатності, хронічної хвороби нирок, гострої декомпенсованої серцевої недостатності, серцевої недостатності після інфаркту міокарда або захворювання периферичних артерій.

У контексті даного опису термін «терапія» також включає «профілактику», якщо немає конкретних вказівок про зворотне. Терміни «терапевтичний» та «терапевтично» повинні тлумачитися відповідно.

Очікується, що профілактика у першу чергу, стосується людей, у яких раніше спостерігалися описані розлади або стани, або у яких з інших причин висока ймовірність розвитку описаних розладів або станів. Людина попадає у групу ризику щодо розвитку певних розладів або станів, як правило, якщо у її близьких родичів спостерігалися подібні розлади або стани, або якщо у результаті генетичної діагностики або обстеження була виявлена уразливість до розвитку подібного розладу або стану, або якщо у людини спостерігається продромальна стадія захворювання.

Терміни «лікувати», «лікування», «лікуючий» включають поліпшення описаних у даному документі станів. Терміни «лікувати», «лікування», «лікуючий» включають усі процеси, що забезпечують уповільнення, переривання, припинення, контроль або зупинку стану або розвитку станів, описаних у даному документі, але не обов'язково означають повне усунення всіх симптомів або лікування стану. Передбачається, що терміни «лікувати», «лікування» та «лікуючий» включають терапевтичне, а також профілактичне лікування даних станів.

Використовувані у даному описі терміни «стан», «розлад» та «захворювання» відносяться до будь-якого нездорового або ненормального стану. Термін «стани, пов'язані з фактором, що індукується гіпоксією, та/або іншими обумовленими гіпоксією змінами, що не залежать від НІГ» включає стани, розлади та захворювання, при яких інгібування РНО, зокрема РНОЇ, виявляє терапевтичний ефект, такі як гіпоксичні або ішемічні стани, приклади яких включають: (1) Серцево-судинні та метаболічні розлади: інсульт; інфаркт міокарда; включаючи гострий інфаркт міокарда; застійна серцева недостатність; атеросклероз; хронічна венозна недостатність; серцевий цироз печінки; діабет; гостра декомпенсована серцева недостатність; серцева недостатність після інфаркту міокарда; захворювання периферичних артерій; та оклюзійне ураження артерії; (2) Гематологічні порушення: анемія; (3) Легеневі розлади: хронічне обструктивне захворювання легенів; емболія легенів; гірська хвороба; гостра дихальна недостатність; та інтерстиціальне захворювання легенів (ІСО), включаючи ідіопатичне І.О, таке як ідіопатичний легеневий фіброз, десквамативна інтерстиціальна пневмонія, неспецифічна інтерстиціальна пневмонія, криптогенна організуюча пневмонія, респіраторний бронхіоліт з інтерстиціальною хворобою легенів, гостра інтерстиціальна пневмонія або лімфоїдна інтерстиціальна пневмонія; (4) Ниркові розлади: гостра ниркова недостатність; гостре ураження нирок; хронічна ниркова недостатність; та ішемічно-реперфузійне ушкодження нирок; (5) Рак: лейкемія (хронічний мієлобластний лейкоз та хронічна лімфоцитарна лейкемія); рак молочної залози; рак сечостатевої системи; рак шкіри; рак кісток; рак передміхурової залози;

Зо рак печінки; рак мозку; рак гортані, жовчного міхура, прямої кишки, паращитовидних залоз, щитовидної залози, надниркової залози, нервової тканини, сечового міхура, голови, шиї, шлунку, бронхів та нирок; базально-клітинний рак, плоскоклітинний рак, метастатична карцинома шкіри, остеосаркома, саркома Юінга, ретикулосаркома та саркома Капоши; мієлома, гігантоклітинна пухлина, інсулінома, гострі та хронічні лімфоцитарні та гранулоцитарні пухлини; волосатоклітинна пухлина, аденома, медулярна карцинома, феохромоцитома, нейроми слизових, гангліоневрома кишечнику, гіперпластична пухлина корнеального нерву, пухлина марфаноїдного зовнішнього вигляду, пухлина Вільма, семінома, пухлина яєчників, пухлина лейоміоми матки, дисплазія шейки матки, нейробластома, ретинобластома, мієлодиспластичний синдром, рабдоміосаркома, астроцитома, неходжкінська лімфома, злоякісна гіперкальціємія, справжня поліцитемія, аденокарцинома, гліобластома мультиформа, гліома, лімфоми та злоякісні меланоми; та (6) Розлади з боку печінки: ішемічно-реперфузійне ушкодження печінки.

Сполука може бути корисною для запобігання або лікування, наприклад, таких захворювань, як захворювання серця (гіпертрофія серця, гостра серцева недостатність та хронічна серцева недостатність, у тому числі застійна серцева недостатність, серцева міопатія, стенокардія, міокардит, аритмія, тахікардія, інфаркт міокарда та т. п.), ішемія міокарда, венозна недостатність, прогресуюча серцева недостатність після інфаркту міокарда, гіпертензія, легеневе серце, артеріосклероз, у тому числі атеросклероз (аневризму, коронарний артеріальний склероз, мозковий артеріальний склероз, периферичний артеріальний склероз і т. д.), втручання (крізьшкірна коронарна ангіопластика, стентування, коронарна ангіоскопія, внутрішньосудинний ультразвук, коронарна тромболітична терапія і т. ду), та потовщення/закупорка судин/ураження органів у зв'язку з пересадженням серця, судинна реоклюзія або рестеноз після операції шунтування, респіраторні захворювання (синдром холоду, пневмонія, астма, легенева гіпертензія, легеневий тромбоз/легенева емболія і т. п.), ураження кісток (неметаболічне ураження кісток, таке як перелом кістки, повторний перелом, деформація/деформуючий спондильоз кістки, остеосаркома, мієлома, дизостоз та сколіоз, дефект кістки, остеопороз, остеомаляція, рахіт, остит, фіброз, нефрогенна остеодистрофія, хвороба Педжета, мієліт із задубінням, хронічний ревматоїдний артрит, гонартроз та руйнування тканини суглобів при їх аналогічних ураженнях і т. д.), запальні захворювання бо (ретинопатія, нефропатія, ураження нервів, артрит, такий як хронічний ревматоїдний артрит,

остеоартрит, ревматоїдний мієліт та періостит, післяопераційні запалення та травми, ремісія набрякання, фарингіт, цистит, атопічний дерматит, запальні кишкові захворювання, такі як хвороба Крона та виразковий коліт, менінгіт, запальні захворювання очей, запальні захворювання легенів, такі як пневмонія, силікоз, саркоїдоз легенів та туберкульоз легенів і т. п.), алергійні захворювання (алергійний риніт, кон'юнктивіт, гастроінтестинальна алергія, поліноз, анафілактія і т. п.), лікарська залежність, дегенеративні захворювання нервової системи (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, енцефалотропія АІЮО5 і т. п.), ураження центральної нервової системи (такі ураження, як крововилив у мозок, інфаркт мозку, їх наслідки та ускладнення, травма голови, спінальна травма, набряк мозку і т. п.), деменція, дефекти пам'яті, розлади свідомості, амнезія, симптом тривоги, симптоми нервової системи, дискомфорт ментального стану, психопатії (депресія, епілепсія, алкоголізм і т. п.), ішемічне ураження периферичного кровообігу, глибокий тромбоз вен, обструктивне захворювання периферичного кровообігу, облітеруючий артеріосклероз, обструктивний тромбоангіїт, діабет (діабет 1 типу, діабет 2 типу, діабет типу 1,5 (ГАБВА (пізній аутоїмунний діабет дорослих), діабет вагітних, діабет з недостатньою секрецією інсуліну, діабет повних, порушення толерантності до глюкози (ІТ), ІРО (ослаблена глюкоза натще), Іо (ослаблена глікемія натще), і т. п.), ускладнення діабету (нервові розлади, нефропатія, ретинопатія, катаракта, макроангіопатія, остеопенія, діабетична гіперосмолярна кома, інфекційні захворювання (респіраторна інфекція, інфекція сечового тракту, інфекція травного тракту, інфекція шкіри та м'яких тканин, інфекція нижніх кінцівок і т. п.), діабетична гангрена, ксеростомія, зниження слуху, діабетичне цереброваскулярне порушення, діабетичне порушення периферичного кровообігу і т. п.), нетримання сечі, порушення метаболізму/обміну речовин (ожиріння (наприклад, злоякісний мастоцитоз, екзогенне ожиріння, гіперінсулінове ожиріння, гіперплазмове ожиріння, гіпофізарне ожиріння, гіпоплазменне ожиріння, гіпотиреоїдне ожиріння, гіпоталамічне ожиріння, симптоматичне ожиріння, дитяче ожиріння, ожиріння верхньої частини тіла, аліментарне ожиріння, гіпогонадне ожиріння, системний мастоцитоз, просте ожиріння, центральне ожиріння і т. п.), гіперфагія, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, порушення толерантності до глюкози і т. п.), синдром резистентності до інсуліну, синдром Х, синдром вісцерального ожиріння, порушення функції чоловічої або жіночої статевої системи,

Зо цереброваскулярне порушення (безсимптомне цереброваскулярне порушення, транзиторний церебральний ішемічний напад, інсульт, цереброваскулярна деменція, гіпертензивна енцефалопатія, церебральний інфаркт і т. д.), набряк мозку, порушення мозкового кровообігу, рецидив та наслідки цереброваскулярних порушень (невротичні симптоми, психічні симптоми, суб'єктивні симптоми, порушення життєвої активності і т. п.), захворювання нирок (нефрит, гломерулонефрит, гломерулосклероз, ниркова недостатність, тромботична мікроангіопатія, діабетична нефропатія, нефротичний синдром, гіпертонічний нефросклероз, ускладнення при діалізі, ураження органів, включаючи нефропатію як наслідок опромінення і т. п.), захворювання очей (глаукома, очна гіпертензія і т. п.), тромбоз, множинні порушення органів, ендотеліальна дисфункція, інші хвороби системи кровообігу (ішемічне порушення мозкового кровообігу, хвороба Рейно, хвороба Бергера та т. п.), хронічні оклюзійні хвороби легенів, інтерстиціальна пневмонія, пневмоцистна пневмонія, порушення сполучної тканини (наприклад, системний еритематозний вовчак, склеродермія, поліартеріїт і т. д.), захворювання печінки (гепатит та цироз, у тому числі хронічні типи і т. п.), порушення травлення (гастрит, виразка шлунку, рак шлунку, післяопераційний гастрит, диспепсія, виразка стравоходу, панкреатит, поліпи кишечнику, холецистит, геморой, грижі стравоходу та шлунку і т. п.), гематологічні/гемопоетичні порушення (еритроцитоз, судинна пурпура, аутоїмунна гемолітична анемія, синдром розсіяної внутрішньосудинної коагуляції, множинна мієлопатія і т. п.), солідні пухлини, пухлини (злоякісна меланома, злоякісна лімфома, рак травних органів (наприклад, шлунку, кишечнику і т. д.) і т. п.), рак та рак після загального виснаження, ракові метастази, ендокринопатія (хвороба Аддісона, синдром Кушинга, феохромоцитома, первинний альдостеронізм і т. п.), урологічні захворювання/захворювання чоловічої сечостатевої системи (цистит, гіпертрофія передміхурової залози, рак передміхурової залози, статеві інфекції і т. п.), гінекологічні захворювання (клімактеричні розлади, токсемія при вагітності, ендометріоз, фіброміома матки, хвороби яєчників, захворювання молочної залози, статеві інфекції і т. п.), інфекційні захворювання (вірусні інфекції, викликані, наприклад, цитомегаловірусом, вірусом грипу та герпесу, риккетсіозні інфекції, хвороби, викликані бактеріальними інфекціями, і т. п.), токсикози (сепсис, септичний шок, ендотоксиновий шок, грамнегативний сепсис, синдром токсичного шоку та т. д.), шкірні захворювання (колоїди, гемангіома, псоріаз і т. д.).

Для вищезгаданих терапевтичних застосувань дозування, що вводиться, зрозуміло, буде 60 залежати від використаної сполуки, типу введення, кращого лікування та зазначеного розладу.

Наприклад, денна доза сполуки винаходу при вдиханні може варіюватися від 0,05 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг). У альтернативному варіанті якщо сполуку вводять перорально, тоді денна доза сполуки винаходу може варіюватися від 0,01 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг) до 100 мікрограм на кілограм маси тіла (мкг/кг).

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть використовуватися самостійно, але, як правило, вводяться у формі фармацевтичної композиції, у якій сполука/сіль (активний інгредієнт) формули (І) сполучається з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Таким чином, даний винахід додатково представляє фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як зазначено раніше у даному описі, у комбінації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Даний винахід ще додатково представляє процес приготування фармацевтичної композиції винаходу, що включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як зазначено раніше у даному описі, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Традиційні методики вибору та приготування підходящих фармацевтичних сполук описані, наприклад, у книзі М.Е. Аултона «Фармацевтика: наука створення лікарських форм», видавництво «Черчіль Лівінгстон», 1988 р. ("Рпаптасеціїс5 - Те Зсіепсе ої Бозаде Еогт

Оезідп", М.Е. АиПоп, Спитгенпії! І іміпдеіопе, 1988).

Фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами або носіями, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях винаходу, є такі ад'юванти, розріджувачі або носії, які традиційно застосовуються у технології приготування лікарських засобів та включають, без обмеження, цукри, цукрові спирти, крохмалі, іоніти, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні розчини, такі як фосфати, гліцерин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповного гліцериду з насиченими жирними кислотами рослинного походження, воду, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, динатрійгідрофосфат, дикалійфосфат, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілліролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлоза натрію, поліакрилати, воски, блок-полімери поліетилену-поліоксипропілену, поліетиленгліколь та ланолін.

Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитися перорально, парентерально, інгаляційним аерозолем, ректально, назально, буккально, вагінально або за допомогою імплантуємого резервуара. Переважне пероральне введення. Фармацевтичні композиції винаходу можуть містити будь-які традиційні нетоксичні фармацевтичні прийнятні ад'юванти, розріджувачі або носії. Термін «парентеральний», як використано у даному описі, включає техніки підшкірного, внутрішньошкірного, внутрішньовенного, інтраартикулярного, внутрішньосуглобного, внутрішньогрудинного, інтратекального, внутрішньоосередкового та внутрічерепного введення або вливання.

Фармацевтичні композиції можуть бути у стерильній ін'єкційній формі, наприклад, у вигляді стерильної ін'єкційної водної або маслянистої суспензії. Суспензія може бути складена згідно з відомими методами з використанням підходящих диспергуючих або зволожуючих агентів (таких як, наприклад, Тмееп 80) та суспендуючих агентів. Стерильна ін'єкційна форма також може бути стерильним ін'єкційним розчином або суспензією у нетоксичному прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину у 1,3- бутандіолі До прийнятних розріджувачів та розчинників, які можна використовувати, відносяться манітол, вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище традиційно використовують стерильні нелеткі масла. Із цією метою можна застосовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, придатні для одержання ін'єкційних препаратів, так само як і натуральні фармацевтично прийнятні масла, такі як маслинове масло або касторове масло, особливо у поліоксиетильованому вигляді. Ці масляні розчини або суспензії можуть також містити спиртовий розріджувач або диспергатор з довгим ланцюгом.

Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можна вводити перорально у будь-якій придатній для перорального введення дозованій формі, що включає, без обмеження, капсули, таблетки, порошки, гранули та водні суспензії та розчини. Дані дозовані форми готуються згідно з добре відомими технологіями приготування лікарських засобів. У випадку 60 таблеток, призначених для перорального введення, звичайно застосовуваними носіями є лактоза та кукурудзяний крохмаль. Звичайно також додають такі змащувальні речовини, як стеарат магнію. Для перорального введення у вигляді капсул корисні такі розріджувачі, як лактоза та сухий кукурудзяний крохмаль. Коли для перорального введення використовуються водні суспензії, активний інгредієнт з'єднують із емульгуючими та суспендуючими агентами. При бажанні можуть бути додані певні підсолоджувачі та/або ароматизатори та/або барвники.

Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Дані композиції можна одержати шляхом змішування діючої речовини з підходящою неподразнюючою допоміжною речовиною, яка є твердою при кімнатній температурі та рідкою при ректальній температурі, тому вона плавиться у прямій кишці, вивільняючи діючу речовину. Такі речовини включають, без обмеження, кокосове масло, бджолиний віск та полієтиленгліколі.

Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можна вводити у вигляді назального аерозолю або шляхом інгаляції. Такі композиції одержують відповідно до добре відомих технологій приготування лікарських засобів, та такі композиції можуть являти собою розчини у фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших прийнятних консервантів, промоторів абсорбції, що підсилюють біологічну доступність, фторвуглеців та/або інших відомих солюбілізаторів або диспергаторів.

Залежно від способу введення фармацевтична композиція переважно буде включати від 0,05 до 99 95 мас. (масова частка у відсотках), більш переважно від 0,05 до 80 95 мас., та ще більш переважно від 0,10 до 70 95 мас., та навіть більш переважно від 0,10 до 50 95 мас. діючої речовини, причому всі процентні співвідношення по масі розраховані на основі загальної сполуки.

Сполуки відповідно до винаходу (тобто сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі) можуть також вводитися разом з іншими сполуками, використовуваними для лікування вищевказаних станів.

Таким чином, винахід додатково стосується комбінації методів лікування, у яких сполука відповідно до даного винаходу або фармацевтична композиція або препарат, що включає сполуку відповідно до даного винаходу, вводиться з іншим терапевтичним засобом або засобами для лікування одного або більше перерахованих вище станів. Такі терапевтичні

Зо засоби можна вибрати з наступного: (ЇЇ блокатори рецепторів ангіотензину-іЇ, такі як Кандесартан, Лозартан, Валсартан,

Ірбесартан, Телмісартан, Олмесартан або Азилсартан; (і) діуретики; (ії) інгібітори АПФ та реніну; (ім) антагоністи адренергічного альфа рецептору; та (м) вазодилятатори.

У таких комбінованих препаратах використовують сполуки відповідного до даного винаходу у описаних у даному документі дозуваннях та інші фармацевтично активні агенти у припустимих дозуваннях.

Для подальшого пояснення даного винаходу використовуються наступні наочні приклади, у яких використані вихідні матеріали та реактиви можна придбати у комерційних постачальників або приготувати відповідно до описаних у літературі методів.

Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) реєстрували при 400 МГц або 300 МГц, як заявлено, та при 300,3 К, якщо не зазначене інше; хімічні зсуви (5) виражені у мільйонних частках. Спектри реєстрували на спектрометрі Вгикег 400 АМАМСЕ, обладнаному 5 мм датчиком ВВЕО із програмним забезпеченням ВгиКег Торзріп 2.1, або на спектрометрі Вгикег 400 АМАМСБ-ЇЇЇ, обладнаному 5 мм датчиком ВВЕО із програмним забезпеченням ВгикКег

Тороріп 3.0, або на спектрометрі Вгикег АМАМСЕ ІІ 300 МГц, обладнаному 5 мм датчиком ВИ. із програмним забезпеченням ВгиКег Торзріп 1.3.

Оцінку чистоти робили за допомогою одного або більше із наступного: - надвисокоефективна рідинна хроматографія (НВЕРХ) з ультрафіолетовим детектуванням (фотодіодна матриця) для широкого діапазону довжин хвиль, звичайно 220-450 нм, за допомогою системи Умаїег5 Асдийу ОРІ С, обладнаної колонками НВЕРХ Асдийу ОРІ С ВЕН або

НУ С18 (внутр. діаметр 2,1 мм, довжина 50 мм), що працює при температурі 50 або 60 "с.

Рухомі фази, як правило, складалися з ацетонітрилу або метанолу, змішаних з водою, що містить або 0,1 95 мурашиної кислоти, або 0,025 95 аміаку. Мас-спектри реєстрували на мас- спектрометрі з однією квадрупольною лінзою УмМаїег5 5ОЮ з використанням іонізація при атмосферному тиску; - надвисокоефективна рідинна хроматографія (НВЕРХ) з ультрафіолетовим детектуванням бо (фотодіодна матриця) для широкого діапазону довжини хвиль, звичайно 200-500 нм із використання системи НВЕРХ Умаїег5 Асдийу Н-Класу із програмним забезпеченням Етроугег-2.

Мас-спектри реєстрували на мас-спектрометрі з однією квадрупольною лінзою Му/агег5 ЗОЮ з використанням електророзпилювальної іонізації. Рухома фаза складалася з 5 мМ ацетату амонію або 0,1 95 мурашиної кислоти та ацетонітрилу з використанням колонок НВЕРХ Асдийу

ОРІ С ВЕН або Н5З5 С18 (внутр. діаметр 2,1 мм, довжина 50 мм); - рідинна хромато-мас-спектрометрія з ультрафіолетовим детектуванням (фотодіодна матриця) для широкого діапазону довжин хвиль, звичайно 200-500 нм, і також детектування проводилося при довжині хвилі 260 нм та діапазоні частоти 80 з використанням системи

ЗПпітапа7и Мехега І/СМ5-2020 із програмним забезпеченням Їар Зоїішіоп. Мас-спектри реєстрували на мас-спектрометрі з однією квадрупольною лінзою з використанням електророзпилювальної іонізації. Мобільна фаза складалася з 20 мМ ацетату амонію, змішаного з водою та метанолом з використанням колонки Умаїеге Х-ргідде (С18, 5 мкм, 4,6 мм внутр. діам. х 150 мм); - рідинна хромато-мас-спектрометрія з ультрафіолетовим детектуванням (фотодіодна матриця) для широкого діапазону довжини хвиль, звичайно 200-500 нм із використання системи

МУаїет5 20-2000 із програмним забезпеченням Етрожег-1. Мас-спектри реєстрували на мас- спектрометрі з однією квадрупольною лінзою УМаїег 20 з використанням електророзпилювальної іонізації. Мобільні фази складалися з 0,1 95 аміаку, змішаного з водою та ацетонітрилом з використанням колонки Умаїеге Х-Бгідде (С18, 5 мкм, 4,6 мм внутр. діам. х 150 мм).

Сполуки очистили за допомогою хроматографії з нормальними фазами на силікагелі з використанням картриджів Віоїаде або Ізоїше КР-5іЇ або картриджів Кіпеві5 ТеїЇов5 зіїїса, або на основному силікагелі з використанням картриджів Віоїаде або Ізоїшще КР-МН, або за допомогою способів обернено-фазової хроматографії з використанням картриджів Віоїаде або ІзоЇше КрР-

С18-Н5, або картриджів 5СХ-2 або бігайа «захопив- випустив» (анг. - «саїсп-геІєазе»), або препаративною високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ).

Препаративну ВЕРХ робили за допомогою одного або більше із наступного: - система Адіїепі ТесппоЇодіех серії 1100 або система рідинної хроматографії з мас- спектрометрією із самоочищенням УмМаїег5, що використовує, як правило, колонку С18 із

Зо внутрішнім діаметром 19 мм та 250 мм довжиною, такі як ХВгідде або Зи!пРїге, з розміром часток 5 мкм, при кімнатній температурі; - система проведення препаративної ВЕРХ Зпітай?и, як правило, з використанням колонок

С18 19 мм (внутр. д.) х 150 мм (довжина), 5 мкм, або колонок С8 20 мм (внутр. д.) х 250 мм (довжина), 5 мкм, при кімнатній температурі. Керування системою проведення препаративної

ВЕРХ Зйпітайд?и здійснюється за допомогою програмного забезпечення І С-боіІшіоп.

Рухомі фази, як правило, складалися з ацетонітрилу або метанолу, змішаних з водою, що містить або 0,1 95 мурашиної кислоти, або 0,1 95 аміаку, якщо не зазначене інше.

Кімнатна температура у наступних прикладах означає температуру від 20 до 25 76.

Скорочення

Ас ацетил

АсОнН оцтова кислота арр. «уявн.) уявний (спектральний) ад (водн.) водний

Вп, Вл! бензил

ВОС, Вос трет-бутоксикарбоніл рр точка кипіння

Бг (шир.) широкий (спектральний)

Ви, п-Ви нормальний (первинний) бутил

І-Ви трет-бутил

В2 бензоїл

СВІ, СЬ? бензилоксикарбоніл

СОросСі» дейтерований дихлорметан

СОсіз дейтерований хлороформ

СОзСМ дейтерований ацетонітрил т-СРВА мета-хлорпероксибензойна кислота

Су циклогексил б хімічний зсув у м.ч. в бік слабкого поля від тетраметилсилану а (д) день (днів); дублет (спектральний); дра дибензиліденацетон 60 ОСМ дихлорметан

Зо

РСМ-йд» дейтерований дихлорметан

РІАО діізопропілазодикарбоксилат діоксан 1,4-діоксан

ПІРЕА М,М-діїзопропілетиламін

ОМА диметилацетамід

ОМЕ (ДМФА) диметилформамід

ОМЕ-ОМА М,М-диметилформамід диметил ацеталь рМ5О (ДМСО) диметилсульфоксид рМ50-дв (ДМСО-дв) пердейтерований диметилсульфоксид

ОРРА дифенілфосфорилазид аррі 1,1" бісбідифенілфосфіно)фероцен агент Ітона 7,7 95 мас. розчин пентоксиду фосфору у метансульфоновій кислоті

Е5 електроспрей

ЕгГетил

ЕКОАсС етилацетат

ЕЮОН етанол

Й (год.) година (години)

НАТО 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-5|піридиній-3-оксид гексафторфосфат

НВТИ М.М,М',М'-тетраметил-О-(1 Н-бензотриазол-1-іл)уроній гексафторфосфат

НРГІС (ВЕРХ) високоефективна рідинна хроматографія

На? (Гу) герц

ІРА ізо-пропіловий спирт

І (л) літр(и)

ІГОА діїзопропіламід літію

И (мю) мікро т (м) мультиплет (спектральний); метр(и); мілі

М (М) молярний (моль/літр); мега

Зо Ме метил

Меон метанол

Метанол-да дейтерований метанол та (мг) міліграм тіп (хвил.) хвилинаци); мінімум ті. (мл) мілілітр ттої (ммоль) мілімоль ттоїаг (ммоляр) мілімолярний (мілімоль на літр, тм (ммМ)) тої (моль) моль(молі); молекулярний (наприклад, у мол. масі) тр точка плавлення

М5, тезу! метилсульфоніл

М5 (МС) мас-спектрометрія

МТВЕ метил трет-бутиловий ефір

МУУ молекулярна маса т/2 співвідношення маси до заряду манмоз (ГМДСН) гексаметилдисилазан натрію

МВ5 М-бромсукцинімід

МО5 М-хлорсукцинімід пт (нм) нанометр(и)

ММР М-метилпіролідон

ММК (ЯМР) ядерний магнітний резонанс

КЦиннаміл)Расі|» Біс(циннаміл паладій!) хлорид) орзс. (прихов.) прихований пік (спектральний) реїгоЇ (петролейний ефір) діапазон кипіння петролейного ефіру 40-60 "С

РІ феніл

Фазовий сепаратор Фазовий сепаратор Віоїаде (Деталь Мо 120-1908-Е)

РМВ р-метоксибензил ррт (м.ч.) мільйонних частин ррі преципітат

Рі, п-Рг пропан-1-іл бо іРг ізопропіл

РТЕЕ політетрафторетилен д квартет (спектральний) її кімнатна температура (с) синглет (спектральний); секунда(и) 5 заї. насичений

ЗСХ сильна катіонообмінна смола

ЗТАВ триацетоксиборгідрид натрію

І (т) триплет (спектральний)

І (т) час; температура у градусах за Цельсієм (С)

ТЕА триетиламін

ТЕ ВУ! трифторметансульфоніл

ТЕА трифтороцтова кислота

ТЕАА трифтороцтовий ангідрид

ТНЕ тетрагідрофуран

Пс (ТШХ) тонкошарова хроматографія

ТМЕВБА М,М,М',М'-тетраметил-1 2-етилендіамін

ТМ5 триметилсиліл

Т5, ю5у! пара-толуолсульфоніл

ОМ (УФ) ультрафіолет

Хапірпоз (Ксантфос) 4,5-Біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен

Х-Ріпов 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл 1. Проміжні продукти

Проміжний продукт 1 5-(«Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-П1,2,АІгриазоло(1,5-а|піридин о, в/о

М. чо

М

Перемішуваний розчин 5-бром-/(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридину (СА5 143329-58-2, 0,25 г, 1,262 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,401 г, 1,578 ммоль) та ацетату калію (0,248 г, 2,52 ммоль) у сухому ОМЕ (6,31 мл) вакуумували та продували азотом. До нього додали Расіз(аррі) (0,052 г, 0,063 ммоль). Реакцію нагрівали при 100 "С у азоті впродовж 20 год. Реакцію розвели ЕІЮАс та відфільтрували через целіт. Целіт промили ЕІАс та фільтрат концентрували для одержання

Зо коричневого масла. Його взяли для наступного етапу без очищення.

М5 Е5": 246

Схема 1 а а р: щ в шо нн не, шк й М н у не ще й на. нен Ж тм, с Мох

Провіжнні врежект З

Реагенти: ї) ОМЕ-ОМА, ІРА її) МН2гОН.НСІ, МеогН її) реагент тона

Проміжний продукт 2 5,7-Дихлор-І(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин

СІ

М. с Фі

МИ о

Етап 1:

ОМЕ-ОМА (5,13 мл, 38,3 ммоль) додали до розчину 4,6-дихлорпіридни-2-аміну (САЗ 116632- 2А-7, 5 г, 30,7 ммоль) у ЕН (150 мл). Реакцію нагрівали до 85 "С впродовж 75 хвил. Реакційній суміші дали остудитися до кімнатної температури, потім видалили розчинник іп масио для одержання (Е)-М'-(4,6-дихлорпіридин-2-іл)-М,М-диметилметанімідаміду у вигляді коричневого масла, який взяли для наступного етапу без очищення.

Етап 2:

Хлоргідрат гідроксиламіну (2,99 г, 43,0 ммоль) додали до розчину (Е)-М'-(4,6-дихлор- піридин-2-іл)-М,М-диметилметанімідаміду (6,70 г, 30,7 ммоль) у МеОнН (133 мл) у азоті. Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. та потім концентрували іп масио.

Залишок розтерли з водою, шляхом фільтрації зібрали тверду речовину та промили водою.

Тверду речовину висушували у вакуумі впродовж ночі з утворенням (Е)-М-(4,6-дихлорпіридин-2- іл)-М'-гідроксиметанімідаміду.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,13 (с, 2Н) 7,68 (д, У - 10 Гц, 1Н) 9,89 (д, У - 10 Гц, 1Н) 10,44 (с, 1Н)

Етап 3: (Е)-М-(4,6-дихлорпіридин-2-іл)-М'-гідроксиметанімідамід (6,12 г, 29,7 ммоль) та реагент Ітона (30 мл) об'єднували та нагрівали до 105"С впродовж 20 хвил. Реакційній суміші дали остудитися до кімнатної температури, розвели льодяною водою та підвищили основність за допомогою К»бОз до рН 8. Отриманий розчин двічі екстрагували ЕЮАс, органічні шари об'єднали та висушили над Мд5О5, відфільтрували та концентрували до одержання коричневої твердої речовини. Тверду речовину кристалізували з МТВЕ з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,76 (д, У - 2 Гц, 1Н) 8,16 (д, у - 2 Гц, 1Н) 8,66 (с, 1Н)

М5 Е5": 188

Схема 2 в ше наш шк и. Ку т М щи я- як нодечуя ще» а

Тіреміжний продук З

Реагенти: ї) ОМЕ-ОМА, ІРА, потім МНОН.НСЇ її) ТЕАА

Проміжний продукт З 5-Хлор-6-метил-|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин (7

М. чо

М -

Етап 1:

Розчин б-хлор-5-метилпіридин-2-аміну (СА5 442129-37-5, 1 г, 7,01 ммоль) у ІРА (10 мл) обробили ОМЕ-ОМА (1,315 мл, 9,82 ммоль). Суміш нагрівали до появи конденсації впродовж 2 годин. Реакцію припинили нагрівати, обробили хлоргідратом гідроксиламіну (0,682 г, 9,82 ммоль) та нагрівали до 50 "С впродовж 2 год. Реакцію концентрували іп масио, та залишок очистили флеш-хроматографією (0-00 96 ЕТОАс у петролейному ефірі) з утворенням М'-(6- хлор-5-метилпіридин-2-іл)-М-гідроксиметанімідаміду.

Коо) ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2,20 (с, ЗН) 6,91 - 7,03 (м, 1Н) 7,55 - 7,61 (м, 1Н) 7,63 - 7,69 (м, 1Н) 9,43 - 9,53 (м, 1Н) 10,17 (с, 1Н)

М5 Е5: 186

Етап 2:

Суспензію М'-(б-хлор-5-метилпіридин-2-іл)-М-гідроксиметанімідаміду (0,5 г, 2,69 ммоль) у

ТНЕ (7 мл) обробили ТЕАА (0,419 мл, 2,96 ммоль) та нагрівали до 40 "С впродовж 2,5 год.

Реакцію охолодили до кімнатної температури, призупинили насиченим Мансо»з та екстрагували

ЕОАс (х2). Органічні фази об'єднували, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо. Залишок очистили флеш-хроматографією (0-40 96 ЕОАс у петролейному ефірі на силікагелі) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2,46 (с, ЗН) 7,65 - 7,75 (м, 1Н) 7,78 - 7,85 (м, 1Н) 8,55 (с, 1Нн)

М5 Е5: 168

Схема З

- щі й - М Ще пихи ри й що ше

З я зве ей

Грквнжені продукт Я

Проміжний продукт 4 5-(Трибутилстаніл)-(1,2,4АІтриазолої|1,5-а|Іпіридин

А

М. чо ес

До перемішуваного розчину 5-бром-І(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридину (САЗ 143329-58-2, 2 г, 10,1 ммоль) у ТНЕ (40 мл) при -78 "С у атмосфері азоту додавали п-Виї| і (2,5 М у гексані| (4,85 мл, 12,1 ммоль) краплями впродовж 5 хвил. Реакцію перемішували при -78 "С впродовж 20 хвилин. До перемішуваної реакційної суміші додавали три-п-бутилін хлорид (3,29 мл, 12,1 ммоль) впродовж 5 хвил. через шприц. Реакцію перемішували при -78 "С ще впродовж 45 хвилин. Реакцію призупинили при -78 "С насиченим (водн.) МанНсСоО»з. Реакційній суміші позволили нагрітися до кімнатної температури та розділили між Е(Ас та водою. Органічну фазу промили водою та сольовим розчином, потім просушили над Ма»5О4. Неочищений продукт абсорбували на діатоміті та очищали колонковою хроматографією на основному силікагелі (0-20 96 ЕТОАс/петролейний ефір) з утворення титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 0,75 - 0,90 (м, 9Н) 1,19 - 1,33 (м, 12Н) 1,45 - 1,63 (м, 6Н) 7,11 - 7,22 (м, 1Н) 7,50 - 7,63 (м, 1Н) 7,72 - 7,80 (м, 1Н) 8,46 (с, 1Н)

М5 Е5": 410

Схема 4 - шов ( в З «не

Й с и нн и вл оо бор п сов сш

ПірвмікниВ вродую 5

Проміжний продукт 5 Етил 5-хлор-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксилат (о

М. чо

М 2-2 Об в)

Приготовлено за описом для 5-хлор-6-метил-/(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 3) з етил 2-аміно-б6-хлорпіридин-4-карбоксилату (САБ 28056-05-5) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 1,32 - 1,44 (м, ЗН) 4,34 - 4,45 (м, 2Н) 7,78 (с, 1Н) 8,37 (с, 1Н) 8,79 (с, 1Н)

М5 Е5": 226

Схема 5

З с г я й Й ная ул М я

М Хе | ши | Б з

М" С Ту

Проміжний продукт В

Реагенти: ії) РОСІз, ОСМ

Проміжний продукт 6 / (22)-3-Хлор-3-(4-ціанофеніл)проп-2-ен-1-іліден|диметилазаній перхлорат - М о

М . ЩІ й ри ах о-с-о сі о

РОСІ» (0,512 мл, 5,49 ммоль) повільно додавали до розчину 4-(2Е)-3-(диметиламіно)проп-2- еноїл|бензонітрилу (СА 96604-38-5, 1,1 г, 5,49 ммоль) у ОСМ (5,5 мл) при 0 "С у азоті. Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 6 годин. Реакційну суміш вилили у льодяний розчин перхлорату літію (1,753 г, 16,48 ммоль) у воді (14 мл) та шляхом фільтрації зібрали утворену тверду речовину, потім промили водою та холодним діетиловим ефіром з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 3,70 (с, ЗН) 3,81 (с, ЗН) 7,81 - 7,89 (м, 1Н) 8,07 - 8,15 (м, 2Н) 8,20 - 8,29 (м, 2Н) 9,01 - 9,09 (м, 1Н)

Схема 6 ге с г не ШИ ни, ща я т», на оооме ж оо романи збою у

Проміжний продукт 7 Метил 5-хлор-І1,2,4Ітриазло(1,5-а|Іпіридин-7-карбоксилат

СІ

М. чо

Ми о. (в)

Приготовлено за описом для 5-хлор-6-метил-/(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 3) з метил 2-аміно-б6-хлорпіридин-4-карбоксилату (САЗ 1005508-80-4) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 3,95 (с, ЗН) 7,80 - 7,85 (м, 1Н) 8,37 - 8,44 (м, 1Н) 8,81 (с, 1Нн)

М5 Е5": 212

Проміжний продукт 8 4-(7-Хлор-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрил

М

ЇЇ

М. чо

МИ о

Суспензію 5,7-дихлор-І(1,2,АІгриазоло|1,5-аїпіридину (Проміжний продукт 2, 1,5 г, 7,98 ммоль), (4-ціанофеніл)боронової кислоти (САЗ 126747-14-6, 1,231 г, 8,38 ммоль), Расігхаррі) (0,292 г, 0,399 ммоль) та Маг2СбОз (0,888 г, 8,38 ммоль) у діоксані (22 мл) та воді (4,4 мл)

вакуумували та заповнили М2. Реакцію нагрівали до появи конденсації впродовж 2 годин.

Реакцію вилили у воду та двічі екстрагували ЕІОАс. Органічні сполуки об'єднували, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили флеш- хроматографією (0-100 95 ЕІЮАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 7,61 - 7,68 (м, 1Н) 8,03 - 8,13 (м, 2Н) 8,15 - 8,20 (м, 1Н) 8,21 -8,27 (м, 2Н) 8,57 - 8,67 (м, 1Н)

М5 Е5": 255

Проміжний продукт 9 4-(5-Хлор-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілібензонітрил

М

ЇЇ

М.

Те

М Ма

Воду (35 мл) додали до перемішуваної суспензії 5,7 --дихлор-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піримідину (СА 78706-26-0, 2 г, 10,58 ммоль), Расіхаррю (0,774 г, 1,058 ммоль), МагСОз (1,178 г, 11,11 ммоль) та (4-ціанофеніл)боронової кислоти (СА5 126747-14-6, 1,555 г, 10,58 ммоль) у діоксані (176 мл) у азоті. Реакцію нагрівали до 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш розвели водою та екстрагували ЮСМ (Зх). Органічні екстракти об'єднали та концентрували. Неочищений продукт помістили на картридж катіонного обміну, промили Месон, потім елюювали розчином 2М амоній/меон. У результаті концентрування іп масио утворювали титульну сполуку.

М5 Е5": 256

Проміжний продукт 10 4-(7-Хлор-(1,2,4Ітриазоло|(1,5-а|піридин-5-ілу-2-фтор-бензонітрил

М

ЇЇ

Е

М. чо

МОЯ Зої

Приготовлено за описом для 4-17-хлор-(/1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 8) з 5-хлор-6-метил-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридину (Проміжний продукт 3) та (4-ціано-3-фторфеніл)боронової кислоти (СА5 843663-18-3) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 7,74 (ІН, д, У - 2 Гу) 8,13 - 8,19 (2Н, м) 8,21 - 8,28 (2Н, м) 8,63 (1Н, с)

М5 Е5": 273

Проміжний продукт 11 трет-Бутил М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин- 7-іл|карбомат

М

ЦІ

Е

С Ж

М - «Хо

Н

Зо Розчин 4-(7-хлор-(1,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілі)-2-фторбензонітрилу (Проміжний продукт 10, 3,55 г, 9,11 ммоль), трет-бутил карбамату (САЗ 4248-19-5, 1,281 г, 10,94 ммоль),

Раг(авра)з (0,835 г, 0,911 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїзопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-ілуфосфіну (0,230 г, 0,483 ммоль) та С520Оз (8,91 г, 27,3 ммоль) у діоксані (30 мл) вакуумували та заповнили М» тричі. Реакцію нагрівали у Ме до 100 "С впродовж ночі. Реакцію вилили у ЕЮАсС та промили сольовим розчином, органічну фазу відділили, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Отриманий залишок абсорбували на М950О04 та очистили флеш- хроматографією (0-100 95 ЕІЮАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 1,53 (с, 9Н) 7,51 (с, 1Н) 7,90 - 7,98 (м, 2Н) 8,10 - 8,23 (м, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 10,09 (с, 1Н)

М5 Е5": 354

Схема 7

М М М

ЇЇ ЦІ ЦІЇ

СІ ї-Уу і) її) її) --ж3- ---ж --- -4 Е

СІ М» Е м х м Е

Вос до си М ти

Н їм)

М

ЇЇ ай

Н - 9) сан -д-

Н ї) Тетракіс К»СОз, 4-ціаноборонова кислота, ії) Раз(ара)з, С52СОз, трет-бутил карбамат, дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-(1,1-біфеніл|-2-ілуфосфін, іїї) НСІ, діоксан, ім) ОМЕ-ОМА, ІРА,

МНгОН.НСЇ

Проміжний продукт 12 (Е)-М-(6-(4-Ціанофеніл)-5-фторпіридин-2-іл|-М'-гідроксиметанімідамід

М

Ії ай

Н - (в) Мам до

Н

Етап 1:

Суспензію 2,6б-дихлор-З-фторпіридину (САБ 52208-50-1, 0,5 г, 3,01 ммоль), (4- ціанофеніл)боронової кислоти (СА5 126747-14-6, 0,487 Г, 3,31 ММОЛЬ), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,139 г, 0,120 ммоль) та К»2СОз (0,833 г, 6,02 ммоль) у

ТНЕ (6 мл) та воді (3 мл) продули Ме та перемішували при кімнатній температурі впродовж вихідних. Реакційну суміш вилили у воду та екстрагували ЕІАс. Органічну фазу розділили, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 96 ОСМ у петролейному ефірі на 5102) з утворенням 4-(б-хлор-3- фторпіридин-2-іл)бензонітрилу.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,65 - 7,75 (м, 1Н) 7,92 - 8,13 (м, 5Н)

М5 Е5": 233

Етап 2:

Колбу, що містить суспензію 4-(6б-хлор-3-фторпіридин-2-іл)бензонітрилу (0,300 г, 1,290 ммоль), трет-бутил карбамату (0,181 г, 1,547 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-|1,1'- біфеніл|-2-ілуфосфіну (0,031 г, 0,064 ммоль), Раг(ава)з (0,118 г, 0,129 ммоль) та С520Оз (1,26 г, 3,87 ммоль) у діоксані (5 мл), вакуумували та заповнили Ме. Реакцію нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 30 хвил. Реакцію вилили у воду та екстрагували

ЕЮОАс. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масицо.

Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ОСМ у петролейному ефірі, потім 0-50 95 ЕТОАс у ЮСМ) з утворенням трет-бутил М-І6-(4-ціанофеніл)-5-фторпіридин-2- іл|карбамату.

М5 Е5 - 312

Етап 3:

Розчин трет-бутил |6-(4-ціанофеніл)-5-фторпіридин-2-ілікарбамату (0,325 г, 0,519 ммоль) та

НСІ (4М у діоксані, 0,648 мл, 2,59 ммоль) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Додали ще НСЇІ (0,648 мл, 2,59 ммоль) нагрівали реакцію до 50 "С впродовж 4 годин.

Реакцію концентрували іп масо та отриманий залишок очистили 5СХ-2, поміщаючи та промиваючи МеоОН, потім елююючи 2М МНз у МеонН. Підходящі фракції зібрали та концентрували іп масцо з утворенням 4-(6б-аміно-3-фторпіридин-2-іл)бензонітрилу.

ІН ЯМР (400 МГц, ОСМ-аг»г) б м.ч. 4,63 (шир. с., 2Н) 6,53 - 6,65 (м, 1Н) 7,33 - 7,43 (м, 1Н) 7,72 - 7,83 (м, 2Н) 8,07 - 8,20 (м, 2Н)

М5 Е5": 214

Етап 4:

Розчин 4-(6б-аміно-3-фторпіридин-2-іл)бензонітрилу (0,160 г, 0,750 ммоль) та ОМЕ-ОМА (0,141 мл, 1,05 ммоль) у ІРА (2,5 мл) нагрівали до появи конденсації впродовж 2 год.

Температуру знизили до 50 "С та додали хлоргідрат гідроксиламіну (73,0 мг, 1,05 ммоль).

Реакцію перемішували при 50 "С впродовж 30 хвил., потім реакційну суміш концентрували іп масцо та отриманий залишок розтерли з ЕН, відфільтрували та висушили з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,09 - 7,26 (м, 1Н) 7,66 - 7,85 (м, 1Н) 7,87 - 8,06 (м, ЗН) 8,11 - 8,23 (м, 2Н) 9,57 - 9,65 (м, 1Н) 10,18 (с, 1Н)

Коо) М5 Е5: - 257

Проміжний продукт 13 2-Хлор-М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7- іл)уацетамід

М

ЇЇ

Ф Зх о

МЕ --Н- мс

Н

Розчин ТЕА (0,308 мл, 2,208 ммоль) та НСЇІ солі 4-(7-аміно-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-5- іл/бензонітрилу (Приклад 100) (200 мг, 0,736 ммоль) у ОМЕ (2,5 мл) охолодили до 0 "С та додали хлорацетилхлорид (СА 79-04-9, 0,088 мл, 1,104 ммоль). Реакцію перемішували при

ОС впродовж 0,5 години. Реакцію розвели сольовим розчином та екстрагували ЕОАСс.

Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕОАс у петролейному ефірі на 5іО») з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОСМ-а2) 5 м.ч. 4,40 (с, 2Н) 7,92 (д, у - 8 Гц, 2Н) 8,02 (шир. с., 1Н) 8,13 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,49 (с, 1Н) 9,81 - 9,98 (м, 1Н)

М5 Е5": 312

Схема 8 см СМ СМ сі у СІ і Н т . мих шо м о В ім)

І с» он - (9) МИ шк май в:

Ге) Ге) ! - (е) ДЖ о) сі | -- (9) (в) (в) (в) " см см см см х) мії) їх по Е де се ден ие | мії) м У | мі) М Е с аве (Фін! МЕ (е) НьМ - о НМ | - (в) ) Ге) о Вос ІФ)

Реагенти: ї) ТМ5-діазометан, МеОН, ОСМ ії) (4-ціанофеніл боронова кислота, Расі»(аррі),

Ма?бО»з, діоксан, вода ії) т-СРВА, ОСМ, ім) РОСІз, м) трет-бутил карбамат, Рагз(ава)з, дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-|(1,1-біфеніл|-2-ілуфосфін, С52СОз, діоксан, мі) НСІ, діоксан, мії) ОМЕ-ОМА, ТЕА, ІРА, потім хлоргідрат гідроксиламіну, мії) ТЕАА, ТНЕ, їх) ОН, меон, ТНЕ

Проміжний продукт 14 5-(4-Ціанофеніл)-6-фтор-І(1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-7-карбонова кислота

М

Ії

М. Е чо

М ря он ()

Етап 1:

Суспензію 2-хлор-3-фторпіридин-4-карбонової кислоти (СА5 628691-93-0, 2 г, 11,39 ммоль) у Меон (7 мл) та ОСМ (21 мл) при 0 "С обробили ТМ5-діазометаном (5,70 мл, 11,39 ммоль), вводячи його краплями. Реакцію перемішували при 0 "С впродовж 0,5 год. Реакцію призупинили

АСОН (0,5 мл) та концентрували іп масо. Залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 Фо

ЕТОАс у опетролейному ефірі на 502) з утворенням метил 2-хлор-3-фторпіридин-4- карбоксилату.

ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-аз) б м.ч. 3,97 (с, ЗН) 7,76 - 7,86 (м, 1Н) 8,29 - 8,40 (м, 1Н)

Етап 2:

Суспензію о метил 2-хлор-3З-фторпіридин-4-карбоксилату (1,7 г, 8,97 ммоль), (4- ціанофеніл)боронової кислоти (САЗ 126747-14-6, 1,384 г, 9,42 ммоль), Расіх(аррі)-СНосСі» адукту (0,366 г, 0,448 ммоль) та МагбОз (0,998 г, 9,42 ммоль) у діоксані (25 мл) та воді (5 мл) продули

Ме та нагрівали до 100 "С впродовж 1 год. Реакцію охолодили до кімнатної температури та розділили між ЕІОАс та водою. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 9 ОСМ у петролейному ефірі на 502) з утворенням метил 2-(4-ціанофеніл)-3-фторпіридин-4- карбоксилату.

ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-ада) б м.ч. 4,01 (с, ЗН) 7,83 - 7,99 (м, 1Н) 8,08 - 8,20 (м, 2Н) 8,64 - 8,72 (м, 1Н)

М5 Е5": 257

Етап 3:

Зо Розчин метил 2-(4-ціанофеніл)-3-фторпіридин-4-карбоксилату (1,27 г, 4,96 ммоль) у ОСМ (20 мл) обробили т-СРВА (1,326 г, 7,68 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 днів. Реакцію розвели ОСМ, промили насиченим розчином бікарбонату, висушили

(фазовий сепаратор) та концентрували іп масо з утворенням 2-(4-ціанофеніл)-3-фтор-4- (метоксикарбоніл)піридин 1-оксиду, який використовували на наступному етапі без очищення.

ІН ЯМР (300 МГц, Метанол-ада) б м.ч. 3,98 (с, ЗН) 7,50 - 7,57 (м, 1Н) 7,65 - 7,74 (м, 1Н) 7,79 - 7,86 (м, 2Н) 7,86 - 7,93 (м, 2Н)

М5 Е5": 273

Етап 4:

Розчин 2-(4-ціанофеніл)-3-фтор-4-(метоксикарбоніл)піридин 1-оксиду (1,35 г, 4,96 ммоль) у

РОС» (9,24 мл, 99 ммоль) нагрівали до 60 "С впродовж 24 год. Реакцію концентрували іп масио, та отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-50 95 ЕОАс у петролейному ефірі на

ЗО») з утворенням метил б-хлор-2-(4-цинофеніл)-3-фторпіридин-4-карбоксилату.

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б м.ч. 4,01 (с, ЗН) 7,85 - 7,96 (м, ЗН) 8,10 - 8,19 (м, 2Н)

М5 Е5": 291

Етап 5:

У колбу помістили метил б-хлор-2-(4-ціанофеніл)-3-фторпіридин-4-карбоксилат (1,03 г, 3,54 ммоль), трет-бутил карбамат (0,830 г, 7,09 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-|(1,1"- біфеніл|-2-іл)уфосфін (0,068 г, 0,142 ммоль), С52СОз (2,309 г, 7,09 ммоль) та Разх(ара)з (0,065 г, 0,071 ммоль). Колбу вакуумували та тричі заповнювали М». Додали діоксан (12 мл) та суміш нагрівали до 90 "С впродовж 1 години. Реакцію охолодили до кімнатної температури та розділили між ЕТОАс та водою. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо з утворенням 6-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- (4-ціанофеніл)-3-фторпіридин-4-карбоксилату, який використовували на наступному етапі без очищення.

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д») б м.ч. 1,55 (с, 9Н) 3,98 (с, ЗН) 7,78 - 7,91 (м, 2Н) 8,13 (с, 2Н) 8,29 - 8,42 (м, 1Н)

М5 Е5: 316 (М-Ви)

Етап 6:

Розчин метил 6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-ціанофеніл)-3-фторпіридин-4- карбоксилату (1,37 г, 3,69 ммоль) та НСІ (4М у діоксані, 4,61 мл, 18,45 ммоль) у діоксані (15 мл) нагрівали до 50 "С впродовж ночі. Додали ще НСІ (4М у діоксані, 4,61 мл, 18,45 ммоль) та

Зо нагрівали реакцію до 60 "С впродовж ще 2 год. Суміш концентрували іп масио з утворенням неочищеного метил б-аміно-2-(4-ціанофеніл)-3-фторпіридин-4-карбоксилату гідрохлориду, який використовували на наступному етапі без очищення.

М5 Е5: 272

Етап 7:

Розчин метил б-аміно-2-(4-ціанофеніл)-3-фторпіридин-4-карбоксилату гідрохлориду (1,1 г, 3,57 ммоль), ТЕА (0,498 мл, 3,57 ммоль) та ОМЕ-ОМА (0,766 мл, 5,72 ммоль) у ІРА (10 мл) нагрівали до 80 "С впродовж 1 год. Додали ще ТЕА (0,498 мл, 3,57 ммоль) та ОМЕ-ОМА (0,766 мл, 5,72 ммоль) та нагрівали реакцію впродовж ночі при 80 "С. Додали ще ТЕА (0,498 мл, 3,57 ммоль) та ОМЕ-ОМА (0,766 мл, 5,72 ммоль) та нагрівали реакцію далі впродовж З год. Реакцію охолодили до 50 "С та додали хлоргідрат гідроксиламіну (0,397 г, 5,72 ммоль). Реакцію перемішували при 50 "С ще впродовж 30 хвил. Додали ще хлоргідрат гідроксиламіну (0,397 г, 5,72 ммоль) та реакцію нагрівали впродовж ще 30 хвил. Реакцію концентрували іп масцо та отриманий залишок абсорбували на Мд5О»5 та очистили флеш-хроматографією (0-100 956 ЕЮАсС у петролейному ефірі, потім 0-20 96 Меон у ЕІОАсС на основному силікагелі) з утворенням метил 2-(4-ціанофеніл)-3-фтор-6-КЕ)-М'-гідроксиімідамідо|піридин-4-карбоксилату.

М5 Е5": 315

Етап 8:

Розчин метил 2-(4-ціанофеніл)-3-фтор-6-КЕ)-М'-гідроксиімідамідо|піридин-4-карбоксилату (1,1 г, 3,50 ммоль) у ТНЕ (15 мл) обробили ТЕАА (1,978 мл, 14,00 ммоль) та нагрівали до 40 "С впродовж 1 год. Основність реакції підвищили насиченим МанНсСоОз та розділили між ОСМ та водою. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио.

Отриманий залишок розтерли з ЕН, відфільтрували та висушили з утворенням метил 5-(4- ціанофеніл)-6б-фтор-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксилату. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 3,93 - 4,03 (м, ЗН) 7,99 - 8,06 (м, 2Н) 8,08 - 8,15 (м, 2Н) 8,44 - 8,53 (м, 1Н) 8,67 - 8,71 (м, 1Н)

М5 Е5": 297

Етап 9:

Розчин метил 5-(4-ціанофеніл)-6-фтор-І(1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксилату (220 мг, 0,743 ммоль) та ПОН (2М у воді, 3,71 мл, 7,43 ммоль) у ТНЕ (4 мл) та МеонН (4 мл) бо перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Додали 2М НОСІ (3,71 мл) та суміш розділили між ЕТОАс та водою. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио з утворенням 5-(4-ціанофеніл)-б-фтор-(П1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7- карбонової кислоти (Проміжний продукт 14). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 7,95 - 8,03 (м, 2Н) 8,07 - 8,17 (м, 2Н) 8,35 - 8,47 (м, 1Н) 8,67 (с, 1Н) 14,01 - 14,19 (м, 1Н)

М5 Е5" 237 (М-СО2Н)

Схема 9

М М

І ЇЇ І

М. і) щ є ту 5 Са М | її) дн с

М - он МЕ Мо а ре) 9) (в,

Реагенти: ї) НВТИ, М,О-диметилгідроксиламін гідрохлорид, ТЕА, ОМЕ її) СІАІНа, ТНЕ

Проміжний продукт 15 4-(7-Форміл-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил

М

ЦІ

Се

М АК ро

Етап 1:

НВТИ (19,6 г, 50 ммоль) у ОМЕ (50 мл) додали до перемішуваної суспензії 5-(4-ціанофеніл)-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти (Приклад 41, 12,40 г, 47 ммоль), М,О- диметилгідроксиламін гідрохлориду (6,9 г, 70 ммоль) та ТЕА (16,3 мл, 117 ммоль) у сухому ОМЕ (150 мл) та тримали при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакційну суміш вилили у ЕАсС та промили водою (х3). Органічну фазу концентрували та залишок очистили флеш- хроматографією (0-10 96 Меон у ЕОАс на 510») для одержання 5-(4-ціанофеніл)-М-метокси-М- метил-/1,2,АІгриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксаміду.

І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 м.ч. 3,40 (с, ЗН) 3,64 (с, ЗН) 7,53 (м, 1Н) 7,85 (м, 2Н) 8,12 (м, 2Н) 8,24 (м, 1Н) 8,46 (с, 1Н).

М5 Е5": 308.

Етап 2: 1М МАН» у ТНЕ (0,72 мл, 0,72 ммоль) додавали краплями до перемішуваного розчину 5-(4- ціанофеніл)-М-метокси-М-метил-|1,2,4)гриазоло|(1,5-а|піридин-7-карбоксаміду (300 мг, 0,98 ммоль) у сухому ТНЕ (10 мл) при -10 "С. Через 30 хвилин додали 1 М НС (водн.) (5 мл) та продовжили перемішувати при кімнатній температурі впродовж 15 хвил. Реакційну суміш екстрагували ЕІОАсС, потім органічну фазу промили сольовим розчином, висушили Мд5ЗОа4 та концентрували з утворенням 4-(7-форміл-|1,2,АТІгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрилу.

Коо) ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м.ч. 7,67 (м, 1Н) 7,88 - 7,90 (м, 2Н) 8,13 - 8,15 (м, 2Н) 8,31 - 8,33 (м, 1Н) 8,55 (с, 1Н) 10,18 (с, 1Н).

М5 Е5": 249

Схема 10 он СІ

М. М-

МН М. ех пиши що с З ме мн сем ИЗ8ивфИСЙ Ммеке

Реагенти: і) 2-гідроксибутанова кислота, Не5Ох, ії) РОСІз, хлорид тетраметил-амонію

Проміжний продукт 16 7-Хлор-І1,2,4|гтриазоло|1,5-а|піридин

СІ мк ще

Етап 1: 2-Гідроксибутанову кислоту (САБ5 97-67-6, 33,5 г, 250 ммоль, 1,05 екв.) додали у вигляді порошку до льодяної перемішуваної концентрованої сірчаної кислоти (95 мл). Додали 1Н-1,2,4- триазол-5-амін (СА5 61-82-5, 20 г, 238 ммоль) у такій кількості, що температура залишилась нижче 10 "С по всьому об'єму. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 12 годин, потім нагрівали при 100 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш, що остигла, вилили у суміш води та подрібненого льоду. За допомогою 10М маон отримали рн 10 та розчин концентрували іп масио. Отриманий розчин відфільтрували, один раз промили холодною водою та висушили іп масио при 50 "С з утворенням |1,2,4|Ігриазоло!|1,5- а|піримідин-7-олу.

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 5,82 - 5,84 (д, У - 7 Гц, 1Н), 7,91 - 7,93 (д, У - 7 Гц, 1Н) та 8,13 (с, 1Н).

М5 Е5": 155

Етап 2:

Перемішуваний розчин фосфорил-трихлориду (85 мл, 917 ммоль, 13 екв.,,

П1,2,4)гриазолі1,5-а|піримідин-7-олу (9,6 г, 70,53 ммоль, 1 екв.) та хлориду тетраметил-амонію (584 мг, 3,53 ммоль, 0,05 екв.) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год.

Надлишок фосфорил трихлориду видалили під вакуумом та залишок обробили ЕІЮАсС та 2 М

К»бОз (водн.). Як тільки припинилося активне кипіння, суміш відфільтрували під вакуумом.

Фільтраційний осад промили водою та потім висушили азеотропуванням Меск з утворенням 7- хлор-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піримідину. Другу порцію 7-хлор-/1,2,АІтриазоло|1,5-а|піримідину отримали шляхом екстрагування фільтрату ЕЮАс. Обидві порції матеріалу були достатньо гарної якості для використання без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,69 - 7,7 (м, 1Н) 8,76 (с, 1Н) 8,82 - 8,84 (м, 1Н).

М5 Е5": 155

Схема 11

СІ СІ

Ї) й Ї

МО М її

Ат юку -

Нм і: мМ і: М/о

Н - (в) (о)

Ге) її)

СІ сі у ве 0-3 ий -вос

М М М ря (Фін! (в)

Реагенти: ї) ОМЕ-ОМА, ІРА, потім МНгОН.НОЇ, її) ТЕАА, її) ПОН, ТНЕ, Меон, ім)

Зо дифенілфосфоразидат, ТЕА, трет-бутанол, Толуол

Проміжний продукт 17 трет-Бутил М-(5-хлор-(П1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-7-іл)-карбамат

СІ

Щи м Вос

Н

Етап 1:

Розчин метил 2-аміно-6-хлорпіридин-4-карбоксилату (СА5 1005508-80-4, 10 г, 53,6 ммоль) та ОМЕ-ОМА (7,18 мл, 53,6 ммоль) нагрівали до 702С впродовж 2 год. Додали ще ОМЕ-ОМА (7,18 мл, 53,6 ммоль) та нагрівали реакцію далі впродовж 4 год. Реакцію охолодили до 50 "С та додали хлоргідрат гідроксиламіну (3,72 г, 53,6 ммоль). Реакцію перемішували при 50 "С впродовж 2 год. Реакцію концентрували іп масио та отриманий залишок розтерли з ЕЮН.

Тверду речовину відфільтрували та висушили під вакуумом з утворенням метил 2-хлор-6-(М'- гідроксиімідамідо)піридин-4-карбоксилату.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 3,32 (с, ЗН) 7,22 - 7,26 (м, 1Н) 7,57 - 7,61 (м, 1Н) 7,69 - 7,74 (м, 1Н) 10,00 - 10,04 (м, 1Н) 10,40 (с, 1Н)

М5 ЕБ5": 230

Етап 2:

Розчин метил 2-хлор-6-(М'-гідроксиімідамідо)піридин-4-карбоксилату (12 г, 52,3 ммоль) у

ТНЕ (100 мл) обробили ТЕАА (14,76 мл, 105 ммоль). Реакцію нагрівали до 40 "С впродовж 7 год., потім витримували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію призупинили та підвищили основність МансСОз (водн.) та розділили між ЕОАс та водою. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕІЮАс у петролейному ефірі на 5іОг) з утворенням метил 5-хлор-(1,2,4гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксилату. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д») 5 м.ч. 4,03 (с, ЗН) 7,84 - 7,90 (м, 1Н) 8,40 - 8,49 (м, 1Н) 8,66 (с, 1Нн)

М5 Е5": 212

Етап 3:

Розчин метил 5-хлор-(11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксилату (6,44 г, 30,4 ммоль) у

Меон (50 мл) та ТНЕ (50 мл) обробили ІОН (2М водн., 30,4 мл, 60,9 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакцію підкислили 2М НС (30 мл) та отриманий осад відфільтрували, промили МеоОН та висушили з утворенням 5-хлор-

П,2,4гриазоло(|1,5-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56 м.ч. 7,74 - 7,83 (м, 1Н) 8,29 - 8,40 (м, 1Н) 8,79 (с, 1Н) 13,98 (с, 1н)

М5 Е5": 198

Етап 4:

Суспензію 5-хлор-(/1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти (4 г, 20,25 ммоль) у толуолі (100 мл) обробили послідовно ТЕА (4,23 мл, 30,4 ммоль), трет-бутанолом (2,90 мл, 30,4 ммоль) та дифеніл фосфоразидатом (4,36 мл, 20,25 ммоль). Реакцію нагрівали до 90 "С в М2

Зо впродовж 30 хвил. Реакцію концентрували іп масо, та отриманий залишок очистили флеш- хроматографією (0-100 95 ЕТОАс у петролейному ефірі на 5іОг) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОСМ-а2) 6 м.ч. 1,53 (с, 9 Н) 7,18 (с, 1Н) 7,36 - 7,47 (м, 1Н) 7,67 - 7,74 (м, 1Н) 8,26 (с, 1Н)

М5 Е5": 213 (М-Ви)

Схема 12

І

С () С (ії) Л-м зи Ії) ноу я помяхк й в, не й

Реагенти: ї) ОМЕ-ОМА, ІРА, потім МНегОН.НСЇ, її) ТЕРАА, ТНЕ іїїї) літій магній 2,2,6,6- тетраметилпіперидин-1-іду дихлорид, йод, ТНЕ

Проміжний продукт 18 6-Фтор-5-иод-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин

І

М. Е с У

М

Етап 1:

Розчин 5-фторпіридин-2-аміну (СА5 21717-96-4, 10 г, 89 ммоль) та ОМЕ-ОМА (19,11 мл, 143 ммоль) у ІРА (100 мл) нагрівали до 70 "С впродовж ночі. Реакцію охолодили приблизно до 50 70 та додали хлоргідрат гідроксиламіну (9,92 г, 143 ммоль). Реакцію нагрівали при 50 "С ще впродовж 30 хвил. Реакцію охолодили та концентрували іп масо. Отриманий залишок розтерли з мінімальною кількістю ІРА з декількома краплями води. Осад відфільтрували та висушили з утворенням М-(5-фторпіридин-2-іл)-М'-гідроформімідаміду. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,00 - 7,15 (м, 1Н) 7,51 - 7,66 (м, 1Н) 7,75 (д, У - 10 Гц, 1Н) 8,04 - 8,16 (м, 1Н) 9,41 (д, У - 10 Гц, 1Н) 10,07 (с, 1Н)

М5 Е5": 156

Етап 2:

Розчин М-(5-фторпіридин-2-іл)-М'-гідроксиметанімідаміду (13,8 г, 89 ммоль) у ТНЕ (148 мл) обробили ТЕАА (25,1 мл, 178 ммоль). Реакцію нагрівали до 40 "С впродовж 1 год. Реакцію розвели водою, підвищили основність твердим МансСоОз та екстрагували Е(ОАс. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-60 96 ЕТОАс у петролейному ефірі на 5іОг) з утворенням 6- фтор-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридину.

ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б м.ч. 7,65 - 7,77 (м, 1Н) 7,81 - 7,89 (м, 1Н) 8,45 (с, 1Н) 8,90 - 9.04 (м, 1Н)

М5 Е5": 138

Етап 3:

Літій магній 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іду дихлорид (1М ТНЕ/голуол) (8,75 мл, 8,75 ммоль) додавали краплями до розчину 6б-фтор-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридину (1 г, 7,29 ммоль) у

ТНЕ (25 мл) при -20 "С у аргоні. Реакцію перемішували при -20 "С впродовж 1 год. Розчин йоду (2,221 г, 8,75 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали краплями впродовж 30 хвил. при -20 "С та реакції дали нагрітися до кімнатної температури впродовж 1 год. Реакцію призупинили та розвели водою. Отриманий осад відфільтрували та висушили з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,71 - 7,83 (м, 1Н) 7,84 - 7,97 (м, 1Н) 8,60 (с, 1Н)

М5 Е5": 264

Схема 13

Вос Н с

Вг ( ) м 0 Її о л

М 2 М Ж М --

Реагенти: ї) М-Вос піперазин, ММР її) НСІ, ММР

Проміжний продукт 19 1-11,2,4|Гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)піперазин

Ф

М

- ше

Етап 1:

Суміш 5-бром-І11,2,4Ігриазолої|1,5-а|піридину (0,2 г, 1,010 ммоль) та трет-бутил піперазин-1- карбоксилату (САБ 57260-71-6, 0,752 г, 4,04 ммоль) у ММР (2 мл) дегазували азотом перед опроміненням у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 40 хвил. Реакцію розвели НСІ (З

Фо водн.) та екстрагували ОСМ. Органічні фази об'єднували, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Неочищений продукт абсорбували на силікагель та очистили флеш- хроматографією (0-100 95 ЕОДАс у петролейному ефірі на 5іО2) з утворенням трет-бутил 4- (1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)піперазин-1-карбоксилату.

Коо) М5 Е5": 304

Етап 2:

До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(1,2,4|Ігриазоло(|1,5-а|Іпіридин-5-іл)/піперазин-1- карбоксилату (0,306 мг, 1,01 ммоль) у ММР (0,5 мл) додали НС (4,0 М у діоксані)| (2,53 мл, 10,10 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували іп мамо для видалення надлишку НСІ, залишок обробили 7М метанольним аміаком (5-10 мл) та знову концентрували під вакуумом для видалення надлишку аміаку. Зразок очистили 5СХ-2, поміщаючи та промиваючи МеонН та елююючи 1М МНз у МеонН з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 3,20 - 3,35 (м, 4Н) 3,56 - 3,71 (м, 4Н) 6,67 (д, У - 7 Гц, 1Н) 7,48 (д, У -9 Гу, 1Н) 7,58 - 7,71 (м, 1Н) 8,49 (с, 1Н) 8,60 - 9,06 (м, 1Н)

М5 Е5": 204

Проміжний продукт 20 5-«Триметилстаніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин тв

М. чо ес

До перемішуваного розчину 5-бром-І1,2,гриазоло|1,5-а|Іпіридину (2 г, 10,10 ммоль) у ТНЕ (40 мл) при -60 "С у атмосфері азоту додавали п-Виї! і (2,5М у гексані)| (4,85 мл, 12,12 ммоль) краплями впродовж 5 хвил. Температуру понизили до -78 "С та реакцію перемішували при - 78 7С впродовж 1 год. До перемішуваної реакційної суміші додавали хлортриметилстанан | 1,0М у ТНЕ) (12,12 мл, 12,12 ммоль) впродовж 5 хвил. Реакцію перемішували при -78 "С ще впродовж 1 год. Реакцію призупинили при -78 "С насиченим (водн.) МанНсСоО»з та дали нагрітися до кімнатної температури. Реакцію розділили між ЕЮАс та водою. Органічну фазу промили водою та сольовим розчином, потім концентрували іп масо. Неочищений продукт абсорбували на діатоміті та очищали флеш-хроматографією (0-40 906 ЕТОАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 5 м.ч. 0,40 - 0,50 (м, 9Н) 7,12 - 7,19 (м, 1Н) 7,49 - 7,60 (м, 1Н) 7,71 - 7,78 (м, 1Н) 8,45 (с, 1Н)

М5 Е5": 284

Проміжний продукт 21 4-(7--«Амінометил)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-бензонітрил

СМ

У

М ж МН.

Етап 1:

Розчин 4-(7-(гідроксиметил)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Приклад 39, 0,180 г, 0,719 ммоль), фталіміду (0,138 г, 0,935 ммоль) та трифенілфосфіну (0,245 г, 0,935 ммоль) у сухому ТНЕ (3 мл) обробили ОІАО (0,182 мл, 0,935 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш розділили між ЕІОАс, 2-метил-ТНЕ та сольовим розчином, відділили, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий твердий розчин очистили флеш-хроматографією (0-100 95 етилацетат у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням /4-(7-(1,3-діоксо-2,3-дигідро-1 Н-изоіндол-2-іл)метилі|-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрилу.

М5 Е5": 380

Етап 2:

До суспензії 4-(7-(1,3-діоксо-2,3-дигідро-1 Н-изоіндол-2-іл)метилі-(1,2,4Ітриазоло|1,5- а|піридин-5-іл)бензонітрилу (0,100 г, 0,264 ммоль) у ЕЮН (2 мл) додали метанамін, 40 95 водн.

Зо (600 мкл, 6,93 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 год.

Реакцію розвели сольовим розчином та двічі екстрагували ЕІЮАс. Органічні фази об'єднували, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо з утворенням титульної сполуки.

М5 Е5": 250

Проміжний продукт 22 6-Метил-5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- карбонітрил

СМ

І

-- «В оо

Суспензію 5-бром-6-метилпіридин-2-карбонітрилу (САЗ 1173897-86-3, 0,195 г, 0,990 ммоль),

Расігх(аррі) (0,072 г, 0,099 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,352 г, 1,386 ммоль) та ацетату калію (0,194 г, 1,979 ммоль) у сухому ДМСО (1,979 мл) дегазували (цикли вакуум/азот) та нагрівали у запаяній трубці при 90 "С впродовж 4 год. Суміш розвели ЕІОАс, промили послідовно водою та сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-30 95 ЕТОАс у петролейному ефірі на 5іОг) з утворенням титульної сполуки.

М5 Е5": 245

Проміжний продукт 22 Етил 5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксилат

М

ЇЇ

М. чо і)

Приготовлено за описом для 4-17-хлор-(/1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 8) з етил 5-хлор-І1,2,гриазоло!/1,5-а|Іпіридин-7-карбоксилату (Проміжний продукт 5, 1,23 г, 5,45 ммоль) та (4-ціанофеніл)боронової кислоти (СА5 126747-14-6, 0,961 г, 6,54 ммоль) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 1,33 - 1,45 (м, ЗН) 4,36 - 4,49 (м, 2Н) 7,75 - 7,83 (м, 1Н) 8,04 - 8,13 (м, 2Н) 8,20 - 8,28 (м, 2Н) 8,43 - 8,50 (м, 1Н) 8,75 (с, 1Н)

М5 Е5": 293

Проміжний продукт 24 4-(7-Хлор-(П1,2,4|)триазоло|(1,5-а|піридин-5-іл/у-З-метил-бензонітрил

М

ЦІ

М- «Хе

Ми со

Приготовлено за описом для 4-17-хлор-(/1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 8) з 5,7-дихлор-І|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 2) та (4- ціано-2-метилфеніл)боронової кислоти (САЗ 313546-18-8) з утворенням титульної сполуки.

М5 Е5": 269

Проміжний продукт 25 трет-Бутил М-І(5-(трибутистаніл)-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-7- іл|карбамат ра

М- чо

МЕ м/Вос

Н

До розчину трет-Бутил. М-(5-хлор-(И1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-7-іл)укарбамату (Проміжний продукт 17, 9,0 г, 33,58 ммоль) у діоксані (220 мл) додали біс(трибутилолово) (23,37 г, 40,29 ммоль), ГІС! (11,88 г, 198,0 ммоль) та дегазували впродовж 10 хвил. з використанням атмосфери М» та додали трициклоїн (0,92 г, 3,3 ммоль), Раг(ава)з (1,51 г, 1,65 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 110 "С впродовж 15 год. Після завершення реакційній суміші дали остудитися до кімнатної температури, потім розвели водою та екстрагували ЕІОАс. Об'єднаний органічний шар висушили над Ма»5Ох та розчинник концентрували іп масо. Неочищену сполуку

Зо очистили флеш-хроматографією (0-10 95 ЕОАс у гексані на 5іОг2) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц ДМСО-дв) 5 м.ч. 0,80-0,84 (м, 10ОН), 1,17-1,32 (м, 15Н), 1,48-1,57 (м, 11), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,83-7,83 (м, 1Н), 8,22-8,28 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н)

М5 Е5": 525

2. Приклади

Наступні Приклади з 1 по 20 були виконані згідно з однією з описаних методик 1, 2 або 3. У кожному випадку боронатні ефіри можна замінити на боронові кислоти.

Методика 1

Расіг(аррі) (0,018 г, 0,025 ммоль) додали до дегазованої суспензії арил галогеніду (0,252 ммоль), підходящої боронової кислоти (0,379 ммоль) та К2СОз (0,174 г, 1,262 ммоль) у діоксані (2 мл) та воді (0,5 мл) у азоті. Реакцію дегазували, герметизували та потім нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 140 "С впродовж 0,5 год. Реакційну суміш розвели ЕІАсС та водою та потім відфільтрували через тіоловий картридж. Фільтрат пропустили через фазовий сепаратор та видалили розчинник іп масо. Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

Методика 2

Суміш арил-галогеніду (0,505 ммоль), боронової кислоти (0,757 ммоль), фосфату калію (0,536 г, 2,52 ммоль) та Расігх(аррі) (0,037 г, 0,050 ммоль) у діоксані (4 мл) та воді (1 мл) продули азотом. Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 45 хвил.

Реакційну суміш концентрували іп масио та неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

Наприклад, сполуку Прикладу 8 (З-метил-4-Ц1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-5-ілібензонітрил) отримали у відповідності з Методикою 2 наступним чином:

Расіх(аррі) (5,53 г, 7,574 ммоль) додали до дегазованої суспензії 5-бром-І1,2,4|гриазолої|1,5- а|Іпіридину (САЗ 143329-58-2, 30 г, 151,4 ммоль), (4-ціано-2-метилфеніл)боронової кислоти (СА5 313546-18-8), 26,82 г, 166 ммоль) та фосфату калію (96,35 г, 454,4 ммоль) у 1,4-діоксані (24 мл) та воді (6,00 мл) у азоті. Реакцію дегазували, герметизували та потім нагрівали до 90 70 впродовж 2 годин. Реакційну суміш розвели водою та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Маг50»., відфільтрували та у вакуумі видалили розчинник для одержання неочищеної сполуки. Неочищену сполуку очистили флеш- хроматографією (0-50 96 ЕОАс у гексані на 5102). Отриманий залишок розчинили у мінімальній

Зо кількості гарячого (70 "С) етанолу, давши йому остудитися до кімнатної температури при перемішуванні. Кристали відфільтрували та висушили під вакуумом з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 2,09 (с, ЗН) 7,22 - 7,30 (м, 1Н) 7,62 - 7,71 (м, 1Н) 7,76 - 7,89 (м, 2Н) 7,91 - 8,02 (м, 2Н) 8,49 (с, 1Н)

Методика З

Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,073 г, 0,063 ммоль) додали до дегазованої суспензії арил галогеніду (1,262 ммоль), боронової кислоти (1,515 ммоль) та С52СОз (0,823 г, 2,52 ммоль) у діоксані (2,8 мл) та воді (1,4 мл) у азоті. Реакцію дегазували, герметизували та потім термічно нагрівали до 100 "С впродовж 6 год. Реакційну суміш розвели ОСМ та відфільтрували через шар целіту. Фільтрат промили сольовим розчином, висушили (Мод5О54), відфільтрували та концентрували іп масио. Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною

ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

Вихідний Вихідна галогенід кислота 1 15-(2,4- сі Б-бром- (2,4- 1 | 264 |/Н ЯМР (400 МГц, дихлорфеніл)- І1,2,4Ітриа- | дихлорфеніл)- рСМ-а2) 6 м.ч. 7,20 -

І1,2,4Цтри- азоло|1,5- кислота (СА5 7,45 (м, 1Н) 7,64 - 7,69 азоло|1,5- а|піридин 1679-1 8-1) (м, 2Н) 7,75 - 7,82 (м, аІпіридин М (СА5 1Н) 7,87 - 7,93 (м, 1Н)

Фі 75 | 149329-58-2) 8,03 - 8,09 (м, 2Н) 8,55

М (с, 1н)

М (СА5 1Н) 8,05 - 8,09 (м, 2Н) г тм | 143329-58-2) 8,21 - 8,26 (м, 2Н) 8,57

М (с, 1н) 4 І4-77-метил- СМ Б-хлор-7- (4-ціанофеніл)-| 1 | 235 "Н' ЯМР (400 МГЦ,

І1,2,4АІгри- метил- боронова ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,41 азоло|1,5- І1,2,4Цтри- кислота (СА5 (с, 1Н) 7,75 (с, Ін) а|піридин-5- азоло|1,5- 126747-14-6) 8 ОЗ Що 10 (м 2н) 819 іл)бензонітрил Мом» а|піридин й 8,27 (м, 2н) 8.48 (с, се АК ав ІН) 2,50 (прихов., ЗН) 59-99-5 |2-фтор-4- Б-бром- (4-ціано-3- З | 239 | Н ЯМР (400 МГц, 11,2,А)гри- ЄМ І1,2,4АІгри- фторфеніл)- ДМСО-дв) б м.ч. 7,56 - азоло|1,5- й азоло|1,5- боронова 7,62 (м, 1Н) 7,79 - 7,686 а|піридин-5- а|піридин кислота (СА5 (м, 1Н) 7,97 - 8,03 (м, ілубензонітрил (СА5 843663-18-3) 1Н) 8,08 - 8,13 (м, 1Н)

Й-м й: 143329-58-2) 8,14 - 8,20 (м, 1Н) 8,24 се - - 8,30 (м, 1Н) 8,60 (с, 1Н 2,6-дифтор-4- см Б-бром- 2,6-дифтор-4- | 2 | 257 | Н ЯМР (400 МГц, 11,2,А)гри- Е Е П1,2,4Ітгри- (4,4,5,5- ДМСО-дв) 6 м.ч. 7,63 - азоло|1,5- азоло|1,5- тетраметил- 7,68 (м, 1Н) 7,81 - 7,88 а|піридин-5- а|піридин 1,3,2-діокса- (м, 1Н) 8,00 - 8,06 (м, ілубензонітрил (СА5 боролан-2- 1Н) 8,18 - 8,24 (м, 2Н)

Д-м Ж 143329-58-2) | іл)бензонітрил 8,63 (с, 1Н)

Сея (СА5 1003298- 73-4

З-метил-4- СМ Б-бром- (4-ціано-2- 2 | 235 | "НН ЯМР (400 МГц, 11,2,А)гри- І1,2,4АІгри- метилфеніл)- ДМСО-дв) 6 м.ч. 2,09 азоло|1,5- азоло|1,5- боронова (с, ЗН) 7,22 - 7,30 (м, а|піридин-5- а|піридин кислота (СА5 1Н) 7,62 - 7,71 (м, 1Н) ілубензонітрил М (СА5 313546-18-8) 7,76 - 7,89 (м, 2Н) 7,91 4 ТМ) 143329-58-2) - 8,02 (м, 2Н) 8,49 (с,

М - 1н) 5-(4-хлор-2- сі Б-бром- (д-хлор-2- 2 | 248 | Н ЯМР (400 МГц, фторфеніл)- І1,2,4АІгри- фторфеніл)- ДМСО-ав) 5 м.ч. 7,36

І1,2,4АІгри- азоло|1,5- боронова (д, У - 7 Гц, 1Н) 7,49 - азоло|1,5- Е | аІпіридин кислота (СА5 7,58 (м, 1Н) 7,66 - 7,74 а|піридин Мом (СА5 160591-91-3) (м, 1Н) 7,75 - 7,85 (м,

Фі 143329-58-2) 2Н) 7,92 - 8,00 (м, 1Н)

МИ 8,51 (с, 1Н) |2-хлор-4- см Б-бром- (З-хлор-4- 2 | 255 | "Н ЯМР (400 МГц, 11,2,А)гри- сі 11,2,4)гри- цинофеніл)- ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,59 азоло|1,5- азоло|1,5- боронова (д, У - 7 Гц, 1Н) 7,76 - а|піридин-5- а|піридин кислота (СА5 7,85 (м, 1Н) 7,99 (д, У ілубензонітрил М-м (СА5 1008415-02-8) - 9 Гц, 1Н) 8,20 (уявн. (й 143329-58-2) с, 2Н) 8,46 (с, 1Н) 8,60

М 1н)

14 16-11,2,4)гри- СМ | 6-бром- о-(тетраметил-| 2 /)222 Ін 'ЯМрР (400 МГЦ, азоло|1 ,9- с нікотино- 1,3,2-діокса- ДМСО-ов) б м.ч. 7,86 - а|піридин-5- | нітрил (СА5 боролан-г-іл)- 7,92 (м, 1Н) 8,04 - 8,11 ілупіридин-3- М 139585-70-9) П,2,4)гриазоло (м, 2Н) 8,58 - 8,63 (м, карбонітрил М П о-а|піридин 1Н) 8,69 (с, 1Н) 9,04 -

ММ» (Проміжний -8 ГЦ, 1Н) 8,51 (с, 1Н) є . продукт 1) 8,68 - 8,76 (м, 1Н) 9,37

Ка м | 36-5) Ареал (м, 2Н)

І1,2,4АІгри- метил- феніл)боро- СМ) бмч. 2 58 (с азоло|1,5- І1,2,4Цтри- нова кислота ЗН)7,54-7 68 (м зн) а|піридин-5- азоло|1,5- (СА 126747- 774 7 81 (м 1н) 7 83 ілубензонітрилі м. ех а|піридин 14-6) Й 7 92 (м 2н) 8 22 (с г М (Проміжний 4 н) ' ' '

МИ продукт 3) Ша! 20 | 5-77-хлор- см 5,7-дихлор- | б-метил-5- 1 | 270 | "Н ЯМР (300 МГц,

П1,2,4Цтри- П1,2,4Цтри- (тетраметил- СОзСМ-аз) б м.ч. 2,39 азоло|1,5- | М азоло|1,5- 1,5,2- (с, ЗН) 7,24 (д, 9-2 а|піридин-5- до а|піридин діоксаборолан Гц, 1Н) 7,87 (д,уУ- 8 іл)-6- (Проміжний | -2-іл)піридин- Гу, 1Н) 7,94 - 8,04 (м, метилпіридин- Фі й продукт 2) 2-карбонітрил 2 Н) 8,35 (с, 1Н) 2-карбонітрил | ех я сі (Проміжний продукт 22)

Наступні Приклади з 21 по 36 були виконані згідно з наступною методикою:

У ампулу, що містить 5-(трибутилстаніл)-(1,2,гриазоло|1,5-а|Іпіридин (Проміжний продукт 4, 0,080 г, 0,196 ммоль), йодид міді (І) (1,866 мг, 9,80 мкмоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,011 г, 9,80 мкмоль) у ТНЕ (1 мл), додали арил або гетероарил галогенід (0,216 ммоль).

Ампулу дегазували та продули азотом, запаяли та опромінили у мікрохвильовому реакторі при 120 7С впродовж 20 хвил. Реакцію концентрували іп масо та отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

Ф ме | (Проміжний

М продукт 4)

МА | продукт 4) 29 |2-фтор-5- см Б-(трибутил- |4-бром-2- 253| "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ-аз) метил-4- Е станіл)- фтор-5- 5 м.ч. 2,11 (с, ЗН) 7,08 - 7,17

ІП,2,4Їгри- П1,2,4Чгри- метилбензо- (м, 1Н) 7,42 - 7,48 (м, 1Н) азоло!|1,5- азоло!|1,5- нітрил (СА5 7,70 - 7,684 (м, 2Н) 7,86 - 7,92 а|піридин-5- МАМ» а|піридин 916792-13-7) (м, 1Н) 8,33 (с, 1Н) іл)бензонітрил / й (Проміжний

МАЯ | продукт 4)

М продукт 4)

З1 | З-метокси-4- Б-(трибутил- |4-бром-3- 251|"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 11,2,Агри- см станіл)- метоксибензо- 5 м.ч. 3,78 (с, З Н) 7,26 (д, У азоло|1,5- П,2,4гри- нітрил (СА5 - 7 Гц, 1Н) 7,61 (д, У - 8 Гц, а|піридин-5- о7 | азоло|1,5- 120315-65-3) 1Н) 7,67 - 7,81 (м, ЗН) 7,93 іл)бензонітрил Дон а|піридин (д,7 -9 Гу, 1Н) 8,44 (с, 1Н) се - (Проміжний продукт 4) 32 | 5-метил-6- СМ Б-(трибутил- | (б-хлор-5- 236| "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 11,2,4)гри- с станіл)- метилпіридин- 5 м.ч. 2,12 (С, З Н) 7,38 (д, У азоло|1,5- М П,2,4Чтри- З-карбонітрил - 7 Гц, 1Н) 7,81 - 7,92 (м, 1Н) а|піридин-5- | азоло|1,5- (СА5 66909- 8,04 (д, У 2 9 Гц, 1Н) 8,44 - ілупіридин-3- Мом а|піридин 33-9) 8,56 (м, 2Н) 9,05 (с, 1Н) карбонітрил; ї М (Проміжний

МУ | продукт 4)

ЗЗ | З-етил-4- СМ Б-(трибутил- |4-бром-3- 249|"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-

ІП,2,4Їгри- станіл)- етилбензо- дл) б м.ч. 1,08 (т,9У 8 Гу, азоло|1,5- П,2,4гри- нітрил (СА5 ЗН) 2,39 - 2,57 (м, 2Н) 7,20 - а|піридин-5- азоло|1,5- 170230-29-2) 7,26 (м, 1Н) 7,55 - 7,60 (м, ілубензонітрил | м. ще а|піридин 1Н) 7,72 - 7,78 (м, 1Н) 7,82 - ї М (Проміжний 7,88 (м, 2Н) 7,89 - 7,95 (м,

МУ 0 | продукт 4) 1Н) 8,40 (с, ІН

М продукт 4)

Приклад 37: 1-41,2,4|Гриазоло|1,5-а|піридин-5-іліпіперидин-4-карбонітрил

М

М о

М - 5 Піперидин-4-карбонітрил (44,5 мг, 0,404 ммоль) додали до розчину 5-бром-

П,2,4гриазоло|(1,5-а|піридину (СА 143329-58-2, 0,080 г, 0,404 ммоль) та ОІРЕА (0,353 мл, 2,020 ммоль) у ДМСО (1,5 мл). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150 С впродовж 20 хвил. Неочищену реакційну суміш очистили безпосередньо обернено- фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ОСМ-а») 6 м.ч. 2,07 - 2,31 (м, 4Н) 2,92 - 3,09 (м, 1Н) 3,36 - 3,52 (м, 2Н) 3,60 - 3,76 (м, 2Н) 6,39 - 6,50 (м, 1Н) 7,36 - 7,48 (м, 1Н) 7,49 - 7,61 (м, 1Н) 8,31 (с, 1Н)

М5 Е5: 228

Приклад 38: 4-11,2,4|Триазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)бензонітрил

М

Ії

М. с,

ММ

1Н-1,2,4-триазол-5-амін (СА 61-82-5, 0,848 г, 10,09 ммоль) додали до суспензії гідриду натрію (0,242 г, 10,09 ммоль) у ОМЕ (16 мл) у азоті. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвил. Додали розчин (Е)-М-(З-хлор-3-(4-ціанофеніл)аліліден)-М- метилметанаміній перхлорату (Проміжний продукт 6, 1,61 г, 5,04 ммоль) у ОМЕ (16 мл) та суміш нагрівали при 100 "С впродовж 12 год., потім дали остудитися до кімнатної температури. Осад зібрали шляхом фільтрації, промили водою, ЕН та ЕБСО та висушили іп масцо з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,70 - 7,75 (м, 1Н) 8,10 - 8,18 (м, 2Н) 8,33 - 8,40 (м, 2Н) 8,77 (с, 1Н) 8,99 - 9,04 (м, 1Н)

М5 Е5": 222

Приклад 39: 4-(7-(Гідроксиметил)-І(1,2,4|м(/1,5-а|Іпіридин-5-іл|Ірсензонітрил

М

Ії

Си

Ми он

Етап 1:

Етил 5-(4-ціанофеніл)-П1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-7-карбоксилат приготовили згідно опису для 4-17-хлор-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрилу (Проміжний продукт 8) з етил 5- хлор-(11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксилату (Проміжний продукт 5) та (4- ціанофеніл)боронової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 1,33 - 1,45 (м, ЗН) 4,36 - 4,49 (м, 2Н) 7,75 - 7,83 (м, 1Н) 8,04 - 8,13 (м, 2Н) 8,20 - 8,28 (м, 2Н) 8,43 - 8,50 (м, 1Н) 8,75 (с, 1Н)

М5 Е5": 293

Етап 2:

До суспензії етил 5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксилату (0,063 г, 0,216 ммоль) у сухому ТНЕ (2 мл), охолодженої до 0 "С у азоті, краплями додали розчин борогідриду літію (2М у ТНЕ, 0,1 мл, 0,200 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 С впродовж 1 год., потім при кімнатній температурі впродовж 2 год. Додали ще розчин борогідриду літію (2М у ТНЕ, 0,1 мл, 0,200 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакцію призупинили водою, двічі екстрагували Е(ОАсС, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б м.ч. 4,73 (с, 2Н) 7,30 (с, 1Н) 7,69 - 7,74 (м, 1Н) 7,80 - 7,87 (м, 2Н) 8,06 - 8,15 (м, 2Н) 8,32 (с, 1Н)

М5 Е5": 251

Приклад 40: Метил 5-(4-ціанофеніл)-П1,2,АІгриазоло|(1,5-а|піридин-7-карбоксилат

М

ЦІЇ

С

М -ї о. в)

Приготовлено за описом для 4-17-хлор-(/1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу

Зо (Проміжний продукт 8) з метил 5-хлор-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксилату (Проміжний продукт 7, 8,48 г, 40,1 ммоль) та (4-ціанофеніл)боронової кислоти (СА5 126747-14-6, 7,07 г, 481 ммоль) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 3,97 (с, ЗН) 7,76 - 7,82 (м, 1Н) 8,05 - 8,12 (м, 2Н) 8,20 - 8,28 (м, 2Н) 8,44 - 8,50 (м, 1Н) 8,75 (с, 1Н)

М5 Е5": 279

Приклад 41: 5-(4-Ціанофеніл)-(1,2,А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-карбонова кислота

М

І

Си

М - Фін! (Ф)

Суміш метил 5-(4-ціанофеніл)-П1,2,4АІгриазоло|(1,5-а|піридин-7-карбоксилату (Приклад 40, 3,8 г, 13,66 ммоль), 2М водного СОН (50 мл, 100 ммоль), ТНЕ (75 мл) та Меон (75 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 год. Органічні розчинники видалили іп масцо та отриману водну суспензію розвели водою та ЕЮАс. Суспензію відфільтрували та фази розділили. Водну фазу промили ЕІОАсС, потім підкислили до рН -- 2 2М НС. Водну фазу потім екстрагували ЕІЮАс (х2) та ці екстракти висушили (Ма»5О4), об'єднали та концентрували іп муасцо для утворення титульної сполуки.

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 3,65 - 4,05 (прихов., 1Н) 7,78 (с, 1Н) 8,01 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,18 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,22 (с, 1Н) 8,57 (с, 1Н).

М5 Е5": 265

Приклад 42: 4-17-Циклопропіл-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил

М

Ії

С

М --

Мікрохвильову ампулу заповнили 4-(7-хлор-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрилом (Проміжний продукт 8, 75 мг, 0,294 ммоль), циклопропілбороновою кислотою (САЗ 411235-57-9, 76 мг, 0,883 ммоль), Расізх(аррі) (21,55 мг, 0,029 ммоль) та карбонатом калію (122 мг, 0,883 ммоль). Ампулу запаяли, вакуумували та двічі заповнювали М». Додали діоксан (0,8 мл) та воду (0,15 мл) та термічно нагрівали реакцію до 100 "С впродовж ночі. Реакцію вилили у воду та екстрагували ОСМ. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕАс у петролейному ефірі на основному силікагелі). Залишок далі очистили обернено-фазовою препаративною

ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (300 МГц, ОСМ-а2) б м.ч. 0,88 - 1,02 (м, 2Н) 1,15 - 1,29 (м, 2Н) 2,05 - 2,19 (м, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 7,56 (с, 1Н) 7,79 - 7,88 (м, 2Н) 8,02 - 8,13 (м, 2Н) 8,34 (с, 1Н)

М5 Е5-: 261

Наступні Приклади з 43 по 71 були виконані згідно з однією з описаних нижче методик.

Методика 1:

Суміш 5-(4-ціанофеніл)-(1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-7-карбонової кислоти (Приклад 41, 0,0488 г, 0,184 ммоль), НАТИ (0,105 г, 0,277 ммоль) та М-метилморфоліну (0,03 мл, 0,277

Зо ммоль) у ММР (1,25 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвил. Додали амін (0,369 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год.

Реакцію розвели ДМСО (0, мл) та неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки.

Методика 2:

Суміш 5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти (Приклад 41, 0,1 г, 0,38 ммоль), НАТИ (173 мг, 0,45 ммоль) та ОІРЕА (0,117 г, 0,90 ммоль) у сухому ОМЕ (З мл) додали до аміну (0,42 ммоль) у ЮОМЕ (0,8 мл) та струшували при кімнатній температурі впродовж 2 год. У результаті розведення водою (4 мл) та фільтрації отриманого осаду отримали титульну сполуку.

43 |4-(7-(піролідин-1- см Піролідин 1 | 318 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) карбоніл)- (САБ5 123-75- б м.ч. 1,79 - 1,97 (м, 4Н) 3,17

М-(2- етанамін б м.ч. 3,26 - 3,36 (м, 7Н) 7,82 метоксиетил)- (САБ5 109-85- - 7,87 (м, 1Н) 8,06 - 8,13 (м,

І1,2,4Ігриазоло|1, бензен- 1Н) 1,86 - 1,97 (м, 1Н) 2,05 -

Б-а|піридин-5- сульфонат 2,17 (м, 1Н) 3,40 - 3,65 (м, іл)бензонітрил т й: З (СА5 2Н) 4,05 - 4,26 (м, 1Н) 7,54

МУ най чи 1212353-38- (с, 1Н) 8,02 - 8,11 (м, ЗН) о 2) 8,21 - 8,31 (с, 2Н) 8,64 (с, 1н 46 14-(7-(3- З-метил- 1 | 332 |"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) метилпіролідин- у піролідин б м.ч. 0,93 - 1,13 (м, ЗН) 1,44 1-карбоніл)- (СА5 34375- - 1,61 (м, 1Н) 1,94 - 2,12 (м,

І1,2,4Ігриазоло|1, 89-8) 1Н) 2,18 - 2,38 (м, 1Н) 3,01 -

Б-а|піридин-5- Мем хх 3,20 (м, 1Н) 3,44 - 3,76 (м, іл|ІрСензонітрил се АК м ЗН) 7,53 - 7,59 (м, 1Н) 8,03 -

Її 8,13 (м, ЗН) 8,22 - 8,30 (м, 2Н) 8,65 (с, ІН 47 |5-(4-ціанофеніл)- см З-метокси- 2 | 370 |! "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-

М-(3- анілін (СА5 дв) б м.ч. 3,74 (с, ЗН) 6,72 (д, метоксифеніл)- І | 536-90-3) У 8 Гц, 1Н) 7,25 - 7,30 (м, 1

І1,2,4Ігриазоло|1, о Н) 7,37 - 7,39 (м, 1Н) 7,46 (с, 5-а|піридин-7 - Мем хе в 1Н) 7,89 (с, 1) 8,08 (д, у. -9 карбоксамід се АЖ мн Гц, 2Н) 8,27 (д, У - 9 Гц, 2Н)

Ї 8,54 (с, 1Н) 8,70 (с, 1Н) 10,57 (шир. с, ІН 48 | М-(2-(3- см 2-(3- 2 | 402 |! "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- хлорфеніл)етилі- сі! хлорфеніл)- дв) б м.ч. 2,85 - 2,90 (м, 2Н) 5-(4-ціанофеніл)- етан-1-амін 3,52 - 3,58 (м, 2Н) 7,30 - 7,19

І1,2,4Ігриазоло|1, (САБ5 13078- (м, ЗН) 7,33 (с, 1Н) 7,75 (с,

Б-а|піридин-7- Мем хх 79-0) 1Н) 8,06 (д, У - 8 Гц, 2Н) карбоксамід б. АК мн 8,22 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,30 (с,

М 1Н) 8,65 (с, 1Н) 9,00 (шир. с, о 1н

49 | М-(2-(4- см со Т2-(4-хлор- 2 | 402 | "Н' ЯМР (300 МГц, ДМСО- хлорфеніл)- феніл)етан- дв) б м.ч. 2,84 - 2,88 (м, 2Н) етилі|-5-(4- 1-амін (бСА5 3,50 - 3,56 (м, 2Н) 7,25 - 7,35 ціанофеніл)- 156-41-2) (м, 4Н) 7,75 (с, 1Н) 8,06 (д, У

І1,2,4)тгриазоло|1, Ка Хе -8 Гц,2Н)8,22(д,9У-8 Гу,

Б-а|піридин-7- МЕ ди МН 2Н) 8,30 (с, 1Н) 8,65 (с, 1Н) карбоксамід 0 9,00 (шир. с, 1Н) |5-(4-ціанофеніл)- 2-(3- 2 | 398 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав)

М-(2-(З-метокси- см | | метокси- б м.ч. 2,77 - 2,89 (м, 2Н) 3,45 феніл)етилі- о | феніл)етан- - 3,58 (м, 2Н) 3,69 (с, ЗН)

І1,2,4)гриазоло|1, 1-амін (СА5 6,68 - 6,88 (м, ЗН) 7,12 - 7,26

Б-а|піридин-7- 2039-67-0) (м, 1Н) 7,77 (с, 1Н) 8,07 (д, У карбоксамід ов а - 8,26 Гц, 2Н) 8,22 (д, 3 -

Минай МН 8,26 Гц, 2Н) 8,31 (с, 1Н) 8,61 (в - 8,69 (м, 1Н) 9,01 (шир. с., 1Н 51 |М-(З-хлорфеніл)- см З-хлоранілін | 2 | 374 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- 5-(4-ціанофеніл)- (СА 108-42- дв) б м.ч. 7,19 - 7,22 (м, 1Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 9) 7,39 - 7,44 (м, 1Н) 7,72 (м,

Б-а|піридин-7- а 1Н) 7,88 (с, 1Н) 7,96 (с, 1Н) карбоксамід МА 8,08 (д, У - 8 Гц, 2Н), 8,26 (д, с. АК он У 8 Гц, 2Н) 8,54 (с, 1Н)

М 8,71 (с, 1Н) 10,74 (шир. с, о 1Н 52 | М-(4-хлорфеніл)- см 4-хлоранілін | 2 | 374 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- 5-(4-ціанофеніл)- сі (СА 106-47- дв) б м.ч. 7,42 - 7,45 (м, 2Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 8) 7,82 (м, 2Н) 7,87 (с, 1Н) 8,08

Б-а|піридин-7- Мт (д,У -8 Гц, 2)8,26 (д,9У- 8 карбоксамід се АЖ мн Гу, 2Н) 8,52 (с, 1Н) 8,70 (с, у 1Н) 10,71 (шир. с, 1Н) 53 |5-(4-ціанофеніл)- см б-метил- 2 | 356 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-

М-(6- піридазин-3- в) б м.ч. 2,60 (с, ЗН) 7,64 - метилпіридазин- і амін (СА5 7,67 (м, 1Н) 8,04 (с, 1Н) 8,08

З-іл)- | її 18591-82-7) (д,У-8 Гц, 2Н) 8,32 (д, У - 8

М-(2- піримідин-5- б м.ч. 2,59 (с, З Н) 7,90 (с, метилпіримідин- АХ амін (СА5 1Н) 8,08 (д, У - 9 Гц, 2Н) в-іл)- 1 5 | 39889-94-6) 8,26 (д, у - 9 Гц, 2Н), 8,56 -

І1,2,4)тгриазоло|1, Фе з -4 8,57 (м, 2Н) 8,72 (с, 1Н) 9,06 5-а|піридин-7- Ми ин (с, 1Н) 10,91 (с, 1Н) карбоксамід о

| М-(З-хлор- см (З-хлор- 2 | 388 | "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) феніл)метилі/|-5- с феніл)ме- 6 м.ч. 4,53 (д, у) - 5,97 Гц, (4-ціанофеніл)- тан-амін 2Н) 7,23 - 7,45 (м, 4Н) 7,85

І1,2,4)тгриазоло|1, м д (САБ5 4152- (с, 1Н) 8,06 (д, У - 8,26 Гц, 5-а|піридин-7- ол йо Ін 90-3) 2Н), 8,24 (д, У - 8,26 Гц, 2Н) карбоксамід Ми 8,41 (с, 1Н) 8,67 (с, 1Н) 9,46 о - 9,59 (м, АН 56 | М-(4-хлор- СМ (д-хлор- 2 | 388 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) феніл)метилі/-5- феніл)ме- б м.ч. 4,51 (д, У - 6 Гц, 2Н) (4-ціанофеніл)- сі) тан-амін 7,37 (уявн. с, 4Н) 7,83 (с, 1Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, Мн» АХ (САБ5 104-86- 8,07 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,23 (д,

Б-а|піридин-7- се Кн 9) У - 8 Гу, 2Н) 8,39 (с, 1Н) карбоксамід о 8,66 (с, 1Н) 9,50 (шир. с, 1Н) 57 |5-(4-ціанофеніл)- см (З-метокси- 2 | 384 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав)

М-К(З-метокси- р феніл)ме- б м.ч. 3,71 (с, ЗН) 4,50 (д, у) - феніл)метилі- о | тан-амін б Гц, 2Н)6,81 (д, 7-9 Гу,

І1,2,4)триазоло|1, (СА 5071- 1Н) 6,91 (д, у - 7 Гц, 2Н)

Б-а|піридин-7- Мом ді 96-5) 7,23(т,9-8 Гц, 1Н) 7,85 (с, карбоксамід се АК мн 1Н) 8,06 (д, У - 8 Гц, 2Н)

Ї 8,24 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,40 (с, 1Н) 8,66 (с, 1 Н) 945 (с, 1Н 58 |5-(4-ціанофеніл)- см хлорид 2 | 264 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв)

І1,2,4)гтриазоло|1, амонію (СА5 5 м.ч. 7,74 - 7,92 (м, 2Н), 5-а|піридин-7- 12125-02-9) 8,06 (д, У - 8,26 Гц, 2Н), 8,23 карбоксамід Мою (д, У - 8,26 Гц, 2Н), 8,38 се рем (шир. с., 2Н), 8,65 (с, 1Н) (в) 59 |5-(4-ціанофеніл)- см метиламін 2 | 278 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав)

М-метил- (САБ5 74-89- б м.ч. 2,83 (д, У - 4 Гц, ЗН)

І1,2,4)тгриазоло|1, 5) 7,79 (с, 1Н) 8,06 (д, У - 8 Гц, 5-а|піридин-7- Мом 2Н) 8,23 (д, У - 8 Гц, 2Н) карбоксамід Є. Ж Кк 8,31 (с, 1Н) 8,65 (с, 1Н) 8,90 й о (шир. с, 1Н)

М-бутил-5-(4- см бутан-1-амін| 2 | 320 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ціанофеніл)- (СА 109-73- дв) б м.ч. 0,88 (м, ЗН) 1,29 -

І1,2,4)тгриазоло|1, 9) 1,39 (м, 2Н) 1,48 - 1,55 (м,

Б-а|піридин-7- 2Н) 3,32 - 3,41 (м, 2Н) 7,79 карбоксамід М.М» (с, 1Н) 8,06 (д, У - 8 Гц, 2Н) с. р н/ 8,23 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,34 (с,

М Ї 1Н) 8,65 (с, 1Н) 8,87 (шир. с, 1Н 61 |5-(4-ціанофеніл)- см (1-метил-1Н-| 2 | 358 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав)

М-(1-метил-1 Н- імідазол-4- б м.ч. 4,36 (д, У - 6 Гц, 2Н) імідазол-4- ілуметанамін 3,57 (с, ЗН) 7,01 (с, 1Н) 7,48 ілуметилі- м ц, (СА5 (с, 1Н) 7,85 (с, 1Н) 8,06 (д, у

П1,2,4)триазоло|1, | 9 7 з І; 486414-83-9) -9 Гц, 2Н) 8,24 (д,У-9 Гу,

Б-а|піридин-7- Ми М 2Н), 8,36 (с, 1Н) 8,65 (с, 1Н) карбоксамід о 9,30 (шир. с, ТН

62 |5-(4-ціанофеніл)- см (1-метил-1Н-| 2 | 358 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав)

М-(1-метил-1 Н- піразол-4- б м.ч. 3,76 (с, ЗН) 4,34 (м, піразол-4- іл)уметанамін 2Н) 7,37 (с, 1Н) 7,63 (с, 1Н) ілуметилі- М / | (СА5 7,81 (с, 1Н) 8,06 (д, У - 8 Гц,

П,2,4Ігриазоло|1, | 9 ді з нг 400877-05-6) 2Н) 8,23 (д, У - 8 Гц, 2Н)

Б-а|піридин-7- М 8,35 (с, 1Н) 8,65 (с, 1Н) 9,25 карбоксамід о (шир. с, ІН 63 | трет-бутил 3-(Ц5- см трет-бутил 2 | 433 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- (4-ціанофеніл)- З-(аміно- дв) б м.ч. 1,32 (с, 9Н) 2,75

І1,2,4)гриазоло|1, метил)- (шир. с, 1Н) 3,48 - 3,52 (м,

Б-а|піридин-7- що азетидин-1- 2Н) 3,58 - 3,65 (м, 2Н) 3,84 - іл|рормамід)уме- | «Є М Н карбоксилат 3,92 (м, 2Н) 7,77 (с, 1Н) 8,07 тил)-азетидин-1- Ми (СА5 (д, У -8 Гц, 2)823(д,9У- 8 карбоксилат о Х 325775-44-8) Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,66 (с,

А 1Н) 9,03 (шир. с, 1Н) ос 64 |5-(4-ціанофеніл)- СМ 2-(морфолін-| 2 | 377 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав)

М-(2-(морфолін-4- О. | 4-іл)етан-1- б м.ч. 2,47 - 2,48 (м, 2Н) 3,25 іл)етил|- (С З амін (СА5 - 3,35 (м, 6Н) 3,50 - 3,56 (м,

І1,2,4)тгриазоло|1, м" | 2038-03-1) 2Н) 4,78 - 4,82 (м, 2Н) 7,78

Б-а|піридин-7- М.М хх й (д,У -2 Гц, 1Н) 8,07 (д, У - 8 карбоксамід (4 й Гц, 2Н) 8,22 (д, У - 8 Гц, 2Н)

Ма ум 8,34 (д, 7 - 2 Гц, 1Н) 8,65 (с, (в) 1Н) 8,86 - 8,90 (м, ІН 65 |5-(4-ціанофеніл)- 2-(4-метил-- | 2 | 390 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) м-(2-(4- см | | піперазин-1- 5 м.ч. 1,07 - 1,25 (м, 4Н) 1,43 метилпіперазин- М іл)уетан-1- - 1,50 (м, 2Н) 1,62 - 1,66 (м, 1-іл)-етилі|- (С ) амін (СА5 2Н) 1,73 - 1,81 (м, 2Н) 2,08

І1,2,4)тгриазоло|1, " 934-98-5) (с, ЗН) 2,68 - 2,71 (м, 2Н)

Б-а|піридин-7- о й: Й 7,18 (с, 1Н) 8,06 (д,У-8 Гу, карбоксамід МЕ МН 2Н), 8,23 (д, У - 8 Гц, 2Н), о 8,33 (с, 1Н) 8,64 (с, 1Н) 8,85 - 8,87 (м, АН 5-(4-ціанофеніл)- см пропан-2- 2 | 306 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-

М-(пропан-2-іл)- амін (СА5 дв) б м.ч. 1,19 (м, 6 Н) 4,06 -

І1,2,4)тгриазоло|1, 75-31-0) 4,18 (м, 1Н) 7,79 (с, 1Н) 8,06

Б-а|піридин-7- Мом (д,У -8 Гц, 2Н)8,23 (д,9У-8 карбоксамід се ру Ше Гу, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,64 (с, 1 о Н) 8,64 - 8,68 (м, 1Н) 67 |5-(4-ціанофеніл)- сю Циклопро- 2 | 318 |! "Н' ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв)

М-(циклопропіл- піл-метан- 5 м.ч. 0,11 - 0,28 (м, 2Н) 0,36 метил)- амін (СА5 - 0,50 (м, 2Н) 0,96 - 1,13 (м,

І1,2,4)тгриазоло|1, 2516-47-4) 1Н) 3,11 - 3,25 (м, 2Н) 7,75 -

Б-а|піридин-7- Мом 7,83 (м, 1Н) 8,06 (д, У - 8,72 карбоксамід се р М Гц, 2Н) 8,18 - 8,29 (м, 2Н) 0 8,31 - 8,42 (м, 1Н) 8,65 (с, 1Н) 8,98 - 9,11 (м, ІН

5-(4-ціанофеніл)- см оксетан-3- 2 | 320 | "Н' ЯМР (300 МГц, ДМСО-

М-(оксетан-3-іл)- амін (СА5 дв) б м.ч. 4,58 - 4,62 (м, 2Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 21635-88-1) 4,77 - 4,82 (м, 2Н) 5,01 - 5,08

Б-а|піридин-7- М (м, 1Н) 7,82 (с, 1Н) 8,07 (д, У карбоксамід ту н -8 Гц, 2Н) 8,23 (д, 9-8 Гц,

Ми За 2Н) 8,40 (с, 1Н) 8,67 (с, 1Н) 00-79 9,53 (д, - 6 Гц, 1Н 5-(4-ціанофеніл)- оксетан-3- 2 | 334 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-

М-(оксетан-3- у ілметан-амін дв) б м.ч. 3,13 - 3,22 (м, 1Н) ілметил)- (СА 6246- 3,59 (м, 2Н) 4,32 - 4,36 (м,

І1,2,4)тгриазоло|1, 05-5) 2Н) 4,60 - 4,65 (м, 2Н) 7,77

Б-а|піридин-7- Мом (с, 1Н) 8,07 (д, У - 8 Гц, 2Н) карбоксамід «(А ри; 8,22 (д, 4 - 8 Гц, 2Н) 8,35 (с, у 1Н) 8,65 (с, 1Н) 9,00 - 9,06 (м, ІН 70 |5-(4-ціанофеніл)- см 1-метил- 2 | 333 | "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв)

М-(1-метил- азетидин-3- б м.ч. 2,23 (с, ЗН) 2,98 (т,9 - азетидин-3З-іл)- амін (СА5 7 Гц, 2Н) 3,57 (т,9У-7 Гу,

І1,2,4)триазоло|1, 959957-92-7) 2Н) 4,42 - 4,49 (м, 1Н) 7,80

Б-а|піридин-7- Мем хе (с, 1Н) 8,07 (д, У - 8 Гц, 2Н) карбоксамід се р М 8,23 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,38 (с,

Ї Я 1Н) 8,66 (с, 1Н) 9,20 - 9,22 (м, ІН 71 15-(4-ціанофеніл)- см 2-аміно- 2 | 308 |"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-

М-(2- етан-1-ол дв) б м.ч. 3,33 - 3,40 (м, 2Н) гідроксиетил)- (САБ5 141-43- 3,50 - 3,56 (м, 2Н) 4,79 (м,

П1,2,4Ітриазоло|1,| кю. щ 5) 1Н) 7,82 (с, 1Н) 8,06 (д, У - 8

Б-а|піридин-7- г Ві Ж Кк Гу, 2Н) 8,24 (д, У -8 Гц, 2Н) карбоксамід м у у 8,36 (с, 1Н) 8,65 (с, 1Н) 8,92 он - 8,95 (м, ІН

Наступні Приклади з 72 по 99 отримали згідно з описаною нижче методикою.

Амін (0,548 ммоль) додали до перемішуваної суспензії 4-(5-хлор-І|1,2,4)гриазоло|1,5- а|піримідин-7-іл/бензонітрилу (Проміжний продукт 9, 0,1 г, 0,274 ммоль) у ЕЮН (1 мл) у азоті.

Реакцію нагрівали до 150 "С впродовж 30 хвил. Реакційну суміш концентрували, розвели водою (20 мл) та екстрагували ОСМ (З х). Органічні фази об'єднали та концентрували. Неочищений продукт помістили на картридж катіонного обміну, який промили МеонН, потім продукт елюювали 2М метанольним аміаком. У результаті концентрації іп масио та наступного очищення хроматографією на основному силікагелі (елююючи 0-10 96 Меон у ЕІЮАс) отримали титульну сполуку. бо

Пр. . уд. М5 й .

Мо Назва сполуки Структура Вихідний амін ЕВ: Н дані ЯМР б м.ч. 72 14-(5-Ц2- см М,М-диметилетан- | 308 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- (диметиламіно)- 1,2-діамін (СА5 дв) б м.ч. 2,21 (с, 6Н) 2,43 етиліаміно)- 108-00-9) - 2,50 (м, 2Н) 3,45 - 3,55

І1,2,4)тгриазоло|1, (м, 2Н) 6,76 (с, Н) 7,83 -

Б-а|піримідин-7- Д-м Ж | 7,92 (м, 1Н) 8,03 - 8,10 (м, іл/бензонітрил ее ми, 2Н) 8,11 - 8,19 (м, ЗН)

Н

73 14-(5-І3- см М,М-диметилпіро- | 334 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- (диметиламіно)- лідин-3-амін (СА5 дв) б м.ч. 1,74 - 1,98 (м, піролідин- 1-іл|- 69478-75-7) 1Н) 2,23 (с, 6 Н) 2,49 -

І1,2,4)тгриазоло|1, 2,55 (м, 2Н) 2,75 - 2,90 (м,

Б-а|піримідин-7- 1Н) 3,45 - 3,62 (м, 1Н) іл)бензонітрил Фт й: 3,77 - 3,95 (м, 2Н) 6,78 - ще М / 6,93 (м, 1Н) 8,04 - 8,12 (м, ді 2Н) 8,21 (с, 1Н) 8,24 - 8,32 (м, 2Н 74 | 1-І(7-(4- СМ М-метилпіролідин- | 348 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ціанофеніл)- 2-карбоксамід (СА5 дв) б м.ч. 1,91 - 2,08 (м,

І1,2,4)тгриазоло|1, 137693-34-6) АН) 2,57 - 2,63 (м, ЗН)

Б-а|піримідин-5- 3,56 - 3,71 (м, 1Н) 3,74 - іл|-М- М о /1 3,87 (м, 1Н) 4,58 - 4,66 (м, метилпіролідин- | 7 й: МН 1Н) 6,91 (шир, с, 1Н) 7,86 2-карбоксамід ме М - 7,98 (м, 1Н) 8,05 - 8,14 (м, 2Н) 8,20 - 8,31 (м, ЗН) 7514-5-(25)-2- ще (25)-2-(піролідин-1- | 374 | Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- (піролідин-1- ілметил)-піролідин дв) б м.ч. 1,60 - 1,75 (м, ілметил)піро- (СА5 51207-66-0) АН) 1,91 - 2,15 (м, 4Н) лідин-1-іл|- 2,53 - 2,69 (м, 6Н) 3,45 - (1,2,4Ітриазоло|!,| м. А 3,73 (м, 2Н) 4,27 - 4,55 (м,

Б-а|піримідин-7- се р Н 1Н) 6,74 - 6,91 (м, 1Н) іл)бензонітрил М ІМ; 8,06 - 8,12 (м, 2Н) 8,17 - 8,30 (м, ЗН 76 14-15-ІЗ-(піролідин- З-(піролідин-1-іл)- | 374 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 1-ілупіперидин-1- см піперидин (СА5 дв) б м.ч. 1,41 - 1,60 (м, ілІ|-11,2,4|гри- 144243-28-7) 2Н) 1,62 - 1,72 (м, 4Н) азоло|1,5- 1,74 - 1,82 (м, 1Н) 1,92 - а|піримідин-7- 2,05 (м, 1Н) 2,13 - 2,23 (м, іл)бензонітрил Л-м хх 1Н) 2,56 - 2,70 (м, 4Н) с РО ц; 3,12 - 3,26 (м, 2Н) 4,16 -

МТМ У 4,60 (м, 2Н) 7,17 (с, 1Н) 8,03 - 8,13 (м, 2Н) 8,18 - 8,29 (м, ЗН

77 14-4-5-(1-метил- 1-метил-піперидин- | 334 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- піперидин-4- см 4-амін (СА5 41838- дв) б м.ч. 1,44 - 1,59 (м, іл)аміно!|- 46-4) 2Н) 1,94 (д, у - 11 Гц, 2Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 1,99 - 2,13 (м, 2Н) 2,19 (с,

Б-а|піримідин-7- Мк» М" ЗН) 2,70 - 2,81 (м, 2Н) іл)бензонітрил г - г 3,81 - 3,96 (м, 1Н) 6,62 (с,

ММ 1Н) 7,86 - 7,96 (м, 1Н) 8,01 - 8,20 (м, 5Н 78 14-1-5-(1-метил- см 1-метил-піперидин- | 334 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- піперидин-3- З-амін (СА5 42389- дв) б м.ч. 1,30 - 1,45 (м, іл)аміно!|- 57-1) 1Н) 1,50 - 1,64 (м, 1Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 1,68 - 1,86 (м, 2Н) 1,94 -

Б-а|піримідин-7- 2,15 (м, 2Н) 2,19 (с, ЗН) іл)бензонітрил М.М хх 2,40 - 2,50 (м, 1Н) 2,71 -

ФА, у: 2,84 (м, 1Н) 4,06 - 4,20 (м,

МТМ М т 1Н) 6,73 (с, 1Н) 7,84 - 7,93 (м, 1Н) 8,03 - 8,19 (м, 5Н 79 14-15-(1-ацетил- СМ 1-(З-аміно- 362 | "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- піперидин-3- піперидин- 1- дв) б м.ч. 1,41 - 1,86 (м, іл)аміно!|- о іл)етан-1-он (СА5 ЗН) 1,92 - 2,09 (м, 4Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, Ба 1018680-22-2) 2,83 - 3,00 (м, 1Н) 3,56 -

Б-а|піримідин-7- Лем С М 3,89 (м, 2Н) 3,94 - 4,23 (м, ілубензонітрил се р о 2Н) 6,63 - 6,80 (м, 1Н) мн 7,87 - 8,25 (м, 6Н) 4-(5-Щ((1-метил- См (1-метил- 348 | "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- піперидин-4- піперидин-4- дв) б м.ч. 1,12 - 1,35 (м, іл)уметилі|аміно)- іл)уметанамін (СА5 ЗН) 1,50 - 1,91 (м, 5Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, ММ 7149-42-0) 2,15 (с, ЗН) 2,69 - 2,83 (м,

Б-а|піримідин-7- се р ЗН) 6,66 (с, 1Н) 7,95 - 8,20 іл)бензонітрил й Кл (м, 6Н) 81 14-(5-Ц2-(2- см 1-(2-аміноетил)- 348 | ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- оксопіролідин- 1- піролідин-2-он дв) б м.ч. 1,84 - 1,99 (м, іл)етил|аміно)- (СА5 24935-08-8) 2Н) 2,12 -2,25 (м, 2Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, М.М 3,39 - 3,50 (м, 4Н) 3,52 - 5-а|піримідин- 7- ее я, 3,64 (м, 2Н) 6,64 (шир. с, іл)бензонітрил н о 1Н) 7,95 - 8,25 (м, 6Н) 82 14-(5- см диметиламін (САЗ | 265 | "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- (диметиламіно)- 124-40-3) дв) б м.ч. 3,31 (с, 6Н) 7,00

І1,2,4)тгриазоло|1, (с, 1Н) 8,04 - 8,13 (м, 2Н)

Б-а|піримідин-7- що 8,18 - 8,31 (м, ЗН) іл|ІрСензонітрил 7

Ї р ее т

83 14-(5-(піролідин-1- СМ піролідин (СА5 291 "НН ЯМР (400 МГц, ДМСО- іл)- 123-75-1) дв) б м.ч. 1,89 - 2,11 (м,

П1,2,4)гриазоло|1,5 АН) 3,54 - 3,68 (м, 4Н) -а|піримідин-7- 6,82 (с, 1Н) 8,04 - 8,13 (м, іл|ІрСензонітрил М. 2Н) 8,20 (с, 1Н) 8,23 - 8,91

М» г З. (м, 2Н)

Інд І, 84 | 4-15-Кциклопропіл- СМ циклопропіл- 291 "НН ЯМР (400 МГц, ДМСО- метил)-аміно|- метанамін (СА5 дв) б м.ч. 0,23 - 0,32 (м,

П1,2,4)гриазоло|1,5 2516-47-4) 2Н) 0,46 - 0,55 (м, 2Н) -а|піримідин-7- 1,04 - 1,17 (м, 1Н) 3,22 - ілубензонітрил Мом хе 3,31 (м, 2Н) 6,67 (с, 1Н) с, 8,00 - 8,19 (м, вН)

ММ У

Н

85 | 4--5-Кциклопропіл- СМ (циклопропілметил)) 305 | "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- метил)(метил)амі- -(метил)амін (СА5 дв) 6 м.ч. 0,29 - 0,39 (м, ноЇ- 18977-45-2) 2Н) 0,44 - 0,54 (м, 2Н)

П1,2,4)гриазоло|1,5 1,04. - 1,21 (м, 1Н) 3,25 (с, -а|піримідин-7- М ЗН) 3,54 - 3,64 (м, 2Н) іл)бензонітрил г М: 7,01 (шир. с, 1Н) 8,03 - ме Мт 8,11 (м, 2Н) 8,17 - 8,30 (м,

ЗН) 4-(5-Ц2-(піролідин- см 2-(піролідин-1- 334 | "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- 1-ілуетиліаміно)- іл)етан-1-амін (СА5 дв) б м.ч. 1,66 - 1,79 (м,

П1,2,4)гриазоло|1,5 7154-73-6) АН) 2,55 - 2,62 (м, 4Н) -а|піримідин-7- мм 2,67 - 2,77 (м, 2Н) 3,51 - іл)бензонітрил ех р АЛ 3,64 (м, 2Н) 6,74 (с, 1Н)

ММ

Н 7,90 - 8,20 (м, 6Н 87 14-(5-Ц2- см (г-(диметил- 322 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- (диметиламіно)- аміно)етилі- дв) б м.ч. 2,23 (с, 6Н) 2,51 етил|(метил)амі- (метил)амін (СА5 - 2,56 (прихов., 2Н) 3,21 но)- 4543-96-8) (с, ЗН) 3,76 - 3,85 (м, 2Н)

П1,2,4)гриазоло|1,5 гу й: І 6,91 - 7,06 (м, 1Н) 8,03 - -а|піримідин-7- ме е ми М 8,14 (м, 2Н) 8,15 - 8,33 (м, іл)бензонітрил | зн 88 14-(5-Ц3- см (3- 322 | Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- (диметиламіно)- амінопропіл)диме- дв) б м.ч. 1,69 - 1,81 (м, пропіліаміно)- тиламін (САЗ 109- 2Н) 2,20 (с, 6Н) 2,32 - 2,41

П1,2,4)гриазоло|1,5 55-7) (м, 2Н) 3,38 - 3,48 (м, 2Н) -а|піримідин-7- о бе 6,64 (с, 1Н) 7,95 - 8,23 (м, іл)бензонітрил ме и бН)

4-(5-(2- СМ 2-метил-піролідин | 305 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- метилпіролідин- (САБ5 765-38-8) дв) б м.ч. 1,15 - 1,33 (м, 1-іл)- ЗН) 1,68 - 1,81 (м, 1Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 1,95 - 2,17 (м, ЗН) 3,47 -

Б-а|піримідин-7- 3,57 (м, 1Н) 3,66 - 3,76 (м, іл|Ібсензонітрил м й 1Н) 4,33 - 4,46 (м, 1Н)

СА, 6,80 (шир. с, 1Н) 8,05 -

МОМ ом 8,12 (м, 2Н) 8,19 (с, 1Н) 8,23 - 8,31 (м, 2Н 4-(5-(3- З-метил-піролідин | 305 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- метилпіролідин- СМ (СА5 34375-89-8) дв) 6 м.ч. 1,06 - 1,14 (м, 1-іл)- ЗН) 1,55 - 1,74 (м, 1Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 2,07 - 2,22 (м, 1Н) 2,30 -

Б-а|піримідин-7- 2,А6 (м, 1Н) 3,07 - 3,20 (м, іл|ІрСензонітрил Мом 1Н) 3,48 - 3,62 (м, 1Н) (4 2 3,70 - 3,88 (м, 2Н) 6,81 (с,

ММ - 1Н) 8,04 - 8,12 (м, 2Н) 8,20 (с, 1Н) 8,24 - 8,32 (м, 2н 91 |4-(5-(2,5-диметил- см 2,5-диметил- 319 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- піролідин-1-іл)- піролідин (СА5 дв) б м.ч. 1,28 - 1,41 (м,

І1,2,4)тгриазоло|1, 3378-71-0) 6Н) 1,72 - 1,86 (м, 2Н)

Б-а|піримідин-7- 2,04 - 2,19 (м, 2Н) 4,24 - іл|Ібсензонітрил М. 4,37 (м, 2Н) 6,77 (с, 1Н)

Ф но 8,03 - 8,11 (м, 2Н) 8,18 (с,

ММ ре, 1Н) 8,22 - 8,28 (м, 2Н) 92 | 4-І5-(3,3-диметил- СМ З,З-диметил- 319 | "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- піролідин-1-іл)- піролідин (СА5 дв) б м.ч. 1,13 (с, 6Н) 1,75

І1,2,4)тгриазоло|1, 3437-30-7) - 1,90 (м, 2Н) 3,40 (с, 2Н)

Б-а|піримідин-7- 3,65 - 3,74 (м, 2Н) 6,80 (с, іл|Ібсензонітрил Мр зе 1Н) 8,04 - 8,13 (м, 2Н) с -( 8,20 (с, 1Н) 8,24 - 8,33 (м,

ММ ах гн) 93 14-(5-(2- СМ 2-циклопропіл- 331 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- циклопропіл- піролідин (СА5 дв) б м.ч. 0,17 - 0,90 (м, піролідин- 1-іл)- 383127-81-2) АН) 0,99 - 1,17 (м, 1Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 1,76 - 2,24 (м, 4Н) 3,44 -

Б-а|піримідин-7- ММ» 3,80 (м, 2Н) 4,03 - 4,21 (м, іл|ІрСензонітрил С - 1 Н) 6,74 - 7,01 (м, 1Н)

МТМ тм 8,05 - 8,13 (м, 2Н) 8,17 - 8,29 (м, ЗН 94 14-(5-(2-(2- см 2-(2- 347 | ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- метилпропіл)- метилпропіл)піро- дв) б м.ч. 0,87 - 1,08 (м, 6 піролідин- 1-іл|- лідин (СА 124602- Н) 1,18 - 1,51 (м, 1Н) 1,61

І1,2,4)тгриазоло|1, 03-5) - 2,15 (м, 6Н) 3,44 - 3,73 5-а|піримідин- 7- М.М (м, 2Н) 4,15 - 4,47 (м, 1Н) іл)бензонітрил (4 р у 6,52 - 6,82 (м, 1Н) 8,03 - ие а 8,13 (м, 2Н) 8,15 - 8,30 (м, зн

95 14-15-((3- см З-метилбутан-1- 307 | ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- метилбутил)амі- амін (СА5 107-85- дв) 6 м.ч. 0,86 - 0,99 (м, ноЇ- 7) 6Н) 1,44 - 1,56 (м, 2Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, 1,62 - 1,78 (м, 1Н) 3,37 - 5-а|піримідин- 7- Демо» 3,49 (м, 2Н) 6,62 (с, 1Н) іл)бензонітрил се оч 7,93 (с, 1Н) 8,02 - 8,20 (м,

Н 5Н 4-(5-(циклопропіл- см циклопропанамін |277 |" Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО- аміно)- (СА5 765-30-0) дв) б м.ч. 0,47 - 0,61 (м,

І1,2,4)тгриазоло|1, 2Н) 0,77 - 0,87 (м, 2Н)

Б-а|піримідин-7- 2,77 - 2,94 (м, 1Н) 6,56 (с, іл|Ібсензонітрил ем й 1Н) 8,02 - 8,25 (м, 6Н) се т 97 | 4-15-ІЗ3-(2- З3-(2- 347 | Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- метилпропіл)- метилпропіл)піро- дв) 6 м.ч. 0,87 - 0,99 (м, піролідин-1-іл|- см лідин (СА 959238- 6Н) 1,28 - 1.39 (м, 2Н)

І1,2,4)триазоло|1, 03-0) 1,52 - 1,74 (м, 2Н) 2,07 -

Б-а|піримідин-7- 2,23 (м, 1Н) 2,26 - 2,45 (м, ілубензонітрил 1Н) 3,03 - 3,16 (м, 1Н)

С з 3,42 - 3,58 (м, 1Н) 3,69 -

Мем бух 3,91 (м, 2Н) 6,77 - 6,87 (м, 1Н) 8,04 - 8,11 (м, 2Н) 8,19 (с, 1Н) 8,22 - 8,31 (м, 2н 4-(5-17- см 7- 345 | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- азаспіроЇ3.5|но- азаспіроЇ3.5|нонан дв) б м.ч. 1,57 - 1,66 (м, нан-7-іл)- (САБ5 766-34-7) АН) 1,76 - 1,85 (м, 4Н)

І1,2,4)тгриазоло|1, М 1,85 - 1,97 (м, 2Н) 3,66 - 5-а|піримідин- 7- (Ч Х з 3,80 (м, 4Н) 7,17 (с, 1Н) іл/бензонітрил мими м 8,03 - 8,11 (м, 2Н) 8,17 - зе 8,29 (м, ЗН) 4-(5-(циклопропіл- см М-метил- 291 "НН ЯМР (400 МГц, ДМСО- (метил)-аміно|- циклопропанамін дв) 6 м.ч. 0,76 - 0,89 (м,

І1,2,4)тгриазоло|1, (СА 5163-20-2) 2Н) 0,97 - 1,06 (м, 2Н) 5-а|піримідин- 7- М. 2,87 - 2,98 (м, 1Н) 3,19 (с, ілубензонітрил г й р А ЗН) 7,17 (с, 1Н) 8,02 - 8,15

ММ ї (м, 2Н) 8,18 - 8,32 (м, ЗН)

Приклад 100: 4-(7-Аміно-|(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил

М

Ії

Си

М мн,

Суспензію 5-(4-ціанофеніл)-/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-карбонової кислоти (Приклад 41, 0,40 г, 1,514 ммоль) та ТЕА (0,422 мл, 3,03 ммоль) у сухому ТНЕ (10 мл) обробили ОРРА (0,391 мл, 1,817 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у азоті впродовж 4 днів. Додали воду (0,082 мл, 4,54 ммоль) та реакційну суміш нагрівали у запаяній трубці при 80 "С впродовж 2 год. та потім при 100 "С впродовж 12 год. Реакційну суміш розвели сольовим розчином та тричі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні речовини промили водою, висушили (фазовий сепаратор) та випарювали досуха. Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 96 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 6,23 (с, 2Н) 6,59 - 6,65 (м, 1Н) 6,77 - 6,83 (м, 1Н) 7,98 - 8,06 (м, 2Н) 8,07 - 8,15 (м, ЗН)

М5 Е5": 236

Наступні Приклади з 101 по 145 були виконані згідно з однією з описаних нижче методик.

Методика 1:

Первинний амін (2,65 ммоль) та ТЕА (0,369 мл, 2,65 ммоль) додали до перемішуваної суспензії арил галогеніду (0,530 ммоль) у ММР (2 мл) у азоті. Реакцію нагрівали до 1807 впродовж 2 годин. Реакційну суміш розвели водою, екстрагували у ОСМ, розділили та висушили, використовуючи фазовий сепаратор, та концентрували іп масо. Неочищений матеріал очистили флеш-хроматографією (0-40 95 ЕІЮАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки.

Методика 2:

Суспензію Раз(ара)з (0,01 г, 9,2 мкмоль), С520Оз (0,128 г, 0,393 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-|(1,1-біфеніл|-2-ілуфосфіну (0,010 г, 0,020 ммоль), арил галогеніду (0,196 ммоль) та аміну (0,393 ммоль) у діоксані (1 мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 110 "С впродовж 1 год. та потім нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. Реакцію вилили у воду та екстрагували ОСМ. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили флеш- хроматографією (0-100 95 ЕІЮАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки.

Методика 3:

Суспензію арил галогеніду (0,294 ммоль), РІ(ОАс)» (0,005 г, 0,024 ммоль), (1,1"-бінафталені- 2-ілди-трет-бутилфосфіну (0,011 г, 0,029 ммоль), С52СОз (0,192 г, 0,589 ммоль) та спирту (0,441 ммоль) у толуолі (1,5 мл) дегазували та двічі заповнили М2. Реакцію нагрівали до 80 "С впродовж 4 год. Реакційну суміш вилили у воду та екстрагували ОСМ. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕТОАс у петролейному ефірі) Отриманий залишок далі

Зо очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 до аміаку) з утворенням титульної сполуки.

Методика 4:

У мікрохвильову ампулу поміщали арил галогенід (0,393 ммоль), дициклогексил(2',4",6'- триїзопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-ілуфосфін (0,009 г, 0,020 ммоль), Раз(ара)з (0,036 г, 0,039 ммоль),

С52бОз (0,384 г, 1,178 ммоль) та карбоксамід (0,471 ммоль). Ампулу запаяли та потім дегазували та заповнили тричі М. Додали діоксан (2 мл) та реакцію нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 30 хвил. Реакцію розвели ЕОАс та двічі промили водою. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 96 ЕАс у петролейному ефірі на 5102). Отриманий залишок далі очистили флеш-хроматографією (0-100 956 ЕОАс у петролейному ефірі на основному силікагелі).

. - Вихідний

П1,2,4Цтри- а|піридин-5- | 4) 0,56 (м, 2Н) 1,04 - азоло|1,5- іл)бензо- 1,15 (м, 1Н) 2,96 - а|піридин-5- М. нітрил 3,07 (м, 2Н) 6,48 - ілубензонітрил|с р (Проміжний 6,58 (м, 1Н) 6,78 - м У продукт 8) 6,90 (м, 2Н) 7,99 - 8,06 (м, 2Н) 8,07 - 8,14 (м, ЗН 1021 4-7-((2- 4-(7-хлор- 2-метокси- 2 | 294 | ІН ЯМР (400 МГц, метокси- см П1,2,АЧтгри- етан-1-амін ОСМ-а2) 6 м.ч. 3,37 - етил)аміно!|- азоло|1,5- (САБ5 109-85- 3,52 (м, 5Н) 3,65 -

П1,2,4Цтри- а|піридин-5- | З) 3,75 (м, 2Н) 4,92 (с, азоло|1,5- М. б іл)бензо- 1 Н) 6,58 - 6,78 (м, аіпіридин-6- ЇЇ нітрил 2Н) 7,80 - 7,90 (м, ілубензонітрил| "М Й (Проміжний 2Н) 8,02 - 8,09 (м, продукт 8 2Н) 8,12 (с, 1Н 1031 4-(7- 4-(7-хлор- етанамін 2 | 264 |/Н ЯМР (400 МГц, (етиламіно)- П,2,4Чтри- (СА 75-04-7) СО»2Сі2) 6 м.ч. 1,31 -

М МИ» | продукт 8) 7,88 (м, 2Н) 7,89 - 7,97 (м, 2Н) 8,33 (с, 1Н 104| 4-77-Коксан-4- 4-(7-хлор- оксан-4- 2 | 334 |/Н ЯМР (400 МГц, ілметил)амі- П,2,4гри- ілметанамін ДМСО-ав) 5 м.ч. ноІ-П1,2,4АЧгри- см азоло|1,5- (СА 130290- 1,17 - 1,38 (м, 2Н) азоло|1,5- а|Іпіридин-5- | 79-8) 1,65 - 1,75 (м, 2Н) а|піридин-5- іл)/убензо- 1,81 - 1,95 (м, 1Н) іл)бензонітрил о. | нітрил 3,03 - 3,10 (м, 2Н) що (Проміжний 3,26 - 3,31 (м, 2Н) т продукт 8) 3,82 - 3,95 (м, 2Н) а: 6,54 - 6,62 (м, 1Н) 6,78 - 6,89 (м, 2Н) 7,99 - 8,06 (м, 2Н) 8,08 - 8,15 (м, ЗН

1051 4-77-Коксолан-3- 4-(7-хлор- оксолан-3- 2 | 320 | "Н ЯМР (400 МГц, ілметил)амі-но|- П,2,4Чтри- ілметанамін ДМСО-ав) 5 м.ч.

Ми 3,73 - 3,85 (м, 2Н) й 6,57 - 6,62 (м, 1Н) 6,80 - 6,90 (м, 2Н) 7,99 - 8,07 (м, 2Н) 8,09 - 8,17 (м, ЗН 1061 4-77-((2,2- 4-(7-хлор- 2,2- 2 | 300 | "Н ЯМР (400 МГц, дифторетил)амі- П,2,4Чтри- дифторетан- ДМСО-ав) 5 м.ч. ноІ-П1,2,4АЧгри- см азоло|1,5- 1-амін (СА5 3,65 - 3,79 (м, 2Н) азоло|1,5- а|Іпіридин-5- | 430-67-1) 6,06 - 6,37 (м, 1Н) а|піридин-5- іл)/убензо- 6,78 - 6,85 (м, 1Н) іл)бензонітрил Мом ик | НіТрил 6,91 - 6,97 (м, 1Н) че ВІ (Проміжний 6,99 - 7,08 (м, 1Н) н продукт 8) 8,01 - 8,06 (м, 2Н) 8,10 - 8,15 (м, 2Н) 8,17 (с, 1Н 107| 4-77-Коксетан-3- 4-(7-хлор- оксетан-3- 2 | 306 |/"Н ЯМР (400 МГц, ілметил)аміно |- П,2,4гри- ілметанамін ДМСО-ав) 6 м.ч.

ММ продукт 8) 6,79 - 6,81 (м, 1Н) 6,85 - 6,90 (м, 1Н) 8,00 - 8,07 (м, 2Н) 8,08 - 8,18 (м, ЗН 1081 4-77-((3,3,3- 4-(7-хлор- 3,3,3- 2 | 332 | "Н ЯМР (400 МГц, трифтор- П1,2,АЧтгри- трифтор- ДМСО-ав) 5 м.ч. пропіл)аміно |- см азоло|1,5- пропан-1-амін 2,55 - 2,69 (м, 2Н)

Н продукт 8) 7,99 - 8,07 (м, 2Н) 8,08 - 8,14 (м, 2Н) 8,16 (с, 1Н

Гц, 2Н) 7,98 - 8,09 (м, ЗН 1101 4-7-(2-гідрокси- 4-(7-хлор- 1-амін-2- 2 | 308 | "Н ЯМР (400 МГц, 2- см П,2,4гри- метилпропан- Метанол-адя) 5 м.ч. метилпропіл)амі- азоло|1,5- 2-ол (СА5 1,26 - 1,38 (м, 6Н) нОоІ-П1,2,Чтгри- а|піридин-5- | 2854-16-2) 3,21 - 3,25 (м, 2Н) азоло|1,5- Фет Б іл)/убензо- 6,61 - 6,68 (м, 1Н) а|піридин-5- Ме а нітрил 6,91 - 6,95 (м, 1Н) іл)бензонітрил он | (Проміжний 7,87 - 7,97 (м, 2Н) продукт 8) 8,08 - 8,14 (м, ЗН 11114-17-(З-метокси- 4-(7-хлор- З-метокси- 2 | 308 | "Н ЯМР (400 МГц, пропіл)аміно |- П,2,4гри- пропан-1-амін Метанол-адя) 5 м.ч.

І1,2,А)гри- см азоло-(|1,5- (СА5 5332-73- 1,88 - 2,04 (м, 2Н) азоло|1,5- а|піридин-5- | 0) 3,38 (с, ЗН) 3,51 - а|піридин-5- чо | іл)убензо- 3,59 (м, 2Н) 3,3 іл)бензонітрил Дн» г нітрил (прихов., 2Н) 6,53 - се ко (Проміжний 6,58 (м, 1Н) 6,76 - й продукт 8) 6,84 (м, 1Н) 7,86 - 7,96 (м, 2Н) 8,05 - 8,16 (м, ЗН 1121 4-7-Коксолан-2- 4-(7-хлор- оксолан-2- 2 |) 320 | "Н ЯМР (400 МГц, ілметил)аміно |- П,2,4гри- ілметанамін ОСМ-а2) 6 м.ч. 1,62 -

І1,2,А)гри- азоло|1,5- (СА5 4795-29- 1,78 (м, 1Н) 1,92 - азоло|1,5- а|Іпіридин-о- | 3) 2,01 (м, 2Н) 2,08 - а|піридин-5- іл)бензо- 2,20 (м, 1Н) 3,17 - іл)бензонітрил см нітрил 3,27 (м, 1Н) 3,36 - (Проміжний 3,49 (м, 1Н) 3,76 - продукт 8) 3,86 (м, 1Н) 3,88 - "о у 3,98 (м, 1Н) 414 -

А 4,26 (м, 1Н) 4,97 - н 5,11 (м, 1Н) 6,64 - 6,71 (м, 1Н) 6,74 - 6,80 (м, 1Н) 7,81 - 7,91 (м, 2Н) 8,00 - 8,09 (м, 2Н) 8,16 (с,

Ши

Мем продукт 8) 6,61 (шир. с, 1Н) й 6,74 (с, 1Н) 7,85 (д,

У - 8,59 Гц, 2Н) 8,03 - 8,17 (м, ЗН 114 4-(7- ще 4-(7-хлор- бензиламін 2 | 326 |"Н ЯМР (300 МГц, (бензиламіно)- П,2,4гри- (САБ5 100-46- ОСМ-а2) 6 м.ч. 4,49

М м (Проміжний 8,02 (м, 2Н) 8,16 (с, й продукт 8) Щя 1151 4-(7-(2- 4-(7-хлор- (2- 2 | 344 | ІН ЯМР (400 МГц, фторфеніл)- П,2,4гри- фторфеніл)- ОСМ-а2) 5 м.ч. 4,44 - метиліаміно)- см азоло|1,5- метанамін 4,64 (м, 2Н) 4,84 -

М М продукт 8) 7,50 (м, 2Н) 7,75 - 7,91 (м, 2Н) 7,99 - 8,17 (м, ЗН 1161 4-(7-1(3- 4-(7-хлор- (3- 2 | 344 | ІН ЯМР (400 МГц, фторфеніл)- П,2,4гри- фторфеніл)- ОСМ-а2) 5 м.ч. 4,49 - метиліаміно)- азоло|1,5- метанамін 4,57 (м, 2Н) 5,64 -

Н 1Н) 7,33 - 7,41 (м, 1Н) 7,79 - 7,86 (м, 2Н) 7,94 - 7,99 (м, 2Н) 8,21 (с, 1Н

1171 4-(7--(4- 4-(7-хлор- (4- 2 | 344 | ІН ЯМР (400 МГц, фторфеніл)- см П,2,АЧгри- фторфеніл)- ОСМ-а2) 5 м.ч. 4,40 - метиліаміно)- Е азоло|1,5- метанамін 4,50 (м, 2Н) 4,75-

П1,2,4Ітгри- а|піридин-5- |(САб 140-75- 4,89 (м, 1Н) 6,52 - азоло|1,5- іл)бензо- 0) 6,65 (м, 2Н) 7,02 - а|піридин-5- от й нітрил 7,13 (м, 2Н) 7,33 - іл/бензонітрилІ! ке М (Проміжний 7,АЗ (м, 2Н) 7,75 -

Н продукт 8) 7,86 (м, 2Н) 7,95 - 8,08 (м, ЗН 1181 4-(7- 4-(7-хлор- Циклопропіл- | З /| 291 | "Н ЯМР (400 МГц, (циклопропіл- П,2,4гри- метанол (СА5 рСМ-а2) 6 м.ч. 0,38 - метокси)- см азоло-(|1,5- 2516-33-8) 0,51 (м, 2Н) 0,67 -

П1,2,4Цтри- а|піридин-5- 0,80 (м, 2Н) 1,32 - азоло|1,5- іл)бензо- 1,44 (м, 1Н) 3,96 - а|піридин-5- нітрил 4,08 (м, 2Н) 6,90 - іл|Ібсензонітрил уз й: (Проміжний 7,00 (м, 1Н) 7,04 -

Ми 077 продукт 8) 7,16 (м, 1Н) 7,82 - 7,92 (м, 2Н) 8,06 - 8,17 (м, 2Н) 8,26 (5, 1Н 1191 4-(7- 4-(7-хлор- фенілметанол)| З | 291 |"Н ЯМР (400 МГц, (бензилокси)- П1,2,4Чгри- (САБ 100-51- рСМ-а2) 6 м.ч. 0,38 -

М. (Проміжний 7,00 (м, 1Н) 7,04 - (й продукт 8) 7,16 (м, 1Н) 7,82 -

1221) М-(5-(4- 4-(7-хлор- Циклопропіл- | 4 /) 304 | "Н ЯМР (300 МГц, ціанофеніл)- см П,2,4)гриазо- | карбоксамід ДМСО-ав) б м.ч.

І1,2,А)гриазо- ло-(П1,5- (СА5 6228-73- 0,81 - 0,98 (м, 4Н) ло!|1,5- а|піридин-5- | 5) 1,78 - 1,94 (м, 1Н) а|піридин-7- ее ЧИ іл)бентоніт- 7,49 (с, 1Н) 8,03 - іл|циклопро- | 4 рил 8,12 (м, 2Н) 8,14 - пан- М ке (Проміжний 8,25 (м, ЗН) 8,42 (с, карбоксамід продукт 8) 1Н) 10,84 (с, 1Н 1231 М-(5-(4- 4-(7-хлор- бензамід 4 | 340 | "Н ЯМР (300 МГц, ціанофеніл)- см П,2,4гри- (САБ5 55-21-0) ДМСО-ав) 6 м.ч.

Н продукт 8) 8,51 (м, 2Н) 10,80 (с,

Ши 124|трет-бутил М- 4-(7-хлор- трет-бутил 4 | 354 | ІН ЯМР (400 МГц, (5-(4-ціано-3- см П,2,4)гри- карбамат СОСІз») 5 м.ч. 1,49 (с, фторфеніл)- й азоло|1,5- (СА5 4248-19- 9 Н) 7,02 (шир. с,

Коксетан-3- см П,2,4гри- ілметанамін ДМСО-ав) 5 м.ч. ілметил)аміно) Е азоло|1,5- (СА5 6246-05- 3,21 - 3,30 (м, 1Н) -М1,2,4)гри- а|Іпіридин-о- | 5) 3,43 - 3,54 (м, 2Н) азоло|1,5- о іл)бензо- 4,30 - 4,40 (м, 2Н) а|піридин-5- М. нітрил 4,64 - 4,74 (м, 2Н) іл)бензонітрил ї Мов (Проміжний 6,65 (с, 1Н) 6,81 - ес ант продукт 10) 6,94 (м, 2Н) 7,91 - й 8,00 (м, 1Н) 8,08 - 8,21 (м, ЗН 126| 2-фтор-4-(7- 4-(7-хлор- 3,3,3- 2 | 350 | "Н ЯМР (400 МГц, ((3,3,3- см й И,2,4|гри- трифтор- Метанол-дл) 5 м.ч. трифтор- азоло-|1,5- пропан-1-амін 2,52 - 2,67 (м, 2Н) пропіл)-аміно|- а|піридин-5о- |(САб 460-39- 3,47 - 3,59 (м, 2Н)

І1,2,А)гри- Мом сез | іл)бензо- 9) 6,58 (с, 1Н) 6,85 (с, азолоії,5- 44 7 |нітрил 1Н) 7,85 - 7,97 (м, а|піридин-5- М М (Проміжний 2Н) 8,00 - 8,08 (м, іл)бензонітрил продукт 10) 1Н) 8,14 (с, 1

127| 2-фтор-4-(7- 4-(7-хлор- З-метил- 2 | 338 | "НН ЯМР (400 МГц, ((З-метил- П1,2,4Цгри- оксетан-3- ДМСО-йв) 5 м.ч. оксетан-3- СМ азоло-(|1,5- іл)уметанамін 1,37 (с, ЗН) 3,39 (д, іл)метиліамі- Е а|піридин-5- | (СА 153209- У 6 Гу, 2Н) 4,29 (д, но)-11,2,4гри- іл)/убензо- 97-3) У -6 Гу, 2Н) 4,45 (д, азоло|1,5- о, |нітрил У-6 Гу, 2Н) 6,70 (д, а|піридин-5- ем Же У (Проміжний 9-2 Гу, 1Н) 6,80 (м, іл)бензонітрил се а продукт 10) 1Н) 7,00 (д,7У-2 Гу,

Н 1Н) 7,89 - 8,02 (м, 1Н) 8,06 - 8,22 (м, зн 128| 2-фтор-4-(7- 4-(7-хлор- (З-феніл- 2 | 400 | "Н ЯМР (400 МГц, ((З-феніл- П1,2,4Цгри- оксетан-3- ДМСО-йв) 5 м.ч. оксетан-3- см азоло-|1,5- ілуметанамін 3,78 (д, У - 6 Гц, 2Н) іл)метиліамі- й а|піридин-5- | (САб 497239- 4,71 - 4,87 (м, 4Н) но)І1,2,4Ігри- іл)бензо- 45-9) 6,55 (д, 7-2 Гц, 1Н) азоло|1,5- МАМ нітрил 6,75 - 6,84 (м, 1Н) а|Іпіридин-5- «Че ра (Проміжний 6,88 (д,7-2 Гц, 1Н) іл)бензонітрил Н о | продукт 10) 7,15 - 7,39 (м, 5Н) 7,84 - 7,95 (м, 1Н) 8,01 - 8,15 (м, ЗН 129| 4-17-(2- 4-(7-хлор- 2-(диметил- З | 326 |"Н ЯМР (300 МГц, (диметил- П,2,4гри- аміно)етанол ДМСО-ав) 6 м.ч. аміно)-етокси|- см азоло-(|1,5- (САБ5 108-01- 2,14 - 2,31 (м, 6Н)

П1,2,4Цтри- а|піридин-5- | б) 2,53 - 2,60 (м, 4Н) азоло|1,5- м Хе іл)бензо- 2,81 - 2,95 (м, 2Н) а|піридин-5- Мо нітрил 4,23 - 4,35 (м, 2Н) іл)бензонітрил Й (Проміжний 7,29 (с, 1 Н) 7,39 (с, ці продукт 10) 1Н) 8,08 - 8,17 (м, «7 2Н) 8,21-8,29 (м, 1Н) 8,41 (с, 1Н

131| 2-фтор-4-(7- 4-(7-хлор- оксолан-2- З | 339 | "Н ЯМР (300 МГц, (оксолан-2- П,2,4гри- ілметанол ДМСО-ав) 6 м.ч. ілметокси)- см азоло|1,5- (СА 97-99-4) 1,63 - 2,17 (м, 4Н)

Мн о продукт 10) 8,08 - 8,19 (м, 2Н) 8,23 - 8,31 (м, 1Н) 8,38 - 8,48 (м, АН 132| 2-фтор-4-(7-(2- 4-(7-хлор- 1-(2- З | 366 )"Н ЯМР (300 МГц, (2- См П,2,4гри- гідроксиетил)- ДМСО-ав) 6 м.ч. оксопіролідин- Р азоло-(|1,5- піролідин-2-он 1,86 - 2,02 (м, 2Н) 1-ілуетокси|- а|піридин-о- | (СА5 3445-11- 2,17 - 2,30 (м, 2Н)

П1,2,4Ітгри- іл)/убензо- 2) 3,45 - 3,56 (м, 2Н) азоло|1,5- Д-м й нітрил 3,59 - 3,69 (м, 2Н) а|піридин-5- се - (Проміжний 4,26 - 4,38 (м, 2Н) іл)бензонітрил А продукт 10) 7,25 - 1,34 (м, 1Н) 7,40 - 7,47 (м, 1Н)

Мо 8,09 - 8,19 (м, 2Н) «7 8,23 - 8,33 (м, 1Н) 8,42 (с, АН 1331) 2-фтор-4-(7- 4-(7-хлор- оксолан-3- З | 339 | "Н ЯМР (300 МГц, (оксолан-3- П,2,4гри- ілметанол ДМСО-ав) 6 м.ч. ілметокси)- см азоло-(|1,5- (САБ5 15833- 1,60 - 1,82 (м, 1Н)

П1,2,4Цтри- Е а|Іпіридин-5- | 61-1) 1,97 - 2,16 (м, 1Н) азоло|1,5- іл)бензо- 2,66 - 2,82 (м, 1Н) а|піридин-5- о |нітрил 3,52 - 3,90 (м, 4Н) іл|Ібсензонітрил Д-м» У (Проміжний 4,05 - 4,25 (м, 2Н) се ра продукт 10) 7,28 (с, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 8,07 - 8,18 (м, 2Н) 8,25 (м, 1Н) 8,36 - 8,47 (м, АН 134| 2-фтор-4-(7-(2- см 4-(7-хлор- піролідин-2-оні 4 |) 322 | "Н ЯМР (400 МГЦ оксопіролідин- Е П,2,4гриазо- І (СА 616-45- рСМ-а2) 6 м.ч. 2,05 - 1-іл)- ло|(1,5- 5) 2,24 (м, 2Н) 2,63 (т,

136| М-(5-(4-ціано- см 4-(7-хлор- М-метил- 4 | 310 | "Н ЯМР (400 МГц,

З-фторфеніл)- Е П,2,4гри- ацетамід ОСМ-а2) 6 м.ч. 2,19

З-фторфеніл)- Е П1,2,4Чгри- (САБ5 30-35-5) ДМСО-ав) 6 м.ч.

М -- «Х (Проміжний 1Н) 10,59 (с, 1Н)

Н продукт 10) 1401 4-(7-(3- 4-(7-хлор- З-метокси- 2 | 306 | "Н ЯМР (400 МГц, метокси- П,2,4Чгри- азетидин ДМСО-ав) 6 м.ч. азетидин-1-іл)- см азоло|1,5- (СА 110925- 3,28 (с, ЗН) 3,82 -

У - 8 Гц, 2Н) 8,15- 8,25 (м, ЗН

141| 4-(7--2-окса-6- 4-(7-хлор- 2-окса-6- 2 | 318 | "Н ЯМР (400 азаспіро|З3.З|геп- П,2,4гри- азаспіро|З3.З|геп- МГу, ДМСО-свб) тан-б-іл)- у азоло|1,5- | тан (СА5 174-78-7) б м.ч. 4,22 (с,

П1,2,4Цтри- см а|піридин-5- ЗН) 3,32 (с, ЗН) азоло|1,5- іл)уЗ-метил- 7,14(д, 9-2 Гц, а|піридин-7- бензонітрил 1Н) 7,66 (д, У - 8 іл|карбамат Дно (Проміжний Гц, 1Н) 7,86 (д, у о уХо- | продукт 24) - 8 Гц, 1Н) 7,94 (с, 1Н) 8,00 (д, У -2 Гу, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 10,39 (с, 1Н

Приклад 146: 4-(7-Аміно-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу.2-фторбензонітрил

М

ЦІ

Е

М. «о ту

М МН»

До перемішуваної суспензії трет-бутил (5-(4-цино-3-фторфеніл)-/1,2,4Ігриазоло|1,5- аІпіридин-7-іл)укарбамату (Проміжний продукт 11, 0,318 г, 0,900 ммоль) у ОСМ (4 мл) додали

ТЕА (1 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Реакцію нагрівали до появи конденсації впродовж ночі. Реакцію припинили нагрівати та дали остудитися до кімнатної температури. Реакцію розвели ОСМ та підвищили основність насиченим водним

МансСОз. Шар ОСМ видалили та водну фазу екстрагували ЮОСМ (2 х). Органічні фази об'єднували та концентрували досуха іп масцо з одержанням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 6,27 (шир. с, 2Н) 6,64 (д, У - 2 Гц, 1Н) 6,86 (д, У - 2 Гц, 1Н) 7,90 - 7,98 (м, 1Н) 8,06 - 8,21 (м, ЗН)

М5 Е5": 254

Приклад 147: 4-(6-Фтор-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил

М

ЇЇ

М. Е чо

М

Розчин (Е)-М-(6-(4-ціанофеніл)-5-фторпіридин-2-іл)-М'-гідроформімідаміду (Проміжний продукт 12, 0,085 г, 0,332 ммоль) у ТНЕ (2 мл) обробили ТЕАА (0,094 мл, 0,663 ммоль). Реакцію нагрівали до 40 "С впродовж 1 год. Основність реакції підвищили МанНсоз (насич. водн.) та екстрагували ОСМ. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 96 ЕАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 7,92 - 8,00 (м, 1Н) 8,01 - 8,13 (м, 5Н) 8,55 (с, 1Н)

М5 Е5": 239

Приклад 148: М-(5-(4-Ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|циклопропан- сульфонамід

М

ЇЇ

Е

Мем хх є а - йо

М М

Нн М

Суспензію К»2СОз (0,456 г, 3,30 ммоль), 5-(ди-трет-бутилфосфіно)-1",3,5'-трифеніл-1' Н-1,4- біпіразолу (0,223 г, 0,440 ммоль), Мциннаміл/уРасСі2 (0,064 г, 0,110 ммоль), циклопропансульфонаміду (САБ 154350-29-5, 0,400 г, 3,30 ммоль) та 4-(7-хлор-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл-2-фторбензонітрилу (Проміжний продукт 10, 0,300 г, 1,100 ммоль) у діоксані (4 мл) нагрівали до 95 "С впродовж 0,5 год. у інертній атмосфері. Реакцію

Зо розвели сольовим розчином, екстрагували БЕОАс, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Неочищений продукт очистили колонковою хроматографією на силікагелі з елююванням 0-100 95 Е(Ас/петролейним ефіром, потім ЕТА 0-20 95 Меон/ЕЮАс.

продукт далі очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 1,04 (м, 4Н) 2,99 (с, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,53 (с, 1Н) 7,98 (м, 1Н) 8,15 - 8,23 (м, 2Н) 8,45 (с, 1Н) 10,72 (с, 1Н)

М5 Е5": 358

Приклад 149: М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|бензен- сульфонамід

М

Ії

Е

М.

ТЯ о

ТО

Н

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 7,07 (с, 1Н) 7,24 (с, 1Н) 7,57 (м, ЗН) 7,91 (м, ЗН) 8,08 - 8,17 (м, 2Н) 8,31 (с, 1Н)

М5 Е5": 394

Приклад 150: 3-(5-(4-Ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4)гриазоло!|1,5-а|піридин-7-іл|-1-фенілсечовина

М

ЦІЇ

Е

Ф Зх о

КАХ ти нн

До розчину 4-(7-аміно-(1,2,4|)триазоло(1,5-а|піридин-5-іл)-2-фторбензонітрилу (Проміжний продукт 10, 0,100 г, 0,395 ммоль) та ОІРЕА (0,345 мл, 1,974 ммоль) у ОМЕ (1,5 мл) додали ізоціанатобензен (САЗ 103-71-9, 0,129 мл, 1,185 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 год. Реакцію розвели сольовим розчином, екстрагували ЕЮАс, промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио.

Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,04 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,50 (м, ЗН) 8,03 (м, 2Н) 8,11 - 8,31 (м, 2Н) 8,42 (с, 1 Н) 9,07 (с, 1Н) 9,38 (с, 1Н)

М5 Е5": 373

Наступні Приклади з 151 по 175 були виконані згідно з однією з описаних нижче методик.

Методика 1:

Розчин первинного аміну (0,227 ммоль), ТЕА (0,158 мл, 1,136 ммоль) та підходящого хлорангідриду (0,227 ммоль) у ОМЕ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, додали ще ТЕА (0,158 мл, 1,136 ммоль) та хлорангідрид (0,454 ммоль) та реакцію перемішували ще впродовж 2 год. Реакцію вилили у воду та екстрагували ОСМ. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ З елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

Методика 2:

Розчин первинного аміну (0,345 ммоль), ТЕА (0,144 мл, 1,036 ммоль) та карбонової кислоти у ОМЕ (2 мл) обробили ангідридом М-пропілфосфонової кислоти, циклічним тримером (50 95 у

ОМЕ) (0,407 мл, 0,690 ммоль) та нагрівали до 40 "С впродовж ночі. Реакцію охолодили до кімнатної температури, вилили у воду, екстрагували ЕМОАс, промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отримані залишки очистили препаративною ВЕРХ (ацетонітрил/0,05 95 мурашина кислота у воді) з утворенням титульної сполуки.

Вихідний хплор-

Ко Назва сполукиї Структура |Вихідний амін іангідрид/кар- Ме- М5 ІН дані ЯМР 5 м.ч.

З-фторфеніл)- См П,2,4гри- трифтор- ДМСО-дв) б м.ч. 3,56 -

З-фторфеніл)- см Е П,2,4гри- ацетил- ДМСО-ав) 6 м.ч. 3,43

Н) 10,37 (с, 1 Н) 155 | Ч-(5-(4-ціано- см 4-(7-аміно- Циклобутан-| 1 /|336|'Н ЯМР (300 МГц,

З-фторфеніл)- Е П,2,4гри- карбоніл ДМСО-дв) б м.ч. 1,73 -

156 | М-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- 2-(оксан- 1 ЗВО Н 'ЯМР (300 МГЦ,

З-фторфеніл)- П1,2,4Чгри- 4- ДМСО-ав) 6 м.ч. 1,15 -

З-фторфеніл)- СМ П1,2,АЧтгри- цикло- ДМСО-ав) 5 м.ч. 0,68 -

П1,2,4Ітгри- Е азоло|1,5- пропан-1- 0,87 (м, 1Н) 1,05 - 1,21 азоло|1,5- а|піридин-о- |карбо- (м, 4Н) 1,25 - 1,48 (м, а|піридин-7- іл)-2- нова 1Н) 1,50 - 1,67 (м, 1Н) іл|-2-метил- ж о у фторбензо- |кислота 7,53 (с, 1Н) 7,93 - 8,07 цикло-пропан- ех и зо нітрил (СА5 (м, 1Н) 8,08 - 8,28 (м, 1-карбоксамід Н (Приклад 146)) 29555-02- ЗН) 8,39 - 8,55 (м, 1Н) (9) 10,79 (с, АН 158 | М-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- 2-(піпе- 2 13791 Н ЯМР (300 МГЦ,

З-фторфеніл)- П,2,4гри- ридин-1- ДМСО-дв) б м.ч. 1,36 -

161 | М-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- 2- 2 ІЗ39| Н ЯМР (300 МГЦ,

З-фторфеніл)- см П,2,4гри- (диметил- ДМСО-дв) б м.ч. 2,25 -

З-фторфеніл)- см П,2,4гри- З-карбо- ДМСО-дв) б м.ч. 2,01 -

Н (Приклад 146) ЗН) 8,39 - 8,53 (м, 1Н) 10,66 (с, ІН 163 | М-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- 1-метил- 2 |З36| "Н ЯМР (300 МГц,

З-фторфеніл)- см П1,2,АЧтгри- цикло- ДМСО-ав) б м.ч. 0,70 -

З-фторфеніл)- П,2,4гри- карбо- ДМСО-дв) б м.ч. 1,40 -

М М 79 | (Приклад 146) 7,92 - - 8,02 (м, 1Н) 8,10 - 8,25 (м, ЗН) 8,42 - 8,50 (м, 1Н) 10,59 (с, ІН 165 | М-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- 4-метил- 2 ІЗВО Н ЯМР (400 МГЦ,

З-фторфеніл)- см П,2,4гри- оксан-4- ДМСО-дв) б м.ч. 1,33 -

166 | М-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- З-метил- 2 |ІЗ5Б2| Н ЯМР (400 МГЦ,

З-фторфеніл)- см Е П,2,4гри- оксетан- ДМСО-ав) 6 м.ч. 1,66 (с,

З-фторфеніл)- Е П,2,4гри- З-карбо- 92) 6 м.ч. 4,16 (с, 1Н)

З-фторфеніл)- П,2,4гри- дифтор- Метанол-дз) б м.ч. 1,87 -

З-фторфеніл)- См П,2,4гри- пропіл- 92) 6 м.ч. 0,37 (м, 2Н)

З-фторфеніл)- см П,2,4гри- кси-2- 92) 6 м.ч. 1,52 (с, 6Н)

172 | М-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- З-фтор- 2 |ЗБА| Н ЯМР (400 МГЦ,

З-фторфеніл)- см П,2,4гри- цикло- ДМСО-дв) б м.ч. 2,52 -

З-фторфеніл)- П,2,4гри- тан-3- ДМСО-ав) 6 м.ч. 2,87 (д,

З-іл)іацетамід М Мо нітрил 54-4) 8,02 (м, 1Н) 8,13 - 8,26 (Приклад 146) (м, ЗН) 8,46 (с, 1Н) 10,64 (с, АН 174 | М-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- цикло- 2 |З22|"Н ЯМР (400 МГц,

З-фторфеніл)- м й П,2,АІгри- пропан ДМСО-ав) 5 м.ч. 0,81 -

П1,2,4Ітгри- азоло|1,5- карбо- 0,99 (м, 4Н) 1,77 - 1,93 азоло|1,5- а|піридин-о- |нова (м, 1Н) 7,54 (с, 1Н) 7,92 а|піридин-7- Мом іл)-2-фтор- кислота - 8,04 (м, 1Н) 8,13 - 8,24 іл|цИикло- (М р Ї бензонітрил. |(СА5 (м, ЗН) 8,45 (с, 1Н) пропан- М М 79 | (Приклад 146)) 1759-53- 10,85 (с, 1Н) карбоксамід 1 175 | ІМ-(5-(4-ціано- 4-(7-аміно- 3,3,3- 1 ІЗ6О НН 'ЯМР (400 МГЦ, 2-метил- см П,2,4гри- трифтор- ДМСО-ав) 6 м.ч. 2,12 (с, феніл)- азоло|1,5- пропаноїл З Н) 3,58 - 3,74 (м, 2Н)

Приклад 176: 4-(7-(Бензилсульфаніл)-(1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил

М

Ії

С

М що

Розчин фенілметантіолу (САЗ 100-53-8, 0,232 мл, 1,963 ммоль) у ОМЕ (5 мл) обробили Ман (60 95 мас., розсіяним у мінеральному маслі, 0,079 г, 1,963 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвил. Потім додали розчин 4-17-хлор-(/1,2,4|Ігриазоло|1,5- а|піридин-5-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 8) (0,5 г, 1,963 ммоль) у ОМЕ (5 мл) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Реакцію розвели ЕЮАс, промили водою та потом сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио.

Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕОАс у петролейному ефірі) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 4,52 (с, 2Н) 7,14 - 7,44 (м, 4Н) 7,46 - 7,54 (м, 2Н) 7,74 - 7,83 (м, 1Н) 7,99 - 8,10 (м, 2Н) 8,16 - 8,28 (м, 2Н) 8,46 (с, 1Н)

М5 Е5": 343

Приклад 177: 5-(4-Ціанофеніл)-М-(циклопропілметил)-І(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7- сульфонамід

М

ІЇ г р к/

МИ ву хх 09

До суспензії 4-(7-(бензилсульфаніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл|рсензонітрилу (Приклад 176) (100 мг, 0,292 ммоль) у АСОН (3 мл) та воді (1,5 мл) додали МО5 (156 мг, 1,168 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію концентрували іп масцо. Проміжний продукт неочищений сульфоніл-хлорид перемістили у ОСМ (5 мл), додали циклопропілметанамін (СА 2516-47-4, 0,101 мл, 1,168 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Реакцію розвели ОСМ, промили водою, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 до аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0,05 - 0,19 (м, 2Н) 0,28 - 0,47 (м, 2Н) 0,77 - 0,98 (м, 1Н) 2,76 - 2,89 (м, 2Н) 7,68 - 7,83 (м, 1Н) 8,07 - 8,32 (м, 5Н) 8,72 - 8,85 (м, 1Н)

М5 Е5": 354

Приклад 178: 5-(4-Ціанофеніл)-М-(2-(диметиламіно)етилі|-(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-7- сульфонамід

М

ЦІ

М М

У ри НМ

МИ в, ух 99

Приготовлено за описом для 5-(4-ціанофеніл)-М-(циклопропілметил)-(1,2,4)гриазоло|1,5- а|піридин-7-сульфонаміду (Приклад 177) з 4-(7-(бензилсульфаніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-

Б-іл|рензонітрилу (Приклад 176) та М,М-диметилетан-1,2-діаміну (САЗ 108-00-9) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 2,02 (с, 6Н) 2,21 - 2,37 (м, 2Н) 2,83 - 3,06 (м, 2Н) 7,67 - 7,82 (м, 1Н) 7,88 - 8,46 (м, 6Н) 8,70 - 8,92 (м, 1Н)

М5 Е5": 371

Приклад 179: 5-(4-Ціанофеніл)-М-(2-(диметиламіно)етил/і-(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-7- сульфонамід

М

ЦІ

Е кун

МИ в // до

Приготовлено за описом для 5-(4-ціанофеніл)-М-(циклопропілметил)-(1,2,4)гриазоло|1,5-

Зо а|піридин-7-сульфонаміду (Приклад 177) з 4-(7-(бензилсульфаніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-

Б-іл|рсензонітрилу (Приклад 176) та 2,2-дифторетан-і-аміну (САБ5 430-67-11) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 3,23 - 3,42 (м, 2Н) 5,83 - 6,33 (м, 1Н) 7,65 - 7,81 (м, 1Н) 8,03 - 8,42 (м, 5Н) 8,55 (с, 1Н) 8,72 - 8,87 (м, 1Н)

М5 Е5": 364

Приклад 180: 2-(Азетидин-1-іл)-М-(5-(4-ціанофеніл)-1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|піридин-7- іл|Ідвцетамід

М

ЦІ са хо г савь «Км

Н

До розчину 2-хлор-М-(5-(4-ціанофеніл)-І(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл)уацетаміду (Проміжний продукт 13) (70 мг, 0,225 ммоль) та ТЕА (0,047 мл, 0,337 ммоль) у ОМЕ (1 мл) додали азетидин (СА5 503-29-7, 0,018 мл, 0,269 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакцію розвели ЕІОАс та промили насиченим розчином Мансоз.

Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио.

Неочищений продукт помістили на сильний катіонообмінний картридж (ЗСХ-2), промили МЕеОН та елюювали розчином 2М амоній/МеоОН. Елюент концентрували іп масо з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОСМ-а») 5 м.ч. 2,10 - 2,27 (м, 2Н) 3,28 (с, 2Н) 3,38 - 3,53 (м, 4Н) 7,41 - 7,53 (м, 1Н) 7,85 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,07 - 8,19 (м, ЗН) 8,26 (с, 1Н) 9,55 (с, 1Н)

М5 Е5": 333

Приклад 181: 4-(7-Аміно-б-фтор-І(1,2,АІгриазоло|1(11,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрил

М

Ії

М.. Е чо

М мн,

Розчин 5-(4-ціанофеніл)-6-фтор-П1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7-карбонової кислоти (Проміжний продукт 14, 0,080 г, 0,283 ммоль), ОРРА (0,061 мл, 0,283 ммоль), ТЕА (0,059 мл, 0,425 ммоль) та води (5,11 мкл, 0,283 ммоль) у толуолі (1 мл) нагрівали до 90 "С впродовж 30 хвил. Реакцію концентрували іп масо та очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) м.ч. 6,46 (с, 2Н) 6,77 - 6,84 (м, 1Н) 7,94 - 8,02 (м, 2Н) 8,04 - 8,09 (м, 2Н) 8,12 (с, 1Н)

М5 Е5": 254

Зо Приклад 182: 5-(4-Етинілфеніл)-11,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин

М.

С

М

У ампулу, що містить 5-(трибутилстаніл)-(1,2,гриазоло|1,5-а|Іпіридин (Проміжний продукт 4, 0,1 г, 0,245 ммоль), йодид міді (І) (2,333 мг, 0,012 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій

(0) (0,014 г, 0,012 ммоль) у ТНЕ (1 мл), додали (2-(4-йодфеніл)етиніл|Ітгриметилсилан (0,081 г, 0,269 ммоль). Ампулу дегазували та продули азотом, запаяли та опромінили у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 20 хвил. До перемішуваної реакційної суміші додали гідроксид натрію (1,0 М, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвил. Реакційну суміш розвели водою та екстрагували у ОСМ, використовуючи картридж фазового сепаратора. Водну/тверду фазу, що випала у осад, далі екстрагували

ОСМ/ЕЮН (9:1). Водну фазу видалили з відстояного твердого шару піпеткою, тверду фазу додали до органічної фази та органічні речовини концентрували іп масио у ДМСО для очищення обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 4,40 (с, 1Н) 7,40 - 7,48 (м, 1Н) 7,69 (д, У - 8 Гц, 2Н) 7,76 - 7,84 (м, 1Н) 7,88 - 7,92 (м, 1Н) 8,06 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,56 (с, 1Н)

М5 Е5": 220

Наступні Приклади з 183 по 194 отримали, використовуючи загальну описану нижче методику.

Суміш аміну (0,6 ммоль) та 4-(7-форміл-(П1,2,4|Ітриазоло(1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 15, 0,1 г, 0,4 ммоль) та оцтової кислоти (0,8 мл) перемішували у диметилацетаміді (3 мл) при кімнатній температурі до утворення відповідного іміну тонкошаровою хроматографією. Додали ЗТАВ (0,171 г, 0,8 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Як тільки утворився амін, додали воду та продовжили перемішувати впродовж 15 хвил. Реакційну суміш концентрували, ОМА видалили, використовуючи азеотропну дистиляцію з води. Залишок екстрагували ЕІАс, промили водою та сольовим розчином та потім висушили над М95О5 та концентрували іп масцо. Залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ.

Мо ЕВ: Що 1831 4-(7-4(пропан-2- См Ізопропіл-амін |292|"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адя) ілламіно|метил)- (САБ5 75-31-0) 5 м.ч. 1,37 (д, У - 6 Гц, 6Н) 2,86

И,2,4)гриазоло!|1,5- - 2,89 (м, 1Н) 3,97 (с, 2Н) 7,47 а|піридин-5- (д, У - 1 Гц, 1Н) 7,80 - 7,81 (м, 1 іл)бензонітрил С 5 нн Н) 7,90 - 7,93 (м, 2Н) 8,20 - 8,22 ес тр (м, 2Н) 8,41 (с, 1Н) 184 4-(7-4(2,2,2- см 2,2,2-трифтор- І332| "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б трифторетил)- етан-1-амін м.ч. 3,31 (д, У - 10 Гу, 2Н) 3,44 аміно|метил)- (СА5 753-90-22) (с, 1Н) 4,00 (с, 2Н) 7,49 (с, 1Н)

И,2,4)гриазоло!|1,5- м 7,84 (с, 1Н) 8,04 - 8,06 (с, 2Н) а|піридин-5- 77 т н 8,19 - 8,22 (м, 2Н) 8,51 (с, 1Н) іл)бензонітрил Ми Мис 1851 4-(7-((оксетан-3- см оксетан-3-амін |306| "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-дя) іллуаміно|метил)- (СА5 21635-88- 5 м.ч. 3,91 (с, 2Н) 4,05 - 4,11 (м,

И,2,4)гриазоло!|1,5- 1) 1Н) 4,51 - 4,53 (м, 2Н) 4,76 - а|піридин-5- м. 4,78 (м, 2Н) 7,45 (с, 1Н) 7,81 (с, іл)бензонітрил (Ч 7 з н 1Н) 7,91 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,20

Ми ху (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,41 (с, 1Н) 1861 4-(7-((оксетан-3- см оксетан-3- З20|!"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-дя) ілметил)-аміно|метил)- ілметанамін б м.ч. 3,00 - 3,02 (м, 1Н) 3,22 -

И,2,4)гриазоло!|1,5- (СА5 6246-05- 3,30 (м, 2Н) 3,97 (с, 2Н) 4,49 - а|піридин-5- дп он 5) 4,51 (м, 2Н) 4,77 - 4,79 (м, 2Н) іл)бензонітрил ме Ам 7,45 (с, 1Н) 7,81 (с, 1Н) 7,91 (д,

Х У 8 Гц, 2) 8,20 (д, 7-8 Гц, о 2Н) 8,41 (с, ІН 1871 4-(7--(2,2- см 2,2-дифтор- 314 "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ая) дифторетил)- етан-1-амін 5 м.ч. 3,00 (м, 2Н) 3,4 - 3,7 аміно|метил)- (СА5 430-67-1) (шир. с, 1Н) 4,04 (с, 2Н) 5,75 -

И,2,4)гриазоло!|1,5- М 6,13 (м, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 7,81 (с, а|піридин-5- Кі В я 1Н) 7,92 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,21 ілубензонітрил Ми Е (д, 94 - 8 Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н 1881 4-(7-(((З-хлорфеніл)- см (З-хлор- З74|"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 метиліаміно)метил)- феніл)ме- м.ч. 3,12 (с, 1Н) 3,72 (с, 2Н)

П,2,4Ігриазоло|1,5- танамін (СА 3,85 (с, 2Н) 7,23 - 7,32 (м, ЗН) а|піридин-5- М уй 4152-90-3) 7,41 (с, 1Н) 7,47 (с, 1Н) 7,81 (с, іл|бензонітрил С Че 1Н) 8,04 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,21

М (д,уУ - 8 Гц, 2Н) 8,48 (С. 1Н 1891 4-(7-ЦЧ(циклопропіл- Цикло-пропіл- ІЗ04|Н ЯМР (300 МГц, Метанол-д»я) метил)-аміно|метил)- ЄМ метанамін 5 м.ч. 0,15 - 0,24 (м, 2Н) 0,50 -

И,2,4)гриазоло!|1,5- (САБ 2516-47- 0,56 (м, 2Н) 0,97 - 1,05 (м, 1Н) а|піридин-5- 4) 2,55 (д, У - 7 Гц, 2Н) 4,03 (с, 2 іл)бензонітрил м» Н) 7,48 (с, 1Н) 7,81 (с, 1Н) 7,92

ЧА МА (д,4 2-8 Гц, 2Н) 8,21 (д, 4-8

Гц, 2Н) 8,42 (с, ІН

1901 4-(7-Ц((3- (З-метокси- З70|!"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6) 6 метоксифеніл)- феніл)- м.ч. 2,90 - 3,10 (шир. с, 1Н) метиліаміно)метил)- СМ метанамін 3,70 (уявн. с, 5Н) 3,85 (с, 2Н)

П,2,4Ігриазоло|1,5- (САБ 5071-96- 6,74 (д, У -8 Гц, 1Н) 6,89 (д, а|піридин-5- Зо |5) -9 Гц, 1Н) 6,0 (шир. с, 1Н) 7,18 іл|ІСензонітрил дн о У (т,9-8 Гу, 1Н) 7,47 (с, 1Н)

Май и 7,81 (с, 1Н) 8,04 (д, 7-8 Гц, 2Н) 8,21 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,48 (с, 1Н 1911 4-17-((3- З-метокси- З20|"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-дє) метоксиазетидин-1- см азетидин (СА5 5 м.ч. 2,93 - 2,95 (м, 2Н) 3,13 (с, іл)уметилі- 110925-17-2) ЗН) 3,55 - 3,57 (м, 2Н) 3,71 (с,2

П,2,4Ігриазоло|1,5- Н) 3,95 - 4,02 (м, 1Н) 7,34 (с, а|піридин-5- Дю» о. 1Н) 7,74 (с, 1Н) 7,91 (д,У-8 ілубензонітрил «Фе Ж Гц, 2Н) 8,20 (д, 4 - 8 ГЦ, 2Н) 8,49 (с. 1Н 1921 4-(7--Коксолан-3- см оксолан-3-амін |ІЗ2О| "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-адя) іл)аміно|метил)- (СА5 88675-24- 5 м.ч. 1,79 - 1,90 (м, 1Н) 2,1 -

П,2,4Ігриазоло|1,5- 5) 2,2 (м, 1Н) 3,44 - 3,50 (м, 1Н) а|піридин-5- 3,62 - 3,98 (м, 6Н) 7,47 (с, 1Н) іл)бензонітрил о й. н 7,81 (с, 1Н) 7,91 (д,97 - 8 Гц,

Ми О; 2Н) 8,20 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,41 (с, 1Н 1931 4-(7-((оксолан-3- см оксолан-3- 334|"Н ЯМР (300 МГц, Метанол-дя) ілметил)аміно|метил)- ілметанамін 5 м.ч. 1,55 - 1,67 (м, 1Н) 2,02 -

П,2,4Ігриазоло|1,5- (САБ 165253- 2,13 (м, 1Н) 2,38 - 2,52 (м, 1Н) а|піридин-5- 31-6) 2,58 - 2,70 (м, 2Н) 3,28 - 3,30 іл)бензонітрил Фі он (м, 2Н) 3,44 - 3,52 (м, 1Н) 3,66 -

Ма им 3,98 (м, 4Н) 7,46 (с, 1Н) 7,80 (с, 1Н) 7,91 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,20 (д, У - 8 Гу, 2Н) 8,41 (с, 1Н) (в) 1941 4-17-Кциклопропіл- см Цикло-пропан- (290! "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6 аміно)метилі- амін (САЗ 765- м.ч. 0,25 - 0,34 (м, 4Н) 2,00 -

П,2,4Ігриазоло|1,5- 30-0) 2,10 (м, 1Н) 3,00 - 3,10 (с, 1Н) а|піридин-5- 3,88 (с, 2Н) 7,47 (с, 1Н) 7,78 (с, іл)бензонітрил М зн 1Н) 8,04 (д, У - 8 Гц, 2Н) 8,19

МЕ у (д, У - 8 Гу, 2Н) 8,47 (с, 1Н)

Приклади з 195 по 200 виконали згідно з однією з наступних методик.

Методика 1:

Етап 1:

Спирт (2,7 ммоль) у толуолі додали краплями до перемішуваного розчину 20 95 фосгену у толуолі (2 мл, 3,6 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури впродовж 20 год. Розчинник відігнали при зниженому тиску з утворенням відповідного хлорформіатного проміжного продукту, який використовували без подальшого очищення.

Етап 2:

Зазначений вище хлорформіат (0,142 г, 1 ммоль) додали до перемішуваного розчину 4-(7- аміно-П1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-фторбензонітрилу (Приклад 146, 0,2 г, 0,8 ммоль) та

ТЕА (0,2 г, 2 ммоль) у сухому ОМЕ (2 мл) при 0 "С та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакційну суміш вилили у ЕЮАс та промили 2М НС. Органічний шар висушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи ЕАс, після чого провели додаткове очищення, використовуючи обернено-фазову препаративну ВЕРХ, з утворенням титульних сполук.

Методика 2:

Етап 1:

Спирт (8,7 ммоль) у толуолі (5 мл) додали краплями до перемішуваного розчину 20 90 фосгену у толуолі (6,2 мл, 11,7 ммоль) при 0"С з одержанням хлористоводневої солі хлорформіату у вигляді білого осаду. Через 10 хвилин її відфільтрували та додали до 28 95 гідроксиду амонію (б мл, 17,4 ммоль). Гідроксид натрію (2 М, 10 мл, 20 ммоль) додали для підлужування суміші, яку екстрагували ЕОАс. Органічну фазу висушили над сірчанокислим натрієм та випарили для одержання відповідного проміжного продукту неочищеного карбамату, який використовували без подальшого очищення.

Етап 2:

Перемішувану суспензію 4-(7-хлор-(/1,2,4Ігриазоло(|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-2-фторбензонітрилу (Проміжний продукт 8, 0,1 г, 0,29 ммоль), карбамату (1,47 ммоль), С52СОз (0,191 г, 0,6 ммоль),

Рагх(ара)з (0,012 г, 1,5 мкмоль) та Х-Рпоз (0,014 г, 2,9 мкмоль) у дегазованому діоксані (10 мл) нагрівали при 120 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш охолодили та концентрували іп масио.

Залишок струшували з ЕІОАсС та водою, потім відфільтрували та органічну фазу концентрували.

Сполуки очистили, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі, елююючи ЕОАсС, потім 1-5 95 (2М МНз у Меон) у ЕІОАСс, потім обернено-фазову препаративну ВЕРХ з одержанням титульних сполук.

Методика 3:

Етап 1:

Етил-карбамат (1,0 г, 11,2 ммоль), спирт (11,2 ммоль), алюміній триізопропоксид (0,25 г, 1,2 ммоль) та 60 95 гідрид натрію у маслі (0,1 г, 2,5 ммоль) перемішували при кімнатній температурі та потім нагрівали до 105 "С впродовж 2 год. Суміш охолодили та розвели у вологому ІРА.

Розчин адсорбували на картриджі 5 г 5СХ-2 та промили МеоН. Наступне елюювання 17 95 аміаку у МеОН (20 мл) забезпечило одержання відповідного проміжного продукту карбамату, який використовували без подальшого очищення.

Етап 2:

Перемішувану суспензію 4-(7-хлор-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-фтор-бензонітрилу (Проміжний продукт 8, 0,1 г, 0,29 ммоль), карбамату (1,47 ммоль), С520Оз (0,191 г, 0,6 ммоль),

Зо Залишок струшували з БЕОАс та водою та потім відфільтрували та органічну фазу концентрували. Сполуку очистили, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі, елююючи ЕЮАСс, потім 1-5 95 (2М МНз у МеоН) у ЕЮАс, потім обернено-фазову препаративну

ВЕРХ з одержанням титульних сполук.

195 | циклопропілметил см Циклопропіл- 1 | 352 | Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-

М-(5-(4-ціано-3- Е метанол (СА5 де) 6 м.ч. 0,29 - 0,32 (м, 2Н) фторфеніл)- 2516-3-8) 0,50 - 0,54 (м, 2Н) 1,12 -

П1,2,4)триазоло|1,5- Ї 1,22 (м, 1Н) 3,98 (д, 9 - 7 а|піридин-7- М Гц, 2Н) 7,42 (с, 1Н) 7,93 - : 5 «о іл|карбамат Ї А 7,96 (м, 2Н) 8,12 - 8,20 (м,

М змо 2Н) 8,40 (с, 1Н) 10,45 (с, й Ця 196 |2-метоксиетил /- М- см 2-метокси- 1 | 356 /"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-

І5-(4-ціано-3- й | етанол (САЗ дв) б м.ч. 3,26 (с, ЗН) 3,57 - фторфеніл)- о | 109-86-4) 3,58 (м, 2Н) 4,24 - 4,25 (м,

П1,2,4)триазоло|1,5- Ї 2Н) 7,41 (с, 1Н) 7,92 - 7,94 а|піридин-7- г Ме) (м, 2Н) 8,10 - 8,13 (м, 2Н) іл|карбамат Ми но 8,40 (с, 1Н) 10,50 (с, 1Н) 197 | 1-метилпіперидин- М-метил 4-- 2 | 395 |"Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 4-іл-М-(5-(4-ціано-3- см гідрокси м.ч. 1,69 - 1,85 (м, 4Н) 2,15 фторфеніл)- Е піперидин - 2,30 (м, 2Н) 2,30 (с, ЗН)

П1,2,4)триазоло|1,5- (САБ5 106-52-5) 2,63 - 2,77 (м, 2Н) 4,82 - а|піридин-7- СУ 4,85 (м, 1Н) 7,237 (с, 1Н) іл|карбамат о о 7,62 (с, 1Н) 7,68 - 7,73 (м,

М мо 1Н) 7,76 - 7,79 (м, 1Н) 7,88 (м, 1Н) 7,90 - 8,00 (м, 1Н) 8,30 (с. 1Н 198 | З-(диметил- З-(диметил- З | 383 | "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б аміно)пропіл / М-(5- см аміно)пропан- м.ч. 1,90 (м, 2Н) 2,27 (с, (4-ціано-3- ми 4-ол (САЗ 6Н) 2,45 (т, У - 7 Гц, 2Н) фторфеніл)- г 3179-63-3) 4,29(т,9 -6 Гц, 2Н) 7,70

П1,2,4)триазоло|1,5- Мом» (с, 1Н) 7,73 (с, 1Н) 7,76 - а|піридин-7- (й р Х 7,83 (м, 1Н) 7,85 - 7,90 (м, іл|карбамат М Що 1Н) 7,95 - 7,98 (м, 1Н) 8,30 (с, 1Н) 8,50 (с, ІН 199 |2-(диметил- З-(диметил- З | 369 | Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б аміно)етил М-(5-(4- см аміно)пропан- м.ч. 2,34 (с, 6Н) 2,67 (т, у - ціано-3- Й | | 1-ол (САЗ 108- 5 Гц, 2Н) 4,37 (т,9У-5 Гц, фторфеніл)- М. | 01-0) 2Н) 7,39 (д, У - 2 Гц, 1Н)

П1,2,4)триазоло|1,5- Мом зх І 7,70 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,74 - а|піридин-7- (й р Х 7,80 (м, 1Н) 7,80 - 7,85 (м, іл|карбамат М ЦО 1Н) 7,87 - 7,90 (м, 1Н) 8,20 (с, 1Н) 8,76 (с, ІН 200 |оксолан-З-іл /- М-(5- см оксолан-3-ол З | 368 | "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б (4-ціано-3- Е (СА 453-20-3) м.ч. 2,10 - 2,19 (м, 1Н) 2,23 фторфеніл)- - 2,38 (м, 1Н) 3,83 - 4,08

П1,2,4)триазоло|1,5- г (м, 4Н) 5,38 - 5,50 (м, 1Н) а|піридин-7- Кі з о 7,58 - 7,84 (м, 4Н) 7,85 - іл|карбамат Мн мо 7,91 (м, 1Н) 7,96 (д, У - 10 й Гц, 1Н) 8,31 (с, Т1Н

Приклади з 201 по 208 виповнили згідно з будь-якою з наступних методик:

Методика 1:

Суспензію (|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піримідину (Проміжний продукт 16, 0,1 г, 0,647 ммоль), боронової кислоти (0,841 ммоль), Расі».аррі (37 мг, 45,3 мкмоль) та МагжбОз (0,206 г, 1,94 ммоль) у дегазованому діоксані (4 мл) та воді (З мл) нагрівали при 100 "С впродовж З год. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш відфільтрували через шар фільтруючого агенту, та фільтрат абсорбували на силікагелі та очистили флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 1:1 Ес - гептан, потім Е(ОАс з утворенням титульних сполук.

Методика 2:

Перемішувану суспензію арил-броміду (0,841 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,214 г, 0,841 ммоль), ацетату калію (0,191 г, 1,94 ммоль) та Расі».аррі (37 мг, 45,3 мкмоль) у дегазованому діоксані (4 мл) нагрівали при 80 "С в аргоне впродовж 1,5 год. Потім додали через шприц розчин (1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 16, 0,100 г, 0,647 ммоль) у діоксані (З мл), потом К»2СОз (0,268 г, 1,94 ммоль) у воді (3 мл) та підвищували температуру до 90 С впродовж З год. Реакційну суміш охолодили, відфільтрували через фільтруючий агент та абсорбували на силікагелі та очистили флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 1:1

КОС - гептан, потім Е(ОАс з утворенням титульних сполук. 201 |2-фтор-4- см (4-ціано-3- 1. 1240|"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 111,2,4)гриазоло|1,5- Е | фторфеніл)- б мч. 7,74 - 7,75 (м, 1Н) 8,20 а|піримідин- 7- боронова - 8,22 (м, 2Н) 8,33 - 8,37 (м, іл)бензонітрил кислота (САБ5 1Н) 8,76 (с, 1Н) 9,00 - 9,02

М.М хх /й ее 203 | З3-фтор-4- СМ (4-ціано-2- 1. 1240|"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 111,2,4)гриазоло|1,5- фторфеніл)- б м.ч. 7,61 - 7,63 (м, 1Н) 7,95 а|піримідин-7- боронова - 7,99 (м, 1Н) 8,06 - 8,11 (м, іл)бензонітрил Е|кислота (СА5 1Н) 8,17 - 8,21 (м, 1Н) 8,70

М. 1150114-77-4) (с, 1Н) 9,00 - 9,02 (м, 1Н) «о меми 204 |З-метил-4- СМ (4-ціано-2- 1 |236| "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 111,2,4)гриазоло|1,5- метилфеніл)- б м.ч. 2,14 (с, ЗН) 7,45 - 7,47 а|піримідин- 7- боронова (м, 1Н) 7,71 - 7,73 (м, 1Н) ілубензонітрил кислота (САБ5 7,87 - 7,89 (м, 1Н) 7,96 (с,

М. 126747-14-6) 1Н) 8,65 (с, 1Н) 8,97 - 8,99 г Х 7 (м, 1Н)

М М

Д-м с 677743-50-9) (с, 1Н) 9,02 - 9,04 (м, 1Н) сеця

ММ 9,04 (д, У - 5 Гц, 1Н) «4,

Мом 208 |2-фтор-5-метил-4- см 4-бром-2- 2 |254| "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 111,2,4)гриазоло|1,5- Е | фтор-5- б м.ч. 2,11 (с, ЗН) 7,49 - 7,50 а|піримідин-7- метилбензо- (м, 1Н) 7,79 - 7,82 (м, 1Н) ілубензонітрил нітрил (САБ5 8,05 - 8,07 (м, 1 Н) 8,67 (с,

М 916792-13-7) 1Н) 8,99 - 9,01 (м, 1Н) «ФА

Мом

Приклад 209: 4-(7-Аміно-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З-метилбензонітрил

СМ м ;

М мн,

Етап 1:

Суспензію трет-бутил (5-хлор-(1,2,4)Ітриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-ілукарбамату (Проміжний продукт 17, 0,2 г, 0,744 ммоль), (4-ціано-2-метифеніл)боронової кислоти (САЗ 126747-14-6,120 мг, 0,744 ммоль), Расіг(аррю) (54,5 мг, 0,074 ммоль) та МагСОз (0,158 г, 1,489 ммоль) у діоксані (2 мл) та воді (0,4 мл) продули М» та нагрівали до 100 "С впродовж 2 год. Реакцію охолодили до кімнатної температури та розділили між ЕОАс та водою. Органічну фазу зібрали, промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕІЮАс у петролейному ефірі на силікагелі) з утворенням трет-бутил (5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл)укарбамату. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 1,52 (с, 9Н), 2,10 (с, ЗН), 7,15-7,23 (м, 1Н), 7,61-7,74 (м, 1Н), 7,82-7,90 (м, 1Н), 7,92-8,02 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н)

М5 Е5-: 294 (М-Ви)

Етап 2:

Розчин трет-бутил (5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл)у-карбамату (0,194 г, 0,555 ммоль) та НС (4М у діоксані, 0,694 мл, 2,78 ммоль) у діоксані (5 мл) нагрівали до 50 "С впродовж 2 год. Реакцію концентрували іп масио та отриманий залишок очистили ЗСХ-2, помістивши та промивши МеоН та елююючи 2М МНз у МеонН. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОС М-а») 6 м.ч. 2,18 (с, ЗН) 4,39 (шир. с, 2Н) 6,35-6,45 (м, 1Н) 6,80-6,85 (м, 1Н) 7,42-7,51 (м, 1Н) 7,59-7,69 (м, 2Н) 8,01 (с, 1Н)

М5 Е5": 250

Приклад 210: 4-(7-Аміно-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-3-фторбензонітрил

СМ

Е

С

М мн,

Приготовлено за описом для 4-(7-аміно-(1,2,4|)триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-3- метилбензонітрилу Приклад 209 з трет-бутил (5-хлор-(1,2,4)гриазоло(|1,5-а|піридин-7- іл)укарбамату (Проміжний продукт 17) та (4-ціано-2-фторфеніл)боронової кислоти (СА5 1150114- 77-4) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 6,29 (с, 2Н) 6,61-6,74 (м, 2Н) 7,84-7,98 (м, 2Н) 8,01-8,15 (м, 2Н)

М5 Е5": 254

Приклад 211: 4,6-Диметил-5-Ц1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-5-іл)іпіримідин-2-карбонітрил

СМ мем -дй

Се

М

Етап 1:

До перемішуваного розчину 5-бром-4,6-диметилпіримідину (САЗ 157335-97-2, 1 г, 5,35 ммоль) у ОСМ (10 мл) додали т-СРВА (1,107 г, 6,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Додатково додали т-СРВА (0,368 г, 2,14 ммоль, 0,4 екв.) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш абсорбували на фільтруючий агент та очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕЮАс у петролейному ефірі на 5іОг) з утворенням 5-бром-4,6-диметилпіримідин 1-оксиду.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 2,53 (с, ЗН) 2,56 (с, ЗН) 8,98 (с, 1Н)

М5 Е5": 203

Етап 2:

Запаяну ампулу, що містить 5-(трибутилстаніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин (Проміжний продукт 4, 0,300 г, 0,735 ммоль), йодид міді (І) (7,00 мг, 0,37 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,042 г, 0,037 ммоль) та 5-бром-4,6-диметилпіримідин 1- оксид (0,179 г, 0,882 ммоль), розчинені у ММР (4 мл), опромінювали у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 80 хвил. Реакцію термічно нагрівали при 110 "С впродовж ночі. Реакцію розвели ЮОСМ та водою та відділили органічну фазу, використовуючи картридж фазового розділення. Водну фазу далі екстрагували ОСМ та об'єднані органічні фази абсорбували на фільтруючому агенті та очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕЮАСс/МеоОН (9:1) у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням 5-(11,2,4|триазоло|1,5-а|піримідин-5- іл)-4,6-диметилпіримідин 1-оксиду.

М5 Е5": 242

Етап 3:

До перемішуваного розчину 5-(11,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)-4,6-диметилпіримідин 1- оксиду (42 мг, 0,174 ммоль) у ТЕА (0,049 мл, 0,348 ммоль) у ацетонітрилі (1 мл) додали ТМ5-СМ (0,070 мл, 0,522 ммоль). Реакційну ампулу продули азотом, запаяли та нагрівали при 100 С впродовж 1 год. Реакцію розвели ОСМ та водою. Відділили органічну фазу та водну фазу далі екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні фази концентрували іп масо та очистили обернено- фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) 6 м.ч. 2,26 (с, 6Н) 7,12-7,25 (м, 1Н) 7,71-7,80 (м, 1Н) 7,88-7,96 (м, 1Н) 8,33 (с, 1Н)

М5 Е5": 251

Приклад 212: 5-(7-Аміно-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл/у-б-метилпіридин-2-карбонітрил

СМ вх! -

С

М мн,

Етап 1:

Розчин трет-бутил (5-хлор-І1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл/укарбамату (Проміжний продукт 17, 0,38 г, 1,414 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексабутилдистаннану (1,504 мл, 2,83 ммоль), ТЕА (9,86 мл, 10,7 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,490 г, 0,424 ммоль) у діоксані (10 мл) нагрівали до 110 "С впродовж 36 год. Реакцію концентрували іп масио та отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕТОАс у петролейному ефірі на силікагелі) з утворенням трет-бутил (5-(трибутилстаніл)-11,2,гриазолої|1,5-а|піридин-7-іл)укарбамату.

М5 Е5": 525

Етап 2:

Суспензію трет-бутил (5-(трибутилстаніл)-И1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл)укарбамату (190 мг, 0,363 ммоль), 5-бром-б6-метилпіридин-2-карбонітрилу (СА5 1173897-86-3, 71,5 мг, 0,363 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (42,0 мг, 0,036 ммоль) та йодиду міді (І) (6,91 мг, 0,036 ммоль) у ММР (2 мл) продули М» та нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 100 7 впродовж 20 хвил. Реакцію пропустили через 10 95 К»2СбОз та колонку основного силікагелю, елююючи ЕТАс. Підходящі фракції зібрали та концентрували іп масо з утворенням неочищеного продукту у залишковому ММР. продукт використовували без подальшого очищення.

М5 Е5-: 295 (М-Ви)

Етап 3:

Розчин трет-бутил (5-(6-ціано-2-метилпіридин-3-іл)-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7- іл)укарбамату (127 мг, 0,362 ммоль) та НСІ (4М у діоксані, 1 мл, 4,00 ммоль) нагрівали до 50 "С впродовж 24 год. Реакцію концентрували іп масио та отриманий залишок очистили 5СХ-2, помістивши та промиваючи МеоН, потім елююючи 2М МНз у Меон. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 до аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-адз) б м.ч. 2,41 (с, ЗН) 6,65-6,70 (м, 1Н) 6,72-6,77 (м, 1Н) 7,86-7,93 (м, 1Н) 7,98-8,13 (м, 2Н)

М5 Е5: - 251

Зо Приклад 213: 5-(4-Хлор-3-метоксифеніл)-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин

СІ о.

С ес

Етап 1:

Мікрохвильову ампулу, що містить 5-бром-/(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин (САЗ 143329-58-2, 0,100 г, 0,505 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,029 г, 0,025 ммоль), карбонат натрію (0,107 г, 1,010 ммоль) та 2-хлор-5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенол (САЗ 1443151-85-6, 0,141 г, 0,555 ммоль) у діоксані (2 мл) та воді (0,5 мл), дегазували та опромінювали у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 20 хвил. Реакцію відфільтрували через целіт та фільтраційний осад промили МеОН та ДМСО. Фільтрат об'єднали та концентрували іп масо для одержання розчину ДМСО, з якого очистили неочищений продукт обернено-фазовою опрепаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 90 аміаку) з утворенням 5-(1,2,4)|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2- хлорфенолу.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,26-7,45 (м, 2Н) 7,53 (д, 9-8 Гц, 1Н) 7,68 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,72-1,81 (м, 1Н) 7,88 (д, 9-8 Гц, 1Н) 8,55 (с, 1Н) 9,65 (шир. с, 1Н)

М5 Е5": 246

Етап 2:

До перемішуваної суспензії 5-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-2-хлорфенолу (0,050 г, 0,204 ммоль) у ММР (1 мл) додали гідрид натрію (60 95 дисперсію у мінеральному маслі, 4,88 мг, 0,122 ммоль). Через пару хвилин реакційна суміш розчинилась, та додали йодометан (0,016 мл, 0,254 ммоль). Через 1 год. додали додатково гідрид натрію (60 95 дисперсію у мінеральному маслі, 4,88 мг, 0,122 ммоль) та йодометан (0,016 мл, 0,254 ммоль) та реакцію перемішували ще впродовж 80 хвил. Реакцію призупинили МанНсоз (5 мл) та двічі екстрагували ОСМ. Органічні фази об'єднали та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ, елююючи ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б м.ч. 3,95 (с, ЗН) 7,47 (д, 9-7 Гц, 1Н) 7,63 (с, 2Н) 7,73-7,84 (м, 2Н) 7,86-7,95 (м, 1Н) 8,56 (с, 1Н)

М5 Е5": 260

Приклад 214: 2-Фтор-4-16-фтор-(/1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил

М

ЇЇ

Е

М. Е чо

М --

Розчин 6б-фтор-5-иод-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 18, 0,095 г, 0,361 ммоль), Расіх(аррюу (0,026 г, 0,036 ммоль), МагжбОз (0,115 г, 1,084 ммоль) та (4-ціано-3- фторфеніл)боронової кислоти (САЗ 843663-18-3) у діоксані (1,0 мл) та воді (0,2 мл) нагрівали до 100 "С у мікрохвильовому реакторі впродовж 1 год. Реакцію розвели Е(ОАс, промили водою, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б м.ч. 7,84-7,91 (м, 2Н) 7,92-8,05 (м, ЗН) 8,48 (с, 1Н)

М5 Е5": 257

Приклад 215: 4-(6-Фтор-(1,2.А|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл/у-З-метилбензонітрил

М

ЇЇ

М. Е чо

М

Зо І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б м.ч. 2,20 (с, ЗН) 7,63-7,70 (м, 1Н) 7,75-7,81 (м, 1Н) 7,86-7,93 (м, 2Н) 7,93-8,00 (м, 1Н) 8,44 (с, 1Н)

М5 Е5": 253

Приклад 216: 3-Фтор-4-16-фтор-(/1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил

М

ЇЇ

Е

М. Е чо

М

І"Н ЯМР (400 МГц, ОСМ-а2) 6 м.ч. 7,53-7,72 (м, ЗН) 7,80-7,93 (м, 2Н) 8,33 (с, 1Н)

М5 Е5": 257

Приклад 217: 4-(5-Аміно-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)бензонітрил

М

ЦІ

С

- -

Мт мн,

Етап 1:

Розчин трет-бутил карбамату (0,928 г, 7,92 ммоль) у ОМЕ (10 мл) обробили Ман (60 95 у мінеральному маслі, 0,317 г, 7,92 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвил. Додали його до розчину 4-(5-хлор-(/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піримідин-7-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 9, 1,35 г, 5,28 ммоль) у ОМЕ (10 мл) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. Реакцію розділили між ЕЇОАс та водою. Органічну фазу зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕТОАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням трет-бутил (7-(4-ціанофеніл)-1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піримідин-5-іл)/укарбамату.

М5 Е5-: 281 (М-Ви)

Етап 2:

Розчин трет-бутил (7-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)укарбамату (650 мг, 1,933 ммоль) та НСІ (4М розчин у діоксані, 4 мл, 16,00 ммоль) у діоксані (6 мл) нагрівали до 50 "С впродовж ночі. Реакцію концентрували іп масио та отриманий залишок розтерли з Меон.

Отриманий осад відфільтрували та фільтрат концентрували іп масио та отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕІЮАс у петролейному ефірі, потім 0-25 95 мМеОнН у

ЕКОАс на основному силікагелі). продукт далі очистили флеш-хроматографією (0-20 96 мМеон у

КОДАс на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 6,63 (с, 1Н) 7,41 (с, 2Н) 8,03-8,11 (м, 2Н) 8,13-8,21 (м, ЗН)

М5 Е5 237

Приклад 218: 4-(7-Гідрокси-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрил

М

ЦІ

С

МИ тон

У реакційну ампулу помістили 4-(7-хлор-|1,2,АІгриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрил (Проміжний продукт 8, 0,15 г, 0,589 ммоль), КОН (0,036 г, 0,648 ммоль), Раз(ава)з (0,022 г, 0,024 ммоль) та ди-трет-бутил(2',4",6'-триізопропіл-|(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфін (САЗ 564483-19-8, 0,020 г, 0,047 ммоль). Додали 1,4-діоксан (0,5 мл) та воду (0,5 мл) та ампулу продули аргоном, запаяли та нагрівали при 100 "С у нагрівальному блоці впродовж 2 год. Реакцію припинили нагрівати та розділили між ЕТОАс та водою. Отриману емульсію/осад у водному шарі відфільтрували та об'єднали з органічним екстрактом, розчинили у ДМСО та очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (3 0,1 905 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 6,99 (с, 2Н) 8,04 (д, 9-8 Гц, 2Н) 8,17 (д, 9-8 Гц, 2Н) 8,29 (с, 1Н) 10,75-11,75 (шир. с, 1Н)

М5 Е5": 237

Приклад 219: 2-Фтор-4-17-гідрокси-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрил

М

ЦІ

Е

С

МОЖ зон

Приготовлено за описом для 4-/7-гідрокси-І(1,2,4)Їгриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Приклад 218) з 4-(7-хлор-/1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)/бензонітрилу (Проміжний продукт 10).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 6,98-7,10 (м, 2Н) 8,00-8,08 (м, 1Н) 8,09-8,16 (м, 1Н) 8,18- 8,25 (м, 1Н) 8,32 (с, 1Н) 10,5-12,0 (шир., с, 1Н)

М5 Е5": 255

Приклад 220: 4-(7-Аміно-|(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-2-фтор-5-метил-бензонітрил

М

ЦІ

Е

С

М мн,

Етап 1:

У висушену у печі мікрохвильову ампулу помістили 4-бром-2-фтор-5-метилбензонітрил (СА5 916792-13-7, 0,20 г, 0,934 ммоль) та продули аргоном. Додали ТНЕ (0,5 мл) та ампулу охолодили у сухому льоді/ацетоні (-78 "С), потім додали хлорид ізопропілмагнію літію (1,3М розчин у ТНЕ, 0,791 мл, 1,028 ммоль) та перемістили ампулу у ванну з льодом на 40 хвил.

Додали хлорид цинку (1,9М у розчин 2-метилтНЕ, 0,5 мл, 0,950 ммоль). У окрему висушену у печі колбу помістили 5,7-дихлор-І(1,2,4гтриазоло|(1,5-а|піридин (Проміжний продукт 2, 0,141 г, 0,748 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,027 г, 0,023 ммоль), потім продули аргоном. Через 30 хвил. додали ТНЕ (5 мл) через шприц додали розчин

Грін'яра/органоцинковий розчин та суміш нагрівали до 50"С впродовж 2,5 год. Суміш охолодили до кімнатної температури, концентрували іп масо та отриманий залишок розділили між ЕЮДАс та насиченим водним розчином тартрату калію-натрію. Органічну фазу промили сольовим розчином. Водну фазу далі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні фази висушили (М9505) та концентрували іп масцо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-50

Фо ЕОАс у петролейному ефірі на 510») з утворенням 4-(7-хлор-І(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-5- іл)-2-фтор-5-метилбензонітрилу.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 2,09 (с, ЗН) 7,50 (д, У-2 Гц, 1Н) 7,79 (д, У-10 Гц, 1Н) 8,04 (д, 9-7 Гц, 1Н) 8,25 (д, У-2 Гц, 1Н) 8,55 (с, 1Н)

М5 Е5": 287

Етап 2:

Зо 4-(7-Хлор-0П1,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрил (0,149 г, 0,520 ммоль), Ксантфос (0,030 г, 0,052 ммоль), С520Оз (0,339 г, 1,039 ммоль) та Раг(авба)з (0,024 г, 0,026 ммоль) помістили у колбу, яку потім продули аргоном, та додали діоксан (5 мл). Суміш орошали аргоном впродовж 5 хвил., потім додали бензофенон імін (СА 1013-88-3, 0,1 мл, 0,596 ммоль) та продовжили зрошення ще впродовж 5 хвил. перед нагріванням суміші до 90 С впродовж 7 год. Суміш охолодили до кімнатної температури, розвели діеєтиловим ефіром та відфільтрували через картридж фазового сепаратору. Твердий залишок далі промили ефіром та фільтрат концентрували до одержання неочищеного продукту, такого як масло. Його очистили флеш-хроматографією (0-60 96 ЕТОАс у петролейному ефірі на 5іОг) з утворенням 4- (7-(дифенілметилен)аміно)-(П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-фтор-5-метилбензонітрилу.

І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дал) б м.ч. 1,93 (с, ЗН) 6,70 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,16 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,21-1,61 (м, 9Н) 7,71-7,89 (м, ЗН) 8,25 (с, 1Н)

М5 Е5": 432

Етап 3:

4-(7-(Дифенілметилен)аміно)-І(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-фтор-5-метил- бензонітрил (173 мг, 0,401 ммоль) розчинили у ТНЕ (5 мл). Додали НСЇІ (2М водн., 1 мл, 2,000 ммоль) та суміш перемішували у аргоні впродовж 1,5 год. Суміш концентрували іп масо для видалення ТНЕ та матеріал розділили між насиченим (водн.) розчином К»2СОз та ЕІОАс. Водну фазу розділили та твердий осад, що містить органічну фазу, відфільтрували через фазовий сепаратор, тверду фазу промили водою та ЕОАс. Відфільтровану органічну фазу промили сольовим розчином та висушили (Ма5О54). Процес екстрагування повторили на твердій фазі та екстракти об'єднали та концентрували. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0- 96 меонН у ОСМ на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки. 10 ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б м.ч. 2,15 (с, ЗН) 6,62 (д, 9-2 Гц, 1Н) 6,72 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,46 (д, 9-9 Гц, 1Н) 7,78 (д, У-6 Гц, 1Н) 8,05 (с, 1Н)

М5 Е5": 268

Приклад 221: 4-11 ,2,4|Триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)піперазин-1-карбонітрил

М

І с

М

-о

М -

До перемішуваного розчину 5-(піперазин-1-іл)-П1,2,4)|Ігриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 19, 0,100 г, 0,492 ммоль) у ОСМ (1 мл) додали Мансоз (0,083 г, 0,984 ммоль) у воді (0,5 мл). Двофазну суміш швидко перемішували та до неї додали ціаністий бромід ІЗ,ОМ у ОСМІ (0,197 мл, 0,590 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год.

Реакційну суміш розвели водою та двічі екстрагували ОСМ. Органічні сполуки об'єднували, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 3,41-3,59 (м, 8Н) 6,63 (д, 9-8 Гц, 1Н) 7,48 (д, 9-8 Гц, 1Н) 7,59-7,68 (м, 1Н) 8,48 (с, 1Н)

М5 Е5": 229

Приклад 222: 3,5-Дифтор-4-11,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)/бензонітрил

М

ЇЇ

Е Е

С ес

Запаяну ампулу, що містить 5-(триметилстаніл)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин (Проміжний продукт 20, 0,15 г, 0,532 ммоль), йодид міді (І) (0,005 г, 0,027 ммоль),

Зо тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) та 4-бром-3,5-дифторбензонітрил (САБ5 123688-59-5, 0,128 г, 0,585 ммоль), розчинені у ММР (2 мл), опромінювали у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 20 хвил. Реакційну суміш обробили (водн.) розчином КЕ (10 ї 95 мас.) з перемішуванням впродовж 1 год. Суміш розвели у ЕОАсС, відфільтрували через фільтруючий агент та промили водою, потім сольовим розчином.

Розчинник видалили іп масо та неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б м.ч. 7,29 (д, 9У-7 Гц, 1Н) 7,56-7,65 (м, 2Н) 7,67-7,75 (м, 1Н) 7,84- 7,91 (м, 1Н) 8,30 (с, 1Н)

М5 Е5": 257

Приклад 223: 2-Фтор-3-метил-4-Ц1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил

М

ЇЇ

Е

М. чо ес

Приготовлено за описом для 3,5-дифтор-4-Ц1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу

Приклад 222 з 5-(триметилстаніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 20) та 4- бром-2-фтор-3-метилбензонітрилу (САЗ 1114546-30-3). "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б м.ч. 2,05 (д, 9-22 Гц, ЗН) 7,12 (д, 9-7 Гц, 1Н) 7,42 (д, 9-8 Гц, 1Н) 7,66-7,80 (м, 2Н) 7,83-7,90 (м, 1Н) 8,31 (с, 1Н)

М5 Е5": 253

Приклад 224: 4-(7-(Метоксиметил)-І(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл|Ірензонітрил

М

ЦІ

М. чо

М - о.

До розчину 4-(7-(гідроксиметил)-І(1,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Приклад 39, 0,107 г, 0,428 ммоль) у сухому ТНЕ (2,5 мл) у азоті додали гідрид натрію, 60 95 мас. у мінеральному маслі (0,026 г, 0,641 ммоль). Через 10 хвил. додали йодометан (0,040 мл, 0,641 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі у азоті впродовж З днів. Реакційну суміш розділили між водою та ЕОАс та відділили. Водну фазу далі екстрагували ЕЮАс.

Об'єднані органічні речовини висушили (фазовий сепаратор) та випарювали досуха.

Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (основний спосіб ацетонітрил/вода) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 3,41 (с, ЗН) 4,64 (с, 2Н) 7,37-7,46 (м, 1Н) 7,83 (с, 1Н) 8,07 (д, 9-8 Гц, 2Н) 8,23 (д, 9-8 Гц, 2Н) 8,55 (с, 1Н)

М5 Е5": 265

Приклад 225: М-15-(4-Ціанофеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|метил)ацетамід

М

ІІІ

М. с в

МУ в (в)

Розчин 4-(7-(амінометил)-І(1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 21, 0,040 г, 0,160 ммоль) та ТЕА (0,067 мл, 0,481 ммоль) у ОСМ (2,0 мл) обробили ацетил хлоридом (0,034 мл, 0,481 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакційну суміш нанесли на картридж 5ігада, заправлений ОСМ. У результаті елюювання 0,5 М МНз у ЕЮН отримали неочищений продукт, який далі очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (основний спосіб ацетонітрил/вода) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 1,95 (с, ЗН) 4,47 (д, 9-6 Гц, 2Н) 7,41 (с, 1Н) 7,72 (с, 1Н)

Зо 8,08 (д, 9-8 Гц, 2Н) 8,22 (д, 9-9 Гц, 2Н) 8,53 (с, 2Н)

М5 Е5": 292

Приклад 226: М-15-(4-Ціанофеніл)-(1,2,4|триазоло|(1,5-а|піридин-7-іл|метил)- циклопропанкарбоксамід

М

ЦІЇ

М. «ХА в (в)

Приготовлено за описом для /- М-15-(4-ціанофеніл)-1,2,4|гтриазоло|1,5-а|піридин-7- іл|метил)іацетаміду Приклад 225 з Проміжного продукту 21 та циклопропіл-карбоніл хлориду (САБ5 4023-34-1).

ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-адз) б м.ч. (0,78-0,98 (м, 4Н) 1,66-1,80 (м, 1Н) 4,61 (с, 2Н) 7,34-7,42 (м, 1Н) 7,71 (с, 1Н) 7,95 (д, 9-8 Гу, 2Н) 8,21 (д, 9-9 Гц, 2Н) 8,44 (с, 1Н)

М5 Е5": 318

Приклад 227: 4-(6-Аміно-|(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил

М

ЦІ

М

Етап 1:

Суспензію б-бром-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридину (СА 356560-80-0, 0,5 г, 2,52 ммоль), трет- бутил-карбамату (СА5 4248-19-5, 0,592 г, 5,05 ммоль), Разх(ава)»з (0,185 г, 0,202 ммоль), С520Оз3 (1,645 г, 5,05 ммоль) та Ксантфосу (0,234 г, 0,404 ммоль) у діоксані (8,5 мл) дегазували та двічі заповнювали азотом. Реакцію нагрівали до 100 "С впродовж 40 год. Реакцію охолодили та розділили між ЕІОАс та водою. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-70 96 ЕАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням трет-бутил (1,2,гриазоло|1,5- а|піридин-б6-іл-карбамату.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОСМ-а») 6 м.ч. 1,57 (5, 9Н) 6,57-6,71 (м, 1Н) 7,34-7,40 (м, 1Н) 7,70-7,78 (м, 1Н) 8,31 (с, 1Н) 9,14-9,25 (м, 1Н)

М5 Е5": 179 (М-Ви)

Етап 2:

Розчин трет-бутил |1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл-карбамату (250 мг, 1,067 ммоль) та

МВ5 (190 мг, 1,067 ммоль) у оцтовій кислоті (3,5 мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 20 хвил. Реакцію призупинили та підвищили основність МансСоОз та двічі екстрагували ЕТОАс. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 96 ЕАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням 5-бром-(1,2,4)гриазоло|1,5- а|піридин-б-аміну.

Коо) М5 Е5": 213

Етап 3:

Суспензію /5-бром-І(1,2,4)гриазоло|(1,5-а|піридин-б-аміну (0,073 г, 0,343 ммоль), (4- ціанофеніл)боронової кислоти (САЗ 126747-14-6, 0,055 г, 0,377 ммоль), Расіх(аррі (0,025 г, 0,034 ммоль) та МагСОз (0,073 г, 0,685 ммоль) у діоксані (1 мл) та воді (0,2 мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 1 год. Реакцію розвели ЕІОАСс, промили водою, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 5,17 (с, 2Н) 7,38 (д, 9-10 Гц, 1Н) 7,67 (д, 9-10 Гц, 1Н) 7,83 (д, 9-8 Гц, 2Н) 8,01 (д, 9У-8 Гц, 2Н) 8,14 (с, 1Н)

М5 Е5": 236

Приклад 228: 4-7-Аміно-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу-2-фтор-3-метил-бензонітрил гідрохлорид

М

ЦІ

Е

С

М - Мн» НОЇ

Приготовлено за описом для Прикладу 2209 (4-17-аміно-|1,2,4|Ігриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-2- фтор-5-метилбензонітрилу) з 5,7-дихлор-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 2) та 4-бром-2-фтор-3З-метилбензонітрилу (САБЗ 1114546-30-3) без вільної основи титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 2,08 (д, 9-2 Гц, ЗН) 6,7 7-6,85 (м, 2Н) 7,22 (с, 2Н) 7,48-7,58 (м, 1Н) 7,93-8,03 (м, 1Н) 8,76 (с, 1Н)

М5 Е5": 268

Приклад 229: 5-(6-Фтор-І(1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-5-іл/у-б-метилпіридин-2-карбонітрил

М

ЇЇ

М

-

Е

Се

М -

Етап 1:

Суспензію б-фтор-5-иод-І(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 18, 0,2 г, 0,760 ммоль), (2-метилпіридин-З3-іл)/боронової кислоти (САБ5 899436-71-6, 0,125 г, 0,913 ммоль),

Расігх(аррі) (0,056 г, 0,076 ммоль) та МагбОз (0,161 г, 1,521 ммоль) у діоксані (2 мл) та воді (0,5 мл) нагрівали до 100 "С впродовж 0,5 год. Реакцію розділили між Е(ОАс та водою. Органічну фазу зібрали, промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 96 ЕАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням 6б-фтор-5-(2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4АІгриазоло|1,5- а|піридину.

М5 Е5": 229

Етап 2:

Розчин б-фтор-5-(2-метилпіридин-3-іл)-І1,2,4|Ігтриазоло|1,5-а|Іпіридину (0,103 г, 0,451 ммоль) та т-СРВА (0,117 г, 0,677 ммоль) у ОСМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 36 год. Реакцію розвели ОСМ, промили бікарбонатом, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио з утворенням неочищеного 3-(б-фтор-(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-5- іл)у-2-метилпіридин 1-оксиду, який безпосередньо використовували у наступній реакції.

М5 Е5": 245

Зо Етап 3:

Розчин 3-(6-фтор-11,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-метилпіридин 1-оксиду (0,055 г, 0,225 ммоль), ТМ5-СМ (0,091 мл, 0,676 ммоль) та ТЕА (0,063 мл, 0,450 ммоль) у ацетонітрилі (2 мл) нагрівали до 110 "С впродовж З днів. Реакцію охолодили до кімнатної температури та розділили між ОСМ та водою. Водну фазу далі екстрагували ОСМ. Органічні фази об'єднували, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили обернено- фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 2,35 (с, ЗН) 7,95-8,07 (м, 1Н) 8,10-8,22 (м, 2Н) 8,32 (д, 9-8

Гц, 1Н) 8,56 (с, 1Н)

М5 Е5": 254

Приклад 230: 4-(7-(Піперазин-1-іл)-(1,2,А)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл|Ірсензонітрил

М

І

С

МУ - М

Сн

Етап 1:

Суміш 4-(7-хлор-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)/убензонітрилу (Проміжний продукт 8, 0,223 г, 0,876 ммоль), трет-бутил піперазин-1-карбоксилату (СА 57260-71-6, 0,326 г, 1,751 ммоль), Х-

Ріоз (0,042 г, 0,088 ммоль), Раз(ава)з (0,040 г, 0,044 ммоль) та С52бОз (0,571 г, 1,751 ммоль) дегазували (цикли вакуум/азот) та нагрівали у запаяній ампулі при 130 "С впродовж 4 год.

Реакцію розвели ЕОАс та відфільтрували через Целіт. Фільтрат промили насиченим бікарбонатом натрію, потім сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕЮАс у петролейному ефірі на 5іОг) з утворенням трет-бутил 4-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)триазоло|1,5- а|Іпіридин-7-іл)піперазин-1-карбоксилату.

М5 Е5": 405

Етап 2:

Суміш трет-бутил 4-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл)піперазин-1- карбоксилату (0,192 г, 0,475 ммоль), НСІ, 4М у діоксані (0,593 мл, 2,374 ммоль) та ЕН 1 мл перемішували при кімнатній температурі впродовж 28 год. Реакційну суміш концентрували іп масцо, розвели насиченим (водн.) МаНСОз та двічі екстрагували ОСМ. Органічні сполуки об'єднували, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Неочищений матеріал очистили 50Х-2, помістивши та промиваючи 5 95 ЕОН/ОСМ та елююючи з використанням розчину 2М МНз у МеоН. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 3,15-3,27 (м, 4Н) 3,56-3,78 (м, 4Н) 7,16 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,33 (д, 9-3 Гу, 1Н) 8,06 (д, У-8 Гц, 2Н) 8,22 (д, 9-9 Гц, 2Н) 8,31 (с, 1Н) 9,31 (шир. с, 1Н)

М5 Еб5": 305

Приклад 231: 4-(7-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл|Ірензонітрил

М

Ії

С

М до МУ) в (в)

Розчин 4-(7-(піперазин-1-іл)-П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл/бензонітрилу (Приклад 230, 0,095 г, 0,312 ммоль) та ТЕА (0,087 мл, 0,624 ммоль) у сухому ОСМ (3,121 мл) у азоті обробили ацетил хлоридом (0,044 мл, 0,624 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі

Зо впродовж 18 год. Реакцію нанесли на картридж 5ігага та спочатку елюювали ЕН, потім 1:11 2М

МНз у Меон/ЕЮН. Обидва елюенти містили продукт та їх об'єднали, концентрували та очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ (основний спосіб ацетонітрил/вода) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б м.ч. 2,09 (с, ЗН) 3,35-3,50 (м, 4Н) 3,62-3,74 (м, 4Н) 6,94 (д, 9-3

Гц, 1Н) 7,07 (д, 9-2 Гу, 1Н) 7,92 (д, 9-8 Гц, 2Н) 8,11-8,17 (м, ЗН)

М5 Е5": 347

Приклад 232: 4-17-(2,3-Дигідроксипропіл)аміно!|-(1,2,4триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-3- метилбензонітрил

М

Ії

С

М он

Етап 1:

У реакційну ампулу, що містить /4-(7-хлор-П1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-3- метилбензонітрил (Проміжний продукт 24, 0,100 г, 0,372 ммоль), Раз(аба)з (0,017 г, 0,019 ммоль), дициклогексил(2',4",6'-триізопропіл-|(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфін (0,018 г, 0,037 ммоль) та

Сб52бОз (0,243 г, 0,744 ммоль) у діоксані (2 мл), додали (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл)уметанамін (СА 22195-47-7, 0,146 г, 1,116 ммоль). Реакційну ампулу дегазували азотом впродовж 5 хвил. та потім нагрівали у запаяній трубці при 110 "С у атмосфері азоту впродовж 19 год. Реакції дали остудитися та абсорбували на фільтруючому агенті. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (0-100 96 ЕТОАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням 4-(7-((2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-

Б-іл)-3-метилбензонітрилу.

М5 Е5": 364

Етап 2:

До перемішуваного розчину 4-(7-((2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)аміно)-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-З3-метилбензонітрилу (0,133 г, 0,366 ммоль) у МеонН (3 мл)/воді (0,5 мл) додали моногідрат р-толуолсульфонової кислоти (0,017 г, 0,091 ммоль).

Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 40 хвил. та нагрівали до 100 7 впродовж 65 год. Додали НСЇІ (1,18 5.05., 37 95, 0,301 мл, 3,66 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакційну суміш обробили водн. Маон (10 95, 2 мл) до одержання основності (рН-12). Насичений водн. МансСсозЗ (3 мл) додавали до рн-.

Розчинник видалили іп масио та отриманий залишок перемістили у ДМСО (4 мл). Суспензію обробляли ультразвуком в ультразвуковій ванні та потім відфільтрували. Отриманий фільтрат очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1

Фо аміаку) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2,12 (с, ЗН) 2,98-3,11 (м, 1Н) 3,27-3,35 (прихов., м, 1Н) 3,36-3,49 (м, 2Н) 3,66-3,77 (м, 1Н) 4,61-4,75 (м, 1Н) 4,88-4,95 (м, 1Н) 6,56 (д, У-2 Гц, 1Н) 6,65 (д, 9-2 Гц, 1Н) 6,72-6,79 (м, 1Н) 7,60 (д, 9-8 Гц, 1Н) 7,82 (д, 9-8 Гц, 1Н) 7,90 (с, 1Н) 8,03 (с, 1Н)

М5 Е5": 324

Зо Приклад 233: М-(5-(4-Ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-7- іл|Ідвцетамід

М

ДІ

Е о Зх о

М - о

Н

Суспензію 4-(7-аміно-(1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-фтор-3-метилбензонітрил гідрохлориду (Приклад 228, 96 мг, 0,316 ммоль) у ОСМ (5 мл) та піридину (0,5 мл, 6,18 ммоль) охолодили у льоді. Краплями додали ацетил-хлорид (0,034 мл, 0,474 ммоль). Реакції дали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 17 год. Суміш концентрували іп масцо, потім додали 2М НС (6 мл). Залишок розділили між ЕІОАс та водою. Водну частину далі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази промили насиченим (водн.) розчином бікарбонату натрію, потім сольовим розчином, висушили (Мд5О»4) та концентрували іп масо. Отриманий залишок перекристалізували з мінімальної кількості ЕН з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 1,97-2,09 (м, ЗН) 2,16 (с, ЗН) 7,26 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,51-7,61 (м, 1Н) 7,92-8,03 (м, 1Н) 8,25 (д, 9-2 Гц, 1Н) 8,37 (с, 1Н) 10,59 (с, 1Н)

М5: Е5: 310

Приклад 234: 4-17-Хлор-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2,3-дифторбензонітрил

М

ДІ

Е

М- «Хе

МИ СІ

Висушеній у печі колбі дали оостудитися у Мо, потім наповнили її 4-бром-2,3- дифторбензонітрилом (САБ: 1261 63-58-4, 0,488 г, 2,239 ммоль) та продули азотом. Додали ТНЕ (1 мл) та розчин охолодили у суміші лід/сіль. Повільно додавали хлорид ізопропілмагнію літію (розчин ТНЕ) (1,894 мл, 2,462 ммоль). Реакцію перемішували при -15 "С впродовж ще 45 хвил.

Додали хлорид цинку. Висушеній у печі мікрохвильовій трубці дали остудитися у азоті, потім її наповнили 5,7-дихлор-|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридином (Проміжний продукт 2, 379 мг, 2,015 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)-паладієм(0) (0,065 г, 0,056 ммоль) та ще раз продули азотом. Додали ТНЕ (5 мл). Розчин шприцом перемістили у першу колбу, залишивши невелику кількість нерозчинного матеріалу. Потім реакцію нагрівали до 50 "С впродовж 5 год. Реакцію охолодили до кімнатної температури та концентрували іп масо. Отриманий залишок розділили між ЕЮДАс та насиченим водним розчином тартрату калію-натрію. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили (М95О454) та концентрували іп масио. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-40 95 ЕІЮАс у петролейному ефірі на 5іО2) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,68 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,82-7,93 (м, 1Н) 8,00-8,09 (м, 1Н) 8,31 (д, 9-2 Гу, 1Н) 8,60 (с, 1Н)

М5 Е5": 291

Приклад 235: 4-17-Хлор-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу-2-фтор-5-метил-бензонітрил

М

ЦІ

Е

М. «

М о

Приготовлено за описом для Прикладу 234 (4-17-хлор-І|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2,3- дифторбензонітрилу) з 5,7-дихлор-І(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 2) та 4- бром-2-фтор-5-метилбензонітрилу (САЗ 916792-13-7).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 2,09 (с, ЗН) 7,50 (д, 9У-2 Гц, 1Н) 7,75-7,83 (м, 1Н) 8,00-8,07 (м, 1Н) 8,24 (д, 9-2 Гц, 1Н) 8,55 (с, 1Н)

Коо) М5 Е5": 287

Приклад 236: М-(5-(4-Ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-ілрормамід

М

ЦІЇ

Е

М. «о

Н

До перемішуваного оцтового ангідриду (0,324 мл, 3,44 ммоль) додали краплями мурашину кислоту (0,161 мл, 4,19 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С у запаяній ампулі впродовж 2 год.

Реакційну суміш охолодили у льоді та до перемішуваної суміші додали 4-(7-аміно-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-фторбензонітрил (Приклад 146, 0,100 г, 0,395 ммоль) як суспензію у ТНЕ (2 мл). Реакційну ампулу запаяли та нагрівали при 60 "С впродовж 18 год.

Реакції дали остудитися до кімнатної температури, вилили у насичений (водн.) МанНСоОз та потім відфільтрували. Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 956 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,49 (д, 9У-2 Гц, 1Н) 7,95-8,25 (м, 4Н) 8,45-8,55 (м, 2Н) 10,6-10,9 (шир. м, 1Н)

М5 Е5: 282

Приклад 237: 6-Аміно-5-411,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іліпіридин-2-карбонітрил

М

Ії

Фі 2 мн,

С

Ми

Етап 1:

У запаяну ампулу, що містить йодид міді (І) (0,004 г, 0,019 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,022 г, 0,019 ммоль) та б-хлор-З3-йодопіридин-2-амін (СА5 800402-06-6, 0,096 г, 0,377 ммоль) у азоті, додали розчин 5-(трибутилстаніл)-(1,2,4|гриазоло|(1,5- а|Іпіридину (Проміжний продукт 4, 0,150 г, 0,367 ммоль) у ММР (2 мл). Реакційну суміш опромінювали у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 20 хвил. Реакційну суміш очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1

Фо аміаку) з утворенням 3-(11,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-б-хлорпіридин-2-аміну.

М5 Е5": 246

Етап 2:

Суспензію/розчин 3-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-б-хлорпіридин-2-аміну (0,044 г, 0,179 ммоль), диціаноцинку (0,021 г, 0,179 ммоль), цинку (0,001 г, 0,021 ммоль), аррі (0,008 г, 0,014 ммоль) та Раз(ара)з (0,006 мг, 7,16 мкмоль) у ОМА (4 мл) опромінювали у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 30 хвил., потім при 150 "С впродовж 60 хвил. Реакційну суміш відфільтрували через вхідний фільтр у колонці РТЕЕ (пористість 0,2 мкМ) та очистили

Зо обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 6,53 (с, 2Н) 7,21-7,30 (м, 2Н) 7,70-7,80 (м, 2Н) 7,89-7,95 (м, 1Н) 8,46 (с, 1Н)

М5 Е5": 237

Приклад 238: М-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2- гідроксиацетамід

М

Ії а хо

ЩЕ «Кон

Н

До перемішуваного розчину 2-хлор-2-оксоетил-ацетату (СА5 13831-31-7, 0,086 мл, 0,802 ммоль) у ММР (2 мл) додали 4-(7-аміно-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-3-метилбензонітрил (Приклад 209, 0,100 г, 0,401 ммоль) та піридин (0,130 мл, 1,605 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. Реакційну суміш концентрували іп масцио (для видалення надлишку піридину) та помістили на раніше врівноважений картридж 5СХ-2. Її промили МеОН та елюювали 2М МНз у МеонН. Неочищений продукт очистили обернено- фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 2,13 (с, ЗН), 4,10 (д, 9-3 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 7,55 (д, 9-2

Гу, 1), 7,68 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9-8 Гу, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,32-8,44 (м, 2Н), 10,35 (с, 1Н)

М5 Е5": 308

Приклад 239: М-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3,3,3-трифтор- 2-гідроксипропанамід

М

ІЇ

Ф З о

Ми мист й он

До перемішуваного розчину 3,3,3-трифтор-2-гідроксипропанової кислоти (САбЄ 684-07-1, 0,116 г, 0,802 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) додали трифосген (0,286 г, 0,963 ммоль).

Реакційну суміш перемішували у азоті при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. До реакційної суміші додали активоване вугілля (0,005 г, 0,401 ммоль) та реакцію перемішували ще впродовж 1,5 год. Реакційну суміш випарили досуха, залишок перемістили у ММР (1,5 мл) та пропустили через фільтр РТЕРЕ у перемішуваний розчин 4-(7-аміно-П1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-5-іл)-3-метилбензонітрилу (Приклад 209, 0,100 г, 0,401 ммоль), розчинений у ММР (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Потім реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 70 "С впродовж 60 хвил. Додали Меон (3 мл) та реакцію концентрували іп масо. Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 2,13 (с, ЗН), 4,82-4,98 (м, 1Н), 7,58 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 928 Гу, 1), 7,74 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-8 Гу, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,34-8,43 (м, 2Н), 10,75 (с, 1Н)

М5 Е5": 376

Приклад 240: М-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-гідрокси-2- метилпропанамід

М

ЦІ са М о

Ми й (Фін!

Етап 1:

До перемішуваного розчину 1-хлор-2-метил-1-оксопропан-2-іл ацетату (СА5 40635-66-3,

Зо 0,115 мл, 0,802 ммоль) у ММР (2 мл) додали 4-(7-аміно-|1,2,4|Ігтриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-3- метилбензонітрил (Приклад 209, 0,100 г, 0,401 ммоль) та піридин (0,130 мл, 1,605 ммоль).

Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 45 хвил. Додали ще 1-хлор-2-метил- 1-оксопропан-2-іл-ацетату (СА5 40635-66-3, 0,115 мл, 0,802 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Неочищену реакційну суміш очистили напряму колонковою хроматографією (0-100 96 Е(ОАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням 1-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-П1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл)аміно)-2-метил-1- оксопропан-2-іл-ацетату.

М5 Е5": 378

Етап 2:

До перемішуваного розчину 1-((5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7- іл)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл-ацетату (0,092 г, 0,244 ммоль) у ТНЕ (1,5 мл) та воді (0,5 мл) додали гідроксид літію (0,012 г, 0,488 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,25 год. рН реакції довели до «5 за допомогою водного НСІ (10 95, 2 мл) та концентрували іп масцо. Залишок перевели у ДМСО (2 мл), відфільтрували та очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР: (400 МГц, СОзЗСМ) 6 м.ч. 1,46 (с, 6Н), 2,15 (с, ЗН), 3,94 (с, 1Н), 7,26 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,31 (д, 9-2 Гц, 1Н), 9,34 (с, 1Н)

М5 Еб-: 336

Приклад 241: М-(5-(6-Ціано-2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-7-іл|Іацетамід

М

ЦІ

М

-

Ка хо

Мн «КК

Н

Суміш 5-17-хлор-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-б-метилпіридин-2-карбонітрилу (Приклад 20, 2,38 г, 8,82 ммоль), ацетаміду (САБ 30-35-5, 1,043 г, 17,65 ммоль), С52СОз (5,75 г, 17,65 ммоль), Раз(ава)з (0,323 г, 0,353 ммоль) та дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-|(1,1"-біфеніл|-2- іл)уфосфіну (0,337 г, 0,706 ммоль) у діоксані (29 мл) дегазували (цикли вакуум/азот) у запаяних ампулах 2 х 20 мл та нагрівали у піщаній ванні при 130 "С впродовж 4 год. Додали Раз(ава)з (0,300 г) та Хх-Рпо5 (0,300 г), реакцію дегазували та нагрівали при 130 "С впродовж 1 год.

Реакцію відфільтрували через целіт та розділили між 2:11 Е(ОАС/ТНЕ та водою. Шари розділили та водну фазу далі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні речовини промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та випарили досуха. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (40-100 95 ЕТОАс у петролейному ефірі, потім 0-5 96 МеоН у ЕЮАс на основному силікагелі). Отриманий залишок очистили обернено-фазовою ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 2,16 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 7,29 (д, 9-2 Гц, 1Н), 8,07-8,13 (м, 1Н), 8,17-8,24 (м, 1Н), 8,26 (д, 9-2 Гу, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н)

М5 Е5": 293

Приклад 242: трет-Бутил /- М-(5-(4-ціано-2-фторфеніл)-П1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7- іл|карбамат

М

ІЇ

Е с Зх о

М --д «Кк зо Н

Етап 1:

Приготовлено за описом для 4-17-хлор-(/1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 8) з 5,7-дихор-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 2) та (4- ціано-2-фторфеніл/боронової кислоти (САБ 1150114-77-4) з утворенням /4-(17-хлор-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу-3-фторбензонітрилу.

М5 Е5": 273

Етап 2:

З-фторбензонітрилу з утворенням титульної сполуки.

"Н ЯМР (300 МГц, СО»2бСіг) 6 м.ч. 1,58 (с, 9Н), 7,08 (шир. с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,66-7,73 (м, 1Н), 7,84-7,97 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н)

М5 Е5": 354

Приклад 243: ІМ-(5-(4-Ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|оксетан-2- карбоксамід

М

ЦІ

Е са Ме» о

М й так

Но

Розчин 4-(7-аміно-П1,2,4|Ігриазоло(1,5-а|Іпіридин-5-іл)-2-фторбензонітрилу (Приклад 146, 0,100 г, 0,395 ммоль), ТЕА (0,110 мл, 0,790 ммоль), НАТИи (0,180 г, 0,474 ммоль) та оксетан-2- карбонової кислоти (СА5 864373-47-7, 0,048 г, 0,474 ммоль) у ММР (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. Додали ще оксетан-2-карбонової кислоти (САЗ 864373- 47-7, 0,048 г, 0,474 ммоль) та НАТИ (0,075 г, 0,197 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж ще 18 год. Додали ще оксетан-З-карбонової кислоти (СА5 864373-47-7, 0,048 г, 0,474 ммоль) та НАТИ (0,075 г, 0,197 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж ще 18 год. Реакційну суміш погасили (водним) насиченим

МанНсСОз та оекстрагували у ОСМ. Неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 96 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 2,61-2,75 (м, 1Н), 2,98-3,11 (м, 1Н), 4,62-4,76 (м, 2Н), 5,13- 5,25 (м, 1Н), 7,92 (д, 9-2 Гу, 1Н), 8,01-8,09 (м, 1Н), 8,15-8,27 (м, 2Н), 8,44 (д, 9-2 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н)

М5 Е5": 3938

Приклад 244: М-(5-(4-Ціано-2-фторфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іацетамід

М

ЇЇ

Е са З о

М - о

Н

Приготовлено за описом для Прикладу 242 з 5,7-дихлор-/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 2), (4-ціано-2-фторфеніл)боронової кислоти (САБ 1150114-77-4) та ацетаміду (СА 30-35-5) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 5 м.ч. 2,15 (с, ЗН), 7,39 (с, 1Н), 7,91-8,05 (м, 2Н), 8,14 (д, 9-10

Гц, 1ТН), 8,25 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 10,61 (шир. с, 1Н)

М5 Е5": 296

Зо Приклад 245: М-(5-(4-Ціано-2-фторфеніл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|- циклопропанкарбоксамід

М

ЇЇ

Е са Ме» о

М - у

Н

Приготовлено за описом для Прикладу 242 з 5,7-дихлор-/1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 2), (4-ціано-2-фторфеніл)/боронової кислоти (САБ 1150114-77-4) та циклопропанкарбоксаміду (САЗ 6228-73-5) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 0,85-0,96 (м, 4Н), 1,80-1,89 (м, 1Н), 7,45 (д, 9-2 Гц, 1), 7,92-7,97 (м, 1Н), 7,98-8,05 (м, 1Н), 8,14 (д, 9-10 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9-2 Гу, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н)

М5 Е5: 322

Приклад 246: 3-Фтор-4-(7-К(2-метоксиетил)аміно!|-(1,2,4Ігтриазоло|(1,5-а|піридин-5- ілубензонітрил

М

ЇЇ

Е

С

М - мо

Н

Етап 1:

Приготовлено за описом для 4-17-хлор-(/1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрилу (Проміжний продукт 8) з 5,7-дихлор-(1,2,триазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 2) та (4- ціано-2-фторфеніл/боронової кислоти (САБ 1150114-77-4) з утворенням /4-(17-хлор-

М5 Е5": 273

Етап 2:

Суспензію 4-(7-хлор-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-3-фторбензонітрилу (0,15 г, 0,550 ммоль), 2-метоксиетанаміну (СА5 109-85-3, 0,096 мл, 1,100 ммоль), Раз(авба)з (0,020 г, 0,022 ммоль), С520Оз (0,358 г, 1,100 ммоль) та дициклогексил(4'-етил-2",6'-діїізопропіл-|(1,1'-біфеніл/|-2- іл)уфосфіну (0,005 г, 0,011 ммоль) у діоксані (2 мл) дегазували та двічі заповнювали М». Реакцію запаяли та нагрівали до появи конденсації впродовж 5 днів. Реакцію розвели ЕГАОс, промили водою та потом сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио.

Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 96 ЕІЮАс у петролейному ефірі на основному силікагелі). Залишок далі очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 3,32-3,39 (м, 5Н), 3,53-3,58 (м, 2Н), 6,62 (д, У-2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-2 Гц, 1Н), 6,84-6,90 (м, 1Н), 7,87-7,98 (м, 2Н), 8,03-8,14 (м, 2Н)

Коо) М5 Еб-: 312

Приклад 247: М-І5-(6-Ціано-4-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-7-іл|Іацетамід

М

ЇЇ

М ос -

Ка З о

М --ї о

Н

Етап 1:

Суспензію 5-бром-4-метилпіридин-2-карбонітрилу (САЗ 886364-86-9, 5,0 г, 25,4 ммоль),

Расігх(аррі) (0,928 г, 1,269 ммоль), біс(пінаколато)дибору (9,02 г, 35,5 ммоль) та ацетату калію (4,98 г, 50,8 ммоль) у сухому ДМСО (34 мл) дегазували (цикли вакуум/азот) та нагрівали азотом при 90 "С впродовж 6 год. Реакцію розділили між Е(ОАс та сольовим розчином та відділили.

Водну частину далі екстрагували ЕМЮАс. Об'єднані органічні речовини промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (0-30 95 ЕОАс у гептані на 5іОг2) з утворенням 4-метил-5- (тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-карбонітрилу.

М5 Еб-: 245

Етап 2:

Суміш 4-метил-5-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-карбонітрилу (0,575 г, 2,356 ммоль), 5,7-дихлор-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридину (Проміжний продукт 2) (0,403 г, 2,141 ммоль), карбонату натрію (0,295 г, 2,78 ммоль) та Расіх(аррі (0,078 г, 0,107 ммоль) у діоксані (6 мл) та воді (1,2 мл) нагрівали із зворотним холодильником у азоті впродовж 4 год. Реакцію концентрували іп масо, розвели розчином МансСоОз, екстрагували ОСМ, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (50-80 96 ЕАс у петролейному ефірі на 5іОг2) з утворенням 5-17-хлор-(/1,2,4)|Ігриазоло|1,5- а|піридин-5-ілу-4-метилпіридин-2-карбонітрилу.

М5 Е5": 270

Етап 3:

У запаяній ампулі дегазували (цикли вакуум/азот) суміш 5-(7-хлор-(1,2,4|Ітриазоло|1,5- а|піридин-5-іл)-4-метилпіколінонітрилу (0,34 г, 1,261 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїзопропіл-

П,1-біфеніл|-2-ілуфосфіну (0,060 г, 0,126 ммоль), С520Оз (0,822 г, 2,52 ммоль), ацетаміду (СА5 30-35-5, 0,149 г, 2,52 ммоль) та Раз(абва)з (0,058 г, 0,063 ммоль) у діоксані (4 мл) та нагрівали у піщаній ванні при 130 "С впродовж 4 год. Додали ще Раг(аба)з (0,050 г), Х-Рпо5 (0,050 мг) та ацетаміду (СА 30-35-5, 0,100 г, 1,69 ммоль) та реакцію нагрівали при 1302С впродовж 2 год.

Реакцію концентрували, розвели насиченим Мансоз, екстрагували ОСМ, висушили (фазовий

Зо сепаратор) та концентрували іп масцо. Неочищений продукт розчинили у гарячому ДМСО (9 мл) та осадили водою. Фільтрат концентрували для видалення води та очистили обернено- фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 2,16 (с, ЗН) 2,21 (с, ЗН) 7,29 (д, 9-2 Гц, 1Н) 8,20 (с, 1Н) 8,28 (д, У-2 Гц, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 8,82 (с, 1Н) 10,62 (с, 1Н)

М5 Е5": 293

Приклад 248: 5-(7-Аміно-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-4-метилпіридин-2-карбонітрил

М

ЦІ

М

-д8

С

М р,

Суміш М-(5-(6-ціано-4-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4|Ігриазоло!|1,5-а|Іпіридин-7-іл)яацетаміду (Приклад 247) (0,050 г, 0,171 ммоль), 2М НСЇІ (0,257 мл, 0,513 ммоль) та етанолу (0,342 мл) опромінювали при 80 "С впродовж 80 хвил. Основність реакції підвищили насиченим розчином

Мансоз, екстрагували ОСМ, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масцио з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 2,19 (с, ЗН) 6,31 (с, ЗН) 6,62 (д, 9-2 Гц, 1Н) 6,65 (д, 9-2

Гц, 1Н) 8,06 (с, 1Н) 8,17 (с, 1Н) 8,77 (с, 1Н)

М5 Е5": 251

Приклад 249: 4-(7-Гідрокси-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З-метилбензонітрил

М

ЦІ

СЕ

М зон

До розчину КОН (0,034 г, 0,614 ммоль) у воді (0,500 мл) та 1,4-діоксані (0,5 мл) додали 4-(7- хлор-/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу-З3-метилбензонітрил (Проміжний продукт 24) (0,15 г, 0,558 ммоль), ди-трет-бутил(2',4",6'-триізопропіл-3,4,5,6-тетраметил-|(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфін (0,021 г, 0,045 ммоль) та Рах(ара)з (0,020 г, 0,022 ммоль). Ампулу продули азотом, запаяли та опромінили у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 60 хвил. Реакційну суміш розвели

ДМСО (3 мл) та нейтралізували (рН-б6) мурашиною кислотою (0,25 мл). Розчин відфільтрували та концентрували іп масцо та неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною

ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 96 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2,10 (с, ЗН), 6,76 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9-2 Гу, 1Н), 7,64 (д, 9-8 Гу, 1Н), 7,84 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 11,06 (шир. с, 1Н)

М5 Е5": 251

Приклад 250: М-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|- циклопропанкарбоксамід

М

ЦІ са мезо ес тя

Н

Розчин/суспензію 4-(7-хлор-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З-метилбензонітрилу (Проміжний продукт 24) (0,2 г, 0,744 ммоль), циклопропанкарбоксаміду (СА5 6228-73-5, 0,317 г, 3,72 ммоль), карбонату цезію (0,485 г, 1,489 ммоль), Раз(ара)з (0,034 г, 0,037 ммоль) та дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-(1,1-біфеніл|-2-ілуфосфіну (0,035 г, 0,074 ммоль) у діоксані (4 мл) дегазували азотом впродовж 5 хвил. Реакційну суміш нагрівали при 110 "С впродовж 1 год.

Реакцію припинили нагрівати та дали остудитися до кімнатної температури. Реакційну суміш розвели ДМСО (З мл), відфільтрували через целіт та фільтраційний осад промили ЕЮН (10

Зо мл). Розчин концентрували іп масио та очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 0,80-0,95 (м, 4Н) 1,75-1,88 (м, 1Н) 2,11 (с, ЗН), 7,25 (д, 9-2

Гц, 1Н) 7,68 (д, У-8 Гц, 1Н) 7,87 (д, 9-8 Гц, 1Н) 7,94 (с, 1Н) 8,22 (д, 9-2 Гц, 1Н) 8,35 (с, 1Н) 10,84 (с, 1Н)

М5 Е5": 318

Приклад 251: 5-(7-Гідрокси-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-б6-метилпіридин-2-карбонітрил

М

ІЇ

Фі --

М. чо

М зон

Суміш 5-17-хлор-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-б-метилпіридин-2-карбонітрилу (Приклад 20) (0,097 г, 0,360 ммоль), КОН (0,022 г, 0,396 ммоль), Раг(аба)з (0,013 г, 0,014 ммоль) та ди- трет-бутил(2',4",6'-триїзопропіл-3,4,5,6-тетраметил-(1,1-біфеніл|-2-ілуфосфіну (0,014 г, 0,029 ммоль) у діоксані (0,9 мл) та воді (0,3 мл) дегазували (цикли вакуум/азот) та нагрівали у запаяній трубці при 130 "С впродовж 2 год. Реакцію розвели ЕІАс, промили водою, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио. Неочищений продукт очистили обернено- фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2,31 (с, ЗН) 6,88 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,04 (д, 9-2 Гц, 1Н) 8,04- 8,12 (м, 1Н) 8,13-8,20 (м, 1Н) 8,26 (с, 1Н) 11,22 (шир. с, Н)

М5 Е5: 252

Б-іл)бензонітрил

М

ЇЇ

М. с щи же о

Реакційну ампулу з 4-(7-хлор-(/1,2,4А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З-метилбензонітрилом (Проміжний продукт 24) (0,150 г, 0,558 ммоль), 2-окса-6-азаспіро|3.З)гептан геміоксалатом (СА5 174-78-7, 0,121 г, 0,419 ммоль), Рагз(дра)з (0,026 г, 0,028 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-ілуфосфіном (0,027 г, 0,056 ммоль) та карбонатом цезію (0,546 г, 1,675 ммоль) у діоксані (З мл) дегазували азотом впродовж 5 хвил. та потім нагрівали у запаяній трубці при 120 "С у атмосфері азоту впродовж 20 год. Реакцію охолодили до кімнатної температури, відфільтрували через целіт та фільтраційний осад промили МеоОН та ДМСО.

Фільтрат концентрували іп масо для видалення МеОН та очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 мурашиної кислоти) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 2,09 (с, ЗН), 4,19 (с, АН), 4,74 (с, АН), 6,51 (с, 2Н), 7,60 (д, 98 Гу, 1Н), 7,84 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н)

М5 Е5": 332

Приклад 253: М-(5-(6-Ціано-2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-

Зо іл|циклопропанкарбоксамід

М

ЦІ

І

-

М. є Іх М: і)

М - я

Н

Суспензію 5-17-аміно-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл/у-б-метилпіридин-2-карбонітрилу (Приклад 212) (0,22 г, 0,879 ммоль) у ОСМ (9 мл) обробили хлоридом циклопропанкарбонілу (СА5 4023-34-1, 0,160 мл, 1,758 ммоль) та ТЕА (0,368 мл, 2,64 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі у азоті впродовж З год. Реакцію концентрували, розвели ЕІАсС, промили послідовно розчином бікарбонату натрію, 0,2 М НСЇ та водою, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Неочищений продукт очистили флеш-хроматографією (40-100 95 ЕЮАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 0,85-0,95 (м, 4Н) 1,78-1,90 (м, 1Н) 2,33 (с, ЗН) 7,34 (д, 9-2

Гц, 1Н) 8,11 (д, 9-8 Гу, 1Н) 8,17-8,27 (м, 2Н) 8,38 (с, 1Н) 10,87 (с, 1Н)

М5 Е5": 319

Приклад 254: 4-(5-Аміно-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілу-2-фтор-5-метил-бензонітрил

М

ЦІ

Е

М. с

МОМ мн,

Етап 1:

Розчин 4-бром-2-фтор-5-метилбензонітрилу (САЗ 916792-13-7) (0,500 г, 2,336 ммоль) у ТНЕ (1,3 мл) у атмосфері М» охолодили до -15 "С. Краплями додавали хлорид ізопропілмагнію літію (1,3 М у ТНЕ) (1,874 мл, 2,437 ммоль), утримуючи температуру нижче -10 "С. Реакцію перемішували при близько -15 "С впродовж 30 хвил. Краплями додали ще хлориду ізопропілмагнію літію (1,3 М у ТНЕ) (0,170 мл, 1,168 ммоль), при цьому утримуючи температуру нижче -10 "С, та реакцію перемішували при -15 "С ще впродовж 30 хвил. Розчин 5,7-дихлор-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піримідину (САБ 78706-26-0, 0,397 г, 2,102 ммоль) у ТНЕ (6,50 мл) додавали впродовж 2 хвил. та дали реакції нагрітися до кімнатної температури впродовж З днів.

Реакцію призупинили 2М НСЇ та розділили між ЕТАОсС та водою. Органічну речовину зібрали, промили сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио.

Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕІОАс у петролейному ефірі на

ЗО») з утворенням 4-(5-хлор-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піримідин-7-ілу.2-фтор-5-метилбензонітрилу.

М5 Е5": 288

Етап 2:

Розчин 4-(5-хлор-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілу-2-фтор-5-метилбензонітрилу (0,130 г, 0,452 ммоль), 4-метоксибензиламіну (СА5 2393-23-9, 0,118 мл, 0,904 ммоль) та ТЕА (0,126 мл,

Зо 0,904 ммоль) у ацетонітрилі (2 мл) нагрівали до 70 "С впродовж 2 год. Реакцію концентрували іп масцо та отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕАс у петролейному ефірі на основному силікагелі) з утворенням 2-фтор-4-(5-((4-метоксифеніл)метил|аміно)-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піримідин-7-іл)-о-метил-бензонітрилу.

М5 Е5": 389

Етап 3:

Розчин /2-фтор-4-(5-((4-метоксифеніл)метиліаміно)-(1,2,АІгриазоло|1,5-а|піримідин-7-іл)-5- метилбензонітрилу (0,160 г, 0,412 ммоль) та ТЕА (0,317 мл, 4,12 ммоль) у ОСМ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З днів. Реакцію нагрівали до 45 "С впродовж 2 днів. Реакцію концентрували іп масио та отриманий залишок розділили між ЕАс та насиченим розчином бікарбанату. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною

ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 2,14 (с, ЗН), 6,40 (с, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 7,78 (д, 9-10 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9-7 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н)

М5 Е5": 269

Приклад 255: 4-(7-Аміно-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілІ)-3,5-дифторбензонітрил

М

ЦІ

Е Е

С

М мн,

Запаяну ампулу, що містить трет-бутил (5-(трибутилсетаніл)-(1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-7- іл)укарбамат (Проміжний продукт 25, 0,3 г, 0,573 ммоль), йодид міді (І) (0,005 г, 0,029 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,033 г, 0,029 ммоль) та 4-бром-3,5-дифторбензонітрил (САБ5 123688-59-5, 0,137 г, 0,631 ммоль), розчинені у ММР (4 мл), опромінювали у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 80 хвил. Реакційну суміш обробили (водн.) розчином КЕ (10 95 мас., 2 мл) з перемішуванням впродовж 1 год. Суміш розвели у ЕАсС, відфільтрували через целіт та промили водою, потім сольовим розчином. Органічну фазу концентрували іп масио та перевели у хлорид водню Грозчин 4,0 М у 1,4-діоксані)| (4 мл, 16,00 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакцію концентрували іп масио та неочищений продукт очистили обернено-фазовою препаративною

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 6,35 (с, 2Н), 6,68 (д, 9-2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9-2 Гц, 1Н), 8,01- 8,12 (м, ЗН)

М5 Е5: 272

Приклад 256: 4-15-КЦиклопропілметил)аміно!-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піримідин-7-іл)-3- метилбензонітрил

М

ЦІ

С ме уе т

Н

Етап 1:

Суспензію 5,7-дихлор-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піримідину (СА 78706-26-0) (1 г, 5,29 ммоль), (4- ціано-2-метилфеніл)боронової кислоти (САЗ 313546-18-8, 0,852 г, 5,29 ммоль), МагСОз (0,589 г, 5,56 ммоль) та Расіхаррі)-СНоСігадукта (0,432 г, 0,529 ммоль) у діоксані (30 мл) та воді (6 мл) продули Ме» та нагрівали до 50 "С впродовж 2 год. Реакцію вилили у Е(ОАс та промили водою.

Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио з утворенням неочищеного 4-(5-хлор-І|1,2,А|гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)-3-метилбензонітрилу, який безпосередньо використовували на наступному етапі.

М5 Е5": 270,2

Етап 2:

Розчин 4-(5-хлор-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)у-З3-метилбензонітрилу (0,7 г, 2,60 ммоль), ТЕА (0,724 мл, 5,19 ммоль) та циклопропілметанаміну (СА5 2516-47-4, 0,450 мл, 5,19 ммоль) у ацетонітрилі (9 мл) нагрівали до 70 "С впродовж 1 год. Реакцію концентрували іп масцо, та отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕОАс у петролейному ефірі на основному силікагелі). Отриманий залишок розтерли з ЕЮАс, відфільтрували та висушили з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, СОзСМ) б м.ч. 0,25-0,38 (м, 2Н), 0,47-0,65 (м, 2Н), 1,15 (шир. с, 1Н), 2,23 (с,

ЗН), 3,27-3,43 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,41 (шир. с, 1Н), 7,57 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,67-7,79 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н)

М5 Е5": 305

Приклад 257: 4-(5-Аміно-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілу-З-метилбензонітрил

М

ЦІ

С

-о -

МОМ мн,

Етап 1:

Суспензію 5,7-дихлор-І(1,2,4гриазоло|1,5-а|Іпіримідину (СА 78706-26-0, 1 г, 5,29 ммоль), (4- ціано-2-метилфеніл)боронової кислоти (САЗ 313546-18-8, 0,852 г, 5,29 ммоль), МагСОз (0,589 г, 5,56 ммоль) та Расіхаррі)-СНоСігадукта (0,432 г, 0,529 ммоль) у діоксані (30 мл) та воді (6 мл) продули Ме» та нагрівали до 50 "С впродовж 2 год. Реакцію вилили у Е(Ас та промили водою.

М5 Е5": 270,2

Етап 2:

Розчин 4-(5-хлор-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)у-З3-метилбензонітрилу (0,7 г, 2,60 ммоль), ТЕА (0,724 мл, 5,19 ммоль) та циклопропілметанаміну (СА5 2516-47-4, 0,450 мл, 5,19 ммоль) у ацетонітрилі (9 мл) нагрівали до 70 "С впродовж 1 год. Реакцію концентрували іп масцо та отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 96 ЕАс у петролейному ефірі она основному силікагелі) з утворенням /4-(5-Ц(4-метоксифеніл)метил|аміно)-

П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піримідин-7-іл)-3-метилбензонітрилу.

М5 Е5": 371

Етап 3:

Розчин 4-(5-((4-метоксифеніл)метиліаміно)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піримідин-7-іл)-3- метилбензонітрилу (0,8 г, 2,160 ммоль) у ТЕА (2 мл, 26,0 ммоль) нагрівали до 60 "С впродовж 24 год. Реакцію концентрували іп масо та отриманий залишок розділили між ЕЮАс та насиченим розчином бікарбанату. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок розтерли з ОСМ, відфільтрували та висушили.

Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-д») б м.ч. 2,27 (с, ЗН), 6,47 (с, 1Н), 7,63 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 3-8 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н)

М5 Е5": 251

Зо Приклад 258: ІМ-(5-(4-Ціано-2-метилфеніл)-1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин- 7-іл|-2,2- дифторциклопропан-1-карбоксамід

М

ЇЇ

ММ о г Е

МЕНШ пан

Н

Розчин 2,2-дифторциклопропан-1-карбонової кислоти (СА5 107873-03-0, 0,256 г, 2,100 ммоль), 4-(7-аміно-П1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-5-іл)-3-метилбензонітрил гідрохлориду (хлористоводневої солі Прикладу 209, 0,500 г, 1,750 ммоль) та ТЕА (0,976 мл, 7,00 ммоль) у

ММР (4 мл) обробили ангідридом М-пропілфосфонової кислоти, циклічним тримером (50 95 мас. у КОДАс) (2,32 мл, 3,94 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Реакцію розвели ЕІАс, промили водою та потом сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0- 100 96 ЕТОАс у петролейному ефірі на основному силікагелі). Отриманий залишок далі очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ з елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 95 аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 2,02-2,15 (м, 5Н) 2,82-2,96 (м, 1Н) 7,22 (д, 9-2 Гц, 1Н) 7,69 (д, 9-8 Гу, 1Н) 7,87 (д, 9-8 Гц, 1Н) 7,95 (с, 1Н) 8,22 (д, 9-2 Гц, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 11,06 (с, 1Н)

М5 Е5": 354

Приклад 259: 4-17-Аміно-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З-хлорбензонітрил

М

ЦІ

СІ

М. «Хе

М кн,

Етап 1:

Суспензію трет-бутил 5-хлор-І(1,2,4)Ітриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл)/ікарбамату (Проміжний продукт 25, 1 г, 3,72 ммоль), (2-хлор-4-ціанофеніл)боронової кислоти (САЗ 677 743-50-9, 0,945 г, 5,21 ммоль), тетракісстрифенілфосфін)упаладію (0) (0,215 г, 0,186 ммоль) та насиченого карбонату натрію (3,91 мл, 7,82 ммоль) у ОМЕ (12 мл) продули М»2 та нагрівали до 120 70 впродовж 1 год. Реакцію розділили між ЕІОАс та водою. Органічну речовину зібрали, промили водою та потом сольовим розчином, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масио.

Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ЕІОАс у петролейному ефірі на основному силікагелі). Отриманий залишок очистили флеш-хроматографією (0-100 95 ацетонітрилом у воді з 0,05 95 МНАОН на С18) з утворенням трет-бутил М-(5-(2-хлор-4- ціанофеніл)-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|піридин-7-ілікарбамату.

М5 Е5": 370

Етап 2:

Розчин трет-бутил (5-(2-хлор-4-ціанофеніл)-П1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-7-ілукарбамату (432 мг, 1,168 ммоль) та НСЇІ (4М у діоксані) (2,92 мл, 11,68 ммоль) у діоксані (4 мл) нагрівали до 50 "С впродовж З днів. Реакцію охолодили до кімнатної температури та концентрували іп масио.

Отриманий залишок розділили між ЕТОАс та насиченим розчином бікарбанату. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною ВЕРХ З елююванням ацетонітрилом/водою (з 0,1 9о аміаку) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 6,27 (с, 2Н), 6,55-6,67 (м, 2Н), 7,84 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,99- 8,06 (м, 2Н), 8,29 (д, 9-1 Гц, 1Н)

М5 Е5": 270

Приклад 260: 4-(7-Аміно-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-2,3-дифторбензонітрил

М

ЦІ

Е

М. чо

Приготовлено за описом для 4-17-аміно-І(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-3,5- дифторбензонітрилу (Приклад 255) з трет-бутил (5-(трибутилстаніл)-П1,2,гриазоло|1,5- а|піридин-7-ілукарбамату (Проміжний продукт 25) та 4-бром-2,3-дифторбензонітрилу (САЗ 126163-58-4) з утворенням титульної сполуки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 6,34 (с, 2Н), 6,66 (д, У-2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,72- 7,82 (м, 1Н), 7,92-8,01 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н)

М5 Е5: 272

Приклад 261: М-(5-(2-Хлор-4-ціанофеніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іацетамід

М

ДІ

СІ

Ка ЗХ о

М о

Н

Розчин 4-(7-аміно-/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-З3-хлорбензонітрилу (Приклад 259, 0,063 г, 0,234 ммоль) та ТЕА (0,065 мл, 0,467 ммоль) у ОМЕ (1 мл) обробили Ассі (0,033 мл, 0,467 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Додали ще ТЕА (0,065 мл, 0,467 ммоль) та АссІі (0,033 мл, 0,467 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж ще 1 год. Додали ще ТЕА (0,185 мл) та АссСІ (0,100 мл) та реакцію перемішували при кімнатній температурі впродовж ще 1 год. Реакцію розвели ЕІОАсС та три рази промили водою. Органічну речовину зібрали, висушили (фазовий сепаратор) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили обернено-фазовою препаративною

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 2,16 (с, ЗН), 7,30 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-8 Гц, 1Н), 8,04- 8,11 (м, 1Н), 8,25 (д, 9-2 Гц, 1Н), 8,31-8,39 (м, 2Н), 10,60 (с, 1Н)

М5 Е5: - 312

Приклад 262: М-(5-(4-Ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-7- іл|Іацетамід

М

Ії

Е

Ка Зх о

М «К

Н

4-7-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-2-фтор-5-метилбензонітрил (Приклад 220, 0,333 г, 1,246 ммоль) суспендували у ОСМ (5 мл) та піридині (0,5 мл, 6,18 ммоль), потім охолодили у льоді. Додали АСсССІ (0,15 мл, 2,110 ммоль) та колбу піддали дії ультразвуку у спробі видалити матеріал зі стінок колби. Колбу повернули у льодяну ванну та перемішували впродовж 1 год. Суміш видалили з льодяної ванни та перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. Реакцію розвели ЕЇОАс, водою та насиченим розчином бікарбанату. Водну частину далі екстрагували ще ЕОАс. Органічні речовини об'єднали, промили сольовим розчином, висушили (Мд5О) та концентрували іп масо. Отриманий залишок очистили флеш- хроматографією (0-10 96 МеОН у ОСМ на 5102). Отриманий залишок перекристалізували з ЕН з утворенням титульної сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 2,08 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 7,24 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-10

Гу, 1Н), 8,03 (д, 9-7 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9-2 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н)

М5 Е5": 310

Зо 3. Біологічна ефективність сполук винаходу

Ферментний аналіз РНО1

Значення ІСво для ензиму РНОЇ (залишки 1-407) були визначені шляхом змішування зростаючих кількостей сполуки винаходу з постійною кількістю ензиму (кінцева концентрація 20

НМ) та пептидного субстрату (Ав5р-І еи-Авр-І ейш-С1и-Аїа-І еи-АІа-Рго-Туг-Пе-Рго-Аіа-Азр-Авр-Авр-

РПе-Сіп-І еи, кінцева концентрація 1 мкМ) та 2-оксоглутарату (кінцева концентрація 0,5 мкМ) у аналітичному буфері, що включає 30 мМ 2-(М-морфоліно)етансульфонової кислоти рН 6,0, 2

ММ аскорбату натрію, 100 мкМ дитіотреїтолу, 2 мг/мл альбуміну бичачої сироватки, 60 мкг/мл ензиму каталази та 1 мкМ сульфату заліза (ІІ) (Ге5О4). Реакцію проводили шляхом попередньої інкубації ензиму РНОЇ у присутності сполуки винаходу впродовж 60 хвилин при кімнатній температурі. Активність вільного ензиму виміряли шляхом додавання пептиду, 2-оксоглутарату та аскорбату натрію (кінцеві концентрації див. вище). Аналіз був призупинений шляхом додавання 30 об. 95 трихлороцтової кислоти (кінцева концентрація 5 95). Кількість виділеного продукту вимірювали за допомогою НВЕРХ-МС (Адіїепі 1290 з мас-спектрометром АВзсіех 4000дтгар). Дані аналізували за допомогою класичного ізотермічного рівняння для визначення

ІСво. Значення ІСво для сполук Прикладів приведені у Таблиці 1.

Результати

Таблиця 1 7774189 | юДщЩфщ6Б /| 0 | 6 | 34 2й111111150171777111171781 11111774 |7711719 | 307 72217711112838.7.17.71711 23 | 67 | щ 24 | 9 1758. 177171101145.171711759 | 269.7. | БО | 377 7.64 17. 669 рр 65 | 551 | 66 | 63 / 767 17. 103 17777 768 | 1885. | 2 щ69 2 | їп14 776 .1....969,7717.ю.юЮюр7.77 | 2043. | 78 2 юю | 833 7779 17771275 17юЮюЮюЮрЮю80 юю. | .ЮюЮюз000 | 2 ющ(81 | 884 785 17... 16417786. | 28 | 87 2 щ | М 788.77 1777171711297177171711789. | 360 | 2. .-(902Ю| Юю574 77794177. 238. 17777795... | 2 Ющ-(РбІ | 96 2 Щщ | 32 77971115. .17.7.717171798... |. ю.юЮю427 | 99 5 щЩщ| 455 лво1777111131771111101 77171179 17111171о2 | 34 7ло61777111л1о11771111107 | 7777175 | лов | 9 27171120 17111181 |з 121 17111117811111711711111122 |7711177077 |77111123 |1151

7145 | 66 2 2 щЩщ| 146 | 27 | 7147 | 46 1226 1777111135.7.1777227. | 774 | 228. | 68 7232 17777111741777111233. | 69 2 | 234 | з 235 |... 16907717 236 | 65 2 2ЮщЩщ | 237 | 89 238.7 171796 17771239. | 333 | 240 | 460 247. 17771711780771111771111248. | 35 | 249 | 27 7259. 17.7.юЮюрИи.205.7 17.77 260 | ..юЙй29 Ю.Й | 261. | 96 ав 177108 11 Ї111Гг

Дана заявка основана на заявці на патент Мо ЗВ1504565.1, поданій у Сполученому

Королівстві Великобританії та Північної Ірландії, зміст якої у повному обсязі включено у даний опис.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1): З 1 во пики ( дд- Х) АХ. М в 1 У К,() де Х' являє собою М); Х2 являє собою М; ХЗ являє собою С; У! являє собою СН; В" являє собою водень, галоген, С:і-Свалкіл, Сз-Свециклоалкіл, С1-Свалкоксі-Сі-Свалкіл, Сі- Свгідроксіалкіл, -О87, -585, -СБ(0)87, -С(0)0ОН8 -«(СНао)яМНО(О)ВУ, -«СНг)пМНе(юВя, - МНеСТс)мМнАг, -МНЗО»Ве, -С(О)МА»Ае, -(СНег)пМА»Ае, -502МНА5НЯ або від 4- до 9-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з оксо, С.і-Свалкілу, С--Свалкілкарбонілу, С.і-Свалкокси, Сз-Сециклоалкілу, Сч1- Свалкоксикарбонілу, -«"СНг)рМА"АЗ та С(О)МА НВ); т являє собою 0 або 1; р являє собою 0 або 1; А" являє собою водень, С.і-Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, Сі-Свгалогеналкілу, Сі--Свалкокси, Сз- Сеєциклоалкілу, Св-Стоарилу, МЕН, оксетанілу, оксоланілу та оксанілу), Сз-Свциклоалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, ціано та Сі-Свалкілу), Се-Стоарил або від 4- до 7-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений щонайменше одним С:-Свалкілом); кожен Ко та КУ незалежно являє собою водень, Сі-Свалкіл (незаміщений або заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, Сі-Свалкокси, Сз- Свєциклоалкілу, МЕ" В"2, Св-Сіосарилу, від 5- до 10-членного гетероарилу та від 4- до 7--ленного гетероциклілу, причому кожен з арильного, гетероарильного та гетероциклільного замісників необов'язково заміщений щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, оксо, Сі-Свалкілу, Сі-Свалкокси, Сі-Свалкоксикарбонілу та фенілу), Сі-Свалкілкарбоніл, Сз- Сеєциклоалкіл, Све-Сіосарил, від 5- до 10-ч-ленний гетероарил, від 4- до 7-ч-ленний гетероцикліл, причому кожна з арильної, гетероарильної та гетероциклільної груп необов'язково заміщена щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, Сі-Свалкілу, С--Свалкокси та Сі-Свалкілкарбонілу, або Ко та Я можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7- членне насичене гетероциклічне кільце, незаміщене або заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Свалкокси; кожен К/" та КУ незалежно являє собою атом водню або С.і-Свалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу, або В" та ЕЗ можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7--ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Свалкокси; кожен Е? та В"? незалежно являє собою атом водню або С.і-Свалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу, або ЕЕ? та КК"? можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7--ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Свалкокси; кожен КК"! та Кг незалежно являє собою атом водню або Сі-Свалкільну або Сз-Свециклоалкільну групу; уг являють собою С або М; якщо У являє собою С, МК являє собою атом водню або галогену або С.і-Сзалкільну групу, або аміногрупу; якщо У? являє собою М, КЗ відсутній; ВЗ являє собою групу формул з (ІІ) по (МІП):

да де а ре Ге г до ех ве Її НН ро во Ге ву дЙВ7У де лялле (І) лллл ; (1) мллле ; (М) де ка де ХХ во КЕ М ех М у | ех Ї М М и нки ву ЖХВЗО лаг (М чл ; (МІ) ллл (МІ) або г йе с ВИ (п ллли (МІ) де у формулах з (ІЇ) по (МІ) п являє собою 0 або ціле число від 1 до 4, 7 являє собою СН або М, Де являє собою галоген, ціано, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл або Сз-Свециклоалкіл, кожен з Р, Ве, ВУ та Ве незалежно являє собою водень, галоген, Сі-Свалкіл, Сі--Свалкокси, Сі-Свгалогеналкіл, Сз-Свциклоалкіл або МЕ"ЗВ', та кожен Б! незалежно являє собою галоген, С.і-Свалкіл, Сі1- Свалкокси, Сі-Свгалогеналкіл, Сз-Сециклоалкіл або МЕ'ЗА": та кожен ВЗ та КЕ!" незалежно являє собою атом водню або С.-Свалкільну або Сз-Свциклоалкільну групу, або КЗ та В"? можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати від 4- до 7--ленне насичене гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, оксо та Сі-Свалкокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ" являє собою: (Ї) водень, (ії) хлор, (ії) метил, (м) циклопропіл, (м) метоксиметил, (м) гідроксиметил, (мії) - ОВУ, (мії) -585, (2) -Ф(О0) В", (х) -АК«(ФФООВУ, (хі) -СНг)тї"чмНнНС(О)ВУ, (хії) -СНг)тчМНОССОЮВУ, (хії) -МНС(О)МННУ,

(хім) -«МНЗО»2 ВУ, (хм) -Ф(О)МА»Н, (хм) ««"СНг)паМАУНе, (хмії) -БО2МА»НЄ, або (хмії) від 4- до 9-ч-ленний гетероцикліл, який включає один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню, який або незаміщений, або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, Сі-Слалкілу, Сі-Сгалкілкарбонілу, Сі-Сгалкокси, циклопропілу, Сі-С«алкоксикарбонілу, -"СНг)рМА "ВУ та С(ІО)МА НВ.

З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К' являє собою -(СНг)7МНО(О)В" або -

10. (СНео)п МА» та т дорівнює 0.

4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ" являє собою водень, Сі-Сзалкіл (незаміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з фтору, гідроксилу, трифторметилу, Сі-Сгалкокси, циклопропілу, фенілу, МЕ?В"Є, оксетанілу, оксоланілу та оксанілу), Сз-С4циклоалкіл (незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, ціано та Сі-Сгалкілу), феніл або від 4- до б-членний гетероцикліл (незаміщений або заміщений однією або двома С:і-Свалкільними групами).

5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожен Е?» та КУ незалежно являє собою: (Ї) водень, (і) від Сі до Свалкіл (незаміщений або заміщений одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, гідроксилу, метокси, циклопропілу, МА" В", фенілу, від 5- до б--ленного гетероарилу та від 4- до б--ленного гетероциклілу, причому кожен з фенільного, гетероарильного та гетероциклільного замісників необов'язково заміщені одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, оксо, метилу, метокси, Сі-Слалкоксикарбонілу та фенілу), (ії) метилкарбоніл, (м) циклопропіл, (м) феніл, (м) від 5- до б--ленний гетероарил, або (мії) від 4- до б--ленний гетероцикліл, Зо причому кожна з фенільної, гетероарильної та гетероциклільної груп (групи (м), (мі) та (мії) вище) необов'язково заміщена одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з метилу, метокси та Сі-Сгалкілкарбонілу.

6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою групу формули (ІІ) або групу формули (ІМ).

7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Кг являє собою ціаногрупу.

8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ЕЗ являє собою групу формули (ІІ), у якій Ба являє собою ціано, Бе являє собою метил, та кожен з Ре, ВЗ та Ке незалежно являє собою водень, фтор або метил.

9. Сполука за п. 1, де зазначена сполука представлена формулою (Іа): СМ ре ЩІ в Ж до М у с. У р ' К (Іа) де В' являє собою МНС(О)К" або МАВ; Е являє собою атом азоту або СВ; кожен ЕК? та Ке незалежно являє собою атом водню або фтору;

кожен ЕК: та ВУ незалежно являє собою атом водню, фтору або хлору або метильну групу; ДА" являє собою С.і-Сзалкільну або Сз-Сециклоалкільну групу; та кожен ЕЕ: та БЕЗ являє собою атом водню.

10. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою наступне: 5-(2,4-дихлорфеніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин; 5-(4-хлорфеніл)-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин; 4-Ц11,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-5-ілібензонітрил; 4-7-метил-(1,2,4|гриазоло(1,5-а|піридин-5-іл)/бензонітрил; 2-фтор-4-Ц11,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; 2,6-дифтор-4-11,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; З-фтор-4-11,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; З-метил-4-Ц1,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)/бензонітрил; 5-(4-хлор-2-фторфеніл)-11,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин; 2-хлор-4-11,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; А-Ц11,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-«(трифторметил)бензонітрил; 5-(4-хлор-3-фторфеніл)-11,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин; 2-метил-4-11,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)/бензонітрил; 6-011,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)іпіридин-3-карбонітрил; 5-011,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)іпіридин-2-карбонітрил; А-Ц11,2,4)гриазолої|1,5-с|Іпіримідин-5-ілібензонітрил; 2-фтор-4-Ц11,2,4)триазоло|1,5-с|Іпіримідин-5-ілібензонітрил; 4-їі6-метил-/(1,2,4Ігриазоло(1,5-а|піридин-5-іл)/бензонітрил; 2-фтор-4-(6-метил-(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл,ібензонітрил; 5-17-хлор-П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-б-метилпіридин-2-карбонітрил; 5-011,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)піримідин-2-карбонітрил; 5-011,2,4|гриазолої|1,5-а|піридин-5-іл)піразин-2-карбонітрил; 2,3-дифтор-4-11,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; З-фтор-5-11,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілупіридин-2-карбонітрил; 4-метил-5-Ц1,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин-5-ілупіридин-2-карбонітрил; Зо З,5-диметил-4-4Ц1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)ібензонітрил; 6-011,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)іпіридазин-3-карбонітрил; б-метил-5-11,2,4)гриазоло|(1,5-а|піридин-5-іліпіридин-2-карбонітрил; 2-фтор-5-метил-4-11,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл,ібензонітрил; З-хлор-4-11,2,4Згриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; З-метокси-4-Ц1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-ілібензонітрил; Б-метил-6-11,2,4)гриазоло|(1,5-а|піридин-5-іліпіридин-3-карбонітрил; З-етил-4-411,2.4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил; З-фтор-5-метил-4-11,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл,ібензонітрил; З-аміно-4-411,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; З-бром-4-111,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил; 1-011,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іліпіперидин-4-карбонітрил; 4-(7-(гідроксиметил)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; метил-5-(4-ціанофеніл)-(1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксилат; 5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбонова кислота; 4-7-циклопропіл-(1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)/бензонітрил; 4-(7-(піролідин-1-карбоніл)-(1,2,Агриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 5-(4-ціанофеніл)-М-(2-метоксіетил)-І1,2,4А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; 4-7-(25)-2-метилпіролідин-1-карбоніл|-1,2,АІтриазоло|(1,5-а|піридин-5-ілібензонітрил; 4-(7-(З-метилпіролідин-1-карбоніл)-П1,2,АЗІгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 5-(4-ціанофеніл)-М-(З-метоксифеніл)-П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід; М-(2-(З-хлорфеніл)етил/|-5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; М-(2-(4-хлорфеніл)етил/|-5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(2-(З-метоксифеніл)етилі-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; М-(З-хлорфеніл)-5-(4-ціанофеніл)-/1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; М-(4-хлорфеніл)-5-(4-ціанофеніл)-/1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(б-метилпіридазин-3-іл)-(І1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(2-метилпіримідин-5-іл)-1,2,4АІтриазоло|(1,5-а|піридин-7-карбоксамід; М-КЗ-хлорфеніл)метил|-5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід; М-К4-хлорфеніл)метил|-5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід; бо 5-(4-ціанофеніл)-М-(З-метоксифеніл)метилі-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід;

5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-метил-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід; М-бутил-5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметил|-П1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-7-

карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метилі/-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-7- карбоксамід; трет-бутил-3-(15-(4-ціанофеніл)-П1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|Іпіридин-7-ілфрормамід)метил)азетидин- 1- карбоксилат;

5-(4-ціанофеніл)-М-(2-(морфолін-4-іл)етиліІ-П1,2,4триазоло(1,5-а|піридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етиліІ-1,2,4триазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(пропан-2-іл)-П1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(циклопропілметил)-І(1,2,4А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(оксетан-3-іл)-1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід;

5-(4-ціанофеніл)-М-(оксетан-З-ілметил)-(1,2,4А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(1-метилазетидин-3-іл)-П1,2,4Ігриазоло(1,5-а|Іпіридин-7-карбоксамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(2-гідроксіетил)-П1,2,АЗгриазоло|1,5-а|піридин-7-карбоксамід; 4-7-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 4-7-Кциклопропілметил)аміно!1-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил;

4-7-(2-метоксіетил)аміно!-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 4-(7-(етиламіно)-П1,2,Агриазоло|(1,5-а|Іпіридин-5-іл|бензонітрил; 4-7-Коксан-4-ілметил)аміної-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 4-7-Коксолан-3-ілметил)аміно|-/1,2,4Ігриазоло(1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-7-(2,2-дифторетил)аміно!-(1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил;

4-7-Коксетан-3-ілметил)аміної-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 4-177-((3,3,3-трифторпропіл)аміно!-(1,2,АТгриазоло(1,5-а|піридин-5-ілібензонітрил; 4-(7-13-(морфолін-4-іл)пропіл|Іаміно)-П1,2,4А)триазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрил; 4-7-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно!-(1,2,А)гриазолої|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; 4-7-((З-метоксипропіл)аміно!-(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил;

Зо 4-7-Коксолан-2-ілметил)аміно|-/1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-5-іл)/бензонітрил; 4-(7-Ч2-(диметиламіно)етил|аміно)-1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-(7-(бензиламіно)-(1,2,4А)гриазолої|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 4-(7-(2-фторфеніл)метиліаміно)-(1,2,4АТгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-(7--(3-фторфеніл)метиліаміно)-1,2,АТгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил;

4-(7--:(4-фторфеніл)метиліаміно)-1,2,4АТгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-Г7-(циклопропілметокси)-П1,2,4)гриазоло(1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 4-(7-(бензилокси)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл|бензонітрил; трет-бутил-М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-ілІікарбамат; М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7-ілІацетамід;

М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|І(иклопропанкарбоксамід; М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|бензамід; трет-бутил-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин-7-ілІікарбамат; 2-фтор-4-7-Коксетан-3З-ілметил)аміно!-(1,2,Агриазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; 2-фтор-4-77-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|-П1,2,4АІтриазоло|(1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил;

2-фтор-4-(7-І(З-метилоксетан-3-іл)уметилІаміно)-(1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 2-фтор-4-(7-(3-фенілоксетан-3-ілуметилі|аміно)-(1,2,4|гриазолої|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-7-(2-(диметиламіно)етокси!|-(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл).2-фторбензонітрил; 2-фтор-4-17-(2-(піролідин-1-іл)уетокси|-П1,2,АЗгриазоло|(1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил; 2-фтор-4-(7-«(оксолан-2-ілметокси)-І(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл|бензонітрил;

2-фтор-4-17-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)уетокси|-(1,2,А)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил; 2-фтор-4-(7-«(оксолан-3-ілметокси)-І(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл|бензонітрил; 2-фтор-4-(7-(2-оксопіролідин-1-іл)-П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 2-фтор-4-(7-(2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл)-(1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл|бензонітрил; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-М-метилацетамід;

2-фтор-4-(7-(«морфолін-4-іл)-(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл|бензонітрил; 2-фтор-4-(7-(З-метоксіазетидин-1-іл)-П1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; 4-(7-(З-метоксіазетидин-1-іл)-(1,2,Агриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 4-(7--2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан-б-іл)-1,2,4АЗгриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрил;

бо М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іацетамід;

трет-бутил-4-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|піперазин-1-карбоксилат; трет-бутил-6-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилат; метил-М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-П1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-ілікарбамат;

4-7-аміно-П1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-2г-фторбензонітрил; 4-16-фтор-011,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)убензонітрил; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-ілІіциклопропансульфонамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|ІсСензолсульфонамід; 3-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-1-фенілсечовина;

М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3-метоксипропанамід; М-(5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4)|триазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-фенілацетамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4ЇІгриазоло|(1,5-а|піридин-7-іл|-3,3,3-трифторпропанамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-7-іл|-2-метоксіацетамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|Іциклобутанкарбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-(оксан-4-іл)ацетамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-метилциклопропан- 1- карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-(піперидин-1-іл)лацетамід; (25)-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|Іиксолан-2-карбоксамід;

(28)-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|оксолан-2-карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-(диметиламіно)ацетамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|Іиксолан-3-карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-1-метилциклопропан- 1- карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іоксан-З3-карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-4-метилоксан-4-карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3-метилоксетан-З-карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іоксетан-3-карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2,2-дифторциклопропан-1-

Ко) карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4ЇІгриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-циклопропілацетамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-метокси-2-метилпропанамід; 1-ціано-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|циклопропан- 1- карбоксамід;

М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3-фторциклобутан-1-карбоксамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-(оксетан-3-іл)лацетамід; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|ІцЦиИКЛопропанкарбоксамід; М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-3,3,3-трифторпропанамід; 4-Г(7-(бензилсульфаніл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил;

5-(4-ціанофеніл)-М-(циклопропілметил)-(1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|піридин-7-сульфонамід; 5-(4-ціанофеніл)-М-(2-(диметиламіно)етилі-(1,2,4)|триазоло|1,5-а|піридин-7-сульфонамід; 2-(азетидин-1-іл)-М-(5-(4-ціаанофеніл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іліацетамід; 4-7-аміно-6-фтор-І(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил; 5-(4-етинілфеніл)-І(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин;

4-(7-«Кпропан-2-ілламіно|метил)-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-(7--(2,2,2-трифторетил)аміно|метил)-1,2,4АТгриазоло|(1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-(7-((оксетан-3-ілламіно|метил)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-(7-(-(оксетан-3-ілметил)аміно|метил)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-(7--(2,2-дифторетил)аміно|метил)-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил;

4-Г7-Ц((З-хлорфеніл)метиліаміно)метил)-(1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 4-(7-4-(циклопропілметил)аміно|метил)-(1,2,4триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-Г7-Ц((З-метоксифеніл)метилі|аміно)метил)-І(1,2,4)гриазоло(1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 4-7-((З-метоксіазетидин-1-іл)метилі-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілібензонітрил; 4-(7-«-Моксолан-3-ілламіно|метил)-(1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)бензонітрил;

4-(7-«-оксолан-3-ілметил)аміно|метил)-П1,2,АТгриазоло|(1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; 4-7-МКциклопропіламіно)метилі-1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)убензонітрил; циклопропілметил-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ікарбамат; 2-метоксіетил-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-ілікарбамат; 1-метилпіперидин-4-іл-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,АТгриазоло|1,5-а|піридин-7-ілікарбамат;

бо З-(диметиламіно)пропіл-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл)ікарбамат;

2-(диметиламіно)етил-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-ілікарбамат; оксолан-З-іл-М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-(1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-7-ілікарбамат; 4-7-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З3-метилбензонітрил; 4-7-аміно-П1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-3-фторбензонітрил;

4 .6-диметил-5-41,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іліпіримідин-2-карбонітрил; 5-17-аміно-1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу-б-метилпіридин-2-карбонітрил; 5-(4-хлор-3-метоксифеніл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин; 2-фтор-4-(6-фтор-11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)убензонітрил; 4-16-фтор-(11,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З-метилбензонітрил; З-фтор-4-(6-фтор-11,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілубензонітрил; 4-177-гідрокси-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)убензонітрил; 2-фтор-4-17-гідрокси-І(1,2,4А)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 4-57-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-2-фтор-5-метилбензонітрил; А-Ц1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)піперазин-1-карбонітрил; З,5-дифтор-4-11,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 2-фтор-3-метил-4-11,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл,ібензонітрил; 4-(7-(метоксиметил)-(1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; М-15-(4-ціанофеніл)-(1,2,4гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|метил)ацетамід; М-Ц5-(4-ціанофеніл)-(1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|метилуциклопропанкарбоксамід; 4-ї6-аміно-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; 4-7-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-2-фтор-3-метилбензонітрилу гідрохлорид; 5-16-фтор-І1,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл/у-б-метилпіридин-2-карбонітрил; 4-(7-(піперазин-1-іл)-(1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 4-(7-(4-ацетилпіперазин-1 -іл)-(1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-5-іл|бензонітрил; 4-7-((2,3-дигідроксипропіл)аміно!-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З3-метилбензонітрил; М-(5-(4-ціано-3-фтор-2-метилфеніл)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; 4-7-хлор-1П1,2,4|)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-2,3-дифторбензонітрил; 4-7-хлор-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-2-фтор-5-метилбензонітрил; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-ілІформамід; Зо б-аміно-5-111,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)піридин-2-карбонітрил; М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-11,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-гідроксіацетамід; М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-ілІ|-3,3,3-трифтор-2- гідроксипропанамід; М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2-гідрокси-2-метилпропанамід; М-(5-(6-ціано-2-метилпіридин-3-іл)-І1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; трет-бутил-М-(5-(4-ціано-2-фторфеніл)-(1,2,А)триазоло|1,5-а|піридин-7-ілІікарбамат; М-(5-(4-ціано-3-фторфеніл)-І(1,2,4А)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|Іоксетан-2-карбоксамід; М-(5-(4-ціано-2-фторфеніл)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; М-(5-(4-ціано-2-фторфеніл)-(1,2,4А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|ІцЦиИКЛопропанкарбоксамід; З-фтор-4-177-(2-метоксіетил)аміної-(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|Іпіридин-5-ілубензонітрил; М-(5-(6-ціано-4-метилпіридин-3-іл)-І1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; 5-17-аміно-1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу-4-метилпіридин-2-карбонітрил; 4-17-гідрокси-1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу-З3-метилбензонітрил; М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-(1,2,4АІгриазоло(1,5-а|піридин-7-ілІциклопропанкарбоксамід; 5-17-гідрокси-П1,2,АЗгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл/-б-метилпіридин-2-карбонітрил; З-метил-4-(7-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан-б-ілі-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)бензонітрил; М-(5-(6-ціано-2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,А)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-7-іл|ІцЦиИКЛоОпропанкарбоксамід; 4-7-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-3,5-дифторбензонітрил; М-(5-(4-ціано-2-метилфеніл)-1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|-2,2-дифторциклопропан- 1- БО карбоксамід; 4-7-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу-З-хлорбензонітрил; 4-7-аміно-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-2,3-дифторбензонітрил; М-(5-(2-хлор-4-ціанофеніл)-1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин-7-іліацетамід або М-(5-(4-ціано-5-фтор-2-метилфеніл)-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-7-іл|ацетамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль за п. 1, у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм та необов'язково одним або більше іншими терапевтичними засобами.

12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка є інгібітором пролілгідроксилази (РНО).

13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка є агентом для лікування гострої ниркової недостатності, хронічної хвороби нирок, гострої декомпенсованої серцевої недостатності, серцевої недостатності після інфаркту міокарда або захворювання периферичних артерій.

14. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 для застосування у терапії.

15. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 для застосування у лікуванні гострої ниркової недостатності, хронічної хвороби нирок, гострої декомпенсованої серцевої недостатності, серцевої недостатності після інфаркту міокарда або захворювання периферичних артерій.