UA128114C2 - Тверді форми 3-((1r,3r)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2h-піридo[3,4-b]індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу і способи одержання конденсованих трициклічних сполук, що містять заміщене фенільне або піридинільне угруповання, в тому числі способи їх застосування - Google Patents

Тверді форми 3-((1r,3r)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2h-піридo[3,4-b]індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу і способи одержання конденсованих трициклічних сполук, що містять заміщене фенільне або піридинільне угруповання, в тому числі способи їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA128114C2
UA128114C2 UAA202100182A UAA202100182A UA128114C2 UA 128114 C2 UA128114 C2 UA 128114C2 UA A202100182 A UAA202100182 A UA A202100182A UA A202100182 A UAA202100182 A UA A202100182A UA 128114 C2 UA128114 C2 UA 128114C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
crystalline form
formula
day
application
Prior art date
Application number
UAA202100182A
Other languages
English (en)
Inventor
Чоль Кхуен Чунк
Цзе Сюй
Ханс Ідінг
Ханс ИДИНГ
Кайл Клагг
Майкл Діел
Майкл Диел
Алєк Феттес
Алек ФЕТТЕС
Френсіс Госселін
Фрэнсис Госселин
Нгіап-Кіє Лім
Нгиап-Кие Лим
Ендрю МакКлорі (померлий)
Эндрю МакКлори (умерший)
Хаймін Чжан
Хаймин Чжан
Парома Чакраварті
Парома ЧАКРАВАРТИ
Картік Нагапуді
Картик Нагапуди
Сара Робінсон
Сара Робинсон
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=67441580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA128114(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA128114C2 publication Critical patent/UA128114C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Відповідно до даного винаходу запропоновані тверді форми, солі, такі як сполука B, і композиції на основі 3-((1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2H-піридo[3,4-b]індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу, способи їх синтезу і способи їх застосування в лікуванні раку.

Description

Перекресне посилання на споріднені заявки
Ця заявка на патент, що не є попередньою, просить пріоритет попередньої заявки на патент
США Мо 62/687930, поданої 21 червня 2018 р. і попередньої заявки на патент США Мо 62/719896, поданої 20 серпня 2018 р., кожна з яких включена в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті і для всіх призначень.
Перелік послідовностей
Ця заявка включає шляхом посилання Перелік послідовностей, представлений разом з даною заявкою у вигляді текстового файла з назвою РЗ4807-У/О 5І хі, створеного 12 червня 2019 р. розміром 16,4 кілобайт.
Область винаходу
Згідно з даним винаходом запропоновані тверді форми 3-(1А, З38)-1-(-2,6-дифтор-4-(1-(3- фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-Б|індол-2-іл)- 2,2-дифторпропан-1-олу і способи їх застосування в лікуванні раку. Крім того, в даній заявці описані способи одержання конденсованих трициклічних сполук, що містять заміщене фенільне або піридинільне угруповання.
Попередній рівень техніки
Конденсовані трициклічні сполуки, що містять заміщене фенільне або піридинільне угруповання, включені в об'єм даного винаходу, корисні як агенти, спрямовані на рецептори естрогенів ("ЕК").
ЕК являє собою ліганд-активований регулюючий транскрипцію білок, який опосередковує індукування ряду біологічних ефектів шляхом своєї взаємодії з ендогенними естрогенами.
Ендогенні естрогени включають 17ф8 (бета)-естрадіол і естрони. Виявлено, що ЕК має дві ізоформи, ЕК-а (альфа) і ЕК-В (бета). Естрогени і рецептори естрогенів залучені в ряд захворювань або станів, таких як рак молочної залози, рак легенів, рак яєчників, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак ендометрія, рак матки, а також інші захворювання або стани. ЕКа-спрямовані агенти володіють особливою активністю в умовах метастатичного перебігу захворювання і придбаної стійкості. ЕКа-спрямовані агенти описані в публікації заявки
США під номером 2016/0175289.
Корисні способи отримання конденсованих трициклічних сполук, що містять заміщене
Зо фенільне або піридинільне угруповання, описані в публікації заявки США під номером 2016/0175289. Однак, існує потреба в удосконалених способах отримання ЕКа-спрямованих агентів.
Ідентифікація та вибір твердої форми фармацевтичної сполуки є досить складним завданням. Відмінності в твердих формах таких сполук впливають як на фізичні, так і хімічні властивості і можуть впливати на процес обробки, стабільність, біодоступність, склад і спосіб зберігання фармацевтичних сполук. Не існує ніякої надійної прогнозованості властивостей твердої форми та її корисності як кристалічної або аморфної твердої речовини. Кристалічні тверді речовини можуть вважатися корисними, наприклад, для забезпечення фізичної або хімічної стабільності, в той час як аморфні тверді речовини можуть вважатися корисними, наприклад, в плані поліпшення розчинності та підвищення біодоступності.
Суміші кристалічних речовин виникають як наслідок поліморфізму. Апріорі неможливо предбачити, чи існують кристалічні форми сполуки, не говорячи вже про те, чи можуть бути одержані або виділені кристалічні форми. допе5 еї аї., 2006, Рпаптасешіса! Сосгузіаів: Ап
Етегодіпа Арргоасі о РНузіса! Ргорепу Епнапсетепі" МА5 Виїеїп, 31: 875-879 (в даний час, як правило, неможливо шляхом обчислень передбачити кількість спостережуваних поліморфів навіть у найпростіших молекул). Така кількість можливих твердих форм обумовлює наявність різних хімічних і фізичних властивостей у фармацевтичної сполуки і може спричинити сильний вплив на розробку, стабільність продукту і просування його на ринок.
Рецептор естрогенів ('ЄК") являє собою ліганд-активований регулюючий транскрипцію білок, який опосередковує індукування ряду біологічних ефектів шляхом своєї взаємодії з ендогенними естрогенами. Ендогенні естрогени включають 178 (бета)-естрадіол і естрони.
Виявлено, що ЕК має дві ізоформи, ЕК-а (альфа) і ЕК-В (бета). Естрогени і рецептори естрогенів залучені в ряд захворювань або станів, таких як рак молочної залози, рак легені, рак яєчників, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак ендометрія, рак матки, а також інші захворювання або стани. Існує потреба в нових ЕКа-спрямованих агентах, які мають активність в умовах метастатичного перебігу захворювання і придбаної стійкості. Відповідно, зберігається необхідність у протиракових видах терапії за участю конкретних твердих форм.
Стисле викладення суті винаходу
Даний винахід передбачає вирішення вищезазначених проблем та інших проблем даної бо галузі техніки.
Відповідно до одного з аспектів даного винаходу запропоновано сполуку, сполуку В, що має назву 3-(1А8, З38)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)яаміно)феніл)-З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-фб|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу тартрат, яку описано в даній заявці.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована кристалічна форма сполуки В, яка має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, що містить піки при 19,32; 20,26; 21,63; 23,28 або 24,81520,1728 (з 0,172).
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована кристалічна форма сполуки В, що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, що містить піки при 11,49; 12,54; 19,16; 19,42 або 24,6750,1728 (з 0,1728).
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована кристалічна форма сполуки В, що має по суті таку картину дифракції рентгенівських променів на порошку, як показано на Фіг. 10 або фіг. 14.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована кристалічна форма сполуки В, що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, що містить піки при 11,31; 15,70; 16,54; 19,10 або 22,76:20,1728.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована кристалічна форма сполуки В, що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, що містить піки при 12,52; 15,90; 19,66; 20,65 або 24,99:20,1728.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована кристалічна форма сполуки В, має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, що містить піки при 11,46; 12,51; 19,29; 19,42 або 20,23:50,1729.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано аморфну тверду речовину, що містить сполуку А.
Крім того, згідно з даним винаходом запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку В або її кристалічну сіль. Такі сполуки та фармацевтичні композиції можуть бути використані в способах лікування раку, зазначених в даному описі.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (ІМ) або її солі, зазначених в даному описі. Спосіб включає (1) приведення у взаємодію
Зо присутніх в реакційній суміші сполуки формули (І), описаної в даній заявці, органічного розчинника і тіонілхлориду з утворенням сполуки формули (Іа), описаної в даній заявці, і (2) приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (Іа), каталізатора, окислювача і розчинника з утворенням сполуки формули (І), описаної в даній заявці. Спосіб додатково включає приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (І) і сполуки формули (Ії), описаній в даній заявці, в органічному розчиннику з утворенням сполуки формули (ІМ) або її солі, описаної в даній заявці.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (МІ) або її фармацевтично прийнятної солі, описаній в даній заявці. Спосіб включає приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (ІМ), описаної в даній заявці, сполуки формули (М), описаній в даній заявці, або сполуки формули (Х), описаній в даній заявці, і органічного розчинника з утворенням сполуки формули (МІ), описаній в даній заявці.
Спосіб додатково включає приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (МІ), органічного розчинника і сполуки формули (МІ), описаній в даній заявці, або її солі з утворенням сполуки формули (МІЙ) або її солі.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (МІ) або її фармацевтично прийнятної солі, описаній в даній заявці. Спосіб включає приведення у взаємодію сполуки формули (ЇХ), описаної в даній заявці, або сполуки формули (Х), описаної в даній заявці, сполуки формули (ІМ), описаної в даній заявці, які присутніх в реакційній суміші, і органічного розчинника з утворенням сполуки формули (МІ) або її солі, описаної в даній заявці.
Згідно з ще одним аспектом даного винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (ІХ) або її солі, описаної в даній заявці. Спосіб включає приведення у взаємодію сполуки формули (Х), описаної в даній заявці, сполуки формули (МІЇ) або її солі, описаної в даній заявці, які присутніх в реакційній суміші, і органічного розчинника і каталізатора з утворенням сполуки формули (ХІ) або її солі, описаної в даній заявці.
Згідно з ще одним аспектом даного винаходу запропоновао спосіб отримання сполуки формули (ІІ) або її солі, описаної в даній заявці. Спосіб включає приведення у взаємодію сполуки формули (ХІЇ), описаної в даній заявці, сполуки В, які присутніх в реакційній суміші, і органічного розчинника з утворенням сполуки формули (ХІЇЇ), описаної в даній заявці. бо Згідно з ще одним аспектом даного винаходу запропоновано сполуку формули (ХМІ),
описану в даній заявці.
Більш того, згідно з даним винаходом запропонований спосіб отримання сполуки, що має формулу (ХХ), причому цей спосіб включає приведення в контакт сполуки формули (ХХІ), описаної в даній заявці, з білюом трансаміназою з утворенням сполуки формули (3). Сполуку формули (3) приводять у контакт із сполукою формули (Ії), описаною в даній заявці, з утворенням сполуки формули (ХХ).
Втілення даного винаходу можна зрозуміти більш повно, звернувшись до докладного опису і прикладів, які призначені для ілюстрації необмежувальних втілень.
Стислий опис фігур
На Фіг. 1 зображено картину дифракції рентгенівських променів на порошку (ХКРО) для
Форми А сполуки В.
На Фіг. 2 представлені результати термогравіметричного аналізу (ТОА) і диференціальної скануючої калориметрії (0532) для Форми А сполуки В.
На Фіг. З показано одержане із застосуванням РІ М (мікроскопія в поляризованому світлі) зображення для Форми А сполуки В.
На Фіг. 4 зображено картину ХКРО для Форми В сполуки В.
На Фіг. 5 представлені результати ТОА і О5С для Форми В сполуки В.
На Фіг. 6 показано спектр "С ттЯМР (твердотільний ядерний магнітний резонанс) для
Форми В сполуки В.
На Фіг. 7 показано спектр "РЕ ттЯМР для Форми В сполуки В.
На Фіг. 8 показано графік сорбції/десорбції води для Форми В сполуки В.
На Фіг. З9а показано зображення, отримане з застосуванням скануючої електронної мікроскопії (ЗЕМ); на Фіг. 960 показано отримане з застосуванням РІ М зображення для Форми В сполуки В; на Фіг. 9с показано розподілення частинок за розмірами (РБО) для Форми В сполуки
В.
На Фіг. 10 зображено картину ХКРО для Форми С сполуки В у порівнянні з Формою А і
Формою В сполуки В. Було виявлено, що Форма С являє собою суміш Форми А і Форми В.
На Фіг. 11 представлені результати ТОА і О5С для Форми С сполуки В.
На Фіг. 12 зображено картину ХКРО для Форми О сполуки В.
Зо На Фіг. 13 представлені результати ТОА і О5С для Форми О сполуки В.
На Фіг. 14 зображено картину ХЕРО для Форми Е сполуки В.
На Фіг. 15 представлені результати ТОА і О5С для Форми Е сполуки В.
На Фіг. 16 зображено картину ХКЕРО для Форми Е сполуки В.
На Фіг. 17 показано графік динамічної сорбції парів (Ю0М5) для Форми Е сполуки В.
На Фіг. 18 представлені результати О5С для Форми Е сполуки В.
На Фіг. 19 зображено картину ХКРО для Форми с сполуки В.
На Фіг. 20 представлені результати ТОА і О5С для Форми о сполуки В.
На Фіг. 21 показано накладення картин ХКРО для Форми А, Форми В, Форми С, Форми 0,
Форми Е і Форми С сполуки В.
На Фіг. 22 зображено картину ХКРО, одержану в аналізі властивостей стисливості для
Форми В сполуки В.
На Фіг. 23 показано спектр "ЕЕ ттЯМР, одержаний в аналізі властивостей стисливості для
Форми В сполуки В.
На Фіг. 24 представлені результати ОС, одержані в аналізі властивостей стисливості для
Форми В сполуки В.
На Фіг. 25 показані шляхи фазового перетворення для Форм А, В, О і Е сполуки В.
На Фіг. 26 показані шляхи фазового перетворення при одержанні Форми В сполуки В з
Форми ЕК.
На Фіг. 27а зображено картину ХКРО для Форми 1 сполуки С; На Фіг. 276 зображено картину
ХЕРО для Форми 2 сполуки С.
На Фіг. 28 представлені результати ТОА і О5С для Форми 1 сполуки С.
На Фіг. 29 показано отримане з застосуванням РІ М зображення для Форми 1 сполуки С.
На Фіг. 30 зображено картину ХКРО для Форми М сполуки 0.
На Фіг. 31 представлені результати ТОА і О5С для Форми М сполуки 0.
На Фіг. 32 зображено картину ХКРО для аморфної форми сполуки А.
На Фіг. 33 представлені результати ТОА і О5С для аморфної форми сполуки А.
На Фіг. 34 показана життєздатність клітин в клітинної лінії ЕК». раку молочної залози в разі застосування сполуки В в порівнянні з 6ОС-0810 і 50С-0927.
На Фіг. 35 показано вплив на об'єм пухлини сполуки В в дозі 0,1 мг/кг і 1 мг/кг у порівнянні з бо 2000-0927 в дозі 100 мг/кг.
На Фіг. Зба представлені результати сканування способом комп'ютерної томографії (СТ), а на Фіг. 360 представлені результати сканування способом РЕ5-РЕТ (позитронно-емісіонна томографія з використанням "ЗЕ-фторестрадіолу) пацієнта з раком молочної залози, який отримував лікування сполукою В.
На Фіг. 37а представлені результати СТ-сканування, а на Фіг. 3765 представлені результати
ЕЕБ-РЕТ-сканування другого пацієнта з раком молочної залози, який отримував лікування сполукою В.
Детальний опис
Якщо не вказано інше, то всі технічні та наукові терміни, використані в даному описі, мають те ж саме значення, яке зазвичай розуміється фахівцем середньої кваліфікації в області техніки, до якої даний винахід відноситься. Див., наприклад, зіпдієїюп еї аІ., СІСТІОМАКУ ОБГ
МІСВОВІОГ ОсіМ АМО МОГ ЕСИЇ АВ ВІОГ ОС, 2па єд., 9). М/Пеу в Боп5 (Мем Мої, МУ 1994); затьгоок еї аі., МО ЕСШГ АВ СІ ОММІМОа, А ГАВОВАТОВУ МАМИШАЇ.,, Со брііпд5 Нагрог Ргез5 (Со Зргіпд5 Нагброг, МУ, 1989). Будь-які способи, пристрої і матеріали, аналогічні або еквівалентні таким, що описані в даній заявці, можна використовувати при практичному застосуванні даного винаходу.
Наступні далі визначення наведені для полегшення розуміння деяких термінів, часто використовуваних в даному описі, і не призначені для обмеження обсягу винаходу. Всі посилання, які використовуються в даному описі, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Як використано в даному описі і якщо не вказано інше, терміни "близько" і "приблизно, " при посиланні на дози, кількості або масові відсотки інгредієнтів в композиції або лікарській формі, означають дозу, кількість або відсоток за масою, які, як визнано фахівцем середньої кваліфікації в даній області техніки, забезпечують фармакологічний ефект, еквівалентний ефекту, одержуваному в результаті застосування зазначених дози, кількості або процента по масі.
Еквівалентні доза, кількість або відсоток за масою можуть перебувати в межах 30 95, 20 95, 15 95, 10 Ов, 5 У, 1 95 або менше від зазначених дози, кількості або процента по мавсі.
Як використано в даному описі і якщо не вказано інше, терміни "близько" і "приблизно", при посиланні на чисельне значення або діапазон значень, які використовуються для
Зо характеристики конкретної твердої форми, описаної в даній заявці (наприклад, при посиланні на значення піків ХЕКРО), вказують на те, що це значення або цей діапазон значень можуть відхилятися від заданого значення в ступені, що вважається розумним для фахівця середньої кваліфікації в даній області техніки, при цьому все ще описуючи тверду форму. В одному з втілень значення положення піків ХКРО може варіювати на величину дожб0,1729 (абож0,05 градуса 28), все ще описуючи конкретний пік ХКРО.
Як використано в даному описі і якщо не вказано інше, кристал, який є "чистим", означає, що він по суті не містить інших кристалічних або аморфних твердих речовин або інших хімічних сполук і містить менше ніж приблизно 10 95, 9 95, 8 Зо, 7 Ус, б о, 5 У, 4 90, З Зо, 2 У, 1 Зо, 0,5 95, 0,4, 0,395, 0,2 90, 0,1 95, 0,05 95 або 0,01 95 однієї або декількох інших твердих форм з розрахунку по масі. Виявлення інших твердих форм може бути виконано, наприклад, із застосуванням дифракційного аналізу, термічного аналізу, органічного елементного аналізу іМабо спектроскопічного аналізу. Виявлення інших хімічних сполук може бути виконано, наприклад, із застосуванням мас-спектрометричного аналізу, спектроскопічного аналізу, термічного аналізу, органічного елементного аналізу і/або хроматографічного аналізу.
Якщо не вказано інше, терміни "сольват" і "сольватованих", використані в даному описі, відносяться до твердої форми речовини, що містить розчинник. Терміни "гідрат" і "гідратований" відносяться до сольватів, де розчинником є вода. Терміни "сольват" і "сольватованих", використані в даному описі, також можуть відноситися до сольвату солі, співкристала або молекулярного комплексу. Терміни "гідрат" і "гідратований", використані в даному описі, також можуть відноситися до гідрату солі, співкристала або молекулярного комплексу.
Термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до розріджувача, ексципієнта або носія в композиції, сумісного з іншим(ими) інгредієнтом(іами) даної композиції і таким, що не надає шкідливого впливу на свого реципієнта.
Сполука А означає сполуку, що має структуру:
Ме
СС мо га и ЕЕ ОН
НМ
ЗХ і має назву 3-(1А, З3Н)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3З-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-г2-іл)-2,2-дифторпропан-1-ол, включаючи її фармацевтично прийнятну сіль. Сполука А може являти собою сіль винної кислоти, описану в двній заявці (наприклад, сполука В). Сполука А може являти собою сіль фумарової кислоти, описану в даній заявці (наприклад, сполука С). Сполука А може являти собою малонатну сіль, описану в даній заявці (наприклад, сполука 0).
Термін ""верда форма" відноситься до фізичної форми, яка переважно не перебуває у рідкому або газоподібному стані. Тверда форма може являти собою кристалічну форму або їх суміш. У деяких втіленнях тверда форма може являти собою рідкий кристал. У деяких втіленнях твердою формою сполуки А є Форма А, Форма В, Форма С, Форма 0, Форма Е, Форма Е, Форма б, Форма 1 або Форма 2, аморфна тверда речовина або їх суміш. В одному з втілень твердою формою сполуки А є тартратна сіль. В іншому втіленні твердою формою сполуки А є фумаратна сіль або їх суміш. Твердої формою може бути кристалічна форма, визеначена в даному описі.
Термін "у формі кристала" або "кристалічна форма" відноситься до твердої форми, яка є кристалічною. У деяких втіленнях кристалічна форма сполуки, описаної в даній заявці, може по суті не містити аморфних твердих речовин і/або інших кристалічних форм. У деяких втіленнях кристалічна форма сполуки, описаної в даній заявці, може містити одну або декілька аморфних твердих речовин і/або одну або декілька інших кристалічних форм в кількості менше приблизно 195, менше приблизно 2 95, менше приблизно З 96, менше приблизно 4 95, менше приблизно 595, менше приблизно 6 95, менше приблизно 7 95, менше приблизно 8 95, менше приблизно 9 95, менше приблизно 10 95, менше приблизно 15 95, менше приблизно 20 95, менше приблизно 2595, менше приблизно 3095, менше приблизно 3595, менше приблизно 4095, менше приблизно 45 95 або менше приблизно 50 95 по масі. У деяких втіленнях кристалічна форма, описана в даній заявці, є чистою. У деяких втіленнях чистота кристалічної форми сполуки, описаної в даній заявці, може становити приблизно 99 95, 98 95, 97 Зо, 96 У, 95 Ус, 94 95, 93 95, 92 Фо, 91 95 або 90 9.
Термін "аморфний" або "аморфна тверда речовина" відноситься до твердої форми, яка по суті не є кристалічною, як визначено за допомогою дифракції рентгенівських променів. Зокрема,
Зо термін "аморфна тверда речовина" описує неупорядковану тверду форму, тобто тверду форму, у якій відсутній дальній порядок кристалічної решітки. У деяких втіленнях аморфна тверда сполука, описана в даній заявці, може по суті не містити інших аморфних твердих речовин і/або кристалічних форм. У деяких втіленнях аморфна тверда речовина може бути чистою. У деяких втіленнях чистота аморфної твердої сполуки, описаної в даній заявці може становити приблизно 99 95, 98 95, 97 о, 96 9, 95 Фо, 94 95, 93 90, 92 9Уо, 91 90 або 90 95.
Термін "лікування", використаний в даному описі, означає полегшення, повністю або частково, розладу, захворювання або стану або одного або більше симптомів, асоційованих з розладом, захворюванням або станом, або уповільнення або припинення подальшого прогресування або погіршення цих симптомів, або полегшення або усунення причин(и) самого розладу, захворювання або стану. В одному з втілень розлад являє собою рак.
Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки, описаної в даній заявці, з застосуванням якої можна лікувати або запобігати розлад, захворювання або стан або його симптоми, викладені в даному описі.
Визначення в даному описі терміна "пацієнт" або "суб'єкт" включає тварин, таких як ссавці, в тому числі, але не обмежуючись цим, примати (наприклад, люди), велика рогата худоба, вівці, кози, коні, собаки, кішки, кролики, щури, миші, мавпи, кури, індики, перепілки або морські свинки і тому подібні, в одному з втілень це ссавець, в іншому втіленні це людина. В одному з втілень, суб'єктом є людина, який має рак або ризик розвитку раку.
Використані в даному описі терміни "Угруповання" і "замісник" відносяться до атому або групи зв'язаних хімічними зв'язками атомів, який(яка) приєднаний(а) до іншого атому або іншої молекули за допомогою одного або декількох хімічних зв'язків з утворенням тим самим частини молекули.
Використаний в даному описі термін "алкіл" відноситься до аліфатичного насиченого вуглеводневого угруповання з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має 1-20 атомів вуглецю. У конкретних втіленнях алкіл має 1-10 атомів вуглецю. У конкретних втіленнях алкіл має 1-6 атомів вуглецю. Алкіли можливо можуть бути незалежно заміщені одним або декількома замісниками, описаними в даній заявці.
Використаний в даному описі термін "заміщений" відноситься до заміни щонайменше одного атома водню в сполуці або угрупованні на інший замісник або інше угруповання. Приклади таких замісників включають, без обмеження, атом галогену, -ОН, -СМ, оксо, алкокси, алкіл, алкілен, арил, гетероарил, галогеналкіл, галогеналкокси, циклоалкіл і гетероцикл. Наприклад, термін "галогеналкіл" відноситься до тої обставини, що один або більше атомів водню в алкілі (якийй визначено нижче) замінен() або більше атомами галогену (наприклад, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил і т.д.) В одному з втілень термін "заміщений", використаний в даному описі, може відноситися до заміни щонайменше одного атома водню в сполуці або угрупованні, описаній(ому) в даній заявці, на атом галогену або алкіл.
Використаний в даному описі термін "алкілен" відноситься до лінійного або розгалуженого насиченого двовалентного вуглеводневого радикалу з одного-дванадцяти атомів вуглецю і, згідно з іншим аспектом, з одного-шести атомів вуглецю, при цьому алкіленовий радикал можливо може бути незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними в даній заявці. Приклади включають, але не обмежуються цим, метилен, етилен, пропілен, 2- метилпропілен, пентилен і тому подоібне.
Використаний в даному описі термін "алкокси" відноситься до групи формули -О-В", де В" являє собою алкільну групу. Алкоксигрупи можливо можуть бути незалежно заміщені одним або більше замісниками, описаними в даній заявці. Приклади алкоксіугруповань включають метокси, етокси, ізопропокси і трет-бутокси.
Використаний в даному описі термін "арил" відноситься до циклічного ароматичного вуглеводневого угруповання, що має моно-, бі- або трициклічне ароматичне кільце з 5-16 атомів вуглецю в кільці. Біциклічні арильні кільцеві системи включають конденсовані біциклічні системи, що мають два конденсованих п'ятичленних арильних кільця (позначені як 5-5), що
Зо мають п'ятичленне арильне кільце і конденсоване шестичленне арильне кільце (позначені як 5- б ї як 6-5), і мають два конденсованих шестичленних арильних кільця (позначені як 6-6).
Арильна група можливо може бути заміщена так, як визначено в даному описі. Приклади арильних угруповань включають, але не обмежуються цим, феніл, нафтил, фенантрил, флуореніл, інденіл, пенталеніл, азуленіл і тому подібне. Термін "арил" також включає в себе частково гідрогеновані похідні циклічного ароматичного вуглеводневоїго угруповання за умови, що щонайменше одне кільце в цьому циклічноїму ароматичному вуглеводневому угрупованні є ароматичним, при цьому кожне з них є можливо зміщеним.
Використаний в даному описі термін "гетероарил" відноситься до ароматичної гетероциклічної моно-, бі- або трициклічної кільцевої системі з 5-16 атомів в кільці, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, причому інші атоми в кільці являють собою атоми вуглецю. У деяких втіленнях моноциклічні гетероарільні кільця можуть бути 5-6-членними.
Біциклічні гетероарільні кільцеві системи включають конденсовані біциклічні системи, що мають два конденсованих п'ятичленних гетероарильних кільця (позначені як 5-5), що мають пятичленне гетероарильне кільце і конденсоване шестичленне гетероарильне кільце (позначені як 5-6 і як 6-5), і мають два конденсованих шестичленних гетероарильних кільця (позначені як 6- 6). Гетероарильна група можливо може бути заміщена так, як визначено в даному опибі.
Приклади гетероарильних угруповань включають піроліл, фураніл, тіеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотіеніл,
БО бензотіофеніл, індоліл, азаіндоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензооксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, піролопіридазиніл, піролопіримідиніл, піролопіразиніл, тієнопіридазиніл, тієнопіримідиніл, тієнопіразиніл, фуропіридазиніл, Ффуропіримідиніл «|і фуропіразиніл.
Використані в даному описі терміни "галоген", "атом галогену" та "галогенід", які можуть бути використані як взаємозамінні, належать до атому фтору, хлору, брому або йоду як заміснику.
Використаний в даному описі термін "галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, причому один або більше атомів водню в алкільній групі замінені однаковими або різними атомами бо галогену, зокрема, атомами фтору та/або хлору. Приклади галогеналкілу включають монофтор-
, дифтор- або трифтор-метил, -етил або -пропіл, наприклад 3,3,3-трифторпропіл, 2-фторетил, 2,2,2-трифторетил, фторметил, дифторметил або трифторметил.
Використаний в даному описі термін "гідроксіалкіл" відноситься до алкільної групи, при цьому один або більше ніж один атом водню даної алкільної групи замінено на гідроксильне угруповання. Приклади включають спирти і діоли.
Використаний в даному описі термін "гетероалкіл" відноситься до алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який визначений в даному описі, що має від 2 до 14 атомів вуглецю, від 2 до 10 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю в ланцюзі, один або більше ніж один з яких замінений на гетероатом, що вибирають з 5, 0, Р ї М. Необмежувальні приклади гетероалкілів включають прості алкілові ефіри, вторинні і третинні алкіламіни, аміди і алкілсульфіди.
Використаний в даному описі термін "циклоалкіл" означає насичене або частково ненасичене карбоциклічне угруповання, що має моно-, бі- (в тому числі місточкові біциклічні) або трициклічні кільця і від З до 10 атомів вуглецю в кільці. Циклоалкільне угруповання можливо може бути заміщено одним або декількома замісниками. У конкретних втіленнях циклоалкіл містить від З до 8 атомів вуглецю (тобто являє собою (Сз-Св)уциклоалкіл). В інших конкретних втіленнях циклоалкіл містить від З до 6 атомів вуглецю (тобто являє собою (Сз-Св)циклоалкіл).
Приклади циклоалкільних угруповань включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та їх частково ненасичені (циклоалкенільні) похідні (наприклад, циклопентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл), біцикло(|3.1.ФІгексаніл, біциклоїЇ3.1.0)гексеніл, біцикло/3.1.1|гептаніл і біцикло|3.1.1|)гептеніл. Циклоалкільне угруповання може бути приєднано по типу "спіроциклоалкілу", наприклад, "спіроциклопропілу": в й
Використані в даному описі терміни "гетероцикл" або "гетероцикліл" відносяться до 4-, 5-, 6- і 7--ленного моноциклічного, 7, 8-, 9- ії 10--ленного біциклічного (в тому числі місточкового біциклічного) або 10, 11, 12-, 13-, 14 - і 15-членного біциклічного гетероциклічного угруповання, яке є насиченим або частково ненасиченим і має один або декілька (наприклад, 1, 2, З або 4) гетероатомів, вибраних з атомів кисню, азоту та сірки, в кільці, при цьому інші атоми в кільці являють собою атоми вуглецю. У деяких втіленнях гетероцикл являє собою гетероциклоалкіл. У конкретних втіленнях гетероцикл або гетероцикліл відноситься до 4-, 5-, 6- або 7-членного
Зо гетероциклу. Щодо застосування атому в гетероциклічному кільці, атом азоту або сірки також може бути в окисленій формі, а атом азоту може бути заміщений одним або більше ніж одним (С1-Св)алкілом або одною або більше ніж одною групою. До гетероциклу може бути приєднана його бічна група з будь-якого гетероатому або атому вуглецю, в результаті приєднання в якому утворюється стабільна структура. Будь-який з атомів в гетероциклічному кільці можливо може бути заміщений одним або більше замісниками, описаними в даній заявці. Приклади таких насичених або частково ненасичених гетероциклів включають, без обмеження, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піролідиніл, піролідоніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл і хінуклідиніл. Термін "гетероцикл" також включає в себе групи, в яких гетероцикл сконденсований з одним або більше ніж одним арильним, гетероарильним або циклоалкільним кільцем, таким як індолініл,
ЗН-індоліл, хроманіл, азабіцикло|2.2.1|гептаніл, азабіцикло!|3.1.О|гексаніл, азабіциклої3.1.1|гептаніл, октагідроіндоліл або тетрагідрохінолініл.
Якщо не вказано інше, термін "атом водню" або "гідро" відноситься до угруповання атому водню (-Н), а не до Н».
Використаний в даному описі термін "органічний розчинник" відноситься до будь-якого неводного полярного апротонного розчинника, полярного протонного розчинника і неполярного розчинника.
Використаний в даному описі термін "полярний органічний розчинник" відноситься до як до полярних апротонних розчинників, так і до полярних протонних розчинників, за винятком води.
Використаний в даному описі термін "полярний апротонний розчинник" відноситься до будь- якого полярного розчинника, що не володіє здатністю віддавати протони. Приклади включають, без будь-якого обмеження, 2-метилтетрагідрофуран, тетрагідрофуран, етилацетат, пропілацетат (наприклад, ізопропілацетат), ацетон, диметилсульфоксид, М, М- диметилформамід, ацетонітрил, М, М-диметилацетамід, М-метилпіролідон, гексаметилфосфорамід і пропіленкарбонат.
Використаний в даному описі термін "полярний протонний розчинник" відноситься до будь- якого полярного розчинника, що володіє здатністю віддавати протони. Приклади включають, без обмеження, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, мурашину кислоту, нітрометан і оцтову кислоту. Органічний полярний протонний розчинник виключає будь-яку ефективну кількість води.
Використаний в даному описі термін "неполярний розчинник" відноситься до розчинників, в структурі яких є зв'язки між атомами зі схожими значеннями електронегативності, такими як атом вуглецю і водню, завдяки чому електричний заряд на молекулі розподіляється рівномірно.
Неполярні розчинники характеризуються як такі, що мають низьку діелектричну проникність.
Приклади включають, без обмеження, пентан, гексан, гептан, циклопентан, метил-трет- бутиловий ефір (МТВЕ), діетиловий ефір, толуол, бензол, 1,4-діоксан, чотирихлористий вуглець, хлороформ і дихлорметан (СМ). В деяких втіленнях неполярний розчинник має діелектричну проникність менше 2, приклади якого включають, без обмеження, пентан, гексан і гептан. У порівнянні з іншими неполярними розчинниками ЮОСМ демонструє деякий ступінь полярності на рівні зв'язків (тобто між атомами вуглецю і хлору), але тільки невелику ступінь полярності на молекулярному рівні внаслідок "скасування" полярності, обумовленої симетрією.
Використаний в даному описі термін "антирозчинник" відноситься до розчинника, в якому згадувана сполука є слабо розчинною і такою, що індукує випадання в осад або кристалізацію зазначеної сполуки з розчину.
Використаний в даному описі термін "кислотний каталізатор" відноситься до такого кислотного каталізатора, як кислота Бренстеда, кислота Льюіса або каталізатор Бренстеда-
Лоурі, но цим не обмежуючись. Необмежувальні приклади кислотних каталізаторів включають оцтову кислоту, крижану оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, бензойну кислоту, півалеву кислоту, дифенілфосфорну кислоту, трифлатну кислоту, мурашину кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту, малонову кислоту, саліцилову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, сірчану кислоту, соляну кислоту, фосфорну кислоту, метансульфонову кислоту, камфорсульфонову кислоту, нафталінсульфонову кислоту, монтмориллонітову складову гліни
К-10 і смолу на основі Амберлист та їх комбінації.
Використаний в даному описі термін "амін-захисна група" відноситься до будь-якої відомої
Зо захисної групи, яка блокує або захищає функціональну групу амінів. Амін-захисні групи в об'ємі даного винаходу включають, без обмеженняя, 1-хлоретилкарбамат (АСО); 4- метоксибензолсульфонамід; ацетамід (Ас); бензиламін (Вп); бензилоксикарбамат (СВ27); формамід; метилкарбамат; трифторацетамід; трет-бутоксикарбамат (Вос); п- метоксибензилкарбоніл (МеО7); 9-флуоренілметоксикарбоніл (ЕМОС); бензоїл (В7); п- метоксибензил (РМВ); 3,4-диметоксибензил (ОМРМ); п-метоксифеніл (РМР); тозил (15) і трихлоретилхлорформіат (Тгос). Для опису амін-захисних груп та їх застосування див. Р. а. М.
МуУців апа Т. МУ. Стеєпе, Стеепе Ргоїесіме Стоцр5 іп Огдапіс бЗупіпевів, 4 еййоп, УМіїєу-
Іптегвсіепсе, Мем Моїк, 2006.
Використаний в даному описі термін "альдегід-захисна група" відноситься до будь-якого відомого замісника, приєднуваного до альдегідної групи, що блокує або захищає карбонільну групу альдегідної функціональної групи. Придатні захисні групи для альдегідної функціональної групи включають, але не обмежуються цим, (а) циклічні ацеталі і кеталі, (б) циклічні моно- або ди-тіоацеталі або -кеталі або інші похідні, такі як іміни, гідразони, ціаногідрин, оксими або семікарбазони, наприклад, діалкіл- або діарилацеталі або 1,3-дитіан, (с) циклічні іміни, такі як заміщені метиленові похідні або М, М'-диметилімідазолідин. Деякі необмежувальні приклади альдегід-захисних груп включають 1,3-дитіан, 1,3-дитіолан, діетилацеталь, диметилацеталь, ацеталь етиленгліколю, ацеталь неопентилгліколю, триметилсилілціаногідрин і триалкіл- ортоформіати, такі як триетил-ортоформіат. Для опису альдегід-захисних груп та їх застосування див. М/цїв і Стгеєпе.
Використаний тут термін "група, що заміщується" відноситься до атому або групи атомів, які заміщуються в хімічній реакції як стабільні частинки.
Використаний в даному описі термін "група, що заміщується" відноситься до атому або групи атомів, що заміщуються в хімічній реакції як стабільні частинки. Відповідні групи, що заміщуються, добре відомі в даній області техніки, наприклад, див. Магсп'5 Адмапсей Огадапіс
СПетівігу, 5-е вид., під ред.: 5тіїй М.В. апа Магсй 9., доп УМіеу б Боп5, Мем Моїк: 2001 ї Т. М.
Стеепе, Ргоїесіїме Стоирзв іп Огдапіс Зупіпезів, допп УМПеу 5 5оп5, Мем ХоК, 1991, повні вмісти яких тим самим включені за допомогою посилання. Такі групи, що заміщуються, включають, але не обмежуються цим, галоген, алкокси, сульфонілокси, можливо заміщений алкілсульфоніл, можливо заміщений алкенілсоульфоніл, можливо заміщений арилсульфоніл і діазонієві бо угруповання. Приклади таких груп, що заміщуються, включають хлор, йод, бром, фтор,
метансульфоніл (мезил), тозил, трифлат, нітро-фенілсульфоніл (нозил) і бром-фенілсульфоніл (брозил).
Термиін "каталізатори на основі перехідного металу" в обсязі даного винаходу включають, без обмеження, каталізатори на основі паладію, платини, золота, рутенію, родію та іридію.
Необмежувальні приклади відповідних каталізаторів включають: хлорид (2-біфеніл)ди-трет- бутилфосфін-золота(І) (УоппРО5"), хлорид 2-дициклогексилфосфіно-2",2,6'- триїзопропілбіфеніл-золота(І) (ХРпО5 АС", біс(трифторметансульфоніл)імід 2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл-золота(І) (ХРпО5 АиМ аг"), хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл)|паладій(І) (паладацикл на основі ХРПо5"), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметокси-1,1'- біфеніл)(2-(2-аміноетилфеніл)|паладіюції) і метил-трет-бутилового ефіру ("паладацикл на основі
ЗРПо85"), трет-ВихРпПоз-паладію(І!) фенетиламін-хлорид (ЇВиХРНо5 Ра першого покоління (а1)у, хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій() ("ХРпоз5 Ра (2"), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметокси-1,1"- біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладій(І) (5ЗРНо5 Ра а2"), хлор(2-дициклогексилфосфіно- 2',6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладій() (ВиРпоз Ра с2"), хлор (2- дициклогексилфосфіно-2",6'-біс(М, М-диметиламіно)-1,1-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(І) ("СРпоз-Ра-с2ге"), К2-дициклогексилфосфіно-2",6'-біс(М, М-диметиламіно)- 1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат ("СРіовз-Ра-а3"), (2-ди-трет- бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюйі!) метансульфонат (ВихХРНоз5-Ра-са3"), (2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"- біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладіюкі!) метансульфонат ("ВиРпоз-Ра-а3"), (2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюйсІ!) метансульфонат ("ХРПо5-Ра-а3"), (2-ди-циклогексилфосфіно-3,б-диметокси-2",4,6'- триїзопропіл-1,1'-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(Ії) метансульфонат ("ВгейРпоз-Ра- 23"), Г2-(бісІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|фосфін-3,6-диметокси-2",4",6'-триізопропіл-1,1"- біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат (УасКіеРпоз-Ра-са3"), трет-бутил-
ВтгенРНоз-Ра-с3, (трет-бутил-ВтгенРНоз-Ра (алілДІОТ) та їх комбінації.
Як використано в даному описі, термін "неорганічні кислоти" відноситься до таких кислот, як
Зо соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, борна кислота, фосфорна кислота та їх комбінації, але цим не обмежується.
Як використано в даному описі, термін "органічні кислоти" відноситься до таких кислот, як: оцтова кислота; трифтороцтова кислота; фенілоцтова кислота; пропіонова кислота; стеаринова кислота; молочна кислота; аскорбінова кислота; малеїнова кислота; гідроксималеїнова кислота; ізетіонова кислота; бурштинова кислота; валеріанова кислота; фумарова кислота; малонова кислота; піровиноградна кислота; щавелева кислота; гліколева кислота; саліцилова кислота; олеїнова кислота; пальмітинова кислота; лауринова кислота; піранозиділова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота; альфа-гідроксикислота, така як мигдальна кислота, лимонна кислота або винна кислота; цистеїнсульфінова кислота; амінокіслота, така як аспарагінова кислота, глутарова кислота або глутамінова кислота; ароматична кислота, така як бензойна кислота, 2-ацетоксибензойна кислота, нафтойна кислота або корична кислота; сульфонова кислота, така як лаурилсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота або етансульфонова кислота; цистеїн- сульфонова кислота; та їх комбінації, але цим не обмежується.
Як використано в даному описі, термін "неорганічні основи" відноситься до таких основ, як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид литію, гідроксид амонію, гідроксид магнію, карбонат натрію, карбонат калію та їх комбінації, але цим не обмежується.
Використаний в даному описі термін "органічна основа" відноситься до органічної сполуки, що містить один або більше атомів азоту та діючої як основа. Приклад органічних основ включають, але не обмежуються цим, основи, що являють собою третинні аміни. Приклад органічних основ включає, але не обмежуються цим, 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен ("ВИ"),
М-метилморфолін (МММ), діїзопропілетиламін (ОІРЕА), триетиламін (ТЕА), трет-бутилат (наприклад, трет-бутилат натрію, калію, кальцію або магнію).
Сполуки за даним винаходом можуть бути присутніми в сольовій формі, яка охоплює фармацевтично прийнятні солі і фармацевтичні неприйнятні солі. Використаний в даному описі термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до таких солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, і не є небажаними ні в біологічному, ні в інших сенсах. Крім фармацевтично прийнятних солей сполуки даного бо винаходу можуть бути в формі фармацевтично неприйнятних солей, які можуть бути корисні як проміжні сполуки для виділення або очищення зазначених сполук.
Типові отримані приєднанням кислоти солі сполук за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, солі: сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, біартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат (тобто. 1,1'-метилен-біс-(2- гідрокси-З-нафтоат)). При утворенні фармацевтично прийнятної солі може відбуватися включення залишку іншої молекули, такого як ацетат-іон, сукцинат-іон або інший протиїіон.
Протиїон може бути будь-яким органічним або неорганічним угрупованням, що стабілізує заряд на вихідній сполуці. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль у своїй структурі може мати більше одного зарядженого атома. У випадках, коли частиною фармацевтично прийнятної солі є кілька заряджених атомів, можуть бути присутні кілька протиіїонів. Тому, фармацевтично прийнятна сіль може мати один або більше ніж один заряджений атом і/або один або більше ніж один протиїіон.
Типові отримані приєднанням основи солі сполук за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, неорганічні солі, утворені з катіонів натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію. Органічні солі, утворені з катіонів, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів; заміщених амінів, в тому числі природних заміщених амінів; циклічних амінів; основних іонообмінних смол; ізопропіламіну; триметиламіну; діеєтиламіну; триметиламіну; трипропіламіну; етаноламіну; 2-діетиламіноетанолу; триметаміну; дициклогексиламіну; лізину; аргініну; гістидину; кофеїну; прокаїну; гідрабаміну; холіну; бетаїну; етилендіаміну; глюкозаміну; метилглюкаміну; теоброміну; пуринів; піперазину; піперидину; М- етилпіперидину і поліамінних смол.
Сполуки за даним винаходом також можуть бути сольватовані, а саме, гідратовані.
Сольватація може здійснюватися в ході процесу отримання або може відбуватися, наприклад, внаслідок гігроскопічних властивостей початково безводних сполук. В даному контексті "сольват" відноситься до асоціації або комплексу одної або декількох молекул розчинника і сполуки даного винаходу. Необмежувальні приклади розчинників, які утворюють сольвати,
Зо включають, але не обмежуються цим, воду, ізопропанол, етанол, метанол, диметилсульфоксид (0М509), етилацетат (Е(ОАс), оцтову кислоту (АСОН) і етаноламін.
Сполуки, що мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються природою або послідовністю зв'язування своїх атомів або організацією своїх атомів в просторі, позначаються терміном "ізомери". Ізомери, які відрізняються організацією своїх атомів в просторі, позначаються терміном "стереоіїзомери". Діастереомери являють собою стереоізомери з протилежною конфігурацією по відношенню до одного або декількох хіральних центрів, які не є енантіомерами. Стереоіїзомери, що несуть один або більше асиметричних центрів, які не збігаються з дзеркальними відображеннями один одного, називаються "енантіомерами". Коли сполука має асиметричний центр, наприклад, якщо атом вуглецю зв'язаний з чотирма різними групами, можлива пара енантіомерів. Енантіомер може бути охарактеризований згідно абсолютної конфігурації свого(їх) асиметричного(их) центру або центрів і описаний згідно з правилами послідовного старшинства Кана, Інгольда і Прелога для присвоєння конфігурації К і 5 або згідно способу обертання молекулою площині поляризованого світла з позначенням як правообертальний або лівообертальний (тобто як (х)- або (-)- ізомери, відповідно). Хіральність сполуки може існувати або у вигляді окремого енантіомера, або у вигляді їх суміші. Суміш, що містить енантіомери в рівній пропорції називають "рацемічною сумішшю". У деяких втіленнях сполука збагачена щонайменше приблизно на 9095 (по масі) одним діастереомером або енантіомером. В інших втіленнях сполука збагачена щонайменше приблизно на 95 95, 98 95 або 99 95 (по масі) одним діастереомер або енантіомером.
Деякі сполуки за даним винаходом мають асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; мається на увазі, що всі рацемати, діастереомери, регіоїзомери та індивідуальні ізомери (наприклад, окремі енантіомери) включені в об'єм даного винаходу.
Сполуки за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і з огляду на це існувати в різних стереоїзомерних формах. Мається на увазі, що всі стереоіїзомерні форми сполук даного винаходу, включаючи, але не обмежуючись цим, діастереомери, енантіомери і атропоіїзомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, становлять частину винаходу. У деяких випадках стереохімічна конфігурація не була визначена або була присвоєна орієнтовно.
Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки для бо позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(их) центру(ів)
використовують префікси ОО і Її або К і 5. Для позначення знака напрямку обертання плоскополяризованого світла сполукам застосовують префікси а і І або (5) і (-), при цьому (-) або
Ї означає, що сполука є лівообертальною. Сполуки з префіксом (х) або а є правообертальними.
Для даної хімічної структури ці стереоїзомери є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одне одного. Конкретний стереоіїзомер також може бути визначений як енантіомер, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю.
Суміш із співвідношенням енантіомерів 50:50 називається рацемічною сумішшю або рацематом, що може утворюватися, якщо не дотримувалося ніякої стереовибірковості або стереоспецифічності в хімічній реакції або хімічному процесі. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних різновидів, що не володіють оптичною активністю. Енантіомери можна виділити окремо з рацемиічної суміші методом хірального розділення, таким як надкритична рідинна хроматографія (ЗЕС). Присвоєння конфігурації при хіральних центрах в розділених енантіомерах може бути орієнтовним, тоді як стереохімічна конфігурація є однозначно встановленою, наприклад, за даними рентгеноструктурного аналізу кристалів.
Як використано в даному описі, "по суті" відноситься щонайменше до 90 956, щонайменше до 95 965, щонайменше до 98 95 або щонайменше до 99 95.
У представленому в даній заявці описі, якщо є невідповідність між зображеною структурою і назвою, доданою до цій структури, то зображена структура має пріоритет. Крім того, якщо стереохімічна конфігурація структури або частини структури не вказана, наприклад, жирними клиноподібними або пунктирними лініями, то слід інтерпретувати, що дана структура або частина структури охоплює всі її стереоізомери. Однак, в деяких випадках, коли є більше одного хірального центру, дані структури і назви можуть бути представлені у вигляді одиночних енантіомерів для полегшення опису відносної стереохімічної конфігурації.
Якщо не вказано інше, терміни "сполука даної формули" або "сполука формули" або "сполуки даної формули" або "сполуки формули" відносяться до будь-якої сполуки, вибраної з класу сполук, визначених цією формулою (включаючи будь-яку фармацевтично прийнятну сіль будь-якої такої сполуки, якщо не вказано інше).
Відповідно до одного з аспектів даного винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки
Зо формули (ІМ) або її солі:
Ї ж я дв у аа, их ра . що щів
Формула чім) при цоьму спосіб включає стадії: (а) приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (І), органічного розчинника і тіонілхлориду з утворенням сполуки формули (Іа) відповідно до наведеної нижче стадії 1 і приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (Па), каталізатора, окислювача і розчинника з утворенням сполуки формули (Ії) відповідно до наведеної нижче стадії 2, о 0, о вів ге . хе . осі, АТ, Каталізатор й ца- і сьо / Розчинник щі ря пкислювач у хх ин Їх і озчинниКк | х - - - лк зуп - - -ьь і м п во Стадія 1 вні дв Стадія: 211 дя див
Формула)
Формула: (Па) Формула) де кожний з В: і В"? незалежно являє собою атом водню, галогену, Сі-залкіл, С:і-згалогеналкіл,
С:-залкокси, -СМ, Сз-єциклоалкіл або Сз-єспіроциклоалкіл, і п дорівнює цілому числу 2 або 3; і
(Б) приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (ІІ) і сполуки формули (І) в органічному розчиннику з утворенням сполуки формули (ІМ) або її солі відповідно до наведеної нижче стадії З, рез яті з
А є
Формула!) Є В : Щ-х Ва
Формула) си і нА---Он
Розчинник 1 «І / п
Стадія: З в
ЕВ
Формула) де В являє собою заміщений або незаміщений індоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, азаіндоліл, бензімідазоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, піролопіридазиніл, піролопіримідиніл, піролопіразиніл, тієнопіридазиніл, тієнопіримідиніл, тієнопіразиніл, фуропіридазиніл, фуропіримідиніл або фуропіразиніл, кожний з га і Ве незалежно являє собою атом водню, галогену, -ОН, Сізалкіл, Сі- згалогеналкіл, С:-залкокси, С:-згідроксіалкіл, -СМ, Сз-єциклоалкіл або Сз-єспіроциклоалкіл,
Дза і ЕЗе незалежно являють собою атом водню, С.-залкіл, С:-згалогеналкіл, С: -згідроксіалкіл, -СМ, Сз-єциклоалкіл, Сзвєгетероциклоалкіл, феніл, Сз-єгетероарил або Сз.єспіроциклоалкіл, і зірочка означає хіральний центр, коли Ра і ЕЗ5 є раіїзними.
В одному з втілень В являє собою заміщений індоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, азаіндоліл, бензімідазоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, піролопіридазиніл, піролопіримідиніл, піролопіразиніл, тієнопіридазиніл, тієнопіримідиніл, тієнопіразиніл, фуропіридазиніл, фуропіримідиніл або фуропіразиніл.
В іншому втіленні В являє собою незаміщений індоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, азаіндоліл, бензімідазоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, піролопіридазиніл, піролопіримідиніл, піролопіразиніл, тієнопіридазиніл, тієнопіримідиніл, тієнопіразиніл, фуропіридазиніл, фуропіримідиніл або фуропіразиніл.
В одному з втілень В являє собою заміщений або незаміщений індоліл, бензофураніл або бензотіофеніл. В іншому втіленні В являє собою індоліл, бензофураніл або бензотіофеніл, заміщений одним або декількома атомами галогену або С.-залкілами, описаними в даній заявці.
В ще одному втіленні В являє собою заміщений або незаміщений піролопіридазиніл, піролопіримідиніл або піролопіразиніл. В іншому втіленні В являє собою піролопіридазиніл, піролопіримідиніл або піролопіразиніл, заміщений одним або декількома атомами галогену або
Сі-залкілами, описаними в даній заявці. В ще одному втіленні В являє собою заміщений або незаміщений індоліл. В одному з переважних втілень В являє собою незаміщений індоліл. В одному з втілень В являє собою заміщений індоліл (наприклад, заміщений одним або декількома атомами галогену або С;ізалкілами, описаними в даній заявці) В іншому переважному втіленні В являє собою заміщений індоліл, що містить заміщення щонайменше одним угрупованням, вибраним з групи, що складається з метилу, СІ і Є. В ще одному втіленні В являє собою бензофураніл або заміщений бензофураніл, що містить заміщення щонайменше одним угрупованням, вибраним з групи, що містить метил, СІ і РІ.
В може бути відповідно заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з атома фтору, хлору, С:-залкілу, Сізгалогеналкілу, -СМ, -ОН, С:-залкокси і Сі-згідроксіалкілу. В одному з втілень В являє собою індоліл, заміщений галогеном (наприклад,
Е або СІ).
В одному з втілень В'2 і В'Є кожний незалежно являє собою атом водню, галогену, С:-залкіл,
Сізгалогеналкіл, Сізалкокси, -СМ або Сзециклоалкіл. В іншому втіленні Ка ії В кожний незалежно являє собою атом водню, -Е, -СЇ. -ОН, -СМ, -СНз, -СЕз, -СНЕ», -СН».Е або спіроциклопропіл. В одному з втілень К'2 і В'Є незалежно являють собою атом Е або водню. В переважному втіленні Б'є і Б'Є кожний незалежно являє собою атом водню, -Е або -СНз. В іншому переважному втіленні Ба ії В"? кожний незалежно являє собою атом водню, -Е або циклопропіл. В одному з втілень п дорівнює 3.
В одному з втілень:
й Ух і ід
І, КЕ
ТІ що г відноситься: до и: х ВІВ; формули : хо У
На і КР кожний незалежно являє собою атом водню, галогену, -ОН, С:-залкіл, Сч- згалогеналкіл, С:-залкокси, Сі-згідроксіалкіл, -СМ або Сз-єциклоалкіл. В деяких втіленнях 22 і 25 кожний являє собою атом водню. В одному з втілень К'2 і КЕ"? кожний незалежно являє собою -Е або СНз, а Кг2а і Вгь кожний незалежно являє собою атом водню. В одному з втілень В являє собою індоліл, бензофураніл або бензотіофеніл, В: і В» кожний незалежно являє собою -Е або
СН», а 222 ї Е2о кожний незалежно являє собою атом водню.
ВЗа і ВЗ кожний незалежно являє собою атом водню, Сі-залкіл, Сі-згалогеналкіл, Сі- згідроксіалкіл, -СМ, Сз-єциклоалкіл, Сзєгетероциклоалкіл, феніл або Сз-єгетероарил. В одному з втілень За і 235 кожний незалежно являє собою атом водню або -СН»з.
Зірочка в формулі (ІМ) означає хіральний центр, коли КЗа і ВЗЬ є різними. Таким чином, в деяких втіленнях КЗа і З» є різними і являють собою атом водню або -СНз.
В одному з втілень сполука формули (І) являє собою: нот тон нок тон но7 тр отон ного Тон но Тон
Е Е , в осСНз Е , Е СІ , СІ сі , но ОН но он нобту тон ТК ноту тон ноту тон вин, , СІ , НзС СНз , СНз , СМ , них ноу но бтротон нобтротон но Тон но тон
СЕз з сно з ще; Е з з Е Е з Е з он он нт
Е СНз або НзС СН. в тому числі її стереоізомери.
В конкретному втіленні сполука формули (І) являє собою: нат тон
ЕЕ п) .
В іншому втіленні сполука формули (І) являє собою: но Тон нок он восСнз або НС СНІ с в тому числі її стереоізомери.
В одному з втілень сполука формули (ІІ) являє собою: бо бе би бо бу бою бю бю
ЕЕ, ЕЕ СНз в, Хе ел, Со, Нзе СНз. в
І
СНз о, 9,00 ,0
ТВ ря 28 бою 0о50 9,0 5, охо ото ото ото ото я 8 78
ПО ОРІ ТЯ
СЕ СНоЕ Е Е сн Нзе сн
СМ, 3, 2 МСЕ ВЕ, , з або 3, в тому числі її стереоізомери.
В конкретному втіленні сполука формули (ІЇ) являє собою: 0 о лах ва що и ях
ЕЕ
(2
В деяких конкретних втіленнях сполука формули (ІЇ) являє собою: охо охо
С І
Е СНз або НзС СНз в тому числі її стереоізомери.
В одному з втілень сполука формули (ІІ) являє собою:
СНз х з в тому числі її стересізомери, де Х являє собою -МН-, -М-(незаміщений С.-Сзалкіл), -О- або -
З-.
В конкретному втіленні сполука формули (Ії) являє собою:
СНз
МН» х х .
В іншому конкретному втіленні сполука формули (ІІ) являє собою: сь ни й МАН: зе н 8) .
В одному з втілень сполука формули (ІМ) являє собою: сна р як як
Ж ж Ж х г Ж ру М он М он М он мбтон ов МК оно Смт тон дю МД
ВН, ЕСНнз Нв Ява.
СНз СНз СНз СНуз -х є х ук х у
УТтен КЖтюн у ую у Кто в в Н - В в Н
Несе. сосна Я. Нас сСнз
СНз СНз СН СНз ру ж рук ж ру ж ру ж в Мр тон н рон В Мр тон в вас
СНз см СЕЗ СНоє сн сн рук у СН он рук у он
Ж Ж, ж Ж
М Он у уж он м
В ТА МК тон хв
НЕ см В н , в НЕ | НЕ
СНз СНз ру ж" он у он
М в МК в МОХ
Е СНз або СІ СІ або їх сіль, в тому числі їх стереоізомери; і при цьому зірочка означає хіральний центр.
В конкретному втіленні сполука формули (ІМ) являє собою:
СНз Ж у би Тон
МК он в в Не або СН
В іншому конкретному втіленні сполука формули (ІМ) являє собою: сна ях, му кр в м'тх Тон б А ев су
В конкретному втіленні сполука формули (І) являє собою: но ве тон
КЕ Є
И) : сполука формули (ІЇ) являє собою оо
Ух о й м
СИ
ЕЕ
ФІ. сполука формули (ІІЇ) являє собою
КН» ря , ят Й Я МА а й -м н (8) ги сполука формули (ІМ) являє собою
СНаЗ
Дон
У ле
М
Н
(4)
На стадії 1 приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (1), органічний розчинник і тіонілхлорид з утворенням сполуки формули (Іа). В одному з втілень сполука формули (І) являє собою сполуку 1. У одному з втілень органічний розчинник являє собою неполярний розчинник або полярний розчинник. В одному з втілень розчинник є неполярним. Необмежувальні приклади відповідних неполярних розчинників включають пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-діоксан, хлороформ, діетиловий ефір, дихлорметан ("ОСМ") та їх комбінації. В одному з втілень розчинником є ОСМ. В одному з втілень концентрація сполуки формули (І) в розчиннику може відповідно складати приблизно 25 г/л, приблизно 50 г/л, приблизно 100 г/л, приблизно 150 г/л, приблизно 200 г/л, приблизно 250 г/л і аж до концентрації, що наближується до насичення при даній температурі реакції, ії на основі цих концентрацій складені діапазони, такі як від приблизно 100 г/л до приблизно 250 г/л.
Співвідношення еквівалентів тіонілхлориду і сполуки формули (І) відповідно становить приблизно 1:1, приблизно 1,1:1, приблизно 1,2:1, приблизно 1,3:1, приблизно 1,5:1 або приблизно 2:21, і на підставі цих співвідношень складені діапазони, такі як від приблизно 1,1:1 до приблизно 1,5:1. В одному з втілень температура реакції буде нижча за температуру дефлегмації реакційної суміші. В одному з втілень реакцію здійснюють при температурі дефлегмації. Наприклад, якщо розчинник являє собою ОСМ, то температура реакції відповідно може становити від приблизно 25"С до приблизно 40 "С. Тривалість реакції строго не обмежується, і реакцію зазвичай продовжують до тих пір, поки перетворення сполуки формули () в сполуку формули (Ма) по суті не буде завершено, що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, тонкошарової хроматографії (ТІ С), газової хроматографії (С) або високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С)).
Після завершення реакції можна провести гасіння реакційної суміші. У деяких таких втіленнях гасіння реакційної суміші можна провести, використовуючи холодну воду. У таких втіленнях фази можуть бути розділені на водну фазу і органічну фазу, що містить сполуку формули (Іа). Для вилучення додаткової кількості сполуки формули (Па) можна один або кілька разів провести екстракцію водної фази органічним розчинником.
На стадії 2 приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (Па),
Зо каталізатор, окислювач і розчинник з утворенням сполуки формули (І). В одному з втілень органічна фаза або об'єднані органічні фази зі стадії 1, що містить(ять) сполуку формули (Па), використовують як джерело сполуки формули (Па) для стадії 2. В одному з втілень каталізатором є металічний каталізатор окислювально-відновлюваних реакцій. Необмежувальні приклади придатних каталізаторів включають МіСі», ВиСіз, СоСі», ЕеСіз, ЕРеСі» і Мпсі».
Необмежувальні приклади придатних окислювачів включають МаЇО», Маосі і оксон. Відповідні органічні розчинники включаються неполярні і полярні розчинники, які розглянуті в інших місцях в даній заявці. У загальному випадку окислювач присутній в еквівалентному надлишку по відношенню до сполуки формули (Па), наприклад, співвідношення окислювача і сполуки формули (Іа) може становити 1,1:1;1,5:1;52:1;52,5:1;3:1; 3,5: 1; 4: 1; 4,5: 1 або 5: 1. Реакційна суміш на стадії 2 може додатково містити воду. У таких втіленнях співвідношення об'ємів води і органічного розчинника, використовуваного в реакційній суміші на стадії 1, може становити приблизно 9:1, приблизно 5:1, приблизно 3:1, приблизно 2:1, приблизно 1:1, приблизно 1:22, приблизно 1:3, приблизно 1:5 або приблизно 1:29, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 2:1 до приблизно 1:2. Температура реакції на стадії 2 відповідно может становити приблизно 25 "С, приблизно 15 "С, приблизно 5 "С, приблизно 0 С, приблизно -57С або приблизно -10 "С, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно -10 "С до приблизно 100. В одному з втілень органічну (ї) фазу (и), що містить () Сполука формули (Па), каталізатор і воду, об'єднують і охолоджують до температури реакції. Потім протягом деякого періоду часу додають окислювач, підтримуючи температуру, приблизно рівну температурі реакції.
Після завершення реакції реакційна суміш зі стадії 2 може бути розділена на водну фазу і органічну фазу, що містить сполуку формули (ІІ) в розчині. У деяких можливих втіленнях перед виконанням фази розділення можна провести фільтрування реакційної суміші, як наприклад,
через допоміжний фільтруючий засіб (наприклад, целіт). Для вилучення додаткової кількості сполуки формули (Ії) можна один або кілька разів провести екстракцію водної фази органічним розчинником.
В іншому втіленні органічнай(ї) фазаци) зі стадії 2 може/можуть бути обробленаїї) методами, відомими фахівцям в даній області техніки. Наприклад, органічні фази можна промити основою, наприклад, водним розчином Маг25Оз3. Можливо, що органічні фази далі можуть бути піддані сушінню, як наприклад, з використанням розчину розсолу і/або шляхом додавання твердого сушильного агента, такого як СасСі», Ма5Ох або Маг50». Тверді висушуючі засоби можуть бути відповідно видалені фільтруванням. В одному з втілень для подальшої реакції може бути використаний розчин сполуки формули (Ії). В одному з втілень сполуку формули (ІІ) можна виділити з розчину методами, відомими в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою дистиляції, концентрування, осадження (як наприклад, шляхом додавання антирозчинника або підведення рн) і/або кристалізації. У деяких таких втіленнях органічна(ї) фаза(и) може/можуть бути сконцентрованаїйї) за допомогою дистиляції чи відгонки для зменшення обсягу, наприклад, щонайменше на 25 95, 50 95, 100 95 або більше. Потім можна здійснити осадження/кристалізацію сполуки формули (ІІ) з розчину за допомогою додавання антирозчинника, після чого можна виконати подальше концентрування. В одному з втілень антирозчинник являє собою неіонний
С.врозчинник, такий як пентан, гексан або гептан. Сполуку формули (Ії) у вигляді твердих речовин можна збирати методами, відомими в даній галузі техніки, такими як фільтрація або центрифугування. Тверді речовини можна піддати сушінню, наприклад, в умовах часткового вакууму, з отриманням твердої сполуки формули (ІІ). Вихід сполуки формули (Ії) виходячи з сполуки формули (І) для стадій 1 та 2 становить щонайменше 60 95, щонайменше 70 95 або щонайменше 75 95. В одному з втілень сполука формули (Ії) являє собою сполуку 2.
На стадії З приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (Ії), сполуку формули (ІІ) ї органічний розчинник з утворенням сполуки формули (ІМ). В одному з втілень органічний розчинник являє собою полярний апротонний розчинник. Необмежувальні приклади відповідних розчинників включають тетрагідрофуран, етилацетат, ацетон, диметилформамід, ацетонітрил (АСМ"), диметилсульфоксид, нітрометан і пропіленкарбонат. В одному з втілень розчинник являє собою АСМ. Мольне співвідношення між сполукою формули (ІІ) і сполукою
Зо формули (Ії) відповідно становить приблизно 1:1, приблизно 1,1:1, приблизно 1,271, приблизно 1,3:1, приблизно 1,4:1, приблизно 1,5:1 або вище, і на підставі цих співвідношень складені діапазони, такі як від 1:1 до 1,31. Концентрація сполуки формули (ІІ) в розчиннику відповідно становить приблизно 10 г/л, приблизно 25 г/л, приблизно 50 г/л, приблизно 75 г/л, приблизно 100 г/л, приблизно 125 г/л, приблизно 150 г/л і аж до концентрації, що наближається до насичення при даній температурі реакції, і на підставі цих концентрацій складені діапазони, такі як від приблизно 50 г/л до приблизно 150 г/л. Кислотний каталізатор може являти собою кислотний каталізатор, описаний в даній заявці в інших місцях. В деяких втіленнях кислотний каталізатор являє собою сірчану кислоту, п-толуолсульфонову кислоту (п-Т5ОН) або метансульфонову кислоту або їх комбінації. В одному з втілень кислотний каталізатор являє собою п-толуолсульфонову кислоту. Співвідношення еквівалентів кислотного каталізатора і сполуки формули (Ії) відповідно становить приблизно 0,75:1, приблизно 0,9:1, приблизно 11, приблизно 1,05:1, приблизно 1,1:1, приблизно 1,2:1, приблизно 1,31, приблизно 1,41, приблизно 1,5:1 або вище, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 1:1 до приблизно 1,2:1. В одному з втілень сполука формули (Ії) являє собою сполуку 3.
В деяких втіленнях стадії З сполуку формули (І), сполуку формули (ІІ), органічний розчинник та основу об'єднують з утворенням суміші. Підставою відповідно може бути помірно сильна основа, необмежувальні приклади якої включають трет-бутилат калію, триметиламін, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид амонію та їх комбінації. Суміш можна нагрівати при перемішуванні до температури реакції, зазвичай до температури в діапазоні від 2 "С до приблизно 30 "С нижче температури дефлегмації і аж до температури дефлегмації, і витримувати протягом деякого часу, достатнього для істотного завершення утворення продукту реакції, що містить сполуку формули (1). У разі використання АСМ як розчинника температура реакції відповідно складає приблизно 65 "С, приблизно 70 "С, приблизно 75 "С або приблизно 80 "С. Потім суміш продуктів реакції можна охолодити, наприклад, до температури нижче 50 "С, 40 "С або 30 "С, і можливо піддати фільтруванню для видалення твердих домішок. Тверді речовини можливо могут буті піддані промиванню розчинником для вилучення додаткової кількості продукту реакції. Потім додають кислоту (наприклад, п-Т5ОН) і воду. Співвідношення об'ємів органічного розчинника і води може становити 25:1, 15:1, 10:11, 5:1, 2:1 або 1:1, і на їх основі складені діапазони, такі як від бо приблизно 15:11 до приблизно 5:1. Суміш можна нагрівати при перемішуванні до температури реакції, зазвичай до температури в діапазоні від 2 "С до приблизно 20 "С нижче температури дефлегмації і аж до температури дефлегмації, і витримувати протягом деякого часу, достатнього для істотного завершення утворення сполуки формули (ІМ), що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТС, С або НРІ С). Після завершення реакції можна провести гасіння реакційної суміші, як наприклад, холодною водою (наприклад, з температурою менше 10 "С або менше 5 "С). Значення рН погашеної реакційної суміші потім можна підвести з використанням основи до значення вище 7, як наприклад, до рН приблизно 8, до рН приблизно 9, до рН приблизно 10 або до рН приблизно 11. У одному з втілень основа являє собою водний розчин основи, такої як бікарбонат натрію, бікарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію або гідроксид амонію.
Після завершення реакції реакційна суміш зі стадії З може бути розділена на водну фазу і органічну фазу, що містить сполуку формули (ІМ) в розчині. У деяких можливих втіленнях перед виконанням фази розділення можна провести фільтрування реакційної суміші, як наприклад, через допоміжний фільтруючий засіб (наприклад, целіт). Для вилучення додаткової кількості сполуки формули (ІМ) можна один або кілька разів провести екстракцію водної фази органічним розчинником. В одному з втілень розчинник є апротонним розчинником. В конкретному втіленні розчинником для екстракції відповідно є ізопропілацетат ("І-РгОАс").
В деяких втіленнях органічну(ї) фазу(и) зі стадії З можна обробити, наприклад, шляхом промивання цих органічних фаз водою. Можливо, що органічні фази можуть бути піддані сушінню, як наприклад, з використанням розчину розсолу і/або шляхом додавання твердого сушильного агента, такого як СасСі», Ма5Ох або Маг50». Тверді висушуючі засоби можуть бути відповідно видалені фільтруванням і зібраний висушуючий засіб можливо може бути промито розчинником для вилучення з нього сполуки формули (ІМ). У таких втіленнях органічнабї) фаза(и) може/можуть бути сконцентрована() за допомогою дистиляції в умовах часткового вакууму або відгонки з утворенням залишеної кількості сполуки формула (ІМ). Потім залишену кількість сполуки формули (ІМ) можна розчинити в органічному розчиннику при температурі нижче температури дефлегмації. Далі до розчину сполуки формули (ІМ) можна додати антирозчинник, такий як неполярний органічний розчинник, описаний в інших місцях в даній заявці, при охолодженні, наприклад, до температури менше приблизно 10 "С, для
Зо осадження/кристалізації сполуки формули (ІМ) з розчину. Сполуку формули (ІМ) у вигляді твердих речовин можна збирати методами, відомими в даній галузі техніки, такими як фільтрація або центрифугування і можливо промивати антирозчинником. Тверді речовини можна піддати сушінню, наприклад, в умовах часткового вакууму, з отриманням твердої сполуки формули (ІМ). Вихід сполуки формули (ІМ) виходячи з сполуки формули (І) для стадії З становить щонайменше 8095, щонайменше 8595, щонайменше 9095, щонайменше 95 95, щонайменше 9695 або щонайменше 9795. Чистота сполуки формули (ІМ) становить щонайменше 95 95, щонайменше 98 95 або щонайменше 99 95.
Один з аспектів винаходу відноситься до способу одержання сполуки формули (МІЇ) або її солі:
У ве г ср-к (а ГГ.
В Мм/ В дон
Ме т і вн ; Е --- 1 / і Ж ї хв я
КК, во й 5 ни а м юні кА Я ов вм св не
Х "в А і
Формула СЛ) при цьому даний спосіб включає стадії: (а) приведення у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуки формули (ІМ), сполуки формули (М) або сполуки формули (Х) і органічного розчинника з утворенням сполуки формули (МІ) відповідно до наведеної нижче стадії 1,
шк СНО і щі Ох -е ба шов ' і їв св МК ще у У « К ей і Кк
ЛШ З т ші - 3 з їв-2 3 сно ик . шя аба 15 18. Ї дах ду В з б жи МЕ ВОМ й в У АК дів Формула формулах) с ка
Ки ах і 7 3 щу чне рр 7 « у Ко х ха а що трон Розчинник АСУ ве Що Стадія 1 би в'я о
Формула Формула (МІ) де
В являє собою заміщений або незаміщений індоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, азаіндоліл, індазоліл, бензімідазоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, піролопіридазиніл, піролопіримідиніл, піролопіразиніл, тієнопіридазиніл, тієнопіримідиніл, тієнопіразиніл, фуропіридазиніл, фуропіримідиніл або фуропіразиніл; кожний з Б'2 і В'я незалежно являє собою атом водню, фтору, хлору, -ОН, Сі-залкіл, Сч- згалогеналкіл, С:-залкокси, С:-згідроксіалкіл і -СМ, Сз-єциклоалкіл або Сз-єспіроциклоалкіл, п дорівнює цілому числу 2 або 3, кожний з га і 25 незалежно являє собою атом водню, галогену, -ОН, Сі-залкіл, Сч- згалогеналкіл, С:-залкокси, С:-згідроксіалкіл, -СМ, Сз-єциклоалкіл або Сз-єспіроциклоалкіл,
ВзЗа і ВЗ незалежно являють собою атом водню, С-залкіл, С:і-згалогеналкіл, С:і-залкокси, -СМ,
Сз-вциклоалкіл, Сз-єгетероциклоалкіл, феніл, Сзвєгетероарил або Сз-єспіроциклоалкіл,
У являє собою феніл або піридиніл; кожний К" незалежно являє собою атом водню, галогену або С.-залкіл, 5 дорівнює цілому числу від 0 до 2,
Го являє собою групу, що заміщується,
І о ї СНО локалізовані в пара-положенні відносно один одного в / в сполуці формули (М),
РО являє собою альдегід-захисну групу,
Го і СН-РО локалізовані в пара-положенні відносно один одного в У в сполуці формули (Х), і кожна зірочка незалежно означає хіральний центр, при цьому атом вуглецю, що несе 32 і
ВЗь, являє собою хіральний центр, коли Кза і ВЗ є різними; і (Б) приведення у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуки формули (МІ), органічного розчинника і сполуки формули (МІ!) або її солі з утворенням сполуки формули (МІЇ) або її солі відповідно до наведеної нижче стадії 2, дя де 5 М дзаа
Срна
ЕТ9-НМ і о; (ві Іа
А З и «М я
Формула: (МІ) (Ге у вип
Формулаїмі; З(МАШББ2К8К.Ш 2 З ШЬШ 5 Б Б ВБКТУ 5 в
Розчинник
Стадія-2 «ее р М
Формула Шу де
С являє собою С. залкіл, р дорівнює 0 або 1,
Зо Е являє собою заміщений або незаміщений азетидиніл або піролідиніл, кожний К? незалежно являє собою атом водню, галогену, -ОН, -СМ, Сізалкокси або С.- вгідроксіалкіл, м дорівнює цілому числу від 1 до 5,
ВУ являє собою атом галогену або -СМ; і
Во являє собою атом водню або Сз-залкіл.
В, В», В", п, ІДга, Д2Ь, За, ІДзь і зірочка (") є такими, як визначено в даному описі.
В одному з переважних втілень У являє собою феніл. В іншому втіленні У являє собою піридиніл.
В одному з втілень кожний Б" незалежно являє собою атом водню або галогену. В переважному втіленні кожний Р" являє собою атом фтору. В одному з втілень 5 дорівнює 1 або 2. В одному з втілень 5 дорівнює 2. В одному з переважних втілень кожний КЕ" являє собою атом фтору і 5 дорівнює 2.
В одному з втілень С являє собою метилен або етилен.
В одному з втілень р дорівнює 0.
В одному з втілень кожний К? незалежно являє собою атом водню, галогену, -ОН або -СМ. В одному з переважних втілень кожний Ко являє собою атом водню. В одному з втілень м дорівнює 2. В іншому втіленні м дорівнює 3. В іншому втіленні м дорівнює 5. В переважному втіленні кожний Е? являє собою атом водню, і м дорівнює 3.
В одному з переважних втілень Ре являє собою атом галогену. В одному з втілень КУ являє собою атом РЕ. В іншому втіленні К5 являє собою -СМ.
В одному з втілень К'? являє собою атом водню або метил. В переважному втіленні КО являє собою атом водню.
В одному з втілень Е являє собою азетидиніл. В іншому втіленні Е являє собою піролідиніл.
В одному з втілень Е має наступну структуру: во во -- кА о
М або М.
В одному з втілень Е являє собою азетидиніл наступної структури: ро
М
В одному з втілень Е має наступну структуру: во - во
М або М, де ЕК? являє собою Н, м дорівнює 2 або 3, і КЄ являє собою атом галогену.
В одному з втілень Е являє собою азетидиніл наступної структури: ве?
М
Зо В одному з втілень сполука формули (МІ) являє собою сіль, отриману приєднанням кислоти. Така сіль з кислотою може являти собою фармацевтично прийнятну сіль. У деяких таких втіленнях сполука формули (МІ!) являє собою сіль фармацевтично прийнятної кислоти. В деяких конкретних втіленнях сполука формули (МІ) являє собою сіль фармацевтично прийнятної органічної кислоти. В переважному втіленні сполука формули (МІ) являє собою фармацевтично прийнятну сіль винної кислоти. В одному з втілень сполука формули (МІ!) являє собою сполуку А, описану в даній заявці. В іншому втіленні сполука формули (МІ!) являє собою сполуку А (тартратну сіль сполуки А), описаної в даній заявці. В іншому втіленні сполука формули (МІ!) являє собою фармацевтично прийнятну сіль фумарової кислоти. В ще одному втіленні сполука формули (МІ) являє собою сполуку В (фумаратну сіль сполуки А), описаної в даній заявці.
В одному з втілень сполука формули (МІ) являє собою будь-яку з наступних структур або їх фармацевтично прийнятної солі:
др Ор Ор
Ї є Ж оон КО АИ ДОЛ мя м м. ион Мох МИ Ион
Н Н Н й та З
НМ НМ НМ
Мити , по , Воля ,
Оу я. Оу
М Е СН г Е ДО В /
М й МК рон М х, М. им /оН М є МК /он
Н Н н е " Е Е Е Е 7 Е
НМ нм Нм п поля і
ОС Ория Є ро ж СІ СІ ж СІ. СНз
М 5 Ми он М - МИ /ЛоН М 7 М. лив ОН
Н Н
Е " Е е 7 Е Р Ф Е
НМ НМ НИ поля поля Митне
Он Ор Ор
Ї Я нс снз ТИ СН» К юю он
М х Ми лон мох М.М /он М У
Н
Н Н
Е 7 Е Е 7 Е Е Ф Р
НМ НМ НМ
Поля поля Ми
Ор Орт Ор
Ж СЕЗ | Ж СН | ге Е СНз
М 7 М. ре он М я М ие ІОН М я Мо уж ОН
Нн н Н
Е 7 Е Е й Е Е 7 Е
НМ шк НМ п поля По
ОбубуОрту О
Її КЕ Її Е Е я КЕ м МК он мя МИ он М МИ /он йо то с
НМ нм НМ п поля і
СНз с СНз
Соя х-05 М, и он Е М ж, М ОН г М ж МИ /он г Н ї во Н Н й "па с
НМ НМ НМ поля Поля поля сн
СН сна сн , СНз 3 СН ЗБЕ
Е г | ЕЕ | М он мох МИ ин мох МИ он Ммх
Н Н н
Ее й Е Е й Ф
НМ НМ НМ, п і Мити
Е
Е Е сн
Си ли я Е СНУ т ЕЕ | ї, Р он мя МИ он мя МИ /он мя
Н Н н
Ре й Е Ее Е Е Ф нм нм НМ, п по Мини
Е Е
Об я бр я ЕЕ я Е СН м Ин ММ /оН
Н Н сі т
НИ НМ
Мине або Митне або їх фармацевтично прийнятної солі, і в тому числі їх стереоізомерів.
В одному з втілень сполука формули (МІ) являє собою сполуку наступної структури або її фармацевтично прийнятну сіль:
СНз
Е г
М Ми он
Но:
Кк о "Е тА
Мити (сполука А).
В одному з втілень сполука формули (МІ) являє собою сполуку наступної структури:
Ме
СМ
М
М х их, вив ОУН он
А бФН бно пд он
Ми (сполука В).
В одному з втілень сполука формули (МІ) являє собою сполуку наступної структури:
Ме
ОД
М
М У их,
ЕЕ ОН
Сон
ІФ) . нос З 2
Ше
Ми (сполука С).
Стадія 1 способу синтезу сполук формули (МІ) включає приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (ІМ), сполуки формули (М) або сполуки формули (Х) і органічного розчинника з утворенням сполуки формули (МІ), зазначеної в даному описі. В одному з втілень І б являє собою атом брому. В переважному втіленні, при взаємодії з участю сполук формули (ІМ) і формули (М), ГО ї СНО локалізовані в У в пара-положенні відносно один одного. В переважному втіленні, при взаємодії сполук формули (ІМ) і формули (Х), І о і СН-РСЯ локалізовані в пара-положенні відносно один одного в.).
Сполука формули (ІМ) є такою, як описано в даній заявці.
В одному з втілень сполука формули (М) являє собою будь-яку з наступних сполук або їх солі: сно сно сно сно сно сно сно
Вг , Вг , Вг , Вг , Вг , Вг , Вг , сно
Су Ї
Вг ,
сно сно сно сно сно сно сно
Е | с Е жк ЕЕ а хх СІ хх СІ хх СУ н75
Вг , Вг , Вг , Вг , Ве, Вг (або Вг або їх сіль.
В деяких втіленнях сполука формули (Х) є відповідною будь-якій наведеній вище структурі формули (М) або її солі, але при цьому альдегідне угруповання (-СНО) являє собою захищене угруповання структури -СН-РО, де РО являє собою альдегід-захисну групу, визначену в інших місцях даного опису.
В деяких втіленнях сполука формули (МІ) являє собою будь-яку з наступних структур: бр ОбртуОбр
Си КА щу КА Са КА
М ж, М он М ж, М он М ж, М он
Н Н Н лог ТО С
Вг ,; Вг ,; Вг ,;
Си С Сл е Ж сі
І Ж Е СНз | ж І ЕК а он а М. лм он ме жМ он
Е 7 Е Е 7 Е Е 7 Е
Вг ,; Вг ,; Вг ,;
Си С Си
См он З ою он м ж он м ж он м М. и /он
Н Н " Н " еЕ " Е Е і Е еЕ " Е
Вг ,; Вг ,; Вг ,;
С С Се сн х СМ
Ж не СНз І Ж З а он М М. лм ОН М М. ин
Н КАК Н Ж Й ж
Е 7 Е Е 7 Е еЕ 7 Е
Вг ,; Вг ,; Вг ,;
Си Си по он І є Те он" В; 7з ж г Ми і Е СН
Н х М х М | х. м. ЖК он
Е " Е Е і Е Е Е
Вг ,; Вг ,; Вг ,;
Е З СсСНз Е с СНз Е с СНз ол КИ С СК, Сл Ко
М СІ ОН М ж М он М ж, М он
Н Н Н г "пра С
Вг ; Вг ; Вг ;
СНз 3 СНз с | ж Е Е | Ж Е Е 3 | м сна Е
Й т ми лен Е г Му он
М М Боже МИ /он
Е 7 Е Е 7
Вг ,; Вг ,; Вг ,; нНзо Нзо
Че, Ор бр
СНз
В, КЕ | В | Ба ч Ії, клон що МИ он мя МИ /он
Н Н Н т ТО Ф
Ве ,; Вг ,; Вг ,;
Е Е Е
Сорти Сорт Сорт ж Е Е | ж Е г | ж Е Е
М ж МИ /он М ж МИ /он М ж Ми он
Н Н Н
Е і Е Е " "
Вг ,; Вг ,; Вг ,;
Е Е КЕ
Сен Ор Обр
Її Е СНЗз т Е Е ІД я Ж
М М у рон М пора М юн
Н Н Н
Е і Е е " Е Е 7
Вг ,; Вг ,; Вг ,;
К Е
Сея Ст г Е Е | Ж КЕ СНз меч и он МИ он
Н Н с т
Вг або Вг або їх сіль, в тому числі їх стереоізомери.
На стадії 2 синтезу сполук формули (МІ), зазначених в даному описі, сполука формули (МІЇ) може являти собою будь-яку з наступних структур:
Н М- м - Н м-с м
НН ук 2 МИТ, НьМ КИ 2 МУТИТЕ,
Н М-м - н-- Мом | ? иом. НМ Мих лом збо
НМ их их
СМ або їх сіль.
В одному з втілень сіль являє собою етан-дисульфонат (наприклад, сіль етан-1,2- дисульфонат).
В одному з втілень сполука формули (МІЇ) має структуру (2
Сполуку (7) може бути отримано відповідно до прикладів, наведених в даному описі, таких як, наприклад, приклад 4 або приклад 4а.
В одному з втілень сполуку 7 отримують відповідно до наведеної нижче схеми: муитчяй 0 Вомо ІОде Дно, се в вот у НОЮ в в-во ИТНЕ її емосею а | Баг на за БО ух мекв кат КЕ вдові Мк в Ж з 8 ж пе З но си сх момнх - Фон з МТВ, Ех я, - но . МА МесН ваків дет вано Не Шк Я ній
М едюо) прое МАМУ що АК диких мес, б ж по
Е т В
На стадії 1 приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (ІМ), сполуку формули (М) або сполуку формули (Х) і органічний розчинник з утворенням сполуки формули (МІ). В одному з втілень органічний розчинник являє собою полярний протонний розчинник, неполярний розчинник, полярний апротонний розчинник або їх комбінацію, як описано в інших місцях в даній заявці. У деяких необмежувальних втіленнях розчинником є толуол. В одному з втілень розчинником є ацетонітрил, метилетилкетон або метилтетрагідрофуран. В одному з втілень реакційна суміш зі стадії 1 додатково містить кислотний каталізатор, описаний в даній заявці в інших місцях. У деяких таких необмежувальних втіленнях кислотним каталізатором є оцтова кислота. Мольне співвідношення між сполукою (ІМ) і сполукою (М) або сполукою (Х) відповідає приблизно стехіометричним кількостям, що складають від приблизно 0,95:1 до приблизно 1,05:1, або, в деяких втіленнях, сполука (М) або сполука (Х) присутня в незначному молярному надлишку.
Кислотний каталізатор зазвичай присутній в стехіометричному надлишку, наприклад, при співвідношенні еквівалентів каталізатора і сполуки формули (ІМ), що становить приблизно 1,1:1, приблизно 1,21, приблизно 1,3:1, приблизно 1,4:1, приблизно 1,5:1, приблизно 1,6:1, приблизно 1,71, приблизно 1,8:1, приблизно 2:1 або вище, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 1,2:1 до приблизно 1,8:1.
Зо В деяких втіленнях стадії 1 реакційну суміш можна нагрівати при перемішуванні до температури реакції в діапазоні від 2 "С до приблизно 30 "С нижче температури дефлегмації і аж до температури дефлегмації і витримувати протягом деякого часу, достатнього для істотного завершення реакції з метою отримання сполуки формули (МІ), що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТІ С, С або НРІ С). У разі використання толуолу як розчинника температура реакції відповідно становить приблизно 65 "С, приблизно 70 "С, приблизно 757 або приблизно 80 "С. Потім суміш продуктів реакції можна охолодити і можливо розбавити додатковою кількістю розчинника. Далі суміш продуктів реакції можна погасити, використовуючи основу, таку як водний розчин основи, описаної в інших місцях в даній заявці. Потім органічна фаза суміші продуктів реакції з стадії 1, що містить сполуку формули (МІ), може бути виділена і, в деяких втіленнях, оброблена методами, відомими в даній галузі техніки, такими як промивка водою і/або розчином розсолу, як описано в інших місцях в даній заявці, з подальшим виділенням продукту у вигляді твердої речовини. В одному з втілень суміш продуктів реакції можна обробити активованим вугіллям, після чого здійснити фільтрування і можливо промивання осаду на фільтрі з активованого вугілля розчинником. Як описано в інших місцях в даній заявці: (1) органічна(ї) фаза(и), що містить(ять) сполуку формули (МІ), може/можуть бути сконцентрована() за допомогою дистиляції чи відгонки для зменшення об'єму, наприклад, щонайменше на 2595, 5095, 10095 або більше; і (2) потім можна здійснити осадження/кристалізацію сполуки формули (ІМ) з розчину за допомогою додавання антирозчинника, після чого можна виконати подальше концентрування.
У деяких інших втіленнях стадії 1 реакційну суміш на стадії 1 нагрівають при температурі дефлегмації протягом проміжку часу, достатнього для практично повного завершення реакції, що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТІ С, (зС або НРІ С). Потім реакційну суміш можна охолодити і підвести значення рН, використовуючи основу, таку як водний розчин основи, до рН, при якому сполука формули (МІ) осаджується з розчину.
У будь-якому з різних втілень стадії 1 сполуку формули (МІ) у вигляді твердих речовин можна збирати методами, відомими в даній галузі техніки, такими як фільтрація або центрифугування. Тверді речовини можна піддати сушінню, наприклад, в умовах часткового вакууму, з отриманням твердої сполуки формули (МІ). Вихід сполуки формули (МІ) виходячи з сполуки формули (М) для стадій 1 та 2 становить щонайменше 6595, щонайменше 70 95, щонайменше 75 95, щонайменше 80 95, щонайменше 85 95, щонайменше 90 95 або щонайменше 95 Фр.
На стадії 2 приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (МІ), сполуку формули (МІ) і органічний розчинник з утворенням сполуки формули (МІ). У деяких втіленнях органічний розчинник являє собою полярний апротонний розчинник, описаний в інших місцях в даній заявці. У деяких необмежувальних втіленнях розчинником є АСМ. Реакційна суміш на стадії 2 може додатково містити снову, таку як органічну основу. Необмежувальні приклади органічних основ включають ОВО, МММ, СІРЕА і ТЕА. У деяких таких втіленнях осноовою є ЮВИ. Реакційна суміш на стадії 2 може додатково містити каталізатор, такий як каталізатор на основі перехідного металу. У деяких втіленнях каталізатор являє собою Ра- каталізатор. Мольне співвідношення між сполукою (МІ) ї сполукою (МІ) становить приблизно
Зо 0,951, приблизно 1:1, приблизно 1,05:1, приблизно 1,1:1, приблизно 1,2:1, приблизно 1,31, приблизно 1,4:1 або приблизно 1,5:1, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 1:1 до приблизно 1,4:1. Зазвичай основа присутня в стехіометричному надлишку, наприклад, в співвідношенні еквівалентів основи і сполуки формули (МІ), що становить приблизно 1,1:1, приблизно 2:11, приблизно 3:1, приблизно 471, приблизно 5:1, приблизно 6:1, приблизно 7:1 або приблизно 8:1, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 3:1 до приблизно 7:1.
Реакційну суміш можна нагрівати при перемішуванні до температури реакції, зазвичай до температури в діапазоні від 2 "С до приблизно 30 "С нижче температури дефлегмації і аж до температури дефлегмації, і витримувати протягом деякого часу, достатнього для істотного завершення реакції, що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТІ С, С або
НРІС). У разі використання АСМ як розчинника температура реакції відповідно становить приблизно 65 "С, приблизно 70 "С, приблизно 75 "С або приблизно 80 "С.
По завершенні суміш продуктів реакції можна відповідним чином охолодити і можливо розбавити органічним розчинником. В одному з втілень суміш продуктів реакції розбавляють неполярним розчинником, описаним в інших місцях в даній заявці. Одним з необмежувальних прикладів відповідного неполярного розчинника є МТВЕ. Суміш продуктів реакції з стадії 2 може бути оброблена методами, відомими фахівцям в даній області техніки, включаючи промивання водою і промивання розсолом. У деяких таких необмежувальних втіленнях така обробка може включати промивання водним розчином хлориду амонію, розсолом і водою. В деяких втіленнях суміш продуктів реакції з стадії 2 може бути приведена в контакт з поглиначем іонів металів,
БО відомим в даній області техніки, таким як, наприклад і без обмеження, 5ійамеї5 ТпіоїЇ. Потім можна провести фільтрування суміші продуктів реакції для видалення твердих речовин, після чого виділити з неї сполуку формули (МІП).
В деяких втіленнях суміш продуктів реакції з стадії 2 може бути сконцентрована, наприклад, за допомогою вакуумної дистиляції або відгонки, і розбавлена органічним розчинником, таким як спирт (наприклад, етанол), як наприклад, на стадії зміни розчинника. Потім до розбавленого розчину сполуки формули (МІ) можна додати кислоту, після чого охолодити для здійснення кристалізації сполуки формули (МІ) у вигляді солі з кислотою. В деяких конкретних втіленнях кислота являє собою винну кислоту, і сполука формули (МІ) являє собою сіль винної кислоти. В деяких таких втіленнях кислота являє собою (2К-З3А)-винну кислоту (І-(-)-винну кислоту). бо Відповідно до іншого аспекту кислота являє собою (25-35)-винну кислоту (0-(-)-винну кислоту).
У деяких таких втіленнях розчинник містить органічний розчинник. Дана кристалічна речовина може бути зібрана шляхом центрифугування або фільтрування, можливо промита розчинником і можливо піддана сушінню.
У деяких інших втіленнях сполуку формули (МІ!) можна виділити з суміші продуктів реакції з стадії 2, використовуючи методи, описані в інших місцях в даній заявці, включаючи: (1) дистиляцію, концентрування, осадження (як наприклад, шляхом додавання антирозчинника або підведення рН) і/або кристалізацію; (2) збір твердих речовин шляхом центрифугування або фільтрування; (3) можливу промивку зібраних твердих речовин; і (4) сушіння.
Вихід сполуки формули (МІ!) на стадії 2 або у вигляді вільної основи, або солі, отриманої приєднанням кислоти, становить щонайменше 80 95, щонайменше 85 95 або щонайменше 90 95.
Другий аспект винаходу відноситься до способу одержання сполуки формули (МІ) або її солі, причому сполука формули (МІ) є такою, як описано в інших місцях в даній заявці. Спосіб одержання сполуки формули (МІ) за даним втіленням включає стадію 1 реакції, зображену нижче: но
Ї х ях ве ра
ВИ, я У Р.Н в в де
Кор ро Ї в Ме МИ дза вія-к-їо Я рве В трон / в х Те
Хо йднннх мм 7 і го р У їх Ї обі и де МА ж К Шов
Формулачіх) ше А сті формулам) ай М
ОК, І 5 або АН хна ххх фВню й в'я дай озчинНник пн а шати и щи і Р ; д'я-М-ва-Е- --2 ср Стадія 1 ри й
КОЮ і ; формула (МУ о і рмула (М) х їв ше -к ї 7 ї х в і и й вині ЕМ. шу хв у
Формула (хі) й
Кожна змінна з В, А"е, В'Є, п, На, До, за, ДЗ», ДУ, в, У, В», м, А, Вс, С, р, Е, Ра і зірочки є такою, як описано в інших місцях в даній заявці. Угруповання СНО і атом азоту, що з'єднує і б, локалізовані в пара-положенні відносно один одного в У. Угруповання СН-Ро і атом азоту, що з'єднує .) і б, локалізовані в пара-положенні відносно один одного в ..
В одному з втілень сполука формули (ІХ) являє собою: сна сно піт і і Ї сно
Ко й дю ЖЕ К. кт оо ХМ чо т й ц А
НМ ее НМ те Не ще
ША М тв МАМ тн хм синя ва 8 Вс (ва) Кв) або о) або їх сіль.
В одному з переважних втілень сполука формули (ІХ) являє собою сполуку (ва). В деяких втіленнях сполука формули (ХІ) відповідає будь-якій з наведених вище структур формули (ІХ) або їх солі, але при цьому альдегід (-СНО) являє собою захищене угруповання структури -СН-
РО, де РО являє собою альдегід-захисну групу, визначену в даному описі в інших місцях.
На стадії 1 приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (ІХ) або формули (ХІ), сполуку формули (ІМ) і органічний розчинник з утворенням сполуки формули (МІ) або її солі. В одному з втілень органічний розчинник являє собою полярний розчинник або
Зо являє собою полярний протонний розчинник. Реакційна суміш на стадії 1 додатково містить кислотний каталізатор, описаний в даній заявці в інших місцях. В конкретному втіленні кислотний каталізатор являє собою винну кислоту або фумарову кислоту. В одному з втілень кислотним каталізатором є винна кислота. В іншому втіленні кислотним каталізатором є фумарова кислота. Необмежувальні приклади придатниих розчинників включають н-бутанол, ізопропіловий спирт, н-пропанол, ізопропанол, етанол, метанол та їх комбінації. В деяких конкретних втіленнях розчинником є етанол. В одному з втілень концентрація сполуки формули (ІХ) в розчиннику може відповідно становити приблизно 25 г/л, приблизно 50 г/л, приблизно 100 г/л, приблизно 150 г/л, приблизно 200 г/л, приблизно 250 г/л і аж до концентрації, що наближається до насичення при даній температурі реакції, і на підставі цих концентрацій складені діапазони, такі як від приблизно 100 г/л до приблизно 250 г/л. Мольне співвідношення між сполукою формули (ІХ) або формули (ХІ) і сполукою формули (ІМ) відповідно становить приблизно 0,25:1, приблизно 0,3:1, приблизно 0,411, приблизно 0,511, приблизно 0,6:1, приблизно 0,7:1, приблизно 0,8:1, приблизно 0,9:1, приблизно 0,95:1, приблизно 1:1, приблизно 1,05:1, приблизно 1,1:1 або приблизно 1,2:1, і на підставі цих співвідношень складені діапазони, такі як від приблизно 0,95:1 до приблизно 1,05:1. В одному з втілень сполука формули (ІХ) або формули (ХІ) і сполука формули (ІМ) присутні приблизно в стехіометричних кількостях. В одному з втілень температура реакції буде нижча за температуру дефлегмації реакційної суміші. У деяких інших втіленнях реакцію здійснюють при температурі дефлегмації. Наприклад, якщо розчинником є етанол, то температура реакції відповідно може становити від приблизно 50"С до приблизно 75 "С. Тривалість реакції строго не обмежується, і реакцію зазвичай продовжують до тих пір, поки перетворення сполуки формули (ІХ) або формули (Хі) в сполуку формули (МІ) по суті не буде завершено, що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТІ С, С або НРІ С).
В одному з втілень сполуку формули (МІЇЇ) може бути утворено у вигляді солі кислоти.
Відповідні кислоти включаються органічні кислоти і неорганічні кислоти, описані в інших місцях в даній заявці В одному з втілень кислота являє собою органічну кислоту. В переважному втіленні кислотою є винна кислота. В іншому втіленні кислотою є фумарова кислота. В одному з втілень сполуку формули (МІ) у вигляді вільної основи може бути розчинено у відповідному розчиннику, такому як полярний протонний розчинник (наприклад, спирті, такому як метанол або етанол) при підвищеній температурі, після чого додана кислота. Зазвичай кислота знаходиться в стехіометричному надлишку в порівнянні з сполукою формули (МІП). У деяких
Зо таких втіленнях значення температури і/або концентрації розчину сполуки формули (МІ) регулюють з метою підтримки концентрації нижче насичення і тим самим запобігання осадження і/або кристалізації сполуки формули (МІ). Після додавання кислоти в даний розчин можливо може бути додано затравка кристалічної солі сполуки формули (МІ) у вигляді солі зазначеної кислоти. У будь-якому з різних втілень розчин охолоджують при перемішуванні з утворенням солі кристалічної сполуки формули (МІ). Потім сіль може бути зібрана методами, відомими в даній галузі техніки, такими як фільтрування або центрифугування. В одному з втілень сіль збирають фільтруванням. Зібрана сіль сполуки формули (МІІї) можоливо може бути промита, наприклад, використаним для розчинення розчинником, і потім висушена, наприклад, в умовах часткового вакууму.
В конкретному втіленні реакційна суміш на стадії 1, зазначена вище для синтезу сполуки формули (МІ), містить винну кислоту як кислотний каталізатор, кристалічну сіль сполуки формули (МІ) з винною кислотою і спиртовий розчинник (наприклад, етанол); суміш продуктів реакції з стадії 1 розбавляють спиртовим розчинником; і отриману суспензію охолоджують при перемішуванні з утворенням кристалічної солі сполуки формули (МІ) з винною кислотою. В іншому втіленні реакційна суміш на стадії 1 містить фумарову кислоту як кислотний каталізатор, кристалічну сіль сполуки формули (МІІїЇ) з фумаровою кислотою і розчинник. Вихід сполуки формули (МІ) на стадії 1 у вигляді солі винної кислоти становить щонайменше 70 95, щонайменше 75 95, щонайменше 80 95, щонайменше 85 95, щонайменше 90 95 або щонайменше 95 95. У таких втіленнях реакційна схема для стадії 1 є такою, як наведено нижче:
сно
Її х ще ве дов
І ен З ях | ; не дів вх ве у ба а, й і В х ВК, Кт У ве кислоте и. НМА яти Ж ЮЗЬ в-ва нен - Я М хв вві ! А х І й х 7 дов ; х В / БИ ву, С
Р ї дів Мн ж и ВМ Т й
Ге с . Кн А,
Формулачіх) Формула) А ув ве й в ------ - - - 5 « 5 5 ж оо х т ід» я й до х що . або кислота | Ї кит і у розчинник в-ва ї в-яе сво Стадія 1 Хв т
ЩЕ А Формула: ГУТІ) ; і х я, х в т ді /х ях г у
ЯМ -ї6 еЕ виш во
Х ?в Зк Х бе формула Хі;
Ще один аспект винаходу відноситься до способу одержання сполуки формули (ІХ) або її солі. Спосіб одержання сполуки формули (ІХ) включає дві стадії реакції, зображені нижче: сво сно ; що озчиННиКк, кох -. а Я рих ЕР каталізатор Ї са МЕ
БАНЯ І вд еісе Кюе (ИН, - ай обр . - І , У ! В У Стадія 1 АХ шк ке в -м-25--СЕ-Н-А- 1-5 , Формула (МІ) дл
Формула х) тр формула (ху сно их (Не ! ие Я - розчинник 5 Шк В" роих р
Формула, пенні Б и . я Ки, і ту
Стадія: 2 во-М гефСЕі-я
Х тр ше У х У
Формулачіхі
ВУ, 5,10, РО, ВУ, м, НЄ, В'Є, с, р, у і Е є такими, як описано в інших місцях в даній заявці.
В даному описі визначені альдегід-захисні групи, та їх необмежувальні приклади включають 1,3-дитіан, 1,3-дитіолан, діетилацеталь, диметилацеталь, ацеталь етиленгліколю, ацеталь неопентилгліколю, триметилсилілціаногідрин і триетилортоформіат.
На стадії 1 приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (Х), сполуку формули (МІЇ) або її сіль, органічний розчинник і каталізатор з утворенням сполуки формули (ХІ). В одному з втілень розчинник являє собою неполярний розчинник, описаний в інших місцях в даній заявці. Необмежувальні приклади придатних розчинників включають пентан, гексан, гептан, циклопентан, МТВЕ, діетиловий ефір, толуол, 2-метилтетрагідрофуран (2-МетНЕ), бензол, 1,4-діоксан, чотирихлористий вуглець, хлороформ, дихлорметан та їх комбінації. В деяких прикладах розчинником є толуол. В одному з втілень каталізатор являє собою каталізатор на основі перехідного металу, описаний в даній заявці. В одному з втілень необмежувальні приклади каталізаторів на основі перехідного металу включають каталізатори на основі паладію, платини, золота, рутенію, родію та іридію. Необмежувальні приклади відповідних каталізаторів включають ЧоппРпо5, ХРпо5 А!йсСіІ, ХРпо5 А!йМТ12, паладацикл на основі ХРІПо5, паладацикл на основі ЗРпо5, ІВихХРпо5 Ра с1, Хрпо5 Ра 62, З5Рпо5 Ра с2,
ВиРйоз Ра 2, СРНо5-Ра-с2, СРНновз-Ра-с23, ІвВихХРІПо5-Ра-с23, ВиРНпоз-Ра-са3, ХРНоз-Ра-са3,
Зо
ВтенРпоз-Ра-с23, дасКіеРповз-Ра-с3, трет-бутил-ВгейРпоз-Ра-са3, (трет-бутил-ВтенРНов-Ра (алілЛ)ОТО та їх комбінації. В деяких втіленнях каталізатором є ВгенйРпо5-Ра-53. В деяких втіленнях реакційна суміш на стадії 1 додатково містить органічну основу, описану в інших місцях в даній заявці. У деяких таких втіленнях основу являє собою трет-бутилат, такий як трет- бутилат натрію або калію. Мольне співвідношення між сполукою формули (МІ) і сполукою формули (Х) відповідно становить приблизно 1:1, приблизно 1,1:1, приблизно 1,271, приблизно 1,3:1, приблизно 1,5:1 або приблизно 2:1, і на підставі цих співвідношень складені діапазони, такі як від приблизно 1,1:1 до приблизно 1,5:1.
В деяких втіленнях стадії 1 реакційну суміш можна нагрівати при перемішуванні до температури реакції в діапазоні від 2 "С до приблизно 30 "С нижче температури дефлегмації і аж до температури дефлегмації і витримувати протягом деякого часу, достатнього для істотного завершення реакції отримання сполуки формула (ХІ), що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТІ С, С або НРІ С). У разі використання толуолу як розчинника температура реакції відповідно становить приблизно 50 "С, приблизно 55 "С, приблизно 60 "С, приблизно 65 "С, приблизно 70 "С, приблизно 75 "С або приблизно 80 "С. Тривалість реакції строго не обмежується, і реакцію зазвичай продовжують до тих пір, поки перетворення сполук формул (МІ) ії (ХХ в сполуке формули (ХІ) по суті не буде завершено, що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТС, С або НРІ С). Після завершення реакції суміш продуктів реакції можна відповідним чином погасити. В деяких втіленнях реакцію на стадії 1 можна гасити водою. Якщо для гасіння реакції використовують воду, то органічну фазу, що містить сполуку формули (ХІ) в розчині, можна виділити і можливо промити щонайменше один раз водою. У деяких втіленнях суміш продуктів реакції з стадії 1 може бути приведена в контакт з поглиначем іонів металів, відомим в даній області техніки, таким як, наприклад і без обмеження, Зійамеї5 ТОЇ. Потім можна провести фільтрування суміші продуктів реакції для видалення твердих речовин.
На стадії 2 з сполуки формули (ХІ) видаляють захисну групу з утворенням сполуки формули (ІХ) шляхом об'єднання розчину сполуки (ХІ) в органічному розчиннику (наприклад, толуолі) з кислотою і водою. Як правило, кислота присутня в еквівалентному надлишку, наприклад, в співвідношенні еквівалентів кислоти і сполуки (ХІ), що становить 1,01:1; 1,05:1; 1,1:1; 1,15:1;
Зо 1,21 або вище. В одному з втілень температура, при якій здійснюють видалення захисту, не є дуже критичною і може відповідно являти собою кімнатну температуру. Після видалення захисту виконують розділення органічної фази і водної фази (що містить сполуку формули (ІХ)).
Органічна фаза можливо може бути промита водою. Водну(ї) фазу(и) можна обробити основою, наприклад, неорганічною основою (наприклад, МасОН або КОН), об'єднати з затравковими кристалами сполуки формули (ЇХ). Цю основу може бути відповідно додано в еквівалентному надлишку. Утворюється суспензія кристалічної сполуки формули (ЇХ), можливо при охолодженні. Сполуку формули (ІХ) у вигляді твердих речовин може бути зібрано методами, відомими в даній галузі техніки, такими як фільтрація або центрифугування. Тверді речовини можуть бути піддані сушінню, наприклад, в умовах часткового вакууму, з отриманням твердої сполуки формули (ІХ). Вихід сполуки формули (ІХ) виходячи з сполуки формули (ХІ) для стадій 1 та 2 становить щонайменше 65 9о, щонайменше 70 96, щонайменше 75 96, щонайменше 80 95 або щонайменше 85 95.
Один з аспектів винаходу відноситься до способу отримання сполуки формули (І) або її солі. Даний спосіб отримання сполуки формули (Ії) включає дві стадії реакції, зображені нижче: (1) приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (ХІЇ), сполуки В і органічного розчинника з утворенням сполуки формули (ХІІ) відповідно до наведеної нижче стадії 1, о во ї ж з
С. обр . " о Кк ит ях 1 -3?
Кк ув 4 В А
ДОД ст МН розчинник З зУ
Стадія: 1 Кк
Формула ХІІ) Формула (М, де РО являє собою амін-захисну групу; і (2) видалення захисту з сполуки формули (ХІІ) з утворенням сполуки формули (1!) відповідно до наведеної нижче стадії 2,
да й дв ит Її -»5аь
Формула тт Що розчинник ро 7
Стадія 2
Формула, де ІЗ2а, 25, ІНЗа, ВЗ, В і зірочка є такими, як описано в інших місцях в даній заявці.
Необмежувальні приклади захисних груп аміну включають АСО, Ас, Вп, СВ;7, трифторацетамід, Вос, МеО7, ЕМОС, В7, РМВ, ОМРМ, РМР, Тз їі Тгос. В одному з втілень РО являє собою Вос.
В одному з втілень сполука формули (ІІЇ) являє собою сполуку структури
СНз ср х або її сіль, описані в даній заявці.
У деяких інших втіленнях сполука формули (Ії) являє собою сполуку структури тю є од Мн ще
Зк мя щ н о () або її сіль, описані в інших місцях в даній заявці.
На стадії 1 приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (ХІЇ), сполуку В і органічний розчинник з утворенням сполуки формули (ХІІІ). В одному з втілень органічний розчинник являє собою неполярний розчинник або полярний розчинник. В одному з втілень розчинник є неполярним. Необмежувальні приклади придатних розчинників включають пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-діоксан, хлороформ, діетиловий ефір, ОСМ та їх комбінації. В одному з втілень розчинником є ЮСМ. В деяких втіленнях концентрація сполуки В в розчиннику може відповідно складати приблизно 10 г/л, приблизно 25 г/л, приблизно 50 г/л, приблизно 75 г/л, приблизно 100 г/л, приблизно 125 г/л, приблизно 150 г/л, приблизно 175 г/л або приблизно 200 г/л і аж до концентрації, що наближається до насичення при температурі реакції, і на підставі цих концентрацій складені діапазони, такі як від приблизно г/л до приблизно 125 г/л. Співвідношення еквівалентів сполуки В і сполуки формули (ХІЇ) становить приблизно 0,75:1, приблизно 0,9:1, приблизно 1:1, приблизно 1,25:1, приблизно 1,5:1, приблизно 1,75:1 або приблизно 2:1, а їх діапазони складають, наприклад, від приблизно 1,25:1 25 до приблизно 1,75:1. Реакційна суміш на стадії 1 може додатково містити придатний алкілуючий агент. Необмежувальні приклади алкілуючих реагентів включають алкіллітій (наприклад, метиллітій) і такие сполуки, як магнійорганічні галогеніди, такі як метилмагнію хлорид (наприклад, в ТНЕ). Співвідношення еквівалентів сполуки В і алкілуючого реагента відповідно складають приблизно 0,75:1, приблизно 0,81, приблизно 0,85:1, приблизно 0,9:1, приблизно
Зо 0,951, приблизно 1:1, приблизно 1,05:1, приблизно 1,1:1, приблизно 1,15:2, приблизно 1,2:1, приблизно 1,3:1, приблизно 1,4:1, приблизно 1,5:1 або вище, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 1,1 до приблизно 1,3:1. В одному з втілень реакційна суміш додатково містить каталізатор алкілування. У деяких таких втіленнях такой каталізатор являє собою каталізатор на основі перехідного метала. У деяких таких втіленнях перехідним металом є мідь.
В конкретному втіленні каталізатор відповідно являє собою галогенід перехідного метала, такий як галогенід міді(І) (наприклад, СиСІ)О. В одному з втілень температура реакції становить приблизно 25 "С, приблизно 20 С, приблизно 15 "С, приблизно 10 С, приблизно 5"сС, приблизно 0 "С, приблизно -5"С, приблизно -10 С, приблизно -15С, приблизно -20 С, приблизно -25 "С, приблизно -30 "С, приблизно -35 "С, приблизно -40 "С, приблизно -45 "С або приблизно -50 "С, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно -20 "С до приблизно
ОС. В одному з втілень тривалість реакції строго не обмежується, і реакцію зазвичай продовжують до тих пір, поки перетворення сполуки В і сполуки формули (ХІЇ) в сполуку формули (Хі) по суті не буде завершено, що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТІ С, С або НРІ С).
Після завершення реакції можна виконати гасіння даної реакції, зокрема, наприклад, шляхом додавання водного розчину кислоти. В одному з втілень кислота може являти собою органічну кислоту, описану в інших місцях в даній заявці, одним з необмежувальних прикладів якої є лимонна кислота. Органічну фазу, що містить сполуку формули (ХІІІ), потім можна піддати обробці з метою висушування сполуки. У деяких таких втіленнях піддана гасіння суміш продуктів реакції може бути розділена на водну фазу і органічну фазу, що містить сполуку формули (ХІІ). Водну фазу можна один або декілька разів промити органічним розчинником, таким як розчинник, використаний для утворення реакційної суміші (наприклад, виконати дві промивки, кожен раз одним об'ємом розчинника, що можна порівняти з об'ємом реакційної суміші). Органічні фази можна об'єднати і промити один або кілька разів розсолом (наприклад, виконати два промивання розсолом, кожний раз одним об'ємом розсолу, що можна порівняти з об'ємом реакційної суміші). Потім піддані промиванню органічні фази можуть бути об'єднані при перемішуванні з активованим вугіллям і з твердим сушильним агентом (наприклад, Ма250О54). активоване вугілля, і твердий сушильний агент можуть бути видалені фільтруванням або центрифугуванням. Потім всі зібрані тверді речовини можливо могут буті промиті додатковою кількістю розчинника для вилучення з нього сполуки формули (ХІЇЇ).
В одному з втілень як вихідної речовини для стадії 2 можна використовувати розчин сполуки формули (ХІІІ). В одному з втілень може бути отримано тверду сполуку формули (ХІІ). У таких втіленнях зібраний розчин сполуки формули (Хі) в органічному розчиннику може бути сконцентрований в умовах часткового вакууму з утворенням неочищеної сполуки формули (ХП). Альтернативно, можна здійснити осадження/кристалізацію твердої сполуки формули (ХП) з розчину шляхом додавання антирозчинника, такого як неполярний розчинник (наприклад, 2-х об'ємів гептану, що можна порівняти з об'ємом розчинника в реакційній суміші). Тверді речовини можна зібрати фільтруванням або центрифугуванням, а зібрані тверді речовини можна промити антирозчинником. Для остаточного отримання сполуки формули (ХІІ) тверді речовини можна піддати сушінню в умовах часткового вакууму при температурі менше 40 "С. Вихід сполуки формули (ХІІІ), виходячи з сполуки формули (ХІЇ), зазвичай становить щонайменше 50 95,
Зо щонайменше 55 95, щонайменше 60 95 або щонайменше 65 95. Чистота за даними НРІС (у відсотках площі) становить щонайменше 9095, щонайменше 9595, щонайменше 9895 або щонайменше 99 95.
В деяких втіленнях стадії 1 сполуку В, металічний каталізатор і алкілуючий агент об'єднують в першому об'ємі розчинника при температурі реакції, зазначеної вище. Об'єм розчинника становить відповідно від приблизно 30 95 до приблизно 80 95 від загального об'єму розчинника, використовуваного для стадії 1. Після цього протягом деякого періоду часу додають розчин сполуки формули (ХІЇ) в частині розчинника при температурі реакції з отриманням реакційної суміші. Потім температуру реакційної суміші підтримують протягом проміжку часу, достатнього для практично повного завершення утворення сполуки формули (ХІІІ), після чого здійснюють гасіння і обробку з метою отримання розчину сполуки формули (ХІІ) або висушеної сполуки формули (ХП).
На стадії 2 зі сполуки формули (ХІЇЇ) видаляють захисну групу з утворенням сполуки формули (ІП). У будь-якому з різних втілень видалення захисту з сполуки формули (ХІЇ) відповідно здійснюють в розчині за допомогою додавання кислоти. В одному з втілень тверду сполуку формули (ХІІ) розчиняють в полярному протонному розчиннику, описаному в інших місцях в даній заявці (такому як метанол, етанол або ізопропанол). Концентрація сполуки формули (ХІІ) в розчиннику становить приблизно 25 г/л, приблизно 50 г/л, приблизно 75 г/л, приблизно 100 г/л, приблизно 125 г/л, приблизно 150 г/л, приблизно 175 г/л або приблизно 200 г/л, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 50 г/л до приблизно 150 г/л.
Температура, при якій здійснюють додавання кислоти, не є дуже критичною.
В деяких втіленнях стадії 2 кислота являє собою неорганічну кислоту, описану в інших місцях в даній заявці. Необмежувальним прикладом придатної неорганічної кислоти є НОСІ. В одному з втілень співвідношення еквівалентів кислоти і сполуки формули (ХІЇЇ) становить приблизно 1,5:1, приблизно 2,511, приблизно 5:1, приблизно 7,5:1, приблизно 10:11, приблизно 12,5:1 або приблизно 15:1, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 5:11 до приблизно 15:1. Після додавання кислоти розчин витримують при даній температурі з перемішуванням до тих пір, поки по суті не буде завершено видалення захисту з сполуки формули (ХІІ) з утворенням сполуки формули (ІП). В одному з втілень може бути виконана зміна розчинників від полярного протонного розчинника до неполярного розчинника (описаного бо в інших місцях в даній заявці) або полярного апротонного розчинника (описаного в інших місцях в даній заявці). У деяких таких втіленнях розчин сполуки формули (І) може бути сконцентрований в умовах часткового вакууму і екстрагований неполярним або полярним апротонним розчинником. У деяких таких втіленнях розчинником для екстракції є ОСМ. Після екстракції значення рН водної фази може бути підведено до відповідності сильно основного розчину (тобто більше рН 11) шляхом використання відповідної основи, такої як водний розчин гідроксиду натрію. Далі, після підлуговування, можна провести щонайменше один раз додаткове екстрагування водної фази з використанням розчинника для екстракції. Потім органічну(ї) фазу(и) можна піддати сушінню, як наприклад, з використанням розсолу і/або над твердим висушуючим засобом, після чого провести фільтрування для видалення будь-яких твердих речовин. Для вилучення додаткової кількості сполуки формули (ІІ) зібрані тверді речовини можливо могут буті промиті. Тверду сполуку можна виділити з розчину в органічному розчиннику методами, відомими в даній галузі техніки. Наприклад, розчин можна насухо сконцентрувати в умовах часткового вакууму. Альтернативно, розчин можна сконцентрувати, після чого додати антиозчинник з утворенням твердої сполуки формули (І), яку може бути зібрано фільтруванням або центрифугуванням, промито і піддано сушінні. Вихід сполуки формули (ІП) виходячи з сполуки формули (ХІІ) зазвичай становить щонайменше 85 95, щонайменше 90 95, щонайменше 9595 або щонайменше 97 95. Чистота за даними НРІС (у відсотках площі) становить щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 96 95.
У деяких інших втіленнях стадії 2 кислота являє собою органічну кислоту, описану в інших місцях в даній заявці. Необмежувальні приклади придатних органічних кислот включають сульфонові кислоти і камфорсульфонову кислоту (С5А) (наприклад, І1-(-)-С5ЗА). У разі С5А співвідношення еквівалентів СБА і сполуки формули (Хі) становить приблизно 1,5:1, приблизно 2:1, приблизно 2,5:1, приблизно 5:11, приблизно 7,5:1 або приблизно 10:1, ї на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 2:1 до приблизно 4:1. Після додавання кислоти розчин може бути нагрітий і витриманий при підвищеній температурі (наприклад, від приблизно
З35"С до приблизно 60 "С) з перемішуванням для завершення реакції видалення захисту і утворення отриманої приєднанням кислоти солі сполуки формули (ХІІІ). Потім розчин/суспензію солі, отриманої приєднанням кислоти, можна охолодити, як наприклад, до температури менше приблизно 5 "С, з утворенням суспензії отриманої приєднанням кислоти солі сполуки формули
Зо (ХП). Сіль може бути зібрана фільтруванням або центрифугуванням і можливо промита розчинником. Потім цю сіль можна піддати сушінню в умовах часткового вакууму з отриманням твердої солі сполуки формули (ХІПІ), такий як його сіль з 1 -(-)-С5А. Вихід солі сполуки формули (ПІП) виходячи з сполуки формули (ХІЇЇ) зазвичай становить щонайменше 85 9565, щонайменше 90 95, щонайменше 92 95 або щонайменше 95 95. Чистота за даними НРІ С (у відсотках площі) становить щонайменше 90 95, щонайменше 95 95, щонайменше 96 95 або щонайменше 97 95.
Сіль сполуки формули (ХІЇЇ) можна розчинити у воді і рН підвести до значення вище 13, наприклад, приблизно 14, з використанням сильної основи, в результаті чого утворюється суспензія, що містить тверду сполуку формули (Ії) у вигляді вільної основи. Тверду речовину може бути зібрано фільтруванням або центрифугуванням і можливо промито охолодженої водою. Потім тверді речовини можуть бути піддані сушінню в умовах часткового вакууму з отриманням висушеної сполуки формули (ІІ) у вигляді вільної основи. Вихід сполуки формули (ПІП) виходячи з сполуки формули (ХІІ) зазвичай становить щонайменше 80 9565, щонайменше 8595 або щонайменше 9095. Чистота за даними НРІС (у відсотках площі) становить щонайменше 90 95, щонайменше 95 95, щонайменше 96 95 або щонайменше 97 95.
В одному з втілень сполуку формули (МІ), одержану відповідно до даного винаходу, далі перекристалізовують. В одному з втілень перекристалізація включає перекристалізацію сполуки формули (МІ!) в 2 стадійному способі. Даний спосіб включає нагрівання суспензії, що містить сполуку формули (МІ) в суміші метанол/етанол, дистиляцію з метанолом і охолодження суміші.
В одному з втілень суміш метанол/етанол являє собою суміш 95:5, 90:10, 85:15 або 80:20 метанол/«етанол. В іншому втіленні суміш етанол/метанол являє собою суміш 90:10 метанол/етанол. Суміш можно нагрівати при температурі вище приблизно 50 "С, наприклад, приблизно 55 "С, 60 "С або 65 "С. Охолодження може бути здійснено приблизно до кімнатної температури. В одному з втілень охолодження здійснюють приблизно до 20 "С, 25 "С або 30 "с.
Можна провести фільтрування і сушіння даного розчину.
В іншому втіленні перекристалізація включає перекристалізацію сполуки формули (МІ) з
МТВЕ. До суспензії, що містить сполуку формули (МІ!) в МТВЕ, додають основу, таку як МаОН або КОН. Суміш перемішують, наприклад, при 15"С, 20"С, 25"С або 30"С, можливо фільтрують і піддають дистиляції з етанолом.
В деяких втіленнях способу отримання сполуки формули (І) або її солі даний спосіб бо додатково включає отримання сполуки формули (ХІЇ) або її солі.
Спосіб отримання сполуки формули (ХІЇ) включає стадії реакції За і ЗБ, показані нижче: (1) приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (ХІМ), тіонілхлориду і органічного розчинника з утворенням сполуки формули (ХМ) відповідно до наведеної нижче стадії За о РО
ВАМ.
За кзІВ / х У в й Й Тіонілхлорид, Орда 000 МнРО розчинник Кк
Но Кк - 65 -- - ж роя ро» ва це Стадія: За в Формула) Формула хм) ї (2) приведення у взаємодію присутніх в реакційній суміші сполуки формули (ХМ), каталізатора, окислюючого агента і органічного розчинника з утворенням сполуки формули (ХІЇ) відповідно до наведеної нижче стадії 30
ОМ каталізатор, і хи . о ко, "ях розчинник, -оя7 тд окислюючий: агент Х
Формула(ху) - - Є Є Є - - - - - -е и да До» стадія: ЗЕ
Формула) га, Аг, ІДЗа, ДЗ і захисна група атома азоту Ро є такими, як описано в даній заявці.
На стадії За приводять у взаємодію присутні в реакційній суміші сполуку формули (ХІМ), тіонілхлорид і органічний розчинник з утворенням сполуки формули (ХМ). В одному з втілень органічний розчинник являє собою неполярний розчинник або полярний розчинник, описаний в інших місцях в даній заявці. В одному з втілень розчинник є неполярним розчинником, описаним в інших місцях в даній заявці. Необмежувальні приклади придатних розчинників включають пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-діоксан, хлороформ, діетиловий ефір, ОСМ та їх комбінації. В деяких конкретних втіленнях розчинником є ОСМ. В одному з втілень концентрація сполуки формули (ХІМ) в розчиннику може відповідно становити приблизно 10 г/л, приблизно 25 г/л, приблизно 50 г/л, приблизно 75 г/л, приблизно 100 г/л, приблизно 125 г/л, приблизно 150 г/л, приблизно 175 г/л або приблизно 200 г/л і аж до концентрації що наближається до насичення при температурі реакції, і на підставі цих концентрацій складені діапазони, такі як від приблизно 25 г/л до приблизно 125 г/л.
Співвідношення еквівалентів тіонілхлориду і сполуки формули (ХІМ) становить приблизно 1:21, приблизно 1,25:1, приблизно 1,511, приблизно 1,75:1, приблизно 2:1, приблизно 2,25:1 або приблизно 2,5:1, а їх діапазони складають, наприклад, від приблизно 1,25: 1 до приблизно 1,75:1. В одному з втілень температура реакції становить приблизно 10 "С, приблизно 5 С, приблизно 0 "С, приблизно -5 "С або приблизно -10 "С, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно -5 С до приблизно 5"С. В одному з втілень тривалість реакції строго не обмежується, і реакцію зазвичай продовжують до тих пір, поки перетворення сполуки формули
Зо (ХІМ) по суті не буде завершено, що визначається за допомогою хроматографії (наприклад,
ТС, оС або НРІС). Реакційна суміш на стадії За може додатково містити основу, необмежувальним прикладом якої є імідазол. В таких втіленнях співвідношення еквівалентів тіонілуючого реагента і тіонілхлориду може складати приблизно 1:1, приблизно 2:71, приблизно 31 або приблизно 4:1. Реакційна суміш на стадії За може додатково містити основу, таку як органічна основа, описана в інших місцях в даній заявці. У деяких таких втіленнях основою може бути ТЕА. У таких втіленнях співвідношення еквівалентів основи і сполуки формули (ХІМ) становить приблизно 1,25:1, приблизно 1,5:1, приблизно 1,75:1, приблизно 2:1, приблизно 2,25:1, приблизно 2,5:1, приблизно 3:11, приблизно 3.5:1 або приблизно 4:1, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 1,51 до приблизно 2,5:1.
У деяких особливих втіленнях стадії За готують розчин основи (наприклад, імідазолу) в розчиннику, куди додають при перемішуванні тіонілхлорид, підтримуючи температуру реакції.
Потім при перемішуванні з підтримкою температури реакції можна додати сполуку формули
(ХІМ) в розчиннику, після чого додати основу при перемішуванні, підтримуючи температуру реакції. Потім реакційну суміш витримують при температурі реакції з перемішуванням до тих пір, поки по суті не буде завершено перетворення сполуки формули (ХІМ) з утворенням суміші продуктів реакції, що містить сполуку формули (ХМ).
У будь-якому з різних втілень стадії За суміш продуктів реакції може бути оброблена методами, відомими фахівцям в даній області техніки. Наприклад, можна провести гасіння реакційної суміші на стадії За охолодженою водою (наприклад, від 0,25 до 2 об'ємів води з розрахунку на один об'єм органічного розчинника в суміші продуктів реакції на стадії За).
Органічну фазу, що містить сполуку формули (ХМ) в розчині, можна виділити, а виділену водну фазу можна екстрагувати органічним розчинником для вилучення додаткової кількості сполуки формули (ХМ). Можна об'єднати органічні фази і промити водним розчином кислоти, водним розчином основи і розсолом. Необмежувальним прикладом водного розчину кислоти є розчин слабкої кислоти, такої як лимонна кислота. Необмежувальним прикладом розчину основи є розчин слабкої основи, такої як бікарбонат натрію.
На стадії 30 реакційну суміш, яка містить сполуку формули (ХМ) в розчині в органічному розчиннику, об'єднують з каталізатором і окислюючим агентом, і проводять взаємодію з утворенням суміші продуктів реакції, що містить сполуку формули (ХІІ). В одному з втілень каталізатор являє собою металічний каталізатор окислювально-відновних реакцій, описаний в даній заявці в інших місцях. Необмежувальні приклади придатних каталізаторів включають
МіСі», ВиСіз, СоСі», РесСіз, ГеСі» і МпСі». Необмежувальні приклади придатних окислювачів включають Ма/О»-, Маосі і оксон. В деяких втіленнях реакційна суміш додатково містить воду.
Співвідношення об'ємів води і органічного розчинника відповідно становить приблизно 0,25:1, приблизно 0,5:1, приблизно 0,75:1, приблизно 1:1, приблизно 1,25:1, приблизно 1,501, приблизно 1,75:1, приблизно 2:1 або приблизно 2,5:1, і на їх основі складені діапазони, такі як від приблизно 0,5:1 до приблизно 1,5:1. Температура реакції відповідно становить від приблизно 5 С до приблизно 50 "С. Реакційну суміш витримують при температурі реакції з перемішуванням до тих пір, поки по суті не буде завершено перетворення сполуки формули (ХМ) з утворенням суміші продуктів реакції, що містить сполуку формули (ХІЇ), що визначається за допомогою хроматографії (наприклад, ТІ С, С або НРІ С).
Зо Суміш продуктів реакції з стадії Зб можна обробити методами, відомими фахівцям в даній області техніки. Наприклад, органічна фаза, яка містить сполуку формули (ХІЇ) в розчині, може бути виділена, а відносно водної фази можливо може бути виконано фільтрування і потім екстрагування органічним розчинником для вилучення сполуки формули (ХІЇ). Органічнайї) фаза(и) можливо може/можуть бути промита() відновлюючим агентом (наприклад, тіосульфатом натрію) і розсолом. Органічну(ї) фазу(и) можна піддати сушінню з використанням твердого висушувального засобу (наприклад, сульфату натрію), після чого відфільтрувати для видалення твердих речовин і можливо промити їх органічним розчинником. Тверду сполуку формули (ХІЇ) можна виділити з розчину в органічному розчиннику методами, відомими в даній галузі техніки. Наприклад, розчин можна насухо сконцентрувати в умовах часткового вакууму.
Альтернативно, розчин можна сконцентрувати, після чого додати антирозчинник з утворенням твердої сполуки формули (ХІІ), яку може бути зібрано фільтруванням або центрифугуванням, промито і піддано сушінню. Вихід сполуки формули (ХІЇ) виходячи з сполуки (ХІМ) зазвичай становить щонайменше 85 956, щонайменше 90 956 або щонайменше 92 95. Чистота за даними
НРІ С (у відсотках площі) становить щонайменше 95 95, щонайменше 98 95 або щонайменше 99 б.
Хіральні первинні аміни можуть бути утворені з використанням стереоспецифічної трансамінази або за допомогою асиметричного трансамінування прохірального кетона, або за допомогою кінетичного розділення рацемічного аміну. Трансамінування являє собою рівноважну реакцію за участю пари амін і кетон (донор і акцептор), і в застосовуваних умовах реакції відбувається зміщення рівноваги в бік утворення цільового хірального аміну. Відповідно до одного з таких аспектів донором аміногрупи є аланін або 2-пропіламін. В одному з втілень акцептором аміногрупи є піруват або ацетон.
Таким чином, далі згідно з винаходом запропонований спосіб отримання сполуки формули (ХХ) або її солі, при цьому перетворення хірального триптаміну включає використання перетворення за участю ферменту:
СНе я У, ле хх -- і і Ме сли х .
Миші ї НМ. ХОМ
М пк
Н дя у ві
Ко в" "я (ХХ)
Спосіб отримання сполуки формули (ХХ) включає приведення в контакт сполуки формули (ХХІ) о Ме ре : я Ко ло зер н (ХХІ) з білком трансаміназою з утворенням сполуки формули (3):
Ме
І Що мн.
М
Н
(3)
Даний спосіб додатково передбачає присутність одного або більше донорів аміногрупи. В одному з втілень донором аміногрупи є аланін або ізопропіламін.
Приведення в контакт, описане вище, може бути здійснено в змішаних водно-органічних системах розчинників. Наприклад, реакція з участю трансамінази може бути здійснена в водному буфері з органічним співрозчинником, таким як циклогексан, метилциклогексан, ізооктан, ОМ5О, ацетонітрил або ацетон. Такі співрозчинники можуть бути представлені в кількості 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9,10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 95 (об./о6б.).
Змішана органічналїводна система розчинників (мікро-водна реакційна система) в визначених випадках може являти собою один або більше ніж один органічний розчинник, що містить невелику кількість водного буфера. В одному з втілень приведення в контакт здійснюють в простому трет-бутил-метиловому ефірі (ТВМЕ), простому дибутиловому ефірі, простому циклопентил-метиловому ефірі (СРМЕ), толуолі, етилацетаті, бутилацетаті, ізопропілацетаті, бутилбутираті, етилбутираті або ізобутилацетаті, що містить менше 15, 14, 13, 12, 11,10,9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 95 (0б./06.) водного буфера. У разі проведення реакції в органічному розчиннику трансаміназа може бути імобілізована на твердій підкладці.
В іншому втіленні ступінь перетворення сполуки (ХХІ) в сполуку (3) становить значення, що перевищує щонайменше 7095, 7595, 80 95, 8595, 9095, 95 95, 9695, 97 У, 9895 або 99 95.
Відповідно до іншого аспекту ступінь перетворення перевищує 9095. В іншому ступінь перетворення перевищує 95 95.
В результаті відновного амінування, виконаного з використанням трансамінази, може бути отримана сполука формули (3) з енантіомерним надлишком (ЕЕ) щонайменше 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 або 100 95. У визначених випадках під дією трансамінази сполука формули (ХХІ) перетворюється в сполуку формули (3) з ЕЕ більше 99 95.
Зо В одному з втілень асиметричне трансамінування сполуки формули (ХХІ) здійснюють, використовуючи наведену нижче схему:
Н Н
Донор аміногрупи, Акцептор:аміногрупи, наприклад, наприкпад, - аланін; - піруватферментативно: розкладається); -2-пропіламін - ацетоні'ї(випаровується)
Сполуку формули (3) приводять в контакт із сполукою формули (ІЇ), описаною в даній заявці, пух
Кл
Хв дія рив «Фу з утворенням сполуки формули (ХХ).
Ва, В" і п є такими, як описано в інших місцях в даній заявці. В одному з втілень В" і В'Є незалежно являють собою атом фтору.
В одному з втілень сполука формули (ХХ) має структуру:
Е нм
М н .
Білок трансаміназа може бути вибраний з Помилка! Джерело посилання не знайдено..
Відповідно до одного з таких аспектів трансаміназа є (К)-селективного. В одному з втілень трансаміназа являє собою ТА-Р2-АО1. В одному з втілень білок трансаміназа вибраний з (5)- енантіоселективної трансамінази з БЕО І МО:1, 5ЕО ІЮ МО:2, 5ЕО ІЮО МО: і 5ЕО ІЮ МО:4.
Крім того, згідно з винаходом запропоновані способи ферментативного синтезу сполуки формули (3) за допомогою кінетичного розділення рацемічного аміну в присутності акцептора аміногрупи і трансамінази. Дана реакція може бути проведена в умовах, описаних в даній заявці, наприклад, в змішаних водних/органічних системах розчинників, описаних в даній заявці.
Відповідно до одного з таких аспектів реакцію проводять у водному буфері, що містить ацетонітрил. В результаті здійснення такого кінетичного розділення може бути отримана сполука формули (3) з ЕЕ щонайменше 99 95, для чого необхідна ступінь перетворення вище 50 95. Кінетичне розділення включає застосування (5)-селективної трансамінази, описаної в даній заявці для проведення кінетичного розділення. В одному з втілень трансаміназа вибрана з Таблиці 6.
Одне з втілень винаходу відноситься до сполуки формули (ХМІ): сно (В х ; її - вла вл до у ве--9 м-Їмі-яв р г рза рев х (ХМ) .
ВУ, 5, В'Є, С і р є такими, як визначено в даному описі; кожний з а, ВР, На ії ДЯ» незалежно являє собою атом водню, галогену, С:-залкіл, С1-
згалогеналкіл, С:-згідроксіалкіл або -СМ. В одному з втілень кожний з Ка, ІН», Нва і ІВ незалежно являє собою атом водню, фтору, -СНз або -СМ. В одному з втілень кожний з К72, В,
Два і ДВ» являє собою атом водню; у дорівнює цілому числу 1 або 2, х дорівнює цілому числу 1 або 2, а сума х і у дорівнює 2 або 3;
М являє собою Сі.5алкіл; г дорівнює 0 або 1; і
В? являє собою атом галогену або -СМ.
В одному з втілень М являє собою -СНа.СНеСН»-, р дорівнює 1, і В? являє собою атом фтору.
В одному з втілень М являє собою -СНа.СНеСН»-, р дорівнює 1, і В? являє собою -СМ.
В одному з втілень сполука формули (ХМІ) являє собою: сно сно сно
Кк : ЛЕ Кк : : ню НМ ни
ХА М. ЗХ сно сно сно т то бо ни ним НМ
Я, ов Я, сно сно сно
Нзс Ме ма --
НМ НИ НИ ж Ав Хол сно сно сно ми е п Е еЕ г» -й М. 2 М. 2
НМ Ше Ше лю Мити, Мити, сно й
М. 2
НМ
Ме, сно
Ї хх
М. а ни
Хв шо. або або їх сіль.
В конкретному втіленні сполука формули (ХМІ) являє собою:
сно
Кк - /Е
НМ
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано сполуку, що має структуру:
Ме
ОС
М
Моя
Е ЕЕ 9Н он хо /СОН . нос 2
НИ он й Е -и (сполука В).
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано спосіб одержання сполуки, що має формулу:
Ме
СМ
І
МІ т н Е
Е г О9А он х.. КОН бно?
НМ Он (В) при цьому даний спосіб здійснюють так, як представлено на наведеній нижче схемі А, і відповідно до зазначених втілень і втілень, представлених в даному описі.
Схема А: і сно 0 птЕОНН Е пов» р (ЕЮЗБСН у
Що толудл! Мо СВО її їх Е Ї Е
Стадія 1 лВгейРМов-РО- ОЗ, МасьВІ у 1 Но НЯ
Не їй г си Но, толусл 1(8)-оВо Дод ПИ збо ем 2гнН НК 2-масно ма або -ві-Тніог і
НОСІННЯ 1(УКРО, З. вітної Хе шити в. - «не СНосіяНося Стадія-3 Стадія 4
Кв т 2гтопуол
Стадія . бр ие о ший А
СЕ Я ВУ сно дух ви нки зт чини їх бер а те с- он
Хе (2взРІ-виннакислотаїї з 6 моду чи
Кт те НМ он
К У
Мити . ММ их т Стадія 5 - й 2. толуол
ВгенРноз Ра са3 означає ((2-ди-циклогексилфосфіно-3,6-диметокси-2",4",6'-триізопропіл-1,1"- біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат.
В ще одному втіленні винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки, що має формулу: - - о ж» па Ме
Ї Ї ГТ кож х 1 ! ; м
Же кр М ч т 5 й
Би ВЕ ООН он
Її Ї ща СО» те " но з о 7
НК - Он
МКМ дити (В) при цьому даний спосіб здійснюють так, як представлено на наведеній нижче схемі В, і відповідно до зазначених втілень і втілень, представлених в даному описі.
Схема В: ши тон -Е «новенюноун і Її ВАМ шют шлч ра ЧК
Г щі: ММ ну С й В "т КЕ - Ме щ Є я і Е Зм
СИ 000 1оясоНуРИМе Я дово Ян сват ОВО, Месм т н Її 00 2-Активовугілля щ- 2-МТВЕ ий ! ЗНО 3. Гептан те 3. Віїаме-Тніої НВ рн,
Ве АЕЮН Ши
Стадія 1 Стадія?
ПЕ вену жк иа я и ша в
СМ бер и
ВО . 1-МТВЕ вк Зк (з в,зА)-виннажислота ер ОН дн 2Маон Род т тон
ЕМ Б , нат ту 3 ОН щи б оноОд ж нм ов 4.02 Ра-виннакислота Не їн
Стадія т : сь Е
БА ший Стадія 4 кит Ст адія 1 10 .
Наведені вище способи синтезу сполуки В (наприклад, на схемі А і В) можуть додатково включати перекристалізацію згідно зі схемою С або 0, показаною нижче.
Схема С: сс стеку р діт, питної
С рок СОТ А ший и Ат и, с лу ше м
Тайн ЗВ ер тету ОМ с ям зн ме. раз чих 2-ЕЮН шо
Хм пит Ще: питний
Схема 0:
Стадія 6 ше и Е вит С Е
МК ик, ОД зи
НН ї і Кк Е ;
Е є ОЧ он 1-МТВЕ, Но, Маон Е ОО вн . Носити чен 2. Активов. вугілля . . Но тут Н "За ОН З ЕЮН ов ЗА)-виннажислота Шк: он
М для Мт
Стадія
В одному з втілень сполуки (3) і (4), описані в даній заявці і представлені на схемі А і схемою
В ї, можливо, схемі С або 0, показаним вище, синтезують відповідно до наведеної нижче схеми
Е і відповідно до зазначених втілень і втілень, представлених в даному описі.
Схема Е:
Варіант? зн соріумесм потім що. мевацвх Ме : гом ко мермеоічненої ко МОНЕ 00 : х і л сети ? хх ян - же 1 ТВ Ті - « : й ш о Ср СИ роотране : « ЗМ х : н Во ни аза у . й : х ДЕК дує Я : « ду й с : Варіант? Маю, днину й Й : : зве Ж вис, о бю | 1 Ви : з що нвос вось зво, (ог -мольвео М, я не щех : ї не . й МО : т З тт ж х да плллллляялявю ї МІ няння З Я Е ТРИМО . , Ме Ох 0-0 мемасісьс В : , вом х : : масто-в-екв.) : у о а ОСЬ ук МістаВНоС о « з з Й за дики и ех МО - ха ЕЕ " і ; А До. Ву но хо ОМ 0-5 м ШЕ МолЬ ор ще : і МВ жо ОоМе КЕ я ис ЩІ яри і: ; ; ши Стадія 1 Стадія 2 т Стадія - 7 й , МЕ и о : : ру МОМ ! ! бити г и вн : : аж й МН -- т т мні Ж вет ; , ме юпОуАСМ з й , Н 2-т-ТеОННЬо м : , -«Месм : нини няня нин тини нини ни июня тини нити нти киянин няття Ма
ІОх
Висіз (0,2 мольоб)
Варіант 2
Крім того, згідно з даним винаходом запропоновано спосіб отримання сполуки формули (ХХІ) або її солі: ваз де і па у Гхчй дн В ку (в, і живе он ху іа Ав
СУ рі
Х зр ;
І: х нн / ї З
Її й су Е дк
Око ЕВ
Ї Щ ох Ї кр у
Формула (Ах;
В, Ва, В'Є, п, Нга, Ве, Аза, ВЗЬ, У, ВУ, 5, г; В», м, Не, Е ії зірочки є такими, як визначено в даному описі.
В одному з втілень сполука формули (ХХІЇЇ) являє собою сіль з кислотою. В таких втіленнях сполука формули (МІ) являє собою сіль кислоти. В переважному втіленні сполука формули (ХХІ) являє собою сіль винної кислоти. В деяких втіленнях сполука формули (ХХІ) являє собою сіль фумарової кислоти.
В одному з втілень сполука формули (ХХІЇЇ) являє собою будь-яку з наступних структур або їх сіль з винною кислотою:
М он Е ті рн сх ; сх для бл - Ку м - З о є о о и / т М М нини я а
Е Е
Ма, м - -5 и и
Е он ;
ОО орди
Ма м - о ча, ЩО, х - ОН
Не 5 М а - о ча, чає в сур и
Ма У
У У
Е о 0-0 м , Мол й
/ он
ОО од
Н х М Ок - - о о ча, а у : Р он он -
М и он | он се отоє
Е шу в г Е Р є г Е Р но Н о о чо й
Е Е Е ! !
Оп - о й, й Же Он вн он - Е Е о й, и и
Е Е Е Же Е он в К
Си бджю рбу мо о Й У М 5 Ж зо - се фан и и Флди і в я кИчонН в в итон в Я вон рою" рр" рих
М Е М 5 Є М Е н н Н
Е Е Е
НИ НИ и
Е ОН ! Е Е ОН ! вд А вд і
М М со є Сусх Ьн со Е 2
М Мо М М вон
Не Е Не НЕ о о і і і і
М 3 М 4 у м у м
В іншому втіленні наведені вище сполуки являють собою сіль фумарової кислоти.
В одному з втілень сполука формули (ХХІЇЇ) являє собою сполуку наступної структури або її фармацевтично прийнятну сіль:
СНз
КЕ Е
Мои он Е
М - он о ьо М є
З -5
Е. о 5. п У,
Ми або Си о
Спосіб одержання сполуки формули (ХХІЇЇ) включає дві стадії реакції, зображені нижче:
ї х і км і
КА,
В да рев ав Кк у К зд ше -- З усно А 5 й . в дза в щ й тю с й р--вів
Ї в фер Кк дв Формула(М) МВ ж М ї в їв у он ко я : в ї х 7 їх у ще
Я ж ій розчинник ААУ дов с й і -ннЯ тадія 1 й / д 5 д х 7 «і --
Формула ПМ що
Формула М де х у ве х ів Хподюжня х , У пет МК, диОН ; і
ФормулачїиххіМ | де Ї У я і формулам 0 пн У л/вди ну розчинник т Її хи І і х в
Стадія 2 о б-канСЕсН Не
А формула (М; рн, ж Ж р м
Формула ху
С є таким, як визначено в даному описі.
Змінні формул (ІМ), (М) і (МІ) є такими, як описано в даній заявці.
В одному з втілень сполука формули (ХХІМ) являє собою будь-яку з наступних структур або їх сіль: он-С Ж он-С М Е он-С Ж он он- м см он-С м он- М, см . ом : УТ : ан :
А Е А-ї СМ "і реч ; ий я ; и А-М
А з АХ я им Я ит 0 ям 0 на- 5 На- с нОо- або МО- ї ,
Одне з втілень винаходу відноситься до способу одержання сполуки формули (ХХІЇЇ) або її солі, при цьому сполука формули (ХХІЇЇ) є такою, як описано в даній заявці. Спосіб одержання сполуки формули (ХХІ) згідно з даним втіленням включає реакційну стадію 1, зображену нижче:
Кк У ! р. дв а де (4 В й і ж ї ї х У ро
Е ж Гі о й - Вщ--А-НОнН ян ЖИ орав схе ох хв ів і
СНО не і В, І ям , і КЕ в! 5 К пи що їх К в ну 53
СЯ ще Формула (м) ТД У ХАР бо во (вч І де
ЩІ Її у ит 7 х ПН етос х 78 ше "г х бівнЕМ І--6 розчинник СИМ ще хан Стадія 1 ота ЕНЯ ' вм формулам, Формула ОСІ)
Кожна змінна з В, Ва, В», п, га, 25, За, ВЗ, ВУ, 5, У, В», м, НЄ, С, р, Е і зірочки є такою, як описано в інших місцях в даній заявці. Угруповання СНО і атом азоту, що з'єднує У іа, локалізовані в ) в пара-положенні відносно одне одного.
В деяких втіленнях сполука формули (ХХІМ) являє собою: сно сно сно
Кк - ЛЕ Кк - : та та та
Ми, М. ит або М. и або їх сіль.
Одно з втілень винаходу відноситься до способу одержання сполуки формули (ХХМІЇ) або її солі.
Спосіб одержання сполуки формули (ХХМІЇ) включає дві стадії реакції, зображені нижче:
Є ще З ГИ І Р Іо п А ноз розчинник, ух я и хх ян І катапізатор Ген
Ей агат | і ов САС І
М КуиИ о оче с ж во ! я 7 Стадія и о о-еЕ-Н | во
Формула ан формулах) р
ФфФормула(аххМу сно / . х У
У /а чо шк 5 розчинник ка А
ФОрмМуУЛацяхМІ соня ве и 7 ї У ! З й
Стадія 2 9-5 СБ 7 к бо х м
ФормулаїкхУ у
В", 5,1 С, ВУ, м, НЄ, С, р, Е і РО є такими, як описано в даній заявці.
Крім того, згідно з даним винаходом запропоновані тверді форми, композиції, що містять такі тверді форми, і способи застосування таких твердих форм сполуки А:
яко Та дл тв М 2 - киш шу и "и р - й ТУ
Енн ОН т (В) і що мають назву 3-(1А, 3Н)-1-(2,6-дифтор-4-(1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)ламіно)феніл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-ол, включаючи його фармацевтично прийнятну сіль.
В одному з втілень даного винаходу запропоновані тверді форми сполуки А. Сполука А може являти собою вільну основу, описану в даній заявці, існуючу в аморфній твердій формі. В іншому втіленні сполука А являє собою кристалічну речовину, описану в даній заявці. В ще одному втіленні сполука А являє собою кристалічну тартратну сіль, що має структуру: шк вк й у М Є у у. ще М. ва
Бор он о г он Ії и є Шк ек о. он
НМ. по ан в;
МАМ т (8)
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновані кристалічні тверді форми сполуки А у вигляді фумаратної солі, що має структуру: тт, т МТВ
Й 7 г КА 5. рн о «М зт х. я М к сли З
Н т А
Корячия он о ої НО. схе
Кн з т зл у . її он
НМ. у о са
КМ ин (С)
Згідно ще одному аспекту даного винаходу запропоновані тверді форми сполуки А у вигляді малонатних солей, що мають структуру: шину шт ж МВ
Хр ох м сн шк М шт
НО. Т
Б. п С о о - ХХ й - НО он
НМ. т -М -о шко ит Е (0) ;
Тверді форми, описані в даній заявці, можуть бути кристалічними. В іншому втіленні тверда форма являє собою однокомпонентну тверду форму. Тверді форми, описані в даній заявці, можуть являти собою сольвати, гідрати, безводні форми або солі, зазначені в даному описі. В одному з втілень тверді форми, описані в даній заявці, містять тартратні солі. В іншому втіленні тверді форми, описані в даній заявці, містять безводні форми сполуки В. В іншому втіленні тверді форми, описані в даній заявці, містять фумаратні солі. В ще одному втіленні тверді форми, описані в даній заявці, містять фосфатні солі або інші солі.
Без зв'язку з будь-якою конкретною теорією тверді форми можна охарактеризувати за фізичними властивостями, такими як, наприклад, стабільність, розчинність і швидкість розчинення, щільність, стискуваність, міцність, склад, розщеплюваність, адгезивність, розчинність, поглинання вологи, електричні властивості, поведінка при термічному впливі, реакційна здатність в твердому стані, фізична стабільність і хімічна стабільність, що стосуються конкретних процесів (наприклад, вихід, фільтрацію, промивання, сушіння, подрібнення, змішування, таблетування, плинність, розчинення, технологію приготування композиції і ліофілізацію), які роблять визначені тверді форми придатними для приготування твердої лікарської форми. Такі властивості можна визначити, використовуючи конкретні методи аналітичної хімії включаючи методи аналізу твердого стану (наприклад, дифракцію рентгенівських променів, мікроскопію, спектроскопію і термічний аналіз), описані в даній заявці.
Тверді форми, описані в даній заявці, в тому числі сольові форми, кристалічні форми і аморфні тверді речовини, можуть бути охарактеризовані рядом методів, включаючи, наприклад, дифракцію рентгенівських променів на монокристалі, дифракцію рентгенівських променів на порошку (ХКРО), мікроскопію (наприклад, скануючу електронну мікроскопію (ЗЕМ)), термічний аналіз (наприклад, диференціальну скануючу калориметрію (05С2), динамічну сорбцію парів (0М5), термогравіметричний аналіз (ТОА) і мікроскопію для високотемпературних досліджень), спектроскопію (наприклад, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію комбінаційного розсіювання та твердотільного ядерного магнітного резонансу), над-високоефективну рідинну хроматографію (ШНРІ'І С), ядерний магнітний резонанс на протонах (спектр).
Методи, що застосовуються для визначення характеристик кристалічних форм та аморфних твердих речовин включають, наприклад, термогравіметричний аналіз (ТА), диференціальну
Зо скануючу калориметрію (055), рентгенівську порошкову дифрактометрію (ХКРО), рентгенівську дифрактометрію на монокристалі, коливальну спектроскопію, наприклад, інфрачервону (ІЧ) спектроскопію і спектроскопію комбінаційного розсіювання, спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР) в твердому стані і розчині (в тому числі "Н-ЯМР і Е-ЯМР), скануючу електронну мікроскопію (ЗЕМ), електронну кристалографію та кількісний аналіз, аналіз розміру часток (РБА), аналіз площі поверхні, дослідження розчинності та дослідження розчинення.
Чистота твердих форм, запропонованих в даному винаході, може бути визначена стандартними аналітичними методами, такими як тонкошарова хроматографія (Тс), електрофорез в гелях, газова хроматографія, над-високоефективна рідинна хроматографія (ОНРІ С) і мас-спектрометрія (М5).
Сполука В, Форма А
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки В, позначена як
Форма А. Форма А являє собою кристалічну тверду форму сполуки В. В одному з втілень Форма
А являє собою сольват сполуки В з ацетоном. В одному з втілень Форма А являє собою кристалічну тартратну сіль сольвата сполуки А з ацетоном.
В іншому втіленні Форму А сполуку В отримують шляхом суспендування в ацетоні з наступним упарюванням. Форма А може бути отримана відповідно до способів і прикладів, описаних в даній заявці.
В одному з втілень тверда форма, запопонована в даній заявці, наприклад, Форма А, являє собою тартратну сіль сполуки А (тобто сполука В) і є кристалічною, як показано вимірюваннями по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В одному з втілень ХКРО твердої форми, запопонованій в даній заявці, наприклад, Форми А, є по суті такою, як показано на Фіг. 1. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма А, має один або декілька характерних піків ХКРО при приблизно 4,64; 8,26; 9,28; 11,18; 11,49; 11,96; 12,54; 13,77; 14,22; 14,61; 15,09; 15,56; 16,01; 17,35; 18,55; 18,84; 19,32; 19,82; 20,26; 21,34; 21,63; 21,92; 22,52; 22,97; 23,28; 23,54; 23,94; 24,81 або 25,96:20,1728, зображених, наприклад, на Фіг. 1, і наведених в Таблиці 16 даного опису. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма А, має щонайменше 3, щонайменше 5, щонайменше 7 або щонайменше 10 піків ХРАЮО при приблизно 4,64; 8,26; 9,28; 11,18; 11,49; 11,96; 12,54; 13,77; 14,22; 14,61; 15,09; 15,56; 16,01; 17,35; 18,55; 18,84; 19,32; 19,82; 20,26; 60 21,34; 21,63; 21,92; 22,52; 22,97; 23,28; 23,54; 23,94; 24,81 або 25,96:0,1726, зображених,
наприклад, на Фіг. 1, і наведених в Таблиці 16 даного опису. В ще одному втіленні тверда форма, описана в даній заявці, наприклад, Форма А, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять, вісімнадцять, дев'ятнадцять, двадцять або всі з характерних піків
ХЕРОБ, зазначених в Таблиці 16.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма А, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять характерних піків ХКРО при приблизно 12,54; 14,61; 16,01; 19,32; 20,26; 21,63; 23,28; 23,54; 23,94 або 24,81ж0,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 1, і наведених в Таблиці 16 даного опису. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма А, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 19,32; 20,26; 21,63; 23,28 або 24,81:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 1, і наведених в Таблиці 16 даного опису. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма А, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 19,32; 20,26; 21,63; 23,28 або 24,8120,05726, зображених, наприклад, на Фіг. 1, і наведених в Таблиці 16 даного опису.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма А, що має термограму ТОА, по суті відповідну репрезентативній термограмі ТОА, зображеній на Фіг. 2. В деяких втіленнях кристалічна форма демонструє термограму ТОА, відповідну загальній втраті маси приблизно 7,295 від загальної маси зразка до приблизно 12576.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма А, що має по суті таку термограму ОС, як зображено на Фіг. 2, що містить подію десольватації при приблизно 124 "С і подію плавлення, що має початкову температуру приблизно 164 "С і максимальну температуру в піку приблизно 171 "С.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма А, що має зображення, отримане з застосуванням мікроскопії в поляризованому світлі, зображене На Фіг. 3.
В ще одному втіленні Форма А є чистою. В деяких втіленнях чиста Форма А по суті не містить інших твердих форм, наприклад, аморфної твердої речовини. В деяких втіленнях чистота Форми А складає не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95 або не менше, ніж приблизно 99,9 95.
Сполука В, Форма В
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки В, позначена як
Форма В. Форма В являє собою кристалічну тверду форму сполуки В. В одному з втілень Форма
В являє собою безводну форму сполуки В. В іншому втіленні Форма В являє собою безводну форму тартратної солі сполуки А.
В одному з втілень Форму В сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в етилацетаті при КТ протягом приблизно 24 годин. В іншому втіленні Форму В сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в суміші ацетон:вода (наприклад, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 99:11 об./06.) при приблизно 50 "С протягом приблизно б годин. В ще одному втіленні
Форму В сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в етанолі.
У визначених випадках Форму В сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в системі розчинників, що містить 295 95 ацетону (наприклад, суміші 295:5 ацетон:вода). Потім
Форму В сполуки В виділяють з суспензії, наприклад, шляхом центрифугування або фільтрації.
В іншому втіленні Форму В сполуки В одержують або з Форми А, або з Форми Е, як описано в даній заявці. В одному з втілень Форму А сполуки В ресуспендують в етанолі (наприклад, 100 95-ому етанолі) протягом 10, 12, 16 або 24 годин (наприклад, протягом ночі), одержуючи
Форму В. В одному з втілень Форма Е перетворюється з утворенням Форми 0, як описано в даній заявці, в присутності води. Потім цю суміш можна піддати суспендуванню в нерозбавленому етанолі (наприклад, при приблизно 507) або в суміші 95:5 або 97:3 ацетон:вода (06./06.) з утворенням Форми В. В суміші можливо може бути додана затравка кристала Форми В.
Форма В може бути отримана відповідно до способів і прикладів, описаних в даній заявці.
Таким чином, відповідно до даного винаходу запропонований спосіб отримання Форми В, причому спосіб включає суспендування сполуки В в системі розчинників, що містить ацетон або водні суміші ацетону в воді (наприклад, 50 95, 90 95, 95 95, 96 95, 97 У, 98 95 і 99 95 (об./о6.) ацетону). В одному з втілень система розчинників для кристалізації Форми В містить 2 95 95 бо ацетону. В одному з втілень система розчинників для Форми В містить суміш 96:4 ацетон:вода. 5О0
Суміші можна піддати суспендуванню при КТ протягом приблизно 120 г. Можна виконати фільтрування і аналіз даних сумішей так, як описано в даній заявці (наприклад, по ХАРО). В одному з втілень Форму В отримують відповідно до способів і/або прикладів, зазначених в даному описі.
В одному з втілень тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма В, являє собою тартратну сіль сполуки А ії є кристалічною, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В одному з втілень ХКРО твердої форми, запропонованій в даній заявці, наприклад, Форми В, є по суті такою, як показано на Фіг. 4. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма В, має один або декілька характерних піків ХКРО при приблизно 7,68; 11,49; 12,54; 14,24; 15,30; 15.55; 16,01; 16,63; 17,37; 18,24; 19,16; 19,42; 19,89; 20,24; 21,81; 22,52; 22,99; 23,25; 23,57; 24,67; 25,07; 25,9120,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 4, і наведених в даному описі в Таблиці 17.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма В, має щонайменше 3, щонайменше 5, щонайменше 7 або щонайменше 10 характерних піків ХРКО при приблизно 7;68; 11,49; 12,54; 14,24; 15,30; 15,55; 16,01; 16,63; 17,37; 18,24; 19,16; 19,42; 19,89; 20,24; 21,81; 22,52; 22,99; 23,25. 23,57; 24,67; 25,07; 25,91ж-0,17268, зображених, наприклад, на Фіг. 4, і наведених в даному описі в Таблиці 17. В ще одному втіленні тверда форма, описана в даній заявці, наприклад, Форма В, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять або всі з характерних піків ХКРО, наведених в Таблиці 17.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма В, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять характерних піків ХКРО при приблизно 11,49; 12,54; 15,30; 15,55; 19,16; 19,42; 20,24; 23,25; 24,67 або 25,91:0,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 4. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма В, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 11,49; 12,54; 19,16; 19,42 або 24,6750,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 4. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма В, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 11,49; 12,54; 19,16; 19,42 або 24,6720,057 26, зображених, наприклад, на фіг. 4.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма В, що має термограму ТОА, по суті відповідну репрезентативній термограмі ТА, зображеній на Фіг. 5. В деяких втіленнях кристалічна форма демонструє термограму ТСА, що відповідає загальній втраті маси приблизно 3,5 95 від загальної маси зразка.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма В, що має по суті таку термограму О5С, як зображено на Фіг. 5, що містить ендотермічне перетворення з початковою температурою приблизно 171 "С і максимальною температурою в пікі приблизно 179 "С.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма В, що має спектр "ЗС- і ""Г-ЯМР по суті такий, як зображено на фіг. 6 і Фіг. 7, відповідно.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма В, що має профіль сорбції-десорбції води, зображений На фіг. 8. Тверда форма, наприклад, Форма В сполуки В, абсорбує приблизно 1,2 95 (мас./мас.) вологи аж до досягнення відносної вологості (АН) 98 95 при приблизно 25 "С.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма В, що має зображення, отримане з застосуванням скануючої електронної мікроскопії (ЗЕМ), і отримане з застосуванням РІ М зображення, покзані На Фіг. За і Фіг. 90, відповідно.
Зразок містить щільні сферичні агрегати.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма В, що має розподілення часток за розмірами (РБО), зображене На Фіг. 9с.
В ще одному втіленні тверда форма, наприклад, Форма В, залишається по суті незмінною після стиснення, як описано в даній заявці. На Фіг. 22, Фіг. 23 і Фіг. 24, відповідно, показані результати ХАРО, ""г-ттЯМР і 050 для Форми В сполуки В і виконано порівняння сполуки до і після стиснення, як описано в даній заявці.
В ще одному втіленні Форма В є по суті чистою. В деяких втіленнях чиста Форма В по суті не містить інших твердих форм, наприклад, аморфної твердої речовини. В деяких втіленнях по суті чиста Форма В по суті не містить Форми А, Форми О або Форми Р. В деяких втіленнях чистота
Форми В становить не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95 або не менше, ніж приблизно 99,9 95. 60 Сполука В, Форма С
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки В, позначена як
Форма С. Форма С являє собою кристалічну тверду форму сполуки В. В одному з втілень
Форма С являє собою сольват сполуки В з ТНЕ.
В одному з втілень Форму С сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в ТНЕ.
Потім можна виконати фільтрування даної суміші. Форма С може бути отримана відповідно до способів і прикладів, описаних в даній заявці.
В одному з втілень тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма С, являє собою тартратну сіль сполуки А і є по суті кристалічною, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В одному з втілень картина ХКРО є по суті такою, як показано на Фіг. 10.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма С, що має термограму ТОА, по суті відповідну репрезентативній термограмі ТА, зображеній на Фіг. 11. В деяких втіленнях кристалічна форма демонструє термограму ТОСА, що відповідає загальній втраті маси приблизно 6,8 95 від загальної маси зразка.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма С, що має по суті таку термограму Ю5ЗС, як зображено на Фіг. 11, що містить ендотермічне перетворення з початковою температурою приблизно 118 С і максимальною температурою в піку приблизно 125 "С.
В ще одному втіленні Форма С є чистою. В деяких втіленнях чистота Форми С становить не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95 або не менше, ніж приблизно 99,9 95.
Сполука В, Форма Ю
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки В, позначена як
Форма 0. Форма О являє собою кристалічну тверду форму сполуки В. В одному з втілень
Форма 0 являє собою гідрат сполуки В. В іншому втіленні Форма О являє собою моногідрат сполуки В.
В одному з втілень Форму Ю сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в 100 95-ому етанолі протягом приблизно 48 г. Потім можна виконати фільтрування даної суміші.
В одному з втілень тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 0, являє собою тартратну сіль сполуки А і є по суті кристалічною, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В іншому втіленні Форма О являє собою гідрат сполуки В. В одному з втілень ХКРО твердої форми, запропонованої в даній заявці, наприклад, Форми 0, є по суті такою, як показано на Фіг. 12. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 0, має один або декілька характерних піків
ХЕРО при приблизно 7,32; 10,99; 11,31; 12,18; 13,23; 13,48; 14,11; 14,66; 15,14; 15,70; 16,03; 16,21; 16,54; 17,24; 17,63; 18,11; 18,34; 19,10; 20,20; 20,58; 21,16; 21,47; 21,89; 22,76; 23,33 або 23,56:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 12, і наведених в Таблиці 19. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма О, має щонайменше 3, щонайменше 5, щонайменше 7 або щонайменше 10 характерних піків ХКРО при приблизно 7,32; 10,99; 11,31; 12,18; 15,23; 13,48; 14,11; 14,66; 15,14; 15,70; 16,03; 16,21; 16,54; 17,24; 17,63; 18,11; 18,34; 19,10; 20,20; 20,58; 21,16; 21,47; 21,89; 22,76; 23,33 або 23,56:0,17268, зображених, наприклад, на Фіг. 12, і наведених в Таблиці 19. В ще одному втіленні тверда форма, описана в даній заявці, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять або всі з характерних піків ХКРО, зазначених в Таблиці 19.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 0, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять характерних піків ХКРО при приблизно 11,31; 15,70; 16,54; 19,10; 20,58; 21,16; 21,47; 21,89; 22,76 або 23,33:50,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 12. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 0, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 11,31; 15,70; 16,54; 19,10 або 22,76:20,17268, зображених, наприклад, на Фіг. 12. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 0, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 11,31; 15,70; 16,54; 19,10 або 22,1620,057 26, зображених, наприклад, на Фіг. 12.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма О, що має термограму ТОА, по суті відповідну репрезентативній термограмі ТА, зображеній на Фіг. 13. В деяких втіленнях кристалічна форма демонструє термограму ТОА, що відповідає загальній втраті маси приблизно 1,4 95 від загальної маси зразка до приблизно 60 15076.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма О, що має по суті таку термограму ЮЗС, як зображено на Фіг. 13, що демонструє ендотермічне перетворення, яке має початкову температуру приблизно 55 "С і максимальну температуру в піку приблизно 82 "С, потім друге ендотермічне перетворення з початковою температурою приблизно 165 "С і максимальною температурою в піку приблизно 172 "б.
В ще одному втіленні Форма О є чистою. В деяких втіленнях Форма О по суті не містить інших твердих форм, наприклад, аморфної твердої речовини. В деяких втіленнях Форма О по суті не містить Форми А, Форми В або Форми РЕ. В деяких втіленнях чистота Форми О становить не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95 або не менше, ніж приблизно 99,9 95.
Сполука В, Форма Е
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки В, позначена як
Форма Е. Форма Е являє собою тверду форму сполуки В. В одному з втілень Форма Е являє собою сольват сполуки В з ОМ5О.
В одному з втілень Форму Е сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в ОМ5О і додавання ізопропілацетату (ІРАс), протягом приблизно 24 годин. Потім можно провести фільтруванння даної суміші. Форма Е може бути отримана відповідно до способів і прикладів, описаних в даній заявці.
В одному з втілень тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма Е, являє собою тартратну сіль сполуки А і є по суті кристалічною, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В одному з втілень ХКРО є по суті такою, як показано на Фіг. 14.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма Е, що має термограму ТОА, по суті відповідну репрезентативній термограмі ТА, зображеній на Фіг. 15. В деяких втіленнях кристалічна форма демонструє термограму ТОА, що відповідає загальній втраті маси приблизно 8,3 95 від загальної маси зразка.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма Е, що має по суті таку термограму ЮЗС, як зображено на Фіг. 15, що містить першу
Зо ендотерму з початковою температурою приблизно 126 "С і максимальною температурою в піку приблизно 134 "С і друге ендотермічне перетворення з початковою температурою приблизно 143 "С і максимальною температурою в пікі приблизно 147 "С.
В ще одному втіленні Форма Е є чистою. В деяких втіленнях Форма Е по суті не містить інших твердих форм, наприклад, аморфної твердої речовини. В деяких втіленнях чистота
Форма Е становить не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95 або не менше, ніж приблизно 99,9 95.
Сполука В, Форма Е
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки В, позначена як
Форма РЕ. Форма Е являє собою кристалічну тверду форму сполуки В. В одному з втілень Форма
Е являє собою безводну форму сполуки В. В іншому втіленні Форма Е являє собою безводну форму тартратної солі сполуки А.
В одному з втілень Форму Е сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в 100 95-ому етанолі при КТ або при 50 "С протягом приблизно 8, 10, 12, 15, 20 або 25 годин (наприклад, протягом ночі). В іншому втіленні Форма Е може бути отримана шляхом суспендування сполуки В в суміші етанол/вода (наприклад, 65:35 об./06.). Суспендування сполуки В з метою отримання Форми Е можливо може включати внесення затравки Форми В, описаній в даній заявці. Для отримання Форми Е можна провести фільтрування даної суспензії.
Форма Е також может буті одержана шляхом суспендування при КТ в 100 95-ій деіонізованій (01) воді, суміші 1:1 ацетон/вода або 100 95-у ацетоні. Суспензії Форми Е в чистих розчинниках можуть бути витримані при КТ. В одному з втілень Форма Е може бути отримана з суміші 1:1 ацетон:вода з перемішуванням при 5 "С. В ще одному втіленні Форма Е може бути отримана шляхом суспендування сполуки В в сумішах 95:5 ацетон:вода і 97:3 ацетон:вода при 507 протягом приблизно 2 годин і охолодження до КТ. Форма Е може бути отримана відповідно до способів і прикладів, описаних в даній заявці.
В одному з втілень тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма Е, являє собою тартратну сіль сполуки А і є по суті кристалічною, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В одному з втілень ХКРО твердої форми, запропонованої в даній заявці, наприклад, Форми РЕ, є по суті такою, як показано на Фіг. бо 16. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма Е, має один або декілька характерних піків ХКРО при приблизно 3,92; 10,54; 11,72; 12,52; 14,22; 15,40; 15,54; 15,90; 16,48; 16,84; 17,29; 18,26; 18,47; 19,39; 19,66; 20,00; 20,50; 20,65; 21,16; 21,28; 21,95; 22,97; 23,49; 23,70; 23,94; 24,31; 24,67 або 24,99:20,1726, зображених, наприклад, на ФІГ. 16, і наведених в даному описі в Таблиці 20. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма Е, має щонайменше 3, щонайменше 5, щонайменше 7 або щонайменше 10 характерних піків ХРЕО при приблизно 3,92; 10,54; 11,72; 12,52; 14,22; 15,40; 15,54; 15,90; 16,48; 16,84; 17,29; 18,26; 18,47; 19,39; 19,66; 20,00; 20,50; 20,65; 21,16; 21,28; 21,95; 22,97; 23,49; 23,70; 23,94; 24,31; 24,67 або 24,99:0,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 16, і наведених в даному описі в Таблиці 20. В ще одному втіленні тверда форма, описана в даній заявці, наприклад, Форма НЕ, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, двадцять, двадцять або всі з характерних піків ХКРО, зазначених в Таблиці 20.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма БЕ, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять характерних піків ХКРО при приблизно 12,52; 15,90; 19,66; 20,65 або 24,99:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 16. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма КЕ, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 12,52; 15,90; 19,66; 20,65 або 24,99:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 16. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма КЕ, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 12,52; 15,90; 19,66; 20,65 або 24,99520,05726, зображених, наприклад, на Фіг. 16.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма РЕ, що має ізотерми кривої ОМУ5, по суті відповідні репрезентативним ізотермам кривої рме, зображеним На Фіг. 17.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма РЕ, що має по суті таку термограму ЮЗС, як зображено на Фіг. 18, що містить ендотермічне перетворення з початковою температурою приблизно 162 С і максимальною температурою в пікі приблизно 167 "С.
В ще одному втіленні, Форма Е є чистою. В деяких втіленнях чиста Форма Е по суті не
Зо містить інших твердих форм, наприклад, аморфної твердої речовини. В деяких втіленнях чистота Форми Е становить не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95 або не менше, ніж приблизно 99,9 Фр.
Сполука В, Форма С
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки В, позначена як
Форма С. Форма С являє собою тверду форму сполуки В. В одному з втілень Форма б являє собою метанольний сольват сполуки В. В іншому втіленні Форма Е являє собою сольват з метанолом тартратної солі сполуки А.
В одному з втілень Форму С сполуки В отримують шляхом суспендування сполуки В в метанолі і повільного випарювання метанолу. Можна виконати фільтрування даної суміші.
Форма С може бути отримана відповідно до способів і прикладів, описаних в даній заявці.
В одному з втілень тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 5, являє собою тартратну сіль сполуки А і є по суті кристалічною, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В одному з втілень ХКРО твердої форми, запропонованої в даній заявці, наприклад, Форми С, є по суті такою, як показано на фіг. 19. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма С, має один або кілька характерних піків ХКРО при приблизно 7,65; 11,46; 12,51; 15,27; 15,51; 16,00; 17,34; 18,21; 19,11; 19,29; 19,42; 19,84; 20,23; 21,31; 21,57; 21,79; 22,49; 22,97; 23,22; 24,65;
БО 25,04 або 25,88:20,1726, зображених, наприклад, на ФІГ. 19, і наведених в даному описі в
Таблиці 21. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад,
Форма С, має щонайменше 3, щонайменше 5, щонайменше 7 або щонайменше 10 характерних піків ХРКО при приблизно 7,65; 11,46; 12,51; 15,27; 15,51; 16,00; 17,34; 18,21; 19,11; 19,29; 19,42; 19,84; 20,23; 21,31; 21,57; 21,79; 22,49; 22,97; 23,22; 24,65; 25,04 або 25,88:0,1726, зображених, наприклад, на ФІГ. 19, і наведених в даному описі в Таблиці 21. В ще одному втіленні тверда форма, описана в даній заявці, наприклад, Форма сб, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, двадцять або всі з характерних піків ХКРО, зазначених в Таблиці 21.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма сб, 60 має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять характерних піків ХКРО при приблизно 11,46; 12,51; 15,27; 16,00; 19,29; 19,42; 20,23; 22,49; 22,97 або 24,65:0,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 19. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма с, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 11,46; 12,51; 19,29; 19,42 або 20,23:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 19. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма с, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 11,46; 12,51; 19,29; 19,42 або 20,2320,05726, зображених, наприклад, на Фіг. 19.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма б, що має термограму ТОА, по суті відповідну репрезентативній термограмі ТОА, зображеній на Фіг. 20. В деяких втіленнях кристалічна форма демонструє термограму ТОСА, що відповідає загальній втраті маси приблизно 2 95 від загальної маси зразка.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма сб, що має по суті таку термограму Ю5С, як зображено на Фіг. 20, що містить ендотермічне перетворення з початковою температурою приблизно 173 "С і максимальною температурою в піку приблизно 178 "С.
В ще одному втіленні Форма С є чистою. В деяких втіленнях чиста Форма о по суті не містить інших твердих форм, наприклад, аморфної твердої речовини. В деяких втіленнях чиста
Форма с по суті не містить Форми В, Форми О або Форми Е. В деяких втіленнях чистота Форми б становить не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95 або не менше, ніж приблизно 99,9 95.
Сполука С, Форма 1
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки С, позначена як
Форма 1. Форма 1 являє собою кристалічну тверду форму сполуки б.
В одному з втілень Форму 1 сполуки С отримують шляхом суспендування сполуки С в суміші ізоаміловий спирт/вода в співвідношенні приблизно 3:11 протягом приблизно 1,5 години при приблизно 55 "С. Рідку частину суміші потім випарюють в струмі азоту і при зниженому тиску. В іншому втіленні Форму 1 сполуки С отримують шляхом суспендування сполуки С в суміші етанол/гептан у співвідношенні приблизно 3:8 при КТ. В ще одному втіленні Форму 1 сполуки С
Зо отримують шляхом суспендування сполуки С в суміші етанол/гептан у співвідношенні приблизно 1:11 при КТ. Форма 1 може бути отримана відповідно до способів і прикладів, описаних в даній заявці.
В одному з втілень тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, являє собою фумаратну сіль сполуки А і є по суті кристалічною, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В одному з втілень ХКРО є по суті такою, як показано на Фіг. 27а. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один або кілька характерних піків ХАРО при приблизно 7,58; 10,59; 11,44; 11,84; 12,5; 14,44;15,45; 15,78; 16,09; 17,55; 18,92; 19,69; 19,86; 20,23; 21,35; 22,04; 23,16; 23,89; 24,23; 24,67; 25,23 або 25,9320,1726, зображених, наприклад, на ФІГ. 27а, і наведених в
Таблиці 36 даного опису. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, має щонайменше 3, щонайменше 5, щонайменше 7 або щонайменше 10 характерних піків ХРКО при приблизно 7,58; 10,59; 11,44; 11,84; 12,5; 14,44: 15,45: 15,78; 16,09; 17,55; 18,92; 19,69; 19,86; 20,23; 21,35; 22,04; 23,16; 23,89; 24,23; 24,67; 25,23 або 25,93:50,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 27а, і наведених в Таблиці 3б даного опису. В ще одному втіленні тверда форма, описана в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, двадцять або всі з характерних піків ХКРО, зазначених в Таблиці 36.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять характерних піків ХКРО при приблизно 10,59; 15,45; 15,78; 16,09; 18,92; 19,69; 19,86; 21,35; 23,16 або 24,23:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 27а. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 16,09; 18,92; 19,69; 19,86 або 23,16:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 27а.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 16,09; 18,92; 19,69; 19,86 або 23,16:20,05726, зображених, наприклад, на Фіг. 27а.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма 1, що має термограму ТОА, по суті відповідну репрезентативній термограмі ТОА, зображеній на Фіг. 28. В деяких втіленнях кристалічна форма демонструє термограму ТОА, що 60 відповідає загальній втраті маси приблизно 2 95 від загальної маси зразка.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма 1, що має по суті таку термограму ОС, як зображено на Фіг. 28, що містить ендотермічне перетворення з початковою температурою приблизно 167 "С і максимальною температурою в піку приблизно 172 "С.
В ще одному втіленні Форма 1 є чистою. В деяких втіленнях чиста Форма 1 по суті не містить інших твердих форм, наприклад, аморфної твердої речовини. В деяких втіленнях чистота Форми 1 становить не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95 або не менше, ніж приблизно 99,9 9.
В іншому втіленні, описаному в даній заявці, запропонована тверда форма, наприклад,
Форма 1, що має отримане з застосуванням РІ М зображення, зображене На Фіг. 29.
Сполука С, Форма 2
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована тверда форма сполуки С, позначена як
Форма 2. Форма 2 являє собою кристалічну тверду форму сполуки б.
В одному з втілень тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 2, являє собою фумаратну сіль сполуки А і є по суті кристалічною, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАРО). В одному з втілень ХКРО є по суті такою, як показано на Фіг. 270. В іншому втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 2, має один або кілька характерних піків ХКРО при приблизно 11,52; 11,87; 15,55; 16,04; 16,51; 17,32; 18,36; 19,00; 19,43; 19,87; 20,24; 21,35; 22,03; 23,23; 23,91; 25,43 або 26,03:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 27Б, і наведених в Таблиці 37 даного опису. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 2, має щонайменше 3, щонайменше 5, щонайменше 7 або щонайменше 10 характерних піків ХРКО при приблизно 11,52; 11,87; 15,55; 16,04; 16,51; 17,32; 18,36; 19,00; 19,43; 19,87; 20,24; 21,35; 22,03; 23,23; 23,91; 25,43 або 26,03:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 270, і наведених в
Таблиці 37 даного опису. В ще одному втіленні тверда форма, описана в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять або всі з характерних піків
ХЕРОБ, зазначених в даному описі в Таблиці 37.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять характерних піків ХКРО при приблизно 11,87; 15,55; 16,04; 16,51; 17,32; 19,43; 19,87; 20,24; 23,23 або 23,91ж0,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 275. В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 15,55; 19,43; 19,87; 20,24 або 23,23:20,1726, зображених, наприклад, на Фіг. 270.
В ще одному втіленні тверда форма, запропонована в даній заявці, наприклад, Форма 1, має один, два, три, чотири або п'ять характерних піків ХКРО при приблизно 15,55; 19,43; 19,87; 20,24 або 23,23:20,05726, зображених, наприклад, на Фіг. 270.
Аморфна форма сполуки А у вигляді вільної основи
В деяких втіленнях даного винаходу запропонована аморфна тверда форма сполуки А у вигляді вільної основи.
В одному з втілень запропонована аморфна тверда форма сполуки А у вигляді вільної основи, як показано вимірами по картині дифракції рентгенівських променів на порошку (ХАР О).
В одному з втілень картина ХЕРО є по суті такою, як показано на Фіг. 32.
В одному з втілень, описаних в даній заявці, запропонована аморфна тверда форма сполуки А у вигляді вільної основи, що має термограму ТОА, по суті відповідну репрезентативній термограмі ТОА і О5С, зображеній на Фіг. 33. В деяких втіленнях аморфна форма демонструє термограму ТОА, що відповідає загальній втраті маси приблизно 9,3 95 від загальної маси зразка.
В ще одному втіленні аморфна тверда форма сполуки А є чистою. В деяких втіленнях чиста аморфна тверда форма сполуки А по суті не містить інших твердих форм, наприклад, кристалічних речовин, описаних в даній заявці. В деяких втіленнях чистота становить не менше, ніж приблизно 95 95, не менше, ніж приблизно 96 95, не менше, ніж приблизно 97 95, не менше, ніж приблизно 98 95, не менше, ніж приблизно 98,5 95, не менше, ніж приблизно 99 95, не менше, ніж приблизно 99,5 95, або не менше, ніж приблизно 99,9 9.
Фармацевтичні композиції
Сполуки, описані в даній заявці, можна вводити, наприклад, перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньовенно, інтрадермально, черезшкірно, інтраартеріально, бо внутрішньоочеревинно, в область поразки, в інтракраніальний простір, всередину суглоба, в передміхурову залозу, інтраплеврально, інтратрахеально, інтратекально, інтраназально, вагінально, інтраректально, місцево, всередину пухлин, перитонеально, субкон'юнктивально, внутрішньоміхурово мукозально, в перикардіальну порожнину, інтраумбілікально, інтраокулярно, внутрішньоочно, інтравітреально (наприклад, шляхом інтравітреальної ін'єкції), задопомогою очних крапель, місцево, трансдермально, парентерально, за допомогою інгаляції, за допомогою ін'єкції за допомогою імплантації, за допомогою інфузії за допомогою безперервної інфузії шляхом безпосереднього локалізованого перфузійного промивання цільових клітин, за допомогою катетера, за допомогою лаважу, в композиціях у вигляді кремів або в ліпідних композиціях. Сполуки, описані в даній заявці, можуть бути приготовлені в складі фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, придатних для перорального введення. В іншому втіленні сполуку, описану в даній заявці, можна вводити внутрішньом'язово.
В одному з втілень описані в даній заявці сполуки вводять в складі фармацевтичних композицій, які можуть бути введені суб'єкту перорально або парентерально. Фармацевтичні композиції на основі сполук, описаних в даній заявці, можуть бути приготовлені у вигляді пероральних лікарських форм, таких як, наприклад, капсули, мікрокапсули, таблетки (покриті і не покриті оболонкою таблетки), гранули, порошки, пігулки або супозиторії. На основі сполук, описаних в даній заявці, можуть бути приготовлені композиції для місцевого або парентерального застосування, при цьому сполуки розчиняють або іншим чином суспендують в розчині, відповідному для ін'єкцій, суспензій, сиропів, кремів, мазей, гелів, спреїв, розчинів і емульсій.
Фармацевтичні композиції, описані в даній заявці, включають один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт, такий як, але не обмежуючись цим: сахароза, крохмаль, маніт, сорбіт, лактоза, глюкоза, целюлоза, тальк, фосфат кальцію або карбонат кальцію, целюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілкрохмаль, поліпропілпіролідон, полівінілпіролідон, желатин, аравійська камедь, поліетиленгліколь (ПЕГ), крохмаль, бікарбонат натрію, цитрат кальцію, магнію стеарат, лаурилсульфат натрію, бензоат натрію, бісульфіт натрію, метилпарабен, пропілларабен, лимонна кислота, цитрат натрію або оцтова кислота, полівінілпіролідон, стеарат алюмінію, вода і масло какао. Використання таких ексципієнтів як,
Зо наприклад, розріджувачів, сполучних речовин, змащувальних речовин і розпушувачів, добре відомо в даній області техніки.
Фармацевтичні композиції, описані в даній заявці, включають в себе ефективну кількість сполуки, описаної в даній заявці (наприклад, сполуки А, сполуки В, сполуки С, сполуки О або їх твердої форми). Доза сполуки, описаної в даній заявці, може бути мірою конкретної кількості сполуки (наприклад, кількості стандартної дози) або може бути виміряна як функція, наприклад, маси тіла пацієнта. В одному з втілень описану в даній заявці сполуку вводять в кількості, еквівалентній приблизно 0,1;0,5:50,75;1;2; 3:54; 5; 10:15:20; 30; 50; 75; 100; 200 або 250 мг/кг. В іншому втіленні описану в даній заявці сполуку вводять в кількості від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 1 мг/кг; від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 2 мг/кг; від приблизно 1 мг/кг до приблизно 5 мг/кг; від приблизно З мг/кг до приблизно 10 мг/кг; від приблизно 8 мг/кг до приблизно 15 мг/кг; або від приблизно 15 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. В ще одному втіленні описану в даній заявці сполуку вводять в кількості менше приблизно 100 мг/кг, менше приблизно 50 мг/кг, менше приблизно 30 мг/кг, менше приблизно 10 мг/кг або менше приблизно 1 мг/кг.
В одному з втілень описану в даній заявці сполуку вводять в кількості приблизно 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 150 або 250 мг. В іншому втіленні описану в даній заявці сполуку вводять в кількості приблизно 10 мг. В ще одному втіленні описану в даній заявці сполуку вводять в кількості приблизно 30 мг. В ще одному втіленні описану в даній заявці сполуку вводять в кількості приблизно 90 мг. В одному з втілень фармацевтичну композицію, яка містить описану в даній заявці сполуку, вводять в установленій вище кількості один раз на добу (00).
Сполука може являти собою сполуку В або її тверду форму (наприклад, Форму А, Форму В,
Форму С, Форму 0, Форму Е, Форму Е або Форму С). В іншому втіленні сполука являє собою тверду форму сполуки В (наприклад, Форму В, Форму Ю або Форму РЕ). В одному з втілень ссолука являє собою сполуку С або Форму 1 або Форму 2 сполуки С. В іншому втіленні сполука являє собою сполуку 0 або тверду форму, описані в даній заявці.
В іншому втіленні описану в даній заявці сполуку вводять в кількості від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг; від приблизно 10 мг до приблизно 30 мг; від приблизно 10 мг до приблизно 90 мг; від приблизно 30 мг до приблизно 90 мг; або від приблизно 90 мг до приблизно 250 мг. В одному з втілень введена сполука являє собою сполуку В в кількості приблизно 1, 10, 30, 50, 90, бо 100 або 150 мг. Дози сполуки, описаної в даній заявці, можуть бути представлені у вигляді одноразової дози (наприклад, єдиної таблетки або капсули із заданою дозувальною кількістю або можуть бути представлені у вигляді багаторазових доз, що приймаються протягом деякого періоду часу (наприклад, 2-х або більше таблеток або капсул, рівних даній дозувальній кількості). Сполука може являти собою сполуку В або її тверду форму (наприклад, Форму А,
Форму В, Форму С, Форму 0, Форму Е, Форму Е або Форму С). В іншому втіленні сполука являє собою тверду форму сполуки В (наприклад, Форму В, Форму О або Форму РЕ). В одному з втілень сполука являє собою сполуку С або Форму 1 або Форму 2 полуки С. В іншому втіленні сполука являє собою сполуку О або тверду форму, описані в даній заявці.
Фармацевтичні композиції, описані в даній заявці, можна вводити один раз на добу (00); два рази на добу (ВІ), три рази на добу (ТІ), один раз кожні дві доби (020), кожні три доби (030) або один раз на тиждень. Крім того, дози фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, що містять сполуку, описану в даній заявці, можна вводити до прийому їжі (ас (від лат. апіе сібит)), після прийому їжі (рес (від лат. рові сібит)) або з їжею. В одному з втілень описану в даній заявці сполуку вводять ОО протягом періоду лікування (періоду часу, протягом якого пацієнту, описаному в даній заявці, вводять лікарський засіб) з наступним періодом спокою (періодом часу, протягом якого пацієнту, описаному в даній заявці, лікарський засіб не вводять). У періоди спокою можна проводити введення протиракових засобів, що відрізняються від сполуки, описаної в даній заявці. В одному з втілень на основі описаної в даній заявці сполуку готують композицію для перорального введення, запропоновану в даному винаході, і вводять ОО протягом 20-28 діб з наступним 3-10-денним періодом спокою. В іншому втіленні сполуку вводять 00 без будь-якого періоду спокою.
Переважно, на основі описаної в даній заявці сполуки готують композицію для перорального введення. Пероральне введення може сприяти дотриманню хворим режиму і схеми прийому сполуки (наприклад, в разі приготування у вигляді фармацевтичної композиції), тим самим підвищуючи прихильність режиму терапії та її ефективність. Пероральні фармацевтичні композиції, що містять сполуку, описану в даній заявці, включають, але не обмежуються цим, таблетки (наприклад, такі, що мають покриття, що не мають покриття, і жувальні) і капсули (наприклад, тверді желатинові капсули, м'які желатинові капсули, капсули з ентеросолюбільним покриттям і капсули з тривалим вивільненням). Таблетки можуть бути приготовані шляхом
Зо прямого пресування, шляхом вологого гранулювання або шляхом сухого гранулювання.
Пероральні фармацевтичні композиції, що містять сполуку, описану в даній заявці, можуть бути приготовлені, що очевидно в даній області технікию, для досягнення затриманого або пролонгованого вивільнення. В одному з втілень на основі сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці (наприклад, Форми В, Форми О або Форми РЕ) готують композиції у вигляді таблетки або капсули для перорального введення в кількості, зазначеній в даному описі.
Крім того, відповідно до даного винаходу запропоновані сполуки, що мають формули: г сотню Ме нд, дит жіМе
Єдині м Б АЦ АШОАЖ,
М Мт
В дет ОМ ож -«Е СО
Я Я
Нм. ТЕ хна у НН х НН но о ноши о і у
Оу ТОН Оз" ТОН ї ї
Он Он , (М) (М2)
но т дя Ме . : Ї г і ЕК, Ж шт раль - Ма
Кр тр и М м | г КЕ
Мо з еф ади, и Ш я і ТМ тт
Бод ОН Я: ! ії Кортик ОН
Т бий
НМ. у оно цит
М х 7 Ї НК. М бе шт А, р на 5 Н рр ; 0 он . но (М) або (МА)
Сполуки МІ, М2, М3 їі М4 можна вважати метаболітами і/або продуктами деградації сполуки
В, в тому числі твердих форм, описаних в даній заявці. У визначених випадках такі сполуки можна виявити в композиціях, описаних в даній заявці, причому зберігання таких композицій здійснювали протягом заданого періоду часу при відносній вологості (КН) приблизно 50 95,
ББ о, 60, 6595, 7095, 75905, 8095 або вище. Такі сполуки також можна виявити при підвищених температурах, що становлять приблизно 30 "С, 35 "С, 40 "С, 45 "С або приблизно 50 "С. В одному з втілень сполуку МІ, М2, МЗ або МА виявляють в композиції, описаній в даній заявці, причому дана композиція містить менше ніж приблизно 30 мг сполуки В або її твердої форми. У визначених випадках такі сполуки виявляють в композиції, причому така композиція представлена у вигляді таблетки без покриття, описаної в даній заявці.
В деяких втіленнях композиції, описані в даній заявці (наприклад, Форма А, Форма В, Форма
С, Форма 0, Форма Е, Форма Е або Форма 5), містять менше 0,01 95; 0,02 95; 0,03 9; 0,04; 0,05; 0,150,1550,7550,2:50,22550,2550,350,450,550,6;:0,7; 0,8; 0,9 або 1 95 (мас./мас.) одної або більше ніж одної з МІ, М2, М3З або МА. В одному з втілень композиція, описана в даній заявці, містить менше ніж приблизно 0,5 95 (мас./мас.) одної або більше ніж одної з М1, М2, М3З або МА.
Способи лікування раку
Сполуки і тверді форми, описані в даній заявці, можна вводити в ефективній кількості (наприклад, в кількості, описаній в даній заявці) для лікування раку. Слід розуміти, що способи, викладені в даному описі, також включають лікування фармацевтичною композицією, описаною в даній заявці, яка містить сполуку (наприклад, сполуку В або її тверду форму), описану в даній заявці, і один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
В одному з втілень даного винаходу запропонований спосіб лікування раку шляхом введення ефективної кількості сполуки В, описаної в даній заявці, пацієнту, що має рак. В одному з втілень сполука В являє собою тверду форму, описану в даній заявці (наприклад,
Форму А, Форму В, Форму С, Форму 0, Форму Е, Форму Е або Форму С).
Відповідно до іншого аспекту запропоновану в даному винаході Форму А сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак, як зазначено в даному описі.
Зо Відповідно до іншого аспекту запропоновану в даному винаході Форму В сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак, як зазначено в даному описі.
Відповідно до іншого аспекту запропоновану в даному винаході Форму С сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак, як зазначено в даному описі.
Відповідно до іншого аспекту запропоновану в даному винаході Форму О сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак, як зазначено в даному описі.
Відповідно до іншого аспекту запропоновану в даному винаході Форму Е сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак, як зазначено в даному описі.
Відповідно до іншого аспекту запропоновану в даному винаході Форму Е сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак, як зазначено в даному описі.
Відповідно до іншого аспекту запропоновану в даному винаході Форму Сі сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Відповідно до іншого аспекту запропоновану в даному винаході аморфну некристалічну форму сполуки А або сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонований спосіб лікування раку легені, раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки або раку молочної залози шляхом введення ефективної кількості сполуки В або твердої форми, описаної в даній заявці, пацієнту, який має вказаний рак. В одному з втілень рак являє собою рак яєчників або рак ендометрія. В одному з втілень рак являє собою рак молочної залози. В одному з втілень таких способів сполука В являє собою тверду форму, описану в даній заявці (наприклад, Форму А,
Форму В, Форму С, Форму 0, Форму Е, Форму Е або Форму С).
Відповідно до наступного аспекту Форму А сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Відповідно до наступного аспекту Форму В сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Відповідно до наступного аспекту Форму С сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Відповідно до наступного аспекту Форму О сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Відповідно до наступного аспекту Форму Е сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Відповідно до наступного аспекту Форму Е сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Відповідно до наступного аспекту Форму С сполуки В можна вводити так, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Відповідно до наступного аспекту аморфну некристалічну форму сполуки А або сполуки В можно вводити, як описано в даній заявці, для лікування пацієнта, що має рак легені, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки або рак молочної залози, як зазначено в даному описі.
Крім того, відповідно до даного винаходу запропоновані способи лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення ефективної кількості сполуки
В або твердої форми сполуки В, як описано в даній заявці. В одному з втілень запропонований спосіб лікування раку молочної залози у такого пацієнта шляхом введення ефективної кількості твердої форми сполуки В, як описано в даній заявці. В одному з втілень спосіб включає лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення пацієнту ефективної кількості Форми В сполуки В, як описано в даній заявці. В одному з втілень спосіб включає лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення пацієнту ефективної кількості чистої сполуки В (наприклад, такої, що по суті не містить іншої твердої форми, описаної в даній заявці, наприклад, що по суті не містить
Форми 0 і/або Форми Р). Відповідно до іншого аспекту спосіб включає лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення пацієнту ефективної кількості
Форми О сполуки В, як описано в даній заявці. Відповідно до іншого аспекту спосіб включає лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення пацієнту ефективної кількості Форми Е сполуки В, як описано в даній заявці. Відповідно до ще одного аспекту спосіб включає лікування раку молочної залози пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення пацієнту ефективної кількості Форми А сполуки В, як описано в даній заявці. Відповідно до ще одного аспекту спосіб включає лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення пацієнту ефективної кількості Форми С сполуки В, як описано в даній заявці. Відповідно до ще одного аспекту спосіб включає лікування раку молочної залози пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення пацієнту ефективної кількості Форми Е сполуки В, як описано в даній заявці. Відповідно до ще одного аспекту спосіб включає лікування раку молочної залози пацієнта, що має рак молочної залози, бо шляхом введення пацієнту ефективної кількості Форми Сї сполуки В, як описано в даній заявці. бо
Відповідно до ще одного аспекту спосіб включає лікування раку молочної залози пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення пацієнту ефективної кількості аморфної некристалічної форми сполуки В, як описано в даній заявці.
Сполуки, описані в даній заявці (наприклад, сполуку В або її тверду форму, описані в даній заявці) можна використовувати при виготовленні лікарського засобу для застосування в лікуванні раку молочної залози, як описано в даній заявці.
Способи лікування раку молочної залози, запропоновані в даному винаході, включають лікування, при якому рак молочної залози може являти собою позитивний за рецепторами гормонів рак молочної залози (наприклад, ЕК. рак молочної залози), НЕК2-позитивний рак молочної залози, НЕК2-негативний рак молочної залози або потрійний негативний рак молочної залози (ТМВС).
В одному з втілень рак молочної залози являє собою НЕН2г-негативний рак молочної залози. НЕНК2г-негативний рак молочної залози може бути визначений в даному описі, наприклад, балом в імуногістохімічному (ІНС) дослідженні НЕК2, що дорівнює 0 або 1, або ІНС балом 2-4 з супутніми негативними результатами тестування гібридизації іп 5йИ з флуоресцентним, хромогенним фарбуванням або з фарбуванням сріблом, що вказують на відсутність ампліфікації НЕК2-гена, або співвідношенням НЕК2/СЕР17 «2,0, або за результатами місцевих клінічних протоколів. В одному з втілень рак молочної залози являє собою ЕВ-У/НЕН2- рак молочної залози. Розвиток раку молочної залози може бути визначено стадією 0, І, ІЇ, ПШ або ІМ, як відомо в даній області техніки.
В іншому втіленні рак молочної залози являє собою локально поширений або метастатичний рак молочної залози (тво).
В одному з втілень сполуку В або її тверду форму (наприклад, Форму В, Форму 0 або Форму
Е) можна вводити як компонент ад'ювантної терапії. В іншому втіленні сполуку В або її тверду форму (наприклад, Форму В, Форму ОО або Форму Є) можна вводити як компонент неоад'ювантної терапії.
До лікування сполукою або твердою формою, як описано в даній заявці, пацієнти з раком молочної залози, описані в даній заявці, можуть перебувати в пременопаузі. До лікування сполукою або твердою формою, як описано в даній заявці, пацієнти з раком молочної залози,
Зо описані в даній заявці, можуть перебувати в постменопаузі.
Способи, запропоновані в даному винаході, включають введення ефективної кількості сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, пацієнту в кількості, зазначеній в даному описі. Ефективна кількість може становити, наприклад, кількість приблизно дорівнює 10 мг, 30 мг, 50 мг, 90 мг, 100 мг, 125 мг або 250 мг. В одному з втілень способів, запропонованих в даному винаході, сполуку В або тверду форму, описані в даній заявці, вводять перорально. В одному з втілень сполуку В або її тверду форму вводять у вигляді таблетки (наприклад, таблетки, вкритої або не покритої оболонкою). В іншому втіленні сполуку В або її тверду форму вводять у вигляді капсули. Таким чином, відповідно до даного винаходу запропоновані композиції, які підходять для введення пацієнту з раком молочної залози, при цьому такі композиції містять сполуку В або тверду форму, описані в даній заявці, в кількості приблизно 10 мг, 30 мг, 50 мг, 90 мг, 100 мг, 125 мг або 250 мг у вигляді таблетки або капсули, як зазначено в даному описі. При введенні у відповідності зі способами, запропонованими в даному винаході, сполука В або її тверда форма можуть бути чистими, як описано в даній заявці.
Пацієнти, до яких застосовні описані вище способи, могли раніше отримувати лікування з використанням одного або більше протиракових засобів або променевої терапії. Наприклад, в одному з втілень пацієнт міг раніше отримувати лікування (наприклад, терапію 1-ої, 2-ої, 3-о0ї або наступних ліній) доксорубіцином, ПЕГілованим ліпосомальним доксорубіцином, епірубіцином, паклітакселом, стабілізованим альбуміном паклітакселом, доцетакселом, 5- фторурацилом, циклофосфамідом, цисплатином, карбоплатином, вінорелбіном, капецитабіном,
БО гемцитабіном, іксабепілоном, ерибуліном, олапарибом, метотрексатом, анастрозолом, екземестаном, тореміфеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гідрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном, флутамідом, нілутамідом, бікалутамідом, лапатинібом, вінбластином, гозереліном, лейпролідом, пегфілграстимом, філграстимом або венетоклаксом.
В іншому втіленні пацієнт міг раніше отримувати лікування (наприклад, терапію 1-ої, 2-ої, 3- ої або наступних ліній) інгібітором протеїнкінази В (АКТ), інгібітором циклінзалежної кінази 4/6 (СОКа/б), інгібітором полі(АДФ-рибоза)-полімерази (РАРР) або інгібітором ароматази. В одному з втілень інгібітором АКТ є іпатасертиб (8400-0068). В одному з втілень інгібітором СОК4/6 є абемацикліб, рибоцикліб або палбоцикліб. У визначених випадках пацієнт міг раніше 60 отримувати лікування: (1) абемациклібом, рибоциклібом або палбоциклібом; (2) іпатасертибом;
(3) еверолімусом або фулвестрантом; (4) трастузумабу емтанзином, трастузумабом, пертузумабом або атезолізумабом; або (5) алемтузумабом, бевацизумабом, цетуксимабом, панітумумабом, ритуксимабом, тозитумомабом або їх комбінацією. Пацієнти, описані в даній заявці, могли перенести хірургічну операцію до лікування сполукою В або її твердою формою.
В іншому втіленні описуваний в даній заявці пацієнт може погано піддаватися лікуванню одним або більше ніж одним видом протиракової терапії. Наприклад, описуваний у даній заявці пацієнт може погано піддаватися лікуванню інгібіторами ароматази. В іншому прикладі описуваний в даній заявці пацієнт може погано піддаватися лікуванню селективним супресором рецепторів естрогенів (ЗЕКО), таким як, наприклад, фулвестрант. В ще одному прикладі пацієнт може погано піддаватися лікуванню одним або більше ніж одним препаратом для ендокринної терапії, таким як кломіфен, тореміфен, ралоксифен, анордрин, базедоксифен, бропарестрол, циклофеніл, лазофоксифен, ормелоксифен, аколбіфен, елацестрант, бриланестрант, кломіфеноксид, дролоксифен, етакстил або оспеміфен. В іншому втіленні пацієнт може погано піддаватися лікуванню абемациклібом, анастрозолом, екземестаном, фулвестрантом, гозереліном, летрозолом, лейпрореліном, мегестролом, палбоциклібом, тамоксифеном або тореміфеном. В іншому прикладі пацієнт може погано піддаватися лікуванню трастузумабу емтанзином, трастузумабом, пертузумабом, атезолізумабом, пембролізумабом, дурвалумабом, авелумабом або ніволумабом.
Сполуки, описані в даній заявці, також можуть бути використані в способах, що включають інгібування ЕК-альфа у пацієнта. Такі способи включають введення кількості сполуки, описаної в даній заявці, (наприклад, сполуки А або сполуки В, включаючи їх тверді форми, описані в даній заявці) пацієнту.
Комбіновані терапії
Сполуки і тверді форми, описані в даній заявці, можна вводити в комбінації з одним або більше ніж одним протираковим засобом. Введення "в комбінації", як зазначено в даному описі, включає послідовне введення (у будь-якому порядку) сполуки, опісаної в даній заявці, і одного або більше ніж одного протиракового терапевтичного засобу, а також одночасне введення.
Відповідно, згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, причому такі способи включають введення сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з одним або більше ніж одним додатковим протираковим терапевтичним засобом. В одному з втілень протиракова терапія включає доксорубіцин, ПЕГілований ліпосомальний доксорубіцин, епірубіцин, паклітаксел, стабилізований альбуміном паклітаксел, доцетаксел, 5-фторурацил, циклофосфамід, цисплатин, карбоплатин, вінорелбін, капецитабін, гемцитабін, іксабепілон, ерибулін, олапариб, метотрексат, анастрозол, екземестан, тореміфен, летрозол, тамоксифен, А- гідрокситамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, триоксифен, кеоксифен, флутамід, нілутамід, бікалутамід, лапатиніб, вінбластин, гозерелін, лейпролід, пегфілграстим, філграстим або венетоклакс.
В одному з втілень даного винаходу запропонований спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення ефективної кількості сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з доксорубіцином, ПЕГілованим ліпосомальним доксорубіцином, епірубіцином, паклітакселом, стабілізованим альбуміном паклітакселом, доцетакселом, 5-фторурацилом, циклофосфамідом, цисплатином, карбоплатином, вінорелбіном, капецитабіном, гемцитабіном, іксабепілоном, ерибуліном, олапарибом, метотрексатом, анастрозолом, екземестаном, тореміфеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гідрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном, флутамідом, нілутамідом, бікалутамідом, лапатинібом, вінбластином, гозереліном, лейпролідом, пегфілграстимом, філграстимом або венетоклаксом.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонований спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення ефективної кількості сполуки
В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з паклітакселом, стабілізованим альбуміном паклітакселом, метотрексатом, анастрозолом, ексеместаном, тореміфеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гідрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном або венетоклаксом. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропонований спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення ефективної кількості сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з фулвестрантом, паклітакселом, стабілізованим альбуміном паклітакселом, кломіфеном, тореміфеном, ралоксифеном, анордрином, базедоксифеном, бропарестролом, циклофенілом, лазофоксифеном, ормелоксифеном, 60 аколбіфеном, елацестрантом, брилан бриланестрантом, кломіфеноксидом, дролоксифеном,
етакстилом або оспеміфеном.
Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропонований спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення ефективної кількості сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з інгібітором
СОКУ), інгібітором РАВР або інгібітором ароматази.
Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропонований спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, як описано в даній заявці, причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з інгібітором СОКаУ/6, при цьому інгібітор СОК4/6 являє собою абемацикліб, рибоцикліб або палбоцикліб. В переважному втіленні спосіб включає введення сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з палбоциклібом. В ще одному втіленні спосіб включає введення сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з абемациклібом або рибоциклібом. Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонований набір, що містить (1) сполуку В або її тверду форму в стандартній лікарській формі; (2) інгібітор
СОКа/б (наприклад, палбоцикліб) у другій стандартній лікарській формі; і контейнер, що містить кожну з лікарських форм.
Доза абемациклібу може становити від 50 мг до 500 мг на добу або від 150 мг до 450 мг на добу, і таке введення може бути здійснено за схемою щодоби в 28-добових циклах або за схемою менше, ніж 28 діб, з розрахунку на 28-добові цикли, як наприклад, 21 добу з розрахунку на 28-добовий цикл, або 14 діб з розрахунку на 28-добовий цикл, або 7 діб з розрахунку на 28- добові цикли. В одному з втілень абемацикліб вводять один раз на добу або переважно за схемою ВІВ, при цьому введення здійснюють пероральним шляхом. У разі введення за схемою
ВІО дози можуть розділені інтервалом тривалістю 4 години, 8 годин або 12 годин. У деяких втіленнях абемацикліб вводять ВІО перорально в дозі 150 мг, при цьому кожну дозу вводять з інтервалом приблизно 12 г. В деяких втіленнях дозу абемациклібу вводять у відповідності з інструкцією із застосування.
Доза рибоциклібу може становити від 200 мг до 1000 мг на добу або від 250 мг до 750 мг на добу, і таке введення може бути здійснено за схемою щодоби в 28-добових циклах або за схемою менше, ніж 28 діб, з розрахунку на 28-добові цикли, як наприклад, 21 добу з розрахунку
Зо на 28-добовий цикл, або 14 діб з розрахунку на 28-добовий цикл, або 7 діб з розрахунку на 28- добові цикли. В одному з втілень рибоцикліб вводять один раз на добу, при цьому введення здійснюють пероральним шляхом. В деяких втіленнях дозу рибоциклібу вводять відповідо до інструкції по застосуванню.
Доза палбоциклібу може становити від 25 мг до 250 мг на добу, або від 50 мг до 125 мг в сутки, або від 75 мг до 125 мг на добу, або від 75 мг на добу до 100 мг на добу або 125 мг на добу. Таке введення може бути здійснено за схемою щодоби в 28-добових циклах або за схемою менше, ніж 28 діб, з розрахунку на 28-добові цикли, як наприклад, 21 добу з розрахунку на 28-добовий цикл, або 14 діб з розрахунку на 28-добовий цикл, або 7 діб з розрахунку на 28- добові цикли. В одному з втілень палбоцикліб вводять один раз на добу, при цьому введення здійснюють пероральним шляхом. В деяких втіленнях дозу палбоциклібу вводять відповідно до інструкції із застосування.
Відповідно до іншого аспекту, запропоновані в даному винаході способи, викладені в даному описі, включаються введення ефективної кількості сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з інгібітором ароматази (АЇ), при цбому АЇ являє собою летрозол, анастрозол, екземестан або тестолактон.
Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропонований спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, що має рак молочної залози, шляхом введення ефективної кількості сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці, в комбінації з протираковим імунотерапевтичним засобом (наприклад, антителом). В одному з втілень сполуку В або тверду форму, описані в даній заявці, вводять в комбінації з трастузумабу емтанзином, трастузумабом, пертузумабом, атезолізумабом, пембролізумабом, дурвалумабом, авелумабом або ніволумабом або їх комбінацією. В одному з втілень сполуку В або тверду форму, описані в даній заявці, вводять в комбінації з протираковим імунотерапевтичним засобом, що містить інгібітор білка 1 програмованої клітинної смерті (РО-1) або ліганда РО-1 (РО-І1), при цьому протираковий імунотерапевтичний засіб являє собою атезолізумаб, пембролізумаб або ніволумаб.
Введення сполуки, описаної в даній заявці (наприклад, сполуки В або твердої форми, описаних в даній заявці) призводить до виникнення у пацієнтів несприятливих ефектів (АЕ), що характеризуються як такі, що мають ступінь 2 або нижче. В одному з втілень пацієнт, якому бо вводили сполуку В або тверду форму, описані в даній заявці, має АЕ із ступенем 2 або нижче.
Приклади
Наступні далі приклади представлені для ілюстрації, а не для обмеження.
У даній заявці описаний синтез сполук. Всі реагенти і розчинники отримували у комерційних постачальників і використовували без будь-якого додаткового очищення. Використовували безводний розчинник (дихлорметан). Додаткове очищення наявних у продажу розчинників не проводили.
Всі реакції проводили у флаконах з кришками, оснащених тефлоновим прокладками, в атмосфері азоту.
Колоночну флеш-хроматографію проводили, використовуючи пристрій ТеІедупе Ібсо
СотрбріРіабп?) Вії, оснащений попередньо упакованими діоксидом кремнію картриджами
Ведізервї Соїа.
Якщо не вказано інше, опубліковані значення виходу наведені для виділеної речовини і скориговані на предмет присутності залишених розчинників.
Сполуки характеризували за результатами одного або більше аналізів: "Н ЯМР, 30 ЯМР, точок плавлення і НАМ5 (мас-спектрометрія високої роздільної здатності) і НРІ С (наприклад, для підтвердження чистоти).
Спектри "Н- і "ЗС-ядерного магнітного резонанса реєстрували на приборі Вгикег 400 МГц при температурі навколишнього середовища. Всі "Н ЯМР-спектри вимірювали в числі частин на мільйон (млн) відносно сигнала остаточного хлороформу (7.26 млн") або диметилсульфоксиду (2.50 млн") в дейтерованому розчиннику, якщо не вказано інше. Дані для
ІН ЯМР представлені наступним: химічний зсув, мультиплетність (бг - уширений сигнал, перекрив. - перекривання, 5 - синглет, й - дублет, Її - триплет, д - квартет, р - пентет, т - мультиплет), константи спін-спінової взаємодії та інтегрування. Всі 30 ЯМР спектри наведені в млн" відносно дейтерохлороформу (77.06 млн") або дейтерованого диметилсульфоксиду (39.53 млн") і одержані з повним розщепленням "Н-сигналу, якщо не вказано інше. НРІС- аналізи проводили на системі для НРІС Адйепі 1260 Іпбпйу з ультрафіолетовим (УФ) детектором при 220 нм, використовуючи колонку Асе Зирег С18. Точки плавлення одержували, використовуючи пристрій для визначення точок плавлення В-540 від Виспі, і не коректували.
Дані мас-спектрометрії восокої роздільної затності (НАМ5) одержували на мас-спектрометрі
Тепто З5сіепійіс Огойгар Ривіоп.
Приклади 1-3. Алкілування індолів
Алкілування індолів здійснювали згідно послідовності, що складається з: введення захисної групи Вос (приклад 1), утворення сульфаміду (приклад 2) і алкілування індолу (приклад 3).
Приклад 1. Введення захисної групи Вос
Приклад 1. Загальна реакційна схема для введення захисної групи Вос
Введення захисної групи Вос здійснювали відповідно до наведеної далі загальної реакційної схеми, де КаА Її Кв відповідають різним функціональним групам в реакціях введення захисних груп в наведеному далі прикладі 1, і де зірочки представляють хіральний центр: : МмАиВос
МН. зе 7 са, Гн ху ос в ж он оВоо НЕ ю ворон й Ве мансоз. Но, КТ Ва
Приклад 1А. Одержання трет-бутил-(5)-(2-гідрокси-1-(4-метоксифеніл)етилукарбамату
Мео
С, рт он
Методику, наведену вище на загальній реакційній схемі 1, виконували так, як описано нижче. До суспензії (5)-2-аміно-2-(4-метоксифеніл)етан-1-олу гідрохлориду (1,04 г; 5,10 ммоль; 100 моль 95) в ТНЕ (4,4 мл) додавали ВосгО (1,21 мл; 5,61 ммоль; 110 моль 95), МансСоОз (451 мг; 5,10 ммоль; 100 моль 9б) і воду (4,4 мл) при КТ. Розчин перемішували при КТ протягом 18 гі екстрагували іРгОАс (20 мл х 2). Органічний шар промивали насиченим розсолом (20 мл), сушили (Ма»5О4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи продукт без додаткового очищення. Наведене значення для виходу сполуки з прикладу ТА скориговано з урахуванням залишкового розчинника за даними "Н ЯМР. В результаті реакції одержували трет- бутил-(5)-(2-гідрокси-1-(4-метоксифеніл)етилукарбамат (1,36 г; вихід 100 95) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 139,0-139,9 "С; ЕТІАВ (інфрачервона (спектроскопія) з перетворенням
Фурьє) (для чистої речовини, см") 3370, 2984, 2837, 1681, 1613, 1512, 1461; "Н ЯМР (400 МГц,
СОбСіз): б 7.24-7.20 (т, 2Н), 6.92-6.86 (т, 2Н), 5.10 (9, 9-7,2 Гц, 1Н), 4.72 (рг, 1Н), 3.82 (її, 9У-5,6
Гц, 2Н), 3.80 (5, ЗН), 2.35 (Брг, 1Н), 1.43 (5, 9Н); зб ЯМР (100 МГц, СОС»): б 159.1, 156.2, 131.6, 127.7, 114.2, 80.0, 66.8, 56.4, 55.3, 28.4.
Приклад 18. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-циклопропіл-2-гідроксіетил)укарбамату
Пиунве он
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу ТА, виконували з використанням (Н)-2-аміно-2-циклопропілетан-1-олу (1,16 г; 11,5 ммоль; 100 моль об), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-циклопропіл-2-гідроксіетил)карбамат (2,31 г; вихід 100 95) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 70,0-70,8 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3358, 2974, 2937, 1682, 1521, 1366; "Н ЯМР (400 МГц, СОСі»): б 4.80 (Бг, 1Нн), 3.80 (даа, 9У-10,8; 6,8; 3,2 Гц, 1Н), 3.67 (ада, 9-10,8; 6,0; 4,8 Гц, 1Н), 2.94 (а, 9-9,6; 6,4; 3,2 Гц, 1Н), 2.81 (рі, 1Н), 1.45 (5, 9Н), 0.85 (ан, 9У-9,6; 8,0; 4,8 Гц, 1Н), 0.60-0.47 (т, 2Н), 0.44-0.25 (т, 2Н); 30 ЯМР (100 МГц, СОсСіз): б 156.6, 79.7, 66.3, 57.9, 28.4, 13.0, 3.3, 2.9.
Приклад 1С. Одержання трет-бутил-(18, 25)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)укарбамату
МНВос
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу ТА, виконували з використанням (1В, 25)-1-аміно-2,3-дигідро-1 Н-інден-2-олу (5,15 г; 34,5 ммоль; 100 моль об), одержуючи трет-бутил-(1А, 25)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)укарбамат (8,61 г; вихід 100 95) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 67,3-68,4 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3428, 3350, 2983, 2933, 1688, 1509; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7.31-7.26 (т, 1Н), 7.26-7.18 (т,
ЗН), 5.17 (ріг, 1Н), 5.05 (рі, 1Н), 4.57 (дад, 9-7,2:4,8;:2,0 Гц, 1Н), 3.12 (да, 2-16,8; 5,2 Гу, 1Н), 2.91 (аа, 9-16,8; 2,4 Гц, 1Н), 2.31 (а, 9-48 Гц, 1Н), 1.50 (5, 9Н); С ЯМР (100 МГц, СОСІз): б 156.3, 140.9, 139.9, 128.2, 127.1, 125.3, 124.5, 79.9, 73.6, 58.9, 39.4, 28.4.
Приклад 10. Одержання трет-бутил-(5)-(1-(3-фторфеніл)-2-гідроксіетил)укарбамату
Д р он
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу ТА, виконували з використанням (5)-2-аміно-2-(3-фторфеніл)етан-1-олу (1,36 г; 8,73 ммоль; 100 моль б), одержуючи трет-бутил-(5)-(1-(3-фторфеніл)-2-гідроксіетил)укарбамат (2,23 г; вихід 100 95) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 106,5-107,9 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3251, 3059, 2977, 2901, 1671, 1587, 1543; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.33 (даа, 9У-7,6; 7,6; 6,0 Гц, 1Н), 7.12-7.07 (т, 1Н), 7.05-6.95 (т, 2Н), 5.24 (рг, 1Н), 4.77 (рі, 1Н), 3.93-3.77 (т, 2Н), 2.02 (Брі, 1Н), 1.44 (5, 9Н); С ЯМР (100 МГц, СОСІз): б 163.0 (й, "Осе-246 Гц), 156.0, 142.5, 130.2 (д, З)дсе-9 Гу), 122.2 (д, "Оск-З Гу), 114.5 (д, гОсе-21 Гц), 113.6 (0, гОсе-21 Гц), 80.2, 66.2, 56.3, 28.3; "є ЯМР (СОСІз, 376 МГц): б -112.4.
Приклад 1Е. Одержання (5)-(1-(3-фторфеніл)-2-гідроксіетил)укарбамату
А с он
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу ТА, виконували з використанням (5)-2-аміно-2-(3-(трифторметил)феніл)етан-1-олу гідрохлориду (1,00 г; 4,12 ммоль; 100 моль о), одержуючи (5)-(1-(З-фторфеніл)-2-гідроксіетил)укарбамат (1,26 г; вихід 100 95) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 50,3-52,5 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3368, 3254, 2979, 2939, 1691, 1510, 1453, 1333; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 7.59-7.54 (т, 2Н), 7.53-7.45 (т, 2Н), 5.31 (а, У-6,4 Гц, 1Н), 4.83 (ре, 1Н), 3.92 (ада, 9-11,2; 6,8; 4,0 Гу, 1Н), 3.88-3.79 (т, 1Н), 1.94 (рі, 1Н), 1.43 (5, 9Н); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІз): б 156.1, 141.1, 130.9 (д, "Осе-З32. Гц), 130.1, 129.0, 124.3 (д, ЗОсе-4 Гц), 124.1 (д, Усв-270 Гц), 123.4 (д, ЗОсе-4 Гу), 80.3, 65.8, 56.3, 28.2; 196 ЯМР (СОСІз, 376 МГц): б -62.6.
Приклад 2. Утворення сульфамідатів
Приклад 2. Загальна реакційна схема утворення сульфамідатів
Утворення сульфамідатів здійснювали відповідно до наведеної далі загальної реакційної схеми, де КА і Кв відповідають різним функціональним групам в реакціях наведеного далі прикладу 2, і де зірочки представляють хіральний центр:
БОСЬ(250- Моль) | Вос 00 ВиСіО,5 мольоб;
МНВос БУг(525 МОЛЬ) 00 Вдуе мо 0000 Майбр( 1 моль Во
Їх , тд КМ о вк НИМ в Ей СНО», -407с | не о | СНУЄМ, Но пес в -вї То
Приклад 2А. Одержання трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2- діоксиду
Вос де, зе
Б СО о
Методику, наведену вище на загальній реакційній схемі 2, виконували так, як описано нижче. До охолодженого (-40 "С) розчину 5ОСІг (10,9 мл; 149 ммоль; 250 моль 95) в СНеСі» (60,0 мл) додавали розчин трет-бутил-(Н)-(1-гідрокси-3-фенілпропан-2-ілукарбамату (15,0 г; 59,7 ммоль; 100 моль 95) в СНоСі» (60,0 мл) протягом 60 хв при -40 "С. Потім до реакційої суміші 10 додавали піридин (25,3 мл; 313 ммоль; 525 моль 95) протягом 30 хв при -40 "С. Реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 2 г, розчинник замінювали на суміш СНеСіг/РгОАс (1:11), фільтрували. Фільтрат промивали насиченим розчином розсолу (20 мл), сушили (Ма?5О»5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в СНзСМ (60,0 мл) при 0 "С. В реакційну суміш додавали МаїОх (14,0 г; 65,7 ммоль; 110 моль 95), ВисСіз (61,9 мг; 0,298 15 ммоль; 0,5 моль 95) і воду (60,0 мл) при 0 "С і перемішували протягом 15 хв. Потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г, екстрагували іРгОАс (20 мл), промивали насиченим розчином МаНсоО:з (15 мл), насиченим розчином розсолу (15 мл), сушили (Ма»5О4), фільтрували, очищали хроматографією на 510».
Конкретний градієнт, використаний для кожного зразка, включений в характеристики. Всі 20 наведені значення для віходу скориговані з урахуванням залишкового розчинника за даними "Н
ЯМР. В результаті реакції, описаної в прикладі 2А, одержували трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3- оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксид (18,7 г; вихід 56 95) у вигляді білої твердої речовини.
Градієнт для колонки: 0-5 95 СНзОН в СНесСі». Т.пл.: 134,4-135,0 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3261, 2979, 2903, 1712, 1673, 1540; "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7.38-7.20 (т, 5Н), 4.49-4.40 25 (т, 2Н), 4.35-4.28 (т, 1Н), 3.37 (ад, 9У-14,0; 4,0 Гц, 1Н), 2.98-2.87 (т, 1Н), 1.56 (5, 9Н); Зб ЯМР (100 МГц, СОСіз): б 148.5, 135.2, 129.5, 129.1, 127.5, 85.6, 68.8, 58.6, 37.9, 28.0.
Приклад 28. Одержання трет-бутил-(5)-4-феніл-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2- діоксиду
Ф Вос
Що лто о
Зо Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(5)-(2-гідрокси-1-фенілетил)карбамату (10,0 г; 42,1 ммоль; 100 моль є), одержуючи сполуку трет-бутил-(5)-4-феніл-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксид (5,23 г; вихід 42 95) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-5 95 СНзЗОН в СНесСі». Т.пл.: 144,3-145,0 "С; ЕТІЕ (для чистої речовини, см") 2976, 1722, 1458, 1377; "Н ЯМР 35 (400 МГц, СОСІ»): б 7.44-7.35 (т, 5Н), 5.28 (ад, 9У-6,4; 4,0 Гц, 1Н), 4.87 (да, 9-92; 6,4 Гц, 1Н), 4.39 (да, 9-92; 4,4 Гу, 1Н), 1.42 (в, 9Н); 30 ЯМР (100 МГц, СОСіз»): б 148.3, 137.0, 129.2, 129.1, 126.2, 85.5, 71.8, 60.8, 27.8.
Приклад 26. Одержання трет-бутил-(5)-4-(4-метоксифеніл)-1,2,3-оксатіазолідин-3- карбоксилат-2,2-діоксиду
Мео
Ті Вос
Ко 7 / 09
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(5)-(2-гідрокси-1-(4-метоксифеніл)етил)карбамату (1,45 г; 5,42 ммоль; 100 моль), одержуючи сполуку трет-бутил-(5)-4-(4-метоксифеніл)-1,2,3-
оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксид (1,05 г; вихід 59 Фо) у вигляді білої твердої речовини.
Градієнт для колонки: 0-5 95 СНзОН в СНесСі». Т.пл.: 151,6-153,0 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 2979, 2933, 2838, 1721, 1636, 1510, 1457; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7.37-7.32 (т, 2Н), 6.95-6.90 (т, 2Н), 5.24 (да, У-6,8; 4,4 Гу, 1Н), 4.84 (ад, 9-92; 6,8 Гц, 1Н), 4.39 (аа, 9-92; 4,4 Гу, 1Н), 3.82 (5, ЗН), 1.44 (5, 9Н); Сб ЯМР (100 МГц, СОС»): б 160.2, 148.3, 128.9, 127.7, 114.6, 85.5, 72.0, 60.5, 55.4, 27.9.
Приклад 20. Одержання трет-бутил-(Н)-4-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2- діоксиду йо подо о
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(Н)-(1-гідроксипропан-2-іл)укарбамату (5,00 г; 28,5 ммоль; 100 моль Ус), одержуючи сполуку трет-бутил-(Н)-4-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2- діоксид (3,85 г; вихід 57 95) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-5 95 СНзЗОН в СНеСі». ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3245, 2982, 1719, 1402, 1329; "Н ЯМР (400 МГц,
СОФсіз): б 4.66 (аа, 9-9,2: 6,0 Гц, 1Н), 4.41 (дад, У-6,4:6,0; 2,8 Гц, 1Н), 4.19 (да, 2-9,2;2,8 Гц, 1Н), 1.54 (в, 9Н), 1.50 (а, 9-6,4 Гц, ЗН); С ЯМР (100 МГц, СОСІ»з): б 148.5, 85.4, 71.4, 53.8, 28.0, 18.3.
Приклад 2Е. Одержання трет-бутил-(Н)-4-ізопропіл-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2- діоксиду
А
М, -2о б о
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(Н)-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)укарбамату (5,00 г; 24,6 ммоль; 100 моль 95), одержуючи сполуку трет-бутил-(Н)-4-ізопропіл-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат- 2,2-діоксид (3,93 г; вихід 60 95) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-5 95
СНЗОН в СНесі». Т.пл.: 104,8-105,8 "С; "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 4.55 (аа, 9У-9,6; 6,4 Гц, 1Н), 4.38 (да, 9-9,6; 2,0 Гу, 1Н), 4.17 (даа, У-6,4; 5,2; 1,6 Гу, 1Н), 2.24 (дда, У-6,8; 6,8; 5,2 Гц, 1), 1.53 (5, 9Н), 1.00 (а, 9-6,8 Гц, ЗН), 0.95 (й, 9-6,8 Гц, ЗН); "С ЯМР (100 МГц, СОСІ»): б 149.1, 85.3, 67.0, 62.0, 30.0, 27.9, 18.0, 16.4.
Приклад 2Е. Одержання трет-бутил-(Н)-4-циклопропіл-1,2,3-оксатіазолідин-3З-карбоксилат- 2,2-діоксиду реве хо о
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(Н)-(1-циклопропіл-2-гідроксіетил)укарбамату (2,31 г; 11,5 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-4-циклопропіл-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксид (1,36 г; вихід 45 95) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-5 95 СНзЗОН в СНеСі». Т.пл.: 52,7-55,7 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 2977, 1734, 1460, 1363; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 4.64 (да, 9-9,2;5 6,0 Гу, 1Н), 4.40 (да, У-8,8; 2,0 Гц, 1Н), 3.77 (ада, 9-92; 6,0; 2,0 Гу, 1Н), 1.54 (5, 9Н), 1.35-1.23 (т, 1Н), 0.74-0.65 (т, 2Н), 0.63-0.54 (т, 1Н), 0.29-0.20 (т, 1Н); 136; ЯМР (100 МГц, СОС»): б 148.9, 85.3, 71.1, 61.6, 27.9, 14.3, 4.4, 1.7.
Приклад 20. Одержання трет-бутил-(ЗаВ, 8Ваб5)-8,ва-дигідроіндено|1,2-411,2,З|оксатіазол-
З(Зан)-карбоксилат-2,2-діоксиду
Вос
М. /
Су» о
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(1А, 25)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)укарбамату (9,12 г; 36, ммоль; 100 моль95), одержуючи трет-бутил-(ЗаВ, В8аб)-8,ва-дигідроіндено|1,2- 9111,2,З|оксатіазол-З(Зан)-карбоксилат-2,2-діоксид (7,50 г; вихід 6б 5) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-5 95 СНзОН в СНесСі». Т.пл.: 134,2-135,0 "С; ЕТІЕ (для чистої речовини, см") 2988, 2937, 1732, 1462, 1375; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.62-7.57 (т, 1Н), 7.39- 7.24 (т, ЗН), 5.71 (а, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5.50 (аї, 9-6,0; 3,2 Гц, 1Н), 3.38 (9, 9-3,2 Гц, 1Н), 1.62 (5, 9Н); 1365 ЯМР (100 МГц, СОС»): б 149.6, 138.4, 137.9, 129.9, 128.4, 126.2, 125.2, 85.7, 82.2, 65.0, 36.5,
28.0.
Приклад 2Н. Одержання трет-бутил-(5)-5-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2- діоксиду
Вос се;
ЗЕ,
До
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(5)-(2-гідроксипропіл)карбамату (6,25 г; 35,7 ммоль; 100 моль об), одержуючи сполуку трет-бутил-(5)-5-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксид (6,10 г; вихід 72 95) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-5 95 СНзОН в СНесі».
Т.пл.: 116,9-118,2 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3370, 2956, 2938, 2837, 1681, 1512, 1461, 1366; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 5.00-4.90 (т, 1Н), 4.06 (аа, 9-96; 5,6 Гц, 1Н), 3.63 (ад, 9-96; 9,2 Гц, 1Н), 1.56 (а, У-6,4 Гц, ЗН), 1.53 (5, 9Н); Зб ЯМР (100 МГц, СОСІ»): б 148.6, 85.3, 76.2, 51.7, 27.9, 18.0.
Приклад 2І. Одержання трет-бутил-(5)-4-(3-фторфеніл)-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат- 2,2-діоксиду
ДО де г (. Во о
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(5)-(1-(3З-фторфеніл)-2-гідроксіетил)карбамату (1,45 г; 5,68 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(5)-4-(3-фторфеніл)-1,2,3-оксатіазолідин-3З-карбоксилат- 2,2-діоксид (0,702 г; вихід 39 Фо) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-50 95
ІРГОАсС в гептані. Т.пл.: 112,9-114,3 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 2976, 1722, 1636, 1594, 1458; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7.44-7.36 (т, 1Н), 7.24-7.18 (т, 1Н), 7.17-7.11 (т, 1Н), 7.11- 7.05 (т, 1Н), 5.28 (да, У-6,8; 3,6 Гц, 1Н), 4.88 (ай, 9-92; 6,8 Гц, 1Н), 4.39 (аа, 9-92; 3,6 Гц, 1), 1.47 (в, 9Н); 30 ЯМР (100 МГц, СОС»): б 163.2 (й, "Усе-246 Гу), 148.2, 139.6 (й, ЗУсе--7 Гц), 131.1 (й, З)дсе-8 Гц), 121.8 (д, "Осе-З Гу), 116.2 (й, Осе-21 Гц), 113.4 (д, гОсе-22 Гц), 86.0, 71.6, 60.2 (а,
З)сг-З Гц), 27.9; 79Е ЯМР (СОСіз, 376 МГц): б -111.0.
Приклад 29. Одержання трет-бутил-(5)-4-(3-(трифторметил)феніл)-1,2,3-оксатіазолідин-3- карбоксилат-2,2-діоксиду г Вос 1, гзс Тв то о
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували
Зо з використанням трет-бутил-(5)-(1-(3З-фторфеніл)-2-гідроксіетил)карбамату (1,00 г; 3,28 ммоль; 100 моль 5), одержуючи трет-бутил-(5)-4-(3-(трифторметил)феніл)-1,2,3-оксатіазолідин-3- карбоксилат-2,2-діоксид (0,528 г; вихід 44 95) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРгОАс в гептані. Т.пл.: 92,0-92,6 С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 2989, 1720, 1463, 1373, 1325; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7.70-7.61 (т, ЗН), 7.61-7.55 (т, 1Н), 5.35 (аа, 9У-6,8;4,0 Гц, 1Н), 4.92 (да, 2-92; 6,8 Гц, 1Н), 4.41 (да, 2-92; 3,6 Гц, 1Н), 1.46 (5, 9Н); Зб ЯМР (100 МГц, СОС»): б 148.2, 138.2, 131.8 (д, "Осе-32 Гу), 130.1, 129.4, 126.1 (д, ЗУсе-4 Гц), 123.7 (д,
Мсв-270 Гу), 123.4 (д, ЗУсг-4 Гц), 86.2, 71.4, 60.2, 27.8; "Є ЯМР (СОСІз, 376 МГц): б -62.8.
Приклад 2К. Одержання трет-бутил-(5)-4-феніл-1,2,3-оксатиазинан-3-карбоксилат-2,2- діоксиду
Вос
М ,/
Ро о
Методику, наведену на загальній реакційній схемі з вищезгаданого прикладу 2А, виконували з використанням трет-бутил-(5)-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)карбамату (2,00 г; 7,96 ммоль; 100 моль Ус), одержуючи трет-бутил-(5)-4-феніл-1,2,3-оксатіазинан-3-карбоксилат-2,2-діоксид (1,26 г; вихід 51 95) у вигляді білої твердої речовини. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРгОАс. Т.пл.: 128,6-129,9 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 2986, 1727, 1449, 1367; "Н ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) (суміш ротамерів, 94:6): б 7.48-7.35 (т, 4Н), 7.35-7.23 (т, 1Н), 5.65 (ад, 9-44;:44 Гц;
0,94Н), 5.53 (да, 4-11,2; 4,4 Гу; 0,06Н), 4.70 (дай, у-10,4; 7,2; 2,8 Гц; 0,94Н), 4.51 (дав, -8,8; 4.4; 4,4 Гц; 0,06Н), 4.40 (да, 2-10,4; 10,4; 6,8 Гц, 1Н), 2.80-2.68 (т, 1Н), 2.66-2.56 (т, 1Н), 1.41 (5; 8,46Н), 1.12 (5; 0,54Н); Зб ЯМР (100 МГц, ОМ50-дв) (ротамери): б 155.1, 143.0, 128.4 (128.6), 127.0 (127.3), 126.3 (125.4), 78.1 (84.3), 73.6 (70.9), 50.5 (60.0), 36.0, 28.2 (27.4).
Приклад 3. Алкілування індолів
Хіральні триптаміни часто зустрічаються в фармакології з огляду на їх значну біологічну активність в центральній нервовій системі. Крім цього, хіральне угруповання триптамінів служить як попередник синтезу багатьох важливих з медичної точки зору індолвмісних алкалоїдів і міститься в багатьох біологічно активних природних продуктах і фармацевтичних засобах.
Зокрема, стереоконтрольований синтез тетрагідро-В-карболінвмісних сполук, таких як описані в даній заявці, часто грунтується на діастереоселектівній реакції Пікте-Шпенглера, яка в свою чергу вимагає застосування енантіомерно чистих триптамінів як вихідної речовини.
Останні зазвичай отримують нестереоселективним чином згідно багатостадійній послідовності за участю небезпечних нітроалканових реагентів. Таким чином, розробка простого підходу для регіоселективності алкілування, що полягає в застосуванні легко доступних незахищених індолів як нуклеофілів і хіральних електрофілів на основі амінів, таких як хіральні азиридини і циклічні сульфамідати, надає зручний спосіб отримання цих корисних хіральних каркасів.
Азиридини як електрофіли були застосовані для здійснення СЗ-селективного алкілування в присутності кислот Льюіса; однак цей метод можна застосовувати тільки для синтезу рД- заміщених триптамінів, оскільки заміщення відбувається переважно при більш заміщеному атомі вуглецю. Розкритий в даній заявці індолвмісний купрат нижчого порядку в комбінації з хіральними циклічними сульфамідатами з успіхом забезпечив можливість практичного отримання як а-, так і В-заміщених хіральних триптамінів, що володіють високою регіоселективністю.
Було виявлено, що в результаті взаємодії з хіральними азиридинами як електрофілами завжди проходило утворення суміші а- і ВД-заміщених триптамінів, в той час як взаємодія з циклічними сульфамідатами як електрофілами однозначно проходила з заміщенням по зв'язку 6-О.
Зо На противагу описаним в літературі випадкам, що передбачає переважне алкілування по С3- положенню, коли як основу використовували реагенти Гріньяра, початкові спроби приводили до більш низьких, ніж очікувалося, виходів і поганій сайт-селективності. Без зв'язку з будь-якою конкретною теорією відзначимо, що були випробувані більш м'які індолвмісні нуклеофіли, оскільки вони цілком ймовірно переважніше могли б взаємодіяти як вуглець-центровані нуклеофіли. Вивчали різні добавки, включаючи солі Си і 2п. Цікаво, що система в вигляді суміші галогенідів, як наприклад, Мемасі в комбінації з СиВг або Си! або МемоВг в комбінації з СИС, була набагато менш ефективною, ніж система на основі тільки хлориду. Інші солі міді, такі як бисі», СиСМ, Ситс (тіофен-2-карбоксилат міді(І)) або СЦ(5СМ), також поступалися СисІі.
С продюто 000 вихідпрод-песпіввідн. сам!
Я ло Мне ве жк За ї і Б це Вих одне сло я -к « п Ов вя м таж зи тн М ' тонко оця 6000 Рв зле вла і т я У во ОК, лк МАВ о "мн що ве зва у -й6 Її Я? Її дн їз бме ЗУ ва 4 дани ва З Кз в шко в От пе ве ««експ.-сосноваїдобавка/темп, вихід прод-тяїї сим гук
Ин Ка ва важ ЗиЗ : ема Ме У 15 З: ї ям. й 2 Мемесі смс) лає я 575 Я 3 мемасі: Сиве оо зе ве Ме дл 4 Мемасі! сто па заг г два
Е меввст и смог; лого За втІЗа сл яв хм пк дал в Мем дя зе ат Й Зня ві вк ве Зк 7 Мем ливе НО зве Зх ВЕ ТЕ е Мем: ск уєМчУ ТКю 35 Ек
З РИМІ НВО Кая 88:83 КІ за майно оо мо нів ач : 2: їх я мот, лий, п ск п
ЕК мем со о Мо Яга У р як яв їщ- Мемос сист «В ПЯ Зка Мошжнм
Умови?
Застосування Сисі в каталітичних кількостях було неприпустимим і призводило до значного зниження віходу і зменшення селективності. Примітно, що невдалу зміну регіоселективності спостерігали, коли замість СиСіІ використовували нітрати цинку (див. вище). Те ж саме спостерігали, коли як основу замість МемМасіІ використовували Меї їі, в той час як застосування іншого реагенту Гріньяра було цілююм припустимо. Проводили оцінку впливу температури реакції, і було встановлено, що реакція заміщення оптимально протікала при приблизно -20 "С.
При температурі нижче -30 "С спостерігали значне зниження регіоселективності, ймовірно внаслідок незавершення реакції утворення купрату.
Си-опосередковане алкілування індолів припускає ряд заміщень як на індолвмісному нуклеофілі, так і на циклічному сульфамідаті, забезпечуючи одержання СЗ-алкілованих індолвмісних продуктів з виходом від помірного до хорошого і з чудовою регіоселективністю.
Наприклад, індол з електрондонорними або електронакцепторними замісиками повністю вступали в реакцію (наведені вище типові сполуки 6р-б9), і також достатньо ефективно "працювали" стерично напружені субстрати (наведені вище типові сполуки 6Н і бі).
З іншого боку, по всій видимості можливо, що азаіїндоли є поганими субстратами. В результаті використання б-азаїндолу в стандартних реакційних умовах одержували продукт алкілування з виходом тільки 8 95, хоча і з порівняльною регіоселективністю (див., наприклад, наведену вище типову сполуку 6)). При використанні інших азаїіндолів, таких як індазол і 7-азаіндол, не вдавалося отримати будь-які бажані алкіловані продукти.
В даній реакції були успішно протестовані різні сульфамідати. Як арил-, так і алкіл-заміщені сульфамідати, одержані з відповідних аміноспиртів згідно двостадійній послідовності реакцій, повністю перетворювалися в відповідні а-заміщені хіральні триптаміни. Аналогічним чином, реакція алкілування також успішно протікала за участю б-ч-ленного циклічного сульфамідату з утворенням гомолога триптаміну з хорошим виходом і регіоселективністю. Цей спосіб алкілування також може бути застосований для отримання р-заміщених і «,8-дизаміщених триптамінів (див. наведені вище типові сполуки 65 і 61). У цих випадках індолвмісний нуклеофіл додавали, при повній стереоспецифічності, до відповідного циклічного сульфамідату з інверсією стереохімічної конфігурації при атомі кисню, пов'язаному з атомом вуглецю. Доцільність цього способу алкілування продемонстрована в описі даної заявки.
Приклад 3. Загальна реакційна схема алкілування індолів
Алкілуванне індолів здійснювали відповідно до наступної реакційної схеми, де ВА і Вв відпвідають різним функціональним групам в реакціях, представлених далі в прикладі 3, Її де зірочки представляють хіральний центр:
Вос сисі(130 Моль) г З ян ха Маск і» ги, Мемасі(130 моль клею вс до Моє
В снювос 007 сНась, 2070 яв і | їси М 150-мольо і 207 ос
Приклад ЗА. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-З3-іл)-3-фенілпропан-2-ілукарбамату
Вп
МНВос х
М
Н
Методику, наведену вище на загальній реакційній схемі прикладу З, вконували так, як наведено нижче. До охолодженої (0 "С) суміші індолу (280 мг; 2,39 ммоль; 150 моль 95) і СисСІ (193 мг; 1,95 ммоль; 130 моль 95) в СНеСіг (3,0 мл) додавали Мемасі (3,0 М розчин в ТНЕ; 0,65 мл; 1,95 ммоль; 130 моль 95) протягом 10 хв при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 г ії охолоджували до -20 "С. До реакційої суміші додавали розчин трет-бутил-(Н)-4- бензил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксиду (500 мг; 1,60 ммоль; 100 моль 95) в
СНесСі2 (2,0 мл) протягом 30 хв при -20 "С. Потім реакційну суміш перемішували при -20 С протягом 18 г, гасили 1095-им водним розчином лимонної кислоти (5,0 мл) при 0"с, фільтрували, екстрагували СНесСі» (10,0 мл х 2), промивали насиченим розсолом (20,0 мл х г), сушили (Маг250О4), фільтрували, очищали хроматографією на 510». Конкретний градієнт,
використаний для кожного зразка, включений в характеристики. Всі наведені значення для виходу скореговані з урахованням залишкового розчинника за даними "Н ЯМР. В результаті реакції, описаної в прикладі ЗА, одержували трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-З3-іл)-3-фенілпропан-2- іл)укарбамат (424 мг; вихід 7695) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М!' становило 97:3. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРгОАс в гептані. Т.пл.: 152,1-153,2 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3418, 3402, 3376, 2974, 2911, 1684, 1522; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.78 (бг, 1Н), 7.46 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7.32 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7.28-7.21 (т, 2Н), 7.19-7.10 (т, 4Н), 7.05 (дад, 9-84; 7,2; 1,2 Гц, 1Н), 6.95 (даса, 9У-8,0; 6,8; 1,2 Гц, 1Н), 6.76 (а, 9-8,4 Гу, 0,85Н), 6.34 (а, 9-9,2 Гц, 0,15Н), 3.97-3.83 (т, 1Н), 2.90-2.65 (т, 4Н), 1.29 (в, 7,65Н), 1.12 (5, 1,35Н); Зб ЯМР (100 МГц, ОМ50-дв) (ротамери): б 155.1, 139.6, 136.1, 129.0, 128.0, 127.5, 125.68, 123.2, 120.8, 118.3, 118.1, 111.4, 111.3, 77.3, 52.6, 39.9, 30.4, 28.2 (27.8).
Приклад ЗВ. Одержання трет-бутил-(5)-(2-(1Н-індол-З3-іл)-1-фенілетил/укарбамату
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (294 мг; 2,51 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(5)-4-феніл-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2-діоксидом (500 мг; 1,67 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(5)-(2-(1Н-індол-З3-іл)-1-фенілетил)укарбамат (398 мг; вихід 71 95) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М' становило 97:3.
Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРгОАс в гептані. Т.пл.: 134,6-135,2 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3416, 3401, 3371, 2980, 2909, 1683, 1524; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4в) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.74 (рі, 1Н), 7.54 (а, 97,6 Гу, 1Н), 7.41 (а, 2-84 Гу, 1Н), 7.38-7.25 (т, 5Н), 7.20 (аа, 96,8; 7,2 Гу, 1Н), 7.06 (да, 9-7,6; 7,2 Гу, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.98 (аа, 9-7,6; 7,2 Гу, 1Н), 4.89-4.74 (т, 1Н), 3.08 (ад, 9У-14,8; 8,68 Гц, 1Н), 2.99 (ад, 9-14,4:6,0 Гу, 1Н), 1.31 (5, 7,65Н), 1.08 (5, 1,35Н); 1366 ЯМР (100 МГц, ЮОМ50О-ав): б 155.0, 144.5, 136.0, 128.0, 127.3, 126.5, 126.4, 123.2, 120.8, 118.3, 118.2, 111.3, 111.3, 77.6, 55.0, 32.8, 28.2.
Приклад 30. Одержання трет-бутил-(5)-(2-(1Н-індол-3-іл)-1-(4-метоксифеніл)етил)карбамату
ОМе
МНВос фа,
М н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (264 мг; 2,25 ммоль; 150 мольбв) і трет-бутил-(5)-4-(4-метоксифеніл)-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксидом (495 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(5)-(2-(1Н-індол-З-іл)-1-(4- метоксифеніл)етил)карбамат (378 мг; вихід 6бУ95) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 98:2. Градієнт для колонки: 0-50 95 іІРІОАс в гептані. Т.пл.: 173,3-176,5 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3402, 3326, 2979, 2925, 2904, 1690, 1611, 1506;
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.72 (рг, 1Н), 7.54 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7.39-7.28 (т, 2Н), 7.24 (й, 9-8,8 Гц, 2Н), 7.05 (ада, 9-84; 7,2; 1,2 Гц, 1Н), 7.02-6.94 (т, 2Н), 6.84 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 4.88-4.57 (т, 1Н), 3.72 (в, ЗН), 3.06 (ай, 9У-14,8; 8,4 Гц, 1Н), 2.96 (аа, 9У-14,8; 6,4
Гц, 1Н), 1.91 (5, 7,65Н), 1.11 (в, 1,35Н); 30 ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав): 6 157.9, 154.9, 136.4, 136.0, 127.5, 127.3, 123.2, 120.7, 118.3, 118.1, 113.4, 111.4, 111.2, 77.5, 55.0, 54.4, 32.8, 28.2.
Приклад 30. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-З-іл/упропан-2-ілукарбамату
МНВос х
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (370 мг; 3,16 ммоль; 150 моль 9) і трет-бутил-(Н)-4-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксидом (500 мг; 2,11 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-З3-іл)пропан-2-іл)укарбамат (406 мг; вихід 70 95) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М' становило 99:1. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРгОдс в гептані. Т.пл.: 82,2-84,3 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3416, 3401, 3366, 2974, 2963, 1684, 1524; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 10.77 (БІ, 1Н), 7.56 (а, 9-7,6
Гу, 1Н), 7.33 (даа, 9У-8,0;1,25 0,68 Гц, 1Н), 7.10 (а, 9-24 Гу, 1Н), 7.05 (даа, 9У-8,0; 6,8;1,2 Гц, 1Н), 6.97 (ааа, 9-8,0;6,8; 1,2 Гц, 1Н), 6.71 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 3.82-3.66 (т, 1Н), 2.87 (да, 9-14,0;6,0 Гу,
1Н), 2.65 (ад, 9У-14,0; 7,6 Гц, 1Н), 1.38 (5, 9Н), 1.01 (а, 9-6,8 Гц, ЗН); 30 ЯМР (100 МГц, ОМ50О- дв): б 155.0, 136.1, 127.5, 123.1, 120.7, 118.4, 118.1, 111.6, 111.2, 77.3, 46.8, 32.2, 28.3, 20.1.
Приклад ЗЕ. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-З3-іл)-3-метилбутан-2-ілукарбамату "ИМНВоОс хх
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (331 мг; 2,83 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(Н)-4-ізопропіл-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксидом (500 мг; 1,88 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-З3-іл)-3-метилбутан-2- іл)укарбамат (335 мг; вихід 5995) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М!' становило 94:6. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРгОАс в гептані. Т.пл.: 145,1-146,9 "С; ЕТІВ (для чистої речовини, см") 3417, 3402, 3362, 2978, 1686, 1526; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.72 (г, 1Н), 7.51 (9, У-8,0 Гц, 1Н), 7.31 (даа, 2-8,051,2:5 0,8 Гц, 1Н), 7.07 (й, у2,0 Гу, 1Н), 7.04 (даа, 9-8,0; 6,8; 1,2 Гу, 1Н), 6.96 (адаа, 9У-8,0; 6,8; 1,2 Гц, 1Н), 6.59 (а, 9-9,2 Гц, 0,85Н), 6.15 (а, 9-10,0 Гц, 0,15Н), 3.64-3.53 (т, 1Н), 2.80 (аа, 9-14,8; 5,2 Гц, 1Н), 2.68 (ай, У-14,8; 8,8 Гц, 1Н), 1.77-1.65 (т, 1Н), 1.32 (в, 7,65Н), 1.12 (5, 1,35Н), 0.95-0.82 (т, 6Н); 30 ЯМР (100
МГц, ОМ50О-ав): б 155.6, 136.1, 127.5, 122.7, 120.7, 118.3, 118.0, 112.0, 111.2, 77.1, 55.6, 31.4, 28.3, 27.1, 19.4, 17.7.
Приклад ЗЕ. Одержання трет-бутил-(5)-(1-циклопропіл-2-(1Н-індол-3-іл)етил)карбамату
МНВоОс х
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (264 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(Н)-4-циклопропіл-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксидом (395 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(5)-(1-циклопропіл-2-(1Н-індол-3- іл)/етил)карбамат (292 мг; вихід 65 95) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М' становило 99:1. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРГОАсС в гептані. Т.пл.: 128,8-130,5 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3414, 3400, 3362, 2981, 2937, 1683, 1525; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) (суміш ротамерів, 9:1): б 10.73 (Брг, 1Н), 7.52 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7.31 (ааа, 9У-8,0; 1,2; 0,68 Гц, 1Н), 7.07 (0, 20-24 Гц, 1Н), 7.04 (даа, 9У-8,0; 6,8; 1,2 Гц, 1Н), 6.95 (ада, 9-8,0; 6,8; 1,2 Гу, 1Н), 6.66 (а, 3-8,4 Гц, 0,9Н), 6.26 (5, 0,1Н), 3.30-3.18 (т, 1Н), 2.91 (да, 9У-14,4; 5,6 Гц, 1Н), 2.85 (да, 9-14,4:8,0
Гц, 1Н), 1.33 (5, 8,1Н), 1.17 (5, 0,9Н), 0.96-0.83 (т, 1Н), 0.42-0.32 (т, 1Н), 0.32-0.24 (т, 2Н), 0.15- 0.01 (т, 1Н); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав6): б 155.3, 136.0, 127.7, 122.9, 120.6, 118.4, 118.0,
Зо 111.6,111.2, 77.2, 54.2, 30.4, 28.2, 16.0, 3.0, 1.9.
Приклад 30. Одержання трет-бутил-(15, 25)-2-(1Н-індол-З3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл)укарбамату ї МНВоОс 5
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (282 мг; 2,41 ммоль; 150 мольбвб) і трет-бутил-(ЗаВ, Ваб)-8,ва-дигідроіндено|1,2-41(11,2,3)оксатіазол-З3(Зан)- карбоксилат-2,2-діоксидом (500 мг; 1,61 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-((15, 25)-2- (ІН-індол-3-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілукарбамат (304 мг; вихід 54 95) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М' становило 95:5. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРГОАсС в гептані.
Т.пл.: 155,7-157,1 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3387, 3351, 2980, 2938, 1691, 1500; Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) (суміш ротамерів, 87:13): 10.85 (Бг, 1Н), 7.61 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 7.42-
7.32 (т, 2Н), 7.30-7.20 (т, 4Н), 7.17 (ад, 9У-8,0; 4,0 Гц, 1Н), 7.07 (ааа, 9У-8,0; 6,8; 1,2 Гц, 1Н), 6.97 (ааа, У-8,0; 6,8; 1,2 Гу, 1ТН), 5.18 (ай, 9-92; 9,2 Гц, 1Н), 3.69 (аа, 9У-18,4; 9,6 Гц, 0,87Н), 3.64-3.53 (т, 0,13Н), 3.37 (ад, 9У-15,2; 8,0 Гу, 0,687Н), 3.30-3.23 (т, 0,13Н), 3.13-3.04 (т, 0,1З3Н), 2.99 (аа, 915,2; 10,4 Гц, 0,87Н), 1.38 (5, 7,83Н), 1.12 (5, 1,17Н); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) (ротамери): б 155.9, 144.5, 141.3, 136.6, 127.2, 127.1, 126.4, 124.4, 123.3, 121.7, 120.9, 119.1, 118.2, 115.5, 111.4, 77.7, 60.8, 44.0, 37.2, 28.2 (27.7).
Приклад ЗН. Одержання трет-бутил-(5)-(2-(1Н-індол-3-іл)/пропіл)укарбамату
МНВос х
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (264 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 9б) і трет-бутил-(5)-5-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксидом (356 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(5)-(2-(1Н-індол-З-іл/упропіл)укарбамат (319 мг; вихід 78 95) у вигляді безбарвної рідини. Співвідношення СЗ/М' становило 93:7. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРгОАс в гептані. ЕТІЕВ (для чистої речовини, см") 3412, 3327, 2971, 2930, 1685, 1508, 1456; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) (суміш ротамерів, 9:1): б 10.78 (Бг, 1Н), 7.58 (а, 9-7,6
Гу, 1), 7.33 (ааа, У-8,0;51,250,8 Гц, 1Н), 7.10 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7.05 (ааа, 9У-8,0; 6,8; 1,2 Гц, 1Н), 6.96 (ада, 9У-8,0; 6,8; 1,2 Гц, 1Н), 6.86 (аа, 9-6,0; 6,0 Гц, 0,9Н), 6.51 (5, 0,1Н), 3.29 (да, 9У-13,2; 5,6; 5,6 Гц, 1Н), 3.18-3.05 (т, 1Н), 2.97 (дай, 9У-13,2; 8,8; 6,0 Гц, 1Н), 1.41 (5, 0,9Н), 1.38 (5, 8.1Н), 1.25 (а, 9-6,8 Гц, З3Н); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-4а6) (ротамери): б 155.7, 136.4, 126.6, 121.0, 120.8, 118.6, 118.1, 117.9, 111.4, 77.4, 46.8, 30.9, 28.3 (28.2), 18.4 (18.2).
Приклад ЗІ. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-(3-фторфеніл)-2-(1Н-індол-3-іл)етилукарбамату
Е
"«ЧНВос
СУ
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (263 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(5)-4-(3-фторфеніл)-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксидом (475 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-(3-фторфеніл)-2-(1Н-індол-3- іл)етил)карбамат (382 мг; вихід 72 95) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М!' становило 99:1. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРГОАсС в гептані. Т.пл.: 148,6-151,2 7С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3414, 3398, 3363, 3055, 2981, 1682, 1591, 1527; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- де) (суміш ротамерів, 9:1): б 10.75 (бг, 1Н), 7.53 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7.44 (а, 2-8,4 Гц, 1Н), 7.37-7.26 (т, 2Н), 7.20-7.11 (т, 2Н), 7.08-6.93 (т, 4Н), 4.85-4.65 (т, 1Н), 3.06 (ад, У-14,4; 8,4 Гц, 1Н), 2.98 (ай, 9У-14,4; 6,4 Гу, 1Н), 1.30 (5, 8,1Н), 1.08 (5, 0,9); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав): б 162.2 (й,
ТУсе-243 Гц), 155.0, 147.5 (й, ЗуУсє-7 Гу), 136.0, 129.9 (й, Здсє-8 Гц), 127.2, 123.3, 122.6, 120.8, 118.3, 118.2, 113.3 (д, "Осе-21 Гу), 113.0 (й, Усе-21 Гу), 111.3, 111.0, 77.8, 54.7, 32.5, 28.2; ГЕ
ЯМР (0М50-а6, 376 МГц): б -113.6.
Приклад 39. Одержання трет-бутил-(Н)-(2-(1Н-індол-З-іл)-1-(3- (трифторметил)феніл)етил)укарбамату
ЕзС. ГУ "ЧНВос
С
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (176 мг; 1,50 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(5)-4-(3--(трифторметил)феніл)-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2- діоксидом (368 мг; 1,00 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(2-(1Н-індол-З-іл)-1-(3-
(трифторметил)феніл)етил)іукарбамат (320 мг; вихід 79 95) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 98:2. Градієнт для колонки: 0-50 95 іІРГОАсС в гептані. Т.пл.: 99,3-101,4 "С; ЕТІЕ (для чистої речовини, см") 3414, 3399, 3361, 2982, 2936, 1683, 1523; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) (суміш ротамерів, 88:12): б 10.76 (Бг, 1Н), 7.80-7.45 (т, 6Н), 7.31 (а, 9-8,0
Гц, ТН), 7.08-7.00 (т, 2Н), 6.96 (даа, 9У-8,0; 7,2; 1,2 Гу, 1Н), 5.11-4.69 (т, 1Н), 3.09 (да, 9У-14,4; 8,4
Гц, 1ТН), 3.00 (аа, 9У-14,4; 6,4 Гц, 1Н), 1.30 (5, 7,9Н), 1.07 (5, 1,1Н); С ЯМР (100 МГц, ОМ50О-ав): б 155.1, 145.8, 136.1, 130.8, 129.0, 128.9 (д, 2Осг-32 ГЦ), 127.3, 124.4 (д, Осе-270 Гу), 123.3 (4,
З)се-4 Гу), 123.0, 122.8 (д, ЗОсе-4 Гу), 120.8, 118.3, 118.2, 111.3, 110.8, 77.9, 55.0, 32.5, 28.2; ГЕ
ЯМР (0М50-а6, 376 МГц): б -61.0.
Приклад ЗК. Одержання трет-бутил-(5)-(3-(1Н-індол-З-іл)-1-фенілпропіл)укарбамату
Рв МНВос я
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між індолом (264 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(5)-4-феніл-1,2,3-оксатіазинан-3-карбоксилат-2,2-діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(5)-(3-(1Н-індол-З3-іл)-1-фенілпропілукарбамат (401 мг; вихід 73 95) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М' становило 98:2.
Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРГОАс в гептані. Т.пл.: 121,7-123,2 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3390, 2979, 2929, 2859, 1681, 1507, 1457, 1364; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») (суміш ротамерів, 80:20): б 8.04 (Бг, 0,2Н), 7.96 (бг, 0,8Н), 7.66 (а, 9У-8,0 Гц, 0,2Н), 7.52 (й, 9-8,0 Гц, 0,8Н), 7.40-7.22 (т, 6Н), 7.22-7.15 (т, 1Н), 7.15-7.06 (т, 1Н), 7.00 (рг, 1Н), 4.88 (рг, 0,8Н), 4.75 (рг, 1Н), 4.53 (бБг, 0,2Н), 3.52-3.35 (т, 0,4Н), 3.32-3.20 (т, 0,4Н), 2.87-2.67 (т, 1,6Н), 2.16 (0, 9У-8,8 Гу, 1,6Н), 1.42 (5, 9Н); зЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-ав) (ротамери): б 155.4 (156.2), 143.0, 136.4 (136.6), 128.6, 127.3, 127.2, 126.4, 121.8 (122.0), 121.5 (120.8), 119.0 (119.2), 118.7, 115.3, 111.2 (111.3), 79.5, 54.7 (46.7), 37.2 (31.6), 28.4 (29.7), 21.9 (18.7).
Приклад З. Одержання /трет-бутил-(Н)-(1-(5-метил-1Н-індол-З3-іл)-3-фенілпропан-2- ілукарбамату
Вп
МНВос х
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 5-метил-1 Н-індолом (295 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 9б) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-(5-метил-1Н-індол-3-
Зо іл)-З3-фенілпропан-2-ілукарбамат (401 мг; вихід 7395) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 92:8. Градієнт для колонки: 0-50 95 іІРГОАсС в гептані. Т.пл.: 123,0-123,8 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3413, 3368, 2974, 2927, 1685, 1524; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-4дв6) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.63 (Бг, 1Н), 7.30-7.13 (т, 7Н), 7.07 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 6.87 (ад, 9У-8,4; 1,6 Гц, 1Н), 6.74 (а, 9-8,8 Гц, 0,85Н), 6.34 (а, 9-7,6 Гц, 0,15Н), 3.96-3.80 (т, 1Н), 2.86-2.64 (т, 4Н), 2.36 (5, ЗН), 1.30 (в, 7,65Н), 1.16 (5, 1,35Н); С ЯМР (100 МГц, ОМ5О-ав) (ротамери): б 155.1, 139.6, 134.5, 129.1, 128.0, 127.7, 126.4, 125.8, 123.2, 122.3, 117.9, 111.0, 110.9, 77.2, 52.7, 40.0, 30.2, 28.2 (27.8), 21.3.
Приклад ЗМ. Одержання /трет-бутил-(Н)-(1-(7-метил-1Н-індол-З3-іл)-3-фенілпропан-2- іл)укарбамату
Вп
МНВос х
М н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 7-метил-1Н-індолом (295 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 9б) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-(7-метил-1Н-індол-3-
іл)-З3-фенілпропан-2-ілукарбамат (371 мг; вихід 6895) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 97:3. Градієнт для колонки: 0-50 95 іІРГОАсС в гептані. Т.пл.: 124,4-125,9 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3417, 3407, 3370, 2974, 2926, 1683, 1524; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.75 (рг а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7.34-7.21 (т, ЗН), 7.21-7.09 (т, 4Н), 6.90-6.83 (т, 2Н), 6.74 (а, 9У-8,8 Гу, 0,85Н), 6.34 (а, 9-76 Гц, 0,15Н), 3.98-3.84 (т, 1Н), 2.91-2.65 (т, 4Н), 2.44 (5, ЗН), 1.31 (в, 7,65Н), 1.14 (5, 1,35Н); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ5О- дв) (ротамери): б 155.2, 139.6, 135.7, 129.0, 128.0, 127.2, 125.6, 122.9, 121.3, 120.3, 118.4, 115.9, 111.9, 77.3, 52.6, 39.9, 30.5, 28.2 (27.8), 16.7.
Приклад ЗМ. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-(5-хлор-1Н-індол-3-іл)-3-фенілпропан-2- ілукарбамату
Вп
СІ МНВос х
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 5-хлор-1Н-індолом (341 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2-діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)-3- фенілпропан-2-ілукарбамат (345 мг; вихід 6095) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 96:4. Градієнт для колонки: 0-50 95 іРГОАс в гептані. Т.пл.: 70,5-73,9 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3417, 3368, 2980, 2928, 1684, 1518; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-йв) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.99 (рг, 1Н), 7.49 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7.34 (а, 9-88 Гу, 1Н), 7.30-7.22 (т, 2Н), 7.22-7.13 (т, 4Н), 7.04 (аа, 9-84; 2,0 Гц, 1Н), 6.77 (а, 9-88 Гц, 0,85Н), 6.34 (а, 9У-8,8 Гц, 0,15Н), 3.90-3.76 (т, 1Н), 2.83-2.62 (т, 4Н), 1.27 (5, 7,65Н), 1.10 (5, 1,35Н); 36
ЯМР (100 МГц, ОМ50О-йдв) (ротамери): б 155.1, 139.5, 134.6, 129.0, 128.8, 128.0, 125.8, 125.2, 122.9, 120.6, 117.7, 112.8, 111.5, 77.2, 52.9, 40.0, 30.1, 28.2 (27.7).
Приклад 30. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-феніл-3-(5-(трифторметил)-1Н-індол-З-ілупропан- 2-ілукарбамату
Вп
ЕзС МНВос іх
М н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 5-(трифторметил)-1Н-індолом (417 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат- 2,2-діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-феніл-3-(5- (трифторметил)-1Н-індол-З3-іл)упропан-2-ілукарбамат (297 мг; вихід 47 95) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М' становило 96:4. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРГОАсС в гептані.
Т.пл.: 130,9-131,8 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3417, 3368, 2980, 2929, 1684, 1519; Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) (суміш ротамерів, 85:15): 11.26 (бБг, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.50 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7.37-7.22 (т, АН), 7.22-7.10 (т, ЗН), 6.80 (й, 9У-8,8 Гц, 0,85Н), 6.36 (а, У-9,2 Гц, 0,15Н), 3.99- 3.77 (т, 1Н), 2.86 (й, У-6,8 Гц, 2Н), 2.76 (й, 9-68 Гц, 2Н), 1.22 (5, 7,65Н), 1.04 (5, 1,35Н); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50-4дв) (ротамери): б 155.1 (154.6), 139.5, 137.6 (137.7), 129.1, 128.0, 126.9, 125.8, 125.7 (0, Усег-269 Гц), 125.6, 119.1 (д, гУсе-32 Гц), 117.1 (д, З)се-4 Гу), 116.1 (д, З)се-4 Гу), 112.9, 111.9, 77.2, 53.0 (53.7), 40.3 (41.0), 29.9 (30.9), 28.1 (27.6); ""Є ЯМР (0М50О-ав, 376 МГц): б -58.1.
Приклад ЗР. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-(5-метокси-1Н-індол-З3-іл)-3-фенілпропан-2- іл)укарбамату
Вп о МНВос
М н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 5-метокси-1Н-індолом (331 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 9б) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-(5-метокси-1Н-індол-
З-іл)-З3-фенілпропан-2-ілукарбамат (523 мг; вихід 9295) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 97:3. Градієнт для колонки: 0-50 95 іРГОАс в гептані. Т.пл.:
123,2-123,9 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3368, 2975, 2933, 1692, 1680, 1516; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-4дв) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.60 (5, 1Н), 7.32-7.24 (т, 2Н), 7.24-7.13 (т, 4Н), 7.08 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 6.91 (а, 9У-2,4 Гц, 0,85Н), 6.83 (Бг, 0,15Н), 6.77 (а, У-8,8 Гц, 0,85Н), 6.70 (аа, 98,8; 2,4 Гу, 1Н), 6.34 (а, 9У-9,2 Гц, 0,15Н), 3.94-3.80 (т, 1Н), 3.72 (5, ЗН), 2.85-2.65 (т, 4Н), 1.29 (5, 7,65Н), 1.13 (5, 1,35Н); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-4в) (ротамери): б 155.2, 152.9, 139.6, 131.3, 129.1, 128.0, 127.8, 125.68, 123.8, 111.9, 111.3, 110.8, 100.3, 77.3, 55.3, 52.8, 40.2, 30.2, 28.2 (27.8).
Приклад 30. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-феніл-3-(5-феніл-1 Н-індол-3-іл)упропан-2- іл)укарбамату
Вп і МНВос
СА
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 5-феніл-1 Н-індолом (435 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 9б) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-феніл-3-(5-феніл-1 Н- індол-З3-іл)упропан-2-іл)укарбамат (523 мг; вихід 8295) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 97:3. Градієнт для колонки: 0-50 95 іІРгОАс в гептані. Т.пл.: 68,9-70,8 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3427, 3411, 3392, 3310, 2977, 2929, 1715, 1696, 1506; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а4в6) (суміш ротамерів, 85:15): б 10.85 (Бг, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.67- 7.60 (т, 2Н), 7.48-7.33 (т, 4Н), 7.32-7.24 (т, ЗН), 7.23-7.15 (т, 4Н), 6.60 (а, 9-8,8 Гц, 0,685Н), 6.39 (а, 9-9,2 Гц, 0,15Н), 4.03-3.84 (т, 1Н), 2.87 (й, 9-6,8 Гц, 2Н), 2.77 (й, 9У-6,8 Гц, 2Н), 1.24 (5, 7,65Н), 1.09 (в, 1,35Н); С ЯМР (100 МГц, ОМ50-дв) (ротамери): б 155.1, 142.0, 139.6, 135.8, 130.7, 129.1, 128.6, 128.1, 128.0, 126.6, 126.0, 125.8, 124.0, 120.1, 116.6, 112.2, 111.6, 77.2, 53.1, 40.4, 30.1, 28.2 (27.8).
Приклад ЗК. Одержання /трет-бутил-(Н)-(1-(2-метил-1Н-індол-З3-іл)-3-фенілпропан-2- іл)укарбамату
Вп
МНВос х
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 2-метил-1Н-індолом (295 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 9б) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-(2-метил-1Н-індол-З3- іл)-З3-фенілпропан-2-ілукарбамат (386 мг; вихід 7195) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 99:1. Градієнт для колонки: 0-50 95 іРГОАс в гептані. Т.пл.:
Зо 117,6-119,0 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3440, 3385, 2984, 2930, 1684, 1524; "Н ЯМР (400
МГц, ОМ5О-ав) (суміш ротамерів, 83:17): б 10.67 (Бг, 1Н), 7.39 (а, 9-76 Гц, 0,83), 7.33 (а, 9У-8,0
Гц, 0,17Н), 7.28-7.18 (т, ЗН), 7.18-7.07 (т, ЗН), 6.96 (ада, 9У-8,0; 7,2; 1,2 Гц, 1Н), 6.90 (ада, У-8,0; 8,0; 1,2 Гц, 1Н), 6.73 (й, 9У-8,8 Гц, 0,683), 6.30 (а, 9-8,8 Гц, 0,17Н), 3.94-3.74 (т, 1Н), 2.85 (да, у-14,0; 6,4 Гц, 1Н), 2.75-2.62 (т, ЗН), 2.32 (в, ЗН), 1.27 (5, 7,47Н), 1.04 (в, 1,53Н); С ЯМР (100
МГц, ОМ50-4дв) (ротамери): 155.1, 139.8, 135.2, 132.4, 128.9, 128.7, 128.0, 125.7, 119.8, 118.0, 117.5, 110.2, 107.4, 77.2, 53.4, 39.4, 29.9, 28.2 (27.7), 11.4.
Приклад 35. Одержання // трет-бутил-(Н)-(1-феніл-3-(2-феніл-1 Н-індол-З3-іл)упропан-2- іл)укарбамату
Вп
МНВос 2-5
М
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 2-феніл-1 Н-індолом (435 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 9б) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2- діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-феніл-3-(2-феніл-1 Н- індол-З-іл)упропан-2-іл)укарбамат (324 мг; вихід 5195) у вигляді білої твердої речовини.
Співвідношення СЗ/М' становило 98:2. Градієнт для колонки: 0-50 95 іРГОАс в гептані. Т.пл.: 178,5-178,8 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3380, 3354, 3376, 2981, 2932, 1683, 1508; "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) (суміш ротамерів, 82:18): б 11.14 (5, 1Н), 7.69 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7.60 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7.44 (да, 9-72; 7,2 Гц, 2Н), 7.35 (да, 9-72; 7,2 Гц, 2Н), 7.21 (да, 9-72; 7,2 Гц, 2Н), 7.17-6.97 (т, 5Н), 6.79 (й, 9У-9,2 Гц, 0,82Н), 6.38 (й, 9У-9,6 Гц, 0,18Н), 4.15-3.90 (т, 1Н), 3.06 (аа,
У-14,0; 6,8 Гц, 1Н), 2.96 (да, 9У-14,4; 7,2 Гу, 1Н), 2.64 (а, 9-6,8 Гц, 2Н), 1.21 (5, 7,40Н), 0.97 (5, 1,60Н); ЗС ЯМР (100 МГц, ОМ50О-дв) (ротамери): б 155.0, 139.5, 136.0, 134.7, 133.0, 129.2, 128.9, 128.6, 128.0, 127.8, 127.1, 125.8, 121.3, 119.2, 118.5, 111.0, 109.2, 77.2, 53.4, 40.2, 28.1 (27.6).
Приклад ЗТ. Одержання трет-бутил-(Н)-(1-феніл-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-З3-іл)упропан-2- іл)укарбамату ща 7 МНВос г
Мак
Н
Загальну реакцію відповідно до прикладу ЗА проводили між 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридином (266 мг; 2,25 ммоль; 150 моль 95) і трет-бутил-(Н)-4-бензил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2- діоксидом (470 мг; 1,50 ммоль; 100 моль 95), одержуючи трет-бутил-(Н)-(1-феніл-3-(1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-З-ілупропан-2-ілукарбамат (40 мг; вихід 895) у вигляді білої твердої речовини. Співвідношення СЗ/М' становило 98:2. Градієнт для колонки: 0-50 95 ІРГОАсС в гептані.
Т.пл.: 196,2-197,0 "С; ЕТІК (для чистої речовини, см") 3360, 2978, 2931, 1685, 1625, 1524, Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») (суміш ротамерів, 90:10): б 8.56 (Брг, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 7.57 (а, 9-6,4 Гу, 1Н), 7.38-7.31 (т, 2Н), 7.30-7.25 (т, 2Н), 7.25-7.20 (т, 2Н), 6.70 (рі, 1Н), 5.44 (рі, ООН), 5.24 (а, 925,6 Гу, 0,90Н), 4.52 (ай, 9У-13,2; 8,4 Гц, 1Н), 4.36 (ай, 9У-13,6; 4,68 Гц, 1Н), 4.26-4.14 (т, 1Н), 3.00 (ад, 9У-14,0; 7,6 Гц, 1Н), 2.91 (аа, 9У-14,0; 6,8 Гц, 1Н), 1.27 (5, 8,10Н), 1.11 (5, 0,90Н).
Приклад 4
Одержання азетидиніламінів
Одержання сполук формули (МІЇ) проводили відповідно до наведеної нижче загальної схеми:
Б о к он б он в я во о Ю 57 з в м-н - . «КС о Вон но е
Неї пон» нео, ; Ом Ше
МТВЕ/НЬО - - 35-37 у 50-609С меон, нго
ВУ, м, Не ї До є такими, як описано в даній заявці.
Приклад 4А
Одержання 1-(3-фторпропіл)азетидин-3-амін-етан-1,2-дисульфонату 1-(3-Фторпропіл)азетидин-3-амін-етан-1,2-дисульфонат одержували відповідно до наведеної далі реакційної схеми: ю
НОВ лине ноя о
Воснм Ве во | боснм о дон я Вон неї мно пон" но, м меон, Нго МН
МТВЕ/НЬО 2 зо 50-609С трет-Бутил-азетидин-3-ілкарбамату гідрохлорид (109,7 кг; 1,0 екв.) розчиняли в МТВЕ (793,4 кг) Її додавали 1-бром-3-фторпропан (82,3 кг). Додавали МТВЕ (14 кг) і воду (530 кг), потім
ПОН:НгО (66,0 кг) при 15-25 "С, після чого перемішували при 50-60 "С. Після завершення реакції органічну фазу відділяли і потім об'єднували з водним розчином 1,2-етандисульфонової кислоти дигідрату (247,8 кг) при 0-57С. Одержану суміш перемішували протягом 30 хв при 15- 20 "С. Водну фазу відділяли і до органічної фази додавали 1,2-етандисульфонової кислоти дигідрат (56,85 кг). Одержану суміш перемішували протягом 5 г при 35-40 "С до повного видалення захисних груп. Потім додавали Меон (884,1 кг) при 35-40 "С і суміш перемішували протягом 2 г при 35-40 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш перемішували протягом 4 г. Тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водн. розчином МеоОН. Промиту тверду речовину сушили при 35-42"С при зниженому тиску,
одержуючи 106,8 кг 1-(3З-фторпропіл)уазетидин-3-амін-етан-1 2-дисульфонату (вихід 63 95). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) 5 9.92 (5, 0,7Н), 9.63 (5, 0,ЗН), 8.35 (5, ЗН), 4.52 (йї, 9-47,1; 5,6 Гц, 2Н), 4.43-4.08 (т, 5Н), 3.36 (5, ЗН), 2.74 (5, 4Н), 2.06-1.77 (т, 2Н).
Приклад АВ
Одержання 1-(3-фторпропіл)азетидин-3-амін-етан-1,2-дисульфонату в хімічних реакціях із зняттям напруги 207 207
МнИ ВосьО, ЕоАс вес, ле Вго, ЕСОН мнУ В » МН » неї 209 202 НВг о Вг 6695 1 2 з
Одержання 2,3-дибромпропан-1-аміну гідроброміду (3)
До сполуки 1 (20,0 г; 1,0 екв.; 50 мас. 95 у воді) додавали розчин К2СОз (29,55 г; 1,0 екв.) у воді (100 мл) і розчин ВосгО (93,32 г; 2,0 екв.) в ЕІОАс (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 15 г. Органічний шар відділяли і розчинник замінювали на
ЕЮН (100 мл), одержуючи розчин сполуки 2 в ЕН. Потім його додавали до охолодженого (0 С) розчину Вг» (71,74 г; 2,1 екв.) в ЕН (60 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 7С протягом 16 г, фільтрували, промивали МТВЕ (60 мл), сушили під вакуумом при 40 С протягом 15 г, одержуючи сполуку З у вигляді безбарвної твердої речовини (43,01 г; 66 95): НН
ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 4.55-4.47 (т, 1Н), 4.01 (ад, 9У-10,9; 4,6 Гц, 1Н), 3.86 (да, 9У-10,9; 8,7 Гц, 1Н), 3.71 (ад, 9-13,9; 3,2 Гу, 1Н), 3.39-3.33 (т, 1Н). 20 Одержання М, М-дибензилазетидин-3-амін-етан-1,1-дисульфонату
ВпоН вм в ВТ, | кі и, од вив -воес від-б0-до-202Ся Ше
З « 5 пит Вам З й ОЗА
Всосиа ше БА, Маю Вломі -Мевос 205 " т 6 7 ,
До розчину Вп2МН (33,12 г; 1,0 екв.) в ТНЕ (330 мл) додавали іІРгМаОСІгГіСІ (1,3 М розчин в
ТНЕ; 130 мл; 1,0 екв.) при 20 "С і перемішували при 20 "С протягом 5 г, одержуючи розчин
ВпгММасі-"ГіС! в ТНЕ. В окремий реактор завантажували сполуку З (50,0 г; 1,0 екв.) в ТНЕ (500 мл), охолоджували до -60 "С. До суспензії додавали н-Виї їі (201 мл; 2,5 М розчин в н-гексані; 3,0 екв.) при -60 "С ії перемішували при -60 "С протягом 2 г, одержуючи розчин сполуки 4 в ТНЕ.
Розчин ВпгММасСіч ІСІ додавали в розчин сполуки 4 при -60 "С, нагрівали до 207сС і перемішували при 20 "С протягом 12 г, одержуючи розчин сполуки 5 в ТНЕ. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, додавали розчин ВосгО (73,28 г; 2,0 екв.) в ТНЕ (200 мл) при 0 "с,
Зо перемішували при 20 "С протягом 2 г, охолоджували до 0 "С, гасили розчином АСОН (20,16 г; 2,0 екв.) в НгО (383 мл). Органічний шар промивали 595-им розчином Маг5О4 (150 мл).
Об'єднаний водний шар повторно екстрагували МТВЕ (100 мл х 2), одержуючи розчин сполуки 6. У цей розчин додавали розчин етандисульфонової кислоти (40,0 г; 1,5 екв.) в МеОнН (225 мл) при 20 "С і перемішували при 40 "С протягом 20 г. Суспензію фільтрували, промивали ТНЕ (100 мл), сушили під вакуумом (40 "С) протягом 20 г, одержуючи сполуку 7 (69,21 г; вихід 75 90) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7.57-7.44 (т, 10ОН), 4.66 (І, У-8,2 Гц, 1Н), 4.36 (в, 4Н), 4.10-3.95 (т, 4Н), 3.22 (5, 4Н). М5 (МАНІ) для С17НаїМ2: розраховано 253,17, виявлено 253,00.
Одержання М, М-дибензил-1-(3-фторпропіл)азетидин-3-аміну (8)
ПпОоненьЬо
МТВЕ, Нг2О вм 0 ВеТТЕ, я "Др 552 Ми 8395 7 8
До розчину сполуки 7 (40,0 г; 1,0 екв.) в МТВЕ (200 мл) їі НгО (200 мл) додавали 1-бром-3- фторпропан (17,20 г; 1,5 екв.) і ПОН-Н2О (15,18 г; 4,0 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 55 "С і перемішували при 55 "С протягом 20 г, охолоджували до 20 "С. Органічний шар відділяли і промивали 5 95-им розчином Маг5Ох (120 мл х 2). Шляхом концентрування розчину в МТВЕ під вакуумом можна одержати сполуку 8 у вигляді білої твердої речовини (22,3 г; вихід 83 95): НН
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7.35-7.22 (т, 10ОН), 4.45 (І, 9-6,0 Гц, 1Н), 4.33 (Її, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3.45- 3.39 (т, 4Н), 3.28-3.17 (т, ЗН), 2.67-2.56 (т, 2Н), 2.35 (1, 9-7,0 Гц, 2Н), 1.64-1.48 (т, 2Н). М5 (МАНІ) для СгоНгвЕМе: розраховано 313,21; виявлено 313,10.
Одержання 1-(3-фторпропіл)азетидин-3-аміну етан-1,2-дисульфонату о
НО че зно о тон о
Ра/С, Но о
Ном НО, й пд Е т п Йо " 7 тон щи мк 9 8396 8
До розчину ссполуки 8 (2,00 г; 1,0 екв.) в МеоН (20,0 мл) додавали розчин етандисульфонової кислоти дигідрату (1,23 г; 1,0 екв.) в НгО (10,0 мл) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівали до 30 "С, пропускали через картридж з активованим вугіллям. Потім в реакційну суміш завантажували Ра/С (0,40 г; 0,20 екв.), перемішували при 45 "С під тиском Нео 40 ф/кв. дюйм (275,8 кПа), фільтрували, концентрували до об'єму 5 мл; вносили Меон (20,0 мл), перемішували при 20 С протягом З г, фільтрували, промивали Меон (2 мл), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,36 г; вихід 93 95) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400
МГц, 020) б 4.70-4.57 (т, ЗН), 4.57-4.31 (т, 4Н), 3.51 (Її, 9-72 Гу, 2Н), 3.24 (5, 4Н), 2.11-1.97 (т, 20. 2Н); "Е ЯМР (376 МГц, 020) 6 -219.59.
Приклад 5
Одержання (К)-1-(1Н-індол-3-іл/упропан-2-аміну 175ОСЬ, ТА Індол-(1,5 екв.) ооя-о МНВоє імідазолОСМ ОО Вос мемоєсті, сист
НН ва пет фійни» о -5 т М пеня»
Ме гукусьснЬо бе Ме реМм,-о 8 рсмМ ; ксОН, (6352)
Ме Ме пог» маопіводні ГО
Ше дит 7 дугу тя г
М (9255) ОК
До розчину імідазолу (102,8 г; 1,51 моль; 1,5 екв.) в ОСМ (1,33 л) по краплях додавали 5ОСІ» (179,3 г; 1,51 моль; 1,5 екв.) при температурі від -5 до 0 "С в атмосфері Ма протягом 30 хв.
Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 г при температурі від -5 до 0"С. По краплях додавали трет-бутил-(Н)-(1-гідроксипропан-2-іл)укарбамат (Вос-аланінол) (177,7 г; 1,01 моль; 1,0 екв.) в ОСМ (1,33 л; 7,5 об.) при температурі від -5 до 0 "С протягом 1 г. Реакційну суміш перемішували протягом 0,5 г при температурі від -2 до 0 "С, потім по краплях додавали
Зо триетиламін (204 г; 2,02 моль; 2 екв.) при температурі від -5 до 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 0,5 г або до повного витрачання М-Вос-аланінолу, что підтверджували даними осС-аналізу. До реакційої суміші додавали воду (1,3 л) при 0-20 "С. Фази розділяли і водну фазу екстрагували ОСМ (1,3 л). Органічні фази об'єднували і послідовно промивали 10 мас. У6-им розчином лимонної кислоти (1,3 л), водним розчином Мансоз (1,3 л) і розсолом (1 л).
Органічну фазу охолоджували до 0-10 "С, після чого додавали воду (3,1 л) і КисСіз'НгО (2,66 г) і потім додавали оксон (927,1 г; 1,51 моль; 1,5 екв.). Реакційну суміш поступово нагрівали до 220 і витримували протягом 3,5 г або до повного витрачання сульфамідитної проміжної сполуки, що підтверджували даними ЗС-аналізу. Фази розділяли і водну фазу фільтрували через набивку целіту (50 г), потім промивали ОСМ (1,3 л). Фільтрат екстрагували ОСМ (1,3 л), органічні фази об'єднували і потім промивали насиченим розчином Маг52Оз (1,3 л) і розсолом (1 л х 2). Органічну фазу сушили з використанням Маг50х (50 г) і потім фільтрували, промиваючи
ОСМ (200 мл). Об'єднані фільтрат і промивки концентрували під вакуумом при 30 "С протягом 1 гі потім додатково сушили під високим вакуумом, одержуючи 220 г трет-бутил-(В)-4-метил- 1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксиду з чистотою більше 99 мас. 95 і з фактичним виходом (скорегованим) 91,8 95 за 2 стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 4.66 (аа, 9У-92;:6,0 Гц, 1Н), 4.41 (дад, 9-6,4; 6,0; 2,8 Гц, 1Н), 4.19 (аа, 2У-9,2; 2,8 Гц, 1Н), 1.54 (5, 9Н), 1.50 (а, 9У-6,4 Гу,
ЗН).
Інші реакції окислення зазвичай проводили відповідно до методики, наведеної безпосередньо вище, варіюючи окислювач, каталізатор і розчинник. Результати наведені нижче в Таблиці 1, де "експ." відноситься до номера експеримента, "продукт" відноситься до трет- бутил-(В)-4-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксиду, а "ЗМ" відноситься до Вос- аланінолу, що є вихідною речовиною, "ІС А 95" відноситься до чистоти, вираженої у відсотках площі за даними рідинної хроматографії, і "МО" означає "не визначено". Температура, при якій проводили реакції в експериментах 1 і 3-9, становила 0-25"С, а температура, при якій проводили реакції в експерименті 2, становила 0-40 "С. Тривалість реакцій в експериментах 1-4 і 7 становила 4 години, тривалість реакцій в експериментах 5 і 6 становила 8 годин, а тривалість реакцій в експериментах 8 і 9 становила 18 годин.
Таблиця 1
Умови та виходи для каталізованих реакцій окислення . Продукт ЗМ
Експ. Окислювач/каталізатор Розчинник ІСА, ІСА, мета-хлорпероксибензойна
Оксон (1,5 екв.) Месм/нго (1/1, 10 об.
НО» (1,3 екв.)/УБесі» (5 моль 925). | НгО (10 об.
До суміші індолу (7,4 г; 63,2 ммоль; 1,5 екв.) і СиСІі (5,4 г; 54,7 ммоль; 1,3 екв.) в ОСМ (60 мл) додавали Мемоасі (3,0 М розчин в ТНЕ; 18,7 мл; 56 ммоль; 1,33 екв.) при -15 "С в атмосфері М2 протягом 10 хв. Одержану світло-жовту суміш перемішували при -20 "С протягом 10 хв і потім по краплях додавали розчин трет-бутил-(Н)-4-метил-1,2,3-оксатіазолідин-З-карбоксилат-2,2-
Зо діоксиду (10,0 г; 42,1 ммоль; 1,0 екв.) в ОСМ (40 мл) при -10 "С в атмосфері М2 протягом 30 хв.
Суміш перемішували при -10"С протягом 2 годин або до завершення реакції, що підтверджували даними ТІС (суміш 5/1 РЕ/ЕА (петролейний ефір/етилацетат), по зникненню трет-бутил-(В)-4-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксиду) або за даними (сб.
Реакцію гасили шляхом додавання 10 95-ого розчину лимонної кислоти (100 мл), підтримуючи внутрішню температуру менше 5 "С. Фази розділяли і водну фазу екстрагували ОСМ (100 мл х 2). Органічні фази об'єднували і промивали розсолом (100 мл х 2), потім до органічної фази додавали активоване вугілля (5 г) і Маг25О5 (10 г). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім фільтрували. Осад на фильтрі промивали ЮОСМ (50 мл х г).
Фільтрат і промивку об'єднували і концентрували під вакуумом при 30 "С, одержуючи неочищений трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-З3-іл)упропан-2-ілукарбамат (16,9. г; 40,91 А Зв). До неочищеного трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-З3-іл)упропан-2-ілукарбамату додавали гептан (200 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, за цей час в осад постійно випадала білувата тверда речовина. Цю тверду речовину збирали фільтруванням і осад на фільтрі промивали гептаном (17 мл х 3). Тверду речовину сушили під високим вакуумом при 25"С, одержуючи 7,0 г трет-бутил-(В)-(1-(1Н-індол-З-іл/упропан-2-іл)укарбамату (25,5 ммоль; 97
А 95, 99 маб. 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10.76 (в, 1Н), 7.55 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7.32 (а, 98,1; 1,0 Гц, 1Н), 7.09 (а, 9-2,3 Гу, 1Н), 7.05 (дай, 9-82; 7,0; 1,2 Гц, 1Н), 6.96 (ааа, 9-8,0;56,9;1,1
Гу, 1Н), 6.71 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 3.76-3.69 (т, 1Н), 2.86 (ай, 9У-13,9; 5,68 Гу, 1Н), 2.64 (да, 9-14,1; 7,7
Гу, 1Н), 1.37 (5, 9Н), 1.00 (а, 9-6,6 Гц, ЗН).
Інші реакції алкілування індолів зазвичай проводили відповідно до методики, наведеної безпосередньо вище, варіюючи різновиди каталізатора на основі міді та стехіометричне співвідношення для реагенту Гріньяра. Результати наведені нижче в Таблиці 2, де "експ." відноситься до номера експеримента, "СИХ" відноситься до різновидів каталізатора на основі міді, "екв." відноситься до еквівалентів, "продукт" відноситься до трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-3- іл)упропан-2-ілукарбамату, "МІ!" відноситься до побічного продукту, в якому алкілований індоламін, "ВА" відноситься до побічного продукту бісалкілу, "АУ" відноситься до виходу за даним І С-аналізу, "А 90" відноситься до чистоти, вираженої у відсотках площі за даними рідинної хроматографії, і "МО" означає "не визначено".
Таблиця 2
Умови і виходи для реакцій алкілуванн індолів 60 |Сис | 71 | т | 6850 | 08 | 09 | 348 6Р |Сис | 22 | 24 | 593 | 162 | 04 | 281 60 |Сисм | 71 | ї | 702 | 167 | 16 | 223 68 |Сисм | 22 | 24 | 589 | 313 | 11 | 468
Інші реакції алкілування індолів зазвичай проводили відповідно до методики, наведеної безпосередньо вище, варіюючи температуру реакції. Результати наведені нижче в Таблиці 3, де "експ." відноситься до номера експерименту, "С темп." відноситься до температури в"С, при якій проводили додавання реагента Гріньяра, "5 темп." відноситься до температури в"С, при якій проводили додавання сульфамідату, "продукт" відноситься до трет-бутил-(Н)-(1-(1Н-індол-3- іл)упропан-2-ілукарбамату, "МІ!" відноситься до побічного продукту, в якому алкілований індоламін, "ВА" відноситься до побічного продукту бісалкілу, "АМ" відноситься до виходу по даним І С-аналізу, "А 90" відноситься до чистоти, вираженій в процентах площі по даним рідинної хроматографії.
Таблиця 1
Експерименти по алкілуванню індолів з варіюванням температури 876 | 16 | 60 | 721 від 10 до -15 828 | 32 | 66 | 789
8-0 7777777. 869 | 15 | юДф669 |БюфюькВ808 від то до 75 овід-20до-25 | 858 | 09 | 55 | 737
І від-3Одо-35 | 8854 | 08 | 51 | 706
До розчину трет-бутил-(НВ)-(1-(1Н-індол-З-іл)упропан-2-ілукарбамату (0,5 г; 1,8 ммоль; 92 А 95) в МеонН (5 мл; 10 об.) по краплях при 0 "С додавали НСІ в Мен (10 М розчин; 1,8 мл; 18 ммоль) в атмосфері Ма протягом 10 хв. Одержаний розчин перемішували при 0 "С протягом 2 г, потім при 25-30 "С протягом 1 г. Розчин концентрували під вакуумом при 30 "С, розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ЮСМ (10 мл х 2). Значенне рН водної фази підводили до приблизно 13, використовуючи 1 М водний розчин МаОН при температурі 0-10 С, ії потім екстрагували ОСМ (20 мл х 4). Органічну фазу сушили над Ма»5О:4 (10 г). Осушувач відфільтровували і осад на фільтрі промивали ОСМ (10 мл). Об'єднані фільтрат і промивку концентрували під вакуумом при 30 "С, одержуючи 0,31 г неочищеного (Н)-1-(1Н-індол-3- ілупропан-2-аміну з 95,81 0 А 95 і енантіомерною чистотою 99,2 95 і з фактичним виходом 97 95.
ІН ЯМР: 400 МГц (СОСІ»): б 1.20 (а, 9-6 Гц, ЗН), 1.56 (в, г, 2Н), 2.69 (аа, 9-14; 8 Гц, 1Н), 2.91 (ад, 9-14; 4 Гц, 1Н), 3.30-3.33 (т, 1Н), 7.05 (5, 1Н), 7.14 (1, 9-7 Гц, 1Н), 7.22 (І, 9-7 Гц, 1Н), 7.38 (а, 9-8 Гу, 1Н), 7.64 (а, 9-8 Гц, 1Н), 8.27 (5, 1Н).
Приклад 6
Одержання (НА)-3-(1-(1Н-індол-3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2,2-дифторпропан-1-олу м шк-е "нн, м й Г ть й 1у5ОоСЬ,ОоСсМ о, сем я. 2)Бесі (2,805 вх З т Я дж и ння налтеклтяно МВОСІОСМ т Ого ті Он
С А С з й - А р Е
ЕР КВОбеа Ж 1ук5осСоз, мМескі Тл М
ЕЕ 2уя-тзвОННО месні
До розчину 2,2-дифторпропан-1,3-діолу (51 кг; 90 мас. 95; 409,5 моль; 1 екв.) в ОСМ (332 кг; 5 об.) додавали тіонілхлорид (58,4 кг; 491,4 моль; 1,2 екв.) при 20-25 "С протягом 2 г. Реакційну суміш нагрівали до 30-35 "С, перемішували протягом 2 г і для гасіння реакції додавали льодяну воду (255 кг). Фази розділяли і водну фазу екстрагували ОСМ. Органічні фази об'єднували і промивали водою. До неочищеної органічної фази додавали воду (255 кг) і ЕесСіз (1,6 кг) і двофазну суміш охолоджували до -3 "С. Потім по краплях додавали гіпохлорит натрію (Масіо (8,1 мас. 95); 680 кг; 1556 моль; 3,8 екв.) протягом 5 г при температурі від -5 до 1 "С і реакційну суміш перемішували протягом 1 г при 0 "С. Реакційну суміш фільтрували через целіт. Фази розділяли і водну фазу екстрагували ОСМ. Органічні фази об'єднували і промивали водн. розчином Маг25Оз і розсолом, потім сушили над Маг25О4. Осушувач відфільтровували і фільтрат концентрували до об'єма прибл. 100 л. До одержаної суспензії додавали гептан (80 кг) і суміш далі концентрували до об'єма прибл. 100 л. Тверді речовини збирали фільтруванням і сушили під вакуумом, одержуючи 52,01 кг 5,5-дифтор-1,3,2-діоксатіан-2,2-діоксиду у вигляді білуватих кристалів (вихід 72 95 за дві стадії з 2,2-дифторпропан-1,З-діолу). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 5.14 (І, У-10,8 Гц, 1Н).
Для одержання 5,5-дифтор-1,3,2-діоксатиан-2,2-діоксиду оцінювали різні інші каталізатори зазвичай відповідно до методики, наведеної безпосередньо вище. Результати представлені нижче в Таблиці 4, де "експ." означає номер експерименту, "діол" означає 2,2-дифторпропан- 1,3-діол, "продукт" означає 90 мас. бв-ий 5,5-дифтор-1,3,2-діоксатиан-2,2-діоксид, а "вихід" означає вихід в аналізі. Кожну реакцію гасили 5 об'ємами води.
Таблиця 2
Умови одержання 5,5-дифтор-1,3,2-діоксатіан-2,2-діоксиду
В колбу ємністю 2 л поміщали (Н)-1-(1Н-індол-3-іл/упропан-2-амін (99 мас. 95; 100 г; 568,2 ммоль; 1 екв.), 5,5-дифтор-1,3,2-діоксатіан-2,2-діоксид (97,9 мас. Фо; 108 г; 608 ммоль; 1,07 екв.),
К»СоОз (55 г; 398 ммоль; 0,7 екв.) і ацетонітрил (1 л; 10 об.). Одержану суміш нагрівали до 80 "Сі перемішували протягом 4 г. Реакційну суміш охолоджували до 35 "С і фільтрували. Осад на фільтрі промивали ацетонітрилом (100 мл х 2) і до об'єднаного фільтрату додавали п-Т5ОН моногідрат (119 г; 625,6 ммоль; 1,1 екв.) і воду (100 мл; 1 об.). Одержану двофазну суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом З г. Потім суміш виливали в 1 л льодяної води і рн суміші підводили до 9 насиченим розчином МагСОз (350 мл) при температурі нижче 5 "С. Фази розділяли і водну фазу екстрагували і-РІОАс (500 мл х 2). Органічні фази об'єднували і промивали водою (500 мл) і розсол (500 мл х 2), потім сушили над Маг5О4 (30 г). Осушувач відфільтровували і осад на фільтрі промивали і-РІОАс (100 мл х 2). Фільтрат і промивку об'єднували і концентрували під вакуумом при 40 "С. Залишок розчиняли в іІ-РгОАс (200 мл) і нагрівали до 60 "С. По краплях додавали гептан (800 мл) при 60 "С ії потім одержану суміш перемішували протягом 10 хв. Суміш повільно охолоджували до 30-35 "С протягом 2 г і потім додатково охолоджували до 0 "С. Після перемішування протягом 10 хв, тверді речовини збирали фільтруванням і осад на фільтрі промивали гептаном (100 мл х 2). Одержану в результаті цього тверду речовину сушили під вакуумом при 45 "С, одержуючи (Н)-3-(1-(1Н- індол-З-іл)упропан-2-іл)аміно)-2,2-дифторпропан-1-ол (155 г; 99,2 10 А 95; 96 мас. 95; фактичний вихід 97,6 Ус). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 10.79 (в, 1Н), 7.51 (да, 9У-7,9; 1,2 Гц, 1Н), 7.33 (а, 98,2; 1,0 Гу, 1Н), 7.13 (а, 9-23 Гу, 1Н), 7.05 (аада, О-8,2; 6,9; 1,3 Гц, 1Н), 6.96 (ааа, У-8,0; 6.9;1,2
Гу, 1Н), 5.35 (І, У-6,3 Гу, 1Н), 3.61 (4, 2-13,8; 5,2 Гц, 2Н), 3.03-2.91 (т, ЗН), 2.83 (аа, 9У-14,0; 5,7
Гц, 1Н), 2.59 (аа, У-14,0; 7,2 Гц, 1Н), 1.69 (5, 1Н), 0.96 (й, 9-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 7
Одержання /3-(18А, /3Н)-1-(2,6-дифтор-4-(1-(3-фторпропіл)азетидин-З3-іл)аміно)феніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу (28, ЗН)-2,3- дигідроксисукцинату сно
Е Е
«НОБСНЬСНЬЬБОЗН
НМ бо сросру 00
С 1 АСОНмМеон Б в ОН 1оРаА-175, Ов мМесм
М 2.МТВе
Н Он Вода с З. МогпебиргаА
Ве 4 ЕН
Стадія 7 Стадія 2 нин, тн ійе / | І і КЕ, ХЕ Жди ябМнм й ж ит и М. М ї Ве тю жов ОН
Бдейч ШЕ он (2Е3Е)-Винна кислота ! Ка т он с вон тронеюттттх
Ї НМ. он
НЯ. , м Й
КТ . Стадія: З МАМ. тт х-М кт яя г
На стадії 1 в колбі з пристроєм для перемішування об'єднували 4-бром-2,6- дифторбензальдегід (131,79 г; 596,35 ммоль), (Н)-3-(1-(1Н-індол-З3-іл)упропан-2-іл)аміно)-2,2- дифторпропан-1-ол (160 г; 596,35 ммоль), оцтову кислоту (51,26 мл; 894,52 ммоль) і толуол.
Реакційну суміш нагрівали до 75 "С і витримували протягом ночі, охолоджували і потім розбавляли толуолом. Одержаний розчин потім гасили водним розчином карбонату калію, промивали розсолом і водою і обробляли активованим вугіллям. Після фільтрування розчин концентрували і здійснювали кристалізацію з суміші толуол/гептан, одержуючи 3-(1Н, ЗНА)-1-(4- бром-2,6б-дифторфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-В|індол-2-іл)-2,2- дифторпропан-1-ол з виходом 81 95 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 6 10.59 (в, 1Н), 7.45-7.36 (т, ЗН), 7.20 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7.05-6.92 (т, 2Н), 5.29 (ї, 9-61
Гу, 1), 5.21 (5, 1Н), 3.71-3.55 (т, 1Н), 3.53-3.38 (т, 2Н), 3.17 (д, 9У-15,2 Гу, 1Нн), 2.89 (ааа, 9У-15,3; 4,8; 1,5 Гц, 1Н), 2.71-2.55 (т, 2Н), 1.08 (а, 9-6,5 Гц, ЗН). М5 (МАНІ) розраховано для
С2г1Ніо»ВгБА4М2О 470,06; виявлено 470,80.
Альтернативно, 4-бром-2,6-дифторбензальдегід (67,2 г; 304 ммоль), (Н)-3-((1-(1 Н-індол-3- іл)упропан-2-іл)аміно)-2,2-дифторпропан-1-ол (80,0 г; 298 ммоль), оцтову кислоту (25,6 мл; 447 ммоль) і метанол об'єднували в колбі з перемішуванням. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували. Тверді речовини випадали в осад з отриманого розчину в результаті додавання водного розчину карбонату калію. Отриману суспензію фільтрували і промивали, одержуючи 3-(1А, З3НА)-1-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-і-ол у вигляді блідо- жовтої твердої речовини з виходом 97 95.
На стадіях 2 і 3, 3-(18, 3В8)-1-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-ол (100 г; 212,2 ммоль), 1-(З-фторпропіл)азетидин-
З-аміна етан-1,2-дисульфонат (82,09 г; 254,6 ммоль), ацетонітрил, ОВО (1061 ммоль; 161,5 г; 159,4 мл) об'єднували в колбі з перемішуванням, потім додавали Ра-175 (5,304 ммоль; 4,144 г).
Реакційну суміш нагрівали до 75 "С протягом 2 годин, охолоджували, концентрували і потім розбавляли метил-трет-бутиловим ефіром. Цей одержаний розчин обробляли водним розчином
Зо хлориду амонію, розсолом і водою, потім очищали, використовуючи ЗйПйамМмеї5 ТнНіоІЇ. Після фільтрування розчин концентрували, розбавляли етанолом і здійснювали кристалізацію з використанням винної кислоти, одержуючи після фільтрування і промивки 3-(1А, ЗА)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)ламіно)феніл)-З3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-і-олу (28, ЗН)-2,3-дигідроксисукцинат у вигляді жовтої твердої речовини з виходом 90 95. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10.52 (5, 1Н), 7.38 (аа, 9-7,5; 1,3 Гу, 1Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.02-6.90 (т, 2Н), 6.82 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 6.18-6.08 (т, 2Н), 5.07 (5, 1Н), 4.53 (І, 9-5,68 Гц, 1Н), 4.42 (1, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4.18 (5, 2Н), 4.14-4.05 (т, 1Н), 3.93 (аа, 9У-9,1; 7,0; 3,5 Гц, 2Н), 3.74-3.60 (т, 1Н), 3.51-3.32 (т, 2Н), 3.21-3.02 (т, ЗН), 2.88-2.73 (т, ЗН),
2.70-2.51 (т, 2Н), 1.83-1.66 (т, 2Н), 1.09-1.05 (т, ЗН). М5 (МАНІ) розраховано для С27НаїЕ5МаО 522,24; виявлено 523,00.
Приклад 8
Одержання /3-(18А, /3Н)-1-(2,6-дифтор-4-(1-(3-фторпропіл)азетидин-З3-іл)аміно)феніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу (28, ЗН)-2,3- дигідроксисукцинату
Її" птеонто г ші т Кк т 7 Кк й хі стро вон КО п толурл ! ня | 7 СК те й
Стадія й і . 1. ВгенР поз Ра оз, в ї
ОМ ЛУ ж сно НМ «НожсниьяОМ 1. О8И | Зоветиої ще:
НМ я Снсм Стадія-3 ол 2. ТОЛиОЛ
Стадія: 2
В Ж С. | но сх, КК 1-НОАС НЬО, толувл (в. 7 ру он пн ння (ак) Винна кислота! и « нах чи 2. Ман ша вюв 0000 НМ с ом
Стадія-4 Стадія 5 и
На стадіях 1-4 в реактор завантажували 4-бром-2,6-дифторбензальдегід (75,0 г; 0,339 моль; 100 моль 95), п-толуолсульфонової кислоти моногідрат (162 мг; 0,000849 моль; 0,250 моль об) і толуол (225 мл). Протягом 15 хв при КТ додавали триетилортоформіат (55,4 г; 62,1 мл; 0,373 моль; 110 моль 95), суміш перемішували при КТ протягом 1 г і піддавали дистиляції, одержуючи розчин 5-бром-2-(діетоксиметил)-1,3-дифторбензолу в толуолі. В другий реактор завантажували 1-(З-фторпропіл)азетидин-3-аміну 2-«триоксиданілтіо)етан-1-сульфонат (131,3 г; 0,407 моль; 120 моль б) і ацетонітрил (656 мл). Протягом 15 хв при КТ додавали ОВИ (124,0 г; 122,8 мл; 0,814 моль; 240 моль обо) і суміш перемішували при КТ протягом 2 г, піддавали дистиляції з толуолом і фільтрували, одержуючи розчин /1-(3З-фторпропіл)уазетидин-З-аміну в толуолі, який завантажували разом з МаОіВи (39,14 г; 0,407 моль; 120 моль95) у розчин 5-бром-2- (діетоксиметил)-1,3-дифторбензолу в толуолі. Суміш барботували, завантажували ВтейРновз Ра 3 (3,076 г; 0,00309 моль; 1,00 моль 95), барботували, нагрівали при 60 "С протягом 18 г, охолоджували, гасили водою і двічі промивали водою. Завантажували 5іїйамеїв5 ТнНіої! (20,0 г) і суміш нагрівали при 50 "С протягом 2 г, охолоджували і фільтрували, одержуючи розчин М-(4- (діетоксиметил)-3,5-дифторфеніл)-1-(3-фторпропіл)азетидин-З3-аміну в толуолі. Додавали оцтову кислоту (21,4 мл; 0,373 моль; 110 моль 95) і воду (300 мл) і суміш витримували при КТ протягом 2 г. Водну фазу відділяли, обробляли водним розчином Маон (50 мас. 905; 21,5 мл; 0,407 моль; 120 моль б) і вносили затравку 2,6б-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3- іл)аміно)бензальдегіду (923 мг; 0.00339 моль; 1,00 моль 95). Одержані тверді речовини фільтрували, промивали водою і сушили, одержуючи 2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-
З-іл)аміно)бензальдегід (77,9 г; вихід 84,3 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСіз) б 10.05 (да, 9-1,2 Гц, 1Н), 6.05-5.97 (т, 2Н), 5.03 (й, У-6,4 Гц, 1Н), 4.54 (ї, У-6,0 Гц,
Зо 1Н), 4.42 (1, 9-6,0 Гц, 1Н), 4.14-4.03 (т, 1Н), 3.70 (а, 9У-6,8; 1,6 Гц, 2Н), 2.99-2.93 (т, 2Н), 2.59 (ї,
У-7,2 Гц, 2Н), 1.83-1.66 (т, 2Н). Ме: розрах. для СізНі5ЕзімгО МАНІ - 273,1; виявлено - 273,0.
На стадії 5 в реактор завантажували (Н)-3-(1-(1Н-індол-З-ілупропан-2-іл)аміно)-2,2- дифторпропан-1-ол (6,60 кг; 24,60 моль; 100 моль 95), 2,6-дифтор-4-(1-(3-фторпропіл)азетидин-
З-іл)ламіно)бензальдегід (6,70 кг; 24,60 моль; 100 моль 95), І -винну кислоту (5,54 кг; 36,90 моль; 150 моль 95) і етанол (39,6 л). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 2 г, вносили затравку З3-(18, /38)-1-(2,6-дифтор-4-(1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-З-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу (28, ЗН)-2,3- дигідроксисукцинату (0,0827 кг; 0,123 моль; 0,5 моль с), перемішували при 70 "С протягом 2 діб, гасили етанолом (26,4 л), охолоджували і фільтрували для збирання твердої речовини.
Тверду речовину промивали етанолом і сушили під вакуумом, одержуючи 3-(1НА, З3НА)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо/З,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу (28, З3Н)-2,3-дигідроксисукцинат (12,7 кг; вихід 78 Уо) у вигляді білуватої твердої речовини.
Різні кислоти, відмінні від винної кислоти, а також винну кислоту як приклад порівняння оцінювали в реакції замикання циклу на стадії 5, в загальному випадку відповідно до методики, безпосередньо описаної вище. Результати наведені нижче в Таблиці 5, де "експ." відноситься до номера експерименту, а "перетворення" відноситься до ступеня перетворення в конденсовану трициклічну кільцеву структуру. Застосування солі винної кислоти призвело до істотного збільшення виходу кінцевого виходу. Крім того, застосування солі винної кислоти звело до мінімуму утворення олігомерів як побічних продуктів під час синтезу, що призвело до отримання чистого продукту і меншої епімеризації кінцевої сполуки.
Таблиця З
Кислоти, перевірені в реакції замкнення циклу для сполуки А 9 Оцтова | 9595 27 | 2096 побічного продукту з розкриттям циклу
Трифтороцтова ав 11111111 90 /Метансульфонова.ї | 4395 | - 777 '"
ЗЕ (Бензойна./////// | 77117961 12 95 побічного продукту з розкриттям циклу
Дифенілфосфорна Фактичний вихід 61 95 і 6 95 олігомерів
О9Н о Трифлатна.д////// | 60961111 9 /Мурашина.ї////77777 77129961 9) Винна 7777777 | 77 9796 | Фактичний вихід 89 95 10,3 95 олігомерів
Фактичний вихід 70 95 і 6 95 олігомерів
Приклад 9
Перекристалізація сполуки В жен реа Ме да кт, Ме
Сг І я р - томі ше ою - ех. й те що р дл М ч-е жк З пк М У пе з
Я: Я, я вою зе он сн ща т тон в б над 1.МеОН Зою ною 7 А ау ув | х х це Ак ОМ
НМ ння, он 2.ЕЮН ІМ м
М Но зим а КЕ - і: я пт п Е
В реактор ємністю 250 мл завантажували неочищену сполуку В (4,00 г; 5,95 ммоль) в суміші
Меон (90,0 мл) і ЕЮН (10,0 мл). Суспензію нагрівали до 60 "С, і вона ставала гомогенною. У розчин додавали затравку сполуки В (200 мг; 0,297 ммоль; 5 моль 95). Суспензію піддавали дистиляції з ЕОН, охолоджували до 25 "С протягом 1 г, витримували при 25 "С протягом 1 г, фільтрували, сушили, одержуючи сполуку В (3,83 г; вихід 91 95) у вигляді білуватої твердої речовини.
Приклад 10
Перекристалізація сполуки В шк т ие Е шо й в се пи М Її т М - у я зу я Й зв пи
Бек УА ов Бик ОМ он
І : 1.МТВЕН»О,Маон 7 і сон де но оН 7. Активов. вугілля ик От
НМ. ня он ЗЕ, (ов ЗА)-Винна кислота ВМ -е он
См сон т ММ шия КЕ
Стадія-б
Приклад 10А. В реактор ємністю 30 л завантажували неочищену сполуку В (1,26 кг; 1,88 моль; 100 моль 9б5) і МТВЕ (6,30 л; 5,00 мл/г). В цю суспензію додавали розчин Маон (154 г; 3,85 моль; 205 моль 9б) у воді (6,30 л; 5,00 мл/г). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв. Верхній органічний шар двічі промивали водою (2,53 л; 2,00 мл/г/), пропускали через картридж з активованим вугіллям, піддавали дистиляції з ЕН, одержуючи розчин в ЕЮН сполуки В у формі вільної основи.
Приклад 108. В реактор ємністю 20 л завантажували І -винну кислоту (296 г; 1,97 моль; 105 моль 9с), ЕЮН (2,52 л; 2,00 мл/г) і нагрівали до 70 "С. В реактор ємністю 20 л переносили 20 9рб- ий розчин сполуки В у формі вільної основи. У цей розчин додавали затравку сполуки В (25,2 г; 0,0375 моль; 2 моль 95). Залишений розчин сполуки В в формі вільної основи переносили в реактор ємністю 20 л протягом 1 г, витримували при 70 "С протягом 30 хв, охолоджували до 20"С протягом 5 г, витримували при 20 "С протягом мінімум 2 г, фільтрували, три рази промивали ЕН (2,52 л; 2,00 мл/г), сушили, одержуючи сполуку В (1,12 кг; 89 95) у вигляді білуватої твердої речовини.
Приклад 11
Запропоновані в даному винаході сполуки характеризували методами мас-спектрометрії та/або ЯМР, відомими в даній галузі техніки. Для сполук з цього прикладу, якщо не вказано інше, підтверджена стереохімічна конфігурація.
Сполука (М1)
Ме
См и їЕ. З ЛЕ ОН
НМ мя у о но о о он он
Визначене значення /п/7: 672,64.
Сполука (М2)
Ме
См
М у шию г З св ОН
НН о но о о он он
Визначене значення /п/7: 672,64.
Сполука (М3З)
Ме
СМ
М у и пд оно ори ен о он
Визначене значення /п/7: 652,63.
Сполука (Ма4)
Ме
Ом
НМ ме у но
Визначене значення т/л: 540,57 (суміш стереоізомерів).
Приклад 12
Перетворення з участю ферментів
Скринінг трансаміназ в режимі кінетичного розділення рацемічного альфа-метилтриптаміну виявив ферменти, що володіють значною (К)-енантіоселективністю при використанні підходу асиметричного відновного амінування і значною (5)-енантіоселективністю при використанні підходу в режимі кінетичного розділення. Типові трансамінази наведені в Таблиці 6.
Таблиця 4
Енантіселективні трансамінази (ТА)
Асиметричне відновлення з застосуванням трансамінази ТА-Р2-АО7 проводили в буфері; використовували ізопропіламін і органічні співрозчинники, такі як ОМ5О або ацетонітрил, в масштабі 5 м. Сполука (ХХІ) через 1 добу перетворювалася в сполуку (3), описану в даній заявці, зі ступенем перетворення вище 95 95, з енантіомерним надлишком (ЕЕ) вище 99 95.
Відновне амінування також проводили в органічних розчинниках, що містять невеликі кількості буфера та ізопропіламіну, причому трансаміназа ТА-Р2-АО7 була імобілізована на твердій основі. Сполука (ХХІ) через 4 тижні перетворювалося в сполуку (3) зі ступенем перетворення вище 95 95 і ЕЕ вище 99 95. Застосування органічного розчинника уможливило збільшення завантажень субстратів до 5 95 (мас./мас.) включно.
Кінетичне розділення проводили в присутності трансамінази АТАТ12 в (1) цілісних клітинах; (2) лізаті, що не містить клітин, або (3) неочищеному ліофілізаті в буфері, що містить піруват і органічний співрозчинник, такий як ацетонітрил. Досягали енантіомерного надлишку вище 99 95.
Досягали перетворення в сполуку (3) зі ступенем, що дорівнює або перевищує 50 95.
Виснаження по небажаному енантіомеру здійснювали за допомогою окисного дезамінування в бік утворення кетона.
Ідентифікація послідовностей для відібраних ТА
ЗЕСА У59Р/и87Е/129312: амінокислотна послідовність (ЗЕО ІЮ МО 1)
МІ КМОО СОМ ОВОМЕЕНРБ5БТ НІ АОНАВСЕ5 АМАМІКТАБОа МЕІЕОВОИТК ПІ ОАБАИї ЕС 60
УМУама ВО АЕАІАСОАВЕ ГАМУНЗЕМаН СТЕАБІТІ АК МІГОВАРКММ 5КУМУРаї саБ 120
Зо ВАМЕТММУКИІ УУММММІСЯАР ЕКККИЗАУМА сУНОБЗИїЇ МТа 51 Та ЕІ ЕНК КЕОІ РУЕОМІ 180
НТЕАРМУМЕВА ЕІ МОТЕЄЕОЕ МАНСМАБЕЇ ЕА ПЕРЕСАОТІ ААРІСЕРІ С СС ІМРРРАЯ 240
УМЕАІОТМІ М КНОІШІ МАЕ УУТаРОаВІ ат МеаЗОНМаИї Е РОПТІАКаЇ. Т5ЗАМАРІ 5а5 300
ІМ5БОКУМ/КМІ. ЕСОСТОЕМа РІ СНОМ ТУБАНР ІСААДСОМАМІ. КГ ОБЇ МІ М5 МАСЕМСАМІ М 360
АТМАЕАЇІ БОН АММарУВОЕС ПІ САМЕРУКО ВОЗАТЕЕрАА ОКІСРОІЗАК І ЕООКПАВ 420
АМРОСОІ СЕ АРРЕСІ ТВАЕ АБОМУМЕСТІ А АМКАМІ Я 457
ЗЕСА У59М/у87Е/Т2914А: амінокислотна послідовність (5ЕО ІЮ МО:2)
МІ КМОО СОМ ОВОМЕЕНРБ5БТ НІ АОНАВСЕ5 АМАМІКТАБОа МЕІЕОВОИТК ПІ ОАБАСІЛМУС бо
УМУама ВО АЕАІАСОАВЕ ГАМУНЗЕМаН СТЕАБІТІ АК МІГОВАРКММ 5КУМУРаї саБ 120
ВАМЕТММУКИІ УУММММІСАР ЕКККИЗАМУУвА С"МНаБаИї та 51 Та ЕІ ЕНК КЕОЇГРМУЕОМІ 180
НТЕАРМУМЕВА ЕІ МОТЕЄЕОЕ МАНСМАБЕЇ ЕА ПЕРЕСАОТІ ААРІСЕРІ С АаСІМРРРАС 240
УМЕАІОТМІ М КНОІШІ МАРЕ УУТаРОаВІ ат МеаЗОНМаИї Е РОПТІАКаЇ Т5АМАРІ 525 300
ІМ5БОКУМ/КМІ. ЕСОСТОЕМа РІ СНОМ ТУБАНР ІСААДСОМАМІ КОИГОБЇ МІ М5 МАСЕМСАМІ М 360
АТМАЕАЇІ БОН АММарУВОЕС ПІ САМЕРУКО ВОЗАТЕЕрАА ОКІСРОІЗАК І ЕООКПАВ 420
АМРОСОІ СЕ АРРЕСІ ТВАЕ АБОМУМЕСТІ А АМКАМІ Я 457
ЗЕСА УБ5Ог/586А/У87Р/и152Е/1231АЛ234М/І 382М: амінокислотна послідовність (5ЕО ІЮ
МО:З)
МІ КМОО СОМ ОВОМЕЕНРБ5БТ НІ АОНАВСЕ5 АМАМІКТАБОа МЕІЕОВОИТК ПІ ОАБАИї ЕС 60
УМУама ВО АЕАІАСОАВЕ ГАМУНАЕМан аТЕАБІТІ АК МІГОВАРКММ 5КУМУРаї саБ 120
ВАМЕТММУКИІ УУММММІСАР ЕКККИЗАМУУА СЕНИазаї Мта І Та ЕІ РНК КЕОІ РУЕОМІ 180
НТЕАРМУМЕВА ЕІ МОТЕЄЕОЕ МАНСМАБЕЇ ЕА ПЕВЕСАОЮТІ ААРІСЕРІ й АБОМУРРРАЯ 240
УМЕАІОТМІ М КНОІШІ МАЕ УУТаРОаВІ ат МеаЗОНМаИї Е РОПТІАКаЇ. Т5ЗАМАРІ 5а5 300
ІМ5БОКУМ/КМІ. ЕСОСТОЕМа РІ СНОМ ТУБАНР ІСААДСОМАМІ КОИГОБЇ МІ М5 МАСЕМСАМІ М 360
АТМАЕАЇІ БОН АММарУВИЕС І МСАМЕРМУКО ВОЗАТЕРОАА ОКІСРОІЗАК ГГ ЕООКПАВ 420
АМРОСОІ СЕ АРРЕСІ ТВАЕ АБОМУМЕСТІ А АМКАМІ Я 457
ЗНМИ І264У: амінокислотна послідовність (5ЕО ІО МО: 4)
МАТІТМНМРТ АЕГ ОАГОрААН НІ НРЕБАММА І СЕБЕСТАМІТ ВАСУ МОБ АГ АОКІ АЕЇ А 60
СгмусСУМама ВрЕГАЄЕМААВ ОМАЕЇ РУУМТ РЕКТТНУРАЇ АГ АОКІ АЕЇ А РОВІ МНУЕБА 120 сОсаБЕАМОТМ ІАВМУВТУУМУОМ КООРЕКТМІЇ 5АКМАУНОабТ МАББЗА ОМА СМНАОБагР 180
ОМННІМОРМУ УМАЕСООМОРЕ ЕРСІАВАНЕЇ ЕЕАПЕ СЕМ АВМААРІАЕРМ ОСАСОИМІМАР
240
ОБУМРЕЮВІ СОКМОІ ПА ВЕУУСавРавт аМмУугРатотма ІВРНІМТІАК СІ 55аМАРІС 300 авБІМСОЕМАН МІЕКОЕЕМНОа МТУБаНРМУАА АМАЇ ЕМІ ВІЇ ЕЕЕМІГОНУВ МУААРМІ КЕК 360
МЕАГТОНРІ М ОЕАКІМЕОММА 5ІАЇ ТРМКАБ5 ВАКЕРАБЗЕРСИТ ІСМІСВЕВСЕ АММІ ІМАНМаИ 420
ОВМІІ5РРІ М ІТРАБІСЕМЕ МАВІВК5БІ ОЕА ОАБЕІЕКОИІ М КБАА 464
Залишки, виділені жирним шрифтом і підкресленням відповідають мутацій в порівнянні з природною послідовністю.
Приклад 13
Характеристика сполуки А у формі вільної основи, солі і поліморфа
Скорочення
МІВК Метилізобутилкетон
АСМ Ацетонітрил
ЕОАс Етилацетат
ЕЮН Етанол
МТВЕ Метилп-трет-бутиловий простий ефір
ІРАсС Ізопропілацетат метнНеЕ Метилтетрагідрофуран
Циклопентил-метиловий
СРМЕ простий ефір меон Метанол
ТНЕ Тетрагідрофуран
ІРА Ізопропіловий спирт рм5о Диметилсульфоксид рмо Диметилкарбонат
МЕК Метилетилкетон ром Дихлорметан
Скринінг поліморфів сполуки у формі вільної основи. Для ідентифікації можливих поліморфних форм сполуки А у вигляді вільної основи проводили автоматизований високопродуктивний скринінг (НТ5) в 96-лункових планшетах з використанням системи Зутух
СМ2 (ЕРгеезіаге Іпс., СА). Сполуку А вносили в кожну лунку (по 8 мг/лунка), використовуючи автоматичний дозатор порошку, після чого додавали по 800 мкл розчинника (чистого або суміші розчинників) і суспензію перемішували протягом 2 годин при 50 "С. Спочатку сполуку А вносили в лунки планшета для суспензій, використовуючи або етилацетат (в разі тартрату), або МІВК (в разі фумарату) для підтримки її твердої форми. З цього еталонного планшета фільтрували супернатант і розподіляли на три окремих планшета для проведення упарювання, осадження за допомогою додавання антирозчинника і контрольованого охолодження протягом 8-10 г від 50 "С до 20 "С. У всіх випадках залишені кількості розчинників або випарювали, або зливали і тверду речовину досліджували з використанням мікроскопії в поляризованому світлі і ХКРО.
Приклад 14
Скринінг солей. Згідно з приблизними даними відносно розчинності форми вільної основи і списку бажаних кислот для скринінгу використовували п'ять систем розчинників. Спочатку приблизно 20 мг аморфної сполуки в формі вільної основи диспергували в 0,5 мл вибраного розчинника в скляному флаконі і потім додавали відповідну кислоту при співвідношенні молярних зарядів 1:11. У разі НСІ робили спроби отримання надлишкового молярного співвідношення 2:1 (кислота/вільна основа) через наявність у сполуки двох основних функціональних груп. Суміші перемішували при КТ протягом ночі. Одержані тверді речовини аналізували за допомогою ХКРО. Прозорі розчини, отримані після змішування, перемішували при 5 "С протягом 2 діб, потім в кожний з прозорих розчинів в АСМ/НгО (19:1; об./об.) додавали по 0,5 мл НО, тоді як в іншій системі розчинників в кожний з прозорих розчинів додавали по 0,5 мл н-гептану, після чого перемішувалі при 5 С протягом приблизно З доби і кінцеві прозорі розчини переносили для повільного упарювання при КТ, щоб ідентифікувати якомога більше варіантів кристалів.
У першому раунді скринінгу були виявлені варіанти кристалічних форм, наведені в Таблиці 7. В разі тартрату і фумарату проводили додаткове масштабування в кількості від 50 мг до 1,5 г з метою подальшого визначення характеристик. Тестування в різних системах розчинників і в різних умовах дозволило а) детально охарактеризувати різні поліморфні форми, отримані у вигляді варіантів при проведенні даного скринінгу, і Б) визначити умови інгібування і контролю утворення цис-епімерів. Вміст епімерів варіював від менше 1 95 ї до 22 95 в різних партіях сполуки в формі вільної основи.
Таблиця 5
Скринінг солей і варіанти кристалічних форм у разі сполуки А
А ІВ ЇС (0 (ЕЕ
АСМ/НгО об./об.
Блане 00000 фЖовлийтель Жовлийтель Жовтийтель овтий тель | Жовтий гель
Бланк Жовтий гель | Жовтий гель | Жовтий гель - Жовтий гель жовтий гель кислота масло масло речовина кислота масло речовина кислота речовина речовина речовина речовина гель масло Форма А Форма А кислота кислота кислота кислота
Соляна кислота (1:1) Жовтий гель | Жовтий гель | Жовтий гель | Жовтий гель масло , Жовте - - - - кислота масло масло Форма А
Жовте - - - - кислота масло
Жовте - - - - речовина речовина
Форма А Форма В Форма С
Методи
Рентгенівська порошкова дифрактометрія (ХКРО) в умовах навколишнього середовища.
Картини ХКРО одержували, використовуючи порошковий рентгенівський дифрактометр
РАМаїуїса! ЕЕтругеап (РАМаїуїса! Іпс., Геіужед, МеПпегпіапаз). Зразок порошку упаковували в кремнієвий тримач з нульовим фоном, і вимірювання проводили в режимі відображення (в конфігурації Брегга-Брентано). Прилад був обладнаний джерелом Си-Ка-випромінювання з напругою і струмом трубки 45 кВ і 40 мА, відповідно. Дані збирали при температурі навколишнього середовища в діапазоні від 3,0 до 40,0728, використовуючи розмір кроку 0,02637"7, з частотою обертання 8 с. На шляху падаючого променя мали щілину Соллєра (0,027), антирозсіювальну щілину з фіксованою установкою 1", маску падаючого променя з фіксованою установкою 10 мм і програмовану щілину розбіжності, що працює в автоматичному режимі. Для лінійних детекторів використовували вирізувальну діафрагму. На шляху дифрагованого променя мали щілину Соллєра (0,027), програмовану щілину розбіжності, що працює в автоматичному режимі, і нікелевий фільтр К-Д. Детектор РіХсе! 10 використовували в режимі лінійного скануючого детектора (10). Дані аналізували, використовуючи наявне у продажу програмне забезпечення (АОЕ?, версію 9, Маїегіа!5 Оаїа Іпс., І іментоге, СА).
Аналіз сорбції води. Приблизно 5-6 мг зразка порошку поміщали в піддон для зразків автоматичного аналізатора сорбції води (0500054А, ТА Іпзігитепів, Мем Савііє, ОЕ) при 25"С і швидкості потоку азоту 200 мл/хв. Спочатку зразок "сушили" при КН 0 95 протягом в цілому 400 хвилин (при 60 "С, потім при 25"), після чого його витримували в умовах поступового підвищення КН в діапазоні 0-90 95 з кроком 10 95, з часом витримування 200 хвилин для кожного значення КН. Після цього виконували поступове зниження КН з кроком 10 95 назад до значення
ВАН о 95, використовуючи той же протокол.
Диференціальна скануюча калориметрія (0550). Аналізу піддавали приблизно 3-8 мг зразка порошку, використовуючи прилад для О5С 0020007м (ТА Іпзігитепі5, Мем/ Савзце, ОЕ), обладнаний рефрижераторним охолоджуючим пристроєм. Зразки упаковували в негерметичні піддони (алюмінієві піддони Т7его"М) і зазвичай нагрівали в діапазоні 0-200 "С при швидкості 10 "С/хв з продувкою сухим азотом. Калібрування приладу проводили, використовуючи сапфір
Зо (базова лінія) та індій (температура і постійна осередки). Дані аналізували, використовуючи наявне у продажу програмне забезпечення (Опімегза! Апаїузіз 2000, версію 4.7А, ТА
Іпвігитепів).
Термогравіметрія (ТА) В термогравіметричному аналізаторі (Оізсомегу ТОаА, ТА
Іпвігитепів) нагрівали по 3-5 мг зразків сполуки А у відкритому алюмінієвому піддоні при температурі від КТ до 350 "С із швидкістю нагрівання 10 "С/хв з продувкою сухим азотом.
Калібровку температури проводили, використовуючи АЇштеї!е ї нікель. Для калібровки по масі використовували стандартні різноваги по 10О мг і 1 г.
Мікроскопія в поляризованому світлі (РІ М). Зразки диспергували в силіконовому маслі і розглядали з використанням крос-поляризаційних фільтрів мікроскопа Іеіса ОМ 40008 з поліпшеним відеозображенням, обладнаного камерою з високою роздільною здатністю на приладах із зарядним зв'язком (ССО) і предметотримачем, забезпеченим приводом (Сіетех
Тесппоодіев5 Іпс., Гопдиеції, Оцебес, Сапада), при 200-кратному збільшенні. Мікрофотознімки одержували, використовуючи програмне забезпечення Сієтех Мізіоп РЕ (Сієтех Тесппоіодіе5
Іпс., Гопдцеції, Оцебес, Сапада).
Скануюча електронна мікроскопія (ЗЕМ). Зразок порошку напилювали на тримач зразків для
ЗЕМ і потім досліджували, використовуючи настільний скануючий електронний мікроскоп (ЗЕМ)
Рпепот (Мапозсіепсе Іпбзігитепів, Іпс., А). Мікрознімки одержували при різному збільшенні.
Розподілення частинок за розмірами (РБЮ). Аналіз розміру частинок проводили з використанням приладу Мавіегвігег 2000 від Маїмет, обладнаного приставкою для вологого диспергування Нудго5 20005М (Маїмегп Іпбігитепів Я4., Маїмегп, ОК). Приблизно 40 мг активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ) відважували у флакон і додавали 1 мл 0,1 95-ого
Спана 85 в гептані. Вміст флакона обробляли ультразвуком протягом 10 секунд, приблизно 0,5 мл додавали в пробовідбірник при швидкості перемішування 1500 об./хв і РОЮ визначали при потемнінні 10-20 95. Зважаючи на наявність в зразку великих кластерів, які швидко осідали з суспензії, диспергуючу речовину замінювали на 0,2 95-ий Спан 85 в гептані для стабілізації суспензії. Для руйнування цих кластерів застосовували зовнішню обробку ультразвуком 2, проводячи дві наступних одна за одною дії тривалістю 5 хвилин, і отримані із застосуванням
РІМ зображення збирали до і після ультразвукової обробки. Щоб забезпечити гомогенність, перед збором даних аліквоту перемішували в пробовідбірниках протягом 2 хвилин. Прилад двічі промивали ізопропіловим спиртом (ІРА) їі один раз гептаном, після чого заповнювали 0,1 95-им
Спаном 85 в гептані для кожного зразка. Після проведення аналізу останнього зразка прилад один раз промивали ІРА. Наведені дані для повторів з Х-хвилинною ультразвуковою обробкою.
Аналіз питомої поверхні за методом Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ). Вимірювання площі поверхні проводили, використовуючи прилад АБАР 2460 від Місготегйс5 з приставкою Зтагі
МасрРгер від Місготегійс5 (Місготегіййс5 Іпзігитепі Согр., А). Зразок масою від 500 мг до 1 г відважували в порожню пробірку АБАР 2460 і поміщали в систему Зтагї МасРгер, дегазували протягом 24 годин в умовах навколишнього середовища і потім піддавали адсорбції газу криптону при 25 "С, і витримували під тиском 100 мм На (13, З кПа). Вимірювання по 11 точкам виконували при відносному тиску в діапазоні 0,050-0,300 і аналіз даних проводили, використовуючи надане постачальником програмне забезпечення МісгоАсіїме.
Спектроскопія твердотільного ядерного магнітного резонанса (ттЯМР). Всі експерименти з 1360 ттЯМР (при швидкості обертання 8 кГц) проводили, використовуючи прилад від Вгикег (500
МГц) (ВгиКег Віобріп СстрН, Каїпвгипе, Септапу). Дані для "3 одержували, використовуючи послідовність імпульсів з крос-поляризацією при повному пригніченні бічних полос (СР/ТО55).
Для усереднення сигналу збирали 1-2 тисячі сканограм. Використовували час контакту 2 мс і час очікування відновлення 5 секунд. Для розв'язки застосовували послідовність бріпа! 64 з тривалістю імпульса 5,3 мікросекунди. Використовували тривалість "Н 90-градусного імпульса 2,9 мікросекунди. Всі експерименти з ""Е ттЯМР (при швидкості обертання 14 кГц) проводили, використовуючи прилад від ВгиКег (500 МГц). Дані для "Є одержували, використовуючи
Зо послідовність імпульсів з СР і прямою поляризацією. Для усереднення сигналу збирали 64-256 тисяч сканограм. Використовували час контакту 750 мікросекунд і час очікування відновлення 7 секунд. Використовували тривалість "Н 90-градусного імпульса 3,54 мікросекунди.
Приклад 15
Попереднє визначення характеристик сполуки А у формі вільної основи. Було виявлено, що сполука А у формі вільної основи є аморфною речовиною. Перед скринінгом характеристики вихідної речовини, сполуки А у формі вільної основи, визначали, використовуючи ХКРО, ТОА і модульовану ОС (то). Як показують результати визначення характеристик, представлена на ФІГ. 32 і ФІГ. 33, вихідна сполука А була аморфною, демонструючи зменшення маси на 9,3 95 аж до 220 "С в ТА і відсутність будь-якого істотного сигналу скловання при проведенні то5с.
Сполуку А у формі вільної основи у вигляді білої твердої речовини одержували шляхом додавання антирозчинника в МеОонН/Него (3:20, об./об.) із струшуванням і висушування на повітрі протягом приблизно 7 діб.
Скринінг поліморфів. Оцінку розчинності сполуки А в формі вільної основи виконували в 16 розчинниках при КТ (Таблиця 8). Експерименти по скринінгу поліморфів проводили, використовуючи різні методи кристалізації з розчинів або методи переведення в тверду фазу.
Використані методи та ідентифіковані кристалічні форми підсумовані у Таблиці 9.
Таблиця 8
Приблизна розчинність сполуки А у формі вільної основи (мг/мл)
Таблиця 9
Підсумки скринінгу поліморфів сполуки А у формі вільної основи експериментів
Дифузія в тверду речовину з парової фази. Експерименти по дифузії в тверду речовину з парової фази проводили, використовуючи 13 розчинників різних видів. У кожному експерименті відважували приблизно по 15 мг вихідної речовини у флакон ємністю З мл, який поміщали у флакон ємністю 20 мл, що містить 2 мл відповідного летючого розчинника. Флакон ємністю 20 мл герметично закривали кришкою і витримували при КТ протягом 11 діб, щоб пари розчинника могли взаємодіяти з твердим зразком. Витягнуті тверді речовини тестували за допомогою
ХЕРО. Як підсумовано в Таблиці 10, одержували тільки масло або аморфну речовину.
Таблиця 10
Підсумки експериментів по дифузії в тверду речовину з парової фази
Перетворення суспензії при КТ. Експерименти по перетворенню суспензії проводили при КТ в різних системах розчинників. У скляному флаконі ємністю 1,5 мл суспендували приблизно 40 мг вихідної речовини в 0,3 мл розчинника. Після перемішування всі прозорі розчини переносили на 5"С, після чого проводили повільне випарювання при КТ протягом З діб. Підсумкові результати вказували на одержання тільки аморфної речовини, гелю або масла.
Таблиця 11
Підсумки експериментів по перетворенню суспензії для сполуки А у формі вільної основи
«х після перемішування при КТ протягом 4 діб тверді речовини відділяли центрифугуванням і аналізували шляхом ХАРО;
М/А: твердої речовини отримано не було.
Додавання антирозчинника. В цілому проводили 15 експериментів з додаванням антирозчинника. У скляний флакон ємністю 20 мл відважували приблизно 30 мг вихідної речовини і розчиняли в 0,15 мл відповідного розчинника при КТ. Антирозчинник додавали поступово до появи осаду або до тих пір, поки загальна кількість антирозчинника не досягала 12 мл, при цьому зразок перемішували за допомогою магнітної мішалки. Для проведення ХКРО- аналізу осад витягували. Якщо утворення твердої речовини не спостерігали, то прозорі розчини перемішувалі за допомогою магнітної мішалки при 5 "С протягом ночі і потім випарювали при
КТ. Результати, наведені в Таблиці 12, показали, що утворювалися тільки аморфна речовина або гель.
Таблиця 12
Підсумки експериментів по додаванню антиозчинника для сполуки А у формі вільної основи
Но
Пиклогексан
Дифузія в рідину з парової фази. Експерименти по дифузії в рідину з парової фази проводили для 14 умов (Таблиця 13). У кожний скляний флакон ємністю З мл відважували приблизно по 30 мг вихідної речовини. Додавали відповідний розчинник, одержуючи розчин.
Флакон поміщали в скляний флакон ємністю 20 мл, що містить З мл відповідного антирозчинника, який герметично закривали і витримували при КТ, даючи парам можливість протягом приблизно 11 діб взаємодіяти з розчином. Для проведення ХАРО-аналізу осад витягували. Прозорі розчини переносили для випарювання при КТ.
Таблиця 13
Підсумки експериментів по дифузії в рідину з парової фази для сполуки А у формі вільної основи
Кінцеві результати н-Бутанол у
Аморфна речовина
Ксилол Аморфна речовина
Кумоп Аморфна речовина у Аморфна речовина
МЕК
ІРАс
Аморфна речовина
Аморфна речовина
ТНЕ
Аморфна речовина
Повільне випарювання. Експерименти по повільному випарюванню проводили для 12 умов.
У кожному експерименті в скляний флакон ємністю З мл відважували приблизно по 20 мг вихідної речовини, потім додавали відповідний розчинник або суміш розчинників, одержуючи прозорий розчин. Після цього флакон закривали парафільмом з 3-4 маленькими отворами і зберігали при 4 "С, даючи розчину можливість повільно випарюватися. Як наведено в Таблиці 14, одержували тільки гель.
Таблиця 14
Підсумки експериментів по повільному випарюванню для сполуки А у формі вільної основи
Розчинник, об./о6. Кінцеві результати
МІВК
МТВЕ рСМ/н-гептан (1:1)
ТНЕ/н-гептан (171)
Ацетон/НеО (11
ІРАс/циклогексан (11)
МТВЕ/циклогексан (1:1)
ЕЮН/НО (17
ЕЮН/Н-гептан (11)
В Таблиці 15 узагальнені форми, які одержували в результаті проведення вручну скринінгу, як описано в даній заявці.
Таблиця 15
Поліморфні форми сполуки А 61111111 0підрат7////7777711111111111111111111111ссСсСс
Приклад 16
Визначення характеристик Форми А сполуки В. Форму А сполуки В одержували в масштабі 200 мг шляхом кристалізації, яка відбувається в процесі реакції (геасіїме сгузіайПіайоп), з розчину в ацетоні, що підтверджується даними ХКРО (Фіг. 1). Як показано на Фіг. 2а і Фіг. 260, при проведенні ТА спостерігали зменшення маси приблизно на 7,295 аж до 125"С, а результатом ОС стало виявлення одної ендотерми при 124,3 7С (температура початку розкладання). З використанням "Н ЯМР було показано, що молярне співвідношення становило 0,98 (кислота/вільна основа), і був виявлений ацетон в кількості 5,6 95 (молярне співвідношення до вільної основи становило 0,69). Для подальшого вивчення Форми А проводили експерименти з нагріванням. Не спостерігали ніякої зміни форми після нагрівання Форми А до 90 "С, але після нагрівання до 140 "С відбувалося перетворення зразка в аморфну речовину. Після нагрівання зразка Форми А до 90 "С і раніше спостерігали значну кількість ацетону (4,5 95). Зразок Форми А складався в основному з тонкодисперсних частинок і деякої кількості агрегатів (Фіг. 3). На підставі отриманих даних Форма А сполуки В являє собою сольват з ацетоном, і втрата розчинника відбувається одночасно з плавленням.
Таблиця 16
Репрезентативні піки ХКРО для Форми А сполуки В
Одержання Форми А сполуки В. В скляний флакон ємністю 5 мл відважували приблизно 57,5 мг винної кислоти і додавали 2,0 мл ацетону, одержуючи прозорий розчин. До прозорого розчину кислоти в цьому флаконі ємністю 5 мл додавали 2,0 мл концентрованого розчину сполуки у формі вільної основи в ацетоні (приблизно 100 мг/мл) в молярному співвідношенні 1:1 і перемішували при КТ. Як затравку додавали приблизно 1 мг Форми А сполуки В, і розчин ставав каламутним. Зразок перемішували протягом ночі, після чого проводили вимірювання з використанням ХАР, як описано в даній заявці. Одержана картина була відповідною Формі А сполуки В. Потім суспензію перемішували при КТ протягом ще 24 годин і осад на фільтрі сушили при 50 "С протягом 1,5 г. Одержано 170,4 мг з виходом приблизно 65,3 95.
Приклад 17
Визначення характеристик Форми В сполуки В. Форму В сполуки В одержували в масштабі 200 мг за допомогою реакції кристалізації, що відбувається в процесі, з розчину в ЕТАс, що підтверджується даними ХКРО (Фіг. 4). Як показано на Фіг. 5а і Фіг. 50, при проведенні ТОА спостерігали обмежене зменшення маси приблизно на 1,3 95 аж до 140 "С, а результатом 5 стало виявлення одної ендотерми при 156,7 "С (температура початку розкладання). З використанням "Н ЯМР стехіометричне співвідношення було визначено як 1,08 (кислота/вільна основа), і був виявлений Ес в кількості 1,4 95 (молярне співвідношення до вільної основи становило 0,11). На основі одержаних характеристик Форма В сполуки В являє собою безводну форму.
Характеристики твердого стану вказують на те, що Форма В є по суті кристалічною (ХАР), а результати ТА вказують на наявність невеликої кількості розподіленого по поверхні розчинника, що становить приблизно 2 95 за даними початкового зменшення маси в діапазоні від КТ до 100"С, з початком плавлення приблизно при 163 "С. Початок плавлення після неглибокої ендотерми (випаровування залишкового розчинника) відбувається при 163 "С. На підставі похідної кривої зменшення маси було виявлено дуже ранній початок зменшення маси (2,495 мас./мас.-) аж до 100С, що може бути пов'язано з розподіленим по поверхні розчинником. Загальне зменшення маси, включаючи зменшення при плавленні, становить 3,5 9о (мас./мас.). Було виявлено, що Форма В є злегка гігроскопічною і характеризується
Зо поглинанням вологи, що становить 1,2 9о мас./мас. при КН 90 95 і 25 "С, як показано на профілі сорбції-десорбції води на Фіг. 8. Спектри 790 (Фіг. 6) і "Є ттЯМР (Фіг. 7) додатково вказували на утворення Форми В. Одержані з використанням 5ЕМ (Фіг. За, при 500-кратному зільшенні) і РІ М (Фіг. 90, при 200-кратних збільшеннях) зображення сполуки В показують, що Форма В містить плотні сферичні агрегати.
Таблиця 17
Репрезентативні піки ХКРО для Форми В сполуки В
Попередній аналіз стійкості до зовнішніх впливів Форми В сполуки В. Картини ХАРО для солей сполуки В (фумарату і тартрату) після витримування при 40 "С/КН 75 95 протягом одного місяця у відкритому стані, показали, що дана тверда форма в цих умовах не зазнала змін.
Незважаючи на те, що ніякої кореляції між вмістом епімерів, що змінюються в діапазоні 0,56- 0,72 Фо, і властивостями різних сольових форм в твердому стані не спостерігали, дані ттЯМР,
ХАРО і 050 вказують на можливість отримання суміші форм, існуючих для фумаратних солей, і що регулювання вмісту форм будь-якої з солей вимагало значних подальших зусиль з урахуванням варіабельності в структурних даних і точках плавлення при зміні умов кристалізації. У тартратній солі були відсутні домішки, виявлені в зразку фумаратної солі в кількості 0,18 95, після витримування в умовах 40 "С/КН 75 95 протягом одного місяця.
Аналіз стиснення Форми В сполуки В. На Фіг. 22, Фіг. 23 і Фіг. 24 демонструється вплив стиснення на тартратну Форму В сполуки В. Проводили аналіз брикетів масою 250 мг для чистої
Форми В сполуки В. Дані як ттЯМР, так і ХКРО (Фіг. 23 і Фіг. 22, відповідно) показують, що ця форма залишається незмінною при стисненні. При стисненні спостерігали зменшення часу релаксації "ЗЕ Ті, що зв'вязано з виникненням разупорядкованості, хоча дуже незначної, виходячи із спектрів "Є ттЯМР для підданій стисненню Форми В сполуки В, показаним на Фіг. 23. Значення часів релаксації ""Е Ті включені в Таблицю 18 для вихідної і підданної стисненню
Форми В сполуки В. Як видно на термограмі О5С (Фіг. 24), стиснення не впливало на точку плавлення Форми В сполуки В. Порівняльні ХКРО-дані, отримані до і після витримування в умовах "прискореного старіння" при 30 "С/КН 65 95 і 40 "С/КН 75 95 протягом аж до 6 місяців (у відкритому стані), показали, що Форма В сполуки В залишається незмінною після витримування в цих умовах.
Випробування стабільності методом "прискореного старіння»
Таблиця 18
Часи релаксації "Е Ті для Форми В сполуки В 96 до -125 млн" 214 до -230 млн" вихідний (Підданийстисненню. | 7777/7102 17771711111111117191СсС1С
ХАР зразка післе впливу умов "прискореного старіння" протягом одного місяця. На ХКРО
Форми В сполуки В, витриманої при 40 "С/АН 75 9о протягом одного місяця, показано, що
Форма В сполуки В залишається незміненою в умовах зовнішнього впливу, включаючи
Зо підвищену температуру і вологість.
Одержання Форми В сполуки В. В скляний флакон ємністю 5 мл відважували приблизно 58,0 мг винної кислоти і додавали 2,0 мл ЕІЮАс. Кислота залишалася нерозчиненою. В цей флакон ємністю 5 мл додавали приблизно 2,0 мл концентрованого розчину сполуки в формі вільної основи в ЕІОАс (приблизно 100 мг/мл) в молярному співвідношенні 1:1 і розчин перемішували при КТ. Як затравку додавали приблизно 1 мг Форми В, і розчин залишався прозорим. Розчин перемішували протягом ночі і відбирали зразок для проведення ХКРО. Отримана картина відповідала Формі В сполуки В. Суспензію перемішували при 50 С протягом ще 2 доби.
Суспензію центрифугували і осад на фільтрі сушили при 50 "С протягом 2 г. Одержано 144,5 мг з виходом приблизно 56,1 95.
Приклад 18
Одержання Форми С сполуки В. Форму С одержували в масштабі 200 мг за допомогою реакції кристалізації, що відбувається в процесі, з розчину в ТНЕ, що підтверджується даними
ХЕРО (Фіг. 10). Як показано на Фіг. 11а і Фіг. 116, при проведенні ТОА спостерігали зменшення маси приблизно на 6,8 95 аж до 130 "С, а результатом О5С стало виявлення однієї ендотерми при 118,17С (температура початку розкладання). Стехіометричне співвідношення було визначено як 1,02 (кислота/вільна основа), і був виявлений ТНЕ в кількості 9,7 9.
Одержання Форми С сполуки В. В скляний флакон ємністю З мл поміщали приблизно 56,9 мг винної кислоти і додавали 1,0 мл ТНЕ, одержуючи прозорий розчин. До прозорого розчину кислоти додавали 2,0 мл концентрованого розчину сполуки у формі вільної основи в ТНЕ (приблизно 100 мг/мл) в молярному співвідношенні 1:11 і перемішували при КТ. Як затравку додавали приблизно 1 мг Форми С, і розчин ставав злегка каламутним. Суспензію перемішували протягом ночі і відбирали зразок для проведення ХАРО. Одержана картина була відповідною утворенню Форми С. Суспензію перемішували при КТ протягом ще 24 годин, осад на фільтрі сушили при 50 "С протягом 1,5 години. Суспензію центрифугували для збору твердих речовин. Одержано 161,4 мг з виходом приблизно 62,7 95.
Приклад 19
Одержання Форми 0 полуки В. Зразки Форми О одержували шляхом швидкого випарювання в мМеон/ОосСмМ і суспендування в НгО при КТ, відповідно. Картина ХАРО для Форми О показана на ФІГ. 12. Результати ТИА і 050 для зразка Форми О представлені на Фіг. 1За і Фіг. 1360, відповідно, і демонструють зменьшення маси на 3,5 95 до 150 "С і ендотерму при 73,0 "С перед плавленням/розкладенням при 163,9 "С (температура початку розкладення). Зміну форми з утворенням Форми Е спостерігали після нагрівання Форми О до 150 "С, охолодження до 30 "С в атмосфері азоту і потім витримування в умовах навколишнього середовища. З використанням
Зо ІН ЯМР не було виявлено ніякої значної кількості розчинника МеОН або ОСМ, застосованого в способі отримання, і додатково було визначено, що стехіометричне співвідношення І -винної кислоти до вільної основи становить 1,0. Форма О являє собою гідрат.
Щоб провести оцінку фізичної стабільності Форми О при різних значеннях вологості, збирали дані ЮМ5 для зразка Форми О при 25 "С після врівноваження зразка при вологості, що відповідає умовам навколишнього середовища (КН 80 95). У процесі десорбції при проведенні тестування з використанням ЮМ5 спостерігали плато при переході від КН 20 95 (поглинання вологи 2,255905) до КН 8095 (поглинання вологи 2,72 965), що дозволяє припустити, що дегідратація водної Форми О відбувалася, коли відповідне значення вологості становило менше 20 95. Крім того, оскільки теоретично розрахований вміст води в моногідраті дорівнює 2,6 905, то
Форма 0, отже, може бути моногідратом.
Таблиця 19
Репрезентативні піки ХАРО для Форми О сполуки В
Приклад 20
Одержання Форми Е сполуки В. Форму Е одержували в результаті ОМ5О-опосередкованої кристалізації, додаючи ІРАс у розчин в ОМ5О, і картина її ХАРО показана на Фіг. 14. Криві ТОА і
О5С (фіг. 15а і Фіг. 150, відповідно) показали значне, на 8,3 95, зменьшення маси до 140 С і ендотерму при 126,3 "С перед плавленням/розкладенням при 142,6 "С (температура початку розкладення). Спектр "Н ЯМР показав наявність 0,7 еквівалента ОМ5О (приблизно 9,4 мас. 95), і було відзначено відсутність будь-якої значної кількості ІРАс. Було визначено, що стехіометричне співвідношення І-винної кислоти до вільної основи становить 1,0. Форма Е являє собою сольват в ОМ5О.
Приклад 21
Одержання Форми Е сполуки В. Форму Е одержували шляхом нагрівання зразка Форми О до 150 7С, охолодження до 30 "С в атмосфері азоту і витримування в умовах навколишнього середовища. Картина ХАРО для Форми Е наведена На Фіг. 16. Результати О5С-аналізу (Фіг. 18) показали, що Форма Е була кристалічною з ендотермою при 164,2 "С (температура початку розкладення). З використанням "Н ЯМР було визначено, що стехіометричне співвідношення І - винної кислоти до вільної основи становить 1,0, і не було виявлено ніякого значного сигналу від розчинника.
Таблиця 20
Репрезентативні піки ХКРО для Форми Е сполуки В
Щоб додатково охарактеризувати Форму Р, проводили дослідження Форми ЮО з використанням ХКРО зі змінною температурою (МТ-ХКРО), при цьому температуру підвищували до 150 "С і знижували назад до 30 "С в атмосфері азоту. В таких умовах утворення
Форми Е спостерігали після дегідратації зразка Форми О при підвищених температурах, що вказує на те, що Форма Е являла собою безводну форму.
Щоб провести оцінку фізичної стабільності Форми Е при різних значеннях вологості, збирали дані про динамічну сорбцію парів (0М5) для Форми Е при 25 "С після врівноваження зразка при вологості що відповідає умовам навколишнього середовища (КН 80 95). Спостерігали поглинання вологи, що становить приблизно 1,9 95, аж до КН 80 95, що дозволяє припустити, що
Форма Е є злегка гігроскопічною.
Одержання Форми сі сполуки В. Форму Сіь одержували шляхом повільного упарювання в
МеонН при КТ. Картина ХКРО для Форми С приведена на Фіг. 19. Результати ТОА і 05 представлені на Фіг. 20а і Фіг. 200, відповідно, і на них продемонстровано зменшення маси на 3,3 о до 150 "С і пік плавлення/розкладення при 170,4 "С (температура початку розкладення).
Спектр "Н ЯМР показав наявність Меон в кількості 0,49 еквівалента (що відповідає приблизно 3,0 мас. 95). Було визначено, що стехіометричне співвідношення І-винної кислоти до вільної основи становить 1,0. Форма С являє собою сольват з МеОнН.
Таблиця 21
Репрезентативні піки ХКРО для Форми СО сполуки В
Приклад 22
Скринінг поліморфів І-тартрату. Оцінку розчинності Форми В сполуки В виконували в 20 розчинниках при КТ (Таблиця 22).
У кожний скляний флакон ємністю З мл додавали приблизно по 2 мг твердої речовини.
Потім в ці флакони поступово додавали розчинники, наведені в Таблицях 6-7, до тих пір, поки тверді речовини не розчинялися або загальний об'єм не досягав 1 мл. Результати, наведені в
Таблиці 22, використовували як керівництво для вибору розчинника при скринінгу поліморфів.
Експерименти по скринінгу поліморфів проводили, використовуючи різні методи кристалізації з розчину або методи перетворення в тверду фазу. Використані методи та ідентифіковані кристалічні форми підсумовані у Таблиці 23.
Таблиця 22
Розчинність сполуки В рМ5о 5538,0 6,7«5«20,0 МТВЕ 2 «Зк 2-МетНЕ 2,и1-85-7,0
ЕЮН СРМЕ
МІВК
ЕЮАс
Таблиця 23
Підсумки скринінгу поліморфів
Кількість . . добутітверді форми
Форма В, 0, Е
Перетворення суспензії Форма В, 0, С оПовільневипарюванняд//-/-:/77771711119 |Формаб/////:////Н-ф
Дифузія в тверду речовину з парової 14 Форма В фази
Дифузія в рідину з парової фази дорма В, Форма В-С, Форма
Форма В, 0, Е, С, Вс, Вар
Приклад 23
Додавання антирозчинника. В цілому проводили 14 експериментів з додаванням антирозчинника. У кожному експерименті в скляний флакон ємністю 20 мл відважували приблизно 15 мг Форми В сполуки В, після чого додавали 0,3-1,0 мл відповідного розчинника.
Потім цю суміш перемішувалі на магнітній мішалці зі швидкістю 500 об./хв при КТ, одержуючи прозорий розчин. Після цього у розчин додавали відповідний антирозчинник, викликаючи випадання осаду, або до тих пір, поки загальна кількість антирозчинника не досягала 10,0 мл.
Прозорі розчини переводили в суспензію при 5 "С. Потім, якщо ніякого випадання осаду не відбувалося, розчин переносили для виконання швидкого випаровування при КТ. Для проведення ХКРО-аналізу тверді речовини вилучали. Результати, наведені в Таблиці 24, показали одержання Форм В, О і Е сполуки В.
Таблиця 24
Підсумки експериментів по додаванню антирозчинника
Кінцеві результати
МІВК
ЕЮАс
Меон
Аморфна речовина
Аморфна речовина
НЕ 11111111 |Формав//:///-:: рмМео ях тверду речовину одержували шляхом швидкого випарювання при КТ;
М/А: твердої речовини одержано не було.
Приклад 24
Перетворення суспензії при КТ. Експерименти по перетворенню суспензії проводили при КТ в різних системах розчинників. У кожному експерименті в скляному флаконі ємністю 1,5 мл суспендували приблизно по 20 мг Форми В сполуки В в 0,3 мл відповідного розчинника. Після перемішування суспензії на магнітній мішалці протягом 17 діб при КТ витягували залишені тверді речовини для проведення ХКРО-аналізу. Результати, наведені в Таблиці 25, вказували на одержання Форм В, 0 і с сполуки В.
Таблиця 25
Підсумки експериментів по перетворенню суспензії при КТ
Приклад 25
Перетворення суспензії при підвищених температурах. Експерименти по перетворенню суспензії проводили при 50 "С ії 70 "С в різних системах розчинників. У кожному експерименті в скляному флаконі ємністю 1,5 мл суспендували приблизно 20 мг Форми В сполуки В в 0,3 мл відповідного розчинника. Після перемішування суспензії на магнітній мішалці протягом 17 діб при 50"С і 70"С витягували залишені тверді речовини для проведення ХРАРО-аналізу.
Результати, наведені в Таблиці 26, вказували на одержання Форми В сполуки В.
Таблиця 26
Підсумки експериментів по перетворенню суспензії при підвищених температурах
БО
7
Приклад 26
Повільне випарювання. Експерименти по повільному випарюванню проводили для 9 умов. В кожному експерименті в скляний флакон ємністю З мл відважували приблизно по 15 мг Форми В сполуки В, потім додавали відповідний розчинник або суміш розчинників, одержуючи прозорий розчин. Після цього флакон закривали парафільмом з 3-4 крихітними отворами і зберігали при
КТ, даючи розчину можливість повільно випарюватися. Витягнуті тверді речовини тестували шляхом ХАРО. Як наведено в Таблиці 27, одержували Форму С сполуки В.
Таблиця 27
Підсумки експериментів по повільному випарюванню
Приклад 27
Дифузія в тверду речовину з парової фази. Експерименти по дифузії в тверду речовину з парової фази проводили, використовуючи 11 розчинників. В кожному експерименті відважували приблизно 15 мг Форми В сполуки В во флакон ємністю З мл, який поміщали у флакон ємністю мл, що містить 4 мл відповідного розчинника. Флакон ємністю 20 мл герметично закривали кришкою і витримували при КТ протягом 14 діб, щоб пари розчинника могли взаємодіяти з твердим зразком. Витягнуті тверді речовини тестували шляхом ХАРО. Результати, наведені в
Таблиці 28, вказували на одержання Форми В сполуки В. 20
Таблиця 28
Підсумки експериментів по дифузії в тверду речовину з парової фази
Приклад 28
Дифузія в рідину з парової фази. Проводили дванадцать експериментів по дифузії в рідину з парової фази. В кожному експерименті у флаконі ємністю З мл розчиняли приблизно по 15 мг
Форми В сполуки В в 0,5-1,0 мл відповідного розчинника, одержуючи прозорий розчин. Після цього даний розчин поміщали у флакон ємністю 20 мл, що містить 4 мл відповідного антирозчинника. Флакон ємністю 20 мл герметично закривали кришкою і витримували при КТ, щоо давало парам розчинника можливість взаємодіяти з розчином протягом достатнього проміжка часу. Тверді речовини вилучали для ХАРО-аналізу. Результати, наведені в Таблиці 29, вказували на одержання Форми В сполуки В і суміші Форм В-С(1/8--0.
Таблиця 29
Підсумки експериментів по дифузії в рідину з парової фази
Меон
МБО
Приклад 29
Повільне охолодження. Експерименти по повільному охолодженню проводили в 10 системах розчинників. В кожному експерименті в скляному флаконі ємністю З мл при КТ суспендували приблизно по 20 мг Форми В сполуки В в 1,0 мл відповідного розчинника.
Суспензію переводили у завис при 50 "С, використовуючи магнітну мішалку зі швидкістю 500 об./хв. Зразок врівноважували при 50 "С протягом 2 г і фільтрували, використовуючи нейлонову мембрану з розміром пор 0,45 мкм. Після цього фільтрат повільно охолоджували від 50 "С до 5"С зі швидкістю 0,1 "С/хв. Узагальнені результати вказували на те, що твердої речовини виявлено не було.
Таблиця 30
Підсумки експериментів по повільному охолодженню
Приклад 30
Фазове перетворення. Кристалізація сполуки В з розчинників, таких як етилацетат, етанол, ацетон або їх суміш з водою, може призводити до утворення ще одної з наступних форм: безводної Форми В, безводної Форми Е, Форми О у вигляді моногідрату і Форми А у вигляді сольвату з ацетоном. Картини ХКРО для цих чотирьох твердих форм показані На Фіг. 21. Тому було важливо знати фізичну стабільність цих форм, щоб визначити перспективу повного фазового перетворення і регулювати процес кристалізації для здобуття бажаної форми В. З огляду на безпосередні близькості значень точок плавлення для Форм Е і В (початок при 160- 164 "С для Форми Е у порівнянні з 166-175 С для Форми В) перетворення форм протікало повільно в експериментах з конкурентного перетворення суспензії (сотреїййіме 5іІиггу Бгіддіпу) при КТ, і в результаті одержували суміш обох форм. В результаті були проведені дослідження розчинності в умовах рівноваги для обох форм в етанолі через 17 г при 25, 35 і 50 "С з метою визначення співвідношення їх термодинамічної стабільності.
Було виявлено, що Форма Е має більш високу розчинність при цих трьох температурах, що є підтвердженням більшої термодинамічної стабільності Форми В в діапазоні 25-50 С. Графік
Вант-Гоффа залежності розчинності Форм В і Е від температури показав, що ці дві безводні форми були пов'язані енантіотропно, з температурою переходу приблизно 190. У разі порівняння стабільності гідрату і безводної форми було виявлено, що Форма В залишається стабільною при активності води (ам/) ам/ «0,2 (КТ), вище якої була стабільною Форма О у вигляді гідрату. Однак, в експериментах по перетворенню суспензії було виявлено, що Форма В є кінетично стабільною аж до ам, що дорівнює 0,4 (КТ), протягом аж до 36 діб. Це є підтвердженням того, що хоча критичне значення ам/ для перетворення форми в гідрат є низьким, існує значний кінетичний бар'єр для перетворення Форми В в Форму 0.
Зразки після суспендування і кристалізації. Форма В - Форма А
Готували суміші в співвідношенні 1:11 партій сполуки В, що містять (1) суміш Форми
А/сольвату з ацетоном і Форми В; і (2) Форму В, і додавали в 100 Ф5-ий ацетон і суміші ацетону і води (9095 ацетону, 95, 96, 97, 98 їі 9995 ацетону, об./06.). Зразки суспендували при КТ
Зо протягом 120 г, фільтрували і далі аналізували з використанням ХАРО.
Форма Е
Форму Е суспендували в 100 95-ому етанолі при КТ і 50 "С протягом ночі. В одну з суспензій при КТ вносили затравку Форми В, тоді як в другу затравку не вносили. В суспензію, перемішувану при 50 "С, вносили затравку Форми В. Зразки фільтрували і аналізували шляхом
ХАРО. Зразки Форми Е суспендували окремо при КТ в 100 95-ій 0І воді, суміші 1:1 ацетон/вода і 100 95-ому ацетоні. Суспензії Форми Е в чистих розчинниках витримували при КТ, тоді як розчин
Форми Е готували в суміші 1:1 ацетон:вода, яку таким чином перемішували при 5 "С с метою кристалізації/осадження при охолодженні. Через 24 г всі зразки фільтрували і аналізували за допомогою ХАРО. Форму Е также суспендували в сумішах 95:5 ацетон:вода і 97:3 ацетон:вода при 50 "С протягом 2 г, після чого суспензії охолоджували до КТ, фільтрували і аналізували за допомогою ХАРО. Остаточно, Форму Е перекристалізовували з суміші 95:5 ацетон:вода, в яку було внесено затравку Форми В при 50 "С.
Форма Ю
Форму О суспендували при КТ протягом 48 г в 100 У5-ому етанолі. Після цього зразок фільтрували і аналізували за допомогою ХАРО.
Результати
Розробка калориметричного методу оцінки чистоти. При переході з етанолу на суміш ацетон/вода в якості розчинника для кристалізації відбулося помітне поліпшення чистоти, при цьому вміст олігомерів знизився в середньому на 5 95 (мас./мас.) з одержаним прийнятного виходу. Зміна вмісту олігомерів, а також вихід залежали від складу розчінніків в суспензії.
Збільшення вмісту води покращувало чистоту, але зменшувало вихід. При заданому складі розчинників для точок початку плавлення і вмісту олігомерів во постійно одержували протилежні результати, що вказувало на можливий вплив чистоти на точку плавлення, при цьому при більш високому 95-ому вмісті олігомерів точка плавлення знижується, і навпаки. З огляду на це спостереження кілька партій суспензій, отриманих з суміші ацетон/вода, аналізували з використанням ОС і тестували на предмет вмісту олігомерів з використанням
ЗЕС, і будували криву кореляції. Для всіх цих зразків збирали дані ХКРО, щоб переконатися в їх відповідності Формі В сполуки В. З Використання апроксимації даних експонентою робили оцінки чистоти для декількох партій, в тому числі для зразка в масштабі 20 г і з контролем в ході технологічного процесу (ІРС). Для лінійного наближення між експериментально виміряним і прогнозованим вмістом олігомерів одержували значення В, що дорівнює 0,96. З огляду на, що це були тверді/порошкоподібні зразки з притаманними їм проблемами однорідності, це високе значення Р? забезпечувало впевненість в надійності кореляції між точкою початку плавлення і чистотою.
Форму В сполуки В відповідно одержували з 100 95-ого етанолу (в умовах суспендування або кристалізації). Експерименти проводили і в інших умовах, включаючи умови суспендування або кристалізації з суміші етанол/«вода і умови суспендування в суміші ацетон/вода (295 95 ацетону). Залежно від параметрів умов суспендування або кристалізації одержували кілька інших твердих форм сполуки В, а саме, Форму Е (етанол/вода), Форму А/розчинник ацетон (295 95 ацетону) і суміші Форм А і В або Форм А і Р. В умовах, коли одержували Форму ЕЕ, передбачалося утворення проміжного гідрату (Форми 0), оскільки величини аж в сумішах етанол/вода, використовуваних для цих зразків, значно перевищували 0,2 (КТ), при цьому гідрат є термодинамічно стабільним. У Таблиці 31 показані умови кристалізації разом з отриманими формами. Оскільки в декількох випадках одержувалися суміші форм, то була реалізована
Зо стратегія регулювання форм з метою отримання Форми В в кінцевій твердій фазі.
Таблиця 31
Умови кристалізації і відповідні тверді форми дом Ідентифікована форма
Для партії в умовах СМР (належна виробнича практика) кристалізації: 4 об. суміші 90:10 ацетон/вода, 8 об. ацетону як Форма А - Форма ЕЕ антирозчинника з 1 95 Форми В як затравки
Оскільки система ацетон/вода виявилася найбільш ефективною для видалення олігомерів з сполуки В, то проводили експеримент з конкурентного перетворення суспензії, використовуючи суміші 1:11 двох окремих партій сполук В, одна з яких являла собою здебільшого Форму А з деякою кількістю Форми В, а другою була партія, яку суспендували в сумішах ацетон/вода різного складу при КТ протягом 120 г. Сольват з ацетоном одержували у вигляді стабільної форми в разі вмісту ацетону 295 905, в той час як у випадку вмісту ацетону 90 96 одержували суміш форми В і гідрату Форми 0. Оскільки бажаний рівень ацетону знаходився в діапазоні від 96 до 95 95 (з точки зору рівнів олігомерів), то існувала можливість отримання будь-якої з Форм
А, В або О в результаті заключної кристалізації.
Стратегія регулювання отримання форм: перетворення Форм А і Е з утворенням Форми В.
На Фіг. 2605 показані термограми ЮО5С для Форми А у вигляді сольвату з ацетоном. Перша ендотерма при 124 "С вказує на втрату розчинника і випаровування, в той час як друга ендотерма при 164 "С вказує на плавлення відповідної безводної форми. Дані ХАЕРО підтверджували, що ця безводна форма являє собою Форму В, коли Форму А нагрівали до 152 70. Форму А ресуспендували у 100 95-у етанолі протягом ночі для перетворення в форму В.
Таким чином, був запропонований двостадійний спосіб суспендування для полегшення регулювання утворення форм сполуки В з метою отримання Форми В в тому випадку, якщо на першій стадії суспендування в суміші ацетон/вода утворюється або Форма А, або суміш Форм А і В, в залежності від умов суспендування. Це може гарантувати, що незалежно від зміни форми на першій стадії суспендування, кінневою формою сполуки В буде Форма В, яка буде виділена після другої стадії суспендування.
На відміну від випадку використання сольвату з ацетоном, Форма Е, отримана в результаті кристалізації з суміші 65:35 етанол:вода з затравкою Форми В, демонструвала тільки одну ендотерму плавлення при 162 "С. З огляду на майже ідентичні значення розчинності Форм Е і В в етанолі при 25"С (0,23 мг/мл для Форми В в порівнянні з 0,26 мг/мл для Форми Б), термодинамічно обумовлена рухівна сила для перетворення метастабільної Форми Е в стабільну форму В є незначною, і тому процес перетворення Форми Е в форму В буде повільним, навіть в присутності Форми В як затравки. Незалежно від внесення затравки і температури процес перетворення Форми Е в Форму В протікає повільно, і через 12 годин отримують суміш обох форм.
Щоб сприяти перетворенню Форми Е в Форму В в більш короткі терміни, був вибраний шлях з утворенням сольвату, при цьому Форма Е повинна бути перетворена в Форму В за допомогою утворення сольвату з ацетоном або гідрату, які потім будуть піддані десольватуванню з утворенням Форми В. Форму Е суспендували протягом ночі в чистій воді, ацетоні і суміші 1:1 ацетон:вода без будь-якого внесення затравки. Форма Е залишається незмінною у 100 95-у ацетоні, але перетворюється в гідрат (Форму 0) в присутності води. Коли цей гідрат суспендують в чистому етанолі, виходить суміш Форми О і Форми Е, що вказує на схильність гідрату до десольватації з перетворенням в метастабільну безводну форму. Для Форми БЕ, суспендованої в сумішах 95:5 ацетон: вода і 97:3 ацетон:вода при 50 "С, продемонстровано появу Форми В, але це перетворення є неповним. Після перекристалізації Форми Е з суміші 95:5 ацетон:вода з використанням затравки Форми В при 50 "С спостерігали повне перетворення
Форми Е в Форму В. На Фіг. 25 і Фіг. 26 представлені схематичні зображення перетворення між
Формами А, В, О і Е.
Термодинамічне співвідношення між безводними Формою В і Формою БЕ в умовах
Зо конкуренції при суспендуванні (5ішту сотрешіоп) між безводними Формами В і Е. Щоб визначити термодинамічну стабільність, пов'язану з Формами В і Е, проводили експерименти з конкурентного перетворення суспензії в системі розчинників ацетон/є(ЮОН/ЕОАс при КТ (25-30) і 50С, як зазначено в Таблиці 32. Суміш Форм В і Е в рівному масовому співвідношенні суспендували в насичених розчинах Форми В в суміші ацетон/!ЕЮН/ЕЮАс і потім перемішували на магнітній мішалці при заданій температурі. Після суспендування протягом приблизно 4-11 діб залишені тверді речовини вилучали для визначення характеристик шляхом
ХАРО. Виявляли суміш Форм В і Е, що вказує на повільний перехід між Формами В і Е.
Таблиця 32
Умови конкуренції при суспендуванні для визначення термодинамічного співвідношення між Формою В і Формою Е сполуки В
Форми ВАГ
Форми ВАГ
Форми ВАГ ЕЮН (відбір зразка через 11 діб)
Форми ВАГ
Співвідношення термодинамічної стабільності між безводними Формами В і Е визначали в умовах конкуренції при суспендуванні і за допомогою вимірювання розчинності в умовах рівноваги. В результаті у всіх експериментах по конкуренції при суспендуванні виявляли суміш
Форм В і ЕР, що вказує на повільний перехід між Формами В і Р. Без зв'язку з будь-якою конкретною теорією можна сказати, що низька розчинність Форми В і Форми Е може бути викликана їх низькою розчинністю в досліджуваних розчинниках (ацетон/Е(оН/ЕЮАсС).
Зважаючи на це, для визначення співвідношення їх термодинамічної стабільності вимірювали розчинність в умовах рівноваги (через 17 годин) в ЕЮН при 25 "С, 35 С і 50 "С, відповідно. У порівнянні з Формою В Форма Е демонструвала більш високу розчинність в ЕН при всіх трьох тестованих температурах, що вказує на те, що в діапазоні від 25"С до 50"С Форма В термодинамічно більш стабільна, ніж Форма ЕК.
Співвідношення між безводною формою В і водною формою ЮО в залежності від ам визначали в умовах конкуренції при суспендуванні при різній активності води при КТ. Форму ОЮ виявляли при ах від 0,6 до 0,8 через один тиждень і у воді через 36 діб. Форму В спостерігали виявляли в ЕН (ам «0,2) через один тиждень. Суміш Форм О і В спостерігали виявляли в системах з ам від 0,2 до 0,4 після перемішування при КТ протягом 36 діб. Для подальшого підтвердження співвідношення термодинамічної стабільності між Формою В і Формою О в системах зам 0,2 і 0,4 при КТ визначали їх розчинність в умовах рівноваги (через 24 години) у відповідних умовах. У порівнянні із зразками, де спочатку була присутня Форма В, нижчу розчинність виявляли в зразках, де спочатку була присутня Форма О (наявність кристалічних форм кінцевих, присутніх в обмеженій кількості твердих речовин не перевіряли), в обох системах з ах, що дорівнює 0,2 і 0,4.
Вимірювання розчинності в умовах рівноваги для безводних форм В і ЕР. Для подальшого визначення співвідношення термодинамічної стабільності між Формами В і Р проводили експерименти по вимірюванню розчинності в умовах рівноваги в ЕН при 25 "С, 35"С і 507, відповідно. Докладні методики узагальнені наступним чином: Форми В і Е у вигляді твердих речовин суспендували в 0,4 мл ЕЮН при заданих температурах і перемішувалі на магнітній мішалці протягом 17 г (750 об./хв). Після центрифугування визначали в фільтраті концентрацію і, використовуючи НРІС, чистоту цих форм у вигляді вільної основи. Кристалічну форму залишених твердих речовин перевіряли за допомогою ХКРО.
У порівнянні з Формою В Форма Е показала більш високу розчинність при 25 "С, 35 С і 50"С в ЕЮН (Таблиця 33). Згідно з результатами ХЕРО, після тестування розчинності ніякої зміни форми не спостерігали, що вказує на те, що Форма В цілком ймовірно є термодинамічно більш стабільною, ніж Форма Е в діапазоні температур від 25 "С до 50 "С.
Таблиця 33
Підсумки вимірювання розчинності в ЕН в умовах рівноваги для Форми В і Форми Е
Визначення критичного значення активності води для співвідношення Форм В і О. Щоб визначити критичне значення активності води для співвідношення безводної Форми В і водної
Форми О, проводили експерименти по конкуренції при суспендуванні в умовах з різною активністю води при КТ, як зазначено в Таблиці 34. Суміш форм В і О в рівному масовому співвідношенні суспендували в насичених розчинах Форми В в суміші ЕЮН-вода (з різними значеннями ак) і потім перемішувалі на магнітній мішалці при КТ. Після суспендування протягом приблизно 7-36 діб залишені тверді речовини вилучали для визначення характеристик за допомогою ХВРО.
Таблиця 34
Підсумки експериментів по конкуренції при суспендуванні для Форми В і Форми О в умовах з різними значеннями ам
Форми ВО
Форму О виявляли при ам 0,6 і 0,8 після суспендування протягом одного тижня і у воді через 36 діб. Форму В виявляли в ЕН після суспендування протягом одного тижня. Суміш Форм 0 і
В виявляли в системах з ах 0,2 і 0,4 після перемішування при КТ протягом 36 діб.
Вимірювання розчинності Форм В ї О. Для подальшого підтвердження співвідношення термодинамічної стабільності між Формою В і Формою О в умовах з ам 0,2 і 0,4 при КТ визначали розчинність в умовах рівноваги, наведених в Таблиці 35.
Таблиця 35
Підсумки вимірювання розчинності в умовах рівноваги для Форм В і О в системах з ах-0,2/0,4 .
Безводну Форму В і водну Форму Ю у вигляді твердих речовин суспендували в 0,5 мл цільової системи розчинників (аш-0,2/0,4), відповідно, і перемішували на магнітній мішалці протягом 24 г (750 об./хв). Суспензію фільтрували і в фільтраті визначали концентрацію цих форм у вигляді вільної основи. Нижчу розчинність спостерігали в разі зразків, де спочатку була присутня Форма 0. Водна Форма О виявляється термодинамічно більш стабільною, ніж безводна форма В, коли аж 2 0,2 при КТ (25:53 "С).
Приклад 31
Форма М у вигляді малонату
Після скринінга одержували один варіант у вигляді малонату з низьким ступенем кристалічності, Форму М у вигляді малонату. Картина ХКРО для неї показана на Фіг. 30. При проведенні ТОА спостерігали зменшення маси на 4,1 95 аж до 110 "С, а результатом О5С стало виявлення декількох ендотерм (Фіг. 31). З використанням "НН ЯМР стехіометричне співвідношення було визначено як 0,50 (кислота/вільна основа), і був виявлений ТНЕ в кількості 6.2 96 (молярне співвідношення до вільної основи становило 0,58). Оскільки спостерігається кілька ендотерм і значна кількість ТНЕ, то Форма М у вигляді малонату являє собою сольват з
ТНЕ, але ніякого подальшого визначення характеристик не проводили через низький ступінь її кристалічності.
Приклад 32
Форма 1 у вигляді фумарату
Зо Після скринінга одержували один кристалічний варіант у вигляді фумарату, Форму 1 у вигляді фумарата. При проведенні ТОА спостерігали зменшення маси на 0,9 95 аж до 150 С, а результатом ОС (Фіг. 28) стало виявлення одного ендотермічного піку плавлення при 164,3 "С (температура початку розкладання). З використанням "Н ЯМР стехіометричне співвідношення було визначено як 0,88 (кислота/вільна основа), і був виявлений ЕїОАс в кількості 1,5 95 (молярне співвідношення до вільної основи становило 0,11).
Одержання Форми 1 у вигляді фумарату. В скляний флакон ємністю 5 мл відкладали приблизно 44,7 мг фумарової кислоти і додавали 2,0 мл Ес. Кислота не розчинялася. В цей флакон ємністю 5 мл додавали приблизно 2,0 мл концентрованого розчину сполуки в формі вільної основи в ЕІОАс (приблизно 100 мг/мл) в молярному співвідношенні 1:1 і перемішували при КТ. Як затравку додавали приблизно З мг Форми 1 у вигляді фумарату, і розчин ставав каламутним. Суспензію перемішували протягом ночі і відбирали зразок для ХАРО-аналізу (фіг. 27) з одержанням картини, що відповідає Формі 1 у вигляді фумарату. Суспензію перемішували при 50 "С протягом ще З діб для підвищення ступіні кристалічності, потім центрифугували. Осад на фільтрі сушили при 50 "С протягом 4 г. Одержано 186,6 мг з виходом приблизно 76,2 95.
Таблиця 6
Репрезентативні піки ХКРО для Форми 1 сполуки С
Таблиця 7
Репрезентативні піки ХКРО для Форми 2 сполуки С
Резюме. Сполуку А в формі вільної основи ідентифікували як аморфну тверду форму зі зменшенням маси «0,5 95 до розкладання і з точкою плавлення, що становить приблизно 87 "С.
Її гігроскопічність при ВН 95 965 становила «1 95, і вона характеризувалася вмістом епімерів «1 95. Розчинність її при 37 "С становила приблизно 6,6 мг/мл. Картина ХЕРО для цієї аморфної форми наведена на Фіг. 32. Форма 1 сполуки С являла собою кристалічну речовину зі зменшенням маси «0,5 95 до розкладення і з точкою плавлення, що становить приблизно 165- 174 "С. Залежно від розчинника одержували декілька форм сполуки С. Їх гігроскопічність при
ВН 95 95 становила «1,5 90, і вони характеризувалися вмістом епімерів «1 95. Розчинність їх при 37 "С становила приблизно 6,6 мг/мл. Форма В сполуки В являла собою кристалічну речовину зі зменшенням маси «0,595 до розкладення і з точкою плавлення, що становить приблизно 168 "С. У безводній формі В була представлена єдина форма. Її гігроскопічність при ВЕН 95 95 становила «1 95, і вона характеризувалася вмістом епімерів «2,5 95. Розчинність її при 377 становила приблизно 5,9 мг/мл. Було виявлено, що безводна форма сполуки В, Форма В, є стабільною чистою кристалічною формою, що володіє властивостями, більш сприятливими, ніж властивості форм 0, Е і Е, описані в даній заявці.
Приклад 33
Оцінка безпеки, фармакокінетики та активності сполуки В. Рак молочної залози являє собою рак, що найбільш часто зустрічається, який діагностується у жінок, із загальною захворюваністю, за оцінками складової 1,67 мільйона нових випадків, зареєстрованих в 2012 році (Еепау вї а!., 2013). На рак молочної залози припадає приблизно 15 95 (приблизно 522000 випадків) від усіх випадків смертей від раку.
Приблизно у 80 95 всіх випадків раку молочної залози експресується фактор - рецептор естрогену (ЕК), і в переважній більшості з них зростання і прогресування пухлин залежать від
ЕК. Модулювання активності і/або синтезу естрогенів є основою терапевтичних підходів при лікуванні жінок з ЕК-позитивним на рак молочної залози. Однак, незважаючи на ефективність доступних засобів ендокринної терапії, таких як антагоністи ЕК (наприклад, тамоксифен), інгібітори ароматази (наприклад, анастозол, летрозол і екземестан) і повні антагоністи/супресори ЕК (наприклад, фулвестрант), у багатьох пацієнтів в кінцевому підсумку виникає рецидив або розвивається стійкість до цих агентів, і тому потрібне проведення подальшого лікування для оптимального контролю захворювання.
Зо Незважаючи на виникнення несприйнятливості до інгібіторів ароматази або тамоксифену, зростання і виживання резистентних пухлинних клітин залишаються залежними від передачі сигналу за участю ЕК; з огляду на це пацієнти з ЕК-позитивним на рак молочної залози як і раніше можуть відповідати на ендокринну терапію другої або третьої лінії після проведення попередньої терапії (Оі І ео еї аї!., 2010 року; Вазеїда еї аї., 2012). З'являється все більше доказів того, що в разі стійкості до ендокринної терапії ЕК може брати участь у передачі сигналу ліганд- незалежним чином за допомогою використання вхідних сигналів для інших сигнальних шляхів (Мійег еї аїІ., 2010 року; Мап Тіпе еї аї., 2011). Без зв'язку з будь-якою конкретною теорією відзначимо, що агент з подвійним механізмом дії (антагонізмом відносно ЕК плюс деградацією
ЕК) має можливість напрямку впливати як на ліганд-залежну, так і на ліганд-незалежну ЕК- опосередковану передачу сигналу і, отже, покращувати результати лікування на пізніх стадіях
ЕВ-позитивного раку молочної залози. Крім того, в недавніх дослідженнях ідентифіковані мутації в гені Е5КІ (тобто гені, який кодує ЕКа), що зачіпають ліганд-зв'язуючий домен (І ВО) в
ЕК (Зедаї! і Юомузей, 2014 року). У доклінічних моделях показано, що мутантний ЕК може керувати транскрипцією і проліферацією за відсутності естрогену, що є підтвердженням можливості мутантних за ВО форм ЕК брати участь в опосередкуванні клінічної стійкості до деяких видів ендокринної терапії (Гі еї аїІ., 2013; Кобіпзоп еї аїЇ.,, 2013; Тоу еї аї., 2013).
Антагоністи ЕК, ефективні відносно цих ліганд-незалежних, конститутивно активних мутантних форм ЕК-рецепторів, можуть володіти значною терапевтичною перевагою.
Таким чином, існує потреба в нових ЕК-спрямованих видах терапії, що характеризуються підвищеною протипухлинною активністю, для подальшого уповільнення прогресування захворювання і/або подолання стійкості до доступних в даний час засобів ендокринної терапії і в кінцевому підсумку для збільшення тривалості життя жінок з ЕК-позитивним на рак молочної залози.
Сполука В являє собою сильнодіючий, низькомолекулярний терапевтичний агент, який володіє біодоступністю при пероральному введенні, що розробляється для лікування пацієнтів з
ЕВ-позитивним на рак молочної залози. Запропонована в даному винаході сполука В, в тому числі її тверді форми (наприклад, Форма В), являють собою стабільні сполуки з сприятливими для продовження фармацевтичних розробок властивостями. Без зв'язку з будь-якою конкретною теорією відзначимо, що сполука В, мабуть, проявляє антагоністичну дію відносно бо ефектів, що надаються естрогенами, шляхом конкурентного зв'язування з ВО в ЕК як дикого типу, так і в його мутантних формах, з ефективністю, що відповідає наномолярній концентрації.
Без зв'язку з будь-якою конкретною теорією відзначимо, що після зв'язування сполука В індукує перехід ВО ЕК в неактивну конформацію, що випливає з результатів вимірювань по заміщенню коактиваторних пептидів. Без зв'язку з будь-якою конкретною теорією відзначимо, що крім того що у сполуки В прямих антагоністичних властивостей, механізм її дії полягає в зниженні рівнів білка ЕКа за рахунок опосередкованої протеасомами деградації. Гіпотетично передбачається, що деградація ЕК робить можливим повне придушення ЕК-опосередкованої передачі сигналу, що не досягається при застосуванні ЕК-спрямованих терапевтичних засобів першого покоління, таких як тамоксифен, які проявляють частково агоністичну дію. Сполука В ефективно інгібує проліферацію багатьох клітинних ліній ЕК-позитивного раку молочної залози іп міго, включаючи клітини, сконструйовані для експресії клінічно релевантних мутантних форм
ЕВ.
У разі іп мімо сполука В демонструвала дозозалежну протипухлинну активність в моделях ксенотрансплантата ЕК-позитивного раку молочної залози, в тому числі в моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта, що несе мутацію в ЕБКІ1 (ЕК.У5375). Було виявлено, що ефективний діапазон доз становив 0,1-10 мг/кг/добу, і всі дози переносилися добре. Фулвестрант, при введенні відповідно до клінічно релевантної схеми введення, був менш ефективний, ніж сполука В, при оцінюванні в моделях ксенотрансплантата. Таким чином, в доклінічних дослідженнях для сполуки В продемонстрована надійна активність на моделях
ЕВ-позитивного раку молочної залози в разі захворювання з залученням гена Е5К1 дикого типу і мутантних форм ЕН.
Приклад 34
Аналіз ефективності сполуки В іп мйго та іп мімо. Сполука В демонструє більш повну деградацію ЕК і супресію ЕК-опосередкованого шляху в порівнянні як з 5300-0927, так і з СМОС- 0810. Крім того, сполука В має поліпшені властивості з точки зору метаболізму і фармакокінетики лікарських засобів (ОМРК) в порівнянні як з 6ОС-0927, так і з 50С-0810, що обумовлює таку ж ефективність іп мімо, як і у 560С-0927, але при введенні в 100 разів менших дозах (наприклад, в дозі 1 мг або 10 мг"). (Див. Фіг. 34 і фіг. 35).
Фармакокінетика і метаболізм. Після одноразового внутрішньовенного (в.в.) введення
Зо щурам, собакам і мавпам було виявлено, що сполука В характеризується кліренсом в ступені від низького до помірного, великим об'ємом розподілу і кінцевим періодом напіввиведення 7-24 години. У разі щурів і собак біодоступність при пероральному введенні була помірною (41 95 - 55 95), а в разі мавп низькою (17 95). Дані іп міго показали, що зв'язування сполуки В з білками плазми крові є сильним серед усіх видів, змінюючись від 98 95 до 99 95 зв'язування.
Експерименти по ідентифікації метаболітів іп мійго показали, що глюкуронізація, опосередкована ізоформою ТА4 УДФ(уридиндифосфат)-глюкуронозилтрансферази (ШОСТА), є основним шляхом метаболізму сполуки В іп міо. Внесок ізоформ сімейства цитохрому Р450 (СУР450) був незначним і включав внесок як СУРЗАЯ4, так і СУР2С9. Дослідження інгібування
СМР іп мійго в мікросомах печінки людини і дослідження індукції в гепатоцитах людини підтвердили наявність можливості міжлікарських взаємодій в ступені від низького до помірного.
Сполука В безпосередньо інгібувала СУРЗАЯ4, при цьому значення концентрацій, що викликають 50 9о-е інгібування (ІСво), становили 6,5 мкМ (1-гідроксилування мідазоламу) і 26 мкм (6рД- гідроксилування тестостерону); значення ІСзво в разі інгібування СУР2Вб і СУР2СО8 становили 13
МКМ ї 21 мкМ, відповідно. Сполука В демонструвала слабке метаболізм-залежне інгібування
СУР2О9.
Токсикологія. Для характеристики профілю безпеки сполуки В в доклінічних випробуваннях проводили чотиритижневі, відповідні стандартам належної лабораторної практики (С1ІР), дослідження токсичності при повторному пероральному введенні самкам щурів і мавп спільно з комплексними оцінками неврологічної (у щурів, мавп), дихальної (у мавп) і серцево судинної (у мавп) функцій.
Досліджені переносимості сполуки В проводили на щурах при типових рівнях доз (10, З0 і 100 мг/кг) з виявленням небажаних ефектів, в більшості випадків пов'язаних з нирками і печінкою, при дозі 100 мг/кг. У дослідженні на мавпах (20, 60 і 200 мг/кг) максимальною переносимою дозою (МТО) вважалася доза 60 мг/кг, оскільки висока доза 200 мг/кг виявилася неприпустимою. Несприятливі ефекти спостерігали в основному при високому рівні доз, що становить 200 мг/кг, їі непереносимість пов'язували з пошкодженням і виснаженням нирок і печінки.
Як у випадку щурів, так і мавп спостерігали дозозалежний асоційований з прийомом лікарських засобів фосфоліпідоз (РІ 0) у багатьох органах з вмістом, що перевищував очікувані 60 при введенні відповідної фази І початкової дози для людини (щонаймени в 44 рази і 6 разів на підставі площі під кривою (АОС) залежності концентрації від часу, відповідно), при цьому несприятливі відносно органів ефекти обмежувалися дією на нирки і печінку. При введенні щурам дози 10 мг/кг (18-кратний фактор перевищення вмісту) РІО не спостерігалося, але число випадків його виникнення та їх тяжкість зростали для доз від 30 до 100 мг/кг. У мавп дозосприятливий РІО мав місце при всіх дозах, але був обмежений мінімальними змінами в легені при дозі 20 мг/кг (б-кратний фактор перевищення вмісту). Такі значення кратності перевищення вмісту підтверджують, що ризик РІ О-асоційованої токсичності для людей при прийомі початкової дози, що відповідає фазі І, є низьким.
Можливість перенесення зв'язаних з РІО результатів доклінічних досліджень на пацієнтів не є надійною, але може бути обгрунтована (Кеазог еї аї., 2006). Для таких лікарських засобів, як тамоксифен і палбоцикліб, що не продемонстровано будь-яких зв'язаних із застосуванням в клініці побоювань, незважаючи на їх дані, що відносяться до РІО, отримані в доклінічних дослідженнях. І хоча при введенні сполуки В відзначали зв'язок з РІО в багатьох тканинах як у випадку щурів, так і мавп, в цих дослідженнях із застосуванням оптичної мікроскопії доказів залучення в цей процес таких важливих органів, як серце або очі, і нейронів, виявлено не було (Спатал ої ві, 2009).
Після 28-добового перорального введення щурам і мавпам збільшення вмісту сполуки В в системному кровотоці було пропорційно дозі. З урахуванням характеру та оборотності клінічних ознак, клінічної патології і даних гістопатології високотоксична доза для 10 95 тварин (5ТОч0) у випадку щурів була визначена як 100 мг/кг, з відповідними значеннями максимальної концентрації в плазмі крові (Стах) і АОС для інтервала від 0 до 24 годин (АОСо-г4), що складають 6560 нг/мл і 143000 нг »" г/мл, відповідно. У разі мавп найвища безпечна токсична доза була визначена як 60 мг/кг/доба, з відповідними значеннями Стах ії АОСо-га4, що складають 841 нг/мл і 16200 нг» г/мл, відповідно, на основі клінічних ознак і показників смертності, які відзначаються в разі дози 200 мг/кг/доба.
Таким чином, результати завершених в даний час доклінічних фармакологічних досліджень токсичності та безпеки характеризують сполуку В як надійну в плані профілю токсичності і обгрунтовують її введення раковим пацієнтам в фазі І випробування.
Введення сполуки В як монотерапії окремо взятим агентом. У доклінічних дослідженнях для
Зо сполуки В продемонстрована надійна активність на моделях ЕК-позитивного раку молочної залози в разі захворювання з залученням гена Е5БКІ дикого типу і мутантних форм ЕК.
Безпеку, фармакокінетичну (ФК), фармакодинамічну (ФД) активність і попередню протипухлинну активність сполуки В як окремо взятого агента аналізували в фазі Іа/р багатоцентрового відкритого дослідження на пацієнтах з локально поширеним або метастатичним ЕК-позитивним на рак молочної залози. Пацієнтів включали в випробування на етапі підвищення дози з подальшою участю на етапі розширення. В ході підвищення дози окремо взятого агента проводили оцінку груп при зростаючих рівнях доз з метою визначення МТО або максимальної дози, що вводиться (МАВ).
Після встановлення значень МТО або МАО для окремо взятого агента у випробування може бути включена "група підвищення дози", яка отримує лікування сполукою В (в дозах, рівних або нижче МТО або МАбБ) або сполукою В в комбінації з палбоциклібом. Крім того, пацієнти будуть включені в випробування на етапі розширення і будуть отримувати лікування, в дозах, рівних або нижче МТО або МАО для окремо взятого агента, окремо взятою сполукою В або в кмбінації з палбоциклібом і/або агоністом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону ((НЕН). Розширення дози для окремо взятого агента можна оцінювати за двома різними рівнями доз для сполуки В разом з агоністом І НЕН і без нього.
Моніторинг стану пацієнтів на предмет небажаних явищ проводили під час вікна оцінки дозолімітуючої токсичності (ОТ), визначеного як проміжок часу від -7-ої до 28-ої діб циклу 1 (в групах з окремо взятим агентом). Для оцінки ОТ ступінь токсичності класифікували відповідно до Стандартних термінологічних критеріїв небажаних явищ Національного інституту раку, версією 4.0 (МСІ СТСАЕ ма4.0).
Пацієнти були включені у випробування на етапі підвищення дози сполуки В як окремо взятого агента, що складається з періоду скринінгу, вступного періоду ФК дослідження, періоду лікування і періоду подальшого спостереження безпеки. До безперервного кожнодобового введення приступали під час періоду лікування, який починається з 1-0ої доби циклу 1.
Початкова доза сполуки В як окремо взятого агента становила 10 мг, та її вводили в рот пацієнтам в першій групі безперервно протягом 28-добових циклів. Для кожної наступної групи буде проведено підвищення дози аж до 200 95 від рівня попередньої дози, поки не будуть виявлені проблеми, пов'язані з безпекою (тобто або буде відзначена ОТ, або буде виявлено бо будь-який пацієнт з клінічно значною токсичністю ступеня 2 2, або профіль загальних небажаних явищ не буде відповідати 200 95-им приростам). Після виявлення проблем, пов'язаних з безпекою, підвищення дози не перевищуватиме 100 95-их збільшень.
Сполука В має період напіввиведення приблизно 40 годин. Як зазначено вище, вміст сполуки В підвищувався паралельно зі збільшенням дози від 10 до 30 мг з нормальною мінливістю.
Лікування шести пацієнтів починали з введення початкової дози, що становить 10 мг 00, протягом 28-добових циклів, як описано в даній заявці. Як зазначено в наведеній нижче таблиці 38, всі пацієнти, які одержували лікування з РЕЕ5-РЕТ-скануванням, мали якісно практично повні (МС) або повні відповіді (СК). У пацієнтів, що отримували лікування, не виявлено випадків ОІ т, серйозних небажаних явищ (ЗАЕ), небажаних явищ особливого значення (АЕб5І) або клінічно значних зафіксованих в лабораторії порушень. Усі відповідні небажані явища (АЕ) представляли собою явища 1-го ступеня або 2-го ступеня.
Таблиця 38
Відповідь пацієнтів на лікування сполукою В . Базова (ВІ) хвороба (сума . .
Легеня, печінка, лімфатичні вузли
Вб | 2-ВЕ(ЗОм3) | 2(активн) |ІМ,кіста(в7мм) 7 |ЇМА
ВЗ | 2(30м) | 62(РО) |Печінна(Зомм)ї////:/:/:// С |1РОЇГГ/:
АТ | 10б0м) | 64(РО) )|Тількикіста(мм) --:/ О|ЇРО З
МА означає оцінюванню не підлягає; ММ означає не піддається кількісному оцінюванню; РО означає прогресування захворювання; 5ЮО означає стабільне захворювання; СРО означає прогресування захворювання в клініці; иРК означає непідтверджену часткову відповідь.
Одному пацієнту, що піддавався лікуванню, був поставлений діагноз ЕН-РА-- раку молочної залози (РА означає рецептор прогестерону). Раніше, перед включенням в лікування і лікуванням, цей пацієнт переніс операцію і лікування протираковими засобами, в тому числі терапію із застосуванням селективних модуляторів рецепторів естрогенів (5ЕВМ) і терапію із застосуванням АЇ. Пацієнт отримував лікування сполукою В в дозі 10 мг і показав відповідь на лікування після закінчення З циклів, вказаний на Фіг. Зба і Фіг. 360.
Іншому пацієнту був поставлений діагноз ранньої стадії позитивного по рецептору гормону (НА-) раку молочної залози, і до цього він піддавався хірургічному втручанню і лікуванню протираковими агентами, включаючи цитотоксичні засоби, інгібітори СОКА/б і АІ. Цей пацієнт отримував лікування сполукою В в дозі 10 мг і показав відповідь на лікування після закінчення З циклів, вказаний на Фіг. 37а і Фіг. 370, після включення в випробування відповідно до даного винаходу в березні 2018 року з призначенням дози 10 мг.
Зо Пацієнти, хто отримав лікування, в даний час демонструють хорошу переносимість сполуки
В, введеної в дозах 10 мг і ЗО мг, і мають АЕ тільки 1-й і 2-й ступінь. Як правило, вміст сполуки В в плазмі крові зростав паралельно зі збільшенням доз від 10 до 30 мг після одноразового введення. Вміст в стаціонарному стані, мабуть, зростає в більшій мірі в порівнянні з пропорційним збільшенням дози від 10 мг до 30 мг. Передбачуваний період напіввиведення, що становить приблизно 40 годин, дозволяє здійснювати дозування один раз на добу.
У цьому представленому в письмовому вигляді описі використовуються приклади для розкриття винаходу, в тому числі його переважний варіант, а також для того, щоб дати можливість будь-якому фахівцю в даній області техніки застосувати винахід на практиці,
включаючи створення і використання будь-яких пристроїв або систем і виконання будь-яких включених методів. Патентоспроможний обсяг винаходу визначається формулою винаходу і може включати інші приклади, які зустрічаються фахівцям в даній області. Мається на увазі, що такі інші приклади включені в обсяг формули винаходу, якщо вони мають структурні елементи, які не відрізняються від буквального формулювання формули винаходу, або якщо вони включають еквівалентні структурні елементи з несуттєвими відмінностями від буквальних формулювань формули винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» СЕМЕМТЕСН, ІМС. «129» ТВЕРДІ ФОРМИ 3-((1К,3К)-1- (2, 6-ДИФТОР -4- ( (1- (3-ФТОРПРОПІЛ) АЗЕТИДИН- 3- ІЛ)АМІНО )ФЕНІЛ) - 3-МЕТИЛ-1, 3,4, 9-ТЕТРАГІДРО-2Н-ПІРИДОЇ З, 4-В|1ІНДОЛ-2 -ІЛ) -2,, 2-ДИФТОРПРОПАН- 1- ОЛУ І СПОСОБИ
ОДЕРЖАННЯ КОНДЕНСОВАНИХ ТРИЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК, ЩО МІСТЯТЬ ЗАМІЩЕНЕ ФЕНІЛЬНЕ АБО ПІРИДИНІЛЬНЕ
УГРУПОВАННЯ, В ТОМУ ЧИСЛІ СПОСОБИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ «130» РЗавО7-МО «140» «1415 «150» 62/719,896 «1515» 2018-08-20 «150» 62/687,930 «151» 2018-06-21 «160» 4
Зо «170» РасепсІп мегзхіоп 3.5 «2105 1 «211» 457 «2125 ПРТ «213» Штучна послідовність «2205» «221» джерело «223» /примітка - «опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид» «46005 1
Меє Ге Гуз А5п Азр біп Гей Азр біп Тгр Ар Аге Ар Ап Рпе Ріпе 1 5 16 15
Ні5 Рго б5ег Тиг Ні Гей АТа б1п Ніб5 АТїа Аге б1у б1іи 5ег А1а Ап 20 25 зе
Агв Ма1 ІІе Гу5х Тиг АТїа 5ег о01у Маї Рпе І1е бІ1и А5р Агре Азр 01У 35 40 45
Тиг Гуз Ге Гей Азр А1а Рпе АТїа б1у Ге Рпе Су5 Маї Азп Ма1 с1у 50 55 во
Туг б1у Агр б1п б1и Те ДІіа с1и А1а Іе А1а А5р б1п А1а Аге би 65 706 75 80
Гей АТїа Туг Туг Ніб5 5ег Рпе Маї б1у Ні5 б1у Тиг б1и А1їа 5ег Пе 85 з30 95
Тис Гей АТа Гуз Меї І1е Ге Ар Аге АТа Рго ух Ап Меї 5ег Гу 1860 185 116
Ммаї Туг Рпе с1у Ге с1у б1у б5ег Азр А1їа Ап біи Тиг Ап Маї Гуз 115 1206 125
Гей Те Тгр Туг Туг Азп Азп ІІе Ге 01у Аге Рго о1и Гу Гуз Гуз бо 130 135 140
Іе Пе 5ег Аге Тгр Аг б1у Туг Ні5 б1у бег б1у Ге Ма1 Тиг с1Уу 145 156 155 160 б5ег Ге Тиг б1у Ге бІи Ге Рпе Ні Гу5 Гуз Рпе Ар Геи Рго Маї 165 1706 175 65 бі б1п Маї Те ніх Тпг б1и АТа Рго Туг Туг Рпе Аге Аге б1и Азр
180 185 198
Гей Азп б1п Тиг бій бі б1й Рпе Маї А1ї1а Ні5 Сух5 Ма! АІ1а с01и Ге 195 280 2085 бі АТїа Гей І1е бІ1и Аге біи б1у АТа Азр Тиг Те А1а Аїа Рпе Пе 216 215 220 с1у 01 Рго І1е Ге б1у с1у б1у о01у Те Маї Рго Рго Рго А1а (1у 225 230 235 240
Туг Тер 61 АТї1а І1е б1п Тиг Маї Ге Ап Гуз Ні Ар І1е Геи Ге 245 250 255
Ммаї А1а Азр б1и Маї Маї Тиг б1у Рпе с1у Аге Ге б1у Тпг Меє Рпе 260 265 276 со1у бег Азр Ні5 Туг 01у Гей бІи Рго Азр Те Те Тпг Пе А1а Гу 275 280 285 о1у Ге ТИг б5ег А1а Туг АТа Рго Ге бег б1у бег І1е Маї 5ег А5р 290 295 зе
Гуз Маї Тгр Гуз Ма! Ге б1и б1п с1у Тиг Азр б1и Азп о01у Рго Пе за5 319 315 320 сб1у Ніб5 с1у Тер Тиг Туг бег Аїа Ні5 Рго І1е с1у А1а Аїа А1а (1у 325 330 335
Ммаї А1а Азп Гей Гу5х Ге Ге Азр 61 Ге А5зп Ге Маї 5ег Азп АІТа за0 345 350 с1у б1и Маї с1у А1ї1а Туг Ге Азп АТїа ТиИг Мет Аїа 01и АІа Геи 5ег 355 зво 365 б1іп Ні5 А1ї1а А5п Маї б1у Азр Маї Аге б1у б1и с1у Ге Геи Су АІа 370 375 зво
Ммаї бій Рпе Маї Гу5 Ар Аге А5р бег Аге ТиИг Ре Рпе Азр АІТа А1Та 385 390 395 дев
Азр Гуз Іе о01у Рго б1п І1е 5ег АІа Гу Гей Гей с1и б1п Ар Гу 405 416 415
Зо І1е Пе АІа Аг» А1а Меї Рго б1п с1у Ар І1е Ге с1у Рпе А1а Рго 420 425 430
Рго Рпе Суб Ге Тпг Аг АТа б1и А1а Азр б1п Маї Ма1ї сб1и с1у Тиг 435 дда 445
Гей Аг А1а Маї Гу А1а Маї Гей с1у 450 455 «210» 2 «211» 457 «2125 ПРТ «213» Штучна послідовність «2205» «221» джерело «223» /примітка - «опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид» «4060» 2
Меє Ге Гуз А5п Азр біп Гей Азр біп Тгр Ар Аге Ар Ап Рпе Ріпе 1 5 16 15
Ніб5 Рго бег Тиг Ні Гей Аїа б1п Ні5 АТїа Аг о1у бІи 5ег ДІа Ап 20 25 зе
Агв Ма1 ІІе Гу5х Тиг АТїа 5ег о01у Маї Рпе І1е бІ1и А5р Агре Азр 01У 35 40 45
Тиг Гуз Ге Гей Азр А1а Рпе АТїа б1у Ге Тгр Су5 Маї Азп Ма1 с1у 50 55 во
Туг 1у Аге б1іп б1и І1е Аїа б1и А1а І1е АІТа Аз5р б1п А1а Аг Си 65 706 75 80
Гей АТїа Туг Туг Ніб5 5ег Рпе Маї б1у Ні5 б1у Тиг б1и А1їа 5ег Пе 85 з30 95
Тиг Гей АТа ух Мет Те Ге Азр Аге АТа Рго Гу5 Азп Меї 5ег Гуз бо 1860 185 116
Ммаї Туг Рпе с1у Ге с1у б1у б5ег Азр А1їа Ап біи Тиг Ап Маї Гуз 115 1206 125
Гей Те Тгр Туг Туг Азп Азп ІІе Ге 01у Аге Рго о1и Гу Гуз Гуз 130 135 140 65 І1е Пе б5ег Аге Тгр Аг о1у Туг Ніб5 01у 5ег с1у Ге Ма1 Тиг (1у 145 156 155 160 б5ег Ге Тиг б1у Ге бІи Ге Рпе Ні Гу5 Гуз Рпе Ар Геи Рго Маї 165 1706 175 бі б1п Маї І1е Ні5 Тпг 61 АТа Рго Туг Туг Рпе Аге Аге б1и А5р 180 185 198
Гей Азп біп Тиг 01 б1и б1й Рпе Маї А1а Ні Су5 Маї А1а о1и Геи 195 280 2085 бі АТїа Гей І1е бІ1и Аге біи б1у АТа Азр Тиг Те А1а Аїа Рпе Пе 216 215 220 с1у 01 Рго І1е Ге б1у А1ї1а б1у о01у Те Маї Рго Рго Рго А1а (1у 225 230 235 240
Туг Тер 61 АТї1а І1е б1п Тиг Маї Ге Ап Гуз Ні Ар І1е Геи Ге 245 250 255
Мма1ї А1а Азр б1и Маї Маї Тиг с01у Рпе б1у Аг» Гей с1у Тиг Меє Рпе 260 265 276 б1у бек Азр Ні5 Туг 01у Гей б1и Рго Азр І1е ІІе Тиг І1е А1а Гу 275 280 285 о1у Ге ТИг б5ег А1а Туг АТа Рго Ге бег б1у бег І1е Маї 5ег А5р 290 295 зе
Гуз Маї Тгр Гуз Ма! Ге б1и б1п с1у Тиг Азр б1и Азп о01у Рго Пе за5 319 315 320 сб1у Ніб5 с1у Тер Тиг Туг бег Аїа Ні5 Рго І1е с1у А1а Аїа А1а (1у 325 330 335
Ммаї А1ї1а Азп Гей Гу5 Ге Гей Азр бІи Ге Аоп Гей Маї бег Азп АІа за0 345 350 с1у 610 Маї с1у Аїа Туг Гей Азп Аїа Тиг Меї АТа с1и А1а Геи 5ег 355 зво 365 б1іп Ні5 А1ї1а А5п Маї б1у Азр Маї Аге б1у б1и с1у Ге Геи Су АІа 370 375 зво
Ммаї бій Рпе Маї Гу5 Ар Аге А5р бег Аге ТиИг Ре Рпе Азр АІТа А1Та 385 390 395 дев
Азр Гуз Іе о01у Рго б1п І1е 5ег АІа Гу Гей Гей с1и б1п Ар Гу 405 416 415
Іе Пе АТа Аг А1а Меї Рго б1п б1у Азр І1е Гей с1у Рпе АІа Рго 420 425 430
Рго Рпе Су Гей ТиИг Аг АТа б1и АТа Азр б1п Маї Маї б1и с1у Тиг 435 дда 445
Гей Аг А1а Маї Гу А1а Маї Гей с1у 450 455 «210» З «211» 457 «2125 ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка - «опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид» «400» З
Меє Ге губ Азп Ар б1п Гей Азр б1п Тгр Азр Аге Ар Ап Рпе Ре 1 5 16 15
Ніб5 Рго бег Тиг Ні Гей Аїа б1п Ні5 АТїа Аг о1у бІи 5ег ДІа Ап 20 25 зе
Агв Ма1 ІІе Гу5х Тиг АТїа 5ег о01у Маї Рпе І1е бІ1и А5р Агре Азр 01У 35 40 45
Тиг Гуз Ге Гей Азр А1а Рпе АТїа б1у Ге Рпе Су5 Маї Азп Ма1 с1у 50 55 во
Туг б1у Агр б1п б1и Те ДІіа с1и А1а Іе А1а А5р б1п А1а Аге би 65 706 75 80 бо Гей АТа Туг Туг Ні5 А1ї1а Рпе Ма! б1у Ні5 с1у Тпг б1и АТа 5ег І1е 85 з30 95
Тиг Гей АТа ух Мет Те Ге Азр Аге АТа Рго Гу5 Азп Меї 5ег Гуз 1860 185 116
Ммаї Туг Рпе с1у Ге с1у б1у б5ег Азр А1їа Ап біи Тиг Ап Маї Гуз 65 115 1206 125
Гей Те Тгр Туг Туг Азп Азп ІІе Ге 01у Аге Рго о1и Гу Гуз Гуз
130 135 140
Іе Пе 5ег Аге Тгр Аг б1у Рпе Ні5 б1у бег б1у Ге Ма1 Тиг с1уУ 145 156 155 160 б5ег Ге Тиг б1у Ге бІи Ге Рпе Ні Гу5 Гуз Рпе Ар Геи Рго Маї 165 1706 175 бі б1п Маї І1е Ні5 Тпг 61 АТа Рго Туг Туг Рпе Аге Аге б1и А5р 180 185 198
Гей Азп б1п Тиг бій бі б1й Рпе Маї А1ї1а Ні5 Сух5 Ма! АІ1а с01и Ге 195 280 2085 бі АТа Гей І1е б1и Аге б1іи с1у АТа Азр Тийг І1е Аїа А1а Рпе Пе 216 215 220 с1у 01 Рго І1е Ге б1у А1їа б1у ос1у Меї Маї Рго Рго Рго А1а (1у 225 230 235 240
Туг Тер 61 АТї1а І1е б1п Тиг Маї Ге Ап Гуз Ні Ар І1е Геи Ге 245 250 255
Мма1ї А1а Азр б1и Маї Маї Тиг с01у Рпе б1у Аг» Гей с1у Тиг Меє Рпе 260 265 276 со1у бег Азр Ні5 Туг 01у Гей бІи Рго Азр Те Те Тпг Пе А1а Гу 275 280 285 б1у Ге Тпг 5ег АТїа Туг А1ї1а Рго Ге б5ег б1у 5ег І1е Ма1ї 5ег А5р 290 295 зе
Гуз Маї Тгр Гуз Ма! Ге б1и б1п с1у Тиг Азр б1и Азп о01у Рго Пе за5 319 315 320 сб1у Ніб5 с1у Тер Тиг Туг бег Аїа Ні5 Рго І1е с1у А1а Аїа А1а (1у 325 330 335
Ммаї А1ї1а Азп Гей Гу5 Ге Гей Азр бІи Ге Аоп Гей Маї бег Азп АІа за0 345 350 с1у б1и Маї с1у А1ї1а Туг Ге Азп АТїа ТиИг Мет Аїа 01и АІа Геи 5ег 355 зво 365
Зо б1й нНі5 АТа Ахп Маї с1у Ар Ма! Аге б1у біи с1у Ге Меї Су5 АІТа 370 375 зво
Ммаї бій Рпе Маї Гу5 Ар Аге А5р бег Аге ТиИг Ре Рпе Азр АІТа А1Та 385 390 395 дев
Азр Гуз Іе о01у Рго б1п І1е 5ег АІа Гу Гей Гей с1и б1п Ар Гу 405 416 415
Іе Пе АТа Аг А1а Меї Рго б1п б1у Азр І1е Гей с1у Рпе АІа Рго 420 425 430
Рго Рпе Суб Ге Тпг Аг АТа б1и А1а Азр б1п Маї Ма1ї сб1и с1у Тиг 435 дда 445
Гей Аг А1а Маї Гу А1а Маї Гей с1у 450 455 «2190» 4 «211» 464 «2125 ПРТ «213» Штучна послідовність «2205» «221» джерело «223» /примітка - «опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид» «400» 4 мес АТа Тис І1е ТиИг А5п Ні Меї Рго Тиг А1а с1и Ге б1й А1а Ге 1 5 16 15
Азр А1а АТа Ні Ні Ге Ніб5 Рго Рпе 5ег ДІіа Азп Азп А1а Ге о01у 20 25 зе бій б1и б1у Тис Аге Маї Те Тиг Аг» А1а Аге с1у Маї1ї Тер Геи Ап 35 40 45 бо Азр 5ег АТ1а Гей А1а б1іп Гу5 Гей А1ї1а сб1и Ге А1ї1а С1у Гей Тер Су 50 55 во
Ммаї Азп І1е с1у Туг о01у Аге Ар бІи Ге А1а бІ1и Маї А1а АТа Аг 65 706 75 80 б1п Мет Агя б1и Гей Рго Туг Туг Азп ТиИг Рпе Рпе Гуз Тиг Тиг Ні 65 85 з30 95
Ммаї Рго Аїа Те А1Та Ге А1Та б1п Гух Ге А1а бІи Гей А1а Рго с01у
1860 185 116
Ар Гей Азп Ні5 Ма! Рпе Рпе А1їа с1у б1у сб1у 5ег б1и А1Та Азп А5р 115 1206 125
Тиг Азп ІТ1е Аге Мет Ма1! Аге Тиг Туг Тер б1п Азп Гуз о1у б1п Рго 130 135 140 б1и Гу5 ТИг Ма! ТІІе І1е б5ег Аге Гу5 Азп АТа Туг Ні5 о1у 5ег Тиг 145 156 155 160
Ммаї А1а 5ег бег А1а Ге б1у с1у Меї А1а сб1у Меї Ні5 А1а б1п 5ег 165 1706 175 с1уУу Ге І1е Рго Азр Маї Ніб5 Ніб5 ІТе А5п б1й Рго Азп Тгр Тгр АТа 180 185 198 біи с1у сб1у Азр Мет Азр Рго біи б1іи Рпе с1у Гей А1а Аге А1а Аге 195 280 2085 б1и Ге б1и 010 А1а І1е Ге бій Ге б1у б1и Азп Аге Маї А1а АІа 216 215 220
Рпе Ше АТа б1и Рго Ма! б1п с1у А1а б1у б1у Ма! Пе Маї АІа Рго 225 230 235 240
Азр бег Туг Тгр Рго б1и І1е б1іп Аге І1е Суб Азр Гуз Туг Азр Пе 245 250 255
Гей Ге І1е АТїа Ар б1іи Маї Ма! Су5 б1у Рпе 01у Аге Тиг о1у дА5п 260 265 276
Тер Рпе б1у Тиг біп Тиг Мет с1у І1е Аге Рго Ні5 Іе Меє Тиг І1е 275 280 285
АТїа Гуз б1у Ге 5ег бег б1у Туг А1а Рго І1е б1у с1у б5ег І1е Ма1 290 295 зе
Суз Азр бій Маї АТа Ні5х Ма! ІШе с1у Гу5 Азр 01 Рпе Азп Ніх б1У за5 319 315 320
Туг Тиг Туг бег б1у Ніб5 Рго Ма! А1а А1а А1а Маї А1а Геи би Ап 325 330 335
Зо Гей Аге І1е Ге 01 б1и бій Аб5п І1е Ге Ар Ні5 Маї Аге Ап Ма1 за0 345 350
АТїа А1а Рго Туг Геи Гуз бІи Гу5 Тгр б1и А1а Гей Тиг Ар Ні Рго 355 зво 365 ей Маї с1у б1и А1а ух Іе Маї с1у Меї Мет Аїа б5ег Пе А1а Ге 370 375 зво
Тиг о Рго Азп Туз АТа бег Аг АТа Гу5 Рпе А1а 5ег біи Рго о1у Тиг 385 390 395 дев
Те с1у Туг Ше Су5 Аге бІ1и Аге Суб Рпе ДІа Азп Азп Гей ІТе Меї 405 416 415
Агв Ніб5 Маї б1у Азр Аге Меї І1е І1е 5ег Рго Рго Ге Маї І1е Тиг 420 425 430
Рго АТїа б1и Іе Азр б1и Меї Рпе Маї Аге І1е Агр Гу бег Геи Азр 435 дда 445 бі АТїа б1п А1а бій ч11е би ух б1іп с1у Ге Меї Гу5 5ег А1а АІа 450 455 460

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що має структуру Ме СМ М їх - их вик ОН он А и СФН бнести пд он Ми В.
2. Кристалічна форма сполуки В, Форма А: Ме СЯ М М - У є он Е Е он о но. А «нору тон Ше о оон Ми В що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить піки з використанням Си-Ка-випромінювання при 19,32, 20,26, 21,63, 23,28 або 24,81ж0,17 286 (0,17
28).
З. Кристалічна форма за п. 2, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить щонайменше шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять, вісімнадцять, дев'ятнадцять або двадцять характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 4,64, 8,26, 9,28, 11,18, 11,49, 11,96, 12,54, 13,77, 14,22, 14,61, 15,09, 15,56, 16,01, 17,35, 18,55, 18,84, 19,32, 19,82, 20,26, 21,34, 21,63, 21,92, 22,52, 22,97, 23,28, 23,54, 23,94, 24,81 або 25,96 (10,17 28).
4. Кристалічна форма за п. 2, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить десять або більше характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 4,64, 8,26, 9,28, 11,18, 11,49, 11,96, 12,54, 13,77, 14,22, 14,61, 15,09, 15,56, 16,01, 17,35, 18,55, 18,84, 19.32, 19,82, 20,26, 21,34, 21,63, 21,92, 22,52, 22,97, 23,28, 23,54, 23,94, 24,81 або 25,96 (ж0,17 28). Зо 5. Кристалічна форма за п. 2, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить характерні піки дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 4,64, 8,26, 9,28, 11,18, 11,49, 11,96, 12,54, 13,77, 14,22, 14,61, 15,09, 15,56, 16,01, 17,35, 18,55, 18,84, 19,32, 19,82, 20,26, 21,34, 21,63, 21,92, 22,52, 22,97, 23,28, 23,54, 23,94, 24,81 і 25,96 (10,17 28).
б. Кристалічна форма за п. 2, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, таку, як показано на фіг. 1.
7. Кристалічна форма сполуки В, Форма В:
Ме См М М - о є он Е Е он о но А «ворон Ше о он М ит В що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить піки з використанням Си-Ка-випромінювання при 11,49, 12,54, 19,16, 19,42 або 24,67ж0,17 286 (0,17
28).
8. Кристалічна форма за п. 7, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить щонайменше шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять, вісімнадцять, дев'ятнадцять або двадцять характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,68, 11,49, 12,54, 14,24, 15,30, 15,55, 16,01, 16,63, 17,37, 18,24, 19,16, 19,42, 19,89, 20,24, 21,81, 22,52, 22,99, 23,25, 23,57, 24,67, 25,07 або 25,91 (10,17 28).
9. Кристалічна форма за п. 7, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить 10 або більше характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,68, 11,49, 12,54, 14,24, 15,30, 15,55, 16,01, 16,63, 17,37, 18,24, 19,16, 19,42, 19,89, 20,24, 21,81, 22,52, 22,99, 23,25, 23,57, 24,67, 25,07 або 25,91 (30,17 28).
10. Кристалічна форма за п. 7, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить характерні піки дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,68, 11,49, 12,54, 14,24, 15,30, 15,55, 16,01, 16,63, 17,37, 18,24, 19,16, 19,42, 19,89, 20,24, 21,81, 22,52, 22,99, 23,25, 23,57, 24,67, 25,07 і 25,91 (ж0,17 29).
11. Кристалічна форма за п. 7, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку таку, як показано на фіг. 4.
12. Кристалічна форма сполуки В, Форма С: Ме КЕ М У о з он Р Р он о Н І . ор тон Ше о он
М. ин в що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку таку, як показано на фіг. 10. Зо 13. Кристалічна форма сполуки В, Форма 0: Ме См М - о З он й й он о но А . ри сон Ше о он М ит ; В що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить піки з використанням Си-Ка-випромінювання при 11,31, 15,70, 16,54, 19,10 або 22,76:0,17 26.
14. Кристалічна форма за п. 13, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить щонайменше шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять, вісімнадцять, дев'ятнадцять або двадцять характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,32, 10,99, 11,31, 12,18, 13,23, 13,48, 14,11, 14,66, 15,14, 15,70, 16,03, 16,21, 16,54, 17,24, 17,63, 18,11, 18,34, 19,10, 20,20, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, 23,33 або 23,56 (30,17 28).
15. Кристалічна форма за п. 13, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить десять або більше характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,32, 10,99, 11,91, 12,18, 13,23, 13,48, 14,11, 14,66, 15,14, 15,70, 16,03, 16,21, 16,54, 17,24, 17,63, 18,11, 18,34, 19,10, 20,20, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, 23,33 або 23,56 (30,17 28).
16. Кристалічна форма за п. 13, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить характерні піки дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,32, 10,99, 11,31, 12,18, 13,23, 13,48, 14,11, 14,66, 15,14, 15,70, 16,03, 16,21, 16,54, 17,24, 17,63, 18,11, 18,34, 1910, 20,20, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, 23,33 і 23,56 (30,17 29).
17. Кристалічна форма за п. 13, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку таку, як показано на фіг. 12.
18. Кристалічна форма сполуки В, Форма Е: Ме ЇЇ Ї Е ЕЕ М - ик а он Е Е оно но а . чу он НМ о он Ак в що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку таку, як показано на фіг. 14.
19. Кристалічна форма сполуки В, Форма ЕК: Ме См М М у о А он Е Е он о Н : . о тон Ше о он Мити В що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, що містить піки з використанням Си-Ка-випромінювання при 12,52, 15,90, 19,66, 20,65 або 24,99:0,17 26.
20. Кристалічна форма за п. 19, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить щонайменше шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять, вісімнадцять, дев'ятнадцять або двадцять характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 3,92, 10,54, 11,72, 12,52, 14,22, 15,40, 15,54, 15,90, 16,48, 16,84, 17,29, 18,26, 18,47, 19,39, 19,66, 20,00, 20,50, 20,65, 21,16, 21,28, 21,95, 22,97, 23,49, 23,70, 23,94, 24,31, 24,67 або 24,99 (30,17 29).
21. Кристалічна форма за п. 19, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить 10 або більше характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 3,92, 10,54,
11,72, 12,52, 14,22, 15,40, 15,54, 15,90, 16,48, 16,84, 17,29, 18,26, 18,47, 19,39, 19,66, 20,00, 20,50, 20,65, 21,16, 21,28, 21,95, 22,97, 23,49, 23,70, 23,94, 24,31, 24,67 або 24,99 (30,17 29).
22. Кристалічна форма за п. 19, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить характерні піки дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 3,92, 10,54, 11,72, 12,52, 14,22, 15,40, 15,54, 15,90, 16,48, 16,84, 17,29, 18,26, 18,47, 19,39, 19,66, 20,00, 20,50, 20,65, 21,16, 21,28, 21,95, 22,97, 23,49, 23,70, 23,94, 24,31, 24,67 і 24,99 (10,17 28).
23. Кристалічна форма за п. 19, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку таку, як показано на фіг. 16.
24. Кристалічна форма сполуки В, Форма 0: Ме СМ Е Е ОН он о . но сон НМ о он Ак в що має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, що містить піки з використанням Си-Ка-випромінювання при 11,46, 12,51, 19,29, 19,42 або 20,23:20,17 28.
25. Кристалічна форма за п. 24, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить щонайменше шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять, вісімнадцять, дев'ятнадцять або двадцять характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,65, 11,46, 12,51, 15,27, 15,51, 16,00, 17,34, 18,21, 19,11, 19,29, 19,42, 19,84, 20,23, 21,31, 21,57, 21,79, 22,49, 22,97, 23,22, 24,65, 25,04 або 25,88 (10,17 28).
26. Кристалічна форма за п. 24, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить десять або більше характерних піків дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,65, 11,46, 12,51, 15,27, 15,51, 16,00, 17,34, 18,21, 19,11, 19,29, 19,42, 19,84, 20,23, 21,31, 21,57, 21,79, 22,49, 22,97, 23,22, 24,65, 25,04 або 25,88 (30,17 28).
27. Кристалічна форма за п. 24, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку, яка містить характерні піки дифракції рентгенівських променів на порошку з використанням Си-Ка-випромінювання при 7,65, 11,46, 12,51, 15,27, 15,51, 16,00, 17,34, 18,21, 19,11, 19,29, 19,42, 19,84, 20,23, 21,91, 21,57, 21,79, 22,49, 22,97, 23,22, 24,65, 25,04 і 25,88 (з0,17 28).
28. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 24-25, де кристалічна форма сполуки В має картину дифракції рентгенівських променів на порошку таку, як показано на фіг. 19.
29. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або кристалічну форму за будь-яким з пп. 2-28 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
30. Спосіб лікування раку легені, раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки або раку молочної залози у пацієнта, що має зазначений тип раку, при цьому зазначений спосіб включає введення раковому пацієнту ефективної кількості сполуки за п. 1 або кристалічної форми за будь-яким з пп. 2-28 або фармацевтичної композиції за п. 29.
31. Спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта з раком молочної залози, при цьому вказаний спосіб включає введення раковому пацієнту ефективної кількості сполуки за п. 1 або кристалічної форми за будь-яким з пп. 2-28, або фармацевтичної композиції за п. 29.
32. Спосіб за п. 31, де зазначений рак молочної залози являє собою позитивний за рецепторами гормонів рак молочної залози, НЕК2-позитивний рак молочної залози, потрійний негативний рак молочної залози.
33. Спосіб за п. 31, де рак молочної залози являє собою метастазуючий рак молочної залози.
34. Спосіб за будь-яким з пп. 31-33, де сполуку, кристалічну форму або фармацевтичну композицію вводять як компонент ад'ювантної терапії.
35. Спосіб за будь-яким з пп. 31-33, де сполуку, кристалічну форму або фармацевтичну композицію вводять як компонент несад'ювантної терапії.
36. Спосіб за будь-яким з пп. 31-33, де рак молочної залози знаходиться в стадії 0, І, Ії, ПШ або
ІМ.
37. Спосіб за п. 32, де позитивний за рецепторами гормонів рак молочної залози є НЕК2- негативним раком.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 31-37, де пацієнт раніше отримував лікування з використанням одного або більше протиракових засобів або променевої терапії.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 31-38, де пацієнт переніс хірургічну операцію до лікування сполукою за п. 1 або кристалічною структурою за будь-яким з пп. 2-28.
40. Спосіб за будь-яким з пп. 31-39, де сполуку за п. 1 або кристалічну структуру за будь-яким з пп. 2-28 вводять в комбінації з одною або більше ніж одною терапією, вибраною з променевої терапії, гормональної терапії або терапії протираковими засобами.
41. Спосіб за п. 40, де використання протиракового засобу включає введення одного або більше ніж одного з доксорубіцину, пегильованого ліпосомального доксорубіцину, епірубіцину, паклітакселу, стабілізованого альбуміном паклітакселу, доцетакселу, 5-фторурацилу, циклофосфаміду, цисплатину, карбоплатину, вінорелбіну, капецитабіну, гемцитабіну, іксабепілону, ерибуліну, олапарибу, метотрексату, анастрозолу, екземестану, тореміфену, летрозолу, тамоксифену, 4-гідрокситамоксифену, ралоксифену, дролоксифену, триоксифену, кеоксифену, флутаміду, нілутаміду, бікалутаміду, лапатинібу, вінбластину, гозереліну, лейпроліду, пегфілграстиму, філграстиму, венетоклаксу.
42. Спосіб за п. 40, де протираковий засіб містить один або більше ніж один інгібітор протеїнкінази В (АКТ), інгібітор циклінзалежної кінази 4/6 (СОКа4/б), інгібітор полі(АДФ-рибоза)- полімерази (РАРР), інгібітор ароматази.
43. Спосіб за п. 40, де протираковий засіб являє собою абемацикліб, рибоцикліб або палбоцикліб.
44. Спосіб за п. 40, де протираковий засіб являє собою іпатасертиб.
45. Спосіб за п. 40, де протираковий засіб являє собою еверолімус або фулвестрант.
46. Спосіб за п. 40, де протираковий засіб являє собою адо-трастузумабу емтанзин, трастузумаб, пертузумаб, атезолізумаб.
47. Спосіб за п. 40, де протираковий засіб являє собою алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, Зо панітумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб або їх комбінацію.
48. Сполука за п. 1 або кристалічна форма за будь-яким з пп. 2-28 для застосування в способі лікування раку молочної залози, при цьому зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки або кристалічної форми пацієнту, що має рак молочної залози.
49. Спосіб одержання сполуки В: Ме М з вав ОН он и СФН бно Ше он М ие В що включає стадії: сно СН(ОєЮ,
Е. Е п-ТеОН.Н,О Е. ЕР (гФ,уСН толуол СН(ОБВ, Вг Вг Е Е Стадія 1 1. ВгейРпов Ра 3, Мабі-Ви ; толуол 1. НОАс, Н.О, толуол ще дей
З 2. маОН 1 КеРО, з сети іо! та но,БСН,СН,БО,Н сн.сіНо | Ми нм Стадія З Стадія 4 ВА 2. толуол Стадія 2
Ме ру См Ме М сно КЕ М у нм Е : 57ь Е : Е Е м их Е он он (22,3К)-винна кислота що | но ас Нм ЕЮН Нм он я Стадія 5 я де р-Т5ОН-Н2гО являє собою п-толуолсульфонової кислоти моногідрат; (Е)зСН являє собою триетилортоформіат; ОВ являє собою 1,8-діазабіцикло/5.4.Ф3ундец-7-ен; СНзСМ являє собою ацетонітрил; КзРО:; являє собою трикалійфосфат; СНоСіІ» являє собою дихлорметан; Маог-Ви являє собою трет-бутоксид натрію; Зі-ТНіоЇ являє собою 5ійамеї5З поглинач іонів тіолового металу; НОАс являє собою оцтову кислоту; Маон являє собою гідроксид натрію; і ЕЮН являє собою етанол; ВгенйРпо5 Ра 3 - (2-дициклогексилфосфіно-3,6б-диметокси-2",4",6'-триїзопропіл- 1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(І) метансульфонат; і де сполука формули Ме СгяСМ НМ М ак
Н . . ОН одержана відповідно до способу за п. 53.
50. Спосіб одержання сполуки В: Ме М їх - их вив ОН он А и СФН б ноти НМ он Хо в що включає стадії: сно но,всн,сН,воН Хіральн. є г й ня Хірапьн. іє їв ме пе, | / Хіральн. ЕЕ Е М М че Ве І Є Ве 25, Ме М т є А є он нії ПУ подеон, РиМе є А Е оно 1. РА-175,ОВИ, МеЕСМ ІФ, Стадія 1 Ве Стадія 2 7 а Хірапльн. Ме СОМ ЩО и є А Е он (28,3К)-винна киспота он ЕН с і | нори й нм он шо МА де АСсОН являє собою оцтову кислоту; РИМе являє собою толуол; ОВО являє собою 1,8- діазабіцикло|5.4.Ф3ундец-7-ен; МесСМ являє собою ацетонітрил; МТВЕ являє собою метил-трет- бутиловий ефір; Зіїамеї5 іо! являє собою поглинач іонів металів і ЕН являє собою етанол; і
Ме см НМ м де сполука формули ОН одержана відповідно до способу за п. 53.
51. Спосіб за п. 49 або 50, що додатково включає перекристалізацію сполуки В в метанолі і етанолі: Ме Ме ЕЕ | Ж М М М т 1 но: Е А Е он Р х Е он он он ААО сон 1. МЕОН ра й нос 7 й , нос х І з І нм он 2. ЕЮН НМ он я я з де МеОН являє собою метанол і ЕН являє собою етанол.
52. Спосіб за п. 49 або 50, що додатково включає перекристалізацію сполуки В в МТВЕ (метил- трет-бутиловий ефір), воді, Маон і в етанолі: Ме Ме ЕЕ Е | Р, Е М М Е А Е он Е Х Е он он 1. МТВЕ, Н.О, Масн он х 2. Активов. вугі. : сон нов ЧИТ ктивов. вугілля | ною А ни Он 3. ЕН, (28,3Е)-винна кислота НМ он А Стадія 6 я де МТВЕ являє собою метил-трет-бутиловий ефір, Маон являє собою гідроксид натрію, і ЕН являє собою етанол.
53. Спосіб за будь-яким з пп. 49-52, де індолілвмісну проміжну сполуку синтезують відповідно до стадій: : он й Ї ме : ' СОЇ, Месм, потім М-. мемовг ' ' ме(меоумн неї ОМе ТНЕ ! ' Й Й '
; м. м : Варіант 2 н ! ! Вос мах о їос ФІ; ме ! н оту вось оо фо моль) отв М Со Щ но : Ме о: и Мемосі/Ссисі М : ' ром,-10 с н ' і о о мавн ОСІ, о Е місі,вн,о о о в ' ' 4 но он осМ / (2,8 мольоо) и : ! мо ЗК о ТК | о х | ХХ х : ! ЕЕ Е Стадія 1 Стадія 2 о Р Стадія З о о є :
' о !
' 1. є хи : ' ж ! ' Е « о кг он ' ! | Мн, (-- 2 ' 272Я ж 2: 2т5 | жи : ' к,со,АсМ ' ! Й 2. плеОННО Й ! ' месм , де ЗОСІ» являє собою тіонілхлорид; СОЇ являє собою 1,1-карбонілдіімідазол; МасіО являє собою гіпохлорит натрію; МаІО являє собою періодат натрію; МаВНеа являє собою борогідрид натріюї; ОСМ являє собою дихлорметан; КиСіз являє собою рутеній(ІІї) хлорид; МіСі» являє собою нікель() хлорид; МесСмМм і АСМ являють собою ацетонітрил; ТНЕ являє собою тетрагідрофуран; НСІ являє собою соляну кислоту; МемМаосі являє собою метилмагнію хлорид; МемоВг являє собою метилмагнію бромід; Ме(Меб)-НСІ являє собою М-метоксиметиламіну гідрохлорид і р-ТтхОН-НгО являє собою п-толуолсульфонової кислоти моногідрат. що , ї : М г Р : ТК КА Й у и МАМ Кк МА. : ї ЩЕ їй! НЕ ци Н ух я жі о А Ї ух МА майя У хї шум кеш і ! Ідна ГУ Зо т Ж ЖЕ до ЗЕ содзхене грралєт
Фіг. 1 ЛК з КК, М ск М Ше Ж Ба яю т й : о ЧО - В ті З Е в « КЗ І ї : КЕ ж Так тА т ек КУ х Я ок В ща яка 150 де а ЗХ З Замов зЦожре месв о Похідна кенео захо иаве мину
Фіг. 2А урок що Тх З : М « Но ї Є ОВГ Я А ї по 1 ї: М - НИ з ї 11 ї 7 1: -ео ЯЩНЯ х й аАЇ ї Я х МК зу кевіх - вай кит я я МН 1. Я вд щі р: ІД чл ї ГІ а : і ві 5 ши. З 4 І 5 що 2 5: Ж щш КУ 1: А ск В : і 1 во їде хі ї І я І т и ї їх КУ : ! В я ще їв в гЕ п ї оч й У Ехо Ср Тизкесерка ві С ОО У ПЕК вІаіпо А МКК Ве ша ет ьАя В Пе В Пн ки НН с ПДК ЗОМ шо В НН и КО Ко ВЕК вн ОО Ах ПЕК Ки ке В ХК
НН. 55555555 5,555 5,5 В В В ах пн в в ЕЕ КЕН НН а. ПЕК ДИКИМ є КОКО ПН в В ПЕ ОО ОМ МИКНК ОО ОК нн с НН ПИВ ИПКМНННИНН НК ННх ЕК КК с НН:
0. ЕН АК ОК МКК КК НК КК ОО В п Кн з ОК КК ОККО, ог ПЕКННННН НН Кн КЕН ово В ХХ ОХ КК ХХ МО КН ня
0. у Сг ПН шин ОО МК и В З но с МИХ дж КК КК о АК КЕ В КЕ Не А ОК Кн ПОВЕ ССС ПЕК М КК КВ ММ М МУКИ КК КК
Фіг. З ри ; ; і З і : ї : : : ї : ї : ї і ї «і Її : зако З ї : кі ї ! ві і кі і і Ві щі і : ї ї : : ОВ І з
: . КО ; КЕ З . ї Тк 1 че х ' : хі КА у і і ЩО й і : ЩЕ КІ КО і : : 11 І: ко й у Я Її т і : і ! : Бк В ї РЕЯ; Зо я СУ ї : і з і ; НІ І під й А ВА і Бон ошннй НІ З м МАУ АД КА сти паро нттня ренту пн ни енер ртттрентрннтря петунія пре перен І 15 ЩО роя З За Хетева і тралуст
Фіг. 4 з ; пл Ох ши пк е і п пат НО х ! де, І НЕ Ко - т-во ща 2: х. їх ч. Ше тя дик 1 -- й ой І ТК 1: їв Ж А ха зеніт Я ЛАВКА і -У ВЗ я И ЩІ: І Хх ач ооо щей Е У ТЕО З о хо да Ж: ; ож Щк ї- т - І. М, се ВЕУ, - м «т кі ен А І. А ТБ т І У с ТК, КЕ ші ЕТ, док рек: виш шо пок і ЕЕ Шк кл і КЕ : М З по НК Но НЕ я т і. ПІВ т З ІМеВинодох я Бош БУ ЕН: ї 7 ЕТ т орт ЕК (ЖЕ г Ї Бр н нер ВК «ух суха Ехо Це Темзерови СІ ї І З ї КУ ї і ! У ! В І й ХЕ : х Б ЦЕ у А ще і ї ши ше шИ пер орюрккн, ГНН рр ТО аку пре ун ї Ба 1850 Яд 5 імлі
Фіг. о
ВЕБ ш-Ще МЕ ос Ве о о М Ж ДОННА МЕЖ ї ЕХ МИ ЩЕ ВК ПЕ Ж
В. Ж ІОВ В І ї | БЖ З В КУ - 3 хх ШІ . В кН 5, БО іл ї
Фіг. 7 фФодерееєееєєєкеееєєкеєєккесеєскксеєсккесесскксессккессккесесккессккесесккесккеескксесккессккесесккесккееескксесккееесккксескксессккксеєскксссо з ЖЕ й Я 2 «й дра г а Ж ї 1: Й пд ї Я я ! ще меш й шо йЕ ще щи
ФЕО. й В й сови оон х й СЕМ сен М ї я щ «ум зр Певно Ж па суки зу акоя - БИ пе а ще я р й й дай Я ях в т Я Я У» в й щ 0 но ай о В я Відносна волоть ста
Фіг. В и Б Б
0. с Й ЗВ ХХ КО ЗШ ЩІК ОВО ЕВ В ВВ ОВ с 3 с о З МНН с а ЗНО оо ВК Ох Хо КО З Б ОО о - . й. с с. її ОК КО ОО В о . ЕВ ЗБК ОККО В Ох МЕС ОВ о Б о о ща о. а о оо в
ВО . її. ОН ОН ж ЗКУ ЯЗ З КО нення У Й її 00 шк КК о - о. ВВ З о хо У ОО В КК Ве З її. (її 0 й З о БО С, КО СОС МАЯ Сх ОКО СЯ В се с по ООН шо ПО во 5 5 МОМ
Фіг. ЗА Х ХХ ОВЕН Я ЕК о її ХУ ше :
Фіг. 9
Козпежлення чик жа оте ннем : БОБ БІ: БИ ОБ ОАЦІРН, БОБ РЕНІ БОБ РР р : ОБР ЕН БОБ РІ оре БОР ГРІН ОБР: НИ ванн ЯНВ ння КЕ РН НК ТЕ ТЕТ 7 ТР: Ер БИ ОТ ЕЕг 1 КТ ПИ ї ОБ БР БОБ ї БІЖИ БОБ РІ БОБЕР НИ ; ОБР, БОБЕР ЕМ БОБ, БЕРН шо : ОБР ЕН БОБ РІ В РИ БОР ГРІН БОБ РБрРРи р ой ТЕ ОБІТИ, Ор Кі БІ ОБ аЕ КОРТ ПИ вом Е ОБ БІ ОБР У ТЕР ОБЛ ОБР, НИ т : ОБО БРБЕН : БІР У РОБІТ Ю БОБ РІК і ФРІ НИ ж ї РОБІТ, Ор об: ОБЛ ОО РР; р ФО др ВН фен НН нн НВ го ОБ ОБР БОБ ОБО: БОБ БРРЕНК РОБ РРРНІ НИ щх : ОБР БОБ ОБФТРЕНІ МЕ ІІ ОБ БТІ фр НИ
КО. ОР ОБІЕН БОБІВ ИМЕНИ БОР БІР БОБ ОБ РБРРи р дн Ер рН Б не ен НЕ Кр НВ ТМ 7 ВОРОГ РОБОТІ 11 ОБ І ТРІНКі БОРИ г : рр РОБ Баку Ор Бі ОБІТИ ТОБІ НИ ї ОБ ОБР БОБ ООН КОРОБ РЕІН РОБ РРРНІ НИ пі 11111 Код 1 ОО І 11 111 ті КО 1:11: І я т т 1 и НЕ І. т ЖЕ З ЖК Комі настннм мкм Яр і Хе рем ! ТА мон і ГУ сх ОВО зщкху : ІН і ЗХ ! здо і зда пла АЛ АЛ А А Али по Е ПЕШИЖКОКИКЕ Е ПЕН БОТИ и ШЕШЖКОКИК КОВО в ВЕК КОДЕК и ПИЖИК я ер БООІИПППИННТЕТ ТИПИ В ВО ЕИИПППППИКОИ ПЕН 7 ООП ТИЖИ ПЕК ПЕЖО ЯВ з ' є КОСИНО К ШЕ СК КО, хх х . КООПЕШИНЕШШЯ Ку ОКІМК В БООПЕПЕШШІИ ВО КАТА в ТММ х. коки ки денній я 9 хі кн АКА ААКН с м ПИ ТЕКУ ЖК х те що 7 " шен КОМИ ЕК х х . сл в ї і и Х ж х я фар де ши ПИВ ЕК ШИК ко ВК ЇХ ко т ТОД ях, ОКХ Ба ке Ул й Ж, му хе жо ен В ПТ Те ЛЬ у ков з КОДИ ПЕНЯ ек ООН КВ КЕ ИН - СПИНИ ИИЕ ПЕВ В г їх шо пе ТКА ПИВО ПЕЖО х 7 Фермі С ЖЕ йо Йя ПИВ ПІКИ ди ж КОЛОНИ вк В ОК АК ПЕК 5 а У ж ЩЕОООБООСПЛМОПИИШОНИН НН пов б кОочинак нею лю кіл а дай Ходак онкхнй Ж і ї ПЕКИ Ж а Й шо й З ШК й «МШюрма В У 2 Я 5 й ПЕКИ, х рек . К вк ї «ВНИНВКНКииииии х пп пнВн ун Й г г 7 ру ШИКИШШНИИ КВ Ии ЗО ДОКИ жах Її з ПЕН ДВК ек їі. НИВИ То о фах лфрорма в ; ' ПЕН Кв КВ НН и жтЮМе кн день я, Ж ЛА ОА и Е с у АН ВАВ а М зе ; Е протони ит тити НК ММ КК с оанем нь, данакя кни ї п о М М М й є ПК я Ї ЛИПИ ИИ ШИПИ ОН Е ї ДОП КВК 5 ї ПЕ КК ТАЖННКИ НИ КК р. стфооме Хо Ї В В ся щи я Ї пе баки М дов одні й ОХ хххокюво хкен, фен кн А пани ою пох й ИН НИ, ретяттри ЕЕ К ЕЕ утри кЕ іх с о сх з до Ж а 15 1 2 25 З З 80 гаткете тет т хо Те Я их Мекккккккк ке З ЛУК злуки я я м Кі ж іа пи БЕТА ІКНІ З у ШИ шлю АТМ З ск З п, НЕТ ТІЛІ З Пух люк туя, їх ах Шо Бо 1 у «т і МАЛО ко -ї В З с я тних в тА ди. І парти ти, ше с . ст Щ- : ПМК и т я ЩА З х . се у т хо Х т нн: те 2 ху й КІ рити дії т х І З СН в КО ша ї я но ож в Бе їх: о Я че ї 5 : в хх «й 1 5: кт г - -й І а що З х м -
М. Но Бе ї-ї ТІ ще В З М -НЬ- ї її вк ї й " І З ї З ї с З т с 4 В я х І З ЖЕК х З ден х Метт х фути ЕЕ Ку У КЕ п да «т се си Б ог пк й а ні ЗБ ЕВ ща ЗЕ о ЕХО В плжомиуру м МЕ Зоо ук У
Фіг. 11
АКА АААА АКА АААА АКА АААА АКА АКА АКА АКА АААА АКА АКА АКА АКА ААА АКА АКА АКА ААААКАААА АКА ї : : ї : ї : ї : Її : Е | : Е : : : : : : : : : : шк х ех ! о ; : В і ТА ; а х х ; : ш Н х : х ! : ! : СЕЗ : : і. : Е ї ї ОК ї і ! | ІК, ї ж ч х і; Кк В : З ї : 5 : х н ;
; 5. ї ВХ Ви ; :
5. Е 5 Кг. : КВН і Я Н : ; І: ЕЕ ! : ї ВОВНИ У | ві ЖИ ї : ік Кк х ши ДК АНІ, ; КН АН ИМ АКА В пддюнак і те ї ВА Ам РАВА АК синя сне МАДИАІ ДАЛИ У ТЛА ВАМ Дік й Ї дюютчиинкнй ї; 30 їх жа 25 во Зв штквра грала фіг. 12 нн нн нн й КЕШ КВ І Ки що х щи ке лів Ва хх « зд о МИ о хі ія ВА фея : де доч і БЕ І з - т : М о УБУМАД КАТІ Я й НУ - м ад В: У жк щ Софі і х ТЕ ш НИ ВХ м г 5 ре КОЮ бе і | К- т і ї хо їв а СН т, м В хх З 3 Б В у ; ; ; З Тк с я за пМавс с. З дені пове рт р рт ре кров ре Ба й 5 ЗЕ М «ЩЕ Б За ЗБ Ж В ще спа же Ци емператих З ї ; 7 : : : : : Е зн, й В В : ї к в зе ; ї БІ Е в хо ї КЕ ГІ ж КЕ Ко : й м : їх МИ: Ї ш 8 Я ш ї Я хе ї і а : хх Кк 4 у з і ї ! -В : З їх | ї ! МОЖ х і їй ї ї з МЕ ; і її 4 ; я І й : 5 ї на : 5 ї і Ї к їх й кі ї Ї ие ї : х Кк ; Е ї ї я КУ Її В їх і ї її х с ; їх 7 Я Е . я г ід А Б, ЕІ питала дня тя ля я ун я тя тя я тя ляти тя тя ря тя тя вант тя я я тя тя тя тя тя дня ляти тяятяняяий З Кк їЖ 7 як БУ ЗБ д-тера градус 7 ро ТІ, ї З З Кк ; ї Я 5 5 Желе бр ми лит ; Шина Троси; ек з . ЗАСН, їх Я Во х у Я ях М я че о ле Я їх ке 4 сах вим х тА 4 аа Ге і не 5 ти. я, дент ї Я жо дих в ше тяжкі - і спек ОС ОВКХ и кА п ; ІА ос до певояе ж З К ях ї хвої МЯКИЙ ших КУМ з і ї РЕЯ мм, 5 ЩЕ ще як : зх МІХ ії з ї- ЩщЩ Ме | ! й зеллитжнння сюееееосск крові, кі " Я 5 Е - -к Кит к Кі і Б ек ре Що дк чі, т У З ФО сяде ВІ тн їх п Ж ! НАРО м м х ї БИ, т м : ВІ чу. З Я 4 її з. М ж і т: А Ж ; т: 3 Ля : І г пам 4 хх: ї М і г Я Я : ХЕ : кі ре Ж и 8 г Гой ; : ї ! ї Е З Зх . ІУ З З доке жу г КК КЕ Се х З ж дир у т т з т У З фея ї ї Не ТА Зак 15 І 2
Ж. Я тах, сок Ехо Цв Нет ва я е Я К К ї К К К К К К К К К К К К ру ї рої
Р. ї ; ої ; о | ! ді! ху ! шко з З Я: - Кк Я
Що. о і ; ! ко Е ї У ож : ї ФО : і Б з х ї маш ї Її ї і ї 5: В т Е Ї і ді | ж Е х В ЩУ ї КО с 5 32 в 4 КЕ Я З к Ж з ; г ї ЕАКН що я ящЯк а НАЙ а Ї щі ї Ех ПН М г АЙ А К Є сш ДОА ЧИ ДА ОМ зай о лАЮЬУ керу ую руту юр рр . їі 5 й ж За з де В ЕСаККЕ
Фіг. 15 іучеріх зетерми ВУХ
Е с. Хом, - 4 во нк-Цекл, во і шо Біле Цівка 1, ДесовОКя г : Її Е а. - ет т : жо яд - а Цвкл З сореція КЕ : а ТАК І й НІ І В З да я : як МКМ ї ії : ! : «зе У : і за ви їі і дк : - Е і ХХ дк дк й : Ко ЖК дюн ко і Е дк Кт ї же Е сажі «а о ї я со дкннені зго ! що сою" Фк : нй і ет -к ж 1 й зве зАЖИ і с ей - і : я фе ж і с УЧИ йо ОО К я м Е Й па й : А : дже : 5 без шо : ст сяк : і: жк У з Н сх ЖЕКи я Міольсва ВНС
Фіг. 17
Еез : Би - 3 ТОК : зії Т ; і Дрітняя че і 0 у я : сх, с Шк х гетри х -- пох тнчкаки нт уЕКнттттнттттідтяттк Кен і К А опт тя ототожнення ки с КІ ав і ! 5 - Мої що Ко: ГІ е ВІ ш і з | і КУ і їй їх і Е ха і ех НУ - їх о В І що ча ЗщР о 653 Я-щОзБОжщ Ехо р шо . кр Земпевау ра 3 ! : Я : : ! : : Я : і ! і : Я : Я : Я : Я : ! Ж: : ЩЕ З і екю і г І -ї : Моне 4 ; : Ве і : шої :
ХЕ . : Б : ші Ї : шо В і : і х 1 : щі Е і : і гу ї і щої В з : жі В 1 : не В а : ! Кк їх : . ві ! 8 Кі ї і і Ще З У : Я В і 3 : ц по ПЕ , І і : НН рі Е 1 ї Я це Ї у і НН ; Й і В. 51 з ї ї й, : ! В Б БОБ ОН я Б ВА А К : и В я ї а я що. СНЕКИ да й я : Я Я КЗ ц вч ОА Я я У У ї т уМА ге Не щої ! ї М У Ух і; ре м У КУ ях « і М дення у Ж М ук окй МОЙ Ум У в ши жо ї ентропія рт т фара тр рт тютюн. Е ТЕ Ї ня Е Ї т Е т 1 3 я ди Зк те . жиле ета КЕ ТУЄНі
Фіг. 19 іже» Птн ДЕ мої Пелех жжіллиюя тий ЇВ ІА рен ; В 7 іо М, . 7 паї ух - ТЯ х Я ; у ЩО 1 пек ОО НУ
5. ; ач їх во Тез жжтютитлсежиня ит щ з ТД її й З У ся ож т. - сежжекжтукє ки - ї ох 3 вик кі вм : те сте ії і Бе ї ї Ко пав в Ж « З її у те - о
З. ТЕ; ах ш м - М Дах ХЕ. а ї сне БО НЕ ч МХ ож Ж ВЕ: Ж - а -к ? ДІ - ОК хх мк І ов Не в - НЕ Кз ж НЕ во х -ї а НЕ жу, - - 18 т, Са тв. ІЗ - сУШЕн ГК 13 Б Х ТБ я пд: З май Пи, ї св ДЕ порегрересрегрсртерестру голу зерегртін реформі годреофеерогрсгрогроорестя З щ й 5 ЖК м КІ Бе: ЖК А
-- . хо ур Тамихриуа ЛЬ
Фіг. 20 в с МЕНЕ КІ - КОЛІННИХ КОМЕТНННХ с Є т З й І К Ге і ЖК Х Я І І й З й І ж АДА М КАХ пня, К - С ; г У ся є шк і х і хи ї АК, КУ / ме іт дб вв діння і вки ; «й «ЯК я ЗИЬНУ З ЗНО НОМ м : КЗ їх і х ХА САД Її «Й і М ж і х ща Я в Е гі зх су і Я. Ж з Ворма в є ідея Уж ї й ї і . й у Чихкна й ВеУводех. плаалннняяяяя поле ов ду сей й Ал ї о ач ни с І м З щ зт. Я і «фор - белванна М Я Ж ; т Й ! і МАЛ, Ж м МА а декета тради
Фіг. 21 щ ї ї ї ї ї ї х | ї КО ї Ї й : х и : ; ї і КЕ і : ї ех 5 Н пк і ї ее ІЗ ; -Е : ї - ЕЕ ї в її ї Б 1 і пе ТЕ «ферма Му внкнялі тарерату вих в Е ЕК : 7 ; " 7 Ех : ЕК і | я тадажна сіло аннхя ї Гей г: Е ; ї й : й У В. В ї : і ; га ї КЯ З : з МО В Н ги ї |! | ЕЕ Й і зе У М їх її т і М х їх ї І 1 ї Н я . Зх ! ї І тії їх а :
ши . Я Її, к ні ВО І . У. ї ЗА: : ках вк . д : На В Пк і ці па у А А А ; Ко, А м я ЗАДАЛИ ЖК КЖ й я у й ї днк? Мдітіжнкьнкях і І 5. ' у Ї і ІВ «й х ї К х Терке тик теку стмеванкихо; ХЕ зн і ї ЕВ, ЖК іх, в І «Ас АТАКУ МАО ЛА кати ни мерчннян Ї : чу ТО 8 й Козу «Я Зетети грані
Фіг. 22 Ява ка тет ани В ОК спектр с- ера Й х вежі тарт о Некчев звУн ин 01 : модиВМи СІмекатНІю і і : з . Е рух КД 35 У ВЕС К В МУ КЕН ї РО Мекюнев, вручну нерв ; ї ; вики | ї ж ! ; г ЩО: СВ ЩЕ Х х Ка ї -й у де дом опа с ИЙ Тон кпхллают юки АХА КК Мк ек «КМ ск зал -аї5 яке -йка З Ге
ЗГУурев М У вихов; тару у ТУ - Кеесфновях і в полЕачня ство кі ! ол Е Ко хх ТМ Ка З 1 У у що ення, ї їі х . й Ро мен мо, ї Б ч вЗпртеквт, мк пілоряо стнехатнник бдшля я бак о - оророея ! - Хрлехмнжююнянк вн і ш М ! Шк Я Б ї тах, . сут ! з- 1ОлНС катотво прентртртурр ртр ре ре рнррертртн ща В щИ НЕ о ЩО як хе Це - з Е Ехо р Теншерер З
Фіг. 24 Степецзія в етанолі СКС я:Я вистимені є й З РІЗ диштон во Я с» Форма бо виетевнюмя йермав бзволнак Ацетон вада се нюняК : Розчинення, ви ня еВ Ж хх ав о Десольвахтиція з ат зистощу о бетаноль М М ї ї ; Авевльнатанх рн Балан анна укеммнння, ззгогаововно ПЕНЯ, Аз к з ко х ї Е сет с ОобормаА о Формай)ю г ослтьаших Е : ср Їдвннннанниннннокнннннннкнннннннннннннннннннннннннннн Х ї вані знаки Є в і Зваетаномі | ово ооо ооо ооо ТКада
Фіг. 25
Її бюцевзя З оо веумН ЗУ ї. ВНеТМоВОу ОО БеККИа З ї нк з х ооо бизшеення ор | Її ниеуенікоюві сх атренЕокя З ЗК
Фіг. 26 : НН І Е | ї : : о ; її Ї с ї - її Е Б | а їй : У : Ів шНЕ : а х Мі Ї Ті 1 Е о пиши шині : 1 ї б Ж " Е У А АД,
М ї. у " М ді : кА МАМ прин пн нд п нд н нн др ння рн ну нн нн нн нн нн нн нн пр н дн нка нан ор н рн нн рнннякнн і тв В 40 детеув ие
Фіг. 27А в Її НИ ом і М а ! | і МАКИ М Лк а ЯМ КИ МИ лм дао ! з я і ї і пер рр рення - 5 4 її Зо Зк з ї і Зстета (рахує
Фіг. 278 шк а 3. бд -
М . п ко ШНМ, ї х ч що 7 лю зе я БОЇ б зе г - ТО. І се у : ї з ох Ш- з і І слдякнт м її ц Х, Р. Щ Й 5 т У 5 ї КОС ха й меш Ше вх Ех КЕ Я 7 ш ЗЕ щЕ г й х вий ЩЕ ї ОА й Ш- Вр х й ; в і | дення шк и щмаве в . З в р т т 7 Е т тр тт З зв що ЕВ 5 ВЕ 150 а я З ЗО сж | ї т, Ух Ехо а Гомера С ,
Фіг. 28 о. о о с М ; и с ші Ах фіг. 29 іш МА третя учи краси
Фіг. ЗО
448 за 1 З Де тт ге З 4 й : Я шк : Її дя зх ох З пс ох і ця фею неті о ще : С ї : се ВК : я зх З УК І тю Е Ко ТУ ї хі Я жа лих, : і КЕ : МОДУ, і ОБО, . ї У Кч й ; ж хх щ-ї У - ; -- ШО ї У х - ЕЕ КУ З х Я ї КІ ле ї х Ко ; в БУ і х х се З х ї Кк у се ех Хо г : ей у 4 Е я ДЯ що ще т 4 Б ї Та Ох М Мч г Я й ЇМ ГІЯДдЖжа г; ся ї їЕ ї схо ЗИ р З Є 4 : З нини м ї й Е си м в ОК они ча я о Я ст литий я Я к- : ЗО я ; Ку вк оз тк І КИ і ; м -- У кі З ї шили о ДЕ деефесрестюсорксхросодексорксюроссахкхросор ссср роко рогодккрокофссс росою рок усссрогювос З ї : ї 1 ї з щі їз сл с ткд оту ака й щі БО ї15а яв я я МЕ шим "Кеактіхеахт вих Ехо Цю Темповаетрв
Фіг. пен в в в 1 г ї 1 ІІ і
1 . їх ї : І! зепуї й : ! 150 | ТЕХ і 1 з З КК 3 1 ті ЕВ: х і ви 000 ВВА і ; Ве 1 тії М чо х Ї й і М Ки ; з щ ! і її 55 0 ЗИ З ж 1 ЕЕ Інв В: Не І! Ех | І БОБ А і - ! В ЗВ КЕ ! - 1 ПДК | ; З й За ОБМІН ОК З їх 1 й Зх ЕК і й ї Ів: ї «ХВ ІНЕ ТСЖ Я ! і їх 1 МІК ї Н ї і ЦІ: ? і 5 1 З т ! З го ! 5 В! З ї хх прохі і У 1 чу КК. ї ж Хан рахокиня і к і ? : ЧЕ щ З - 1 : М: ї З : т ВВ Їх хі я І НЕ не й т а ЯНВ ККУ і В й ї АЙ ТЕЗА ВЕ Ня
1 . ї х : т МО х ї ца Тед В Її ЗА У А ! ще і ЩЕ а 1 а «ВАК нн нан ран мн нн рн нан рннн зма нн рн нн рпннн нн ран ннорн анна ннорнн нн 5 то 15 я 25 З ак сетер тра дУЄН
Фіг. 32 пдреннненннтенннеенттееттттетттееттттеттттетттт тт еттттеттттестттеетттестттесттт есте есте естттесттт есте есттт есте еетттестттесттт тен : ло ї - АЮ лю ях КЕ па КО, г щі. «фехууту ул Е А ї т і : с че о г : Яд Я луски : нову Я : ек о Е з : чех З Е що Же | он г т ї : сим гвлих ка Е Тк -к З ї 7 КК Е щих х ее : х Св Же В : ; х Е я - і: і ї х г В М шк ї ї ї - Е х в ще ї ї У Е в сх ї : ї х г У я ї ї маш а ї Ех ж Б їх Х 3 ї ї х ЕК уд 4 : ї се Е Б ї ї х Е І : ї Ж Е ВЕ З ї ї КК г Га Ябрей : Ї . Е В. Ні Кк і чи із З у ї ч о Єр БЕХ З й ї хо - І З си Жічккм Ї Кк З ках х ї і у 3 ї ЕТ кре ; ж в д ка зх я ям я ся щи є М с 5 а 5 я ж «З ве схо Це п се | Що х Тежцпера С ЗК се І хатах - у квот Їх ' хх . х хм ' ЗМ, т Ей ! ЗЕ ж я І з А хе І ЕК х пе ' х х п І У а М і М а МЕ І т.к Ше їх ' зх ся т че. в я І м й ко З ! оч, ще й х Ж ел фо В з є Км ЗХ сни ' Р дент 'х тер Я ОНКО. 1: ' КВ кое . : ре свозуваВС їх 4 кт я . х -1ї -3 ех -В о -в Канн уратоя стеки ПМ
Фіг. ЗА
«кран ре Театр кох : С рон сСпнхука ВО мебж 1 п-я- вОсяжит в . : я й слвукка НОЇ зитжеі ! Б з
- . я ЩоОюов . «7 х ! Ж і | як" х ко оч ; в за І Дал орати ово, жа - ББЖ: У
Фіг. 35 Заст вайнчня мітнра веде» ато 7 жк чь МЕНЕ В о й о ОК я м. и с а, і с ча о. ЄтТосконн го а хх її ш; ь
Ст. вна кт Ууннннннннннннннннаннненнннннаноов рнннннннннннанннннннннаанннннннннняй
Фіг. ЗА
Тавовіз РК за МАРТ - ї нн і Ше КЕ скаче" яма ше з ц В | як ді я Є ЕЕ РЕ, пика 3-1 НБН
Фіг. 368
Кстахучт тки ти І : : ШИ Тен рчевкікква Р. хеличузв с с В ВК Б 5 ІІ шин І с ОО ша. 5 с ос с с Шо с с ОО КОКО ОХ ОКХ ОО о М с ОО М о Ж ОК КО 000 БО 5 М З х Во о 00 0 БНВО М п с ан Мов ооо МОЖ 0 з. КОКО Ох о Б 0 ЕЕ по ,,кВМНОМОМННМНМНЮНННННІННН КО ОВ чБшш гай : ОК сх кА В В пити ккд ев магма суне пат ре передок маку е знаної Вуха шві 5; с ши сш Її г с с с Б ВОК ОО Б о М во ХО В ннннннсснсоосооССс и С. її
3. ОО с М шо п я я ОН Ж а СВ і їх п. в М ОЗ Н х Б ЗУ МОо В НК С ВО В І о се Мах Я 0» змова о. ВОМ оо в ТХ ео З МКС т г /Г"гПпі( що випив й КК ООН ЗБЕ паж ек щі
Фіг. ТА
Кизнекідь Мк МЕЖА У Пе ооо ї По ОБ
1. а пи І С й вБЕВВЕ ТЕ: вкрив : КОКО : ше НН Б БЕ ВО я ї с с В В НЕ РЕЖ-РЕТ; жвжч З (НКЮ х а
Фіг. В
UAA202100182A 2018-06-21 2019-06-17 Тверді форми 3-((1r,3r)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2h-піридo[3,4-b]індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу і способи одержання конденсованих трициклічних сполук, що містять заміщене фенільне або піридинільне угруповання, в тому числі способи їх застосування UA128114C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862687930P 2018-06-21 2018-06-21
US201862719896P 2018-08-20 2018-08-20
PCT/US2019/037492 WO2019245974A1 (en) 2018-06-21 2019-06-17 Solid forms of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and processes for preparing fused tricyclic compounds comprising a substituted phenyl or pyridinyl moiety, including methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128114C2 true UA128114C2 (uk) 2024-04-10

Family

ID=67441580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202100182A UA128114C2 (uk) 2018-06-21 2019-06-17 Тверді форми 3-((1r,3r)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2h-піридo[3,4-b]індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу і способи одержання конденсованих трициклічних сполук, що містять заміщене фенільне або піридинільне угруповання, в тому числі способи їх застосування

Country Status (28)

Country Link
US (4) US10954234B2 (uk)
EP (2) EP3810283B1 (uk)
JP (5) JP6916969B1 (uk)
KR (3) KR20240113583A (uk)
CN (4) CN112437685B (uk)
AU (4) AU2019290545B2 (uk)
CA (1) CA3098203A1 (uk)
CL (1) CL2020003022A1 (uk)
CO (1) CO2020014604A2 (uk)
CR (2) CR20200621A (uk)
DK (1) DK3810283T3 (uk)
ES (1) ES2951829T3 (uk)
FI (1) FI3810283T3 (uk)
HR (1) HRP20230859T1 (uk)
HU (1) HUE064542T2 (uk)
IL (3) IL278063B2 (uk)
LT (1) LT3810283T (uk)
MX (3) MX2020011531A (uk)
PE (2) PE20252771A1 (uk)
PH (1) PH12020500676A1 (uk)
PL (1) PL3810283T3 (uk)
PT (1) PT3810283T (uk)
RS (1) RS64429B1 (uk)
SG (1) SG11202012171SA (uk)
SI (1) SI3810283T1 (uk)
TW (2) TWI846704B (uk)
UA (1) UA128114C2 (uk)
WO (1) WO2019245974A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20200621A (es) 2018-06-21 2021-02-03 Hoffmann La Roche Formas sólidas de 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3 fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-(metil-1,3,4,9-tetrahidro-2h-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol y procesos para preparar compuestos tricíclicos fusionados que comprenden un resto fenilo o piridinilo sustituido, incluidos métodos para su uso
KR20220034129A (ko) 2019-07-07 2022-03-17 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 길항제 요법
CA3169679A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Olema Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating estrogen receptor-associated diseases
JP2023525022A (ja) * 2020-05-07 2023-06-14 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー 組み合わせ
CN115551513B (zh) * 2020-05-12 2025-05-02 基因泰克公司 使用包含gdc-9545和cdk4/6抑制剂的组合疗法治疗乳腺癌
AU2021269612A1 (en) 2020-05-15 2023-01-05 Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine compound and use thereof
CN115916769B (zh) 2020-06-28 2024-09-10 深圳扬厉医药技术有限公司 并环吲唑类化合物
WO2022005943A2 (en) 2020-06-30 2022-01-06 Genentech, Inc. Processes for making serd tricyclic compounds having a substituted phenyl or pyridinyl moiety
EP4267578A4 (en) 2020-12-23 2024-11-20 Recurium IP Holdings, LLC ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS
TWI808648B (zh) * 2021-02-16 2023-07-11 美商建南德克公司 使用包含gdc-9545及gdc-0077之組合療法治療乳癌
JP2024506347A (ja) * 2021-02-16 2024-02-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｇｄｃ－９５４５およびイパタセルチブを含む併用療法を使用する乳がんの処置
AU2022222660A1 (en) * 2021-02-16 2023-07-27 Genentech, Inc. Treatment of breast cancer using combination therapies comprising gdc-9545 and abemaciclib or ribociclib
TW202317539A (zh) 2021-07-15 2023-05-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 芳氨基衍生物雌激素受體調節劑及其用途
JP7805677B2 (ja) 2021-12-28 2026-01-26 浙江揚歴医薬技術有限公司 テトラヒドロシクロヘプタインダゾール化合物の結晶
CN114656444A (zh) * 2022-03-04 2022-06-24 河北松辰医药科技有限公司 一种2,2-二氟-1,3-丙基磺酸内酯的合成方法
AU2023262166A1 (en) 2022-04-28 2024-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid form of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9- tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol tartrate
CN115872996B (zh) * 2023-02-21 2023-05-05 山东绿叶制药有限公司 一种雌激素受体降解剂化合物及其制备方法和应用
US20260008798A1 (en) 2024-07-02 2026-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Palladium catalyzed synthesis of aminoaldehyde intermediates

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7414572L (uk) 1973-12-06 1975-06-09 Endo Lab
SE455604B (sv) 1982-06-29 1988-07-25 Stiftelsen Ind Organisk Elektr Sett att framstella fenetylaminer medelst elektrokemisk reduktion
DE3639329C1 (de) 1986-11-18 1988-02-25 Heesemann Karl Masch Bandschleifmaschine
US5023342A (en) * 1988-05-26 1991-06-11 Massachusetts Institute Of Technology Cyclic sulfate compounds
JP3084578B2 (ja) * 1991-09-11 2000-09-04 興和株式会社 光学活性化合物の製造法
US5206377A (en) 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
RU14873U1 (ru) 2000-06-26 2000-09-10 Закрытое акционерное общество "Патентные услуги" Комбинированная машина непрерывного литья заготовок
US6987115B2 (en) 2000-12-08 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial compounds
KR100539143B1 (ko) * 2000-12-27 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도
ES2248412T3 (es) 2001-02-12 2006-03-16 Lilly Icos Llc Derivados de carbolina.
US6951961B2 (en) 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
WO2005034857A2 (en) 2003-09-05 2005-04-21 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
US7714132B2 (en) 2004-03-11 2010-05-11 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Tetrahydropyridoindole derivatives
US7767689B2 (en) 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
US8076353B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibition of VEGF translation
UA92317C2 (uk) 2004-03-15 2010-10-25 Пи-Ти-Си ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Похідні карболіну, придатні для інгібування розвитку кровоносних судин
US8076352B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
US20080103164A1 (en) 2004-08-02 2008-05-01 Kristjan Gudmundsson Useful compounds for hpv infection
WO2007002051A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Smithkline Beecham Corporation Carboline derivatives and their use as inhibitors of flaviviridae infections
ES2371773T3 (es) * 2005-06-28 2012-01-10 Fujimoto Co., Ltd. Procedimiento para la producción de un derivado de aminopentano ópticamente activo, intermedio en el procedimiento, y procedimiento para producir el intermedio.
US7732632B2 (en) 2006-01-02 2010-06-08 Hetero Drugs Limited Process for obtaining pure oseltamivir
US20100158858A1 (en) 2007-04-13 2010-06-24 Liangxian Cao Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
CN102015711B (zh) 2008-04-29 2013-05-01 诺瓦提斯公司 用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物
US9292307B2 (en) 2008-07-30 2016-03-22 Kyocera Corporation User interface generation apparatus
EP2323651A2 (en) 2008-08-05 2011-05-25 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of flaviviral infections
WO2010015816A2 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
WO2010029313A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Summit Corporation Plc. Antiinfective compounds
WO2010049678A2 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Summit Corporation Plc Treatment of energy utilization diseases
US20120040916A1 (en) 2008-12-22 2012-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
US20120046242A1 (en) 2008-12-24 2012-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Molecular activators of the wnt/beta-catenin pathway
DE102009006545B4 (de) 2009-01-29 2017-08-17 Epcos Ag Überspannungsableiter und Anordnung von mehreren Überspannungsableitern zu einem Array
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
WO2010114900A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
US20120202801A1 (en) 2009-05-27 2012-08-09 Liangxian Cao Methods for treating breast cancer
WO2010138695A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating neurofibromatosis
WO2010138685A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating prostate conditions
MX373926B (es) 2009-05-27 2020-07-10 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar cancer y estados no neoplasicos.
WO2010138652A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating kaposi sarcoma
WO2010138659A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating brain tumors
WO2011150162A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating viral conditions
RS56042B1 (sr) 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2819299A1 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Merck Sharp & Dohme B.V. N-substituted azetidine derivatives
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2828256B1 (en) 2012-03-23 2019-07-03 Novartis AG Chemical process for preparing spiroindolones and intermediates thereof
CN104508126B (zh) 2012-03-23 2017-06-30 科德克希思公司 用于合成色胺和色胺类似物的衍生物的生物催化剂和方法
EP2682119A1 (en) 2012-07-03 2014-01-08 Université Libre de Bruxelles Aromatic N-heterocycle derivatives for use as medicine
EP2738173A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Heterocyclic compounds as inhibitors of the sodium iodide symporter
RS56701B1 (sr) 2013-05-17 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Fuzionisana triciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori hiv integraze
UY35590A (es) 2013-05-28 2014-11-28 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer
EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2018-11-30 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Модулятор рецептора эстрогена и его применения
CA2915534A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
PL3062791T3 (pl) 2013-10-28 2020-06-15 Drexel University Nowoczesne terapie zaburzeń uwagi i zaburzeń poznawczych oraz otępienia związanych z zaburzeniem neurodegeneracyjnym
EP3089747A1 (en) 2013-12-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Estrogen receptor modulator for the treatment of locally advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer
WO2015136016A2 (en) 2014-03-13 2015-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
SG11201607339VA (en) 2014-03-13 2016-10-28 Hoffmann La Roche Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants
MX388871B (es) 2014-06-27 2025-03-20 Nogra Pharma Ltd Moduladores del receptor arilo y metodos para elaborar y usar los mismos.
TWI874834B (zh) * 2014-12-18 2025-03-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 四氫-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受體調節劑及其用途
WO2016097071A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
US20160175284A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20240142622A (ko) 2015-10-01 2024-09-30 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물
EA035376B1 (ru) * 2016-02-01 2020-06-03 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Сокристалл
KR102479822B1 (ko) 2016-02-05 2022-12-21 인벤티스바이오 엘엘씨 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 및 이들의 용도
CN109843882A (zh) * 2016-06-16 2019-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途
EP3472162B1 (en) * 2016-06-16 2021-11-17 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
PL3494116T3 (pl) * 2017-01-30 2020-04-30 Astrazeneca Ab Modulatory receptora estrogenowego
CR20200621A (es) 2018-06-21 2021-02-03 Hoffmann La Roche Formas sólidas de 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3 fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-(metil-1,3,4,9-tetrahidro-2h-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol y procesos para preparar compuestos tricíclicos fusionados que comprenden un resto fenilo o piridinilo sustituido, incluidos métodos para su uso

Also Published As

Publication number Publication date
AU2023229513B2 (en) 2025-11-20
US10954234B2 (en) 2021-03-23
CN117946107A (zh) 2024-04-30
PE20252771A1 (es) 2025-12-22
JP6916969B1 (ja) 2021-08-11
CL2020003022A1 (es) 2021-06-04
JP2024164006A (ja) 2024-11-26
CN112437685A (zh) 2021-03-02
KR20210022701A (ko) 2021-03-03
US20240317738A1 (en) 2024-09-26
JP2021522312A (ja) 2021-08-30
CR20200621A (es) 2021-02-03
JP2024054111A (ja) 2024-04-16
US20220041587A1 (en) 2022-02-10
JP2021191751A (ja) 2021-12-16
WO2019245974A1 (en) 2019-12-26
US20200002331A1 (en) 2020-01-02
US20240409535A1 (en) 2024-12-12
AU2023229513A1 (en) 2023-10-05
TW202532413A (zh) 2025-08-16
JP2021191750A (ja) 2021-12-16
CR20230409A (es) 2023-09-25
TWI882617B (zh) 2025-05-01
AU2025263874A1 (en) 2025-11-27
LT3810283T (lt) 2023-08-25
AU2019290545B2 (en) 2022-04-14
AU2019290545A1 (en) 2020-11-19
KR102564647B1 (ko) 2023-08-11
TWI846704B (zh) 2024-07-01
PE20211207A1 (es) 2021-07-05
TW202440552A (zh) 2024-10-16
CN112437685B (zh) 2024-08-09
IL278063A (en) 2020-11-30
EP4295845A2 (en) 2023-12-27
IL278063B1 (en) 2025-04-01
CA3098203A1 (en) 2019-12-26
SG11202012171SA (en) 2021-01-28
KR20230117761A (ko) 2023-08-09
KR102682985B1 (ko) 2024-07-10
DK3810283T3 (en) 2023-08-21
PT3810283T (pt) 2023-08-18
RS64429B1 (sr) 2023-09-29
PL3810283T3 (pl) 2023-10-16
TW202016098A (zh) 2020-05-01
JP7660040B2 (ja) 2025-04-10
BR112020024073A2 (pt) 2021-02-17
PH12020500676A1 (en) 2021-06-14
HRP20230859T1 (hr) 2023-11-10
AU2022202967A1 (en) 2022-05-26
CN118239948A (zh) 2024-06-25
ES2951829T3 (es) 2023-10-25
AU2022202967B2 (en) 2024-02-22
EP3810283B1 (en) 2023-06-14
CN118515596A (zh) 2024-08-20
EP4295845A3 (en) 2024-02-28
IL278063B2 (en) 2025-08-01
HUE064542T2 (hu) 2024-03-28
MX2020011531A (es) 2021-03-25
US11780834B2 (en) 2023-10-10
MX2022016065A (es) 2023-02-02
EP3810283A1 (en) 2021-04-28
IL319760A (en) 2025-05-01
WO2019245974A8 (en) 2020-11-05
MX2023006785A (es) 2023-06-20
CO2020014604A2 (es) 2020-12-10
SI3810283T1 (sl) 2023-10-30
KR20240113583A (ko) 2024-07-22
IL319761A (en) 2025-05-01
FI3810283T3 (fi) 2023-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128114C2 (uk) Тверді форми 3-((1r,3r)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2h-піридo[3,4-b]індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу і способи одержання конденсованих трициклічних сполук, що містять заміщене фенільне або піридинільне угруповання, в тому числі способи їх застосування
CN104066719B (zh) 用作mogat-2抑制剂的苄基磺酰胺衍生物
EP3344603A1 (en) A production method of 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin- 4 yl)urea and its deuterated analogs not containing dimeric impurities
CN107530349A (zh) 作为a2b拮抗剂的黄嘌呤取代的炔基氨基甲酸酯/反式氨基甲酸酯
RU2809220C2 (ru) ТАРТРАТ 3-((1R,3R)-1-(2,6-ДИФТОР-4-((1-(3-ФТОРПРОПИЛ)АЗЕТИДИН-3-ИЛ)АМИНО)ФЕНИЛ)-3-МЕТИЛ-1,3,4,9-ТЕТРАГИДРО-2H-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛ-2-ИЛ)-2,2-ДИФТОРПРОПАН-1-ОЛА, ЕГО ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
BR122024013536A2 (pt) Processos para preparar compostos de fórmula (viii)
BR112020024073B1 (pt) Composto, formas cristalinas, composição farmacêutica, usos de um composto e processos para preparar compostos
BR122024013557A2 (pt) Processos para preparar compostos de fórmulas (iv), (iii), (xx) e (ix), e composto de fórmula (xvi)
BR122024013536B1 (pt) Processo para preparar um composto
BR122024013557B1 (pt) Processos para preparar um composto
HK40104844A (zh) 固体形式及制备稠合三环化合物的方法，包括其使用方法