UA128559C2 - Похідні 6-(4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро[4.5]декан-8-іл)-3-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(3h)-ону і споріднені сполуки як інгібітори ptpn11 (shp2) для лікування раку - Google Patents

Похідні 6-(4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро[4.5]декан-8-іл)-3-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(3h)-ону і споріднені сполуки як інгібітори ptpn11 (shp2) для лікування раку Download PDF

Info

Publication number
UA128559C2
UA128559C2 UAA202101174A UAA202101174A UA128559C2 UA 128559 C2 UA128559 C2 UA 128559C2 UA A202101174 A UAA202101174 A UA A202101174A UA A202101174 A UAA202101174 A UA A202101174A UA 128559 C2 UA128559 C2 UA 128559C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
independently selected
amino
groups
Prior art date
Application number
UAA202101174A
Other languages
English (en)
Inventor
Філіп Джоунз
Филип Джоунз
Барбара Чако
Крістофер Л. Керол
Кристофер Л. Кэрол
Пійус Мандал
Пийус Мандал
Джейсон Крос
Original Assignee
Навір Фарма, Інк.
Навир Фарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Навір Фарма, Інк., Навир Фарма, Инк. filed Critical Навір Фарма, Інк.
Publication of UA128559C2 publication Critical patent/UA128559C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук, які можна застосовувати як інгібітори PTPN11 для лікування або запобігання раку й інших PTP-опосередковуваних захворювань. У даному винаході розкриті нові сполуки й сполуки на основі піразолoпіразинів і їх застосування як фармацевтичних засобів для лікування захворювання.

Description

Перехресні посилання на родинні заявки
Для даного винаходу заявлено пріоритет за попередньою заявкою на (патент США Мо 62/717,588, поданою 10 серпня 2018 року, і за попередньою заявкою на патент США Мо б2/773,921, поданою 30 листопада 2018 року|, зміст кожної з яких включено в даний текст за допомогою посилання у всій повноті.
Положення про права на винаходи, зроблені в ході спонсованого урядом дослідження й розробки
Незастосовне
Посилання на "список послідовностей", таблицю або комп'ютерну програму з перерахуванням додатків, поданих на компакт-диску
Незастосовне
Передумови створення винаходу
У даному документі розкриті нові сполуки й сполуки на основі піримідинонів, а також їх застосування як фармацевтичні засоби для лікування захворювання. Також розкриті способи інгібування активності РТРМ11 (ЗНР2) у людини або тварини для лікування захворювань, таких як рак, включаючи лейкоз і меланому, і раки грудей, легенів і кишечнику.
Фосфорилювання тирозину регулює клітинні процеси в людини, від диференціації клітин до росту, апоптозу й т.п. Фосфорилювання тирозину регулюється протеїн-тирозин-кіназами (РТК) і протеїн-тирозин-фосфатазами (РТР). Уважається, що порушення регуляції, якою управляє робота РТК і РТР, приводить до виникнення раку. Інгібітори РТК були розроблені як потенційні засоби терапії раку. Недавні дослідження розкрили роль РТР також і в клітинній регуляції. ІАУ
Вагтт вї аї. Сеї!! 2009, 136, 352-363. УМ Апаегзеп еї а! Мої. Сеї!. Віої. 2001, 21, 7117-7136).
Протеїн тирозин фосфатаза нерецепторного типу 11 (РТРМІ11, також відома як Фосфатаза з доменом гомології 5гс2 (ЗНР2)) є протеїн тирозин фосфатаза нерецепторного типу, кодована геном РТРМ11. Ця РТР містить два тандемних домена гомології 5гс2 (5ЗН2), які працюють як фосфотирозин-єднальні домени, каталітичний домен і С-термінальний кінець. У базальному стані даний білок звичайно присутній у неактивній самоінгібованій конформації, у якій М- термінальний 5Н2 домен блокує активний сайт. При стимулюванні сигналом, переданим за допомогою цитокінів і фактора росту, що зв'язуються з фосфорильованими білками по 5Н2 домену, самоіїнгібування знімається, і це робить активний сайт доступним для дефосфорилювання РТРМІ11 субстратів ІМЕ Мой, Ва Мееї, Сит. Оріп. Сепеїйс5 Юеу. 2007, 17, 23-30. К5 Сгоззтапп, Аду. Сапсег Рез. 2010, 106, 53-89. М.О. Ниапа еї. аІ. Си. Сапсег Огид
Тагдеїв 2014, 14, 567-588. С. Сюогаоп еї. аї. Сапсег Меїавзіавзіз Неу. 2008, 27, 179-192.
Повідомлялося про зародкові й соматичні мутації в РТРМ11 при декількох захворюваннях у людини, які приводили до мутацій із придбанням функції в каталітичній активності, включаючи синдром Нунан і синдром Леопард; а також до численних видів раку, таких як ювенільний мієломоноцитарний лейкоз (ЮММЛ), нейробластома, мієлодиспластичний синдром, гострий лімфобластний лейкоз із клітин-попередників В-лімфоцитів, меланома, гострий мієлобластний лейкоз і рак грудей, легенів і кишечнику (МЕ Мой, ВС Мееї, Си. Оріп. Сепеїїсз ЮОеєу. 2007, 17, 23-30). У недавніх дослідженнях було показано, що одиничні мутації РТРМ11 здатні викликати синдром Нунан, ЮММЛ-подібні мієлопроліферативні захворювання й гострий лейкоз у мишей.
Ці мутації порушують ауто-інгібування між М-ЗН2 доменами й каталітичним сайтом, роблячи можливим нерегульований доступ субстратів до каталітичного сайту ферменту (Е. баїпап еї аї,
Ргоївіпо, 2011, 79, 1573-1588. 2-Н Ми еї аї, УВС, 2013, 288, 10472, М Ом еї а! ВМС 5ігисі. Віо!. 2014, 14,10).
РТРМІЇ широко експресується в більшості тканин і відіграє регулюючу роль у різних сигнальних подіях клітини, важливих для цілого ряду клітинних функцій, включаючи проліферацію, диференціацію, підтримку клітинного циклу, перетинання епітеліально- мезенхімального переходу, мітогенну активацію, метаболічний контроль, регулювання транскрипції й міграцію клітин, за участю ряду сигнальних шляхів, що включають Каз-МАРК,
УАК-5ТАТ або РІЗК-АКТ шляхи (|Та)ап, М. еї. аЇ. Ешг. у). Медіса! Сепеїїсв, 2015, 58, 509-525.
Рганаїад, А. еї. а. СеїЇ Берогів, 2015, 12, 1978-1985).
Крім того, усе більше доказів, що РТРМ11/5НР2 задіяний у відхиленні від імунітету при пухлиноутворенні, і тому інгібітор ЗНР2 міг би стимулювати імунну відповідь у пацієнтів, які страждають на ракові захворювання (Сапсег Нез. 2015 Реб 1;75(3):508-18. Т МоКозикКа Т, У Ехр
Меа. 2012, 209(6), 1201. 5 Ататпаїйй 5сі Тгапозі Меа. 2011, 3, 111га120. Т ОКагакі, РМА5 2001, 98:24, 13866-711.
Були виявлені нові сполуки й фармацевтичні композиції, деякі з яких продемонстрували інгібування РТРМ11 (ЗНР2), а також способи синтезу й застосування цих сполук, включаючи 60 способи лікування РТР-опосередковуваних захворювань у пацієнтів шляхом уведення даних сполук.
Короткий опис суті винаходу
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, описані сполуки, представлені формулою (): о в ще М-ва ва Таз | р
КБ а М М У2
В Ка в, УМЬ Ко
Не Не (), або їх сіль або таутомер, де підрядкові індекси а і Б, Мі, М», і Кі, В», Вз, Ве, Е5, Нв, В7, Нв, Не»,
Во, Ві і Кіз мають зазначені в даному тексті значення.
У деяких варіантах здійснення в даному винаході описана фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що має формулу І, разом з фармацевтично прийнятним носієм.
У деяких варіантах здійснення в даному винаході описані способи інгібування активності
РТРМІ11 (ЗНР2) у людини або тварини для лікування захворювань, таких як рак, включаючи лейкоз і меланому, і рак грудей, легенів і кишечнику.
Короткий опис креслень
На Фіг. 1 показане дозозалежне інгібування росту пухлини 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2- окса-в-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(З3Н)-оном (Приклад 25) в КУ5БЕ520 ксенотрансплантатної моделі.
На Фіг. 2 показане дозозалежне інгібування росту пухлини 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2- окса-в-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2,3-дихлорфеніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-оном (Приклад 10Б) в КУЗБЕ520 ксенотрансплантатної моделі.
Докладний опис винаходу
ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ
Деякі розкриті в даному винаході сполуки, що мають формулу І, можуть мати корисну РТРМ 11-інгібуючу активність і можуть застосовуватися в лікуванні або профілактиці захворювання або патологічного стану, у яких РТРМ11 бере активну участь. Так, у широкому сенсі, у деяких варіантах здійснення описані також фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук за даним винаходом разом з фармацевтично прийнятним носієм, а також способи одержання й застосування цих сполук і композицій. У деяких варіантах здійснення описані способи інгібування РТРМ11. В інших варіантах здійснення описані способи лікування РТРМ11- опосередковуваного порушення в пацієнта, який потребує такого лікування, що включають уведення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки або композиції за даним винаходом. У даному винаході описане також застосування деяких сполук за даним винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або патологічного стану, який полегшується при інгібуванні РТРМ11. Зокрема, РТРМІ11-опосередковуване захворювання є рак.
ВИЗНАЧЕННЯ
При використанні в даному тексті перераховані нижче терміни мають вказані значення.
Коли описується діапазон значень і застосовується зворот "від пі ... до пог" або "між п... і п2", де пі і п2 є числами, то, якщо не зазначене інше, цей діапазон включає самі зазначені числа й увесь діапазон між ними. Цей діапазон може бути дискретним або безперервним і включає граничні значення. Наприклад, діапазон "від 2 до 6 атомів вуглецю" включає два, три, чотири, п'ять і шість атомів вуглецю, оскільки кількість атомів вуглецю може виражатися тільки цілими числами. Для порівняння, наприклад, діапазон "від ї до З мкМ (мікромолярність)" включає 1
МКМ, З мкМ і всі значення між цими двома числами з будь-якою кількістю значущих цифр (наприклад, 1,255 мкМ, 2,1 мкМ, 2,9999 мкМ і т.д.).
Термін "приблизно" або "близько" при використанні в даному тексті уточнює чисельне значення, яке він випереджає, позначаючи таке значення як змінну величину в межах деякої погрішності. Коли не зазначене точне значення відносної погрішності, наприклад стандартне відхилення від середнього значення в таблиці або на діаграмі, термін "приблизно" або "близько" слід розуміти як діапазон, що позначає, який охоплює зазначене значення й діапазон, який охоплюється при округленні нагору або вниз до зазначеного значення, з урахуванням наведеної кількості значущих цифр.
Термін "ацил" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає карбоніл, приєднаний до алкенілу, алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклу або будь-якого іншого фрагмента, у якому атомом, приєднаним до карбонілу, є вуглець. "Ацетильна" група означає -С(О)СНз групу. "Алкілкарбонільна" або "алканоїльна" група означає алкільну групу, приєднану до батьківської молекули через карбонільну групу. Приклади таких груп включають метилкарбоніл і етилкарбоніл. Приклади ацильних груп включають форміл, алканоїл і ароїл.
Термін "алкеніл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить один або більше подвійних зв'язків і утримує від 2 до 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкеніл містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкенілен' означає систему подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, приєднаних у двох або більше положеннях, як, наприклад, в етенілені (-СН-СН-),(-0::0-)|.
Приклади придатних алкенільних радикалів включають етеніл, пропеніл, 2-метилпропеніл, 1,4- бутадієніл і т.п. Якщо не зазначене інше, термін "алкеніл" може включати "алкеніленові" групи.
Термін "алкиніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, який містить щонайменше 2 атома вуглецю й щонайменше один потрійний зв'язок, і має зазначене число атомів вуглецю (тобто Сг означає від двох до шести атомів вуглецю). Алкиніл може містити будь-яке число атомів вуглецю, наприклад, Сг, С2-з, Сг-4, С2-5, С2-6, С2-7, С2-8, Сг, С2-10, Сз, Оз-4,
Сз-5, Сз-в, Са, Са, Са-в, Св, Св-в і Св. Приклади алкинільних груп включають (але не обмежуються тільки ними) ацетиленіл, пропиніл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, бутадиініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, ізопентиніл, 1,3-пентадиініл, 1,4-пентадиініл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 1,3-гексадиініл, 1,4-гексадиініл, 1,5-гексадиініл, 2,4-гексадиініл або 1,3,5-гексатриїніл.
Термін "алкокси" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає алкільний простоефірний радикал, де термін алкіл має наведене нижче значення. Приклади придатних алкільних простоефірних радикалів включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси й т.п.
Термін "алкіл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкіл містить від 1 до 10 атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення алкіл містить від 1 до 8 атомів вуглецю. Алкільні групи необов'язково можуть бути заміщеними. Приклади алкільних радикалів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізо-аміл, гексил, октил, ноніл і т.п. Термін "алкілен" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає насичену аліфатичну групу, що є похідним лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводню, приєднану за двома або більше положеннями, таку як метилен (-СНг-). Якщо не зазначене інше, термін "алкіл" може включати "алкіленові" групи.
Термін "алкіламіно" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає алкільну групу, приєднану до батьківської молекули через аміногрупу. Придатні алкіламіно- групи можуть бути моно- або диалкільованими, формуючи такі групи, як, наприклад, М- метиламіно-групи, М-етиламіно-групи, М,М-диметиламіно-групи, М,М-етилметиламіно-групи й т.п.
Термін "алкілтіої при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає алкільний тіоефірний (К-5-) радикал, де термін алкіл має зазначене вище значення й де атом сірки може бути однократно або дворазово окиснений. Приклади придатних алкільних тіоефірних радикалів включають метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, н-бутилтіо, ізо- бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, метансульфоніл, етансульфиніл і т.п.
Терміни "амідо-група" і "карбамоїл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означають аміногрупу, описану нижче, приєднану до батьківської молекули через карбонільну групу, або навпаки. Термін "амідо" група при використанні в даному тексті включає "б-амідо" і "М-амідо" групи. Термін "С-амідо" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -С(О)М(КК) групу, у якій К і КЕ мають зазначені в даному тексті значення або відповідають значенням для спеціально пронумерованих "К" груп. У деяких варіантах здійснення "амідо" група включає -С(О)МН», С:-4залкіламідо-групи й ди(С:-4залкіл)амідо-группи.
Термін "С:і-лалкіламідо" при використанні в даному тексті означає -С(О)МН(Сзі-залкіл), де Сч- 4алкіл має зазначене в даному тексті значення. Термін "М-амідо" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає КС(О)М(К)- групу, де К і Е" мають зазначені в даному тексті значення або відповідають значенням для спеціально пронумерованих "К" груп. Термін "ациламіно" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, охоплює ацильну групу, приєднану до батьківської частини молекули через аміногрупу. Прикладом "ациламіно" групи є ацетиламіно-група (СНЗС(О)МН-).
Термін "аміно-група" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає - 60 МАЯ, де К і К незалежно обрані з атома водню, алкілу, ацилу, гетероалкілу, арилу,
циклоалкілу, гетероарилу й гетероциклоалкілу, будь-який з яких може бути необов'язково заміщеним. Додатково, К і К' можуть поєднуватися з формуванням гетероциклоалкілу, будь- який з яких може бути необов'язково заміщеним.
Термін "арил" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить одне, два або три кільця, де така поліциклічна кільцева система є конденсованою. Термін "арил" охоплює такі ароматичні групи, як феніл, нафтил, антраценіл і фенантрил.
Термін "арилалкеніл" або "аралкеніл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає арильну групу, приєднану до батьківської молекули через алкенільну групу.
Термін "арилалкокси-група" або "аралкокси-група" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає арильну групу, приєднану до батьківської молекули через алкокси- группу.
Термін "арилалкіл" або "аралкіл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає арильну групу, приєднану до батьківської молекули через алкільну групу.
Термін "арилокси-група" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає арильну групу, приєднану до батьківської молекули через окси-группу.
Термін "карбамат" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає ефір карбамінової кислоти (-МНСОО-), який може бути приєднаний до батьківської молекули як по азотному, так і по вуглецевому кінцю і який є необов'язково заміщеним.
Термін "О-карбаміл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -
ОС(О)МЕК. групу, де К і К мають зазначені в даному тексті значення.
Термін "М-карбаміл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає
КОС(ОМК - групу, де К і ЕК мають зазначені в даному тексті значення.
Термін "карбоніл" при використанні в даному тексті окремо означає форміл І-С(ОНІ , а в комбінації є -С(О)- група.
Термін "карбоксил" або "карбокси" при використанні в даному тексті означає -С(О)ОН або відповідний "карбоксилатний" аніон, такий як у солях карбонових кислот. Термін "О-карбокси" група означає КС(О)О- групу, де К має зазначене в даному тексті значення. "С-карбокси" група означає -С(ООК групи, у яких К має зазначене в даному тексті значення.
Термін "ціано-група" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -СМ.
Термін "циклоалкіл" або, альтернативно, "карбоцикл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає насичену або частково насичену моноциклічну, біциклічну або трициклічну алкільну групу, де кожний циклічний фрагмент містить від З до 12 вуглецевих членів циклу, і який необов'язково може представляти собою бензо-конденсовану систему, необов'язково заміщену, як визначено нижче. Термін "циклоалкеніл" означає циклоалкільну групу, що містить один або два подвійні зв'язки. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл (або циклоалкеніл) містить від 5 до 7 атомів вуглецю. Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, тетрагідронафтил, інданіл, октагідронафтил, 2,3-дигідро-1Н-інденіл, адамантил і т.п. Терміни "біциклічна" і "трициклічна" при використанні в даному тексті включають як конденсовані кільцеві системи, такі як декагідронафталін, октагідронафталін, так і поліциклічні (багатоцентрові) насичені або частково ненасичені системи. Останній тип ізомерів можна проілюструвати, наприклад, такими прикладами: біциклої/!1,1,1|Іпентан, камфора, адамантан і біцикло!Ї3,2,Поктан.
Термін "складний ефір" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає карбокси-групу, що служить містком між двома фрагментами, приєднаними через атоми вуглецю.
Термін "простий ефір" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає окси-групу, що служить містком між двома фрагментами, приєднаними через атоми вуглецю.
Термін "галоген" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін " галогеналкокси-група" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає галогеналкільну групу, приєднану до батьківської молекули через атом кисню.
Термін "галогеналкіл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає алкільний радикал, що має зазначене вище значення, у якому один або більше атомів водню замінені на галоген. Зокрема, даний термін включає моногалогеналкільні, дигалогеналкільні й полігалогеналкільні радикали. Моногалогеналкільні радикали, наприклад, можуть містити в радикалові атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалоген- і полігалогеналкільні радикали можуть містити два або більше однакових або різних атомів галогенів. Приклади бо галогеналкільних радикалів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил,
дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. "Галогеналкілен" означає галогеналкільну групу, приєднану за двома або більше положеннями. Приклади включають фторметилен (-СЕН-), дифторметилен (-СЕ2-), хлорметилен (-СНОЇ-) і т.п.
Термін "гетероалкіл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає стійкий лінійний або розгалужений ланцюжок, або їх комбінації, які повністю насичені або містять 1-3 ненасичених фрагмента, який складається із зазначеного числа атомів вуглецю й 1-
З гетероатомів, обраних з М, О їі 5, де атоми М і 5 можуть бути необов'язково окиснені, і М гетероатом необов'язково може бути кватернізованим. Гетероатом(и) можуть розташовуватися в будь-якому внутрішньому положенні гетероалкільної групи. До двох гетероатомів можуть розташовуватися послідовно, наприклад, як в -СН»-МН-ОСНз.
Термін "гетероарил" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає 3- 15-членне ненасичене гетеромоноциклічне кільце або конденсовану моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, у якій щонайменше одне з конденсованих кілець є ароматичним, яке містить щонайменше один атом, обраний з М, О і 5. У деяких варіантах здійснення гетероарил містить від 1 до 4 гетероатомів у якості членів циклу. В інших варіантах здійснення гетероарил містить від 1 до 2 гетероатомів у якості членів циклу. У деяких варіантах здійснення гетероарил містить від 5 до 7 атомів. Даний термін також включає конденсовані поліциклічні групи, у яких гетероциклічні кільця сконденсовані з арильними кільцями, де гетероарильні кільця сконденсовані з іншими гетероарильними кільцями, де гетероарильні кільця сконденсовані з гетероциклоалкільними кільцями, або де гетероарильні кільця сконденсовані із циклоалкільними кільцями. Приклади гетероарильних груп включають піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазоліл, піраніл, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, індоліл, ізоіїндоліл, індолізиніл, бензімідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіноксалініл, хіназолініл, індазоліл, бензотриазоліл, бензодіоксоліл, бензопіраніл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофурил, бензотієніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, тетрагідрохінолініл, тетразолопіридазиніл, тетрагідроізохінолініл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл і т.п. Приклади трициклічних гетероциклічних груп включають карбазоліл, бензіндоліл, фенантролініл, дибензофуранил, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і т.п.
Терміни "тгетероциклоалкіл" і, взаємозамінне, "гетероцикл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, кожний означають насичену, частково ненасичену або повністю ненасичену (але не ароматичну) моноциклічну, біциклічну або трициклічну гетероциклічну групу, що містить щонайменше один гетероатом у якості члена циклу, де кожний гетероатом може бути незалежно обраний з азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкіл містить від 1 до 4 гетероатомів у якості членів циклу. В інших варіантах здійснення гетероциклоалкіл містить від 1 до 2 гетероатомів у якості членів циклу. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкіл містить від З до 8 членів циклу в кожному кільці. В інших варіантах здійснення гетероциклоалкіл містить від З до 7 членів циклу в кожному кільці. В інших варіантах здійснення гетероциклоалкіл містить від 5 до б членів циклу в кожному кільці. "Гетероциклоалкіл" і "етероцикл" включають сульфони, сульфоксиди, М-оксиди за третинним азотом, що перебуває в циклі, і карбоциклічні конденсовані й бензо-конденсовані кільцеві системи; додатково обидва терміна включають також системи, у яких гетероциклічне кільце конденсоване з арильною групою, визначення якої дане в даному тексті, або з додатковою гетероциклічною групою. Приклади гетероциклічних груп включають азирідиніл, азетидиніл, 1,3- бензодиоксоліл, дигідроізоіндоліл, дигідроізохінолініл, дигідроцинолініл, дигідробензодиоксиніл, дигідро!1,З|оксазоло|4,5-б|Іпіридиніл, бензотіазоліл, дигідроіндоліл, дигідропіридиніл, 1,3- диоксаніл, 1,4-диоксаніл, 1,3-диоксоланіл, ізоіндолініл, морфолініл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідропіридиніл, піперидиніл, тіоморфолініл і т.п. Гетероциклічні групи є необов'язково заміщеними якщо інше не зазначене особливо.
Термін "гідразиніл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає дві аміногрупи, з'єднані одинарним зв'язком, тобто -М-М-.
Термін "тідрокси-група" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -
Он.
Термін "гідроксиалкіл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає гідрокси-групу, приєднану до батьківської молекули через алкільну групу.
Термін "іміногідрокси-група" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає «М(ОН) і «М-О-.
Термін "нижча аміногрупа" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, 60 означає -МАЕ, де В і Б незалежно обрані з атома водню й нижчого алкілу, будь-який з яких необов'язково може бути заміщений.
Термін "меркаптил" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає К5- групу, де К має зазначене в даному тексті значення.
Термін "нітро-група" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -
МО».
Терміни "окси-" або "окса-- при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означають -О-.
Термін "оксо-" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає 50.
Термін "пергалогеналкокси-група" означає алкокси-групу, у якій усі атоми водню замінені на атоми галогенів.
Термін "пергалогеналкіл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає алкільну групу, у якій усі атоми водню замінені на атоми галогенів.
Термін "кільце" або, еквівалентно, "цикл" при використанні в даному тексті відносно хімічної структури або її фрагмента означає групу, у якій кожний атом є член загальної циклічної структури. Кільце може бути насиченим або ненасиченим, включаючи ароматичні, якщо не зазначене інше, і може містити від З до 9 членів у циклі. Якщо кільце є гетероцикл, воно може містити від 1 до 4 гетероатомів або гетероатомвмісних груп, обраних з В, М, 0, 5, С(О), 5(О) т.
Якщо інше не зазначене особливо, кільце необов'язкове може бути заміщеним.
Терміни "сульфонат", "сульфокислота" і "сульфонова" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означають-5ОзН групу і її аніон, коли сульфокислота використовується для формування солей.
Термін "сульфаніл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -9-.
Термін "сульфиніл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -
З(0)-.
Термін "сульфоніл" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -
З(О)2-.
Термін "М-сульфонамідо" означає К5(-О)2МК - групу, де К і К мають зазначені в даному тексті значення.
Термін "5-сульфонамідо" означає -5(-0)2МКЕ: групу, де К і К' мають зазначені в даному тексті значення.
Термін "таутомер" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає один із двох або більше ізомерів, які швидко перетворюються один в одного. Звичайно ця інтерконверсія протікає досить швидко, і неможливо виділити індивідуальний таутомер без іншого таутомера. Співвідношення кількостей таутомерів може залежати від складу розчинника, іонної сили й рН, а також від параметрів розчиненої речовини. Співвідношення кількостей таутомерів може бути різним у різних розчинах і в мікрооточенні біомолекулярного сайту зв'язування в даному розчині. Добре відомі приклади таутомерів включають кето-енольні, енамін-імінні й лактам-лактимні таутомери. Також добре відомі приклади таутомерів включають таутомери 2-гідроксипіридин/ 2(1Н)-піридон і 2-амінопіридин/2(1Н)-імінопіридон.
Терміни "тіа" і "тіо" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означають -95- групу або простий ефір, у якому атом кисню замінений на атом сірки. Окиснені похідні тіо-групи, а саме сульфиніл і сульфоніл, включені в поняття «тіа» і «тіо».
Термін "тіол" при використанні в даному тексті, окремо або в комбінації, означає -5Н групу.
Термін "тіокарбоніл" при використанні в даному тексті, при використанні окремо позначає тіоформіл -С(5)Н, а в комбінації означає -С(5)- групу.
Термін "М-тіокарбаміл" означає КОС(5)МК - групу, де К і Е" мають зазначені в даному тексті значення.
Термін "О-тіокарбаміл" означає -ОС(5)МЕК. групу, де К і КЕ" мають зазначені в даному тексті значення.
Термін "тіоціанато" означає -СМ5 групу.
Будь-які визначення, наведені в даному тексті, можуть використовуватися в комбінації з будь-якими іншими визначеннями для опису композитних структурних груп. Для зручності, останнім елементом у будь-якому такому визначенні є той, який приєднується до іншої частини молекули. Наприклад, композитна алкіламідо-група є алкільна група, яка приєднана до іншої частини молекули через амідо-групу, а термін алкоксиалкіл позначає алкокси-групу, яка приєднана до іншої частини молекули через алкільну групу.
Коли група зазначена як "нульова", це означає, що дана група відсутня.
Термін "необов'язково заміщений" означає, що група, до якої він відноситься, може бути заміщеною або незаміщеною. Коли вона є заміщеною, замісники в «необов'язково заміщеній» 60 групі можуть включати (але не обмежуються тільки ними) один або більше замісників,
незалежно обраних з перерахованих далі груп або зі спеціально зазначеного набору груп, окремо або в комбінації: нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкиніл, нижчий алканоїл, нижчий гетероалкіл, нижчий галогеналкіл, нижчий галогеналкеніл, нижчий галогеналкиніл, нижчий пергалогеналкіл, нижча пергалогеналкокси-група, феніл, арил, арилокси-група, нижча алкокси-група, нижча галогеналкокси-група, оксо-група, нижча ацилокси-група, карбоніл, карбоксил, нижчий алкілкарбоніл, нижчий карбоксиефір, нижча карбоксамідо-група, ціано-група, атом водню, галоген, гідрокси-група, аміно-група, нижча алкіламіно-група, ариламіно-група, амідо-група, нітро, тіол, нижча алкілтіо, нижча галогеналкілтіо, нижча пергалогеналкілтіо, арилтіо-группа, сульфонат, сульфонова кислота, тризаміщений силіл, Мз, 5Н, 5СНз, С(О)СН»З,
СОснН», СОН, піридиніл, тіофен, фураніл, нижчий карбамат і нижча сечовина. У випадках, коли це структурно можливо, два замісники можуть бути об'єднані з утворенням п'яти-, шести- або семичленного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, що містить від 0 до З гетероатомів, наприклад, утворюючи метилендіокси-групу або етилендіокси-групу. Необов'язково заміщена група може бути незаміщеною (наприклад, -СНегСНвз), повністю заміщеною (наприклад, -СР2СЕ), монозаміщеною (наприклад, -СНаСНоЕ) або заміщеною на рівні між повністю заміщеною й монозаміщеною (наприклад, -СНоаСЕз). Коли замісники перераховані без точної вказівки заміщення, охоплюються й заміщені, і незаміщені форми. Коли замісник зазначений як «заміщений», охоплюється саме заміщена форма. Додатково, можуть бути зазначені за необхідності різні набори опціональних замісників до певного фрагмента; у цих випадках можуть бути перераховані опціональні замісники, часто відразу після звороту «необов'язково заміщений... ».
Термін К або термін К", що згадуються самі по собі й без цифрового визначника, якщо не зазначене інше, означає фрагмент, обраний з атома водню, алкілу, циклоалкілу, гетероалкілу, арилу, гетероарилу й гетероциклоалкілу, будь-який з яких є необов'язково заміщеним. Такі К і
ЕК групи слід розуміти як необов'язково заміщені. Незалежно від того, має ЕК група номер чи ні, кожна К група, включаючи К, К' і Кп, де п-(1, 2, 3, ...п), кожний замісник і кожний термін слід розуміти як незалежний від будь-якого іншого в плані вибору з якоїсь групи. Якщо яка-небудь змінна, замісник або термін (наприклад, арил, гетероцикл, К і т.д.) зустрічаються у формулі або структурі більше одного разу, їх значення в кожному випадку не залежить від їхніх значень в інших випадках. Кваліфікованому фахівцеві буде також зрозуміло, що деякі групи можуть бути приєднані до батьківської молекули або можуть займати положення в ланцюжку елементів за будь-яким зі своїх кінців. Наприклад, несиметрична група, така як -(О)М(Н)-, може бути приєднана до іншої частини молекули як через атом вуглецю, так і через атом азоту.
Термін "зв'язок" означає ковалентний зв'язок між двома атомами або двома фрагментами, коли атоми, з'єднані цим зв'язком, розглядаються як частина більшої структури. Зв'язок може бути одинарним, подвійним або потрійним, якщо не зазначене інше. Пунктирний зв'язок між двома атомами в малюнку молекули вказує, що в цьому положенні може бути присутнім або відсутнім додатковий зв'язок.
У сполуках, розкритих у даному винаході, присутні асиметричні центри. Ці центри позначені символами "К" або "57, залежно від конфігурації замісників навколо хірального атома вуглецю.
Слід розуміти, що цей винахід включає всі стереохімічні ізомерні форми, включаючи діастереомерні, енантіомерні й епімерні форми, а також а-ізомери й І-ізомери, а також їх суміші.
Індивідуальні стереоїзомери сполук можна одержати синтетично з комерційно доступних вихідних реагентів, які містять хіральні центри, або шляхом одержання сумішей енантіомерних продуктів з наступним поділом, таким як перетворення в суміш діастереомерів і поділ або перекристалізація, хроматографічні методики, прямий поділ енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках, або будь-який інший придатний метод, відомий у даній області.
Вихідні сполуки з певною відомою стереохімією або є комерційно доступними, або можуть бути отримані й розділені відомими в даній області методами. Додатково, сполуки, розкриті в даному винаході, можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів. Даний винахід включає всі цис-, транс-, син-, анти-, Е- і 27-ізомери, а також їх суміші. Крім того, сполуки, розкриті в даному винаході, можуть існувати у вигляді таутомерів; усі таутомерні ізомери входять у даний винахід.
Крім того, сполуки, розкриті в даному винаході, можуть існувати в несольватованих і в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т.п. У цілому, сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам.
Для сполук, розкритих у даному винаході, існують конформаційні ізомери. Коли К: є арил або гетероарил у формулі:
о вай р
У М то арильна або гетероарильна група може розташовуватися в різних конформаціях відносно піримідинонового фрагмента, як показано нижче:
Кз Кг
С р о о
М ! Кіз М " Кіз лк л
Та М (За форма) і та М (Ва форма).
Ці форми позначаються символами "ба" або "Ка", залежно від конформації арильної або гетероарильної групи відносно піримідинонового фрагмента. Приклади "За" і "Ка" форм можна знайти в Прикладах 1-20.
Термін "захворювання" при використанні в даному тексті є синонімом і застосовується взаємозамінно з термінами "порушення", "синдром" і "стан" "у значенні медичний стан), і всі вони позначають ненормальний стан організму людини або тварини, або однієї з його частин, який порушує його нормальну роботу, звичайно проявляється в розпізнаваних сигналах або симптомах, і викликає зниження тривалості життя людини або тварини, або зниження якості її життя.
Термін "комбінована терапія" означає введення двох або більше терапевтичних агентів для лікування терапевтичного стану або порушення, описаних у даному тексті. Таке введення охоплює спільне введення цих терапевтичних агентів практично одночасно, наприклад у вигляді єдиної капсули, що містить певне співвідношення активних компонентів, або у вигляді декількох окремих капсул для кожного інгредієнта. Крім того, таке введення охоплює також використання кожного терапевтичного агента послідовно. У кожному разі режим уведення забезпечує сприятливі ефекти від комбінації лікарських засобів при лікуванні патологічних станів або порушень, описаних у даному тексті.
Термін "РТРМТІ1 інгібітор" при використанні в даному тексті означає сполуку, що демонструє значення ІСзо відносно активності РТРМ11 не більше ніж приблизно 100 мкМ, у більш частому випадку не більше ніж приблизно 50 мкМ, згідно з тестом на РТРМІ11, у цілому описаному в даному тексті. "ІСво"-це концентрація інгібітора, яка зменшує активність ферменту (наприклад,
РТРМІ1) до половини від максимального рівня. Деякі сполуки за даним винаходом, як було виявлено, інгібують РТРМ11. У деяких варіантах здійснення сполуки демонструють рівень ІСво у відношенні РТРМ11 не більше ніж приблизно 50 мкМ; в інших варіантах здійснення сполуки показують ІСво у відношенні РТРМ11 не більше ніж приблизно 10 мкМ; в інших варіантах здійснення сполуки показують ІСзо у відношенні РТРМІ11 не більш ніж приблизно 1 мкМ; в інших варіантах здійснення сполуки показують ІСво у відношенні РТРМ11 не більше ніж приблизно 200
НМ, згідно даним описаного у даному тексті аналізу РТРМ11.
Вираз "терапевтично ефективна" означає кількість активних інгредієнтів, що застосовується для лікування захворювання або порушення або для досягнення бажаного клінічного ефекту.
Термін "терапевтично прийнятні" означає сполуки (або їх солі, проліки, таутомери, цвіттеріонні форми і т.д.), які підходять для використання в контакті із тканинами пацієнтів і при цьому не викликають небажаної токсичності, подразнення або алергійної відповіді, мають розумне співвідношення користь/ризик і ефективні для цільового використання.
При використанні в даному тексті термін "лікування" пацієнта включає профілактику.
Лікування також може бути запобіжним, тобто воно може включати запобігання захворюванню.
Запобігання захворюванню може включати повний захист від захворювання, наприклад, як у випадку запобігання інфекції патогеном, або може включати запобігання розвитку захворювання. Наприклад, запобігання захворюванню може не означати повне виключення будь-якого ефекту, пов'язаного із захворюванням на будь-якій його стадії, але замість цього воно може означати запобігання симптомів захворювання на клінічно значимому або детектованому рівні. Запобігання захворювань може також означати запобігання розвитку захворювання до його пізніх стадій.
Термін "пацієнт" у цілому є синонімом терміна "суб'єкт" і включає всіх ссавців, включаючи людину. Приклади пацієнтів включають людей, сільськогосподарських тварин, таких як корови, кози, вівці, свині й кролики, тварин-компаньйонів, таких як собаки, кішки, кролики й коні.
Переважно пацієнтом є людина.
Термін "проліки" означає сполуку, яка стає більш активною іп мімо. Деякі сполуки за даним винаходом також можуть існувати у вигляді проліків. Проліки сполук за даним винаходом є структурно модифіковані форми сполук, які легко перетерплюють хімічні зміни у фізіологічних умовах, утворюючи ці сполуки. Крім того, проліки можуть бути перетворені в цільові сполуки хімічними або біологічними методами ех мімо. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися в цільову сполуку, коли вони поміщені в резервуар черезшкірного пластиру з придатним ензиматичним або хімічним реагентом. Проліки часто виявляються корисні, тому що в деяких ситуаціях їх легше вводити, ніж саму сполуку, тобто батьківський лікарський засіб.
Наприклад, вони можуть бути біодоступні при пероральному уведенні, у той час як батьківський лікарський засіб таких властивостей не має. Проліки можуть також мати більш високу розчинність у фармацевтичних композиціях, ніж батьківський лікарський засіб. У даній області відома широка різноманітність проліків, таких як проліки, засновані на гідролітичному або окисному активуванні. Необмежуючим прикладом проліків може бути сполука, яку вводять у вигляді складного ефіру («проліки»), і яка потім метаболічно гідролізується до карбонової кислоти, що є активним агентом. Інші приклади включають пептидильні похідні сполук.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді терапевтично прийнятних солей.
Даний винахід включає перераховані вище сполуки у формі солей, включаючи кислотно- адитивні солі. Придатні солі включають солі, утворені як з неорганічними, так і з органічними кислотами. Такі кислотно-адитивні солі в типовому випадку є фармацевтично прийнятними.
Однак солі з фармацевтично неприйнятними кислотами можуть використовуватися для одержання й очищення певних сполук. Також можуть бути отримані й бути фармацевтично прийнятними солі з основами.
Термін "терапевтично прийнятна сіль" при використанні в даному тексті означає солі або цвіттеріонні форми сполук за даним винаходом, які є водо- або масло-розчинними або диспергованими, а також терапевтично прийнятними. Дані солі можуть бути отримані в ході фінального виділення й очищення сполук, або окремо шляхом реакції відповідної сполуки у формі вільної основи з придатною кислотою. Репрезентативні кислотно-адитивні солі включають ацетат, адипат, альгінат, І-аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, форміат, фумарат, гентизат, глутарат, гліцерофосфат, гліколят, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідрокисетансульфонат (ізетіонат), лактат, малеат, малонат, ОІ-манделат, мезитилсульфонат, метансульфонат, нафталінсульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З3-фенілпропіонат, фосфонат, пікрат, півалат, пропіонат, піроглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, І -тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бікарбонат, пара-толуолсульфонат (п- тозилат) і ундеканоат. Також основні групи в складі сполук за даним винаходом можуть бути кватернізовані метил-, етил-, пропіл- і бутил-хлоридами, бромідами й йодидами; диметилче, диетил-, дибутил- диамілсульфатами; децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлоридами, бромідами й йодидами; і бензил- і фенетилбромідами. Приклади кислот, які можуть застосовуватися для формування терапевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, включають неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана й фосфорна кислота, і органічні кислоти, такі як щавлева, малеїнова, бурштинова й лимонна кислота. Солі можуть також утворюватися при координації сполук із іоном лужного або лужноземельного металу. Тому даний винахід охоплює також натрієві, калієві, кальцієві й магнієві солі сполук за даним винаходом, і т.п.
Солі з основами можна також одержувати під час фінального виділення й очищення сполук за даним винаходом шляхом реакції карбоксильної групи з придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат катіона металу або аміаку або органічного первинного, вторинного або третинного аміну. Катіони терапевтично прийнятних солей включають катіони літію, натрію, калію, кальцію, магнію й алюмінію, а також нетоксичні четвертинні амонієві катіони, такі як катіони амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триєетиламіну, диєтиламіну, етиламіну, трибутиламіну, піридину,
М,М-диметиланіліну, М-метилпіперидину, М-метилморфоліну, діциклогексиламіну, прокаїну, дибензиламіну, М,М-дибензилфенетиламіну, 1-ефенаміну й М,М'-дибензилетилендиаміну. Інші репрезентативні органічні аміни, які можуть застосовуватися для формування солей з 60 основами, включають етилендіамін, етаноламін, диетаноламін, піперидин і піперазин.
Сіль сполуки можна одержати шляхом реакції відповідної сполуки у формі вільної основи з відповідною кислотою.
Сполуки
В одному аспекті в даному винаході описана сполука, яка має формулу І: о
Кк
Ко Ва | мову к ро
КБ а М М Х2
Вв Ки в, УМь Ко
Кв На (), або її сіль, складний ефір або проліки, де: підрядковий індекс а рівний 0 або 1; підрядковий індекс Б рівний 0 або 1;
Мі є прямий зв'язок або СКІч7В!в;
М2г обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, аміно-групи, Сі-алкілС(0)О-, Сі алкіламіно-групи й С:-4заміноалкілу;
В: обраний із групи, яка складається з Св-ісарилу, Сзациклоалкілу, Сз--циклоалкенілу й 5-10- членної гетероарильної групи, яка містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(0), О і 5; зазначений арил або гетероарил в К: необов'язково заміщено 1-5 Н:2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси- групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно-групи, ціано-групи, С:-залкілу, Сч-4 алкокси-групи, Сз-«гідроксиалкілу, Сі.4галогеналкілу, Сі-4аміноалкілу, Сз-в циклоалкілу, Сз- вциклоалкенілу, МЕК:5С(О)А:і4, МАї5С(О)ОНА:4, МАзаС(О)МА:5Атів, МАї55(0)НАч1а, МАзї5(О)2Вияа,
С(О)МЕА:5В:в, 5(О)МА:5В зв, 5(О)2МА5Азв, С(О)В14, ССО), ОВ'4, ЗВч4, (О)Виа Її З(О)2А 4;
В», В», Віо і Киї кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й Сз--циклоалкілу;
Ва, Е5, Вв і Ко кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, ціано- групи, С:-залкілу, С:і-4 алкокси-групи, аміно-групи, гідрокси-групи, Сзациклоалкілу, галогену й Сч1-4 алкіламіно-групи;
Ве обраний із групи, яка складається з аміно-групи, С:-4аміноалкілу й С..4 алкіламіно-групи;
В; обраний із групи, яка складається з атома водню, амідо-групи, ціано-групи, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, Сч-4 гідроксиалкілу, Сз- вциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, Сч-4 алкілу, Сі-лалкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі.4галогеналкокси- групи, С:-залкіламіно-групи й С:-4аміноалкілу; або Кв і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-членне насичене або ненасичене кільце, що містить 0-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5(О) п; підрядковий індекс т рівний 0, 1 або 2; зазначене насичене або ненасичене кільце, утворене Кб і К7 є незаміщеним або заміщено 1-
З групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, С:і-залкілу, Сі-лалкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі.4галогеналкокси-групи, Сч- 4 алкіламіно-групи й С.:-ламіноалкілу; будь-які дві групи з К», Ез, Ве, В5, ІН7, Нв, Но, Віо і Киї можуть формувати 5-6-членне кільце, що містить 0-2 гетероатоми у якості вершин циклу, обранихзМ, О і 5; будь-які дві групи з Ко, Ва, Нв, Нв і Ко можуть формувати прямий зв'язок або 1- або 2- атомний вуглецевий місток;
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:і-вдигідроксиалкілу, -МН-МНА 9», -«МНА 9, «ОВ», -МНО(О) В», -МНО(О)МНА:», -МН;О(О)2МНА:», -МНО(О)2Нів, -С(О)ОН в, -С(О)МАч9Нго,,ї -С(О)МН(СНег)аОН, -
С(О)МН(СНг)аАгї, -С(О)В2і, -МН», -ОН, -5530)2МАч»Вг2го, Сз--іциклоалкілу, арилу, гетероциклілу, що містить 1-5 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, 0, 5 і Р, гетероарилу, що містить 1-5 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, 0, 5 і Р; де підрядковий індекс 4 є ціле число від 0 до 6; і де арил, гетероарил, гетероцикліл і циклоалкіл заміщено 0-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-залкілу, -ОН, -МН», -ОВ2ї, галогену, ціано-
групи й оксо-групи;
Віа, В: ії Кч6 кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу,
Сз-вциклоалкілу, Св-ло арилу й 5-10-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з амідо- групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, С:-4залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч- 4галогеналкілу, С1-4 галогеналкокси-групи, С:-залкіламіно-групи і С:-4аміноалкілу;
Ві» і Ків кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й СЕз;
Вів і Кго кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С'-валкілу, Сч1- вгалогеналкілу, С:-вгідроксиалкілу, Сг-галкенілу, Соалкинілу й Сз-«циклоалкілу; і кожний Кої незалежно обраний із групи, яка складається з атома водню, -ОН, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-в гідроксиалкілу, Сгоалкенілу, Совалкинілу й Сз-циклоалкілу.
У деяких варіантах здійснення в даному винаході описана сполука, яка має формулу І: о
Кіз мЗв
Кз | !
Ж
5 а М М Мо
Рв В в, Ухь Ко
Не На (), або її сіль, складний ефір або проліки, де: підрядковий індекс а рівний 0 або 1; підрядковий індекс Б рівний 0 або 1;
Мі є прямий зв'язок або СКІч7В!в;
М2г обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, аміно-групи, Сі-алкілС(0)О-, Сі алкіламіно-групи й С:-4заміноалкілу;
В: обраний із групи, яка складається з Св-ісарилу, Сзациклоалкілу, Сз--циклоалкенілу й 5-10- членної гетероарильної групи, що містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5; зазначений арил або гетероарил в Кі необов'язково заміщено 1-5 Ві2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи,
С:.« алкіламіно-групи, ди(С:-залкіл)аміно-групи, ціано-групи, С--4алкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч- 4агідроксиалкілу, С.-4галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу, Сз-вциклоалкілу, Сз-вциклоалкенілу,
МАї5С(О)А:а, МАСОВА, /МАзаС(О)МАч5Аї6, 0 МАї55(О)А14, МАї55(0)2А14, С(О)МА5Вв,
З(О)МА5Вв, 5(О0)2МА5А їв, С(О)В:4, С(О)ОНВ:а, ОВия, 5А14, 5(О)Виа ії 5(О)2А 4;
Зо В», В», Віо і Киї кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й Сз--циклоалкілу;
Ва, Е5, Вв і Ко кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, ціано- групи, С:-залкілу, С:і-4 алкокси-групи, аміно-групи, гідрокси-групи, Сзациклоалкілу, галогену й Сч1-4 алкіламіно-групи;
Ве обраний із групи, яка складається з аміно-групи, Сі-4 аміноалкілу й С..4 алкіламіно-групи;
В; обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з амідо-групи, С:-залкілу, С:-«гідроксиалкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу й 5Б- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано- групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи, Сч1-4 алкіламіно-групи й С:-4заміноалкілу; або Кв і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-членне насичене або ненасичене кільце, що містить 0-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5(О) п; підрядковий індекс т рівний 0, 1 або 2; зазначене насичене кільце, утворене Кб і К7, є незаміщеним або заміщене 1-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано- групи, Сі-4лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи, Сі1-4 алкіламіно-групи й С:-4заміноалкілу;
БО будь-які дві групи з К», Ез, Ве, В5, ІН7, Нв, Но, Віо і Киї можуть формувати 5-6-членне кільце, що містить 0-2 гетероатоми у якості вершин циклу, обранихзМ, О і 5; будь-які дві групи з Ко, Ва, Нв, Нв і Ко можуть формувати прямий зв'язок або 1- або 2- атомний вуглецевий місток;
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-вгідроксиалкілу, С:і-єдигідроксиалкілу, -МН-МНА 5, -МНА 9, -ОВ9, -МНО(О) В 5, -
МНОТс)мМНА:», -МНО(О)2МНА:», -«МНО(О)2НАНів, -С(О)ОН:9, -С(О)МАч9Нго,,8 -С(О)МН(СНег)аОН, -
С(О)МН(СНг)аАгї, -С(О)В2і, -МН», -ОН, -5530)2МАч»Вг2го, Сз--іциклоалкілу, арилу, гетероциклілу, що містить 1-5 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, 0, 5 і Р, гетероарилу, що містить 1-5 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, 0, 5 і Р; де підрядковий індекс 4 є ціле число від 0 до 6; і де арил, гетероарил, гетероцикліл і циклоалкіл заміщено 0-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-залкілу, -ОН, -МН», -ОВ2ї, галогену, ціано- групи й оксо-групи;
Віа, В: ії Кч6 кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С'-залкілу,
Сз-вциклоалкілу, Св-ло арилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-«алкілу;
Ві» і Ків кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й СЕз;
Вів і Кго кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, Сі-валкілу, Сч1- вгалогеналкілу, С:-вгідроксиалкілу, Соалкенілу, Сг-валкинілу й Сзвциклоалкілу; і кожний Кої незалежно обраний із групи, яка складається з атома водню, -ОН, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, С:-вгідроксиалкілу, Совалкенілу, Сг-валкинілу й Сзєциклоалкілу.
У деяких варіантах формули І Мі є прямий зв'язок. У деяких варіантах здійснення Хі є
СВ:7Аїв. У деяких варіантах здійснення Кі; і Ків кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:і-4алкілу й СЕз. У деяких варіантах здійснення Кчі7 і Ків кожний незалежно є атом водню або С:-залкіл. У деяких варіантах здійснення У є -СН».
У деяких варіантах формули І У2 є С.і.-лалкіл. У деяких варіантах здійснення У2 є метил.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою Іа: о
Кк ве з | мов,
Би Ж
В5-а СМ М Осн»
Кв си в, УМ Ко вне (і), де підрядкові індекси а і Б, Уч, А:, В2, Вз, Не, В5, Нв, Н7, Нв, Не, Но, Віз і Кіз мають значення, зазначені в даному тексті.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою Ір: в)
Раз -К
Вова ОО
Ви р
К а М М Х2
Рв Ки в, УМ Ко
Нео (ів), де підрядкові індекси а і Б, У2, Ві, В2, Вз, Не, В5, Нв, Н7, Нв, Не, Но, Віз і Кіз мають значення, зазначені в даному тексті.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою Іс: )
Кіз «Кі
Кз || т
В Ж в-а М М о сСНнз
Рв Ка
Кк Ь Ко
Кв» (іс),
де підрядкові індекси а і Б, Кі, Н», Нз, На, Н5, Нв, Н7, Нв, Не, Но, Ві: і Кіз мають значення, зазначені в даному тексті.
У деяких варіантах кожної з формул І, Га, ІБ і Іс, підрядкові індекси а і Б кожний рівні 1.
У деяких варіантах кожної з формул І, Іа, ІБ і Іс, Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, С:-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, С:-вгідроксиалкілу, С:і-єдигідроксиалкілу, Сз- вциклоалкілу, 3- або б-членного гетероциклілу, що містить 1-3 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, О ії 5; де гетероцикліл і циклоалкіл заміщено 0-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з Сі-залкілу, -ОН, -МН», -ОВ21, галогену, ціано-групи й оксо- групи. У деяких варіантах здійснення Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, Сі-валкілу, С--вгалогеналкілу, Сі-вєгідроксиалкілу, С:і-єдигідроксиалкілу й Сз- вциклоалкілу. У деяких варіантах здійснення Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, С:-валкілу й С.і-вєгалогеналкілу. У деяких варіантах здійснення Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, Сі-лалкілу й С:.«галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення Кіз обраний із групи, яка складається з -СН2ОН, СЕРгОН і -СНЕОН. У деяких варіантах здійснення Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, СІ, Вг, метилу й СЕз. У деяких варіантах здійснення Кз є атом водню. У деяких варіантах здійснення Кіз є СІ.
У деяких варіантах здійснення Кіз є Вг. У деяких варіантах здійснення Кіз є метил. У деяких варіантах здійснення Кіз є СЕз.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа, ІБ і Іс К: обраний із групи, яка складається з
Св-варилу й 5-9-членної гетероарильної групи, що містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О0), О і 5; і необов'язково заміщений 1-5 В:і2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, Сч- 4алкіламіно-групи, ди(С:-4-алкіл)аміно-групи, ціано-групи, Сі-4алкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч- агідроксиалкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-аміноалкілу, Сз-вциклоалкілу, Сзв циклоалкенілу,
МАї5С(О)А:а, МАСОВА, /МАзаС(О)МАч5Аї6, 0 МАї55(О)А14, МАї55(0)2А14, С(О)МА5Вв,
З(О)МА5Вв, 5(О0)2МА5А їв, С(О)В:4, С(О)ОНВ:а, ОВия, 5А14, 5(О)Виа ії 5(О)2А иа.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа, ІБ і Іс К: обраний із групи, яка складається з
Св-варилу й 5-9-членної гетероарильної групи, що містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(0), О і 5; і необов'язково заміщений 1-5 В:і2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, Сч- 4алкіламіно-групи, ди(С:-4-алкіл)аміно-групи, ціано-групи, Сі-4алкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч- 4агідроксиалкілу, С.-4галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу, Сз-вциклоалкілу, Сз-вциклоалкенілу,
МАї5С(О)А:а, МАСОВА, /МАзаС(О)МАч5Аї6, 0 МАї55(О)А14, МАї55(0)2А14, С(О)МА5Вв, 5(О)МА5Вів, 5(О)2МАч5Ачів, С(О)В14, С(О)ОАча4, ОВи4, 5А4, 5(О)А14 ії З(О)2Ач4; і Кая, Вів і Кв кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу, Сз-зциклоалкілу,
Св-оарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з амідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, Сі-4залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі.4галогеналкілу, Сч1-4 галогеналкокси-групи, С'і-4 алкіламіно-групи й С.:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа, ІБ і Іс К: обраний із групи, яка складається з
Св-варилу й 5-9-членної гетероарильної групи, що містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(0), О і 5; і необов'язково заміщений 1-5 В:і2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, Сч- алкіламіно-групи, ди(С:-4-алкіл)аміно-групи, ціано-групи, С:-4алкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч- 4агідроксиалкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4заміноалкілу, Сзециклоалкілу, Сз-в циклоалкенілу,
МАї5С(О)А:а, МАСОВА, /МАзаС(О)МАч5Аї6, 0 МАї55(О)А14, МАї55(0)2А14, С(О)МА5Вв,
З(О)МА:5Вів, 5(О)2МА:5Аів, С(О)Ата, С(О)ОА:а4, ОА, ЗАїя, 5(О)Аа і 5(О)2Ача4; і Ка, Вів і Кв кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, Сз-залкілу, Сз-зциклоалкілу,
Св-оарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-залкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, С:-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, С.-4 галогеналкілу, Сі-4аміноалкілу й ОК 4.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з бо М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З К:і2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С.:-4залкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі--алкокси-групи, Сч.4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; і К:і« обраний із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу, Сз--циклоалкілу, Свлоарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з амідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано- групи, Сі-далкілу, Сі алкокси-групи, С':.4галогеналкілу, Сі-4галогеналкокси-групи, /Сч1-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-аміноалкілу й ОК4; і К:4 обраний із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу, Сз--циклоалкілу, Свлоарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й Сі-залкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С.:-4залкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі--алкокси-групи, Сч.4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; і К:і« обраний із групи, яка складається з Св-оарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С1.4 алкіламідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, С:-4алкілу, Сі-4 алкокси- групи, С:-«галогеналкілу, С1-4 галогеналкокси-групи, Сч-4 алкіламіно-групи й С':-4 аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, Сі-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)яаміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-аміноалкілу й ОК4; і К:4 обраний із групи, яка складається з Св-оарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-лалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; і К:4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О їі 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-залкіламідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, Сі-4 алкілу, С:і-4 алкокси-групи, С:-«галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи, Сч-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; і К:4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О ї 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, і С:-залкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; і К:4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О ї 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з Сі-залкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й Сі-4алкілу. 60 У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:1-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4залкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; і К:4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О ї 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С.-4 алкіламідо-групи й Сі-залкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кіг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(Сі- 4алкіл)аміно-групи, С:-4залкілу, С1-4 алкокси-групи, С: -4« галогеналкілу й С:-4аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа, ІБ і Іс К», Аз, Но і Киї незалежно є атом водню або С.-залкіл. У деяких варіантах здійснення ЕК», Нз, Но і Кії кожний є атом водню.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа, ІБ ї Іс Ка, В5, Нв і Ко незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-4алкілу, Сі-4 алкокси-групи, аміно-групи, гідрокси- групи, Сз--циклоалкілу й Сі-лалкіламіно-групи. У деяких варіантах здійснення Ки, Н5, Нав і Ко незалежно є атом водню або Сі-залкіл. У деяких варіантах здійснення Ка, Н5, Нв і Ко кожний є атом водню.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Їа, ІБ і Іс Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кіг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(Сі- 4алкіл)аміно-групи, С-:-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4 галогеналкілу й С.:-лзаміноалкілу; і Ка, Н5, Нв і Ке незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, аміно-групи, гідрокси-групи, Сз-є циклоалкілу й С:-4алкіламіно-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа, ІБ і Іс ЕК», Ез, Ве, В5, Вв, Не», Во і Киї кожний є атом водню.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою І: о зр
А р М СНз
Кв н; (1), де Кч, Нв, І; і Кіз мають значення, зазначені в даному тексті.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Іс і ІЇ Кє обраний із групи, яка складається з аміно-групи, С:-4 аміноалкілу й С:-4 алкіламіно-групи; і К7 обраний із групи, яка складається з атома водню, амідо-групи, ціано-групи, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, С:.«гідроксиалкілу, Сзеєциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, Сі-лалкілу й Сі-алкокси-групи. У деяких варіантах здійснення Кв обраний із групи, яка складається з аміно-групи, Сі-ламіноалкілу й Сі-4 алкіламіно-групи; і К7 обраний із групи, яка складається з атома водню, амідо-групи, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, Сі-4 гідроксиалкілу, Сз-єциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано- групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, Сі-залкілу й С:і--алкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІЇ Кє обраний із групи, яка складається з аміно-групи, С:.4 аміноалкілу й метиламіно-групи. У деяких варіантах здійснення Кеє є аміно- група або Сі-аміноалкіл. У деяких варіантах здійснення Кеє є аміно-група, амінометил або метиламіно-група. У деяких варіантах здійснення Кеє є аміно-група або амінометил. У деяких варіантах здійснення Ке є аміно-група. У деяких варіантах здійснення Ке є амінометил.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і Ії К7 обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, С:-4 алкілу, Сі-«гідроксиалкілу, Сзєциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, Сі-лалкілу й Сі-4 алкокси-групи. У деяких варіантах здійснення К7 обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, С:-4алкілу, Сі-4 гідроксиалкілу, Сз- вциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу. У деяких варіантах здійснення К;7 є гідрокси-група, С:--алкіл або Сі-«гідроксиалкіл. У деяких варіантах здійснення К»7 є Сі-залкіл. У деяких варіантах здійснення К»; є метил. У деяких варіантах здійснення К»?7 є етил.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ Ке є С:і-заміноалкіл; і К7 обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, Сі-залкілу, Сі.«гідроксиалкілу, Сзєциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:-залкілу й С:і--алкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і Ії Ке є амінометил; і К7 обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, Сі-залкілу, Сі.«гідроксиалкілу, Сзєциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і Ії Кеє є аміно-група; і К7 обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, Сі-залкілу, Сі.«гідроксиалкілу, Сзєциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, Сч-4 алкілу й Сі-лалкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і Ії Ке є аміно-група; і К7 обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, Сі-залкілу, Сі.«гідроксиалкілу, Сзєциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і Ії Кє є аміно-група; і К7 є Сі-«гідроксиалкіл.
У деяких варіантах здійснення Кеє є аміно-група; і К; є гідроксиметил. У деяких варіантах здійснення Ке є аміно-група; і К7 є С:-4залкіл. У деяких варіантах здійснення Ке є аміно-група; і К7 є метил. У деяких варіантах здійснення Кеє є аміно-група; і К; є етил. У деяких варіантах здійснення Ке є амінометил; і К7 є С:-4залкіл. У деяких варіантах здійснення Ке є амінометил; і К7 є метил. У деяких варіантах здійснення Ке є амінометил; і К7 є етил.
У будь-яких з описаних вище варіантів здійснення амідо-група в К7 може бути -С(О)МН».
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5(О)т, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно- групи, галогену, гідрокси-групи, С:-4алкілу, Сі алкокси-групи, Сіл алкіламіно-групи й Сч- 4аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їс і ІІ Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 4-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О) ії О, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно- групи, галогену, гідрокси-групи, С:і-4 алкілу, Сіл алкокси-групи, С:і-4 алкіламіно-групи й Сч-4 аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-ч-ленне насичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5(О) т, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, С:-4залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сч-4 алкіламіно-групи й С:-4-аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 4-6-членне насичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О) і О, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, С:-залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 алкіламіно-групи й С:-ламіноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 4-6-членне насичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М і ОС, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи,
Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч.4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7--ленне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, бо галогену, гідрокси-групи, Сі-4залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 4-6--ленне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, Сі-4залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул !, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, С:-залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; В:і4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О їі 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:.4 алкіламідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4галогеналкілу, С1-4 галогеналкокси-групи,
Сі.4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу; Ке обраний із групи, яка складається з аміно-групи, С1-4 аміноалкілу й Сі.4 алкіламіно-групи; і К7 обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з амідо-групи, С:-4залкілу, Сч- агідроксиалкілу, Сз-єциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, Сч- 4алкілу й Сі-лалкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, С:-залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК:4; В:і4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О їі 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:.4 алкіламідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи,
Сі.4 алкіламіно-групи й Сі-заміноалкілу; Кє є аміно-група або амінометил; і К7 обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, Сі-залкілу й С:.«гідроксиалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, С:-залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; В:і4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О їі 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:.4 алкіламідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи,
Сі.4 алкіламіно-групи й С.-4аміноалкілу; і Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-ч-ленне насичене або ненасичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5(О)т, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, С.і-4залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, С:-залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК 4; В:і4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О їі 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:.4 алкіламідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-залкілу, С1-4 алкокси-групи, С:.4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи,
Сі.4 алкіламіно-групи й С.-4аміноалкілу; і Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 4-6-ч-ленне насичене або ненасичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О) і О, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, С:-4« алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4 алкіламіно-групи й С:-4аміноалкілу. 60 У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, С:-залкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК4; В:і4 є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О їі 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:.4 алкіламідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи,
Сі.4 алкіламіно-групи й С.-4аміноалкілу; і Кв ії К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7--ленне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, С:-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4 алкіламіно-групи й С:-4аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, С:-залкілу, С1-4 алкокси-групи, С:-4 галогеналкілу й Сі-заміноалкілу; Ке обраний із групи, яка складається з аміно-групи, С:-4аміноалкілу й Сі.4 алкіламіно-групи; і К7 обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з амідо-групи, С-:-залкілу, Сз.«гідроксиалкілу, Сзвє циклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений одним або двома замісниками, обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:-залкілу й С:і--алкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Їс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч.4 галогеналкілу й Сі-ламіноалкілу; Ке є аміно-група або амінометил; і К; обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, С:і-алкілу й Сі-
Зо агідроксиалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:і-4 галогеналкілу й Сі-ламіноалкілу; і Кв і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з
М, С(О), О і 5(О) т, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, С:-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч1-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:і-4 галогеналкілу й Сі-ламіноалкілу; і Кв і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 4-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з
М, С(О) і О, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі1-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул і!, Іа-Ііс і ПП Кі є феніл або 5-6-ч-ленна гетероарильна група, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О їі 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кі:іг2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:і-4 галогеналкілу й Сі-ламіноалкілу; і Кв і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-ч-ленне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу. 60 У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і Ії К: обраний із групи, яка складається з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразолілу, піразинілу, піридазинілу й 1,2,4-триазинілу; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кіг2, де кожний К-2 має зазначене в даному тексті значення.
У деяких варіантах здійснення Кі обраний із групи, яка складається з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу й 1,2,4-триазинілу; і необов'язково заміщений 1, 2 або З
Віг2, де кожний Кг має зазначене в даному тексті значення. У деяких варіантах здійснення Кі є феніл або піридил; і необов'язково заміщений 1, 2 або З Кіг2, де кожний Кіг2 має зазначене в даному тексті значення.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ К: обраний із групи, яка складається з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу й 1,2,4-триазинілу; і необов'язково заміщений 1, 2 або З групами К-г2, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-«алкіл)аміно-групи, С:-4алкілу, Сч1-4 алкокси-групи, С:.4галогеналкілу, С:-4 аміноалкілу й ОКча4.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ К: обраний із групи, яка складається з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу й 1,2,4-триазинілу; і необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ЕК-г2, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-«алкіл)аміно-групи, С:-4алкілу, Сч1-4 алкокси-групи, С.:.4галогеналкілу й С.-4 аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і Ії К: є феніл або піридил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З групами К':г, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-залкіл)аміно-групи, Сч- 4алкілу, С1-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, С:і-4аміноалкілу й ОК 4.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і Ії К: є феніл або піридил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З групами К':г, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-залкіл)аміно-групи, Сч- чалкілу, Сі.4 алкокси-групи, С:.«галогеналкілу й С:-ламіноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і ІІ Ех є феніл і необов'язково заміщений 1-3 групами К|», кожна з яких незалежно обрана із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С..4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно-групи, С:-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі1-4 галогеналкілу, Сі-4аміноалкілу й ОК. У деяких варіантах здійснення К: є феніл і необов'язково заміщений 1-3 групами Кг, кожна з яких незалежно обрана із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, метиламіно-групи, диметиламіно-групи, ціано-групи, Сі-4алкілу, Сч- «агалогеналкілу й Сі-4алкокси-групи. У деяких варіантах здійснення Кі є феніл і необов'язково заміщений 1-3 групами Кг, кожна з яких незалежно обрана із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі-4залкілу й Сі-лалкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їс і ІІ К: є піридил і необов'язково заміщений 1-3 групами Кі», кожна з яких незалежно обрана із групи, яка складається з галогену, гідрокси- групи, аміно-групи, С-.4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно-групи, С:-залкілу, Сі-4 алкокси-групи,
С:і.я галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК: У деяких варіантах здійснення Кі: є піридил і необов'язково заміщений 1-3 групами Кі», кожна з яких незалежно обрана із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, метиламіно-групи, диметиламіно-групи, ціано-групи, С:-4алкілу, Сі.4галогеналкілу й С:і-лалкокси-групи. У деяких варіантах здійснення К є піридил і необов'язково заміщений 1-3 групами Кг, кожна з яких незалежно обрана із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі-залкілу й Сі-лалкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їс і ІІ Ех: обраний із групи, яка складається з:
К.2
К2 г є дх ДУ і: Рг і: че , Кг, х В їх , К2 , К.2 ,
Кг К.2
Кг Кз Кг К2
Кг че чи ДЕ т Кг т
Кг, Рг, в: Кг. з Рг, Кз , К2 ,
А.2
Кг 2 А К.2 д а ФІ: чу й Віа Ж К2 я
К2 , і Кі К2 , К2 , Кг,
Кз
А.2 ем ах
К.2 | де Кия ешеово о щоки
М ОМ Ж М їх , че , Кг, У Кг т , Кг
Кз
ЗМ Кома м Кг ем д
І дй шо ШООча с с М ММ зх М 7 хр тве с АД хм ХЛ
К2 , Кг Ще х Кг Кг, че М 2
І
ХУ
А, і К2 , де кожний Ріг має зазначене в даному тексті значення.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їс і ІІ Ех: обраний із групи, яка складається з:
К2
К2
Ді х ДУ тром т , Кг, В їх , К2 , К2 ,
Кг К.2
Кг Кз Кг Кг
Кг че чи ДЕ т К2 т
Кг, Рг, і: Кг. з Кг, Кг , К2 ,
Кз 2 2 Аг Ко й
Кз
М
М сх «КА А а 2 , У Кі. К2 , К2 , 2,
Аз
А.2 ем м
К.2 | дп Кая ешеово о щоки хи М хх ИМ ж хм їх , й , Кг, У Кі іч , Кг
А.2 ек Кім м Кг ем в
І д са: ПО чах их сх с М ММ з ИМ х Ко їх сі ря х ДФ:
Ко , Віа Ще Ко Кг, іч М і хх о
К2 гі кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, Сі-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4залкіл)яаміно-групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі1-4 галогеналкілу, Сі-4аміноалкілу й ОК-4, де К:4 має зазначене в даному тексті значення.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їс і ІІ Ех: обраний із групи, яка складається з:
К2
К2 дах АГ тр кт , Кг, т Кг ч , К.2 , К.2 ,
К.2
Кг в А.2 ЯЗ 12 Кк
Є Дос и со
ХУ
Кг, Кг, в: Кз. Ех Кг, Кг, з ,
Кз
А М в СМ а де 12 й М т
Й из | ЙО иа з АМ чи Сх. в чу хм 4 , КЕ» , 12, ,; К2 ; 2 ;
А.2
Кия м Аг ал 2
ШУ 12 с ТМ ММ з М й і; С р х ве М З т2
Віа Ще Кг Кг, че М і Кг гі кожний К:і2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, Сі-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4залкіл)яаміно-групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі1-4 галогеналкілу й С:-4аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їс і ІІ Ех: обраний із групи, яка складається з:
К.2
К2
Ді х ДУ тром те , Аг, х В їх , К2 , К.2 ,
Кг
Кг в Аг З д 12 єму До и с хх
Кг, Рг, в: Кз. в: Кг, Кг, з ,
А.2
Аз М в ТМ мМ дл 12 т М то
МО й: | Пи із с Кі хм з Ж в чи ж. М те , Кг, 12. , Кг, 2 ,
А.2
Кт Аг ал 2 й и
М Аа зи М х Кз
Віа Ще Кг Кг, че М і Кг гі кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, метиламіно-групи, диметиламіно-групи, ціано-групи, С:-4алкілу, Сі-4галогеналкілу й Сч- 4алкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їс і ІІ Ех: обраний із групи, яка складається з:
К.2
К2 г - ч Віа те , Аг, х В - , К2 , К2 ,
Кг
К2 Кз дод
Кг, Рг, в: Ко в: 2. кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, метиламіно-групи, диметиламіно-групи, ціано-групи, С:--алкілу, Сі-4-галогеналкілу й Сч- 4алкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їс і ІІ Ех: обраний із групи, яка складається з:
Кз
А.2 й Ї ТМ в ТМ зим г Сьєу дл ОС
М з М сх ж М
К.2 ох є , Кз ох Кг - , Кг ем Кік
Ж Ж т К.2 і
Ко іі Кг. кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, метиламіно-групи, диметиламіно-групи, ціано-групи, С:--алкілу, Сі-4-галогеналкілу й Сч- 4алкокси-групи.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і Ії кожний К:і2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(Сі- 4алкіл)аміно-групи, С:-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі.4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК'ча. У деяких варіантах здійснення кожний Кі» незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сз:-4 галогеналкілу й ОК:а4. У деяких варіантах здійснення кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, метиламіно-групи, диметиламіно-групи, ціано-групи, Сі-залкілу, Сі-4галогеналкілу й С:і-лалкокси- групи. У деяких варіантах здійснення кожний К|:2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи й С.:-4галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення кожний Киі2 незалежно обраний із групи, яка складається з Е, СІ, Вг, СНз, ОСНз і СЕз.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і Ії кожний К:і2 незалежно обраний із групи, яка складається з Е, СІ, Вг, СНз, ОСН», СЕз,
)
М -- --
А А "АЖ одн А дО о , о , ОМ і ОМ ,
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-їЇс і ІІ Ех: обраний із групи, яка складається з:
Кк 12 ду М хх т Ко т Віа Ко
Б К2 , Кг і 2 гі кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, Сі-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4залкіл)яаміно-групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі1-4 галогеналкілу, Сі-4аміноалкілу й ОК-4, де К:4 має зазначене в даному тексті значення.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і ПІ з є:
ТМ хх т К2 и К2 2 або 2 гі кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси- групи й С:-4галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення кожний К:іг незалежно обраний із групи, яка складається з РЕ, СІ, Вг, СНз, ОСНз і СЕз. У деяких варіантах здійснення кожний Кг є
СІ.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і ПІ з є:
Кг т К2
Кг і кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси- групи й С:-4галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення кожний К:іг незалежно обраний із групи, яка складається з Е, СІ, Вг, СНз, ОСНз і СЕз. У деяких варіантах здійснення кожний Кі2 незалежно є Сі або Вг.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і Її К:« незалежно обраний із групи, яка складається з Св-осарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С.:.4 алкіламідо- групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, С:-4залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч-
Зо 4галогеналкілу, Сіл галогеналкокси-групи, С:-4 алкіламіно-групи й С:-ламіноалкілу. У деяких варіантах здійснення Кі4 незалежно обраний із групи, яка складається з Свлоарилу й 5-10- членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С.і-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:і-залкілу. У деяких варіантах здійснення К:і4 незалежно обраний із групи, яка складається з Св-осарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси- групи, ціано-групи й С--4алкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і Ії К:4 незалежно є феніл або 5-6--ленний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, С і 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з Сі.4 алкіламідо-групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано- групи, Сі-4лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи, Сі1-4 алкіламіно-групи й С:-4аміноалкілу. У деяких варіантах здійснення К:4 незалежно є феніл або 5- б-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з
М, О ії 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С.4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С. алкілу. У деяких варіантах здійснення К/:4 незалежно є феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О і 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й Сі-залкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і ІІ К:4 є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:--алкілу. У деяких варіантах здійснення Кі. є феніл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С.і-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.:-4алкілу. У деяких варіантах здійснення К:4 є феніл, заміщений С:-залкіламідо- групою. У деяких варіантах здійснення К':4 є феніл, заміщений -С(О)МНМе. У деяких варіантах здійснення Ка є феніл. У деяких варіантах здійснення Ка є піразоліл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С..4 алкіламідо- групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.:.4 алкілу. У деяких варіантах здійснення К'і4 є піразоліл, заміщений С-і-4алкілом. У деяких варіантах здійснення К':4 є піразоліл, заміщений метилом. У деяких варіантах здійснення К':4 є М-метилпіразоліл. У деяких варіантах здійснення
Ва є піразоліл.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і ПІ з є: о.
Ка з К2
К2 . кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, Сі-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4залкіл)яаміно-групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі1-4 галогеналкілу й Сі-аміноалкілу; і Кі4 є феніл або 5-6б--ленний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О і 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з Сі-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-залкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і ПІ з є: о.
Ка з К2
К2 : кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси- групи, Сі-4галогеналкілу й ОК:4; і Кії є феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О і 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з Сі-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.- алкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і ПІ з є: о.
Ка т Ко
К2 : кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси- групи, С:і-4галогеналкілу й ОК 4; і К:4 обраний із групи, яка складається з фенілу або піразолілу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С..4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-лалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І, Іа-Їс і ПІ з є:
о.
Ка з К2
К.2 . кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси- групи, С:і-4галогеналкілу й ОКі4; і Кі4 обраний із групи, яка складається з фенілу, фенілу, заміщеного С'і-4 алкіламідо-групою, піразолілу й піразолілу, заміщеного С:і-залкілом. У деяких варіантах здійснення кожний К:2 незалежно обраний із групи, яка складається з ЕК, Сі, Вг, СНЗ,
Осн: і СЕз; і К:« обраний із групи, яка складається з фенілу, МеМнНОС(О)-фенілу, піразолілу й М- метилпіразолілу. У деяких варіантах здійснення кожний Кг є Сі; і К:4 обраний із групи, яка складається з фенілу, МеМмнНС(О)-фенілу, піразолілу й М-метилпіразолілу.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою ІІ: о
Кз АВ
М
Ж
М М СНз
Ко й; (1) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- 4алкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу й ОК'а4;
Ве обраний із групи, яка складається з аміно-групи, Сі-4 аміноалкілу й С--4 алкіламіно-групи;
В; обраний із групи, яка складається з атома водню, ціано-групи, амідо-групи, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, Сч-4 гідроксиалкілу, Сз- вциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:і-лалкілу й Сч- 4алкокси-групи;
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, Сі-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сз-ациклоалкілу; і
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-алкілу.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою ПІ: о
КМ
М
Ж
М М СНз
Ке
Кк; (11) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 В.2; кожний Ніг2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- 4алкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу й ОК'а4;
Ве обраний із групи, яка складається з аміно-групи, Сі-4 аміноалкілу й С--4 алкіламіно-групи;
В; обраний із групи, яка складається з атома водню, ціано-групи, амідо-групи, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, Сч-4 гідроксиалкілу, Сз- вциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:і-лалкілу й Сч- 4алкокси-групи;
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-вгідроксиалкілу, С:-єв дигідроксиалкілу й Сз--циклоалкілу; і
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-алкілу.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою ІМ: о ру
Ж
М МО сСНз -о їж (К)о-з (ІМ) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- 4алкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу й ОК'а4;
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сзациклоалкілу;
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.ч-алкілу; і кожний Ка незалежно обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи,
С..« алкіламіно-групи й С:-4-аміноалкілу.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою М: о р
А
- у С М'СсНз (М) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- 4алкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу й ОК 4; і
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сзациклоалкілу;
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.ч-алкілу; і
Ка обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:-залкілу й С:і--алкокси-групи.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою МІ:
о
Кз Кк -
М
Ж а
Кк М М'ССНз ага (МІ) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- 4алкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу й ОК 4; і
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сзациклоалкілу;
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.ч-алкілу; і кожний Ка незалежно обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:-4залкілу й С:-4алкокси-групи.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою МІ: о
Кг
М
Ж а
Кк мМ М сну 2 а
Кк (МІ) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- 4алкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу й ОК 4; і
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сзациклоалкілу;
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.ч-алкілу; і кожний Ка незалежно обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:-залкілу й Сі-лалкокси-групи.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою МІЇ: о
Кіз АВ
М
Ж а
К ф. М' сн а
Кк (М) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кі незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- 4алкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу й ОК 4; і
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сзациклоалкілу;
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.ч-алкілу; і кожний Ка незалежно обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:-залкілу й Сі-лалкокси-групи.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою ІХ: о
Кіз Кк ра
М
Ж а
Лк) що (ІХ) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- алкілу, С:.4« алкокси-групи, С:-4 галогеналкілу й ОК 4; і
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С--валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сзациклоалкілу;
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.ч-алкілу; і
Ка обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, С:-залкілу й С:і--алкокси-групи.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою Х: о
Кіз АВ
М
Ж п М'ССНЗз о (Х) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- лалкілу, С:-4« алкокси-групи, С:-4 галогеналкілу й ОК 4; і
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сзациклоалкілу;
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.ч-алкілу; і кожний Ка незалежно обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи,
С..« алкіламіно-групи й С:-4-аміноалкілу.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою ХІ:
о
Кз АВ ро Ї
Ж ах М7 М ТснУ ага о (Хі) або її сіллю, складним ефіром або проліками, де:
ВА: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 0-3 групами К-2; кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, Сі- 4алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С1-4 галогеналкілу й ОК 4; і
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С:-валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-є гідроксиалкілу, С:-вдигідроксиалкілу й Сзациклоалкілу;
АВ:і« є феніл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.ч-алкілу; і кожний Ка незалежно обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи,
С..« алкіламіно-групи й С:-4-аміноалкілу.
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІІ-ХІ Ні, Нв, НА, Ни2, Віз і Кі4 можуть мати значення, зазначені вище в одному або більше обраних варіантах здійснення.
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІІ-ХІ Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, Сз:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, С-і-вгідроксиалкілу, С1-є дигідроксиалкілу й Сз- вциклоалкілу. У деяких варіантах здійснення Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, С:-валкілу й С.і-вєгалогеналкілу. У деяких варіантах здійснення Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, Сі-лалкілу й С:.«галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, СІ, Вг, метилу й СЕз.
У деяких варіантах здійснення Кіз є атом водню. У деяких варіантах здійснення Кіз є СІ. У деяких варіантах здійснення Кіз із Ві. У деяких варіантах здійснення Кіз є метил. У деяких варіантах здійснення Кіз є СЕз.
У деяких варіантах якої-небудь із формул І-ХІ Ві є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 1-3 групами Кі. У деяких варіантах здійснення Кі є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 2 або З групами К». У деяких варіантах здійснення К': є феніл, заміщений 2 або
З групами К'». У деяких варіантах здійснення К: є феніл, заміщений 2 групами Кі». У деяких варіантах здійснення К': є феніл, заміщений З групами Кі». У деяких варіантах здійснення К' є піридил, заміщений 2 групами Кі».
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІІ-ХІ кожний К:г2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-4аалкілу, Сі-4 алкокси-групи, С-і-4агалогеналкілу й ОК:і4. У деяких варіантах здійснення кожний Кіг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, метиламіно-групи, диметиламіно-групи, ціано-групи, Сч-4 алкілу, Сч- 4галогеналкілу й С.і-лалкокси-групи. У деяких варіантах здійснення кожний К:іг незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, Сі-залкілу, С1-4 алкокси-групи й С.і.л«галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення кожний К:2 незалежно обраний із групи, яка складається з Е, СІ,
Вг, СНз, ОСН»:з і СЕз.
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІІ-ХІ кожний К:і2 незалежно обраний із групи, яка складається з Е, СІ, Вг, СНз, ОСНз СЕз, о ді М "3йт- "йт-
КУА А и о , о , ОМ і о М ,
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІІ-ХІ А: є феніл, заміщений 2 групами Кі»; і кожний
Ві незалежно обраний із групи, яка складається з Е, СІ, Вг, СНз, ОСНз і СЕз. У деяких варіантах здійснення ЕК: є феніл, заміщений 2 групами К-»2; і кожний Кз є СІ.
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІІ-ХІ А: є феніл, заміщений З групами Кі»; і кожний
Віг незалежно обраний із групи, яка складається з Е, СІ, Вг, СНз, ОСН», СЕз,
о
ЮА ХК дж
АОАЛТ А АД АЖ о , о , ОМ і о М ,
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІІ-ХІ АВ: є феніл, заміщений З групами Кг; перша й друга група Кг кожна є Сі; і третя група Кг є Вг. У деяких варіантах здійснення Кі є феніл, заміщений З групами Кг; перша й друга група К":2 кожна є СІ; і третя група К":2 обрана із групи, яка складається з: о у М "ш360- "30т-
АКТ А АК АК о , о , ОМ і о М ,
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІІ-ХІ В:4 є феніл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з Сі-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С..4 алкілу. У деяких варіантах здійснення К:4 є феніл, заміщений С:--алкіламідо-групою. У деяких варіантах здійснення К':4 є феніл, заміщений групою -С(О)МНМе. У деяких варіантах здійснення К:і4 є феніл. У деяких варіантах здійснення Кч4 є піразоліл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з Сі-лзалкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи і Сі-алкілу. У деяких варіантах здійснення К:і4 є піразоліл, заміщений С:і-4 алкілом. У деяких варіантах здійснення Кі:і4 є піразоліл, заміщений метилом. У деяких варіантах здійснення К:і4 є М- метилпіразоліл. У деяких варіантах здійснення К-4 є піразоліл.
У деяких варіантах формули ЇЇ або ІІІ Кеє є аміно-група або С|і-4аміноалкіл. У деяких варіантах здійснення Кеє є аміно-група або амінометил. У деяких варіантах здійснення Ке є аміно-група. У деяких варіантах здійснення Ке є амінометил.
У деяких варіантах формули ЇЇ або ЦП К?7 є гідрокси-група, Сі-залкіл або Сі.«гідроксиалкіл. У деяких варіантах здійснення К»7 є Сі-залкіл. У деяких варіантах здійснення К;7 є метил. У деяких варіантах здійснення К»? є етил.
У деяких варіантах формули ЇЇ або І Ав є аміно-група; і К7 є Сі-лалкіл. У деяких варіантах здійснення Ке є аміно-група; і К7 є метил. У деяких варіантах здійснення Ке є аміно-група; і К7 є етил. У деяких варіантах здійснення Кеє є амінометил; і К7 є С:і-лалкіл. У деяких варіантах здійснення Кб є амінометил; і К7 є метил.
У деяких варіантах якої-небудь із формул ІМ-ХІ кожний Ка незалежно обраний із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, С:--алкілу, С1-4 алкокси-групи й
С:.«галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення кожний Ка незалежно є аміно-група або С-:- 4алкіл. У деяких варіантах здійснення кожний Ка незалежно є аміно-група або метил.
У деяких варіантах здійснення сполука представлена формулою, обраною із групи, яка складається з:
СІ СІ с о С о о о о я У У
Ж, зм Ох зм АК о ям чн
МН» з о з о з
Зо
Е сі сі ; а чо с зх МН ле ОС У М " ОА
Мн» СМ о сі ОМе тс о С о
Кк ку ра ЦЕ ра У б. б.
ОМе сі сі боб к к ср ра я ра ЦЕ ра я б. б. б. сі сі
Ото де де б. б. сі сі ся б ср де в 9, Я. сі кт. Оз
Вг
Ку Ї у б. б. ві
СЕЗ СЕЗ боб
К. Кк, Ку. б. б. б. сі сі
Стсся СОС
Кк. Ку ре АХ ра ОХ б. б. щ щ / й / й сі сі че о зе о
Кк, Кк . б. б. щ / М й сі хо сі б. б.
Мменм. о щ / й сі сі ей о че о ще Фе о , о ,
МенмМм. А їх
АМ
СІ СІ в) СІ о СІ о о
Кр ср
У А лек М Мне ММ Мне а ам о з о 1 і
СК
АМ
СІ о) СІ о ср
А
МТМ Мне а о .
У даному винаході описані також варіанти здійснення, у яких будь-який описаний вище варіант здійснення може комбінуватися з будь-якими одним або декількома іншими варіантами здійснення, за умови, що така комбінація не є взаємовиключною.
При використанні в даному тексті два варіанти здійснення є "взаємовиключними", коли один варіант здійснення визначений таким чином, що він відрізняється від іншого. Наприклад, варіант здійснення, у якому дві групи поєднуються з формуванням циклоалкілу, є взаємовиключним з варіантом здійснення, у якому одна група є етил, а інша-атом водню. Аналогічним чином, варіант здійснення, у якому одна група є СНео, є взаємовиключним з варіантом здійснення, у якому та ж сама група є МН.
У даному винаході описана також сполука, обрана з описаних нижче Прикладів.
Композиція
У даному винаході описана також фармацевтична композиція, яка містить сполуку за даним винаходом разом з фармацевтично прийнятним носієм.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція є препарат для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція є препарат для парентерального введення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція є препарат для внутрішньовенного введення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція є препарат для підшкірного введення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція для перорального введення обрана з таблетки й капсули.
Хоча сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді чистої речовини, можна також уводити їх у складі фармацевтичних препаратів. Відповідно, у даному винаході описані фармацевтичні препарати, які містять одну або кілька сполук за даним винаходом, або одну або більше їх фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів, проліків, амідів або сольватів, разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями й, необов'язково одним або більше іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій (носії) повинні бути "прийнятними" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами препарату й не приносити шкоди пацієнтові. Придатна форма препарату залежить від обраного шляху введення. Можуть бути використані будь-які з добре відомих методик, носіїв і допоміжних речовин, якщо вони підходять для даної мети у світлі існуючого рівня техніки. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна одержувати будь-яким відомим у даній області способом, наприклад за допомогою звичайного змішування,
розчинення, гранулювання, виготовлення драже, здрібнювання, емульгування, інкапсулювання або пресування.
Препарати за даним винаходом включають форми, придатні для перорального, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньосуглобне Й інтрамедулярне), інтраперитонеальне, трансмукозальне, черезшкірне, ректальне й місцеве (включаючи шкірне, буккальне, сублінгвальне й внутрішньоочне) уведення, хоча найбільш придатний шлях уведення може залежати, наприклад, від стану й конкретного захворювання пацієнта. Препарати зручно випускати у вигляді одиничних дозованих форм, і їх можна готувити будь-яким зі способів, добре відомих в області фармакології У типовому випадку ці способи включають стадію об'єднання сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, аміду, проліків або сольвату (діюча речовина") з носієм, який містить один або більше допоміжних інгредієнтів. У цілому, препарати готують шляхом ретельного й гомогенного об'єднання діючої речовини з рідкими носіями або тонко здрібненими твердими носіями, або з обома типами носіїв, і потім, за необхідності, надання продукту бажаної форми готового препарату.
Препарати сполук за даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть випускатися у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить визначену кількість діючої речовини; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водному середовищі або в неводному середовищі; або у вигляді рідкої емульсії типу олія-у-воді й вода-у-олії. Діюча речовина може також входити до складу болюса, солодкої кашки або пасти.
Фармацевтичні препарати, які можуть застосовуватися перорально, включають таблетки, капсули вставного типу, виготовлені з желатину, а також м'які запаяні капсули з желатину й пластифікатору, такого як гліцерин або сорбіт. Таблетки можна виготовляти методом пресування або лиття, необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами.
Пресовані таблетки можна виготовляти пресуванням на відповідній машині діючої речовини у вільно сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаної зі зв'язувальними речовинами, інертними розріджувачами або змащувальними, поверхнево-активними або диспергуючими агентами. Литі таблетки можна виготовляти за допомогою лиття на відповідному апараті суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Таблетки необов'язково можна покривати покриттям, і вони можуть представляти собою препарат з уповільненим або контрольованим вивільненням діючої речовини. Усі препарати для перорального введення повинні випускатися в дозуваннях, придатних для такого введення. Капсули вставного типу можуть містити діючі речовини в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувальними речовинами, такими як крохмаль, і/або лубрикантами, таким як тальк або стеарат магнію, і, необов'язково, зі стабілізаторами. У м'яких капсулах діючі речовини можуть бути розчинені або дисперговані в придатних рідких середовищах, таких як жирні олії, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. На ядра драже наносять відповідні покриття. Для цієї мети можна застосовувати концентровані розчини цукрів, які необов'язково можуть містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, карбополовий гель, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, лакоподібні розчини й придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Можна додавати барвники або пігменти в таблетки або в покриття драже для ідентифікації або характеризації різних комбінацій дозувань активних сполук.
Сполуки можна уводити до складу препаратів для парентерального введення за допомогою ін'єкції, наприклад за допомогою болюсної ін'єкції або безперервної інфузії. Препарати для ін'єкцій можуть випускатися в одиничних дозованих формах, наприклад в ампулах або контейнерах, що містять кілька доз, з додаванням консерванту. Композиції можуть мати такі форми як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних середовищах, і можуть містити допоміжні речовини, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. Препарати можуть випускатися у вигляді одиничних доз або в контейнерах, що містять кілька доз, наприклад у запаяних ампулах і ємностях, і їх можна зберігати в порошкоподібному вигляді або у вигляді ліофілізованого порошку, який вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад сольового розчину або стерильної апірогенної води, безпосередньо перед застосуванням. Ін'єкційні розчини й суспензії для негайного введення можна приготувати зі стерильних порошків, гранул і таблеток раніше описаного типу.
Препарати для парентерального введення включають водні й неводні (масляні) стерильні ін'єкційні розчини діючих речовин, які можуть містити антиоксиданти, буферні сполуки, 60 бактеріостатичні компоненти й розчинені речовини, які роблять препарат ізотонічним крові передбачуваного реципієнта; а також водні й неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуюї агенти й загущувачі. Придатні ліпофільні розчинники або носії включають жирні масла, такі як кунжутна олія, або синтетичні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як натрію карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран. Суспензія може також необов'язково містити придатні стабілізатори або агенти, що підвищують розчинність сполук за даним винаходом, щоб мати можливість використання висококонцентрованих розчинів.
Крім описаних вище препаратів, сполуки за даним винаходом можна також уводити до складу препаратів-депо. Такі препарати тривалої дії можна вводити шляхом імплантування (наприклад, підшкірного або внутрішньом'язового) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Так, наприклад, сполуки за даним винаходом можна уводити до складу препарату з придатними полімерними або гідрофобними речовинами (наприклад, у вигляді емульсії в придатній олії) або з іонообмінними смолами, або у вигляді слаборозчинних похідних, наприклад у вигляді слаборозчинної солі.
Для буккального або сублінгвального введення композиції можна застосовувати у формі таблеток, пастилок або гелів, що готуються стандартним способом. Такі композиції можуть містити діючу речовину в ароматизованій основі, такій як сахароза, смола акації або трагакантова камедь.
Сполуки за даним винаходом можна також уводити до складу ректальних композицій, таких як супозиторії або мікроклізми, що втримуються, наприклад містять розповсюджені основи для супозиторіїв, такі як масло какао, поліетиленгліколь або інші гліцериди.
Деякі сполуки за даним винаходом можна застосовувати місцево, тобто шляхом несистемного введення. Це включає нанесення сполук за даним винаходом зовнішньо на епідерміс або в ротову порожнину, а також краплинне введення такої сполуки у вухо, око й ніс, так що сполука практично не контактує із кровотоком. На відміну від таких методів, системне введення означає пероральне, внутрішньовенне, інтраперитонеальне й внутрішньом'язове введення.
Препарати, придатні для місцевого застосування, включають рідкі або напіврідкі препарати, придатні для проникнення через шкіру в сайт запалення, такі як гелі, рідкі мазі, лосьйони, креми, мазі або пасти, а також краплі для введення в очі, вуха або ніс. Діюча речовина в препараті для місцевого застосування може складати, наприклад, від 0,00195 до 1095 препарату (за вагою). У деяких варіантах здійснення діюча речовина може становити до 1095 ваги препарату. В інших варіантах здійснення вона може складати менше 595 ваги препарату. У деяких варіантах здійснення діюча речовина може складати від 2 до 595 ваги препарату. В інших варіантах здійснення вона може складати від 0,1 до 195 ваги препарату.
При введенні за допомогою інгаляції сполуки можуть уводитися за допомогою інсуфлятора, небулайзера, впакувань, що перебувають під тиском, або іншими відомими способами доставки аерозольного спрею. Упакування під тиском можуть містити придатний пропелент, такий як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший придатний газ. У випадку аерозолю під тиском одиниці дозування можна вимірювати за допомогою клапана, що видає потрібну кількість. В альтернативному варіанті для введення за допомогою інгаляції або інсуфляції сполуки за даним винаходом можна уводити до складу сухих порошкових композицій, наприклад порошкоподібної суміші сполуки й придатної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль. Порошкоподібну композицію можна випускати у вигляді дозованих форм для однократного застосування, наприклад у капсулах, картриджах, желатинових або блістерних упакувань, з яких порошок можна вводити за допомогою інгалятора або інсуфлятора.
Кращими одиничними дозованими формами є препарати, що містять ефективну дозу діючої речовини, визначення якої дано в даному тексті, або її певну частину.
Слід розуміти, що крім особливо перерахованих вище інгредієнтів описані вище препарати можуть включати інші агенти, загальноприйняті в даній області й відповідні до обраного типу препарату, наприклад препарати для перорального введення можуть містити смакоароматичні добавки.
Сполуки можна вводити перорально або за допомогою ін'єкції в дозуванні від 0,1 до 500 мг/кг на добу. Дозування для дорослої людини звичайно становить від 5 мг до 2 г на добу.
Таблетки або інші готові форми, що випускаються в дискретних одиницях, звичайно містять таку кількість однієї або декількох сполук, яка ефективна в цьому дозуванні або при застосуванні декількох таких дискретних одиниць, наприклад це можуть бути форми, які містять від 5 мг до 60 500 мг, звичайно приблизно від 10 мг до 200 мг.
Кількість активного агента, яку можна комбінувати з речовинами-носіями для одержання готової форми одиничного дозування, варіюється залежно від пацієнта, що одержує лікування, і обраного шляху введення.
Способи
Даний винахід стосується також способу інгібування щонайменше однієї РТРМ11 функції, який включає стадію контакту РТРМ11 зі сполукою за даним винаходом. Можна відслідковувати фенотип клітин, проліферацію клітин, активність РТРМ11, зміну біохімічного результату, генерованого активною РТРМ11, експресування РТРМ11 або зв'язування РТРМІ11 із природнім партнером зв'язування. Такі способи можуть бути способами лікування захворювання, біологічними тестами, клітинними тестами, біохімічними тестами й т.п.
У даному винаході описаний також спосіб лікування РТРМ 11-опосередковуваного захворювання, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом, або її солі або таутомера, пацієнтові, який цього потребує.
У деяких варіантах здійснення захворювання є рак.
У деяких варіантах здійснення рак обраний з раку грудей, раку кишечника, лейкозу або меланоми.
У даному винаході описаний також спосіб лікування РТР-опосередковуваного захворювання, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом, або її солі або таутомера, пацієнтові, який цього потребує.
У деяких варіантах здійснення захворювання обране із синдрому Нунан і синдрому Леопард.
У деяких варіантах здійснення захворювання є рак.
У деяких варіантах здійснення рак обраний з раку грудей, раку кишечника, лейкозу або меланоми.
У даному винаході описана також сполука за даним винаходом для використання як лікарського засобу.
У даному винаході описана також сполука за даним винаходом для використання як лікарського засобу для лікування РТРМ11-опосередковуваного захворювання.
У даному винаході описана також сполука за даним винаходом для використання як лікарського засобу для лікування РТР-опосередковуваного захворювання.
У даному винаході описане також застосування сполуки за даним винаходом в якості лікарського засобу.
У даному винаході описане також застосування сполуки за даним винаходом в якості лікарського засобу для лікування РТРМ11-опосередковуваного захворювання.
У даному винаході описана також сполука за даним винаходом для використання у виробництві лікарського засобу для лікування РТРМ11-опосередковуваного захворювання.
У даному винаході описане також застосування сполуки за даним винаходом для лікування
РТРМ11-опосередковуваного захворювання.
У даному винаході описане також застосування сполуки за даним винаходом для лікування
РТР-опосередковуваного захворювання.
У даному винаході описаний також спосіб інгібування РТРМ11, що включає контакт РТРМ11 зі сполукою за даним винаходом, або її сіллю або таутомером.
У даному винаході описаний також спосіб інгібування РТР, що включає контакт РТР. зі сполукою за даним винаходом, або її сіллю або таутомером.
У даному винаході описаний також спосіб досягнення ефекту в пацієнта, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом, або її солі або таутомера, де ефект є корекцією порушень когнітивних функцій.
У деяких варіантах здійснення РТРМ11-опосередковуване захворювання обране із синдрому
Нунан і синдрому Леопард.
У деяких варіантах здійснення РТРМ11-опосередковуване захворювання є рак.
У деяких варіантах здійснення РТРМ11-опосередковуване захворювання обране з раку грудей, раку кишечника, лейкозу або меланоми.
У даному винаході описаний також спосіб модулювання в суб'єкта РТРМ11- опосередковуваної функції, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом.
Уведення й комбінована терапія
Сполуки можна вводити різними шляхами, наприклад, перорально, місцево або ін'єкційно.
Точну кількість сполуки, яку необхідно ввести пацієнтові, може визначити лікар. Придатний рівень дозування для кожного конкретного пацієнта залежить від різних факторів, включаючи активність застосовуваної сполуки, вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієта, час 60 уведення, спосіб уведення, швидкість виведення, комбінація з іншими лікарськими засобами,
вид захворювання, що зазнає лікування й ступінь важкості показань або патологічного стану, що зазнає лікування. Крім того, шлях уведення може варіюватися залежно від патологічного стану й ступеня його тяжкості.
У деяких випадках може бути доцільне введення щонайменше однієї сполуки за даним винаходом (або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, таутомера або проліків) у комбінації з іншим терапевтичним агентом. Винятково як приклад, якщо одним з побічних ефектів у пацієнта при прийманні однієї зі сполук за даним винаходом є гіпертензія, то може виявитися доцільно вводити антигіпертензивний агент у комбінації із початковим терапевтичним агентом. Або, винятково як приклад, терапевтичну ефективність однієї зі сполук за даним винаходом можна підвищити шляхом уведення ад'юванта (сам по собі ад'ювант може забезпечувати лише мінімальний терапевтичний ефект, але в комбінації з іншим терапевтичним агентом сумарний терапевтичний ефект для пацієнта підсилюється). Або, винятково як приклад, позитивний ефект для пацієнта можна підсилити шляхом уведення однієї зі сполук за даним винаходом разом з іншим терапевтичним агентом (що включає також терапевтичний режим), який також виявляє терапевтичний ефект. Винятково як приклад, при лікуванні діабету, що включає введення однієї зі сполук за даним винаходом, посилення терапевтичного ефекту можна також досягти шляхом уведення пацієнтові іншого терапевтичного агента проти діабету.
У будь-якому разі, незалежно від захворювання, порушення або патологічного стану, що зазнає лікування, підсумковий ефект для пацієнта може бути або простою сумою двох терапевтичних агентів, або може досягатися синергетичний ефект.
Зокрема, необмежуючі приклади можливої комбінованої терапії включають застосування деяких сполук за даним винаходом у комбінації з протираковими (хіміотерапевтичними) лікарськими засобами. Класи протиракових лікарських засобів включають (але не обмежуються тільки ними): алкілюючі агенти, антиметаболіти, антимітотичні засоби, інгібітори імунних контрольних точок, алкалоїди рослин і терпеноїди, інгібітори топоіїзомерази, цитотоксичні антибіотики, інгібітори ароматази, інгібітори ангіогенезу, антистероїди й антиандрогени, інгібітори ттоК, інгібітори тирозинкіназ і інші.
Для застосування проти раку й новоутворень інгібітор РТРМ11 (5НР2) оптимально використовувати разом з одним або більше із наступних необмежуючих прикладів протиракових засобів: (1) алкілюючі агенти, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) кармустин, хлорамбуцил (ЕОКЕКАМ), цисплатин (РІАТІМ), карбоплатин (РАКАРІГІАТІМ), оксаліплатин (ЕГОХАТІМ), стрептозоцин (2АМО5АК), бусульфан (МУГЕКАМ), дакарбазин, іфосфамід, ломустин (ССМУ), мелфалан (АЇКЕКАМ), прокарбазин (МАТИОГАМ), темозоломід (ТЕМОБАК), тіотепа й циклофосфамід (ЕМООХАМ); (2) антиметаболіти, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) кладрибін (ЕО5ТАТІМ), меркаптопурин (РИКІМЕТНОЇ|Ї)), тіогуанін, пентостатин (МІРЕМТ), цитозин арабінозид (цитарабін,
АВА-С), гемцитабін (ФЕМ2АК), фторурацил (5-Р, САКАС), капецитабін (ХЕ ОБА), лейковорин (РОБІГЕМ), метотрексат (КНЕОМАТЕЕХ), ралтитрексед; (3) антимітотичні засоби, які часто є алкалоїди рослин і терпеноїди або їх похідні, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) таксани, такі як доцетаксел (ТАХІТЕКЕ) і паклітаксел (АВКАХАМЕ, ТАХОЇ); алкалоїди барвінку, такі як вінкристин (ОМСОМІМ), вінбластин, віндезин і вінорелбін (МАМЕЇ ВІМЕ); (4) інгібітори імунних контрольних точок, такі як анти-РО-14 або РО-11 антитіла пембролізумаб (КЕУТКИОБА), ніволумаб (ОРОІМО), МЕ0І4736 і МРОІ 3280А; анти-СТІ А-4 антитіла іпилімумаб (УЕКМОХУ); і ті, які впливають на ГАСЗ (білок гена активації лімфоцитів 3),
КІК (імуноглобулінподібні рецептори кілерних клітин), 4-1ВВ (представник 9 суперсімейства рецепторів фактора некрозу пухлини), ТІМЗ (Білок-3, що містить Т-клітинний імуноглобулін і муцин/домен муцина) і ОХ40 (представник 4 суперсімейства рецепторів фактора некрозу пухлини); (5) інгібітори топоїзомерази, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) кампотецин (СТР), іринотекан (САМРТОЗАК), топотекан (НУСАМТІМ), теніпозид (МОМОМ) і етопозид (ЕРОБІМ); (6) цитотоксичні антибіотики, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) актиноміцин Ю (дактиноміцин, СО5МЕСЕМ), блеоміцин (ВГЕМОХАМЕ), доксорубіцин (АЮКІАМУСІМ), даунорубіцин (СЕКОВІСІМЕ), епірубіцин (ЕП ЕМСЕ), флударабін (РГОБАКА), ідарубіцин, мітоміцин (МІТО5ОЇ), мітоксантрон (МОМАМТКОГКЕ,), плікаміцин; (7) інгібітори ароматази, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) аміноглутетимід, анастрозол(АКІМІОЕХ), летрозол (ЕЕМАКА), ворозол (КІМІ2ОК), екземестан (АКОМАФБІМ); 60 (8) інгібітори ангіогенезу, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) геністеїн, сунітиніб
(ЗОТЕМТ) і бевацизумаб (АМАЗТІМ); (9) антистероїди й антиандрогени, такі як аміноглютетимід (СУТАОКЕМ), бікалутамід (САБООБЕХ), ципротерон, флутамід (ЄШІГ ЕХІМ), нілутамід (МІГСАМОКОМ); (10) інгібітори тирозинкіназ, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) іматиніб (СІ ЕЕМЕС), ерлотиніб (ТАКСЕМА), лапатиніб (ТУКЕКВ), сораценіб (МЕХАМАК) і акситиніб (ІМІ МТА); (11) інгібітори тт, такі як еверолімус, темсиролімус (ТОКІЗЕЇ) і сиролімус; (12) моноклональні антитіла, такі як трастузумаб (НЕКСЕРТІКМ) і ритуксимаб (КІТОХАМ); (13) інші засоби, такі як амсакрин; вакцина бацили Кальметта-Герена (БЦЖ); бусерелін (ЕТ АМІОЕ); хлорохін (АКАГЕМ); клодронат, памідронат і інші бісфосфонати; колхіцин; деметоксивіридин; дихлорацетат; естрамустин; філграстим (МЕОРОСЕМ); флудрокортізон (ЕСОКІМЕРЕ); госерелін (2ОГ А0ЕХ); інтерферон; лейковорин; левпролід (ГОРКОМ); левамізол; лонідамін; месна; метформін; мітотан (0,0-00О0, І М5БООНЕМ); нокодазол; октреотид (ЗАМОО5ТАТІМ); перифозин; порфімер (особливо в комбінації з фото- і радіотерапією); сурамін; тамоксифен; титаноцен дихлорид; третиноїн; анаболічні стероїди, такі як флуоксиметсерон (НАГОТЕСЗТІМ); естрогени, такі як естрадіол, диетилстілбестрол (ДЕС) і дієнестрол; прогестини, такі як медроксипрогестерон ацетат (МРА) і мегестрол; і тестостерон.
У будь-якому випадку кілька терапевтичних агентів (щонайменше один з яких є сполука за даним винаходом) можна вводити в будь-якому порядку або навіть одночасно. Якщо введення здійснюється одночасно, то декілька терапевтичних агентів можуть бути включені до складу однієї єдиної готової форми або можуть перебувати в складі різних форм (винятково як приклад--або в складі однієї таблетки, або в складі двох різних таблеток). Один з терапевтичних агентів можна вводити у вигляді декількох розділених доз, або обидва терапевтичні агенти можна вводити у вигляді декількох розділених доз. Якщо введення здійснюється неодночасно, то проміжок часу між уведенням різних доз може мати будь-яку тривалість, у діапазоні від декількох хвилин до чотирьох тижнів.
Таким чином, в іншому аспекті в деяких варіантах здійснення даного винаходу описані способи лікування РТРМ11-опосередковуваних порушень у людини або тварини, які потребують такого лікування, що включають уведення зазначеному суб'єктові такої кількості сполуки за даним винаходом, яка ефективно знижує ступінь важкості або запобігає появі цього порушення в суб'єкта, у комбінації із щонайменше одним додатковим відомим агентом для лікування цього порушення. У спорідненому аспекті в деяких варіантах здійснення даного винаходу описані терапевтичні композиції, які містять щонайменше одну сполуку за даним винаходом в комбінації з одним або більше додатковими агентами для лікування РТРМ11-опосередковуваних порушень.
У деяких варіантах здійснення розкриті в даному винаході способи застосовуються для лікування хворобливого стану, що включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де зазначений хворобливий стан є рак з резистентністю до засобів хіміотерапії й/або іонізуючого випромінювання.
У деяких варіантах здійснення розкриті в даному винаході способи застосовуються для лікування хворобливого стану, що включає введення суб'єктові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де зазначений хворобливий стан є рак з резистентністю до засобів хіміотерапії й/або іонізуючого випромінювання.
Сполуки, композиції й способи, розкриті в даному винаході, можуть бути корисні для лікування захворювання. У деяких варіантах здійснення захворювання є захворювання з порушенням регуляції клітинної проліферації, включаючи рак. Рак може бути гормонозалежним або гормонорезистентним, наприклад рак грудей. У деяких варіантах здійснення рак є солідна пухлина. В інших варіантах здійснення рак є лімфома або лейкоз. У деяких варіантах здійснення рак є стійкий до лікарських препаратів фенотип раку, описаних в даному винаході або відомих з попереднього рівня техніки. Інвазію пухлини, ріст пухлини, метастази пухлини й ангіогенез також можна лікувати із застосуванням розкритих у даному винаході композицій і способів. Передракові новоутворення також можна лікувати із застосуванням розкритих у даному винаході композицій і способів.
Види раку, які можна лікувати способами, розкритими в даному винаході, включають рак кишечника, рак грудей, рак яєчника, рак легенів і рак простати; рак ротової порожнини й глотки (губ, язика, рота, глотки, носоглотки), стравоходу, шлунка, тонкого кишечника, товстого кишечника, кишечника, прямої кишки, печінки й жовчних проток; підшлункової залози, кісток, бо сполучної тканини, шкіри, шийки матки, матки, ендометрію, яєчка, сечового міхура, нирки й інших сечовивідних шляхів, включаючи печінковоклітинний рак; рак ока, мозку, спинного мозку й інших компонентів центральної й периферичної нервової системи, а також асоційованих з ними структур, таких як м'які мозкові оболонки; і рак щитовидної й інших ендокринних залоз. Термін «рак» охоплює також види раку, які необов'язково формують солідні пухлини, включаючи хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, множинну мієлому й злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи лейкози (хронічний лімфолейкоз (СІ І), гостру лімфоцитарну лейкемію (АГ), хронічний мієлолейкоз (СМІ), гостру мієлоцитарну лейкемію (АМІ)) і лімфоми, включаючи лімфоцитарну, гранулоцитарну й моноцитарну. Додаткові типи раку, які можна лікувати із застосуванням сполук і способів за даним винаходом, включають (але не обмежуються тільки ними) аденосаркому, ангіосаркому, астроцитому, нейрому слухового нерва, анапластичну астроцитому, базальноклітинну карциному, бластогліому, хондросаркому, хоріокарциному, хордому, краніофарингіому, меланому шкіри, цистаденокарциному, ендотеліосаркому, ембріональний рак, епендимому, саркому Юінга, епітеліому, фібросаркому, рак шлунка, рак урогенітального тракту, мультиформну гліобластому, рак голови й шиї, гемангіобластому, печінково-клітинний рак, гепатому, саркому Капоши, крупноклітинний рак, лейоміосаркому, лейкози, ліпосаркому, рак лімфатичної системи, лімфоми, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, медулярну карциному щитовидної залози, медулобластому, менінгіому, мезотеліому, мієломи, міксосаркому, нейробластому, нейрофібросаркому, олігодендрогліому, остеобластичну саркому, епітеліальний рак яєчників, папілярний рак, папілярну аденокарциному, парагангліому, рак паращитовидної залози, феохромоцитому, пінеалому, плазмацитому, ретинобластому, рабдоміосаркому, карциному сальної залози, семіному, рак шкіри, меланому, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, плоскоклітинний рак, карциному потових залоз, синовіому, рак щитовидної залози, увеальну меланому й пухлину Вільмса.
У деяких варіантах здійснення композиції й способи за даним винаходом можуть застосовуватися для запобігання або зменшення росту пухлини й метастазів пухлини.
Крім лікування людей, деякі сполуки й препарати за даним винаходом можуть також застосовуватися для ветеринарного лікування тварин-компаньйонів, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, включаючи ссавців, гризунів і т.п. Більш переважні тварини включають коней, собак і кішок.
Способи одержання
Хіральність молекул описується за допомогою зазначення їх конфігурації за системою Кана-
Інгольда-Прелога, з використанням дескрипторів К і 5 у випадку центральної хіральності й Ка і
За у випадку аксіальної хіральності. (РАС, 1996, 68, 2193, Вавзіс іептпіпоІоду ої 5іегтеоспетівігу (ШРАС Весоттепааїййоп5 1996), аоі:10.1351/рас199668122193; Ргеїеітей ІОРАС Матез СНаріег 9, Зеріетбег, 2004. Санп, С.К.Іподоїа апа У.Ргеіод, Апдем. Спет. Іпіегпаї. Еа. Епа.5, 385-415, 511 (1966); М. Ргеіод апа а. НеІтснеп, Апдем.Спет. Іпіеттаї. Еа. Епо. 21, 567-583 (1982).
Схеми синтезу
Для практичної реалізації даного винаходу можна використовувати наведені нижче схеми.
Загальні синтетичні методи одержання сполук
Наведену нижче схему можна використовувати як загальне керівництво для одержання сполук за даним винаходом.
Список скорочень: Рагараз-трис(дибензиліденацетон) дипаладій; Хапірпов5-4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен; НСіІ-хлороводень; ТФОК-трифтороцтова кислота;
РОСізхоксихлорид фосфору (М); ТеО-ангідрид трифторметансульфокислоти; рІЕА-:диізопропілетиламін; ДХМ-дихлорметан; ВОР-(бензотриазол-1-ілокситріс(ідиметиламіно) фосфонію гексафторфосфат); ОВИО-1, 8-діазабіциклої/5.4.Фундец-7-ен; МВ5-М-бромсукцинімі д; і
МО5-М-хлорсукцинімід.
Схема 5О0
МН оо
Ав Нв Мн Ах 7 торт
Н
А в с р Кк о о ме" Сн он Ме" м х -2
Е -и х-сї, оте о о о Аг. х тер ес Т ме" Зк СИ --- ме ек С Ме" м Си і я ! с т тео Що пе
Арил галогенід А можна перетворювати у відповідний заміщений амін В, використовуючи "ра"-каталізатор і ліганд, такі як Рагабаз і Хапірпоз. З аміну В знімають захист, одержуючи С, і потім одержують відповідний ацетимідамід ОО шляхом обробки аміну С ацетонітрилом і кислотою, такою як НС. Арил-заміщений-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(З3Н)-он Е одержують реакцією О з потрібним малонатом, одержуючи Е. Е можна перетворити у відповідний галогенід шляхом обробки таким реагентом як, наприклад, РОСІіз, або в трифлат шляхом реакції з ТО і
ПІЕА у ДХМ. Наступна 5МАГг реакція дає захищений амін С, який перетворюють у незахищений амін Н. Е можна прямо перетворити в Н реакцією 5МАг. Пряме перетворення Е в Н можна провести за допомогою таких реагентів як ВОР ї ОВО. Н можна додатково функціоналізувати у відповідний бромід, хлорид або СЕз-похідне (І), застосовуючи такі реагенти як МВ5, МО5 або біс((трифторметил)сульфініл)окси)цинк у присутності трет-бутилгідропероксиду.
Схема ЇЇ "єї ШИ "ої, Шк "ої, Шк Же ке
МО» й Мо, 2 мн, Ме м Ці 1 к І. М - п-01
Фторнітробензольне похідне У перетворюють у відповідний простий ефір К, застосовуючи спирт або фенол і основу, таку як гідрид натрію, в умовах реакції ЗМАг. Отримане нітропохідне можна відновити до аміну І, застосовуючи такий відновлювач як ЗпСіг2НгО. Сполуку Ї. далі перетворюють у цільове піримідинонове похідне М як описано на Схемі І.
Слід розуміти, що можуть застосовуватися інші шляхи синтезу для практичної реалізації даного винаходу.
Даний винахід додатково проїілюстрований наведеними нижче прикладами, які можуть бути синтезовані у формі вільних основ або у формі солей, наприклад, солей із ТФОК або НСІ.
Приклади
Список скорочень мг-міліграм; мл--мілілітр; мкл-мікролітр; М.молярність; ммоль-мілімоль; год-година; хв.-хвилина; Кі-кімнатна температура; Мег-зазот; НСіІ-хлороводень; НгО-вода; М5-мас- спектрометрія; Е5 --«електроспрей з позитивною іонізацією; "!Н'ЯМР.-метод протонного ядерного магнітного резонансу; МГц:мегагерц; ДМСО-две-дейтерований диметилсульфоксид; Н-водень; п-кімнатна температура; "С-градуси Цельсія; Вгое-бром; МаОНе-гідроксид натрію;
МанНзоз:бісульфіт натрію; КгСОз:хкарбонат калію; ММРАМ-метил-2-піролідон;
ВОР-:(бензотриазол-1-ілокситрис (диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат); ОВИ-1,8- диазабіцикло|5.4.ФІундец-7-ен; ОІЕА--диізопропілетиламін; ММ/«мікрохвильове випромінювання;
КЕефторид калію; / Ра(аррОосСіІ»-(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію(ІЇ) дихлорид;
Рагараз-трис(дибензиліденацетон)дипаладій; РОСІз-оксихлорид фосфору (М); РЕ-петролейний ефір; ЕА-етилацетат; СОСіз-дейтерований хлороформ; МеОН-метанол; ОгО-дейтерована вода; ВЕРХ-високоефективна рідинна хроматографія; ДМСО-диметилсульфоксид; МесМм (або
АСМ)-ацетонітрил; МІЗ-М-Йодсукцинімід; ДМФА-диметилформамід; КзРОз-фосфат калію, трьохосновний; ЕСеО-Діетиловий ефір; ЕЮАс-Етилацетат; ЕЮН-етанол; МаОМе-метоксид натрію; МаОЄБї-етоксид натрію; МО5-М-хлорсукцинімід; ТВОМ5-ТВ5-трет-бутилдиметилсиліл;
ТФОК-трифтороцтова кислота; ДХМе-дихлорметан; Хапірпо5-4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен.
Приклад 1 6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)-3-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль
СІ
Сом г.
А
ММ
ОД
Стадія 1: М-(2,3-дихлорфеніл)ацетимідамід
СІ
Со м
Н
Метод А
У суміш 2,3-дихлораніліну (1,6 г, 10 ммоль) і МесМм (615 мг, 15,0 ммоль) в 1,2-дихлоретані (10 мл) додавали АЇСІіз (1,46 г, 1,10 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, потім нагрівали при 1007С протягом 18 годин у герметично закритій пробірці. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали суміш льоду й води (30 мл), і водну фазу екстрагували дихлорметаном (50 млх2). Потім додавали 2М розчин Маон, доводячи значення рН до 10, і водну фазу екстрагували дихлорметаном (50 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О5 і упарювали за зниженого тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді бежевого масла (950 мг, 4795). Ме (Еб-) для СвНеСі»М2 обчислене: 202, знайдене: 203 МАНІ". Отриманий продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Метод В
У реакторі для проведення реакцій під тиском пропускали через МесСмМм (123 мл) газоподібний НСІ протягом 15 секунд при 0"С, одержуючи насичений розчин. Додавали 2,3- дихлоранілін (7,30 мл, 61,7 ммоль), при цьому випадав білий осад. Реактор герметично закривали, і суміш нагрівали при 1207С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й збирали білий осад фільтруванням під вакуумом. Твердий продукт промивали діетиловим ефіром (20 мл х 3) і сушили у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (14,5 г, 9895 вихід) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Еб") для СвНаеСіг2М2 обчислене: 202, знайдене: 203 МАНІ".
Стадія 2: 3-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
СІ
Сся
ІА» м он
Метод А
У розчин М-(2,3-дихлорфеніл)ацетимідаміду (950 мг, 4,68 ммоль) в 2-метоксиетан-1-олі (10 мл) додавали диетилмалонат (2,99 г, 18,7 ммоль) і МаОМе в Меон (4М, 4,7 мл, 18 ммоль).
Суміш нагрівали при 1207С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду (50 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (50 мл). Водний шар підкисляли до рН--2 додаванням НСІ (ЄМ, водн.) і відокремлювали твердий осад фільтруванням, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1 г, 7 795) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Еб-к) для Си НаСі2М2О:» обчислене: 270, знайдене: 271|М НІ».
Метод В
У суспензію М-(2,3-дихлорфеніл)ацетимідаміду (30 г, 125 ммоль) в ЕЮН (125 мл) додавали диетилмалонат (38,2 мл, 250 ммоль) і МаОЕї (2095 в ЕЮН) (140 мл, 376 ммоль), і отриману суміш перемішували в герметично закритій пробірці при 1207С протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури й видаляли леткі компоненти за зниженого тиску. Додавали в залишок воду (30 мл), суміш охолоджували до 0"С і підкисляли до рН-2 додаванням НСЇІ (ЄМ, водн.). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували 1 годину. Твердий осад відокремлювали фільтруванням, промивали діетиловим ефіром (20 мл х 2) і сушили за зниженого тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (26,3 г, 779Уо) у вигляді коричневої твердої речовини (суміш енантіомерів). М5 (Еб5") для С11НаСі«МгО»2 обчислене: 270, знайдене: 271 МАНІ".
Сполука зі Стадії 2 може існувати у вигляді суміші 3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону й 3-(На)-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону
Стадія 3: б-хлор-3-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
СІ
Сся
А
М с
Суміш 1-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4,6(1Н,5Н)-діону (250 мг, 0,92 ммоль) і РОСІ»з (5 мл) нагрівали при 100"С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, упарювали за зниженого тиску й повільно виливали в суміш води й льоду. Суміш екстрагували етилацетатом (15 млх3). Органічний шар сушили й упарювали за зниженого тиску.
Залишок очищали методом колонкової флеш-хроматографії (ЕАс у петролейному ефірі, від 20 до 5095), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (100 мг, 37,595) (суміш енантіомерів). Ме (Ебж) для С1Н7СізМ2О обчислене: 288, знайдене: зо 289ІМАНІ.
Сполука зі Стадії З може існувати у вигляді суміші б-хлор-3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону й б-хлор-3-(На)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Стадія 4: Трет-Бутил (1-(1-(-2,3-дихлорфеніл)-2-метил-б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл)-4- метилпіримідин-4-іл)укарбамат
СІ сс кі я о у М уУ-о
МН
Суміш б-хлор-3-(-2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону (100 мг, 0,35 ммоль), трет- бутил (4-метилпіперидин-4-іл)карбамата (89 мг, 0,42 ммоль) і ОІЕА (134 мг, 1,04 ммоль) у ДМФА (З мл) перемішували при 100"С протягом 3 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували етилацетатом (15 млх3). Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма50О»; і упарювали за зниженого тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. М5 (ЕбБж) для Сг22НгвСі"МаОз обчислене: 466, знайдене: 467|М-НІ".
Отриманий продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука зі Стадії 4 може існувати у вигляді суміші трет-бутил (1-(1-(5а2)-(2,3-дихлорфеніл)-2- метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл)-4-метилпіперидин-4-іл) карбамату й трет-бутил (1-(1- (Ва)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл)-4-метилпіперидин-4-
іл)укарбамату.
Стадія 5: 6-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)-3-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль
У розчин трет-бутил (1-(1-(-2,3-дихлорфеніл)-2-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл)-4- метилпіперидин-4-іл) карбамату (0,35 ммоль, неочищений) і ДХМ (3 мл) додавали ТФОК (1 мл).
Отриманий розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин і упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали методом преп-ВЕРХ (Рухлива фаза: А-0,0195 ТФОК/НгО, в-месм; Градієнт: В-6095-9595 за 18 хвилин; Стовпчик: МепизіїЇ СВР С18 (1) С18, 10 мкм, 21,2 мм х 250 мм, Саї. МО.: УХ902520-І), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (110 мг, 8695); М5 (Еб-ж) для С17НгоСі2"МаО обчислене: 366, знайдене: 367
ІМАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 8,03 (с, ЗН), 7,80 (дд, 9У-7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,61--7,46 (м, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 4,08-3,82 (м, 2Н), 3,34-3,29 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,71 (т, 925,5 Гц, 4Н), 1,37 (с, ЗН).
Сполука із Прикладу 1 може існувати у вигляді суміші трифторацетатної солі 6-(4-аміно-4- метилпіперидин-1-іл)-3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону й трифторацетатної солі 6-(4-аміно-4-метилпіперидин- 1-іл)-3-(На)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Приклад 2а і 26 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад га):
СІ
СІ
9 г с ре М МН; мн
О і 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлорфеніл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 25):
СІ
СІ
Соя с ре М МН п) о
У суспензію 3-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону (Приклад 1, Стадія 2, 3,50 г, 12,9 ммоль) і (35,45)- )-3-метил-2-окса-8-азаспіроІ(4.5|декан-4-аміну дигідрохлориду (3,45 г, 14,2 ммоль) в МесМ (43 мл) додавали ОВИ (6,23 мл, 41,3 ммоль) і ВОР (6,85 г, 15,5 ммоль), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 годин. Суміш упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (2-1595 МеОнН з 2ую МНАОН у ДХМ), одержуючи зазначені в заголовку сполуки у вигляді суміші діастереомерів (42 г, 7795 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Отриману суміш діастереомерів розділяли методом хіральної надкритичної рідинної хроматографії (Рухлива фаза: СОг/метанол (02595 ізопропіламін)-60/40; Швидкість потоку: 80 г/хв; 5 хв; Температура стовпчика: 257С;
Протитиск: 100 бар; Стовпчик: Е5 Іпдивігіез СпготедасСнігаІ СС5, 2,0 х 25,0 см), одержуючи зазначені в заголовку сполуки, Приклад 2а (19,7 г, 4895) у вигляді білої твердої речовини, і
Приклад 25 (11,6 г, 2895) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 2а. 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(З3Н)-он: Ме (Еб5") для СгоНгаСі"МаО2 ообчислене: 422, знайдене: 423 МАНІ; "Н ЯМР (600 МГц, СОСІ»з) б 7,57 (дд, 9-81, 1,5 Гц, 1Н), 7,35 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 9У-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,21--4,16 (м, 1Н), 3,86 (ушир.с, 2Н), 3,79 (д, 9-8,7
Гц, 1), 3,68 (д, У-8,7 Гу, 1Н), 3,40 (ддд, У-13,1, 91, 3,8 Гу, 1Н), 3,31 (ддд, --13,3, 9,4, 3,2 Гу,
1Н), 2,98 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 2,06 (с, ЗН), 1,84 (ддд, 9-13,4, 9,4, 3,9 Гц, 1Н), 1,75-1,60 (м, ЗН), 1,23 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 25. 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он: М5 (Е5) для СгоНгаСі"МаО2 ообчислене: 422, знайдене: 423 МАНІ"; "Н ЯМР (600 МГц, СОСІз) 5 7,57 (дд, уУ-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,36 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 9У-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,22--4,14 (м, 1Н), 3,95-3,82 (м, 2Н), 3,80 (д, 9-8,7
Гц, 1Н), 3,68 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,45-3,36 (м, 1Н), 3,29 (ддд, У-13,3, 9,5, 3,3 Гц, 1Н), 2,99 (д, У-4,6
Гц, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 1,84 (ддд, 9У-13,4, 9,4, 3,9 Гц, 1Н), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,61 (м, 2Н), 1,24 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Наведені нижче Приклади були синтезовані способами, аналогічними способам, що застосовувалися в Прикладах 1 і 2, і в цілому їх можна одержати способами, описаними в даному тексті. Приклади можна одержати у вигляді вільних основ або у вигляді трифторацетатних солей.
Таблиця 1
Приклади 3-8
М Обчисл.
Пр. Структура й назва за ІЮПАК маса Маса (МАНІ:
СІ с
Соя
З ху 380 381 о
МН» 6-(4-(амінометил)-4-метилпіперидин-1-іл|-3-(-2,3-дихлорфеніл)-2- метил-3,4-дигідропіримідин-4-он
СІ
СІ
Соя 4 хо з80 381 у М
Мне 6-(4-аміно-4-етилпіперидин-1-іл)-3-(2,3-дихлорфеніл)-2-метил-
З,4-дигідропіримідин-4-он
Е
Е
Осі 5 А мно 390 391
М М ЕІ п о 6-(35,45)-4-аміно-З3-метил-2-окса-8-азаспіро |І4.5|декан-8-іл|-3- 2,3-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідропіримідин-4-он
Продовження таблиці 1 сі в СІ
ОС
Се ра М МН; 5О0/502 501/503 чи о 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро (4.5|декан-8-іл)-3-(4- бром-2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
ОМе
СІ
Ся та ра М МН 418 419
ОА о 6-(35,45)-4-аміно-З3-метил-2-окса-в-азаспіро |4.5|декан-8в-іл)-3-
За)-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
ОМе
СІ
Соя 7 А. МН» 418 419
М М т п о 6-(35,45)-4-аміно-З3-метил-2-окса-в-азаспіро |4.5|декан-8в-іл)-3-
Ва)-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
СІ в
Соя с ра М МН 466 467 пи 6) 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро (4.5|декан-8-іл)-3-(2- бром-3-хлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
Сполука із Прикладу З може існувати у вигляді суміші 6-(4-(амінометил)-4-метилпіримідин 1- іл|-3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метил-3,4-дигідропіримідин-4-ону Й 6-(4-(амінометил)-4- метилпіперидин-1-іл|-3-(На)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метил-3,4-дигідропіримідин-4-ону.
Сполука із Прикладу 4 може існувати у вигляді суміші 6-(4-етилпіперидин-1-іл)-3-(За)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метил-3,4-дигідропіримідин-4-ону й 6-(4-аміно-4-етилпіперидин-1-іл)-3-(Ва)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метил-3,4-дигідропіримідин-4-ону.
Сполука із Прикладу 5 може існувати у вигляді суміші 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8- азаспіро|4.5|декан-в-іл|-3-(5а)-(2,3-дифторфеніл)-2-метил-3,4-дигідропіримідин-4-ону Й 6-
І(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8в-іл|-3-(Ва)-(2,3-дифторфеніл)-2-метил-3,4- дигідропіримідин-4-ону.
Сполука із Прикладу Є може існувати у вигляді суміші 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8- азаспіро|(4.5|декан-в-іл)-3-(5а)-(4-бром-2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону Й 6- ((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8в-іл)-3-(Ва)-(4-бром-2,3-дихлорфеніл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Сполука із Прикладу 8 може існувати у вигляді суміші 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8- азаспіро|(4.5|декан-8в-іл)-3-(5а)-(2-бром-3-хлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону й 6-(35,45)-4- аміно-3-метил-2-окса-в-азаспіро|4.5|декан-8в-іл)-3-(Ва)-(2-бром-3-хлорфеніл)-2-метилпіримідин- 4(ЗН)-ону.
Приклад 9 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-5-хлор-3-(Ва)-(2,3-дихлорфеніл)- 2г-метилпіримідин-4(ЗН)-он
СІ
СІ
Оз
СІ се ра М МН п! о
У розчин 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону (Приклад 25; 2,5 г, 5,9 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали МО5 (946 мг, 7,09 ммоль), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. Суміш упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (2-15 96 МеонН з 295 МНАОН у ДХМ), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,1 г, 7895 вихід) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Еб") для СгоНгзСізМаОг обчислене: 456, знайдене: 457 МАНІ Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 7,83 (дд, У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 9У-8,0, 1,6 Гу, 1Н), 7,57 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 4,09-4,01 (м, 1Н), 3,96-3,87 (м, 2Н), 3,67 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,53-3,46 (м, 2Н), 3,40 (ддд, 9-12,9, 9,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,91 (д, 9У-5,1 Гц, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,81 (ддд, 213,2, 9,3, 3,6 Гц, 1Н), 1,71-1,65 (м, 1Н), 1,59-1,54 (м, 1Н), 1,54-1,48 (м, 1Н), 1,08 (д, 9-64 Гц,
Ж ЗН).
Приклад 10а її 10р 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-2,5- диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 10а):
СІ
СІ
96 ве с ра М МН зам
О і 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлорфеніл)-2,5- диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 105):
СІ
С
Оз
Ко се ра М МН жа о
Метод А
Стадія 1: 3-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он
СІ
Соя о р м он
У суспензію М-(2,3-дихлорфеніл)ацетимідаміду гідрохлориду (Приклад 1, стадія 1) (44 г, 184 ммоль) в ЕЮН (184 мл) додавали диетил 2-метилмалонат (62,6 мл, 367 ммоль) і ЕОМа (206 мл, 551 ммоль), і отриману суміш перемішували в герметично закритій пробірці при 12070 протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури й видаляли леткі компоненти за зниженого тиску. Додавали воду (200 мл), суміш охолоджували до 0"С і додавали НСІ (6 М), доводячи рН до 2. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через скляний фільтр із папером, осад на фільтрі промивали діетиловим ефіром, збирали й сушили за зниженого тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (44,6 г, 156 ммоль, 8595 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. М5 (Е5") для Сі2НіоСі2М2О» обчислене: 284, знайдене: 285 |ІМ.ААНІ".
Сполука зі Стадії 1 може існувати у вигляді суміші 3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5- диметилпіримідин-4(ЗН)-ону й 3-(ВНа)-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)- кону.
Стадія 2: 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2,3- дихлорфеніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 1Оа) і 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса- 8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2,3-дихлорфеніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 105)
У суспензію 3-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-ону (30 г, 105 ммоль) і (35,45)-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-4-аміну дигідрохлорида (28,1 г, 116 ммоль) в ацетонітрилі (351 мл) додавали ОВО (50,8 мл, 337 ммоль) і ВОР (51,2 г, 116 ммоль), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 годин. Додавали (35,45)-
З-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-4-аміну дигідрохлорид (12,8 г, 52,5 ммоль) і СОВИ (15,8 мл, 105 ммоль), і суміш перемішували за кімнатної температури ще 24 години. Реакційну суміш упарювали за зниженого тиску. Залишок розділяли між ДХМ (200 мл) і водою (200 мл), шари розділяли, і водний шар екстрагували дихлорметаном (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:4, фільтрували й упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (2-14595 МеонН з 295 МНАОН у ДХМ), одержуючи зазначені в заголовку сполуки у вигляді суміші діастереомерів у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Отриману суміш діастереомерів розділяли методом хіральної надкритичної рідинної хроматографії (Рухлива фаза: СО» / метанол (0,2595 ізопропіламін)-60/40; Швидкість потоку: 80 г/хв; 5 хв; Температура стовпчика: 2592; Протитиск: 100 бар; Стовпчик: СпПіга! Тесппоіодієз
СНігаІрак А0-Н, 2,1 х 25,0 см), одержуючи зазначені в заголовку сполуки Приклад 10а (19,51 г, 4295, 9895 ее) у вигляді білої твердої речовини (індивідуальний діастереомер) і Приклад 10р (19,25 г, 4295, "9995 еє) у вигляді білої твердої речовини (індивідуальний діастереомер).
Приклад 1ба. 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2,3- дихлорфеніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он: Ме (Еб5) для С2іНовСі"МаОг обчислене: 436, знайдене: 437 |МАНІ"; "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 4,09- 4,02 (м, 1Н), 3,66 (д, 9-84 Гц, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 3,49 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,21 (ддд, 9-12,9, 9,3, 3,2 Гц, 1Н), 3,13 (ддд, 9У-12,9, 9,4, 3,0 Гц, 1Н), 2,89 (д, 9-51 Гц, 1Н), 1,97 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,78 (ддд, У-13,3, 9,5, 3,6 Гц, 1Н), 1,66 (ддд, У-13,1, 9,1, 3,7 Гц, 1Н), 1,57-1,52 (м, 1Н), 1,52-1,47 (м, 1Н), 1,08 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 10р. 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2,3-
БО дихлорфеніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он: Ме (Еб5") для С2іНовСі"МаОг обчислене: 436, знайдене: 437 МАНІ"; "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 7,83-7,77 (т, 9-48 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (д, 3-4,8 Гц, 2Н), 4,09--4,02 (м, 1Н), 3,65 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 3,49 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,22 (ддд, У-13, 9,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,12 (ддд, У-13,0, 9,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,89 (д, 9-51 Гц, 1Н), 1,97 (с,
ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,78 (ддд, У-13,2, 9,5, 3,7 Гц, 1Н), 1,66 (ддд, У-13,2, 9,5, 3,7 Гц, 1Н), 1,58-1,46 (м, 2Н), 1,28 (ушир.с, 2Н), 1,08 (д, 9-64 Гц, ЗН).
Метод В
Стадія 1: 1-(Ва)-(2,3-дихлорфеніл)-2,5-диметил-б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл трифторметансульфонат
СІ
СІ
Соя
Е га А р о Е о
У суміш 3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-ону й 3-(На)-(2,3- дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-ону (Приклад 10, Метод А, Стадія 1) (100 г, 351 ммоль) і ОІРЕА (183 мл, 1,05 моль) у ДХМ (1,00 л) краплями додавали ТО (116 мл г, 701 ммоль, 116 мл) при -257С. Отриману суміш перемішували при -2570 - -207С протягом 1 години й при 20"7С протягом 18 годин. Дві партії реакційної суміші поєднували. У суміш додавали воду (1 л), отриману суміш екстрагували дихлорметаном (1 лх2). Об'єднані органічні шари промивали 1М НОЇ (1 л, водн.), сушили над Ма5О54, фільтрували й упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (ЕЮАс у петролейному ефірі, 2095), одержуючи суміш діастереомерів (144 г, 336 ммоль, 47,89о вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
Отриману суміш діастереомерів розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії (стовпчик: ВОВАІСЕЇ. СНІКАСРАК АЮ (250 мм"50 мм,10 мкм); рухлива фаза: |Менш-ІРА); Во: 1595- 1595, 2,9 хв, 1100 хв), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (56,4 г, 1895, ее-99,595) у вигляді коричневої твердої речовини. М5 (Еб") для СізНеоСі»ЕзМ2О45 обчислене: 416, знайдене: 20. 417 (МАНІ.
Стадія 2: 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2,3- дихлорфеніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 105)
У розчин (35,45)-3-метил-2-окса-в-азаспіро|4.5|декан-4-аміну (23,3 г, 95,6 ммоль, 1,05 екв., 2НСЇ) у ДМФА (50,0 мл) додавали ОІРЕА (47,1 г, 364 ммоль, 63,5 мл) і розчин 1-(ВНа)-(2,3- дихлорфеніл)-2,5-диметил-6б-оксо-1,б-дигідропіримідин-4-іл трифторметансульфоната (38,0 г, 91,1 ммоль, 1,00 екв.) у ДМФА (200 мл) при 0"С. Отриману суміш перемішували при 1570 протягом 18 годин і додавали (35,45)-3-метил-2-окса-8-азаспіроІ4.5|декан-4-амін (1,11 г, 4,55 ммоль, 2НСІ). Отриману суміш перемішували при 257С протягом 15 годин. Реакційну суміш упарювали за зниженого тиску. Додавали КгСОз (1595, 500 мл, водн.), і водну фазу екстрагували дихлорметаном (200 млх3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (400 мл), сушили над Ма»5О»4, фільтрували й упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (5іОг2, МеонН у ДХМ, від 5 до 2095), потім методом обернено-фазної колонкової хроматографії (0,195 МНзеНг8О, МесСмМм: НгО (65:35). Залишок розчиняли в гарячому МеОнН (250 мл), в отриманий розчин додавали активоване вугілля (2,70 г), і суміш перемішували при 607"С протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували й упарювали за зниженого тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку Приклад 10р (26,5 г, 66,590). у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Приклад 11 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлорфеніл)-2- метил-5-(трифторметил)піримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль
СІ
С
Оз
СЕ
С ра М МН» чаш о
Суспензію 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-5-хлор-3-(Ва)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону (Приклад 9) (35 мг, 0,083 ммоль), ТФОК (9,6 мкл, 0,12 ммоль) і біс((трифторметил)сульфініл) окси)цинку (55 мг, 0,16 ммоль) у ДХЕ (591 мкл)
обробляли в ультразвуковій лазні, одержуючи однорідну суспензію, потім охолоджували до 07 і додавали краплями трет-бутилгідропероксид (34 мкл, 0,25 ммоль). Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували 2 години. Додавали воду (1 мл), шари розділяли, і водний шар екстрагували дихлорметаном (1 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О., фільтрували й упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Рухлива фаза: А-0,196 ТФОК/НгО, В-0,195 ТФОК/Месм; Градієнт: В-20- 5090; 20 хв; Стовпчик: ХВіідде С18, 5 мкм, 19 мм х 150 мм), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (15 мг, 3095 вихід) у вигляді білої твердої речовини (єдиний діастереомер): М (Е5") для СгіНгзСі2ЕзМаО» обчислене: 490, знайдене: 491 МАНІ"; "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 5 7,90 (с, ЗН), 7,84 (дд, 9У-7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,63--7,56 (м, 2Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,96 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,91-3,83 (м, 2Н), 3,72 (д, 929,0 Гц, 1Н), 3,50-3,44 (м, перекривання з НгО, 1Н), 3,32-3,16 (м, перекривання з НгО, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 1,78 (д, 9У-13,8 Гц, ЗН), 1,61 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 1,21 (д, -6,5 Гц, ЗН).
Приклад 12а і 126 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-5-бром-3-(За)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 12а):
СІ
СІ
Соя в
У М Мне
ПІ о і 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-5-бром-3-(Ва)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 125):
СІ
СІ ся в и М МН» чн о
Стадія 1: 5-бром-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
СІ
СІ
Соя в м " у м Он
У розчин 3-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону (Приклад 1, стадія 2) (540 мг, 2 ммоль) у ДХМ (8 мл) додавали розчин МВ5 (356 мг, 2 ммоль) у ДХМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (680 мг, 97,195). М5 (Еб-) для Сі Н7Вісі2М2О» обчислене: 350, знайдене: 351 |М АНІ».
Сполука зі Стадії 1 може існувати у вигляді суміші 5-бром-(54)-(2,3-дихлорфеніл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону й 5-бром-(Ва)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Стадія 2: 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-5-бром-3-(Ва)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 12а) і 6-(35,45)-4-аміно-З3-метил-2-окса-8- азаспіро|4.5|декан-в-іл)-5-бром-3-(5а)-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад
12Б)
Б-бром-3-(2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(З3Н)-он (80 мг, 0,23 ммоль), (35,45)-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-4-амін (67 мг, 0,27 ммоль), ВОР (121 мг, 0,27 ммоль) і СОВИ (174 мг, 1,14 ммоль) в МесМ (2 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш упарювали й очищали методом преп-ВЕРХ (МНАНСО»з), одержуючи твердий продукт. Отриману суміш діастереомерів розділяли методом хіральної надкритичної рідинної хроматографії (Рухлива фаза: СОг/ метанол (0,295 МЕА)-30/70; Швидкість потоку: 80 г/хв; 5 хв; Температура стовпчика: 357С; Протитиск: 100 бар; Стовпчик: АЮ 20"7250мм, 10мкм (Оагаісеї), одержуючи Приклад 12а у вигляді білої твердої речовини (18 мг, 1695) і Приклад 1256 у вигляді білої твердої речовини (15 мг, 1395).
Приклад 12а. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-5-бром-3-(За)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он: М5 (Еб) для СгоНгзВгсі"М.Ог2 обчислене: 500, 502, знайдене: 501, 503 МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 7,83 (дд, 9У-8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 928,0, 1,5 Гц, 1ТН), 7,56 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,09--4,02 (м, 1Н), 3,93-3,82 (м, 2Н), 3,66 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,50-3,36 (м, ЗН), 2,91 (д, 95,1 Гц, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,86-1,78 (м, 1Н), 1,68-1,59 (м, 1Н), 1,61-1,47 (м, 2Н), 1,08 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 125. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-5-бром-3-(Ва)-(2,3- дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он: М5 (Еб) для СгоНгзВгсі"М.Ог2 обчислене: 500, 502, знайдене: 501, 503 МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,83 (дд, 9У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 20. 97,9, 1,5 Гц, 1ТН), 7,56 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 4,10--4,00 (м, 1Н), 3,94-3,82 (м, 2Н), 3,66 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,53-3,36 (м, ЗН), 2,91 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,81 (ддд, 9-13,0, 9,3, 3,4 Гц, 1Н), 1,69 (ддд, У-12,9, 9,1, 3,6 Гц, 1Н), 1,61-1,46 (м, 2Н), 1,08 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 13а і 13р 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(5а)-(2-хлор-3-метилфеніл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль (Приклад 13а):
СІ сх Ї кі
У М МН» и о зі 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2-хлор-3-метилфеніл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль (Приклад 135):
СІ ві Ї о М МН» а о
Стадія 1: Трет-бутил 2-хлор-3-метилфенілкарбамат
СІ сх Х с
М о
Н
Суміш 1-бром-2-хлор-3-метилбензолу (4,0 г, 19,6 ммоль), Рагабаз (1014 мг, 0,98 ммоль),
Хапірпоз (566 мг, 0,98 ммоль), трет-бутилкарбамата (3,41 г, 29,4 ммоль) і С52СОз (9,58 г, 29,4 ммоль) у диоксані (120 мл) перемішували при 1107С протягом 2 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (150 мл), і суміш екстрагували етилацетатом (150 млхг2).
Органічний шар сушили й упарювали. Залишок очищали методом колонкової флеш- хроматографії (РЕ, 10095), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (4,2 г, 89905). М5 (Еб) для
Сі2НівСіпог обчислене: 241, знайдене: 187 |М-55--НІ".
Стадія 2: 2-хлор-3-метиланілін со
Мне
Суміш трет-бутил 2-хлор-З3-метилфенілкарбамата (4,2 г, 17,4 ммоль) і 2М НСІ (40 мл в
Меон) перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Суміш упарювали, промивали діетиловим ефіром (40 мл) і сушили у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (2,3 г, 9395). М5 (Еб-) для С7НеСіп обчислене: 141, знайдене: 142 МАНІ".
Стадія 3: М-(2-хлор-3-метилфеніл)ацетимідамід
СС м»
Н
Суміш 2-хлор-3-метиланіліна (1,4 г, 9,93 ммоль) в НСІ (Ін. розчин в СНзСМ,15 мл) нагрівали при 120"С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, і осад на фільтрі промивали діетиловим ефіром (15 мл). Осад на фільтрі сушили у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,2 г, 6б9ую). М5 (Ебж) для СеНчиСіп2 обчислене: 182, знайдене:183 (М--НІ".
Стадія 4: 3-(2-хлор-3-метилфеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
Ос рих
М он
У розчин М-(2-хлор-З-метилфеніл)ацетимідаміду (1,2 г, 6,6 ммоль) в 2-метоксиетан-1-олі (12 мл) додавали діетилмалонат (4,22 г, 26,36 ммоль) і СНзОпа/СНзОонН (4М, 6,6 мл, 26 ммоль).
Суміш нагрівали при 1207С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду (50 мл), і водну фазу промивали діетиловим ефіром (50 мл). Водний шар підкисляли до рН-2 додаванням 6 г. НСІ і екстрагували етилацетатом (50 млх3). Органічний шар сушили й упарювали. Залишок промивали етилацетатом, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (300 мг, 1895) у вигляді білої твердої речовини. МО (Еб-) для С12НиСіпгО» обчислене: 250, знайдене: 251|М'-НІ".
Сполука зі Стадії 4 може існувати у вигляді суміші 3-(ба) (2-хлор-З3-метилфеніл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону й 3-(Ра) (2-хлор-3-метилфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Стадія 5: 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2-хлор-3- метилфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль (Приклад 1За) і 6-((35,45)-4- аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2-хлор-3-метилфеніл)-2-метилпіримідин- 4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль (Приклад 136)
У суспензію 3-(2-хлор-З-метилфеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону (150 мг, 0,6 ммоль) і (35,45)-3-метил-2-окса-8-азаспіроІ(4.5|декан-4-аміну дигідрохлориду (173 мг,0,72 ммоль) в Месм (З мл) додавали ОВИ (183 мг, 1,2 ммоль) і ВОР (318 мг, 0,72 ммоль), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Суміш упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали методом преп-ВЕРХ (А: вода (0,0595 ТФОК, В: АСМ), 18- 2896 В за 10 хвилин, зупинка через 15 хвилин. Стовпчик: Зипіге ргер С18 10 мкм,РЙОВО 197250мм), одержуючи зазначену в заголовку трифторацетатну сіль Приклад 13а, (40 мг, 2595) і зазначену в заголовку трифторацетатну сіль Приклад 136 (60 мг, 38905).
Приклад 1За. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2-хлор-3- метилфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль: М5 (Еб') для СгзНавСІЕзМаО4 обчислене: 402, знайдене: 403 ІМ--НІ"; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 7,92 (с, ЗН), 7,49-7,48 (м, 1Н), 007,41-7,38 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,21-4,19 (м, 2Н), 3,87-3,85 (м, 1Н), 3,70-3,68 (м, 1Н), 3,41-3,39 (м, 2Н), 3,05-3,02 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН), 1,69-1,68 (м, ЗН), 1,55-1,53 (м, 1Н), 1,21-1,20 (д, О- 7 Гц, ЗН).
Приклад 135. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2-хлор-3- метилфеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль: М5 (Еб') для СгзНавСІЕзМаО4 обчислене: 402, знайдене: 403 МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 6 8,01(с, ЗН), 7,49-7,47 (м, 1Н), 7,А1-7,38 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,22-4,19 (м, 2Н), 3,88-3,86 (м, 2Н), 3,69-3,68 (м, 1Н), 3,42-3,40 (м, 1Н), 3,06-3,00 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН), 1,71-1,68 (м, ЗН), 1,54-1,51 (м, 1Н), 1,22-1,21 (д, 9- 6 Гц, ЗН).
Приклад 14а і 14р 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2-хлор-3- (трифторметил)феніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль (Приклад 14а):
СЕЗ
СІ
Ся кі р М МНь а о і 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2-хлор-3- (трифторметил)феніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль (Приклад 146):
СЕз
СІ
Соя кі ра М Мн» а о
Приклади 14а і 146 синтезували способами, які були аналогічні способам синтезу, що використовувалися в Прикладах 1За і 130, і в цілому можуть бути отримані способами, описаними в даному тексті. Ці Приклади можуть бути отримані у вигляді вільних основ або у вигляді трифторацетатних солей.
Приклад 14а. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2-хлор-3- (трифторметил)феніл)-2-метилпіримідин-4(З3Н)-ону трифторацетатна сіль, М5 (Ебж) для
Сг Нг«СІЕзіМаО:» обчислене: 456, знайдене: 457 (МАНІ.
Приклад 145. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2-хлор-3- (трифторметил)феніл)-2-метилпіримідин-4(З3Н)-ону трифторацетатна сіль, М5 (Ебж) для
Сг Нг«СІЕзіМаО:» обчислене: 456, знайдене: 457 (МАНІ.
Приклад 15а і 15р6 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(5а)-(2,3-дихлор-4- феноксифеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 15а):
СІ о СІ ст с ра М Мне п! о зі 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлор-4- феноксифеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 156):
СІ о СІ сс се ра М МН» п о
Стадія 1: 2,3-дихлор-1-нітро-4-феноксибензол
СІ сто
МО»
У розчин фенолу (1,1 г, 12 ммоль) у сухому М,М-диметилформаміді (15 мл) додавали Ман (520 мг, 13 ммоль, 6095) невеликими порціями при 0"С, і отриману суміш перемішували при 07С протягом 10 хвилин. Додавали 2,3-дихлор-1-фтор-4-нітробензол (2,1 г, 10 ммоль), суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом ночі. Суміш очищали методом хроматографії на силікагелі (ЕЮАс у петролейному ефірі, від 0 до 1595), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,0 г, 6795) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 (Еб-ж) для С12Н7С12МОз обчислено 282; знайдено: 283.
Стадія 2: 2,3-дихлор-4-феноксианілін
СІ
МНо 2,3-дихлор-1-нітро-4-феноксибензол (1,8 г, 6,4 ммоль) і 5пСі2»2НегО (14,3 г, 64 ммоль) в ЕОН (20 мл) перемішували при 857С протягом 5 годин. Отриману суміш доводили до рнН»9 додаванням насиченого водяного розчину МанНсСоОз, твердий осад відфільтровували й промивали етилацетатом (50 млх3). Органічну фазу сушили, упарювали за зниженого тиску й очищали методом хроматографії на силікагелі (ЕЮАс у петролейному ефірі, від О до 4095), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,2 г, 7390) у вигляді коричневої твердої речовини.
М5 (Еб5-ю) для С12НоСі2МО обчислено 252; знайдено: 253.
Стадія 3: М-(2,3-дихлор-4-феноксифеніл)ацетимідамід
СІ
СОС м нН 2,3-дихлор-4-феноксианілін (1,0 г, 3,9 ммоль) в НСІ/МесмМ (ІМ, 20 мл) нагрівали в герметично закритій пробірці при 1207С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, твердий осад відфільтровували й промивали ацетонітрилом (5 мл), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,9 г, 7095) у вигляді білої твердої речовини. МО (Еб-) для
Сі4Ні2Сі2М2 обчислено 293, знайдено: 294.
Стадія 4: 3-(2,3-дихлор-4-феноксифеніл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
СІ
СтОося
Ж
М он
Реакцію проводили за методикою, описаною для Прикладу 1, Стадія 2, Метод В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,5 г, 54 95) у вигляді коричневої твердої речовини. М5 (Ебт) для С17Ні2С12М2Оз обчислено 361; знайдено 362.
Сполука зі Стадії 4 може існувати у вигляді суміші 3-(5а)-(2,3-дихлор-4-феноксифеніл)-6- гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону Й 3-(Ва)-(2,3-дихлор-4-феноксифеніл)-б-гідрокси-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Стадія 5: 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2,3-дихлор-4- феноксифеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 15а) і 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8- азаспіро|(4.5|декан-8в-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлор-4-феноксифеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 155)
Реакцію проводили за методикою, описаною для Прикладі 2, Стадія 1. Отриману суміш діастереомерів розділяли методом хіральної надкритичної рідинної хроматографії (співрозчинник: МеоОН (0,295 метанол-аміак), Стовпчик: АО-Н, 4,6 х 100 мм), одержуючи зазначені в заголовку сполуки Приклад 15а (25 мг, 18905) і 156 (27 мг, 1995).
Приклад 15а. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2,3-дихлор- 4-феноксифеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он: М5 (Ебж) для СгвНгвСі"МаОз обчислене: 514, знайдене: 515 МАНІ"; "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 7,44 (м, 2Н), 7,37 (дд, 9-9, 2 Гц, 1Н), 7,24 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9-9, 1 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 9-9, 2 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1 Н), 4,25 (м, 1Н), 4,07 (м, 2), 3,88 (д, 9-9 Гц, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,73 (д, 9-29 Гц, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,03 (д, 9-5 Гц, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 1,83-1,67 (м, 4Н), 1,23 (д, 9-6 Гц, ЗН).
Приклад 156. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлор- 4-феноксифеніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он: М5 (Ебя-) для СовНовСі2"МаОз обчислено 514; знайдено: 515 |МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, Меоб) 5 7,51-7,41 (м, 2Н), 7,36 (дд, 9У-8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,24 (т, 927,4 Гц, 1Н), 7,12 (дд, У-8,6, 0,8 Гц, 2Н), 7,07 (дд, 9У-8,8, 1,8 Гц, 1Н), 5,51 (д, 957,5 Гц, 1Н), 4,30-4,21 (м, 1Н), 4,07 (д, 9-48 Гц, 1Н)) 4,07 (м, 1Н), 3,89 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,42 (т, 9У-10,0 Гц, 1), 3,03 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 2,14 (д, 9-3,9 Гц, ЗН), 1,89-1,61 (м, 4Н), 1,23 (дд, У-11,7, 6,4 Гц, ЗН).
Приклад 16а і 16р 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(5а)-(2,3-дихлор-4-((1-метил- 1Н-піразол-3-іл)окси)феніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль (Приклад 16а):
М
ФІ й сі о СІ
С ї он М Мн» зам о і 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлор-4-(1-метил- 1Н-піразол-3-іл)окси)феніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль (Приклад 166):
М
ФІ й с о СІ
СХ Ї кі ра М МН»
М о
Приклади їба і 166 синтезували способами, які були аналогічні способам синтезу, що використовувалися в Прикладах 15а і 156, і в цілому можуть бути отримані способами, описаними в даному тексті. Ці Приклади можуть бути отримані у вигляді вільних основ або у вигляді трифторацетатних солей.
Приклад ба. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2,3-дихлор- 4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)окси)феніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль: М5 (Е5б-) для СгаНгвСі2МвОз обчислене: 518, знайдене: 519 МАНІ".
Приклад 16. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлор- 4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)окси)феніл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону трифторацетатна сіль: М5 (Еб-) для СгаНгвСі2МвОз обчислене: 518, знайдене: 519 МАНІ".
Приклад 17 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-5-хлор-3-(2,3-дихлорпіридин-4- іл)у-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
М о
СІ в с ра М МН ми о
Стадія 1: М-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)ацетимідамід тя а МН
СІ - ж
СІ
У розчин 2,3-дихлор-4-йодпіридину (1 г, 3,6 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали ацетимідаміду гідрохлорид (345 мг, 3,65 ммоль), С520Оз (2,4 г, 7,4 ммоль) і Си(І (70 мг, 0,36 ммоль), і отриману суміш перемішували при 907С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли ацетонітрилом (20 мл), фільтрували через целіт, і фільтрат упарювали за зниженого тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді сірої твердої речовини (0,83 г,10095).
Стадія 2: 3-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
М в) у
СІ хх ра он
У суспензію М-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)ацетимідаміду (1) (500 мг, 2,45 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали біс(2,4,6-трихлорфеніл)малонат (1,2 г, 2,6 ммоль), і отриману суміш перемішували при 907С протягом 2 годин. Видаляли леткі компоненти за зниженого тиску. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) і промивали водою (5 мл). Шари розділяли, і органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (5 мл), сушили над М9504, фільтрували й упарювали за зниженого тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-20 95 Меон у ДХМ), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (280 мг, 42905 вихід) у вигляді світло- жовтогарячої твердої речовини. М5 (Ебж) для Сч:іоН7Сі»Мз3Ог2 обчислене: 271, знайдене: 272
ІМ-АНІ".
Сполука зі Стадії 2 може існувати у вигляді суміші 3-(На)-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)-6-гідрокси- 2г-метилпіримідин-4(ЗН)-ону й 3-(5а)-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)-6-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)- ону.
Стадія 3: 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-в-іл)-3-(2,3-дихлорпіридин- 4-іл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
М | о сиз кі
СІ У ра М МН» п о
До 3-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)-б-гідрокси-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону (100 мг, 0,37 ммоль), (35,45)-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-4-аміну дигідрохлориду (89 мг, 0,37 ммоль), ВОР (244 мг, 0,551 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали ОВИ (0,11 мл, 0,73 ммоль), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Рухлива фаза: А-0,195 ТФОК/НгО, В-0,195 ТФОК/Месм; Градієнт: В-10- 500; 20 хв; Стовпчик: С18), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (92 мг, 0,22 ммоль, 5995 вихід) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Еб) для Сті9НгзСі2М5О» обчислене: 423, знайдене: 424 МАНІ.
Сполука зі Стадії З може існувати у вигляді суміші 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8в-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону й 6-((35,45)- 4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8в-іл)-3-(5а)-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Стадія 4: 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в-азаспіро|4.5|декан-в-іл)-5-хлор-3-(2,3- дихлорпіридин-4-іл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он
У ємність завантажували 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8в-іл)-3-(2,3- дихлорпіридин-4-іл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-он (40 мг, 0,047 ммоль), МОЗ (15 мг, 0,11 ммоль) і
ДХМ (1,0 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 хвилин. Видаляли леткі компоненти за зниженого тиску. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ (Рухлива фаза: А-0,195 ТФОК/НгО, В-0,195 тФОК/Месм; Градієнт: В-10-4095; 20 хв; Стовпчик: С18), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (12 мг, 0,026 ммоль, 1195 вихід) у вигляді білого порошку. М5 (Еб'ю) для С19НггСіІзМ5О» обчислене: 457, знайдене: 458 |МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 5 8,64 (д, 9У-5,0 Гц, 1 Н); 7,94 (м, 2 Н); 7,82 (м, 1Н); 4,16-4,26 (м, 2 Н); 3,86 (м, 1 Н); 3,71 (д, 9-10 Гц.1 Н); 3,17-3,26 (м, З Н); 2,81 (д, У -10,68 Гц, 1 Н), 2,06 (с, ЗН), 1,73-1,81 (м, З Н), 1,62 (м, 1 Н), 1,22 (д, 925,0 Гц, З Н).
Сполука із Прикладу 17 може існувати у вигляді суміші 6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8- азаспіро|(4.5|декан-в-іл)-5-хлор-3-(5а)-(2,3-дихлорпіридин-4-іл)-2-метилпіримідин-4(ЗН)-ону й 6- ((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)- хлор-3-(На)-(2, 4-іл)-2- метилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Приклад 18а їі 18р 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(5а)-(2,3-дихлор-4-((1-метил- 1Н-піразол-3-іл)окси) феніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 18а):
М
/ М
СІ о СІ
Фе ї
Ко а о зі 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлор-4-(1-метил- 1Н-піразол-3-іл)окси) феніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 185):
М
/ М
СІ о СІ
СХ Ї
Ко
М о
Стадія 1: 3-(2,3-дихлор-4-нітрофенокси)-1-метил-1 Н-піразол
М
Ї М
СІ
МО»
Суміш 2,3-дихлор-1-фтор-4-нітробензолу (1,3 г, 6,2 ммоль), 1-метил-1,2-дигідро-ЗН-піразол-
З-ону (729 мг, 7,4 ммоль), К»СОз (1,7 г, 12,4 ммоль) в Месм (30 мл) перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (100 млх3). Об'єднані органічні фази сушили (Маг250О54), фільтрували й упарювали, і залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (ЕЮАс у петролейному ефірі, 1095), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,5 г, 8495) у вигляді білої твердої речовини. МО (Е5У) для СіоН?Сі2МзОз обчислене: 287; знайдене: 288 МАНІ".
Стадія 2: 2,3-дихлор-4-((1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)окси) анілін
М
/ М
СІ
Мне
У розчин 3-(2,3-дихлор-4-нітрофенокси)-1-метил-1 Н-піразолу (1,5 г, 5,2 ммоль) в АСОН (10 мл) додавали Ре (1,4 г, 26 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60"С протягом 2 годин.
Реакційну суміш виливали в крижану воду (60 мл) і екстрагували етилацетатом (100 млх3).
Об'єднані органічні фази сушили (Маг5О4), фільтрували й упарювали. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (ЕЮАс у петролейному ефірі, 5095), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,2 г, 9095) у вигляді жовтої твердої речовини. МО (Ебж) для Сч1оНеСі2МзО обчислене: 257, знайдене: 258|М НІ".
Стадія 3: М-(2,3-дихлор-4-((1-метил-1 Н-піразол-3-іл) окси)феніл)ацетимідамід
М
ЇМ
СІ о СІ
ОС
Ж
Н
Суміш 2,3-дихлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-З-іл)окси) аніліну (1,2 г, 4,7 ммоль) в НСІ/СНзЗСМ (1
М, 10 мл) перемішували в герметично закритій пробірці при 1207С протягом 24 годин. Суміш упарювали й залишок промивали діетиловим ефіром (10 мл). Осад відфільтровували, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,2 г, 8695) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Еб-) для Сі2Ні2С12М40О обчислене: 298, знайдене: 299|М НІ.
Стадія 4: 3-(2,3-дихлор-4-((1-метил-1 Н-піразол-З-іл) окси)феніл)-6-гідрокси-2,5- диметилпіримідин-4(ЗН)-он
М
ФІ й с о СІ
СХ Ї
ТІ ле
М он
У розчин диетил 2-метилмалоната (1,4 г, 8,0 ммоль) в ЕН (б мл) додавали
СНнзОМа/Сснзон (4 М, 2 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин.
Додавали М-(2,3-дихлор-4-((1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)окси) феніл)ацетимідамід (600 мг, 2 ммоль) і суміш перемішували при 1207"С протягом 4 годин. Суміш виливали у воду (30 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (30 млх2). Значення рН водного шару доводили до рН 5 додаванням АсОнН і екстрагували етилацетатом (80 млх3). Об'єднані органічні фази сушили (Маг504), фільтрували й упарювали. Сирий продукт промивали діетиловим ефіром (10 мл), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (320 мг, 4295) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Еб-) для СівНі«Сі2МаОз обчислене: 380, знайдене: 381 МАНІ.
Сполука зі Стадії 4 може існувати у вигляді суміші 3-(5а)-(2,3-дихлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-
З-іл)окси)феніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-ону й 3-(На)-(2,3-дихлор-4-((1-метил-1 Н- піразол-З-іл)окси)феніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Стадія 5: 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2,3-дихлор-4- ((1-метил-1Н-піразол-З-іл)уокси)феніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 18а) і 6-((35,45)- 4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(На)-(2,3-дихлор-4-((1-метил-1 Н-піразол-3- іл)уокси)феніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 185)
У суспензію 3-(2,3-дихлор-4-((1-метил-1 Н-піразол-З-іл) окси)феніл)-6-гідрокси-2,5- диметилпіримідин-4(ЗН)-ону (100 мг, 0,26 ммоль) і (35,45)-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5| декан- 4-амін дигідрохлориду (126 мг, 0,52 ммоль) в МесмМм (8 мл) додавали ОВИ (395 мг, 2,6 ммоль) і
ВОР (230 мг, 0,52 ммоль), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 48 годин. Суміш упарювали за зниженого тиску й залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ (Рухлива фаза: А-0,0595 ТФОК/НгО, В-Месм; Градієнт: В-21-3195; 10 хв; Стовпчик: С18) і розділяли діастереомери, використовуючи колонкові СпігаІрак 02 (20х250 мм) з СОг і 0,295-ний аміак у метанолі (45:55) у якості елюента, швидкість потоку 80 г/хв, УФ-Детектування (214 нм), одержуючи Приклад 18а (7 мг, 55) і Приклад 185 (9 мг, 795) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 18а. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(За)-(2,3-дихлор- 4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)окси)феніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он: М5 (Еб) для
Сг2г5НзоСі2МвОз обчислене: 532 знайдене: 533 МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, МеОб) 6 7,46 (д, 9-2,5
Гц, 1Н), 7,14-7,23 (м, 2Н), 5,84 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 4,12-4,15 (м, 1Н), 3,71-3,78 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 6Н), 3,17-3,20 (м, ЗН), 2,95-2,96 (м, 1Н), 1,99 (с, З Н), 1,90 (с, З Н), 1,57-1,78 (м, 4Н), 1,18 (с, 1 Н), 1,12 (д, 9-6 Гц, ЗН).
Приклад 185. 6-(35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-3-(Ва)-(2,3-дихлор- 4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)окси)феніл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он: М5 (Еб) для
Сг5НзоСі2МвОз обчислене: 532 знайдене: 533 МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, Меоб) 5 7,58 (д, 9-2,5
Гц, 1), 7,26-7,36 (м, 2Н), 5,96 (д, 9-3 Гц, 1Н), 4,24-4,26 (м, 1Н), 3,83-3,89 (м, 1Н), 3,74-3,80 (м, 6Н), 3,18-3,29 (м, ЗН), 3,05-3,06 (м, 1Н), 2,69 (с, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,66-1,88 (м, 4Н), 1,23 (д, 9-7 Гц, ЗН).
Приклад 19а і 19р 4-(4-(4-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.51 декан-8-іл)-2,5-диметил-6- оксопіримідин-1 (6Н)-іл)-(5а)-(2,3-дихлорфенокси)-М-метилбензамід (Приклад 19а): менмМм. о
СІ
(е) СІ
ІФ. Ї
С
У М Мн»
М о і 4-(4-(4-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.51 декан-8-іл)-2,5-диметил-6- оксопіримідин-1 (6Н)-іл)-(Ва)-(2,3-дихлорфенокси)-М-метилбензамід (Приклад 195): менмМ. 0
СІ
(е) СІ
СХ Ї
С нт вн а о
Приклади 19а і 196 синтезували способами, які були аналогічні способам синтезу, що використовувалися в Прикладах 15а і 156, і в цілому можуть бути отримані способами,
описаними в даному тексті. Ці Приклади можуть бути отримані у вигляді вільних основ або у вигляді трифторацетатних солей.
Приклад 19а. 4-(4-(4-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-2,5-диметил- б-оксопіримідин-1(6Н)-іл)-(5а)-(2,3-дихлорфенокси)-М-метилбензамід: М5 (Еб) для
СгоНззСіаМ5Ох4 обчислене: 585, знайдене: 586 МАНІ".
Приклад 195. 4-(4-(4-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-2,5-диметил- б-оксопіримідин-1(6Н)-іл)-(Ва)-(2,3-дихлорфенокси)-М-метилбензамід: М5 (Ебк) для
СгоНззСі2М5О4 обчислене: 585, знайдене: 586 МАНІ".
Приклад 20а і 20р 3-(4-(1 Н-піразол-З-іл)окси)-(За)-2,3-дихлорфеніл)-6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8-іл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 20а):
МН
Її М
СІ о сі
С ї ра М МН; зи о зі 3-(4-(1 Н-піразол-З-іл)окси)-(Ва)-2,3-дихлорфеніл)-6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-8- азаспіро|4.5|декан-8-іл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 205):
Сх й с о) СІ
Сх Ї
С ам о
Стадія 1: трет-бутил 3-(2,3-дихлор-4-нітрофенокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат 0
М о / М
СІ
МО»
Суміш трет-бутил 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-піразол-1-карбоксилату (687 мг, 3,73 ммоль), 2,3- дихлор-1-фтор-4-нітробензолу (650 мг, 3,11 ммоль) і КгСОз (858 мг, 6,22 ммоль) у ДМСО (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Додавали воду (20 мл), і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О»4, фільтрували й очищали методом колонкової хроматографії (ЕЮАс у петролейному ефірі; від 20 до 5095), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (800 мг, 6795) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 (ЕБ'ю) для Сі4НізСі2МзО5 обчислене: 373, знайдене: 318 |М-56--НІ".
Стадія 2: трет-бутил 3-(4-аміно-2,3-дихлорфенокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат бо
0
М о
Її М
СІ че
МН»
Суспензію трет-бутил 3-(2,3-дихлор-4-нітрофенокси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (1,2 г, 3,2 ммоль), РИС (200 то) в ЕН (100 мл) перемішували в атмосфері водню за кімнатної температури 16 годин. Суміш фільтрували, і фільтрат упарювали, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,1 г, 10095) у вигляді бежевої твердої речовини. М5 (Е5Іж) для
Сі4Ні5СІ2МзОз обчислене: 343, знайдене: 288 М-56--НІ н.
Стадія 3: М-(4-((1 Н-піразол-3-іл)окси)-2,3-дихлорфеніл)ацетимідамід 0
М о
Й м ще о СІ
Си м
Н
Суміш трет-бутил 3-(4-аміно-2,3-дихлорфенокси)-1Н-піразол-і-карбоксилату (1,1 г, 32 ммоль) в НСІИСНзЗСМ (1М, 20 мл) перемішували в герметично закритій пробірці при 1107С протягом 4 годин. Суміш упарювали, одержуючи сирий М-(4-(1 Н-піразол-З-іл)окси)-2,3- дихлорфеніл)ацетимідамід. М5 (ЕБ5І ж) для С11НіоСі2МО обчислене: 284, знайдене: 285 МАНІ к.
Стадія 4:00 3-(4-(1Н-піразол-З-іл)окси)-2,3-дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин- 4(ЗН)-он
МН
ЇМ
СІ о (о
Сх Ї хі
А
М он
У суміш М-(4-(1 Н-піразол-3-іл)окси)-2,3-дихлорфеніл)ацетимідаміду (600 мг, 2,11 ммоль) діетил 2-метилмалонату (1,84 г, 10,6 ммоль) в ЕН (10 мл) додавали СНнзОМа/СнНзон (4 М, 2,64 мл). Суміш перемішували при 1107 протягом 5 годин. Суміш упарювали й розчиняли залишок у воді (20 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (20 мл) і доводили значення рН до 5 додаванням бн. НСІ. Випадав осад, його відфільтровували, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (300 мг, 38,795) у вигляді бежевої твердої речовини. Ме (ЕбІж) для Сч15Ні2Сі2МаОз обчислене: 366, знайдене: 367 (МАНІ.
Сполука зі Стадії 4 може існувати у вигляді суміші 3-(4-((1Н-піразол-З-іл)окси)-(5а)-2,3- дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-ону й 3-(4-(1 Н-піразол-З-іл)окси)-(На)-2,3- дихлорфеніл)-6-гідрокси-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-ону.
Стадія 5: 3-(4-(1Н-піразол-З-іл)окси)-(За)-2,3-дихлорфеніл)-6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2- окса-в-азаспіро|4.5|декан-8-іл)-2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 20а) і 3-(4-(1 Н-піразол-
З-іл)окси)-(Ва)-2,3-дихлорфеніл)-6-((35,45)-4-аміно-3-метил-2-окса-в-азаспіро|4.5|декан-в-іл)- 2,5-диметилпіримідин-4(ЗН)-он (Приклад 205)
Експеримент проводили за методикою, описаною для Прикладів 18а і 186, стадія 5. Суміш розділяли на колонку СпПігаІрак 02 (20х250 мм) з СО» і 0,296-ним аміаком у метанолі (50:50) у якості елюента, швидкість потоку 80 г/хв, УФ-детектування (214 нм), одержуючи Приклад 20а (15 мг, 1195) ії Приклад 205 (13 мг, 1195) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 20а. 3-(4-(1Н-піразол-З-іл)окси)-(За)-2,3-дихлорфеніл)-6-((35,45)-4-аміно-3З-метил- 2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-в-іл)-2,5-диметилпіримідин-4(3Н)-он: М (Ебя-) для СгаНовСі"МеОз обчислене: 518, знайдене: 519 МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,57 (д, 9У-0,4 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 4,12-3,99 (м, 1Н), 3,67 (д, У-8,4
Гц, 1Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,50 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,23-3,07 (м, 2Н), 2,93 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 2,00 (с,
ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,81-1,74 (м, 1Н), 1,70-1,63 (м, 1Н), 1,59-1,47 (м, 2Н), 1,23 (с, 1Н), 1,09 (д, 109-653 Гц, ЗН).
Приклад 205. 3-(4-(1Н-піразол-З-іл)окси)-(Ва)-2,3-дихлорфеніл)-6-((35,45)-4-аміно-3З-метил- 2-окса-8-азаспіро|4.5|декан-в-іл)-2,5-диметилпіримідин-4(З3Н)-он: М (Еб'я-) для СгаНовСі«МеОз обчислене: 518, знайдене: 519 МАНІ"; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,57 (с, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,05 (т, 9-21 Гц, 1Н), 4,10--4,01 (м, 1Н), 3,67 (д, 98,5 Гц, 1Н), 3,61-3,51 (м, 2Н), 3,50 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 3,23-3,18 (м, 1Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 2,93 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 2,00 (с, ЗН), 1,89 (с, ЗН), 1,80-1,75 (м, 1Н), 1,70-1,63 (м, 1Н), 1,58-1,48 (м, 2Н), 1,32-1,19 (м, 2Н), 1,09 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).
Приклад 21. Тест біологічної активності
Активність сполук, описаних у Прикладах у даній заявці, як інгібіторів РТРМ11 проілюстрована в описаних нижче тестах.
РТРМІ11 ферментний аналіз
Рекомбінантний повнорозмірний людський РТРМ11 білок дикого типу й Е76К мутантний клонували, експресували (система Е. сої) і виділяли із двостадійним очищенням, використовуючи Мі-афінну хроматографію й потім 575 гель-проникаючу хроматографію.
Фосфатазну активність повнорозмірного РТРМ11(РТРМ11-М/Т) ферменту дикого типу або
РТРМ11-Е7ЄК мутантного ферменту заміряли з використанням флуорогенного 6,8-дифтор-4- метилумбеліферилфосфату (СІЕМИР; Моїіесціаг Ргобез) у якості субстрату. Фермент (250 пМ) інкубували з концентраціями тестованих сполук, що збільшуються, або без додавання сполук у буфері для проведення аналізу (62,5 мт НЕРЕ5, 125 міт Масі, 1 мт ЕОТА, 1,25 мт ТЕСР, 0,195
В5А) протягом 30 хвилин за кімнатної температури. Реакції ініціювали додаванням СІЄМИР (50
МКМ) за кімнатної температури в 384-ямковому чорному планшеті з фінальним обсягом реакційної суміші 20 мкл, у буфері для проведення аналізу. Через 1 годину заміряли сигнал флуоресценції ОІЕМИОР (Ех:340/Ет:460) за допомогою планшет-ридера Епмівзіоп. Аналізували криві залежності відповіді від дози за допомогою програми аналізу регресійної кривої ІСво (Сепебайа 5сгеепег). Криві нормалізували за результатами контрольних зразків без інгібітору (верхній) і без субстрату (нижній). Отримані результати наведені нижче в таблиці 2.
Таблиця 2
Біологічна активність в інгібуванні
РТРМ11-Е7У6К мутантного ферменту 7776208. 72781 17771111113601 778.45 щЩ
Аналіз таргетованого ЕКК фосфорилювання (фосфо-ЕНК)
Клітини КУЗЕ-520 (10000 клітин на лунку) поміщали в 384-ямковий планшет в 20 мкл середовища (КРМІ-1640, без фенолового червоного, містить 1095 ембріональної бичачої сироватки) і інкубували 16 годин при 37"С, 595 СО». ДМСО (контроль) або концентрації тестованих сполук, що збільшуються, розводили в середовищі, додавали в 384-ямковий планшет (10 мкл на лунку, фінальна концентрація ДМСО 195), і потім клітини інкубували з тестованими сполуками 2 години. Концентрацію фосфо-ЕКК вимірювали за допомогою набору "ТК-РЕНЕТ Базеа рпозрпо-ЕКК1Т/2 НТКЕ Кі (Сі5Віо, 64ЕККРЕН) згідно з рекомендаціями виробника, і вимірювали інтенсивність сигналу флуоресценції при 665 нм і 620 нм за допомогою планшет-ридера бупегду Мео. Аналізували криві залежності відповіді від дози за допомогою програми аналізу регресійної кривої ІСво (СепеЮОага Зсгеепег). Криві нормалізували за результатами контрольних зразків без інгібітору (верхній) і з 1 мкМ селуметиніба (нижній). Деякі сполуки за даним винаходом показали ІСзо«1 мкМ.
Аналіз утворення колоній
Клітини КУЗЕ-520 (2000 клітин на лунку) поміщали в б-ямковий планшет, що містить 2 мл середовища (КРМІ-1640, містить 1095 ембріональної бичачої сироватки), у присутності ДМСО (контроль; 195 фінальна концентрація) або концентрацій тестованої сполуки, що збільшуються.
Після 14 днів інкубування при 377"С у зволоженому інкубаторі з 595 СО», колонії фіксували й фарбували розчином з 0,195 кристалічного фіолетового й 1595 етанолу. Проводили зчитування планшетів і підрахунок площі колоній, потім нормалізовували за ДМСО за допомогою додатка
Ітадеу, Соопу Агеа (би2тап, Сатіїю, Ріоз опе 2014). Деякі сполуки за даним винаходом показали ІСво«1 мкМ).
Протипухлинну ефективність іп мімо для Прикладу 26 оцінювали на мишах М5О (МОЮ всій датта) з підшкірно імплантованими КУ5Е520 ксенотрансплантатами. Приклад 265 уводили через шлунковий зонд один раз на добу протягом 21 дня в дозуваннях 300 мг/кг, 50 мг/кг, 15 мг/кг і 5 мг/кг. Приклад 25 продемонстрував дозозалежне інгібування росту пухлини в КУЗЕ520 ксенотрансплантатной моделі при стерпнім дозуванні, результати показані на фіг. 1.
Протипухлинну ефективність іп мімо для Прикладу 106 оцінювали на мишах МО з підшкірно імплантованими КУЗЕ520 ксенотрансплантатами. Приклад 106 уводили через шлунковий зонд один раз на добу протягом 21 дня в дозуваннях 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 30 мг/кг, 10 мг/кг і
З мг/кг. Приклад 105 продемонстрував дозозалежне інгібування росту пухлини в КУ5ЗЕ520 ксенотрансплантатній моделі при допустимому дозуванні, результати показані на Фіг. 2.
Усі посилання, патенти або заявки на патенти, США або міжнародні, процитовані в даній заявці, включені в даний текст у повному обсязі за допомогою посилання. У випадку яких- небудь протиріч, пріоритетною є інформація, наведена в даній заявці.
З наведеного вище опису кваліфікованому фахівцеві будуть легко зрозумілі відмітні характеристики даного винаходу, і він може зробити різні зміни й модифікації даного винаходу, не виходячи за рамки суті й обсягу винаходу, для його адаптації до різних областей застосування й умов.
Варіанти здійснення
Для додаткової ілюстрації нижче наведені додаткові необмежуючі варіанти здійснення даного винаходу.
Варіант здійснення 1 є сполука, яка має формулу о
Кк
Ко з | Мотя,
Ж
КБ а М М Мо
Рв в 2, УМ Ко або її сіль, складний ефір або проліки, де: підрядковий індекс а рівний 0 або 1; підрядковий індекс Б рівний 0 або 1;
Мі є прямий зв'язок або СКІч7В!в;
М2г обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, аміно-групи, Сі-алкілС(0)О-, Сі алкіламіно-групи й С:-4заміноалкілу;
ВА: обраний із групи, яка складається з Св-осарилу, Сз-в циклоалкілу, Сз--циклоалкенілу й 5-10- членної гетероарильної групи, що містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обрані з М, С(О), О і 5; зазначений арил або гетероарил в Кі: необов'язково заміщений 1-5 Ві2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи,
С:.« алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно-групи, ціано-групи, С:-4алкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч- 4агідроксиалкілу, Сі-4галогеналкілу, Сі-аміноалкілу, Сзя циклоалкілу, Сз-вциклоалкенілу, 15. МА5С(О)Аї4, МА5С(О)ОНА1я, МАС(О)МА5Аїв, /МАзї55(О)АН:ія, 0 МАї55(О)2Ача, /С(О)МА:5Вв,
З(О)МА5Вв, 5(О0)2МА5А їв, С(О)В:4, С(О)ОНВ:а, ОВия, 5А14, 5(О)Виа ії 5(О)2А 4;
В», В», Віо і Киї кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й Сз--циклоалкілу;
Ва, Е5, Вв і Ко кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, ціано- групи, С:-залкілу, С:і-4 алкокси-групи, аміно-групи, гідрокси-групи, Сзациклоалкілу, галогену й Сч1-4 алкіламіно-групи;
Ве обраний із групи, яка складається з аміно-групи, Сі-4 аміноалкілу й С--4 алкіламіно-групи;
В; обраний із групи, яка складається з атома водню, амідо-групи, ціано-групи, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, Сч-4 гідроксиалкілу, Сз- вциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, Сі алкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:.4галогеналкілу, /Сч1-4 галогеналкокси-групи, С'і-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу; або Кв і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке містить 0-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5(О) п; підрядковий індекс т рівний 0, 1 або 2; зазначене насичене або ненасичене кільце, утворене Кб і К7, є незаміщеним або заміщене 1-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси- групи, ціано-групи, Сі-залкілу, С1-4 алкокси-групи, С:.4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи,
С..« алкіламіно-групи й С.:-4-аміноалкілу; будь-які дві групи з К», Ез, Ве, В5, ІН7, Нв, Но, Віо і Киї можуть формувати 5-6-членне кільце, яке містить 0-2 гетероатоми у якості вершин циклу, обраніз М, О і 5; будь-які дві групи з Ко, Ва, Нв, Нв і Ко можуть формувати прямий зв'язок або 1- або 2- атомний вуглецевий місток;
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, С--валкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-в гідроксиалкілу, Сі-є дигідроксиалкілу, -МН-МНВ 9, -«МНА 9, -ОВ 9, -МНО(О)В о, -МНО(О)МНА:», -МН;О(О)2МНА:», -МНО(О)2Нів, -С(О)ОН в, -С(О)МАч9Нго,,ї -С(О)МН(СНег)аОН, -
С(О)МН(СНг)аАгї, -С(О)В2і, -МН», -ОН, -5530)2МАч»Вг2го, Сз--іциклоалкілу, арилу, гетероциклілу, що містить 1-5 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, 0, 5 і Р, гетероарилу, що містить 1-5 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, 0, 5 і Р; де підрядковий індекс 4 є ціле число від 0 до 6; і де арил, гетероарил, гетероцикліл і циклоалкіл заміщено 0-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-залкілу, -ОН, -МН», -ОВ2ї, галогену, ціано- групи й оксо-групи;
БО Віа, В: ії Кч6 кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С-:-залкілу,
Сз-вциклоалкілу, Св-ло арилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з амідо- групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, С:-4залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч-
4галогеналкілу, С1-4 галогеналкокси-групи, С:-4 алкіламіно-групи і С:-4аміноалкілу;
Ві» і Ків кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й СЕз;
Вів і Кго кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С'-валкілу, Сч1- вгалогеналкілу, С:-вгідроксиалкілу, Соалкенілу, Сг-валкинілу й Сзвциклоалкілу; і кожний К2ї незалежно обраний із групи, яка складається з атома водню, -ОН, Сз-в алкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сів гідроксиалкілу, Сговалкенілу, Сго-валкинілу й Сзєциклоалкілу.
Варіант здійснення 2 є сполука за варіантом здійснення 1, де: підрядковий індекс а рівний 0 або 1; підрядковий індекс Б рівний 0 або 1;
Мі є прямий зв'язок або СКІч7В!в;
М2г обраний із групи, яка складається з С/і-залкілу, аміно-групи, Сі-алкілС(0)О-, Сі алкіламіно-групи й С:-4заміноалкілу;
ВА: обраний із групи, яка складається з Св-осарилу, Сз-в циклоалкілу, Сз--циклоалкенілу й 5-10- членної гетероарильної групи, яка містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обрані з М, С(0), О і 5; зазначений арил або гетероарил в Кі: необов'язково заміщений 1-5 В/:2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси- групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4 алкіл)аміно-групи, ціано-групи, Сз-залкілу, Сч-4 алкокси-групи, Сз-«гідроксиалкілу, С-:.«галогеналкілу, С:-4аміноалкілу, Сз-в циклоалкілу, Сз-. вциклоалкенілу, МЕАКч5С(О)Н:ія, МА5С(О)0А4, МАхаС(О)МНА:5Азів, МАї55(0)Ач4, МАї55(О)2В а, 20. С(СО)МА:5А в, З(О)МВА:5ВАчв, 5(О)2МА5Вів, С(О)Вя, С(О)ОН:а4, ОВ:а, ЗА14, 5(О) На ії Б(О)2А 4;
В», В», Віо і Киї кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й Сз--циклоалкілу;
Ва, Е5, Вв і Ко кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, ціано- групи, С:-залкілу, С:і-4 алкокси-групи, аміно-групи, гідрокси-групи, Сзациклоалкілу, галогену й Сч1-4 алкіламіно-групи;
Ве обраний із групи, яка складається з аміно-групи, Сі-4 аміноалкілу й С--4 алкіламіно-групи;
В; обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з амідо-групи, С:-залкілу, С:-«гідроксиалкілу, Сз-є циклоалкілу, фенілу й 5Б- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений 1-5 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано- групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, С:-4галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи, Сч1-4 алкіламіно-групи й С:-4заміноалкілу; або Кв і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-членне насичене або ненасичене кільце, що містить 0-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5(О) п; підрядковий індекс т рівний 0, 1 або 2; зазначене насичене кільце, утворене Кб і К7, є незаміщеним або заміщене 1-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано- групи, Сі-4лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси-групи, Сі1-4 алкіламіно-групи й С:-4заміноалкілу; будь-які дві групи з К», Ез, Ве, В5, ІН7, Нв, Но, Віо і Киї можуть формувати 5-6-членне кільце, що містить 0-2 гетероатоми у якості вершин циклу, обранізМ, О і 5; будь-які дві групи з Ко, Ва, Нв, Нв і Ко можуть формувати прямий зв'язок або 1- або 2- атомний вуглецевий місток;
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, ціано-групи, Сч-вє алкілу, Сч- вгалогеналкілу, Сів гідроксиалкілу, Сі-єдигідроксиалкілу, -МН-МНВА 9, -МНА го, «ОВ о, -МНО(О)В 9, -
МНОТс)мМНА:», -МНО(О)2МНА:», -«МНО(О)2НАНів, -С(О)ОН:9, -С(О)МАч9Нго,,8 -С(О)МН(СНег)аОН, -
С(О)МН(СНг)аАгї, -С(О)В2і, -МН», -ОН, -5530)2МАч»Вг2го, Сз--іциклоалкілу, арилу, гетероциклілу, що містить 1-5 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, 0, 5 і Р, гетероарилу, що містить 1-5 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, 0, 5 і Р; де підрядковий індекс 4д є ціле число від 0 до 6; і де арил, гетероарил, гетероцикліл і циклоалкіл заміщено 0-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-залкілу, -ОН, -МН», -ОВ2ї, галогену, ціано- групи й оксо-групи;
Віа, В: ії Кч6 кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С'-залкілу,
Сз-вциклоалкілу, Св-ло арилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-«алкілу;
Ві» і Ків кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й СЕз;
Вів і Кго кожний незалежно обрані із групи, яка складається з атома водню, Сі-валкілу, Сч1- 60 вгалогеналкілу, С:-вгідроксиалкілу, Совалкенілу, Сгевалкинілу й Сзвциклоалкілу; і кожний К2ї незалежно обраний із групи, яка складається з атома водню, -ОН, Сз-в алкілу, Сч- вгалогеналкілу, С:-вгідроксиалкілу, Совалкенілу, Сг-валкинілу й Сзєциклоалкілу.
Варіант здійснення З є сполука за варіантом здійснення 1 або 2, де підрядкові індекса і Б кожний рівні 1.
Варіант здійснення 4 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-3, де Уї є прямий зв'язок.
Варіант здійснення 5 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-4, де У2 є Сі-залкіл.
Варіант здійснення 6 є сполука за варіантом здійснення 5, де У2 є метил.
Варіант здійснення 7 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-6, де
Віз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу,
Сі-вгідроксиалкілу, С:-є дигідроксиалкілу, Сз--циклоалкілу, 3- або б-членного гетероциклілу, що містить 1-3 гетероатомів у якості вершин циклу, обраних з М, О і 5; де гетероцикліл і циклоалкіл заміщено 0-3 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-залкілу, -ОН, -МН», -
ОВ», галогену, ціано-групи й оксо-групи.
Варіант здійснення 8 є сполука за варіантом здійснення 7, де Кіз обраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, Сі-валкілу й С:і-вєгалогеналкілу.
Варіант здійснення 9 є сполука за варіантом здійснення 8, де Кіз є атом водню, СІ, Вг, метил або СЕз.
Варіант здійснення 10 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-9, де
А: обраний із групи, яка складається з Свлоарилу й 5-9-членної гетероарильної групи, яка містить 1-4 гетероатоми або груп як вершин циклу, незалежно обрані з М, С(0), О і 5; і необов'язково заміщений 1-5 Ві2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, Сі-4 алкіламіно-групи, ди(С:-залкіл)аміно-групи, ціано- групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сз-4гідроксиалкілу, Сі.4 галогеналкілу, С:і-4аміноалкілу, Сз- вциклоалкілу, Сз-я циклоалкенілу, МАКч5С(О)НА:4, МАї5С(О)ОНАча4, МАї«С(О)МА:5Вив,. МАї55(0) Ва,
МАх55(О)2А14, С(О)МА 5Анв, 5(О)МА5Ачв, 5(О)2МА5Вів, С(О)А14, С(О)ОВча, ОВча4, 5А4, 5(О) Віа і
З(О)2Нчя.
Варіант здійснення 11 є сполука за варіантом здійснення 10, де
В: є феніл або 5-6-членна гетероарильна група, яка містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обрані з М, О і 5; і необов'язково заміщений 1, 2 або З К:2 групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно- групи, ди(Сі-залкіл)аміно-групи, Сз:-4алкілу, С1-4 алкокси-групи, Сі.4 галогеналкілу, Сі-ламіноалкілу й ОК.
Варіант здійснення 12 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-11, де ЕК», Нз, Ва, В5,
Вв, На», Ніб і Ку: є атом водню.
Варіант здійснення 13 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-12, де:
Ве обраний із групи, яка складається з аміно-групи, Сі-4 аміноалкілу й С--4 алкіламіно-групи; і
В; обраний із групи, яка складається з атома водню, амідо-групи, ціано-групи, галогену й гідрокси-групи, або обраний із групи, яка складається з Сі-залкілу, Сч-4 гідроксиалкілу, Сз- вциклоалкілу, фенілу й 5- або б-членного гетероарилу, будь-який з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, трифторметилу, трифторметокси-групи, Сі-лалкілу й Сч1-4 алкокси-групи.
Варіант здійснення 14 є сполука за варіантом здійснення 13, де
Ве є аміно-група або амінометил; і
В? обраний із групи, яка складається з гідрокси-групи, С:-4залкілу й С: -«гідроксиалкілу.
Варіант здійснення 15 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-12, де
Вб і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке містить 1-3 гетероатомів або груп як вершин циклу, незалежно обраних з М, С(О), О і 5(О)т, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, Сч- 4алкілу, Сі-лалкокси-групи, Сі-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
Варіант здійснення 16 є сполука за варіантом здійснення 15, де
Вб і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 4-6б-членне насичене кільце, що містить 1-3 гетероатомів у якості вершин циклу, незалежно обраних з М і 0, і необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, Сч-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі-4 алкіламіно-групи й С:-заміноалкілу.
Варіант здійснення 17 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-12, де 60 Вб і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-членне циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, Сі-залкілу, Сі-4 алкокси-групи,
С..« алкіламіно-групи й С:-4-аміноалкілу.
Варіант здійснення 18 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-17, де
Ві обраний із групи, яка складається з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу й 1,2,4-триазинілу; і необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Кі'іг2, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно-групи, С:-4 алкіламіно- групи, ди(Сі-залкіл)аміно-групи, Сз:-4алкілу, С1-4 алкокси-групи, С:.«галогеналкілу, Сі-4 аміноалкілу й ОК.
Варіант здійснення 19 є сполука за варіантом здійснення 18, де Кі: є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 1-3 групами Кі».
Варіант здійснення 20 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-18, де Кі: обраний із групи, яка складається з:
К2
Кз
Дх ДГ ютртх т , Кг, т Кг я , Кг , К2 ,
Кг Кг
К2 Аз К2 Кг
К.2 а а дХ я Ві»
Кг, Рг, Е: Кг т Кг, Ко , К2 ,
Кг
К2 К2 А в К2 З 12 з М з сх пе Вік 2 -
К2 , Е: Кз. Ко , Кг , 2,
Кз
К2 ем в М де Кі» дж ко І й М 12-Х ко
Я дк «Ж Ах
ХУ з є , Кг сх Кг. Кт , Кг,
Аг
Де Кіз ек Аз «а де ше ЩоОРч2 с с М ММ зи М й
К.2 , К2 я х Ко. Кг, їх М. 2 хх о
К2 : кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, Сі-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4залкіл)яаміно-групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі1-4 галогеналкілу, Сі-4аміноалкілу й ОК 4.
Варіант здійснення 21 є сполука за варіантом здійснення 20, де Кі обраний із групи, яка складається з:
К2 ек з Кг з Ко КАХ,
К2 , Ко і 2 ,
Варіант здійснення 22 є сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-21, де К:і4 обраний із групи, яка складається з Св-оарилу й 5-10-ч-ленного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С:-лалкілу.
Варіант здійснення 23 є сполука за варіантом здійснення 22, де Кіа є феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обрані з М, О і 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й Сі-залкілу.
Варіант здійснення 24 є сполука за варіантом здійснення 1, де К:4 обраний із групи, яка складається з Св-осарилу й 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С.:.4 алкіламідо- групи, аміно-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи, С:-4залкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сч- 4агалогеналкілу, С:-4« галогеналкокси-групи, С:-4 алкіламіно-групи й С:-4аміноалкілу.
Варіант здійснення 25 є сполука за варіантом здійснення 1, де Кі є о
ТВ т К2
К.2 . кожний Кі2 незалежно обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси-групи, аміно- групи, Сі-4 алкіламіно-групи, ди(С:-4залкіл)яаміно-групи, Сі-лалкілу, Сі-4 алкокси-групи, Сі1-4 галогеналкілу й С:-4аміноалкілу; і
Вча є феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми у якості вершин циклу, незалежно обраних з М, О і 5, кожний з яких необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно обраними із групи, яка складається з С:-4 алкіламідо-групи, галогену, гідрокси-групи, ціано-групи й С.-4алкілу.
Варіант здійснення 26 є сполука за варіантом здійснення 1, де кожний Кі?2 незалежно обраний із групи, яка складається з Е, СІ, Вг, СНз, ОСН», СЕз, о у М -й609- -60-
АКА но АЖ Ко о , о , ОМ і о М ,
Зо
Варіант здійснення 28 є сполука за варіантом здійснення 1 або 2 для використання як лікарського засобу.
Варіант здійснення 29 є сполука за варіантом здійснення 1 або 2 для використання в лікуванні захворювання, викликаного однією або більше мутаціями РТРМ11.
Варіант здійснення 30 є сполука за варіантом здійснення 1 або 2 для використання в лікуванні раку.
Варіант здійснення 31 є сполука за варіантом здійснення 30, де рак обраний із групи, яка складається з лейкозу, меланоми, раку грудей і раку кишечника.
Варіант здійснення 32 є сполука за варіантом здійснення 1 або 2 для використання у виробництві лікарського засобу для профілактики або лікування захворювання або патологічного стану, що полегшується при інгібуванні РТРМ11.
Варіант здійснення 33 є фармацевтична композиція, яка містить сполуку за варіантом здійснення 1 або 2 разом з фармацевтично прийнятним носієм.
Варіант здійснення 34 є спосіб інгібування РТРМ11, що включає контакт РТРМ'11 зі сполукою за варіантом здійснення 1 або 2.
Варіант здійснення 35 є спосіб лікування РТРМ11-опосередковуваного захворювання, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за варіантом здійснення 1 або 2 пацієнтові, який цього потребує.
Варіант здійснення 36 є спосіб за варіантом здійснення 35, де захворювання є рак.
Варіант здійснення 37 є спосіб за варіантом здійснення 36, де рак обраний із групи, яка складається з раку грудей, раку кишечника, лейкозу й меланоми.
Варіант здійснення 38 є спосіб лікування РТРМ11-опосередковуваного захворювання, який включає введення: а. терапевтично ефективної кількості сполуки за варіантом здійснення 1 або 2; і р. іншого терапевтичного агента.
Варіант здійснення 39 є спосіб за варіантом здійснення 38, де захворювання є рак.
Варіант здійснення 40 є спосіб за варіантом здійснення 39, де рак обраний із групи, яка складається з раку грудей, раку кишечника, лейкозу й меланоми.

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має формулу І о Кз а. Вояз М" в к А КБ а М М Х2 Ве Ки в, УМь Ро або її фармацевтично прийнятна сіль, де: підрядковий індекс а рівний 1; підрядковий індекс Б рівний 1; Мі є прямий зв'язок; Мг є Сі-алкіл; А: являє собою феніл або 5-6-ч-ленну гетероарильну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних М, О і 5; і незаміщений або заміщений 1, 2 або З К:2 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, С:-4залкіламіногрупи, ді(Сі-залкіл)аміногрупи, С:-залкілу, Сі--алкоксигрупи, С:.«галогеналкилу, С:-4аміноалкілу та ОК'4; В», В», Віо і Кі, кожний, незалежно вибрані із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу й Сз-вциклоалкілу; Ва, В», Вв і К»е, кожний, незалежно вибрані із групи, яка складається з атома водню, ціаногрупи, Сі-лалкілу, Сі-4алкоксигрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, Сз-ециклоалкілу, галогену й С-- 4алкіламіногрупи; Ве вибраний із групи, яка складається з аміногрупи, С:-заміноалкілу й С:-4залкіламіногрупи; А; вибраний із групи, яка складається з атома водню, -С(О)МН»г, Сі-залкіламідо, ді(Сч- 4алкіл)амідо, ціаногрупи, галогену й гідроксигрупи, або вибраний із групи, яка складається з С- залкілу та С:.«гідроксіалкілу; або Ке і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-членне насичене або ненасичене кільце, яке містить 0-3 гетероатоми або групи, незалежно вибрані з М, С(О), О і 5(О) т; підрядковий індекс т рівний 0, 1 або 2; зазначене насичене або ненасичене кільце, утворене Кб і К7, є незаміщеним або заміщене 1-3 групами, незалежно вибраними із групи, яка складається з аміногрупи, галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи, С:і-лалкілу, Сі-лалкоксигрупи, С:-«галогеналкілу, С:-галогеналкоксигрупи, /Сч- 4алкіламіногрупи й С:-4заміноалкілу; будь-які дві групи з КЕ», Вз, Ве, В5, В?7, Нв, Но, Віо ії К/ї можуть формувати 5-6-членне кільце, яке містить 0-2 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; будь-які дві групи з К2, Ва, Ве, Вв ії Кіо можуть формувати прямий зв'язок або 1-, або 2-атомний вуглецевий місток; Віз вибраний із групи, яка складається з атома водню, галогену, С:-валкілу та С:-вєгалогеналкілу; та Ва вибраний із групи, яка складається з атома водню, С:-залкілу, Сз--циклоалкілу, фенілу й 5-6- членного гетероарилу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, кожний з яких незаміщений або заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними із групи, яка складається з -С(О)МН», Сі-залкіламідо, ді(С:-залкіл)амідо, аміногрупи, галогену,
гідроксигрупи, ціаногрупи, Сі-лалкілу, Сі-лалкоксигрупи, Сі.л«галогеналкілу, С. 4галогеналкоксигрупи, С:-залкіламіногрупи і С:-4-аміноалкілу;
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У2 - метил.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кіз є атом водню, СІ, Вг, метил або
СЕ».
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К»2, Нз, Ва, В5, Нв, Не, Но і Кі: є атомом водню.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Вб і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 3-7-членне насичене або ненасичене кільце, що містить 1-3 гетероатоми або групи, незалежно вибрані з М, С(О), О і 5(О) т, і незаміщене або заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними із групи, яка складається з аміногрупи, галогену, гідроксигрупи, Сі-залкілу, Сі--алкоксигрупи, Сч- 4алкіламіногрупи й С:-4заміноалкілу.
6. Сполука за п. 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Вб і К7 разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, формують 4-6б-членне насичене кільце, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М і О, і незаміщене або заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними із групи, яка складається з аміногрупи, галогену, гідроксигрупи, С-:-4залкілу, С:і-алкоксигрупи, С--4алкіламіногрупи й С-- 4аміноалкілу.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кі є феніл або піридил, кожний з яких заміщений 1-3 групами К:іг2, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, Сі-4алкіламіногрупи, ді(С:-4алкілляаміногрупи, Сі-4алкілу, Сч- 4алкоксигрупи, С:-«галогеналкілу, С:-4аміноалкілу та ОК а.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кі вибраний із групи, яка складається з: Кз Кі К2 г я і Віз а пе , К.2 х Кі , - , Кз , Кз , Кг, Кг Ко Кз Кг Ка Ко Ко К2 7 м Тео 5 в: К2 сх Кг з Кг, Кз , Кг , Кз ,
В.2 Кг Кі12 де Кчі2
К.2 е хм дО 12 дЙ8 сх рве р СО Е: Кз. Кз , К2 , К2 сх а ,
В.2 ек д ек ем Ка Кг хо М т ли щи чи ЯМ чу | Ех 2 Д т ХУ в зи М « Кі, 12. , Кг, Кг , Кг є , Аз Ям в 2 ЦІ ММ М че ко Ах «в Е: Кз Кг їх М. 2 : кожний К:і2 незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, Сі-лалкіламіногрупи, ді(С:-4алкіл)аміногрупи, Сі-залкілу, Сі-лалкоксигрупи, С.і.4галогеналкілу, Сі-
4аміноалкілу й ОК а.
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кі вибраний із групи, яка складається з: К2 ем І хх іх К2 з Віа Кз Б Ко , К2 і Ко
10. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кі4 вибраний із групи, яка складається з фенілу й 5-6--ленного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, кожний з яких незаміщений або заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними із групи, яка складається з Сі-лзалкіламідогрупи, аміногрупи, галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи, Сі-лалкілу, Сі-лалкоксигрупи, Сі.л«галогеналкілу, С. 4галогеналкоксигрупи, С:-залкіламіногрупи й С.-4аміноалкілу.
11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кі є о. Ка з К2 Кг ; кожний К:і2 незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, Сі-лалкіламіногрупи, ді(С:-4залкіл)аміногрупи, С:-залкілу, Сі-лалкоксигрупи, С:.4галогеналкілу й Сч- 4аміноалкілу; і Ва є феніл або 5-6 членний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибраніз М, О і 5, кожний з яких незаміщений або заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними із групи, яка складається з Сі-залкіламідогрупи, галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи й С:-залкілу.
12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний К:г2 незалежно вибраний із групи, яка складається з Е, СІ, Вг, СНз, ОСН», СЕз, о САС Адю АХ Мн М- те и с и Ко Ко , Ко М і Ко М ,
13. Сполука за п. 1, яка має структуру, вибрану із групи, яка складається з: СІ СІ СІ СІ СІ СІ о о о Лу ЛО М з МН У МН А | У М ї 2 ре М ї 2 Ох мн п Мне зо ' о, о, Е СІ с сі Е Ї СІ о Ку кі ки чо | А МН» х ОК Тх Ї | С ям МН МН» ? о
СІ ОМе тс о С о ку Ку ра ЦЕ ра ве в) , о , ОМе СІ СІ 07000 к І се ра ОА о ЦЕ ра АХ о , о , о , СІ СІ СІ Ото 0070 о , о , о , СІ СІ СІ
Ост. Ос Вг Вг Ку Ї Ї г її о , о , о , СЕз СЕЗ йо Кі кі К о , ІФ) , о , СІ СІ СТІ 00 сто Ку Ку ра А ра вия о , о ,
М М Фі ом й сі сі по пе
Кк. Кк.
б. б. М / й сі І сі ра М Мн» зм МН п М)
б. б. мМенм. ;о М / М с СІ І с о йо о а: МОМ Мне а ММ Мне М ам б. б. Менм. До МН / м пл СІ СІ І пе Ос г ре А р це о, о і
МН / й СІ о СІ Сх Ї ра М Мн; ша о з або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука, представлена формулою СІ СІ Соя С о М МН» за о (102).
15. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, де сполука представлена формулою: СІ СІ Соя ве с ра М Мне НИ! о (10а).
16. Сполука, представлена формулою СІ СІ Ос ве с У М МН» ам о (105).
17. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, де сполука представлена формулою СІ сі Ос ве с У М МН» ям о (105).
18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм.
19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, де сполука представлена формулою СІ СІ СІ СІ 9 си о а с с ра М МН» ра М Мне за са О (1084) або о (ов) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм.
20. Застосування сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування РТРМ11- опосередковуваного захворювання, де РТРМ11-опосередковане захворювання являє собою синдром Нунан, синдром Леопард або рак, вибраний з групи, що складається з раку грудей, раку кишечнику, раку легенів, раку стравоходу, раку шлунка, лейкозу та меланоми.
21. Застосування сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі та іншого терапевтичного агента для лікування РТРМ11-опосередковуваного захворювання, де РТРІМ11- опосередковане захворювання являє собою синдром Нунан, синдром Леопард або рак, вибраний з групи, що складається з раку грудей, раку кишечнику, раку легенів, раку стравоходу, раку шлунка, лейкозу та меланоми.
22. Застосування за п. 20 або 21, де рак являє собою рак кишечнику.
23. Застосування за п. 22, де рак являє собою колоректальний рак.
24. Застосування за п. 20 або 21, де рак є раком легень.
25. Застосування за п. 23, де рак являє собою недрібноклітинний рак легень.
26. Застосування за п. 20 або 21, де сполука представлена формулою СІ СІ Сх Ї ве с ра М МН п! о (10а).
27. Застосування за п. 20 або 21, де сполука представлена формулою СІ сі Ос а с У М МН» ям о (105).
UAA202101174A 2018-08-10 2019-08-09 Похідні 6-(4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро[4.5]декан-8-іл)-3-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(3h)-ону і споріднені сполуки як інгібітори ptpn11 (shp2) для лікування раку UA128559C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862717588P 2018-08-10 2018-08-10
US201862773921P 2018-11-30 2018-11-30
PCT/US2019/045903 WO2020033828A1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128559C2 true UA128559C2 (uk) 2024-08-14

Family

ID=67766350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202101174A UA128559C2 (uk) 2018-08-10 2019-08-09 Похідні 6-(4-аміно-3-метил-2-окса-8-азаспіро[4.5]декан-8-іл)-3-(2,3-дихлорфеніл)-2-метилпіримідин-4(3h)-ону і споріднені сполуки як інгібітори ptpn11 (shp2) для лікування раку

Country Status (32)

Country Link
US (3) US11104675B2 (uk)
EP (2) EP3833670B1 (uk)
JP (2) JP2021534124A (uk)
KR (1) KR102707409B1 (uk)
CN (1) CN112601750B (uk)
AU (1) AU2019319971B2 (uk)
BR (1) BR112021002327A2 (uk)
CA (1) CA3109181A1 (uk)
CL (1) CL2021000355A1 (uk)
CO (1) CO2021003074A2 (uk)
CR (1) CR20210132A (uk)
DK (1) DK3833670T3 (uk)
ES (1) ES2981592T3 (uk)
FI (1) FI3833670T3 (uk)
HR (1) HRP20240861T1 (uk)
HU (1) HUE067297T2 (uk)
IL (2) IL307361B2 (uk)
LT (1) LT3833670T (uk)
MX (2) MX2021001608A (uk)
PE (1) PE20211050A1 (uk)
PH (1) PH12021550268A1 (uk)
PL (1) PL3833670T3 (uk)
PT (1) PT3833670T (uk)
RS (1) RS65728B1 (uk)
SA (1) SA521421205B1 (uk)
SG (1) SG11202100199UA (uk)
SI (1) SI3833670T1 (uk)
SM (1) SMT202400192T1 (uk)
TW (1) TWI827646B (uk)
UA (1) UA128559C2 (uk)
WO (1) WO2020033828A1 (uk)
ZA (1) ZA202101449B (uk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
CN117263942A (zh) 2018-03-21 2023-12-22 传达治疗有限公司 Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
US12138263B2 (en) 2018-03-21 2024-11-12 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
KR102611661B1 (ko) 2018-05-02 2023-12-08 나비레 파르마, 인코퍼레이티드 Ptpn11의 치환된 헤테로사이클릭 억제제
PL3833670T3 (pl) 2018-08-10 2024-08-19 Navire Pharma, Inc. Pochodne 6-(4-amino-3-metylo-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-ylo)-3-(2,3-dichlorofenylo)-2-metylopirymidyn-4(3h)-onu oraz powiązane związki jako inhibitory ptpn11 (shp2) do leczenia raka
JP7337174B2 (ja) 2018-09-18 2023-09-01 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体
AR117164A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de amino-triazoloquinazolina 9-sustituidos como antagonistas del receptor de adenosina, composiciones farmacéuticas y su uso para el tratamiento de diversos tipos de cáncer
AU2019389168A1 (en) 2018-11-30 2021-06-24 Comet Therapeutics, Inc. Pantetheine derivatives and uses thereof
AU2020251841B2 (en) 2019-04-02 2025-01-30 Array Biopharma Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors
CN113646049B (zh) * 2019-04-08 2024-08-13 默克专利有限公司 作为shp2拮抗剂的嘧啶酮衍生物
EP4034539A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202313041A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商諾華公司 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
US20240374571A1 (en) 2021-09-01 2024-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
US20250009748A1 (en) 2021-09-30 2025-01-09 Navire Pharma, Inc. Combination therapy using substituted pyrimidin-4(3h)-ones and sotorasib
EP4408422A1 (en) 2021-09-30 2024-08-07 Navire Pharma, Inc. Combination therapy using a ptpn11 inhibitor and an egfr inhibitor
IL311957A (en) * 2021-10-06 2024-06-01 Bridgebio Services Inc Substituted pyrimidin-4(3h)-ones for use in treating cancer
CN118574621A (zh) * 2021-10-06 2024-08-30 美商纳维尔制药有限公司 取代的嘧啶-4(3h)-酮用于治疗癌症
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023205794A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy using a pyrimidone derivative as ptpn11 inhibitor and a pd-1/pd-l1 inhibitor and its use in the treatment of cancer
TW202404599A (zh) * 2022-04-22 2024-02-01 美商必治妥美雅史谷比公司 使用經取代之嘧啶-4(3h)-酮及納武單抗(nivolumab)之組合療法
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
CN121487951A (zh) 2023-04-07 2026-02-06 锐新医药公司 大环ras抑制剂
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4695261A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004274403A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
KR100844864B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로아릴-융합 피라졸로 유도체
JP4790703B2 (ja) 2004-04-07 2011-10-12 武田薬品工業株式会社 環式化合物
AU2005309566A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or Rho kinase
GB0427604D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0506147D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20080153810A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
CA2677651A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US8361959B2 (en) 2008-10-03 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
JP2010111624A (ja) 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
JPWO2012011592A1 (ja) * 2010-07-23 2013-09-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
USRE47009E1 (en) 2011-02-01 2018-08-28 The Children's Hospital Of Philadelphia HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2013052263A2 (en) 2011-09-16 2013-04-11 Microbiotix, Inc. Antifungal compounds
WO2013040527A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
US9738610B2 (en) 2012-09-24 2017-08-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Indazole derivatives and uses thereof
CA2944198C (en) 2013-04-26 2021-11-16 Indiana University Research & Technology Corporation Hydroxyindole carboxylic acid based inhibitors for oncogenic src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (shp2)
WO2014200682A1 (en) 2013-05-24 2014-12-18 The Scripps Research Institute Bidentate-binding modulators of lrrk2 and jnk kinases
WO2015099481A1 (ko) 2013-12-27 2015-07-02 주식회사 두산 유기 전계 발광 소자
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
KR101998435B1 (ko) 2014-06-09 2019-07-09 주식회사 두산 유기 전계 발광 소자
WO2016003917A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
KR101708097B1 (ko) 2014-10-22 2017-02-17 주식회사 두산 유기 전계 발광 소자
WO2016151501A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2016203406A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2824576T3 (es) * 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
CN107286150B (zh) 2016-04-11 2020-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
KR102218333B1 (ko) * 2016-06-07 2021-02-22 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
PT3468972T (pt) 2016-06-14 2020-08-21 Novartis Ag Compostos e composições para inibir a atividade da shp2
IL311645B2 (en) 2016-07-12 2025-11-01 Revolution Medicines Inc 2,5- disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines asallosteric shp2 inhibitors
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
CN110730678B (zh) 2017-01-10 2022-07-15 诺华股份有限公司 包含alk抑制剂和shp2抑制剂的药物组合
CA3051054A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
CN110446709B (zh) 2017-01-23 2023-09-12 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
SG11201908820VA (en) 2017-03-23 2019-10-30 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
TWI852912B (zh) 2017-09-07 2024-08-21 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑組合物以及治療癌症的方法
JP7447002B2 (ja) 2017-09-11 2024-03-11 クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
BR112020007058A2 (pt) 2017-10-12 2020-10-06 Revolution Medicines, Inc. compostos de piridina, pirazina, e triazina como inibidores de shp2 alostéricos
BR112020009757A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
WO2019152454A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Research Development Foundation Shp2 inhibitors and methods of use thereof
US11498930B2 (en) 2018-02-13 2022-11-15 Blueray Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof
WO2019165073A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
MA52421A (fr) 2018-03-02 2021-01-06 Otsuka Pharma Co Ltd Composés pharmaceutiques
US12138263B2 (en) 2018-03-21 2024-11-12 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
RU2020133727A (ru) 2018-03-21 2022-04-21 Сучжоу Пухе Биофарма Ко., Лтд. Ингибиторы shp2 и их применение
CN117263942A (zh) 2018-03-21 2023-12-22 传达治疗有限公司 Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
KR20200143417A (ko) 2018-04-10 2020-12-23 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 억제제 조성물, 암을 치료하는 방법 및 shp2 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 방법
KR102611661B1 (ko) 2018-05-02 2023-12-08 나비레 파르마, 인코퍼레이티드 Ptpn11의 치환된 헤테로사이클릭 억제제
CN116003321A (zh) 2018-05-09 2023-04-25 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
US20210230300A1 (en) 2018-06-04 2021-07-29 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
MA53395A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Otsuka Pharma Co Ltd Composés hétérobicycliques pour inhiber l'activité de shp2
TWI825144B (zh) 2018-08-10 2023-12-11 美商思達利醫藥公司 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑
PL3833670T3 (pl) * 2018-08-10 2024-08-19 Navire Pharma, Inc. Pochodne 6-(4-amino-3-metylo-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-ylo)-3-(2,3-dichlorofenylo)-2-metylopirymidyn-4(3h)-onu oraz powiązane związki jako inhibitory ptpn11 (shp2) do leczenia raka
AR117164A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de amino-triazoloquinazolina 9-sustituidos como antagonistas del receptor de adenosina, composiciones farmacéuticas y su uso para el tratamiento de diversos tipos de cáncer
AU2019389168A1 (en) 2018-11-30 2021-06-24 Comet Therapeutics, Inc. Pantetheine derivatives and uses thereof
AR117200A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
CN113613724B (zh) 2018-11-30 2024-11-08 葛兰素史克知识产权开发有限公司 可用于hiv疗法的化合物
PY1999867A (es) 2018-11-30 2020-10-19 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas

Also Published As

Publication number Publication date
FI3833670T3 (fi) 2024-05-21
US11104675B2 (en) 2021-08-31
WO2020033828A1 (en) 2020-02-13
EP4356973A2 (en) 2024-04-24
IL307361B2 (en) 2024-12-01
TW202019900A (zh) 2020-06-01
IL280701B2 (en) 2024-03-01
IL307361B1 (en) 2024-08-01
US20250188074A1 (en) 2025-06-12
JP7579402B2 (ja) 2024-11-07
EP3833670B1 (en) 2024-04-17
PE20211050A1 (es) 2021-06-04
DK3833670T3 (da) 2024-05-13
CR20210132A (es) 2021-07-20
CO2021003074A2 (es) 2021-06-10
SI3833670T1 (sl) 2024-07-31
PT3833670T (pt) 2024-05-22
SMT202400192T1 (it) 2024-07-09
EP4356973A3 (en) 2024-06-26
US20220041594A1 (en) 2022-02-10
TWI827646B (zh) 2024-01-01
IL307361A (en) 2023-11-01
AU2019319971A1 (en) 2021-03-25
US20200048249A1 (en) 2020-02-13
MX2024001249A (es) 2024-02-14
KR102707409B1 (ko) 2024-09-13
CL2021000355A1 (es) 2021-08-27
LT3833670T (lt) 2024-06-25
PH12021550268A1 (en) 2021-11-03
SA521421205B1 (ar) 2024-11-18
SG11202100199UA (en) 2021-02-25
IL280701A (en) 2021-03-25
CA3109181A1 (en) 2020-02-13
EP3833670A1 (en) 2021-06-16
CN112601750B (zh) 2023-10-31
AU2019319971B2 (en) 2024-11-28
US11945815B2 (en) 2024-04-02
ES2981592T3 (es) 2024-10-09
JP2021534124A (ja) 2021-12-09
BR112021002327A2 (pt) 2021-05-04
HUE067297T2 (hu) 2024-10-28
KR20210043569A (ko) 2021-04-21
PL3833670T3 (pl) 2024-08-19
ZA202101449B (en) 2024-08-28
CN112601750A (zh) 2021-04-02
RS65728B1 (sr) 2024-08-30
JP2023144075A (ja) 2023-10-06
HRP20240861T1 (hr) 2024-10-11
IL280701B1 (en) 2023-11-01
MX2021001608A (es) 2021-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7579402B2 (ja) 癌治療用ｐｔｐｎ１１（ｓｈｐ２）阻害剤としての６－（４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３ｈ）－オン誘導体及び関連化合物
US11840536B2 (en) Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JP7297871B2 (ja) Ｐｔｐｎ１１の置換されたヘテロ環式インヒビター
EP3610874A1 (en) Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof
KR20150004441A (ko) Ｐｄｅ４의 바이사이클릭 헤테로아릴 억제제
EP2166858A1 (en) Novel heterocycle compounds and uses thereof
EP2166860B1 (en) Novel heterocycle compounds and uses thereof
US11466017B2 (en) Heterocyclic inhibitors of PTPN11
HK40039574B (en) Ptpn11(shp2) inhibitors
HK40039574A (en) Ptpn11(shp2) inhibitors
HK40006960B (en) Heterocyclic inhibitors of ptpn11
HK40006960A (en) Heterocyclic inhibitors of ptpn11