UA123854C2 - Противірусні сполуки - Google Patents

Противірусні сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA123854C2
UA123854C2 UAA201601391A UAA201601391A UA123854C2 UA 123854 C2 UA123854 C2 UA 123854C2 UA A201601391 A UAA201601391 A UA A201601391A UA A201601391 A UAA201601391 A UA A201601391A UA 123854 C2 UA123854 C2 UA 123854C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
sez
pharmaceutically acceptable
osn
acceptable salt
Prior art date
Application number
UAA201601391A
Other languages
English (en)
Inventor
Ґуан'ї Ван
Гуаньи Ван
Леонід Бейґельман
Леонид Бейгельман
Ен Труонґ
Эн Труонг
Кармела Наполітано
Кармела Наполитано
Даніель Андреотті
Даниэль Андреотти
Хай'їн Хе
Хайин Хэ
Карин Енн Стейн
Карин Энн Стейн
Original Assignee
Аліос Біофарма, Інк.
Алиос Биофарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52484091&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123854(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аліос Біофарма, Інк., Алиос Биофарма, Инк. filed Critical Аліос Біофарма, Інк.
Publication of UA123854C2 publication Critical patent/UA123854C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)

Abstract

У даному документі розкриті нові противірусні сполуки, а також фармацевтичні композиції, які включають одну або більше противірусних сполук, і способи їх синтезу. Також у даному документі розкриті способи полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції однією або більше низькомолекулярними сполуками. Приклади параміксовірусної інфекції включають інфекцію, викликану респіраторно-синцитіальним вірусом людини (РСВ).

Description

У даному документі розкриті нові противірусні сполуки, а також фармацевтичні композиції, які включають одну або більше противірусних сполук, і способи їх синтезу.
Також у даному документі розкриті способи полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції однією або більше низькомолекулярними сполуками.
Приклади параміксовірусної інфекції включають інфекцію, викликану респіраторно-синцитіальним вірусом людини (РСВ).
ВКЛЮЧЕННЯ ВСІХ ПРІОРИТЕТНИХ ЗАЯВОК ШЛЯХОМ ПОСИЛАННЯ
ІО0О1| Будь-які і усі заявки, для яких зазначено, що заявлений закордонний або місцевий пріоритет, наприклад, в інформаційному аркуші заявки або заяві, поданих з даною заявкою, включені в даний документ за допомогою посилання згідно ст. 1.57 розділу 37 Зводу федеральних законів США та правил 4.18 і 20.6.
ПОСИЛАННЯ НА ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
І0002| Дана заявка подана з Переліком послідовностей в електронному форматі. Перелік послідовностей представлений у вигляді файлу під іменем АПО5ЗО79хХІ, створеного 19 серпня 2014 р., розмір якого складає приблизно 4 КВ. Інформація в електронному форматі даного переліку послідовностей повністю включена в даний документ за допомогою посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Область 0003) Дана заявка відноситься до областей хімії, біохімії і медицини. Більш конкретно, у даному документі розкриті нові противірусні сполуки, а також сполуки, що містять їхні фармацевтичні композиції і способи їх синтезу. Також у даному описі розкриті способи полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції з використанням однієї або більше низькомолекулярних сполук.
Опис (0004) Респіраторно-вірусні інфекції, включаючи вірусні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, є однією з основних причин загибелі мільйонів людей в усьому світі. Вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів порушують нормальний стан носа, пазух, глотки і/або гортань. Вірусні інфекції нижніх дихальних шляхів порушують нормальний стан дихальної системи нижче голосових зв'язок, включаючи трахею, бронхи першого порядку і легені. Респіраторно- синцитіальний вірус людини (К5М, РСВ) є розповсюдженою причиною інфекцій дихальних шляхів. До 6095 дітей протягом першого року життя інфікуються РСВ. Діти більш старшого віку і дорослі також інфікуються РСВ, причому інфекція часто проявляється як інфекція нижніх дихальних шляхів з можливими ускладненнями у вигляді бронхіоліту. РСОВ-інфекції можуть протікати в особливо важкому ступені у дітей молодшого віку і літніх пацієнтів. РСВ являє собою вірус з єдиною смисловою мінус-ниткою РНК, що відноситься до сімейства Рагатухомігідає, яке
Зо включає також віруси, які викликають хворобу Ньюкасла, парагрип, паротит, кір і чуму собачих.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІО00О5) Деякі варіанти реалізації, що розкриті в даному документі, відносяться до сполуки
Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
ІО00О6)| Деякі варіанти реалізації, що розкриті в даному документі, відносяться до способу полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції, який може включати введення суб'єктові, що страждає параміксовірусної інфекцією, ефективної кількості однієї або більше сполук
Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка включає одну або більше сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей. Інші варіанти реалізації, що описані в даному документі, відносяться до застосування однієї або більше сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, для виготовлення лікарського засобу для полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції. Подальші варіанти реалізації, що описані в даному документі, відносяться до сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятним солям, які можна застосовувати для полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції. Подальші варіанти реалізації, що розкриті в даному документі, відносяться до способу полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції, який може включати приведення клітини, інфікованої параміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції яка включає одну або більше сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей. Деякі варіанти реалізації, що розкриті в даному документі, відносяться до способу інгібування реплікації параміксовірусу, який може включати приведення клітини, інфікованої параміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, або фармацевтичної композиції, яка включає одну або більше сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей.
Наприклад, параміксовірусна інфекція може бути викликана геніпавірусом, морбілівірусом, респіровірусом, рубулавірусом, пневмовірусом (включаючи інфекцію, викликану респіраторно- синцитіальним вірусом), метапневмовірусом, вірусом Хендра, вірусом Ніпа, вірусом кору, вірусом Сендай, вірусом паротиту, вірусом парагрипу людини (ВПГЛ-1, ВПГЛ-2, ВПГЛ-З і ВПГЛ- 4) або метапневмовірусом.
ІЇ0007| Деякі розкриті в даному документі варіанти реалізації відносяться до способу бо полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції, який може включати введення суб'єктові,
що страждає вірусною інфекцією, ефективної кількості сполуки, описаної в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, однієї або більше сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей), або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі, у комбінації з одним або більше агентами, описаними в даному документі. Деякі варіанти реалізації, що розкриті в даному документі, відносяться до способу полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції, який може включати приведення клітини, інфікованої параміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, однієї або більше сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей), або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі, у комбінації з одним або більше описаними в даному документі агентами.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
0008) На фігурі 1 показані приклади сполук згідно із даним винаходом Формули (І), або фармацевтично прийнятної солі будь-якого з наведених сполук.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
І0009| Сімейство Рагатухомігідае являє собою сімейство однониткових РНК-вірусів. Деякі роди сімейства рагатухомігідае включають геніпавірус, морбілівірус, респіровірус, рубулавірус, пневмовірус і метапневмовірус. Ці віруси можуть передаватися від одного індивідуума іншому шляхом прямого або близького контакту із зараженими краплями з дихальних шляхів або фомітами. Види геніпавірусу включають вірус Хендра і вірус Ніпа (пірапміги5). Видом морбілівірусу є кір. Види респіровірусу включають вірус Сендай і віруси парагрипу людини 1 і 3; а види рубулавірусу включають вірус паротиту і віруси парагрипу людини 2 і 4. Видом метапневмовірусу є метапневмовірус людини.
І0010)| Респіраторно-синцитіальний вірус людини (РСВ), що є видом пневмовірусів, може викликати респіраторні інфекції і може бути пов'язаний із бронхіолітом і пневмонією. Симптоми
РСВ-інфекції включають кашель, чхання, нежить, лихоманку, зниження апетиту і хрипи. РСВ є найпоширенішою у світі причиною бронхіоліту і пневмонії у дітей до року і може викликати трахеобронхіт у дітей більш старшого віку і у дорослих. У США через РСВ щорічно госпіталізують 75000 - 125000 дітей. Згідно з оцінками, серед дорослих у віці більше 65 років на
Зо рахунок РСВ відносять 14000 смертей і 177000 випадків госпіталізації. 0011) У цей час варіанти лікування людей, інфікованих РСВ, обмежені. Антибіотики, що зазвичай виписуються для лікування бактеріальних інфекцій, і безрецептурні лікарські засоби неефективні в лікуванні РСОВ. У важких випадках для полегшення таких симптомів як хрипи можуть прописуватися аерозольні бронходилататори, такі як альбутерол. Для лікування РСВ схвалені КезрісгатФ (імуноглобулін проти РСВ для внутрішньовенного введення - НБУ-ІСІМ,
МеаіІтітипе, схвалений для дітей молодше 24 місяців у випадку високого ризику), ЗупадізФ (паливізумаб, Медіттипе, схвалений для дітей молодше 24 місяців у випадку високого ризику) і
Міг2о01еф (рибавірин у формі аерозолю, ІСМ рпагтасеціісаї5).
Ї0012| Симптоми кору включають лихоманку, кашель, насморк, почервоніння очей і множинні висипання на шкірі. У деяких осіб з кором можуть розвиватися пневмонія, інфекції вуха і бронхіт. Паротит викликає набрякання слинних залоз. Симптоми паротиту включають лихоманку, втрату апетиту і млявість. Людей часто імунізують проти кору і паротиту трикомпонентною вакциною кір-краснуха-паротит (ММК, ККП). Вірус парагрипу людини включає чотири серотипи і може викликати інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів. Вірус парагрипу людини 1 (ВПГЛ-1) може бути пов'язаний із крупом; вірус парагрипу людини З (ВПГЛ-3) може бути пов'язаний із бронхіолітом і пневмонією. Згідно СОС (Центрам за контролем і запобіганням захворювань), вакцини від вірусу парагрипу людини не існує.
Визначення 0013) Якщо не визначене інакше, усі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному тексті, мають значення, відповідні до загального розуміння середнього фахівця в даній області. Усі патенти, заявки, публікації заявок і інші публікації, посилання на які наведені в даному документі, повністю включені в даний документ за допомогою посилання, якщо не зазначене інше. У випадку якщо даний документ містить декілька визначень одного терміну, приймаються ті, які наведені в даному розділі, якщо не зазначене інше. 0014) У даному тексті будь-яка група (групи) "К", такі як, без обмеження, К', В, З, ВУ, В»,
Ве, В, 88, В, Во, В", В, ВЗ, Вя, Вб ВЄ, В!7, ВІ8, В», Вго г! В22, Де | ВА являють собою замісники, які можуть бути приєднані до зазначеного атома. Група К може бути заміщеною або незаміщеною. Якщо дві групи "К" описані як "узяті разом", ці групи К і атоми, до яких вони приєднані, можуть утворювати циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил або гетероцикл. бо Наприклад, без обмеження, якщо зазначено, що Ка і К? у групі МАа Ре "узяті разом", це означає,
що вони ковалентно зв'язані один з одним з утворенням кільця: " - ве - МС 1 "ро в!
Додатково, якщо дві групи "К" описані як "узяті разом" з атомом (атомами), до яких вони приєднані, з утворенням кільця, у якості альтернативи, ці групи К не обмежуються змінними або замісниками, визначеними раніше. 0015) У всіх випадках, коли група описана як "необов'язково заміщена", ця група може бути незаміщеною або містити один або більше зазначених замісників. Аналогічно, якщо група описана як "незаміщена або заміщена", у випадку, якщо вона є заміщеною, замісник (замісники) може бути вибраний з одного або більше зазначених замісників. Якщо не зазначені ніякі замісники, мається на увазі, що зазначена "необов'язково заміщена" або "заміщена" група може містити в якості замісників одну або більше груп, індивідуально і незалежно вибраних з алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, ацилалкілу, гідрокси, алкокси, алкоксиалкілу, амінсоалкілу, амінокислоти, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, арил(алкілу), гетероарил(алкілу), гетероцикліл(алкілу), гідроксіалкілу, ацилу, ціано, галогену, тіокарбонілу, О-карбамілу, М- карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо,
С-карбокси, О-карбокси, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, азидо, нітро, силілу, сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, галоалкілу, галоалкокси, тригалометансульфонілу, тригалометансульфонамідо, аміно, монозаміщеної аміногрупи і дизаміщеної аміногрупи. 0016) У даному тексті "Са- Сь", де "а" і "р" є цілими числами, належить до атомів вуглецю в алкільній, алкенільній або алкинільній групі, або до атомів вуглецю в кільці в циклоалкільній, циклоалкенільній, арильній, гетероарильній або гетероаліциклічній групі. Тобто, алкіл, алкеніл, алкиніл, кільце(кільця) циклоалкілу, кільце(кільця) циклоалкенілу, кільце(кільця) арилу, кільце(кільця) гетероарилу або кільце(кільця) гетероаліциклілу можуть містити від "а" до "Б", включно, атомів вуглецю. Таким чином, наприклад, група "Сі - С4 алкіл" відноситься до всіх алкільних груп, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, тобто, СНз-, СНзСНег-, СНзаСНнНесСнН»е-, (СН) гон-, СнІСНаСнНосСН»е-, СНІСНеСН(СН)- і (СНз) з0-. Якщо "а" і "Б" не позначені для алкільної, алкенільної, алкинільної, циклоалкільної, циклоалкенільної, арильної, гетероарильної або гетероаліциклільної груп, мається на увазі самий широкий діапазон, наведений у даних визначеннях.
Зо І0017| У даному тексті "алкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить повністю насичену (без подвійних або потрійних зв'язків) вуглеводневу групу. Алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (завжди, коли вони зустрічаються в даному документі, чисельні діапазони, такі як "від 1 до 20" відносяться до кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, "від 1 до 20 атомів вуглецю" позначає, що алкільна група може складатися із 1 атома вуглецю, 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю і т.д., до 20 атомів вуглецю включно, хоча дане визначення також охоплює випадок появи терміну "алкіл" без позначення чисельного діапазону). Алкільна група також може являти собою алкільну групу середнього розміру, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Алкільна група може також являти собою нижчий алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкільна група сполук може бути позначена як "С1-Са алкіл" або аналогічними позначеннями. Винятково в якості прикладу, "С1-Са алкіл" вказує на те, що в алкільному ланцюгу присутні від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто алкільний ланцюг вибраний з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу і т-бутилу. Типові алкільні групи включають, але ніяким чином не обмежуються наступними: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третинний бутил, пентил і гексил. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. 0018) У даному тексті "алкеніл" відноситься до алкільної групи, яка містить у лінійному або розгалуженому вуглеводневому ланцюзі один або більше подвійних зв'язків. Приклади алкенільних груп включають алленіл, вінілметил і етеніл. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
І0019| У даному тексті "алкиніл" відноситься до алкільної групи, яка містить у лінійному або розгалуженому вуглеводневому ланцюзі один або більше потрійних зв'язків. Приклади алкинілів включають етиніл і пропініл. Алкинільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
І0020| У даному тексті "циклоалкіл" відноситься до повністю насиченої (без подвійних і потрійних зв'язків) моно- або мультициклічної системи вуглеводневих кілець. Якщо система складається із двох або більшого числа кілець, кільця можуть бути з'єднані один з одним шляхом конденсації. Циклоалкільні групи можуть містити від З до 10 атомів у кільці (кільцях) або від З до 8 атомів у кільці (кільцях). Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Типові циклоалкільні групи включають наступні, але жодним чином не обмежуються ними: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. 0021) У даному тексті "циклоалкеніл" відноситься до моно- або мультициклічної системи вуглеводневих кілець, яка містить один або більше подвійних зв'язків у щонайменше одному кільці; хоча, у тих випадках, коли є присутнім більше одного, ці подвійні зв'язки не можуть утворювати повністю делокалізовану по всіх кільцях систему пі-електронів (інакше ця група представляла б собою "арил", відповідний до визначення в даному тексті). Циклоалкенільні групи можуть містити від З до 10 атомів у кільці (кільцях) або від З до 8 атомів у кільці (кільцях).
Якщо система складається із двох або більшого числа кілець, кільця можуть бути з'єднані один з одним шляхом конденсації. Циклоалкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. 00221 У даному тексті "арил" відноситься до карбоциклічної (усі вуглеці) моноциклічної або мультициклічної ароматичної системи кілець (включаючи конденсовані системи кілець, у яких два карбоциклічних кільця мають загальний хімічний зв'язок), що має повністю делокалізовану по всіх кільцях систему пі-електронів. Число атомів вуглецю в арильній групі може бути різним.
Наприклад, арильна група може являти собою Сев-С14 арильну групу, Св-Сіо арильну групу або
Свє арильну групу. Приклади арильних груп включають наступні, але не обмежуються ними: бензол, нафталін і азулен. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною.
ІЇ0023| У даному тексті "гетероарил" відноситься до моноциклічної або мультициклічної ароматичної системи кілець (системі кілець із повністю делокалізованою системою пі- електронів), які містять один, два, три або три або більше гетероатомів, тобто елементів, відмінних від вуглецю, включаючи азот, кисень і сірку, але не обмежуючись ними. Кількість атомів у кільці (кільцях) гетероарильної групи може бути різною. Наприклад, гетероарильна група може містити від 4 до 14 атомів у кільці (кільцях), від 5 до 10 атомів у кільці (кільцях) або від 5 до 6 атомів у кільці (кільцях). Крім того, термін "гетероарил" включає конденсовані системи, у яких щонайменше два кільця, такі як щонайменше одне арильне кільце або щонайменше два гетероарильних кільця мають щонайменше один загальний хімічний зв'язок.
Приклади гетероарильних кілець включають наступні, але не обмежуються ними: описані в даному документі і наступні: фуран, фуразан, тіофен, бензотіофен, фталазін, пірол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, тіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, бензотіазол, імідазол, бензімідазол, індол, індазол, піразол, бензопіразол, ізоксазол, бензоізоксазол, ізотіазол, триазол, бензотриазол, тіадіазол, тетразол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, пурин, птеридин, хінолініл, ізохінолініл, хіназолін, хіноксалін, циннолін і триазин. Гетероарильна група може бути заміщеною або незаміщеною. 0024) У даному тексті "гетероцикліл" або "гетероаліцикліл" відноситься до трьох-, чотирьох-, п'яти-, шести-, семи-, восьми-, дев'яти-, десяти- і до 18-членної моноциклічної, біциклічної і трициклічної системи кілець, у якій атоми вуглецю разом з 1 - 5 гетероатомами утворюють зазначену систему кілець. Гетероцикл може необов'язково містити один або більше ненасичених зв'язків, розташованих, однак, за умови, що не виникає повністю делокалізована по всіх кільцях система пі-електронів. Гетероатом(и) являє собою елемент, відмінний від вуглецю, включаючи наступні, але не обмежуючись ними: кисень, сірка і азот. Гетероцикл може додатково містити одну або більше карбонільних або тіокарбонільних функціональних груп, завдяки ніж дане визначення включає оксо-системи і тіо-системи, такі як лактами, лактони, циклічні іміди, циклічні тіоїміди і циклічні карбамати. Якщо система складається із двох або більшого числа кілець кільця можуть бути з'єднані один з одним шляхом конденсації.
Додатково, будь-які азоти в гетероциклілі можуть бути кватернізовані. Гетероциклічна або гетероаліциклічна група може бути незаміщеною або заміщеною. Приклади таких "гетероциклічних" або "гетероаліциклічних" груп включають наступні, але не обмежуються описаними у даному документі і являє собою наступні: 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1, 4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатіан, 1,4-оксатиїн, 1,3-оксатіолан, 1,3- дитіол, 1,3-дитіолан, 1,4-оксатіан, тетрагідро-1,4-тіазин, 1,3-тіазинан, 2Н-1,2-оксазин, малеімід, сукцинімід, барбітурова кислота, тіобарбітурова кислота, диоксопіперазин, гідантоїн, дигідроурацил, триоксан, гексагідро-1,3,5-триазин, імідазолін, імідазолідин, ізоксазолін, ізоксазолідин, оксазолін, оксазолідин, оксазолідинон, тіазолін, тіазолідин, морфолін, оксиран, піперидин М-оксид, піперидин, піперазин, піролідин, піролідинон, піролідион, 4-піперидон, піразолін, піразолідин, 2-оксопіролідин, тетрагідропіран, 4Н-піран, тетрагідротіопіран, тіаморфолін, тіаморфолін сульфоксид, тіаморфолінсульфон, і їхні бензо-конденсовані аналоги (наприклад, бензімідазолідинон, тетрагідрохінолініл і 3,4-метилендиоксифеніл). 0025) У даному тексті "аралкіл" і "арил(алкіл)" відноситься до арильної групи, зв'язаної, у якості замісника, через групу нижчого алкілену. Нижчий алкілен і арилільна група аралкілу можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають бензил, 2-фенілалкіл, 3- бо фенілалкіл і нафтилалкіл, але не обмежуються ними.
0026) У даному тексті "гетероаралкіл" і "гетероарил(алкіл)" відносяться до гетероарильної групи, зв'язаної, у якості замісника, через групу нижчого алкілену. Нижчий алкілен і арилильна група аралкілу можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають наступні, але не обмежуються ними: 2-тієнілалкіл, З-тієнілалкіл, фурилалкіл, тієнілалкіл, піролілалкіл, піридилалкіл, ізоксазолілалкіл, імідазолілалкіл і їхні бензо-конденсовані аналоги. (0027) "Гетероаліцикліл(алкіл)" ії "гетероцикліл(алкіл)" відносяться до гетероциклічної або гетероаліциклічної групи, зв'язаної, у якості замісника, через групу нижчого алкілену. Нижчий алкілен і гетероцикліл гетероаліцикліл(алкілу) можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Приклади включають наступні, але не обмежуються ними: тетрагідро-2Н-піран-4-іл(метил), піперидин-4-іл(етил), піперидин-4-іл(пропіл), тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл(метил), і 1,3-тіазинан-4- іл(метил). (0028) "Групи нижчих алкіленів" (нижчі алкіленові групи) являють собою зв'язуючі групи з лінійними ланцюгами -СНо- , що утворюють зв'язки, з'єднують фрагменти молекул через кінцеві атоми вуглецю. Приклади включають наступні, але не обмежуються ними: метилен (-СНег-), етилен (-СН»СН»-), пропілен (-СНаСНеСН»-) і бутилен (-СНЕСН.СНеСнН»-). Група нижчого алкілену може бути заміщена шляхом заміни одного або більшого числа атомів водню групи нижчого алкілену замісником або замісниками, перерахованими у визначенні "заміщеного". 0029) У даному тексті "алкокси" відноситься до формули -ОК, де К являє собою алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл), визначені в даному документі.
Необмежуючий список варіантів алюкокси включає метокси, етокси, н-пропокси, 1-метилетокси (ізопропокси), н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси і бензокси. Алкокси може бути заміщеним або незаміщеним.
І0ОЗ0) У даному тексті "ацил" відноситься до водню, алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу гетероциклілу, циклоалкіл(алкілу), арил(алкілу), гетероарил(алкілу) або гетероцикліл(алкілу), зв'язаних, у якості замісників, через карбонільну групу. Приклади включають форміл, ацетил, пропаноїл, бензоїл і акрил. Ацил може бути заміщеним або незаміщеним. 0031) У даному тексті "ацилалкіл" відноситься до ацилу, зв'язаному, у якості замісника, через групу нижчого алкілену. Приклади включають арил-С(-0)-(СНг) п- і гетероарил-С(-0О)- (СНг») «-, де п являє собою ціле число в діапазоні від 1 до 6.
І0032| У даному тексті "алкоксиалкіл" відноситься до алкокси -групи, зв'язаної, у якості замісника, через групу нижчого алкілену. Приклади включають С-4 алкіл-О-(СНг) п-, де п являє собою ціле число в діапазоні від 1 до 6. 0033) У даному тексті "аміноалкіл" відноситься до необов'язково заміщеної аміно-групи, зв'язаної, у якості замісника, через групу нижчого алкілену. Приклади включають НаМ(СнНг) «-, де п являє собою ціле число в діапазоні від 1 до 6. 0034) У даному тексті "гідроксиалкіл" відноситься до алкілу, у якому один або більше атомів водню замінені гідрокси-групою. Приклади гідроксиалкільних груп включають наступні, але не обмежені ними: 2-гідроксиетил, З-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, і 2,2-дигідроксиетил.
Гідроксиалкіл може бути заміщеним або незаміщеним. 0035) У даному тексті "галоалкіл" відноситься до алкілу, у якому один або більше атомів водню замінені галогеном (наприклад, моногалоалкіл, дигалоалкіл і тригалоалкіл). Такі групи включають перераховані нижче, але не обмежуються ними: хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлор-фторалкіл, хлор-дифторалкіл і 2-фторізобутил. Галоалкіл може бути заміщеним або незаміщеним. 0036) У даному тексті "галоалкокси" відноситься до алкокси, у якому один або більше атомів водню замінені галогеном (наприклад, моногалоалкокси, дигалоалкокси і тригалоалкокси). Такі групи включають перераховані нижче, але не обмежуються ними: хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорфторалкіл, хлордифторалкокси і 2-фторізобутокси.
Галоалкокси може бути заміщеним або незаміщеним.
І0037| "Сульфеніл" відноситься до групи "-5К", у якій К може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл)у. Сульфеніл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0ОЗ8)| "Сульфініл" відноситься до групи "-5(-0)-К", у якій КЕ можуть бути такими ж, як К, визначені для сульфенілу. Сульфініл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0039| "Сульфоніл" відноситься до групи "ЗО2К", у якій К можуть бути такими ж, як К, визначені для сульфенілу. Сульфоніл може бути заміщеним або незаміщеним. бо 00401 Група " О-карбокси" відноситься до групи "КС(-О) О-", у якій К може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл), відповідні до визначення в даному тексті. О-карбокси може бути заміщеним або незаміщеним. 0041) Терміни "складний ефір" і "С-карбокси" відносяться до "-С(-О) ОК", у якому К можуть бути такими ж, як К, визначені для О-карбокси. Складний ефір і С-карбокси може бути заміщеним або незаміщеним. 00421 Група "тіокарбоніл" відноситься до групи "-С(-5) К", у якій К можуть бути такими ж, як
Е, визначені для О-карбокси. Тіокарбоніл може бути заміщеним або незаміщеним. (00431) "Тригалометансульфоніл" відноситься до групи "ХаС50О2-" де кожнийхявляє собою галоген. (0044) "Тригалометансульфонамідо" відноситься до групи "ХзС5(О) 2гМ(ВА)-", у якій кожнийхявляє собою галоген, і Кі являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). (0045) Термін "аміно" у даному документі відноситься до групи -МНе». 0046) У даному тексті термін "гідрокси" відноситься до групи -ОН. 00471 Група "ціано" відноситься до групи "-СМ". (0048) Термін "азидо" у даному документі відноситься до групи -Мз. 00491 Група "ізоціанато" відноситься до групи "-МСО".
І0О50І Група "тіоціанато" відноситься до групи "-СМ5".
І00511| Група "ізотіоціанато" відноситься до групи " -МО5". 00521 Група "карбоніл" відноситься до групи С-0О. 00531 Група "5-сульфонамідо" відноситься до групи "-502М(НАВв)", у якій БА і Кв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). З-сульфонамідо може бути заміщеним або незаміщеним.
І0054| Група "М-сульфонамідо" відноситься до групи "КЗО2М(НаА)-", у якій К і Ка можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або
Зо гетероцикліл(алкіл). М-сульфонамідо може бути заміщеним або незаміщеним.
І0О55)| Група "О-карбаміл" відноситься до групи "-ОС(-О) М(ВАВв)", у якій КА і Кв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). О-карбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. 0056) Група "М-карбаміл" відноситься до групи "КОС(-О) М(КаА)-", у якій К ії КА можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М-карбаміл може бути заміщеним або незаміщеним.
І0О571| Група " О-тіокарбаміл" відноситься до групи "-ОС(-5)-М(ВАВВв)", у якій ВА і Кв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). О-тіокарбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. 0058) Група "М-тіокарбаміл" відноситься до групи "КОС(-5) М(ВА)-", у якій К і КА можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М-тіокарбаміл може бути заміщеним або незаміщеним.
ІЇ0059| Група "С-амідо" відноситься до групи "-С(-0О) М(ВАНв)", у якій Ка і Кв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). С-амідо може бути заміщеним або незаміщеним.
І0060| Група "М-амідо" відноситься до групи "КС(-О) М(Кад)-", у якій К і Кл можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М-амідо може бути заміщеним або незаміщеним.
І0061| Група "сечовина" відноситься до групи "М(К)-С(-0)-МААНв, у якій КЕ може являти собою водень або алкіл, і Кі і Кв можуть незалежно являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкілу. Сечовина може бути заміщеною або незаміщеною. бо І0062| Термін "атом галогену" або "галоген' у даному тексті позначає будь-який з радіостабільних елементів 7 групи періодичної таблиці елементів, таких як фтор, хлор, бром і йод.
ЇО063| У даному тексті "----- " позначає одинарний або подвійний зв'язок, якщо не зазначене інше.
І0064| Термін "інтерферон" у даному документі вживається у звичайному для середнього фахівця в даній області розумінні. Фахівцям у даній області відомо декілька типів інтерферонів, такі як інтерферони 1 типу, інтерферони 2 типу і інтерферони З типу. Необмежуючий перелік прикладів включає: альфа-інтерферони, бета-інтерферони, дельта-інтерферони, гама інтерферони, лямбда-інтерферони, омега-інтерферони, тау-інтерферони, х-інтерферони, консенсусні інтерферони і асиало-інтерферони. Інтерферони можуть бути пегильованими.
Приклади інтерферонів 1 типу включають інтерферон альфа 1А, інтерферон альфа 18, інтерферон альфа 2А, інтерферон альфа 28, пегильований інтерферон альфа 2а (РЕСАЗУ5,
Коспе), рекомбінантний інтерферон альфа 2а (КОРЕКОМ, Коспе), інгаляційний інтерферон альфа 25 (АЕКХ, Агадідт), пегильований інтерферон альфа 26 (АЇ.ВОРЕКОМ, Нитап Сепоте
Зсіепсез/Момагтіх, РЕСІМТКОМ, Зспегіпд), рекомбінантний інтерферон альфа 25 (ІМТКОМ А,
Зспегіпд), пегильований інтерферон альфа 25 (РЕС-ІМТВОМ, 5спегіпд, МІВАРГЕВОМРЕС,
Зепегіпо), інтерферон бета-іїа (КЕВІР, Зегопо, Іпс. і Ріїгег), сопхепзиб5 інтерферон альфа (ІМЕРЕКСЕМ, Маїеєапі Ріпагтасешіісаї). Приклади інтерферонів 2 типу включають інтерферон гама 1, інтерферон гама 2 і пегильований інтерферон гама; і приклади інтерферонів З типу включають інтерферон лямбда 1, інтерферон лямбда 2 і інтерферон лямбда 3. 0065) У тих випадках, коли не зазначені кількості замісників (наприклад, галоалкіл), можуть бути присутніми один або більше замісників. Наприклад, "галоалкіл" може включати один або більше однакових або різних галогенів. У якості іншого прикладу, "С1-Сз алкоксифеніл" може включати один або більше однакових або різних алкокси-груп, що містять один, два або три атоми. 0066) У даному тексті абревіатури , що позначають будь-які захисні групи амінокислоти і інші сполуки, якщо не зазначене інше, відповідають їхньому звичайному застосуванню, прийнятим абревіатурами або вказівкою комісії з біохімічної номенклатури ІРАС-ЇІШВ (див.,
Віоспет. 11: 942-944 (1972) ).
Зо І0067| У даному тексті термін "амінокислота" відноситься до будь-якої амінокислоти (як до стандартних, так і до нестандартних амінокислот), включаючи наступні, але не обмежуючись ними: а-амінокислоти, В-амінокислоти, у-амінокислоти і б-амінокислоти. Приклади підходящих амінокислот включають наступні, але не обмежуються ними: аланін, аспарагін, аспарагінова кислота, цистеїн, глютамінова кислота, глютамін, гліцин, пролін, серин, тирозин, аргінін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан і валін. Додаткові приклади підходящих амінокислот включають наступні, але не обмежуються ними: орнітин, гіпузин, 2-аміноїізомасляну кислоту, дегідроаланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, бета- аланін, альфа-етил-гліцин, аліфа-пропілгліцин і норлейцин. У даному тексті "амінокислота" також включає амінокислоти, у яких група карбонової кислоти основного ланцюга перетворена в складноефірну групу. (0068) Терміни "захисна група" і "захисні групи" у даному документі відносяться до будь- якого атому або групи атомів, які приєднують до молекули для запобігання небажаних хімічних реакцій за участю присутніх груп. Приклади захисних груп описані в джерелах Т. УУ. сгеепе і Р. с. М. Ууші5, Ргоїесіїме сгоире5 іп Огдапіс Зупіпевіб5, 3. ба. допп УмМіеу 5 5оп5, 1999, і іп У.Е.
Мсотіє, Ргоїесіїме сгоире5 іп Огдапіс Спетізігу Ріепит Ргев5, 1973, обидва з яких включені в даний документ шляхом посилання з обмеженою метою розкриття підходящих захисних груп.
Захисна група може бути вибрана таким чином, щоб вона була стабільна до певних умов реакції і могла бути легко вилучена на зручній стадії з використанням відомих у даній області методів. Необмежуючий перелік захисних груп включає бензил, заміщений бензил, алкілкарбоніли і алкоксикарбоніли (наприклад, т-бутоксикарбоніл (ВОС), ацетил або ізобутирил), арилалкілкарбоніли і арилалкоксикарбоніли (наприклад, бензилоксикарбоніл); заміщений метиловий ефір (наприклад, метоксиметиловий ефір), заміщений етиловий ефір; заміщений бензиловий ефір; тетрагідропіраніловий ефір; силіли (наприклад, триметилсиліл, триетилсиліл, триїзопропілсиліл, т-бутилдиметилсиліл, три-ізопропілсилілоксиметил, 1(2- (триметилсиліл) етокси|метил або т-бутилдифенілсиліл); складні ефіри (наприклад, складні бензоатні ефіри), карбонати (наприклад, метоксиметилкарбонат), сульфонати (наприклад, тозилат або мезилат), ациклічні кеталі (наприклад, диметилацеталь), циклічні кеталі (наприклад, 1,3-диоксан, 1,3-диоксолани і описані в даному документі), ациклічний ацеталь, циклічний ацеталь, (наприклад, описані в даному документі), ациклічний геміацеталь; циклічний 60 геміацеталь; циклічні дитіокеталі (наприклад, 1,3-дитіан або 1, З-дитіолан), або складні ефіри
(наприклад, описані в даному документі) і триарилметильні групи (наприклад, тритил; монометокситритил (ММТг), 4,4-диметокситритил (ОМТг), 4,4"4"-триметокситритил (ТМТІу) і описані в даному документі). 0069) Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі сполуки, яка не викликає значного подразнення в організмі, куди її водять, і не погіршує біологічну активність і властивості сполуки. У деяких варіантах реалізації сіль являє собою сіль приєднання кислоти даної сполуки. Фармацевтичні солі можуть бути отримані шляхом здійснення реакції сполуки з неорганічними кислотами, такими як гелогенводнева кислота (наприклад, хлороводнева кислота або бромоводнева кислота), сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислоти.
Фармацевтичні солі також можуть бути отримані шляхом здійснення реакції сполуки з органічною кислотою, такою як аліфатична або ароматична карбонова або сульфонова кислота, наприклад, мурашина, оцтова, бурштинова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, нікотинова, метансульфонова, етансульфонова, п-толуолсульфонова, саліцилова або нафталінсульфонова кислоти. Фармацевтичні солі також можуть бути отримані шляхом здійснення реакції сполуки з основою з одержанням солі, такої як амонійна сіль, сіль лужного металу, така як натрієва або калієва сіль, сіль луго-земельного металу, така як кальцієва або магнієва сіль, сіль органічних основ, таких як дициклогексиламін, М-метил-ЮО-глюкамін, трис(гідроксиметил)метиламін, С1-С7 алкіламін, циклогексиламін, триетаноламін, етилендіамін, і солі з амінокислотами, такі як аргінін і лізин.
І0070| Терміни і фрази, що використовуються в даній заявці, і їх варіанти, особливо у формулі винаходу, що пропонується, якщо явно не зазначене інше, слід розуміти як відкриті, на відміну від обмежуючих. У якості прикладів зазначеного вище, термін "включаючи" слід розуміти як "включаючи, без обмеження" і т.п.; термін "що містить" у даному документі є синонімом термінів "що включає", "що має в складі" або "що характеризується" і є інклюзивним або відкритим і не виключає додаткових не зазначених елементів або етапів способів; термін "що має" слід розуміти як 'що має щонайменше", термін "включає" слід розуміти як "включає, але не обмежується, термін "приклад" застосуються для демонстрації конкретних прикладів обговорюваного предмета, їх невичерпного і необмежуючого списку; і застосування таких термінів як "переважно" "переважний, бажаний або бажане і слів, що мають аналогічне
Зо значення не слід розуміти як такі, що припускають, що будь-які ознаки мають критичне значення, істотні або хоча б потрібні для структури або функції, але, навпаки, призначені просто для позначення альтернативних або додаткових ознак, які можуть застосовуватися або не застосовуватися в конкретному варіанті реалізації. Додатково згідно із даним винаходом термін "що містить" слід розуміти як синонім фраз "що має щонайменше" або "що включає щонайменше". При вживанні відносно до способу, "що включає" позначає, що спосіб включає щонайменше зазначені етапи, але може включати і додаткові етапи. При застосуванні відносно до сполуки, композиції або пристрою, термін "що включає" (що містить) позначає, що ці сполука, композиція або пристрій включають щонайменше зазначені ознаки або компоненти, але можуть також включати додаткові ознаки або компоненти. Аналогічно, групу об'єктів, зв'язаних союзом "Її" не слід розуміти в тому розумінні, що необхідна присутність усіх і кожного із цих об'єктів у групі, а слід розуміти як "/або", якщо інше не зазначене в явному виді. Аналогічним чином, групу об'єктів, зв'язаних союзом "або" не слід розуміти як обов'язкове взаємне виключення елементів групи, але слід розуміти як "/або", якщо інше не зазначене в явному вигляді.
І0071| Відносно вживання по суті будь-яких термінів у множині і/або однині в даному документі, фахівці в даній області можуть перетворювати множину в єдине і/або однину в множину відповідно до контексту і/або застосування. Для цілей ясності різні перетворення однина/множина можуть бути наведені в даному тексті в явному вигляді. Невизначена форма однини не виключає множини. Єдиний процесор або інший блок можуть виконувати функції декількох об'єктів, зазначених у формулі винаходу. Сам по собі той факт, що деякі значення згадуються у взаємно одмінних залежних пунктах, не вказує на те, що комбінація цих значень не може застосовуватися для забезпечення переваги. Ніякі посилання у формулі винаходу не повинні розглядатися як обмежуючі об'єм. 00721 Мається на увазі, що в будь-якій описаній в даному документі сполуці, що має один або більше хіральних центрів, якщо в явному вигляді не показана абсолютна стехіометрія, кожний центр може незалежно перебувати в К-конфігурації або 5-конфігурації або в їх суміші.
Відповідно, описані в даному документі сполуки можуть бути енантіомерно чистими, енантіомерно збагаченими, рацемічними сумішами, діастереомерно чистими, діастереомерно збагаченими або стереоїзомерними сумішами. Крім того, мається на увазі, що, у будь-якій описаній в даному документі сполуці, що має один або більше подвійних зв'язків, що бо породжують геометричні ізомери, які можуть бути визначені як Е або 7, кожний подвійний зв'язок може незалежно являти собою Е або 7, або їх суміш. 0073) Аналогічно, мається на увазі, що, опис будь-якої сполуки припускає включення всіх таутомерних форм. (0074) Мається на увазі, що в тих випадках, коли розкриті в даному документі сполуки мають незаповнені валентності, ці валентності заповнюються атомами водню або його ізотопів, наприклад, водню-1 (протію) і водню-2 (дейтерію). 0075) Мається на увазі, що сполуки, описані в даному документі, можуть бути позначені ізотопом. Заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може давати деякі терапевтичні переваги, зумовлювані більш високою метаболічною стабільністю, такою як, наприклад, більш тривалий час напівжиття іп мімо або більш низьке необхідне дозування. Кожний хімічний елемент, представлений у структурі сполуки, може включати будь-який ізотоп зазначеного елемента.
Наприклад, у структурі сполуки може бути явно показаний водень, або його присутність може матися на увазі. У будь-якому положенні, у якому може бути присутнім атом водню, цей атом водню може являти собою ізотоп водню, включаючи водень-ї1 (протій) і водень-2 (дейтерій).
Відповідно, вказівка сполуки в даному документі включає всі можливі ізотопні форми, якщо контекст не вказує явно на інше.
І0076)| Мається на увазі, що способи і комбінації, описані в даному документі, включають кристалічні форми (також відомі як поліморфи, які включають різні пристрої кристалічного впакування того самого складу елементів сполуки), аморфні фази, солі, сольвати і гідрати. У деяких варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, існують у сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол або подібні. В інших варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, існують у несольватованій формі. Сольвати містять або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника, і можуть утворюватися в ході процесу кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол, або подібні. Гідрати утворюються у випадку, коли розчинником є вода, а алкоголяти утворюються у випадках, коли розчинником є спирт.
Додатково згідно із даним винаходом сполуки, описані в даному документі, можуть існувати як у несольватованій, так і в сольватованій формах. У цілому, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам для цілей сполук і способів, описаних у даному документі.
Ї0077| У тих випадках, коли наведений діапазон значень, мається на увазі, що варіанти реалізації включають верхню межу, нижню межу, а також кожне проміжне значення між верхнім і нижнім значенням.
Сполуки
Формула (І)
І0078| Деякі розкриті в даному документі варіанти реалізації відносяться до сполуки
Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, що має структуру:
А--ї --17 ()) де: Ї може бути вибраний з:
Та да ра! вза! в'я Ме; 2а | в о й сан лк ж М ох г ха ха т хв ЗБ о) 2Б у ' (в) ррга (Іа), е Чи (ІБ), в'є ріс ре! ріс ох М 75 рос (в) о - ве (о р'я ра
У КВ )-(ви)- 3. рот о ве (в);
А може бути вибраний з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил(С:-2 алкілу), необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероциклілу; ХУ може бути вибраний з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероциклілу; В'я, 'Є, ІД! ії В'Я можуть кожний незалежно являти собою водень або незаміщений С:-4 алкіл; Ка, гаї, Нгб, дет, Дос, Негсї, ДЯ | гії може кожний незалежно бути вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного арил(Ст1-6 алкілу), необов'язково заміщеного гетероцикліл(Сіє алкілу), алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкілу і гідрокси; або К2а! може являти собою водень, і Кз і Ка можуть бути з'єднані разом з атомами, з якими вони зв'язані, з утворенням необов'язково заміщеного 5-ч-ленного гетероциклілу або необов'язково заміщеного б-членного гетероциклілу, 2! може являти собою водень, і В? ії 25 можуть бути з'єднані разом з атомами, з якими вони зв'язані, з утворенням необов'язково заміщеного 5-членного гетероциклілу або необов'язково заміщеного б-ч-ленного гетероциклілу; -------- між Х'г і Ха являє одинарний або подвійний зв'язок між Ха і Ха; ------- між Хе і Хза являє одинарний або подвійний зв'язок між Хе і Ха; за умови, що -------- між Хі
Хгаї---- між Хга і Хза не можуть обидві бути подвійними зв'язками, і щонайменше один з ------- - являє собою подвійний зв'язок; якщо -------- між Ха і Хга являє подвійний зв'язок, і -------- між
Хга і Хза являє собою одинарний зв'язок, то Х'є може являти собою М (азот) або СіКла!, Хга може являти собою М (азот) або Сік»а, і Хза може являти собою МІКеа!, С(2О) або Сібагідбаз: і якщо ------ - між Х'": і Хга являє одинарний зв'язок, і -------- між Ха і Хза являє собою подвійний зв'язок, то
Ха може являти собою МІКла або Сікла2ІДлаз, Хга може являти собою М (азот) або Сік»: і Хза може являти собою М (азот) або СЕба; або Хв, Ха і ХЗза можуть кожний незалежно являти собою С (вуглець), М (азот), О (кисень) або С(-О), і можуть утворювати кільце або систему кілець, вибрані з необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероциклілу шляхом сполучення Х':г і Ха один з одним; за умови, що валентності кожного з Ха, Хе і Хза можуть бути незалежно насичені замісником, вибраним з водню і необов'язково заміщеного С:-4 алкілу, і Х'я, Ха і Ха є незарядженими; Ка ії КЗ! може
Ко) кожний незалежно бути вибраний з водню, гідрокси, галоген, аміно, необов'язково заміщеного
Сі. алкілу, необов'язково заміщеного С2-4 алкенілу, необов'язково заміщеного Сг. алкинілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного С-« алкокси, - О-карбокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, СНЕ», СЕз
ДИ кун і О , за умови, що КЗа і За! не можуть обидва бути воднями; або за! Дза! можуть разом утворювати -М-ОНа; або За ВзЗаї, разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть бути з'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 3-членного кільця, необов'язково заміщеного 4- членного кільця, необов'язково заміщеного 5-членного кільця або необов'язково заміщеного 6- членного кільця; Ка, раї, лаг і лаз можуть кожний незалежно являти собою водень або незаміщений С;і-4 алкіл; Ба і за! можуть кожний незалежно являти собою водень або незаміщений С.-« алкіл; ба і Вба! можуть кожний незалежно являти собою водень, необов'язково заміщений Сі-4 алкіл або необов'язково заміщений алкоксиалкіл; Кба? і баз можуть кожний незалежно являти собою водень або незаміщений Сі алкіл; Х'я, Хе ії Хе можуть кожний незалежно являти собою С (вуглець), М (азот), О (кисень) або С(-0О), і утворювати біциклічне кільце, вибране з необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероциклілу, шляхом сполучення Х"» ї ХЗ» один з одним; за умови, що щонайменше один з Х'є, Х2Ь і ХЗ» містить атом азоту; за умови, що валентності Х'є, Х2гь і хз можуть бути в кожному випадку незалежно насичені замісником, вибраним з водню і необов'язково заміщеного С.-4 алкілу, і Х'», Хг5 ії хз є незарядженими; Кс і 3! може кожний незалежно бути вибраний з водню, гідрокси, галогену, аміно, необов'язково заміщеного С1-4 алкілу, необов'язково заміщеного Сг алкенілу, необов'язково заміщеного Сг2-4 алкинілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного С-« алкокси, - О-карбокси,
необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, СНЕ», СЕз роли ку і О , за умови, що Кс і КЗс! не можуть обидва бути воднями; або Взсі ДЗ! можуть разом утворювати -М-ОНе; або Кс і Вс! разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть бути з'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 3-членного кільця, необов'язково заміщеного 4- членного кільця, необов'язково заміщеного 5-ч-ленного кільця або необов'язково заміщеного 6- членного кільця; Кг ії КЕ? можуть кожний незалежно являти собою водень або незаміщений Сч1-4 алкіл; Кс ії ее можуть бути з'єднані разом з утворенням незаміщеного арилу, незаміщеного гетероарилу або необов'язково заміщеного гетероциклілу; 77 може являти собою М або СН; т може являти собою 0 або 1; і кільце Ві може являти собою необов'язково заміщений С5 циклоалкіл; кільце В" може являти собою необов'язково заміщений піридиніл; і за умови, що якщо Г. являє собою Формулу (ПІІс), те У відсутній.
Формула (Іа) 0079) У деяких варіантах реалізації І. може являти собою Формулу (Іа): 'а да ра! вза! и ау
С ши (в) рга (Ів).
Ї0О080| У деяких варіантах реалізації Формули (Іа) Х'я може являти собою Ста! або
Стагрдлаз Хга може являти собою М (азот), і Ха може являти собою СЕба або Србагрбаз, У деяких варіантах реалізації Формули (Іа) ------ між Х'з ії Ха може являти собою одинарний зв'язок, ----- між Х2а і Хза може являти собою подвійний зв'язок, Х'є може являти собою
Сідлагрлаз, Хга може являти собою М (азот), і Х? може являти собою Скба, В інших варіантах реалізації Формули (Іа) -------- між Х': і Ха може являти собою подвійний зв'язок, -------- між Ха ї
Хза може являти собою одинарний зв'язок, Х'є може являти собою СІ2!, Хе може являти собою
М (азот), і Хе може являти собою Сі9а2реаз, У деяких варіантах реалізації, включаючи наведені в даному абзаці, Ка може являти собою водень. У деяких варіантах реалізації, включаючи наведені в даному абзаці, Ба! може являти собою водень. У деяких варіантах реалізації -Х2----- -Х2а----Х3а- може являти собою -СН2-М-СН- або -«СН-М-СНе-. В інших варіантах реалізації -Х'8-- 8-8 Х7а---ЖХ3а- може являти собою -М-М-СНе-, -М-СН-СНг- або -М-СН-МН-. У подальших варіантах реалізації -Х'а------ Хга------ХЗа- може являти собою -СН».АСНА-АМ-, -МН-СН-МН- або -МН-
М-СН-. У деяких варіантах реалізації Ха, Х2а ії Хза можуть кожний незалежно являти собою С (вуглець), М (азот), О (кисень) або С(-0О), і утворювати кільце або систему кілець, що вибрані з
Зо необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероциклілу шляхом сполучення Ха і Хза один з одним; за умови, що валентності
Ха, Хга і Хза можуть бути в кожному випадку незалежно насичені замісником, вибраним з водню і необов'язково заміщений С--4 алкіл; і Ха, Хга і Хза є незарядженими.
Формула (Іа1) 00811 У деяких варіантах реалізації Г Формули (Іа) може являти собою Формулу (Іа1): вла ра рда! ра! аа а я о ра пани (ат) де: Х'я, Ха і Хза можуть кожний незалежно являти собою С (вуглець), М (азот), О (кисень) або С(-О), і утворюють кільце або систему кілець, вибрані з необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероциклілу шляхом сполучення Х'"з2 і Хза один з одним; за умови, що валентності Ха, Ха і Хза можуть бути в кожному випадку незалежно насичені замісником, вибраним з водню і необов'язково заміщений Сч-4 алкіл; і Ха, Хга і Хза є незарядженими. (0082) У деяких варіантах реалізації Формули (Іа1) Х'є може являти собою С, Х2а може являти собою М, і Хза може являти собою С. У деяких варіантах реалізації Формули (Іа1) -------- між Х'яа і Хга може являти собою одинарний зв'язок, -------- між Х2а ії Хза може являти собою подвійний зв'язок, Х'є може являти собою С, Х22 може являти собою М, і Ха може являти собою
С. В інших варіантах реалізації Формули (Іа1) -------- між Х': і Ха може являти собою подвійний зв'язок, ------- між Хе і Хза може являти собою одинарний зв'язок, Х'г може являти собою С, Ха може являти собою М, і Ха може являти собою С. В інших варіантах реалізації Формули (Іа1) --- --- між Х'": і Ха може являти собою одинарний зв'язок, -------- між Х22 і Ха може являти собою одинарний зв'язок, Х'Є може являти собою С, Ха може являти собою О, і Ха може являти собою С. У деяких варіантах реалізації валентності Ха, Хга і Хза можуть бути в кожному випадку незалежно насичені воднем або незаміщеним С.-« алкілом, таким як СНз. 0083) У деяких варіантах реалізації кільце або система кілець Формули (Іа1) може являти собою необов'язково заміщений арил. В інших варіантах реалізації кільце або система кілець
Формули (Іаї) може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил. У подальших варіантах реалізації кільце або система кілець Формули (Іаї) може являти собою необов'язково заміщений біциклічний гетероарил. У деяких варіантах реалізації кільце або система кілець Формули (Іа1) може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації кільце або система кілець Формули (Іа!) може являти собою необов'язково заміщений біциклічний гетероцикліл. 224 - -к х ра х -ї ках уза Я
І0084| У деяких варіантах реалізації Формули (ат), ва може бути де М гі
Ів вибраний З необов'язково заміщеного ХО ,; необов'язково з МОЗу ЗК и
Бр Ще
М М заміщеного ХВО і необов'язково заміщеного 4 ; необов'язково - М ра ж де | с дя МУ М заміщеного М л необов'язково заміщеного ; Необов'язково - шо й заміщеного в) , необов'язково заміщеного З ; необов'язково
М ше заміщеного З ,; необов'язково заміщеного необов'язково , '
М рат « ді - - У Х-йв ' - не» ' заміщений л необов'язково заміщеного ; необов'язково '
М а, м - с М / КАМ ді й Аз ' й ря . ' заміщеного ; необов'язково заміщеного і необов'язково в) ух заміщеного у / х; причому БА", Ве, ВАЗ ї ВА? можуть кожний незалежно являти собою водень або незаміщений Св алкіл. 2ах - КОХ 4 їх р вх за Я
Ї00О85| У деяких варіантах реалізації чен може являти собою дк М кг
Ів необов'язково заміщений ХО . У деяких варіантах реалізації де М гі
Ів а може містити один або більше замісників, вибраних з аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміно, гідроксиалкілу, алкілу і алкокси. У деяких 2ах - КОХ щ
З р щих зв ся варіантах реалізації чн може являти собою незаміщений 2ах - М ре - ра - и ч р й водій зв Я
ХО - В інших варіантах реалізації чн може являти собою « М р дк М Кг
М М заміщений 4 або заміщений 4 - У деяких варіантах реалізації 2ах - КОХ 7 М чо р - р вх за з й ор
Кх ри . . М. их тя може являти собою необов'язково заміщений або дк М Кгя
Щі необов'язково заміщений , Вза може являти собою гідрокси, і За! може бути вибраний з аміно, незаміщеного Сі-4 алкілу, незаміщеного Сг алкенілу, незаміщеного Сг-4 алкинілу, незаміщеного Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), незаміщеного С1-4 алкокси (такого як ОСН»), гідрокси, галогену і незаміщеного гетероарилу (наприклад, тіазолу). 0086) У деяких варіантах реалізації, якщо один з За і КЗа! являє собою Н, а інший з 32 і 2а. - хх и дк М я х -їЖХ кі за Я | бр м и - Да -
ВзЗа! являє собою ОН, то тан не є незаміщеним . В інших варіантах реалізації якщо один з Кг і за! являє собою Н, то інший з За і за! не є ОН. У деяких 2а. - -Х - й х -ЖХ водій уза Я варіантах реалізації ва не є необов'язково заміщеним піримідином. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І) не може являти - ? й в)
Н он в те с собою о "М .
Формула (Іаг2)
І0087| У деяких варіантах реалізації І. Формули (Іа) може являти собою Формулу (Іа2): да ра да! рда! жи ми в | к-х о да раз -дЩйО діа! ра? (аг) де К/а!, аг і К/аз може кожний незалежно бути вибраний з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного С:-в алкілу, необов'язково заміщеного С2-в алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-в алкинілу, необов'язково заміщеного Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гідроксиалкілу, необов'язково заміщеного С:-в алкокси, необов'язково заміщеного алкоксиалкілу, аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміно, гало(Сі- алкілу), галоалкілу, необов'язково заміщеного О-амідо і необов'язково заміщеного С-карбокси. У деяких варіантах реалізації К"'"'!може являти собою незаміщений Сч-4 алкокси, і К7а2 ії К/аз можуть обидва бути воднем. В інших варіантах реалізації К7! може являти собою заміщений С.і-4 алкокси, і К"а2 і К/"а3 можуть обидва бути воднем. Наприклад, К"'може являти собою заміщений Сі-4 алкокси, що містить у якості замісника аміно, що містить один замісник аміно або, що містить два замісники аміно. У деяких варіантах реалізації Ка! може являти собою водень, 2/2? може являти собою необов'язково заміщений С.-4 алкіл, і К/23 може являти собою водень. В інших варіантах реалізації Ка! може являти собою водень, К72? може являти собою заміщений Сзє циклоалкіл, і К/23 може являти собою водень. У подальших варіантах реалізації Ка! може являти собою водень, К/22 може являти собою такий, що містить один замісник аміно, і К/23 може являти собою водень. В інших варіантах реалізації 7! може являти собою такий, що містить один замісник аміно або необов'язково заміщений О-амідо (такий як -С(-0) МН»), і К"а2 і Кз можуть обидва бути воднем. Наприклад, що містить один замісник аміно в Ка! або Ка? може являти собою -М(С1-4 алкіл), такий як -МОНз. У деяких варіантах реалізації К/а! може являти собою заміщений С--в алкіл (такий як заміщений аміном
Сі-в алкіл), і Ка? і каз можуть обидва бути воднем. В інших варіантах реалізації Ба! і К/аг можуть обидва бути воднем, і К"23 може являти собою галоген. В інших варіантах реалізації а! і кКлаз можуть обидва бути воднем, і К/а2 може являти собою необов'язково заміщений
Зо гетероцикліл, такий як необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл. Приклади необов'язково заміщеного моноциклічного гетероциклілу для Ба? включають наступні, але не обмежуються ними: необов'язково заміщений азетидин, необов'язково заміщений піролідин, необов'язково заміщений піролідинон, необов'язково заміщений піперидин і необов'язково заміщений оксетан. (0088) Якщо Ка", ІД"аг і/або К/"23 є заміщеними, можливий замісник або замісники включають наведені в списку для "заміщених" разом із сечовиною, амідином і ацетилсечовиною.
Наприклад, С.-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл і моноциклічний гетероцикліл або Ка? можуть містити різні замісники (або замісник), такі як галоген, гідрокси, С:і-4 алкокси, необов'язково заміщений арил(С:-4 алкіл), необов'язково заміщений С-карбокси, аміно, необов'язково заміщений, що містить один замісник аміно, необов'язково заміщений, що містить два замісники аміно, необов'язково заміщений С-амідо, необов'язково заміщений М-амідо, необов'язково заміщений
М-карбаміл, необов'язково заміщений М-сульфонамідо, необов'язково заміщена сечовина, необов'язково заміщений амідин і необов'язково заміщена ацетилсечовина (наприклад, галогенированная ацетилмочевина). Необмежуючими прикладами заміщених С:-4 алкілів і заміщених Сз-є циклоалкілів в К "22 є наступні:
"7 мне Тмн(осніуУ 0 Т.Ж(СнНаз)» -снг)-МН(-О)СНні, С -«(СН»)-МН», Ук ! мая Мк ! раз !
ДД-нінвос ша Ж ле Мр ХХ ур щі Н з н з н з Н з Н з н з ля ля ля Ал лад (6) он осн МН ДИ,
Ми ши Мр З Ми 2 - ри
Н з Н з н з Н з н з 2 кн, ване. он, но. мн, насо. рн, о 2 й ІЙ кн, вне сн, но. Кн, насос,
НМ но по гля -- «г сн г сн насе. ДО -Я ун М "о о з о з н з з з
Н Н -к. Н о Н о
М М МН хрожре АХ Кто Бо
Ге) Ге! о ОосСнН.СНз Ж Ж с) р
Н | н нн нн нн
М о-8. що 5 ИМ Имя ММ осів
КК нн; отфрсн, те умру ; о - -«бнг)-ОН, , в) | о о
В З / що Фін
Х МН, МН; Гречнь дрчнь Н З Он, Сх Ст
АЙ Ж
М су Ла (5 (5
М
АО , МН М,
Формула (ІаЗ3) 0089) У деяких варіантах реалізації І. у Формулі (Іа) може являти собою Формулу (ІаЗ3): да дза дра! да! жи М в | хх щі ра дбаз Ж Шк бе--т (вв), де: пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероцикліл; і 823 може бути вибраний з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного С'-в алкілу, необов'язково заміщеного С2-8 алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-в алкинілу, необов'язково заміщеного Сз.є циклоалкілу,
необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гідроксиалкілу, необов'язково заміщеного
С:-в алкокси, необов'язково заміщеного алкоксиалкілу, аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміно, гало(С:-в алкілу), галоалкілу і необов'язково заміщеного С- карбокси. 0090) У деяких варіантах реалізації Формули (Іа3) пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 5-ч-ленний циклоалкіл. В інших варіантах реалізації Формули (Іаз3), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений б--ленний циклоалкіл. В інших варіантах реалізації Формули (ІаЗ3), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений арил (наприклад, феніл). У деяких варіантах реалізації Формули (Іаз3), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 5- членний гетероарил. В інших варіантах реалізації Формули (ІаЗ3), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 6- членний гетероарил. В інших варіантах реалізації Формули (Іаз3), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 5- членний гетероцикліл. У подальших варіантах реалізації Формули (ІаЗ3), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 6б-членний гетероцикліл.
ЇО091| У деяких варіантах реалізації біциклічна система кілець може бути вибрана з м ка я - як | Б -йО -4 о (ВА (в; (Вб ув-1-- необов'язково заміщеного о ст , необов'язково заміщеного е і дк М я
ІФ
-й-
АВ
(ва ! необов'язково заміщеного Шин ; причому кожна ------ може незалежно бути відсутньою або являти собою зв'язок; кожний БЕ"?, кожний БЄ, кожний БА" може являти собою галоген, незаміщений С'-є алкіл, гідрокси, аміно, необов'язково заміщений, що містить один замісник аміно, необов'язково заміщений, що містить два замісники аміно, -(СНг) 1-4ОН, -(СН»г) 1- 4МНе або М-сульфінамідо (наприклад,-МН-5(-0О) Сі-4 алкіл), або два КЕ», два БЄ або два БА" з'єднані з утворенням від необов'язково заміщеного 5-ч-ленного кільця до необов'язково заміщеного 6б-членного кільця (такого як необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково
Зо заміщений гетероцикліл); і КА може являти собою водень або незаміщений С -є алкіл. У деяких варіантах реалізації цього абзацу ------ може бути відсутнім. У деяких варіантах реалізації цього абзацу ---- може являти собою зв'язок, такий як подвійний зв'язок, що присутній між двома атомами вуглецю. У деяких варіантах реалізації щонайменше дві групи ВА можуть являти собою незаміщений С. алкіл (наприклад, СНз). У деяких варіантах реалізації щонайменше дві групи КАЄ можуть являти собою незаміщений Сі-є алкіл (наприклад, СНз). Приклади цих біциклічних груп включають наступні: дк М й х ка а в о а оС ох хх хх хх р (вив / (вив Р Р з Шини з з Шиннне з з
- М ра - М р - М - М Ж шо ли Еш й дЙО-О -д6О- -дДЙО- -ЖУ о (о) (о) (в)
ЖЙО- о
Мн (в'Єюв--- в Ном - М ра ото зи щи очи ке я | вх як | вх як | вх - е)
ЖЙй- о дДЩ- о дЙй- о (виб)
Ж Ж
- М ра - М ра - М р - М р ше ше ше а що й АВ 4 й АВ 4 АВ
М( Є) вали -- ЩА) МУ) ват, -- (Ко вату, -- ( )о-а с. | К--(вАв), ( )о-а щ-/ | і - М ра як | в -й-
М(ВА8) 0092) У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іа?) і/або (Іа3), Кг може являти собою водень. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іаг) і/або (Іа3), К'2 може являти собою незаміщений С.-« алкіл. 00931) У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іа2) і/або (ІаЗ), обидва 72 і Кг! можуть являти собою водень. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іа) і/або (Іаз), Ка може являти собою водень, і Ка! може являти собою незаміщений С--« алкіл. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іа2) і/або (ІаЗ), 222 може являти собою водень, і 222! може являти собою заміщений С.-« алкіл. У подальших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (аг) і/або (Іа),
Во може являти собою водень, і Ка! може являти собою необов'язково заміщений арил(Ст1-є алкіл)у або необов'язково заміщений гетероцикліл(Сі- алкіл). У деяких варіантах реалізації
Формул (Іа), (Іа), (Іа2) і/або (Іа3), 72 може являти собою водень, і Ка! може являти собою алкоксиалкіл, аміноалкіл або гідроксиалкіл. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (аг) і/або (Іаз), К2а може являти собою водень, і Ка! може являти собою гідрокси. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (аг) і/або (Іаз3), К2! може являти собою водень, і Ка і Кга можуть бути з'єднані разом з атомами, з якими вони зв'язані, з утворенням необов'язково заміщеного 5- членного гетероциклілу (наприклад, піролідинілу) або необов'язково заміщеного б-членного гетероциклілу (наприклад, піперидинілу). У подальших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іат), (Іа2) і/або (Іа3), обидва К22 і Ка! можуть являти собою необов'язково заміщений С: -«алкіл.
І0094| У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа17), (Іа?) і/або (Іа3), КЗа може являти собою водень, і За! може бути вибраний з аміно, незаміщеного С:-4 алкілу, незаміщеного Сг2-4 алкенілу, незаміщеного Сг-« алкинілу, незаміщеного Сз.є циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), незаміщеного С:1-4 алкокси (такого як ОСНз), незаміщеного -О-карбокси (такого як -00(-0)Сч1-4 алкіл), гідрокси, галогену, незаміщеного гетероарилу (наприклад, тіазолу) і необов'язково заміщеного гетероциклілу (наприклад, азетидину). У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іаг2) і/або (ІаЗ), КЗа може являти собою водень, і КЗ! може являти собою гідрокси. В інших
Зо варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (аг) і/або (Іа3), КЗа ї КЗа! можуть обидва являти собою галоген. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іа2) і/або (Іа3), Б3а може являти собою водень, і Ба! може являти собою незаміщений С.:-4 алкіл. У подальших варіантах реалізації
Формул (Іа), (Іа1), (Іа2) і/або (Іаз3), За може являти собою гідрокси, і КЗ! може бути вибраний з аміно, незаміщеного Сі-4 алкілу, незаміщеного Со алкенілу, незаміщеного С2-4 алкинілу,
незаміщеного Сз-є циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), незаміщеного Сі-4 алкокси (такого як
Осн»), гідрокси, галогену, незаміщеного гетероарилу (наприклад, тіазолу) і необов'язково заміщеного гетероциклілу (наприклад, азетидину). У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа7), (Іа2) і/або (Іаз), Ка може являти собою гідрокси, і КЗ! може являти собою незаміщений
Сі-4 алкіл. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іа2) і/або (ІаЗ3), Ка може являти собою гідрокси, і за! може являти собою незаміщений Сг алкеніл (такий як етеніл або пропеніл) або незаміщений Сг алкиніл (такий як етиніл або пропініл). В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іа) і/або (Іаз3), Ка може являти собою гідрокси, і За! може являти собою СЕз. У подальших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іаг2) і/або (Іа3), Ка може являти собою гідрокси, і КЗа! може являти собою СНЕ». У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іаг) і/або (Іаз), КЗа може являти собою галоген, і КЗа! може являти собою СЕз або СНЕ». В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іа2) і/або (Іаз), За може являти собою галоген, і КзЗа! може являти собою СНЕ». У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іа2) і/або (Іа3), За може являти собою гідрокси, і КЗа! може являти собою незаміщений Сз-є циклоалкіл, наприклад, незаміщений циклопропіл. У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іаг) і/або (Іаз3), Ка може являти собою галоген, і За! може являти собою незаміщений Сз-є циклоалкіл, наприклад, незаміщений циклопропіл. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іаг) і/або (Іаз), Ка може являти собою незаміщений С:-4 алкокси (такий як метокси), і КЗ! може являти собою незаміщений С.-4 алкіл (такий як метил). В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (аг) іабо (Іа3), За ії вза! можуть обидва являти собою незаміщений С.-« алкіл, наприклад,К7а і КЗа! можуть обидва являти собою метил. У подальших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (аг) іабо (Іа3), один з За і КЗа! може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил; а інший з КЗа і БЗа! може являти собою гідрокси. У деяких варіантах реалізації
Формул (Іа), (Іа1), (Іаг) і/або (Іа3), один з КЗа ії КЗа! може являти собою незаміщений С--4 алкіл (такий як метил), а інший з Ка ії КЗа! може являти собою незаміщений -О-карбокси (такий як -
ОС(-О)С..а алкіл). 0095) Якщо один з за ії За! являє собою заміщений С. алкіл, С:-4 алкіл може містити різні замісники. Наприклад, у деяких варіантах реалізації один з КЗа і КЗ! являє собою заміщений С.- 4 алкіл, що містить у якості замісника або замісників галоген, гідрокси, аміно, що містить один
Ко) замісник аміно (наприклад,-МН(С1і-4 алкіл) ), що містить два замісники аміно, -М-амідо, моноциклічний гетероарил і моноциклічний гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації один з
ВЗа і КЗзаї може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил або необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл, а інший з КЗа і КЗа! може являти собою гідрокси. Зазначений моноциклічний гетероарил, присутній у якості замісника на Сз-4 алкілі в одному з За і КЗаї може являти собою 5--ленний або б-членний гетероарил. Зазначений моноциклічний гетероцикліл, присутній у якості замісника на Сі-4 алкілі в одному з КЗа і КЗа! може являти собою 4-членний, 5-ч-ленний або б-ч-ленний гетероцикліл. Наприклад, один з КЗ і за! може являти собою заміщений Сі-4 алкіл, що містить замісник, вибраний з необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного піразолу, необов'язково заміщеного піролідину, необов'язково заміщеного піперидину, необов'язково заміщеного піперазину, необов'язково заміщеного морфоліну, необов'язково заміщеного триазолу, необов'язково заміщеного піперазинону і необов'язково заміщеного азетидину. 0096) У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа17), (Іа2) і/або (ІаЗз) КзЗа і За! можуть разом утворювати М-ОКа. У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іаг2) і/або (Іаз), За і
ВзЗа! разом утворюють М-ОН. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іа?) і/або (Іа3), за і КЗа! можуть разом утворювати М-ОСН». У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іаг2) і/або (Іаз) За і КЗа! можуть бути з'єднані разом з атомом, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного З - б--ленного кільця. У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іа2) і/або (аз) 3 - б-ч-ленне кільце може являти собою Сзє циклоалкіл. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (ат), (Іа2) і/або (Іа3) кільце може являти собою 3 - б-членний гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений оксетан або необов'язково заміщений оксазолідинон. У деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іаг2) і/або (Іаз3) вуглець, до якого приєднані Ка і за!, може являти собою хіральний центр. Якщо вуглець, до якого приєднані Ка і
ВЗ, являє собою хіральний центр, у деяких варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа1), (Іа2) і/або (Іаз) цей атом вуглецю може мати (К)-конфігурацію. В інших варіантах реалізації Формул (Іа), (Іа), (Іа2) і/або (Іа3) атом вуглецю, до якого приєднані Кз-а і КЗа!, може мати (5)-конфігурацію.
Формула (ІБ)
І0097| У деяких варіантах реалізації І. Формули (І) може являти собою Формулу (ІБ):
дор : хв ря
Ки, вуз в) го х и пн (ІБ), де пунктирна вигнута лінія між Х'"» ї ХЗЬ позначає біциклічне кільце, вибране з необов'язково заміщеного біциклічного гетероарилу і необов'язково заміщеного біциклічного гетероциклілу, утвореного шляхом сполучення Х'» ії Х3ь один з одним, причому ------ між Х'» ї Х25 являє одинарний або подвійний зв'язок між Х'б і Хв; ----- між Хе ії Х являє одинарний або подвійний зв'язок між Хе і Хе: при цьому Х"», Х2ь5 Її ХЗЬ можуть кожний незалежно являти собою
С (вуглець), М (азот), О (кисень) або С(5О), і за умови, що щонайменше один з Х"», Х2ь і хз містить атом азоту і обидві ----- не можуть бути подвійними зв'язками; за умови, що валентності Х'», Х25 і Хе можуть бути в кожному випадку незалежно насичені замісником, вибраним з водню і необов'язково заміщений С.і-4 алкіл; і Х'», Х25 ії ХХ є незарядженими. У деяких варіантах реалізації валентності Х"», Х2» ї ХЗЬ можуть бути в кожному випадку незалежно насичені замісником, вибраним з водню і незаміщеного С.-4 алкіл. У деяких варіантах реалізації валентності кожного з Х"», Х25 і ХЗь можуть бути незалежно насичені воднем або метилом. 0098) У деяких варіантах реалізації Формули (ІБ), біциклічне кільце може являти собою необов'язково заміщений 9-членний біциклічний гетероарил. В інших варіантах реалізації
Формули (ІБ), біциклічне кільце може являти собою необов'язково заміщений 9-членний біциклічний гетероцикліл. В інших варіантах реалізації Формули (ІБ), біциклічне кільце може являти собою необов'язково заміщений 10-членний біциклічний гетероарил. У подальших варіантах реалізації Формули (ІБ) біциклічне кільце може являти собою необов'язково заміщений 10-членний біциклічний гетероцикліл.
І0099| У деяких варіантах реалізації Формули (ІБ), Х'Є може являти собою С, Х? може являти собою М, і ХЗь» може являти собою С. В інших варіантах реалізації Формули (ІБ), Х'Є може являти собою М, Х?? може являти собою М, і ХХ? може являти собою С. В інших варіантах реалізації Формули (ІБ), Х'ї може являти собою М, Х25 може являти собою С(-О), і ХЗ» може являти собою М. У подальших варіантах реалізації Формули (ІБ), Х'"? може являти собою С, Хо може являти собою 0, і ХЗь може являти собою С.
ІО1001 У деяких варіантах реалізації Формули (ІБ), якщо Х'Є може являти собою С, Хе може являти собою М, і ХЗь може являти собою С, біциклічне кільце може являти собою необов'язково заміщене біциклічне гетероарильне кільце. В інших варіантах реалізації Формули (ІБ), якщо Х'"?
Ко) може являти собою С, ХР може являти собою М, і Хе може являти собою С, те біциклічне кільце може являти собою необов'язково заміщене біциклічне гетероциклічне кільце.
Формула (ІБ1)
ІО101| У деяких варіантах реалізації І. Формули (ІБ) може являти собою Формулу (ІБ1): в'я Ге) орі - М М лк
І сх (Ф) 2Ь | що й дов й Ух тт 6), де: пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероцикліл; і КЗ може бути вибраний з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного С.-в алкілу, необов'язково заміщеного Сг-в алкенілу, необов'язково заміщеного Сг2-в алкинілу, необов'язково заміщеного Сз- 6 циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гідроксиалкілу, необов'язково заміщеного Сі-з алкокси, необов'язково заміщеного алкоксиалкілу, аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміно, гало(Сз-в алкілу), галоалкілу і необов'язково заміщеного С-карбокси. 0102) У деяких варіантах реалізації Формули (ІБ1), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 5-ч-ленний циклоалкеніл. В інших варіантах реалізації Формули (ІБ1), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений б--ленний циклоалкеніл. В інших варіантах реалізації Формули (ІБ1), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений арил (наприклад, феніл). У деяких варіантах реалізації Формули (161), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 5- членний гетероарил. В інших варіантах реалізації Формули (ІБ1), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 6- членний гетероарил. В інших варіантах реалізації Формули (ІБ1), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений 5- членний гетероцикліл. У подальших варіантах реалізації Формули (ІБ1), пунктирне напівколо разом із двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, може утворювати необов'язково заміщений б-членний гетероцикліл.
ІЇО103| У деяких варіантах реалізації біциклічна система кілець може бути вибрана з су М 2 - М ра (6) х / пщеного Я орто необов'язково заміщеного ; необов'язково заміщеного титру дк М Кг
Го (в) вм |. (Кров необов'язково заміщеного необов'язково заміщеного а і необов'язково дк М я
Ів
М В
. (ват / Не й . . заміщеного тт у де кожний ----- може незалежно бути відсутнім або являти собою зв'язок; кожний БВ", кожний 82 і кожний К8З може являти собою незаміщений Св алкіл, галоген, гідрокси, аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміно або -
МН-5(-0О) Сі-4 алкіл; і Кб" може являти собою водень або незаміщений С.і-є алкіл,. У деяких варіантах реалізації цього абзацу ------ може бути відсутнім. У деяких варіантах реалізації цього абзацу ---- може являти собою зв'язок, такий як подвійний зв'язок, що присутній між двома атомами вуглецю. У деяких варіантах реалізації щонайменше дві групи КВ? можуть являти собою незаміщений С. алкіл (наприклад, СНз). У деяких варіантах реалізації щонайменше дві групи КЗЗ можуть являти собою незаміщений Сі-є алкіл (наприклад, СНз). Приклади цих біциклічних груп включають наступні: дк М го ох кош о в о в о ов о
Ех ох хх Ех р 6) (в) (в) (в) (88') - (8) - 0-4 04733. що є М кн дк М ра дк хх ле
В шо ша о шо (9) |) -Щ- - Ж (в) (в) (в) ва |. ва - |. (К7о-в (К7о-в вв! НьМ Ж дк М Я - М р хх з п ЯЛИН кеш о ни хх хх я йо о ХХ Мм(вВ) й М(В8) с (ва / (ба / дк М хх дк М я дДЙО- дЙй- і шин: . 0104) У деяких варіантах реалізації Формул (ІБ) і (ІБ1) В"? може являти собою водень.
ІО105) У деяких варіантах реалізації Формул (ІБ) і (61), В?» ї В?! можуть обидва являти собою водень. В інших варіантах реалізації Формул (ІБ) і (ІБ1) В» може являти собою водень, і
В може являти собою незаміщений С--4 алкіл. В інших варіантах реалізації Формул (ІБ) і (161)
В8гь може являти собою водень і Кг! може являти собою заміщений С.і-« алкіл. У подальших варіантах реалізації Формул (ІБ) і (ІБ1) Кг може являти собою водень, і 22! може являти собою необов'язково заміщений арил(С:-є алкіл) або необов'язково заміщений гетероцикліл(С-є алкіл).
У деяких варіантах реалізації Формул (ІБ) і (ІБ1), Кг» може являти собою водень, і К2! може являти собою алкоксиалкіл, аміноалкіл або гідроксиалкіл. В інших варіантах реалізації Формул (ІБ) ї (ІВ) 25 може являти собою водень, і К2! може являти собою гідрокси. В інших варіантах реалізації Формул (ІБ) і (ІБ1), Б! може являти собою водень, і В? ї 25 можуть бути з'єднані разом з атомами, з якими вони зв'язані, з утворенням необов'язково заміщеного 5-ч-ленного гетероциклілу або необов'язково заміщеного б-ч-ленного гетероциклілу.
Формула (Іс)
ІО106) У деяких варіантах реалізації І. може являти собою Формулу (Іс): в'є ріс ре! ріс ох М 75 рос шо (в) вій - ос (р).
ІО107| У деяких варіантах реалізації Формули (Іс) Кс може являти собою водень. В інших варіантах реалізації Формули (Іс) К"є може являти собою незаміщений С--4 алкіл.
ІО108) У деяких варіантах реалізації Формули (Іс), К2с і Кг! можуть обидва являти собою водень. В інших варіантах реалізації Формули (Іс) Кг може являти собою водень, і К2 може являти собою незаміщений С.-: алкіл. В інших варіантах реалізації Формули (Іс) Кс може являти собою водень, і К2 може являти собою заміщений С--4 алкіл. У подальших варіантах реалізації
Формули (Іс) КК: може являти собою водень, і К2"! може являти собою необов'язково заміщений арил(С:і-є алкіл)у або необов'язково заміщений гетероцикліл(С:-є алкіл). У деяких варіантах реалізації Формули (Іс) БК: може являти собою водень, і БК" може являти собою алкоксиалкіл, аміноалкіл або а гідроксиалкіл. В інших варіантах реалізації Формули (Іс) Кс може являти собою водень, і БК може являти собою гідрокси. В інших варіантах реалізації Формули (Іс) Кс ї
Зо В2г можуть обидва являти собою необов'язково заміщений С. алкіл.
ІО109) У деяких варіантах реалізації Формули (Іс), Кс може являти собою водень, і Кс! може бути вибраний з аміно, незаміщеного Сі. алкіл, незаміщеного Сг.« алкенілу, незаміщеного
Сг алкинілу, незаміщеного Сзє циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), незаміщеного С1-4 алкокси (такого як ОСН»), гідрокси, галогену і незаміщеного гетероарил (наприклад, тіазолу). У деяких варіантах реалізації КЗс може являти собою водень, і КЗ! може являти собою гідрокси. В інших варіантах реалізації Кс і ВЗ можуть обидва являти собою галоген. У подальших варіантах реалізації 23 може являти собою водень, і 23! може являти собою незаміщений С:-4 алкіл. У подальших варіантах реалізації Формули (Іс) 23 може являти собою гідрокси, і Вс! може бути вибраний з аміно, незаміщеного Сі алкілу, незаміщеного Сг алкенілу, незаміщеного Сг алкинілу, незаміщеного Сзвє циклоалкілу (наприклад, циклопропілу), незаміщеного Сі-4 алкокси (такого як ОСН»з), гідрокси, галогену і незаміщеного гетероарилу
(наприклад, тіазолу). У деяких варіантах реалізації Формули (Іс), КЗ може являти собою гідрокси, і КЗ! може являти собою незаміщений С:і-4 алкіл. У деяких варіантах реалізації
Формули (Іс), Кс ії КЗ можуть разом утворювати М-ОВ:, наприклад, МАОН або МеОСН». У деяких варіантах реалізації Формули (Іс) КЗ: ії КЗ! можуть бути з'єднані разом з атомом, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного З - б-членного кільця. У деяких варіантах реалізації З - б--ленне кільце може являти собою Сз-є циклоалкіл. В інших варіантах реалізації кільце може являти собою 3 - б-членний гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений оксетан. У деяких варіантах реалізації вуглець, до якого приєднані Кс і 232! може являти собою хіральний центр. Якщо вуглець, до якого приєднані Кс і КЗсї, являє собою хіральний центр, у деяких варіантах реалізації цей атом вуглецю може мати (К)-конфігурацію. В інших варіантах реалізації атом вуглецю, до якого приєднані Бе і КЗ, може мати (5)- конфігурацію.
ІО110)| У деяких варіантах реалізації Формули (Іс), 27 може являти собою М. У деяких варіантах реалізації Формули (Іс), 27 може являти собою СН. 0111) У деяких варіантах реалізації Формули (Іс) Б" ї Бе можуть бути з'єднані разом з утворенням незаміщеного арилу (наприклад, фенілу). В інших варіантах реалізації Формули (Іс) де ї в можуть бути з'єднані разом з утворенням незаміщеного гетероарилу, такого як піперидиніл. В інших варіантах реалізації Формули (Іс) Вс ї Вс можуть бути з'єднані разом з утворенням необов'язково заміщеного гетероциклілу. У деяких варіантах реалізації необов'язково заміщений гетероцикліл може являти собою необов'язково заміщений с З ж
Б. трициклічний гетероцикліл, такий як необов'язково заміщений 0 л де кожний символ "7 вказує точку приєднання до б-членного кільця.
Формула (Ід)
ІО112) У деяких варіантах реалізації І. може являти собою Формулу (Ід): ла ра ях ие (в
То о дл (Ід). 0113) У деяких варіантах реалізації Формули (Ід), КЗ може являти собою водень. В інших варіантах реалізації Формули (Ід), Е'Я може являти собою незаміщений С. алкіл. 0114) У деяких варіантах реалізації Формули (4), К29 ї 241 обидва можуть являти собою водень. В інших варіантах реалізації Формули (14) 229 може являти собою водень, і Б2! може
Зо являти собою незаміщений С:-4 алкіл. В інших варіантах реалізації Формули (4) 229 може являти собою водень, і К29! може являти собою заміщений С.-4 алкіл. У подальших варіантах реалізації Формули (Іа) 229 може являти собою водень, і Б! може являти собою необов'язково заміщений арил(Сі- алкіл) або необов'язково заміщений гетероцикліл(Сі-є алкіл). У деяких варіантах реалізації Формули (Ід), 229 може являти собою водень, і Б! може являти собою алкоксиалкіл, аміноалкіл або гідроксиалкіл. В інших варіантах реалізації Формули (І9), 229 може являти собою водень, і К2і! може являти собою гідрокси. В інших варіантах реалізації Формули (19), га ї К29! обидва можуть являти собою необов'язково заміщений С-- алкіл.
ІО115| У деяких варіантах реалізації Формули (14), то? може являти собою 0. В інших варіантах реалізації Формули (Ід), то може являти собою 1.
ЇО116| У деяких варіантах реалізації Формули (4) кільце ВО може являти собою необов'язково заміщений Со циклоалкіл. У деяких варіантах реалізації кільце ВУ може являти ух с; ь собою необов'язково заміщений .
ЇО117| У деяких варіантах реалізації Формули (4) кільце Ві ! може являти собою де М кг
ІІ необов'язково заміщений піридиніл, що має структуру -Жх7О - С5 кільце циклоалкілу іМабо піридинілу може бути незаміщеним або може містити один або більше замісників.
Підходящі замісники включають наступні, але не обмежуються ними: аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміно, гідроксиалкіл, алкіл і алкокси. 0118) У деяких варіантах реалізації А може бути заміщеним. В інших варіантах реалізації А може бути незаміщеним. Якщо А заміщений, можливий замісник або замісники включають наведені в списку "заміщених" разом з описаними тут. 0119) У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений арил.
Наприклад, А може являти собою необов'язково заміщений феніл. У деяких варіантах реалізації
А може являти собою пара-заміщений феніл. У деяких варіантах реалізації А може являти собою феніл, що містить два замісники. Наприклад, А може являти собою 3,4-заміщений феніл,
То То о йо Ї Я іч о Її Я ра ун 5 но такий як кіЯ кіЯ і бо ві
Е коЯ У деяких варіантах реалізації А може являти собою заміщений феніл, який містить З або більше замісників. В інших варіантах реалізації А може являти собою незаміщений феніл. У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений нафтил. 0120) У деяких варіантах реалізації і без обмеження, А може являти собою феніл, що містить один або більше замісників, вибраних з незаміщеного Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного Сі-4 алкілу, циклоалкілу, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі1-4 алкокси, Сі-4 алкокси, галогену, галоалкілу, необов'язково заміщеного галоалкокси, нітро, аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміно, -О-амідо, сульфенілу, алкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного арилу (наприклад, необов'язково заміщеного фенілу), необов'язково заміщеного моноциклічного гетероарилу, необов'язково заміщеного моноциклічного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арилу (С:і- алкілу), необов'язково заміщеного моноциклічного гетероарилу (Сі. алкілу), необов'язково заміщеного моноциклічного гетероциклілу (Сі-4 алкілу), гідроксиалкілу і аміноалкілу. У деяких варіантах реалізації необов'язково заміщений С:1і-4 алкокси може містити додаткові замісники, наприклад, може містити додатковий замісник, вибраний з С.-4« алкілу, гало, гідрокси, С-карбокси, С-амідо, аміно, моно-алкіламіну, ди-алкіламіну і амінокислоти. У деяких варіантах реалізації необов'язково заміщений галоалкокси може містити додатковий замісник, наприклад, може додатково містити в якості замісника Сіл алкокси. У деяких варіантах реалізації необов'язково заміщений гетероарил може містити додатковий замісник, наприклад, може додатково містити в якості замісника С.-4 алкіл.
ІО121| Приклади підходящих замісників включають наступні, але не обмежуються ними: метил, етил, пропіл (н-пропіл і ізопропіл), бутил (н-бутил, ізобутил і т-бутил), гідрокси, метокси, етокси, пропокси (н-пропокси і ізопропокси), бутокси (н-бутокси, ізобутокси і т-бутокси), фенокси, бром, хлор, фтор, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, ціано, М, М-диметиламін, М,
М-диетиламін, М-метил-М-етиламін, М-метиламіно, М-етиламіно, аміно, М-амідо (наприклад,-МН-
С(-О)С..: алкіл), алкілтіо (такий як СНзСНег5-), М-сульфонамідо (наприклад,-МН-5(О)2С 1-4 алкіл), необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений піразол, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піперидинон, необов'язково заміщений піролідинон, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений піразин, необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазол, -(СНг):-
4-ОН, -(СНг):-2-МН(СнНз), необов'язково заміщений -(Сіг2г):1-2-імідазол, необов'язково заміщений - (СНег):1-2-піролідинон, необов'язково заміщений -(СНг)1-2-імідазолідинон, -О(СНег)2-МН», -О(СНг)»-
МН(СнНз), -О(СНаг)2-М(СНз)»2, -О-(СНг)22 ОН, -О(СН2г)25ОсСнН», необов'язково заміщений -О(СНг)о-2- циклопентанон, необов'язково заміщений -О(СНг)огпіролідинон, необов'язково заміщений - О(СНе)ог-морфолініл, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-триазол, необов'язково заміщений -
О(СН»г)ог-імідазол, необов'язково заміщений -О(СНг)о-2г-піразол, необов'язково заміщений -
О(СНг)ог-тетрагідрофуран, необов'язково заміщений -О(СНг)ог-піролідинон, необов'язково о. заміщений -О(СНг)ог-тетразол, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-тетразолон М ;
О:5 Б грек ср кутя дути дути у з з Ку з Е з Е з з з що (7 Х, / (в) (о)
Е Е Е (в)
Е Е он о щ щ Ху о бля во ню оно КО. о (о) і) о Ге) (в) ом ою зно н кре 2 в) о годе, оо
ХА ХА о. о. р: о) р: о Я о. о. о. о. ох х х х ут рий х н/ ко Нм -м но Нам о ре ів; мовно і (е) (в) в но | | ни а ані (6) но. о х 0о.д.,0 М
Ге) За оо ВОМ ою. Й о на рт вил
ІЇ0122| У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений циклоалкіл. Підходящі приклади необов'язково заміщених циклоалкілів включають наступні, але не обмежуються ними: необов'язково заміщений циклогексил і необов'язково заміщений циклогептил. В інших варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений циклоалкеніл, наприклад, необов'язково заміщений циклогексеніл. У деяких варіантах реалізації
А може являти собою необов'язково заміщений біциклічний циклоалкеніл, такий як , 0123) У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений арил(С- 2 алкіл). У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений бензил.
ІО124| У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил. У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний 5-ч-ленний гетероарил. В інших варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний б--ленний гетероарил. У деяких варіантах
Зо реалізації А може являти собою необов'язково заміщений біциклічний гетероарил.
ІО125| У деяких варіантах реалізації необов'язково заміщений гетероарил може бути вибраний з необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного тіазолу, необов'язково заміщеного фурану, необов'язково заміщеного тіофену, необов'язково заміщеного піролу, необов'язково заміщеного піридину, необов'язково заміщеного піримідину,
необов'язково заміщеного піразину, необов'язково заміщеного хінолінілу, необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного оксазолу, необов'язково заміщеного ізоксазолу, необов'язково заміщеного бензоімідазолу, необов'язково заміщеного бензоксазолу, необов'язково заміщеного бензотіазолу і необов'язково заміщеного імідазо|1,2-а|Іпіримідину. У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений тіофен. В інших варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений тіазол. У подальших варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений піридин. В інших варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений піримідин. У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений піразин. В інших варіантах реалізації
А може являти собою необов'язково заміщений імідазол. У подальших варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений бензоімідазол, необов'язково заміщений бензоксазол або необов'язково заміщений бензотіазол.
ІО126| У деяких варіантах реалізації А може являти собою необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл або необов'язково заміщений біциклічний гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації А може являти (Ф) ше
З
. . ЙбОА . . ДОД собою необов'язково заміщений О . В інших варіантах реалізації А може являти (в;
Фі З зе дб М собою необов'язково заміщений | - У подальших варіантах реалізації А може
З о являти собою необов'язково заміщений О . в інших варіантах реалізації А може о . о о М . . І являти собою необов'язково заміщений Нн . У деяких варіантах реалізації А може
Нн
М о- . о М " " . І являти собою необов'язково заміщений н . В інших варіантах реалізації А може - ' . . М . дош являти собою необов'язково заміщений Нн . У подальших варіантах реалізації А
Н
М
6- може являти собою необов'язково заміщений (в; . В інших варіантах реалізації А н й ' . . КО . дош може являти собою необов'язково заміщений . У деяких варіантах реалізації А
Н ве може являти собою необов'язково заміщений з . 0127) У деяких варіантах реалізації А може містити в якості замісників один або більше КУ.
У деяких варіантах реалізації може бути присутнім один КМ. У деяких варіантах реалізації можуть бути присутніми два РУ. У деяких варіантах реалізації можуть бути присутніми три БУ. У деяких варіантах реалізації можуть бути присутніми чотири або більше Б. Якщо присутні два або більше РЕ», два або більше Б" можуть бути однаковими або два або більше КЕ" можуть бути різними. У деяких варіантах реалізації щонайменше два К" можуть бути однаковими. У деяких варіантах реалізації щонайменше два РА можуть бути різними. У деяких варіантах реалізації всі
ВХ можуть бути однаковими. В інших варіантах реалізації всі 2" можуть бути різними. У деяких
Осн»
А варіантах реалізаці А може мати одну з наступних структур: кіЯ
Е СІ Вг ва в ва М ві--
У У ко або й: ко
І0128| У деяких варіантах реалізації кожний БА може бути незалежно вибраний з незаміщеного Сі алкілу, необов'язково заміщеного С:і-4 алкілу, циклоалкілу, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі алкокси, Сі алкокси, галогену, галоалкілу, необов'язково заміщеного галоалкокси, нітро, аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміну, сульфенілу, алкілоксиалкілу, арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу і аміноалкілу. У деяких варіантах реалізації необов'язково заміщений С:-4 алкокси може містити додатковий замісник, наприклад, містити додатковий замісник, вибраний з Сч1-4 алкілу, галогену, гідрокси, С-карбокси, С-амідо, М-амідо, аміно, моноалкіламіну, ди-алкі амін і амінокислоти. У деяких варіантах реалізації необов'язково заміщений галоалкокси може містити додатковий замісник, наприклад, додатково містити в якості замісника С:і-4 алкокси. У деяких варіантах реалізації необов'язково заміщений гетероарил може містити додатковий замісник, наприклад, може додатково містити в якості замісника С.-« алкіл. 0129) У деяких варіантах реалізації кожний Б» може являти собою алкіл, такий як метил, етил, пропіл (н-пропіл і ізопропіл) і/або бутил (н-бутил, ізобутил і т-бутил).
ІО130) У деяких варіантах реалізації кожний В" може являти собою необов'язково заміщений алкокси, наприклад, метокси, етокси, пропокси (н-пропокси і ізопропокси), бутокси (н-бутокси, ізобутокси і т-бутокси), фенокси, - О(СН2г)2-МН»е, - О(СНг)2-МН(СНз), -О(СН2г)»-М(СНвз)», -О-(СНег)»- шк Е
ОН, з з Е з Е з Е з з ум ох ДЕ г Х, 0) 8» (в); (Ф) в) Х, їй у с сло Нм К но о е а Я в, й я он ХА о - б. о.
Ов М йоОтм йо нм с о ра ная Кк Нн й | , ,; но Ка в) оо о о
ХА КИ о. о) р: хро р: хе; х нє яоонют ту нау молод го "й х о. о. о. о. ог х Ж Ж ут рий ж нм о Нм -М но НОМ о ре о ох Нам 07 -- о но об лоно (в) но.
Ге) їв о. ,0 М (о) та ; Нн у НМ ко -Ф(СНг)2ОсСН», необов'язково заміщений -О(СНг)ог-морфолініл, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-триазол, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-імідазол, необов'язково заміщений -О(СН»)ог-циклопентанон, необов'язково заміщений -О(СНг)о-гпіролідинон, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-піразол, необов'язково заміщений -О(СНг)ог-тетрагідрофуран, необов'язково заміщений -О(СНг)о-2- піролідинон, необов'язково заміщений -ФО(СНг)о-- тетразол, необов'язково заміщений -О(СіН?г)о-2- о тетразолон і/або ій . У деяких варіантах реалізації Р. може являти собою С'-в6 алкокси, що містить один або більше наступних замісників: галоген, гідрокси, С.-« алкіл, ціано, аміно, що містить один замісник аміно, що містить два замісники аміно, сульфонамідокарбоніл, гідроксамідин, С-амідо, ацил, С-карбокси, О-карбокси, сульфоніл, 5-сульфонамідо, О-зв'язана амінокислота і карбонат складний ефір карбонату. 01311 У деяких варіантах реалізації кожний КЕ. може являти собою галоалкіл, наприклад, трифторметил. 01321 У деяких варіантах реалізації кожний БА може являти собою необов'язково заміщений
Е
Зоо ло галоалкокси, наприклад, дифторметокси, трифторметокси, ; ;
Е Е Е Е Е
А Мо АХ ву ; Е шк ; Нзс Кі або Р Оу .
ІО133| У деяких варіантах реалізації кожний БА може являти собою галоген, наприклад, хлор, бром і/або фтор. 01341) У деяких варіантах реалізації кожний Б» може являти собою аміно, що містить один замісник амін або, що містить два замісники амін. У якості прикладів, КА може являти собою
М,М-диметиламін, М,М-диетиламін, М-метил-М-етиламін, М-метиламіно, М-етиламіно і/або аміно. 0135) У деяких варіантах реалізації кожний БЕ" може являти собою гідрокси. 0136) У деяких варіантах реалізації кожний Б. може являти собою алкілтіо, наприклад, етилтіо. 0137) У деяких варіантах реалізації кожний КЕ. може являти собою аміноалкіл, такий як - (СНги--МН(СнН).
ІО138) У деяких варіантах реалізації кожний Б" може являти собою алкоксиалкіл, наприклад, -Сно-О-СНз 01391 У деяких варіантах реалізації кожний К" може являти собою необов'язково заміщений арил(С:-4 алкіл). У деяких варіантах реалізації кожний КА» може являти собою необов'язково
Зо заміщений моноциклічний гетероарил(С:-4 алкіл). У деяких варіантах реалізації кожний БА може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл(С:-4 алкіл). Необмежуючі приклади включають необов'язково заміщений -(СНг):-2-імідазол, необов'язково заміщений - (СНг)і-піролідинон, необов'язково заміщений -(СНг):-г-імідазолідинон.
І0140| У деяких варіантах реалізації кожний БК. може являти собою гідроксиалкіл, наприклад,-(СНг):-4-ОН.
ІЇ0141| У деяких варіантах реалізації кожний КБ може являти собою - О-амідо, в)
АД наприклад, Нам У .
ІО142| У деяких варіантах реалізації кожний КК" може являти собою - М-амідо,
Н вав наприклад, О
І0143| У деяких варіантах реалізації кожний В» може являти собою - М-сульфонамідо,
М
За
ВУ наприклад, О . 01441 У деяких варіантах реалізації кожний КЕ" може являти собою аміноалкіл, наприклад, ,-
СНе-МН» і/або -СН»АМ(СНз)Н. 01451 У деяких варіантах реалізації кожний К" може являти собою необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл. 0146) У деяких варіантах реалізації кожний КЕ" може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил, такий як необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений піразол, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений піразин і/або необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазол. 0147) У деяких варіантах реалізації кожний КЕ" може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково Заміщений піперидиніл, необов'язково заміщеного морфолініл і/або необов'язково заміщений піролідинон. 0148) У деяких варіантах реалізації У може являти собою необов'язково заміщений арил. У деяких варіантах реалізації ХУ може являти собою пара-заміщений феніл, мета-заміщений феніл або орто-заміщений феніл. У деяких варіантах реалізації М може являти собоютакий, що містить один замісник феніл, такий як моногалозаміщений феніл. У деяких варіантах реалізації
М може являти собою такий, що містить два замісники феніл, наприклад, дигалозаміщений феніл. Наприклад, моногалозаміщені феніли і дигалозаміщені феніли включають наступні, але
ЛЕ В І | і не обмежуються /- ними: ж , 2 СІ 2 ВГ і
Е ж СЕз, У деяких варіантах реалізації ХУ може являти собою такий, що містить два
Е чо замісники феніл, що має структуру Е . У деяких варіантах реалізації М може являти собою заміщений феніл, що містить З або більше З замісників. В інших варіантах реалізації М може являти собою незаміщений феніл. У деяких варіантах реалізації М може являти собою заміщений нафтил. В інших варіантах реалізації М може являти собою незаміщений нафтил.
І0149| У деяких варіантах реалізації М може являти собою необов'язково заміщений циклоалкіл (наприклад, необов'язково заміщений циклогексил і необов'язково заміщений циклогептил). В інших варіантах реалізації М може являти собою необов'язково заміщений циклоалкеніл, наприклад, необов'язково заміщений циклогексеніл. У деяких варіантах реалізації
У може являти собою необов'язково заміщений біциклічний циклоалкеніл, такий як , 25 .
ІЇО150| У деяких варіантах реалізації М може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил. У деяких варіантах реалізації ХУ може бути вибраний з необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного фурану, необов'язково заміщеного тіофену, необов'язково заміщеного піролу, необов'язково заміщеного піримідину, необов'язково
Зо заміщеного піразину, необов'язково заміщеного піридину, необов'язково заміщеного піразолу, необов'язково заміщеного оксазолу і необов'язково заміщеного ізоксазолу. У деяких варіантах реалізації М може являти собою заміщений моноциклічний гетероарил, включаючи ті, що описані в даному документі. У деяких варіантах реалізації ХУ може являти собою незаміщений моноциклічний гетероарил, включаючи ті, що описані в даному документі.
ІО151| У деяких варіантах реалізації М може являти собою необов'язково заміщений біциклічний гетероарил. У деяких варіантах реалізації У може бути вибраний з необов'язково заміщеного бензотіофену, необов'язково заміщеного бензофурану, необов'язково заміщеного індолу, необов'язково заміщеного хінолінілу, необов'язково заміщеного ізохінолінілу, необов'язково заміщеного бензоксазолу, необов'язково заміщеного бензоізоксазолу, необов'язково заміщеного бензоізотіазолу, необов'язково заміщеного бензотіазолу, необов'язково заміщеного бензоіїмідазолу, необов'язково заміщеного бензотриазолу, необов'язково заміщеного 1Н-індазолу і необов'язково заміщеного 2 Н-індазолу. У деяких и варіантах реалізації М може бути вибраний з необов'язково заміщеного -М ;
НМ )
ДО ЇМ о у р. необов'язково заміщеного М у необов'язково заміщеного З ;
М- ря дя є «є необов'язково заміщеного М-8 ; необов'язково заміщеного З , необов'язково
М с дл / у ( у 5-- рі ко | У. заміщеного З л необов'язково заміщеного З і необов'язково с
З М с у 5. заміщеного З - У деяких варіантах реалізації М може являти собою заміщений біциклічний гетероарил, включаючи ті, що описані в даному документі. У деяких варіантах реалізації У може являти собою незаміщений біциклічний гетероарил, включаючи ті, що описані в даному документі.
ІО152| У деяких варіантах реалізації М може являти собою необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах реалізації М може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл, такий як необов'язково заміщений піридинон. В іншому варіанті реалізації ХУ може являти собою необов'язково заміщений біциклічний гетероцикліл. Наприклад,
НМ ЗУ
2 о
М може являти собою необов'язково заміщений З , необов'язково заміщений
О або необов'язково заміщений . 0153) Якщо У є заміщеним, У може містити в якості замісників один або більше РЕ8. У деяких варіантах реалізації кожний ЕЗ може бути незалежно вибраний із ціано, галогену, необов'язково заміщеного С.і-4 алкілу, незаміщеного С2-4 алкенілу, незаміщеного С2-4 алкинілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного 5- або б-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного 5- або б-членного гетероциклілу, гідрокси, С:і-4 алкокси, алкоксиалкілу, Ст1-4 галоалкілу, галоалкокси, незаміщеного ацилу, необов'язково заміщеного -С-карбокси, необов'язково заміщеного -С-амідо, сульфонілу, карбонілу, аміно, що містить один замісник
(о) що аміну, що містить два замісники аміну і . 0154) У деяких варіантах реалізації, якщо У являє собою необов'язково заміщений феніл, цей феніл може містити в якості замісників 1, 2, З або більше ціано, галогенів, необов'язково заміщених С.-4 алкілів, незаміщених Сг алкенілів, незаміщених Сг-4« алкинілів, необов'язково Заміщених арилів, необов'язково заміщених 5- або б-членних гетероарилів, необов'язково заміщених 5- або б-членних гетероциклілов, гідрокси, С1-4 алкокси, С:-4 галоалкілів (таких як СЕз,
СНЕ»), галоалкокси (таких як ОСЕз), незаміщених ацилів, необов'язково заміщених -С-карбокси, необов'язково заміщених -С-амідо, сульфонілів, аміно, моно-Сі-4 алкілів амінів, ди-С1-4 6) що алкіламінів і/або . В інших варіантах реалізації, якщо У являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил, цей моноциклічний гетероарил може містити в якості замісників 1, 2, З або більше галогенів, необов'язково заміщених С.-4 алкілів, необов'язково заміщених фенілів і/або незаміщений ацил. У подальших варіантах реалізації якщо М являє собою необов'язково заміщений біциклічний гетероарил, цей біциклічний гетероарил може містити в якості замісників 1, 2, З або більше галогенів, необов'язково заміщених С.-« алкілів, необов'язково заміщених фенілів, гідрокси, С.і-4 алкокси, незаміщених ацилів, карбонілів, ціано, аміно, моно-С:-« алкіламінів і/або ди-С:-4 алкіламінів.
ІЇО155| У деяких варіантах реалізації М може являти собою необов'язково заміщений бензотіофен. У деяких варіантах реалізації ХУ може являти собою заміщений бензотіофен. В інших варіантах реалізації У може являти собою незаміщений бензотіофен. У деяких варіантах реалізації бензотіофен може містити в якості замісників один або більше з наступних: галоген (такий як фтор, хлор і/або бром), карбоніл, Сі-4 алкіл, гідрокси, Сі-4 алкокси, МН»е і/або, що містить один замісник амін. Наприклад, бензотіофен може являти собою необов'язково
Е ся и ся ди заміщений л такий як необов'язково заміщений ; необов'язково я я 5 5 5 5 де
У фо заміщений О /інеобов'язково заміщений о .
ІО156| У деяких варіантах реалізації М може являти собою необов'язково заміщений бензофуран.
ІО157| У деяких варіантах реалізації ХУ може являти собою необов'язково заміщений індол. У деяких варіантах реалізації М може являти собою заміщений індол. У деяких варіантах реалізації індол може містити в якості замісників 1, 2, З або більше фенілів (заміщених або
Зо незаміщених), С1-4 алкілів або гало. В інших варіантах реалізації М може являти собою незаміщений індол.
ІО158) У деяких варіантах реалізації М може містити в якості замісників один або більше галогенів. У деяких варіантах реалізації М може містити в якості замісників один або більше незаміщених С.-4 алкілів. У деяких варіантах реалізації У може містити в якості замісників один або більше гідрокси. У деяких варіантах реалізації М може містити в якості замісників один або більше необов'язково заміщених фенілів. У деяких варіантах реалізації У може містити в якості замісників один або більше алкокси. У деяких варіантах реалізації М може містити в якості замісників один або більше ацилів. У деяких варіантах реалізації М може містити в якості замісників один або більше аміно, що містять один замісник аміно або, що містить два замісники аміно. У деяких варіантах реалізації М може містити в якості замісників один або більше галоалкілів. У деяких варіантах реалізації ХУ може містити в якості замісників один або більше галоалкокси. У деяких варіантах реалізації М може містити в якості замісників один або більше
Зо
С-карбокси. У деяких варіантах реалізації У може містити в якості замісників один або більше С- амідо. У деяких варіантах реалізації М може містити в якості замісників один або більше гідроксиалкілів.
ІО159) У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І) може бути вибрана з наступних сполук: 1, 13-1, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 11ба, 116р, 117, 117а, 1170, 118, 118а, 1180, 119, 120, 120ба, 1206, 121, 122, 122а, 12260, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 134, 138, 139, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 151, 152, 153, 154, 155, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 221, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 216, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 306, 307, 308, 309, 310, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, з2г6, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, А13, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, Ада, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, А75, 476, А77, А78, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498а, 4986, 498с, 4984, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604а, 6046,
Коо) бос, 6044, боба, 6050, 605с, 6054, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, б2гЗа, 6236, б24а, 624Б, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 63За, 63365, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 680, 681 і 682 або фармацевтично прийнятних солей перерахованих вище сполук. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І) може бути вибрана з: 149, 150, 156, 157, 160, 217, 220, 222, 229, 287, 302, 303, 304, 305, 311, 401, 473 і 474 або фармацевтично прийнятних солей перерахованих вище сполук. У деяких варіантах реалізації сполука Формули () може бути вибрана з: 130, 135, 140 і 141 або фармацевтично прийнятних солей перерахованих вище сполук. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І) може являти собою 104 або 161 або фармацевтично прийнятні солі перерахованих вище сполук. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І) може являти собою 136 або 137 або фармацевтично прийнятні солі перерахованих вище сполук. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (1), або її фармацевтично прийнятна сіль, не може являти собою сполуку, розкриту в публікації РСТ
УМО 2014/031784, опублікованій 27 лютого 2014 р.
Фармацевтичні композиції
ІО160) Деякі описані в даному документі варіанти реалізації відносяться до фармацевтичної композиції, яка може включати ефективну кількість однієї або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль) і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, допоміжну речовину або їх комбінації. 0161 Термін "фармацевтична композиція" відноситься до суміші одного або більшого числа сполук, описаних у даному документі, з іншими хімічними компонентами, такими як розріджувачі або носії. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. Фармацевтичні сполуки можуть також бути отримані в результаті реакції сполук з неорганічними кислотами або органічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислоти і саліцилова кислота. Фармацевтичні композиції зазвичай адаптують для конкретного передбачуваного шляху введення.
ІО162| Термін "фізіологічно прийнятний" визначає носій, розріджувач або допоміжну речовину, яка не погіршує біологічну активність і властивості сполуки і не викликає значні 60 порушення або пошкодження у тварини, для якого призначається доставка композиції.
0163) У даному тексті "носій" відноситься до сполуки, яка полегшує проникнення сполуки в клітини або тканини. У якості прикладу, але не обмеження, диметилсульфоксид (ДМСО) являє собою часто застосовуваний носій, який полегшує проникнення органічних сполук у клітини або тканини суб'єкта.
ІЇО164| У даному тексті "розріджувач" відноситься до інгредієнта у фармацевтичній композиції, що не має значної фармакологічної активності, але присутність якої може бути необхідним або бажаним з погляду фармацевтики. Наприклад, розріджувач може також застосовуватися для збільшення об'єму ефективного лікарського засобу, маса якого занадто мала для виготовлення і/або введення. Він також може являти собою рідину для розведення лікарського засобу, що вводиться шляхом ін'єкції, проковтування або інгаляції. Звичайною формою розріджувача в даній області є буферний водяний розчин, такий як фосфатний буферний розчин, який імітує рн і ізотонічність людської крові. 0165) У даному тексті "допоміжна речовина" відноситься до по суті інертної речовини, яку додають у фармацевтичну композицію для додання композиції, без обмеження, об'єму, консистенції, стабільності, зв'язуючої здатності, змащення, здатності до дезінтеграції, і. т. д. "Розріджувач" є одним з типів допоміжної речовини. (0166) Фармацевтичні композиції, що описані в даному тексті, можуть уводитися пацієнтові- людині рег зе, або у фармацевтичних композиціях, у яких вони змішані з іншими активними інгредієнтами, як у випадку комбінованої терапії, або з носіями, розріджувачами, допоміжними речовинами або їх комбінаціями. Підходящий склад залежить від вибраного шляху введення.
Методики виготовлення складів сполук, описаних у даному документі, і їх уведення добре відомі фахівцям у даній області.
І0167| Фармацевтичні композиції, що розкриті в даному документі, можуть бути виготовлені способом, який сам по собі відомий, наприклад, шляхом звичайних процесів змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання в порошок, розтащування в капсулі, включення або таблетування. Додатково, активні інгредієнти містяться в кількості, ефективній для реалізації їх передбачуваного призначення. Багато зі сполук, застосовуваних у фармацевтичних комбінаціях, розкритих у даному документі, можуть бути представлені у формі солей з фармацевтично прийнятними протиіїонами.
Зо 0168) У даній області існує багато методик уведення сполуки, включаючи наступні, але не обмежуючись ними: оральне, ректальне, через легені, топічне, у формі аерозолю, ін'єкційне введення і перентеральна доставка, включаючи внутрішнм'язову, внутрішньовенну, інтрамедулярну ін'єкції пряму інтравентрикулярну, інтраперитонеальну, інтраназальну і інтраочну ін'єкції.
ЇО169| Сполуку також можна вводити топічним, а не системним шляхом, наприклад, за допомогою ін'єкціювання або імплантації сполуки без додаткової обробки в уражену область, найчастіше у формі депо або складу з уповільненим вивільненням. Крім того, можна вводити сполуку в системі для націленої доставки, наприклад, у ліпосомі, покритої тканиноспецифічним антитілом. Ліпосоми будуть націлені на певний орган і селективно поглинені їми. Наприклад, у випадку респіраторної ін'єкції може бути бажане інтраназальне введення або введення через легені. 0170) Композиції можуть, при бажанні бути представлені в упакуванні або диспенсері, які можуть містити одну або більше дозованих одиниць лікарської форми, що містять активний інгредієнт. Упакування може, наприклад, містити металеву або пластикову фольгу, як у випадку блістерного упакування. До упакування або диспенсеру можуть додаватися інструкції із застосування. До упакування або диспенсеру може також додаватися прикріплене до контейнера повідомлення у формі, запропонованій державним органом, що регулюють виготовлення, застосування або продаж фармацевтичних засобів, у якому зазначено, що відповідна форма лікарського засобу схвалена даним органом для застосування у людини або у ветеринарії. Таке повідомлення, наприклад, може являти собою мітку, затверджену
Управлінням США по нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (ЕСА), або вкладиш для схвалених продуктів. Композиції, які можуть включати сполуку, що описана в даному документі, виготовлені в сумісному фармацевтичному носії, можуть також бути підготовлені, поміщені в придатний контейнер, і постачені етикеткою для лікування відповідного захворювання.
Способи застосування
ІО171| Деякі описані в даному документі варіанти реалізації відносяться до способів полегшення, лікування і/або запобігання параміксовірусної інфекції, які можуть включати введення ефективної кількості одного або більшого числа описаних у даному документі сполук, бо або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполук Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі).
ІО172| Деякі описані в даному документі варіанти реалізації відносяться до способу інгібування реплікації параміксовірусу, які можуть включати здійснення контакту клітини, інфікованої вірусом, з ефективною кількістю одного або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей).
ІЇО173| Деякі описані в даному документі варіанти реалізації відносяться до способу здійснення контакту із клітиною, інфікованою параміксовірусом, які можуть включати здійснення контакту клітини, інфікованої вірусом, з ефективною кількістю одного або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль).
ІО174| У деяких варіантах реалізації параміксовірусна інфекція являє собою інфекцію, викликану респіраторно-синцитіальним вірусом людини. 0175) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, одну або більше число сполук Формули (Ії, або їх фармацевтично прийнятні солі, і/або фармацевтичну композицію, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль) можна застосовувати для лікування і/або полегшення інфекції, викликаної респіраторно-синцититіальним вірусом. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/(або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для запобігання інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (Її), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль) можна застосовувати для інгібування реплікації респіраторно-
Зо синцитіального вірусу. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль) можна застосовувати для інгібування полімеразного комплексу респіраторно-синцитіального вірусу (РСВ). У деяких варіантах реалізації РОСВ може являти собою РСВ А. У деяких варіантах реалізації РСВ може являти собою РСВ В. 0176) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення вірусної інфекції Хендра і/або вірусної інфекції Ніпа. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/(або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі), можна застосовувати для запобігання інфекції, викликаної вірусом Хендра, і/або інфекції, викликаної вірусом Ніпа. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування реплікації вірусу Хендра і/або вірусу Ніпа. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування полімеразного комплексу вірусу Хендра і/або полімеразного комплексу вірусу
Ніпа. 0177) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення бо кору. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для запобігання кору. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування реплікації вірусу кору. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (Її), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування полімеразного комплексу вірусу кору. 0178) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення паротиту. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для запобігання паротиту. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (Її), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування реплікації вірусу паротиту. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування полімеразного комплексу паротиту.
Зо І0179| У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль) можна застосовувати для лікування і/або полегшення інфекції, викликаної вірусом Сендай. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна використовувати для запобігання інфекції, викликаної вірусом Сендай. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування реплікації вірусу Сендай. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування полімеразного комплексу вірусу Сендай.
ІО180) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення інфекції, викликаної вірусом парагрипу 1, і/або інфекції, викликаної вірусом парагрипу 3. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (Її), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для запобігання інфекції, викликаної вірусом парагрипу 1, і/або інфекції, викликаної вірусом парагрипу 3. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її бо фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування реплікації вірусу парагрипу людини 1 і/або вірусу парагрипу людини 3. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/(або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування полімеразного комплексу вірусу парагрипу людини 1 і/або полімеразного комплексу вірусу парагрипу людини 3.
ІО181) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення інфекції, викликаної вірусом парагрипу 2, і/або інфекції, викликаної вірусом парагрипу 4. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (1), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для запобігання інфекції, викликаної вірусом парагрипу 2, і/або інфекції, викликаної вірусом парагрипу 4. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування реплікації вірусу парагрипу людини 2 і/або вірусу парагрипу людини 4. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/(або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування полімеразного комплексу вірусу парагрипу 2 і/або полімеразного комплексу вірусу парагрипу людини 4.
ІО182) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1),
Зо або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення інфекції, викликаної метапневмовірусом людини. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/(або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для запобігання інфекції, викликаної метапневмовірусом людини. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування реплікації метапневмовірусу людину. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для інгібування полімеразного комплексу метапневмовірусу людини. 0183) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаної вірусом, вибраним з геніпавірусу, морбілівірусу, респіровірусу, рубулавірусу, пневмовірусу і метапневмовірусу. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення вірусної інфекції нижніх дихальних шляхів, викликаної вірусом, вибраним з геніпавірусу, морбілівірусу, респіровірусу, рубулавірусу, пневмовірусу і метапневмовірусу. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну 60 сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення одного або більшого числа симптомів іфекції, викликаної вірусом, вибраним з геніпавірусу, морбілівірусу, респіровірусу, рубулавірусу, пневмовірусу і метапневмовірусу (таких як описані в даному документі).
ІО184) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаної інфікуванням респіраторно- синцитіальним вірусом, кором, паротитом, інфекцією парагрипу і/або метапневмовірусом. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (Її), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаної інфекцією респіраторно-синцитіальним вірусом, кором, паротитом, інфекцією парагрипу і/або метапневмовірусом. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення одного або більшого числа симптомів інфекції, викликаної інфекцією респіраторно-синцитіальним вірусом, кором, паротитом, інфекцією, викликаної парагрипом і/або метапневмовірусом (таким як описані тут).
ІО185) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення бронхіоліту і/або трахеобронхіту, викликаних інфекцією респіраторно-синцитіальним вірусом і/або інфекцією вірусом парагрипу людини З (ВПГЛ-3). У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/(або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна
Зо застосовувати для лікування і/або полегшення пневмонії, викликаної інфекцією респіраторно- синцитіальним вірусом і/або інфекцією вірусом парагрипу людини З (ВПГЛ-3). У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення крупу, викликаного інфекцією респіраторно-синцитіальним вірусом і/або інфекцією вірусом парагрипу людини (ВПГЛ-1).
ІО186) У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення лихоманки, кашлю, нежитю, почервоніння ока, множинних шкіряних висипань, пневмонії, інфекції вуха і/або бронхіту, що є наслідками кору. У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для лікування і/або полегшення набрякання слинних залоз, лихоманки, втрати апетиту і/або втоми, що є наслідками паротиту.
ІО187| У деяких варіантах реалізації ефективну кількість однієї або більшого числа сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, і/або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даному документі (наприклад, сполуку Формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль), можна застосовувати для запобігання інфекції вірусом парагрипу людини. У деяких варіантах реалізації інфекція вірусом парагрипу людини може являти собою вірус парагрипу людини 1 (ВПГЛ-1). В інших варіантах реалізації інфекція вірусом парагрипу людини може являти собою вірус парагрипу людини 2 (ВПГЛ-2). В інших варіантах реалізації інфекція вірусом парагрипу людини може являти собою вірус парагрипу людини З (ВПГЛ-3). В інших варіантах реалізації інфекція вірусом парагрипу людини може являти собою вірус парагрипу людини 4 (ВПГЛ-4). У деяких варіантах реалізації одну або більше сполук
Формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, можна застосовувати для лікування і/або 60 полегшення одного або більше підтипів вірусу парагрипу людини. Наприклад, одну або більше сполук Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можна застосовувати для лікування вПГЛ-1 або ВПГЛ-3.
ІО188) Одну або більше сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, які можна застосовувати для лікування, полегшення і/або запобігання параміксовірусної інфекції, можуть являти собою сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, представлену в будь-якому з варіантів реалізації, описаних в абзацах (00781-(01 591).
ІЇО189| У даному тексті "суб'єкт" відноситься до тварини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. "Тварина" включає холоднокровних і теплокровних хребетних і безхребетних, таких як риби, молюски, рептилії і, зокрема, ссавці. "Ссавець" включає наступних тварин, але не обмежується ними: миші, пацюки, кролики, морські паротити, собаки, кішки, вівці, кози, корови, коні, примати, такі як мавпи, шимпанзе і вищі мавпи, зокрема, люди. У деяких варіантах реалізації суб'єкт являє собою людину.
ІЇО190| У даному тексті терміни "запобігати" і "запобігання" позначають зниження ефективності реплікації вірусу і/або інгібування реплікації вірусу більшою мірою в суб'єкта, який одержує сполуку, у порівнянні із суб'єктом, який не одержує сполуку. Приклади форм запобігання включають профілактичне введення суб'єктові, який піддався впливу або може бути під впливом інфекційного агента, такого як параміксовірус (наприклад, РСВ).
ІО191) У даному тексті терміни "лікувати", "лікування", "засіб лікування", "терапевтичний" і "терапія" не обов'язково означають повне вилікування або усунення захворювання або стану.
Будь-яке полегшення небажаних ознак або симптомів захворювання або стану, у будь-якому ступені, може розглядатися як лікування і/або терапія. Крім того, лікування може включати дії, які можуть погіршувати загальне самопочуття і вигляд пацієнта, і можуть позитивно впливати на один або більше число симптомів або аспектів захворювання і у той же час впливати на інші аспекти захворювання або не пов'язані із захворюванням системи, яке може вважатися небажаним. (01921) Терміни "терапевтично ефективна кількість" і "ефективна кількість" застосовуються для позначення кількості активної сполуки, або фармацевтичного агента, яка викликає зазначений біологічну або медичну відповідь. Наприклад, терапевтично ефективна кількість сполуки може являти собою кількість, необхідну для запобігання, лікування, зниження
Зо виразності або полегшення одного або більше симптомів або станів захворювання або продовження виживання суб'єкта, якого лікують. Ця відповідь може виникати в тканині, системі, організмі тварини або людини і включає зниження виразності ознак або симптомів захворювання, які лікують. Визначення ефективної кількості повністю лежить у межах компетенції фахівця в даній області, з врахуванням наведеного в даному документі опису.
Терапевтично ефективна кількість сполук, розкритих у даному документі, необхідна для одержання дози, буде залежати від шляху введення, типу тварини, включаючи людину, яку лікують, і фізичних характеристик конкретної розглянутої тварини. Доза може коректуватися для досягнення бажаного ефекту, але буде залежати від таких факторів як маса, раціон, прийняті лікарські засоби, і інші фактори, відомі фахівцям в області медицини.
І0193| Різні показники для визначення ефективності способу лікування вірусної інфекції, такої як інфекція, що викликана параміксовірусом, відомі фахівцям у даній області. Приклади підходящих показників включають наступні, але не обмежуються ними: зниження вірусного навантаження, зниження реплікації вірусу, зниження РНК вірусу, зниження часу сироконверсії (вірус не визначається в сироватці пацієнта), зниження важкості клінічних наслідків або смертності, і/або інші показники впливу на захворювання.
ІО194| У деяких варіантах реалізації ефективна кількість сполуки Формули (Ї), або її фармацевтично прийнятної солі, являє собою кількість, ефективна для зниження титрів вірусу до практично невизначуваних або дуже низьких рівнів, наприклад, до менше 1,7 Іодо еквівалентних бляшкоутворюючих одиниць (БУОеєе) /мл, або менш 0,3 Ібд:іо еквівалентних бляшкоутворюючих одиниць (БУсСеє) /мл. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, може знижувати вірусне навантаження у порівнянні з вірусним навантаженням до введення комбінації (наприклад, через 60 після одержання першої дози комбінації). У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, що описані в даному документі, можуть знижувати вірусне навантаження до значень нижче 1,7 юдіо (БУОє) /мл, або нижче 0,3 Іодіо (БУОе) /мл. У деяких варіантах реалізації комбінація сполук згідно із даним винаходом, описаних у даному документі, може забезпечувати зниження тіатр вірусу в сироватці пацієнта в діапазоні від приблизно 1,5-І09 до приблизно 2,5-І0од зниження, від приблизно 3-09 до приблизно а 4-І0д зниження, або більше ніж приблизно 5-Іюд зниження в порівнянні з вірусним навантаженням до введення комбінації. бо Наприклад, вірусне навантаження вимірюють перед введенням комбінації і через декілька годин після одержання першої дози комбінації (наприклад, через 60 годин після одержання першої дози комбінації).
ІО195) У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль можуть забезпечити щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-кратне або більше зниження реплікації параміксовірусу щодо рівнів до лікування в суб'єкта, згідно з вимірюванням через декілька годин після одержання першої дози комбінації (наприклад, через 60 після одержання першої дози комбінації). У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, описані в даному документі, можуть забезпечувати зниження реплікації параміксовірусу в порівнянні з рівнями до лікування в діапазоні від приблизно 2- кратного до приблизно 5-кратного, від приблизно 10-кратного до приблизно 20-кратного, від приблизно 15-кратного до приблизно 40-кратного, або від приблизно 50-кратного до приблизно 100-кратного. У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, можуть забезпечувати зниження реплікації параміксовірусу в діапазоні від 1 до 1,5 Іод, від 1,5 Іод до 2 Іод, від 2 Іод до 2,5 І0д, від 2,5 до З І09, від З Ід до 3,5 Іод або від 3,5 до 4
Ід і більше зниження репліакації параміксовірусу у порівнянні зі зниженням реплікації параміксовірусу, забезпечуваного рибавірином (Міга7оіїе?т), або можуть забезпечувати таке ж зниження, як і терапія рибавірином (Міга7оіїефФ) за більш короткий проміжок часу, наприклад, за один день, два дні, три дні, чотири дні або п'ять днів, у порівнянні зі зниженням, що досягаються після терапії рибавірином (міга7оїеф)) протягом 5 днів. (0196) Через деякий час у інфекційних агентів може розвинутися резистентність (стійкість) до одноно або більшомго числа терапевтичних агентів. Термін "резистентність"? у даному документі відноситься до прояву вірусним штамом уповільненої, зниженої і/або нульової відповіді на терапевтичний агент (агенти). Наприклад, після лікування противірусним агентом вірусне навантаження у суб'єкта, інфікованого резистентним вірусом, може знижуватися меншою мірою, ніж зниження вірусного навантаження, спостережуване у суб'єкта, інфікованого нерезистентним штамом. У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити суб'єктові, інфікованому РСВ, резистентним до одного або більшого числа різних анти-РСВ агентів (наприклад, рибавірину). У деяких варіантах реалізації розвиток резистентних штамів РСВ уповільнюється, якщо суб'єкта лікують сполукою
Зо Формули (І), або її фармацевтично прийнятною сіллю, у порівнянні з розвитком штамів РСВ, резистентних до інших лікарських засобів проти РСВ. 0197) У деяких варіантах реалізації сполука Формули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, може знижувати відсоткову частку суб'єктів, які мають ускладнення вірусної інфекції, викликаної РСВ, у порівнянні із відсотковою часткою суб'єктів, що одержують рибавірин, які мають ускладнення. Наприклад, відсоткова частка суб'єктів, що одержують лікування сполукою
Формули (І), або її фармацевтично прийнятною сіллю, які мають ускладнення, може бути на 1095, 2595, 4095, 5095, 6090, 7095, 8095 ії 9095 менше відсоткової частки серед суб'єктів, що одержують лікування рибавірином. 0198) У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, яка включає сполуку, описану в даному документі, можуть застосовувати в комбінації з одним або більшим числом додаткових агентів. У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль можуть застосовувати в комбінації з одним або більшим числом агентів, які на даний час використовуються в якості прийнятого стандарту лікування проти РСВ. Наприклад, додатковий агент може являти собою рибавірин, палівізумаб і імуноглобулін проти РСВ для внутрішньовенного введення - ВОМ-ІСІМ.
Для лікування РСВ, додаткові анти-РСВ агенти включають наступні, але не обмежуються ними: антитіла до РСВ, інгібітор білка злиття, інгібітор М-білка, інгібітор полімерази РСВ, інгібітор інозин-5'-монофосфатдегідрогенази (ІМРОН), інтерферону і іншої сполуки, яка інгібує вірус РСВ, або фармацевтично прийнятні солі будь-якого із зазначених вище. У даному документі наведений необмежуючий перелік прикладів додаткових агентів. імуноглобуліну проти РСВ для внутрішньовенного введення - Н5У- анти-РСВ антитіпа ІСІМ (Кезрісатв), паливізумаб (ЗупадізФ), химерне гуманізованою моноклональне тіло класу Ід) мотавизумаб (МЕОІ-524, гуманізоване моноклональне антитіло 1-циклопропіл-3-(1-(4-гідроксибутил) бензімідазол-2- іл|метиліімідазо|(4,5-с|Іпіридин-2-он (ВМ5-433771)
Інгібітори білка злиття 4,4"-біс-(4,6-біс-(З-(біс-карбамоїлметил-сульфамоїл)-феніламіно|- (1,3,5) триазин-2-іламіно)-біфеніл-2,2"-дисульфонова кислота (ВРІ- б41
4,4 -бісІ4,6-диЇЗ-амінофеніл-М,М-біс(2-карбамоїлетил)- сульфоніліміно|-1,3,5-триазин-2-іламіно|-біфеніл-2,2'-дисульфонова кислота, двохнатрієва сіль (СІ 387626) 2-(2-(1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл|аміно|-4-метил-1 Н- бензімідазол-1-іл|-б-метил-З-піридинол ()М.)-2408068) 2-І(6-ІЦ2-(З-гідроксипропіл)-5--метилфенілі|аміно|метил|-2-|((3- (морфолін-4-іл) пропіл|Іаміно|бензімідазол-1-іл|метил|)-6- метилпіридин-3-ол (ТМО-353121) 5,5-біс!1-((5-аміно-1 Н-тетразоліл) іміно) метил) |2,2,47- метилидинтрисфенол (МР-14637, МОТ-637)
М-(2-гідроксиетил)-4-метокси-М-метил-3-(6-метил-
П1,2,4Ігриазолої|З3,4-а|фталазін-3-іл)у бензолсульфонамід (Р13) 2-(2-(1-(2-аміноетил) піперидин-4-іл) аміно)-4-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-1-іл) метил)-б-метилпіридин-3-ол (Н170591) 1,4-біс(З-метилпіридин-4-іл)-1,4-диазепан (С15) (2)-96-(4-хлорфеніл)-1-(4-фторбензоїл)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|1",2": 1,2ІІпіроло|3,4-с|Іпіридин-5(9БН)-он (ВТА9981) (2,2-біс(ідокосилокси-оксиметил) пропіл-5-ацетамідо-3,5-дидезокси- 4,7,8,9-тетра-О-(натрій-оксисульфоніл)-О-гліцеро-О-галакто-2- нонулопіранозид|онат (МВХ-300)
ВТА-С286
М-(2-((5)-2-(5-(5)-3-амінопіролідин-1-іл)-б-метилпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-2-іл) піперидин-1-карбоніл)-4-хлорфеніл) метансульфонамід (55-5806) анти-РСВ нанотіла (наприклад, АГХ-0171 (трьохвалентне нанотіло,
Аріупх) інгібітора білка злиття (такого як пептид, що має послідовність
РЕРЕОСАБІБОММЕКІМОБІ АРІВКЗОЕ. (Т-67) пептид, що має послідовність
ЕОАБІЗОУМЕКІМОБІ АРІВКЗОЕ НМУМАсКОТ (Т-118 (5)-1-(2-фторфеніл)-3-(2-оксо-5-феніл-2,3-дигідро-1 Н- бензо(е|/1 4|диазепін-3-іл)усечовина (РСВ-604)
Інгібітори М-Білка ЗТР-92 (міРГК, що щостається з використанням системи доставки на основі наночасток, Зігпаотісв) іКТ-041 (Іппіріказе, інгібіказа) 6-14-Кбіфеніл-2-ілкарбоніл) аміно|бензоїлу-М-циклопропіл-5,6- дигідро-4Н-тієно|3,2-4|/1|бензазепін-2-карбоксамід (УМ-53403)
М-циклопропіл-5-(4-(2-(піролідин-1-іл) бензамідо) бензоїл)-5,6,7,10- тетрагідробензо|б|циклопента|Ч|азепін-9-карбоксамід 6-(4-(2-(2-окса-7-азаспіро|3,5|нонан-7-іл) нікотинамідо) бензоїл)-М-
Інгібітори полімерази РСВ | циклопропіл-5,б-дигідро-4Н-бензо|ргієно(2,3-4|азепін-2- карбоксамід, 4-аміно-8-(3-Ц2-(3,4-диметоксифеніл) етиліаміно)пропіл)-6,6-диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-1 Н- імідазо|4,5-Н|-ізохінолініл-7,9(6Н,8Н)-діон (СА5 Нед. Мо. 851658-10- 1)
А727 рибавірин
Б-етиніл-1- бета-О-рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід (ЕІСАВ) 4-гідрокси-3- бета-Ю-рибофуранозилпіразол-5-карбоксамід (піразофурин) 1-(28,38,45,58)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил) тетрагідрофуран-
Інгібітори 2-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксимідамід (Тарибавірин, вирамідин) інозинмонофосфатдегідрог 1,3,4-тиадиазол-2-ілцианамід (І 253963) енази (ІМРОН) тетрагідрофуран-З-іл-3-(3-(З-метокси-4-(оксазол-5-іл) феніл) уреїдо) бензилкарбамат (УХ-497) (4Е)-6-(4-гідрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2- бензофуран-5-іл)-4-метилгекс-4-еноєва кислота (мікофенолової кислоти) 2г-морфолін-4-ілетил-(Е)-6-(4-гідрокси-б-метокси-7-метил-3-оксо-1 Н- 2-бензофуран-5-іл)-4-метилгекс-4-еноат (Мікофенолат мофетил)
Інтерферон 1 типу
Інтерферон 2 типу
Інтерферон З типу
Альфа-інтерферон (ІЄМ-а) інтерферони Пегильований інтерферон-альфа-2а (РЕБАБУ5Ф)
Пегильований інтерферон-альфа-25 (РЕСС-ІМТВОМФ)
Інтерферон альфокон-1 (ІМЕЕВНСЕМФ) бета-інтерферон (ІЕМ-ВД) лямбда-інтерферон (ІЕМ-А двохланцюгового РНК-олігонуклеотиду
Б-метил-М-І(4-«(трифторметил) феніл|-ізоксазол-4-карбоксамід (лефлумомід), М-(2-хлор-4-метилфеніл)-2-(1-(4-метоксифеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл) тіо) пропанамід ()ММ3-003) препарат рекомбінантного СС10 людини для інтратрахеального введення (СО-100)
Інші сполуки високотитровий імуноглобулін людини (КІ-001, АМ,М- диметилацетамід (ОМА) Віоодісв пс.) не-нейтралізуюча МАТ проти О-білка (тАБ 131-203)
АЇ М-РСВОТ1 (міРГК-агент з послідовністю смислової нитки (від 5' до 3) ООСОСООАОСАААСИСААсатат (ЗЕО ІОЮ МО. 3) і послідовністю антисмислової нитки (від 5' до 3") соваАСОООССОААсаАсСссатат (5ЕО І МО. 4)
А М-РСВО2
Меаі-559
Меаі-534
Меаі-557
АЇ М-РСВОТ1 і/або А М-РСВО2 можуть бути знайдені в публікації США Мо 2009/0238772, дата подачі 15 грудня 2008 р (АІпуїат Ріпаптасешіса!5).
АЇ Х-0171 описаний у публікації США Мо 2012/0128669, дата подачі 7 червня 2010 р.
Т-67, 5ЕО ІО МО: 1, патент США Мо 6623741, дата подачі 29 лютого 2000 р.
Т-118, БЕО ІЮ МО: 2, патент США Мо 6623741, дата подачі 29 лютого, 2000 р. 0199) Інші приклади сполук згідно із даним винаходом, які можна застосовувати в комбінації зі сполукою Формули (І), або фармацевтично прийнятною сіллю, включають сполуки, що описані в УМО 2013/186333, опублікованому 19 грудня 2013 р.; УМО 2013/186332, опублікованому 19 грудня 2013 р; МО 2013/186335, опублікованому 19 грудня 2013 р.; МО 2013/186334, опублікованому 19 грудня 2013 р.; УМО 2012/080447, опублікованому 21 червня 2012 р.; МО 2012/080449, опублікованому 21 червня 2012 р.; УМО 2012/080450, опублікованому 21 червня 2012 р.; МО 2012/080451, опублікованому 21 червня 2012 р.; УМО 2012/080446, опублікованому 21 червня 2012 р., 2012; МО 2010/103306, опублікованому 16 вересня 2010 р.; УУО 2012/068622, опублікованому 31 травня 2012 р.; УМО 2005/042530, опублікованому 12 травня 2005 р.; УМО 2006/136561, опублікованому 28 грудня 2006 р.; УМО 2005/058869, опублікованому 30 червня 2005 р.; заявці США 2013/0090328, опублікованій 11 квітня 2013 р; УМО 2014/009302, опублікованій 16 січня 2014 р.; МО 2011/005842, опублікованій 13 січня 2011 р.; заявці США 2013/0273037, опублікованій 17 жовтня 2013 р.; заявці США 2013/0164280, опублікованій 27 червня 2013 р.; заявці США 2014/0072554, опублікованій 13 березня 2014 р.; УМО 2014/031784, опублікованій 27 лютого 2014 р., і МО 2014/031784, опублікованій 27 лютого 2014 р.; усі перераховані джерела включені в даний документ за допомогою посилання. 02001 У комбінованій терапії додаткові агенти можна вводити в кількостях, які, як показано, є ефективними для цих додаткових агентів. Такі кількості відомі у відповідній області; в альтернативному варіанті, вони можуть бути отримані в дослідженнях вірусного навантаження або реплікації з використанням параметрів для "ефективної кількості", наведених вище. В альтернативному варіанті, застосовувана кількість може бути менше ефективної кількості таких додаткових агентів у монотерапії. Наприклад, застосовувана кількість може лежати в діапазоні між 90905 і 595 такої кількості, наприклад, складати 9095, 80905, 7095, 6095, 50905, 4095, 3090, 2090, 1095 або 595, або мати значення, що лежить між зазначеними точками. 0201) У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити з одним або більшим числом додаткових агентів спільно в одній фармацевтичній композиції. У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити з одним або більшим числом додаткових агентів у вигляді двох або більш роздільних фармацевтичних композицій. Наприклад, сполуку
Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити в одній фармацевтичній композиції, і щонайменше один з додаткових агентів можуть уводити в другій фармацевтичній композиції. Якщо присутні щонайменше два додаткові агенти, один або більше додаткових агентів можуть перебувати в першій фармацевтичній композиції, яка містить сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше один з інших додаткових агентів можуть перебувати в другій фармацевтичній композиції.
І0202| Порядок уведення сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, з одним або більшим числом допоміжних агентів може бути різним. У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити раніше, ніж усі додаткові агенти. В інших варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити раніше, ніж щонайменше один додатковий агент. У подальших варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити одночасно з одним або більшим числом додаткових агентів. В інших варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити після введення щонайменше одного додаткового агента. У деяких варіантах реалізації сполуку Формули (І), або її рармацевтично прийнятну сіль, можуть уводити після введення всіх додаткових агентів. 0203) Потенційна перевага від застосування сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з одним або більшим числом додаткових агентів, описаних в абзацах (01981 - І0199| (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і пролікию, може являти собою зниження необхідної кількості (кількостей) однієї або більшого числа сполук з абзаців (01981 - (01991) (включаючи таблицю) (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і проліки), які ефективні в лікуванні хворобливого стану, описаного в даному тексті (наприклад, респіраторно-синцитіального вірусу), у порівнянні з кількістю, необхідною для досягнення того ж терапевтичного результату при введенні однієї або більшого числа сполук, описаних в абзацах (0198) - (0199) (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, без сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі.
Наприклад, кількість сполуки, описаної в параграфах (0198) - 0199) (включаючи таблицю),
Зо включаючи його фармацевтично прийнятну сіль і пролікию, може бути менше, ніж кількість сполуки, описаної в абзацах (01981 - (0199) (включаючи таблицю), включаючи її фармацевтично прийнятну сіль і проліки, необхідні для досягнення такого ж зниження вірусного навантаження при застосуванні у формі монотерапії. Іншою потенційною перевагою застосування сполуки
Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з одним або більшим числом додаткових агентів, описаних в абзацах (01981 - (0199| (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і проліки, є те, що застосування двох або більше сполук з різними механізмами дії може забезпечити більш високий бар'єр для розвитку стійких штамів вірусів, у порівнянні з бар'єром при введенні сполуки у формі монотерапії.
І0204| Додаткові переваги застосування сполуки Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з одним або більшим числом додаткових агентів, описаних в абзацах (01981 - І0199| (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і пролікию, можуть включати низьку перехресну резистентність або відсутність перехресної резистентності між сполукою Формули (І), або її фармацевтично прийнятною сіллю, і одним або більшим числом додаткових агентів, описаних в абзацах (0198) - Т0199| (включаючи таблицю) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і проліки); різні шляхи виведення сполуки
Формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, і одного або більшого числа додаткових агентів, описаних в абзацах (01981 - (0199) (включаючи таблицю) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і проліки); низьке перекривання профілів токсичності або відсутність перекривання профілів токсичності між сполукою Формули (І), або її фармацевтично прийнятною сіллю, і одним або більшим числом додаткових агентів, описаних в абзацах (01981 -
І0199| (включаючи таблицю) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і проліки); низький вплив на цитохром Р450 аж до відсутності такого впливу; і/або низькі фармакокінетичні взаємодії аж до відсутності фармакокінетичних взаємодій між сполукою Формули (І), або її фармацевтично прийнятної сіллю, і одним або більшим числом додаткових агентів, описаних в абзацах (01981 - (0199| (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі і проліки). 0205) Для фахівця в даній області очевидно, що придатне іп мімо дозування для введення і конкретний спосіб уведення будуть варіюватися залежно від віку, важкості ураження і виду ссавця, якого лікують, конкретних застосовуваних сполук і конкретного призначення, по якому бо застосовують ці сполуки. Визначення ефективних рівнів дозування, які являють собою рівні дозування, необхідні для досягнення бажаного результату, може бути виконане фахівцем у даній області з використанням рутинних методів, наприклад, клінічних випробувань на людях і досліджень іп міїго.
І0206| Дозування може варіюватися в широких межах, залежно від бажаних ефектів і показань до терапевтичного застосування. В альтернативному варіанті, як зрозуміло для фахівця в даній області, дозування можуть бути засновані на і розраховані за площею поверхні пацієнта. Хоча точне дозування буде визначатися окремо для кожного лікарського засобу, у більшості випадків можуть бути зроблені деякі узагальнення відносно дозування. Щоденний режим дозування для дорослої людини-пацієнта може являти собою, наприклад, дозу, що вводиться перорально від 0,01 мг ії 3000 мг кожного активного інгредієнта, переважно від 1 мг до 700 мг, наприклад, від 5 до 200 мг. Дозування може являти собою одну єдину або ряд із двох або більше, що вводяться протягом одного або більше днів, у міру необхідності для даного суб'єкта. У деяких варіантах реалізації сполуки будуть вводити протягом безперервного курсу терапії, наприклад, протягом тижня або довше, або протягом місяців або років.
І0207| У тих випадках, коли дозування для застосування в людини встановлені щонайменше для деяких станів, можуть застосовуватися ті ж дозування або дозування, які складають приблизно від 0,195 до 50095, більш переважно, приблизно від до 2595 і 25095 дозування, встановленого для людини. У випадку, коли відсутні встановлені для людини дозування, як у випадку нещодавно створених фармацевтичних композицій дозування, що підходить для людини може бути розраховане на основі значень ЕЮОзхо або ІОхо, або інших підходящих значень, визначених в іп міго або іп мімо дослідженнях, як належні дослідження токсичності і ефективності на тваринах.
Ї0208| У випадках уведення фармацевтично прийнятної солі, дозування може бути розраховане по вільній основі. Для фахівця в даній області очевидно, що в деяких ситуаціях може бути необхідно вводити описані в даному документі сполуки в кількостях, які перевершують або навіть сильно перевершують зазначений вище діапазон переважних дозувань, для ефективного і агресивного лікування особливо агресивних захворювань і інфекцій.
І0209| Величина дозування і інтервали між уведеннями можуть коректуватися індивідуально для досягнення рівнів активного компонента в плазмі, достатніх для підтримки модулюючих ефектів або мінімальної ефективної концентрації МЕК. МЕК буде різною для різних сполук, але її можна оцінити за даними, отриманими іп міго. Дозування, необхідні для досягнення МЕК будуть залежати від індивідуальних характеристик і шляху введення. Однак, для визначення концентрацій у плазмі можуть застосовуватися дослідження методом ВЕРХ і біоаналізи.
Інтервали між введеннями також можуть бути визначені з використанням значення МЕК.
Композиції слід вводити з використанням режиму, який підтримує рівень у плазмі вище МЕК 10- 9095 часу, переважно 30-9095 і найбільш переважно 50-9095 часу. У випадках місцевого введення або селективного поглинання ефективна місцева концентрація лікарського засобу може бути на пов'язана з концентрацією в плазмі.
І02109| Слід зазначити, що лікар буде знати, як і коли припинити, перервати або змінити введення через токсичність або дисфункції органів. Лікар також зможе скорегувати введення в напрямку більш високих рівнів, у випадку неадекватної клінічної відповіді (уникаючи токсичності). Величина дози, що вводиться, при веденні порушення, що являє інтерес, буде варіюватися залежно від тяжкості стану, який лікують, і шляху введення. Тяжкість стану можна, наприклад, частково оцінити за допомогою стандартних прогностичних методів оцінки. Крім того, доза і, можливо, частота введення, також будуть варіювати залежно від віку, маси тіла і відповіді конкретного пацієнта. Схему, порівняну з обговорюваною вище, можна використовувати у ветеринарній медицині.
І0211| Ефективність і токсичність сполук, розкритих у даному документі, можуть бути досліджені з використанням відомих способів. Наприклад, токсикологічні властивості конкретної сполуки або групи сполук, що мають деякі загальні хімічні фрагменти, можна встановити шляхом визначення іп міїго токсичності по відношенню до будь-якої клітинної лінії, такої як лінія клітин ссавця, переважно людини. Результати таких досліджень часто є прогностичними для токсичності у тварин, таких як ссавці, зокрема, люди. В альтернативному варіанті, з використанням відомих методів може бути визначена токсичність конкретних сполук у моделях на тваринах, таких як миші, пацюки, кролики або мавпи. Ефективність конкретної сполуки може бути встановлена з використанням декількох визнаних методів, таких як іп міго методи, тваринні моделі або клінічні випробування за участю людей. При виборі моделі для визначення ефективності, досвідчений фахівець може керуватися сучасним рівнем техніки для вибору 60 підходящої моделі, дози, шляху введення і і/або режиму.
Синтез
І0212| Сполуки Формули (І) і сполуки, що описані в даному тексті, можуть бути отримані різними шляхами. Деякі сполуки Формули (І) можуть бути придбані в комерційних джерелах іМабо отримані з використанням відомих процедур синтезу. Загальні шляхи синтезу сполук
Формули (І) і деякі приклади вихідних матеріалів, застосовуваних для синтезу сполук Формули (І), показані і описані в даному документі. Шляхи, показані і описані в даному документі, є лише ілюстрацією, і не припускають ніякого обмеження об'єму формули винаходу. Фахівці в даній області зможуть визначити модифікації розкритих шляхів синтезу і розробити альтернативні шляхи на основі наведених описів; усі такі модифікації і альтернативні шляхи входять в об'єм формули винаходу.
ПРИКЛАДИ
0213) Додаткові варіанти реалізації розкриті більш докладно в наведених нижче прикладах, які в жодному разі не призначені для обмеження об'єму винаходу.
ПРИКЛАД 1
Одержання сполуки 1
Е
Е щу
СІМ М. СІ ;
Іо, п Злам ДВ - -Ш63 д - 5 '-- 5:-тз:т»
С
СІ
1-1 1-2 1-4
Е Е у З - -- - - -я З -ьь- -о 2М У З ЗВГ гм Ї й Ш--
ХХ щу в
ТО 78п(Ви)з 1-5 11 1-6 7 97 в)
Е Е он он он - о
Ве и ЗнишАК й - 1-8 1-9 97 Е в) он
ІФ; 2 - (9) с 1
І0214| До суміші 1-1 (3,65 г, 20 ммоль) в суміші М-метилпіролідон: ТГФ (2 мл/20 мл) додавали Ре(асас)з (622 мг, 2 ммоль). Розчин охолоджували до 0 "С і повільно додавали і-
РІмМЯСІ (20 мл, 2н.) при 0"С. Розчин перемішували протягом 2 год при 0"С. Розчин екстрагували етилацетатом і промивали сольовим розчином. Органічну фазу концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 1-2 у формі безбарвної твердої речовини (2.4 г, 63,5965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 190,1 (МАНІ. (0215) До суміші сполук 1-2 (1 г, 5,29 ммоль) і 1-3 (1,03 г, 5,29 ммоль) в ДМФ (30 мл) додавали Ра(аррі) Сіг (420 мг, 0,529 ммоль) і свіжоприготований розчин КЕ (2,57 г в 10 мл води). Систему дегазовували, а потім насичували азотом З рази. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 70 "С з використанням масляної бані протягом 8 год. Реакційний розчин охолоджували до к.т., розводили етилацетатом і відокремлювали від водяного шару. Розчин в етилацетаті промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О».4 і концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 1-4 у формі безбарвної твердої речовини (0,5 г, 3195). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 306,0 (М.АНГ. (0216) До суміші сполук 1-4 (900 мг, 2,95 ммоль), 1-5 (1,07 г, 2,95 ммоль) і КЕ (0,684 г, 11,8 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали Рас(аррі) Сі2 (228 мг, 0,295 ммоль). систему дегазовували, а потім насичували азотом З рази. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 70"С з використанням масляної ванни протягом 8 год. Реакційний розчин охолоджували до к.т., розводили етилацетатом і НгО. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?5О».4 і концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 1-6 (1 г). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 342,1 МАНІ".
І0217| Суміш 1-6 (1 г, 2,9 ммоль) і МВ5 (516 мг, 2,9 ммоль) в суміші ТГФ (10 мл) і НгО (1 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. Розчин розводили водою і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насич. розчином Маг52Оз, а потім сольовим розчином. Розчин сушили над Маг50О і випаровували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 1-7 (1 г). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (-.): т/2 392,0 (МАНІ. (0218) До розчину сполуки 1-7 (1 г, 2,55 ммоль) в суміші ТГФф (5 мл) і МеОнН (0,5 мл) додавали
Мавна (193 мг, 5,1 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв під контролем
ТСХ. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання НгО і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50 і концентрували.
Залишок очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 1-8 (200 мг, 2095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 394,0 |МААНІ".
І0219| Суміш 1-8 (200 мг, 0,50 ммоль) і насич. МНАОН/ЕЮН (1 мл/5 мл) в закритій пробірці нагрівали до 70 "С протягом 6 год. Розчин видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 1-9 (160 мг, 90,095), яку використовували на наступному етапі прямо без очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): т/2 331,1 (МАНІ". (0220) До розчину сполуки 1-9 (65 мг, 0,363 ммоль), НАТИи (172 мг, 0,45 ммоль) і ОІРЕА (117 мг, 0,909 ммоль) в безводному ДМФ (1 мл) додавали сполуку 1-10 (100 мг 0,303 ммоль) при 2576. Розчин перемішували протягом 10 год при к.т. Розчин розводили 1,0 н. водним розчином
Мансо:з (2х40 мл) і екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували при зниженому тиску.
Зо Залишок очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували 1 (100 мг, 67,190).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 495,1 МАНІ".
ПРИКЛАД2
Одержання сполуки 100 ел о ее 97 Е - М М. из
СІ осн» т 1-2 і) с 100 Осн,
І02211| До розчину 2,4,6-трихлорпіридину (6,5 г, 36 ммоль) в безводному метанолі (20 мл) додавали МеОМа (2,9 г, 54 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш нейтралізували сухим льодом і фільтрували суміш. Розчин концентрували при зниженому тиску і розчиняли залишок в етилацетаті. Суміш промивали водою, органічні шари сушили над МабзОх. Розчинник концентрували, в результаті чого одержували сполуку 1-12 (4,2 г, 6790). (0222| Сполуку 100 одержували з використанням сполук 1-12 ії 4-(циклопропілметокси)-3- метоксибензойної кислоти, притримуючись шляху синтезу, близького до описаного для одержання сполуки 1. 100: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): тп/7 483. 1
ІМ--НІ м.
ПРИКЛАД З
Одержання сполуки 101
Е
С. М. ис но- в/с Р Р
Ї
І, он СІ. М, сі СІ им сі - - о 07то7 он 2-1 2-2 2-3
Е
СМ ОМ у і с СІ-- -»- НьЬМ М - - - - з -- ---»- - - 5 Б СІ дй Ч-к -
ОтТв5 2-4 25785 - о то
М | М СбІ-- М | М, СІ
О зв и О зло Я
Отв5 Отв5 - - в) в) о но вою ніс он й
М | М. сі М М. сі (в) - в) й 2-11 101 он он (0223) До розчину сполуки 2-1 (З г, 14 ммоль) і боронової кислоти (2,5 г, 14 ммоль) в суміші диоксан/Нго (30 мл/5 мл) додавали Ра(аррі) Сі» (1,02 г,1,4 ммоль) і С52бОз (6,8 г, 21 ммоль).
Систему дегазовували, а потім насичували азотом З рази. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 "С на масляній бані протягом 2 год. Розчин охолоджували до к.т., розводили етилацетатом і відокремлювали від водяного шару. Розчин в ЕА промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 2-2 (2 г, 47,990). (0224) До розчину сполуки 2-2 (2 г, 6,7 ммоль) в МеОонН/ДХМ (20 мл/20 мл) повільно додавали
Мавна (510 мг, 13,4 ммоль) при 0 "С. Розчин перемішували протягом 10 хв, нагрівали до 50 С і перемішували протягом 2 год. Розчин нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом.
Розчин концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-3 (1,81 г, 100 95). (0225) До розчину сполуки 2-3 (1,81 г, 6,7 ммоль) в ДМФ додавали імідазол (1,36 г, 1,34 ммоль) при к.т. Додавали ТВЗСЇІ (201 мг, 1,34 ммоль). Розчин перемішували протягом 18 год.
Розчин промивали водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу концентрували, в результаті чого одержували сполуку 2-4 (1,8 г, 70,095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням -РХ/МС: Іп/2 385,9 МАНІ". (0226| Сполуку 2-10 одержували з використанням сполуки 2-4 і 4-(циклопропілметокси)-3- метоксибензойної кислоти, притримуючись шляху синтезу, близького до описаного для одержання сполуки 1. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»), б - 8,00 (а, 9-5,51 Гц, 1 Н) 7,87 (бБг. 5., 1 Н) 7,78 (5, 1 Н) 7,81 (5, 1 Н) 7,34 (5, 1 Н) 7,26 (а, 9У-8,38 Гу, 1 Н) 7,14 (ї, 9-8,71 Гц, 1 Н) 6,92 (Брг, 1 Н) 6,74 (а, 9-8,38 Гу, 1 Н) 5,13 (й, 9-4,41 Гц, 2 Н) 4,72 (5, 2 Н) 3,71-3,85 (т, 5 Н) 1,09 (Бг, 1 Н), 0,83 (5, 10
Н) 0,46-0,56 (т, 2 Н), 0,19-0,30 (т, 2 Н), 0,00 (в, 7 Н). (0227| До розчину сполуки 2-10 (100 мг, 0,163 ммоль) в диоксані (2 мл) додавали концентровану НОСІ (2 мл) при к.т. і перемішували суміш протягом 30 хв. Розчин нейтралізували водним розчином МанНсоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О» і концентрували. Залишок очищували препаративною
ВЕРХ(ЕА), в результаті чого одержували сполуку 2-11 (30 мг, 37,095) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 498,9 МАНІ". (0228) До розчину сполуки 2-11 (100 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали МемоВг (1 мл, З ммоль) при к.т. і перемішували суміш протягом 2 год. Розчин нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищували препаративною ТСХ (петролейний ефір: етилацетат-1: 1), в результаті чого одержували сполуку 101 (20 мг, 19,495) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 514,9 (МАНІ.
ПРИКЛАД 4
Одержання сполуки 102
М Вг-. МУ АВГ Вг-. М. ВГ (в)
Ск Мк ХМ ж но он в
МН МН М А--- тд с я 3-1 3-2 3-3 Ге) 102 М (02291) До розчину сполуки 3-1 (3,4 г, 40 ммоль) в ТГФ (50 мл) при к.т. Додавали МВ5 (14 г, 80 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску.
Очищення колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат-2: 1) давало сполуку 3-2 у вигляді білої твердої речовини (9,6 г, 9995). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 239,0 |М'-НІ
І02301| До розчину сполуки 3-2 (9,6 г, 40 ммоль) і К2СОз (5,4 г, 40 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 40 "С додавали СНзі (6 г, 40 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год при к.т. Розчин вливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат-20: 1) з одержанням сполуки 3-3 (З г, 3095). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 253,0 МАНІ к.
І0231| Сполуку 102 одержували по суті у відповідності з процедурою для одержання сполуки 1 з використанням сполуки 3-3 і 3,4-диметоксибензойної кислоти. Сполуку 102 одержували у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/27 4701 МАНІ.
ПРИКЛАД 5
Одержання сполуки 103
Е
-
Е о Е -о с 5 он Су ой і) сі | М. ЯМ -- т М м. Мом й с5зсо» 0 о ще 4 103
І0232| До перемішуваної суміші 2,6-дихлорпіридину (270 мг, 1,82 ммоль) і 7-фтор-1Н- бензої|дімідазолу (248 мг, 1,82 ммоль) в ДМФ (3 мл) додавали С52СОз (709 мг, 2. 2 ммоль).
Реакцію суміші здійснювали при 120 "С протягом 2 год, а потім охолоджували її до к.т. Суміш розводили етилацетатом і промивали насич. розчином Масі. Розділялли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Моаз5ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 4-1 (300 мг) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 248,1 (М'АНІ..
І0233| Сполуку 103 одержували у вигляді жовтого масла (100 мг) по суті у відповідності з процедурою для одержання 1 з використанням 4-1 і 3,4-диметоксибензойної кислоти. РХ/МС: т/2 437,25 МАНІ".
ПРИКЛАД 6
Одержання сполуки 104
Е Р
А Ж, вк ЕАЧН., То з Вт
САУ Ві як 5. 5-Я
Е Е
З манумомсі баси В,
Ї де | й я я Он - 0 ОМОМ 5-10 В 5-й Ве
С М С КН. Я (Нав с М. ЗЩСНУВ пз МС че ЗА : не ЯЗ г т Я РФРРР)І, толусл її рі
Й он РМ п в ОРМВ 51 5-2 5 шо г Гошн к ех Ше С які ее Її"
І т шк г 8
ВРУ рСЇ, КЕ, ВМЕ дру ТОМОМ за ТОН 5-5 РМ 5-6 сн ШИ те пс є ; ; а ЕЕ я Гл а ХК Є її де оце
Міцунобу ве тв пише Оу сан о мтья с ; гай кл 14 (0234) До розчину сполуки 5-1 (10 г, 44,0 ммоль) в ДМФ (150 мл) додавали Ман (7,0 г, 0,177моль) і перемішували суміш при 0 "С протягом 30 хв. Розчин обробляли РМВСЇІ (11,67 г, 0,074в8моль) і перемішували при к.т. протягом ночі. Після завершення перетворення реакційну суміш нейтралізували метанолом (Меон) і НО і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу концентрували, в результаті чого одержували сполуку 5-2 (11 г, 87,290). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 375,9 МАНІ". 02351 До розчину сполуки 5-2 (36 г, 96 ммоль) в толуолі (400 мл) додавали (СНз)в5п» (47,0 г, 144,0 ммоль). Суміш барботували газоподібним азотом і перемішували при 100 "С протягом З год. Суміш концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 5-3 (22 г). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 414,0 (МАНІ.
І0236| До розчину сполуки 5-8 (30 г, 134 ммоль) в безводному ТГФ (500 мл) порціями додавали ГіАІНа (7,6 г, 200 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год (під контролем ТСХ). Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНеСіІ і екстрагували етилацетатом, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 5-9 (22 г). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 183,0 (МАНІ.
І0237| До розчину сполуки 5-9 (22 г, 121 ммоль) в ТГФ (400 мл) додавали МВ5 (25,7 г, 145 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом ночі (під контролем ТСХ). Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином Маг52Оз і екстрагували етилацетатом, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 5-10 (23 г). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/2 460,9 (М-АНІ". (0238) До розчину сполуки 5-10 (22 г, 84,6 ммоль) в безводному ТГФ (200 мл) порціями додавали Ман (8,12 г, 33,85 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш при 0 "С протягом 30 хв.
Додавали МОМСІ (27,08 г, 338,5 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 4 год. Реакційну
Зо суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 5- 4 (21 г). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 304,9 |МАНІ".
І0239| До розчину сполуки 5-3 (6,36 г, 15,4 ммоль) в ДМФ (50 мл) додавали 5-4 (4,7 г, 15,4 ммоль), КЕ (3,7 г, 61,6 ммоль) і РА(РРИз) 2Сі» (324 мг, 0,46 ммоль). Суміш барботували газоподібним азотом і перемішували при 100 С протягом ночі. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 5-5 (3,8 г). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 4741 |МАНІ". (0240) До розчину сполуки 5-5 (4,5 г, 9,51 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали 1095 НСІ (30 мл) і перемішували при 110 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до к.т. і доводили рН до 7,0 шляхом додавання насич. розчину МансСоОз. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували сполуку 5-6 (2,0 г), яку використовували на наступному етапі без очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 310,0 (МАНІ. (0241) До розчину сполуки 5-6 (1,3 г, 4,2 ммоль) в ТГФф (100 мл) додавали РРІ:з (1,32 г, 5,05 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. СІАО (1,01 г, 5,05 ммоль) додавали порціями і перемішували суміш при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 4 год.
Суміш концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 5-7 (0,7 г). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/2 292,0 МАНІ". (02421) Сполуку 104 одержували у формі білої твердої речовини (50 мг) по суті у відповідності з процедурою для одержання сполуки 1 з використанням сполуки 5-7 і 3,4-диметоксибензойної кислоти. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 481,1 МАНІ».
ПРИКЛАД 7
Одержання сполуки 105 о 0
Е Вже Е то Е 5 Вг Вг з /0 ф--- тк (о) М - 6 6565-» Н он 5 ве З ув й: 641 О 6-2 5 і о о МН 105 (02431) До розчину сполуки 6-1 (196 мг, 1,0 ммоль), 1,4-дибромбутан-2,З-діону (241 мг, 1,0
Зо ммоль) в ДХМ (З мл) додавали АдОТІ (255 мг, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С під дією мікрохвильового випромінювання протягом 15 хв. Суміш концентрували при низькому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки з силікагелем (ПЕ/ЕА) з одержанням сполуки 6-2 (270 мг, 8095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 339. 9
ІМ-АНІ.. (0244| Сполуку 105 одержували (100 мг, 48 95) по суті у відповідності з процедурою для одержання 1 з використанням сполуки 6-2 і 3,4-диметоксибензойної кислоти. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/2 442. 9 МАНІ". що он
З
М М ха з
О здв
І0245| Сполуку 106 одержували з використанням 2,б-дибромпіридину, 2-(7- фторбензої|БІгіофен-3-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану і 3,4-диметоксибензойної кислоти, у відповідності зі шляхом синтезу, близького до описаного для одержання сполуки 1.
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 452,9 МАНІ".
ке; о Е р о Х щ-- (6) М--дмі 107 х (0246) Сполуку 107 одержували з використанням 3,4-диметоксибензойної кислоти і 3-бром- 5-(7-фторбензої|БІгіофен-3-іл)-1-пропіл-13-1,2,4-триазолу, у відповідності зі шляхом синтезу, близького до описаного для одержання сполуки 1. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 485,0 (М-АНІ". - (Ф) (9) й
Н он Е нако
І Ух 8
О зов
Ї0247| Сполуку 108 одержували з використанням 2,4-дибромтіазолу, 2-(7- фторбензої|БІгіофен-3-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану і 3,4-диметоксибензойної кислоти, у відповідності зі шляхом синтезу, близького до описаного для одержання сполуки 1.
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж) -РХ/МС: т/: 459,0 |МаАНІЦ Кк. о о Е но нно
М М а Кк СІ (0) М ак ди 109 о (0248) Сполуку 109 одержували з використанням 2,4-дихлор-5-метоксипіримідину, (З-хлор-4- фторфеніл)боронової кислоти і 4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензойної кислоти, у відповідності зі шляхом синтезу, близького до описаного для одержання сполуки 1. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 506,1 (МАНІ. т (в) Е та он
Н 5
М М. ха оно - 110 ре;
І0249| Сполуку 110 одержували з використанням 2-гідрокси-4,5-диметоксибензойної кислоти і 2-аміно-1-(6-(7-фторбензо|БІгіофен-3-іл)-4-метоксипіридин-2-іл)етанолу у відповідності зі шляхом синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 1. Сполуку 110 одержували у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/7 498,9|(МАНІ". ра (о Р о) нон
М М -у
Ф
,; хх 111
І0250| Сполуку 111 одержували по суті у відповідності з процедурою для одержання 1 з використанням 2,4-дибромтіазол, 2-(7-фторбензої|БІгіофен-3-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолану і 3,4-диметоксибензойної кислоти. Сполуку 111 одержували у формі білої твердої речовини. 7ЕБІ-РХ/МС: п/з: 466,9 МАНІ".
р шу Е (в) нон
М М -
З
(Ф) М 442 7 о.
І0251| Сполуку 112 одержували з використанням 4-хлор-2-йод-б-метоксипіримідину, 2-(7- фторбензої|БІгіофен-3-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану і 3,4-диметоксибензойної кислоти, притримуючись шляху синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 1. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): п/2 484,1 (М'АНІ".
ПРИКЛАД 8
Одержання сполуки 113
ГІЯ и ЗВО) дб нжи, іРМВСЇ й Бе вберуєть й ц і М --- жо ме - -55 5 5 -ях ваш Бек Керр, ге: ШИ; 7-7 Юм, ВО, 15 год ще Он жи о
У ква сей Мати а ци С ке али сумній ЛИМкто бу Свосо» Вагоройсь, 7-3 та В ОМЕ, ВОУС, 15 год
І і ре Ту ТМВОт, ж ЩИ о | де СЕК, о ко Я ві рн у НКУ | щи
М ї й ЯНВ ут 7, 2у МВ, ТНЕ нн чн
У й тв о
Кая Кона г та пі Воно ОМ х У в задо ії. В МЕ Ах мМ пад я зи 7 Кї 4 ї о ке Ши "з й (0252) До розчину сполуки 7-1 (7,5 г, 27,17 ммоль) в ТГФ (100 мл) повільно додавали і-
РгМОСсІ (25 мл, 2М в ТГФ) при к.т. і перемішували суміш протягом 10 хв. Розчин нейтралізували метанолом (меон) і розводили дихлорметаном (20 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над Ма»50О5х і концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 7-2 (5 г, 94,3 95). 0253) До розчину сполуки 7-2 (1 г, 5,1 ммоль), що містить олово реагенту (3,71 г, 10,2 ммоль) і КЕ (1,18 г, 20,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали Ра(аррі) Сіг (372 мг, 0,51 ммоль).
Систему дегазовували, а потім насичували азотом З рази. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 С на масляній бані протягом 15 год. Розчин охолоджували до кт. Суміш розводили етилацетатом. Розчин в ЕА промивали сольовим розчином, сушили над Ма250Ох і концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 7-3 (360 мг, 44,29) (0254) До розчину сполуки 7-3 (360 мг, 2,25 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали МВ5 (480 мг, 2,7 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв під контролем ТСХ.
Розчин нейтралізували водним розчином Маг52Оз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О05 і концентрували. Залишок очищували препаративною
ВЕРХ(ЕА), в результаті чого одержували сполуку 7-4 (250 мг, 46,295) . 02551) До розчину сполуки 7-4 (480 мг, 2 ммоль) і диоксабороланового реагенту (558 мг, 2 ммоль) в суміші диоксан/нго (10 мл/2 мл) додавали Ра(аррі) Сі» (146 мг, 0,2 ммоль) і С52СОз (975 мг, З ммоль). Систему дегазовували, а потім насичували азотом З рази. Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 С на масляній бані протягом 15 год. Розчин охолоджували до к.т., розводили етилацетатом і відокремлювали від водяного шару. Розчин в
ЕА промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 7-5 (400 мг, 64,590). (0256) До розчину сполуки 7-5 (550 мг, 1,77 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ОІРЕА (685 мг, 5,31 ммоль) і ТМ5ОТІ (589 мг, 2,65 ммоль) при 0 "С. Розчин перемішували протягом 2 год при к.т. Розчин концентрували і розчиняли залишок в ТГФф (10 мл) і додавали НО (1 мл). МВ5 (471 мг 2,65 ммоль) при к.т., ії перемішували протягом 1,5 год. Розчин випаровували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією (петролейний ефір: етилацетат-3: 1), в результаті чого одержували сполуку 7-6 (600 мг, 86,9905).
І0257| Сполуку 113 одержували з 7-6 і 3,4-диметоксибензойної кислоти у відповідності зі шляхом синтезу, близького до описаного для одержання сполуки 1. Сполуку 113 одержували у вигляді білих твердих речовин. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 492,0 |М-АНЕГ. ра о7 о
Е
Зо но Ето ке --йчвс М М е) - ра
О ва йо 114 о (0258) До розчину сполуки 8-1 (90 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали СНзМавВг (З М, 0,64
М) при 0 "С ї перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували розчином
МН:СІ ї екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, потім концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 114 (18 мг) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 498,1 (ІМАНІ". о) о) й (в) 5 МемМмасСі ОН 5
М М. с М М. щ- (е); 9-1 ра О 1415 ба
Зо І0259| Сполуку 115 (57 мг, 6095) одержували по суті у відповідності з процедурою для одержання 114 з використанням 9-1 (120 мг, 0,2 ммоль). Сполуку 115 одержували у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 494,9 МАНІ". то Е
Ф) те Од НО сн Н
М М щ че о 116 й Зо
І0260| Сполуку 116 одержували з використанням процедур, близьких до описаних для одержання сполук 100 їі 114 з використанням /7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- диоксаборолан-2-іл)-1-(2-(«триметилсиліл) етокси) метил)-1Н-індолу і 4-етокси-3- метоксибензойної кислоти. Сполуку 116 одержували у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 494,2 МАНІ». 0261) Окремі енантіомери 116 (116а і 1165) одержували шляхом поділу суміші 116 методом
ЗзЕС (надкритичної рідинної хроматографії). Мас-спектрометрія З іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 494,2 |МАНІ».
то Е в)
Но ІФ Н
Н
М М щ
ЗЕ о 347 ох
І0262| Сполуку 117 одержували з використанням процедур, близьких до описаних для одержання сполук 100 їі 114, з використанням /7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- диоксаборолан-2-іл)-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індолу їі /4-(2-гідроксиетокси)-3- метоксибензойної кислоти. Сполуку 117 одержували у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 510,2 МАНІ". (0263) Окремі енантіомери 117 (117а і 1175) одержували шляхом поділу рацемічної суміші 117 методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 510,1 (МАНІ. - (в) 7-9 (яз он Р
М
М | в Вг о о дммв о Ясо-
І0264| Сполуку 118 одержували з використанням 1-аміно-2-(6-(3-бром-4-фторфеніл)-5- метоксипіридин-2-іл)упропан-2-олу і 4-(2-фторетокси)-3-метоксибензойної кислоти і 4-(2- фторетокси)-3-метоксибензойної кислоти, у відповідності зі шляхом синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполук 100 їі 114. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 551,9 МАНІ.
І0265| Окремі енантіомери 118 (118а і 1185) одержували шляхом поділу методом ЗЕС (надкритичної рідинної хроматографії) рацемічної суміші 118. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 551,9 |МАНІ». -ЖХО (Ф)
Е
7-9 нно
М м ге сі
О (119 йо
І(0266| До перемішуваної суміші М-(2-(6-(З-хлор-4-фторфеніл)-5-метоксипіридин-2-іл)-2- оксоетил)-4-(2-фторетокси)-3-метоксибензаміду (50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ при к.т. в атмосфері аргону додавали розчин Мемасі в ТГФ (0,5 мл, 1,0 ммоль). Реакцію суміші проводили при к.т. протягом 2 год. Суміш розводили етилацетатом і повільно гасили насич. розчином МНАСІ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, а потім розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили (Маг250»), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену суміш очищували на колонці з силікагелем, а потім очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 119 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 507,1 ІМ.--НІ". - (в) ра ре, Е но Н х ОН
М | М. сі
О 120 - о7
Зо І0267| Сполуку 120 одержували з використанням /- М-(2-(6-(З-хлор-4-фторфеніл)-5- метоксипіридин-2-іл)-2-оксоетил)-4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензаміду з МемоВг в ТІ/Ф, у відповідності зі шляхом синтезу, близького до описаного для одержання сполуки 119. РХ/МС: т/2 505,15 МАНІ". (0268) Окремі енантіомери 120 (120а і 1205) одержували шляхом поділу рацемічної суміші 120 методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): : т/72 505,1 МАНІ».
о о
ЗМАКОоо но Е й М М і їх: СІ
О 121 -
І0269| Сполуку 121 одержували з використанням М-(2-(6-(З-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-іл)- 2-оксоетил)-3-метокси-4-(2-(метиламіно)-2-оксоетокси)- бензаміду з МемоВг в ТІФ, притримуючись шляху синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 119.
РХ/МС: т/: 502,05 МАНІ". о о й: СІ | ве СІ 122 (в) - о7 О 123 йо о о (о) Е (Ф) Е
ЕЛ Н чи | | й --я я но 4 ж СІ | ж СІ
О 124 яйЗо7 О 125 йо о о о) Е (Ф) Е
Б нно | Б нно
М М М М ве СІ | в: СІ
О 126 йо О 127 яйЗо7
І0270| Сполуки 122, 123, 124, 125, 126 і 127 одержували з використанням М-(2-(6-(3З-хлор-4- фторфеніл)-5-метоксипіридин-2-іл)-2-оксоетил)-4-(2-фторетокси)-3-метоксибензаміду з різними реагентами Гриньяра в ТГФ у відповідності зі шляхом синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 119. 122: РХ/МС: т/: 521,15 МАНІ". 123: РХ/МС: т/: 533,15 МАНІ". 124:
РХ/МС: т/: 531,10 (МАНІ. 125: РХ/МС: т/» 535,15 |МАНІ". 126: РХ/МС: т/ 519,15 (МАНІ. 127:
РХ/МС: т/ 517,05 МАНІ".
І0271| Окремі енантіомери 122 (122а і 1225) одержували шляхом поділу методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії) рацемічної суміші 122.
С х-М Е й: СІ
О 128 - о7
І0272| Сполуку 128 одержували з використанням /- М-(2-(6-(З-хлор-4-фторфеніл)-5- метоксипіридин-2-іл)-2-оксоетил)-3-метокси-4-(1Н-піразол-1-іл) бензаміду з МемМмоВг в ТІ/Ф, у відповідності зі шляхом синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 119.
РХ/МС: т/ 511,10 (М--НІ".
ПРИКЛАД 9
Одержання сполуки 129 ша і н о с мох, за й ! 0.
В 20. ев болез | р т: до що РІМаСИТ Ф рен КОЖ о - й 19-41 ДА | й щ 3 о мавн, що но ОН ж тгФмеон щ у еу" у й
Я зва ке її ШЕ код ст он ше ї кош чн і. З у ши Я "429 0273) В 50 мл колбу з магнітною мішалкою розміщували сполуку 10-1 (223 мг, 1,0 ммоль), амід Вейнреба (10-2, 282 мг, 1,0 ммоль) і ТГФ (10 мл) в атмосфері М». Розчин обробляли шляхом додавання по краплях і-РІ'МОСІ (1,3 М, 2,0 екв.) при к.т. Суміш перемішували протягом 1 год при к.т. Додавали воду (50 мл) і ЕА (50 мл). Відокремлювали органічний шар і водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили з використанням Мод5ох і леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ) з одержанням сполуки 10-3 у вигляді твердої речовини (332 мг, 90965). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 367,0, 369,0 МАНІ". (0274) До перемішуваного розчину сполуки 10-3 (368 мг, 1,0 ммоль) в МЕОН/ТГФ (5 мл/5 мл) порціями додавали МаВНа (380 мг, 10 ммоль) до поглинання початкових матеріалів. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: ЕІЮАс-2: 1), в результаті чого одержували сполуку 10-4 у вигляді безбарвного масла (370 мг, 10095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 369,0, 371,0 (МАНІ. (0275) В 50 мл колбу з магнітною мішалкою розміщували сполуку 10-4 (165 мг, 0,5 ммоль), 2- (7-фторбензої|Б|гіофен-3-іл)-диоксаборолан (278 мг, 1,0 ммоль), Ра(аррі) Сіг (8 мг, 1 мольоо), КЕ (180 мг, 3,0 ммоль) і диоксан/НгО(20 мл/5 мл) в атмосфері Ме». Суміш перемішували протягом 10 год при 100 "С. Додавали воду (50 мл) і ЕА (50 мл). Відокремлювали органічний шар і екстрагували водну фазу етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили за допомогою Ма5О4 і видаляли леткі речовини при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням сполуки 129 у формі білої твердої речовини (176 мг, 8095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 463,9 |М я«Ма|"». (о) (в) ра Н
КМ щ-щіЗ й (о) 130. Х /
І(0276| Сполуку 130 одержували у відповідності з процедурою для одержання 129 з використанням 10-2, 1,3-дибромімідазо(1,5-а|Іпіридину і 2-(7-фторбензо(|БІгіофен-З-іл)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості початкових матеріалів, а потім окиснюючого реагенту
ОМР (диметилфталату). Сполуку 130 одержували у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/72 489,8 МАНІ".
(97 Е
Мои у і (в) М. 131 о,
І0277| Сполуку 131 (176 мг, 8095) одержували у відповідності з процедурою для одержання 129 з використанням 10-2, 4-хлор-2-йод-6-метоксипіримідину і 2-(7-фторбензо|бІгіофен-З-іл)- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 483,9 МАНІ.
ПРИКЛАД 10
Одержання сполуки 132 "о Кк о в) нон Е о н Но Е
Мои Мом ----З-- с о М-Й 8 фу в
ЗЕМ о Нм 1141 132
І(0278| Сполуку 11-44 одержували з використанням 10-2, 2,4,5-трибром-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазолу і 3,4-диметокси-М-(2-(метокси(метил) аміно)-2- оксоетил)бензаміду, притримуючись шляху синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 129.
І0279| Сполуку 11-1 (402 мг, 0,62 ммоль) розчиняли в ТФУК/ДХМ (1/1, 6 мл) і перемішували при к.т. протягом З год. Розчинник видаляли і очищували залишок з використанням колонки (ДХМ /Меон-: від 50: 1 до 20: 1) на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 132 (149 мг, 72,4905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 442,1|М АНІ". ше о)
Н он Е о м-/ З 133 7 (0280) Сполуку 133 одержували з використанням 2,4,5-трибром-1-метил-1Н-імідазолу і 3,4- диметокси-М-(2-(метокси(метил) аміно)-2-оксоетил)бензаміду, притримуючись шляху синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 129. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/7 455,9|МАНІ". - (Ф) о Е т Н он
М. ХУ З
О 434 8-7
І0281| Сполуку 134 одержували з використанням 2,4-дибромтіазолу і 3,4-диметокси-М-(2- (метокси(метил)аміно)-2-оксоетил)/бензаміду, притримуючись шляху синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 129. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 459,0 |(МАНІ». ра (в)
Е
7-9 ц о
М М в: СІ в) - 135 р (0282) Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 502,9 МАНІ".
ПРИКЛАД 11
Одержання сполук згідно з даним винаходом 136 і 137 - ) за - (Ф) (Ф) о о
МО ж-И ОА "Од о ; ОО шву
РМ 44 о ! 1241 Рмв 122 О РМво 123 з
І М. ВГ о Вг - ра Нн х 124.9 ві " У вад ---- :- т т 5 43 лтл.6.ь- Ї
РМВ 12-5Й О0 СІ
Е
(о то ів) й н' но (7 о он М х о) 136 8. 137 0283) Суміш 12-1 (3,26 г, 9,80 ммоль), (1К,2К)-2-аміноциклопентан-1-ол гідрохлориду (1,04 г, 7,55 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропілукарбодиіїіміду (ЕЮОС) (2,17 г, 11,3 ммоль), гідроксибензотриазолу (НОВТ) (1,53 г, 11,3 ммоль) і триетаноламіну (2,60 мл, 18,9 ммоль) в
ДХМ (50 мл) перемішували при к.т. протягом 18 год. Суміш промивали двічі 1М вод. розчином
НС, сушили (Маг2505), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан-ЕЇОАс, від 100: 0 до 0: 100) давала сполуку 12-2 у формі білої твердої речовини (2,98 г, 9595). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): ітп/72 416,29 МАНІ".
І0284| Перйодинан Деса-Мартіна (4,55 г, 10,7 ммоль) додавали до розчину сполуки 12-2 (2,98 г, 7,16 ммоль) в ДХМ (50 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Додавали суміш 1: 1 1095 вод. розчину Маг52Оз і насич. вод. розчину Мансо: і перемішували суміш протягом 40 хв. Розділяли шари і органічну частину сушили (Маг5Ох), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан-
ЕЮОАс, від 100: 0 до 0: 100) давала сполуку 12-3 у формі білої твердої речовини (2,86 г, 96965).
СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/2 413,18 МАНІ». (02851 н-бутиллітій (1,6М розчин в гексані, 1,50 мл, 2,42 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину сполуки 12-4 (760 мг, 2,42 ммоль) в толуолі (15 мл), попередньо охолодженого до -78 "С. Через 20 хв додавали розчин 12-3 (500 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (10 мл).
Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Суміші давали нагрітися до к.т., а потім нейтралізували метанолом (МеонН). Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розділяли між ЕЮАс і водою. Розділяли шари і сушили органічну частину з використанням
Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено- фазовою хроматографією (вода: СНзСМ від 100: 0 до 95: 5), в результаті чого одержували сполуку 12-5 у вигляді суміші діастереомерів 2: 1 (470 мг, 65965). СВЕРХ/МС (х- електророзпилення): Іітп/72 601,22 МАНІ". (0286) Суміш (З-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (50,5 мг, 0,290 ммоль), сполуки 12-5 (70 мг, 0,116 ммоль), Ра(аррі) Сі» (4,3 мг, 0,006 ммоль) і вод. МагСОЗ (2М розчин, 174 мкл, 0,348 ммоль) в ДХЕ (2 мл) дегазовували і нагрівали до 85 "С. Через 1 год додавали воду і
Зо екстрагували водну фазу дихлорметаном. Органічну фазу сушили з використанням Маг250, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в розчині 10: 1 ДХМ-
ТФУК (3 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Додавали 1М вод. розчин Маон і перемішували суміш протягом ще 30 хв. Розділяли фази і органічну частину сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ДХМ-Меон, 98: 2) давала сполуки 136 і 137. 136: СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 531,26 МАНІ". 137: СВЕРХ/МС (ях електророзпилення): т/2 531,26 МАНІ".
ПРИКЛАД 12
Одержання сполуки 138
ОМе Е Ще: ОМе Е
Мео нон й (в) 13-2 Мео нон й
М | Ма Ра(аррі)Сі», ОМЕ, М Мои (в) р С85СО»з 6) ря 138
СІ - 13-1
І0287| Сполуку 13-11 одержували у відповідності з процедурою для одержання 1 з використанням 2,4,б-трихлорпіридину, 2-(7-фторбензо|БІгіофен-3-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолану і 3,4-диметоксибензойної кислоти. (0288) До розчину сполуки 13-1 (972 мг, 2 ммоль) в ДМЕ (15 мл) додавали сполуку 13-2 (616 мг, 4 ммоль), Ра(аррі) СІ»г(146 мг, 0,2 ммоль) і С52С0О3(1,3 г, 4 ммоль). Суміш перемішували протягом 16 год при 120 "С в атмосфері М». Реакційний розчин фільтрували, в результаті чого одержували прозорий розчин. Розчин екстрагували етилацетатом (80 мл) і промивали сольовим розчином (3х20 мл). Сполуку 138 очищували шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням суміші етилацетат: петролейний ефір -1: 1 в якості елюату (900 мг, 9495). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням: ітп/2 478,9 МАНІ".
ПРИКЛАД 13
Одержання сполуки 139
Ж о о7 Е Х. о о) Е
А о но нон 5 -- - - - - - -3' -371'т о | р (в) д 14.1 139 0289) До розчину сполуки 14-1 (495 мг, 1,0 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали водний розчин
Ммаон (10 мл, 1М). Суміш перемішували протягом 4 год при 60 "С. Розчин охолоджували до к.т., підкислювали до рН-З 1н. розчином НСЇІ і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили з використанням безводного Маг50х і концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 139 (490 мг, 99 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 497,1 (М'АНІ".
ПРИКЛАД 14
Одержання сполук 140 і 141 но он шо м с о Мис ом Мис
І М Но | Зо --яж | - -- 3» | »
Х Й - Ге! 4 те) (в) но СІ 15-1 15-2 15-3 15-4 он то
НОМ Ми с ще ж риняа М М. с о о що - РМВ (в) - 15-5 15-6 Ге!
Зо СІ но Ф т (9) х (Ф) в) в Е н / в) Е (С Го. М. сі НО (С Н Ге) о до ---3803 ї | М М
РМВ (в) - он | хе сі 15-7 о (в) удй 140 (в) я, Е оз "ЕМ
Зо Е (о) ( ноу. Ї че
М М п, он | 5 що о
І0290| Сполуку 15-2 одержували, використовуючи в якості початкового матеріалу 2-хлор-6- (гідроксиметил)-4-йодопіридин-З-ол (15-11), у відповідності з процедурами, наведеними в публікації РСТ Мо МО 2004/039366, опублікованої 13 травня 2004 р., яка включена в даний документ за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 15-2, що міститься в ній.
І0291| Перйодинан Деса-Мартіна (2,00 г, 4,21 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 15-2 (835 мг) в сухому ДХМ (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв. і нейтралізували сумішшю 1: 1 2М вод. Маг52Оз розчин-насич. вод. розчин
МансСОз (10 мл). Через 30 хв розділяли шари. Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан-ЕЇОАс, від 100: 0 до 60: 40) давала сполуку 15-3 у формі білої твердої речовини (250 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,44 (5, 6 Н), 4,53 (5, 2 Н), 7,79 (5, 1 Н), 9,92 (5,1 Н). (02921 Нітрометан (191 мкл, 3,54 ммоль) і К»СОз (32,5 мг, 0,236 ммоль) додавали до розчину сполуки 15-3 (250 мг, 1,18 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 год і додавали ЕІЮАс. Органічну частину промивали водою і сольовим розчином, сушили (Маг50»4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 15-4 (343 мг), яку використовували на наступному етапі. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,36 -1,49 (т, 6 Н), 4,45 (5, 2 Н), 4,68 (ад, 9-13,6, 8,5 Гц, 1 Н), 4,85 (а9, 9У-13,4, 3,4 Гц, 1 Н), 5,43 (ай, У-8,5, 3,3 Гц, 1 Н), 7,26 (5, 1 Н). (0293) МавВна (21,0 мг, 0,550 ммоль) додавали до розчину сполуки МіСІ»-6Н2гО (43,0 мг, 0,183 ммоль) в Меон (3 мл). Через 30 хв додавали сполуку 15-4 (100 мг, 0,367 ммоль), розчинену в
Меон (2 мл), після чого додавали додаткову кількість МаВНа (28,0 мг, 0,730 ммоль).
Проходження реакції контролювали методом СВЕРХ. Після завершення суміш фільтрували через шар цілиту і органічну частину концентрували при зниженому тиску. Залишок елюювали через картридж для З5СХ з використанням Меон їі 2М розчином МНз-Меон, в результаті чого одержували сполуку 15-5. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/7 243,10 (МАНІ.
І0294| Суміш сполуки 15-5, З-метокси-4-І2-(4-метоксифеніл) метокси|етокси)бензойної кислоти (146 мг, 0,440 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропілукарбодиіїміду (106 мг, 0,550 ммоль), гідроксибензотриазолу (74 мг, 0,550 ммоль) і триетаноламіну (101 мкл, 0,730 ммоль) в
ДХМ (4 мл) перемішували при к.т. протягом 18 год. Суміш промивали двічі 1М вод. розчином
НС. Органічну частину сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс, від 80: 20 до 0: 100) давала сполуку 15-6 у вигляді блідо-жовтого воску (90 мг, 4495 після двох етапів). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): Ііттп/2 557,30 МАНІ".
І0295| Перйодинан Деса-Мартіна (172 мг, 0,404 ммоль) додавали до розчину сполуки 15-6 (90 мг, 0,162 ммоль) в ДХМ (4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали суміш 1: 1 насич. вод. розчину МаНСоО»з ; насич. вод. розчину Маго2Оз. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і розділяли шари. Органічну частину промивали водою, сушили (Маг25О4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан-ЕЮАс, від 50: 50 до 10: 90) давала сполуку 15-7 у вигляді блідо-жовтого воску (70 мг, 7895). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 1,45 (5, 6 Н), 3,83 (5, З Н), 3,86 -3,92 (т, 2 Н), 3,96 (5, З Н), 4,27 (І, 9У-5,0 Гц, 2 Н), 4,52 (5,2 Н), 4,60 (5,2 Н), 5,11 (а, 9-45 Гц, 2
Н), 6,91 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н), 6,95 (а, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,02 (5, 1 Н), 7,32 (й, 9-8,5 Гц, 2 Н), 7,41 (да, 98,3, 1,8 Гу, 1 Н), 7,51 (а, 9-1,8 Гу, 1 Н), 7,90 (5, 1 Н). (0296) Суміш сполуки 15-7 (90,0 мг, 0,126 ммоль), (3-хлор-4-фторфеніл) боронової кислоти (55,0 мг, 0,316 ммоль), Ра(аррі) Сіг (6,0 мг, 0,008 ммоль) і вод. МагСбОз (2М розчин, 190 мкл, 0,378 ммоль) в ДХЕ (3 мл) дегазовували і нагрівали до 85 "С. Через 20 год леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан-ЕІЮАс, від 80: 20 до 0: 100) давала п-метоксибензиловий-ефір (51 мг). п-метоксибензиловий -ефір розчиняли в ДХМ (1,5 мл) і обробляли ТФУК (200 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і нейтралізували 2М вод. розчином Маон. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили (Маг250О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан-ЕОАс, від 80: 20 до 0: 100) давала сполуку 140 у формі білої твердої речовини (20 мг, 3095 після двох етапів). "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОсІіз) б ррт СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/: 529,15 МАНІ".
І0297| Реакція поєднання сполуки 15-7 з 7-фтор-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1-
Зо Ц2-«триметилсиліл)етокси|-метил)-1Н-індолом з наступним видаленням всіх захисних груп (ТФУК-ДХМ) давала сполуку 141 у вигляді білуватої твердої речовини (995 після двох етапів).
СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/7 534,33 |МАНІ».
ПРИКЛАД 15
Одержання сполуки 142
К- Н х Ї
З кв лк. но, В юна и нн ДИ Д.М у в й 8-1 48-23 шо, та й ей сф; в м ЩІ Я Те ; ре ях - на, ть іс, А. ро З т ч гай ее п ни ва о рт ГГ
ЕЙ ой ----ь- Кеди шк ще бо Марти 18-33 О зда ий (0298) МемовВг (0,7 мл, 2 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину сполуки 16-1 (700 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78 "С. Через 1 год суміші давали нагрітися до к.т. (приблизно 2 год). Реакційну суміш нейтралізували 1 н. НСІ і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50 і концентрували.
Залишок очищували на колонці з силікагелем (петролейний ефір: етилацетат-10: 1), в результаті чого одержували сполуку 16-2 (350 мг, 41905). (0299) Розчин сполуки 16-2 (350 мг, 0,96 ммоль) в аміаку (6 мл) і ЕН (З мл) перемішували при 90 С протягом 10 год. Розчинник видаляли і використовували неочищений продукт на наступному етапі без очищення.
ІОЗ300| До розчину сполуки 16-4 (73 мг, 0,4 ммоль) в ОІРЕА (0,2 мл) і ДМФ (1 мл) додавали
НАТИ (152 мг, 0,4 ммоль) і перемішували при 40 "С протягом 30 хв. Додавали сполуку 16-3 (100 мг, 0,33 ммоль). Суміш перемішували при 40 "С протягом 10 год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Маг?5О», і концентрували. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 142 (60 мг, 3995). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (з): т/2 488,9 (М -Ма|".
ПРИКЛАД 16
Одержання сполуки 143 но о) дО. он і 17-2 "о й но ЛО УРМВ, о
НОМ М -/З в) Н он 2 їх М М щ- 5 р | Ме
О 17- д 17 17-3 то Е ро но нН хон ресмМ/нНьо М мо Аз
О 143 | -
ІО301) До розчину сполуки 17-2 (132 мг, 0,4 ммоль) в ОІРЕА (0,2 мл) і ДМФ (1 мл) додавали
НАТИ (152 мг, 0,4 ммоль) і перемішували суміш при 40 "С протягом 30 хв. Додавали сполуку 17- 1 (100 мг, 0,33 ммоль). Суміш перемішували при 40 "С протягом 10 год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?5О4 і концентрували. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем (петролейний ефір: етилацетат-1: 1), в результаті чого одержували сполуку 17-3 (60 мг, 32905). 03021 До розчину сполуки 17-3 (60 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) і НгО (0,2 мл) додавали ОБО (45 мг, 0,2 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. Суміш розчиняли в ДХМ (30 мл). Розчин промивали насиченим розчином МансСоОз, сушили над Ма25054, і концентрували.
Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 143 (30 мг, 60965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 496,9 (МАНІ.
ПРИКЛАД 17
Одержання сполуки 144
Вг Вг
М Мв5 чі. Ме! ий 7 ж» - ю :- 25 6:52 5: 5 х - СНСЬ в Ж Омкок,соз 0 /. г Вг М н н і 18-1 18-2 бо о да Шива кон -----щт о (--- О. ЕОН "7 - ДМФ. КСО з в) 18-З О (в) шк Іо яв в7-о о) о0ИЖЗЖШ2ШВЩ6Ш2Щ82Ш2802О202020307х М
НАТИ, ПІРЕА, ДМФ «Ж ол 18-4А О 18-54. 0 о в (Ф) М. маон М Ж - ж - -5 - - -
ЕЙ о ЕОСІ, ОІБА, ДМФ 18-6 0 . та
Ко; оо
Я ой Я сою вс: вищ ши ЇВ сади чик ЕЕ КА ЦЕ 48-58 5 г й Її їй то
Б. ле нт Кай А затЯ й ге Мн т р н га: С ей овОНне Ми МИ в помре ЕІ ще І кое, вРегармю О зва ЧО тгФ А о7 ра о;
Е Н он я (в) М 144 СІ 0303) До розчину 4(5)-метилімідазолу (2 г, 24 ммоль) в СНе2Сіг (150 мл) додавали бром (2,5 мл, 48 ммоль) при 0 "С. Розчин перемішували протягом 1 год при к.т. Продукт фільтрували і розділяли між етилацетатом і насич. МансСОз. Продукт осаждували з суміші МеОН/СНесСіг з одержанням сполуки 18-1 (4,31 г, 75 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,06 (5, ЗН).
І0304| До розчину сполуки 18-1 (3,6 г, 15 ммоль) і К»бОз (4,1 г, 30 ммоль) в ДМФ (18 мл) додавали йодометан (1,4 мл, 23 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували протягом 15 год.
Суміш вливали у воду і екстрагували етилацетатом Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Ма»5О4, залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 18-2 (1,6 г, 4195). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 3,52 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН). 03051 До розчину метилвалінату (7,06 г, 39 ммоль) і КаСОз (10,7 г, 78 ммоль) в ДМФ (25 мл) додавали 1-бром-2-фторетан (4,3 мл, 58 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували протягом 2 днів. Суміш вливали у воду і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5О:, і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 18-3 (8,92 г, 103 95).). "Н-ЯМР (400
МГц, СОСіз): б 7,63 (ад, 9-2,15, 8,41, 1Н), 7,55 (й, 9-8,41, 1Н), 4,72-4,86 (т, 2Н), 4,27-4,35 (т, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,88 (5, ЗН). (0306) До розчину сполуки 18-3 (8,92 г, 39 ммоль) в МеонН (150 мл) додавали 2 М маон (40 мл, 78 ммоль). Розчин перемішували протягом 2 год при 70 "С. Суміш концентрували,
підкислювали за допомогою 2н. НСІ і екстрагували етилацетатом з одержанням сполуки 18-4. (5,0 г, 30 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,47 (да, 9-1,96, 8,41, 1Н), 7,38 (а, 9У-1,96, 1Н), 6,99 (9, 9-8,41, 1Н), 4,61-4,76 (т, 2Н), 4,17-4,27 (т, 2Н).
І0307| До розчину сполуки 18-4 (3,07 г, 14,3 ммоль), гліцинметилового ефіру у формі солі
НС (3,6 г, 29 ммоль), НАТИ (6,5 г, 17 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали ОІЕА (10 мл, 57 ммоль).
Розчин перемішували протягом 18 год при к.т. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, ін. НСІ, МанСОз і сольовим розчином, сушили над безводним Ма250Оа і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 18-5 (2,02 г, 5195). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,43 (а, 109-215, 1Н), 7,30 (аа, 9-2,15, 8,42), 6,90 (а, 9-8,42, 1Н), 6,57 (рі. ї, 1Н), 4,72-4,85 (т, 2Н), 4,22-4,35 (т, 2Н), 4,25 (а, 2- 5,08, 2Н) 3,85 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН). (0308) До розчину сполуки 18-5 (2,02 г, 7,1 ммоль) в Меон (50 мл) додавали 2н. Маон (10 мл, 20 ммоль). Розчин перемішували протягом 2 год при кт. Суміш концентрували, підкислювали за допомогою 2н. НСІ і екстрагували етилацетатом з одержанням сполуки 18-6. (1,38 г, 72 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,49 (т, 2Н), 7,04 (й, 9-8,42, 1Н), 4,62-4,85 (т, 2Н), 425-434 (т, 2Н), 4,08 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН). (0309) До розчину сполуки 18-6 (0,52 г, 1,9 ммоль), М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,23г, 3,8 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)/карбодиїміду (0,38 г, 2,3 ммоль) в ДМФ (3 мл) додавали ОІЕА (1,0 мл, 5,8 ммоль). Розчин перемішували протягом 2 год при к.т. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, їн. НОСІЇ, МанНсСоОз і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 18-7 (0,28 г, 4795). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз»): б 7,43 (9, У-1,96, 1Н), 7,33 (ад, У-1,96, 8,22, 1Н), 6,90 (а, 9-8,22, 1Н), 4,71-4,84 (т, 2Н), 4,26-4,36 (т, 4Н), 3,91 (3, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,25 (5, ЗН).
ІО310) Ізопропілмагнію хлорид (2,0М, 0,48 мл, 0,95 ммоль) додавали по краплях до розчину сполук 18-7 (0,12 г, 0,38 ммоль) і 18-2 (0,13 г, 0,50 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Розчин перемішували протягом 2 год при к.т. Реакційну суміш нейтралізували 1 н. НСІ, розводили етилацетатом і промивали сольовим розчином. Органічний розчин фільтрували з одержанням 18-8 (0,030 г, 2096). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,49 (й, У 2,15, 1Н), 7,38 (ай, 9У-2,15, 8,21, 1Н), 7,03 (Ї, 9У-5,09,
Зо 1Н), 4,93 (9, 9-5,09, 2Н), 4,74-4,96 (т, 2Н), 4,28-4,37 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,93 (в, ЗН), 2,22 (5,
ЗН). 03111) Розчин сполуки 18-8 (30 мг, 0,070 ммоль), 3-хлор-4-фторфенілборонової кислоти (24 мг, 0,14 ммоль), ацетату калію (21 мг, 0,21 ммоль) і Ра(аррі) Сі» (10 мг, 0,014 ммоль) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 год при 110 "С. Суміш концентрували і очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 18-9 (24 мг, 7295). РХ/МС: т/: 478,10 МАНІ". 0312) Метилмагнію бромід (0,33 мл, 0,46 ммоль) додавали до розчину сполуки 18-9 (22 мг, 0,046 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Суміш перемішували протягом 2 год при кт., а потім нейтралізували 1М соляною кислотою. Суміш екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили і концентрували. Залишок очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 144 (3,8 мг, 1790). РХ/МС: п/з 494,15 МАНІ».
ПРИКЛАД 18
Одержання сполуки 145 -
Вг Вг о о м ий 5 -Е но сі
Ат м (в н н О 445 л Й 19-1 19-2 0313) До розчину 4(5)-метилімідазолу (2 г, 24 ммоль) в СНе2Сіг (150 мл) додавали бром (2,5 мл, 48 ммоль) при 0 "С. Розчин перемішували протягом 1 год при к.т. Продукт фільтрували і розділяли між етилацетатом і насич. МансСОз. Продукт осаждували з Меон/СНесСіг з одержанням сполуки 19-1 (4,31 г, 75 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 2,06 (5, ЗН).
І0314| До розчину сполуки 19-1 (3,6 г, 15 ммоль) і К»бОз (4,1 г, 30 ммоль) в ДМФ (18 мл) додавали йодометан (1,4 мл, 23 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували протягом 15 год.
Суміш вливали у воду і екстрагували етилацетатом Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Ма»5О4, залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуки 19-2 (1,6 г, 4195). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІз») : б 3,52 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН).
ІО315| Сполуку 145 одержували з використанням йодоетану і додержуючись процедури,
близької до процедури одержання сполуки 144. РХ/МС: т/: 476,10 МАНІ".
ПРИКЛАД 19
Одержання сполуки 146 онов току, НОМ дя ко М. Бак Й о Ї. й - "о С не у 4 Ї в
Її й з ІІ й т рі я он Той ій хх ні КЗ К палпп ант нА тата нА анна тпанааттаноо фея їй ій й А : шк НАТО, СТРА. ДМФ я зи сов, мих . Кк, З А їв грві ві -Е себфону Сх т В но он Г | ДесМартін пен ттттнтттттнттнтнівх а чн п а і Оу на аа
КОдс, Ресіррпюь на ша ше сно
ДМЕНЬО О зва еру іш А. р г щі, КЕ
От вв рр мемове, я не ве я вени ТФ
З 204 М етаи ос ; гу
Мо ко зони Ж й ее т" вом, г льш З те г т Би
Ці з4й ЦІ она що
Ах г 0316) До розчину З3-метокси-4-йодобензойної кислоти (0,45 г, 1,6 ммоль), 20-1 (0,485 г, 1,6 ммоль), НАТИ (0,75 г, 2,0 ммоль) в ДМФ (3 мл) додавали ОІЕА (0,71 мл, 4,1 ммоль). Розчин перемішували протягом 18 год при к.т. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, ін. НСІ, МанСОз і сольовим розчином, сушили над безводним Ма250Оа і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (МеОН/СНеСІ»), в результаті чого одержували сполуку 20-2 (0,176 г, 5195). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,99 (аа, 9У-2,15, 7,24, 1Н), 7,81-7,85 (т, 1Н), 7,75 (а, 9-8,02, 1Н), 7,37-7,42 (т, 2Н), 7,26-7,27 (т, 1Н), 7,25 (І, У-8,71, 1Н), 6,93 (аа, 9-1,96, 8,02), 6,83-6,86 (т, 1Н), 4,97-4,99 (т, 1Н), 3,99-4,13 (т, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,89 (5, ЗН), 3,54-3,72 (т, 1Н).
ІО317| Розчин 20-2 (25 мг, 0,045 ммоль), піридин-3-боронової кислоти (11 мг, 0,09 ммоль), ацетату калію (13 мг, 0,13 ммоль) і Ра(аррі) Сіг (6 мг, 0,009 ммоль) в ДМЕ (0,5 мл) і Нг2О (0,05 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 год при 110 С. Суміш концентрували і очищували хроматографією на силікагелі (МеОНнН/СНесСІіг), в результаті чого одержували сполуку 20-3 (22 мг, 8895). "Н-ЯМР (400 МГц, СОсСіз): б 8,74-8,90 (Бг. 5, 1Н), 8,60- 8,72 (рг. 5, 1Н), 8,00, ад, 9У-2,15, 7,24), 7,85-7,88 (т, 2Н), 7,34-7,45 (т, 5Н), 7,17, (І, У-8,80, 1Н), 6,94-6,97 (т, 1Н), 4,98-5,01 (т, 1Н), 4,00-4,09 (т, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗНО, 3,68-3,75 (т, 1Н). (0318) Перйодинан Деса-Мартіна (25 мг, 0,061 ммоль) додавали до розчину сполуки 20-3 (22 мг, 0,043 ммоль) в СНеСі2 і перемішували протягом 2 год. Суміш розводили дихлорметаном, промивали насиченим розчином МагбОз і сольовим розчином, сушили над Мозох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 20-4 (6,1 мг, 2895). РХ/МС: т/2 506,10 (МАНІ. (0319) Метилмагнію бромід (1,4 М в ТГФ, 0,39 мл, 0,39 ммоль) додавали до розчину сполуки
20-4 (20 мг, 0,039 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) і перемішували протягом 2 год. Суміш розводили 1 н. соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над М950О054 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням сполуки 146 (0,9 мг, 495). РХ/МС: ітп/2 522,15
ІМ-АНІ".
М о с | Е
Нн он
М М їв (Фі
О 147 йо
І0320| Сполуку 147 одержували з використанням пінаколового ефіру піридин-4-боронової кислоти в реакції поєднання Сузукі і притримуючись шляху синтезу, аналогічного до описаного для одержання сполуки 146. РХ/МС: пт/? 522,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 20
Одержання сполуки 148
Що он у о Нам смерти о ги.
Кемое І іме о. шов
Ск 22 2 22 20200 С
Й й пк " З і Ї Не 7 Її НАТШЮІРЕАДМФ не иа жі-З я дл жк - ре У
А Я й кі
Авто. ТГФф, СНві ту фон ще ве нні інн інн сані ї І я кри ий тр Ми Кий о Фі ча (0321) До розчину сполуки 21-1 (100 мг, 0,549 ммоль), НАТИ (208 мг, 0,549 ммоль) і ОІРЕА (142 мг, 1,1 ммоль) в безводному ДМФ (2 мл) додавали сполуку 21-2 (100 мг 0,347 ммоль) при 2570. Розчин перемішували протягом 10 год при цій температурі, а потім розводили 1,0 н. водним розчином Мансоз (2х40 мл), екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 21-3 (100 мг, 40,395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/27 433,1
ІМ-АНІ". (0322) До розчину сполуки 21-3 (100 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали Адго (20 мі) і
СНзі (100 мг, 0,72 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 год при 40 "С. Тверду речовину видаляли, а фільтрат концентрували. Залишок очищували препаративною ВЕРХ (БА), в результаті чого одержували сполуку 148 у формі білої твердої речовини (40 мг, 38,8 95). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 466,9 |МААНІ».
ПРИКЛАД 21
Одержання сполуки 149 он Р Е й
Вг М в М
Бе СІ г | сх СІ 22-1 22-2
Е й Е Е
М М. сі Ном М ве СІ йо йо 22-3 22.4 то
Ге! Е
Но М Е
М. сі
О зд То
І0323| До розчину сполуки 22-1 (1,1 г, 3,1 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали трифторид диметиламіносірки (САТ) (1,4 г, 8,7 ммоль). Розчин перемішували при к.т. протягом 1 год під контролем ТСХ. Реакційну суміш нейтралізували вод. розчином Мансоз при 0 "С і екстрагували
Б дихлорметаном. Об'єднаний органічний розчин сушили над безводним Мод5О»5, і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували на колонці з силікагелем (петролейний ефір: етилацетат- від 20: 1 до 6: 1), в результаті чого одержували сполуку 22-2 (0,8 г). 0324) До розчину сполуки 22-2 (0,8 г, 2,2 ммоль) в ДМСО (5 мл) додавали МаМз (300 мг 4,6 ммоль). Розчин перемішували при 60 "С протягом З год під контролем РХ/МС. Реакційну суміш нейтралізували вод. розчином МансСоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний розчин сушили над безводним Мд5О» і випаровували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 22-3 (0,7 г), яку використовували на наступному етапі прямо без очищення. (0325) До розчину сполуки 22-3 (0,7 г, 2,1 ммоль) в ЕЮН (10 мл) і НСІ (2 краплі, 1,0 М) додавали Ра/сС (1095, 400 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазовували під вакуумом і продували
Не З рази. Суміш перемішували в атмосфері Нео (40 фунтів/кв. дюйм) при к.т. протягом 1 год.
Суспензію фільтрували через шар цілиту і промивали залишок на спирті етанолом (ЕН).
Об'єднані фільтрати концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 22-4 (0,4 г), яку використовували на наступному етапі прямо без очищення
І0326| До розчину 4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензойної кислоти (212 мг, 1,0 ммоль),
НАТИ (570 мг, 1,5 ммоль) і ОІРЕА (322 г, 2,5 ммоль) в безводному ДХМ (5 мл) додавали сполуку 22-4 (298 мг, 1,0 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували протягом З год. при цій температурі, розводили 1,0 н. водним розчином МанНсоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 149 (180 мг) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): : т/72 493,0 (МАНІ. - (в) о Е но Н Кф
М сі й р
О 150 о
І0327| Сполуку 150 одержували з використанням 6-(2-бром-1,1-дифторетил)-2-(3-хлор-4-
Зо фторфеніл)-З-метоксипіридину, притримуючись шляху синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 149. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): і т/2 510,9 МАНІ».
ПРИКЛАД 22
Одержання сполуки 151
СІ
Е он " а Ж з 23-3
Ге) 2344 0 23-42 О - щх в) СІ Е а -е СІ нон М Е
Кз (в) М М. (9) Дод (Ф) (Ф) Дод 23-4 23-5 о то сі - ро. ду
Н он о); М М че (9) кон 151 о 0328) До розчину метил-З-метокси-4-йодобензоату (250 мг, 0,85 ммоль) в толуолі (2 мл) додавали піролідинон (150 мг, 1,7 ммоль), фосфат калію (0,55 г, 2,2 ммоль), ксантфос (25 мг, 0,43 ммоль) і трис(ідибензилиденацетон) дипалладій (0) (40 мг, 0,43 ммоль). Суміш нагрівали при 110 "С протягом З год. Суміш потім розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, Ін. НСІ, МанНсСо»з і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О» і концентрували.
Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 23-1 (0,178 г, 83965). РХ/МС: т/2 478,10 ІМ--НІх. (0329) До розчину сполуки 23-1 (0,178 г, 0,72 ммоль) в метанолі (6 мл) додавали Маон (2,0
М, 2,0 мл) при 25 "С. Розчин перемішували протягом 15 год, підкислювали за допомогою 2н. НСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Маг25О4, в результаті чого одержували сполуку 23-2 (0,152 г, 9095). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 7,52 (аа, 9-1,77, 8,22 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-1,77 Гц, 1Н), 7,30 (й, 9-8,22 Гц, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,75 (І, 9-7,04 Гц, 2Н), 2,55 (І, У-8,02 Гц, 2Н), 2,0-2,3 (т, 2Н).
ІО330| До розчину сполук 23-2 (0,152 г, 0,65 ммоль), 23-3 (0,19 г, 0,65 ммоль), НАТИ (0,37 г, 0,97 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали ОІЕА (0,23 мл, 1,3 ммоль). Розчин перемішували протягом 2 год при к.т. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, 1н. НСІ,
МансСоОз і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О».:, і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 23-4 (0,172 г, 5195). РХ/МС: іп/:2 478,10 (МАНІ.
ІО331| Перйодинан Деса-Мартіна (220 мг, 0,50 ммоль) додавали до розчину сполуки 23-4 (172 мг, 0,34 ммоль) в СНоСі» і перемішували суміш протягом 2 год. Суміш розводили дихлорметаном і промивали насиченим розчином Маг2бОз і сольовим розчином, сушили над
Маз5ох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 23-5 (77 мг, 4595) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 512,10 (МАНІ".
І0332| Метилмагнію бромід (1,0 мл, 1,4 ммоль) додавали до розчину сполуки 23-5 (72 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Суміш перемішували протягом 2 год при к.т., а потім нейтралізували 1 н. НОЇ. Суміш екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили і
Зо концентрували. Залишок очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 151 (6,5 мг, 1795) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 528,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 23
Одержання сполуки 152 он т чо НОМ М. АВГ А. (в) до ФІ о7 о нон --Ш---ї- М М. ВГ он | т 241 0 о за ЗИсо
Ач рі (Ф) нон Е - - ке
М | М. сі
О зва со 0333) До перемішуваної суміші сполуки 24-1 (44 мг, 0,197 ммоль) в ДМФ додавали НАТО (83 мг, 0,218 ммоль) і ОІРЕА (51 мг, 0,4 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв і додавали розчин 2-аміно-1-(6-бром-5-метоксипіридин-2-іл)етан-1-олу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, промивали етилацетатом і нейтралізували насич. розчином МансСОз. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв і розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили (Ма»5О4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 24-2. РХ/МС: т/2 451,05 ІМ-АНІ". (0334) До перемішуваної суміші сполуки 24-2 (28 мг, 0,062 ммоль) в суміші ДМЕ/вода (10: 1, 2,2 мл) додавали С52С0Оз3 (60 мг, 0,19 ммоль), РаСігарр(1О мг, 0,012 ммоль) і (З-хлор-4- фторфеніл)боронову кислоту (11 мг, 0,062 ммоль). Суміш перемішували в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням при 110 С протягом 1 год. Одержану неочищену суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску. Неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 152. РХ/МС: т/72 501,15
ІМ-АНІ".
Е ро Н он Ех, Н он
М
Е М г сі М з СІ
О 153 йо О 154 йо
ІЇО335| Сполуки 153 і 154 одержували з використанням комерційно доступних бензойних кислот і 2-аміно-1-(6-бром-5-метоксипіридин-2-іл)етан-1-олу в 2 або 3 етапи, притримуючись шляху синтезу, близького до описаного для одержання сполуки з Прикладу 23. 153: РХ/МС: т/2 497,05 МАНІ". 154: РХ/МС: іп/;2 475,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 24
Одержання сполуки 155
НО. ве ВС ода я маси 7 ь ех йо ті ох СЕ. 363 :
Її 0 ко СНІСМ ї Кк, Мені маесн
ЩО Т о о 25.4 25 ці ОО
З іа Нами М и? ном АКюмле, ї й ай щу я МНАТО, ЯРА, ДМ Ф, кот. о 5-3 ба тує і с Е що с-й
ЕЙ ве ша: в он Я ри чи ще й М. шуй 155 І 0336) До розчину сполуки 25-1 (1,82 г, 10 ммоль) і К2СОз (2,76 г, 20 ммоль) в СНіСМ (20 мл) при к.т. повільно додавали 2-бромацетонітрил (2,4 г, 20 ммоль). Суміш нагрівали до температури дефлегмації і перемішували протягом І5 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат-3: 1) давало сполуку 25-2 (2 г, 90905).
І0О337| До розчину сполуки 25-2 (2,21 г, 10 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали водний МаОН (10 мл, 1М). Суміш перемішували протягом 4 год при 60 "С. Розчин охолоджували до к.т., підкислювали до рнН-4 з використанням Ін. розчину НСЇ і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили з використанням безводного Ма?»5О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 25-3 (1,1 г, 5090). (0338) До розчину сполуки 25-3 (226 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (З мл) додавали НАТИ (570 мг, 1,5 ммоль) і СІРЕА (387 мг, З ммоль) при к.т. Розчин перемішували протягом 10 хв при к.т.
Додавали сполуку 25-4 (287 мг, 1 ммоль) і перемішували протягом 1 год. Розчин екстрагували етилацетатом і промивали водою. Органічну фазу концентрували і очищували препаративною
ТСХ, в результаті чого одержували сполуку 155 (200 мг, 40965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 495,9 |МАНІ».
ПРИКЛАД 25
Одержання сполуки 156 й. п та дент о за й був що. м Її ЗЕ - ві но ще МеОМНаАНСІ 29 с, ц дме о до Кай щи М «ви піриндин ЩА КА ше щи М. еу і Її. ЕЮН, ВО УС ї ї Т ще ний й 56 !
І0339| До перемішуваної суміші М-(2-(6-(7-фторбензо|БІгіофен-3-іл)-4-метилпіридин-2-іл)-2- оксоетил)-3,4-диметоксибензаміду (20 мг, 0,043 ммоль) в ЕН (0,25 мл) додавали метоксиаміну гідрохлорид (4 мг, 0,048 ммоль), після чого додавали піридин (34 мг, 0,43 ммоль).
Суміш нагрівали при 80 "С протягом 30 хв, а потім охолоджували до к.т. Суміш концентрували при зниженому тиску. Неочищену суміш очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 156. РХ/МС: іп/7 494,10 МАНІ".
Ше (Ф) Е о рок й Н М «І! М. ке 5
О 157 7д (0340) Сполуку 157 одержували з використанням М-(2-(6-(7-фторбензої|БІгіофен-3-іл)піридин- 2-іл)-2-оксоетил)-3,4-диметоксибензаміду і гідроксиламіну гідрохлорид, притримуючись шляху синтезу, який дуже близький до описаного для одержання сполуки 156. РХ/МС: т/; 466,25
ІМ-ААНІ".
ПРИКЛАД 26
Одержання сполуки 158 79 он о
М М 8 --- нон 8 щу М М. с о | Ве 158 О 159 ї- (0341) До перемішуваної суміші сполуки 158 (20 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали біс(три-трет-бутилфосфін)палладій(0) (3,6 мг, 0,008 ммоль) і розчин МепсСі в ТГФф (0,055 мл, 0,11 ммоль). Суміш перемішували в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням при 100 С протягом 1 год. Суміш охолоджували до к.т., промивали етилацетатом і повільно нейтралізували насич. розчином МНаАСІ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв, а потім розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили (Маг25О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 159 у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/: 4951 (МАНІ.
ПРИКЛАД 27
Одержання сполуки 160 о о7
РмвО-О но Р о Рмвої-О но Мне Е
М | М сі М | М. сі 9) 261 д о7 Ф) 26-2 до о7 о п-т ноу ноМНо й
М М. сі 9) Дощ 160 о
І0342| До перемішуваної суміші сполуки 26-1 (50 мг, 0,082 ммоль) в Меон (1 мл) додавали ацетат амонію (94 мг, 1,23 ммоль), МастМВнНз (7,7 мг, 0,12 ммоль). Суміш нагрівали при 707 протягом 1 год, а потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розводили етилацетатом і повільно нейтралізували насич. розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили (Маг50О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 26-2. 4-метоксибензиловий ефір видаляли з використанням ТФУК в ДХМ при к.т. Неочищений продукт концентрували при зниженому тиску і очищували препаративною
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 160 (3,1 мг) у формі білої твердої речовини.
Зо РХ/МС: т/ 490,15 МАНІ».
ПРИКЛАД 28
Одержання сполуки 161 г - . п: й дк дик 0 ня і Я й
ОНА у вмвюотюет вооно
НМ - дк ди З ЕМ і і З й БО 7 Жди ти и вне а - жу й Ї й І
І това у 2-1 ве аз ; ТУ -к
І ї щі стек ТЕ 2 Й хх й Що
ДХМТФУК, ноу не но он м
Б и" ки М и В
НЕ чаї Шеслия га кт 03431 До розчину сполуки З3-метокси-4-(2-((4-метоксибензил)окси) етокси)бензойної кислоти (205 мг, 0,62 ммоль ) в ДМФ (15 мл) додавали ОІРЕА (320 мг, 2,48 ммоль) і НАТИ (235,6 мг, 0,62 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і додавали сполуку 27-1 (195 мг, 0,62 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 27-2 (180 мг). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 631,1 МАНІ».
І0344| Сполуку 27-2 (180 мг, 0,286 ммоль) розчиняли в суміші ТФУК/ДХМ (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год (під контролем ТСХ). Суміш екстрагували етилацетатом і промивали насич. розчином МаНсСоОз. Органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищений продукт, який очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 161 (50 мг) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Ітп/2 511,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 29
Одержання сполуки 162
Е
В іш А -Й -а то 0028-33
Вос-М дур ВОМ о мнустттье щк ня ан ва з пк 28-44 4 28-24 й і й Щ ту Е
Бос-М о гай К. но Ме тс шо М - шк Е НА. го ши и
Ки: ВИ вело Я о осв Ох 28-5 пе воно щі роя М. А -д М. обо? о ява 0 0345) Розчин сполуки 28-1 (2,59 г, 0,01моль) в МНз/Меон (20 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. Розчинник видаляли за допомогою роторного випарника. Залишок, сполуку 28- 2, використовували на наступному етапі.
ІО346| Суміш сполук 28-2 (2,44 г, 0,01моль) 28-3 (2,73 г, 0,0їмоль) і Ад5БЕв (5,14 г, 0,015моль) в ДМЕ (20 мл) перемішували протягом 2 год при 120 "С під дією мікрохвильового випромінювання. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували за допомогою роторного випарника, в результаті чого одержували неочищену сполуку 28-4 (5 г), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
І0347| До розчину сполуки 28-4 (5 г) в ЕІЮАс (10 мл) додавали НСІ-ЕІЮАс (30 мл). Розчин перемішували протягом 10 год. Розчинник концентрували за допомогою роторного випарника.
Продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 28-5 (250 мг).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням: Іп/2 278,8 (МАНІ. (0348) До розчину сполуки 28-5 (145 мг, 0,8 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали НАТИ (343 мг, 0,9 ммоль), ОІЕА (155 мг, 1,2 ммоль) і перемішували протягом 5 хв. 3,4-диметоксибензойну кислоту (250 мг, 0,8 ммоль) додавали і перемішували суміш протягом 5 год. Вливали в розчин воду (100 мл), і тверді речовини осаджувалися. Тверду речовину очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат-1: 1), в результаті чого одержували сполуку 162 (158 мг, 4595). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням: т/2 442,9 |МААНІ".
ПРИКЛАД 30
Одержання сполуки 163
Е в) (Ф) о З у -том М.О Ве -- ОМ М. ле
ОМ й но | т 29-1 й -д 29-2 29-3
Е то Е о РМВОО не я с-я НМ фа а м | Ма в
ФІ О зв 29-4 то Е тод
М М с з (Ф) - 163
ІЇО349| У тригорлій круглодонній колбі об'ємом 50 мл розміщували розчин 2,6- дибромпіридину (1,15 г, 5 ммоль, 5,0 екв.) в ТГФ в атмосфері азоту. Розчин охолоджували до - 780 і додавали по краплях н-бутиллітій (2 мл, 5 ммоль, 5,0 екв.). Після додавання суміш перемішували протягом 30 хв. Додавали по краплях розчин 29-1 (115 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) (одержаний, як описано у джерелі УмМийв5спіК із співавт., у). Мед. Спет. (2010) 53(8): 3327-3246, яке включене в даний текст шляхом посилання з обмеженою метою опису одержання сполуки 29-1) в ТГФ (3-5 мл). Після додавання суміш перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували насич. МНеАСІ і екстрагували суміш етилацетатом (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу концентрували до сухості, залишок очищували препаративною ТСХ, в результаті чого одержували сполуку 29-2 у вигляді жовтого масла (80 мг). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІ»), бі - 7,67 - 7,60 (т, 1Н), 7,55 (0, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 4,99 (а, 927,0 Гц, 2Н), 4,89 (а, 9У-7,0 Гц, 2Н).
ІЇО350| У круглодонній колбі об'ємом 50 мл розміщували суміш сполуки 29-2 (0,4 г, 1,46 ммоль), борний ефір (0,6 г, 2,16 ммоль, 1,5 екв.), Ра(аррі) Сі» (107 мг, 0,146 ммоль, 0,1 екв.) і
Мао: (320 мг, 3,0 ммоль, 3,0 екв.) в суміші диоксан/Нго (10 мл/2 мл). Суміш дегазовували і знову заповнювали азотом. Суміш нагрівали до температури дефлегмації протягом ночі. Суміш
Зо охолоджували до к.т. і концентрували до сухості. Залишок очищували на колонці з силікагелем (5-1095 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 29-3 у вигляді розового масла (0,44 г, 8795 вихід). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІ»), б - 8,02 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,92 (І, 9-7,68 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,67 (аа, 9У-7,8, 14,3 Гц, 2Н), 7,42 (а, 9У-5,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,16 - 7,07 (т, 1Н), 5,33 (5, 2Н), 5,10 (а, 9У-7,0 Гц, 2Н), 5,00 (а, 9У-6,5 Гц, 2Н). 0351 У круглодонній колбі об'ємом 250 мл розміщували розчин сполуки 29-3 (0,4 г, 1,17 ммоль) в ЕЮН (100 мл) і Ра/С (0,2 г). Суміш перемішували в атмосфері водня (балон) протягом ночі. Суміш фільтрували і концентрували до сухості. Неочищену сполуку 29-4 використовували на наступному етапі без подальшого очищення. (0352) До розчину сполуки 29-4 (270 мг, 0,86 ммоль, 1,0 екв.), кислоти (313 мг, 0,942 ммоль,
1,1 екв.) і ОІЕА (0,33 г, 3,0 екв.) в ДМФ (10 мл) додавали НАТИ (360 мг, 0,942 ммоль, 1,1 екв.) і перемішували суміш при к.т. протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Мд5О і концентрували до сухості.
Залишок очищували за допомогою колонки з силікагелем (6095 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували 29-5 у вигляді блідо-жовтого масла (04 г, 74905). 0353) До розчину сполуки 29-5 (0,35 г) в ДХМ (25 мл) додавали ТФУК (5 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Суміш нейтралізували насиченим розчином МагСОз. Органічну фазу концентрували і очищували препаративною ТСХ, в результаті чого одержували сполуку 163 у формі білої твердої речовини (70 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 509,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 31
Одержання сполуки 164 то Е то Е
РмМВО-О (є! о7-9 но
Сл МО тк
О зви сто О 302 що 07 в) то Е -- з М М. с ЗО (в) 164 йо (0354) До розчину сполуки 30-1 (190 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали Мавна (20 мг, 0,6 ммоль) при к.т. Додавали МеОн (1 мл) і перемішували суміш при 20 "С протягом 1 год. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір) з одержанням сполуки 30-2 (190 мг, 99 905). 0355) До розчину сполуки 30-2 (190 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (З мл) додавали ТФУК (0,5 мл) і
НгО:» (0,2 мл, 3095, 2 екв.) і перемішували суміш протягом 30 хв. Суміш нейтралізували насич. розчином МанНсСоОз і екстрагували дихлорметаном (3х10 мл). Розчин концентрували, в результаті чого одержували сполуку 164 в неочищеній формі (200 мг), мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 625,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 32
Одержання сполуки 165 -о0
У он
Е дл соон Й 07 Е он но 31-2 (в)
НоМ фр хщжднннш нон і: їх М М ху сх | 7
Б 31-1 О вв Я 0356) Сполуки 31-2 (106 мг, 0,5 ммоль), 31-1 (140 мг, 0,5 ммоль) і триетиламін (1 ммоль) розчиняли в ДМФ (5 мл). До розчину додавали НАТИ (380 мг, 1 ммоль). Через 15-30 хв суміш обробляли насич. розчином Масі (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали 2н. розчином НСЇ ії 595 розчином МансСоз. Органічні шари сушили над
Зо безводним Мо9504 і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищений продукт. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1/1), в результаті чого одержували сполуку 165 у формі білої твердої речовини (24 мг, 1095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/72 483,0 МАНІ».
ПРИКЛАД 33
Одержання сполуки 166
(в) о Нзс он но Ме ис но М сі ОМ Ме ис ОМ Мис -- | -- (Я | --- - р - - (в) Ге! (в) (о) 32-1 32-2 32-3 32-44
К-ЖКО нНзс он о б
НОМ фе РМВО7 7 ІФ. нзс. он ---я - - | -0ОООО- М М. с де о | де 32-5 о 2 о7 07 я- Боно он Й
РМВО низ он ня м
М | М сі з сі о за КО о вв
ІО357| Перйодинан Десас-Мартіна (1,49 г, 3,52 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 32-1 (300 мг, 1,40 ммоль) в сухому ДХМ (6,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і нейтралізували сумішшю 1: 1 2М вод. розчином Маго2Оз і насич. вод. розчином МанНсСоО:з (10 мл). Суміш перемішували інтенсивно протягом 30 хв і розділяли шари. Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили (Маг250О4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений альдегід використовували на наступному етапі без подальшого очищення. Альдегід розчиняли в трет-бутанолі (21 мл). До цього розчину додавали 2-метил-2-бутен (1,13 мл, 13,5 ммоль) і розчин хлориту натрію (244 мг, 2,70 ммоль) і одноосновного дигідрату фосфату натрію (1,36 г, 8,70 ммоль) у воді (21 мл) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали сольовий розчин і екстрагували суміш етилацетатом 3 рази. Об'єднані органічні фракції сушили (Ма»5Ой) і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Кислоту 32-2 (310 мг) використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 228,07 (МАНІ. 0358) 1,1-Карбонілдиімідазол (1,17 г, 7,21 ммоль) додавали до розчину сполуки 32-2 (250 мг) в ТГФ (9,6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, а потім додавали нітрометан (671 мг, 11,0 ммоль) і карбонат калію (608 мг, 4,40 ммоль). Через З год леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок обробляли етилацетатом. Органічну частину промивали водою, сушили з використанням Ма»5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 32-3 (300 мг) використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (т електророзпилення): ітп/2 271,05 МАНІ".
І0359| Метилмагнію бромід (ЗМ розчин в ЕСО, 204 мкл, 0,612 ммоль) додавали до розчину сполуки 32-3 (300 мг) в ТГФ (8 мл), попередньо охолодженого до -40 "С. Суміш перемішували при -40 "С протягом 1 год, давали дойти до к.т., а потім нейтралізували 1М вод. розчином НСІ.
Водну фракцію екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 32-4 використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Ііп/2 287,10 (МАНІ.
Зо 0360 МавВна (52,0 мг, 1,38 ммоль) додавали до розчину сполуки МіСІ»-6НгО (109 мг, 0,460 ммоль) в Меон (10 мл). Через 30 хв додавали нітро-похідну 32-4 (250 мг), розчинену в Ммесон (2 мл), а потім додаткову кількість твердої МавВна (70 мг). Реакцію контролювали методом СВЕРХ.
Після завершення реакції суміш фільтрували через шар цілиту і органічну частину концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 32-5 (235 мг) використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): Іт/2 257,17
ІМ-АНІ".
ІО3611 Суміш сполуки 32-5 (235 МГ), З-метокси-4-4-2-(4-метоксифеніл) метокси|етокси)бензойної кислоти (365 мг, 110 ммоль), 1-етил-3-(3-
диметиламінопропіл)/карбодиіміду (263 мг, 1,38 ммоль), гідроксибензотриазолу (186 мг, 1,38 ммоль) і триетаноламіну (255 мкл, 1,84 ммоль) в ДХМ (8 мл) перемішували при к.т. протягом З год. Суміш промивали двічі ТМ вод. розчином НСЇ. Органічну частину сушили (Маг5Ох), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан-
ЕЮОАс, від 60: 40 до 10: 90) давала сполуку 32-6 у вигляді білуватої твердої речовини (60 мг, 12965 з використанням в якості початкового матеріалу 32-1). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 571,20 ІМ-АНІ".
ІО362| Суміш сполуки 32-6 (60 мг, 0,100 ммоль), (З-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (91,0 мг, 0,500 ммоль), Ра(аррі) Сі» (3,6 мг, 0,005 ммоль) і вод. Маг2СбОз (2М розчин, 0,500 ммоль, 250 мкл) в ДХЕ (1 мл) дегазовували, а потім перемішували з нагріванням до 85 "С протягом 4 год. Додавали воду і ДХМ, і розділяли шари. Органічну фазу сушили з використанням Маг50О54, фільтрували і випаровували. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАсС, від 100: 0 до 20: 80) давала сполуку 32-7 (46 мг, 6995). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): ітп/72 665,47 МАНІ».
ІО363| Розчин сполуки 32-7 (46,0 мг, 0,069 ммоль) в суміші 10: 1 ДХМ-ТФУК (1,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали 1М вод. розчин Маон і перемішували суміш протягом 15 хв. Розділяли шари. Органічну частину сушили (Маг5Ох), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзіСМ, від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 166 у формі білої твердої речовини (рацемічна суміш, 18 мг, 3395). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 545,33 ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 34
Одержання сполуки 167 чо о то Е
РмВО77-7О о Го РМВОТ нно
М М М М Вг що й о |» р (в) чу (в) 33.1 (о) 33-2 то но7о нно Й
М М. Вг (в) чут 167 о (0364) До перемішуваної суміші сполуки 33-1 (40 мг, 0,061 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) при к.т. в атмосфері аргону по краплях додавали розчин МемоВг (1,4 М) в ТГФ (0,5 мл). Реакцію в суміші проводили при к.т. протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом і нейтралізували насич. розчином МНАСІ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв ї розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили (Маг»50О»4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену суміш очищували на колонці з силікагелем, в
Зо результаті чого одержували сполуку 33-2 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: п/2 669,1
ІМ-АНІ". (0365) До перемішуваної суміші сполуки 33-2 (20 мг, 0,0299 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) при к.т. додавали по краплях ТФУК (0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, а потім концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 167. РХ/МС: т/: 549,05 МАНІ".
ПРИКЛАД 35
Одержання сполуки 168 то то ль
М х
Е7-0 Н о Е Е7-0 но хв Е
М М СІ М М. СІ ) Ди (Ф) Дощ 34 о 168 о 0366) До перемішуваної суміші 2-бромтіазолу (0,2 г, 1,22 ммоль) в ТГФ в атмосфері Аг при - 787С по краплях додавали розчин н-бутиллітію (2,5 М) в гексані (0,49 мл, 1,22 ммоль). Суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хв, і потім додавали розчин 34-1 (40 мг, 0,081 ммоль) в
ТГФ (0,5 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год, а потім нагрівали до к.т. протягом
10 хв. Суміш розводили етилацетатом і нейтралізували насич. розчином МНаСІ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, а потім розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х15 мл). Органічні шари сушили (Маг25О4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі, а потім очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 168 у вигляді темно-коричневої твердої речовини. РХ/МС: т/2 576,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 36
Одержання сполуки 169 от, за В зіЯ зх ий. І о сн, я то | Ж Е : - Де : . т А і Шк на вач че и і-ї НО ння ее її у чи ше ! ! . пики никьькькськсь фін Нд! | оди бони НАТЦЕНРЕДДМФ й она ша Ше: тво
ІО367| До розчину сполуки 34-2 (100 мг, 0,442 ммоль ), НАТИи (251 мг, 0,66 ммоль) і ОІРЕА (170 мг, 1,32 ммоль) в безводному ДМФ (2 мл) додавали 34-3 (127 мг 0,442 ммоль) при 25 76.
Розчин перемішували протягом 10 год при к.т., а потім розводили 1,0 н. водним розчином
Мансо:з (2х40 мл), екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 169 (120 мг, 54,895). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 497,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 37
Одержання сполуки 170 то Е 7о нон
З
М М с (6) Ж
ЇО368| Сполуку 170 одержували з використанням 2,6-дихлор-З-метилпіридину, 2-(7- фторбензої|БІгіофен-3-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану і 3,4-диметоксибензойної кислоти, притримуючись шляху синтезу, близкого до шляху, що описаний для одержання 1.
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 464,9 МАНІ".
ПРИКЛАД 38
Одержання сполук 171 і 172 дмМФ ом бе шк На ще я Й М. як Ай т ц їЇ АЖ. о с
І А ва ще іч:
КО 35 еле ово он ше й Шк й НАТО, СРКА, ДМ ІФ ванн Ше о и ходетруи г ш т ше й й еВ(ОН» ше но он й сотню КК МИ Моя
КОД, Реал КтЬ нин ши || ВІ Що
ІЇО369| До розчину З-метокси-4-йодобензойної кислоти (0,45 г, 1,6 ммоль), сполуки 35-1 (0,485 г, 1,6 ммоль), НАТИ (0,75 г, 2,0 ммоль) в ДМФ (З мл) додавали ОІЕА (0,71 мл, 4,1 ммоль).
Зо Розчин перемішували протягом 18 год при к.т. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, ін. НСІ, МанНСОз і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5о), і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (МеОН/СНеСІ»), в результаті чого одержували сполуку 171 (0,176 г, 5195). І Н-«ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,99 (аа, 9У-2,15, 7,24, 1Н), 7,81-7,85 (т, 1Н), 7,75 (й, У-8,02, 1Н), 7,37-7,42 (т, 2Н), 7,26-7,27 (т, 1Н), 7,25 (і, 9-8,71, 1Н), 6,93 (аа, 2-1,96, 8,02), 6,83-6,86 (т, 1Н), 4,97-4,99 (т, 1Н), 3,99-4,13 (т, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,89 (5, ЗН), 3,54-3,72 (т, 1Н).
ІО370| Розчин сполуки 171 (25 мг, 0,045 ммоль), піридин-3З-боронової кислоти (11 мг, 0,09 ммоль), ацетату калію (13 мг, 0,13 ммоль) і Ра(аррі) Сі» (6 мг, 0,009 ммоль) в ДМЕ (0,5 мл) і НгО (0,05 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 год при 110 "С. Суміш концентрували і очищували хроматографією на силікагелі (МеОНнН/СНесСІіг), в результаті чого одержували сполуку 172 (22 мг, 8895). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 8,74-8,90 (Бу. 5, 1Н), 8,60-8,72 (Бг. 5, 1Н), 8,00, аа, У-2,15, 7,24), 7,85-7,88 (т, 2Н), 7,34-7,45 (т, 5Н), 7,17, (І, У-8,80, 1Н), 6,94- 6,97 (т, 1Н), 4,98-5,01 (т, 1Н), 4,00-4,09 (т, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗНО, 3,68-3,75 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 39
Одержання сполуки 173 - - (Ф) си (в) "о
І М сл - -к
С в--- о С (е) ТЗ. ве о з о 362. 0
СІ
Е то сі як он М сл нон Е 2 С о М М. й зв-3 ТО о) Ф о7 ---8Ш6Ш6ШВОЮБКИШЧШ2О2З2З2З 173
І0371| До розчину метил-З-метокси-4-йодобензоату (250 мг, 0,85 ммоль) в толуолі (2 мл) додавали піролідинон (150 мг, 1,7 ммоль), фосфат калію (0,55 г, 2,2 ммоль), ксантфос (25 мг, 0,43 ммоль) і трис(ідибензилиденацетон) дипалладій (0) (40 мг, 0,43 ммоль). Суміш нагрівали при 110 "С протягом З год. Суміш потім розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, ін. НСІ, МаНсСо»з і сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О, і концентрували.
Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували сполуку 36-1 (0,178 г, 8395). РХ/МС: т/ 478,10 МАНІ». (0372) До розчину сполуки 36-1 (0,178 г, 0,72 ммоль) в метанолі (6 мл) додавали Маон (2,0
М, 2,0 мл) при 25"С. Розчин перемішували протягом 15 год, підкислювали 2н. соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу сушили над безводним
Маг50О», в результаті чого одержували сполуку 36-2 (0,152 г, 9095). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,52 (аа, 9-1,77, 8,22 Гц, 1), 7,51 (а, 9-1,77 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9У-8,22 Гу, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,75 (ї, уУ-7,04 Гц, 2Н), 2,55 (І, У-8,02 Гц, 2Н), 2,0-2,3 (т, 2Н). 0373) До розчину сполук 36-2 (0,152 г, 0,65 ммоль), 36-3 (0,19 г, 0,65 ммоль), НАТИ (0,37 г,
Зо 0,97 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали ОІЕА (0,23 мл, 1,3 ммоль). Розчин перемішували протягом 2 год при к.т. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, 1н. НОЇ,
МансСоОз і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О».:, і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), в результаті чого одержували 173 (0,172 г, 5195). РХ/МС: т/ 478,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 40
Одержання сполуки 174 о о Й 5 ннзС он й
М М М ех СІ й: СІ й | р 7 ат Я сосну ОС 74
І0374| Додавання МемМмоВг до сполуки 174-1 давало сполуку 174 у формі білої твердої речовини (5095). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 445,27 |М--НІ».
ПРИКЛАД 41
Одержання сполуки 175 ду о о о Е о Е
Н нНнзс он
М М М М
-- СІ | т СІ і) дЙй о 4 Осн Осн» 175-1 175
І0375| Додавання МемМмоВг до сполуки 175-1 давало сполуку 175 у формі білої твердої речовини (1095). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 497,1 (М.АНІ..
ПРИКЛАД 42
ОМе 0) Е
ГО кі
РМВО М | М сі 1 й ЗоМе
ОМе | ОМе о Е о Р
Ї но І М
М М пи о) 4 СІ
РМВО 2 | Бе сі з о М о -4 ОМе М ро ши
НВ.
ОМе о х Е о ОМе й
Ї н Ген! є Ї но її Го сі РМВО 2М м сі д ше
Атіпої ОМе а о М
Х - ОН, МАВ. МО 7 тоМе
І0376| Триметилсульфоксонію йодид (1,19 г, 5,41 ммоль) додавали до розчину трет- бутоксиду калію (551 мг, 4,92 ммоль) в ДМСО (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали розчин М-(2-(6-(З-хлор-4-фторфеніл)-5-метоксипіридин-2- іл|-2-оксоетил)-3-метокси-4-(2-((4-метоксифеніл) метокси|етокси)бензаміду (1, 3,00 г, 4,92 ммоль) в ДМСО (20 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Суміш розводили етилацетатом і водою. Розділяли шари і водну фракцію екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений епоксид 2 (3,34 г). Епоксид 2: СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 623,40 МАН-Ї. При хроматоргафіюванні (циклогексан-Е(ОАс, від 75: 25 до 50: 50) епоксид 2 кількісно перетворювався в оксазолін З (1,92 г виділяли з З г неочищеної сполуки 2). Оксазолін З: СВЕРХ/МС (1 електророзпилення): Ітп/7 623,29 |МААНУ..
ІО377| Спосіб А: суміш епоксиду 2 (100 мг, неочищеної) і аміну (10 екв.) в МеонН (1 мл) перемішували при к.т. або нагрівали до 100С. Після завершення реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші 10: 1 ДХМ: ТФУК (2,2 мл).
Через 30 хв перемішування при кімнатній температурі додавали 2М вод. розчин Маон. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Розділяли шари і екстрагували водну частину дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку аміноспирт. 0378) Спосіб В: суміш епоксиду 2 (150 мг, неочищеної), аміну (2 екв.) і КгСОз (66,0 мг, 2 екв.) в ДМФ (2 мл) перемішували при 50"С. Після завершення реакційну суміш розводили етилацетатом. Органічну частину промивали двічі водою, сушили з використанням Ма250О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (2 мл) і обробляли ТФУК (300 мкл). Через 1 год, реакційну суміш нейтралізували 2М вод. розчином
Зо Маон. Розділяли шари і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку аміноспирт. 0379) Спосіб С: триетаноламін (270 мкл, 1,93 ммоль) і М5СІ (150 мкл, 1,93 ммоль) додавали до розчину сполуки З (600 мг, 0,964 ммоль) в ДХМ (4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш вливали в 1М вод. розчин НСіІ і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5Ох і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений мезилат 4, який використовували на наступному етапі без додаткової обробки. Суміш 4 (80 мг") і аміну (50 мкл) в МеонН (2 мл) нагрівали до 85 "С в запечатаній пробірці. Після завершення реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Меон (1,5 мл) і обробляли в 6М вод. розчин НСЇІ (1,5 мл). Суміш нагрівали до 65 "С протягом 2 год. Після охолодження до к.т., суміш очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували аміноспирт.
ІО380| Спосіб р: суміш епоксиду 2 (50 мг, неочищеної) і аміну (10 екв.) нагрівали до 60 "С під дією мікрохвильового випромінювання. Після завершення реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (2 мл) і обробляли ТФУК (300 мкл). Через 1 год реакційну суміш нейтралізували 2М вод. розчином Маон. Розділяли шари і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала аміноспирт.
ПРИКЛАД 43
Одержання сполуки 176 о
М М в СІ (в) -
Осн 176
ІО381) Епоксид 2 (200 мг, неочищений) розчиняли в суміші 1: 1 Меон: 6М вод. розчин НС (2 мл) і перемішували суміш при 60 "С протягом 2 год. Суміш підлуговували ЄМ вод. розчин Ман і очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзСМ, від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 176 у вигляді білуватої твердої речовини (40,2 мг).
СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/2 521,10 (МАНІ».
ПРИКЛАД 44
Одержання сполуки 177
Зо
М М з СІ о й осн 477 (0382) Реакція епоксиду 2 з 2М розчином МеМмНо-Меон з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом А давала сполуку 177 у формі білої твердої речовини (1395 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/7 534,30 МАНІ".
Коо) ПРИКЛАД 45
Одержання сполуки 178 о7
М М їз СІ о -4 ОСН»з 178 0383) Реакція епоксиду 2 з 2М розчином Мег2МН-Меон з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом А давала сполуку 178 у формі білої твердої речовини (3795 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 548,30 |М--НІ".
ПРИКЛАД 46
Одержання сполуки 179
НЬжо (е)
М М з СІ о й осн 479
І0384| Реакція епоксиду 2 з 7М розчином МНз-МеонН з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом А давала сполуку 179 у формі білої твердої речовини (2495 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/72 520,40 ІМ--НІ".
ПРИКЛАД 47
Одержання сполуки 180
НЬжо о о то БАХ
Н че)
М М з СІ щі -4 Осн 180 (0385) Розчин 179 (10,0 мг, 0,019 ммоль) і трифосгену (5,0 мг, 0,019 ммоль) в суміші 1: 1 595 вод. МанСОз: Мен (1 мл) перемішували і нагрівали при 40 "С протягом З год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували суміш 30: 70 сполуки 180 і відповідного метилкарбамату. Цю суміш розчиняли в ДМФ (0,5 мл) і обробляли Ман (6095 дисперсія в маслі, 1 мг). Через 30 хв, реакційну суміш нейтралізували метанолом (Меон) і видаляли леткі речовини при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (0,195 НСООН: вода-0,195 НСООН: СНЗСМ, від 100: 0 до 30: 70), в результаті чого одержували сполуку 180 у формі білої твердої речовини (4,0 мг, 3995). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): пт/2 546,30 (ІМ-А-НІ".
ПРИКЛАД 48
Одержання сполуки 181 о) тю С пов олося
М М і СІ щі -4 Осн 181
ІО386) Реакція епоксиду 2 з морфоліном з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом В давала сполуку 181 у формі білої твердої речовини (1095 після трьох етапів).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/72 590,40 ІМ--НІх.
ПРИКЛАД 49
Одержання сполуки 182 (9) то "вн
М М із СІ о -4 осн 182
І0387| Суміш епоксиду 2 (100 мг, неочищеної), кетопіперазину (80 мг, 0,80 ммоль) і КгСОз (155 мг, 1,13 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 18 год. Суміш розводили етилацетатом, і органічну фракцію промивали водою (2х), сушили з використанням Маг50О, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Меон (2 мл) і обробляли ЗМ вод. розчином НСІ (500 мкл). Суміш нагрівали до 80 "С і перемішували при 80 "С
Зо протягом 30 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено- фазовою хроматографією (вода-СНзСМ, від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 182 у формі світло-жовтої твердої речовини (1495 після трьох етапів) СВЕРХ/МС (ях електророзпилення): пт/: 603,30 (ІМ-А-НІ".
ПРИКЛАД 50
Одержання сполуки 183
НМ. НО. ро то ї т
М но н но й
М М їх СІ в) СУ
Осн 183
ІО388| Реакція епоксиду 2 з кетопіперазином з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом В давала сполуку 183 у формі світло-жовтої твердої речовини (1095 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 621,40 (М--НІ».
ПРИКЛАД 51
Одержання сполук 184, 185 і 186 то о) М Е
Но н но чо!
М М їз СІ в) -
ОСНз 184, 185 і 186
ІО389)| Реакція епоксиду 2 з піразолом з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі
Способом В давала сполуку 184 у формі рацемічної суміші (3295 після трьох етапів). Цю суміш розділяли з використанням поділу методом преп-ВЕРХ (|Спігаїрак АС-Н (25х2,0 см), 5 мкМ; рухома фаза: Етанол ях 0,195 ізопропіламіну 3095, щвидкість потоку: 46 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нм)|, в результаті чого одержували два розділених енантіомера 185 (Ів- 11,0 хв) і 186 (Ін- 12,5 хв). Аналітичні дані для окремих енантіомерів: біла тверда речовина. СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 571,36 (М.--НІ".
ПРИКЛАД 52
Одержання сполуки 187 рай с (о) Е
М М з СІ (в) -
Осн 187
І0О390)| Реакція мезилату 4 з піролідином з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом С давала сполуку 187 у формі білої твердої речовини (5595 після трьох етапів).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 574,20 ІМ--НІ".
ПРИКЛАД 53
Одержання сполуки 188 й
ХО в) Е но Н М он
М М б СІ в) -
Осн 188
ІО391) Реакція мезилату 4 з піперидином з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом С давала сполуку 188 у формі білої твердої речовини (695 після трьох етапів).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/72 588,20 ІМ--НІ".
ПРИКЛАД 54
Одержання сполуки 189 о Х в) Е но НИ Он
М М з (Фі (в) -д-
Осн 189
Зо ІЇ0392| Реакція епоксиду 2 з циклопропіламіном з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом ОО давала сполуку 189 у формі білої твердої речовини (1195 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/72 560,10 ІМ--НІЦх.
ПРИКЛАД 55
Одержання сполуки 190
НЬ,о о МН вий Ся но н но
М М
М, й й Тосна 190
ІЇО393| Реакція епоксиду 2 з 1-Вос-піперазином з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом С давала сполуку 190 (1795 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): пт/: 589,30 МАНІ".
ПРИКЛАД 56
Одержання сполуки 191 то о лова
М М і СІ 6) й Тосн 194 (0394) Реакція епоксиду 2 з імідазолом з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі
Способом В давала сполуку 191 у формі білої твердої речовини (1295 після трьох етапів).
СВЕРХ/МС (їж електророзпилення): т/2 571,30 ІМ--НІх.
ПРИКЛАД 57
Одержання сполук 192 і 193 то МАМ то М- и-о ши Е а, и Е но н но но н но Що.
М М М М і: СІ | і: СІ о й ЗоснУ 399 о й осн З 93
ІЇО395| Реакція епоксиду 2 з 1Н-1,2,3-триазолом з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом В давала сполуки 192 (1095 після трьох етапів) і 193 (1895 після трьох етапів). 192: СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): пт/2 572,30 |М-НІ|". 193: СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іітп/2 572,30 МАНІ».
ПРИКЛАД 58
Одержання сполуки 194 то їн ето, М. 2 Е н но М
М М о, й 2 сосна 194
ІО396| Реакція епоксиду 2 з 1Н-1,2,4--триазолом з наступним видаленням групи РМВ у відповідності зі Способом В давала сполуку 194 (2495 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (їж електророзпилення): Іітп/2 572,30 МАНІ".
ПРИКЛАД 59
Одержання сполуки 195
ОМе о Мне Е о посух 2 - --- М М -- ---»
РМВО | 5 СІ о 2 ЗоМе 195-1
ОМ е о нм Е
Ї н КМ он щі) М | М СІ щі 4 ОМе 195
ІЇ0397| Суміш епоксиду 2 (80 мг, неочищеної) і 7М МНз-Меон (1,5 мл) в Меон (2 мл) перемішували при к.т. протягом 18 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Отриману неочищену сполуку 195-1 розчиняли в ДХМ (1 мл) і обробляли триетаноламін (15 мкл) ії АсСІ (11 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Видалення захисту з РМВ-ефіру з використанням
ТФУК: ДХМ давало сполуку 195 у формі білої твердої речовини (795 омегаії). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 562,30 (М--НІ".
ПРИКЛАД 60
Одержання сполуки 196
Вос
М
ОМе (С зе о ле; Е тай САВА, ----
РМВО М М. СІ 9) | -
Нн ОМе
М б
ОМе (С ХМ о) мо Е
Т н СК он но М | М СІ в) - 196 ОМе 0398) н-бутиллітій (1,6М розчин в гексанах, 650 мкл, 1,04 ммоль) додавали до суспензії трет-бутил-3-оксопіперазин-1-карбоксилату (160 мг, 0,800 ммоль) в сухому ТГФ (2 мл), яку попередньо охолоджували до 0 "С. Суміш перемішували протягом 5 хв при 0 "С, а потім нагрівали до к.т. Через 5 хв додавали розчин епоксиду 2 (200 мг, неочищеного) в ТГФ (1 мл).
Суміш нагрівали до 50 "С і перемішували при 50 "С протягом 12 год. Додавали воду і ЕТОАс.
Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом (ЕЇОА). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма2504 і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Неочищену сполуку б розчиняли в Меон (5 мл) і обробляли ЄМ вод. розчином НСІ (2 мл).
Суміш нагрівали до 60 "С і перемішували при 60 "С протягом 1,5 год. Більшу частину летких речовин видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНіСМ від 100: 0 до 40: 60), в результаті чого одержували 196 у формі білої твердої речовини (31 мг, 1695 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 603,30 (МАНІ.
ПРИКЛАД 61
Одержання сполуки 197
ОоМе о ОМе й о) о Е Т ц Х он
Ї М М 027273 РМВО М М. 73007
РМВО | до СІ й | р
О 1 я ЗОоМе 7 ОМе
ОМе нМм-М ОМе нМ-М (о) "М Е (о) М Е
Ї но ОН сю Т не он,
РМВО М г с но г сі о в 4 ОМе о 197 4 ОМе
І0399| Бром(етиніл)магній (4,90 мл, 2,46 ммоль) додавали до розчину сполуки 1 (300 мг, 0,493 ммоль) в ТГФ (15 мл), нагрітого до"С. Суміш перемішували протягом 30 хв і нейтралізували насич. вод. розчином МНАСІ. Водну фракцію екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ДХМ: ЕОАсС, від 100: 0 до 80: 20) давала сполуку 7 у формі світло-жовтої твердої речовини (130 мг, 4195). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 635,20 (МАНІ.
І0400| Суміш вод. формальдегіду (3795 розчин, 630 мкл, 0,780 ммоль) і кристалічного АСОН (7 мкл, 0,117 ммоль) в ТГФ (500 мкл) перемішували при к.т. протягом 15 хв. Послідовно додавали азид натрію (7,6 мг, 0,117 ммоль) і 7 (50,0 мг, 0,078 ммоль). Через 10 хв, вод. додавали аскорбат натрію (0,5 М розчин, 32 мкл, 0,016 ммоль) і СибОх (1,2 мг, 0,008 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок обробляли сумішшю 3: 1 Меон: 2н. вод. розчин Маон (4 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 18 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок розділяли між ЕТОАс і водою. Розділяли шари, і органічну фракцію сушили з використанням Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 8 (34 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 678,25 ІМ--НІ».
ІО401) Розчин 8 (34 мг) в суміші 10: 1 ДХМ-ТФУК (5 мл) перемішували при к.т. протягом 20 хв. Реакційну суміш нейтралізували 2М вод. розчином Маон. Розділяли шари, і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНіІСМ, від 95: 5 до 0: 100), в результаті чого одержували 197 у формі білої твердої речовини (5,5 мг, 1395 після двох етапів). СВЕРХ/МС (1 електророзпилення): пт/7 558,11 ІМАНЕГ.
ПРИКЛАД 62
Одержання сполук 198 і 199 / /
ОоМе мМ ОоМе мМ (о) ЩО Е Ге) У Е
ГТ Н он -Г Н он
РМВО М | М сі но М М. с о в 2 ЗоМе ОО звв а ЗоМе 8 -- - - я--
ОМе к-т, ОМе тн (е) М Е о "М Е
ГТ но Х он ши Т нХ он
РМВО м Мі сі но М М. сі о хо й ЗоМе О зва М ЗоОМе
І0402| Карбонат калію (40,0 мг, 0,295 ммоль) і Ме! (20,0 мг, 0,141 ммоль) додавали до розчину сполуки 8 (80,0 мг, 0,118 ммоль) в СНІСМ (4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год, розводили водою і екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ДХМ: ЕТОАс, від 70: 30 до 0: 100) давала два розділених регіоїзомера 9 (21 мг, 25905) і 10 (24 мг, 2990). 9: СВЕРХ/МС (1 електророзпилення): т/72 692,29
ІМ-ААНІ". 10: СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 692,28 |МАНЕІ. (0403) Загальна процедура видалення РМВ: розчин РМВ-ефір (0,1 ммоль) в суміші 10: 1
ДХМ: ТФУК (3 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували 2М вод. розчином Маон. Розділяли шари, і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (Е(ОАс: Меон, від 100: 0 до 90: 10) давала продукт. 198. (одержували з 9) СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 572,38 МАНІ". 199: (одержували з 10) СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іітп/2 572,43 |МАНІ".
ПРИКЛАД 63
Одержання сполук 200, 201, 202, 203 і 204 он он он он й
М. сі г СІ г СІ ге с - он - о - о -- о за 32 не 2-3 2-4 і: сі вас М соб тр с ро о -- 6 6 ю--ї з» р о -- 6 6(уЄуТА-» - о -- 6 6(уШП7иСДНВК 2-5 2-6 271
Е Е о Мео о м ЕзС, он о нс. он Е
ЕЗС | Бе (о | З СІ НМ М М сі д БВБЗ- мн, СК " (о) Ге) (в! - 200 Р 2-8 29
І0404| Гідрид натрію (1,80 г, 44,7 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 2-1 (11,6 г, 40,7 ммоль) в сухому ДМФ (75 мл), попередньо охолодженого до 0" С. Суміш перемішували при 0" С протягом 10 хв, а потім нагрівали до к.т. Суміш потім перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0" С і додавали по краплях 3-бром-2- метилпроп-1-ен (5,70 г, 42,7 ммоль). Суміші давали поступово досягнути кімнатної температури і продовжували перемішування протягом 20 год. ЕІОАс і додавали насич. вод. розчин. МНАСІ.
Розділяли шари, їі органічну фракцію промивали сольовим розчином, сушили з використанням
Маг5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 2-2 (12,1 г, 87965). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): Іітп/72 339,80 МАНІ".
ІО405| Суміш 2-2 (12,0 г, 35, ммоль), форміату натрію (2,70 г, 40,7 ммоль), тетрабутиламонію хлориду (9,80 г, 35,4 ммоль), РІ(ОАС) 2 (396 мг, 1,7 ммоль) і триетаноламіну (14,7 мл, 106 ммоль) в сухому ДМФ (300 мл) дегазовували і нагрівали до 100 "С протягом З год.
Додавали ЕАсС і насич. вод. розчин МНАСІ. Розділяли шари, і органічну фракцію промивали сольовим розчином, сушили з використанням Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 2-3 у вигляді блідо-жовтого воску (6,15 г, 8195). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/7 213,91 (МАНІ.
Зо Ї0406| Суміш сполуки 2-3 (1,80 г, 8,45 ммоль), (З-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (2,94 г, 16,9 ммоль), П1,1-бісідифенілфосфіно) ферроцені|дихлорпалладія(ії) (618 мг, 0,84 ммоль) і вод. МагСОз (2М розчин, 8,45 мл, 16,9 ммоль) в ДХЕ (80 мл) дегазовували і нагрівали до 100 С під дією мікрохвильового випромінювання. Додавали воду ДХМ. Розділяли шари, і органічну фазу сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАСс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 2-4 у формі білої твердої речовини (1,97 г, 7695). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): ітп/2 307,18 (М.--НІ".
І0407| Перйодинан Деса-Мартіна (6,8 г, 16,0 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 2-4 (1,97 г, 6,40 ммоль) в сухому ДХМ (28 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Ма протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували сумішшю 1: 1 2М вод. Маго2Оз: насич. вод. МанСОз (30 мл), суміш енергійно перемішували протягом 30 хв.
Розділяли шари, їі органічну фракцію промивали сольовим розчином, сушили з використанням
Маг5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАсС від 100: 0 до 70: 30) давала сполуку 2-5 у формі білої твердої речовини (1,40 г, 7295). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іт/2 306,15 |М-АНІ". 0408) ТМ5СЕ: (810 мкл, 5,50 ммоль) додавали до розчину сполуки 2-5 (1,40 г, 4,60 ммоль) в сухому ДХМ (25 мл). Суміш охолоджували до 0 "С і по краплях додавали тетрабутиламонію фторид (ТВАЕ) (1М розчин в ТГФ, 5,5 мл, 5,50 ммоль). Суміші давали поступово досягнути кімнатної температури і продовжували перемішування протягом 1 год. Додавали воду і ДХМ.
Розділяли шари, і органічну фракцію сушили з використанням Маг25О4 і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАс від 100:
О до 80: 20) давала сполуку 2-6 (1,43 г, 8295). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 376,16
ІМ-АНІ..
І0409| Перйодинан Деса-Мартіна (3,25 г, 7,68 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 2-6 (1,43 г, 3,84 ммоль) в сухому ДХМ (17 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали суміш 1: 1 2М вод. Маг2520Оз: насич. вод. МансСоз. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан:
ЕЮОАс від 100: 0 до 70: 30) давала сполуку 2-7 у формі білої твердої речовини (1,20 г, 8495).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Ііп/2 392,16 (МАНзОГ
І0410| Триметилсульфоксонія йодид (695 мг, 3,16 ммоль) додавали до розчину трет- бутоксиду калію (354 мг, 3,16 ммоль) в ДМСО (б мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали розчин 2-7 (1,18 г, 3,16 ммоль) в ДМСО (20 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Додавали ЕОАс і воду і розділяли шари. Водну фракцію екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О:4 і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕТОАс від 100: 0 до 70: 30) давала сполуку 2-8 у формі безбарвного воску (530 мг, 43965). СВЕРХ/МС (1 електророзпилення): т/7
Зо 388,18 (МАНІ. 0411) Розчин сполуки 2-8 (530 мг, 1,37 ммоль) в 7М МНз-Меон (50 мл) перемішували при 45 "С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзіСМ від 95: 5 до 0: 100), в результаті чого одержували сполуку 2-9 у формі білої твердої речовини (498 мг, 90965). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): пт/: 405,21 МАНІ". (0412) Рацемат 2-9 розділяли з використанням поділу методом преп-ВЕРХ (|СпігаІрак АБ-Н (25х3 см, 5 мкм), рухома фаза: н-гексан/«ЕОН/Меон-»о,195 ізопропілу) 96/4 95 об./06., щвидкість потоку: 32 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі, в результаті чого одержували два розділених енантіомера 2-9а (Ів-10,9 хв) і 2-96 (Ів-14,5 хв). Результати аналізу методами СВЕРХ і "Н-ЯМР для цих двох енантіомерів перекривалися. 0413) Загальні умови амідного поєднання - Спосіб А: суміш сполуки 2-9 (50,0 мг, 0,124 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиіміду (31,0 МГ, 0,161 ММОЛЬ), гідроксибензотриазолу (22,0 мг, 0,161 ммоль) і кислоти (0,124 ммоль) в ДХМ: ДМФ (5: 1, 6 мл) перемішували при 45 "С протягом 2 год. Додавали ДХМ. Органічну частину промивали насич. вод. розчином МНАСІ і сольовим розчином, сушили з використанням Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала продукт. (0414) Загальні умови амідного поєднання - Спосіб В: ОІРЕА (281 мкл, 1,62 ммоль) додавали до розчину кислоти (1,06 ммоль) і НАТИи (461 мг, 1,21 ммоль) в сухому ДМФ (5 мл). Через 20 хв додавали розчин сполуки 2-9 (330 мг, 0,81 ммоль) в ДМФ (5 мл) додавали. Суміш перемішували при кімнатній температурі до завершения. Додавали ЕОАс і насич. вод. розчин МНАасІ.
Розділяли шари і водну фракцію екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О5: і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Хроматографія залишку давала продукт. 0415) Реакція поєднання сполуки 2-9 з кислотою 2-10 у відповідності зі Способом А давала сполуку 200 у формі білої твердої речовини (3095, суміш 4 ізомерів). СВЕРХ/МС (жк електророзпилення): пт/7 638,18 МАНІ. Рацемат 200 розділяли з використанням поділу методом преп-ВЕРХ (|СпігаІрак АБ-Н (25х2 см, 5 мкм), рухома фаза: Етаноляб,195 ізопропіламін 20905 об./0б., щвидкість потоку: 45 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі, в результаті чого одержували чотири розділених ізомера 201 (ін-12,9 хв), 203 (інї-14,8 хв), 202 (510) (Іїя-16,6 хв) і 204 (Ін-23,6 хв).
І0416| В альтернативному варіанті сполуки 2-9а і 2-95 окремо піддавали поєднанню зі сполукою 2-10 у відповідності зі Способом В. Кожну діастереомерну суміш розділяли хіральною
ВЕРХ. Сполука 2-9а давала суміш сполук 204 (Ін-6,5 хв) і 202 (і8-14,1 хв) (МУпеїкК 01 (КК) (25х2,0 см), 5 мікрон, рухома фаза: н-гексан/«Етанол0,195 ізопропіламін) 30/70 95 об./об., щвидкість потоку: 17 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нм). Сполука 2-9р давала суміш 201 і 203 (Ін 6,4 хв і 12,3 хв) (УУпеїІкК О1 (КК) (25х2,0 см), 5 мікрон, рухома фаза: н- гексан/Етаноля-0,195 ізопропіламін) 30/70 95 об./0б., щвидкість потоку: 17 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі.
ПРИКЛАД 64
Одержання сполуки 2-10
ОМе но
ОМе о ОМе (є) ОМе
СО к-т, ни. -- -- - НМ --- --3 НМ
Вг ОМе о і 21 2-13 о 2-10 о
І0417| Сполуку 2-12 (4,86 г, 26,7 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії карбонату цезію (15,4 г, 47,5 ммоль) в ДХМ (120 мл). Додавали розчин сполуки 2-11 (3,13 г, 19,0 ммоль) в
ДХМ (20 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Суміш фільтрували через шар цілиту, промивали ретельно дихлорметаном і концентрували. Залишок розчиняли в ЕТОАс. Органічну частину промивали водою і сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЇОАсС від 100: 0 до 0: 100) давала сполуку 2-13 у формі білої твердої речовини (4,50 г, 8995). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): ітп/72 266,15 МАНІ". (0418) Моногідрат гідроксиду літію (258 мг, 6,10 ммоль) додавали до суспензії сполуки 2-13 (1,50 г, 5,60 ммоль) в суміші 1: 1: 6 ТГФ: МеОнН: НО (40 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год, завантажували на картридж з оберненими фазами і елюювали водою, в результаті чого одержували 2-10 у формі білої твердої речовини (1,10 г, 7895).
СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/2 252,13 |МАНІ».
ПРИКЛАД 65
Одержання сполук 205 і 206 то
М М з СІ о) д-д (в) 205 8, 206 0419) Реакція поєднання сполуки 2-9а з 3,4-диметоксибензойної кислоти у відповідності зі
Способом А давала сполуку 205 у формі білої твердої речовини (5195). СВЕРХ/МС (їх
Зо електророзпилення): пт/7 569,40 |МаНІ". Застосування сполуки 2-95 і 3,4-диметоксибензойної кислоти у відповідності зі Способом А давало сполуку 206 у формі білої твердої речовини (5095).
СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/72 569,40 |МАНІ».
ПРИКЛАД 66
Одержання сполуки 207 он
А Е н НО СЕЗ
З шо в) до (в) 207 (0420) Реакція поєднання сполуки 2-9 зі сполукою 2-14 у відповідності зі Способом А давала сполуку 207 у формі білої твердої речовини (4395). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/7 576,32 МАНІ.
ПРИКЛАД 67
Одержання 2-14 он он й Фтсно онОШ8ЮЗЗ У он (9) 2-14 Ге)
І0421| Акролеїн (21,8 мл, 326 ммоль) додавали до суміші 4-аміно-3-гідроксибензойної кислоти (5,00 г, 33,0 ммоль) в 12 н. вод. розчині НСІ (50 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Після охолодження до к.т. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзіСМ від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 2-14 (561 мг, 995). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 190,04 ІМ-А-НІ".
ПРИКЛАД 68
Одержання сполуки 208 то
М Е й нН НО СЕЗ поводнюх в) - (в) 208 (0422) Реакція поєднання сполуки 2-9 зі сполукою 2-15 у відповідності зі Способом А давала сполуку 208 у формі білої твердої речовини (6795). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/7 590,25 МАНІ.
ПРИКЛАД 69
Одержання 2-15 он ОМе ОМе дя 2 2 сх он хх ОМе хх он 2-14 Ге) 2-16 о 2-15 Оо0 (0423) Карбонат цезію (2,58 г, 7,92 ммоль) і Меї (822 мкл, 13,2 ммоль) послідовно додавали до розчину сполуки 2-14 (500 мг, 2,64 ммоль) в ДМФ (30 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали ЕЇОАс. Органічну частину промивали 2М вод. розчином
НСЇ ї водою, сушили з використанням Маг50О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 2-16 розчиняли в суміші 2: 1: 1 ТГФ: Меон: Но (8 мл). Додавали моногідрат гідроксиду літію (332 мг, 7,92 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді і доводили рн розчину до б 1М вод. розчином НСІ. Водну фракцію екстрагували дихлорметаном (2х).
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-15 (227 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іітп/72 204,10 МАНІ".
Коо) ПРИКЛАД 70
Одержання сполуки 209 то о) Е хх Н НО СЕЗ
М М
Іо ше в) дО (в) 209
І0424| Реакція поєднання сполуки 2-9 з 4-циклопропокси-3-метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом А давала сполуку 209 у формі білої твердої речовини (41965).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/72 595,30 ІМ--НІ".
ПРИКЛАД 71
Одержання сполуки 210
Хе в) Е
Нам нН НО СЕЗ
М М їх СІ (9) дДд- (в; 210 04251 Реакція поєднання сполуки 2-9 з 4-(карбамоїлметокси)-3-метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом В давала сполуку 210 у формі білої твердої речовини (5195).
СВЕРХ/МС (хз електророзпилення): т/7: 612,21 МАНІ".
ПРИКЛАД 72
Одержання сполуки 211 оно
Жоо Е н НО СЕз
М М і СІ о) - (9) 211
І0426| Реакція поєднання сполуки 2-9 з 4-(28)-2-гідроксипропокси|-3-метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом В давала сполуку 211 у формі білої твердої речовини (4595). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 613,27 МАНІ".
ПРИКЛАД 73
Одержання сполуки 212 о то
Е
НМ н НО СЕ»
М М їх СІ в) де (в) 212
І0427| Реакція поєднання сполуки 2-9 зі сполукою 2-17 у відповідності зі Способом В давала сполуку 212 у формі білої твердої речовини (3395). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 636,00 (МАНІ.
ПРИКЛАД 74
Одержання 2-17
ОМе
Вг
ОМе о ОМе (9) ОМе в й о нм ос. Вос--М -- - - - - тк 7 ОМе ОМе 2-18 Ге! 2-19 6)
Ге) ОМе
ОЇ
2-17 (в) (0428) Диізопропіламід літію (ОА) (2М розчин в ТГФ, 1,05 мл, 2,10 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-піролідинону (276 мкл, 1,62 ммоль) в ТГФ (1 мл), попередньо охолодженого до -78 "С. Через 15 хв, до суміші по краплях додавали метил 4-(бромметил)-3-метоксибензоат (460 мг, 1,78 ммоль) в ТГФ (1 мл) і продовжували перемішування при 78 "С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою. Водну фракцію екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою
Маг5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку
(циклогексан: ЕБЕЮОАс 70: 30) давала сполуку 2-18 (199 мг, 3495). СВЕРХ/МС (ях електророзпилення): пт/: 364,20 (М-ААНІ".
І0429| Розчин сполуки 2-18 (199 мг, 0,547 ммоль) в суміші 5: 1 ДХМ: ТФУК (3 мл) перемішували при к.т. протягом 5 хв. Суміш розводили дихлорметаном. Органічну частину промивали а насич. вод. розчином МансСоОз, сушили з використанням Маг250О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (0,195 НСООН: вода: 0,195 НСООН: СНЗСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 2- 19.
І0430| Сполуку 2-19 розчиняли в суміші 2: 1: 1 ТГФ: Меон: Но (10 мл). Додавали моногідрат гідроксиду літію (45 мг, 1,10 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-17, яку використовували на наступному етапі прямо без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 250,20 (М--НІ".
ПРИКЛАД 75
Одержання сполуки 213 то
М Е т нН НО СЕЗ (в) - (в; 213 0431) Реакція поєднання сполуки 2-9 зі сполукою 2-20 у відповідності зі Способом В давала сполуку 213 у формі білої твердої речовини (7395). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/7 604,00 (МАНІ.
ПРИКЛАД 76
Одержання 2-20 он он ОМе ОМе
Нам дм дм дм
ОН с он Ж ОМе Ж о о 221 0 222 ОО 2-20 о
І0432| Кротональдегід (4,01 г, 48,9 ммоль) додавали по краплях до суміші 4-аміно-3- гідроксибензойної кислоти (5,00 г, 33,1 ммоль) і ЄМ вод. розчину НСІ (60 мл, 360 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 год. Після охолодження до к.т. утворювався осад. Тверду речовину відфільтровували, сушили і збирали. Кислоту 2-21 (3,44 г) використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 204,10 (М-АНІ". 0433) Карбонат цезію (15,8 г, 48,6 ммоль) і Меї (5,88 мл, 94,5 ммоль) послідовно додавали
Зо до розчину сполуки 2-21 (3,04 г) в ДМФ (80 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. ДМФ видаляли при зниженому тиску, залишок обробляли етилацетатом.
Органічну частину промивали водою, сушили з використанням Маг25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-22 (2,76 г), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): пт/2 232,10 (М-АНІ".
І0434| Моногідрат гідроксиду літію (0,272 г, 6,49 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії сполуки 2-22 (500 мг, 2,16 ммоль) в суміші 2: 1: 2 ТГФ: Меон: НО. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 2-20 (291 мг). СВЕРХ/МС (- електророзпилення): пт/2 218,10 (М-АНІ".
ПРИКЛАД 77
Одержання сполуки 214 о то
НМ Ж н НО СЕЗ й
ХУ М | М. сі о); -д (в; 214 (0435) Реакція поєднання сполуки 2-9 зі сполукою 2-23 у відповідності зі Способом В давала сполуку 214 у формі білої твердої речовини (4995). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/7 633,26 (МАНІ.
ПРИКЛАД 78
Одержання 2-23 (9) ОМе Ге! ОоМе Ге! ОоМе 222. НО Ж ян гм Нм 2
БЕЗ ОМе ж ОМе с о) н 224 0 2-25 0 223 ОО 0436) Складний ефір 2-22 (1,50 г, 6,48 ммоль) додавали до суспензії диоксиду селену (1,44 г, 13,0 ммоль) в піридині (24 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок розтирали з ЕЮАс. Тверду речовину сушили і збирали, в результаті чого одержували сполуку 2-24 (595 мг, 3595). СВЕРХ/МС (їж електророзпилення): пт/2 262,10 (М-АНІ".
І0437| Оксалилхлорид (100 мкл, 1,14 ммоль) і ДМФ (1 краплю) додавали до розчину сполуки 2-24 (230 мг, 0,880 ммоль) в ДХМ (7 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. НМО5 (400 мкл, 1,89 ммоль), а потім додавали МеонН. Суміш концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (Е(Ас-ДХМ, від 100: 0 до 0: 100) давала сполуку 2-25. СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 261,10 (М.АНІ".
І0438| Моногідрат гідроксиду літію (44,0 мг, 105 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 2-25 (91,0 мг, 0,350 ммоль) в суміші 2: 1: 2 ТГФ: Меон: НО. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНІСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 2-23 (76 мг, 8995). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 247,20 ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 79
Одержання сполуки 215 то
Ме. М Е т н НО СЕЗ сов (о); - (в; 215 (0439) Реакція поєднання сполуки 2-9 зі сполукою 2-26 у відповідності зі Способом В давала сполуку 215 у формі білої твердої речовини (4195). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іп/2 615,26 (МАНІ.
ПРИКЛАД 80
Одержання 2-26
ОМе ОМе 2-25--- й ст- «ЮК хх ОМе с о 227. 90 226 ОО 0440) ОСІ» (420 мкл, 5,76 ммоль) і триетаноламін (800 мкл, 5,76 ммоль) додавали до розчину сполуки 2-25 (150 мг, 0,576 ммоль) в ДХЕ (10 мл), попередньо охолодженого до 0 "с.
Суміш перемішували при 0 С протягом З год. Реакційну суміш нейтралізували насич. вод. розчином МансСоОз. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ від 100: 0 до 0:
100), в результаті чого одержували сполуку 2-27 (100 мг, 7195). СВЕРХ/МС (ях електророзпилення): пт/2 243,18 (ІМ-ААНІ".
І0441| Моногідрат гідроксиду літію (21,0 мг, 0,49 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії сполуки 2-27 (100 мг, 0,413 ммоль) в суміші 2: 2: 1 ТГФ: Меон: Но (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Неочищену сполуку 2-26 використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 229,14 |М.АНІ".
ПРИКЛАД 81
Одержання сполуки 216 о то ща НО СЕ й їх СІ в) - (в) 216 (0442) Реакція поєднання сполуки 2-9 зі сполукою 2-28 у відповідності зі Способом В давала сполуку 216 у формі білої твердої речовини (4695). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/7 637,30 (МАНІ.
ПРИКЛАД 82
Одержання сполуки 2-28 о Ге) ОМе Ге) ОМе нн ---- но -- я ('.- нев ( /н х- ОМе х- он 2-29 6) 2-28 (Ф)
І0443| Ман (153 мг, 3,83 ммоль) додавали до розчину імідазолідин-2-ону (300 мг, 3,48 ммоль) в ТГФ (3 мл), який попередньо охолодили до 0 "С. Через 1 год метил додавали 4- (бромметил)-З-метоксибензоат (899 мг, 3,48 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год, вливали у воду і екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ЕІЮАс: Меон від 100: 0 до 80: 20) давала сполуку 2-29 у формі білої твердої речовини (40 мг, 495). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/72 265,20 МАНІ».
І0444| Моногідрат гідроксиду літію (19,0 мг, 0,454 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії сполуки 2-29 (40,0 мг, 0,151 ммоль) в суміші 2: 2: 1 ТГФ: Меон: Но (8 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок обробляли водою і екстрагували водну фракцію етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (Е(Ас: МеонН від 100: 0 до 80: 20) давала сполуку 2-
Зо 28 у формі білої твердої речовини (32 мг, 8495). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 251,20
ІМ-АНІ..
ПРИКЛАД 83
Одержання сполуки 217 он о ОМе о! он
НМ М. СІ Н г тв А Мис ро -- - - кк | - - -ь 2-30 о о 24
ОМе ОМе (9) о о (9) о о Е нт М М. 0 ---- «т М м 5 | і: СІ
О 2323 о О м? Со
ІЇ0445| Триетиламін (0,240 мл, 1,72 ммоль) додавали до суміші З-метокси-4-((2- оксопіролідин-З3-іл)уокси|бензойної кислоти (130 мг, 0,517 ммоль), гідроксибензотриазол (87,3 мг, 0,646 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиіміду (124 мг, 0,646 ммоль) і сполуки 2-30 (104 мг, 0,431 ммоль) в суміші 4: 1 ДХМ: ДМФ (5 мл). Суміш нагрівали до 45 "С і перемішували при 45 "С протягом 18 год. А 1М вод. розчин НСІ додавали і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Розділяли шари. Органічну частину промивали 1М вод. розчином НСЇ, сушили з використанням Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-31 (203 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 476,30 ІМ--НІ|х. (0446)| Перйодинан Деса-Мартіна (453 мг, 1,07 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 2-31 (203 мг) в сухому ДХМ (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год і гасили реакцію розчином 1: 1 1М вод. Маг52О:з: нас. вод. МаНсСоО»з (3 мл). Суміш перемішували інтенсивно протягом 30 хв. Розділяли шари, і органічну фракцію промивали сольовим розчином, сушили з використанням Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ЕАс: Меон, від 100: 0 до 75: 25) давала сполуку 2- 32 (80 мг, 3995 після двох етапів). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 474,30 МАНІ".
І0447| Суміш сполуки 2-32 (10,0 мг, 0,021 ммоль), (3З-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (18,4 мг, 0,105 ммоль), Ра(аррі) Сіг (2,0 мг, 0,003 ммоль) і вод. розчину МагбОз (2М розчин, 0,105 ммоль, 0,05 мл) в ДХЕ (0,3 мл) дегазовували і перемішували, одночасно нагріваючи до 85 "С під дією мікрохвильового випромінювання (4 цикли по 10 хвилин кожний). Після кожного прогону додавали ще аліквоту Ра(аррі) Сі» (2,0 мг, 0,003 ммоль). Реакційну суміш розводили водою і додавали ДХМ. Шари розділяли і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 217. СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): Ііп/72 568,30 МАНІ".
ПРИКЛАД 84
Одержання сполуки 218 от
ОМе с но у ХУ о о й
М М Н М
НМ о 2 | сі ві М з сі о зви У о 233
Шо о ОМе са Е о Н он -- 5 А А 3 НМ М М СІ
Ге) - 218 о
І0448| Триметилсульфоксонія йодид (21,0 мг, 0,097 ммоль) додавали до розчину трет- бутоксиду калію (9,8 мг, 0,086 ммоль) в ДМСО (0,6 мл). Суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 30 хв. Додавали розчин сполуки 218-1 (50,0 мг, 0,088 ммоль) в ДМСО (0,6 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом ще 30 хв. Суміш розводили етилацетатом і водою.
Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-33 (50 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (жк електророзпилення): Іітп/72 582,34 МАНІ». (0449) Суміш 2-33 (50 мг), карбонату калію (24,0 мг, 0,170 ммоль) і піразолу (24,0 мг, 0,350 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемішували при 40 "С протягом 18 год. Суміш розводили етилацетатом і водою. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзСМ від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 218 у формі білої твердої речовини (10 мг, 1795 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 650,40 (М--НІ".
ПРИКЛАД 85
Одержання сполуки 219 о ОМе но Е й Н он
НМ М М
2-33. -- - -- 7 с в) - о 219 (0450) Епоксид 2-33 (60 мг, неочищений) розчиняли в суміші 1: 1 ЗМ вод. розч. НСІ: меон (5 мл). Суміш нагрівали до 50 "С протягом З год. Після охолодження до к.т. суміш підлуговували 1М вод. розчином Масн і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено- фазовою хроматографією (вода: СНзСМ від 95: 5 до 0: 100), в результаті чого одержували сполуку 219 у формі білої твердої речовини (18 мг, 2695 після двох етапів). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): пт/: 600,36 (ІМ-А-НІ".
ПРИКЛАД 86
Одержання сполуки 220
ОМе ОМе
ДА Н он г Нн (І
Ф Ф
О 2-34 о О 2-35 о
ОМе
М о Й 74 н М -с0 АЛ Кк, ра о 220 о
І0451| Триеєтиламін (0,35 мл, 2,51 ммоль) додавали до суміші 8-метоксихінолініл-б- карбоновой кислоти (286 мг, 1,18 ммоль), гідроксибензотриазолу (223 мг, 1,65 ммоль), 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)карбодиіміду (316 мг, 1,65 ммоль) і сполуки 2-30 (239 мг, 1,18 ммоль) в
ДХМ (7 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 год. Додавали 1М вод. розчин розчин НСЇІ ії перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Розділяли шари. Органічну частину промивали 1М вод. розчином НСІЇ, сушили з використанням Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-34, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): п/з: 428,30 МАНІ".
І0452| Перйодинан Десс-Мартіна (1,20 г, 2,82 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 2-34 в сухому ДХМ (6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год і гасили реакцію розчином 1: 1 1М вод. Маг5б2Оз: нас. вод. МаНсСоОз. Суміш інтенсивно перемішували протягом 30 хв. Розділлли шари і промивали органічну фракцію сольовим розчином, сушили з використанням Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ від 80: 20 до 0: 100), в результаті чого одержували 2-35 (11,0 мг, 295 всього). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 426,20 (МАНІ. 0453) Суміш сполуки 2-35 (11,0 мг, 0,026 ммоль), (3-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (11,2 мг, 0,065 ммоль), Ра(аррю) Сі» (1,3 мг, 0,002 ммоль) і вод. розчину МагСОз (2М розчин, 39
Зо мкл, 0,078 ммоль) в ДХЕ (1 мл) дегазовували і нагрівали до 85 "С протягом 24 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНІСМ від 100: 0 до 30: 70), в результаті чого одержували сполуку 220 у вигляді білуватої твердої речовини (2,3 мг, 1795). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/72 520,30
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 87
Одержання сполуки 221 то ж М | М. сі в) -д- (в) 221
І0454| Триметилсульфоксонія йодид (18,3 мг, 0,087 ммоль) додавали до розчину трет- бутоксиду калію (9,3 мг, 0,083 ммоль) в ДМСО (0,3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали розчин сполуки 220 (43,0 мг, 0,083 ммоль) в ДМСО (0,7 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом ще 30 хв. Суміш розділяли між Е(ОАс і водою.
Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші 1: 1 ЗМ вод. розчин НСІ: Меон (3 мл) і нагрівали суміш до 50 "С протягом З год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 221 у вигляді білуватої твердої речовини. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 552,38 МАНІ".
ПРИКЛАД 88
Одержання сполуки 222
ОМе (о; ОМе о ОМе о он (в) Ге) Н м3--у --су -- су М Мис
Іо тя О 2-38 щ 36 о 2-37 о (о)
ОоМе ОМе іх о (в 5 (в но? Й --2-ку КОХ ау СА АК, д Ге) д 2 зв о 222 щі (0455) Ман (59,0 мг, 1,47 ммоль) додавали до розчину сполуки 2-13 (300 мг, 1,13 ммоль) в сухому ТГФ (4,5 мл). Після перемішування протягом 5 хв при к.т., додавали Меї (192 мг, 1,35 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Додавали
ЕАс ї 1М вод. розчин НСІ. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом.
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг25О:4 і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-36, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. Моногідрат гідроксиду літію (95,0 мг, 2,26 ммоль) додавали до перемішуваної суміші сполуки 2-36 в 2: 1: 1 ТГФ: Ммеон: НО (8 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Додавали додаткову кількість моногідрат гідроксиду літію (95 мг) і продовжували перемішування протягом 2 год. Суміш вливали в б6М вод. розчин НСІ. Водну фракцію насичували хлоридом натрію і екстрагували етилацетатом і ДХМ. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг50Ох, і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували
Зо неочищену сполуку 2-37, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 266,20 ІМ--Н|х.
ЇО456| Суміш сполуки (2-37, 2-30 (273 мг, 1,13 ммоль), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)/карбодиіміду (282 мг, 1,47 ммоль), гідроксибензотриазолу (198 мг, 1,47 ммоль) і триетаноламіну (267 мкл, 1,92 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемішували при к.т. протягом 18 год. Додавали ЕІЮАсС і 2М вод. розчин НС. Розділяли шари і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ від 100:0 до 0: 100), в результаті чого одержували 2-38 у вигляді безбарвного воску (90 мг, 16905 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 490,30 (М--НІх.
І0457| Перйодинан Деса-Мартіна (195 мг, 0,46 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 2-38 (90,0 мг, 0,184 ммоль) в сухому ДХМ (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували розчином 1: 1 1М вод. Маг52Оз:
насич. вод. МанНСОз. Суміш перемішували інтенсивно протягом 30 хв. Розділяли шари і промивали органічну фракцію сольовим розчином, сушили з використанням Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-39 (92 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 488,30 ІМ--НІ". 0458) Суміш сполуки 2-39 (92 мг), (З-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (83,0 мг, 0,475 ммоль), Ра(аррі) Сіг2 (27,6 мг, 0,038 ммоль) і вод. МагСОз (2М розчин, 285 мкл, 0,570 ммоль) в
ДХЕ (3 мл) дегазовували і нагрівали до 100 С під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1,5 год. Додавали воду і ДХМ. Розділяли шари і сушили органічну фракцію з використанням Маг50», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 222 у вигляді білуватої твердої речовини (27,0 мг, 2595 після двох етапів).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/72 582,30 ІМ--НІх.
ПРИКЛАД 89
Одержання сполуки 223 о; Е є; Е о Е 25 ноті М сі м | М сі | М сі - о ОМе МА о - о 2-40 2-41 2-42 о Е Е о о ОМе Е он он
М. сі Нм М СІ «у І; М сі
ЖО---Ш2000--- (о) Ге! Ге) - о 2-43 2-44 223 0459) 2-метил-2-бутен (16,9 мл, 33,7 ммоль, 2М розчин в ТГФ) додавали до розчину сполуки 2-5 (1,03 г, 3,37 ммоль) в трет-бутанолі (60 мл). Потім додавали розчин хлориту натрію (609 мг, 6,74 ммоль) і одноосновного дигідрату фосфату натрію (3,41 г, 21,9 ммоль) у воді (60 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали сольовий розчин і екстрагували водну фракцію етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕТОАс від 100: 0 до 0: 100) давала сполуку 2-40 у вигляді білуватої твердої речовини (688 мг, 63965). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 322,10 ІМАНІ». (0460) Триєтиламін (0,160 мл, 1,12 ммоль) додавали до суміші сполуки 2-40 (200 мг, 0,622 ммоль), гідроксибензотриазолу (151 мг, 1,12 ММОЛЬ), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)укарбодиіміду (167 г, 0,870 ммоль) і М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (91,1 мг, 0,934 ммоль) в ДХМ (15 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали 1М вод. розчин НСІ і перемішували суміш при к.т.
Зо протягом 10 хв. Розділяли шари. Органічну частину промивали 1М вод. розчином НСІ, сушили з використанням Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-41 (255 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): експ. т/2 365,20 (М--Н|х. 0461) Розчин броміду циклопропілмагнію (1М розчин в 2-метилтетрагідрофурані, 1,96 мл, 1,96 ммоль) додавали до розчину сполуки 2-41 (255 мг) в ТГФ (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. вод. розчином
МНАСІ і екстрагували дихлорметаном (Зх). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою
Маг5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан-Е(ОАс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 2-42 (146 мг, 6895 після двох етапів).
СВЕРХ/МС (хз електророзпилення): т/7: 346,20 МАНІ".
І0462| Суміш триметилсульфоксонія йодиду (93,0 мг, 0,423 ммоль) і Ман (16,9 мг, 0,423 ммоль) в суміші 1: 1 ДМСО: ТГФ (1 мл) перемішували при к.т. протягом 1 год. Додавали розчин сполуки 2 - 42 (146 мг, 0,423 ммоль) в ТГФ (1 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 18 год.
Суміш розділяли між ЕОАс і водою. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-43 (180 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
0463) Розчин 2-43 (180 мг) в 7М МНз: МеОн (4 мл) перемішували при к.т. протягом 18 год і при 35"С протягом ще 24 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНІСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 2-44 (13 мг, 895 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/27 377,20 |МАНЕГ.
І0464| Суміш сполуки 2-10 (39,9 мг 0,159 ммоль), гідроксибензотриазолу (25,8 мг, 0,191 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиіміду (28,4 мг, 0,148 ммоль), триетаноламіну (0,027 мл, 0,191 ммоль) і 2-44 (40,0 мг, 0,106 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемішували при к.т. протягом 18 год. Додавали 1М вод. розчин НСІ ї перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв.
Розділяли шари. Органічну частину промивали 1М вод. розчином НСІ, сушили з використанням
Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено- фазовою хроматографією (вода: СНіІСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 223 (8 мг, 12965). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): т/2 610,50 (МАНІ.
ПРИКЛАД 90
Одержання сполуки 224 то
М Е х н но повонюх в) -д (в) 224
І0465| Реакція поєднання сполуки 2-44 зі сполукою 2-14 в умовах, що описані для одержання сполуки 223 (1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиїмід, гідроксибензотриазол) давала сполуку 224 у формі білої твердої речовини. СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/7 562,40 (МАНІ.
ПРИКЛАД 91
Одержання сполуки 225
ОМе Е ОМе Е о но щ но? м
І й | В а що " І й
РМВО
О зав ССО ни ФІ; спе Му оМе ме Е Ме ФМ Е сл р а он сл ж ОА он
Н М М
М М Ї Бе СІ
ЩО що сво Щі |,
О 247 4 (в) 225 о
І0466| Триметилсульфоксонія йодид (21,5 мг, 0,098 ммоль) додавали до суміші трет- бутоксиду калію (9,98 мг, 0,089 ммоль) в ДМСО (2 мл). Через 30 хв додавали 2-45 (57,8 мг, 0,089 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1,5 год. Суміш розділяли між ЕАсС і водою. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг50»., фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-46, яку використовували на наступному етапі
Зо без очищення. Неочищену сполуку 2-46 розчиняли в ДМФ (1 мл). Потім послідовно додавали
КСО» (24,6 мг, 0,178 ммоль) і імідазол (12,1 мг, 0,178 ммоль). Суміш нагрівали до 80 с і перемішували при 80 "С протягом 48 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-47, яку використовували на наступному етапі без очищення. 35 І0467| Розчин сполуки 2-47 в суміші 1: 1 ТФУК: ДХМ (0,9 мл) перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували 1М вод. розчином Маон. Після перемішування протягом хв при к.т. розділяли шари. Органічну частину сушили з використанням Маг5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували 225 у формі білої твердої речовини (1 мг, 295 заг.-). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): пт/: 611,30 (М-ААНІ".
ПРИКЛАД 92
Одержання сполуки 226
ОМе ОМе Мк
М о Е М ЗАМ Е 220 -- 5 са Нн -- -ь-«й н (Ф) - М М, СІ 95; ле сі (в) 24 о Ге) - о 2-48 226 (0468) Ман (9,0 мг, 0,226 ммоль) додавали до розчину триметилсульфоксонія йодиду (49,7 мг, 0,226 ммоль) в ДМСО (2 мл). Через 40 хв додавали розчин сполуки 220 (117 мг, 0,226 ммоль) в ТГФ (2 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 6 год. Суміш розділяли між водою і
ЕОАсС. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-48, яку використовували на наступному етапі без очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 534,30 |(М--НІ". (0469) Карбонат калію (31,3 мг, 0,452 ммоль) і імідазол (30,8 мг, 0,452 ммоль) послідовно додавали до розчину сполуки 2-48 в ДМФ (2 мл). Суміш нагрівали до 120 "С протягом 18 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзІСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 226 у формі білої твердої речовини (10 мг, 7905 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 602,50 (МАНІ.
ПРИКЛАД 93
Одержання сполуки 227 он ОМе ОМе Е ном Мис о! ц он г Н он ще о 7 М | Ми М М. сі 2-49 у ру о Ге! з дй о 2-50
І0470| Суміш сполуки 2-49 (110 мг, 0,0 ммоль), гідроксибензотриазолу (86,0 мг, 0,640 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)/укарбодиіїміду (122 мг, 0,640 ммоль), триетаноламіну (120 мкл, 0,860 ммоль) і 4-(2-фторетокси)-3-метоксибензойної кислоти (110 мг, 0,510 ммоль) в
ДХМ (4 мл) перемішували при к.т. протягом З год. Реакційну суміш нейтралізували 1М вод. розчином НСІ і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Розділяли шари і промивали органічну фракцію 1М вод. розчином НСІ, сушили з використанням Ма25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАсС від 60: 40 до 10: 90) давала сполуку 2-50 у формі білої твердої речовини (95 мг, 4895). СВЕРХ/МС (їж
Зо електророзпилення): пт/: 453,09 МАНІ". 04711) Суміш сполуки 2-50 (45,0 мг, 0,100 ммоль), (3-хлор-4- фторфеніл)боронової кислоти (87,0 мг, 0,500 ммоль), Ра(аррі) Сіг (3,6 мг, 0,005 ммоль) і вод. Маг6бОз (2М розчин, 250 мкл, 0,500 ммоль) в ДХЕ (1 мл) дегазовували і перемішували з нагріванням до 85 "С протягом З год.
Додавали воду і ДХМ. Розділяли шари і органічну фазу сушили з використанням Маг»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзіСМ від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 227 (10,5 мг, 1995). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 547,30 (М.-НІ".
ПРИКЛАД 94
Одержання сполуки 228
ОМе Е ОМе Е 2-50 о о зо Нн он щі вм Нн он МН
Ге) | й 9) | дй 2-51 (о) 228 Ге)
ІЇО472| Суміш сполуки 2-50 (50,0 мг, 0,110 ммоль), 7-фтор-3-(тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-іл)-1-Ц2-«триметилсиліл) етокси|метил)-1Н-індолу (108 мг, 0,270 ммоль),
Рас(аррі) Сіг (4,0 мг, 0,005 ммоль) і вод. Маг6бОз (2М розчин, 135 мкл, 0,270 ммоль) в ДХЕ (1 мл) дегазовували і перемішували з нагріванням до 85 "С протягом 5 год. Додавали воду і ДХМ і розділяли шари. Органічну фазу сушили з використанням Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ від 100:0 до 0: 100), в результаті чого одержували 2-51.
І0473| Розчин сполуки 2-51 в суміші 10: 1 ДХМ: ТФУК (1,1 мл) перемішували при кт. протягом З год. Додавали 1М вод. розчин Маосон і перемішували суміш при к.т. протягом 18 год.
Розділяли шари і органічну фазу сушили з використанням Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 228 (4,2 мг, 795 після двох етапів).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 552,40 ІМ--НІх.
ПРИКЛАД 95
Одержання сполуки 229 он ОМе ОМе ОМе
НОМ М М он с ОМе хо он с М Мис о 252 о 253 У о мя
ОМе м ОМе й ни но 0 -АГг но о с М М СІ сх М г СІ о вв о о зж бо (0474| Суміш 4-аміно-3-гідроксибензойної кислоти (2,01 г, 13,1 ммоль), 12М вод. розчину НСІ (20 мл, 240 ммоль) і 3З-бутен-2-ону (1,59 мл, 19,6 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок очищували обернено- фазовою хроматографією (вода: СНзСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 8- гідрокси-4-метилхінолініл-б-карбонову кислоту (830 мг, 3195). Її розчиняли в ДМФ (35 мл). До розчину послідовно додавали карбонат цезію (4,42 г, 13,6 ммоль) і йодометан (1,28 мл, 20,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок обробляли етилацетатом. Органічну частину промивали водою, сушили з використанням Маг5О.:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-52 (860 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 232,10 (М-АНІ".
Зо (0475) Моногідрат гідроксиду літію (280 мг, 6,73 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії сполуки 2-52 (220 мг) в суміші 2: 1: 1 ТГФ: МеОнН: Н2О (4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді і доводили рН одної фракції до 6 1М вод. розчином НСІ. Суміш очищували обернено- фазовою хроматографією (вода: СНіСМ від 100: 0 до 0: 100), в результаті чого одержували 2-53 (80 мг, 3195). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 218,10 (М-АНЕГ.
І0476| Реакція поєднання сполуки 2-53 зі сполукою 2-30 у відповідності зі Способом А давала сполуку 2-54, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
І0477| Перйодинан Деса-Мартіна (127 мг, 0,299 ммоль) додавали до перемішуваного розчину сполуки 2-54 (66 мг) в сухому ДХМ (32 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували розчином 1: 1 1М вод. Маг520Оз: насич. вод. МанНСОз і інтенсивно перемішували суміш протягом 30 хв. Розділяли шари, органічну фракцію промивали сольовим розчином, сушили з використанням Ма250», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 2-55, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. (0478) Суміш 2-55, (3З-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (52,0 мг, 0,299 ммоль), Ра(аррі)
Сі» (16,0 мг, 0,022 ммоль) і вод. МагСбОз (2М розчин, 222 мкл, 0,447 ммоль) в ДХЕ (31 мл) дегазовували і нагрівали до 100 "С під дією мікрохвильового випромінювання. Через 2,5 год леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНіІСМ від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували 229 (10,0 мг).
СВЕРХ/МС (їж електророзпилення): т/72 534,30 ІМ--НІ|х.
ПРИКЛАД 96
Одержання сполук 230 і 231
ОМе ОМе г ц о Е г у он Е
РМВО " | і: СІ РМВО М | М. СІ о з -4 ОМе о - ОМе 3-
ОМе (в Е
Т Н он но М | М СІ о й ЗоМе 230 8. 231
І0479| Метилмагній бромід (ЗМ розчин в гексані, 300 мкл, 0,892 ммоль) додавали до розчину сполуки 3-1 (185 мг, 0,297 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували 1М вод. розчином НСІ і додавали
ЕОАсС. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 3-2 (201 мг), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. 0480) Розчин 3-2 (201 мг) в суміші 10: 1 ДХМ: ТФУК (З мл) перемішували при к.т. протягом 40 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1М вод. розчином Маосон і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О»54 і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ЕОАс: МеонН від 100: 0 до 80: 20) давала два розділених діастереомера (кожні у вигляді рацемічноїсуміші, відносна стереометрія привласнена довільно). 230: біла тверда речовина (10 мг, 795 заг) і СВЕРХ/МС (я електророзпилення): Ііп/2 519,30 МАНІ". 231: біла тверда речовина (37 мг, 2495 заг.) і СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): ітп/72 519,30 МАНІ".
ПРИКЛАД 97
Одержання сполуки 232
СЕЗ Е Е
І М Вг М Вг СЕЗ М ЕзС он - о7 - о7 ру 07 | р що 232-1 232-2 232-3 232-4
Е
Н мя он М он сі 2 --- - -» | 7 Я ж то он Й
Ж о7 М М 232-5 І чі в) 232 - о7 (0481) До розчину сполуки 232-1 (21,8 г, 69,9 ммоль) і етил-2,2,2-трифторацетат (12,9 г, 90,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) додавали ізопропіл-магнію хлорид (46,0 мл, 2,3 М в ТГФ) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над безводним Мод5бох і
Зо випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат, 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 232-2 у формі масла (16,5 г, 83,8965).
І0482| До розчину сполуки 232-2 (16,5 г, 58,5 ммоль), (3-хлор-4-фторфеніл) боронової кислоти (10,51 г, 58,6 ммоль), КЕ (7,1 г, 117 ммоль) в диоксані (300 мл) і НгО (30 мл) додавали
Рас(аррі) Сі» (4,7 г, 5,8 ммоль). Суміш дегазовували, а потім насичували азотом (3х). Суміш перемішували при 70 "С на масляній бані протягом 6 год в атмосфері М». Суміш охолоджували до к.т., розводили етилацетатом і відокремлювали від водяного шару. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат, 10: 1), в результаті чого одержували 232-3 у формі білої твердої речовини (17,0 г, 87296). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням: іт/2 351,8 |МАНгОГ. (0483) Суміш 232-3 (17,0 г, 51,1 ммоль) і К»2СОз (13,8 г, 100 ммоль) в нітрометані (100 мл) перемішували при кт. протягом 10 год. Розчин екстрагували етилацетатом (3х200 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над безводним Мд5О»5 і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 15905 етилацетату в петролейному ефірі, в результаті чого одержували сполуку 232-4 у формі білої твердої речовини (16,0 г, 80,0965).
І0484| До розчину сполуки 232-4 (16,0 г, 40,6 ммоль) і МісСІ»,бНгО (9,5 г, 40,4 ммоль) в безводному Меон (150 мл) і безводному ТГФ (150 мл) порціями додавали Мавна (15,2 г, 400,6 ммоль) при 0 "С. Після завершення додавання розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш нейтралізували водою а потім екстрагували етилацетатом (3х200 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням етилацетату, в результаті чого одержували 232-5 у формі масла (11,0 г, 74,8905).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням: Іп/2 365 МАНІ". 04851 До розчину (К)-3-хлор-4-(2-гідроксипропокси) бензойної кислоти (115 мг, 0,5 ммоль),
НАТИ (260 мг, 0,7 ммоль) і СІРЕА (320 мг, 2,5 ммоль) в безводному ДХМ (5 мл) додавали сполуку 232-5 (180 мг, 0,5 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували протягом 1 год при 25 76.
Суміш розводили 1,0 н. водним розчином Мансо» і екстрагували дихлорметаном (3х20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуки 232 у формі білої твердої речовини (80 мг, 27,5965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням: т/2 576,9 |МАНІ".
ПРИКЛАД 98
Одержання сполуки 233 то Е чо в о
Е Ге) но вКоо ща о. о. он 233411 О0 233-2 о 233-3ї О
Е
НО СЕ» оо Ек о7 2325 й со вило НО СЕЗ й
М | М СІ зо Ов АТО (0486) До розчину сполуки 233-1 (1,8 г, 10,0 ммоль) і ЕзССН»І (2 г, 10,0 ммоль) в ДМФ (100 мл) додавали КгСОз (2,6 г, 20,0 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Суміш концентрували при низькому тиску, залишок розчиняли в етилацетаті (50 мл). Суміш промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50» і концентрували до сухості. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією з використанням 1095 етилацетату в петролейному ефірі, в результаті чого одержували 233-2 (1,6 г, 60965).
І0487| До розчину сполуки 233-2 (1,5 г, 5,7 ммоль) в СНзОНнН і води (120 мл і 30 мл) додавали
ПОН (270 мг, 11,3 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год, а потім охолоджували до к.т. Суміш екстрагували етилацетатом, залишок нейтралізували з використанням 2,0 н. розчину НСІ. Суміш екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Маг5О:4. Розчин концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували 233-3 у формі білої твердої речовини (1,3 г, 85965).
І0488| Сполуку 233 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням сполук 233-3 і 232-5. Сполуку 233 одержували у формі білої твердої речовини. (100 мг, 6795) мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 596,1 |МАНІ».
ПРИКЛАД 99
Одержання сполуки 234 чо (в) то Є Зо ЕЕ то но А о о ра: - - -аь --,.- - - -ь 2341 0 2342 0 2343 О 2344 0
ЕзС Он Й
З Е Зо 232-56 Чо Н ЗХ 111 1 У ж» М М в СІ в) 234 - о7
І0489| До розчину сполуки 234-1 (1,0 г, 5,4 ммоль) в МесмМ (10 мл) додавали 1-хлор-2- пропанон (1,0 г, 10,0 ммоль) і К2гСбОз (3,5 г, 20,0 ммоль). Суміш перемішували при 80 "с протягом 1 год. Після фільтрації фільтрат концентрували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією, в результаті чого одержували 234-2 (850 мг, 65,490). (0490) Суміш сполуки 234-2 (500 мг, 2,1 ммоль) і трифториду диметиламіносірки (ОА5Т) (5 мл) перемішували при 50 "С протягом 12 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином
Мансоз і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О».4 і концентрували до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 1095 етилацетату в петролейному ефірі, в результаті чого одержували сполуку 234-3 (310 мг, 56,8905). (0491) Сполуку 234-4 одержували по суті як описано в процедурі одержання 233-3. Сполуку 234 одержували по суті як описано в процедурі одержання 232 з використанням сполук 234-4 і 232-5. Сполуку 234 одержували у вигляді білої твердої речовини (58 мг, 24,195). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 593,1 |МАНІ».
ПРИКЛАД 100
Одержання сполуки 235 то То то но о Ге - -хт й - 6565 2 к є 235411 о 235-4 0 2353 0
ЕЗС й «т Х то хе сі в) й 232-56 чо "Фй Н НО, СЕЗ
ІФ Зк
О 235 йо (0492) До розчину сполуки 235-1 (1,82 г, 10,0 ммоль), тетрагідрофуран-3- олу (880 мг, 10,0 ммоль) і РРІз (2,62 г, 10,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0 "С по краплях додавали ОІАО (2,02 г, 10,0 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год, а потім реакцію гасили насиченим розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над М950»х, фільтрували і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували 235-2 (2,4 г, 89,69). 0493) Сполуку 235-3 одержували по суті як описано в процедурі одержання 233-3. Сполуку 235 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 232 з використанням 235-3 і 232-5. Сполуку 235 одержували у вигляді білої твердої речовини (75 мг, 62,395). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 585,2 МАНІ".
Коо) ПРИКЛАД 101
Одержання сполуки 236 то
Ге) Е ст н НО се
М М с
І0494| Сполуку 236 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 235 з використанням метил 4-гідрокси-3-метоксибензоат. Сполуку 236 одержували у вигляді білої твердої речовини (56 мг, 22,7 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 5ВЗ1 |МАНІ..
ПРИКЛАД 102
Одержання сполуки 237
СІ (о! СІ (в) Ге (в) поши осо
СООСН» СООСН» СОН 237-1 237-2 237-3
Е
ЕзС он
НМ М. сі
ДАТ (в) СІ о Х о Е 232-5 НОМ нЕзС ОН - - - 65 - М М 4 | СІ
О зву Жисох 04951 До розчину сполуки 237-1 (0,93 г, 5 ммоль) в ацетоні (30 мл) додавали КгСОз (2,08 г, ммоль) і 2-йодацетамід (1,39 г, 7,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (4х100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4 і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищену сполуку 237-2, яку потім очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат- 2: 1) з одержанням 237-2 (1,01 г, 83,195) у формі 15 білої твердої речовини.
І0496| Сполуку 237-3 одержували по суті як описано в процедурі одержання 233. Сполуку 237 одержували по суті як описано в процедурі одержання 236 з використанням 237-3 і 232-5.
Сполуку 237 одержували у вигляді білої твердої речовини (32 мг, 22,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): іт/72 576,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 103
Одержання сполук 238, 239 і 240
Е
ЕзС ОН е; то Нам М сі о то он /-З-ШШЩБВ6666Ф6«--х М М
Хе сі (в) (в) ша о то
Ж о Е
Нам нЕзС он - 23 й | Мах сі о до 238 8239 07
І0497| Сполуку 240 одержували по суті як описано в процедурі одержання 232 з використанням 4-(2-аміно-2-оксоетокси)-3-метоксибензойної кислоти і сполуки 232-5. Сполуку 240 одержували у формі білої твердої речовини (300 мг, 52,5965).
І0498| Сполуку 240 (300 мг, 0,53 ммоль) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 238 (140 мг, 93,3905) і 239 (100 мг, 66,795). Сполуку 238: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 572,1 (МАНІ".
Сполуку 239: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 572,0 |(М--НІ".
ПРИКЛАД 104
Одержання сполук 241, 242 і 243
Е Е в Ї М в он м ОН І г. з сІ/ИЗА- -ззфт Г. жх сіІЙМЗУуШЮю ї-шт НМ ге сі/7ЗШЩШЩШЗЗЗ3353х - о7 - о7 ро о7 243-1 243.2 243-3 ще) Н он но Н он й М сі М М. сі 243 241 8. 242
ІЇ0499| До розчину сполуки 243-1 (714 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали циклопропілмагнію бромід (4 мл, 0,5 М в ТГФ). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250О5 і концентрували при низькому тиску. Неочищену сполуку 243-2 використовували на наступному етапі без додаткової обробки. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 399,0 (МАНІ.
ІО500| Сполуку 243-2 (600 мг), МНа:НгО (10 мл) і етанол (10 мл) розміщували в автоклаві.
Після герметизації реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 год.
Суміш екстрагували етилацетатом (3х10 мл), сушили над безводним Ма25О»5 і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували сполуку 243-3, яку використовували без подальшого очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): п/2 336,1
ІМ-АНІ..
ІЇО5О1| Сполуку 243 одержували по суті як описано в процедурі одержання 232 з використанням 4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензойної кислоти і сполуки 243-3. Сполуку 243 одержували у формі білої твердої речовини (152 мг, 2395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 531,2 МАНІ.
ІО502| Сполуку 243 (152 мг, 0,28 ммоль) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два ізомери: 242 (40,0 мг, 26905) і 241 (43,0 мг, 2696). 241: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 531,1 |МЕНІ". 242: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): іт/2 531,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 105
Одержання сполуки 244 ьо ьо (о) (в) о о (в) (о)
Ва- Ва- щп-Б-- -Т о. ----к не о.
І в зл о 2442. ОН " 2443 9 2444 о о зо Зо (о) (є) о -- - т Ж -ч ях й 0о--- и он (в; о. Е у Е 2445 0 2446 0 зало 9 то о) Е
Е вид но дк - - -- Е х сі
О здох
ІО50О3| Сполуку 244-2 одержували як описано в статті ЕгапсК із співавт., Віоогдапіс 85
Зо Меадісіпа! Спетівігу, (2013) 21(3): 643-652. Сполуку 244-3 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 235 з використанням сполуки 244-4 і метил-4-гідрокси-3-
метоксибензоату. Сполуку 244-3 одержували у формі білої твердої речовини (2,8 г, 73,7905). (0504) До розчину сполуки 244-3 (2,8 г, 8,2 ммоль) в метанолі (15 мл) додавали Ра(ОН) 2 на вугіллі (1095, 500 мг) в атмосфері М2. Суспензію дегазовували під вакуумом і продували Не» (Зх).
Суміш перемішували в атмосфері Не (40 фунтів/кв. дюйм при к.т. протягом З год. Суспензію фільтрували через шар цілиту і промивали осад на фільтрі метанолом. Об'єднані фільтрати концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 244-4 (1,7 г, 84,595), яку використовували на наступному етапі без очищення.
І0505| До розчину сполуки 244-4 (1,3 г, 5,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ОМР (диметилфталат) (3,4 г, 8,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв. Реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином Маг252Оз і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСоОз, сольовим розчином і сушили над безводним Маг5О:. Розчин концентрували до сухості, а залишок очищували колонковою хроматографією на колонці з силікагелем (петролейний ефір: етилацетат, 5: 1), в результаті чого одержували 244-5 у формі білої твердої речовини (0,8 г, 61,6965).
ІЇО5О6| Сполуку 244-5 (500 мг, 2,0 ммоль) обробляли трифторидом диметиламіносірки (ОА5БТ) (5 мл) і перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином МаНсоз при 0 "С, а потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат, 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 244-6 у формі білої твердої речовини (605 мг, 81,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 273,1 МАНІ".
І0507| До розчину сполуки 244-6 (300 мг, 1,1 ммоль) в Меон (35 мл) додавали розчин МаОН (2 М, 35 мл). Реакційну суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш нейтралізували 2,0 н. розчином НОСІ, і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Мд5Ох і випаровували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 244-7 у формі білої твердої речовини (250 мг, 88,195). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 259 МАНІ". (0508) Сполуку 244 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 232 з використанням сполук 244-7 і 232-5. Сполуку 244 одержували у формі білої твердої речовини
Зо (60 мг, 25,595). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/72 606,1 |МаАНІ".
ПРИКЛАД 106
Одержання сполуки 245 4 (в)
Ге) Е 7 нЕЗС он
М | Мо сі
О аб ох 0509) Сполуку 245 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 235. Сполуку 245 одержували у формі білої твердої речовини (70 мг, 54,895). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 569,1 |МАНІ".
ПРИКЛАД 107
Одержання сполуки 248 о то то то но. но. Вг. (Ф) в)
С-- ССО
Ве Зоо Ве Зоо Вг 248-1 248-2 248-3 за щ 4
Ге) Зо то (в) Ге) 0)
Рг (я ух С-- ЕТ х С-- он Вг Вг Вг 248-5 248-6 248.1
Е
(о) чо я но «А, й о Е Ге) 248-10 йо 7 -28НВН Аля 24в-8 | 24849. З то
М М
Е | йо СІ
О зав со 0510) Сполуку 248-2 одержували як описано в статті Куе із співавт., Еиг. У. Мед. Спет. (2013) 60: 240-248. До розчину сполуки 248-2 (6,0 г, 29,41 ммоль) і КгеСОз (5,28 г, 38,23 ммоль) в
ДМФ (50 мл) додавали метил 2,4-дибромбутаноат (9,86 г, 38,23 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год, а потім розводили водою і екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма50О»х і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, получая неочищений 248-3 (9,8 г). 0511) До розчину сполуки 248-3 (9,8 г, 25,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) додавали т-бутоксид калію (28,37 мл, 28,37 ммоль, 1 н. в ТГФ) при 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (3х60 мл).
Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 248-4 (6,0 г, 78,0965). (0512) До розчину сполуки 248-4 (6,0 г, 20,0 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додавали Мавна (2,10 г, 30,0 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Суміш нагрівали до температури дефлегмації протягом 10 год, а потім охолоджували до к.т. Суміш розводили етилацетатом (60 мл) і промивали сольовим розчином. Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 248-5 (4,5 г) у формі білої твердої речовини. 0513) До розчину сполуки 248-5 (500 мг, 1,84 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали порціями ЕїзМ (370 мг, 3,68 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (М,М-диметилацетамід (ОМАР) (10,0 мг, 0,082 ммоль). Т5СІ (459 мг, 2,41 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х30 мл).
Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 248-6 у формі білої твердої речовини (730 мг, 93,1965). 0514) До розчину сполуки 248-6 (730 мг, 1,80 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) додавали тетрабутиламонію фторид (ТВАР) (1М в ТГФ) (5,0 мл, 5,0 ммоль). Суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали сольовим розчином. Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Ма»бО4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 248-7 у формі білої твердої речовини (330 мг, 67,09). 05151 До розчину сполуки 248-7 (330 мг, 1,2 ммоль) в безводному ТГФф (10 мл) додавали н- бутиллітій (0,63 мл, 1,6 ммоль) при -78 "С по краплях. Суміш перемішували при -78 "С протягом
0,5 год. СІСООСН»: (0,69 г, 7,2 ммоль) додавали однією порцією і перемішували при -787С протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом (20 мл) і промивали сольовим розчином.
Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 248-8 у формі білої твердої речовини (203 мг, 66,090). 0516) Сполуку 248-9 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 233. Сполуку 248 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням сполук 248-9 і 248-10. Сполуку 248 одержували у формі білої твердої речовини (12 мг, 3,795). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 587,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 108
Одержання сполуки 249 хо Зо то но о То5О о -- - -- з о - -- з»
АС ЗА о 24941 0 249-2 З 249-3 З
ЕзС ОН й зо НМ ма с то р: 232-6. М 07 р: нЕзС ОН й он М | М СІ 249-4 З О зав Зо
І0517| Сполуку 249-2 одержували по суті як описано в процедурі одержання 248. до розчину сполуки 249-2 (1,02 мг, 2,5 ммоль) в ДМСО (10 мл) додавали МавВна (285 мг, 7,5 ммоль) при к.т. в атмосфері Мг. Розчин нагрівали до 80"С і перемішували протягом 1 год. Розчин охолоджували до к.т. Реакційну суміш нейтралізували водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Органічну фазу концентрували при низькому тиску, а залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат-20: 1), в результаті чого одержували сполуку 249-3 у вигляді безбарвного масла (280 мг, 47490) 0518) Сполуку 249-4 одержували по суті як описано в процедурі одержання 233. Сполуку 249 одержували по суті як описано в процедурі одержання 232 з використанням 249-4 і 232-5.
Сполуку 249 одержували у формі білої твердої речовини (7 мг, 13,795). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 569,9|МА-НІ».
ПРИКЛАД 109
Одержання сполуки 250 - (о; (в; Е
ЕзС ОН
Б СІ
О зв ох
ІО519| Сполуку 250 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 235 з використанням метил 4-гідрокси-3-метоксибензоату і сполуки 232-5. Сполуку 250 одержували у вигляді білої твердої речовини (19,8 мг, 8,790). Мас-спектрометрія з іонізацією
Зо електророзпиленням (ж): т/2 571, 9|МаеНІ.
ПРИКЛАД 110
Одержання сполуки 251 сі СІ СІ сі в) но -ло 74 о 251414 О 2512 0 2513 0 2514 0
Е ц Ма ОН сі й ще с о Е 23255 М у іч Ч З ? | в СІ 0520 До суспензії (гСіІ(сод)|» (18 мг, 0,03 ммоль) і карбонату натрію (171 мг, 1,6 ммоль) в толуолі (10 мл) додавали сполуку 251-1 (500 мг, 2,68 ммоль) і вінілацетат (457 мг, 5,38 ммоль) в атмосфері Аг. Суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до к.т. і обробляли петролейним ефіром. Осад видаляли фільтрацією, а органічну фазу концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 30: 1), в результаті чого одержували сполуку 251-2 (410 мг, 72905). (0521) ТФУК (468 мг, 4,1 ммоль) повільно додавали до безводного ДХМ (5 мл) і Еб2п (42 мл, 4,2 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв, після чого додавали
СнНеі» (1,9 г, 7,1 мл). Одержаний розчин перемішували при 0 "С протягом 10 хв, а потім додавали сполуку 251-2 (300 мг, 1,42 ммоль). Суміші давали нагрітися до к.т. і перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНеАСІ ї екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні шари сушили над безводним Мд5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат-20: 1), в результаті чого одержували сполуку 251-3 (210 мг, 65,8905). (0522) Сполуку 251-4 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 233. Сполуку 251 одержували по суті як описано в процедурі одержання 232 з використанням сполук 251-4 і 232-5. Сполуку 251 одержували у вигляді білої твердої речовини (23 мг, 10,195). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 559, О|МаНІ..
ПРИКЛАД 111
Одержання сполуки 252
М Е
Со
ІФ) 252 -д- о
І0523| Сполуку 252 одержували по суті як описано в процедурі одержання 232 з використанням хінолініл-б-карбонової кислоти і сполуки 232-5. Сполуку 252 одержували у формі білої твердої речовини (70 мг, 3395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням: т/7 520,1 (МААНІ--
ПРИКЛАД 112
Одержання сполуки 253
М Е с НО СЕЗ
М М | М сі зо О вв со
І0524| Сполуку 253 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням 1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбонової кислоти і сполуки 232-5. Сполуку 253 одержували у формі білої твердої речовини (70 мг, 28965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 509,1 |МАНІ».
ПРИКЛАД 113
Одержання сполуки 254
Е
7 НЕЗС. ОН 8 М | М с в) 254 - о7
І0525| Сполуку 254 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням бензо|д4|гіазол-б-карбонової кислоти і сполуки 232-5. Сполуку 254 одержували у формі білої твердої речовини (38 мг, 3395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 525,9 МАНІ.
ПРИКЛАД 114
Одержання сполук 255, 256 і 398
КЕ Е
Е. он о7 он 07 он 97 оо 232-5
Ще соожля шк ото, од о. он 2551 З 255-2. | 255-3. ( он 07 он о7 Е (в) Е Е лр-о Ай Е лю нон о Н он -- ( «А А А--- 5-2 М й сі
М зм
СІ ів) с о7
О зв ЗисоХ 255 8,256 (0526) До розчину сполуки 255-1 (5 г, 27 ммоль) ї (К)-2-метилоксирану (4,7 г, 82 ммоль) в
ДМФ (100 мл) додавали КСО (7,4 г, 54 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом З год.
Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 255-2 (6,5 г, 9590).
І0527| Сполуку 255-3 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 233. Сполуку 398 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням сполук 255-3 і 232-5. Сполуку 398 одержували у формі білої твердої речовини (687 мг, 6895).
І0528| Сполуку 398 (350 мг, 1,14 ммоль) відокремлювали методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два діастереомери: 255 (113 мг) і 256 (107 мг). 255: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 573,1 |МАНІ". 256: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/2 573,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 115
Одержання сполуки 257 (о) о о то (о) то - ю -- Вг - учи о. он 257-1 257-2 257-3 о 2514 (Ц
Е
ЕЗС ОН
«ви, о чо і йо сг НЕзС ОН
М | М СІ (в) - 257 97
І0529| Сполуку 257-2 одержували у відповідності з процедурою, що описана в статті Хи із співавт., Апдем/. Спет. Іпі. Ед. (2011) 50(51): 12249-12252. Сполуку 257 одержували по суті як описано в процедурі одержання 234 з використанням сполук 257-2 і 232-5. Сполуку 257 одержували у формі білої твердої речовини (51 мг, 23,895). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 597,1 |МАНІ».
Коо) ПРИКЛАД 116
Одержання сполуки 258
Ге) Е
Ж ННО СЕЗ
Го; воно,
Н
О вв со
ІЇО530| Сполуку 258 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням 3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|Г5ІП1,4оксазин-6-карбонової кислоти і сполуки 232-5.
Сполуку 258 одержували у формі білої твердої речовини (80 мг, 4195). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 540,0 (М--НІ".
ПРИКЛАД 117
Одержання сполук 259, 260 і 261 сі (в) (о) о вЕрос. о нау - у хх - 5 (---з Фо Н Я-і он (о) О.М рі он он ВІЙ суто СсООМе 259-1 259-2 О 2во-3 ОН МНСьх 259-4 о о с (в) о сі с ОН Фе Е ну С т С Нам с 259-4 сООМе 259-5 соон 232-5 ФІ о7 пи е; --- Б Юю7о нн о" о дош ево 259-4А сооМе 259-БД/СООН
Ге) с
Ге) о сі й Же Е те НЕзс он Ф НМ «ЩЕ он ФІ
М фі с її фі сі о р 259 о7 259-6 о - -вя ) о СІ у? нЕзС ОН ФІ Й ну нео он ФІ Й рова ов
Ов о7 О 260 о7
І0531| Сполуку 259-2 одержували у відповідності з процедурою, що описана в патенті Китаю
Мо СМ 1869008, який опублікований 29 листопада 2006 р., який включений в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 259-2, що міститься в цьому патенті. Сполуку 259-3 одержували у відповідності з процедурою, що описана у джерелі Ваграуїаппі із співавт., У. Огуд. Спет. (2005) 70(22): 8730-8733, який включений в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 259-3, що міститься в цьому патенті. Сполуку 259-4 одержували по суті як описано в процедурі одержання 235 з використанням сполуки 259-3 і метил-З-хлор-4-гідроксибензоату.
Сполуку 259-4 одержували у формі білої твердої речовини (4 г, 9095). (0532) В атмосфері Не суміш сполуки 259-4 (4г, 9 ммоль) і Ра/С (200 мг) в Меон (45 мл) перемішували при 30 "С протягом 10 год. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі давало сполуку 259-4 (2 г, 80965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 269,8ІМ--НІ". (0533) До розчину сполук 259-4 і 259-4А (2 г, 7,4 ммоль) в ТГФ/Н2гО (10 мл/1 мл) порціями додавали Маон (400 мг, 10 ммоль) до повного поглинання початкового матеріалу. Суміш нейтралізували додаванням 2 н. розчину НСІ. Суміш екстрагували етилацетатом (3х40 мл).
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним МдЗоОх і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували сполуки 259-5 і 259-5А.
І0534| Сполуки 259-6 і 261 одержували по суті як описано в процедурі одержання 232 з використанням сполук 259-5 і 232-5. Кожну зі сполук 259-6 (100 мг) і 261 (30 мг) одержували у
Зо формі білої твердої речовини. 261: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/: 568,1 (М-А-НІ". 0535) Сполуку 259-6 (100 мг, 0,16 ммоль) розділяли методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії), в результаті чого одержували сполуки 259 (80 мг, 80905) і 260 (20 мг, 20905). 259: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 602,1 |МеАНІ». 260: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 602,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 118
Одержання сполуки 262
СІ но нЕзС. он й
М | М. сі
О зва ог
ІО536| Сполуку 262 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 237 з використанням 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбонової кислоти і сполуки 232-5.
Сполуку 262 одержували у формі білої твердої речовини (58 мг, 24,595). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 563,0 (М-АНІ".
ПРИКЛАД 119
Одержання сполук 264 і 265
М
М Е М Е
М й ік: сім " і: сі / (в) | - о | уд 264 о7 265 о
І0537| Сполуки 264 і 265 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням 1-метил-1Н-бензої|дЧ|імідазол-б-карбонової кислоти або 1-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбонової кислоти і сполуки 232-5, відповідно. Кожну зі сполук 264 (47 мг, 2690) і 265 (51 мг, 2895) одержували у формі білої твердої речовини. 264: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 522,9 |МАНІ". 265: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 523,0 |МАНІ".
ПРИКЛАД 120
Одержання сполуки 266
Е г ННО СЕЗ о м М сі о 266 - о7 (0538) Сполуку 266 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 232 з використанням бензо|Ч|оксазол-б6-карбонової кислоти і сполуки 232-5. Сполуку 266 одержували у формі білої твердої речовини (60 мг, 2395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 509,9 |МАНІ».
ПРИКЛАД 121
Одержання сполуки 267 н
М НО СЕЗ й в: СІ / цу 2671 ох
Зо Ї0539| Сполуку 267 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням З3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-о-карбонової кислоти і сполуки 232-5 в якості початкового матеріалу. Сполуку 267 одержували у формі білої твердої речовини (10,7 мг, 7,695). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): т/2 539,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 122
Одержання сполуки 268 х НО се й
Н З пи
Н
О вв со
І0540| Сполуку 268 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 232 з використанням 1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-о-карбонової кислоти і сполуки 232-5. Сполуку 268 одержували у формі білої твердої речовини (14 мг, 8,495). Мас-
спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 539,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 123
Одержання сполуки 269 оно зо о то о то о су тру --»о ру-- Ге) о7
НМ НМ Х й ХК їв 269-1 269-2 269-3 Вг 269-4 то о Б: бе
Ї
М он М о. - - - оНн- --- - -- -- мой Мо ее
Вг 269-6 0 269-7 0 269-5
НО СЕЗ Й ч хе НМ В сор
І к о 232-5 | й М о Е
М о. - (в но, СЕЗ -- - яв М М е) он 2 сі -ї 5 ово-в 0 269-9 З 269 дух (0541) До перемішуваного розчину сполуки 269-1 (20,0 г, 130,68 ммоль) в ацетоні (400 мл) додавали КОН (18,4 г, 15 ммоль) і (СНз) 2505 (29,4 мл, 318,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували при низькому тиску, а залишок розчиняли в гарячій воді. РН доводили до 9 1 н. розчином Маон. Після охолодження до к.т. відфільтровували осад і ретельно промивали холодним ЕОАс, в результаті чого одержували сполуку 269-2 у формі світло-жовтої порошку (23,66 г, 63,495). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 181,8 МАНІ".
І0542| До розчину сполуки 269-2 (14,4 г, 8 ммоль) в ЕЮН (120 мл) додавали оцетний ангідрид (9,0 г, 88 ммоль). Суміш залишали перемішуватися при 50 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кт. і нейтралізували водним розчином МанНсСОз. Суміш екстрагували етилацетатом (3х60 мл). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували 269-3 (15,0 г, 84,195). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 223,9 МАНІ». 05431 До розчину сполуки 269-3 (4,46 г, 20 ммоль), РаАОАс (0,45 г, 2 ммоль) і СЩ(ОАСс) 2 (7,26 г, 40 ммоль) в 1,2-дихлоретані (150 мл) додавали безводний СиВго (8,93 г, 40 ммоль) в атмосфері М». Суміш перемішували при 90 "С протягом 72 год. Після охолодження до кт. реакційну суміш нейтралізували водою і фільтрували через шар цілиту. Розчин промивали сольовим розчином, сушили безводним Маг50О» і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 269-4 (6,04 г, 51,3965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 303,7 МАНІ". (0544) До розчину сполуки 269-4 (4,53 г, 15 ммоль) в етанолі (60 мл) і воді (60 мл) додавали маон (6,0 г, 150 ммоль) і перемішували суміш при 70 "С протягом ночі. Після охолодження до
Зо 0 С, суміш нейтралізували 5906 водним розчином НСІЇ. Осад фільтрували і концентрували, в результаті чого одержували сполуку 269-5 у формі світло-жовтого порошку (3,1 г, 82,095), яку використовували без подальшого очищення. Мас-спектрометрія З іонізацією електророзпиленням (5): т/72 247 6І|МАНІ".
ІЇО545| Суміш 269-5 (2,44 г, 10 ммоль), гліцерину (1,5 мл, 20 ммоль) і 3- нітробензолсульфонату (10 г, 45 ммоль) обробляли концентрованою Но5Ох (25 мл) і водою (8,3 мл). Суміш нагрівали при 100 "С протягом З год, а потім перемішували при 140 "С протягом 1 год. Суміш повільно охолоджували до 60 "С. Додавали етанол (15 мл) і перемішували суміш протягом ночі. Суміш нейтралізували аміаком з водою і екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Розчин сушили над безводним Маг50 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 269-6 (0,50 г, 16,995). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (-): т/2 295,9 |МААНІ". (0546) До перемішуваного розчину сполуки 269-6 (0,295 г, 1 ммоль) в ДМФ (3 мл) додавали
КСО» (145 мг, 1,05 ммоль) і СНзі (149 мг, 1,05 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім концентрували при низькому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (20 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5бОї4 і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат- 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 269-7 (216 мг, 70,095) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): т/2 311,9 (МАНІ. (0547| До перемішуваного розчину сполуки 269-7 (240 г, 0,77 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали Ра/сС (15 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не (балон) протягом 1 год. Суміш фільтрували, і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат- 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 269-8 (101 мг, 56,095) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 231,9 |МААНІ". (0548) До розчину сполуки 269-8 (0,1 г, 0,44 ммоль) в СНзОнН (2 мл) і воді (2 мл) додавали
Маон (80 мг, 2 ммоль) і перемішували суміш при 50 "С протягом 0,5 год. Суміш охолоджували до 0 "С і доводили рН до 5 з використанням 595 розчин НСІ. Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 269-9 (66 мг, 75,890) у формі білої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення.
І0549| До розчину сполуки 269-9 (66 мг, 0,325 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ДМФ (1 краплю) і (СОСІ) 2 (0,23 мл, 1,3 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, а потім концентрували при низькому тиску. Залишок обробляли розчином сполуки 232-5 (117 мг, 0,325 ммоль) і триетаноламіну (0,28 мл) в ДХМ (5 мл) при 50 "С. Суміш залишали перемішуватися при к.т. протягом ночі. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували методом ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 269 у формі білої твердої речовини (25 мг, 14,095). Мас-спектрометрія з іонізацією
Зо електророзпиленням (ж): пт/2 550,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 124
Одержання сполуки 270 к Зо о Зо оно
Ге) но о о но. о СУ гло СУ іт С
Вг Вг Вг 2704 270-2 2703 точ Е щ щі ЕзЗС ОН отне ТО ОТНР ТО ОТНРОТО «КК
РО. | о. ої, 230-6 о --оя- ж - - -- ----»
Вг СООСН» соон 270-7 210-5 270-6 то то що Е оо Е нЕзС он нЕзС он
М М М М
Зк, -- Зк, 16) й Зах О 270 ХМ о7 270-8 (0550) Сполуку 270-2 одержували у відповідності з процедурою, що описана у джерелі Куєе із співавт., Еиг. У. Мей. Спет. (2013) 60: 240-248, який включений в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 270-2, що міститься у ньому. До перемішуваного розчину сполуки 270-2 (18,0 г, 89,1 ммоль) в ацетоні (200 мл) додавали етил-2-бромацетат (29,6 г, 178,2 ммоль) і К»СбОз (36,9 г, 270 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом.
Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували неочищену сполуку 270-3 (25 г. Вихід: 9890).
ІО551|) До розчину сполуки 270-3 (11 г, 38,2 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) додавали Ті(і-
Рго) а (10,85 г, 38,2 ммоль) в атмосфері М» при 0 "С, а потім додавали по краплях ЕЇМОВг (34 4 мл, 103,14 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х60 мл). Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 270-4 (4,2 г, 40,4965). (0552) До розчину сполуки 270-4 (2,5 г, 9,19 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали дигідропіран (1,54 г, 18,38 ммоль) і Т5ОН (158,2 мг, 0,92 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували дихлорметаном. Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 270-5 у формі білої твердої речовини (2,6 г, Вихід: 74,09). 0553) До розчину сполуки 270-5 (1,5 г, 4,21 ммоль) в безводному ТГФ (15 мл) додавали н- бутиллітій (2,0 мл, 5,0 ммоль) при -78 "С по краплях. Після перемішування суміші при -787С протягом додавали 0,5 год СІСООСН:з (2,39 г, 25,28 ммоль) однією порцією. Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год, а потім розводили етилацетатом (50 мл) і промивали сольовим розчином. Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією, в результаті чого одержували 270-6 у формі білої твердої речовини (820 мг, Вихід: 58905). 0554) До перемішуваного розчину сполуки 270-6 (410 мг, 1,22 ммоль) в ЕЮН/Н2О (3: 1, 10 мл) додавали Маон (195 мг, 4,88 ммоль) і перемішували суміш при 50 "С протягом 1 год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом. рН водних шарів доводили до 4,0 шляхом додавання 595 розчину НСІ. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували неочищену сполуку 270-7 (198 мг). (0555) До розчину сполуки 270-7 (200 мг, 0,62 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали ОІРЕА (240 мг, 1,86 ммоль) і НАТИи (236 мг, 0,62 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, а потім додавали 232-5 (226 мг, 0,62 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, а потім розводили водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл).
Зо Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 270-8 (250 мг, 60,490). (0556) До розчину сполуки 270-8 (250 мг, 0,37 ммоль) в ЕЮН (10 мл) додавали РРТЗ (19,4 мг, 0,075 ммоль). Суміш перемішували при 70 С протягом 2 год, а потім розводили етилацетатом (50 мл) і промивали сольовим розчином. Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 270 у формі білої твердої речовини (80 мг, 37,0965).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 585,1 |(М-А-НІ".
ПРИКЛАД 125
Одержання сполук 271, 272 і 314 дії с -ї Ех ей пяти
Соя ша: Бай Я ки Ше АЖ, тех Ме вк СМ ко но - м Ве дере ха ща шва зм зма н
Н тю ов данний о как що и св сл Й ей аритви чі вет вч сою рі вия сах в
Ж, «Ве Ж Ва ря «Вже ак «Вас хм дих М яма да
Що БаКле: г ки Ше А. к се сек, ща т 7 ж ж і ї Н я Я х ще Кк ор п чу о жу й пива удава
Ї- ща мн й ри мае: Мини я Де що яю й ща за се 7 вк сту хе ри ши а Її я знах ом»
І0557| В круглодонну колбу об'ємом 1 л розміщували суміш сполуки 271-1 (15 г, 86,71 ммоль), (3-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (15 г, 86,03 ммоль), |(1,1"-бісідифенілфосфіно) ферроценідихлорпалладія (І) (1,0 г, 1,37 ммоль) і К»СбОз (23,79, 172 ммоль) в суміші диоксан/Нго (450 мл/50 мл) в атмосфері М». Суміш нагрівали до 100 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до к.т. і випаровували диоксан при зниженому тиску. Залишок розводили етилацетатом і водою. Органічні шари сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (петролейний ефір: Ес від 100: 1 до 40: 1) давала сполуку 271-2 у формі білої твердої речовини (11 г, 47,8905). (0558) До розчину сполуки 271-2 (7,2 г, 26,9 ммоль) в толуолі (200 мл) додавали МемаовВГг (27 мл, 81 ммоль) протягом 5 хв. Розчин перемішували протягом 30 хв при к.т. Повільно додавали
ТКОЇР'І) 4 (8 мл, 27,3 ммоль) при к.т. Розчин розміщували на масляній бані при температурі 100 "С і перемішували протягом 20 хв. Суміш охолоджували до к.т. і гасили реакцію насич. вод. розчином Маг2бОз. Суміш відокремлювали фільтрацією, а залишок на фільтрі промивали етилацетатом. Органічну фазу концентрували до сухості, неочищену 271-3 (7,0 г, коричневе масло) використовували без додаткової обробки на наступному етапі. 0559) До розчину сполуки 271-3 (7,0 г, 23,4 ммоль) в толуолі (100 мл) додавали ЕїЇзМ (7,09 г, 70,2 ммоль) і ВосгО (5,6 г, 25,7 ммоль) при к.т. Розчин розміщували на масляній бані при 100 "С і перемішували протягом З год. Розчин охолоджували до к.т. і розділяли між етилацетатом (300 мл) і водою (200 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином і сушили над Ма»50Оа.
Органічну фазу концентрували, залишок очищували хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 20: 1-10: 1), в результаті чого одержували сполуку 271-4 у вигляді жовтої твердої речовини (7,05 г, 75,595). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 398,9 |МАНІ». 0560) До розчину сполуки 271-4 (7,0 г, 17,5 ммоль) в ЕН (70 мл) додавали КоСОз (3,62 г, 26,2 ммоль) і трифтор(вініл)борату калію (2,8 г, 21,0 ммоль) при к.т. Ра(аррі) Сі» (256 г, 0,35 ммоль) в атмосфері Маг. Суміш розміщували в масляній бані при 100 С і перемішували протягом З год. Розчин концентрували при низькому тиску, залишок розділяли між етилацетатом (100 мл) і водою (50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили
Коо) над безводним Маг»25О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 20: 1-10: 1), в результаті чого одержували сполуку 271-5 у вигляді жовтого масла (6,1 г, 89,3965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 391,0 МАНІ".
ІО561| Розчин сполуки 271-5 (6,1 г, 15,6 ммоль) в ДХМ (150 мл) барботували азотом Оз при - 787С до набуття розчином синього кольору. Розчин барботували азотом до зникнення синього забарвлення. Додавали РР: (4,9 г, 18,72 ммоль) при -78 "С і перемішували протягом 2 год при -78"С. Суміш концентрували при низькому тиску, залишок очищували хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1-5: 1), в результаті чого одержували сполуку 271- б у формі білої твердої речовини (4,8 г, 78,4965).
І0562| До розчину сполуки 271-6 (4,86 г, 12,38 ммоль) в сухому ДМФ (25 мл) додавали
ТМ5СЕз (4, г, 31,0 ммоль). Суміш охолоджували до -78"С і додавали по краплях тетрабутиламонію фторид (ТВАР) (1М в ТГФ, 7,3 мл, 7,3 ммоль. Суміші давали поступово нагрітися до к.т. і перемішували протягом 0,5 год. Суміш розводили водою і ЕІЮАс. Органічні шари сушили над безводним Маг25О.4 і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (петролейний ефір: ЕОАс від 100: 0 до 80: 20) давала сполуку 271-7 (4,1 г, 7290). (0563) До перемішуваного розчину сполуки 271-7 (41 г, 8,86 ммоль) в сухому ДХМ (45 мл)
додавали перйодинан Деса-Мартіна (4,96 г, 17,7 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 год. Суміш концентрували при зниженому тиску і після хроматографії залишку (петролейний ефір: ЕІОАс від 100: 0 до 70: 30) одержували сполуку 271-8 (3,8 г, 9390). (0564) До розчину сполуки 271-8 (3,8 г, 8,25 ммоль) в МемМо:» (10 мл) додавали Ем (2 мл, 14 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Суміш концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли в суміші розчинників ЕН: Н2О(50 мл: 5 мл). Суміш обробляли порошковим залізом (1,85 г, 33 ммоль) і МНАСІ (1,8 г, 33 ммоль), а потім нагрівали до 80 С протягом 2 год. Після фільтрації розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 271-10 (2,5 г, 61,7965). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 491,9 |МААНІ».
І0565| В круглодонну колбу об'ємом 100 мл розміщували розчин 4-циклопропокси-3- метоксибензойної кислоти (208 мг, 1,0 ммоль), ОІРЕА (193 мг, 1,5 ммоль) і НАТИ (380 мг, 1,0 ммоль) в безводному ДМФ (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали однією порцією сполуку 271-10 (490 мг, 1,0 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 2-3 год. Суміш розводили етилацетатом і водою, органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 271-11 у вигляді блідо-жовтого масла (610 мг, 88965). (0566) В круглодонній колбі об'ємом 50 мл розміщували розчин сполуки 271-11 (610 мг, 0,88 ммоль) в етилацетаті (10 мл). Розчин обробляли НСІ в етилацетаті (10 мл, 4,0 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1-2 год. Суміш концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 314 (550 мг).
І0567| Сполуку 314 (550 мг) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери. Ці два енантіомери обробляли 2 М НСІ в етилацетаті, а потім концентрували, в результаті чого одержували сполуку 271 (120 мг) і 272 (124 мг). 271: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 582,1 ІМЕНІ. 272: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 582,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 126
Одержання сполуки 273
КЕ
М он Е
НМ М. СІ - (в) го г у Е в) 273-2 МНВос Н ОН онЙЗА-.:.:.:.:.:.8.: 8: 8:/ З 2З5х | - СІ е) - в) 273 зо 273-1 МНь
І0568| Сполуку 273 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 272 з використанням 273-1 і 273-2. Сполуку 273 одержували у формі білої твердої речовини (41 мг, 52,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 554,0 МАНІ».
ПРИКЛАД 127
Одержання сполук 274-
ІЇО569| Наведені нижче в Таблиці 1 сполуки одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 272 з використанням наведеної кислоти і аміну.
Таблиця 1
Вихід і результати
Мас-спектрометрії з
Сполука Кислота Амін іонізацією електророзпиленням зу т/г (Ф)
Я Е Кк Е Е н'Хон
М М. СІ бензої|4|И1,3|диоксол-5- 273-2 32 мг, 58,890
Ом | р карбонова кислота 539,9 (МАНІ:
МН»
Е Е зно (6) Е Кк Е Е нон 2, 38 мг, 46,596
М М дифторбензої|а|П1,З|диоксол-5-| 273-2 кл
Ба СІ 576,0 ІМАНІ й | р карбонова кислота 275
Мне
М щі он Е / се-« 4 М М .
З з СІ 2-хпортіазол-5-карбонова 273-9 30 мг, 54,595 й |, кислота 536,9 (МАНГ 216
Мне
Е
ОАЕ Е
«он он у й: сі тіазол-4-карбонова кислота | 273-2 За мг, 4,06 о п ще р 5О2,9 (МАНІ
МН»
КЕ
М Е Е з СІ . 18 мг, 36,095 о | р тіазол-5о-карбонова кислота | 273-2 502,9 (МАНІ 278
МН»
КЕ
Е Е дк но он 5 М М хх СІ 2-метилтіазол-4-карбонова 273-9 23 мг, 45 95 о | р кислота 517,0 (МАНІ 219 ід
СІ з і
Мн он 5 М М : у зе сі 2-хлортіазол-4-карбонова | 5743 5 24 мг, 45 96 у |, кислота 537,0 МАНІ 280
МН»
Таблиця 1
Вихід і результати
Мас-спектрометрії з
Сполука Кислота Амін іонізацією електророзпиленням зу т/г (є) сі
НМ Н
М М. сі З-хлор-4-((2-оксопіролідин-3- 273-2 28 мг, 45 960 о | іл) окси)бензойна кислота 629,0 МАНІ" 281
МН» сі тай «М он і н - «А.
М м. сі хлор 20 мг, 34 95 циклопропоксибензойна 273-2 585,9 (МАНІ о - кислота ' 282
Мне (е) о7 (в) Е КЕ Е що МОм (5)-З-метокси-4-(2- 28 мг, 45 95 625,1 щі сі Гоксопіролідин-З-іл) 273-2 ІМеНІ ' (в) - окси)бензойна кислота б й 283
МН» то пою гзсС ОН Й н
М й Му сі 4-(циклопропілметокси)-3- 273-2 30 мг, 68,290 й | метоксибензойна кислота 596,1 (МАНІ 284
Мне () о7
С" Ген ув 4-(2
НМ н -З-метокси-4-((2- о
Моль сі оксопіролідин-З-іл) 273-2 ово Мен (с) - окси)бензойна кислота " 285
МН»
ПРИКЛАД 128
Одержання сполуки 286
Шия Сх С М доли миши
К одбеевти ще «Вас Ї. я. ШЕсесЯ од к Вю а Ще ШЕ: іще гав свв | Її н з, 7 зав І 2864
ОВ пу , шо ; х ОН я ОН чаї й ВЕ чх Н Кам Б і й мі З - С в: й Фу ШЕ за5 ж ЩЕ ше Ма нний МО. р я Г- фот : Й ким Й пн рота ва «Воє ЗЕ сюВоє б сю-Воє с вребос
ЕК; ше й Я 8в-5 25Б-7 в 86-35 щ х ВН 9
НМ ше пу Е ша т я б о -й -ей на стор во М б БАХ. Ки Її, реч хх
Ка ій пе Во - где ше сля ге: 4 се «Е се с 5 я ж К- по дж код тк, їз кова: ще стих ох ря о лих пив: ес: нина ве! мае а шк ах м ши т чи з два А «Во зве й "мн ай й
І0570| Сполуку 286-2 одержували у відповідності з процедурою, що описана в публікації РСТ
Мо МО 2009/005638, опублікованій 8 січня 2009 р., яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 286-2, що міститься в ній. 0571) До розчину сполуки 286-2 (1,83 г, 7 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали н-бутиллітій (7 мл, 2,5 М в ТГФ) при -78 "С. Через 5 хв додавали ТМЕВА (1,624г, 14 ммоль) при -78 "С. Розчин повільно нагрівали до -30 "С і перемішували протягом 30 хв при -30 "С. Розчин охолоджували до -78 "С і додавали оксиран (0,7 мл, 14 ммоль). Розчин перемішували при -78 "С протягом 2 год і перемішували протягом ночі при к.т. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О04 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 286-3 (0,7 г, 32,7 Фо).
І0572| До розчину сполуки 286-3 (4,5 г, 14,7 ммоль) в ДХМ (100 мл) додавали триеєтаноламін (4,45 г, 44,1 ммоль). Після охолодження до 0 "С повільно додавали М5СЇІ (3,36 г, 29,4 ммоль).
Розчин перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували дихлорметаном (3х100 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 286-4 (5,6 г, 99,290). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 384,8 |МАНІ». 0573) До розчину сполуки 286-4 (5,6 г, 14,5 ммоль) в ДМФ (50 мл) додавали КоСОз (4,02 г, 29,2 ммоль). Суміш нагрівали до 50 - 60"С, і перемішували протягом 1 год. Розчин охолоджували до к.т., вливали в холодну воду і екстрагували етилацетатом (2х100 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма250Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 286-5 (3,1 г, 74,390). (0574) До розчину сполуки 286-5 (1,68 г, 5,83 ммоль), сполуки 286-6 (860 мг, 5,83 ммоль) і
КСО (1,61 г, 11,66 ммоль) в Меон (50 мл) додавали Ра(аррі) Сі» (426 мг, 0,583 ммоль). Суміш
Зо дегазовували, а потім знову заповнювали М» (З рази). Суміш перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом 15 год, а потім охолоджували до к.т. і екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 286-7 у формі білої твердої речовини 35 (1,2 г, 709605).
І0575| До розчину сполуки 286-7 (2,94 г, 10 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали М- метилморфоліну М-оксид (2,4 г, 20 ммоль) ії 0505 (500 мг, 0,2 ммоль) при кт. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. вод. Маг5Оз, і перемішували протягом 2 год. Суміш екстрагували дихлорметаном (2х100 мл). 40 Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 3: 1), в результаті чого одержували сполуку 286-8 (2,94 г, 89,695). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 328,9 МАНІ». (0576) До розчину сполуки 286-8 (3,28 г, 10 ммоль) і триетаноламіну (4,45 г, 44,1 ммоль) в 45 ДХМ (20 мл) повільно додавали М5СЇІ (2,2 г, 20 ммоль) при 0 "С. Розчин перемішували протягом хв, а потім розводили дихлорметаном (20 мл). Розчин промивали сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом натрію. ж
ІО578| До розчину сполуки 4-(2-фторетокси)-З-метоксибензойної кислоти (214 мг, 1 ммоль),
НАТИ (456 мг, 1,2 ммоль) і ОІРЕА (258 мг, 2 ммоль) в безводному ДМФ (5 мл) додавали сполуку 286-10 (327 мг, 1 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували протягом 2 год при 25 "С. Реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином вод. розчином МанНсСОз (40 мл), а потім екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О:4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 3: 1), в результаті чого одержували сполуку 286-11 (201 мг, 38,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 524,0 |МАНІ".
І0579| До розчину сполуки 286-111 (150 мг, 0,3 ммоль), (З-хлор-4-фторфеніл)боронової кислоти (105 мг, 0,6 ммоль) і К»2СОз (84 мг, 0,6 ммоль) в диоксані (6 мл) додавали Ра(аррю) Сі (22 мг, 0,03 ммоль). Суміш дегазовували, а потім знову заповнювали Ме (3 рази). Суміш нагрівали до 120 "С під дією мікрохвильового випромінювання в атмосфері М» протягом 2 год.
Розчин охолоджували до к.т. і розводили етилацетатом (20 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 286-12 (123 мг, 65965). (0580) До розчину сполуки 286-12 (123 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФУК (4 мл) при к.т. Суміш перемішували протягом 30 хв, концентрували до сухості і розчиняли в етилацетаті (20 мл). Розчин промивали насич. розчином МанНсСоз. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 286 (80 мг, 77,6905) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 5181 (МАНІ.
ПРИКЛАД 129
Одержання сполуки 287 т о 07 Е
М ДМ | сИУГСЬС- --х М й; кар (в) зятя Ко О 287 а
І0581| Сполуку 287 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 286 з використанням 7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індолу і сполуки 287-1. Сполуку 287 одержували у вигляді
Зо білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/7 507,9
ІМ-АНІ..
ПРИКЛАД 130
Одержання сполук 288 і 289 о то во но Бо Н Н і 135 -- - --к М М м а | сі го сі () о - вв Уо 288 8. 289 о (0582) До розчину сполуки 135 (400 мг, 0,80 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали МемоВГг (З мл, 1,3 М в ТГФ) в атмосфері М». Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М». Реакційну суміш нейтралізували насич. вод. МНАСІ і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 288-1 (150 мг).
ІО583| Сполуки 288 (39 мг) і 289 (41 мг) одержували шляхом поділу методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії) сполуки 288-1. 288: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 519,3 |МяНІ|. 289: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 519,3 (М-АНІ".
ПРИКЛАД 131
Одержання сполуки 290 то ви нно й
М Ма сі (в) д 290 МН (0584) До розчину сполуки 286 (400 мг, 0,77 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали МпОг (336 мг, 3,86 ммоль) при к.т. Суміш перемішували протягом 2 год. Осад видаляли фільтрацією, фільтрат концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 290 (150 мг, 37,590) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 515,9 МАНІ".
ПРИКЛАД 132
Одержання сполук 291 і 292 - рай о Е (е) Е 7-9 Н
Е7ио о --5 М М. лу МН
НД мо Демо --» Ге 2 і (Ф) - о с 291 8292 о 291-1 о (0585) Сполуки 291 і 292 одержували по суті як описано в процедурі одержання 288 і 289 з використанням 291-1. Сполуку 291 (31 мг) і 292 (30 мг) одержували у вигляді білих твердих речовин. 291: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 524,1 ІМЕНІ». 292: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 5241 МАНІ".
ПРИКЛАД 133
Одержання сполук 293 і 294 то
Е7-9 ц я Е
М | М. сі (в) д 2938294 1 МН
І0586| Сполуку 286 (60 мг) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 293 (24 мг) і 294 (22 мг). 293: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 517,9 (МАНІ. 294: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 517,9 МАНІ.
ПРИКЛАД 134
Одержання сполук 295 і 296 то во но х он й
М М. сі (о) д 2958296 1 МН
І0587| Сполуку 290 (65 мг) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 295 (21 мг) і 296 (18 мг). 295: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 515,9 |МАНІ. 296: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 515,9 |МАНІ".
ПРИКЛАД 135
Одержання сполуки 297
(в) он он
М с а М. с с ОМ. БІ Нм М. с вх с са шд- хх Ж с (е) о о) (е) 297-1 297-2 297-3 297-4 о7 97 Е (в)
РМВО77-7О и он РМВОТ нХ он м-вЕМ
М дис -- - 34 «Н- - - 2 М ро); | ве:
О зви КО о звтж Ко о7 Е нн ло но но уун МН - - - - к М а с (в) 291 СО (0588) До розчину сполуки 297-1 (1,4 г, 5,0 ммоль) і 2-хлор-М-метокси-М-метилацетамідині (700 мг, 5,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) по краплях додавали і-РгМОСсІі (З мл, 2,0 М в ТГФ) при 0 с.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 297-2 (1,0 г, 87905). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/2 232,0 МАНІ".
І0589| До розчину сполуки 297-2 (460 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (4 мл) по краплях додавали циклопропілмагнію бромід (4 мл, 0,5 М в ТГФ) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250О5 і концентрували у вакуумі. Сполуку 297-3 використовували без подальшого очищення.
ІО590| Сполуку 297 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 286 з використанням 297-3. Сполуку 297 одержували у вигляді білої твердої речовини (98 мг). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 548,3 МАНІ".
ПРИКЛАД 136
Одержання сполуки 298
Ма Мав МАЕ МЕ
Вг - Вг - Вг -Х Ов - 298-1 298-2 298-3 758 298-4 то
РМВ. у и цо
М Ма ис - о | йо РМВ (о) Ї Е 298-5 то но
М М
- 5 -їШ)ї);-ї .-ї7)7 02: М ШЗЗ2З250ОУУуЧ-460808383-- ж»: | З ши ше ан то но но Й - --3 М М
О 298 йо Е
ІО591| Сполуку 298-2 одержували у відповідності з процедурою, що описана в публікації РСТ
Мо УМО 2009/016460, опублікованій 5 лютого 2009 р, яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 298-2, що міститься в ній. До розчину сполуки 298-2 (1,8 г, 8,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) по краплях додавали трифторид диметиламіносірки (САЗТ) (2 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували насич. Розчином МаНСОз при 0сС і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на колонці з силікагелем (петролейний ефір: етилацетат 30: 1), в результаті чого одержували сполуку 298-3 у формі білої твердої речовини (1,4 г, 77,89). (0592) До розчину сполуки 298-3 (1,4 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) по краплях додавали н- бутиллітій (3,3 мл, 2,5 М в гексані) при -78 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при -78 С протягом 30 хв. Додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,6 г, 9,4 ммоль) при -78 "С і давали суміші нагрітися до к.т. і перемішували 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 50: 1), в результаті чого одержували сполуку 298-4 у формі масла (1,0 г, 58,9965). 0593) Сполуку 298 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 286 з використанням сполуки 298-4. Сполуку 298 одержували у формі білої твердої речовини (70 мгГг).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 555,1 |МАНІ".
ПРИКЛАД 137
Одержання сполуки 299 то но ноХ он Й
М | М.
О зв ито г (0594) Сполуку 299 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполук 288 і 289 з використанням сполуки 298 і циклопропілмагнію броміду. Сполуку 299 (30 мг) одержували у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/27 597,2 МАНІ".
ПРИКЛАД 138
Одержання сполук згідно з даним винаходом 300 і 301 то (о) Е
М М а сі (о) хдй (в) 300 8. 301
Коо)
ІО595| Сполуку 229 (28 мг, 0,047 ммоль) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 300 (3,8 мг) і 301 (4,5 мг) у вигляді білих твердих речовин. 300: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 595,0 |(М-АНІ". 301: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 595,0 МАНІ».
ПРИКЛАД 139
Одержання сполуки 335
СІ. и М ис СІ. иМ ис СІ. Му ис сим тає чи Мис 2 ЗМНВос 2 УМНВос 2 МВос Є мвос Є "Мвос 335-1 І 335-2 335-3 Я 335-5 335-4 - (в) НО СЕЗ о о Е
М М д - | ве СІ
МВос МВос О 335 р
МН
335-6 335-7 0596) До розчину сполуки 335-1 (5,2 г, 20 ммоль) в ТГФф (50 мл) додавали н-бутиллітій (16 мл, 20 ммоль, 2,5М) при -78 "С в атмосфері М2. Після перемішування при -78 "С протягом 0,5 год. повільно додавали розчин Іг (5,1г 20 ммоль) в ТГФ (25 мл). Суміш перемішували при -78 С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 335-2 (7,5 г, 95 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 388,9 МАНІ".
І0597| До розчину сполуки 335-2 (3,88 г, 10,0 ммоль) в ДМФ (50 мл) додавали гідрид натрію (480 мг, 10 ммоль, 6095 в мінеральному маслі) при к.т. Суміш перемішували протягом 0,5 год і по краплях додавали З3-хлор-2-метилпроп-1-ен (1,0 г, 11 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 335-3 (4,4 г, 9995), яку використовували без подальшого очищення.
І0598| В атмосфері М» суміш сполуки 335-3 (4,4 г, 10 ммоль), ГІС! (420 мг, 10 ммоль), форміату натрію (1,36 г, 20 ммоль) і РА(ОАС) » (111 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (95 мл) перемішували при 100 "С протягом 2 год. Після охолодження до к.т. Суміш розводили етилацетатом (50 мл).
Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 335-4 (1,5 г, 5095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 316,9 МАНІ".
І0599| В атмосфері М2 суміш сполуки 335-4 (1,5 г, 5 ммоль), трибутил(1-етоксивініл)устаннана (3,6 г, 10 ммоль) і Ра(аррт) Сі» (180 мг, 0,25 ммоль) в толуолі (15 мл) перемішували при 140 С протягом 0,5 год. Після охолодження до к.т. Суміш концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 335-5 (1,5 г, 88965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 352,9 |МАНІ".
Зо ІО60О0| До розчину сполуки 335-5 (1,5 г, 1,35 ммоль) в ТГФ/НгО (ЗОмл/1 мл) порціями додавали М-бромсукцинімід (2,70 г, 15 ммоль). Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 335-6 (1,5 г, 75 90).
ІО6О1| До розчину сполуки 335-6 (400 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) додавали СЕЗТМ5 (1 мл) і
ШПОАс (10 мг 0,02 екв.). Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання 335-6. Суміш обробляли водою з аміаком (5 мл), а потім перемішували при к.т. протягом 0,5 год. Суміш розводили етилацетатом (50 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 335-7 (205 мг, 5095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 410,0 (МАНІ.
І0602| Сполуку 335 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 286 з використанням 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти і сполуки 335-7. Сполуку 335 одержували у формі білої твердої речовини (25 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 594,1 |МАНІ».
ПРИКЛАД 140
Одержання сполуки 302 он Й но г с во г Сі но га сно г з М сі до он йо ще що о
І с хо Її 2 ж хо 3027 302-2 302-3 302-4 302-5
Е о Е он Е нд он м
НА М. сі бом М сі | до СІ р - чн ф т | р - - - «-- Ж- о -- т - - - - ях
Ге) (о) що) 3026 ща 302-7 и 302-8 о7 о7 (в) Е 7? нон й 7 ІФ її М
М М сі Що | р СІ о зо2я ЙО ща о
С
І0603| До перемішуваної суміші сполуки 302-1 (460 мг, 1, ммоль) в ДМФ (2 мл, дезоксигенированого перед застосуванням) додавали Расізх(РРиз) 2 (114 мг, 0,16 ммоль) і трибутил(вініл)устаннан (500 мг, 1,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували під дією мікрохвильового випромінювання при 80 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до к.т. і розводили етилацетатом. Суміш промивали сумішшю сольовий розчин: вода: МансСоОз. Суміш сушили над Мда5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 302-2 очищували за допомогою колонки з силікагелем. РХ/МС: т/ 186,05 |МААНІ». (0604) До перемішуваної суміші сполуки 302-2 (170 мг, 0,915 ммоль) в ДМФ (З мл) додавали
Ман (37 мг, 0,915 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хв, а потім додавали алілбромід (96 мкл, 1,09 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год при к.т., а потім розводили етилацетатом і 1095 розчином Мансоз вод.. Суміш обробляли етилацетатом. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 302-3 у вигляді жовтого масла. РХ/МС: т/2 226,05 МАНІ". 0605) До перемішуваної суміші сполуки 302-3 (100 мг, 0,44 ммоль) в СНеСі» при к.т. (3,5 мл) додавали бензиліден-бісс(трициклогексилфосфін) дихлоррутеній (12 мг, 0,014 ммоль). Суміш перемішували протягом З год, а потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 302-4 у вигляді темно-коричневої твердої речовини. РХ/МС: п/2 198,0 (МАНІ.
І0606| До перемішуваної суміші сполуки З302-4 (70 мг, 0,35 ммоль) в ДМЕ (2 мл, дезоксигенированої перед застосуванням) додавали (3-хлор-4-фторфеніл)боронову кислоту (74 мг, 0,43 ммоль), Расіх(РРИз) г, розчин С520Оз3 (0,4 мл, 2,65 М). Перемішували під впливом мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 1 год, а потім розводили етилацетатом і водою. Після цього йшла звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі.
Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 302-5 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 292,0 (МАНІ.
І0607| До перемішуваної суміші сполуки 302-5 (70 мг, 0,24 ммоль) в СНеоСі» (2 мл) при к.т.
Додавали Мансоз (114 мг, 1,7 ммоль) і перйодинан Деса-Мартіна (509 мг, 1,2 ммоль). Суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі до поглинання спирту. Реакційну суміш нейтралізували
Бус-им Манзоз і насич. Розчином МансСоз. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл).
Органічні шари сушили (Маг25О:5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 302-6. РХ/МС: т/2 290,0 МАНІ». (0608) До перемішуваної суміші сполуки 302-6 (40 мг, 0,138 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали
К»СО і нітрометан (25 мг, 0,42 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при к.т. Реакційну суміш розводили етилацетатом і нейтралізували водою і сольовим розчином. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 302-7 у формі білої твердої речовини; РХ/МС: т/2 351,0 (МАНІ 7.
І0609| До перемішуваної суміші сполуки 302-7 (55 мг, 0,158 ммоль) в ЕАс (0,5 мл)
додавали ЗпсСі» 2Н2гО (106 мг, 0,47 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 302-8 у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: іп/2 321,0 МАНІ". 06101 До перемішуваної суміші 4-(2-фторетокси)-3-метоксибензойної кислоти (33,8 мг, 0,156 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали НАТИи (59,3 мг, 0,156 ммоль) і СІРЕА (40 мг, 0,26 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали сполуку 302-8 (50 мг, 0,156 ммоль) в ДМФ (0,5 мл), а потім перемішували суміш протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1095 вод. розчином МансСоОз (10 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого йшла звичайна процедура добування продукту у водному середовищі з дихлорметаном.
Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 302-9 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: пті/: 517,10 (МАНІ. (0611) До перемішуваної суміші сполуки 302-9 (30 мг, 0,058 ммоль) в ДХМ (1 мл) при к.т. додавали перйодинан Деса-Мартіна (172 мг, 0,41 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і гасили реакцію 595 Манзоз і насич. розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Органічні шари сушили (Ма250»54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували методом ВЕРХ, в результаті чого одержували 302 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 515,05 (М--НІ.
ПРИКЛАД 141
Одержання сполуки 303 о7 во но й
М М. сі
О зв ЗИсо
ІО612| Сполуку 303 синтезировали шляхом здійснення реакції 302 в умовах реакції гідрування з використанням Ра/С в ЕАсС/ЕЮН. РХ/МС: т/: 517,1 МАНІ.
ПРИКЛАД 142
Одержання сполуки 304
ІО613) До перемішуваної суміші сполуки З-метокси-4-(2-((4- метоксибензил)окси)етокси)бензойної кислоти (40 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали
НАТИ (36 мг, 0,096 ммоль) і ПІРЕА (25 мг, 0,192 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали сполуку 304-1 (31 мг, 0,096 ммоль) в ДМФ (0,5 мл), суміш
Зо перемішували протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1095 розчином Мансоз (3 мл).
Суміш розводили дихлорметаном, після чого йшла звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували перепаративною
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 304-2 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/7 635,1 (МА-НІ.
І0614| До перемішуваної суміші сполуки 304-2 (30 мг, 0,047 ммоль) в ДХМ (1 мл) при к.т. додавали перйодинан Деса-Мартіна (200 мг, 0,47 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і нейтралізували реакційну суміш 595 Манзоз і насич. розчином
Мансоз. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Органічні шари сушили (Маг5Оа), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували методом
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 304-3 у формі білої твердої речовини; РХ/МС: т/7 633,15 (МАНІ. (0615) До перемішуваної суміші сполуки 304-3 (20 мг, 0,031 ммоль) в ЕЮН/ЕОАсС (1: 1, 10 мл) додавали Ра/С (10 мг). Реакцію суміші здійснювали в атмосфері Не (балон). Суміш фільтрували через пробку з цілиту, а фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 304-4 використовували без подальшого очищення; РХ/МС: іп/2 635,15 МАНІ". (0616) До перемішуваної суміші сполуки 304-4 в ДХМ (1 мл) при 0 "С по краплях додавали
ТФУК (0,3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, а потім розводили етилацетатом. Реакційну суміш нейтралізували насич. МансСОз. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 304 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 515,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 143
Одержання сполуки 305
Е Е
М но г сно ге сі но г С но ге во з сі -- - » -- т - - --яЯйь - - йнтвх - й он йо Со Со о
Ї 305-5 305-1 305-2 305-3 305-4 - (о)
ОМ Е НМ Е но7-о Н Ге) Е
М но М сі но М сі М сі (в) - о д о з056 Зо 305-6 305-7 (0617) До перемішуваної суміші сполуки 305-1 (500 мг, 1,75 ммоль) в ДМФ (8,8 мл) при 0" додавали Ман (144 мг, 3,6 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хв. Додавали алілбромід (222 мг, 1,75 ммоль) і перемішували суміш при 0 "С протягом 20 хв. Суміш нагрівали до к.т. і перемішували протягом 5 хв. Суміш розводили етилацетатом і нейтралізували водою.
Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Маг250», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 305-2. РХ/МС: т/2 325,9 |МАНІ". (0618) До перемішуваної суміші сполуки 305-2 (280 мг, 1,4 ммоль) і АІВМ (23 мг, 0,14 ммоль) в толуолі (3,5 мл) в атмосфері Аг і при нагріванні зі зворотним холодильником по краплях додавали розчин гідрид трибутилолова (407 мг, 1,4 ммоль) в толуолі (1 мл) протягом 5 хв.
Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 305-3 у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/2 200,05 М-АНІ".
І0619| До перемішуваної суміші сполуки 305-3 (170 мг, 0,85 ммоль) в ДМЕ (2,4 мл, дезоксигенированої перед застосуванням) додавали (3-хлор-4-фторфеніл) боронову кислоту (163 мг, 0,94 ммоль), Расіх(РРИз) 2 (93 мг, 0,13 ммоль) і розчин С520Оз3 (06 мл, 4,25 М).
Реакційну суміш перемішували під впливом мікрохвильового випромінювання при 110" протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»5О:4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 305-4 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: п/2 294,0 (МАНІ.
І0620| Сполуку 305-7 одержували в три етапи, аналогічно до способів, що описані для синтеза сполуки 302. Реакція поєднання сполуки сполуки 305-7 з З3-метокси-4-(2-((4- метоксибензил)окси)етокси)бензойною кислотою з наступним окисненням спирту і видаленням захисту давала сполуку 305. РХ/МС: т/2 515,10 МАНІ».
ПРИКЛАД 144
Зо Одержання сполуки 306 т р ге! (в) ра о; Е ра о) Е
РМВО н Ге! РМВО н ОН
М СІ | М. сі (в) (в) зов Я ТО 30642. ТО с с то ун Е но н'М он
М
- - - | М. СІ
О зов йо с (0621) До перемішуваної суміші сполуки 306-1 (30 мг, 0,047 ммоль) в ТГФ (0,45 мл) при к.т. в атмосфері Аг додавали циклопропілмагнію бромід (1,9 мл, 0,95 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв, а потім розводили етилацетатом. Реакційну суміш нейтралізували насич.
розчином МН:СІ. Після цього відбувалася звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі з етилацетатом. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 306-2. РХ/МС: т/:2 675,20 МАНІ". (0622) До перемішуваної суміші сполуки 306-2 (30 мг, 0,052 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали
ТФУК (0,2 мл) при к.т. Суміш перемішували протягом 10 хв, а потім нейтралізували холодним насиченим розчином Мансоз. Водний розчин екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 306 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 555,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 145
Одержання сполук 307-312
Таблиця 2
Прикладспособу| Ме | Структура РХ/МС: т/2 то но но он й
Сполука 306 307 М | М сі 529,10 МАНІ" і) - о хх ке но7-о Н он Й
Сполука 306 308 м | М СІ 557,15 МАНІ" (в) д (в) то но ке Е
Сполука 306 309 М М сі 557,15 МАНІ" (в) - о то неї? н. М он Й
Сполука 306 З10 М М сі 543,15 МАНІ" (9) | р о то но7-9 но Е
Сполука 298 КІ " Мо с 543,15 |МеНІ (9) -2 о то ра о) Е но ун
Сполука 306 312 | й: сі 585,15 МАНІ" (9) - о
ПРИКЛАД 146
Одержання сполуки 313 б 97
Е7-9 Н (Ф) Е 7-9 нно Й
М м / с М 2 | сі
О зізи ЗО О зіз3 ЗсоХ (0623) До перемішуваної суміші сполуки 313-1 (45 мг, 0,092 ммоль) в ТГФ(1 мл) при к.т. в атмосфері Аг додавали розчин 1-ВиМОСІ в ТГФ (0,91 мл, 0,91 ммоль). Суміш охолоджували до к.т., промивали етилацетатом і нейтралізували насич. розчином МНАСІ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв і розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили (Маг50О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем, а потім очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 313 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іт/7 549,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 147
Одержання сполуки 314
Е
СІ. и М ис СІ. им ис СІ. им вс Мис вс Ма сі рон ди З С см 14 Мне МНС: МНОСВІ МНОВ2 314-2 314-3 314-4 314-5
ЕЗС й Р
З (Ф) ЕзС о
Воснм й с Нм й с 4 «НС -
МНОВ2 МНСВ2: 314-6 314-7 07 о та о ЕзСО ОН й щ Р
ЕЗС
М у М ітд М З що
Е: с - ж -Я - -тя | де сі (о) зма О з 4
МНОВІ Мне (0624) Метилмагнію бромід (27 мл, 3,2 М в ТГФ, 87 ммоль) додавали до розчину сполуки 314-1 (5,0 г, 29 ммоль) в ЕСО (80 мл) при 0 "С. Після перемішування протягом 1 год додавали ізопропоксид титану (8,2 мл, 29 ммоль) і нагрівали реакційну суміш при 50 "С протягом 2 год. До суміші додавали велику кількість цілиту і охолоджували її до к.т. Суміш підлуговували 2- нормальним Маосон і фільтрували через цілит і промивали дихлорметаном. Розділяли шари, органічний шар концентрували. Суміш знову розчиняли в СНесСі» і екстрагували 1 н. розчином
НСІ (3х). Водні екстракти підлуговували твердим К»2СОз і піддавали зворотній екстракції етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили і концентрували з одержанням неочищеної сполуки 314-2 (3,25 г).
І0625| Неочищену сполуку 314-2 (3,28 г, 16 ммоль) розчиняли в СНеСі». Додавали бензилхлорформіат (2,3 мл, 16 ммоль) і ОІРЕА (3,0 мл, 18 ммоль) і перемішували реакційну суміш при к.т. протягом З год. Суміш промивали 1 н. НСІ, сольовим розчином, сушили (Ма25054) і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 314-3 у формі білої твердої речовини.
І0626| До перемішуваної суміші сполуки 314-3 (2 г, 5,9 ммоль) в ДМЕ (10 мл, дезоксигенированої перед використанням) додавали 4,4,6-триметил-2-(3,3,3-трифторпроп-1-ен- 2-іл)-1,3,2-диоксаборинан (1,32 г, 5,9 ммоль) і розчин С52С0Оз (6М, З мл), Расі»х(аррі) (461 мг,
Зо 0,59 ммоль) Суміш перемішували при 110"С в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом і водою. Після цього відбувалася звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі з етилацетатом.
Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (ЕТОАс: гексан 0-2095), в результаті чого одержували сполуку 314-4 (1,3 г), яку використовували без подальшого очищення.
І0627| До перемішуваної суміші сполуки 314-4 (1,3 г, 3,2 ммоль) в ДМЕ (5 мл, дезоксигенированої перед використанням) додавали З-хлор-4-фторфенілборонову кислоту (550 мг, 3,2 ммоль), розчин С520Оз3 (6М, 1,5 мл) і Расіх(арр) (230 мг, 0,32 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням протягом 1 год.
Суміш розводили етилацетатом і водою. Після цього відбувалася звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі з етилацетатом. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (ЕІЮАс: гексан 0-209б5), в результаті чого одержували сполуку 314- 5. РХ/МС: т/ 493,05 (МАНІ. (0628) До перемішуваної суміші трет-бутилгідроксикарбамату (2 г, 15 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0"С додавали Т5СІ (2,8 г, 15 ммоль) і триетаноламіну (2,2 мл, 15,8 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв, а потім нагрівали до к.т. протягом 5 хв. Суміш розводили дихлорметаном і промивали водою. Після цього відбувалася звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували за допомогою силікагелю, в результаті чого одержували трет-бутил тозилоксикарбамат у формі білої твердої речовини. (0629) До перемішуваної суміші сполуки 314-5 (950 мг, 1,9 ммоль) в суміші ВИН: вода (3: 1, загальний об'єм 3 мл) при к.т. додавали дигідрат осмату калію (105 мг, 0,3 ммоль) і трет- бутил тозилоксикарбамат (1 г, 3,8 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім розводили водою і ДХМ. Після цього відбувалася звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували 314-6 (1,3 г, чистота 8095). РХ/МС: т/2 626,20 ІМ-АНІ".
ІО630| Сполуку 314-6 розчиняли в розчині НСІ (4н.) в диоксані (10 мл) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі Суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 314-7, яку використовували без подальшого очищення. РХ/МС: іп/2 526,05 МАНІ".
І0631| До перемішуваної суміші 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти (350 мг, 1,69 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) додавали НАТИ (642 мг, 1,69 ммоль) і ОІРЕА (735 мл, 4,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали сполуку 314-7 в ДМФ (2 мл),
Зо а потім перемішували протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1095 водним розчином
МансСОз (10 мл), а потім розводили дихлорметаном. Після цього відбувалася звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 314-8 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 716,2 МАНІ".
І0632| До перемішуваної суміші сполуки 314-8 (602 мг, 0,84 ммоль) в АССМ (З мл) при к.т. додавали Маї (630 мг, 4,2 ммоль) і триметилсилілхлорид (453 мг, 4,2 ммоль). Суміш нагрівали до 60"С до зникнення початкового матеріалу. Суміш охолоджували до к.т. і очищували хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС: гексан 0-5095 і потім МеоОнН: ДХМ 0-2095). Продукт потім очищували препаративною ВЕРХ, а потім перетворювали на сіль НСЇ, в результаті чого одержували 314. РХ/МС: т/2 582,2 |МАНІ".
ПРИКЛАД 148
Одержання сполук 315-317
Таблиця З п нот то --о но СЕЗ й
Сполука 314 315 м | М. с 57010 (МАНІ (о) -
МН»
Таблиця З
ПРИКЛАД , то (в) Е щ НО СЕЗ
Сполука 314 316 М | Ма сі 55,10 (МАНІ ів) д
Мне
Гете о
Жоо Е нно ад
Сполука 314 317 | Б СІ 600,15 (МАНІ (в) -
МН»
ПРИКЛАД 149
Одержання сполуки 318 рай і) о7 та о ЕзЗС ОН й о Е н"з ій ЕзС ОН
Н'з м М сі -- Ж - - М ме в) - 31841 в) 318 -
МНОВІ МН» (0633) До перемішуваного розчину сполуки 318-1 (40 мг, 0,028 ммоль) в суміші ЕЮАс: ЕЮН:
НОАс (5 мл: 1,0 мл: 0,1 мл) додавали Ра/сС (20 мг). Суміш розміщували в атмосфері водню під тиском. Суміш перемішували протягом декількох годин до поглинання початкового матеріалу.
Суміш фільтрували через пробку з цілиту і промивали пробу етилацетатом (2х10 мл). Суміш концентрували при зниженому тиску і очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 318 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/: 548,15 |МАНІ".
ПРИКЛАД 150
Одержання сполук 319-322
Таблиця 4
Прикладспособу| Ме | Структура РХ/МС: т/2 о 7 (Ф) Е КЕ Е
НМ нон
Сполука 318 319 М М 5ОЗ,15 МАНІ" (о) -
Мне о о й Е но н'Х он
Сполука 318 320 м | М 522,15 МАНІ
Го) д
МН»
Таблиця 4
Прикладспособу| Ме | Структура РХ/МС: т/2 о7
М Е й нЕзС он
Сполука 318 321 Б: М М сі 577, 15|ІМаНІ (о) д
Мне () то
Ге) Е ни НЕЗС. ОН
Сполука 318 322 й Ма сі 5З9,10 МАНІ" (в) й
МН»
ПРИКЛАД 151
Одержання сполуки 323 то то вп-О ви-О о о щА-А-5-2 0 0 о оно о но Ше 323-1 323-2 Ва 32343. 0 32344 0 (9) о) о Е - - - ь -- 3» ЕзС Он
Бий ж "Я с вий ІФ. й М СІ 32385. З 323-6..9У О 3237 -
МНС о7 и дй во і
ШЗШН.8И3 нг ООН
Е М М сі
О з23
МН» (0634) До розчину сполуки 323-1 (2,5 г, 14,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) і МеОнН (10 мл) додавали
Мавна (1,6 г, 42,1 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1,0 н. розчином НСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушили (Ма5О5) і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували на колонці з силікагелем (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 323-2 у вигляді безбарвного масла (2,0 г, 79,1905). 06351 Розчин сполуки 323-2 (2,0 г, 11,2 ммоль), метил-4-гідрокси-3- метоксибензоату (2,1 г, 11,5 ммоль) і РРІз (4,5 г, 17,3 ммоль) перемішували в сухому ТГФ (40 мл) при 0 "С в атмосфері
М2. По краплях додавали ОІАО (3,5 г, 17,5 ммоль) на протяжении 5 хв і залишали розчин перемішуватися при 50 "С протягом З год. Після зникнення початкового матеріалу розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 323-3 у формі білої твердої речовини (2,8 г, 73,795), "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц), б - 7,62-7,60 (да, У - 1,6
Гц, У - 10,0 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,34-7,25 (т, 5Н), 6,66 (й, у - 8,4 Гц, 1Н), 4,96-4,93 (т, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 4,36-4,32 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 3,687 (5, ЗН),2,59-2,54 (т, АН). (0636) До суміші сполуки 323-3 (2,8 г, 8,2 ммоль) в МеонН (15 мл) додавали Ра(ОН) 2 на вугіллі (1095, 500 мг) в атмосфері М2. Суспензію дегазовували під вакуумом і продували Не» (Зх).
Суміш перемішували в атмосфері Не (40 фунтів/кв. дюйм при к.т. протягом З год. Суспензію фільтрували через шар цілиту, а залишок на фільтрі промивали метанолом (МеонН). Об'єднані фільтрати концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 323-4 (1,7 г, 84,596) яку використовували без очищення.
І0637| До суміші сполуки 323-4 (1,7 г, 6,7 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали трифторид диметиламіносірки (САЗТ) (З мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш нейтралізували насиченим вод. МанНсСОз при 0 "С, а потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма250Ох і концентрували до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 15: 1), в результаті чого одержували сполуку 323-5 у формі білої твердої речовини (800 мг, 47,1905). (0638) Розчин 323-5 (254 мг, 1,0 ммоль) і вод. гідроксиду літію (2 М, 1 мл) в ТГФ (5 мл) перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш нейтралізували з використанням 2н. НС. і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушили (Мд5ЗО»54) і випаровували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 323-6 у формі білої твердої речовини (100 мг, 41,6965).
І0639| Сполуку 323 одержували аналогічно до отримання 314. РХ/МС: т/:2 614,15 |МАНІ".
ПРИКЛАД 152
Одержання сполуки 324 -! Е то Е то
Се) о о о оду Фін! 324414 0 3242 0 3243 О
Е 97 Е 97 в) Е о) Е
ЕС ЕзС ОН
А но он, А Неон, хх опишишиия | 5 СІ
О за я О з Я
МНСВа МН
І0640| До перемішуваної суміші сполуки 324-1 (360 мг, 1,73 ммоль) і Мак (7,3 мг, 0,173 ммоль) в толуолі (2 мл) при нагріванні зі зворотним холодильником по краплях додавали триметилсиліл-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат протягом 1 год. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год, а потім охолоджували до к.т. Суміш концентрували при зниженому тиску і завантажували в колонку з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 324-2. РХ/МС: т/: 259,05 МАНІ. (0641) До перемішуваної суміші сполуки 324-2 (320 мг, 1,24 ммоль) в суміші ТГФф: вода (1,0 мл: 0,2 мл) при к.т. Додавали вод. ГІОН (155 мг, 3,7 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 днів. Суміш розводили етилацетатом і підкислювали 1095 водним розчином НС. Після цього відбувалася звичайна процедура виділення продукту етилацетатом у водному середовищі.
Неочищену сполуку 324-3 використовували без подальшого очищення.
Зо (0642) Сполуку 324 одержували аналогічно до отримання 314. РХ/МС: т/: 618,15 |МАНІ".
ПРИКЛАД 153
Одержання сполуки 325 о7 о7 97 йо т о о он о. - 325-3 о7 97
Ес. о Е БО Е ще нЕзС он ТУ «ЕХ ОН
М ге сі | КЗ СІ
О 3254 М О зав
МНВос МН» (0643) До перемішуваної суміші сполуки 325-1 (0,5 г, 2,75 ммоль) в ДМФ (7 мл) додавали
С520Оз (1,35 г, 4,12 ммоль) і 2,2,2-трифторетил 1,1,2,2,3,3,4,4,4- нонафторбутан-1-сульфонат
(837 мг, 2,2 ммоль). Суміш нагрівали при 55 "С протягом ночі, а потім розводили етилацетатом і промивали водою. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 325-2 у формі білої твердої речовини;
РХ/МС: т/2 265,05 (М.АНІ". (0644) До перемішуваної суміші сполуки 325-2 (300 мг, 1,13 ммоль) в суміші ТГФ: вода (1 мл: 0,1 мл) додавали вод. розчин ГІОН. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом і підкислювали Ін. водним розчином НСІ. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 325-3 використовували без подальшого очищення. (0645) Сполуку 325 одержували аналогічно до отримання 314. РХ/МС: т/2 6241 МАНІ".
ПРИКЛАД 154
Одержання сполуки 326 о о7 о Е Ге) Е а нЕЗСО он ж нЕзС он
М М М М
5 а ж У», | з СІ
О зв я О зв о
Мне так (0646| До перемішуваної суміші оцтової кислоти (5 мг, 0,083 ммоль) в ДМФ (0,2 мл) додавали НАТИ (3,1 мг, 0,083) і ОІРЕА (17 мг, 0,13 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. розчин 326-1 в ДМФ (0,8 мл) додавали і перемішували суміш протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1095 вод. розчином Мансоз (10 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого відбувалася звичайна процедура добування продукту у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 326 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 624,15 МАНІ».
ПРИКЛАД 155
Одержання сполук 327-329
Таблиця 5
Приклад способу Структура РХ/МС: т/27 о7
Ге) Е х нЕзС он
Сполука 314 М й: сі 5БА,10 МАНІ" (в) д 327
МН» о7
Ге) Е а нЕзС он
М М
Сполука 326 | т СІ 596,1 (МАНІ (о) д 328 Ге! ва
Н то (в) Е та но. СЕ
М М
Сполука 326 | В. 562,15 |ІМАНІ"
О за и з; вах
Н
Таблиця 5
Приклад способу Структура РХ/МС: т/7 то о Е та нЕзС ОН
Сполука 330 М М. с 654,15 МАНІ"
Оз ї
Мото»
Н
(Ф) Е но Н он
Сполука 306 М М сі 5ОЇ,10 (МАНІ
Оз я 07 то о Е но ЕзС ОН
Сполука 314 овен 559,10 (МАНІ
ОО зщ Ж ЗоМе он о7 ри БУ Е
Сполука 334 н що с 573,15 (МАНІ. о ззв о7 о у-Оо Ей й Е
Сполука 334 мон 529,1 (МАНІ
О 337 х. о7 о то набу Е
Сполука 334 ? та 586,05 (МАНІ з сі о 0338 Си ух то
Н
Сполука 334 Ф нео 550,05 МАНІ"
ІФ) 339 - о7 9) то
Нм о Е
Сполука 334 Н гас ОН 612,1 (МАНІ. - СІ оз ох
Е то
Ао Е
Е нЕзС ОН
Сполука 334 М М. 545,15 || МАНІ
Оз о
Таблиця 5
Приклад способу Структура РХ/МС: т/7 то о Е х нЕзС он
Сполука 334 М Ме с 609,10 (МАНІ
О зав хе о оно
Жо Е н ЕС он
Сполука 334 М М сі 627,15 МАНІ
О зав о ) то в) Е ни н'ЕзС ОН
Сполука 334 М М. сі 626,15 МАНІ"
Оз. о о то о Е й НЕ ОН
Сполука 334 М М с 652,2 (МАНІ
О зав о то о) Е
Сполука 334 Нм оо 5ОВА МАНІ з СІ
ІФ) 349 | -д о7
ПРИКЛАД 156
Одержання сполуки 330 зо ща о) Е о ітд нЕзс, УОН хх о ЕзС ОН й я М сі М М
Ге! | ру -- -ь | а СІ
МН» Мн оо
І0647| До перемішуваної суміші сполуки 330-1 (20 мг, 0,034 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) додавали триетаноламін (7 мг, 0,069 ммоль) і М5СІ (1 краплю). Суміш перемішували протягом 20 хв і повільно нагрівали до к.т. Суміш розводили дихлорметаном і гасили реакцію насич. розчином
МансСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 330 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іт/7 660,10 МАНІ".
ПРИКЛАД 157
Одержання сполуки 332 о то М-мМмно сто
Ж оо є АХ о Е
НЕЗС. ОН НЕЗС. ОН ел, ел,
О 3324 С - о7 о 332 зо (0648) До перемішуваної суміші сполуки 332-1 (8 мг, 0,014 ммоль) в ДМФ (0,2 мл) додавали
ДМФ.ОМА (М,М-диметилацетамід 0,2 мл). Суміш перемішували при 90"С до поглинання початкового матеріалу. Неочищену суміш концентрували при зниженому тиску і використовували без подальшого очищення.
І0649| До перемішуваної суміші неочищеного продукту попереднього етапу в ДХМ (0,5 мл) при 0 "С додавали гідразин моногідрат (0,1 мл) і НОАс (0,05 мл). Суміш нагрівали до к.т., а потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Суміш охолоджували до к.т. і гасили реакцію насич. розчином МанНсСОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 332 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/? 595,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 158
Одержання сполуки 342 й он Е отв Е
М но но д
ОМе шо - за 3з42-2. ОМе з42-3. Ме
Вг Е Вг Е Мз Е но Е Е
М во -- - во нн во я до -х д
ОМ за здав Ме з42-6 Ме з
Мне Е он (в)
Ре АХКоо Е
ЕзС Му сі ---- НЕО М що ОМе Що а і5 342-1 О за Зо (0650) До перемішуваної суміші сполуки 342-1 (50 мг, 0,15 ммоль) в суміші 1-ВиОН: вода (3: 1, 1,3 мл) при 0 "С додавали М-метилморфолін М-оксид - ММО (26 мг, 0,23 ммоль) і дигідрат осмату калію (5,5 мг, 0,016 ммоль). Суміш нагрівали до к.т. протягом ночі, а потім розводили дихлорметаном і водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 342-2 у вигляді коричневатого масла (50 мг, 9195 вихід). РХ/МС: іт/7 366,0 МАНІ".
І0651) До перемішуваної суміші сполуки 342-2 (50 мг, 0,136 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0" додавали Т5СІ (52 мг, 0,273 ммоль) триетаноламін (60 мкл, 0,41 ммоль) і 4- диметиламінопіридин (ОМАР) (2 кристали). Суміш нагрівали до к.т. протягом 1 год, а потім розводили дихлорметаном. Реакцію нейтралізували насич. розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого
Зо одержували сполуку 342-3 (65 мг, 9295 вихід). РХ/МС: т/2 520,0 МАНІ".
І0652| До перемішуваної суміші сполуки 342-3 (128 мг, 0,246 ммоль) в ацетоні (1 мл) додавали / іІВг (64 мг, 0,74 ммоль). Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год і завантажували в колонку з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 342-4 у вигляді безбарвного масла (75 мг, 7195 вихід). РХ/МС: т/: 427,95 МАНІ". 0653) До перемішуваної суміші сполуки 342-4 в ДХМ (1 мл) при 0 "С додавали трифторид диметиламіносірки (ОА5Т) (58 мл, 0,44 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, а потім нагрівали до к.т. протягом 5 хв. Реакційну суміш нейтралізували холодним вод. розчином
МансСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Маг25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 342-5 (56 мг, 7495 вихід). РХ/МС: т/2 429,95
ІМ-АНІ". (0654) До перемішуваної суміші сполуки 342-5 (50 мг, 0,116 ммоль) в ДМФ (2 мл) додавали тетрабутиламонію азид (330 мг, 1,2 ммоль) і тетрабутиламонію йодид (5 мг). Суміш перемішували при 95 "С протягом 4 год. Суміш завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю гексан: ЕТОАс, в результаті чого одержували сполуку 342-6 у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/2 393,0 (МАНІ. (0655) До перемішуваної суміші сполуки 342-6 (25 мг, 0,064 ммоль) в ТГФ: вода (10: 1, 1,1 мл) додавали трифенілфосфін (зв'язаний з полімером, 167 мг, 0,64 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 30 хв, охолоджували до к.т. і фільтрували через пробку з цілиту. Пробку декілька разів промивали етилацетатом. Суміш концентрували при зниженому тиску і використовували 342-7 без подальшого очищення. РХ/МС: іп/2 367,0 (МАНІ. (0656) До перемішуваної суміші (К)-4-(2-гідроксипропокси)-З-метоксибензойної кислоти (18 мг, 0,079 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали НАТИ (36 мг, 0,095 ммоль) і СІРЕА (35 мкл, 0,191 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. додавали розчин сполуки 342-7 в ДМФ (0,5 мл) і перемішували суміш при 70 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 10 9о вод. розчином Мансо»з (10 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого відбувалася процедура виділення продукту у водному середовищі з дихлорметаном.
Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 342 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 575,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 159
Одержання сполуки 343 (в) то но НЕзС ЕЕ й
М | М. сі
О заз «о о-
І0657| Сполуку 343 у відповідності зі способом, описанним для 342. РХ/МС: т/7 574,10
ІМ-АНІ..
ПРИКЛАД 160
Одержання сполуки 344 -к
МНь Е о
Е РМВО. Е вс М. СІ -ТТО ля Е М -- - -- ру ! З СІ за41 оМе О зада ЗИ Зо
Зо Ге! Зо (о! Е
М ге сі | с СІ
О заз Зо О за со
Зо (0658) До перемішуваної суміші З-метокси-4-((4-метоксибензил) окси)бензойної кислоти (35 мг, 0,095 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали НАТИ (45 мг, 0,114 ммоль) і ОІРЕА (35 мкл, 0,19 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали розчин 344-1 в ДМФ (0,5 мл) і перемішували суміш протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1095 вод. розчином Мансо»з (5 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого відбувалася звичайна процедура виділення продукту у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 344-2 у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: тп/2 637,15 (МАНІ. (0659) До перемішуваної суміші сполуки 344-2 в ДХМ (1 мл) додавали ТФУК (0,4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання 344-2. Реакційну суміш нейтралізували холодним насиченим розчином Мансоз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 344-3 у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/2 5171 (МАНІ. 06601 До перемішуваної суміші сполуки 344-3 (30 мг, 0,058 ммоль) в ДХМ додавали С52С2Оз3
(47 мг, 0,145 ммоль) і З-бромпіролідин-2-он (11,4 мг, 0,07 ммоль). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 70 "С протягом 1 год. Суміш фільтрували через пробку з цілиту і промивали декілька разів дихлорметаном. Суміш концентрували при зниженому тиску, а потім очищували методом ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 344 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 600,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 161
Одержання сполуки 350
М 000Со 00079 (9) 9) Ге! Ге) і й -сг -у он
НМ ОМе ОМе 350-1 о 350-2 о) 350-3 о о то
МВУ--25252 М М й СІ 9) 350 -7 о7
І0661| До перемішуваної суміші сполуки 350-1 (57 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0" додавали Ман (17 мг, 0,43 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хв, після чого додавали йодометил (61 мг, 0,43 ммоль) Суміш нагрівали до к.т., а потім розводили етилацетатом. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 350-2. РХ/МС: пт/:2 280,05 |МАНІ.. (0662) До перемішуваної суміші сполуки 350-2 (50 мг, 0,17 ммоль) в суміші ТГФ: МеонН: вода (1: 0,4: 0,1) при к.т. Додавали вод. ГІОН (36 мг, 0,86 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при к.т. Суміш розводили етилацетатом і підкислювали ін. розчином НСІЇ. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 350-3 використовували без подальшого очищення. РХ/МС: т/7 266,05 (МАНІ.
І0663| Сполуку 350 одержували способом, аналогичним до описаного для 349. РХ/МС: т/2 612,1 (МААНІ».
ПРИКЛАД 162
Одержання сполуки 351
Зо Зо (в) ша Но х он є і й: СІ | а СІ
О зма о О зи я о (0664) До перемішуваної суміші сполуки 351-1 (15 мг, 0,0295 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0" додавали оцетний ангідрид (10 мг, 0,09 ммоль), триетаноламін (20 мкл) і 4- диметиламінопіридин (ОМАР) (1 кристалл). Суміш перемішували при кімнатній температурі до
Зо поглинання спирту. Реакційну суміш нейтралізували насиченим МансСоз (5 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували шляхом ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 352 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 549,10 (МАНІ ».
ПРИКЛАД 163
Одержання сполуки 352 о Зо уж то іх надо он Е 7 и он Е
М | М. сі-- М | М сі
О зва 7 о О зва 77о (0665) До перемішуваної суміші сполуки 352-1 (25 мг, 0,047 ммоль) в ДМФ (0,1 мл) додавали
ДМФ. М,М-диметилацетамід (ОМА) (0,1 мл). Суміш перемішували при 60 "С до поглинання початкового матеріалу. Суміш охолоджували до к.т. і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт використовували без подальшого очищення. До перемішуваного неочишеного продукту в ДХМ при 0 "С додавали НОАс (3 краплі) метилгідразин (3 краплі).
Суміш нагрівали до к.т. протягом 20 хв і нагрівали до температури дефлегмації. Суміш охолоджували до к.т., розводили дихлорметаном і нейтралізували холодним насиченим розчином МансСоз. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3х10 мл), сушили над Маг50Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 352 у формі білої твердої речовини.
РХ/МС: т/ 582,15 МАНІ».
ПРИКЛАД 164
Одержання сполуки 353 то
Ге Е то но но раду Е
М Ма що Н он
Ї | р ШЧ-Т-ШИ0- М Ме 353-1 ОО з53 р (0666) До розчину сполуки 353-1 (53 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали Мемасі (1 мл).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином
МНА:СІ. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50Ох4 і концентрували.
Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 353 (20 мг, 4095) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: Іп/7 469,3 МАНІ".
ПРИКЛАД 165
Одержання сполуки 354
СІ
Е сі М СІ СІ М СІ (о М СІ взс М СІ ЕзС М, - дп уЙ - -
І он МНАс МНАс МНАс 354-1 354-2 354-3 354-4 354-5 сі о7
МНВос Е о ЕзС ОН Й ие М ід М у М 3546 МНАс о зва й о ак
Н
І0667| Розчин 1-РгМОСІ (2,75 мл, 3,84 ммоль) в ТГФ додавали по краплях до перемішуваної суміші сполуки 354-1 (1 г, 3,66 ммоль) при - 45 "С протягом 5 хв. Суміш перемішували протягом 1 год, а потім додавали циклобутанон (256 мг, 3,66 ммоль) в ТГФф (1 мл). Суміш нагрівали до к.т. і перемішували протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом і гасили реакцію насич. розчином
МНАСІ. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»б5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 354-2 у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/2 218 (МАНІ. (0668) До перемішуваної суміші сполуки 354-2 (0,4 г, 1,83) в СНЗСМ (4 мл) при 0 "С додавали
Зо по краплях Не5Ох (конц.) (490 мкл, 9,2 ммоль) протягом 5 хв. Суміш нагрівали до к.т. протягом 1 год, а потім нагрівали до 80 "С протягом 30 хв. Суміш охолоджували до к.т., а потім розводили етилацетатом. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МанНсСоОз. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 354-3 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 258,95 |МАНІ". (0669) Етапи 3-6 здійснювали аналогічно до одержання сполуки 314 з одержанням сполуки 354. РХ/МС: іп/2 636,15 МАНІ.
ПРИКЛАД 166
Одержання сполуки 355 о7
Ге) Е а нЕзЗС он
М | М. сі
О звв с
МНнь 0670) До перемішуваної суміші сполуки 354 (16 мг, 0,025 ммоль) в 4н. НСІ в диоксані (2 мл) додавали бн. водний розчин НСІ. Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 120"С протягом 1 год. Суміш охолоджували до к.т., розводили дихлорметаном і нейтралізували холодним насиченим розчином МанНсСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 355 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 594,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 167
Одержання сполуки 356
Е Е КЕ воснм Е он с М М 7 СІ сі | М, СІ ЕЗС | а СІ ЕЗС М СІ р -- ш ж--ЗИ2х 2» ру -- -- ут ол - р - -- '-- -- п | р -- - -явх
Н
356-1 356-2 356-3 звв 4 - ге)
НьМ Е Го! Е й он та н С он вас ть сі М М
К) | | з СІ 4 О звв
Е
356-5
І0671| До перемішуваної суміші сполуки 356-1 (0,3 г, 1 ммоль) в ДМФ при к.т. додавали
С526бОз (488 мг, 1,5 ммоль), Маї (15 мг) і 1-бром-2-фторетан (127 мг, 1 ммоль). Суміш нагрівали до 45 "С протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом і нейтралізували водою. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Маг25О:4 і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували 356-2. РХ/МС: т/? 3451 МАНІ".
І0672| Сполуку 356 одержували в 4 етапи з використанням способів, які аналогічні до процедури одержання 314. РХ/МС: т/ 628,15 МАНІ».
ПРИКЛАД 168
Одержання сполук 357-361 і 363
Таблиця 6
Приклад способу Структура РХ/МС: т/7 оно р Е н ЕзС он
Сполука 327 й М с 572,15 МАНІ"
О звт
Мне о
Е
Ге) Е ше НО СЕЗ
Сполука 334 М М. сі 591,10 ІМАНІ"
О з58 йо
Таблиця 6
Приклад способу Структура РХ/МС: т/7 то (о) Е щ ноХх он
Сполука 306 М М. сі 501,10 (МАНІ
О з59 | йо
ДМ то
Мо он Е
Н
Сполука 352 й М м. сі 558,15 (МАНІ о зв6 С о о7
Ге) Е
У нНО СЕЗ
Сполука 327 й | М 520,15 МАНІ"
ОО зб
МН о
Де; ном Е и Н он ,
Сполука 383 М М 553,10 (МАНІ
О 363 чю о7
ПРИКЛАД 169
Одержання сполуки 362 о о7
Ж о Е н НО СЕЗ
М | М. сі
О зва о
І0673| До перемішуваної суміші сполуки 336 (20 мг, 0,035 ммоль) в ДХМ (1 мл) при к.т. додавали перйодинан Деса-Мартіна (150 мг, 0,175 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, а потім нейтралізували 595 МанНзоз і насич. розчином Мансоз.
Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Органічні шари сушили (Маг»5Оз), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували шляхом
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 362 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/7 571,1 І(МАНЕ .
ПРИКЛАД 170
Одержання сполуки 364
Е Е Е
(о) он Е
ВГ. М. сі Вг. М. сі Ве. М сі - - з» | р -- - ж | р -- - - -- -х 364-1 364-2 364-3
Е Е 97
Е Е Го)
М м Нм М в н.е й в СІ Хе СІ -- Її - - 2 'Д16« М М йо до | Хе сі 364-4 364-5 (о) зв4 Зо
І0674| Метилмагнію бромід (1,4 М в ТГФ, 0,50 мл, 0,68 ммоль) додавали до розчину бромкетону (0,163 г, 0,45 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0"С. Через 30 хв реакційну суміш нейтралізували за допомогою МНАСІ і екстрагували етилацетатом, сушили над безводним
Ма?5О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 364-2 (0,115 г, 6895). РХ/МС: т/2 375,95 МАНІ". (0675) До розчину сполуки 364-2 (0,115 г, 0,31 ммоль) в СНеСіг (3 мл) при 0 "С додавали трифторид диметиламіносірки (СА5Т) (81мкл, 0,61 ммоль). Розчин перемішували протягом 1 год. Суміш розводили насиченим розчином МанНсСоОз і екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 364-3 (0,071 г, 6195). РХ/МС: п/з: 377,95 (МАНІ 7.
І0676| До розчину сполуки 364-3 (0,071 г, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали тетрабутиламонію азид (0,7 г, 0,94 ммоль). Розчин перемішували протягом З год при 90 "С, а потім розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О04 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 364-4 (0,054 г, 8495). РХ/МС: т/: 339,05 МАНІ 7.
І0677| До розчину сполуки 364-4 (0,054 г, 0,16 ммоль) в ТГФ (1 мл) і воді (1 капля) додавали трифенілфосфін на полімерному носії (0,5 г, 1,5 ммоль). Розчин перемішували протягом 2 год при 60 "С. Суміш розводили етилацетатом і фільтрували, для того, щоб видалити смолу.
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували з одержанням неочищеної сполуки 364-5 (0,032г, 6395), яку використовували без подальшого очищення. РХ/МС: іп/2 313,00 МАНІ».
І0678| Диїзопропілетиламін (52 мкл, 0,31 ммоль) додавали до розчину сполуки 4-(2- фторетокси)-3З-метоксибензойної кислоти (33 мг, 0,15 ммоль), сполуки 364-5 (32 мг, 0,10 ммоль) і НВТИШ (62 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (1 мл). Розчин перемішували при к.т. протягом З год. Суміш розводили етилацетатом і промивали 1 н. НСІ, насич. МагСОз і сольовим розчином, сушили над
Ма5О і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували обернено- фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 364 (10,4 мг, 2095). РХ/МС: т/7 509,05
ІМ-АНІ".
Коо) ПРИКЛАД 171
Одержання сполуки 365 от
Е оо РМвОС-О не Е во сСіІ-ШЩБШТШ2Ш222 М М йо | в сі 365-1 о 365-2 - о о7 -- 4 - жк ТО
М М
Хе СІ
О зв65 д о
І0679| Диізопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль) додавали до розчину 3-метокси-4-(2-((4- метоксибензил) окси) етокси)бензойної кислоти (33 мг, 0,15 ммоль), сполуки 365-1 (78 мг, 0,25 ммоль) і НАТИ (0,15 г, 0,40 ммоль) в ДМФ (1 мл). Розчин перемішували при к.т. протягом З год.
Суміш розводили етилацетатом і промивали 1 н. НС, насич. МагСбОз і сольовим розчином, сушили над Мд5О»5 і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 365-2.
РХ/МС: т/: 627,20 МАНІ".
І0680| Сполуку 365-2 вивільняли від захисту за допомогою ТФУК (0,25 мл) в СНеосСі?» (1,0 мл) при кл. протягом 8 хв. Реакційну суміш гасили холодним МанНсСоОз і екстрагували дихлорметаном. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 365 (10,4 мг, 895). РХ/МС: ітп/2 507,01 МАНІ".
ПРИКЛАД 172
Одержання сполуки 368
Е Е ве р оо са р «тру оту, й он й ЗОН йо йо йо йо 368-1 368-2 368-3 368-4 368-5 368-6
Е 97
Нм М Рмво77О Н Е - 6 С М ма а735-53- йо | І 368-7 О звв.8 йо о7
Ток
М М
З сі
ОО озвв я о
І0681| Сполуку 368-1 (5,0 г, 39 ммоль) і твердий Мансоз (5,0 г, 60 ммоль) суспендовували у воді (40 мл) і нагрівали до 90 "С. Додавали порціями формальдегід (10 мл) протягом 8 год і нагрівали реакційну суміш при 90 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до 0 "С і підкислювали до 1 бн. розчином НОСІЇ. Розчин перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували, і екстрагували фільтрат етилацетатом з одержанням сполуки 368-2 (4,9 г, 79965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,21 (8,9 4,6, 1Н), 7,20 (й, 9 - 4,6, 1Н), 4,4 (5, 2Н). 0682) Йодометан (4,5 мл, 72 ммоль) додавали до розчину сполуки 368-2 (7,7 г, 48 ммоль) і карбонату калію (13 г, 144 ммоль) в ДМФ (60 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 368-3 (2,57 г, 3195). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,20 (5, 2Н), 4,6 (а, У - 6,0, 2Н). (0683) Метансульфонілхлорид (1,4 мл, 0,18 ммоль) додавали до розчину сполуки 368-3 (2,57 г, 15 ммоль) і диізопропілетиламіну (3,9 мл, 22 ммоль) в СНоСіг (30 мл) при 0 "С. Через 30 хв суміш розводили дихлорметаном, промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О» і концентрували. Залишок розчиняли в ДМФ (10 мл) і обробляли ціанидом натрію (2,2 г, 44 ммоль) при 80 "С протягом З год. Суміш розводили етилацетатом, і промивали органічну фазу водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували.
Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 368-4 (1,13 г, 4195). РХ/МС: т/: 183,03 МАНІ". 06841 Ра(аррі) Сі» (0,45 г, 0,61 ммоль) додавали до розчину сполуки 368-4 (0,56г, 3,1 ммоль), З-хлор-4-фторфенілборонової кислоти (0,80г, 4,6 ммоль) в СНзСМ (10 мл) і 1М К2СОз (5 мл). Реакційний сосуд нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання протягом З год при 120 7С. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 368-5 (0,70 г, 8195). РХ/МС: тп/2 277,05 |МАНІ". 0685) Гідрид натрію (76 мг, 1,9 ммоль) додавали до розчину сполуки 368-5 (0,21 г, 0,76
Зо ммоль) в ДМФ (1 мл). Через 5 хв додавали йодометан (0,14 мл, 2,3 ммоль) і перемішували суміш протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували МНАСІ, розводили етилацетатом.
Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Ма250О5 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 368-6 (0,19 г, 8195). РХ/МС: т/7 305,00 (МАНІ. (0686) Алюмогідрид літію (1,8 мл, 1М в ТГФ, 1,8 ммоль) додавали до розчину сполуки 368-6 (0,19 г, 0,61 ммоль) в ТГФ (5 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання твердого декагідрату сульфату натрію і перемішували протягом 10 хв. Тверді речовини фільтрували і концентрували фільтрат, в результаті чого одержували сполуку 368-7 (0,16 г, 8595). РХ/МС: т/7 309,05 МАНІ».
І0687| Сполуки 368-8 і 368 одержували аналогічно до сполуки 365. Сполуку 368-8: РХ/МС: т/2 624,3 МАНІ". Сполуку 368: РХ/МС: іп/2 503,15 |МАНІ".
ПРИКЛАД 173
Одержання сполуки 369
- то Те "о о -о (в) ста об -О М. сесни 735337 он і) -о 25973 - зво 1 369-2 369-3 о
Ге) о
Нш Ге) Е
К пурех
М М в СІ
О зве о (0688) Метилвалінат (0,25г, 1,4 ммоль) і вінілацетат (0,25 мл, 2,7 ммоль) додавали до
П'СІсоа) |» (9 мг, 0,014) і карбонату натрію (52 мг, 0,49 ммоль) в толуолі (1 мл). Суміш продували аргоном і перемішували при 110 "С протягом 1,5 год, а потім розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 369-1 (0,159 г, 5595). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,61 (да, - 1,6, 8,0, 1), 7,0 (9, У - 8,4, 1Н), 6,63 (ад, у - 6,0, 14, 1Н), 4,87 (да, 9 - 2,4, 14, 1Н), 4,55 (д9, 9 -2,0, 6,0, 1Н), 2,92 (5, 2Н), 9,91 (5, ЗН).
І0689| Диєтидцинк (9 мл, 9,0 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 369-1 (0,234 г, 11 ммоль) і дийодоетану (0,72 мл, 9,0 ммоль) в дихлоретані (3 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім розводили етилацетатом.
Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5бОх і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 369-2 (0,121 г, 5595). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,61 (ад, 9 -1,6,8,0, 1Н), 7,0 (а, У - 8,4, 1Н), 6,63 (аа, У - 6,0, 14, 1Н), 4,687 (ай, У - 2,4, 14, 1Н), 4,55 (да, У - 2,0, 6,0, 1Н), 3,92 (5, ЗН). 0690 2н. гідроксид натрій (1 мл) додавали до розчину сполуки 369-2 (58 мг) в метанолі (З мл) і перемішували суміш при к.т. протягом ночі. Суміш підкислювали 1 н. НСІ їі екстрагували етилацетатом, в результаті чого одержували сполуку 369-3 (50 мг, 8695). "Н-'ЯМР (400 МГц,
СОСІ»в): б 7,78 (й, У - 1,95, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,30 (й, у - 1,95, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,80-3,83 (т, 1Н), 0,85-0,89 (т, 4Н).
І0691| Сполуку 369 одержували аналогічно до сполуки 364. РХ/МС: ітп/2 501,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 174
Одержання сполуки 371 рай
Зо Зо Зо Ге) но ге це - й Е нн с ж Н он
Го о. он й Мах СІ 6 37141 о 371-2 0 Оз | до 06921) Ізобутилен (10 мл, 105 ммоль) додавали до розчину метилвалінату (1 г, 5,5 ммоль) і
Не5О» (3 краплі) в СНосСі» (15 мл) в запечатаному сосуді при -40 "С. Суміш нагрівали до кт. і
Зо перемішували протягом 2-3 днів. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 371-2 (0,161 г, 1295). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,71 (а, 9) - 6,26, 1Н), 7,63 (а, у - 1,96, 1Н), 7,09 (а, У - 8,26, 1Н), 3,88 (5, ЗН), 3,87 (5, ЗН), 1,41 (5, 9Н).
І0693| Сполуку 371 одержували аналогічно до сполуки 364. РХ/МС: т/2 517,2 МАНІ".
ПРИКЛАД 175
Одержання сполуки 372 от чо Е Зо Е хо Й о є но ва гло ак Но он о. о. он ва сі о 3721 О 372-2 0 (о) 372 «ж о
І0694| Фторид калію (0,10 г, 1,7 ммоль) і метилвалінат (0,31 г, 1,7 ммоль) змішували в метанолі (5 мл) протягом 15 хв. Суміш концентрували, випаровували з диетиловим ефіром (2х).
Залишок розчиняли в ДМСО (2,0 мл) і додавали до дифторйодоетану (0,36 г, 1,9 ммоль) в сосуді. Сосуд продували аргоном, запечатували і нагрівали при 120 "С протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 372-1 (0,060 г, 1495). "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІ»): б 766 (аа, У - 1,95, 8,41, 1Н), 7,59 (а, 9 - 1,95, 1Н), 6,92 (й, 9 - 8,41, 1Н), 6,00-6,30 (т, 1Н), 4,24-4,31 (т, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,91 (5, ЗН). (0695) Сполуку 372 одержували аналогічно 364. РХ/МС: іп/2 525,10 МАНІ".
ПРИКЛАД 176
Одержання сполуки 374
Зо Зо чо о (в) Е но --щ -- --жї7 НЕзс ОН го гол он М | М сі
Ге! 37414 0 37424 0 Ге зт4 - :
Ї0696Ї Йодид натрію (1 мг) додавали до розчину метилвалінату (0,26 г, 1,4 ммоль), бромциклобутану (0,40 мл, 4,3 ммоль), карбонату калію (0,98 г, 4,3 ммоль) в М-метил-2- піролідоні (ММР) (1,5 мл). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 180 С протягом 1,5 год, а потім розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 374-1 (0,18 г, 54965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,3 (й, У - 8,41, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 6,74 (а, У - 8,41, 1Н), 44-47 (т, 1Н), 3,92 (в, ЗН), 3,89 (5, ЗН).
І0697| Сполуку 372-2 гідролізовували аналогічно 369, сполуку 372 одержували аналогічно 364. РХ/МС: іп/2 568,9 |МАНІ".
ПРИКЛАД 177
Одержання сполуки 375
Е Е І Е он он (в) наро ос, - о, - ж -- о7 й- о7 | р о7 375-1 375-2 375-3 у єї ій (Ф) о х Е
НМ М. сі » Н ів) р М м. сі 07 375-4 О -зт5 до (0698) Тетрабутиламонію азид (0,33 г, 0,57 ммоль) додавали до сполуки 375-1 (60 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (1 мл) і нагрівали суміш при 80 С протягом 5 год. Суміш розводили
Зо етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 375-2 (0,052 г, 9695). РХ/МС: т/2 337,05 МАНІ". (0699) Ман (12 мг, 0,31 ммоль) додавали до сполуки 375-2 (52 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (1 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали йодометан (30 мкл, 0,46 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали органічну фазу водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ої і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 375-3 (0,052 г, 9890). РХ/МС: т/2 351,05 МАНІ".
І0700| Сполуку 375 одержували аналогічно до сполуки 364. РХ/МС: пт/ 539,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 178
Одержання сполуки 377
Е Е он
В. М ВГ що М. Ве вс М. сі ВоснМм М. сі 0-- З | - - | р - - | - - й се ве Е поь 377-1 377-2 377-3
Е Ії са "НМ М Н он
КЗ соП0/- 6 »-- М М сг | Ек: сі во зум 377-4 О зт ов 07011 Ра(аррі) Сіг (20 мг, 0,02 ммоль) додавали до розчину 2,6-дихлор-3- фторпіридину (0,20 г, 0,78 ммоль) і 1-(трифторметил)вінілборонової кислоти гексиленгліколевого ефіру (0,18 г, 0,86 ммоль) в СНІСМ (0,5 мл) і 1М К»СОз (0,25 мл). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 год при 110 "С. Реакційну суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг250х і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 377-1 (0,10 г, 47905). РХ/МС: пт/2 271,90 МАНІ. 07021 Ра(аррі) Сі» (75 мг, 0,091 ммоль) додавали до сполуки 377-1 (0,493 г, 1,8 ммоль) і 3- хлор-4-фторфенілборонової кислоти (0,38 г, 2,7 ммоль) в СНзЗСМ (2 мл) і 1М К»СОз (0,5 мл).
Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 30 хв. Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 год при 1107с0. Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 377-2 (0,286 г, 33965). РХ/МС: т/27 319,95 (МАНІ. 0703) Осмат калію (50 мг, 0,13 ммоль) додавали до суспензії сполуки 377-2 (0,286г, 0,89 ммоль) і трет-бутил(тозилокси)карбамату (0,36 г, 1,3 ммоль) в т-бутанолі (2 мл) і воді (0,6 мл) і перемішували суміш протягом ночі при к.т. Неочищений продукт виливали без додаткової обробки на колонку з силікагелем і хроматографіювали (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 37 7-3. (0,162 г, 4095). РХ/МС: т/2 398,83 МАНІ". 0704) 4н. НСІ в диоксані (2 мл) додавали до сполуки 377-3 (0,16 г) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Суміш концентрували, в результаті чого одержували сполуку 377-4, яку використовували без подальшого очищення. Сполуку 377 одержували аналогічно до сполуки 364. РХ/МС: іп/2 506,20 МАНІ".
ПРИКЛАД 179
Одержання сполуки 378 рай то Зо то о о й но. ж а й НЕ он о. о. он й М СІ о 37844 0 318-2 0 О о з78 | йо зо (0705) Ман (0,13 г, 3,1 ммоль) додавали до розчину метилвалінату (0,44 г, 2,4 ммоль) і 2- йодопропану (1,2 мл, 12 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) і нагрівали суміш при 65 "С протягом 1 год.
Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 378-1 (0,50 г, 9395). "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7,65 (аа, у - 1,95, 8,6, 1Н), 7,55 (9, у - 1,96, 1Н), 6,90 (4, У - 8,6, 1Н), 4,61-4,66 (т, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 1,41 (5, ЗН), 1,39 (5, ЗН).
І0706)| Сполуку 378-1 гідролізовували аналогічно сполуки 369, в результаті чого одержували 378-2. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 7,74 (да, У - 1,95, 8,6, 1Н), 7,60 (а, 9 - 1,96, 1Н), 6,92 (а, 9 - 8,6, 1), 4,65-4,68 (т, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 1,41 (5, ЗН), 1,39 (5, ЗН). Сполуку 378 одержували аналогічно 364. РХ/МС: т/2 557,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 180
Одержання сполуки 379 то то оо 9 оо то ша Ша сьо Мавки п НИаьой о. о. о. он (в) 37944. 0 379-4 0 379-3 О рай оо 0
РЕ) Е - - - -я90545 и -ф н он
М М
Хе сі
Оз
І0707| Ман (0,13 г, 3,1 ммоль) додавали до розчину метилвалінату (0,44 г, 2,4 ммоль) і хлорметилметилсульфіду (0,24 мл, 2,8 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) і перемішували суміш протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 379-1 (0,57 г, 92965).
І0708| МСРВА (0,9 г, 5,2 ммоль) додавали до сполуки 379-1 (0,576 г, 2,4 ммоль) в СНосСіг (З мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Суміш промивали МагСбОз, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 379-2 (0,40 г, 70905).
І0709| Сполуку 379-2 гідролізовували аналогічно сполуки 369, в результаті чого одержували сполуку 379-3. Сполуку 379 одержували аналогічно 364. РХ/МС: пт/? 553,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 181
Одержання сполуки 380 (в) Е і»; Е Х.
Е о) Е но но нано Нм, НЕзЗС. ОН з е) (он! М М сі од -
Ї 38041 3802 0 О зво ру о 07101 2-бромацетамід (0,46 г, 3,4 ммоль) додавали до метил-З3-фтор-4-гідроксибензоату (0,29 г, 1,7 ммоль) і карбонату калію (0,70 г, 5,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) і нагрівали суміш нагрівали до 65 "С протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували. Сполуку 380-1 кристалізовували з етилацетату і збирали фільтрацією (0,27 г, 7195). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- йв): 6 7,67-7,42 (т, 2Н), 7,50 (ру. 5, 1Н), 7,38 (бг. 5, 1Н), 7,11 (І, 9 - 68,62, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,79 (в,
ЗН). 0711) Сполуку 380-1 гідролізовували аналогічно сполуки 369, в результаті чого одержували сполуку 380-2. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,63-7,69 (т, 2Н), 7,49 (брг. 5, 1Н), 7,38 (рг. 5, 1Н), 7,08-7,11 (т, 1Н), 4,61 (5, 2Н). Сполуку 380 одержували аналогічно 364. РХ/МС: т/2 560,05
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 182
Одержання сполуки 381
Ге) Вг
Вг Ге) Е |в) Вг Ж о Е но набоо но но нЕзС ОН -5353-кк - 565:5-4 - ж з» М М о. о. он | Бе сі о 381-1 (є! 381-2 Ге! (Ф) 381 - о
Ко) І0712| 2-бромацетамід (0,46 г, 3,4 ммоль) додавали до метил-3-бром-4-гідроксибензоату (0,46 г, 1,7 ммоль) і карбонату калію (0,70 г, 5,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) і нагрівали суміш до 65 "С протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 381-1 (0,091 г, 2495). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,95 (й, у - 2,34, 1Н), 7,90 (ад, У - 2,34, 8,61, 1Н), 7,45 (ру. в, 1Н), 7,34 (Брг. 5, 1Н), 7,06 (й, У - 68,61, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 3,78 (5, ЗН).
І0713| Сполуку 381-1 гідролізовували аналогічно 369-2, в результаті чого одержували сполуку 381-2. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,12 (а, У - 2,34, 1Н), 7,87 (да, У - 2,35, 6,0, 1Н), 7,15:5а9,9 -6,0,1Н), 4,67 (5, 2Н).
(0714) Сполуку 381 одержували аналогічно 364. РХ/МС: іп/2 621,76 МАНІ".
ПРИКЛАД 183
Одержання сполуки 382 то
Е РМВО Е он т С- . М М - - Ж- - - - - - на ІФ о. й со О 3822 М 382-1. | ?
ШО но Ї Е "о са он 0 довоснмииО Н ОН Е
М М а СІ М г сі о заз о о звая Мо то дов
М М
Б Ге)
ОО зва у 9 0715) Диїзопропілетиламін (0,15 мл, 0,84 ммоль) додавали до розчину сполуки 382-1 (0,10 г, 0,34 ммоль), 3-метокси-4-(2-((метосибензил)окси)етокси) бензойної кислоти (0,15 г, 0,51 ммоль) і НАТО (0,25 г, 0,67 ммоль) в ДМФ (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 382-2 (0,15 г, 7695). РХ/МС: іп/2 581,15 МАНІ".
І0716|Ї Сполуку 382-2 вивільняли від захисту аналогічно сполуки 368, в результаті чого одержували сполуку 382-3 РХ/МС: іп/2 461,10 МАНІ".
І0717| Карбонат цезію (0,11 г, 0,33 ммоль) додавали до розчину сполуки 382-3 (0,050 г, 0,11 ммоль) і 2-(Вос-аміно)етилброміду (0,048 г, 0,22 ммоль) в ДМФ (1 мл). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 70 "С протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг250х і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 382-4 (39 мг, 60905). РХ/МС: т/7 604,20 МАНІ».
І0718| Хлороводневу кислоту в диоксані (1,5 мл, 4н.) додавали до сполуки 382-4 (39 мг, 0,077 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, а потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 382 (8 мг, 2595). РХ/МС: пт/: 503,95 МАНІ".
ПРИКЛАД 184
Одержання сполуки 383
Е то он (о) Е ном М. а нон - яхйШ- М м -- 65«(Є-Йй до | Б сі звз | О 3832 хо
Зо зо о Е (в) Е т но КА Н |в)
М М М М й СІ | хх СІ
О 383-3 до О звз4 Мо то (о) Мне Е -К Пе) (в) М о звіз ЗУ
І0719| Сполуку 383-1 одержували аналогічно до сполуки 364 з одержанням 383-2. РХ/МС: т/2 487,10 ІМ-ААНІ".
І0720)| Перйодинан Деса-Мартіна (0,58 г, 1,4 ммоль) додавали до сполуки 383-2 (0,337 г, 0,69 ммоль) в СНеСі» (10 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Суміш розводили дихлорметаном, промивали Маг2СбОз і сольовим розчином, сушили над безводним Маг»5Ох і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан) з одержанням сполуки 383-3 (0,144 г, 4395). РХ/МС: т/ 485,10 МАНІ". 07211 Трет-бутоксид калію (40 мг, 0,36 ммоль) додавали до триметилсульфоксонія йодиду (65 мг, 0,30 ммоль) в ДМСО (1 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Додавали сполуку 383-3 (0,144 г, 0,30 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) і перемішували суміш протягом 1 год.
Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 383-4 (0,050 г, 3390).
РХ/МС: т/ 499,15 МАНІ".
І0722| Сполуку 383-4 (0,050 г, 0,10 ммоль) розчиняли в 6 н. НСІ (1 мл) і МеоН (1 мл) і нагрівали при 60 "С протягом 2 год. Суміш концентрували і очищували неочищений продукт обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 383 (14 мг, 2895). РХ/МС: т/2 517,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 185
Одержання сполуки 384 о зо о Е (в) Е ітд Н о ою н ів)
М М М М й сі | Хх СІ 384-1 (о) -- о О 3842 М о то о) но Е -- ( -2 - 2 л- »- та нно
М М в сі
О 00384 У о 07231) Трет-бутоксид калію (81 мг, 0,72 ммоль) додавали до триметилсульфоксонія йодиду (0,13 г, 0,60 ммоль) в ДМСО (1 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Додавали сполуку 384-1 (0,329 г, 0,60 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) і перемішували суміш протягом 1 год.
Суміш розводили етилацетатом, органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 384-2 (0,11 г, 37965).
РХ/МС: т/ 499,15 МАНІ».
Зо І0724| Сполуку 384-2 (0,11 г, 0,22 ммоль) розчиняли в бн. НСІ (1 мл) і Мен (1 мл) і нагрівали при 60 "С протягом 2 год. Суміш концентрували і обробляли 2н. Маон (2 мл) в Меон (2 мл) протягом 2 год. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 384 (17 мг, 595). РХ/МС: т/ 517,10 МАНІ».
ПРИКЛАД 186
Одержання сполуки 385
М М но. М насос | хх сІ/- - Я -т НО | Б сІ-- Ж - - з сі йо йо до з85-1.| 385-2 | 385-3. твом8о Е но й -- - 6 5 6 - вк «З шини ще о р 385-4 | з85-5. но Е о7
Е Е
Нм м с --кхх не р м М сі зв5-6 | О зв Зо (0725) Диізопропіламід літію (ОА) (2 М в ТІФ, 1,4 мл, 2,8 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 385-1 (0,93 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 "С і перемішували суміш при - 787С протягом 15 хв. Додавали М-фторбензолсульфонімід (1,2 г, 3,8 ммоль) і перемішували суміш протягом З год. Суміш нагрівали до к.т. і нейтралізували реакційну суміш 1 н. соляною кислотою. Суміш екстрагували етилацетатом і промивали органічні екстракти сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 385-2 (0,57 г, 5990).
РХ/МС: т/: 386,10 (МАНІ. (0726) Борогідрид натрію (0,12 г, 3,1 ммоль) додавали до розчину сполуки 385-2 (0,14 г, 0,36 ммоль) в ЕЮН. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували 1 н. НОСІ ї екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 385-3 (0,040 г, 3390).
РХ/МС: т/2 330,00 (М'АНІ-.
І0727| Сполуку 385-3 (25 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали до Ман (3,0 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) і перемішували реакційний розчин протягом 30 хв. ТВОМЗСЇІ (11 мг, 0,076 ммоль) додавали і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували 1 н. НС ї екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 385-4 (0,014 г, 41905).
РХ/МС: т/ 444,10 МАНІ".
І0728| Ангідрид трифторметансульфонової кислоти (45 мкл, 0,27 ммоль) додавали до розчину сполуки 385-4 (60 мг, 0,14 ммоль) і 2,6-лутидину (47 мкл, 0,40 ммоль) в СНесСі» (1 мл)
Зо при -78 "С. Суміш нагрівали до к.т. Реакційну суміш нейтралізували Ін. соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений трифлат відразу розчиняли в М-метил-2- піролідоні (0,5 мл) і додавали тетрабутиламонію азид (0,39 г, 1,4 ммоль) і нагрівали суміш при 65 С протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, органічні екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентровували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 385-5 (0,057 г, 11495). РХ/МС: т/7 355,05 |МАНІ".
І0729| Сполуку 385-5 відновлювали аналогічно до сполуки 364, в результаті чого одержували сполуку 385-6. РХ/МС: МАНІ 329,00. Диізопропілетиламін (62 мкл, 0,36 ммоль) додавали до розчину сполуки 385-6 (54 мг, 0,12 ммоль), 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти (37 мг, 0,18 ммоль) і НВТИ (81 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл) і перемішували суміш при кт. протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом і промивали 1 н. соляною кислотою, бікарбонатом натрію, водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 385 (14 мг, 22905). РХ/МС: т/2 520,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 187
Одержання сполуки 386
С. им ис С. Му ис СІ. им ис вс Мис 05-- | жд -- - | д/---к З | ру - - в со он отвоМ5 отвомМ5 зви 386-2 386-3 386-4
Е Е Е в ще ОН, но ЕС, ОН
ЕС г сі----- г сі--к НМ г с й д щі дй отвоМ5 386-6 отвоМ5 386-7 отвом5 386-5 о7 97 о. Е ге) Е ж нЕзС ОН хх НЕЗС ОН т М Ма а М М й СІ
О звв 6 Й ОО звв С
Е отвоМ5 он
І0730| Метилмагнію бромід (1,4 М в ТГФ, 6,0 мл, 8,4 ммоль) додавали до розчину етил-2,6- дихлорізонікотинату (0,74 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували 1 н. соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 386-2 (0,63 г, 88965).
РХ/МС: т/: 206,00 (МАНІ.
І0731| ТВОМ5ОТІ - трет-бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (2,6 мл, 12 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 386-2 (0,80 г, 3,9 ммоль) і 2,6-лутидину (2,3 мл, 19 ммоль) в СНоСі» (20 мл) і перемішували суміш при кт. протягом З год. Реакційну суміш нейтралізували 1 н. соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 386-3 (1,2 г, 96905). РХ/МС: т/2 320,05 МАНІ".
І0732| Сполуки 386-4, 386-5, 386-6, 386-7 і 386-8 одержували аналогічно до сполуки 377. 386-4: РХ/МС: т/2 350,10 (Ман. 386-5: РХ/МС: т/ 474,15 МАНІ". 386-6: РХ/МС: т/ 607,20
ІМ-АНІ". 386-7: РХ/МС: т/ 507,15 |МАНІ". 386-8: РХ/МС: т/2 697,25 МАНІ".
І0733| Тетрабутиламонію фторид (ТВАЕР) (ІМ в ТГФ, 0,13 мл, 0,13 ммоль) додавали до розчину сполуки 386-8 (25, мг, 0,043 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год.
Суміш концентрували і очищували 386 обернено-фазовою ВЕРХ (5 мг, 2095). РХ/МС: т/: 583,20
ІМ-АНІ..
ПРИКЛАД 188
Одержання сполуки 387 рай (о)
Ге) Е
Кк нЕЗС ОН
М М в: СІ
О з87 -о
Хм
М но
Зо І0734| Сполуку 314 (10 мг, 0,021 ммоль) розчиняли в СНесСі» (1 мл). додавали етилізоціанат (10 мкл, 0,12 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 5 год. Реакційну суміш нейтралізували метанолом (2 мл) і концентрували. Сполуку 314 очищували методом ВЕРХ (4,1 мг, 4095). РХ/МС: тп/2 653,20 |МАНІ..
ПРИКЛАД 189
Одержання сполуки 388 о
Ге) Е т Ів он
М М
Зх
ОО звв я а нН 0735) Триацетоксиборогідрид натрію (48 мг, 0,23 ммоль) додавали до розчину сполуки 318 (28 мг, 0,051 ммоль) і ацетальдегіду (9 мкл, 0,16 ммоль) в СНеСі» (1 мл). Додаткові кількості ацетальдегіду і відновлюючого агента додавали кожні 30 хв протягом 5 год. Реакційну суміш нейтралізували хлоридом амонію і екстрагували дихлорметаном. Сполуку 388 очищували обернено-фазовою ВЕРХ (14 мг, 5095) РХ/МС: т/2 576,20 МАНІ".
ПРИКЛАД 190
Одержання сполуки 393
Е Е Е он
ЕзС | М СІ ЕЗС | М. СІ осно м сі ру - -кх ро - 5 5 4» | р - - - е ш
МНС М МС
393-1 393-2 зе3з-3 ! о7 о7 (о) Е (в) Е
Е.
Уа зон уд Іо хх СІ | Ух
О 3934 5 О зо3 удй
МСЬг М
Н
(0736) Ман (9 мг, 0,22 ммоль) додавали до розчину сполуки 393-1 (72 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (1 мл) і перемішували протягом 15 хв. Додавали йодометан (18 мкл, 0,29 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом З год. Реакційну суміш нейтралізували насич. МНАСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 393-2 (51 мг, 6695). РХ/МС: іп/2 507,10 МАНІ".
І0737| Осмат калію (6 мг, 0,015 ммоль) додавали до розчину сполуки 393-2 (51 мг, 0,10 ммоль) і трет-бутил (тозилокси)карбамату (41 мг, 0,15 ммоль) в т-бутанолі (1 мл) і воді (0,33 мл) і перемішували розчин протягом ночі при к.т. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 393-3 (0,025 г, 5090).
РХ/МС: т/: 640,20 МАНІ".
І0О738| НСІ (4М в диоксані, 1 мл) додавали до сполуки 393-3 (0,025 г, 0,039 ммоль) і перемішували суміш протягом 1 год. Розчинник видаляли шляхом випарювання, і додавали 4- циклопропокси-З-метоксибензойну кислоту (24 мг, 0,12 ммоль), НАТО (60 мг, 0,16 ммоль), і диізопропілетиламін (40 мкл, 0,23 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1,5 год.
Неочищений продукт розводили етилацетатом і промивали 1 н. НОСІ, бікарбонатом натрію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням сполуки 393-4 (12 мг, 4195). РХ/МС: т/2 730,15 (МАНІ.
Зо (0739) Ра/С (1095, З мг) додавали до розчину сполуки 393-4 (12 мг, 0,025 ммоль) в ЕЮН (3 мл) і перемішували суміш в атмосфері водню протягом 2 год. Каталізатор видаляли фільтрацією і очищували неочищений продукт обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням сполуки 393 (2,5 мг, 2895) РХ/МС: т/: 563,20 МАНІ".
ПРИКЛАД 191
Одержання сполуки 394 о7 о7 о Е (є) Е
У НЕзС ОН 7 нЕзС ОН
М М М М й СІ | сх СІ о - О зо4 -
МСЬг г
Н
0740) Йодид натрію (40 мг, 0,27 ммоль) додавали до розчину сполуки 393-4 (40 мг, 0,55 ммоль) і хлортриметилсилану (35 мкл, 0,27 ммоль) в ацетонітрилі (З мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали насиченим розчином Маг(5О:2) з і сольовим розчином, сушили над Маг25О4 і концентрували. Продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням сполуки 394. РХ/МС: пт/ 597,15 ІМ-АНІ..
ПРИКЛАД 192
Одержання сполуки 395 вав
ЕзС о Е
Нам М сіл нЕзС. он -- 'Й тя-аНн М М худ | Хе сі 395-1 О з952 й
МНВос
МН.
Е 07 - ко Е пиши не он
М М
КЕ: СІ
ОО звб й
МНнь
І0741| Сполуку 395-2 одержували аналогічно до сполуки 364. РХ/МС: т/72 706,20 МАНІ".
Сполуку 395 одержували аналогічно 396. РХ/МС: т/7 607,10 МАНІ".
ПРИКЛАД 193
Одержання сполуки 396 он 07
Е (о) Е но шк 0 Н еЕзС ОН
Що а " й: сі д
О зева 396-1
МНВос МНВос он 07
Жоо Е
НЕ ОН
- - - М М ів СІ
ОО зев6 у
МН»
І0742| Сполуку 396-2 одержували аналогічно до сполуки 364. РХ/МС: пу/ 714,20 МАНІ. НОСІ (4М в диоксані, 2 мл) додавали до сполуки 396-2 (80 мг, 0,11 ммоль,) і перемішували суміш протягом 2 год. Суміш концентрували для видалення летких компонентів і очищували сполуку 396 обернено-фазовою ВЕРХ (11 мг, 1595). РХ/МС: пт/ 615,15 (МАНІ.
ПРИКЛАД 194
Одержання сполуки 397
Е Е Е Е сі М. сі сі М. сі СІ М сі СІ М. сі он та Оме 3972 см 397-3 ск 397-4
Е Е Е Е
- -- хк -- --к - ю - - - Я ЕзС, ОН сі м с СІ м. с вт Ме сі ВоснМ. Ме сі - ро - в
Мне МНС: МН МНСЬх 397-5 397-6 397-7 397-8 ра 97 о в) Е у вс он ГО юк ІФ вн » М М с | Хе СІ
ОО зо7а | р О 397 -
Мне
МНСЬ
(0743) Метансульфонілхлорид (0,30 мл, 4,0 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 397-1 (0,70 г, 2,7 ммоль) і диїзопропілетиламіну (0,93 мл, 5,3 ммоль) в СНеСіг (30 мл) при 0 С протягом 30 хв. Суміш промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, сушили над Ма250Ох» і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан) з одержанням сполуки 397-2 (0,59 г, 8595). РХ/МС: пт/? 349,95 |МАНІ". (0744) Ціанід натрію (0,14 г, 2,8 ммоль) додавали до розчину сполуки 397-2 (0,59 г, 2,3 ммоль) в етанолі (10 мл) і воді (2 мл). Суміш нагрівали при 50 С протягом 30 хв. Суміш розводили етилацетатом і промивали водою і сольовим розчином, сушили над Маг5Ох і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан) з одержанням сполуки 397-3 (0,15 г, 2395). РХ/МС: пт/? 280,95 МАНІ". (0745) Ман (65 мг, 1,6 ммоль) додавали до розчину сполуки 397-3 (0,15 г, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) і перемішували протягом 5 хв. Додавали по краплях йодометан (0,16 мл, 3,0 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували МНесСІ і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали водою і сольовим розчином, сушили над Ма»5О: і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат: гексан) з одержанням сполуки 397-4 (0,123 г, 7296). РХ/МС: т/7 308,95 МАНІ.
І0746| Боран-диметилсульфід (0,11 мл, 0,11 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 397-4 (0,123 г, 3,9 ммоль) в ТГФ (2 мл) і нагрівали суміш при 55 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш нейтралізували бн. розчиномнеІ ії нагрівали при 55 "С протягом 15 хв. Леткі компоненти видаляли шляхом випарювання і використовували 397-5 без подальшого очищення. РХ/МС: іп/2 313,00 МАНІ».
І0747| Бензилхлорформіат (85 мкл, 0,59 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 397-5 (3,9 ммоль) і диізопропілетиламіну (0,20 мл, 1,2 ммоль) в СНесСі» (2 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом і промивали водою і сольовим розчином, сушили над Маг25О05 і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан) з одержанням сполуки 397-6 (0,15 г, 87905).
РХ/МС: т/ 447,05 МАНІ".
Зо І0748| Сполуку 397-7 одержували аналогічно до сполуки 364. РХ/МС: т/2 507,10 МАНІ".
Сполуку 397-8 одержували аналогічно до сполуки 377. РХ/МС: т/2 640,15 |МАНІ". Сполуку 397-9 одержували аналогічно до сполуки 377. РХ/МС: т/2 730,15 МАНІ". Сполуку 397 одержували аналогічно до сполуки 394. РХ/МС: т/2 597,20 МАНІ".
ПРИКЛАД 195
Одержання сполук 366, 367, 370, 373, 376, 389, 390, 391 і 392
Таблиця 7
Приклад способу Структура РХ/МС: т/7 о но н Е і
Сполука 365 М Ме сі 533,10 (МАНІ
ОО звв о о
Мо. о он Е н
Сполука 424 вир 500,1 (МАНІ сі
О зв; Ж о о х ? НО се й
З
Сполука 369 Как, БББ,10 (МАНІ:
О зт7о | йо
Е о7 а но се й
З
Сполука 364 о, 579,05 (МАНІ
ОО 0зіз ул о о о) ж Е
Сполука 364 ід «Шья 515,05 МАНІ
М | М сі
ОО зів Мох о о Е
У нЕЗС ОН
М М
Сполуку 388 | Ве 548,20 МАНІ"
О зве ЗИ м
Н о (в) Е ста ІФ он
М М
Сполуку 388 т сі 611,10 (МАНІ
ОО зво ше:
Н он 07
А Е ре І он
М М
Сполуку 388 т с 628,20 (МАНІ
О зе д ше:
Н
Таблиця 7
Приклад способу Структура РХ/МС: т/7 о в) Е т ІФ взсС ОН
М М
Сполуку 388 що сі 625,15 МАНІ"
О з92 де а н
ПРИКЛАД 196
Одержання сполук 246 і 247 - в) (в) Е хх нЕзС. он
М М
(в) й Зах 246 8. 2471
І0749| Сполуку 370 (270 мг, 0,49 ммоль) відокремлювали методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 246 (100 мг, 74,0905) і 247 (110 мг, 81,5965). 246: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 555,1 (МАНІ. 247: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 555,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 197
Одержання сполуки 398 т (в) в) вк ло А он Е
М М сі
О звев ЗАС О
І0750| До перемішуваної суміші сполуки 4-(2-аміно-2-оксоетокси)-3-метоксибензойної кислоти (70 мг, 0,31 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) додавали НАТИ (90 мг, 0,237 ммоль) і СІРЕА (84 мкл, 0,474 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали 2- аміно-1-(6-(3З-хлор-4-фторфеніл)-5-метоксипіридин-2-іл)-1-циклопропілетан-1-ол в ДМФ (0,5 мл).
Суміш перемішували при протягом 10 хв, а потім нейтралізували 1095 вод. розчином МансСоз (10 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого відбувалася звичайна процедура добування продукту у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 398 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іпп/2 544,15 |МАНІ..
ПРИКЛАД 198
Одержання сполуки 399 о7
Ге) Е та НЕ ОН
М М. сі о зе Зо его
Н
І0751| Сполуку 399 одержували аналогічно до сполуки 398. РХ/МС: іп/2 716,2 МАНІ".
ПРИКЛАД 199
Одержання сполуки 400 он то о Е о) Е х НЕ ОН тд НЕзС ООН
М М М М
4 | СІ с СІ
О 400-414 -, О дю ж /
МН М
? х
І0752| До перемішуваної суміші сполуки 400-1 (50 мг, 0,088 ммоль, отриманої в процесі одержання 314) в ДМФ (2,0 мл) додавали С52СОз3з (143 мг, 0,44 ммоль) і Ме! (38 мг, 0,264 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання початкового матеріалу.
Неочищений продукт розводили ЕОАс і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сполуку 400 очищували шляхом ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 400 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іт/? 610,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 200
Одержання сполуки 401
Е он Е о
М ночас ному М. сі г сі - уд - он о! о) о с. - 401-1 401-2 401-3 4014 он й он й бом | М сі Нам М сі р - - ро о -- ав 4016 М. о7 97
РМВОТ но он що, н (в) є
М г СІ | 5 СІ
О амлоУчо О ди йо
І0753| До перемішуваної суміші сполуки 401-1 (460 мг, 1,6 ммоль) в ДМФ (2,5 мл, дезоксигенированої) додавали Расіх(РРИз) 2 (32 мг, 0,045 ммоль), Си! (26 мг, 0,136 ммоль), піперидин (0,35 мл) і триметил(проп-2-ін-1-ілусилан (180 мг, 1,6 ммоль). Суміш обробляли мікрохвильовим випромінюванням при 60 "С протягом З год. Суміш охолоджували до к.. і розводили етилацетатом. Суміш промивали сольовим розчином, водою і МансСоОз. Суміш сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 401-2 у вигляді жовтої твердої речовини. РХ/МС: ітп/2 198,05 МАНІ".
І0754| До перемішуваної суміші сполуки 401-2 (110 мг, 0,56 ммоль) в ДМЕ (3 мл, дезоксигенированої) додавали (З3-хлор-4-фторфеніл)боронову кислоту (191 мг, 1,1 ммоль),
Расіг(аррі) 2 і розчин С52б0бОз3 (06 мл, 3, М). Суміш обробляли мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 4 год. Суміш розводили етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Му9БзО»:, фільтрували і концентрували при
Ззниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 401-3 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: Іп/2 292,0
ІМ-АНІ".
І0755| Сполуку 401-6 одержували в З етапу з використанням способів, які аналогічні до застосовуваних для одержання 302. РХ/МС: т/2 321,0 МАНІ. Сполуку 401-6 піддавали
Зо поєднанню з З-метокси-4-(2-((4-метоксибензил)окси) етокси)бензойною кислотою з наступним окисненням спиртової групи і видаленням захисту, в результаті чого одержували сполуку 401.
РХ/МС: т/ 513. 05 МАНІ".
ПРИКЛАД 201
Одержання сполуки 402 (в) о7 но СЕЗ босу нНО СЕЗ Й
НОМ М М М
Бо СІ | - сі дйоЗо 0 00а42 402-1. 0756) Диїзопропілетиламін (24 мкл, 0,14 ммоль) додавали до розчину сполуки 402-1 (21 мг, 0,045 ммоль), З-метокси-4-((метилкарбамоїл) метокси|бензойної кислоти (22 мг, 0,090 ммоль) і
НАТИ (38 мг, 0,099 ммоль) в ДМФ (1 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали 1 н. НСІ, водою і сольовим розчином, сушили над Маг5Ох і концентрували. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням сполуки 402 (7,5 мг). РХ/МС: іп/2 586,05 МАНІ".
ПРИКЛАД 202
Одержання сполук 403, 404 і 405 чо чо (о) то (є) о7 но Мо. 0 наоо набо он Е од о. | 7 Вг 40344. ду 403-2. З 33 о О 403-5 йо (в) о7 о о ше о Е ше он і
М М М М
З Вг | с Вг (6) 403-6 - о7 6) 403 - о7 о о7
М М ї їх Вг
О од в 405 йо
І0757| До розчину сполуки 403-1 (6,0 г, 32,97 ммоль) і К»СОз (9,12 г, 66,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) по краплях додавали 2-бромацетонітрил (4,98 г, 39,52 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (3х100 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (51095 етилацетат: петролейний ефір), в результаті чого одержували сполуку 402-2 у вигляді безбарвного масла (5,1 г, 70 905). (0758) До розчину сполуки 402-2 (8,0 г, 36,2 ммоль) в Меон: Нго (2: 1, 90 мл) додавали
Маон (2,9 г, 72,4 ммоль) і перемішували суміш при 50 "С протягом 1 год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (2х50 мл). Водний шар підкислювали до рН 4,0 з використанням 2,0 М розчину НСІ. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х150 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували сполуку 403-3 (5,6 г, 7095).
І0759| До розчину сполуки 403-3 (530 мг, 2,35 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали ОІРЕА (590 мг, 7,04 ммоль) і НАТИ (885 мг, 2,35 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв.
Суміш обробляли 2-аміно-1-(6-(3-бром-4-фторфеніл)-5-метоксипіридин-2-іл)оетанолом (403-4, 800 мг, 2,35 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим
Зо розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 403-5 (1,0 г, 77,5965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 547,9 |МАНІ". 0760) До розчину сполуки 403-5 (600 мг, 1,10 ммоль) в ДХМ (20 мл) порціями додавали ОМР (диметилфталат) (948 мг, 2,2 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Суміш промивали насиченим розчином Маг52Оз і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 403-6 у формі білої твердої речовини (400 мг, 66,7905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 546,1 МАНІ". 0761) До розчину сполуки 403-6 (400 мг, 0,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) по краплях додавали
СНзМОовВг (2,4 мл, 7,3 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 403 (60 мг) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): т/7 562,1 (М-ААНІ». 0762) Сполуку 403 (-- 45 мг) відокремлювали методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два ізомери: 404 (10,0 мг) і 405 (12,5 мг). 404: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 562,1 |М-АНІ». 405: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 562,0 |МАНІ».
ПРИКЛАД 203
Одержання сполук 406 і 407
Вг М Вг. М НМ М з сі Б СІ Бе СІ -А- - --е 2 /|| ---- з» | - 4 --х -- о7 - о7 шо о7 406-1 406-2 406-3 б о
Е7-9 он У Е77-9 он Е
М М, сі М м. с
О 40вб4 ох (в) | са 406 8. 407 0763) До розчину сполуки 406-1 (540 мг, 1,53 ммоль) в ТГФ (4 мл) по краплях додавали циклопропілмагнію бромід (4 мл, 0,5М в ТГФ) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 406-2 (400 мг, 7090).
І0764| Сполуку 406-2 (400 мг, 1,0 ммоль) обробляли концентрованим розчином аміаку у воді (10 мл) і етанолом (10 мл) в автоклаві. Після запечатування суміш нагрівали до 80 "С протягом 10 год при перемішуванні. Суміш охолоджували до к.т. і розводили етилацетатом (30 мл).
Суміш промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували сполуку 406-3, яку використовували без подальшого очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 337,1
Коо) ІМ-ААНІ.. (0765) Сполуку 406-6 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 403 з використанням 4-(2-фторетокси)-3-метоксибензойної кислоти і сполуки 406-3. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (етилацетат: петролейний ефір 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 406-4 у формі білої твердої речовини (201 мг, 7395). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 533,1 |МЯНІ| 7". Сполуку 406-4 відокремлювали методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два ізомери: 406 (60 мг) і 407 (65 мг). 406: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (8: т/72 533,1 (МАНІ. 407: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/2 533,1
ІМ--НІ м.
ПРИКЛАД 204
Одержання сполук 408 і 409
Хе "8-о х зо то М
Ге) ЗЕМ
Рмво7О но РМВОТ но он Е зов-3 ви ТЧ-0-2к рве - -Е
О дова Ф о О дова Ж о о Е о то Й ьо но
РМВ. ра чо) но но н МН
Ге) Нн - о ко
О два о 408-5 і то Е ние | но хон - р М М -. ЛН че (о) - 4088409. ОСНз (0766) До розчину сполуки 408-1 (560 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали Мемасі (1 мл, З
М в ЕСО). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували СВга (5 г) в ТГФ (10 мл). Суміш розводили етилацетатом (50 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували силікагелем, в результаті чого одержували 408-2 (402 мг, 7095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 577,1 МАНІ".
І0767| В атмосфері М», в колбу об'ємом 50 мл з магнітною мішалкою розміщували сполуки 208-3 (300 мг, 0,75 ммоль), 408-2 (290 мг, 0,5 ммоль), Рас(аррі) Сіг (8 мг, 1 ммольбоб), КЕ (180 мг, 3,0 ммоль) і суміш диоксан: НгО (20 мл: 5 мл). Суміш перемішували протягом 10 год при 100 "С.
Суміш охолоджували до к.т. і розводили водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Відокремлювали органічний шар і екстрагували водну фазу етилацетатом (2х20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 408-3 у вигляді твердої речовини (280 мг, 7095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 774,5 МАНІ". (0768) До розчину сполуки 408-3 (280 мг, 0,36 ммоль) в диоксані (8 мл) додавали конц. НСІ (2 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до к.т. і розводили водою (15 мл) і етилацетатом (20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг»25О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 408-4 (189 мг).
ІО0769| Сполуку 408-4 (189 мг) відокремлювали методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 408 (60 мг) і 409 (65 мг). 408: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 524,1 |МАНІ. 409: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 524,1 |МАНІ".
ПРИКЛАД 205
Одержання сполук 410 і 411
Е он хо Нам Ми МовЕМ Зо Е он-ЙНШ 5» М Мои УВЕМ м041 о О л10-3 | - о7 то Е Зо Е во но во Нн он » М Мо ки МУВЕМ 777 М М. КД /М-8ЕМ
О мом Ах О 4105 АК чо Е то Е (в) зов ло в Но хоН і мона Ой й (в)
О лов Фо о7 мовам ТО
ІО770| Сполуку 410-3 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 403 з використанням сполук 410-1 і 410-2. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: ацетон 5: 1), в результаті чого одержували 410-3 (1,8 г, 89 965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 628,1 (МАНІ.
І0771| Сполуку 410-4 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403.
Одержували неочищену сполуку 410-4 (0,8 г, 52,3965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 626,1 МАНІ. Сполуку 410-5 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403. Неочищену сполуку 410-5 очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: ацетон 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 410-5 (496 г, 51 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 642,1
ІМАНГ. Сполуку 410-5 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 403. Неочищену сполуку 410-6 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 410-6 (302 мг, 70
Фо). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 512,1 |МА-НІ". Сполуку 410-5 відокремлювали методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували 410 (30 мг) їі 411 (28 мг). 410: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/2 512,1
ІМ-ААНІ". 411: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 512,1 |МАНІ".
ПРИКЛАД 206
Одержання сполук 412 і 413 -
Е Ге)
Вг М - Н
Хе сі 0 - 5 - М М
Ж, г сі ів) в) - ра 412-1 412 8. 413 о
І0772| Сполуки 412 їі 413 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403 з використанням сполуки 412-1 і етинілмагній броміду. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ і поділу методом надкритичної рідинної хроматографії (5ЕС). Сполуки 412 (30 мг) і 413 (32 мг) одержували у вигляді білих твердих речовин. 412: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 516,9 |МеНІ". 413: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 516,9 МАНІ.
ПРИКЛАД 207
Одержання сполук 414, 415 і 416 оно
Аоо Е
Н он
М М. сі в) - о7 414, 415 8 416
Зо І0773| Рацемічну сполуку 414 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403 з використанням сполуки 412-1 і (К)-4-(2-гідроксипропокси)-3-метоксибензойної кислоти. Сполуку 414 одержували у формі білої твердої речовини (150 мг). Сполуку 414 відокремлювали методом надкритичної рідинної хроматографії (ЗЕС), в результаті чого одержували два енантіомери: 415 (35 мг) і 416 (38 мг). 415: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пуй 519,1 |МЯНІ. 416: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 519,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 208
Одержання сполук 417 і 418 оно та Е
Н Н
М М
(о) х- 417 8. 418 о- 0774) Сполуки 417 і 418 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403 з використанням сполуки 412-1 і (5)-4-(2-гідроксипропокси)-3-метоксибензойної кислоти.
Сполуки 417 (36 мг") і 418 (39 мг). 417: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/2 518,9 МАНІ". 418: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 518,9 |(М-А-НІ".
ПРИКЛАД 209
Одержання сполук 419, 420 і 421
Е Е Е он он (в) ном М лк иМВЕМ 77 ВоснМ М ли МВЕМ Зак ВосНМ М лу ЗЕМ ру 97 | -Х о7 ї- о7 419-1 419-2 «193
Е Е
---»» Воснм М. Ж МбЕМ-А-А Я ---» НМ М. до МнН -ШВЗ---к
І Шу -- о7 - 07 419-4 419-5 (с) то о о
Е Е но Н он но ц он
М ! М, х. МН М М «у о 419 -- о7 (9) - о7 420 8. 421
І0775| До розчину сполуки 419-1 (1,0 г, 2,32 ммоль) в суміші диоксан: НгО (4: 1, 20 мл) додавали однією порцією МансСоОз (584,6 мг, 6,96 ммоль) і порціями ВосгО (657,5 мг, 3,02 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, а потім розводили водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 4: 1), в результаті чого одержували сполуку 419-2 (1,2 г, 9790). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (-.): т/2 532,3 (МАНІ. (0776) До розчину сполуки 419-2 (1,2 г, 2,26 ммоль) в ДХМ (20 мл) порціями додавали ОМР (диметилфталат) (1,95 г, 4,52 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином Ма»5Оз (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували
Зо хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 419-3 у формі білої твердої речовини (1,0 г, 83,395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): тп/72 530,3 |МАНІ".
І0777| До розчину сполуки 419-3 (1,0 г, 1,89 ммоль) в ТГФ (15 мл) по краплях додавали
СНзМоВг (6,30 мл, 18,90 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв.
Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 3: 1-2: 1), в результаті чого одержували сполуку 419-4 у формі білої твердої речовини (605 мг,
58,395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 546,2 МАНІ». (0778) До розчину сполуки 419-4 (600 мг, 1,1 ммоль) в диоксані (16 мл) додавали конц. НСІ (8 мл). Суміш перемішували при 80"С протягом ночі. Після охолодження до кт. суміш нейтралізували насиченим розчином МанНсСоОз, і екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували сполуку 419-5 (301 мг, 8796).
І0779| Сполуку 419 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403 з використанням сполуки 419-5 і 4-(2-аміно-2-оксоетокси)-3-метоксибензойної кислоти. Сполуку 491 одержували у формі білої твердої речовини (90 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 523,1 |МАНІ».
І0О780| Сполуку 419 (90 мг, 0,172 ммоль) відокремлювали методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 420 (15,0 мг) і 421 (22,0 мг). 420: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 523,1 |МеАНІ. 421: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 523,1 МАНІ.
ПРИКЛАД 210
Одержання сполук 422 і 423 то то
Ге) но о. (в) 5-0 свт свя о-ви зо-ВА (в) - но 422.1 422-2 4223 0 4224 З
Е он то зо ко о о да То зм С «мо С Ск я 4225 3 4226
Зо Зо о; Е (о) Е
Нн -- --- жк он нео ов ве Око,
О 4228 | йо О аг22-9 | йо о 60650520 Гу й Но х он й но" М | М, СІ 22 в 423 йо (0781) До розчину сполуки 422-1 (100 мг, 0,575 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали Мавна (44 мг, 1,1 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при низькому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією (петролейний ефір: етилацетат від 20: 1 до 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 422-2 (90 мг, 89,1 95).
І0782| До розчину сполуки 422-2 (534 мг, 3,0 ммоль), метил-4-гідрокси-3-метоксибензоату (546 мг, 3,0 ммоль) і РРІз (786 мг, 3,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0 "С по краплях додавали СІАО (606 мг, 3,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МансСоз. Суміш екстрагували дихлорметаном (3х20 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом
Зо натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою флеш- хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 422-3 (667 мг, 66965).
І0783| Розчин сполуки 422-3 (2,0 г, 5,85 ммоль) і РаА(ОН)» (0,Ф2 г) в Меон (20 мл) перемішували в атмосфері Не (50 фунтів/кв. дюйм) при к.т. протягом ночі. Суміш фільтрували, фільтрат випаровували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 422-4 (1,5 г), яку використовували без подальшого очищення. (0784) До розчину сполуки 422-4 (150 мг, 0,597 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 "С додавали Ман (47,8 мг, 1,195 ммоль) і перемішували суміш при 0 "С протягом 0,5 год. Суміш обробляли ЗЕМСІ
(149 мг, 0,896 ммоль) і давали суміші нагрітися до к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (2х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 20: 1), в результаті чого одержували сполуку 422-5 (110 мг, 48,2 90). 07851) До розчину сполуки 422-5 (600 мг, 1,57 ммоль) в суміші розчинників ТГфФ: НгО (1:1, 10 мл) додавали Маон (126 мг, 3,14 ммоль в 2 мл води). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Органічний розчинник випаровували при зниженому тиску, водний шар підкислювали до рН 4-5 1М розчином НСЇ. Суміш екстрагували етилацетатом (2х20 мл).
Об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували сполуку 422-6 (480 мг, 83,0 905). (0786) Сполуку 422-8 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403 з використанням сполук 422-6 і 422-7. Сполуку 422-8 одержували у формі білої твердої речовини (180 мг, 66,9 Уо). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 661,0 |МАНІ».
І0787| Суспензію сполуки 422-8 (180 мг, 0,273 ммоль) в суміші НС: диоксан (4М, 15 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. Суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 422-9. Залишок розводили насиченим розчином МансСоз (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат від 5: 1 до 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 422-9 (90 мг, 62,3 У). 0788) Сполуку 422-9 (90 мг) розділяли методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії), в результаті чого одержували два енантіомери: 422 (25 мг/г) і 423 (27 мг). 422: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 531,0 (МеНІ". 423: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 531,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 211
Одержання сполуки 424
Ве М СІ - - - - 545 М. СІ с М М. СІ
Ф
- 97 о7 дО о7 424-1 424-2 К 424-3
Е Е о он но77-9 Е Е --- 2 нм М. с7УШНЗх Ч ОН, с: сі йо у | Ж, 424-4 424 (9) 0789) До розчину сполуки 424-1 (1,05 г, 3,0 ммоль) і 18-краун-6 (800 мг, 3,1 ммоль) в СНзЗСМ
Зо (50 мл) додавали С5Е (900 мг, 6,0 ммоль). Суміш нагрівали до температури дефлегмації протягом 1 год і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1) з одержанням сполуки 424-2 у формі білої твердої речовини (360 мг, 40 95).
І0790| В 50 мл круглодонну колбу з магнітною мішалкою розміщували 424-2 (360 мг, 1,2 ммоль), Мемо» (5 мл) і ЕїзМ (303 мг, 3,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 год, а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: ДХМ 2: 1), в результаті чого одержували сполуку 424-3 (270 мг, 6390). 0791) До перемішуваної суміші сполуки 424-3 (271 мг, 0,75 ммоль) і Міс» (127 мг, 1 ммоль) в
Меон (10 мл) порціями додавали МаВНа (380 мг, 1,0 ммоль) до поглинання початкових матеріалів. Суміш концентрували при зниженому тиску, а залишок очищували колонковою хроматографією (етилацетат: ЕЮН 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 424-4 у вигляді безбарвного масла (130 мг, 5095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 328,8 ІМАНГ.
ІЇ0792| Сполуку 424 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 403 з використанням сполуки 424-4 і 4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензойної кислоти. Продукт очищували препаративною ВЕРХ. Сполуку 424 одержували у формі білої твердої речовини (180 мг, 66,9 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 523,2 МАНІ".
ПРИКЛАД 212
Одержання сполуки 425 сі
РМвО?О
Е КЗ. ох с ном ОН 425-2 0 РмвО7-О Н ОН Е в. сЮИ-ШИШВБ6ИШЦНЄНЧИШЦШТНЧНТШУЗЧ69ЧЧТЧТОШЗШЗ20 М М йо Ї | СІ 425-1 4253 чо сі но7-79 Е 7 СІ
Од ох
І0793| Сполуку 425-3 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403 з використанням сполук 425-1 і 425-2. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували 425-3 (190 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 654,9 |МАНІ". (0794) До розчину сполуки 425-3 (190 мг, 0,29 ммоль) в диоксані (15 мл) додавали конц. НОСІ (5,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, нейтралізували насиченим розчином МанНсоз і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 425 (21 мг, 13,595) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 534,9 МАНІ".
ПРИКЛАД 213
Одержання сполуки 426 он о7 о7 о7 о7
Шо т. ьо ес; - - - --- -шЬжьь - -я ---хкее ага СООСН» р СООСсН 426-3 СООСНУ 8264 СсООСН» о7 97
Е оно он
М М сон | Бе СІ 426-5 О ав УЗ оХ (0795) До перемішуваного розчину сполуки 426-1 (16,2 г, 90 ммоль) в НСІ (6 М, 300 мл) при 0 С додавали розчин Мамо» (6,90 г, 99 ммоль) у воді (15 мл) по краплях. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год, а потім обробляли розчином КІ (75 г, 450 ммоль) у воді (150 мл). Суміш перемішували протягом 30 хв, а потім екстрагували етилацетатом (4х100 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 426-2 (21,2 г, 80,595) у формі світло-жовтої твердої речовини. 0796) До суспензії ої 426-2 (8,77 г, 30 ммоль), Си! (1,14 г, 6 ммоль), РасіІх(РРН:») 2 (1,05 г, 1,5 ммоль) і МЕ(5(21 мл, 150 ммоль) в ТГФ (150 мл) додавали пропіловий спирт (3,36 г, 60 ммоль) в атмосфері М». Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім фільтрували через шар цілиту. Фільтрат концентрували до сухості і розводили залишок етилацетатом (200 мл). Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого
Зо одержували 426-3 (5,1 г, 77,39) у формі світло-жовтої твердої речовини.
І0797| До розчину сполуки 426-3 (2,2 г, 10 ммоль) в Меон (100 мл) додавали Ра/сС (0,5 г) в атмосфері М2. Суміш дегазовували і знову заповнювали воднем (3х). Суміш перемішували в атмосфері Нег (40 фунтів/кв. дюйм протягом ночі. Суміш фільтрували через шар цілиту і концентрували фільтрат у вакуумі, в результаті чого одержували неочищену сполуку 426-4.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 426-4 (1,62 г, 72,3905) у вигляді світло-жовтого масла. 0798) До розчину сполуки 426-4 (0,67 г, З ммоль) в ЕЮН (7,5 мл) і воді (2,5 мл) додавали
Маон (0,48 г, 12 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год, охолоджували до 0 "С і підкислювали до 5 розчином НСІ (2 М). Суміш екстрагували етилацетатом (4х50 мл).
Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували сполуку 426-5 (0,50 г, 80,095) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення.
І0799| Сполуку 426 одержували по суті як описано в процедурі одержання 403 з використанням сполуки 426-5 і 2-аміно-1-(6-(З-хлор-4-фторфеніл)-5-метоксипіридин-2-іл)-1- циклопропілетанолу. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 426 (35 мг, 13,395) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 529,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 214
Одержання сполуки 427 ве «в-В.
В. 427-2 У ві е (в) О.В с 427-1 О 427-3
Зо о
РМВОТ й о ша, он
М М Вг М М Вг ) Оу а Ге) | лу 421-4 (в) 421-5 (о) зо Е то Е о и
О а427- ія 07 Ото Ат
ІО800)| До суспензії сполуки 427-1 (1,0 г, 4,67 ммоль) в диоксані (30 мл) додавали 427-2 (2,37 г, 9,346 ммоль), АСОК (1,37 г, 14,0 ммоль) і Ра(арр) Сі» (0,346 г, 0,467 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С в атмосфері М2 протягом 16 год. Суміш охолоджували до к.т., вливали у воду (100 мл) і екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 50: 1), в результаті чого одержували сполуку 427-3 (1,4 г, містить 0,3-0,4 г сполуки 427-2). 0801) До розчину сполуки 427-4 (310 мг, 0,554 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 "С додавали по краплях циклопропілмагній бромід (11 мл, 0,5 М в ТГФ). Суміш перемішували протягом 1 год, а потім нагрівали до к.т. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНАаСІ (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином МансСОз і сольовим розчином. Органічні шари сушили над безводним Ма250Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (3090 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 427-5 (170 мг, 51,0 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 601,1 МАНІ". 08021 До суспензії сполуки 427-5 (120 мг, 0,2 ммоль) в суміші диоксану і НгО (9: 1, 10 мл) додавали С52СОз (195,6 мг, 0,6 ммоль), сполуку 427-3 (108,6 мг, 0,3 ммоль) і Ра(аррю) Сі (16,3
Зо мг, 0,02 ммоль) в атмосфері М». Суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Суміш охолоджували до к.т., вливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (10 - 3095 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 427-6 (121 мг, 92,2 95). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 6571 |МАНІ..
ІО803| Суспензію сполуки 427-6 (121 мг, 0,184 ммоль) і Ра/С (20 мг) в Меон (20 мл) перемішували в атмосфері Не (балон) при к.т. протягом ночі. Розчин фільтрували, а фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 427 (17 мг, 10,195) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 539,1 |МАНІ".
ПРИКЛАД 215
Одержання сполуки 428 с М. с СИМ ис ее) о фе) сум М с рон и зи ни й - до -- Ж «Вос я ав аз азв4 й 4285 Н
Е Е Е Е м о он че го оре» поь -- 5-25 --я йїрї - 21 ж 1 |----- - - - «Вос вв ме 428.1 М 428.8 ме 428.9 ме о он Е наше о о7 й обу 428-11 Пбвмво 7 ІФ ОН 770, з сі са
О 42842М 2 428-10 м/Вос в н М" ос
Н о7 ра о) Е но ся ще а
О 428 | -
Мне (0804) Сполуку 428-2 одержували, як описано у джерелі Мегїо із співавт., У. Ат. Спет. зоб. (2005) 127(29): 10124-10125, яке включене в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 428-2, що міститься в цьому джерелі. Сполуку 428-3 одержували, як описано в публікації РСТ Мо МО 2002/034745, опублікованій 2 травня 2002 р., яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 428-3, що міститься в цій публікації. (0805) До розчину сполуки 428-3 (8 г, 38 ммоль) в ДМФ (100 мл) додавали КоСОз (9,5 г, 69 ммоль) і Мамі (З г, 46 ммоль) при к.т. Розчин перемішували протягом 2 год, вливали в Нго (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 428-4 (5,1 г, 66,190). (0806) До розчину сполуки 428-4 (5 г, 23,4 ммоль) в ЕІЮН (50 мл) додавали ВосгО (6,11 г, 28 ммоль) і Ра/с (1 г) при к.т. в атмосфері М»2. Розчин дегазовували і знову наповнювали Не (Зх).
Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не (балон) протягом 18 год. Розчин фільтрували, а фільтрат концентрували до сухості. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 428-5 (2,2 г, 344965).
І0807| До розчину сполуки 428-5 (2,2 г, 7,9 ммоль) і (З3-хлор-4-фторфеніл) боронової кислоти (1,39 г, 7,9 ммоль) в суміші диоксану і НгО (20 мл/5 мл) додавали Ра(аррі) Сі» (289 г,0,395 ммоль) і К»2СОз (1,63 г, 11,85 ммоль). Суміш дегазовували і знову наповнювали М?» (Зх). Суміш перемішували в атмосфері Ме при 40 "С протягом З год. Суміш охолоджували до к.т. і розводили етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 428-6 (2,923 г, 10095) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 370,8 (МАНІ. (0808) До розчину сполуки 428-6 (1,2 г, 3,24 ммоль), трибутил(1-етоксивініл)станнану (2,34 г,
Зо 6,48 ммоль) і КЕ (751 мг, 12,96 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали Ра(аррі) Сі» (237 мг, 0,324 ммоль) в атмосфері М». Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Після охолодження до кт. Суміш розводили етилацетатом (100 мл) і водою (50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 428-7 (1,35 г, неочищену), яку використовували на наступному етапі без додаткової обробки. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 407,1 (МАНІ.
І0809| Сполуку 428-7 (1,315 г, 3,24 ммоль) розчиняли в ТГФ (20 мл) і НО (2 мл). Розчин обробляли М-бромсукцинімідом (МВ5) (1,13 г, 6,4 ммоль) при к.т. і перемішували протягом 20 хв. Суміш концентрували при низькому тиску, а залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 428-8 (1,4 г, 94,5965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 4591 (МАНЕГ.
І0810| Сполуку 428-9 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням сполуки 428-8. Неочищену сполуку 428-9 (410 мг, 6395) використовували без додаткової обробки на наступному етапі. Сполуку 428-100 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 406 з використанням неочищеної 428-9. Неочищену сполуку 428-10 (205 мг, 57,6965) використовували без додаткової обробки на наступному етапі. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 436,3 (МАНІ. Сполуку 428-11 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням неочищеної 428-10 і З-метокси-4- (2-(4-метоксибензил)окси)етокси)бензойної кислоти. Неочищену сполуку 428-11 очищували колонковою хроматографією на силікагелі (50956 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували очищену 428-11 (106 мг, 30,1905). 0811) До розчину сполуки 428-11 (100 мг, 0,13 ммоль) в диоксані (2 мл) додавали конц. НСІ (2 мл) при к.т. і перемішували суміш протягом 30 хв. Суміш нейтралізували з використанням насич. розчину Маг2бОз і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 428 (15 мг, 21,295) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 530,0 (М.АНГ.
ПРИКЛАД 216
Одержання сполук 429, 430 і 431 (є) о7 на -о Н он й
М М. сі (9) й о7 429, 430 8. 431
ІО812| Сполуку 429 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 403 з використанням сполук 403-3 і 406-3. Сполуку 429 одержували у формі білої твердої речовини (50 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 5441 МАНІ".
Зо І0О813| Сполуку 429 розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 430 (3,22 мг, 12,995) ії 431 (3,45 мг, 13,8965). 430: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 544,1 МАНІ". 431: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 544,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 217
Одержання сполуки 432 о Зо Вк! -- --яж - - -56
Ге) Е Ге) Е он - з азал | 4322 у 4323 9
НМ о І і 2 ка сі р цН он Е аз чо Е М га сі
Ж- 6 йт- -я 2ОО ЯЗ «2 т О а32 шо о7 08141 До розчину сполуки 432-1 (2,0 г, 10,99 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали СІСЕ2СООМа (3,0 г, 19,74 ммоль) і КгСОз (4,4 г, 31,88 ммоль). Суміш перемішували при 95 "С протягом 5 год.
Після охолодження до к.т. Суміш вливали у воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (52095 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 432-2 (1,3 г, 51,090).
ІЇО815| Сполуку 432-3 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 426 з використанням сполуки 432-2. Сполуку 432-3 одержували у формі білої твердої речовини (1,19 г, 97,5965). Сполуку 432 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням сполук 432-3 і 432-4. Сполуку 432 одержували після очищення препаративною
ВЕРХ у формі білої твердої речовини (70 мг, 21,795). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 537,1 МАНІ.
ПРИКЛАД 218
Одержання сполуки 433 о7 97 07 - -- -ь --- в --. роб що: що: аззл. 1 433-2. 433-3 Щі он й й ра Ге) о Нам М сі но Е но 433-5 А ча он - « :-6:Д - -25 Я м ! М сі 433-4 Ге) (в) 433 - о7 (0816) До розчину сполуки 433-1 (2 г, 6,8 ммоль), калійтрифтор(вініл)уборату (0,917 мг, 6,8 ммоль) і ЕВМ (1,73 г, 17,12 ммоль) в МеонН (30 мл) додавали Расаррі) Сі» (497 мг, 0,68 ммоль) в атмосфері Ма». Суміш перемішували в атмосфері Ма при 70"С протягом 15 год. Розчин охолоджували до к.т. і розводили етилацетатом (100 мл) і водою (50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (395 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 433-2 у вигляді безбарвного масла (1,1 г, 84,6965).
І0817| До розчину сполуки 433-2 (730 мг, 3,84 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали ВНз.-ТГФф (4 мл, 1 М) при 0 "С і перемішували реакційну суміш при 0 "С протягом 1 год. Розчин обробляли МаОН (10 мл, 1 М в воде) і Нг2О» (3 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 433-3 (320 мг. 40,490).
І0818) Сполуку 433-4 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 426 з використанням сполуки 433-3. Сполуку 433-4 одержували у формі білої твердої речовини (210 мг, 70,795). Сполуку 433 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням 433-4 і 433-5. Сполуку 433 одержували після очищення препаративною ВЕРХ у формі білої твердої речовини (32 мг, 8,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 515,0 (МАНІ.
Коо) ПРИКЛАД 219
Одержання сполуки 434 то то то то
М. М. човни очна о. о. М од М- он 43441 0 434-2 Ге) аз43 о 434-4 у
Е зо що М Е ння (4 В; но он аз Зо М " М сі - - я й 56« ШТ 2 2 2 2 О аза | йо
І0819| Сполуку 434-2 одержували як описано в публікації РСТ Мо М/О 2009/055077, опублікованої 30 апреля 2009 р., яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 434-2, що міститься в цій публікації. (0820) До суспензії 1, 2, 4-триазолу (0,52 г, 7,51 ммоль) і К»2СОз (2,57 г, 20,49 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали сполуку 434-2 (1,77 г, 6,83 ммоль) при 0 "С, і перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш вливали у воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом (4х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією
І0821| Сполуку 434-4 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 426 з використанням сполуки 434-3. Сполуку 434-4 одержували у формі білої твердої речовини (0,4 г, 57,295). Сполуку 434 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням сполуки 434-4 і 434-5. Сполуку 434 одержували після очищення препаративною
ВЕРХ у формі білої твердої речовини (135 мг, 27,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 552,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 220
Одержання сполуки 435
Е Е Е Е й Е
Он -- -ж Е -- - - я Е з оо ки но, - о7 - о 4 7 435-2 435-3 435-1 чо но7-9 ц Е Е
Е по,
О 435 - о7 (08221) До розчину сполуки 435-1 (270 мг, 0,75 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ВА5Т (220 мг, 1,0 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином Мансоз (20 мл), екстрагували етилацетатом (3х30 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 435-2 (271 мг, 99 9б) використовували без подальшого очищення. (0823) До розчину сполуки 435-2 (271 мг, 0,75 ммоль) і МісСі» (127 мг, 1 ммоль) в меОнН (10 мл) порціями додавали МаВНа (380 мг, 1,0 ммоль) до поглинання початкових матеріалів.
Реакційну суміш нейтралізували водою (10 мл), і екстрагували етилацетатом (3х30 мл).
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (10956 ЕЮН в етилацетаті), в результаті чого одержували сполуку 435-3 у вигляді безбарвного масла (130 мг, 5095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 331,1 МАНІ".
І0824| Сполуку 435 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням сполук 435-4 і 435-5. Сполуку 435 одержували після очищення препаративною
ВЕРХ у формі білої твердої речовини (85 мг, 4790). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 525,2 |МАНІ".
ПРИКЛАД 221
Одержання сполуки 436
Е Е Е н о х ши фгзвоор сою Во Не
Вос" що сі Н но | в: СІ Н но | Бе СІ - о7 -- о7 --7 о7 436-1 436-2 436-3
СНЕ Е то 2 (в) Е. Е Е - ш 5 ж М. шЩ8З- но н ОН но || М сі й о О 436 | Ди 436-4 о (0825) До перемішуваного розчину сполуки 436-1 (800 мг, 2,02 ммоль) і РИЗО2СНЕ:» (465 мг, 2,42 ммоль) в ТГФ (10 мл) по краплях додавали диізопропіламід літію (І ОА) (2 мл, 4 ммоль) при -78"С в атмосфері М2. Суміш перемішували при -78 "С протягом 2 год і нагрівали до 0" протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНаАСІ і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 3: 1), в результаті чого одержували сполуку 436-2 (610 мг, 51,695). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 587,1 |МАНІ". (0826) До розчину сполуки 436-2 (610 мг, 1,04 ммоль) в ДМФ (5 мл) додавали НОАсС (1 мл) і
НгО (1 мл) при к.т. До суміші порціями додавали магній (250 мг, 10,4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 6 год суміш виливали на суміш лід-вода (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50» і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 436-3 (320 мг, 68,9 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пті/2 446,9 МАНІ.
І0827| До розчину сполуки 436-3 (320 мг, 0,72 ммоль) в етилацетаті (3 мл) додавали
НеС/етилацетат (З мл, 4М). Розчин перемішували при к.т. протягом 30 хв, а потім концентрували до сухості. Неочищену сполуку 436-4 (220 мг, 90,995) використовували без очищення.
І0828| Сполуку 436 одержували по суті як описано в процедурі одержання 406 з використанням сполуки 436-4 і 4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензойної кислоти. Сполуку 436 одержували після очищення препаративною ВЕРХ у вигляді білої твердої речовини (40 мг, 11,795). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 541,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 222
Одержання сполуки 437 то Вг то то То 0) но п жд ж --- Ж 431-4 0 431-2 у 4373 0 4374 0 но Й щі
НМ М, сі Ге) авт М о7 зх? но й пІиИОИОООАНННН У У М М во СІ
О аж ох (08291 До розчину сполуки 437-1 (1,0 г, 5,5 ммоль) і К»2СОз (1,0 г, 7,3 ммоль) в суміші СНЗСМ (10 мл) ї НО (2 мл) додавали 2-бром-1,1-дифторетен (10,0 мл, «2 М в ацетонітрилі) при 0 "с.
Суміш перемішували при 50 "С протягом 10 год. Після охолодження до к.т. Суміш вливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 437-2 у формі масла (0,4 г, неочищеного). (0830) До розчину сполуки 437-2 (0,4 г, 1,2 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали Ра/сС (0,3 г) в атмосфері Мг2. Суспензію дегазовували і перезаповнювали сосуд Н»5 (Зх). Суміш перемішували в атмосфері Не (50 фунтів/кв. дюйм) при к.т. протягом 5 год. Суспензію фільтрували через шар цілиту ії концентрували фільтрат до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 9: 1), в результаті чого одержували сполуку 437-3 у формі білої твердої речовини (250 мг, 84,7905).
І0831| Сполуку 437-4 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 426 з
Зо використанням сполуки 437-3. Сполуку 437-4 одержували у формі білої твердої речовини (201 мг, 85,195). Сполуку 437 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 406 з використанням сполук 437-4 і 437-5. Сполуку 437 одержували після очищення препаративною
ВЕРХ у вигляді білої твердої речовини (50 мг, 36,4965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 551,2 |МАНІ».
ПРИКЛАД 223
Одержання сполуки 438 й
М ах! кх -- азв-ї. 1 438-2 З 438-3 3 но й і;
НМ М сі Н ОН Е азва ох М й й: сі
І0832| Сполуку 438-1 одержували аналогічно 434. Сполуку 438-4 одержували аналогічно 406. Сполуку 438 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 434 з використанням 438-3 і 438-4. Сполуку 438 одержували після очищення препаративною ВЕРХ у вигляді білої твердої речовини (230 мг, 2395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 551,0 (М-ААНІ".
ПРИКЛАД 224
Одержання сполуки 439 то
Зо о о а
РмвоО7О н Її РМвО М
ЩО з» М м?
О 439-6 О азел.
Е Е
Ном ! НМ с ! Ф
У-- фі Сі-- з Фі С. ж» 439-1 439-2 439-3 о то Е чо
РМВОТ Н се) Ф РМВО7-7О п хоН Фе Е
С :
О 4394 О 439.5 ФІ то о) Е - ув кх
М
(ФІ СІ
О аз (0833) До розчину сполуки 439-6 (2,334 г, б ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали М,.О-диметил- гідроксиламін гідрохлорид (873 мг, 9 ммоль), ОІРЕА (2,322 г, 18 ммоль) і НАТИи (3,42 г, 9 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Суміш вливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (20-5095 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 439-7 (2,4 г, 92,7 Уо). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/: 433,1
ІМ-АНІ". (0834) Сполуку 439-2 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 428 з використанням сполуки 439-1 і З-хлор-4-фторфенілборонової кислоти. Сполуку 439-2 одержували у формі білої твердої речовини (0,61 г, 69,0 95). Сполуку 439-3 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 426 з використанням 439-2. Сполуку 439-3 одержували у формі білої твердої речовини (0,97 г, 58,895). 08351 До розчину сполук 439-3 (1,6 г, 4,8 ммоль) і 439-7 (2,1 г, 4,8 ммоль) в безводному ТГФ (20 мл) по краплях додавали ізопропілмагнію хлорид (18,5 мл, 24,1 ммоль) при 0сС і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (2х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (10-5095 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували 439-4 (1,2 г, 64 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 578,0 (МАНІ.
І0836| Сполуку 439-5 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 403 з
Зо використанням сполуки 439-4. Сполуку 439-5 одержували у формі білої твердої речовини (160 мг, 27,0 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітт/72 594,0 (МАНІ. Сполуку 439 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 425 з використанням сполуки 439-5. Сполуку 439 одержували у формі білої твердої речовини (101 мг, 79,2 95). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/2 473,8 МАНІ".
ПРИКЛАД 225
Одержання сполуки 440
Е то (в) Е ва но х он
М М. сі 9) 440 -д-
І0837| Сполуку 440 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням /2-бром-1-(6-(З-хлор-4-фторфеніл)-4-етилпіридин-2-іл)етанону. Сполуку 440 одержували у формі білої твердої речовини (197 мг, 7395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 523,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 226
Одержання сполуки 441 то о. Е но нНУС он
М М ма СІ
О 4д1і1 -5 (0838) Сполуку 441 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 428 з використанням 2,4-дибромтіазолу. Сполуку 441 одержували у формі білої твердої речовини (60 мг, 35,7 90). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/72 480,8 МАНІ".
ПРИКЛАД 227
Одержання сполуки 442 - (в) ге) но Ко 2 ном М 442-2 о 0 Н он с ІА-- 6-33» М М но | Б: СІ йо Щі | р 442-1 442 о7
І0839| Сполуку 442-1 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 436. Сполуку 442-2 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 403. Сполуку 442 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 406 з використанням сполук 442-1 і 442-2. Неочищену сполуку 442 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 442 у формі білої твердої речовини (65 мг, 13,395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 554,1 |МАНІ..
ПРИКЛАД 228
Одержання сполуки 443
Е
(в) Й ЕЗС ОН --»
Ве. М Ве Ве. М Ве - о7 ї-А о7 443-1 443-2 () то
Е
-- -35. М М ! 5 Вг
О лаз Мо (0840) До розчину сполуки 443-1 (511 мг, 1,27 ммоль) в безводному ДМФ (5 мл) додавали
ТМ5-СЕз (217 мг, 1,53 ммоль) і ГПОАс (8,4 мг, 0,127 ммоль) при к.т. і перемішували суміш протягом 24 год. Суміш обробляли розчином НСІ (1,5 мл, 1 М) і перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш розводили водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (2х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250О5 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою флеш-хроматографією (петролейний
Зо ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 443-2 (131 мг, 21,890).
І0841| Сполуку 443 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 428 з використанням сполук 443-2 і 442-2. Сполуку 443 одержували у формі білої твердої речовини (92 мг, 53,2965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 616,0 |МАНІ"..
ПРИКЛАД 229
Одержання сполуки 444 оно ото
Е он он осо
СНЕ, - (в) Е Е Е «Бо 444-2 (в) А ІФ; он но || М М а що Сі
О ад шен 4441 о
І0842| Сполуку 444 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням сполук 444-1 і 444-2. Сполуку 444 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 444 у формі білої твердої речовини (55 мг, 25,495). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 555,0 |МАНІ".
ПРИКЛАД 230
Одержання сполуки 445 т ге)
У т
Ге)
Е он
СНЕ2 о кое Е ном ма с 452 0 х/ ц он но | Ж, » М сі ав о О аї6о и со
ЇО843| Сполуку 445 одержували по суті, як описано в процедурі одержання 406 з використанням сполук 445-1 і 445-2. Сполуку 445 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 445 у формі білої твердої речовини (56 мг, 36,3965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 537,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 231
Одержання сполук 446 і 447 (в) то
Ге) В ИЕ Е на Н он
М М. сі (9) ль 446 8. 447 о
І0844| Сполуку 442 (60 мг) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два ізомери: 446 (25 мг) і 447 (25 мг). 446: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 554,0 |МАНІ". 447: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 554,1 |МАНІ..
ПРИКЛАД 232
Одержання сполуки 448
СІМ и Му ис СІ. Му ис СІ. М ис - - -33к
А-5-А-я-
Мне МНВос ВосмМ. 448-1 448-2 448-3 то (в) іч -
ЕЗС Й Го в) Ї Е з Он
ЕЗС ОН
"Осо 448-4 о М Іо з м. й д
О лав -
НМ. нт.
І0845| Сполуку 448-2 одержували по суті як описано у джерелі дапд із співавт., Теї. І ей. (2006) 47(50): 8917-8920, яке включене в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 448-2, що міститься в даному джерелі. До суспензії сполуки 448-2 (6,0 г, 22,9 ммоль) і К»аСОз (6,3 г, 45,6 ммоль) в СНІСМ (40 мл) додавали
Меї (6,5 г, 45,6 ммоль) при к.т. Розчин нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 8 год. Осад видаляли фільтрацією, органічний шар концентрували при зниженому тиску. Залишок
Зо очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 20: 1), в результаті чого одержували сполуку 448-3 (5,5 г, 87,395) у формі білої твердої речовини. (0846) Сполуку 448 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполук 428 і 443 з використанням сполук 448-3 і 448-4. Неочищену сполуку 448 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 448 у формі білої твердої речовини (40 мг, 51,995). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 554,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 233
Одержання сполук 449 і 450
Е
Її М. В Ї Ї І
ЕзС | йо Й ЕзС | М, Мне ЕЗС М І гул рАчннння | ши
Го) Го) - о7 449-1 449-2 449-3 он Р вас. ОН Е оно То й
ЕзС га роНам М. І Мо но сез о 449.4 449-5 о 4496 Му оно
Ао Е - - кн нНО СЕ»
Овес і) | йо 449 8. 450
І0847| Етап 1 ї Етап З здійснювали по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 232.
Етап 2 здійснювали по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 426. до розчину сполуки 449-4 (1,0 г, 2,06 ммоль) в АСОН (10 мл) порціями додавали Ре (576 мг, 10,3 ммоль) в порошку.
Суміш перемішували при 80"С протягом 2 год. Після охолодження до кт. Суміш нейтралізували насиченим розчином МагСОз і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували на колонці (петролейний ефір: етилацетат 3: 1), в результаті чого одержували 449-5 (435 мг, 46495). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 457,0 |МАНІ». (0848) Сполуку 449-6 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням сполук 449-5 і (К)-4-(2-гідроксипропокси)-3- метоксибензойної кислоти.
Неочищену сполуку 449-6 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 449-6 (92 мг, 40,495). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/72 665,0
ІЇМАНІ. Сполуку 449-6 (92 мг) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два ізомери: 449 (32 мг) і 450 (33 мг). 449: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 665,0 |МАНІ". 450: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 665,1 |МАНІ..
ПРИКЛАД 234
Одержання сполуки 451 то - - 6 6(фШщ4 - - М М
МНВос | СІ 451-1 О дві я ї А
І0849| Сполуку 451 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполук 443 і 448 з
Зо використанням 451-1. Неочищену сполуку 451 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 451 у формі білої твердої речовини (42 мг, 16,095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): іт/2 553,9 |МАНІ".
ПРИКЛАД 235
Одержання сполуки 452 он Е он о сі но, о о сі щі й і
НМ - «-6«;АШЯ х 65 | СЄ7-ЮЯ -ЛИ 6 Р6 33 3:33 :3 :3 :3 3-3 М» М М сооН Ї що с 452-1 452 йо
І0850)| Сполуку 452-1 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 259.
Сполуку 452-2 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 471. Сполуку 452 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням сполук 452-1 і 452-2. Неочищену сполуку 452 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 452 у формі білої твердої речовини (90 мг, 19 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітт/72 564,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 236
Одержання сполуки 453 он Е он то Зо м й со м м авзз ОМ и 2 дк й д са (Ф) Н (ен!
Ж он сх СІ й М 2 СІ о 45344. 4532 О О двз Же о7 (0851) До розчину сполуки 453-1 (100 мг, 0,493 ммоль) в ОСІ» (З мл) додавали ДМФ (одну краплю) при 0 "С і перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш випаровували разом з толуолом (2х) і знову розчиняли в безводному ДХМ (5 мл). Розчин обробляли триетаноламін (99,6 мг, 0,98бмоль) і сполукою 453-3 (164,2 мг, 0,49З3моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розводили дихлорметаном (20 мл) і промивали сольовим розчином (20 мл). Органічну фазу сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 453 (42 мг, Вихід: 16,7Уо5). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 512,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 237
Одержання сполуки 454 о й он й он Е
Ве. М сі------ Ве. Ма сі 1» М. сі - о7 | - о7 - о7 4541 454-2 454-3 (ен! Е он Е он он
ШЧ--2 2 о ши «о -ШИ23 - о7 - о7 454-4 Зо 454-5
Ге) он Е У он то он 454-7 (в) он Е
Нм Ма с 771 о м н ОН, рр ще СІ
Го) 454-6 о амщо ой сто
І0852| Сполуку 454-2 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 406 з використанням сполуки 454-1 і проп-1-ен-2-ілмагнійброміду. Неочищену сполуку 454-2 очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 8: 1), в результаті чого одержували сполуку 454-2 у вигляді твердої речовини (0,8 г). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 401,9 |МАНІ». 0853) До розчину сполуки 454-2 (800 мг, 2,0 ммоль) в ДМСО (10 мл) додавали МамМ!з (650 мг, 10,0 ммоль) при к.т. і перемішували суміш протягом 5 год. Реакційну суміш нейтралізували
Зо водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 6: 1), в результаті чого одержували сполуку 454-3 (402 мг, 55,195) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 362,9 МАНІ". (0854) Озон барботували в розчин сполуки 454-3 (402 мг, 1,1 ммоль) в безводному метанолі (20 мл) при -78 "С протягом 10 хв. Після витиснення надлишку озону азотом додавали Мавна (125 мг, 3,3 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 454-4 у формі масла (303 мг, 74,690). 0855) Сполуку 454 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 428 з 454-4 і 454-7. Неочищену сполуку 454 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 454 у формі білої твердої речовини (40 мг, 31,495). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 531,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 238
Одержання сполук 455, 456, 457 і 458
Е Е Е ж - --лзвьь - - - - - -тВтьл» роб: но: Ля о. й
Вг Вг Вг в 455-1 455-2 455-3 О 4554 (в) НО СЕЗ НО СЕз
І М. Вг М Вг ОМ М Вг ни М Вг
А- ЕзС р --- ПО -- |і -- о7 Жх- 07 - о7 - о7 455-5 455-6 455-7 455-8
Н- їй ще
НОМ нНО СЕЗ но но се -- тес -- - ра (в) Що авве 77707 О дво ЗА ЗоХ а 455-11 щ о то (в) (о) Е
НоМ нНО СЕЗ - 3 М М 455-10 -- -- з» М М | Ме
О аввло З зо 457 8. 458 (в) то
Е
ТО
455-141 -- -к М М з
О дво то (в) то
Е но н НО СЕЗ з
О ав то (0856) Сполуку 455-2 одержували по суті, як описано в публікації РСТ Мо УМО 2012/057247, що опублікована З травня 2012 р., яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 455-2, що міститься в даній публікації. До розчину сполуки 455-2 (2,0 г, 9,17 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали трифторид диметиламіносірки (САТ) (6,0 г, 36 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою (50 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 100: 1), в результаті чого одержували сполуку 455-3 (1,2 г, 6090).
І0857| До розчину сполуки 455-3 (1,2 г, 5,4 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл) по краплях додавали н-бутиллітій (3 мл, 2,5М в гексані) при -78 "С і перемішували розчин протягом 1 год. додавали по краплях 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан (1,5 г, 8,1 ммоль) і перемішували суміш при -78 "С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 100: 1), в результаті чого одержували сполуку 455-4 (0,4 г, 2890). (0858) Сполуки 455-5 - 455-7 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 449 з використанням сполуки 455-4. Неочищену сполуку 455-7 очищували на колонці з гелем, в результаті чого одержували сполуку 455-7 (0,9 г, 67965). Суспензію сполуки 455-7 (1,0 г, 2,9 ммоль) і ЗпСіІ2:2Н2О (2,6 г, 12 ммоль) в етилацетаті (15 мл) перемішували при 70 "С протягом ночі. Після охолодження до к.т. додавали МНз:НгО (5 мл) і перемішували суміш протягом 30 хв.
Утворювався білий осад, який видаляли фільтрацією. Фільтрат промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Сполуку 455-8 (0,8 г) використовували без подальшого очищення.
ІЇ0859| Сполуку 455-9 одержували по суті як описано в процедурі одержання 406 з використанням сполук 455-8 і 4-(2-аміно-2-оксоетокси)-3-метоксибензойної кислоти. Неочищену сполуку 455-9 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 455-9 у формі білої твердої речовини (570 мг, 4195). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 521,8 МАНІ. Сполуку 455-9 (570 мг, 1,09 ммоль) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два енантіомери: 455-10 (230 мг) і 455-11 (220 мг, 4290). (0860) До розчину сполук 455-10 (100 мг, 0,19 ммоль) і 455-4 (150 мг, 0,56 ммоль) в суміші розчинників: диоксан (4 мл) і НгО (0,5 мл) додавали Рас(аррі) Сі» (10 мг, 0,012 ммоль) і К»СОз (55 мг, 0,4 ммоль). Суміш дегазовували, а потім знову заповнювали Ме (Зх). Суміш нагрівали до 150 "С під дією мікрохвильового випромінювання протягом 50 хв. Суміш охолоджували до к.т. і розводили етилацетатом (30 мл) і водою (30 мл). Органічну фазу промивали сольовим
Зо розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 455-12 у формі білої твердої речовини (80 мг, 70905).
ІО861| Сполуку 455-12 (80 мг, 0,15 ммоль) розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії, в результаті чого одержували два ізомери: 457 (30 мг) і 458 (29 мг). 457: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 584,1 МАНІ". 458: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 584,1 МАНІ". (0862) Сполуку 456 одержували з використанням сполук 455-11 і 455-4. Неочищену сполуку 456 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 456 у формі білої твердої речовини (75 мг, 6595). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 584,1 МАНІ. Сполуку 455 одержували з використанням сполук 455-9 і 455-4. Неочищену сполуку 455 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 455 у формі білої твердої речовини (40 мг, 23,395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/7 584,1 ІМААНІ».
ПРИКЛАД 239
Одержання сполуки 459 рр но р р п а Кф Не Кф нь а - (0 1 - -- 5 Т-- 5 «К Ї-- - 54 Зтррурфуоюгтуну - й - - й о оЗШВЗУлтЧНт о7 Тон ої о но М 459-1 459-2 | 459-3 459-4 ч595 й Зо ста незс он і У о ЕзС ОН й
М М М М о ажє Со О 459 й
М Мне
Ге) (0863) Сполуку 459-2 одержували по суті як описано у джерелі Нау із співавт., У. Мед. Спет. (2010) 53(2): 787-797, яке включене в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 459-2, що міститься у даному джерелі. Сполуку 459-3 одержували по суті як описано в публікації РСТ Мо УМО 2012/020786, опублікованої 16 февраля 2012 г, яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 459-3, що міститься в даній публікації. (0864| До розчину сполуки МавВна (60 мг, 1,58 ммоль) в суміші ТГФ (5 мл) і МеОонН (1 мл) додавали 459-3 (150 мг, 0,794 моль) порціями. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (10-2095 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 459-4 (97 мг, 63,8 У). (0865) До розчину сполуки 459-4 (573 мг, 3,0 ммоль), ізоіїіндолін-1,3-діону (441 мг, 3,0 ммоль) і
РРИ:з (943 мг, 3,0 ммоль) в безводному ТГФ (15 мл) по краплях додавали ОІАО (727 мг, 3,0 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували протягом 2 год при к.т. Реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином МансСОз (30 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маз5ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 459-5 (604 мг, 62,99).
І0866б| Сполуки 459-5 - 459-12 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 428. Неочищену сполуку 459-12 очищували колонковою флеш-хроматографією (10 - 20
Фо етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 459-12 (127 мг, 65,895). Суспензію сполуки 459-12 (127 мг, 0,326 ммоль) в МаН-.-НгО (10 мл) перемішували при кт. протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 459 (35 мг, 33,9965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іттп/72 568,0 МАНІ".
Коо) ПРИКЛАД 240
Одержання сполуки 460
Е Е н он Й он о М. СІ ОМ М сі НОМ М сі - - - | ру - - - - - мвос м'Вос м/Вос аво-1Н 4бо-2. Н 460-3. НМ о7 07
Ге) Е (в) т Е ж но
М М М М СІ
Ге СІ о - 460-5 460-А Вос «Вос М" і Н о й (о) ій Фе о і
Н -- - хх
М М Уа но хон г СІ М М сі (е) 460-6 О 460 | -
МНВос Мн»
І0867| Сполуки 460-1 - 460-6 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполук 272 і 403. Неочищену сполуку 460-6 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 460-6 у формі білої твердої речовини (67 мг, 5095). До розчину сполуки 460- 6 (100 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ТФУК (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 460 (30 мг, 6095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 528,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 241
Одержання сполуки 461
Васе жо гегеесеесссеессссеедіне Ркотутр ее чегеесссессегссссер КУСКУ сеї ра зееегесесеессесссседфвю. БСКУ ТЯ, - шя а -й з -а зі дин ав - ау па а що а ее кн
А, сн а реІне "м -х Ї Г й. м ул їн «ть ВЕ » т ї ї и ще ше ШИ 818 щщ ние ше и сні й ОБ , з
Зо Же Ве АН дети Боб ку дб
Во: те В в Ї Ще що що ї ев ве Те шт ще ! дн | й Її
Генна що ше сю ий й ї- кшя мир Ш- ет тям шк Ми ж т ве ш- чи ве Ваз 4851-8 «813 Я
Дю. - нок роя т в Як ШИК ме ! р Е БЕ че где й ОО ; щит в: м мч р м. а пи Вщ ння ЩЕ Мн
А тю ой х, зу а «яз
Вк: та и то Км
Фк х цк шн вин пн ик і он вето х СК с К те ра й ще ра є У Б. ХХ К с АК р сін А й ШИ Ї Ї Я ми Ше 1 М ОО їз яв ся чи І «ві ве вн (0868) Сполуку 461-2 одержували по суті, як описано в публікації РСТ Мо УМО 2013/055645, що опублікована 18 квітня 2013 р., яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 461-2, що міститься в даній публікації. Сполуку 461-3 одержували по суті, як описано у джерелі Родіесй із співавт., Не/м.
Спітіса Асіа (1995) 78(5): 1238-1246, яке включене в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 461-3, що міститься в даному джерелі. Сполуку 461-4 одержували по суті як описано в публікації РСТ Мо УМО 2009/154780, що опублікована 23 грудня 2009 р., яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 461-4, що міститься в даній публікації.
І0869| До розчину сполуки 461-4 (9,0 г, 393 ммоль) в безводному ДМФ (50 мл) додавали
ПІРЕА (15,2 г, 117,9 ммоль) і НАТИи (14,9 г, 39,3 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Додавали М,О-диметилгідроксиламін (3,85 г, 39,3 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Суміш розводили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3х100 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма250Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 461-5 (8,5 г, 70,79). 087091 До розчину сполуки 461-5 (8,0 г, 31,0 ммоль) і 2-бром-6-йод-3-метоксипіридину (9,7 г, 31,0 ммоль) в безводному ТГФф (120 мл) по краплях додавали і-РІМОСІ (23,5 мл, 46,51 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х150 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 8: 1), в результаті чого одержували сполуку 461-6 (6,0 г, 49,6 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 385,01 МАНІ».
І0871| Сполуку 461-7 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 428 з використанням сполуки 461-6. Сполуку 461-7 (4,2 гу одержували після очищення колонковою
Зо хроматографією. (0872) До суспензії СНзР"РІзВг (2,46 г, 6,92 ммоль) в толуолі (20 мл) по краплях додавали
Манмоз (6,92 мл, 1 М в ТГФ) при 0 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували протягом 30 хв.
Суміш охолоджували до -78 "С і додавали 461-7 (2,0 г, 4,6 ммоль), а потім перемішували при - 787С до температури дефлегмації протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 461-8 (1,2 г, 61,090).
ІО873| До розчину сполуки 461-8 (1,3 г, 3,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали М- метилморфолін М-оксид (ММО) (1,05 г, 9,0 ммоль) і О50О54 (38,4 мг, 0,15 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином Маг5Оз (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 3: 1), в результаті чого одержували 461-9 (0,85 г, 60,790). (0874) До льодяного розчину сполуки 461-9 (265 мг, 0,725 ммоль) і триетаноламіну (220 мг, 2,2 ммоль) в безводному ДХМ (20 мл) по краплях додавали М5СІ (1,0 г, 8,7 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Суміш промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 461-10 (250 мг, 63,490).
І0875| Сполуку 461 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 428 з 461-140. Неочищену сполуку 461 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 461 у формі білої твердої речовини (36 мг, 20,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 556,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 242
Одержання сполуки 462 о й о Р / он Й
Ве | М СІ » «Хо з. Мз Ма СІ - о7 | - о7 | - о7 462-1 462-2 462.3
М5
Ь й п й он Е он он --» Х он - хх м М Ш- м М
М МУ сі що СІ що СІ до о7 -4 7 4 7 462-4 462-5 462-6 он ів) Е - юн А -А-» нм М - А нон що сі М ге сі зв2 97 О ява со (0876) До розчину сполуки 462-1 (3,56 г, 10,0 ммоль) в ДМСО (30 мл) порціями додавали
Макміз (1,95 г, 30,0 ммоль) при 25 "С і перемішували суміш протягом 30 хв. Суміш вливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 462-2 (2,4 г, 75,195) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 320,9 МАНІ". (0877| До розчину сполуки 462-2 (2,4 г, 7,5 ммоль) в безводному ТГФ (30 мл) по краплях додавали вінілмагнію бромід (7,5 мл, 1,0М в ТГФ) при - 30 "С в атмосфері М» і перемішували суміш протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНАСІ (50 мл). Суміші давали нагрітися до к.т. і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 462-3 у формі білої твердої речовини (2,0 г, 76,995). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 349,0 МАНІ". (0878) Озон барботували в розчин сполуки 462-3 (2,0 г, 5,7 ммоль) в безводному МЕеОН (20 мл) при - 78 "С протягом 10 хв. Після витиснення надлишку озону азотом порціями додавали
Мавна (800 мг, 21,1 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30
Зо хв. Реакційну суміш нейтралізували водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (2х50 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма250Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 462-4 у формі масла (1,6 г, 80,195). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/72 352,9 МАНІ".
І0879| До розчину сполуки 462-4 (1,6 г, 4,5 ммоль) і триетаноламіну (900 мг, 8,9 ммоль) в безводному ДХМ (20 мл) по краплях додавали М5СІ (500 мг, 4,4 ммоль) при 0 С. Розчин перемішували при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 4: 1), в результаті чого одержували сполуку 462-5 у вигляді твердої речовини (1,6 г, 84,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 431 |М.АНІ 7».
І0880| До розчину сполуки 462-5 (1,6 г, 3,7 ммоль) в СНІСМ (20 мл) додавали азетидин гідрохлорид (1,6 г, 17,2 ммоль) при к.т. Розчин нагрівали до 70 "С і перемішували протягом 8 год. Після охолодження до к.т. реакційну суміш гасили водою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 462-6 у формі масла (500 мг, 35,795). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): т/2 391,9 (МАНІ.
І0О881| Сполуку 462 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 428 з використанням сполуки 462-6. Неочищену сполуку 462 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 462 у формі білої твердої речовини (10 мг, 6,595). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 556,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 243
Одержання сполуки 463 - о о нм
М М. сі
Од; Асог
І0882| Сполуку 463 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 461 з використанням // 1-(трет-бутоксикарбоніл)уазетидин-З-карбонової кислоти. Сполуку 463 одержували у вигляді білої твердої речовини (40 мг, 4095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 542,1 |МАНІ».
ПРИКЛАД 244
Одержання сполуки 464
Е Е
СІ и М ис СІ. и Мис с. им, соя их сі -ї д удй -
Соон СОоОМе сОоОМе сОоОМе 464-1 464-2 464-3 4б64-4
Е о Й он Й о м
Н Ме сов соб р сі - - | - -» - -- в» д -
СсОоОМе
СсооМ СсООоМе
Ук 464-6 464-1 й ЕзЗС ОН й ІЙ
ЕзС, ОН з в) Е
ЕзС ОН ом ма сі НМ М. ам. нЕзС ОН ру - - | ру - - лувь | з СІ
О дво
СсОоОМе СсОоОМе 464-8 р 464-9 осо і) (в) Е - -к хм НЕЗС ОН
М М
ІФ | г СІ
О ява я о7смн. (0883) Сполуку 464-2 одержували по суті як описано у джерелі 2огпік із співавт., Спет. ЕЄиг.
У. (2011) 1705): 1473-1484 і 51473/1-51473/121, яке включене в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 464-2, що міститься в даному джерелі. Сполуку 464-10 одержували по суті як описано в процедурі одержання сполуки 272 з використанням сполуки 464-2. Сполуку 464-10 одержували у вигляді білої твердої речовини (300 мг, 68,5965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 582,9
ІМ-АНІ". (0884) До розчину сполуки 464-10 (50 мг, 0,086 ммоль) в 1,4-диоксані (5 мл) в запечатаній
Зо пробірці додавали воду з аміаком (2 мл). Суміш потім перемішували при 100 "С протягом ночі.
Після охолодження до к.т. Суміш концентрували до сухості, залишок очищували препаративною
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 464 (15 мг, 30,895) у формі білої твердої речовини.
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 568,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 245
Одержання сполуки 465 о7 то о Е (в) Е іч нео ОН п--ЖХ НЕзС ОН г сі М М сі
О ав я о яв Ї о7То7 он (0885) До перемішуваного розчину сполуки 465-1 (87,3 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0"С додавали алюмогідрид літію (5,7 мг, 0,15 ммоль) в атмосфері М». Після перемішування при 0 С протягом 1 год реакційну суміш нейтралізували водою (10 мл), і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О» і концентрували до сухості. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 465 (50 мг, 60,295) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 555,0 |МАНІ».
ПРИКЛАД 246
Одержання сполуки 466 - (в)
Ге) Е та нЕзС ОН
М М. сі
О авв
М
(0886| Сполуку 466 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 459 з використанням 1-(2,6-дихлорпіридин-4-ілуетанону. Сполуку 466 одержували у вигляді білої твердої речовини (20 мг, 18,5 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 582,1 ІМ-ААНІ".
ПРИКЛАД 247
Одержання сполуки 467 то то ра о) Е ра о, Е но н (є) є Іще) н он,
Бе СІ | д СІ
О авт - і) 467 -
І0887| До розчину сполуки 467-1 (60 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (4 мл) по краплях додавали
Мемоасі (1 мл, З М в ефірі) при 0 "С і перемішували суміш протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 467 (30 мг, 4795) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією
Зо електророзпиленням (ж): пт/2 531,3 |МАНІ..
ПРИКЛАД 248
Одержання сполуки 468 сі СІ 8 ТЗ 5 о м ом ід 2 -
Се у з в ОС р р 468-1 468-2 збйз 07 авіа сі р
ЕзС. ОН 8-6 о |. сі - шк Ос -- но о оно 8-5
М М. ли 468-5 О а4в8 йЗох (0888) До розчину сполуки 468-1 (2,4 г, 20 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл) додавали н- бутиллітій (8 мл, 2,5М в гексані) при -78 "С в атмосфері М» і перемішували суміш протягом 0,5 год. До суміші порціями додавали трибутилхлорстаннан (6,5 г, 20 ммоль) і перемішували при - 5 78"С протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (Зх 50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 468-2 (6 г, 74 905).
І0889| Суміш 468-2 (2,02 г, 5,0 ммоль), Ра(арр) Сі» (90 мг, 295 екв.) і 1-(6-бром-5- метоксипіридин-2-іл)-2,2,2-трифторетанону (1,5 г, 5 мл) розчиняли в сухому ДМФ (10 мл) в атмосфері Ма. Суміш нагрівали до 130 "С під дією мікрохвильового випромінювання і перемішували протягом 0,5 год. Після охолодження до к.т. Суміш вливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 468-3 (1,4 г, 82 90).
І0890| Сполуку 468 одержували по суті, як описано в процедурі одержання сполуки 424 з використанням сполуки 468-3. Неочищену сполуку 468 очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 468 у формі білої твердої речовини (50 мг, 20 95). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 547,9 МАНІ".
ПРИКЛАД 249
Одержання сполуки 469
Е 97
Кк і Ко) но Е оуде
М М
4 | СІ
О 469 -. 07
І0891| Сполуку 469 одержували у відповідності зі способом, описанним для одержання сполуки 176. РХ/МС: т/: 553,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 250
Одержання сполуки 135
М. сі М. ,сі М с М. ис й он й зо Мом й хо Мом 2 он 135-1 135-2 135-3 135-4 он он о с) бЗ-
Іо и Мои СІ І иМа ис 435 Ге! її ло - '(йке | - ж -2- 5 - З -- -- - в» юЕ Н 9) й тон С, М Ж. с 135-5 135-6 (Ф) 135-8 Ж | о он о7 аа. (в) Й ---- М М 4 | СІ ї йо
І0892| Сполуку 135-2 готували по суті, як описано в работі Сгаплпап з співавт., Апдему.
Спет. ІП! Ед. (2010) 49(32): 5515-5518, 55515/1-55515/30, яка включена в даний текст за допомогою посилання з обмеженою метою використання опису одержання сполуки 135-2, що міститься в даній роботі. (0893) До розчину сполуки 135-2 (10,0 г, 57,8 ммоль) в безводному ТГФ (60 мл) по краплях при -78 "С в атмосфері М2 додавали п-Виїг ї (35 мл, 2,5 М в гексані). Суміш перемішували при - 78 7С протягом 30 хв в атмосфері Ме», після чого додавали оксиран (15,5 мл, 289 ммоль). Суміш нагрівали до к.т. і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 3: 1), в результаті чого одержували сполуку 135-3 (3,5 г, 2895). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 217,9 (М'АНІ". (0894) До розчину сполуки 135-3 (3,5 г, 16,1 ммоль) в Меон (60 мл) при к.т. додавали конц. розчин НСІ (15 мл, 12 М) і перемішували при 60 "С протягом 5 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МаНсоОз і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 135-4 (1,02 г, 36905). 08951) До розчину сполуки 135-4 (1,02 г, 5,7 ммоль) і К2СОз (1,5 г, 11,5 ммоль) в суміші ТГФ (10 мл) ї НО (10 мл) порціями додавали 2 (1,5 г, 6,0 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином Маб2гОз і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 2: 1), в результаті чого одержували сполуку 135-5 (1,1 г, 62,590). (0896) До розчину сполуки 135-5 (1,1 г, 3,7 ммоль) і РРізз (1,5 г, 5,7 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) при к.т. в атмосфері М» додавали ОІАО (1,2 г, 5,7 ммоль). Суміш нагрівали до 707 протягом 1 год, а потім охолоджували до к.т. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували
Зо етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 2: 1), в результаті чого одержували сполуку 135-6 (0,8 г, 7895). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 281,8 (М'АНІ".
І0897| До розчину сполук 135-6 (0,8 г, 7,1 ммоль) і 135-7 (2,2 г, 7,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) по краплях в атмосфері Мг додавали і-РГІМОоВг (21 мл, 1,0 М в ТГФ) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНАСіІ і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 135-868 (1,2 г, 77905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): п/2 408,9 (МАНІ. (0898| До розчину сполуки 135-8 (408 мг, 1,0 ммоль), (3З-хлор-4-фторфеніл) боронової кислоти (175 мг, 1,0 ммоль) і С520Оз (276 мг, 2,0 ммоль) в диоксані (5 мл) і воді (1 мл) в атмосфері М» додавали Ра(аррі) Сі» (82 мг, 0,1 ммоль). Суміш нагрівали до 120 "С під дією мікрохвильового випромінювання і перемішували протягом 30 хв. Суміш охолоджували до к.т., виливали в холодну Н2О і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною РХВТ, в результаті чого одержували сполуку 135 (80 мг) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 502,9 М-А-НІ".
ПРИКЛАД 251
Одержання сполуки 470
Зо Зо то пиоучано аоошечи но о. Е о лц он 404 З 410-2 Од 470-3. у 2 З СІ Ге) Е 470-4 що о рий сви
ШН-ОШБШИШИШВНННННН Я з сі
О го - о7
І0899| До розчину сполуки 470-1 (1,7 г, 6,7 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали трифторид диметиламіносірки (ЮАБТ) (З мл) при 0"С ії перемішували суміш при 0 "С протягом 30 хв.
Отриману речовину нейтралізували насич. розчином МанНСОз при 0"С і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 15: 1), в результаті чого одержували сполуку 470-2 у формі білої твердої речовини (800 мг, 47,195). 0900) До розчину сполуки 470-2 (254 мг, 1,0 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали Маон (5 мл, 2н.) і перемішували суміш при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш охолоджували до к.т. і підкислювали до 4 - 5 з використанням НСІ (2 М). Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5 і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержувалисполуку 470-3 у формі білої твердої речовини (100 мг, 41,695). 0901) До розчину сполуки 470-3 (100 мг, 0,42 ммоль), НАТИи (190 мг, 0,5 ммоль) і ОІРЕА (129 мг, 1,0 ммоль) в безводному ДХМ (5 мл) при 25 "С додавали сполуку 470-4 (140 мг, 0,39 ммоль).
Розчин перемішували протягом 1 год, після чого гасили водним розчином МансСоз. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок
Зо очищували препаративною РХВТ, в результаті чого одержували сполуку 470 у формі білої твердої речовини (60 мг, 24,595). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/7 586,9 |М--НІ".
ПРИКЛАД 252
Одержання сполуки 471
Е Е Е
М. Ве М І и М со кл, сі
С--- | 7 - | ЖК - ж - | - - - як
Он - он ОН - о7 471-1 411-2 411-3 411-4
З в) Е З о Е но Й
НМ М
Ме М СІ ЗА, шов СІ ру 07 -Е 07 - о7 411-5 4116 7 о7 о жнобо ц он Е
М М. сі о); ат - о7
І0902| До розчину броміду сполуки 471-1 (5,0 г, 28,9 ммоль) і (З-хлор-4-фторфеніл) боронової кислоти (5,5 г, 31,8 ммоль) в диоксані (50 мл) в атмосфері М» додавали Рас(аррі) Сі» (816 мг, 1,0 ммоль) і свіжоприготований розчин С52СОз (11 г в 50 мл води). Суміш перемішували при 70 "С протягом З год. Розчин охолоджували до к.т., вливали в льодяну воду і екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1-5: 1), в результаті чого одержували сполуку 471-2 (5,5 г) у формі білої твердої речовини. 09031 До розчину сполуки 471-2 (3,9 г, 17,4 ммоль) і К»СОз (3,0 г, 21,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) порціями при к.т. додавали І» (1,4 г, 5,5 ммоль) і перемішували суміш протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином Маг252Оз і екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводною Маг250Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 50: 1-25: 1), в результаті чого одержували сполуку 471-3 у формі білої твердої речовини (2,1г, 5095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 349,8 (МАНІ.
І0904| До розчину сполуки 471-3 (2,0 г, 5,7 ммоль) і КгСОз (790 мг, 5,7 ммоль) в ДМФ (25 мл) по краплях при 0 "С додавали Ме! (1,5 г, 11 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводною Ма»25О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 50: 1), в результаті чого одержували сполуку 471-4 у формі білої твердої речовини (1,1г, 55905). 0905) До розчину сполуки 471-4 (1,1 г, 3,0 ммоль), гідрохлориду пиколинової кислоти (240 мг, 1,5 ммоль), С52СОз (2,8 г, 8,7 ммоль) і Си! (165 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (20 мл) в атмосфері М2 додавали етил-2-ціаноацетат (650 мг, 6,0 ммоль). Суміш нагрівали до 130 "С під дією мікрохвильового випромінювання і перемішували протягом 30 хв. Суміш охолоджували до к.т., вливали у воду і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали
Зо сольовим розчином, сушили над безводною Ма»5О4 і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 10: 1-5: 1), в результаті чого одержували сполуку 471-5 у вигляді твердої жовтої речовини (720 мг, 65965).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 348,8 МАНІ". 0906) До розчину сполуки 471-5 (720 мг, 2,04 ммоль) в безводному ДМФ (15 мл) порціями при 0 "С додавали Ман (130 мг, 3,12 ммоль). Після перемішування протягом 30 хв. додавали
Ме! (840 мг, 6 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводною Маг50» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат 25: 1), в результаті чого одержували 471-6 у формі білої твердої речовини (468 мг, 6595). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 362,8 МАНІ". 0907) До розчину сполуки 471-6 (460 мг, 1,27 ммоль) в безводному ТГФ (15 мл) додавали алюмогідрид літію (250 мг, 5 ммоль) при 0 "С в атмосфері М» і перемішували реакційну суміш при 0 "С протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводною
Ма?5О.4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ТСХ, в результаті чого одержували сполуку 471-7 (150 мг, 3695). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 324,8 МАНІ. 0908) До розчину 4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензойної кислоти (60 мг, 0,3 ммоль), НАТО (70 мг, 0,5 ммоль) і ОІЕА (300 мг, 0,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали амін 471-7 (100 мг, 0,3 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хв реакційну суміш нейтралізували насич. розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводною Маг50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною РХВТ, в результаті чого одержували сполуку 471 у формі білої твердої речовини (55 мг, 3295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 519,0 МАНІ».
ПРИКЛАД 253
Одержання сполук 509-513 он он он м сі св ЕС М СІ вс М СІ
Ж й сон й зон Зо
Ї | (в) 509-1 509-2 509-3 509-4 в он й Її М. ис - -- - - - - - ф о -- -К64 ) р (6) вов-в вк 509-6 ня 5097 НМ (Ф) - з о ЕзС ОН ОМе ох вдо що ЕзС ОН ру ру М Мис о 00ЙЗШБ-- о 0ЙЗЗЗШЗШ-Ш828Ш8Щ08Ш8Ш8Ш8Ш808333 (в) р 5ое-8. НМ 509-9. НМ щох - - НМ -ухо
ОМе во ЕзС ОН Ме нг -- т в | - - - М М. Аг
Ж МУ о о Ф 5ОЗ-11 НМ 509-12 о -уо НМ 0909) Карбонат калію (29,8 г, 216 ммоль) і трифторацетальдегідетиловий полуацеталь (19 мл, 162 ммоль) послідовно додавали до суспензії сполуки 509-1 (14,0 г, 108 ммоль) у воді (210 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Додавали додаткову кількість трифторацетальдегідетилового полуацеталя (19 мл, 162 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1007 протягом 7 год, після чого додавали ще трифторацетальдегідетиловий полуацеталь (19 мл, 162 ммоль). Після 16 год при 100" реакційну суміш охолоджували до 0 "С, нейтралізували 1М вод. розчином НСЇІ і екстрагували етилацетатом. Органічну частину сушили з використанням Маг25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАсС, від 100: 0 до 70: 30) давала сполуку 509-2 (24,0 г, 8095 чистота А/А УФ). 09101 До розчину сполуки 509-2 (24,0 г) і карбонату калію (28,9 г, 210 ммоль) у воді (350 мл) додавали йод (40,1 г, 158 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 1М вод. розчин тіосульфату натрію. Суміш обробляли Зн. вод. НСІ до утворення білої твердої речовини. Додавали ЕїОАс і розділяли шари. Водну фазу екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг250О»5 і фільтрували.
Розчинники видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАСсС, від 100: 0 до 70: 30) давала сполуку 509-3 у формі білої твердої речовини (21,0 г, 5095 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення) т/7: 354,03 МАНІ". 09111) До розчину сполуки 509-3 (10,5 г, 29,8 ммоль) і карбонату калію (6,18 г, 44,8 ммоль) в ацетоні (170 мл) додавали хлорацетон (2,6 мл, 32,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 С протягом ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок розділяли між водою і ЕТОАс. Розділяли шари, сушили органічну фракцію з використанням Ма»50Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з дихлорметаном, залишок сушили, в результаті чого одержували сполуку 509-4 у формі білої твердої речовини (6,80 г, 55965). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення) п/7: 409,92 |МеАНІ|". Надосадову рідину концентрували при зниженому тиску, залишок хроматографіювали (циклогексан: ЕОАсС, від 100:
О до 0: 100), в результаті чого одержували речовину 509-3, що не приймала участь у реакції (1,20 г, 11905). (0912) Реакцію проводили у восьми партіях. Суміш сполуки 509-4 (841 мг, 2,05 ммоль), 2- метилпропан-2-сульфінаміду (273 мг, 2,26 ммоль) і етоксиду титану (ІМ) (1,03 г, 4,51 ммоль) в
ТГФ (16 мл) нагрівали до 70 С (в запечатаній колбі, дегазованій і продутій М2г). Суміш перемішували при 70 "С протягом З год. 8 партій об'єднували. Додавали ЕІОАс і воду. Суміш перемішували протягом 5 хв, а потім фільтрували через шар цілиту. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою
Мао» і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(Ас, від 50: 50 до 0: 100) давала сполуку 509-5 (5,36 г, 63950). СВЕРХ/МС (я електророзпилення): пт/: 513,10 (МАНІ.
І0913| До розчину ЕІМОВг (1М в ТГФ, 5,23 мл, 5,23 ммоль) в ТГФ (15 мл), попередньо охолодженого до 0 "С, додавали н-бутиллітій (1,6М розчин в ТГФ, 6,60 мл, 10,5 ммоль). Через 10 хв суміш охолоджували до -78 "С. Додавали по краплях розчин сполуки 509-5 (2,68 г, 5,23 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хв. Реакційну
Зо суміш гасили метанолом (МеонН) і розводили етилацетатом. Органічну частину промивали сольовим розчином і екстрагували водну частину етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5О:ї, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан: ЕТОАсС, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 509-6 у вигляді жовтого воску (2,60 г, 6490).
І0914| До перемішуваного розчину сполуки 509-6 (2,60 г, 6,73 ммоль) в ДХМ (36 мл) додавали перйодинан Деса-Мартіна (3,14 г, 7,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М2 протягом З год. Реакційну суміш гасили сумішшю 1:1 2М вод. Маго2Оз і насич. вод. МаНсСоОз. Після 30 хв інтенсивного перемішування розділяли шари.
Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили з використанням Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан:
ЕОАС, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 509-7 у формі білої твердої речовини (2,11 г, 8195).
СВЕРХ/МС (хз електророзпилення): Іп/7 385,16 МАНІ", 403,18 |(М-А-НзОї". 0915) Реакцію проводили в 2 порціях. До суміші ВОК (305 мг, 2,73 ммоль) в СНЗСМ (50 мл) однією порцією додавали попередньо дегазований йодид триметилсульфоксонію (601 мг, 2,73 ммоль). Потім суміш дегазовували і перемішували при к.т. протягом 30 хв. Розчин, що містить ілід, відфільтровували від твердої речовини і додавали до розчину сполуки 509-7 (1,05 г, 2,73 ммоль) в попередньо дегазованому СНзСМ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Дві партії об'єднували і видаляли леткі речовини при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 509-8 у вигляді безбарвного воску (1,45 г, 6695). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/7 399,14 (МАНІ. (0916) Розчин сполуки 509-8 (1,45 г, 3,64 ммоль) в 7М МНз-Меон (800 мл) перемішували при кт. протягом 2 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 509-9 (1,43 г), яку використовували на наступному етапі.
ІЇ0917| Спосіб А: суміш сполуки 509-9 (750 мг), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл) карбодиїіміду (448 мг, 2,35 ммоль), гідроксибензотриазолу (317 мг, 2,35 ммоль), триетаноламіну (500 мкл, 3,60 ммоль) і кислоти (1,80 ммоль) в ДХМ (18 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Додавали воду і перемішували суміш протягом 10 хв. Розділяли шари і сушили органічну фракцію з використанням Маг5О5. Розчинник випаровували при зниженому тиску. бо Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАс) давала сполуку 509-10.
0918) Спосіб В: розчин кислоти (0,120 ммоль), НАТИ (44 мг) і ОІРЕА (110 мкл) в ДМФ або
ДХМ (1 мл) перемішували при к.т. протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали розчин сполуки 509-9 (50 мг) в ДМФ (или ДХМ, 1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Більшу частину летких речовин видаляли при зниженому тиску. Залишок обробляли етилацетатом і промивали органічну фракцію 1М вод. Маон їі 1М вод. НС, потім сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 509-10.
І0919| Суміш сполуки 509-10 (0,582 ммоль), боронової кислоти (0,872 ммоль), КзРОх (247 мг, 1,16 ммоль), КНегРОх (158 мг, 1,16 ммоль) і Ра(арБрю) Сі» (13,8 мг, 0,029 ммоль) в суміші ДМЕ:
КОН: НО (5: 3: 1, 9 мл) дегазовували і нагрівали до 50 "С протягом 6 год. Додавали ДХМ і воду. Розділяли шари і сушили органічну фракцію з використанням Ма25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс) давала сполуку 509-11. (0920) Розчин 4М НСІ в диоксані (1 мл) додавали до розчину сполуки 509-11 (0,508 ммоль) в
Меон (5 мл). Через 15 хв. леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в
ДХМ. Органічну частину промивали 595 вод. розчином Мансоз і воду сушили з використанням
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 509-12.
ОМе ОМе
Ге) Е «В яння У ОО
М Мис у; 509-9 -- А - -- Я -я | - НК 0 Щі (9) моя 5ОЗ-11А (9)
НМ НМ ро -0
ОМе (о) Е т ІФ. ЕзС ОН
М М
(в) | д
НМ
(09211 Реакція поєднання сполуки 509-9 з 4-циклопропокси-3-метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом А давала сполуку 509-10А у формі білої твердої речовини (8595).
СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): іт/2 606,24 ІМеНІ". Реакція поєднання Сузукі сполуки 509- 10А з 4-фторфенілбороновою кислотою і подальший гідроліз сульфінаміду давали сполуку 509 у формі білої твердої речовини (5395 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іп/2 562,20 (МАНІ.
І0922| Сполуку 509 (53 мг) розчиняли в ДХМ. Розчин промивали насич. вод. розчином
Мансо», сушили з використанням Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Амін розділяли препаративною РХВТ |Колонка СпПігаІрак А0Б-Н (25х3 см, 5 мкм), рухома фаза: н- гексан/«етанолі-0,195 ізопропілового спирту 80: 20 95 об./0б., щвидкість потоку: З2мл/хв, УФф-
Зо детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нм). Дві фракції визначали на підставі часу утримання: суміш 510, 512 і 513: їв- 21,0 хв; і 511: біла тверда речовина (7,3 мг, їн- 28,5 хв).
СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/72 562,20 |МАНІ». 0923) Суміш 510, 512 ї 513 розділяли препаративною РХВТ (|СпігаІрак ІС (25х3 см, 5 мкм), рухома фаза: н-гексан/(етанол -- 0,195 ізопропілового спирту) 70/30 95 об./0б6., щвидкість потоку: 32 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нм). Дві фракції визначали на підставі часу утримання: суміш 512 і 513: їв- 8,2 хв; і 510: біла тверда речовина (7,1 мг, ів- 10,6 хв). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 562,20 МАНІ". (0924) Суміш 512 ї 513 розділяли препаративною РХВТ |(СпігаІрак 09-Н (25х3 см, 5 мкм), рухома фаза: н-гексан/«етанол/"МеоН 1/1 ж 0,195 ізопропілового спирту) 65/35 95 об./об., щвидкість потоку: 38 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі. Дві фракції визначали на підставі часу утримання: сполука 512: біла тверда речовина (6,0 мг, їв- 7,2 хв).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/: 562,20 МАНІ"; і сполука 513: біла тверда речовина (6,0 мг, їв- 11,3 хв). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 562,20 |М'-НІ". (0925) В альтернативному варіанті, сполуку 509 (220 мг) розділяли препаративною РХВТ
ІСпігаІрак ІС (25х2 см, 5 мкм), рухома фаза: н-гексан/«етанол/метанол 1/1 0,195 ізопропілового спирту) 86/1495 о0об./06б., щвидкість потоку: 16 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі. Три фракції визначали на підставі часу утримання: суміш 512 ї 513: (104 мг,
Їв- 13,4 хв); 511: (40 мг, 1495, їв- 15,0 хв). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 562,20 МАНІ ті 510: (35 мг, 1295, їн- 17,5 хв). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 562,20 (МАНІ.
І0926| Суміш 512 і 513: розділяли препаративною РХВТ |СпігаІсе! 0О-Н (25х3 см, 5 мкм), рухома фаза: н-гексан/«етанол/"метанол 1/1 0,195 ізопропілового спирту) 65/3595 об./об., щвидкість потоку: 40 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі. Дві фракції визначали на підставі часу утримання: 512 (41 мг, 1495, їн- 7,5 хв). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/72 562,20 ІМеНІ" ії 513 (46,6 мг, 1695, їн- 12,0 хв). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): пт/2 562,20 МАНІ".
ПРИКЛАД 254
Одержання сполуки 542
ОМе
Ге) см
М М. (в) | д (в)
Нм
І0927| Реакція поєднання Сузукі сполуки 509-10А з 4-ціанофенілбороновою кислотою і подальший гідроліз сульфінаміду давали сполуку 542 (78905 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іітп/72 569,40 МАНІ".
ПРИКЛАД 255
Одержання сполуки 539
ОоМе ОМе лю Ге) Е
РМВО НЕзС. ОН Т С же он м 5Ов8-9 М М СІ но ї | Хе
Ф) - 4 (в) 509-108 м 539 нм Нм о
І0928| Реакція поєднання сполуки 509-9 (50 мг) з 4-(2-(4- метоксибензилокси) етокси)-3- метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом В давала сполуку 509-108. Реакція поєднання Сузукі 509-108 з 4-фторфенілбороновою кислотою, подальший гідроліз сульфінаміду і видалення РМВ-групи давали сполуку 539 у вигляді білуватої твердої речовини (10 мгГг).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/72 566,30 (МАНІ.
ПРИКЛАД 256
Одержання сполуки 543 о ОМе (в; ОМе (в) Е ни? нЕзС ОН ни нЕзС ОН 50949» М Ми й М (є) й о - 543-10С о БАЗ р
НМ НМ ро
І0929| Реакція поєднання сполуки 509-9 (80 мг) з 4--(карбамоїлметокси)-3- метоксибензойною
Зо кислотою у відповідності зі Способом В давала сполуку 509-10 С. Реакція поєднання Сузукі 509- 10 С з 4-фторфенілбороновою кислотою і подальший гідроліз сульфінаміду давали сполуку 543 у вигляді білуватої твердої речовини (8,7 мг). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іт/72 579,40
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 257
Одержання сполуки 556 он ОМе ОН ОМе о Ге) Е ак нЕзЗС ОН Я НЕО ОН 5-9 -------кк М Мис ж М М (в) д (в) | - 509-100 р 556 о
НМ НМ
- 09301 Реакція поєднання сполуки 509-9 з 4-(2НА)-2-гідроксипропокси|-3- метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом А давала сполуку 509-100. СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/72 624,20 |МАНГ. Реакція поєднання Судзукі 509-100 з 4- фторфенілбороновою кислотою і подальший гідроліз сульфінаміду давали сполуку 556 у вигляді білуватої твердої речовини (5095 після двох етапів). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 580,33 ІМ-А-НІ".
ПРИКЛАД 258
Одержання сполук 494, 498, 482 і 483 і М. сі он і у і
М не -- во (з а СЗШ т а. Я- ж -4 он - он ї- ОН 509-2 494-13 Ї 494-14
Он Е (ен! й он й
М М ва М совет з сі во сі йо йо Іс бо
І (Фо) І 2М. в 494-15 494-16 І чи 494-17 ; х (9) Ге) Е с Е
М ЕзСо он
ЕзС що сі ЕЗС й: СІ ? М ж | 7 з СІ бо «ке МН» | р (о)
Нм нм - й -е во Ме Е ОМе
ЕЗС во Е
ІФ. у шко н зе он в СІ М М -- -- -»к 0 | - 5 56ЮюЩБСЬютж | Ба СІ д о о р о 49421 нм 494-22 о Нам
І0931| Суміш сполуки 509-2 (5,00 г, 22,0 ммоль), (3З-хлор-4-фторфеніл) боронової кислоти (7,66 г, 44,0 ммоль), Ра(аррю Сіг (1,60 г, 2,20 ммоль) і Маг6СОз (2М вод. розчин, 22,0 мл, 44,0 ммоль) в ДХЕ (250 мл) дегазовували і нагрівали до температури дефлегмації протягом 16 год.
Додатково додавали Ра(аррі) Сіг (0,05 екв.), (З-хлор-4-фторфеніл) боронову кислоту (1 екв.) і вод. МагСОз (1 екв.). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год і додавали воду. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ДХМ, від 70: 30 до 0: 100) давала сполуку 494-13 у вигляді твердої жовтої речовини (2,74 г). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 322,10 |МАНІ».
09321 До розчину сполуки 494-13 (2,24 г, 6,98 ммоль) і карбонату калію (2,89 г, 20,9 ммоль) у воді (100 мл) додавали йод (1,77 г, 6,98 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали розчин 1М вод. тіосульфату натрію. Суміш обробляли Зн. вод. НСІ до утворення білої твердої речовини. Додавали ЕОАсС і розділяли шари. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг25О:4 і фільтрували.
Розчинники видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАСсС, від 100: 0 до 80: 20) давала сполуку 494-14 у формі світло-твердої жовтої речовини (2,80 г, 90965).
СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/2 448,05 |МАНІ». 0933) До розчину сполуки 494-14 (2,80 г, 6,26 ммоль) і карбонату калію (1,30 г, 9,40 ммоль) в ацетоні (40 мл) додавали хлорацетон (548 мкл, 6,89 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 С протягом 24 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок розділяли між водою і ЕОАс. Розділяли шари, і сушили органічну фракцію з використанням Ма»50Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ДХМ, від 60: 40 до 30: 70) давала сполуку 494-15 у формі білої твердої речовини (2,38 г, 7595).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 504,27 МАНІ".
І0934| Суміш 494-15 (1,87 г, 3,72 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфінаміду (495 мг, 4,09 ммоль) і етоксиду титану (ІМ) (1,86 г, 8,18 ммоль) в ТГФ (30 мл) нагрівали до 70 "С (в запечатаній колбі, дегазовували і продували Мг). Суміш перемішували при 70 "С протягом ночі.
ЕТОАс і додавали воду. Суміш фільтрували через шар цілиту. Розділяли шари і сушили органічну фракцію з використанням Ма»5О», після чого фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАсС, від 80: 20 до 20: 80) давала сполуку 494-16 у формі світло-твердої жовтої речовини (1,00 г, 4595). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/2 607,07 МАНІ". (0935) До розчину ЕІМОВг (1 М розчин в ТІФ, 1,66 мл, 1,66 ммоль) в ТГФ (5 мл), попередньо охолодженого до 0 "С, додавали нбутиллітій (1,6 М розчин в ТГФ, 2,07 мл, 3,32 ммоль). Через 10 хв суміш охолоджували до - 78 "С. По краплях додавали розчин сполуки 494-16 (1,00 г, 1,66 ммоль) в ТГФ (5 мл) і перемішували реакційну суміш при -78 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш гасили метанолом (меон) і розводили етилацетатом. Органічну частину промивали сольовим розчином, водну частину екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за
Зо допомогою Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАсС, від 50: 50 до 0: 100) давала сполуку 494-17 (775 мг, 7095 чистота А/А УФ).
І0936| До перемішуваного розчину сполуки 494-17 (775 мг) в ДХМ (7 мл) додавали перйодинан Деса-Мартіна (822 мг, 1,94 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год і нейтралізували сумішшю 1: 1 2М вод. Маг252Оз і насич. вод.
МансСОз. Через 20 хв інтенсивного перемішування розділяли шари. Водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма250Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан:
КОАС, від 50: 50 до 0: 100) давала 494-18 (480 мг, 6095 після двох етапів).
І0937| До попередньо дегазованої суміші ІЇВиОК (29,2 мг, 0,261 ммоль) в СНзЗСМ (5 мл) однією порцією додавали йодид триметилсульфоксонію (57,5 мг, 0,261 ммоль). Потім суміш дегазовували і перемішували при к.т. протягом 30 хв. Розчин, що містить ілід, відфільтровували від твердої речовини і додавали до розчину сполуки 494-18 (125 мг, 0,261 ммоль) в СНЗСМ (4 мл), попередньо дегазованому. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАсС, від 80: 20 до 0: 100) давала сполуку 494-19 у вигляді безбарвного воску (51 мг, 4095). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): пт/2 493,20 МАНІ".
ІЇ0938| Розчин сполуки 494-19 (51 мг) в 7М МНз-Меон (30 мл) перемішували при к.т. протягом 18 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 494-20 (62 мг), яку безпосередньо використовували на наступному етапі.
І0939| Суміш кислоти (0,136 ммоль), НАТИ (51,7 мг, 0,136 ммоль) і СІРЕА (43 мкл, 0,246 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. Додавали розчин 494-20 (62 мг) в
ДХМ (2 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш розділяли між ДХМ і водою і розділяли шари. Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 494-21. (0940) 4М розчин НСіІ-диоксану (1 мл) додавали до розчину сполуки 494-21 (0,060 ммоль) в
Меон (5 мл). Через 30 хв леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 494-22.
СІ
Е
- не он
М М. сі (в! - 494 о нм (0941) Реакція поєднання сполуки 494-20 з З-хлор-4-етоксибензойною кислотою і подальший гідроліз отриманої речовини сульфінаміду давали сполуку 494 (4295 після трьох етапів).
СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/72 588,20 МАНІ».
ОМе (в) Е ва нс он
М М. сі (в) ра 498 о
НОМ
ОМе ОМе (в) Е о) Е
З-и н Ес он Зши Нн гзо он
М М сі М М сі
Ге) - 9) -д 49ва в: 498вь р
Номі нові
ОМе ОМе (в) Е (о) Е ти нс он те нзс он
М М. сі М | М. сі
Ф) - ів) - 498с р 4984 п ном ні
І0942| Реакція поєднання сполуки 494-200 з 4-етокси-3-метоксибензойною кислотою і подальший гідроліз отриманої речовини сульфінаміду давали сполуку 498 (2895 після трьох етапів). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 584,30 МАНІ".
ОМе
Ге) Е ча н ЕзС он
М М сі (в) д 482 о нм - 09431 Реакція поєднання сполуки 494-19 з 4-циклопропокси-3- метоксибензойною кислотою давала сполуку 482 (6895 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/72 700,32
ІМ-АНІ..
ОМе
Ге) Е х нс он
М М. сі (в) д 483 о
Нам (0944) Гідроліз сполуки 482 згідно з загальною процедурою давав сполуку 483 у формі білої твердої речовини (сіль мурашиної кислоти, 7695). В альтернативному варіанті сполуку 483 одержували в результаті реакції поєднання Сузукі сполуки 5509-10 А з 3З-хлор-4- фторфенілбороновою кислотою і подальшим гідролізом отриманого сульфінаміду (5395 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/72 596,29 |МААНІ".
І0945| Сполуку 483 (100 мг) розділяли препаративною РХВТ |СпігаІрак АБ-Н (25х2 см, 5 мкм), рухома фаза: н-гексан/етаноля0,195 ізопропілового спирту) 80/2095 об./06., щвидкість потоку: 14 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі. Дві фракції визначали на підставі часу утримання: суміш 498а і 498р: 32 мг (Ів- 14,3 хв); і суміш 498с і 4984: 31 мг (Ін- 19,0 хв).
І0946)| Суміш 498а і 4986р (32 мг) розділяли препаративною РХВТ (Спігаїсе! 0О-Н (25х2 см, 5 мкм), рухома фаза: н-гексан/«етанол/метанол 0,195 ізопропілового спирту) 55/45965 об./об., щвидкість потоку: 17 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі. Дві фракції визначали на підставі часу утримання: 498а: 9,3 мг (ів- 5,7 хв). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): пт/2 596,25 |МЯНІ х; і 498р: 10,2 мг (їн- 8,8 хв). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): пт/:2 596,25 МАНІ".
І0947| Суміш сполук 498с і 4984 (31 мг) розділяли препаративною РХВТ |СпігаІрак ІС (25х2 см, 5 мкм), рухома фаза: н-гексан/«2-пропанол 0,195 ізопропілового спирту) 55/4595 об./об., щвидкість потоку: 18 мл/хв, УФ-детекція на діодно-матричному детекторі, 220 нмі. Дві фракції визначали на підставі часу утримання: 498с: 10 мг (їн- 6, хв) СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): т/72 596,25 |МАНІ; і 4984: 8 мг о(І8н- 10,5 хв) СВЕРХ/МС (їж електророзпилення): пт/: 596,25 МАНІ".
ПРИКЛАД 259
Одержання сполуки 499
ОМе (в) Е а нЕзС он 483, --4- » М М. со---- (в) | д 499-1 р
НМ
ОМе ОМе о ЕзС й о й та НЕО ОН, 4 НЕ ОН, із СІ - сі (в) - і) | - 499-2 й 499 о / НМ
Мз (в (0948) Розчин сполуки 483 (30 мг) і хлорацетальдегіду (5095 вод. розчин, 30 мкл) в Меон (1,5 мл) перемішували при к.т. протягом 1 год. Додавали Мавнзскм (2 мг) і перемішували суміш при к.т. протягом 18 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували суміш сполуки 499-1 і непрореагувавшого початкового матеріалу (2: 1), який розчиняли в ДМФ (1,5 мл). Додавали МамМз (10 мг). Реакційну суміш перемішували при 707 протягом 20 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАС, від 80: 20 до 0: 100) давала сполуку 499-2 у вигляді блідо-жовтого масла (20 му). СВЕРХ/МС (ях електророзпилення): ітп/7 665,30 МАНІ".
І0949| Суміш сполуки 499-2 (20 мг) і РРз (10 мг) в 2: 1 ТГФ-Н2О (1,5 мл) перемішували при нагріванні до 60 "С протягом 2 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок
Зо завантажували в колонку 5СХ і елюювали з 2М МНз-Меон, в результаті чого одержували сполуку 499 (7 мг). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/7 639,30 МАНІ».
ПРИКЛАД 260
Одержання сполук 530 і 531 он он Ге он
М. ис М. ис М. СІ р х он о й сов взо3 СО
І І (е) І АМ 508-3 530-1 у 530-2 у нм 5-0 о о мс ЕС. ОН вс Мис вс м Нам Мис бо Со о
НМ НМ НМ, 5-О0 530-4 5-0 530-5 5-0 530-6
ОМе ОМе ж о нЕзС он та о нЕзС он й
М М СІ М М
530-7 о 53 о
НМ, дО НМ о ОМе ОоМе (о) Е пиши оон ве
РМВО Кз М М он | де 530-8 530 о
НМ. вго ном 0950) Сполуки 530 і 531 одержували з використанням стратегії, подібної до процедури, що описана для 509. 09511 1-бром-2-бутанон (300 мг, 1,98 ммоль) додавали до розчину сполуки 509-3 (1,00 г, 2,84 ммоль) і карбонату калію (520 мг, 4,26 ммоль) в ацетоні (16,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок розділяли між водою і ЕОАс. Розділяли шари. Органічну частину сушили з використанням Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з сумішшю дихлорметан-циклогексан, в результаті чого одержували сполуку 530-1 у формі білої твердої речовини (1,02 г, 8595). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 423,93 |М'АНІ".
І0952| Реакцію проводили в 2 партіях. Суміш сполуки 530-1 (510 мг, 1,20 ммоль), 2- метилпропан-2-сульфінаміду (160 мг, 1,32 ммоль) і етоксиду титану (ІМ) (602 мг, 2,64 ммоль) в
ТГФ (9,5 мл) нагрівали до 70 "С (в запечатаній колбі, дегазованій і продутій азотом. Суміш перемішували при 70 "С протягом 4 год. 2 партії об'єднували і додавали Ес і воду. Суміш фільтрували через шар цілиту. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом.
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг25О:4 і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАСс, від 95: 5 до 60: 40) давала сполуку 530-2 (850 мг, 6795). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): ітп/2 527,00 МАНІ". (0953) ЕЇМОВг (1М розчин в ТГФ, 1,61 мл, 1,61 ммоль) додавали до розчину п-Вигі (1,6М розчин в ТГФ, 2,01 мл, 3,23 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл), попередньо охолодженого до 0 "с.
Через 30 хв суміш охолоджували до -78 "С. По краплях додавали розчин сполуки 530-2 (850 мг, 1,61 ммоль) в сухому ТГФ (4 мл) і перемішували реакційну суміш при -78 "С протягом 20 хв.
Реакційну суміш гасили метанолом (МеонН) і розводили етилацетатом. Органічну частину промивали водою і екстрагували водну частину етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5О:ї, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАсС, від 100: 0 до 30: 70) давала сполуку 530-3 у формі білої піни (441 мгГг).
Ї0954| До перемішуваного розчину сполуки 530-3 (441 мг) в ДХМ (5 мл) додавали перйодинан Дессо-Мартіна (932 мг, 2,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і нейтралізували сумішшю 1: 1 1М вод. Маг52Оз і 595 вод. МансСоз.
Через 20 хв інтенсивного перемішування розділяли шари. Водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАсС, від 100: 0 до 0: 100) давала сполуку 530-4 у формі білої піни (320 мг, 5095 після двох етапів). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): іт/2 417,10 (МАНзОГ. 0955) Иодид триметилсульфоксонію (175 мг, 0,790 ммоль) додавали однією порцією до попередньо дегазованої суміші ІВИОК (88 мг, 0,790 ммоль) в СНзСМ (15 мл). Потім суміш дегазовували і перемішували при к.т. протягом 30 хв. Розчин, що містить ілід, відфільтровували від твердої речовини і додавали до попередньо дегазованого розчину сполуки 530-4 (317 мг, 0,790 ммоль) в СНзСМ (15 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 530-5 у вигляді безбарвного воску (207 мг, 6495). СВЕРХ/МС (її електророзпилення): т/л 413,12 МАНІ". (0956) Розчин 530-5 (207 мг) в 7М МНз-Меон (142 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 530-6 (203 мг) яку безпосередньо використовували на наступному етапі.
І0957| Суміш кислоти (0,233 ммоль), НАТИ (86 мг, 0,252 ммоль) і СІРЕА (58 мкл, 0,336 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. Додавали розчин 530-6 (100 мг) в
ДХМ (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розділяли між ДХМ і водою і розділяли шари. Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг50», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 530-7 або 530-8. (0958) Суміш 530-7 або 530-8 (0,134 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (38 мг), КзРО4 (29 мг), КНгРО» (18 мг) і Ра(аррю) Сі» (17 мг) в суміші ДМЕ: ЕН: НгО (10: 5: 3, 3,6 мл) дегазовували і нагрівали до 50 "С - 70 "С. Додавали воду і ДХМ. Розділяли шари. Органічну частину сушили з використанням Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували хроматографією. Розчин сульфінаміду (80 мг) в 4М Неі-диоксан
Зо перемішували при к.т. протягом 10 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією.
І0959| Реакція поєднання сполуки 530-6 з 4-циклопропокси-3- метоксибензойною кислотою давала сполуку 530-7, яку піддавали реакції поєднання Сузукі і гідролізу сульфінаміду як описано в даному документі, в результаті чого одержували сполуку 531 у формі білої твердої речовини (сіль мурашиної кислоти, 2595 всього). СВЕРХ/МС (1 електророзпилення): т/2 576,30
ІМ-АНІ..
ІЇ0960О| Реакція поєднання сполуки 530-6 з 4-(2-(4-метоксибензилокси) етокси)-3- метоксибензойною кислотою давала сполуку 530-8, з якою проводили реакцію поєднання Сузукі і видалення захисної групи як описано в даному документі, в результаті чого одержували сполуку 530 у вигляді білого порошку (2695 всього). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іп/2 580,34 (МАНІ.
ПРИКЛАД 261
Одержання сполук 560, 565 і 568 он /й М. СІ ї М. СІ Її М. СІ вер - ОН -- о й о хв - о
І т І ра 5бО-3 560-1 560-2 НМ 509-1 Ша о
Ї М. с Ї фе го, ОН ве свебрияосоья, - й (в) (в) -4 о 560-4 560-5 560-6
НМ НМ НМ
5-0 5-0 85-о0 о ОМе ОМе
В НЕзС. он Я Й нНЕзС он
ІФ ге СІ М м. (в) -- Ге) | ру 560-7 о) 5бо0-8 о
НМ
85-о НК -О
ОМе /о Е с сю В збо он
М М з (в) д 560-9 о
НМ
0961) Сполуки 560, 565 і 531 одержували з використанням стратегії, подібної до процедури, що описана для сполуки 509. (09621 1-бром-3-метилбутан-2-он (659 мг, 3,99 ммоль) додавали до розчину сполуки 509-3 (2,01 г, 5,71 ммоль) і карбонату калію (1,18 г, 8,56 ммоль) в ацетоні (34 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску і розділяли осад між водою і ЕІОАс. Розділяли шари. Органічну частину сушили з використанням
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Осад розтирали в порошок з циклогексаном, після чого сушили осад, в результаті чого одержували сполуку 560-1 у формі білої твердої речовини (1,38 г, 5595). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Іп/2 438,10 |(МАНІ». (0963) Суміш сполуки 560-1 (1,38 г, 3,15 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфінаміду (419 мг, 3,46 ммоль) і етоксиду титану (ІМ) (1,58 г, 6,93 ммоль) в ТГФ (25 мл) нагрівали до 70 "С (в запечатаній колбі, дегазовували і продували М2г) і перемішували при 70 "С протягом 4 год.
Додавали ЕАс і воду. Суміш фільтрували через шар цілиту. Розділяли шари. Органічну частину сушили з використанням Маг5О: і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕС2О, від 90: 10 до 60: 40) давала сполуку 560-2 (841 мг, 5095). СВЕРХ/МС (яхт електророзпилення): пт/2 541,10 МАНІ". (0964) До розчину сполуки ЕЇМОВг (1М розчин в ТГФ, 1,55 мл, 1,55 ммоль) в ТГФ (5 мл), попередньо охолодженого до 0 "С, додавали н-бутиллітій (1,6 М розчин в ТГФ, 1,93 мл, 3,10 ммоль). Через 10 хв суміш охолоджували до -78 "С. По краплях додавали розчин сполуки 560-2 (841 мг, 1,55 ммоль) в ТГФ (4 мл) і перемішували реакційну суміш при -78 "С протягом 20 хв.
Реакційну суміш гасили метанолом (МеонН) і розводили етилацетатом. Органічну частину промивали сольовим розчином і екстрагували водну частину етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАс, від 100: 0 до 30: 70) давала сполуку 560- З у формі білої піни (580 мг, 9095).
І0965| До перемішуваного розчину сполуки 560-3 (580 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали перйодинан Деса-Мартіна (1,19 г, 2,80 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і нейтралізували сумішшю 1 : 1 2М вод. Маг52Оз і насич. розчином вод. МанНсСО»з. Після 20 хв інтенсивного перемішування розділяли шари. Водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою
Маг5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАС, від 100: 0 до 0: 100) давала сполуку 560-4 у формі білої піни (520 мг, 9095). (0966) До попередньо дегазованої суміші ВиОК (141 мг, 1,26 ммоль) в СНЗСМ (20 мл) однією порцією додавали йодид триметилсульфоксонію (277 мг, 1,26 ммоль). Потім суміш дегазовували і перемішували при к.т. протягом 30 хв. Розчин, що містить ілід, відфільтровували від твердої речовини і додавали до попередньо дегазованого розчину сполуки 560-4 (520 мг, 126 ммоль) в СНз3СМ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЇОАсС, від 80: 20 до 50: 50) давала сполуку 560-5 у вигляді безбарвного масла (311 мг, 5895). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): т/2 427,28 |МААНІ".
І0967| Розчин сполуки 560-5 (311 мг, 0,730 ммоль) в 7М МНз-Месн (140 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 560-6 (313 мг), яку безпосередньо використовували на наступному етапі. (0968) Спосіб А: суміш сполуки 560-6 (155 мг, 0,350 ммоль), кислоти (0,350 ммоль), 1-етил-3- (З-диметиламінопропіл)укарбодиіміду (86,3 мг, 0,450 ммоль), гідроксибензотриазолу (61,4 мг, 0,450 ммоль) і триетаноламіну (97 мкл, 0,700 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Додавали воду і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Розділяли шари і промивали органічну фракцію сольовим розчином, сушили з використанням Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан:
ЕОАс) давала сполуку 560-7.
І0969| Спосіб В: суміш кислоти (0,169 ммоль), НАТИи (96,5 мг, 0,254 ммоль) і ОІРЕА (59 мкл, 0,338 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали розчин аміноспирту 560-6 (100 мг) в ДМФ (1 мл) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали ЕАс і двічі промивали органічну частину з насич.
Зо розчином вод. розчином МНАСІ, сушили (Маг50О54), фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 560-7, яку безпосередньо використовували на наступному етапі.
І0970| Суміш сполуки 560-7 (0,250 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (104 мг, 0,740 ммоль), КзРОх (106 мг, 0,500 ммоль), КНгРОх» (68 мг, 0,500 ммоль) і Расаррю) Сі» (11 мг, 0,017 ммоль) в суміші ДМЕ: ЕН: НО (5: 3: 1, 18 мл) дегазовували і нагрівали до 80 "С. Через З год додавали ЕАс. Органічну частину промивали з насич. вод. МНАСІ, сушили з використанням
Маг5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАс) давала сполуку 560-8. 09711) Спосіб А: До розчину сполуки 560-8 (152 мг) в МеонН (4 мл) додавали хлороводневу кислоту (4М розчин в диоксані, 2 мл). Через 10 хв леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 560-9. 09721 Спосіб В: Розчин сполуки 560-8 (0,089 ммоль) в 4М НСіІ-диоксані (4 мл) перемішували при к.т. протягом 40 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода-СНзСМ, від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 560-9.
ОМе ОМе о (в) Е та НЕЗС он й НЕЗС ОН
М М с М М 56б0-7 - - - - - - - - | зи - Ж - - к | з (в) - (в) -д 5БО-ВА о 560-9А о
НМ, НМ 5-0 я85-о
ОМе х ї (в) Е -- кх НЕзЗС он
М М. (в) | д- 560 о
НМ
І0973| Реакція поєднання сполуки 560-7 з 4-циклопропокси-3-метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом А давала сполуку 560-8А (70965). СВЕРХ/МС (1 електророзпилення): т/2 634,33 М.-АНІ х.
І0974| Реакція поєднання Сузукі сполуки 560-8А з 4-фторфенілбороновою кислотою і подальший гідроліз сульфінаміду (Спосіб А) давали сполуку 560 у формі білої твердої речовини (4395 після двох етапів). СВЕРХ/МС (з електророзпилення): т/72 590,40 МАНІ".
ОМе ОМе о (в) Е
Ї Ес он Ї НЕЗС ОН 5бо-7 -5 РМВО г С у РМВО м ге (о) - |в) - 560-888 о 5бво-98 (о)
НМ нм 5-0 8-0
ОМе х А- (о) Е
Т НЕзС. он -- - -я ноу М | М. (е) - 5бБ о
НМ
І0975| Реакція поєднання сполуки 560-7 з 4-(2-(4-метоксибензилокси) етокси)-3- метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом В давала 560-888 яку використовували на наступному етапі без будь-якого очищення.
І0976| Реакція поєднання Сузукі сполуки 560-888 з 4-фторфенілбороновою кислотою і подальший гідроліз сульфінаміду (Спосіб В) давали сполуку 565 у вигляді білуватої твердої речовини (1395 всього). СВЕРХ/МС (ях електророзпилення): т/2 594,40 (М.АНІ| 7.
ОМе ОМе
Ге) 16) Е й НЕзС. он ДО ке он,
БбО-7 ---я.: НО м Мис ую ге
Ге) -й о сх 5в0-8С о 56в0-9с р
НМ НМ
8-0 5-0
ОМе х А- (в) Е
Х НЕзС он 7. 7 У.ноу М | М. (о) -д 58 о
Нам
І0977| Реакція поєднання сполуки 560-7 з 4-(28)-2-гідроксипропокси|-3-метоксибензойною кислотою у відповідності зі Способом А давала сполуку 560-860 (43965).
І0978| Реакція поєднання Сузукі сполуки 560-8С з 4-фторфенілбороновою кислотою і подальший гідроліз сульфінаміду (Спосіб А) давали сполуку 568 (5295 всього). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): Ііп/72 608,50 МАНІ".
ПРИКЛАД 262
Одержання сполук 473, 474 і 475
Со В но Мис но Мис но Мис йон й зон ет Йо бо 473-1 413-2 | | (в) 413-3 413-4 й 4135 ОН
Е Е о Е
М но Я; сі о р сі ге сі 602 д 60 602 606
Ге) Ге) д о 413-6 41341 он он 473-8 он
ОМ он Е о е Е он
НМ Му сі ій ч м
Ф --- т 5 с/-- о; (е) | - 413-9 4173-10 о тон он
ОМе ОМе (в) Е Ге) Е та но та н о
М М М М
Бе СІ | Бо СІ (о) де (о) дЙй 473 о та -/ он
ОМе
М | М. сі (в) р 415 о он
Ї0979| До суміші сполуки 473-1 (15,0 г, 116 ммоль) і МансСоз (14,6 г, 174 ммоль) у воді (120 мл), яка була попередньо нагріта до 90 "С, чотирма порціями додавали формальдегід (37905 вод. розчин, 30,4 мл, 407 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год.
Додатково додавали формальдегід (37950 вод. розчин, 232 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 90 "С протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 473-2 використовували на наступному етапі без додаткової обробки. 0980) До суміші сполуки 473-2 (13 г) і КеСО»з (22,0 г, 159 ммоль) у воді (100 мл) додавали йод (25 г, 98,4 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год.
Реакційну суміш наливали в 1М вод. розчин НСІЇ, попередньо охолоджений до 0 "С. Водну фракцію екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою
Маг5О» і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАс, від 100: 0 до 0: 100) давала сполуку 473-3 у вигляді білуватої твердої речовини (5,4 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 ррт 4,41 (5,2 Н), 7,77 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н).
І0981| До суміші сполуки 473-3 (2,41 г) і К2гбОз (1,69 г) в ацетоні (50 мл) додавали хлорацетон (750 мкл). Суміш нагрівали до 50 "С і перемішували при 50 "С протягом 16 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розділяли між ЕТОАс і водою.
Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О5: і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Розтирання в порошок осаду дихлорметаном: циклогексан давало сполуку 473-4 у формі білої твердої речовини (2,33 г). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/7 342,00 (МАНІ.
І0982| До розчину п-Ви! і (1,6 М розчин в гексані, 5,48 мл, 8,78 ммоль) в ТГФ (10 мл), попередньо охолодженого до 0 "С, додавали ЕЇМОоВг (1М розчин в 2- метилтетрагідрофуран, 4,39 мл, 4,39 ммоль). Через 10 хв, суміш охолоджували до -78 "С. Додавали по краплях розчин 473-4 (1,35 г, 3,96 ммоль) в ТГФ (8 мл) і перемішували реакційну суміш при -78 "С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили метанолом (мМеон) і розводили етилацетатом. Органічну частину промивали водою, сушили з використанням Маг5О.:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс, від 70: ЗО до 0: 100) давала сполуку 473- 5 (619 мг, 7290). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 216,10 (МАНІ.
І0983| Спирт 473-5 розділяли на 2 партії (2х305 мг), які одна від одної обробляли, як описано нижче. Дві реакційні суміші пізніше об'єднували з метою виділення і очищення продукту. Суміш сполуки 473-5 (305 мг, 1,42 ммоль), (3-хлор-4- фторфеніл) боронової кислоти (617 мг, 3,54 ммоль), Ра(аррі) Сі» (104 мг, 0,142 ммоль) і карбонату натрію (2М вод. розчин, 2,49 мл, 5,00 ммоль) в ДХЕ (10 мл) дегазовували і перемішували з нагріванням до 100 "С під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1,5 год. Додавали ДХМ і воду. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою
Маг5О» і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАс, від 50: 50 до 0: 100) давала сполуку 473-6 (315 мг, 35965) і малу кількість непрореагувавшої сполуки 473-5 (94 мг). 473-6: " Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,74 (5, З Н), 4,48 (90, 9-10,3 Гц, 1 Н), 4,66 (а, 9У-10,3 Гц, 1 Н), 4,75 (й, 9-14,1 Гц, 1 Н), 4,79 (а, 9-141 Гц, 1 Н), 7,22 (5, 1 Н), 7,23 (І, У-8,7 Гу, 1 Н), 6,18 (ааа, У-8,7, 4,7, 2,3 Гц, 1 Н), 8,36 (да, 9У-7,3, 2,3 Гц, 1 Н).
І0984| До перемішуваного розчину сполуки 473-6 (315 мг, 1,02 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали перйодинан Деса-Мартіна (365 мг, 0,861 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали суміш 1: 1 1М вод.
Маг52Оз3: насич. вод. МансСОз і перемішували при к.т. протягом 20 хв. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою
Мао» і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан-Е(ОАс, від 90: 10 до 0: 100) давала сполуку 473-7 (266 мг, 8595). " Н-ЯМР (400 МГц,
Коо) СОСІз) б ррт 1,57 (5, З Н), 4,60 (й, 9У-10,3 Гц, 1 Н), 4,82 (й, 9-10,3 Гц, 1 Н), 7,301, 9-8,7 Гц, 1 Н), 8,02 (5, 1 Н), 8,32 (ада, 9У-8,7, 4,6, 2,3 Гц, 1 Н), 8,50 (аа, У-7,3, 2,3 Гц, 1 Н), 10,11 (5, 1 Н). (0985) ИЙИодид триметилсульфоксонію (191 мг, 0,866 ммоль) додавали до розчину сполуки
ІВчОК (97 мг, 0,866 ммоль) в ДМСО (3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали розчин сполуки 473-7 (266 мг, 0,866 ммоль) в ДМСО (3 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш розводили етилацетатом і водою.
Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАсС, від 80: 20 до 0: 100) давала сполуку 473-8 (81 мг, 2995). " Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,75 (2х5, З Н), 3,00-3,04 (т, 1 Н), 403,24 (09, 9-51, 4,4 Гц, 1 Н), 4,11- 4,15 (т, 1 Н) 4,48 (а, 9-10,0 Гц, 1 Н), 4,68 (а, У-10,0 Гц, 1 Н), 7,20- 7,28 (т, 2 Н), 8,21 - 8,28 (т, 1 Н), 8,40 - 8,46 (т, 1 Н). (0986) Розчин сполуки 473-8 (81 мг, 0,252 ммоль) в 7М МНз-Меон (50 мл) перемішували при к.т. протягом 20 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Неочищену сполуку 473-9 безпосередньо використовували на наступному етапі.
І0987| Суміш 4-циклопропокси-З3-метоксибензойної кислоти (63 мг, 0,302 ммоль), НАТИ (144 мг, 0,378 ммоль) і ОІРЕА (88 мкл, 0,504 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. Додавали розчин сполуки 473-9 в ДМФ (2 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год.
Додавали ЕІОАс, органічну частину промивали сольовим розчином, сушили з використанням
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ЕАСс:
Меон, від 100: 0 до 80: 20) давала сполуку 473-10 (82 мг). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 529,30 ІМ-А-НІ". (0988) До розчину сполуки 473-10 (80 мг, 0,151 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали перйодинан
Деса-Мартіна (65 мг, 1,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали суміш 1: 1 1М вод. Маг25б2Оз: насич. вод. МансСоОз. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5бОл4 і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАС, від 70: 30 до 0: 100) давала сполуки 473 (24 мг, 1895 після трьох етапів) і 474 (19 мг, 1595 після трьох етапів). 473: білу тверду речовину; СВЕРХ/МС (ї- бо електророзпилення): п/2 527,30 (Мен). 474: білувату тверду речовину; СВЕРХ/МС (-
електророзпилення): ітт/72 509,30 МАНІ». (0989) До розчину сполуки 473 (16 мг, 0,030 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) додавали МемоВг (ЗМ розчин в ЕСО, 30 мкл, 0,090 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері М» протягом 30 хв. Додавали ЕОАс і воду. Розділяли шари і екстрагували водну частину етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг50О5х і фільтрували.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(Ас, 30: від 70 до 0: 100) давала сполуку 475 у формі білої твердої речовини (6 мг, 37965). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): ітп/72 543,30 МАНІ т.
ПРИКЛАД 263
Одержання сполук 479 і 480
Е фе а он Е Ге! к Е 7 -- «--- - т -- -к М -- хї- Ес із ве | АК он вас р з Ф 419-1 4192 он о 479-3 419-4 С см он Е он Й (о) Р нн о; г 7.6 ге 7. ге йо йо ко ате-5 | мно ате-6 |0ОМНВос 4т9-1 | МнВос
Е Е ОМе (о) ЕЗС ОН о Е «ог ра я Кк д-д- о Мне - о | д ато-в М МНВос 4то9 М МНВос о йо атело | МнВос
ОМе ОМе (в) Е -- 5 -ь М М -- « - Р«ь« Я - я -е М М
Ф о | я те со 480 їі
М мн» Ск, 0990) Суміш сполуки 479-1 (1,00 г, 7,75 ммоль), (4-фторфеніл) боронової кислоти (2,17 г, 15,5 ммоль), Ра(аррю Сі» (566 мг, 0,775 ммоль) і карбонату натрію (2М вод. розчин, 7,75 мл, 15,5 ммоль) в ДХЕ (70 мл) дегазовували і перемішували з нагріванням до 85 "С протягом ночі.
Додавали воду і ДХМ. Розділяли шари і концентрували органічну фазу при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАСсС, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 479-2 у формі білої твердої речовини (990 мг, 6795). " Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,16 - 7,29 (т, З Н), 7,34 (да, 9-8,2,1,4 Гц, 1), 8,04 - 8,12 (т, 2 Н), 8,15 (да, 9У-4,4, 1,4 Гц, 1 Н), 10,22 (5,1 Н). 0991) До суспензії сполуки 479-2 (790 мг, 4,17 ммоль) у воді (15 мл) додавали карбонат калію (1,15 г, 8,34 ммоль) і трифторацетальдегідетиловий полуацеталь (740 мкл, 6,26 ммоль).
Суміш перемішували при 100С протягом ночі. Додавали додаткову кількість трифторацетальдегідетилового полуацеталя (327 мкл, 2,70 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, нейтралізували з ТМ вод. НСІ ї екстрагували етилацетатом. Органічну частину сушили з використанням Ма»50Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан:
ЕКОАсС, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 479-3 у формі білої твердої речовини (1,08 г, 9095). !
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав) 6 ррт 5,00 - 5,14 (т, 1 Н), 6,83 (а, 9У-6,3 Гу, 1 Н), 7,23 - 7,30 (т, 2 Н), 7,42(5,2 НН), 8,07 - 8,15 (т, 2 Н), 10,48 (5, 1 Н).
І0992| До перемішуваного розчину сполуки 479-3 (1,08 г, 3,75 ммоль) в ДМФ (11 мл), попередньо охолодженого до 0" С, додавали Ман (195 мг, 4,87 ммоль). Суміш перемішували при 0" С протягом 10 хв, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0" С і додавали по краплях хлорацетонітрил (260 мкл, 4,13 ммоль). Суміші давали поступово досягнути кімнатної температури і продовжували перемішування протягом 20 год. Додавали ЕТОАс і насич. вод. МНАСІ. Розділяли шари.
Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан:
ЕОАС, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 479-4 у вигляді безбарвного воску (1,10 г, 9095). 7 |Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 5,12 - 5,25 (т, 1 Н), 5,33 (5, 2 Н), 7,02 (а, 9-6,0 Гц, 1 Н), 7,30 - 7,37 (т, 2 Н), 7,67 (а, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,83 (а, 9-8,7 Гц, 1 Н), 7,91 - 7,98 (т, 2 Н).
І0993| ШАІН;:. (1М розчин в ТГФ, 3,17 мл, 3,17 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину сполуки 479-4 (940 мг, 2,80 ммоль) в ТГФ (20 мл), попередньо охолодженого до 0 "С. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Повільно додавали воду (З мл), потім Ін. вод. розчин Маон (3 мл) і знову воду (9 мл). Потім додавали Е(Ас і розділяли шари. Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили з використанням Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 479-5 використовували на наступному етапі без додаткової обробки. (0994) Ди-трет-бутил дикарбонат (610 мг, 2,80 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (ОМАР) (34,0 мг, 0,280 ммоль) додавали до розчину сполуки 479-5 в ДХМ (10 мл). Через 2 год. додавали воду і розділяли шари. Органічну частину сушили з використанням Маг25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАсС, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку з двома захисними групами. Цю сполуку з двома захисними групами розчиняли в СНзСМ (2 мл). додавали 1М вод. розчин Маон (2 мл) і перемішували реакційну суміш при 50 "С протягом 1 год. Більшу частину розчинників видаляли при зниженому тиску, після чого доводили рівень рН розчину отриманої речовини до 7 за допомогою 1М вод. НОСІ.
Водну фракцію екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили з використанням Ма»50Оа, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 479-6 у формі білої твердої речовини (235 мг). СВЕРХ/МС (яї- електророзпилення): іп/7 431,38 МАНІ".
І0995| До перемішуваного розчину сполуки 479-6 (235 мг, 0,540 ммоль) в ДХМ (9 мл) додавали перйодинан Деса-Мартіна (274 мг, 0,640 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Ме протягом ночі і нейтралізували сумішшю 1: 1 2М вод.
Маг52Оз: насич. вод. МанНСО»з. Через 30 хв розділяли шари. Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили з використанням Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс, від 100: 0 до 50: 50) давала
Зо сполуку 479-7 у формі білої твердої речовини (144 мг, 6295). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 447,29 |МАНзО| 7.
І0996| Иодид триметилсульфоксонію (57,0 мг, 0,260 ммоль) додавали до розчину ІВООК (29,0 мг, 0,260 ммоль) в ДМСО (З мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом хв. Додавали розчин сполуки 479-7 (112 мг, 0,260 ммоль) в ТГФ (З мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Суміш розводили етилацетатом і водою і розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕТОАс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 479-8 (44 мі), і непрореагувавшу сполуку 479-7 (53 мг). 479-8: СВЕРХ/МС (їж електророзпилення): т/7 443,29
ІМ-АНІ".
І0997| Розчин 479-8 (44 мг) в 7М МНз-МеОнН (2 мл) перемішували з нагріванням до 457 протягом 40 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Неочищену сполуку 479-9 (45 мг) використовували на наступному етапі без додаткової обробки.
І0998| Суміш сполуки 479-9 (45 мг), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодиіміду (23 мг, 0,12 ммоль), гідроксибензотриазолу (17 мг, 0,12 ммоль), триетаноламіну (33 мкл, 0,24 ммоль) і 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти (20 мг, 0,098 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Додавали воду і перемішували суміш протягом 10 хв. Розділяли шари.
Органічну частину сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія (циклогексан: ЕІОАсС, від 100: 0 до 40: 60) давала сполуку 479- 10 у формі білої твердої речовини (53 мг). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): пт/л 650,40
ІМ-АНІ". (0999) До розчину сполуки 479-10 (53 мг, 0,081 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФУК (350 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали воду і розділяли шари. Органічну частину сушили з використанням Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНЗСМ, від 100: 0 до 40: 60), в результаті чого одержували 479 (А/1587/35/1) у формі білої твердої речовини (30 мг, 6795). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 550,32 |(М-АНГ.
МО00| До розчину сполуки 479 (17 мг, 0,030 ммоль) в МеонН (200 мкл) додавали формальдегід (37956 вод. розчин, З мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі бо протягом З год. Додавали ціаноборогідрид натрію (1,8 мг, 0,030 ммоль) і перемішували реакційну суміш при к.т. протягом 10 хв. Розчинники видаляли при зниженому тиску. Додавали воду і ДХМ. Розділяли шари. Органічну частину сушили з використанням Ма250О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ДХМ: Меон, від 100: 0 до 90: 10) давала сполуку 480 у формі білої твердої речовини (2 мг, 1095). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 578,40 (М-ААНІ".
ПРИКЛАД 264
Одержання сполук 506 і 507
Е Е Е
Мис Мис М, М. М й- но --2053-- ж -- -0 вот сООМе сОоОМе сОоОоМе Ме соОМе 507-2 507-3 507-4 507-5
Е Е Е З Е
М р пор я нд) д - - 4 507-6 507-7 507-8 507-9
Ге) (в)
МН МН М, М,
Етос Ртос
Е Е Е см Ї Ї оз і а | м | М. М - --л т єжть й - - ж -ят ль й о -- -» ВГ ШЖ-- : - | -
М М М М
Гтос Етос Етос єтос цо СЕЗ Е ОМе
Ге) Е
М хм ніс он 1 жНнЖ | рин М М ж 507-14 (9) | - 507-15
М,
Етос М "Етос
ОМе ОМе
Ге) Е о) Е
ЕЗС: ОН ЕзС он
У ІФ к. У ІФ х.
Ге) | р |в) | - 507 506
МН М
1001) До розчину сполуки 507-1 (5,00 г, 39,4 ммоль) в сухому ТГФ (100 мл), попередньо охолодженого до -78 "С додавали диізопропіламід літію (ІА) (2М розчин, 39,4 мл, 78,7 ммоль).
Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Додавали диметилкарбонат (8,0 мл, 95,0 ммоль) і піднімали температуру до 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і розділяли між ЕТОАс і насич. вод. МНАСІ. Органічну фазу очищували хроматографією (циклогексан: ЕІОАс, від 100: 0 до 80: 20) з одержанням 507-2 у вигляді жовтого масла (4,8 г, ббов). 1002) Тетракис(трифенілфосфін)-палладій (0) (1,18 г, 1,03 ммоль) додавали до суміші сполуки 507-2 (3,8 г, 20,5 ммоль), (4-фторфеніл)боронової кислоти (4,30 г, 30,8 ммоль) і МагСОз (5,4 г, 51,3 ммоль) в 1: 1 суміші диоксан-НгО (60 мл), попередньо дегазованій барботуванням
М2. Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 2 год. СВЕРХ-аналіз реакційної суміші показав, що після реакції поєднання Сузукі відбувався гідроліз метилового ефіру. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в МеоН і додавали конц. Не5О.
Реакційну суміш нагрівали до 50 "С і перемішували при 50 "С протягом 2 год. Додавали ЕОАсС.
Суміш охолоджували до 0 "С і нейтралізували насич. вод. КаСОз (фінальний рівень рН 8).
Розділяли шари і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ДХМ: оциклогексан, 50: 50) давала 507-3 (2,66 г, 53950). СВЕРХ/МС (х- електророзпилення): пт/2 246,20 МАНІ". 1003) Гексаметилдисалізад літію (НМО5) (1М розчин в ТГФ, 11,9 мл, 11,9 ммоль) по краплях додавали до розчину сполуки 507-3 (2,66 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (40 мл), попередньо охолодженого до -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Додавали йодометил (740 мкл, 11,9 ммоль) і давали реакційної суміші поступово досягнути к.т. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 год, реакційну суміш охолоджували до 0сС і нейтралізували насич. вод. МансСОз. Водну фракцію екстрагували етилацетатом. Органічні шари концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАс, 80: 20) давала сполуку 507-4 (1,70 г, 6195). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 260,10 (М-ААНГ.
І1004| Гексаметилдисалізад літію (НМО5) (1М розчин в ТГФ, 7,22 мл, 7,22 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 507-4 (1,70 г, 6,56 ммоль) в ТГФ (12 мл), попередньо охолодженого до -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Додавали розчин бромацетонітрилу (503 мкл, 7,22 ммоль) в ТГФ (12 мл) і давали реакційній суміші поступово досягнути к.т. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 год, реакційну суміш охолоджували до 0"С і нейтралізували насич. розчином вод. МНАСІ. Водну фракцію екстрагували етилацетатом. Органічні шари концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан: ЕТОАс, 50: 50) давала сполуку 507-5 (1,91 г, 98905). "Н-
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) а ррт 1,76 (5, З Н), 3,37 (а, 9-217,0 Гц, 1 Н), 3,44 (а, 9-17,0 Гц, 1 Н), 3,72 (5, З Н), 7,31 - 7,40 (т, З Н), 7,90 (а, 9-1,5 Гц, 1 Н), 8,15 - 8,23 (т, 2 Н), 8,68 (а, 9-5,3 Гу, 1
Н). (1005) До розчину сполуки 507-5 (1,91 г, 6,40 ммоль) в Меон (50 мл) додавали каталізатор - нікель Ренея (0,600 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С в атмосфері Не (5 бар) протягом З год. Реакційну суміш фільтрували через шар цілиту і нагрівали розчин зі зворотним холодильником протягом 4 год. Додавали ОІРЕА (1 екв.) і нагрівали суміш зі зворотним
Зо холодильником протягом 30 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕЇОАс. Органічну частину промивали з насич. розчином вод. Мансо»з, сушили і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (Е(Ас: Меон, від 100: 0 до 95: 5) давала сполуку 507-6 (870 мг, 5095). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 271,20 (М-АНІ".
М006| До розчину сполуки 507-6 (820 мг, 3,03 ммоль) в ТГФ (18 мл), попередньо охолодженої до 0 "С, додавали ГіАІНа (2М розчин в ТГФ, 3,03 мл, 6,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, потім нагрівали до 70сС і перемішували при 70 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали
Маг25О210 Н2гО і ЕБО. Суміш фільтрували через шар цілиту, концентрували розчин при зниженому тиску. Неочищену сполуку 507-7 (720 мг) використовували на наступному етапі без додаткової обробки. 1007| Суміш сполуки 507-7 (720 мг) і насич. вод. МаНСОз (16 мл) в диоксані (9 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали розчин Етоссі (764 мг, 2,95 ммоль) в диоксані (9 мл) і давали реакційній суміші досягнути к.т. Через 1 год реакційну суміш розводили етилацетатом.
Органічну частину промивали водою і сольовим розчином, сушили і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(Ас, 50: 50) давала сполуку 507-8 (1,10 г, 4995 після двох етапів). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 479,40 |(М-АНЕГ.
МО008| До розчину сполуки 507-8 (1,10 г, 2,31 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали п- хлоропербензойну кислоту (797 мг, 4,62 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали ЕІЮАс. Органічну фазу промивали насич. розчином вод.
К»СоОз і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 507-9 (1,17 г) використовували на наступному етапі без додаткової обробки. 11009| Суміш сполуки 507-9 (1,17 г) ії РОСІ»з (50 мл) перемішували при 60 "С протягом 12 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Додавали Ес і воду і підлуговували суміш додаванням насич. вод. КНСОз (фінальний рН 8). Розділяли шари і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАсС, від 90: 10 до 0: 100, потім ЕЮАс: Меон, 80: 20) давала сполуку 507-100 (700 мг, 5895) і непрореагувавший початковий матеріал 507-9 (300 мг). 507-110: СВЕРХ/МС (жї електророзпилення): т/2 513,27
ІМ-АНІ..
МО10)| До розчину сполуки 507-100 (700 мг, 1,36 ммоль) в диоксані (4 мл), попередньо 60 дегазованому барботуванням Мо послідовно додавали трибутилі|1- етоксиетеніл|станнан (552 мкл, 1,63 ммоль) і РА(РРз) Сі» (199 мг, 0,284 ммоль). Потім суміш дегазовували і перемішували при 100 "С протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури Суміш розділяли між
ЕАс і насич. вод. розчином КЕ. Розділяли шари. Органічну частину промивали 1М вод. розчином НСІЇ, сушили і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕТОАс, 80: 20) давала сполуку 507-11 (670 мг, 95965). СВЕРХ/МС (х- електророзпилення): пт/2 521,32 МАНІ". 1011) До розчину сполуки 507-11 (541 мг, 1,04 ммоль) в диоксані (10 мл), попередньо охолодженого до 0 "С, додавали бромоводневу кислоту (3395 розчин в АСОН, 377 мкл, 2,08 ммоль) і бром (53 мкл, 1,04 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали додаткову кількість брому (0,5 екв., 27 мкл) і перемішували протягом ще 2 год. Реакційну суміш гасили водою і нейтралізували з насич. вод. розчином Мансоз.
Водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Органічні шари сушили з використанням Ма5Ох і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ДХМ: ЕАс, 60: 40) давала сполуку 507-12. (1012) ТМ5СЕ: (430 мг, 3,00 ммоль) і С5Е (91 мг) послідовно додавали до розчину сполуки 507-12 (90 мг) в ТГФ (12 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом хв. Суміш розділяли між ЕТОАс і 1М вод. розчин НСІЇ. Розділяли шари і концентрували органічну фракцію при зниженому тиску. Неочищену сполуку 507-13 використовували на наступному етапі без додаткової обробки. 20 1013) Розчин сполуки 507-13 в аміаку (/уМ розчин в Меон, 5 мл) перемішували при к.т. протягом 1,5 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс-МеонН, 60: 30: 10) давала сполуку 507-14 (44 мг). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): ітт/7 606,40 МАНІ". 11014) Розчин 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти (20,0 мг, 0,095 ммоль), ОІРЕА (50 мкл, 0,270 ммоль) ії НАТИ (39,0 мг, 0,102 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. Додавали розчин сполуки 507-14 (41,0 мг, 0,068 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год, гасили метанолом (Меон) (10 мл) і перемішували протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАсС, від 100: 0 до 60: 40) давала сполуку 507-15 у вигляді безбарвного масла
Зо (23 мг, 4295). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 796,50 |(М-ААНГ. 1015) До розчину сполуки 507-15 (23 мг, 0,029 ммоль) в ДМФ (1 мл), додавали морфолін (1 мл) і перемішували розчин протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (МН-картридж, циклогексан: ЕТОАс: Меон, від 100: 0: 0 до 60: 30: 10) давала сполуку 507 (10 мг, 6095). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 574,30 ІМ--НІ". 1016) До розчину сполуки 507 (4,0 мг, 0,007 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали формальдегід (3790 вод. розчин, 30 мкл, 0,350 ммоль) і Мавн(оОдс) з (22,0 мг, 0,105 ммоль). Реакційну суміш енергійно перемішували протягом ночі, гасили 1М вод. Маон і екстрагували дихлорметаном.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на сильному катіонообміннику (ЗСХ), в результаті чого одержували 506 у вигляді безбарвного масла (2,4 мг, 5890). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/2 588,50 (М.--НІ".
ПРИКЛАД 265
Одержання сполук 519, 520, 521, 527 і 523
ОМе ОМе щ о ЕзС. ОН ітд обо б мов Ж оду
І
ІФ) - о - о сь 519-2 МНС»
ОМе (в)
У НЕЗС. ОН (о. Ми Аг і) | - 519-3
МН»
Загальні умови реакції поєднання Сузукі
М017| Спосіб А: суміш сполуки 519-1 (70 мг, 0,112 ммоль), боронату/боронової кислоти (0,170 ммоль), КНе2РО»х» (15,3 мг, 0,112 ммоль), КзРОх (24,0 мг, 0,112 ммоль) і Рас(аррі) Сіг (7,5 мг, 0,011 ммоль) в ДМЕ: НгО: ЕЮН (1: 0,5: 0,3, 1,8 мл) дегазовували і нагрівали до 50 "С протягом
24 год. Суміш розділяли між ЕС2СО і водою. Органічну частину концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАс) давала сполуку 519-2. 1018) Спосіб В: суміш сполуки 519-1 (90 мг, 0,145 ммоль), боронової кислоти (0,322 ммоль),
Раг(авра) з (15 мг, 0,016 ммоль), РСуз (10 мг, 0,038 ммоль) і КзРО»- (85 мг, 0,402 ммоль) в диоксані (1 мл) - воді (300 мкл) дегазовували і нагрівали до 100 "С протягом 12 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАс) давала сполуку 519-2.
Удаление захисних груп: 10191 Спосіб А: Водну НСІ (6М розчин, 4 мл) додавали до розчину сполуки 519-2 (0,056 ммоль) в ізопропанолі (2,5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 95 "С протягом З год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували 519-3. 10201 Спосіб В: суміш 519-2 (0,047 ммоль) і Ра/С (9 мг) в МеонН (4,7 мл) перемішували в атмосфері Нео протягом 5 год. Суміш відфільтровували з каталізатора, і обробляли розчин 1М розчином НСІ в ЕБО. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розтирали з ЕСО, в результаті чого одержували 519-3 у формі гідрохлориду. 10211 Спосіб С: ТМ5СЇІ (32 мкл) і Маї (39 мг) послідовно додавали до розчину сполуки 519-2 (0,089 ммоль) в СНзСМ (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, нагрівали до 45 "С і перемішували при тій самій температурі протягом 16 год.
Додатково додавали ТМ5СЇІ (64 мкл) і Маї (80 мг) і перемішували реакційну суміш при 457 протягом 5 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розділяли між ЕОАсС і сумішшю 1: 1 595 вод. МансСоз: 1М вод. Маг252Оз. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 519-3. 110221 Спосіб Юр: Бромоводневу кислоту (3395 розчин в АСОН, 30 мкл) додавали до розчину сполуки 519-2 (20 мг) в 4М НеСі-диоксані (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до 700. По завершенні реакції спостерігали видалення Ср2-групи відповідно до аналізу СВЕРХ, після чого реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою
Зо хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 519-3. 10231) Спосіб Е: суміш 519-2 (9,1 мг) в 4М НСЇІ в диоксані (2 мл) нагрівали до 70 "С (или 10072). По завершенні реакції спостерігали видалення СбБ2-групи відповідно до аналізу методом СВЕРХ, після чого реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищували обернено-фазовою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 519-3.
ОМе Е о ЕзС ОН і н у М с МН і) | - 519 неї
МН
1024| Реакція поєднання Сузукі сполуки 519-1 з 1-(2-«триметилсиліл) етокси)метил)-7- фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1Н-індолом (Спосіб А) з наступним видаленням захисної групи у відповідності зі Способом А давала сполуку 519 у формі его гідрохлориду (білу тверду речовину, 1695 всього). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): пт/: 587,36
ІМ-ААНІ".
ОМе йо сі хм н ЕзС ОН
М м. (в) | дй 520 неї
МН» 1025) Реакція поєднання Сузукі 519-1 з 4-хлорфенілбороновою кислотою (Спосіб А) з наступним видаленням Сб2-групи у відповідності зі Способом А давала сполуку 520 у формі солі її гідрохлориду (білу тверду речовину, 2495 всього). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 564,30 (М.АНІ..
ОМе
Ге) Е х нЕзС ОН осв (о) -д 521 Неї
МНье 11026) Реакція поєднання Сузукі сполуки 519-1 з 4-фтор-3-(трифторметил) фенілбороновою кислотою (Спосіб А) з наступним видаленням Сб2-групи у відповідності зі Способом В давала сполуку 521 у формі солі її гідрохлориду (4595 всього). СВЕРХ/МС (1 електророзпилення): т/7 616,38 МАНІ". (є)
ОМе нон (в) СМ ж НЕЗС ОН (в) | д 527
МН» 1027) Реакція поєднання Сузукі сполуки 519-1 з 4-ціанофенілбороновою кислотою (Спосіб
А) з наступним видаленням Ср2-групи у відповідності зі Способом С давала сполуку 527 у формі її солі мурашиної кислоти (білу тверду речовину, 3795 всього) СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 555,40 (М-ААНІ".
ОМе
Ге) СЕЗ х нН ЕЗС ОН (о) | -д 523
МНье
М1028| Реакція поєднання Сузукі 519-1 з 4-(трифторметил) фенілбороновою кислотою (Спосіб А) з наступним видаленням Сб2-групи у відповідності зі Способом В давала сполуку 523 (595 всього). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/72 598,30 (М--НІ|х.
ПРИКЛАД 266
Одержання сполуки 524
ОМе ОМе (0) Е 0) Е 7 НЕ ОН та нас он є 519-4 -ЖБ-08ББШ80СШ8Б-333х М | М. МО, з | Ме Мне
Ге) - о - 519-2А 519-4
МНС МНСЬг
ОоМе ОМе іт нЕзС ОН у нон - 4 :-- М М Вб | з Ве 524 ня лез МНС Мне
М1029| Реакція поєднання Сузукі сполуки 519-1 (310 мг) з 2-(4-фтор-З-нітрофеніл)-5,5- диметил-1,3,2-диоксаборинаном (Спосіб А з Прикладу 265) давала сполуку 519-2А (35 мг").
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 727,30 ІМ--НІ". 1030) До розчину сполуки 519-2А (35 мг, 0,05 ммоль) в 2: 2: 1 ЕЮН: АСОН-НгО (2,5 мл) додавали порошок заліза (8 мг, 0,144 ммоль). Суміш нагрівали до 80 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш фільтрували через шар цілиту і випаровували леткі речовини при зниженому тиску. Сиру сполуку розділяли між ЕТОАс і вод. розчином МансСоОз і очищували органічну фракцію хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 519-4 (30 мг). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): пт/2 697,40 (М-ААНІ".
10311 Анілін 519-4 (30 мг) розчиняли в СНіІСМ (2 мл) в атмосфері М». Додавали 1-ВиОМО (14 мг, 0,129 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали
СивВг (6,2 мг, 0,043 ммоль) і перемішували суміш протягом 2,5 год. Реакційну суміш розділяли між ДХМ ії насич. розчином вод. Розчином МНаСІ. Органічну фазу очищували хроматографією з одержанням сполуки 519-5 (12 мГг). 1032) Видалення захисту з сполуки 519-5 у відповідності зі Способом А з Прикладу 265 давало сполуку 524 у формі солі її гідрохлориду (1,2 мг). СВЕРХ/МС (з електророзпилення): Іт/7 626,30 (МАНІ.
ПРИКЛАД 267
Одержання сполук 557 і 567
ОМе ОМе о о) сі
ЕзС он Е й
У ве в МО дива ДІ (9) | до Ге) | - 51941 519-28
МНС МНСЬг
ОМе
Ге)
КУ нс он й Ї
М Ми Жим (в) | й 557
Мне
М1О033| Реакція поєднання Сузукі сполуки 519-1 з 2-хлорпіридин-5-бороновою кислотою (Спосіб В з Прикладу 265) з подальшою обробкою отриманої речовини у формі Ср7-захищеного аміну ТМЗСІ/Маї у відповідності зі Способом С з Прикладу 265 давала сполуку 557 (595 всього).
СВЕРХ/МС (хз електророзпилення): експ. т/2 657,32 |МНІ.. то в) СІ ж н НО СЕ Я
М | М, КІ в) - 567
Мне 1034) Видалення захисту з сполуки 519-2В у відповідності зі Способом Е з Прикладу 265 давало 567 (1695). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 565,40 (М.-НІ".
ПРИКЛАД 268
Одержання сполуки 558 оМе ОМе сі та ЕзС ОН Тай й
М те сі/А-- ж : - - «Дій м. жк (6) - о | р 519-1 519-2С
МНСЬг МНС»
ОМе СІ
Ге)
Уа я всон о
М Ми ку і) | - 558
МН» 1035) Реакція поєднання по Сузукі сполуки 519-1 з 2-хлорпіридин-4-бороновою кислотою (Спосіб В з Прикладу 265) з наступним видаленням групи Сб у відповідності зі Способом О з
Прикладу 265 давали сполуку 558 (заг. 395). СВЕРХ/МС (ї- електророзпилення): пт/7 565,30
ІМ-АНІ..
ПРИКЛАД 269
Одержання сполуки 559
ОМе ОМе СМ о) (в) Е
Езб он ЕзС он
У невека- О пвем о; | - в) | - 519-1 519-20
МНС МНС
ОМе СМ (в) Е іч НЕЗС ОН 02 М М
З
(в) д 559
Мне
МО36| Реакція поєднання по Сузукі сполуки 519-1 з З-ціано-4- фторфенілбороновою кислотою (Спосіб А з Прикладу 265) з наступним видаленням групи Сб7 у відповідності зі
Способом ОО з Прикладу 265 давали сполуку 559 (загальний вихід 1095). СВЕРХ/МС (жк електророзпилення): Іітп/2 573,42 МАНІ".
ПРИКЛАД 270
Одержання сполуки 514
Ге)щі
СЮ ОМ. сі СИМ ис СИМ ис ее сно 514-4 514-1 514-2 514-3 (в) 9) СЕз
М СІ М. СІ но М СІ - --«л--- - Й ААщ-Ь5| -» 1 «36 --чії чт нт - --- Ж,
Вг | - зо |. - МН» | -д 514-5. ОМОМ 514-6. МОМ 51447 ОМОМ
ОМе ОМе
Ге) Ге) Е
ЕзС ОН ЕзС он
У пане нон
І І
(е) - (6) дй вав МОМ 5149 МОМ
ОМе ОМе (в) Е
Ге) Е уд нЕзС ОН АК ч ОН,
М М | д і) - візло -4 Б14-11 он ОМ5
ОМе (о) Е та нЕЗС ОН
М М. (є) | д 514 Мн» (1037) МавВна (808 мг, 21,3 ммоль) додавали до розчину сполуки 514-1 (3,10 г, 17,7 ммоль) в
Меон (22 мл), попередньо охолодженої до 0 "С. Суміші давали досягнути к.т. і продовжували перемішувати протягом 30 хв. Додавали 1М вод. розчин НСіий видаляли органічний розчинник при зниженому тиску. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (3х). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5Ох і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 514-2 (3,01 г). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/7 178,00 (МАНІ.
М1038| Хлорметилметиловий ефір (704 мкл, 9,27 ммоль) і триетаноламін (1,75 мл, 12,6 ммоль) додавали до розчину сполуки 514-2 (1,5 г) в ДХМ (12 мл). Реакційну суміш нагрівали до 45 "С. Після того як СВЕРХ показала повне перетворення, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили дихлорметаном і промивали водою. Органічну частину концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс, 70: 30) давала сполуку 514-3 (1,48 г). СВЕРХ/МС (т електророзпилення): т/2 222,00 (М-АНГ. 1039 Суміш 514-3 (1,38 г, 6,24 ммоль), РаА(РРІз) Сі2 (438 мг, 0,624 ммоль) і трибутил(/1- етоксиетенілІ|станнану (2,11 мл, 6,24 ммоль) в диоксані (40 мл) дегазовували, нагрівали до 90 "С їі перемішували з тією самою швидкістю протягом З год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили етилацетатом. Органічну частину промивали насиченим водним розчином КЕ і водою, сушили з використанням Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 514-4, яку використовували на наступному етапі без додаткової обробки.
М040| МВ5 (888 мг, 4,99 ммоль) додавали до розчину сполуки 514-4 в ТГФ (40 мл), попередньо охолодженої до 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год. Додавали Е(ОАс. Органічну частину промивали водою, сушили з використанням Маг»50О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАс, від 100: 0 до 70: 30) давала сполуку 514-5 (1,11 г). (10411 СЕзЗТМ5 (6 мл) додавали до розчину сполуки 514-5 (1,11 г) в ТГФ (15 мл). Додавали однією порцією С5Е (2,74 г, 18,0 ммоль). Через 1 год реакційну суміш розділяли між ЕІЮАсС і насич. вод. розчином МНАСІ. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію етилацетатом.
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 514-6 використовували на наступному етапі без додаткової обробки. 11042) Розчин сполуки 514-6 ії 7М МНаз-Меон (50 мл) перемішували при к.т. протягом 16 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНіІСМ, від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 514- 7 (214 мг). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): т/2 315,30 (МАНІ.
Зо 1043) Суміш 514-7 (291 мг, 0,928 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодиіміду (212 мг, 1,11 ммоль), гідроксибензотриазолу (150 мг, 1,11 ммоль), триетаноламіну (310 мкл, 2,23 ммоль) і 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти (193 мг, 0,924 ммоль) в ДХМ (6 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Додавали 1М вод. розчин НСІ і перемішували суміш протягом 2 хв. Розділялли шари. Органічну частину промивали 1М вод. розчином Маон і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕЮАс, 70: 30) давала сполуку 514-8 (140 мг, 3095). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 505,20 (М--НІ". 11044) Суміш сполуки 514-8 (67,6 мг, 0,134 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (28 мг, 0,201 ммоль), КНегРоОх (21 мг, 0,134 ммоль), КзРОх (29,0 мг, 0,134 ммоль) і Рас(аррі) Сі» (9 мг, 0,013 ммоль) в ДМЕ-НгО-ЕЮН (5: 3: 1, 5 мл) дегазовували і нагрівали до 50 "С протягом 48 год.
Суміш розділяли між ДХМ і водою. Органічну частину концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАс, 70: 30) давала сполуку 514-9 (50,7 мг). "! Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 0,80-0,90 (т, 4 Н), 3,36 (5, З Н), 3,72 - 3,81 (т, 1 Н), 3,85 (5, З Н), 3,97 (аа, 9-14,0, 3,5 Гу, 1 Н), 4,58 (5, 2 Н), 4,62-4,73 (т, З Н), 6,43 (ай, 9-7,9, 3,5 Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 7,08 (а9, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1 Н), 7,14 - 7,22 (т, З Н), 7,25 (й, 9-1,8 Гц, 1 Н), 7,53 - 7,61 (т, 2 Н), 7,78 (й, у81 Гц, 1 Н), 8,05 (а, 9-81 Гц, 1 Н).
І1045| Розчин сполуки 514-9 (50,7 мг, 0,09 ммоль) в суміші 1: 1 ДХМ-ТФУК (700 мкл) перемішували при к.т. протягом 12 год. Реакційну суміш розводили дихлорметаном. Органічну частину промивали 2М вод. розчином Маон і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 514-100 (45 мг) використовували на наступному етапі без додаткової обробки.
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 521,30 ІМ--НІ". (1046) Триетаноламін (19 мкл, 0,136 ммоль) і М5СІ (10 мкл, 0,133 мл) послідовно додавали до розчину сполуки 514-10 (45 мг) в ДХМ (1 мл), попередньо охолодженої до 0 "С. Реакційній суміші давали досягнути к.т., перемішували протягом 12 год і розводили дихлорметаном.
Органічну частину промивали водою, сушили з використанням Маг25О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 514-11 (36 мг) використовували на наступному етапі без додаткової обробки.
І1047| Розчин 514-11 (36 мг) в 7М МНаз-МеОнН (1 мл) перемішували при к.т. протягом 12 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНІСМ, від 100: 0 до 67: 33), в результаті чого одержували сполуку 514 бо (19,6 мг). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 520,30 ІМ--НІ".
ПРИКЛАД 271
Одержання сполуки 538 он он он (в) віє чи М в Мав Мои в | Мі р - - -- - - 2 З мк й --- - - - (в) (о) о (в) вав й | 538-2 Ма 538-3 М 538-4 (Ф) ЕзС ОН ОМе
М М. СІ г) -ч- дих ІФ» он - ль М М. СІ (о) о | й (6) д 538-5 538-6 538-7 од,
М М
50 Е "з нау НЕзС. ОН
М М й (в) | д 538 о
МН» 1048) 0,2 М розчин сполуки 538-1 (465 мг, 1,14 ммоль) в толуолі (5,7 мл) дегазовували (сосуд для мікрохвильової обробки). Додавали Ра(О-рпо5) 2 (80 мг, 0,052 ммоль). Сосуд запечатували, продували азотом і нагрівали до 100 "С протягом 6 год. Додавали ще Ра(О-рнов5) 2 (30 мг). Сосуд продували азотом і нагрівали до 100 "С протягом 4 год. Суміш без додаткової обробки очищували хроматографією на силікагелі (циклогексан: від ЕТОАс, 95: 5 до 70: 30), в результаті чого одержували сполуку 538-2 (414 мг, 9695). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/2 408,10 (МААНІ". (1049| Суміш сполуки 538-2 (340 мг) і МаМз (288 мг) в ДМФ (4 мл) нагрівали до 657С і перемішували з постійною швидкістю протягом 16 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Сирий залишок розділяли між ЕОАс насич. вод. розчином МНАСІ. Розділяли шари.
Органічну частину сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 538-3 (245 мг). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): пт/: 323,10 (М-АНІ". 1050) Перйодинан Деса-Мартіна (484 мг, 1,14 ммоль) додавали до розчину сполуки 538-3 (245 мг) в ДХМ (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і нейтралізували сумішшю 1: 1 1М вод. Магб2Оз: 595 вод. МанНсСОз. Суміш енергійно перемішували протягом 1 год. Розділяли шари і екстрагували водну фракцію дихлорметаном.
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІЮАс) давала сполуку 538-4 (206 мг).
СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): Ііп/2 339,10 (МАНЗзОГ. 1051) Триметилсульфоксонію йодид (141 мг, 0,643 ммоль) додавали однією порцією до суміші ЇВООК (72 мг, 0,643 мг) в СНІСМ (4 мл), яка була попередньо дегазована. Через 20 хв розчин відокремлювали фільтрацією від твердої речовини і додавали до розчину сполуки 538-4 (206 мг) в СНІСМ (4 мл), який був попередньо дегазований. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 538-5.
Зо СВЕРХ/МС (їж електророзпилення): т/72 335,10 ІМ--НІ".
М1052| Розчин сполуки 538-5 (100 мг) в 7М МНз-МеонН (60 мл) перемішували при к.т. протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 538-6 (108 мг), яку використовували на наступному етапі без додаткової обробки. СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/7 352,10 (М--НІ". 11053 Суміш сполуки 538-6 (108 мг), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодиіміду (89 мг, 0,462 ммоль), гідроксибензотриазолу (63 мг, 0,462 ммоль), 4- циклопропокси-3- метоксибензойної кислоти (64 мг, 0,307 ммоль) і триетаноламіну (86 мкл, 0,616 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемішували при к.т. протягом 16 год. Реакційну суміш розводили дихлорметаном.
Органічну частину промивали 1М вод. розчином НСІ (2х), сушили з використанням Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан:
ЕКОАСс, від 100: 0 до 50: 50) давала сполуку 538-7 (136 мг). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): т/2 542,20 МАНІ". (10541 Расарр?) Сі» (16 мг, 0,025 ммоль) додавали до суміші сполуки 538-7 (136 мг), КзРО4 (107 мг, 0,503 ммоль), КНгРОх (68 мг, 0,503 мг) і 4- фторфенілборонової кислоти (74 мг, 0,503 ммоль) в суміші 5: 3: 1 ДМЕ: ЕЮН: НО (2,7 мл), яка була попередньо дегазована. Реакційну суміш нагрівали до 65 "С і перемішували з постійною швидкістю протягом 10 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 72 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали насиченим водним розчином МНА:СІ. Органічну частину сушили з використанням Маг50», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода/0,195 НСООН: СНзСМ/0,195 НСООН, від 100: 0 до 50: 50), в результаті чого одержували сполуку 538 у формі білої твердої речовини (сіль мурашиної кислоти, 33 мг, співвіднош. 1: 1). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/2 576,40
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 272
Одержання сполуки 522 9 Е фе фе ние ки пф ние А фе Не
ГГ еру д й д - д 522-1 522-2 СОоОМе сооМе 522-3 522-4
Е Е ск Е ОБ й г со М. сі с М. сі | і: сі -Е - й й -ж7 - й й -ж7 -- 6 -к 522-5 7 в22-6 5221 б вг2-в
МН» МН» МНВос о МНВос () Й Е Е
М ЕЗС ЕзС он г СІ М. СІ | М. сі ---- 3 ВГ й-Е --- - Ге! ру --- МН» - 522-9 522-10 522-11
МНВос МНВОос МНВос
ОМе ОМе (о) Е (в) Е
КК нЕзС он хх нЕзС ОН
М М М М
Ба СІ | Ба СІ (в) - о -д 522-12 522
МНВос Мне "па 1055) Мета-хлорпербензойну кислоту (56,0 г, 328 ммоль) додавали декількома порціями до розчину 2-хлор-4-метилпіридину (20,0 г, 156 ммоль) в ДХМ (520 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 год і розводили дихлорметаном. Органічну частину промивали насиченим водним розчином К2СОз. Водну фракцію екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (ДХМ: Меон, від 100: 0 до 80: 20) давала сполуку 522-1 у вигляді жовтого масла (9,50 г, 4295). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/2 144,00
ІМ-АНІ". (1056) РОСІз (130 мл) додавали до розчину сполуки 522-1 (9,50 г, 66,0 ммоль) в толуолі (20 мл). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С і перемішували з постійною швидкістю протягом 20 год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок виливали на лід. Суміш
Зо нейтралізували насиченим водним розчином КаСОз і екстрагували дихлорметаном (Зх).
Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 522-2 (3,80 г, 3690). СВЕРХ/МС (їх електророзпилення): п/з: 162,10 (МАНІ. 1057| Свіжоприготований розчин диізопропіламіду літію (ОА) (1М в ТГФф-гексан, 44,6 мл, 44,6 ммоль) додавали до розчину сполуки 522-2 (3,61 г, 22,3 ммоль) в ТГФ (110 мл), попередньо охолодженої до -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Додавали диметилкарбонат (4,5 мл, 53,5 ммоль). Реакційній суміші давали досягнути 0 "С, перемішували з постійною швидкістю протягом 1 год і нейтралізували водою. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок обробляли етилацетатом. Органічну частину промивали насиченим водним розчином МНАаСІ, сушили з використанням Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕОАс, від 100: 0 до 60: 40) давала сполуку 522-3 у вигляді жовтого масла (3,0 г, 6195). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): т/7 220,0 МАНІ". 1058) Суміш сполуки 522-3 (450 мг, 2,00 ммоль), 3-хлор-4- фторфенілборонової кислоти (285 мг, 1,60 ммоль), МанНсСоО»з (515 мг, 6,10 ммоль) і РД(РРІ:з) « (95 мг, 0,080 ммоль) в суміші 2: 1
ТГФ: вода (9 мл) дегазовували і нагрівали до 50"С. Через 2 год додавали З-хлор-4- фторфенілборонову кислоту (0,2 екв.) і перемішували суміш при 50 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили дихлорметаном. Органічну частину промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз, сушили з використанням Маг5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНіІСМ, від 70: 30 до 10: 90), в результаті чого одержували сполуку 522- 4 у вигляді жовтого масла (180 мг, 2995). СВЕРХ/МС (ж електророзпилення): іт/2 314,10 (М.АНІ 7. 1059) Сполуку 522-4 (860 мг, 2,70 ммоль) розчиняли в 7М МНа-Меон (14 мл) при 0 "с.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год і при 40 "С протягом 20 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 522-5 (775 мг), яку використовували на наступному етапі без додаткової обробки. 10609) Комплекс боран-ТГФ (1М розчин в ТГФ, 7,77 мл, 7,77 ммоль) додавали до розчину сполуки 522-5 (775 мг) в ТГФ (14 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. Додавали додаткові кількості комплексу боран-ТГФ (4 екв., 2 аліквоти) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували 2М вод. розчином НСЇІ і перемішували суміш протягом 30 хв. Водну фракцію підлуговували насич.
Зо вод. розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом. Органічну частину промивали сольовим розчином, сушили з використанням Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок завантажували на колонку з сильним катіонообмінником і елюювали 2М розчином МНз-
МеоОнН, в результаті чого одержували сполуку 522-6 (610 мг, 8295). СВЕРХ/МС (ях електророзпилення): пт/2 285,10 МАНІ». 11061) Триєтиламін (590 мкл, 4,26 ммоль) і ВосгО (700 мг, 3,20 ммоль) послідовно додавали до розчину сполуки 522-6 (610 мг, 2,13 ммоль) в ДХМ (11 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, розводили дихлорметаном і промивали 0,5М вод. розчином НСІ. Органічну частину сушили з використанням Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАсС, від 90: 10 до 50: 50) давала сполуку 522-7 у формі білої твердої речовини (580 мг, 7195). СВЕРХ/МС (ї електророзпилення): пт/: 385,20 МАНІ". 1062| Суміш сполуки 522-7 (580 мг, 1,50 ммоль), РА(РРИз) Сі» (105 мг, 0,150 ммоль) і трибутилі! -етоксиетеніл|Істаннану (560 мкл, 1,65 ммоль) в диоксані (8 мл) дегазовували, нагрівали до 100 "С і перемішували з постійною швидкістю протягом 6 год. Після охолодження до кімнатної температури Додавали насич. вод. розчин КЕ. Суміш перемішували протягом 10 хв і екстрагували водну фракцію етилацетатом. Органічну фазу сушили з використанням Ма250Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 522-8, яку використовували на наступному етапі без додаткової обробки. (1063) М-бромсукцинімід (293 мг, 1,65 ммоль) додавали до розчину сполуки 522-8 в ТГФф (8 мл), попередньо охолодженої до 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год, нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом. Органічну частину сушили з використанням
Маг5О., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: Е(ОАсС, від 90: 10 до 50: 50) давала сполуку 522-9 у формі білої твердої речовини (330 мг, 4795 після двох етапів). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 1,45 (5, 9 Н), 3,00 (ї, 9-6,5 Гц, 2
Н), 3,50 (а, У-6,5 Гц, 2 Н), 4,58 - 4,69 (т, 1 Н), 4,95 (5, 2 Н), 7,30 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н), 7,79 (бБг. 5., 1 Н), 7,92 (5, 1 Н), 7,95 - 8,02 (т, 1 Н), 8,15 (да, 9-6,9, 21 Гу, 1 Н). (1064| СЕзЗТМ5 (1,03 мл, 7,00 ммоль) додавали до розчину сполуки 522-9 (330 мг, 0,700 ммоль) в ТГФ (5 мл). Додавали С5Е (531 мг, 3,50 ммоль) однією порцією. Через 1 год реакційну суміш розділяли між ЕЮАс і насич. вод. розчином МНАСІ. Розділяли шари і екстрагували водну бо фракцію етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 522-10 використовували на наступному етапі без додаткової обробки. 11065) Розчин сполуки 522-10 ії 7М МНз-МеонН (10 мл) перемішували при к.т. протягом З год.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзіСМ, від 95: 5 до 30: 70), в результаті чого одержували сполуку 522- 11 (56 мг). 11066) Суміш 4-циклопропокси-3З-метоксибензойної кислоти (49,0 мг, 0,230 ммоль), НАТИУ (108 мг, 0,280 ммоль) і СІРЕА (122 мкл, 0,700 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хв. додавали розчин сполуки 522-11 (56 мг) в ДХМ (1 мл) і перемішували реакційну суміш при к.т. протягом 2 год і нейтралізували водою. Додавали ЕЮАс. Органічну частину промивали 1М вод. розчином НСІ, 2М вод. розчином Маон і сольовим розчином, сушили з використанням Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку (циклогексан: ЕІОАСсС, від 90: 10 до 40: 60) давала сполуку 522-12 (65 мг"). 1067) Розчин сполуки 522-12 в 4М НСіІ-диоксані (1 мл) перемішували при 0 "С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою хроматографією (вода: СНзЗСМ, від 95: 5 до 40: 60), в результаті чого одержували сполуку 522 (14 мг). СВЕРХ/МС (х електророзпилення): т/2 568,30 (М.--НІ".
ПРИКЛАД 273
Одержання сполуки 477
ЕЕ -м ЕЛЕ Е
ЕМ он Й -км фун нон
Нам м. с С д-М у М. сі н ауон -- о | я 8 477 Неї
МНВос 271-10 ру МН
М1О68| Суміш сполуки 271-100 (50 мг, 0,1 ммоль), сполуки 477-1 (16 мг, 0,1 ммоль) і триетаноламіну (Її ммоль) розчиняли в безводному ДХМ (4 мл) при перемішуванні. Суміш обробляли додаванням НАТИ однією порцією (38 мг, 0,1 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хв, додавали ТФУК (1 мл). Розчин перемішували при к.т. протягом 2 год. Суміш концентрували до сухості. Залишок очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 477 (28 мг, 4895) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/2 537,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 274
Одержання сполуки 478
СІ й нЕЗСОН й на М. СІ (в) | д 478 на
Мне 11069) Сполуку 478 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 477 з використанням 2-хлороксазол-4-карбонової кислоти і сполуки 271-10. Неочищену сполуку 478 очищували препаративною ВЕРХ і одержували у формі білої твердої речовини (20 мг, 3695).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 520,9 МАНІ".
ПРИКЛАД 275
Одержання сполуки 485
Е Р й он Й дич сі й | М СІ о | М. СІ ЕзС | М СІ р --- - ру - - ру - - - м'Вос м" бос м" бос м/Вос н | І 485-1 485-2 485-3 485-4
Е Е Е о ЕзЗС ОН НО СЕЗ вас т М. сіобм | М сом М. Геї ---.-3» - --» - --з2 | - п Сл "я 4855 485-6 271-10 () то о) ЕД Е
НМ нен -- 5 в М М о; СІ о 2 не 485
ГБ
Н
107091 До розчину сполуки 485-1 (6 г, 15,4 ммоль) в безводному ДМФ (95 мл) маленькими порціями додавали Ман (640 мг, 16 ммоль, 6095 в мінеральному маслі) при к.т. Після перемішування протягом 10 хв додавали по краплях розчин Меї (2,3 г, 16 ммоль) в ДМФ (5 мл) і перемішували реакційну суміш протягом 1 год. Після повного перетворення сполуки 485-1, суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (150 млх2). Органічні шари сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: ЕЮАс: від 100: 0 до 80: 20 в результаті чого одержували сполуку 485-2 (5,8 г, 93,590).
М1071| Сполуку 485 (білу тверду речовину, 27 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 272 з використанням сполуки 485-2 і (5)-3-метокси-4-((2- оксопіролідин-З3-іл)уокси)бензойної кислоти. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 6391 (МАНГ.
ПРИКЛАД 276
Одержання сполуки 486
НО СЕ Й : ій - а З фе) Е : (в) Ї Нам М сі но НЕ ОН но є, т й ме с он 0 ще о СН 486 ре - М зв67 271-10 Н 1072| Сполуку 486 (білу тверду речовину, 34 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 485 з використанням сполук 486-1 і 271-10. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 614,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 277
Одержання сполуки 487
НО СЕ Й Ї їй 7 З (о) Е
ЛХ о т Нам М. сі нд НнЕзС ОН
НМ я | - - - М М. сі он 4 5 - авт-1 0 м'бос 487 Но 2171-10 Н 1073) Сполуку 487 (білу тверду речовину, 27,5 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 485 з використанням сполук 487-1 і 271-10. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 613,1 |МаНІ".
ПРИКЛАД 278
Одержання сполуки 488 о7 - НО СЕЗ й ДА Е (в) Нм М нЕзС Он
М з СІ Ж М М сі щ я | ру - - -ь хх он (в) - в 488-1 о і оо чвв м7 на 271-10 й 1074| Сполуку 488 (білу тверду речовину, 26 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 485 з використанням сполук 488-1 і 271-10. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/2 591,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 279
Одержання сполуки 489
ЕК он Е чо то
Нам М но7-о но НЕ ОН Й
ЩІ Сх ---к М м д он | де СІ 489-4 0 о -д
МНВос 489
НС
2171-10 Мне 1075| Сполуку 489 (білу тверду речовину, 23 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 485 з використанням сполук 489-1 і 271-10. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 586,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 280
Одержання сполуки 490 (в) о7
КЕ
НьМм М с ра, М М що І в о - --»к г сі - он (о) - 490-1 490 неї
МНВос ів; Мн» 271-10
М1076| Сполуку 490 (білу тверду речовину, 41 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 485 з використанням сполук 490-1 і 271-10. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іттп/72 656,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 281
Одержання сполуки 491
НО СЕ й 97 й ЕК) о о нм М. сі но НЕЗС ОН Й но ІФ | М М -Е -- СІ он «Вос о й 49144. О і, 491 му на 491-2 Н
М1077| Сполуку 491 (білу тверду речовину, 25 мг, 44 95) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 485 з використанням сполук 491-1 і 491-2. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 600,1 (МАНІ х.
ПРИКЛАД 282
Одержання сполук 495 і 496
СЕ Й Е 79 з СЕЗ о Е но М. сі но іт ІФ б а
Нам й т нм - 0077 о | -
М Вос м/Вос 495-3 "Вос 495-1 495-2. Н М о7 о7
Ге) Е (в) Е та ІФ; ЕзС он м. та ІФ; Езб он м (о) | д- Н в) | -д 495 496
МН» МН» 1078) До розчину сполуки 495-1 (850 мг, 1,73 ммоль) в Меон (50 мл) додавали Ра/сС (210 мг, 590) в атмосфері Ме при кт. Суспензію декілька разів продували воднем. Суміш перемішували в атмосфері водня (15 фунтів/кв. дюйм при к.т. протягом 12 год. Після повного перетворення 495-1 суміш фільтрували через шар цілиту, а фільтрат концентрували до сухості.
Залишок являв собою сполуку 495-2 (750 мг, 94,695), яку використовували прямо без подальшого очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 458,2
ІМ-АНІ..
І1079| Суміш сполуки 495-2 (750 мг, 1,64 ммоль), карбонової кислоти З (340 мг, 1,64 ммоль) і триетаноламіну (1 ммоль) розчиняють в безводному ДМФ (10 мл) при перемішуванні. Розчин обробляли однією порцією НАТИ (623 мг, 1,64 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1-2 год суміш вливали в холодну воду і екстрагували етилацетатом (20 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат-1: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 495-3 у формі масла (910 мг, 86965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 648,1 МАНІ». 1080) До перемішуваного розчину сполуки 495-3 (910 мг, 1,41 ммоль) в ДХМ (10 мл) по краплях додавали ТФУК (5 мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв і концентрували до сухості при зниженому тиску. Залишок нейтралізували насиченим розчином карбонату натрію і екстрагували етилацетатом (15 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували препаративною ВЕРХ і розділяли методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії), в результаті чого одержували сполуки 495 (93 мг) і 496 (82 мг) у формі білої твердої речовини. 495: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 548,1 МАНІ"; і 496: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 548,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 283
Одержання сполуки 497 о о а о НЕзС ОН Й ста нЕзС он Е за М М. сі М М сі 497 йон ій йо м во "т мн зо н Н
М1081| До перемішуваного розчину сполуки 314 (116 мг, 0,2 ммоль), 2- ((трет- бутоксикарбоніл)аміно)-оцтової кислоти (35 мг, 0,20 ммоль) і СІРЕА (90 мг, 0,7 ммоль) в безводному ДХМ (5 мл) додавали НАТИ (76 мг, 0,2 ммоль) однією порцією при 25 "С. Розчин перемішували протягом 1 год. Суміш розводили водою і ДХМ. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»4 і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 497-1 (110 мг), яку використовували прямо без додаткового очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 739,1
ІМ-АНІ". 11082) До перемішуваного розчину неочищеної сполуки 497-1 (110 мг) в етилацетаті (10 мл) додавали суміш НС: етилацетат (4 М, 5 мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв під контролем ТСХ. Після перетворення 497-1, реакційну суміш нейтралізували насич. розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували до сухості.
Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 497 (50 мг, 52,6965) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/2 639,2 (МАНІ "7.
ПРИКЛАД 284
Одержання сполуки 500 то (в) Е та н ЕС он і) | ї- 500 о. о 110831 До розчину сполуки 314 (58 мг, 0,1 ммоль) і К»СОз (27 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали метил-2-бромацетат (23 мг, 0,15 ммоль) при к.т. Суміш нагрівали до 60 с і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили водою і етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 500 у формі білої твердої речовини (30 мг, 46,295). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 6541 |МАНІ ».
ПРИКЛАД 285
Одержання сполуки 501 то
Та НЕОН й
М | М. сі (в) д 501 м-н
Н
(1084) До розчину сполуки 500 (90 мг, 0,14 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали МНз: Меон (7М, 10 мл). Сосуд запечатували і нагрівали до 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили водою (20 мл) і етилацетатом (20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг»5Ох і концентрували до сухості. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 501 у формі білої твердої речовини (49 мг, 54,795). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 639,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 286
Одержання сполуки 502 то
Ге) Е та Н Езс он і) | - 502 м-н нН
Зо 11085) До розчину сполуки 500 (65 мг, 0,1 ммоль) в суміші розчинників ТГФ (2 мл) і меон (2 мл) додавали ГіВна (10 мг, 0,5 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (10 млхг).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували до сухості при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 502 у формі білої твердої речовини (40 мг, 64,595). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 626,0 (МАНІ х.
ПРИКЛАД 287
Одержання сполуки 503
ЕзЗС. ОН Й СЕЗ й ЕзС МН. Й
ФМ М сі ОМ. 2 М сі ОМ М сі - 07 7 о7 - о7 503-1 503-2 503-3
Е То
ЕзС Мне є) Е нм ма аз ж НЕзС МН» р М М. сі о7 (в) ль 503-4 о 503 1086) До розчину сполуки 503-1 (1,0 г, 2,5 ммоль) в толуолі (8 мл) додавали піридин (590 мг, 7,5 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 5 хв і додавали по краплях 5ОСІ» (820 мг, 7,0 ммоль). Після додавання суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували до сухості.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 5: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували 503-2 у вигляді твердої речовини (0,8 г, 85,195). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/72 377,1
ІМ-АНІ". (1087) До розчину сполуки 503-2 (0,8 г, 2,1 ммоль) в ДМСО (6 мл) додавали воду з аміаком (1 мл) при 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 3: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 503-3 у вигляді твердої речовини (650 мг, 78,795). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 394,1 МАНІ 7. 1088) До розчину сполуки 503-3 (650 мг, 1,7 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали нікель Ренея (0,7 г) в атмосфері М». Суспензію дегазовували під вакуумом і декілька разів продували воднем.
Реакційну суміш перемішували в атмосфері Но (балон) при к.т. протягом 30 хв. Суміш фільтрували через шар цілиту, фільтрат концентрували, в результаті чого одержували сполуку 503-4 (550 мг), яку використовували прямо без очищення. 11089 До розчину сполуки 503-4 (37 мг, 0,10 ммоль), 4-циклопропокси-3- метоксибензойної кислоти (21 мг, 0,10 ммоль) і ОІРЕА (39 мг, 0,3 ммоль) в безводному ДХМ (3 мл) додавали НАТУ (39 мг, 0,10 ммоль) однією порцією при 25 "С. Розчин перемішували при цій температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розводили водою і екстрагували дихлорметаном (10 млх2).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували до сухості при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в
Зо результаті чого одержували сполуку 503 у формі білої твердої речовини (35 мг, 63,695). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 553,9 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 288
Одержання сполуки 504
Е Е Е
ЕзС ОН СЕЗ ЕзС Мне ру - -з»ю ру - -з»ю ру -- --»
МНВос МНВос МНВос то (в) Е
Е
ЕзС МН» й нізс Мне
НОМ М - - - на м М. сІИ-- --»к ве СІ їй о -4
МНВос МНВос то
Ге) Е та н ЕзС. МН»
М М сі (в) д 504
МН
М1090| Сполуку 504 (білу тверду речовину, 49 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 503 з використанням 503-1. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 581,2 |МАНІ».
ПРИКЛАД 289
Одержання сполуки 505 от (в) Е
У нс он
М М ха СІ о - 505 м гл рОМе
Н
1091| Сполуку 505 (білу тверду речовину, 9У мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 500 з використанням сполуки 314 і 1-бром-2-метоксиетану в якості початкового матеріалу. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 640,1 (М-ААНІ 7.
ПРИКЛАД 290
Одержання сполуки 508
Зо зо (9) Е Ге) Е та нЕзС он та нЕзС он
М М М М
3144--- Що сб - («- 5 Щт «ж 5 (4 - 2 -4- де сі (о) - (в) | д к м из (Ф) Н М
Ге) Е та нЕзС ОН - - - М М СІ (в) | - 508 па
М1092| До розчину сполуки 314 (290 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали 2- хлорацетальдегід (0,5 г, 40 9о в Нг2О) при к.т. Суміш перемішували протягом 30 хв і додавали
Ммавнзсом (160 мг, 2,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували до сухості.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 1: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 508-1 у вигляді твердої речовини (210 мг, 65,4965). 11093) До розчину сполуки 508-1 (210 мг, 0,33 ммоль) в ДМСО (5 мл) додавали Мам" (60 мг, 0,92 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили водою і етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»х і концентрували, в результаті чого одержували неочищену сполуку 508-2 (190 мг) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, яку використовували прямо без очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/2 651,1 (МАНІ х. (1094) До розчину сполуки 508-2 (190 мг, 0,29 ммоль) в МеонН (15 мл) додавали Ра/сС (0,2 г) в атмосфері М» при к.т. Суспензію дегазовували під вакуумом і продували воднем декілька разів.
Суміш перемішували в атмосфері Не (балон) протягом 30 хв при к.т. Суміш фільтрували через шар цілиту, а фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 508 у формі білої твердої речовини (101 мг, 55,595). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (-): т/2 625,0
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 291
Одержання сполуки 515 то
Ге) Е та н ЕС он і) | - 515 он у 1095) До розчину сполуки 500 (180 мг, 0,28 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали розчин МаОН (50 мг, 1,25 ммоль) в НгО (5 мл) при кт. Суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. МЕеОН випаровували і підкислювали водну фазу до рН - 1 шляхом додавання 1 н. розчину НСІ. Розчин екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 515 у формі білої твердої речовини (80 мг, 45,095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 640,0
ІМ-АНІ..
Коо) ПРИКЛАД 292
Одержання сполуки 516 о7 97 (о) Е о Е «АВ я чт я з14 -- - --- з сИП- - (8 ж -ьк М М сі
Віва оо т | й. о «м ос, віє з
Н
1096) До розчину сполуки 314 (100 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ССІЗСОМСО (36 мг, 0,189 ммоль) при 0"С. Розчин перемішували протягом 20 хв. Розчин розводили дихлорметаном (10 мл) ії Н2О (10 мл). Органічну фазу відокремлювали і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 516-1 (78 мг, 60,090), яку використовували прямо без очищення. 1097) До розчину сполуки 516-1 (78 мг, неочищеної) в Мен (1 мл) додавали насич. розчин
Мансо:з (1 мл) і перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 516 (28 мг, 44,495) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 625,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 293
Одержання сполуки 517 о о й
Ід М. ВГ М. Ве М ве нео нс | СІ - ра р ра - ра в) Ге) ів) 517-1 517-2 517-3 ом Е СНЕ» Е МО» Е (й М НМ М т КЗ ванст Ме Те мо, Ї з ен Що сі 2 -- у 0-- -Д6 -к р - --- . з» йо о о
Б1іт-4 517-5 517-6
МН» Е -к
КН нь М о) Е Е рРО М М о | в СІ 517-1 о йЗох 517
М1098| Сполуку 517 (білу тверду речовину, 87 мг, 35,390) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 232 і 504 з використанням сполуки 517-1 і етил-2,2- дифторацетату. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 536,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 294
Одержання сполуки 518 о й о Е ОМ он Е
Вг. М Е М що сі в сі вності М сі -4 7 - о - о7 518-1 518-2 518-3
МО; Е МО» Е Мне Е
М НМ НМ
Ен Що сі ЕНЬС Ма, сі ЕНЬС М. сі - й 00ЙВ--: -Ш2З | - - з» о 8? о7 - о7 518-4 518-5 518-6 то о) Е НН Е іт но мне - -жя М М
Ба СІ в) ьо 518 о 1099) До розчину сполуки 518-1 (3,56 г, 10,0 ммоль) і С5Е (3,0 г, 20,0 ммоль) в Месм (15 мл) додавали 18-краун-6б (3,6 г, 13,6 ммоль) при к.т. Суміш нагрівали до 100 "С і перемішували при 100 С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і видаляли тверді речовини фільтрацією. Фільтрат концентрували і очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 5: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 518-2 у вигляді твердої речовини (2,01 г, 67,3905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): іт/72 297,9 МАНІ".
М1О00| Сполуку 518 (білу тверду речовину, 21 мг, 45,395) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 503 з використанням сполуки 518-2. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 518,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 295
Одержання сполуки 525
Ід М. ,сІ ІМ М. ис І им ис І М ис І им ис - - - - о (в) (в) (в) (в) (о)
Б2Б-1 ВГ Б25-2 Мз 525-3 НЯМ вва НМ вов-в
Вос ) о Е МО» Е
Хе М но вер вс сі вас сі
АХ - 5 5 - -як р -- А -к | р - (Я -к 525-6 о 525-7 (; 5258 о
Нм НМ НМ
Вос Вос 07 Вос но /? Й тай НЕзС ОН й
ЕЗС г сірОЗШЩ8ВУЦШУЮЧННк М М СІ - () | - 525-9 Р 525-10 о
НМ НМ
Вос Вос то
Ге) Е хм нЕзС ОН
ІФ. лова (в) д 525 Р
НОМ
1101) До розчину сполуки 525-1 (2,8 г, 10,0 ммоль) і АІВМ (168 мг, 1,0 ммоль) в ССІі» (20 мл) додавали МВ5 (1,9 г, 10,7 ммоль) при к.т. Суміш нагрівали до 70 "С і перемішували протягом З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 15: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 525-2 у вигляді твердої речовини (2,5 г, 69,895). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 359,9 ІМ.АНІ 7. 11021) До розчину сполуки 525-2 (2,5 г, 7,0 ммоль) в ДМСО (15 мл) додавали МаМіз (1,1 г, 16,9 ммоль) при к.т. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 1 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури Суміш розводили водою |і екстрагували етилацетатом (60 млх3). Органічні шари сушили над безводним Ма»5бОї і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 1: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 525-3 у вигляді твердої речовини (1,8 г, 81,8905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 322,8 МАНІ х. 11031 До розчину сполуки 525-3 (1,8 г, 5,6 ммоль) в МеонН (15 мл) додавали 5псСіІ2:2НгО (2,5 г, 111 ммоль) при к.т. Суміш перемішували протягом 1 год під контролем ТСХ. Після поглинання сполуки 525-3 реакційну суміш нейтралізували насич. МансСоОз і екстрагували етилацетатом (30 млх2). Об'єднаний органічний розчин сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 525-4 (1,0 г) використовували прямо без подальшого очищення. (1104) До розчину сполуки 525-4 (1,0 г, 3,4 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали Восго (1,4 г, 6,4 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год, а потім концентрували до сухості. Залишок очищували хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 5: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 525-5 у вигляді твердої речовини (0,8 г, 61,5965). 1105) До розчину сполуки 525-5 (0,8 г, 2,0 ммоль) і СЕЗСООКІ (1,7 г, 11,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали ізопропілмагнію хлорид (4 мл, 2,0 М в ТГФ) по краплях при к.т. в атмосфері М».
Зо Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували водним МНАСІ і екстрагували етилацетатом (20 млх3). Об'єднаний органічний розчин сушили над безводним Маг50» і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 525-6 (0,6 г) використовували прямо без очищення.
П106| Сполуку 525 (білу тверду речовину, 130 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 272 з використанням сполуки 525-6. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 582,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 296
Одержання сполуки 526 о. /ОН ефе о ше мисі ! г с -95: 6: 5: як -о й -о
І -- -- 7 ;5-9ЖЩ4- яз | - 4-3». || - -вн - 565 5 - 3»
М. 2 М М. 2 М М. 2 М МН МН 526-1 526-2 526-3 526-4 526-5 в) (в) Й он Е он Й вс 00 оз с вста сі вс сі - Ге) - (в) | - 4 - 526-9 526-6 МН 526-7 МН 526-8 кін М
Вос о ЕОМ он ЕОНаМ он Е
М
ЕзС Ме сів Ті Ме светр сі - - 5 - - в» Ж-2 - - - - Ж - - - - 526-10 М 526-11 М 526-12 М
Вос Вос Вос чо за
Ге) Е о Е ЕЗС т н ас он іт н З щк
М М сі г сі о | ру |) - 526-13 526
М М
Вос Н 1107) До розчину сполуки 526-1 (10 г, 0,05моль) в безводному ДХМ (100 мл) додавали оксалілдихлорид (12,7 г, 0,1 ммоль) і декілька крапель диметилформаміду. Суміш перемішували протягом 1 год і випаровували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 526-2. 1108) До розчину 2-метилбут-З3-ін-2-аміну (4,4 г, 52,5 ммоль) і ЕВМ (10,1 г, 0,1 ммоль) в безводному ДХМ (100 мл) по краплях при к.т. додавали розчин неочищеної сполуки 526-2 в
ДХМ (50 мл). Розчин перемішували протягом 1 год, промивали водою і сольовим розчином (50 мл), сушили з використанням безводного Маг50О5 і концентрували, в результаті чого одержували сполуку 526-3. Залишок використовували без додаткової обробки, без подальшого очищення.
М1109| Сполуку 526-3 (2,58 г, 10 ммоль) в РИМО» (10 мл) розміщували в пробірці для мікрохвильової обробки. Розчин нагрівали до 210 "С під дією мікрохвильового випромінювання і перемішували протягом 5 хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 10: 1-1: 1, в результаті чого одержували сполуку 526-4 (610 мг, 31,195). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/7 197,1 ІМ-АНІ х. 1110) До перемішуваного розчину М,М-диметилацетаміду (ОМАЕ) (1,068 г, 12 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали н-бутиллітій (10 мл, 25 ммоль) при -78 "С. Через 5 хв додавали по краплях розчин сполуки 526-4 (588 мг, З ммоль) в безводному ТГФ (3 мл) при -78"С. Суміш перемішували протягом 10 хв і додавали по краплях розчин І (6,359, 25 ммоль) в ТГФ при - 78270. Через 20 хв реакційну суміш нейтралізували насич. вод. розчином Маг5Оз. Розчин екстрагували етилацетатом (50 млх2). Органічну фазу промивали сольовим розчином і сушили над безводним Маг5О:. Органічну фазу концентрували при низькому тиску, а залишок
Зо очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат-1: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 526-5 (650 мг, 51,0965).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 322,9 МАНІ".
1111 До розчину сполуки 526-5 (642 мг, 2 ммоль) і СЕзЗСООБїЇ (468 мг, 4 ммоль) в безводному ТГФ (5 мл) додавали по краплях ІРІМОСІ (3 мл, б ммоль) при к.т. Розчин перемішували протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (20 млх2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і оконцентрували до сухості Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат-1: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 526-6 (302 мг, 51,390). 1112) До розчину сполуки 526-6 (300 мг, 1,03 ммоль) в ДМЕ/НгО (4 мл/1 мл) додавали
С52бОз (502 мг, 1,55 ммоль), (3-хлор-4-фторфеніл)-боронову кислоту (270 мг, 1,87 ммоль) і
Рас(аррі) Сі» (50 мг, 65 ммоль) при к.т. в атмосфері М». Сосуд запечатували і нагрівали до 100 "С протягом 40 хв під дією мікрохвильового випромінювання. Після охолодження до кімнатної температури Суміш розводили етилацетатом (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (10 млх2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 1: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 526-7 (310 мг, 73,790). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 386,9 МАНІ 7. 1113) До розчину сполуки 526-7 (310 мг, 0,76 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) додавали
ВНз:"Ме»5 (1 мл, 10 ммоль) при к.т. Розчин перемішували на попередньо нагрітій до 807 масляній ванні протягом 2 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, реакційну суміш нейтралізували водою. Суміш екстрагували етилацетатом (20 млх2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням етилацетату в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 526-8 (140 мг, 49,295) у вигляді сірої твердої речовини. (1114) До розчину сполуки 526-8 (140 мг, 0,37 ммоль) в толуолі (З мл) додавали ЕїзМ (75 мг, 0,74 ммоль) і ВосгО (87 мг, 0,44 ммоль) при к.т. Розчин перемішували на попередньо нагрітій до 100 С масляній бані протягом З год. Розчин охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом (20 мл) і водою (20 мл). Органічну фазу промивали сольовим
Зо розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 5: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 526-9 (90 мг, 51,095). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 474,9 МАНІ х. (1115) До перемішуваного розчину сполуки 526-9 (90 мг, 0,189 ммоль) в ДМСО (2 мл) однією порцією додавали 2-йодобензойну кислоту (212 мг, 0,75 ммоль) і перемішували при 40 "С протягом 2 год. Розчин вливали в вод. МанНнСОз і екстрагували етилацетатом (10 млхг2).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма250Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 0 - 3095 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 526-10 (60 мг, 66, 790). 1116 Сполуку 526 (білу тверду речовину, 4 мг, 13,790) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 272 з використанням сполуки 5266-10. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 594,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 297
Одержання сполуки 528 сі Мис СІ Мис сі М сі ЗІ | М сі ск М сі
Я /- - т до -- А --- |, ---к| р
БовА 528-2 СО2СН»з 52в-3 СОН Вг7 7осоОМе МУ ТсооМе
Е | Е Е Сез Е с М сі М соб ті Ме сіно сі - - - де /- 5 - | ру - - - - - - а» ро - - - | ж - -иь
ВоснМ соООМе ВоснМ" сОоОоМе меросС сМНВос мерос" "МНВос 528-6 528-7 528-8 528-9
Е
СЕЗ ЕзС ОН Є вон й о М. Сі бом М ном М р | Б СІ | де СІ - д
МеООС /МНВос ВоснМ" 7сООМе ВоснМ7 7осООМе 528-10 528-11 528-12 о7 о
Ге) Е іт й НЕзС ОН й та нс он
М М. сі М М суЙ--
Ге) | р (е) | - 528-13 528-14 їуо МНВос но МНВос о7 о
Ге) Е ча НЕЗС ОН (в) | - 528 но мно (1117) До перемішуваного розчину сполуки 528-1 (50 г, 310 ммоль) в безводному ТГФ (1,2 л) повільно в атмосфері М2 при -78 "С додавали диізопропіламід літію (ГА) (310 мл, 620 ммоль) при -78 "С і перемішували суміш при -78 "С протягом 0,5 год. Додавали по краплях розчин диметилкарбонату (67,1 г, 750 ммоль) в сухому ТГФф (150 мл). Розчину давали нагрітися до 0 "С і перемішували протягом 1 год при температурі 0 "С. Реакційну суміш гасили водним МНАСІ (500 мл) і екстрагували етилацетатом (500 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали водним розчином бікарбонату натрію, сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом натрію.
Органічні шари концентрували до сухості, а залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат - 20: 1), в результаті чого одержували сполуку 528-2 (50 г, 73,5
Фо) у вигляді безбарвного масла. (1118) До розчину неочищеної сполуки 528-2 (50 г, 230 ммоль) в суміші диоксан: НгО (6: 1) (І л) додавали (3З-хлор-4-фторфеніл)/боронову кислоту (40 г, 230 ммоль), С520Оз (223,3 г, 680 ммоль) і Ра(аррі) Сі (16,8 г, 23 ммоль) в атмосфері Мг2. Суміш дегазовували З рази і знову заповнювали М». Реакційну суміш перемішували при 80 "С на попередньо нагрітій масляній бані протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили водою (1,5 л) і екстрагували етилацетатом (Ілх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат-20: 1-15: 1), в результаті чого одержували сполуку 528-3 (42 г, 58,7905) у формі світло-жовтої твердої речовини. (1119) До розчину сполуки 528-3 (9,39 г, 30,00 ммоль) в НОАс (100 мл) додавали Вге (5,28 г, 33 ммоль) по краплях при к.т. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску до сухості.
Залишок використовували прямо без подальшого очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 393,7 (МАНІ. 11201) До розчину неочищеної сполуки 528-4 (10,0 г) в МеонН (100 мл) додавали МакМ!з (3,3 г,
50,8 ммоль) при 25 "С і перемішували суміш при 25 "С протягом 1 год. Суміш розводили водою (150 мл), і екстрагували етилацетатом (150 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат -20: 1-5: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували 528-5 (8,02 г, 8890). (11211) До розчину сполуки 528-5 (8,02 г, 22,6 ммоль) і ВосгО (14,8 г, 67,77 ммоль) в Меон (100 мл) додавали Ра/С (3,0 г, 10950) в атмосфері М». Суспензію дегазовували і продували декілька разів воднем. Суміш перемішували в атмосфері Не під тиском при 25 "С протягом З год. ТСХ показала повне поглинання початкового матеріалу. Суміш фільтрували через шар цілиту, а фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 50: 1-5: 1), в результаті чого одержували сполуку 528-6 (5,5 г). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/27 428,9 (МАНІ ». 11221) Сполуку 528-13 (білу тверду речовину, 80 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 272 з використанням сполуки 528-6. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 712,1 МАНІ х. 1123) До розчину сполуки 528-13 (80,00 мг, неочищеної) в суміші розчинників Мен (5 мл) і
ТГФ (5 мл) додавали Мавна (40 мг, 1,05 ммоль) і перемішували суміш при 25 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували препаративною ТСХ, в результаті чого одержували сполуку 528-14 (51 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 6841 МАНІ У. 1124| Сполуку 528 (білу тверду речовину, 18 мг, 39,995) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 272 з використанням 528-14. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 584,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 298
Одержання сполуки 529 о
Е
ЕзС ОН ЕзЗС ОН Й м йо ЕзС он й
ОМ М сі НОМ М М М. - - --х | т - 5 4 -єк - р (9) й 529-3 о
ВоснМ сОоОМе ВосНнМ сОоОоМе - МНВос 529-1 529-2 (в) о7 07 (в) Е ще. СОН Й іч ІФ. ван,
ГФ) | К-Е2 (9) | - 529-4 529 но МНВос но Мне 1125) До розчину сполуки 529-1 (150,00 мг) в Меон (50 мл) додавали Ка-Мі (0,15 г) в
Зо атмосфері М2. Суспензію дегазовували і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не» під тиском при 25 "С протягом 2 год. ТСХ (петролейний ефір: етилацетат - 1: 1) показала поглинання початкового матеріалу. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували, в результаті чого одержували сполуку 529-2 (90 мг, неочищену), яку використовували прямо без подальшого очищення. 1126| Сполуку 529 (білу тверду речовину, 13 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 528 з використанням 529-2. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 550,1 |МАНІ".
ПРИКЛАД 299
Одержання сполуки 532
Го о7 е) Е Е ча нЕзс он уж нЕзС ОН
М М М М с сІ/ГЗ-ЗЗ 5 5ЗАаШБЗВ:- - | - СІ (6) де і) ї- 532-1 532-2 79 МНВос Нм МНВос (6) (в) о (в) Е й незС он - - -в-к й | Мо СІ (в) їс- 532
НМ мно і)
П1127| Сполуку 532 (білу тверду речовину, 13 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 501 і 272 з використанням сполук 532-1. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 597,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 300
Одержання сполуки 533
Е Е Е Е
І.М
СІ М, сі СІ им, сі с іх сі М сі ру - -»» | ро ---«( - -» - - -е (в) Ге)
СО»СНз СОН» Вг т ММЗ В 533 533-2 О 533-3 о 53344
Е Е Е Е
СІ им, сі СІ. им, сі СІ. им, сі вас М сі
НМ о. НМ о. Нм щі НМ он
О 533-5 СЬь; О 533.6 Сьх 533-1 СЬх 533-8
Е Е о7
ЕзС ОН Езс он є) Е
ВоснМ М сі Нм М сі У ни ОН - - --» ро - - - в» | - СІ (в) д
МНС: МНОЬ: 533-11 но о7
Ге) Е іч нс он -ШШН0Шх М М. СІ (в) | Вд 533 но Мне 1128) До розчину сполуки 533-1 (10 г, 31,9 ммоль) в безводному ТГФф (100 мл) додавали по краплях ГІНМОЗ5 (63,9 мл, 63,9 ммоль) і перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Додавали по краплях розчин Ме! (9,07 г, 63,9 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл). Суміш нагрівали до 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (150 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат - 10: 1), в результаті чого одержували 533-2 (3,5 г, 3290) у формі світло-жовтої твердої речовини.
П1129| Сполуку 533-4 (неочищену, у вигляді жовтого масла) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 501 з використанням сполуки 2. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/7 369,0 (МАНІ х. 1130) До розчину сполуки 533-4 (500,00 мг, 1,35 ммоль) в Меон (30 мл) однією порцією додавали 5псСі»2Н2гО (760,40 мг, 3,39 ммоль) при к.т. в атмосфері М2 і перемішували суміш протягом 2 год. ТСХ показала завершення реакції. Суміш розводили водою (20 мл). Розчин екстрагували етилацетатом (30 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступному етапі без очищення. 1131) До розчину сполуки 533-5 (0,5 г, 1,46 ммоль) і СБ2СІ (745,56 мг, 4,37 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали однією порцією МанНсСоОз (489,61 мг, 5,83 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Розчин виливали на суміш лід-вода (15 мл) і перемішували протягом 20 хв.
Водну фазу екстрагували етилацетатом (40 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-10: 1), в результаті чого одержували сполуку 533-6 (0,4 г) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 477,1 (МАНІ". 1132) До розчину сполуки 533-6 (0,4 г, 0,84 моль) в ТГФ (40 мл) однією порцією додавали іГІВНа (55 мг, 2,5 ммоль) і перемішували суміш при кт. протягом 1 год. ТСХ показала завершення реакції. Суміш виливали на суміш лід-вода (15 мл) і перемішували протягом 20 хв.
Водну фазу екстрагували етилацетатом (40 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг505, фільтрували і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-2: 1), в результаті чого одержували 533-7 (320,00 мг, 8595) у вигляді жовтої твердої речовини.
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/72 448,6 МАНІ х. 1133) До розчину сполуки 533-7 (320 мг, 0,71 ммоль) в ДМЕ (5 мл) і Н2гО (1 мл) додавали 4,4,6-триметил-2-|1-(трифторметил) вініл|-1,3,2-диоксаборинан (320 мг, 1,42 ммоль), С520Оз (0,7 г, 2,13 ммоль) і Ра(дрру Сі2 (52 мг, 0,07 моль) в атмосфері Мо. Реакційну колбу запечатували і перемішували при 110 "С під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг2505а і
Зо концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 3-2095 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 533-8 (220 мг, 6095). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (я): т/2 508,9 (МАНІ х. 1134) До суміші сполуки 533-8 (100,00 мг, 0,2 ммоль) в І1-ВІОН (1,5 мл) і Н2О (0,5 мл), додавали КгО5О4НгО (11 мг, 0,06 ммоль) і ВосНМ-ОТ5 (113 мг, 0,39 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом ночі. Суміш виливали на суміш лід-вода, перемішували протягом 20 хв і екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-20: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 533-9 (50 мг, 4095) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 6421 МАНЕГ. 1135) До розчину сполуки 533-9 (50,00 мг, 0,078 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФУК (1 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчин виливали на суміш лід- вода (5 мл) і нейтралізували насиченим розчином МаНсСоОз. Водну фазу екстрагували етилацетатом (5 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням етилацетату в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 533-10 (30,00 мг, 7195) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 542,1 |МАНІ".
П1136| Сполуку 533-11 (жовту тверду речовину, 30 мг, 7495) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 272 з використанням сполуки 533-11. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 732,3 |МаАНІ".
І1137| До розчину сполуки 533-11 (30 мг) в СНзСМ (1 мл) додавали одну краплю ТМ5І при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Суміш вливали в воду, нейтралізували насиченим розчином МанНсо»з і екстрагували етилацетатом (10 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 533 (23,00 мг) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з бо іонізацією електророзпиленням (тк): пт/2 597,9 |МАНІ".
ПРИКЛАД 301
Одержання сполуки 534
Е Е Е Е пох го то го - - - -ьЕ | - - --ь - - --ь и -З- - -к
СОСНа НО и оо,сна Й СОСН» Й сон 534-1 534-2 534-3 534-4
Е й Й ЕС ОН КЕ вс он
СІ. им, сі ЕС М сі ВоснМ М. сі НОМ М СІ ру --к» - - -к У /- 5 4 - 2
Е Е
МНС: НМ МНОБ: МНС 534-5 Сь: 534-6 Е 534-7 Е 534-8 о7 07 6) Е ще; ЕзС ОН й іт се он
М М М М
- ж «М( з | - СІ - - 5 --- | З СІ
Ге) ро (в) ї- 534-9 534 й МНСЬг й МН» 1138) До розчину сполуки 534-1 (6 г, 18,3 ммоль) і триетаноламіну (18,5 г, 183 ммоль) в ТГФ (60 мл) додавали вод. розчин НСНО (15 г, 183 ммоль) при 25"С в атмосфері Ме. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. ТСХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1) показала завершення реакції. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (100 млх3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-5: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 534-2 (5,1 г, 7790) у вигляді білого масла. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 358,1 МАНІ". 1139) До розчину сполуки 534-2 (1,76 г, 4,р91 ммоль) в ДХМ (20 мл) по краплях додавали трифторид диметиламіносірки (ОА5Т) (7,91 г, 49,10 ммоль) при -78 "С в атмосфері М2. Суміш повільно нагрівали до 25"С і перемішували протягом 12 год. ТСХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1) показала завершення реакції. Суміш охолоджували до 0 "С і нейтралізували насиченим розчином МанНсСОз. Водну фазу екстрагували етилацетатом (20 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 100: 1- 60: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували 534-3 (0,6 г, 3495) у вигляді білого масла. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/7 360,1 (МАНІ х. 1140) До розчину сполуки 534-3 (590 мг, 1,64 ммоль) в Меон (6 мл) додавали розчин МаОН (260 мг, 6,6 ммоль) в НО (6 мл) при к.т. Суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і видаляли органічний розчинник при зниженому тиску. рН водної фази доводили до «3 з використанням 2М НС їі екстрагували етилацетатом (30 млх3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували і концентрували у вакуумі, в результаті чого одержували сполуку 534-4 (503 мг, 8895) у формі білої твердої речовини.
Зо (1141) До розчину сполуки 534-4 (438 мг, 1,27 ммоль) додавали ОІРЕА (655 мг, 5,07 ммоль) і
ВпоОн (274 мг, 2,53 ммоль) в толуолі (5 мл) ОРРА (698 мг, 2,54 ммоль) при к.т. в атмосфері М».
Суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 12 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-5: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 534-5 (450,00 мг, 78,5295) у формі білої твердої речовини.
І1142| Сполуку 534 (білу тверду речовину, 21 мг, 45,995) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 533 з використанням сполуки 534-5. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 600,0 (МАНІ.
ПРИКЛАД 302
Одержання сполуки 535
Е Е Е й
СІ. М с М с М й і: с г сі з сі з "ще -б -- -к я - -х« В /- -к - - нн
МНС насос МНСЬ: МНСЬг МНС о 535-1 ОН 535-2 йо 5353 р Ї в о Кк н гас он Й ЕзС он й та йо ЕзС ан й
М М НМ М М М
Вос7 | с СІ | ме СІ | Кз СІ - - л-»ю -- - А Я жи ж 6) й 535-7
МНС МНСЬг МНС о 535-5 70 вз5-в 5-79 о (в) Е та ІФ. ЕзС он
М М
- - - 5 СІ 0) | - 535
МН» ре) (1143) До розчину сполуки 535-1 (2,0 г, 4,2 ммоль) в МеоН (20 мл) маленькими порціями додавали МавВвВНа (476 мг, 12,6 ммоль) при к.т. Розчин перемішували протягом 30 хв і нейтралізували НгО. Суміш екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат-1: 1, в результаті чого одержували сполуку 535-2 (1,6 г, 8595) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 449,1 МАНІ ». (1144) До розчину сполуки 535-2 (1,40 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали Адго (723 мг, 3,1 ммоль) і Меї (1,77 г, 12,5 ммоль) при к.т. Суміш запечатували і нагрівали до 40 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі і концентрували до сухості при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 10: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 535-3 (450 мг, 31965). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 463,1 МАНІ". 1145) Сполуку 535 (білу тверду речовину, 11 мг, 2295) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 533 з використанням сполуки 535-3. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 612,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 303
Одержання сполуки 536
Е Е Е Е
Езб ОН ЕзД ОН
СІ М СІ ЕзС М сі ВоснМ М. сі НМ М сі де /- :--к - - - ї- - - й - 2 тлз --яь
НМ о. НМ о. 59 МНСЬх 79 МНСЬх
І І
Сьх О взва СЬ:Х О 536-2 ОО взв3 о взва о7 7
Ге) Е та ? ЕзС он й а ЕзС он
М м М м с сІИ- 5З-ШЗ-З-к | СІ ---е» (в) | д о -д 536-5 536-6 (9) 79 МНС що Мне (9) (в)
Го (в) Е іч ЧІ н
М. СІ (в) дй 536 ж 2 МН» (в) 1146) Сполуку 536 (білу тверду речовину, 65 мг, 8395) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 533 і 501 з використанням сполуки 536-1. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 611,2 МАНІ х.
ПРИКЛАД 304
Одержання сполуки 537
Е Е Е Е с М
СІ М. сі СІ М. сі х сі СІ М сі ру - - вх | - - - в - - - | ду - 5 -»
СОСН»з СОСН» соон мя (в) (в) Ге) 5ата / 5зт-2 Ї в53т-3 Г 537-4
Е Е й ЕС. ОН ЕзС ОН
М М НМ М вістря сі. Вос" г сі? г сі -- - б /- -» - -- д /Сьг «Ср: моб М М
Нн Ге) ро) о 537-5 -7 537-6 537-7 07 о7 в) Е 0) Е
М М сі | з СІ (в) | -д 6066222 ів; 2 о 537-8 цех 537 «ХК
Н
/луО й - (1147) До розчину сполуки 537-1 (0,7 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (8 мл) додавали ГІНМОЗ: (3,2 мл 1
М в ТГФ) при -78 "С протягом 1 хвилини в атмосфері М2. Після перемішування при -787С протягом 10 хвилин додавали розчин МОМСІ (340 мг, 4,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -787С протягом 1 хв в атмосфері М». Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 20 хвилин. РХ/МС показала повне поглинання 537-1. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (20 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 537-2 (720 мг, 8295) у вигляді безбарвного масла. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 372,1 (МАНІ х.
І1148|) Сполуку 537-8 (білу тверду речовину, 45 мг, 7895) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 533 з використанням сполуки 537-2. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 746,1 МАНІ 7. (1149) До розчину сполуки 537-8 (45 мг, 0,06 ммоль) в ТФУК (1 мл) додавали НВІ/НОАс (1 мл, 4095) при к.т. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання всього початкового матеріалу (відстежували методом РХ/МС). Одержану суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок нейтралізували водним розчином МанНсСоОз і екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 537 (9 мг, 16,390) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/27 654,1 ІМ-АНІ х.
ПРИКЛАД 305
Одержання сполуки 540 о7
ЕзС ОН Й (в) Е
НМ й М сно нс он
Ба СІ М М. сі ї- (о) щ 540-2 г
МН МНС
Е 540-1 о но нЕзС ОН Р -- - М М щі СІ (о) - 540 й Мне 150 Сполуку 540 (білу тверду речовину, 175 мг, 71950) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 534 з використанням сполуки 540-1. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 604,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 306
Одержання сполуки 541 о7
Е
ЕзС ОН но7о не он й
НОМ М. сі М м с м/с 541-2 сь?
Н М
Ге! н йо вал - о (в) Е но нЕзС он
М | Ма СІ о д 541
МН» ло
М151| Сполуку 541 (білу тверду речовину, 13 мг, 18,495) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 537 і 528 з використанням сполуки 541-1. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 616,0 МАНІ».
ПРИКЛАД 307
Одержання сполуки 544 й Е Е Е пора сі Му сі СІ М сі осн ху (З - ; ; ; ( Є; (- ро -- - -х - - ж - 5 ;55-нн ото о СМ но СМ но СОМе 54441 5-2 5ла-3 544-4
Е Е Е Е
СІ им, сі СІ. им сі СІ. им, сі вс М сі ше - -жк | І /- 5 -к | ро - - | ду -- --к но ОН М5О ОоМ5 МВп МВп 5445 56 5А4-Т зо 5448
Е Е о) Е
ЕзсС. ОН ЕЗС. ОН та нЕзС он
ВоснМ М. сі Мом М. сі ІФ. М. с ша 78З- нЯ Я ТЛ | й Ч- 5 ИКЖ (є) | д 544
МВп МВи МВп 544-9 544-10
М1152| До розчину сполуки СНзСМ (24,6 г, 600 ммоль) в толуолі (200 мл) по краплях додавали н-бутиллітій (120 мл, 2,5 М в гексані) при -78 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Суміш обробляли розчином сполуки 544-1 (36,0 г, 120 ммоль) в толуолі (200 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год.
Реакційну суміш нейтралізували насич. вод. розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом (4х200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О» і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 544-2 у формі білої твердої речовини (31,5 г, 85,0965). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 308,9 |МААНІ». 1153) До розчину сполуки 544-2 (30,9 г, 100 ммоль) в Меон (600 мл) порціями додавали
МаВвНа (19 г, 500 ммоль) при 0"С, і перемішували при 0 "С протягом 4 год. Суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (4х300 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок потім очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 544-3 у формі світло-жовтої твердої речовини (28,0 г, 90,095). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 310,9 МАНІ". 1154) До розчину сполуки 544-3 (5 г, 16,08 ммоль) в Меон (100 мл) по краплях додавали
ЗОСІг (20 мл) при 0 "С. Суміш нагрівали до температури дефлегмації і перемішували протягом 48 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури розчин нейтралізували насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (4х300 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 544-4 у формі світло-жовтої твердої речовини (3,32 г, 60,0965).
М155| Сполуку 544-5 (світло-жовту тверду речовину, 2,65 г, 9090) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 544-3 з використанням сполуки 544-4.
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 315,7 МАНІ х. 1156) До розчину сполуки 544-5 (2,65 г, 8,38 ммоль) і триетаноламіну (2,54 г, 25,15 ммоль) в
ДХМ (20 мл) додавали М5СЇІ (2,88 г, 25,15 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. вод. МанНсСо»з і екстрагували етилацетатом (4х100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О», фільтрували і концентрували при низькому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 544-6 у формі світло-жовтої твердої речовини (3,2 г, 80,8 95). 1157) До розчину сполуки 544-6 (3,2 г, 8,4 ммоль) в толуолі (50 мл) додавали ВпМнН5 (5,4 г, 50,3 ммоль), Кг2СОз (6,9 г, 50,3 ммоль) і КІ (100 мг) при к.т. Суміш перемішували при 160 С протягом 6 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили водою. Розчин екстрагували етилацетатом (4х100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54, фільтрували і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували 544-7 у формі світло-жовтої твердої речовини (1,1 г, 33,995). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 386,9 |МАНІ".
М158| Сполуку 544 (білу тверду речовину, 450 мг, 40,395) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 528 з використанням сполуки 544-7. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 670,3 (МАНІ х.
ПРИКЛАД 308
Одержання сполук 545 і 546 - т Ге)
Е А ло Е - Зо ЕзС ОН но Н ЕзС ОН і о НМ ХА М МУ ноя оно 7 ши (0 - 4 - т (9) 2 545-3 о МНВос МНВос 545-1 545-2 щі х то : о : фе) Е
М М М М
- -» о | р - - Ге) | - 545-4 545
МН МН» НСІ 2 - чо Й 2
А о Е но о он
МАК .,М з (о) д 546
МН»- НС. 1159) Сполуки 545 (білу тверду речовину, 112 мг) і 546 (білу тверду речовину, 107 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 495 і 496 з використанням сполук 545-1 і 545-2. 545: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 566,2
ІМ-ААНІ"; ії 546: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 566,2 МАНІ.
ПРИКЛАД 309
Одержання сполук 547 і 548 свй о то НО се о) Е
Ж о Нам зм Нам нНО СЕЗ ня й | в СІ М М сі он - 5 ще 54Т-1 О м Вос 5413 Вос
Н М" 5аТ-2 Н в; то о то
Ге) Е нд но. СЕЗ но н с рн Й
М М М М ве с | з Ге - -2 Ге) - - -2 Го) - 547-4 547
МН» Мне" НСІ о то х
М АК М й: СІ (в) до 58
МН» НСІ 1160 Сполуки 547 (білу тверду речовину, 45 мг) і 548 (білу тверду речовину, 48 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 271 і 272 з використанням сполук 547-1 і 547-2. 547: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/72 599,1
ІМ-ААНІ"; ії 548: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 599,1 |МАНІ х.
ПРИКЛАД 310
Одержання сполук 549 і 550 т (о)
Е (в) Е чо взС ОН но нс он но77-9 Нам й СІ " | і: СІ он я - - - 6) - 549-3 54971 О0 МНВос МНВос чо 549-2 чо о) Е о; Е не н зс он но нс он
М м. с М М. сі ----- Ге) | - - 5 : : -33 Ге) Ж 54А9-4 5АЗ
МНВос Мне Неї
Зо з о Е но нязс он
М М. сі (в) -д 540
МН»: НС 1161) Сполуки 549 (білу тверду речовину, 102 мг) і 550 (білу тверду речовину, 108 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 271 і 272 з використанням сполук 549-1 і 549-2. 549: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 585,9
ІМ-ААНІ"; ї 550: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 586,0 МАНІ х.
ПРИКЛАД 311
Одержання сполук 551 і 552 згідно з даним винаходом оно
Е Жоо Е оно НО СЕЗ ноз
АЖоо пом г сі г сі с ж (в) ра оно й 551-3 В
ББІ-1 0 м" бос м
Н Н оно Со 5Б1-2 р то (в) Е (в) Е
Мо н НО СЕЗ Ся зе й М
М М де СІ - 5 Ф в о ФІ
Ге) ро --- - 5Б1-4 551
МН Н чо .000МНеної
Жо Е нон
М М. сі (о) - 552
МНь- НС
І1162| Сполуки 551 (білу тверду речовину, 78 мг) і 552 (білу тверду речовину, 72 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 271 і 272 з використанням сполук 551-1 і 551-2. 551: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 600,2
ІМ-ААНІ"; ії 552: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 600,2 МАНІ х.
ПРИКЛАД 312
Одержання сполук 553 і 554 то
Е то ЕЗС. ОН но н с он Р но7-о Нам | М М | м
ОН - й --» Ге) -Е 553-3 55371 о МНВос МНВос чо 553-2 чо в) Е (Ф) Е
М М М М з | й - -к о | - -- -:в» о ї- 553-4 553
МН. МН»: НС 2 чо , но н Ес он Й
М. АК .,М
У
(в) - 554
МН»: НС 1163| Сполуки 553 (білу тверду речовину, 35 мг) і 554 (білу тверду речовину, 45 мг") одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 495 і 496 з використанням сполук 553-1 і 553-2. 553: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/72 552,2
ІМ-ААНІ"; ії 554: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 552,1 |МАНІ х.
ПРИКЛАД 313
Одержання сполуки 555
Е Е
СІ. М ис Сх им ис сі М сіб М, сі
І он он он - 555-2 555-3 555-4 555-1 м м М
Вос Вос й
Е Е
Е Й ЕзС ОН ЕзС ОН
ВоснМ М НМ М
СІ. и М сів Ме сі (з с" щі сі р - - вв ХЕ - - в» -д - - тв 22 он що щу он 555-8 5ББ-5 м" 5556 м/о 557 М 7
М
Сьх Сьг Све Сьг 07 о7 (о) Е (в) Е й н ЕС ОН та нс он
М М М М с СІ | в СІ -н--знвн.Цо | ї- - -ь о - 555-9 он 555 он
М М
СЬ: й 1164) До розчину сполуки 555-1 (2,74 г, 10 ммоль) в безводному ТГФ (30 мл) по краплях додавали н-бутиллітій (4,8 мл, 2,5 М в гексані) при -78 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -78"С протягом 20 хв, а потім обробляли розчином трет-бутил-З-оксоазетидин- 1- карбоксилату (1,71 г, 10,00 ммоль) в безводному ТГФф (5 мл) при -78 "С. Розчин перемішували протягом 30 хв при -78 "С. Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 9: 1 в якості елюента,
в результаті чого одержували 555-2 (1,05 г, 33965). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 319,1 МАНІ».
І1165| До розчину сполуки 555-2 (0,8 г, 2,52 ммоль) і (3З-хлор-4-фторфеніл) боронової кислоти (440 мг, 2,52 ммоль) в суміші диоксан: Н2гО (10: 1 мл) додавали С52СОз (1,23 г, 3,78 ммоль) і Ра(аррі) Сіг (185,00 мг, 0,Ф25 ммоль) в атмосфері Ма». Суміш нагрівали до 80 7С на масляній бані і перемішували протягом 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, вливали в Н2О (20 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 9: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 555-3 (780 мг).
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 413,1 (МАНІ х. (1166) До розчину сполуки 555-3 (780 мг, 1,89 ммоль) в ДХМ (8 мл) додавали ТФУК (2 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 30 хв. Суміш концентрували при зниженому тиску і розчиняли залишок в ДХМ (10 мл) і ЕВМ (572 мг, 5,65 ммоль). Повільно додавали СбБ2СІ (643 мг, 3,77 ммоль) при к.т. і перемішували суміш протягом 2 год. Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 4: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 555-5 (720,00 мг). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 447,1 М «НІ 7.
І1167| Сполуку 555 (білу тверду речовину, 3,5 мг, 16,395) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 533 з використанням сполуки 555-5. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): т/2 595,9|МНІ х.
ПРИКЛАД 314
Одержання сполук 561 і 562
Хо
Ге) Е о о ЕзС. ОН нм я гзс он, ни? ие Ф
ОН р (в) - 561-3 "Вос вв1-1 ме М 561-2 (в) о Ї й
А о й шо єзС он і
НМ Н ЕзС Ген! М М
М М 7 «ло пи « тк Ї Ф вт Й 51
Мн; о о" й МНь"НеІ ов Е
НМ н с он
МАК ОМ,
Ї ей 562
Мне" НС 1168| Сполуки 561 (білу тверду речовину, 50 мг) і 562 (білу тверду речовину, 48 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 495 і 496 з використанням сполук 561-1 і 561-2. 561: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/72 565,1
ІМ-ААНІ"; ії 562: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 565,1 |МАНІ х.
Коо) ПРИКЛАД 315
Одержання сполуки 563
Е Е Е Е
СІ М. сі З М. соб ичх сі СІ М. сі 8 -З--6- ру о - 5-» | р 07 ру 907
І ІЙ ЩІ
ОО люк ек 563-1 563-2 -4 8633 но 5634
Е Е Е Е
СІ. М, сі У им сі 9 им. сі вс сі - -- к«5 х | - - к | - - - | ж - : - жк шо - до
І
Кк МН мов мя 563-6 563-7 563-8 563-5
Е Е Е
ЕзЗС ОН ЕзС ОН вс сі осн М. сім г сі р -- - - | р -- - ру - 656 - ме Мох моб 563-9 563-10 563-11 о 97
Ге) Е о ЕзС он й
М М. сі | ва сі (в) | д ТШ- 202 2 о 4 563-12 563
М-Сь МН. Неї 1169) Розчин сполуки 563-1 (3,00 г, 10,56 ммоль) і тетраєетоксититану (7,23 г, 31,68 ммоль) в безводному ТГФ (60 мл) перемішували протягом 5 хв. Розчин обробляли 2-метилпропан-2- сульфінамідом (1,92 г, 15,84 ммоль) і перемішували при 70 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували реакційну суміш насич. вод. МаАНСОз до утворення білого осаду солей титану. Суспензію фільтрували через шар цілиту і промивали залишок на фільтрі етилацетатом. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 563-2 (3,50 г, 85,6905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/72 387,0 (МАНІ 7. 11701) До розчину сполуки 563-2 (3,50 г, 9,0 ммоль) в безводному ТГФ (15 мл) додавали алілмагнію бромід (13,6 мл, 1,0 М в ТГФ) при -78 "С в атмосфері М» і перемішували суміш при - 787С протягом 1 год. Суміші давали нагрітися до 25 "С і перемішували протягом ще 1 год.
Реакційну суміш нейтралізували вод. розчином МНЬСІ і екстрагували етилацетатом (3х30 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 563-3 (1,20 г, 3195) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 429,1 МАНІ 7. 1171) Озон барботували в розчин сполуки 563-3 (1,2 г, 2,8 ммоль) в безводному МЕеОН (30 мл) при -78 "С протягом 10 хв. Після видування надлишку Оз азотом порціями додавали Мавна (420 мг 11,2 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували протягом 30 хв при к.т. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (3х60 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 2: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували 563-4 (1,02 г, 8395) у вигляді твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 433,1 МАНІ ». (11721 До розчину сполуки 563-4 (1,01 г, 2,5 ммоль) і РРізз (1,0 г, 3,8 ммоль) в безводному
ТГФ (20 мл) по краплях додавали ОСІАО (870 мг, 4,3 ммоль) при 25 "С в атмосфері Мг2. Суміш
Зо нагрівали до 70"С і перемішували протягом 4 год. Суміш охолоджували до 257С і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 563-5 (902 мг, 8595) у вигляді твердої речовини.
1173)| До розчину сполуки 563-5 (902 мг 2,2 ммоль) в диоксані (8 мл) однією порцією додавали конц. НСІ (1 мл, 12 М), і перемішували при 25"С протягом 1 год. Суміш концентрували, в результаті чого одержували сполуку 563-6 (750 мг), яку використовували для наступного етапу без подальшого очищення.
І1174| Сполуку 563-6 (750мг) і Мансо»з (607 мг, 7,2 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл) і НО (1 мл). Розчин обробляли СбБ2СІ (617 мг 3,6 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розводили водою і екстрагували етилацетатом (3х30 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 563-7 (990 мг, 93905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): т/2 444,9 ІМ.АНІ| х.
І1175| Сполуку 563-8 (білу тверду речовину, 1,1 г, 16,395) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 533 з використанням сполуки 563-7. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 595,9 |МаАНІ». 563-9 (402 мг) одержували шляхом поділу сполуки 563-8 (1,1 г) методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії). 1176) Сполуку 563 (білу тверду речовину, 20 мг, 3395) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 533 з використанням сполуки 563-9. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 593,9 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 316
Одержання сполуки 564
Е Е Е Е в а: ше сі У / Ме со 9 / м. со З / Ма сі о в | Ж - 54 Щ- -юх ДУ Ооо-- ю Х« НС 5«(« ЙКН 4 Я - -- -- - -
З о. од он ОМ5
О вва ВО О 5ба-в ВПО 564-6 Впо 564-7 564-3
Е Е Е й сі м. сі вс М сі ВоснМ М сі ВоснМ М сі
А - -к - - - - - -- - - ще 5бА-8 во 564-9 впо 564-10 но звал1 то о) Е
ЕзС ОН ща НЕО
НМ М сі | Ех СІ - дщ фФДЗж | р - ФУ» Ф6о0 дп 564 но 564-12 но
І1177| Сполуку 564-3 одержували, як описано у джерелі ЕгапскК, 0. із співавт., Віоогудапіс 8.
Меадісіпа! Спетівігу (2013) 21(3): 643-652. 1178) До розчину сполуки 564-4 (11,22 г, 35,7 ммоль) в безводному ТГФ (200 мл) порціями додавали ГІНМО5 (286 мл 1 М в ТГФ) при -78 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при - 78 7С протягом 30 хв. Суміш обробляли шляхом додавання по краплях розчину 564-3 (22 г, 71,4 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом З год. Реакційну суміш нейтралізували сумішшю лід-вода (150 мл). Водну фазу
Зо екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат-30: 1-10: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 564-5 (11,0 г, чистота 7095) у вигляді світло-жовтого масла. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 460,0 МАНІ 7. 1179) До розчину сполуки 564-5 (11,0 г, 23,9 ммоль) в безводному ТГФ (60 мл) порціями додавали ГіАІНа (907 мг, 23,9 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували сумішшю лід-вода і фільтрували через шар цілиту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили з використанням безводного Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-20: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 564-6 (3,8 г, вихід 2895, чистота 8195) у вигляді світло-жовтого масла. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/2 432,1 МАНІ". 1180) До розчину сполуки 564-6 (0,8 г, 2,34 ммоль) і триетаноламіну (0,71 г, 7,01 ммоль) в
ДХМ (10 мл) по краплях додавали М5СЇ (270 мг, 2,34 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш при 20 7С протягом 30 хв. Суміш виливали на суміш лід-вода (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили з використанням безводного Ма»5О»ї, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 564-7 (0,6 г, неочищеної) у вигляді жовтого масла, яку використовували на наступному етапі без додаткової обробки. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (я): т/2 509,9 (МАНІ х. 1181) До розчину неочищеної сполуки 564-7 (0,6 г, 1,43 ммоль) в ДМСО (6 мл) додавали однією порцією МавВна (270 мг, 7,14 ммоль) при к.т. в атмосфері М». Суміш перемішували при 50-60 С протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, нейтралізували сумішшю лід-вода і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили з використанням безводного Маг50О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-8: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 564-8 (0,3 г, чистота 7895) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 415,9 МАНІ». 1182) Сполуку 564 (білу тверду речовину, 2,7 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 533 з використанням 564-8. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/7 609,1 (МАНІ 7.
ПРИКЛАД 317
Одержання сполуки 569 н
Е М Е взСс ОН Езс он ру го. С Дня, о ОН | А / - к (о) | дк -- 6 - -к 569-141 о 569.3
МНВос МНВос н ксон 569-2 Е в; М. (в) | д 569
Мне" НС
Зо 11831 Сполуку 569 (білу тверду речовину, 53 мг, 7495) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 495 з використанням сполук 569-1 і 569-2. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 519,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 318
Одержання сполуки 570
Е
ЕзС. ОН й в; вс ОН
Нам М М М М. в) ве Н
З ох ня | -б -. - -л () дл - к
Н
570-4 ЦД О,О 570-3
МНВос МНВос 570-2 гас ОН й
Н о - 570 з5 МН; НС 1184) Сполуку 570 (білу тверду речовину, 25 мг, 3295) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 495 з використанням сполук 570-1 і 570-2. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 517,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 319
Одержання сполуки 571
Е Н
ЕзС ОН М ЕзС. ОН Й
Н ном М і) М
М 2 | - М М. о - - - яю -- --
ЗО ох х д є) | р 571-3 571-1 о МНВос МНВос м ще 571-2 Е
М М
З
(в) до
БТ
МН» НС 1185) Сполуку 571 (білу тверду речовину, 21 мг, 23965) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 495 з використанням сполук 571-1 і 571-2. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 517,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 320
Одержання сполук 604а-йа
НЕТ он - о, і ! ! ; КИ ТЕ , х І А «І в СОН шк й пед шк с фі
У ї- 7 жі - - - -яь «| Я 7 ж ддф петеееееттттттттттссссссфднн
Ї я сон неон З мя ва ! і ще і | : цк: он он о се еВ
Ек хо Її м є ОД х. е Ж ній 2 Мк вас АЖ. о Кк си й кали хи ву - Ка І сер вк в кн ке в пшиао; що; -- ї зві? м ЖИ ве со ОТ М щи їз НМ не Ще
З Хе ва Де вад А вра, шо с ва яр вм що воча ше то і м
Бон ї - ие од ит кв М « я гу ІЗ ни дк ше ех п де ще
Но и рути ит ке оно ко М ї й і Ії ат і ї ях Я ен в сь ШІ зи ве Вени ий чо ак сор се и Її | Е
ГИ і |! і М Ен
Шен б нак щоє- й ни вна ї Кк и
За шт ща що ів ща ні М Ак за чу Й що Ї І
КЗ що доти ть ве он з минав ни сх ша сш ній др Мун ЛВ го ще дае ге ен
Ше К м в ій що ДК до чи в щу шо М це" нон, те ту но | А НУ С Ї ой теж ме, мий й н й МІ Б щча З; . Він р То - вк ШІ сіННоВ за НН 7 вн дк А демо СМ я стей шо зах шого ужя рес ди 3 й Ї 1 ву КУ їх ї прин р шує кх ні б А Ко пул ак ми сінна ма у
СІННАМ
(1186) До суміші сполуки 604-1 (12,0 г, 92,6 ммоль) і 2,2,2-трифторетан-1,1- диолу (32,3 г, 277,9 ммоль) в НО (25 мл) додавали однією порцією КгСОз (25,6 г, 185,2 ммоль, 2,00 екв.) при кт. Колбу запечатували, нагрівали до 125"С і перемішували протягом 16 год. Суміш охолоджували до 0 "С, нейтралізували 1М розчином НОСІ і екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок промивали дихлорметаном і петролейним ефіром, в результаті чого одержували сполуку 604-2 (17,0 г, 8195) у формі білої твердої речовини.
І1187| До перемішуваного розчину сполуки 604-2 (130 г, 571,2 ммоль) і Маг6СОз (121 г, 1Тмоль) в Н2гО (800 мл) порціями додавали І» (174 г, 685,5 ммоль). Суміш перемішували при 25"7С протягом 48 год. Насичений водний розчин сульфіту натрію (500 мл) використовували для гасіння реакції. Суміш підкислювали ЗМ НСЇ їі розводили етилацетатом (1 л). Органічну фазу відокремлювали, а водну фазу екстрагували етилацетатом (3х500 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над безводним Ма»5О»ї, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 1: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 604-3 (180 г, 8995) у формі білої твердої речовини. 1188) До розчину сполуки 604-3 (88 г, 249 ммоль) і 1-хлорпропан-2-ону (55,9 г, 605,0 ммоль) в ДМФ (200 мл) додавали однією порцією МанНсоз (62,7 г, 746,1 ммоль) при к.т. в атмосфері Ме».
Суміш перемішували при 25 "С протягом 25 год і видаляли тверді речовини фільтрацією.
Фільтрат концентрували до сухості при зниженому тиску, а залишок розчиняли в ДХМ і розтирали з петролейним ефіром, в результаті чого одержували сполуку 604-4 (66 г, 6595) у формі білої твердої речовини. 1189| Суміш сполуки 604-4 (9,0 г, 22 ммоль), 2-метилпропан-2- сульфінаміду (5- конфігурація, 2,66 г, 22 ммоль) і етоксиду титану (ІМ) (10,5 г, 46,1 ммоль) в безводному ТГф (18,00 мл) нагрівали до 80 "С (запечатаний сосуд, дегазований і продутий М2) і перемішували протягом 1 год. Додавали етилацетат (150 мл) і воду (10 мл) при перемішуванні. Суміш перемішували протягом 5 хв і фільтрували через шар цілиту. Фільтрат концентрували при
Зо зниженому тиску, а залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з використанням етилацетату: ДХМА1: 9 в якості елюента, в результаті чого одержували 604-5 (6,8 г, 6095). 1190) До розчину сполуки ЕЇМОВг (4,4 мл, 13,2 ммоль, З М в ефірі) в сухому ТГФ (50 мл) додавали н-бутиллітій (10,6 мл, 26,5 ммоль, 2,5 М в гексані) і перемішували суміш при 0 "с.
Після перемішування протягом 10 хв суміш охолоджували до -78 "С. додавали по краплях розчин 604-5 (6,8 г, 13,26 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл) і перемішували реакційну суміш при - 78 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш гасили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (елюент: 0-1095 ЕА в ДХМ), в результаті чого одержували сполуку 604-6 (3,10 г, 60965). (1191) До перемішуваного розчину сполуки 604-6 (6,8, 17,6 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали реагент Деса-Мартіна (8,95 г, 21,1 ммоль) і перемішували суміш при к.т. в атмосфері Ме2 протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насич. вод. розчином Маг5Оз і насич. вод. розчином Мансо. Після 30 хв інтенсивного перемішування відокремлювали органічні шари і екстрагували водний шар етилацетатом (2х100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (елюент: 0-1095 ЕА в ДХМ), в результаті чого одержували сполуку 604-7 (5,1 9 75,495). 1192) До розчину т-бутоксиду калію (1,64 г, 14,58 ммоль) в СНзСМ (150 мл) додавали
Мез5ої (3,21 г, 14,58 ммоль). Суміш дегазовували і перемішували при к.т. протягом 30 хв.
Розчин, що містить ілід,відфільтровували від твердих речовин і додавали до розчину сполуки 604-7 (5,1 г, 13,25 ммоль) в СНІСМ (150 мл), яка була попередньо дегазована. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням ДХМ: етилацетат-9: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 604-8 (3,2 г, 60,59).
П1193)| До розчину сполуки 604-8 (3,2 г, 8,02 ммоль) в МеонН (300 мл) однією порцією додавали воду з аміаком (10 мл). Розчин перемішували при 25 "С протягом 18 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 604-9 (3,1 г, 9390). 1194) До розчину 4-(2-гідроксиетокси)-З-метоксибензойної кислоти (460 мг, 2,17 ммоль) в
ДХМ (6 мл) однією порцією додавали НАТИи (985 мг, 2,59 ммоль) і ОІРЕА (558 мг, 4,32 ммоль) при к.т. Після перемішування протягом 10 хв додавали сполуку 604-9 (900 мг, 2,16 ммоль).
Суміш перемішували протягом 1 год при к.т. Розчин промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією (елюент: 10-10095 етилацетату в петролейному ефірі), в результаті чого одержували сполуку 604-100 (890 мг, 67,590). 1195| Сполуку 604-10 (300 мг, 0,49 ммоль), (4-ціанофеніл)боронову кислоту (88 мг, 0,6 ммоль) і С520Оз (240 мг, 0,74 ммоль) обробляли мікрохвильовим випромінюванням в суміші розчинників ДМЕ: НгО (12 мл, об.: об. -5: 1). Розчин дегазовували і додавали Ра(РРз)4 (57 мг, 0,05 ммоль, 0,10 екв.). Запечатану пробірку нагрівали до 110 "С під дією мікрохвильового випромінювання і перемішували протягом 1 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури і вливали в воду. Суміш екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5О», фільтрували і
Зо концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням етилацетату в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 604-11 (320 мг, 96,2965).
М1196| До розчину сполуки 604-111 (300 мг, 0,44 ммоль) в диоксані (3 мл) додавали
НСі/диоксан (1 мл, 4М) при к.т. суміш перемішували при кімнатній температурі до повного поглинання початкового матеріалу. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті і підлуговували насиченим розчином МансСоОз. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 604-12 (4200 мг, вихід 7195, чистота 90965). 1197| Сполуку 604-12 (ї200,00 мг, чистота 9095) розділяли методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії) (Колонка: СпігаІсеІ ФО-Н 250х4,бмм 1.О0., Змкм Рухома фаза: метанол (0,0595 ОЕА) в СО2 від 595 до 4095, Щвидкість потоку: 2,35мл/хв, довжина хвилі: 220нм"), в результаті чого одержували пік 1, пік 2, пік З і пік 4. Розчин піка 1 в СНЗСМ і воді обробляли НСІ (2 М, 0,2 мл) і ліофілізовували, в результаті чого одержували сполуку 604а (25 мг). Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 573,1 (МАНІ. Розчин піка 2 в СНІСМ і воді обробляли НОСІ (2 М, 0,2 мл) і ліофілізовували, в результаті чого одержували сполуку 604р (25 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 573,1 |МеНІ". Розчин піка З в СНіСМ і воді обробляли НСІ (2 М, 0,2 мл) і ліофілізовували, в результаті чого одержували сполуку 604с (19 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 573,1 МАНІ".
Розчин піка 4 в СНІСМ і воді обробляли НСІ (2 М, 0,2 мл) і ліофілізовували, в результаті чого одержували сполуку 6044 (22 мг). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/7 573,3 |МА-НІ".
ПРИКЛАД 321
Одержання сполук 6б05а-а то
Е Ге) Е уд Ноя ІФ он 604-10 я НО. - т тсЯ я М М - т тсЯ я в Хо он (в) д 605-1 Р
МН
-к Ох ра (в) Е но Се он -- ----А- М М --- »
З
(9) | - 605-2 о чо Мн» о то ; а но7-о нс ОН г но нЕзс он
М М м (в) М (ю3 | ТЕ 5 | р воба о 6оБЬ (в (Кк Я Ки .
Зо МН Неї Мнинеї т
Ге) Е о еко (вто з М. АК. М о в 7 (в; о -
МНенеї МНЬ'НСї 1198) До розчину сполуки 604-10 (400 мг, 0,66 ммоль) і (4-фторфеніл) боронової кислоти (138 мг, 984 ммоль) в ДМЕ (3 мл) і Н2О (1 мл) додавали Ра(аррі) Сіг (24 мг, 0,033 ммоль) і
С52СОз (641 мг, 2,0 ммоль) в пробірці для мікрохвильової обробки в атмосфері М». Реакційну суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури Реакційну суміш вливали у воду (30 мл) і перемішували протягом 5 хв. Водну фазу екстрагували етилацетатом (30 млх3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням етилацетату в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 605-1 (310 мг) у формі білої твердої речовини.
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іттп/72 670,1 ІМ «НІ».
П1199| Сполуки боБа, 6050, бо5с і 6054 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки б05а з використанням сполуки 605-1. Неочищені продукти очищували препаративною ВЕРХ і розділяли методом 5ЕС. 605а (білу тверду речовину, 20 мг): т/2 566,2
ІМ-АНІ 7, 6056 (білу тверду речовину, 18 мг): т/72 566,1 (МАНІ, 605с (білу тверду речовину, 12,8 мг): т/72 566,1 (МАНІ і 6054 (білу тверду речовину, 12,7 мг): т/72 566,2 (МАНІ х.
ПРИКЛАД 322
Одержання сполук 629-632 он то й (о) 604-10 з М Ми он й | р 629440 629-2 о ов - - он (в) й о Жоо Е
ЖЖоо Е нЕзС он нЕзС он М М
М М | Хе о | ---фвт» в) р -- «ак 629-4 о 629-3
МН Мне
Ов он я ра он то до 4 Е л-9 ЕзС ОН й (в) незС он н З М
Мові г ї (в) | Ха і) - дО 629 ві о - 630 ві (в) ї - . он чо Мн НС он Ге) МН» НС ду-9 й л-о й (в ЕзС ОН (в) ЕзС ОН ноз
Н У М М
М х М (8) Хе (5) | Хе й | р ів) - (0) 631 о 632 (8) «ву. о
МН, Неї МНН 1200| Сполуки 629, 630, 631 і 632 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 6050 з використанням сполук 604-10, 629-1 і (4-фторфеніл) боронової кислоти. 629 (білу тверду речовину, 14,1 мг): т/72 580,1 МАНІ", 630 (білу тверду речовину, 18,6 мг): т/2 580,1 МАНІ, 631 (білу тверду речовину, 25,8 мг): т/2 580,1 |ІМеАНІ" і 632 (білу тверду речовину, 34,5 мг): т/72 580,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 323
Одержання сполук 633а-633р он он он у вс мов вс | Мо ис вс | Мао ис вс | Ма ис й | йо й бо а (о) 633 633-2 и І 633-3 Мз 633-4 ) ц Й Е 97 Е о но ра КІ ЕЕ во Мои вс Ми Нм й; / сі НО о но кв д бо о о () с 633-8 о
Мз 633-5 Мз 633-6 м 633-7 р й 97 М (в) Е (в) кт в но но у-я Й но но У но.
ТО М що М гм 7 ід щ | о то бзЗа о) 63зь
Мн» Мне 12011) Сполуку 633-1 (9,0 г, 25,5 ммоль) і Мансоз (6,4 г, 76,4 ммоль) розчиняли в ДМФ (80 мл). За допомогою шприця додавали 3-бром-2-метилпроп-1-ен (4,5 г, 33,1 ммоль) і нагрівали суміш нагрівали до 70 "С протягом З год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Мо9504, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували флеш-хроматографією (елюент: петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-8: 1), в результаті чого одержували сполуку 633-2 (8,02 г, 7790) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 407,8 (МАНІ 7. 112021 В запечатану пробірку розміщували розчин сполуки 633-2 (7,0 г, 17,2 ммоль) в толуолі (50 мл). додавали Раз(авба) з (580,0 мг, 1,0 ммоль) і О-рпо5 (1,0 г, 1,4 ммоль) в атмосфері Ме».
Запечатану пробірку перемішували при 100 "С на масляній бані. Після перемішування протягом 7 год суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при низькому тиску.
Залишок очищували флеш-хроматографією з використанням 2-595 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 633-3 (3,5 г, 5090) у вигляді твердої речовини. 12031) До розчину сполуки 633-3 (3,5 г, 8,6 ммоль) в ДМФ (50 мл) додавали МамМз (12,4 г, 190,7 ммоль) при к.т. Розчин нагрівали до 70 "С і перемішували протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували шляхом вливания у воду. Суміш екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним М9504, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 51295 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 633-4 (2,4 г, 86,695) у вигляді масла. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 322,9 |МАНІ ».
І1204| Сполуку 633-8 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 604а з використанням 633-4.
І1205| Сполуку 633-8 (500 мг, 0,92 ммоль), (4-фторфеніл)боронову кислоту (167 мг, 1,2 ммоль), С520Оз (450 мг, 1,4 ммоль) і РД(РРІз)4 (106 мг, 0,092 ммоль) обробляли в пробірці для мікрохвильової обробки в суміші розчинників: диоксан (15 мл) і НгО (З мл). Запечатану пробірку
Зо нагрівали при 110 "С під дією мікрохвильового випромінювання і перемішували протягом 1 год.
РХ/МС показала, що утворилося --3095 цільового продукту. Розчин концентрували при зниженому тиску, залишок очищували методом ТСХ, а потім очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували чисті сполуки бЗ3За (-80 мг) і 6335 (-70 мг). 63За: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 580,2 (МАНІ: ї 633р: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): пт/2 580,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 324
Одержання сполуки 638 то що Е
ЕЕ НО нс он - 6 - --х М М но. Сх Хе СІ 60410 я В сі о шо он 638-1 (о) - о (о) й НМ. 32О ва Орос - 6 -- - к М М в: СІ ів) д 638 о
МНо"НСІ 1206| Сполуку 638 (білу тверду речовину, 15 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 6б604а з використанням сполуки 6604-10 і (З-хлор-4- фторфеніл)боронової кислоти. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 600,1 МАНІ».
ПРИКЛАД 325
Одержання сполук 653 і 654 с 12071) 2-хлор-4-йод-6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил) піридин-3-ол одержували, як описано у джерелі Непіснагі, У. із співавт., У. Неї. Спет. (1986), 23(5): 1531-1533. 11208) До розчину 2-хлор-4-йод-6-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил) піридин-3- олу (16 г, 45,3 ммоль) в СНзСМ (150 мл) додавали однією порцією К»СОз (12,5 г, 90,5 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 хв повільно додавали розчин сполуки 653-
З (9,8 г, 54,3 ммоль) в СНІСМ (10 мл) в атмосфері Ме». Суміш перемішували при 90 "С протягом 1 год на попередньо нагрітій масляній бані. Після охолодження до кімнатної температури Суміш вливали у воду (150 мл) і перемішували протягом 5 хв. Суміш екстрагували етилацетатом (2х150 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили з використанням безводного Маг50», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 2-595 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 653-4 (10,9 г, 4995) у вигляді жовтої твердої речовини. 11209| Сполуку 653-8 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 604а з використанням сполуки 653-4.
П1210| До розчину сполуки 653-8 (1,0 г, 1,9 ммоль) в СНзМО» (15 мл) однією порцією додавали триетаноламін (2,0 мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 10--2095 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 653-9 (0,8 г, 72905) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 593,9 МАНІ х. 1211) До розчину сполуки 653-9 (400 мг, 0,67 ммоль) в ЕН (10 мл) і Н2гО (10 мл) додавали
Зо однією порцією порошкоподібне Ре (188 мг, 3,4 ммоль) і МНАСІ (180 мг, 3,4 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Після охолодження до к.т, суміш вливали у воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили з використанням безводного Маг250», фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням етилацетату в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 653-10 (250 мг, 6695) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 564,1 МАНІ ». 12121 До розчину 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти (75 мг, 0,36 ммоль) в ДМФ (6,0 мл) додавали НАТИ (137 мг, 0,36 ммоль) і СІРЕА (47 мг, 0,36 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 хв додавали сполуку 653-10 (203 мг, 0,36 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год і потім вливали в воду. Суміш екстрагували етилацетатом (2х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили з використанням безводного Маг50», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням етилацетату в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 653-11 (120 мг, 44,2 95) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 754,2 МАНІ". 1213) Озон барботували в розчин сполуки 653-11 (120 мг, 0,16 ммоль) в безводному Меон
(10 мл) при -78 "С протягом 6 хв. Після витиснення надлишку озону азотом додавали Мавна (18,1 мг, 0,48 ммоль) при к.т. Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год і нейтралізували водою. Суміш екстрагували етилацетатом (2х10 мл), сушили над сульфатом натрію, концентрували, в результаті чого одержували неочищений продукт. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням етилацетату в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 653-12 (70 мг, 6595) у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 6821 (МАНІ 7. (1214) До розчину сполуки 653-12 (70 мг, 0,1 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали НСі/диоксан (З мл, 4 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 653 (12 мг) і 654 (18 мг) у вигляді білих твердих речовин. 653: мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 578,1 МАНІ" 654: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 578,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 326
Одержання сполуки 606
Е Е о взС. ОН С Й онесоон
КА оон НМ М. М М М. о й о - 606-1 606-3
МНВос МНВос 606-2 о Е
ЕзС ОН м; і
М М
М | Хе - - --» о -д-
МНоНеї 606 1215) Суміш сполук 606-2 (45 мг, 0,1 ммоль), 606-1 (16 мг, 0,1 ммоль) і триетаноламіну (1 ммоль) розчиняли в безводному ДХМ (4 мл) при перемішуванні. Розчин обробляли однією порцією НАТИ (38 мг, 0,1 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хв додавали ТФУК (1 мл). Розчин перемішували при к.т. протягом 2 год. Суміш концентрували до сухості. Залишок виділяли препаративною ВЕРХ в кислому середовищі, в результаті чого одержували сполуку 606 (26 мг, 4595) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 452,0 МАНІ".
ПРИКЛАД 327
Одержання сполуки 607
Е ОО й (в) ЕзЗС ОН
ЕзС. ОН нз н'Зз х шк і и М. -Я М
М он я вов-2--- -з» | р --»15 р 607-141 о 607-2 607
МНВос МН» Неї 1216) Сполуку 607 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 606 з використанням сполук 607-1 і 606-2. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 607 (66 мг, 7595) у формі білої твердої речовини (66 мг,
Зо 175905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 466,9 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 328
Одержання сполуки 608
Е Е
У о но СЕЗ 0-9 н НО СЕЗ уч М пк М м ме м м? - 6062. з ГТ -- - мире о ро 19) - вов-1 о 6082 ов
МНВос МНН
І1217| Сполуку 608 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 606 з використанням сполук 608-1 і 606-2. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 608 (46,5 мг, 8495) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 466,9 МАНІ х.
ПРИКЛАД 329
Одержання сполуки 609
Е Е у-к н НО, СЕЗ д-з н НО СЕЗ ум ау ме ша м
Кай я 6062- зн | - -к
Ге) - (Ф) - 609-1 З 609-2 609
МНВос МН НС 1218) Сполуку 609 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 606 з використанням сполук 609-1 і 606-2. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 609 (13,5 мг, 34965) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 465,9 МАНІ хх.
ПРИКЛАД 330
Одержання сполуки 610
Ге! Е
НО СЕ. о о- М м о- М з
М ОН 606--- з». Ге) | ру - -
Н
61044. З 610-2
МНВос о НО се й
З що к й 6) до 610
МН, НС 1219) Сполуку 610 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 606 з використанням сполук 610-1 і 606-2. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 610 (34 мг, 5795) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 518,9 МАНІ х.
ПРИКЛАД 331
Одержання сполуки 613
Е Е
М внно се т н НО СЕ у ау М му М огун в 6б062- з. | з - ж»
Ге) -? (9) - 61341 З 613-2 613
МНВос МНН 11220) Сполуку 613 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 606 з використанням сполук 613-1 і 606-2. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 613 (29 мг, 5095) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 451,9 МАНІ х.
ПРИКЛАД 332
Одержання сполук 623а і 623р
СМ СМ сі | Мис сі | Мис СІ. и М Е | М де ----527 р - -» | р ----АШ-- --енк |Е Е р
СМ
623.1 МНС МНС МНСЬг 623-2 623-3 623-4
ЩО, см ков см 07 он он (в) СМ
Воснм Ме Нм Ме но нЕзС он - чч їй 5 656 -в | ---3» | - - в» М М - -д- о д
МНС: МНСЬг 623-7 623-5 623-6 МНС о7 97
Ге) СМ но7-7о вс ОН СМ но С же он «Щи М М - - тхх--?фт т тлшнзлв М М --я 2 я я ' -- є23- чх о
Ге! - 4 623-8 623а
Мне о МН Не я (в) см но І он
М. КМ з о б6- 6235
МНоНСЇІ
І12211| До розчину сполуки 623-1 (20 г, 116 ммоль) в безводному толуолі (200 мл) повільно додавали МемоВг (З М, 115,61 мл) при 0 "С в атмосфері М». Після додавання і перемішування протягом 30 хв додавали по краплях Ті(і-РгО) 4 (36,1 г, 127,2 ммоль). Суміш нагрівали при 100 С протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури до суміші додавали диатоміт у великих кількостях. Суміш підлуговували водним розчином Маон (2 М) і фільтрували через шар диатоміту. Залишок на фільтрі промивали етилацетатом, а фільтрат відокремлювали і концентрували з одержанням неочищеного 2-(2,6-дихлор-4-піридил)пропан-2-аміну (25 г).
І1222| Неочищений 2-(2,6-дихлор-4-піридил)пропан-2-амін розчиняли в безводному ДХМ (250 мл). Розчин обробляли СЬ2СІ (20,79 г, 121,90 ммоль) і ОІРЕА (31,51 г, 243,80 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О.4 і концентрували до сухості при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 3-1095 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 623-2 (15 г, вихід 3695 після трьох етапів) у формі білої твердої речовини. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/72 338,8 (МАНІ 7. 11223) До перемішуваного розчину сполуки 623-2 (5,0 г, 14,7 ммоль) в диоксані (100 мл) і воді (10 мл) додавали (4-ціанофеніл)боронову кислоту (2,17 г, 14,7 ммоль), С52СОз (9,6 г, 29,5 ммоль) і Ра(арр) СІ2 (1,08 г, 1,47 ммоль) в атмосфері М2. Суміш перемішували при 807 протягом 1 год в атмосфері М». Після охолодження до кімнатної температури Суміш розводили етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О.4 і концентрували до сухості при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 3-2095 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 623-3 (2,0 г, ЗЗФо вихід) у формі білої твердої речовини. 1224) Сполуку 623-8 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 533 з використанням сполуки 623-3. Рацемічну сполуку 623-8 розділяли методом ЕС (надкритичної рідинної хроматографії) і препаративной ВЕРХ, в результаті чого одержували 623а (62 мг) і 623Б (29 мг) у вигляді білих твердих речовин. 623За: мас-спектрометрія з іонізацією
Зо електророзпиленням (ж): п/2 559,4 |МАНІГ і 623р: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/7 559,0 (МАНІ 7.
ПРИКЛАД 333
Одержання сполук 624а і 624р - 07 що СМ: 97 е з де) СМ но я Нам м, не Іо 7 М - - - - -,к. он | ру | в 6241 о -
МНС баз 624-2 Е о7 МНоСрг - а ефе) СМ хо Ї о «кум
Но ше он М М
М М 9) | -д - -» - -5їй, о | р 624а 624-4 . о7 , МН НС
Мне хо см но Іво он
МИС .,М чХ о -- 624Ь
МН НС
1225) Сполуки 624а (білу тверду речовину, 62 мг) і 624р (білу тверду речовину, 62 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для одержання 623а і 623р з використанням сполук 624-1 і 624-2. 624а: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 573,1
ІМ-АНІ 624р: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 573,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 334
Одержання сполуки 625 рай (в) (о) о 07 Ге) СМ
Хо в нс, он
Нам т 624-2 (--к м М он й | р 6251 0 625-2
МНС: о 07 (в) СМ ни ее
М М
-- з,» 5 ) | - 625
МН»; НС
П1226| Сполуку 625 (білу тверду речовину, 32 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполук 6б23а і 62356 з використанням сполук 625-1 і 624-2. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): ітп/2 572,1 МАНІ".
ПРИКЛАД 335
Одержання сполуки 634
Е Е Е
С М. с СІМ М сом С М ій - - | 7 - -кА | 7 --з» | 7 - - - - - в б-й6?ї - -- до
СМ СМ МН му вос 634-1 634-2 вза3 2 6344 Н й Ге) й он Й
М ра | М Ве. | М Ве | х - - - - --» - - - д д -
МНВос МНВос МНВос 634-5 634-6 634-7 он Й їй 6) Е
Нм М но нон 7 - 2» М М -- -Уз й о д-
МНВос 634-9 634-8 МНВос о7
Ге) Е но ІФ он
М М
Зх (в) дД 634
МН. НС
П1227| Сполуку 634 (білу тверду речовину, 10 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 406 з використанням сполук 634-1 і 634-2. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 524,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 336
Одержання сполуки 639 і й о) М Н Мн.
Ге) ном - (ю «К« - се- М ло, ---- І он о ОН ро п но Мне 639-2 о 639-4 63941 (в) о 639-3 (в)
М М. оо ре МН» 7/0 МН но МН о 639-5 О /539-6 . о 639-7 н о) М о. ОМ ви щ нм Е
НМ Е незС он нЕзС он М М
М М ? Б г о (в) -- 639 639.8 МН, Неї
МНВос 1228) Сполуку 639-6 одержували, як описано у джерелі Равзсаї, К., із співавт., Еиг. У. Ого.
Спет. (2000) 2000(22): 3755-3761. 11229) До розчину сполуки 639-6 (1,1 г, 5,3 ммоль) в НгО (10 мл) однією порцією додавали маон (426 мг, 10,7 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 17 год. Після підкислення до рН 1 концентрованою НСІ (3795) утворювалось. Осад збирали фільтрацією, промивали водою і сушили у вакуумі, в результаті чого одержували сполуку 639-7 (0,5 г, 4995) у формі білої твердої речовини, яку використовували для наступного етапу без подальшого очищення. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 193,1 МАНІ 7. 1230) Сполуку 639 (28 мг, 4595) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 606 з використанням сполуки 639-7. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 532,0 (МАНІ 7.
ПРИКЛАД 337
Одержання сполуки 643
МО»; МО; МО,
Я --я ву ювю7І с ж
М. о. М. 2-х о. М о. ит ОВИ 643-1 о 643-2 Ге! 643-2А
Мн» Мне он в)
Впо77-7 ух Вп ут с п | з у - 07 М - Ге) М. он
Вк ТОВ в43-3. | 643-3А. У б434 0 - 9 о о ка -- Я Ж о у -- А ж ОО ГА
М. о. М. 2 он 6б43-5 6436 0 рай (в) 07 ло Е о Е но ГО но, св но оно, се
Мини М М им м. - - т 643-7 «Вос 643
М МНоНСЇІ 1231| До розчину сполуки 643-1 (1,5 г, 6,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали 2- бензилоксилетанол (6,3 г, 41 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували протягом 6 год і потім вливали в Н2О (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (2х40 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 5-1095 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували суміш сполук 643-2 і 643-2А (1,50 г). 1232) До розчину сполук 643-2А і 643-2А (1,50 г, неочищена суміш) в ЕЮН/Н2гО (20/10 мл) додавали Ре (1,5 г, 26,7 ммоль) і МНАСІ (1,5 г, 28 ммоль) при 25 "С. Розчин нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 2 год. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували, в результаті чого одержували суміш сполук 643-3 і 643-З3А (1,20 г, неочищені). Продукти використовували для наступного етапу без подальшого очищення.
П1233| Суміш сполук 643-3 і 643-3А (1,2 г, неочищені) в Н25О4/Н2гО (1: 1) (10 мл) охолоджували до -5"С. додавали порціями Мамо» (376 мг, 5,45 ммоль) при -57С. Розчин перемішували при -5 "С протягом 0,5 год. Розчин нагрівали до 120 "С. Після перемішування 0,5 год при 120 "С розчин виливали в суміш лід-вода (20 мл) і екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Органічну фазу концентрували при низькому тиску. Залишок очищували хроматографією, в результаті чого одержували сполуку 643-4 (0,3 г, неочищену).
Зо 12341 До розчину сполуки 643-4 (0,3 г, неочищену) в ДМФ (5 мл), К»СОз (320 мг, 2,3 ммоль) додавали по краплях СНзі (2,14 г, 15,1 ммоль) при к.т. Розчин перемішували протягом З год.
Суміш вливали в Н2гО (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»50Ох і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 643-5 (210 мг), яку використовували на наступному етапі без додаткової обробки. 1235) До суміші 643-5 (210 мг, неочищену) в Меон (2 мл) однією порцією додавали вод. розчин Маон (2 мл, 2 М) при 25 "С. Суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 2 год.
Суміш охолоджували до кімнатної температури і підкислювали до рН - 3-4 шляхом додавання 1 М водного розчину НСІ. Суміш екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ТСХ (ЕА), в результаті чого одержували сполуку 643-6 (110 мг, 5690). 1236) Сполуку 643 (білу тверду речовину, 14 мг, 2495) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 60б з використанням сполуки 643-6. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/72 553,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 338
Одержання сполуки 644
Вг Вг Вг но но Хало тай --з» --ф5з - 5. о 6441 6442 6443 З 6444 о с но но - --» о - - - - а» о; -- - 4----»к о - 6 --ьн їй ох їй ох їй Ся 644-5 З) 6446 У 64447 но. но. о ЕзС ОН й о Й
У нез м ху низ он х 5 ж 0-д 644-8 644
МНВос МН; НС
П1237| Сполуку 644-2 одержували, як описано в публікації РСТ Мо М/О 2013/007663, опублікованій 17 січня 2013 р. 1238) Сполуку 644-4 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 272 з використанням 644-2. 1239) Суміш 644-4 (1,5 г, 5,5 ммоль), вінілтрифторборат калію (1,6бг, 11,1 ммоль), С52СОз3 (1,8 г, 5,5 ммоль) і Расаррі) Сі» (0,4 г, 0,5 ммоль) в І-РГОН (10 мл) дегазовували. Суміш нагрівали до 80 "С протягом 15 год в атмосфері М2. Після охолодження до кімнатної температури Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 5-20905 ДХМ в петролейному ефірі, в результаті чого одержували сполуку 644-5 (0,9 г, 74,5965). 1240) Озон барботували в розчин сполуки 644-5 (0,87 г, 4 ммоль) в безводному МЕеОН (10 мл) при -78 "С протягом 10 хв. Після видування надлишку озону азотом додавали Мавна (304 мг, 8 ммоль) при 25 "С. Розчин перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні розчини промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 10-2595 ДХМ в петролейному ефірі, в результаті чого одержували сполуку 644-6 (0,7 г, 79905) у вигляді твердої речовини. (1241) До розчину сполуки 644-6 (0,5 г, 2,3 ммоль) в Меон (3 мл) додавали Маон (0,5 г, 12,5
Зо ммоль) в НгО (З мл). Після перемішування при 60 "С протягом 1 год суміш підкислювали до рн - 3-4 шляхом додавання 2 М розчину НСІ. Суміш екстрагували етилацетатом (3х10 мл).
Об'єднані органічні розчини промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 644-7 (0,4 г, 85,39). 12421) Сполуку 644 (білу тверду речовину, 27 мг, 4295) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 606 з використанням сполуки 644-7. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 548,0 ІМАНІ х.
ПРИКЛАД 339
Одержання сполуки 657 он
С им ис й г СІ о Мис е Мис
ШИУ ЗЗ--ш ШУ З--»к | - ---5... У Е | ЕЕ З- -їк
МНС МНОЬ: МНСЬ2 МНОЬ: 657-1 657-2 657-3 657-4 о вл вл о7 Е
Е Ме, сі б м, сі ном м, сіно7о ц й щі
Е | -- ( - «3 - хйЙ|ШЧЯ«А- з | -- --ж2 М М. с
Е д -дй дй о с
МНоЬ: МНС: МНОБ: 657-8 657-5 657-6 657-7 мно 07 97 нау с «ТО, ЕзС й нео (Фін! - 7 т но З он --Ш Ж М М М М с-й с о с | (9) с 657-9 657
МНС Мне Неї 1243) Сполуку 657-6 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 606 з використанням сполуки 657-1. (1244) До перемішуваного розчину сполуки 657-6 (2 г, 4,3 ммоль) в ЕН (40 мл) додавали
ЗпПСІ2:2НгО (3,9 г, 17,3 ммоль) і конц. НСІ (5,4 мл, 12 М). Після перемішування при 60 С протягом 12 год суміш охолоджували до кімнатної температури і видаляли ЕН при зниженому тиску. Залишок розводили водою (10 мл) і нейтралізували насиченим вод. розчином МагСОз.
Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням 50-10090 етилацетату в петролейному ефірі в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 657- 7 (0,82 г, 4495) у вигляді жовтого масла. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/2 432,3 (М.АНІ "7.
І1245| До розчину сполуки 4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензойної кислоти (1,5 г, 7,2 ммоль) в безводному ДМФ (30 мл) додавали НАТИ (2,7 г, 7,2 ммоль) і ОІЕА (2,3 г, 18 ммоль).
Після перемішування при 25 "С протягом 30 хв, додавали по краплях розчин сполуки 657-7 (2,5 г, 6,0 ммоль) в ДМФ (5 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1-2 год. Розчин вливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням ДХМ: мМеон-200: 1-80: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 657-8 (2,2 г, 59 95) у вигляді жовтого масла. 11246) Сполуку 657-8 (100 мг, 0,16 ммоль), 4-СІ-фенілборонову кислоту (50 мг, 0,32 ммоль) і
С52бОз (156 мг, 0,48 ммоль) обробляли мікрохвильовим випромінюванням в суміші розчинників диоксан: Н2О (1,2 мл, об.: об. -5: 1). Розчин дегазовували і додавали Ра(аррії) Сіг (3,5 мг, 0,05 ммоль). Запечатану пробірку нагрівали до 110 "С під дією мікрохвильового випромінювання і перемішували протягом 1 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури і вливали у воду (10 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3х5 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували при
Зо зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ТСХ, в результаті чого одержували сполуку 657-9 (49 мг, 44965).
І1247| До розчину сполуки 657-9 (49 мг) в СНз3СМ (1 мл) додавали одну краплю М- триметилсилілімідазолу при к.т. і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Суміш вливали у воду, нейтралізували насиченим розчином МансСоз і екстрагували етилацетатом (3х10 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 657 (15 мг) у формі білої твердої речовини. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 567,9 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 340
Одержання сполуки 658 р
Ге) (о) Кл (в) но н он ра вл СЕз м ДМ. сі НО Н он - -ььк М М - -
ІФ) хх й 658-1 Ге) с р МНС 658-2 о Е МНСЬг шов вра СЕз
Н он
М М г в) с 658
МНо"НСї
І1248| Сполуку 658 (білу тверду речовину, 8 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 657 з використанням 658-1 і 4-СЕз- фенілборонової кислоти.
Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/27 602,1 (МАНІ 7.
ПРИКЛАД 341
Одержання сполуки 659
ХХ
(о) 1 Е Й Е ? Е Со ьо но но Тон но й й ЯМ
М М. СІ щ он 2 М М с
І
Ге! хо - - - - 66-» 16) с 659-1 659-2 мно МНСьх о7 то (в) Е Й Е
Но ах н ОН, й | й о с 659
МН; НС
І1249| Сполуку 659 (білу тверду речовину, 11 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 657 з використанням сполуки 659-1 і 2-метокси-4- піридилборонової кислоти. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 565,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 342
Одержання сполуки 660 о7 Е но7о Н й он о Е
М М сі но-9 ІЕЕ Ки /- 8- А- 3-6 о о Дону (9) хх 4 й 660-1 (о) с
МНСЬг 660-2 о7 МНС
Е но7-9 ещря ЯМ и - 6 56565(«(ЙШиРА-- зн» н ОН
М р; х
ІФ) хх 6бо
МН; НеЇІ
П1250| Сполуку 659 (білу тверду речовину, 10 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 657 з використанням сполуки 66б0-1 і 2-метокси-4- піридилборонової кислоти. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 565,1 МАНІ х.
ПРИКЛАД 343
Одержання сполуки 614 р - (о) - НО СЕ Й : о Е с о ня з но нЕзС он к -- - -3» он 4 о | р 614-1 о Й мох бе МН НІ 6142. Н 12511) Суміш 614-1 (23 мг, 0,1 ммоль), 614-2 (50 мг, 0,1 ммоль) і триетаноламіну (1 ммоль) розчиняли в ДХМ (4 мл). додавали НАТИ (38 мг, 0,1 ммоль) і перемішували суміш протягом 30 хв. Суміш розводили сольовим розчином (5 мл) і екстрагували водну фазу дихлорметаном (2х5 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Меон (10 мл) і гідрогенирували на
Ра/С (10 мг, 1095) при тиску 15 фунтів/кв. дюйм протягом 17 год. Каталізатор видаляли фільтрацією, а залишок на фільтрі промивали метанолом (МеонН) (5 мл). Об'єднані фільтрати концентрували і очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 614 (28 мг, 45 95). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 584,0 |МАНІ 7.
ПРИКЛАД 344
Одержання сполуки 615 9 о7 о Е о о7 Н м'я Кк на те он 2 дз СІ М М не М | ру - 5 5 -- -5 | й
Ген! о до в15-1 О й шк 615 ко еА-МНУНСЇ 615-2 Н
П1252| Сполуку 615 (білу тверду речовину, 43 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 614 з використанням сполук 615-1 і 615-2. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): Іт/27 583,1 ІМ-АНІ 7.
ПРИКЛАД 345
Одержання сполуки 626 о
Е пове (ен
М М
Мез в) | -
Е.
МН НС
1253) До розчину сполуки 540 (160 мг, 0,26 ммоль) в Мен (2 мл) додавали Ра/с (150 мг) в атмосфері М2. Суспензію дегазовували під вакуумом і декілька разів продували Н». Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Суміш фільтрували через шар цілиту і промивали фильтр метанолом (МеонН). Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ВЕРХ з підкисленням соляною кислотою, в результаті чого одержували сполуку 626 (69 мг, 4395). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (тк): т/2 570,0 (МАНІ 7.
ПРИКЛАД 346
Одержання сполуки 627 о
ЕзС ОН Й (в) Е
НМ й М но Оле он в СІ М М
Б: сі 0-д - - | - - нн (6) -А ро) МНОВІ 627-2 ю МНСь
О /627-1 (о) 07 97
М М М М. й: СІ о р. 627 - 6273 о МНСЬ» но МНо'Неї 1254) Суміш сполуки 627-1 (66 мг, 0,3 ммоль), 627-2 (150 мг, 0,3 ммоль) і триетаноламіну (1 ммоль) розчиняли в ДХМ (4 мл). Додавали НАТИи (120 мг, 0,2 ммоль) і перемішували суміш протягом 30 хв. Реакційну суміш розводили сольовим розчином (5 мл) і екстрагували водну фазу дихлорметаном (2х5 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О:4 і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 627-2, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 764,1 ІМ.--НІ
І1255| До розчину сполуки 627-2 (0,7 г, неочищену) в Меон (20 мл) однією порцією додавали ГІВНа (59 мг, 2,8 ммоль) при к.т. Суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували 2н. розчином НСІ і екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50» і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 30: 1-3: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 627-3 (0,6, 8995) у вигляді масла. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (у: т/2 736,0 (МАНІ 7. 1256) Сполуку 627 (білу тверду речовину, 180 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 540 з використанням сполуки 627-3. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): ітп/72 568,1 МАНІ х.
Коо) ПРИКЛАД 347
Одержання сполук 655 і 656 о о7 (о) о
А о в вибо Й нм НЕзС. он й НЕзо, ОН 6б15------ М м м М 5 ни 9) | - о 0дЙ 655 й 656 Е а Мне Неї МН, Не 1257) Сполуку 615 (30 мг) розділяли методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії), в результаті чого одержували розчини з піком 1 і піком 2. Ці два піки підкислювали водним розчином НОСІ (2 М) і ліофілізовували, в результаті чого одержували сполуки 655 (9,2 мг) і 656 (8,9 мг) у формі білої твердої речовини. 655: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 583,1 |МЯНІ ії 656: мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/7 583,1 (МАНІ ».
ПРИКЛАД 348
Одержання сполуки 622 о7 о7 в) Е 0) Е ій НЕзС, ОН Уа НЕзС. ОН
М М т» М М
СІ | ж о - о д8 6227 МНСЬ 622 МН»
СОН» Сосна 1258) Сполуку 622-1 (білу тверду речовину, 610 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 536. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 760,1 (М-АНІ х.
П1259| Сполуку 622 (12 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 581 з використанням сполуки 622-1. РХ/МС: т/ 592,15 |МАНІ».
ПРИКЛАД 349
Одержання сполуки 650
Е Е Е Е
СІ М ис Сх им СІ. им С. им СІ им, - й - дй д ото о7То7 он зо он 650-1 650-2 650-3 650-4 650-5
Е Е Е Е
Сх им СІ им, сі. М СІ им, - 7 о Хо 7 о
ТТ и ЩІ - 8 5 "5 7 7 М во. ввот г н ле й ле 0-
Е Е Е Е
СІМ М с ОМ с М ес М. з й: Кк)
Хо й - ї-
Щ
;/сЬ /СЬ2
Кк МН м М 650-10 650-11 650-12 650-13
Е Е й ЕзС ОН ЕзС ОН
М ВоснМ М. Нам М.
Езо | 7 -- - | наши Я -- -- тк у-ЖЕ Ж та, мб те. Мб п ува 650-14 650-15 650-16 о о7 но7-о нЕзс он Е но НЕзС ОН Е
М М. М М. 0) | д ) - 650-17 й 650 м
М-С652 МН 1260) Сполуку 650-17 (білу тверду речовину, 210 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 563 з використанням сполуки 650-1 і 4-Е-фенілборонової кислоти. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/2 698,1 (МАНІ 7. 1261| До перемішуваної суміші сполуки 650-17 (200 мг, 0,28 ммоль) в СНзЗСМ (2 мл) додавали Ма! (215 мг, 1,4 ммоль) і триметилсилілхлорид (152 мг, 1,4 ммоль). Суміш перемішували при 65 "С протягом 20 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Реакційну суміш нейтралізували 1095 водним розчином Маго2О3з.
Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над
Ма?5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 650 (10 мг) у формі білої твердої речовини. РХ/МС 564,20 т/з (МАНІ 7.
ПРИКЛАД 350
Одержання сполуки 667 07 Зо о Е (в Е (о! їй ІФ ! ій а вн йо СІ Зх сі
ІФ) - Ге) | р 6671 7Вос 667-2 -Вос
Зо Н М
Ге) Е т са он
М М ж | Хе СІ о - 667
МН» (1262) До розчину сполуки 667-1 (100 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (1 мл) по краплях додавали циклопропілмагнію хлорид (2 мл, 1 ммоль) при к.т. Суміш перемішували протягом 2 год.
Реакційну суміш нейтралізували вод. розчином МНЬСІ і екстрагували етилацетатом (3х10 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма250Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною ТСХ (петролейний ефір: етилацетат - 1: 1), в результаті чого одержували сполуку 667-2 (62 мг, 58,4965). 11263) До розчину сполуки 667-2 (62 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФУК (2 мл) при кт. Суміш перемішували протягом 30 хв. Суміш нейтралізували вод. розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг505 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували препаративною
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 667 (9 мг, 16,395) у формі білої твердої речовини.
Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 554,0 |МаНІ.
ПРИКЛАД 351
Одержання сполуки 603
Й Й ЕзЗС. ОН й
М М ВоснМ М
ЕзС | Хе СІ ЕзС | Хе СІ | де СІ
ШІ /- 5 -тяь - - -4- - лфу9Ьь ї- - - - вм
МБ тв, не те, МОБ 603-1 603-2 603-3 о
ЕЗС. ОН й ж пе ЕЗС ОН й
НМ М М М
Хе СІ | Ха СІ - ШЧ-0- я л' йЙ А- о д тоД| сь 603-5 що
М М-Сьг 603-4 о7 т о н ЕС он й
М | М сі - - в (Ф) т 6оз ам
МН
І1264| Енантіомер 603-2 (270 мг) одержували шляхом поділу рацемічної 603-1 (1,1 г) методом 5ЕС (надкритичної рідинної хроматографії). (1265) До перемішуваної суміші сполуки 603-2 (270 мг 0,8 ммоль) в 2-метилпропан-2-олі (6 мл): НгО (2 мл) при 0 "С додавали ВосМ-ОтТ5 (308 мг 1,07 ммоль) і КгО504:НгО (60 мг, 0,16 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 год. Суміш розводили водою і екстрагували дихлорметаном (3х10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили н итад Маг250О» і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 1: 1 в якості елюента, в результаті чого одержували сполуку 603-3 (-200 мг, «-60905). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): пт/2 638,1 (М-АНІ х. (1266) До суміші сполуки 603-3 (200 мг, 0,32 ммоль) в ДХМ (6 мл) додавали ТФУК (З мл) при кт. Суміш перемішували протягом 30 хв, нейтралізували водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:5 і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищену сполуку 603-4 (110 мг), яку використовували без подальшого очищення. Мас- спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): т/72 538,1 (М.АНІ 7. 11267) До розчину 4-(циклопропокси)-3-метокси-бензойної кислоти (37 мг, 0,17 ммоль), НАТУ (100 мг 0,26 ммоль) і СІРЕА (57 мг, 0,44 ммоль) в безводному ДМФ (3 мл) додавали сполуку 603-4 (110 мг, неочищену) при к.т. Розчин перемішували протягом 5 год при к.т. під контролем
ТОХ. Суміш розводили 1,0 н. водним розчином МанНсоз і екстрагували етилацетатом (3х10 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з використанням суміші петролейний ефір: етилацетат - 1: 1 в якості елюента і препаративної
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 603-5 (43 мг, 28,790). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (жк): т/2 728,1 |(М-АНІ х. 11268) До перемішуваної суміші сполуки 603-5 (15 мг, 0,041 ммоль) в СНІСМ (1 мл) при к.т. додавали Маї (32 мг, 0,2 ммоль) і триметилсилілхлорид (22 мг, 0,2 ммоль). Суміш перемішували при 55 "С протягом 15 хв. Суміш розводили етилацетатом і промивали 1095 вод. розчином
Маг52Оз. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»-, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш концентрували і очищували неочищений продукт препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 603. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (5): т/72 594,20 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 352
Одержання сполуки 575
97 о7 о) Е (в) Е хх НЕзс ОН іт ІФ; гас ОН
М г сі ї | хх СІ (в) ї- ---7- 4 5Т5 Ди;
МНь "М 11269) Циклобутанон (17 мкл, 0,22 ммоль) і ціаноборогідрид натрію (47 мг, 0,22 ммоль) додавали до розчину сполуки 314 (43 мг, 0,074 ммоль) кожні 30 хв протягом 6 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, сушили над Мозох і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою
ВЕРХ, в результаті чого одержували 575 (14 мг, 2395). РХ/МС: т/2 637,20 (МАНІ.
ПРИКЛАД 353
Одержання сполуки 577 о7 07 в) Е о Е ж НЕзс ОН м НЕзС ОН
М М М М в: сі | з СІ (в) дл ЯЗ- о - л -7- о - 577 о
МН» 7
П1270| Сполуку 577 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 575. РХ/МС: іп/2 639,10 (МАНІ 7.
ПРИКЛАД 354
Одержання сполуки 581 о
Ге) Е хх НЕзЗС, ОН
М М
Ме
ІФ) | р
Ж
М
НН
12711 577 (12 мг, 0,019 ммоль) гідрували на 1095 Ра/С (З мг) в ЕН (2 мл) протягом 1 год.
Каталізатор видаляли фільтрацією і очищували неочищений продукт обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 581 (8 мг, 6695). РХ/МС: пт/:2 604,20 МАНІ х.
ПРИКЛАД 355
Одержання сполуки 576 то СІ М СІ СІ Ма СІ СІ М СІ вс М СІ р - - де -- ! з
М М М М
Вос 576-1 Вос 576-2 -Сьг 576-3 сь: 576-4
Е Е о о Е
ЕзС ОН
ЕзС | М СІ Воснм | М яд ІФ; 753 ин, сі 4 й о 576-7
М М
Сьх 576-5 Сьг 576-6 М о СЬь:
Ге) Е та НЕзС ОН ш- ЖК 068 ще 576
М
НН
12721 Ра(аррі) Сі (66 мг, 0,091 ммоль) додавали до розчину 2,4-дихлор-4-йодопіридину (0,50 г, 1,8 ммоль), (1-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 4-іл/боронової кислоти (0,54 г, 1,8 ммоль) і карбонату цезію (1,8 г, 5,5 ммоль) в диметоксиетані (10 мл) і воді (1 мл).
Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250. і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували 576-1 (0,47 г, 7290). РХ/МС: пт/: 329,00 (МАНІ. 1273| Розчин сполуки 576-1 (0,83 г, 2,5 ммоль) і оксиду платини (83 мг) в ЕЮН перемішували в атмосфері Нео протягом 1 год. Суміш фільтрували для видалення каталізатора і концентрували. Продукт (0,80 г, 9695) використовували без подальшого очищення. РХ/МС: Іп/2 331,05 МАНІ". 1274) НСІ (4М в диоксані, З мл) додавали до сполуки 576-2 (0,80 г, 2,4 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт розчиняли в СНоСі» (10 мл) і додавали ОСІЕА (1,1 мл, 6,0 ммоль) і бензилхлорформіат (0,41 мл, 2,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували 576-3 (0,49 г, 5495). РХ/МС: т/2 365,05 (МАНІ 7. 12751 Ра(аррі) Сі» (0,45 г, 0,61 ммоль) додавали до розчину сполуки 576-3 (0,49 г, 1,3 ммоль), гексиленгліколевого ефіру 1-(трифторметил)вінілборонової кислоти (0,30 г, 1,3 ммоль),
С52бОз (1,3 г, 4,0 ммоль) в ДМЕ (3 мл) і воді (0,3 мл). Сосуд з реакційною сумішшю нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання протягом 20 хв при 110"С. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 576-4 (0,23 г, 4195). РХ/МС: т/л 425,05 МАНІ х. 12761 Ра(аррі) Сі» (20 мг, 0,027 ммоль) додавали до розчину сполуки 576-4 (0,23 г, 0,54 ммоль), 3-хлор-4-фторфенілборонової кислоти (95 мг, 0,54 ммоль), С52СОз (0,53 г, 1,6 ммоль) в
Зо ДМЕ (2 мл) і води (0,2 мл). Реакційний сосуд нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували.
Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 576-4 (0,11 г, 38965). РХ/МС: т/2 519,10 МАНІ".
П1277| Осмат калію (11 мг, 0,029 ммоль) додавали до розчину сполуки 576-5 (0,11 г, 0,21 ммоль) і трет-бутил(тозилокси)карбамату (91 мг, 0,33 ммоль) в т-бутанолі (1 мл) і воді (0,33 мл).
Розчин перемішували протягом ночі при к.т. Неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 576-6 (0,12 г, 8590).
РХ/МС: т/ 652,20 (МАНІ 7.
П1278| НСІ (2 мл, 4М в диоксані) додавали до сполуки 576-6 (0,12 г, 0,18 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Розчинник видаляли шляхом випарювання, а амінну сіль перерозчиняли в ДМФ (1 мл). Додавали 4-циклопропокси- З-метоксибензойну кислоту (57 мг, 0,28 ммоль), НАТО (0,14 г, 0,37 ммоль) і ОБІЕА (0,14 мл, 0,74 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 2 год. Суміш розводили етилацетатом. Органічну фазу промивали 1 н. НСІ, водою і сольовим розчином, сушили над безводним Ма25О»4 і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували 576-7 (35 мг, 2695). РХ/МС: т/: 742,20 МАНІ х. 1279) Хлортриметилсилан (23 мкл, 0,24 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 576-7 (35 мг, 0,047 ммоль) і Маї! (28 мг, 0,24 ммоль) в СНІСМ (1 мл) і перемішували суміш протягом 30 хв. Суміш розводили етилацетатом, промивали Маг52Оз і сольовим розчином, сушили і концентрували. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ з 576 (13 одержанням сполуки мг, 37905). РХ/МС: т/: 609,15 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 356
Одержання сполуки 579 рай (о) (в) Е
Н ЕзС он
М М
Хе СІ о Ж мн а
Н
(1280) Етилацетімідат гідрохлорид (150 мг, 1,2 ммоль) додавали до розчину сполуки 314 (50 мг, 0,086 ммоль) в ЕЮН (З мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 год.
Суміш розводили етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили і концентрували.
Неочищений продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували 579 (8 мг, 1695). РХ/МС: тп/2 624,15 |МАНІ х.
ПРИКЛАД 357
Одержання сполуки 585 от
Ге) Е хх Н ЕзС ОН
М М
"Х о 2 мн ба нН (1281) Сполуку 585 одержували, дотримуючись загальної процедури одержання сполуки 579 з використанням сполуки 318 і етилацетімідату. РХ/МС: т/2 590,20 МАНІ ».
ПРИКЛАД 358
Зо Одержання сполуки 580 рай
Го) (9)
Е
Ге) Е
ЕзС, ОН ни нЕзс ОН ном М М М в СІ ке СІ ря Ге) - 580-1
МНОвх МНС (в) 97 (в) Е над НЕЗС ОН -- - ------5- М М
ШеЗ
Ге) | р 580
МН»
І1282| Сполучення бензил(2-2(3-аміно-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл)-6-(3-хлор-4-
фторфеніл) піридин-4-іл) пропан-2-іл) карбамату З 4-(2-аміно-2-оксоетокси)-3- метоксибензойною кислотою проводили, дотримуючись загальної процедури для сполуки 576-7. 580-1 гідрували, дотримуючись загальної процедури для одержання 581. РХ/МС: т/?2 565,15
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 359
Одержання сполуки 586 от
Що Ге) Е ка шк зо ОН но НЕ ОН 5 М М - - | Ех д о р
МНВос 586-1
МНВос
Е 97 а, Е но нЕзС ОН - 5( о т М М
Ме о - 586
Мне
І1283)| Сполуку 586-1 одержували, дотримуючись загальної процедури для 576-7. НОСІ в диоксані (З мл) додавали до сполуки 568-1 (92 мг, 0,18 ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом З год. Суміш концентрували і очищували неочищений продукт обернено-фазовою
ВЕРХ з одержанням сполуки 586 (43 мг, 47965). РХ/МС: т/: 566,20 |(МАНІ х.
ПРИКЛАД 360
Одержання сполуки 592 о н
М Е то НЕЗС. ОН
М | М СІ о -
МН»
І1284| Сполуку 592 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 586 з використанням 4-ацетамідо-3-метоксибензойної кислоти. РХ/МС: п/: 583,15 МАНІ».
ПРИКЛАД 361
Одержання сполуки 593 от н «ЯМ Е оо нон 5 СІ (в) - мно 1285) Сполуку 593 одержували, дотримуючись загальної процедури для 586. РХ/МС: т/2 619,00 (МАНІ.
ПРИКЛАД 362
Одержання сполуки 596 -ЖХО (о)
Ге) Е рий Н вс ОН но М М
З
ІФ) | ух
Мне 1286| Сполуку 596 одержували, дотримуючись загальної процедури для 586 з використанням 4-(3-гідроксициклобутокси)-3-метоксибензойної кислоти. РХ/МС: т/2 578,20
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 363
Одержання сполуки 616 -о Ме о то шо о, му сх
Мм-МН
СОМе вівл Ме віва
М-м 07
ММК о Е
Н НЕзС. он -- Йпб«И;плтпт!п.нПЄ-Я-к М М сі в) | йу-Е 616
МН»
І1287| До перемішуваної суміші метил 4-гідрокси-3-метоксибензоату (1 г, 5,49 ммоль) в ДМФ (5 мл) при к.т. Додавали К»СОз (1,14 г, 8,24 ммоль) і 2-бромацетонітрил. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом декількох годин, а потім розводили етилацетатом і водою.
Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Одержану неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 616-1 у формі білої твердої речовини. (1288) До перемішуваної суміші сполуки 616-1 (190 мг, 0,856 ммоль) в ДМФ (2 мл) додавали
МамМ»з (71,5 мг, 1,1 ммоль) і МНАСІ (59 мг, 1,1 ммоль). Змішування здійснювали під дією мікрохвильового випромінювання протягом 45 хв при 100 "С. Суміш розводили етилацетатом і водою і розділяли шари. До водного шару додавали 1095 водний розчин НСІ до утворення білого осаду. Одержаний тетразол відфільтровували, а потім розчиняли безпосередньо у вод. розчині Масон (1,5 мл, 2н.). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 30 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури і підкислювали 1095 вод. розчином НСІ. Білу тверду речовину відфільтровували і сушили при зниженому тиску. Неочищену сполуку 616-2 використовували без подальшого очищення. РХ/МС: т/2 265,05 (МАНІ 7. 1289| Сполуку 616 одержували, дотримуючись загальної процедури для 586 з використанням 616-2. РХ/МС: т/2 624,15 МАНІ ».
ПРИКЛАД 364
Одержання сполуки 599 то М | то
Е! Е
НО, СЕЗ ІФ. ЕзС ОН не ЕзС. ОН Й
НМ м М М М Ме
Ж -ШЗ-0 0 599-1 599-2
МНОСЬ: МНВос МНВос мя То с | Е
НЕЗС ОН
М Ма
Ше ще 599
МНье 1290| Сполуку 599-1 одержували, дотримуючись загальної процедури для 576-7. Ра(аррі)
Сі» (12 мг, 0,016 ммоль) додавали до розчину сполуки 599-1 (0,23 г, 0,32 ммоль), піридин-4- боронової кислоти (65 мг, 0,016 ммоль) і карбонату цезію (0,31 г, 0,96 ммоль) в диметоксиетані (2 мл) і воді (0,2 мл). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 110 С протягом 20 хв. Суміш розводили етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили і
Зо концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 599-2 (0,11 г, 50905). 1291) Сполуку 599-2 одержували, дотримуючись загальної процедури для 586, в результаті чого одержували 599. РХ/МС: т/2 569,20 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 365
Одержання сполуки 601 он 97
Жоо Е
НЕзС ОН
М М
СІ
1) - о а н 1292) ОІЕА (87 мкл, 0,50 ммоль) додавали до розчину сполуки 317 (0,10 г, 0,16 ммоль), оцтової кислоти (20 мл, 0,33 ммоль) і НАТИи (0,14 г, 0,35 ммоль) в ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Неочищений продукт очищували обернено-фазовою 5 ВЕРХ з одержанням сполуки 601 (17 мг, 1790). РХ/МС: т/: 642,15 МАНІ "7.
ПРИКЛАД 366
Одержання сполуки 611 о ра че; Е но ІФ ЕзС ОН
М М
З
ІФ) ут о а
Н
П1293| Сполуку 611 одержували, дотримуючись загальної процедури для 601 з використанням 320. РХ/МС: т/2 594,20 МАНІ".
ПРИКЛАД 367
Одержання сполуки 612
Я «Ж
Ге) Е
Нам Н вс ОН й | М СІ ) - о а н
І1294| Сполуку 612 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 601 з використанням 322. РХ/МС: т/2 641,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 368
Одержання сполуки 621 г
Ге) Е ном ІФ ЕзСо ОН
М М
Ме в) - о бак нН
П1295| Сполуку 621 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 601 з використанням 580. РХ/МС: т/2 607,20 МАНІ".
ПРИКЛАД 369
Одержання сполуки 620 он 07
Ж Е
НЕЗС. ОН
М М
Ме о); - о бах
Н
1296| Сполуку 620 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 601 з використанням сполуки 586. РХ/МС: т/: 608,2 МАНІ».
ПРИКЛАД 370
Одержання сполуки 595
СІ. им ис С им СІ СІМ им ис СІ. им ис ее
Ї 4 он д ОМ5 д М д МН 595-1 595-2 595-3 595-4
Е Е
ЕзС. ОН сі | Мо в / Ми вій ить ВоснМ. ма
Ж й | й ит | ї- 0606020
МНСЬ МНСЬ: МНС МНСЬг
О-/ вов-5 О-/ вев-в о веб О--/ вов-8
Е то то
Ге) Е Ге) Е нин вх 4 ІФ. ЕзС о та ІФ. ЕЗС он 4 о А о | я 595-10 о во аутчнов 595 ун 1297) Ізопропілмагнію хлорид (2М в ТГФ, 2,0 мл, 4,0 ммоль) додавали по краплях до розчину 2,6-дихлор-4-йодопіридину (1,0 г, 3,7 ммоль) при -40 "С. Розчин перемішували протягом 30 хв. Додавали по краплях З3З-оксетанон (0,28 мл, 4,4 ммоль). Суміш перемішували і нагрівали до кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували 1 н. НСІ, екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 595-1 (0,42 г, 5190). (1298) Метансульфонілхлорид (1,1 мл, 15 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 595-1 (2,14 г, 9,7 ммоль) і диіїзопропілетиламіну (3,4 мл, 19 ммоль) в СНеСі». Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, сушили і концентрували. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан), в результаті чого одержували сполуку 595-2 (1,91 г, 66905). 12991 Азид натрію (0,83 г, 1,3 ммоль) додавали до розчину сполуки 595-2 (1,91 г, 0,б4моль) в ДМСО (З мл) і перемішували суміш при 70 "С протягом 2 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, сушили і концентрували. Продукт очищували хроматографією на силікагелі (гексан: етилацетат) з одержанням сполуки 595-3 (0. 67 г, 4290).
П1300| Триметилфосфін (1М в ТІФ, 2,2 мл, 2,2 ммоль) додавали до розчину сполуки 595-3 (0,357 г, 1,5 ммоль) в етилацетаті (5 мл). Суміш перемішували протягом 20 хв. Додавали воду (0,5 мл) і перемішували суміш при 70 "С протягом 1 год. Суміш промивали сольовим розчином, сушили і концентрували з одержанням сполуки 595-4 (0,31 г, 9395) яку використовували без подальшого очищення. 1301) Бензилхлорформіат (0,98 мл, 6,9 ммоль) додавали до розчину сполуки 595-4 (4,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) і насич. карбонат натрію (15 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і відокремлювали водні шари. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили і концентрували. Продукт очищували хроматографією на силікагелі (гексан: етилацетат) з одержанням сполуки 595-5 (1,4 г, 8790).
Зо І1302| Сполуку 595-6 одержували, дотримуючись загальної процедури для 576-4. РХ/МС: т/2 413,05 МАНІ". Сполуку 595-7 одержували, дотримуючись загальної процедури для 576-5.
РХ/МС: т/2 473,10 МАНІ". Сполуку 595-8 одержували, дотримуючись загальної процедури для 576-6. РХ/МС: т/ 606,15 |МААНІ». (1303) Розчин 595-8 (75 мг, 0,12 ммоль) розчиняли в гексафторізопропанолі (1,5 мл). Розчин нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 150 "С протягом 65 хв. Суміш концентрували, неочищений 595-9 використовували без подальшого очищення. РХ/МС: т/7 505,46 МАНІ». (1304) Сполуку 595-10 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 576-7.
РХ/МС: т/72 696,20 МАНІ". Сполуку 595 одержували, дотримуючись загальної процедури для 580 з використанням 595-10. РХ/МС: т/: 562,15 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 371
Одержання сполуки 602
Е Е Е Е он
СІ М. сю М. сі М. сі ВоснмМ М. сі -5 -- -в р ---- - -- 35 3 -з р -- -в
МН МНСЬх МНС МНС 602-1 602-2 602-3 602-4 о Зо о то о; Е чо) Е над но. он ни Но х он
М М
М г СІ | г (о) д 6220 о - 602 бо02-5 МНС МН (1305) Бензил хлорформіат (0,61 мл, 4,3 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 602-1 (0,86 г, 2,9 ммоль) і диізопропілетиламіну (1,0 мл, 5,7 ммоль) в СНеСіг (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш промивали 1 н. НСІ ї сольовим розчином, сушили і концентрували. Неочищену сполуку 602-2 (0,73 г, 5890) очищували хроматографією (гексан: етилацетат). РХ/МС: т/: 433,05 МАНІ х. (1306) Сполуку 602-3 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 576-4.
РХ/МС: т/2 439,10 МАНІ". Сполуку 602-4 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 576-6. РХ/МС: т/2 572,15ІМаАНІ. Сполуку 602-5 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 576-7. РХ/МС: т/72 679,20 |МяНІ. Сполуку 602 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 580 з використанням 602-5. РХ/МС: т/2 511,15
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 372
Одержання сполуки 578 о7 о7
РМВО. Е НО Е
НЕЗС ОН НЕзС ОН
М М М М в: СІ | Хе СІ
ІФ) -Е ІФ) й 578-1 578-2
МНС Мне р от (в) () о о нЕзс ОН нон,
М М сі | хх СІ о дй М-- 525202 о дй 578-3 578
МНС МН
11307) Трифтороцтову кислоту (0,3 мл) додавали до 578-1 (55 мг, 0,069 ммоль) в СНеоСі» і перемішували суміш при к.т. протягом 4 хв. Реакційну суміш гасили холодним бікарбонат натрію і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили, концентрували і використовували без подальшого очищення. 1308) Карбонат калію (50 мг, 0,35 ммоль) додавали до розчину сполуки 578-2 (0,069 ммоль) і трет-бутилбромацетату (30 мкл, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл). Суміш нагрівали при 55 протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом і промивали водою і сольовим розчином.
Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (гексан: етилацетат) з одержанням сполуки 578-3. РХ/МС: т/: 790,20 (МАНІ 7.
І1309| Сполуку 578 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 576 з використанням 578-3. РХ/МС: т/2 600,15 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 373
Одержання сполуки 619 о
Е дело Е
Езс. ОН но нс
НМ | м. сі ах сі - - - - - о7 9) 8 о7 619-1 от ра о, Е но са ЕзС ОН
М М
Ме о йо 619 1310) Сполуку 619-1 одержували, дотримуючись загальної процедури для 576. Сполуку 619 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 580. РХ/МС: п/з: 525,15 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 374
Одержання сполуки 635 о7 97
М ДА Е
ЕзС, ОН щ НЕ ОН Н гзС он
Нам Мис М фе: М | М.
ПО - -ь кх Ф о А, (о) 635-2 (в) 635-3
НМ... 20
НМ. 820 НМ. 82 ря
ЛЕ. взва Ук о7
М Е й НЕзС ОН хо М М 1Ф) | р 635 щі
МН» (1311) ОІЕА (90 мкл, 0,52 ммоль) додавали до розчину сполуки 635-1 (72 мг, 0,17 ммоль), 8- метоксихінолініл-б6-карбонової кислоти (45 мг, 0,21 ммоль) і НАТИ (98 мг, 0,26 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш очищували обернено-фазовою
ВЕРХ з одержанням сполуки 635-2 (50 мг, 4890). РХ/МС: пт/2 601,10 (МАНІ х. (19121 Ра(аррі) Сі» (З мг, 0,0041 ммоль) додавали до розчину сполуки 635-2 (50 мг, 0,083 ммоль), 4-фторфенілборонової кислоти (17 мг, 0,12 ммоль), КзРОа (0,11 мг, 0,22 ммоль),
КНегРОх (45 мг, 0,22 ммоль) в ДМЕ (1 мл), ЕН (0,6 мл) і воді (0,2 мл). Розчин нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 4 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили і концентрували. Неочищену сполуку 635-3 очищували хроматографією на силікагелі (МеОнН: ЕІЮАсС). РХ/МС: т/2 661,20 МАНІ У.
І1313| Сполуку 635-3 (27 мг) розчиняли в МеоОН (1 мл). До цієї перемішуваної суміші додавали розчин НСІ в диоксані (0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Суміш концентрували і очищували сполуку 635 (5 мг, 2595) обернено-фазовою
ВЕРХ. РХ/МС: т/ 557,15 |МАНІ».
ПРИКЛАД 375
Одержання сполуки 637 т о, 79 о, о о 0,0 о с нам -ио нам"
СІ -----ї- ; ---ї-Л-1-- ------ з» сі! - Нм - он он 637-1 6372 З 637-3 З ою о 00 о
Ж ви 38о Е вм НЕзС, ОН на мас, ОН,
М М сі | з СІ
ГО, -- я 637 вт МНВос Мне (1314) Хлорметансульфонілхлорид (0,4 мл, 4,4 ммоль) додавали по краплях до розчину аміаку (0,5 М в диоксані, 8,8 мл, 4,4 ммоль) і ОІЕА (0,92 мл, 5,3 ммоль) при 0 "С. Розчин перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, 5 сушили і концентрували. Неочищений продукт використовували без подальшого очищення. (1315) Карбонат калію (1,2 г, 8,8 ммоль) додавали до розчину метилваніллату (0,40 г, 2,2 ммоль) і сполуки 637-1 (44 ммоль) в ДМФ (2,0 мл). Суміш перемішували при 65 "С протягом ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, сушили і концентрували. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі (гексан: етилацетат) з одержанням сполуки 637-2 (50 мг, 890). (1316) Маон (2н., 1 мл) додавали до розчину сполуки 637-2 (50 мг, 0,18 ммоль) в меон (3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш підкислювали шляхом додавання 2н. НСІ і екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили і концентрували. Неочищену сполуку 637-3 використовували без подальшого очищення.
І1317| Сполуку 637-4 одержували, дотримуючись загальної процедури для 576-7. Сполуку 637 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 586. РХ/МС: іп/2 635,15 МАНІ
ПРИКЛАД 376
Одержання сполуки 618 чо зо о то (в то пон ввнноо (в) он он о 61844 О 618-2 З 6183. О (в)
Х. то Ге то (в) Е Ге) Е -о нЕзС ОН ної нЕзС ОН
М | М. сі М М. сі " ів) ї-- і) - 618-4 618-5
МНВос МНВос - т ооо о ооо Ге)
Ж о во о Е щ М нЕзс ОН 7 мб НнЕзС ОН
М М Н М М д СІ | Б СІ (в) р МВШУ---535 (в) д 618-6
МНВос вв Мн; (1318) Карбонат цезію (1,0 г, 5,9 ммоль), доданий до ванільної кислоти (2,0 г, 12 ммоль), суспендовували 9095 вод. Меон (20 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинники видаляли і сушили неочищений продукт шляхом сумісного випарювання (2х) з толуолом. Сіль цезію знову розчиняли в ДМФ (15 мл). Додавали бензилбромід і перемішували суміш при к.т. протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, сушили і концентрували. Продукт очищували хроматографією на силікагелі (гексан: етилацетат), в результаті чого одержували 618-1 (0,4 г, 1296).
(1319) Етилбромацетат (0,34 мл, 3,1 ммоль) додавали до розчину сполуки 618-1 (0,4 г, 1,5 ммоль) і карбонату калію (0,64 г, 4,6 ммоль) в ДМФ (3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш промивали водою і сольовим розчином, сушили і концентрували. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (гексан: етилацетат), в результаті чого одержували 618-2 (0,177 г, 34905). (1320) Сполуку 618-2 (0,177 г 0,51 ммоль) гідрували на 1095 Ра/С (35 мг) в ЕЮН протягом 45 хв. Каталізатор видаляли фільтрацією і концентрували суміш, в результаті чого одержували 618-3 (0,13 г, 10095), яку використовували без подальшого очищення. (1321) Сполуку 618-4 одержували, дотримуючись загальної процедури для 576-7. РХ/МС: т/2 728,20 МАНІ". Маон (2М, 2 мл) додавали до розчину сполуки 618-4 (0,302 г, 0,43 ммоль) в
Меон (10 мл). Суміш перемішували протягом ночі при к.т. Суміш ді) 1 н. НСЇІ ї екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили і концентрували, в результаті чого одержували сполуку 618-5 (0,29 г, 9295). РХ/МС: т/2 700,20 МАНІ ». (1322) 4-диметиламінопіридин (ОМАР) додавали до розчину сполуки 618-5 (50 мг, 0,071 ммоль), метилсульфонаміду (10 мг, 0,11 ммоль) і 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл/укарбодиіміду (16 мг, 0,086 ммоль) в ДМФ (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 618-6 (27 му). РХ/МС: іт/2 777,05 |МАНІ. Сполуку 618 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 586. РХ/МС: т/2 677,05 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 377
Одержання сполуки 617 о Зо о то
Ге) Е тео нЕзс ОН вити нЕзС ОН
М М, сі М М. сі о | - ш о | дй 617
МНВОос МН (1323) Сполуку 617 одержували, дотримуючись загальної процедури для 586. РХ/МС: т/27 628,15 (МАНІ.
ПРИКЛАД 378
Одержання сполуки 641
Е гзс. ОН ЕР ве он Є в он й
М ВосНнМ М. сі но. М со М сі
ЕзС | 7 СІ | | р | - й -- жх'» - що ---З2
МНеВ МНСВ2 МНОВ2 МНОВІ 641-2 б41-3 641-4 641-1 Е
Е Е Е вес
ЕзС Он ЕзС Е ЕзС Е нм З Е М
Вг М сі Ве. М. сі М М. сі 2 | Кх СІ
МНСВ2 МНОВа МНСВа2 МНСВа 641-5 641-6 641-7 641-8
Зо й) (в) Е ай Есе й Несе
М М СІ М | М. СІ --- 0 д --3- о 4 641-9 641
МНОВе МН» (1324) До перемішуваної суміші сполуки 641-1 (950 мг, 1,9 ммоль) в суміші Вин: вода (3:
Зо 1, загальний об'єм З мл) при к.т. Додавали дигідрат осмату калію (105 мг, 0,3 ммоль) і трет- бутилтозилоксикарбамату (1 г, 3,р8 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили водою і ДХМ. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Маг250», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували 641-3 в якості другорядного продукту (200 мг, 1095), РХ/МС: іт/2 527,2 МАНІ". 1325) Трет-бутилтозилоксикарбамат одержували наступним чином. До перемішуваної суміші трет-бутилгідроксикарбамату (2 г, 15 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 "С додавали Т5СІ (2,8 г, 15 ммоль) і триетаноламін (2,2 мл, 15,8 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв, а потім швидко нагрівали до кімнатної температури протягом 5 хв. Суміш розводили дихлорметаном і промивали водою. Процедура виділення у водному середовищі дихлорметаном давала неочищений продукт, який очищували за допомогою силікагелю, в результаті чого одержували трет-бутил тозилоксикарбамат у формі білої твердої речовини. (1326) До перемішуваної суміші сполуки 641-3 (200 мг, 0,39 ммоль) в СНесСіг (2 мл) при к.т.
Додавали Т5СІ (376 мг, 1,96 ммоль) і триетаноламін (320 мкл, 2,34 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином
МансСоОз. Розділяли шари. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл), сушили над
Ма?5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія неочищеного продукту давала сполуку 641-4 (128 мг) у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/: 681,10 МАНІ х. 1327) До перемішуваної суміші сполуки 641-4 (128 мг, 0,188 ммоль) в ацетоні (2 мл) при к.т. додавали ГіВг. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год, а потім охолоджували до кімнатної температури суміш концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку давала сполуку 641-5 у вигляді безбарвного масла (80 мг, 7295 вихід).
РХ/МС: т/: 589 (МАНІ х.
І1328) До перемішуваної суміші сполуки 641-5 (80 мг, 0,135 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 07 додавали трифторид диметиламіносірки (САЗТ) (58 мкл, 0,41 ммоль). Суміш перемішували при
ОС протягом 30 хв, а потім швидко нагрівали до кімнатної температури протягом 5 хв.
Реакційну суміш нейтралізували холодним водним розчином МансСОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували 641-6 (56 мг, 7495 вихід). РХ/МС: п/з 591,0 МАНІ 7. (1329) До перемішуваної суміші сполуки 641-6 (50 мг, 0,084 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали тетрабутиламонію азид (240 мг, 0,84 ммоль) і тетрабутиламонію йодид (12 мг). Суміш
Зо перемішували при 100 "С протягом декількох годин. Суміш завантажували безпосередньо на колонку з силікагелем, елюювали сумішшю гексан: ЕОАс, в результаті чого одержували сполуку 641-7 (30 мг, 6495) у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/2 554,10 (МАНІ. (1330) До перемішуваної суміші сполуки 641-7 (30 мг, 0,054 ммоль) в суміші ТГф: вода (10: 1, 11 мл) додавали трифенілфосфін, зв'язаний з полімером (142 мг, 0,54 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 30 хв, а потім охолоджували до кімнатної температури Суміш фільтрували через пробку з цілиту. Пробку декілька разів промивали етилацетатом. Неочищену суміш концентрували при зниженому тиску, неочищений продукт використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
І1331| До перемішуваної суміші 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти в ДМФ (1 мл) додавали НАТИ (21 мг, 0,054 ммоль) і СІРЕА (15 мкл, 0,11 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Додавали розчин сполуки 641-838 в ДМФ (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 10905 вод. розчином МанНСОз (10 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого проводили процедуру виділення у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 641-9 (20 мг, 5295, 2 етапи) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 718,2 (МАНІ х. (1332) До перемішуваної суміші сполуки 641-9 (20 мг, 0,0286 ммоль) в АССМ (1 мл) при к.т.
Додавали Маї (22 мг, 0,143 ммоль) і триметилсилілхлорид (19 мг, 0,143 ммоль). Суміш нагрівали до 60 "С до поглинання початкових матеріалів. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорметаном. Суміш промивали 1095 вод. розчином Маг252Оз. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х10 мл), сушили над Маг250О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 641. РХ/МС: т/: 584,15 |МАНІ 7.
ПРИКЛАД 379
Одержання сполуки 573
07 97 поло нЕзс ОН Бо нЕзС ОН Й
М М. С- . " г (о) | д о - 573-1 573 мя МН» (1333) До перемішуваного розчину сполуки 573-1 (30 мг, 0,41 ммоль) в суміші ЕІОАс: ЕЮН (5 мл: 5 мл) додавали Ра/С (20 мг). Суміш розміщували в атмосфері Не під тиском. Суміш перемішували протягом декількох годин до поглинання початкового матеріалу. Неочищену суміш фільтрували через пробку з цілиту і промивали пробу етилацетатом (2х20 мл). Суміш концентрували при зниженому тиску, яку використовували без подальшого очищення. (1334) Захищений групою М-Вос амін розчиняли в 4н. НСІ в диоксані. Суміш перемішували протягом ночі при к-т. Одержану неочищену суміш концентрували при зниженому тиску.
Одержану неочищену суміш очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували 573 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 590,15 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 380
Одержання сполуки 598
Е йо сі Мис сі | Ма ис вс / Хе вс | М. й р 2 ШЕ -
СМ МН» МНС: МНС: МНС: 598-1 Е он -к 598-2
Воснм КоОНам Ж о Е
М ес М нЕзС ОН
ЕзС оні в: 37 оНні| М М - « - -- - --ж - -5ЬВНь йЕ -ж 5 - ь» й МНСвг о -
МНС 59в4
МНС
598-3
Го/" ШИК с!
Ж оо Е нЕзС он с з М М. (в) | д о, То
Мне (1335) До перемішуваної суміші 2,6-дихлорізонікотиннітрилу (1 г, 5,78 ммоль) в Еб2оО при к.т. в атмосфері Аг додавали Ті(ОЇРг) 4 (1,97 мл, 6,65 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хв, а потім охолоджували до 0"С. Додавали розчин ЕМОоВг (3,54 мл, 12,14 ммоль) в 2- метилтетрафурані протягом 10 хв. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, а потім охолоджували до 0 "С. ВЕз. Додавали ОКІ (1,3 мл, 10,58 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1 н.
НОСІ (5 мл), а потім 2 н. Маон (10 мл). Суміш розводили дихлорметаном. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Мо504, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 598-1 (100 мг, 8,595) у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/: 203,1 ІМ--НІ 7. (1336) До перемішуваної суміші сполуки 598-1 (100 мг, 0,49 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0" додавали СВ2СІ (84,2 мг, 0,49 ммоль) і СІРЕА (86 мкл, 0,49 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 20 хв. Реакційну суміш нейтралізували холодним насиченим розчином Мансоз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Маг5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала захищений групою М-СВ: амін (100 мг, 6095). РХ/МС: п/2 337,0 (МАНІ.
Зо І1337| До перемішуваної суміші бензил(1-(2,6-дихлорпіридин-4-іл) циклопропіл)укарбамату (100 мг, 0,297 ммоль) в ДМЕ (2 мл, дезоксигенерованої перед використанням) додавали 4,4,6- триметил-2-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-іл)-1,3,2- диоксаборинан (132 мг, 0,59 ммоль), розчин
С52бОз (290 мг, 0,89 ммоль в 0,3 мл води) і Расізх(аррі) (45 мг, 0,062 ммоль). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 год при 110 "С. Одержану неочищену суміш розводили етилацетатом і водою. За цим відбувалася обробка етилацетатом у воді.
Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували цільовий продукт. Суміш використовували на наступному етапі без подальшого очищення (70 мг). РХ/МС: т/ 397,10 (МАНІ. (1338) До перемішуваної суміші продуктів попереднього етапу (70 мг, 0,176 ммоль) в ДМЕ (1,5 мл, дезоксигенированої перед використанням) додавали 4- фторфенілборонову кислоту (36 мг, 0,259 ммоль), розчин С52СОз (171 мг, 0,52 ммоль в 0,3 мл води) і Расіх(аррю) (26 мг, 0,035 ммоль). Перемішували під дією мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 1 год.
Неочищений продукт розводили етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над МуБзО»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували бензил (1-(2- (А-фторфеніл)-6-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-іл) піридин-4-іл) циклопропіл)укарбамат в якості цільового продукту. РХ/МС: п/з 457. МАНІ". (1339) До перемішуваної суміші сполуки 598-2 (50 мг, 0,085 ммоль) в суміші Ї-ВиОНн: вода (3: 1, 1,3 мл) при кл. додавали дигідрат осмату калію (8 мг, 0,0215 ммоль) і трет- бутилтозилоксикарбамат (62 мг, 0,215 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім розводили водою і ДХМ. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 598-3 (24 мг, 3795). РХ/МС: т/: 590,20 |МАНІ. (1340) Захищений групою М-Вос амін розчиняли в розчині НСІ в диоксані (2 мл, 4н.) при к.т.
Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання початкового матеріалу. Суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували неочищений аміноспирт, який використовували без подальшого очищення. РХ/МС: іп/2 490,10 (МАНІ. 11341 До перемішуваної суміші (К)-4-(2-гідроксипропокси)-З3-метоксибензойної кислоти (9 мг, 0,04 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали НАТИи (15,2 мг, 0,04 ммоль) і ОІРЕА (17 мкл, 0,1 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. додавали розчин неочищеного аміноспирту в ДМФ (0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв.
Зо Реакційну суміш нейтралізували 1095 вод. розчином МансСоОз (1 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого відбувалося виділення продукту у воді з дихлорметаном.
Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували бензилі(1- (2-(4-фторфеніл)-6-(1,1,1-трифтор-2-гідрокси-3-(4-((Н)-2-гідроксипропокси)-3- метоксибензамідо)пропан-2-іл)піридин-4-іл)у циклопропіл)укарбамат (7 мг, 2495 в 2 етапах) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/: 698,2 (МАНІ. (1342) До перемішуваної суміші сполуки 598-4 (7 мг, 0,01 ммоль) в АССМ (0,5 мл) при к.т. додавали Маї (7,5 мг, 0,05 ммоль) і триметилсилілхлорид (5,4 мг, 0,05 ммоль). Суміш нагрівали до 60 "С до поглинання початкового матеріалу. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорметаном. Суміш промивали 1095 вод. розчином Маг252Оз. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х10 мл), сушили над Маг5О54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт потім очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 598. РХ/МС: іт/2 564,20 |МАНІ 7.
ПРИКЛАД 381
Одержання сполуки 600 о о Е а нЕзС ОН
М М з (в) | д
МН он (1343) До перемішуваного розчину сполуки 533 (10 мг, 0,016 ммоль) в суміші ЕЮАс: ЕЮН (5 мл: 1 мл) додавали Ра/С (15 мг). Суміш розміщували в атмосфері Не під тиском. Суміш перемішували протягом декількох годин до поглинання початкового матеріалу. Неочищену суміш фільтрували через пробку з цілиту і промивали пробку етилацетатом декілька разів (2х20 мл). Суміш концентрували при зниженому тиску і очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 600 у формі білої твердої речовини (3 мг, 3295). РХ/МС: т/2 564,2
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 382
Одержання сполуки 594 но" | С твво7и" | сі твво а | 9 во чеМ | о но | сі то ЗИсо зисоє ито Зо
СМ МН МНСОВег МНСВа 594-1 594-2 594-3
СЕЗ СЕЗ Ожж--.ЄРз Ном---,ЄРз 07 З С но З а о 25 С ро 25 СІ но З а прРННИ шити дин ЗБШ0р0тн у " зи Зисох Зисох зи 07
МНОВа МНСОВа МНСВе МНСВа МНов2 594-4 594-5 594-6 594-7 594-8 (Ф) (9) Е
ЕзС ЕзС он їй Ся он М я х. (в) с | 07 ів) с о7 то МНСЬг МНС
Ге) Е т нс (Фін!
М М
(в) с
Бод з
МН» (1344) Йодометан (0,66 мл, 11 ммоль) додавали по краплях до розчину сполуки 2-хлор-3- гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-йодопіридину (2,03 г, 7,1 ммоль) і карбонату калію (2,0 г, 14 ммоль) в ДМФ (8 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розводили етилацетатом, промивали водою і сольовим розчином, сушили і концентрували. Продукт (1,77 г, 64965) кристалізовувався після вистоювання.
І1345| СІРЕА (2,0 мл, 12 ммоль) додавали по краплях до розчину (б-хлор-4- йод-5- метоксипіридин-2-іл)уметанолу (1,77 г, 5,91 ммоль), трет- бутилхлордиметилсилану (1,3 г, 8,9 ммоль) і каталітичної кількості імідазолу в СНеСі (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили дихлорметаном, промивали 1 н. НСІ і сольовим розчином, сушили і концентрували. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (гексан: етилацетат), в результаті чого одержували продукт (2,18 г, 75965) у формі білої твердої речовини. 11346) Ціанід міді (1,0 г, 12 ммоль) додавали до розчину 6-((трет-бутилдиметилсиліл) окси) метил)-2-хлор-4-йод-3-метоксипіридину (1,0 г, 2,4 ммоль) в диметилацетаміді (3 мл). Суміш нагрівали при 140 "С протягом 2 год, а потім розводили дихлорметаном. Додавали 1095 вод. розчин МНАОН. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв, розділяли шари.
Після цього здійснювали виділення продукту у водному середовищі з етилацетатом.
Хроматографія залишку давала сполуку 6-((трет-бутилдиметилсиліл) окси) метил)-2-хлор-3- метоксиізонікотиннітрил (520 мг,7095) у вигляді безбарвного масла.
І1347| До перемішуваної суміші 6-((трет-бутилдиметилсиліл)окси) метил)-2-хлор-3- метоксиізонікотиннітрилу (520 мг, 1,66 ммоль) в ЕСО (3,9 мл) при 0 "С додавали розчин МемМаВг в 2-метилтетрафурані (1,47 мл, 4,71 ммоль). Після перемішування протягом 1 год при к.т. додавали Ті(ОіРг)- Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год, а потім розводили дихлорметаном. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали цілит у великій кількості. Неочищену суміш підлуговували розчином Маон (2 мл, 2н.) і фільтрували через пробку з цілиту. Пробку декілька разів промивали дихлорметаном. Фільтрат промивали 1095 вод. розчином НСЇ. Розділяли шари, органічний шар промивали насиченим розчином
Зо МансСоОз. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Органічні шари сушили над
Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 594-1 (147 мг, 2695) у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/: 345,15 МАНІ". (1348) До перемішуваної суміші сполуки 594-1 (147 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0"7С додавали СВ2СІ (114 мг, 0,67 ммоль) і СІРЕА (233 мкл, 0,49 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували холодним насиченим розчином Мансоз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Маг5О»х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 594-2 (110 мг, 5795) у формі білої твердої речовини. (1349) До перемішуваної суміші сполуки 594-2 (110 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (762 мкл) при к.т.
Додавали по краплях розчин фториду тетрабутиламонію (ТВАР) (0,85 мл) в ТГФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання початкового матеріалу. Додавали силікагель і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 594-3, яку використовували без подальшого очищення. РХ/МС: ітт/2 365,05 |МНІ У. 1350) До перемішуваної суміші сполуки 594-3 (110 мг, «0,3 ммоль) в СНеоСі» (1,3 мл) при к.т. додавали перйодинан Деса-Мартіна (383 мг, 0,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання спирту. Реакційну суміш нейтралізували 595 розчином Манзоз і насич. розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Органічні шари сушили за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 594-4 (90 мг, 5595, 2 етапи). РХ/МС: іп/2 363,05 |МАНІ х. (1351) До перемішуваної суміші сполуки 594-4 (90 мг, 0,248 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали
ТМ: (53 мг, 0,37 ммоль) і розчин тетрабутиламонію фториду (ТВАБЕ) в ТГФ (37 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали силікагель і перемішували суміш протягом 10 хв. Неочищену суміш концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 594-5 (86 мг, 8095). РХ/МС: ітп/2 433,05 |МАНІ". 1352) До перемішуваної суміші сполуки 594-5 (86 мг, 0,198 ммоль) в СНесСі» (1,0 мл) при к.т.
Додавали перйодинановий реагент Деса-Мартіна (421 мг, 0,99 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання спирту. Реакційну суміш нейтралізували 595 водним розчином Манзоз і насич. розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Органічні шари сушили за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 594-6 (80 мг, 9095). РХ/МС: т/: 449,05 |МАНгО-НІ".
І1353| До перемішуваної суміші сполуки 594-6 (30 мг, 0,074 ммоль) в МемоО» (0,5 мл)
Зо додавали триетаноламін (20 мкл, 0,147 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, а потім розводили дихлорметаном і промивали водою. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Хроматографія залишку давала сполуку 594-7 (30 мг, 8295) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: п/з: 492,05 МАНІ. (1354) До перемішуваної суміші сполуки 594-7 (30 мг, 0,061 ммоль) в ЕОАс (0,3 мл) при к.т.
Додавали ЗпсСі»2Н2гО0 (166 мг, 0,74 ммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год, а потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш завантажували без додаткової обробки на колонку з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 594-8. РХ/МС: п/з 462,05 МАНІ 7.
І1355) До перемішуваної суміші 4-циклопропокси-3-метоксибензойної кислоти (12,6 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль) і ОІРЕА (16 мкл, 0,09 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. додавали розчин сполуки 594-8 в ДМФ (0,2 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1095 вод. розчином Мансоз (10 мл). Суміш розводили дихлорметаном, а потім здійснювали процедуру виділення продукту у водному середовищі з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували бензил(2-(2-хлор-6-(3-(4- циклопропокси-3- метоксибензамідо)-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-3- метоксипіридин-4-іл)пропан-2- ілукарбамат (30 мг, кількісний вихід) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 652,15 МАНІ У. (1356) До перемішуваної суміші бензил-(2-(2-хлор-6-(3-(4-циклопропокси-3- метоксибензамідо)-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)-3-метоксипіридин-4-іл) пропан-2- іл)укарбамату (30 мг, 0,046 ммоль) в ДМЕ (2 мл, дезоксигенированої перед використанням) додавали 4-фторфенілборонову кислоту (8 мг, 0,055 ммоль), розчин С52СОз (45 мг, 0,14 ммоль в 0,3 мл води) і Расіг(аррі) (5 мг, 0,007 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням протягом 1 год. Одержану неочищену суміш розводили етилацетатом і водою. Після цього здійснювали процедуру виділення продукту у водному середовищі з етилацетатом. Одержану неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували продукт і непрореагувавший початковий матеріал (25 мг). РХ/МС: т/я 712,20 МАНІ".
П357| До перемішуваного розчину захищеного групою М-Ср;7 аміну «гг бо непрореагувавшогопочаткового матеріалу попереднього етапу (25 мг) в суміші ЕІЮАс: і-РІОН:
НОАс (5 мл: 1 мл: 1 мл) додавали Ра/С (20 мг). Суміш розміщували в атмосфері водня під тиском. Суміш перемішували протягом декількох годин до поглинання початкового матеріалу.
Неочищену суміш фільтрували через пробку з цілиту і промивали пробу етилацетатом (2х20 мл). Суміш концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували методом ВЕРХ, в результаті чого одержували 594 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: Іп/2: 578,15 МАНІ 7.
ПРИКЛАД 383
Одержання сполук 582, 583 і 589
Е Е Е
СІ. и М ис Сх им ис сі. им. СІЯ и Ма СІ и Мо сі - ТЯ -Я 5 вала лах н 5В2-1 вро З во Оасн сво. СОН сосна 582-5
Е Е Е Е Е сі м. сі 9 М. сі им, СІЯ им с то
ДВ - -» ДВ - -я | Я /- -»х | ру - - 35 -
Ге он ОМ 582 582.10
ОВп он ОМ М М 582-6 582-7 582-8 І вп І. ва то зо
МНВос Е о НО СЕ Е о) Е но ій н Зм ж ІФ. НО СЕЗ
М Бе СІ М М
ЕЗС з сі Її | р Ге --Ьж-- С - - -кь - -- (9) де 589 БВЗ 582-11 М -
Ї І. ва о. А "н Е
Ба сі (в) | - 582
Н
11358) До перемішуваного розчину сполуки 582-1 (50 г, 310 ммоль) в безводному ТГФ (1,2 л) додавали диізопропіламід літію (ГА) (310 мл, 620 ммоль) при -78 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 год. додавали по краплях розчин диметилкарбонату (67,1 г, 750 ммоль) в сухому ТГФ (150 мл). Розчин нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 1 год при температурі нижче 0 "С. Реакційну суміш нейтралізували вод. розчином МНАСІ (500 мл), екстрагували етилацетатом (3х1 л). Об'єднану органічну фазу промивали водним бікарбонат натрієм (1 л) і сольовим розчином, і сушили над сульфатом натрію. Органічні шари концентрували до сухості, а залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат - 20: 1), в результаті чого одержували сполуку 582-2 (50 г, 73,5 90) у вигляді безбарвного масла.
І1359| До розчину неочищеної сполуки 582-2 (50 г, 230 ммоль) в суміші диоксан: НгО (6: 1) (І л) додавали 4-фтор-3З-хлор-фенілборонову кислоту (40 г, 230 ммоль), С52СОз (223,3 г, 680 ммоль) і Ра(дррО) Сі» (16,8 г, 23 ммоль) в атмосфері Мг. Суміш дегазовували (3х) і перезаповнювали азотом. Суміш перемішували при 80 "С на попередньо нагрітій масляній бані протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури Суміш розводили водою (1,5 л) і екстрагували етилацетатом (З3х1л). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат-20: 1-15: 1), в результаті чого одержували сполуку 582-3 (42 г, 58,790) у формі світло-жовтої твердої речовини. (1360) До розчину сполуки 582-3 (10 г, 31,9 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) по краплях
Зо додавали ГІНМО5 (63,9 мл, 63,9 ммоль) при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом хв. Додавали по краплях розчин Ме! (9,07 г, 63,9 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл). Суміш нагрівали до 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат - 10: 1), в результаті чого одержували сполуку 582-4 (3,5 г, 3290) у формі світло-жовтої твердої речовини. (1361) До розчину сполуки 582-4 (3,2 г, 10,22 ммоль) в безводному ТГФ (20 мл) додавали по краплях МПАНМО5 (20,44 мл, 20,44 ммоль) при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Додавали по краплях розчин ВпОСснНесІ (3,19 г, 20,44 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл). Суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат-10: 1), в результаті чого одержували сполуку 582-5 (2,7 г, 5990) у вигляді жовтого масла. (1362) До перемішуваного розчину сполуки 582-5 (16,22 г, 36,29 ммоль) в безводному ТГФ (150 мл) порціями додавали ГГ ІАїІНа (1,38 г, 36,29 ммоль) в порошку в атмосфері М» при 07 протягом 10-15 хв. Суміш перемішували при 0"С протягом 0,5 год. Реакційну суміш нейтралізували водою (100 мл) і фільтрували через пробку з цілиту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат-3: 1), в результаті чого одержували сполуку 582-6 (13,5 г, 89 Фо) у вигляді жовтого масла.
І1363| До перемішуваного розчину сполуки 582-6 (5 г, 11,93 ммоль) в безводному ДХМ (50 мл) додавали однією порцією РесСіз (19,4 г, 119,3 ммоль) в порошку при кт. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розводили водою (100 мл) і фільтрували через шар цілиту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (2х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат-1: 1), в результаті чого одержували сполуку 582-7 (3,6 г, 92 95) у вигляді коричневого масла. (1364) До перемішуваного розчину сполуки 582-7 (3,5 г, 10,6 ммоль) в безводному ДХМ (20 мл) додавали триетаноламін (5,4 г, 53 ммоль) при к.т. Додавали по краплях М5СЇІ (4,8 г, 42,4
Зо ммоль) і перемішували суміш при к.т. протягом 1 год. Розчин промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), а потім концентрували до сухості. Залишок очищували колонковою хроматографією (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1), в результаті чого одержували сполуку 582-8 (3,6 г, 6995) у вигляді жовтого масла.
І1365) Сполуку 582-8 (480 мг, 0,987 ммоль) розчиняли в бензиламіні (З мл). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання при 135"С протягом 5 год. Неочищену суміш охолоджували до кімнатної температури і без додаткової обробки завантажували в колонку з силікагелем, в результаті чого одержували суміш продуктів. Цю суміш потім очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 582-9 (100 мг, 2595 вихід) у вигляді безбарвного масла; РХ/МС: п/з: 401,05 (МАНІ х.
І1366| До перемішуваної суміші сполуки 582-9 (100 мг, 0,249 ммоль) в ДМЕ (2 мл, дезоксигенированої перед використанням) додавали 4,4,6-триметил-2-(3,3,3- трифторпроп-1- ен-2-іл)-1,3,2-диоксаборинан (111 мг, 0,498 ммоль), розчин С52СОз (243 мг, 0,75 ммоль в 0,5 мл води) і Расіг«(аррі) (36 мг, 0,005 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С протягом 2 год в умовах обробки мікрохвильовим випромінюванням. Одержану неочищену суміш розводили етилацетатом і водою. Після цього здійснювали процедуру виділення продукту у водному середовищі з етилацетатом. Одержану неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 582-10 (114 мг, кількісний вихід). РХ/МС: т/7 461,05 МАНІ ХУ. (1367) До перемішуваної суміші сполуки 582-100 (26 мг, 0,056 ммоль) в суміші І1-ВиИОН: вода (3: 1, загальний об'єм 1,3 мл) при к.т. додавали дигідрат осмату калію (З мг, 0,008 ммоль) і трет- бутилтозилоксикарбамат (32 мг, 0,112 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили водою і розводили дихлорметаном. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Одержану неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували 582-11 (15 мг, 4595). РХ/МС: т/:2 594 2 |М'АНІ».
І1368| Захищений групою М-Вос амін розчиняли в НСІ в диоксані (3 мл, 4н.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом декількох годин до поглинання початкового матеріалу. Неочищений продукт концентрували при зниженому тиску і використовували на наступному етапі без подальшого очищення. Реакція поєднання сполуки цього неочищеного бо аміну з 4-циклопропокси-3-метоксибензойною кислотою у відповідності з загальною процедурою для сполуки 598 давала сполуку 589 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: п/2 684,20 МАНІ ». (1369) До перемішуваного розчину сполуки 589 (38 мг, 0,064 ммоль) в ЕІОАс: іІРГОН: НОАс (5 мл: 1 мл: 1 мл) додавали 1095 Ра/С (40 мг). Суміш розміщували в атмосфері водня під тиском.
Суміш перемішували протягом декількох годин до поглинання початкового матеріалу.
Неочищену суміш фільтрували через пробку з цілиту і промивали пробу етилацетатом (2х20 мл). Суміш концентрували при зниженому тиску і очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуки 583 і 582. 583: РХ/МС: т/?7 560,15 МАНІ", і 582: РХ/МС: т/7 594,15
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 384
Одержання сполуки 590
МНВос воно оно (о) Е
НО м Хо НО се ви нНО СЕ»
ЕзС се СІ Н з М М -- -ь М М ----тчшь з - | 5 СІ (о) - о - 590
М
І. вп ї. М
Вп 1370 Сполуку 590 одержували, дотримуючись загальної процедури для 583 з використанням (К)-4-(2-гідроксипропокси)-3-метоксибензойної кислоти і НАТО. РХ/МС: т/7 578,15 МАНІ.
ПРИКЛАД 385
Одержання сполуки 584 то
МНВос Е о Е но.) м но нНО СЕЗ
ЕЗС | о сІ/ А - - - - -ю М Ма й (в) | - вва 5ва т М ва АЖ 1371| Суміш 5584-14 одержували, дотримуючись загальної процедури для 583 з використанням З-метокси-4-(2-((4-метоксибензил)окси)етокси)бензойної кислоти і сполуки
НАТИ. (1372) До перемішуваної суміші сполуки 584-1 в ДХМ (1 мл) додавали ТФУК (0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв, а потім розводили дихлорметаном.
Реакційну суміш нейтралізували холодним розчином МансСОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили з використанням Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 584 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/: 606,25 (МАНІ х.
ПРИКЛАД 386
Одержання сполуки 588
Е Е Е МНВос Е но М
Ге | Му сі 9 им сі вс М. сі Езс | З СІ
Мне Ж Ж М
Н Н о о- 588-1 (в) о-
Ге) Е нс НО СЕЗ но нн СЕЗ Й
М | М. сІ- 5232325 М М. (о) уд (в) | -д 588
Ж «А.
Зо Н Н
І1373| До перемішуваної суміші 2-(2-хлор-6-(3З-хлор-4-фторфеніл) піридин-4-іл) пропан-2- аміну (200 мг, 0,67 ммоль) в ДХЕ (1 мл) при к.т. додавали ацетон (78 мг, 1,33 ммоль), НОАс (10 мг) ії Ма(ОАс) зВН (280 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили дихлорметаном і гасили реакцію холодним розчином МансСОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили з використанням Маг»5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержану неочищену суміш очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 588-1 (180 мг, 7995) у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/: 341,0 (МАНІ. (1374) Сполуку 588 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполук 582 і 583.
РХ/МС: т/ 607,2 |МАНІ У.
ПРИКЛАД 387
Одержання сполуки 597 о7 о о7 є
ЕзС ОН о); НЕ ОН
Нам / масо рий ІФ вс т. сі вий ІФ / М. - - - - - - с - ь Ге! ро
Р 5572 со 597-3 (в; 597-1
НМ. 820 їн, НК в А-
Ж о о
Ге) Е рий нЕЗС ОН но ІФ М 1. ж ій | р
БоТ о
МН» 11375) До перемішуваної суміші 4-(3-гідроксициклобутокси)-3- метоксибензойної кислоти (70 мг, 0,168 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали НАТИи (64 мг, 0,168 ммоль) і ОСІРЕА (60 мкл, 0,336 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Додавали розчин сполуки 97-1 в ДМФ (0,5 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1095 вод. розчином МансСоОз (1 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого відбувалося виділення продукту у воді з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 597-2 (80 мг, 7595) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/72 636,15 МАНІ".
І1376)| До перемішуваної суміші сполуки 597-2 (40 мг, 0,063 ммоль) в ДМЕ: ЕЮН: НО (1,5 мл: 0,5 мл: 0,2 мл, дезоксигенированої перед використанням) додавали 4-фторфенілборонову кислоту (9 мг, 0,063 ммоль), КзРОха. 7НгО (64 мг, 0,19 ммоль), КНеРОх (25 мг, 0,16 ммоль) і
Расігх(аррі) (7,5 мг, 0,01 ммоль). Перемішували під дією мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 5 год. Одержану неочищену суміш розводили етилацетатом і водою. Після цього здійснювали процедуру виділення продукту у водному середовищі з етилацетатом.
Одержану неочищену суміш очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуки 597-3. РХ/МС: пт/: 696,20 МАНІ".
Зо І1377| До перемішуваної суміші сполуки 597-3 в Меон (5 мл) при к.т. додавали розчин НСІ в диоксані (4АМ, 1 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв, а потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували шляхом ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 597 (30 мг, 7095) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іт/2 592,1 |(М'АНІ".
ПРИКЛАД 388
Одержання сполуки 574 о чо о Ше; Е іт но а Нх он
М М
ФІ пови ІФ ей о - (е) | д тал МНВос 5742 МНВос
Зо о
Ге) Е (в) Е
Н ОН Н он
Уа ДО ох, (в) | - о | б-д таз МНВос 574 Мне (1378) До перемішуваної суміші сполуки 574-1 (130 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (2 мл) при к.т. додавали по краплях розчин МемоВг в толуолі (0,91 мл, 1,27 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, а потім розводили етилацетатом. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МНаСІ. Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували суміш, яка включала сполуку 574- 2. РХ/МС: т/: 628,20 МАНІ х. (1379) 574-2 (40 мг) гідрували на 1095 Ра/С (35 мг) в суміші Е(Ас: ЕН (5 мл кожної) протягом 2 год. Каталізатор видаляли фільтрацією, неочищений продукт використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ/МС: п/2 594,25 МАНІ». (1380) До НОСІ в диоксані (5 мл, 4М) додавали сполуку 574-3 (20 мг) і перемішували суміш при к.т. протягом З год. Суміш концентрували і очищували неочищений продукт препаративною
ВЕРХ з одержанням сполуки 574. РХ/МС: т/: 494,20 МАНІ х.
ПРИКЛАД 389
Одержання сполуки 572 (в) ро то АХА, чо іо) Е нс он Хо н ЕС он Й
М М г сИОС- - - -, м М с (в) ра (в) | дй 572-1 572
МНВос Мне (1381) До перемішуваної суміші сполуки 572-1 (25 мг, 0,0357 ммоль) в піридині (1 мл) додавали розчин ізопропілхлорформіату (110 мкл, 0,101 ммоль) в толуолі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш розводили дихлорметаном і гасили реакцію насич. розчином Мансоз. Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»б5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 572-2 у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: т/2 786,25 МАНІ". (1382) До перемішуваної суміші сполуки 572-2 (22 мг, 0,032 ммоль) в АССМ (1 мл) при 07 додавали Ма! (24 мг, 0,15 ммоль) і триметилсилілхлорид (25 мкл, 0,15 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хв, а потім нагрівали до кімнатної температури. Суміш розводили
Зо етилацетатом і промивали 1095 вод. розчином Маг52Оз. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Суміш концентрували і очищували неочищений продукт препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 572. РХ/МС: іп/: 686,2 МАНІ х.
ПРИКЛАД 390
Одержання сполуки 591 о (о) Е та нЕзС Он іовсвви (в) д
МН» (1383) До перемішуваної суміші сполуки 544 (50 мг, 0,075 ммоль) в суміші НОАс: ЕОАс (6 мл, 5: 1) додавали Ра/С (30 мг). Суміш розміщували в атмосфері водня під тиском протягом декількох годин. Суміш фільтрували через пробку з цілиту і промивали пробу декілька разів етилацетатом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищували препаративною
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 544. РХ/МС: т/: 582,10 (МАНІ 7.
ПРИКЛАД 391
Одержання сполуки 640 о 7 (Фе) ра СІ но Н ЕзС ОН но НЕ Фін!
М Мис М М 9) | р (Ф) | р 640-1 о 640-2 о о МН» нев (в) СІ (в) но ІФ взс ОН
М М
(в) | - 640 о
МН»
І1384| Реакція поєднання по Сузукі сполуки 640-1 (50 мг) з 4--хлорфенілбороновою кислотою з наступним гідролізом сульфінаміду давала сполуку 640 (20 мг) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 582,15 |М.НІ".
ПРИКЛАД 392
Одержання сполуки 646 ро о7 он о7
Ге) (о! СІ
ІФ гас. ОН Же ІФ ЕзС. ОН
М Мис М М. о | -д (о) | жд 646-1 о о
Ге о7 МН» нив
Жоо сі їй
НЕ он
М М
Ме (в) д 646 о
МН»
І1385)| Сполуку 646 (білу тверду речовину, 11,6 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для 640 з використанням сполуки 646-1 (25 мг). РХ/МС: пт/2 596,10 (МАНІ.
ПРИКЛАД 393
Одержання сполуки 666 он о7 Е
Жоо З, сі
Ше (о й (о) д (в)
НМ
І1386| Сполуку 666 (білу тверду речовину, 6,7 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 640 з використанням сполуки 646-1 (20 мг) і 4-хлор-3- фторфенілборонової кислоти. РХ/МС: п/2 614,15 ІМНІ х.
ПРИКЛАД 394
Одержання сполуки 649 о (в) М (в) но я он
М М. - (в) | уд (о)
МН»
І1387| Сполуку 649 (білу тверду речовину, 19,6 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 640 з використанням сполуки 640-1 (40 мг) і (б-оксо-1,6-дигідропіридин-
З-іл/боронової кислоти. РХ/МС: т/2 565,15 |МАНІ".
ПРИКЛАД 395
Одержання сполуки 665 он о7
Жоо Е
М Ме СЕЗ (в) д (о)
Мне
І1388| Сполуку 649 (білу тверду речовину, 9,2 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 640 з використанням сполуки 646-1 (35 мг) і (4-фтор-3-«трифторметил) феніл)боронової кислоти. РХ/МС: т/: 648,15 МАНІ».
ПРИКЛАД 396
Одержання сполуки 628 но фі то "о Зк о о. 07 вом щ о. щ б. о. о 6281 6282 0 о
М-МН М-МН -
М. Лео М. ло о о
М М Х радо Е (Ф) (в) мам М М сі -- до --- -68Щифшл-л лял яялєвви инв-йшо. -- -рт» (в) д
ОМе он 628-5 628-3. 628-4. 0 МНВос о то
Ге) Е ни НЕзС, ОН
МЕМ М М сі с у її Ф
МН» 628 (1389) До перемішуваної суміші метил-4-метоксибензоату (1 г, 5,49 ммоль) в ДМФ (5 мл) при к.т. додавали К»СбОз (1,14 г, 8,24 ммоль) і 2-бромацетонітрил (653 мг, 5,49 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год, а потім розводили етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували 628-1 у формі білої твердої речовини. (1390) До перемішуваної суміші сполуки 628-1 (600 мг, 2,72 ммоль) в ТГФ (6 мл) додавали по краплях розчин комплекса борану з ОМ5 в ТГФ (0,26 мл, 2,72 ммоль) при к.т. Суміш повільно нагрівали до 60 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Реакційну суміш нейтралізували вод. розчином НОСІ (Тн.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, а потім нейтралізували насич. розчином Мансоз.
Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Органічні шари сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 628-2 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 226,1 МАНІ". (1391) До перемішуваної суміші сполуки 628-2 (40 мг, 0,177 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) при 0"7С додавали дифосген (32 мг, 0,177 ммоль) і ОСІРЕА (42 мкл, 0,27 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 20 хв, а потім концентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт розчиняли в толуолі (0,5 мл) і додавали азидотриметилсилан (0,14 мл) і 1 краплю ВЕз. Додавали ОЕБ. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год.
Неочищену суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорметаном.
Реакційну суміш нейтралізували водою і екстрагували дихлорметаном. Органічні шари сушили над Ма?5О.4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 628-3 у формі білої твердої речовини (18 мг, 3695, в 2 етапи).
І1392| Сполуку 628-3 розчиняли в розчині НСІ в диоксані (1 мл). додавали водний розчин
НСІ (бн., 1 мл) і нагрівали суміш при 80 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 628-4 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/: 302,85 |Ма-Ма|". 11393) До перемішуваної суміші трет-бутил-(2-(2-(3З-аміно-1,1,1-трифтор-2- гідроксипропан-2- іл)-6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-4-іл)упропан-2-іл)укарбамату (8 мг, 0,0163 ммоль) і сполуки 6б28-4 (отриманої в попередньому етап) в ДХМ (0,3 мл) додавали 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)укарбодиімід (6,2 мг, 0,032 ммоль), НОАЇ (4,5 мг, 0,033 ммоль) і триетаноламін (20 мкл). Суміш перемішували протягом 5 хв і нейтралізували реакційну суміш 2 краплями розчину НСІ (1н.). Органічні шари переносили до другої колби і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого
Зо одержували цільовий продукт у формі білої твердої речовини; РХ/МС: т/2 754,20 (МАНІ. (1394) Сполуку 628-5 розчиняли в розчині НСІ в диоксані (5 мл, 4М). Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання початкового матеріалу. Неочищену суміш концентрували при зниженому тиску і очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 628 у формі білої твердої речовини (8,5 мг). РХ/МС: т/ 654,1 (М'АНІ".
ПРИКЛАД 397
Одержання сполуки 636 рай о7 Е () Е но. Е Е Е МО. 0 Е Е Е
Н он Н он 636-1 МНС 6362 МНОЬ:
НО. 97 но. р
Е М (о) Е но Б, Е ше БЕ Е
М М Н он з СІ М М о А (в) | д 636-3 МНС 636 мно (1395) До перемішуваної суміші сполуки 636-1 (130 мг, 0,192 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали
К»СоОз (80 мг, 0,576 ммоль) і 2-бромацетонітрил (46 мг, 0,38 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання початкового матеріалу. Суміш розводили етилацетатом і промивали сольовим розчином. Водний шар екстрагували етилацетатом, сушили над Маг50О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 636-2 у вигляді безбарвного масла (40 мг). РХ/МС: т/л 715,15 МАНІ".
І1396| До перемішуваної суміші сполуки 636-2 (20 мг, 0,028 ммоль) в піридині (0,3 мл) додавали МН2ОНУНСІ (10 мг). Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом декількох годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили толуолом і концентрували при зниженому тиску. Цей процес повторювали двічі. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 636-3 у вигляді безбарвного масла (10 мг).
І1397| До перемішуваної суміші сполуки 636-3 (10 мг, 0,013 ммоль) в суміші ЕЮАс: НОАс:
ЕН (5: 1: 1,7 мл) додавали Ра/сС (20 мг). Суміш розміщували в атмосфері водню під тиском протягом декількох годин. Суміш фільтрували через пробку з цілиту і промивали пробу декілька разів етилацетатом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і очищували препаративною
ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 636 (4,0 мг) у формі білої твердої речовини.
РХ/МС: т/: 580,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 398
Одержання сполуки 652 но о он он ма он щи мо с м. в вози во ворс вед й он ко йо ? о о
І І (в) | М- -- 652-1 652-2 о 652-3 Ой | НК. 820 | НК. 82О т
НО СЕЗ НО СЕЗ о 652-4 652-5
М. С М. С є) ом о, С РМВОТ Нн НО СЕЗ йо йо М Мас ! (в) дд о
НМ я 820 НМ. его 652-8 о
НМ
Ж 652-6 Ж 652-1 / ра - зо в) о є РмвОАО НО СЕ Й
РМВОТ н НО сез н з
М М
М м | з о | р 16) - о 652-9 о 652-10 о ро; НнМ-е у ж (в) Е о Е РМВОТ Я НО СЕЗ
РМВОГ н НО сЕз щ М М цк М М о 7 о | Нш Ге - -- 0 о 652-2 о 652-11
МН
АМ
Ге) Е но н НО СЕЗ ж М М. --т ж лтл як в) Ж 652 о
Мн 11398) До перемішуваної суміші сполуки 652-1 (750 мг, 2,12 ммоль) додавали 1-хлоргекс-5- ен-2-он (390 мг, 2,33 ммоль) і карбонат калію (410 мг, 2,97 ммоль) в ацетоні (4,0 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску, залишок розділяли між водою і ЕІЮАс. Розділяли шари, органічні шари сушили за допомогою
Маг?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 652-2 у формі білої твердої речовини (480 мг, 5095). РХ/МС: т/2 449,90 МАНІ 7.
І1399| Суміш сполуки 652-2 (420 мг, 1,18 ммоль), 2-метилпропан-2- сульфінаміду (157 мг, 1,31 ммоль) і етоксиду титану (ІМ) (770 мкл, 2,6 ммоль) в ТГФ (7 мл) нагрівали до 70"
(запечатаний сосуд, дегазований і продутий М2г). Суміш перемішували 70 "С протягом З год.
Суміш розводили етилацетатом і водою додавали. Суміш перемішували протягом 5 хв, а потім фільтрували через шар цілиту. Розділялли шари і екстрагували водний шар етилацетатом.
Об'єднані органічні шари сушили з використанням Маг25О4 і фільтрували. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Неочищену сполуку 652-3 використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ/МС: т/2 552,95 М «НІ. 1400) Н-бутиллітій (2,5 М розчин в гексані, 0,64 мл, 1,6 ммоль) додавали до розчину етилмагнію броміду (3,442 М в 2-Ме ТГФ, 0,24 мл, 0,8 ммоль) в ТГФ (2,5 мл), попередньо охолодженого до 0 "С. Через 10 хв, суміш охолоджували до -78 "С. додавали по краплях розчин сполуки 652-3 (460 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (1 мл) і перемішували суміш при -78 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш нейтралізували метанолом (Меон) і розводили етилацетатом. Органічні шари промивали сольовим розчином і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Хроматографія залишку давала сполуку 652-4 у вигляді коричневатого масла. РХ/МС: т/27 15. 427,05||МАНГ. (1401) До перемішуваної суміші сполуки 652-4 (180 мг, 0,42 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали реагент Деса-Мартіна (537 мг, 1,26 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання початкового матеріалу. Суміш розводили етилацетатом. Реакційну суміш нейтралізували 595 Манзоз і насич. розчином Мансоз. Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Маг250»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 652-5 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: пп/2 443,1
ІМААН-АНгОК. 1402) До перемішуваної суміші сполуки 652-5 (135 мг, 0,305 ммоль) в нітрометані (0,5 мл) при к.т. додавали триетаноламін (63 мкл, 0,46 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, а потім розводили дихлорметаном. Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МанНсСоОз. Розділяли шари і екстрагували водний шар дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в
Зо результаті чого одержували сполуку 652-6 у формі білої твердої речовини (140 мг, 9495). РХ/МС: т/2 486,05 ІМ.-АНІ| 7. 11403) До перемішуваної суміші сполуки 652-6 (50 мг, 0,1 ммоль) в суміші ЕН: вода (10: 1, 11 мл) додавали Ге (28 мг, 0,5 ммоль) і МНАСІ (27 мг, 0,5 ммоль). Суміш нагрівали при 80 С протягом 30 хв, і потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш розводили дихлорметаном (5 мл) і гасили реакцію розчином Маон (2М, 1 мл). Розділяли шари і екстрагували водний шар дихлорметаном (2х5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Ма?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 652-7 у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 456,1 МАНІ".
І1404| До перемішуваної суміші З-метокси-4-(2-((4-метоксибензил) окси) етокси) ензойної кислоти (14,5 мг, 0,044 ммоль) в ДМФ (0,2 мл) додавали НАТИ (17 мг, 0,044 ммоль) і ОІРЕА (17 мкл, 0,088 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. додавали розчин 652-7 (20 мг, 0,044 ммоль) в ДМФ (0,1 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 10 хв.
Реакційну суміш нейтралізували 1095 вод. розчином МаНСОз (1 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого відбувалося виділення продукту у воді з дихлорметаном.
Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 652-8 (6,5 мг, 1995) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 770,25 МАНІ х. 11405) До перемішуваної суміші сполуки 652-8 (6,5 мг, 0,008 ммоль) в суміші ДМЕ: ЕН: НгО (1,0 мл: 0,3 мл: 0,1 мл, дезоксигенированою перед використанням) додавали 4- фторфенілборонову кислоту (9 мг, 0,063 ммоль), КзРО7НгО (14,3 мг, 0,04 ммоль), КНеРО» (5,5 мг, 0,04 ммоль) і Расіг(аррі) (6,0 мг, 0,008 ммоль). Перемішували під дією мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 5 год. Неочищений продукт концентрували при зниженому тиску і очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 652-9.
РХ/МС: т/: 830,2 |МАНІ". 11406) До перемішуваної суміші сполуки 652-9 в суміші 1-ВИОН: НО (3: 1, 0,4 мл) додавали
КгО5О2а23Н20 (1 мг). Суміш перемішували протягом 2 год і додавали МаІО: (5 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш завантажували без додаткової обробки в колонку з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 652-10. РХ/МС: т/2 832,3 |М--НІУ. бо І1407| До перемішуваної суміші сполуки 652-10 в МеонН (1,0 мл) додавали розчин НОСІ в диоксані (0,2 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв при к.т. і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 652-11 використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
І1408| Сполуку 652-11 розчиняли в МеоН (0,5 мл), додавали МаВНа (1,6 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, а потім розводили етилацетатом.
Реакційну суміш нейтралізували насич. розчином МанНсСОз. Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 652-12 використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
І1409| До перемішуваної суміші сполуки 652-12 в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФУК (0,1 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі до поглинання початкового матеріалу. Суміш розводили дихлорметаном і гасили реакцію холодним насич. розчином Мансоз. Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 652 у формі білої твердої речовини (1,0 мг). РХ/МС: птп/2 592,20 МАНІ".
ПРИКЛАД 399
Одержання сполуки 645 07 о7 о се
ЕзС, ОН пло но з
ТМ м. /ао Н гзс ОН ча й: нн М М сСІ- Я - -к | ех уд (в; (в) | р о йо б45-2 о 645-3
НМ. 20 5 нм вхо НМ. 820 тл- 645-1 Ас Ук о а о СЕ. но ІФ ЕзС. ОН з
М М ж | т 9) до 645 о
МН» 1410) Сполуку 645-2 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635-2.
РХ/МС: т/2 610,10 (МАНІ. Сполуку 645-3 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635-3. РХ/МС: т/2 720,20 МАНІ". Сполуку 645 (15,7 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635 з використанням сполуки 645-3 (45 мг, 0,063 ммоль).
РХ/МС: т/ 616,15 (МАНІ.
ПРИКЛАД 400
Одержання сполуки 662 - ге)
Ге) СІ но н ЕС ОН
М | М СІ о - (о)
МН» 1411) Сполуку 662 (5,7 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 645. РХ/МС: т/; 616,10 МАНІ.
ПРИКЛАД 401
Одержання сполуки 663 то
Ге) Е но ІФ ЕзсС ОН
М М
- Е (в) | - (в)
МН» 1412) Сполуку 663 (11,4 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 645. РХ/МС: т/; 584,15 (МАНІ.
ПРИКЛАД 402
Одержання сполуки 647
М
С о7 о7 У,
Ге) Ге)
ЕзС. ОН но но М
Н Езс. ОН Н гзс он й
НМ Мо ис М з мс мо З М І
А-З-ВБВБХАНт -- Ф 4 Го) (9) д о - 647-2 о 647-3 о
НМ. во НМ. 80 НМ. 82 647-1 8і- у о рай (о) о (о) ек ре ); но НЕЗС ОН Ї МНЕ но НЕзс ОН пе; М м
М М
- т | х - 2- в) ра о Хо 647 о 647-4 мно
МН» 11413) Сполуку 647-3 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635-3.
РХ/МС: т/2 839,25 |МАНІ". Сполуку 647-4 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635. 647-4 (51 мг, 0,084 ммоль) обробляли тетрабутиламонію фторидом (ТВАБКЕ) (ІМ в
ТІФ, 0,1 мл, 0,1 моль) в ТГФ (2 мл) при 70 "С протягом 2 год. Суміш концентрували і очищували неочищений продукт хроматографією на силікагелі (СН»Сі»: МеОнН: МН»з) з одержанням сполуки 647 (10 мг, 1995). РХ/МС: п/2 605,15 МАНІ.
ПРИКЛАД 403
Одержання сполуки 648 рай р Ге) Ге! (в)
ЕзС, ОН наго 2 НЕзС ОН
НОМ М. СІ Н ЕзС Он М М в , М М ис МВУ---252 | Хе 4 (в) о дй о 4 (6) 648-2 (в; 6483
НМ. 20 НМ. дао 57 зо
НМ. дО Ж л- 6481 Ас -ЖХ : НІ на Е 2 Н гзсС ОН - - М М ез ів) - 648 о
МН» 1414) Сполуку 648-2 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 637-4.
РХ/МС: т/2 629,05 |МАНІ". Сполуку 648-3 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635-3. РХ/МС: т/2 719,15 МАНІ". Сполуку 648 (13,5 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635 з використанням сполуки 648-3 (27 мг, 0,038 ммоль).
РХ/МС: т/ 615,15 МАНІ».
ПРИКЛАД 404
Одержання сполуки 651 от (в)
ЕзС. ОН РМВОТ
НЕзС ОН
НОМ Мис М з ма - (535353- | й: ---ж - и я» - о о р 651-2 о
НМ. 20 що 907 ра о; Вг ра; МНоРМВО
Рмво НЕзС ОН й ча
М М хх о Фо о й ге! 651-4 о 651-3
МН
НМ. 820 7 Ук ра о; Вг но Із ЕзС ОН
М М
ЗЕ
" о їд-д (в) 651
МН
1415) Сполуку 651-2 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 637-2.
РХ/МС: т/2 730,20 МАНІ". 651-3 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 637-3. РХ/МС: т/; 787,30 (МАНІ. (1416) Розчин сполуки 651-3 (15 мг, 0,019 ммоль) в СНзСМ (0,5 мл) додавали по краплях до розчину ізопентилнітриту (4 мкл, 0,029 ммоль) і броміду міді (З мг, 0,023 ммоль) в СНзСМ (1 мл) при 65"С. Суміш перемішували при 65 "С протягом 1 год, а потім охолоджували до 0 "с.
Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання ін. НОСІ. Водний шар підлуговували бікарбонатом натрію і екстрагували етилацетатом. Продукт використовували без подальшого очищення з одержанням сполуки 651-4. РХ/МС: т/: 748,15 МАНІ". 114171) Трифтороцтову кислоту (0,1 мл) додавали до розчину сполуки 651-4 в СНоСі» (0,9 мл) і перемішували реакційну суміш при к.т. протягом 5 хв. Суміш охолоджували до 0 "С. Реакційну суміш нейтралізували бікарбонатом і екстрагували етилацетатом. Продукт очищували обернено-фазовою ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 651 (4,0 мг). РХ/МС: іп/2 628,05
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 405
Одержання сполуки 661 о
Н гзС ОН
М М з ї щей (о)
МН»
П1418| Сполуку 661 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 651.
РХ/МС: т/: 563,15 МАНІ".
ПРИКЛАД 406
Одержання сполуки 493 рай
Ге) в) (в) Е
Ку нс он
М М
Хе СІ іо) -
Мне
І1419| Сполуку 493 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 397 з використанням (5)-3-метокси-4-((2-оксопіролідин-З-іл) окси) бензойної кислоти. РХ/МС: т/7 640,15 (МАНІ.
ПРИКЛАД 407
Одержання сполуки 587
Е Е Е МНВос Е но М
СІ и М ше: сів р сіб ро с шо ФІ 2 -Ж - - 5 - 6» -- 65 5:А -А- -7-
Ж Ж х
МН їх Н Н 5871 587-2 5873 зага (в) о- в) Е нд н НО СЕЗ » М | М сі (в) - 587 ие 1420) До перемішуваної суміші сполуки 587-1 (200 мг, 0,67 ммоль) в ДХЕ (1 мл) при к.т. додавали ацетон (78 мг, 1,33 ммоль), НОАс (10 мг) і Ма(ОАс) зВН (280 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили дихлорметаном і гасили реакцію холодним розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували дихлорметаном, сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонки з силікагелем, в результаті чого одержували сполуку 587-1 (180 мг, 7995) у вигляді безбарвного масла. РХ/МС: іп/2 341,0 (МАНІ". 1421) Сполуку 587 (35 мг) одержували в 4 етапи з 587-2 (180 мг). РХ/МС: іп/72 641,15 МАНІ.
Коо) ПРИКЛАД 408
Одержання сполуки 664 то о. ЕзС ОН й
М М з в) | 6-д
Е.
МН» 1422)| Сполука 664 являє собою єдиний діастереомер 626, і його одержували шляхом хірального поділу 626 в системі надкритичної рідинної хроматографії. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (ж): іт/2 570,15 ІМАНІ: .
ПРИКЛАД 409
Одержання сполуки 642
НО, СЕЗ
НМ Мис
Ще (о)
ОоМе ОМе но ОМе МНЗОЇВи шою с
І СОоМе БОС Се сОоМе сон 642-1 642-2 642-3
Н ОМе Н ОМе о. М оС М Е
Н НО СЕЗ н НО СЕ» (в; | д 6062 о | д 642-5 о 642-6 о
МНЗОЇВи МНЗОЇВи
Н ОМе (о) М Е нННО СЕ» -- - --- ье . о | КхЖЕ 642 о
Мне
І1423| До перемішуваної суміші сполуки 642-1 (540 мг, 1,76 ммоль) в ДМФ (5 мл, дезоксигенированої перед застосуванням) додавали Ра(ОАс)» (119 мг, 0,17 ммоль), РРІз (102 мг, 0,387 ммоль), триетаноламін (0,3 мл, 2,11 ммоль) і етилакрилат (0,42 мл, 3,87 ммоль).
Суміш перемішували при 85 "С протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом і промивали сольовим розчином. Розділяли шари і екстрагували водний шар етилацетатом. Органічні шари сушили над Ма250», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 642-2 у вигляді жовтої твердої речовини (410 мг, 8395). РХ/МС: пт/2 280,05 |МАНІ". (1424) До перемішуваної суміші сполуки 642-2 в розчині НСІ в диоксані (3 мл) додавали концентровану НСЇІ (1 мл). Суміш перемішували при 90 "С протягом ночі. Неочищений продукт охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску, в результаті чого одержували сполуку 642-3 у вигляді коричневої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в толуолі і концентрували при зниженому тиску (2Х). Неочищену сполуку 642-3 використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ/МС: іп/2 220,0 (МААНІ». 1425) До перемішуваної суміші сполуки 642-3 (63 мг, 0,144 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиімід (33 мг, 0,173 ммоль), НОАЇ (23 мг, 0,173 ммоль) і триетаноламін (41 мкл, 0,088 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Додавали розчин сполуки 642-4 (60 мг, 0,144 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Реакційну суміш нейтралізували 1095 вод. розчином
Мансоз (1 мл). Суміш розводили дихлорметаном, після чого відбувалося виділення продукту у воді з дихлорметаном. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 642-5 (20 мг) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: т/2 617,1 (М.--НІ".
11426) До перемішуваної суміші сполуки 642-5 (20 мг, 0,032 ммоль) в суміші ДМЕ: ЕН: НгО (1,0 мл: 0,3 мл: 0,1 мл, дезоксигенированої перед використанням) додавали 4- фторфенілборонову кислоту (9 мг, 0,063 ммоль), КзРОх.7НгО (43 мг, 0,128 ммоль), КНгРОх (17 4 мг, 0,128 ммоль) і Расі»х(аррі) (20 мг). Перемішували під дією мікрохвильового випромінювання при 110 "С протягом 5 год. Неочищений продукт концентрували при зниженому тиску, а потім очищували хроматографією на силікагелі, в результаті чого одержували сполуку 642-6 у вигляді коричневатого масла. РХ/МС: т/: 677,15 МАНІ". 1427) До перемішуваної суміші сполуки 642-6 в Меон (1 мл) при к.т. додавали розчин НСІ в диоксані (0,2 мл, 4н.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв, а потім концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували препаративною ВЕРХ, в результаті чого одержували сполуку 642 (8,5 мг ) у формі білої твердої речовини. РХ/МС: Іп/2 573,1 ІМ-ААНІ».
ПРИКЛАД 410
Одержання сполуки 476
Е Е Е Е що! аа дело, р. 7 ж - (4-5 - ( Я -- Н ЕзС ОН
СОН СОСНз сон М Мис 4161 416-2 й ще 416-3 о
НМ. дО о вно7О й о Н взс ОН НЕзС. ОН - т" М М - 535 57 М М. 7
Ге) | - о - 476-4 о 416 о
МН
НМ. го 2 р.а 11428) Диїзопропілазадикарбоксилат (0,29 мл, 1,5 ммоль) додавали до розчину метил-3- фтор-4-гідроксибензоату (0,21 г, 1,2 ммоль, моно-трет-бутилового ефіру етилгліколя (0,32 мл, 2,5 ммоль) і зв'язаного з полімером трифенілфосфіну (1,1 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Смолу видаляли фільтрацією, а суміш концентрували. Продукт очищували колонковою хроматографією (гексан: етилацетат) з одержанням 476-1 (0,34 г, 98965). 1429) Маон (2н., З мл) додавали до розчину сполуки 476-1 (0,34 г, 1,2 ммоль) в Ммеон (10 мл) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. Суміш підкислювали 1 н.
НСЇ ї екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили і концентрували, в результаті чого одержували сполуку 476-2 (0,29 г, 9190). 1430) Сполуку 476-3 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635-2 з використанням сполуки 476-2. 476-4 одержували, дотримуючись загальної процедури для сполуки 635-3 з використанням сполуки 476-3. 1431) НС (4М в диоксані, 1 мл) додавали до розчину сполуки 476-4 (32 мг, 0,049 ммоль) в 0) СНесі» (1 мл) і перемішували суміш при к.т. протягом 5 год. Суміш концентрували і очищували неочищений продукт методом ВЕРХ, в результаті чого одержували 476. РХ/МС: т/2 555,05
ІМ-АНІ".
ПРИКЛАД 411
Одержання сполуки 481 но (о) Е
М М. (в! | д
Ге!
З5 Мне 1432| Сполуку 481 (8,7 мг) одержували, дотримуючись загальної процедури для 645.
РХ/МС: т/ 562,15 |МАНІ..
ПРИКЛАД 412 1433| Наведені нижче сполуки були одержані у відповідності з одним або більше способами, описаними в даному тексті.
Ме | Структура
То М-- ; Ол
Х н НО Мой 472 се " Ма с н/о (о) д (в) то (в) Е но н с он
М М
484 бе 568,0 ІМАНІ о - но
МН» то (о МЕ но н о он й
М М с 492 | з 567,0 ІМАНІ о -
МН» то (о) СІ хх н вс он й
М М зо М 668 | з 579,2 МАНІ о - (о)
МН» то (о) Е но н с он
М М
610,1 (М-Маг" о -
МН»
ЕТО то (о)
М М с 670 | з 563 (МАНІ о - (в)
МН»
Ме | Структура ко о о но нс он Я
М фр 671 | 5Б3,0 МАНІ о й о
Мн» то о но но он он
М М
672 ще 578,0 МАНІ" о - о
Мне ке! о М. СЕ но нс он І з
М М с 673 6171 Мане о - о
Мн» то о о но н Ес он Мн»
М М
674 з 591,1 (МАНІ о - о
МН то в) но н о он он
М М. 675 г 614,0 (Мама! о - (в) мно йко) о Е но н вс он 676 М | Мо 570 Мане о -
Е
МН» то он о но н с он
М М
677 | й н/о о д-й- о
Мне
М | Структура
Б
(в) но н зб он Я й
М М с 678 | з Е н/о о -
Ге)
МН» то
Ге) Е но н Ес он
М М
679 | з н/о о -
Ге)
МН» то о Е но н Его он
М М
680 | з н/о о --
Ге) / МН» то о Е но н ЕС он
М ОД
681 | з н/о о - (в)
МН» то о Е но н Ес он
М ХМ
682 | з н/о о -
Ге) / МН»
ПРИКЛАД А
Тест на активність щодо РСВ 1434) Тести на зниження цитопатичного ефекту (СРЕ) здійснювали, як описано у 5ідмеї! і
Нийтангп із співавт., Аррі. Місгобіої!. (1971) 22(5): 797-801 із несуттєвими модифікаціями. Клітини
НЕр-2 (АТОСЯ, ССІ-23) висівали при щільності 1,500 клітин/30 мкл на лунку в 384-лункові клітинні планшети (Согпіпдуй3701) за день перед проведенням тесту. Сполуки додавали в 384- лункові клітинні планшети за допомогою системи Гарсуїе РОЮ 810 Ріаїе Аззетріег. Кожну з досліджуваних сполук вносили в двох повторах в 384-клітинний планшет до досягнення кінцевих концентрацій, починаючи з 100 мкМ або 1 мкМ з використанням 1/3 послідовних розведень для 9 точок. Швидко розморожували штам Гопод респіраторного синцитіального вірусу (РСВ) (АТССЯМА-26) шляхом поміщення у водяну баню при 37 "С. Розміщували на льоду до моменту використання. Віруси розводили до концентрації 100 ТСІЮ5о/30 мкл живильним середовищем і 30 мкл розведеного РСВ додавали у відповідні лунки 384-лункових клітинних планшетів. В кожному планшеті залишали шістнадцять лунок в якості неінфікованих, необроблених контролей (СС) і в дев'ять лунок в планшеті додавали лише вірус в якості
Зоо контролю реплікації вірусу (МС). Кінцева концентрація ДМСО у всіх лунках складала 195.
Планшети інкубували при 37 "С, 595 СО» протягом 5 діб. 11435) Через 5 діб інкубації вивчали СРЕ клітин у всіх лунках. Контролі клітин (СС) мають бути природніми і не повинні містити злиття клітин. Клітини в лунках з вірусним контролем (МС) повинні демонструвати ознаки вірусної цитопатології (гігантські утворення клітин, синцитій).
Шість мікролітрів реагенту з наборі-3 для підрахунку клітин (ССК-8, Ооіпдо Моіесшаг
Тесппоіодієв Іпс., СКО4-20) додавали в кожну лунку, що дозволило провести колориметричний тест по визначенню кількості виживших клітин за допомогою детектування активності дегідрогенази. Після інкубації протягом 3-4 годин вимірювали оптичне поглинання в кожній лунці за допомогою спектрофотометричного планшетного ридера при 450 нм з використанням 630 нм фільтру як описано в рівні техніки у відповідності з інструкціями виробника. 5095 ефективну концентрацію (ЕСво) розраховували з використанням регресійного аналізу на підставі середнього значення оптичної щільності при кожній концентрації сполуки. 1436) Сполуки Формули (І) в цьому тесті проявляють активність проти РСВ, як це показано в Таблицях А і В. Таблиця А включає сполуки зі значенням ЕСзо менше 1 мкМ. Таблиця В включає сполуки зі значенням ЕСво, що дорівнює або більше 1 мкМ і менше 50 мкМ. Інші протестовані сполуки, що описані в даному описі, мали значення ЕСзо, що дорівнює або більше мкМ.
Таблиця А
Таблиця А 7219... | 315 | 409 | 497 | 570 | 666 221 Ї77111318 771413 | Ява | 574 | С: 222 | 320 | 414 | 499. | 55 7223. | За 17415. | 5Юю | 57 7224 | 322 | 418 | 5М | 5799 7226. | 323 | 419 | 502 | 5 ( 227. | 324 | 421 | 5 | 583.
Таблиця В 708 | 77137. | 229.7 | 276. | 437 | 609 Ф |/ ліва, | 7175. | 266 | зі3 | 484 і л12ба | 177. | 275. | 9337. | 498 77121... 178 | 283 | з68 | 59 122 | 179.77. | 7186 | 404 | 57
ПРИКЛАД Б
Визначення цитотоксичності
І1437| Для визначення цитотоксичності сполук паралельно кожну зі сполук вносили в двох повторах в 384-лунковий клітинний планшет в кінцевих концентраціях, починаючи з 100 мкМ з використанням 1/2 послідовних розведень для 7 точок без додавання вірусу. Клітини інкубували при 37 "С, 595 СО» протягом 5 діб. Додавали 6 мкл ССК-8 в кожну лунку і інкубували в інкубаторі з СО? при 37 "С протягом 3-4 годин. Планшети зчитували, в результаті чого одержували значення оптичних щільностей, які використовували для розрахунку 5095 цитотоксичної концентрації (ССво). 11438) Сполуки Формули (І) не є цитотоксичними, як це показано в Таблицях С і Ю. Таблиця
С включає сполуки зі значеннями ССзо більшими за 100 мкМ. Таблиця О включає сполуки зі значенням СсСзхо, яке дорівнює або менше 100 мкм і більше 10 мкМ. Інші досліджувані сполуки,
що описані в даному описі, мали значення ССхо менше 10 мкМ.
Таблиця С 18071777111228. 17771345. | й 177611 181 117177711122977 17771353 | 451 177 б3за. 1777771 182233 | 358.4 | 470 | 6235
Таблиця Ю
Таблиця Ю 609 666 ні ні
ПРИКЛАД В
Тест на інгібування полімерази РСВ 1439| Стандартні тести щодо полімерази РСВ проводили в присутності 10 нм рекомбінантного комплекса РСВ в реакційному буфері, що містить Трис-НСЇІ рН7,5, 6 мМ Мас», і інші добавки і субстрати, включючи РНК-олігонуклеотиди і радіоактивно-мічені нуклеотиди.
Стандартні реакційні суміші інкубували в 96-лункових планшетах протягом 2 год при 30 "С в присутності збільщуючій концентрації інгібітору. Реакцію зупиняли додаванням 90 мкл 0,1М
ЕДТА і переносили продукти реакції в 9б6-лунковий планшет для зчитування. Після відмивання планшета детектували радіоактивно-мічені РНК-продукти у відповідності зі стандартними процедурами з використанням сцинтиляційного лічильника Тгійих Торсоципі. Концентрацію сполуки, при якій щвидкість реакції, що каталізується ферментом, знижувалася на 5095 (ІСво), розраховували за допомогою згладжування кривою нелінійної регресії (сигмоїдальна). Значення
ІСво одержували у вигляді середнього значення декількох незалежних експериментів, зазначені значення наведені в ТаблицяхЕ і г. 11440) Таблиця Е включає сполуки із значенням ІСво «х 1 мкМ. Таблиця Е включає сполуки із значенням ІСво « 10 мкМ. Таблиця С включає сполуки із значенням ІСво « 100 мкМ.
Таблиця Е
669 ні ні ні ниш
Таблиця ЕЕ 609 660 ( ні ні ниш
Таблиця С
ПРИКЛАД Г
Тест на РСВ 14411) Ліцензію на використання субгеномного реплікону РСВ 395 в клітинах НеїГ а і АРС126 одержали від Араїй (Бруклін, Нью-Йорк), при цьому початково зазначений реплікон бул отриманий Др. Маск Мееріез з Центру вакцин і імунітету Дослідницького інституту
Національного дитячого госпіталю в м. Колумбус, Огайо. Для одержання субгеномного реплікону РСВ з повнорозмірною рекомбінантною антигеномною кКДНК РСВ, що кодує ОЕР (го), видаляли три гени, які кодують глікопротеїни ЗН, С і Р. На їх місто вбудовували ген, що кодує бластицидин-5-дезаміназу, (р54). За декілька стадій зазначений реплікон РСВ вводили в клітини НегГа (395 Неїа) або клітини ВНК 5 (АРС126). Як клітини 395 Неї/! а, так і клітини АРС126, вирощували в середовищі Ігла, модифікованому за способом Дульбекко, (ДМЕМ), що містить 4500 мг/л О-глюкози, І -глютаміну і 110 мг/л пірувату натрію (Іпмігодеп, кат. Мо 11995-040). Потім в середовище додавали 1095 (06./06.) фетальну бичачу сироватку (ЕВ5) (Меадіагесі, кат. Ме35- 010-СМ), 195 (об./06.) пеніцилін/стрептоміцин (Медіаїеси, кат. Мо 30-002-СІ) і 10 мкг/мл бластицидину (В50) (Іпмімодеп, кат. код апі-рБІ-1). Клітини підтримували при 37 "С в атмосфері 595 СбО»23 вологістю. 11442) Визначення 50595 інгібуючої концентрації (ЕСво), 9095 інгібуючої концентрації (ЕСоо) і 5095 цитотоксичної концентрації (ССво) в клітинах з реплікюоном РСВ здійснювали з використанням наступної методики. В перший день наносили 5000 клітин з репліконом РСВ в кожну лунку 9б-лункового планшету. На наступний день досліджувані сполуки розчиняли в 10095 ДМСО з одержанням 100Х кінцевої тестової концентрації. Готували серійні разведения кожної сполуки (1: 3) в 9 різних концентраціях. Сполуки в 100956 ДМСО розводили до 1095 (об./ 06.) ДМСО шляхом разведения 1: 10 середовищем для вирощування клітин. Зразки 10 мкл сполук, розведених до 1095 (06.06. ДМСО середовищем для вирощування клітин, використовували для обробки клітин з репліконом РСВ в 9б-лункових планшетах. Кінцева концентрація ДМСО складала 195 (об./о6.). Клітини інкубували зі сполуками протягом 7 діб (для клітин 395Неїа) або З діб (для клітин АРС126) при 37 "С в атмосфері 595 СО». В кожному тесті
Зо був присутній позитивний контроль, який описаний вище в тесті реплікону РСВ. 11443) Тест-систему з люцефиразою Репійа (Рготеда, кат. Мо Е2820) використовували для вимірювання активності проти реплікону РСВ. Планшети для аналізу обробляли, як описано вище. Дані люмінесценції регістрували з використанням багатоканального лічильника Місіог3мМ,
Регкіп ЕІтег. Концентрацію ЕСвхо, концентрацію сполуки, необхідну для зниження кількості РНК реплікону РСВ на 5095 щодо контрольного значення в необроблених клітинах, розраховували з графіка відсоткового зниження значення оптичної щільності (003) в залежності від концентрацій сполуки з використанням прогнозуючої функції Місгозой Ехсеї|. 11444) Тест на проліферацію клітин 395 НеГа або АРС126 (Рготеда; люмінесцентний тест на життєздатність клітин СейПТйег-Сіо І итіпезсепі Се Міарійу Авзау, кат. Мо 57572) використовували для оцінки життєздатності клітин. Люмінесцентний тест на життєздатність клітин СейТйег-Сіо? являє собою гомогенний метод визначення кількості живих клітин в культурі, оснований на кількісній оцінки присутнього АТФ, який надає дані про присутністі метаболічно активних клітин. Тестовані планшети підготовлювали, як описано вище для тесту з репліконом. Реагент СеїЇТйег-Сіо (100 мкл) додавали в кожну лунку і інкубували при кімнатній температурі протягом 8 хвилин. Дані люмінесценції записували з використанням багатоканального лічильника Місіог3М, РеїКкіп ЕІтег. Концентрацію ССвхо, тобто концентрацію сполуки, необхідну для зниження кількості життєздатних клітин на 5095 щодо контрольного значению в необроблених клітинах, розраховували з графіка відсоткового зниження значення люмінесценції в залежності від концентрацій сполуки з використанням прогнозуючої функції
Містгозоїї Ехсеї. 11445) Таблиця Н включає сполуки зі значеннями ЕСзо меншими 1 мкМ. Таблиця І включає сполуки зі значеннями ЕС»о, які дорівнюють або більше 1 мкМ і менше 50 мкМ. Інші протестовані сполуки, що описані в даному описі, мали значення ЕСзхо 50 мкМ або більше.
Таблиця Н 600 ні ні ниш
Таблиця
Сполука
ПРИКЛАД 15
Доследження комбінування сполук
РСВ з репортером КепіїЇа 11446) РСВ, експресуючий люциферазу Кепіїа (А2-ВІ -Ііпе19Е), був отриманий від Др. Магіїп
Мооге з Університету Еморі, Атланта, Джорджія, США. Вірусна кінетика іп міго А2-ВІ -Ііпе19Е є подібною з кінетикою РСВ дикого типу (см. Ноїага, А.Г.., Мігоїоду (2012) 434(1): 129-136). 1447) Клітини-реципієнти НЕр-2 були придбані в АТСС (кат. Мо ССІ-23) і ці клітини вирощували в середовищі ДМЕМ/Нат'5 Е-12 50/50 1х, що містить І-глютамін і 15 мМ НЕРЕ5 (Меаїатесиі, кат. Мо 10-092-СМ). Потім в середовище додавали 5 95 (об./06.) ФБС (Меаіатесі, кат.
Мо 35-010-СМ) і 1 95 (об./о06.) пеніцилін/стрептоміцин (Меаїаїтесі, кат. Ме 30-002-СІ). Клітини НЕр- 2 підтримували при 37 "С в атмосфері 5 95 СО» з вологістю.
Обробка сполуками і дозування вірусу
І1448| Для визначення ефекту комбінації сполук згідно з даним винаходом здійснювали наступну процедуру. В перший день вносили 20000 клітин НЕр-2 на лунку в 96б-лунковий планшет. На наступний день тестовані сполуки розчиняли в 100 95 ДМСО (для хімічних сполук) або 1хРВ5 (для біологічних зразків) для одержання 200х необхідної кінцевої концентрації. Потім наносили послідовні разведения (1: 3) сполуки (А) або її фармацевтично прийнятної солі в 9 різних концентраціях по горизонталі в 9б-лунковому планшеті, а послідовні розведення (1: 3) сполуки (В) або її фармацевтично прийнятної солі в 7 різних концентраціях по горизонталі в 96- лунковому планшеті. Серійно розведені 200х досліджувані зразки потім розводили 1: 10 в середовищі для вирощування клітин для одержання 20 досліджуваних зразків. Аліквоти об'ємом 5 мкл зазначених 20 досліджуваних зразків додавали в шахматному порядку до клітин в 90 мкл існуючого середовища. Також виділяли місто для титрування кожної сполуки окремо в якості референсних контролей. Через 12 годин попередньої інкубації досліджуваних зразків, Аг-ВІ -
Іпе19Е з МОЇ, дорівнює 0,5, додавали в планшет і продовжували інкубувати протягом 2 днів при 37 "С в атмосфері 5 95 СО».
Визначення активності проти РОВ
Зо І1449| Для вимірювання активності проти реплікону РСВ використовували тест-систему з люциферазою Непійа (Рготеда, кат. Ме Е2820). Планшети для аналізу підготовлювали, як описано вище. Значення люмінесценції регистрували з використанням багатоканального лічильника МісіогзЗУ, РегКкіп ЕІптег.
Тест на життєздатність клітин
І1450| Для вимірювання життєздатності клітин використовували люмінесцентний тест на життєздатність клітин (Сеї/Пйег-Сіо, кат. Мо (57572, Рготеда). Люмінесцентний тест на життєздатність клітин СепПТіїег-Сіо? являє собою гомогенний метод визначення життєздатних клітин в культурі на основі кількісного оцінювання присутності АТФ, який надає дані о присутності метаболічно активних клітин. Тестуємі планшети підготовлювали так само, як і в тесті проти РСВ, за винятком того, що в тесті на життєздатність клітин, до клітин не додавали вірус. Аліквоти 100 мкл реагенту СейПТйетг-СіІо додавали в кожну лунку і інкубували при кімнатній температурі протягом 8 хвилин. Дані люмінесценції записували з використанням багатоканального лічильника Місіог3У, РегКкіп ЕІптег.
Аналіз даних (1451) Кожний експеримент проводили пять разів (М-5) як для визначення активності проти
РСВ, так і для визначення життєздатності клітин. Одержані значення середнього відсоткового інгібування реплікону і активності проти РСВ аналізували з використанням моделі для аналізу взаємодії двох сполук, аналізу ізоболограм і/або моделі Причарда.
Аналіз ізоболограм 1452) Ефекти комбінації сполук оцінювали за допомогою моделі адитивності Лоу, в якій експериментальні дані аналізовували з використанням СаїЇсиЗуп (Віозой, Фергюссон, Місурі) - комп'ютерної програми, заснованої на методі Спои і Таїаійау. Розраховували значення комбінаційного індекса (СІ) і ізобологаму для кожної експериментальної комбінації. Значення СІ -1, 1, ії 1 вказують на синергізм, адитивний ефект і антагонізм, відповідно. У випадку синергізма, СІ«О означає дуже сильний синергізм; СІ 0,1-0,3 означає сильний синергізм; СІ 0,3- 0,7 означає синергізм і СІ 0,7-0,85 означаєєт помірний синергізм. Аналіз ізоболограм, які графічним чином представляють адитивні, синергічні і антагоністичні ефекти сполук, также використовували для моделювання взаємодії противірусних активностей. В цьому графічному зображенні значенне ефективної концентрації (ЕС) для одної сполуки наносять на одній вісі, а відповідне значення ЕС для другої сполуки наносять на другу вісь; лінія, що з'єднує ці, дві означає кількості кожної сполуки в комбінації, які потрібні для досягнення еквівалентного значення ЕС, за умови, що їх ефекти адитивні.
Модель Причарда (Масзупегоду ІЇ)
Зо І1453| Комп'ютерне забезпечення МасбЗупегду І було люб'язно надано Др. М. Ргіспага (Університет Мічигану). Ця программа дозволяє проводити тривимірне вивчення взаємодій сполук для всіх значень даних, отриманих при комбінації в шахматном порядке двох інгібіторівв модели незалежності Бліса. Довірчі інтервали визначали на підставі даних в дублікатах. Якщо зазначені 9595 довірчі інтервали (С!) не перекривають теоретичну адитивну поверхню, взаємодія між цими двома сполуками суттєво відрізняється від адитивного. Області синергізму або антагонізму, які можуть бути визначені і відображені в графічному вигляді в трьох вимірюваннях, представляють собою відносне значення синергізму або антагонізму у відсотках при двох концентраціях сполук. Області синергізму і антагонізму базуються на моделі незалежності Бліса, в якій передбачається, що обидві сполуки діють незалежно на різні мішені.
Набір розрахованих виражених в долях відповідей їТаАВ в моделі незалежності Бліса розраховується як ТаАВ-іаА-ав - Тад: тав з гаА і тав), являють собою долі можливих відповідей, наприклад 595 інгібування, сполук згідно з даним винаходом А і В в кількостях аА і ав, відповідно, і описує 95 інгібування комбінацією сполук згідно з даним винаходом А і В в кількості (аА-ав).
Якщо їаАВ » їаА-нав - Та: тав, значить має місце синергізм за Блісом; якщо ТаАВ « ТаА-нав - їаАг тав, значить має місце антагонізм за Блісом. Області 9595 синергізму/антагонізму представляють собою підсумовування відмінностей між спостережуваним |інгібуванням і зазначеним 95 95 довірчим інтервалом при прогнозуванні ТаАВ в умовах моделі незалежності
Бліса. Для аналізу даних використовували комп'ютерне забезпечення Масзупегау ІІ.
І1454| Опис областей в МасбЗупегду І: «25 мкМе - адитивність; 25-50 мкМе? - слабий синергізм; 50-100 мкМе" - суттєвий синергізм; і 2100 мкМе » - сильний синергізм. Для комбінації 574 і вМ5-433771 (інгібітор білка злиття) область синергізма складала 24,9 мкм?" (адитивність/слабий синергізм).
ПРИКЛАД Е
Аналіз бляшкоутворення вірусу парагрипу-З (РІМ-3) 11455) Клітини МА-104 вирощували в 24-лунковому планшеті до 90 9о конфлюєнтності в присутності міні мального живильного середовища (МЕМ), що містить 10 95 фетальної бичачої сироватки і антибіотики (С-ЕМЕМ). Потім клітини двічі промивали неполним мінімальним живильним середовищем (МС-ЕМЕМ). Тестуємі зразки розчиняли в ДМСО в концентрації для зберігання 10 мМ. бо (1456) Потім аліквоту 0,5 мл тестованого зразка в різних концентраціях вносили в лунку в трьох повторах і інкубували 60 хв при 37 "С з 5 95 СО» для дифузії тестованого зразка в клітини
МА-104. Після зазначеного інкубаційного періоду, зразок РІМ типу З людини розморожували і розводили середовищем МС-ЕМЕМ до досягнення концентрації вірусу 107 БУО/мл. Потім аліквоту 0,1 мл вносили у всі лунки, за винятком лунок з негативним контролем і лунок з контролем токсичності тестованих зразків. Після інфікування планшети інкубували протягом 72 год. при 37 "С при 5 95 СО». Після інкубації планшети досліджували під мікроскопом для оцінки цитотоксичності. Супернатанти відбирали для підрахунку кількості вірусу з використанням стандартного тесту бляшкоутворення з використанням клітин МА-104 в якості індикатора.
І1457| Для проведения тесту бляшкоутворення клітини МА-104 вирощували до конфлюєнтності в 24-лункових планшетах. Клітини промивали безсироватковим середовищем перед інокуляцією лунок у двох повторах серійними 10-кратними разведениями зразка супернатанта. Через 1 годину інкубації при 37 "С зразки відсмоктували і в кожну лунку додавали 1,0 мл покривного середовища з метилцелюлозою. Через 6 діб вирощування клітини фіксували і офарблювали 0,06 95 кристалічним фіолетовим в 1 95 глутаральдегіді і підраховували вірусні бляшки. Дані аналізовували за допомогою програмного забезпечення Ргізт з визначенням
ЕСво, що означає концентрацію сполуки, яка спричиняє зниження вірусного навантаження на 50 96 щодо контрольного значення вірусного навантаження (МС).
ПРИКЛАД С
Тест на ТСІОхо метапневмовірусу (ПМРУ) людини 11458) Клітини ГГ. С-МК2 вирощували в 24-лункових планшетах до 90 о конфлюентности в присутності мінімального живильного середовища (МЕМ) що містить 10 95 фетальної бичачої сироватки і антибіотики (С-ЕМЕМ). Потім клітини двічі промивали неповним мінімальним живильним середовищем (МС-ЕМЕМ). Тестовані зразки розчиняли в ДМСО в концентрації для зберігання 10 мМ. 11459) Потім аліквоти 0,5 мл тестованого зразка в різних концентраціях вносили в лунку в трьох повторах і інкубували 60 хв при 37 "С з 5 95 СО» для дифузії тестованого зразка в клітини
ЇЇ0-МК2. Після зазначеного інкубаційного періоду, зразок метапневмовірусу людини розморожували і розводили середовищем МС-ЕМЕМ до досягнення концентрації вірусу 107
БУО/мл. Потім аліквоту 0,1 мл вносили у всі лунки, за винятком лунок з негативним контролем і
Зо лунок з контролем токсичності тестованих зразків. Після інфікування планшети інкубували протягом 72 год. при 37 "С при 5 95 СО». Після інкубації планшети досліджували під мікроскопом для оцінки цитотоксичності. Супернатанти відбирали для підрахунку кількості вірусу з використанням стандартного теста ТСІЮзо бляшкоутворення з використанням клітин ГІ С-МК2 в якості індикатору. Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення Ргізт з визначенням ЕСво, що означає концентрацію сполуки, яка визиває зниження вірусного навантаження на 50 95 щодо контрольного значення вірусного навантаження (МС). 114601) Крім усього іншого, хоча все вищевикладене було описано в деталях за допомогою ілюстрацій і прикладів для цілей ясності і кращого розуміння, фахівець у даній області техніки розуміє, що може бути зроблена численна кількість різних модифікацій, які не виходять за рамки даного опису. Тому слід ясно розуміти, що варіанти, які описані в даному описі, наведені винятково в ілюстративних цілях і не обмежують рамки даного винаходу, але також містять у собі всі модифікації і альтернативи, відповідні до об'єму і сутності даного винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Аліос БіоФарма, Інк.
Ван, Гуані
Бейгельман, Леонід
Труон, Ан
Наполітано, Кармела
Андреотті, Даніель
Хе, Хайін
Стейн, Карін Енн
«120» ПРОТИВІРУСНІ СПОЛУКИ «130» АМО5.079УМО «140» Непризначений «141» 2014-08-19 «1505 5 61/868519 «151» 2013-08-21 «1505 5 61/945048 «151» 2014-02-26 «-160» 4 «170» БазізЕО ог М/іпаомув Мегзіоп 4.0 «-2105 1 «2115 28 «212» РАТ 213» Штучна Послідовність «020» «223» Основний поліпептид «4005» 1
Авр Сім Рпє Азр Аїа 5ег Пе 5бег Сп Маї Авп Сім І уз Пе Авп Сп 1 5 10 15
Ко) зег І ви АІа Ре Іе Ага Гуз 5ег Ар Сім ГІ еи І еи 20 25 «-21052 «-2115 35 «212» РАТ 213» Штучна Послідовність «020» «223» Основний поліпептид
Рпє Ар Аа 5ег Пе Зег Сп Ма! Азп Сти Гуз Пе Авп Сп Бег Гей 1 5 10 15
Аа РНе Іе Аго Гуз 5ег А5р Сім Геи І єи Ні Авп Маї Авп Аа Спу 20 25 зо
Гуз 5ег ТНиг 35 «2105 3 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна Послідовність «220» «223» Комбінована ДНК/РНК Молекула: Синтетичний олігонуклеотид «4005 З ддсисицадс ааадисаацдчії 21 «2105» 4 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна Послідовність «220» «223» Комбінована ДНК/РНК Молекула: Синтетичний олігонуклеотид «4005» 4 сиидасицид сиаададссії 21

Claims (39)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, яка має наступну структуру: А- () де: Ї вибраний з групи, яка складається з:
в'я да 2а1 За1 в'я ра | Кк Кк 2а1 За! о М Я е Кк за ж М ра чу и з. ху о 2 Й х в д'аз -ЖЙ7У да! (в) 2а - и й -- ; (ві) тег (2) і ва ра ра! да! , а Ми (в) 2 ту В дваз а те-то (аз) А вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арил(С-- галкілу), необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного 5-18-членного гетероциклілу; У вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероциклілу; В: являє собою водень або незаміщений С--залкіл; га ії га! кожний незалежно вибраний з групи, що складається з водню, незаміщеного С-- 4алкілу, необов'язково заміщеного арил(С:-валкілу), необов'язково заміщеного гетероцикліл(С1- валкілу), алкоксіалкілу, аміноалкілу, гідроксіалкілу і гідрокси; або Яга! являє собою водень, і Ва і На разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 6б-членний гетероцикліл, де, коли І. являє собою (Іа1), ------- між Х'я ії Хга являє собою одинарний або подвійний зв'язок ха ха; ---- між Хга і Хза являє собою одинарний або подвійний зв'язок Хе і ХЗа; за умови, що тт: між Ха ії Ха і ----- між Ха і Хза не можуть обидва бути подвійними зв'язками, і щонайменше один із -------- являє собою подвійний зв'язок; і пунктирне півколо разом з Х"а і Хза, з якими воно зв'язане, утворюють кільце або систему кілець; Ха, Хга і Хза кожний незалежно являє собою С, М або О, і утворюють кільце або систему кілець, які являють собою необов'язково заміщений гетероцикліл, утворений шляхом об'єднання Х'": і Ха один з одним; за умови, що валентності Х'г, Хга і Ха в кожному випадку незалежно насичені замісником, вибраним з водню і необов'язково заміщеного Сіалкілу, і Ха, Ха і Хза є незарядженими; або Хв, Хга і Хза утворюють кільце або систему кілець, вибрані з групи, яка складається з я у хх яй ху ' Н -ЙЩдА ' Н М Й необов'язково заміщеного , необов'язково заміщеного ; чи , А м щу ї - М ра х ВК и як Ж г х 5 Ко) необов'язково заміщеного М , необов'язково заміщеного ж ;
е х ; - У М. р коло й о ке т т - свАБ і т кон . тб шин, . Да необов'язково заміщеного Млшей о, необов'язково заміщеного бЗуої ча ий і - Ше А мне, (вда у І й необов'язково заміщеного Мілзетй , де кожна ----- незалежно відсутня або являє собою зв'язок; кожен К5, кожен Є ії кожен БА" незалежно являє собою незаміщений С-- валкіл, галоген, гідрокси, аміно, монозаміщений аміно, дизаміщений аміно або -МН-5(-0)Сч- 4алкіл; і 278 являє собою водень або незаміщений С -валкіл; за умови, що, коли І. являє собою (Іа2), В72!, І|Д7а2 їі Ваз кожен незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сг-залкенілу, необов'язково заміщеного Сг-валкінілу, необов'язково заміщеного Сз- вциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного С:і-залкокси, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, гало(Сі-валкілу), галоалкілу, необов'язково заміщеного О-амідо і необов'язково заміщеного С-карбокси; за умови, що, коли І являє собою (ІаЗ3), пунктирне півколо разом з двома атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, утворюють необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероцикліл; і КЗаз вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного С- валкілу, необов'язково заміщеного Сг-валкенілу, необов'язково заміщеного Сг-валкінілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного Сі-валкокси, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, гало(С:-валкілу), галоалкілу і необов'язково заміщеного С-карбокси; і ВЗа і КЗаї незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, гідрокси, галогену, аміно, необов'язково заміщеного Сі-залкілу, необов'язково заміщеного Сг2-4залкенілу, необов'язково заміщеного Сг-залкінілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного Сіалкокси, -О-карбокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного ри ун гетероциклілу, СНЕ», СЕз і О , за умови, що За і За! не можуть обидва бути воднем; або Зо Взаї КЗа! разом утворюють -М-ОНВУ; і де, коли група заміщена, указана група заміщена одним або більше замісниками, індивідуально і незалежно вибраними з С'-валкілу, алкенілу, алкінілу, Сз-оциклоалкілу, Сз-оциклоалкенілу, ацилалкілу, гідрокси, алкокси, алкоксіалкілу, аміноалкілу, амінокислоти, Св-і4-арилу, 4-14-членного гетероарилу, 3-18-членного гетероциклілу, арил(алкілу), гетероарил(алкілу), гетероцикліл(алкілу), гідроксіалкілу, ацилу, ціано, галогену, тіокарбонілу, О-карбамілу, М- карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, азидо, нітро, силілу, сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, галоалкілу, галоалкокси, тригалометансульфонілу, тригалометансульфонамідо, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, де Сі-валкіл, алкеніл, алкініл, Сз-оциклоалкіл, Сз-оциклоалкеніл, ацилалкіл, гідрокси, алкокси, алкоксіалкіл, аміноалкіл, амінокислота, Св-арил, 4-14-ч-ленний гетероарил, 3-18-ч-ленний гетероцикліл, арил(алкіл), гетероарил(алкіл), гетероцикліл(алкіл), гідроксіалкіл, ацил, тіокарбоніл, О-карбаміл, М-карбаміл, О-тіокарбаміл, М-тіокарбаміл, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, сульфеніл, сульфініл, сульфоніл, галоалкіл і галоалкокси, кожен незалежно, незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, індивідуально і незалежно вибраними з С-валкілу, алкенілу, алкінілу, Сз-лоциклоалкілу, Сз-оциклоалкенілу, ацилалкілу, гідрокси, алкокси, алкоксіалкілу, аміноалкілу, амінокислоти, Св-і4-арилу, 4-14-членного гетероарилу, 3-18-членного гетероциклілу, арил(алкілу), гетероарил(алкілу), гетероцикліл(алкілу), гідроксіалкілу, ацилу, ціано, галогену, тіокарбонілу, О-карбамілу, М- карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, азидо, нітро, силілу, сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, галоалкілу, галоалкокси, тригалометансульфонілу, тригалометансульфонамідо, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що | являє собою Формулу (Іа1): да дза ра! вза! М - хх й о ОК и ха ха Ге) рдга щи
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожен з Ха, Хга | Хза незалежно являє собою С, М або 0, і утворюють кільце або систему кілець, які являють собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл, утворений шляхом об'єднання Х'а і Хе один з одним; за умови, що валентності Х'2, Х2е і Ха в кожному випадку незалежно насичені замісником, вибраним з водню і необов'язково заміщеного С:-алкілу, і Х'я, Ха і ХзЗа є незарядженими.
4. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожен з Ха, Ха | Хза незалежно являє собою С, М або 0, і утворюють кільце або систему кілець, які являють собою необов'язково заміщений біциклічний гетероцикліл, утворений шляхом об'єднання Х": і Хза один з одним; за умови, що валентності Ха, Хга і Хза в кожному випадку незалежно насичені замісником, вибраним з водню і необов'язково заміщеного Сі-алкілу, і Ха, Хга і Хза є незарядженими.
5. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Х'2, Х2е і Хза утворюють кільце або систему кілець, вибрані з групи, яка складається з необов'язково яку кра ок У в ху Н р ' Н М ДЙ- ' заміщеного , необов'язково заміщеного ; необов'язково см у було Яку 3 що І 4 хи заміщеного М л необов'язково заміщеного ; необов'язково я М й - М ра дк хх дя ДЖ о Го) роб -- (в'бод-т/ | ван чу заміщеного -щ-/ о, необов'язково заміщеного з і необов'язково де М кг ві М АВ . (ВРП / ша . заміщеного ше у; причому кожна ------ незалежно відсутня або являє собою зв'язок; кожен Е5, кожен Р"Є, кожен КА" незалежно являє собою незаміщений С: -валкіл, галоген, гідрокси, аміно, монозаміщений аміно, дизаміщений аміно, або -МН-5(-0)С.-залкіл; і К/8 являє собою водень або незаміщений С'-валкіл.
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що ЇЇ являє собою Формулу (Іа2): ва ра рога! ра! жи я й г щі ра втаз ЖхУ; дта! вт де К"а!, аг і М/аз кожен незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-залкілу, необов'язково заміщеного Сг-валкенілу, необов'язково заміщеного Сго-валкінілу, необов'язково заміщеного //Сзециклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного Сі-валкокси, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, гало(С:-алкілу), галоалкілу, необов'язково заміщеного О-амідо і необов'язково заміщеного С-карбокси.
7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що БК"! являє собою С.і-4алкокси, і 722 і "23 обидва являють собою водень.
8. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що БК"! являє собою водень, К/22 являє собою необов'язково заміщений С.-алкіл, і К/а3 являє собою водень.
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що заміщений Сі-алкіл в 2722 містить замісник, вибраний з групи, яка складається з галогену, гідрокси, С- 4алкокси, необов'язково заміщеного арил(С:-залкілу), необов'язково заміщеного С-карбокси, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, необов'язково заміщеного С-амідо, необов'язково заміщеного М-амідо, необов'язково заміщеного М-карбамілу, необов'язково заміщеного М-сульфонамідо, необов'язково заміщеної сечовини, необов'язково заміщеного амідину і необов'язково заміщеної ацетилсечовини.
10. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що БК"! являє собою водень, К/а2 являє собою необов'язково заміщений гетероцикліл, і К/а3 являє собою водень.
11. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КК"! являє собою монозаміщений аміно, і К722 і К/"23з обидва являють собою водень.
12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що ЇЇ являє собою Формулу (Іа3): дуа діа ра! вза! и р С т о да раз - Шк 3411287 , де пунктирне півколо разом з двома атомами вуглецю, з якими воно зв'язане, утворюють необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщений гетероцикліл; і К8аз вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Со- валкенілу, необов'язково заміщеного Сг-валкінілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного Сі-валкокси, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, гало(Сі-валкілу), галоалкілу і необов'язково заміщеного С-карбокси.
13. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що пунктирне півколо разом з двома атомами вуглецю, з якими воно зв'язане, утворюють необов'язково заміщений 5--ленний циклоалкіл або необов'язково заміщений б-членний циклоалкіл.
14. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що пунктирне півколо разом з двома атомами вуглецю, з якими воно зв'язане, утворюють необов'язково заміщений арил.
15. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що пунктирне півколо разом з двома атомами вуглецю, з якими воно зв'язане, утворюють необов'язково заміщений 5-членний гетероарил або необов'язково заміщений б-членний гетероарил.
16. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що пунктирне півколо разом з двома атомами вуглецю, з якими воно зв'язане, утворюють необов'язково заміщений 5--ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений б-членний гетероцикліл.
17. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що й М - яки ваз Ж Шк | р Й ! дБ (о);
хи . . (70 к-/ ти у Формулі (ІаЗ3) являє собою необов'язково заміщений шо, дк М з хх й Ге) (Вб) необов'язково заміщений Ме або необов'язково заміщений де М го ІФ дО АВ (вка ! ше: у причому кожна ------ незалежно відсутня або являє собою зв'язок; кожен АР, кожен КА і кожен БА" незалежно являє собою галоген, незаміщений С.-валкіл, гідрокси, аміно, монозаміщений аміно, дизаміщений аміно, -(СНг):-4ОН, -(СНг):-АМН»: або М-сульфінамідо, або два Е5, два Б"Є або два Р" об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного 5-членного кільця, - необов'язково заміщеного б-членного кільця; і КЗ являє собою водень або незаміщений С-валкіл.
18. Сполука за будь-яким з пп. 2-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кз являє собою водень.
19. Сполука за будь-яким з пп. 2-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кз являє собою незаміщений С.-алкіл.
20. Сполука за будь-яким з пп. 2-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка: і К2! обидва являють собою водень.
21. Сполука за будь-яким з пп. 2-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К22 являє собою водень, і К22! являє собою необов'язково заміщений С:-алкіл.
22. Сполука за будь-яким з пп. 2-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка являє собою водень, і Ка! являє собою необов'язково заміщений арил(С:-валкіл) або необов'язково заміщений гетероцикліл(С:-валкіл).
23. Сполука за будь-яким з пп. 2-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кга являє собою водень, і К2а! являє собою алкоксіалкіл, аміноалкіл, гідроксіалкіл або гідрокси.
24. Сполука за будь-яким з пп. 2-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка! являє собою водень, і Ка ії йКга разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероцикліл або необов'язково заміщений 6- членний гетероцикліл.
25. Сполука за будь-яким з пп. 2-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка: і К2! обидва являють собою необов'язково заміщений С:-залкіл.
26. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа! вибраний з групи, яка складається з аміно, незаміщеного С:-4алкілу, незаміщеного
Сг-алкенілу, незаміщеного Сг-алкінілу, незаміщеного Сзеєциклоалкілу, незаміщеного Сч- 4алкокси, гідрокси, галогену і незаміщеного гетероарилу.
27. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа! являє собою гідрокси.
28. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка являє собою гідрокси, і Ба! вибраний з групи, яка складається з аміно, незаміщеного Сі-залкілу, незаміщеного Сг-алкенілу, незаміщеного Сг-залкінілу, незаміщеного Сзєциклоалкілу, незаміщеного Сі-алкокси, гідрокси, галогену, -О-карбокси, незаміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероциклілу.
29. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа являє собою гідрокси, і КЗа! являє собою незаміщений С.-лалкіл.
30. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа являє собою гідрокси, і КЗа! являє собою незаміщений Сг-залкініл.
31. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка являє собою гідрокси, і Ва! являє собою СЕз.
32. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка являє собою гідрокси, і Ва! являє собою СНЕ».
33. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка являє собою галоген, і КЗ! являє собою СЕз.
34. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа являє собою галоген, і КЗа! являє собою СНЕ».
35. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа являє собою гідрокси, і КЗа! являє собою незаміщений Сз-єциклоалкіл.
36. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа являє собою галоген, і КЗа! являє собою незаміщений Сз-єциклоалкіл.
37. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ка і КЗа! обидва являють собою галоген.
38. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа! являє собою незаміщений С: -залкіл. Зо
39. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа являє собою незаміщений С.-залкокси, і КЗ! являє собою незаміщений С:-залкіл.
40. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що один з КЗа і БЗа! являє собою заміщений С:-4алкіл, що містить замісник, вибраний з групи, яка складається з галогену, гідрокси, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, - М-амідо, необов'язково заміщеного моноциклічного гетероарилу і необов'язково заміщеного моноциклічного гетероциклілу; а інший з КЗа і КЗа! являє собою гідрокси.
41. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що один з За і за! являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил або необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл; а інший з Ка ії КЗа! являє собою гідрокси.
42. Сполука за п. 41 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що один з НЗа і вКзаї вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного піразолу, необов'язково заміщеного піролідину, необов'язково заміщеного піперидину, необов'язково заміщеного піперазину, необов'язково заміщеного морфоліну, необов'язково заміщеного триазолу, необов'язково заміщеного піперазинону і необов'язково заміщеного азетидину; а інший з Кз-а і КЗа! являє собою гідрокси.
43. Сполука за будь-яким з пп. 2-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗа і КЗаї разом утворюють М-ОКАа.
44. Сполука за будь-яким з пп. 1-43 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А являє собою необов'язково заміщений арил.
45. Сполука за п. 44 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А являє собою необов'язково заміщений феніл.
46. Сполука за п. 45 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А являє собою феніл, що містить один або більше замісників, вибраних з групи, яка складається з незаміщеного С:-залкілу, заміщеного С:-залкілу, циклоалкілу, гідрокси, заміщеного Сі-залкокси, незаміщеного С:-4залкокси, галогену, галоалкілу, необов'язково заміщеного галоалкокси, нітро, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, -О-амідо, сульфенілу, алкоксіалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного моноциклічного гетероарилу, необов'язково заміщеного моноциклічного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арил(Сч- 4аплкілу), необов'язково заміщеного моноциклічного гетероарил(С:-залкілу), необов'язково бо заміщеного моноциклічного гетероцикліл(Сі-залкілу), гідроксіалкілу і аміноалкілу.
47. Сполука за п. 45 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А являє собою феніл, що містить один або більше замісників, вибраних з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, бутилу, гідрокси, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, т-бутокси, фенокси, брому, хлору, фтору, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, ціано, М,М-диметиламіну, М,М-діетиламіну, М-метил-М-етиламіну, М- метиламіну, М-етиламіну, аміно, М-амідо, М-сульфонамідо, алкілтіо, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного морфолінілу, необов'язково заміщеного піразолу, необов'язково заміщеного піролідинілу, необов'язково заміщеного піридинілу, необов'язково заміщеного піперидинілу, необов'язково заміщеного піперидинону, необов'язково заміщеного піролідинону, необов'язково заміщеного піримідину, необов'язково заміщеного піразину, необов'язково заміщеного 1,2,4-оксадіазолу, -(СНг)1-А-ОН, - (СНег)1-2-МН(СНз), необов'язково заміщеного -(СНг):-2-імідазолу, необов'язково заміщеного - (СНг)і-2-піролідинону, необов'язково заміщеного -(СНг):--імідазолідинону, -О(СНг)2-МН», - о(Снага)Ь-МН(СнНз), -О(СНг)2-М(СНз)»,. -О-(СНг)»4ОН, -О(СНг)269ОСН», необов'язково заміщеного - О(СНе)о2-циклопентанону, необов'язково заміщеного -О(СНг)ог-піролідинону, необов'язково заміщеного -О(СНг)ог-морфолінілу, необов'язково заміщеного -О(СН»г)о-г-триазолу, необов'язково заміщеного -О(СНг)о-г-імідазолу, необов'язково заміщеного -О(СНг)о--піразолу, необов'язково заміщеного -О(СНг)о-г-тетрагідрофурану, необов'язково заміщеного -О(СНг)о-2- піролідинону, необов'язково заміщеного -О(СНг)о-г-тетразолу, необов'язково заміщеного - ладан лани О(СНг)ог-тетразолону, , , ЕЕ ЕЕ ,
о. Е я ДИ важ суму дич й АХ, Ї | | 4 | ин С лося нм ой. Е Е Е Е Е Е о) (0) б. очи о п ьо ща й ва ра Є Ге) (е) в) (в) он Ге) - о о. Хо Кс А оо шо з т з ваг г дів) т, те, Нам з Н з | з з о) о) о оо оо Х КИ (Ф) о) «5,0 р: пред в нау но в ню Я овес ТУ ву МО о. о. Їх о гу Туя гу гу но я о з з Нм з з з о; НМ о. 7 о ух бор тоєтх М рий НМ т з но з 2 з но з з АД о (в) осо о и» оо о о о, ОМ туй АЖ й рим р Н
НО. Ї (6) нд в
48. Сполука за будь-яким з пп. 45-47 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А являє собою феніл, який містить два замісники.
49. Сполука за будь-яким з пп. 1-43 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А являє собою необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений циклоалкеніл.
50. Сполука за будь-яким з пп. 1-43 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється З5 тим, що А являє собою необов'язково заміщений арил(С:-галкіл).
51. Сполука за будь-яким з пп. 1-43 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
52. Сполука за п. 51 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій необов'язково заміщений гетероарил вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного тіазолу, необов'язково заміщеного фурану, необов'язково заміщеного тіофену, необов'язково заміщеного піролу, необов'язково заміщеного піридину, необов'язково заміщеного піримідину, необов'язково заміщеного піразину, необов'язково заміщеного хінолону, необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного оксазолу, необов'язково заміщеного ізоксазолу, необов'язково заміщеного бензоіїмідазолу, необов'язково заміщеного бензоксазолу, необов'язково заміщеного бензотіазолу і необов'язково заміщеного імідазо|1,2- а|піримідину.
53. Сполука за будь-яким з пп. 1-43 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що А являє собою необов'язково заміщений гетероцикліл.
54. Сполука за п. 53 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій необов'язково заміщений (9) а гетероцикліл вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного Нн ; М о -2 С М необов'язково заміщеного Нн л необов'язково заміщеного іє; ; (о) С -Я М необов'язково заміщеного (в) і необов'язково заміщеного Н ; н о М - "о ни необов'язково заміщеного о , необов'язково заміщеного і о необов'язково заміщеного о!
55. Сполука за будь-яким з пп. 1-54 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У являє собою необов'язково заміщений арил.
56. Сполука за п. 55 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У являє собою феніл, який містить один замісник.
57. Сполука за п. 55 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У являє собою феніл, який містить два замісники.
58. Сполука за будь-яким з пп. 1-54 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил.
59. Сполука за п. 58 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил вибраний з групи, яка складається з Зо необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного фурану, необов'язково заміщеного тіофену, необов'язково заміщеного піролу, необов'язково заміщеного піримідину, необов'язково заміщеного піразину, необов'язково заміщеного піридину, необов'язково заміщеного піразолу, необов'язково заміщеного оксазолу, необов'язково заміщеного ізоксазолу і необов'язково заміщеного тіазолу.
60. Сполука за будь-яким з пп. 1-54 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що М являє собою необов'язково заміщений біциклічний гетероарил.
61. Сполука за п. 60 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що необов'язково заміщений біциклічний гетероарил вибраний з групи, яка складається з необов'язково заміщеного бензотіофену, необов'язково заміщеного бензофурану, необов'язково заміщеного індолу, необов'язково заміщеного хіноліну, необов'язково заміщеного ізохіноліну, необов'язково заміщеного бензооксазолу, необов'язково заміщеного бензоіїзоксазолу, необов'язково заміщеного бензоізотіазолу, необов'язково заміщеного бензотіазолу, необов'язково заміщеного бензоіїмідазолу, необов'язково заміщеного бензотриазолу, необов'язково заміщеного 1Н-індазолу, необов'язково заміщеного 2Н-індазолу, М необов'язково заміщеного М ;л необов'язково заміщеного М, НМ ї А х - т Зк необов'язково заміщеного З л необов'язково заміщеного М-8 ; М нний М-т І
ЗА. УК в | Ж є необов'язково заміщеного і необов'язково заміщеного ; шйщ-ОО шйщ-О Ї і й З М ре дя 5 необов'язково заміщеного З і необов'язково заміщеного З .
62. Сполука за будь-яким з пп. 1-54 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У являє собою необов'язково заміщений гетероцикліл.
63. Сполука за п. 62 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що необов'язково заміщений гетероцикліл вибраний з групи, яка складається з необов'язково НМ ех у зд: заміщеного піридинону, необов'язково заміщеного З , необов'язково заміщеного 0) З ) х. О , необов'язково заміщеного о і необов'язково заміщеного У
64. Сполука за будь-яким з пп. 1-54 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У являє собою необов'язково заміщений циклоалкеніл.
65. Сполука за будь-яким з пп. 1-55 і 58-64 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У не містить замісників.
66. Сполука за будь-яким з пп. 1-64 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У містить як замісники один або більше ЕВ, причому кожен РЕ? незалежно вибраний з групи, яка складається з ціано, галогену, необов'язково заміщеного Сі--алкілу, незаміщеного Со- 4алкенілу, незаміщеного Сг-лалкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного 5- або б-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного 5- або б-членного гетероциклілу, гідрокси, Сі-4алкокси, алкоксіалкілу, Сі--галоалкілу, галоалкокси, незаміщеного ацилу, необов'язково заміщеного -С-карбокси, необов'язково заміщеного -С-амідо, сульфонілу, в) карбонілу, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно і .
67. Сполука за будь-яким з пп. 1-54 і 6бб або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У являє собою необов'язково заміщений бензотіофен.
68. Сполука за будь-яким з пп. 1-54 і 6б або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що У являє собою необов'язково заміщений бензофуран або необов'язково заміщений індол.
69. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що сполука -КЖ-О 0 Е о, нон
М М. щи І (о; хх вибрана Кк групи, яка складається 3: ; то ОМе Е о Е Ме й нон 5 нон х Ге) | - ІФ) -д СІ , ОСН» , А вії о) Е о нс он , Е Н М Мо ру о; в нон м шиє зору он з о 4 з то Е о о о Е ра тн М М ху М М їх ше СІ Ге) | - о М. 22 о7 - Е (в) Зо Е ре он о Н М - 5 р он М Ме М М в З Ве - оно ду ру -9 з з то р ро Н (Фін! Е о М М то он й У- 8 М М (Ф) М | іа ІФ Х Й ІФ) ря о7 (Ф) - о щ нно 85 Н он МН М М лиж М Мо о - ів) й Зо то Е то Е (в) в) М А | М с М х | М с (Ф) й ах 9) й ох о7 Е Зо Е о) но но х он но нс. он
М М. у чари Щ Що в) - о7 (9) й 07 о о Е Ге) Ге) Е но77-9 нас. он в нс он а -- /Н М М в | й Вг в (в) аа 19) й ух о7 о Б нно Е нно М М М ; М Ве Вг | - Вг Ге) їй о7 Ф) -дй о7 от о Е То не М М а Ме СІ М | с СІ (Ф) й о Ге) й о7 Зо то о Е то Е поше я Н нас, Он но Н Нзе он М Х М (в) й ух 6) й ох
(в) о7 в77-9 Е но зр нн й М м
М М. сі | й СІ Ге) | - о й 97 97 о Е пл Бо но Е н са «Шк А Мом М / м с | З СІ (в) чо о й чу о7 о о) Е я--лО Е шо нно й нно / М М М М, Ге) йо (Ф); Ххй о7 о о7 Е нно Е7-9 но | Е М М М М Шо СІ з сі (в) - о7 Ге) йо а7 о Е ша н'х он М М й СІ в о й су р о о 1 і С Е нон 5 М нно у ж М | м. сі І ЦО (Ф) р о7 о. ОМе Е МмеО о о Е нон ІФ М. -/ ної Н он о) | - М Мо иа З дй (в) р то Е то Е о (Фін! но77-9 Фін! М М с З М М с З (о) - о й
М 07 Я 07 ко | Е М хо ц он Е Н (Фін М М М М СІ о нь. ще то Е й ре; о7 М ніс он й М М З (9) М М М щу | Кз СІ чу рі рі о) до он Е Як он Е М | М. СІ й й | й: СІ (Ф) - о7 (Ф) - о7 о7 щу: є о о Е М Хм но нон д сі М М лк З ге) - о7 Ге) т о (в) - но он я т нон 5
М М. сх М М. шо є) | » Вг є) | й з з он р Х рі і с 1 і ЕзС о7-9 Н но Й Н он
М М. щ- 5-0 М М щі 5 ІФ) | -д- о в) | р 7 но низ ен й 7 й Ме со но ніс он Р о Ф М м їх: Вг (в) - о7 й - -ю ц М Е о Е М М нон з СІ М Мои жа З о к з ще о сі Р | Е ло до он нон М М
М М. у | х (Ф) у7йб є) д о з 27 Зо сі си у уй М Е хх нон Е нон М М о М М г о о -д о7 о ря о7 зв ре Е що Е «ще ОН М нНзС он М М ї | Кз СІ Ех СІ - (Ф) - осн ОСсНз о7 То ра но Е -о НМ Е но ІФ он но Н он з СІ | й СІ (9) - в)
5 . осн. й осн (о) Ме о) в) но тоб он Е Но Нам он Е М М з сі й | М сі (9) р 6) ОСНз 2 осн» о з тю СІ ї но но й о р: с Н ит Е М М но н но м. в СІ М М ІФ) - | у 7 ОСНа о й осн
НМ. НО. ро то 1 т -к но77-9 І й Ї Ме н но но чо! Р н м н но д іх сі М М о д і, 7 ) осн 2 осн»
Зо М -к - М-- о і Е о Е но ноно -М р! но ц но ЧО М с М р СІ М | М. СІ (в) 2 тосн» о й Зоснз ще С () Е о) М Е но и ОН но ц он М М М | М. СІ | хх СІ (в) - (9) - Осн Осн р (Ф) х - о (мн ра о; НМ Е інф) Н он но7-9 . но М. Е М М, сі М М З СІ в) - ОСН»з о 2 Зоснз Ьье - т / (о) Й Е () Й Е но Н но чи Но Н но ми М М М М 5 СІ | хх СІ о й осн о 2 осн то М- -к о р. о т а - (Ф) р Е но н Но М но н но Мод М М М М В: СІ | і: СІ в) в й Зоснз о й осн» щі (в) о ке то Ооикн в) Е но н но но7-9 ц но м. Е М М ХХ СІ М | М ІФ (в) й тоснз о й Зосна Н р Ге) Щ Зо мм о Е о Е но Ме он Нео Н но Х 1 М М хх СІ М | М СІ 6) р Осн» о 2 осн» о то (Ф) Е ще НМ Н НО СЕЗ о мм М М. сі Ге) Е но Н но ;/- о М М -Х о З сі щі й осн т -, е) 9) Х о ї Е о НО СЕ й у н нот», нм Но Но г, ке сі Зх СІ в) р є йо о о Яке; ща (в) Е (о; о НМ н НО СЕЗ (Ф) Е М 7 М у н НО СЕЗ х СІ М Ж м що СІ Ге; - о Хо о - то Ї ул Е ре; Е нН НО СЕЗ н ноут, М 2 М.
І 7 о | й - он то М Е М Е с г сі й: з СІ Ф); - 6) - (Ф) (в) Кк з з о о о Зо Е о) Е ХУ н НО СЕЗ нд н НО СЕЗ М М М М (о) - 6) (Фе) 4 (в) з з он то А Е н НО СЕЗ М М ХХ СІ в) ро (в);
- о Яке; о Е 2 Е НМ н НО СЕЗ н НО СЕз М М ж М М вх СІ | їх (Фі в) - 6) -й є) (о) Ге) то то М в Ме М Е НЬМ с н НО СЕЗ ч но шкд хх М | М. сі Сх | Кх СІ Ге) - (в) 7-й о о) з Кк з о то (в) о У о) Е
Е М. не М но НО СЕЗ й н но х М М М М ах СІ | хх СІ Го) в) - ри о о о то то о Е М Е «т Н но (ен! й Н но он М М М М з со з з сі () - (6) й о (о) о то то о Е М Е НМ н но х н' но М М М М з со з сі (в) - в) й о (о) з з то о то у (Ф) М. М Е М М. М Е М М М М з со з сі (е); - (, - (о) (о)
о о7 о Е й ЕЛ Н нас. ОН Е7-9 нас ОН ш- М М «ще М МН ХУ (є, ; Й Ге) | о (9) 4 (в) о о7 но нс он Й по Е ч а но нн ОН їх СІ | х СІ (в) СНуз ря |в) сн - Осн з ОСНна сі ою Е ра і «ЩЕ щк Е нив он з сі пе с о) р. Осн о 2 осн З Е о) щ Е о Жо Е Нзо нЕЗС ОН о Е Ч М "фЙ нон ств, в) - осн о 2 осн» Шо Ї Ж о о Е о) Е й н' НО СЕ» Ном НЕЗС ОН М М М м їз СІ | кх СІ (в; дй (в) осНз й Зоснз
Х. рі о 79 о Е НьЬМ Ф) Е " в Муз, нд но Но з, і: СІ г сі о) - осн о й хосн» Я в р о Е Нам нЕЗС ОН но он Е М М чу З СІ | кх СІ о) д осн. й 7 тосн» о Е о Е Но Н І ОН но Н ОН М й М М М хх СІ | Їхз СІ (в) д ів) дй ОСНз Осн»
о НО СЕ й щі й Н з НО се є-й5 М М 7 М зм Е | вх СІ | вх СІ о й осн о 2 Зоснз о то о Е о Е м но но ст ій но но та М М М ; М кх СІ | й: СІ є) - о Х осн» Осн ке Ме о Е г) Е н НО СЕЗ х Н НО СЕЗ М М Сну М М Е з сі з сі о) є) 2 осн й ЗоснУ Ме сі в) Е (в) Е н НО СЕЗ іч н НО СЕЗ "шй М М М М з сі з сі є) ХХ Зосна о й осн М Е М Е й Н НО СЕЗ 0 н НО СЕЗ а М М М М М з сі ї з сі се) о й осн й осн он Ме М Е ЖЖ Е є н НО СЕЗ Но н но Св, М М я З | Б: сі | З СІ о) о) й осн 2 осн о Е Нзс н НО СЕЗ Мо ж м з сі о 2 Зосна о то о Е о Е н НО се Х н НО СЕЗ М М М М з со обсм з сі о) о) 2 осн х Зосна
Ге) СІ Ко; Е (о сі НО СЕ о й НМ Ч з чу н НО СЕЗ що сі " М с о Х хоснз о 2 осн» о о Е НМ нН НО СЕ» М М з СІ о й осн» СІ Н ин Е М й но н НО СЕЗ о- Ч інф) шкд М М кх СІ М | М: СІ о о 2 осн й Зосн» М Е М Е (Ч Н НО СЕ»з « н НО СЕ»з М М М 5 М м / | Кз СІ М | Кз СІ о о ХХ ЗоснУ й осн М Е М Е ч н НО СЕЗ о- нН НО СЕЗ М м М М (в, з СІ М ще о нс о з о й осн й осн - нас о М Е Е 0-5 н НО СЕЗ 7 н НО СЕЗ М М М с М М о о х Зосна 2 осн - то дон, о Е 6; Е НО СЕ н НО СЕЗ і МОм М М з сі 7 сі о до Ф); - Мне Осн» о о Е о Е хх н НО СЕ Н НО СЕ» М Я М М М вх СІ хе СІ (в) -д о) 7 МН» Мне кв ,/чо в) 079 Е о Е н НО СЕЗ но НО СЕЗ
М м. М М ї | сі з СІ уд (в) дй Мне МН» М но Й й сн |. н СЕЗ «М нно се» в М М. сі кОм М ї | Ф 7 - о - МН» МН» М но й х- Й «1 н СЕЗ «М нно се»
М. сі КОМ М ї ще СІ - (в) -б МН» МН» сі К Ї Х-к Е (в) Е « н НО СЕЗ нм Н НО СЕЗ дж М М М М з сі ще сі В р в) д Мне й МН» о Е З 7 хх н НО СЕЗ щі Й М М НМ н НО СЕз ке сі М м 5 Я 9) д 5 щ Мне , Мн» о з Ло Е т і) М М й НО СЕ г сі М "м (о) д Що й в) - р МН» ; МН» ; о р 7-9 Е о нн (Фін! Е7-9 Е М М нНнзо он Кз СІ М М, сі о - (6) - МН (в;
о7 о (в) Е ло Е ЕЙ нн он Е нн он М М М М СІ | їх СІ Ге) - 9) - є) МН з р з (в) пе ЕЛ нс он - Е нн он -ш- ІН М СОМ ж УМН М і М йез У | їз (о) - о) -д о) о о о ра о; Е (в) Е Е нн он Б нс он МОЯ м Мо ж м г сі г сі о) й о) й ) ) о о в) Е о Е Б ннУс он Б нНзс он МОЯ м Мо ж м з СІ з сі о д о) - МН МН р з з о Е то о; о Е Но Н он щ МН не нс М М, в М | М о | р о) ї- о Е о з з т Со 9) о Е цо-7о но Е хх н нова, М м З СІ (г о й в) - о Е о то о Е У н НО СЕЗ 97 5 о Е
М М. СІ птошея Н он М М (6) р | в СІ о) о о ж р о Ї Е 97 но нн он не7-9 он Е М М ці з сі М М. сі 6) - о Ге) | - о ХУ р. з о но й о ід Е он М М не нон г СІ М М. с о 4 в) в) | А о 97 з з о Е но но М он М М з СІ о йо з Зо ра (Ф) Е о о й ій н но Сез, в нон Ще сі М / м. сі о - о) - Осн Ном то то - о Е (Ф) Е н НО СЕЗ щ н НО СЕЗ М М М М З сі | Ех сі (9) - ІФ) - мно МН» з з о) Е о Е н но Са, Н но Са, Ух СІ | ке (Ф) - (Ф) - мно Мне о то с) Е НМ н НО СЕЗ М М а є) - МН» то Ко о Е о -ьт но НО СЕ М Е Н З ве ХУ М М ЛІ | | Бе СІ й о - МН Мне 2 о то щі А о Е о Ном н НО СЕЗ о Р ц М рий н НО СЕЗ Хе СІ є М | М. сі о) - о -
МН. МН Зо з з Р о Е ше Н' НО СЕЗ М М з сі о - Мне то їх о Е о У н НО СЕЗ ЕзС- 0/0 Е М М но НО СЕЗ з сі М / М. сі О р є) - МН з Зо з - о) Е ів) У н НО СЕЗ ге Е М М іт н НО СЕЗ з сі М М о дб МН Мне ож
- то о о) Е о ЕООФ НО СЕ Н З х н НО СЕЗ М М М М зе сі 7 о д о - МН і о-в.. // "СНз ніс то д то о Е х н НО се М М хх СІ то Ге) р (в) Е н'ЕзС ОН М М МН ХХ МН | хе СІ -к в) о зостсн» й осн о Е но Н ОН М М з сі в) - ОСНа - То о о Е в) Е іт н НО СЕЗ Но Н ЕЗС ОН М М. с М М хх СІ і) - МН о - Осн» о Е 0 Е нс н'ЕзС он щ нЕзС ОН М М М М ще сооТо г сі о й осн» о 2 Зоснз о ше ше о Е мМ Е Нам н ЕзС ОН Х н НО СЕЗ М М хо М М з сі що СІ се) о й осн й осн о) Ме о Е "у н НО се М М з сі о Х Зоснз
- Е о) ЖАЖоо Е оно й нзс он но НЕСЕ і М М н М 7 | їз СІ в) 2 осн о 2 осн» о то о то ХА оо Е о) Е Нам нЕзС НМ нЕзС М М М М хе СІ | с СІ о й осн о й осн то в) Е он то іч НО СЕ о Е М Зм ню Н НО СЕЗ з сі М м. с о - Ге) і) | - о що о) Е то ном н НО СЕЗ У о Е М М ЕзС ОН з СІ ве М з Ме сі о ко о |» о о Кк з з в! Ї Е Я "о о Е ну нЕзС ОН щк н НО СЕЗ М М М М Їх СІ | ех СІ о й тосн о осно Ш-о ра Е ДМ о Е нн 07 сн» МК о Е М М І н но Їх СІ М М, СІ о -д ОСНз о й осн - то о о) Е о Ех н НО СЕЗ но нн он М М й й сі | й о о то - м" сн з н з чо - о Е о Е ХУ нН НО СЕ У н НО СЕЗ М М М М х СІ | іх СІ (Ф) - в) -й Е МНь а з н з оно А Е н НО СЕЗ М М з сі о) д Нм Зо Зо Е (Ф) Е ро; Е - н НО СЕЗ но он М М М М - СІ | їх: (Фі Ге) - о) уд ОСНз ОСНз - Мн о М т х (Ф) Е -- А сон М М з сі о й осн - о Е щ іт н НО СЕЗ о о М М о) Е й ню ЕзС ОН Н з (в) д М м з СІ о Мне | 2 осн» -
Е у. 97 о Е о ше н Но МН в нНзс й М М М м з сі з сі () ут в) - Осн ОСНз о о Е но нс М М з сі в) - ОСНз то о Е но Н Е М М з сі о й осн о !
МС. о Е ва нн он М М з сі о 2 осн о о Е но нНзС СН М М г сі о) - Осн» о7 то о Е о Е ічй нн он ічй н НО сна М М М М г сі з сі в) о) 2 осн й осн о Е то (Ф) Е Жо Е ннзс он Е нНнзс он М М М М г сі з сі о) в) й осн й осн Хв (в) Е Е НЕ ОН М М з сі о 2 осн Ме о Е 7 нЕзС он М М г сі є) й Зоснз той З о Е о Е Е нНзС ОсНз хх но сна М М М М г сі з сі о) о) й осн й осн ЗА їй о Е Нам н ЕзС ОН М М з сі о 4 Ме о Е то нЕзС ОН М М з СІ в) й Зосн» - б о Ї Е НЄ нн он М М з сі о й осн ХА о Е Ном н НО СЕЗ М М з сі о 2 Зосна го: о Е но Н НО СЕЗ М М з сі о Е й осн то о Е Нам н НО сСНз М М з сі о 2-х Зоснз то то о Е о Е У ни ід ни М М М М з сі з сі в) о й осн осн о ! - (в) (Ф) Е о но ОХ н но ста, ї ММ м що сі вх СІ (е,; й Ге) он ХХ Зосна то о) Е КУ но НО СЕЗ о
М М. сі о о) Е (в; до М н НО СЕ» М М З те й ще о СМН С че з н з чо - о Е о Е і Н НО СЕЗ хх нН НО СЕЗ М М М М Що Що й в) р в) - м ах н з Нн з - он о) - Жоо НО СЕ Е (в) Е Ч д іт н НО СЕЗ ех СІ М М. СІ Ф) ря ІФ) ря п: А. н з н з ж о) - о Е в) Е х но НО Са, а н НО СЕЗ іх М М хх СІ в) й ІФ) - М М н з н з Хв є) Е Е н НО СЕЗ М М Ех с Ге) р МНВоОс з ж он о о З ло НО СЕ Е о) Е Ех сі | х с і; Ж о) - МН МН» 2 її о) Е Нам Н он М М з сі о) д ОСсНь о о) Е т т н НО СЕЗ о о Е М М г сі У н НО СЕЗ о - М М с) Ще СІ о) мо й Н М(СН»З)» Хе
Нас. о Е М н НО СЕЗ М М з сі (9) 2 осн іл о Е Нам нНнзс он М М їз Вг о) д Осн» АК о Е Нам нн он М ЖК м й: Вг о) д Б Осн Я о Ж о Е Нам ннзс он М Ж м в: Вг о) д Осн» рай (в) о о) Е ЕЛ ц он 7-9 «І ОН Е М АК им МО м їх СІ | д СІ є) д о й Осн Осн» о Е о но нн он - М М фі ее (о) д СнНз ОСН»
Ух о Е о но нНзс ОН - Мо М фі (о) д СНз Осн» - ра о (е) Е () Е о) Б нзс он - Б нс он - м; МН ня М : М сх М А М, фа (в -д с) - Осн Осн о о Е ша Н Я (Фін! Мо Ж м що СІ о - Осн» о о Е
ЕЛ . М он М Км в) д ОСНа но о о Е ню нн он М М г сі о д в Осн Я сю 9) Е Нзс нНзс он М АЖ м з сі о) д Осн» но 07 о Е ща нн он мМ Ж м з СІ о - Осн» но о7 че; Е нє ннУс он
М. АЖ м з ої о) д Осн»
но о7 А Е нас ннзс он М Ж м о д Осн» рай р (в (о. се) о Е Е о о я- нн ОН - нд нзс он - МН НО МН М мо А прати о д се - Осн» Осн рай (о); е) ра Е (о) (в на нс. он - о Е нн НС он у МН ноз а г сх но Ми, с е; дй (6) - Осн ОСН» р (е) о о Е в) Е рий нн он на нон Мо Ж м но з сі М | М. сі о) - (в) - Осн Осн сі щі ра о, Е о но Н ОН НО Е хх СІ М М. сі (Ф); - (в) | - Осн Осн о То но (Ф) Н он но Н он ІФ М СІ М М о вх (в) - є) й осн мно Її го о Е ном но он надо «І он Е М М «ах о 2 Зосна о Я тосн с) то То о! Е ЕЕ (Ф) Е ни Н он т Н он хх СІ | хх СІ (о) о 2 Зоснз й осн о р но Е М Її Е КОМ (й, ну ве СІ М М | М. сі о Х Зосна о й осн» то но7-9 ц Е Е Е М М з сі о) й осн о За Е о Е ра о; Е. Е но НИХ он в н'но М М ЕЕ М М г сі з СІ о о 2-Х Зосн» й осн за Е то Е щу Е с; н но ннас он ме М М | 5 СІ 7 СІ о р. є) й Зосна о с) Е о о Нам НО СНЕ о Е М М нд н НО СЕЗ те СІ м | М Вг о) в 2 осн» о й осн о Е (9) Е нзе н НО СНЕ» хх н НО сне, М М М М з сі з сі о й Зосна о й осн А в Ге! Е в) то НМ НО СНЕ о Е
М. м наб но НО сне» Ех СІ МАК ть сі о й ОСсНз , о 4 Осн , то ге Е Ко хх н НО се он о М М є) Е ІФ Що й ак н НО СЕЗ о р М / М. ІН с) нс Х Зосну оно ц Аоо Е о о Е н НО СЕЗ че М хх н но ска (Ф) (в) ЖК сн Х Зосну м Ге (Фі то о Е М Е КО дво г, С дз г со з сі о Х Зоснз о й осн - о і) нео й о о о Е У н но /)-оН нд н НО СЕЗ М М М М й: СІ | р й 2 хосн» о й осн 7 ьо (Ф) (Ф) - 6) в) А о Е (в) НМ н НО СЕ» най н НО СЕЗ Е
М М. М М : Н Ї о й осн о Я осо о то (в) Е чо ОЗ М М вх Е о й Зоснз - о -к Ге Е о Е іч н НО СЕЗ н М ій н но зЯ ще сі 7 сі о - й у МН МН» ? то ше о МН Е о В, Е ід но ід но М М М М з сі з СІ о й осн о й осн то - (Ф) Е ге) с о) Е М М і н'но Щ М / М. сі о дй о) й осн о Мн. я ве ) Е У й НО СЕ і Н К хх н НО СЕ» М М
М М. сі | Ех сі о) о) - й М он | Н то но НЕСЕ о) М М дю СІ вх Сі но н НО СЕЗ 8- ів; - вав МУ о 2 осн т Е о (є; Зо Е щей но Ан о) Е Н НО СЕ М М вий М Зм їх СІ | х СІ о й осн» о й осн б ою М Е Ше Ге) а н но М. й о) Е сш М М М М о) з сі Усо о) й Зоснз о Е о Е о Е ж нс он но не он М М М | М с | х е) й 9) д о) (о) но | МН» ,
-М Е СІ Е - М М - М М ік Ще с нки Ще сі о) - о р МН» МН» 7 7 (Ф) Е Ге) Е У н'ЕзС он т н'Езс он М М М М (6) о (в) - о) о) М мн, С лм(сна» о о Е в) Е З СІ ій ЕзС ОН Нн з н М Ге; - о "З о й НМ о я5-о МН» Х о о о Е о Е а нео ОН ц но н Ес он - СІ М М о Хо І |, но НЬМ | МН» р М, Ї Е ні ій ще; ну н но Са, но н НО СЕЗ й Хе СІ М М. сі є) - о | - М М Н ; Н ; р в) Е Ех М М н з н з о о о7 о Е но в) Е М но шкд реє Н но шкд ІФ) ря (9) - Мне МН2 о То 0) Е ра М Е но Н но СЕЗ ІНФ) Н ЕзсС ОН с М | М СІ й | й б» (о) - о - (е) М Н | Мн о 97 (в) Е НМ нас он й СІ о дй мно сі о ще; Е о Е НЕО он й У Но НО СЕЗ м | Кх СІ М Я М НьМ МН» о о ІФ) Е (в) Е У н НО СЕ» У Н НО СЕЗ М з М М М с | їх СІ о (Ф) - - о «ХК мн МН» | Н р ОМе (в) о Е о Е З Н ЕЗС он ва Н ЕзС он КУ М м М о - о - о (в) Па, Нзо - Ньм НМ ЗБ
07 07 о Е о Е Зши Н ЕзС ОН ма Н ЕзС он! М | м. сі М | Ме сі є) о є) о Нз3о і НзСіь. ном НОМ о є) Е ітд ІФ; ЕзС он 97 М М с СІ о Е У НО СЕ о | й М Зм (в) | хх СІ о НМ 4 о / ту» МН» но о о7 о) Е о Е іх н НО СЕЗ Із м. с М Ч но шкд з сі в) - о | р МН» он р М 9) з Нн з о о) Е 07 У нЕзС МН» ІФ) Е М М. сі у нЕзС МН» М М (в) -дй Ех сі о йо МНь ра 07 о о Е у М М нН НО СЕЗ х М М Ех СІ о й Ге) - н ! М ;
о7 07 (о) Е о Е
ЕЗС. ОН М но і НО СЕ
М М. у Зм Хе СІ о -4 о ще м МН МН | Н ра о7 є) й Е о) су незС он та нЕзс он СМ М М М м (Ф) - о (в) ря о НС НьМ нь о 07 ; Е о) МС деорн хх це он т с М М М М м (о) й о о) й о Нзо А НзСь, Нам НМ 07 р (о) Е о
М. АК ОМ т нЕзс он ФІ М М о со НзСь. в) шЖ НОМ МН» о о7 о) Е о Е М М 4 М Зх СІ м с о р о) 7оо он мг м ось о ! НН , о о о) Е о) Е У ном СЕЗ У нном сно М | м СІ | Зх СІ Ге) - 07 (о) - о7 то Е Зо о о сі У н НО СЕЗ У Нн НО се
М М. кН М М і і. (в) ухдйб в) - МН» Мне то Мо в) (в) Е о Ох н НО СЕЗ х н НО СЕ М М. с М м й: СЕЗ ів) - о й МН» МН» , ке то о СЕ о Е х н НО СЕЗ хх Нн НО се М М М М Те | й: Вг () -5й ів) -д Мне Мн» 07 то о Е о Е ід зо он і нноуст М М М М СІ во СІ о до о о Мн а НьМ , Н , то то о см й НО СЕ й х но Но ста, У ц з М | вх | й: СІ о - о - МН» Но Мне то о Е с ІФ; НО СЕЗ М м ее о - но мно о 7 о Е о Е но нЕзС он т не он М М М М о -й о й в) о НМ НМ то щ о Е о ій н НО СЕЗ т!
М М. х нН НО СЕЗ Й СІ М М (Ф) р | Ве СІ НМ о й І МН но Ге, МН - Со о о) Е о ша Но НО СЕЗ У н НО СЕЗ М М сі М М в: (Фі (в) - о д Е МНь МН» Осн (в) Е 9, Е У н НО СЕЗ У н НО СЕ» М М М М В: СІ | В СІ є) -д о 2 о НоМ Мн» тк ГФ) Осн» р о р о ЕзС ОН Й Ї Х/ з о Е М М но нЕзс он що М м в) -д | 7 (в) в) й о МН» НМ Зо зо о) Е Ф) М М М М В: СІ | й: СІ і) т ів) дй МН МН» Е ОоСсНз р о о СМ о 97 ЕзС ОН Ге) Е та нз о м на нЕзс он хх М М, о р о о бо ном ном то е) Е ХУ н НО СЕЗ М | М. сі : о І о Е о - но ІФ; НО СЕЗ
М. А м "Х М о - : То ра, Е Ге) то но н НО СЕ Ж о Е М й М Нм н НО СЕЗ їх М Ст с о дй й ще МН» МН» о ве то о) Е о) Е нд н НО СЕЗ но н НО СЕЗ М вм М. А м з сі з сі (в) - 6) д- Мо МН» чо оно поло Е йо НО СЕ й но Н НО Сез М З М М, СІ | т (Фі о) | - ів; -
МН». , мно оно ЖЖоо Е н НО СЕ»
М. Ж м Ще СІ о - МН»
- о) ща о Е но Н о Е Ся а но ІФ НО СЕ х М М що в) - в) -
МН. Мне то о Е он о Ми н НО СЕЗ Ге) Е
М М. Мо нЕзС он Сі М М (Ф) д- | 7 о) - он о їв НОМ о то сі о) І о) ХУ н НО СЕЗ З хх н НО СЕЗ с М мо Ж м М м. А і (Ф) 7- о - МН» МН» р о то см о Е о) Е ій ЕЗС ОН т ІФ НО СЕЗ М М М М З зх о) - в) й (в); МН» ном Ь- о (е) (г; (в) ге) (о) Ж о Е на н НО СЕЗ он Н но СЕз пф ра "Х | х (в) - о уд МН» Мне» то т (Ф) Е о о Е х н НО СЕЗ х н НО СЕЗ М | М. сі М / М. с у р (о) - СНз СНУ МН з он з от (Ф) Е о но нЕзо он о о Геї М | М. іт Н НО СЕЗ с М М о р | пра о о р НМ МН» он о Жуо Е н незаун й НО СЕ й М М Н З до що М.
Ге) й (в) (0) - ном МН» М М М М М Н Що (Ф) 7-7 6) - МН» МН» До оо Зо о Ге) Е ЕС 0 Е ра нЕзС ОН нь нЕзС ОН М М М М ек СІ | ее в) - (в) - Мне МН» Зо о то я о Е 7 нніс он і но Свв, М М з СІ З (е); уБб 9) й МН М і 2 , Н то (в) Е - ій но ств, о 9) й З СІ ж нНО сЕз М М Ге) й | х сі Ге) й Ж М М н з н з
Ге) Е но НнНО СЕЗ ста НО СЕЗ Р М М М М о - о й Мн МН» М о Зо То о Е є) Е но НО СЕЗ м нНО СЕЗ у М М М -е | В: о ро о ри; МН» їв то то о Е о Е і нНО СЕ» У нНО СЕЗ М / М. сі М / М. сі Ге) у- (в) - М М н з н з то є) Е но ННО СЕЗ ве М М о Е що ж нНО СЕЗ є) - М М г сі о Мн М А так з н з Сн Со рае, Е о то в) Е но М но щкд но Н но СЕз х М М сі (Ф) р (в) | - ІТ! МН» -
то (в) Е в сі о) ро о) о- о) Е но ІФ НО СЕЗ М М М з є) р Ж Н з з он то є) Е як нНО СЕЗ о М М о Е Б: с НнЕзС он Ге) р М | М сі о й їв МН» - - но но М Е М Е Ве нно Сг, ХХ на Ід з сі о | Ех сі (Ф) т (6) й МН» МН» то то о) Е є) Е ж нс он хх ННО СЕЗ М М М М (Ф) х ІФ) - о МН» те) МН» о Зо (Ф) Е о Е рий НЕзС ОН ІЇ7 НнНО СЕЗ но М М.
М М ін) | -х о | р о) р (9; в Мне, МН» зво оно м то р Е Ж Е нЕзС он нНО СЕ» М М М М о -д о -д МН» Мне ру з з о о й оно та ЕзЗС ОН Аою Е ч М ННО СЕЗ х М М о | 7 - се) й о МН» «ХК он Н о) то о о Е о Р на НО сна а нЕзС ОН М М М М СІ З о | р о дй МН» МН о7 о см - но НЕ он о 1 см
М. Ж м но нс он й: 7 М М (в) д о й | А, Нзе". Нас". НьЬМ НМ о о см о7 но ЕзЗС ОН см ча но цНЕзс ОН 7 МАК ом в) йо і ФІ о Нзсет Наст Нам | на о7 о7 Е в) Е но77-79 цЕзс он но не он МАКОМ М. АК .М "З | з о Ф в) -д (є) (в) Нас насе Нм НМ зв1 о Ге) Е до С я ЕзС ОН
М. Ж ом З о р о Нас" ном 07 ге) Е но ЕзС ОН о Е НО: НО СЕЗ М М «| вн ах М М о | М | сх й о о й Нас". Нм Мне Е У Е но ЙоонНо се МО нно сез ЗК м а м що що (е); - () й МН» МН» уУ- Е о Е /И НО СЕ НО СЕ Н З Н З МАК М М о М М що Н що (Ф) - о) - МН» Мн, - з з є) Е но ІФ; НО СЕЗ М М Ше о Х о ба Н ; о то ц «Ж о се Е Е 2 н Зм дн ННО СЕЗ г сі на м 6) - о о | ру «К її МН»
он то о чо реч, Е о Е но СЕ ни ННО СЕЗ з (в) - (9) | ї- Е МН» й МН» М-М то - М Хо Е о о о Е Н но СЕ до нНО СЕ» М М М М й сі Ге Го) ІФ) ря ІФ) ря МН» Мн» є то оо ря о Е нс та нНО СЕЗ М М з сі о р Мне сну Со А о Е чо но ІФ НО СЕ» М М но ННО СЕЗ о ще
М М. М о) М аа й то -к Ге) Ге) Ге) Е т нНО СЕ» Ж о о Е М М НЬМ Н но СЕЗ з М / ма о | р (Ф) - о МН» «К о со Н ! | ; То о) то см о) см а но нн, СЕЗ но Н но СЕЗ М г М М М ій Ге) | - о д Мо МН»
Сну Со І о р о) СМ СНз о но Н Інв) СЕз ра, СМ
М. АИК ,ИМ но н НО. Се й: М Му (о) й | | р МН Мнь о то ц н мб НО СЕ см Ї 2 (є; Е М зм но ННО СЕ» Зо М М. в) - Ге) | ру мно кн, ке! щ о) Е (о) (о) но нНО СЕЗ Х учи Е М М нм / Н но СЕЗ ах МЕМ М М сі в) - в) - но МН» МН» оно оно А Ге) Е р о) Е М 7 М М А М
І І. Ге! о - й о о нс НзС МН»о , Мне , оно оно А 0 Е АХ о Е Я ННО СЕЗ Я ННО СЕЗ М х М М х М (Ф) й Ф) й (в) (Ф) Нз3ое І НзС в МН» МН» - К (Ф)
о. Х воно НО се Й но НО, СЕЗ но, Из н НО. М М М М | хх є) р нс Нзс Мне МН»о чо то о Е 2 НО СЕ Й ьо Н Кк) но но х М М М М в: р (е) р о - (в Мнь МН» о Е о Е Ном нНО СЕЗ м нНО СЕЗ М М М М. сі (о); | - в) | -д- Мне Мне - () - о Е но но НО сез ом Е з СІ НМ М м. о 4 Ге! (о) -х-б МН» Мн» йо; - но НО СЕЗ с нЕзС М М М М що Ще сі ІФ) ря о Ге! - Мн Мнь ьо но то що й НО СЕ Й о Е щ ч З но ННО СЕ» М М в) -4 Ге) в) - 5 МН» ; МН» ; - но о є) СЕ о воно НЕ ОН й ж нНО СЕЗ М М М М х 7 (в; дй с) - (в) МН» МН»
он то дл ЕзС ОН З фі З в) М М но нЕзС он ! МН є Хе М м. о - о й о о Мне МН» - - бо о Ї Е в) Ї М. о Нам ІФ; ЕзС ОН но ІФ ЕзС ОН М М М М ро що (е); - іо) А є) о МН» МН» то - о) Е о но НО СЕ (е) Вг М тм но НЕ он й: М М о ї-Х о р о МН Мн о Е о Е но ЕзС ОН 7 ЕзЗС ОН Н нгзе М М Мо Ж м Що о - о) р о (о) но МН МН» о щ Го) Е М неон Нм НО СЕЗ М М Н ех М М о ро | 7 Ге) Ф) -д но Е Ге) то Зо о) Е є) сі на ІФ но СЕз Но ІФ; НО СЕЗ
М. Ж м М М (е); - і) - й МН» МН»
Зо то то (Ф) СЕ в) М М М М хо - | ее (в) | -й (в) 77й МН» МН» (в) 7 М в) "о У ше) н НО СЕ» х | і но нс он пре М М хх М м о) - (Ф) - о МН» Мне Зо чо но СІ о Е
М М. М М сі ге Е о йо о жо Мне Мне то ра о) Е ОН Зо но нЕзС он Жо Е М м нео он М М (о) й Е Ге) Мне Мне он то чо дл ЕзС ОН з о Е М М і н но з Е М М о | я Що 7 Ге) в) - в Мне Мне -к ц (Ф) т СІ (6) о Е хх ее | не ц в он М Мол ЗМ н Мо Ге) МН» МН» , ОТ ;
то є) но н с он й в Зо о. М | Мои ж но нс он ЯЗ М з М в) -Д | й (е) Ге) - є)
МН». ; Мне з о о чо о но он о М. се в ЕзЗС. ОН х ноя щу я | з й: М М З в) й о Ге) р. о МН» , Мне ,; т Ге) (Ф) о Ге) ра о. но н с он МН оно но он он Ге в) --- () (о) бо МН» | Мн» о то он о! о воно зб ОН не н Ес он ІФ й М М М За Го о щ (9) - (в)
Е. Мне , Мне , чо То Ге) Е о но но но он я ї Ч пе рн М М М хх ваш о -- Ге йо о МН ; Мн» ;
о - о о) Е о Е но но Н Ес он Н фон М м, Мо | Зв о (в! --ї - о о мин А / МН» , Мне і то о Е но н зо ОН М й Мо ів) | -й- (в) М / Мне , і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з перерахованих вище сполук.
70. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що сполука о7 но ц Е Е М М - СІ і) ль Формули (І) вибрана з групи, яка складається з: о ; о то | Е Ге; Е їуО "кі (о) но ні 5 Н КЕ М М с М М й: СІ о й (Ф; - о ра йо; Е ІФ) в) /«он ло МН Е З М М М Мои жа | Кз СІ і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з перерахованих вище сполук.
71. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-70 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, допоміжну речовину або їхню комбінацію.
72. Спосіб полегшення або лікування параміксовірусної інфекції, що включає введення пацієнту, у якого ідентифікована параміксовірусна інфекція, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-70 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 71.
73. Спосіб інгібування реплікації параміксовірусу, що включає здійснення контакту клітини, інфікованої параміксовірусом, з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-70 або її фармацевтично прийнятної солі або з фармацевтичною композицією за п. 71.
74. Спосіб інгібування реплікації параміксовірусу, що включає здійснення контакту клітини, інфікованої параміксовірусом, у пацієнта, в якого ідентифікована параміксовірусна інфекція, з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-70 або її фармацевтично прийнятної солі або з фармацевтичною композицією за п. 71.
75. Спосіб за будь-яким з пп. 72-74, який відрізняється тим, що параміксовірус являє собою респіраторно-синцитіальний вірус людини.
76. Спосіб полегшення або лікування параміксовірусної інфекції, що включає введення пацієнту, у якого ідентифікована параміксовірусна інфекція, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-70 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 71 в комбінації з одним або більше додатковими агентами.
77. Спосіб за п. 76, який відрізняється тим, що параміксовірус являє собою респіраторно- синцитіальний вірус людини; і при цьому один або більше додаткових агентів вибрані з групи, яка складається з антитіла до РСВ (респіраторно-синцитіального вірусу), інгібітора білка злиття, інгібітора М-білка, інгібітора полімерази РСВ, інгібітора інозин-5'монофосфатдегідрогенази (ІМРОН), інтерферону і іншої сполуки, яка інгібує вірус РСВ, і фармацевтично прийнятних солей будь-якого з вказаних вище агентів.
178. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що один або більше додаткових агентів вибрані з групи, яка складається з імуноглобуліну проти РСВ для внутрішньовенного введення - Н5У- ІСІМ, палівізумабу, мотавізумабу, 1-циклопропіл-3-((1-(4-гідроксибутил)бензімідазол-2- іл|метиліімідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону (8ВМ5-433771), 4,4"-біс-(4,6-біс-ІЗ-(біс- карбамоїлметилсульфамоїл)-феніламіно!-(1,3,5)триазин-2-іламіно)-біфеніл-2,2"-дисульфонової кислоти (КРІ-641), 4,4-біс(4,б-ді(З-амінофеніл-М,М-біс(2-карбамоїлетил)-сульфоніліміно!|-1,3,5- триазин-2-іламіно|-біфеніл-2,2'-дисульфонової кислоти, динатрієвої солі (СІ 387626), 2-(2-(П1-(2- аміноетил)-4-піперидиніліаміно|-4-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл|-6-метил-З-піридинолу (9МО- 2408068), 2-І((6-(Ц2-(З-гідроксипропіл)-5-метилфеніліІаміно|метил|-2-(З-(морфолін-4- іл)упропіл|аміно|бензімідазол-1-іл|метил|-б-метилпіридин-З3-олу (ТМОС-353121), 5,5-бісі1-((5- аміно-1Н-тетразоліл)іміно)метил)|2,2',4"-метилідинтрисфенолу (МР-14637, МОТ-637), М-(2- гідроксіетил)-4-метокси-М-метил-3-(6б-метил-|1,2,4)гриазоло|3,4-а|фталазин-3- іл)бензолсульфонаміду (Р13), 2-((2-(1-(2-аміноетил)піперидин-4-іл)аміно)-4-метил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)уметил)-б-метилпіридин-З3-олу (К170591), 1,4-біс(З-метилпіридин-4-іл)-1,4- діазепану (С15), (К)-90-(4-хлорфеніл)-1-(4-фторбензоїл)-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|1"271,2|піроло|3,4-с|Іпіридин-5(9БН)-ону (ВТАЗ9981), (2.2- біс(ідокосилоксіоксиметил)пропіл-5-ацетамідо-3,5-дидезокси-4,7,8,9-тетра-О- (натрійоксисульфоніл)-О-гліцеро-О-галакто-2-нонулопіранозид|онату (МВХ-300), ВТА-С286, М- (2-((5)-2-(5-((5)-3-амінопіролідин-1-іл)-6-метилпіразоло|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1- карбоніл)-4-хлорфенілуметансульфонаміду (55-5806), анти-РСВ нанотіла, інгібітора білка злиття, (5)-1-(2-фторфеніл)-3-(2-оксо-5-феніл-2,3-дигідро-1Н-бензо(е)/1,4|діазепін-З-іл)усечовини Зо (РСВ-604), 5ТР-92, ікТ-041, 6-4-Кбіфеніл-2-ілкарбоніл)аміно|бензоїл)-М-циклопропіл-5,6- дигідро-4Н-тієно|3,2-4111|бензазепін-2-карбоксаміду (УМ-53403), М-циклопропіл-5-(4-(2- (піролідин-1-іл)бензамідо)бензоїл)-5,6,7,10-тетрагідробензо|б|циклопента|Ч|азепін-9- карбоксаміду, 6-(4-(2-(2-окса-7-азаспіроЇЗ3,5|нонан-7-іл)нікотинамідо)бензоїл)-М-циклопропіл-5,6- дигідро-4Н-бензої|бІгієно(2,3-4|азепін-2-карбоксаміду, 4-аміно-8-(3-Ц2-(3,4- диметоксифеніл)етил|аміно)пропіл)-6,6-диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-1 Н-імідазо|4,5-Н1|- ізохінолініл-7,9(6Н,8Н)-діону, Ай27, рибавірину 5-етиніл-1-бета-О-рибофуранозилімідазол-4- карбоксаміду (ЕІСАК), 4-гідрокси-3-бета-О-рибофуранозилпіразол-5-карбоксаміду (піразофурину), 1-(28,38,45,58)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-1 Н- 1,2,4-триазол-3З-карбоксимідаміду (тарибавірину, вірамідину), 1,3,4-тіадіазол-2-ілціанаміду (253963), тетрагідрофуран-3-іл-3-(3-(3З-метоксі-4-(оксазол-5-ілуфенілууреїдо)бензилкарбамату (УХ-497), (4Е)-6-(4-гідрокси-б6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-4- метилгеко-4-енової кислоти (мікофенолової кислоти), 2-морфолін-4-ілетил-(Е)-6-(4-гідрокси-6б- метокси-7-метил-3-оксо-1 Н-2-бензофуран-5-іл)-4-метилгексо-4-еноату (мікофенолату мофетилу), інтерферону 1 типу, інтерферону 2 типу, інтерферону З типу, дволанцюжкового РНК- олігонуклеотиду, 5-метил-М-(4-«трифторметил)феніл|-ізоксазол-4-карбоксаміду (лефлумоміду), М-(2-хлор-4-метилфеніл)-2-((1-(4-метоксифеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)тіо)упропанаміду (9ММ3-003), препарату рекомбінантного СС1О людини для інтратрахеального введення (Со- 100), високотитрового імуноглобуліну людини (КІ-001), ненейтралізуючого МАТ проти с-білка (тАБ 131-220), АГ М-РСВОЇ, АГМ-РСВО2, Меаїі-559, Меаі-534 і Меді-557 і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з перерахованих вище сполук.
UAA201601391A 2013-08-21 2014-08-19 Противірусні сполуки UA123854C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361868519P 2013-08-21 2013-08-21
US201461945048P 2014-02-26 2014-02-26
PCT/US2014/051642 WO2015026792A1 (en) 2013-08-21 2014-08-19 Antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123854C2 true UA123854C2 (uk) 2021-06-16

Family

ID=52484091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201601391A UA123854C2 (uk) 2013-08-21 2014-08-19 Противірусні сполуки

Country Status (20)

Country Link
US (4) US20150065504A1 (uk)
EP (1) EP3036220A4 (uk)
JP (1) JP6485817B2 (uk)
KR (1) KR102455034B1 (uk)
CN (2) CN114716426A (uk)
AU (1) AU2014308991B2 (uk)
BR (1) BR112016003348B1 (uk)
CA (1) CA2921294C (uk)
CL (1) CL2016000381A1 (uk)
EA (1) EA038819B1 (uk)
HK (1) HK1225716A1 (uk)
IL (1) IL244163A0 (uk)
MX (2) MX2016002199A (uk)
NZ (1) NZ716822A (uk)
PE (1) PE20160547A1 (uk)
PH (2) PH12021550330A1 (uk)
SG (1) SG11201600977XA (uk)
TW (1) TWI646080B (uk)
UA (1) UA123854C2 (uk)
WO (1) WO2015026792A1 (uk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201590197A1 (ru) * 2012-08-23 2015-07-30 Алиос Биофарма, Инк. Соединения для лечения парамиксовирусных вирусных инфекций
BR112015014457A2 (pt) 2012-12-21 2017-11-21 Alios Biopharma Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
PE20170673A1 (es) * 2014-08-05 2017-05-22 Alios Biopharma Inc Terapia de combinacion para tratar una paramixovirus
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
CN109734651A (zh) * 2015-07-06 2019-05-10 江苏恩华药业股份有限公司 阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太尼的化合物
DK3324977T3 (da) 2015-07-22 2022-10-17 Enanta Pharm Inc Benzodiazepinderivater som rsv-inhibitorer
TWI707852B (zh) * 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
EP3402799B1 (en) 2016-01-15 2022-05-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
EP3411028B1 (en) * 2016-02-03 2021-05-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination product for treating or ameliorating respiratory syncytial virus infection
ES2881776T3 (es) 2016-03-08 2021-11-30 Novartis Ag Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
WO2018065303A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Syngenta Participations Ag Methods of preserving the biological activity of ribonucleic acids
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
CN110809472B (zh) 2017-02-16 2023-05-23 英安塔制药有限公司 用于制备苯二氮䓬衍生物的方法
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
WO2019006291A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
CA3080138A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
US10647711B2 (en) 2017-11-13 2020-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors
CN118878544A (zh) 2018-02-28 2024-11-01 诺华股份有限公司 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的化合物
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
BR112021018335A2 (pt) 2019-03-18 2021-11-23 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepina como inibidores de rsv
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CN110105268A (zh) * 2019-05-30 2019-08-09 西安交通大学 一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
AU2020357452B2 (en) * 2019-10-04 2026-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof
JP2023522091A (ja) 2020-04-21 2023-05-26 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｒｓｖ阻害性の３置換キノリン及びシンノリン誘導体
WO2022010882A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
CA3200111C (en) 2020-10-28 2025-02-18 Shionogi & Co., Ltd. AMIDE DERIVATIVE WITH ANTIVIRAL ACTIVITY
US12612412B2 (en) 2021-02-26 2026-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2022182861A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2022211812A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2023052593A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting spiro bearing derivatives
CN113788764B (zh) * 2021-10-20 2024-02-02 江苏弘和药物研发有限公司 一种坦伯酰胺的合成方法
AR129003A1 (es) * 2022-04-07 2024-07-03 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos antivirales
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds
WO2023237732A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting triazolo bearing derivatives
WO2023237730A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting triazolo and spiro bearing derivatives
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride
JP2026500298A (ja) 2022-12-15 2026-01-06 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物剤として有用である新規な二環式カルボキサミド化合物
TW202521519A (zh) * 2023-08-17 2025-06-01 美商默沙東有限責任公司 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1276808A (en) * 1916-12-07 1918-08-27 Alexander N Pierman Signal or alarm apparatus.
US2516098A (en) * 1949-03-26 1950-07-25 Parke Davis & Co Biphenyl compounds
WO1984002907A1 (en) 1983-01-21 1984-08-02 Alkaloida Vegyeszeti Gyar New alkyl diamine derivatives
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
MA26487A1 (fr) 1997-04-29 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclecetohydrazides inhibiteurs de proteases, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant .
US6410585B1 (en) * 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
JP2002516322A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規２−アルキル置換イミダゾール化合物
AR018915A1 (es) 1998-06-24 2001-12-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas diacilhidrazinicos, composicion farmaceutica que la comprenden, usos de los mismos para la manufactura de un medicamento, unprocedimiento de fabricacion de dichos compuestos
US6623741B1 (en) 2000-02-29 2003-09-23 Trimeris, Inc. Methods and compositions for inhibition of membrane fusion-associated events including RSV transmission
US6734191B2 (en) 2000-09-15 2004-05-11 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6982348B2 (en) 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives
JP2002293764A (ja) * 2001-01-26 2002-10-09 Takeda Chem Ind Ltd アミノエタノール誘導体
WO2003024955A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
HRP20040311A2 (en) * 2001-10-01 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Cerep SA Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0128415D0 (en) * 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
AR045219A1 (es) * 2003-08-08 2005-10-19 Pharmacopeia Inc Aminas ciclicas inhibidoras de base - 1 que poseen un sustiuyente heterociclico
WO2005016876A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Schering Corporation Cyclic amine bace-1 inhibitors having a benzamide substituent
MXPA06004005A (es) * 2003-10-08 2006-06-28 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
DE10348023A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
US7323567B2 (en) 2003-10-30 2008-01-29 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. RSV polymerase inhibitors
TWI356055B (en) 2003-12-18 2012-01-11 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito
AU2005228133B2 (en) * 2004-03-24 2011-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine glycine transporter inhibitors
GB0425919D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Prosidion Ltd Indole-2-carboxylic acid amides
AU2006260969B2 (en) 2005-06-20 2011-11-17 Janssen Sciences Ireland Uc 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3H-benzimidazolylmethyl) -3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
AR061243A1 (es) * 2006-06-08 2008-08-13 Syngenta Ltd Derivados de n-2-feniletil-carboxamidas, composiciones para el control de mocroorganismos fitopatogenicos que los comprenden y un metodo de control o prevencion de infestacion de plantas utiles que los emplea.
CN100509766C (zh) 2006-06-19 2009-07-08 张文 羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法
US8729059B2 (en) 2007-02-09 2014-05-20 Emory University Paramyxovirus family inhibitors and methods of use thereof
EP2594564B1 (en) * 2007-05-31 2016-09-28 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
CN101888840A (zh) * 2007-10-05 2010-11-17 简詹姆公司 使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法
SG2012079653A (en) 2007-10-25 2014-05-29 Exelixis Inc Tropane compounds
NZ585784A (en) 2007-12-13 2012-09-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc siRNAs for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus (RSV) infection
EP2240491B1 (en) * 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
TW201000099A (en) 2008-06-20 2010-01-01 Amgen Inc S1P1 receptor agonists and use thereof
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
WO2010132992A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 UNIVERSITé LAVAL Compounds for the inhibition of herpesviruses
PT2438087T (pt) 2009-06-05 2017-08-04 Ablynx Nv Construções de nanobody trivalentes de vírus sincicial respiratório humano (hrsv) para a prevenção e/ou tratamento de infeções do trato respiratório
KR20120106697A (ko) * 2009-06-26 2012-09-26 파나세아 바이오테크 리미티드 신규 아자비시클로헥산
WO2011005842A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
AR078793A1 (es) * 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
AU2011205283B2 (en) * 2010-01-13 2014-07-10 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
CA2825184A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-28 Michael P. Whitman Tissue repair implant and delivery device and method
US20130085133A1 (en) * 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
PT3012258T (pt) 2010-06-24 2018-12-14 Gilead Sciences Inc Composição farmacêutica compreendendo um derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina como agente antiviral
WO2012020786A1 (ja) 2010-08-11 2012-02-16 日本新薬株式会社 医薬組成物
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
DE102011106990B3 (de) 2011-07-08 2013-01-03 Technische Universität Darmstadt Verbindungen als Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) Inhibitoren für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
JP2014530225A (ja) 2011-10-11 2014-11-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュアーゲーＦ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 呼吸器合胞体ウイルス疾患の処置および予防のための化合物
CN103987713A (zh) 2011-10-12 2014-08-13 阵列生物制药公司 5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶
US8961959B2 (en) * 2011-10-17 2015-02-24 The Regents Of The University Of Michigan Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same
US20140287916A1 (en) * 2011-11-04 2014-09-25 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
JP5348267B2 (ja) * 2012-03-06 2013-11-20 住友金属鉱山株式会社 脱亜鉛処理プラント及び脱亜鉛プラントの操業方法、並びにニッケル酸化鉱石の湿式製錬方法
AU2013249280B2 (en) 2012-04-17 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
EA201590023A1 (ru) 2012-06-15 2015-05-29 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Новые 4-замещенные производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса
US20150111868A1 (en) 2012-06-15 2015-04-23 Jansen R&D Ireland Novel 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2013186334A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
JP2015519387A (ja) 2012-06-15 2015-07-09 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｒｓウイルス抗ウイルス薬としての、複素環によって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体
ES2600318T3 (es) 2012-07-10 2017-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos indazoles para el tratamiento y profilaxis de infección por virus sincitial respiratorio
EA201590197A1 (ru) 2012-08-23 2015-07-30 Алиос Биофарма, Инк. Соединения для лечения парамиксовирусных вирусных инфекций
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016538316A (ja) 2016-12-08
CA2921294A1 (en) 2015-02-26
BR112016003348A2 (pt) 2017-12-12
PH12016500332B1 (en) 2021-09-08
US11021444B2 (en) 2021-06-01
US20180065932A1 (en) 2018-03-08
HK1225716A1 (zh) 2017-09-15
MX2016002199A (es) 2016-07-13
TW201605793A (zh) 2016-02-16
PE20160547A1 (es) 2016-06-19
SG11201600977XA (en) 2016-03-30
AU2014308991B2 (en) 2019-02-14
CL2016000381A1 (es) 2016-09-02
EP3036220A4 (en) 2017-04-12
PH12016500332A1 (en) 2016-05-16
JP6485817B2 (ja) 2019-03-20
BR112016003348B1 (pt) 2023-03-07
US20220363640A1 (en) 2022-11-17
CN105636936A (zh) 2016-06-01
CN114716426A (zh) 2022-07-08
KR20160039685A (ko) 2016-04-11
MX2021002168A (es) 2021-08-19
PH12021550330A1 (en) 2022-09-28
US20190263754A1 (en) 2019-08-29
NZ736517A (en) 2021-09-24
US20150065504A1 (en) 2015-03-05
EA201690224A1 (ru) 2016-07-29
NZ716822A (en) 2017-10-27
KR102455034B1 (ko) 2022-10-13
EA038819B1 (ru) 2021-10-25
CN105636936B (zh) 2022-04-05
CA2921294C (en) 2023-05-16
WO2015026792A1 (en) 2015-02-26
TWI646080B (zh) 2019-01-01
AU2014308991A1 (en) 2016-03-24
IL244163A0 (en) 2016-04-21
EP3036220A1 (en) 2016-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123854C2 (uk) Противірусні сполуки
AU2020297422B2 (en) Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US11873304B2 (en) Fused pyrimidine derivatives as A2A/A2B inhibitors
UA123393C2 (uk) Антивірусні сполуки
AU2007249269A1 (en) Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP3395817B1 (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidone analog, crystal form thereof, intermediate thereof and preparation method therefor
US20230382915A1 (en) Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2023150601A2 (en) Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
WO2022109067A1 (en) Compounds for the treatment of acute and chronic kidney disease
WO2022109066A1 (en) Compounds for the treatment of acute and chronic kidney disease
NZ736517B2 (en) Antiviral compounds
WO2024076614A2 (en) Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
EP4069270A1 (en) Modulators of programmed death-ligand-1 and/or programmed death-ligand-2
CN118715223A (zh) 作为gcn2和perk激酶抑制剂的杂环化合物
JP2007063261A (ja) Ｘ線照射による肺障害の予防及び／または治療剤