UA128665C2 - Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин - Google Patents
Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин Download PDFInfo
- Publication number
- UA128665C2 UA128665C2 UAA202203132A UAA202203132A UA128665C2 UA 128665 C2 UA128665 C2 UA 128665C2 UA A202203132 A UAA202203132 A UA A202203132A UA A202203132 A UAA202203132 A UA A202203132A UA 128665 C2 UA128665 C2 UA 128665C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition
- dapagliflozin
- granules
- tablet
- filler
- Prior art date
Links
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 title claims abstract description 186
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 207
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 167
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 59
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 49
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 42
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 37
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 36
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 32
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 23
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 22
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 22
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 22
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 22
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 14
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 12
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 10
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 7
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 6
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 5
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 127
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 20
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 19
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 19
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 14
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- -1 glidant Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 9
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 9
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 7
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- TUAZNHHHYVBVBR-NHKADLRUSA-N (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 TUAZNHHHYVBVBR-NHKADLRUSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 229960004973 saxagliptin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940023318 dapagliflozin 10 mg Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- QUKZWYNGKYRRKE-RIKNOMPASA-N (1r,3r)-2-[(2r)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N=C(N)N.C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](C#N)CC2C[C@H]21 QUKZWYNGKYRRKE-RIKNOMPASA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000740215 Homo sapiens Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WFUBRMSXKMGFTE-UHFFFAOYSA-N [Mg].O=[Si]=O Chemical compound [Mg].O=[Si]=O WFUBRMSXKMGFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940111430 dapagliflozin / metformin Drugs 0.000 description 1
- GOADIQFWSVMMRJ-UPGAGZFNSA-N dapagliflozin propanediol monohydrate Chemical compound O.C[C@H](O)CO.C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl GOADIQFWSVMMRJ-UPGAGZFNSA-N 0.000 description 1
- 229950010589 dapagliflozin propanediol monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940036941 metformin and dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується композиції у вигляді гранулята на основі аморфного дапагліфлозину, яка придатна для одержання капсул або таблеток, а також способу одержання гранулята на основі дапагліфлозину та застосування лікарських форм, які його містять, для лікування цукрового діабету. WO 2021/165316 PCT/EP2021/053880
Description
Галузь техніки
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять протидіабетичний лікарський засіб дапагліфлозин як активний інгредієнт.
Рівень техніки
Протидіабетичний лікарський засіб дапаглірлозин являє собою сильний, конкурентний, оборотний, високоселективний та активний за перорального введення інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 (5201 Т2) людини, який є основним транспортером, що відповідає за реабсорбцію глюкози у нирках. Структура дапаглірлозину зображена нижче. що з сі но но он
Дапаглірлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу шляхом зменшення реабсорбції глюкози у нирках, що зумовлює екскрецію глюкози з сечею (глюкурез).
Дапагліфлозин надходить у продаж під торгівельною назвою Еогхіда? та показаний для лікування недостатньо контрольованого цукрового діабету 2 типу у дорослих як доповнення до дієти та фізичних навантажень, або як монотерапія, або у поєднанні з іншими протидіабетичними лікарськими засобами. Рогхіда? також показаний дорослим для лікування недостатньо контрольованого цукрового діабету 1 типу як доповнення до інсуліну.
Дапаглірлозин також доступний у вигляді комбінованих лікарських форм з фіксованою дозою разом з іншими протидіабетичними лікарськими засобами. Таким чином, медикамент
Хіддио? містить комбінацію дапагліфлозину та метформіну, а медикамент Оїегп? містить дапагліфлозин та саксагліптин.
Еогхіда?, Хіддио? ї Обегп? доступні у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, причому дапагліфлозин представлений у формі дапагліфлозину пропандіолу моногідрату, який являє собою кристалічний сольват, що містить співвідношення дапагліфлозину, (5)-(-)-1,2- пропандіолу та води 1:1:1.
Допоміжними речовинами у ядрі таблетки Еогхіда? є мікрокристалічна целюлоза (розріджувач), безводна лактоза (розріджувач), кросповідон (розпушувач), діоксид кремнію (речовина, що сприяє ковзанню) та стеарат магнію (змащувальна речовина). Такі таблетки доступні як таблетки з концентрацією 5 мг та 10 мг.
У міжнародній патентній заявці У/02008/002824-А1 розкриті кристалічні форми дапагліфлозину, при цьому всі з них є сольватованими або комплексними формами, а саме з (5)-1,2-пропандіолом та водою (молярне співвідношення 1:1:1), з (К)-1,2-пропандіолом та водою (молярне співвідношення 1:1:1), з етанолом та водою (молярне співвідношення 1:1:2), з етиленгліколем та водою (молярне співвідношення 1:1:2), з І-проліном (у молярних співвідношеннях 12 та 1:1), з І-проліном та водою (у молярному співвідношенні 1:1:0,5) та з 1 - фенілаланіном («у молярному співвідношенні 1:1).
У міжнародній патентній заявці М/О2008/116179-А1 розкриті фармацевтичні склади у вигляді капсул і таблеток, які містять дапагліфлозин або кристалогідрати дапагліфлозину (К)- та (5)-1,2- пропандіолу. Розкриті склади містять об'ємоутворювальну речовину (переважно мікрокристалічну целюлозу та/або моногідрат лактози), зв'язувальну речовину (переважно прежелатинізований крохмаль), розпушувач (переважно гліколят крохмалю натрію, кроскармелозу натрію та/або кросповідон), змащувальну речовину (переважно стеарат магнію) та речовину, що сприяє ковзанню (переважно діоксид кремнію та/або тальк). Виявляється, особливо придатною об'ємоутворювальною речовиною для таблеток є лактоза, та особливо придатними розпушувачами для складів таблеток є кроскармелоза натрію та/або кросповідон.
У міжнародних патентних заявках У/О03/099836-А1 та М/О2004/063209-А2 розкривається одержання несольватованого, вільного дапагліфлозину, який отримують як склоподібну, некристалічну речовину.
Застосування дапагліфлозину у його вільній, несольватованій формі може мати переваги, наприклад, меншу кількість технологічних стадій за рахунок усунення необхідності одержувати гідрат сольвату пропіленгліколю. Крім того, використання несольватованої форми зменшує споживання пацієнтами надлишкових речовин, а саме пропіленгліколю, який є супровідним для активної речовину, що є бажаним з точки зору безпеки.
Несольватована форма дапаглірлозину являє собою аморфну речовину. Загалом, застосування аморфних активних інгредієнтів може мати переваги, наприклад, кращу розчинність. У даному випадку, однак, повідомлялося, що аморфний дапагліфлозин є гігроскопічним, і його застосування для одержання фармацевтичних форм спричиняє труднощі, такі як низький показник однорідності вмісту, а також недостатні стабільність при зберіганні та профіль розчинення, які будуть призводити до зменшеної біодоступності лікарського засобу. У даній галузі техніки було розкрито декілька пропозицій щодо одержання фармацевтичних композицій на основі дапагліфлозину, які містять несольватований аморфний дапагліфлозин, за допомогою яких намагаються подолати ці труднощі.
У міжнародній патентній заявці М/О2012/163546-А1 розкривається одержання комплексу включення дапаглірлозин/циклодекстрин, що є переважним для одержання фармацевтичних складів, оскільки він є негігроскопічним, легкорозчинним та характеризується високою стабільністю при зберіганні. Таблетки, одержані з використанням зв'язаного в комплекс дапагліфлозину, містять моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію та стеарат магнію як допоміжні речовини.
У міжнародній патентній заявці УУО2015/011113-А1 розкриваються фармацевтичні композиції, що містять аморфний дапагліфлозин у вигляді твердих дисперсій та адсорбатів, які характеризуються покращеними придатністю для обробки, однорідністю вмісту, стабільністю та профілем розчинення. Аморфні тверді дисперсії одержують шляхом розчинення дапаглірлозину та одного придатного полімеру в розчиннику, необов'язково розпилення розчину на носій, а потім випарювання розчинника. Адсорбати містять аморфний дапагліфлозин, адсорбований на поверхні субстрату, наприклад мікрокристалічної целюлози, при цьому їх одержують шляхом поєднання розчину дапагліфлозину з субстратом, а потім видалення розчинника. Розкриті таблетки, що містять вказані тверді дисперсії та адсорбати, а також додатково містять додаткові допоміжні речовини, наприклад розпушувачі, такі як кроскармелоза натрію.
У міжнародній патентній заявці УМО2015/128853-А1 також розкриваються фармацевтичні композиції, які містять тверді дисперсії на основі дапагліфлозину. Вказані тверді дисперсії можна одержувати за допомогою способу з використанням розчинника або за допомогою способу екструзії гарячого розплаву. У способі з використанням розчинника, наприклад, забезпечують розчин або дисперсію, які містять дапагліфлозин і носій (наприклад, такий як поліетиленгліколь або гіпромелоза) та які використовуються для гранулювання суміші однієї або більше допоміжних речовин, а потім гранули сушать з одержанням твердої дисперсії лікарського засобу, завантаженого на допоміжні речовини. Вказані гранули можна змішати з додатковими позагранулярними допоміжними речовинами, зазвичай наповнювачем, розпушувачем, речовиною, що сприяє ковзанню, та змащувальною речовиною, та спресувати у таблетки.
У міжнародній патентній заявці М/О2016/161995-А1 розкриваються стабілізовані аморфні форми дапагліфлозину у вигляді твердих дисперсій або твердих розчинів з полімерами, сахаридами, олігосахаридами, полісахаридами або сечовиною, які можна використовувати у комбінації з фармацевтичними допоміжними речовинами для одержання стабільних фармацевтичних композицій, таких як таблетки. Вказані стабілізовані форми можна одержувати задопомогою процесу розчинення або за допомогою процесу плавлення.
У міжнародній патентній заявці УУО2018/167589-А1 розкриваються стабільні фармацевтичні композиції, які містять аморфний дапагліфлозин та щонайменше одну поверхнево-активну речовину.
У заявці на патент Індії ІМ201621023508-А розкриваються стабільні фармацевтичні композиції, які містять аморфний дапагліфлозин, де вміст води в дапагліфлозині знаходиться у діапазоні від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95 за вагою. Розкрито таблетки, одержані шляхом сухого гранулювання або шляхом прямого пресування, які містять аморфний дапагліфлозин, мікрокристалічну целюлозу, безводну лактозу, кросповідон та змащувальні речовини та/або речовини, що сприяють ковзанню.
Таким чином, існує потреба у забезпеченні фармацевтичних композицій на основі дапагліфлозину, які містять дапагліфлозин у вільній формі, які легко одержувати, які є стабільними, характеризуються гарним профілем розчинення, які є легко біодоступними та які є безпечними завдяки тому, що містять зменшену кількість допоміжних речовин.
Об'єкт даного винаходу
Об'єктом даного винаходу є композиція у вигляді грануляту, яка містить дапагліфлозин.
Іншим аспектом даного винаходу є фармацевтична лікарська форма, яка містить гранулят на основі дапагліфлозину.
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб одержання грануляту на основі дапагліфлозину та фармацевтичної лікарської форми, яка його містить. бо Іншим аспектом даного винаходу є фармацевтична лікарська форма, яка містить гранулят на основі дапагліфлозину, для застосування у терапії, зокрема для лікування діабету.
Опис графічних матеріалів
На фіг. 1 представлені порівняльні профілі для середньої концентрації дапаглірлозину в плазмі крові (нг/мл) залежно від часу (години) після введення 10 мг таблетки дапагліфлозину, вкритої плівковою оболонкою, із прикладу 1 (А) та комерційної 10 мг таблетки Еогхіда? (С), як розкрито у прикладі 6. По осі Х відкладено час (у годинах), а по осі ХУ відкладено концентрацію в крові (у нг/мл).
На фіг. 2 представлені порівняльні профілі для середньої концентрації дапагліфлозину у плазмі крові (нг/мл) залежно від часу (години) після введення 10 мг таблетки дапагліфлозину, вкритої плівковою оболонкою, із прикладу 2 (В) та комерційної 10 мг таблетки Рогхіда? (С), як розкрито у прикладі 6. По осі Х відкладено час (у годинах), а по осі Х відкладено концентрацію в крові (у нг/мл).
На фіг. 3 представлена ХКРО зразків аморфного дапагліфлозину або без піддавання будь- якому стресовому фактору (схема 0), або після пресування при ЗТ протягом 2 с (схема І), або після змочування водою та сушки (схема ІІ), або після змочування етанолом та сушки (схема
І), як розкрито у прикладі 7. По осі Х відкладено кут 28, а по осі У - інтенсивність.
На фіг. 4 представлені порівняльні порошкові рентгенівські дифрактограми (ХКРО) зразка таблетки, вкритої плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг згідно з прикладом 1, упакованої в алюмінієві блістери, після 6 місяців зберігання за 409 та КН 75 95 (схема а1), зразка плацебо (схема Б1), зразка аморфного дапагліфлозину (схема с) та зразка кристалічної форми А гідрату дапагліфлозину (схема 4). По осі Х відкладено кут 28, а по осі У - інтенсивність.
На фіг. 5 представлені порівняльні ХКРО-дифрактограми зразка таблетки, вкритої плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг згідно з прикладом 1, упакованої в поліхлортрифторетиленові (РСТЕЕ) блістери, після 6 місяців зберігання за 409С та ВН 7595 (схема аг), зразка плацебо (схема Б1), зразка аморфного дапагліфлозину (схема с) та зразка кристалічної форми А гідрату дапагліфлозину (схема 4). По осі Х відкладено кут 28, а по осі М - інтенсивність.
На фіг. б представлені порівняльні ХКРО-дифрактограми зразка таблетки, вкритої плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг згідно з прикладом 2, упакованої в алюмінієві блістери, після Є місяців зберігання за 409С та КН 75 95 (схема аз), зразка плацебо (схема Б2), зразка аморфного дапаглірлозину (схема с) та зразка кристалічної форми А гідрату дапагліфлозину (схема 4). По осі Х відкладено кут 28, а по осі У - інтенсивність.
На фіг. 7 представлені порівняльні ХКРО-дифрактограми зразка таблетки, вкритої плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг згідно з прикладом 2, упакованої в поліхлортрифторетиленові (РСТЕЕ) блістери, після 6 місяців зберігання за 409С та КН 75 95 (схема а4), зразка плацебо (схема 62), зразка аморфного дапагліфлозину (схема с) та зразка кристалічної форми А гідрату дапагліфлозину (схема 4). По осі Х відкладено кут 28, а по осі У - інтенсивність.
Докладний опис винаходу
Об'єктом даного винаходу є композиція у вигляді грануляту для завантаження в капсули або для формування таблеток, яка характеризується тим, що композиція у вигляді грануляту по суті складається з а) дапагліфлозину;
Ю) наповнювача, вибраного з маніту, мікрокристалічної целюлози та їх сумішей; с) речовини, що сприяє ковзанню, та
Я) необов'язково змащувальної речовини.
Автори даного винаходу розробили гранулят на основі дапагліфлозину, який придатний для одержання лікарських форм для перорального введення, призначений для введення дапагліфлозину у вільній, несольватованій формі. Несподівано виявилося, що лікарські форми, одержані з цього грануляту, є легкорозчинними та біодоступними, а також характеризуються гарною стабільністю при зберіганні, незважаючи на той факт, що використовується аморфний дапагліфлозин. Розроблений склад є простим та не потребує використання складних процедур приготування, як ті, що розкриті у даній галузі техніки для складання аморфного дапагліфлозину, зокрема він не потребує одержання твердих дисперсій, адсорбатів або зв'язаних у комплекс форм. Крім того, розроблений простий склад не потребує наявності допоміжних речовин для підвищення розчинності, таких як циклодекстрини або поверхнево- активні речовини, а напроти, він містить лише незначну кількість допоміжних речовин і, зокрема, він не потребує використання будь-якого розпушувача.
Дійсно, несподівано виявилося, що таблетка, одержана з композиції у вигляді грануляту за 60 даним винаходом, є біоеквівалентною комерційній таблетці Рогхіда?, незважаючи на факт використання дапагліфлозину в некристалічній, аморфній формі та незважаючи на факт, що в ній не міститься будь-який розпушувач, зокрема кросповідон, наприклад, який присутній у таблетках Еогхіда?.
У тексті даного опису, а також у формулі винаходу вирази в однині означають такі, що також включають форми множини, якщо контекст явно не вказує на інше. Крім того, числові значення, яким передує термін "приблизно", означають такі, що включають точно вказане значення, а також певну варіацію біля такого значення, а саме варіацію 4-5 95 від вказаної кількості. Числові діапазони, визначені нижньою та верхньою кінцевими точками, призначені включати також точно вказані кінцеві точки. Розкриті відсотки (95, ваг. 95) завжди є ваговими відсотками.
Фармацевтичні допоміжні речовини, які використовуються для одержання фармацевтичної композиції за даним винаходом, є добре відомими у галузі фармацевтичних складів та описані у багатьох книгах-посиланнях та фармакопеях, наприклад, у книзі К.С. Коме, Р.). ЗпезКеу 5 М.Е.
Оціпп, Напароок ої РНагтасецшціїса! Ехсірієпі5, 67 Едійоп, Рнаптасеціїса! Ргез5, 2009, та/або у
Європейській фармакопеї.
Композиція у вигляді грануляту
Термін "композиція у вигляді грануляту" при використанні у даному документі, яка також називається, альтернативно, "гранулятом на основі дапагліфлозину" або просто "гранулятом", означає суху суміш усіх вказаних компонентів, тобто дапагліфлозину, наповнювача, речовини, що сприяє ковзанню, та необов'язково змащувальної речовини, і може бути результатом чи то простого сухого змішування всіх цих компонентів, чи то може бути одержана за допомогою звичайних процесів гранулювання, зазвичай шляхом сухого гранулювання цих компонентів, чи то може бути одержана шляхом сухого гранулювання однієї частини компонентів та змішування одержаних гранул із рештою компонентів у порошкоподібній формі.
Композиція у вигляді грануляту за даним винаходом "по суті складається" зі вказаних компонентів, тобто дапагліфлозину, наповнювача, речовини, що сприяє ковзанню, та необов'язково змащувальної речовини. Це означає, що жодні інші активні інгредієнти та по суті жодні інші фармацевтичні допоміжні речовини не включені у гранулят на основі дапагліфлозину; однак вираз "по суті складається" буде все ще охоплювати присутність певних незначних кількостей додаткових допоміжних речовин у настільки малих кількостях, що вони не мають жодного впливу на властивості композиції у вигляді грануляту, наприклад, він все ще містить невелику кількість іншого наповнювача, зазвичай у кількості, що дорівнює або менша 5 ваг. 95, або менша 4 ваг. 95, або менша 3 ваг. 95, або менша 2 ваг. 95, або менша 1 ваг. 95, при цьому вказаний наповнювач серед іншого може являти собою, наприклад, карбонат кальцію, декстрин, декстрозу, фруктозу або мальтодекстрин; інший приклад являє собою забарвлювальний засіб, зазвичай у кількості, що дорівнює або менша 1 ваг. 95, переважно менша 0,5 ваг. 95 і ще більш переважно менша 0,1 ваг. 95. Таким чином, альтернативно, об'єкт даного винаходу може бути визначений як композиція у вигляді грануляту для завантаження в капсули або для формування таблеток, яка характеризується тим, що композиція у вигляді грануляту складається з а) дапагліфлозину; б) наповнювача, вибраного з маніту, мікрокристалічної целюлози та їх сумішей; с) речовини, що сприяє ковзанню; 4) необов'язково змащувальної речовини; е) необов'язково додаткового наповнювача в кількості, яка дорівнює або менша 5 ваг. 95, або менша 4 ваг. 95, або менша 3 ваг. У5, або менша 2 ваг. 96, або менша 1 ваг. 95, переважно вибраного з карбонату кальцію, декстрину, декстрози, фруктози, мальтодекстрину та їх сумішей; та Її) необов'язково забарвлювального засобу.
В одному варіанті здійснення композиція у вигляді грануляту строго складається лише зі вказаних компонентів а) -- а).
В одному варіанті здійснення композиція у вигляді грануляту за даним винаходом характеризується зазвичай вмістом вологи не більше 6 ваг. 95, переважно не більше 5 ваг. 95, наприклад, вміст вологи становить від 0,5 ваг. 95 до 5 ваг. 9о, як виміряно за допомогою методу втрат при висушуванні (ГО0).
Дапагліфлозин
Дапагліфлозин є міжнародною непатентною назвою (ІММ), закріпленою за речовиною (15)- 1,5-ангідро-1-С-(4-хлор-3-(4-етоксифеніл)метил|Іфеніліу-О-глюцитол (номер за СА5 461432-26- 8), яка характеризується наступною структурою:
У но но он
Термін "дапаглірлозин" при використанні у цьому описі та у формулі винаходу означає аморфний дапагліфлозин. Аморфний дапагліфлозин являє собою вільну, несольватовану форму, причому термін "несольватований" включає також негідратовані форми. "Аморфна тверда речовина", як добре відомо у даній галузі техніки, означає, що її молекули розташовані не у будь-якій повторюваній кристалічній формі. Термін "аморфний" при використанні у даному документі стосовно дапагліфлозину означає, що по суті весь дапаглірлозин перебуває в аморфному стані, і "по суті весь" зазвичай означає, що щонайменше 80 95, переважно щонайменше 85 95, ще більш переважно щонайменше 90 95, ще більше переважно щонайменше 929565, ще більше переважно щонайменше 94 95, ще більш переважно щонайменше 96 95, ще більше переважно щонайменше 98 95, ще більше переважно щонайменше 99 95 і ще більше переважно приблизно 100 95 дапагліфлозину є аморфним.
Як добре відомо в даній галузі техніки, аморфний дапагліфлозин може бути ідентифікований за допомогою аналізу з використанням рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО), а саме, за відсутністю піків, які відповідають кристалічним частинам. ХКРО-дифрактограми деяких прикладів аморфного дапагліфлозину показані на фіг. 3.
Доля дапагліфлозину в композиції у вигляді грануляту загалом становить від 1 ваг. 95 до 10 ваг. 95.
В одному варіанті здійснення доля дапагліфлозину в композиції у вигляді грануляту переважно становить від 2 ваг. 95 до 10 ваг. 95, більш переважно становить від З ваг. 95 до 8 ваг. У6, ще більш переважно становить від 4 ваг. 95 до 6 ваг. 95 і ще більш переважно становить приблизно 5 ваг. 95 у перерахунку на загальну вагу грануляту.
В іншому варіанті здійснення доля дапагліфлозину в композиції у вигляді грануляту переважно становить від 1 ваг. 95 до 5 ваг. 95 і більш переважно становить від 1,5 ваг. 95 до З ваг. У5 у перерахунку на загальну вагу грануляту.
Аморфний дапагліфлозин можна одержувати, наприклад, як розкрито, наприклад, у міжнародній патентній заявці УУО03/099836-А1 або у міжнародній опатентній заявці
МО2017/221211-А1.
Як розкрито у прикладі 7, було доведено, що аморфний дапагліфлозин є поліморфно стабільним та залишається в аморфному стані, незважаючи на піддавання декільком стресовим факторам під час процесу виготовлення або під час зберігання.
Використання несольватованого дапаглірлозину може бути переважним для зменшення кількості надлишкових, неактивних речовин, які є супровідними для дапагліфлозину, таких як пропандіол у комерційних таблетках Еогхіда?, та які потенційно можуть призводити до небажаних ефектів або алергічних реакцій.
Таким чином, таблетки з концентрацією 5 мг та 10 мг, одержані в прикладах 1 та 2 згідно з даним винаходом, містять лише 5 мг та 10 мг активної речовини, тоді як комерційні таблетки
Еогхіда? містять 6,15 мг та 12,30 мг відповідно моногідрату пропандіолу дапагліфлозину.
Наповнювач
Композиція у вигляді грануляту за даним винаходом містить наповнювач, вибраний з маніту, мікрокристалічної целюлози та їхніх сумішей.
Як маніт, так і мікрокристалічна целюлоза є добре відомими фармацевтичними допоміжними речовинами, які зазвичай використовуються як наповнювачі (також відомі як розріджувачі) у таблетках та капсулах.
Мікрокристалічна целюлоза (МСС) комерційно доступна з різними розмірами частинок та ступенями зволоження, при цьому всі вони придатні для використання у композиції за даним винаходом. Загалом, середній розмір частинок мікрокристалічної целюлози знаходиться у діапазоні від приблизно 50 мкм до приблизно 180 мкм.
Наприклад, можна використовувати різні комерційно доступні сорти мікрокристалічної целюлози, такі як доступні від компанії биропі під торгівельною назвою Амісе!? (наприклад,
Амісе!? 101, Амісе!? 102 або Амісе!? 200); або доступні від компанії У25 РНапта під торгівельною назвою Мімариг? (наприклад, Мімари? 101 або Мімариє 102); або доступні від компанії
Ріпагтайгап5 ЗАМАО (наприклад, МСС Запаяд 101, МСС Запад 102 або МСС Запад 200), серед інших.
Маніт також комерційно доступний з різних джерел та з різними розмірами частинок, при цьому всі вони придатні для приготування грануляту за даним винаходом. Наприклад, компанія
Коднейе постачає маніт з різними розмірами частинок під торгівельною назвою Реагійо!є.
Кількість наповнювача у грануляті на основі дапагліфлозину загалом складає від 80 ваг. Уо до 97 ваг. 6, переважно складає від 85 ваг. 95 до 96 ваг. 95 і більш переважно складає від 90 ваг. 95 до 95 ваг. У5 у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді грануляту.
В одному варіанті здійснення наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу. 60 В одному варіанті здійснення наповнювач являє собою маніт.
В одному варіанті здійснення наповнювач являє собою суміш мікрокристалічної целюлози та маніту.
В одному варіанті здійснення наповнювач вибраний із: (ї) мікрокристалічної целюлози та (ії) суміші мікрокристалічної целюлози та маніту.
Коли композиція містить як мікрокристалічну целюлозу, так і маніт, вагове співвідношення
МСсС:маніт загалом становить від 5:1 до 1:1, переважно становить від 4,5:1 до 2:11, більш переважно становить від 4:1 до 3:1 і ще більш переважно становить приблизно 3,5:1.
Речовина, що сприяє ковзанню
Композиція у вигляді грануляту за даним винаходом містить речовину, що сприяє ковзанню.
Переважно речовина, що сприяє ковзанню, вибрана з діоксиду кремнію, оксиду магнію, силікату магнію, трисилікату магнію, тальку та їх сумішей, більш переважно речовина, що сприяє ковзанню, являє собою діоксид кремнію.
Кількість речовини, що сприяє ковзанню, у композиції у вигляді грануляту за даним винаходом зазвичай становить від 0,1 ваг. 95 до 10 ваг. 95, переважно становить від 0,5 ваг. 95 до 5 ваг. 95 у перерахунку на загальну вагу грануляту.
В одному варіанті здійснення кількість речовини, що сприяє ковзанню, переважно становить від 0,75 ваг. У5 до З ваг. 96, більш переважно становить від 1 ваг. 95 до 2 ваг. Уб ії ще більш переважно становить приблизно 1,5 ваг. 95 у перерахунку на загальну вагу грануляту на основі дапагліфлозину.
В іншому варіанті здійснення кількість речовини, що сприяє ковзанню, переважно становить від З ваг. 9Уо до 5 ваг. 95, більш переважно становить від 3,5 ваг. 9о до 4 ваг. 95 у перерахунку на загальну вагу грануляту на основі дапагліфлозину.
Змащувальна речовина
Композиція у вигляді грануляту за даним винаходом може необов'язково містити змащувальну речовину. Змащувальна речовина може бути вибрана серед іншого зі стеарату кальцію, моностеарату гліцерину, бегенату гліцерину, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рицинової олії, стеарату магнію, пальмітинової кислоти, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, стеарату цинку та їх сумішей. Переважною змащувальною речовиною є стеарат магнію.
В одному варіанті здійснення композиція містить змащувальну речовину.
В одному варіанті здійснення композиція не містить жодної змащувальної речовини.
Коли композиція у вигляді грануляту підлягає використанню для одержання таблетки, у ній переважно міститься змащувальна речовина, оскільки вона сприяє попередженню адгезії матеріалу таблетки до поверхні прес-форм та штампів під час виготовлення таблеток.
Як правило, змащувальну речовину додають на останньому етапі одержання композиції у вигляді грануляту за даним винаходом, загалом шляхом її ретельного сухого змішування з попередньо одержаними гранулами.
Кількість змащувальної речовини у грануляті, якщо вона є, зазвичай становить від 0,1 ваг. Уо до 5 ваг. 96, переважно становить від 0,5 ваг. 96 до 3,5 ваг. 96 у перерахунку на загальну вагу грануляту на основі дапагліфлозину.
Фармацевтичні лікарські форми
Іншим аспектом даного винаходу є фармацевтична лікарська форма, яка містить гранулят на основі дапагліфлозину.
Фармацевтична лікарська форма переважно вибрана з таблетки та капсули.
Як альтернатива, також можуть бути придатними інші лікарські форми, наприклад однодозове саше, де терапевтично ефективну дозу грануляту на основі дапагліфлозину завантажують в саше з індивідуальною дозою. У цьому випадку композицію у вигляді грануляту можна вводити з водою або іншою придатною рідиною, або її можна також ковтати безпосередньо.
В одному варіанті здійснення гранулят на основі дапагліфлозину за даним винаходом є єдиним компонентом фармацевтичної лікарської форми, тобто єдиним компонентом ядра таблетки, або наповнювального матеріалу капсули, або вмісту саше. Іншими словами, ядро таблетки або наповнювальний матеріал капсули складається з грануляту на основі дапаглірлозину. Фармацевтична лікарська форма, одержана таким чином, являє собою лікарську форму з одним лікарським засобом, яка містить дапагліфлозин як єдиний активний інгредієнт.
В іншому варіанті здійснення гранулят на основі дапагліфлозину за даним винаходом поєднують з другим активним інгредієнтом, зазвичай у формі другого грануляту. Або, як альтернатива, гранулят на основі дапагліфлозину можна поєднувати з більш ніж одним 60 додатковим активним інгредієнтом, наприклад, з другим і третім активними інгредієнтами у формі другого і третього грануляту. Гранулят на основі дапагліфлозину, а також другий і необов'язково додаткові грануляти можна змішувати з одержанням суміші гранулятів, яку можна чи то пресувати з формуванням ядра таблетки, чи то можна інкапсулювати в капсулу, чи то можна, як альтернатива, наповнювати нею однодозове саше. Як альтернатива, комбінацію гранулятів можна пресувати з формуванням двошарової або багатошарової таблетки.
Фармацевтична лікарська форма, одержана таким чином, являє собою комбінацію фіксованих доз, при цьому ядро таблетки або наповнювальний матеріал капсули складаються з грануляту на основі дапагліфлозину та додаткового активного інгредієнта або додаткових активних інгредієнтів, переважно у формі другого та наступних гранулятів.
Зазвичай другий та наступні активні інгредієнти, які підлягають поєднанню з дапагліфлозином, також являють собою протидіабетичні лікарські засоби для комбінованого лікування цукрового діабету.
В одному варіанті здійснення другий протидіабетичний лікарський засіб, який підлягає поєднанню з дапаглірлозином, являє собою метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно гідрохлорид метформіну.
Згідно з цим варіантом здійснення фармацевтична лікарська форма складається з грануляту на основі дапагліфлозину та грануляту на основі метформіну.
В одному варіанті здійснення гранулят на основі метформіну містить метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно гідрохлорид метформіну, наповнювач, зв'язувальну речовину та необов'язково змащувальну речовину; переважно гранулят на основі метформіну складається з метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, переважно гідрохлориду метформіну, наповнювача, зв'язувальної речовини та необов'язково змащувальної речовини.
Зазвичай кількість метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, переважно гідрохлориду метформіну, у грануляті на основі метформіну загалом становить від 70 ваг. 95 до 90 ваг. 96, переважно становить від 75 ваг. 95 до 85 ваг. 95.
Наповнювач у грануляті на основі метформіну переважно вибраний із мікрокристалічної целюлози, маніту та їх сумішей. В одному варіанті здійснення наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу. Кількість наповнювача у грануляті на основі метформіну зазвичай становить від 5 ваг. 95 до 25 ваг. 96, переважно становить від 5 ваг. 9о до 15 ваг. У».
Зв'язувальна речовина у грануляті на основі метформіну зазвичай вибрана з гуміарабіку, агару, альгінової кислоти, карбоксиметилцелюлози натрію, коповідону, кукурудзяного крохмалю, прежелатинізованого крохмалю, етилцелюлози, желатину, гуарової камеді, гідроксипропілцелюлози, гіпромелози, метилцелюлози, повідону, альгінату натрію, сахарози та їх сумішей, переважно вибрана з коповідону, желатину, гідроксипропілцелюлози, повідону та сахарози, і більш переважно являє собою коповідон. Кількість зв'язувальної речовини у грануляті на основі метформіну загалом становить від З ваг. 95 до 15 ваг. 95.
Композиція у вигляді грануляту на основі метформіну за даним винаходом може необов'язково містити змащувальну речовину. Змащувальна речовина може бути вибрана серед іншого зі остеарату кальцію, моностеарату гліцерину, обегенату гліцерину, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рицинової олії, стеарату магнію, пальмітинової кислоти, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, стеарату цинку та їх сумішей.
Переважною змащувальною речовиною є стеарат магнію. Кількість змащувальної речовини у грануляті на основі метформіну, якщо вона є, зазвичай становить від 0,1 ваг. 95 до 5 ваг. о, переважно становить від 0,5 ваг. 95 до 2 ваг. 96 у перерахунку на загальну вагу грануляту на основі дапагліфлозину.
Коли суміш грануляту на основі дапагліфлозину та грануляту на основі метформіну підлягає використанню для одержання таблетки, вона переважно містить змащувальну речовину.
Переважно для обох гранулятів використовувати одну й ту саму змащувальну речовину, при цьому зазвичай обидві кількості поєднують і додають разом на останньому етапі одержання суміші гранулятів з об'єднанням змащувальної речовини та сухим змішуванням її з попередньо одержаними гранулятами на основі метформіну та дапагліфлозину.
В іншому варіанті здійснення другий протидіабетичний лікарський засіб, який необхідно поєднати з дапагліфлозином, являє собою саксагліптин або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно гідрохлорид саксагліптину.
Згідно з цим варіантом здійснення фармацевтична лікарська форма складається з грануляту на основі дапагліфлозину та грануляту на основі саксагліптину.
В одному варіанті здійснення гранулят на основі саксагліптину містить саксагліптин або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно гідрохлорид саксагліптину, наповнювач, зв'язувальну речовину та необов'язково змащувальну речовину; переважно гранулят на основі 60 саксагліптину складається з саксагліптину або його фармацевтично прийнятної солі, переважно гідрохлориду саксагліптину, наповнювача, зв'язувальної речовини та необов'язково змащувальної речовини. В іншому варіанті здійснення гранулят на основі дапагліфлозину поєднують з метформіном або його фармацевтично прийнятною сіллю, переважно гідрохлоридом метформіну, та з саксагліптином або його фармацевтично прийнятною сіллю, переважно гідрохлоридом саксагліптину.
Згідно з цим варіантом здійснення фармацевтична лікарська форма складається з грануляту на основі дапагліфлозину, грануляту на основі метформіну та грануляту на основі саксагліптину.
В одному варіанті здійснення фармацевтична лікарська форма являє собою таблетку. "Ядро таблетки" при використанні у даному документі означає пресовану таблетку без покриття, яку безпосередньо одержують пресуванням композиції у вигляді грануляту.
Вказане ядро таблетки може як таке бути плоскою, готовою, лікарською формою у вигляді таблетки без покриття, або, як альтернатива, вказане ядро таблетки може бути покрите шаром плівкового покриття з одержанням лікарської форми у вигляді таблетки, вкритої плівковою оболонкою. В іншому варіанті здійснення одна або більше таблеток з покриттям або без покриття можуть бути завантажені в капсулу з одержанням лікарської форми у вигляді капсули.
В одному варіанті здійснення фармацевтична лікарська форма являє собою таблетку, вкриту плівковою оболонкою, яка містить ядро таблетки та шар плівкового покриття, нанесений на нього.
Шар плівкового покриття не призначений для забезпечення будь-якого модифікованого вивільнення активного інгредієнта, а скоріше фармацевтична композиція за даним винаходом являє собою склад з негайним вивільненням.
Функція шару плівкового покриття у таблетці, якщо він є, полягає, наприклад, у покращенні зовнішнього вигляду продукту, у полегшенні проковтування або покращенні стабільності таблетки.
Плівкове покриття, як добре відомо у даній галузі техніки, передбачає нанесення тонкої плівки, зазвичай шляхом розпилення рідкої суміші для нанесення покриття, зі складу на полімерній основі на поверхню ядра таблетки. Окрім плівкоутворювального полімеру плівкоутворювальний шар може також містити додаткові допоміжні речовини, такі як засоби проти злипання, пластифікатори та/або барвники. Засіб проти злипання являє собою речовину, здатну зменшувати або попереджати адгезію між частинками. Пластифікатори зазвичай можна додавати для підвищення еластичності покриття.
Придатні плівкоутворювальні полімери включають, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу (гіпромелозу, НРМО), гідроксипропілцмелюлозу / (НРО), полівінілпіролідон (РМР), полівінілловий спирт (РМА) або коповідон, наприклад. Тверді сорти поліетиленгліколю також можна використовувати як плівкоутворювальний полімер або можна використовувати як пластифікатор у поєднанні з плівкоутворювальним полімером. Інші придатні пластифікатори являють собою серед іншого, наприклад, пропіленгліколь, діетилфталат або триетилцитрат.
Звичайні засоби проти злипання, які можна додавати до суміші для нанесення покриття, являють собою, наприклад, силікат кальцію, силікат магнію, колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію, стеарат кальцію, оксид магнію або тальк.
Крім того, суміш для нанесення покриття може також містити фармацевтично прийнятні барвники, наприклад, пігменти на основі оксидів заліза або діоксид титану, серед інших.
Готові до використання суміші для нанесення покриття також є комерційно доступними, наприклад такі, що продаються під торгівельною назвою Ораайгу? (Соіогсоп).
Вага шару покриття зазвичай становить від приблизно З 96 до приблизно 8 95 ваги ядра таблетки (тобто перед нанесенням вказаного шару покриття).
В одному варіанті здійснення фармацевтична лікарська форма являє собою капсулу.
Наповнювальний матеріал капсули означає композицію, інкапсульовану в оболонку капсули.
Капсула зазвичай являє собою тверду капсулу, яка включає оболонку капсули, виготовлену з желатину, і зазвичай також містить інші інгредієнти в слідових кількостях, такі як, наприклад, вода, пластифікатори та барвники. Оболонку твердої капсули, як альтернатива, можна виготовити з гіпромелози. Оболонки капсули доступні у різних розмірах.
Готові капсули одержують шляхом наповнення оболонок капсули гранулятом на основі дапагліфлозину, необов'язково у поєднанні з другим активним інгредієнтом, згідно зі стандартними способами, добре відомими у даній галузі.
Як альтернатива, капсули можна наповнювати попередньо одержаними мінітаблетками, а не необробленою композицією у вигляді грануляту. Таким чином, гранулят на основі 60 дапагліфлозину попередньо пресують з формуванням мінітаблеток, які потім завантажують у капсулу, як також добре відомо у даній галузі техніки. Термін мінітаблетки означає звичайні таблетки, які мають достатньо невеликий розмір, щоб бути завантаженими у капсулу, при цьому їх розмір регулюють згідно з дозуванням або вимогами виробництва. Зазвичай кількість мінітаблеток, завантажених у кожну капсулу, може знаходитись у діапазоні, наприклад, від 2 до 12, так що загальна доза ділиться на менші дози, які містяться в кожній мінітаблетці. Загалом, усі мінітаблетки мають однакову кількість активного інгредієнта, так що концентрацію таблетки можна регулювати шляхом додавання зручної кількості мінітаблеток. Для комбінацій з фіксованою дозою мінітаблетки кожного активного інгредієнта можна, наприклад, поєднувати всередині капсули, або мінітаблетки одного компонента можна поєднувати з композицією у вигляді грануляту другого компонента.
Кожна лікарська форма у вигляді таблетки або капсули містить терапевтично ефективну кількість дапагліфлозину.
Для комбінованих форм з фіксованою дозою кожна лікарська форма у вигляді таблетки або капсули містить терапевтично ефективні комбіновані кількості дапаглірлозину та другого активного інгредієнта.
Для лікарських форм з одним лікарським засобом дапагліфлозином зазвичай кожна таблетка або кожна капсула містить від З до 30 мг дапаглірфлозину. В одному варіанті здійснення кожна таблетка або кожна капсула містить приблизно 5 мг дапагліфлозину. В іншому варіанті здійснення кожна таблетка або кожна капсула містить приблизно 10 мг дапагліфлозину.
Для комбінованих лікарських форм з фіксованою дозою, які містять дапагліфлозин та метформін, зазвичай кожна таблетка або кожна капсула містить від 1,5 до 20 мг дапагліфлозину, переважно приблизно 2,5 мг, або приблизно 5 мг, або приблизно 10 мг дапагліфлозину та від 400 до 1200 мг гідрохлориду метформіну, переважно приблизно 500 мг, або приблизно 850 мг, або приблизно 1000 мг гідрохлориду метформіну. Наприклад, можна використовувати наступні комбінації дапагліфлозин/гідрохлорид метформіну: 5 мг/500 мг, 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 2,5 мг/500 мг, 2,5 мг/850 мг, 2,5 мг/1000 мг, 10 мг/500 мг, 10 мг/850 мг або 10 мг/1000 мг.
Для комбінованих лікарських форм з фіксованою дозою, які містять дапагліфлозин та саксагліптин, зазвичай кожна таблетка або кожна капсула містить від 1,5 до 20 мг дапагліфлозину, переважно приблизно 5 мг або приблизно 10 мг дапагліфлозину та від 1,5 до 10 мг саксагліптину, переважно приблизно 5 мг саксагліптину. Наприклад, можна використовувати наступні комбінації дапагліфлозин/саксагліптин: 5 мг/5 мг та 10 мг/5 мг.
Для комбінованих лікарських форм з фіксованою дозою, які містять дапагліфлозин, саксагліптин та метформін, зазвичай кожна таблетка або кожна капсула містить від 1,5 до 20 мг дапагліфлозину, переважно приблизно 2,5 мг, або приблизно 5 мг, або приблизно 10 мг дапагліфлозину, від 1,5 до 10 мг саксагліптину, переважно приблизно 2,5 мг або приблизно 5 мг саксагліптину та від 400 до 1200 мг гідрохлориду метформіну, переважно приблизно 1000 мг гідрохлориду метформіну. Наприклад, можна використовувати наступні комбінації дапагліфлозин/саксагліптин/гідрохлорид метформіну: 2,5 мг/2,5 мг/1000 мг, 5 мг/2,5 мг/1000 мг, 5 мг/5 мг/1000 мг та 10 мг/5 мг/1000 мг.
Фармацевтичну лікарську форму, тобто таблетку або капсулу, можна упаковувати у блістери, зазвичай у алюмінієві блістери. Наприклад, одним із можливих типів блістера, який підлягає використанню, являє собою блістер АГ/ОРА-АІЇ-РМС (алюмінієва фольга 20 мкм//поліамідна плівка 25 мкм - алюмінієва фольга 45 мкм - полівінілхлоридна плівка 60 мкм).
Інші придатні блістери являють собою, наприклад, поліхлортрифторетиленові (РСТЕЕ) блістери.
Одержання грануляту та фармацевтичної лікарської форми
Одержання композиції у вигляді грануляту на основі дапагліфлозину за даним винаходом загалом передбачає лише сухі способи, наприклад, етапи простого перемелювання, змішування та пресування, і не передбачає, наприклад, використання розчинників. Воно також не передбачає жодного процесу плавлення.
Таким чином, наприклад, придатний спосіб одержання композиції у вигляді грануляту за даним винаходом включає наступні етапи: ї) змішування дапагліфлозину, 50-100 95, переважно 600-100 95, більш переважно 70-100 95 наповнювача та 30-70 95, переважно 40-60 95, більш переважно приблизно 50 95 речовини, що сприяє ковзанню, і сухе гранулювання цієї суміші; та ії) змішування гранул, одержаних на етапі і), із рештою наповнювача, якщо він є, із рештою речовини, що сприяє ковзанню, та зі змащувальною речовиною у разі її присутності.
Характеристики, пропорції та різні варіанти здійснення, пов'язані з кожним із інгредієнтів, які 60 використовуються у вказаному способі, є такими, як описано вище у розділі "Композиція у вигляді грануляту".
В одному варіанті здійснення весь наповнювач додають на етапі ї), так що спосіб одержання композиції у вигляді грануляту включає наступні етапи: ї змішування дапагліфлозину, наповнювача та 30-70 95, переважно 40-60 95, більш переважно приблизно 50 95 речовини, що сприяє ковзанню, і сухе гранулювання цієї суміші; та ії) змішування гранул, одержаних на етапі ї), із рештою речовини, що сприяє ковзанню, та зі змащувальною речовиною у разі її присутності.
Зокрема, коли наповнювач являє собою суміш мікрокристалічної целюлози та маніту, переважно весь наповнювач додають на етапі Ї).
В іншому варіанті здійснення лише частину наповнювача додають на етапі і), так що спосіб одержання композиції у вигляді грануляту включає наступні етапи: ї) змішування дапагліфлозину, 50-90 95, переважно 60-85 95, більш переважно 70-80 95 наповнювача та 30-70 95, переважно 40-60 95, більш переважно приблизно 50 95 речовини, що сприяє ковзанню, і сухе гранулювання цієї суміші; та ії) змішування гранул, одержаних на етапі ії), із рештою наповнювача, із рештою речовини, що сприяє ковзанню, та зі змащувальною речовиною у разі її присутності.
Зокрема, коли наповнювачем являється лише мікрокристалічна целюлоза, або лише маніт, наповнювач переважно додають двома порціями: внутрішньо- та позагранулярно.
Етап ї) даного способу включає сухе гранулювання. Як добре відомо у даній галузі техніки, у разі сухого гранулювання із частинок порошку утворюються агрегати під високим тиском, чи то шляхом комкування, тобто шляхом пресування порошкоподібної суміші у велику таблетку, чи то шляхом стискання порошкоподібної суміші між двома роликами (вальцювання) з одержанням листа (або стрічки). Вказані проміжні продукти подрібнюють та розмелюють з одержанням гранул. Розмелені гранули зазвичай просіюють через сито бажаного розміру.
Розмір гранул не є суттєвим і може становити, наприклад, від приблизно 10 мкм до приблизно 1500 мкм, переважно від приблизно 50 мкм до приблизно 1000 мкм.
В одному варіанті здійснення сухе гранулювання згідно з етапом і) проводять шляхом вальцювання.
На етапі ії) гранули, одержані на етапі ї), змішують з позагранулярними інгредієнтами, тобто рештою наповнювача, якщо він є, рештою речовини, що сприяє ковзанню, та змащувальною речовиною у разі її присутності.
Гранулят на основі дапагліфлозину можна використовувати для одержання фармацевтичної лікарської форми, а саме, таблетки або капсули. Як альтернатива, гранулят на основі дапаглірлозину можна завантажувати у однодозові саше. Зазвичай композицію у вигляді грануляту або пресують з формуванням ядра таблетки, або завантажують у капсулу. Ядро таблетки може необов'язково мати оболонку.
Для виготовлення кожної капсули або кожної таблетки використовують придатну кількість грануляту на основі дапагліфлозину з метою одержання фармацевтичної лікарської форми, яка містить терапевтично ефективну дозу дапагліфлозину.
Як альтернатива, для одержання комбінації з фіксованою дозою дапагліфлозину, а також другого і необов'язково додаткових активних інгредієнтів, гранулят на основі дапагліфлозину поєднують з другим та необов'язково додатковими активними інгредієнтами, зазвичай у формі другого та наступних гранулятів.
Грануляти другого та необов'язково додаткових активних інгредієнтів можна одержувати або методами сухого гранулювання подібно тому, як розкрито вище для гранулятів на основі дапаглірлозину, або можна одержувати методами вологого гранулювання, наприклад, гранулювання у псевдозрідженому шарі, які також є добре відомими спеціалісту в даній галузі техніки.
Грануляти чи то змішують для пресування в одношаровій таблетці, чи то завантажують у капсулу, чи то їх поєднують у двошаровій або багатошаровій таблетці. Для одержання одношарових комбінованих таблеток з фіксованою дозою змащувальну речовину, яка міститься в грануляті на основі дапагліфлозину, можна альтернативно додавати пізніше, після змішування гранулятів, зазвичай у поєднанні зі змащувальною речовиною, яка відповідає додатковому грануляту, на останньому етапі процесу змішування, незадовго до пресування.
Таблетки можна одержувати за допомогою будь-якого звичайного пресу для таблеток, наприклад роторного пресу для таблеток. Капсули можна також одержувати за допомогою будь-якої звичайної машини для наповнення капсул.
Одержання таблеток, вкритих плівковою оболонкою, можна здійснювати за допомогою звичайних методик, загалом шляхом розпилення придатної суміші для нанесення покриття, як бо обговорювалося вище, на поверхню таблетки (ядро таблетки) у машині для нанесення покриття.
Процедури, які використовуються для одержання композиції у вигляді грануляту та лікарських форм за даним винаходом, є загальними, добре відомими процедурами для фахівця у фармацевтичній технології та розкриті у визнаній довідковій літературі в цій галузі техніки, наприклад, у АцМоп'є Рпаптасешісв5. Те дебзідп апа тапиїтасіиге ої теадісіпе5, М.Е. Ашоп апа
К.М.В. Тауїог, еайогв, Спигспії! Гіміпдзіопе ЕІвемівг, Бошпй Еайіоп, 2013; або у книзі Ветіпдіоп
Еззепійаїє ої РНаптасешісвх, |. Бейоп, еайог, РНаптасешііса! Ргез5, 2013; або у книзі
Ріпаптасеціїсв. Вавіс ргіпсірієз апа арріїсайоп юю рНаптасу ргасіїсе. А.К. Бази, 5. 5іпдн, апа 4.
Тоїтап, едіюг5, Асадетіс Ргезв, ЕіІземівг, 2014.
Застосування фармацевтичної лікарської форми
Фармацевтична лікарська форма для перорального введення, одержана з використанням грануляту на основі дапагліфлозину згідно з даним винаходом, що містить аморфний, несольватований дапагліфлозин, характеризується гарною біодоступністю, та, зокрема, таблетки є біоеквівалентними комерційним таблеткам Рогхідає, як обговорюється в прикладі 6.
Таким чином, вона придатна для таких самих варіантів терапевтичного застосування, що й еталонний медикамент.
Крім того, гранулят на основі дапагліфлозину за даним винаходом, готовий, наприклад, до пресування у таблетки або до завантаження у капсули, є простим та не потребує одержання будь-чого з адсорбату, твердої дисперсії або комплексу з циклодекстрином, наприклад, як вказано у попередньому рівні техніки. Крім того, як обговорюється у прикладі 9, несподівано виявилося, що таблетки, одержані з використанням цього грануляту, демонструють менший час розкладання, ніж еталонний продукт, незважаючи на той факт, що в них не міститься жодного розпушувача, такого як кросповідон, який присутній у таблетках Еогхіда?.
Цей простий склад дозволяє одержати таблетки дапагліфлозину з такою самою концентрацією, що й таблетки Рогхіда?У, але які мають меншу загальну вагу, зокрема, можна досягти приблизно 2095 зменшення маси. Таким чином, наприклад, 5 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, згідно з прикладами 1 і 2 мають вагу 104 мг, у порівнянні з аналогічною таблеткою Еогхіда? вагою 130 мг, та 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, згідно з прикладами 1 і 2 мають вагу 208 мг, у порівнянні з аналогічною таблеткою Еогхіда? вагою 260 мг. Цей факт може бути переважним з точки зору дотримання пацієнтом режиму лікування, особливо у випадку пацієнтів похилого віку та пацієнтів з дисфагією, оскільки для заданої концентрації активного інгредієнта потрібна менша вага композиції, розмір лікарських форм, як таблеток, так і капсул, може бути зменшений.
Крім того, таке зменшення маси, яке досягається з композицією дапагліфлозину за даним винаходом, дає особливо значиму перевагу для одержання комбінованих продуктів з фіксованою дозою, тобто які містять дапагліфлозин та додатковий активний інгредієнт, оскільки такі комбіновані продукти безумовно включають більшу кількість продукту для проковтування.
Додатково, розроблений склад не містить лактозу, яка, в свою чергу, розкрита у попередньому рівні техніки як особливо переважний наповнювач для складу таблеток дапагліфлозину. Виключення лактози може бути додатковою перевагою для пацієнтів з непереносимістю лактози.
Крім того, композиція за даним винаходом характеризується високою стабільністю, як показано у прикладі 8, за умов прискореного тесту на стабільність. Зокрема, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, упаковані як у алюмінієві (Ам) блістери, так і у поліхлортрифторетиленові (РСТЕЕ) блістери, задовольняють вимоги щодо стабільності після зберігання протягом 6 місяців за 409 та КН 75 95. У зв'язку з цим несподівано виявили, що лікарська форма згідно з даним винаходом також є стабільною при пакуванні у більш проникний пакувальний матеріал, такий як
РСТЕЕ-блістери. Цей факт забезпечує додаткову перевагу для виробництва продукту та зменшення вартості пакування.
Попри всі зазначені вище причини фармацевтична лікарська форма, одержана за допомогою грануляту на основі дапаглірлозину за даним винаходом, є особливо придатною для використання у терапії, зокрема для лікування цукрового діабету.
Таким чином, інший аспект даного винаходу являє собою фармацевтичну лікарську форму, яка містить гранулят на основі дапагліфлозину згідно з даним винаходом, для використання у терапії. Зокрема, лікарська форма придатна для використання у лікуванні цукрового діабету. Її можна використовувати для лікування цукрового діабету 2 типу, або як монотерапію, або на додаток до інших медичних продуктів для лікування цукрового діабету 2 типу. Її можна також використовувати для лікування недостатньо контрольованого цукрового діабету | типу як доповнення до інсуліну. 60 Даний винахід включає наступні варіанти здійснення.
1. Композиція у вигляді грануляту для завантаження в капсули або для формування таблеток, яка характеризується тим, що композиція у вигляді грануляту по суті складається з а) дапагліфлозину;
Юр) наповнювача, вибраного з маніту, мікрокристалічної целюлози та їх сумішей; с) речовини, що сприяє ковзанню, та
Я) необов'язково змащувальної речовини. 2. Композиція у вигляді грануляту згідно з варіантом здійснення 1, яка характеризується тим, що дапагліфлозин є аморфним. 3. Композиція у вигляді грануляту згідно з варіантом здійснення 1 або 2, яка характеризується тим, що кількість дапагліфлозину становить від 2 ваг. 95 до 10 ваг. ро, переважно становить від З ваг. 95 до 8 ваг. 95, більш переважно становить від 4 ваг. 95 до 6 ваг. Ує ії ще більш переважно становить приблизно 5 ваг. 95 у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді грануляту. 4. Композиція у вигляді грануляту згідно з варіантом здійснення 1 або 2, яка характеризується тим, що кількість дапагліфлозину становить від 1 ваг. 95 до 5 ваг. Ую та переважно становить від 1,5 ваг. 95 до З ваг. 95 у перерахунку на загальну вагу грануляту. 5. Композиція у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-4, яка характеризується тим, що кількість наповнювача становить від 80 ваг.95 до 97 ваг. р, переважно становить від 85 ваг. 95 до 96 ваг. 95 і більш переважно становить від 90 ваг. 95 до 95 ваг. 9о, у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді грануляту. б. Композиція у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-5, яка характеризується тим, що наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу. 7. Композиція у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-5, яка характеризується тим, що наповнювач являє собою суміш мікрокристалічної целюлози та маніту, переважно де вагове співвідношення мікрокристалічна целюлоза:маніт становить від 5:1 до 1:1, переважно становить від 4,5:1 до 2:11, більш переважно становить від 4:1 до 3:1 і ще більш переважно становить приблизно 3,5:1. 8. Композиція у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-5, яка характеризується тим, що наповнювач являє собою маніт. 9. Композиція у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-8, яка характеризується тим, що речовина, що сприяє ковзанню, вибрана з діоксиду кремнію, оксиду магнію, силікату магнію, трисилікату магнію, тальку та їх сумішей; переважно речовина, що сприяє ковзанню, являє собою діоксид кремнію. 10. Композиція у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-9, яка характеризується тим, що кількість речовини, що сприяє ковзанню, становить від 0,1 ваг. 95 до 10 ваг. 95, переважно становить від 0,5 ваг. 95 до 5 ваг. 96, у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді грануляту. 11. Композиція у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-10, яка характеризується тим, що композиція містить змащувальну речовину. 12. Композиція у вигляді грануляту згідно з варіантом здійснення 11, яка характеризується тим, що змащувальна речовина вибрана зі стеарату кальцію, моностеарату гліцерину, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рицинової олії, стеарату магнію, пальмітинової кислоти, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, стеарату цинку та їх сумішей, переважно змащувальна речовина являє собою стеарат магнію. 13. Композиція у вигляді грануляту згідно з варіантами здійснення 11 або 12, яка характеризується тим, що кількість змащувальної речовини становить від 0,1 ваг. 95 до 5 ваг. 95, переважно становить від 0,5 ваг. 95 до 3,5 ваг. 95 у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді грануляту. 14. Фармацевтична лікарська форма, яка містить композицію у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13. 15. Фармацевтична лікарська форма згідно з варіантом здійснення 14, яка характеризується тим, що вона вибрана з таблетки та капсули. 16. Фармацевтична лікарська форма згідно з варіантом здійснення 15, яка характеризується тим, що ядро таблетки або наповнювальний матеріал капсули складається з композиції у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13. 17. Фармацевтична лікарська форма згідно з варіантом здійснення 15, яка характеризується тим, що ядро таблетки або наповнювальний матеріал капсули складається з композиції у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13 та щонайменше одного додаткового активного інгредієнта, переважно вибраного з метформіну або його 60 фармацевтично прийнятної солі та саксагліптину або його фармацевтично прийнятної солі,
причому вказаний додатковий активний інгредієнт переважно представлений у формі грануляту. 18. Фармацевтична лікарська форма згідно з варіантом здійснення 17, яка характеризується тим, що ядро таблетки або наповнювальний матеріал капсули складається з композиції у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13 та додаткового грануляту, вибраного з грануляту на основі метформіну, грануляту на основі саксагліптину та комбінації грануляту на основі метформіну та грануляту на основі саксагліптину. 19. Фармацевтична лікарська форма згідно з варіантом здійснення 18, яка характеризується тим, що ядро таблетки або наповнювальний матеріал капсули складається з композиції у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13 та грануляту на основі метформіну. 20. Фармацевтична лікарська форма згідно з варіантом здійснення 19, яка характеризується тим, що гранулят на основі метформіну складається з гідрохлориду метформіну; наповнювача, вибраного з мікрокристалічної целюлози, маніту та їх сумішей, та переважно він являє собою мікрокристалічну целюлозу; зв'язувальної речовини, переважно вибраної з коповідону, желатину, гідроксипропілделюлози, повідону та сахарози, та переважно вона являє собою коповідон; та необов'язково змащувальної речовини, яка вибрана зі стеарату кальцію, моностеарату гліцерину, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рицинової олії, стеарату магнію, пальмітинової кислоти, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, стеарату цинку та їх сумішей, переважно вона являє собою стеарат магнію. 21. Фармацевтична лікарська форма згідно з варіантом здійснення 16, яка характеризується тим, що кожна таблетка або кожна капсула містить від З до 30 мг дапагліфлозину, переважно кожна таблетка або кожна капсула містить приблизно 5 мг дапагліфлозину або приблизно 10 мг дапагліфлозину. 22. Фармацевтична лікарська форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 19 або 20, яка характеризується тим, що кожна таблетка або кожна капсула містить від 1,5 до 20 мг дапагліфлозину, переважно приблизно 2,5 мг, або приблизно 5 мг, або приблизно 10 мг дапагліфлозину та від 400 до 1200 мг гідрохлориду метформіну, переважно приблизно 500 мг, або приблизно 850 мг, або приблизно 1000 мг гідрохлориду метформіну. 23. Фармацевтична лікарська форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 15-22, яка характеризується тим, що вона являє собою капсулу. 24. Фармацевтична лікарська форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 15-22, яка характеризується тим, що вона являє собою таблетку, переважно таблетку, вкриту плівковою оболонкою. 25. Спосіб одержання композиції у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13, який характеризується тим, що він включає наступні етапи: ї) змішування дапагліфлозину, 50-100 95, переважно 600-100 95, більш переважно 70-100 95 наповнювача та 30-70 95, переважно 40-60 95, більш переважно приблизно 50 95 речовини, що сприяє ковзанню, і сухе гранулювання цієї суміші; та ії) змішування гранул, одержаних на етапі і), із рештою наповнювача, якщо він є, із рештою речовини, що сприяє ковзанню, та зі змащувальною речовиною у разі її присутності. 26. Спосіб одержання композиції у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13, який характеризується тим, що він включає наступні етапи: ї змішування дапагліфлозину, наповнювача та 30-70 95, переважно 40-60 95, більш переважно приблизно 50 95 речовини, що сприяє ковзанню, і сухе гранулювання цієї суміші; та ії) змішування гранул, одержаних на етапі ії), із рештою речовини, що сприяє ковзанню, та зі змащувальною речовиною у разі її присутності. 27. Спосіб одержання композиції у вигляді грануляту згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13, який характеризується тим, що він включає наступні етапи: ї) змішування дапагліфлозину, 50-90 95, переважно 60-85 95, більш переважно 70-80 95 наповнювача та 30-70 95, переважно 40-60 95, більш переважно приблизно 50 95 речовини, що сприяє ковзанню, і сухе гранулювання цієї суміші; та ії) змішування гранул, одержаних на етапі ї), із рештою наповнювача, із рештою речовини, що сприяє ковзанню, та зі змащувальною речовиною у разі її присутності. 28. Фармацевтична лікарська форма згідно з будь-яким із варіантів здійснення 14-24 для застосування у терапії. 29. Фармацевтична лікарська форма для застосування згідно з варіантом здійснення 28, яка характеризується тим, що вона призначена для лікування діабету.
Приклади
Приклад 1. Одержання таблеток дапагліфлозину 60 Таблетки дапагліфлозину з концентрацією 5 мг та 10 мг одержували з використанням МСС як наповнювача, при цьому з інгредієнтами, вказаними у таблиці І.
ТАБЛИЦЯ
. мг/таблетка (5 мг мг/гтаблетка (10 мг
Інгредієнт о таблетка) таблетка)
Дапагліфлозин (аморфний) 10,00
Мікрокристалічна целюлоза 92,50 185,00 92,50
Колоїдний діоксид кремнію 100,00 200,00 100,00 прин яю |в покриття плівковою оболонкою
Обидві таблетки, 5 мг і 10 мг, одержували за допомогою такої самої процедури. Для одержання таблеток дапагліфлозин, приблизно 78 95 мікрокристалічної целюлози (МСС) та половину колоїдного діоксиду кремнію зважували, просіювали та змішували. Цю суміш піддавали сухому гранулюванню в роликовому компакторі та гранули розмелювали і просіювали. Одержані гранули потім змішували з позагранулярними інгредієнтами, тобто рештою колоїдного діоксиду кремнію, рештою МСС та стеаратом магнію, і ретельно перемішували. Одержаний гранулят на основі дапагліфлозину піддавали пресуванню в таблетки за допомогою роторного пресу для таблеток. На таблетки наносили покриття у барабанному пристрої для нанесення покриття за допомогою готової до використання суміші для нанесення покриття (яка містить полівініловий спирт, діоксид титану, макрогол 3350, тальк та жовтий оксид заліза) з одержанням таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Приклад 2. Одержання таблеток дапагліфлозину
Таблетки дапагліфлозину з концентрацією 5 мг та 10 мг одержували з використанням суміші
МСС та маніту як наповнювача, при цьому з інгредієнтами, вказаними у таблиці ІЇ.
ТАБЛИЦЯ ІЇ
. мг/таблетка (5 мг мг/гтаблетка (10 мг о
Інгредієнт о таблетка) таблетка)
Дапагліфлозин (аморфний) 10,00
Мікрокристалічна целюлоза 72,50 145,00 72,50 20,00 40,00 20,00
Колоїдний діоксид кремнію 100,00 200,00 100,00 прин яю |в покриття плівковою оболонкою
Дапаглірфлозин, МСС, маніт та половину колоїдного діоксиду кремнію зважували, просіювали та змішували. Цю суміш піддавали сухому гранулюванню в роликовому компакторі та гранули розмелювали і просіювали. Одержані гранули потім змішували з позагранулярними інгредієнтами, тобто рештою колоїдного діоксиду кремнію та стеаратом магнію, і ретельно перемішували. Одержану суміш піддавали пресуванню в таблетки за допомогою роторного пресу для таблеток. На таблетки наносили покриття у барабанному пристрої для нанесення покриття за допомогою готової до використання суміші для нанесення покриття (яка містить полівініловий спирт, діоксид титану, макрогол 3350, тальк та жовтий оксид заліза) з одержанням таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Приклад 3. Одержання капсул дапагліфлозину
Капсули дапагліфлозину з концентрацією 5 мг та 10 мг одержували з використанням МСС як наповнювача, при цьому з такими самими інгредієнтами та пропорціями, які використовували для одержання ядер таблеток згідно прикладу 1, перерахованими у таблиці І.
Гранулят на основі дапагліфлозину одержували з аморфного дапагліфлозину, МСС, колоїдного діоксиду кремнію та стеарату магнію за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 1, й одержаний гранулят завантажували у тверді желатинові капсули, кожна з яких містить або 5 мг, або 10 мг дапагліфлозину.
Приклад 4 Одержання капсул дапагліфлозину
Капсули дапагліфлозину з концентрацією 5 мг та 10 мг одержували з використанням МСС та маніту як наповнювача, при цьому з такими самими інгредієнтами та пропорціями, які використовували для одержання ядер таблеток згідно прикладу 2, перерахованими у таблиці ЇЇ.
Гранулят на основі дапагліфлозину одержували з аморфного дапагліфлозину, МСС, маніту, колоїдного діоксиду кремнію та стеарату магнію за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 2, й одержаний гранулят завантажували у тверді желатинові капсули, кожна з яких містить або 5 мг, або 10 мг дапагліфлозину.
Приклад 5 Одержання комбінованих таблеток дапаглірлозин-метформін
Комбіновану таблетку, яка містить 5 мг дапагліфлозину та 850 мг гідрохлориду метформіну, одержували з використанням інгредієнтів, перерахованих у таблиці ІП.
ТАБЛИЦЯ ІІІ
Гранулят на основі . метформіну (мг) (мг)
Дапатіфлозиніаморфний) 3317000500171. 043 ідрохлоридметформну | 77777117 85000 | 7378
Май 22010110 2м01-114
Коповідон 33333331 7781673
Колоїдний діоксидкремнію //10750Ї|11111111111111110М3
Сумішдля нанесенняпокритя 77048001 пошити лю оболонкою
Гранулят на основі дапагліфлозину одержували, як розкрито у прикладі 2, але стеарат магнію відкладали на потім.
Гранулят на основі метформіну одержували шляхом звичайного гранулювання у флюїдизованому шарі. Спочатку змішували гідрохлорид метформіну та мікрокристалічну целюлозу, і дану суміш піддавали гранулюванню шляхом розпилення гранулювальної рідини, виготовленої з коповідону, розчиненого в очищеній воді, а потім одержані вологі гранули сушили.
Гранулят на основі дапаглірлозину та гранулят на основі метформіну змішували та поєднували з 17 мг стеарату магнію. Одержану суміш піддавали пресуванню в таблетки за допомогою роторного пресу для таблеток та штампів овальної форми. На одержані таблетки наносили покриття у барабанному пристрої для нанесення покриття з використанням 48 мг готової для використання суміші для нанесення покриття (яка містить полівініловий спирт, діоксид титану, макрогол 3350, тальк та жовтий оксид заліза) з одержанням таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 1200 мг кожна.
Комбіновані таблетки, які містять 5 мг дапагліфлозину та 1000 мг гідрохлориду метформіну, одержували аналогічно. Гранулят на основі дапаглірлозину одержували з тих самих інгредієнтів і таким же способом, як розкрито вище. Гранулят на основі метформіну також одержували аналогічно тому, як розкрито вище, шляхом гранулювання у псевдозрідженому шарі, але використовуючи 1000 мг гідрохлориду метформіну, 128 мг мікрокристалічної целюлози та 91 мг коповідону. Обидва грануляти змішували, поєднували з 20 мг стеарату магнію та піддавали пресуванню в таблетки. Вага кожної комбінованої таблетки становила 1338 мг. На таблетки наносили покриття з використанням 54 мг суміші для нанесення покриття з одержанням таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 1392 мг кожна.
Приклад 6. Порівняльне дослідження біодоступності
Проводили перевірку порівняльної біодоступності наступних лікарських форм дапагліфлозину: - таблетки дапагліфлозину, вкриті плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг згідно з прикладом 1 (А); - таблетки дапагліфлозину, вкриті плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг згідно з прикладом 2 (В); - таблетки Еогхіда?є, вкриті плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг (порівняльні, С).
Порівняльне дослідження біодоступності/біоеквівалентності проводили на 15 здорових добровольцях натщесерце, яким вводили одну дозу згідно кожної обробки, відокремлюючи їх 7-- денним періодом вимивання, та збирали зразки крові протягом періоду в 48 годин.
Порівняльні дані щодо біодоступності (АОС, Стах та Ттах), одержані для таблетки згідно з прикладом 1 (обробка А) відносно Еогхіда? (обробка С), показані у таблиці ІМ (А відносно С).
ТАБЛИЦЯ ІМ
Середнє Співвід о . . В організмі
Параметр арифметичне всередне ношення Зо тв довірчий суб'єкта КВ (КВ, 95) р А:С (96) р (об) дис 568,463 (24) ББ2,856 9927. | 97,35-101,23
АОС 596,102 (23) 51064 300,52 | 97,92-103,20 (од нгмл) веаове(22) Бо | 111 ста (нг/мл) 157,660 (27) 151,749 96,24 85,82-- 107,94 х (нг/мл значення 0,50 - 1,33 в тт (од) ші ші бво-аоо
На фіг. 1 представлені порівняльні профілі для середньої концентрації дапагліфлозину в плазмі крові (нг/мл) залежно від часу (години) для обробок А і С.
Порівняльні дані біодоступності, одержані для таблетки згідно з прикладом 2 (обробка В), відносно ЕРогхіда? (обробка С) показані в таблиці М (В відносно С).
ТАБЛИЦЯ М
Середнє Співвід о . У В організмі
Параметр арифметичне воередНе ношення о те довірчий суб'єкта КВ (КВ, 95) р А:С (96) р (об) дис во | 580383 (24) 5БА,216 101,31 99,23 -- 103,44
Ас в | 603246(25) | 586237 10142 | 98,87-10403 ста (нглмл) Во 171,000 (20) 167,921 106,50 | 99,66- 113,81 х (нг/МЛ значення тою ші ші бо-аоо
Кількість залучених суб'єктів становила 15 (п-15) у всіх випадках. КВ означає коефіцієнт варіації.
На фіг. 2 представлені порівняльні профілі для середньої концентрації дапагліфлозину в плазмі крові (нг/мл) залежно від часу (години) для обробок В і С.
Несподівано виявили, що композиція згідно з даним винаходом, яка містить аморфний дапагліфлозин, зі звичайним, простим складом, без будь-якого розпушувача або засобу для підвищення розчинності, була біоеквівалентна Еогхіда?.
Приклад 7. Дослідження для оцінки поліморфної стабільності аморфного дапагліфлозину у фармацевтичній композиції
Метою дослідження було підтвердження того, що аморфна форма дапагліфлозину не перетворюється у кристалічний дапагліфлозин під час виробництва або під час зберігання.
По-перше, для оцінки потенційного впливу стресових факторів під час одержання фармацевтичної композиції на поліморфну стабільність аморфного дапагліфлозину зразки аморфного дапагліфлозину піддавали наступним варіантам обробки.
Ї. Пресування (при З Т, протягом 2 с) за допомогою гідравлічного пресу.
ІЇ. Змочування водою шляхом змішування дапагліфлозину та води у ступці протягом З0 хв, а потім сушка за 4096.
І. Змочування етанолом шляхом змішування дапагліфлозину з етанолом у ступці протягом 30 хв, а потім сушка за 4096.
Поліморфну форму дапагліфлозину перед обробками (зразок 0) та після обробок І, ІІ або ЇЇ оцінювали за допомогою ХКРО. Результати показані на фіг. 3. По осі Х відкладено кут 28, а по осі У - інтенсивність.
Після кожної з обробок не спостерігали жодної зміни у поліморфній формі, тобто дапагліфлозин залишався у аморфному стані, що, таким чином, підтверджувало стабільність аморфної форми.
Крім того, поліморфну стабільність аморфного дапагліфлозину в композиції також оцінювали під час тестів на стабільність фармацевтичних композицій, а саме, після зберігання протягом б місяців за 409Сб та КН 7595 для таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг згідно з прикладами 1 та 2, упакованих у два різні пакувальні матеріали: алюмінієві (АІм) блістери та поліхлортрифторетиленові (РСТЕЕ) блістери.
Поліморфну стабільність також оцінювали за допомогою ХКРО. Аналізували наступні зразки.
місяців зберігання за 409С та КН 75 95 місяців зберігання за 409С та КН 75 95 місяців зберігання за 409С та КН 75 95 місяців зберігання за 409С та КН 75 95 та колоїдний діоксид кремнію магнію та колоїдний діоксид кремнію з Пе нене
М О2013/079501-А1
Порівняльні ХКРО-дифрактограми показані на фігурах 4-7, де по осі Х відкладено кут 29, а по осі У - інтенсивність.
На фіг. 4 показані порівняльні ХКРО-дифрактограми зразків а, р, с та 4.
На фіг. 5 показані порівняльні ХКРО-дифрактограми зразків аг, Б, с та а.
На фіг. 6 показані порівняльні ХКРО-дифрактограми зразків аз, Б2, с та а.
На фіг. 7 показані порівняльні ХКРО-дифрактограми зразків а4, Б2, с та а.
Можна визначити, що лише піки кристалічної структури у зразках аї, а? аЗ та а4 відповідають таким самим пікам допоміжних речовин у складах плацебо Б1 та 02, і жодних додаткових піків від кристалічного дапагліфлозину виявити не вдалося. Таким чином, дослідження стабільності протягом 6 місяців підтвердило, що аморфна форма дапагліфлозину, присутня у таблетках, не перетворюється у кристалічну форму А гідрату.
Приклад 8. Тести на стабільність
Стабільність таблеток, одержаних у прикладі 1 та прикладі 2 (з концентрацією 10 мг"), перевіряли у прискорених тестах на стабільність шляхом проведення вимірювання вмісту активного інгредієнта та відсоткової частки домішок на початку (початкове значення) та через 6 місяців за 409С та КН 75 95 (кінцеве значення) у двох різних пакувальних матеріалах: - А: алюмінієві (Ам) блістери; - В: поліхлортрифторетиленові (РСТЕЕ) блістери.
Результати показані в таблиці МІ.
ТАБЛИЦЯ МІ інцеве значення значення значення значення
Приклад 1
КАН синя ння нок ННЯ НАННЯ
Приклад 2 пенкг вет ве во
Приклад 9. Порівняльний час розкладання таблеток
Час розкладання таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з концентрацією 10 мг згідно з прикладом 1 та прикладом 2 та аналогічних комерційних таблеток ЕРогхіда? з концентрацією 10 мг Спорівняльні") вимірювали згідно з процедурою, розкритою у Європейській фармакопеї (2.9.1. Розкладання таблеток та капсул), у воді за температури 379С. Час розкладання (максимальний для одного елемента) вимірювали на початку (початкове значення) та через 6 місяців за 409С та КН 75 95 (кінцеве значення).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, згідно з прикладом 1 та прикладом 2 запаковували у два різні пакувальні матеріали: - А: алюмінієві (Ам) блістери;
- В: поліхлортрифторетиленові (РСТЕЕ) блістери.
Таблетки Еогхіда (порівняльні) запаковували у алюмінієві (Ам) блістери.
Результати показані в таблиці МІЇ.
ТАБЛИЦЯ МІЇ тя |люненегрнню
Продукт Пакування
Приклад 1 печива
Приклад 2
ЕН синя нин зання нос
Claims (23)
1. Композиція у вигляді гранулята для завантаження в капсули або для формування таблеток, яка відрізняється тим, що композиція у вигляді гранулята складається з: а) аморфного дапагліфлозину; р) наповнювача, вибраного з маніту, мікрокристалічної целюлози та їх сумішей; с) речовини, що сприяє ковзанню; і а) змащувальної речовини.
2. Композиція у вигляді гранулята за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість дапагліфлозину становить від 2 до 10 ваг. 95, переважно становить від З до 8 ваг. 95, більш переважно становить від 4 до 6 ваг. 95 і ще більш переважно становить приблизно 5 ваг. 95, у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді гранулята.
3. Композиція у вигляді гранулята за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що кількість наповнювача становить від 80 до 97 ваг. 95, переважно становить від 85 до 96 ваг. 95 і більш переважно становить від 90 до 95 ваг. 956, у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді гранулята.
4. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
5. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що наповнювач являє собою суміш мікрокристалічної целюлози та маніту, переважно, де вагове співвідношення мікрокристалічна целюлоза:маніт становить від 5:1 до 1:11, переважно становить від 4,5:1 до 2/1, більш переважно становить від 4:1 до 3:1 і ще більш переважно становить приблизно 3,5:1.
6. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що речовина, що сприяє ковзанню, вибрана з діоксиду кремнію, оксиду магнію, силікату магнію, трисилікату магнію, тальку та їх сумішей; переважно речовина, що сприяє ковзанню, являє собою діоксид кремнію.
7. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 1-6, яка відрізняється тим, що кількість речовини, що сприяє ковзанню, становить від 0,1 до 10 ваг. 95, переважно становить від 0,5 до 5 ваг. У5, у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді гранулята.
8. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 1-7, яка відрізняється тим, що композиція містить змащувальну речовину, яка переважно вибрана зі стеарату кальцію, моностеарату гліцерину, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рицинової «олії, стеарату магнію, пальмітинової кислоти, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, стеарату цинку та їх сумішей і більш переважно являє собою стеарат магнію.
9. Композиція у вигляді гранулята для завантаження в капсули або для формування таблеток, яка відрізняється тим, що композиція у вигляді гранулята складається з: а) аморфного дапагліфлозину; Б) наповнювача, вибраного з маніту, мікрокристалічної целюлози та їх сумішей; с) речовини, що сприяє ковзанню; і одного або більше із: а) змащувальної речовини;
е) додаткового наповнювача в кількості, яка дорівнює або менше ніж 5 ваг. Уо, або менше ніж 4 ваг. У», або менше ніж З ваг. 95, або менше ніж 2 ваг. 95, або менше ніж 1 ваг. 956, вибраного з карбонату кальцію, декстрину, декстрози, фруктози, мальтодекстрину та їх сумішей; і І) забарвлювальної речовини.
10. Композиція у вигляді гранулята за п. 9, яка відрізняється тим, що кількість дапагліфлозину становить від 2 до 10 ваг. 95, переважно становить від З до 8 ваг. 95, більш переважно становить від 4 до 6 ваг. 95 і ще більш переважно становить приблизно 5 ваг. 95, у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді гранулята.
11. Композиція у вигляді гранулята за п. 9 або 10, яка відрізняється тим, що кількість наповнювача становить від 80 до 97 ваг. 95, переважно становить від 85 до 96 ваг. 95 і більш переважно становить від 90 до 95 ваг. 956, у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді гранулята.
12. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 9-11, яка відрізняється тим, що наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.
13. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 9-11, яка відрізняється тим, що наповнювач являє собою суміш мікрокристалічної целюлози та маніту, переважно, де вагове співвідношення мікрокристалічна целюлоза:маніт становить від 5:1 до 1:11, переважно становить від 4,5:1 до 2/1, більш переважно становить від 4:11 до 3:1 і ще більш переважно становить приблизно 3,5:1.
14. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 9-13, яка відрізняється тим, що речовина, що сприяє ковзанню, вибрана з діоксиду кремнію, оксиду магнію, силікату магнію, трисилікату магнію, тальку та їх сумішей; переважно речовина, що сприяє ковзанню, являє собою діоксид кремнію.
15. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 9-14, яка відрізняється тим, що кількість речовини, що сприяє ковзанню, становить від 0,1 до 10 ваг. 96, переважно становить від О,5 до 5 ваг. 9о, у перерахунку на загальну вагу композиції у вигляді гранулята.
16. Композиція у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 9-15, яка відрізняється тим, що композиція містить змащувальну речовину, яка переважно вибрана зі стеарату кальцію, моностеарату гліцерину, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рицинової олії, стеарату магнію, пальмітинової кислоти, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, стеарату цинку та їх сумішей і більш переважно являє собою стеарат магнію.
17. Фармацевтична лікарська форма, вибрана з таблетки та капсули, де ядро таблетки або наповнювальний матеріал капсули складається з композиції у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 1-16.
18. Фармацевтична лікарська форма за п. 17, яка відрізняється тим, що кожна таблетка або кожна капсула містить від З до 30 мг дапаглірлозину, переважно кожна таблетка або кожна капсула містить приблизно 5 мг або приблизно 10 мг.
19. Фармацевтична лікарська форма, вибрана з таблетки та капсули, де ядро таблетки або наповнювальний матеріал капсули складається з композиції у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 1-16 та гранулята на основі метформіну.
20. Фармацевтична лікарська форма за п. 19, яка відрізняється тим, що гранулят на основі метформіну складається з гідрохлориду метформіну, наповнювача, вибраного "з мікрокристалічної целюлози та маніту, зв'язувальної речовини та, необов'язково, змащувальної речовини.
21. Фармацевтична лікарська форма за п. 19 або 20, яка відрізняється тим, що кожна таблетка або кожна капсула містить від 1,5 до 20 мг дапагліфлозину, переважно приблизно 2,5 мг або приблизно 5 мг, або приблизно 10 мг, та від 400 до 1200 мг гідрохлориду метформіну, переважно приблизно 500 мг або приблизно 850 мг, або приблизно 1000 мг.
22. Фармацевтична лікарська форма за будь-яким із пп. 19-21, яка відрізняється тим, що вона являє собою таблетку, переважно таблетку, вкриту плівковою оболонкою.
23. Спосіб одержання композиції у вигляді гранулята за будь-яким із пп. 1-16, який відрізняється тим, що він включає наступні етапи: і) змішування дапагліфлозину, 50-100 95 наповнювача та 30-70 95 речовини, що сприяє ковзанню, і сухе гранулювання цієї суміші; та і) змішування гранул, одержаних на етапі ії), із рештою наповнювача, якщо він є, із рештою речовини, що сприяє ковзанню, та зі змащувальною речовиною, у разі її наявності.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20460013 | 2020-02-21 | ||
| PCT/EP2021/053880 WO2021165316A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-02-17 | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128665C2 true UA128665C2 (uk) | 2024-09-18 |
Family
ID=69953957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202203132A UA128665C2 (uk) | 2020-02-21 | 2021-02-17 | Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4106732A1 (uk) |
| UA (1) | UA128665C2 (uk) |
| WO (1) | WO2021165316A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4114365A1 (en) * | 2020-03-05 | 2023-01-11 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor |
| TR202019589A2 (tr) * | 2020-12-03 | 2022-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonu |
| TR202019592A2 (tr) * | 2020-12-03 | 2022-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları |
| CN113648304A (zh) * | 2021-09-06 | 2021-11-16 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种含达格列净的药物组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| BR0317929A (pt) | 2003-01-03 | 2006-04-11 | Bristol Myers Squibb Co | métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila |
| US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| WO2009143010A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating hyponatremia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same |
| WO2010045656A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
| EP3315124B1 (en) * | 2009-11-13 | 2021-01-06 | Astrazeneca AB | Bilayer tablet formulations |
| US9480755B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-11-01 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin |
| CA2918570A1 (en) | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Sandoz Ag | Formulations containing amorphous dapagliflozin |
| EP3110402A1 (en) | 2014-02-28 | 2017-01-04 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Dapagliflozin compositions |
| WO2016161995A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Zentiva, K.S. | Solid forms of amorphous dapagliflozin |
| WO2017221211A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Biocon Limited | Process for the preparation of dapagliflozin and its solvate thereof |
| WO2018167589A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Inventia Healthcare Private Limited | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin |
-
2021
- 2021-02-17 UA UAA202203132A patent/UA128665C2/uk unknown
- 2021-02-17 WO PCT/EP2021/053880 patent/WO2021165316A1/en not_active Ceased
- 2021-02-17 EP EP21705529.2A patent/EP4106732A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4106732A1 (en) | 2022-12-28 |
| CA3169665A1 (en) | 2021-08-26 |
| WO2021165316A1 (en) | 2021-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2740146C (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| UA128665C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин | |
| CN103037852B (zh) | 苯达莫司汀的口服剂型及其治疗用途 | |
| AU2010352575A1 (en) | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate | |
| US20150283248A1 (en) | Pharmaceutical compositions of Linagliptin and process for preparation thereof | |
| AU2014295098B2 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
| RU2694056C2 (ru) | Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления | |
| CA2505130C (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2009027786A2 (en) | Matrix dosage forms of varenicline | |
| WO2017093890A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| CA3169665C (en) | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| JP6854384B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2764740C (en) | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen | |
| EA049514B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая дапаглифлозин | |
| EP2554164B1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| WO2019018158A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| EP3335701A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin | |
| AU2015264861B2 (en) | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen | |
| HK40081638A (en) | Formulation for oral administration of ivermectin and uses thereof | |
| AU2014200704A1 (en) | Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen | |
| MX2009000358A (es) | Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de fabricacion de ella. |