UA128696C2 - Агент для профілактики або лікування cпінальної м'язової атрофії - Google Patents

Агент для профілактики або лікування cпінальної м'язової атрофії Download PDF

Info

Publication number
UA128696C2
UA128696C2 UAA202100217A UAA202100217A UA128696C2 UA 128696 C2 UA128696 C2 UA 128696C2 UA A202100217 A UAA202100217 A UA A202100217A UA A202100217 A UAA202100217 A UA A202100217A UA 128696 C2 UA128696 C2 UA 128696C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
general formula
mixture
compound
compound represented
stirred
Prior art date
Application number
UAA202100217A
Other languages
English (en)
Inventor
Кодзі Фудзі
Кодзи Фудзи
Такесі Ямасакі
Такеси ЯМАСАКИ
Сюня Сузукі
Сюня Сузуки
Кодзі Оно
Кодзи Оно
Хірокі Такахагі
Хироки Такахаги
Original Assignee
Реборна Біосайнсіс, Інк.
Реборна Биосайнсис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Реборна Біосайнсіс, Інк., Реборна Биосайнсис, Инк. filed Critical Реборна Біосайнсіс, Інк.
Publication of UA128696C2 publication Critical patent/UA128696C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C8/00—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools
    • A61C8/0093—Features of implants not otherwise provided for
    • A61C8/0096—Implants for use in orthodontic treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполуки, представленої формулою (I): , (I) де: W3 являє собою C-R2, W1 являє собою C-R3, W2 являє собою C-Rc і R1 являє собою атом гідрогену; R2 являє собою піразоло[1,5-a]піразиніл, необов'язково заміщений однією-трьома групами R4; R3 являє собою аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, октагідро-1Н-піроло[1,2-a]піразинілу, октагідро-2Н-піридо[1,2-a]піразинілу, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений однією-трьома групами R5, при цьому аліфатичний гетероцикл необов'язково містить від однієї до трьох карбонільних груп, при цьому кожна з карбонільних груп має атом карбону в кільці аліфатичного гетероциклу; R4 являє собою C1-С6-алкіл; R5 вибраний з групи, яка складається з C1-6-алкільної або C3-10-циклоалкільної групи, необов’язково заміщеної однією-п’ятьма C1-6-алкоксигрупами; Q1 являє собою C-Ra; Q2 являє собою C-Rb; Ra вибраний з групи, яка складається з атома гідрогену та галогену, Rb вибраний з групи, яка складається з атома гідрогену, галогену, C1-8-алкілу і C1-8-алкокси; і Rc вибраний з групи, яка складається з атома гідрогену, галогену, C1-8-алкілу і C1-8-алкокси, а також її застосування для профілактики або лікування cпінальної м'язової атрофії.

Description

(56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою
ШИ МУ. еїг а. МО-66 іпаисез таїїдпапі діота сеї С2/М рпазе атевзі апа тйоїіс сагазігорпе (пгоцой гедиіайоп ої сусіїп В1/Сакі сотріех / М/еі-Тіпуд Пи, Спіпд Спеп, ІСпеп и, 5пепд-Спи Кио, Кио-Нзішпо Геє, Таі-Сіп Спеп, Та-впи опо, Жі-МПапод Ги, Ро-Уи Сеап, Мапп-уеп Ноиг //
МешгорНаптасоїоду. - 2014. - Мої. 86. - Р. 219-227
КНАОКА, 0. В. єї а. Бирзійшщеа 2-агу Ідціпагоїїпопев:
Оезідп, зупіпевів, апа емаІцаціоп ої суїоїохісйцу апа іппірйіоп ої ороізотегавзез / // Епигореап Уоитпаї ої
Меадісіпа! Спетівігу. - 2015. - Мої. 103. - Р. 69-79
УКО 2017/015562 А1, 26.01.2017
РІМАРВО Е. єї а. Оізсомегу ої а Моме! Сіавзв ої Зигмімаї
Моїог Мешгоп 2 Зріїсіпу Модійегв ог Те Тгеаїтепі ої
Зріпа! Мизсціаг Акгорпу. У Мей Спет. 04.05.2017. - Мої. 60. - Мо. 10. Р. 4444-4457
Мапа 5. еї аі. Меснапівіїс віцаїев ої а зтаїІ-тоіесціе тоаціаг ої 5ММ2 зріїсіпуд. Ргос Май! Асад 5сі ОО 5 А. 15.05.2018. - Мої. 115. -Мо.20. - Р. Е4604-Е4612
УКО 2018/140514 А1, 02.08.2018
УР 2015511224 А,16.04.2015
УР 2015508075 А, 16.03.2015
УКО 2017/080967 А1,18.05.2017
ВАТМІ Н. вії а. Зресіїїс Сотесійоп ої АКетаїйме Зигмімаї
Моїог Мешгоп 2 Зріїсіпд Бу Зтаї! Моіесшев: бізсомегу ої а
Роїепіда! Моме! Меадісіпе То Тгеаї Зріпа! Мизсшаг Акорпу.
Мед Спет. 14.07.2016. Мої. 59. Мо. 13. Р. 6086-6100 (54) АГЕНТ ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ АБО ЛІКУВАННЯ СПІНАЛЬНОЇ М'ЯЗОВОЇ АТРОФІЇ (57) Реферат:
Винахід стосується сполуки, представленої формулою (1): 2 о М - тілу
М. 1
М и М - - о в! о ,() де:
М/З являє собою С-В2, М/! являє собою С-ВЗ, М/2г являє собою С-Ве ії Б являє собою атом гідрогену;
В? являє собою піразоло!|1,5-а|піразиніл, необов'язково заміщений однією-трьома групами В";
ВАЗ являє собою аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, октагідро-1Н-піроло|1,2-а|піразинілу, октагідро-2Н-піридої/1,2- а|Іпіразинілу, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений однією-трьома групами
В», при цьому аліфатичний гетероцикл необов'язково містить від однієї до трьох карбонільних груп, при цьому кожна з карбонільних груп має атом карбону в кільці аліфатичного гетероциклу;
В'являє собою Сі-Св-алкіл;
А? вибраний з групи, яка складається з С/і-в-алкільної або Сз-ло-циклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-п'ятьма С:-в-алкоксигрупами;
О! являє собою С-На; 0-2 являє собою С-В2;
Вг вибраний з групи, яка складається з атома гідрогену та галогену,
В? вибраний з групи, яка складається з атома гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу і Сі-в-алкокси; і
В: вибраний з групи, яка складається з атома гідрогену, галогену, Сзі-в-алкілу і Сі-в-алкокси, а також її застосування для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії.
Галузь техніки
Винахід стосується агентів для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії.
Попередній рівень техніки
Спінальна м'язова атрофія (СМА) -- це нервово-м'язова атрофія, викликана дегенерацією клітин передніх рогів спинного мозку. Це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, причинний ген якого знаходиться в 5-й хромосомі.
Відомо, що причинним геном СМА є ген виживання рухових нейронів 1 (5ММІ), розташований на хромосомі 5д13а. СМА розвивається у людей, гомозиготних за мутаціями, які інактивують цей ген, як-от нульові мутації або делеційні мутації.
Хромосома 5д13а також містить ген 5ММ2, який являє собою інвертовану дуплікацію гена
ЗММІ1 з мутацією заміни С-на-Т в положенні нуклеотиду б в екзоні 7. Хоча ця мутація являє собою нуклеотидну заміну, до якої не залучена заміна будь-якої амінокислоти, вона дозволяє полегшити виникнення події альтернативного сплайсингу, виключаючи екзон 7. У результаті приблизно 9095 білка, який продукується геном 5ММ2, є менш функціональним, тоді як приблизно 1095 -- це білок з нормальною функцією, аналогічний білку, який продукується геном
ЗММ1. Таким чином, втрата функції гену 5ММ1 викликає значне зменшення кількості білка з нормальною функцією, навіть у присутності гена ЗММ2, що призводить до виникнення СМА.
У пацієнтів із СМА спостерігається різне число копій гену ЗХММ2; відомо, що у людей з більш високим числом копій симптоми легші. Таким чином, вважається, що збільшення кількості білка з нормальною функцією може призвести до лікування СМА.
Нещодавно були розроблені антисенсові сполуки, які регулюють сплайсинг мРНК ЗМІМ2 (див., наприклад, ММО2010/148249). Антисенсові сполуки регулюють сплайсинг 5ММ2 так, щоб він здійснювався нормальним чином, тим самим збільшуючи кількість білка з нормальною функцією, щоб полегшити симптоми СМА.
Література, яка стосується існуючого рівня техніки
Патентна література
Патентна література 1: Публікація нерозглянутої патентної заявки Мо М/О2010/148249.
Сутність винаходу
Проблема, яка має бути вирішена цим винаходом
Метою цього винаходу є надання агентів для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії.
Засоби для вирішення проблеми
Одним аспектом цього винаходу є сполука або її сіль, причому сполука представлена формулою (1):
ЇХімічна формула 1)
Зв
Ма Є з М. ше де: кожен із М/", М/2 і МІЗ незалежно вибраний з групи, що складається з С-Н2, С-В8З, С-Ве ії С-НУ, і визначається одним із таких пунктів від (і) до (ім): () коли М/З являє собою С-В2, тоді М/! являє собою С-ВЗ, М/г являє собою С-Кг або М, ї В! являє собою атом гідрогену; (ї) коли М/З являє собою С-ВЗ, тоді МУ" являє собою С-Н-, МУ2 являє собою С-НгабоМ,ї В! являє собою атом гідрогену, Сз-в алкіл або С:-в алкокси; (її) коли М/! являє собою С-Н-г, тоді МУ? являє собою С-Не або М, МУЗ являє собою С-НУ, і Е! являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником; і (м) коли МУ2г являє собою С-Н2, М/! являє собою С-Не, М/З являє собою С-Н і В! являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником;
Аг являє собою 6- або більше-членне ароматичне кільце, необов'язково заміщене неароматичним замісником;
ВЗ являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником;
ОС! вибраний з С-В2 і М;
ОО: вибраний з С-ЕРіМ; кожен із Ка, НЄ, Ве і КО незалежно вибраний з групи, що складається з атома гідрогену, галогену, Сз-в алкілу, С:і-в алкокси і ціаногрупи.
У формулі (І) Б? може являти собою 8-10-членну нітрогеновмісну ароматичну гетероциклічну групу, яка містить два або більше гетероатомів, причому 8-10-членна нітрогеновмісна ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена неароматичним замісником; і БЕЗ може являти собою 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу, яка містить один або більше атомів нітрогену, причому 3-14-членна неароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена неароматичним замісником. Крім того, К2 може являти собою ароматичний гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з індазолілу, бензимідазолілу, піроло|1,2-а|піразинілу, піроло|1,2-б|піридазинілу, піроло|1,2-с|Іпіримідинілу, піроло|1,2-
БІпіримідинілу, імідазо|1,2-а|піридинілу, піразоло|1,5-а|Іпіридинілу, імідазо|/1,5-а|піридинілу, піроло|З,2-б|піридинілу, піроло|З,2-с|Іпіридинілу, піроло|2,3-с|Іпіридинілу, піроло|2,3-б|піридинілу, 1,3-бензоксазолілу, 1,2-бензизоксазолілу, 2,1-бензизоксазолілу, фуро!їЗ,2-В|піридинілу, фуро!|3,2-с|Іпіридинілу, фуро|2,3-с|Іпіридинілу, фурої(2,3-б|піридинілу, піразоло|З3,4-б|піридинілу, 1Н-піразоло!Ї3,4-Б|піридинілу, піразоло!|З3,4-с|Іпіридинілу, 1Н-піразоло!їЗ3,4-с|Іпіридинілу, піразоло|4,3-с|Іпіридинілу, піразоло|4,3-б|Іпіридинілу, піразоло|1,5-а|Іпіразинілу, піразолої|1,5- а|Іпіримідинілу, піразоло|1,5-с|Іпіримідинілу, піразоло|!1,5-б|піридазинілу, імідазо|4,5-б|піридинілу, імідазо|4,5-с|Іпіридинілу, імідазо|1,2-а|Іпіримідинілу, імідазо|1,2-а|піразинілу, імідазо|1,2- с|піримідинілу, імідазо|1,2-б|Іпіридазинілу, імідазо|1,5-а|піримідинілу, імідазо|1,5-а|піразинілу, імідазо(1,5-с|Іпіримідинілу, імідазо(1,5-б|Іпіридазинілу, піроло|З,2-с|Іпіридазинілу, піролої|З,2- д4|піримідинілу, піроло/2,3-Б|Іпіразинілу, піроло|2,3-4|Іпіридазинілу, піроло|2,3-4|піримідинілу, піроло|2,3-с|піридазинілу, оксазолоїЇ5,4-б|Іпіридинілу, оксазолої|5,4-с|Іпіридинілу, оксазолої4,5- с|Іпіридинілу, оксазолої|4,5-В|Іпіридинілу, (|(1,2,4|триазоло|1,5-а|Іпіридинілу, (1,2,4|триазолої|4,3- а|піридинілу, пуринілу, піразолої!3,4-4|Іпіримідилу, піразолої|4,3-4|піримідилу, ізоксазолої|5,4- д9|піримідинілу, ізоксазоло|4,5-4|Іпіримідинілу, оксазоло|4,5-а|Іпіримідинілу і оксазолої5,4- а|Іпіримідинілу, причому ароматичний гетероцикл необов'язково заміщений однією - трьома групами Б"; ВЗ може являти собою аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, азепанілу, 1,4-діазепанілу, 1,4-оксазепанілу, октагідропіролоїЇЗ,4-б|піролілу, октагідропіроло!|З,4-с|піролілу, октагідропіроло|З,2-б|піролілу, октагідро-1Н-піроло|З,2-б|Іпіридинілу, октагідро-5Н-піролої|3,2- с|піридинілу, октагідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридинілу, октагідро-6Н-піроло|3,4-б|піридинілу, октагідро-1 Н-піроло!|З3,4-с|Іпіридинілу, октагідро-1 Н-циклопентапіразину, октагідро-1 Н-піроло|1,2- а|піразинілу, декагідро-2,6-нафтиридинілу, декагідро-2,7-нафтиридинілу, декагідро-1,6- нафтиридинілу, декагідро-1,7-нафтиридинілу, декагідро-хіноксалінілу, октагідро-2Н-піридої/1,2- а|піразинілу, З3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексилу, 1-азабіцикло|2.2.1|)гептилу, 2-азабіцикло|2.2.1|гептилу, 7-азабіцикло|2.2.1|гептилу, 1-азабіцикло|2.2.2)октилу, 2-азабіцикло|2.2.2|октилу, 1- азабіциклоїЇ3.2.1|октилу, 2-азабіцикло!|3.2.1|октилу, З-азабіцикло/3.2.1|октилу, 6- азабіциклоїЇ3.2.1|октилу, 8-азабіцикло!/3.2.Т|октилу, 1-азабіцикло!/3.2.2Інонілу, 2- азабіцикло/3.2.2|нонілу, З-азабіцикло|3.2.2Інонілу, б-азабіцикло!/3.2.2Інонілу, 1- азабіциклоїЇ3.3.1|нонілу, 2-азабіцикло/|3.3.1|нонілу, З-азабіцикло/3.3.1|Інонілу, 9- азабіциклоЇ3.3.1|нонілу, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептилу, 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октилу, --2,5- діазабіцикло|2.2.2|октилу, 1,4-діазабіциклоЇ3.2.1|октилу, 2,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октилу, 3,6- діазабіцикло/3.2.1|октилу, 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октилу, 1,4-діазабіциклоЇ3.2.2|нонілу, 1,5- діазабіцикло/3.2.2|нонілу, 2,6-діазабіцикло|3.2.2|нонілу, 3,6-діазабіцикло|3.2.2|нонілу, 6,8- діазабіцикло/3.2.2|нонілу, 1-азаспіро|3.З|гептилу, 2-азаспіроЇ3.З|гептилу, 1-азаспіро|3.4|октилу, 2-азаспіро|3.4|октилу, 5-азаспіроІЇЗ.4|октилу, б-азаспіроЇ3.4|октилу, 1-азаспіро|4.4|нонілу, 2- азаспіро|4.4|нонілу, 1-азаспіро|4.5|деканілу, 2-азаспіро|4.5|деканілу, б-азаспіро|4.5|деканілу, 7- азаспіро|4.5|деканілу, 8-азаспіро|4.5|деканілу, 1,6-діазаспіро|3.З|гептилу, 2,6- діазаспіро|3.З|гептилу, 1,7-діазаспіро|4.4|нонілу, 2,7-діазаспіро|4.4|нонілу, 1,6- діазаспіро|З.5|нонілу, 1,7-діазаспіро|З.5|нонілу, 2,5-діазаспіроЇЗ.5|нонілу, 2,6- діазаспіро|З.5|нонілу, 2,7-діазаспіро|З.5|нонілу, 5,8-діазаспіро|З3.5|нонілу, 1,7- діазаспіро|4.5|децилу, 1,8-діазаспіро|4.5|децилу, 2,6-діазаспіро|4.5|децилу, 2,1- діазаспіро|4.5|децилу, 2,8-діазаспіро(4.5|децилу і 6,9-діазаспіро|4.5|децилу, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений однією - трьома групами ЕЕ: і необов'язково містить від одного до трьох подвійних зв'язків, при цьому аліфатичний гетероцикл необов'язково містить від однієї до трьох карбонільних груп, при цьому кожна з карбонільних груп має атом карбону в кільці аліфатичного гетероцикла; Р і Ех можуть бути вибрані з групи, яка складається з: 60 (І) галогену;
(ІЇ) ціаногрупи; (ІП) нітрогрупи; (ІМ) гідроксигрупи, необов'язково заміщеної С:-є алкильною або Сі-1о циклоалкільною групою, необов'язково заміщеної одним -- п'ятьма замісниками, вибраними з групи, що складається з: (а) галогену; (Б) ціаногрупи; (с) нітрогрупи; (а) Сі-є алкоксигрупи; (е) Сі-є алкіламіногрупи; і (У) Сі-в алкіл(С:.-вє алкіл)аміногрупи; (М) аміногрупи, необов'язково заміщеної Сі-є алкільною або Сі-о циклоалкільною групою, необов'язково заміщеної одним -- п'ятьма замісниками, вибраними з групи, що складається з: (а) галогену; (Б) ціаногрупи; (с) нітрогрупи; (а) Сі-є алкоксигрупи; (е) Сі-є алкіламіногрупи; і ()) Сі-в алкіл(С:-є алкіл)аміногрупи; і (МІ) Сч-в алкільної або Сі-0о циклоалкільної групи, необов'язково заміщеної одним - п'ятьма замісниками, вибраними з групи, що складається з: (а) галогену; (Б) ціаногрупи; (с) нітрогрупи; (а) Сі-є алкоксигрупи; (е) Сі-є алкіламіногрупи; і (У) Сі-в алкіл(С:.-вє алкіл)аміногрупи.
Сполука, представлена формулою (І), може являти собою 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он.
Іншим аспектом цього винаходу є лікарський засіб, що включає в якості активного інгредієнта будь-яку одну з описаних вище сполук або її сіль. Цей лікарський засіб може бути регулятором сплайсингу, може бути підсилювачем експресії, який підсилює експресію нормальної мРНК 5ММ та/або нормального білка 5ММ, або може бути агентом для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії.
Ще одним аспектом цього винаходу є регулятор сплайсингу, підсилювач експресії, який підсилює експресію нормальної МРНК 5ММ та/або нормального білка 5ММ, або агент для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії, який включає в якості активного інгредієнта будь-яку одну з описаних вище сполук або її сіль.
Ще одним аспектом цього винаходу є спосіб профілактичного або терапевтичного лікування спінальної м'язової атрофії, причому зазначений спосіб включає: введення ефективної кількості будь-якої однієї з описаних вище сполук або її солі ссавцю (за винятком людини), який має спінальну м'язову атрофію.
Ще одним іншим аспектом цього винаходу є будь-яка одна зі сполук, описаних вище, або її сіль для застосування в профілактичному або терапевтичному лікуванні спінальної м'язової атрофії.
Ще одним іншим аспектом цього винаходу є застосування будь-якої однієї зі сполук, описаних вище, або її солі для виробництва агента для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії.
Ще одним іншим аспектом цього винаходу є спосіб перевірки того, чи підсилює сполука або її сіль, де сполука представлена формулою (1):
ЇХімічна формула 1) мг М дра шт. і щу ча з М. пи о () де: кожен із М/", М/2 і МІЗ незалежно вибраний з групи, що складається з С-Н2, С-В8З, С-Ве ії С-НУ, і визначається одним із таких пунктів від (і) до (ім):
() коли МУЗ являє собою С-Н2, тоді М/ являє собою С-ВЗ, Му/2г являє собою С-Нг або М, і Е! являє собою атом гідрогену; (ї) коли М/З являє собою С-ВЗ, тоді МУ" являє собою С-Н-, МУ2 являє собою С-НгабоМ,ї В! являє собою атом гідрогену, Сз-в алкіл або С:-в алкокси; (її) коли МУ! являє собою С-Нг, тоді М/г являє собою С-Н або М, М/З являє собою С-НУ, і В! являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником; і (ім) коли М/2 являє собою С-В2, М/! являє собою С-Ве, МУЗ являє собою С-НУ і Е! являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником;
В? являє собою 6б- або більше-членне ароматичне кільце, необов'язково заміщене неароматичним замісником;
ВАЗ являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником;
ОС! вибраний з С-В2 і М;
О2 вибраний з С-РСї М; і кожен із Ка, ВР, Ве ії Б! незалежно вибраний з групи, що складається з атома гідрогену, галогену, Сі-в алкілу, Сі-з алкокси і ціаногрупи, експресію нормальної мРНК 5ММ та/або нормального білка 5ММ. Цей метод може включати в себе такі етапи: приведення клітини в контакт зі сполукою або її сіллю, де клітина містить ген 5ММ з тиміном в положенні нуклеотиду 6 в екзоні 7; і перевірка того, чи підвищує сполука або її сіль рівень експресії МРНК 5ММ, що включає екзон 7, або білка 5ММ, що включає амінокислотну послідовність, яка кодується екзоном 7, в клітині. Експресію можна перевіряти за допомогою ПЛР або вестерн-блоту.
Перехресне посилання на відповідну літературу::-
Ця заявка витребовує пріоритет за попередньою заявкою Японії Мо 2018-122551, поданою 27 червня 2008 р., основна заявка включена в цей опис за допомогою посилання.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 представлені нуклеотидні послідовності стандартів олігонуклеотидів ДНК, які використовуються в робочому прикладі цього винаходу.
На Фіг.2 представлені нуклеотидні послідовності праймерів і зондів для ПЛР, які використовуються в робочому прикладі цього винаходу. (А) праймери і зонд для ПЛР, які використовуються для виявлення повнорозмірного (Е)-5ММ, який послідовно містить екзони 7 і 8 ММ; ії (В) праймери і зонд для ПЛР, які використовуються для виявлення ЮОейа7 5ММ з відсутнім екзоном 7.
На Фіг. З представлена схема, що демонструє принцип системи кКПЛР, яка специфічно визначає кДНК для РІ-5ММ з екзоном 7 і для Юека7 без екзона 7 в робочому прикладі цього винаходу. (А) структура гена 5ММ2 в геномі; (В) механізм виявлення кКДНК РІ -5ММ; (С) калібрувальна крива, побудована з використанням стандарту олігонуклеотидів ДНК РІ -5ММ; (0) механізм виявлення кКДНК Юейа7 і (Е) каліорувальна крива, побудована з використанням стандарту олігонуклеотидів ДНК ОекКа?7.
На Фіг.4 показана калібрувальна крива, побудована з використанням стандарту олігонуклеотидів ДНК САРОН в робочому прикладі цього винаходу.
На Фіг. 5-1 представлена дозозалежна зміна кількості мРНК РІГ-5ММ і мРНК Оепйа?7 і збільшення білка 5ММ для ілюстративних сполук у робочому прикладі цього винаходу. На осі у представлені відсоткові показники рівнів експресії МРНК ЕГ-5ММ і мРНК Оецйа?7, стандартизовані відносно САРОН, або рівні експресії білка 5ММ, стандартизовані відносно САРОН, в порівнянні з їх відповідними контролями (з додаванням ДМСО), які прийняті за 10095, а на осіх представлені концентрації сполук;
Фіг. 5-2 є продовженням фіг. 5-1.
Фіг. 5-3 є продовженням Фіг. 5-2.
Фіг. 5-4 є продовженням фіг. 5-3.
Форма здійснення винаходу
Цілі, характеристики, переваги та ідеї цього винаходу очевидні для фахівця в цій області з опису, наведеного в цій специфікації, й фахівець в цій області може легко відтворити цей винахід з опису, наведеного в цій специфікації. Варіанти здійснення цього винаходу, їх конкретні приклади, тощо, які описані нижче, вказують на переважні варіанти здійснення цього винаходу і описані для ілюстрації або пояснення. Цей винахід не обмежується ними. Для фахівця в цій області очевидно, що на основі опису, наведеного в цій специфікації, можуть бути зроблені різні зміни і модифікації суті або обсягу винаходу, розкритого в цій специфікації. 60 ІСполука)
Сполука за варіантом здійснення цього винаходу являє собою сполуку, представлену формулою (І), або її сіль:
ЇХімічна формула 1)
А ях с у г Моди де: кожен із М/", М/2 і МІЗ незалежно вибраний з групи, що складається з С-Н2, С-В8З, С-Ве ії С-НУ, і визначається одним із таких пунктів від (і) до (ім): 10 () коли М/З являє собою С-В2, тоді М/! являє собою С-ВЗ, М/г являє собою С-Кг або М, ї В! являє собою атом гідрогену; (ї) коли М/З являє собою С-ВЗ, тоді М// являє собою С-Н2, Му2 являє собою С-НКгабоМ,ї ЕЕ! являє собою атом гідрогену, Сз-в алкіл або С:-в алкокси; (її) коли М/! являє собою С-Н-г, тоді МУ? являє собою С-Не або М, МУЗ являє собою С-НУ, і Е! 15 являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником; і (м) коли М/2 являє собою С-В2, М/! являє собою С-Ве, МУЗ являє собою С-НУ і Е! являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником; 20 В? являє собою 6б- або більше-членне ароматичне кільце, необов'язково заміщене неароматичним замісником;
ВЗ являє собою аліфатичний гетероцикл, що містить один або більше атомів нітрогену, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений неароматичним замісником;
ОС! вибраний з С-НВ2 і М; 25 ОО: вибраний з С-ЕРіМ; кожен із Ка, НЄ, Ве і КО незалежно вибраний з групи, що складається з атома гідрогену, галогену, Сз-в алкілу, С:і-в алкокси і ціаногрупи.
У формулі (І) Б? може являти собою 8-10-членну нітрогеновмісну ароматичну гетероциклічну групу, яка містить два або більше гетероатомів, причому 8-10-членна 30 нітрогеновмісна ароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена неароматичним замісником; і БЕЗ може являти собою 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу, яка містить один або більше атомів нітрогену, причому 3-14-членна неароматична гетероциклічна група необов'язково заміщена неароматичним замісником. Крім того, Б? може являти собою ароматичний гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з індазолілу, бензимідазолілу, 35 піроло|1,2-а|піразинілу, піроло|1,2-б|піридазинілу, піроло|1,2-с|Іпіримідинілу, піроло|1,2-
БІпіримідинілу, імідазо|1,2-а|піридинілу, піразоло|1,5-а|Іпіридинілу, імідазо|/1,5-а|піридинілу, піроло|З3,2-б|Іпіридинілу, піроло|З,2-с|Іпіридинілу, піроло|2,3-с|піридинілу, піроло|(2,3-Б|піридинілу, 1,3-бензоксазолілу, 1,2-бензизоксазолілу, 2,1-бензизоксазолілу, фуро!їЗ,2-В|піридинілу, фуро!|З,2-с|піридинілу, фуро|2,3-с|Іпіридинілу, фуро|2,3-В|піридинілу, піразоло!З3,4-б|Іпіридинілу, 40 1Н-піразоло!|3,4-б|піридинілу, піразоло!|З,4-с|Іпіридинілу, 1Н-піразоло!|З,4-с|піридинілу, піразоло|4,3-с|Іпіридинілу, піразоло|4,3-б|Іпіридинілу, піразоло|1,5-а|Іпіразинілу, піразолої|1,5- а|Іпіримідинілу, піразоло|1,5-с|Іпіримідинілу, піразоло|!1,5-б|піридазинілу, імідазо|4,5-б|піридинілу, імідазо|4,5-с|Іпіридинілу, імідазо|1,2-а|Іпіримідинілу, імідазо|1,2-а|піразинілу, імідазо|1,2- с|Іпіримідинілу, імідазо|1,2-б|Іпіридазинілу, імідазо|(1,5-а|піримідинілу, імідазо|1,5-а|піразинілу, 45 імідазо|1,5-с|Іпіримідинілу, імідазо|1,5-б|Іпіридазинілу, піроло|З3,2-с|Іпіридазинілу, піролоїЇЗ,2-
Ф|Іпіримідинілу, піроло|2,3-б|піразинілу, піроло|2,3-4|Іпіридазинілу, піроло|2,3-4|піримідинілу, піроло|2,3-с|піридазинілу, оксазолоїЇ5,4-б|Іпіридинілу, оксазолої|5,4-с|Іпіридинілу, оксазолої4,5- с|Іпіридинілу, оксазолої|4,5-В|Іпіридинілу, (|(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|Іпіридинілу, (1,2,Агриазолої|4,3- а|Іпіридинілу, пуринілу, піразоло!3,4-4|піримідилу, піразолої|4,3-4|Іпіримідилу, ізоксазолої|5,4- 50 а|Іпіримідинілу, ізоксазоло|4,5-4|Іпіримідинілу, оксазолої|4,5-4|піримідинілу їі оксазоло|5,4- а|Іпіримідинілу, причому ароматичний гетероцикл необов'язково заміщений однією - трьома групами Б"; ВЗ може являти собою аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, азепанілу, 1,4-діазепанілу, 1,4-оксазепанілу, октагідропіроло!|З,4-Б|піролілу, октагідропіроло!|З,4-с|піролілу, 55 октагідропіроло|З,2-б|піролілу, октагідро-1Н-піроло|З,2-б|Іпіридинілу, октагідро-5Н-піролої|3,2- с|піридинілу, октагідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридинілу, октагідро-6Н-піроло|3,4-б|піридинілу,
октагідро-1 Н-піроло|З,4-с|Іпіридинілу, октагідро-1 Н-циклопентапіразину, октагідро-1 Н-піроло|1,2- а|піразинілу, декагідро-2,6-нафтиридинілу, декагідро-2,7-нафтиридинілу, декагідро-1,6- нафтиридинілу, декагідро-1,7-нафтиридинілу, декагідро-хіноксалінілу, октагідро-2Н-піридої/1,2- а|піразинілу, З3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексилу, 1-азабіцикло|2.2.1|)гептилу, 2-азабіцикло|2.2.1|гептилу, 7-азабіцикло|2.2.1|)гептилу, 1-азабіцикло|2.2.2|октилу, 2-азабіцикло|2.2.2|октилу, 1- азабіциклоїЇ3.2.1|октилу, 2-азабіцикло!|3.2.1|октилу, З-азабіцикло/3.2.1|октилу, 6- азабіциклоїЇ3.2.1|октилу, 8-азабіцикло!/3.2.Т|октилу, 1-азабіцикло!/3.2.2Інонілу, 2- азабіциклоїЇ3.2.2Інонілу, З-азабіцикло!/3.2.2Інонілу, б-азабіцикло!/3.2.2Інонілу, 1- азабіциклоїЇ3.3.1|нонілу, 2-азабіцикло/|3.3.1|нонілу, З-азабіцикло/3.3.1|Інонілу, 9- азабіцикло|3.3.1|нонілу, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептилу, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октилу, 2,5- діазабіцикло|2.2.2|октилу, 1,4-діазабіциклоЇ3.2.1|октилу, 2,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октилу, 3,6- діазабіцикло/3.2.1|октилу, 3,8-діазабіцикло|3.2.1|октилу, 1,4-діазабіциклоЇ3.2.2|Інонілу, 1,5- діазабіцикло/3.2.2|нонілу, 2,6-діазабіциклоЇ3.2.2|Інонілу, 3,б-діазабіциклоЇ3.2.2|Інонілу, 6,8- діазабіцикло/3.2.2|нонілу, 1-азаспіро|3.З|гептилу, 2-азаспіроЇ3.З|гептилу, 1-азаспіро|3.4|октилу, 2-азаспіро|3.4|октилу, 5-азаспіро|З3.4|октилу, б-азаспіро|З.4|октилу, 1-азаспіро|4.4|нонілу, 2- азаспіро|4.4|нонілу, 1-азаспіро|4.5|деканілу, 2-азаспіро|4.5|деканілу, б-азаспіро|4.5|деканілу, 7- азаспіро|4.5|деканілу, 8-азаспіро|4.5|деканілу, 1,6-діазаспіро|3.З|гептилу, 2,6- діазаспіро|З3.З|гептилу, 1,7-діазаспіро|4 .А|нонілу, 2,7-діазаспіро|4.4|нонілу, 1,6- діазаспіро|З.5|нонілу, 1,7-діазаспіро|З.5|нонілу, 2,5-діазаспіроЇЗ.5|нонілу, 2,6- діазаспіро|3.5|нонілу, 2,7-діазаспіро|3.5|нонілу, 5,8-діазаспіро|З3.5|нонілу, 1,7- діазаспіро|4.5|децилу, 1,8-діазаспіро|4.5|децилу, 2,6-діазаспіро|4.5|децилу, 2,1- діазаспіро|4.5|децилу, 2,8-діазаспіро(4.5|децилу і 6,9-діазаспіро|4.5|децилу, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений однією - трьома групами ЕЕ: і необов'язково містить від одного до трьох подвійних зв'язків, при цьому аліфатичний гетероцикл необов'язково містить від однієї до трьох карбонільних груп, при цьому кожна з карбонільних груп має атом карбону в кільці аліфатичного гетероцикла; В ї ЕЗ можуть бути вибрані з групи, яка складається з: (І) галогену; (ІЇ) ціаногрупи; (І) нітрогрупи; (ІМ) гідроксигрупи, необов'язково заміщеної С:-є алкильною або Сі-1о циклоалкільною групою, необов'язково заміщеної одним -- п'ятьма замісниками, вибраними з групи, що складається з: (а) галогену; (Б) ціаногрупи; (с) нітрогрупи; (а) Сі-є алкоксигрупи; (е) Сі-є алкіламіногрупи; і (У) Сі-в алкіл(С:.-вє алкіл)аміногрупи; (М) аміногрупи, необов'язково заміщеної Сі-є алкільною або Сі-о циклоалкільною групою, необов'язково заміщеної одним -- п'ятьма замісниками, вибраними з групи, що складається з: (а) галогену; (Б) ціаногрупи; (с) нітрогрупи; (а) Сі-є алкоксигрупи; (е) Сі-є алкіламіногрупи; і ()) Сі-в алкіл(С:-є алкіл)аміногрупи; і (МІ) Сч-в алкільної або Сі-0о циклоалкільної групи, необов'язково заміщеної одним - п'ятьма замісниками, вибраними з групи, що складається з: (а) галогену; (Б) ціаногрупи; (с) нітрогрупи; (а) Сі-є алкоксигрупи; (е) Сі-є алкіламіногрупи; і ()) Сі-в алкіл(С:.-вє алкіл)аміногрупи.
Солі відповідних сполук, представлених загальною формулою (І), можуть бути солями будь- якого типу, і приклади включають солі кислот, солі металів і солі амонію. Солі кислот можуть бути будь-якими з широкої різноманітності, і приклади включають солі неорганічних кислот, як- от гідрохлорид, сульфат і фосфат, і солі органічних кислот, як-от ацетат, малеат, фумарат, тартрат і цитрат. Солі металів можуть бути будь-якими з широкої різноманітності, і приклади 60 включають солі лужних металів, як-от солі натрію і солі калію, солі лужноземельних металів, як-
от солі кальцію і солі магнію, солі алюмінію і солі цинку. Коли молекули загальної формули (І) є ізомерами, як-от оптичні ізомери, стереоізомери, конституційні ізомери або обертові ізомери, кожна з них та їх суміші також включені в поняття сполуки, представленої загальною формулою (І).
Наприклад, коли сполука, представлена загальною формулою (І), існує у вигляді енантіомерів, кожен із них, відокремлений від рацемічної суміші/рацемічної сполуки, також включений в поняття сполуки, представленої загальною формулою (І). Кожен із цих ізомерів може бути отриманий як єдина сполука з використанням відомого методу синтезу або методу розділення (наприклад, концентрування, екстракції розчинником, колонкової хроматографії або перекристалізації).
Сполука, представлена загальною формулою (І), може бути в формі кристалів; обидві сполуки в формі монокристалу або змішаних кристалів також включені в поняття сполук, представлених загальною формулою (І). Кристали можна отримати шляхом кристалізації сполуки з використанням відомого методу кристалізації.
Сполука, представлена загальною формулою (І), може бути в формі фармацевтично прийнятних співкристалів або співкристалічних солей. Співкристали і співкристалічні солі можуть бути отримані з використанням відомої методики співкристалізації. Коформерами сполук, представлених загальною формулою (І), для співкристалів або співкристалічних солей, можуть бути, наприклад, кислоти (наприклад, карбонові кислоти, фосфорні кислоти, цукрові кислоти і сульфонові кислоти), аміди, сечовина, основи, мальтол і амінокислоти. Придатні приклади карбонової кислоти включають фумарову, лимонну, глутарову, малонову, бурштинову, малеїнову, яблучну, винну, мигдалеву, молочну, глюконову, оцтову, бензойну, гентизинову, саліцилову і гіпурову кислоти. Придатні приклади цукрової кислоти включають аскорбінову кислоту. Придатні приклади сульфонової кислоти включають 2- нафталінсульфонову кислоту, 10-камфорсульфонову кислоту і метансульфонову кислоту.
Придатні приклади аміду включають нікотинамід, бензамід, лактамід, гліколамід і сахарин.
Придатні приклади основ включають трометамін і меглумін. Придатні приклади мальтолу включають етилмальтол. Придатні приклади амінокислот включають тирозин, аланін, серин, треонін, ізолейцин, лейцин, аргінін, лізин, пролін, триптофан, валін, глутамінову кислоти, аспарагінову кислоту, гліцин, аспарагін, метіонін, цистеїн, фенілаланін, глутамін і гістидин.
Сполука, представлена загальною формулою (І), може бути в формі гідрату, ангідрату, сольвату або несольвату.
Сполука, представлена загальною формулою (І), може бути мічена ізотопом (наприклад, 2Н,
ЗН, "С, 7110, 355 або 7251). Сполуки, представлені загальною формулою (І), мічені або заміщені ізотопами, можуть використовуватися в якості ПЕТ-індикаторів для позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) і, таким чином, можуть застосовуватися в деяких областях, як-от діагностика.
Сполука, представлена загальною формулою (І), може являти собою проліки. У контексті цього документу термін «проліки» стосується сполуки, яка перетворюється на відповідну сполуку, представлену загальною формулою (І), за допомогою такої реакції, як окислення, відновлення або гідроліз іп мімо, наприклад, під дією ферменту або шлункової кислоти в фізіологічних умовах організму. Приклади проліків сполук, представлених загальною формулою (І), включають сполуки, які є аналогами сполук, представлених загальною формулою (І), в яких аміногрупи модифіковані ацилюванням, алкілуванням або фосфорилюванням (наприклад, сполуки, які є аналогами сполук, представлених загальною формулою (І), в яких аміногрупи модифіковані ейкозаноїлюванням, аланілюванням, пентиламінокарбонілюванням, (5-метил-2- оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметоксикарбонілюванням, тетрагідрофуранілюванням, піролідилметилюванням, півалоїлоксиметилюванням або трет-бутилюванням); сполуки, які є аналогами сполук, представлених загальною формулою (І), в яких гідроксигрупи модифіковані ацилюванням, алкілюванням, фосфорилюванням або борируванням (наприклад, сполуки, які є аналогами сполук, представлених загальною формулою (І), в яких гідроксигрупи модифіковані ацетилюванням, пальмітоїлюванням, пропаноїлюванням, пувалоїлюванням, сукцинілюванням, фумарилюванням, аланілюванням або диметиламінометилкарбонілюванням); сполуки, які є аналогами сполук, представлених загальною формулою (І), в яких карбоксигрупи модифіковані естерифікацією або амідуванням (наприклад, сполуки, які є аналогами сполук, представлених загальною формулою (І), в яких карбоксигрупи модифіковані етилестерифікацією, фенілестерифікацією, карбоксиметилестерифікацією, диметиламінометилестерифікацією, півалоїлоксиметилестерифікацією, етоксикарбонилоксиєтилестерифікацією, фталідилестерифікацією, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметилестерифікацією, циклогексилоксикарбонілестерифікацією або метиламідуванням). Будь-яка з цих сполук може бути отримана зі сполуки, представленої загальною формулою (І), з використанням відомого способу.
Проліки сполуки, представленої загальною формулою (І), можуть також бути проліками, які перетворюються на сполуку, представлену формулою (І), в фізіологічних умовах, як-от описаних у "Рпаптасешііса! гезеагсй апа демеІорітепі," том 7, МоїІесшаг Оевідп, ст. 163-198,
Нігокама Рибіїзпіпд Со. (1990).
ІСпособи, які використовуються для отримання сполук)
Способи, використані для отримання вищезазначених сполук, описані нижче.
Вихідні матеріали, реагенти і сполуки, отримані на кожній стадії наведених нижче способів отримання, можуть знаходитися у формі солей. Приклади такої солі включають наведені вище приклади сполук цього винаходу.
Коли сполука, отримана на певній стадії, існує у вільному стані, її можна перетворити на бажану сіль з використанням відомого способу. | навпаки, коли сполука, отримана на певній стадії, являє собою сіль, вона може бути перетворена на відповідну вільну форму або на іншу бажану сіль з використанням відомого способу.
Сполуку (-и), отриману (-ї) на кожній стадії, можна використовувати в подальшій реакції або реакції в якості реакційного розчину рег зе або після завершення часткового або повного очищення. Може бути використаний будь-який спосіб очищення, і приклади включають концентрування, кристалізацію, перекристалізацію, дистиляцію, екстракцію розчинником, фракційну перегонку, хроматографію та їх комбінації.
Якщо не вказано інше, умовні позначення, які використовуються на представлених нижче схемах реакцій, являють ті самі групи, що й в сполуках, згаданих вище. Вихідні сполуки легко доступні як комерційні продукти або можуть бути отримані з використанням відомого способу, якщо не вказаний конкретний спосіб виробництва.
Час реакції для кожної стадії може залежати від використовуваного (-их) реагенту (-ів) та/або розчинника (-ів); проте зазвичай він складає від 1 хвилини до 48 годин, і переважно від 10 хвилин до 8 годин, якщо не вказано інше.
Температура реакції для кожної стадії може залежати від використовуваного (-их) реагенту (-ів) та/або розчинника (-ів); проте зазвичай вона складає від -78 С до 300 С, і переважно від -78 "С до 150 "С, якщо не вказано інше.
Тиск для кожної стадії може залежати від використовуваного (-их) реагенту (-ів) та/або розчинника (-ів); проте зазвичай він складає від 1 атм до 20 атм, і переважно від 1 атм до З атм, якщо не вказано інше.
На одній або декількох стадіях може використовуватися мікрохвильовий синтезатор, як-от синтезатор ІпіШайог виробництва компанії Віоїаде. Температура реакції може залежати від використовуваного (-их) реагенту (-ів) та/або розчинника (-ів); проте зазвичай вона знаходиться в межах від кімнатної температури до 300 "С, і переважно від 50 "С до 250 "С, якщо не вказано інше. Час реакції для кожної стадії може залежати від використовуваного (-их) реагенту (-ів) та/або розчинника (-ів); проте зазвичай він складає від 1 хвилини до 48 годин, і переважно від 1 хвилини до 8 годин, якщо не вказано інше.
У реакціях на всіх стадіях кількість використовуваного реагенту складає 0,5-20 еквівалентів і переважно 0,8-5 еквівалентів відносно субстрату, якщо не вказано інше. Коли реагент являє собою каталізатор, кількість використовуваного реагенту складає 0,001-1 еквівалент, і переважно 0,01-0,2 еквівалента відносно субстрату. Коли реагент також служить в реакції в якості розчинника, кількість реагенту ідентична кількості розчинника.
На кожній стадії, якщо не вказано інше, сполуки вступають в реакцію або за відсутності розчинника, або у відповідному розчиннику, в якому одна або більше сполук розчинені або суспендовані. Конкретні приклади розчинників на додаток до описаних у прикладах включають сполуки, наведені нижче.
Спирти: наприклад метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 1-бутанол, 2- метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-пентанол, 3-метил-1-бутанол, 2-метил-2-бутанол і 2- метоксиетанол.
Етери: наприклад діетиловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксиетан і циклопентилметиловий етер.
Ароматичні вуглеводні: наприклад бензен, хлорбензен, толуен і ксилен.
Насичені вуглеводні: наприклад циклогексан і гексан.
Аміди: наприклад М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід і М-метилпіролідон.
Галогеновані вуглеводні: наприклад дихлорметан і чотирихлористий вуглець.
Нітрили: наприклад ацетонітрил. 60 Сульфоксиди: наприклад диметилсульфоксид.
Ароматичні органічні основи: наприклад піридин.
Ангідриди кислот: наприклад оцтовий ангідрид.
Органічні кислоти: наприклад мурашина кислота, оцтова кислота і трифтороцтова кислота.
Неорганічні кислоти: наприклад хлороводнева кислота і сульфатна кислота.
Естери: наприклад етилацетат.
Кетони: наприклад, ацетон і метилетилкетон.
Вода.
Два або більше з вищезазначених розчинників можуть бути об'єднані у відповідній пропорції.
У ситуаціях, коли в хімічній реакції на певній стадії використовується основа, приклади використовуваної основи на додаток до сполук, описаних у прикладах, включають сполуки, наведені нижче.
Неорганічні основи: наприклад гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію і гідроксид цезію.
Лужні основи: наприклад карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, карбонат цезію, гідрокарбонат натрію і гідрокарбонат калію.
Органічні основи: наприклад, триетиламін, діетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, М,М- диметиланілін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан, 1,6-діазабіцикло|5.4.0-7-ундец, імідазол «І піперидин.
Алкоксиди металів: наприклад метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію і трет- бутоксид калію.
Гідриди лужних металів: наприклад гідрид натрію і гідрид калію.
Аміди металів: наприклад, амід літію, диїізопропіламід літію, гексаметилдисилазид літію, амід натрію, диіїзопропіламід літію, гексаметилдисилазид натрію, амід калію, диізопропіламід калію і гексаметилдисилазид калію.
Органічні сполуки літію: наприклад н-бутиллітій, втор-бутиллітій і трет-бутиллітій.
У ситуаціях, коли в хімічній реакції на певній стадії використовується кислота або кислотний каталізатор, приклади використовуваної кислоти або кислотного каталізатора на додаток до описаних у робочих прикладах, включають сполуки, наведені нижче.
Неорганічні кислоти: наприклад хлороводнева кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, бромистоводнева кислота і фосфорна кислота.
Органічні кислоти: наприклад оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, п- толуенсульфонова кислота і 10-камфорсульфонова кислота.
Кислоти Льюїса: наприклад комплекс трифториду бору і діетилового етеру, йодид цинку, безводний хлорид алюмінію, безводний хлорид цинку і безводний хлорид заліза.
Якщо не вказано інше, хімічна (-ії) реакція (-її) на кожній стадії проводиться (проводяться) відповідно до відомих способів, як-от спосіб, описаний, наприклад, у "Те БійН Зегіє5 ої
Ехрепітепа! Спептівігу," мої. 13-19 (Тне Спетіса! босієїу ої дарап ей.); "Зпіп УККеп Кадаки
Кола," мої. 14-15 (Те Спетіса! босієїу ої дарап єдй.); "Зеітіїзи МиКкі Кадаки (Веасіїоп5 апа зЗупіпезез: Іп Те Огдапіс Спетівігу І арогаюгу)," 2па, геум. (І. РЕ. Тієїге 8 ТИ. Еіспег, МапКодо Со., па.); "Огдапіс Мате Неасійопе; Те Неасіїоп Меспапібт апа Еззепсе" (Нідео Тодо, КОСАМЗНА
ГТ0.); ОВСАМІС 5УМТНЕБЕ5. СоПесіїме Моїште І-МІ! (онп У/Пеу б 5опз Іпс.); Модегп Огадапіс
Зупіпезіз іп Ше Іарогаїогу: А СоПесіп ої біапдагі Ехрепітепіа! Ргоседигевз (Ії, Уе даск,
ОХРОВО ОМІМЕНБІТМ РАЕБ5З5); Сотргепепзіме Неїегосусіїс СПетівігу І, мої. 1-14 (ЕіІбземієг
Уарап); 5ігаієдіс Арріїсайопе ої Матей Веасійоп5 іп Огдапіс бупіпезів (гапзіаїва Бу Кіуовні
Тотіока сеї аї., КадаКи-Ооімп Рибіїзпіпу Сотрапу, ІМС.) або Сотргепепзіме Огдапіс
Ткапетогптаїйоп5 (МСН РибіїзНегз Іпс.), 1989, або згідно зі способом, описаним у розділі «Робочі приклади» цієї специфікації.
На визначених етапах захист за допомогою функціональної групи та/або зняття захисту здійснюється згідно з відомим способом, як-от спосіб, описаний, наприклад, у "Ргоїесіїме Стоире іп Огдапіс Зупіпевзів, 4 ва", УМіПеу-Іпіегзсіепсе, 2007 (Тнеодога М/. Стеепе, Реїег С. М. М/цїв); і "Ргоїесіїпуд Стоуре Зга еа." Тніете, 2004 (Р. 9. Косіеп5Кі), або згідно зі способом, описаним у розділі «Робочі приклади» цієї специфікації.
Приклади захисних груп для гідроксигруп в спирті або інших сполук і фенольних гідроксигруп включають захисні групи у вигляді етеру, як-от метоксиметиловий етер, бензиловий етер, трет- бутилдиметилсиліловий етер і тетрагідропіраніловий етер; захисні групи у вигляді естеру карбоксилату, як-от естер оцтової кислоти; захисні групи у вигляді сульфонатного естеру, як-от естер метансульфонової кислоти; і захисні групи у вигляді карбонатного естеру, як-от трет- бутилкарбонат. Приклади захисних груп для карбонільних груп в альдегіді включають ацетальні захисні групи, як-от диметилацеталь; циклічні ацетальні захисні групи, як-от циклічний 1,3- 60 діоксан. Приклади захисних груп для карбонільних груп в кетоні включають кетальні захисні групи, як-от диметилкеталь; циклічні кетальні захисні групи, як-от циклічний 1,3-діоксан; оксимні захисні групи, як-от О-метилоксим; і гідразонні захисні групи, як-от М,М-диметилгідразон.
Приклади захисних груп для карбоксильних груп включають захисні групи у вигляді естеру, як-от метиловий естер; і амідні захисні групи, як-от М,М-диметиламід. Приклади захисних груп для тіолпу включають захисні групи у вигляді етеру, як-от бензилтіоетер; і захисні групи у вигляді естеру, як-от тіоацетатний естер, тіокарбонова кислота і тіокарбамат. Приклади захисних груп для амінних груп і ароматичних гетероциклів, як-от імідазол, пірол та індол, включають карбаматні захисні групи, як-от бензилкарбамат; амідні захисні групи, як-от ацетамід; алкіламінні захисні групи, як-от М-трифенілметиламін; і сульфонамідні захисні групи, як-от метансульфонамід.
Захисні групи можна видалити згідно з відомим способом, як-от спосіб, який включає обробку кислотою, основою, ультрафіолетове опромінення, обробку гідразином, фенілгідразином, М-метилдитіокарбаматом натрію, фторидом тетрабутиламонію, ацетатом паладію, триалкілсилілгалогенідом (наприклад, триметилсилілийиодидом і триметилсилілоромідом) або за допомогою відновлення.
У ситуаціях, коли на певній стадії сполука піддається відновленню, приклади використовуваного відновлювального агента включають гідриди металів, як-от алюмогідрид літію, триацетоксиборгідрид натрію, ціанотригідридоборат натрію, диіїзобутилалюмінійгідрид (РІВАГ-Н), боргідрид натрію і триацетоксиборгідрид тетраметиламонію; борани, як-от боран- тетрагідрофурановий комплекс; нікель Ренея; кобальт Ренея; водень; і мурашину кислоту. Коли карбон-карбоновий подвійний зв'язок або потрійний зв'язок відновлюється, може бути використаний спосіб із застосуванням каталізатора, як-от паладій на вугіллі, каталізатор
Ліндлара.
У ситуаціях, коли на певній стадії сполука піддається окисленню, приклади використовуваного окислювача включають пероксиди, як-от м-хлорпербензойна кислота (пСРВА), пероксид водню і трет-бутилгідропероксид; перхлорати, як-от перхлорат тетрабутиламонію; хлорати, як-от хлорат натрію; хлорити, як-от хлорит натрію; йодні кислоти, як-от перйодати натрію; реагенти гіпервалентного йоду, як-от йодозилбензол; реагенти, що містять марганець, як-от діоксид марганцю і перманганат калію; сполуки свинцю, як-от тетраацетат свинцю; реагенти, що містять хром, як-от хлорхромат піридинію (РОСС), дихромат піридинію (РОС) і реагент Джонса; галогенні сполуки, як-от М-бромсукцинімід (МВ5); кисень; озон; комплекс триоксиду сірки і піридину; тетроксид осмію; діоксид селену; і 2,3-дихлор-5,6- диціано-1,4-бензохінон (ОБО).
У ситуаціях, коли на певній стадії сполука піддається нуклеофільному ароматичному заміщенню (реакція мАг), в якості реагентів використовують нуклеофіл (наприклад, амін або імідазол) і основу (наприклад, основна сіль або органічна основа).
У ситуаціях, коли сполука піддається нуклеофільному приєднанню з використанням карбаніонів, нуклеофільному 1,4-приєднанню (реакцію приєднання Міхаєля) з використанням карбаніонів або нуклеофільному заміщенню з використанням на певній стадії карбаніонів, приклади основи, використовуваної для утворення карбаніонів, включають літійорганічні сполуки, алкоксиди металів, неорганічні основи і органічні основи.
У ситуаціях, коли на певній стадії сполука піддається відновному амінуванню, приклади використовуваного відновлювального агента включають триацетоксиборгідрид натрію, ціанотригідридоборат натрію, комплекс боран-2-метилпіридину, водень і мурашину кислоту.
Коли субстрат являє собою сполуку аміну, приклади використовуваної карбонільної сполуки або її еквівалента включають розчини параформальдегіду і формальдегіду, а також еквіваленти альдегіду, як-от (1-етоксициклопропокси)триметилсилан, альдегіди, як-от ацетальдегід, і кетони, як-от циклогексанон. Коли субстрат являє собою карбонільну сполуку, приклади використовуваного аміну включають аміак, первинні аміни, як-от метиламін, і вторинні аміни, як- от диметиламін.
У ситуаціях, коли на певній стадії сполука піддається естерифікації, амідуванню або реакції утворення сечовини, приклади використовуваного реагенту включають ацилгалогеніди, як-от хлорангидріди і бромангідриди; і активовані карбонові кислоти, як-от ангідриди кислот, активовані естери та естери сульфатів. Приклади активуючих агентів карбонової кислоти включають карбодиімідні конденсуючі агенти, як-от 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодиіїміду гідрохлорид (М/ЗСО); триазинові конденсуючі агенти, як-от н- гідрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінійхлориду (ОМТ-ММ); карбонатні конденсуючі агенти, як-от 1,1-карбонілдиімідазол (СОЇ); дифенілфосфорилазид (ОРРА); сіль бензотриазол-1-ілокси-трисдиметиламінофосфонію (реагент ВОР); йодид 2-хлор-1-метил- 60 піридинію (реагент Мукайями); тіонілхилорид; нижчі алкілгалогенформіати, як-от етилхлорформіат; гексафторфосфорат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НАТУ); ангідрид пропілфосфонової кислоти (ТЗР); сульфатна кислота; і їх комбінації. Коли використовують карбодиіїмідний конденсуючий агент, до реакційної суміші можна додатково додати добавку, як-от 1-гідроксибензотриазол (НОВОЮ, М-гідроксисукцинімід (НоОзи), диметиламінопіридин (ОМАР).
У ситуаціях, коли на певній стадії сполука піддається реакції сполучення (наприклад, реакції сполучення Сузукі-Міяура, сполучення Стілле, перехресного сполучення Бухвальда-Гартвінга, сполучення Негіші або реакції Гека), приклади використовуваного металевого каталізатора включають сполуки паладію, як-от ацетат паладію (ІІ), тетракісс(трифенілфосфін)паладій(О), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладійції), дихлорбіс(триетилфосфін)паладій(І!), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) і (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій(Ії) хлорид; сполуки нікелю, як-от тетракіс(трифенілфосфін)нікельс(О); сполуки родію, як-от трис(трифенілфосфін)родію(І) хлорид; сполуки кобальту; сполуки міді, як-от оксид міді та йодид міді(І); і сполуки платини. Крім того, до реакційної суміші може бути додана основа, і приклади такої основи включають неорганічні основи і основні солі.
У ситуаціях, коли на певній стадії ароматичне кільце піддається галогенуванню, приклади використовуваного галогенуючого агента включають М-йодсукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ),
М-хлорсукцинімід (МС), бром і сульфурилхлорид. Крім того, реакції можна прискорити шляхом застосування тепла або світла або додавання до реакційної суміші ініціатора радикальної реакції, як-от бензоїлпероксид або азобісізобутиронітрил.
У ситуаціях, коли на певній стадії сполука піддається гідролізу, в якості реагенту використовується кислота або основа. Для реакції кислотного гідролізу трет-бутильного естеру до катіонів трет-бутильної відновлювальної пастки, яка є побічним продуктом, можуть бути додані мурашина кислота або триетилсилан.
У ситуаціях, коли на певній стадії сполука піддається дегідратації, приклади використовуваного дегідратуючого агента включають сульфатну кислоту, пентаоксид дифосфору, ооксихлорид фосфору, М,М'-дициклогексилкарбодиімід, оксид алюмінію (і поліфосфорну кислоту.
Приклади відхідних груп, які використовуються на відповідних стадіях, включають гідроксигрупу, атоми галогенів (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду),
Сів алкоксигрупи (наприклад, метокси), Св 4 арилоксигрупи (наприклад, фенокси), ацилоксигрупи, які можуть бути заміщені (наприклад, ацетилокси і бензоїлокси), С1-6 алкоксисульфонілоксигрупи, які можуть бути заміщені (наприклад, метоксисульфонілокси), С1-6 алкілсульфонілоксигрупи, які можуть бути галогеновані (наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, трихлорметансульфонілокси, трифторметансульфонілокси (трифлат)), і Св- 1і4 арилсульфонілоксигрупи, які можуть бути заміщені (наприклад, Св-л4арилсульфонілокси, яка може мати від одного до трьох замісників, вибраних із групи, яка складається з С:-вє алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, пентилу і гексилу), Сі-є алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси і гексилокси) і нітро; конкретні приклади включають бензолсульфонілокси, м-нітробензолсульфонілокси, п-толуенсульфонілокси і нафтилсульфонілокси)|.
Способи, які використовуються для отримання сполук, представлених загальною формулою (І), описані нижче. Кінцеві продукти сполук, представлених загальною формулою (І), можуть бути отримані у вигляді однієї сполуки або змішаних сполук.
Якщо не вказано інше, умовні позначення, які використовуються на представлених нижче схемах реакцій, являють ті самі групи, що й в сполуках, згаданих вище. Вихідні сполуки легко доступні як комерційні продукти або можуть бути отримані з використанням відомого способу або його модифікованого варіанта, якщо не вказаний конкретний спосіб виробництва.
Залежно від типів замісників вихідної сполуки, сполука, отримана згідно з одним із наступних способів отримання, може бути використана в якості вихідного матеріалу для отримання вихідної сполуки з різними замісниками із застосуванням відомих способів.
ІСпосіб отримання 1)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), яка відповідає загальній формулі (І), в якій
МУЗ являє собою С-Н2, М/! являє собою С-НЗ, МУг являє собою С-Не і КЕ! являє собою атом гідрогену, можуть бути отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (Іа), або сполуки, представленої загальною формулою (Міа), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 21 60 й Ши ве вир е й 7 ди ВН висабтуття о ж . о вена ее сполуЧЕННЯ Зняття Зах групи! Я окися. циклізація доб ою ве Ов | кеОЕ АН вату виб. рі ЗНЯТТЯ ЗАХ ГРУПИ СПОЛУЧЕННЯ деку» (ППТАМОДУВАННЯ о чай дх вану. де ЕІЦИКЛІЗАЦІЯ (ві а а ваз фМек
У цій формулі кожен із У", 2 і 7 являє собою відхідну групу. Кожен із У! і У2 являє в якості відхідної групи групу борної кислоти, групу естеру борату, нітрильну групу, карбаматну групу, яка може бути заміщена, карбонатну групу, яка може бути заміщена, аміносульфонілоксигрупу, яка може бути заміщена, Сі алкілкарбонілоксигрупу, яка може бути заміщена, Св-14 арилкарбонілоксигрупу, яка може бути заміщена, або групу естеру Св-л4 арилфосфорату, яка може бути заміщена; кожен із Р' і Р2 являє захисну групу;
Ах являє гідроген або С1-Св алкільну групу, яка може бути заміщена;
ОЗ вибраний з С-В: і М; та інші умовні позначення являють ті самі групи, що і в сполуках, згаданих вище.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (Ма), і сполуки, представленої загальною формулою (Ма), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ма), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача (наприклад, йоду, кисню, діоксиду марганцю, перманганату калію, пероксиду водню, гідропероксиду, М-бромсукциніміду, М-йодсукциніміду, 2,3-дихлор-5,6-диціано-п-бензохінону, бісульфіту натрію, хлориду міді(ІЇ), хлориду заліза(І), паладію). Окислювальну циклізацію можна проводити в присутності кислоти (наприклад, п-толуенсульфонової кислоти).
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (Ма), сполукою, представленою загальною формулою (МПа), з подальшою циклізацією з використанням основи (наприклад, гідроксиду літію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату цезію, метоксиду натрію або етоксиду натрію).
Сполуки, представлені загальною формулою (МПа), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), можуть бути синтезовані з використанням відомої реакції сполучення сполуки, представленої загальною формулою (Па), і сполуки, представленої загальною формулою (Ша), і подальшого зняття захисту. Реакція сполучення може являти собою, наприклад, сполучення Сузукі, сполучення Стілле, сполучення
Бухвальда-Гартвінга, сполучення Негіші або реакцію Гека. Реагенти, як-от металевий каталізатор, фосфіновий ліганд і основа, можна використовувати згідно з відомим способом (наприклад, способом, описаним у Соррег-Медіаївй Сто55-СоиріїпЯа Реасіоп5, С. Емапо, М,
Віапснага, Еаз., доп У/Пеу б Бопв, Іпс. (2014); в Меїа!-СаїаІулей Сто55-Соиуріїпуд Веасійопз5 апа
Моге, А.де Меі|еге, 5. Вгазе, М. Оезігеїси, Еавз., УМеу-МСН Мепад Стьн «5 Со. КОаА (2014); в
РаїІадіит-Саїаугей Соиріїпуд Веасійопе: Ргасіїса! Азресів апа ЕРшшге ЮОемеІортепів, А. Моіпаг,
Еа., Міеу-МУСН Мепйад стьнН 4 Со. КСаА (2013); в Тне Спетівігу ої Апіїїпевз, 2. Варророгтї, Еа.,
Уойп У/іеу б Зоп5, Па (2007); іп Меїа!-Саїаіулей Стоз55-Соиріїпу Веасііопв, 2па Еа., А. де Меїеге,
Е. Оієдегісн, Едз., УУеу-МСН Мепад СтрЬнН «5 Со. КСаА (2004); в Напабсок ої ОгаапораїЇІадійт
Спетівігу ог Огдапіс 5упіпевзів, Е. Медівпі, А. де Меї|еге, Еадв5., дУопп УМіеу х 5опв, Іпс. (2002); в
Модет Атіпаїйоп Меїподв, А. Віссі, Ед., УМІєу-МСН Мепад стрьН (2000); в Меїа!І-СаїаІугеєа Сго55-
Соцріїпд Реасійопв, Р. Оівдетгісн, Р. У. Єапо, Еаз., УМІеу-МСН Мепад стьн (1998) з відповідною модифікацією або без неї).
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), також можуть бути синтезовані видаленням захисної групи зі сполуки, представленої загальною формулою (Іа), з подальшим сполученням зі сполукою, представленою загальною формулою (Па).
Сполуки, представлені загальною формулою (Па), і сполуки, представлені загальною формулою (Ша), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (МіІа), і сполуки, представленої загальною формулою (Ма), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ма), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача і аміаку або еквіваленту аміаку (наприклад, ацетату амонію або хлориду амонію).
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (МіІІа), сполукою, представленою загальною формулою (МІШа), з подальшою циклізацією з використанням основи в присутності аміаку або еквіваленту аміаку (наприклад, ацетату амонію або хлориду амонію).
Сполуки, представлені загальною формулою (МПа), можуть бути синтезовані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (Міа), і сполуки, представленої загальною формулою (Іа), і подальшого зняття захисту.
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), також можуть бути синтезовані видаленням захисної групи зі сполуки, представленої загальною формулою (Міа), з подальшим сполученням зі сполукою, представленою загальною формулою (Па).
Сполука, представлена загальною формулою (Іа), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іа).
Сполука, представлена загальною формулою (ІМа), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ІМа), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (Ма), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ма) за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), і сполуки, представлені загальною формулою (Мііа), також можуть бути отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (ІХ) або (ХІ), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 3) ші Ме» за МО, Ух, МН»
НВ я ет каб Мн, дічвї оди МВ ної чена о 5
Не (ха) та ві
РЕАКЦІЯ ба ВІДНОВЛЕННЯ оку до у йо дет хг ау, дх вар ка? зд о а о їх (Хна) гУнах (У цих формулах Х являє собою відхідну групу, і всі умовні позначення являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), також можуть бути отримані за допомогою відновлення (наприклад, гідрогенізації з використанням металевого каталізатора) сполуки, представленої загальною формулою (Ха).
Сполуки, представлені загальною формулою (Ха), можуть бути отримані за допомогою 5мАг- реакції між сполукою, представленою загальною формулою (ІХ), і ВЗ з нуклеофільною функціональною групою.
Сполуки, представлені загальною формулою (ІХ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (МПа), також можуть бути отримані за допомогою відновлення (наприклад, гідрогенізації з використанням металевого каталізатора) сполуки, представленої загальною формулою (ХіІа).
Сполуки, представлені загальною формулою (Хііа), можуть бути отримані за допомогою
ЗмАг-реакції між сполукою, представленою загальною формулою (Хі), і ЕЗ з нуклеофільною функціональною групою.
Сполуки, представлені загальною формулою (Хі), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (Ха), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ха), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (Хіїа), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Хіїа), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (Ха), також може бути отримана зі сполуки, представленої загальною формулою (ХіІа), за допомогою відомої реакції перетворення.
ІСпосіб отримання г)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), яка відповідає загальній формулі (І), в якій
МУЗ являє собою С-В2, М/! являє собою С-ВЗ, Му являє собою С-Ве і БЕ! являє собою атом гідрогену, можуть бути також отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (ХіПа), або сполуки, представленої загальною формулою (ХМа), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 4) це бе МН; яєчні зи ОКИСЛОЦИКЛІЛАЦІЯ Ки діжевня сі зи (ока) уд Кр ни дна «М
Нео СУШ З СПОЛУЧЕННЯ " де чн, СТВЦПИКЛІЗАЦІЯ був й
У А а й "в: іх (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), можуть бути отримані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (ХіМа), і сполуки, представленої загальною формулою (Па).
Сполуки, представлені загальною формулою (Ша), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХіМа), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ХіІПа), і сполуки, представленої загальною формулою (Ма), в присутності окислювача. Окислювальну циклізацію можна проводити в присутності кислоти (наприклад, п-толуенсульфонової кислоти).
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІПа), і сполуки, представлені загальною формулою (Ма), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХіМа), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ХІППа), сполукою, представленою загальною формулою (МПа), з подальшою циклізацією з використанням основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (МПа), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХіМа), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (Хма), і сполуки, представленої загальною формулою (Ма), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ма), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або дієтоксиацеталь) в присутності окислювача і аміаку або еквіваленту аміаку (наприклад, ацетату амонію або хлориду амонію).
Сполуки, представлені загальною формулою (ХіМа), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ХМа), сполукою, представленою загальною формулою (МІПШа), з подальшою циклізацією з використанням основи в присутності еквіваленту аміаку (наприклад, ацетату амонію або хлориду амонію).
Сполуки, представлені загальною формулою (Хма), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (ХіІМа), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ХІМа), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (Іа), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іа), за допомогою відомої реакції перетворення.
ІСпосіб отримання 3)
Сполуки, представлені загальною формулою (ІБ), яка відповідає загальній формулі (І), в якій
МУЗ являє собою С-ВЗ, М/! являє собою С-В2, МУ являє собою С-Ве і БЕ! являє собою атом гідрогену, Сі-в алкільну групу або Сів алкоксигрупу, можуть бути отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (ІБ), або сполуки, представленої загальною формулою (МІБ), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 5) де Є щі МН; аб В" о чу м
Ко ше о М пов іо зе "вд? о каву о весна пі пе) СПОЛУЧЕННЯ Зняття ЗА РУЛИ ОКИСЛ. ЦИКАЗАЦЯ дет рі реє дів) й вадюми диню) витати сен 00 ВНЯття СПОЛУЧЕННЯ Од 000 ОБДАМІДУВАННЯ з
Ж ж в ЗАХ. ГРУПИ ваедееоийок СБА цИКЛІЗАНІЯ пе
Уа ут я тк о З
РАБ СНІВ
(Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (ІБ), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ІМ), і сполуки, представленої загальною формулою (МБ), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (МБ), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача.
Окислювальну циклізацію можна проводити в присутності кислоти (наприклад, п- толуенсульфонової кислоти).
Сполуки, представлені загальною формулою (МБ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ІБ), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (МБ), сполукою, представленою загальною формулою (МІП), з подальшою циклізацією з використанням основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (МБ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (МБ), можуть бути синтезовані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (ІБ), і сполуки, представленої загальною формулою (ПІБ), і подальшого зняття захисту.
Сполуки, представлені загальною формулою (МБ), також можуть бути синтезовані видаленням захисної групи зі сполуки, представленої загальною формулою (ІІ), з подальшим сполученням зі сполукою, представленою загальною формулою (ІхіІПІбБ).
Сполуки, представлені загальною формулою (ІБ), ії сполуки, представлені загальною формулою (ППБ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ІБ), можуть бути також отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (МІІБ), і сполуки, представленої загальною формулою (МБ), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (МБ), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або дієетоксиацеталь) в присутності окислювача і В'-
МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (ІБ), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (МІІБ), сполукою, представленою загальною формулою (МП), з подальшою циклізацією з використанням основи в присутності В'-МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (МІИБ), можуть бути синтезовані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (МІБ), і сполуки, представленої загальною формулою (ПІБ), і подальшого зняття захисту.
Сполуки, представлені загальною формулою (МБ), також можуть бути синтезовані видаленням захисної групи зі сполуки, представленої загальною формулою (МІБ), з подальшим сполученням зі сполукою, представленою загальною формулою (ПІБ).
Сполуки, представлені загальною формулою (МІБ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (ІБ), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ІБ), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (ІМ), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ІМБ), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (МІІБ), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (МБ), за допомогою відомої реакції перетворення.
ІСпосіб отримання 4)
Сполуки, представлені загальною формулою (ІБ), яка відповідає загальній формулі (І), в якій
МУЗ являє собою С-ВЗ, М/! являє собою С-В2, МУ являє собою С-Ве і БЕ! являє собою атом гідрогену, Сі-в алкільну груп або С:і-в алкоксигрупу, можуть бути також отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (ХІПІ), або сполуки, представленої загальною формулою (ХМ), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 6) 1 В е Ха ук М зр о осно г м в х кю ринв) ОКИС. ЦИКЛлІЗАЦІЯ гар нежащь Фу Б
Я ші рот кю і ев лай всеодно ОО солучнняД ЯК
М ох СЕ с 5 м ТТІАМІДУВАННЯ дао 91 ЦИКЛІЗАЦІЯ см) Ше
У ай дх їх (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (ІБ), можуть бути отримані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (ХІМБ), і сполуки, представленої загальною формулою (ПІБ).
Сполуки, представлені загальною формулою (ПІБ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМ), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ХПП), і сполуки, представленої загальною формулою (Мб), в присутності окислювача. Окислювальну циклізацію можна проводити в присутності кислоти (наприклад, п-толуенсульфонової кислоти).
Сполуки, представлені загальною формулою (ХП), і сполуки, представлені загальною формулою (МБ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМБ), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ХІПІ), сполукою, представленою загальною формулою (МБ), з подальшою циклізацією з використанням основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (МБ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМБ), можуть бути також отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ХМБ), і сполуки, представленої загальною формулою (МБ), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Мб), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача і К!-МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМБ), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ХМБ), сполукою, представленою загальною формулою (МІПІБ), з подальшою циклізацією з використанням основи в присутності
В!-МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (ХМБ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (ХІМБ), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ХІМБ), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (ІБ), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ІБ), за допомогою відомої реакції перетворення.
ІСпосіб отримання 5)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), яка відповідає загальній формулі (І), в якій
М/! являє собою С-Н2, Муг ії МІЗ являють собою С-Не, і В! являє собою РЗ3, можуть бути отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (Іс), або сполуки, представленої загальною формулою (Міс), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 7) ве дк
У ек ей боже В "дЗ ві че м 7 зх (неї сполуЧЕННЯ ЗНЯТТЯ АХ ОРУЛИ С Оокисл. ЦИКЛІЗАЦІЯ др чечеї р до ЗАХ. ГРУПИ що дн ду ТВІЦИКЛІЗАЦІЯ (к о о ле) не (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ІМс), і сполуки, представленої загальною формулою (Мс), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Мс), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача.
Окислювальну циклізацію можна проводити в присутності кислоти (наприклад, п- толуенсульфонової кислоти).
Сполуки, представлені загальною формулою (Мс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ІМс), сполукою, представленою загальною формулою (Міс), з подальшою циклізацією з використанням основи.
Сполука, представлена загальною формулою (Міс), може бути отримано з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ІМс), можуть бути синтезовані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (Іс), і сполуки, представленої загальною формулою (Пс), і подальшого зняття захисту.
Сполуки, представлені загальною формулою (ІМс), також можуть бути синтезовані видаленням захисної групи зі сполуки, представленої загальною формулою (Іс), з подальшим сполученням зі сполукою, представленою загальною формулою (Пс).
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), і сполуки, представлені загальною формулою (Пс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), можуть бути також отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (Міс), і сполуки, представленої загальною формулою (Мс), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Мс), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача і КЗ-
МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (Міс), сполукою, представленою загальною формулою (МІПс), з подальшою циклізацією з використанням основи в присутності 23-МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (Міс), можуть бути синтезовані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (Міс), і сполуки, представленої загальною формулою (Пс), і подальшого зняття захисту.
Сполуки, представлені загальною формулою (Міс), також можуть бути синтезовані видаленням захисної групи зі сполуки, представленої загальною формулою (Міс), з подальшим сполученням зі сполукою, представленою загальною формулою (Пс).
Сполуки, представлені загальною формулою (Міс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (Іс), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іс), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (ІМс), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ІМс), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (Міс), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Міс), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), в якій МУ! являє собою С-Н2, Му? являє собою С-Вг, М/З являє собою атом гідрогену і ВЕ! являє собою КЗ, можуть бути також отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (Міс), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 8) се Во ме, се Май зей кафе Мр виписа ї в дпикЛлаАЦІЯ Кт а о ле пт) (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), можуть бути отримані за допомогою циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (Міс), і сполуки, представленої загальною формулою (ХМіс). Циклізацію можна проводити в присутності кислоти або основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХМіс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (Іс), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іс), за допомогою відомої реакції перетворення.
ІСпосіб отримання 6)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), яка відповідає загальній формулі (І), в якій
М/! являє собою С-В2, Му2 і МУЗ являють собою С-НВе, і В! являє собою ЕЗ, можуть бути також отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (ХіПШс), або сполуки, представленої загальною формулою (ХМ), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 9)
ХО МН, 7 Тв «г Бей ді
З весна пл вона тов птн пен зас кре чі екс сКИСЛ. ЦИКЛІЗАЦІЯ З т вах З Ї з
Щ че дея р Пт вто шо
Вас ве и СПОЛУЧЕННЯ ЕН
ОПАМІДУВАННЯ 2 о аюбиМн 0 ріцикячашя 0ме ва ч 4 ба бе са рх (ху (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), можуть бути отримані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (ХіМс), і сполуки, представленої загальною формулою (Пс).
Сполуки, представлені загальною формулою (Пс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХіІМс), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ХПІс), і сполуки, представленої загальною формулою (Мс), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Мс), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача. Окислювальну циклізацію можна проводити в присутності кислоти (наприклад, п- толуенсульфонової кислоти).
Сполуки, представлені загальною формулою (ХіІПШс), і сполуки, представлені загальною формулою (Мс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХіІМс), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ХІПс), сполукою, представленою загальною формулою (Міс), з подальшою циклізацією з використанням основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (Міс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМс), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ХМ), і сполуки, представленої загальною формулою (Мс), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Мс), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача і КЗ-
МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (ХіІМс), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ХМс), сполукою, представленою загальною формулою (МІППс), з подальшою циклізацією з використанням основи в присутності
ВЗ-МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (ХмМс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (ХІМс), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ХІМс), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (Іс), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іс), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), в якій МУ! являє собою С-Н2, МуУ2 являє собою С-Не, МУЗ являє собою атом гідрогену і В' являє собою РЕЗ, можуть бути також отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (Міс), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 10)
даху мнь ВОНО (ХМ дах Мон важтне) в ан й
У теабту те циклЗАЦІЯ жотабтю спетавои ват в в СПОЛУЧЕННЯ а
ТУНе Ки й (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (Іс), можуть бути отримані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (ХІМс), і сполуки, представленої загальною формулою (Пс).
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМс), можуть бути отримані за допомогою циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (Міс), і сполуки, представленої загальною формулою (ХМіс). Циклізацію можна проводити в присутності кислоти або основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХМіс), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (Іс), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іс), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (ХІМс), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ХІМс), за допомогою відомої реакції перетворення.
ІСпосіб отримання 7)
Сполуки, представлені загальною формулою (Ід), що відповідає загальній формулі (І), в якій
Ууг являє собою С-Н2, М/! ії МУЗ являють собою С-Не, і КЕ! являє собою ЕЗ, можуть бути також отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (І), або сполуки, представленої загальною формулою (МІЯ), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 11) ва йо т Ко оо МН, вед чу з "ва в дім Нв в вЗсНО Вч пе) Ппшвиия пиаттоля пити М окнся, цикледця Мей і СПОЛУЧЕННЯ ЗНЯТТЯ ЗАХ. ГРУПИ ОКИСЛ. ЦИКЛІЗАЦІЯ М в . ва неосхнно Зоб тей. ре ЗиЯТТА ЗА 0 сполУЧеННЯ поруч п ТАВИДУВАННЯ се о сук ебдх ТЛИ у О вх ЧцИкЛеаЦІ ще е о
Мах т (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (14), можуть бути отримані за допомогою окисної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (Ма), і сполуки, представленої загальною формулою (ма), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ма), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача.
Окислювальну циклізацію можна проводити в присутності кислоти (наприклад, п- толуенсульфонової кислоти).
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (Ід), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (Ма), сполукою, представленою загальною формулою (МПа), з подальшою циклізацією з використанням основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (МПа), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), можуть бути синтезовані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (ІП), і сполуки, представленої загальною формулою (Па), і подальшого зняття захисту.
Сполуки, представлені загальною формулою (Ма), також можуть бути синтезовані видаленням захисної групи зі сполуки, представленої загальною формулою (Іа), з подальшим сполученням зі сполукою, представленою загальною формулою (Па).
Сполуки, представлені загальною формулою (4), і сполуки, представлені загальною формулою (Па), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (Ід), можуть бути також отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (МІІд), і сполуки, представленої загальною формулою (ма), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ма), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або дієетоксиацеталь) в присутності окислювача і К3-
МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (Ід), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (Мій), сполукою, представленою загальною формулою (МПа), з подальшою циклізацією з використанням однієї з зазначених вище основ у присутності БЗ-МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (МІЯ), можуть бути синтезовані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (МІЯ), і сполуки, представленої загальною формулою (Іа), і подальшого зняття захисту.
Сполуки, представлені загальною формулою (МІЯ), також можуть бути синтезовані видаленням захисної групи зі сполуки, представленої загальною формулою (Мід), з подальшим сполученням зі сполукою, представленою загальною формулою (Па).
Сполуки, представлені загальною формулою (МІЯ), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (4), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іа), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (Ма), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ма), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (МІЯ), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (МІЯ), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), в якій МУ2г являє собою С-Н2, М/! являє собою С-Не, МУЗ являє собою атом гідрогену і В' являє собою РЕЗ, можуть бути також отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (Ма), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 12)
З 2 я х
Неон; во ех Аа ай со х я. питиеттететтетететтететтеия в ех 3 дя сів п бодх цикліІзАЦІЯ ша й 3 о а зна) де (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (4), можуть бути також отримані за допомогою циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (МІ), і сполуки, представленої загальною формулою (ХМІЯ4). Циклізацію можна проводити в присутності кислоти або основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХМІа), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (Ід), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іа), за допомогою відомої реакції перетворення.
ІСпосіб отримання 8)
Сполуки, представлені загальною формулою (Ід), що відповідає загальній формулі (І), в якій
Ууг являє собою С-Н2, М/! ії МІЗ являють собою С-Не, і В! являє собою РЗ3, можуть бути отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (ХІПа), або сполуки, представленої загальною формулою (ХМа), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 13)
Я шо Мне зу ді а в'єногма я . нт У ни Мен В о М. сов окислоциклЕАцІяЯ ОО вача ї. Ї з вглуни Сай ню вд. да вес рве ЕВ СПОЛУЧЕННЯ КЕ ятки ТІТАМІДУВАННЯ. з о б-ка ма Мне С2ІциКлІВАНІЯ РН Я са ри вх
Тжча) (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (Ід), можуть бути отримані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (ХІМа), ії сполуки, представленої загальною формулою (Іа).
Сполуки, представлені загальною формулою (Па), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМа), можуть бути отримані за допомогою окислювальної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ХІПа), і сполуки, представленої загальною формулою (Ма), в присутності окислювача. Окислювальну циклізацію можна проводити в присутності кислоти (наприклад, п-толуенсульфонової кислоти).
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІПа), сполуки, представлені загальною формулою (Ма), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМа), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ХІПа), сполукою, представленою загальною формулою (МІПа), з подальшою циклізацією з використанням основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (МПа), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМа), можуть бути отримані за допомогою окисної циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (ХМО), і сполуки, представленої загальною формулою (Ма), або іншої сполуки, представленої загальною формулою (Ма), що містить замість альдегіду в якості функціональної групи еквівалент альдегіду (наприклад, диметоксиацеталь або діетоксиацеталь) в присутності окислювача і КЗ-
МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМа), також можуть бути отримані амідуванням сполуки, представленої загальною формулою (ХМа), сполукою, представленою загальною формулою (МПа), з подальшою циклізацією з використанням основи в присутності
ВЗ-МН».
Сполуки, представлені загальною формулою (ХМа), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (ХІМа), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ХІМа), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (4), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іа), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполуки, представлені загальною формулою (Іа), в якій МУ? являє собою С-Н2, М/! являє собою С-Не, МУЗ являє собою атом гідрогену і В' являє собою РЕЗ, можуть бути також отримані зі сполуки, представленої загальною формулою (Мід), згідно з наступною схемою отримання або з використанням її модифікації.
ЇХімічна формула 14) кЗ КЕ : щі -чї зі я У я х. Е таке КН кос (Хм) ух ше н дах Вих Ма Мн а Ку дя ПИюЮТЗАЦІЯ о че СПОЛУЧЕННЯ 7 бод да ! й СПОЛУЧЕННІ г а 2 а лк (ХА ал (Умовні позначення в формулах являють ті самі групи, що й згадані вище.)
Сполуки, представлені загальною формулою (Ід), можуть бути отримані з використанням сполучення сполуки, представленої загальною формулою (ХіІМа"», і сполуки, представленої загальною формулою (Іа).
Сполуки, представлені загальною формулою (ХІМа), можуть бути отримані за допомогою циклізації з використанням сполуки, представленої загальною формулою (Мій), і сполуки, представленої загальною формулою (ХМІ4). Циклізацію можна проводити в присутності кислоти або основи.
Сполуки, представлені загальною формулою (ХМІа), можуть бути отримані з використанням відомого способу.
Сполука, представлена загальною формулою (ій), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (Іа), за допомогою відомої реакції перетворення.
Сполука, представлена загальною формулою (ХІМа), також може бути отримана з іншої сполуки, представленої загальною формулою (ХІМа), за допомогою відомої реакції перетворення.
ІЗастосування лікарських засобів
Вищезазначені сполуки або їх солі можуть посилювати експресію нормальної МРНК 5ММ, що містить нуклеотидну послідовність, яка відповідає екзону 7, або нормального білка ЗММ, що містить амінокислотну послідовність, яка відповідає екзону 7, з мутантного гена ММ з тиміном у положенні нуклеотиду 6 в екзоні 7. Отже, сполуки або їх солі можуть застосовуватися в якості підсилювачів експресії, які посилюють експресію мРНК 5ММ, що містить нуклеотидну послідовність, яка відповідає екзону 7, або білка 5ММ, що містить амінокислотну послідовність, яка відповідає екзону 7.
Підвищуючи експресію МРНК З5ММ, що містить нуклеотидну послідовність, яка відповідає екзону 7, або білка 5ММ, що містить амінокислотну послідовність, яка відповідає екзону 7, можна забезпечити профілактичне або терапевтичне лікування СМА у пацієнтів зі СМА, у яких є мутантний ген ЗММ з тиміном у положенні нуклеотиду 6 в екзоні 7 і таким чином вони мають знижену функцію або відсутність функціонування нормального білка 5ММ. Отже, сполуки або їх солі можна використовувати в якості лікарських засобів, зокрема, агентів для профілактики або терапії СМА.
У контексті цього документу термін «нормальна мРНК 5ММ» стосується транскрипту нормального гена 5ММ, який містить нуклеотидну послідовність, яка відповідає екзону 7, і має функцію пригнічення симптомів СМА за рахунок збільшення кількості продукту його трансляції.
У контексті цього документу термін «нормальний білок 5ММ» стосується продукту експресії нормального гена 5ММ, який містить амінокислотну послідовність, яка відповідає екзону 7, і має функцію пригнічення симптомів СМА за рахунок збільшення його кількості. «Профілактика СМА» стосується пригнічення розвитку СМА, ослаблення симптомів СМА або відтермінування розвитку СМА шляхом введення агента індивідууму, який має мутантний ген ЗММ з тиміном у положенні нуклеотиду б в екзоні 7 і має ймовірність розвитку СМА в результаті зниження або втрати функції нормального білка 5ММ.
У контексті цього документутермін «нормальний ген 5ММ» стосується гену з цитозином у положенні нуклеотиду 6 в екзоні 7, який в основному (наприклад, 8095 або більше, переважно 9595 або більше) експресує МРНК 5ММ, що містить нуклеотидну послідовність, яка відповідає екзону 7. Термін «мутантний ген З5ММ» стосується гену з тиміном у положенні нуклеотиду 6 в екзоні 7, який в основному експресує (наприклад, 8095 або більше, переважно 9595 або більше)
МРНК 5ММ, що не містить нуклеотидну послідовність, яка відповідає екзону 7. Зазвичай, нормальний ген 5ММ являє собою ген 5ММІ (10 гена: 6606) з цитозином у положенні нуклеотиду 6 в екзоні 7, тоді як мутантний ген 5ММ являє собою ген 5ММ2 (ІО гена: 6607) з тиміном у положенні нуклеотиду 6 в екзоні 7. Відповідно, в цій специфікації ген З-ММ може бути або геном ЗММІ1, або геном 5ММ2. Однак у природі у більшості людей нуклеотиди в положенні б екзону 7 в генах 5ММІ і 5ММ2 являють собою цитозин і тимін, відповідно, і, таким чином, гени
ЗММІ, що зустрічаються в природі, в багатьох випадках є нормальними генами 5ММ, тоді як гени 5ММ2, що зустрічаються в природі, в багатьох випадках є мутантними генами 5ММ; проте ген ЗММІ, що має мутацію зі зміною нуклеотиду в положенні 6 в екзоні 7 на тимін, є мутантним геном 5ММ, тоді як ген 5ММ2 з мутацією конверсії нуклеотиду в положенні б в екзоні 7 на цитозин є нормальним геном 5ММ. Слід зазначити, що нормальний ген 5ММ може бути будь- яким геном, який може експресувати мРНК З5ММ, що містить нуклеотидну послідовність, яка відповідає екзону 7, і може мати мутацію, відмінну від мутації, виявленої в гені з-ММ1 дикого типу, за умови, що він має функцію гена дикого типу. Крім того, нормальний ген ЗММ і мутантний ген ЗММ можуть мати будь-які однонуклеотидні поліморфізми (ЗМР), що задовольняють згаданим вище визначенням.
ІСкладання і введення лікарських засобів)
Лікарські засоби в варіанті здійснення цього винаходу містять одну з вищезазначених сполук або її сіль в якості активного інгредієнта; тим не менш, для різних цілей вони можуть містити речовини, відмінні від активного інгредієнта, як-от один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, дезінтегруючих агентів, розріджувачів, змащувальних агентів, ароматизаторів, барвників, підсолоджувачів, підкислювачів, агентів для виправлення смаку, суспендуючих агентів, зволожувачів, емульгаторів, диспергуючих агентів, допоміжних агентів, консервантів, буферів, зв'язуючих агентів, стабілізаторів, агентів для покриття, місцевих анестетиків і агентів, які забезпечують ізотонічність. Зокрема, приклади носія включають лактозу, рафінований цукор, хлорид натрію, глюкозу, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, мікрокристалічну целюлоза і кремнієву кислоту; приклади зв'язуючого агента включають воду, етанол, пропанол, простий сироп, розчини глюкози, розчини крохмалю, розчини желатину, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілюерохмаль, метилцелюлозу, етилцелюлозу, шелак, фосфат кальцію і полівінілпіролідон; приклади дезінтегруючого агента включають сухий крохмаль, альгінат натрію, порошок агару, гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, лаурилсульфат натрію, стеарат моногліцериду і лактозу; приклади змащуючого агента включають очищений тальк, стеарат, буру і поліетиленгліколь; приклади підсолоджувача, підкислювача і агента для виправлення смаку включають рафінований цукор, шкірку Сйки5 аигапішт І іппе, лимонну кислоту і винну кислоту; приклади буфера включають цитрат натрію, ацетат натрію і фосфат натрію; приклади стабілізатора включають трагакант, гуміарабік, желатин, піросульфіт натрію, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТА), тіогліколеву кислоту і тіомолочну кислоту; приклади місцевих анестетиків включають гідрохлорид прокаїну і гідрохлорид лідокаїну; і приклади агента, який забезпечує ізотонічність, включають хлорид натрію і глюкозу.
Для кожного з вищезазначених лікарських засобів може бути обраний системний або місцевий шлях введення. У будь-якому випадку кожний лікарський засіб можна вводити перорально або парентерально. Парентеральне введення може являти собою, наприклад, внутрішньовенне введення, внутрішньоартеріальне введення, введення через шкіру, підшкірне введення, внутрішньошкірне введення, внутрішньом'язове введення, внутрішньоочеревинне введення і введення через слизові оболонки. Місцеві шляхи введення переважно стосуються центральної нервової системи, і приклади включають ін'єкції в субарахноїдальний простір, ін'єкції в шлуночок і ін'єкції в спинномозкову рідину.
Можна використовувати будь-яку лікарську форму, якщо використовувана лікарська форма придатна для обраного шляху введення. Наприклад, для перорального введення можна використовувати таблетки, капсули, порошки, гранули, пігулки, рідини, емульсії, суспензії, розчини, спиртові препарати, сиропи, екстракти і еліксири. Приклади лікарських засобів для парентерального введення включають засоби для ін'єкцій, як-от підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції ота внутрішньоочеревинні ін'єкції; трансдермальні терапевтичні системи або пластирі, мазі або лосьйони; сублінгвальні препарати та оральні пластирі для букального введення; аерозолі для введення через ніс; і супозиторії. Ці фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені з використанням відомого способу, який зазвичай використовується в процесах складання лікарських препаратів. Крім того, лікарські засоби за цим винаходом можуть випускатися в лікарській формі з пролонгованим або уповільненим вивільненням.
Для приготування рідкої композиції для перорального введення рідини для перорального прийому, сиропи і еліксири можуть бути виготовлені з використанням звичайного процесу шляхом додавання до активного інгредієнта, наприклад, агента для виправлення смаку, буфера, стабілізатора та/(або агента, який маскує запах. Придатні приклади агента для виправлення смаку включають згадані вище. Прикладом буфера є цитрат натрію, а прикладами стабілізаторів -- трагакант, гуміарабік і желатин.
Кількість активного інгредієнта, який міститься в кожному з вищезазначених лікарських засобів, може бути відповідним чином визначена залежно, наприклад, від діапазону доз та частоти введення активного інгредієнта. Діапазон доз не обмежений і може бути відповідним чином обраний залежно, наприклад, від ефективності інгредієнта (ів), що міститься (містяться), способу введення, шляху введення, типу захворювання, інформації, пов'язаної з суб'єктом (наприклад, маса тіла, вік, стан здоров'я і використання інших лікарських засобів), а також відповідно до рішення лікуючого лікаря. Зазвичай придатна доза становить, наприклад, від близько 0,01 мкг до близько 100 мг, переважно від близько 0,1 мкг до близько 1 мг на 1 кг маси тіла суб'єкта. Вищезазначену дозу можна вводити один або кілька разів на день.
ІПриклади композицій)
Лікарський засіб, що містить одну з вищезазначених сполук або її сіль в якості активного інгредієнта, може бути виготовлений з використанням, наприклад, такої композиції. 1. Капсули (1) Сполука або її сіль 40 мг (2) Лактоза 70 мг (3) Мікрокристалічна целюлоза 9 мг (4) Стеаринова кислота, магнієва сіль 1 мг на капсулу 120 мг
Змішують інгредієнти (1), (2) ї (3) і половину інгредієнта (4), а потім гранулюють. Додають до гранул залишок (4), і всю суміш поміщають у желатинові капсули. 2. Таблетки (1) Сполука або її сіль 40 мг (2) Лактоза 58 мг (3) Кукурудзяний крохмаль 18 мг (4) Мікрокристалічна целюлоза 3,5 мг (5) Стеаринова кислота, магнієва сіль 0,5 мг на таблетку 120 мг
Змішують інгредієнти (1), (2), (3), дві третини інгредієнта (4) і половину інгредієнта (5), а потім гранулюють. Додають до гранул залишок (4) і (5), і пресують гранули в таблетки.
З. Ін'єкції
Одну з вищезазначених сполук або її сіль розчиняють в 50 мл дистильованої води для ін'єкцій, описаної у Фармакопеї Японії, і додають ще дистильовану воду для ін'єкцій, описану в
Фармакопеї Японії, до кінцевого об'єму 100 мл. Цей розчин фільтрують у стерильних умовах.
Потім цей розчин ділять на аліквоти об'ємом по 1 мл, заповнюють флакони для ін'єкцій в стерильних умовах, ліофілізують і запечатують.
ІСпосіб, який використовується для перевірки посилення експресії)
Для перевірки того, чи може кожна з вищезазначених сполук або її сіль посилювати експресію нормальної мРНК 5ММ та/або нормального білка 5ММ, можна використовувати будь- який спосіб.
Зокрема, можна привести щойно згадану вище одну зі сполук або її сіль в контакт з клітинами з мутантним геном 5ММ, які мають тимін у положенні нуклеотиду 6 в екзоні 7, щоб перевірити, чи збільшилася кількість нормальної МРНК 5ММ та/або нормального білка 5ММ в клітинах під дією сполуки або її солі. Наприклад, культивують клітини (як-от фібробласти), отримані від пацієнта з СМА, і в культуральне середовище додають сполуку або її сіль. Згодом виділяють з клітин мРНК або білок і перевіряють, чи збільшилася кількість МРНК або білка в порівнянні з контролем, в якості якого використовують кількість в клітинах, культивованих у середовищі без сполуки або її солі, або в клітинах до культивування в середовищі, яке містить сполуку або її сіль. Для цього виду перевірки можна використовувати будь-який спосіб. Для
МРНК можна використовувати нозерн-блот і дот-блот, але переважним завдяки зручності використання є метод, який включає отримання кКДНК шляхом зворотної транскрипції та вимірювання кількості нормальної КДНК 5ММ за допомогою ПЛР. Для білка можна використовувати вестерн-блот і дот-блот, але переважним завдяки зручності використання є вимірювання кількості нормального білка за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА).
Робочі приклади
ІЕкспериментальний приклад 1| Спосіб, який використовується для отримання сполук
Термін «кімнатна температура» в наступних прикладах зазвичай стосується температури від близько 107С до близько 35"С. Якщо не вказано інше, співвідношення, яке використовується для змішаного розчинника, виражається як співвідношення об'ємів. Якщо не вказано інше, відсотковий вміст виражається в масових відсотках.
Якщо не вказано інше, колонкову хроматографію в прикладах проводили з аналізом фракцій елюата за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ). Зокрема, в якості планшета для ТШХ використовували планшет бОБг5з4. (МетгсК), а в якості елюента для ТШХ використовували розчинник, який використовується в якості елюента для колонкової хроматографії. Для виявлення використовували ультрафіолетовий детектор. Для колонкової хроматографії на силікагелі позначення «МН» вказує на використання амінопропілсилану, зв'язаного з силікагелем, а позначення «діол» вказує на використання 3-(2,3- дигідроксипропокси)пропілсилану, зв'язаного З силікагелем. Для препаративної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) позначення «С18» вказує на використання октадецилу, зв'язаного з силікагелем. Якщо не вказано інше, співвідношення, для елюента виражається як співвідношення об'ємів.
Для аналізу "Н-ЯМР використовували програмне забезпечення, як-от АСО/ЗресМападе"г (торговельна назва). Іноді опускаються досить широкі піки, як-от пік гідроксильних протонів або амінопротонів.
Мас-спектри вимірювали методом РХ/МС. Для іонізації використовувався метод ІЕР або
ХІАД. Дані вказані як виміряні значення (виявлено). Зазвичай спостерігаються піки молекулярних іонів; проте в деяких випадках можуть спостерігатися піки іонних фрагментів. Для солей піки вільних іонів зазвичай спостерігаються як піки молекулярних або фрагментарних іонів.
Концентрація зразка (с) з питомим обертанням (до) виражається в г/100 мл.
Результати елементного аналізу (анал.) вказані як розраховані (розрах.) і виміряні (виявл.) значення.
Піки на порошковій рентгенівській дифрактограмі в прикладах -- це піки, зареєстровані при кімнатній температурі приладом ОШта ІМ (Кідаки Согрогайоп, Японія) з використанням випромінювання Си Ка в якості джерела випромінювання. Використовували такі умови вимірювання.
Електрична напруга/Сила струму: 40 кВ/50 мА
Швидкість сканування: 6 градусів/хв
Діапазон сканування 2-тета: 2-35 градусів
Ступінь кристалічності за картинами порошкової рентгенівської дифрактограми в прикладах розраховували згідно з методом Германса.
У прикладах, наведених нижче, використовуються такі умовні скорочення. т. пл.: точка плавлення
МС: мас-спектр
М: молярність
СОсіз: дейтерований хлороформ
СОрзоОр: дейтерований метанол
ДМСО-йдв: дейтерований диметилсульфоксид
ІН ЯМР: протонний ядерний магнітний резонанс у: д-зв'язування с: синглет д: дублет т: триплет кв: квартет квін: квінтет шир. с.: широкий синглет
РХ/МС: рідинна хроматографія-мас-спектрометрії
ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія
ІЕР: іонізація електророзпиленням
ХІАД: хімічна іонізація при атмосферному тиску
ДМА: М,М-диметилацетамід
ДМФА: М,М-диметилформамід
ТІФ: тетрагідрофуран
Ас: ацетил трет: третинний
Робочий приклад 1 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-7-фтор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)- 60 он
(А) 2-Аміно-4-фтор-5-(1-метилпіперидин-4-іл)бензамід о в й а толяен г о овеон Щі Ст ту т пе тювь Мет й МЕ ня є
Суміш 2-аміно-5-бром-4-фторбензаміду (820 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (942 МГ), бісІ(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін|дихлорпаладію (І) (237 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (5,28 мл) і толуену (15 мл) перемішували при температурі 100 "С протягом ночі. До отриманої суміші при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). До отриманої твердої речовині додавали гідроксид паладію на активованому вугіллі (2095 паладій) (100 мг) і метанол, після чого отриману суміш перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі. Потім видаляли каталізатор шляхом фільтрації і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (716 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,84--1,98 (2Н, м), 2,18 (ЗН, с), 2,29 (1Н, дд, У - 10,6, 4,9 Гц), 2,84 (2Н,д, 224-112 ГГ), 317 (ЗН, д,9У-5,2 ГГ), 410 (ІН, Кк, У - 5,2 Гу), 6,27 (2Н, с), 7,04 (ІН, д, У - 12,6 Гц), 7,20 (ІН, шир. с), 7,29 (1Н, с), 7,86 (ІН, шир. с). МС: МАНІ: 252,2. (В) Діетил 1-(2-оксопропіл)-1 Н-піразол-3,5-дикарбоксилат по -хлорацетон соя й Камо: я
До суміші діетил 1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату (300 г) і ацетону (1,5 л) при охолодженні на льоду додавали карбонат калію (216 г). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і додавали в неї по краплях 1-хлорацетон (140 г) при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 13 годин до суміші при кімнатній температурі додавали воду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (367 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,24-1,33 (6Н, м), 2,22 (ЗН, м), 4.21--4,36 (АН, м), 5,55 (2Н, с), 7,29 (1Н, с). МО: МАНІ" 269,2. (С) Етил 4-гідрокси-6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилат сож но -М ш- АсСОМН, - офртен» з АСОН ЩІ ес ос М
До суміші діетил 1-(2-оксопропіл)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату (367 г) і оцтової кислоти (2,0 л) при кімнатній температурі додавали ацетат амонію (1,09 кг). Нагрівали суміш до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 годин, охолоджували на льоду, після чого до неї по краплях додавали воду (1,0 л). Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом ночі осад виділяли шляхом фільтрації і промивали водою. Після перемішування суміші розчину отриманої твердої речовини і 595 водного розчину бікарбонату натрію (1,0 л) при кімнатній температурі протягом 1 години, осад виділяли шляхом фільтрації й промивали водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (200 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,32 (ЗН, т, У - 7,2 Гц), 214 (ЗН, д, У -1,1 Гц), 4,33 (2Н, к, У - 7,2 Гщ), 7,32 (1Н, д, У - 0,8 Гу), 7,62 (1Н, с), 11,51 (1Н, шир. с). МС: (МАНІ 222.2.
(С) етил 4-хлор-6-метилпіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбоксилат но сі -т СНз /РОСІВ -л СН» що рег
ЕОМ вс М
Суміш етил 4-гідрокси-б6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (200 г) і фосфорилхлориду (1,0 л) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години.
Суміш охолоджували на льоду, після чого до неї додавали диізопропіловий етер (2,5 л) |і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад виділяли шляхом фільтрації суміші, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (202 г). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,35 (ЗН, т, У - 6,9 Гц), 2,46 (ЗН, д, У - 1,1 Гц), 4,38 (2Н,к, 9 - 6,9 Гц), 7,41 (ІН, д, У - 1,1 Гц), 8,75-8,83 (1Н, м). МС: МАНІ" 240,2. (Е) етил 4,6-диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-карбоксилат сумно МАМ Ох 7у-сн 0 7у-сн го з КСО до з
ЕОМ оМЕ Ос М
Суміш етил 4-хлор-6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (202 г), карбонату калію (350 г) і ДМФА (2,0 л) нагрівали до 6б0"С, потім в неї додавали дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію (І) (18,4 г) і метилборонову кислоту (104 г), після чого суміш перемішували в атмосфері азоту при 105-123 "С протягом 7 годин. Суміш охолоджували на льоду і додавали до неї 595 сольовий розчин (1,5 л) і етилацетат (1,0 л). Суміш фільтрували, і залишок промивали з ТГФ. Потім додавали до фільтрату отриману рідину. Після екстрагування отриманого фільтрату етилацетатом відокремлювали органічний шар, а потім промивали 595 розчином гідроксиду амонію і 595 сольовим розчином. До отриманого органічного шару додавали активоване вугілля (20 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували, і промивали активоване вугілля етилацетатом. Потім додавали до фільтрату отриману рідину. З отриманого фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали діетиловий етер (800 мл), перемішували суміш при 60 "С протягом 1 години, охолоджували на льоду, а потім знову перемішували при тій самій температурі протягом 30 хвилин. Після цього виділяли осад шляхом фільтрації з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (130 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34 (ЗН, т, У - 7,1 Гц), 2,43 (ЗН, д, У - 1,1 Гц), 2,70 (ЗН, с), 4,36 (2Н,к, У - 7,1 Гу), 7,48 (ІН, д, У - 0,8 Гц), 8,54 (1Н, д, У - 0,8 Гі). МС: ІМЕНІ: 220,2. (Р) (4,6-диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-іл)уметанол нас нс -к СН ІВАН -к снз т83х вд - - 7 вот М ТНЕОносиск
Суміш етил 4,б-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (101 г) їі ТГФ (1,7 л) охолоджували на льоду, після чого до неї протягом 30 хвилин додавали по краплях 1,5 М розчин диіїзобутилалюмінію гідриду/толуену (820 мл). Суміш перемішували при тій самій температурі протягом 30 хвилин. Під час охолодження на льоду до суміші протягом 30 хвилин додавали по краплях 2,0 М водний розчин тартрату калію-натрію (1,38 л) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш фільтрували через целіт і екстрагували фільтрат етилацетатом. Органічний шар, що містить етилацетат, промивали 595 сольовим розчином і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням твердої речовини А (57 г). До водного шару, який містить фільтрат, знову додавали етилацетат (1,0 л), після чого їх змішували, і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 12 годин. Органічний шар відокремлювали і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням твердої речовини В (8,0 г). До твердої речовини А (57 г) і твердої речовини В (8,0 г) додавали диіїзопропіловий етер (500 мл) і перемішували отриману суміш протягом 1 години при 70 "с і протягом 30 хвилин при охолодженні на льоду. Після цього виділяли осад шляхом фільтрації з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (54,4 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-айв) 6: 2,38 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 2,64 (ЗН, с), 4,64 (2Н, д, У - 6,0 Гц), 5,27-5,38 (1Н, м), 6,81 (1Н, с), 8,35 (1Н, д, У - 0,8 Гц). МС: ІМ «НІ: 178,3. (С) 4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбальдегід ніс нс -к Сну Мп» -к СН ов ме 00 АК); но. ик ТНЕ онс7 М
До суміші (4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-ілуметанолу (54,5 г) і ТГФ (800 мл) при кімнатній температурі додавали діоксид марганцю (269 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом З днів. Суміш фільтрували через целіт, і залишок промивали ТГФ. Потім додавали до фільтрату отриману рідину і відганяли з отриманого фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. До отриманої твердої речовини додавали диізопропіловий етер (500 мл) і інкубували суміш при 70 "С протягом 1 години, а потім перемішували протягом 1 години при охолодженні на льоду. Після цього фільтрували суміш з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (44,3 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 2,44 (ЗН, д, У - 1,1 Гц), 2,72 (ЗН, с), 7,53 (ІН, д, 7 -.0,8 Гц), 8,59(1Н, д,7-0,8 Гц), 10,15 (1Н, с). МС: (МАНІ: 176,1. (Н) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-7-фтор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он не нс м -М 7 ен до дю е Мнь м іх Ми зм су» онс "М су 1 нс о у нас о
ЕЮН
Суміш 2-аміно-4-фтор-5-(1-метилпіперидин-4-іл)бензаміду (110 МГ), 4,6- диметилпіразоло!|1,5-а|Іпіразин-2-карбальдегіду (77,0 мг), йоду (222 мг) і етанолу (10 мл) перемішували при 80 "С протягом ночі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали отриману тверду речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали діетиловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (56 мГг).
ТН-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 1,78-1,98 (4Н, м), 2,03-2,15 (2Н, м), 2,34 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с), 2,58-2,12 (1Н, м), 2,80 (ЗН, с), 3,01 (2Н, д, У - 11,4 Гу), 7,43 (ІН, д, У - 11,3 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,98 (ТН, с), 8,06 (1Н, с), 9,59-10,62 (1Н, м). МС: МАНІ: 407,2.
Робочий приклад 2 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 2-Аміно-5-(1-метилпіперидин-4-іл)бензамід г т. Бигагеовев сь лк. «АВ На ди Е ветучя сб толувн р КЕ МЕН С я
Є нов, Мети Є м У пу ОТ
ШИ
Суміш 2-аміно-5-бромбензаміду (2,7 г), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (3,36 г), бісІ(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін|дихлорпаладію (І) (845 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (18,86 мл) і толуену (50 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі. До суміші при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан і МН, метанол/етилацетат), після чого до отриманої твердої речовини додавали гідроксид паладію на активованому вугіллі (2095 паладію) (160 мг) і метанол. Після цього суміш перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш фільтрували для видалення каталізатора і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску, після чого отриману тверду речовину промивали діетиловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,40 г).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,55-1,71 (4Н, м), 1,84-1,98 (2Н, м), 2,17 (ЗН, с), 2,21-2,32 (ІН, м), 2,84 (2Н, д, У - 10,9 Гц), 6,36 (2Н, с), 6,60 (1Н, д, У - 8,3 Гщ), 7,01 (2Н, д, У - 8,6 Гц), 7,38 (ТН, с), 7,71 (шир. с, 1Н). МС: ІМЕНІ 234,2. (В) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он во, - нас шщ фена -М
М шт офусна
МН онс" М Ми суку із су нас" о ЕЮН нас" о
Суміш /2-аміно-5-(1-метилпіперидин-4-іл)/бензаміду (110 мг), 4,6-диметилпіразоло|1,5- а|Іпіразин-2-карбальдегіду (83 мг), йоду (144 мг) і етанолу (10 мл) перемішували при 80 С протягом ночі. З суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, після чого очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали діетиловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (32,0 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 56: 1,91 (4Н, д, У - 5,8 Гц), 2,03-2,17 (2Н, м), 2,34 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с), 2,66 (1Н, шир. с), 2,80 (ЗН, с), 3,02 (2Н, д, У - 10,6 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,65--7,81 (2Н, м), 8,07 (1Н, с),8,19(1Н, с), 10,07 (ІН, шир. с). МС: ІМ.-НІ" 389,2.
Робочий приклад З 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-8-фтор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)- он (А) 2-Аміно-5-хлор-3-фторбензамід її ноОовенн. ї
МН МУ5СІ, ЕМ МН сі що ОМЕ СІ Мне о о
Суміш 2-аміно-5-хлор-З-фторбензойної кислоти (2,00 г), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїміду гідрохлориду (3,03 г), амонію 1Н-бензої41(/1,2,3)|гриазол-1-олату (1/1) (2,09 г), триетиламіну (4,41 мл) і ДМФА (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого до неї при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, після чого сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману тверду речовину промивали діетиловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (699 мг).
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 0: 6,62 (2Н, шир. с), 7,29-7,46 (2Н, м), 7,52 (1Н, с), 7,97 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 190,1. (В) 2-Аміно-3-фтор-5-(1-метилпіперидин-4-іл)бензамід р - -К. х Е
Ро ку і кагжермов ють А дн В М дів гг. Й ще жа в банхя кВ. ї чі ї. діла вапонько Її з щ я Кн в Сода ет с М Пн дети В шо р гу щ о теодтен Що й Ї ї мес | К І ї
Ся
Суміш 2-аміно-5-хлор-3-фторбензаміду (660 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (1,02 г), біс|ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін|дихлорпаладію (І) (235 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (5,25 мл) і толуену (15 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі, після чого до неї при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) і перемішували суміш отриманої твердої речовини (800 мг), гідроксиду паладію на активованому вугіллі (2095 паладію) (70 мг) і метанолу (20 мл) при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі. Потім видаляли каталізатор шляхом фільтрації і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (580 мгГг).
Ме: МЕНІ: 252.2. (С) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-8-фтор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он нас ніс -М -М
Е СНЗз Е до СНз
Мн» оне | МН 2 нас о ЕЮН нс о
Суміш 2-аміно-3-фтор-5-(1-метилпіперидин-4-іл)бензаміду (120 МГ), 4,6- диметилпіразоло!|1,5-а|Іпіразин-2-карбальдегіду (92,0 мг), йоду (242 мг) і етанолу (10 мл) перемішували при 80 С протягом ночі, після чого при зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали діетиловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50,0 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б: 1,80-1,99 (4Н, м), 2,03-2,15 (2Н, м), 2,34 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, с), 2,58-2,12 (1Н, м), 2,80 (ЗН, с), 3,01 (2Н, д, У-111 Гу), 7,43 (ІН, д, У - 11,5 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,99 (ІН, с), 8,07 (1Н, с), 9,94-10,33 (1Н, м). МС: МАНІ" 407,2.
Робочий приклад 4 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-5-фтор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)- он (А) 6-Аміно-2-фтор-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензамід
Рааплемонм - сови . Ся не ГГ 7
БЖ З толугн ГТ шо не ень ми У зв ні
Зо
Суміш б-аміно-3-бром-2-фторбензаміду (640 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (758 МГ), 4-І(ди-трет-бутилфосфіно)-М,М- диметиланілін дихлорпаладію (2:1) (ІІ) (188 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (4,12 мл) і толуену (20 мл) перемішували в атмосфері азоту при 100 "С протягом ночі. До суміші при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали і сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (184 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,25 (ЗН, с), 2,37 (2Н, шир. с), 2,46-2,50 (2Н, м), 2,93-2,96 (2Н, м), 5,77 (1Н, шир. с), 5,93 (2Н, с), 6,47 (ІН, д, У - 8,5 Гц), 6,97-7,09 (1Н, м), 7,41-7,71 (2Н, м). МО: ІМЕНІ: 250,1. (В) 6-Аміно-2-фтор-3-(1-метилпіперидин-4-іл)бензамід
МН» Но МН» 2095 РІ(ОН)/С
СУ" мен о СУ ме" Б о ме" Б о
Суміш б-аміно-2-фтор-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензаміду (180 МГ), гідроксиду паладію на активованому вугіллі (2095 паладію) (101 мг) і метанолу (20 мл)
перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш фільтрували для видалення каталізатора і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (63,1 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,53-1,72 (4Н, м), 1,86-2,03 (2Н, м), 2,18 (ЗН, с), 2,52-2,65 (ІН, м), 2,78-2,92 (2Н, м), 5,82 (2Н, с), 6,47 (ІН, д, У - 8,5 Гу), 7,00 (1Н, т, У - 8,5 Гц), 7,51 (2Н, шир. с). МС: ІМЕНІ" 252,2. (С) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-5-фтор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін- 4(З3Н)-он
Нзс, нс -М -М до де
Мне - м. А М
Мн» ь МН нас" М Е о ЕН нс" М Е о
До суміші б-аміно-2-фтор-3-(1-метилпіперидин-4-іл)бензаміду (60,0 мг) і етанолу (10 мл) при кімнатній температурі додавали 4,б-диметилпіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбальдегід (46 мг) і йод (121 мг). Суміш перемішували в атмосфері азоту при 80 "С протягом ночі, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (56,3
МГ). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,63-1,87 (4Н, м), 1,93-2,09 (2Н, м), 2,21 (ЗН, с), 2,46 (ЗН, с), 202,74 (ЗН, с), 2,84-3,00 (ЗН, м), 7,53 (ІН, д, У - 8,9 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,73-7,84 (1Н, м), 8,52 (1Н, с), 12,21 (ІН, шир. с). МС: МАНІ: 407,2.
Робочий приклад 5 2-(4-етил-6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) етил 4-етил-6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилат сі нзс -М. осн Міскрррі М осн г усно нен 4тусн
ЕС см ТНЕ ЕС св
До суміші етил 4-хлор-6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (500 мг) і ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали дихлор(1,3-бісідифенілфосфіно)пропанінікель (ІІ) (56,5 мг).
Суміш охолоджували на льоду, після чого до неї додавали по краплях 1,0 М розчин діетилцинк/толуену (4,17 мл) і перемішували протягом 1 години при охолодженні на льоду і протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім суміш знову охолоджували на льоду, додавали по краплях 1,0 М розчин діетилцинк/толуену (4,17 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього до неї при кімнатній температурі додавали воду. Суміш екстрагували етилацетатом, після чого органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (335 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,27-1,39 (6Н, м), 2,44 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 3,06 (2Н,к, У - 7,3
Гу), 4,36 (2Н, к, У - 7,1 Гщ), 7,50 (1Н, д, У - 1,1 Гу), 8,54 (1Н, с). МС: |МНІ" 234,2. (В) (4-етил-б-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)уметанол
Нас м Нас м сн. РІВАН сн дно де во М тЕонеоИтМ
До суміші етил 4-етил-6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (330 мг) і ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях 1,0 М розчин гідриду диіїзобутилалюмінію/толуену (4,24 мл) і перемішували суміш в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 4 годин. До отриманої суміші при кімнатній температурі додавали по краплях 1,0 М розчин гідриду диізобутилалюмінію/толуену (4,24 мл) і перемішували суміш в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до неї при кімнатній температурі додавали насичений водний розчин солі Рошеля (10 мл) і етилацетат (20 мл) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом ночі. Отриману суміш екстрагували етилацетатом, після чого органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (219 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,30 (ЗН, т, У - 7,6 Гц), 2,40 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 2,98 (2Н, Кк, У - 7,6 Гу), 4,65.(2Н, д, У - 5,7 Гц), 5,33 (ІН, т, У - 5,7 Гц), 6,83 (1Н, с), 8,36 (1ТН, с). МО: МАНІ: 192,2. (С) 4-етил-6-метилпіразоло(|1,5-а|піразин-2-карбальдегід
Нас м Нас м
СН МО сн
Древо носи ТНЕ онс7 М
До суміші (4-етил-6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-ілуметанолу (210 мг) і ТГФ (5 мл) при кімнатній температурі додавали діоксид марганцю (955 мг) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Потім отриману суміш фільтрували через целіт і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (199 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,31 (ЗН, т, у - 7,6 Гц), 2,46 (ЗН, д, У - 1,1 Гц), 3,08 (2Н, Кк, У - 7,6 Гу), 7,55(1Н, д, У - 1,1 Гу), 8,59 (1Н, с), 10,15 (1Н, с). МС: (МАНІ: 190,2. (0) 2-(4-етил-6-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он ніс -м нас до ді сн м - д з
МН онс" М Ми М
УК І» ие щей о ЕЮН що о
До суміші 2-аміно-5-(4-метилпіперазин-1-іл)бензаміду (150 мг) і етанолу (5 мл) при кімнатній температурі додавали 4-етил-6-метилпіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбальдегід (133 мг) і йод (325 мг) і перемішували суміш в атмосфері азоту при 80 "С протягом 1 години. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (16,5 мг).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34 (ЗН, т, У - 7,6 Гу), 2,24 (ЗН, с), 2,45-2,49 (7Н, м), 3,08 (2Н, к, У - 7,6 Гу), 3,25-3,30 (АН, м), 7,46 (1Н, д, У - 2,6 Гц), 7,55-7,61 (1Н, м), 7,61--7,68 (2Н, м), 8,50 (1Н, с), 12,09 (ІН, шир. с). МС: ІМ.АНІ" 404,3.
Робочий приклад 6. 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он дигідрохлорид
Аж ем ж ДОВ дей, ДСН»
Кая м я спи не, "
СТ тт КД нях кб ще що я й ад щи 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (500 мг) розчиняли в 2,0 М хлороводневій кислоті (4 мл) при 70 "С, після чого до нього додавали по краплях етанол (4 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при 60-70 "С і протягом ночі при кімнатній температурі, після чого тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (440 мг).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,46 (ЗН, с), 2,74 (ЗН, с), 2,84 (ЗН, д, У - 4,2 Гц), 3,16-3,28 (АН, м), 3,52-3,57 (2Н, м), 4,03 (2Н, д, У - 10,8 Гу), 7,55 (1Н, д, У) - 2,3 Гц), 7,61-7,72 (ЗН, м), 8,52 (ІН, с), 10,82 (1Н, шир. с). МС: ІМ-2НСІ-АНІ 390,3.
Робочий приклад 7. 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-7-фтор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)- он (А) 4-Фтор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензамід
Е МО» (вн вам е МО» ль що тт А ть о що о
Суміш 4,5-дифтор-2-нітробензаміду (2,0 г), 1-метилпіперазину (1,49 г), триетиламіну (2,77 мл) і ТГФ (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі й додавали до неї при кімнатній температурі диізопропіловий етер (10 мл). Після цього виділяли осад шляхом фільтрації з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3,50 г).
Ме: МЕНІ: 283,2. (В) 2-Аміно-4-фтор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід є МО: зок РІФОНУС й МН» як Мне меон тв МН ню о ню о
Суміш 4-фтор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензаміду (3,50 г), гідроксиду паладію на активованому вугіллі (2095 паладію) (348 мг) і метанолу (70 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом 2 годин. Отриману суміш фільтрували для видалення каталізатора і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Після цього очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,50 г).
Ме: МЕНІ: 253,2. (С) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-7-фтор-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он
Зо нас, но -М -М е Мне - е Ми зм онс М МН гм Мне їй гм но о СТтвюн що о
Суміш 2-аміно-4-фтор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)бензаміду (165 мг), 4,6-диметилпіразоло|1,5- а|Іпіразин-2-карбальдегіду (126 мг), йоду (183 мг) і етанолу (5 мл) перемішували при 70 С протягом З годин, а потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (38,0 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 2,38 (ЗН, с), 2,48 (ЗН, с), 2,64-2,71 (АН, м), 2,75 (ЗН, с), 3,19- 3,27 (АН, м), 7,37 (ІН, д, У 5 13,2 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, У - 9,4 Гц), 8,33 (1Н, с). МС: МАНІ" 408,1.
Робочий приклад 8. 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 5-Фтор-2-нітробензамід шля т 7 ТЕ Ол й тор бод рй ІМ
До суміші 5-фтор-2-нітробензойної кислоти (25,0 г), ДМФА (0,105 мл) і ТГФ (125 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (17,7 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, залишок піддавали азеотропній перегонці з ТГФ для видалення летких компонентів. До отриманої твердої речовини додавали ТГФ (225 мл), після чого їх змішували, і при охолодженні на льоду додавали по краплях 7,0 М розчин аміаку/метанолу (38,6 мл). Після цього суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. При тій самій температурі до неї додатково додавали воду, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали і промивали 1,0 М хлороводневою кислотою і водою, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали диіїзопропіловий етер (150 мл) і перемішували суміш при 60 "С протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, після цього виділяли осад шляхом фільтрації і промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (20,0 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,38-7,61 (2Н, м), 7,79 (ІН, шир. с), 8,13 (2Н, дд, У - 9,8, 4,9
Гц). (В) 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензамід
МО . Гоян ЕВМ МО,
Е Мне ній ТНЕ гм Мне о що о
До суміші 5-фтор-2-нітробензаміду (20,0 г), 1-метилпіперазину (11,4 г) і ТГФ (100 мл) при кімнатній температурі додавали триетиламін (18,2 мл) і перемішували суміш при 60 "С протягом ночі. Відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і промивали тверду речовину, що залишилася, диізопропіловим етером/етилацетат з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (30,5 г).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,21-2,24 (ЗН, м), 2,38-2,46 (АН, м), 3,40-3,48 (4Н, м), 6,86 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 7,01 (ІН, дд, У - 9,4, 2,6 Гц), 7,50 (1Н, шир. с), 7,85 (1Н, шир. с), 7,94 (1Н, д, У - 9,1 Гі). МО: ІМЕНІ: 265,3. (С) 2-Аміно-5-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід
МО» не МН
Мн» 2095 РОІ(ОНЮС - МН»
Гм Ж-Ш6868ШИВИИИОООШОШО М зо ню о мен но о
Суміш 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензаміду (30,0 г), гідроксиду паладію на активованому вугіллі (2095 паладію) (3,0 г) і метанолу (600 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш фільтрували для видалення каталізатора і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску, після чого тверду речовину, що залишилася, промивали етилацетатом/диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (18,0 г).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 56: 2,20 (ЗН, с), 2,44 (4Н, д, У - 4,9 Гц), 2,90-3,01 (4Н, м), 6,04 (2Н, с), 6,60 (ІН, д, У - 8,7 Гц), 6,89 (1Н, дд, У - 8,7, 2,6 Гц), 6,94-7,11 (2Н, м), 7,72 (1Н, шир. с).
Ме: ІМЕНІ: 235,3. (0) 2-(4,6-диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он не Не Не - М -М -М - офреча но осн ш- оф сн»
Мн» - М М. ек М. онс7 М М зро
Мн Мн
АК м ро ро щей о сЕзЗСНЬОН я с о опвон, с о
До суміші 2-аміно-5-(4-метилпіперазин-1-іл)бензаміду (3,00 г) і 2,2,2-трифторетанолу (30 мл) при кімнатній температурі додавали 4,б-диметилпіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбальдегід (2,24 г) і перемішували суміш при 80 "С протягом 16 годин. Відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і додавали до твердої речовини, що залишилася, 1-бутанол (30 мл). Після цього суміш перемішували при 130 "С протягом 59 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого до неї додавали етанол (30 мл) і виділяли осад шляхом фільтрації з отриманням твердої речовини (2,91 г). До отриманої твердої речовини додавали 1-бутанол (60 мл) і суміш перемішували при 130 "С. Після цього до неї при тій самій температурі додавали по краплях етилацетат (60 мл). Суміш охолоджували до кімнатної температури і виділяли осад шляхом фільтрації з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,05 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,24 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,47-2,50 (4Н, м), 3,24-3,31 (4Н, м), 3,32 (ЗН, с), 7,44 (ІН, д, У - 2,3 Гщ), 7,54--7,66 (ЗН, м), 8,48 (1Н, с), 12,04 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 390,3.
Робочий приклад 9. 6-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) М-(4-Бром-2-карбамоїлфеніл)-1-метилпіперидин-4-карбоксамід пелет - г ; - І як іно бат тен; ость В Кості 7 ТНЕ и вм В Ж 7
До суміші 1-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (519 мг), оксалілхлориду (0,977 мл) і ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали ДМФА (0,216 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали ДМА (5 мл), після чого при кімнатній температурі додатково додавали 2-аміно-5--бромбензамід (600 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого до неї додавали воду і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали діетиловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (430 мг).
Ме: ІМеНІ: 340,1. (В) 6-Бром-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он ет
Фан вени СН; меди кн А МУ вели ме ці
Ж Я ТТ Я ян
ВИЛО ї х вн Б ї тт
До суміші М-(4-бром-2-карбамоїлфеніл)-1-метилпіперидин-4-карбоксаміду (430 мг) і етанолу (2 мл) при кімнатній температурі додавали 4,0 М водний розчин гідроксиду натрію (0,632 мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти. Після цього виділяли осад шляхом фільтрації з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (270 мг).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,60-2,00 (7Н, м), 2,18 (ЗН, с), 2,85 (2Н, д, У - 10,6 Гц), 7,56 (ІН,д,47-8,7 Гу), 7,91 (ІН, д,7 - 8,7 Гщ), 8,15 (1Н, с), 12,32 (ІН, шир. с). МС: ІМ.-НІ- 3221. (С) 6-(2-метилімідазо|(1,2-а|піридин-6б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он у ну сн; нНУуй- ще, В тд 3 пох: ах н зо я т о сто З п - ж ее асавненмя пе 8 К ой диокан ну НЯ з; . Ж ЯК йк .
Ще її ет Кк Ах 5 сю Ви АЙ
РР форт
Кос є-ц я ше ММ
Пплорюио Ж юі Е
До суміші б-бром-2-метилімідазо(1,2-аїпіридину (100 мг) і діоксану (10 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (144 мг), після чого їх змішували, і дегазували суміш азотом протягом 10 хвилин. До суміші додатково додавали комплекс дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) з дихлорметаном (19,4 мг) і ацетат калію (140 мг"), після чого суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали в неї ТГФ (15 мл). Потім суміш фільтрували і відганяли з отриманого фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали 6б-бром-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (150 МГ), ацетонітрил (12 мл) і воду (0,5 мл), після чого їх змішували, і додатково додавали до суміші карбонат калію (130 мг). Суміш дегазували аргоном протягом 20 хвилин і додатково додавали в неї тетракісстрифенілфосфін)паладій (0) (53,8 мг). Після цього суміш перемішували при 907 протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. З отриманого фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску, очищали тверду речовину, що залишився, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол/дихлорметан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50,0 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,78-1,95 (7Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,83-2,91 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 9 - 8,8 Гц), 7,61 (ІН, д, У - 9,5 Гц), 7,71 (2Н, д, У - 8,0 Гу), 8,12 (ІН, д, У - 10,6 Гу), 8,35 (1Н, с), 9,00 (1Н, с), 12,25 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 374,2.
Робочий приклад 10. 6-(8-Фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он ь Не що В, я ща У дес Й ли но Крем, ; шо м Сх в й Є -св вепізнвйчнсь Ї г г в. дон вит ЕФАЄ 0000 в В ит дкезксан Ве би з дис, м яшНх р рі ще. ше ше, яку» шк я 9 км Ай
РАЗ Ї и Б тет оМисМма пе я в. і
До суміші б-бром-8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридину (300 мг) і діоксану (20 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (665 мг), після чого їх змішували, і дегазували суміш аргоном протягом 10 хвилин. До суміші додавали комплекс дихлор(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ). з дихлорметаном (53,5 мг) і ацетат калію (386 мг), після чого їх змішували, і перемішували суміш при 100 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого до неї додавали ТГФ (15 мл) і фільтрували. Потім з отриманого фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші твердої речовини, що залишилася, б-бром-2-(1- метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-ону (100 мг), ацетонітрилу (12 мл) і води (0,5 мл) додавали карбонат калію (86,3 мг) і дегазували суміш аргоном протягом 20 хвилин. Після цього до неї додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (35,9 мг). Потім отриману суміш перемішували при 90 С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіту, з отриманого фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску, після чого очищали отриману тверду речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол/дихлорметан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50,0 мг).
ТІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,85--2,06 (4Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,45-2,60 (5Н, м), 2,67-2,70 (ІН, м), 3,15 (2Н, д, У - 10,7 Гі), 7,61 (ІН, д, У - 124 ГП), 7,72 (1Н, д, У - 8,5 Гу), 7,84 (ІН, д, У - 2,4 Гц), 8,14 (ІН, дд, У - 8,5, 2,0 Гц), 8,38 (ІН, д, У - 1,7 Гц), 8,93 (1Н, с), 12,31 (ІН, шир. с). МС:
ІМ-ААНІ: 392,1.
Робочий приклад 11.
2-(4,6-диметилфуро|3,2-с|піридин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 3-Иод-2,6-4-гідроксипіридин сн СН сг І», Ма» СО УС но она Но НО Зона
До суміші 2,6-диметил-4-гідроксипіридину (6,5 г), карбонату натрію (11,2 г) і води (100 мл) додавали йод (13,4 г), і реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім до неї додавали хлороводневу кислоту для доведення рівня рН до 4-5. До твердої речовини, отриманої шляхом фільтрації, додавали метанол (60 мл), після чого їх змішували і нагрівали суміш. Суміш фільтрували, і відганяли леткі компоненти з отриманого фільтрату при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,5 г).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 2,17 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 5,85 (1Н, с), 11,52 (1Н, шир. с). МС:
ІМ-АНІ: 249,9. (В) (4,6-диметилфуро!|З,2-с|піридин-2-іл)уметанол св шк тек.
Б.Я се пяВеНИ но Ко мо в піпслідну. о А он
Суміш З-йод-2,6-4-гідроксипіридину (4,5 г) і піролідину (50 мл) протягом 10 хвилин дегазували аргоном, після чого до неї додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (1,05 г) і йодид міді (0,35 г) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Потім до неї додатково додавали пропаргіловий спирт (1,52 г), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 48 годин. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
До твердої речовини, що залишилася, додавали ТГФ (100 мл), після чого їх змішували, і нагрівали суміш до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали етилацетат і насичений розчин бікарбонату калію. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом натрію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,2 г).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 2,59 (ЗН, с), 4,55 (2Н, д, У - 5,5 Гц), 5,51 (ІН, т, У - 5,6 Гц), 6,84 (1Н, с), 7,27 (1Н, с). МО: МАНІ" 178,1. (С) 4,6-диметилфурої|З3,2-с|Іпіридин-2-карбальдегід сна СНУ но їх Мпо» У со - 6 « се ГО
До (4,6-диметилфуроїЇ3,2-с|Іпіридин-2-іл)уметанолу (2,2 г) і дихлорметану (100 мл) при кімнатній температурі додавали діоксид марганцю (16,2 г) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 32 годин. Після цього отриману суміш фільтрували через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,2 г).
ТН-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6: 2,66 (ЗН, с), 2,76 (ЗН, с), 7,20 (1Н, с), 7,56 (1Н, с), 9,85 (1Н, с).
Ме: ІМеНІ- 175,8. (0) 6-Бром-2 (4,6-диметилфуро!|З,2-с|Іпіридин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он нс, -М
ХО сна нс
МН г м сн
ХА ле онс7 о пу Из
Ве 2 і Ми о о ЕЮН «о кн о
До 2-аміно-5-бромбензаміду (1,5 г), 4,6-диметилфурої|ЇЗ,2-с|Іпіридин-2-карбальдегіду (1,22 г) і етанолу (50 мл) при кімнатній температурі додавали йод (1,86 г) і нагрівали суміш до кипіння зі зворотним холодильником протягом 40 годин. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації після охолодження отриманої суміші до кімнатної температури, промивали етилацетатом, 1095 водним розчином тіосульфату натрію, водою і метанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,5 г). "ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,79 (ЗН, с), 2,95 (ЗН, с), 7,73 (ІН, д, У - 8,6 Гц), 8,02 (ІН, д, У -6,7 Гц), 8,15 (1Н, с), 8,23 (ІН, д, У - 1,6 Гц), 8,44 (1Н, с), 13,17 (1Н, шир. с). МО: |ІМ.-НІ" 369,9. (Е) 2-(4,6-диметилфуро!|З,2-с|Іпіридин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он
Ше дв ни си у Коен: шо ди чу «1 - тт тоди рем. Ян
З ї діоксан с. ї . й Її
У герметично закриту пробірку додавали б-бром-2-(4,6-диметилфуро!|3,2-с|Іпіридин-2- іл)ухіназолін-4(ЗН)-он (150 мг), 1-метилпіперазин (81,9 мг) і діоксан (10 мл), після чого до суміші додавали трет-бутоксид калію (136 мг). Потім суміш протягом 10 хвилин дегазували аргоном. До суміші додатково додавали 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл (23,4 мг) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (18,5 мг), після чого суміш закривали в герметично закритій пробірці й перемішували при 110 С протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували через целіт і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол/дихлорметан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (70,0 мг).
ТІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6: 2,57 (ЗН, с), 2,67 (ЗН, с), 2,83-3,11 (4Н, м), 3,36-3,72 (АН, м), 7,45 (ІН, с), 7,51 (1Н, с), 7,58--7,66 (1Н, м), 7,69 (ІН, д, У - 8,68 Гц), 8,10 (1Н, с), 12,61 (1Н, шир. с).
Ме: ІМеНІ: 390,0.
Робочий приклад 12. 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-етилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он
Зо ше - в Б Й копка ТЕ . вуз
НО сиве ву МаВНІСах спи и
До суміші 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(піперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-ону дигідрохлориду (100 мг) і етанолу (5 мл) при кімнатній температурі додавали 5,0 М розчин ацетальдегіду/!ГФ (0,466 мл) і триацетоксиборогідрид натрію (284 мг), після чого суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали етанолом і перекристалізовували з 1-бутанолу/етилацетату з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (18,1 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,05 (ЗН, т, У - 7,0 Гц), 2,39 (2Н, к, У - 7,0 Гц), 2,45 (ЗН, с), 2,52-2,58 (4Н, м), 2,73 (ЗН, с), 3,25-3,31 (4Н, м), 7,45 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 7,53-7,70 (ЗН, м), 8,50 (ТН, с), 12,09 (1Н, шир. с). МО: ІМ.АНІ: 404.4.
Робочий приклад 13. 6-(2-метил-1,3-бензоксазол-б6-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он м7УНз М м'УНз «Ж деуаай ід» сюви» о
УХА пото ситет но вин о Не сна нас я о
Суміш б-бром-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-ону (180 мг), 2-метил-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензо|ФЧ|окзазолу (184 МГ), біс(три-трет- бутилфосфін)паладію (0) (14,3 мг), карбонату цезію (364 мг), ТГФ (2 мл) і води (0,40 мл) перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом 1 години, після чого до неї при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували етилацетатом//ГФ. Органічний шар відокремлювали і сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), промивали отриману тверду речовину етилацетатом. Крім того, до твердої речовини додавали диметилсульфоксид (2,0 мл) і етанол (2,0 мл), змішували їх, і перемішували суміш при 70 "С протягом 1 години. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації після охолодження суміші до кімнатної температури, промивали диметилсульфоксидом/етанолом (1/1) і етанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (81 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,75-1,97 (6Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,52-2,60 (1Н, м), 2,65 (ЗН, с), 202,87 (2Н, д, У - 10,2 Гц), 7,66--7,80 (ЗН, м), 8,07 (1Н, с), 8,15 (ІН, дд, У - 8,5, 2,5 Гц), 8,35 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 12,22 (1Н, с). МС: МАНІ" 375,3.
Робочий приклад 14. 6-(2-метил-1,3-бензотіазол-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он м"ЄНз М м'"УНз
Мн Й нео о У0В;УИН 5 я МН з Вг ї нас" но ТНЕ/НЬО нас - З ї
Суміш б-бром-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-ону (170 мг), 2-метил-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензо|ФЧ|окзазолу (182 МГ), біс(три-трет- бутилфосфін)паладію (0) (13,5 мг), карбонату цезію (344 мг), ТГФ (10 мл) і води (2,0 мл) перемішували в атмосфері азоту при 70 "С протягом 1 години, після чого до неї при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали і сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (11,8 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,79-1,99 (7Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,79-2,92 (5Н, м), 7,71 (1Н, д, У - 8,7 Гі), 7,86 (ІН, дд, У - 8,7, 1,9 Гц), 8,00 (ІН, д, У - 8,7 Гц), 8,18 (ІН, дд, У - 8,7, 2,3 Гц), 8,39 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 8,49 (ІН, д, У - 1,9 Гц), 12,21 (ІН, шир. с). МС: |М.-НІ" 391,3.
Робочий приклад 15. 2-(1-метилпіперидин-4-іл)-6-(З-метилпіроло|1,2-а|піразин-7-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 7-Бром-3З-метилпіроло|1,2-а|піразин с зцетою СВ дісн що
До суміші б-бром-1Н-пірол-2-карбальдегіду (810 мг), карбонату калію (965 мг) і ацетонітрилу (20 мл) при кімнатній температурі додавали 1-бромпропан-2-он (0,469 мл) і перемішували суміш в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 6 годин у захищеному від світла місці.
Потім додатково додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші твердої речовини, що залишилася, і оцтової кислоти (20 мл) при кімнатній температурі додавали ацетат амонію (7,18 г) і перемішували суміш при 120 "С протягом З годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (470 мг).
Ме: |МеНІ: 211,1. (В) 2-1-метилпіперидин-4-іл)-6-(З-метилпіроло|1,2-а|піразин-7-іл)хіназолін-4(ЗН)-он нав в в-В, м -М про 09 Ми: - офонь ге - СН 0 васіаррдучснось о КАМ ше КОАс НС В
Ве у нооихо рм5о Нас на м" СН с
Мн
Расіх(аррд"СНЬСІ» Ме
С82СОз МН -- - -- - - з - 55 - 6 6565656 - ---ьк М те
ТНЕ/Н»О его м
Суміш 7-бром-З-метилпіроло|1,2-а|піразину (200 мг), біс(пінаколато)ддибору (265 мг"), комплексу дихлор(/1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|Іпаладію (І) і дихлорметану (38,7 мг"), ацетату калію (279 мг) і диметилсульфоксиду (3,0 мл) перемішували в атмосфері азоту при 90С протягом ночі. До отриманої суміші при кімнатній температурі додавали воду і фільтрували суміш. Після цього фільтрат екстрагували етилацетатом, промивали органічний шар водою і насиченим сольовим розчином, після чого сушили над безводним сульфатом магнію. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали 6б-бром-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (120 мг), комплекс дихлорі1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) з дихлорметаном (15,2 мг), карбонат цезію (243 мг), 1,2-диметоксиетан (1,5 мл) і воду (0,30 мл), після чого їх змішували, а потім перемішували суміш в умовах мікрохвильового випромінювання при 100 "С протягом 1 години.
У суміш при кімнатній температурі додавали воду і видаляли дебрис шляхом фільтрації. Потім фільтрат екстрагували етилацетатом/ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали водою і сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) промивали отриману таким чином очищену речовину етилацетатом. До отриманої твердої речовини додавали диметилсульфоксид (1,0 мл) і етанол (1,0 мл), після чого їх змішували, а потім перемішували суміш при 70 "С протягом 1 години і охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали диметилсульфоксидом/етанолом (1/1) і етанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (47,8 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,78-1,96 (6Н, м), 2,17-2,21 (ЗН, м), 2,32 (ЗН, с), 2,54 (1Н, с), 2,82-2,92 (2Н, м), 7,24 (ІН, с), 7,65(1Н, д, У - 8,7 Гі), 8,05 (ІН, с), 8,16 (ІН, дд, У - 8,7, 2,3 Гущ), 8,23(1Н, д, 2-08 ГЦ), 8,37 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 8,76 (1Н, с), 12,16 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 374,3.
Робочий приклад 16. 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(піперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он дигідрохлорид (А) трет-Бутил 4-(3-карбамоїл-4-нітрофеніл)піперазин-1-карбоксилат с
Мо. НУС. О.М Мо. 2 не з 2
Е МН» 37" св о в МН» о юсОз нас. 0. М. о -- ло
ОМЕ снз о
Суміш 5-фтор-2-нітробензаміду (3,00 г), карбонату калію (4,50 г), трет-бутилпіперазин-1- карбоксилату (3,34 г) ії ДМФА (15 мл) перемішували при 50 "С протягом ночі і при кімнатній температурі додавали до неї воду. Потім суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,55 г).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) 5: 1,49 (9Н, с), 3,44 (АН, дд, У - 6,2, 4,0 Гц), 3,60 (4Н, дд, У - 6,4, 4,2 Гц), 5,76 (2Н, шир. с), 6,78-6,86 (2Н, м), 8,07-8,14 (1Н, м). (В) трет-Бутил 4-(4-аміно-3-карбамоїлфеніл)піперазин-1-карбоксилат
МО» Мнь н гуму» 2056 РД(ОНС гуму
НУС. 0. М о меон Нас. у0. М о ніс, наст ня Т
Суміш трет-бутил 4-(3-карбамоїл-4-нітрофеніл)піперазин-1-карбоксилату (4,5 г), гідроксиду паладію на активованому вугіллі (2095 паладію) (450 мг) і метанолу (90 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації та відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3,27 г).
Ме: МЕНІ: 321,2. (С) трет-Бутил 4-(2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-б- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат не нс не -М -М -М т офена Н шт до ена пт цена
МН» - М. им Мои
МН. оно 7 МН 109Ра/С МН ко 2 Гм о Гм о ней о сЕзСНоОН но с Оп Воон що о
До суміші трет-бутил 4-(4-аміно-3-карбамоїлфеніл)піперазин-1-карбоксилату (1,00 г) і 2,2,2- трифторетанолу (20 мл) при кімнатній температурі додавали 4,6-диметилпіразоло!/|1,5-а|піразин- 2-карбальдегід (547 мг) і перемішували суміш при 80 "С протягом ночі. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім до твердої речовини, що залишилася, додавали 1-бутанол (20 мл), змішували і додавали до суміші паладій-активоване вугілля (1095 паладію) (100 мг). Після цього суміш перемішували при 130 С протягом 4 годин. Отриману суміш фільтрували через целіт для видалення каталізатора, промивали з використанням ТГФ, після чого відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, промивали етанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (839 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,44 (9Н, с), 2,45 (ЗН, с), 2,73 (ЗН, с), 3,23-3,30 (4Н, м), 3,47- 3,55 (4Н, м), 7,48 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 7,54-7,72 (ЗН, м), 8,50 (1Н, с), 12,10 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 476,4. (0) 2-(4,6-диметилпіразолої|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(піперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он дигідрохлорид
НзС нс -мМ -М
М с, м М се, л з М З М
А ль нсіМмеон А гне нас. 0. М о нм. о нс сну о
Потім суміш трет-бутил 4-(2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-б-іл|Іпіперазин-1-карбоксилату (300 мг) і 1095 хлороводню/метанолу (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин і при 60 "С протягом З годин. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і промивали тверду речовину, що залишилася, етанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (175 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 2,46 (ЗН, с), 2,75 (ЗН, с), 3,28 (4Н, шир. с), 3,53-3,56 (4Н, м), 7,55 (ІН, д, У) - 3,0 Гц), 7,60-7,76 (ЗН, м), 8,52 (1Н, с), 9,00 (2Н, шир. с). МС: |(М-2НСІ-АНІ" 376,3.
Робочий приклад 17. 6-(8-хлор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 6-Бром-8-хлор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин
Осн» нс сі наібо? Ве с зи МН2 РРТВ се їх Стівен вро
Суміш 5-бром-З-хлорпіридин-2-аміну (1,5 г), 1-бром-2,2-диметоксипропану (2,15 мл), піридинію п-толуенсульфонату (363 мг) і 2-пропанолу (20 мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі і додавали до неї при кімнатній температурі насичений водний розчин калій гідрокарбонат, після чого суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан), промивали отриману тверду речовину диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,23 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 2,35 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 7,59 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 7,78(1Н, д, У - 0,8 Гу), 8,84 (1Н, д, У - 1,9 Гц). МС: МАНІ" 2471. (В) трет-Бутил 4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл) піперидин-1-карбоксилат
ОН ду нев сти А ие:
ОН ем, ОН вн Ї ї мн. си вний, ОСЬ ре Я т . й
Ноя ОО ши дитя Мои вв ї . тн ї щ ПИКА шо кр й з ни св ; й ша
ІМКЕОМ вод. ге я
До суміші 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-карбонової кислоти (25,6 г), оксалілхлориду (24,4 мл) і ТГФ (200 мл) при кімнатній температурі додавали ДМФА (0,072 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали ДМА (60 мл), після чого в нього додавали суміш 2-аміно-5-бромбензаміду (20,0 г) і ДМА (60 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До неї додатково додавали при кімнатній температурі насичений водний розчин бікарбонату натрію (200 мл) і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали етанол (300 мл), після чого їх змішували і додатково додавали при кімнатній температурі 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (93 мл).
Після цього суміш перемішували протягом 1 години і нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти (90 мл). Осад виділяли шляхом фільтрації і промивали етанолом/водою (1/1, 120 мл) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (32,9 г). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,41 (ОН, с), 1,55-1,73 (2Н, м), 1,89 (2Н, д, У - 9,8 Гц), 2,70- 2,90 (ЗН, м), 4,05 (2Н, д, У - 12,8 Гу), 7,56 (1Н, д, У - 8,7 Гц), 7,92 (1Н, дд, У - 8,7, 2,6 Гц), 8,15 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 12,37 (1Н, шир. с). (С) трет-Бутил 4-І(4-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат нс сна о не ою о ніс сн як сн м оон; ор м оон, с РОСІХ(дррд"СНЬСІЬ с
Ї СРМЕ нюх ї
НС на
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)піперидин-1-карбоксилату (10,0 г), біс(пінаколато)дибору (6,84 г), комплексу дихлорі1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (І) і дихлорметану (1,00 г), ацетату калію (4,81 г) і циклопентилметилового етеру (200 мл) перемішували в атмосфері азоту при 120 "С протягом ночі і охолоджували до кімнатної температури, після чого суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат). Отриману тверду речовину промивали водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (5,4 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,32 (12Н, с), 1,42 (9Н, с), 1,57-1,73 (2Н, м), 1,89 (2Н, д, у - 11,0 Гц), 2,77 (ЗН, ддд, У - 11,4, 7,8, 3,8 Гі), 4,05 (2Н, д, У - 12,68 Гц), 7,55 (ІН, д, У - 7,9 Гц), 7,95 (ІН, дд, У - 7,9, 1,5 Гц), 8,41 (1Н, д, У - 1,1 Гі). МС: МАНІ: 456,4. (0) трет-Бутил 4-І(6-(8-хлор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл|Іпіперидин-1-карбоксилат
ОН сну не ри о нас дя -3 «Ку
МУ СІ М водяне содиттснсь с
З Її тм нео о ОМЕ но - о сі
Суміш трет-бутил 4-(Д-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|піперидин-і-карбоксилату (400 мг), б6-бром-8-хлор-2-метилімідазо|1,2- а|піридину (216 мг), комплексу дихлор(|/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ). і дихлорметану (35,9 мг), карбонату цезію (572 мг) і 1,2-диметоксиєтану (4 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (152 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,42 (ОН, с), 1,59-1,77 (2Н, м), 1,92 (2Н, д, У - 11,7 Гц), 2,39 (ЗН, с), 2,69-2,91 (ЗН, м), 4,00-4,13 (2Н, м), 7,71 (ІН, д, У - 8,7 Гц), 7,82-7,88 (2Н, м), 8,15 (ІН, дд, У - 8,7, 2,3 Гц), 8,37 (1Н, д, У - 2,3 Гц), 9,04 (1Н, д, У - 1,9 Гц), 12,29 (1Н, с). МО: ІМ-НІ" 494,3. (Е) 6-(8-хлор-2-метилімідазої|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он
Й сн тен дина моно уте ве т нот пам ще «о й а і виш де й ши що: в с син еВ
Ма ще - Я ї а
Суміш трет-бутил 4-(6-(8-хлор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін- 2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (150 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 60 С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші твердої речовини, що залишилася, метанолу (1 мл) і оцтової кислоти (0,5 мл) додавали 37905 водний розчин формальдегіду (0,099 мл) і комплекс боран-2-метилпіридину (81 му) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), промивали отриману тверду речовину диїзопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (94 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,78-1,97 (6Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,39 (ЗН, с), 2,53-2,60 (1Н, м), 2,87 (2Н, д, У - 10,6 Гц), 7,71 (ІН, д, У - 8,3 Гц), 7,84 (2Н, с), 8,14 (ІН, дд, У - 8,5, 2,5 Гц), 8,36 (ІН,д,79-2,3Гцу), 9,03 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 12,23 (ІН, шир. с). МС: |М.-НІ" 408,3.
Робочий приклад 18. 6-(4-Фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 6-Бром-4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол нов но Вб о НзСО Осн» о Ве о ЕГОН -- не
Е Е
Суміш 2-аміно-5-бром-3-фторфенолу (6,8 г), 1,1,1-триметоксиетану (13,9 г) і етанолу (60 мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Після цього із суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, а тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (5,9 г). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,63 (ЗН, с), 7,55 (1Н, дд, У - 9,6, 1,7 Гц), 7,91 (ІН, д, У 2 1,5
Год). МО: ІМНІ: 230,1. (В) трет-Бутил и 4-(6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл|піперидин-1-карбоксилат о нс -с Ве 37,сН Нас-х о нс
А тн но сон,
М Е
7 Расіх(аррдд"СНьСІ» А нас. Ов МН С82СОз о Мн нео 2-6 ру нзс сна ОМЕ М
Е
Суміш трет-бутил 4-(4-оксо-6 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (400 МГ), 6-бром-4-фтор-2-метил-1,3- бензоксазолу (202 мг), комплексу дихлор(/1,1'-бісбідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ): і дихлорметану (35,9 мг), карбонату цезію (572 мг) і 1,2-диметоксиєтану (4 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат). Отриману тверду речовину промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (180 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,42 (ОН, с), 1,58-1,77 (2Н, м), 1,92 (2Н, д, У - 10,6 Гц), 2,67 (ЗН, с), 2,73-2,91 (ЗН, м), 4,07 (2Н, д, У - 14,0 Гц), 7,63-7,72 (2Н, м), 7,99 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 8,18 (ІН, дд, У - 8,5,2,5 Гц), 8,38 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 12,29 (1Н, шир. с). МС: |М.«НІ" 479,3. (С) 6-(4-Фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он
Га во ща зв чу сна ко век сиву Ж моді сс Ж й
Соя у КІ - Ке шини їх шк А і м
І Ї Бо Її нотки ЖЕ НУ
Мт - що М - кн дом дво по ї -й Її ї
Суміш трет-бутил 4-І(6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (180 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 60 "с протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші твердої речовини, що залишилася, метанолу (1 мл) і оцтової кислоти (0,5 мл) додавали 37905 водний розчин формальдегіду (0,122 мл) і комплекс боран-2-метилпіридину (101 мг). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), промивали отриману тверду речовину диїзопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (70 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,82-1,96 (6Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,67 (ЗН, с), 2,85 (2Н, шир. с), 7.79 (2Н, д, У - 8,7 Гу), 7,99 (ІН, д, У -1,1 Гу), 8,17 (ІН, дд, У - 8,7, 2,3 Гц), 8,37 (ІН, д,9У - 2,3
Гц), 12,24 (ІН, шир. с). МС: |М.НІ" 393,3.
Робочий приклад 19 8-метил-6-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-(6-бром-8-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)піперидин-1-карбоксилат сть дно оАсстЬ це Ж й І ОЖНОМЕ с А. А ши сш ж ї Я щн. 7 тн ' шщ СМ В
ХУ ОМ Ж ін вюН БЕ
До суміші 1-(трет-бутоксикарбоніл)/піперидин-4-карбонової кислоти (270 мг), оксалілхлориду (0,258 мл) і ТГФ (2 мл) додавали ДМФА (каталітична кількість) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, послідовно додавали ДМА (2 мл) і 2- аміно-5-бром-З3-метилбензамід (225 мг), після чого суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Потім до неї додатково додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, змішували, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, послідовно додавали етанол (10 мл) і 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (0,982 мл), після чого суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти (0,98 мл) і води (5 мл). Осад виділяли шляхом фільтрації і промивали етанолом/водою (1/1, 30 мл) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (341 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,41 (ОН, с), 1,56-1,78 (2Н, м), 1,90 (2Н, д, У - 11,0 Гц), 2,50 (ЗН, квін, У - 1,8 Гц), 2,68-2,95 (ЗН, м), 4,03 (2Н, д, У - 13,2 Гу), 7,83 (ІН, дд, У - 2,3, 0,6 Гц), 7,99 (ІН, д, У - 3,0 Гу), 12,33 (1Н, с). МС: |МеНІ: 424 2. (В) трет-Бутил 4-ІВ-метил-6-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл|піперидин-1-карбоксилат о ніс чав, ІВ» о нс зу сн А зу сн сна оон, Но м би? СН мо сн, с РОаСІХ(дррДд"СНЬСІЬ с
Ве Мн Кол у нас. Ов МН
Нас на ми! о ніс сн не сна м оон
РОСЬ аррднСНас м 82003 Мм'ь Мн
ОМЕ/НЬО но-0 - о
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-8-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)піперидин- 1- карбоксилату (341 мг), біс(пінаколатоддибору (225 мг), комплексу дихлор|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (ІЇ) і дихлорметану (32,9 мг), ацетату калію (158 міг") і диметилсульфоксиду (4 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин і охолоджували до кімнатної температури, після чого в неї додавали воду і етилацетат і видаляли дебрис шляхом фільтрації. Фільтрат екстрагували етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, після чого очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з отриманням неочищеного продукту (480 мг). До отриманого неочищеного продукту (380 мг) додавали б-йод-2- метилімідазо|1,2-а|піридин (251 МГ), комплекс дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІЇ) і дихлорметану (33,1 мг), карбонат цезію (528 мг), 1,2- диметоксиетан (10 мл) і воду (2 мл), після чого суміш перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Після цього отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетату/диізопропілового етеру (2/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (233 мг).
Зо Ме: МЕНІ: 474,4. (С) 8-метил-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)- он
З с
Али нов я Ж сцени Мн пте ш-К сто Ж й ях тя влли їз р
АЕОНМеОНО 8080 а
Суміш трет-бутил 4-(вВ-метил-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-і-карбоксилату (233 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (1,5 мл) і оцтову кислоту (0,1 мл), а потім при кімнатній температурі додатково додавали 3795 водний розчин формальдегіду (0,120 мл) і комплекс боран-2-метилпіридину (79 мг). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), перекристалізовували отриману тверду речовину з етилацетату з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (137 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,80-2,00 (6Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,35 (ЗН, с), 2,52-2,64 (АН, м), 2,80-2,95 (2Н, м), 7,49-7,55 (1Н, м), 7,56-7,64 (1Н, м), 7,72 (ІН, с), 8,02 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 8,19 (ІН,д,7-2,3 Гу), 8,97 (ІН, д, У - 0,68 Гц), 12,19 (1Н, с). МО: МАНІ: 388,3.
Робочий приклад 20. 6-(1,3-диметилпіроло|1,2-а|піразин-7-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 7-Бром-1,3-диметилпіроло|1,2-а|піразин м З-БоовмЕтов му ее Но з бер вцетою пер ВО я ще сш. На шну і -
До суміші 1-(4-бром-1Н-пірол-2-іл)етанону (2,90 г), карбонату калію (3,20 г) і ацетонітрилу (50 мл) при кімнатній температурі додавали 1-хлорпропан-2-он (1,84 мл) і перемішували суміш в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом ночі в захищеному від світла місці. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До отриманої твердої речовини додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Потім органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з отриманням неочищеного продукту. До отриманого неочищеного продукту при кімнатній температурі додавали оцтову кислоту (50 мл) і ацетат амонію (23,8 г) і перемішували суміш при 120 С протягом 4 годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали 1,0 М водний розчин гідроксиду натрію та етилацетат, і видаляли дебрис шляхом фільтрації. Фільтрат екстрагували етилацетатом, промивали органічний шар насиченим сольовим розчином, після чого сушили над безводним сульфатом магнію. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,29 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 2,26 (ЗН, д, У - 1,1 Гц), 2,48-2,54 (ЗН, м),6,92 (ІН, т, 9-11
Гу), 7,76 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 7,91 (1ТН, с). МО: МАНІ: 225,2. (В) трет-Бутил 4-І6-(1,3-диметилпіроло|1,2-а|піразин-7-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл|піперидин-1-карбоксилат в У ш Не т: мо р ше - вн ст М ля Му Ди ШИ 7 ; схе р, не веСьофй Сн п селу тку м не й «Ко ян ОМ ВО вади, че ЛЯ мн
Нюша го: пи так і Х м ж А Й ТЕ ЕЕ - ук щ- з М-
Он,
Суміш трет-бутил 4-(Д-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|піперидин-і-карбоксилату (346 МГ), 7-бром-1,3-диметилпіроло|1,2- а|піразину (205 мг), комплексу дихлор(|/1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|Іпаладію (І). і дихлорметану (31,1 мг), 2,0 М водного розчину цезію карбонату (0,761 мл) і 1,2-диметоксиєетану (4 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/метанол), після чого отриману тверду речовину промивали етилацетатом/диізопропіловим етером (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (168 мг).
Ме: МЕНІ" 474,4. (С) 6-(1,3-диметилпіроло|1,2-а|піразин-7-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он осн, 7 тн шо Шк ще Мощея ну - - оби
Кок є й ск. дит ори с ли ми я в з
Й Й ше і А М У
КОКМТе ми и Ту он
См.
Суміш трет-бутил 4-(6-(1,3-диметилпіроло|1,2-а|піразин-7-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (168 мг) і мурашиної кислоти (3 мл) перемішували при 70" протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (З мл) і оцтову кислоту (0,2 мл), після чого їх змішували, а потім додавали 3795 водний розчин формальдегіду (0,086 мл) і комплекс бор-2- метилпіридину (56,8 мг). Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), перекристалізовували отриману тверду речовину з етилацетату з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (42,6 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,76-1,98 (6Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,28 (ЗН, с), 2,50 (1Н, дт, У - 3,7, 1,7 Гц), 2,59 (ЗН, с), 2,87 (2Н, д, У - 11,0 Гу), 7,32 (1Н, с), 7,64 (ІН, д, У - 8,3 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,12-8,23 (2Н, м), 8,39 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 12,14 (ІН, шир. с). МС: ІМ-НІ: 388,3.
Робочий приклад 21 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-8-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)- он (А) 5-Фтор-3-метил-2-нітробензамід
Бо Кк. х пе 3 Ме му себиййв ЗК й ра
Її Я сво 0 ЖВт. ВЖК І Ії - в. ОМ МНещеон Е ї ши
До суміші 5-фтор-З-метил-2-нітробензойної кислоти (2,0 г) ії ТГФ (50 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (1,38 мл) і ДМФА (0,078 мл), після чого реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години.
Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали ТГФ (50 мл), після чого їх змішували, і при охолодженні на льоду додавали по краплях 7,0 М розчин аміаку/метанолу (2,87 мл). Потім отриману суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. Відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, гексан/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,18 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,30 (ЗН, с), 7,46 (1Н, дд, У - 8,3, 2,5 Гц), 7,51 (1Н, дд, у - 8,9, 2,5 Гц), 7,80 (ІН, шир. с), 8,23 (1Н, шир. с). (В) З-метил-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензамід сн Говн сн що вої ло,
Е МН ша я МН»
Ге) ТНЕ ней о
До суміші 5-фтор-3-метил-2-нітробензаміду (1,18 г) і ТГФ (50 мл) при кімнатній температурі додавали 1-метилпіперазин (0,701 мл) і триетиламін (1,00 мл), після чого суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Після цього отриману суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, гексан/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (740 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 2,22 (ЗН, с), 2,25-2,32 (ЗН, м), 2,38-2,47 (4Н, м), 3,34 (4Н, д, У - 4,9 Гц), 6,87-6,97 (2Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,99 (1Н, шир. с). МС: |МНІ: 279,3. (С) 2-Аміно-3-метил-5-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід сн» не сна
МО; 2095 РД(ОН)С МН» ню о ню о
Суміш З-метил-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензаміду (740 мг), гідроксиду паладію на активованому вугіллі (2095 паладію) (74 мг) і метанолу (20 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску.
Потім тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (570 мгГг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,06 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2,37-2,47 (4Н, м), 2,90-3,01 (4Н, м), 5,88 (2Н, с), 6,85 (ІН, д, У - 2,3 Гі), 6,94 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 7,00 (1Н, шир. с), 7,73 (1Н, шир. с).
Ме: МЕНІ: 249,3. (0) /2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-8-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он не нс Нзс -М -М -М сна до сн ік сн де
МН» - М. шк ФО,
АЙ он т АИСО тоже АИССЕ и що о СЕзЗСНОН ней О 0 птвоон ней о
До суміші /2-аміно-3-метил-5-(4-метилпіперазин-1І-іл)бензаміду (200 му) і 2,2,2- трифторетанолу (5 мл) при кімнатній температурі додавали 4,б-диметилпіразоло|1,5-а|піразин- 2-карбальдегід (141 мг) і перемішували суміш при 80 "С протягом ночі. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали 1- бутанол (5 мл), після чого їх змішували і додатково додавали паладій-активоване вугілля (1095 паладію) (40 мг). Після цього перемішували отриману суміш при 130 "С протягом ночі, і видаляли каталізатор шляхом фільтрації. Потім з фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали етанолом «і перекристалізовували з 1-бутанолу/етилацетату з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (18,8 мг). "Н-ЯМР (300 МГЦ, ДМСО-дв) 6:2,24 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,46-2,49 (АН), м), 2,60 (ЗН), с), 2. 74 (ЗН, с), 3, 23-3, 29 (4Н, м), 7,31 (1 Н, д, У - 2,6 Гц), 7,47 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 7,60 (ІН, д, у - 0,8 Гу), 8, 50 (1Н, с), 11,99 (1Н, шир. с.). МС: МАНІ" 404,4.
Робочий приклад 22 6-(в8-метокси-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 6-бром-8-метокси-2-метилімідазо|1,2-а|піридин дела фікаервцяетано с КВ щи дя . пере ук, -к
ЛКК ШИК,
Суміш 4-бром-2-метокси-2-амінопіридину (2,0 г), хлорацетону (2,37 мл) і етанолу (15 мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 48 годин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали етилацетат і насичений водний розчин бікарбонату натрію. Відокремлювали органічний шар, проводили дегітратацію за допомогою безводного сульфату натрію і відганяли при зниженому тиску леткі компоненти, після чого тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,3 г). "Н-ЯМР (400 МГЦ, СОСІ-з) 6: 2,41 (ЗН, с), 3,97 (ЗН, с), 6,47 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,79 (1Н, с).
Ме: МЕНІ" 241,0. (В) 6-(8-метокси-2-метилімідазо(!, 2-а|піридин-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он в ще о Во рборйн скат КК ВК дела дн длбх «йв - зве Де денно МН ве 7
З 5. Й пт
Після додавання біс(пінаколато)ддибору (316 мг) до суміші б-бром-2-(1-метилпіперидин-4- іл)ухіназолін-4(З3Н)-ону (200 мг) і ДМФА (8 мл) проводили дегазації з використанням азоту протягом 10 хвилин, додавали комплекс дихлориду П,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (Ії) і дихлорметану (25,3 мг) і ацетат калію (183 міг") і перемішували суміш при 90 С протягом З годин. Після охолодження отриманої суміші до кімнатної температури додавали ТГФ (15 мл) і перемішували, видаляли тверді речовини шляхом фільтрації, і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали б-бром-8-метокси-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин (183 м/") і ацетонітрил/воду (12,5 мл) і перемішували. Додатково додавали карбонат калію (148 мг), після чого дегазували аргоном протягом 20 хвилин, додатково додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (62 мг) і перемішували. Після цього отриману суміш перемішували при 100 "С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури, і для видалення твердих речовин фільтрували через целіт. З отриманого фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою
ВЕРХ (С18, рухома фаза: 20 мм водний розчин карбонату амонію/ацетонітрил) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (25 мГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СО-зО0) 6: 1,95-2,05 (АН, м), 2,15-2,20 (2Н, м), 2,34 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с), 2,59-2,68 (1Н, м), 3,04 (2Н), д, У - 11,5 Гц), 4,08 (ЗН, с), 6,97 (1Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, У - 8,6 Гц), 8,09 (ІН, д, У - 7,4 Гц), 8,33 (1Н, с), 8,41 (1Н, с). МО: |М «- НІ" 404,3.
Робочий приклад 23 6-(2,в-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он сте дкакек ск, ше. ши. вв дових дети
До суміші б6-бром-2,8-диметилімідазол (1,2-а|піридину (150 мг) і 1,4-діоксану (5 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (339 мг); потім дегазували суміш азотом протягом 10 хвилин, додатково додавали комплекс дихлориду |1"1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) і дихлорметану (27,2 мг) і ацетат калію (197 мг), і перемішували суміш при 100 "С протягом ночі. Після охолодження отриманої суміші до кімнатної температури до неї додавали ТГФ (15 мл), видаляли тверді речовини фільтрацією і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали б-бром-2-(1-метилпіперидин-4- іл)ухіназолін-4(ЗН)-он (183 мг), ацетонітрил (12 іл) і воду (0,5 мл) і перемішували. Додавали карбонат калію (155 мг), протягом 20 хвилин дегазували аргоном, після чого додатково додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (65 мг). Отриману суміш перемішували при 907 протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт для видалення твердих речовин. З отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, з допомогою ВЕРХ (С18, рухома фаза: 20 мМ водний розчин карбонату амонію/ацетонітрил) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (40 мг).
ІН-ЯМР (400 МГЦ, СОзОБ) 6: 1,97-2.02 (АН, м), 2,11-2,23 (2Н, м), 2,34 (ЗН, с), 2,42 (ЗН, с), 2,58-2,61 (4Н, м), 3,03 (2Н, д, У - 11,5 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,61 (1Н, с), 7,72 (ІН, д, У - 8,5 Гц), 8,04 (ІН, дд, У - 8,6, 22 Гу), 8,95(1Н, д, У - 2,1 Гу), 8,54 (1Н, с), МО: |М « НІ" 388,1.
Робочий приклад 24 8-Фтор-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл) хіназолін 4(ЗН)-он (А) 2-Аміно-5-бром-3-фторбензамід
До суміші 2-аміно-3-фторбензаміду (4,0 г) і ДМФА (24 мл) додавали М-бромсукцинімід (4,9 г).
Суміш перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водним розчином тіосульфату натрію, потім насиченим сольовим розчином, щоб після цього провести зневоднення продукту за допомогою безводного сульфату натрію і відігнати леткі компоненти при зниженому тиску.
Тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,24 г).
Б2
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО -ав) 6: 6,64 (2Н, с), 7,31-7,49 (2Н, м), 7,62 (ІН, т, У - 1,7 Гц), 7,97 (ІН, шир с.). МС: МАНІ: 233. 1. (В) трет-бутил 4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-піперидин-1-карбоксилат шин ди ідея
До суміші 1-(трет-бутоксикарбоніл)/піперидин-4-карбонової кислоти (3,54 г), оксалілхлориду (3,р398 мл) і ТГФ (30 мл) додавали ДМФА (9,97 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, і суміші ДМА (30 мл) додавали 2-аміно-5-бром-3- фторбензамід (3,0 г), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, при кімнатній температурі додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш етилацетатом/ТГФ (2/1). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, проводили зневоднення над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером, до отриманої твердої речовини додавали етанол (60 мл), суміш перемішували, при кімнатній температурі додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (12,9 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Проводили нейтралізацію шляхом додавання 2,0
М хлороводневої кислоти (10 мл), осад виділяли шляхом фільтрації та промивали етанолом/водою (1/1, 10 мл) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,80 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,41 (9Н, с), 1,64 (2Н, д, У - 9,1 Гц), 1,89 (2Н, д, У - 11,7 Гц), 2,68-2,92 (ЗН, м), 4,05 (2Н, д, У) - 11,7 Гц), 7, 91-8,08 (2 Н, м), 12,55 (1Н, шир. с). МС: ІМАНІ" 448, 2. (С) трет-бутил 4-(8-фторо-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)/піперидин -1-карбоксилат с ї Пот ванн зиюв, щ ї Ше
Е г р КО ЗЕ Мих Е т Кн ОКУ рий Васю спини в яв ння хо що в А зебоде г Ух Мн З вджняю ПО гмох
Вих 000Е У
К Е пк о
ЛЬ Вт кое дик т
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-піперидин-1- карбоксилату (800 мг), біс(пінаколато)ддибору (572 мг), комплексу дихлориду (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) і дихлорметану (77 мг), ацетату калію (368 му") і циклопентилметилового етеру (5 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 40 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури додавали ТГФ, суміш фільтрували через целіт для видалення твердих речовин, після чого відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали б-бром-4-фтор-2-метилбензо|4Ч|оксазол (432 мг), комплекс дихлориду |1,1"-
бісідифенілфосфіно)фероцен|іпаладію (І) і дихлорметану (77 мг), 2,0 М водний розчин карбонату цезію (1,88 мл) і 1,2-диметоксиєтан (18 мл) і змішували. Потім суміш перемішували при 130 "С протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового випромінення. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), після чого промивали отриману тверду речовину диїзопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (690 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,43 (9Н, с), 1,59-1,76 (2Н, м), 1,87-1,97 (2Н, м), 2,68 (ЗН, с), 2,73-2, 90 (ЗН, м), 4,00-4,12 (2Н,м)), 7,72(1Н, дд, У-11,7,1,1 Гі), 8,06(1 Н, д, У - 1,1 Гу), 8,14 (1 Н, дд, у - 11,9,2,1 Гу), 8,22(1 Н, д, У - 1,9 Гу), 12,49 (1 Н, шир с). МО: МАНІ" 497,3. (СБ) 8в-метил-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензооксазол-б-іл)-2-(піперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)-он форміат
Б нд, ши : пт сте Ей тв ий В сич ий мил яйці в Ше
Суміш трет-бутил 4-(8-фтор-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)упіперидин-і-карбоксилату (690 мг) і мурашиної кислоти (3 мл) перемішували при 70 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (615 мгГг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,90--2,09 (4Н, м), 2,68 (ЗН, с), 2,78-2,93 (ЗН, м), 3,30 (2Н, д, У т 12,5Гц), 7,73(1 Н, дд, У) - 11, 5,1,3 Гу), 8, 06 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 8,16 (ІН, дд, У - 11,9, 21 Гу), 8,23 (1Н, д, У) - 1,9) Гц), 8,30 (2Н, с). МС: |ІМ-НСООН -- НІ" 397,3 (Є) 8-Фтор-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензооксазол-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он ких 4 о
ОК ретуютая Я шк
Оля МО ще
До суміші / 8-метил-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(піперидин-4-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он форміату (200 мг), 3795 водного розчину формальдегіду (0,147 мл), метанолу (1,0 мл) і оцтової кислоти (0,5 мл) додавали комплекс боран-2-піколіну (121 мг); після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (100 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,79-1,96 (6Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,54-2,62 (1Н, м), 2,67 (ЗН, с), 2,87 (2Н, д, У - 10,6 Гц), 7,72 (1Н, дд, У) - 11,7, 1,5 Гц), 8,051 Н, д, У - 1.5 Гц), 8,14 (ІН, дд, У - 11,95 21 Гу, 8,21 (ІН, д, У - 1,9 Гц), 12,42 (1Н, шир. с). МС: |МНІ" 411,3.
Робочий приклад 25 2-(1-етилпіперидин-4-іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)хіназолін-4(ЗН)-он руту нійдн ВН т Фут у жк
С вени прав й
Суміш трет-бутил 4-(6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензооксазол-б-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (149 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 70 С протягом 20 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (1,5 мл) і оцтову кислоту (0,1 мл), перемішували; додатково додавали комплекс 2-піколінборану (50 мг) ії 5,0 М розчин ацетальдегіду/ТГФф (0,19 мл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали етанолом/диізопропіловим етером (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (17,5 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,02 (ЗН, т, 9 - 7,2 Гц), 1,70-1,99 (6Н, м), 2,34 (2Н, к, У - 7,2 Гц), 2,67 (4Н, с),2,97 (2Н,д,9-10,2 Гц), 7,62-7,74 (2Н, м), 8,001 Н, д, У - 1,5 Гц), 8,18 (ІН, дд,.)-8,5,2,5 Гц), 8,37 (1 Н, д, У - 2,3 Гц), 12,24 (1Н, шир. с), МО: МАНІ" 407, 3.
Робочий приклад 26 7-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-3-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 7-бром-3 (1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін 4-(ЗН)-он шли ЛИ т | ДИ Б ОО юю дже це пл вх ние вели х зр ШУ їз
Суміш 2-аміно-4-бромметил бензоату (2,0 г), 1,1-диметокси М,М-диметилметанаміну (3,2 мл) і ДМФА (10 мл) перемішували при 110 "С протягом 2 годин; потім при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом натрію і випарювали леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали оцтову кислоту (15 мл) і 1-метилпіперидин-4-амін (1,2 г), нагрівали суміш до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, при охолодженні на льоду додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш 1095 метанолом/дихлорметаном. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином і зневоднювали над безводним сульфатом натрію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,0 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,76-1,79 (2 Н, м), 2,00-2,10 (4Н, м), 2,21 (ЗН, с), 2,89-2,92 (2Н, м), 4,51-4,57 (1Н, м), 7,71 (ІН, дд, У - 8,5, 1,8 Гц), 7,89 (ІН, д, У - 1,7 Гц), 8,07 (ІН, д, У 5 8,5 Гц), 8,51 (1Н, с), МС: |М «- НІ" 3222. (В) 7-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-3-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он нн: зво тех шовк є зе ший росою шли х. бю вип пен зб
МЕЖ я нове зх ше Фо? дв раюіртнх п Я ий
До суміші 7-бром-3 (1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)-ону (300 МГ), біс(пінаколато)диборону (473 мг) і ДМФА (10 мл) додавали ацетат калію (274 мг) і дегазували суміш аргоном протягом 15 хвилин. Крім того, додавали комплекс дихлор (|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію і дихлорметану (38 мг), суміш перемішували при 90 С протягом З годин і фільтрували через целіт для видалення твердих речовин, після чого фільтрат випарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту. До отриманого неочищеного продукту додавали б-бром-2-метилімідазолі!1,2-а|піридин (296 мг"), ацетонітрил (12 мл) і воду (0,5 мл) і перемішували. Додатково додавали карбонат калію (260 мг) і дегазували суміш аргоном протягом 20 хвилин. До отриманої суміші додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (108 мг), і перемішували суміш при 90 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували через целіт для видалення твердих речовин, після чого відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (70 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,80-1,84 (2Н, м), 2,05-2,15 (4Н, м), 2,25 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,94-2,97 (2Н, м), 4,54-4, 65 (1Н, м), 7,55 (ІН, д, У - 9,3 Гц), 7,67 (ІН, д, У - 9,0 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,90 (ІН, д, У - 8,2 Гц), 7.99 (1Н, с), 8,23 (ІН, д, У - 8,3 Гц), 8,51 (1Н, с), 9,07 (1Н, с). МС: |М я НІ: 374,2.
Робочий приклад 27 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 4-Фтор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-бензоксазол
ВЕ м б.
МД ОА них дню ог кн Не ї '
Суміш 6-бром-4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазолу (3,00 г), біс(пінаколато)дибору (3,97 г), ацетату калію (2,56 г), комплексу дихлор (|1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен|паладію і дихлорметану (0,533 г) їі циклопентилметилового етеру (30 мл) перемішували при 120" протягом З годин у атмосфері азоту, додавали воду і фільтрували суміш для видалення твердих речовин; після цього фільтрат екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, зневоднювали над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою о колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан), промивали отриману тверду речовину етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3,60 г).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,32 (1 2Н, с), 2,66 (ЗН, с), 7,36 (1Н, а, У - 10,2 Гц), 7,72 (ІН, с). МО: МАНІ: 278,0. (В) 6-Бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он шт яти х но ий Зеюю я ск сухих ТК аттндю Вин дн теХ ї коки диблоех Я І со щит Те ї
До суміші 2-аміно-5-бромбензаміду (1,00 г), 1-циклопропілпіперидин-4-карбоксилату (1,15 г) і піридину (8 мл) додавали 1,7 М розчину пропілфосфонового ангідриду/етилацетату (3,56 мл); перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і додавали до твердої речовини, що залишилася, етилацетат і насичений водний розчин бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, після чого промивали насиченим сольовим розчином, зневоднювали над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали етанол (20 мл) і перемішували; потім додатково додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (4,65 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти і фільтрували для виділення осаду з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,14 г).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,20-0,50 (4Н, м), 1,59-1,79 (ЗН, м), 1,80-1,92 (2Н, м), 2,20 (2Н, т, У - 10,6 Гщ), 3,01 (2Н, д, У - 11,3) Гу), 7,53 (ІН, д,7 -9,1 Гу), 7,Р90(1Н, дд, У - 8,7, 2,3 Гу), 8,14(1Н,д, - 2,3 Гц), 12,32 (1Н), шир. с). МС: МАНІ: 348, 2. (С) 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)хіназолін 4-(ЗН)- он шли п УВА МОЯ Ди ве ща й г
Суміш б-бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-хіназолін-4-(ЗН)-ону (100 мг), 4-фтор-2-метил- 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-бензоксазолу (95 мг), комплексу дихлор
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|Іпаладію і дихлорметану (12 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,29 мл), ДМЕ (З мл) і ДМФА (3 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 90 хвилин; охолоджували до кімнатної температури, після чого виділяли осад шляхом фільтрації і промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті/метанолі, фільтрували для видалення твердих речовин через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали метанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,31 (2Н, д, У - 3,0 Гц), 0,43 (2Н, д, У - 4,2 Гц), 1,60-1,89 (БН, м), 2,14-2,31 (2Н, м), 2,55-2,73 (АН, м), 3,04 (2Н, д, У - 11,7 Гц), 7,59-7,74 (2Н, м), 7,99 (1Н, с), 8,17 (ІН, дд, У - 87, 2,3 Гц), 8,37 (ІН, д), у - 1,9 Гц), 12,21 (1Н, шир. с). МС: |М «- НІ" 419,3.
Робочий приклад 28 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)хіназолін-4- (ЗН)-он (А) М-(4-бром-2-карбамоїл-6-фторфеніл)-1-циклопропілпіперидин-4-карбоксамід
ВО 000 0 ОПУМИКЮВ НН щи зах пекееееееееоееенодю фу ян хо т люждкя 5
Суміш 2-аміно-5-бром-З-фторбензаміду (2,3 г), 1-циклопропілпіперидин-4-карбонової кислоти гідрохлориду (3,05 г), 1,7 М розчину пропілфосфонового ангідриду/етилацетату (23,2 мл) і піридину (48 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин; відганяли леткі компоненти при зниженому тиску, після чого до твердої речовини, що залишилася, додавали етилацетат і насичений водний розчин бікарбонату натрію. Відокремлювали органічний шар, після чого суміш промивали водою, відганяли леткі компоненти при зниженому
Б тиску і промивали тверду речовину, що залишилася, етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,84 г).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 6: 0,24-0,32 (2Н, м), 0,36-0,44 (2Н, м), 1,43-1,63 (ЗН, м), 1,74 (2Н, д, У - 11,7 Гц), 2,15 (2Н, т, У 5 11,1) Гу), 2,30-2,42 (1Н, м), 2,94 (2Н, д, У - 11,5 Гц), 7,53 (1Н, с), 7,57 (1Н, шир. с), 7,69 (1Н, д, У - 9,4 Гц), 7,88 (ІН, шир. с), 9,53 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 384, 2. (В) 6-бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-хіназолін-4-(ЗН)-он я х я їх че яті є и" 7 нт тд дет ж ї пи щ й
До суміші /М-(4-бром-2-карбамоїл-6-фторфеніл)-1-циклопропілпіперидин-4-карбоксаміду (1,84 г) і етанолу (20 мл) при кімнатній температурі додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (4,79 мл); після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години суміш нейтралізували з використанням 1,0 М хлороводневої кислоти. Виділяли осад шляхом фільтрації з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,50 г).
Ме: МеНІ: 366,2. (С) 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б- іл)хіназолін-4(ЗН)-он ще с у я к х БО
Е учи вОсіАв я ше пеня ТЕЖ КУКИ Я. сб води ки
Суміш б-бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-еторхіназолін-4(ЗН)-ону (100 мг), 4-фтор-2- метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3- бензоксазолу (91 мг), комплексу дихлор (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценІіпаладію і дихлорметану (11 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,27 мл), ДМЕ (3 мл) і ДМФА (3 мл) перемішували умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 50 хвилин; охолоджували до кімнатної температури, після чого виділяли осад шляхом фільтрації і промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті/метанолі, фільтрували для видалення твердих речовин через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали метанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) 5: 0,26-0,35 (2Н, м), 0,39-0,48 (2Н, м), 1,59-1,94 (5Н, м), 2,15- 2,29 (2Н, м), 2,55-2,72 (4Н, м), 3,04 (2Н, д, У - 11,3 Гц), 7,71 (1Н, дд, У) - 11,5, 1,3 Гц), 8,04 (1Н, д, у -1,1 Гц), 8,12 (ІН, дд, У - 11, 7, 2,3Гц)), 8,20 (1Н, д, У - 1,9 Гц), 12,41 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 437,3,
Робочий приклад 29 7-(4-Фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-3-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он
ФЕВ,
НЕ и: я ї ОТ
Фо ж» ракявтновноя шум бий одні ВКМ. они ери ши ння сек Шк а
Суміш 7-бром-3- (1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-ону (1 50 мг), 4-фтор-2-метил-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-бензоксазолу (155 мг), комплексу дихлор |1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію і дихлорметану (19 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,466 мл) і ДМЕ (4 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 С протягом 50 хвилин і очищали суміш за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан). Отриману тверду речовину промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (87 мГ).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,81 (2Н, д, У - 11,0 Гц), 2,00-2,17 (4Н, м), 2,23 (ЗН, д, 3 - 11 Гу), 2,68 (ЗН, д, У - 1,5 Гц), 2,93 (2Н), д, У - 9,4 Гц), 4,51--4,66 (1Н, м), 7,72-7,79 (1Н, м), 7,93- 7,99 (1Н, м), 8,06 (1Н, с), 8,09 (1Н, т, 7) - 1,5 Гі), 8,22 (ІН, дд, У - 8, 3, 1,1Гу), 8,52 (ІН, д, У - 1,5Гц). МО: МАНІ" 393,3.
Робочий приклад 30 8-фтор-6-(2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) трет-бутил 4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Е е НЕ ти т НО св У ве же Є Я - в З ь Щ НЕ що їй Що ІОДК, ї вою зн путь юн готи
До суміші 1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-карбонової кислоти (3,54 г), оксалілхлориду (3,38 мл) і ТГФ (30 мл) при кімнатній температурі додавали ДМФА (9,97 мкл); після перемішування протягом 2 годин відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали ДМА (30 мл) і перемішували; при кімнатній температурі додатково додавали, 2-аміно-5-бром-3-фторбензамід (3,0 г) і перемішували суміш протягом 1 години. До отриманої суміші додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш етилацетатом ТГФ. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, зневоднювали над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали диіїзопропіловим етером, додавали етанол (60 мл) і перемішували. Додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (12,9 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Для нейтралізації суміші додатково додавали 2,0 М хлороводневої кислоти (10 мл) і фільтрували суміш із виділенням осаду. Отриману тверду речовину промивали етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,8 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,41 (9Н, с), 1,64 (2Н, д, У - 9,1 Гц), 1,89 (2Н, д, У - 11,7 Гц), 2,68-2,92 (ЗН, м), 4,05(2Н, д, У - 11,7 Гц), 7,9 1-8,0 8 (2Н, м), 1 2,55 (1Н, шир. с) (В) трет-бутил и 4-(8-фтор-6-(2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)упіперидин-1-карбоксилат а І ДН ск
В я 7 вний ї ще ї у Охку вот щи паля виш й
Перемішували суміш трет-бутил 4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (400 мг), 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1,3-бензоксазолу (292 мг), комплексу дихлор (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію і дихлорметану (38 мг ), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,94 мл), ДМЕ (З мл) і ДМФА (3 мл) в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 50 хвилин, після чого додавали воду і фільтрували суміш із виділенням осаду. Отриману суміш розчиняли в оцтовій кислоті/уметанолі та фільтрували через целіт для видалення твердих речовин, після чого відганяли з отриманого фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску, промивали тверду речовину, що залишилася, етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (122 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,43 (9Н, с), 1,58-1,79 (2Н, м), 1,87-1,99 (2Н, м), 2,65 (ЗН, с), 2,712-2,94 (ЗН, м), 4,07 (2Н, д, У - 11, З Гц), 7,76 (2Н, с), 8,02-8,29 (ЗН, м), 12,45 (1Н, шир. с). МО:
ІМ-АНІ" 479,3. (С) 8-фтор-6-(2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он зве, . тк Х ди вКлощ й ї ОК Охи в гот сб дних мен синя
У е сшляхоя Е піт, ве рних домовик дин НЕ ою т щи
Суміш трет-бутил 4-(8-фтор-6-(2-метил-1,3-бензооксазол-б-іл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (120 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (1,0 мл), оцтову кислоту (0,5 мл) і 3795 водного розчину формальдегіду (0,081 мл) і змішували. Додатково додавали комплекс біс-піколін борану (67 мг) і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (70 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,78-1,97 (6Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,53-2,61 (1Н, м), 2,65 (ЗН, с), 2,87 (2Н, д, У-10,2 Гу), 7,74-777 (2Н, с) м), 8,06--8, 15 (2Н, м), 8,19 (ІН, д, У - 1,9 Гу), 12,43 (ІН, шир. с). МС: |М «- НІ" 393,3.
Робочий приклад 31 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)хіназолін-4(ЗН)-он я поло ту ОБУ Ук
МЕ о я шкі ах. ро р ї їхУ
Е пож ВЕСТ Е ВЕН шою тя би тий ДИ ВАЛИ Ка 0000 редут ВН коту ; бо
Суміш 6-бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-фторхіназолін-4-(ЗН)-ону (200 мг), 2-метил- 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)--1,3-бензоксазолу (156 мг), комплексу дихлор
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|Іпаладію і дихлорметану (22 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,55 мл), ДМЕ (2 мл) і ДМФА (2 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин; охолоджували до кімнатної температури, після чого додавали воду (1,5 мл), виділяли осад шляхом фільтрації і промивали етанолом/водою (1/1). Отриману тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті (1 мл), додавали активоване вугілля (90 мг) і фільтрували тверду речовину для її видалення. Отриманий фільтрат екстрагували оцтовою кислотою/метанолом (1/1), і відганяли леткі компоненти з отриманого органічного шару при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали етанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (144 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 0,26-0,36 (2Н, м), 0,36-0,48 (2Н, м), 1,58-1,97 (5Н, м), 2,14- 2,30 (2Н, м), 2,55-2,76 (АН, м), 3,04 (2Н, д, У - 11,0 Гу, 7,75 (2Н, с), 8,06-8,15 (2Н, м), 8,18 (1Н, д), У - 1,9 Гу), 12,38 (1Н, шир. с). МО: |М «- НІ" 419,3.
Робочий приклад 32 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(З-метилпіроло|1,2-а|піразин-7-іл)хіназолін-4(ЗН)-он ацетат нт ше КЗ ях яю ши ЖЖ ння во. Швед хх ну їв шану ож вик ях вих я в ч п
РкпіврномК фл фериння
ВМОБАВУЮ ся оди ди ВН пак - ї бе З вовка чен 5
Суміш 6б-бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-хіназолін-4-(ЗН)-ону (200 МГ), біс(пінаколато)ддибору (175 мг), ацетату калію (113 мг), комплексу дихлор (,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію і дихлорметану (23 мг), циклопентилметилового етеру (3 мл) і ДМФА (2 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 1 години. Тверду речовину, отриману фільтруванням через целіт, промивали етилацетатом, розчин для промивання змішували з фільтратом і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, 7-бром-З-метилпіроло|1,2- а|Іпіразину (120 мг), додавали комплекс дихлор |(|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію і дихлорметану (23 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,57 мл), ДМЕ (З мл) і ДМФА (3 мл) і перемішували. Суміш перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 50 хвилин, при кімнатній температурі в суміш додавали воду і фільтрували отриманий осад, щоб виділити його, після чого розчиняли в оцтовій кислоті/метанолі. За допомогою фільтрації через целіт видаляли тверді речовини, відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску і промивали тверду речовину, що залишилася, етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2 мг)
Ме: |ІМ-СНЗСООН -- НІ «400,4.
Робочий приклад 33 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(З-метилпіроло|1,2-а|піразин-7-іл)хіназолін-4(ЗН)- он ацетат шк є Й | - дум т
РосіоНвос поет денний
ОВЕН Е я ж - доня ВНУ
Суміш 6-бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-фторхіназолін-4-(ЗН)-ону (250 МГ), біс(пінаколато)ддибору (208 мг), ацетату калію (134 мг), комплексу дихлор (1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію і дихлорметану (28 мг), циклопентилметилового етеру (3 мл) і ДМФА (2 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130" протягом 1 години. Тверду речовину, отриману фільтруванням через целіт, промивали етилацетатом, розчин для промивання змішували з фільтратом і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, 7-бром-З-метилпіроло|1,2- а|піразину (144 мг), додавали комплекс дихлор(1,1'"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію і дихлорметану (28 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,68 мл), ДМЕ (З мл) і ДМФА (3 мл), змішували, і суміш перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 С протягом 50 хвилин. До отриманої суміші при кімнатній температурі додавали воду і фільтрували суміш із виділенням осаду. Отриману тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті/метанолі, фільтрували для видалення твердих речовин через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (21 мг). (0320)
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 0,27-0,35 (2Н, м), 0,40-0,47 (2Н, м), 1,63 (ІН, д, У - 34 Гц), 1,71-1,82 (2Н, м), 1,82-1,92 (5Н, м), 2,22 ( 2Н, с), 2,32 (ЗН, с), 2,54-2,68 (1Н, м), 3,03 (2Н, д, У - 11,3 Гу), 7,29 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 8,09 (1Н), дд, У - 11,7, 1,9 Гц), 8,19 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 8,28 (1Н, с), 8, 77 (1Н, с). МО: |ІМ-СНЗСООН 4. НІ 418,3.
Робочий приклад 34 3-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-7-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)хіназолін-4-(ЗН)-он (А) 7-Бром-3-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)-он дчоуен шу щи ду тткнь нан р в ит дело п взята ие рем
Суміш 2-аміно-4-бромметилбензоату (530 мг), 1,1-диметокси М,М-диметилметанаміну (755 мг) ії ДМФА (5 мл) перемішували при 100 "С протягом 2 годин; потім при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, зневоднювали над безводним сульфатом магнію і випарювали леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали оцтову кислоту (10 мл) і 1-циклопропілпіперидин-4-амін (485 мг), суміш перемішували при 120 "С протягом 1 години, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан). Отриману тверду речовину промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (360 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,28-0,35 (2Н, м), 0,41-0,49 (2Н, м), 1,69 (1Н, дт, У - 6,6, 3,1
Гц), 1,78 (2Н, д, У - 11, З Гц), 1,92-2,07 (2Н, м), 2,27-2,39 (2Н, м), 3,08 (2Н, д, У - 11, 3 Гц), 4,60
(ІН, тт, 122,38 Гщ,7,71 (ІН, дд,7 - 8, 5,21 Гц), 7,89 (ІН, д, У - 1,9 Гц), 8,07 (ІН, д, У - 8,3
Гц), 8,49 (1Н, с). МС: |М.-НІ" 348, 2. (В) 3-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-7-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)хіназолін-1- 4(ЗН)-он мен вд і
Мети МК да мяк се У пря
Суміш (7-бром-3-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-ону (200 мг), 4-фтор-2-метил- 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-бензоксазолу (191 мг), комплексу дихлор
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію і дихлорметану (23,45 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,574 мл) і ДМЕ (5 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин; охолоджували до кімнатної температури, після чого виділяли осад шляхом фільтрації і промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті/метанолі і фільтрували через целіт для видалення твердої речовини. Відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску і промивали тверду речовину, що залишилася, етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (123 мг)
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,29-0,37 (2Н, м), 0,42-0,50 (2Н, м), 1,66-1,75 (1Н, м), 1,81 (2Н, д, У - 10,2 Гу), 1,94-2,11 (2Н, м), 2,30- 2,42 (2Н, м), 2,68 (ЗН, с), 3,10 (2Н, д, У - 11,7 Гу), 4,58-4,73 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд, У - 11, 5, 1,3 Гц), 7, 95 (ІН, дд, У) - 8,3, 1,9 Гц), 8,06 (2Н, дд, У - 11,7, 15 Гу), 8,22 (ІН, д, У - 8,3 Гц), 8,50 (1Н, с). МО: |М «- НІ" 419,3.
Робочий приклад 35 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(3-фтор-4-метоксифеніл)хіназолін-4(ЗН)-он и БЕК. для ст ке Вк їх дк че в дк зе о В
Суміш б-бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-8-фторхіназолін-4(ЗН)-ону (100 мг), (3-фтор- 4-метоксифеніл)боронової кислоти (56 МГ), комплексу дихлор М,Т- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію і дихлорметану (11 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,27 мл) і ДМЕ (4 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин; охолоджували до кімнатної температури, після чого виділяли осад шляхом фільтрації і промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті/метанолі, фільтрували для видалення твердих речовин через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (54 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 0,26--0,34 (2Н, м), 0,38-0,46 (2Н, м), 1,59-1,93 (5Н, м), 2,15- 2,29 (2Н, м), 2,54-2,67 (1Н, м), 3,03 (2Н, м) й, У - 11, З Гу), 3,90 (ЗН, с), 7,27 (ІН, т, - 8,9 Гу), 7,57-1,64 (1Н, м), 7,72 (ІН, дд, 9 - 13,2,2,3 Гі), 8,01 (ІН, дд, У - 11,9,2,1 Гі), 810 (1Н, д, У - 1,9 Гц), 12,30 (1Н, шир. с). МО: |М «- НІ" 412.3.
Робочий приклад 36 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піперазин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)- он (А) 5-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-нітробензамід де «ВК Й 7 зе З Ех ї хе «БК є ах че М ве Ка 7 - як т не зи» ших т ще й х соя й
Суміш 5-фтор-2-нітробензаміду (2,00 г), 1-циклопропілпіперазину (1,44 г), триетиламіну (5,00 мл) Її ТГФ (10 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі; відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і промивали тверду речовину, що залишилася, етилацетатом, після чого отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, гексан/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,96 г). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 0,31-0,40 (2Н, м), 0,41-0,50 (2Н, м), 1,59-1,73 (1Н, м), 2,56- 2,69 (АН, м), 3,36-3,47 (4Н, м), 6,85 (1Н, д, У - 2,6 Гу), 7,00 (1Н, дд, У - 9,4, 2,6 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, У - 9,4 Гц). МС: |МеНІ: 291,3. (В) 2-Аміно-5-(4-циклопропілпіперадин-1-іл)бензамід
Не
МО 2096 РІОНУ/С МН сист суб
М о М о м м
Суміш 5-(4-циклопропілпіперадин-1-іл)-2-нітробензаміду (2,96 г), гідроксиду паладію на активованому вугіллі (2095 паладію) (300 мг) і метанолу (100 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Потім відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску і промивали тверду речовину, що залишилася, диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,03 г) "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 0,27-0,36 (2Н, м), 0,38-0,47 (2Н, м), 1,59-1,69 (1Н, м), 2,60- 2,73 (АН, м), 2,83-2,99 (АН, м), 6,05 (2Н, с), 6,60 (ІН, д, 7-91 Гі), 6,88 (ІН, дд,7/ - 91, 3,0 Гу, 7,00 (1Н, шир. с), 7,04 (ІН, д, У - 3,0 Гц), 7,72 (1Н, шир. с). МС: ІМЕНІ: 261,3. (С) 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін-
А(ЗН)-он нс нс -М -М
Арі норі
Мне щ- М. ем
М 2 А-- (Щ 2 6-х М
МО о СЕЗСНОН що о нс -М до сн 1095Ра/С сю " п-ВиОН А я о
До суміші 2-аміно-5-(4-циклопропілпіперадин-1-іл)бензаміду (200 мг) і 2,2,2-трифторетанолу (5 мл) при кімнатній температурі додавали 4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбальдегід (135 мг) і перемішували суміш при 80 С протягом ночі. Відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і додавали до твердої речовини, що залишилася, 1-бутанол (5 мл), після чого їх змішували. Потім до суміші додатково додавали паладій-активоване вугілля (1095 паладію) (40 мг) і перемішували при 130 "С протягом 1 дня. З отриманої суміші видаляли каталізатор шляхом фільтрації через целіт і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску.
Потім тверду речовину, що залишилася, промивали етанолом. Отриману тверду речовину перекристалізовували з 1-бутанолу/етилацетату з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (16,4 мг).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,33-0,41 (2Н, м), 0,41-0,51 (2Н, м), 1,62-1,73 (1Н, м), 2,45 (ЗН, с), 2,67-2,77 (7/Н, м), 3,19-3,30 (4Н, м), 7,44 (1Н, д, У - 2,6 Гщ), 7,53--7,74 (ЗН, м), 8,49 (ІН, с), 12,06 (1Н, шир. с). МС: (МАНІ: 416 4.
Робочий приклад 37 2-(4-Фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-6-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-((4-бром-2-карбамоїлфеніл)карбамоїл|-4-фторпіперидин-1-карбоксилат о нас
А ува: о не мн» ев) осн» зС сн о нс м окон (сОсІ» м АХ кон, «ХХ ле Мн но Е саї. ОМЕ в о ХХ, - «5 5 6 - 5 ; -я в МНь о ТНЕ 5 ОМА Ї
До суміші 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіперидин-4-карбонової кислоти (2,0 г) і ТГФ (40 мл) додавали оксалілхлорид (2,1 мл) і ДМФА (0,57 мл), після чого суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали ДМА (25 мл), після чого їх змішували і при кімнатній температурі додатково додавали 2-аміно-5-бромбензамід (1,56 г).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого до неї додатково додавали етилацетат (50 мл). Осад виділяли шляхом фільтрації, промивали діетиловим етером, після чого очищали отриману тверду речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол/дихлорметан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,25 г).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,42 (9Н, с), 1,80-2,09 (4Н, м), 2,88-3,13 (2Н, м), 3,90-3,99 (2Н, м), 7,73 (ІН, дд, У - 8,9, 1,8 Гц), 7,89 (1ТН, с), 8,04 (ІН, д, У - 1,9 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,49 (ІН, д,
У - 8,9 Гу), 12,49 (1Н, д, У - 5,1 Гі). МО: ІМ.-НІ" 443, 9. (В) трет-Бутил 4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-рторпіперидин-1-карбоксилат пари т я й «аск Є АД й ОСЖИ Я
Вк У ие Кз що. шою 5 7 Е з І
До суміші трет-бутил 4-(4-бром-2-карбамоїлфеніл)карбамоїл)-4-фторпіперидин- 1- карбоксиксилату (2,25 г) і етанолу (40 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях 4,0 М водний розчин гідроксиду натрію (3,2 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти, виділяли осад шляхом фільтрації і промивали водою. Отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол/дихлорметан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,8 г).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56: 1,42 (9Н, с), 2,05-2,15 (АН, м), 3,05-3,19 (2Н, м), 3,92-3,97 (2Н, м), 7,61 (ІН, д, У - 8,7 Гц), 796 (1Н), д, У - 8,6 Гц), 8,20 (1Н, с), 12,57 (1Н, с). (С) 6-Бром-2-(4-фторпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он
До суміші трет-бутил 4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-фторпіперидин-1- карбоксилату (1,8 г) і дихлорметану (15 мл) при охолодженні на льоду додавали трифтороцтову кислоту (2,5 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш дихлорметаном. Після зневоднення органічного шару з використанням безводного сульфату натрію, відганяли леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,2 г).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,96-2,24 (4Н, м), 2,81-2,86 (2Н, м), 2,94-3,02 (2Н, м), 7,59 (ІН, д, У - 8,6 Гц), 7,90-7,96 (1Н, м), 8,18 (1Н, д, У - 2,0 Гц). МС: |М «я НІ" 326 2. (0) 6-бром-2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)-он ой поши поля Й
До суміші 6-бром-2-(4-фторпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-ону (1,0 г) ії ТГФ (20 мл) додавали параформальдегід (1,38 г); суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, додавали боргідрид натрію (975 мг) і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. До фільтрату, отриманого фільтруванням отриманої суміші через целіт, додавали очищувальний розчин, в якому відділені тверді речовини промивали 1095 розчином метанолу/удихлорметану. Отриманий фільтрат промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, після чого зневоднювали з використанням безводного сульфату натрію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол/дихлорметан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (400 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,03-2,27 (9Н, м), 2,71-2,80 (2Н, м), 7,62 (ІН, д, У - 8,6 Гц), 7,97 (ІН, дд,4 -8,6,21 Гу), 8,20 (1Н), д, У - 1,9 Гц), 12,47 (1Н, шир. с). МО: |М «- НІ" 340,1. (ЕЕ). 2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-6-(2-метилімідазолі|1,2-а|піридин-б-іл)хіназолін-4-(ЗН)- он у ах ще пбтюде Мдетия УК ТЯВ о, у ак ще у СА кох ОК, денних дур б х, ж В
ВЕК .
Плоди Кк я мете вав де ки п І нення фа ВТ шина влад У
До суміші 6б-бром-2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)-ону (200 МГ), біс(пінаколато)дибору (299 мг) і ДМФА (8 мл) додавали ацетат калію (173 мг); дегазували аргоном протягом 15 хвилин, після чого додавали добавку, що містить дихлор (|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій дихлорметан (24,0 мг) і перемішували суміш при 90 С протягом З годин. До отриманої суміші при кімнатній температурі додавали ТГФ (15 мл), після чого видаляли тверду речовину шляхом фільтрації і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, б-бром-2-аметилімідазол (|1,2- а|Іпіридину (150 мг), додавали ацетонітрил (10 мл) і воду (0,5 мл) і змішували, додатково додавали карбонат калію (198 мг) . Отриману суміш дегазували аргоном протягом 20 хвилин, після чого додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (82,2 мг). Суміш перемішували при 90 "С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури, після чого фільтрували через целіт для видалення твердої речовини. З отриманого фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску, і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (27,0 мг).
ІН-ЯМР (400 МГЦ, СОзОБ) 6: 2,17-2,23 (2Н, м), 2,35-2,61 (10ОН, м) 2,98-3,02 (2Н, м), 7,56 (ІН, д, У - 9,3 Гц), 7,64-7,68 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, У - 8,5 Гц), 8,11-8,16 (1Н, д), 8,46 (1Н, с), 8,77 (ІН, с). МО: ІМЕНІ: 392,2.
Робочий приклад 38 6-(4-Фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он сб як що і з-ікодтротях би ї ку я 77 що ий ни МеВ ко й о
Суміш солі мурашиної кислоти 6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(піперидин-4- іл)хіназолін-4-(ЗН)-ону (150 мг), 2-йодпропану (0,106 мл), карбонату калію (122 мг) і ДМФА (5 мл) перемішували при 60 "С протягом З годин, додатково додавали воду (2,5 мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого фільтрували для виділення осаду. Отриману тверду речовину промивали етанолом/водою (1/1) і диметилсульфоксидом/етанолом (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (74,5 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,99 (6Н, д, 9 - 6,5 Гц), 1,69-1,85 (2Н, м), 1,87-1,97 (2Н, м), 102,16 (2Н, т, У - 10,8 Гц), 2,53-2,60 (1Н, м) ), 2,64-2,77 (4Н, м), 2,84-2,95 (2Н, м), 7,62-7,73 (2Н, м), 7,99 (1Н, с), 8,18 (ІН, дд, У - 8,4,2,1 Г))), 8,37 (ІН, д, У 5 21 Гу), 12,20 (1Н, шир с). МС: |М ж
НІ 421,3.
Робочий приклад 39 3-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-7(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)хіназолін-4(ЗН)- он хі ЛЮ ще шт сип иа в г щит ОО
Суміш 3-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ухіназолін-4(З3Н)-ону (170 мг), б-бром-8-фтор-2-метилімідазо(1,2-а|піридин (108 мг), дихлор
П,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію і дихлорметану (17,6 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (0,43 мл) і ДМЕ (4 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 С протягом 30 хвилин, потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат і силікагель, метанол/етилацетат ) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (27,9 мг).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,33 (2Н, д, У - 2,4 Гц), 0,46 (2Н, д, У - 4,9 Гц), 1,65-1,75 (1Н, м), 1,81 (2Н, д, У - 11,5 Гц), 1,95-2,11 (2Н, м), 2,27-2,42 (5Н, м), 3,09 (2Н, д, У - 11,1 Гу), 4,55- 4,74 (1Н, м), 7,68 (1Н, д, У - 12,7 Гу), 7,85 (ІН, д, У 2 2,3 Гц), 7,91 (ІН, д, У - 8,3 Гц), 8,02 (1Н, с), 8,23(1Н, д, У - 8,3 Гц), 8,50 (1Н, с), 8,99 (1Н, с). МО: |М я НІ" 418,3.
Зо Робочий приклад 40 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-8- метилхіназолін-4-(ЗН)-он (А) трет-бутил 4-(6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-8-метил-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)/піперидин-1-карбоксилат
З ов, клі бик, М ему
Я тю пи я, ШУ о дн вм ку бом її З бує би йо ПЕВ БА, в" щи аю ет що маком чи нишно - Я в я в Хто аитя ж щи реко ксв я щ ке я пк НУ Ж ше Мои - їх
Е
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-8-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)піперидин- 1- карбоксилату (629 мг), біс(пінаколато)ддибору (416 мг), комплексу дихлориду |1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) і дихлорметану (61 мг), ацетату калію (292 міг") і циклопропілметилового етеру (5 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин; охолоджували до кімнатної температури, після чого додатково додавали ТГФ, фільтрували суміш через целіт для видалення твердих речовин і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту (1,02 г).
До отриманого неочищеного продукту (699 мг) додавали 2,0 М водний розчин карбонату цезію (1,49 мл), комплекс дихлор(1,1-бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію і дихлорметану (61 мг/г) і
ДМЕ (10 мл ), і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 8 годин в атмосфері азоту. До суміші при кімнатній температурі додавали воду, етилацетат і ТГФ, і після фільтрації для видалення нерозчинних речовин отриманий фільтрат екстрагували етилацетатом.
Відокремлювали органічний шар, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат) і промивали отриману тверду речовину диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (632 мГ).
ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,43 (9Н, с), 1,64-1,79 (2Н, м), 1,93 (2Н, д, У - 10,6 Гц), 2,38 (ЗН, с), 2,59 (ЗН, с), 2,71-2,99 (ЗН, м)), 3,99-4,13 (2Н, м), 7,59 (1Н, д, У - 12,6 Гц), 7,84 (ІН, д, У - 2,8 Гц), 8,04 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 8,91 (1Н, с), 12, 26 (1Н, с). МС: |М « НІ" 492.4. (В) 6-(8-Фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-8-метил-2-(піперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)- он - ме де Кон. Фе ра
Суміш трет-бутил 4-(6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-8-метил-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)упіперидин-1-карбоксилату (632 мг) і мурашиної кислоти (5 мл) перемішували при 70 "С протягом 20 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (432 МГ).
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,64-1,79 (2Н, м), 1,80-1,91 (2Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,52-2, 64 (ЗН, м), 2,64-2,77 (1Н, м), 3,05 (2Н, м) д, У 5 12,1 Гц), 7,59 (ІН, д, У - 12,6 Гц), 7,84 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 8,04 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 8,90 (1Н, с). МО: МАНІ: 392,3. (С) 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазої|1, 2-а|піридин-6-іл)-8- метилхіназолін-4-(ЗН)-он шо ств вд сту, но я 7 З Моди п т с з Критики
НО мая ЕОР, р штуки хи а КА пе ЯН бич, т кВ няню їх ве 0000 пекий Ве
До суміші 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-8-метил-2-(піперидин-4-іл)хіназолін-4- (ЗН)-ону (200 мг), (1-етоксициклопропіл)окси)(триметил)силану (514 мл), оцтової кислоти (0,29 мл) і метанолу (4 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (128 мг) і перемішували суміш при 60 "С в протягом 5 годин. Після фільтрування для виділення осаду і промивання метанолом, отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан). Потім отриману тверду речовину промивали розчином з суміші етанолу/води (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (21 мг).
ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6: 0,31 (2Н, шир. с), 0,43 (2Н, д, У - 5,0 Гц), 1,64 (1 Н, д, У - 35
Гц), 1,70-1,84 (2Н, м), 1,85-1,94 (2Н), м), 2,23 (2Н, т, У - 1 0,7 Гу), 2,38 (ЗН, с), 2,58 (АН, с), 3,04 (2Н, д, У 11,6 Гу), 7,59(1 Н, д, У 5 12,6 Гц), 7,84 (ІН, д, У - 2,2 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 8,90 (ІН, с), 12,20 (1Н, с). МО: |М «- НІ: 432,3.
Робочий приклад 85 2-(4-Фтор-1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6- іл)хіназолін-4-(ЗН)-он
(А) трет-бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазол |1,2-а|Іпіридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)піперидин-1-карбоксилат пе Матчі Ж стен соду, У ЯМ нн пах Ж й А, й
ШУ рез чо ня, КИ Нед що вк ебев
ЕОКНЕВМИ ВИ дю я х
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-фторпіперидин- 1- карбоксилату (2,77 г), біс(пінаколато)дибору (1,82 г), ацетату калію (1,28 г), комплексу дихлориду |1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|Іпаладію (І) і дихлорметану (0,265 г) ні циклопентилметилового етеру (50 мл) перемішували в атмосфері азоту при 120 "С протягом ночі і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (Оіо І, етилацетат) з отриманням неочищеного продукту (4,28 г). До отриманого неочищеного продукту (3,08 г) додавали б-бром-8-фтор-2-метилімідазо|(!,2-аІипіридин (1,79 г), комплекс дихлор (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію і дихлорметану (0,27 г), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (6,5 мл) і ДМЕ (60 мл), суміш перемішували, після чого нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4,5 години в атмосфері азоту. До отриманої суміші при кімнатній температурі додавали воду, етилацетат і ТГФ, і фільтрували суміш для видалення нерозчинних речовин. Отриманий фільтрат екстрагували етилацетатом, відокремлювали органічний шар, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,59 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,44 (9Н, с), 2,04-2,26 (АН, м), 2,38 (ЗН, м), 3,12 (2Н, шир. с), 3,98 (2Н, д, У - 12,2 Гц), 7,64 (1Н, д, У - 12,5 Гц), 7,78 (1Н, д, У - 8,6 Гц), 7,85 (1Н, шир. с), 8,19 (ІН, д, У - 8,6 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,97 (1Н, с), 12,49 (1Н, шир. с). МС: ІМ-АНІ" 496,3, (в) 6-(8-Фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он
ОН ер, чле мк Кк. я я х дк МЕ дерти 4 ниж ; сей
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-(6-(8-хлор-2-метилімідазої|1,2-а|піридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)упіперидин-і-карбоксилату (1,25 г) і мурашиної кислоти (12 мл) перемішували при 70 "С протягом 20 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і перекристалізовували отриману тверду речовину з етилацетату з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (820 мг).
ТІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,93-2,26 (АН, м), 2,38 (ЗН, с), 2,74-2,86 (2Н, м), 2,89-2,99 (2Н, м), 7,63 (ІН, д, У - 12,7 Гцщ), 7,76 (1Н), д, У - 8,7 Гц), 7,85 (1Н, шир. с), 8,17 (ІН, д, У - 8,6 Гу), 8,42 (1Н, с), 8,96 (1Н, с). МО: |М «я НІ" 396,3. (С) 2-(4-Фтор-1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6- іл)хіназолін-4-(ЗН)-он
КО й май ПОТ
То т, їх жк Пот х
Суміш 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)- ону (820 мг), (1-етоксициклопропіл)окси)(триметил)силану (2,09 мл), ціаноборгідриду натрію (530 мг), оцтової кислоти (1,2 мл) і метанолу (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 годин.
Додатково додавали при кімнатній температурі ТГФ (50 мл) і водний розчин бікарбонату натрію, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, зневоднювали над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (497 мг).
ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6: 0,34 (2Н, шир. с), 0,45 (2Н, д, У - 5,7 Гц), 1,72 (1Н, шир. с), 2,04-2,28 (АН, м), 2,38 (ЗН, с), 2,45-2,57 ( 2Н, м), 2,93 (2Н, д, У - 11,2 Гц), 7,63 (1Н, д, У - 12,5
Гі), 7,751 Н, д, У - 8,4 Гц), 7,85 (1Н, шир. с), 8,18 (ІН, д, У - 8,8 Гц), 8,41 (ІН, с), 8,95 (1Н, с), 12,40 (ІН, шир. с). МС: МАНІ" 436,3.
Робочий приклад 86 2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он . я ан ЕН . гяв слюди ре щен или Мини е ов укр МНК
КВН г в те Х. фо «и
Є
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)/піперидин-1-карбоксилату (1,2 г) і мурашиної кислоти (6 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (10 мл), оцтову кислоту (2 мл) і 3790 водний розчин формальдегіду (0,79 мл) і змішували. Додатково додавали комплекс боран-2- піколіну (648 мг), і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, для її розчинення додавали ТГФ, етилацетат і насичений водний розчин бікарбонату натрію. Водний шар екстрагували сумішшю розчину ТГФ і етилового оцту. Отриманий органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, зневоднювали над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину диізопропіловим етером і етанолом/водою (4/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (400 мг).
ТІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,06-2,17 (2Н, м), 2,18-2,34 (7Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,71-2,80 (2Н, м), 7,63 (ІН, д, У - 126 Гу), 7,77 (1Н), д, У - 8,4 Гі), 7,85(1Н, д, У - 1,5 Гц), 8,18 (ІН, д, у 8,4 Гц), 8,42 (1Н, с), 8,96 (1Н, с), 12,41 (1Н), шир. с). МО: |М «- НІ" 410,3.
Робочий приклад 87 8-Фтор-6-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)-он (А) трет-бутил 4-(8-фтор-6-(3-фтор-4-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)упіперидин-1-карбоксилат дтий ще щи
Я-е ци ж
Ж ер, щЗ ї БОЗКОЖЮ не
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)піперидин-1- карбоксилату (1,5 г), (З3-фтор-4-метоксифеніл)боронової кислоти (718 мг), комплексу дихлор
П,1-бісідифенілфосфіно)фероценІірадію і дихлорметану (144 мг), 2,0 М водного розчину карбонату цезію (3,52 мл) і ДМЕ (15 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Додатково при кімнатній температурі додавали етилацетат, ТГФ і воду, змішували, після чого тверді речовини видаляли фільтрацією через целіт. Органічний шар отриманого фільтрату відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином і зневоднювали безводним сульфатом магнію. Відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і промивали тверду речовину, що залишилася, метанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,5 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,42 (9Н, с), 1,61-1,77 (2Н, м), 1,87-1,97 (2Н, м), 2,81 (ЗН, т, У т 11,5 Гу), 3,90 (ЗН, с), 4,06 (2Н, д, У 119 Гц), 7,281 Н, т,9У 8,8 Гу), 7,62(1Н, д, У - 8,6 Гу), 7 З(1Н,д,. - 13,0 Гц), 8,04 (ІН, д, У - 11,9 Гу), 8,11 (ІН, с), 12,41 (1Н, шир. с). МС: ЇМ « НІ" 472,3. (В) 8-фтор-6-(3З-фтор-4-метоксифеніл)-2-(піперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)-он ацетат
ВН пу, е Ро ж чув, г зо ря си оон щи й пня ше ее й пе п З
Суміш трет-бутил 4-(8-фтор-6-(3-фтор-4-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (1,5 г) і мурашиної кислоти (б мл) перемішували при 70 С протягом 20 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, розчиняли в оцтовій кислоті і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,28 9). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 5: 1,68-1,81 (2Н, м), 1,85-1,90 (7Н, м), 2,54-2,65 (2Н, м), 2,69- 2,78 (1 Н, м), 3,09 (2Н, д, У - 12,2 Гц), 3,90 (ЗН, с), 7,28(1 Н, т, У - 8,9 Гу), 7,62 (ІН, д, У - 8,9 Гц), 7,12 (АН, д, У - 144 Гц), 8,03 (1Н, д, 9) - 12,0 Гц), 8,11 (1Н, с). МС: |М я НІ: 372,3. (С) 8-фтор-6-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он х МОБ ето к. тя шк ь дерев щи й
До суміші 8-фтор-6-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-(піперидин-4-іл)хіназолін-4-(ЗН)-он ацетату (1,15 г), метанолу (20 мл), оцтової кислоти (2 мл) і 3795 водного розчину формальдегіду (0,67 мл) додавали комплекс боран-2-піколіну (428 мг), суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі й відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/«етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (510 мгГг).
ТІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: : 1,75-1,98 (6Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,52-2,61 (1Н, м), 2,87 (2Н, д,
У -10,5 Гц), 3,90 (ЗН, с), 7,28(1Н,т),9У -8,7 Гу), 7,62 (ІН, д,7У-8,7 Гу), 7,72 (ІН, д, У - 13,0 Гу), 8,03 (1Н, д, У - 12,0 Гц), 8,11 (1Н, с), 12,36 (ІН, шир. с). МС: ІМ.-НІ: 386,2,
Робочий приклад 85
2-(4,6-диметилпіразоло|1, 5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он сукцинат (А) 4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонова кислота т й Се шо бот ужа, чнЕЖО 00000 ру
До суміші етил 4,б6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (29,69) з еталоном (150 мл) і ТГФ (300 мл) додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію («135 мл); після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин для нейтралізації при кімнатній температурі додавали воду (300 мл) і 2,0 М хлороводневу кислоту (135 мл). Отриману суміш перемішували при охолодженні на льоду протягом 1 години, після чого тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали водою (100 мл) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (23,6 г).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,37-2,45 (ЗН, м), 2,65-2,74 (ЗН, м), 7,35-7,46 (1Н, м), 8,51 (ІН, д,7У-.0,6 Гц), 13,25 (1Н, шир. с). МС: |М «- НІ 5 191,9 (В) М-(2-карбамоїл-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)-4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксамід
Ж фени пе ї й г ОТ ше КАДР ЕЗЕИНКр | и
Суміш 4,6б-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (10,0 г), 1,7 М розчину пропілфосфонового ангідриду/етилацетату (46,1 мл) і піридину (200 мл) перемішували протягом 1 години за кімнатної температури; додатково додавали суміш 2-аміно-5-(4-метилпіперидин-1- іл)бензаміду (14,7 г) і піридину (100 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (300 мл) і 1095 водний розчин карбонату калію (300 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації промивали водою (300 мл), етилацетатом (100 мл) і диізопропіловим етером (100 мл) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (20,0 г).
Зо "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,16-2,29 (З Н, м), 2,41-2,49 (7Н, м), 2,72 (ЗН, с), 3,18 (4Н, д,
У -4,9Гщ), 7,16(1 Н, дд, У - 9,1, 2,3 Гу), 7,31 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,64 (1Н, шир. с), 8,29 (1Н, шир. с), 8,47-8,61 (2Н, м), 12,48 (1Н, шир. с). МС: |М «- НІ" 4081. (С) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он ве, п ши пт ши ії ка й й М пай, не й дБ у се
Суміш М-(2-карбамоїл-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)-4,6-диметилпіразолої|1,5-а|піразин-2- карбоксаміду (35,5 г) і 1-бутанолу (1065 мл) перемішували при 120 "С протягом ночі, відганяли леткі компоненти при зниженому тиску, після чого тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (31,2 г).
І"Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,24 (ЗН, с), 2,40-2,49 (7Н, м), 2,65-2,77 (ЗН, м), 3,21-3,31 (4Н, м), 7,45(1 Н, д, У - 2,3 Гц), 7,51-7,69 (ЗН, м), 8,49 (1 Н, с), 12,06 (1Н, шир. с). МС: ІМ « НІ: 390,1
(0) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он сукцинат ву Тк с і бурштинова иисдюте Ж бе ле і ває я паю я
До суміші при 100"С додавали /2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4- метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4-(ЗН)-он (40 г), 1-бутанол (100 мл), бурштинову кислоту (12,6 г), перемішували суміш при тій самій температурі протягом 1 години, а потім перемішували фільтрат, отриманий шляхом фільтрації, з розчином для промивання, отриманим за допомогою промивання відокремлених твердих речовин 1-бутанолом (100 мл). Отриманий фільтрат перемішували при 100 С протягом 30 хвилин, після чого його охолоджували до кімнатної температури і додавали диізопропіловий етер (200 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали диіїзопропіловим етером з отриманням твердої речовини (45,2 г). Перемішували суміш отриманої твердої речовини (45,2 г) і етилацетату (900 мл) при 60 "С протягом 1 години ії при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали етилацетатом (200 мл) і сушили при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (44,0 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,28 (ЗН, с), 2,38-2,42 (5Н, м), 2,46 (ЗН, с), 2,52-2,58 (ЗН, м), 20. 2,54 (ЗН, д, У - 4,5 Гц), 2,73 (ЗН, с) ), 3,26-3,34 (АН, м), 7,46 (1Н, д, У - 2,3 Гц), 7,55-7,68 (ЗН, м), 8,50 (1Н, с), 12,07 (2Н, шир. с). МС: |М « НІ" 386,2
Робочий приклад 89 6-(8-Фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-8- метилхіназолін-4-(ЗН)-он (А) трет-бутил 4-(6-бром-8-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-фторпіперидин- 1- карбоксилат 5 придни г ще І З
Перемішували суміш 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіперидин-4-карбонової кислоти (3,60 г), 1,7 М пропілфосфонового ангідриду/розчину етилацетату (12,1 мл) і піридину (25 мл) протягом 1 години при кімнатній температурі, після чого при кімнатній температурі додавали по краплях розчин 2-аміно-5-бром-3-метилбензаміду (2,78 г) в піридині (25 мл), і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш нейтралізували з використанням 2,0 М водного розчину гідроксиду натрію (25 мл) і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Для відокремлення органічного шару до твердої речовини, що залишилася, додавали етилацетат,
ТГФ ії воду. Промивали насиченим сольовим розчином, потім проводили зневоднення над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали етанол (100 мл), змішували і додавали при кімнатній температурі 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (24,3 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, для нейтралізації суміші додавали 2,0 М хлороводневу кислоту (24 мл). Осад виділяли шляхом фільтрації й промивали етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,1 г). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,43 (ОН, с), 2,04-2,26 (АН, м), 3,14 (2Н, шир. с), 3,92 (2Н, д, У - 13,3 Гц), 7,89 (ІН, дд, У - 2,3,0,8 Гі), 8,04 (1 Н, д, У - 1,9 Гц), 12,57 (1Н, шир. с). МС: (МАНІ 440 2, (В) трет-бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазол (|1,2-а|піридин-б-іл)-вЯ-метил-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)/піперидин-1-карбоксилат
ЖК са пл и кг Ще щОНа роя ту Яд яко т а го о щи У кру пл Ху ї дл че що свіжі шо с вн я я 7 дню
КЕ Шоу ГОЗОХЕ Ен коро: хеновкюс р тки дерен о ВН
ВК Х
ПУЕ фрет я хх ї
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-8-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-фторпіперидин- 1- карбоксилату (1,0 г), біс(пінаколато)дибору (692 мг), калійного оцту (446 мг), комплексу дихлориду (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|Іпаладію (І) і дихлорметану (93 мг/г) і циклопентилметилового етеру (5 мл) перемішували при 130 "С протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового випромінювання, додавали воду і при кімнатній температурі фільтрували суміш через целіт для видалення твердих речовин; після цього фільтрат екстрагували етилацетатом. Відокремлювали органічний шар, промивали насиченим сольовим розчином і зневоднювали безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту. До отриманого неочищеного продукту додавали б-бром-8-фтор 2-метилімідазо|(!,2-а|піридин (624 мг), комплекс дихлор(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію і дихлорметану (93 мг), 2,0 М водний розчин карбонату цезію (2,3 мл) і ДМЕ (10 мл), і перемішували суміш при 130 "С протягом 30 хвилин в умовах мікрохвильового випромінювання. Отриману суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (440 мг).
МС: М - НІ" 510,4. (С) 6-(8-Фтор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)-2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-8- метилхіназолін-4-(ЗН)-он
З Ж пев, о шко нев че АХ - зу де ж як ий БУ є ше : жк тая шжоовоВ
МЖК ді пи «Б
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазол (|1,2-а|піридин-6б-іл)-8-метил-4-оксо- 3,4-дигідрохіназолін-2 іл)піперидин-1-карбоксилату (114 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші твердої речовини, що залишилася, метанолу (2 мл), оцтової кислоти (0,2 мл) і 3796 водного розчину формальдегіду (0,073 мл) додавали комплекс боран-2- піколіну (60 мг) і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі . Відганяли леткі компоненти суміші при зниженому тиску і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (28 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,10-2,30 (8Н, м), 2,38 (4Н, с), 2,60 (ЗН, с), 2,69-2,82 (2Н, м), 762(1Н, д, У - 12,9 Гц), 7,85 (1Н, с) шир. с), 8,08 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,93 (1Н, с), 12,40 (1Н, шир. с). МС: ІМЕНІ" 424,3,
Робочий приклад 90 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-8- метилхіназолін-4-(ЗН)-он шо. бю вв шо . ов доб медов плей
ТУ вч 2 ше 5
ЕМ асетоальдедетнЕ ьо в пек І дир никх,
ПК дк Б
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)-8В-метил-4-оксо-3,4- дигідрохінозолін-2-іл)упіперидин-1І-карбоксилату (324 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (5 мл), оцтову кислоту (1 мл) і 5,0 М ацетальдегіду/розчину ТГФ (0,382 мл) і змішували; додатково додавали комплекс боран-2-піколіну (102 мг) і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат).
Отриману тверду речовину промивали етилацетатом і етанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (120 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,04 (ЗН, т, У - 7,2 Гц), 2,08-2,45 (11Н, м), 2,60 (ЗН, с), 2,80- 2,89 (2Н, м), 7,61 (ІН, дд, У - 12,5, 1,5 Гц), 7,84 (ІН, дд, У - 3,0,0,8 Гі), 8,08 (ІН, д, У - 1,5 Гу), 8,25(1Н, д, У -1,9 Гу), 8,93 (1Н, д, У - 1,5 Гц), 12,39 (ІН, шир. с). МС: МАНІ" 438,3.
Робочий приклад 91 2-(4-Фтор-1-ізопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)хіназолін-4- (ЗН)-он що З жави г ЩЕ маш х тео Зх
Суміш 6-(8-фтор-2-метилімідазої|1, 2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)- ону (100 мг), ацетону (0,093 мл), ціанотригідридоборату натрію (64 мг), оцтової кислоти (0,15 мл) і метанолу (З мл) перемішували при 60 "С протягом 2 годин і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (45 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,01 (6Н, д, у - 6,5 Гц), 2,06-2,47 (9Н, м), 2,77 (ЗН, д, У - 7,7 Гу), 7,63 (ІН, д, У - 12,6 Гц), 7,76 (ІН, 1Н, д, У - 8,4 Гц), 7,85 (ІН, шир. с), 8,18 (ІН, й, 9 - 8,4 Гу), 8,42 (1Н, с), 8,96 (1Н, с), 12,38 (1Н, шир. с). МС: МАНІ": 438,3.
Робочий приклад 92 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)хіназолін-4(ЗН)- он дм Я що М МВ: де жит ж еут оо по ЕТ щи во
Б ацетоальдегідн те ж т 7 р в
Вдих не ор ь
Суміш трет-бутил 4-(6-(8-фтор-2-метилімідазої|1,2-а|піридидин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл)упіперидин-і-карбоксилату (161 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 20 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. З твердою речовиною, що залишилася, змішували метанол (1,5 мл), оцтову кислоту (0,1 мл) і 5,0 М ацетальдегіду/розчину ТГФ (0,195 мл), додатково додавали комплекс боран-2-піколіну (52 мг), і перемішували суміш протягом ночі при кімнатній температурі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (32
МГ). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,04 (ЗН, т, У - 7.0Н2), 2,05-2,45 (11Н, м), 2,85 (2Н, д, 7 - 8,9
Гц), 7,64 (1Н, д, У - 12,5 Гц), 7, 77 (ІН, д, У - 8,4 Гц), 7,85 (1Н, шир. с), 8,19 (ІН, д,7 - 8,4 Гу), 8,42 (1Н, с), 8,96 (1Н, с), 12,40 (1Н, шир. с). МС: |М « НІ - 424, 3.
Робочий приклад 93 2-(1-(2,2-дифторетил)-4-фторпіперидин-4-іл|-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6- іл)ухіназолін-4-(ЗН)-он но о
АЙ сажу ко яд
Що !
Після перемішування суміші 6-(8-фтор-2-метилімідазої|1,2-а|піридин-1-іл)-2-(4- фторпіперидин-4-іл)кіназолін-4(ЗН)-ону (200 МГ), 2,2- дифторетилтрифторметантрифторметансульфонату (0,201 мл), карбонату калію (140 му") і
ДМФА (3 мл) при 60 "С протягом ночі, при кімнатній температурі додавали воду (4 мл) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом З годин. Після фільтрування для виділення осаду і промивання етанолом/водою (1/1), продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (41 мг).
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,06-2,35 (АН, м), 2,38 (ЗН, с), 2,52-2,59 (2Н, м),2,75-2,96 (4Н, м), 6,00-6,36 (1Н, м), 7,64 (1Н, д, У - 12,5 Гц, 7,77 (ІН, д, У - 8,4 Гц), 7,85 (1Н, шир. с), 8,18 (1Н, д, у -8,2 Гц), 8,42 (1Н, с), 8,96 (1Н, с), 12,42 (1Н, шир. с). МС: |М -- НІ -- 4460,3,
Робочий приклад 94 8-Фтор-2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл) 1-6-(2-метилімідазолі1 2-а|піридин-1-іл)хіназолін-
А(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-(4-бром-2-карбамоїл-6-фторфеніл)карбамоїл) 4-фторпіперидин-1- карбоксилат
ОН тн. 5 не вну є ша Е шк
КЕ ше ще Е ба Яких
І. Ж МН блюд Її Мн
До суміші 0 2-аміно-5--бром-З-фторбензаміду (4,0 2 г), 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- фторпіперидин-4-карбонової кислоти (5,09 г) і піридину (40 мл) при кімнатній температурі додавали 1,7 М розчин ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (15 мл) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 16 годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3,90 г).
МСОМ--Ма)" 484.2. (В) трет-бутил 4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-А4-фторпіперидин- 1- карбоксилат о Но сн,
Е м оон, о Нас сн, го Е ВС
МН Ма
До 2 М МаОН ад. Дос
Вг 2 пи: й ЕЮН у
До суміші трет-бутил. 4-(4-бром-2-карбамоїл-6-фторфеніл)карбамоїл|-4-фторпіперидин-1- карбоксилату (3,9 г) і етанолу (78 мл) при кімнатній температурі додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (12,7 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти і виділяли осад шляхом фільтрації з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3.4 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,43 (9Н с), 1,97-2,28 (АН, м), 3,09 (2Н, шир. с), 3,96 (2Н, д, У - 13,6 Гц), 7,95-8,11 (2Н, м), 12,76 (1Н, с). МС: |ІМ--Ма)" 466,2. (С) трет-Бутил 4-фтор-4-І8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат о нс «з ю ен,
С сна Вв-В, т о Нас сн
Е Е мо Кон п оз ще мо сн,
М рРасі»(аррд"СНьсі» М
МН коду Ге) МН
Вг Нзс. в ї СРМЕ нюх о ї
Но СН
І о нас т сн. не о м оон,
РОСІХ(аррПдеСНЬСІЬ пох 2 М С55СО» ад. МН -- 5 -- -- Й
ОМЕ ню - о
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-фторпіперидин-1- карбоксилату (254 мг), біс(пінаколато)ддибору (174 мг), ацетату калію (112 мг), комплексу дихлорі1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценіпаладію (І) і дихлорметану (23.3 мг) і циклопентилметилового етеру (5 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували через целіт і промивали ТГФ, після чого відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману тверду речовину додавали до б-йод-2-метилімідазо(1,2-аїпіридину (177 мг), комплексу дихлор(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (23,3 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (0,57 мл) і ДМЕ (12 мл) і перемішували суміш в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (170 мг).
Ме: ІМеНІ: 496,3. (0) 8-Фтор-2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он о Нас сн неФНн
Е Е м оон, в Е МН
М неон М
МН 707 МН
Ма ск «сн 3795 СНО ад. є 5 й
Ріс-ВНз М чн
Асон/МеОон Дт шо
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-І8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|піперидин-і-карбоксилату (170 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (2 мл), оцтову кислоту (0,5 мл) і водний розчин формальдегіду (0,10 мл), а потім додатково додавали комплекс боран 2-метилпіридину (110 мг). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат).
Після цього отриману тверду речовина промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (88 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,05-2,29 (9Н, м), 2,36 (ЗН, с), 2,74 (2Н, шир. с), 7,51-7,56 (ІН, м), 7,66 (1ІН, дд, У - 9,4, 1,9 Гу), 7,72 (ІН, с), 8,12 (ІН, дд, У - 11,7, 1,9 Гц), 8,23 (1Н, д, у) - 1,5 Гц), 9,01-9,16 (1Н, м), 12,56 (1Н, шир. с). МС: |М.«НІ" 410,3.
Робочий приклад 95 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)хіназолін-4(ЗН)- он
ОН нд пп м речник Ос
Ав ю несе оби во й фа т зно
Е пера ть дцетхальдялд, ! ше В ит
ЕІ «Ва Ц сл ши поши реле тв ин ІМК Мах ік ТЯ "Ф В З 7 Їж їх
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-І8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-і-карбоксилату (224 мг) і мурашиної кислоти (1 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (2 мл), оцтову кислоту (0,2 мл) і ацетальдегід (0,27 мл), а потім додатково додавали комплекс боран-2- метилпіридину (85 мг). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Потім перекристалізовували отриману тверду речовину з етанолу/етилацетату/гексану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (30 мгГг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 1,04 (ЗН, т, У - 7,2 Гц), 2,04-2,32 (6Н, м), 2,35-2,46 (5Н, м), 2,19-2,92 (2Н, м), 7,48-7,58 (1Н, м), 7,66 (ІН, дд, 7 -9,4,1,9 Гц), 7,72 (ІН, с), 810 (ІН, д, У - 2,3
Гу), 8,23 (ІН, д, У - 1,5 Гі), 9,08 (1ТН, д, 9 - 1,1 Гу), 12,56 (1Н, шир. с). МО: МАНІ" 424.3.
Робочий приклад 96
8-Фтор-2-(4-фтор-1-ізопропілпіперидин-4-іл)-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б6-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он
З ну ше. те:
Е Е рен еисн; в - Ге р Су пе Шк пл й пе оту зей ие як ще й НІ іє й в вицЕтжи В Е шо мавмоом свиня дан фу М я. Ян
ВАД дин й І Її
М У
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-І8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (115 мг) і мурашиної кислоти (1,5 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (2 мл), оцтову кислоту (0,13 мл) і ацетон (0,086 мл), а потім додатково додавали ціанотригідридоборат натрію (58 мг). Потім суміш перемішували при 60 С протягом ночі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Після цього отриману тверду речовина промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (88 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,01 (6Н, д, 9 - 6,8 Гц), 2,06-2,33 (4Н, м), 2,36 (ЗН, с), 2,39- 2,46 (2Н, м), 2,71-2,84 (ЗН, м), 7,50-7,56 (1Н, м), 7,62-7,68 (1Н, м), 7,72 (1Н, с), 8,09 (ІН, дд, У - 11,р9,21 Гу, 8,22 (1Н,д,729-1,5Гщ), 9,07 (1Н, д, У - 0,8 Гц), 12,54 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 438,3.
Робочий приклад 97 8-Фтор-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)-2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4- іл)ухіназолін-4(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-фтор-4-І8-фтор-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат о не Ба ю ен
Зо Сн в-В, Тї о нс сн
Е Е мо Кон, паро оо ріка Е Е мо Кон,
М РИСІ (дррбдеСсНьСІ; М
МН Кол у о МН
Вг Но. и В
Ї СРМЕ нюх ї
НС на
Вг ут н- Дона
Е М" то тен»
Е ме
РаСІх(аррД"СНьСІ» 5 2 М С52СО» ад. МН ---- - - -- ли
ОМЕ ню - о
Е
Суміш трет-бутил4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-фторпіперидин- 1- карбоксилату (500 мг), біс(пінаколато)ддибору (343 мг), ацетату калію (221 мг), комплексу дихлорі1,1-бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (І) і дихлорметану (46,0 мг) і циклопентилметилового етеру (5 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували через целіт і промивали ТГФ, після чого відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. Суміш отриманого твердого речовини, трет-бутил 4-фтор-4-ІВ-фтор-4-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 3,4-дигідрохіназолін- 2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (553 мг), 6-бром-8-фтор-2-метилімідазої|1,2- а|Іпіридину (309 мг), комплексу дихлор(|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценІпаладію (І) і дихлорметану (46 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (1,13 мл) і ДМЕ (12 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин.
Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину водою і диіїзопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (344 мг).
Ме: ІМеНІ" 514,4. (В) 8-Фтор-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фтор-1-метилпіперидин-4- іл)ухіназолін-4(ЗН)-он о Ніс сн
Е м осн, он МН е Е
М, неон Ма
Мн ОИ?в МН тм М
Е Е
«сн 3795 СНО ад. є 5 й
Ріс-ВНз М
АсОон/МеОон нс-- хе мн не, о
Е
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-ІвВ-фтор-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-і-карбоксилату (110 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (2 мл), оцтову кислоту (0,5 мл) і водний розчин формальдегіду (0,07 мл), а потім додатково додавали комплекс боран-2-метилпіридину (69 мг). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат).
Після цього отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,13-2,33 (9Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,70-2,82 (2Н, м), 7,68 (1Н, дд,
У е 12,7, 1,3 Гу), 7,84 (ІН, д, У - 2,3 Гу), 8,14 (ІН, дд, У - 11,7,1,9 Гц), 8,251Н, д, У - 1,5 Гу), 9,02 (1Н, д, У - 1,5 Гц), 12,58 (1Н, шир. с). МС: ІМЕНІ: 428,3.
Робочий приклад 98 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6- іл)хіназолін-4(ЗН)-он
В нщ дев
Е - ток, в окт як не й носьи : Ай сх р ши й нет чн ін н.с і, а Х Нау - З ї
М й щх пе щи с
Ї Ї ккетакедесд Е 8 те вв м В
МишеВкх й й Ї і т
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-ІвВ-фтор-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-і-карбоксилату (215 мг) і мурашиної кислоти 2 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (2 мл), оцтову кислоту (0,5 мл) і ацетальдегід (0,224 мл), а потім додатково додавали комплекс боран-2-
метилпіридину (134 мг). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Після цього отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (62 мг).
І"Н-ЯМР(З00О МГц, дДМСО-ав) 6: 1,04 (ЗН, т, 9 - 7,2 Гц), 2,07-2,32 (6Н, м), 2,36-2,44 (5Н, м), 2,84 (2Н, д, У - 10,6 Гц), 7,68 (1Н, дд, У - 12,7, 1,3 Гщ), 7,84 (ІН, д,2 - 26 Гц), 8,12 (ІН, д, У 11,0 Гу), 8,25 (ІН, с), 9,01 (1Н, д, У - 1,5 Гц), 12,60 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 442,3.
Робочий приклад 99 8-Фтор-2-(4-фтор-1-ізопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6- іл)хіназолін-4(ЗН)-он
ОН.
Е му «дико й ок ск
А шо ном ще ш- й шк диня Ав ши пря ян її
Ї Ще сн; заток Е Е усю
Мавчюм ри
ЕОМ де ям Мн їх Пух дя «М ше ї
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-ІвВ-фтор-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-і-карбоксилату (110 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол (2 мл), оцтову кислоту (0,5 мл) і ацетон (0,16 мл), а потім додатково додавали ціанотригідридоборат натрію (67,3 мг). Потім суміш перемішували при 60 С протягом ночі. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Після цього отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (62 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,01 (6Н, д, У - 6,68 Гц), 2,06-2,30 (4Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,41- 25. 2,47 (2Н, м), 2,70-2,83 (ЗН, м), 7,67 (1Н, дд, У - 12,7,1,3 Гц), 7,84 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 8,12 (1Н, дд,
У ж 11,7, 1,9 Гу), 8,25 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 9,00 (1Н, д, У - 1,5 Гц), 12,53 (1Н, шир. с). МС: (МАНІ 456,3.
Робочий приклад 100 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-8- метилпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4(ЗН)-он (А) Метил 3-аміно-6-бром-4-метилпіколінат
СН СН зи МН Мв5 Зх МНа
Со ТомЕ Бо о о
До суміші метил З-аміно-4-метилпіколінату (8,0 г) ії ДМФА (100 мл) при кімнатній температурі додавали М-бромсукцинімід (12,9 г) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 15 годин. Потім додатково додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою і насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (11,3 г).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 2,17 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 3,82 (ЗН, с), 6,75 (2Н, с), 7,43 (1Н, с).
Ме: МЕНІ" 245,2. (В) 3-Аміно-6-бром-4-метилпіколінамід сн» сСнз г МН мес, вм з Мне вм ОН Том век у МН о о
До суміші 3-аміно-6-бром-4-метилпіколінової кислоти (7,46 г), М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодиіїміду гідрохлориду (1:11) (8,05 г), триетиламіну (6,7 мл) і ДМФА (100 мл) при кімнатній температурі додавали амонієву сіль 1Н-бензотриазол-1-олу (1:11) (6,4 г) иійі перемішували суміш при тій самій температурі протягом 15 годин. Потім додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, після чого сушили над сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом/диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3,71 г).
Ме: ІМеНІ: 230,2. (С) трет-Бутил 4-(6-бром-8-метил-4-оксо-3,4-дигідропіридоЇЗ,2-4|піримідин-2-іл)-4- фторпіперидин-1-карбоксилат
ОК о сш, Я ся сво т Я декор се и й 4. МН А бі, Ве
ЕЕ в. і М ЗРО Ї орд, зжмюнвдю ДОГ в ТИ я Пт ВЕ че й я и вити га предки й ОМ 5
До суміші З-аміно-6-бром-4-метилпіколінаміду (0,96 г), 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4- фторпіперидин-4-карбонової кислоти (1,24 г) і піридину (20 мл) при кімнатній температурі додавали 1,7 М розчин ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (3,68 мл) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 15 годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали 0,1 М хлороводневу кислоту і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім до суміші отриманої твердої речовини і етанолу (15 мл) при кімнатній температурі додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (6,27 мл) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 2 годин, суміш нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім отриману тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,8 г).
Ме: (МАНІ: 441,2. (р) 8-Фтор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин нас СНУ нта от в-В, ніс бо сн о ое ; зи Ве рРасіхаррі"СНЬСсТь в. Сн.
Ми СРМЕ Ми
Е Е
Суміш 6-бром-8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридину (433 мг), біс(пінаколато)дибору (576 мг), ацетату калію (371 мг), комплексу дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (7/7 мг) і циклопентилметилового етеру (7/7 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Потім суміш фільтрували через целіт і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (552 МГ). (Е) трет-Бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-8В-метил-4-оксо-3,4- дигідропіридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат
НзС сна 27 осн в. не Оз о нє м Ходи о нас Е сНз М" Со сен»
АХ дов С
СН м" Со сснУ / РасСіхдррбСНоСЇ» ди и М 2.0 М С55СО» ад. Шх с ке МН
Ве що Мн оМЕ ок я о о Е
Суміш 8-фтор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо (1,2-а|піридину (523 МГ), трет-бутил 4-(6-бром-8-метил-4-оксо-3,4-дигідропіридоїЇЗ,2-4|піримідин-2-іл)-4- фторпіперидин-1-карбоксилату (760 МГ), комплексу дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІЇ) і дихлорметану (70,3 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (2,58 мл) і ДМЕ (13 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин і додатково додавали в неї при кімнатній температурі воду. Після цього суміш фільтрували. Фільтрат екстрагували етилацетатом і сушили над сульфатом магнію, а потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан). Потім отриману тверду речовину промивали етилацетатом/диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (650 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,43 (9Н, с), 2,05-2,31 (4Н, м), 2,39 (ЗН, с), 2,58 (ЗН, с), 3,17 (2Н, шир. с), 3,88 (2Н, д, У -1 3,6 Гц), 7,83-8,01 (2Н, м), 8,22 (ІН, с),9,22(1Н, д, У - 1,1 Гу), 12,75 (ІН, шир. с). МС: МАНІ: 511,4. (Р) 6-(8-Фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)-8-метилпіридо |З,2- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он о Ніс сн
СН в м осо СН ск МН г М неон С М с 2 МН р МН
Е Е
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)-8В-метил-4-оксо-3,4- дигідропіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (650 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали метанол і 8,0 М розчин аміаку/метанолу, і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Після цього тверду речовину, що залишилася, промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (465 мг).
МОМ НІ: 411,3. (с) 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-8- метилпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4(ЗН)-он
ОВ ше: ацЕтоВЛлЬДЕГД, сн Ж. полютов, се и не АЕОММЖОМ о хх ї 7 Її
До суміші 6-(8-фтор-2-метилімідазої|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)-8- метилпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (148 мг), метанолу (2 мл), оцтової кислоти (0,2 мл) і ацетальдегіду (0,201 мл) додавали комплекс боран-2-метилпіридину (57,7 мг) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 15 годин. При зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Після цього отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (55 мГ).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,04 (ЗН, т, у - 7,2 Гц), 2,05-2,44 (11Н, м), 2,62 (ЗН, с), 2,78- 2,90 (2Н, м), 7,89 (1Н, дд, У -1 2,7, 1,3 Гц), 7,97 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 8,34 (ІН, с), 926(1Н,д, 9-11
Гц), 12,65 (ІН, шир. с). МС: |М.«НІ" 439,3.
Робочий приклад 101 2-(4-Фтор-1-ізопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-8- метилпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4(ЗН)-он сн шк стерні пн м А не ще ря ладна ще учити ев й 5 Я ше? Ф
До суміші 6-(8-фтор-2-метилімідазої|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)-8- метилпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (168 мг), метанолу (2 мл), оцтової кислоти (0,2 мл) і ацетону (0,301 мл) при кімнатній температурі додавали ціанотригідридоборат натрію (38,5 мг") і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 15 годин. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До отриманої твердої речовини додавали 595 розчин гідроксиду амонію, і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (35 мГ). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,01 (6Н, д, 9 - 6,8 Гц), 2,07-2,46 (9Н, м), 2,62 (ЗН, с), 2,70- 2,84 (ЗН, м), 7,89 (1Н, дд, у - 12,7, 1,3 Гц), 7,97 (ІН, д, У - 2,3 Гц), 8,34 (1Н, с), 9,26(1Н, д, 24-11
Гц), 12,64 (1Н, шир. с). МС: |М.«НІ" 453,4.
Робочий приклад 102 2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл) піридо|3,2-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Ею. ДлотМ5 А ь ін девнюм сх | 5 лін мим М М но - о мен о ню - о
Е Е
Суміш 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)піридоїЇ3,2- а|Іпіримідин-4(З3Н)-ону (180 мг), («(1-етоксициклопропокси)триметилсилану (0,274 мл), ціанотригідридоборату натрію (57,1 мг), оцтової кислоти (0,10 мл) і метанолу (3,0 мл) перемішували при 60 "С в протягом З годин і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (145 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,28-0,47 (4Н, м), 1,65 (1Н, дт, У - 6,9, 3,2 Гц), 1,93-2,32 (4Н, м), 2,38 (ЗН, д, У - 0,68 Гц), 2,52-2,59 (2Н, м), 2,74-2,85 (2Н, м), 7,84-7,93 (2Н, м), 7,98 (1Н, д, У - 2,3 Гі), 8,06 (ІН, д, У - 8,7 Гц), 9,20 (1Н, д, У - 11 Гу). МС: |М.НІ" 437,3.
Робочий приклад 103 2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піримідин-6-іл)-8-метил хіназолін-4(ЗН)-он (А) 6-Бром-2-(4-фторпіперидин-4-іл)-8-метилхіназолін-4(ЗН)-он о Нас сн сн до СНз в, ме нсоНн Бе лоФе ОЙ
Вг Ге! о
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-8-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-фторпіперидин- 1- карбоксилату (1,0 г) і мурашиної кислоти (10 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали 595 розчином гідроксиду амонію з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (720
МГ).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,98-2,29 (4Н, м), 2,51-2,53 (ЗН.м), 2,52 (1Н,шир. с), 2,79- 2,90 (2Н, м), 2,92-3,02 (2Н, м), 7,87 (1Н, дд, У - 2,3, 0,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 9 - 1,9 Гі). МС: МАНІ" 340,2. (В) 6-Бром-2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)-8-метилхіназолін-4(ЗН)-он сна ЖД во. отме сно жд А
М. М мавнзсмМ
Ми АсОН. МИ о меон о
Суміш 6-бром-2-(4-фторпіперидин-4-іл)-8-метилхіназолін-4(ЗН)-ону (718 МГ), (1- етоксициклопропокси)триметилсилану (2,12 мл), ціанотригідридоборату натрію (265 мг), оцтової кислоти (1,27 мл) і метанолу (14 мл) перемішували при 60 "С протягом З годин і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (530 мг).
Ме: МеНІ: 380,2. (С) 2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіримідин-6-іл)-8- метилхіназолін-4(ЗН)-он нс СНУ Нас сн
ОТ о сс й
Вг не о о СНз в. сн. й М НС СНз й Ме о З е- РАСІхаррб"СНЬСЇ» не-
КОАс
СРМЕ
НЄ сн 07 ось
Вр сен й мл о З сНз до не сн дО А
М М
З РаСІх(дррАд"СНЬСІ» з
Бе 2 М Мао з аа. пс руди о ОМЕ З ще о
Суміш б-бром-2-метилімідазо(1,2-а|піримідину (170 мг), біс(пінаколато)удибору (265 мг"), ацетату калію (236 мг), комплексу дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (32,7 мг) і циклопентилметилового етеру (2 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 4 годин. Після цього отриману суміш фільтрували через целіт і промивали ТГФ і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. Суміш отриманої речовини, 6-бром-2-(4-циклопропіл-1-фторпіперидин-4-іл)-8- метилхіназолін-4(ЗН)-ону (250 МГ), комплексу дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|Іпалладійдихлорметану (26,8 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (0,986 мл) і 1,2-диметоксиетану (15 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 60 хвилин. Отриману суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (19 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,31-0,51 (4Н, м), 1,66-1,77 (1Н, м), 2,06-2,34 (АН, м), 2,40 (ЗН, с), 2,52-2,58 (2Н, м), 2,60 (ЗН, с), 2,88-2,99 (2Н, м), 7,668 (ІН, д, 7-08 Гц), 8,13 (ІН, д, у - 1,5 Гу), 8,29 (ІН, д, У - 1,9 Гу), 8,89 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 9,34-9,46 (1Н, м), 12,39 (1Н, шир. с). МС:
ІМ-ААНІ" 433,3.
Робочий приклад 104 2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6- іл)піридоЇЗ3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
(А) 5-аміно-2-хлорізонікотинамід до» ше СО сі ОМЕ сі 2 о о
До суміші 5-аміно-2-хлорізонікотинової кислоти (3,07 г), М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодиїміду гідрохлориду (1:1) (4,09 г), триєтиламіну (3,7 мл) і ДМФА (50 мл) при кімнатній температурі додавали амонієву сіль 1Н-бензотриазол-1-олу (1:1) (3,25 г) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 15 годин. Потім додатково додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, після чого сушили над сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом/диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,92 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 6,66 (2Н, с), 7,46-7,65 (2Н, м), 7,93 (1Н, с), 8,10 (1Н, шир. с).
Ме: |МеНІ: 172,2. (В) трет-Бутил 4-(4-карбамоїл-6-хлорпіридин-3-іл)укарбамоїл-4-фторпіперидин- 1- карбоксилат
ОН у, ОН я хо тУсн, Й віз н т а 4 др нн ТТ ТаВОвя н г 7 придин й
Суміш 5-аміно-2-хлорізонікотинаміду (1,92 г), 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіперидин- д4карбонової кислоти (2,77 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (9,87 мл) і піридину (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім додатково додавали 0,1 М хлороводневу кислоту і екстрагували суміш етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3,93 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,42 (9Н, с), 1,85-2,09 (АН, м), 3,01 (2Н, шир. с), 3,94 (2Н, д, у - 12,5 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,21 (ІН, шир. с), 8,63 (1Н, шир. с), 9,46 (1Н, с), 11,99 (ІН, д, У - 5,3 Гц).
МС: |М-е-Ма/)" 423,2. (С) трет-Бутил 4-(6-хлор-4-оксо-3,4-дигідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл|І-4-фторпіперидин-1- карбоксилат о нс
АХ досна о Ніс сн
ДИ пов м оон, вч Мн 2 мМ маон аа. сей о
До суміші трет-бутил 4-(4-карбамоїл-б-хлорпіридин-З-іл/укарбамоїл-4-фторпіперидин-1- карбоксилату (3,93 г) і етанолу (35 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (14,7 мл). Потім отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти, додавали воду, після чого виділяли осад шляхом фільтрації і промивали етанолом/водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (3,68 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,43 (ОН, с), 1,98-2,23 (4Н, м), 3,10 (2Н, шир. с), 3,96 (2Н, д, у -14,0 Гу), 8,00 (1ІН, д, У - 0,8 Гц), 8,91 (ІН, д, У - 0,8 Гц), 12,86 (1Н, с). МС: |М.НІ" 405,2. (0) б-хлор-2-(4-фторпіперидин-4-іл)піридо|3,4-4|піримідин-4(ЗН)-он о Нас ен м осн, МН м Ма неон ми Ме
Е --шж | Е «Де «КА о о
Суміш трет-бутил 4-(6б-хлор-4-оксо-3,4-дигідропіридоЇЗ3,4-4|піримідин-2-іл|-4-фторпіперидин- 1-карбоксилату (1,0 г) і мурашиної кислоти (5 мл) перемішували при 70 "С протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали 595 розчином гідроксиду амонію і водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (735 мгГг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,06-2,43 (АН, м), 2,96-3,21 (4Н, м), 7,78 (1Н, с), 8,68 (1Н, с).
Ме: МЕНІ" 283,2. (Е) б-хлор-2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он мн поети а м Ме г мавнзсм ме че Е сі -- Мн АСОН сі - Мн о меон о
Суміш б-хлор-2-(4-фторпіперидин-4-іл)піридо|3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (306 мг), (1- етоксициклопропокси)триметилсилану (1,1 мл), ціанотригідридоборату натрію (136 мг), оцтової кислоти (0,62 мл) і метанолу (б мл) перемішували при 60 "С протягом 2 годин, після чого при кімнатній температурі додатково додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і змішували. Потім суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (215 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,29-0,38 (2Н, м), 0,39-0,49 (2Н, м), 1,71 (1Н, тт, У - 6,6, 3,5
Гц), 2,00-2,30 (4Н, м), 2,41-2,57 (2Н, м), 2,92 (2Н, д, У - 11,3 Гу), 7,98 (ІН, д, У - 0,8 Гц), 8,88 (ІН, д, У - 0,68 Гц), 12,76 (1Н, шир. с). МС: ІМЕНІ" 323,2. (Р) 2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6- іл)піридоЇЗ3,4-4|піримідин-4(ЗН)-он то о о ен Нас з чад з З сна
М з З Мм'зи со З
Я расіаррйн Сн Сі Я
Е --лф.ї3ШШШШШБШИШ3257 Е
СРМЕ
НС сн 97 ость н с зро она
А Зк А
М М м о Расіь(а й СсНЬСІ м «М «ДА 2 Мао ат. 7 Ел й: Ж МН о ОМЕ шо о
Е
Потім суміш 6б-бром-8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридину (156 мг), біс(пінаколато)дибору (208 мг), ацетату калію (134 мг), комплексу дихлор(|1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІЇ) ї дихлорметану (27,8 мг) і циклопентилметилового етеру (3 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин, отриману суміш фільтрували через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Суміш отриманої речовини, б-хлор-2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)піридої|З,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (200 мг), комплексу дихлорі/1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|палладійдихлорметану (25,3 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (0,62 мл) і 1,2-диметоксиєтану (З мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С в протягом 30 хвилин, при кімнатній температурі додатково додавали воду, після чого їх змішували. Потім видаляли дебрис шляхом фільтрації через целіт. Отриманий фільтрат екстрагували етилацетатом і сушили органічний шар над безводним сульфатом магнію. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (150 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,29-0,39 (2Н, м), 0,40-0,52 (2Н, м), 1,65-1,80 (1Н, м), 2,01- 2,32 (АН, м), 2,38 (ЗН, с), 2,44-2,58 (2Н, м), 2,94 (2Н, д, У - 11,7 Гу), 7,84-7,96 (2Н, м), 8,48 (1Н, с), 9,07 (1Н, с), 9,33 (1Н, д, У - 1,1 Гц), 12,68 (ІН, шир. с). МС: МАНІ" 437,2.
Робочий приклад 105 2-(1-циклопро-4-фторпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піримідин-6- іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-фтор-4-(8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіримідин-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат нс сна "Ту й о нс в-В СНз щ на о о С 97 осн
Йти . фени то она но в рас (аррінСНЬСї но
СРМЕ
Нас сна о Нас сн з гав о На сн
Е нон, но Е мо сн,
Ж М «Ж
Боб васіз(аррл"СНЬСІ» / у
Ї 2 М МазСОз ад. но-К 4 Ї
ОМЕ
Суміш б-бром-2-метилімідазо(1,2-а|піримідину (300 мг), біс(пінаколато)удибору (431 мг"), ацетату калію (278 мг), комплексу дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (57,8 мг) і циклопентилметилового етеру (3 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 2 годин. Після цього отриману суміш фільтрували через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Суміш отриманої речовини, трет-бутил 4-(6-бром-8-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл|-4- фторпіперидин-1-карбоксилату (500 МГ), комплексу дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|Іпалладійдихлорметану (46,0 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (1,13 мл) і 1,2-диметоксиетану (13 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин, відфільтровували осад, а потім промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в 7 н. розчині аміаку/метанолу і додавали активоване вугілля. Отриману суміш фільтрували через целіт і промивали метанолом. З отриманого фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали метанолом/етилацетат з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (322 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,44 (9Н, с), 2,05-2,30 (4Н, м), 2,41 (ЗН, с), 3,11 (2Н, шир. с), 3,98 (2Н, д, у - 12,5 Гц), 7,69 (ІН, д, у - 0,68 Гц), 8,18-8,32 (2Н, м), 8,93 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 9,47 (ІН, д, у - 2,6 Гц), 12,69 (1Н, шир. с). МС: |ІМ.-НІ" 497,3. (В) 8-Фтор-2-(4-фторпіперидин-4-іл)-6-(2-метилімідазо|(1,2-а|піримідин-6-іл)хіназолін-4(ЗН)-он о Нас сн
УКОО0О7 еооує я - мо» " ме М ню- А оф Ї ме о
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-(8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіримідин-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідрохіназолін-2-іл|Іпіперидин-і-карбоксилату (322 мг) і мурашиної кислоти (3 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали 7 М розчин аміаку/метанолу та відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (196 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,03-2,36 (4Н, м), 2,40 (ЗН, с), 2,79-3,05 (4Н, м), 7,68 (1Н, с), 8,11 (ІН, дд, У - 11,7,1,9 Гу), 8,25 (ІН, д, У - 1,9 Гц), 8,91 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 9,44 (ІН, д, У - 2,6
Год). МО: ІМНІ" 397,3. (С) 2-(1-циклопро-4-фторпіперидин-4-іл)-8-фтор-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піримідин-6- іл)ухіназолін-4(ЗН)-он
Е мно 0 ЕЮ. лотМ8 Е 7 й к у я мавнасм М дл М АсОон фа ноя о ТМмено б не о
Суміш 8-фтор-2-(4-фторпіперидин-4-іл)-6-(2-метилімідазо|1,2-а|піримідин-6-іл)хіназолін- 4(ЗН)-ону (70 мг), (1-етоксициклопропокси)триметилсилану (0,18 мл), ціанотригідридоборату натрію (22 мг), оцтової кислоти (0,053 мл) і метанолу (З мл) перемішували при 60 "С протягом З годин і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (8 мг).
Ме: МАНІ" 437,3.
Робочий приклад 106 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)піридоїЇ3,2- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигідропіридо|3,2-4|піримідин-2-іл)піперидин- 1- карбоксилат нео Ж - 7 з шк г А ие не пед ния пк віч
Ні М Її пірндея МЕ ІЗ Ї в Бе М ї ' т
Суміш /1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-карбонової кислоти (1,27 г), З-аміно-6- бромпіколінаміду (1,00 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (4,1 мл) і піридину (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали етилацетат і воду, після чого органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом магнію. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали етанол (20 мл), після чого їх змішували і додатково додавали при кімнатній температурі 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (4,63 мл).
Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти. Осад фільтрували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,20 г).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 1,38-1,45 (9Н, м), 1,54-1,71 (2Н, м), 1,88 (2Н, д, У - 91 Гц), 2,64-2,93 (ЗН, м), 4,04 (2Н, д, у - 12,5 Гц), 7,86-7,97 (2Н, м), 12,64 (1Н, шир. с). (В) 6-Бром-2 (піперидин-4-іл)піридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он о Нас ен мо Кон МН с Ж нс п Ж «ХА «Хе ле о о
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигідропіридо|3,2-4|піримідин-2-іл)піперидин- 1- карбоксилату (1,23 г) і мурашиної кислоти (12 мл) перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Після цього до твердої речовини, що залишилася, додавали 595 розчин гідроксиду амонію і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім отриману тверду речовину промивали водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (929 мг).
Ме: ІМеНІ" 309,2. (С) 6-Бром-2 (1-циклопропілпіперидин-4-іл)піридо/3,2-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
МН подо А о кА сх кА
ДА девизсМ ДА ле весм сон весм о меон о
Суміш 6б-бром-2-(піперидин-4-іл)піридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (929 МГ), (1- етоксициклопропіл)окси)(триметил)силану (3,02 мл), ціанотригідридоборату натрію (378 мг"), оцтової кислоти (1,80 мл) і метанолу (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 годин і охолоджували до кімнатної температури . Отриманий осад відфільтровували, а потім промивали метанолом і водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (630 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,24-0,34 (2Н, м), 0,37-0,46 (2Н, м), 1,55-1,78 (ЗН, м), 1,80- 1,91 (2Н, м), 2,12-2,27 (2Н, м), 2,54-2,66 (1Н, м), 3,02 (2Н, д, у - 11,3 Гц), 7,93 (2Н, с), 12,50 (ІН, шир. с). МС: ІМЕНІ" 349,2. (0) 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)піридої3,2- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Нас сн о сон» в - Оз Й дор Щ г 2 вими у . о мур ї ивони» со
ОМЕ Е
Суміш 4-фтор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-бензоксазолу (286 мг), 6б-бром-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)піридоЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (300 мпг), комплексу дихлорі(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (35,1 мг), 20 М водного розчину карбонату натрію (1,29 мл) і 1,2-диметоксиєтану (15 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 С протягом 40 хвилин, після чого осад відфільтровували і промивали 1,2-диметоксиетаном і водою. Отриману тверду речовину розчиняли в 7 н. розчині аміаку/метанолу і фільтрували суміш через силікагель (МН). Потім з фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали етилацетатом і етанолом/водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (70
МГ).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 0,25-0,35 (2Н, м), 0,37-0,47 (2Н, м), 1,59-1,70 (1Н, м), 1,70- 1,83 (2Н, м), 1,84-1,94 (2Н, м), 2,13-2,32 (2Н, м), 2,54-2,67 (1Н, м), 2,69 (ЗН, с), 3,03 (2Н, д, у - 11,3 Гу), 8,06-8,14 (2Н, м), 8,38 (ІН, д, У - 1,1 Гц), 8,48 (ІН, д, У - 8,7 Гц), 12,30 (1Н, шир. с). МС:
ІМ-АНІ" 420,3.
Робочий приклад 107 2-(1-циклопропіл-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)піридої|3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он
НІС сну 07 осн що- Є В.о Сснз А ав ! «Але РаСІх(дррі)"СНЬСІ» чу 2 М МаСОз ад. нас-К о М о
ОМЕ і
Суміш 4-фтор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-бензоксазолу (250 мг), б-хлор-2-(4-фтор-1-циклопропілпіперидин-4-іл)піридо|3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (243 мг), комплексу дихлор(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|палладійдихлорметану (30,7 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (1,13 мл) і 1,2-диметоксиєтану (15 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 С протягом 40 хвилин, після чого осад відфільтровували. До отриманої твердої речовини додавали етилацетат і воду, а потім органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Тверду речовину, що залишилася, промивали етилацетатом, метанолом і водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (40 мгГг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,30-0,51 (4Н, м), 1,67-1,77 (1Н, м), 2,01-2,17 (ЗН, м), 2,19- 2,33 (1Н, м), 2,53-2,57 (1Н, м), 2,68 (ЗН, с), 2,93 (2Н, д, у - 11,7 Гц), 8,09 (1Н, дд, у - 11,9, 1,3
Гу), 8,39(1Н, д,У-1,1Гу), 8,57 (ІН, д,у-0,8Гщ), 910 (1Н, д, У - 0,8 Гц), 12,67 (1Н, шир. с). МО:
ІМ-ААНІ" 438,3.
Робочий приклад 108 2-(4-Фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазої|1,2-а|піридин-6б-іл)піридої3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазої|1,2-а|піридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіридоЇЗ3,4-«|піримідин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат нс сна а й о нс в-в СН
Нас-7то 0 о-снз 07 сн
Де Вг Но сна ес Во она ню-Є ХУ вась(вррПчснас ню ХУ
Р СРМЕ Р
НС сна о ость о Нас он ме Во Сон о нс он м оон не мо Кон ко Е у яв
КО оМн КОоМн я зма 00 Її
ОМЕ Е
Суміш 6-бром-8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридину (360 мг), біс(пінаколато)дибору (478 мг), ацетату калію (308 мг), комплексу дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (64,1 мг) і циклопентилметилового етеру (5 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Після цього отриману суміш фільтрували через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Суміш отриманої речовини, трет-бутил 4-(6-хлор-4-оксо-3,4-дигідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл|-4- фторпіперидин-1-карбоксилату (600 МГ), комплексу дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (64,0 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (1,57 мл) і 1,2-диметоксиетану (9 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали воду і видаляли нерозчинні компоненти шляхом фільтрації, фільтрат екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію. Отриману суміш фільтрували через силікагель (МН) і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (573 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,43 (9Н, с), 1,94--2,30 (АН, м), 2,37 (ЗН, с), 3,17 (2Н, д, у - 5,3
Гц), 3,82 (2Н, д, У - 12,8 Гу), 7,81 (ІН, д, У - 12,8 Гц), 7,89 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 8,30 (1Н, с), 8,87 (ІН, с), 9,21 (ІН, с). МО: ІМЕНІ" 497,3. (в) 6-(8-Фтор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)піридої|3,4- аІпіримідин-4(ЗН)-он о НІ он мо сн, Мн ме Му ; неон ме М ; ! Мн от І 2ЖМ ін ти 4 ти єс є
Е Е
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-(6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіридоЇЗ3,4-4|піримідин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (573 мг) і мурашиної кислоти (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали 7 М розчин аміаку/метанолу (5 мл) і воду (5 мл), після чого фільтрували осад. Отриману тверду речовину промивали етанолом/водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (403 мг).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,03-2,40 (7Н, м), 2,88-3,12 (АН, м), 7,83-7,92 (2Н, м), 8,40 (ТН, с), 8,99 (1Н, с), 9,29 (1Н, д, у - 1,1 Гу). МС: ІМНІ: 397,3. (С) 2-(4-Фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|(1,2-а|піридин-б-іл)піридої|3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он
МН м"УНа ми 3796 СНО аа. ми ме і АК вн! Ріс-ВНз М» і МК вн" ню р о АсОон/МеОн но ж о
Е Е
До суміші 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)піридоїЇЗ3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (122 мг), метанолу (2 мл), оцтової кислоти (0,2 мл) і 3795 водного розчину формальдегіду (0,125 мл) додавали комплекс боран-2-метилпіридину (49,5 мг) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 15 годин. З отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, з допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (55,0 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,04-2,35 (9Н, м), 2,38 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 2,71-2,84 (2Н, м), 7,86-7,98 (2Н, м), 8,50 (1Н, с), 9,10 (1Н, с), 9,35 (ІН, д, у - 1,5 Гу), 12,58 (1Н, с). МС: ІМЕНІ" 411,3.
Робочий приклад 109 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)піридої|З,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он сне лев, м ше и зцатрзльдяя можу що п
Й еВ сту АЖ т ОН 7 кешу ш | я стек ой
До суміші 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)піридоїЇЗ3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (128 мг), метанолу (2 мл), оцтової кислоти (0,2 мл) і ацетальдегіду (0,18 мл) додавали комплекс боран-2-метилпіридину (51,7 мг) і перемішували суміш при кімнатній температурі в протягом 15 годин. З отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти і очищали тверду речовину, що залишилася, з допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (55,0 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,05 (ЗН, т, У - 7,2 Гц), 2,04-2,47 (11Н, м), 2,87 (2Н, д,у.-94
Гц), 7,91 (2Н, дд, у - 7,2, 4,5 Гц), 8,49 (1Н, с), 9,09 (1Н, с), 9,35 (ІН, д, У - 1,1 Гц), 12,60 (1Н, с).
Ме: МАНІ" 425,3.
Робочий приклад 110 2-(4-Фтор-1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|-6-(8-фтор-2-метилімідазої|1,2-а|піридин-6- іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) 6-Бром-2-(4-фторпіперидин-4-іл)хіназолін-4(ЗН)-он о нс сн вода: ДУ
М неон М
Вг й ВГ МН о о
Суміш трет-бутил 4-(6-бром-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)-4-фторпіперидин- 1- карбоксилату (0,99 г) і мурашиної кислоти (10 мл) перемішували при 70 "С протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали 7 М розчин аміаку/метанолу (5 мл) і воду (5 мл), після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, промивали водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (750 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,90-2,26 (4Н, м), 2,82 (2Н, тд, У - 12,0, 2,8 Гц), 2,89-3,02 (2Н, м), 7,58 (ІН, д, У - 8,7 Гщ), 7,92 (ІН, дд, У - 8,7, 2,3 Гц), 8,18 (1Н, д, у - 2,3 Гу). МС: МАНІ" 326,1. (В) 6-Бром-2-І(4-фтор-1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл)|хіназолін-4(ЗН)-он
МН о и7хоМме му ОМе кА КСО» М с
Е ТВАЇ о о
Потім суміш б-бром-2-(4-фторпіперидин-4-іл)хіназолін-4(3Н)-ону (400 мг), 1-хлор-2- метоксиетану (0,123 мл), карбонату калію (339 мг), тетрабутиламонію йодиду (45,3 мг) і ДМФА (5 мл) перемішували при 90 "С протягом ночі, при кімнатній температурі додавали воду, після чого їх змішували. Суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, гексан/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (150 мгГг).
ТІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,99-2,38 (6Н, м), 2,52-2,58 (2Н, м), 2,78-2,92 (2Н, м), 3,25 (ЗН, с), 3,46 (2Н, т, У - 5,9 Гу), 7,62 (ІН, д, ) - 8,7 Гц), 7,97 (ІН, дд, У - 8,7, 2,3 Гі), 8,20 (ІН, д, у - 2,3 Гц), 12,47 (ІН, шир. с). МС: МАНІ" 384,2. (С) 2-І(й-фтор-1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6- іл)хіназолін-4(ЗН)-он но о-/ ен нс з ХА и з З СН в-в хо букок
Ме з з Мои со З - РАС (дррд"СН»оСІ» не
КОАс
Е СРМЕ Р
Нас сн о осн»
В. сон му -7ОМе нс й сх о З му -7ОМе «Кл Е Шх. хе мн"
Расіх(аррдеСсНьсІ НІ. о 2М во ад. ? з М - о
ОМЕ Р
Суміш 6-бром-8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридину (116 мг), біс(пінаколато)дибору (154 мг), ацетату калію (99,5 мг), комплексу дихлорі1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (Ії) і дихлорметану (20,7 мг) і циклопентилметилового етеру (2 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 60 хвилин. Після цього суміш фільтрували через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Суміш отриманої речовини, б-бром-2-І(4-фтор-1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл| хіназолін-4(ЗН)-ону (150 мг), комплексу дихлорі(1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) і дихлорметану (15,9 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (0,586 мл) і 1,2-диметоксиетану (15 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С в протягом 50 хвилин.
Після видалення шляхом фільтрації нерозчинних компонентів до фільтрату додавали етилацетат і воду, після чого відокремлювали органічний шар. Отриманий органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол/етилацетат) і промивали етилацетатом і водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (97 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,02-2,35 (6Н, м), 2,38 (ЗН, с), 2,55 (2Н, т, У - 5,9 Гц), 2,81- 2,93 (2Н, м), 3,26 (ЗН, с), 3,47 (2Н, т, у) - 5,9 Гц), 7,63 (1Н, дд, у - 12,5,1,5 Гц), 7,76 (ІН, д, У - 8,7
Гц), 7,83-7,88 (1Н, м), 8,18 (ІН, дд, у - 8,7, 2,3 Гі), 8,41 (ІН, д, У - 2,3 Гі), 8,95 (ІН, д, У - 1,5
Гц), 12,40 (ІН, шир. с). МС: ІМ.«НІ" 454.3.
Робочий приклад 111 6-(4-фтор-2-мети-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)піридоїЇЗ3,4-4|піримідин- 4(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-фтор-4-(6-(4-фтор-2-мети-1,3-бензоксазол-б-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіридоЇЗ3,4-«|піримідин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилат
Нзо СН о Нас сн о 2 со» о Нас сн оон, М м осн,
КО он . о МН 7 (є зма нас о бом 0 Е
Суміш 4-фтор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-бензоксазолу (261 мг), трет-бутил 4-(6-хлор-4-оксо-3,4-дигідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-2-іл)-4-фторпіперидин- 1- карбоксилату (300 мг), комплексу дихлор(|1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) і дихлорметану (72,1 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (1,18 мл) і 1,2-диметоксиетану (15 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 40 хвилин. До отриманої суміші додавали етилацетат і воду, після чого відокремлювали органічний шар. Отриманий органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Тверду речовину, що залишилася, промивали етилацетатом і етанолом/водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (70 мгГг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6: 1,41-1,49 (9Н, м), 2,14 (4Н, д, У - 17,4 Гц), 2,69 (ЗН, с), 3,12 (2Н, шир. с), 3,98 (2Н, д, У - 14,0 Гу), 8,10 (1Н, дд, У - 11,7, 1,1 Гу), 8,41 (ІН, д, у - 1,1 Гу), 8,59 (ІН,д,47-0,68 Гу), 9,13 (1Н, с), 12,81 (1Н, с). (В) 6-(4-Фтор-2-мети-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(4-фторпіперидин-4-іл)піридоЇ3,4-4|піримідин- 4(ЗН)-он о Ніс сн до пла 0,
ЇЇ 5 ря: піні о і ЯК жн" ню о но о
М
Е
Е
Суміш трет-бутил 4-фтор-4-(6-(4-фтор-2-мети-1,3-бензоксазол-6-іл)-4-оксо-3,4- дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл|Іпіперидин-1-карбоксилату (72 мг) і мурашиної кислоти (1 мл)
перемішували при 60 "С протягом 10 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали 595 розчин гідроксиду амонію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску, отриману тверду речовину промивали етилацетатом і водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (30,0 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 2,08-2,41 (АН, м), 2,68 (ЗН, с), 2,98 (2Н, д, у - 11,7 Гц), 3,07 (2Н, шир. с), 8,04 (1Н, дд, у - 11,9, 1,3 Гі), 8,93 (ІН, д, У - 1,1 Гц), 8,468 (ІН, д, у - 0,8 Гц), 8,96- 9,09 (1Н, м). МС: ІМ.-НІ" 398,3.
Робочий приклад 112 6-(8-Фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-2-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|піридої3,4- а|піримідин-4(ЗН)-он (А) трет-Бутил 4-((4-карбамоїл-б-хлорпіридин-3-іл)/укарбамоїл|піперидин-1-карбоксилат моди Сеуистяє межи мк зе г, ІЛ М ТаВве Бе пеня нн, пенні себиорв а преднк а
Суміш /1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-карбонової кислоти (3,38 г), 5-аміно-2- хлорізонікотинової кислоти (2,53 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (13 мл) і піридину (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші додатково додавали 0,1 М хлороводневу кислоту і екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,94 г).
МС: ІМ-е-Ма)" 405,3. (В) трет-бутил 4-(6-хлор-4-оксо-3,4-дигідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-2-іл)піперидин-1- карбоксилат о нас сн, мо сн, о Нас сна
МН М
М р чн 2 М МаоН ад. м ТТ сі 2 ит ви р ЕЮН у
До трет-бутил 4-((4-карбамоїл-б-хлорпіридин-3-іл)/укарбамоїл|піперидин-1-карбоксилату (4,94 г) додавали етанол (40 мл), після чого їх змішували і додатково додавали при кімнатній температурі 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (19,4 мл). Потім суміш перемішували при тій самій температурі протягом 2 годин і нейтралізували з використанням 2,0 М хлороводневої кислоти. До отриманої суміші додавали воду, осад виділяли шляхом фільтрації й промивали етанолом/водою (1/1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,47 г).
Ме: ІМеНІ: 365,2. (С) 6-хлор-2-(піперидин-4-іл)піридоЇЗ3,4-4|піримідин-4(ЗН)-он о Нас ен мо сн, Мн ми Мо неон ми М
І --6- І «А «КА о о
Суміш трет-бутил 4-(6-хлор-4-оксо-3,4-дигідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-2-іл)піперидин-1- карбоксилату (3,41 г) і мурашиної кислоти (15 мл) перемішували при 70 "С протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, додавали 595 розчин гідроксиду амонію, осад відфільтровували і промивали водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,91 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,64-1,94 (4Н, м), 2,57-2,77 (ЗН, м), 3,11 (2Н, д, У - 121 Гу), 7,86 (1Н, с), 8,75 (1Н, д, У - 0,68 Гц). МС: |ІМеНІ: 265,2. (0) б-хлор-2-|(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|піридоЇЗ3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он с итхоМе г у ОМе
МН м
КСО ме с ТВАЇ М А «Але ОМЕ «Хе о о
Потім суміш б-хлор-2-(піперидин-4-іл)піридоЇ3,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону (1,20 г), 1-хлор-2- метоксиетану (0,455 мл), карбонату калію (1,25 г), тетрабутиламонію йодиду (167 мг) і ДМФА (15 мл) перемішували при 90 С протягом ночі і додатково додавали при кімнатній температурі насичений сольовий розчин, після чого їх змішували. Суміш екстрагували ТГФ/1,2- диметоксиетаном. Отриманий органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером/етилацетат з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (701 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,70-1,93 (4Н, м), 1,95-2,10 (2Н, м), 2,42-2,64 (ЗН, м), 2,97 (2Н, д, у - 11,7 Гу), 3,24 (ЗН, с), 3,44 (2Н, т, У - 5,9 Гу), 7,93 (1Н, д, У - 0,68 Гц), 8,84 (ІН, д, У - 0,8
Гц), 12,56 (1Н, шир. с). МС: |М.НІ" 323,2. (Є) 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-2-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4- іл|піридо|3,4-4|піримідин-4(ЗН)-он то оо Р нас сна н Со он 97 ость
Вг З З в ет Ж Но СНз фл зи сНз
М я РОСІХ (др "СНЬСІ» НМ я
КОдс
Е -Щ-.-Ш56ШИШИ2-68-6537 Е
СРМЕ
Нас сну осн мл ОМе нас -57 Зб снз ц-оМе
Ге Е м й М
АК Мн АК МН я ом ес
ОМЕ Е
Суміш 6-бром-8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридину (120 мг), біс(пінаколато)дибору (160 мг), ацетату калію (103 мг), комплексу дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (21,4 мг) і циклопентилметилового етеру (3 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Після цього отриману суміш фільтрували через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Суміш отриманої речовини, 6б-хлор-2-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|ІпіридоЇЗ3,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону (155 мг), комплексу дихлор(1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) і дихлорметану (19,6 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (0,48 мл) і 1,2-диметоксиетану (3 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Потім до отриманої суміші додавали воду і видаляли нерозчинні компоненти шляхом фільтрації, фільтрат екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Потім тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (101 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,73-1,95 (4Н, м), 2,05 (2Н, т, у - 10,8 Гц), 2,38 (ЗН, с), 2,42- 2,66 (ЗН, м), 3,00 (2Н, д, у - 11,3 Гу), 3,25 (ЗН, с), 3,45 (2Н, т, у - 5,9 Гц), 7,83-7,94 (2Н, м), 8,44
(ІН, д, 7-0,8 Гц), 9,04 (ІН, д, У - 0,8 Гц), 9,30 (1ТН, д, у - 1,5 Гц), 12,50 (1Н, шир. с). МС: МАНІ: 437,3.
Робочий приклад 113 6-(4-Фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|піридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он нас сНз нас---0 о-/ Сн Нас сн т Вв-В, ї ооо не о о СНз Ї з о Вг нс Снз о В.о сн» нс-К 5 РаСІх(дррРД"СНЬСІЬ нс-к 5
М КОдс М й СРМЕ Е не
РО м7-7оМе о в.о СН м7-7оМе
ЄДИ ж СУ Со
Хо " Ї Ж Мн сі З Мн Е Ге) З о РасіхаррпеСНньСІЬ нас о 2 М Мао» аа. ї
ОМЕ
Суміш 6б-бром-4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазолу (202 мг), біс(пінаколато)дибору (268 мг"), ацетату калію (173 мг), комплексу дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (35,9 мг) і циклопентилметилового етеру (3 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Після цього отриману суміш фільтрували через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Суміш отриманої речовини, 6б-хлор-2-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл|ІпіридоЇЗ3,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону (200 мг), комплексу дихлор(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) і дихлорметану (101 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (0,62 мл) і 1,2-диметоксиетану (4 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 30 хвилин. Потім до отриманої суміші додавали воду і видаляли нерозчинні компоненти шляхом фільтрації, фільтрат екстрагували етилацетатом/ТГФ. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, після чого очищали суміш за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і промивали отриману тверду речовину етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (98,9 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5: 1,73-1,95 (4Н, м), 1,97-2,10 (2Н, м), 2,57 (ЗН, д, У - 11,7 Гц), 2,68 (ЗН, с), 2,99 (2Н, д, у - 11,3 Гу), 3,25 (ЗН, с), 3,45 (2Н, т, У - 5,9 Гц), 8,07 (ІН, дд, у - 11,9, 1,3 Гу), 8,37 (ІН, д, у - 1,5 Гц), 8,53 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 12,53 (ІН, шир. с). МС: МАНІ" 438,3.
Робочий приклад 114 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)піридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он (А) б-хлор-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)піридо|3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он 90; вогдотме дк
М М
Из мавнзсм кр сі - Мн АСсОН сі ШО МН о меон о
Суміш б-хлор-2-(піперидин-4-іл)піридоЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону (1,0 г), (1- етоксициклопропіл)окси)(триметил)силану (3,8 мл), ціанотригідридоборату натрію (475 мг"), оцтової кислоти (2,27 мл) і метанолу (14 мл) перемішували при 60 "С протягом 15 годин, після чого при кімнатній температурі додатково додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і змішували. Після цього відокремлювали органічний шар. Отриманий органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, промивали диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (910 мг).
Ме: ІМеНІ" 305,2.
(В) 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридин-б-іл)піридоїЇЗ3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он ної о о Рона Нзс сна т в-В ї 07 ос»
Ві нас-тто 0 оон» В. Кон
З еМ я РАСІХ(аррП"СНЬСЬ ее юя
КОАс
Е - ж 062 6 «62 6 «42 6 ;Ж(-йИ6262Ь2-6т- Е
СРМЕ
Ніс сн осот ва Я Оз «А
М юер Е х хх кА
АК МН . жк МН
ОМЕ Е
Суміш 6-бром-8-фтор-2-метилімідазо|1,2-а|піридину (293 мг), біс(пінаколато)дибору (390 мг), ацетату калію (251 мг), комплексу дихлор(/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (І) і дихлорметану (52,3 мг) і циклопентилметилового простого етеру (З мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 60 хвилин. Після цього отриману суміш фільтрували через целіт і відганяли леткі компоненти з фільтрату при зниженому тиску. Суміш отриманої речовини, б-хлор-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)піридоЇЗ3,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону (300 мг), комплексу дихлорі(1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) і дихлорметану (40,2 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (1,8 мл) і 1,2-диметоксиєтану (15 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 50 хвилин і відфільтровували осад. Фільтрат очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метанол/етилацетат) і промивали етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (62 мг).
Ме: ІМеНІ: 419,3.
Робочий приклад 115 2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл)піридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4(ЗН)-он нс
М, о В.о ТОН А
АошАдЯ о.
М М М Мах ау ож а не, 5 о ОМЕ Е
Суміш 4-фтор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-бензоксазолу (409 мг), б-хлор-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)піридоЇ3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону (300 мпг), біс(три-трет-бутилфосфін)паладію (0) (50,3 мг), 2,0 М водного розчину карбонату натрію (1,48 мл) і 1,2-диметоксиетану (15 мл) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 130 "С протягом 50 хвилин, після чого осад відфільтровували. Фільтрат очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (27 мг). "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 0,27-0,50 (4Н, м), 1,59-1,70 (1Н, м), 1,71-1,84 (2Н, м), 1,85- 1,95 (2Н, м), 2,14-2,30 (2Н, м), 2,57-2,65 (1Н, м), 2,68 (ЗН, с), 3,04 (2Н, д, у - 11,3 Гу), 8,06 (1Н,
З5 дд,/ 11,9, 1,3 Гц), 8,96 (1Н, д, у - 1,5 Гц), 8,52 (1Н, с), 8,97-9,14 (1Н, м), 12,51 (1Н, шир. с).
Ме: (МАНІ 420,3.
Робочий приклад 116 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-(б-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) етил б-метилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-карбоксилат сі -к та РИС -к брас леж ріс
ЕЮСЄС М ТНЕ/ЕЮН ЕЮЄ М
Суміш етил 4-хлор-б-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (1 г), паладій-активованого вугілля (1095 паладію) (261 мг), триетиламіну (1,16 мл), етанолу (150 мл) і ТГФ (50 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом 13 хвилин, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації і відганяли з фільтрату леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (553 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,34 (ЗН, т, У - 7,2 Гц), 2,48 (ЗН, д, У -1,1 Гц), 4,37 (2Н,к, 9 - 7,2 Гу, 7,40 (1Н,д, 2-11 Гу), 8,72 (ІН, д, У -1,1 Гц), 9,21 (1Н, д, У - 1,5 Гц). МС: |МеНІ: 206,1. (В) б-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонова кислота -к 2 М Маон а -к уч де 2Мм Мена уч д
ЕОМ ЕЮН нос М
До суміші етил б-метилпіразолої|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (545 мг) і етанолу (6 мл) додавали 2,0 М водного розчину гідроксиду натрію (6,64 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і додавали 2,0 М хлороводневу кислоту при кімнатній температурі для доведення рівня рН до близько 3. Отриманий осад відфільтровували, а потім промивали отриману тверду речовину водою, етанолом і етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (439 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 2,48 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 7,34 (ІН, д, У - 0,68 Гц), 8,67-8,70 (ІН, м), 9,19 (ІН, д, У - 1,5 Гц), 13,28 (ІН, с). МО: МАНІ: 178,1. (С); М-(2-карбамоїл-4-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)феніл|-б-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксамід не а-Не ; дей,
Що носок - веб сх ЖК ж са в си кун 17 ТІВЕОде ж й щи М яоедив г що и ня ж се Ма М
Суміш б-метилпіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбонової кислоти (300 мг), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (1,49 мл) і піридину (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, і додатково додавали до неї 2-аміно-5-(4-циклопропілпіперизин- 1-іл)бензамід (529 мг). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (2 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (1 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Після цього промивали тверду речовину, отриману шляхом фільтрації осаду, водою, метанолом і етилацетатом. Отриману тверду речовину перемішували ТГФ/метанолі і фільтрували осад. Потім отриману тверду речовину промивали метанолом і етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (636 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,32-0,49 (4Н, м), 1,62-1,72 (1Н, м), 2,49 (ЗН, с), 2,62-2,77 (АН, м), 3,10-3,20 (4Н, м), 7,15 (ІН, дд, У - 9,1, 2,6 Гц), 7,31 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 7,36 (ІН, д, У - 0,8
Гц), 7,62 (1Н, шир. с), 8,28 (1Н, шир. с), 8,54 (ІН, д, У - 9,1 Гц), 8,70-8,74 (1Н, м), 9,21 (ІН, д, у - 1,5 Гц), 12,50 (1Н, с). МС: МАНІ" 420,2. (0) 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-(б-метилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он
- Й СНз -М
Дх сбрісн
Мн КОЕВи Ми зм
ХХ ль п-ВиоН гм пи
С о я о іт
Суміш М-(2-карбамоїл-4-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)феніл|-6-метилпіразоло(|1,5-а|піразин- 2-карбоксаміду (610 мг), трет-бутоксиду калію (каталітична кількість) і 1-бутанолу (20 мл) перемішували при 120 С протягом 10 годин і охолоджували до кімнатної температури.
Отриманий осад відфільтровували, а потім промивали отриману тверду речовину водою, етанолом і етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (405 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 0: 0,45-0,53 (4Н, м), 1,64-1,74 (1Н, м), 2,59 (ЗН, д, у - 0,68 Гц), 2,77- 2,84 (4Н, м), 3,29-3,39 (4Н, м), 7,41-7,49 (2Н, м), 7,67 (ІН, д,7-26Гщ), 7,72 (ІН, д, 79-91 Гу), 817-821 (ІН, м), 9,07 (ІН, д, У - 1,1 Гу), 10,02 (1Н, шир. с). МО: МАНІ" 402,2.
Робочий приклад 117 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-(5,7-диметилімідазо|1,2-с|Іпіримідин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) Етил 5,7-диметилімідазо|(1,2-с|Іпіримідин-2-карбоксилат о сн г
І Її т неону юн вою
До суміші 2,6-диметил-4-амінопіримідину (5,0 г) і етанолу (20 мл) при кімнатній температурі додавали етил 3-бром-2-оксопропіонат (9,9 г) і нагрівали суміш до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години. Отриману суміш концентрували, для чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску, а осад відфільтровували. Потім з фільтрату відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До отриманої речовини додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом натрію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) і перекристалізовували з етанолу/диізопропілового етеру з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (837 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 1,33 (ЗН, т, У - 7,2 Гц), 2,42 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 2,80 (ЗН, с), 4,33 (2Н,к, У - 7,2 Гц), 7,30-7,33 (1Н, м), 8,50 (1Н, д, У - 1,1 Гу. Ме: ІМЕНІ: 220,1. (В) 5,7-диметилімідазо|1,2-с|Іпіримідин-2-карбонова кислота нес нзс х-км М-м
М СН 2 М Маон М СНз
Її / нн Її / гос 9 ЕЮН ово
До суміші етил 5,7-диметилімідазо|1,2-с|Іпіримідин-2-карбоксилату (930 мг) і етанолу (10 мл) додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (848 мг), після чого суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і при 50 "С протягом 1 години. Відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і додавали 6,0 М хлороводневу кислоту при кімнатній температурі для доведення рівня рН до 3-4. Суміш очищали на колонці зі смолою НР-20 (вода і ацетон) і перекристалізовували з води/ацетону з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (742 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 2,41 (ЗН, с), 2,77 (ЗН, с), 7,25 (1Н, с), 8,23 (1Н, с). МС: МАНІ" 192,1. (С) М-(г-карбамоїл-4-(4-циклопропілпіперазин- 1-іл)феніл|-(5,7-диметилімідазо|1,2- с|Іпіримідин-2-карбоксамід
Од М ех ше
ОЗ . -е М сей Ши 17 М ТаРЕЮве че ів
МИ прридни Ко
Суміш 5,7-диметилімідазо|1,2-с|Іпіримідин-2-карбонової кислоти (250 мг), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (1,25 мл) і піридину (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З0 хвилин, і додатково додавали до неї 2-аміно-5-(4- циклопропілпіперидин-1-іл)/бензамід (441 мг). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (2 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (1 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Осад відфільтровували, отриману тверду речовину промивали водою, метанолом і диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (262 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,32-0,49 (4Н, м), 1,47-1,71 (1Н, м), 2,44 (ЗН, с), 2,63-2,74 (АН, м), 2,82 (ЗН.с), 3,06-3,22 (АН, м), 7,14 (ІН, дд, У) - 9,1, 2,6 Гц), 7,28 (ІН, д, У - 2,6 Гщ), 7,37 (ТН, с), 7,59 (1Н, шир. с), 8,22 (1Н, шир. с), 8,42 (1Н, д, 7-08 Гц), 8,55 (ІН, д, У - 9,4 Гц), 12,32 (ІН, с). МО: МАНІ" 434,3. (0) 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-(5,7-диметилімідазо|1,2-с|піримідин-2-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он нс о сне ном у/- - «у КОВи Її М фс чн п-ВиОон че М
А ле ак й ук о у о
Суміш М-(г-карбамоїл-4-(4-циклопропілпіперазин- 1-іл)феніл|-(5,7-диметилімідазо|1,2- с|Іпіримідин-2-карбоксаміду (260 мг), трет-бутоксиду калію (каталітична кількість) і 1-бутанолу (10 мл) перемішували при 120 "С протягом 10 годин і охолоджували до кімнатної температури.
Після цього отриманий осад відфільтровували і промивали етанолом, отриману тверду речовину перекристалізовували з ТГФ/метанолу/води з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (148 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 0,44--0,54 (4Н, м), 1,65-1,73 (1Н, м), 2,54 (ЗН, с), 2,76-2,85 (4Н, м), 2,86 (ЗН, с), 3,29-3,37 (АН, м), 7,21 (1Н, с), 7,43 (ІН, дд, У - 91, 3,0 Гц), 7,63-7,69 (2Н, м), 8,23(1Н, д, У-0,8 Гц), 10,31 (1Н, шир. с). МС: ІМЕНІ: 416,3.
Зо Робочий приклад 118 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|піридазин-б6-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) б-хлор-2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин
Не сі с г С, сн сим" ЕЮН сі чи І
Суміш З-аміно-6-хлорпіридазину (5,5 г), 1-хлорацетону (3,93 г) і етанолу (20 мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин. До суміші додавали 1-хлорацетон (1,85 мл) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім знову додавали 1-хлорацетон (1,85 г) і нагрівали суміш до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриманий осад відфільтровували і промивали етанолом і водою, а потім додавали до отриманої твердої речовини насичений водний розчин бікарбонату натрію. Потім суміш екстрагували етилацетатом/ТГФ. Отриманий органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом натрію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману тверду речовину перекристалізовували З метанолу/диізопропілового етеру з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (691 мг). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56: 2,40 (ЗН, с), 7,28 (ІН, д, 7-94 Гц), 85,08 (ІН, д, 7 - 9,4 Гц), 8,11 (1Н, с). МО: ІМНІ: 168,1. (В) етил 2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-карбоксилат
М ос (аррб) М че гіаррі че
СНУ /ОІРЕА сн
Фо " мен осн "
Суміш б-хлор-2-метилімідазої!1,2-Б|Іпіридазину (1,38 г), дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІЇ) і дихлорметану (602 мг), диїізопропілетиламіну (3,19 г) і метанолу (10 мл) перемішували в атмосфері монооксиду вуглецю (0,5 МПа) при 12070 протягом 8 годин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/метанол) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (318 мг).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) 6: 2,44 (ЗН, д, У - 0,8 Гц), 3,94 (ЗН, с), 7,67 (ІН, д, У - 9,4 Гц), 813 (1Н, д, 7-94 Гу), 8,25 (1Н, с). МС: МАНІ: 192,1. (С) 2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-карбонова кислота
Меоост МИ" тво ности"
До суміші етил 2-метилімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-2-карбоксилату (310 мг) і етанолу (4 мл) додавали 2,0 М водний розчин гідроксиду натрію (4,05 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і додавали 2,0 М хлороводневу кислоту при кімнатній температурі для доведення рівня рН до близько 3.
Отриманий осад відфільтровували, а потім промивали водою, етанолом і етилацетатом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (144 мг).
Зо ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 2,44 (ЗН, шир. с), 7,65(1Н, д, 7-91 Гц), 810 (ІН, д, У - 8,3
Гц), 8,21 (ІН, шир. с), 13,84 (1Н, шир. с). МС: ІМ.«НІ: 178,1. (0). М-(2-карбамоїл-4-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)феніл|-2-метилімідазо|(1,2-б|піридазин-2- карбоксамід до - с ГУ
СК т м'ЗелЕКОв в
КУ ов ть я ше я и КУ
У підкдая 1 і ХЕ 7
Суміш 2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-2-карбонової кислоти (140 мг), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (0,65 мл) і піридину (З мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, і додатково додавали до неї 2-аміно-5-(4- циклопропілпіперидин-1-іл)/бензамід (229 мг). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (2 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (1 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації осаду, промивали водою, метанолом і диізопропіловим етером з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (275 мг).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 0,18-0,75 (4Н, м), 1,67 (1Н, шир. с), 2,46 (ЗН, шир. с), 2,69 (АН, шир. с), 3,16 (4Н, шир. с), 7,17 (1ТН, д, У - 7,6 Гц), 7,34 (ІН, шир. с), 7,53-7,87 (2Н, м), 8,02- 8,25 (2Н, м), 8,32 (1Н, шир. с), 8,54 (ІН, д, У - 9,1 Гц), 12,89 (ІН, шир. с). МС: МАНІ" 420,2. (Е) 6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)-2-(2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл)хіназолін-4(ЗН)-он дня
Фо: р
МН КОвВи ки сна «Є ме п-ВиОн А я
МО о у о
Суміш М-(2-карбамоїл-4-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)феніл|-2-метилімідазо|1,2-б|Іпіридазин- 2-карбоксаміду (260 мг) і 1-бутанолу (10 мл) перемішували при 120 "С протягом 2 годин, а потім додавали до неї трет-бутоксид калію (каталітична кількість). Потім суміш перемішували при 120"С протягом З годин і охолоджували до кімнатної температури. Отриманий осад відфільтровували і промивали етанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (158 мгГг).
ТН-ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6: 0,45--0,54 (4Н, м), 1,63-1,75 (1Н, м), 2,56 (ЗН, с), 2,76-2,85 (АН, м), 3,32-3,41 (4Н, м), 7,44 (ІН, дд, 7-91, 3,0 Гу), 7,68 (ІН, д,7) - 3,0Гу), 7,74 (ІН, д, 2-91 Гу), 7,19 (1Н, с), 7,р96(1Н, д, У - 9,4 Гц), 8,18 (ІН, д, У - 9,4 Гц), 10,29 (1Н, шир. с). МС: МАНІ" 402,2.
Робочий приклад 119 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он 2трифторацетат (А) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-йодхіназолін-4(ЗН)-он
СНз нс
З -М оно (СГ - сн
Мн Мов, дю
ХХ ль г. Хе о ЕЮН о
До суміші 2-аміно-5--йодбензаміду (2,00 г), 4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2- карбальдегіду (1,34 г) і етанолу (65 мл) при кімнатній температурі додавали йод (2,91 г) і нагрівали суміш до кипіння зі зворотним холодильником протягом З днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого отриманий осад відфільтровували і промивали етанолом.
Отриману тверду речовину промивали етанолом/водою (2:1) і етанолом з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,86 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв) 6: 8,55 (1Н, с), 8,44 (1Н, д, У - 1,9 Гц), 8,16 (ІН, дд, У - 8,5, 21
Гц), 7,75 (ТН, с), 7,57 (ІН, д, У - 8,7 Гщ), 2,76 (ЗН, с), 2,48 (ЗН, с). (В) 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он бістрифторацетат о п чн ню НЯМ их Ми т бай т о 7 І Уа ве ОВ з тей СНУ й їх Ї пий КТ Бо . ІН В се сн, о зх дк ш " Но мив мя ко о сл
ОК кОСЬьЕИ м М
І Ж ок» оптретт валове стр ві Ж м
Я З. Ед ну А ще 5 мк
Зо 7
Суміш 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-йодхіназолін-4(ЗН)-ону (125 мг), трет- бутоксиду калію (135 мг), (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно- 1,1"-біфеніл)|паладію (І) метансульфонату (25,5 мг), трет-амілового спирту (1 мл) і 1- ізопропілпіперазину (115 мг) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 180 С протягом 1 години. Потім додавали диметилсульфоксид (1 мл) і метанол (3 мл), фільтрували суміш через целіт і відганяли леткі компоненти за допомогою нагрівання фільтрату до 60 "С. Отриману речовину очищали за допомогою ВЕРХ (УМС-Ттіап С18, ацетонітрил із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти/вода з вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти| з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (32,6 мг).
Ме: |М-2 ТФКАНІ: 418,2.
Робочий приклад 120 6-(4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл|-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он трифторацетат на 4 я дей, та й х ран ре М у веб МН от каб ДКС ск У К -ї бич сю УМ а - 7 шк ком я вв я Б й Птн в ил що ЕТЕд х. ЗА
Суміш 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6б-йодхіназолін-4(ЗН)-ону (83,4 мг), трет- бутоксиду калію (89,8 мг), (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2'- аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(Ії) метансульфонату (17 мг), трет-амілового спирту (1 мл) ії 1- циклопропілметил)піперазину (84 мг) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 180 "С протягом 1 години. Потім додавали диметилсульфоксид (1 мл) і метанол (3 мл), фільтрували суміш через целіт і відганяли леткі компоненти за допомогою нагрівання фільтрату до 60 "С. Отриману речовину очищали за допомогою ВЕРХ Г(/МС-Тпап С18, ацетонітрил із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти/вода з вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (33,3 мг).
Ме: (М-2 ТФКАНІ: 430,2.
Робочий приклад 121 (5)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2 (ПН) іл)ухіназолін-4(ЗН)-он трифторацетат ню 4 к ню:
Зоб оте де
Гена десн си Трон А й топа я М вся М же и що
Сон р ТЕ ХРнов Ра : С ши ї Ми кове З Її
Гей в спдетакітовий спндт ан щи А Я те
Е шк он 5
Суміш 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6б-йодхіназолін-4(ЗН)-ону (83,4 мг), трет- бутоксиду калію (89,8 мг), (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2'- аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (ІІ) метансульфонату (17 мг), трет-амілового спирту (1 мл) і (5)- октагідропіроло|1,2-а|Іпіразину (76 мг) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 180 "С протягом 1 години. Потім додавали диметилсульфоксид (1 мл) і метанол (3 мл), фільтрували суміш через целіт і відганяли леткі компоненти за допомогою нагрівання фільтрату до 60 "С. Отриману речовину очищали за допомогою ВЕРХ Г(/МС-Тпап С18, ацетонітрил із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти/вода з вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (14,2 мг).
МС: |М-2 ТФКАНІ 416,2.
Робочий приклад 122 6-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он бістрифторацетат
ТКУ ОН шк кан у с НА "Е і КУ я я ї ча
Гена е де п М Те Мить ту, дон тут, «М. сш мет, М. Ме з ня к - в Коли: | . яю оо ядЕн ще З
Е ЛЕМ ан оя о оонм Хот ЕА
ТКА ням,
Суміш 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-йодхіназолін-4(ЗН)-ону (125 мг), трет- бутоксиду калію (134,7 мг), (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)./ (2-(2'-
аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (ІІ) метансульфонату (25,5 мг), трет-амілового спирту (1 мл) і трет- бутил 2,2-диметилпіперазин-1-карбоксилату (193 мг) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 180 "С протягом 1 години. Потім додавали диметилсульфоксид (1 мл) і метанол (3 мл), фільтрували суміш через целіт і відганяли леткі компоненти за допомогою нагрівання фільтрату до 60 "С. Отриману речовину очищали за допомогою ВЕРХ |(УМО-Ттатй
С18, ацетонітрил із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти/вода з вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти)|. Потім до отриманої твердої речовини додавали трифтороцтову кислоту (0,3 мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години і відганяли леткі компоненти з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (33,5 мг).
МС: (М-2 ТФКАНІ: 404,2.
Робочий приклад 123 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4,7-діазаспіро|(2.5|октан-7-іл)хіназолін-4(ЗН)-он бістрифторацетат ну коневі оц -днсв, нев, ї СУ бю,
ХХ пе» сн
ШИ Її прет-вкітовнй сткрт І З т ї Тед -
Суміш 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-йодхіназолін-4(ЗН)-ону (125 мг), трет- бутоксиду калію (134,7 мг), (2-дициклогексилфосфіно-2".4",6'-триізопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2'- аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (ІІ) метансульфонату (25,5 мг), трет-амілового спирту (1 мл) і трет- бутил 4,7-діазаспіро(2.5|октан-4-карбоксилату (191 мг) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 180 "С протягом 1 години. Потім додавали диметилсульфоксид (1 мл) і метанол (3 мл), фільтрували суміш через целіт і відганяли леткі компоненти за допомогою нагрівання фільтрату до 60 "С. Отриману речовину очищали за допомогою ВЕРХ |(УМО-Ттатй
С18, ацетонітрил із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти/вода з вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти|. Потім до отриманої твердої речовини додавали трифтороцтову кислоту (0,3 мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години і відганяли леткі компоненти з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (33,5 мг).
Ме: (М-2 ТФКАНІ 402,2.
Робочий приклад 124 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(октагідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-2- іл)ухіназолін-4(ЗН)-он (еутомер) гОТНн
Ноя і ну
Ех фон ще РУ дина пед Хввоз Рі ЗА пп з А Ко у, ен шо Й я мит. ВМОЖИЕеКе Спдя В о Ще й
І
Суміш 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6б-йодхіназолін-4(ЗН)-ону (83,4 мг), трет- бутоксиду калію (89,8 мг), (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2'- аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) ії метансульфонату (17 мг), трет-амілового спирту (1 мл) і октагідро-2Н-піридо|(1,2-а|піразин (84 мг) (рацемат) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 180 "С протягом 1 години. Потім додавали диметилсульфоксид (1 мл) і метанол (3 мл), фільтрували суміш через целіт і відганяли леткі компоненти за допомогою нагрівання фільтрату до 60 "С. Отриману речовину очищали за допомогою ВЕРХ |(УМО-Ттатй
С18, ацетонітрил із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти/вода з вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти)|Ї. Отриману тверду речовину піддавали оптичному розділенню (СНІВАГЇСЕЇ 0-Н, гексан/етанол/діетиламін) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (9,6 мг). (Еутомер) МС: МАНІ" 430,3. Час утримування: ТК1 - 14,4 хв.
Робочий приклад 125 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(октагідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-2- іл)ухіназолін-4(3Н)-он (еутомер) і 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(октагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он (дистомер) но, а нос, сб десн, С В -к дон нт Б Храоз БЯ СК нен ще Я ї прдЕЛ ВМІЛЕНИЙ СпНДТ щ 4 ї
С
Суміш 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6б-йодхіназолін-4(ЗН)-ону (83,4 мг), трет- бутоксиду калію (89,8 мг), (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2'- аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) і метансульфонату (17 мг), трет-амілового спирту (1 мл) і октагідро-2Н-піридо|(1,2-а|піразин (84 мг) (рацемат) перемішували в умовах мікрохвильового випромінювання при 180 "С протягом 1 години. Потім додавали ДМСО (1 мл) і метанол (З мл), фільтрували суміш через целіт і відганяли леткі компоненти за допомогою нагрівання фільтрату до 60 "С. Отриману речовину очищали за допомогою ВЕРХ (УМС-Ттіай С18, ацетонітрил із вмістом 0,190 трифтороцтової кислоти/вода з вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти). Отриману тверду речовину піддавали оптичному розділенню (СНІКАЇ СЕ. 0.-Н, гексан/етанол/діетиламін) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (8,8 мг). (Дистомер) МС: (МАНІ: 430,2. Час утримування: ТК - 19,7 хв.
Робочий приклад 126 (8)-2-(4,6-диметилпіразоло!ї1,5-а|піразин-2-іл)-6-(гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)- іл)хіназолін-4(ЗН)-он (А) (8)-5-(гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)-2-нітробензамід н чн
МО С МО»
Х ле КСО Ин о сНнУсМ с о
Суміш етил 5-фтор-2-нітробензаміду (5,84 г), (К)-октагідропіроло|1,2-а|Іпіразину (5,20 г), карбонату калію (6,57 г) і ацетонітрилу (130 мл) перемішували при 50 "С протягом ночі. Після цього до суміші додавали воду (130 мл) і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску, осад відфільтровували і промивали водою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (8,79 г). (В) (8)-2-Аміно-5 (гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)бензамід
МО» но МН»
СО о тнЕ/Меон со о
Суміш (НА)-5-(гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)-2-нітробензаміду (8,79 г), паладій- активованого вугілля (595 паладію) (879 мг), метанолу (90 мл) і ТГФ (90 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, каталізатор видаляли шляхом фільтрації і промивали фільтрат метанолом. Леткі компоненти відганяли з фільтрату при зниженому тиску і перекристалізовували отриману тверду речовину з етилацетату/гексану) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (6,21 г).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,74 (1Н, с), 7,05 (ІН, 2 - 2,6 Гц, д), 6,99 (1Н, с), 6,88-6,93 (ІН, м), 6,58-6,61 (1Н, м), 6,04 (2Н, с), 3,51 (ІН, у - 9,68 Гц, д), 3,29-3,38 (1Н, м), 2,96-3,02 (2Н, м), 2,57-2,65 (1Н, м), 2,18-2,32 (2Н, м), 2,01-2,10 (2Н, м), 1,66-1,79 (ЗН, м), 1,28-1,41 (1Н, м).
Ме: МЕНІ: 261,2. (С) (8)-2-(4,6-диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(гексагідропіролої|1,2-а|піразин-2(1Н)- іл)хіназолін-4(ЗН)-он у син Пе й ОЗятх ди 7 предки т мим У ї. А-ї шенню яр де пер тод «МН
Суміш 4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (4,55 г), (В)-2-аміно-5- (гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)/бензаміду (6,19 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (21 мл) і піридину (60 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (120 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (120 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації промивали водою і диіїзопропіловим етером. До отриманої твердої речовини додавали 1-бутанол (150 мл) і трет-бутоксид калію (267 мг), після чого суміш перемішували при 120 С протягом ночі і охолоджували до 60 "С. До суміші додатково додавали етилацетат (150 мл) і перемішували при 60 С протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад відфільтровували, а потім промивали 1-бутанолом/етилацетат (1/1) і етилацетатом.
Отриману тверду речовину перекристалізовували з 1-бутанолу/гептану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (6,84 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56: 12,09 (1Н, с), 8,52 (1Н, с), 7,62-7,67 (ЗН, м), 7,49 (1Н, с), 3,98 (ІН, д, У - 9,4 Гу), 3,83 (ІН, д, У - 11,7 Гц), 3,03-3,14 (2Н, м), 2,84-2,92 (1Н, м), 2,75 (ЗН, с), 20.2,51-2,58(1Н, м), 2,48 (ЗН, д, У - 0,68 Гц), 2,25-2,32 (ІН, м), 211 (2Н,к, 7 - 8,8 Гід), 1,89 (ІН, дд, У - 15,9, 9,68 Гц), 1,69-1,77 (2Н, м), 1,45 (1Н, тд, У - 11,0, 7,0 Гц). МС: ІМ.-НІ" 416,3.
Робочий приклад 127 (5)-6-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-хіназолін-4(ЗН)- он (А) ЕЄтил 5-фтор-2-нітробензоат 1. (СОС);
МО» са ОМЕ МО»
ТНЕ оон о вон о: о о
До суміші 5-фтор-2-нітробензойної кислоти (20,0 г), ДМФА (0,084 мл) і ТГФ (100 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (10,4 мл), після чого суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до неї при кімнатній температурі додавали етанол (50 мл), після чого їх змішували. Суміш перемішували при тій самій температурі протягом ночі.
До неї додатково додавали при тій самій температурі насичений водний розчин бікарбонату натрію, після чого екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (24,5 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,22 (ІН, У - 8,9, 4,7 Гц, дд), 7,77 (ІН, У - 8,3, 2,6 Гц, дд), 7,65-7,72 (1Н, м), 4,34 (2Н,22- 7,0 Гц, к), 1,29 (ЗН, У - 7,0 Гу, т). (В) трет-бутил (5)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-3-метилпіперадин-1-карбоксилат
Гчн
ХХ о мере тев ХХ о
ОЕє З Ге/5 і о косо нс. Ло СХ о ---2З353533350333 Й сн
ОМЕ нь з
Суміш етил 5-фтор-2-нітробензоату (4,00 г), трет-бутил(5)-3-метилпіперадин-1-карбоксилату (4,13 г), карбонату калію (3,89 г) і ДМФА (20 мл) перемішували при 100 "С протягом 1 дня. Після додавання до отриманої суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, а потім сушили над безводним сульфатом магнію. Відганяли леткі компоненти при зниженому тиску і очищали речовину, що залишилася, за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (5,76 г).
Ме: МАНІ" 394,3. (С) Етил (5)-5-(2,4-диметилпіперадин- 1-іл)-2-нітробензоат
МО» ТЕА МО» Ме! МО» ог ТА те ог косо те ог: гм "7-60 М мк М не о. сн о НМ. снь о наст сну о сну о
Суміш трет-бутил (5)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-3-метилпіперадин-1-карбоксилату (3,42 г) і трифтороцтової кислоти (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, знову додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої речовини і ДМФА (35 мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (6,00 г), і перемішували суміш при тій самій температурі протягом ЗО хвилин. Потім до неї додатково додавали йодметан (0,706 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після додавання до суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,97 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,01 (1Н, У - 9,4 Гц, д), 6,99-7,06 (2Н, м), 4,30 (ЗН, У - 7,2 Гц, ю), 3,74-3,79 (1Н, м), 3,08-3,17 (1Н, м), 2,84-2,89 (1Н, м), 2,70-2,73 (1Н, м), 2,11-2,20 (АН, м), 1,91-1,99 (1Н, м), 1,27 (ЗН, У - 7,2 Гц, т), 1,16 (ЗН, У - 6,4 Гц, д). МС: МАНІ: 308,2. (0) (5)-5-(2,4-диметилпіперадин-1-іл)-2-нітробензамід сте дар авт ПЕ деки о» мит Я. о вх кон ща Є ет Я о ть п отці Я ще
До суміші етил (5)-5-(2,4-диметилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоату (1,76 г), метанолу (8 мл) і
ТГФ (8 мл) при кімнатній температурі додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (0,93 мл), а потім суміш перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали толуен/ІГФ, і додатково відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, знову додавали толуен/ТГФ і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
До суміші отриманої твердої речовини, ДМФА (0,045 мл) і ТГФ (30 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (1,50 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до неї додавали ТГФ (30 мл), перемішували, і при кімнатній температурі додавали суміш по краплях до 2895 розчину гідроксиду амонію (30 мл). Після цього суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. При тій самій температурі до неї додатково додавали воду, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали,
промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,08 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,95 (1Н, У - 9,4 Гц, д), 7,85 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 6,96 (1Н, 0 - 9,4, 3,0 Гц, дд), 6,79 (1Н, У) - 3,0 Гц, д), 4,24-4,31 (1ТН, м), 3,69-3,74 (1Н, м), 3,05-3,15 (1Н, м), 2,84-2,88 (1Н, м), 2,70-2,74 (1Н, м), 2,10-2,20 (АН, м), 1,90-1,99 (1Н, м), 1,15 (ЗН, У - 6,8 Гц, д).
Ме: МЕНІ 279,2. (Е) (5)-2-Аміно-5(2,4-диметилпіперадин-1-іл)бензамід
МО» Мн»
АК ля Б рас АК тн ню ств 9 МОНО ню зону о
Суміш (5)-5-(2,4-диметилпіперадин-1-іл)-2-нітробензаміду (1,24 г), паладій-активованого вугілля (596 паладію) (124 мг) і метанолу (10 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації і промивали фільтрат метанолом. Леткі компоненти відганяли з фільтрату при зниженому тиску і очищали отриману речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,06 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,73 (1Н, с), 7,15 (1Н, У - 2,6 Гц, д), 6,97 (ІН, с), 6,91 (ІН, У - 8,7,2,6 Гц, дд), 6,61 (ІН, У - 8,7 Гц, д), 6,18 (2Н, с), 3,32-3,38 (1Н, м), 2,82-2,96 (2Н, м), 2,34- 2,44 (2Н, м), 2,14-2,20 (АН, м), 0,81 (ЗН, У - 6,0 Гц, д). МС: МАНІ: 249,2. (Р) (5)-6-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он маю Вик век що я ов, лк Жн сао Х ке ЗИМ ЕНВОме петкве Ж й. нм
НА бою чец х - лдидне но й сил н, ! ще ховни сп М не о, й
Суміш 4,б-диметилпіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбонової кислоти (0,816 г), (5)-2-аміно-5-(2,4- диметилпіперадин-1-іл)бензаміду (1,06 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (3,8 мл) і піридину (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (20 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (20 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали водою і диїзопропіловим етером. До отриманої твердої речовини додавали 1-бутанол (30 мл) і трет-бутоксид калію (50,0 мг) і перемішували суміш при 120 С протягом ночі, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і перекристалізовували отриману тверду речовину з етанолу/гексану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,22 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 12,03 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 7,62-7,65 (2Н, м), 7,53 (ІН, У - 9,3, 2,8 ГЦ, дд), 7,40 (ІН, У - 3,0 Гу, д), 4,18-4,20 (1Н, м), 3,43-3,47 (1Н, м), 3,03-3,11 (1Н, м), 2,85- 2,89 (1Н, м), 2,69-2,73 (4Н, м), 2,45 (ЗН, с), 2,22-2,28 (АН, м), 2,02-2,10 (1Н, м), 1,08 (ЗН, У - 6,8
Гц, д). МС: ІМ.-НІ" 404.2.
Робочий приклад 128 (41)-6-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-хіназолін-4(ЗН)- он (А) трет-бутил (К)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-3-метилпіперадин-1-карбоксилат
Гчн
ХХ о пере "СН ХХ о
ОЕє З Ге/5 і о со нео Що о
З ет
ОМЕ нь з
Суміш етил 5-фтор-2-нітробензоату (5,00 г), трет-бутил(К)-3-метилпіперадин-1-карбоксилату (5,17 г), карбонату калію (4,86 г) і ДМФА (20 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 годин.
Після додавання до отриманої суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (6,07 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,03 (1Н, у - 9,1 Гц, д), 6,99-7,06 (2Н, м), 4,27--4,34 (ЗН, м),
З,75-3,91 (ЗН, м), 3,10-3,24 (2Н, м), 1,42 (9Н, с), 127 (ЗН, 7 - 7,0 Гц, т), 1,07 (ЗН, 7 -6,4 ГЦ, д).
Ме: МеНІ" 394.2. (В) етил (К)-5-(2,4-диметилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоат
МО» ТЕА МО» Ме! МО»
ТЕА КСОз
АКА в -Щ-- АКА вн ЕТ АКА вн но о. 75 сн о НМ. сна о наст 5-7 сну о сно
Суміш // трет-бутил(К)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-3-метилпіперадин-1-карбоксилату (2,95 г) і трифтороцтової кислоти (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, знову додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої речовини і ДМФА (30 мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (5,18 г), і перемішували суміш при тій самій температурі протягом ЗО хвилин. Потім до неї додатково додавали йодметан (0,563 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Після додавання до отриманої суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,14 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,01 (1Н, у - 9,4 Гц, д), 6,99-7,06 (2Н, м), 4,26--4,33 (ЗН, м), 3,7А-3,78 (1Н, м), 3,08-3,17 (1Н, м), 2,84-2,89 (1Н, м), 2,70-2,73 (1Н, м), 2,11-2,23 (АН, м), 1,91- 1,99 (1Н, м), 1,27 (ЗН, У - 7,2 Гц, т), 1,16 (ЗН, У - 6,4 Гц, д). МС: ІМ.АНІ" 308,2. (С) (8)-5-(2,4-диметилпіперадин- 1-іл)-2-нітробензамід --е МК нт Мо се. л-ео М»
С тнЕщео Кі ї Вовна вадк ОД нн ну в хну ТНЕ пав
До суміші етил (К)-5-(2,4-диметилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоату (2,14 г), метанолу (10 мл) і
ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (1,1 мл) і перемішували суміш при 60 "С протягом ночі. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали толуен/ІГ Ф, і додатково відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, знову додавали толуен/ТГФ і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої твердої речовини, ДМФА (0,054 мл) і ТГФ (20 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (1,83 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до неї додавали ТГФ (30 мл) і перемішували. Суміш додавали по краплях до 28905 розчину гідроксиду амонію (20 мл) при кімнатній температурі. Після цього суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. При тій самій температурі до неї додатково додавали воду, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,12 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,95 (1Н, У - 9,4 Гц, д), 7,85 (1Н, с), 7,49 (ІН, с), 6,96 (ІН, У - 9,4, 2,6 Гц, дд), 6,79 (1Н, У - 2,6 Гц, д), 4,26-4,31 (1ТН, м), 3,69-3,73 (1Н, м), 3,05-3,15 (1Н, м), 2,84-2,88 (1Н, м), 2,70-2,74 (1Н, м), 2,10-2,20 (4Н, м), 1,90-1,99 (1Н, м), 1,15 (ЗН, 7 -6,4 Гц, д).
Ме: МЕНІ: 279,2. (0) (А)-2-Аміно-5(2,4-диметилпіперадин-1-іл)бензамід
МО» МН»
КА тн а РИС А Ж "Мне нюб ов 9 Мен ню сну
Суміш (Н)-5-(2,4-диметилпіперадин-1-іл)-2-нітробензаміду (1,48 г), паладій-активованого вугілля (590 паладію) (148 мг), метанолу (15 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації і промивали фільтрат метанолом. Леткі компоненти відганяли з фільтрату при зниженому тиску і очищали отриману речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,22 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 7,72 (1Н, с), 7,15 (1Н, 9-26 Гц, д), 6,97 (ІН, с), 6,91 (ІН, 0 - 9,1, 2,6 Гц, дд), 6,61 (ІН, У - 9,1 Гц, д), 6,18 (2Н, с), 3,29-3,39 (2Н, м), 2,82-2,96 (2Н, м), 2,33- 2,46 (2Н, м), 2,14-2,20 (АН, м), 0,81 (ЗН, У - 6,4 Гц, д). МС: МАНІ" 249,2. (Є) (8)-6-(2,4-диметилпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-хіназолін- 4(ЗН)-он
Зо мн ре -с8; щ пит, ок, Би БІ р т ОУН г ню
Зайі кове рр вв 7 и я ри ще
ІМ ту
Суміш 4,6б-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (0,940 г), (2)-2-аміно-5-(2,4- диметилпіперадин-1-іл)бензаміду (1,22 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (4,34 мл) і піридину (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (15 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (15 мл), а потім перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали водою і диізопропіловим етером. До отриманої твердої речовини додавали 1-бутанол (20 мл) і трет-бутоксид калію (45,5 мг) і перемішували суміш при 120 7С протягом ночі, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і перекристалізовували з етилацетату/гексану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,968 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 12,02 (1Н, с), 8,49 (ІН, 2 -:.0,8 Гц, д), 7,61-7,64 (2Н, м), 7,53 (ІН, -9,1, 2,6 Гц, дд), 7,40 (1Н, У - 2,6 Гц, д), 4,18-4,20 (1Н, м), 3,43-3,47 (1Н, м), 3,03-3,12 (ІН, м), 2,85-2,89 (1Н, м), 2,69-2,73 (АН, м), 2,45 (ЗН, У - 0,6 Гц, д), 2,22-2,28 (4Н, м), 2,02-2,10 (ІН, м), 1,08 (ЗН, У - 6,4 Гц, д). МС: МАНІ" 404,2.
Робочий приклад 129 (5)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(2-етил-4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 10. А(ЗН)-он (А) трет-бутил (5)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-3-етилпіперадин-1-карбоксилат
Гоян н М со вер со
ОБ снз О СН о і о косо нс. /о С о
ОМЕ нс Ї сна
Суміш етил 5-фтор-2-нітробензоату (2,00 г), трет-бутил (5)-3-етилпіперадин-1-карбоксилату (2,21 г), карбонату калію (1,95 г) ії ДМФА (10 мл) перемішували при 100 "С протягом 1 дня. Після додавання до отриманої суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,02 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 8,02 (1Н, У - 9,4 Гц, д), 6,99-7,06 (2Н, м), 4,27-4,36 (2Н, м), 3,99-4,07 (ЗН, м), 3,91-.96 (1Н, м), 3,78-3,83 (1Н, м), 3,13-3,16 (ЗН, м), 1,46-1,63 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,27 (ЗН, У - 7,2 Гц, т), 0,688 (ЗН, у - 7,2 Гц, т). МО: |М.-НІ: 408,3. (В) ЕЄтил (5)-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоат
МО» ТЕА МО» Ме! МО2 ог: ТА т ОЕї косо т ог
Гм -"7ООоях М р М нсре о нки о ню о сну О сна сна сна
Суміш трет-бутил (5)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-3-етилпіперадин-1-карбоксилату (2,02 г) і трифтороцтової кислоти (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, знову додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої речовини і ДМФА (10 мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (2,74 г), і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 30 хвилин. Потім до неї додавали йодметан (0,372 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після додавання до отриманої суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,36 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 6: 7,99 (1Н, У - 9,1 Гц, д), 6,98-7,05 (2Н, м), 4,26-4,34 (2Н, м), 4,04 (1Н, У - 7,2 Гу, т), 3,78-3,83 (1Н, м), 3,09-3,19 (1Н, м), 2,82-2,85 (2Н, м), 2,19 (ЗН, с), 1,88- 2,04 (2Н, м), 1,73-1,86 (1Н, м), 1,48-1,62 (1Н, м), 1,25-1,30 (ЗН, м), 0,83 (ЗН, У - 7,4 Гц, т). МС:
ІМ-АНІ: 322,2. (С) (5)-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензамід м УМ но» Ша я ча
Ши ЕМКОН води. ке Мо БЕ в М ши пишно окт Та важ вод пере пи Кк яв й тнЕМейн най ще 5 2. те мні вад пе З ж і й
Що у Й ту 7 ую
До суміші етил (5)-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоату (1,35 г), метанолу (6 мл) і ТГФ (6 мл) при кімнатній температурі додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (0,68 мл) і перемішували суміш при 60 "С протягом 12 годин. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали толуен/ІГФ, і додатково відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, знову додавали толуен/ТГФ і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
До суміші отриманої твердої речовини, ДМФА (0,033 мл) і ТГФ (25 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (1,10 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до неї додавали ТГФ (30 мл), і при кімнатній температурі додавали суміш по краплях до 2895 розчину гідроксиду амонію (25 мл). Після цього суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. При тій самій температурі до неї додатково додавали воду, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,11 г).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 7,93 (1Н, у - 9,4 Гц, д), 7,83 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 6,95 (ІН, З - 9,6, 2,8 Гц, дд), 6,77 (1Н, У - 3,0 Гц, д), 3,99-4,04 (1Н, м), 3,73-3,78 (1Н, м), 3,08-3,17 (1Н, м), 2,82-2,86 (2Н, м), 2,19 (ЗН, с), 1,74-2,03 (ЗН, м), 1,46-1,60 (1Н, м), 0,84 (ЗН, у - 7,4 Гц, т). МО:
ІМ-АНІ: 293,2. (0) (5)-2-Аміно-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)бензамід
МО» Мне
АК ні 5 ра/С Кл нс о меон нас о
Суміш (5)-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензаміду (1,10 г), паладій-активованого вугілля (595 паладій) (110 мг), метанолу (10 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації і промивали фільтрат метанолом. Леткі компоненти відганяли з фільтрату при зниженому тиску і очищали отриману речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,965 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,72 (1Н, с), 7,11 (ІН, У -2,6 Гц, д), 6,97 (1Н, с), 6,89 (ІН, О - 8,7, 2,6 Гц, дд), 6,60 (ІН, У - 8,7 Гц, д), 6,13 (2Н, с), 3,14-3,21 (1Н, м), 2,84-2,98 (2Н, м), 2,43- 2,47 (1Н, м), 2,24-2,40 (2Н, м), 2,19 (ЗН, с), 1,35-1,50 (1Н, м), 1,13-1,27 (1Н, м), 0,73 (ЗН, У - 7,6
Гц, т). МО: ІМЕНІ: 263,3. (Є) (5)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(2-етил-4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он ме | шк я мн ВО ОН, от М р С як. МН «ТММ Ев ак МНЕ кн й піридих в сн; пні ок -к вки б діви т дит я
Суміш 4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (0,703 г), (5)-2-аміно-5-(2- етил-4-метилпіперадин-1-іл)бензаміду (0,965 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (3,2 мл) і піридину (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (20 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (20 мл), а потім перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали водою і диізопропіловим етером. До отриманої твердої речовини додавали 1-бутанол (25 мл) і трет-бутоксид калію (41,3 мг) і перемішували суміш при 120 7С протягом ночі, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Отриману речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) і перекристалізовували з етанолу/гексану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,753 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 12,02 (1Н, с), 8,50 (1Н, с), 7,60-7,63 (2Н, м), 7,52 (ІН, -9,3, 2,8 Гц, дд), 7,37 (1Н, У - 3,0 Гц, д), 3,86-3,88 (1Н, м), 3,48-3,52 (1Н, м), 3,06-3,14 (1Н, м), 2,84- 2,88 (2Н, м), 2,73 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,22 (ЗН, с), 2,01-2,15 (2Н, м), 1,77-1,87 (1Н, м), 1,33-1,42 (ІН, м), 0,85 (ЗН, У - 7,6 Гц, т). МС: МАНІ: 418,2.
Робочий приклад 130 (5)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-етил-2-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он (А) етил (5)-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоат
МО ТЕА МО ЕН МО»
ХХ оон т, тп ХХ ве тов тфпе ХХ оон
М М М нео о нас. М. сна о оМЕ нас. М. сну о сну о
Суміш трет-бутил (5)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-3-метилпіперадин-1-карбоксилату (2,34 г) і трифтороцтової кислоти (25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, знову додавали толуеєн і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої речовини і ДМФА (25 мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (5,91 г), і перемішували суміш при тій самій температурі протягом ЗО хвилин. Потім до неї додатково додавали йодметан (0,577 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом З годин. Після додавання до отриманої суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,46 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,01 (1Н, У - 9,1 Гц, д), 6,98-7,06 (2Н, м), 4,26-4,33 (ЗН, м),
З3,76-3,80 (1Н, м), 3,06-3,15 (1Н, м), 2,93-2,97 (1Н, м), 2,79-2,83 (1Н, м), 2,25-2,42 (2Н, м), 2,09- 2,14 (1Н, м), 1,92-2,01 (1Н, м), 1,28 (ЗН, У - 7,2 Гц, т), 1,15(3Н, У - 6,4 Гу, д), 1,03 (ЗН, У - 7,2 Гц, т). МО: ІМНІ: 322.2. (В) (5)-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензамід чн. МОХ та Ох ув БМ стеля МО тек Її з. дк й М Нам вод. - й як да , я КІ Я чн. ве СТЮ пдедедно ще 1 не ЮК
Ноти НМ тНе Ж ниці
До суміші етил (5)-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоату (1,45 г), метанолу (10 мл) і ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (0,73 мл) і перемішували суміш при 60 "С протягом ночі. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до отриманої твердої речовини додавали толуен/ТГФ, і додатково відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До отриманої твердої речовини знову додавали толуен/ТГФ і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої твердої речовини, ДМФА (0,035 мл) і ТГФ (20 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (1,18 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до неї додавали ТГФ (30 мл) і перемішували. Суміш при кімнатній температурі додавали по краплях до 2895 розчину гідроксиду амонію (20 мл), після чого отриману суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. При тій самій температурі до неї додатково додавали воду, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим сольовим розчином. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,988 г).
ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6: 7,95 (1Н, у - 9,4 Гц, д), 7,85 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 6,95 (ІН, З - 9,4, 2,6 Гц, дд), 6,78 (1Н, У - 2,6 Гу, д), 4,28-4,29 (1Н, м), 3,71-3,75 (1Н, м), 3,04-3,13 (1Н, м), 2,94-2,98 (1Н, м), 2,79-2,83 (1Н, м), 2,28-2,39 (2Н,.м), 2,09-2,14 (1Н,.м), 1,91-1,99 (1Н, м), 1,14 (ЗН,7-4,2 Гц, д), 1,03 (ЗН, У - 7,2 Гц, т). МС: |МНІ: 293,2.
Зо (С) (5)-2-Аміно-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)бензамід
МО Мне
КА тн ва РИС й Ж Мне нас. М. он, о меон нас. М. сн, о
Суміш (5)-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензаміду (0,988 г), паладій-активованого вугілля (590 паладію) (98,8 мг) і метанолу (10 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації і промивали фільтрат метанолом. Леткі компоненти відганяли з фільтрату при зниженому тиску і очищали отриману речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,755 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,72 (1Н, с), 7,17 (ІН, У - 2,6 Гц, д), 6,97 (1Н, с), 6,92 (ІН, У - 8,7, 2,6 Гц, дд), 6,60 (ІН, У - 8,7 Гц, д), 6,20 (2Н, с), 3,31-3,35 (1Н, м), 2,82-2,96 (2Н, м), 2,55- 2,59 (1Н, м), 2,41-2,46 (2Н, м), 2,24-2,38 (2Н, м), 2,14-2,19 (1Н, м), 1,01 (ЗН, у - 7,2 Гц, т), 0,81 (ЗН, У - 6,4 Гц, д). МС: ІМЕНІ" 263,3. (6). (5)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-етил-2-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-
А(ЗН)-он
Й МеЄ нн
С, я ска дю ьм і -х ї з от а нау За тьу в ї Ще вт, Я с Ше т осі сив, Я окцийятк, «хх БТ обтдх Я. КМ Ту ню. Я Ж. Ї п ней ї
Ну ме вв ксеве а й
ЕТО
ЩА що но і
Суміш 4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (0,547 г), (5)-2-аміно-5-(4- етил-2-метилпіперадин-1-іл)бензаміду (0,750 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (2,52 мл) і піридину (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (10 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (10 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали водою і диїзопропіловим етером. До отриманої твердої речовини додавали 1-бутанол (15 мл) і трет-бутоксид калію (28,9 мг), після чого суміш перемішували при 120 С протягом ночі. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, перекристалізовували з етанолу/гексану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,700 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 12,01 (1Н, с), 8,48 (1Н, с), 7,61--7,64 (2Н, м), 7,53 (ІН, -9,3, 2,6 Гц, дд), 7,39 (1Н, У - 2,6 Гц, д), 4,19-4,21 (1Н, м), 3,45-3,49 (1Н, м), 3,02-3,10 (1Н, м), 2,94- 2,98 (1Н, м), 2,78-2,82 (1Н, м), 2,73 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,30-2,41 (2Н, м), 2,22-2,27 (1Н, м), 2,03-2,10 (1Н,м), 1,03-1,09 (6Н,м). МС: ІМ.-НІ" 418,2.
Робочий приклад 131 (8)-2-(4,6-диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-етил-2-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-
А(ЗН)-он (А) етил (К)-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоат
МО» ТЕА МО» ЕМ МО;
ХХ он пани ХХ ве оо, ХХ ве
Нзс. /о С о ніс С о МЕ не С о нас по "Снз ж "ЄНз ж "СНз
З
Суміш трет-бутил (К)-4-(З-етоксикарбоніл)-4-нітрофеніл)-3-метилпіперадин-1-карбоксилату (3,02 г) і трифтороцтової кислоти (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, знову додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої речовини і ДМФА (30 мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (5,91 г), і перемішували суміш при тій самій температурі протягом ЗО хвилин. Потім до неї додавали йодметан (0,807 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом З годин. До отриманої суміші при кімнатній температурі додавали воду і екстрагували суміш етилацетатом. Потім органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,16 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,02 (1Н, У - 9,4 Гц, д), 6,98-7,06 (2Н, м), 4,26--4,33 (ЗН, м),
З3,76-3,80 (1Н, м), 3,06-3,15 (1Н, м), 2,93-2,97 (1Н, м), 2,79-2,83 (1Н, м), 2,25-2,39 (2Н, м), 2,09- 402,14 (ІН, м), 1,92-2,01 (1Н, м), 1,28 (ЗН, У - 7,2 Гц, т), 1,15(3Н,9У-6,8 Гц, д), 1,03 (ЗН, 9У- 7,2 Гц, т). МО: ІМНІ: 322.2.
(В) (8)-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензамід ще Ї я СЕ ВМ МаОМ коди. мне А Х ДМЕ ТЕ Й г вин
М Ми шир, о липи М ою одхц М ТЕО Я ою и, я
До суміші етил (К)-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоату (2,16 г), метанолу (10 мл) і ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (1,1 мл), після чого суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали толуен/ТГФ, і додатково відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, знову додавали толуен/ТГФ і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої твердої речовини, ДМФА (0,052 мл) і ТГФ (20 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (1,76 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до неї додавали ТГФ (30 мл) і перемішували. Суміш додавали по краплях до 2895 розчину гідроксиду амонію (20 мл) при кімнатній температурі. Після цього суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. При тій самій температурі до неї додатково додавали воду, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над безводним сульфатом магнію, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,54 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,95 (ІН, У -.9,1 Гц, д), 7,85 (1Н, с), 7,49 (ІН, с), 6,96 (ІН, У - 9,1, 2,6 Гц, дд), 6,78 (1Н, У - 2,6 Гу, д), 4,22-4,28 (1Н, м), 3,71-3,75 (1Н, м), 3,04-3,13 (1Н, м), 2,94-2,99 (1Н, м), 2,79-2,83 (1Н, м), 2,28-2,42 (2Н, м), 2,09-2,14 (1Н, м), 1,91-1,99 (1Н, м), 1,14 (ЗН,-7-4,5 Гц, д), 1,03 (ЗН, У - 7,2 Гц, т). МС: |МНІ" 293,2. (С) (А)-2-аміно-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)бензамід
МО» Мне
АК ля й Ра/С АК тя нас. Ам. "СНУ о меон нас. им. сн, о
Суміш (А)-5-(4-етил-2-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензаміду (1,54 г), паладій-активованого вугілля (596 паладію) (154 мг) і метанолу (15 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації і промивали фільтрат метанолом. Леткі компоненти відганяли з фільтрату при зниженому тиску і очищали отриману речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,21 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,72 (1Н, с), 7,17 (ІН, У - 2,3 Гц, д), 6,96 (1Н, с), 6,92 (ІН, О - 8,7, 2,3 Гц, дд), 6,61 (ІН, у - 8,7 Гц, д), 6,20 (2Н, с), 3,32-3,33 (1Н, м), 2,82-2,96 (2Н, м), 2,55- 2,59 (1Н, м), 2,41-2,46 (2Н, м), 2,24-2,38 (2Н,.м), 2,14-2,19 (1Н, м), 1,02 (ЗН, У - 7,0 Гц, т), 0,82 (ЗН, У - 6,2 Гц, д). МС: ІМЕНІ: 263,3. (0). (8)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-етил-2-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он с т. п 7 во ду км а св -
ГН ши н Т х г ди й / вк дово б ск, Ані МЕМ ТЕХ сх р "Ще
М Ко бе в п ж Ї піпрлим ну щи ся У і
Кн
Я х от де, рак
КЕ ож ою Ка -
ТУ, р я-ВиОМ тер і и
Уют ОН
Суміш 4,6-диметилпіразоло(|1,5-а|Іпіразин-2-карбонової кислоти (0,881 г), (В)-2-аміно-5-(4- етил-2-метилпіперадин-1-іл)бензаміду (1,21 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (4,1 мл) і піридину (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (15 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (15 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали водою і диїзопропіловим етером. До отриманої твердої речовини додавали 1-бутанол (20 мл) і трет-бутоксид калію (43,5 мг), після чого суміш перемішували при 120 С протягом ночі. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину перекристалізовували з етанолу/гексану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,987 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5: 12,02 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 7,62-7,64 (2Н, м), 7,53 (ІН, 924-911, 3,0 Гц, дд), 7,40 (1Н, У - 3,0 Гц, д), 4,19-4,21 (1Н, м), 3,45-3,49 (1Н, м), 3,02-3,11 (1Н, м), 2,95- 2,98 (1Н, м), 2,78-2,82 (1Н, м), 2,73 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,30-2,39 (2Н, м), 2,22-2,27 (1Н, м), 2,03-2,10 (1Н, м), 1,03-1,09 (6Н, м). МС: МАНІ" 418.2.
Робочий приклад 132 (8)-2-(4,6-диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(2-етил-4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-
А(ЗН)-он (А) трет-бутил (К)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-З-етилпіперадин-1-карбоксилат сх
Нас. 0.0. М о
МО» нас й І МО» ок! снз О СН ов є со» С о ніша ніс Имя Ге
ОМЕ нас Сну О сна
Суміш етил 5-фтор-2-нітробензоату (3,00 г), трет-бутил(К)-3-етилпіперадин-1-карбоксилату (3,32 г), карбонату калію (2,92 г) ії ДМФА (15 мл) перемішували при 100 "С протягом 1 дня. Після додавання до отриманої суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (4,13 г).
Ме: (МАНІ: 408,3. (В) ЕЄтил (К)-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоат
МО» ТЕА МО» Ме! МО»
ХХ оон 7В ХХ рон косо ХХ рон
М -60960-И-2х М 080-002 М нс. до С о НС о оМЕ й о не г | | Нас І сну о Сн СН СНз
Суміш трет-бутил (К)-4-(З-етоксикарбоніл-4-нітрофеніл)-3-етилпіперадин-1-карбоксилату (4,13 г) ії трифтороцтової кислоти (40 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, додавали толуен і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До речовини, що залишилася, знову додавали толуеєн і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До суміші отриманої речовини і ДМФА (45 мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (6,98 г), і перемішували суміш при тій самій температурі протягом ЗО хвилин. Потім до неї додатково додавали йодметан (0,758 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. До отриманої суміші додавали йодметан (0,189 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім до неї додатково додавали йодметан (0,189 мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після додавання до отриманої суміші води при кімнатній температурі і екстрагування суміші етилацетатом, органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (2,41 г).
Ме: МЕНІ" 322.2. (С) (А)-5-(2-Етил-4-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензамід ри спри ЕЛ. МЕ спи и - в й спр їм НЕОН води. А. -к ла УНЕ | ко. ДЯ м. мишою, т нудить " НЕ Ні т
До суміші етил (К)-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензоату (2,41 г), метанолу (10 мл) і ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (1,2 мл) і перемішували суміш при 60 "С протягом ночі. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали толуен/ІГФ, і додатково відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. До твердої речовини, що залишилася, знову додавали толуен/ТГФ і відганяли леткі компоненти при зниженому тиску.
До суміші отриманої твердої речовини, ДМФА (0,058 мл) і ТГФ (25 мл) при кімнатній температурі додавали по краплях оксалілхлорид (1,97 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Після того як з отриманої суміші при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до неї додавали ТГФ (30 мл) і перемішували. Суміш додавали по краплях до 2895 розчину гідроксиду амонію (25 мл) при кімнатній температурі. Після цього суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. При тій самій температурі до неї додатково додавали воду, і екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, а потім відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Речовину, що залишилася, очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,42 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,93 (1Н, У - 9,4 Гц, д), 7,83 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 6,95 (ІН, З - 9,4, 2,6 Гц, дд), 6,77 (1Н, У - 2,6 Гц, д), 3,99-4,06 (1Н, м), 3,73-3,78 (1Н, м), 3,08-3,17 (1Н, м), 2,82-2,86 (2Н, м), 2,19 (ЗН, с), 1,89-2,03 (2Н, м), 1,74-1,86 (1Н, м), 1,46-1,60 (1Н, м), 0,84 (ЗН, У 7,6 Гц, т). МС: МАНІ: 293,2. (0) (А)-2-Аміно-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)бензамід
МО; МН»
Кн ви рРа/С Кл ню о меон ню я о сна сну
Суміш (А)-5-(2-етил-4-метилпіперадин-1-іл)-2-нітробензаміду (1,42 г), паладій-активованого вугілля (596 паладію) (142 мг) і метанолу (15 мл) перемішували при нормальному тиску атмосфери водню при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли каталізатор шляхом фільтрації і промивали метанолом. Леткі компоненти відганяли з фільтрату при зниженому тиску і очищали отриману речовину за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,984 г).
ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,72 (1Н, с), 710 (ІН, У - 2,6 Гц, д), 6,97 (1Н, с), 6,89 (ІН, У - 8,7, 2,6 Гц, дд), 6,60 (ІН, У - 8,7 Гц, д), 6,13 (2Н, с), 3,17-3,20 (1Н, м), 2,84-2,98 (2Н, м), 2,24- 2,51 (АН, м), 2,19 (ЗН, с), 1,35-1,48 (1Н, м), 1,15-1,27 (1Н,м), 0,73 (ЗН, У - 7,6 Гц, т). МС: |ІМАНІ" 263,3. (Е). (8)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(2-етил-4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін- 4(ЗН)-он
Щ Не пс сег 7 ба ск. МК о яв, - Її. 7
АЖ те лине ния ме
Що а. Що й ор»
КОЖ стр су яв
Суміш 4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (0,714 г), (В)-2-аміно-5-(2- етил-4-метилпіперадин-1-іл)бензаміду (0,980 г), 1,7 М розчину ангідриду пропілфосфонової кислоти/етилацетату (3,30 мл) і піридину (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після того як при зниженому тиску відганяли леткі компоненти, до твердої речовини, що залишилася, додавали воду (10 мл) і 1595 водний розчин карбонату калію (10 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тверду речовину, отриману шляхом фільтрації, промивали водою і диїзопропіловим етером. До отриманої твердої речовини додавали 1-бутанол (15 мл) і трет-бутоксид калію (34,8 мг), після чого суміш перемішували при 120 С протягом ночі. Після цього відганяли леткі компоненти при зниженому тиску. Тверду речовину, що залишилася, перекристалізовували з етанолу/гексану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,674 г). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5:12,01 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 7,60-7,63 (2Н, м), 7,51 (1Н, У - 9,3, 2,8 Гц, дд), 7,37 (1Н, У - 2,6 Гц, д), 3,86-3,90 (1Н, м), 3,48-3,52 (1Н, м), 3,07-3,14 (1Н, м), 2,84- 2,88 (2Н, м), 2,73 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,22 (ЗН, с), 2,00-2,14 (2Н, м), 1,74-1,89 (1Н, м), 1,31-1,42 (ІН, м), 0,85 (ЗН, У - 7,4 Гц, т). МС: |МАНІ: 418,2.
ІД) Список сполук
Сполуки, використані в якості прикладів, наведені в таблиці нижче. МС в таблицях позначає виміряне значення. Сполуки з прикладів, наведені нижче в таблиці 1, були отримані з використанням способу, описаного в одному з наведених вище прикладів, або за допомогою аналогічних способів.
Зо
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула
НС
2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- - чо а|піразин-2-іл)-7-фтор-6-(1- Е мом / 1 . зим 407,2 метилпіперидин-4- МН іл)хіназолін-4(ЗН)-он нас о нс 2, б'диметиппіразологі ,5- ся у» 2 а|піразин- -іл)-6-(1- ме ьи 389,2 метилпіперидин-4- МН іл)хіназолін-4(ЗН)-он і нс" о
Таблиця 1
Назва за ІШРАС Структурна формула нс 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- є ся 7» а|піразин-2-іл)-8-фтор-6-(1- м. лЛ /
З . зим 407,2 метилпіперидин-4- Мн іл)ухіназолін-4(ЗН)-он і 4 нас" нас 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- - чо
А а|піразин-2-іл)-5-фтор-6-(1 - ке 407,2 метилпіперидин-4- суку іл)ухіназолін-4(ЗН)-он вн) АС нс 2-(4-етил-6- М ен метилпіразоло!|1,5-а|піразин- м. А мі ! : ; зи М 404,3 2-іл)-6-(4-метилпіперазин- 1- - Хе іл)хіназолін-4(ЗН)-он ї (ЗН) що і 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- ще -М а|піразин-2-іл)-6-(4- усна метилпіперазин-1- Ми 2НОЇ 390,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он тв Мн дигідрохлорид вел о не 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- - 70 а|піразин-2-іл)-7-фтор-6-(4- Е м. Ж / 7 . 5 М 408,1 метилпіперазин-1- - Хе іл)хіназолін-4(ЗН)-он ї (ЗН) що? і не 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- ся 70» а|піразин-2-іл)-6-(4- мал 390,3 метилпіперазин-1- Я Мн іл)хіназолін-4(ЗН)-он її ) (ЗН) щої 4 6-(2-метилімідазо|1,2- моСНа а|піридин-б-іл)-2-(1- Ж метилпіперидин-4- «стуку 3742 іл)хіназолін-4(ЗН)-он бок о «Ні 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2- 8, а|піридин-б-іл)-2-(1- й метилпіперидин-4- но-4 з "і 92 іл)хіназолін-4(ЗН)-он й о
Е нас 2-(4,6-диметилфурої3,2- (7 сна 14 с|піридин 2-іл)-6-(4 не 390,0 метилпіперазин-1- - МН іл)хіназолін-4(ЗН)-он її (ЗН) що Ї 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- ом 12 | аіпіразин-2-іл)-6-(4- од 4044 етилпіперазин-1-іл)хіназолін- Де " ' 4(ЗН)-он ше 6-(2-метил-1,3-бензоксазол-6- КК 193 | іл)-г-«1-метилпіперидин-4- о С Пн 375,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он но (С Її
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула 6-(2-метил-1,3-бензотіазол-6- с 14. (|іл)-2-(1-метилпіперидин-4- А С Пн 391,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он но, фі Її
СН
2-(1-метилпіперидин-4-іл)-6- «Ж | (З-метилпіроло|1,2-а|піразин- ух 374,3 7-іл)хіназолін-4(ЗН)-он лю не нс - -М 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- - чень 16 а|піразин-2-іл)-6-(піперазин-1- м. Ж й нс 376.3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он Але М ' игідрохлори М дигідрохлорид ні ї 6-(8-хлор-2-метилімідазо!|1,2- КИ а|піридин-б-іл)-2-(1- з 17 метилпіперидин-4- но сей 408,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он ще
Сн 6-(4-фтор-2-метил-1,3- 8) бензоксазол-б6-іл)-2-(1- 7 18 метилпіперидин-4- но- (Я А Щі 393,3 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он М о
Е
8-метил-6-(2- сна м Єна метилімідазо|1,2-а|піридин-6- КИ 19 іл)-2-(1-метилпіперидин-4- но ФК Мн 388,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он бом о «СНз 6-(1,3-диметилпіроло|1,2- м а|піразин-7-іл)-2-(1- МН метилпіперидин-4- но-/ і 388,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он ол сн
НС
2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- - -к сна 24 а|піразин-2-іл)-8-метил-6-(4- Її М зе 4044 метилпіперазин-1- - Кт ' іл)ухіназолін-4(ЗН)-он її ) (ЗН) щої 4 «СНз 6-(в-метокси-2- 8) метилімідазо|1,2-а|піридин-6- Мн 22 іл)-2-(1-метилпіперидин-4- но-КА ь 3 404,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он осн
СН
6-(2,в-диметилімідазо|1,2- 8; а|Іпіридин-6-іл)-2-(1- 7 23 метилпіперидин-4- но-й з г ЗВ іл)хіназолін-4(ЗН)-он М С 8-фтор-6-(4-фтор-2-метил- од дк од | 1,3-бензоксазол-б-іл)-2-(1- С тн 4113 метилпіперидин-4- С ! іл)хіназолін-4(ЗН)-он ЩІ 2-(1-етилпіперидин-4-іл)-6-(4- Кт фтор-г-метил-1,3-. | о С ін 407,3 бензоксазол-б-іл)хіназолін- нас-К (З ї 4(ЗН)-он ща
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула 7-(2-метилімідазо|1,2- Мар ов |аіпіридин-6-іл)-3-(- Ша 3742 метилпіперидин-4- то ' іл)хіназолін-4(ЗН)-он о Мосна 2-(1-циклопропілпіперидин-4- - іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3- М 21 бензоксазол-б-іл)хіназолін- но- Є С З Мн 419,3 4(ЗН)-он М о
Е
2-(1-циклопропілпіперидин-4 Е М іл)-8-фтор-6-(4-фтор-2-метил- М 28 1,3-бензоксазол-6- но- Є С З чн 437,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он М о
Е
7-(4-фтор-2-метил-1,3- м бензоксазол-6-іл)-3-(1- нео м 29 метилпіперидин-4- С л 393,3 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он о С 8-фтор-6-(2-метил-1,3- Е м СНз бензоксазол-б-іл)-2-(1- с
Зо метилпіперидин-4- що С С Мн 393,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он Ск о 2-(1-циклопропілпіперидин-4- Е А іл)-8-фтор-6-(2-метил-1,3- «
З бензоксазол-б-іл)хіназолін- о С Мн 19,3
А(ЗН)-он но С о 2-(1-циклопропілпіперидин-4- ца іл)-6-(З-метилпіроло|1,2- А 32 а|піразин-7-іл)хіназолін-4(ЗН)- злу АсоН 400,4 он ацетат не о 2-(1-циклопропілпіперидин-4- Е «ж іл)-8-фтор-6-(3- М 33 метилпіроло|1,2-а|піразин-7- ще: МН дсоН 418,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он ацетат не-/. 2 о ме
Е
3-(1-циклопропілпіперидин-4- д
ЗА іл)-7-(4-фтор-2-метил-1,3- по СА Мо 419 3 бензоксазол-б-іл)хіназолін- С М ' 4(ЗН)-он о С 2-(1-циклопропілпіперидин-4- е м ча іл)-8-фтор-6-(3-фтор-4- з метоксифеніл)хіназолін- С 8 Мн а12,3
А(ЗН)-он Нас. у о
Е
6-(4-циклопропілпіперазин-1- а іл)-2-(4,6- дк фон 36 |диметилпіразоло!|1,5- терм 416,4 а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)- г чи он я о 2-(4-фтор-1-метилпіперидин- коп она 4-іл)-6-(2-метилімідазо|1,2- ке 37 а|піридин-б6-іл)хіназолін-4(ЗН)- «срусту 392,2 он За о
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула сну 6-(4-Фтор-2-метил-1,3- мен бензоксазол-б6-іл)-2-(1- к
ЗВ ізопропілпіперидин-4- ню Є С с Мн 421,3 ілухіназолін-4(ЗН)-он Тк о і
Е
3-(1-циклопропілпіперидин-4- Мат З» іл)-7-(8-фтор-2- "А ль 39 х. . з 418,3 метилімідазо|1,2-а|піридин-6- М іл)хіназолін-4(ЗН)-он о С 2-(1-циклопропілпіперидин-4- сн на іл)-6-(8-фтор-2- Мо 40 метилімідазо|1,2-а|піридин-б- о Мн 432,3 іл)-в-метилхіназолін-4(ЗН)-он Ми о
Е
СН
7-метил-2-(2-метил-1,3- о, бензоксазол-б-іл)-6-(1- У я метилпіперидин-4- не о 389,2 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он ніс о
СНУ
2-(8-метил-1-окса-2,8- " діазаспіро|4,5|дец-2-ен-3-іл)- о 42 6-(4-метилпіперазин-1- Мои зм 397,2 іл)хіназолін-4(ЗН)-он гм Мн ної о
Снз 2-(8-метил-1-окса-2,8- " діазаспіро|4,5|дец-2-ен-З-іл)- о 43 6-(1-метилпіперидин-4- терм 396,2 іл)хіназолін-4(ЗН)-он Мн нс о 2-(1,6-диметил-2-оксо-1,2- г она дигідропіридин-З-іл)-6-(1- М М сна 44 метилпіперидин-4- суку о 365,2 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он нас" о
Ж
2-(6-метоксипіридин-2-іл)-6- «АК ув 45 (1-метилпіперидин-4- МН 351,2 іл)хіназолін-4(ЗН)-он М З
Нас" о 2-(6,7-дигідро-4Н- шт й 46 піразолої|5,1-с|1,Аоксазин-2- мим 3661 іл)-6-(1-метилпіперидин-4- МН ' іл)хіназолін-4(ЗН)-он що о
З
2-(2-фтор-З3-метоксифеніл)-6- «ЖК ув 47 | (1-метилпіперидин-4- МНЕ 368,1 іл)хіназолін-4(ЗН)-он й 3
Нас о 2-(4-Метоксипіридин-2-іл)-6- 7 48 | (1-метилпіперидин-4- Мерм 351,2 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он чн нас" о
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула о7 2-(2-фтор-5-метоксифеніл)-6- 49 | (1-метилпіперидин-4- Ме 368,1 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он мне нас" о нзс 2-(6,8-диметилімідазо|1,2- -к а|піразин-2-іл)-6-(4- м нод-ея
БО ' у 390,1 метилпіперазин-1- С Ї кн іл)ухіназолін-4(ЗН)-он н й о нас 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- -к а|піразин-2-іл)-7-метокси-6-(1- вк сурфен 51 . хх М 419,3 метилпіперидин-4- Мн іл)ухіназолін-4(ЗН)-он н су нс сто димстип о разоло с. і нас. - зе»
Бо а|піразин іл)-В-метокси-6-( мель 419,5 метилпіперидин-4- Мн іл)ухіназолін-4(ЗН)-он но 3
Е
2-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2- о . р. ов. Щ СНз 5З а|піридин б-іл)-6-(4 Ми ж Й 393,3 метилпіперазин-1- в МН іл)ухіназолін-4(ЗН)-он н с о
Нзс 6-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- -М сн (4,6,7-триметилпіразоло!|1,5- м с " 54 : и : зи Мо бн, 4042 а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)- Де
Сну 2-(2,8-диметилімідазо|1,2- Де
ББ а|піридин-6-іл)-6-(4- Мои Из 389,3 метилпіперазин-1- а МН іл)ухіназолін-4(ЗН)-он неї о
Е
7-фтор-2-(8-фтор-2- днем 56 метилімідазо|1,2-а|піридин-6- к Мих МО она 4112 іл)-6-(4-метилпіперазин-1- ее ! іл)ухіназолін-4(ЗН)-он н с о
Сну 2-(2,8-диметилімідазо|1,2- ра ї доп. 7. дл А СНз 57 а|піридин б-іл)-7-фтор-6-(4 ре че 407,2 метилпіперазин-1- м МН іл)ухіназолін-4(ЗН)-он що о 2-(2-метилімідазо|1,2- ЯреМ а|піридин-б-іл)-6-(4- Фо 58 и Де 375,2 метилпіперазин-1- гм іл)хіназолін-4(ЗН)-он ної о нзС, 2-(6-фтор-1,3-диметил-1 Н- т і-сн,
Ба індазол-5-іл)-6-(4- ме 407,3 метилпіперазин-1- Для Ї іл)хіназолін-4(ЗН)-он С Ї
Нас
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула б-метил-6-(2- м/СНз метилімідазо|1,2-а|піридин-6- «Ж з883 іл)-2-(1-метилпіперидин-4- «тур ; іл)хіназолін-4(ЗН)-он боках сто 6-(2,5-диметилімідазо|1,2- м/СНз а|піридин-б-іл)-2-(1- сна КИ 61 метилпіперидин-4- «ур 388,2 іл)хіназолін-4(ЗН)-он бом о 7-метил-6-(2- моСНа метилімідазо|1,2-а|піридин-6- нс кА 62 іл)-2-(1-метилпіперидин-4- «сту 388,1 іл)хіназолін-4(ЗН)-он бок о 6-(2,7-диметилімідазо|1,2- м" а|піридин-б-іл)-2-(1- А 63 метилпіперидин-4- ва 388,4 іл)хіназолін-4(ЗН)-он Ме зон
Нзс 2-(1,3-диметилпіроло|1,2- 7) он ба | аІпіразин-7-іл)-6-(4- МАК у з892 метилпіперазин-1- Де ' іл)хіназолін-4(ЗН)-он н І у б-(імідазо|1,2-а|піридин-6-іл)- шо 65 |2-(1-метилпіперидин-4- Пн 360,3 . . . фут іл)хіназолін-4(ЗН)-он (о р ї 2-(1-метилпіперидин-4-іл)-6- м"СНа (2-«трифторметил)імідазо|1,2- М 428 3 а|піридин-б-іл|хіназолін-4(ЗН)- оту ; он З о 6-(2,3-диметилімідазо|1,2- м"СНз а|піридин-б-іл)-2-(1- . «Ж 67 метилпіперидин-4- «фруту 388,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он бек о 6-(2-етилімідазо|1,2- м'СНаз а|піридин-б-іл)-2-(1- Ж метилпіперидин-4- сесукху» 388,3 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он ню мя о
З-метил-6-(2- мс метилімідазо|1,2-а|піридин-6- КО з883 іл)-2-(1-метилпіперидин-4- «рук к ; іл)хіназолін-4(ЗН)-он Ша о 1-метил-6-(2- сна (мс метилімідазо|1,2-а|піридин-6- г 70 іл)-2-(1-метилпіперидин-4- «ру 388,3 іл)хіназолін-4(1 Н)-он боже о 6-(2,4-диметил-1,3- с бензоксазол-б-іл)-2-(1- з т метилпіперидин-4- -дюе 389,3 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он " Сн 6-(2-метил-1,3-бензоксазол-5- є 72 |іл)-2-(1-метилпіперидин-4- м с йн 375,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он но З її 6-(2-метилімідазо|1,2- М7сез а|піридин-б6-іл)-2-(1-(2,2,2- «м 73 трифторетил)піперидин-4-іл| «руту 442,3 хіназолін-4(ЗН)-он Ша о
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула 2-(1-циклопропілпіперидин-4- «А іл)-6-(2-метилімідазо|1,2- ХО 174 а|піридин-б-іл)хіназолін-4(ЗН)- ме Мн 400,3 он но-0 я ї 2-(1-метилпіперидин-4-іл)-6- м" сна (г-метил-8- А 75 | (трифторметил)імідазо|1,2- ву мн 442,3 аІпіридин-б6-іл)хіназолін-4(ЗН)-|. "ке о он май
СН
2-(5-метокси-4-метилпіридин- ду 76 |2-іл)-6-(4-метилпіперазин- 1- Мем 366,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он пз Мн по о м'"СНз 2-(1-метилпіперидин-4-іл)-6- С п 77. Ц4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл) фі 400,3 феніл)хіназолін-4(ЗН)-он Мі й не не 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- 7 св 78 а|піразин-2-іл)-6-(4-метил-2- меми 4043 оксопіперазин-1-іл)хіназолін- Де 4(ЗН)-он А 7 Нас -М 2-(4,6-диметилпіразоло!|1,5- - оф сна 79 |а|піразин-2-іл)-6-"(морфолін-4- мим 377,2 іл)ухіназолін-4(ЗН)-он ие о. о 6-(2-метилімідазо|1,2- мо а|піридин-7-іл)-3-(1- м метилпіперидин-4- ню 5 о С 37,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он сна 6-(2-метилімідазо|1,2- о
Ві а|піридин-б-іл)-2-(тетрагідро- О 361 3 2Н-піран-4-іл)хіназолін-4(ЗН)- «еру , он з Ми о 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- на 7 сн . впох ти го. - ст во а|піразин-2-іл) 6 І4-(2 че; 4343 метоксиетил)піперазин-1- «А іл|)хіназолін-4(ЗН)-он нер о 2-(1-циклопропілпіперидин-4- ЩА: іл)-6-(2-метил-1,3- « 83 бензоксазол-б-іл)хіназолін- о С МН 401,3
А(ЗН)-он но Я о 2-(1,4-диметилпіперидин-4- но на іл)-6-(2-метилімідазо|1,2- ОЇ
ВА а|піридин-б-іл)хіназолін-4(3Н)- стучу 388,3 он пожеи о 2-(4-фтор-1- ща: циклопропілпіперидин-4-іл)-6- с 85 |(8-фтор-2-метилімідазо|1,2- мч» Мн 436,3 а|піридин-б6-іл)хіназолін-4(ЗН)- но - о он Е
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула
СН
2-(4-фтор-1-метилпіперидин- те) 4-іл)-6-(8-фтор-2- 7 метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6- но- з тн 410,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он у о
Е
Сн 8-фтор-6-(3-фтор-4- "ще 98) метоксифеніл)-2-(1- 7 87 метилпіперидин-4- (я З пн 386,2 іл)хіназолін-4(ЗН)-он Несо о
Е
Нзс 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- -м в8 | аіпіразин-2-іл)-6(4- код кислота 390,2 метилпіперазин-1- Де " іл)ухіназолін-4(ЗН)-он сукцинат КО т. (С«НеОх) нзе 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2- сна с а|піридин-6-іл)-2-(4-фтор-1- Ян 424 3 метилпіперидин-4-іл)-8- но- її ' метилхіназолін-4(ЗН)-он " Ї 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4- сн од іл)-6-(8-фтор-2- й метилімідазо|1,2-а|піридин-6- нас- З г 438,3 іл)-в-метилхіназолін-4(ЗН)-он " Ї 2 фтор-ї- «Кі ізопропілпіперидин-4-іл)-6-(8- с з 91 |фтор-2-метилімідазо|1,2- щ Мн 438,3 а|піридин-б6-іл)хіназолін-4(ЗН)- но-0Ї в І он і 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4- БО до | л)-6-(8-фтор-2- ДС 424,3 метилімідазо|1,2-а|піридин-6- ню- З ї ' іл)ухіназолін-4(ЗН)-он Е 2-(1-(2,2-дифторетил)-4- а фторпіперидин-4-ілІ-6-(8- о Е 93 | фтор-2-метилімідазої|1,2- шо Мн 460,3 а|піридин-б-іл)хіназолін-А(ЗН)- 7 я о он Е 8-фтор-2-(4-фтор-1- Е м'Сна 94 метилпіперидин-4-іл)-6-(2- С 4103 метилімідазо|1,2-а|піридин-6- но МИ Мн " іл)хіназолін-4(ЗН)-он бок о 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4- в м снь 95 іл)-8-фтор-6-(2- ше 424 3 метилімідазо|1,2-а|піридин-б- | оз Мн " іл)хіназолін-4(ЗН)-он М о 8-фтор-2-(4-фтор-1- Її ізопропілпіперидин-4-іл)-6-(2- Ї С бе 438 З метилімідазо|1,2-а|піридин-6- м чн " іл)хіназолін-4(ЗН)-он но- А ї 8-фтор-6-(8-фтор-2- ко м" она метилімідазо|1,2-а|піридин-6- - 97 |іл)-2-(4-фтор-1- с Мн 428,3 метилпіперидин-4- но- - о іл)хіназолін-4(ЗН)-он Е
Таблиця 1 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4- Її ОД іл)-8-фтор-6-(8-фтор-2- й метилімідазо|1,2-а|піридин-6- «су 442,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он ШІ 8-фтор-2-(4-фтор-1- Ї ізопропілпіперидин-4-іл)-6-(8- ї с сна фтор-2-метилімідазої|1,2- щ Мн 456,3 а|піридин-б-іл)хіназолін-4(ЗН)- но-0Ї з 3 он і 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4- сна М"снь іл)-6-(8-фтор-2- А т 100 | метилімідазо|1,2-а|піридин-6- ее» че МН 439,3 іл)-Я-метилпіридої|3,2- ша о а|піримідин-4(ЗН)-он Е 2-(а-фтор-1- сн, ізопропілпіперидин-4-іл)-6-(8- сна ге 104 фтор-2-метилімідазо|1,2- З М 453,4 а|піридин-б6-іл)-8- не ФИрМ Мн метилпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин- Ми о 4(ЗН)-он Й 2-(1-циклопропіл-4- а: фторпіперидин-4-іл)-6-(8- я БО 102 | фтор-2-метилімідазо|1,2- хе М кн 437,3 а|Іпіридин-б-іл)піридоїЗ,2- но-4 р " о 4|Іпіримідин-4(ЗН)-он Е 2-(1-циклопропіл-4- А фторпіперидин-4-іл)-6-(2- сна с 103 | метилімідазо(|1,2-а|піримідин- Ми 433,3 б-іл)-Я-метилхіназолін-4(ЗН)- но її он М 2-(1-циклопропіл-4- А: фторпіперидин-4-іл)-6-(8- ме С 104 | фтор-2-метилімідазо|1,2- хо МК мн 437,2 а|Іпіридин-б-іл)піридоїЗ,4- ніо-КЇ я о 4|Іпіримідин-4(ЗН)-он Е 2-(1-циклопро-4- А фторпіперидин-4-іл)-8-фтор- є 5 105 |6-(2-метилімідазо|1,2- нуту 437,3 а|Іпіримідин-б-іл)хіназолін- дити 4(ЗН)-он а оД; 2-(1-циклопропілпіперидин-4- СД іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3- аа: 106 бензоксазол-6-іл)піридо|З,2- «со 420,3 д|Іпіримідин-4(ЗН)-он м о
Е
2-(1-циклопропіл-4- ща фторпіперидин-4-іл)-6-(4- ме о 107 | фтор-2-метил-1,3- о ЖК кн 438,3 бензоксазол-б-іл)піридої|3,4- «со 4|Іпіримідин-4(ЗН)-он Е 2-(4-фтор-1-метилпіперидин- м'Сна 4-іл)-6-(8-фтор-2- м те 108 |метилімідазо(|1,2-а|піридин-6- ж Мак тн 411,3 іл)піридоЇЗ,4-4|піримідин- нот я о 4(ЗН)-он Е
Таблиця 1 2-(1-етил-4-фторпіперидин-4- м'сн іл)-6-(8-фтор-2- не ОЇ 109 |метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-6- из а нн 425,3 іл)піридоЇ3,4-4|піримідин- ета я о 4(ЗН)-он Р 2-І(Д-фтор-1-(2-метоксиетил) к М піперидин-4-іл|-6-(8-фтор-2- з 110 метилімідазо|1,2-а|піридин-6- «вул 454,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он ща: 6-(4-фтор-2-мети-1,3- о, бензоксазол-б-іл)-2-(4- ми 111 | фторпіперидин-4- в! АХ мн 398,3 іл)піридо|3,4-а|піримідин- не о 4(ЗН)-он Е 6-(8-фтор-2-метилімідазо|1,2- м -лоснв аІпіридин-б-іл)-2-(1-(2- ва о 112 | метоксиетил)піперидин-4- пе АХ ун 437,3 іл|ІпіридоЇЗ3,4-4|піримідин- ша о 4(ЗН)-он Е 6-(4-фтор-2-метил-1,3- м Оснь бензоксазол-б6-іл)-2-(1-(2- мл о 113 |метоксиетил)піперидин-4- о САМ нн 438,3 іл|ІпіридоЇЗ3,4-4|піримідин- с 4(ЗН)-он Е 2-(1-циклопропілпіперидин-4- ца: іл)-6-(8-фтор-2- ще 9 114 | метилімідазо|1,2-а|піридин-6- КАК мн 419,3 іл)піридоЇ3,4-4|піримідин- ес 4(ЗН)-он Е 2-(1-циклопропілпіперидин-4- од іл)-6-(4-фтор-2-метил-1,3- Ми 115 бензоксазол-б-іл)піридо|3,4- «су 420,3
ЯаІпіримідин-4(ЗН)-он М о
Е
-М 6-(4-циклопропілпіперазин-1- дит 116 іл)-2-(б-метилпіразоло|1,5- ММ 402 2 а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)- гукхуе " он М о
М.
Нас 6-(4-циклопропілпіперазин-1- у 117 іл)-2-(5,7-диметилімідазо|1,2- «им 4163 с|піримідин-2-іл)хіназолін- и ле " 4(ЗН)-он М о
М
. - М 6-(4-циклопропілпіперазин-1- «Ден 118 іп)-2-(2-метилімідазо|1,2- Де М 402 2
Б|Іпіридазин-б-іл)хіназолін- гм " 4(ЗН)-он о 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- нен аІпіразин-2-іл)-6-(4- й де 119 |ізопропілпіперазин-1- Хе " 2 ФК 418,2 іл)хіназолін-4(ЗН)-он но І; Її бістрифторацетат б
Таблиця 1
Назва за ІОРАС Структурна формула 6-(4-(циклопропілметил) ніс піперазин-1-іл|-2-(4,6- - -сь 120 |диметилпіразоло|1,5- мим 2тФкК 430,2 а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)- ль он бістрифторацетат ож о
ВР аазолог 5 нс диметилпіразолої|1,5- -к . в; во шддх Й СНз 1241 | аіпіразин-2-іл)-6 дю 2 тФК 416,2 (гексагідропіроло|1,2- н Де а|піразин-2(1 Н)-іл)хіназолін- СО її 4(ЗН)-он бістрифторацетат 6-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)- - чен 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- Ми М 122 а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)- ле 2 ТК 404,2 он бістрифторацетат що о
НУЄ Сну 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- за -М а|піразин-2-іл)-6-(4,7- де 123 |діазаспіро|2.5|октан-7- бер 2тФкК 402,2 іл)хіназолін-4(ЗН)-он гм чн бістрифторацетат к о нс 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- -М а|піразин-2-іл)-6-(октагідро- М сіро 124. |2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- Хе м 430,3 іл)хіназолін-4(ЗН)-он сю її (еутомер) (еутомер) не 2-(4,6-диметилпіразоло|1,5- -М а|піразин-2-іл)-6-(октагідро- М сурісн 125. |2Н-піридо(/1,2-а|піразин-2- Хе М 430,2 іл)хіназолін-4(ЗН)-он М (дистомер) СО о дистомер (8)-2-(4,6- в ща диметилпіразолої|1,5- -к а|піразин-2-іл)-6- 2 сн 126 - й Ма зм 416,3 (гексагідропіроло|1,2- н Хе а|піразин-2(1 Н)-іл)хіназолін- с Ц 4(ЗН)-он (5)-6-(2,4-диметилпіперазин- Но м 1-іл)-2-(4,6- 2 сна 127 |диметилпіразоло!|1,5- М зм 4042 а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)- ие он нас їсть о (2)-6-(2,4-диметилпіперазин- ном 1-іл)-2-(4,6- -к сна 128 |диметилпіразоло!|1,5- Мр ЗМ 404,2 а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)- ли ле он ніс" ень о нас (5)-2-(4,6- -мМ диметилпіразоло!ї1,5- оду 129 |а|піразин-2-іл)-6-(2-етил-4- Хе М 418,2 метилпіперазин-1- го ї іл)хіназолін-4(ЗН)-он нас їн
Таблиця 1 (5)-2-(4,6- Но м диметилпіразоло!ї1,5- - офуснь 130 |а|піразин-2-іл)-6-(4-етил-2- «дк 418,2 метилпіперазин-1- Але іл)хіназолін-4(ЗН)-он о (4)-2-(4,6- НО м диметилпіразоло!ї1,5- - офуснь 131 |а|піразин-2-іл)-6-(4-етил-2- «дк 418,2 метилпіперазин-1- Але іл)ухіназолін-4(ЗН)-он нас. Ин, 9
НС
(4)-2-(4,6- -к диметилпіразоло!ї1,5- «де 132 |а|піразин-2-іл)-6-(2-етил-4- Хе м 418,2 метилпіперазин-1- гм іл)хіназолін-4(ЗН)-он не, о
ІЕкспериментальний приклад 2) Аналіз живих клітин для вимірювання змін рівнів мРНК після впливу сполук
У цьому прикладі кожну тестовану сполуку вводили в культивовані клітини і за допомогою
ПЛР досліджували зміни рівнів експресії транскриптів МРНК 5ММ, тобто РІ -5ММ, що містять екзони 7 і 8, і ЮОеКа7 з пропущеним екзоном 7. Таким чином, як показано на фіг. ЗВ і 30, РІ -5ММ і ОеМа7 відрізнялися один від одного завдяки використанню праймера (003-Ем-РІ -5ММ), який відповідає послідовності в екзоні 7, для дослідження експресії БІ -5ММ, і праймера (006-Ем- дека?) з нуклеотидною послідовністю, яка охоплює сполуку між екзонами 6 і 8, для дослідження експресії Оейа7. (Експериментальні способи)
Фібробласти, отримані від пацієнтів зі СМА (С5МО3813) (Сопей Се Керозіогієв), культивували з пересівами з використанням середовища ЮОМЕМ з високим вмістом глюкози (ГіїТе
ТесппоЇодієз) з додаванням 1095 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5) (Пе Тесппоіодіев). Клітини висівали в 9б6-лункові планшети, оброблені для культивування тканини (Согпіпод) в концентрації 1,5 або 0,5 х 107 клітин/лунка в 100 мкл середовища. Клітини інкубували в 595 СОг протягом 6 годин, і середовище замінювали 100 мкл середовища (з ДМСО, кінцева концентрація 0,195), що містить кожну зі сполук, наведених у розділі «Приклади». Після додаткової інкубації протягом 24 годин в тих самих умовах, клітини промивали один раз Ю-РВ5(-) (УМаКо) і додавали 25 мкл/лунка розчину для лізису (з реагентом для видалення гДНК), що міститься в наборі для
КПЛР БирегРгер (зареєстрована торговельна марка) СеїЇ увів 5 КТ (Тоуобо Ше зсіепсе) відповідно до інструкцій виробника, з метою лізису клітин і розкладання геномної ДНК. Крім того, додавали 5 мкл розчину 5ТОР, що міститься в наборі, (з інгібітором РНКази) з отриманням розчинів, що містять РНК. Кожен із РНК-вмісних розчинів в обсязі шести мікролітрів змішували з 14 мл розчину для зворотної транскрипції, що містить транскриптазу разом із амтР, випадковими праймерами і праймером оїїдоат. Зворотну транскрипцію проводили при 37"С (15 хв), 50 С (5 хв) і 98 С (5 хв) з отриманням загальних кКДНК. Загальні кКДНК розбавляли в 30 разів надчистою водою (Іпмігодеп) для вимірювання рівнів експресії РІ -5ММ, дека7 і САРОН.
Для кількісної ПЛР (КПЛР) розчин для ПЛР готували відповідно до інструкцій виробника суміші зондів КПЛР ТНОМОЕНКВІКО (зареєстрована торговельна марка) (Тоуобо Ше з5сіепсе). Кожен із розведених розчинів загальної КДНК і стандартних розчинів оліго-ДНК об'ємом по п'ять мікролітрів, що містять або 001-стандарт РІ -5ММ (ЗЕО ІО МО. 1) або 002-стандарт депка7 (5ЗЕО
ІО МО. 2), змішували з 10 мкл кожного з розчинів для ПЛР, що містять зонд для КПЛР, праймери і фермент для ПЛР. На фіг. 1 показані нуклеотидні послідовності 001-стандарт РІ -5ММ ії 002- стандарт дека7. Стандартні розчини олігоДНК були приготовлені як розчини, що містять один із варіантів кількості копій: 5 х 108,5х 107,5х 106, 5 х 105,5 х 107, 5х 103,5 х 102, 5 х 10, 5 або 0.
В якості стандартів, праймерів і зондів олігонуклеотидів використовували олігонуклеотиди, синтезовані в компанії Іпівгдгаїеа ОМА Тесппоїодіев, Іпс. (ІСТ). На Фіг. 2 показані нуклеотидні послідовності праймерів і зондів, використовуваних для виявлення РІ -5ММ, що містить екзон 7 і 8 5ММ, а також праймери і зонди для виявлення ЮОейа7 5ММ з відсутнім екзоном 7. На Фіг. ЗВ і
ЗО показані механізми їх виявлення. Кінцеві концентрації доданих праймерів і зондів становили
0,4 мкМ і 0,15 мкМ відповідно. КПОЛР виконували на обладнанні МіА7 (Арріїед Віозузіетв) в описаних нижче умовах: перший етап: 95 70 (1 хв) -» другий етап: 95 70 (15 с) -» третій етап: 60 С (1 хв) -» 40 повторні цикли другого і третього етапів. МРНК САРОН використовували в якості внутрішнього контролю, і комерційно доступний аналіз ПЛР експресії 20х генів (І їе
ТесппоЇодіех, 4326317Е, Нь99999905 т!) і стандартний САРОН (5ЕО ІО МО. 7 (див. Фіг. 1) використовували для визначення кількості копій цього гену. Значення вимірювань, отримані для досліджуваних зразків, були стандартизовані відносно відповідного значення, отриманого для
САРОН. (Створення калібрувальних кривих)
Як описано вище, комбінація (В) праймерів і зонда виявляє кКДНК, отриману з мРНК РІ -5ММ, що містить екзон 7, тоді як комбінація (0) праймерів і зонда виявляє КДНК, отриману з мРНК дека? без екзона 7.
Спочатку була проведена ПЛР з використанням стандартного розчину оліго-ДНК і кожної пари праймер-зонд, і на основі отриманих значень Сі були побудовані калібрувальні криві. На
Фіг. ЗС їі ЗЕ показані результати, отримані для експериментів з використанням 001-стандарту
ЕС-5ММ і 002-стандарту деца?7 в якості матриці, відповідно.
Як показано на Фіг. ЗС для матриці 001-стандарт ЕІ -5ММ, ефективність ПЛР становила не менше 95595, і для комбінації (В) можна було лінійно виявити від 5 до 5 х108 копій матриці, тоді як для комбінації (0) значення СІ не було визначено (позначено на фігурі як «Н/В»). Крім того, як показано на Фіг. ЗЕ для матриці 002-стандарт деМа7, ефективність ПЛР становила не менше 95905, і для комбінації (0) можна було лінійно виявити від 5 до 5 х 109 копій матриці, тоді як для комбінації (В) значення Сі становило 23,5 для 5:-х108 копій матриці. Це відповідає 1,9 х 107 копій на основі стандартної кривої, отриманої для комбінації (0); таким чином, селективність для комбінації (О) була в 26 316 разів вище, ніж для комбінації (В).
Таким чином, комбінації праймерів і зондів (В) і (0) специфічним чином виявляють 001- стандарт РІ -5ММ і 002-стандарт деца?7, відповідно, і можуть лінійно виявляти щонайменше від 5 до 5 х 108 копій матриці.
Потім аналогічні експерименти були виконані для САРОН з використанням вищезазначених матриць і ПЛР-аналізу на експресію 20х генів. Як показано на Фіг.4, ефективність ПЛР становила щонайменше 9595, і можна було лінійно виявити від 5 до 5 х 109 копій матриці. (Результати експериментів, проведених зі сполуками)
Використовуючи вищезгадані аналізи, оцінювали активність сполук із прикладів. Зокрема, відсоткові значення показників РІ -5ММ і дека7, отримані з використанням ДМСО без сполук і стандартизовані за САРОН, були прийняті за 10095, і ці значення показників РІ -5ММ і дека? були отримані під час введення сполук і стандартизовані за САРОН. У таблиці 2 показані результати розрахунків для мРНК РІГ-5ММ в концентрації 1 мкМ для сполук, отриманих у робочих прикладах з 1 по 132. У таблиці 2 результати розрахунків для мРНК РІ -5ММ, що дорівнюють або перевищують 10095, але нижче за 12095, позначені однією зірочкою ("), ті, що дорівнюють або перевищують 12095, але нижче за 15095, позначені подвійний зірочкою ("), значення, що дорівнюють або перевищують 15095, але менше за 18095, позначені потрійний зірочкою ("7"), а значення, що дорівнюють або перевищують 18095, позначені чотирма зірочками (у.
Слід зазначити, що для вимірювань дека7 були обрані репрезентативні сполуки, і результати, отримані при різних концентраціях у певному діапазоні (від ЗО НМ до З мкм), представлені нижче разом із результатами, отриманими для РІ -5ММ, вимірюваними в тих самих умовах, а також результатами, що стосуються експресії білка, описаної нижче.
Таблиця 2 о Приклад Мо | Відсотокзбільшення | | ПрикладМе | Відсоток збільшення тб авг а 00010177 6011000 77400001 17720202 ТЛ Л ЛО Лл 2252002000000002000001210000227502030- 22656200 17777270
ИШ2320502500070000020001777777з002020007 81000170 те 01 2 2 6 0 011 олллл5 22 2 «Л «ОТГ
Таблиця 2 о Приклад Мо | Відсотокзбільшення | | ПрикладМе | Відсоток збільшення 5-11 317 52522806 2 1 ГТ 2 Ло 55211180 10180010 1 00131000 51186310 ле 11 ОО ОО 01 по ор лю 13100000 ле 21001100 ле 12 ОО Я ОПО 01 по о 65601000 91016611 я 1610000 75-ьеь ,.я. (1 Я ОП 12 г л л68620202 2 1 ол 2 02 30001000 02111100 50111100 5 00010011 11101100 00100001 о 2 2 1 СО 2 0 011 пл 0 р65620202 2 1 2 лЛ 6 2 о юю 21000116 а 21011631 5-03 118817 00203101 м 20202021 00017161 50001001 00001001 ви 00010171 в 000100000000117177774 00001000 в 02020210 01717520 1 11610000 я 221 СО 0 тп ло 2 2 2 1 ОП 0202 о 75520017 а 00021222 ли 2 2 1 ОО ОПО 0 1 То ло 0 01 0 Я 01 2 5 00010021 100 582 2 1 О ОП 1 пл о о о л 6 2 2 ЛП 1 0 о ло 1 00011310 в 10001101 а 2 12 ОО 0 1 пл о тлл656 2 ЛО 1 6 0 2 ол 52001002 0000011260001000007 50000010 5-о 11128001 в 00204109 м 00021211 55200010 82000001 5 01000110 вв 00010004 00003100 вв 00001015 в 22020210 000011772600011000007 те 20202341 5 З 1 1 « ло 0 Л1 Л Я 2 2 5-е 00731118 ле 2 2020202030412020202020202020017177780001100000 ле 1 О (ПО о лю 2 Л1 1 6 0
Таблиця 2 о Приклад Мо | Відсотокзбільшення | | ПрикладМе | Відсоток збільшення 65111111 77661171 ЇЙ
Як показано в таблиці 2, рівень експресії РІ/-5ММ збільшували всі сполуки з прикладів.
Отже, сполуки за цим винаходом можна використовувати в якості терапевтичних агентів при спінальній м'язовій атрофії.
ІЕкспериментальний приклад 3| Аналіз живих клітин для вимірювання змін експресії білка після впливу сполук
У цьому прикладі репрезентативні тестовані сполуки вводили в культивовані клітини в різних концентраціях, а зміни рівнів експресії білка «ММ досліджували за допомогою вестерн-блоту. (Експериментальний спосіб)
Фібробласти, отримані від пацієнтів зі СМА (5МО03813) (Согіей Сеї/ Керозіюогієв5), культивували з пересівами з використанням середовища ЮОМЕМ з високим вмістом глюкози (І Те
Тесппоіодієз) з додаванням 1095 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5) (Пе Тесппоіодіев). Клітини висівали в кожну лунку 9б-лункового планшета, обробленого для культивування тканин у концентрації (Согпіпа) 1,5 х 107 або 0,5 х 107 клітин у 100 мкл. За шість годин середовище замінювали середовищем з ДМСО (кінцева концентрація 0,195), кожна з яких містила одну зі сполук, наведених у прикладах, в концентрації від ЗО нМ до З мкМ. Через 24 години або З дні клітини промивали один раз О-РВО(-) (Улако) і збирали з 3-4 лунок в 50 мкл розчину для лізису
Ібуфер КІРА (М/ако), що містить суміш інгібіторів протеази (Коспе, Рпо55ТОР (Коспе)).
Поводили кількісне визначення білків у супернатантах, отриманих за допомогою центрифугування при 150 000 об/хв протягом 15 хвилин при 4 "С, з використанням набору ВСА (М/ако). Готували зразки для вестерн-блоту об'ємом 15 мкл з використанням білка в кількості з 0,1-0,2 мкг, 1 х буфера для зразків ГО5 (ІпийгодемМм,МРОО007) і 12,5 мМ ОТТ, і нагрівали при 95 С протягом 5 хвилин. Зразки додавали до Регпесі МТ 7,5-1595 гелю (КС, МТН-7Е7НР10) в концентрації 10-15 мкл/лунка (1,0-2,0 мкг/лунка) і піддавали електрофорезу при 150 В протягом 60-70 хвилин. Потім проводили блот із використанням пристрою для блоту Стіегіоп БіоНег, в якому білки переносили з гелю на мембрану для перенесення Іттобіооп Тгапеїег (Мійіроге, номер за каталогом ІРМНООО10) при 25 В протягом 180-240 хвилин із використанням розчину для перенесення (1720 мл води МіО, 200 мл метанолу і 80 мл 25 х буферу (103675,
Іпмйгодеп)Ї. Потім мембрану блокували протягом 1 години з використанням безбілкового блокувального реагента Т20 (Рієгсе, продукт Мо 37571). Потім мембрану інкубували з первинним антитілом, розведеним розчином Сап Сеї Зідпа! 1, при кімнатній температурі протягом 1 години. Використовуване первинне антитіло являло собою або антитіло до ММ (ВО, 80610646, 1000-разове розведення), або антитіло ЗАРОН (Улако, номер за каталогом 016- 25523, 2000-разове розведення). Потім мембрани інкубували з вторинним антитілом, розведеним розчином Сап беї 5ідпаї! 2, при кімнатній температурі протягом 1 години. В якості вторинного антитіла використовували НРЕ-кон'юговані антитіла дб до антигенів миші (СЕ
Ппеайкйсаге, НКР антимишачий Ідс, НКР-зв'язаний фрагмент Е(аб)2 вівці, МА9УЗ310-1МІ., 5000- разове розведення). Хемілюмінесценцію, отриману за допомогою реагенту Іттиповіаг 7еїа (Умако), детектували за допомогою приладу І А5-4000 (СЕ Неаїнсагє). (Результати експериментів, проведених зі сполуками)
Використовуючи вищезгадані системи, оцінювали активність сполук із репрезентативних прикладів. Зокрема, відсоткові значення рівнів експресії білка 5ММ, отримані з використанням
ДМСО без сполук і стандартизовані за САРОН, були прийняті за 10095, і вказані значення рівнів експресії білка ЗММ були отримані під час введення сполук і стандартизовані за САРОН. Потім результати наносили на графіки разом із результатами, отриманими для деМа7 і РІ -5ММ.
Використовували метод, аналогічний описаному в експериментальному прикладі 2.
Як показано на фіг. 5, тестовані сполуки збільшували кількість МРНК РІ -5ММ залежним від концентрації способом, зменшували кількість мРНК дейа?7 і збільшували кількість білка ЗММ.
Підвищення рівня експресії мРНК РІ -5ММ було майже обернено пропорційно зниженню рівня експресії МРНК декКа7/. Результати продемонстрували, що сполуки, які становлять інтерес, регулюють сплайсинг, тим самим збільшуючи мРНК РІ -5ММ, яка є нормальним продуктом сплайсингу. Таким чином, сполуки за цим винаходом можуть бути використані в якості регуляторів сплайсингу для генів ЗММ, зокрема, мутованих генів 5ММ. Більше того, збільшення концентрації РІ/-5ММ було майже паралельно зі збільшенням рівня експресії білка 5ММ,
демонструючи, що мРНК ЕІ -З5ММ, яка продукується після регуляції сполуками, транслювалася в нормальний білок.
ІЗастосування в промисловому виробництві)
Цей винахід зробив можливим створення агентів для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена формулою (І), або її сіль: му М ду Ми - і зо в! о () де: МУЗ являє собою С-В2, М/! являє собою С-ВЗ, Му являє собою С-Ве і БЕ! являє собою атом гідрогену; В? являє собою піразоло!|1,5-а|піразиніл, необов'язково заміщений однією-трьома групами ЕК"; ВАЗ являє собою аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, яка складається з піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, октагідро-1Н-піроло|!1,2-а|Іпіразинілу, октагідро-2Н-піридо/1,2- а|Іпіразинілу, причому аліфатичний гетероцикл необов'язково заміщений однією-трьома групами В», при цьому аліфатичний гетероцикл необов'язково містить від однієї до трьох карбонільних груп, при цьому кожна з карбонільних груп має атом карбону в кільці аліратичного гетероциклу; В'являє собою Сі-Св-алкіл; А? вибраний з групи, яка складається з Сів-алкільної або Сз-ло-циклоалкільної групи, необов'язково заміщеної однією-п'ятьма С:-в-алкоксигрупами; О! являє собою С-В2; 0-2 являє собою С-В2; Вг вибраний з групи, яка складається з атомів гідрогену та галогену, В: вибраний з групи, яка складається з атомів гідрогену, галогену, Сі -в-алкілу і С:і-в-алкокси; і В: вибраний з групи, яка складається з атомів гідрогену, галогену, С.-в-алкілу і Сі-в-алкокси.
2. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою (5)-6-(2,4- диметилпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он.
3. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою (К)-6-(2,4- диметилпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он.
4. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 2-(4,6- диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он.
5. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 6-(4- циклопропілпіперазин- 1-іл)-2-(4,6-диметилпіразолої|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он.
6. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука або її сіль являє собою 2-(4,6- диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(піперазин-1-іл)хіназолін-4(ЗН)-он.
7. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука або її сіль являє собою (5)-2- (4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(гексагідропіроло|1,2-а|Іпіразин-2(1Н)-іл)хіназолін- 4(З3Н)-он.
8. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука або її сіль являє собою 2-(4,6- диметилпіразоло!|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(4,7-діазаспіро|2.5|октан-7-іл)хіназолін-4(ЗН)-он.
9. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука або її сіль являє собою (К)-2- (4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)-6-(гексагідропіроло|1,2-а|Іпіразин-2(1Н)-іл)хіназолін- 4(З3Н)-он.
10. Сполука або її сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука або її сіль являє собою 6-(3,3- диметилпіперазин-1-іл)-2-(4,6-диметилпіразоло|1,5-а|піразин-2-іл)хіназолін-4(ЗН)-он.
11. Лікарський засіб, що містить як активний інгредієнт сполуку або її сіль за будь-яким із пп. 1-
10.
12. Лікарський засіб за п. 11, який відрізняється тим, що лікарський засіб є регулятором сплайсингу або підсилювачем експресії, який посилює експресію мРНК 5ММ з нормальною функцією та/або білка 5ММ з нормальною функцією.
13. Лікарський засіб за п. 11, який відрізняється тим, що лікарський засіб є агентом для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії.
14. Регулятор сплайсингу, який містить як активний інгредієнт сполуку або її сіль за будь-яким із пп. 1-10.
15. Підсилювач експресії, який посилює експресію МРНК 5ММ з нормальною функцією та/або білка 5ММ з нормальною функцією, причому підсилювач експресії містить як активний інгредієнт сполуку або її сіль за будь-яким із пп. 1-10.
16. Агент для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії, причому агент містить як активний інгредієнт сполуку або її сіль за будь-яким із пп. 1-10.
17. Сполука або її сіль за будь-яким із пп. 1-10 для застосування в способі профілактичного або терапевтичного лікування спінальної м'язової атрофії причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки або її солі ссавцю (крім людини), який має спінальну м'язову атрофію.
18. Сполука або її сіль за будь-яким із пп. 1-10 для застосування в профілактичному або терапевтичному лікуванні спінальної м'язової атрофії.
19. Використання сполуки або її солі за будь-яким із пп. 1-10 для виробництва агента для профілактики або лікування спінальної м'язової атрофії.
20. Спосіб дослідження того, чи підсилює сполука або її сіль за п. 1 експресію МРНК 5ММ з нормальною функцією та/або білка 5ММ з нормальною функцією, який включає етапи: приведення клітини в контакт зі сполукою або її сіллю, де клітина містить ген 5ММ з мутацією нуклеотиду в положенні 6 в екзоні 7 із заміною цитозину на тимін; і перевірка того, чи підвищує сполука або її сіль рівень експресії в клітині МРНК ЗММ, що містить екзон 7, або білка 5ММ, що містить амінокислотну послідовність, яка кодується екзоном 7.
21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що експресію перевіряють за допомогою ПЛР або вестерн-блоту.
Стандарт Б.Я: ТО АСАТААСАТСАЛОСССАААТСТОСТОСАТОСААСТСТТТСТОЄ СТОСАССАССОСОСАТОССАПОСССААВАСТОСВАССАССАЛАСВАТЛААТ ТСССССАССАССТОССАТАТОТОСАВАТТСТСТТСАТВАТОСТОВТОСТ ТЕСБОСЛАСТАТОТТААТТТСАТОСТАСАТСАСТОССТАТСАТАСТОССТ АТТАТАТОООТТТСАВАСЛАЛАТСАААААСААСОААВСТОСТСАСАТТЄ УТТАААТТААССАСААА ТОСТИ САТАСАОССАВСАСТАААТОАСАССАЄ ТАЛАСАЛАССАТСАСАСАСАТСТОСААТОТОААСССТТАТАПВААСАТЛА ОТТО АТТТСТІСААААТАТСААСТО ТТН АЛАСААААААОСААЄ ТООААТОСОТЛАСТОТТСТТОАТТААААСТТАТОТААТЛАССАЛАТОСА АТОТОАААТАТТТТАСТОВАСТСТАТТТТОАААААССАТСТОТААНАВА стаесостодвсостеВ свою Стандарт дез са: Б АССАСССОССАТОССАВООСОСААВАСТОООАССАСОАААОССАСОТ СТААЛАТТСААТОВОССАССАССОССАССОССАССАССАССАССССАСТ ТАСТАТСАТОСТООСТОССТОСАТТТОСТТСТОСАССАССААТААТТОЄ СОСАССАССТОССАТАТОТОСАСАТТІСТСТТОАТОАТОСТСАТОоСтТТТО СОЛАСТАТОЕТТААТТТСАТОСТАСАТОАСТООСТАТСАТАСТОВСТАТЕ АТАТООЛАХТОСТООСАТАСАССЛОСАСТАААТОАСАССАСТАААЛИЛАХА СОАТОАВАСАВАТСТОСААТОТОЛАВССТТАТАОЛАВАТААСТОВССТО АТТТСТТСЛАЛАТАТСААОаТОТтООсААЛОЛАААААНСААСТОСААТОЮ СТААСТОТТСТТСАТТААЛАСТТАТСТААТААССАЛАТОСЛААТОТОЛАА ТАТТТТАСТОВАСТОТАТТТТОАЛАААССАТСТОТААААСАСТОВОСТО зо тОоосАсоосСса ОО МО Стандарт БАРОН: "АААтТтТосАОолссосАвсСстТОСоасСттосеСТтеСстТастТосТтостттть АсАТ САОССОСАТО ТТ ТТ ТЕНТ ОСС АССОПАОССАСАТОТЬ пОоАСсАССАТОСААООТОААОСТСВОАОТСААСОСАТТтТОетТСетТАТТ споссосетостСАСоЛОосОСстТОоСтТтТТТААСТСТОаТАЛАВТОСАТАТТО ТТОССАТОЛАТОАССССТТСАТТОАССТСЛАСТАСАТООТТТАСАТОТТ ССЛАТАТСАТТОСАСССАТООСАААТТОСАТООСАССОТОСААПОСТОАО ААССПОСААССТТОТСАТСААТОВАЛАТСССАТСАССАТСТТСЄСАОАВЄ САБАТОССТОСЛАЛАТСААСТОИНИССАТОСТОВНЮОСТОАЛОТАСОТОВТ БОАОТССАСТОВССТСТТСАССАССАТОСАСЛЛАВССТОВСОСТеАТТТе САПОСОССАСССЛАЛАСССТОАТСАТСТСТОСССОСтТоТОСтТоАТОоССС ССАТОТТССТСАТНЯ (КО ЕМО М
Фіг. 1 ІАІДля внявлення ТСОМИ ОО ВМ: В З ОСТСАСАТТОСТІАААТТААФСАОСВААЯ БО ВО Б ТОСАВАТСТОТОТСАТОСКТІСТІН ОМ ОБО Об ттове нм: Б ЗУ ВО-ВАМСТООСАКТАС ЕМ АССАФСАСТАААТОАСНОСАС ВІАВККОЛчЯ ЗЕЗВНЕ 18: Для виявлення Печі поб-теівіхау: Е-ТООСТАТСАТАСТООСТАТТАТАТОВИИНЯ пЕФЮ ОО д'-ТеСАОАТСТОТСТОАТОВТИ СТ КЕН В под туованвим: В' и ВО-ВАМЛСТОССАТАС СЕМ ЛОСАОСАСТААЛТОАСАССАСВІАНККО Я ОЕО ВОЮ Є фіг. 2
UAA202100217A 2018-06-27 2019-06-27 Агент для профілактики або лікування cпінальної м'язової атрофії UA128696C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018122551 2018-06-27
PCT/JP2019/025732 WO2020004594A1 (ja) 2018-06-27 2019-06-27 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128696C2 true UA128696C2 (uk) 2024-10-02

Family

ID=68986733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202100217A UA128696C2 (uk) 2018-06-27 2019-06-27 Агент для профілактики або лікування cпінальної м'язової атрофії

Country Status (22)

Country Link
US (1) US12012410B2 (uk)
EP (1) EP3816160A4 (uk)
JP (1) JP7427252B2 (uk)
KR (1) KR102693282B1 (uk)
CN (1) CN112469707B (uk)
AU (2) AU2019293757B2 (uk)
BR (1) BR112020026637A2 (uk)
CA (1) CA3105174A1 (uk)
CL (1) CL2020003386A1 (uk)
CO (1) CO2021000808A2 (uk)
CR (1) CR20210050A (uk)
EA (1) EA202190116A1 (uk)
IL (1) IL279786B2 (uk)
JO (1) JOP20200338A1 (uk)
MX (1) MX2020014116A (uk)
MY (1) MY203060A (uk)
PE (1) PE20211585A1 (uk)
PH (1) PH12020552263A1 (uk)
SG (1) SG11202013088YA (uk)
UA (1) UA128696C2 (uk)
WO (1) WO2020004594A1 (uk)
ZA (1) ZA202100556B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019028440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING
KR102767739B1 (ko) 2018-06-27 2025-02-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 나프티리디논 화합물
KR20210039368A (ko) * 2018-07-26 2021-04-09 도메인 테라퓨틱스 치환된 퀴나졸리논 유도체 및 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 이의 용도
WO2020163248A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
CN114126613A (zh) 2019-02-05 2022-03-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
CN113661162A (zh) 2019-02-06 2021-11-16 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
JP7736700B2 (ja) * 2020-02-28 2025-09-09 リミックス セラピューティクス インコーポレイテッド 複素環アミド及びスプライシングを調節するためのその使用
JP2023520916A (ja) * 2020-04-08 2023-05-22 リミックス セラピューティクス インコーポレイテッド スプライシングを調整するための化合物及び方法
KR20230005210A (ko) * 2020-04-08 2023-01-09 레믹스 테라퓨틱스 인크. 스플라이싱을 조절하기 위한 화합물 및 방법
EP4178963A1 (en) 2020-07-02 2023-05-17 Remix Therapeutics Inc. 5-[5-(piperidin-4-yl)thieno[3,2-c]pyrazol-2-yl]indazole derivatives and related compounds as modulators for splicing nucleic acids and for the treatment of proliferative diseases
CN117015536A (zh) * 2020-07-02 2023-11-07 雷密克斯医疗公司 作为核酸剪接和增殖性疾病治疗的调节剂的2-(吲唑-5-基)-6-(哌啶-4-基)-1,7-萘啶衍生物及相关化合物
EP4175956A1 (en) 2020-07-02 2023-05-10 Remix Therapeutics Inc. 2-(indazol-5-yl)-6-(piperidin-4-yl)-1,7-naphthyridine derivatives and related compounds as modulators for splicing nucleic acids and for the treatment of proliferative diseases
CN112028896A (zh) * 2020-10-14 2020-12-04 奥锐特药业(天津)有限公司 阿卡替尼的新晶型及其制备方法
CA3233973A1 (en) 2021-10-13 2023-04-20 Dominic Reynolds Compounds and methods for modulating nucleic acid splicing
WO2023064879A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating nucleic acid splicing
WO2023133217A1 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Remix Therapeutics Inc. 2-(indazol-5-yl)-6-(piperidin-4-yl)-1,7-naphthyridine derivatives and related compounds as modulators for splicing nucleic acids and for the treatment of proliferative diseases
US20250326748A1 (en) 2022-01-05 2025-10-23 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
US20250109140A1 (en) 2022-01-05 2025-04-03 Remix Theraputics Inc. 5-[5-(piperidin-4-yl)thieno[3,2-c]pyrazol-2-yl]indazole derivatives and related compounds as modulators for splicing nucleic acids and for the treatment of proliferative diseases

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1050750B (it) 1975-12-05 1981-03-20 Erba Carlo Spa Derivati della 3.4 di idro chinazolina
EP1347982B1 (en) 2000-12-12 2005-11-16 Neurogen Corporation Spiro isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
WO2010019243A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating viral infections
ES2699827T3 (es) 2009-06-17 2019-02-13 Biogen Ma Inc Composiciones y métodos para la modulación de corte y empalme de SMN2 en un sujeto
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US8841289B2 (en) 2009-10-13 2014-09-23 Merck Sharp & Dohme B.V. Heterocyclic derivatives
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
US8710064B2 (en) * 2011-10-20 2014-04-29 China Medical University 2-aryl-4-quinazolinones and their pharmaceutical compositions
HK1202333A1 (en) 2011-11-11 2015-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
KR102057351B1 (ko) 2011-12-30 2019-12-18 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물
PL2809322T3 (pl) * 2012-01-26 2019-11-29 Ptc Therapeutics Inc Związki do leczenia zaniku mięśni pochodzenia rdzeniowego
DK2812004T3 (en) 2012-02-10 2018-10-15 Ptc Therapeutics Inc COMPOUNDS FOR TREATMENT OF SPINAL MUSCLE DROPHY
CN104302181B (zh) 2012-03-01 2017-09-15 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
KR102109992B1 (ko) 2012-03-23 2020-05-13 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물
WO2014093869A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 University Of Kansas 6-substituted quinazolinone inhibitors
EP2968340A4 (en) * 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US20160089371A1 (en) 2013-03-15 2016-03-31 Intellikine, Llc Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
WO2014209841A2 (en) 2013-06-25 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2015024876A2 (en) 2013-08-19 2015-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Screening method
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
WO2015095446A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
WO2015095449A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount rna transcripts
SI3143025T1 (sl) 2014-05-15 2020-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Spojine za zdravljenje spinalne mišične atrofije
BR112016026951B1 (pt) 2014-06-25 2022-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo[1,2-a]pirazin-1-il-benzamida, seu uso, e composições farmacêuticas
EP3298017B1 (en) 2015-05-20 2019-08-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2017015562A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
CN108026046B (zh) 2015-07-22 2021-12-21 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途
JP6659841B2 (ja) * 2015-11-12 2020-03-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するための組成物
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
JP6868410B2 (ja) 2017-02-03 2021-05-12 エスアイアイ・プリンテック株式会社 液体噴射ヘッドチップ、液体噴射ヘッドおよび液体噴射装置

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202100556B (en) 2024-09-25
JOP20200338A1 (ar) 2020-12-24
KR20210025625A (ko) 2021-03-09
WO2020004594A1 (ja) 2020-01-02
CR20210050A (es) 2021-06-10
IL279786B1 (en) 2024-10-01
KR102693282B1 (ko) 2024-08-12
NZ772352A (en) 2024-05-31
SG11202013088YA (en) 2021-02-25
CO2021000808A2 (es) 2021-04-30
EA202190116A1 (ru) 2021-08-30
AU2019293757B2 (en) 2022-09-15
AU2019293757A1 (en) 2021-02-04
PH12020552263A1 (en) 2021-06-28
EP3816160A4 (en) 2022-03-16
CA3105174A1 (en) 2020-01-02
CN112469707A (zh) 2021-03-09
EP3816160A1 (en) 2021-05-05
AU2022283732A1 (en) 2023-02-02
CL2020003386A1 (es) 2021-05-14
CN112469707B (zh) 2024-06-21
JPWO2020004594A1 (ja) 2021-07-15
MX2020014116A (es) 2021-06-15
PE20211585A1 (es) 2021-08-18
JP7427252B2 (ja) 2024-02-05
IL279786B2 (en) 2025-02-01
US20220287748A1 (en) 2022-09-15
MY203060A (en) 2024-06-06
BR112020026637A2 (pt) 2021-03-30
US12012410B2 (en) 2024-06-18
IL279786A (en) 2021-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128696C2 (uk) Агент для профілактики або лікування cпінальної м'язової атрофії
AU2017204248B2 (en) Compounds for treating spinal muscular atrophy
AU2015261046B2 (en) Compounds for treating spinal muscular atrophy
CN104203239B (zh) 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
AU2013224421B2 (en) 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors
EP3298017B1 (en) Compounds for treating spinal muscular atrophy
KR20200033249A (ko) 헌팅턴병 치료 화합물
BR112014016443B1 (pt) Mistura de pó e método de fabricação de um componente sinterizado
WO2022194802A1 (en) New thiadiazolopyrimidone derivatives
EA051239B1 (ru) АГЕНТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ РЕГУЛЯТОР СПЛАЙСИНГА, УСИЛИТЕЛЬ ЭКСПРЕССИИ мРНК SMN И/ИЛИ БЕЛКА SMN С НОРМАЛЬНОЙ ФУНКЦИЕЙ И СПОСОБ ПРОВЕРКИ УСИЛЕНИЯ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ
HK40051571A (en) Prophylactic or therapeutic agent for spinal muscular atrophy
WO2025124516A1 (zh) 一种具有降解akt激酶活性的化合物及其制备方法和药学上的应用
KR20240102884A (ko) Her2 돌연변이 억제제
EA040467B1 (ru) Способ получения соединений для лечения спинальной мышечной атрофии
HK1230197B (zh) 用於治療脊髓性肌萎縮的化合物
HK1202077B (en) Compounds for treating spinal muscular atrophy