UA127380C2 - Співкристали, фармацевтичні композиції на їх основі та способи лікування, які передбачають їх застосування - Google Patents

Співкристали, фармацевтичні композиції на їх основі та способи лікування, які передбачають їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA127380C2
UA127380C2 UAA202003279A UAA202003279A UA127380C2 UA 127380 C2 UA127380 C2 UA 127380C2 UA A202003279 A UAA202003279 A UA A202003279A UA A202003279 A UAA202003279 A UA A202003279A UA 127380 C2 UA127380 C2 UA 127380C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
crystal
cancer
mutation
Prior art date
Application number
UAA202003279A
Other languages
English (en)
Inventor
Бенджамін С. Лейн
Бенджамин С. Лейн
Чун-Хой Ґу
Чун-Хой ГУ
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of UA127380C2 publication Critical patent/UA127380C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується співкристала, який містить сполуку формули (І) (І) і лимонну кислоту. Винахід також стосується фармацевтичної композиції на основі такого співкристала та способу лікування раку, що характеризується наявністю мутації IDH1 або IDH2, який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості співкристала або фармацевтичної композиції, яка його містить.

Description

який передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості співкристала або фармацевтичної композиції, яка його містить.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Ізоцитратдегідрогенази (ІОН) каталізують окислювальне декарбоксилювання ізоцитрату в 2- оксоглутарат (тобто а-кетоглутарат). Дані ферменти належать до двох окремих підкласів, один з яких використовує МАЮ(ж) як акцептор електронів, а інший - МАОР(-я-). Було описано п'ять ізоцитратдегідрогеназ: три МАЮ(ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, які локалізовані в мітохондріальному матриксі, і дві МАОР(ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, одна з яких є мітохондріальною, а інша переважно цитозольною. Кожний МАОР'(ж)-залежний ізофермент являє собою гомодимер.
ІОНІ (ізоцитратдегідрогеназа 1 (МАОР»х), цитозольна) також відома як ІОН; ІОР; ІЮСО; ІОРС або РІСО. Білок, який кодується даним геном, являє собою МАЮОР(ж)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, яка знаходиться в цитоплазмі та пероксисомах. Він містить сигнальну послідовність для націлювання в пероксисоми РТ5-1. Присутність даного ферменту в пероксисомах передбачає функції в регенерації МАЮОРН для реакцій відновлення всередині пероксисом, як, наприклад, перетворення 2,4-диеноїл-СОА в З-еноїл-СОА, а також в пероксисомальних реакціях, в яких руйнується 2-оксоглутарат, а саме альфа-гідроксилювання фітанової кислоти. Цитоплазматичний фермент грає важливу роль у продукуванні МАОРН в цитоплазмі.
Ген ІОНІ людини кодує білок з 414 амінокислот. Нуклеотидну й амінокислотну послідовності
ІОНІ людини можна знайти у вигляді записів зЗепВапк ММ 005896.2 і МР 005887.2 відповідно.
Нуклеотидна й амінокислотна послідовності для ІОНІ також описані, наприклад, в Мекгшепко єї а!., Мої. Віої. Емої. 15:1674-1684(1998); Сеїзбгесні еї аї., у. Віої. Спет. 274:30527-30533(1999);
Міетапп есеї аіІ., Сепоте Вев. 11:422-435(2001); Тне МОЄ Ргоі|есі Теат, Сепоте Вев. 14:2121- 2127(2004); І прес еї аЇ., внесений (грудень 2008 р.) в ОпіРгоїКкВ; КиПтапп єї аї., внесений (червень 1996 р.) в бази даних ЕМВІ /зепВапк/рОВу; і ЗіоеБіот еї аїЇ., Зсієпсе 314:268- 274(2006).
Немутантна ІОНІ, наприклад дикого типу, каталізує окислювальне декарбоксилювання ізоцитрату в а-кетоглутарат.
Було виявлено, що мутації ІОНІ, присутні в певних ракових клітинах, призводять до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в Н(-)-2-
Зо гідроксиглутарат (2НО). Вважається, що продукування 2НО сприяє виникненню і прогресуванню раку (бапо, Г. єї аї., Маїиге 2009, 462:7 39-44).
ІОН2 (ізоцитратдегідрогеназа 2 (МАОР х), мітохондріальна) також відома як ІОН; ІОР; ІОНМ;
ІОРМ; ІСО-М або тМАОР-ІЮН. Білок, який кодується даним геном, являє собою МАОР(к)- залежну ізоцитратдегідрогеназу, яка знаходиться в мітохондріях. Він грає роль в проміжному метаболізмі та виробленні енергії. Даний білок може щільно зв'язуватися або взаємодіяти з піруватдегідрогеназним комплексом. Ген І0Н2 людини кодує білок з 452 амінокислот.
Нуклеотидну й амінокислотну послідовності для ІОН2 можна знайти у вигляді записів зепВапк
ММ 002168.2 і МР 002159.2 відповідно. Нуклеотидна й амінокислотна послідовності для ІЮН2 людини також описані, наприклад, в Ний єї аї., внесеному (листопад 1992 р.) в бази даних
ЕМВІ /СепВапк/рО8В; і Тпе МОС Ргодесї Теат, СсСепоте Кезвз. 14:2121-2127(2004).
Немутантна ІСН2, наприклад дикого типу, каталізує окислювальне декарбоксилювання ізоцитрату в а-кетоглутарат (0-КО).
Було виявлено, що мутації ІОН2, присутні в певних ракових клітинах, призводять до нової здатності ферменту каталізувати МАЮРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до Н(-)2- гідроксиглутарату (2НО). 2НО не утворюється за допомогою ІОСН2 дикого типу. Вважається, що продукування 2НО сприяє виникненню і прогресуванню раку (Оапо, Ї еї аї., Маїшгте 2009, 462:739-44).
У публікації патенту США Мо 2015/0018328 А1 розкрита сполука, описана хімічною назвою 6- (б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((к)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін, яка, як було показано, діє як інгібітор мутантних білків ІОНІ ії ІОН2 у біохімічному та клітинному аналізах.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується твердих форм (наприклад, співкристалів та інших кристалічних форм) сполуки формули (1).
СІ сх й св; ОМ ї СЕ, м М М
В одному аспекті даний винахід стосується співкристала, який містить сполуку формули (І) і лимонну кислоту.
В іншому аспекті даний винахід стосується співкристала, який містить сполуку формули (1) і малеїнову кислоту.
В інших аспектах даний винахід стосується кристалічних форм вільної сполуки формули (1).
В інших аспектах даний винахід стосується лікарської речовини, яка містить тверду форму сполуки формули (1).
В інших аспектах даний винахід стосується способів одержання твердих форм сполуки формули (1).
В іншому аспекті дана заявка стосується фармацевтичної композиції, яка містить тверду форму сполуки формули (І) і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин.
В іншому аспекті дана заявка стосується способу лікування раку, що характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІОН2, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої форми сполуки формули (І) або фармацевтичної композиції на її основі.
СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На фігурі 1 зображений одновимірний спектр "Н ЯМР сполуки 1 в СОзОб, взятий у діапазоні температур від 25 "С до 85 76.
На фігурі 2 зображені частини одновимірних спектрів "Н ЯМР сполуки 1 в СОзО0, взятих у діапазоні температур від 25 "С до 85 76.
На фігурі З зображений одновимірний спектр "Н ЯМР сполуки 1 в ОМ5О-абв.
На фігурі 4 зображений одновимірний спектр "3 ЯМР сполуки 1 в ОМЗО-абв.
На фігурі 5 зображений одновимірний спектр "М ЯМР з посиленням сигналу через ядерний ефект Оверхаузера для сполуки 1 в ОМ5О-а6.
На фігурі 6 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХЕРО) співкристала типу А сполуки формули (І) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 11.
На фігурі 7 зображений спектр "Н ядерного магнітного резонансу (ЯМР) співкристала типу А
Зо сполуки формули (І) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 11.
На фігурі 8 зображені термограми диференціальної скануючої калориметрії (05598) і термогравіметричного аналізу (ТА) співкристала типу А сполуки формули (І) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 11.
На фігурі 9 зображений графік ізотерми динамічної сорбції пару (0М5) співкристала типу А сполуки формули (І) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 11.
На фігурі 10 зображене графічне представлення еліпсоїдів теплових коливань, одержане за допомогою розробленої в Окриджській національній лабораторії програми ОКТЕР (ОКТЕР), монокристала співкристала типу А сполуки формули (І) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 12.
На фігурі 11 зображене представлення елементарної комірки монокристала співкристала типу А сполуки формули (І) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 12.
На фігурі 12 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма (ХЕРО) співкристала типу
А сполуки формули (І) і малеїнової кислоти, одержаного, як описано в прикладі 13.
На фігурі 13 зображений спектр "Н ядерного магнітного резонансу (ЯМР) співкристала типу
А сполуки формули (І) і малеїнової кислоти, одержаного, як описано в прикладі 13.
На фігурі 14 зображені термограми диференціальної скануючої калориметрії (055) і термогравіметричного аналізу (ТА) співкристала типу А сполуки формули (І) ії малеїнової кислоти, одержаного, як описано в прикладі 13.
На фігурі 15 зображений графік ізотерми динамічної сорбції пару (0М5) співкристала типу А сполуки формули (І) і малеїнової кислоти, одержаного, як описано в прикладі 13.
На фігурі 16 зображений спектр "Н ЯМР співкристала типу А сполуки формули (І) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 14.
На фігурі 17 зображений спектр С ЯМР співкристала типу А сполуки формули (Її) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 14.
На фігурі 18 зображений інфрачервоний спектр з перетворенням Фур'є (ЕТІК) співкристала типу А сполуки формули (Ії) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 14.
На фігурі 19 зображений спектр в ультрафіолетовій (УФу/видимій частині співкристала типу
А сполуки формули (І) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 14.
На фігурі 20 зображена дифрактограма ХАЕРО співкристала типу А сполуки формули (Ї) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 14.
На фігурі 21 зображена термограма Ю5С співкристала типу А сполуки формули (Її) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 14.
На фігурі 22 зображена термограма ТОА співкристала типу А сполуки формули (Ї) і лимонної кислоти, одержаного, як описано в прикладі 14.
На фігурі 23 зображена дифрактограма ХЕРО вільної форми типу А сполуки формули (Її), одержаної, як описано в прикладі 17.
На фігурі 24 зображена термограма Ю5ЗС вільної форми типу А сполуки формули (1), одержаної, як описано в прикладі 17.
На фігурі 25 зображена термограма ТОА вільної форми типу А сполуки формули (1), одержаної, як описано в прикладі 17. На фігурі 26 зображене графічне представлення еліпсоїдів теплових коливань, одержане за допомогою розробленої в Окриджській національній лабораторії програми ОКТЕР (ОКТЕР), монокристала вільної форми типу А сполуки формули (І), одержаного, як описано в прикладі 18.
На фігурі 27 зображене представлення елементарної комірки монокристала вільної форми типу А сполуки формули (І), одержаного, як описано в прикладі 18.
На фігурі 28 зображена дифрактограма ХКРО вільної форми типу В сполуки формули (1), одержаної, як описано в прикладі 19.
На фігурі 29 зображені термограми О5С і ТОА вільної форми типу В сполуки формули (І), одержаної, як описано в прикладі 19.
На фігурі 30 зображене графічне представлення еліпсоїдів теплових коливань, одержане за
Зо допомогою розробленої в Окриджській національній лабораторії програми ОКТЕР (ОКТЕР), монокристала вільної форми типу В сполуки формули (І), одержаного, як описано в прикладі 20.
На фігурі 31 зображене представлення елементарної комірки монокристала вільної форми типу В сполуки формули (І), одержаного, як описано в прикладі 20.
На фігурі 32 зображена дифрактограма ХЕРО вільної форми типу С сполуки формули (І), одержаної, як описано в прикладі 21.
На фігурі 33 зображені термограми ОС і ТОА вільної форми типу С сполуки формули (І), одержаної, як описано в прикладі 21.
На фігурі 34 зображене графічне представлення еліпсоїдів теплових коливань, одержане за допомогою розробленої в Окриджській національній лабораторії програми ОКЕТЕР (ОКТЕР), монокристала вільної форми типу С сполуки формули (І), одержаного, як описано в прикладі 22.
На фігурі 35 зображене представлення елементарної комірки монокристала вільної форми типу С сполуки формули (І), одержаного, як описано в прикладі 22.
На фігурі 36 зображена дифрактограма ХЕРО вільної форми типу Ю сполуки формули (І), одержаної, як описано в прикладі 23.
На фігурі 37 зображені термограми О5С і ТОА вільної форми типу Ю сполуки формули (1), одержаної, як описано в прикладі 23.
На фігурі 38 зображений спектр "Н ЯМР вільної форми типу Ю сполуки формули (1), одержаної, як описано в прикладі 23.
На фігурі 39 зображені профілі залежності середньої концентрації в плазмі крові від часу для сполуки 1, виміряні в фармакокінетичному дослідженні, описаному в прикладі 25.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується твердих форм сполуки формули (І), визначених у даному документі, лікарських речовин, які містять їх, фармацевтичних композицій, які містять їх, способів їх одержання та способів лікування, які передбачають їх застосування.
Як застосовується в даному документі, сполука формули (І) включає сполуку, яка має ідентифіковану хімічну структуру, а також її будь-який таутомер або ротамер.
В описі та формулі винаходу кожний атом сполуки формули (І) призначений для представлення будь-якого стабільного ізотопу вказаного елемента. У прикладах не було зроблено жодних зусиль для збагачення будь-якого атома сполуки 1 конкретним ізотопом, і, бо отже, кожний атом, вірогідно, був присутній приблизно в поширеному в природі ізотопному складі вказаного елемента.
Застосовуваний у даному документі термін "стабільний" стосовно ізотопу означає, що немає даних про те, що ізотоп піддається спонтанному радіоактивному розпаду. Стабільні ізотопи включають без обмеження ізотопи, для яких не ідентифікована форма розпаду в М.5. Зпігієу 5
С.М. Гедегег, Івоїоре5 Рго|есі, МисіІєаг Зсієпсе Оімівіоп, І амтепсе ВеїКеїєу І арогаюгу, Табіеє ої
Мисіїде5 (Чапиагу 1980).
У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) включає кожний складовий атом приблизно в поширеному в природі ізотопному складі вказаного елемента.
Тверді форми
В одному аспекті даний винахід стосується співкристала, який містить сполуку формули (І),
СІ сх й св МОМ СЕ,
М М М і лимонну кислоту (який далі в даному документі називається "співкристал на основі лимонної кислоти").
Застосовуваний у даному документі термін "співкристал" стосується кристалічної твердої речовини, яка складається з двох або більше нейтральних хімічних речовин у певному стехіометричному співвідношенні, яка має характерні кристалографічні та спектроскопічні властивості порівняно з речовинами окремо. "Співкристал" є відмінним від "солі", яка складається з заряджених частинок зі збалансованим зарядом. Частинки, які утворюють співкристал, як правило, зв'язані водневими зв'язками та іншими нековалентними і неїонними взаємодіями. Таким чином, фармацевтичний співкристал лікарського засобу, як правило, містить лікарський засіб і один або більше коформерів. Комбінації лікарського засобу та коформеру (коформерів), які будуть утворювати співкристали, зазвичай не можуть бути спрогнозовані ар іпййо, і утворення співкристалів, як правило, впливає на фізико-хімічні властивості лікарського засобу непередбачуваним чином.
Застосовуваний у даному документі термін "кристалічний" стосується твердого матеріалу, причому частинки (наприклад, молекули), які його утворюють, розташовані просторово в регулярній і повторюваній решітці.
Зо В іншому аспекті співкристал на основі лимонної кислоти являє собою співкристал типу А на основі лимонної кислоти.
У деяких варіантах здійснення співкристал типу А на основі лимонної кислоти характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття (який іноді називається режимом з відбиттям), яка містить одне або більше положень піків, виражених у градусах кута 2-тета (40,2 градуси кута 2-тета), вибраних із положень піків, представлених у таблицях 7 і 11 нижче. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (40,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 1841, 19,2, 21,1, 22,5 і 23,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2- тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,68, 18,1, 19,2, 21,1,22,5123,0.
В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (510,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 і 23,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 і 23,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2- тета (340,2 градуси кута 2-тета), які становлять 5,7 і 8,4, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, що складається зі значень 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 і 23,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків,
виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), які становлять 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 і 23,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2- тета), представлені в таблиці 7. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2- тета), представлені в таблиці 11. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма аналогічна порошковій рентгенівській дифрактограмі, показаній на фігурі 6. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма аналогічна порошковій рентгенівській дифрактограмі, показаній на фігурі 20.
Як застосовується в даному документі, якщо порошкова рентгенівська дифрактограма описана як така, що має вказане число положень піків, "виражених у градусах кута 2-тета (502 градуси кута 2-тета)», вибраних із вказаної групи значень положень піків, допустиму межу похибки (ж0,2 градуси кута 2-тета) слід розуміти як таку, що стосується кожного положення піка в групі.
Застосовуваний у даному документі термін "аналогічний", коли посилаються на дві або більше порошкові рентгенівські дифрактограми, означає, що фахівець у даній галузі повинен розуміти, що дифрактограми представляють одну і ту саму кристалічну форму, і що дифрактограми є однаковими, за винятком типів варіацій, які можуть очікуватися фахівцями в даній галузі, що виникають в результаті експериментальних варіацій, таких як застосовувані прилади, час доби, вологість, пора року, тиск, температура тощо.
У деяких варіантах здійснення співкристал типу А на основі лимонної кислоти характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 170,6 С (5,072). В інших варіантах здійснення співкристал типу А на основі лимонної кислоти характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 170,6 "С (ж2,0 70).
У деяких варіантах здійснення співкристал типу А на основі лимонної кислоти додатково містить воду.
Зо У деяких варіантах здійснення співкристал типу А на основі лимонної кислоти містить сполуку формули (І), лимонну кислоту і воду в молярному співвідношенні 2:1:1. Фахівець у даній галузі зрозуміє, що виміряне молярне співвідношення сполуки формули (І), лимонної кислоти і води в даному зразку співкристала може незначно відрізнятися від 2:1:1 внаслідок експериментальної помилки, пов'язаної з доступними аналітичними методами, наявністю домішок (наприклад, води або лимонної кислоти, які не включені в кристалічну решітку) тощо.
Буде зрозуміло, що співкристали, які характеризуються молярним співвідношенням 2:1:1, потрапляють в даний варіант здійснення, навіть якщо виміряне співвідношення сполуки формули (І), лимонної кислоти і води незначно відрізняється від 2:1:1.
У деяких варіантах здійснення співкристал типу А на основі лимонної кислоти містить чотири молекули сполуки формули (І), дві молекули лимонної кислоти і дві молекули води на елементарну комірку.
Застосовуваний у даному документі термін "елементарна комірка" стосується найменшої групи частинок (наприклад, молекул) у кристалічній твердій речовині, яка утворює структуру кристалічної твердої речовини, яка повторюється. У співкристалі термін "елементарна комірка" стосується найменшої групи з двох або більше нейтральних хімічних частинок, яка утворює структуру співкристала, яка повторюється.
Як більш детально обговорюється в прикладах, було виявлено, що співкристал типу А на основі лимонної кислоти має низку оптимальних фізико-хімічних властивостей, у тому числі високу кристалічність, різку ендотерму плавлення і низьку гігроскопічність, а також оптимальну
БО біодоступність.
В іншому аспекті даний винахід стосується співкристала, який містить сполуку формули (І),
СІ х й св МОМ СЕ,
М М М і малеїнову кислоту (який далі в даному документі називається "співкристал на основі малеїнової кислоти").
В іншому аспекті співкристал на основі малеїнової кислоти являє собою співкристал типу А на основі малеїнової кислоти.
У деяких варіантах здійснення співкристал типу А на основі малеїнової кислоти характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття (який іноді називається режимом з відбиттям), яка містить одне або більше положень піків, виражених у градусах кута 2-тета (40,2 градуси кута 2-тета), вибраних із положень піків, представлених у таблиці У нижче. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (40,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 і 28,2. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (0,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 і 28,2. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 і 28,2. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (340,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 і 28,2. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2- тета), які становлять 8,1, 17,8 і 18,5, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, яка складається з 5,9, 15,0, 15,2, 16,9, 21,1, 23,4, 26,9 і 28,2. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2- тета (30,2 градуси кута 2-тета), які становлять 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 і 28,2. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить
Зо положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (40,2 градуси кута 2-тета), представлені в таблиці 9. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма аналогічна порошковій рентгенівській дифрактограмі, показаній на фігурі 12.
У деяких варіантах здійснення співкристал типу А на основі малеїнової кислоти характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічні піки, що характеризуються значеннями температури початку фазового переходу, які становлять 91,2 С і 128,4 "С (25,0 "С). В інших варіантах здійснення співкристал типу А на основі малеїнової кислоти характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічні пікю, що характеризуються значеннями температури початку фазового переходу, які становлять 91,2 "С і 128,4 70 (12,0 73).
У деяких варіантах здійснення співкристал типу А на основі малеїнової кислоти містить сполуку формули (І) і малеїнову кислоту в молярному співвідношенні 1:11. Фахівець у даній галузі зрозуміє, що виміряне молярне співвідношення сполуки формули (І) і малеїнової кислоти в даному зразку співкристала може незначно відрізнятися від 1:1 внаслідок експериментальної помилки, пов'язаної з доступними аналітичними методами, наявністю домішок (наприклад, малеїнової кислоти, яка не включена в кристалічну решітку) тощо. Буде зрозуміло, що співкристали, які характеризуються молярним співвідношенням 1:1, потрапляють у даний варіант здійснення, навіть якщо виміряне співвідношення сполука формули (І):малеїнова кислота незначно відрізняється від 1:1.
В іншому аспекті даний винахід стосується кристалічної форми сполуки формули (І),
СІ сх й св; ОМ ї СЕ, м М М
Н Н (), яка іноді називається вільною формою типу А, причому кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття (який іноді називається режимом з відбиттям), яка містить одне або більше положень піків, виражених у градусах кута 2-тета (ж0,2 градуси кута 2-тета), вибраних із положень піків, представлених у таблиці 15 нижче. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7,21,8,2221ї 25,0. У деяких варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7,21,8,22,2125,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 і 25,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (ж0,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 і 25,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 і 25,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2- тета (30,2 градуси кута 2-тета), які становлять 11,7, 17,8 і 21,8, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, що складається зі значень 12,8, 14,2, 19,8, 20,7, 22,2 і 25,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), які становлять 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 і 25,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2- тета), представлені в таблиці 15. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська
Зо дифрактограма аналогічна порошковій рентгенівській дифрактограмі, показаній на фігурі 23.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 221,9 "С (25,0 "С). В інших варіантах здійснення кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить температуру початку фазового переходу, що становить 221,9 70 (-2,0 75).
В іншому аспекті даний винахід стосується кристалічної форми сполуки формули (І),
СІ хх й се; ОМ її СЕ,
АК
Н Н (), яка іноді називається вільною формою типу В, причому кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття (який іноді називається режимом з відбиттям), яка містить одне або більше положень піків, виражених у градусах кута 2-тета (ж0,2 градуси кута 2-тета), вибраних із положень піків, представлених у таблиці 19 нижче. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,91 26,5. У деяких варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (140,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 і 26,5. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 і 26,5. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 і 26,5. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2- тета (30,2 градуси кута 2-тета), які становлять 11,9, 17,8 і 23,9, ії щонайменше три положення піків, вибрані з групи, що складається зі значень 13,2, 15,5, 18,6, 20,8, 23,2 і 26,5. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), які становлять 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 і 26,5. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2- тета), представлені в таблиці 19. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма аналогічна порошковій рентгенівській дифрактограмі, показаній на фігурі 28.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 221,5 "С (25,0 "С). В інших варіантах здійснення кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить температуру початку фазового переходу, що становить 221,57 (2,0 С).
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма є безводною.
В іншому аспекті даний винахід стосується кристалічної форми сполуки формули (І),
СІ сх й
СЕ С ї СЕ, ; на М Ж
ТК М М
Н Н (), яка іноді називається вільною формою типу С, причому кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття (який іноді називається режимом з відбиттям), яка містить одне або більше положень піків, виражених у градусах кута 2-тета (ж0,2 градуси кута 2-тета), вибраних із положень піків, представлених у таблиці 21 нижче. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 і 25,9. У деяких варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 і 25,9. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (210,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 ії 25,9. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 і 25,9. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2, 202, 21,1 їі 25,9. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), які становлять 8,6 і 21,1, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 і 25,9. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2- тета (10,2 градуси кута 2-тета), які становлять 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 і 25,9. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (40,2 градуси кута 2-тета), представлені в таблиці 21. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма аналогічна порошковій рентгенівській дифрактограмі, показаній на фігурі 32.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 221,3 "С (15,0 "С). В інших варіантах здійснення кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить температуру початку фазового переходу, що становить 221,3 70 (-2,0 75).
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма являє собою тригідрат.
В іншому аспекті даний винахід стосується кристалічної форми сполуки формули (1),
СІ
Кх й
СЕ С її СЕ, ; , ХМ Ж
ТК М М
Н Н (), яка іноді називається вільною формою типу 0, причому кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття (який іноді називається режимом з відбиттям), яка містить одне або більше положень піків, виражених у градусах кута 2-тета (340,2 градуси кута 2-тета), вибраних із положень піків, представлених у таблиці 23 нижче. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 і 27,0. У деяких варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2- тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 і 27,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 і 27,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 ії 27,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 і 27,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), які становлять 15,9, 16,7 і 21,2, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, яка складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 17,9, 20,3, 24,9, 26,6 і 27,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), які становлять 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 266 і 27,0. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), представлені в таблиці 23. В інших варіантах здійснення порошкова рентгенівська дифрактограма аналогічна порошковій рентгенівській дифрактограмі, показаній на фігурі 36.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 221,3 "С (15,0 "С). В інших варіантах здійснення кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить температуру початку фазового переходу, що становить 221,370 (-2,0 75).
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма являє собою сольват з діоксаном.
В іншому аспекті даний винахід стосується дисперсії аморфної твердої речовини, яка містить сполуку формули (І),
СІ
Ух й св МОМ СЕ,
М М М і полімер.
Застосовуваний у даному документі термін "дисперсія" стосується дисперсної системи, в якій одна речовина (дисперсна фаза) розподілена в дискретних одиницях по всій другій речовині (безперервна фаза або середовище-носій). Як правило, дисперсні фази можуть являти собою тверді речовини, рідини або гази. У разі дисперсії твердої речовини як дисперсна, так і безперервна фази являють собою тверді речовини.
Застосовуваний у даному документі термін "дисперсія аморфної твердої речовини", як правило, стосується дисперсії твердої речовини, яка складається з двох або більше компонентів, зазвичай терапевтично активної сполуки і полімеру (або декількох полімерів), але, можливо, містить інші компоненти, такі як поверхнево-активні речовини або інші фармацевтичні допоміжні речовини, причому терапевтично активна сполука знаходиться в аморфній фазі. У деяких варіантах здійснення дисперсія аморфної твердої речовини містить полімер (полімери) (і необов'язково поверхнево-активну речовину), який утворює (які утворюють) дисперсну фазу, а терапевтично активна сполука утворює безперервну фазу. У деяких варіантах здійснення дисперсія аморфної твердої речовини містить полімер (полімери) (і необов'язково поверхнево- активну речовину), який утворює (які утворюють) безперервну фазу, а терапевтично активна сполука утворює дисперсну фазу.
Зо У деяких варіантах здійснення полімер вибраний із групи, яка складається з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), гідроксипропілметилцелюлози ацетату-сукцинату (НРМСА5), гідроксипропілметилцелюлози фталату (НРМСР), гідроксипропілцелюлози (НРС), етилцелюлози, целюлози ацетату-фталату і полівінілпіролідону (РУР) або їх суміші. В інших варіантах здійснення полімер являє собою НРМСАЗ.
У деяких варіантах здійснення полімер присутній у дисперсії аморфної твердої речовини у кількості, яка становить від приблизно 10 95 вага/вага до 9095 вага/вага (наприклад, від приблизно 20 95 вага/вага до приблизно 80 95 вага/вага; від приблизно 30 95 вага/вага до приблизно 70 95 вага/вага; від приблизно 40 95 вага/вага до приблизно 60 95 вага/вага або від приблизно 15 95 вага/вага до приблизно 35 95 вага/вага). У деяких варіантах здійснення полімер (або один або більше полімерів) присутній (присутні) у дисперсії аморфної твердої речовини у кількості, яка становить від приблизно 10 95 вага/вага до приблизно 80 95 вага/вага, наприклад, від приблизно 30 95 вага/вага до приблизно 75 95 вага/вага, або від приблизно 40 95 вага/вага до приблизно 65 95 вага/вага, або від приблизно 45 95 вага/вага до приблизно 55 95 вага/вага, наприклад, приблизно 46 95 вага/вага, приблизно 47 95 вага/вага, приблизно 48 95 вага/вага, приблизно 49 95 вага/вага, приблизно 50 95 вага/вага, приблизно 51 95 вага/вага, приблизно 52 95 вага/вага, приблизно 53 95 вага/вага або приблизно 54 95 вага/вага. У деяких варіантах здійснення полімер (або один або більше полімерів) присутній (присутні) у дисперсії аморфної твердої речовини у кількості, яка становить приблизно 4895 вага/вага, приблизно 48,5 95 вага/вага, приблизно 49 95 вага/вага, приблизно 49,5 95 вага/вага, приблизно 50 95 вага/вага,
БО приблизно 50,5 95 вага/вага, приблизно 51 95 вага/вага, приблизно 51,5 95 вага/вага, приблизно 52 95 вага/вага або приблизно 52,5 95 вага/вага.
У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) присутня в дисперсії аморфної твердої речовини у кількості, яка становить від приблизно 10 95 вага/вага до 90 95 вага/вага (наприклад, від приблизно 20 95 вага/вага до приблизно 80 95 вага/вага; від приблизно 30 95 вага/вага до приблизно 70 95 вага/вага; від приблизно 40 95 вага/вага до приблизно 60 95 вага/вага або від приблизно 15 95 вага/вага до приблизно 35 95 вага/вага). У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) присутня в дисперсії аморфної твердої речовини у кількості, яка становить від приблизно 1095 вага/вага до приблизно 8095 вага/вага, наприклад, від приблизно 30 95 вага/вага до приблизно 75 95 вага/вага, або від приблизно 40 95 вага/вага до приблизно 65 95 вага/вага, або від приблизно 4595 вага/вага до приблизно 5595 вага/вага, наприклад, приблизно 46 95 вага/вага, приблизно 47 95 вага/вага, приблизно 48 95 вага/вага, приблизно 49 95 вага/вага, приблизно 50 95 вага/вага, приблизно 51 95 вага/вага, приблизно 52 95 вага/вага, приблизно 53 95 вага/вага або приблизно 54 95 вага/вага. У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) присутня в дисперсії аморфної твердої речовини у кількості, яка становить приблизно 48 95 вага/вага, приблизно 48,5 95 вага/вага, приблизно 49 95 вага/вага, приблизно 49,5 95 вага/вага, приблизно 50 95 вага/вага, приблизно 50,5 95 вага/вага, приблизно 51 95 вага/вага, приблизно 51,5 95 вага/вага, приблизно 5295 вага/вага або приблизно 52,5 95 вага/вага.
У деяких варіантах здійснення дисперсія аморфної твердої речовини додатково містить поверхнево-активну речовину. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина вибрана з групи, яка складається з лаурилсульфату натрію (51 5), вітаміну Е або його похідної (наприклад, ТРОБ вітаміну Е), докузату натрію, додецилсульфату натрію, полісорбатів (таких як
Тмжееп 20 і Туеєеп 80), полоксамерів (таких як Роїохатег 335 і Роіохатег 407), гліцерилмоноолеату, Зрап 65, 5рап 25, Саргуо! 90, співполімерів Ріигопіс (наприклад, Ріигопіс
Е108, Рішгопіс Р-123) та їх сумішей. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина являє собою 5І 5.
У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня в дисперсії аморфної твердої речовини у кількості, яка становить від приблизно 0,1 95 вага/вага до приблизно 10 95 вага/вага, наприклад, від приблизно 0,595 вага/вага до приблизно 2 95 вага/вага або від приблизно 1 95 вага/вага до приблизно З 95 вага/вага, від приблизно 1 95 вага/вага до приблизно
Зо 4 9Уо вага/вага або від приблизно 1 95 вага/вага до приблизно 5 95 вага/вага. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня в дисперсії твердої речовини у кількості, яка становить приблизно 0,1 95 вага/вага, приблизно 0,2 95 вага/вага, приблизно 0,3 95 вага/вага, приблизно 0,4 9овага/вага, приблизно 0,5 95 вага/вага, приблизно 0,6 95 вага/вага, приблизно 0,7 96 вага/вага, приблизно 0,8 95 вага/вага, приблизно 0,9 95 вага/вага або приблизно 1 95 вага/вага. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня в дисперсії твердої речовини у кількості, яка становить приблизно 0,5 95 вага/вага, приблизно 1 95 вага/вага, приблизно 1,5 95 вага/вага, приблизно 2 95 вага/вага, приблизно 2,5 95 вага/вага, приблизно З 95 вага/вага, приблизно 3,5 95 вага/вага, приблизно 4 95 вага/вага, приблизно 4,5 95 вага/вага або приблизно 5 95 вага/вага.
У деяких варіантах здійснення дисперсія аморфної твердої речовини містить сполуку формули (І) і НРМСАЗФ. У деяких варіантах здійснення дисперсія аморфної твердої речовини по суті складається зі сполуки формули (І) і НРМСА5Б. У деяких варіантах здійснення дисперсія аморфної твердої речовини складається зі сполуки формули (І) і НРМСАФ5. У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) і НРМСАЗ присутні у ваговому співвідношенні, яке становить від приблизно 3:1 до приблизно 1:3, або від приблизно 2:1 до приблизно 1:2, або від приблизно 1,5:1 до приблизно 1:1,5. У деяких варіантах здійснення сполука формули (І) ії НРМСАФЗ присутні у ваговому співвідношенні, яке становить приблизно 1:1.
У деяких варіантах здійснення дисперсія аморфної твердої речовини характеризується температурою склування (То), яка становить щонайменше приблизно 80 "С. В інших варіантах здійснення дисперсія аморфної твердої речовини характеризується То, яка становить від приблизно 80 "С до приблизно 130 "С, від приблизно 80 "С до приблизно 120 "С, від приблизно 80 "С до приблизно 100 "С або від приблизно 80 "С до приблизно 90 "С.
Лікарські речовини
Даний винахід також стосується лікарських речовин, які містять тверді форми сполуки формули (І), описаної у даному документі.
Застосовуваний у даному документі термін "лікарська речовина" стосується активного фармацевтичного інгредієнта. Термін включає без обмеження активний фармацевтичний інгредієнт, який включений в фармацевтичну композицію з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами. 60 У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується лікарських речовин, які характеризуються не більше ніж вказаною концентрацією певних домішок, а саме: (Н)-4-хлор-6- (б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-амін (сполука 2), (Н)-6-(6- хлорпіридин-2-іл)-М2-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін (сполука 3), (Н)-4-(6- хлорпіридин-2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-ол (сполука 4), (Н)-6-(6- хлорпіридин-2-іл)-М2-ізопропіл-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін (сполука 5), (в8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-етил-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін (сполука 6), 6-(4,6-біс(В)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-ол (сполука 7), 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-((В)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-Ми-((5)-1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін (сполука 8) і 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме,Ми-біс((5)- 1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін (сполука 9).
Для цілей даних варіантів здійснення концентрація кожної зі сполук 2-7 відповідає 95 площі піка згідно НР'ІС, яка відповідає такій сполуці, у вигляді частки у відсотках від загальної площі піка згідно НРІ С, яка відповідає сполуці формули (І) і будь-яким органічним домішкам (сполукам 2-9), яка виміряна за допомогою способу 1 НРІ С, як описано в прикладах 14 і 16. Концентрація кожної зі сполук 8 і 9 відповідає 95 площі піка згідно НРІ С, яка відповідає такій сполуці, у вигляді частки у відсотках від загальної площі піка згідно НРІ С, яка відповідає сполуці формули (1) і сполукам 8 і 9, яка виміряна за допомогою способу 2 НРІ С, як описано в прикладах 14 і 16.
В одному аспекті даний винахід стосується лікарської речовини, яка містить співкристал сполуки формули (І) на основі лимонної кислоти, описаний у будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,095 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (А)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме2-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (В)-6-(б-хлорпіридин- 2-іл)-Ме-етил-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-ізопропіл-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну.
У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРГІС) 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95
Зо (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-((В)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-
М4-((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (В)-4-(6- хлорпіридин-2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-олу. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (А)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,095 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(4,6-біс((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин- 2-олу.
В іншому аспекті даний винахід стосується лікарської речовини, яка містить вільну форму типу А сполуки формули (І), описану в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (Н)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІС) (НА)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-етил-Ми-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (В)-6-(б-хлорпіридин- 2-іл)-Ме-ізопропіл-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-((В)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-М4-((5)-1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (В)-4-(б-хлорпіридин- 2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-олу. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (А)-4-хлор- 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну. У деяких варіантах здійснення лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-олу.
Домішки бо Даний винахід стосується також сполук, які можуть бути присутніми у вигляді домішок у твердих формах, описаних у даному документі. Такі сполуки застосовні як стандарти для визначення чистоти твердих форм (наприклад, співкристалів, лікарських речовин, кристалічних форм і дисперсій аморфних твердих речовин), описаних у даному документі.
В одному аспекті даний винахід стосується сполуки, вибраної з групи, яка складається з (8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну; (п8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-етил-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну; (в8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-ізопропіл-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну; (8)-4-(6-хлорпіридин-2-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-олу; (А)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну і 6-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-олу.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою (Н)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме2-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою (Н)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-етил-Ме- (1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою (Н)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-ізопропіл-
МИ-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою (Н)-4-(б-хлорпіридин-2-іл)-6-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-ол.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою (Н)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М- (1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-амін.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою 6-(4,6-біс(К)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-ол.
Таутомери
Даний винахід також стосується таутомерів хімічної структури, ідентифікованої як сполука формули (І). Такі таутомери включають:
СІ сх
ДА св. ОМ Ї СЕ,
Ти М М
Н Н
4-(6-хлорпіридин-2-іл)-М-((Н)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-6-((Н8)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)іміно)-1,6-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін;
СІ
ЩІ
М
СЕ, М'ЯЗ СМНо се,
Ти М М
Н
6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-4-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)іміно)-1,4-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін;
СІ
ЩІ мМ св. НМ7ОТМ СЕ,
КК
Тк М М
Н
6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-4-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)іміно)-4,5-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін і
СІ
Ех
М се, НМ7ОТМ СЕ
Ти М М
Н
6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,М4-біс((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2, АН, ЗН)- діїмін.
Як застосовується в даному документі, таутомери включають вказані сполуки, а також будь- які їх ізомери за положенням подвійного зв'язку.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, яка являє собою:
СІ ех
ЕМ се. МУ Ї СЕ,
АК
Тек М М
Н Н
4-(6-хлорпіридин-2-іл)-М-((Н)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-6-((Н8)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)іміно)-1,6-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін; або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, яка являє собою:
СІ
І
М
СЕ. М СМНо се, пови
Ти М М
Н
6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-4-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2-
іл)іміно)-1,4-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін; або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, яка являє собою:
СІ ех й се, НМ7ОТМ СЕ,
М М М н 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-4-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)іміно)-4,5-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін; або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, яка являє собою:
СІ
Ух й св. НМ7ОТМ СЕ,
М М М
Н
6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,М4-біс((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2, АН, ЗН)- діїмін; або її фармацевтично прийнятної солі.
Застосовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується таких солей, які в межах ретельної медичної оцінки є придатними для застосування в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції тощо і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки включає будь-яку нетоксичну сіль, яка у разі введення реципієнту здатна забезпечити, або безпосередньо, або опосередковано, сполуку. Фармацевтично прийнятні солі детально описані в 5. М. Вегде, еї аї., 9). Рнаптасеціїса! бсівєпсев, 1977, 66, 1-19, включеному в даний документ за допомогою посилання.
Способи одержання твердих форм сполуки формули (І)
Даний винахід також стосується способів одержання твердих форм сполуки формули (1).
В одному аспекті даний винахід стосується способу одержання співкристала на основі лимонної кислоти, який включає розчинення сполуки формули (І) і лимонної кислоти в розчиннику з одержанням розчину і
Зо осаджування співкристала.
У деяких варіантах здійснення співкристал, осаджений під час здійснення способу, являє собою співкристал типу А на основі лимонної кислоти (як описано в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі).
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується співкристала, одержаного за допомогою будь-якого із способів одержання співкристала на основі лимонної кислоти, розкритого у даному документі.
Застосовувана в способі лимонна кислота може бути кристалічною або аморфною і може знаходитися в будь-якому стані гідратації або сольватації. У деяких варіантах здійснення лимонна кислота являє собою безводну лимонну кислоту або моногідрат лимонної кислоти. В інших варіантах здійснення лимонна кислота являє собою безводну лимонну кислоту. В інших варіантах здійснення лимонна кислота являє собою моногідрат лимонної кислоти.
Застосовуваний у способі розчинник може являти собою будь-яку рідину або суміш рідин,
придатних для розчинення сполуки формули (І) і лимонної кислоти. У деяких варіантах здійснення розчинник передбачає полярний органічний розчинник, такий як метанол, етилацетат, ацетонітрил, ацетон, ТНЕ (наприклад, суміш ТНЕ/вода (9:1 об./об6.)) або н-бутанол (наприклад, суміш н-бутанол/гептани (1/3 об./06.)). У деяких варіантах здійснення розчинник передбачає ацетонітрил або ацетон.
Сполука формули (І) і лимонна кислота можуть бути розчинені в розчиннику в будь-якому молярному співвідношенні і в будь-якій концентрації, яка забезпечує наступне осаджування співкристала з розчину. У деяких варіантах здійснення сполуку формули (І) і лимонну кислоту приводять у контакт з розчинником у молярному співвідношенні від приблизно 1:2 до 4:11, або молярному співвідношенні від приблизно 1:1 до 3:11, або молярному співвідношенні від приблизно 1,5:1 до 2,51, або молярному співвідношенні, яке становить приблизно 2:1. У деяких варіантах здійснення кількість сполуки формули (І), приведеної в контакт з розчинником, є достатньою для утворення приблизно 0,01 М - З М розчину, або приблизно 1 М - 2 М розчину, або приблизно 1,5 М розчину в перерахунку на кількість сполуки формули (І). Проте фахівець у даній галузі повинен розуміти, що в разі, якщо деяка кількість сполуки формули (І) та/або лимонної кислоти не розчиняється в розчиннику, фактичне молярне співвідношення лимонної кислоти і сполуки формули (І) у розчині та фактична концентрація сполуки формули (І) у розчині можуть відрізнятися від тих, що могли бути розраховані з кількостей сполуки формули (Ї) і лимонної кислоти, приведених у контакт з розчинником.
В іншому аспекті даний винахід стосується способу одержання співкристала на основі лимонної кислоти, який включає розчинення сполуки формули (І) і малеїнової кислоти в розчиннику з одержанням розчину і осаджування співкристала.
У деяких варіантах здійснення співкристал, осаджений під час здійснення способу, являє собою співкристал типу А на основі малеїнової кислоти (як описано в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі).
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується співкристала, одержаного за допомогою будь-якого зі способів одержання співкристала на основі малеїнової кислоти, розкритого у даному документі.
Зо Застосовуваний у способі розчинник може являти собою будь-яку рідину або суміш рідин, придатних для розчинення сполуки формули (І) і малеїнової кислоти. У деяких варіантах здійснення розчинник передбачає ацетонітрил або ацетон.
В іншому аспекті даний винахід стосується способу одержання кристалічної форми сполуки формули (І), який включає розчинення сполуки формули (І) в етилацетаті з одержанням розчину і осаджування кристалічної форми.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма, осаджена під час здійснення способу, являє собою вільну форму типу А (як описано в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі).
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується кристалічної форми, одержаної будь-яким зі способів одержання кристалічної форми сполуки формули (І), розкритої в даному документі.
У деяких варіантах здійснення осаджування кристалічної форми включає додавання гептану до розчину.
В іншому аспекті даний винахід стосується способу одержання кристалічної форми сполуки формули (І), який включає розчинення сполуки формули (І) у метилізобутилкетоні з одержанням розчину і осаджування кристалічної форми.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма, осаджена під час здійснення способу, являє собою вільну форму типу В (як описано в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі).
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується кристалічної форми, одержаної будь-яким зі способів одержання кристалічної форми сполуки формули (І), розкритої в даному документі.
У деяких варіантах здійснення осаджування кристалічної форми включає додавання гептану до розчину.
В іншому аспекті даний винахід стосується способу одержання кристалічної форми сполуки формули (І), який включає розчинення сполуки формули (І) у діоксані з одержанням розчину і бо осаджування кристалічної форми.
У деяких варіантах здійснення кристалічна форма, осаджена під час здійснення способу, являє собою вільну форму типу С (як описано в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі).
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується кристалічної форми, одержаної будь-яким зі способів одержання кристалічної форми сполуки формули (І), розкритої в даному документі.
У деяких варіантах здійснення осаджування кристалічної форми включає додавання води до розчину.
В іншому аспекті даний винахід стосується способу одержання дисперсії аморфної твердої речовини на основі сполуки формули (1).
У деяких варіантах здійснення спосіб включає висушування розпиленням суміші, яка містить сполуку формули (І), полімер і відповідний розчинник або суміш розчинників.
У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою леткий розчинник (наприклад, метиленхлорид, ацетон, метанол, етанол, хлороформ, тетрагідрофуран (ТНЕ) або їх суміш). У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою ацетон.
У деяких варіантах здійснення сполука формули (І), яка застосовується в процедурі висушування розпиленням, знаходиться в формі співкристала або кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення, описаних у даному документі.
Висушування розпиленням включає розпилення рідкої суміші, яка містить, наприклад, тверду речовину і розчинник або суміш розчинників, і видалення розчинника або суміші розчинників. Розпилення може бути виконано, наприклад, через двопоточну, або механічну, або електрозвукову форсунку або на обертовому диску. Видалення розчинника або суміші розчинників може потребувати наступної стадії висушування, такої як висушування в камері зі стелажами, висушування в псевдозрідженому шарі (наприклад, від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 "С), вакуумне висушування, висушування під дією мікрохвиль, висушування в обертовому барабані або вакуумне висушування в біконічному пристрої (наприклад, від приблизно кімнатної температури до приблизно 200 "С). Методики і способи висушування розпиленням можна знайти в Реггу5 СПпетіса! Епдіпеегіпд Напарсок, бій Еа., К. Н.
Регту, 0. МУ. Стееп 4, 9. О. МаІопеу, едв5., МеСтам-НІЇ ВоокК Со. (1984) і Магейаї! "АХютігайоп апа
Зргау-Огуїпда" 50, Спет. Епд. Ргод. Мопод/г. Зегієз 2 (1954).
Застосовуваний у даному документі термін "розчинення", коли він стосується розчинення однієї або більше речовин у розчиннику з одержанням розчину, означає приведення в контакт речовини (речовин) з кількістю розчинника, достатньою для розчинення щонайменше деякої кількості кожної з речовин. Суміш, яка містить речовину (речовини) і розчинник, можна перемішувати та/або нагрівати для полегшення розчинення речовини (речовин) у розчиннику.
Як відомо фахівцю в даній галузі, деяка кількість нерозчиненого матеріалу (включаючи деяку кількість речовини (речовин) та/або деякого іншого матеріалу) може залишатися суспендованою в розчині, і такий суспендований матеріал може бути відділений від розчину (наприклад, за допомогою фільтрації або декантації) до осаджування твердої форми. У деяких варіантах здійснення перед осаджуванням твердої форми додають воду до розчину.
Застосовуваний у даному документі термін "приблизно" щодо молярного співвідношення або концентрації (наприклад, молярності) означає, що молярне співвідношення або концентрація мають вказане значення «10 95. Наприклад, молярне співвідношення "приблизно 21" буде включати молярні співвідношення від 1,8:1 до 2,21. Аналогічно концентрація "приблизно 1,5 М" буде включати концентрації від 1,35 М до 1,65 М.
Застосовуваний у даному документі термін "осаджування", коли він стосується осаджування твердої форми з розчину, означає змушення твердої форми до осаджування з розчину. Без обмеження будь-якою теорією осаджування може бути викликане насиченням розчину твердою формою (наприклад, збільшенням концентрації твердої форми у розчині або зниженням розчинності твердої форми у розчині).
У деяких варіантах здійснення "осаджування" включає охолодження розчину. Без обмеження будь-якою теорією охолодження розчину може викликати осаджування твердої форми через зменшення розчинності твердої форми у розчині, так що тверда форма досягає своєї концентрації насичення.
У деяких варіантах здійснення "осаджування" включає випарювання частини розчинника з розчину. Без обмеження будь-якою теорією випарювання розчинника з розчину може викликати осаджування твердої форми через збільшення концентрації твердої форми у розчині до її концентрації насичення.
У деяких варіантах здійснення "осаджування" включає додавання антирозчинника до бо розчину. Застосовуваний у даному документі термін "антирозчинник" стосується рідини, в якій тверда форма менш розчинна, ніж у розчиннику, який застосовується для утворення розчину.
Без обмеження будь-якою теорією додавання антирозчинника до розчину може викликати осаджування твердої форми через зменшення розчинності твердої форми у розчині, так що тверда форма досягає своєї концентрації насичення. У деяких варіантах здійснення антирозчинник передбачає неполярний органічний розчинник. У деяких варіантах здійснення антирозчинник передбачає толуол. У деяких варіантах здійснення антирозчинник передбачає метил-трет-бутиловий етер. У деяких варіантах здійснення антирозчинник передбачає С5-С12- алкан або -циклоалкан.
У деяких варіантах здійснення "осаджування" включає введення затравки в розчин у вигляді кристалів твердої форми, які підлягають осадженню з розчину. Застосовуваний у даному документі термін "введення затравки" стосується додавання конкретного кристалічного матеріалу до розчину для ініціювання перекристалізації або кристалізації даного конкретного кристалічного матеріалу.
Застосовуваний у даному документі термін "С5-Сіт»-алкан або -циклоалкан" означає насичений прямоланцюговий, розгалужений або циклічний вуглеводень, який містить від п'яти до дванадцяти атомів вуглецю. Приклади включають пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан тощо.
У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає виділення твердої форми.
Застосовуваний у даному документі термін "виділення" означає відділення осадженої твердої форми від розчину. Таке розділення може бути здійснене будь-якими способами, відомими з рівня техніки, включаючи без обмеження фільтрацію осадженої твердої форми і декантацію розчину від осадженої твердої форми.
Композиції та шляхи введення
В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить тверду форму, лікарську речовину або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, описані в будь- якому з варіантів здійснення в даному документі, і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин.
В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість твердої форми, лікарської речовини або сполуки або
Зо фармацевтично прийнятної солі, описаних у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин.
Застосовуваний у даному документі термін "тнерапевтично ефективна кількість", коли він стосується кількості твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, описаних у даному документі, стосується кількості, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь у пацієнта, таку як зниження або інгібування активності ферменту або білка, ослаблення або зменшення інтенсивності певних симптомів, лікування захворювання, зменшення тяжкості захворювання, уповільнення або затримка прогресування захворювання або попередження захворювання. У деяких варіантах здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, яка у разі введення пацієнту є ефективною в інгібуванні мутантної ІОННІ та/або мутантної І0Н2. В інших варіантах здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, яка у разі введення пацієнту є ефективною в лікуванні раку у пацієнта.
Застосовуваний у даному документі термін "фармацевтична допоміжна речовина" стосується носія, допоміжного засобу або середовища-носія, які можуть бути введені пацієнту разом із твердою формою, лікарською речовиною або сполукою або фармацевтично прийнятною сіллю, які не нейтралізують фармакологічну активність сполуки формули (1), і які є нетоксичними у разі введення в дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки формули (1).
Фармацевтичні допоміжні речовини, які можна застосовувати в фармацевтичних композиціях, описаних у даному документі, включають без обмеження іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, здатні до самоемульгації системи доставки лікарських засобів (ЗЕ0О5), такі як а-а-токоферол-поліетиленгліколь 1000-сукцинат, поверхнево-активні речовини, застосовувані в фармацевтичних лікарських формах, такі як види Туееп або інші аналогічні полімерні матриці для доставки, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, 60 колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози,
поліетиленгліколь, натрій-карбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, воски, блок-співполімери поліетилену і поліоксипропілену, поліетиленгліколь і ланолін. Циклодекстрини, такі як а-, ІД- їі у- циклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксиалкілциклодекстрини, в тому числі 2- ії З-гідроксипропіл-В-циклодекстрини, або інші солюбілізовані похідні також можна успішно використовувати для поліпшення сполуки формули (1).
У деяких випадках рН фармацевтичної композиції можна регулювати за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів.
Фармацевтичні композиції, описані у даному документі, можна вводити перорально, парентерально, шляхом інгаляційного розпилення, шляхом місцевого нанесення, ректально, назально, букально, вагінально або за допомогою імплантованого депо, переважно шляхом перорального введення або введення за допомогою ін'єкції. Фармацевтичні композиції можуть містити будь-які традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.
Застосовуваний у даному документі термін "парентеральне" введення включає методики підшкірної, внутрішньошкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, інтраартикулярної, внутрішньоартеріальної, внутрішньосуглобової, внутрішньогрудинної, інтратекальної, в осередок ураження та внутрішньочерепної ін'єкції або інфузії.
Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у формі стерильного ін'єкційного препарату, наприклад, у вигляді стерильної ін'єкційної водної або маслянистої суспензії. Дану суспензію можна складати згідно з методиками, відомими з рівня техніки, із застосуванням придатних диспергуючих або змочувальних засобів (таких як, наприклад, Тмееп 80) та суспендуючих засобів. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. До числа прийнятних середовищ та розчинників, що можна застосовувати, належать маніт, вода, розчин
Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище традиційно застосовують стерильні нелеткі масла. З цією метою можна використовувати будь-яке нелетке масло, яке не має смаку, в тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, застосовні під час одержання ін'єкційних препаратів, так само як природні фармацевтично прийнятні масла, такі як
Зо оливкова олія або касторова олія, особливо у вигляді їх поліоксиетилованих варіантів. Дані розчини або суспензії на основі масла також можуть містити розріджувачі або диспергуючу речовину на основі довголанцюгових спиртів, або карбоксиметилцелюлозу, або подібні диспергуючі засоби, які зазвичай застосовують під час складання фармацевтично прийнятних лікарських форм, таких як емульсії та/або суспензії. Інші зазвичай застосовувані поверхнево- активні речовини, такі як види Ту"ееп або Зрап, та/або інші аналогічні емульгуючі засоби або підсилювачі біодоступності, які зазвичай застосовують під час виготовлення фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також можна застосовувати для цілей складання.
Фармацевтичні композиції можна вводити перорально в будь-якій прийнятній для перорального введення лікарській формі, у тому числі без обмеження в капсулах, таблетках, емульсіях і водних суспензіях, дисперсіях і розчинах. У разі таблеток, призначених для перорального застосування, допоміжні речовини, які зазвичай застосовуються, включають лактозу, кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, колоїдний діоксид кремнію і лаурилсульфат натрію. Також, як правило, додають змащувальні засоби, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсули придатні розріджувачі включають лактозу і сухий кукурудзяний крохмаль. Якщо водні суспензії та/або емульсії вводять перорально, активний інгредієнт може бути суспендований або розчинений у масляній фазі, об'єднаній з емульгуючими та/або суспендуючими засобами. У разі необхідності можна додавати певні підсолоджуючі, та/або ароматизуючі, та/або забарвлюючі засоби.
Фармацевтичні композиції також можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Дані композиції можуть бути одержані за допомогою змішування твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі з придатною неподразнюючою допоміжною речовиною, яка є твердою за кімнатної температури, але рідкою за ректальної температури та, таким чином, буде плавитися у прямій кишці з вивільненням активних компонентів. Такі матеріали включають без обмеження масло какао, бджолиний віск і полієтиленгліколі.
Фармацевтичні композиції можна застосовувати місцево щодо шкіри. Фармацевтична композиція повинна бути складена з придатною маззю, яка містить активні компоненти, бо суспендовані або розчинені в фармацевтично прийнятній допоміжній речовині, придатній для місцевого застосування, яка включає без обмеження мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, сполуку на основі поліоксиетилену-поліоксипропілену, емульгуючий віск і воду. Альтернативно фармацевтичну композицію можна складати з придатним лосьйоном або кремом, що містить активну сполуку, суспендовану або розчинену у носії за допомогою придатних емульгуючих засобів. Придатні носії включають без обмеження мінеральне масло, сорбітану моностеарат, полісорбат 60, віск на основі цетилових естерів, цетеариловий спирт, 2- октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Фармацевтичні композиції згідно 3 одним аспектом даного винаходу також можна місцево наносити на нижню частину кишечнику за допомогою складу у вигляді ректального супозиторію або в придатному складі у вигляді клізми.
Трансдермальні пластирі також включені в один аспект даного винаходу.
Фармацевтичні композиції можна вводити за допомогою назального аерозолю або інгаляції.
Такі композиції одержують згідно з методиками, добре відомими з галузі одержання фармацевтичних складів, та їх можна одержувати у вигляді розчинів у фізіологічному розчині, із застосуванням бензилового спирту або інших придатних консервантів, підсилювачів всмоктування для поліпшення біодоступності, фторвуглеців та/або інших солюбілізуючих або диспергуючих засобів, відомих з рівня техніки.
Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднувати з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами для забезпечення однієї лікарської форми, буде змінюватися в залежності від пацієнта, який одержує лікування, і конкретного способу введення.
Типовий препарат буде містити від приблизно 595 до приблизно 9595 активної сполуки (вага/вага). Альтернативно такі препарати містять від приблизно 20 95 до приблизно 80 95 активної сполуки. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить 1-10 95 вага/вага сполуки формули (І) "у перерахунку на вагу вільної сполуки формули (І), крім ваги будь-якого коформера, солеутворювача, гідратаційної води, розчинника для сольватації тощо).
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить 20-30 96 вага/вага сполуки формули (І) (у перерахунку на вагу вільної сполуки формули (І), крім ваги будь-якого коформера, солеутворювача, гідратаційної води, розчинника для сольватації тощо). У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули
Зо () (у перерахунку на вагу вільної сполуки формули (І), крім ваги будь-якого коформера, солеутворювача, гідратаційної води, розчинника для сольватації тощо). У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (І) (у перерахунку на вагу вільної сполуки формули (І), крім ваги будь-якого коформера, солеутворювача, гідратаційної води, розчинника для сольватації тощо).
Фармацевтичні композиції можуть додатково містити терапевтично ефективну кількість додаткового терапевтичного засобу, у тому числі без обмеження будь-якого з додаткових терапевтичних засобів, ідентифікованих нижче як застосовні в комбінованій терапії.
Застосовуваний у даному документі термін "тнерапевтично ефективна кількість", коли він стосується кількості додаткового терапевтичного засобу, стосується кількості засобу, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь у пацієнта, таку як зниження або інгібування активності ферменту або білка, ослаблення або зменшення інтенсивності певних симптомів, лікування захворювання, зменшення тяжкості захворювання, уповільнення або затримка прогресування захворювання або попередження захворювання.
В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, одержаної за допомогою способу, який включає змішування терапевтично ефективної кількості твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, описаних у будь- якому з варіантів здійснення в даному документі, з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням фармацевтичної композиції.
Застосовуваний у даному документі термін "змішування" включає будь-якій спосіб, в якому тверду форму, лікарську речовину або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль приводять у контакт з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням фармацевтичної композиції незалежно від того, чи містить одержана таким чином фармацевтична композиція тверду форму, лікарську речовину або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль. Таким чином, термін "змішування" включає способи, в яких тверда форма, лікарська речовина або сполука або фармацевтично прийнятна сіль залишаються в тій же твердій формі, а також способи, в яких тверда форма, лікарська речовина або сполука або фармацевтично прийнятна сіль розчиняються та/або перетворюються в іншу тверду форму.
Приклади способів "змішування" включають вологе або сухе змішування, вологе або сухе гранулювання, суспендування твердої форми, лікарської речовини або сполуки або бо фармацевтично прийнятної солі в фармацевтичній допоміжній речовині тощо.
Варіанти застосування твердих форм, лікарських речовин та сполук і солей, а також фармацевтичних композицій на їх основі
В іншому аспекті даний винахід стосується способу лікування раку, що характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІОН2, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі.
В іншому аспекті даний винахід стосується застосування твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, для виготовлення лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку, що характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІОНЕ, у пацієнта, який цього потребує.
В іншому аспекті даний винахід стосується твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, призначених для застосування в лікуванні раку, що характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІОСН2, у пацієнта, який цього потребує.
Застосовувані у даному документі терміни "лікувати" і "здійснення лікування", коли йдеться про рак, означають здійснення терапевтичного впливу на рак, ослаблення або зменшення інтенсивності одного або більше симптомів раку, інвертування прогресування раку, позбавлення від раку, зменшення обсягу пухлини, уповільнення або інгібування росту або прогресування раку, затримку в настанні або мінімізацію одного або більше симптомів, пов'язаних з раком, зниження злоякісності раку або індукування припинення прогресування раку. У разі посиланні на захворювання, відмінне від раку, терміни "лікувати" і "здійснення лікування" означають здійснення терапевтичного впливу на захворювання, ослаблення або зменшення інтенсивності одного або більше симптомів захворювання, інвертування прогресування захворювання, позбавлення від захворювання або затримку в настанні або мінімізацію одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням.
Застосовуваний у даному документі термін "пацієнт" стосується ссавця, у тому числі мишей,
Зо щурів, собак і людей, який уражений раком, який характеризується наявністю мутації ІОНІ або
ІОН2. У деяких варіантах здійснення пацієнтом є людина. У деяких варіантах здійснення пацієнтом є доросла людина (тобто людина у віці щонайменше 18 років). У деяких варіантах здійснення пацієнтом є дитина (тобто людина у віці до 18 років).
У деяких варіантах здійснення рак характеризується наявністю мутації ІОННІ. В інших варіантах здійснення мутація ІОНІ являє собою мутацію К132Х. В інших варіантах здійснення мутація ІОНІ являє собою мутацію К132Н або К132С. В інших варіантах здійснення мутація
ІОНІ являє собою мутацію К132Н, К132С, К1321І, К132У, К1325 або К1326. В інших варіантах здійснення мутація ІОНІ являє собою мутацію К132Н. В інших варіантах здійснення мутація
ІОНІ являє собою мутацію К132С. В інших варіантах здійснення мутація ІОНІ призводить до накопичення Н(-)-2-гідроксиглутарату у пацієнта. В інших варіантах здійснення мутація ІЮНІ1 призводить до нової здатності ІОНІ1 каталізувати МАОРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в А(-)-2-гідроксиглутарат. Таким чином, у деяких варіантах здійснення лікування раку, який характеризується наявністю мутації ІОН, включає інгібування активності мутантної ІОН.
У деяких варіантах здійснення рак являє собою пухлину, де щонайменше 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 90 95 пухлинних клітин несуть мутацію ІОН, і, зокрема, мутацію К132Н або К132С ІОНІ, під час діагностики або лікування.
Без обмеження будь-якою теорією заявники вважають, що мутантні алелі ІОНІ, в яких мутація ІОНІ призводить до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в ІН(-)-2-гідроксиглутарат, і, зокрема, мутації К132Н і К132С ІОСНІ1 служать відмінною ознакою підгрупи всіх видів раку незалежно від їх клітинної природи або розташування в організмі. Таким чином, сполуки і способи за даним винаходом застосовні для лікування будь-якого виду раку, який характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, що забезпечує таку активність, і, зокрема, мутацій К132Н і К132С ІОНІ.
Як показано в таблиці 1, мутації К132Х ІОНІ, як відомо, зустрічаються у разі різних видів раку.
Таблиця 1
Види раку, асоційовані з мутаціями К132Х ІОНІ1
Пухлини головного мозку . Клітинна лінія фібросаркоми
Гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ)
Відповідно, у деяких варіантах здійснення рак являє собою рак, вибраний із видів раку, перерахованих в таблиці 1, і мутація ІОНІ являє собою одну або більше з мутацій К132Х ІОНІ, перерахованих в таблиці 1 для даного конкретного виду раку.
Мутації К1І32Н ІОНІ були ідентифіковані у разі гліоми, гострого мієлоїдного лейкозу, саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легені, видів холангіокарциноми, хондросаркоми, мієлодиспластичних синдромів (МО5), мієлопроліферативного новоутворення (МРМ), раку товстої кишки та ангіоїмунобластної неходжкінської лімфоми (МНІ). Відповідно, у деяких варіантах здійснення рак вибраний із гліоми, гострого мієлоїдного лейкозу, саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легені (М5ЗСІ С), видів холангіокарциноми, хондросаркоми, мієлодиспластичних синдромів (МО5), мієлопроліферативного новоутворення (МРМ), раку товстої кишки або ангіоїмунобластної неходжкінської лімфоми (МНІ). У деяких варіантах здійснення рак являє собою гліому, і при цьому гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності або вторинну гліому високого ступеня злоякісності. В інших варіантах здійснення рак являє собою гліому, і при цьому гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності (ступінь злоякісності Ії), анапластичну гліому (ступінь злоякісності ІІ) або гліобластому (СВМ, ступінь злоякісності ІМ).
У деяких варіантах здійснення рак характеризується наявністю мутації ІЮН2. В інших варіантах здійснення мутація ІОН2 являє собою мутацію К140Х. В інших варіантах здійснення мутація ІОН2 являє собою мутацію К1400), К140УМ або К140І. В інших варіантах здійснення мутація ІПОН2 являє собою мутацію К172Х. В інших варіантах здійснення мутація ІОН2 являє собою мутацію К172К або К1720. В інших варіантах здійснення мутація ІПН2 являє собою мутацію К140Х. В інших варіантах здійснення мутація ІПОН2 являє собою мутацію К1400. В інших варіантах здійснення мутація ІОН2 являє собою мутацію К140УУ. В інших варіантах здійснення мутація І0Н2 являє собою мутацію К140І. В інших варіантах здійснення мутація
ІОН2 являє собою мутацію К172Х. В інших варіантах здійснення мутація І0Н2 являє собою мутацію К172К. В інших варіантах здійснення мутація ІПОН2 являє собою мутацію К1720. В інших варіантах здійснення мутація ІОН2 призводить до накопичення Н(-)-2-гідроксиглутарату у
Зо пацієнта. В інших варіантах здійснення мутація ІОН2 призводить до нової здатності ІЮН2 каталізувати МАЮРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в В(-)-2-гідроксиглутарат. Таким чином, у деяких варіантах здійснення лікування раку, який характеризується наявністю мутації
ІОН2, включає інгібування активності мутантної ІЮН2.
Без обмеження будь-якою теорією заявники вважають, що мутантні алелі ІОН2, в яких мутація ІЮН2 призводить до нової здатності ферменту каталізувати МАОРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в В(-)2-гідроксиглутарат, і, зокрема, мутації К1400О та/"або К172К
ІОН2 служать відмінною ознакою підгрупи всіх видів раку незалежно від їх клітинної природи або розташування в організмі. Таким чином, сполуки і способи згідно з одним аспектом даного винаходу застосовні для лікування будь-якого виду раку, який характеризується наявністю мутантного алеля ІСН2, що забезпечує таку активність, і, зокрема, мутації К1400 та/або К172К
ІОН.
У деяких варіантах здійснення рак являє собою пухлину, де щонайменше 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 90 95 пухлинних клітин на момент діагностики або лікування несуть мутацію ІОН? і, зокрема, мутацію 1400), К140ОМУ, або К140Ї,, та/або К172К, або К1720 ІОН.
Рак можна піддати аналізу, який здійснюється за допомогою секвенування клітинних зразків з визначенням наявності і специфічної природи будь-якої (будь-яких) мутації (мутацій), що характеризує (характеризують) рак.
У деяких варіантах здійснення рак являє собою гліому, гострий мієлоїдний лейкоз, саркому, меланому, недрібноклітинний рак легені (МЗСІ С), види холангіокарциноми (наприклад, внутрішньопечінкову холангіокарциному (ІНСС)), хондросаркому, мієлодиспластичні синдроми (МО5), мієлопроліферативне новоутворення (МРМ), рак передміхурової залози, хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), види В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (В-
А І)3, види В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (В-АГІ), остеобластокластому, множинну мієлому, лімфому, рак товстої кишки або ангіоїмунобластну неходжкінську лімфому (МН). У деяких варіантах здійснення рак являє собою гліому, і при цьому гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності або вторинну гліому високого ступеня злоякісності. В інших варіантах здійснення рак являє собою гліому, причому гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності (ступінь злоякісності Ії), анапластичну гліому (ступінь злоякісності Ії) або гліобластому (СВМ, ступінь злоякісності ІМ).
У деяких варіантах здійснення рак являє собою лімфому (наприклад, неходжкінську лімфому (МНІ), таку як В-клітинна лімфома (наприклад, лімфома Беркітта, хронічний лімфоцитарний лейкоз/дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (СІ//5113, дифузна В- крупноклітинна лімфома, фолікулярна лімфома, імунобластна крупноклітинна лімфома, В- лімфобластна лімфома з клітин-попередників або лімфома з клітин мантійної зони) або Т- клітинна лімфома (наприклад, грибоподібний мікоз, анапластична крупноклітинна лімфома або лімфома з попередників Т-лімфобластів)).
У деяких варіантах здійснення рак являє собою гліому, мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне новоутворення (МРМ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), саркому, меланому, недрібноклітинний рак легені, хондросаркому, види холангіокарциноми або
Зо ангіоммунобластну лімфому. В інших варіантах здійснення рак являє собою гліому, мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне новоутворення (МРМ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), меланому, хондросаркому або ангіоїмунобластну неходжкінську лімфому (МН). У деяких варіантах здійснення рак являє собою гліому, і при цьому гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності або вторинну гліому високого ступеня злоякісності.
В інших варіантах здійснення рак являє собою гліому, і при цьому гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності (ступінь злоякісності Ії), анапластичну гліому (ступінь злоякісності
І) або гліобластому (СВМ, ступінь злоякісності ІМ).
У деяких варіантах здійснення рак є рефрактерним або рецидивуючим. В інших варіантах здійснення рак являє собою вперше діагностований рак або рак, який раніше не лікували.
В одному аспекті даного варіанта здійснення ефективність протиракового засобу лікування відстежують шляхом вимірювання рівнів 2НО, як описано у даному документі.
У деяких варіантах здійснення ефективність протиракового засобу лікування відстежують шляхом вимірювання у пацієнта рівнів 2НО. Як правило, рівні 2НО вимірюють перед лікуванням, при цьому підвищений рівень є показанням для застосування сполуки формули (І), у тому числі в формі твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, для лікування раку. Після того, як підвищені рівні встановлені, визначають рівень 2НО протягом курсу лікування та/або після припинення лікування для встановлення ефективності. У певних варіантах здійснення рівень 2НО визначають тільки протягом курсу лікування та/або після припинення лікування. Зниження рівнів 2НО протягом курсу лікування і після лікування є ознакою ефективності. Аналогічно визначення того, що рівні 2НО не підвищуються протягом курсу лікування або після лікування, також є ознакою ефективності. Як правило, вимірювання 2НО будуть використовуватися разом з іншими добре відомими показниками ефективності протиракового засобу лікування, як, наприклад, зниження кількості та розміру пухлин та/або інших асоційованих з раком уражень, поліпшення загального стану здоров'я пацієнта, і змінами інших біомаркерів, які асоційовані з ефективністю лікування раку. 2На можна виявляти в зразку за допомогою І С/М5. Зразок змішують у співвідношенні 80:20 з метанолом і центрифугують за 3000 об./хв. протягом 20 хвилин за 4 градусів Цельсія.
Одержану надосадову рідину можна збирати і зберігати за -80 градусів Цельсія перед бо проведенням І С-М5/М5 для вимірювання рівнів 2-гідроксиглутарату. Можна застосовувати ряд різних способів розділення на основі рідинної хроматографії (С). Кожний спосіб може бути сполучений за допомогою негативної іонізації електророзпиленням (Е5І, -3,0 кВ) з мас- спектрометрами з потрійним квадруполем, які функціонують у режимі моніторингу множинних реакцій (МЕМ), з параметрами М5, оптимізованими на стандартних розчинах метаболітів, що вводяться. Метаболіти можна розділяти за допомогою хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 10 мМ трибутиламіну як засобу для утворення пари іонів у водній рухомій фазі згідно з варіантом раніше повідомленого способу (І цо еї аї!. У Спготаїйодг А 1147, 153-64, 2007).
Один спосіб забезпечує ступінь розділення піків метаболітів ТСА: 1-0, 50 95 В; 1-5, 95 95 В; 1-7, 9595 В; 1-8, 0 95 В, де В позначає органічну рухому фазу, яка складається з 100 9о метанолу.
Інший спосіб є специфічним для 2-гідроксиглутарату - хроматографування за швидкого лінійного градієнта від 50 95 до 95 95 В (буфери, визначені вище) за 5 хвилин. Колонку бЗупегаді
Нуадго-КР, 100 мм х 2 мм, розмір частинок 2,1 мкм (Рпепотопех), можна застосовувати як колонку, як описано вище. Метаболіти можна кількісно визначати шляхом порівняння площ піків зі стандартами у вигляді чистих метаболітів з відомою концентрацією. Можна проводити дослідження потоків метаболітів із застосуванням "ЗС-глутаміну, як описано, наприклад, у
Мипоег" еї аї. Маї Віоїтеснпої 26, 1179-86, 2008.
У деяких варіантах здійснення безпосередньо оцінюють рівень 2Но.
В інших варіантах здійснення оцінюють рівень похідної 2НО, яка утворюється в процесі виконання аналітичного способу. Як приклад, така похідна може являти собою похідну, яка утворюється під час аналізу М5. Похідні можуть включати сольовий аддукт, наприклад аддукт
Ма, гідратаційний варіант або гідратаційний варіант, який також являє собою сольовий аддукт, наприклад аддукт Ма, наприклад, який утворюється під час аналізу М5.
В іншому варіанті здійснення оцінюють рівень метаболічної похідної 2НО. Приклади включають молекули, які накопичуються, або вміст яких підвищується або знижується в результаті присутності 2НО, такі як глутарат або глутамат, які будуть взаємопов'язані з 2НО, наприклад, В-2На.
Ілюстративні похідні 23 включають дегідратовані похідні, такі як сполуки, представлені нижче, або їх сольовий аддукт: о о о о о т Н зо но й: ОН, о і о ,
У деяких варіантах здійснення різні стадії оцінки виконують до та/або після лікування раку за допомогою твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі. Таким чином, в деяких варіантах здійснення спосіб, описаний у даному документі, додатково включає стадію оцінки до та/або після лікування за допомогою твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі.
У деяких варіантах здійснення стадії оцінки включають оцінювання росту, об'єму, ваги, інвазивності, стадії розвитку та/або іншого фенотипу пухлини/раку. Таким чином, у деяких варіантах здійснення спосіб, описаний у даному документі, додатково включає стадію оцінювання росту, об'єму, ваги, інвазивності, стадії розвитку та/або іншого фенотипу пухлини/раку до та/або після лікування за допомогою твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі.
У деяких варіантах здійснення до та/або після лікування за допомогою твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі спосіб додатково включає стадію оцінювання ІОНІ1-генотипу раку. Цього можна досягти за допомогою звичайних для даної галузі техніки способів, таких як секвенування
ДНК, імуноферментний аналіз, та/або оцінки присутності, розподілу або рівня 2НО.
У деяких варіантах здійснення до та/або після лікування за допомогою твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі спосіб додатково включає стадію визначення рівня 2НО у пацієнта.
Цього можна досягти за допомогою спектрального аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, вимірювання МЕ! та/або МЕ5, аналізу зразків біологічної рідини, як, наприклад, аналізу сироватки або спинномозкової рідини, або за допомогою аналізу операційного матеріалу, наприклад, шляхом мас-спектроскопії.
Відомо, що 2НО накопичується у разі спадкового метаболічного порушення, 2- гідроксиглутарової ацидурії Дане захворювання викликане дефіцитом ферменту 2-
гідроксиглутаратдегідрогенази, який перетворює 2НО в а-Ка (5ігиув, Е. А. єї аії. Ат ) Нит Сепеї 76, 358-60 (2005)). У пацієнтів з дефіцитом 2-гідроксиглутаратдегідрогенази в головному мозку накопичується 2НО, як визначається за допомогою аналізу МК! і С5Е, розвивається лейкоенцефалопатія і є підвищений ризик розвитку пухлин головного мозку (Асднпії, М., 2апнеді, ГЕ. б Ваїйєе, / Меийгоопсої 91, 233-6 (2009); КоїКег, 5., МауаїєреК, Е. е Нойтапп, С. Б.
Мепцгореадіатісв 33, 225-31 (2002); Ма/|пег, М., І айіпі, А., УУузе, А. Т. 5 Юшціга-Ріїно, б. 5. У ІпНетйї
Меїар бів 27, 427-48 (2004)). Крім того, підвищені рівні 2НО у головному мозку призводять до підвищених рівнів КОБ5 (КоїКег, 5. еї а. Еиг )У Меигозсі 16, 21-8 (2002); І айіпі, А. еї аї. Єшк у
Мешйговсі 17, 2017-22 (2003)), що потенційно сприяє підвищеному ризику виникнення раку.
Здатність 2НО діяти як агоніст рецепторів ММОА може сприяти даному ефекту (КоїКег, 5. еї аї.
Ейг У Мешйгозсі 16, 21-8 (2002). 2НО також може бути токсичним для клітин внаслідок конкурентного інгібування ферментів, які застосовують глутамат та/або «КО. Такі ферменти включають трансамінази, які забезпечують можливість використання азоту глутамату для біосинтезу амінокислот і нуклеїнових кислот, і «КО-залежні пролілгідроксилази, наприклад, такі, що регулюють рівні НІЕ1-альфа.
Таким чином, згідно з іншим варіантом здійснення в одному аспекті даного винаходу передбачений спосіб лікування 2-гідроксиглутарової ацидурії, зокрема, О-2-гідроксиглутарової ацидурії у пацієнта, який здійснюється шляхом введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі.
Також передбачені способи лікування захворювання, вибраного із синдрому Маффуччі та хвороби Ольє, які характеризуються наявністю мутантного алеля ІОНІ, що включають стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі, описаних у будь-якому з варіантів здійснення в даному документі.
Способи лікування, описані у даному документі, можуть додатково включати різні стадії оцінки до та/або після лікування за допомогою твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі.
В одному варіанті здійснення до та/або після лікування за допомогою твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі спосіб додатково включає стадію оцінювання росту, об'єму, ваги, інвазивності, стадії розвитку та/або іншого фенотипу пухлини/раку.
В одному варіанті здійснення до та/або після лікування за допомогою твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі спосіб додатково включає стадію оцінювання ІОН2-генотипу раку. Цього можна досягти за допомогою звичайних для даної галузі техніки способів, таких як секвенування
ДНК, імуноферментний аналіз, та/або оцінки присутності, розподілу або рівня 2НО.
Тверду форму, лікарську речовину або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтичні композиції на їх основі, описані в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, наприклад, можна вводити шляхом ін'єкції, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, субдермально, внутрішньочеревинно, внутрішньом'язово, або підшкірно, або перорально, букально, назально, трансмукозально, місцево, у вигляді офтальмологічного препарату або шляхом інгаляції, з дозуванням у діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг/кг маси тіла, альтернативно - у дозах від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг/доза, кожні 4-120 годин у перерахунку на кількість сполуки формули (І). У деяких варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі вводять один раз, два рази або три рази на добу. В інших варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі вводять один раз на добу. В інших варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі вводять два рази на добу. В інших варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі вводять три рази на добу. Способи, описані у даному документі, передбачають введення терапевтично ефективної кількості твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі для досягнення необхідного або заявленого ефекту. Як правило, фармацевтичні композиції згідно з одним аспектом даного винаходу будуть вводитися від приблизно 1 до приблизно 6 разів на добу або альтернативно у вигляді безперервної інфузії. У бо деяких варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі вводять один раз на добу. В інших варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі вводять два рази на добу. Таке введення можна застосовувати як тривалу або екстрену терапію.
У деяких варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі, описані в будь- якому з варіантів здійснення в даному документі, вводять у дозі в перерахунку на кількість сполуки формули (І), яка становить: (1) від 1 до 100 мг/доба, 2-50 мг/доба, 3-30 мг/доба, 4-20 мг/доба, 5-15 мг/доба, 8-12 мг/доба або приблизно 10 мг/доба; (2) від 1 до 500 мг/доба, 1-250 мг/доба, 5-100 мг/доба, 8-75 мг/доба, 10-50 мг/доба, 15-40 мг/доба, 20-30 мг/доба або приблизно 25 мг/доба; (3) від 1 до 500 мг/доба, 10-250 мг/доба, 20-100 мг/доба, 30-80 мг/доба, 40-60 мг/доба, 45-55 мг/доба або приблизно 50 мг/доба; (4) від 1 до 500 мг/доба, 20-400 мг/доба, 40- 200 мг/доба, 50-150 мг/доба, 75-125 мг/доба, 85-115 мг/доба, 90-110 мг/доба або приблизно 100 мг/доба; (5) від 1 до 500 мг/доба, від 50 до 400 мг/доба, 100-300 мг/доба, 150-250 мг/доба, 175- 225 мг/доба, 185-215 мг/доба, 190-210 мг/доба або приблизно 200 мг/доба або (б) від 1 до 500 мг/доба, 100-500 мг/доба, 200-400 мг/доба, 250-350 мг/доба, 275-375 мг/доба, 285-315 мг/доба, 290-310 мг/доба або приблизно 300 мг/доба.
У деяких варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі, описані в будь- якому з варіантів здійснення в даному документі, вводять у дозі в перерахунку на кількість сполуки формули (І), яка становить від 0,01 до 10 мг/кг маси тіла на добу, 0,2-8,0 мг/кг маси тіла на добу, 0,4-6,0 мг/кг маси тіла на добу, 0,6-4,0 мг/кг маси тіла на добу, 0,8-2,0 мг/кг маси тіла на добу, 0,1-1 мг/кг маси тіла на добу, 0,2-1,0 мг/кг маси тіла на добу, 0,15-1,5 мг/кг маси тіла на добу або 0,1-0,5 мг/кг маси тіла на добу.
У деяких варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі, описані в будь- якому з варіантів здійснення в даному документі, вводять один раз на добу або більше ніж один раз на добу (наприклад, два рази на добу, три рази на добу, чотири рази на добу тощо) для забезпечення введення добових доз, описаних у даному документі. У деяких варіантах
Зо здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі, описані в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, вводять один раз на добу для забезпечення введення добових доз, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі, описані в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, вводять два рази на добу для забезпечення введення добових доз, описаних у даному документі. У деяких варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі, описані в будь-якому з варіантів здійснення в даному документі, вводять один раз на добу в дозі в перерахунку на кількість сполуки формули (І), яка становить: (1) приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг на введення; (2) 30-70 мг, 35-65 мг, 40-60 мг, 45-55 мг або приблизно 50 мг на введення або (3) 5-35 мг, 5-20 мг, 5-15 мг або приблизно 10 мг на введення. У деяких варіантах здійснення тверду форму, лікарську речовину, або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію на їх основі, описані в будь- якому з варіантів здійснення в даному документі, вводять два рази на добу в дозі в перерахунку на кількість сполуки формули (І), яка становить: (1) 30-70 мг, 35-65 мг, 40-60 мг, 45-55 мг або приблизно 50 мг на введення або (2) 5-35 мг, 5-20 мг, 5-15 мг або приблизно 10 мг на введення.
Кількості твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі, викладені в даному документі, представлені в перерахунку на кількість сполуки формули (І). Конкретні доза і схеми лікування для будь-якого конкретного суб'єкта будуть залежати від ряду факторів, у тому числі активності конкретної сполуки, яка застосовується, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу введення, швидкості екскреції, комбінації лікарських засобів, тяжкості та перебігу захворювання, стану або симптомів, схильності суб'єкта до захворювання, стану або симптомів і рішення лікаря, що здійснює лікування.
Застосовуваний у даному документі термін "приблизно" стосовно дози означає, що доза має вказане значення «10 95. Наприклад, доза "приблизно 100 мг/кг" буде включати дози від 90 мг/кг до 110 мг/кг.
Можуть бути необхідні більш низькі або більш високі дози, ніж ті, що згадуються вище. бо Конкретні доза і схеми лікування для будь-якого конкретного пацієнта будуть залежати від ряду факторів, у тому числі активності конкретної сполуки, яка застосовується, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу введення, швидкості екскреції, комбінації лікарських засобів, тяжкості та перебігу захворювання, стану або симптомів, схильності пацієнта до захворювання, стану або симптомів і рішення лікаря, що здійснює лікування.
За необхідності після покращення стану пацієнта можна вводити підтримуючу дозу сполуки формули (І), яку вводять у вигляді твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на її основі, описаних у будь- якому з варіантів здійснення в даному документі, або комбінацію одного аспекту даного винаходу. Надалі дозу або частоту введення, або і те, й інше, можна знижувати в залежності від симптомів до рівня, за якого зберігається покращений стан, за якого симптоми були полегшені до необхідного рівня. Однак для пацієнтів може бути необхідне періодичне лікування протягом тривалого часу до будь-якої повторної появи симптомів захворювання.
Пацієнти, яких раніше піддавали лікуванню
У деяких варіантах здійснення пацієнту, що потребує лікування раку, який характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІОН2, раніше вводили засіб протиракової терапії. У деяких варіантах здійснення пацієнту раніше вводили засіб протиракової терапії для лікування раку. Засіб протиракової терапії, який вводили раніше, міг бути ефективним або неефективним в лікуванні раку або міг бути ефективним протягом деякого періоду часу в лікуванні раку.
Застосовуваний у даному документі термін "засіб протиракової терапії" стосується протиракового терапевтичного засобу або протиракового засобу лікування. Застосовуваний у даному документі термін "протираковий терапевтичний засіб" стосується терапевтичного засобу (відмінного від сполуки формули (І), твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на її основі), який показаний для лікування раку. Протиракові терапевтичні засоби включають, наприклад, хіміотерапевтичні засоби, засоби таргетної терапії, терапевтичні засоби на основі антитіл, імунотерапевтичні засоби, засоби гормональної терапії та інгібітори контрольних точок. Приклади кожного із даних класів протиракових терапевтичних засобів представлені нижче. Застосовуваний у даному документі термін "протираковий засіб лікування" стосується засобу лікування, який показаний для лікування раку. Протиракові засоби лікування включають, наприклад, хірургічне втручання і
Зо променеву терапію.
У деяких варіантах здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою хіміотерапевтичний засіб. Приклади хіміотерапевтичних засобів, які застосовуються у протираковій терапії, включають, наприклад, антиметаболіти (наприклад, похідні фолієвої кислоти, пуринів і піримідинів), алкілувальні засоби (наприклад, азотисті іприти, нітрозосечовини, платину, алкілсульфонати, гідразини, триазени, азиридини, веретенну отруту, цитотоксичні засоби, інгібітори топоіїзомераз та інші) і гіпометилювальні засоби (наприклад, децитабін (5-аза-дезоксицитидин), зебуларин, ізотіоціанати, азацитидин (5-азацитидин), 5-фтор- 2г-дезоксицитидин, 5,6-дигідро-з--азацитидин та інші). Ілюстративні засоби включають акларубіцин, актиноміцин, алітретиноїн, алтретамін, аміноптерин, амінолевулінову кислоту, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, триоксид арсену, аспарагіназу, атрасентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан, камптотецин, капецитабін, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клофарабін, кризантаспазу, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, децитабін, демеколцин, доцетаксел, доксорубіцин, ефапроксирал, елескломол, елзамітруцин, еноцитабін, епірубіцин, естрамустин, етоглюцид, етопозид, флоксуридин, флударабін, фторурацил (5), фотемустин, гемцитабін, імплантати сСііадеї, гідроксикарбамід, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфосфамід, іринотекан, ірофульвен, іксабепілон, ларотаксел, лейковорин, ліпосомальний доксорубіцин, ліпосомальний даунорубіцин, лонідамін, ломустин, лукантон, маносульфан, мазопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метотрексат, метиламінолевулінат, мітобронітол, мітогуазон, мітотан, мітоміцин, мітоксантрон, недаплатин, нимустин, облімерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксаліплатин, паклітаксел, пегаспаргазу, пеметрексед, пентостатин, пірарубіцин, піксантрон, плікаміцин, порфимер натрію, преднімустин, прокарбазин, ралтитрексед, ранімустин, рубітекан, сапацитабін, семустин, ситимаген цераденовек, сатраплатин, стрептозоцин, талапорфін, тегафур-урацил, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тезетаксел, тестолактон, тетранітрат, тіотепу, тіазофурин, тіогуанін, типіфарніб, топотекан, трабектедин, триазиквон, триетиленмеламін, триплатин, третиноїн, треосульфан, трофосфамід, урамустин, валрубіцин, вертепорфін, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, зорубіцин та інші цитостатичні або цитотоксичні засоби, описані у даному документі. 60 Оскільки деякі лікарські засоби діють разом краще, ніж окремо, два або більше лікарських засобів часто призначають одночасно. Часто як комбіновану хіміотерапію застосовують два або більше хіміотерапевтичних засобів.
У деяких варіантах здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою засіб для диференціювання. Засоби для диференціювання включають ретиноїди (як, наприклад, повністю транс-ретиноєва кислота (АТКА), 9-цис-ретиноєва кислота, 13-цис-ретиноєва кислота (13-СКА) і 4-гідроксифенретинамід (4-НРЕ)); триоксид арсену; інгібітори гістондеацетилази НОАС (як, наприклад, азацитидин (Міда?7а) і бутирати (наприклад, фенілбутират натрію)); гібридні полярні сполуки (як, наприклад, гексаметилен-біс-ацетамід (НМВА)); вітамін О і цитокіни (як, наприклад, колонієстимулювальні фактори, у тому числі 5-С5Е, і ЗМ-С5Е, та інтерферони).
У деяких варіантах здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою засіб таргетної терапії. Таргетна терапія заснована на застосуванні засобів, специфічних для нерегульованих білків ракових клітин. Низькомолекулярні лікарські засоби для таргетної терапії, як правило, являють собою інгібітори ферментативних доменів на мутованих, надекспресованих або іншим чином важливих білках у раковій клітині. Відомими прикладами є інгібітори тирозинкінази, такі як акситиніб, босутиніб, цедираніб, дазатиніб, ерлотиніб, іматиніб, гефітиніб, лапатиніб, лестауртиніб, нілотиніб, семаксаніб, сорафеніб, сунітиніб і вандетаніб, а також інгібітори циклін-залежної кінази, такі як альвоцидіб і селіцикліб.
Інші засоби таргетної терапії включають бігуаніди, такі як метформін або фенформін.
Таргетна терапія може також включати малі пептиди як "пристрої для наведення", які можуть зв'язуватися з рецепторами клітинної поверхні або зміненим позаклітинним матриксом, який оточує пухлину. Радіонукліди, які приєднані до даних пептидів (наприклад, КОЮ), у кінцевому підсумку знищують ракову клітину, якщо нуклід розпадається поблизу клітини.
Приклад такої терапії включає ВЕХХАКОФ).
У деяких варіантах здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою антитіло.
Терапія моноклональними антитілами є стратегією, у якій терапевтичний засіб являє собою антитіло, яке специфічно зв'язується з білком на поверхні ракових клітин. Приклади включають антитіло до НЕК2/пеи - трастузумаб (НегсеріїпФ), яке застосовується, як правило, у разі раку молочної залози, і антитіло до СО20 - ритуксимаб і тозитумомаб, які застосовуються, як правило, у разі різних В-клітинних злоякісних пухлин. Інші ілюстративні антитіла включають
Зо цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, едреколомаб і гемтузумаб.
Ілюстративні злиті білки включають афліберцепт і денілейкін-дифтитокс.
У деяких варіантах здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою імунотерапевтичний засіб. Імунотерапія раку стосується різноманітного набору терапевтичних стратегій, розроблених для індукування власної імунної системи пацієнта для боротьби з пухлиною. Сучасні способи для виклику імунної відповіді на пухлини включають внутрішньоміхурову ВСО імунотерапію для поверхневого раку сечового міхура і застосування інтерферонів та інших цитокінів для індукування імунної відповіді у пацієнтів з нирково- клітинним раком і меланомою.
Алогенна трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин може вважатися формою імунотерапії, оскільки імунні клітини донора часто будуть атакувати пухлину у вигляді ефекту "трансплантат проти пухлини".
У деяких варіантах здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою засіб гормональної терапії. Ріст деяких видів пухлин можна інгібувати шляхом забезпечення або блокування певних гормонів. Типові приклади гормон-чутливих пухлин включають певні види раку молочної залози та передміхурової залози. Видалення або блокування естрогену або тестостерону часто являє собою важливе додаткове лікування. За певних видів раку введення агоністів гормонів, таких як прогестогени, може бути сприятливим з терапевтичної точки зору.
У деяких варіантах здійснення протираковий терапевтичний засіб являє собою інгібітор контрольної точки. Терапія за допомогою інгібітора контрольної точки являє собою форму протиракового засобу лікування, у якій застосовується дія на контрольні точки імунної системи для відновлення функції імунної системи щодо ракових клітин. Приклади інгібіторів контрольних точок включають іпілімумаб, ніволумаб, пембролізумаб, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб тощо.
Інші протиракові терапевтичні засоби включають іматиніб, засоби генної терапії, пептидні вакцини та вакцини на основі дендритних клітин, синтетичні хлоротоксини, мічені радіоактивним ізотопом лікарські засоби та антитіла, химерні антигенні рецептори або САК-Т (наприклад,
КутгіапФ (тисагенлеклейсел), Мевсагпат (аксикабтаген силолейсел)), Оійаде(Фф (імплантат кармустину) і АмазііпФ (бевацизумаб).
У деяких варіантах здійснення протираковий засіб лікування являє собою променеву бо терапію. Променева терапія включає застосування високоенергетичного випромінювання
(наприклад, рентгенівських променів, гамма-променів або заряджених частинок) для пошкодження та/або знищення ракових клітин і зниження об'єму пухлин. У способах за даним винаходом випромінювання може бути доставлене в пухлину головного мозку (наприклад, гліому) за допомогою пристрою, який розташований зовні тіла (зовнішня дистанційна променева терапія), за допомогою радіоактивного матеріалу, який поміщають в тіло поряд з пухлиною головного мозку (внутрішня променева терапія, що також називається брахітерапією) або за допомогою радіоактивних речовин, які вводять системно (наприклад, радіоактивний йод), які переносяться через кровоток до пухлини головного мозку. Альтернативно дані способи доставки можуть застосовуватися в комбінації.
У деяких варіантах здійснення променева терапія передбачає зовнішню променеву терапію (наприклад, зовнішню дистанційну променеву терапію, включаючи фракціоновану зовнішню дистанційну променеву терапію, стереотаксичне опромінення, таке як СурегКкпіте? або батта
КпітеФ), протонну терапію тощо), де випромінювання доставляється до пухлини головного мозку (наприклад, гліоми) за допомогою приладу, який знаходиться поза тілом. Зовнішня променева терапія може проводитися у вигляді курсу з декількох обробок протягом декількох днів або тижнів. В одному аспекті даних варіантів здійснення випромінювання вводять у формі рентгенівських променів.
В інших варіантах здійснення променева терапія передбачає внутрішню променеву терапію, де випромінювання виходить від імплантату або матеріалу (рідини, твердої, напівтвердої або іншої речовини), розміщеного всередині тіла. В одному аспекті даних варіантів здійснення внутрішня променева терапія являє собою брахітерапію, де тверде джерело радіоактивного випромінювання розміщене всередині тіла поблизу пухлини головного мозку. В іншому аспекті даних варіантів здійснення внутрішня променева терапія передбачає системне введення джерела радіоактивного випромінювання, як правило, радіонукліда (радіоактивного ізотопу або незакритого джерела). Джерело радіоактивного випромінювання може бути введене перорально або може бути введене за допомогою ін'єкції в вену.
Види комбінованої терапії
У деяких варіантах здійснення способи, описані у даному документі, включають додаткову стадію сумісного введення пацієнту, який цього потребує, додаткового засобу терапії.
Зо У деяких варіантах здійснення лікарський препарат, призначений для застосування в лікуванні раку, що характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІСНУ, у пацієнта, який цього потребує, призначений для застосування в комбінації під час сумісного введення з додатковим засобом терапії.
В іншому аспекті тверда форма, лікарська речовина, або сполука або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтична композиція на їх основі для застосування в лікуванні раку, який характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІСН2, призначені для застосування в комбінації під час сумісного введення додаткового засобу терапії.
Застосовуваний у даному документі термін "додатковий засіб терапії" включає засоби протиракової терапії (включаючи протиракові терапевтичні засоби і протиракові засоби лікування), описані вище, а також засоби, відмінні від засобів протиракової терапії (включаючи терапевтичні засоби, які не належать до протиракових, і засоби лікування, які не належать до протиракових), які вводять для лікування симптомів та/(або вторинних ефектів раку. Іншими словами, термін "додатковий засіб терапії" передбачає додаткові терапевтичні засоби (тобто протиракові терапевтичні засоби і терапевтичні засоби, які не належать до протиракових) і додаткові засоби лікування (тобто протиракові засоби лікування і засоби лікування, які не належать до протиракових).
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії являє собою засіб протиракової терапії (тобто протираковий терапевтичний засіб або протираковий засіб лікування), описаний вище.
БО У деяких варіантах здійснення додатковий засіб протиракової терапії являє собою засіб, відмінний від засобу протиракової терапії (тобто терапевтичний засіб, який не належить до протиракових, і засіб лікування, який не належить до протиракових).
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії передбачає один або більше із засобів, які хімічно реагують з ДНК, інгібітора РАРР, протиблювотного засобу, протисудомного або протиепілептичного засобу, інгібітора контрольних точок, хіміотерапії на основі РМС, бевацизумабу і гемцитабіну.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії передбачає засіб, який хімічно реагує з ДНК. Застосовувані у даному документі "засоби, які хімічно реагують з ДНК" являють собою такі засоби, як, наприклад, алкілувальні засоби, засоби, які утворюють поперечні зв'язки, 60 і засоби для інтеркаляції ДНК, які взаємодіють ковалентно або нековалентно з клітинною ДНК.
Наприклад, засоби, які хімічно реагують з ДНК, включають адозелезин, алтретамін, бізелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід, дакарбазин, естрамустин, фотемустин, гепсульфам, іфосфамід, імпросульфан, ірофульвен, ломустин, мехлоретамін, мелфалан, мітозоломід, недаплатин, оксаліплатин, піпосульфан, прокарбазин, семустин, стрептозоцин, темозоломід, тіотепу, треосульфан, діетилнітрозоамін, бензо(|а|пірен, доксорубіцин, мітоміцин-С тощо. Багато з таких засобів, які хімічно реагують з
ДНК, застосовні в терапії раку як хіміотерапевтичні засоби, які хімічно реагують з ДНК.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії передбачає інгібітор РАРБР.
Застосовуваний у даному документі термін "інгібітор РАКР" стосується інгібітора ферменту, який являє собою полі(АОР-рибоза)полімеразу (РАКР). Приклади інгібіторів РАКР включають паміпариб, олапариб, рукапариб, велапариб, ініпариб, талазопариб, нірапариб тощо.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії передбачає інгібітор контрольних точок. Застосовуваний у даному документі термін "інгібітор контрольних точок" стосується терапевтичного засобу, що інгібує імунну контрольну точку (наприклад, СТІ А-4, РО-1/РО-І 1 тощо), яка в іншому випадку запобігала б атакам імунної системи на ракові клітини, тим самим дозволяючи імунній системі атакувати ракові клітини. Приклади інгібіторів контрольних точок включають іпілімумаб, ніволумаб, пембролізумаб, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб, ВОВ-
АЗ17, спарталізумаб тощо.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії передбачає хіміотерапію на основі
РМС. Застосовуваний у даному документі термін "хіміотерапія на основі РМС" стосується схеми хіміотерапії, яка передбачає комбіноване введення прокарбазину, ломустину (що продається під торговою назвою ССМИЄФ)) і вінкристину (що продається під торговою назвою ОпосоміпФб)). Як правило, вінкристин вводять внутрішньовенно, при цьому прокарбазин і ломустин вводять перорально. Часто хіміотерапію на основі РСМ застосовують у циклічному режимі, при цьому кожний цикл включає однократне введення вінкристину і ломустину і 10-денний курс лікування прокарбазином.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії являє собою бевацизумаб.
Бевацизумаб, що продається під торговою назвою АмабвіїпФ, являє собою рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло.
Зо У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії являє собою гемцитабін.
Гемцитабін, що продається під торговою назвою (зет/лагф, являє собою піримідиновий нуклеозидний аналог.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії являє собою терапевтичний засіб, який не належить до протиракових. Застосовуваний у даному документі термін "терапевтичний 35 засіб, який не належить до протиракових" стосується терапевтичного засобу, який застосовують для лікування симптомів, від яких страждають пацієнти, що уражені раком та/або піддаються лікуванню раку, але який сам по собі не показаний для лікування раку. Приклади "терапевтичних засобів, які не належать до протиракових" включають протисудомні та протиепілептичні засоби, протиблювотні засоби, протидіарейні засоби тощо. 40 У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії являє собою протисудомний або протиепілептичний засоби. Застосовуваний у даному документі термін "протисудомний або протиепілептичний засіб" стосується лікарського засобу, який є ефективним для лікування або попередження судом, включаючи епілептичні приступи. Приклади протисудомних (і протиепілептичних засобів включають ацетазоламід, барбексаклон, бекламід, бриварацетам, 45 канабідіол, карбамазепін, клобазам, клоназепам, клоразепат, діазепам, дивалпроекс натрію, еслікарбазепіну ацетат, етадіон, етосуксимід, етотоїн, етирацетам, фелбамат, фосфенітоїн, габапентин, лакозамід, ламотригін, леветирацетам, лоразепам, мефенітоїн, месуксимід, метазоламід, метилфенобарбітал, мідазолам, німетазепам, нітразепам, окскарбазепін, паральдегід, параметадоїн, перампанел, пірацетам, фенацемід, фенетурид, фенобарбітал,
БО фенсуксимід, фенітоїн, бромід калію, прегабалін, примідон, прогабід, піридоксин, руфінамід, селетрацетам, вальпроат натрію, стирипентол, султіам, темазепам, тіагабін, топірамат, триметадіон, вальноктамід, вальпроєву кислоту, вальпромід, вігабатрин, зонісамід тощо.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії являє собою протиблювотний засіб.
Застосовуваний у даному документі "протиблювотний засіб" стосується лікарського засобу, який 55 є ефективним у зниженні симптомів у вигляді блювоти та нудоти. Приклади протиблювотних засобів включають антагоністи рецепторів 5-НТз (наприклад, доласетрон, гранісетрон, ондансетрон, тропісетрон, палоносетрон, міртазапін тощо), агоністи дофаміну (наприклад, домперидон, оланзапін, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прохлорперазин, алізаприд, прохлорперазин, метоклопрамід тощо), антагоністи рецепторів МК! (наприклад, апрепітант, бо касопітант, ролапітант тощо), антигістамінні засоби (наприклад, цинаризин, циклізин,
дифенгідрамін, дименгідринат, доксиламін, меклізин, прометазин, гідроксизин тощо), канабіноїди (наприклад, канабіс, дронабінол, синтетичні канабіноїди тощо), бензодіазепіни (наприклад, мідазолам, лоразепам тощо), антихолінергічні засоби (наприклад, скополамін тощо), стероїди (наприклад, дексаметазон тощо), триметобензамід, імбир лікарський, пропофол, глюкозу/фруктозу/фосфорну кислоту (що продається під торговою назвою ЕЄтеїгокю), м'яту перцеву, мусцимол, ажгон, вісмут-субсаліцилат тощо.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії являє собою засіб від діареї.
Приклади засобів від діареї включають вісмуту субгалат, Засспаготусев Брошіагайї ус, атропін, дифеноксилат, дифеноксин, ІГасіобрасійи5 асідорпйи5, вісмуту субсаліцилат, лоперамід,
Гасюбасійив5 Биїдагіси5, Гасіобасіїйи5 гпатпозив 0, атапульгіт, крофелемер, симетикон тощо.
У деяких варіантах здійснення додатковий засіб терапії являє собою засіб лікування, який не належить до протиракових. Застосовуваний у даному документі термін "засіб лікування, який не належить до протиракових" стосується засобу лікування, який застосовують для лікування симптомів, від яких страждають пацієнти, що уражені раком та/або піддаються лікуванню раку, але який сам по собі не показаний для лікування раку. Приклади засобів лікування, які не належать до протиракових, включають голковколювання, біологічний зворотний зв'язок, відволікання уваги, емоційну підтримку і консультування, гіпноз, візуалізацію, розслаблення, стимуляцію шкіри тощо.
Термін "сумісне введення", який застосовується в даному документі, означає, що додатковий засіб терапії вводять до введення, одночасно з введенням, послідовно з введенням або після введення твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі у вигляді частини схеми лікування з забезпеченням сприятливого ефекту внаслідок об'єднаної дії твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі (або фармацевтичної композиції на їх основі) і додаткового засобу терапії. Якщо додатковий засіб терапії являє собою додатковий терапевтичний засіб, то додатковий терапевтичний засіб може бути введений разом із твердою формою, лікарською речовиною або сполукою або фармацевтично прийнятною сіллю у вигляді частини однієї лікарської форми (такої як композиція згідно з одним аспектом даного винаходу, яка містить співкристал, лікарську речовину, кристалічну форму або дисперсію аморфної
Зо твердої речовини і терапевтичний засіб) або у вигляді декількох окремих лікарських форм.
Альтернативно терапевтичний засіб може бути введений до введення, послідовно з введенням або після введення твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі. У такому комбінованому терапевтичному лікуванні як тверду форму, лікарську речовину або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, так і додатковий (додаткові) терапевтичний (терапевтичні) засіб (засоби) вводять за допомогою традиційних способів.
Введення пацієнту композиції згідно з одним аспектом даного винаходу, яка містить як тверду форму, лікарську речовину або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, так і додатковий терапевтичний засіб, не виключає окремого введення того же терапевтичного засобу, будь- якого іншого додаткового терапевтичного засобу або твердої форми, лікарської речовини або сполуки або фармацевтично прийнятної солі вказаному пацієнту в інший час протягом курсу лікування. Якщо додатковий засіб терапії являє собою додатковий засіб лікування, то додатковий засіб лікування можна вводити до введення, послідовно з введенням, одночасно з введенням або після введення твердої форми, лікарської речовини, або сполуки або фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції на їх основі.
У деяких варіантах здійснення, якщо додатковий засіб терапії являє собою засіб протиракової терапії, то як тверду форму, лікарську речовину або сполуку або фармацевтично прийнятну сіль, так і засіб протиракової терапії вводять за рівнів дози, які становлять від приблизно 1 до 100 95 або від приблизно 5 до 95 95 від дози, яку зазвичай вводять у схемі монотерапії.
Пронумеровані варіанти здійснення
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується наступного. 1. Співкристал, який містить сполуку формули (1),
СІ х й св; МУ ї СЕ,
ТК М М і лимонну кислоту. 2. Співкристал згідно з варіантом здійснення 1, де співкристал характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1,22,5123,0.
З. Співкристал згідно з варіантом здійснення 1 або 2, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,11,22,5123,0. 4. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-3, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,11,22,5123,0. 5. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-4, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (40,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 1841, 19,2,21,1,22,5123,0. 6. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-5, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2- тета), які становлять 5,7 і 8,4, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, що складається зі значень 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1,22,5123,0. 7. Співкристал згідно 3 будь-яким із варіантів здійснення 1-6, де співкристал характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 170,6 7С (12,0 7). 8. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-7, який додатково містить воду. 9. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-8, де сполука формули (Її), лимонна кислота і вода знаходяться в молярному співвідношенні 2:1:1. 10. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-9, де співкристал містить чотири молекули сполуки формули (І), дві молекули лимонної кислоти і дві молекули води на елементарну комірку. 11. Лікарська речовина, яка містить співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1- 10. 12. Лікарська речовина згідно з варіантом здійснення 11, де лікарська речовина містить не більше 1,095 (площа піка, 956, на хроматограмі НРІ С) (НА)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме2-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. 13. Лікарська речовина згідно з варіантом здійснення 11 або 12, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (А)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме- етил-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2 4-діаміну. 14. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-13, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (В)-6-(б-хлорпіридин- 2-іл)-Ме-ізопропіл-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. 15. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-14, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(б-хлорпіридин-2- іл)- Ме, Ми-біс((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. 16. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-15, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(б-хлорпіридин-2- іл)-М2-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-М4-((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну.
17. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-16, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (В)-4-(б-хлорпіридин- 2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-олу. 18. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-17, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 956, на хроматограмі НРІ С) (А)-4-хлор-6-(6- хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну. 19. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-18, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(4,6-біс((РО-1,1,1- трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-олу. 20. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість співкристала згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-10 або лікарську речовину згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-19 і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин. 21. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 20, де фармацевтична композиція містить 1-10 95 вага/вага сполуки формули (1). 22. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 20 або 21, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 23. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 22, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 24. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 20, де фармацевтична композиція містить 20-30 9о вага/вага сполуки формули (1). 25. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 24, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 26. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 25, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 27. Фармацевтична композиція, одержана за допомогою способу, який включає
Зо змішування терапевтично ефективної кількості співкристала згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-10 або лікарської речовини згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-19 з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням фармацевтичної композиції. 28. Спосіб одержання співкристала, який містить сполуку формули (І),
СІ сх й се; ОМ ї СЕ,
ТК М М і лимонну кислоту, який включає розчинення сполуки формули (І) і лимонної кислоти в розчиннику з одержанням розчину і осаджування співкристала. 29. Спосіб згідно з варіантом здійснення 28, де розчинник передбачає ацетонітрил або ацетон. 30. Спосіб згідно з варіантом здійснення 28 або 29, де вказане осаджування включає охолодження розчину. 31. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 28-30, де вказане осаджування включає випарювання частини розчинника з розчину. 32. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 28-31, де вказане осаджування включає додавання антирозчинника в розчин. 33. Спосіб згідно з варіантом здійснення 32, де антирозчинник передбачає С5-С:і2-алкан або - циклоалкан. 34. Спосіб згідно з варіантом здійснення 32, де антирозчинник передбачає толуол або
МТВЕ. 35. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 28-34, де вказане осаджування включає введення зародка в розчин у вигляді кристалів співкристала. 36. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 28-35, який додатково включає виділення співкристала. 37. Співкристал, який містить сполуку формули (І),
СІ
Ух й се. МУ Ї СЕ, реа і малеїнову кислоту. 38. Співкристал згідно з варіантом здійснення 37, де співкристал характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,91 28,2. 39. Співкристал згідно з варіантом здійснення 37 або 38, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 211, 23,4, 26,9 і 28,2. 40. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 37-39, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 211, 23,4, 26,9 і 28,2. 41. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 37-40, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (340,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 і 28.2. 42. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 37-41, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2- тета), які становлять 8,1, 17,8 і 18,5, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, що складається зі значень 5,9, 15,0, 15,2, 16,9, 21,1, 23,4, 26,9 і 28,2. 43. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 37-42, де співкристал характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічні піки, що характеризуються значеннями температури початку фазового переходу, які становлять 91,2 "С і 128,4 70 (52,0 73). 44. Співкристал згідно з будь-яким із варіантів здійснення 37-43, де сполука формули (І) і малеїнова кислота знаходяться в молярному співвідношенні 1:1. 45. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість співкристала згідно з будь-яким із варіантів здійснення 3-44 і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин. 46. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 45, де фармацевтична композиція містить 1-10 95 вага/вага сполуки формули (1). 47. фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 45 або 46, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 48. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 47, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 49. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 45, де фармацевтична композиція містить 20-30 9о вага/вага сполуки формули (1). 50. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 49, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 51. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 50, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 52. Фармацевтична композиція, одержана за допомогою способу, який включає змішування терапевтично ефективної кількості співкристала згідно з будь-яким із варіантів здійснення 37-44 з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням фармацевтичної композиції. 53. Спосіб одержання співкристала, який містить сполуку формули (І),
СІ
Щі
М се; ОМ ї СЕ,
КК
ТК М М і малеїнову кислоту, який включає розчинення сполуки формули (І) і малеїнової кислоти в розчиннику з одержанням розчину і осаджування співкристала. 54. Спосіб згідно з варіантом здійснення 53, де розчинник передбачає ацетонітрил або ацетон. 55. Спосіб згідно з варіантом здійснення 53 або 54, де вказане осаджування включає введення затравки в розчин у вигляді кристалів співкристала. 56. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 53-55, який додатково включає виділення співкристала. 57. Кристалічна форма сполуки формули (І),
СІ
ЩІ
М се; ОМ її СЕ,
КК
Км М М
Н Н (), де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (20,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 11,7,
Зо 12,8, 14.2, 17,8, 19,68,20,7,21,8,22,2125,0. 58. Кристалічна форма згідно з варіантом здійснення 57, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8,222125,0. 59. Кристалічна форма згідно з варіантом здійснення 57 або 58, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8,222125,0. 60. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 57-59, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8,
14,2, 17,8, 19,68, 20,7,21,8,22,2125,0. 61. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 57-60, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), які становлять 11,7, 17,8 і 21,68, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, яка складається зі значень 12,8, 142, 19,8, 20,7, 22,2125,0. 62. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 57-61, де кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 221,9 70 (12,0 73). 63. Лікарська речовина, яка містить кристалічну форму згідно з будь-яким із варіантів здійснення 57-62. 64. Лікарська речовина згідно з варіантом здійснення 63, де лікарська речовина містить не більше 1,095 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (А)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме2-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. 65. Лікарська речовина згідно з варіантом здійснення 63 або 64, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (А)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме- етил-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2 4-діаміну. 66. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 63-65, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (В)-6-(б-хлорпіридин- 20. 2-іл)-Ме-ізопропіл-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. 67. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 63-66, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(б-хлорпіридин-2- іл)- Ме, Ми-біс((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну. 68. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 63-67, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(б-хлорпіридин-2- іл)-М2-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-М4-((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну. 69. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 63-68, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) (В)-4-(б-хлорпіридин-
Зо 2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-олу. 70. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 63-69, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 956, на хроматограмі НРІ С) (А)-4-хлор-6-(6- хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну. 71. Лікарська речовина згідно з будь-яким із варіантів здійснення 63-70, де лікарська речовина містить не більше 1,0 95 (площа піка, 95, на хроматограмі НРІ С) 6-(4,6-біс((РО-1,1,1- трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-олу. 72. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 57-62 або лікарської речовини згідно з будь- яким із варіантів здійснення 63-71 і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин. 73. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 72, де фармацевтична композиція містить 1-10 95 вага/вага сполуки формули (1). 74. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 72 або 73, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 75. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 74, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 76. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 72, де фармацевтична композиція містить 20-30 9о вага/вага сполуки формули (1). 77. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 76, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 78. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 77, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 79. Фармацевтична композиція, одержана за допомогою способу, який включає змішування терапевтично ефективної кількості кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 57-62 або лікарської речовини згідно з будь-яким із варіантів здійснення 63- 71 з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням бо фармацевтичної композиції.
80. Спосіб одержання кристалічної форми сполуки формули (І),
СІ
ЩІ
М се; ОМ її СЕ,
КК
(І), який включає розчинення сполуки формули (І) в етилацетаті з одержанням розчину і осаджування кристалічної форми. 81. Спосіб згідно з варіантом здійснення 80, де осаджування кристалічної форми включає додавання гептану до розчину. 82. Спосіб згідно з варіантом здійснення 80 або 81, де вказане осаджування включає введення затравки в розчин у вигляді кристалів кристалічної форми. 83. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 80-82, який додатково включає виділення кристалічної форми. 84. Кристалічна форма сполуки формули (І),
СІ
ЩІ
М се; ОМ її СЕ,
КК
(І), де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 і 26,5. 85. Кристалічна форма згідно з варіантом здійснення 84, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 126,5. 86. Кристалічна форма згідно з варіантом здійснення 84 або 85, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуса кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 і 26,5.
Зо 87. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 84-86, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 і 26,5. 88. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 84-87, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), 11,9, 17,8 і 23,9, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, яка складається із 13,2, 15,5, 18,6, 20,8, 23,2 і 26,5. 89. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 84-88, де кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 221,5 70 (12,0 73).
90. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 84-89, де кристалічна форма є безводною. 91. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 84-90 і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин. 92. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 91, де фармацевтична композиція містить 1-10 95 вага/вага сполуки формули (1). 93. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 91 або 92, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 94. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 93, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 95. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 91, де фармацевтична композиція містить 20-30 9о вага/вага сполуки формули (1). 96. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 95, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 97. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 96, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 98. Фармацевтична композиція, одержана за допомогою способу, який включає змішування терапевтично ефективної кількості кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 84-90 з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням фармацевтичної композиції. 99. Спосіб одержання кристалічної форми сполуки формули (І),
СІ
Ух й се; ОМ її СЕ,
АК
Н Н (),
Зо який включає розчинення сполуки формули (І) у метилізобутилкетоні з одержанням розчину і осаджування кристалічної форми. 100. Спосіб згідно з варіантом здійснення 99, де осаджування кристалічної форми включає додавання гептану до розчину. 101. Спосіб згідно з варіантом здійснення 99 або 100, де вказане осаджування включає введення затравки в розчин у вигляді кристалів кристалічної форми. 102. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 99-101, який додатково включає виділення кристалічної форми. 103. Кристалічна форма сполуки формули (І),
СІ
Ух й се; ОМ її СЕ,
АК
Н Н (),
де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5,18,2,20,2,21,1125,9. 104. Кристалічна форма згідно з варіантом здійснення 103, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2,20,2,21,1 125,9. 105. Кристалічна форма згідно з варіантом здійснення 103 або 104, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (210,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2, 20,2,211125,9. 106. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 103-105, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (210,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5, 18,2, 20,2,211125,9. 107. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 103-106, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), 8,6 і 21,1, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, яка складається із 8,6, 10,5,18,2,20,2,211 125,9. 108. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 103-107, де кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 221,3 70 (12,0 73). 109. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 103-108, де кристалічна форма являє собою тригідрат. 110. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 103-109 і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин.
Зо 111. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 110, де фармацевтична композиція містить 1-10 95 вага/вага сполуки формули (1). 112. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 110 або 111, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 113. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 112, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 114. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 110, де фармацевтична композиція містить 20-30 9о вага/вага сполуки формули (1). 115. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 114, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 116. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 115, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 117. Фармацевтична композиція, одержана за допомогою способу, який включає змішування терапевтично ефективної кількості кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 103-109 з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням фармацевтичної композиції. 118. Спосіб одержання кристалічної форми сполуки формули (І),
СІ сх й св; ОМ ї СЕ, м М М
Н Н (), який включає розчинення сполуки формули (І) у діоксані з одержанням розчину і осаджування кристалічної форми. 119. Спосіб згідно з варіантом здійснення 118, де осаджування кристалічної форми включає додавання води до розчину. 120. Спосіб згідно з варіантом здійснення 118 або 119, де вказане осаджування включає введення затравки в розчин у вигляді кристалів кристалічної форми. 121. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 118-120, який додатково включає виділення кристалічної форми. 122. Кристалічна форма сполуки формули (І),
СІ
Ух й се; ОМ її СЕ,
АК
Н Н (), де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2,24,9,26,6127,0. 123. Кристалічна форма згідно з варіантом здійснення 122, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше два положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,5, 21,2, 24,9, 26,6127,0. 124. Кристалічна форма згідно з варіантом здійснення 122 або 123, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше три положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (510,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9,266127,0. 125. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 122-124, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить щонайменше чотири положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (510,2 градуси кута 2-тета), вибрані з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9,266127,0. 126. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 122-125, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (50,2 градуси кута 2-тета), які становлять 15,9, 16,7 і 21,2, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, яка складається із 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 17,9, 20,3, 24,9, 26,6127,0. 127. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 122-126, де кристалічна форма характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 221,3 70 (12,0 73). 128. Кристалічна форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 122-127, де кристалічна форма являє собою сольват з діоксаном.
129. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 122-128 і одну або білоше фармацевтичних допоміжних речовин. 130. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 129, де фармацевтична композиція містить 1-10 95 вага/вага сполуки формули (1). 131. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 129 або 130, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 132. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 131, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 133. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 29, де фармацевтична композиція містить 20-30 9о вага/вага сполуки формули (1). 134. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 133, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 135. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 134, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 136. Фармацевтична композиція, одержана за допомогою способу, який включає змішування терапевтично ефективної кількості кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 122-128 з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням фармацевтичної композиції. 137. Дисперсія аморфної твердої речовини, яка містить сполуку формули (1),
СІ
ЩІ
ЕМ се. МУ Ї СЕ,
АХА
(І) і полімер. 138. Дисперсія аморфної твердої речовини згідно з варіантом здійснення 137, де полімер
Зо являє собою НРМСАЗ. 139. Дисперсія аморфної твердої речовини згідно з варіантом здійснення 138, де сполука формули (І) і НРМСАФ5 присутні у ваговому співвідношенні, яке становить приблизно 1:1. 140. Спосіб одержання дисперсії аморфної твердої речовини сполуки формули (І),
СІ
ЩІ
М св; ОМ ї СЕ, м М М
Н Н (), який включає змішування сполуки формули (І), полімеру і розчинника з одержанням суміші та висушування розпиленням суміші з одержанням дисперсії аморфної твердої речовини. 141. Спосіб згідно з варіантом здійснення 140, де сполука формули (І), яка застосовується у вказаному змішуванні, знаходиться у формі співкристала, який характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2,21,1,22,5123,0. 142. Спосіб згідно з варіантом здійснення 140, де сполука формули (І), яка застосовується у вказаному змішуванні, знаходиться у формі співкристала, який характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 і 28,2. 143. Спосіб згідно з варіантом здійснення 140, де сполука формули (І), яка застосовується у вказаному змішуванні, знаходиться у кристалічній формі, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,68, 20,7, 21,8,22,2125,0. 144. Спосіб згідно з варіантом здійснення 140, де сполука формули (І), яка застосовується у вказаному змішуванні, знаходиться у кристалічній формі, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 і 26,5. 145. Спосіб згідно з варіантом здійснення 140, де сполука формули (І), яка застосовується у вказаному змішуванні, знаходиться у кристалічній формі, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 8,6, 10,5,18,2,20,2,21,1125,9. 146. Спосіб згідно з варіантом здійснення 140, де сполука формули (І), яка застосовується у вказаному змішуванні, знаходиться у кристалічній формі, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, одержаною в режимі відбиття, яка містить щонайменше одне положення піка, виражене в градусах кута 2-тета (10,2 градуси кута 2-тета), вибране з групи, що складається зі значень 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2,24,9,266127,0. 147. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість дисперсії
Зо аморфної твердої речовини згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-139 і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин. 148. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 147, де фармацевтична композиція містить 1-10 95 вага/вага сполуки формули (1). 149. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 147 або 148, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 150. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 149, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 151. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 147, де фармацевтична композиція містить 20-30 9о вага/вага сполуки формули (1). 152. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 151, де фармацевтична композиція знаходиться в формі прийнятної для перорального застосування лікарської форми і містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг сполуки формули (1). 153. Фармацевтична композиція згідно з варіантом здійснення 152, де фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг або приблизно 50 мг сполуки формули (1). 154. Фармацевтична композиція, одержана за допомогою способу, який включає змішування терапевтично ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-139 з однією або більше фармацевтичними допоміжними речовинами з одержанням фармацевтичної композиції. 155. Сполука, яка являє собою:
СІ хх
ЕМ се. МУ ї СЕ,
АКА К
Ти М М
Н Н
4-(6-хлорпіридин-2-іл)-М-((Н)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-6-((Н8)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)іміно)-1,6-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін; або її фармацевтично прийнятна сіль. 156. Сполука, яка являє собою:
СІ
ЩІ
М
СЕ, М'ЯЗ СМНо се,
Ти М М
Н
6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-4-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)іміно)-1,4-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін; або її фармацевтично прийнятна сіль. 157. Сполука, яка являє собою: " хх СІ
АМ
СЕЗНМ'ОСМ 0 СЕЗ рано
Н
6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-4-(((А)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)іміно)-4,5-дигідро-1,3,5-триазин-2-амін; або її фармацевтично прийнятна сіль. 158. Сполука, яка являє собою: с СІ
АМ
СЕЗНМОСМ о 0 СЕЗ ча
Н
6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,М4-біс((Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2, АН, ЗН)- діїмін; або її фармацевтично прийнятна сіль. 159. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 114-117, або її фармацевтично прийнятну сіль і одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин. 160. Спосіб лікування раку, що характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІОСН2, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості співкристала згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-10 і 37-44, кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 57-62, 84-90, 103-109 ї 122-128, дисперсії аморфної твердої речовини згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-139, лікарської речовини згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-19 і 63-71, сполуки або фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким із варіантів здійснення 155-158 або фармацевтичної композиції згідно з будь- яким із варіантів здійснення 20-27, 45-52, 72-79, 91-98, 110-117, 129-136, 147-154 і 159. 161. Спосіб згідно з варіантом здійснення 160, де рак характеризується наявністю мутації
ІОНІ. 162. Спосіб згідно з варіантом здійснення 161, де мутація ІОНІ1 являє собою мутацію К132Х. 163. Спосіб згідно з варіантом здійснення 161, де мутація ІОНІ являє собою мутацію К132Н або К1326. 164. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 161-163, де мутація ІОНІ призводить до накопичення Н(-)-2-гідроксиглутарату у пацієнта. 165. Спосіб згідно з варіантом здійснення 160, де рак характеризується наявністю мутації
ІОН. 166. Спосіб згідно з варіантом здійснення 165, де мутація ІОН2 являє собою мутацію К140Х. 167. Спосіб згідно з варіантом здійснення 165, де мутація ІОН2 являє собою мутацію К1400,
К140УМ або МК1401. 168. Спосіб згідно з варіантом здійснення 165, де мутація ІОН2 являє собою мутацію К172Х. 169. Спосіб згідно з варіантом здійснення 165, де мутація ІОН2 являє собою мутацію К172К або 1725. 170. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 165-169, де мутація ІОН2 призводить до накопичення Н(-)-2-гідроксиглутарату у пацієнта. 171. Спосіб лікування раку, що характеризується наявністю мутації ІОН! ії мутації ІОН2, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості співкристала згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-10 і 37-44, кристалічної форми згідно з будь-яким із варіантів здійснення 57-62, 84-90, 103-109 ї 122-128, дисперсії аморфної твердої речовини згідно з будь-яким із варіантів здійснення 137-139, лікарської речовини згідно з будь-яким із варіантів здійснення 11-19 і 63-71, сполуки або фармацевтично прийнятної солі згідно з будь-яким із варіантів здійснення 155-158, або фармацевтичної композиції згідно з будь- яким із варіантів здійснення 20-27, 45-52, 72-79, 91-98, 110-117, 129-136, 147-154 і 159. 172. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-171, де рак вибраний із гліоми, гострого мієлоїдного лейкозу, саркоми, меланоми, недрібноклітинного раку легені (МЗС С), видів холангіокарциноми, хондросаркоми, мієлодиспластичних синдромів (МО5), мієлопроліферативного новоутворення (МРМ), раку товстої кишки та ангіоїмунобластної неходжкінської лімфоми (МНІ). 173. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-172, де рак являє собою гліому. 174. Спосіб згідно з варіантом здійснення 173, де гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності або вторинну гліому високого ступеня злоякісності. 175. Спосіб згідно з варіантом здійснення 173 або 174, де гліома являє собою вторинну гліому високого ступеня злоякісності, та при цьому вторинна гліома високого ступеня злоякісності являє собою гліобластому. 176. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-175, де рак є рефрактерним або рецидивуючим. 177. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 160-175, де рак являє собою вперше діагностований рак або рак, який раніше не лікували. 178. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-177, який додатково включає сумісне введення додаткового засобу терапії пацієнту. 179. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-178, де пацієнту раніше вводили засіб протиракової терапії для лікування раку. 180. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-179, де співкристал, кристалічну форму, дисперсію аморфної твердої речовини, лікарську речовину, сполуку або фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію вводять у кількості приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг на добу в перерахунку на кількість сполуки формули (1). 181. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-179, де співкристал, кристалічну бо форму, дисперсію аморфної твердої речовини, лікарську речовину, сполуку або фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію вводять у кількості приблизно 10 мг або приблизно 50 мг на добу в перерахунку на кількість сполуки формули (1). 182. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-179, де співкристал, кристалічну форму, дисперсію аморфної твердої речовини, лікарську речовину, сполуку або фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію вводять у кількості приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг два рази на добу в перерахунку на кількість сполуки формули (1). 183. Спосіб згідно з будь-яким із варіантів здійснення 160-179, де співкристал, кристалічну форму, дисперсію аморфної твердої речовини, лікарську речовину, сполуку або фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію вводять у кількості приблизно 10 мг або приблизно 50 мг два рази на добу в перерахунку на кількість сполуки формули (1). 184. Сполука, вибрана з групи, що складається з: (8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну; (8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-етил-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну; (в8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-ізопропіл-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну; (8)-4-(6-хлорпіридин-2-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-олу; (А)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну і 6-(4,6-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-олу.
ПРИКЛАДИ
Загальні примітки до експериментів
У наступних прикладах, якщо не вказано інше, реагенти (хімічні речовини) купували у комерційних постачальників (таких як АГа, Асго5, Зідта Аїагісп, ТСІ ї Зпапойаї Спетіса! Кеадепі
Сотрапу) і застосовували без додаткового очищення.
Прилади й способи
Аналіз за допомогою порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО). Аналіз ХКРО проводили або на порошковому рентгенівському дифрактометрі РАМа/їуміса! Етругеап з 12 автоматичними платформами для зразків, або на порошковому рентгенівському дифрактометрі ВгиКкег О8
Адмапсе.
Зо Параметри, які використовуються для аналізу ХКРО на дифрактометрі РАМаїуїсаї!
Етругеап, представлені у таблиці 2.
Таблиця 2
Параметри ХАКРО (дифрактометр РАМаїуїса! Єтругеап)
Си, Ка,
Кат (А): 1,540598,
Довжина хвилі рентгенівського випромінювання Каг (А): 1,544426, співвідношення інтенсивності
Каг/Ка!1: 0,50
Параметри, які використовуються для аналізу ХКРО на дифрактометрі ВгиКег О8 Аймапсе, представлені у таблиці 3.
Таблиця З
Параметри ХКРО (дифрактометр ВгиКег 08 Адмапсе)
Генератор рентгенівського випромінювання Си, К-АІрпа!, (А - 1,54060 А)
Струм трубки (мА)
Первинна щілина Солера (град.)
Щілина детектора (мм)
Швидкість сканування (град./хв.)
Напруга трубки (кВ)
Щілина розходження (мм) нн шин
Вторинна щілина Солера (град.)
Антирозсіювальна щілина (мм)
Розмір кроку (град.)
Обсяг сканування (град.)
ІН ї зб ЯМР-аналіз. Якщо не вказано інше, "Н і зб ЯМР-спектри рідини одержували на
ЯМР-спектрометрі ВгиКег за 400 МГц.
Аналіз за допомогою динамічної сорбції пари (05). ЮМ5 вимірювали за допомогою 5М5 (систем вимірювань поверхні) СМ5 Іпігіпвіс. Відносну вологість за 253 калібрували щодо точки поглинання вологи з повітря для ІСІ, Мо(МОз)»2 і КСІ. Параметри, які використовуються для аналізу ОМ5, перелічено у таблиці 4.
Таблиця 4
Параметри аналізу ОМ5
Температура 10-20 мг
Ме, 200 мл/хв. ат/а 0,002 9б/хв.
Мінімальна тривалість стабільності дт/аї 9596-00 9 - 95 96
Аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) - спосіб 1. Процедуру градієнтної НРІ С з оберненою фазою, ідентифіковану в даному документі як спосіб 1 НРІС, проводили за умов, описаних у таблиці 5.
Таблиця 5
Умови способу 1 НРІ С
Іпегівії О05-3, 4,6 мм Х 250 мм, 5 мкм
Температура колонки
Рухома фаза А 0,05 ьо НзРоОх у воді, об./06.
Рухома фаза В Ацетонітрил/метанол: 90/10, об./об. з 0,05 95 НзРОХ
Розріджувач Ацетонітрил/вода - 80/20 (о0б6./06.)
Об'єм упорскування
Час хроматографування
Аналіз проводили в рамках програми градієнтного елюювання з
Градієнтна програма використанням рухомої фази А (5-60 905) і рухомої фази В (40- 95 ув).
Аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) - спосіб 2. Процедуру ізократичної НРІ С з нормальною фазою, ідентифіковану в даному документі як спосіб 2 НРІ С, проводили за умов, описаних у таблиці 6.
Таблиця 6
Умови способу 2 НРІ С
СпігаІрак АО-Н, 250 х 4,6 мм, колонка 5 мкм н-гексан; ізопропанол: 95:5 (об./об.
Час хроматографування
Приклад 1
Одержання 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну (сполуки 1)
СІ
ЩІ
М се. ОМ Ї СЕь м М М н н
Сполука 1
Синтез 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ме-біс(Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну, який згадується у прикладах як сполука 1, описано в абзацах І10321-(1036)| публікації заявки на патент США Мо 2015/0018328 АТ, при цьому абзаци включені в даний документ за допомогою посилання.
За деяких умов сполука 1 існує щонайменше частково в одній або більше таутомерних формах, у тому числі без обмеження одній або більше з наступних. " с СІ " с сі ! хх СІ
СЕз МУ і СЕз СЕЗ М СМНО СЕЗ СЕЗНМОМ о 0 СЕЗ
АКАКЖК АКА М АКАД
Н Н Н Н
Як використовується в прикладах, термін "сполука 1" слід розуміти як такий, що стосується 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну або будь-якого його таутомера(таутомерів). Геометричні параметри подвійного зв'язку вищевказаних таутомерів не було визначено, й, отже, хімічні структури, які представляють вищевказані таутомери, не призначені для представлення конкретної геометрії подвійного зв'язку.
Наявність одного або більше таутомерів визначали за допомогою "Н, 793Сб і 75М ЯМР- спектроскопії у фазі розчину. Спектри ЯМР одержували на ЯМР-спектрометрі Магіап Опйу Іпома 500 МГц, оснащеному зондом із п'ятьма ядрами й широкосмуговим зондом. Зразки сполуки 1 розчиняли у СОзЗОЮ або ЮОМ5О-а6 і хімічні зсуви "Н і "С ЯМР зіставляли з відповідними піками розчинника. Хімічні зсуви М ЯМР встановлювали з використанням макрофункції постачальника "зеїгеї".
Одновимірні спектри "Н ЯМР сполуки 1 у СОзОб, взяті у діапазоні температур від 25 "С до 85 "С, показані на фігурах 1 і 2. Спектри "Н ЯМР включали множинні резонанси у метиновій зоні (4,90-5,40 ррт), які коалесціювали за підвищеної температури (наприклад, 85"), що узгоджується з наявністю таутомерії.
Одновимірний спектр "Н ЯМР сполуки 1 у ОМ5О-а6 (фігура 3) також включає множинні -МН (8,21, 8,49 і 8,60 ррт), ароматичні (8,25 і 8,35 ррт) і метинові (4,94 і 5,11 ррт) резонанси, які, як очікували, будуть представлені у вигляді окремих резонансів за відсутності таутомерії.
Одновимірний спектр С ЯМР сполуки 1 у ЮОМ5О-46 (фігура 4) також включає множинні резонанси, які, як очікували, будуть представлені у вигляді окремих резонансів за відсутності таутомерії. Наприклад, спектр включає два резонанси, які відповідають метиновим атомам вуглецю (46,8 і 47,1 ррт).
Одновимірний спектр "М ЯМР із посиленням ядерного ефекту Оверхаузера сполуки 1 у рм50-а6 (фігура 5) також включає множинні резонанси, які, як очікували, будуть представлені у вигляді окремих резонансів за відсутності таутомерії. Наприклад, спектр включає три резонанси, які відповідають групам -МН (-285,0, -284,9 і -284,4 ррт).
Приклад 2
Одержання (Н)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2- аміну (сполуки 2)
СІ щ
У ї тем - ра : що М7 се,
Н
Сполука 2
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом З л завантажували 2,4-дихлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)- 1,3,5-триазин (120 г, 458,9 ммоль), синтез якого описано в абзаці (1034) публікації заявки на патент США Ме 2015/0018328 АТ, (Н)-1,1,1-трифторпропан-2-аміну гідрохлорид (72 г, 481,5 ммоль) і 1,4-діоксан (960 мл). До суміші краплинами додавали М, М-діїзопропілетиламін (ОІРЕА) (303 мл, 1,735 моль) за температури нижче від 30 "С й одержану суміш перемішували за 45 С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. До залишку додавали воду (1 л) й
Зо етилацетат (1 л). Шари розділяли й органічний шар промивали водою (1 л х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишковий матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням (Н)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М- (1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-аміну (сполуки 2, 135 г) із виходом 8795. За допомогою І С-М5 (Спготоїйй бреєаВОО, ВР-18еє, колонка 504,6 мм з елююванням за
З5 допомогою води/СНЗСМ протягом 5 хвилин) виявили, що (М--1) -338. "Н ЯМР (СОСІ»в) б 8,38- 8,28 (т, 1Н), 7,680-7,75 (т, 1Н), 7,48-7,46 (т, 1Н), 6,05-5,73 (т, 1Н), 5,09-4,87 (т, 1Н), 1,43-1,38 (т, ЗН) ррт.
Приклад З
Одержання (8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну (сполуки 3)
СІ щ хо им ї тем -
Ж Ж :
НАЙМ МИ о,
Н
Сполука З
До суміші (НА)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2- аміну (сполуки 2, 20 г, 59,2 ммоль) у тетрагідрофурані (ТНЕ) (100 мл) додавали гідроксид амонію (МНАОН) (40 мл). Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 16 год. До суміші додавали воду (100 мл) й етилацетат (100 мл). Шари розділяли й органічний шар промивали водою (100 мл), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом.
Залишковий матеріал перекристалізовували з етанолу (36 мл) і н-гептанів (36 мл) з одержанням (в8)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (сполуки 3, 10,2 г) у вигляді білої твердої речовини з виходом 54 95. За допомогою І С-М5 (Спготоїйн
ЗреєйаРО0р, АР-18е, колонка 5074,6 мм з елююванням за допомогою води/СНЗСМ протягом 5 хвилин) виявили, що (М--1) «319. "Н ЯМР (0М50-ав) б 8,33-8,00 (т, ЗН), 7,65 (а, 1Н), 7,40-7,21 (т, 2Н), 5,13-4,86 (т, 1Н), 1,33 (а, зн) ррт.
Приклад 4
Одержання /(Н)-4-(6-хлорпіридин-2-іл)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- олу (сполуки 4)
СІ щ що им її У -
Ж Ж ; но7оОтм М ее,
Н
Сполука 4
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 1 л завантажували (Н)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-
М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2-амін (сполуку 2, 20 г, 59,2 ммоль), М-метил-2- піролідон (ММР) (200 мл), ацетат натрію (24 г, 292,6 ммоль) й оцтову кислоту (7,2 г, 119,9 ммоль) за 25"С. Реакційну суміш нагрівали за 100 С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали воду (1 л) і дихлорметан (СМ) (400 мл).
Шари розділяли й органічний шар промивали водою (200 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі та потім розтирали в етилацетаті (30 мл) з одержанням (Н)-4-(6- хлорпіридин-2-іл)-6-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-олу (сполуки 4, 10,4 г) у вигляді білої твердої речовини з виходом 55 95. За допомогою І С-М5 (Спготоїйй бреєавВОоб,
ВР-18е, колонка 504,6 мм з елююванням за допомогою води/СНнНЗСМ протягом 5 хвилин) виявили, що (М-1) «320. "Н ЯМР (0М50-ав) б 11,85 (бБг. 5, 1Н), 8,78-8,13 (т, ЗН), 7,84 (й, 1Н), 5,16-4,86 (т, 1Н), 1,34 (й, ЗН) ррт.
Приклад 5
Одержання (2)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-ізопропіл-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну (сполуки 5)
СІ щ хо им
Х Ї А ;
Ж Ж :
М М М7 ее, н н
Сполука 5
До суміші (НА)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2- аміну (сполуки 2, 30 г, 88,7 ммоль) у тетрагідрофурані (ТНЕ) (100 мл) додавали ізопропіламін (15,3 мл, 186,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 15-20 С протягом ночі, а потім концентрували під вакуумом. Залишковий матеріал перекристалізовували з етилацетату (70 мл) і он-гептану (140 мл) з одержанням /(Н)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-ізопропіл-Ми-(1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (сполуки 5, 20,4 г) у вигляді білої твердої речовини з виходом 64 95. За допомогою І С-М5 (Спготоїйй б5реєаВОр, АР-18е, колонка 5074,6 мм з елююванням за допомогою води/СНЗСМ протягом 5 хвилин) виявили, що (Ма-1) -361. НН
ЯМР (СОСІ») б 8,25-8,19 (т, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,38 (й, 1Н), 5,39-5,33 (т, 2Н), 5,03-4,86 (т, 1Н), 4,15-4,08 (т, 1Н), 1,35-1,29 (т, ЗН), 1,19-1,17 (т, 6Н) ррт.
Приклад 6
Одержання (Н)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-етил-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин- 2,4-діаміну (сполуки б)
СІ
ЩІ
«(І ї тем -
Ж Ж : м м М7 се, н н
Сполука 6
До суміші (НА)-4-хлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2- аміну (сполуки 2, 30 г, 88,7 ммоль) у тетрагідрофурані (ТНЕ) (100 мл) додавали етиламін (12 г, 65-70 95 у воді). Реакційну суміш перемішували за 15-20"С протягом ночі, а потім концентрували під вакуумом. Залишковий матеріал перекристалізовували з етилацетату (70 мл) і н-гептану (140 мл) з одержанням (Н)-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме-етил-Ми-(1,1,1-трифторпропан-2- іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (сполуки 6, 20,2 г) у вигляді білої твердої речовини з виходом 65 95.
За допомогою І С-М5 (Спготоїйй бреєдайО0, АР-18е, колонка 5074,6 мм з елююванням за допомогою води/СНЗСМ протягом 5 хвилин) виявили, що (М--1) «347. "Н ЯМР (СОСІ») б 8,25- 8,19 (т, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,38 (а, 1Н), 5,52-5,16 (т, 2Н), 4,94-4,88 (т, 1Н), 3,54-3,35 (т, 2Н), 1,35-1,29 (т, ЗН), 1,20-1,14 (т, ЗН) ррт.
Приклад 7
Зо Одержання 6-(4,6-біс((В)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл)піридин-2-олу (сполуки 7) 5О0 он щ хо им 1 ї М -
Ж ра :
Ес М м М есе, н н
Сполука 7
До розчину метоксиду натрію (СНзОМа) (150 мл, 30 ваг. 9о у метанолі) частинами додавали 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ми-біс((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діамін (сполуку 1, 30 г, 72,3 ммоль) за 15-20 "С. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували протягом 4 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і виливали в льодяну воду (300 мл) із температурою нижче від 10 "С. До реакційної суміші додавали дихлорметан (ЮСМ) (500 мл). Шари розділяли й органічний шар промивали водою (200 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі з одержанням 6-(6б-метоксипіридин-2-іл)-М2,Ме-біс((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну (27 г) у вигляді білої твердої речовини з виходом 90 95. "Н ЯМР (0М50О-ав) б 8,31-8,12 (т, 2Н), 7,92-7,83 (т, 2Н), 6,99-6,97 (т, 1Н), 5,10-4,93 (т, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 1,35 (т, 6Н) ррт.
Розчин 6-(б-метоксипіридин-2-іл)-М2,Ме-біс((А)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну (20 г, 48,7 ммоль) у бромоводні (НВг) (200 мл, водний розчин 40 ваг. 95) перемішували за 100 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду (1 л) і гідроксид натрію (1 н. водний розчин) додавали для доведення рН до 7. Одержану завись фільтрували та тверді речовини розчиняли в етилацетаті (200 мл). Органічний шар промивали водою (200 мл х 2), висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з одержанням 6-(4,6-біс(Р)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)-1,3,5-триазин-2- ілупіридин-2-олу (сполуки 7, 18 г) у вигляді білої твердої речовини з виходом 9395. За допомогою І С-М5 (Спготоїйй бреєаВОО, ВР-18еє, колонка 504,6 мм з елююванням за допомогою води/СНзСМ протягом 5 хвилин) виявили, що (М'-1) -397. "Н ЯМР (0М50-адв) 6 11,32 (Бг. 5, 1Н), 8,48-8,00 (т, 2Н), 7,63-7,56 (т, 1Н), 7,33-7,18 (т, 1Н), 6,62-6,58 (т, 1Н), 5,66-5,45 (т, 1Н), 5,00-4,67 (т, 1Н), 1,30 (т, 6Н) ррт.
Приклад 8
Одержання 6-(6-хлорпіридин-2-іл)-М2-((2)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-Ми-((5)-1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (сполуки 8)
СІ сх
М св; ОМ ї СЕ,
Ж ХМ ;
Ж, М 7» н н
Сполука 8
Зо
Синтез 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-М2-((В8)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-Ми-((5)-1,1,1- трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну, який згадується у прикладах як сполука 8, описано в абзацах |(10321-(1034|, (10371 ії (10401-І1041| публікації заявки на патент США Мо 2015/0018328 АТ, при цьому абзаци включено у даний документ за допомогою посилання.
Приклад 9
Одержання 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-М2,Ме-біс((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну (сполуки 9)
СІ хх мМ су ОМ ї СЕ,
Ж Х ;
Ж, М м» н н
Сполука 9
Синтез 6-(6-хлорпіридин-2-іл)-М2,М-біс((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4- діаміну, який згадується у прикладах як сполука 9, описано в абзацах (10321-10341 і (10371- 10391 публікації заявки на патент США Мо 2015/0018328 АТ, при цьому абзаци включено у даний документ за допомогою посилання.
Приклад 10
Альтернативне одержання 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-Ме,М'-біс((К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)- 1,3,5-триазин-2,4-діаміну (сполуки 1)
СІ
ЩІ
М свв ОМ Ї СЕь м М М н н
Сполука 1
Альтернативне одержання сполуки 1 описано на схемі 1.
Схема 1. Альтернативне одержання сполуки 1
СІ ех сі ех о о М
М ХМ ХХ Стадія 1 ---
ХХ ' НА М Мн,
Н МУ тн 97 то А А о М о
Н
Сполука А
Стадія 2
СІ ху | Кк СІ
М М
4 Стадія З ї- -ш--- - '«(А:6 - --- се. МУ Її СЕ, а й М М М сі м сі
Сполука 1 Сполука В
Стадія 1. Одержання 6-(6б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазин-2,4(1Н, ЗН)-діону (сполуки А).
У реактор об'ємом 2000 л завантажували етанол (344 кг), метил-б-хлорпіколінат (20,1 кг, 117,1 моль) і біурет-(2-імідодикарбоновий діамід) (14,85 кг, 140,5 моль). Одержану суміш нагрівали до 30-35 "С і перемішували за даної температури протягом 30-60 хв., при цьому протягом даного періоду часу додавали триметилортоформіат (15,4 кг, 140,5 моль) і трифтороцтову кислоту (1,4 кг, 12,3 моль). Одержану суміш нагрівали до 50-55 С, перемішували за даної температури протягом 2 годин, а потім охолоджували до 25-30 76.
Додавали воду (200 кг) і доводили рН до значення х 1 шляхом додавання НСІ (35 95 водний розчин). Суміш перемішували за 30-35 "С протягом 2-4 годин і потім фільтрували. Вологий осад промивали за допомогою 60 95 водного розчину етанолу (185 кг) і переносили назад у реактор.
Додавали дихлорметан (213 кг) й одержану суміш перемішували за 25-30 "С протягом 2-3 годин і потім фільтрували. Вологий осад промивали дихлорметаном (40 кг) і висушували під вакуумом за 45-50 "С протягом 40-80 годин з одержанням неочищеної сполуки А (11,7 кг).
Неочищену сполуку А (11,5 кг) Її МБО (250 кг) додавали в реактор об'ємом 2000 л й одержану суміш перемішували за 25-30 "С протягом 2-4 годин, а потім фільтрували. Вологий осад промивали водою (38 кг) і потім осад переносили назад у реактор. Додавали воду (227 кг) у реактор й одержану суміш перемішували за 25-30 "С протягом 30-60 хв., а потім фільтрували.
Вологий осад промивали водою (50 кг) і висушували під вакуумом за 45-50 "С протягом 30-60 годин з одержанням сполуки А (9,05 кг).
Стадія 2. Одержання 2,4-дихлор-6-(б-хлорпіридин-2-іл)-1,3,5-триазину (сполуки В).
У реактор об'ємом 250 л завантажували сполуку А (8,9 кг, 39,7 моль), бензилтриетиламонію хлорид (19,0 кг, 79,4 моль) і РОСІ» (37,0 кг, 238,2 моль). Одержану суміш перемішували за 95- 105 "С протягом 18-24 годин, охолоджували до 30-40 "С і концентрували за зниженого тиску до 18-36 л. Додавали етилацетат (З х 53,0 кг) й одержаний розчин концентрували за зниженого тиску до 18-36 л. Додавали додаткову кількість етилацетату (112,0 кг) й одержану суміш охолоджували до 10-20 76.
У реактор об'ємом 1000 л завантажували МагНРО»4 (6,6 кг), МанНгРО:2НгО (20,0 кг) і
Зо технологічну воду (98,0 кг) і суміш охолоджували до 0-15 "С. Розчин із реактора об'ємом 250 л переносили у реактор об'ємом 1000 л. Етилацетат (26 кг) завантажували в реактор об'ємом 250 л і переносили в реактор об'ємом 1000 л. Одержаний розчин перемішували за 15-25"
протягом 2-4 годин, а потім залишали відстоюватися протягом 30-60 хв. Шари розділяли й органічний шар промивали три рази водним розчином хлориду натрію. Етилацетат (133,0 кг) додавали до органічного шару й одержаний розчин переносили в окремий реактор через картриджний фільтр. Розчин концентрували за зниженого тиску до 1-2 об'ємів, додавали додаткову кількість етилацетату (54,0 кг) ії розчин знов концентрували за зниженого тиску до 1-2 об'ємів. Додавали н-гептан (2 х 50,0 кг) протягом 2-3 годин й одержану суміш перемішували протягом 1-2 годин і потім концентрували за зниженого тиску до 3-5 об'ємів після кожного додавання н-гептану. Потім суміш фільтрували і вологий осад додавали назад у реактор, суспендували за допомогою н-гептану (40,0 кг) і фільтрували. Вологий осад висушували у фільтрі за 20-30 "С протягом 10-15 годин з одержанням сполуки В (9,4 кг).
Стадія 3. Одержання 6-(б-хлорпіридин-2-іл)-Ме,Ми-біс(К)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)-1,3,5- триазин-2,4-діаміну (сполуки 1).
У реактор об'ємом 300 л завантажували сполуку В (7,3 кг, 27,9 моль), (Н)-1,1,1- трифторпропан-2-аміну гідрохлорид (9,7 кг, 64,2 моль) і М-метил-2-піролідон (44,4 кг). Реакційну суміш охолоджували до 10-25 "С і додавали діїзопропілетиламін (17,0 кг, 128,4 моль) протягом приблизно 1 години. Суміш перемішували протягом приблизно 10 хвилин за 10-20 "С, протягом приблизно 1-2 годин за 45-55С і протягом приблизно 20 годин за 95-105"С, а потім охолоджували до 45-55 "С. Технологічну воду (4 кг) додавали краплинами протягом приблизно 1 години й одержаний розчин переносили в реактор об'ємом 500 л, промивали М-метил-2- піролідоном (2 кг). Додаткову кількість технологічної води (34,0 кг) додавали краплинами протягом приблизно З годин за 45-55 "С й одержану суміш перемішували протягом приблизно 3,5 години за 20-30 "С. Додавали додаткову кількість технологічної води (7,4 кг) й одержану суміш центрифугували, промивали технологічною водою (9 кг). Вологий осад суспендували за допомогою технологічної води (89 кг) й одержану завись центрифугували, промивали технологічною водою (21 кг). Вологий осад переносили назад у реактор об'ємом 500 л і додавали ацетонітрил (2 х 133 кг). Одержаний розчин концентрували за зниженого тиску до 3-5 об'ємів і додавали вуглець (1,1 кг) і діатоміт (6,0 кг). Суміш фільтрували, промивали ацетонітрилом (37 кг) і фільтрат переносили в реактор об'ємом 100 л через картриджний фільтр. Розчин концентрували за зниженого тиску до 5-5,5 об'ємів й очищену воду (55 кг)
Зо додавали краплинами протягом 2-3 годин через картриджний фільтр. Суміш перемішували протягом 2-5 годин за 20-30 "С і додавали додаткову кількість очищеної води (4 кг) краплинами протягом 1 години через картриджний фільтр. Суміш фільтрували, промивали ацетонітрилом/водою (15 кг, 1:1) ії вологий осад висушували протягом 20-80 годин за 50-60" з одержанням сполуки 1 (8,38 кг).
Приклад 11
Одержання й визначення характеристик співкристала типу А сполуки 1 і лимонної кислоти
У флакон об'ємом 20 мл завантажували 1,02 г сполуки 1 їі 508,0 мг моногідрату лимонної кислоти та додавали ацетонітрил (20 мл). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури (20-25 72) протягом 24 годин, під час чого утворювався осад. Осад збирали шляхом фільтрації через лійку Бюхнера і тверді речовини висушували за кімнатної температури протягом 15,5 год. з одержанням співкристала типу А сполуки 1 і лимонної кислоти. Співкристал аналізували за допомогою аналізу ХЕРО, "Н ЯМР, О5С, ТОСА та СМ5.
Дифрактограма ХКРО співкристала, одержана на дифрактометрі РАМаїуїйса! Етругеап у режимі відбиття, показана на фігурі 6. Положення піків, значення висоти піків і значення відносної інтенсивності піків на дифрактограмі ХКРО перелічено у таблиці 7.
Таблиця 7
Піки ХКРО співкристала типу А на основі лимонної кислоти 8в01111111111Ї111111111111147681 11111112 11861111 4240877 77111716
Таблиця 7
Піки ХКРО співкристала типу А на основі лимонної кислоти 1111275 7 Ї777771171717171113604..7777.|111717171717111060с1 у
Спектр "Н ЯМР співкристала, взятий у СОзЗОб0, показано на фігурі 7. Інтеграції піків у спектрі
ІН ЯМР виявили молярне співвідношення 1:0,5 між сполукою 1 і лимонною кислотою. Частковий
ІН ЯМР (СОзО0) б 8,46-8,42 (т, 1Н), 8,00-7,95 (т, 1Н), 7,63-7,61 (т, 1Н), 2,93 (а, 9-16 Гц, 1Н), 2,81 (ад, 9-16 Гц, 1 Н) ррт.
Термограми ОС і ТОА співкристала показані на фігурі 8. Аналіз Ю5С проводили за допомогою 02000 О5С від ТА Іпзігитепі5 у завальцьованому алюмінієвому тиглі. Температуру та тепловий потік калібрували відносно плавлення індію. Аналіз ОС проводили у температурному діапазоні від кімнатної температури до необхідної температури за швидкості зміни температури 10 "С за хвилину з використанням М» як продувного газу. ТОА проводили за швидкості зміни температури від к. т. до необхідної температури, що становить 10 "С/хв., у відкритому алюмінієвому тиглі з використанням 05000 ТОА від ТА Іпзігитепів із Ме як продувним газом. Термограма О5С містить ендотермічний пік, що характеризується температурою початку фазового переходу 171,5 "С. Термограма ТОА вказує на втрату ваги 15. 3,595 до 120 76.
Гігроскопічність співкристала визначали за допомогою аналізу ЮОМ5 за 25 "С у діапазоні відносної вологості 0-95 95. Графік ізотерми ЮМ5 показаний на фігурі 9 і вказує на поглинання води 0,5 95 за відносної вологості 80 95, що вказує на те, що співкристал на основі лимонної кислоти є незначно гігроскопічним. Аналіз ХКРО матеріалу, що залишився після аналізу ОМ5, підтверджував, що не відбувалося зміни форми.
Приклад 12
Аналіз рентгенівської дифракції монокристалів співкристала типу А сполуки 1 і лимонної кислоти
Монокристали співкристала типу А на основі лимонної кислоти, які є придатними для визначення структури, одержували шляхом повільного охолодження розчину сполуки 1 і безводної лимонної кислоти у н-бутанолі/гептанах (1/3, об./06.). Подробиці експерименту були наступними: 12,5 мг сполуки 71 і 6,1 мг безводної лимонної кислоти відважували у флакон об'ємом З мл. 1,2 мл розчинника (н-бутанол/гептани, 1/3 об./06.) додавали у флакон і суміш врівноважували за 45 "С з утворенням суспензії, яку фільтрували (РТЕРЕ-мембрана 0,45 мкм) у два флакони об'ємом З мл. Зерна співкристала типу А на основі лимонної кислоти додавали до насичених розчинів, які потім охолоджували від 45 "С до 5 "С за швидкості 0,01 "С/хв. (протягом 4000 хв.). За п'ять діб одержували голкоподібні кристали співкристала типу А на основі лимонної кислоти.
Дані щодо інтенсивності рентгенівських променів збирали за 290(2) К з використанням дифрактометра Вгикег 08 АОМАМСЕ (випромінювання Мо Ка, А - 0,71073 А). Прямі методи розділення структури, обчислення різниці Фур'є й уточнення методом найменших квадратів за повною матрицею відносно 2 проводили з використанням 5НЕГЇХТІ (Зпеїдгіск 5 М. А 5йпог пПівіогу ої НЕЇ Х. Асіа Стузіайводг А, 2008, 64: 112-122) та ОЇ ЕХ2 (0. М. Боіотапом, Г.. У. Воитів,
А. у. сйавеа, 9. А. К. Ноуага апа Н. Ризсптапп. "ОЇ ЕХ2: а сотрівїе вігисіиге зоЇшіоп, гейпетепі апа апаїузів ргодгат". У. Аррі. Стузі 2009, 42, 339-341). Молекулярні графіки створювали відповідно до Юіатопа (Вгападепригд, К. ОІАМОМО, 1999, Стузіаї Ітрасі СЬК, Вопп, Сегптапу) і
Мегсигу (Мастає, С. Р., Едаіпдюп, Р. В., МеСарбе, Р., Ріасоск, Е., ЗпівєїЇдв, С. Р., Тауїог, В., Тоулег,
М. 4 мап де 5ігеек, у. У. Аррі. Стуві. 2006, 39, 453-457).
Монокристалічна структура співкристала типу А на основі лимонної кислоти була успішно одержана. Дані про кристали й уточнення структури представлені у таблиці 8. Зображення
ОКТЕР кристалічної структури показано на фігурі 10, а елементарна комірка показана на фігурі 11. У кристалічній структурі молярне співвідношення сполука 1:лимонна кислота: НгО становить 2:1:1. На елементарну комірку припадає чотири молекули сполуки 1, дві молекули лимонної кислоти та дві молекули води.
Таблиця 8
Дані про кристали й уточнення структури для монокристала співкристала типу А на основі лимонної кислоти
Ідентифікаційнийкод. | СРВЗЗВАГ/Г/З/Г/ |! СС/////://3///:/«о)/СУУ
Емпіричнаформула 1 СзНаеСЬРоМоОїї | : б г Ф ( Ф зречення же 1 сполуки
Температура. гак Її
Довжинахвилі 77777771 11111111 0ИТО7ЗАЇССсСсС2С група а - 6,8548(10) А о - 76,223(4) град. с - 21388(3) А - 79,087(4) град.
Оббєм 77777711 го56ВОА Її
Коефіцієнтпоглинанняд/ 17777111 ба55мми/ Її богові Її
Розміркристалаї 177717 бгзхбивхої3ммо | С
Діапазонтетадлязборуданих | 259-25,06град./-/:/ «8«п«8
Обмежувальні показники -19«К «19 -25кі|к25
Зібрані/унікальнівідбиття | 46324/14971|Н(п)-0,0442| |:
Повнота////777777777111111111111111111111111979661Ї1111111111111111 здуєння шко 1 03 матрицею відносно Ег
Дан/обмеження/лараметри 17 1497/5288 |Ї77771сС1
Критерійзгодизаб? 77177171 Її
Кінцеві А-фактори (І » 2сигма()) (Найбільша різниця: пікізападина | 0,845і-0834еАЗ | 7777721 (Параметрабсолютноїструктури | 04004) Її
Приклад 13
Одержання й визначення характеристик співкристала типу А сполуки 1 і малеїнової кислоти
Сполуку 1 (100,4 мг) і малеїнову кислоту (28,3 мг) розчиняли в ацетоні (2,0 мл) й одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом однієї доби, протягом якої утворювався осад. Осад виділяли й висушували на повітрі за кімнатної температури з одержанням співкристала типу А сполуки 1 і малеїнової кислоти. Співкристал аналізували за допомогою аналізу ХЕРО, "Н ЯМР, О5С, ТОА та ДМБ.
Дифрактограма ХКРО співкристала, одержана на дифрактометрі РАМаїуїйса! Етругеап у режимі відбиття, показана на фігурі 12. Положення піків, значення висоти піків і значення відносної інтенсивності піків на дифрактограмі ХКРО перелічено у таблиці 9.
Таблиця 9
Піки ХКРО співкристала типу А на основі малеїнової кислоти
Спектр "Н ЯМР співкристала, взятий у СОзОЮ, показано на фігурі 13. Інтеграції піків у спектрі
ІН ЯМР виявили молярне співвідношення приблизно 1:1,1 між сполукою 1 і малеїновою кислотою, що дозволяє припустити, що співвідношення сполуки 1 та малеїнової кислоти у співкристалі становить 1:1. Частковий "Н ЯМР (СОзО0) б 8,45-8,41 (т, 1Н), 8,01-7,96 (т, 1Н), 7,67-7,62 (т, 1Н), 6,91 (5, 2Н).
Термограми О5С і ТОА співкристала показані на фігурі 14. Аналіз 05С проводили за допомогою 02000 О5С від ТА Іпзігитепі5 у завальцьованому алюмінієвому тиглі. Температуру та тепловий потік калібрували відносно плавлення індію. Аналіз ОЗС проводили у температурному діапазоні від кімнатної температури до необхідної температури, та при цьому швидкість зміни температури становила 10 "С за хвилину за використання Мег як продувного газу. ТА проводили за швидкості зміни температури від к. т. до необхідної температури, що становить 10 "С/хв., у відкритому алюмінієвому тиглі з використанням 205000 ТОА від ТА
Іпзігитепів із М» як продувним газом. Термограма О5С містить два ендотермічних піки, що характеризуються температурою початку фазового переходу 91,2 С і 128,4 7С. Термограма
ТОА вказує на втрату ваги 2,5 95 до 115 76.
Гігроскопічність співкристала визначали за допомогою аналізу ЮМ5 за 25 "С у діапазоні відносної вологості 0-95 95. Графік ізотерми ЮМ5 показаний на фігурі 15 і вказує на поглинання води 2,0 95 за відносної вологості 80 95, що вказує на те, що співкристал на основі малеїнової кислоти є незначно гігроскопічним. Аналіз ХКРО матеріалу, що залишився після аналізу ОМ5,
підтверджував, що не відбувалося зміни форми.
Приклад 14
Одержання й визначення характеристик співкристала типу А сполуки 1 і лимонної кислоти
У реактор об'ємом 100 л завантажували 1,5 кг (7,9 моль) безводної лимонної кислоти та 31,0 кг ацетону. Суміш перемішували за 20-30 "С до повного розчинення лимонної кислоти (--30-90 хв.) й одержаний розчин переносили в реактор об'ємом 500 л. Реактор об'ємом 100 л промивали додатковими 5,0 кг ацетону, який потім додавали в реактор об'ємом 500 л. Сполуку 1 (6,73 кг, 16,2 моль), одержану, як описано у прикладі 10, додавали у реактор і суміш перемішували за 20-30 "С до повного розчинення сполуки 1 (41 год.). Після перемішування протягом додаткових 1-2 годин за 20-30 "С 75,0 г очищеної води додавали в реактор. Н-гептан (13,0 кг) додавали у реактор протягом періоду 1 година, а потім додавали зерна кристалів співкристала типу А на основі лимонної кислоти (46 г). Суміш перемішували протягом 1-2 годин за 20-30 "С, а потім додавали додаткову кількість н-гептану (104,0 кг) протягом періоду 2-4 годин.
Одержану суміш перемішували протягом додаткових 2-3 годин за 20-30 "С, а потім реактор охолоджували до 10-20 "С. Суміш подрібнювали у вологому стані (7900 об./хв.) за 10-20 С.
Суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали за допомогою 7 кг розчину ацетону/н-гептану (7 об'ємів/25 об'ємів), а потім висушували протягом 10-20 годин за х 30 "С з одержанням 7,15 кг співкристала типу А на основі лимонної кислоти. Характеристики виділеного співкристала визначали за допомогою елементного аналізу, аналізу "Н ЯМР, аналізу "ЗС ЯМР, аналізу ЕТІЄ, спектроскопії в УФ/видимій частині, аналізу ХКРО, аналізу О5С, аналізу ТОА й аналізу НРІ С.
Результати елементного аналізу співкристала представлені у таблиці 10. Виміряна елементна композиція відповідає теоретичній композиції, як визначено з хімічної формули
СзаНзвСі2Е12М:12О8, на основі молярного співвідношення 2:1:1 сполука 1:лимонна кислота: НгО.
Таблиця 10
Елементний аналіз співкристала типу А на основі лимонної кислоти
Спектри "Н і С ЯМР співкристала, взятого в СОзОб, показані на фігурах 16 і 17 відповідно.
Інтеграції піків у спектрі "Н ЯМР виявили молярне співвідношення 1:0,5 між сполукою 1 і лимонною кислотою. Частковий "Н ЯМР (СОзОб) б 8,43-8,40 (т, 1Н), 7,98-7,93 (т, 1Н), 7,61-7,59
Зо (т, 1Н), 2,91 (а, 9-16 Гц, 1Н), 2,79 (а, 9-16 Гу, 1 Н) ррт.
Спектр ЕТІК співкристала, одержаний на спектрометрі Місоїеї І510 ЕТІК, показаний на фігурі 18. Спектр ЕТІК одержували на твердому матеріалі з використанням пристрою з порушеним повним внутрішнім відбиттям. Спектр включає смуги за 1653, 1590, 1549, 1271 і 1143 см7.
Спектр в УФ/видимій частині для співкристала, одержаний на спектрофотометрі Адіїепі 8453 за концентрації 5,2 мкг/мл в ацетонітрилі, показаний на фігурі 19. Спектр має смуги поглинання з максимумами за 204 нм, 216 нм і 281 нм.
Дифрактограма ХКЕРО співкристала, одержана за кімнатної температури у режимі відбиття на дифрактометрі ВгиКег О8 Адмапсе, показана на фігурі 20. Положення піків, значення висоти піків і значення відносної інтенсивності піків на дифрактограмі ХКРО перелічено у таблиці 11.
Таблиця 11
Піки ХКРО співкристала типу А на основі лимонної кислоти ви 111111111111111856Б....7777111171Ї.7171717171717171081 27811113 11111108 090111 11111111111лова ЇЇ 26ссС1
Таблиця 11
Піки ХКРО співкристала типу А на основі лимонної кислоти 11171361 Ї77171717171717171712491 Ї7111111111106сС1 ви 11 1111111111131711171 11111108 1171681 Ї7117171717171717111906111111117 11111102 22511111 4в411 11111198 шннн"ш"Ш и ши нини 00008381 11111112 11111106 11193581 Ї711717171717171717171966111111 11111102 118901 Ї11111717171717111242 |1117171717171711106с71
Термограма О5С співкристала показана на фігурі 21. Аналіз О5С проводили на приладі ТА 020 05502 за швидкості зміни температури 10,0 "С/хвилина і з використанням Ме2 як продувного газу. Термограма містить ендотермічний пік, що характеризується температурою початку фазового переходу 170,6 "С і температурою піка 173,0 70.
Крива ТОА співкристала показана на фігурі 22. ТОА проводили на системі ТА 25000 ІК ТА за швидкості зміни температури 10 "С/хвилина і з використанням Мо як продувного газу.
Співкристал продемонстрував втрату ваги 1,692595 до 136,06"С. Швидку втрату ваги спостерігали за значень, які становлять більше від приблизно 165 "С, що, як вважають, є результатом розкладання.
Профіль чистоти співкристала визначали за допомогою аналізу НРІС (спосіб 1).
Концентрації (вага/вага 95) сполук 2-7 і загальна кількість домішок представлені у таблиці 12.
Концентрації (вага/вага 95) визначали за площею піка НРІС з огляду на припущення, що сполуки 1-7 мають відносний коефіцієнт чутливості детектора, що становить 1. Концентрація (вага/вага 95) кожної сполуки, представленої у таблиці 12, відповідає площі піка НРІ С, яка відповідає сполуці, у вигляді частки у відсотках від загальної площі піка, яка відповідає сполуці 1 і будь-яким органічним домішкам. Концентрація (вага/вага 95) всіх домішок, представлених у таблиці 12, відповідає загальній площі піка НРІ С, яка відповідає органічним домішкам (сполуки 2-7), у вигляді частки у відсотках від загальної площі піка, яка відповідає сполуці 1 і будь-яким органічним домішкам. Стереоізомери сполуки 1 (сполуки 8 і 9) елююють разом зі сполукою 1 в умовах способу 1 НРІ С і, отже, не включають у концентрацію всіх домішок.
Таблиця 12
Аналіз партії співкристалів на основі лимонної кислоти за допомогою способу 1 НРІ С
Стереохімічну чистоту співкристала визначали за допомогою аналізу НРІ С (спосіб 2).
Концентрації (вага/вага 95) сполук 8 і 9 представлені у таблиці 13. Концентрації (вага/вага 9) визначали за допомогою площі піка НРІ С з огляду на припущення, що сполуки 1, 8 і 9 мають відносний коефіцієнт чутливості детектора, що становить 1. Концентрації (вага/вага. 95) сполук 8 і 9, представлені у таблиці 13, відповідають площі піка НРІ С, яка відповідає сполуці, у вигляді частки у відсотках від загальної площі піка, яка відповідає сполукам 1, 8 і 9.
Таблиця 13
Аналіз партії співкристалів на основі лимонної кислоти за допомогою способу 2 НРІ С
Приклад 15
Одержання співкристала типу А сполуки 1 і лимонної кислоти
Зо У реактор об'ємом 30 л (реактор 1) завантажували 1,2 кг сполуки 1 (2,9 моль) і 1,87 кг ацетону й одержану суміш перемішували протягом 0,5 години за 25-28 "С. У другий реактор (реактор 2) завантажували 297,9 г моногідрату лимонної кислоти (1,42 моль) і 674 г ацетону й одержану суміш перемішували протягом 0,5 години за 25-28 "С. Половину вмісту реактора 2 переносили в реактор 1 за 37-43 "С, а потім зерна кристалів співкристала типу А на основі лимонної кислоти (б г) додавали в реактор 1. Одержану суміш у реакторі 1 перемішували протягом 1,5 години за 37-43 "С. Вміст реактора 2, що залишився, переносили у реактор 1 протягом періоду 0,5-1,5 години за 37-43 "С, а потім н-гептан (6690 г) додавали в реактор 1 протягом періоду 2,5 години за 37-43 "С. Реактор 1 охолоджували до 8-12 "С протягом періоду 2,5 години та продовжували перемішування протягом 1-3 годин за 8-12 76.
Потім реакційну суміш у реакторі 1 фільтрували в атмосфері азоту й осад на фільтрі промивали за допомогою 2800 мл розчину ацетон/н-гептан (1/3 об./06.). Осад на фільтрі висушували під вакуумом протягом 16-48 годин за 25-30 "С з одержанням 1430 г співкристала типу А на основі лимонної кислоти у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 16
Одержання й визначення характеристик вільної форми типу А сполуки 1
Сполуку 1 (450,0 г), одержану, як описано у прикладі 10, розчиняли в 1,0 л етилацетату за 70-80 70. 4,0 л н-гептану додавали краплинами в розчин за 70-80 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до 0-10 "С протягом З год., а потім перемішували протягом 16 год. за 0-10 76.
Одержану суспензію фільтрували і вологий осад висушували за 40-45 "С протягом 16 год. з одержанням 400 г сухого осаду кристалічної вільної форми типу А. Характеристики виділеного кристалічного матеріалу визначали за допомогою елементного аналізу, аналізу ХКРО, аналізу
О5С, аналізу ТОА й аналізу НРІ С.
Результати елементного аналізу представлені у таблиці 14. Виміряна елементна композиція відповідає теоретичній композиції, як визначено з хімічної формули С14«НізСіІЕвМв.
Таблиця 14
Елементний аналіз вільної форми типу А
Дифрактограма ХКРО вільної форми типу А, одержана за кімнатної температури у режимі відбиття на дифрактометрі ВгиКег 08 Адмапсе, показана на фігурі 23. Положення піків, значення висоти піків і значення відносної інтенсивності піків на дифрактограмі ХКРО перелічено у таблиці 15.
Таблиця 15
Піки ХКРО вільної форми типу А 29811111 11111111111л1а311Ї1111111111лем 0022751 Ї771111111111160911111 11111196 181 Ї77111111111171379 11111116
Таблиця 15
Піки ХКРО вільної форми типу А вм 11181116 22181718 Ї11111111111вос1 08365 1 Ї11111111111171661111111 11111110
ВМ Ї11111111171541111 11111108 0083781 Ї111111111111156711111Ї11117171711110в6с1 00088815 811111111171Ї11111171711110в6сС1 11183941 Ї711111111117178611111 11111114
Термограма ОС вільної форми типу А показана на фігурі 24. Аналіз О5С проводили на приладі ТА 020 О5С за швидкості зміни температури 10,0 "С/хвилина і з використанням Ме як продувного газу. Термограма містить ендотермічний пік, що характеризується температурою початку фазового переходу 221,9 "С і температурою піка 223,1 76.
Крива ТОА вільної форми типу А показана на фігурі 25. ТОА проводили на системі ТА 05000 ІК ТОА за швидкості зміни температури 10 "С/хвилина і з використанням Ме як продувного газу. Крива демонструє втрату ваги 0,011 Об.
Профіль чистоти вільної форми типу А визначали за допомогою аналізу НРІ С (спосіб 1).
Концентрації (вага/вага 95) сполук 2-7 і загальна кількість домішок представлені у таблиці 16.
Концентрації (вага/вага 95) визначали за площею піка НРІС з огляду на припущення, що сполуки 1-7 мають відносний коефіцієнт чутливості детектора, що становить 1. Концентрація (вага/вага 95) кожної сполуки, представленої у таблиці 16, відповідає площі піка НРІ С, яка відповідає сполуці, у вигляді частки у відсотках від загальної площі піка, яка відповідає сполуці 1 і будь-яким органічним домішкам. Концентрація (вага/вага 95) всіх домішок, представлених у таблиці 16, відповідає загальній площі піка НРІ С, яка відповідає органічним домішкам (сполуки 2-7), у вигляді частки у відсотках від загальної площі піка, яка відповідає сполуці 1 і будь-яким органічним домішкам. Стереоізомери сполуки 1 (сполуки 8 і 9) елююють разом зі сполукою 1 в умовах способу 1 НРІ С і, отже, не включають у концентрацію всіх домішок.
Таблиця 16
Аналіз партії вільної форми типу А за допомогою способу 1 НРІ С
Сполухаз.///////111111111Ї1
Сполука, 111
Сполуба7 11111111
Стереохімічну чистоту вільної форми типу А визначали за допомогою аналізу НРІ С (спосіб 2). Концентрації (вага/вага 95) сполук 8 і 9 представлені у таблиці 17. Концентрації (вага/вага Ос) визначали за допомогою площі піка НРІ С з огляду на припущення, що сполуки 1, 8 і 9 мають відносний коефіцієнт чутливості детектора, що становить 1. Концентрації сполук 8 і 989, представлені у таблиці 17, відповідають площі піка НРІ С, яка відповідає сполуці, у вигляді частки у відсотках від загальної площі піка, яка відповідає сполукам 1, 8 і 9.
Таблиця 17
Аналіз партії вільної форми типу А за допомогою способу 2 НРІ С
Приклад 17
Аналіз рентгенівської дифракції монокристалів вільної форми типу А сполуки 1
Безбарвні голкоподібні монокристали сполуки 1 перекристалізовували із суміші дихлорметану та толуолу шляхом повільного випарювання.
Придатний кристал (0,55 х 0,17 х 0,11 мм3) вибирали та встановлювали на найлонову петлю з маслом Рагаїопе. Дані збирали з використанням дифрактометра ВгикКег АРЕХ-П ССО, оснащеного низькотемпературним пристроєм Охіога Стгуозув(етв, який працює за Т-173(2) К.
Дані вимірювали з використанням сканувань с і ф 1,007 на рамку зчитування протягом 30,00 с із використанням випромінювання СиКа (герметична трубка, 40 кВ, 30 мА). Загальна кількість прогонів і зображень базувалася на стратегічному обчисленні з програми СО5МО (ВКИКЕБК,
М1.61, 2009). Фактично досягнуте розділення становило О - 72,008.
Параметри комірки були одержані з використанням програмного забезпечення 5АЇМТ (ВгиКег, М8.34А, 2013) й уточнені з використанням ЗАЇМТ (ВгиКег, М8.34А, 2013) на 9424 відбиттях, 34 зі спостережуваних відбиттів.
Скорочення даних виконували з використанням програмного забезпечення ЗАЇМТ (Вгикег,
М8.34А, 2013), яке коригувало поляризацію Лоренца. Кінцева повнота від 100,00 до 72,008 у 0.
Коефіцієнт поглинання (МИ) даного матеріалу становить 2,490, а мінімальне та максимальне значення пропускання становлять 0,5542 і 0,7536.
Структура була розділена прямими методами з використанням програми для розділення структури Зпеїх5 (ЗПпеїдгіск с М. А 5Ппогі пісіогу ої ЗНЕГЇХ. Аста СтувіаїІоаг А, 2008, 64: 112-122) і
Зо була уточнена методом найменших квадратів із використанням версії 2014/6 ХІ. (Зпеїдгіск С М.
А взпоп Півіогу ої ЗНЕЇГХ. Асіа СтузіаїІодг А, 2008, 64: 112-122).
Структура була розділена в просторовій групі С2221 (Мо 20). Усі атоми, які не є воднем, уточнені анізотропно. Положення атомів водню обчислювали геометрично й уточнювали з використанням моделі "вершника", за винятком тих, які знаходяться на гетероатомах. Вони були виявлені за допомогою різницевих методів Фур'є й уточнені ізотропно. Структура, уточнена методом найменших квадратів щодо Е2, ЗпеїХІ-97, включена в Оїех2 (0. М. боіїотапом, І. ..
Воштів, В. у. Сава, у. А. К. Номага апа Н. Ризсптапп. "ОЇ ЕХ2: а сотрієїє вігисіиге з5оішіоп, геїпетепі апа апаїузів ргодгат". .). Аррі. Стувзі. 2009, 42, 339-341). Усі атоми Н були розміщені в обчислених положеннях та уточнені з використанням моделі "вершника".
Параметр Флека було уточнено до значення 0,025(5), що підтверджує абсолютну стереохімію. Визначення абсолютної структури з використанням баєсівської статистики за різницями відповідно до Бійво (Ві)моеї айегепсе5) з використанням програми в рамках РІГ АТОМ (А.Г. 5рек, 5БіпдіІе-стузіа! вігисіиге маїїдайноп м/йй Ше ргодгат РІ АТОМ, У). Аррі. Стуві., (2003), 36, 7-13) також демонструвало на основі даного порівняння, що автори винаходу одержували правильний енантіомер.
Дані щодо кристалів перелічено у таблиці 18. Зображення ОКТЕР кристалічної структури показано на фігурі 26, а елементарна комірка показана на фігурі 27. Змодельована на основі даних інтенсивності монокристала порошкова рентгенівська дифрактограма відповідає дифрактограмі ХКРО вільної форми типу А, як описано в прикладі 17.
Таблиця 18
Дані щодо кристалів для монокристала вільної форми типу А а-13,6484(3) А
Параметри елементарної комірки 72916826) А а: В ух 90 -вї
Приклад 18
Одержання й визначення характеристик вільної форми типу В сполуки 1
У флакон об'ємом 20 мл завантажували 100 мг сполуки 1 (вільна форма типу А) і 1 мл метилізобутилкюетону з утворенням розчину. По краплях додавали гептан (15 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 90 хвилин, протягом яких утворювався осад.
Осад виділяли й висушували з одержанням вільної форми типу В сполуки 1. Вільну форму типу
В аналізували за допомогою аналізу ХКРО, О5С і ТОА.
Дифрактограма ХКРО вільної форми типу В, одержана на дифрактометрі РАМаїуїісаї!
Етругеап у режимі відбиття, показана на фігурі 28. Положення піків, значення висоти піків і значення відносної інтенсивності піків на дифрактограмі ХЕРО перелічено у таблиці 19.
Таблиця 19
Піки ХКРО вільної форми типу В 60111118 11111143
Таблиця 19
Піки ХКРО вільної форми типу В 11208116 11111186 110252 Ї1111111111119666111 11111148
Термограми ОС і ТОА вільної форми типу В показані на фігурі 29. Аналіз О5С проводили за допомогою 02000 О5С від ТА Іпзігитепів5 у завальцьованому алюмінієвому тиглі. Аналіз О5С проводили у температурному діапазоні від кімнатної температури до 300 "С за швидкості зміни температури 10"С за хвилину з використанням Ма як продувного газу. ТОЗА проводили за швидкості зміни температури від к. т. до 350 С, що становить 10 "С/хв., у відкритому платиновому тиглі з використанням 25000 ТОА від ТА Іпзігитепі5 з М2 як продувним газом.
Термограма ОС містить ендотермічний пік, що характеризується температурою початку фазового переходу 221,5 "С. Термограма ТОА вказує на втрату ваги 2,3 95 до 150 "С.
Приклад 19
Аналіз рентгенівської дифракції монокристалів вільної форми типу В сполуки 1
Монокристали, які є придатними для визначення структури, одержували за допомогою дифузії пари у системі співрозчинників ТНЕ/гептан (1/3, об./06.). Вільну форму типу А сполуки 1 (21,0 мг) відважували у флакон об'ємом З мл із додаванням 0,5 мл співрозчинників ТНЕ/гептан (1/3, об./06.). Розчин фільтрували найлоновим фільтром (0,45 мкм) і збирали у три флакони об'ємом 4 мл. У флакони додавали гранули вільної форми типу В. Уміст флаконів поміщали у флакон об'ємом 20 мл (із 4 мл гептану як антирозчинника) і флакон об'ємом 20 мл закривали.
Флакони зберігали за кімнатної температури та забезпечували дифундування гептану в розчин
ТНЕ/гептан. За три доби одержували кристали пластинчастої форми вільної форми типу В.
Дані щодо інтенсивності рентгенівських променів для кристалів призматичної форми збирали за 290(2) К з використанням дифрактометра ВгиКкег 08 АОМАМСЕ (випромінювання Мо
Ка, А - 0,71073 А). Дифрактограму ХЕРО оригінального зразка вільної форми типу В одержували за допомогою системи ХРЕКТ-3 Етругеап за к. т.
Прямі методи розділення структури, обчислення різниці Фур'є й уточнення методом найменших квадратів за повною матрицею відносно 2 проводили з використанням ЗНЕГХТІ. (Зпеїдіск с. М. А зНогі Нівіогу ої ЗНЕЇХ. Асіа Стузіаодг А, 2008, 64: 112-122) та ОГЕХ2 (0. М.
БоІотапом, І. У. Воштів, А. У. сПаєа, у. А. К. Ноумага апа Н. Ризсптапп. "ОЇ ЕХ2: а сотрівїє зігисіиге зоіЇшіоп, гейпетепі апа апаїувів ргодгат". .). Аррі. Стуві. 2009, 42, 339-341). Молекулярні графіки створювали відповідно до Ріатопа (Вгапаепбигу, К. ІАМОМО, 1999, Стувіа! Ітрасі
СЬК, Вопп, Септапу) і Мегсигу (Масгає, С. Е., Еддіпдюп, Р. К., МсСаре, Р., РіасоскК, Е., зпієїав5, с. Р., Тауїог, В., Том/ег, М. 5 мап де 5ігеєек, «у. у. Аррі. Стувзі. 2006, 39, 453-457). Змодельована діаграма ХКРО була виконана відповідно до Мегсигу (Масгає, С. Е., Едадіпоїоп, Р. К., МеСабе,
Р., Ріасоск, Е., ЗНівіа5, сх. Р., Тауїог, В., Тоулег, М. 5 мап де Зітеек, у). У. Аррі. Стузі. 2006, 39, 453-457).
Монокристалічна структура вільної форми типу В була успішно визначена. Було підтверджено, що вільна форма типу В являє собою ангідрат і містить вісім молекул сполуки 1 на елементарну комірку. Подробиці даних щодо кристалів та уточнення структури представлені у таблиці 20. Зображення ОКТЕР кристалічної структури показано на фігурі 30, а елементарна комірка показана на фігурі 31. Змодельована на основі даних щодо монокристалів дифрактограма ХКРО й експериментальна дифрактограма ХКРО, одержана від оригінального зразка вільної форми типу В, добре узгоджувалися.
Таблиця 20
Дані про кристали й уточнення структури для монокристала вільної форми типу В а - 18,712(53 А р- 13,629(4) А . . с -15,527(4) А
Параметри елементарної комірки о, - 90 град. р- 106,006:(7) град. - 90 град. -24А к п х 24
Обмежувальні показники -7хК«х17 -20 хіх 20 відносно Гг
Кінцеві А-фактори | » 2 сигмаф))
Приклад 20
Одержання й визначення характеристик вільної форми типу С сполуки 1
У флакон об'ємом 20 мл завантажували 150 мг сполуки 1 (вільна форма типу А) і 1,5 мл 1,4- діоксану з утворенням розчину. По краплях додавали воду (2,25 мл) й одержану суспензію перемішували за кімнатної температури протягом З діб. Твердий матеріал виділяли й висушували з одержанням вільної форми типу С сполуки 1. Вільну форму типу С аналізували за допомогою аналізу ХКРО, ОС і ТА.
Дифрактограма ХКРО вільної форми типу С, одержана на дифрактометрі РАМа/уїісаї
Етругеап у режимі відбиття, показана на фігурі 32. Положення піків, значення висоти піків і значення відносної інтенсивності піків на дифрактограмі ХЕРО перелічено у таблиці 21.
Таблиця 21
Піки ХКРО вільної форми типу С 86111111 Ї171111111111117668 | 77717171717171711лово1 м 1111111111111714981111171 11111106 ам 11111161 1111111111111081 22961 Ї1111111111111111111111111111110в86с1 11113441 Ї711111711111171651111111111 11111108 371 Ї11111111111116511111111 11111108
Термограми ОС і ТОА вільної форми типу С показані на фігурі 33. Аналіз О5С проводили за допомогою 02000 О5С від ТА Іпзігитепів5 у завальцьованому алюмінієвому тиглі. Аналіз О5С проводили у температурному діапазоні від кімнатної температури до 300 "С за швидкості зміни температури 10"С за хвилину з використанням Ма як продувного газу. ТОЗА проводили за швидкості зміни температури від к. т. до 350 С, що становить 10 "С/хв., у відкритому платиновому тиглі з використанням 25000 ТОА від ТА Іпзігитепі5 з М2 як продувним газом.
Термограма ОС містить ендотермічні піки за 81,97С (температура піка) і 221,3"7С (температура початку фазового переходу). Термограма ТОА вказує на втрату ваги 14,1 95 за 15076.
Приклад 21
Аналіз рентгенівської дифракції монокристалів вільної форми типу С сполуки 1
Монокристали, які є придатними для визначення структури, одержували за допомогою повільного випарювання в АСМ/НгО (4/1, об./06.). Вільну форму типу А сполуки 1 (4,2 мг/г) і лимонну кислоту (2,1 мг) відважували у флакон об'ємом З мл і додавали 0,5 мл АСМ/НгО (4/1, об./06.). Розчин фільтрували у флакон для монокристалів і забезпечували випарювання розчинника. Через сім діб одержували тріскоподібні кристали вільної форми типу С.
Дані щодо інтенсивності рентгенівських променів для кристалів призматичної форми збирали за 290(2) К з використанням дифрактометра ВгиКкег О8 АОМАМСЕ (випромінювання Мо
Ка, А - 0,71073 А). Дифрактограму ХЕРО оригінального зразка вільної форми типу С одержували за допомогою системи ХРЕКТ-3 Етругеап за к. т.
Прямі методи розділення структури, обчислення різниці Фур'є й уточнення методом найменших квадратів за повною матрицею відносно 2 проводили з використанням ЗНЕГХТІ. (Зпеїдіск с. М. А зНогі Нівіогу ої ЗНЕЇХ. Асіа Стузіаодг А, 2008, 64: 112-122) та ОГЕХ2 (0. М.
БоІотапом, І. У. Воштів, А. У. сПаєа, 9. А. К. Ножага апа Н. Ризсптапп. "ОЇ ЕХ2: а сотрієїе зігисіиге зоіЇшіоп, гейпетепі апа апаїувів ргодгат". .). Аррі. Стуві. 2009, 42, 339-341). Молекулярні графіки створювали відповідно до Ріатопа (Вгапаепбигу, К. ІАМОМО, 1999, Стувіа! Ітрасі
СЕ, Вопп, Септапу) і Мегсигу (Масгає, С. Р., Еддіпдіоп, Р. К., МсСарбе, Р., Ріасоск, Е., Зпієїдв, а. Р., Тауог, В., Тоулег, М. б мап де 5ігеек, у. У. Аррі. Стуві. 2006, 39, 453-457). Змодельована діаграма ХКРО була виконана відповідно до Мегсигу (Масгає, С. Р., Еддіпдіоп, Р. В., МеСабре,
Р., Ріасоск, Е., ЗНівіа5, сх. Р., Тауїог, В., Тоулег, М. 5 мап де Зітеек, у). У. Аррі. Стузі. 2006, 39, 453-457).
Монокристалічна структура вільної форми типу С була успішно визначена. Було підтверджено, що вільна форма типу С являє собою тригідрат, який містить дві молекули сполуки 1 і шість молекул води на елементарну комірку. Подробиці даних щодо кристалів та уточнення структури представлені у таблиці 22. Зображення ОКТЕР кристалічної структури показано на фігурі 34, а елементарна комірка показана на фігурі 35. Змодельована на основі даних щодо монокристалів дифрактограма ХКРО й експериментальна дифрактограма ХКРО, одержана від оригінального зразка вільної форми типу С, добре узгоджувалися.
Таблиця 22
Дані щодо кристалів й уточнення структури для монокристала вільної форми типу С
Емпіричнаформула | 0 СзаНеСІЄМОзЇ З | б г щ (
Моне! ше сполуки
Температура. 2902К1 Її
Довжинахвилі 77777771 0И1ТО7ЗАЇ1ССсС2С група а - 10,407(7 А о 90 град.
Параметри елементарної комірки р - 6,961(5) А р": 90,089(17) град, с - 14,575(119) А - 90 град.
Оббєм 77777771 ло55еИаЗА Її
Коефіцієнтпоглинчанняд 17777777 бавоммі7/7/7/7//Ї7777777ССсС бою 11г1114801111 11111111
Розміркристаляї 17777 б3охбабхозЗмиі | 77777771
Діапазонтетадлязборуданих | 240-2404град./:/
Я -хнх10
Обмежувальні показники Ка 7 -16хї-515
Зібрані/унікальнівідбиття | 5180/2117|В(п0) -0,0323
Повнота////7777777777111111111111111111111117089611Ї1 зетяусння шко етод уточнення . матрицею відносно Ег
Дан/обмеження/лараметриї 177777 2117/2/275 | 77711111
Критерійзгодизаб? 17717171 1025СЇ111111111111
Кінцеві А-фактори |! » 2 сигма(|) (Найбільша різниця: пікізападина | 0665ібовееАЗ | 721 (Параметрабсолютної структури | // -б003099 7 ЇЇ
Приклад 22
Одержання й визначення характеристик вільної форми типу О сполуки 1
Вільну форму типу А сполуки 1 (135,0 мг) суспендували в 2,0 мл суміші 1,4-діоксан/гептан (41, об./06.). Суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 17 діб і твердий матеріал відокремлювали й висушували на повітрі з одержанням вільної форми типу О сполуки
1. Вільну форму типу 0 аналізували за допомогою аналізу ХЕРО, "Н ЯМР, О5С і ТОА.
Дифрактограма ХКРО вільної форми типу О, одержана на дифрактометрі РАМа/уїісаї
Етругеап у режимі відбиття, показана на фігурі 36. Положення піків, значення висоти піків і значення відносної інтенсивності піків на дифрактограмі ХЕРО перелічено у таблиці 23.
Таблиця 23
Піки ХКРО вільної форми типу Ю 86111111 111111111111199311Ї1111111111258с1
Термограми О5С і ТОА вільної форми типу В показані на фігурі 37. Аналіз О5С проводили за допомогою 02000 О5С від ТА Іпзігитепів5 у завальцьованому алюмінієвому тиглі. Аналіз О5С проводили у температурному діапазоні від кімнатної температури до 300 "С за швидкості зміни температури 10"С за хвилину з використанням Ма як продувного газу. ТОА проводили за швидкості зміни температури від к. т. до 350 С, що становить 10 "С/хв., у відкритому платиновому тиглі з використанням 25000 ТОА від ТА Іпзігитепі5 з М2 як продувним газом.
Термограма О5С містить ендотермічні піки за 79,7"С (температура піка) і 221,370 (температура початку фазового переходу). Термограма ТОА вказує на втрату ваги 12,48 95 за 15076.
Спектр "Н ЯМР вільної форми типу 0, взятий у СОзОб, показано на фігурі 38. Інтеграції піків у спектрі "Н ЯМР виявили, що вільна форма типу Ю являє собою сольват із діоксаном і що сполука 1 і діоксан присутні в молярному співвідношенні приблизно 1,0:0,4. Частковий "Н ЯМР (СОзОбр) б 8,43-8,39 (т, 1Н), 7,98-7,92 (т, 1Н), 7,61-7,58 (т, 1Н), 3,66 (5, 0,4Н).
Приклад 23
Дисперсія аморфної твердої речовини сполуки 1
Одержували 50:50 висушену розпиленням дисперсію сполуки 1 і НРМСА5З (гідроксипропілметилцелюлози ацетат-сукцинату). Розчин сполуки 1 і НРМСА5 в ацетоні висушували розпиленням на Виспі В-290. Після висушування розпиленням дисперсію твердої речовини висушували протягом ночі за 40 "С із видаленням залишкового розчинника. Аналіз
ХЕРО одержаного матеріалу виявив дифрактограму, яка відповідає аморфній формі. Матеріал визначали за допомогою аналізу О5С як монофазну дисперсію твердої речовини з єдиною температурою склування (Т5-84,6 С). Випробування на розчинність в імітованому текучому середовищі з кишечника продемонструвало, що матеріал може підтримувати достатнє перенасичення для досягнення можливості впливу іп мімо.
Приклад 24
Фармакокінетика твердих форм сполуки 1 у плазмі крові після однократного РО-введення самцям щурів Спрег-Доулі
План клінічного дослідження. Дванадцять (12) самців щурів Спрег-Доулі (придбаних у 5 АС
Гарогаїогу Апіта! Со. СТО) рандомізували у чотири групи (3 тварини на групу). Тварин піддавали голодуванню протягом ночі, форми сполуки 1, показані в таблиці 24, вводили через шлунковий зонд і тварин годували за 4 години після введення дози. Кожну форму сполуки 1 вводили у вигляді суспензії у воді, що містить 0,5 95 мікрокристалічної целюлози та 0,1 95 Гмееп 80. Рівні дози та концентрації доз, показані в таблиці 24, базуються на відповідній кількості вільної сполуки 1.
Таблиця 24
План клінічного дослідження
Рівень дози Конц. дози Об'єм дози
Відбір крові. Кров відбирали серійно у кожної тварини за 0,083 год., 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 8 год., 24 год., 48 год. і 72 год. після ведення дози. Для кожного відбору тварину утримували вручну та збирали зразок крові об'ємом приблизно 150 мкл через хвостову вену у пробірки з К"ЕОТА. Зразки крові поміщали на лід і центрифугували за 2000 д протягом 5 хв. з одержанням плазми крові. Зразки плазми крові зберігали за приблизно -70С перед виконанням аналізу.
Для розрахунку біодоступності за перорального введення сполуку 1 розчиняли в середовищі-носії, яке містить 10 95 М-метил-2-піролідону (ММР), 10 95 Боїшо! Н5 15 ї 80 95 сольового розчину, і вводили у вигляді болюсної дози 1 мг/кг внутрішньовенно (ІМ) окремій групі самців щурів Спрег-Доулі та зразки крові збирали в моменти часу, аналогічні показаним вище.
Зо Крім того, зразки плазми крові одержували з відібраних зразків крові та зберігали за приблизно - 70 "С перед виконанням аналізу.
Крім того, дисперсію аморфної твердої речовини сполуки 1, описану в прикладі 23, суспендували у водному середовищі-носії, яке містить 0,596 метилцелюлози (МС) ї 0,2 95
Тмеепв80 за концентрації 0,2 мг/мл і вводили у вигляді однократної пероральної дози 1 мг/кг окремій групі самців щурів Спрег-Доулі після піддавання голодуванню протягом ночі. Зразки крові збирали в моменти часу, аналогічні показаним вище. Крім того, плазму збирали та зберігали за приблизно -70 "С до аналізу.
Одержання й аналіз зразків. Концентрацію сполуки 1 у зразках плазми крові визначали за допомогою аналізу І С-М5/М5.
Аліквоту у вигляді 20 мкл кожного зразка розводили за допомогою 200 мкл ацетонітрилу, що містить дексаметазон як внутрішній стандарт (40 нг/мл). Одержану суміш перемішували вихровим способом протягом 2 хв. і центрифугували за 5800 об./хв. протягом 10 хв. Зразок об'ємом 2 мкл вводили в систему для І С-М5/М5.
Аналіз ІС-М5Б/М5 проводили на системі ШРІ С/М5-М5-018 (АРІ-5500) за умов, представлених у таблиці 25.
Таблиця 25
Умови І С-М5/М5 для кількісного визначення сполуки 1 у плазмі крові
Умаїегз ВЕН Сів (2,1 х 50 мм, 1,7 мкм)
Рухома фаза А НгО - 0,025 95 мурашина кислота - 1 мМ МНАОДС
Рухома фаза В меон - 0,025 95 мурашина кислота - 1 мМ МНаАСАС
Аналіз проводили з використанням 1,5-хвилинної програми
Градієнтна програма градієнтного елюювання з використанням рухомої фази А (10- 90 Фо) і рухомої фази В (10-90 95).
Результати. Профілі залежності середньої концентрації в плазмі крові від часу для сполуки 1 у кожній із чотирьох груп дослідження показані на фігурі 39. Значення АОС; й абсолютна біодоступність (96) кожної форми сполуки 1 наведені в таблиці 26. Статистичні дані ІМ- введення сполуки 1 та введення сполуки 1 у вигляді висушеної розпиленням дисперсії також представлені в таблиці 26. Абсолютну біодоступність кожної форми сполуки 1 визначали шляхом ділення значення АШсСій розглянутої форми на значення АОсСіп, одержане за ІМ- введення сполуки 1, і коригували щодо різниць між значеннями дози. Виміряна абсолютна біодоступність співкристалів на основі цитрату й малеату, як указано у таблиці 26, була вищою, ніж виміряна біодоступність інших форм сполуки 1.
Таблиця 26
Абсолютна біодоступність твердих форм сполуки 1
Рівень дози АШМсін Абсолютна 95
ІМ-введення
Висушена розпиленням дисперсія
ШИ (статистичні дані) ! 3436 71,6
Вільна форма А 30698
Вільна форма С 10846 цитрату малеату

Claims (29)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Співкристал, який містить сполуку формули (І) СІ І М се. ОМ ї СЕ, м М М н н (І) і лимонну кислоту, де порошкова рентгенівська дифрактограма містить положення піків, виражені в градусах кута 2-тета (30,2 градуса кута 2-тета), які становлять 5,7 і 8,4, і щонайменше три положення піків, вибрані з групи, яка складається зі значень 11,4, 15,8, 18,1, 19,2,21,1,22,5123,0.
2. Співкристал за п. 1, де співкристал характеризується термограмою диференціальної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік, який характеризується температурою початку фазового переходу, що становить 170,6 "С (2,0 70).
3. Співкристал за п. 1 або 2, який додатково містить воду.
4. Співкристал за п. 3, де сполука формули (І), лимонна кислота і вода знаходяться в молярному співвідношенні 2:1:1.
5. Співкристал за п. 4, де співкристал містить чотири молекули сполуки формули (1), дві молекули лимонної кислоти і дві молекули води на елементарну комірку.
6. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість співкристала за будь-яким із пп. 1-5 або одну або більше фармацевтичних допоміжних речовин.
7. Спосіб лікування раку, що характеризується наявністю мутації ІОНІ або ІОСНІ2, у пацієнта, який цього потребує, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості співкристала за будь-яким із пп. 1-5 або фармацевтичної композиції за п. 6.
8. Спосіб за п. 7, де рак характеризується наявністю мутації ІОН.
9. Спосіб за п. 8, де мутація ІОНІ являє собою мутацію К132Х.
10. Спосіб за п. 8, де мутація ІОНІ являє собою мутацію К132Н або К132С.
11. Спосіб за будь-яким із пп. 8-10, де мутація ІОНІ призводить до накопичення (-)-2- гідроксиглутарату у пацієнта.
12. Спосіб за п. 7, де рак характеризується наявністю мутації ІОН2.
13. Спосіб за п. 12, де мутація ІОН2 являє собою мутацію К140Х.
14. Спосіб за п. 12, де мутація ІОН2 являє собою мутацію К1400), К140УМ або К1401.
15. Спосіб за п. 12, де мутація ІОН2 являє собою мутацію К172Х.
16. Спосіб за п. 12, де мутація ІОН2 являє собою мутацію К172К або К1720.
17. Спосіб за будь-яким із пп. 12-16, де мутація ІПОН2 призводить до накопичення Н(-)-2- гідроксиглутарату у пацієнта.
18. Спосіб за будь-яким із пп. 7-17, де рак являє собою гліому, гострий мієлоїдний лейкоз, саркому, меланому, недрібноклітинний рак легені (МеСІС), види холангіокарциноми, хондросаркому, мієлодиспластичні синдроми (МО5), мієлопроліферативне новоутворення (МРМ), рак товстої кишки та ангіоїмунобластну неходжкінську лімфому (МН). Зо
19. Спосіб за будь-яким із пп. 7-18, де рак являє собою гліому.
20. Спосіб за п. 19, де гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності або вторинну гліому високого ступеня злоякісності.
21. Спосіб за п. 20, де гліома являє собою вторинну гліому високого ступеня злоякісності, та при цьому вторинна гліома високого ступеня злоякісності являє собою гліобластому.
22. Спосіб за п. 20, де гліома являє собою гліому низького ступеня злоякісності.
23. Спосіб за будь-яким із пп. 7-22, де рак є рефрактерним або рецидивуючим.
24. Спосіб за будь-яким із пп. 7-22, де рак є вперше діагностованим раком або раком, який раніше не лікували.
25. Спосіб за будь-яким із пп. 7-24, який додатково включає сумісне введення додаткового засобу терапії пацієнту.
26. Спосіб за будь-яким із пп. 7-25, де пацієнту раніше вводили засіб протиракової терапії для лікування раку.
27. Спосіб за будь-яким із пп. 7-26, де співкристал за будь-яким з пп. 1-5 або фармацевтичну композицію за п. б вводять у кількості приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг на добу в перерахунку на кількість сполуки формули (1).
28. Спосіб за будь-яким із пп. 7-26, де співкристал за будь-яким з пп. 1-5 або фармацевтичну композицію за п. б вводять у кількості приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 300 мг два рази на добу в перерахунку на кількість сполуки формули (1).
29. Спосіб за будь-яким із пп. 7-26, де співкристал за будь-яким з пп. 1-5 або фармацевтичну композицію за п. 6 вводять у кількості приблизно 10 мг або приблизно 50 мг два рази на добу в перерахунку на кількість сполуки формули (1).
; : і : 0 з ; : . З ї грееетеетеееееееееееееее о інееже в інеечні пеееечеееееееееееееееечечечече чаті я тк А вет ї ї а г ї 3 Кк - ! ї ї Е 5аЄ ко ї З Е ПД аннннннчнчнчнюю М онтню енех юне ня ден еннетнненентн нене ененне нене нн : Е Е ї ї Е ї Е я ї г 4 5 : Є і із ; : 3 ї пет тет ут Кук ут ут Мф уутт у м уе ут и у ут тттттт у нукї Н Е і ї Е їх З КА 256 шк іавлеов коса опа ха гл 1 м ПТ іррт) Кк ї Х ; х і х ; 5 З і й щ ; а І їк Зх ц з х ди й М о . ОО їх ї І ї с. ді Бо хе У З ї ках я 7 а К '
я. дення ї: ЩА пси сенл ло лоток бек ЩЕ Кадуннннннннкннннкнннннннннн ях х ї т х КЕ і ох ї ; ї х 1: ї Її х 1 ї -х Я ОВ 4 Саша х х 1 Її сл дек я т Сх и я 1: ї ос они я хк ожжжжнихмжж з М ї кан - У пнялолютюнчунн тку як і 5 і х ї у Її. со 8 ха ск де нання М Кох я НН т і о тес 5 х почую екклн й. : ТНК ТНК ТНТУ ХК ЮНІ Т НКУ ТНК ТНТУ ТНТУ КНТ НКТ ННІ ХНУ ТІК УЄЮЮТТ УНН КН Х флак нини п х Щ ї шК х В ; я и Е Ж х З ко Се я НВ ї а 4 й - са г ї 7 ни їх х ей де жі ' Е НЕ і ЩЕ , Б і і ГУ 11 Ко. х ще І: і ку Й М і р ях х, Ї о гі ї Е ди є НЕ: Її пунк чтч кн ук чучн кун тунн нн ук тофу ку печу нт чор уч тов чук учня уч укриття нутро уч учня нт чну ун ручне тора тк в ат я вимі іа ки сум у Ох Б а у а З ХК ХЛ ЕН ЗО За За З Та Зо ноя я Те п от МН
Фіг. 2 м «ях ї - КО ї : х ї ї за : о І І І ї вад : | І ї ї ї Х ї п в ї с АК ї д : Е ї Ч їв : ї що ї В ня Е : Кк в - Н К . ї Н К ; : ї З ї Н КЕ ї Н Е ги : їх я хх ї ї к . її Ї Її к сх Б ; і і Ов і З 5 Х ї 3 п КК Її Кі : ї В тет ив Ма їх с І ШІ тіж Оу ще М Ту щен цик УНІ Ж р ння п БУ І п рет)
Фіг. З Н :ОохдАКА і 53 : Й х ї г ї Її али ї Х дав і х ЗАКО : Її : У МО : 3 : ХО : В й : : х ЩО : : : Кт : : ї хоч : : : БЮ ї : Е ї З : ї і ії кед
Бор. г і : ах ; Ро | Й ; Їде р : і У : 1: ї Е Е : В Її зв : РЕ й: ЕЕ ; 5 Рі Я Е Е : ши ше . но Я Не Ж Ж З 3 В зеееутиките тету жердини 45 «м «жк ки за ЯЗ фай 5 ЗВ дж оо хх Га А ее ооозд я у ВОЗ НО БОБ ЗО ІН РО ЧК Я о І в Я Я Во п. (рот)
Фіг. 4 а Ше І ж ехо ех ЖК щи зоре Ма їії5х вик т ж оо, ша ши т око, Ух ща ща БО Ок З ще ОО ду Ку що ТЕС г і Ми хі че Ед і ТЕХ 1 Ух х 5 ! : ї У . : ПУ : ; РЕА : Я г ї 1 ЕК : | ЕЕ ї 13 ЗА А ЩЕ ЕЮ ї 11. : кА ї РЕ О ГО ї 13 1 1 Аа ї 131: 13 ЕД ї 15 3 НУ ха з - з 85 13 . н . МІВ ооквн. сві дова зн зю свій свв й вівіні о ве Хв как й нок зо фія жо нки вай ї й В А а А В ОН З В ЗК ВО ! РЕ З КИ КК КК УК КН ІК КК ЖЕ А З ПЗ х МР в Е ге СЕ лук Кл г Є ь ЖЖ ож ВО НЕ ДЯК НЕ КАЧА пт : Гожай Ге
: Т.З пох : КМ ГЕ : ТОЖ ин а а т и и и о и Є ж Ж ДК Ро ро КЕ ЛЕН ТИ Ж МИ С ІМ КО КИ ЗК ОКО ДК Я ОК Б ЯМ Я КО М М ЯК ВО ою Я АК аю В КО Я
Фіг. 5 З : га ї : т ЕК ї т З клак Її З д ЯК З їй а Ж 3 я х х за ик З ВЕ Я. мк жк ї х ш ; ! вх ія - сн. ї 1 їх дну ЕК Е ї ї ОО ї В ї я ї В ї Ж зад З і фут: М що ї : Фк че ЕК и . їх р-ни М ш ї ї - ї Ш ї Е ? за. й Е Е ЩО ши ши ж. їх з ї « її: я хх . їх ОК Мен Се ши й АЙ БО хд З нн нин нн в в вв в в В БВ ОБО Х 1 3 " з ї У ї 4 «в і ЗА я 5 Кі 5 2 в ЕУ ве 2-Тета (граді 2-Тетаіграл.
Фіг. 6
Ед « шої с -ї я З оно ; ! ях х пі мЕкі ве ї Є, ї й ї 7. " х ії фоофекит х Б і що і х Мо Ж я Х ли Ж х (У ї їх к КІ Ж к КІ х ї ОВ З КОХ ї : т ї ЗО ї ОВ 5 їх х: ле К. З ОБ х ТЕ и Е ТЕ З ї КО . щі -я ї КОЖ ї І х ЕВ 7 х ОВ 7 ї КЗ З ї КО ІК ах о. ш їх ї М є кою, | щі ТЖО Рі ї то і ї х ЕЕ : 5 Ж В ї Х і ЩХ - я п ї ІВ. жі НЕ КЕ ЕЕ Е ні ї ЕЕ ІВ КЕ : ЩО 1: Е Я Ж : Я 1 х ІК жі й ОО Кі пжх М х КЕ щі зи 1: їх Б 7 - щ КІ 1 . її їх т І т Е : ї
Ї . В В ї ши і що ї ще . ш но : і х : 1 : х у М Е Ї х ЕВ: КІ і х Я ТІ : і ; Е : КЕ секр : ХЕ ї х ї М і іх У їх Е НІ о щі х х їх 3 х й Я я ЕН : з Ї о рено Кок Уросетсессгсстосссх пах хо и То погегееео дет ння ТУ пк рпрвоаалати кий Мені Менчнттотллтьй Мн ї ше АХ дк Мово ТЕ От іх пекфнт юр кр рифу фур п шк Зк тя 1 ТЕТ тт ут утрат туту
Же .- вх ок 5 5 що КЗ Що - : 55 з.а що зх да 13 ; «у 1.3
Фіг. 7 ах УЖ прегегогогогогую ооо кроки г : Кун В ееееХо Ж дедо т од хутих тека т щих : ОВ сн, ОЗ ї . кі ря ї 7 : і кн, : і і пе В пк пен лк : 1 ї Як у Шок: і : пПоже Ше 4 ЕЕ З Х джтттюхкккння, 7 з й З Іх 1 Ж Поюнєнни жи ій за ас што У вит - 1 я і Ж ! хоче КАХ я х зж-к де і рн -. Х Ї - 1 з ЖЕН Кк їз х т | з дяк ПК ення в 5 Я з й ох 3 НЕ - а Мі : я - ; Ве : Е - ; і ; ях ! й ; 2 щ і й зе 1 о Ш чел 4 . 4 : З - а ЩЕ ! Е : ГЕ Е Е2 ЕМ о щш п ро і Р 5 ї ї з щої ої :
іх . ї :
в. ш 4 : ї х Ї : ї . Н
: . | : ; та ово 3 : 173 і : в : 5 ї ДУ каучуку ум ї ї ї «ях пен нн и п 5 х Кі те ке ї ко о ї зе ІК МО В Р АВ КК ВЕ у я «т « си Темнеритура С
Фіг. 8 се ЕЩЕКт Х - пор ее ТІ няот Ї - десою. А Яся у др ї ї і ! Н : ! ! ї ї ї і ! Н : ! ! ї . | ' ! : | кі Б ! | ' ; ! | ши - ї : і і і : і їй В ск ї- Е і ; х Е І - З з : : ! і | : ! її і Як ЖІ : і і і ї і КЗ : рем: В | ' ; Ж ! В сад : | : і : ШК Ж ОК щі миши х КІ ї ' х ї СА ' я вдо : | : ; : шт що В ї ' : ' пд ! : : а ї : і і ; брюк і і В Ж : : і і Її і : В сао азі ї ! Кона ї ! і І КУН Дуги ди тттттнтя ПОРТ ТО КК Кф ет тттттттня ПОРТ етеетеееттеттеттт ох і : фун | : ! : Од ! і і й ! і ! Пік ї ! ! і ї ! ! ї й В З ЗІ З З Б В ВІ щі КЕ Цільове значення КЕН)
Фіг. 8 сл 5 де бо Зудх ь. шкі з і: Бех х
-к. ЩО. сих ей и Сн с ї х ле ву ; і ЩА вра з й Зк Сея уз дек ке я пор х са : ня ї пк су У Мо а Ку чує, ; ва Од я оку ча я в Хеету ес у ве Кок о о «Ям кає ее Кия ее Шу ьу сей и В - ї Ме я ої ї Же сб ї ей що ДЕ тя Ем «8 Щі іс ЗУ х х 2 Ф і Т ще х й і ох ї д йо их зЬ. Сі а. . и ШИ т зад Мн «Б щі Х бо» У о Б яйж М код КК Х х де х у п пи З Ле ее У Кі ще ій те
Фіг. 10 бе сон ер. а я чий: сяк хе М а, спдллт Поосессх 1. доні Ж х З жк бе ше ред тя сей і Крее : І й й Ж ці ев ня у ур ит шили ше С ; заеуее ше а "і у Що | і зш а з : Е з І М у -й Ї а Я Е їз ї І і оаве кім, ко ох че я й п 7 І. . Х х ці ше бе ия б, і Зв СІ ше 5 АВ у ! а Е Я і Мб неврит г СХ яке зм Ше
Фіг. 1 ж : Ой ШЕ Ек Ж ши р. / ВО вжи іні ну АК, ї В ке м 43 ЗА 5 --Кетаїгвац.ї
Фіг. 12 а а ше в С «о ОК ж КК шк Ше Ше Ще СБ ЖЕ щу их яті ут СЛУ ОСТ ЩИХ ба о Ух КК Му єн І КМ В І Оу тих сті ШТ ЩО Жфронтоєтітт СУ КУ У Я Кеті зечшижжш шив тв ТВ МЕ У и МУ МИ о ек тн р АКА ЕТ ГРІ зви я АХ, кое 1. ГУ ія й КАХ ГІ гий ни Я щі юю А ЕРИ г ях КН клю КАК ЕТ ЕЕ и пи: о і А НН і! гай У Седуі ь р Чи: | РОС Кв к : , одиее скжює кн о кни ї я 7 7 : : : : : : :
: . : 3 Е х Ж З К З К З х З к З к З к З к З к З х Ек В ! ! ХЕ г ХХ з з ї ШК 15 з К ; жк Е ! ї КЕ ж х ї Ж ЯЗ ії ха і АК шо Ж оон бек ме ж дик жалем кут ще м хх Те а кох Ох - Комо Як ОО, тА М 7 -- й НИ Не апп йй ох вп тал єс ка ся кт ях дЕ Зп тд сі пани Мазі йа 73765530 4543035 02520 15100505
Фіг. 13 ль З Ко он нн нн 1 і . ще ї . Донна ооо КК, жу В Н х с КК курю юю Е 1 зве хо З : і «а Її. « 15 пе ек ї Е -щ К с. ТБ МЕ Б БА мо оз ; Є Н х о ї ї ї ї х ї ї і 1 - ї Її 4 ле ! ! п бе ж 1 і со Кв гаї і ? 1234 о о ш Я З ОМ Дж ів ха : 58 БАЗ і ЖЕ Уа . . Я каш тю ї Ж і і 5072 Джог Тая, Е 5 ї фукнтчлнсннму зе ям І : У, ; Ж а і дк фо, язку А і те Щ і де : ох Її ж ше і ї ; Ясно ех : з-д і я дк 3 а ЗІ і єї ІК, Я х х : т щ я І ро при як ше я і її е я Ії ї ши Ко 8 у : са ї. й : - і хі 3 ї е і КЕ ї ї дж ; ї ї Кох . ї З : ті 1 5 ї б. В ї : і 3 і Х дя жу Меню ! ! і1МмА ї чі їх -й зрекеєтєки тету кут ек Кк кут тк Кк кт ут Кк текти теки те єтєю юю и а ха п ча «и. сх й БЕ що 1 «О І Темнератува СС тт пуукх ТК З. спатчукув са Циклої - СО. че Цикл ої - Десоро. В 7 т Т т т х ї ї ' І ї ї З Її і : ї : 3 : і : І ї : ! ї ї ї ї Яр ненні рення пннттннннтннифонннттннттнтвенннттннттн нти дення ппннннтдннннн ш 16 т ї ї ї Ж ї З 3 Її і ї ї ї вок : ї ЕІ ї ї Ї ї - ї : ! : : з ї ре : ї ' : ї Ї ї - : ! ї ї ї ї 24 Х і ї ї і ї ж 2 ї У ї ї ї ї ния В і і і і : З ж З Її : ї ; ї я с ї ї ї ї т І за : ї ї ї Її ї як хі : ї : В ї - З 2 - - Х ї ж ї ї І ї х ї як 3 Ї ї І й ї ВВЕ З Її ї ї Є : ж : ї ї Я ї - ї Її І ї Е ї ї 1 ї І ї З ї її 5 х ї ? сі з ї ї ' І ї ТЕ ї - Ї : і ї ї ЛЕ : Пл Ї ї ! : ї «ж ЖЕ ї - : ї і : ВО ху Е 2 Ї ї і : рою ж Ї КУ ї ї ї ї у ї З : і ї Кот ій ї 1 : і : Я х ї 1 і ! - ККД ч ж ї А пннофкювюсео ї : : У Що «а БК В КУ з с та я щн ях й Ю В Зо КЗ в ЕВ ді В що Ко ПЦільовезначення КН я нн ж рт тт ВМ ТУР ЕЧ ІВ В гр тету ОВ я МАЕ АК рек у г В К, тм Ум крити и к тку М х х і х ; 5 : і ; 5 ; : ї й г й Я я ен НН ГЕ позою сто в ААУ БІТ ум зе Е КК КЕ Ко юух ЗМІЯ Пи Ж, ет І слу НА ЗМ одудуптнконк са шо МУ МИ ик и ме в Я а о : У ДУ хи ФО е хи КЕ мя зак ОХ у тт КЗ ; ! ї ї : Її КУ їх ї ї ї : ї Н ї Н , : 3 : 3 : 3 :
3 . їх 3 ї х ї ї : З ; : 5 Н : З і х В і х В їк Е В ЗЕ КЕ ЗЕ х : В ОК :
ї . НУ хх ЗЕ х Ех х : 2 ЕЕ: х їі Кк о ї ї їх ї т х 8 ЕХ Ех ї п їх КК : 1 ї т п пошти тс така ки да шпат ям хат и птп 53085807 7054 5055 508540 355 30252015 109500 рвт ке Тр Ех вия 0 йн КХ сажі к- 1 пої в МІД рані хі сеї Б вчу о то в У дет! І Я ш-е-е ЕЕ ЩЕ ще з І СТ р о ; : ше бан Й Не ек ДИ ноя ОО ЗВ ЖЕ шк щд че сек шт кекси ч з ЧТО ке ПК ШК ме іст Ан яр тА ЗО у у хи ин в - в Я т и ар ОІЗЕСЯ теж о ДИ С МЕ МОЮ плн. ох й ме ке -к а СХ фе же ДІ Ух тк Марта тЯЬ ет ШО ВО ше Е яри зи и І З ян стю нні КА ВИК ВЕ пет я -3 жо ших : тити и ва зх й йоду Ви х, ЗМК тт дет «УМХ, Кі йо ЦК хо хіти Сай УУю х ї ТУР й в и й ; « М З РЕ ії х її ї ЕІ 111 КЕ Е 3 Ох ЖІ т лох яйлю зойк в ще Км ЗО ще хх щи св з хе то чх « й МОЗ ІБ Б БО ОБ ОО 15 ОКО ОО 5 ОО 50 5 В Зо Хімічний зсув ( «ВВЕ ЕЕ ЗК ірни) ЗБ ох : Н 115 ве хх ренні і і «чиї ат в п ї х ЗІ ж и Джен т ц х ! АКА хз як т З х й ! «зи У ї ки За п 1 ї у 5 Ем г: ТІ Я х Ук Тло: 11 ІІ ша ЖІ хх жк БА БІО Та БІБ ОБ БіКІ Кі і 15 ві ІН 1 шо; РЕ. ТІСТІ; г 3 «п ІОВ ОО КЖЕ НИ 3 1 МЕ. Щ мох ЕТ їх 3 КМУ КА її Щ ж г НУ Т -к ї ЖЕ ОРЕ ЯР 5 З Жооадеї ХЕ ОВО іІм г і - А її Н по ТЕНІМ В Як лях М: й ОК ТК т о - І КІ Я ОТОЖ тх ЕС! ме ами ТОЖ Ж 1 о т Н ЗА КОЖ же хор їх Ж -ниї шж МИНЕ НЕ -щн ВА р с ї її У ОО З очах я З Корок : і ще ЩО: оо дк КО ІК 19 З Фе МОРІВ в ка сні ОТ я Кі 1 Її ж- т з 3 те й 5 Її кдд щ Я ' ШО ЯК Ї я Б Жов З ЩЕ БОБ. Сх ' ж а ї тк Ор ож ще !
І. с. й її Я ' зна ЯМІ - В От щ- Шо дк і у ОРЕ м 8 х. ЕК РОТ ож ' ж р - 3 тех 1 тек, ' сх ї 5 ї- р-н ' ше я зо МОБ і ТВ ок . їх ЯМУ д- ет 1Х ' лі ї - ех Б - ня ак НУ і т .х - ННЯ ! да їх . Вісж ! 315 -- ще ! 4 м е ! т я Ж ' ОБУ Хек ! ЯКУ З ! ї Т- ! ! ЯК У дппаятаялапяпттяпттпядаттятя дитя ян яння дпптпття опт тт дитя тт тт дитя дня тя яння а зу ЗУ КЕ зуткул че зай ще БЕ ж В ю ЕК ОО - ; ж Значення хвиИЛлЬьшаВвОРО чл Їїєм-|ї йно жук х. 7 тт он х ш ВІ З х -- ш ик І х СК 3 х «ЛУ : Ех а чия х - я КН ЩЕ 3 ще КВ ще 5 БО ЛДЛЗовжниа хвнліінм)
Фіг. 19 і х і а те 1: Е її подаю ОК -Н0 ЯМІ хх пох 1 її 1 й В Ті і г В й Зо в з-Тетаії Узгалження два тета/тетаі ЗЕ - 1 НН
Фіг. 20 Дорн са зви КЕ А т І ї 155 ДЖЕ оо уся юн : ї ек сенс іа | і Пенн сви Вава Дж тт стівн, і ОК х ї ! Як ї її гі ї ой В і як ії сус М Ї ща Ї ТЯ З : виш ІН . : МК : КЕ і ФО ї Я х ї і Хо Ї Во , вх і В і й щ не 15 ве за КК
Фіг. 21
З !
ї . : І КК Гессе екс ен я НН КОНЕЙ далее ; 4 мо : ! дика : 160 х сля 4 х : -Е З вх : і У ; в х ! 5 ; х А х ї - 1 х ; : У : 3 3 : ЩЕ х : 4 х : і А ; З ї : 2 х ї з ї 234 х : і у ; у ! ї У ; Я ; і ; й ша НН з р Її кх мік зп й 5 о 1 що з Б - і ре Темнература СС
Фіг. 22 ага дз : таітета! (Узгодження два тета/тета ХК : і Е : : і ї - : ї ВЕ УЗ З ! в, КМ | ї з : і: В Е в : : ! ; Ж задо оз ; ,ї КЕ ХВ с: їх щ В ї : кА й З Ед З ї БАК ж В : З Ой І! и Це ХОЩУ їх зер : т 1 4 ОО о - р 7 і З Її: «ПН Й які Бен в а Ам Кк ; сх ах ; КК ЧК м їх ВЕ ОК Ох хх у З есе а шо й й А ДМ, дж жоден водички д М КЕ В їх Я с 4 с 5 ВЕЖ - -- Ка 2-Кета (Узголпження два тета!тета) І-І НВ
Фіг. 2 ків У спря : пн В МодДже пенні - Б ї . ну Ії б ! ' | в ше Кк у ! -й - її і ! Як Кк !
жо . - - ї ! - ' 2 я і в | ! ш І щ і і Е ов :
Ж. х і ; ! - і і і і ї ї В о Що 18 СЯ КЕ КЕ Температура СС
Фіг. 24 4 : ї от х ж те ї ї соні :
-- . ї В 4 і фу фен Щ : М: х : і :
ЖК. і / Бог ж ї ї сш і як 4 4 : т У ї ї ї В Є у ї ї : ї х ї ї зт і ї М ї : а х їх ї ї Е : 1 : 4 х : 04 і : Мт ся ях та тд за дк Ї З КК їЄ що я зо Температтра (СЛ
Фіг. 25
2-55 НН дн - ет и в р
С Ж. тк хі ка, ой У ж
Ж . рт ї М І го з ДАЧ де пок че ї ЩЕ ях у фей Кен 3 пл х се но й ще о в у. ех о ані У че ТА де х Ст шип : маса о че ау у ИН а С шт? т ке кВ Мей у ле "АК Кей же М - БЖ ГУ ї Мей нку у ЗМ м ; то Крос соня й В кн ка . е де , ех См ж: дк ДЯ УК Я хе Ж ях у дк. х ще 7 МУ С рус Су о » дж В Е лу й ще Ст Є дк З У й ї що ста укук я їй ше нн 2 р пріо ОТ до нн у. й - ж БУЛО З нин Мен пд Ко я Я г. Б 5 ке ок, о вк, М сх
Фіг. 26 о що ; З с 2-5 Ф У ля ія їй г: Шк ей її У, ся ву їз а в и В и В т с орі ще Сава СН СК. я ДЮ ле О и с ий шоу ох таж. и о і ом до АКА у уж Й Зі : Ех |З З дж КЕ я В ку ж х Й їі ск З он о и Іза ВН в ВУ ях : БОГ Ж М я а ї щі Ї : Я в 5 Ї ер в рН ; З ЕК М ї3 ай А х З Ду ан Зк Я й 5 Н Те Кз: Як о Я ж в і ; і В, Ь ? М ен а, З й ї 7 й ока и ве со. З релі що я Х. Се У 5 т ку сх що х їх й День кл с М Ме Же шк нє ; чо х. їх т ек ч і З ет й й ВЕ ШУ Хе у РН Та «і дл я 4 й ек З БОБИ В див Ме ех А й Ні х щ. ї ве : З с Її ах ї в З ; І ї
Фіг. 27
' , ' а шо я . 5 2 фе для ї х Б ЩО» ї жом ї ж п Е ї і НІ Х й Поу г : В ї ї 1У 3 х хх. 4 їх їх й п ери М ен : т т ї се поет ре Не КК Кене чЕ лЕ а ОТ 3 - : М 15 І х в ї Є Ка Ж Кк й І З-Тетлігралі і Уест ТО Еш І ЗБ ПК пкт : роя 7 т ї т : о І ї У є Н х х ; ! х ї сен м. . в Я ї 3 і і Кн 4 ї ! ! нн уттнннннннтнтовн ЕЕ і су дет т : Ж зд. ЗБ Дж Ні : я я Дяк ті ов т ї с. : ; - 1 М : - оо й а ! з 5 Я 5 я : ї ї В і ї : Е ! ; : го ; Її з те і са Я ї БВ 4 ї І ! і : щі Тв и їх З В ЩО ів пе що хе во Температува СО) Що шо и У її с Во А ее 4 с, в а ЩІ аю х Кт гів Ме й се сут М 7 сл х ве і В са Кн пері я гі ЗЕ з ЕК ет Ша щи ей пт З я ж - М КБ Се а У і А КЕ д ре Би ї щОще ль Ж дон х -й кре ин СИ пер г лась пон Е КТ ших М о ВЕ я у ФК Ме я ме дини т х і ит я ОА ех ша КН 5 СО ії я ТІ ОК У і А М їх еВ тус ке т п ш чий ЩЕ у не о Я. фрори спжту М г ї сл, Ева ЛИ не їх Щі ку Б Га вет р ТВ, Жено ТК КС ж дексщо В. пе М я Не: че ех дурня - шк и Я ж. тавевї и ої що о; се Що КЕ с о бе ня » не Яр з Не ї й да пря тТї Я де Ще Су нн ект Е хх х ТА я якбе Ге р вкдоютйя ж ХЕ йКх Ех пло пе жи і Кен ї ук х а те ще ЛЕ ен ер ки 7 Ук:
Фіг. 30 а і кв с пря Її Її Б пенею ; ї . | ме я с. деєе ес с й КМ, і ВЕК ч м ші во» / Костел с же А пев он Ї Я увесь Мао с и домен і Що дуб сс З дир Чи : і ги ук ух те ден жов ї їх ; софта, й та я й, Б / у : я ї те ч Я ще р шо і Ку яру У що вх М я Її мч і! ій ЗА не жо - ї сетей а В х ї ен я 2 Й і ї й і з яд Ще. й Ї ї ху вх М ни мих їх У «5, Во шої В і ку шо ВО Зк се і і З чук К Я «те не і! : Її у У зу ще Кри В б. «М од ї Її -Ї З Є пен фо Мука і і Й опали й От Ж, і о лллестесттогогогтоогтт У і; я і
Фіг. 31 вул. пенні птн нн ні нн пн нн нні нні нн, ЩО : ; ! : і : 4 : ! ї і ї і і дере ск і - ЩЕ й : в ж | НІ ; ня ш 4 ї і ш ї ї : І : Шон Ї ї : от АККЕ Я ї ї ;
що. : і і ж ш і Е : ; що і ї і ; в ЕЕ Но : ї ! пе ост і ї Е ; зони ! ї х З - ЗК -і т їЕ З - ЯК - ї ї : і ї і ї : і ко. і х ; зі ВН ї 3 х ; ' її 5 ї Ех ІЧ і ї х ї КЕ : я пеКхллиий Мовей ами хи Ж х х : ї ТЯ й ин в ВН ОБО но бодріквсвоск ра февонн я й ях у се ке В в І: КЕ й В рі пр Ще с-Тетаіграл.ї
Фіг. 2 й й ї ; з кВ о бедет т віао , а у ї зла й? в : НН Помнаин ' М їз з. ї ВУЄ те і т ї ко: . і пк т х к ик А І у З - ДЯ з Ки У о г ах я меч ТО Дю А в . я і щи х | У. хо х Ох косу ї | ; -- ва 0 у І У А ТЕТ Кк Зк я ко ві ЗІ Джт х | . ї 5 Хе ї ЧЕ : р Ка - х х і Е: ь і ХХ щі ТІ х | Кі - Я і 1 з г ш в ї хі ї і є : ї 1: і і Е т в Я Ї 2 Е У х | 2 ж КЕ щ 4 ; в ет точ ; 5 ! шо Я ддаллкллаялкклиАняннККААНАККяю г ї ' й ' я , Е і Н ! Е стю иа 3 . мас : пит 2 й . щ т ща ОКУ лю ЗЕ лит чих? З Ко я Іо хх І ще -Е "Єр ке юкх пз Температура С
Фіг. 55 т г з кг на НІВ С Га йон зро ж Тк а дов сту Ех щи 7 че КУ ре. ско сис мч ше Де: чі иа Кн СБ ОС Ку он Вон ЗК ню ню бе З жа р шві, сут со че а ід Тв Ей УК ти ко ові В: - кі мя й Мі кас я як я
-с . оку и УЕЗ й иа СІ А ма -т сх Ен т Ру, МК. ок з М іч т со ій ай неп ще п, ва воза НА ж 030 в с-х Ех АС р А ТК а ! в й жу ОВ б со о У ях Як он ТЕ с аз
Фіг. 34 й до З Кк як й Й С у пр щ ту , і Ж ет, й ке: ; Б Он ХУ В 1 в Здшжн Ї У г й ії т щей її
4 ї. Д ї їх КІ В. шо Е й, ви І и. о Бр мя з д 1 Я: - і КК х Ш що У н дяк Ж і, Ї к ДКС дудюююююхик Кок АКА яки, ий фа сдшт НЯ з, ОО У НЕ М
Фіг. 35
ЗИ о і ВО т : : КУ : і ї ла к З ї КЕ ям Е З БАК і : З Е шо 4 Е : : шо 5 З : ї пох ще :Е ІЗ ща жили КУ 1 І5 - Б ЩО І. В. і. що НЕ ШК її кх ; НЕ 1 ЕК. ш Н НЕ хх її - З : хх їх її реучек ї ЗЕ їх ї тк
Не . ТО. ро і шхї «ХХ ОО : : хі Щи От ВО : Я В м т БЕ г: З пи Ді ЩО ї ККУ 3 . ох и А І ЯН пі ух Хх щ й З х 5 сао а ММ о Фах ОМ «В х. сну Човен ютера об дя УКХ Хохджу Хжонкоютимий Межі 0 Зкбоюке жи дн М ен Манн км й КК ев фр КК ЕК й ще я з ЧК зм чу 5 І із Ко ї5 І в 2-їета (град)
Фіг. йо Я лиже, їх яв х КК бу Іду Ї "кнеклежля ї я сок кдух ще соло ; і Я ву іа ше 135 о дж У а видих : яжя ї з - ; -х х нако ; ; діння хххААААЖАХХХХХХХ М го : х ї 4 яку ! я Ку рфнях ї щ , че 2 сух пух ех 7 БИ ї КОЮ і : г що З Ї Ах зв З - 4 і "ЗХ Дж ій ії. в ек, її у ав а У З 5 11 Її ше її 13 і - г є 15 З я сени - З ТЕ х 3 ж « задастащух то ї ЗЕ щі жк ак Її х : ш ік з ї У х г й. а їз 8 -- шк КУ з В х ї я КЕ ї х й ш ше Кк й : В 3 : ше З п. З Кк З З убннннеетттососввнннннннтятнт Я і і і 4 з Хо их щу ї Ву З ї «Ж ееечккестетхскктуктуу укусу кскюхссчукчукх фест ссрсссудктетисове Й й її чук 54 Те ка мл Ї В 5 це 155 в КЗ КВ Ка
- . . зт рем Температера С
; вВавев в ж зч«нжкишиЕнниниКВАсшВНКже яв З Є шви І Бе ХК ХК ух М М ТК а ЕК и КИ у руки хо М - Км Кр ото Ж Ко вони МА А А их йо дини ж МА ЗЕМ и и и ноя у Би ши є : ! З їх і х ї : і І : і х ВХ, й сш чаишшших, чи вже сккюнюєкюкюкюню кети Хостесс кн ско кух ких яви дя з з я яко «ен с « роти триттртитутюттьтитртттритюта тири тури туру МП рр
Фіг. ЗВ Нрофілі залежності гередньої концентрації в плазмі крові від част для «сполуки І після введення РО дози сполуки оЇ у чотирьох формах за ід мг/кг у щрерів З Вільна сснова тину А ще: чинне КМЕе КК КАК. ж аку Я й сне ГНИЄ. їх - з - ! -аееаТНтТрат тт З я ї ц 5 а ; «ее Мізлезт ТНПУ А. - ХУ а й Мт тотожне сага - й і ія Х - ЩЕ - З
Е . ве і ж г. й х х х х і ЩА она нтчедення тт отчет дев вокнч я сооктр свв офнкннятнннн Б а в'я З 8 8 ме час (гола
Фіг. 39
UAA202003279A 2017-11-02 2018-11-02 Співкристали, фармацевтичні композиції на їх основі та способи лікування, які передбачають їх застосування UA127380C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762580501P 2017-11-02 2017-11-02
PCT/US2018/058930 WO2019090059A1 (en) 2017-11-02 2018-11-02 Cocrystals, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127380C2 true UA127380C2 (uk) 2023-08-02

Family

ID=64572453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003279A UA127380C2 (uk) 2017-11-02 2018-11-02 Співкристали, фармацевтичні композиції на їх основі та способи лікування, які передбачають їх застосування

Country Status (16)

Country Link
US (3) US11345677B2 (uk)
EP (1) EP3704101A1 (uk)
JP (3) JP7335877B2 (uk)
KR (2) KR20240166601A (uk)
CN (2) CN111527076B (uk)
AU (2) AU2018360827B2 (uk)
CA (1) CA3081535A1 (uk)
EA (1) EA202091112A1 (uk)
IL (2) IL305426B2 (uk)
MA (1) MA50526A (uk)
MX (2) MX2020004513A (uk)
PH (1) PH12020550462A1 (uk)
SG (1) SG11202003612VA (uk)
TW (2) TWI839131B (uk)
UA (1) UA127380C2 (uk)
WO (1) WO2019090059A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200085832A1 (en) * 2019-11-22 2020-03-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogs of an organic compound
AR123228A1 (es) 2020-08-12 2022-11-09 Servier Pharmaceuticals Llc Formas en estado sólido de un compuesto orgánico
WO2023192565A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Servier Pharmaceuticals Llc Methods of treating enhancing brain tumors using combination therapy
AR133332A1 (es) 2023-07-25 2025-09-17 Servier Lab Sales, cocristales, composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos de tratamiento que implican los mismos
WO2025060940A1 (zh) * 2023-09-18 2025-03-27 贝达药业股份有限公司 突变型idh抑制剂化合物及其盐的固体形式
EP4538262A1 (en) 2023-10-12 2025-04-16 Sandoz Ag Cocrystals of vorasidenib
WO2025168757A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Les Laboratoires Servier Process for the preparation of vorasidenib

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX382354B (es) * 2010-11-01 2025-03-13 Celgene Car Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CN111527076A (zh) 2020-08-11
US20220363661A1 (en) 2022-11-17
SG11202003612VA (en) 2020-05-28
JP2021501766A (ja) 2021-01-21
JP2024113028A (ja) 2024-08-21
JP7335877B2 (ja) 2023-08-30
US20210198234A1 (en) 2021-07-01
EP3704101A1 (en) 2020-09-09
AU2024203186B2 (en) 2026-04-16
IL274123B2 (en) 2024-01-01
US11851417B2 (en) 2023-12-26
IL305426B2 (en) 2024-10-01
TWI796377B (zh) 2023-03-21
KR102731624B1 (ko) 2024-11-19
MA50526A (fr) 2020-09-09
US11345677B2 (en) 2022-05-31
US20240343705A1 (en) 2024-10-17
WO2019090059A1 (en) 2019-05-09
CA3081535A1 (en) 2019-05-09
AU2018360827A1 (en) 2020-05-14
AU2024203186A1 (en) 2024-05-30
CN111527076B (zh) 2024-03-12
IL274123A (en) 2020-06-30
JP7499377B2 (ja) 2024-06-13
JP7780576B2 (ja) 2025-12-04
KR20240166601A (ko) 2024-11-26
AU2018360827B2 (en) 2024-02-22
TW201930285A (zh) 2019-08-01
PH12020550462A1 (en) 2021-03-22
IL305426B1 (en) 2024-06-01
MX2020004513A (es) 2020-09-17
JP2023093666A (ja) 2023-07-04
TW202337885A (zh) 2023-10-01
CN118359585A (zh) 2024-07-19
MX2022014792A (es) 2023-01-16
IL274123B1 (en) 2023-09-01
IL305426A (en) 2023-10-01
BR112020008598A2 (pt) 2021-01-26
KR20200095480A (ko) 2020-08-10
EA202091112A1 (ru) 2020-07-23
TWI839131B (zh) 2024-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127380C2 (uk) Співкристали, фармацевтичні композиції на їх основі та способи лікування, які передбачають їх застосування
EA048730B1 (ru) Сокристаллы, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения, предусматривающие их применение
EA042081B1 (ru) Сокристаллы, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения, предусматривающие их применение
US20250041283A1 (en) Cocrystal of an idh1 inhibitor, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving the same
US20250034109A1 (en) Salts, cocrystals, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving the same
BR112020008598B1 (pt) Cocristal, composição farmacêutica e usos de um cocristal ou de uma composição farmacêutica
CN121969614A (zh) Idh1抑制剂的共晶、其制备方法、其药物组合物及涉及其的治疗方法
KR20230145402A (ko) 치료적 활성 화합물 및 이의 사용 방법
EA050372B1 (ru) Терапевтически активные соединения и способы их применения