UA124143C2 - Антитіла до cd38 для лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, і інших cd38-позитивних злоякісних гематологічних новоутворень - Google Patents

Антитіла до cd38 для лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, і інших cd38-позитивних злоякісних гематологічних новоутворень Download PDF

Info

Publication number
UA124143C2
UA124143C2 UAA201712618A UAA201712618A UA124143C2 UA 124143 C2 UA124143 C2 UA 124143C2 UA A201712618 A UAA201712618 A UA A201712618A UA A201712618 A UAA201712618 A UA A201712618A UA 124143 C2 UA124143 C2 UA 124143C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
patient
bek
cells
administered
Prior art date
Application number
UAA201712618A
Other languages
English (en)
Inventor
Парул Доші
Парул Доши
Емі Сассер
Эми Сассер
Чакра Чаулаґайн
Чакра Чаулагайн
Реймонд Комензо
Сюнь Ма
Original Assignee
Янссен Байотек, Інк.
Янссен Байотек, Инк.
Тафтс Медікал Сентер, Інк.
Тафтс Медикал Сентер, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57320911&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA124143(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Байотек, Інк., Янссен Байотек, Инк., Тафтс Медікал Сентер, Інк., Тафтс Медикал Сентер, Инк. filed Critical Янссен Байотек, Інк.
Publication of UA124143C2 publication Critical patent/UA124143C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01035—Hyaluronoglucosaminidase (3.2.1.35), i.e. hyaluronidase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу лікування пацієнта, який має амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (AL), який включає введення пацієнту, який цього потребує, антитіла до CD38 протягом часу, достатнього для лікування AL, де антитіло до CD38 містить варіабельну область важкого ланцюга VH із SEQ ID NO: 4 і варіабельну область легкого ланцюга VL із SEQ ID NO: 5 і де антитіло до CD38 вводять у комбінації з циклофосфамідом, бортезомібом і дексаметазоном (CyBorD). 76

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Цей винахід відноситься до способів лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, і інших СОЗ38-позитивних злоякісних гематологічних новоутворень.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
В-клітинні злоякісні новоутворення включають В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому з клітин зони мантії, лімфому бБеркітта, фолікулярну лімфому, дифузну В- великоклітинну лімфому, множинну мієлому, лімфому Ходжкіна, волосатоклітинний лейкоз, первинну ексудативну лімфому й неходжкінську лімфому, пов'язану зі СНІД. В-клітинні злоякісні новоутворення становлять більш ніж 85 95 від діагностованих лімфом.
Множинна мієлома (ММ) характеризується латентним накопиченням секреторних плазматичних клітин у кістковому мозку з низьким індексом проліферації й подовженою тривалістю життя. Захворювання врешті вражає кістки й кістковий мозок, призводячи до появи множинних пухлин і уражень по всій скелетній системі. Приблизно 195 усіх ракових захворювань і трохи більше ніж 10 95 усіх злоякісних гематологічних новоутворень припадають на долю множинної мієломи. Захворюваність множинною мієломою зростає серед людей похилого віку, при цьому медіана віку на момент діагностування становить приблизно 61 рік.
Амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АЇ) (також називається системний амілоїдоз), являє собою порушення клональних плазматичних клітин, під час якого фрагменти неправильно складених легких ланцюгів імуноглобулінів відкладаються в тканинах. Моноклональні плазматичні клітини в кістковому мозку продукують неправильно складені легкі ланцюги імуноглобулінів, які накопичуються в тканинах і спричиняють токсичність у життєво важливих органах, призводячи до органної недостатності та смерті (Сотеп2о е6ї аї.,
І еикетіа 26:2317-25, 2012). Клінічні ознаки залежать від залучених у процес органів; амілоїдоз часто проявляється в нирках, серці, шкірі, нервовій системі й у м'яких тканинах, таких як язик (Мепіпі апа Веїоні, МЕМ, 349:583-596, 2003) і призводить до альбумінурії та ниркової недостатності, серцевої недостатності, аритмій, ризику раптової серцевої смерті, гепатомегалії, здуття живота, відчуття швидкого насичення, парестезій, дистезій, ортостатичної гіпотензії, запору або діареї (Спашадаїп апа Сотеп2о; Сит Нетай! Маїїд Вер 8:291-8, 2013).
Зо СО38 являє собою мембранний білок ІЇ типу, який виконує функцію в опосередкованій рецепторами адгезії й передачі сигналів, а також опосередковує мобілізацію кальцію через його ектоферментативну активність, каталізуючи утворення циклічної АДФ-рибози (ЦАДФР) із НАД" і гідролізуючи ЦАДФР до АДФ-рибози (АДФР). СОЗ38 опосередковує секрецію цитокінів, активацію й проліферацію лімфоцитів (Рипаго еї аї., ) Іттипоіоду 145:2390-6, 1990; Сиве єї аї., Майте 398:70-3, 1999) і за допомогою своєї глікогідролазної активності щодо НАД регулює позаклітинні рівні НАД", залучені до модулювання компартменту регуляторних Т-клітин (Аагіоиси еї аї., 14:1284-92, 2012; Спіагиді єї а)., Майте Веміємв 12:741-52, 2012).
СОрз38 експресується на злоякісних плазматичних клітинах множинної мієломи й присутній у різноманітних злоякісних гематологічних новоутвореннях.
Поточні види лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, ії множинної мієломи включають застосування різних хіміотерапевтичних агентів із проведенням трансплантації аутологічних стовбурових клітин або без трансплантації.
Однак обидва захворювання залишаються здебільшого невиліковними. Таким чином, існує необхідність у додаткових терапевтичних засобах для лікування множинної мієломи й амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У винаході пропонується спосіб лікування пацієнта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СО38 протягом часу, достатнього для лікування СОЗ8-позитивного злоякісного гематологічного новоутворення, причому пацієнтові проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).
У винаході також пропонується спосіб лікування пацієнта, який має амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8 протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування пацієнта, який має амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 протягом часу, достатнього для лікування АЇ, причому пацієнтові проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
На Фіг. 1 показано відносну експресію СО38, СО328, ІІ 6К, одр130 ії СО016 у профілях транскрипції клональних плазматичних клітин СО138: від пацієнтів із щойно діагностованим АїЇ. (п-16 пацієнтів із АГ, ОБО О5Е24128). ПОЇ Е: натуральний логарифм кількісного рівня експресії.
На Фіг. 2 показано відсоток (95) ПК-клітин (природні кілери) із мононуклеарних клітин у периферичній крові пацієнтів з АЇ. через З тижні після трансплантації стовбурових клітин (ТСК).
На Фіг. З показано, що СОЗ8 експресується на гемопоетичних клітинах-попередниках СОЗ4».
На Фіг 4А показано, що ЮБАКЛАГЕХ"М (даратумумаб) не впливає на проліферацію розморожених кріоконсервованих невідібраних мобілізованих клітин-попередників крові, що оцінювали за здатністю клітин-попередників формувати однакову кількість колоній за присутності 500 нг або 1000 нг/мл ЮАКЛАГЕХ"М (даратумумабу) порівняно з ізотипним контролем. У цьому аналізі оцінювали колонієутворювальні одиниці гранулоцитів-макрофагів (КУО-ГМ) через 14 днів культивування в метилцелюлозі за присутності ЮАКЛАГЕХ М (даратумумабу), ізотипного контролю або за відсутності контрольного антитіла, і 95 утворених колоній наносили на графік як залежність порівняно з результатом за відсутності контрольного антитіла. " р «0,05, парний і-критерій. Усі аналізи виконували в трьох повторах і проводили З незалежні експерименти зі зразками клітин-попередників, отриманими від З різних пацієнтів.
Дані показані як середнє значення -7- стандартне відхилення (СВ).
На Фіг. 4В показано, що ЮАКЛАГЕХ"М (даратумумаб) не впливає на проліферацію розморожених кріоконсервованих невідібраних мобілізованих клітин-попередників крові, що оцінювали за здатністю клітин-попередників формувати однакову кількість колоній за присутності 500 нг або 1000 нг/мл ЮАКЛАГЕХ"М (даратумумабу) порівняно з ізотипним контролем. У цьому аналізі оцінювали еритроїдні бластоутворювальні одиниці (БУО-Е) після 14 днів росту в метилцелюлозі за присутності ОАК2АГ ЕХ М (даратумумабу), ізотипного контролю або за відсутності контрольного антитіла, і Ус утворених колоній наносили на графік як залежність порівняно з результатом за відсутності контрольного антитіла. Усі аналізи виконували в трьох повторах і проводили З незалежні експерименти зі зразками клітин- попередників, отриманими від З різних пацієнтів. Дані показані як середнє значення ж/- стандартне відхилення (СВ).
Зо На Фіг. БА показано, що ОАКЛАЇГ ЕХ М (даратумумаб) не впливає на проліферацію свіжих невідібраних мобілізованих клітин-попередників крові, що оцінювали за їхньою здатністю формувати однакову кількість колоній у метилцелюлозі за присутності 500 нг або 1000 нг/мл рАКЛАГЕХ "М (даратумумабу) порівняно з ізотипним контролем. Утворення колоній вимірювали на 14-й день як КУО-ГМ, і 95 утворених колоній наносили на графік як залежність порівняно з результатом за відсутності контрольного антитіла. Усі аналізи виконували в трьох повторах і проводили З незалежні експерименти зі зразками клітин-попередників, отриманими від З різних пацієнтів. Дані показані як середнє значення ч/- стандартне відхилення (СВ).
На Фіг. 58 показано, що ОАКЛАГЕХ М (даратумумаб) не впливає на проліферацію свіжих невідібраних мобілізованих клітин-попередників крові, що оцінювали за їхньою здатністю формувати однакову кількість колоній у метилцелюлозі за присутності 500 нг або 1000 нг/мл рАКЛАГЕХ "М (даратумумабу) порівняно з ізотипним контролем. Утворення колоній вимірювали на 14-й день як БУО-Е, і 95 утворених колоній наносили на графік як залежність порівняно з результатом за відсутності контрольного антитіла. Усі аналізи виконували в трьох повторах і проводили З незалежні експерименти зі зразками клітин-попередників, отриманими від З різних пацієнтів. Дані показані як середнє значення -/- стандартне відхилення (СВ).
На Фіг. бА показано, що ОАК2АГЕХ "М (даратумумаб) не знищує СОЗ34-відібрані гемопоетичні клітини- попередники шляхом КЗЦ, незважаючи на високу експресію СОЗ8 на цих клітинах.
Клітини СЮО34: інкубували протягом 1 години з сироваткою з високою концентрацією комплементу без антитіла (СТІ), 500 нг/мл САКЛАГЕХ "М (даратумумабу) (бага) або 500 нг/мл ізотипного контролю (Ізо), після чого клітини висівали на напівтверді середовища. Утворення колоній вимірювали на 14-й день як КУО-ГМ на 500 СО34-відібраних клітин. Результати отримані з аналізів, виконаних у трьох повторах, з клітинами від 1 пацієнта з ММ та 2 пацієнтів з
АЇ.
На Фіг. 6В показано, що ОАК2АГ ЕХ "М (даратумумаб) не знищує СОЗ4-відібрані гемопоетичні клітини-попередники шляхом КЗЦ, незважаючи на високу експресію СОЗ8 на цих клітинах.
Клітини СЮО34: інкубували протягом 1 години з сироваткою з високою концентрацією комплементу без антитіла (СТІ), 500 нг/мл САК2АГЕХ "М (даратумумабу) (бага) або 500 нг/мл ізотипного контролю (150), після чого клітини висівали на напівтверді середовища. Утворення колоній вимірювали на 14-й день як БУО-Е на 500 СОЗ34-відібраних клітин. На планшетах з бо рАКЛАГЕХ "М (даратумумабом) спостерігалась більша кількість БУО-Е, яка досягала рівня статистичної достовірності. Результати отримані з аналізів, виконаних у трьох повторах, з клітинами від 1 пацієнта з ММ та 2 пацієнтів з АГ. ("р '« 0,01).
На Фіг. 7А показано, що ОАКЗАГ ЕХ М (даратумумаб) не має негативного впливу на свіжі
СОЗ34-відібрані клітини-попередники гранулоцитів-моноцитів. Виділені клітини СОЗ34-" інкубували в середовищі, що не містило антитіла (СТІ; контроль), містило ОАК7ЛАГЕХ М (даратумумаб) (Сага) або ізотипний контроль (Ізо) у кількості 500 нг/мл або 1000 нг/мл, як зазначено. Клітини висівали на метилцелюлозу, і вимірювали утворення колоній на 14-й день як КУО-ГМ на 500
СОЗ34-відібраних клітин. Результати отримані з аналізів, виконаних у трьох повторах, з клітинами від 1 пацієнта з ММ та 2 пацієнтів з АГ.
На Фіг. 7В показано, що ОАКЛАГЕХ М (даратумумаб) не має негативного впливу на свіжі
СОЗ34-відібрані клітини- попередники еритроцитів. Виділені клітини СО34 інкубували в середовищі, що не містило антитіла (СТІ; контроль), містило даратумумаб або ізотипний контроль (150) у кількості 500 нг/мл або 1000 нг/мл. Клітини висівали на метилцелюлозу, і вимірювали утворення колоній на 14-й день як БУО-Е на 500 СО34-відібраних клітин.
Результати отримані з аналізів, виконаних у трьох повторах, з клітинами від 2 пацієнтів із ММ та 1 пацієнта з АГ. "р « 0,02.
На Фіг. 8 показано, що на опосередковану ОАК2АГЕХ М (даратумумабом) АЗКЦ впливав поліморфізм ЕСуКкПШа-158аа. У пацієнтів із генотипами 158М/Л/ (МЛ/) і 158Е/У (Е/Л/) спостерігався підвищений рівень відповіді порівняно з пацієнтами з генотипом 158Б/Е (Р/Е) (вертикальна лінія є медіаною для кожної групи, Р « 0,05, двовибірковий критерій Манна-Уїтні).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
"СО38" відноситься до білка СО38 людини (синоніми: АДФ-рибозилциклаза 1, цАДФР- гідролаза 1, циклічна АДФ-рибоза-гідролаза 1). СО38 людини має амінокислотну послідовність, наведену в базі даних СепВапкК під номером доступу МР 001766 і в 5Е6О ІО МО: 1. Добре відомо, що СО38 являє собою однопрохідний мембранний білок типу ІІ, в якому амінокислотні залишки 1-21 представляють цитозольний домен, амінокислотні залишки 22-42 представляють трансмембранний домен, а залишки 43-300 представляють позаклітинний домен СОЗ38.
ЗЕОІЮО МО: 1
МАМСЕЕРЗРУЗИОКРОСВІ ЗАВАОІ СІ СУБ МП МУМ АМУМУРАМУ ВОСМУЗаРОаТТКАЕ
Зо РЕТМ АВСУКУТЕІНРЕМАНУВССОБУМСАЕКОАРІЗКНРОМІТЕЕО МОРІ МК аТОТУРС
МК МУ/ЗВІКОГАНОЄТОМОВОМЕТІ ЕОТИ СМ АВОЇТУСС,СЕЕЄМТЗКІММОЗСРОМУВК
ОС5ММРУБМЕМКТУЗААВЕАЕААСОУУНУМІ МСЗАЗКІРОКМЗТРИЗМЕМНМІ ОРЕКМОТ
ГЕАМУМІНССАЕОЗАОІ СООРТІКЕГ ЕЗИІЗКАМОБЗСКМІМАРОКЕГ ОСУКМРЕОЗЗСТ5ЕЇ
У контексті цього документа термін "антитіла" використовується в широкому значенні й включає молекули імуноглобуліну, у тому числі моноклональні антитіла, у тому числі мишачі, людські, адаптовані до людини, гуманізовані й химерні моноклональні антитіла, фрагменти антитіл, біспецифічні або мультиспецифічні антитіла, димерні, тетрамерні або мультимерні антитіла й одноланцюгові антитіла.
Імуноглобуліни можна віднести до п'яти основних класів, а саме ІдА, дО, ЧЕ, до і дм, залежно від амінокислотної послідовності константного домену важких ланцюгів. ДА ії дО додатково поділяють на ізотипи ІдА:, ІдАг, даси, ІДС», ІдСз ії дя. Легкі ланцюги антитіл будь- якого виду хребетних тварин можна віднести до одного з двох чітко відмінних типів, а саме каппа (к) і лямбда (А), на основі амінокислотних послідовностей їхніх константних доменів.
Термін "фрагменти антитіл" стосується частини молекули імуноглобуліну, яка зберігає антигензв'язувальний сайт важких ланцюгів і/або легких ланцюгів, наприклад областей, що визначають комплементарність, важких ланцюгів (НСОК) 1, 2 і 3, областей, що визначають комплементарність, легких ланцюгів (ІСОК) 1, 2 і 3, варіабельної області важкого ланцюга (МН) або варіабельної області легкого ланцюга (МІ). Фрагменти антитіла включають фрагмент Раб, одновалентний фрагмент, що складається з доменів МІ, МН, Сі і СНІ; фрагмент Е(аб)», двовалентний фрагмент, що містить два фрагменти Раб, зв'язаних дисульфідним містком у шарнірній ділянці; фрагмент Ба, що складається з доменів МН і СНІ; фрагмент Ем, що складається з доменів МІ. і МН єдиного плеча антитіла; фрагмент доменного антитіла ЗАБ (Мага еї аІ., Майте 341:544-6, 1989), який складається з домену МН. Домени МН і Мі можуть бути сконструйовані й зв'язані один з одним за допомогою синтетичного лінкера з утворенням різних типів конструкцій одноланцюгових антитіл, де домени УНЛ/І. паруються внутрішньомолекулярно або міжмолекулярно в тих випадках, коли домени МН і Мі експресуються окремими конструкціями одноланцюгових антитіл з утворенням одновалентного антигензв'язувального сайту, наприклад одноланцюговим Ем (5сЕм) або діатілом; описані, наприклад, у міжнародних патентних публікаціях МоМо М/01998/44001, М/О1988/01649, МУО1994/13804 і МУО1992/01047. Ці бо фрагменти антитіл отримують з використанням добре відомих фахівцям у цій галузі способів, і проводять скринінг цих фрагментів на корисність у такий самий спосіб, що й для повнорозмірних антитіл. "Виділене антитіло" означає антитіло або фрагмент антитіла, який по суті не містить інших антитіл, що мають різні антигенні властивості (наприклад, виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ8, є по суті вільним від антитіл, які специфічно зв'язуються з антигенами крім
СОз38 людини). Однак виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ8 людини, може мати перехресну реактивність до інших антигенів, таких як ортологи людського СЮОЗ8, наприклад
СО38 Масаса Гавсісшагіз (яванського макака). Крім того, виділене антитіло може по суті не містити іншого клітинного матеріалу й/або хімічних речовин.
Варіабельна область антитіла складається з області "каркаса", що переривається трьома "антигензв'язувальними сайтами". Антигензв'язувальні сайти визначаються з використанням різних термінів: області, що визначають комплементарність (СОК), три у МН (НСОКІ1, НОСОК,
НОСОК) і три у МІ І СОКІ1, СОМ, І СОМ), на основі варіабельності послідовностей (Ми апа
Кабаї у Ехр Меа 132:211-50, 1970; Кабаї еї а! Зедиепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві, Бій
Е4Я. Рибіїс Неакй Зегмісе, Маїйопаї! Іпбійшев ої Неайп, Веїпезаа, Ма., 1991); "гіперваріабельні області", НМЕ або НУ, три у МН (НІ, Н2, НЗ) і три УМ (11, І12, І 3), відносяться до областей варіабельних доменів антитіл, які мають гіперваріабельну структуру за визначенням Споїпіа апа
Ї езКк (Споїніа апа І ез5К Мої! Віо! 196:901-17, 1987). Інші терміни включають ІМОТ-СОВ (І еїтапс єї а, Оем Сотрагаї Іттипо!ї 2755-77, 2003) і "використання залишку, який визначає специфічність" (ЗОКО) (АІтадго, Мо! ЮНВесодпії 17:132-43, 2004). Міжнародна база даних
ІпМипосСепетТісз (Мет) (пЕр/Люимилми ітуї огу) пропонує стандартизовану нумерацію й визначення антигензв'язувальних сайтів. Відповідність між визначеннями СОК, НМ і ІМОСОТ описана в публікації І еїгапс єї аі., Оєм Сотрагаї Іттипої 27:55-77, 2003.
У контексті цього документа "залишки Споїйіа" є залишками Мі і МН антитіл, пронумерованих відповідно до А!-І агікапі (А!-І агіКапі еї а!., У Мої Віо! 273:927-48, 1997). "Каркас" або "каркасні послідовності" -- це інші послідовності варіабельної області, крім тих, які визначено як антигензв'язувальні сайти. Оскільки антигензв'язувальні сайти можна визначити за допомогою різних термінів, як описано вище, точна амінокислотна послідовність у каркасі залежить від того, як визначено антигензв'язувальний сайт.
Зо "Гуманізоване антитіло" стосується антитіла, у якому антигензв'язувальні сайти отримані з видів не людського походження, а каркаси варіабельної області отримано з послідовностей імуноглобуліну людини. Гуманізовані антитіла можуть включати заміщення в областях каркасів, так що каркас може не бути точною копією експресованого людського імуноглобуліну або генних послідовностей зародкової лінії. "Адаптовані до людини" антитіла або "адаптовані до каркаса людського походження" антитіла (НЕА) відносяться до гуманізованих антитіл, адаптованих згідно зі способами, описаними в публікації патенту США Мо 052009/0118127. Адаптовані до людини антитіла гуманізують шляхом відбору акцепторних каркасів людини на основі максимальної схожості
СОК і ЕК, сумісності довжини й схожості послідовностей петель СОК'1 і СОКЗ і частини петель
СОКЗ легкого ланцюга.
Термін "людське антитіло" означає антитіло, що має варіабельні області важкого й легкого ланцюгів, в яких каркас і антигензв'язувальні сайти отримані з послідовностей людського походження. Якщо антитіло містить константну область, цю константну область також отримують із послідовностей людського походження.
Людське антитіло містить варіабельні області важкого і/або легкого ланцюга, які "отримані з" послідовностей людського походження, якщо варіабельні області антитіла отримують із системи, в якій використовуються гени імуноглобулінів зародкової лінії людини або перебудованих імуноглобулінів. Такі системи включають бібліотеки генів імуноглобулінів людини, продемонстровані на фагові, і трансгенних тварин не людського походження, наприклад мишей або щурів із локусами імуноглобуліну людини, як описано в цьому документі.
Людське антитіло може містити амінокислотні відмінності порівняно з послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну внаслідок, наприклад, природних соматичних мутацій або навмисного введення заміщень у каркасні або антигензв'язувальні сайти. Зазвичай амінокислотна послідовність людського антитіла принаймні приблизно на 80 то, 81 то, 82 то, 83 то, 84 то, 85 то, 86 то, 87 то, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 9, 94 Фо, 95 9, 96 90, 97 Фо, 98 9», 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності, що кодується геном імуноглобуліну зародкової лінії або перебудованого імуноглобуліну. У деяких випадках людське антитіло може містити консенсусні каркасні послідовності, отримані з аналізу людської каркасної послідовності, наприклад, як описано в публікації Кпаррік еї аї.,. Мої Віо 60 296:57-86, 2000, або синтетичну НСОКЗ, введену в бібліотеки генів імуноглобулінів людини,
продемонстровані на фагові, наприклад, як описано в публікації Зп єї аї., У Мої Віо! 397 :385-96, 2010 ї міжнародній патентній публікації Мо УУМО2009/085462). Антитіла, в яких антигензв'язувальні сайти отримано з видів не людського походження, не включені у визначення терміну "людське антитіло".
Виділені гуманізовані антитіла можуть бути синтетичними. У той час як людські антитіла отримують із послідовностей людського імуноглобуліну, вони можуть бути отримані з використанням таких систем, як фаговий дисплей, що включає синтетичні СОР. і/або синтетичні каркаси, або можуть піддаватись мутагенезу іп мйго, щоб покращити властивості антитіл, що призводить до отримання антитіл, які не існують у природі в репертуарі зародкової лінії антитіл людини іп мімо.
Термін "рекомбінантне антитіло" включає всі антитіла, які отримані, експресовані, створені або виділені заснованими на рекомбінації способами, такі як антитіла, виділені з організму тварини (наприклад, миші або щура), що є трансгенною або трансхромосомною для генів імуноглобуліну людини, або з гібридоми, отриманої від неї, антитіла, виділені з клітини-хазяїна, трансформованої для експресії антитіла, антитіла, виділені з рекомбінантної комбінаторної бібліотеки антитіл, і антитіла, отримані, експресовані, створені або виділені будь-якими іншими способами, які включають сплайсинг послідовностей генів імуноглобуліну людини з іншими послідовностями ДНК, або антитіла, отримані іп міго з використанням обміну Раб-фрагментів, наприклад біспецифічні антитіла.
Термін "моноклональне антитіло" відноситься до препарату молекул антитіл одномолекулярної композиції. Композиція моноклональних антитіл демонструє одну специфічність і афінність зв'язування з конкретним епітопом або, у разі біспецифічного моноклонального антитіла, подвійну специфічність зв'язування з двома різними епітопами.
Таким чином, моноклональне антитіло відноситься до популяції антитіл, що складаються з єдиної амінокислоти в кожному важкому й кожному легкому ланцюзі, за винятком можливих добре відомих змін, таких як видалення з важкого ланцюга антитіла С-кінцевого лізину.
Моноклональні антитіла можуть мати гетерогенне глікозилювання в популяції антитіл.
Моноклональне антитіло може бути моноспецифічним або мультиспецифічним або одновалентним, двовалентним або багатовалентним. Біспецифічне антитіло включене в термін
Зо "моноклональне антитіло".
Термін "епітоп" означає частину антигена, з якою специфічно зв'язується антитіло. Епітопи, як правило, складаються з хімічно активних (наприклад, полярних, неполярних і гідрофобних) поверхневих скупчень функціональних груп, таких як амінокислоти або бічні ланцюги полісахаридів, і можуть мати специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики зарядів. Епітоп може складатися з суміжних і/або несуміжних амінокислот, які утворюють конформаційну просторову одиницю. Для несуміжного епітопа амінокислоти з різних частин лінійної послідовності антигена опиняються в безпосередній близькості в З-вимірному просторі в результаті складання білкової молекули.
Термін "різновид" стосується поліпептиду або полінуклеотиду, який відрізняється від еталонного поліпептиду або еталонного полінуклеотиду однією або більшою кількістю модифікацій, наприклад заміщень, інсерцій або делецій. "У комбінації з" означає, що описані два або більше терапевтичні засоби можна ввести суб'єктові разом у вигляді суміші, одночасно у вигляді окремих агентів або послідовно у вигляді окремих агентів у будь-якому порядку.
Терміни "лікувати", "лікування" відносяться до терапевтичного лікування, об'єктом якого є уповільнення (зменшення) небажаної фізіологічної зміни або захворювання, або для забезпечення корисного або бажаного клінічного результату під час лікування. Сприятливі або бажані клінічні результати включають полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, покращення або тимчасове полегшення стану захворювання й ремісію (часткову або повну), які можна виявити або не можна виявити. "Лікування" також може означати збільшення тривалості життя у порівнянні з очікуваною тривалістю життя суб'єкта за відсутності лікування. Суб'єкти, які потребують лікування, включають тих, хто вже має небажану фізіологічну зміну або захворювання, а також тих, хто є схильним до такої фізіологічної зміни або захворювання.
Термін "інгібує ріст" (наприклад, стосовно клітин, таких як пухлинні клітини) означає вимірне зменшення росту клітин іп міо або іп мімо після контактування клітини з терапевтичним засобом або комбінацією терапевтичних або лікарських засобів порівняно з ростом тієї самої клітини у відповідних контрольних умовах, добре відомих фахівцям у цій галузі. Інгібування росту клітин 60 іп міто або іп мімо може становити принаймні приблизно 10 95, 20 95, 30 95, 40 95, 50 95, 60 Ор,
70 95, 80 96, 90 9Уо, 99 95 або 100 95. Інгібування росту клітин може відбуватися за допомогою різних механізмів, наприклад, шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу, некрозу або інгібування проліферації клітин. "Терапевтично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення бажаного терапевтичного результату. Терапевтично ефективна кількість може змінюватися залежно від таких факторів, як стан захворювання, вік, стать, маса тіла пацієнта й здатність терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів викликати бажану відповідь у індивідуума. Ілюстративні показники ефективної кількості терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів включають, наприклад, покращення стану здоров'я пацієнта, зниження пухлинного навантаження, зупинку або вповільнення росту пухлини й/або відсутність метастазування ракових клітин у інші місця в організмі.
Термін "пацієнт" включає будь-кого з людини або тварини, що не є людиною. Термін "тварина, що не є людиною" включає всіх хребетних тварин, наприклад ссавців і тварин, що не є ссавцями, як-от приматів, що не є людиною, овець, собак, кішок, коней, корів, курей, земноводних тварин, плазунів тощо. Терміни "пацієнт" і "суб'єкт" використовуються в цьому документі взаємозамінно.
У винаході пропонується спосіб лікування пацієнтів, які мають СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення та проходять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, антитілом до СОЗ8, яке на знищує (наприклад, не опосередковує знищення) гемопоетичних стовбурових клітин СО34: у трансплантаті, причому клітини також є СОЗ8-позитивними. У винаході також пропонується спосіб лікування пацієнтів, які мають амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів. Винахід заснований, принаймні частково, на відкритті того, що антитіло до СОЗ8 БАКА ЕХ "М (даратумумаб) є ефективним у знищенні плазматичних клітин АГ, але не знищує гемопоетичні стовбурові клітини СО38-20О34", виділені від пацієнтів, що мають амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, або множинну мієлому, що дозволяє комбіноване лікування з застосуванням ОАКЛАЇ ЕХ "М (даратумумабу) і трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
Зо Способи цього винаходу можна використовувати для лікування хворих тварин, які належать до будь-якої класифікації. Приклади таких тварин включають ссавців, таких як люди, гризуни, собаки, кішки й свійські тварини.
У винаході пропонується спосіб лікування пацієнта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СО38 протягом часу, достатнього для лікування СОЗ8-позитивного злоякісного гематологічного новоутворення, причому пацієнтові проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). "СбО38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення" означає злоякісне гематологічне новоутворення, яке характеризується наявністю пухлинних клітин, що експресують СОЗ38, включаючи лейкози, лімфоми, мієлому й плазмоклітинні порушення. Приклади СО38- позитивних злоякісних гематологічних новоутворень включають В-клітинний лімфобластний лейкоз/лімфому з клітин-попередників і В-клітинну неходжкінську лімфому, гострий промієлоцитарний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз і В-клітинні новоутворення зі зрілих клітин, такі як В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)у/дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (ДЛЛ), В-клітинний гострий лімфоцитарний лейкоз, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазматична лімфома, лімфома з клітин зони мантії (ЛКМ), фолікулярна лімфома (ФЛ), включаючи низькодиференційовану, средньодиференційовану й високодиференційовану
ФЛ, шкірна лімфома з клітин фолікулярного центра, В-клітинна лімфома з клітин маргінальної зони (МАГТ-тип, вузловий і селезінковий тип), волосатоклітинний лейкоз, дифузна В- великоклітинна лімфома (ДВВКЛ), лімфома Беркітта (ЛБ), плазмоцитома, множинна мієлома (ММ), плазмоклітинний лейкоз, посттрансплантаційне лімфопроліферативне порушення, макроглобулінемія Вальденстрема, плазмоклітинні лейкози, анапластична великоклітинна лімфома (АВКЛ) і амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ).
Термін "плазмоклітинне порушення" в контексті цього документа означає порушення, які характеризуються наявністю клональних плазматичних клітин, і включає множинну мієлому, амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, і макроглобулінемію
Вальденстрема. Амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, і макроглобулінемія Вальденстрема можуть незалежно виникати з множинної мієломи. Вони також можуть бути присутніми одночасно з множинною мієломою і розвиватися як перед, так і бо після розвитку множинної мієломи.
Таким чином, визначення "СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення" і "плазмоклітинне порушення" можуть частково перекриватися.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ).
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою множинну мієлому (ММ).
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою макроглобулінемію Вальденстрема.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ).
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою неходжкінську лімфому.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ).
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою фолікулярну лімфому (ФЛ).
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою лімфому Беркітта (ЛБ).
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ).
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою плазмоклітинне порушення.
У деяких варіантах втілення СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), множинну мієлому (ММ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому, дифузну В- великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), фолікулярну лімфому (ФЛ) або лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ).
Прикладами В-клітинних неходжкінських лімфом є лімфоматоїдний гранульоматоз, первинна ексудативна лімфома, внутрішньосудинна В-великоклітинна лімфома,
Зо медіастинальна В-великоклітинна лімфома, хвороби важких ланцюгів (включаючи у, ні а- хвороби), лімфоми, викликані терапією імунодепресантами, такі як лімфома, викликана циклоспорином, і лімфома, викликана метотрексатом.
У деяких варіантах втілення порушення із залученням клітин, що експресують СОЗ8, являє собою лімфому Ходжкіна.
Інші приклади порушень із залученням клітин, що експресують СОЗ8, включають злоякісні новоутворення, що походять із Т- і ПК-клітин, включаючи неоплазми зі зрілих Т- і ПК-клітин, включно з Т-клітинним пролімфоцитарним лейкозом, Т-клітинним лейкозом із великих гранулярних лімфоцитів, агресивним ПК-клітинним лейкозом, Т-клітинним лейкозом/лімфомою дорослих, екстранодальною ПКЛ/Л-клітинною лімфомою назального типу, Т-клітинною лімфомою ентеропатичного типу 78, печінково-селезінковою Т-клітинною лімфомою, підшкірною панікулітоподібною Т-клітинною лімфомою, бластною ПК-клітинною лімфомою, грибоподібним мікозом/синдромом Сезарі, первинними шкірними СОЗО-позитивними // Т-клітинними лімфопроліферативними порушеннями (первинною шкірною анапластичною великоклітинною лімфомою Ш-АВКЛ, лімфоматоїдним папульозом, пограничними ураженнями), ангіоммунобластною Т-клітинною лімфомою, периферичною неуточненою /Т-клітинною лімфомою й анапластичною великоклітинною лімфомою.
Приклади злоякісних новоутворень, що походять із мієлоїдних клітин, включають гострий мієлоїдний лейкоз, включаючи гострий промієлоцитарний лейкоз, і хронічні мієлопроліферативні захворювання включно з хронічним мієлоїдним лейкозом.
У винаході також пропонується спосіб лікування пацієнта, який має амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8 протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування пацієнта, який має амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8 протягом часу, достатнього для лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, причому пацієнтові проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).
У винаході також пропонується спосіб лікування пацієнта, який має множинну мієлому, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 протягом часу,
достатнього для лікування множинної мієломи, причому пацієнтові проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 конкурує за зв'язування з СОЗ8 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область
Б легкого ланцюга (МІ) із БЗЕО ІО МО: 5.
У деяких варіантах втілення антитіло до СО38 зв'язується принаймні з областю
ЗКАМОРГЗСКМІМ (ЗЕО ІО МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського
СО038 (ЗЕО І МО: 1).
У деяких варіантах втілення антитіло до СО38 містить область, що визначає комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно.
У деяких варіантах втілення антитіло до СО38 містить область, що визначає комплементарність, легсого ланцюга (І СОК) 1, 1 СОК2 і ІСОКЗ із БЕО ІЮО МО: 9, 10 ї 11 відповідно.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить НСОКІ, НСОК2 ії НСОКЗ із 5ЕО І
МО: 6, 7 і 8 відповідно СОМ, СОМ2іїЇ СОМЗ із БЗЕО ІЮ МО: 9, 10 і 11 відповідно.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ38 містить амінокислотну послідовність варіабельної області важкого ланцюга (МН), що є на 95 95, 96 95, 97 У, 98 9, 99 95 або 100 95 ідентичною послідовності із «ЕО ІЮО МО: 4, і амінокислотну послідовність варіабельної області легкого ланцюга (МІ), яка є на 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною послідовності із «ЕО ІЮ МО: 5.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ38 містить МН із БЕО ІЮО МО: 4 і МІ. із БЕО ІЮ МО: 5.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що є на 9595, 96 95, 97 95, 9895, 99 95 або 100 95 ідентичною послідовності із ФЕО ІЮО МО: 12, і легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що є на 95 95, 96 95, 97 9, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною послідовності із «ФЕО ІЮ МО: 13.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг із БЕО ІЮО МО: 12 ії легкий ланцюг із зЕО ІЮ МО: 13.
Епітоп антитіла включає в себе деякі або всі залишки, що мають послідовності, показані в
ЗЕО ІЮО МО: 2 або ЗЕО ІО МО: 3. У деяких варіантах втілення епітоп антитіла містить принаймні одну амінокислоту в області ЗКЕМОБ5БСКМІМЕ (5ЕО ІО МО: 2) і принаймні одну амінокислоту в області ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІЮ МО: 3) людського СЮОЗ8 (ЗЕО ІЮО МО: 1). У деяких варіантах втілення епітоп антитіла містить принаймні дві амінокислоти в області ЗКЕМОБЕЗСКМІМЕ (ЗЕО
ІО МО: 2) і принаймні дві амінокислоти в області ЕКМОТІ ЕАУУМІНОС (5ЕО ІО МО: 3) людського
СО38 (5ЕО ІО МО: 1). У деяких варіантах втілення епітоп антитіла містить принаймні три амінокислоти в області ЗКЕМІОРЗСКМІМК (ЗЕО ІЮО МО: 2) і принаймні три амінокислоти в області ЕКМОТІ ЕАУУМІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського СОЗ38 (5ЕО ІЮО МО: 1).
Прикладом антитіла, що зв'язується з областю ЗКЕМОЕЗСКМІМЕ (5ЕО ІЮ МО: 2) і областю
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕБО ІО МО: 3) людського СОЗ38 (ЗЕБЕО ІЮ МО: 1) є ВАКЛАГЕХ М (даратумумаб).
Прикладом антитіла до СОЗ38, яке можна використовувати в способах цього винаходу є рАКЛАГЕХ "М (даратумумаб). ОАК2АГЕХ "М (даратумумаб) містить амінокислотні послідовності варіабельної області важкого ланцюга (МН) і варіабельної області легкого ланцюга (МІ), продемонстровані в ЗЕО ІЮ МО: 4 і 5 відповідно, СОК важкого ланцюга НСОКІ1, НСОК2 ії НСОКЗ із «»ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і СОК легкого ланцюга І СОК1, І СОК2 ії СОМЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, і належить до підтипу дС1/к і описаний у патенті США Мо 7,829,693.
Амінокислотна послідовність важкого ланцюга ОАК2АГЕХ "М (даратумумабу) продемонстрована в ЗЕО ІЮО МО: 12, а амінокислотна послідовність легкого ланцюга продемонстрована в ЗЕО ІЮ
МО: 13.
Антитіла можна оцінювати за їхньою конкуренцією з еталонним антитілом, наприклад рАКЛАГЕХ "м (ПАКЛАГЕХ "М (даратумумаб)), що має МН із БЕО ІЮ МО: 4 і МІ із БЕО ІО МО: 5, за зв'язування з СЮОЗ8 з використанням відомих способів іп міо. В ілюстративному способі клітини
СНО, які рекомбінантно експресують СОЗ38, можна інкубувати з неміченим еталонним антитілом протягом 15 хв за 4"С із подальшою інкубацією з надлишком флуоресцентно-міченого досліджуваного антитіла протягом 45 хв за 4 "С. Після промивання у фосфатно-сольовому буферному розчині з бичачим сироватковим альбуміном (ФСБ/БСА) флуоресценцію можна виміряти за допомогою проточної цитометрії з використанням стандартних способів. В іншому ілюстративному способі позаклітинний домен СО38 можна нанести як покриття на планшет для 60 аналізу ЕГІЗА. Протягом приблизно 15 хвилин можна додавати надлишок неміченого еталонного антитіла, після чого можна додати біотинільоване досліджуване антитіло. Після промивання у ФОСБ/твіні зв'язування досліджуваного біотинільованого антитіла можна виявити з використанням стрептавідину, кон'югованого з пероксидазою хрону (НЕР), і провести виявлення сигналу з використанням стандартних способів. Цілюом очевидно, що в конкурентних аналізах еталонне антитіло може бути міченим, а досліджуване антитіло -- неміченим. Досліджуване антитіло конкурує з еталонним антитілом, якщо еталонне антитіло інгібує зв'язування досліджуваного антитіла або якщо досліджуване антитіло інгібує зв'язування еталонного антитіла з СОЗ8 принаймні на 80 95, наприклад на 81 95, 82 95, 83 9, 84 95, 85 Фо, 86 95, 87 905, 88 то, 89 то, 90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 то, 98 то, 99 95 або 100 95. Епітоп досліджуваного антитіла можна визначити додатково, наприклад, шляхом пептидного картування або аналізів захисту від обміну водню/дейтерію з використанням відомих способів або шляхом визначення кристалічної структури.
Антитіла, що зв'язуються з областю ЗКАЕМІОРЄЗСКМІМВ (5БО ІО МО: 2) і областю
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОСС (5ЕО ІО МО: 3) людського СОЗ8 (ЗЕО ІЮО МО: 1), можуть бути отримані, наприклад, шляхом імунізації мишей пептидами, які мають амінокислотні послідовності, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 2 і З з використанням стандартних способів, як описано в цьому документі, і отримані антитіла можна охарактеризувати щодо зв'язування з пептидами з використанням, наприклад, аналізу ЕГІЗА або досліджень мутагенезу.
ЗЕОІЮ МО: 2
ЗКАМОБЗСКМ МА
ЗЕОІЮ МО: З
ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС
ЗЕО ІЮ МО: 4
ЕМО ГЕЗССИЇ МОРССБІ ВІ БСАУЗИЕТЕМЗЕАМОУУВОАРИаКагЕММА
ІЗ,АзасТтуУМАрЗУКаТвВЕТІЗВОМ5КМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАУУЕСАКОК
І МУРСЕРУЕЮО УМ СОСТІ МТУ
ЗЕОІЮО МО: 5
ЕІММГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБЗУЗЗУ АМУУООКРООАРА МО
АБМВААТаІРАВЕЗаЗавзаТтОвТтІ ТЗІ ЕРЕОРЕАУУУСООВЗММУРРТРИаО
Коо) атТКкМєїК
ЗЕОІЮ МО: 6
ЗЕАМ5
ЗЕО ІЮ МО: 7 діІБазасатТУАрУКОа
ЗЕО ІЮ МО: 8
КІ М РСЕРМЕОСУ
ЗЕОІЮО МО: 9
ВАБОБУБЗЗМІ А
ЗЕО ІЮ МО: 10 рАБМВАТ
ЗЕО ІЮО МО: 11
ОСООВЗМУУРРТЕ
ЗЕО ІЮ МО: 12
ЕМО ГЕЗСОССИЇ МОРССБІ ВІ БСАУЗИаЕТЕМЗЕАМЗУУУВОАРОаКаігЕММУЗАІЗОЗОСИЯИТ
УУАрБУКОаВЕТІЗВОМ5КМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУЕСАКОКИІ М ГСЕРУРО УУСсОС
ТІ МТУ55А5ТКОаРБЗМЕРІ АРЗЗКОТЗОаСТААГ аСІ МКОМЕРЕРУТУБММЗСОАІ ТЗСОМУНТ
ЕРАМІОББОИЇ У5І 55БМУТУРББІ СТО ТМІСМУМНКРУОМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРР
СРАРЕГ І саРЗМУРЕ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМО МЕМУНМ
АКТКРАЕЕОУМЗТУАММУЗМІ ТМ НОБУУЛІ МЕКЕМКОСКМУ5ЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООРА
ЕРОМУТГ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТС УКИЕМРЗОІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОС
ЗЕ УК ТМОКЗАУМООСМУЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ 5І РОК
ЗЕО ІЮ МО: 13
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБУЗБЗМУ АМУУООКРООАРА ПИВАЗМААТаІРА вЕЗаЗОаБатОЕТІ ТІВ ЕРЕОЕАУУУСООВЗММРРТЕЧОСТКМЕІКАТМААРБУРІЕРРБО
РЕОЇ КБатАЗУМСТІ ЇЇ ММЕМРАЕАКМОМ КМОМАЇ О5ИМЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 55.
ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТНОІ 55РУТКЗЕМАСЕС
Іншими прикладами антитіл до СОЗ8, які можна використовувати в способах винаходу, є: тАБрООЗ, що містить послідовності МН та МІ із БЕО ІО МО: 14 ї 15 відповідно й описане в патенті США Мо 7,829,693. МН і МІ. тАбБООЗ можуть експресуватися як Ідс1/к. (510) ЗЕО І МО: 14
ОМОЇ МОБСАЕУККРОЗБЗУКУЗСКАВОСТЕЗЗУАРЗМУВОАРИООаї! ЕУУМОаВМІРНІ СІ
АМБАОКЕРОСАМТІТАОКОТОТАУ
МОЇ 55І А5ЕОТАМУМСАВООІААЇ аРЕВУМУСОСТтТІ МТГУ55АБ
ЗЕО ІЮ МО: 15
ВІОМТО5РБОБІ БАБМАО ВМТ СВАБОСІЗБЗУЛ АМ/МООКРЕКАРКБІ ІМААЗБІ ОБИМУР звЕБЗОаЗзИаБОаТОЕТІ ТІ ОР
ЕОБАТУУСООУМЗУРАТЕСОСТКМЕЇК; тАрОг24, що містить послідовності МН та МІ із БЕО ІЮО МО: 16 ї 17 відповідно, описане в патенті США Мо 7,829,693. МН і МІ. тАбБОо24 можуть експресуватися як Ідсе1/к.
ЗЕОІЮ МО: 16
ЕМОЇ МОБСОАЕУККРОЕБІ КІЗСКаАБОаМЗЕЗМУМУЛОУМУВОМРИаКаТаїі ЕММапМРнозо
АВУЗРБЗЕОСОМТЕЗАОК5ІЗТАУ
ГОМ55І КАБОТАМУМСААНУСУсаЗАУМУвгОІ мУа,ваті мМТтУ55
ЗЕО ІЮО МО: 17
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБУЗБЗМУ АМУУООКРООАРА ПИВАЗМААТаІРА вЕЗОаБИаБИаТОЕТІ ТІ ЕР
ЕОРАМУМСООВОМУУРРТРСОСТКМЕЇК;
МОВ-202 (МОР-03087), що містить послідовності МН і МІ із БЕО ІО МО: 18 ії 19 відповідно, описане в патенті США Мо 8,088,896. МН і МІ МОК-202 можуть експресуватися як ІдДО1/к.
ЗЕО І МО: 18
ОМОЇ МЕЗССІОЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗОЕТЕЗ5УУММУМ УВО РОКаї ЕМУЗІЗИОРБЗМ
ТУМАрБУКОаВЕТІЗАОМЗКМТІ М
ГОММ5І ВАЕОТАУУУСАВОІ РІ УМУТЕБАУУУуУСсОЮСТІ МТУ
ЗЕО ІЮ МО: 19
ПІЕСТОРРБУЗМАРСОТАВІЗОЗИаОМІ ВНУ УООКРИаОАРМІ МІМЕО5КАРБЗИ РЕ вЕЗИаБМЗОаМТАТІ ТІЗИаТОАЕ
РЕАОУУСОТУТасСАБІ МЕССІ ТКІ ТМІ СО;
Ізатуксимаб, що містить послідовності МН та Мі із «ЕО ІО МО: Х ії Х, відповідно, описане в патенті США Мо 8,153,765. МН і МІ. ізатуксимабу можуть експресуватися як Ідс1/к.
Коо) ЗЕО ІЮ МО: 20
ОМОІЇ МОБСАЕМАКРИаИТЗУКІ БСКАЗИ М ТЕТОМУМОУУКОВ РОСС ЕМЛИТ
ІхРОДИартамАОКЕОСКАТІ ТАОКОЗЗКТУУМНІ 551 АБЕОБАУУУСАНИар жучхазм5і риумУсасоат5УТУо
ЗЕО І МО: 21
РІММТО5НІ 5М5Т5І ОРМБІТСКАБОВУЗТУМАМ ХООКРООЗРАВИМ5
АБУВМІСУРОВЕТавзаАаТтОЕТЕТІЗЗМОАЕОІ АМУУМСООНУЗБРРУТЕСОА
СТКІ БІК
(Інші приклади антитіл до СЮОЗ8, які можна використовувати у способах винаходу, описані в міжнародній патентній публікації Мо У/005/103083, міжнародній патентній публікації Мо
ММО06/125640, міжнародній патентній публікації Мо УУО07/042309, міжнародній патентній публікації Мо УУО08/047242 або міжнародній патентній публікації Мо УУО14/178820).
У деяких варіантах втілення АГ. має І стадію ураження серця, ІІ стадію ураження серця або
І! стадію ураження серця.
У деяких варіантах втілення АГ. є рецидивуючим або рефрактерним.
Діагноз АГ. встановлює лікар згідно з рекомендаціями, доступними від Національної мережі багатопрофільних онкологічних установ США (пЕр:// млим/ псосп.оого/ рготезвзіопа!5/ рпузісіап ді5/ Є диїдеїйпе5 азрябйе). У пацієнтів з АЇ. спостерігаються пошкодження в різних системах органів через накопичення легких ланцюгів і їх неправильно складених проміжних продуктів у вигляді амілоїдних волокон у життєво важливих органах, що викликає дисфункцію органів і смертність. Під час встановлення діагнозу пацієнти можуть мати порушення в багатьох системах органів; приблизно третина пацієнтів під час встановлення діагнозу має порушення більше ніж у З органах (Спашадаіїп апа Сотепло Сигг
Нетаїйо! Маїїд Нер 8:291-8, 2013). Прогноз АЇ включає стадію ураження серця, оскільки ураження серця, як здається, присутнє під час встановлення діагнозу у всіх пацієнтів з АЇ, навіть за відсутності у пацієнта симптомів (РаїІаадіпі єї аї., Віоса 116:3426-30, 2010; Київїеп еї аї.,
Віооай 116: 2455-61, 2010). Грунтуючись на наявності одного, двох або обох серцевих біомаркерів, М-кінцевого прогормона натрійуретичного пептида головного мозку (МТ-рговВмМР) і тропоніну Т, пацієнти з АЇ. можуть бути віднесені до групи з І, ІЇ або І стадією ураження серця, див. наприклад, Сотеп?7о евї аї., Ї еиКетіа 26:2317-25, 2012.
Поточні варіанти лікування АГ. направлені на знищення плазматичних клітин, які секретують легкі ланцюги імуноглобулінів, і включають комбінацію агентів, таких як МеІсадефФ (бортезоміб), циклофосфамід, наприклад СуїохапФ або Меозаг», АЇКегапФ (мелфалан), Таіютіат (талідомід), КемітійФ (леналідомід) або Ротаїуєке (помалідомід), а також стероїдів (дексаметазон), інтерферону-альфа (ІЕМ-а) і трансплантації стовбурових клітин. Високі дози
АІКегапФ (мелфалан) можна використовувати разом із трансплантацією стовбурових клітин (див., наприклад, Апдегзоп єї аї., бувзієтіс ІПОНі сНаійп атуїіоідозії, МСОСМ Сіїпіса! Ргасіїсе
Сцідеїйпе5 іп Опсоіоду Мегвіоп 12015, МОСМ.огд. 2014). МІМАКОФ (іксазоміб), інгібітор протеасом, оцінювали щодо використання в лікуванні АГ. МЕО0БОО1, моноклональне антитіло, націлене на амілоїдний білок АГ, оцінювали щодо використання в лікуванні АЇ.
У деяких варіантах втілення ММ є рецидивуючою або рефрактерною.
Доступні сьогодні види терапії ММ включають хіміотерапію, трансплантацію стовбурових клітин, лікування препаратами ТпаіютійтФ (талідомід), Кеміїтійє (леналідомід), МеїсадеФ (бортезоміб), КургоїїзФ (карфілзоміб), Рагудакф (панобіностат), Агедіаф (памідронат) і отеїат (золедронова кислота). Чинні протоколи лікування, які включають комбінування хіміотерапевтичних агентів, таких як ОпсоміпФ (вінкристин), ВІСМОФ (ВСМИО, кармустин),
АЇКегапФ (мелфалан), циклофосфамід, Аагпіатусіпт? (доксорубіцин) і преднізон або дексаметазон, забезпечують повну ремісію лише у приблизно 595 пацієнтів, і медіана виживаності становить приблизно 36-48 місяців з моменту діагностування. Крім того, досліджуваний агент іксазоміб продемонстрував досягнення позитивних результатів у ключовому клінічному дослідженні, проведеному за участі пацієнтів із рецидивуючою множинною мієломою. Останні досягнення в галузі високодозової хіміотерапії з подальшою трансплантацією аутологічних мононуклеарних клітин кісткового мозку або периферичної крові підвищили відсоток повної ремісії й тривалість ремісії, хоча загальна виживаність подовжилася лише незначно й не було отримано доказів виліковування. Зрештою, у всіх хворих на ММ трапляються рецидиви, навіть під час підтримувальної терапії тільки інтерфероном-альфа (ІЕМ- а) або його комбінацією зі стероїдами.
Для визначення рецидивуючої або рефрактерної природи захворювання можуть бути використані різні якісні й/або кількісні способи. Симптоми, які можуть бути пов'язані з рецидивом
Зо або резистентністю включають, наприклад, зниження або настання плато у стані здоров'я пацієнта або відновлення або погіршення різних симптомів, пов'язаних із злоякісним гематологічним новоутворенням, і/або розповсюдження ракових клітин у організмі з однієї локалізації в інші органи, тканини або клітини. Симптоми, пов'язані зі злоякісним гематологічним новоутворенням, можуть варіюватися залежно від типу раку. Наприклад, симптоми, пов'язані з
АЇ, можуть включати підвищену втому, пурпуру, збільшений язик, діарею або набряк, протеїнурію або збільшену кількість вільних легких ланцюгів у плазмі.
У деяких варіантах втілення ТГСК є алогенною, аутологічною або ізогенною, тобто донор є близнюком. Аутологічна ТГСК включає взяття у пацієнта ГСК і заморожування зібраних ГСК.
Після мієлоабляції суб'єктові трансплантують його збережені ГСК. Алогенна ТГСК включає ГСК, отримані від алогенного донора ГСК, у якого тип НГ А співпадає з цим маркером у суб'єкта.
У контексті цього документа "трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин" є трансплантацією стовбурових клітин крові, отриманих з кісткового мозку (у цьому випадку, відомому як трансплантація кісткового мозку), з крові (наприклад, периферичної крові й пуповинної крові) або з амніотичної рідини.
У контексті цього документа термін "проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин" означає, що пацієнту вже проведена, проводиться або проводитиметься ТГК.
У деяких варіантах втілення пацієнт завершив курс хіміотерапії й/або променевої терапії до початку проведення ТГСК.
До початку проведення ТГСК пацієнтів можуть лікувати з застосуванням хіміотерапії і/або променевої терапії (так звана підготовка перед трансплантацією), щоб перед трансплантацією знищити деякі або всі гемопоетичні клітини пацієнта. Під час проведення алогенної ТГСК пацієнтові також можуть бути введені імунодепресанти. Приклад терапії для підготовки перед трансплантацією включає застосування високих доз мелфалану (див., наприклад, 5Кіппег еї аї.,
Апп Іпієтп Мей 140:85-93, 2004; Сен? єї а!., Вопе Маїтом Тгапзріапі 34: 1025-31, 2004; Репейі єї аІ., Наетаїйю!одіса 91:1635-43, 2006). Променеву терапія, яку можна використовувати для лікування перед трансплантацією, можна проводити відповідно до широко відомих протоколів у цій галузі. Променева терапія може бути проведена одночасно, послідовно або окремо відносно терапії антитілами до СОЗ8.
РАВ2АГЕХ"М (даратумумаб) не може опосередковувати знищення стовбурових клітин 60 Со38-0034: у трансплантаті, а отже є придатним видом терапії для комбінації з ТГСК. Антитіла,
які конкурують із даратумумабом, і/або антитіла, які зв'язуються з тим самим епітопом, що і рАКЛАГЕХ "М (даратумумаб), також не можуть знищувати стовбурові клітини СОЗ8-СО34-.
Інші приклади антитіл, які можна використовувати в способах винаходу, розкритого в цьому документі, не можуть знищувати стовбурові клітини СО38-С2034: у трансплантаті, а отже є придатними варіантами терапії для комбінації з ТГСК. Нездатність антитіл знищувати стовбурові клітини СО38С0034: у трансплантаті можна проаналізувати з використанням способів, описаних у цьому документі.
Антитіла до СОЗ38, які використовують у способах винаходу, також можуть бути вибрані де помо, наприклад із бібліотеки фагового дисплея, де фаг сконструйований для експресії людських імуноглобулінів або їх частин, таких як Бар, одноланцюгові антитіла (5сЕм), непарні або парні варіабельні області антитіла (Кпаррік еї аї., У Мої Віо!ї 296:57-86, 2000; Ктебрз еї аї!., У
Іттипої! Меїй 254:67-84, 2001; Мацднап еї аї., Майте Віоїесппоіоду 14:309-314, 1996; ЗНпевів єї а!І.,, РІТА5 (ОА) 95:6157-6162, 1998; Ноодепроот апа МУіпіег, У Мої Віо! 227:381, 1991; Матїк5 єї а!., У Мої Віої 222:581, 1991). Варіабельні домени, що зв'язуються з СО38 можуть бути виділені, наприклад, із бібліотек фагового дисплея, що експресують варіабельні області важкого й легкого ланцюгів антитіла, як гібридні білки з білюом оболонки ріХ бактеріофага, як описано в
ЗП єї аї., у). Мої. Віої. 397:385-96, 2010 і міжнародній патентній публікації Мо УУО09/085462).
Бібліотеки антитіл можна піддавати скринінгу на зв'язування з позаклітинним доменом людського СОЗ8, отримані позитивні клони можна додатково характеризувати, виділяти з лізатів клонів Раб, а потім клонувати як повнорозмірні антитіла. Такі способи з використанням способів фагового дисплея для виділення людських антитіл визнані в цій галузі. (Див., наприклад: патент
США Мо 5,223,409; патент США Мо 5,403,484 і патент США Мо 5,571,698, патент США Мо 5,427,908, патент США Мо 5,580,717, патент США Мо 5,969,108, патент США Мо 6,172,197, патент
США Мо 5,885,793; патент США Мо 6,521,404; патент США Мо 6,544,731; патент США Мо 6,555,313; патент США Мо 6,582,915 і патент США Мо 6,593,081.)
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, антитілло до СОЗ38 не опосередковує знищення СО34-позитивних гемопоетичних клітин-попередників шляхом комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ).
Термін "не знищує" або "не опосередковує знищення" відноситься до нездатності антитіла до СОЗ8 індукувати знищення клітин порівняно з відповідним контролем, таким як ізотипний контроль. Антитіло до СОЗ8 "не знищує" клітини, якщо виміряне знищення клітин за присутності рАКЛАГЕХ "М (даратумумабу) не є статистично достовірним порівняно зі знищенням клітин за присутності ізотипного контролю. "Ізотипний контроль" є добре відомим терміном.
Знищення СОЗ34-позитивних гемопоетичних клітин-попередників шляхом КЗЦ можна вимірювати у свіжих або заморожених виділених клітинах СЮО34- шляхом інкубування клітин у 10 95 сироватці з комплементом і 500 нг/мл антитіла до СОЗ8, з наступним аналізом ступеня утворення колоній цими клітинами, висіяними на напівтверде середовище, відповідно до відомих способів. Наприклад, утворення БУО-Е і КУО-ГМ можна проаналізувати через 14 днів культивування з використанням доступних у продажу реагентів, наприклад МейШосСийтм виробництва 5іет Сеї! Тесппоїодієв.
Ес-фрагмент антитіла може опосередковувати ефекторні функції антитіла, такі як антитілозалежна клітинно опосередкована цитотоксичність (АЗКЦ), антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ) або комплементзалежна цитотоксичність (КЗЦ). Така функція може бути опосередкована зв'язуванням ефекторного (-их) домену (-ів) Ес із Ес-рецептором на імунній клітині з фагоцитарною або літичною активністю або зв'язуванням ефекторного (-их) домену (- іву Ес з компонентами системи комплементу. Зазвичай ефект (-и), опосередкований (-ї). Ес- зв'язувальними клітинами або компонентами комплементу, призводить (-ять) до інгібування й/"або виснаження клітин-мішеней, наприклад клітин, що експресують СОЗ38. Ізотипи ЇДС людини
ІЧО1, Ідс2, ІдОЗ ї (9054 проявляють різну здатність до здійснення ефекторних функцій. АЗКЦ може бути опосередкована Ідс1 і ІдОо3, АЗКФ може бути опосередкований Ідс1, Ідс2, доз і
ІЧ904, а КЗЦ може бути опосередкована Ідс1 і дез.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 має ізотип ІДС1, Ідс2, ІдеЗ або дві.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує іп міто знищення плазматичних клітин, які експресують СОЗ38, шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції іп міго ферментативної активності СОЗ38.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує іп міо знищення клітин, які експресують СОЗ38, шляхом АЗКЦ, АЗКФ або КЗЦ.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує іп міо знищення клітин, які бо експресують СОЗ8, шляхом АЗКЦ.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує іп міо знищення клітин, які експресують СОЗ8, шляхом АЗКФ.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 індукує іп міо знищення клітин, які експресують СОЗ8, шляхом КЗЦ. "Антитілозалежна клітинна цитотоксичність", "антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність" або "АЗКЦ" є механізмом індукції загибелі клітин, який залежить від взаємодії покритих антитілами клітин-мішеней з ефекторними клітинами, які мають літичну активність, такими як природні клітини-кілери, моноцити, макрофаги й нейтрофіли, через Ес-гамма- рецептори (ЕБсукК), що експресуються на ефекторних клітинах. Наприклад, ПкК-клітини експресують рецептор ЕсукКШа, тоді як моноцити експресують рецептори ЕсукКіІ, ЕсукКІ! і
ЕсукШа. Загибель покритої антитілами клітини-мішені, наприклад клітин, що експресують СОЗ8, відбувається в результаті активності ефекторних клітин внаслідок секреції мембранних пороформувальних білків і протеаз. Для оцінки активності АЗКЦ антитіла до СОЗ8 антитіло можна додавати до клітин, що експресують СОЗ38, у комбінації з імунними ефекторними клітинами, які можуть бути активовані комплексами антиген-антитіло, що призводить до цитолізу клітини-мішені. Зазвичай цитоліз виявляють за вивільненням із лізованих клітин мітки (наприклад, радіоактивних субстратів, флуоресцентних барвників або природних внутрішньоклітинних білків). Приклади ефекторних клітин для таких аналізів включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) і ПК-клітини. Приклади клітин-мішеней включають клітини Дауді (АТСС? СС -2137М) або пухлинні клітини В-клітинного лейкозу або лімфоми, що експресують СОЗ38. В ілюстративному аналізі клітини-мішені мітять 20 мкКі "Сг протягом 2 годин і ретельно промивають. Концентрацію клітин-мішеней можна доводити до 1 х 106 клітин/мл і додавати різні концентрації антитіл до СОЗ38. Аналізи починають додаванням клітин Дауді у співвідношенні ефекторні клітини: клітини-мішені 40: 1. Після інкубації протягом З год. за 37 "С аналізи зупиняють шляхом центрифугування, і вимірюють у сцинтиляційному лічильнику вивільнення ?'Сг із лізованих клітин. Відсоток клітинної цитотоксичності можна розрахувати як 95 максимального лізису, який можна індукувати додаванням З 95 хлорної кислоти до клітин-мішеней. Антитіла до СОЗ38, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати АЗКЦ на приблизно 20 95, 25 95, 30 Зо, 35 Зо, 40 95, 45 95, 50 95, 55 о, 60 бо,
Зо ббоє, 7095, 7590, 80 95, 8595, 9095, 9595 або 100 95 порівняно з контролем (лізис клітин індукують З 96 хлорною кислотою). "Антитілозалежний клітинний фагоцитоз" (АЗКФ) відноситься до механізму видалення покритих антитілами клітин-мішеней шляхом поглинання фагоцитарними клітинами, такими як макрофаги або дендритні клітини. АЗКФ можна оцінити з використанням моноцитарних макрофагів як ефекторних клітин і клітин Дауді (АТОСУ СС -2137М) або пухлинних клітин В- клітинного лейкозу або лімфоми, що експресують СОЗ38, як клітин-мішеней, сконструйованих для експресії зеленого флуоресцентного білка (СЕР) або іншої міченої молекули.
Співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені може становити, наприклад, 4: 1. Ефекторні клітини можна інкубувати з клітинами-мішенями протягом 4 годин з антитілом до СОЗ38 або без нього. Після інкубації клітини можна відокремити з використанням акутази. Макрофаги можуть бути ідентифіковані з використанням антитіл до СО11Б ї СО14, зв'язаних із флуоресцентною міткою, а відсоток фагоцитозу можна визначати на основі 95 флуоресценції СЕР у макрофагах
СОр11-0014: з використанням стандартних способів. Антитіла до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати АЗКФ на приблизно 20 95, 25 95, 30 Ус, 35 Ус, 40 о, 45 9,
Фо, 55 96, 60 9Уо, 65 95, 70 Зо, 75 Зо, 80 95, 85 95, 90 9, 95 90 або 100 95. "Комплементзалежна цитотоксичність" або "КЗЦ" відноситься до механізму індукції загибелі клітин, у якому Ес-ефекторний домен антитіла, зв'язаного з мішенню, зв'язується з компонентом
С14 комплементу й активує його, що, у свою чергу, активує каскад комплементу, призводячи до загибелі клітини-мішені. Активація комплементу може також призвести до відкладення 50 компонентів комплементу на поверхні клітини-мішені, що полегшує АЗКЦ шляхом зв'язування рецепторів комплементу (наприклад, СКЗ) на лейкоцитах. КЗЦ клітин, що експресують СОЗ8, можна вимірювати, наприклад, шляхом висівання клітин Дауді в кількості 1 х 105 клітин/ямка (50 мкл/ямка) у середовище КРМІ-В (КРМІ з додаванням 1 95 бичачого сироваткового альбуміну (БСА)), додавання в ямки 50 мкл антитіла до СОЗ38 у кінцевій концентрації 0-100 мкг/мл, інкубування реакційної суміші протягом 15 хв за кімнатної температури, додавання в ямки 11 мкл змішаної людської сироватки й інкубування реакційної суміші протягом 45 хв за 37 "с.
Відсоток (96) лізованих клітин можна визначити за допомогою аналізу сортування клітин з активацією флуоресценції (ГАС5) як 956 забарвлених йодидом пропідію клітин з використанням стандартних способів. Антитіла до СЮОЗ8, які використовуються в способах винаходу, можуть індукувати КЗЦ на приблизно 20 95, 25 Ус, 30 95, 35 Зо, 40 Фо, 45 95, 50 У, 55 Зо, 60 95, 65 о, 70 У, 75 95, 80 Фо, 85 95, 90 У, 95 95 або 100 9».
Здатність моноклональних антитіл індукувати АЗКЦ може бути підвищена шляхом конструювання їхнього олігосахаридного компонента. дес! або ідсЗз людини є М- глікозильованими на А5п297 з більшістю гліканів у добре відомих біантенарних формах 0,
СОР, 1, С1Е, 2 або С2Р. Антитіла, отримані за допомогою несконструйованих клітин СНО, як правило, мають вміст фукози гліканів приблизно принаймні 85 95. Видалення корової фукози з олігосахаридів типу біантенарних комплексів, приєднаних до Ес-областей, підвищує АЗКЦ антитіл через покращення зв'язування ЕсукПШа без впливу на зв'язування антигена або активність КЗЦ. Такі тАб можна отримати з використанням різних способів, описаних як такі, що призводять до успішної експресії антитіл з відносно високим рівнем дефукозилування, які несуть Ес-олігосахариди типу біантенарного комплексу, наприклад контролю осмоляльності культури (Коппо вї а!., СуїотесппоЇоду 64:249-65, 2012), застосування різновиду ГІ ес13 клітинної лінії СНО як клітинної лінії-хазяїна (Зпієїаз» єї аї.,) Віої Спет 277:26733-40, 2002), застосування варіанта ЕВб6бб клітинної лінії СНО як клітинної лінії-хазяїна (Оїїміег еї аіІ., МАБ5 2(4), 2010; електронна публікація до виходу з друку; РМІЮ:20562582), застосування щурячої гібридомної клітинної лінії УВ2/0 як клітинної лінії-хазяїна (ЗпіпКаучла еєї аї., ) Віої Снет 278:3466-73, 2003), введення малих інтерферуючих РНК, зокрема проти гена « 1,6-фукозилтрансферази (РБОТВ) (Могі ек аї., ВіоїесппоЇ Віоепд 88:901-8, 2004) або коекспресії /В-1,4-М- ацетилглюкозамінілтрансферази ПП і са-манозидази І або ефективного інгібітора альфа- манозидази І кіфунезину (Ре!їтага еї аї., ) Віої Снет 281:5032-6, 2006,; Еетага еї аї., Віоїеснпо!
Віоепд 93:851-61, 2006; Хпои єї аї., Віоїесппо! Віоепд 99:652-65, 2008). АЗКЦ, викликану антитілами до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна посилювати шляхом певних заміщень у Ес-фрагментах антитіл. Прикладами заміщень є, наприклад, заміщення в позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 або 430 (нумерація залишків відповідає індексу ЕЕ), як описано в патенті США Мо 6,737,056. КЗЦ, викликану антитілами до СОЗ8, які використовуються в способах винаходу й у деяких варіантах втілення з усіх без винятку перерахованих нижче пронумерованих варіантів втілення, можна
Зо посилювати шляхом певних заміщень у Ес-фрагментах антитіл. Прикладами заміщень є, наприклад, заміщення в позиціях амінокислот 423, 268, 267 і/або 113 (нумерація залишків відповідає індексу ЕУ), як описано в публікації Мооге єї аї., Мабз 2:181-9, 2010.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 містить заміщення в області Ес антитіла.
У деяких варіантах втілення антитіло до СО38 містить заміщення в області Ес антитіла в позиціях амінокислот 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 і/або 430 (нумерація залишків відповідає індексу ЕМ).
У деяких варіантах втілення антитіло до СО38 містить заміщення в області Ес антитіла в позиціях амінокислот 113, 267, 268 і/або 423 (нумерація залишків відповідає індексу ЕМ).
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ38 має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози від приблизно 0 95 до приблизно 15 95, наприклад 15 95, 14 95, 13 95, 12 о, 11 Фо 10 90, 9 о, 8 о, 7 о, б о, 5 о, 4 о, З о, 2 о, 1 о або 0 95.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ38 має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози приблизно 50 95, 40 95, 45 95, 40 95, 35 Ус, ЗО 95, 25 90, 20 90, 15 90, 14 90, 13 Ор, 1296,119510 95, 9 У, 8 о, 7 Зо, б У, 5 Зо, 4 о, З о, 2 о, 1 о або 0 95
Заміщення в області Ес і зниження вмісту фукози можуть підвищувати активність АЗКЦ антитіла до СОЗ8. "Вміст фукози" означає кількість моносахариду фукози в ланцюзі цукрів у А5п297. Відносна кількість фукози являє собою відсоток фукозовмісних структур, пов'язаних з усіма глікоструктурами. Її можна охарактеризувати й визначити кількісно декількома способами, наприклад: 1) з використанням часопролітної матрично-активованої лазерної десорбції/онізації (МАЇ 0І-ТОЕ) зразків, оброблених М-глікозидазою Е (наприклад, комплексних, гібридних і оліго- й високоманозних структур), як описано в міжнародній патентній публікації Мо М/О2008/077546; 2) шляхом ферментативного вивільнення гліканів А5п297 із подальшою дериватизацією й виявленням/кількісним визначенням за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або надпродуктивної рідинної хроматографії (НПРХ) з флуоресцентною детекцією й/або
ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); 3) аналізом інтактних білків нативних або ослаблених тАБ з обробкою або без обробки гліканів Аєп297 ферментом Епдо 5 або іншим ферментом, що розщепляє зв'язок між першим і другим моносахаридами СіІсСМАс, залишаючи фукозу прикріпленою до першого СІСМАс; 4) розщепленням тАбБ на складові пептиди за допомогою ферментативного бо розщеплення (наприклад, трипсином або ендопептидазою Іуз5-С) і наступним розділенням,
виявленням і кількісним визначенням за допомогою ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); або 5) відділенням олігосахаридів тАБр від білка тАБр за допомогою специфічного ферментативного деглікозилювання з використанням РМСавзе Е на Азп 297. Олігосахариди, вивільнені в такий спосіб, можуть бути мічені флуорофором, розділені й ідентифіковані з використанням різних взаємодоповнюючих способів, які забезпечують: точну характеристику гліканових структур за допомогою матрично-активованої лазерної десорбції/онізації (МАО) мас-спектрометрії шляхом порівняння експериментальних мас з теоретичними масами, визначення ступеня сіалування шляхом іонообмінної ВЕРХ (Сіусозер С), розділення й кількісного визначення форм олігосахаридів згідно із критеріями гідрофільності за допомогою нормофазної ВЕРХ (Сіусобер
М) і розділення й кількісного визначення олігосахаридів способом високоефективного капілярного електрофорезу з лазерно-індукованою флуоресценцією (НРСЕ-ПІРЕ).
У контексті цієї заявки "низький рівень фукози" або "низький вміст фукози" стосується антитіл з вмістом фукози в діапазоні приблизно 0 95-15 95.
У контексті цього документа "нормальний рівень фукози" або "нормальний вміст фукози" стосується антитіл з вмістом фукози приблизно вище 50 95, як правило, приблизно вище 60 95, 70 Уь, 80 95 або вище 85 95.
Антитіло до СО38, яке використовують у способах за цим винаходом, може індукувати знищення клітин, що експресують СОЗ38, шляхом апоптозу іп міо. Способи оцінки апоптозу добре відомі й включають, наприклад, забарвлення аннексином ІМ з використанням стандартних способів. Антитіло до СОЗ8 в способах винаходу може індукувати апоптоз у приблизно 20 то, 25 то, Зо то, 35 то, 40 то, 45 то, 50 Зо, 55 Уо, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 7 о, 80 то, 85 то, 90 Фо, 95 95 або 100 95 клітин.
Антитіло до СОЗ8, яке використовують у способах за цим винаходом, може індукувати іп міо знищення клітин, що експресують СО38, шляхом модулювання ферментативної активності сбО38. СО38 являє собою багатофункціональний ектофермент з активністю АДф- рибозилциклази 1, що каталізує утворення циклічної АДФ-рибози (ЦАДФР) і АДФР із НАД", а також функціонує для гідролізу НАД: і цАДФР з отриманням АДФР. СОЗ38 також каталізує обмін нікотинамідних груп НАДФ" із нікотиновою кислотою (у кислому середовищі) з отриманням
НКАДФ" (аденіндинуклеотидфосфат нікотинової кислоти). Модуляцію ферментативної активності СОЗ38 людини антитілом до СОЗ8, яке використовується в способах винаходу, можна виміряти в аналізі, описаному в Огаеїйї єї аї., У. Віої. Спет. 269:30260-7, 1994). Наприклад, субстрат нікотинамідгуаніндинуклеотиду НГД" можна інкубувати з СО38, і модуляцію вироблення циклічної ГДФ-рибози (ЦГДФР) можна відстежувати спектрофотометрично за довжини хвилі збудження 340 нм і довжини хвилі емісії 410 нм у різні моменти часу після додавання антитіла в різних концентраціях. Інгібування синтезу цАДФР можна визначити відповідно до способу ВЕРХ, описаного в Мипевпі еї аї., ). Віої. Спет. 275: 21566-71, 2000.
Антитіла до СОЗ8 які використовуються в способах винаходу, можуть інгібувати ферментативну активність СОЗ8 на принаймні приблизно 20 95, 25 Ус, 30 95, 35 95, 40 У, 45 Уо, 20 У, 55 90, 60 95, 65 Уо, 70 Фо, 75 95, 80 Уо, 85 90, 90 У, 95 У або 100 ро.
Антитіла, які по суті є ідентичними антитілу, що містить МН із ЗЕО ІО МО: 4 і МІ із БЕО ІОЮ
МО: 5, можна використовувати в способах винаходу. Термін "по суті ідентичні" означає, що амінокислотні послідовності МН або Мі антитіла, які порівнюють, є однаковими або мають "несуттєві відмінності". Несуттєві відмінності -- це заміщення 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 амінокислот у МІ і/або Мі антитіла, які не мають негативного впливу на властивості антитіла. Відсоток ідентичності можна визначити, наприклад, шляхом попарного вирівнювання з використанням налаштувань за замовчуванням модуля АїЇїдпХ Месіог МТІ м.9.0.0 (Іпмігодеп, м. Карлобад, штат Каліфорнія, США). Послідовності білка згідно з цим винаходом можна використати як послідовність запиту для здійснення пошуку в публічно доступних або патентних базах даних, наприклад, для визначення споріднених послідовностей. Типовими програмами, які використовують для здійснення таких пошуків, є програми ХВІ АЗТ або ВІ А5ТР (пр /АЛммлм псбі піт/піпй дом) або комплект СепотесОицевзі мМ (епотеоиеві, м. Вестборо, штат
Массачусетс, США) з використанням налаштувань за замовчуванням. Приклади заміщень, які можуть бути виконані в антитілах, що специфічно зв'язуються з СЮОЗ8, які використовуються в способах винаходу, являють собою, наприклад, консервативні заміщення амінокислотою, яка має аналогічний заряд, гідрофобні або стереохімічні характеристики. Для покращення властивостей антитіл, наприклад стабільності або афінності, або для покращення ефекторних функцій антитіл можуть також бути виконані консервативні заміщення. Можуть бути виконані 1, 2,3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15 амінокислотних заміщень, наприклад, у МН і/або МІ. антитіла до СОЗ8. Крім того, будь-який нативний залишок у важкому або легкому ланцюзі може бо бути також заміщений аланіном, як було описано раніше для аланінсканувального мутагенезу
(Мас! еппап есеї аї., Асіа Рпузіої Зсапа 5иррі 643:55-67, 1998; Зазакі еї а!., Адм Віорпуз 35:1-24, 1998). Фахівці в цій галузі можуть визначити бажані заміщення амінокислот на момент, коли такі заміщення є бажаними. Амінокислотні заміщення можна провести, наприклад, за допомогою
ПЛР-мутагенезу (патент США Мо 4,683,195). Бібліотеки різновидів можна отримувати з використанням добре відомих способів, наприклад з використанням випадкових (ММК) або невипадкових кодонів, наприклад ЮОМК-кодонів, які кодують 11 амінокислот (Аа, Суз, А5р, СІМ, су, Гу, Азп, Аго, Зег, Туг, Тгр), і скринінгу бібліотек на різновиди з бажаними властивостями.
Отримані різновиди можуть бути досліджені на їхнє зв'язування з СОЗ38, їхню здатність індукувати АЗКЦ, АЗКФ або апоптоз або модулювати іп міо ферментативну активність СОЗ8 з використанням способів, описаних у цьому документі.
Термін "консервативні модифікації" відноситься до модифікацій амінокислот, які не мають значущого впливу або які не змінюють характеристики зв'язування антитіла, що містить амінокислотні послідовності. Консервативні модифікації включають амінокислотні заміщення, додавання й делеції. Консервативні модифікації являють собою такі модифікації, в яких амінокислота замінюється амінокислотним залишком з аналогічним бічним ланцюгом.
Сімейства амінокислотних залишків, які мають подібні бічні ланцюги, добре визначені й включають амінокислоти з кислими бічними ланцюгами (наприклад, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту), основними бічними ланцюгами (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), неполярними бічними ланцюгами (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін), незарядженими полярними бічними ланцюгами (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, цистеїн, серин, треонін, тирозин, триптофан), ароматичними бічними ланцюгами (наприклад, фенілаланін, триптофан, гістидин, тирозин), аліфатичними бічними ланцюгами (наприклад, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін), амідними (наприклад, аспарагін, глутамін), бета-розгалуженими бічними ланцюгами (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) та сірковмісними бічними ланцюгами (цистеїн, метіонін). Крім того, будь-який нативний залишок у поліпептиді також можна замістити аланіном, як описано вище для аланінсканувального мутагенезу (Мас еппап еї а!., (1988) Асіа РНпузіої 5сапа Биррі 643:55-67; зазакі єї а!., (1988) Адм Віорпув 35:1-24). Амінокислотні заміщення в антитілах винаходу можуть бути виконані відомими способами, наприклад, шляхом ПЛР-мутагенезу (патент США Мо
Зо 4,683,195). Альтернативно можна отримувати бібліотеки різновидів, наприклад з використанням випадкових (ММК) або невипадкових кодонів, наприклад ЮМК-кодонів, які кодують 11 амінокислот (Аа, Су5, Ар, Сім, СУ, Гуз, Азп, Аго, зЗег, Туг, Тгр). Характеристики отриманих різновидів антитіл можна визначити з використанням аналізів, описаних у цьому документі.
У деяких варіантах втілення антитіло може зв'язуватися з СОЗ8 з константою дисоціації (Ко), меншою ніж приблизно 1х10- М, 1х1038 М, 1х109 М, 1х1070 М, 1х10-7 М, 1х10-2 М, 1х107з М, 1х1015 М або 1х10-5, як визначено за допомогою поверхневого плазмонного резонансу або способом КіпЕхА, які використовують на практиці фахівці в цій галузі. У деяких варіантах втілення антитіло зв'язується з СЮОЗ38 людини з Ко, меншою ніж приблизно 1х108 М. У деяких варіантах втілення антитіло зв'язується з СОЗ38 людини з Ко, меншою ніж приблизно 1х107 М.
Інструмент КіпЕХА, ЕГІБА або аналізи конкурентного зв'язування відомі фахівцям у цій галузі. Виміряна афінність конкретної взаємодії антитіла/СОЗ8 може змінюватися, якщо вимірюється в різних умовах (наприклад, осмолярність, рН). Таким чином, вимірювання афінності та інших параметрів зв'язування (наприклад, Ко, Коп, Кої) зазвичай проводять зі стандартними умовами та стандартизованим буфером, такими як буфер, описаний у цьому документі. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що внутрішня помилка під час вимірювання афінності, наприклад, із використанням обладнання Віасоге 3000 або Ргоїеоп (вимірюється як стандартне відхилення, СВ), зазвичай може перебувати в межах 5-33 95 для вимірювань у типових межах виявлення. Таким чином, термін "приблизно" в контексті Ко відображає типове стандартне відхилення в аналізі. Наприклад, типове СВ для Ко 1х109 М становить до що, 33х109 М.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 являє собою біспецифічне антитіло. Області
МІ. і/або МН існуючого антитіла до СОЗ8 або області МІ. і МН, ідентифіковані де помо, як описано вище, можуть бути сконструйовані в біспецифічні повнорозмірні антитіла. Такі біспецифічні антитіла можна створити шляхом модуляції взаємодій СНЗ між важкими ланцюгами моноспецифічних антитіл з отриманням біспецифічних антитіл з використанням методик, таких як ті, що описані в патенті США Мо 7,695,936; міжнародній патентній публікації Ме УМО04/111233; публікації патенту США Мо О52010/0015133; публікації патенту США Ме 052007/0287170; міжнародній патентній публікації Мо МУО2008/119353; публікації патенту США
Мо О52009/0182127; публікації патенту США Мо О52010/0286374; публікації патенту США 60 Мо 052011/0123532; міжнародній патентній публікації Мо УМО2011/131746; міжнародній патентній публікації Мо М/О2011/143545 або публікації патенту США Ме 052012/0149876. Додатковими біспецифічними структурами, у які можна вбудувати області МІ і/або МН антитіл за цим винаходом, є, наприклад, імуноглобуліни з подвійним варіабельним доменом (міжнародна патентна публікація Мо УуУО2009/134776) або структури, які включають різноманітні димеризаційні домени для поєднання двох плечей антитіла з відмінною специфічністю, такі як "лейцинова застібка" або колагенові димеризаційні домени (міжнародна патентна публікація
Мо ММО2012/022811, патент США Мо 5,932,448; патент США Мо 6,833,441).
Наприклад, біспецифічні антитіла можна отримувати іп мйго у безклітинному середовищі шляхом введення асиметричних мутацій у області СНЗ двох моноспецифічних гомодимерних антитіл і утворення біспецифічного гетеродимерного антитіла 3 двох батьківських моноспецифічних гомодимерних антитіл у відновних умовах, щоб забезпечити ізомеризацію дисульфідного зв'язку відповідно до способів, описаних у міжнародній патентній публікації Мо
УМО2011/131746. У цих способах перше моноспецифічне двовалентне антитіло (наприклад, антитіло до СОЗ8) і друге моноспецифічне двовалентне антитіло сконструйовані так, щоб мати певні заміщення в домені СНЗ, які сприяють стабільності гетеродимера; антитіла інкубують разом у відновних умовах, необхідних для забезпечення ізомеризації дисульфідного зв'язку в залишках цистеїну в шарнірній ділянці; таким чином створюють біспецифічне антитіло шляхом обміну Рар-плечей. Умови інкубації оптимально можуть бути відновлені до невідновних.
Прикладами відновлювальних агентів, що можуть використовуватися, є 2-меркаптоетиламін (2-
МЕА), дитіотреїтол (ОТ), дитіоеритритол (ОТЕ), глутатіон, трис(2-карбоксіетилуфосфін (ТСЕР),
І -цистеїн і бета-меркаптоетанол, переважно відновлювальний агент вибирають із групи, що складається з: 2-меркаптоетиламіну, дитіотреїтолу й трис(2-карбоксіетилуфосфіну. Наприклад, можна використовувати інкубування протягом принаймні 90 хв за температури принаймні 20 "С за присутності принаймні 25 мМ 2-МЕА або за присутності принаймні 0,5 мМ дитіотреїтолу за рн у діапазоні 5-8, наприклад за рН 7,0 або за рн 7,4.
Прикладами мутацій в області СНЗ, які можна використовувати в першому важкому ланцюзі й у другому важкому ланцюзі біспецифічного антитіла, є К409Е. і/або Е4051.
У деяких варіантах втілення антитіло до СЮОЗ8 кон'юговане з токсином. Способи кон'югації й відповідні токсини є добре відомими.
Зо У деяких варіантах втілення суб'єкт, який має АГ, є гомозиготним за фенілаланіном у позиції 158 С016 (генотип ЕсукШа-158Р/Е) або гетерозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 С016 (генотип ЕсукКШа-158Е//). СО16 також відомий як рецептор Ес гамма Ша (ЕсукПШа) або ізоформа ПШ-А рецептора РЕс-області низькоафінного імуноглобуліну гамма. Було продемонстровано, що поліморфізм валіну/фенілаланіну (М/Р) у позиції залишку 158 білка
ЕсукКШа впливає на афінність ЕсукШа до дО людини. Рецептор з поліморфізмом ЕсукШа- 158Р/Е або ЕсукШа-158ЕЛ/ демонструє знижене залучення Ес і, таким чином, знижену АЗКЦ порівняно з ЕсукКШа-158М//. Відсутність або низька кількість фукози в людських М-зв'язаних олігосахаридах покращує здатність антитіл індукувати АЗКЦ за рахунок покращеного зв'язування антитіл з людським ЕсукПШа (СО16) (ЗПіеїдз» еї аї!.,./ Віої Снет 277:26733-40, 2002).
Пацієнтам можна виконати аналіз на поліморфізм ЕсукКПШа з використанням звичайних способів.
У винаході також запропоновано спосіб лікування пацієнта, який має А, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СО38, яке зв'язується з областю
ЗКАМОРЗСКМІМ (ЗЕО ІО МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (5ЕО ІЮ МО: 3) людського
СОз38 (5ЕО ІЮО МО: 1), де антитіло до СОЗ38 індукує знищення патогенних плазматичних клітин, що експресують СОЗ8, іп мій шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції іп мій ферментативної активності СОЗ8, причому суб'єкт є гомозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО16.
У винаході також запропоновано спосіб лікування пацієнта, який має А, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СО38, яке зв'язується з областю
ЗКАМОРГЗСКМІМ (ЗЕО ІО МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (5ЕО ІЮ МО: 3) людського
СОз38 (5ЕО ІЮО МО: 1), де антитіло до СОЗ38 індукує знищення патогенних плазматичних клітин, що експресують СОЗ8, іп мій шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції іп мій ферментативної активності СОЗ8, причому суб'єкт є гомозиготним за фенілаланіном у позиції 158 СО16 або гетерозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО16.
У винаході також запропоновано спосіб лікування пацієнта, який має АГ, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке конкурує за зв'язування з СОЗ8 60 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із 5ЕО ІО МО. 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5, де антитіло до СОЗ38 індукує знищення СОЗ8-позитивних патогенних плазматичних клітин іп міо шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗІЦ), апоптозу або модуляції іп мій ферментативної активності СОЗ8, причому пацієнт є гомозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО16.
У винаході також запропоновано спосіб лікування пацієнта, який має А, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке конкурує за зв'язування з СОЗ8 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із 5ЕО ІО МО. 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із БЕО ІЮ МО: 5, де антитіло до СОЗ8 індукує знищення СОЗ8-позитивних патогенних плазматичних клітин іп міо шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗІЦ), апоптозу або модуляції іп міт ферментативної активності СОЗ3З8, причому пацієнт є гомозиготним за фенілаланіном у позиції 158 СО016 або гетерозиготним за валіном і фенілаланіном у позиції 158 СО16.
У винаході також пропонується спосіб лікування пацієнта, який має АГ, що включає визначення того, чи є пацієнт гомозиготним або гетерозиготним за валіном у позиції 158
СО16;і введення пацієнтові антитіла до СОЗ8, яке конкурує за зв'язування з СЮОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО ІО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮО МО: 5; містить послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1 (НСОК), 2 (НСОКЗ) і 3 (НСОКЗ) із БЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно й послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СОМ) 1 (СОКІ1),2 І сСО2) З (СО) із ЗЕО ІЮО МО: 9, 10 і 11 відповідно; або містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ МО: 5, протягом часу, достатнього для лікування пацієнта.
У деяких варіантах втілення визначення того, чи є пацієнт гомозиготним або гетерозиготним
Зо за валіном у позиції 158 СО16, виконують шляхом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і секвенування.
Введення/фармацевтичні композиції
У способах винаходу антитіло до СО38 може бути забезпечене у відповідних фармацевтичних композиціях, які містять антитіло до СОЗ8 ії фармацевтично прийнятний носій.
Носій може являти собою розріджувач, ад'ювант, допоміжну речовину або носій, з яким вводять антитіло до СОЗ8. Такі носії можуть бути рідинами, такими як вода й олії, у тому числі олії з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія тощо. Наприклад, можна використовувати 0,4 95 фізіологічний розчин і 0,3 95 гліцин. Ці розчини повинні бути стерильними й не містити жодних твердих частинок. Їх можна стерилізувати за допомогою загальноприйнятих, добре відомих способів стерилізації (наприклад, шляхом фільтрації). Композиції можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, необхідні для наближення до фізіологічних умов, такі як агенти, що коригують рН, і буферні агенти, стабілізуючі агенти, загущувачі, ковзні агенти й барвники тощо. Концентрація антитіла до СОЗ8 у такій фармацевтичній композиції може змінюватися в широких межах, тобто від менш ніж приблизно 0,5 95, звичайно до принаймні приблизно 1 95, навіть до 15 або 20 95, 25 У, 30 90, 35 У, 40 Уо, 45 Уо або 50 95 за масою, і буде вибрана в першу чергу виходячи з необхідної дози, об'ємів рідини, в'язкості тощо залежно від вибраного конкретного способу введення. Відповідні носії й композиції включно з іншими білками людини, наприклад сироватковим альбуміном людини, описані, наприклад, у публікації Кетіпдіоп: Те
Зсівпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 21: Еайоп, Тгоу, О.В. ед., Ііріпсой УМййатв апа УМІіКінв,
РПйЙааеє!рніа, РА 2006, Рап 5, Рнпнаптасешііса! Мапитасіигіпа рр 691-1092, див. особливо рр. 958- 989.
Спосіб введення антитіла до СОЗ8 може бути будь-яким відповідним способом, таким як парентеральне введення, наприклад внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне, внутрішньовенне або підшкірне, легеневе, через слизові оболонки (пероральне, інтраназальне, інтравагінальне, ректальне), або іншими засобами, визнаними фахівцями й добре відомими в цій галузі.
Антитіло до СО38 у способах цього винаходу може бути введене пацієнтові будь-яким відповідним способом, наприклад парентерально шляхом внутрішньовенної (в/в) інфузії або 60 болюсної ін'єкції внутрішньом'язово або підшкірно, або внутрішньоочеревинно.
Внутрішньовенну (в/в) інфузію можна, наприклад, вводити протягом 15, 30, 60, 90, 120, 180 або 240 хвилин або впродовж 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 годин.
Доза антитіла до СОЗ38, яку вводять пацієнтові, є достатньою, щоб полегшити або принаймні частково зупинити захворювання, що підлягає лікуванню ("терапевтично ефективна кількість"), і може іноді становити від 0,005 мг до приблизно 100 мг/кг, наприклад від приблизно 0,05 мг до приблизно 30 мг/кг або від приблизно 5 мг до приблизно 25 мг/кг, або приблизно 4 мг/кг, приблизно 8 мг/кг, приблизно 16 мг/кг або приблизно 24 мг/кг, або, наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 мг/кг, але може бути навіть вищою, наприклад становити приблизно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг.
Можна також вводити фіксовану одиничну дозу, наприклад 50, 100, 200, 500 або 1000 мг, або доза може грунтуватися на площі поверхні тіла пацієнта, наприклад становити 500, 400, 300, 250, 200 або 100 мг/м-. Зазвичай для лікування АЇ можна вводити від 1 до 8 доз (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8), але можна вводити 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше доз.
Введення антитіла до СОЗ8 у способах згідно з цим винаходом можна повторювати через один день, два дні, три дні, чотири дні, п'ять днів, шість днів, один тиждень, два тижні, три тижні, один місяць, п'ять тижнів, шість тижнів, сім тижнів, два місяці, три місяці, чотири місяці, п'ять місяців, шість місяців або довше. Повторні курси лікування також можливі як довготривале введення. Повторне введення може бути в тій самій дозі або в іншій дозі. Наприклад, антитіло до СОЗ38 можна вводити в дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг з інтервалом один тиждень протягом 8 тижнів з наступним введенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні два тижні протягом додаткових 16 тижнів з наступним введенням у дозі 8 мг/кг або 16 мг/кг кожні чотири тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
У деяких варіантах втілення антитіло до СЮОЗ8 вводять у дозі 16 мг/кг один раз на тиждень впродовж 8 тижнів, із наступним введенням у дозі 16 мг/кг один раз на два тижні впродовж 16 тижнів, із наступним введенням у дозі 16 мг/кг один раз на чотири тижні до припинення застосування.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 вводять у дозі 8 мг/кг один раз на тиждень впродовж 8 тижнів, із наступним введенням у дозі 8 мг/кг один раз на два тижні впродовж 16 тижнів, із наступним введенням у дозі 8 мг/кг один раз на чотири тижні до припинення застосування.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 вводять у дозі 16 мг/кг один раз на тиждень впродовж 4 тижнів, із наступним введенням у дозі 16 мг/кг один раз на два тижні впродовж 16 тижнів, із наступним введенням у дозі 16 мг/кг один раз на чотири тижні до припинення застосування.
У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 вводять у дозі 8 мг/кг один раз на тиждень впродовж 4 тижнів, із наступним введенням у дозі 8 мг/кг один раз на два тижні впродовж 16 тижнів, із наступним введенням у дозі 8 мг/кг один раз на чотири тижні до припинення застосування.
Антитіло до СОЗ8 можна вводити як підтримувальну терапію, наприклад, один раз на тиждень впродовж періоду 6 місяців або більше.
Наприклад, антитіло до СОЗ8 може бути забезпечене у вигляді добової дози в кількості приблизно 0,1-100 мг/кг, наприклад 0,5,0,9,1,0,1,1,1,5,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/кг на добу принаймні в один із днів 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23, 24,25, 26,27, 28,29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 або 40 або, альтернативно, принаймні в один із тижнів 1, 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 після початку лікування (або в будь-якій комбінації перерахованого) із використанням одноразових або розділених доз кожні 24, 12, 8, 6, 4 або 2 години (або будь-якої комбінації перерахованого).
Антитіло до СОЗ8 також можна вводити профілактично з метою зниження ризику розвитку раку, затримки початку наступного виникнення події прогресування раку й/або зменшення ризику рецидиву раку на стадії ремісії. Це може бути особливо корисним у пацієнтів, у яких важко визначити місце знаходження пухлини, присутність якої відома відповідно до інших біологічних факторів.
Антитіло до СОЗ8 можна ліофілізувати для зберігання й відновлювати у відповідному носії перед використанням. Доведено, що ця методика є ефективною під час використання звичайних білкових препаратів, і можна використовувати добре відомі методики ліофілізації й відновлення.
Підшкірне введення фармацевтичних композицій, що містять антитіло, яке специфічно бо зв'язує СОЗ8, і гіалуронідазу
Антитіло до СО38 можна вводити підшкірно у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу.
Концентрація антитіла до СОЗ8 у фармацевтичній композиції, призначеній для підшкірного введення, може становити приблизно 20 мг/мл.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити від приблизно 1200 мг до 1800 мг антитіла до СОЗ8.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1200 мг антитіла до СОЗ8.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ8.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1800 мг антитіла до СОЗ8.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити від приблизно 30 000 Од до 45 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1200 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 30 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1800 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 45 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 30 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 45 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтична композиція, яку вводять підшкірно, може містити гіалуронідазу ГНиИРН2О, яка має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22.
ГНиРН2О являє собою рекомбінантну гіалуронідазу (рекомбінантний НУЇ ЕМЕХФ)) і описана в міжнародній патентній публікації Мо УМО2004/078140.
Палуронідаза є ферментом, який розкладає гіалуронову кислоту (ЕС 3.2.1.353) і знижує в'язкість гіалуронану в позаклітинному матриксі, тим самим збільшуючи проникність тканин.
ЗЕО ІЮ МО: 22
Зо МОМ КЕКНІРЕВЗЕУКЗЗамМЗоОІМЕТЕ ПП ІРССІ ТІ МЕВАРРМІРМУРЕЇ МАМУ МАРБЗЕЕСІ.
СКЕРЕРГОМБ5І ЕЗЕІЗРВІМАТИОСМ ПЕМУОВ ам РМІОБІТОИаМ ТУМааТТтРОКІВЗІ ОО
НГОКАККОІТЕУМРМОМІ СМАМІОМ ЕЕ АРТ АВМУУКРКОУУКМВАУОІЕЇ МОСОММ
ОІ ЗІ ТЕАТЕКАКОЕРЕКАСКОРІ МЕТІК ак А!АРМНІ М/С УМ ЕРОСУМННУККРОа У
МазсЕМУЕІКАМООІ ЗУМІ ММЕЗТАЇ МРБІМІ МТООБРМААТІ УМАМАУВЕАІВУ5КІРО
АК5РІ РУБГАУТВІМЕТООМІ КЕРІ БЗОРЕЇ МУТЕСЕТМАЇ аАБСІМІМИТтТІ БІМАЗМК5ОЇ.
ГСОМУМЕТІСМРМИММ ПГААКМОБОМІ СОБОСМСТАКМУМЗБОМІ НМРОМЕАОЕ
КаскКЕТУВакКРТІ ЕВ ЕОЕЄЗЕКЕУСЗСУЗТІ БСКЕКАЮВУКОТОАМОМСІАВИа МСА
ГКРРМЕТЕЕРОЇІРУМА5РБЗТІ БАТМЕІМБІ РЕ ЛІЗОМАБІ.
Введення фармацевтичної композиції, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу можна повторювати через один день, два дні, три дні, чотири дні, п'ять днів, шість днів, один тиждень, два тижні, три тижні, чотири тижні, п'ять тижнів, шість тижнів, сім тижнів, два місяці, три місяці, чотири місяці, п'ять місяців, шість місяців або довше. Повторні курси лікування також можливі як довготривале введення. Повторне введення може бути в тій самій дозі або в іншій дозі.
Наприклад, фармацевтичну композицію, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу, можна вводити один раз на тиждень впродовж восьми тижнів, із наступним введенням один раз на два тижні впродовж 16 тижнів, із наступним введенням один раз на чотири тижні. Фармацевтичні композиції, призначені для введення, можуть містити приблизно 1200 мг антитіла до СОЗ38 і приблизно 30 000 Од гіалуронідази, причому концентрація антитіла, яке специфічно зв'язує сОрз38, у фармацевтичній композиції становить приблизно 20 мг/мл. Фармацевтичні композиції, призначені для введення, можуть містити приблизно 1800 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 45 000 Од гіалуронідази. Фармацевтичні композиції, призначені для введення, можуть містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 30 000 Од гіалуронідази. Фармацевтичні композиції, призначені для введення, можуть містити приблизно 1600 мг антитіла до СОЗ8 і приблизно 45 000 Од гіалуронідази.
Фармацевтичну композицію, що містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу, можна вводити підшкірно в область живота.
Фармацевтичну композицію, що містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу, можна вводити в загальному об'ємі приблизно 80 мл, 90 мл, 100 мл, 110 мл або 120 мл.
Для введення можна змішати 20 мг/мл антитіла до СОЗ8 у 25 мм ацетату натрію, 60 мМ бо хлориду натрію, 140 мМ О-маніту, 0,04 95 полісорбату-20 за рН 5,5 із ГІНиИРН2О, 1,0 мг/мл (75-150 кОд/мл) у 10 мМ І-гістидину, 130 мМ Масі, 10 мМ Г-метіоніну, 0,02 95 полісорбату-80 за рН 6,5 перед введенням суміші суб'єктові.
Комбінована терапія
Антитіло до СЮОЗ38 можна вводити в комбінації з другим терапевтичним агентом.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 у комбінації з інгібітором протеасом протягом часу, достатнього для лікування
АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 у комбінації з інгібітором протеасом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 у комбінації з інгібітором протеасом, кортикостероїдом і циклофосфамідом протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У деяких варіантах втілення другий терапевтичний агент являє собою інгібітор протеасом.
У деяких варіантах втілення інгібітор протеасом являє собою МеїЇсадефФ (бортезоміб) або алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин або антрациклін, такий як доксорубіцин.
У деяких варіантах втілення другий терапевтичний агент являє собою кортикостероїд.
У деяких варіантах втілення кортикостероїд являє собою дексаметазон.
У деяких варіантах втілення кортикостероїд являє собою преднізон.
У деяких варіантах втілення другий терапевтичний агент являє собою циклофосфамід.
У деяких варіантах втілення другий терапевтичний агент являє собою похідне глутамінової кислоти.
У деяких варіантах втілення похідне глутамінової кислоти являє собою Таіютіат (талідомід), Кеміїтідб (леналідомід), АсйтідйФ (СС4047).
У деяких варіантах втілення другий терапевтичний агент являє собою МУеїЇсаде?б (бортезоміб), циклофосфамід, такий як Суїохапб або МеозагФ), АІкегап? (мелфалан), Таіютіайє (талідомід), КемійтійФ (леналідомід) або Ротаїубєкю (помалідомід), кортикостероїд (дексаметазон), інтерферон-альфа (ІРМ-0), трансплантацію стовбурових клітин, МіпіагоФ (іксазоміб) або МЕО0БОО1.
Бортезоміб можна вводити в дозі 1,3 мг/м- п/ш двічі на тиждень або один раз на тиждень
Циклофосфамід можна вводити в/в (періодична терапія) у дозі 40-50 мг/кг (400-1800 мг/м), розділеній на 2-5 днів; введення можна повторювати з інтервалами 2--4 тижні; в/в (безперервна щоденна терапія): у дозі 60-120 мг/ме/день (1-2,5 мг/кг/день); перорально (п/о) (періодична терапія): у дозі 400-1000 мг/м, розділеній на 4-5 днів; п/о (безперервна щоденна терапія): у дозі 50-100 мг/м"/день або 1-5 мг/кг/день.
Дексаметазон можна вводити в дозі 40 мг/тиждень або 20 мг перед і після введення дози антитіла до СОЗ8.
Мелфалан можна вводити перорально в дозі 9 мг/м7, один раз на день у дні 1-4 кожного циклу до циклу 9.
Талідомід можна вводити перорально в дозі 200 мг один раз на день.
Леналідомід можна вводити перорально в дозі 25 мг/день на дні 1-21 кожного циклу.
Помалідомід можна вводити перорально в дозі 4 мг на дні 1-21 повторюваного 28-денного циклу.
Іксазоміб можна вводити в/в у дозі 24 мг/кг кожні 28 днів.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує,
БО антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, ІСОКЗ і СО із 5БЕБЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, І СОКЗіІсСОМКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом і циклофосфамідом протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, 60 антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ЇСОКІ, ІСОМКЗ іІСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом, циклофосфамідом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОНІ, ІСОМКЗ ІІ СОКЗ із БЕО ІО МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом, циклофосфамідом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, І СОКЗіІсСОМКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОМК2 і НСОКЗ із БЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, І СОКЗіІсСОМКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, І СОКЗі СОМ із БЕО І МО: 9, 10 ії 11 відповідно, у комбінації з мелфаланом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, І СОКЗіІсСОМКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом і мелфаланом протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує,
Ко) антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОНІ, ІСОМКЗ іІСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом, мелфаланом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ЇСОКІ, ІСОМКЗ іІСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з бортезомібом, мелфаланом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІГСОМК1І, СО ії СОКЗ із 5ЕО ІЮ МО: 9, 10 і 11 відповідно, у комбінації з ІЕМ-са протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ЇСОМК1І, І СОКЗ їі ІСОКЗ із 5БО ІО МО: 9, 10 і 11 відповідно, у комбінації з ІРМ-а і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує,
БО антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ЇСОМК1І, І СОКЗ їі ІСОКЗ із 5БО ІО МО: 9, 10 і 11 відповідно, у комбінації з ІЄМ-а і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇІСОНІ, ІСОМКЗ і СОМ із 5БЕО ІО МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з леналіномідом протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, 60 антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ЇСОКІ, ІСОКЗіІ СОМ із 5БЕО ІЮО МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з леналіномідом і циклофосфамідом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІС МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ЇСОКІ, ІСОКЗіІсСОМКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з леналіномідом, циклофосфамідом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ЇСОКІ, ІСОКЗіІСОМКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з леналіномідом, циклофосфамідом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ЇСОКІ, ІСОКЗ і СОМЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з помаліномідом протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, ІСОМКЗіІ СОР із БЕО ІО МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з помаліномідом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, ІСОМКЗіІ СОР із БЕО ІО МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з помаліномідом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує,
Ко) антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1, НСОБ2 і НСОБЗ із 5ЗЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІСОКІ, СОКЗіЇ СО із БЕО ІО МО: 9, 10 і 11 відповідно, у комбінації з талідомідом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОК1І, НСОК2 і НСОКЗ із ЗЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, ІСОКЗ і СО із ЗЕО ІЮО МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з талідомідом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
ІЇСОКІ, І СОКЗ і СО із 5ЕО ІЮО МО: 9, 10 ї 11 відповідно, у комбінації з талідомідом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІЮО МО: 6, 7 і 8 відповідно і
СОМ, СОоКЗіСОКмЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 і 11 відповідно, у комбінації з іксазомібом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує,
БО антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з бортезомібом протягом часу, достатнього для лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІО МО: 4 і Мі із 5БЕО ІЮ МО: 5, у комбінації з бортезомібом і циклофосфамідом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з бортезомібом, циклофосфамідом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування
АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з бортезомібом, циклофосфамідом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування
АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з бортезомібом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з мелфаланом протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІО МО: 4 і Мі із 5БЕО ІЮ МО: 5, у комбінації з бортезомібом і мелфаланом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (А), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з бортезомібом, мелфаланом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує,
Ко) антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з бортезомібом, мелфаланом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке містить МН із БЗЕО ІО МО: 4 і МІ із БЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з ІРМ-а протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЗЕОІЮО МО: 4 і Мі із БЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з ІРМ-а і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЗЕОІЮО МО: 4 і Мі із БЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з ІРМ-а і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з леналіномідом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує,
БО антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і МІ із 5БЕО ІЮ МО: 5, у комбінації з леналіномідом і циклофосфамідом протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з леналіномідом, циклофосфамідом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування
АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і МІ із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з леналіномідом, циклофосфамідом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування
АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з помаліномідом протягом часу, достатнього для лікування АЇ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з помаліномідом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з помаліномідом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ8, яке містить НСОКІ, НСОМК2 і НСОКЗ із 5ЕО ІО МО: 6, 7 і 8 відповідно, і МН із
ЗЕОІЮ МО: 4 і МІ із БЕО ІЮ МО: 5, у комбінації з талідомідом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і Мі із 5БЕБЕО ІЮО МО: 5, у комбінації з талідомідом і кортикостероїдом протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, антитіла до СОЗ38, яке містить МН із БЕО ІЮ МО: 4 і МІ із 5ЕБЕО ІО МО: 5, у комбінації з талідомідом і дексаметазоном протягом часу, достатнього для лікування АЇ..
У винаході також пропонується спосіб лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), що включає введення пацієнтові, який цього потребує,
Ко) антитіла до СОЗ8, яке містить МН із БЕО ІЮО МО: 4 і МІ із БЕО ІО МО: 5, у комбінації з іксазомібом протягом часу, достатнього для лікування АГ.
У деяких варіантах втілення пацієнт є резистентним до лікування інгібітором протеасом.
У деяких варіантах втілення пацієнт є резистентним до лікування циклофосфамідом.
У деяких варіантах втілення пацієнт є резистентним до лікування кортикостероїдом.
В одному варіанті втілення пацієнт є резистентним до лікування інгібітором протеасом, циклофосфамідом і кортикостероїдом.
В одному варіанті втілення пацієнт є резистентним до лікування МеЇсадефФ (бортезомібом), циклофосфамідом і дексаметазоном.
У деяких варіантах втілення комбінацію антитіла до СОЗ8 і другого терапевтичного агента можна вводити протягом будь-якого зручного інтервалу часу. Наприклад, біспецифічне антитіло до СОЗ8 і другий терапевтичний агент можна вводити пацієнтові в той самий день і навіть у тій самій внутрішньовенній інфузії. Однак антитіло до СОЗ8 і другий терапевтичний агент можна також вводити поперемінно в різні дні або поперемінно в різні тижні або місяці тощо. У деяких варіантах втілення антитіло до СОЗ8 і другий терапевтичний агент можна вводити з достатньою близькістю за часом так, щоб вони були одночасно присутні (наприклад, у сироватці) на виявлюваних рівнях у пацієнта, якого лікують. У деяких варіантах втілення весь курс лікування антитілом до СОЗ38 складається з кількості доз, які вводять протягом певного періоду часу після або перед курсом лікування другим терапевтичним агентом, який також складається з деякої кількості доз. Відновлювальний період із 1, 2 або декількох днів або тижнів може бути використаний між введенням біспецифічного антитіла до СОЗ8 і другого терапевтичного агента.
Антитіло до СЮОЗ38 або комбінацію антитіла до СОЗ38 і другого терапевтичного агента можна вводити разом з будь-якою формою променевої терапії, включаючи зовнішню дистанційну променеву терапію, променеву терапію з модульованою інтенсивністю (ІМКТ) і будь-яку форму радіохірургії включаючи гамма-ніж, кібер-ніж, лінійний прискорювач і інтерстиціальне випромінювання (наприклад, імплантоване радіоактивне "насіння", балонну систему Сііазке), і/або хірургії.
Хоча винахід описано в загальних рисах, варіанти втілення винаходу будуть додатково описані в наведених нижче прикладах, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг формули винаходу. 60 Додаткові варіанти втілення винаходу
Нижче наведені деякі додаткові варіанти втілення винаходу відповідно до розкриття, наведеного в іншому місці цього опису. Наведені вище особливості варіантів втілення винаходу, які описані як такі, що відносяться до винаходу, розкритого в цьому документі, також відносяться до всіх без винятку цих додаткових пронумерованих варіантів втілення. 1. Антитіло до СЮОЗ8, яке конкурує за зв'язування з СОЗ38 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із БЕО ІЮО МО: 5, для застосування в лікуванні пацієнта, який має СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, причому пацієнтові проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). 2. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 1, яке відрізняється тим, що СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою: а. амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), множинну мієлому (ММ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому (НХЛ), дифузну В- великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), фолікулярну лімфому (ФЛ) або лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ); р. плазмоклітинне захворювання; с. амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ); а. множинну мієлому (ММ); або е. макроглобулінемію Вальденстрема. 3. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 2, яке відрізняється тим, що АЇ. має І стадію ураження серця, Ії стадію ураження серця або І стадію ураження серця, є рецидивуючим або рефрактерним. 4. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1-3, яке відрізняється тим, що ТОК: а. є алогенною, аутологічною або ізогенною; або р. включає трансплантацію стовбурових клітин крові, отриманих із кісткового мозку, крові або амніотичної рідини. 5. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1-4, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 вводять перед, під час або після проведення
Зо Тек. б. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1-5, яке відрізняється тим, що пацієнт завершив курс хіміотерапії й/(або променевої терапії до початку ТГСК. 7. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1-6, яке відрізняється тим, що антитіло до СЮОЗ8 зв'язується з областю ЗКЕМІОЄЗСКМІМК (5ЕО
ІО МО: 2) іобластю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського СОЗ8 (ЗЕО ІО МО: 1). 8. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1-7, яке відрізняється тим, що антитіло до СО38 містить послідовності областей, що визначають комплементарність, важкого ланцюга (НСОК) 1, НСОК2 і НСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 6, 7 і 8 відповідно; і послідовності областей, що визначають комплементарність, легкого ланцюга (СОК)1, СОК2 і СО із БЕО ІЮО МО: 9, 10 ї 11 відповідно. 9. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1-8, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ФЕО ІЮО МО: 5. 10. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1-9, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38 містить важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що є на 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичною послідовності із ФЕО ІЮО МО: 12, і легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що є на 95 95, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95 ідентичною послідовності із «ЕО ІЮ МО: 13. 11. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 1-10, яке відрізняється тим, що антитіло до СЮОЗ8 містить важкий ланцюг, який являє собою важкий ланцюг із БЕО ІЮ МО: 12 і легкий ланцюг із БЕО ІО МО: 13. 12. Антитіло до СОЗ8, яке конкурує за зв'язування з СОЗ8 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із БЕО ІЮ МО: 5, для застосування в лікуванні пацієнта, який має амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів. 13. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 12, яке відрізняється тим, що пацієнт є резистентним до лікування інгібітором протеасом, циклофосфамідом і/або кортикостероїдом.
14. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 13, яке відрізняється тим, що інгібітор протеасом являє собою УєЇсадеф (бортезоміб). 15. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 13-14, яке відрізняється тим, що кортикостероїд являє собою дексаметазон. 16. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-15, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38 вводять у комбінації з другим терапевтичним агентом. 17. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 16, яке відрізняється тим, що другий терапевтичний агент являє собою інгібітор протеасом, циклофосфамід або кортикостероїд. 18. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 16-17, яке відрізняється тим, що інгібітор протеасом являє собою МеїЇсадефФ (бортезоміб) або
МІМГАКОФ (іксазоміб). 19. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 16-18, яке відрізняється тим, що кортикостероїд являє собою дексаметазон. 20. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 16-19, яке відрізняється тим, що другий терапевтичний агент являє собою МеїЇсаде?Ф (бортезоміб), МІМГАКОФ (іксазоміб), КургоїїБФ (карфілзоміб), ЕРагудакт? (панобіностат), циклофосфамід, АїЇКегап? (мелфалан), ТВпаіютійе (талідомід), Кемітій? (леналідомід),
Ротаїубкв (помалідомід), дексаметазон або інтерферон-альфа. 21. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-20, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38 вводять у комбінації з інгібітором протеасом, циклофосфамідом і кортикостероїдом. 22. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 21, яке відрізняється тим, що інгібітор протеасом являє собою МеїЇсадеф (бортезоміб). 23. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 21-22, яке відрізняється тим, що інгібітор протеасом являє собою МІМІ АКОФ (іксазоміб). 24. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 21-23, яке відрізняється тим, що кортикостероїд являє собою дексаметазон. 25. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 21-24, яке відрізняється тим, що інгібітор протеасом являє собою УеїЇсадефФ (бортезоміб), а кортикостероїд являє собою дексаметазон. 26. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 21-25, яке відрізняється тим, що інгібітор протеасом являє собою МІМІАКОФ (іксазоміб), а кортикостероїд являє собою дексаметазон. 27. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 16-26, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 і другий терапевтичний агент вводять одночасно, послідовно або окремо. 28. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 16-27, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 і другий терапевтичний агент вводять одночасно, послідовно або окремо. 29. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 21-28, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38, інгібітор протеасом, циклофосфамід і кортикостероїд вводять одночасно, послідовно або окремо. 30. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-29, яке відрізняється тим, що АГ. має І стадію ураження серця, ІІ стадію ураження серця або
І! стадію ураження серця, є рецидивуючим або рефрактерним. 31. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-30, яке відрізняється тим, що пацієнтові проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). 32. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-31, яке відрізняється тим, що ТГСК є алогенною, аутологічною або ізогенною. 33. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-32, яке відрізняється тим, що ТГСК включає трансплантацію стовбурових клітин крові, отриманих із кісткового мозку, крові або амніотичної рідини. 34. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-33, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 вводять перед, під час або після проведення
ТГК.
35. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-34, яке відрізняється тим, що пацієнт завершив курс хіміотерапії й/або променевої терапії до початку ТГСК. 36. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-35, яке відрізняється тим, що пацієнта додатково лікують із застосуванням променевої терапії. 37. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-36, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ3З8 не опосередковує знищення СОЗ34- позитивних гемопоетичних клітин-попередників шляхом комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ). 38. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-37, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ3З8 індукує знищення СОЗ38-позитивних плазматичних клітин шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції ферментативної активності СОЗ38. 39. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-38, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 конкурує за зв'язування з СОЗ8 з антитілом, яке містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) із БЕО ІЮ МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ФЕО ІЮ МО: 5. 40. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-39, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38 зв'язується принаймні з областю
ЗКАМОБЗСКМІМК (ЗЕО І МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМ/МІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського
СО038 (ЗЕО І МО: 1). 41. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-40, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 містить амінокислотну послідовність області, що визначає комплементарність, важкого ланцюга 1 (НСОК1), НСОК2 і НСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 6, 7 і 8 відповідно, і амінокислотні послідовності області, що визначає комплементарність, легкого ланцюга 1 (СОК1), СО і СОКЗ із БЕО ІЮ МО: 9, 10 ї 11 відповідно. 42. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-41, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 містить МН, яка містить амінокислотну послідовність, що є на 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 У, 99 9о або 100 95 ідентичною послідовності із ФЕО
ІО МО: 4, і МІ, яка містить амінокислотну послідовність, що є на 95 95, 96 95, 97 95, 98 Фо, 99 90 або 100 95 ідентичною послідовності із ЗЕО ІЮО МО: 5. 43. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-42, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 містить МН із «ЕО ІЮО МО: 4 Її МІ із БЕО ІО
МО: 5. 44. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-43, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ38 містить важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що є на 9595, 96 95, 97 95, 9895, 99 95 або 100 95 ідентичною послідовності із ФЕО ІЮО МО: 12, і легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, що є на 95 95, 96 95, 97 9, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною послідовності із «ФЕО ІЮ МО: 13. 45. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-44, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ3З8 містить важкий ланцюг із зБЕО ІЮ МО: 12 і легкий ланцюг із зЕО ІЮ МО: 13. 46. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-46, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 містить НСОКІ!, НСОК2, НСОКЗ, І СОК,
ІСОВ2і СОКЗ із: а. МН із БЕО ІЮ МО: 14 і МІ із БЕО ІЮ МО: 15;
Б. МН із БЕО ІЮО МО: 16 і МІ. із БЕО ІЮО МО: 17; с. МН із БЕО ІО МО: 18 і МІ із БЕО ІО МО: 19; або
Я. МН із БЕО ІО МО: 20 ї МІ із БЕО ІЮО МО: 21, причому НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СО,
І СОК2 і СОв3 визначаються відповідно до Кабаї, Споїпіа або ІМСТ. 47. Антитіло до СЮОЗ8 для застосування відповідно до варіанта втілення 46, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 містить: е. МН із БЕО ІЮ МО: 14 і МІ із БЕО ІЮ МО: 15;
Ї. МН із БЕО ІЮО МО: 16 і МІ. із БЕО ІЮ МО: 17; 9. МН із БЕО ІО МО: 18 і МІ із БЕО ІЮ МО: 19; або
Й. МН із БЕО ІЮО МО: 20 і МІ. із БЕО ІЮО МО: 21. 48. Антитіло до СЮОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 60 12-47, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 є гуманізованим або людським.
49. Антитіло до СОЗ38 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-48, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 має ізотип ІдДС1, Ідс2, Ідо3 або досі. 50. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-49, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 має ізотип ІДС1. 51. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-50, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ8 вводять внутрішньовенно. 52. Антитіло до СОЗ8 для застосування відповідно до будь-якого одного з варіантів втілення 12-51, яке відрізняється тим, що антитіло до СОЗ3З8 вводять підшкірно у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу. 53. Антитіло до СО38 для застосування відповідно до варіанта втілення 42, яке відрізняється тим, що гіалуронідаза являє собою гНиРНаго із БЕО ІЮО МО: 22.
Приклад 1. Матеріали й способи
Мобілізовані стовбурові клітини крові й клітини-попередники, отримані від пацієнтів із ММ і
АЇ, які проходять мобілізацію й відбір стовбурових клітин крові в клінічному дослідженні, схваленому Комісією з біомедичної етики (ІВ) (Тий5 Меаіса! Сепіег ІКВ Мо 10680 Доклінічні дослідження ЮБАКЛАЇЕХ"М (даратумумабу) у мобілізованих стовбурових клітинах і трансплантатах пацієнтів із захворюваннями клональних плазматичних клітин), що вимагає отримання письмової інформованої згоди, використовували для дослідження впливу рАКЛАГЕХ "М (даратумумабу) на ріст клітин СОЗА»іп міго. Використовували як невідібрані, так і
СОЗ34-відібрані мобілізовані клітини-попередники крові, отримані від пацієнтів із ММ і АС. Вплив рАКЛАГЕХ "М (даратумумабу) або антитіла, що є ізотипним контролем, досліджували іп міїго в аналізах росту колоній клітин-попередників на напівтвердих середовищах як показник впливу рАКЛАГЕХ"М (даратумумабу) на проліферацію гемопоетичних клітин-попередників СОЗ34- людини.
Аналіз клітин-попередників на метилцелюлозі з вмістом рекомбінантних цитокінів (5іет СеїЇ
Тесппоодіе5, м. Ванкувер, Каліфорнія, США; номер за каталогом 04435) виконували відповідно до інструкцій виробника з невідібраними й СОЗ34-відібраними мобілізованими стовбуровими клітинами крові, отриманими з продукту лейкаферезу на 1-й день, у декількох концентраціях.
Відбір за СО34 виконували з використанням пристрою МіКепуі Міпімас5. СО34-невідібрані
Зо клітини використовували в концентрації 0,5 х 10"/мл, а СОЗ4-відібрані клітини -- в концентрації 500 клітин/мл. Аналіз виконували для різних концентрацій ОАК2АГЕХ М (даратумумабу) або контрольного антитіла; причому в деяких аналізах клітини висівали на середовище, що містило рАКЛАГЕХ "М (даратумумаб) або контрольне антитіло, тоді як в інших аналізах клітини висівали після інкубації за температури 37 2 С у 595 СО» протягом однієї години в людській сироватці з високим вмістом комплементу з ОАК2АГ ЕХ М (даратумумабом) або контрольним антитілом.
Колонії підраховували на 14-й день (КУО-ГМ, БУО-Е, КУО-мікс).
Приклад 2. СОЗ38 експресується в клональних плазматичних клітинах при АЇ.
Клональні плазматичні клітини від пацієнтів із АГ експресують високі рівні мРНК для СОЗ8, що визначено на основі профілів транскрипції клітин кісткового мозку СО1387, відсортованих в аналізі сортування клітин з активованою флуоресценцією (РГАС5) (п-16, ОБО О5Е24128; 2пПои еї аІ., Сіп Гутрпота МуєЇота І еик 12:49-58, 2012), отриманих після встановленням діагнозу, але перед лікуванням (Фіг. 1). Крім того, в аналізі імунофенотипу плазматичних клітин кісткового мозку СО138: у пацієнтів із нещодавно діагностованим АЇ, було виявлене рівномірне розміщення СОЗ8 на клітинній поверхні в усіх випадках (Раїма еї а!., Віоса 117:3613-6, 2011).
Приклад 3. ПК-клітини, отримані від пацієнтів з АГ, є функціональними, і через три тижні після трансплантації стовбурових клітин (ТОК) індукують БАКЛАГЕХ"М (даратумумаб)- опосередковану АЗКЦ щодо клітин, які експресують СОЗ8
Відповідно до схваленого ІНВ протоколу дослідження, описаного в прикладі 1, що потребує отримання письмової інформованої згоди, виконували аналіз ПК-клітин (СО3-/2056-/С2016-в), отриманих через три тижні після проведення ТСК від пацієнтів з АГ. Для цього в зразку периферичної крові досліджували відсоток і кількість ПК-клітин, а також іп міго активність цих ефекторних ПК-клітин із застосуванням ЮАКЛАГЕХ"М (даратумумабу) в аналізах АЗКЦ із використанням плазматичних клітин людини (клітини ММ15) як мішеней. Клітини ММ15 експресують високі рівні СОЗ38, що робить їх придатними мішенями для БАКА. Проточну цитометрію проводили з використанням набору для визначення характеристик НК-клітин
Ріом'СеПесі м Нитап Маїшга! КіШег Се СВагасієгігайоп КИ (Мійїроге, м. Білерика, штат
Массачусетс, США; номер за каталогом ЕСІМО25164). Біолюмінесцентні аналізи цитотоксичності (Се Тесппоіоду; м. Маунтин-Вью, штат Каліфорнія, США) виконували відповідно до інструкцій виробника. Концентрація клітин-мішеней була оптимізована до 5000 60 клітин ММІ5 на ямку. Клітини-мішені інкубували з БАКЛАЇЕХ"М (даратумумабом) або контрольним антитілом (людський Ідс1-каппа, зЗідта-Аїагісп, м. Сент-Луїс, штат Міссурі, США, ) у концентрації 100 нг/мл протягом 15 хвилин у термостаті з температурою 37 "С і 5 95 СО». Після цього їх додавали до ямок, які містили отримані від пацієнтів ПК-клітини в концентрації 10: 1 ефекторні клітини: клітини-мішені. Кількість ПК-клітин в кожному зразку розраховували на основі результатів визначення характеристик методом проточної цитометрії свіжих зразків від пацієнтів. АЗКЦ визначали шляхом розрахунку показників люмінесценції для кожної умови реакції відповідно до інструкцій виробника з використанням стандартних контролів. Кількість лізису залежно від ситуації (96 АЗКЦ) визначали за допомогою наступного розрахунку: о АЗКЦ - (зразок) - (контроль 1) - (контроль 2) Х 100 (контроль 3) - (контроль 1)
Зразок: зразок із ВАК7ЛАГЕХ "М (даратумумабом).
Контроль 1: аналіз із ізотипним контролем (цільове спонтанне вивільнення).
Контроль 2: без антитіла, без ефекторних клітин.
Контроль 3: максимальний лізис за присутності реагента для лізису.
Рівень специфічного лізису ОБАКЛАГЕХ"М (даратумумабу) розраховували шляхом віднімання 95 АЗКЦ з ізотипним контролем від 95 АЗКЦ із ПОАК2АГ ЕХ М (даратумумабом).
Як показано на Фіг. 2, через З тижні після проведення ТОК ПК-клітини становили майже одну третину всіх мононуклеарних клітин в периферичній крові пацієнтів з А (п-9). У біолюмінесцентних аналізах АЗКЦ, ПК-клітини, отримані від пацієнтів із АГ (п-б) у поєднанні з рАКЛАГЕХ "М (даратумумабом), мали середній специфічний лізис 32 95 (діапазон від -3 до 7З об).
Приклад 4. ОАК2АГЕХ "М (даратумумаб) не індукує знищення СОЗ34-- гемопоетичних клітин- попередників навіть за умови високої експресії СОЗ8, виявленої в цих клітинах
Експресію СОЗ8 у клітинах СО34: аналізували за допомогою проточної цитометрії з використанням кон'югованих з алофікоціаніном (АФЦ) антитіл до СОЗ38 людини (НІТ2, ВіоІєдепа, м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США). Клітини СЮОЗ34" виглядали як мієлобласти й експресували високі рівні СОЗ8 (Фіг. 3).
Вплив САКЛАГЕХ "М (даратумумабу) на ріст клітин СОЗ4»іп міго вивчали з використанням мобілізованих стовбурових клітин крові й клітин-попередників, отриманих від пацієнтів із ММ і
АЇ, які проходять мобілізацію й відбір стовбурових клітин крові в клінічному дослідженні,
Зо схваленому ІКВ, яке потребує отримання письмової інформованої згоди, як описано в прикладі 1. Використовували як невідібрані, так і СОЗ4-відібрані мобілізовані клітини-попередники крові, отримані від пацієнтів із ММ ії АГ, і впливи даратумумабу або антитіла-ізотипного контролю досліджували іп мйко в аналізах росту колоній клітин- попередників на напівтвердих середовищах як показник впливу ОАК7ЛАГ ЕХ "М (даратумумабу) на проліферацію гемопоетичних клітин-попередників СОЗ34- людини.
Аналіз клітин-попередників на метилцелюлозі з вмістом рекомбінантних цитокінів (5іет СеїЇ
Тесппоодіе5, м. Ванкувер, Каліфорнія, США; номер за каталогом 04435) виконували відповідно до інструкцій виробника з невідібраними або СОЗ34-відібраними мобілізованими стовбуровими клітинами крові, отриманими з продукту лейкаферезу на 1-й день, у декількох концентраціях.
Відбір за СО34 виконували з використанням пристрою Мінепуі Міпімас5. СОЗ34-невідібрані клітини використовували в концентрації 0,5 х 10"/мл, а СОЗ4-відібрані клітини -- в концентрації 500 клітин/мл. Аналіз виконували для різних концентрацій ОАК2АГЕХ М (даратумумабу) або контрольного антитіла; причому в деяких аналізах клітини висівали на середовище, що містило рАКЛАГЕХ "М (даратумумаб) або контрольне антитіло, тоді як в інших аналізах клітини висівали після інкубації за температури 37 "С у 595 СО» протягом однієї години в людській сироватці з високим вмістом комплементу з ОАК2АГЕХ "М (даратумумабом) або контрольним антитілом.
Колонії підраховували на 14-й день (КУО-ГМ, БУО-Е, КУО-мікс).
У результаті росту розморожених невідібраних мобілізованих клітин-попередників крові формувалась однакова кількість КУО-ГМ (Фіг. 4А) і БУО-Е (Фіг. 48) у культурах із ОАКЛАГ ЕХ М (даратумумабом) або ізотипним контролем (500 або 1000 нг/мл порівняно з контролем без антитіла. У цих експериментах розморожені невідібрані мобілізовані клітини-попередники крові висівали в концентрації 5 х 107 клітин на мілілітр напівтвердого середовища (метилцелюлоза) за присутності ОАК2АГЕХ "М (даратумумабу) або ізотипного контролю в концентрації 500 нг/мл або 1000 нг/мл. Через два тижні підраховували КУО-ГМ і КУО-Е у вигляді відсотка КУО-ГМ порівняно з контролем без антитіла. Слід зазначити, що в планшетах з концентрацією ізотипного контрольного антитіла 1000 нг/мл спостерігалося значно більше КУО-ГМ, причина цього явища незрозуміла.
Зо
Також досліджували вплив ОАК2АГЕХ М (даратумумабу) на свіжі невідібрані мобілізовані клітини-попередники крові. ОАК2АГЕХ М (даратумумаб) не зменшував утворення КУО-ГМ (Фіг.
БА) або БУО-Е (Фіг. 58). Як ОАКЛАГ ЕХ "М (даратумумаб), так і ізотипний контроль підвищували утворення КУО-ГМ на аналогічних рівнях порівняно з контролем без антитіла.
Аналізували здатність ОАКЛАГЕХ"М (даратумумабу) індукувати КЗЦ на свіжих СОЗ34- відібраних гемопоетичних клітинах-попередниках. Клітини СО34" інкубували в 10 95 людській сироватці з високим вмістом комплементу без антитіла з додаванням 500 нг/мл САКЛАЇ ЕХ М (даратумумабу) або 500 нг/мл ізотипного контролю протягом 1 години, після чого висівали безпосередньо на напівтверде середовище. Оцінювали утворення колоній на 500 СОЗ34- відібраних клітин. ОАК2АГ ЕХ "М (даратумумаб) не знижував утворення ані КУО-ГМ (Фіг. 6А), ані
БУО-Е (Фіг. 68), що означає, що антитіло не індукує КЗЦ щодо початкових СОЗ4-відібраних клітин-попередників, незважаючи на експресію на цих клітинах СО38. З незрозумілої причини спостерігалося більше БУО-Е у зразках, оброблених ОАКЛАЇЕХ"М (даратумумабом). рАКЛАГЕХ "М (даратумумаб) підвищував кількість утворених БУО-Е.
Вплив ОБАКЛАГЕХ"М (даратумумабу) на свіжі СО34-відібрані гемопоетичні клітини- попередники також тестували шляхом висівання клітин безпосередньо в метилцелюлозу, що містить 500 нг/мл або 1000 нг/мл САК2АГЕХ "М (даратумумабу) або ізотипний контроль, або не містить антитіла. Оцінювали утворення колоній КУО-ГМ на 14-й день на 500 СО34-відібраних клітин (Фіг. 7А) або БУО-Е на 500 СО34-відібраних клітин (Фіг. 7В). Застосування будь-якої концентрації ОАК2АГ ЕХ М (даратумумабу) не впливало на зменшення утворення колоній, що означає, що в цій аналітичній системі ОАК2АГЕХ М (даратумумаб) не є токсичним для клітин
СбО34: у відношенні формування колоній. На Фіг. бА, 6В і 7А показані результати для мобілізованих клітин-попередників крові, отриманих від 1 пацієнта з ММ і 2 пацієнтів з АГ. На
Фіг. 7В показані результати для мобілізованих клітин-попередників крові, отриманих від 2 пацієнтів з ММ їі одного пацієнта з АГ. В аналізах утворення БУО-Е за присутності 500 нг/мл рАКЛАГЕХ "М (даратумумабу) з незрозумілих причин спостерігалося значно більше утворення
БУО-Е.
Приклад 5. ОАК2АГЕХ М (даратумумаб)-опосередкована АЗКЦ, обумовлена ПК-клітинами пацієнта, залежить від генотипу ЕСУКША
Зо Геномну ДНК із клітин пацієнта використовували в аналізі ПЛР з використанням раніше описаних способів і праймерів (Націпагізві еї аї., Віоо4 110:2561-2564, 2007). Амплікони секвенували й аналізували на поліморфізм ЕсукША-158. БАКЛАГЕХ "М (даратумумаб)- специфічний лізис у аналізах АЗКЦ пацієнтів з алелями ЕсуКкПША-158аа, що кодують М/Е і МЛ/, порівнювали з гомозиготами за Р/Р.
Аналіз ПЛР продемонстрував що з десяти пацієнтів, проаналізованих в цьому дослідженні, шість пацієнтів мали поліморфізм М/Е або У// і мали в середньому 60 95 літичної активності (31-98), у той час, як 4 пацієнти мали алелі Р/Е і середній лізис 17 9о (0-32) (Фіг. 8; Р « 0,05, двовибірковий критерій Манна-Уїтні).
Вихідна кореляція поліморфізмів Ес-рецепторів і АЗКЦ САКЛАГЕХ "М (даратумумабу) може бути досліджена в майбутніх клінічних випробуваннях.
Приклад 6. Рандомізоване дослідження фази З для оцінки ефективності й безпечності рАКЛАГЕХ "М (даратумумабу) у комбінації з циклофосфамідом, бортезомібом і дексаметазоном (СуВогі)) порівняно з застосуванням тільки СуВогО у пацієнтів із нещодавно діагностованим системним амілоїдозом АЇ.
Проводили відкрите дослідження фази З у двох когортах, в якому порівнювали ОАКЛАЇГ ЕХ М (даратумумаб) у комбінації з СуВог (циклофосфамід, бортезоміб і дексаметазон) із застосуванням тільки СуВогО у суб'єктів із нещодавно діагностованим амілоїдозом АГ.
На цей час немає схвалених препаратів для лікування амілоїдозу АЇ. За відсутності схваленого лікування призначаються препарати, розроблені для лікування множинної мієломи.
Комбінацію СуВогО найбільш часто використовують як початкове лікування амілоїдозу АЇ у країнах ЄС і США (Меппег еї аї., Віоса 119:4387-4390, 2012; Мікнаєві еї а!., Віоса 119: 4391-4394, 2012; даддага єї аї., Нетайоіодіса 99: 1479-1485, 2014; РаїІадіпі еї а!., Віоса 126:612-615, 2015).
Основна ціль
Основна ціль полягає в тому, щоб оцінити повну гематологічну відповідь у пацієнтів із АЇ. після лікування препаратом САКЛАГЕХ "М (даратумумаб) у комбінації з СуВогО порівняно з застосуванням тільки СуВого.
Додаткові цілі - Оцінити РЕЗ (виживаність без прогресування захворювання) на основі смертності від усіх причин і прогресування захворювання (РО, включаючи гематологічне РО і органне РО 60 відповідно до узгоджених рекомендацій).
- Оцінити частоту відповіді з боку органів (ОГКЕК) (Сотепло 2012): нирки; серце; печінка. - Оцінити частоту об'єктивної гематологічної відповіді (ОКК) і частоту гематологічної дуже хорошої часткової відповіді (МОРК) або кращої (тобто повної відповіді (СК) ї- МОРК). - Оцінити частоту прогресування з боку органів, таких як серце, нирки, печінка. - Оцінити тривалість і проміжок часу до настання СК і МОРК або краще, відповідно. - Оцінити тривалість і проміжок часу до настання відповіді з боку органів. - Оцінити безпечність і переносимість препарату ОАК2АГЕХ"М (даратумумаб) під час введення в комбінації з СуУВого. - Оцінити фармакокінетику ОАК7АГ ЕХ "М (даратумумабу). - Оцінити імуногенність ОАК2АГЕХ "М (даратумумабу). - Оцінити вплив лікування на результати, повідомлені пацієнтами (РКО), включаючи оцінку за анкетою з питаннями про стан здоров'я 5Е-36 і про якість життя Еиго0оІ-5 (ЕО-50-5|І), а також за анкетою Європейської організації з дослідження та лікування раку (ЕОКТС) 0 О-С30.
Дослідницькі цілі - Оцінити біомаркери відповіді, включаючи високочутливий (Н5) тропонін Т. - Дослідити біомаркери, які прогнозують відповідь або резистентність до терапії. - Дослідити статус мінімального залишкового захворювання у пацієнтів з амілоїдозом.
Кінцеві точки
Основна кінцева точка
Основною кінцевою точкою є частота повної гематологічної відповіді.
Додаткові кінцеві точки
Додаткові кінцеві точки ефективності перераховано нижче. - Виживаність без прогресування захворювання (РЕ5) на основі смертності від усіх причин. - Частота відповіді з боку органів (ОГКК) для нирок, серця, печінки. - Загальна виживаність (05). - Час до наступного лікування (ТМТ).
Зо - Час до прогресування захворювання (ТР). - Час до прогресування гематологічного захворювання. - Загальна гематологічна відповідь. - Частота гематологічної МОРЕ або кращої відповіді. - Час до повної гематологічної відповіді (МОРЕ або кращої). - Тривалість повної гематологічної відповіді (МОРЕ. або кращої). - Час до відповіді з боку органів. - Тривалість відповіді з боку органів. - Оцінити вплив лікування на результати, повідомлені пацієнтами, включаючи оцінку за анкетами ЕОКТС 019-030, 5пой Еопт-36 (коротка форма) ІЗЕ-36| і анкетою Європейської організації з дослідження та лікування раку, що складається з 5 питань (ЕО-50-51І |.
Дослідницька кінцева точка
Дослідницька кінцева точка полягає в тому, щоб оцінити статус мінімального залишкового захворювання у пацієнтів, які досягли повної гематологічної відповіді показників кісткового мозку й крові.
Гіпотеза
Основна гіпотеза цього дослідження полягає в тому, що САКЛАГЕХ "М (даратумумаб) у комбінації з СуВогО підвищить частоту повної гематологічної відповіді порівняно з застосуванням тільки СуВогО у суб'єктів із нещодавно діагностованим амілоїдозом АГ.
Дизайн дослідження
Це дослідження є багатоцентровим відкритим дослідженням фази З у двох когортах, в якому порівнюють ОАКЛАГЕХ "М (даратумумаб) у комбінації з СуВогО із застосуванням тільки СуВогО у суб'єктів із нещодавно діагностованим АГ. Приблизно 360 суб'єктів рандомізують у дві когорти для початкового отримання або СуВогО, або СуВош у комбінації з ОАКЛАГЕХ М (даратумумабом), причому вони будуть стратифіковані за серцевим ризиком (стадія І, Її Ша).
Кожен цикл лікування становить 4 тижні. ПОАК2АГ ЕХ М (даратумумаб) вводять у дозі 16 мг/кг щотижня протягом перших 2 циклів (8 тижнів) лікування, з наступним введенням кожні 2 тижні протягом 4 циклів (16 тижнів), в потім -- кожні 4 тижні до досягнення максимум 6 циклів терапії (24 тижні) з основою СуВогО (для обох когорт). Суб'єкти, рандомізовані в групу лікування рАКЛАГЕХ М (даратумумабом) можуть продовжувати введення САКЗАЇГ ЕХ "М (даратумумабу) бо кожні 4 тижні після б циклів до настання прогресування захворювання (максимум 2 роки).
Суб'єкти щотижня отримують циклофосфамід у дозі 300 мг/м2 або перорально (п/о), або внутрішньовенно (в/в), бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2 підшкірно (п/Ли) і дексаметазон у дозі 40 мг на тиждень. Цикли повторюють кожні 4 тижні. Максимальна кількість циклів дорівнює 6.
Перед рандомізацією, у б пацієнтів, які отримували ОАК2АГЕХ "М (даратумумаб) плюс
СуВогО протягом принаймні 1 циклу, проводять вступний період оцінки безпечності (для встановлення безпечності комбінованої схеми). Введення препаратів цим 6 суб'єктам проводять у шаховому порядку таким чином, що суб'єкти отримують першу дозу не раніше, ніж через 48 годин після отримання дози раніше зареєстрованим суб'єктом. Оцінювання безпечності виконує спонсор і зовнішні експерти до початку рандомізованої частини протоколу але після завершення принаймні 1 циклу для 6 суб'єктів. Суб'єкти у вступному періоді оцінки безпечності продовжують усі заплановані оцінки, як зазначено в документі "Розклад часу й подій", і ці дані вносяться в загальну оцінку безпечності схеми ОАКЛАГЕХ "М (даратумумаб) ї- СуВогО. Однак ці суб'єкти не включені в загальну оцінку ефективності.
Відбір суб'єктів
Критерії включення 1. Вік суб'єкта повинен дорівнювати принаймні 18 років. 2. Встановлений гістопатологічний діагноз амілоїдозу або захворювання, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, виявленого за специфічним зеленим подвійним переломленням променів у матеріалі під час поляризаційної мікроскопії в зразках тканини, забарвленої барвником Сопдо Кей, або за характерним виглядом під час проведення електронної мікроскопії. 3. Вимірюване захворювання на амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, яке визначається принаймні за ОДНИМ із наступних показників: сироватковий моноклональних білок »-0,5 г/дл за результатом електрофорезу білків, 2200 мг моноклонального білка в сечі за проведення 24-годинного електрофорезу, вільні легкі ланцюги в сироватці »-5,0 мг/дл з ненормальним співвідношенням каппа: лямбда або різниця між залученими й незалученими вільними легкими ланцюгами (аг С)»25 мг/дл. 4. У пацієнта повинен бути нещодавно діагностований амілоїдоз АЇ без проведення попередньої системної терапії. Єдиний виняток полягає в тому, що у надзвичайній ситуації, яка
Зо вимагає невідкладної терапії, перед рандомізацією пацієнти можуть пройти до 4 тижнів лікування бортезомібом, циклофосфамідом і/або дексаметазоном (або еквівалентним стероїдом). 5. Оцінка загального стану (Р5) за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ЕСОС) дорівнює 0, 1 або 2. 6. Результати клінічних лабораторних показників у суб'єкта перед лікуванням повинні на етапі скринінгу відповідати таким критеріям: ї) абсолютна кількість нейтрофілів 21,0х105/л; ії) рівень гемоглобіну 27,5 г/дл (25 ммоль/л) (переливання крові для підтримання рівня
НЬ »7,5 є прийнятним); ії) кількість тромбоцитів »50х109/л (переливання тромбоцитарної маси є прийнятним); ім) рівень аланінамінотрансферази (АГ Т):х2,5 рази верхньої межі норми (ВМН); м) рівень аспартатамінотрансферази (А5Т)«2,5 рази верхньої межі норми (ВМН); мі) рівень загального білірубіну «х1,5хВМН (за винятком синдрому Жильбера: прямий білірубін «2хВМН); мії) кліренс креатиніну »-20 мл/хв; Зверніть увагу, що кліренс креатиніну може бути визначений за допомогою 24-годинного дослідження сечі або оцінений з використанням затвердженого рівняння, такого як МОКО, СКО-ері або формула Кокрофт -- Голта (докладніше див. у додатку 3). мії) рівень ТТГ ії вільного Т4 у межах норми. Пацієнти можуть отримувати терапію тиреоїдними гормонами, якщо це необхідно для корекції існуючого гіпотиреозу. 7. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати високоефективний метод контрацепції за 4 тижні до початку лікування, під час терапії, під час переривання дози і продовжувати використання контрацепції протягом 4 тижнів після припинення прийому досліджуваних препаратів. Контроль народжуваності відповідає місцевим нормам, що стосуються використання методів контрацепції у суб'єктів, які беруть участь в клінічних дослідженнях: наприклад, визнаним є застосування пероральних, ін'єкційних або імплантованих гормональних методів контрацепції; розміщення внутрішньоматкового пристрою або внутрішньоматкової системи; бар'єрні методи: презерватив зі сперміцидною піною/гелем/плівкою/кремом/супозиторієм або оклюзійний ковпачок (діафрагма або ковпачки бо для шийки матки) зі сперміцидною піною/гелем/плівкою/кремом/супозиторієм (якщо гормональна контрацепція або ВМС протипоказана з медичної точки зору, можна використовувати 2 або інші ефективні або високоефективні методи); стерилізація партнера- чоловіка (партнер із вазектомією повинен бути єдиним партнером у цього суб'єкта); справжнє утримання (якщо це відповідає перевагам і звичному способу життя суб'єкта) під час і після дослідження (протягом З місяців після введення останньої дози ОАКЛАГЕХ М (даратумумабу) жінкам). 8. Чоловік, який має сексуальні стосунки з жінкою дітородного віку і якому не була проведена вазектомія, повинен погодитися на використання бар'єрного методу контрацепції, наприклад презервативу зі сперміцидною піною/гелем/плівкою/кремом/супозиторієм або погодитися на використання партнеркою оклюзійного ковпачка (діафрагми або ковпачка для шийки матки) зі сперміцидною піною/гелем/плівкою/кремом/супозиторієм. Усі чоловіки також не повинні здавати сперму під час дослідження і протягом 3-х місяців після прийому останньої дози досліджуваного препарату. 9. Жінки з дітородним потенціалом повинні мати 2 негативні результати тесту сечі або сироватки на вагітність під час скринінгу, перший -- у межах 10-14 днів перед введенням препарату, а другий у межах 24 годин перед введенням препарату. 10. Кожен суб'єкт повинен підписати форму інформованої згоди (ІСЕ), в якій зазначено, що він або вона розуміє мету й процедури, необхідні для дослідження, і готові брати участь у дослідженні. Суб'єкти повинні бути готовими й здатними дотримуватися заборон і обмежень, визначених у цьому протоколі, як зазначено у ІСЕ.
Критерії виключення 1. Попередня терапія з приводу амілоїдозу А або множинної мієломи за винятком одного циклу (максимум 4 тижні) бортезомібу, циклофосфаміду і/або дексаметазону (або еквівалентного стероїду) до рандомізації. 2. Попередній або поточний діагноз симптоматичної множинної мієломи, який визначається за критеріями СКАВ, включаючи наявність літичного захворювання кісток, плазмоцитом і/або гіперкальцемії. 3. Ознаки серйозних серцево-судинних захворювань, наведені нижче: а. МТ-РгоВМР »8500 нг/л;
Зо р. серцева недостатність ПІ В або ІМ стадії за класифікацією Нью-йоркської кардіологічної асоціації (МУНА); с. нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда в межах б місяців до введення першої дози; а. атріовентрикулярна (АВ) блокада 2 або 3 ступеня або синдром слабкості синусового вузла, якщо суб'єкту не встановлено кардіостимулятор (дозволена АВ блокада типу Мобітц І будь-якого ступеня); е. відомий анамнез тривалої (» 30 секунд) шлуночкової тахікардії або втрати свідомості внаслідок раптового падіння серцевого викиду; відомий анамнез рецидивуючої нетривалої шлуночкової тахікардії (23 удари), незважаючи на антиаритмічну терапію;
І. на скринінговій ЕКГ у 12 відведеннях спостерігається вихідний інтервал ОТ скоригований за формулою Нгідегісіа (ОТСЕ) 2470 ме; 9. систолічний артеріальний тиск у положенні лежачі на спині «90 мм рт. ст., або симптоматична ортостатична гіпотензія, або зниження систолічного артеріального тиску після вставання на 220 мм рт. ст., незважаючи на лікування медичними препаратами (наприклад, мідодрином, флудрокортизонами);
Й. фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) за результатами трансторакальної ехокардіографії, МОСА-сканування (багатовхідної артеріографії), МРТ серця або катетеризації серця становить « 40 95. Під час скринінгу необхідно виконати оцінювання. 4. Суб'єкти, які планують пройти трансплантацію стовбурових клітин протягом перших шести циклів терапії за протоколом, виключаються з участі в дослідженні. Допускається відбір стовбурових клітин протягом перших шести циклів терапії за протоколом. 5. Встановлено діагноз або проводиться лікування з приводу іншого злоякісного захворювання, крім АГ, за винятком таких випадків: а. злоякісні новоутворення, які лікували з намірами зцілення й без наявності ознак відомого активного захворювання протягом г 5 років перед рандомізацією; р. задовільно пролікований рак шкіри, що не є меланомою або злоякісним лентиго, без ознак захворювання; с. задовільно пролікована карцинома іп 5йи (наприклад шийки матки, молочної залози) без ознак захворювання.
6. Суб'єкт має хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) з об'ємом форсованого видиху за 1 секунду (ОФВІ1) « 50 95 від прогнозованого нормального рівня. Зверніть увагу на необхідність тестування ОФВІ у пацієнтів із підозрою на наявність ХОЗЛ, і за умови результату
ОФВІ1 «50 95 від прогнозованого нормального рівня, суб'єктів виключають із дослідження. 7. Відомо, що у суб'єкта спостерігається помірна або тяжка стійка бронхіальна астма протягом останніх 2 років (див. додаток 5) або наразі суб'єкт має неконтрольовану астму за будь-якою класифікацією. (Зверніть увагу, що суб'єкти, у яких наразі є контрольована періодична астма або контрольована легка постійна астма, допускаються до участі в дослідженні). 8. Відомо, що суб'єкт є серопозитивним щодо вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), має позитивний результат аналізу на поверхневий антиген гепатиту В або має в анамнезі захворювання на гепатит С. 9. Наявність сенсорної периферичної нейропатії З ступеня або периферичної нейропатії з больовим синдромом 1 ступеня. 10. Відома наявність гіперчутливості до бортезомібу, бору або маніту. 11. Суб'єкт має якийсь супутній медичний стан або захворювання (наприклад, активну системну інфекцію), які можуть вплинути на процедури або результати дослідження, або які на думку дослідника можуть становити небезпеку для участі в цьому дослідженні. 12. Будь-яка форма вторинного або спадкового (АТТЕ) амілоїдозу 13. У суб'єкта виявлені алергічні реакції, гіперчутливість або непереносимість моноклональних антитіл або білків людини або їх допоміжних речовин (див. "Брошуру дослідника") або відомо про чутливість до продуктів, отриманих від ссавців. 14. Відомо або підозрюється неможливість дотримання протоколу дослідження суб'єктом (наприклад, через алкоголізм, наркотичну залежність або психічний розлад), або у суб'єкта є стан, внаслідок якого, на думку дослідника, участь у дослідженні не буде відповідати найкращим інтересам суб'єкта (наприклад, погіршить стан здоров'я) або який може перешкоджати, обмежувати або сплутувати оцінки, зазначені в протоколі. 15. Суб'єктом є вагітна жінка, або жінка в період годування груддю, або яка планує завагітніти під час участі в цьому дослідженні або протягом 6 місяців після введення останньої
З0 дози досліджуваного препарату. 16. Суб'єкт отримував досліджуваний препарат (включаючи досліджувані вакцини) або використовував інвазивний досліджуваний медичний пристрій протягом 4 тижнів перед днем 1 циклу 1 (за винятком досліджуваних агентів проти мієломи, які не можна приймати в період за 2 тижні перед днем 1 циклу 1, як описано у п. З розділу "Критерії виключення"). 17. Суб'єкт переніс велике хірургічне втручання в межах 2 тижнів перед днем 1 циклу 1, або не повністю одужав після операції, або має заплановане хірургічне втручання на період участі в дослідженні або протягом 2 тижнів після введення останньої дози досліджуваного лікарського засобу. Примітка: суб'єкти з запланованими хірургічними процедурами, які проводитимуться під місцевою анестезією, можуть брати участь у дослідженні.
Оцінювання безпечності
Безпечність буде вимірюватися за несприятливими подіями, результатами лабораторних досліджень, ЕКГ, показниками життєво важливих функцій, результатами об'єктивного обстеження та загальним станом за шкалою ЕСОс. Будь-які клінічно значущі зміни, що відбуваються під час дослідження, будуть зареєстровані в розділі "Несприятливі події" у електронній індивідуальній реєстраційній карті (еІРК). Будь-які клінічно значущі відхилення від норми, які зберігаються до кінця дослідження/дострокового припинення участі в дослідженні, будуть спостерігатися дослідником до припинення або до досягнення клінічно стабільної кінцевої точки.
Ефективність
Категорії відповіді
Оцінювання захворювань проводитимуть кожні 28 днів у день планової оцінки (5 З дні). Якщо лікування з будь-якої причини було відкладено, тоді оцінювання захворювання проводитимуть відповідно до розкладу незалежно від будь-яких змін у схемі введення.
Оцінювання захворювання проводитиметься в центральній лабораторії (якщо не вказано інше) відповідно до документа "Розклад часу й подій" й триватиме до прогресування захворювання. У цьому дослідженні будуть використані узгоджені рекомендації щодо критеріїв відповіді на лікування амілоїдозу А (Сотепло еї аі), ГеиКета 26:2317-2325, 2012), представлені нижче. Для оцінювання вільних легких ланцюгів, кількісного виміру імуноглобуліну,
М-білка й імунофіксації в сироватці і 24-годинний сечі, дослідник буде використовувати бо результати, отримані в центральній лабораторії. Суб'єкти з позитивним сироватковим тестом на імунофіксацію (ІЕЕ) і підтвердженою взаємодією ІБЕ з ЮОАКЛАГЕХ "М (даратумумабом), які відповідають всім іншим клінічним критеріям повної відповіді, будуть вважатися такими, що мають СЕК.
Єдині міжнародні узгоджені рекомендації щодо критеріїв відповіді результат тесту на імунофіксацію в сироватці й сечі часткова
Від СЕ, виявлення будь-якого моноклонального білка або відхилення від норми співвідношення вільних легких ланцюгів (легкий ланцюг повинен бути подвійним)
Прогресування Від РЕ, 50 95 збільшення рівня М-білка в сироватці до 20,5 г/дл або 50 95 збільшення рівня М-білка в сечі до » 200 мг/добу (повинен спостерігатися видимий пік)
Підвищення рівня вільних легких ланцюгів на 50 95 до 2100 мг/л
Скорочення: СК -- повна відповідь; аг С -- різниця між залученими вільними легкими ланцюгами (ІГР! С) і незалученими вільними легкими ланцюгами (РІ С); Р С -- вільний легкий ланцюг; РК -- часткова відповідь
Приклад 7. Рандомізоване дослідження фази 2 для оцінки ефективності й безпечності рАКЛАГЕХ"М (даратумумабу) як єдиного агента для лікування суб'єктів із системним амілоїдозом АЇ.
Проводили відкрите дослідження фази 2 для оцінки ефективності й безпечності рАКЛАГЕХ "М (даратумумабу) як єдиного агента у суб'єктів із системним амілоїдозом АЇ, які раніше отримували лікування.
Приблизно 40 суб'єктів були рандомізовані у дві когорти: одна отримувала ОАК2АЇ ЕХ М (даратумумаб), а друга -- плацебо.
До участі в дослідженні включали дорослих пацієнтів у віці 18 років або більше з підтвердженим за результатом біопсії системним амілоїдозом АїЇ, які після початкового лікування не досягли СК або МОРЕ, з ураженням серця | і Ії стадій відповідно до критеріїв, розроблених у клініці Майо, пацієнтів з ІЇЇ стадією ураження включали тільки якщо МТ-рговВМР х 5000 нг/л (або ВМР х 1000 нг/л).
Схема введення
Застосовували дві схеми введення.
Схема 1: рАКЛАГЕХ "М (даратумумаб) вводили в дозі 16 мг/кг в/в щотижня усього 8 доз, через тиждень усього 8 доз і кожні 4 тижні до б циклів. Після б циклів пацієнти продовжували лікування ОАК2АГЕХ М (даратумумабом) кожні 4 тижні до прогресування захворювання або необов'язкового припинення
Схема 2:
Даратумумаб вводили впродовж шести 28-денних циклів у дозі 16 мг/кг шляхом в/в введення.
Під час першого циклу ОАК7ЛАГЕХ "М (даратумумаб) вводили щотижня на дні 1, 8, 15, і 22
Зо Під час 2 і З циклів ВАК7ЛАГЕХ "М (даратумумаб) вводили через тиждень на дні 1 і 15
Починаючи з циклу 4 і до циклу 6 ОАКЛАЇГ ЕХ "М (даратумумаб) вводили кожні 4 тижні на день 1
Основна ціль, додаткові цілі, основні критерії включення й основні критерії виключення схожі з описаними в прикладі 6.
Зб
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 бапввеп Віобесі, Іпс.
ТижЕє5 Медісаї! Сепрек, Іпс.
Спачіадаїп, Спакс
Сотепло, Ваутопа розБПі, Ракч1
Ма, Хаип заввзекг, Ату «1205» АНТИТІЛА ДО СО38 ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АМІЛОЇДОЗУ, ВИКЛИКАНОГО ВІДКЛАДЕННЯМИ ЛЕГКИХ
ЛАНЦЮГІВ ІМУНОГЛОБУЛІНІВ,
І ІНШИХ СО38-ПОЗИТИВНИХ ЗЛОЯКІСНИХ ГЕМАТОЛОГІЧНИХ НОВОУТВОРЕНЬ «1305 О08І5О52МОРСТ «1405 ПЕРЕВІДСТУПЛЕННЯ ПРАВ «1415 20.05.2016 р. «1505 62/214586 «1515 2015-09-04 «1505 62/164206 «1515 2015-05-20 «1605 22 «1705 РабепеІп, версія 3.5 «2105 1
Зо «2115 300 «2125 РЕТ «213» Ното 5арієпь «4005 1
З5
Меє Аза АБп Суб біц Рре бек Рго Уаі Бек б1і1у АБвр Губ5 Рго Сув Сув 1 5 10 15
Акуд Ге 5ег Агуд Акуд Аїа біп їечп Су5 Ппеп сіу Маї Бек І1і1е Ієч Уаї 20 25 Зо
Теч Іїе Пец Уаі! Уаії Уаї Геї Аїа Уаі! Уаї Уаії Рго Агу Тер Акд сіп 35 40 45 біп Тер бек біу Рго сіу ТПг ТП Гуз Агу Рбе Рго біц ТпПг Уаї Гей 5о0 ів) бо
Аза Аку Сув Маї Пув Тугк ТПг бі Іїе Ні Рго бі Мес Агу Нівз Уаї 65 70 75 80
Авр Сув біп Бек Маі Тгр АБр Аїа Рпе пуб сіу Аза Рре І1е бек Гуз 85 90 95
Нів Рго Суб АБп Іїе ТП біц бій Авр Туг біп Рко ІГеч Меєс Гпу5 Гец 100 105 110 біу ТЕ біп Тпг о Уа1ї Рго Суб АБп Гу І1е Іеч Іец Тер бег Агд Ше 115 120 125
Туз АБр Ге Аза Нів сіп Рбе ТПг біп Уаі біп Акуд Азр Меє Рпе ТПг 130 135 140
Печ бій Авр ТП Ге Ге сіу Туг Гей Аза А5вр Ар Ге ТПг Тгр Сув 145 150 155 160 біу бічЧ Рре Авзп ТПг о бек Ппуб5 І1е АБп Тук біп бек Суб Рго Авр Тгр
Зо 165 170 175
Агуд Ппув АвроСув бек АБп АБп Рго Уаі бек Уа1і Рре Ткгр Гу5 ТіПг Уаї 180 185 190
З5 век Акуд Акуд Рпе Аїа біш Аза Аза Суб Авр Уа1і Уа1і Ні Уаї Меє Іеч 195 200 205
Авп осіу Бек Акуд бек Гуз І1їе Рбе Авр пуб АвБп бБег ТПг Роре біу б5ег 210 215 220
Уаї біч Ма1ї Нів Авп їеч біп Рго Січ Пув Маї Сіп Тбйг Іеч січ А1а 225 230 235 240
Тер Маії Іїе Ні5 сбіу біу Аку бій Авр Бек Агуд АБр Теч Су5з біп Авр 245 250 255
Рго ТПг І1їе Ппув бій ІТей бій бек ІїІе Іїе бек Пу5 Агу АБп І1е сіп 260 265 270
Рпе Бек Сув Пув АБп І1е Туг Аку Рго Ар Пув Роре Геч біп Сувз Уаї 275 280 285
Туз АБп о Рго бій Авр бБег Бек Суб ТПг бек бічЧ Те 290 295 300 «2105 2 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Ното варієпв «4005 2 зек ПМПув Агуд АБп о І1е біп Рбе бек Суб пуб АБп І1е Туг Агд 1 5 10 «2105 З «2115 14
Зо «2125 РВТ «213» Ното 5арієпь «4005 З сій пув Маї біп Трг Тез бі Аза Тер Уаі1ї Іїе Ні5 сС1у С1У 1 5 10 «2105 4 «2115 122 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» УН антитіла
«4005 4 біч Уаії сбіп Пец Ге сі бек біу біу біу ІТеч Уаі сіп Рго сіу с1у 1 5 10 15 зек Геч Ак Геч бек Сув Аза Уаії бек сіу Ррбе Тс Роре АБп бек Ре 20 25 Зо
Аа Меє Бек Тгр Маі Аку біп Аза Рго сіу пуб сіу Гезч біч Тгрр Уаї 35 40 45 бек Аїа І1е бек сіу бек Ссіу сі1у с1іу Тис Туг Туг А1їа АБвр Бег Уаї 5о0 ів) бо
Туз біу Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агу АБр АБп о бег Гу5 Ап ТпПг Геч Туг 65 70 75 80
Теч біп Меє Ап бек Геї Агу Аза бі АвБр ТБ Аза Уа1і Тук Роре Сув 85 90 95
Аа Ппув Авр о Пув І1е Іечп Тгр Рпе біу бій Рго Уаі Рре АБр Тугє Тгр 100 105 110
Зо біу біп біу ТПг Гей Уа1! ТПг Уаї бек б5ег 115 120 «2105 5 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» У антитіла «4005 55 сій Іїе Уаї теп Трг Сіп бБег Рго Аїа Тс Іец бег Іеч бег Рго С1У 1 5 10 15 біч Акуд Аза Тбг Гей бек Сув Агу Азїа бек біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 Зо їПеч Аїа Тер Тук біп сбіп Ппуз Рго біу біп Аїа Рго Агкуд Іеч Іеч І1е 35 40 45
Тук АБр Аїа бек АБп Агуд Аза ТПпг сіу І1їе Рго Аїа Агку Робе бесє с01УуУ 50 55 бо
Бек сіу Бек біу ТБг АБр Рпе ТПг Гец ТПг Іїе бБег бек Іеч Січ Рго 65 70 75 80 біч А5р Рпе Аїа Уа1і Тугк Тугк Суб біп біп Агку бБег АбБп Тер Рго Рго 85 90 95
ТЕ Рбе бі1у біп біу Тпйг Ппуз Уаі сі ІШе Гув 100 105 «2105 6 «2115 5 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» НСОрВ1 антитіла «4005 6 бек Рпе А1їа Меє 5бег 1 5 «2105 7 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» НСОрВ2 антитіла дм
«4005 7
Аза Іїе Бек сіу бек біу біу біу ТБПг Ту Тук Аза АБр бек Уа1ї! Гуз 1 5 10 15 свіу «2105 8 «2115 13 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» НСОВЗ тпАЬ «4005 8
Авр пуб Іїе Геї Ткр Рре біу біц Ркго Уаї Рре Авр Туг 1 5 10 «2105 139 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
Зо «2205 «223» 1СОВ1 антитіла «4005 9
Агуд Азїа бег Сіп бег Ма1! бег бек Туг Іеч Аї1а 1 5 10 «2105 10 «2115 7 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» І1С0В2 антитіла
«4005 10
АБр Аїа Бек АБп Агу Азїа Тс 1 5 «2105 11 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» 1СО0ВЗ3 антитіла «4005 11 біп біп Акуд бег Абп Тер Рго Рго ТПг Ріе 1 5 10 «2105 12 «2115 452 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» НС антитіла «4005 12
Зо біч Уаії сбіп Пец Ге сі бек біу біу біу ІТеч Уаі сіп Рго сіу с1у 1 5 10 15 бек Геч Агуд їеч бБег Сув Аїа Уа1ї бек Сіу Рпе ТПг Рре Ап бег Ріе 20 25 Зо
Аа Меє Бек Тгр Маі Аку біп Аза Рго сіу пуб сіу Гезч біч Тгрр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1ї1е бек біу бек біу біу сіу ТпПг Туг Туг Аїа АБр бек Уаї 5о0 ів) бо
Туз біу Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агу АБр АБп о бег Гу5 Ап ТпПг Геч Туг 65 70 75 80
Пес біп Меє Авп бек Ге Агуд Аїа бій Авр Тпг Аїа Уаї Тугк РоПе Сув 85 90 95
Аа Ппув Авр о Пув І1е Іечп Тгр Рпе біу бій Рго Уаі Рре АБр Тугє Тгр 100 105 110 біу біп біу ТПг Ге Уа! Тбг Уаї бек бек Аза бег ТПг Ппу5 с1у Рго 115 120 125
Зек Уа1і Рре Рго Іечп Аза Рго бек бек пуб бек ТПг Бек сіу б1у ТЕбг 130 135 140
Аза Аза Геч сіу Суб ІГеч Маї Гув Авр Тук Рпе Рго сії Рго Уаі1і ТЕбг 145 150 155 160
Уаї бек Тер Авп бек С1іу Аїа еп Тіг бек сіу Уа1і Нів Трг Рре Рго 165 170 175
Аа Уаі Геї сіп бек бек біу Те Тукг бек Гей бБег Бек Уа1і Уа1і ТБг
Зо 180 185 190
Уаї Ркго бек бек бек Ге сіу ТпПг сіп ТПг Тук І1е Субв АБп Уаії Авп 195 200 205
З5
Нів пуб Рго бек АБп ТПг пуб Уа1і Авр о Ппуб5 Акуд Ма1ії бій Ргро Ппув бег 210 215 220
Сув АвБр Пу5 Тбг Ніб Тк Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Геч Гей 225 230 235 240 біу біу Рго бек Маії Робе Гей Робе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей 245 250 255
Меє І1їе бек Агу ТБПг Ркго біц Уа1і Тбг Суб Маї Уаїії Уаї АБр Уаі1ї 5ег 260 265 270
Нів бій Авр Ркго біц Уаі Ппув Рпе АвБп Тер Туг Маі АБр сіу Уаї січ 275 280 285
Уаї Нібв АБп Аза пу5 ТПг пуб Рго Акуд бій біз біп Тук АБп бек Тр 290 295 300
Тук Аку Маі Уаї бек Уаі Гей ТпПг Уаї Гечп Ніб біп АБр Тгр Іеч Авп 305 310 315 320 сбіу пув біЧ Тук Ппув Сув Ппув Ма1ії бек АБп Гуз Аза Гей Рго Азїа Рго 325 330 335
Іїе сії Ппув ТПг І1їе бек Гуз Аїа Ппу5 сіу біп Рго Агкуд бій Рго біп 340 345 350
Уаї Тук ТПг Геч Рго Рго бБег Акуд біч ббіц Меє Тпг ПЦув Авп Сіп Уаї 355 360 365
Ззек Геч ТПг Суб ІГеч Уаї пувз біу Рпе Тук Рго Бек АБр І1їе Аїа Уаї 370 375 З8о біч Тер біц бек Авп сіу біп Рго бій АБп АБп Туг Муз ТПг Тпг Рего 385 390 395 400
З5
Рго Уаі Геї АБр бек Авр біу бек Рпе Рпе Гей Туг Бек Пув Іеч Тс 405 410 415
Уаї АБр Гуз бек Агу Тер біп сбіп сбі1іу АБп Уаі! Рібе бек Субв бек Уаї1! 420 425 430
Меє Нів бі Аїа Тез Нів Авп Нів Тугє ТПг біп Пув бек Іеч бег Іеєч 435 440 445
Зек Рго сіу Гув «2105 13 «2115 214 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» С антитіла «4005 13 сій Іїе Уаї теп Трг Сіп бБег Рго Аїа Тс Іец бег Іеч бег Рго С1У 1 5 10 15 біч Акуд Аза Тбг Гей бек Сув Агу Азїа бек біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 Зо
Теч Аїа Тер Тук біп сбіп Пув Рго біу біп Аїа Рго Акд Гец Ге Ше 35 40 45
Тук АБр Аїа бек АБп Агуд Аза ТПпг сіу І1їе Рго Аїа Агку Робе бесє с01УуУ 5о0 ів) бо
Зо
Бек сіу Бек біу ТБг АБр Рпе ТПг Гец ТПг Іїе бБег бек Іеч Січ Рго 65 70 75 80 бішп Авр Рпе Аїа УМаії Тук Туг Сув біп біп Агуд бек Авп Тер Рго Рго 85 90 95
ТПЕ Ррпе бі1у біп біу ТБ пу Уаі сіш Іїе Гу5 Агку Тс Уаі Аза Аза 100 105 110
Рго Бек Маі Роре Іїе Робе Рго Рго бек Авр сії сбіп Геч Гу5 бек б1у 115 120 125
ТПг Аїа бек Уаії Уаї Суб Пец Гей Абзп Ап Рре Туг Рго Агу біч Аїа 130 135 140 цпув Маї біп Тер Ппуз Маії АБр АБп Аза Іей біп бек б1іу Авп бек біп 145 150 155 160 біч бек Уаі ТП сій сбіп Авр бек Куб Авр бег ТПг Тукг бек Геч бБег 165 170 175 ек ТПЕ Геї ТіПг Ге бек Гуз Аза Авр Тук січ пуб Нів пуб МУМаї Туг 180 185 190
Аа Сув сії Ма1ї ТП Ні біп біу Пец бек бек Рго Уа1і ТПг Пув5 б5ег 195 200 205
Рпе Абп Агуд сіу біч Сув 210 «2105 14 «2115 122 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» УН тАр 003 «4005 14 сіп Уаі1ї Сіп теп Уаї Сіп бек сі1у Аїа Січ Ма1 Ппув Пув Рго сС1іу бЗег 1 5 10 15
Зек Уа1ї Ппув Ма1ії бек Сув Туз Аза бек сіу сіу ТПг Рре бег бек Туг 20 25 Зо
Аза Рпе Бек Тер Маі Аку біп Аїа Рго сбіу сбіп сіу Геч сії Ткр Меє 35 40 45 біу Акуд Уаі Іїе Рго Рпе Геї сіу Іїе Азїа АБп бек Аїа біп Пув Роіе 5о0 ів) бо біп б1іу Аку УМаї ТП І1їе ТБг Аза А5р Губ5 бег ТПг бег ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє АБр Іеч бек бек Гей Агуд бек бі АБр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Агуд Ар АБр І1е Азїа Аза Іеч біу Рго Рпе Азр Туг Тгр б1у біп 100 105 110 біу Тв Пец Уа! ТпПг Уа1ї бБег бек Аза 5ег 115 120 «2105 15 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» УІ тАр 003 «4005 15
Зо
АБр Іїе сбіп Меє ТПг о біп бек Рго бек бек Гечс Бек Аїа бек Уаі б1Уу 1 5 10 15
Авр Агуд УМаї Таг І1е Трг Сув Агу Аза бег Сбіп С1у І1їе бег бекг Тгр 20 25 Зо
Теч Аїа Тер Тук біп сіп Пув Рго біп Гуз Аза Рго Пуз бек Геч Ше 35 40 45
Тук А1їа Аза бек бек Ге біп бек сіу Уа1і Ркго бек Агу Робе бесг с01УуУ 5о0 ів) бо
Бек сіу Бек біу ТБг АБр Рпе ТПг Гец ТПг Іїе бБег бек Іеч біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Туг Сув біп біп Туг Авп бег Туг Рго Агд 85 90 95
ТЕ Рбе бі1у біп біу Тпйг Ппуз Уаі сі ІШе Гув 100 105 «2105 16 «2115 122 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Уй тАБ 024 «4005 16 біч Уаії біп Ге Уаі! сіп Бек сбіу Аїа біч Уаі! Ппуз пуб Рго сіу сій 1 5 10 15
Ззек Геч Ппув І1е бек Сув Пув біу бек біу Тук Бек Рре бек АБп Туг 20 25 Зо
Зо
Тер І1е б1у Тер Уаі Аку біп Меє Рго сіу Ппув сіу Іеч біч Ткр Меє 35 с1у Іїе Іїе Тук Рго Ніз АБвр бБег Авр Аїа Агку Туг бек Рго бБег Ріре 5о0 ів) бо біп біу біп Уаі! ТпПг Рре бек Азїа АБр Гуз бег І1е бег ТПг Аза Туг 40 65 7о 75 80
Теч біп Тер бек бек Геч Ппу5 Аза бек АБр ТіПг Аза Меє Тук Тукгк Сув 85 90 95 45
Аза Акуд Нів Уа1ї сі1у Тер біу бек Агку Тукг Тер Тук Рре АБр Іеч Тгр 100 105 110 с1іу Аку біу ТП Ге УМаії ТЬг Уаї бег 5бег 115 120 «2105 17 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» У тАБ 024 «4005 17 біч Іїе Уаії Гей ТПг сіп Бек Рго Аїа ТПг Іец бек Гец бек Рго с1у 1 5 10 15 біч Акуд Аза Тбг Гей бек Сув Агу Азїа бек біп бек Уаії бек бек Туг 20 25 Зо
Теч Аїа Тер Тук біп сбіп Пув Рго біу біп Аїа Рго Акд Гец Ге Ше
Зо
Тук АБр Аїа бек АБп Агуд Аза ТПпг сіу І1їе Рго Аїа Агку Робе бесє с01УуУ 5о0 ів) бо 35 бек біу бек С1іу Тпг Авр Рібе ТіПг Теп Тс І1е бБег бег Іїеч Січ Рего 65 70 75 80 біч А5р Рпе Аїа Уа1і Тугк Тугк Суб біп біп Агку бБег АбБп Тер Рго Рго 40 85 90 95
ТЕ Рбе бі1у біп біу Тпйг Ппуз Уаі сі ІШе Гув 100 105
«2105 18 «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» МоОов202УН «4005 18 біп Уаі сбіп Ге Уаі! сі бек біу біу біу ІТеч Уаі сіп Рго сіу с1у 1 5 10 15 век Геч Агуд Гей бег Сув Аза Аїа бек біу Рпе ТП Роре бек бБег Туг
Зо
Тук Меє АБп Тер Уаі! Агу біп Аза Рго сіу Ппув сіу Іезч бічп Тгср Уаї 20 35 40 45
Бек сбіу І1е бек біу АБвр Рго бек Авп ТПг Туг Туг Аїа АБр бек Уаї 5о0 ів) бо 25
Туз біу Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агу АБр АБп о бег Гу5 Ап ТпПг Геч Туг 65 70 75 80
Зо
Теч біп Меє Ап бек Геї Агу Аза бі АвБр ТБ Аза Уа1і Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Агуд Авр о Теч Рго Іїеч УМаі1і Туг Тпг сС1у Рбе Аза Туг Тгр С1у сіп 100 105 110 біу ТЕ Гей Уа! ТПг Уаї бек 5ег 115 120 «2105 19 «2115 109 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність
«223» МОВ202У1, «4005 19
АБр Іїе сії Геї ТП обіп Ргро Рго бек Уа! бек Уаі Аза Рго сб1у біп 1 5 10 15
ТВгЕ Аза Агку Іїе бек Сув бек біу Авр АвБп Гей Агу Ніз Туг Туг Уаї 20 25 Зо
Тук Тер Тук біп біп Гпу5 Рго біу сбіп Аза Рко УМаі Іеч Уаії Іїе Тусг 35 40 45 біу АБр бек Пув Агуд Рго бек біу І1їе Рго біЧ Аку Рре бек сіу бБег 5о0 ів) бо
АБп обБек сіу АБп ТПг Аза ТПг Те Трг Іїе бек сіу ТПг сіп Азїа с1Ч 65 70 75 80
АвБр січ Аза АБр Тугк Тук Сув біп Трг Туг ТП сіу сіу Аїа бек Іеч 85 90 95
Уаї Рпе сіу сіу біу ТПг Пув Те Тіг Уа1ї ІЧ С1у Ссіп 100 105 «2105 20 «2115 120 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» УН ізатуксимабу «4005 20 біп Уаі біп Ге Уаі! сіп Бек сбі1іу Аїа біч Уаі Аза пуб Рго с1у ТПг 1 5 10 15
Зек Уа1ї Ппув Геч бек Сув Туз Аза бек сіу Тук ТПг Рре ТПг АБр Туг 20 25 Зо
Тегр Меє біп Тер Уаі Ппув біп Агу Рго сбіу сбіп с1у Гей бій Тгср І1є 35 40 45 біу ТЕ Іїе Тук Рго сбіу АБр сіу АБр ТПг біу Ту Аїа біп Пув Робе 50 55 бо біп бі1у Ппув Аїа ТпПг Геї Тс Аза АБр Гу5з бек бек Пув ТПг Уа1ї Туг 65 70 75 80
Меє Нів Іеч бек бек Гей Аза бек бі АБр бек Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд сбіу АБр Тугк Тук біу бек АвБп бек Геч Авр Туг Тгр б1у біп 100 105 110 сіу Тис бек Ма1! Трг Уаї бБег бег 115 120 «2105 21
Зо «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Уї ізатуксимабу «4005 21
АвБр Іїе Уа1і Меє ТП біп бек Ніб Гей бек Меє бБег ТПг бек Іеч С1Уу 1 5 10 15
АвБр Ркго Уаі1і Бек І1їе ТБ Сув пуб Аза бек біп АвБр Уаії бек ТіПг Уаї 20 25 Зо
Уаї Аїа Ткср Тук біп біп пуб Рго сіу біп бек Рго Акуд Акд Геч Ше 35 40 45
Тук бек Аїа бег Туг Агу Тук Іїе сбіу Маї Рго АБр Акуд Рпе ТПг С1У 5о0 ів) бо
Бек сбіу Аїа сбіу ТБг АБр Рпе ТПг Рпре ТПг Іїе бБег бек Уа! Сбіп Аза 65 7о 75 80 біч А5р Ге Аїа Уа1! Туг Тугк Суб біп біп Ніб Тукг бек Рго Рго Туг 85 90 95
ТЕ Рбе біу біу біу Тпг пуб Ге січ Іе Гув 100 105 «2105 22 «2115 509 «2125 РЕТ «213» Ното 5арієпь «4005 22
Меє б1і1у Маї ІГеч Ппуз Рпе Пув Нів Іїе Робе Роре Агу бек Рпе Уаї Пув 1 5 10 15
Зо
Зек Бек сіу Маії бек біп Іїе Уаі Рре ТпПг Рбе Гечп Геї І1е Рго Сув 20 25 Зо
З5
Сув ТГеч ТрЕг Гей Абзп Рбе Агу Аза Рго Рго Уаі І1їе Рго Ап Уа1і Рго 40 Рпе Геч Тер Аїа Тгр Авп Аза Рго бег бі Рпе Су5 Теч Сіу пуб Рре 5о0 ів) бо
Авр бій Ркго Геї АБр Меє бек Те Рре бег Рпе Іїе сіу Бек Рго Агд 45 65 7о 75 80
І1їе АБп Аза ТПг біу біп біу Уаі Трг Іїе Рпе Тугк Уа1і АБр Агу Іеч 85 90 95 сіу Тук Тук Рго Тук І1їе АБр б5ег І1їе Тпг біу Уаі Трг Уаі АБп б01Уу 100 105 110 біу Іїе Ркго біп пуб Іїе Бек Геї біп Авр Ні5 Гей Авр ПуБ Аїа Гув 115 120 125
Туз АБр о Іїе ТпПг Рпе Тугк Меє Рко Уаі! АБр АбБп Гей сіу Меє Аїа Уаї 130 135 140
І1їе АБр Тер біч бі Тср Агу Рго Тбг Тер Аїа Агу АБп о Теср КТу5 Рего 145 150 155 160
Туз АБр оУаії Тук пуб Аб5п Агуд бБесє І1е біч Іеч Уаі сбіп сбіп сбіп АБп 165 170 175
Уаї біп їец бег Те Тпг біц Аза ТБ бі пу Аїа Пув біп січ Ре 180 185 190 біч уз Аїа сіу пуб Авр Робе ІГеч Уа! Січ Тс Іїе Пу5 Геч сіу Гуз
Зо 195 200 205
Теч Геч Акуд Рго Ав5п Ні Геї Тгр біу Тук Тук Пец Роре Рго Авр Сув 210 215 220
З5
Тук АБп о Нів Нів Тук пуб пуб Рго сіу Туг АБп біу бек Сув Роре Авп 225 230 235 240
Уаї біч Іїе Гу5в Агкуд Авп Авр Авр Геї бБег Тгр Геч Тгр АБп біц 5бег 245 250 255
Тис Азта тес Тує Рго бБег І1е Туг їеч Авп Тпг Сіп біп бег Рго Уаї 260 265 270
Аза Аза ТПг Геч Тук УМаі Агу Абп Агуд Уаі Агуд сії Аза І1е Агкуду Уаї 275 280 285 век Ппув І1їе Рго АБр Аїа Пув бБег Рго Ппеп Рго Уаії Робе Аїа Тугє ТЕГ 290 295 300
Агуд Іїе Уа1і Рре ТПг АБр біп Уа! Ге пуб Рпе Геч бек сіп АБр січ 305 310 315 320
Теч Уаії Тук ТП Рпе сіу сії Тбг УМаі Аза Іеч сбіу Аїа бек сі1у Ше 325 330 335
Уаї Іїе Тер біу ТБг Пец бек Іїе Меє Агку бек Меє Гу5з бек Сув Гец 340 345 350
Теч Ггец Авр Авп Тук Меє сії Тс І1їе Іечп АБп Рго Туг Іїе Іе АБпП 355 360 365
Уаї Таг Іеч Аїа Аїа Пув Меє Сув бек біп УМа1і! Іеєєчш Сув біп січ сіп 370 375 З8о біу Уаі Сув Іїе Акуд пуб АБп оТгр АБп о бек бег Авр Тукг Геч Нів Гей 385 390 395 400
АвБп о Рго АБр АБп Рпе Аїа Іїе біп Гечп сіц пуб сіу сіу Ппув Рое ТЕГ 405 410 415
З5
Уаї Аку біу Пув Рго ТПг Гей бій Ар Геч бі біп Рбе бек біц Був 420 425 430
Рпе Тугк Сув бек Сув Тук бек ТПг Гецп бек Суб Ппув біч Гуз Аїа Ар 435 440 445
Уаї цЦув Авр ТрПг Авр Азїа Ма1 Авр Уаі1ї Суб І1їе Аза Ар сіу Уа1ї Сув 450 455 460
І1їе АвБр Аїа Робе Те Гуз Рго Рго Меє сій ТПг січ бій Рго біп Ії1е 465 470 475 480
Рпе Туг АБп Аїа бег Рго бБег ТПг Ппецп бек Аїа ТПг Мес Ріе І1е Уаї 485 490 495 бек І1е Ге Ріе Ге І1е І1еєе бек бек Уаі Аїа бек ІечЧч

Claims (54)

500 505 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування пацієнта, який має амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (А), який включає введення пацієнту, який цього потребує, антитіла до СЮОЗ8 протягом часу, достатнього для лікування АЇ,, де антитіло до СОЗ38 містить варіабельну область важкого ланцюга МН із ЗЕО ІО МО: 4 і варіабельну область легкого ланцюга Мі із ФЗЕО ІЮО МО: 5 і де антитіло до СЮОЗ38 вводять у комбінації з циклофосфамідом, бортезомібом і дексаметазоном (СуВогбО).
2. Спосіб за п. 1, де пацієнт є резистентним до лікування інгібітором протеасом, циклофосфамідом і/або кортикостероїдом.
3. Спосіб за п. 2, де інгібітор протеасом являє собою бортезоміюб.
4. Спосіб за п. 2, де кортикостероїд являє собою дексаметазон.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де антитіло до СОЗ8 і СуВогО вводять одночасно.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де антитіло до СОЗ8 і СуВогО вводять послідовно або окремо.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де циклофосфамід, бортезоміб і дексаметазон вводять одночасно.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де циклофосфамід, бортезоміб і дексаметазон вводять послідовно або окремо. Зо
9. Спосіб за п. 1, де АЇ має І стадію ураження серця, І стадію ураження серця, І стадію ураження серця, є рецидивуючим або рефрактерним.
10. Спосіб за п. 1, де пацієнту проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).
11. Спосіб за п. 10, де ТГСК є алогенною.
12. Спосіб за п. 10, де ТГСК є аутологічною або ізогенною.
13. Спосіб за п. 11 або 12, де ТГСК включає трансплантацію стовбурових клітин крові, отриманих із кісткового мозку, крові або амніотичної рідини.
14. Спосіб за п. 13, де антитіло до СОЗ38 вводять перед проведенням ТГСК.
15. Спосіб за п. 13, де антитіло до СОЗ38 вводять під час або після проведення ТГСК.
16. Спосіб за п. 14 або 15, де пацієнт завершив курс хіміотерапії і/або променевої терапії до початку ТГСК.
17. Спосіб за п. 1, де пацієнта додатково лікують із застосуванням променевої терапії.
18. Спосіб за п. 1, де антитілло до СО38 не опосередковує знищення СО34-позитивних гемопоетичних клітин-попередників шляхом комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ).
19. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ8 індукує знищення СОЗ38-позитивних плазматичних клітин шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції ферментативної активності СОЗ8.
20. Спосіб за п. 1, де антитіло до СЮОЗ38 зв'язується щонайменше з областю ЗКЕМОБЗСКМІУ (ЗЕО ІО МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМЛЛІНОС (5ЕО ІЮ МО: 3) людського СЮО38 (5ЕО І МО: 1).
21. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг із ЗЕО ІЮ МО: 12 і легкий ланцюг із «БО ІЮ МО: 13.
22. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ8 є людським.
23. Спосіб за п. 22, де антитіло до СОЗ38 має ізотип Ід, Ідс2, ДОЗ або Ідс4.
24. Спосіб за п. 23, де антитіло до СОЗ8 має ізотип ІдДО1.
25. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ8 вводять внутрішньовенно.
26. Спосіб за п. 1, де антитіло до СОЗ38 вводять підшкірно у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу.
27. Спосіб за п. 26, де гіалуронідаза являє собою гНиРН20О рекомбінанту гіалуронідазу.
28. Спосіб лікування пацієнта, який має СОЗ38-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення, що включає введення пацієнту, який цього потребує, антитіла до СОЗ38 протягом часу, достатнього для лікування СОЗ8-позитивного злоякісного гематологічного новоутворення, причому пацієнту проводять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), де антитіло до СОЗ8 містить МН із БЕО ІЮО МО: 4 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 5 і де антитіло до СОЗ38 вводять у комбінації з циклофосфамідом, бортезомібом і дексаметазоном (СуВогі)).
29. Спосіб за п. 28, де СЮОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (АГ), множинну мієлому (ММ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), неходжкінську лімфому (НХЛ), дифузну В- великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), лімфому Беркітта (ЛБ), фолікулярну лімфому (ФЛ) або лімфому з клітин зони мантії (ЛКМ).
30. Спосіб за п. 28, де СОЗ8-позитивне злоякісне гематологічне новоутворення являє собою плазмоклітинне захворювання.
31. Спосіб за п. 30, де плазмоклітинне захворювання являє собою амілоїдоз, викликаний відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів (А), множинну мієлому (ММ) або макроглобулінемію Вальденстрема.
32. Спосіб за п. 31, де плазмоклітинне захворювання являє собою АЇ.
33. Спосіб за п. 31, де плазмоклітинне захворювання являє собою ММ.
34. Спосіб за п. 31, де плазмоклітинне захворювання являє собою макроглобулінемію Вальденстрема.
35. Спосіб за п. 32, де АЇ має І стадію ураження серця, Ії стадію ураження серця, ЇЇ стадію ураження серця, є рецидивуючим або рефрактерним.
36. Спосіб за п. 28, де ТГСК є алогенною.
37. Спосіб за п. 28, де ТГСК є аутологічною або ізогенною.
38. Спосіб за п. 36 або 37, де ТГСК включає трансплантацію стовбурових клітин крові, отриманих із кісткового мозку, крові або амніотичної рідини.
39. Спосіб за п. 38, де антитіло до СОЗ38 вводять перед проведенням ТГСК.
40. Спосіб за п. 38, де антитіло до СОЗ38 вводять під час або після проведення ТГК.
41. Спосіб за п. 39 або 40, де пацієнт завершив курс хіміотерапії і/або променевої терапії до початку ТГСК.
42. Спосіб за будь-яким з пп. 28-41, де антитіло до СОЗ38 і СуВогО вводять одночасно.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 28-41, де антитіло до СОЗ38 і СуВогО вводять послідовно або окремо.
44. Спосіб за п. 28, де пацієнта додатково лікують із застосуванням променевої терапії.
45. Спосіб за п. 28, де антитіло до СО38 не опосередковує знищення СОЗ34-позитивних гемопоетичних клітин-попередників шляхом комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ).
46. Спосіб за п. 28, де антитіло до СОЗ8 індукує знищення плазматичних клітин, які експресують СО38, шляхом антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ), комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), апоптозу або модуляції ферментативної активності СОЗ8.
47. Спосіб за п. 28, де антитіло до СОЗ38 зв'язується щонайменше з областю ЗКЕМОБЗСКМІУ (ЗЕО ІО МО: 2) і областю ЕКМОТІ ЕАМУМІНОС (ЗЕО ІО МО: 3) людського СОЗ8 (5ЕО І МО: 1).
48. Спосіб за п. 28, де антитіло до СОЗ8 містить важкий ланцюг із БЕО ІЮО МО: 12 і легкий ланцюг із БЕО ІО МО: 13.
49. Спосіб за п. 28, де антитіло до СОЗ8 є людським.
50. Спосіб за п. 49, де антитіло до СОЗ38 має ізотип Ідс1, Ідс2, ІдоЗ або Ідсяі.
51. Спосіб за п. 50, де антитіло до СОЗ8 має ізотип Ідс1.
52. Спосіб за п. 28, де антитіло до СЮОЗ8 вводять внутрішньовенно.
53. Спосіб за п. 28, де антитіло до СОЗ38 вводять підшкірно у фармацевтичній композиції, яка містить антитіло до СОЗ8 і гіалуронідазу.
54. Спосіб за п. 53, де гіалуронідаза являє собою гНиРН2го рекомбінантну гіалуронідазу.
т а 5 «і сой Щед о 10 : і шоці о ж о ЇЕ 5 в 5 5 ре) -ї я п о сборз8 сСО0328 І.К др130 СО016 х Р«« 0,01 для СОЗ8 порівняно з усіма іншими, парний і-критерій (середнє значення ж/- СВ), (М - 16).
Фіг. 1 Яке хе 60 і - ш о вк ж ЗЕ 40 я УФ ---- я т ти ЕВ 20 Б пе ж о Со АЇ. М
Фіг. 2 щ та х і щи х МК с іх є ки ? Й З и НЕ в З щ жа Зк кох о Як, ка З Я йо ох хв Ук жу и о хх тк МИ и Кая тк Я Шо З, у ВМ ва ОЙ Мр ху ех БК ооо НИ и ВДВ ай ок ж шк п Ом В оо "ша и ло ви ї ИН и я ох КЗ Кк АЖ Же хумю Ох ВК
Ж. МН СК Ин - сич КУ С хе хх, й «б жен ше х В х рн Ве я я прак рн ще зв и ИН Я шк АН з ве: С як х х У КЕ іі, В « рю М ху ож ох ДА и: І з ху 22 хе ж ВИХ, 4 ох «іа «сх, й со 34
Фіг. 3 к чі їй КУО-ГМ в. 100 о їш Е- в 300 х.
о в. 5 200 Ех - шк ШИ а 100 ж 5 о 0 щ 50 1000 БОЮ 1000 т Даратумумаб (нг/мл) Ізотипний контроль (нг/мл)
Фіг. 4А
: БУО-Е я. 150 о Ге х - 100 Ге Е г що 50 Гл 5 б щ 0 ле 500 1000 500 1000 Даратумумаб (нг/мл) ізотипний контроль (нг/мл)
Фіг. АВ я КУО-ГМ К- а 8 8 400 «В 9 зо Е 22 ч Ф 5 100 я о й 500 1000 500 1000 Даратумумаб (нг/мл) Ізотипний контроль (нг/мл)
Фіг. 5А : БУО-Е те. 150 в о Е й Б 100 а. ее т 5 що 50 то Ь га 0 й 500 1000 500 1000 РАКСАКЕХ"" (даратумумаб) (нг/мл) Ізотипний контроль (нг/мл)
Фіг. 58
UAA201712618A 2015-05-20 2016-05-20 Антитіла до cd38 для лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, і інших cd38-позитивних злоякісних гематологічних новоутворень UA124143C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562164206P 2015-05-20 2015-05-20
US201562214586P 2015-09-04 2015-09-04
PCT/US2016/033544 WO2016187546A1 (en) 2015-05-20 2016-05-20 Anti-cd38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other cd38-positive hematological malignancies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124143C2 true UA124143C2 (uk) 2021-07-28

Family

ID=57320911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201712618A UA124143C2 (uk) 2015-05-20 2016-05-20 Антитіла до cd38 для лікування амілоїдозу, викликаного відкладеннями легких ланцюгів імуноглобулінів, і інших cd38-позитивних злоякісних гематологічних новоутворень

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10766965B2 (uk)
EP (3) EP4553157A3 (uk)
JP (1) JP6827426B2 (uk)
KR (2) KR102602754B1 (uk)
CN (1) CN108136218B (uk)
AR (1) AR106534A1 (uk)
AU (3) AU2016264725B2 (uk)
BR (1) BR112017024877A2 (uk)
CA (2) CA2986594C (uk)
CL (1) CL2017002909A1 (uk)
CR (1) CR20170526A (uk)
EA (1) EA201792546A1 (uk)
EC (1) ECSP17083788A (uk)
GT (1) GT201700247A (uk)
HK (1) HK1253242A1 (uk)
IL (3) IL319936A (uk)
MA (2) MA42136A (uk)
MX (1) MX389805B (uk)
MY (1) MY198983A (uk)
NI (1) NI201700142A (uk)
PE (1) PE20180671A1 (uk)
PH (1) PH12017502104A1 (uk)
TW (3) TWI796746B (uk)
UA (1) UA124143C2 (uk)
WO (1) WO2016187546A1 (uk)
ZA (1) ZA201708651B (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
EP3208612B1 (en) 2008-04-09 2019-09-18 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
PE20170676A1 (es) 2014-09-09 2017-05-22 Janssen Biotech Inc Terapias de combinacion con anticuerpos anti-cd38
EA202092609A1 (ru) 2014-12-04 2021-10-29 Янссен Байотек, Инк. Антитела к cd38 для лечения острого миелолейкоза
CA2986594C (en) 2015-05-20 2025-06-10 Tufts Medical Center, Inc. Anti-CD38 antibodies for the treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
CN107708734B (zh) 2015-06-22 2022-01-11 詹森生物科技公司 用抗cd38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
HUE053366T2 (hu) * 2015-11-03 2021-06-28 Janssen Biotech Inc Szubkután anti-CD38-ellenanyag-készítmények és alkalmazásuk
CN109641049B (zh) 2016-06-21 2023-07-07 特尼奥生物股份有限公司 Cd3结合抗体
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
EP3484923A1 (en) 2016-07-15 2019-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods and materials for assessing response to plasmablast- and plasma cell-depleting therapies
MY200988A (en) 2016-09-14 2024-01-27 Teneobio Inc CD3 Binding Antibodies
KR102745676B1 (ko) 2016-12-21 2024-12-24 테네오바이오, 인코포레이티드 항-bcma 중쇄-단독 항체
EP3635001A1 (en) * 2017-06-08 2020-04-15 Black Belt Therapeutics Limited Cd38 modulating antibody
WO2018237006A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Teneoone, Inc. Anti-bcma heavy chain-only antibodies
IL312322B2 (en) 2017-06-20 2026-05-01 Teneobio Inc Antibodies against BCMA containing only heavy chains
MX2019015914A (es) 2017-06-29 2020-08-06 Univ Columbia Anticuerpos quiméricos para el tratamiento de enfermedades por deposición de amiloide.
US11382974B2 (en) 2017-08-01 2022-07-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for treatment of amyloid deposition diseases
RU2020112490A (ru) * 2017-09-13 2021-10-13 Тенеобио, Инк. Антитела из тяжелых цепей, связывающиеся с эктоферментами
CN111565751A (zh) 2017-10-31 2020-08-21 詹森生物科技公司 治疗高危多发性骨髓瘤的方法
US12371506B2 (en) 2018-01-12 2025-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous administration of anti-CD38 antibodies
CN110144008B (zh) 2018-02-12 2021-03-19 杭州尚健生物技术有限公司 Cd38蛋白抗体及其应用
US12018069B2 (en) 2018-06-28 2024-06-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for imaging amyloid deposits
CN112955467A (zh) * 2018-10-26 2021-06-11 特尼奥生物股份有限公司 与cd38结合的重链抗体
IL321343A (en) * 2019-01-28 2025-08-01 Sanofi Sa Methods of treating multiple myeloma
CN113924099A (zh) 2019-02-12 2022-01-11 普罗塞纳生物科学有限公司 针对免疫球蛋白轻链的单克隆抗体与抗体产生细胞和其他免疫细胞上的cd38细胞膜分子的组合治疗al淀粉样变性
BR112021016923A2 (pt) * 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
US11692024B2 (en) 2019-03-05 2023-07-04 Prothena Biosciences Limited Methods of treating AL amyloidosis
JP7687956B2 (ja) * 2019-03-15 2025-06-03 モルフォシス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための、抗ｃｄ３８抗体及びその医薬組成物
CR20210500A (es) 2019-04-05 2021-11-05 Teneobio Inc Anticuerpos de cadena pesada que se unen al psma
CN113993543B (zh) * 2019-06-10 2024-07-12 武田药品工业株式会社 使用抗cd38抗体的组合疗法
JP7665538B2 (ja) 2019-06-14 2025-04-21 テネオバイオ， インコーポレイテッド Ｃｄ２２及びｃｄ３に結合する多重特異性重鎖抗体
WO2022120247A1 (en) * 2020-12-04 2022-06-09 Fate Therapeutics, Inc. Off-the-shelf ipsc-derived nk cell therapy for hematological cancer treatment
US20220275101A1 (en) * 2021-02-09 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Use of Approved Anti-CD38 Antibody Drug Product to Treat Light Chain Amyloidosis
US20230134748A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Corticosteriod Reduction in Treatment with Anti-CD38 Antibody

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
WO1988001649A1 (en) 1986-09-02 1988-03-10 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
WO1989008114A1 (en) 1988-02-25 1989-09-08 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
WO1992001049A2 (en) 1990-07-13 1992-01-23 The General Hospital Corporation Cd53 cell surface antigen and use thereof
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
PT1696031E (pt) 1991-12-02 2010-06-25 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
JP3720353B2 (ja) 1992-12-04 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用
AU6123894A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
WO1998016245A1 (fr) 1996-10-15 1998-04-23 Shionogi & Co., Ltd. Procede de determination d'un auto-anticorps
WO1998016254A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
DE69831224T2 (de) 1997-05-02 2006-03-23 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Immuntoxine, die ein onc protein enthalten, gegen bösartige zellen
JP2003524587A (ja) 1998-06-05 2003-08-19 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ 多発性骨髄腫を処置するための、ｃｄ３８に対する、遺伝子操作した抗体の使用
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
US6734203B2 (en) 2000-02-15 2004-05-11 Akira Matsuhisa Fused imidazolium derivatives
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
AU6541801A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Idec Pharma Corp Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
US6955884B2 (en) 2000-10-17 2005-10-18 Trudeau Institute, Inc. Methods for identifying compounds that inhibit CD38 activity
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
NZ536746A (en) 2002-06-13 2007-02-23 Crucell Holland Bv An agonistic antibody or fragment thereof that immunospecifically binds and stimulates the human OX40-receptor
US7767429B2 (en) 2003-03-05 2010-08-03 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
CA2522486C (en) 2003-04-15 2011-02-22 Astellas Pharma Inc. Bromide and crystals thereof
NZ621449A (en) 2003-05-30 2015-07-31 Genentech Inc Treatment with anti-vegf antibodies
WO2004111233A1 (ja) 2003-06-11 2004-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体の製造方法
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
EP1689435A4 (en) 2003-10-22 2007-10-03 Univ Rochester ANTI-THYMOCYTE ANTISERUM AND ITS USE FOR TRIGGERING B-CELL APOPTOSIS
ES2346978T3 (es) 2003-11-04 2010-10-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de anticuerpos monoclonantes anti-cd40 antagonistas para el tratamiento del mieloma multiple.
ES2378767T3 (es) 2003-12-23 2012-04-17 Crucell Holland B.V. Molécula de unión humana contra CD1a
ES2541436T3 (es) 2004-02-06 2015-07-20 Morphosys Ag Anticuerpos humanos anti-CD38 y usos para ellos
AU2005235811B2 (en) 2004-02-06 2011-11-03 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses therefor
EP3312196B1 (en) 2005-03-23 2019-07-17 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
CN101198698B (zh) 2005-03-31 2014-03-19 中外制药株式会社 通过调节多肽缔合制备多肽的方法
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
EP1888647A2 (en) 2005-05-24 2008-02-20 MorphoSys AG Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38
PL2860192T3 (pl) 2005-10-12 2018-03-30 Morphosys Ag Wytwarzanie i profilowanie w pełni ludzkich, uzyskanych z HuCAL GOLD terapeutycznych przeciwciał swoistych wobec ludzkiego CD38
AU2006329944A1 (en) 2005-12-09 2007-07-05 Seattle Genetics, Inc. Methods of using CD40 binding agents
WO2007110205A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Merck Patent Gmbh Engineered heterodimeric protein domains
WO2007147901A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Novo Nordisk A/S Production of bispecific antibodies
EP2049109B1 (en) 2006-08-02 2015-11-18 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Combined use of (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and cytarabine (ara-c) for the treatment of leukemia
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
AU2007302448C1 (en) 2006-09-26 2019-02-14 Genmab A/S Combination treatment of CD38-expressing tumors
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
MX2009010179A (es) 2007-03-22 2010-03-15 Imclone Llc Formulaciones estables de anticuerpo.
CN104497143B (zh) 2007-03-29 2020-08-25 健玛保 双特异性抗体及其制造方法
US20100209434A1 (en) 2007-03-30 2010-08-19 Medimmune, Llc Antibody formulation
JP2010529024A (ja) 2007-06-01 2010-08-26 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ結合分子
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
US8748356B2 (en) 2007-10-19 2014-06-10 Janssen Biotech, Inc. Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies
CN101970003A (zh) 2007-11-09 2011-02-09 诺华有限公司 抗cd40抗体的应用
WO2009074807A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Imperial Innovations Limited Methods
JP2011507519A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド ｐＩＸ又はｐＶＩＩへの融合を介したヒトデノボｐＩＸファージディスプレイライブラリの設計及び作製、ベクター、抗体、及び方法
EP3663318A1 (en) 2008-01-07 2020-06-10 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
AU2009221916A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Dyax Corp. Metalloproteinase 9 and metalloproteinase 2 binding proteins
CA2717383C (en) 2008-03-06 2017-01-03 Halozyme, Inc. Large-scale production of soluble hyaluronidase
TWI532498B (zh) 2008-03-17 2016-05-11 巴克斯特保健公司 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
KR101280716B1 (ko) 2008-03-25 2013-07-01 로슈 글리카트 아게 비-호지킨 림프종의 치료를 위한, 시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 독소루비신과 조합으로의 증가된 항체 의존성 세포 세포독성 (ａｄｃｃ) 을 갖는 유형 ⅱ 항-ｃｄ20 항체의 용도
EP2662090A1 (en) 2008-04-14 2013-11-13 Halozyme, Inc. Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
JP5646457B2 (ja) 2008-04-29 2014-12-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用
HRP20151168T1 (hr) 2008-11-07 2015-12-04 Amgen Research (Munich) Gmbh Lijeäśenje akutne limfoblastiäśne leukemije
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
AU2010245011B2 (en) 2009-04-27 2015-09-03 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
SMT202000092T1 (it) 2009-05-14 2020-05-08 Ambit Biosciences Corp Formulazione essiccata a spruzzo o liofilizzata di ac220
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN102655853B (zh) * 2009-09-17 2015-07-29 巴克斯特卫生保健有限公司 透明质酸酶和免疫球蛋白的稳定的复合制剂及其使用方法
AU2010303415B2 (en) 2009-10-07 2015-02-19 Macrogenics, Inc. Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
US20110210017A1 (en) 2010-03-01 2011-09-01 Lai Rebecca Y Fabrication of electrochemical biosensors via click chemistry
BR112012022223B1 (pt) 2010-03-01 2022-08-09 Cytodyn Inc Formulação de proteína concentrada, uso e método de preparação da mesma
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
US20130137134A1 (en) 2010-03-29 2013-05-30 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
JP6040148B2 (ja) 2010-04-20 2016-12-07 ゲンマブ エー／エス ヘテロ二量体抗体Ｆｃ含有タンパク質およびその産生方法
EP2569337A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Rinat Neuroscience Corp. Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
NZ607473A (en) 2010-09-27 2014-11-28 Morphosys Ag Anti-cd38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and nhl
PL2635607T3 (pl) 2010-11-05 2020-05-18 Zymeworks Inc. Projekt stabilnego przeciwciała heterodimerowego z mutacjami w domenie FC
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
US20140051662A1 (en) 2011-04-08 2014-02-20 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
US9993529B2 (en) 2011-06-17 2018-06-12 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
EP2561868A1 (en) 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
US20140309183A1 (en) 2011-08-24 2014-10-16 David Kerr Low-Dose Combination Chemotherapy
WO2013059885A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Cephalon Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
WO2013083140A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 N.V. Nutricia Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy
WO2013102144A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Halozyme, Inc. Ph20 polypeptede variants, formulations and uses thereof
FR2987254B1 (fr) * 2012-02-24 2015-06-12 Helgoual Ch Guy L Dispositif endoscopique destine notamment a un usage medical.
US10093728B2 (en) 2012-03-07 2018-10-09 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies
NZ700073A (en) 2012-04-04 2016-08-26 Halozyme Inc Combination therapy with an anti - hyaluronan agent and a tumor - targeted taxane
AU2013263076B2 (en) 2012-05-15 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
ES2658953T3 (es) 2012-09-25 2018-03-13 Morphosys Ag Combinaciones y usos de los mismos
DK2914302T3 (en) 2012-11-05 2017-04-10 Morphosys Ag RADIOACTIVALLY MARKED ANTIBODY AND USES OF IT
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
CA2893977C (en) 2012-12-21 2024-02-13 Seattle Genetics, Inc. Anti-ntb-a antibodies and related compositions and methods
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
CA2909952C (en) 2013-04-29 2021-10-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
JP2016534090A (ja) 2013-07-15 2016-11-04 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー Ｃｄ３８アゴニストの医学的使用
EP3063173B1 (en) * 2013-10-31 2020-07-29 Sanofi Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers
WO2015067570A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents
AU2015216875B2 (en) 2014-02-14 2021-02-25 Cellectis Cells for immunotherapy engineered for targeting antigen present both on immune cells and pathological cells
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
PE20170676A1 (es) 2014-09-09 2017-05-22 Janssen Biotech Inc Terapias de combinacion con anticuerpos anti-cd38
EA202092609A1 (ru) 2014-12-04 2021-10-29 Янссен Байотек, Инк. Антитела к cd38 для лечения острого миелолейкоза
WO2016094627A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 S-Aima Holding Company, Llc Generation of hemoglobin-based oxygen carriers using elastin-like polypeptides
MA41555A (fr) 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
CA2986594C (en) 2015-05-20 2025-06-10 Tufts Medical Center, Inc. Anti-CD38 antibodies for the treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
CN107708734B (zh) 2015-06-22 2022-01-11 詹森生物科技公司 用抗cd38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤
HRP20240338T1 (hr) 2015-06-24 2024-05-24 Janssen Biotech, Inc. Imunomodulacija i liječenje solidnih tumora s protutijelima koja se specifično vežu na cd38
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
EP3313409A4 (en) 2015-06-29 2018-12-26 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating hematological malignancy using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US20170121417A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
HUE053366T2 (hu) 2015-11-03 2021-06-28 Janssen Biotech Inc Szubkután anti-CD38-ellenanyag-készítmények és alkalmazásuk
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
EP3624850A1 (en) 2017-05-18 2020-03-25 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
CN111565751A (zh) 2017-10-31 2020-08-21 詹森生物科技公司 治疗高危多发性骨髓瘤的方法
AU2019244478B2 (en) 2018-03-28 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-CD38 antibodies
US20190298827A1 (en) 2018-04-03 2019-10-03 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Multiple Myeloma
SG11202011306TA (en) 2018-05-16 2020-12-30 Janssen Biotech Inc Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy
BR112021007227A2 (pt) 2018-10-17 2021-08-10 Janssen Biotech, Inc. método para fornecer administração subcutânea de anticorpos anti-cd38
AU2019379858B2 (en) 2018-11-13 2024-01-04 Janssen Biotech, Inc. Control of trace metals during production of anti-CD38 antibodies
CN113727729A (zh) 2019-02-22 2021-11-30 詹森生物科技公司 用特异性地结合cd38的抗体、来那度胺和地塞米松的组合治疗新诊断的多发性骨髓瘤的方法
US20200330593A1 (en) 2019-03-28 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone
WO2020194241A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses
WO2020194244A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with bortezomib and dexamethasone
US20200308296A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone
WO2020194243A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Janssen Biotech, Inc. Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with lenalidomide and dexamethasone
US20200405854A1 (en) 2019-04-19 2020-12-31 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200397896A1 (en) 2019-04-19 2020-12-24 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
US20200392242A1 (en) 2019-04-19 2020-12-17 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses
JP7432624B2 (ja) 2019-06-04 2024-02-16 上海科技大学 Ｎａｄ＋及び／又はｎａｄ＋阻害剤及び／又はｎａｄ＋アゴニストの使用及びその配合剤
US20220275101A1 (en) * 2021-02-09 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Use of Approved Anti-CD38 Antibody Drug Product to Treat Light Chain Amyloidosis
US20220275090A1 (en) 2021-02-22 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ737486A (en) 2025-03-28
GT201700247A (es) 2019-08-21
EA201792546A1 (ru) 2018-04-30
CN108136218B (zh) 2022-12-13
NZ775886A (en) 2025-03-28
EP4219561A2 (en) 2023-08-02
TW202402324A (zh) 2024-01-16
BR112017024877A2 (pt) 2019-09-17
NZ775885A (en) 2025-03-28
CN108136218A (zh) 2018-06-08
TW201740948A (zh) 2017-12-01
WO2016187546A1 (en) 2016-11-24
CA3256477A1 (en) 2026-03-02
PH12017502104A1 (en) 2018-05-07
TW202211931A (zh) 2022-04-01
NI201700142A (es) 2019-05-10
CA2986594A1 (en) 2016-11-24
US10766965B2 (en) 2020-09-08
MA71420A (fr) 2025-04-30
US20250011458A1 (en) 2025-01-09
MY198983A (en) 2023-10-06
TWI737642B (zh) 2021-09-01
EP4219561A3 (en) 2023-11-08
MX2017014810A (es) 2018-05-11
MX389805B (es) 2025-03-11
US20170008966A1 (en) 2017-01-12
AU2016264725A1 (en) 2017-12-07
EP3297729A4 (en) 2019-04-10
KR102602754B1 (ko) 2023-11-14
AU2024204056A1 (en) 2024-07-04
AU2016264725B2 (en) 2021-05-27
CL2017002909A1 (es) 2018-04-20
KR20230159641A (ko) 2023-11-21
ECSP17083788A (es) 2018-02-28
US12091466B2 (en) 2024-09-17
EP3297729A1 (en) 2018-03-28
MA42136A (fr) 2018-03-28
ZA201708651B (en) 2022-06-29
AU2021202895A1 (en) 2021-06-03
CA2986594C (en) 2025-06-10
TWI796746B (zh) 2023-03-21
KR102649222B9 (ko) 2024-11-27
PE20180671A1 (es) 2018-04-19
KR102649222B1 (ko) 2024-03-18
JP6827426B2 (ja) 2021-02-10
HK1253242A1 (zh) 2019-06-14
EP4553157A2 (en) 2025-05-14
AU2021202895B2 (en) 2024-03-14
US20200407459A1 (en) 2020-12-31
KR20180023902A (ko) 2018-03-07
AR106534A1 (es) 2018-01-24
IL319936A (en) 2025-05-01
EP4553157A3 (en) 2025-07-23
IL300548A (en) 2023-04-01
CR20170526A (es) 2018-04-03
JP2018520101A (ja) 2018-07-26
IL255740A (en) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021202895B2 (en) Anti-CD38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
AU2015315396B2 (en) Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US10670603B2 (en) Diagnosis and treatment of cancer expressing ILT3 or ILT3 ligand
CN104662044B (zh) 用于治疗ror1癌症并抑制转移的抗体和疫苗
UA122961C2 (uk) Спосіб лікування суб’єкта, який має рецидивуючий або рефрактерний гострий лімфобластний лейкоз
UA125115C2 (uk) Спосіб лікування суб'єкта, який має множинну мієлому (мм)
US20230293649A1 (en) Cst6, cells expressing cst6 and methods of use
US20260139070A1 (en) Anti-CD38 Antibodies for Treatment of Light Chain Amyloidosis and Other CD38-Positive Hematological Malignancies
HK40096186A (en) Anti-cd38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other cd38-positive hematological malignancies
EA040269B1 (ru) Антитела к cd38 для лечения амилоидоза легких цепей и прочих cd38-положительных гематологических злокачественных опухолей
EA048267B1 (ru) Антитела к cd38 для лечения амилоидоза легких цепей и прочих cd38-положительных гематологических злокачественных опухолей
Liu Alpha-integrin expression and function modify chemoresistance and immunogenicity of acute lymphoblastic leukemia