UA128751C2 - Інгібітори rip1k - Google Patents
Інгібітори rip1k Download PDFInfo
- Publication number
- UA128751C2 UA128751C2 UAA202203662A UAA202203662A UA128751C2 UA 128751 C2 UA128751 C2 UA 128751C2 UA A202203662 A UAA202203662 A UA A202203662A UA A202203662 A UAA202203662 A UA A202203662A UA 128751 C2 UA128751 C2 UA 128751C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound according
- disease
- group
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 244
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- OKVDXCCPCFSPRO-FUHIMQAGSA-N CO[C@H]1[C@@H](CF)OC(N)=N[C@]1(C)c1cc(NC(=O)c2ccc(cn2)C#N)ccc1F Chemical compound CO[C@H]1[C@@H](CF)OC(N)=N[C@]1(C)c1cc(NC(=O)c2ccc(cn2)C#N)ccc1F OKVDXCCPCFSPRO-FUHIMQAGSA-N 0.000 claims description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 25
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100022501 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 136
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 54
- -1 amino acid ion Chemical class 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 38
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000013461 intermediate chemical Substances 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical class 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- WITPTLOQYHPGNA-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WITPTLOQYHPGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 5
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 4
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical group S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000021597 necroptosis Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical group NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZCBCUJWVNJPRN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(N)=N1 AZCBCUJWVNJPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRTXKOIRFMGHM-UHFFFAOYSA-N 5H-oxazepin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC=CON=C1 DLRTXKOIRFMGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 206010027906 Monocytosis Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-M but-3-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 238000002796 luminescence method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-M meclofenamic acid(1-) Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 2
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4-amino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 1
- ZWHOTPNCEFWATE-AWEZNQCLSA-N (3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZWHOTPNCEFWATE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SNAKUPLQASYKTC-AWEZNQCLSA-N (3S)-3-[[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxymethyl]-N-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 SNAKUPLQASYKTC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVIQFQJZMTUBX-AWEZNQCLSA-N 1-[(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-2-(3,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O RAVIQFQJZMTUBX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyldiazepane Chemical compound C1CCCCCC1N1NCCCCC1 LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CC=CCNO1 CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIUHIHTGPHJEN-AWEZNQCLSA-N 2-[(3S)-1-[2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl]piperidin-3-yl]oxy-6-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)CC(=O)N1C[C@H](CCC1)OC=1C=C(C#N)C=C(N=1)C(F)(F)F RNIUHIHTGPHJEN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2s,3s)-2-methyl-4-oxo-1-sulfonatoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCO)C=CC=1 MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-methylsulfonylethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)C=CC=1 SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSUKUXUPLGTD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2NC(CC2)=O)C=CC=1 ISXSUKUXUPLGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDKFNBYHNNAJBC-UHFFFAOYSA-N 3-ethynyloxetan-3-ol Chemical compound C#CC1(O)COC1 VDKFNBYHNNAJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRNHBOLNRMRNRP-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CRNHBOLNRMRNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQCJIMAXSKLKT-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IBQCJIMAXSKLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCOC(=O)C(C)=C XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJWVPMUAUALKX-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyloxan-4-ol Chemical compound C#CC1(O)CCOCC1 SWJWVPMUAUALKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WTZOKLZJHWSCBN-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1h-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NNC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 WTZOKLZJHWSCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHKFHBNTQXZGJ-UHFFFAOYSA-N 5h-oxazepin-4-one Chemical compound O=C1CC=CON=C1 QTHKFHBNTQXZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029602 Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010068220 Aspartylglucosaminuria Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003559 Asthma late onset Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000023611 Burkitt leukaemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066968 Corneal leukoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000011518 Danon disease Diseases 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017462 Galactosialidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001500 Glycogen Storage Disease Type IIb Diseases 0.000 description 1
- 208000035148 Glycogen storage disease due to LAMP-2 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 102000016871 Hexosaminidase A Human genes 0.000 description 1
- 108010053317 Hexosaminidase A Proteins 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121740 Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100021496 Insulin-degrading enzyme Human genes 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024380 Leukoderma Diseases 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000003221 Lysosomal acid lipase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010072927 Mucolipidosis type I Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 208000000149 Multiple Sulfatase Deficiency Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035032 Multiple sulfatase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZWXMGSPXIQHB-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CC(C1=CC=C(C=C1)[N+]([O-])=O)C1=C(O)C2=C(OC1=O)C=CC=C2 Chemical compound OC(=O)CC(C1=CC=C(C=C1)[N+]([O-])=O)C1=C(O)C2=C(OC1=O)C=CC=C2 LUZWXMGSPXIQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028561 Primary cutaneous T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 208000013608 Salla disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 241000509212 Sappho Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010848 Schnitzler Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000828 Sialic Acid Storage Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042970 T-cell chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067774 Tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700001567 Type I Schindler Disease Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010070488 Upper-airway cough syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- PKZVFOVXYKCBCJ-UHFFFAOYSA-N [2-(1H-indol-4-yloxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1C=CC2=C(C=CC=C12)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F PKZVFOVXYKCBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXFIJNNOECYQOJ-UHFFFAOYSA-N [2-[1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-4-yl]oxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound CN1N=CC(=C1)N1C=CC2=C(C=CC=C12)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F GXFIJNNOECYQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSCNYCOYXTLTN-GFCCVEGCSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)CO JOSCNYCOYXTLTN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BYWBCSRCPLBDFU-CYBMUJFWSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@@H](CC1)N BYWBCSRCPLBDFU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JWSIZPAOIFLWKM-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[3-(dimethylamino)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1CN(CC1O)C(=O)c1cccc(Oc2cc(CN)cc(n2)C(F)(F)F)c1 JWSIZPAOIFLWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 201000008333 alpha-mannosidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940043312 ampicillin / sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940003446 arsphenamine Drugs 0.000 description 1
- VLAXZGHHBIJLAD-UHFFFAOYSA-N arsphenamine Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C(O)C([NH3+])=CC([As]=[As]C=2C=C([NH3+])C(O)=CC=2)=C1 VLAXZGHHBIJLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- FKQQKMGWCJGUCS-UHFFFAOYSA-N atromentin Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(O)C=C1 FKQQKMGWCJGUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEDGQBSNHENEM-UHFFFAOYSA-N atromentin Natural products OCC1(O)C2=C(C(=O)C(=C(C2=O)c3ccc(O)cc3)O)c4ccc(O)cc14 AAEDGQBSNHENEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- WFGFUMLJADNANX-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound [CH2]\C=C\C(O)=O WFGFUMLJADNANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- SSWTVBYDDFPFAF-DKOGRLLHSA-N ceftibuten dihydrate Chemical compound O.O.S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 SSWTVBYDDFPFAF-DKOGRLLHSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000000251 cholesterol ester accumulation Effects 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229950002334 clenoliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229950003487 fedratinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229950010512 fezakinumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFYHUACUWQUKT-GTQWGBSQSA-N isopenicillin N Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CCC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-GTQWGBSQSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N linaclotide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N2)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC3=O)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N1)=O)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N 0.000 description 1
- 108010024409 linaclotide Proteins 0.000 description 1
- 229960000812 linaclotide Drugs 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229950007254 mavrilimumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008836 maxillary sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007769 mucolipidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025487 periodic fever syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000280 phenindione Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 201000010108 pycnodysostosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 1
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006094 sirukumab Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 201000006923 sphenoid sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229950008188 sulfamidochrysoidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 1
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 1
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 1
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950007137 tisagenlecleucel Drugs 0.000 description 1
- 108010078373 tisagenlecleucel Proteins 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001802 toralizumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
У цьому описі розкриті сполуки-інгібітори кінази, такі як сполуки-інгібітори протеїнкінази-1, що взаємодіє з рецептором (RIP1), а також фармацевтичні композиції та комбінації, які містять такі сполуки-інгібітори. Розкриті сполуки, фармацевтичні композиції та/або комбінації можна використовувати для лікування захворювання або стану, пов'язаного з кіназою, зокрема захворювання або стан, пов'язані з RIP1, або запобігання такому захворюванню або стану.
Description
Цей винахід стосується сполук та способів одержання та застосування сполук, наприклад, для інгібування протеїнкінази-ї1, що взаємодіє з рецептором, ("ВІР1Т"), та для лікування захворювань та/або станів, пов'язаних з ВІР.
Передумови створення винаходу
Протеїнкіназа-ї, що взаємодіє з рецептором, (на яку у цьому описі посилаються як на "ВІРІ" належить до родини тирозинкіназоподібних рецепторів та являє собою серин/греонінпротеїнкіназу, яка бере участь у передаванні сигналів від рецепторів вродженого імунітету. ВІРІ відіграє центральну роль у регулюванні клітинної сигналізації, і її роль у запрограмованій загибелі клітин пов'язана з різними запальними захворюваннями, такими як запальні захворювання кишечника, псоріаз та інші захворювання та/або стани, пов'язані із запаленням та/або некроптозною загибеллю клітин.
Суть винаходу
У цьому описі розкриті сполуки Формули о
Х хх ще 2 «С ня - Х З
М М К о (Кп в? де кільце В являє собою 5-членний або б-членний гетероарил;
Х являє собою СН»: або 0;
Ї являє собою гетероатом або Не, за умови, що В: не є воднем; 7 являє собою Сі-іо-аліфатичну групу (наприклад, Сі-іо-алкіл, Сго-о-алкеніл, Сг-іо-алкініл, Сз-6- циклоалкілу; арил або гетероарил, кожен з яких факультативно заміщений однією або декількома групами РВ?;
ВЕ" незалежно для кожного випадку являє собою -МАУНУ, де дві групи РУ разом зі зв'язаним з ними азотом утворюють Сз-о-гетероциклічну групу; -С-СН або групу -лінкер-Н?, де згаданий лінкер являє собою двовалентну Сі-іо-аліфатичну складову (наприклад, Сі-юо-алкіл, Сг-10- алкеніл, Сг-о-алкініл) або Сі-1о-диклоаліфатичну складову, й Не являє собою Ре, -С(ВО)з або -
С(В)-С(ВО»; Свло-ароматичну групу або Сзе-гетероциклічну групу, де кожен лінкер факультативно заміщений одним або декількома галогенами, Ве або обома;
В? та ВЗ незалежно являють собою На. У деяких варіантах здійснення цього винаходу НВ? являє собою водень або Сі-іо-аліфратичну групу, наприклад, Н або Сі-в-алкіл, та у деяких варіантах здійснення цього винаходу В: являє собою С .-в-алкіл, наприклад, СНз або СОз;
В" та 25 незалежно для кожного випадку являють собою Ве;
Ве незалежно для кожного випадку являє собою водень, С:-1о-аліфатичну групу (наприклад,
Сі-о-алкіл, Сг-зо-алкеніл, Сг-іо-алкініл або Сз-в-циклоалкіл), Сі-о-галогеналіфатичну групу, Св-10- ароматичну групу або Сз.в-гетероциклічну групу;
А? незалежно для кожного випадку являє собою -ОН, -5Н, -ОНг, -5832, -МАеВе, -51(В2)з, -
С(ОЮН, -С(О)ОВ: або -С(О)МВе Ве;
Ве незалежно для кожного випадку являє собою Сі-1о-алкіл (факультативно заміщений 1, 2 або З Ве), Сг-о-алкеніл (факультативно заміщений 1, 2 або З Ве), Сг-о-алкініл (факультативно заміщений 1, 2 або З Не), Сз-є-циклоалкіл (факультативно заміщений 1, 2 або З Ве) або Св-о- ароматичну групу (факультативно заміщену 1, 2 або З Ве);
ВУ являє собою Сі.о-аліфатичну групу, факультативно заміщену 1, 2 або З групами На, В? та/або Не;
Ве незалежно для кожного випадку являє собою оксо(:О), -ОНе, М(Вг)», галоген, Сі-в-алкіл,
С. в6-галогеналкіл, С:-6-гетероалкіл, Сз-є-циклоалкіл, або дві групи Не, об'єднані разом, утворюють
Сз-о-гетероциклічну групу з атомом азоту, з яким зв'язані дві групи Не; т дорівнює 1-4; та п дорівнює 0, 1 або 2.
Вищезазначені та інші цілі, відмітні ознаки та переваги цього винаходу стануть більш очевидними з подальшого докладного опису.
Докладний опис І. Огляд термінів
Наведені нижче пояснення термінів і методів надані для кращого опису цього винаходу та з метою скерування фахівців у цій галузі на практичне здійснення цього винаходу. Елемент у формі однини стосуються одного або декількох елементів, якщо за контекстом чітко не розуміється інше. Термін "або" стосується окремого елемента з викладених альтернативних елементів або комбінації двох або декількох елементів, якщо контекст чітко не вказує на інше. У значенні, вживаному у цьому описі, "містить" означає "включає". Таким чином, "містить А або В" означає "включає А, В або А та В", не виключаючи додаткових елементів. Усі посилання, у тому числі патенти та патентні заявки, цитовані у цьому описі, включені шляхом посилання.
Якщо не зазначено інше, усі числа, що вказують на кількість компонентів, молекулярну масу, відсоток, температуру, час тощо, які вживаються в описі або формулі винаходу, слід розуміти як такі, що модифіковані терміном "приблизно". Відповідно, якщо не зазначено інше, неявно чи явно, наведені числові параметри є наближеннями, які можуть залежати від бажаних властивостей та/або меж виявлення за стандартних умов/методів тестування. При прямому та явному розмежуванні варіантів здійснення від обговорюваного попереднього рівня техніки номери варіантів здійснення не є приблизними, якщо слово "приблизно" чітко не вказано.
Якщо не пояснено іншим чином, усі технічні та наукові терміни, що вживаються в цьому описі, мають таке саме значення, яке зазвичай розуміється фахівцем у галузі, якої стосується цей винахід. Незважаючи на те, що способи та матеріали, подібні або еквівалентні тим, що розкриті в цьому описі, можуть бути використані на практиці або тестуванні цього винаходу, відповідні методи та матеріали описані нижче. Матеріали, методи та приклади є лише ілюстративними та не призначені для обмеження.
У значенні, вживаному у цьому описі, термін "заміщений" стосується всіх подальших модифікаторів у терміні, наприклад, у терміні "заміщений арил- С:і-в-алкіл" заміщення може відбуватися в "Сі-в-алкільній" частині, "арильній" частині або в обох частинах арил- С-в8- алкільної групи.
Термін "заміщений", коли він вживається для модифікування визначеної групи або складової, означає, що щонайменше один, а можливо два або декілька атомів водню зазначеної групи або складової незалежно замінені такими самими або різними групами- замісниками, як визначено нижче. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу група, складова або замісник можуть бути заміщеними або незаміщеними, якщо вони прямо не визначені як "незаміщені" або "заміщені". Відповідно, будь-яка з груп, зазначених у цьому описі, може бути незаміщеною або заміщеною, якщо контекст не вказує на інше, або конкретна структурна формула не виключає заміщення. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу замісник може або не може бути чітко визначений як заміщений, але все ще вважається факультативно заміщеним. Наприклад, "аліфатична" або "циклічна" складова може бути незаміщеною або заміщеною, але "незаміщений аліфатичний" або "незаміщений циклічний" не є заміщеним. "Замісниками" або "групами замісників" для заміщення одного або декількох атомів водню на насичених атомах вуглецю у вказаній групі або складовій можуть бути, якщо не зазначено інше, -Нб0, галоген, «0, -0ОН8, -5879, -М(Н80)», галоалкіл, пергалоалкіл, -СМ, -МО»2, -Мег, -Мз, -
ЗО2Н, -5О3Ме, -5093879, -050287, -О50О3 Ме, -О50з387,. -Р(ІОДО32(МУ2, -Р(ОДО2М, -
РІОХОВ"ОО Ме, -Р(ІФХОВО)», -Ф(О)Н, -С(5)3НО, -С(МА)НТ, -СО2 Ме, -СО28Н7, -С(5)ОВ, -
С(О)М(НВО)», -С(МАО)(НВО», -ОС(О0)Н7, -ОС(5)87, -ОСбО2М", -ОбО2н", -ОС(5)ОВ, 0 -
МАС(О)Н, -МАС(5)Н, -МАСбО2Ме, -МАСО»в, -МАС(8)В, -МА"С(ОМ(ВВО)», -
МА"С(МА)А та -МА"С(МА)М(НВО)», де НО? являє собою Сі-1о-аліфатичну, гетероаліфатичну або циклоаліфатичну групу, як правило, Сі-в-ааліфатичну групу, частіше С-і-в-алкільну групу, де
Ве факультативно може бути заміщеною; кожна В? незалежно для кожного випадку є воднем або Нео: кожна Нео незалежно для кожного випадку є А або, як альтернатива, дві групи БО, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну гетероциклоаліфатичну групу, яка факультативно містить від ї до 4 однакових або різних додаткових гетероатомів, вибраних з-посеред О, М та 5, з яких М факультативно має заміщення
А", наприклад, заміщення Н або С:і-Сз-алкілом; й кожен М" є протиіоном із сумарним єдиним позитивним зарядом. Кожен М" незалежно для кожного випадку являє собою, наприклад, іон лужного металу, такий як К", Ма", Гі; іон амонію, наприклад, "М(В22)4; протонований іон амінокислоти, наприклад, іон лізину або іон аргініну; або іон лужноземельного металу, наприклад, (Са?ю5, (М921ю5 або ІВа?"1о5 (підрядковий індекс "0,5" означає, наприклад, що один із протиїонів для таких двовалентних лужноземельних іонів може бути іонізованою формою сполуки за цим винаходом, а інший типовий протиіон, такий як хлорид, або дві іонізовані сполуки можуть слугувати протиіонами для таких двовалентних лужноземельних іонів, або подвійно іонізована сполука може слугувати протиіоном для таких двовалентних лужноземельних іонів). Як конкретні приклади, М(Н89)2 включає -МН», -МН-алкіл, -МН-піролідин-3- іл, М-піролідиніл, М-піперазиніл, 4М-метил-піперазин-1-іл, М-морфолініл тощо. Будь-які два атоми водню на одному вуглеці також можуть бути замінені, наприклад, на 20, -МА, -М-ОВ, -Мг або -5.
Групами-замісниками для заміни атомів водню на ненасичені атоми вуглецю в групах, які включають ненасичені атоми вуглецю, є такі, якщо не зазначено інше, -НОО, гало-, -О-МУ, -ОН, -
А, -5 М», -М(В82)», пергалоалкіл, -СМ, -ОСМ, -5СМ, -МО, -МО», -Мз, -50218879, -5О53"М", -5ОзА8 У, -
Оо5О»в, -0О50зМмМе, -0О50з3872, -РОзЗ"(МУ)2, -РОЗ2М, -Р(ІОДОВ)О МУ, -Р(ІОХОВ)», -Ф(О)В, - с(5)А, -С(МА)8, -СО2Ме, -60287, -Б(5)08, -С(О)МАВовВо, «(МАМ (НВО)», -ОС(О)В, -
ОС(5)8", -ОбО2Ме, -0бО2н", -ОС(5)0ОН7, -МАС(О)В, -МАС(5)8", -МА"СО»МУ, -
МмАСО»В, -МА"С(5)ОВ8, -МА"С(О)М(А89)», -МА"С(МА)8 та -МА"С(МА)М(НВО)», де ВО,
Во, дво та М" відповідають раніше наведеному визначенню. У незалежному варіанті здійснення цього винаходу замісниками не є групи -О-МеУ, -ОВ, -БА? або -5- МУ.
Групами-замісниками для заміни атомів водню на атоми азоту в групах, що містять такі атоми азоту, є такі, якщо не зазначено інше, Не, -03МУ, -08Н, -5870, -5-М, -М(НВ80)», пергалоалкіл, -СМ, -МО, -МО», -550)2879, -5О051:М», -5031379, -05(0)2879, -ЮО5Оз М", -О50з87, -
РОзг(МУ)2, -РОземМе, -Р(ІДОВ"О- Ме, -РІОХОВАЦОВ), -С(0)8Н7, -С(5)8Н87, -С(МА")ВА, - бог, -(5)0879, -С(О)МАВодВо, -С(МА)МАВОВВО, -ОС(О)8, -0ОС(5)87, -«ЮСО2А, -ОС(5)ОВ, -МАС(0)8, -МА"С(5)89, -МА"СО»28, -МА"С(5)ОВ8, -МАС(О)М(В89)», -МАС(МА В та -
МАТС(МА)М(ВВО)», де Нео, до, дво та М" відповідають раніше наведеному визначенню.
В одному з варіантів здійснення цього винаходу група, яку заміщують, має щонайменше один замісник до кількості замісників, можливих для конкретної складової, наприклад, 1 замісник, 2 замісники, З замісники або 4 замісники.
Крім того, у варіантах здійснення цього винаходу, де група або складова є заміщеною заміщеним замісником, набір таких заміщених замісників обмежений трьома, завдяки чому запобігається утворення полімерів. Таким чином, у групі або складовій, яка містить першу групу, яка є замісником у другій групі, яка сама є замісником у третій групі, яка приєднана до початкової структури, перша (найбільш зовнішня) група може бути заміщена лише незаміщеними замісниками. Наприклад, у групі, яка включає -(арил-1)-(арил-2)-(арил-3), арил-3 може бути заміщений лише замісниками, які самі не є заміщеними.
Будь-яка група або складова, визначена в цьому описі, може бути з'єднана з будь-якою іншою частиною розкритої структури, такою як початкова або каркасна структура, як буде зрозуміло фахівцю в цій галузі, наприклад, шляхом розглядання правил валентності, порівняння з прикладами складових та/або з огляду на функціональність, якщо тільки зв'язок групи або складової з іншою частиною структури прямо не зазначений або мається на увазі в контексті.
Термін "ацил" стосується групи -С(О)ЕВ, де ЕВ є Н, аліфатичною, гетероаліфатичною або ароматичною групою (включаючи як арил, так і гетероарил). До прикладів ацильних складових належать, але без обмеження ними, -С(О)Н, -С(О)алкіл, -С(О) Сі-Св-алкіл, -С(О) Сі-Св- галоалкіл, -С(О)циклоалкіл, -С(О)алкеніл, -С(О)циклоалкеніл, -С(О)арил, -С(О)гетероарил або -
С(О)гетероцикліл. До конкретних прикладів належать -С(О)Н, -С(О)мМе, -С(О)ЕЇ або -
С(О)циклопропіл.
Термін "аліратична" стосується групи або складової, яка в основному базується на вуглеводні. Аліфатична група або складова може бути ациклічною, включаючи алкільні, алкенільні або алкінільні групи (а також алкіленові, алкеніленові або алкініленові групи), їх циклічні версії, такі як циклоаліфатичні групи або складові, включаючи циклоалкіл, циклоалкеніл або циклоалкініл, та додатково включаючи структури з прямими та розгалуженими ланцюгами, а також усі стереоізомери та позиційні ізомери. Якщо прямо не зазначено інше, аліфатична група містить від одного атома до двадцяти п'яти атомів вуглецю (С:-25); наприклад, від одного атома до п'ятнадцяти атомів (Сз-15), від одного атома до десяти атомів (Сзі-о), від одного атома до шести атомів (С:-є) або від одного атома до чотирьох атомів вуглецю (С:-4) для ациклічної аліфатичної групи, або від трьох атомів до п'ятнадцяти атомів (Сз-15), від трьох атомів до десяти атомів (Сз-і0)» від трьох атомів до шести атомів (Сз-є) або від трьох атомів до чотирьох атомів (Сз.4) вуглецю для циклоаліфатичної групи або складової. Аліфатична група може бути заміщеною або незаміщеною, якщо вона прямо не згадується як "незаміщена аліфатична група" або "заміщена аліфатична група". Аліфатична група може бути заміщена одним або декількома замісниками (до двох замісників для кожного метиленового вуглецю в аліфатичному ланцюзі, або до одного замісника для кожного вуглецю подвійного зв'язку С-С в аліфатичному ланцюзі, або до одного замісника для вуглецю кінцевої метанової групи).
Термін "нижча аліфатична" стосується аліфатичної групи, яка містить від одного атома до десяти атомів вуглецю (Сі-о), наприклад, від одного атома до шести атомів (С:-є) або від одного атома до чотирьох атомів (Сі-43) вуглецю; або від трьох атомів до десяти атомів (Сз-0о), наприклад, від трьох атомів до шести атомів (Сз-є) вуглецю для нижчої циклоаліфатичної групи.
Термін "алкоксигрупа" стосується групи -ОН, де В являє собою заміщений або незаміщений 60 алкіл, або заміщену чи незаміщену циклоалкільну групу. У деяких прикладах ЕВ являє собою С--
в-алкільну групу або Сз.є-циклоалкільну групу. Метоксигрупа (-ОСНвз) та етоксигрупа (-ОСНоСНв) є прикладами алкоксигруп. У заміщеній алкоксигрупі А являє собою заміщений алкіл або заміщений циклоалкіл, приклади яких у розкритих на цей час сполуках включають галоалкоксигрупи, такі як -ОСЕ2Н.
Термін "алкоксіалкіл" стосується групи -алкіл-«ОВ, де В являє собою заміщений або незаміщений алкіл, або заміщену чи незаміщену циклоалкільну групу; -«СНаСН2о-О-СНеСНЗз є прикладом алкоксіалкільної групи.
Термін "алкіл" стосується насиченої аліфатичної гідрокарбільної групи, яка містить від 1 атома до щонайменше 25 атомів (С:-25) вуглецю, більш типово від 1 атома до 10 атомів (С1-10) вуглецю, наприклад, від Її атома до б атомів (С:і-є) вуглецю. Алкільна складова може бути заміщеною або незаміщеною. Цей термін охоплює, наприклад, лінійні та розгалужені гідрокарбільні групи, такі як метил (СНЗз), етил (-СНеСНвз), н-пропіл (-СНаСНесСН»з), ізопропіл (-
СН(СнНЗ)г), н-бутил (-СНЕСНоСНегСН»), ізобутил (СНаСНа(СнНзі)г), втор-бутил (-СН(СНз)у(СНеСнНЗ), трет-бутия (-С(СНЗз)з), н-пентил (СНЕСНаСНаСНеСН») та неопентил (-СНоС(СНЗ)з).
Термін "аміно" стосується групи -МНег, -МНЕА або -МАР, де кожен АВ незалежно вибраний з- посеред Н, аліфатичної, гетероаліфатичиої, ароматичної, включаючи як арил, так і гетероарил, або гетероциклоаліфатичної групи, або дві групи АК разом з азотом, приєднаним до них. утворюють гетероциклічне кільце. До прикладів таких гетероциклічних кілець належать ті кільця, де дві групи А разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце -(СНг)г-5-, факультативно розірване однією або двома гетероатомними групами, такими як -О- або -М(Р8), на о їй М--К9 наприклад, у групах М / та М / , де ВЗ являє собою НО, -С(О)В, -
С(О)ОНе або -С(О)М(НВВО)».
Термін "амід" стосується групи -М(НК)ацил, де В є воднем, гетероаліфатичним або аліфатичним, наприклад, алкілом, зокрема Сі-в-алкілом.
Термін "ароматичний" стосується циклічної кон'юЮюгованої групи або складової, якщо не зазначено інше, яка містить від 5 атомів до 15 атомів в кільці, які мають одне кільце (наприклад, феніл, піридиніл або піразоліл), або кілька конденсованих кілець, у яких щонайменше одне кільце є ароматичним (наприклад, нафтил, індоліл або піразолопіридиніл), тобто щонайменше одне кільце та факультативно декілька конденсованих кілець, мають безперервну, делокалізовану 7 -електронну систему. Як правило, кількість позаплощинних 7 -електронів відповідає правилу Хюккеля (4п-2). Точка приєднання до вихідної структури зазвичай проходить через ароматичну частину конденсованої кільцевої системи. Наприклад,
ОО о - Однак у деяких прикладах контекст або пряме розкриття може вказувати на те, що точка приєднання проходить через неароматичну частину конденсованої кільцевої системи. Наприклад, ке - Ароматична група або складова може містити лише атоми вуглецю в кільці, наприклад, в арильній групі або складовій, або може містити один атом або декілька атомів вуглецю в кільці та один або декілька гетероатомів у кільці, що включають неподілену пару електронів (наприклад, 5, О, М, Р або 5), наприклад, у гетероарильній групі або складовій. Якщо не зазначено інше, ароматична група може бути заміщеною або незаміщеною.
Термін "арил" стосується ароматичної карбоциклічної групи, якщо не зазначено інше, від б атомів до 15 атомів вуглецю, яка має одне кільце (наприклад, феніл) або декілька конденсованих кілець, у яких щонайменше одне кільце є ароматичним (наприклад, 1,2,3,4- тетрагідрохінолін, бензодіоксол тощо). Якщо будь-яка частина ароматичного кільця містить гетероатом, група є гетероарилом, а не арилом. Арильні групи можуть бути, наприклад, моноциклічними, біциклічними, трициклічними або тетрациклічними. Якщо не зазначено інше, арильна група може бути заміщеною або незаміщеною.
Термін "араліфатична" стосується арильної групи, приєднаної до початкової групи через аліфатичну складову. Араліфатична група включає аралкільні або арилалкільні групи, такі як бензил і фенілетил.
Термін "карбоксил" стосується -СО2Н.
Термін "карбоксамід" стосується -С(О)аміногрупи.
Термін карбоксильний складний ефір" або "складний карбоксіефір" стосується групи -
С(ОЮОВР, де В є аліфатичним, гетероаліфатичним або ароматичним (включаючи як арил, так і гетероарил).
Термін "карбоксилат" стосується -С(0)О- або його солей.
Термін "ціаногрупа" стосується групи -СМ.
Термін "циклоаліфатична група" стосується циклічної аліфатичної групи, яка має одне кільце (наприклад, циклогексил) або декілька кілець, наприклад, у конденсованій, містковій або спіроциклічній системі кільце або щонайменше одне з кілець у системі є аліфатичним. Як правило, точка приєднання до вихідної структури проходить через аліфатичну частину множинної кільцевої системи. Циклоаліфатичні групи включають насичені та ненасичені системи, включаючи циклоалкіл, циклоалкеніл та циклоалкініл. Циклоаліфатична група може містити від трьох атомів до двадцяти п'яти атомів вуглецю; наприклад, від трьох атомів до п'ятнадцяти атомів, від трьох атомів до десяти атомів або від трьох атомів до шести атомів вуглецю. Якщо не зазначено інше, циклоаліфатична група може бути заміщеною або незаміщеною. До прикладів циклоаліфатичиих груп належать, але без обмеження ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл або циклогексеніл.
Терміни "гало", "галогенід" або "галоген" стосуються фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "галоалкіл" стосується алкільної складової, заміщеної одним або декількома галогенами. До прикладів галоалкільних складових належать -СНеЕ, -СНЕ» та -СЕз.
Термін "гетероаліфатична група" стосується аліфатичної сполуки або групи, яка містить щонайменше один гетероатом та щонайменше один атом вуглецю, тобто щонайменше один атом вуглецю з аліфатичної сполуки або групи, яка містить щонайменше два атоми вуглецю, замінений на атом, який має щонайменше одну неподілену пару електронів, як правило, азот, кисень, фосфор, кремній або сірку. Гетероаліфатичні сполуки або групи можуть бути заміщеними або незаміщеними, розгалуженими або нерозгалуженими, хіральними або ахіральними та/або ациклічними чи циклічними, такими як гетероциклоаліфатична група.
Термін "гетероарил" стосується ароматичної групи або складової яка має, якщо не зазначено інше, від 5 атомів до 15 атомів у кільці, яке містить щонайменше один атом вуглецю та щонайменше один гетероатом, такий як М, 5, 0, Р або 5і. Гетероарильна група або складова може містити одне кільце (наприклад, піридиніл, піримідиніл або піразоліл) або декілька конденсованих кілець (наприклад, індоліл, бензопіразоліл або піразолопіридиніл).
Гетероарильна група може містити одне або декілька неароматичних кілець, злитих з ароматичною складовою, й такі гетероарильні групи можуть бути зв'язані з рештою молекули через ароматичне або неароматичне кільце. Гетероарильні групи або складова можуть бути, наприклад, моноциклічними, біциклічними, трициклічними або тетрациклічними. Якщо не зазначено інше, гетероарильна група або складова може бути заміщеною або незаміщеною.
Терміни "гетероцикліл", "гетероциклогрупа" та "гетероцикл" стосуються як ароматичних, так і неароматичних кільцевих систем, а точніше, стосуються стабільної три-п'ятнадцятичленної кільцевої складової, яка містить щонайменше один атом вуглецю та, як правило, декілька атомів вуглецю, та щонайменше один, наприклад, від одного до п'яти, гетероатомів. Гетероатом або гетероатоми можуть бути атомами азоту, фосфору, кисню, кремнію або сірки.
Гетероциклільна складова може бути моноциклічною складовою або може містити декілька кілець, наприклад, у біциклічній або трициклічній кільцевій системі, за умови, що щонайменше одне з кілець містить гетероатом. Така множинна кільцева складова може включати конденсовані або місткові кільцеві системи, а також спіроциклічні системи; й будь-які атоми азоту, фосфору, вуглецю, кремнію або сірки в гетероциклільній складовій можуть бути факультативно окиснені до різних ступенів окиснення. Для зручності вважається, що атоми азоту, зокрема, але не виключно, ті, що визначені як кільцеві ароматичні атоми азоту, включають їх відповідну М-оксидну форму, хоча явно не визначену як таку в конкретному прикладі. Таким чином, для сполуки, яка має, наприклад, піридинільие кільце, відповідний піридиніл-М-оксид є включеним як інша сполука цього винаходу, якщо це прямо не виключено або виключено контекстом. Крім того, кільцеві атоми азоту можуть бути факультативно кватернізовані. Гетероцикл включає гетероарильні складові та гетероаліциклільні або 60 гетероциклоаліфатичні складові, які є частково або повністю насиченими гетероциклільними кільцями. До прикладів гетероциклільних груп належать, але без обмеження ними, азетидиніл, оксетаніл, акридиніл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензофураніл, карбазоїл, цинолініл, діоксоланіл, індолізиніл, нафтиридиніл, пергідроазепіміл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетразоїл, тетрагідроізохіноліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл", імідазолініл, імідазолідиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолініл, оксазолідиніл, триазоліл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіїндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіїндоліл, хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, діазабіциклогептан, діазапан, діазепін, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тієніл, бензотієліл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, діоксафосфаланіл та оксадіазоліл.
Термін "гідроксил" стосується групи -ОН.
Термін "нітрогрупа" стосується групи -МО».
Термін "фосфат" стосується групи -О-Р(ОХОВ")», де кожен -ОВ" незалежно являє собою ОН; -О-аліфатичну групу, таку як -О-алкіл або -О-циклоалкіл; -О-ароматичну групу, включаючи як -О- арил, так і О-гетероарил; -О-аралкіл; або -ОВ" являє собою -О М", де М" є протиіїоном з одним позитивним зарядом. Кожен М" може бути лужним іоном, таким як К", Ма", І їх; іоном амонію, таким як "М(В")4, де В" є Н, аліфатичною групою, гетероаліфатичною групою або ароматичною групою (включаючи як арил, так і гетероарил); або лужноземельним іоном, такий як ІСа?гч0,5,
ІМа9270о5 або (Ваг2чю,»5. Термін "фосфонооксіалкіл" стосується групи -алкіл-фосфат, такої як, наприклад, СНгОР(ОМЮОН)», або її солі, такої як -СНгОР(ОХО Ма")г, термін "((діалкоксифосфорил)окси)алкіл)" стосується діалкілового складного ефіру фосфонооксіалкільної групи, такої як, наприклад, -СНгОР(О)(О-трет-бутил)».
Термін "фосфонат" стосується групи -Р(ІОХОВ")2, де кожен -ОК" незалежно являє собою -
ОН; -О-аліфатичну групу, таку як -О-алкіл або -О-циклоалкіл; -О-ароматичну групу, включаючи як -О-арил, так і О-гетероарил; або -О-аралкільну групу; або -ОК" означає -О М", де М" є протиїоном з одним позитивним зарядом. Кожен М" є позитивно зарядженим протиїоном та може бути, наприклад, іоном лужного металу, таким як К", Ма", І їх; іоном амонію, наприклад, "М(А")я, де К" являє собою Н, аліфатичну групу, гетероаліфатичну групу або ароматичну групу (включаючи як арил, так і гетероарил); або іоном лужноземельного металу, таким як |Саг2чю,,
ІМа92Ч0о5 або |Ва?чЧюо5. Термін "фосфоноалкіл" стосується групи -алкіл-фосфонат, такої як, наприклад, -СН»Р(ІОМОН)» або -СНгР(О)ЦО Ма:)», а термін "(діалкоксифосфорил)алкіл)" стосується діалкілового складного ефіру фосфоноалкільної групи, такого як, наприклад, -
СНегР(ОХО-трет-бутил)».
Термін "пацієнт" або "суб'єкт" загалом може стосуватися будь-якої живої істоти, але частіше стосується ссавців та інших тварин, зокрема, людей. Таким чином, розкриті способи придатні до застосування як для лікування людини, так і для лікування тварин.
Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" стосується речовини, відмінної від активного інгредієнта, яка включена в композицію, що містить активний інгредієнт. У значенні, вживаному у цьому описі, наповнювач може бути включений у частинки фармацевтичної композиції або його можна фізично змішати з частинками фармацевтичної композиції.
Наповнювач можна використовувати, наприклад, для розведення активного засобу та/або для модифікування властивостей фармацевтичної композиції. Наповнювачі можуть включати, але без обмеження ними, речовини, що запобігають злипанню, зв'язувальні речовини, покриття, кишковорозчинні покриття, розпушувачі, ароматизатори, підсолоджувачі, барвники, змащувальні компоненти, ковзні речовини, сорбенти, консерванти, носії або розріджувачі.
Наповнювачами можуть бути крохмалі та модифіковані крохмалі, целюлоза та похідні целюлози, сахариди та їх похідні, такі як дисахариди, полісахариди та цукрові спирти, білок, синтетичні полімери, зшиті полімери, антиоксиданти, амінокислоти або консерванти. До прикладів наповнювачів належать, але без обмеження ними, стеарат магнію, стеаринова кислота, рослинний стеарин, сахароза, лактоза, крохмаль, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, ксиліт, сорбіт, мальтит, желатин, полівінілпіролідон (РМР), поліетиленгліколь (РЕС), токоферил поліетиленгліколь 1000 сукцинат (також відомий як вітамін
Е ТРОБ5 або ТРОБ), карбоксиметилцелюлоза, дипальмітоїл-фосфатидилхолін (ОРРС), вітамін
А, вітамін Е, вітамін С, ретинілпальмітат, селен, цистеїн, метіонін, лимонна кислота, цитрат натрію, метилпарабен, пропілпарабен, цукор, діоксид кремнію, тальк, карбонат магнію, натрію крохмальгліколят, тартразин, аспартам, хлорид бензалконію, кунжутна олія, пропілгалат, метабісульфіт натрію або ланолін. "Ад'ювант"- це компонент, який змінює дію інших агентів, як правило, активного інгредієнта.
Ад'юванти часто є фармакологічними та/або імунологічними засобами. Ад'ювант може змінювати дію активного інгредієнта шляхом посилення імунної відповіді. Ад'ювант також може діяти як стабілізувальний засіб для композиції. До прикладів ад'ювантів належать, але без обмеження ними, гідроксид алюмінію, галун, фосфат алюмінію, вбиті бактерії, сквален, детергенти, цитокіни, парафінове масло та комбіновані ад'юванти, такі як повний ад'ювант
Фрейнда або неповний ад'ювант Фрейнда.
Термін "фФармацевтично прийнятний носій" стосується наповнювача, який є носієм, таким як допоміжний засіб для суспендування, допоміжний засіб для розчинення або допоміжний засіб для аерозоляції. В Кетіпдіоп: Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, Те Опімегейу ої Ше зЗсієепсез іп Рпїааде!рніа, Еайог, Гірріпсоїй, УМПатв, б М/ЇКіп5, РпйПаае!рпіа, РА, 215ї Едйоп (2005), включеному до цього опису шляхом посилання, описані типові композиції та рецептури, придатні для фармацевтичного доставляння однієї або декількох терапевтичних композицій та додаткових фармацевтичних засобів.
Загалом характер носія залежатиме від конкретного способу введення, який використовували. Наприклад, парентеральні композиції зазвичай містять рідини для ін'єкцій, які містять фармацевтично та фізіологічно прийнятні рідини, такі як вода, фізіологічний розчин, збалансовані сольові розчини, водний розчин декстрози, гліцерин або подібне як носій. У деяких прикладах фармацевтично прийнятний носій може бути стерильним, щоб бути придатним для введення суб'єкту (наприклад, шляхом парентеральної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції). На додаток до біологічно нейтральних носіїв, фармацевтичні композиції для введення можуть містити незначні кількості нетоксичних допоміжних речовин, таких як зволожувачі або емульгатори, консерванти та буферні агенти для рН тощо, наприклад, ацетат натрію або сорбітан монолаурат.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується фармацевтично прийнятних солей сполуки, які є похідними від різноманітних органічних та неорганічних протиіонів, які будуть відомі фахівцю в цій галузі, та включають, лише як приклад, натрій, калій, кальцій, магній, амоній, тетраалкіламоній тощо; й коли молекула містить основну функціональну групу, солі органічних або неорганічних кислот, таких як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат тощо. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" є підмножиною "фармацевтично прийнятних солей", які зберігають біологічну ефективність вільних основ при утворенні кислотними партнерами. Зокрема, описані сполуки утворюють солі з різноманітними фармацевтично прийнятними кислотами, включаючи, без обмеження, неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, а також органічні кислоти, такі як амінокислоти, мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарола кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, бензолсульфонова кислота, ізетіонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, ксинафоєва кислота тощо. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи" є підмножиною "фармацевтично прийнятних солей", які одержують з неорганічних основ, таких як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо.
Прикладами солей є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних основ, включають, але без обмеження ними, солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, трис(гідроксиметил)аміном етан (трис), етаноламін, 2- диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин, поліамінні смоли тощо. Прикладами органічних основ є ізопропіламін, діетиламін, трис(гідроксиметил)амінометан (трис), етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін та кофеїн. (Дивись, наприклад, 5.М. Вегоде, вї а!., "Рнаптасецісаї! Заїв5, "У. РНнапт. 5сі., 1977; 66:1-19, включений до цього опису шляхом посилання). У конкретних розкритих варіантах здійснення цього винаходу згаданими сполуками можуть бути форміат, трифторацетат, гідрохлорид або натрієва сіль.
Термін "ефективна кількість" стосовно сполуки або фармацевтичної композиції означає бо кількість сполуки або фармацевтичної композиції достатню для досягнення конкретного бажаного результату, такого як інгібування білка або ферменту. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу "ефективна кількість" є кількістю, достатньою для інгібування КІР; спричинення бажаної біологічної або медичної реакції в тканині, системі, у суб'єкта або пацієнта; для лікування певного розладу або захворювання; для полегшення або усунення одного або декількох його симптомів; талабо для запобігання виникненню захворювання або розладу. Кількість сполуки, яка становить "ефективну кількість", може варіювати залежно від сполуки, бажаного результату, стану захворювання та його тяжкості, розміру, віку та статі пацієнта, якого потрібно лікувати, тощо, як буде зрозуміло фахівцю в цій галузі.
Термін "проліки" стосується сполук, які трансформуються іп мімо з утворенням біологічно активної сполуки або сполуки, більш біологічно активної, аніж первісна сполука. Перетворення іп мімо може відбуватись, наприклад, шляхом гідролізу або ферментативного перетворення.
Звичайні приклади проліків включають, але без обмеження ними, складноефірні та амідні форми сполуки, що має активну форму, яка містить карбоновокислотну складову. До прикладів фармацевтично прийнятних складних ефірів сполук за цим винаходом належать, але без обмеження ними, складні ефіри фосфатних груп та карбонових кислот, такі як аліфатичні складні ефіри, зокрема, алкілові складні ефіри (наприклад, С:-в-алкілові складні ефіри). Інші проліки включають фосфатні складні ефіри, такі як -СН»-О-Р(ОХОН)» або їх сіль, де К являє собою Н або Сі-в-алкіл. До прийнятних складних ефірів також належать циклоалкілові складні ефіри та арил алкілові складні ефіри, такі як, але без обмеження ними, бензил. До прикладів фармацевтично прийнятних амідів сполук за цим винаходом належать, але без обмеження ними, первинні аміди та вторинні й третинні алкіламіди (наприклад, які містять від приблизно одного атома до приблизно шести атомів вуглецю). Аміди та складні ефіри розкритих наведених як приклад варіантів здійснення сполук за цим винаходом можуть бути одержані звичайними методами. Грунтовне обговорення проліків наведено в Т. Нідиспі апа М. біеїа, "Рго- дио5з аз Моме! ОеїЇїмегу Зувзівтв, " Мо! 14 "Б Ше А.0б.5. Бутрозішт Зегіе5, та в Віогемегзіріє
Сатегз іп Огид Оезідп, вед. Едмага В. Росне, Атегісап Рнаптасешісаї! Аззосіайоп апа Регдатоп
Ргез5, 1987, обидва з яких включені до цього опису шляхом посилання для всіх цілей.
Термін "сольват" стосується комплексу, утвореного поєднанням молекул розчинника з молекулами або іонами розчиненої речовини. Розчинник може бути органічним розчинником, неорганічним розчинником або сумішшю цих розчинників. До прикладів розчинників належать, але без обмеження ними, спирти, такі як метанол, етанол, пропанол; аміди, такі як М, М- діаліфатичні аміди, такі як М, М-диметилформамід; тетрагідрофуран; алкілсульфоксиди, такі як диметилсульфоксид; воду; та їх комбінації. Сполуки, описані у цьому описі, можуть існувати як у несольватованих, так і в сольватованих формах у поєднанні з розчинниками, фармацевтично прийнятними чи ні, такими як вода, етанол тощо. Сольватовані форми описаних на цей час сполук входять до обсягу варіантів здійснення, розкритих у цьому описі.
Термін "сульфонамід" стосується групи або складової, такої як -5О2-аміногрупа або -
М(кОсульфоніл, де К є Н, аліфатична група, гетероаліфатична група або ароматична група (включаючи як арил, так і гетероарил).
Термін "сульфаніл" стосується груп, таких як -5Н, -5-аліфатичної група, -9- гетероаліфатична група, -5-ароматична група (включаючи як -5-арил, так і -5-гетероарил).
Термін "сульфініл" стосується групи або складової, такої як -5(0)Н, -5(О)аліфатична група, - 5(0) гетероаліфатична група або -50)ароматична група (включаючи як -5(О)арил, так і -5(0) гетероарил).
Термін "сульфоніл" стосується групи, такої як: -502Н, -5О2-аліфатична група, -502- гетероаліфатична група, -5О2-ароматична група (включаючи як -5О2-арил, так і -505- гетероарил).
Термін "лікувати" або "лікування", у значенні, вживаному у цьому описі, стосується лікування захворювання або стану, що становить інтерес, у пацієнта або суб'єкта, зокрема, людини, яка має захворювання або стан, що становить інтерес, та включає, наприклад, і без обмежень: () запобігання виникненню захворювання або стану у пацієнта або суб'єкта, зокрема, коли такий пацієнт або суб'єкт є схильним до захворювання, але у якого ще не було діагностоване таке захворювання або стан; (ї) інгібування захворювання або стану, наприклад, зупинення або сповільнення його розвитку; (її) полегшення захворювання або стану, наприклад, спричинення зменшення симптому або регресу захворювання або стану чи його симптому; або (м) стабілізування захворювання або стану.
У значенні, вживаному в цьому описі, терміни "захворювання" і "стан" можуть бо використовуватись як взаємозамінні або можуть відрізнятись тим, що конкретна хвороба або стан може не мати відомого збудника (оскільки етіологія ще не визначена), і, отже, це все ж не визнається як хвороба, але лише як небажаний стан або синдром, коли клініцистом визначається більш-менш специфічний набір симптомів.
Наведені вище визначення та наведені нижче загальні формули не призначені для включення неприпустимих моделей заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 групами фтору).
Такі неприпустимі шаблони заміни легко розпізнаються фахівцем у цій галузі.
Фахівцю в цій галузі буде зрозуміло, що сполуки можуть демонструвати явища таутомерії, конформаційної ізомерії, геометричної ізомерії та/(або оптичної ізомерії. Наприклад, деякі описані сполуки можуть включати один або декілька хіральних центрів та/або подвійних зв'язків і, як наслідок, можуть існувати як стереоізомери, такі як ізомери з подвійним зв'язком (тобто геометричні ізомери), енантіомери, діастереомери та їх суміші, такі як рацемічні суміші. Як інший приклад, деякі розкриті сполуки можуть існувати в кількох таутомерних формах, включаючи енольну форму, кетоформу та їх суміші. Оскільки різні назви сполук, формули та фігури сполук в описі та формулі винаходу можуть відповідати лише одній з можливих таутомерних, конфірмаційних ізомерних, оптичних ізомерних або геометричних ізомерних форм, фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що розкриті сполуки охоплюють будь-які таутомерні, конфірмаційні ізомерні, оптичні ізомерні та/або геометричні ізомерні форми сполук, розкритих у цьому описі, а також суміші цих різноманітних ізомерних форм. Суміші різних ізомерних форм, включаючи суміші енантіомерів та/або стереоізомерів, можуть бути розділені для одержання кожного окремого енантіомеру та/або стереоїзомеру із застосуванням методів, відомих фахівцям у цій галузі, зокрема, з перевагами цього винаходу. У випадках обмеженої ротації, наприклад, навколо амідного зв'язку або між двома безпосередньо приєднаними кільцями, такими як піридинільні кільця, біфенільні групи тощо, також можливі атропізомери, які також конкретно включені в сполуки за цим винаходом.
Як зрозуміло фахівцям у цій галузі водень може бути присутнім у будь-якому з трьох ізотопів, а саме, протію, дейтерію та тритію. У деяких варіантах здійснення цього винаходу будь-який або всі атоми водню, присутні в сполуці або в конкретній групі чи складовій сполуки, можуть бути збагачені дейтерієм або тритієм у порівнянні з природною кількістю таких ізотопів.
Таким чином, до алкілів належать сполуки, які збагачені дейтерієм у порівнянні з протієм.
Дейтерована алкільна група може мати один або декілька атомів протію, замінених дейтерієм.
Наприклад, термін "етил" стосується як С2Нб5, так і СегН5, де від 1 атома до 5 атомів протію заміщені дейтерієм, наприклад, у СгОхНб5б-х.
ІІ. ВІР1-активні сполуки та фармацевтичні композиції, які містять КІР1-активні сполуки
А. Сполуки
У цьому описі розкриті сполуки та фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, корисні для інгібування ВІРІ та/або для лікування захворювань та/або станів, пов'язаних з ВІР.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадані сполуки є селективними інгібіторами кінази. Наприклад, наведені як приклад сполуки інгібують ВІРІ над ВІР2, ВІРЗ або обома ВІР2 та ВІРЗ. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука за цим винаходом може мати структуру, яка відповідає Формулі І о
Х хх о 2 «С ня - ХМ з
М М К о (Кп в?
Формула І,
Фахівцю в цій галузі буде зрозуміло, що формули, розкриті у цьому описі, включають у свій обсяг усі гідрати, сольвати, фізичні форми, стереоіїзомери, М-оксиди, таутомери та проліки наведених як приклад сполук.
З посиланням на Формулу І: кільце В являє собою 5-членний або б-членний гетероарил;
Х являє собою СН» або 0;
Ї являє собою гетероатом або Рг, за умови, що ВЗ: не є воднем; 7 являє собою Сі-1о-аліфатичну групу (наприклад, Сч-1о-алкіл, Сго-о-алкеніл, Сг-іо-алкініл, Сз-6- циклоалкіл); арил або гетероарил, кожен з яких факультативно заміщений однією або декількома групами РВ?;
ВЕ" незалежно для кожного випадку являє собою -МАУНУ, де дві групи РУ разом зі зв'язаним з ними азотом утворюють Сз-о-гетероциклічну групу; -С ЕСН або групу -лінкер-Н?, де згаданий лінкер являє собою двовалентну Сі-о-аліфатичну складову (наприклад, Сі-юо-алкіл, Сг-10- алкеніл, Сг-о-алкініл) або Сі-1о-циклоаліфатичну складову, а НЯ являє собою Ре, -С(ВО)з або -
С(В)-С(В)г; Свло-ароматичну групу або Сзв-гетероциклічну групу, де кожен лінкер факультативно заміщений одним або декількома галогенами, Ве, або обома;
Вг та ВЗ незалежно являють собою На. У деяких варіантах здійснення цього винаходу 2 являє собою водень або Сі-іо-аліфратичну групу, наприклад, Н або Сі-в-алкіл, та у деяких варіантах здійснення цього винаходу В: являє собою С -в-алкіл, наприклад, СНз або СОз;
В ї В? незалежно для кожного випадку являють собою Не;
Ве незалежно для кожного випадку являє собою водень, Сі-1о-аліфатичну групу (наприклад, 10. Сіло-алкіл, Сг-зо-алкеніл, Сг-зо-алкініл або Сз-є-циклоалкіл), Сі-о-галогеналіфатичну групу, Св-10- ароматичну групу або Сз.в-гетероциклічну групу;
А? незалежно для кожного випадку являє собою -ОН, -5Н, -ОНе, -582, МАеВе, 5(В2)з,
С(ООН, С(О)ОВ: або -«О(О)МНАеНе.
Ве незалежно для кожного випадку являє собою С:-1о-алкіл (факультативно заміщений 1, 2 15 або З Ве), Сг-о-алкеніл (факультативно заміщений 1, 2 або З Ве), Сг-іо-алкініл (факультативно заміщений 1, 2 або З Ве), Сз-є-циклоалкіл (факультативно заміщений 1, 2 або З Ве) або Св-о- ароматичну групу (факультативно заміщену 1, 2 або З Не);
ВУ являє собою Сі.о-аліфатичну групу, факультативно заміщену 1, 2 або З групами Не, В? та/або ре; 20 Ве незалежно для кожного випадку являє собою оксогрупу (-0), -ОНе, М(В2)», галоген, С1-6- алкіл, С:-є-галогеналкіл, С:-є-гетероалкіл, Сз-є-циклоалкіл, або дві групи Ве, об'єднані разом, утворюють Сз-іо-гетероциклічну групу з атомом азоту, з яким зв'язані дві групи Ве; т дорівнює 1-4; та п дорівнює 0, 1 або 2. 25 У деяких варіантах здійснення цього винаходу, коли В' являє собою -МАУНУ, де дві групи НУ разом зі зв'язаним з ними азотом утворюють Сз-о-гетероциклічну групу, згадана Сз-0о- гетероциклічна група факультативно включає один, два або три додаткові гетероатоми, вибрані з-посеред азоту та кисню. У деяких варіантах здійснення цього винаходу Сз-іо-гетероциклічна група заміщена однією або декількома групами К-, які об'єднуються разом, утворюючи Сз-10- 30 гетероциклічну групу, й ця Сз-о-гетероциклічна група разом із групою БЕ? може утворювати спіроциклічну групу або біциклічну групу, що має місточкові зв'язки або їх не має.
А" може бути розташований на будь-якому прийнятному атомі або атомах вуглецю фенільного кільця А, наприклад, у положенні 1, 2, З або 4, проілюстрованому у Формулі І. У деяких варіантах здійснення цього винаходу один В' являє собою Ка», де Ка являє собою Сі-10- 35 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл або децил), а другий Е! являє собою РЕ, де Е? є галогеном (наприклад, Вг, Е, І або СІ) або -МАУНУ, де дві групи
ВУ разом зі зв'язаним з ними атомом азоту утворюють Сло-гетероциклічну групу. У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадана Сле-гетероциклічна група заміщена однією або декількома групами Ке та/або має один або декілька додаткових гетероатомів на додаток до 40 азоту, з яким зв'язані обидві групи КУ. Деякі варіанти здійснення сполуки містять щонайменше одну групу Е", яка являє собою групу РЕ, де ЕР являє собою -МАЗНУ, де (ї) кожна КЗ незалежно являє собою Кг або Кг; або (ії) дві групи КУ разом зі зв'язаним з ними атомом азоту утворюють
Са .о-гетероциклічнугрупу. У деяких варіантах здійснення цього винаходу Р? являє собою -МАУВУ, де одна БУ являє собою Ра, де Баг являє собою Н, а інша БУ являє собою Бе, де Бе являє собою 45 Сі -в-галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення цього винаходу гетероциклічна група містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми (включаючи атом азоту КУ). Певні гетероциклічні групи містять атом азоту групи К? та або атом кисню, або додатковий атом азоту. Гетероциклічні групи в деяких варіантах здійснення сполуки зв'язані з кільцем А фенільного кільця Формули І! через атом азоту групи КР. У деяких варіантах здійснення цього винаходу гетероциклічна група 50 заміщена двома групами Ве, де Ке? незалежно для кожного випадку являє собою С-6- галогеналкіл (наприклад, -СНоСІ) або Сзі-6-гетероалкілом (наприклад, СН2ОН). Гетероциклічні групи є б-членними або 7-ч-ленними гетероциклічними групами. У наведених як приклад варіантах здійснення цього винаходу гетероциклічна група є
Но що (Ра с Яї- М й к5- -ьк і с о М / (Ех де кожен п незалежно є цілим числом в діапазоні від 0 до 4, наприклад, 0, 1, 2, З або 4; та К5 вибраний з-посеред водню; аліфатичних груп, таких як Сі-іо-аліфатична група; ароматичних груп, таких як Св5-ло-ароматична група; або гетероаліфатичних груп, таких як Сі-0о- гетероаліфатична група.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу ЕК! являє собою Ре, де Б? являє собою -МНУВа та обидві групи КУ разом зі зв'язаним з ними атомом азоту утворюють Сало-гетероциклічну групу, заміщену щонайменше двома групами Ке, де дві групи КУ об'єднані разом, утворюючи Сз-10- гетероциклічну групу з групою Еге, до якої вони приєднані. У таких варіантах здійснення цього винаходу дві групи К? можуть бути з'єднані разом таким чином, що утворюється біциклічна група або спіроциклічна група (де одне кільце біциклічної групи або спіроциклічної групи забезпечується групою Ре, а інше кільце біциклічної групи або спіроциклічної групи має дві групи
Ве). У варіантах здійснення цього винаходу, що містять спіроциклічну групу, кожне кільце спіроциклічної групи може мати однакову кількість атомів або різну кількість атомів. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу спіроциклічна група містить щонайменше два кільця, де перше кільце та друге кільце спіроциклічної групи мають різну кількість атомів вуглецю, різну кількість гетероатомів або і те, і інше. У деяких варіантах здійснення цього винаходу два кільця спіроциклічної групи містять однакову кількість атомів вуглецю, однакову кількість гетероатомів або і те, і інше. У деяких варіантах здійснення цього винаходу кожне кільце спіроциклічної групи містить гетероатом у кільці, й гетероатом може бути однаковим у кожному кільці, або кожне кільце спіроциклічної групи може мати інший гетероатом у кільці.
Спіроциклічна група може містити перше кільце, з'єднане з атомом вуглецю кільця А фенільної групи, де перше кільце має від З атомів до 7 атомів, й друге кільце має від З атомів до 7 атомів.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу спіроциклічна група містить щонайменше один атом кисню на додаток до атома азоту групи К?. Спіроциклічна група може містити загалом понад 7 атомів у спіроциклічній системі з конкретними варіантами здійснення, що містять загалом 9 атомів у спіроциклічній системі. У наведених як приклад варіантах здійснення цього винаходу Ег разом із двома групами Ре може утворювати такі спіроцикли: ях, о но Ос о о о юс ех ох
М
) 1або2 ; ; ; о
М
Зо або ; де БУ вибраний з-посеред водню; аліфатичних груп, таких як Сі-о-аліфатична група; ароматичних груп, таких як С5-о-ароматична група; або гетероаліфатичних груп, таких як Сі-10- гетероаліфатична група.
Як приклад таких складових, у деяких варіантах здійснення цього винаходу К: вибраний з- посеред
У ско до
С до СУ ося дохо
Моно Он
МО мере є ох ва с МЕ ри ї лк Зк
М н о мк мк в?
Х о ( ), ог2 ' " : о 2 х сит або ; Н ; де кожен п незалежно є цілим числом в діапазоні від 0 до 4, наприклад, 0, 1, 2, З або 4; та В незалежно вибраний з-посеред водню; аліфатичних груп, таких як Сі-о-аліфатична група; ароматичних груп, таких як С5-о-ароматична група; або гетероаліфатичних груп, таких як Сі-10- гетероаліфатична група.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу В! являє собою групу -лінкер-Не, таку як Сг-10- алкінільна складова. Такі Сг-іо-алкінільні складові можуть бути лінійними, розгалуженими та/або циклічними, та мати один, два або три замісники. Прикладами замісників є циклоалкіл та ОН. У деяких варіантах здійснення цього винаходу один замісник являє собою оксетаніл, азетидиніл, піридиніл, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, аміногрупу або фосфат, та/або у деяких варіантах здійснення цього винаходу одним замісником є -0ОС(О)-НА8.
Сг-іо-алкін може містити лінійну та/або розгалужену ділянку та циклічну ділянку, як, наприклад, у но або но . Деякі сполуки містять лінкер, який являє собою групу Сі, та групу Не, яка являє собою Ре, де Не являє собою -МАЗНУ, де одна НУ являє собою Н, а інша ВУ являє собою піридиніл, або де обидві групи НУ разом зі зв'язаним з ними азотом утворюють С5-о-гетероарил; або А являє собою ОН, де Не являє собою С.-4-алкіл, заміщений піридинільною групою. У деяких варіантах здійснення цього винаходу Не являє собою
ЕзС
М М М с в ек в м -- -- -- м у м у м ж ; або .
У деяких варіантах здійснення цього винаходу АВ може бути вибраний з-посеред будь-якого з таких: 97 /
У Ї | и | о | І
М
Нн М са М У / 77 с М с Мити | Н | М ик | Ц шк 5
Н з з з з з
М М рр
М о - й ; 9 ; ; о ; 9 ;
пря й й и
М отити о й в з ца о -- Зі де Кк р.с о со, | в | , шо , ,
СІ но ОО о д- о де дощ
М і но Фі и , ке о З
Ах, СК, ри их, но. й ї дя Ще щ
С р во я с БОСЕ
Е Е дк до ур
Е
. о . во, о : де но та .
У деяких варіантах здійснення цього винаходу В' вибраний з-посеред
Е дх
Е ск як а
СЕ. о СЕ. о вс хо хо дО не
ОН З та Н .
У деяких варіантах здійснення цього винаходу кожен з В: та ВЗ незалежно являє собою На, де Ве незалежно являє собою водень, метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил.. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу кожен з В? та ВЗ незалежно являє собою На, який незалежно для кожного випадку являє собою водень, метил або етил. У наведених як приклад варіантах здійснення цього винаходу В? являє собою метил, а ВЗ являє собою водень.
З посиланням на кожен із варіантів здійснення, описаних вище, Х являє собою СН»: або 0.
У конкретних варіантах здійснення сполуки Формули І, включаючи ті, що були описані вище, гетероарильна група кільця В є п'ятичленною. Такі п'ятичленні гетероарильні групи можуть мати т
М ух структуру, що відповідає формулі , де щонайменше один М/ являє собою азот, й кожен з решти МУ незалежно вибраний з-посеред С, -С(Н2)-, СН, кисню, сірки, азоту або МН. У деяких варіантах здійснення цього винаходу 5-ч-ленна гетероарильна група являє собою триазол, діазол, такий як імідазол або піразол, оксазол або оксадіазол.
Прикладами діазолів та триазолів включають будь-який з-посеред таких:
М М Ж М я, кер р
М М и Й // ни у | М МИ Нм
М М я ло
М М
М або ЗМ ЗМ М -7ОеИУХ
М
М
Прикладами оксазолів є будь-який з-посеред таких: о
Ж М Х
М М М т о /Й /Й тш6т-О й о / // М
М, ; ; -7 ; М або .
У інших варіантах здійснення цього винаходу В являє собою шестичленний гетероарил, такий як піридин, піридазин, піримідин або піразин.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу І являє собою двовалентну Смо-аліфатичну групу; таку як С:і-С--алкіленовий лінкер (наприклад, -СНе-, -СНаСНе-, -СНаСНоСН»о- або -
СнНгнНСНнеСсНн»е-). У деяких варіантах здійснення цього винаходу І являє собою -СНео-.
Продовжуючи посилання на Формулу І, 7 може бути арилом, таким як феніл, або гетероарилом. За прикладами здійснення цього винаходу, де 7 є гетероарилом, 7 може бути 5- членним або б-членним гетероарилом, таким як 5-ч-ленний або б-членний азотвмісний гетероарил, такий як піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, імідазоліл, піроліл або триазоліл. У деяких з таких варіантів здійснення цього винаходу 7 являє собою б-членний азотвмісний гетероарил, та може бути піридинілом, піримідинілом або піридазинілом.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу 7 являє собою арил, наприклад, , де В? для кожного випадку незалежно являє собою Не, та р дорівнює 0, 1,2, 3, 4 або 5. У інших варіантах здійснення цього винаходу 7 являє собою гетероарил, такий як
М
М М мех | За х х в кб " 5 5 (Кк Ір (яву, й уд д ; ; або . Деякі розкриті сполуки містять групу РЕ», яка є групою На, де Не являє собою Сі-С4-аліфатичну групу, або яка є групою Ре, де ЕЕ являє собою галоген, такий як фтор, В? являє собою На, де Ве являє собою С.-
С4-аліфатичну групу, та ВЗ являє собою На, де Ве являє собою водень.
Сполуки Формули | також можуть мати структури, що відповідають будь-якій з-посеред однієї або декількох Формули ЇЇ та Формул ІА-ІІЕ, Формули ІС та Формули ІН. о г (Ко х. д іч, х
Ще в М М Н / о
Формула ІІ. о і (85) х. й у-05 в | М
Ще
М М Н
/ о
Формула ІА. о У (Е)о» о х 7
У хо ХХ
М М Н
/ о
Формула ПІВ, о М. (Ко о й 1 7 - в | М М
Ще
М М Н
/ о
Формула ІС,
(КУ) о
Му о / 1 0 ш-НКт в | М щУ
М М Н
/ о
Формула ПО, о (В5)02 о СУ 0 М що
М М Н
/ о
Формула ПЕ, о М- о 4 Ми м (В5)о а х е М М Н о / о
Формула ПЕ, о М-- в. х й хи
М (К5)02
СЕ М н о / о
Формула ІС, в! о М--
Хх. 4 М м (850
Є М н о / о
Формула ІН,
З посиланням на Формулу ІІ та Формули ІПА-ІН, кожен з-посеред В", Х, МУ і В5 є таким, як зазначено вище для Формули І. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу присутні 0, 1 або 2 групи В». В? може бути Не, де Ве є фтором або хлором. У інших конкретних варіантах здійснення цього винаходу ВЕ: відсутня. З посиланням на Формули ІА-ІІЕ, кожен М/ незалежно є азотом або киснем й, зокрема, азотом. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу
Формула ІЕЕ має Формулу ІК, о (К5)0о 0 М що
М М Н
/ о
Формула ІК. де М/ являє собою О або М. Як зрозуміло фахівцям у цій галузі, у разі, коли М/ являє собою М у Формулі ІК, М має відкриту валентність та може бути заміщений воднем або, з посиланням на
Формулу І, групою Не. Як приклад, відповідні групи В? для заміщення азоту в таких випадках включають С.1-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, Сі-Св-гетероалкіл, Сз-є-циклоалкіл.
Деякі наведені як приклад сполуки в межах обсягу однієї або декількох Формули І, Формули
ЇЇ та Формул ІПА-ПС, Формули ІІН та Формули ІК включають:
Структура о М.
М о / сеМН М
І хо н
М М
/ о о М.
М о / й і-2 | мно
КУ
М М
/ о о М но тем
Б о У-4 із й еМН М с
М М
/ о
КУ о о Ки й аре М ар уним -тО-х
І-4 пе М
М М ж / о
СІ о М
М М т Ж о / о й
ІВ | а ІН о с
М М
/ о о М-
Вг о
С му - ) еМіН ще
М М о / о о М- но Ж о
І-7 7 Ми ееМіН
Ка - / о но х о о М-- й М еМін
Ка - / о
Фе ху
М хх о о М- 4 М еМН
Ка - / о 2 о
Вг КУ о т
Іо р М
М М - вача 0-0 Ге ще | им ях
М М - ! 7 сі о М-ж
Ії12 тулеяь -/
ОК ух
С мя,
ФМ
Ї о М
І14 о Що 7 -/ / о у
І15 о - 2 -/ / о
І16 о о М- є -/ / о
Ще вия
Іїї17 т М -- 7 но т / о 2о
Ще вия
І-18 р З но до " Ї о -/
Ії19 де акх -/- но / о 6 СИЙДО / о
І-21 С. о
Оу, і-22 я. ак - но / о
ОН а
Е І о о М сеемін М
І-24 д я Оу но о М ем М
І25 но С.
Ж 7 о о М еоМіН Мт
І-26 но С. 4 7 о о Ма хи - ЦІ ем М 27 но С.
Ж я о о М- о й: М ем
І-28 С. о но --- / о в,
Е о М- о ха М ем : хо 000 о М- о
Х М ем
І-30 с 5-7
Е ях 7
Е он о М- о й: М ееМН
І-81 - -- 7 де М М но я / о або о М- о ів: Ми еМін
Е Я / о
Е . о М- о й: М аре У МІН
І-33 Е - - 7
Е 2 М 7 о
Е он
Е о М о
І-34 | з У МА
С. с ше но о М о -щ в: ! х ме арх ее МІН М
І-35 МЕ
Я 00 но о М хи - ЦІ арх) МН Мт
І-36 М но. 7
ЕСЕ
Уго о ке -
У мя
І-37 Е -
Е до М 7 Я
Е он ал
Ж п- Е зу і-38 я ї 00 о М- о Е ж М 39 | аре МН
М о -х 7 у ; о М... ех ш- Е
І-40 | арз у ниМн
ХХ Е дк / о о М.
Же - Е
І-41 | арв У МН
М З Е
АХ / "о о М й: і с о зві
І-42 | У о
М Е
4 я о М- зи хи аре )е МІН
ЕТ й / о но о М- зи хи ар МН
І-44 С - 7 4 я о о М- ж и хи аре МІН - о
І45 б " Ї З --/
Е о о М- зи хи ар). МІН
У -/
І-46 дО / З ж
Е Е
Е о М- ж зи хи аре МН - дО я 00 о
М о
М М
-
ДК М-
І-48 Я о 0-5 д-
М о
М М й
МН М-
І-49 хх
Ку У о Е
Сас в а сво у чу МН М-3 ,/АХ/ 0-5 -- о М- ів | арх У еМІН «ди / о о М-
Сх Ми арв У МН
І-5Б2 кс - 7 4 7 но о М- й: М ар ее МІН
І-53 й ит о о М хх Ї С ар) МН Мт
І-54 д
Я 00 но о М-ж
Сх М аре У МН
Е Нд М М
Е т / те
ОН о М- й: М арен МН
Що Оу -/
ЕТ й / о но о М- ж й: Ми ар ум Н - о
І-57 9-х м 7 о -7
Є о М- й: М арен
І-58 цс - 7 4 7 о о М-
С М ар у МН і-59 о 2 - 7 с я,
Е ЕЕ о М- арх ее МН
У - дО / о
НОМ
Е Е
Е
У деяких варіантах здійснення цього винаходу одна або декілька сполук можуть бути включені до фармацевтичної композиції або лікарського засобу, а у деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука або сполуки можуть бути у формі початкової сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, М-оксиду, таутомеру, гідрату, сольвату, ізотопу або проліків. Фармацевтична композиція зазвичай містить щонайменше один додатковий компонент, відмінний від описаної сполуки або сполук, такий як фармацевтично прийнятний наповнювач, ад'ювант, додатковий терапевтичний агент (описаний у наступному розділі) або будь-яку їх комбінацію.
Фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути включені до фармацевтичних композицій для різноманітних цілей, наприклад, для розведення фармацевтичної композиції для доставляння суб'єкту, для полегшення обробки композиції, для надання корисних властивостей матеріалу для приготування композиції для полегшення диспергування з пристрою для доставляння, для стабілізації композиції (наприклад, антиоксиданти або буфери), для надання смачності або приємного смаку чи консистенції згаданій композиції тощо.
Фармацевтично прийнятний наповнювач або наповнювачі можуть включати фармацевтично прийнятний носій або носії. До прикладів наповнювачів належать, але без обмеження ними: моно-, ди- та полісахариди, цукрові спирти та інші поліоли, такі як лактоза, глюкоза, рафіноза, мелезитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маніт, крохмаль або їх комбінації; поверхнево-активні речовини, такі як сорбіт, дифосфатидилхолін та лецитин; наповнювачі; буфери, такі як фосфатний і цитратний буфери; антиадгезиви, такі як стеарат магнію; сполучні речовини, такі як сахариди (включаючи дисахариди, такі як сахароза та лактоза), полісахариди (такі як крохмалі, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, прості ефіри целюлози (такі як гідроксипропілцделюлоза), желатин, синтетичні полімери (такі як полівінілпіролідон, поліалкіленгліколі); покриття (такі як прості ефіри целюлози, включаючи гідроксипропілметилцелюлозу, шелак, зеїн кукурудзяного протеїну та желатин); допоміжні речовини для вивільнення (такі як кишковорозчинні покриття); розпушувачі (такі як кросповідон, зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза та натрій крохмальгліколят); заповнювачі (такі як двоосновний фосфат кальцію, рослинні жири та олії, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт, сорбіт, карбонат кальцію та стеарат магнію); ароматизатори та підсолоджувачі (такі як м'ята, вишня, аніс, персик, абрикос або солодка, малина та ваніль); змащувальні речовини (такі як мінерали, наприклад, тальк або діоксид кремнію, жири, наприклад, рослинний стеарин, стеарат магнію або стеаринова кислота); консерванти (такі як антиоксиданти, прикладами яких є вітамін А, вітамін Е, вітамін С, ретинілпальмітат та селен, амінокислоти, прикладами яких є цистеїн та метіонін, лимонна кислота та цитрат натрію, парабени, прикладами яких є метилпарабен та пропілпарабен); барвники; допоміжні речовини для пресування; емульгатори; інкапсуляційні агенти; камеді; гранулятори; та їх комбінації.
І. Методи використання сполук
А. Захворювання/розлади
Розкриті сполуки, а також їх комбінації талабо фармацевтичні композиції можуть бути застосовані для інгібування кінази ВІР1 шляхом введення в контакт кінази іп мімо або ех мімо зі сполукою або сполуками за цим винаходом або композицією, яка містить сполуку або сполуки за цим винаходом. Розкрита сполука або сполуки чи композиції, які містять розкриту сполуку або сполуки, також можуть бути застосовані для зменшення інтенсивності симптомів захворювання, лікування або запобігання різноманітних захворювань та/або розладів. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу розкрита сполука, комбінації описаних сполук або їх фармацевтичні композиції можуть бути корисними для лікування станів, при яких інгібування ВІРІ або шляху, що залучає ВІРІ, є терапевтично корисним. У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадані сполуки безпосередньо інгібують активність кінази ВІРІ. У деяких варіантах здійснення цього винаходу розкриті сполуки корисні для лікування аутоїмунних захворювань, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нервових розладів, нейродегенеративних розладів, алергічних розладів, респіраторних захворювань, захворювань нирок, раків, ішемічних станів, дефіциту еритроцитів, травм легенів та головного мозку (наприклад, спричинених ішемією-реперфузією або цисплатином та/або порушенням мозкового кровообігу), а також бактеріальних та вірусних інфекцій.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу описана сполука, комбінації описаних сполук або фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, можуть бути застосовані для лікування або профілактики алергічних захворювань, бічного аміотрофічного склерозу (А 5), спінальної м'язової атрофії, системного червоного вовчака, ревматоїдного артриту, цукрового діабету типу, запальних захворювань кишечника, біліарного цирозу, увеїту, розсіяного склерозу, хвороби Крона, виразкового коліту, бульозного пемфігоїду, саркоїдозу, псоріазу, аутоїмунного міозиту, гранулематозу Вегенера, іхтіозу, офтальміопатії Грейвса або астми.
Розкрита сполука, комбінації описаних сполук або їх фармацевтичні композиції також можуть бути корисними для лікування розладів імунної регуляції, пов'язаних з відторгненням трансплантата кісткового мозку чи органу або реакцією "трансплантат проти хазяїна". Приклади запальних і імунорегуляторних розладів, які можна лікувати із застосуванням сполук (або фармацевтичних композицій або їх комбінацій), охоплюють, але без обмеження ними, трансплантацію органів або тканини, захворювання "трансплантат проти хазяїна", викликані трансплантацією, аутоїмунні синдроми, включаючи ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тиреоїдит Хашимото, розсіяний склероз, системний склероз, синдром системної запальної відповіді, астенічний бульбарний параліч, діабет І типу, увеїт, задній увеїт, алергічний енцефаломієліт, гломерулонефрит, постінфекційні аутоїмунні захворювання, включаючи ревматичну лихоманку та постінфекційний гломерулонефрит, запальні та гіперпроліферативні захворювання шкіри, псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзематозний дерматит, себорейний дерматит, червоний плаский лишай, пухирчатку, бульозний пемфігоїд, бульозний епідермоліз, кропив'янку, ангіоневротичний набряк, васкуліт, еритему, шкірну еозинофілію, червоний вовчак, акне, осередкову алопецію, кератокон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, увеїт, пов'язаний з хворобою Бехчета, кератит, герпетичний кератит, кератоконус, епітеліальну дистрофію рогівки, лейкому рогівки, очну пухирчатку, виразку Мурена, склерит, офтальмопатію Грейвса, синдром Фогта-Коянагі-Харада, пилкові алергії, зворотну обструктивну хворобу дихальних шляхів, бронхіальну астму, алергічну астму, неалергічну астму, набуту астму, пилкову астму, хронічну або застарілу астму, пізню астму та гіперреактивність дихальних шляхів, бронхіт, виразку шлунка, пошкодження судин, спричинене ішемічною хворобою та тромбозом, ішемічні захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійні ушкодження, запальні захворювання кишечника, некротичний ентероколіт, ураження кишечника, пов'язані з термічними опіками, целіакію, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хворобу
Крона, виразковий коліт, мігрень, риніт, екзему, інтерстиціальний нефрит, синдром Гудпасчера, гемолітико-уремічний синдром, діабетичну нефропатію, множинний міозит, синдром Гійєна-
Барре, хворобу Меньєра, поліневрит, множинний неврит, мононеврит, радикулопатію, гіпертиреоз, базедову хворобу, чисту еритроцитарну аплазію, аіртастичну анемію, гіпопластичну анемію, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоїмунну гемолітичну анемію, агранулоцитоз, перніціозну анемію, мегалобластну анемію, анеритроплазію, остеопороз, саркоїдоз, пневмосклероз, ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію, дерматотіозит, вульгарну лейкодерму, вульгарний іхтіоз, фотоалергічну чутливість, Т-клітинну лімфому шкіри, хронічний лімфолейкоз, артеріосклероз, атеросклероз, синдром аортиту, вузликовий поліартеріїт, міокардоз або інфаркт міокарда, склеродермію (включаючи системну склеродермію), антифосфоліпідний синдром, гранульому Вегенера, синдром Шегрена, адипоз, еозинофільний фасцит, ураження ясен, періодонту, альвеолярної кістки, речовини зубної емалі, гломерулонефрит, алопецію за чоловічим типом або сенільну алопецію шляхом запобігання епіляції або забезпечення проростання волосся та/або сприяння утворенню та росту волосся, м'язову дистрофію, піодермію та синдром Сезарі, хворобу Аддісона, ішемічно-реперфузійне ураження органів, яке виникає при збереженні, трансплантації або ішемічній хворобі, ендотоксиновий шок, псевдомембранозний коліт, коліт, спричинений ліками або радіацією, ішемічну гостру ниркову недостатність, хронічну ниркову недостатність, токсикоз, викликаний легеневим киснем або лікарськими препаратами, рак легенів, емфізему легенів, катаракту, сидероз, пігментний ретиніт, дегенерацію сітківки, відшарування сітківки, старечу макулярну дегенерацію, склоподібне рубцювання, опік рогівки лугом, мультиформний еритематозний дерматит, лінійний ІдА-залежний бульозний дерматит та цементний дерматит, гінгівіт, бо пародонтит, сепсис, панкреатит, захворювання, спричинені забрудненням навколишнього середовища, старіння, канцерогенез, метастази карциноми та гіпобаропатії, захворювання, спричинене викидом гістаміну або лейкотрієну-С4, хворобу Бехчета, аутоїмунний гепатит, первинний біліарний цироз, склерозуючий холангіт, часткову резекцію печінки, гострий некроз печінки, некроз, спричинений токсином, вірусний гепатит, шок або аноксію, В-вірусний гепатит, ні-А/ні-В гепатит, цироз, алкогольну хворобу печінки, включаючи алкогольний цироз, алкогольний стеатогепатит, неалкогольний стеатогепатит (МАН), аутоімунні гепатобіліарні захворювання, токсичність ацетамінофену, гепатотоксичність, печінкову недостатність, фульмінантну печінкову недостатність, печінкову недостатність з пізнім початком, гостру хронічну печінкову недостатність, хронічні захворювання нирок, ураження/ушкодження нирок (викликане, наприклад, нефритом, трансплантацією нирки, хірургічним втручанням, введенням нефротоксичних препаратів, гострим ураженням нирок), посилення хімієтерапевтичного ефекту, цитомегаловірусну інфекцію, СНІД, рак, сенільну деменцію, хворобу Паркінсона, травму або хронічну бактеріальну інфекцію.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуки за цим винаходом корисні для лікування нервового болю, включаючи невропатичний біль та біль, спричинений запаленням."
У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадані сполуки корисні для лікування гарячкового синдрому, асоційованого з перетворювальним ферментом інтерлейкіну-1, періодичного синдрому, асоційованого з рецептором фактора некрозу пухлин, синдрому дефіциту МЕМО, дефіциту НОЇЇ-1, синдрому дефіциту лінійного убіквітинового ланцюгового комплексу, лізосомних хвороб накопичення (наприклад, хвороби Гоше, гангліозидозу СМ, альфа-манозидозу, аспартилглюкозамінурії, хвороби накопичення складних ефірів холестерину, хронічного дефіциту гексозамінідази А, цистинозу, хвороби Данона, хвороби Фабрі, хвороби
Фарбера, фукозидозу, галактосіалідозу, гангліозидозу СМ'І, муколіпідозу, інфантильної хвороби накопичення вільної сіалової кислоти, дефіциту ювенільної гексозамінідази А, хвороби Краббе, дефіциту лізосомальної кислої ліпази, метахроматичної лейкодистрофії, мукополісахаридозних розладів, множинного дефіциту сульфатази, хвороби Німана-Піка, нейронального цероїдного ліпофусцинозу, хвороби Помпе, пікнодизостозу, хвороби Сандгофа, хвороби Шиндлера, хвороби накопичення сіалової кислоти, хвороби Тея-Сакса та хвороби Вольмана).
У деяких варіантах здійснення цього винаходу описана сполука, комбінації описаних сполук або фармацевтичні композиції, які їх містять, корисні для лікування та/або профілактики ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, системного червоного вовчака, вовчакового нефриту, анкілозивного спондиліту, остеопорозу, системної склеродермії, множинного склерозу, псоріазу, зокрема, пустульозного псоріазу, діабету І типу, діабету ЇЇ типу, запальних захворювань кишечника (хвороби Крона та / виразкового коліту), гіперімуноглобулінемії ОО та синдрому періодичної лихоманки, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів, синдрому Шніцлера, системного ювенільного ідіопатичного артриту, початку хвороби Сталла у дорослих, подагри, нападів подагри, псевдоподагри, сафо-синдрому, хвороби Кастлемана, сепсису, інсульту, атеросклерозу, целіакії, СІВА (дефіцит антагоніста рецептора ІІ -1), хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона або хвороби Паркінсона.
Проліферативні захворювання, які можна лікувати із застосуванням описаної сполуки, комбінацій описаних сполук або фармацевтичних композицій, що їх містять, включають доброякісні або злоякісні пухлини, солідні пухлини, карциному мозку, нирок, печінки, надниркових залоз, сечового міхура, грудей, шлунка, пухлини шлунка, яєчника, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, легені, піхви, шийки матки, яєчка, сечостатевого тракту, стравоходу, гортані, шкіри, кісток або щитовидної залози, саркому, гліобластому, нейробластому, множинну мієлому, рак шлунково-кишкового тракту, зокрема, карциному товстої кишки або колоректальну аденому, пухлину шиї та голови, епідермальну гіперпроліферацію, псоріаз, гіперплазію передміхурової залози, неоплазію, неоплазію епітеліального характеру, аденому, аденокарциному, кератоакантому, епідермоїдну карциному, великоклітинну карциному, недрібноклітинну карциному легені, лімфоми, Ходжкінську та неходжкінську, карциному молочної залози, фолікулярну карциному, недиференційовану карциному, папілярну карциному, семіному, меланому, розлади, спричинені 1-1, розлад, спричинений Мурв88 (такий як дифузна В-великоклітинна лімфома (0І ВСІ) з активованих В- клітин (АВС), макроглобулінемія Вальденстрема, лімфома Ходжкіна, первинна шкірна Т- клітинна лімфома або хронічний лімфолейкоз), тліючу або індолентну множинну мієлому, або гематологічні злоякісні пухлини (включаючи лейкемію, гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), СІ ВСІ,
АВС ПІ ВСІ, хронічний лімфолейкоз (СІ І), хронічну лімфоцитарну лімфому, хронічну мієлоїдну лейкемію (СМ), первинновипотну лімфому, лімфому Беркітта/лейкемію, гострий лімфолейкоз,
В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазмоцитарну лімфому, 60 мієлодиспластичні/мієлопроліфреративні новоутворення (МО5Б/МРМ), такі як хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ, включаючи СММІ-0, СММІ-1 та СММІ -2), мієлофіброз, справжню поліцитемію, саркому Капоші, макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), лімфому крайової зони селезінки, множинну мієлому, плазмоцитому, внутрішньосудинну великоклітинну
В-клітинну лімфому). Зокрема, описані на цей час сполуки корисні для лікування стійких до ліків злоякісних новоутворень, таких як стійкі до інгібіторів ЧАК ібрутиніб-резистентні злоякісні новоутворення, включаючи стійкі до ібрутинібу гематологічні злоякісні новоутворення, такі як стійкий до ібрутинібу СІ |. та стійка до ібрутинібу макроглобулінемія Вальденстрема.
Незважаючи на те, що СММіІ має певні клінічні та патологічні ознаки як мієлопролірфреративного новоутворення (МРМ), так і мієлодиспластичного синдрому (МОБ),
СММІ. класифікується Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) в окрему категорію групи МОБ/МРМ, що перекриваються, (Агтег еї аі, "Те 2016 гемівіоп о Ше У/опа Неайн
Огодапігайоп сіазвзіїїсайоп оїтує!оід пеоріазт5 апа асшіє ІешКетіа!! Віоса, групи МОБ/МРМ мої. 127, питбег 20, радез 2391-2405, Мау 19, 2016). За даними ВООЗ, діагноз СММІ. тепер вимагає як наявності стійкого моноцитозу периферичної крові 21х1095/л, так і моноцитів, що становлять 21095 від диференціального підрахунку лейкоцитів (М/ВС). Крім того, СММІ можна діагностувати лише за визначенням, коли перебудови в генах РОСЕВА, РОСЕНВ або ГСЕВ1 були виключені, а в оновленні 2016 року злитий ген РОМ1-УАК?2 був доданий як критерій виключення. У деяких варіантах здійснення цього винаходу спосіб лікування СММІ включає ідентифікування суб'єкта, який має діагностичні критерії ВООЗ (тобто постійний моноцитоз периферичної крові 21х1095/л та моноцити, що становлять 210 95 диференціального підрахунку лейкоцитів) та виключення перегрупувань в генах РОСЕВА, РОСЕВВ, РСЕВІ або РСМОАКЗ), та лікування суб'єкта шляхом введення інгібітора ВЕР, описаного в цьому описі, комбінацій таких сполук та/або їх композицій.
Приклади алергічних розладів, які можна лікувати із застосуванням описаної сполуки, комбінацій описаних сполук або їх фармацевтичних композицій, включають, але без обмеження ними, астму (наприклад, атопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну астму, опосередковану ІДЕ, неатопічну астму, бронхіальну астму, неалергічну астму, есенціальну астму, справжню астму, спадкову астму, спричинену патофізіологічними порушеннями, есенціальну астму невідомої або неявної причини, емфізематозну астму, астму, спричинену фізичним навантаженням, астму, спричинену емоційними станами, екзогенну астму, спричинену факторами навколишнього середовища, астму, спричинену холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму, спричинену або пов'язану з бактеріальною, грибковою, протозойною чи вірусною інфекцією, початкову астму, синдром немовляти зі свистячим диханням, бронхіоліт, астму з кашлем або медикаментозну астму), алергічний бронхолегеневий аспергільоз (АВРА), алергічний риніт, цілорічний алергічний риніт, цілорічний риніт, вазомоторний риніт, постназальний крапельний, гнійний або негнійний синусит, гострий або хронічний синусит, решітчастий синусит, фронтит, верхньощелепний або клиноподібний синусит.
Як інший приклад, ревматоїдний артрит (ВА) зазвичай призводить до набряку, болю, втрати рухливості та болючості цільових суглобів по всьому тілу. Ревматоїдний артрит характеризується хронічно запаленою синовіальною оболонкою, яка щільно переповнена лімфоцитами. Синовіальна мембрана, яка зазвичай має товщину в один клітинний шар, стає інтенсивно клітинною та набуває форму, схожу на лімфоїдну тканину, включаючи дендритні клітини, Т-, В- та МК-клітини, макрофаги та кластери плазматичних клітин. Цей процес, а також безліч імунопатологічних механізмів, включаючи утворення комплексів антиген-імуноглобулій, зрештою призводять до руйнування цілісності суглоба, що призводить до деформації, постійної втрати функції та/або ерозії кістки в суглобі або поблизу нього. Розкрита сполука, комбінації описаних сполук або фармацевтичні композиції, що їх містять, можуть бути застосовані для лікування, ослаблення будь-якого одного, декількох або всіх цих симптомів ревматоїдного артриту, або запобігання цим симптомам. Таким чином, у контексті ревматоїдного артриту вважається, що згадані сполуки забезпечують терапевтичну користь, якщо досягнуто зменшення або полегшення будь-яких симптомів, які зазвичай асоціюються з ревматоїдним артритом, незалежно від того, чи призводить лікування до супутнього лікування основного ревматоїдного артриту та/"або зменшення кількості циркулюючого ревматоїдного фактора (АР,
Американський коледж ревматології (АСВ) розробив критерії для визначення покращення та клінічної ремісії при ревматоїдному артриті. У разі такого параметра, АСН2О (критерії АСЕ для 20 95 клінічного покращення) вимагає 20 95 покращення кількості хворобливих та набряклих суглобів, а також 2095 покращення 3 параметрів із таких 5 параметрів: загальна оцінка пацієнта, загальна оцінка лікаря, оцінка пацієнтом болю, ступеня інвалідності та рівня реактанту 60 гострої фази. Ці критерії були розширені на 50 95 та 70 95 покращення в АСН5О та АСА?7О,
відповідно. Інші критерії включають критерії Паулу та рентгенологічне прогресування (наприклад, шкала Шарпа).
У деяких варіантах здійснення цього винаходу терапевтична користь у пацієнтів, які страждають на ревматоїдний артрит, досягається, коли пацієнт демонструє АСН20. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу можуть бути досягнуті покращення АСА на рівні АСАС5О або навіть АСН7О.
В. Комбінації терапевтичних засобів
Сполуки, описані у цьому описі, можуть бути застосовані окремо, у комбінації одна з іншою, в окремих фармацевтичних композиціях, разом в одній фармацевтичній композиції, або як доповнення до, або в комбінації з іншими встановленими методами лікування. Сполуку або сполуки чи композицію, що містить сполуку (або сполуки), можна вводити разово або багаторазово. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуки за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з іншими терапевтичними засобами, корисними для лікування розладу або стану. Ці інші терапевтичні засоби можна вводити одночасно, послідовно в будь- якому порядку, тим самим шляхом введення або іншим шляхом, що й описані на цей час сполуки. Для послідовного введення сполуку або сполуки та терапевтичний засіб або засоби можна вводити таким чином, що ефективний період часу щонайменше однієї сполуки та терапевтичного засобу перекривається з ефективним періодом часу щонайменше однієї іншої сполуки та/або терапевтичного засобу. У наведеному як приклад варіанті здійснення комбінації, що містить чотири компоненти, ефективний період часу першого введеного компонента може збігатись з ефективними періодами часу другого, третього та четвертого компонентів, але ефективні періоди часу другого, третього та четвертого компонентів незалежно можуть або можуть не перекриватись один іншим. У іншому наведеному як приклад варіанті здійснення комбінації що містить чотири компоненти, ефективний період часу першого введеного компонента збігається з ефективним періодом часу другого компонента, але не з періодом часу третього або четвертого; ефективний період часу другого компонента збігається з періодом часу першого та третього компонентів; а ефективний період часу четвертого компонента збігається з періодом лише третього компонента. У деяких варіантах здійснення цього винаходу ефективні періоди часу для всіх сполук та/"або терапевтичних засобів перекриваються один іншим.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуки вводять з іншим терапевтичним засобом, таким як анальгетик, антибіотик, антикоагулянт, антитіло, протизапальний засіб, імунодепресант, агоніст гуанілатциклази-С, кишковий секретагог, противірусний засіб, протипухлинний засіб, протигрибковий засіб або їх комбінація. Протизапальний засіб може бути стероїдним або нестероїдним протизапальним засобом. У деяких варіантах здійснення цього винаходу нестероїдний протизапальний засіб вибраний із аміносаліцилатів, інгібіторів циклооксигенази, диклофенаку, етодолаку, фамотидину, фенопрофену, флурбіпрофену, кетопрофену, кеторолаку, ібупрофену, індометацину, меклофенамату, мефенамової кислоти, мелоксикаму, намбуметону, напроксену, оксапрозину, піроксикаму, сальсалату, суліндаку, толметину або їх комбінації. У деяких варіантах здійснення цього винаходу імуносупресант являє собою меркаптопурин, кортикостероїд, алкілувальний засіб, інгібітор кальциневрину, інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази, антилімфоцитарний глобулін, антитимоцитарний глобулін, антитіло проти Т-клітин або їх комбінацію. В одному з варіантів здійснення цього винаходу антитіло являє собою інфліксимаб.
У деяких варіантах здійснення цього винаходу дані сполуки можуть бути застосовані з протираковими або цитотоксичними засобами. Різні класи протиракових і протипухлинних сполук включають, але без обмеження ними, алкілувальні засоби, антиметаболіти, інгібітори
ВСІ -2, алкалоїди барвінка, таксани, антибіотики, ферменти, цитокіни, координаційні комплекси платини, інгібітори протеасом, заміщені сечовини, інгібітори кінази, гормони та антагоністи гормонів та гіпометилювальні засоби, наприклад, інгібітори ЮММТ, такі як азацитидин та децитабін. До типових алкілувальних засобів належать, без обмеження, мехлортамін, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, етиленіміни, метилмеламіни, алкілсульфонати (наприклад, бусульфан) та кармустин. До типових антиметаболітів належать, як приклад, але не обмеження, аналог фолієвої кислоти метотрексат; аналог піримідину фторурацил, цитозин арбінозид; аналоги пурину меркаптопурин, тіогуанін та азатіоприн. До типових алкалоїдів барвінка належать, як приклад, а не обмеження, вінбластин, вінкристин, паклітаксел та колхіцин. До типових антибіотиків належать, як приклад, але не обмеження, актиноміцин 0, даунорубіцин та блеоміцин. Типовий фермент, ефективний як протипухлинний засіб, включає І -аспарагіназу. До типових координаційних сполук належать, як приклад, але не бо обмеження, цисплатин та карбоплатин. До типових гормонів та споріднених з гормонами сполук належать, як приклад, але не обмеження, адренокортикостероїди преднізон та дексаметазон; інгібітори ароматази аміноглютетимід, форместан та анастрозол; прогестинові сполуки гідроксипрогестерону капроат, медроксипрогестерон; та антиестрогенна сполука тамоксифен.
Ці та інші корисні протиракові сполуки описані в МегсК Іпаєх, 131п Ей. (О'Меї! МУ. еї аї, ей.)
Мегск Рибіїзніпд Стор (2001) та Соодтап апа Сітапя Те РНаптпасоіодіса! Вавів ої
ТНегарешісв, 121й Еайоп, Вгипіоп І.Г. ейа., Спарієїз 60-63, МсСтгам НІЇЇ, (2011), обидва з яких включені в цей опис шляхом посилання.
Серед антитіл до СТІ А 4, які можна використовувати в комбінації з розкритими на цей час інгібіторами, є іпілімумаб, наявний на ринку як МЕВМОХУ? від виробника ВгізіоІ-Муєгв бапмібр.
До інших хімієтерапевтичних засобів для комбінування належать імуноонкологічні засоби, такі як інгібітори шляху контрольних точок, наприклад, інгібітори РО-1, такі як ніволумаб та ламбролізумаб, й інгібітори РО-І1, такі як пембролізумаб, МЕ0І-4736 та МРОЇ 3280А/АСс7446.
До додаткових інгібіторів контрольних точок для комбінування зі сполуками, розкритими в цьому описі, належать засоби проти І АС-3, такі як ВМ5-986016 (МОХ-1408).
До інших хімієтерапевтичних засобів для поєднання з описаними на цей час інгібіторами належать засоби проти 5ІАМЕ7, такі як гуманізоване моноклональне антитіло елотузумаб (ВМ5-901608), засоби проти КІВ, такі як моноклональне антитіло проти КІВ лірилумаб (ВМ5- 986015), та засоби проти СО137, такі як повністю людське моноклональне антитіло урелумаб (8ВМ5-663513).
Описані на цей час сполуки також можуть бути з користю застосовані з терапією САВ-Т- клітинами. Прикладами доступних на цей час засобів для клітинної терапії САВ-Т є аксікабтаген цилолейцел та тісагенлеклейцел.
До додаткових антипроліферативних сполук, корисних в комбінації зі сполуками за цим винаходом, належать, як приклад, але без обмеження ними, антитіла, спрямовані проти рецепторів фактора росту (наприклад, анти-Нег2); та цитокіни, такі як інтерферон-й та інтерферон-у, інтерлейкін-2 та М-С5БЕ.
До додаткових хімієтерапевтичних засобів, корисних в комбінації з даними сполуками, належать інгібітори протеасом, такі як бортезоміб, карфілзоміб, маризоміб тощо.
До прикладів інгібіторів кінази, які корисні в комбінації з описаними на цей час сполуками, зокрема, при лікуванні злоякісних новоутворень, належать: інгібітори ВІК, такі як ібрутиніб; інгібітори СОК, такі як палбоцикліб; інгібітори ЕСЕВ, такі як афатиніб, ерлотиніб, гефітиніб, лапатиніб, осимертиніб та вандетиніб; інгібітори Мек, такі як траметиніб; інгібітори Ваї, такі як дабрафеніб, сорафеніб та вемурафеніб; інгібітори МЕСЕВ, такі як акситиніб, ленватиніб, нінтеданіб, пазопаніб; інгібітори ВСВ-АБІ, такі як бозутиніб, дазатиніб, іматиніб та нілотиніб; інгібітори РІ Т-3, такі як гільтеритиніб та квізартиніб, інгібітори РіЗ-кінази, такі як іделалізиб, інгібітори 5УК, такі як фостаматиніб; та інгібітори ЗАК, такі як руксолітиніб та федратиніб.
У інших варіантах здійснення цього винаходу другий терапевтичний засіб може бути вибраний з-посеред будь-якого з таких: анальгетики, включаючи морфін, фентаніл, гідроморфон, оксикодон, кодеїн, ацетамінофен, гідрокодон, бупренорфін, трамадол, венлафаксин, флупіртин, меперидин, пентазоцин, декстроморамід, дипіпанон; антибіотики, включаючи аміноглікозиди (наприклад, амікацин, гентаміцин, канаміцин, неоміцин, нетилміцин, тобраміцин та пароміцин), карбапенеми (наприклад, ертапенем, дорипенем, іміпенем, циластатин та меропенем), цефалоспорини (наприклад, цефадроксил, цефазолін, цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефамандол, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим, цефіксим, цефдинір, цефдіторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефепім та цефобіпрол), глікопептиди (наприклад, тейкопланін, ванкоміцин та телаванцин), лінкозаміди (наприклад, кліндаміцин та інкомізин), ліпопептиди (наприклад, даптоміцин), макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, диритроміцин, еритроміцин, рокситроміцин, тролеандоміцин, телітроміцин та спектиноміцин), монобактами (наприклад, азтреонам), нітрофурани (наприклад, фуразолідон (та нітрофурантоїн), пеніциліни (наприклад, амоксицилін, ампіцилін, азлоцилін, карбеніцилін, клоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, мезлоцилін, метицилін, нафцилін, оксацилін, пеніцилін (35, пеніцилін М, піперацилін, темоцилін та тикарцилін), комбінації пеніцилінів (наприклад, амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, піперацилін/тазобактам та тикарцилін/клавуланат), поліпептиди (наприклад, бацитрацин, колістин та поліміксин В), хінолони (наприклад, ципрофлоксацин, еноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налідиксова кислота, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин та темафлоксацин), сульфонаміди 60 (наприклад, мафенід, сульфонамідохризоїдин, сульфацетамід, сульфадіазин, сульфадіазин срібла, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфанілімід, сульфасалазин, сульфізоксазол, триметоприм та триметоприм-сульфаметоксазол), тетрацикліни (наприклад, демеклоциклін, доксициклін, міноциклін, окситетрациклін та тетрациклін), антимікобактеріальні сполуки (наприклад, клофазимін, дапсон, капреоміцин, циклосерин, етамбутол, етіонамід, ізоніазид, піразинамід, рифампіцин (рифампін), рифабутин, рифапентин та стрептоміцин) та інші, такі як арсфенамін, хлорамфенікол, фосфоміцин, фузидова кислота, лінезолід, метронідазол, мупіроцин, платенсиміцин, хінупризин/далфопристин, рифаксимін, тіамфенікол, тайгециклін та тимідазол; антитіла, включаючи антитіла проти ТМЕ-а, наприклад, інфліксимаб (Нетісааде"мМ), адалімумаб, голімумаб, цертолізумаб; антитіла проти В-клітин, наприклад, ритуксимаб; антитіла проти 1-6, наприклад, тоцилізумаб; антитіла проти ЕЇ!-1, наприклад, анакінра; антитіла проти
РО-1 та/"або проти РО-І1, наприклад, ніволумаб, пембролізумаб, підилізумаб, ВМ5-936559,
МРОЇ3280А, АМР-224, МЕОІ4736; іксекізумаб, бродалумаб, офатумумаб, сірукумаб, кленоліксимаб, клазакіумаб, фезакінумаб, флетікумаб, маврилімумаб, окрелізумаб, сарилумаб, секукінумаб, торалізумаб, занолімумаб; антикоагулянти, включаючи варфарин (Соштадіп"М) аценокумарол, фенпрокумон, атроментин, феніндіон, гепарин, фондапаринукс, ідрапаринукс, ривароксабан, апіксабан, гірудин, лепірудин, бівалірудин, аргатробам, дабігатран, ксимелагатран, батроксобін, гементин; протизапальні засоби, включаючи стероїди, наприклад, будесонід, нестероїдні протизапальні засоби, наприклад, аміносаліцилати (наприклад, сульфасалазин, мезаламін, олсалазин та балсалазид), інгібітори циклооксигенази (інгібітори СОХ-2, такі як рофекоксиб, целекоксиб), диклофенак, етодолак, фамотидин, фенопрофен, флурбіпрофен, кетопрофен, кеторолак, ібупрофен, індометацин, меклофенамат, мефенамінова кислота, мелоксикам, намбуметон, напроксен, оксапрозин, піроксикам, салсалат, суліндак, толметин; імунодепресанти, включаючи меркаптопурин, кортикостероїди, такі як дексаметазон, гідрокортизон, преднізон, метилпреднізолон та преднізолон, алкілувальні засоби, такі як циклофосфамід, інгібітори кальциневрину, такі як циклоспорин, сиролімус та такролімус, інгібітори інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМРОН), такі як мікофенолат, мікофенолат мофетил та азатіоприн, а також засоби, призначені для пригнічення клітинного імунітету, залишаючи гуморальну імунологічну відповідь реципієнта незмінною, включаючи різні антитіла (наприклад, антилімфоцитарний глобулін (АГ С), антитимоцитарний глобулін (АТО), моноклональні анти-Т- клітинні антитіла (ОКТЗ3)) та опромінення. Азатіоприн на цей час доступний від заїїх
Ріпаптасецііса!в5, Іпс. під торговою маркою Агазап; меркаптопурин на цей час доступний від Саїє
РпаттасецшіїсаІє, пс. під торговою маркою Ригіпеїйпо!; преднізон та преднізолон на цей час доступні від Нохапе Іарогайюгієе5, Іпс.; метилпреднізолон на цей час доступний від Рії2е"; сіролімус (рапаміцин) на цей час доступний від У/уеїй-Ауегвії під торговою маркою Наратипе; такролімус на цей час доступний від ЕРцізамжа під торговою маркою Ргодгаї; циклоспорин на цей час доступний від Момапйів під торговою маркою бапаіїттинпе та від Абброїї під торговою маркою
Сепагаї; інгібітори ІМРОН, такі як мікофенолат мофетил та мікофенолова кислота, на цей час доступні від Воспе під торговою маркою Сеїсері та від Момайіз під торговою маркою Муопіс; азатіоприн на цей час доступний від СіахобтіНКІЇїпе під торговою маркою Ітигап; та антитіла на цей час доступні від ОО Віоїесіп під торговою маркою ОпПосіопе, від Момапйів під торговою маркою 5ітиїесі (базиліксимаб) та від Босне під торговою маркою 7епарах (даклізумаб); та агоністи рецептора гуанілатциклази-С або секретагоги кишкової секреції, наприклад, лінаклотид, що продається під назвою І іп7е55.
Ці різні засоби можна застосовувати відповідно до їх стандартних або звичайних дозувань, як зазначено в інформації про призначення, що супроводжує комерційно доступні форми лікарських препаратів (дивись також інформацію про призначення у виданні Пе РПузісіап'є резк Неїегепсе за 2006 рік), розкриття якої включені до цього опису шляхом посилання.
ЇМ. Методи одержання сполук
Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані будь-яким прийнятним методом, який буде зрозумілий фахівцю в цій галузі. Нижче наведений один приклад прийнятного методу з посиланням на конкретні сполуки в прикладах, й він може включати такий перший етап реакції за Схемою 1.
Схема 1 о о
У
МНРО ХХ
МНРО
М Опосередковане металом (хи Ї крос-сполучення М М о ------яв. в. |ї р2 (к9- СЦокег)н (й о 100 в
Ко. лінкер 104 102
З посиланням на Схему 1, захищений попередник 100 аміну можна з'єднати з групою В! 102, яка містить групу "Нб-лінкер"', як показано на Схемі 1, із використанням опосередкованої металом реакції крос-сполучення для одержання продукту 104 перехресного з'єднання. У деяких варіантах здійснення цього винаходу опосередковану металом реакцію крос-сполучення можна проводити з використанням каталізатора на основі перехідних металів, такого як паладієвий каталізатор. До прикладів паладієвих каталізаторів належать, але без обмеження ними, каталізатори Ра(0) (наприклад, Раз(аба)з, Ра(аба)г, РА(РРИз)4« тощо) або каталізатор РІЇ) (наприклад, ХРНоз Ра 2 покоління або З покоління, Расі», Ра(ОАс)г тощо). У деяких варіантах здійснення цього винаходу паладієвий каталізатор можна використовувати в комбінації з іншим співкаталізатором, таким як Сиці, для сприяння реакції крос-сполучення, наприклад, реакції
Соногошири. При здійсненні опосередкованої металом реакції крос-сполучення також може використовуватись основа, така як амінна основа (наприклад, ЕЇзМ), або неорганічна основа (наприклад, С5202О3з, МагСОз, К»СОз або подібні), та розчинник (наприклад, диметилформамід).
З посиланням на Схему 1, Х є прийнятною групою для опосередкованої металом реакції крос- сполучення, такою як галоген або трифлатна група, а Ра є амінзахисною групою, яка може бути вибрана, але без обмеження цим, з групи, до складу якої входить -9- флуоренілметоксикарбонільна ("Етос") група, трет-бутилоксикарбонільна ("Вос") група, тритильна ("Тг") група, алілоксикарбонільна ("АПос") група, бензилоксикарбонільна ("СБ2") група тощо.
Синтез трет-бутил-(5)-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|3,2-5111 Яоксазепін-
З-іл)укарбамату 8 та / трет-бутил-(5)-(7-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|З3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)укарбамату 9
МНВОос МНВос о І І ж с ай с зм я но оно -- || --- - - о - о м МО, МНВос м Мо, м мо, 1 2 з 4
Б с с --я- | пееМНВос - ьо пеМНВосО--ье || «еп МНВос - й и
М М М М М М но / в) 1- І о 5 6 7
Вг о о
Ех ех -Щн-я | ЯН МНВос Ся | «о МНВос - --
М М Вг М М / о / о 8 9
Проміжні хімічні продукти 8 та 9 на інших схемах у цьому описі називаються проміжними хімічними продуктами ІІ і І, відповідно.
Синтез М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2-нітропіридин-З-іл)-І -серину (3)
До розчину (трет-бутоксикарбоніл)-І-серину 2 (5,13 г, 25,0 ммоль) у безводному ОМЕ (диметилформамід) (100 мл) при 0 "С додавали розчин гідриду натрію (2,0 г, 60 95 в маслі, 50 ммоль). Одержаний розчин перемішували при цій температурі протягом 2 год., потім додавали
З-фтор-2-нітропіридин 1 (3,60 г, 25,3 ммоль). Одержаний розчин витримували для нагрівання до температури навколишнього середовища протягом 8 год., та повільно гасили водним розчином
НСЇІ (3 н., 25 мл) доти, доки рН розчину не досягає рівня приблизно 4. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом (3х120 мл), та об'єднаний органічний шар промивали розсолом (40 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 095 до 1095 метанолу в дихлорметані, та одержували М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2- нітропіридин-З-іл)-І -серин З (5,35 г, 65 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 8,18-8,08 (т, 1Н), 7,57 (а, 9-3,3 Гц, 2Н), 5,60 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,76 (а, 9-78 Гц, 1Н), 4,64 (ад, 2-93 Гц, 2,9 Гц, 1Н), 4,46 (аа, 2-9,3 Гц, 3,1 Гц, 1Н), 1,46 (5, 9Н). М5 (Е5І, п/е) обчислено 327,1066; встановлено 228,1 |М-Вос--НІ".
Синтез О-(2-амінопіридин-3-іл)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -серину (4)
До розчину М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-(2-нітропіридин-3-іл)-І -серину З (4,81 г, 14,72 ммоль) у метанолі (100 мл) додавали 5595 паладій на вугіллі (950 мг). Одержаний розчин гідрогенізували в шейкері Парра під тиском 60 фунт/кв. дюйм (0,4137 мПа) протягом 16 год., фільтрували через целіт, та промивали метанолом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та одержували неочищений продукт О-(2-амінопіридин-3-іл)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-Ї - серин 4 (4,40 г, вихід »95 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, який безпосередньо використовували на наступному етапі без очищення. М5 (Е5БІ, т/е) обчислено 297,1325; встановлено 298,0 (МАНІ.
Синтез трет-бутил-(5)-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|З3,2-0111,4оксазепін-3-іл)укарбамату (5)
До розчину неочищеного О-(2-амінопіридин-3-іл)-М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -серину 4 (4,40 г, 14,72 ммоль) у безводному ОМЕ (300 мл) додавали спочатку діізопропілетиламін (2,09 г, 2,80 мл, 16,19 ммоль), а потім НАТИи (6,16 г, 16,19 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів, потім додавали воду (200 мл), та водний розчин екстрагували етилацетатом (4х200 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі з градієнтом, використовуючи від 0 95 до 5 95 метанолу в дихлорметані, та одержували трет-бутил-(5)-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|З,2-Б
И1,Яоксазепін-З-ілукарбамат 5 (899 мг, 22 95 за 2 етапи) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,86 (5, 1Н), 8,16 (аа, 9У-4,7 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,42 (ад, 2-8,0 Гц, 0,5 Гц, 1н), 7,08 (аа, 9У-8,0 Гц, 4,7 Гц, 1Н), 5,64 (5, 1Н), 4,73-4,47 (т, 2Н), 4,17 (да, 9-10,7 Гц, 9,4 Гц, 1Н), 1,46 (5, 9Н). М5 (ЕІ, т/е) обчислено 279,1219; встановлено 280,1 МАНІ".
Синтез трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|3,2-5111,4|оксазепін-3- іл)укарбамату (6)
До розчину трет-бутил-(5)-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|3,2-5111,4|оксазепін-3- іл)укарбамату 5 (796 мг, 2,85 ммоль) у безводному ОМЕ (28 мл) додавали спочатку безводний карбонат цезію (930 мг, 2,85 ммоль), а потім метилйодид (368 мг, 162 мкл, 2,59 ммоль).
Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів, після чого додавали воду (100 мл) та етилацетат (100 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували етилацетатом (2х50 мл). Потім об'єднаний органічний шар промивали розсолом (50 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску для одержання розчину залишку в ОМЕ (приблизно 12 мл). Неочищений продукт очищали НРІС з оберненою фазою з використанням градієнта від 095 до 50 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, підлуговували насиченим водним розчином бікарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, та одержували трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-З-іл)укарбамат б (434 мг, 57 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,28 (ай, 9-48 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,47 (аа, 9-7,9 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,14 (аа, 9У-7,9 Гц, 4,7 Гц, 1Н), 5,59 (а, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,73-4,53 (т, 2Н), 4,31-4,12 (т, 1Н), 3,51 (5, ЗН), 1,41 (5, 9Н). М5 (Е5І, т/е) обчислено 293,1376; встановлено 194,1 |М-Вос--НІ".
Синтез (5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|3,2-
БІ1,оксазепіну б-оксиду (7)
До розчину трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоЇ3,2-5111,4оксазепін-3- іл)укарбамату 6 (429 мг, 1,46 ммоль) у безводному дихлорметані (5 мл) додавали тсРВА (730 мг, максимальна чистота 77 95, 2,93 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 год., розбавляли дихлорметаном (200 мл), та промивали насиченим водним розчином карбонату натрію (20 мл) та насиченим розчином тіосульфату натрію (20 мл). Одержаний органічний шар відокремлювали, промивали розсолом (2х30 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 60 градієнт від 0905 до 5595 метанолу в дихлорметані, та одержували (5)-3-(трет-
бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоЇ3,2-511,4оксазепіну б-оксиду 7 (303 мг, 67 90). М5 (Е5І, т/є) обчислено 309,1325; встановлено 310,0 МАНІ". Вихідний матеріал трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо/3,2-5І11 Яоксазепін-З-іл/укарбамат 6 (139 мг, 32 95) був частково відновлений.
Синтез трет-бутил-(5)-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|3,2-5111 Яоксазепін-
З-іл)укарбамату (8) та трет-бутил-(5)-(7-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|3,2-
ВІП,Яоксазепін-3-іл)укарбамату (9)
До розчину (5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|3,2-
БІЙ1,оксазепіну б-оксиду 7 (303 мг, 0,98 ммоль) у безводному 1,2-дихлоретані (20 мл) додавали 4А молекулярні сита (303 мг), а потім н-тетрабутиламоній бромід (474 мг, 1,47 ммоль). Реакційний розчин залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, потім додавали 4-метилбензолсульфоновий ангідрид (480 мг, 1,47 ммоль). Потім одержану реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 17 год., та гріли при 65 "С протягом 8 год., ОХОЛОДЖУВаЛИ до температури навколишнього середовища, фільтрували через целіт, та промивали дихлорметаном (приблизно 100 мл). Потім фільтрат промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 0 95 до 10 95 метанолу в дихлорметані, та одержували менш полярний ізомер трет-бутил-(5)-(7-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|З3,2-
БІ/1,оксазепін-3-іл)/карбамату 9 (67 мг, 18 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) 5 7,59 (а, 9-82 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,50-4,21 (т,
ЗН), 3,27 (5, ЗН), 1,33 (5, 9Н). М5 (Е5І, т/е) обчислено 371,0481; встановлено 372,0 МАНІ.
Додаткові неочищені фракції об'єднували, та додатково очищали НРІ С з оберненою фазою з використанням градієнта від 35 95 до 80 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, ліофілізували, та одержували більш полярний ізомер трет-бутил-(5)-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо/3,2-5І11 оксазепін-3- іл)укарбамату 8 (85 мг, 23 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в6) б 8,19 (а, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (т, 1Н), 4,51-4,32 (т, ЗН), 3,32 (5, ЗН), 1,35 (5, 9Н). М5 (ЕБІ, т/е) обчислено 371,0481; встановлено 372,0 МАНІ". Вихідний матеріал (5)-3- (трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоЇ3,2-5111,4|оксазепіну 6- оксид 7 (61 мг, 20 95) також був частково відновлений.
Синтез (5)-М-(5-метил-4-оксо-7-(8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3З,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 14 хх о МН ХУ 2
СС ее МНВос СХ ее МНВос
С суд в ? їз 7 10 11 о о но "зх о М-о - я ж
Ху х З Ку, - та "з С т
Синтез трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-7-(8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)укарбамату 11
До розчину (5)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|3,2-
БІ1,Яоксазепіну б-оксиду 7 (24,5 мг, 0,079 ммоль) та 8-окса-2-азаспіро|4.5|декану 10 (14,6 мг, 0,103 ммоль) у безводному дихлоретані (1 мл) додавали спочатку діїізопропілетиламін (41 мг, 55 мкл, 0,317 ммоль), потім РУВГгОР (48 мг, 0,103 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 год., потім гріли при 60 "С протягом 2 днів. Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, й одержаний залишок очищали НРІС с оберненою фазою з використанням градієнта від 0 95 до 80 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом, й розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували трет- бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-7-(8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-2,3,4,5-тетрагідропіридої|3,2- 5І1,оксазепін-3-іл)укарбамату 11 (2,8 мг, 8 95). М5 (Е5І, т/е) обчислено 432,2373; встановлено 5О 435,2 МАНІ.
Синтез (5)-3-аміно-5-метил-7-(8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-2,3-дигідропіридої3,2-
БІ1,оксазепін-4(5Н)-ону гідрохлориду 12
Розчин хлористого водню (0,5 мл, 4,0 М у діоксані, 2 ммоль) додавали до флакона, який містив трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-7-(8-окса-2-азаспіро|4.51І)декан-2-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,оксазепін-З-іл)укарбамат 11 (2,8 мг), та одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та одержували неочищений продукт гідрохлорид (5)-3-аміно-5-метил-7-(8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-2,3-дигідропіридоЇ3,2-5ІП,4|оксазепін- 4(5Н)-ону 12 (2,4 мг, »95 95 вихід), який використовували безпосередньо на наступному етапі.
М5 (ЕБІ, т/е) обчислено 332,1848; встановлено 333,1 (М.--НІ».
Синтез (5)-М-(5-метил-4-оксо-7-(8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3З,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 14
До розчину гідрохлориду (5)-3-аміно-5-метил-7-(8-окса-2-азаспіро|4.5|декан-2-іл)-2,3- дигідропіридоЇЗ,2-5111,4оксазепін-4(5Н)-ону 12 (2,4 мг, 6,48 мкмоль) та 4-феноксипіколінової кислоти 13 (2,8 мг, 13 мкмоль) у безводному ОМЕ (0,5 мл) додавали спочатку дііззопропілетиламін (4,2 мг, 5,6 мкл, 32 мкмоль), а потім НАТИи (4,9 мг, 13 мкмоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Додавали краплю води для того, щоб погасити реакцію, та одержаний розчин безпосередньо очищали
НРІС з оберненою фазою з використанням градієнта від 40 95 до 100 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,195 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, та розбавляли етилацетатом (60 мл). Розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували (5)-М-(5-метил-4-оксо-7-(8-окса-2)-азаспіро|4.5|декан-2-іл)- 2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-51І11,4оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід 14 (2,2 мг, 6495) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, т/е) обчислено 529,2325; встановлено 530,2 (М.-НІ».
Синтез (5)-М-(5-метил-4-оксо-7-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3З,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 18 о о
СХ В С СХ В г Ми 7 -ОИв М М М "7 9 15 о 16 о о но М о о, М- й я ж пух | У - шо с 17 13 18
Синтез трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-7-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,оксазепін-3-іл)укарбамату 16
До розчину трет-бутил-(5)-(7-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|З3,2- 5І1,оксазепін-3-ілукарбамату 9 (32 мг, 85 мкмоль), Раз(ава)з (7,8 мг, 8,5 мкмоль), ксантфос (4,9 мг, 8,5 мкмоль) та карбонату цезію (56 мг, 170 мкмоль) у безводному 1,4-діоксані (1 мл) додавали 7-окса-2-азаспіроЇЗ.5|нонан (13 мг, 102 мкмоль). Реакційний розчин продували азотом протягом 1 хв, герметизували, та гріли при 90 "С протягом 16 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, та розбавляли етилацетатом (50 мл). Одержаний розчин промивали водою, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали НРІС з оберненою фазою з використанням градієнта від 3095 до 8095 ацетонітрилу У воді, забуференій 0,195 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом (100 мл), та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-7-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан- 2-іл)-2,3,4,5-тетрагідропіридоЇ3,2-5ІП1,4|оксазепін-3-іл)укарбамат 16 (35 мг, 295 95 вихід) у вигляді блідої рідини. М5 (ЕЗІ, т/е) обчислено 418,2216; встановлено 419,2 МАНІ".
Синтез гідрохлориду (5)-3-аміно-5-метил-7-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)-2,3- дигідропіридоїЇЗ,2-Б1(1,4| оксазепін-4(5Н)-ону 17
Розчин хлористого водню (0,5 мл, 4 М у діоксані, 2 ммоль) додавали до флакона, який містив трет-бутил-(5)-(5-метил-4-оксо-7-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан)-2-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)укарбамат 16 (35 мг, 0,085 ммоль), та реакційну суміш перемішували. при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, отримуючи суміш (1:1) побічного продукту з розкриттям азетидинового кільця та бажаного продукту гідрохлориду (5)-3-аміно-5-метил-7-(7-окса-2- азаспіроЇ3.5|нонан-2-іл)-2,3-дигідропіридоїЇЗ3,2-5І11 ,Яоксазепін-4(5Н)-ону 17, який використовували безпосередньо на наступному етапі без очищення. М5 (ЕБ5І, т/е) обчислено 318,1692; встановлено 319,1 МАНІ».
Синтез (5)-М-(5-метил-4-оксо-7-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3З,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 18
Неочищений продукт гідрохлорид (5)-3-аміно-5-метил-7-(7-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)- 2,3-дигідропіридоЇ3,2-5111,4оксазепін-4(5Н)-ону 17 та 4-феноксипіколінову кислоту 13 (27,5 мг, 0,128 ммоль) розчиняли в безводному ЮОМЕ (1 мл), та додавали спочатку дііззопропілетиламін (55 мг, 74 мкл, 0,425 ммоль), а потім НАТО (48,5 мг, 0,128 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Додавали дві краплі води для того, щоб погасити реакцію, й одержаний розчин безпосередньо очищали НРІ С з оберненою фазою з використанням градієнта від 4095 до 8095 ацетонітрилу У воді, забуференій 0,195 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом (60 мл), та одержаний органічний розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл), розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний продукт розчиняли у 80 95 ацетонітрилу у воді, ліофілізували, та одержували (5)-М-(5-метил-4-оксо-7-(7-окса-2-азаспіроЇ3.5|нонан-2-іл)- 2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід 18 (5,7 мг, 1395 за 2 етапи). М5 (Е5І, т/е) обчислено 515,2169; встановлено 516,1 МАНІ".
Загальна методика одержання 9-заміщених піридооксаазепінових сполук в! в" й ЦІ ЦІ о ох о о
УІМНвВОС - хх -- -я хх
Фі З | В | В:
М М ї- ря
І о М М М М
Го / о и ІІ ІМ в" о М- о и о сееМіН
М М О-Аг
І о
М
Наведені як приклад 9-заміщені піридооксаазепінові сполуки одержували відповідно до загальної процедури, викладеної вище. Універсальну проміжну хімічну сполуку ІЇ можна сполучати з різноманітними групами із застосуванням каталізованих металом (наприклад, каталізованих паладієм) реакцій крос-сполучення, як відомо фахівцям у цій галузі. Зокрема, алкінільні групи можуть бути легко приєднані до піридооксезепінового кільця відповідно до цієї загальної схеми шляхом адаптації процедур, викладених нижче. Так, наприклад, цим методом синтезовано сполуку 1-14, сполуку І-15 та сполуку 1-16.
Етап 1: Синтез проміжної хімічної сполуки (ІІІ)
До розчину проміжної хімічної сполуки ІЇ (0,1 ммоль, 1 екв.), заміщеного етину (0,2-0,3 ммоль, 2-3 екв.), РД(РРНз)4 (0,01 ммоль, 0,1 екв.) та Си! (0,01 ммоль, 0,1 екв.) у безводному ОМЕ (1 мл) у флаконі додавали ЕїзМ (0,4 ммоль, 4 екв.). Реакційний розчин продували азотом протягом 1 хв, потім герметизували, та гріли при 70 "С протягом 14-24 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі або НРІ С з оберненою фазою (рухома фаза А: вода з 0,1 95 НСООН; рухома фаза В: ацетонітрил з 0,1 96 НСООН), та одержували проміжну хімічну сполуку ЇЇ.
Етап 2: Синтез проміжної хімічної сполуки (ІМ)
Проміжну хімічну сполуку ПІ (1 екв.) розчиняли в дихлорметані, потім додавали ТЕА (концентрація: 10 95 у дихлорметані) або НСІ (40 екв., 4 н. у діоксані). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища до повного зникнення вихідного матеріалу (моніторинг за допомогою НРІ С з оберненою фазою). Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, та одержували неочищений продукт проміжної хімічної сполуки ІМ, який безпосередньо використовували на наступному етапі.
Етап 3: Синтез кінцевого продукту (М)
Проміжний хімічний продукт ІМ (1 екв.), відповідну кислоту (1,2 екв.) та дізопропілетиламін (5 екв.) розчиняли в ОМЕ (концентрація від 0,05 М до 0,1 М), потім додавали НАТО (1,2 екв.).
Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14-24 год. До реакційного розчину додавали розсіл та етилацетат. Органічний шар відокремлювали, та сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі або НРІС з оберненою фазою (рухома фаза А: вода з 0,1 95 НСООН; рухома фаза В: ацетонітрил з 0,1 95 НСООН), та одержували кінцевий продукт (М).
Синтез (5)-М-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,оксазепін-3-іл)-4- феноксипіколінаміду 21 ве ве п ве о М- о о М о хх сх но о сх М
С Не МНС ---- «ьо Су НМ І -- ,в«у-яю Су 0-Й
М В М В. о М М 5-5 / о / о о о 8 20 13 о 21
Синтез (5)-3-аміно-9-бром-5-метил-2,3-дигідропіридо|Ї3,2-5111,4|оксазепін-4(5Н)-ону гідрохлориду 20
Розчин хлористого водню (1 мл, 4 М у діоксані, 4 ммоль) додавали до флакона, який містив трет-бутил-(5)-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо/3,2-5І11 оксазепін-3- іл)карбвамат 8 (52 мг, 0,139 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 год. Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, та одержували гідрохлорид (5)-3-аміно-З-бром-5-метил-2,3-дигідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін- 4(5Н)-ону 20 (43 мг, 100 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5БІ, т/е) обчислено 270,9956; встановлено 272,0 МАНІ». (5)-М-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо/3,2-6Б111 Яоксазепін-З-іл)-4- феноксипіколінамід 21
До розчину гідрохлориду (5)-3-аміно-З-бром-5-метил-2,3-дигідропіридоЇЗ3,2-5111,оксазепін- 4(5Н)-ону 20 (43 мг, 85,8 мкмоль) та 4-феноксипіколінової кислоти 13 (45 мг, 0,209 ммоль) у безводному ЮОМЕ (1,4 мл) додавали спочатку діїзопропілетиламін (135,2 мг, 0,18 мл, 1,05 ммоль), а потім НАТИи (79,5 мг, 0,209 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Потім додавали воду (0,1 мл), та розчин безпосередньо очищали НРІ С з оберненою фазою з використанням градієнта від 37 95 до 90 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом (100 мл), та одержаний розчин промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували (5)-М-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3З,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід 21 (50 мг, 7790) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5 (Е5І, т/е) обчислено 468,0433; встановлено 469,0 (М-А-НІ".
Синтез (5)-М-(9-((З-гідроксіоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|З3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 23 (І-15) о он
Вг о М- о о о М-
М о он
НУ А, (3 / б) 21 22 23
До розчину (5)-М-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|З3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-4- феноксипіколінаміду 21 (25 мг, 53 мкмоль), З-етинілоксетан-3-олу 22 (15,7 мг, 0,160 ммоль), Си!
(1 мг, 5,3 мкмоль) та Ра(РРНз)4 (6,2 мг, 5,3 мкмоль) в безводному ЮОМЕ (1 мл) додавали триетиламін (32,4 мг, 45 мкл, 0,320 ммоль). Реакційний розчин продували азотом протягом 1 хв, потім герметизували, та гріли при 70 "С протягом 16 год., охолоджували до температури навколишнього середовища, та розбавляли етилацетатом (60 мл). Розведену реакційну суміш потім промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали із застосуванням НРІ С з оберненою фазою, використовуючи градієнт від 27 95 до 67 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, ліофілізували, та одержували (5)-М-(9- ((З-гідроксіоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|З,2-5111,оксазепін-З-іл)- 4-еноксипіколінамід 23 (8,5 мг, 33 У) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5БІ, т/е) обчислено 486,1539; встановлено 487,1 МАНІ".
Синтез (5)-4-(9-((4-гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 25 (І-16) о он
Вг о о М-Щж о М-Щжн- о о
КУ Ко / о Ї о 21 24 25
До розчину (5)-М-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|З,2-5111,оксазепін-З-іл)-4- феноксипіколінаміду 21 (24 мг, 51 мкмоль), 4-етинілтетрагідро-2Н-піран-4-олу 24 (19,4 мг, 0,153 ммоль), Си! (1 мг, 5,1 мкмоль) та РЯА(РРІЗ)4 (5,9 мг, 5,1 мкмоль) у безводному ОМЕ (1 мл) додавали триетиламін (31 мг, 43 мкл, 0,307 ммоль). Потім реакційну суміш продували азотом протягом 1 хв, герметизували, та гріли при 70 "б протягом 16 год., охолоджували до температури навколишнього середовища, та розбавляли етилацетатом (60 мл). Реакційну суміш промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску, й одержаний залишок очищали НРІ С з оберненою фазою з використанням градієнта від 27 95 до 67 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, ліофілізували, та одержували (5)-М-(9-((4- гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиніл)-5--метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЗ,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід 25 (13,6 мг, 52 95) у вигляді білої твердої речовини.
М5 (Е5І, т/е) обчислено 514,1852; встановлено 515,1 (М-АНІ..
Синтез (5)-ІМ-(9-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-о--метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 29 (І-14) он
Вг о о
Фі В я рр -Ь | й В - - - Д' - й -
М М М М
/ о / о 8 26 27 он он о | бо о М о ех но чЗхх та Х и
НМНОНСІ Сх | - 5-х | я ееМН 2 7 2 й
І о Ї / о 28 13 с 29
Синтез трет-бутил-(5)-(9-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоїЗ, 2-5111,оксазепін-3-іл)карбамату 27
До розчину трет-бутил-(5)-(9-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|З,2-
БІ1,Яоксазепін-3-іл) карбамату 8 (32 мг, 0,086 ммоль) та 2-метилбут-3-ін-2-олу 26 (22 мг, 0,257 ммоль) у безводному ЮОМЕ (1 мл) додавали Ра(РРНз)4 (9,9 мг, 8,6 мкмоль), Си! (1,6 мг, 8,6 мкмоль) та триетиламін (52 мг, 72 мкл, 0,515 ммоль). Потім реакційну суміш продували азотом протягом 1 хв, герметизували, та гріли при 70 "б протягом 22 год., охолоджували до температури навколишнього середовища, та розбавляли етилацетатом (80 мл). Одержану органічну суміш промивали водою (20 мл), розсолом (20 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали із застосуванням НРІС з оберненою фазою, використовуючи градієнт від 2095 до 70 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, та розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували трет-бутил-(5)-(9-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4- оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоЇЗ,2-5111,Яоксазепін-3-іл)укарбамат 27 (32 мг, »95 95 вихід). М5 (ЕбБІ, т/е) обчислено 375,1794; встановлено 320,0 (М-Ви--НІ".
Синтез //(5)-3-аміно-9-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-о-метил-2,3-дигідропіридоїЇ3,2-51(11,41 оксазепін-4(5Н)-ону гідрохлориду 28
До розчину трет-бутил-(5)-(9-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-о--метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоїЗ,2-51(1,оксазепін-3-іл)укарбамату 27 (32 мг, 0,086 ммоль) у безводному 1,4- діоксані (2 мл) додавали розчин хлористого водню (0,2 мл, 4 М у діоксані, 0,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 год., потім додавали додаткову кількість розчину хлористого водню (0,6 мл, 4 М у діоксані, 2,4 ммоль), та реакційну суміш залишали додатково перемішуватись протягом 9 год. Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, та одержували гідрохлорид (5)-3-аміно-9-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ін-1-іл)-
Б-метил-2,3-дигідропіридоЇЗ,2-5111,оксазепін-4(5Н)-ону 28 (27 мг, 100 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступному етапі. М5 (Еб5І, т/еє) обчислено 275,1270; встановлено 276,1 (МАНІ.
Синтез (5)-ІМ-(9-(3З-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-о--метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|З,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 29
До розчину гідрохлориду (5)-3-аміно-9-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-2,3- дигідропіридо|9,2-51(1,Чоксазепін-4(5Н)-ону 28 (27 мг, 0,0858 ммоль) та 4-феноксипіколінової кислоти 13 (28 мг, 0,129 ммоль) у безводному ОМЕ (1,4 мл) додавали спочатку дізопропілетиламін (55,5 мг, 74 мкл, 0,429 ммоль), а потім НАТО (48,9 мг, 0,129 ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14 год. Додавали краплю води, та розчин безпосередньо очищали НРІ С з оберненою фазою з використанням градієнта від 40 95 до 80 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, ліофілізували, та одержували (5)-ІМ-(9-(3- гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|З3,2-5111,оксазепін-З-іл)- 4-феноксипіколінамід 29 (22,1 мг, 55 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400
МГц, СОСіз) 6 8,96 (а, 9-71 Гц, 1Н), 8,46 (аа, У-5,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 68,23 (а, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9-26 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,48-7,38 (т, 2Н), 7,31-7,22 (т, 1Н), 7,19 (а, У-5,0 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (т, 2Н), 6,97 (аа, 9-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,03 (а, 9У-11,3 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 4,89 (аа, 9У-9,6 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 4,39 (аа, 9У-11,3 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 1,63 (5, 6Н). М5 (ЕБІ, т/е) обчислено 472,1747; встановлено 473,1 МАНІ".
Загальна процедура одержання 7-заміщених піридооксаазепінових сполук МІПЇ
Метод А:
о о о сх т й сх
СХ «не МНВос | НИ МНВОСоО | сееМН,
Вг М В. КА КА / о в й І о в й / о
І МІ МІ о М-3 о
ХЗ де ---ж | у саиМіН - М М Оо-Аг
І
М
7-заміщені піридооксаазепінові сполуки одержували відповідно до загальної процедури
Методу А, викладеної вище. Універсальну проміжну хімічну сполуку | можна сполучати з 5 різноманітними групами із застосуванням каталізованих металом (наприклад, каталізованих паладієм) реакцій крос-сполучення, як відомо фахівцям у цій галузі. Зокрема, алкінільні групи можуть бути легко приєднані до піридооксезепінового кільця відповідно до цієї загальної схеми шляхом адаптації процедур, викладених нижче. Так, наприклад, сполуки, одержані за методом
А, включають сполуку І-32, сполуку І-33, сполуку І-34, сполуку І-35, сполуку І-36, сполуку 1-37, сполуку І-38, сполуку І-39, сполуку І-41, сполуку І-42, сполуку І-43, сполуку І-44, сполуку 1-45, сполуку 1-46 та сполуку 1-47. (5)-М-(7-(4,4-дифтор-3,З-диметилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (І-32) о М- о с ї хі / еомін 2 я
Е
Е
Цю сполуку одержали з відповідного альдегіду, одержаного шляхом окислення (5)-М-(7-(4- гідрокси-3,3-диметилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-511И1,Цоксазепін-3- іл)-4-феноксипіколінаміду. М5 (ЕІ, т/2) обчислено 506,1766; встановлено (М--1|1" 507,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 (млн) 8,93 (а, У-7,0 Гц, 1Н), 8,45 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,49 (а, 0-81 Гц, 1Н), 7,46-7,38 (т, 2Н), 7,36 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,10-7,05 (т, 2Н), 6,96 (аа, 9У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,25 (да, 9У-48,3 Гц, 10,7 Гц, 1Н), 5,02 (а, 9У-11,4 Гц, 6,9
Гц, 1Н), 4,79 (ада, У-9,7 Гц, 6,8 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 4,37 (аа, У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 1,62- 0,59 (т, ЗН), 0,55-0,51 (т, ЗН).
М-((35)-5-метил-4-оксо-7-(4,4,4-трифтор-3-гідроксибут-1-ін-1-іл)-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ,2-
БІ(1,Яоксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (І-33) о М- о те З хи зеемін вв дя он
М5 (Е5І, т/2) обчислено 512,1308; встановлено ІМ--1|1" 513,0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 9,03-8,89 (т, 1Н), 8,45 (аї, 9У-5,7 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,61 (ай, 9-26 Гц, 0,7 Гц, 1Н), 7,52- 7,46 (т, 1Н), 7,46-7,38 (т, 2Н), 7,35 (аа, 9-81 Гц, 4,68 Гц, 1Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,96 (ад, У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,18-4,99 (т, 1Н), 4,94 (її, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,81 (аї, У-9,7 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 4,43-4,31 (т, 1Н), 3,54-3,46 (т, ЗН), 3,23-2,86 (т, 1Н). (5)-5-(2-фторбензил)-ІМ-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (1-34)
Е о -оняя сх Х сайте дДщО- 7 но М М
Дт / З
М5 (Е5І, т/2) обчислено 478,1765; встановлено (М--11" 479,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 12,18 (5, 1Н), 8,10 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,27 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 7,10-6,97 (т, 2Н), 5,01 (а, 2-11,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,75 (аа, 92-98, 7,0 Гц, 1Н), 4,32 (аа, 9У-11,4, 9,68 Гц, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 1,64 (5, 6Н). (5)-5-(4-фторбензил)-ІМ-(7-(З-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (1-35) о -
Ех хх ем М г -д- 7 но М М дО / З
М5 (Е5І, т/2) обчислено 478,1765; встановлено (М-А1|: 479,1. (5)-5-бензил-М-(7-((3,3-дифтор-1-гідроксициклобутил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (1-36) о М
А «ОЗ хх хх задо дк 7 но М М дО / З
ЕЕ
М5 (Е5І, т/2) обчислено 508,1671; встановлено (М--11" 509,5. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 12,33 (5, 1Н), 8,11 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,31-7,17 (т, 6Н), 5,02 (а, 15. 9У-11,3 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,73 (аа, 9У-9,8 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,33 (аа, 9-11,4 Гц, 9,68 Гц, 1Н), 4,14 (5, 2Н), 3,51 (5, 1Н), 3,46 (5, ЗН), 3,27-3,11 (т, 2Н), 2,99 (аа, 9-13,0 Гц, 11,7 Гц, 4,0 Гц, 2Н).
Б-бензил-М-((35)-5-метил-4-оксо-7-(4,4,4-трифтор-3-гідроксибут-1-ін-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (1-37) о -яя ех Х а МІН м-н й
М М
ЕС до / о он
М5 (ЕІ, т/2) обчислено 500,1420; встановлено |М--1|" 500,5. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 9,20 (з, 0,5Н), 8,11 (ай, 9-6,9 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 7,47 (да, 9-81 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,36-7,29
(т, ЗН), 7,28 (а, У-4,0 Гц, 2Н), 6,27 (а, У-5,7 Гц, 0,5Н), 5,13-4,89 (т, 2Н), 4,78 (ада, У-9,8 Гц, 6,68
Гц, 3,0 Гц, 1Н), 4,35 (ада, 9У-11,3 Гц, 9,9 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 4,16 (5, 2Н), 3,48 (т, ЗН). (5)-4-фтор-1-(4-фторбензил)-М-(7-(З-гідрокси-З-метилбут-1-ін-1-іл)-5--метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇ3,2-0111,4|оксазепін-З3-іл)-1Н-піразол-3-карбоксамід (1-38) о М. о и еомін дк 7 й
М М но дО / о
М5 (Е5І, т/2) обчислено 495,1718; встановлено (М--1|" 496,5. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 7,64 (а, 9-64 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,25-7,16 (т, 4Н), 7,07-6,98 (т, 2Н), 5,17 (5, 2Н), 5,00 (аї, 9-11,3 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 4,82 (аа, 2-9,7 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,28 (аа, У-11,3 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,49 (5, ЗН), 1,62 (5, 6Н). (5)-М-(7-етиніл-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо/3,2-5І11,оксазепін-З-іл)-4-(3- фторфенокси)піколінамід (1-39) о М-»5 о Е і: М пи МН дк ї о
М М дО / З
Цю сполуку одержали шляхом десилилування (5)-4-(3-фторфенокси)-М-(5-метил-4-оксо-7- ((триметилсиліл)етиніл)-2,3,4,5-тетрагідропіридо/3,2-0111,4оксазепін-З-іл)піколінаміду. М5 (Еб5І, т/2) обчислено 432,1234; встановлено (М-е1" 433,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с4) б (млн) 8,94 (а, 2-7,0 Гц, 1Н), 8,49 (аа, У-5,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,63 (аа, У-2,5 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,49 (а, 2-81
Гц, 1Н), 7,42-7,32 (т, 2Н), 7,02-6,94 (т, 2Н), 6,68 (аа, 9-81 Гц, 2,2 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 6,62 (а, 9У-9,3
Гц, 2,3 Гц, 1Н), 5,03 (аї, 9У-11,4 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,79 (аа, У-9,7 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,38 (ад, 9У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,54 (5, ЗН), 3,17 (5, 1Н). (5)-4-фтор-1-(4-фторбензил)-М-(5-метил-4-оксо-7-(проп-1-ін-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-1Н-піразол-3-карбоксамід (І-41) о М--
М о / ХХ, ех - ее МН др 7 Р
М М дО / З
М5 (Е5І, т/2) обчислено 451,1456; встановлено (М--11" 452,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 7,66 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,43 (а, 2-8,1 Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-12 Гц, 1Н), 7,21 (ід, 9-43 Гц, 1,4 Гу, ЗН), 7,09-6,97 (т, 2Н), 5,19 (5, 2Н), 5,01 (аї, 9У-11,2 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 4,83 (аа, 9У-9,7 Гц, 7,0
Гц, 1Н), 4,29 (аа, 2-11,3 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,51 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН). (5)-4-фтор-1-(6-фторпіридин-2-іл)уметил)-М-(5-метил-4-оксо-7-(проп-1-ін-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-1Н-піразол-3-карбоксамід (І-42)
Е
М
-- о М -
М і ; -
Ух 6- и МН
Ж 7 Е
М М дО / З
М5 (Е5І, т/2) обчислено 452,1408; встановлено |ІМ--1|1 453,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 7,85-7,75 (т, 1Н), 7,65 (а, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-47 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,06-7,00 (т, 1Н), 6,94-6,88 (т, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 5,2 (й, 9-11,2 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 4,83 (ад, 9-9,7 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,29 (да, 9-11,2 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН).
М-((35)-5-метил-4-оксо-7-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-43) о М--З о 7я Ми ее МН ї о
М М
4 ть но
М5 (Е5І, т/2) обчислено 526,1464; встановлено |М--1|: 527,3. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 9,01 (ай, У-23,0 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 8,44 (аї, 9-5,6 Гц, 0,7 Гц, 1Н), 7,62 (ааа, У-3,3 Гц, 2,5
Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (т, 2Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,25-7,21 (т, 1Н), 7,07 (ад, У-7,3 Гц, 1,0 Гц, 2Н), 6,94 (дай, ОУ-5,6 Гц, 2,5 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 5,19 (аа, 9У-51,2 Гц, 11,3 Гц, 6,7
Гц, ТН), 4,85 (ааа, О-19,7 Гц, 9,7 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 4,35 (ада, 9-10,5 Гц, 9,7 Гц, 1,68 Гц, 1Н), 3,49- 3,37 (т, ЗН), 1,80-1,72 (т, ЗН). (5)-М-(5-метил-7-(оксетан-З-ілетиніл)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3- іл)-4-феноксипіколінамід (1-44) о М-- о 7я Ми и МН
Нд 7 о
М М дО / З ; / о
М5 (Е5І, т/2) обчислено 470,1590; встановлено ІМ--1|1: 471,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 (млн) 8,92 (й, 9-7,0 Гц, 1Н), 8,44 (аа, У-5,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,61 (аа, У-2,5 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,46 (а, 90-81 Гц, 1Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,28 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (т, 1Н), 7,09-7,04 (т, 2Н), 6,95 (аа, У-5,6 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 5,01 (а, 9-11,4 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,86 (ад, 9У-7,4 Гц, 5,6 Гц, 4Н), 4,78 (аа, У-9,7 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,34 (аа, 9У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 4,11 (Чї У-8,5 Гц, 7,4 Гц, 1Н), 5,52 (5, ЗН). (5)-М-(7-(3,3-дифтор-3-(оксетан-З-іл)проп-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-45) о М-- о ве М ем о Нд М о
М до / з ; и
ЕЕ
М5 (Е5І, т/2) обчислено 520,1558; встановлено (М--11" 521,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-
а) 6 (млн) 8,92 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 8,45 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-25 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,46-7,37 (т, ЗН), 7,29-7,23 (т, 1Н), 7,11-7,04 (т, 2Н), 6,96 (аа, У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,02 (а, 9-114 Гу, 6,8 Гц, 1Н), 4,88-4,75 (т, 5Н), 4,39 (аа, 9-11,4 Гц, 9,8 Гц, 1Н), 3,73 (аа, 9У-14,6 Гц, 12,5 Гц, 8,1 Гц, 6,5 Гц, 1Н), 3,54 (5, ЗН).
М-((35)-7-(3З-аміно-4,4,4-трифтор-3-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-46) о М- о 7 ХМ и МН
ДО -
М дО / З
НМ ОО СЕь
М5 (Е5І, т/2) обчислено 525,1624; встановлено ІМ--1|1" 526,0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 8,91 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 8,44 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,50-7,37 (т, ЗН), 107,31 (а, 20-82 Гц, 1Н), 7,27-7,21 (т, 1Н), 7,10-7,03 (т, 2Н), 6,95 (ай, 9У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,00 (а, 211,4 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,78 (ад, 9У-9,7 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 4,35 (ай, 9У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 1,92 (5, 2Н), 1,66 (5, ЗН). (5)-М-(5-метил-4-оксо-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиніл)-2,3,4,5-тетрагідропіридої3,2-
БІП1,4оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (І-47) о М- о 7 М и
МН
ХО -/
М дО / з о
М5 (Е5І, т/2) обчислено 498,1903; встановлено (М--1|1" 499,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 8,92 (а, У-7,0 Гц, 1Н), 8,44 (аа, У-5,6, 0,5 Гц, 1Н), 7,61 (аа, 9У-2,5 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,47- 7,37 (т, ЗН), 7,29-7,22 (т, 2Н), 7,10-7,03 (т, 2Н), 6,95 (аа, У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,01 (аб 9-11,3
Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,78 (да, 9-9,7 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,33 (да, 9У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,96 (ада, 9-11,7
Гц, 5,3 Гц, 3,8 Гц, 2Н), 3,59-3,49 (т, 5Н), 2,88 (Ц, 9У-8,7 Гц, 4,1 Гц, 1Н), 1,98-1,87 (т, 2Н), 1,81 (аа, 213,7 Гц, 9,2 Гц, 4,4 Гц, 2Н).
Етап 1: Синтез проміжної хімічної сполуки (МІ)
До розчину проміжної хімічної сполуки І (0,1 ммоль, 1 екв.), заміщеного етину (0,2-0,3 ммоль, 2-3 екв.), РЯД(РРз)« (0,01 ммоль, 0,1 екв.) та Си! (0,01 ммоль, 0,1 екв.) у безводному ОМЕ (1 мл) у флаконі додавали ЕїзМ (0,4 ммоль, 4 екв.). Реакційний розчин продували азотом протягом 1 хв, потім герметизували, та гріли при 70"С протягом 14-24 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі або НРІ С з оберненою фазою (рухома фаза А: вода з 0,1 95 НСООН; рухома фаза В: ацетонітрил з 0,1 95 НСООН), та одержували проміжну хімічну сполуку МІ.
Етап 2: Синтез проміжної хімічної сполуки (МІЇ)
Проміжну хімічну сполуку МІ (1 екв.) розчиняли в дихлорметані, потім додавали ТЕА (концентрація: 1095 у дихлорметані) або НС (40 екв., 4 н. у діоксані). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища до повного зникнення початкового матеріалу (моніторинг за допомогою НРІ С з оберненою фазою). Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, та одержували неочищений продукт проміжної хімічної сполуки МІ, який безпосередньо використовували на наступному етапі.
Етап 3: Синтез кінцевого продукту (МІП!)
Проміжний хімічний продукт МІ! (1 екв.), відповідну кислоту (1,2 екв.) та діїізопропілетиламін (5 екв.) розчиняли в ОМЕ (концентрація від 0,05 М до 0,1 М), потім додавали НАТИ (1,2 екв.).
Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14-24 год. До реакційного розчину додавали розсіл та етилацетат. Органічний шар відокремлювали,
та сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі або НРІ С з оберненою фазою (рухома фаза А: вода з 0,1 95 НСООН; рухома фаза В: ацетонітрил з 0,1 95 НСООН), та одержували кінцевий продукт (МІП).
Наведені як приклад 7-заміщені піридооксаазепінові сполуки також одержували відповідно до загальної процедури методу В, викладеної нижче.
Метод В: о М- щи хи о
СХ ре СХ ие з» СХ вн ї- ж р
Вг М М Вг М М Вг М М Оо-Аг / о / о / о ! їх х о М-ЩжЯ о б ни МН - М М Оо-Аг 5 8
М
Етап 1: Синтез проміжної хімічної сполуки ЇХ
Проміжну хімічну сполуку ! розчиняли в 1095 розчині трифтороцтової кислоти в дихлорметані (0,1 М), та перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно З год. Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, та одержували неочищену сіль трифтороцтової кислоти ЇХ, яку використовували безпосередньо на наступному етапі. М5 (Еб51І, т/г)
Розраховано 270,9956; Знайдено |М--1|" 271,9.
Етап 2: Синтез проміжної хімічної сполуки Х
Проміжну хімічну сполуку ІХ (1 екв.), відповідну кислоту (1,2 екв.) та діїізопропілетиламін (5 екв.) розчиняли в ЮМЕ (концентрація від 0,05 М до 0,1 М), потім додавали НАТИ (1,2 екв.).
Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14-24 год. До реакційного розчину додавали розсіл та етилацетат. Органічний шар відокремлювали, та сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі або НРІ С з оберненою фазою (рухома фаза А: вода з 0,1 95 НСООН; рухома фаза В: ацетонітрил з 0,1 95 НСООН), та одержували проміжну хімічну сполуку (Х).
Етап 3: Синтез кінцевого продукту МШ
До розчину проміжної хімічної сполуки Х (0,1 ммоль, 1 екв.), заміщеного етину (0,2-0,3 ммоль, 2-3 екв.), РА(РРНз)4 (0,01 ммоль, 0,1 екв.) та Си! (0,01 ммоль, 0,1 екв.) у безводному ОМЕ (1 мл) у флаконі додавали ЕїзМ (0,4 ммоль, 4 екв.). Реакційний розчин продували азотом протягом 1 хв, потім герметизували, та гріли при 70 "С протягом 14-24 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі або НРІ С з оберненою фазою (рухома фаза А: вода з 0,1 95 НСООН; рухома фаза В: ацетонітрил з 0,1 95 НСООН), та одержували кінцевий продукт МІ.
Сполуки, синтезовані методом В, включають сполуку 1-17, сполуку І-19, сполуку 1-20, сполуку 1-21, сполуку 1-22, сполуку 1-23, сполуку 1-24, сполуку 1-25, сполуку 1-26, сполуку І1- 27, сполуку І-28, сполуку 1-29, сполуку 1-30 та сполуку 1-40. ((5)-М-(7-(З-гідроксіоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої|3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-17) о М-ж- о з З хи ем но. ть о
М5 (Е5І, т/7) обчислено 486,1539; встановлено (М-Н1І: 487,1. (5)-4-(4-фторфенокси)-М-(7-((З-гідроксіоксетан-З3-іл)етиніл)-о-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4|оксазепін-З3-іл)піколінамід (І-19) о М- о 7 ХМ ен МН -Е 7 о Е но М М
ДЗ / З ; у о
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 504,1445; встановлено (Ма 505,1. (5)-М-(7-(3-фтороксетан-3-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-
БІ(1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-20) о М- о зе хх алі МН
Е М М до / З о
До розчину ((5)-М-(7-((З-гідроксіоксетан-3-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3,2-Б111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду (9,5 мг, 0,0195 ммоль) у безводному дихлорметані (1 мл) при -78 "С додавали ЮОеохо-Ріцог (8,6 мг, 7,2 мкл, 0,039 ммоль).
Розчин перемішували при цій температурі протягом 30 хв, потім додавали додаткову кількість
Оеохо-Рійог (4,3 мг, 3,6 мкл, 0,020 ммоль), та додатково перемішували протягом 15 хв.
Додавали спочатку насичений розчин бікарбонату натрію (0,1 мл), потім дихлорметан (60 мл).
Розчин промивали водою (15 мл), розсолом (15 мл), та сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали НРІС з оберненою фазою (від 40 95 до 70 95 ацетонітрилу у воді з 0,1 95 мурашиної кислоти). Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом, промивали невеликою кількістю насиченого водного розчину бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували під зниженим тиском, та одержували (5)-М-(7-((3З-фтороксетан-3- іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо|З,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4- феноксипіколінамід (2,5 мг, 26 90) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, т/7) обчислено 488,1496; встановлено |М--1|" 489,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б (млн) 8,98-8,87 (т, 1Н), 8,48-8,37 (т, 1Н), 7,64-7,52 (т, 1Н), 7,50 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,46-7,39 (т, 2Н), 7,39-7,33 (т, 1Н), 7,08 (ад, 9-2,0 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,07 (аа, 2-21 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,05-7,01 (т, 1Н), 6,96 (аа, 9-56 Гц, 2,6 ГЦ, 1Н), 5,12-4,86 (т, 5Н), 4,79 (аа, 9-9,7 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 4,38 (аа, 9У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,55 (т, ЗН). (5)-4-(3-фторфенокси)-М-(7-(3-гідрокси-3-метилбут- 1-ін-1-іл)-о--метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4|оксазепін-3-іл)піколінамід (І-21) о М- о 7 М и МН
НЕ 7 о но М М дк / З зо Е
М5 (Е5І, т/2) обчислено 490,1652; встановлено (М--1|1" 491,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) б 8,93 (й, 9У-7,0 Гц, 1Н), 8,48 (да, 9У-5,6 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,62 (да, 9У-2,5 Гц, 0,5 Гц, ТТН), 7,38 (19, 9У-8,3 Гц, 6,5 Гц, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,01-6,92 (т, 2Н), 6,67 (аа, У-8,2 Гц, 2,2 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 6,81 (ак, 9-94 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 5,02 (а, 92-11,4 Гу, 7,0 Гц, 1Н), 4,83-4,71 (т, 1Н), 4,34 (аа, 9У-114 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 1,64 (5, 6Н).
(5)-4-(3-фторфенокси)-М-(7-((З-гідроксіоксетан-З3-іл)етиніл)-о-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3З,2-5111,4|оксазепін-З3-іл)піколінамід (1-22) о М- о 7 хи ен МН де 7 о но М М до / З
Е о
М5 (Е5І, т/2) обчислено 504,1445; встановлено |ІМ--1|1- 505,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 9,01-8,86 (т, 1Н), 8,53-8,41 (т, 1Н), 7,65-7,54 (т, 1Н), 7,53-7,46 (т, 1Н), 7,38 (й, у-8,3 Гц, 6,5 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (т, 1Н), 7,14-6,92 (т, 2Н), 6,67 (ад, 9-82 Гц, 2,3 Гц, 0,68 Гц, 1Н), 6,84-6,78 (т, 1Н), 5,06 (а, 9-11,4 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,97 (ід, 9-6,2 Гц, 5,6 Гц, 0,9 Гц, 2Н), 4,86-4,76 (т, ЗН), 4,71 (аї, 9-6,9 Гц, 0,7 Гц, 1Н), 4,37 (аа, 9У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,54 (а, 9-13,5 Гц, ЗН). (5)-М-(7-(3-фтороксетан-3-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЗ,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-(З-фторфенокси)піколінамід (1-23) о М- о тя М ее МН
Нд - о
Е М М
Дт / З
Е о
До розчину (5)-4-(3-фторфенокси)-ІМ-(7-((З-гідроксіоксетан-З3-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-5111,4оксазепін-З-іл)піколінаміду (12,4 мг, 0,0246 ммоль) у безводному дихлорметані (1 мл) при -78 "С додавали Юеохо-Рійог (16,3 мг, 14 мкл, 0,0737) ммоль). Одержаний розчин перемішували при цій температурі протягом 30 хв, додавали спочатку насичений розчин бікарбонату натрію (0,2 мл), після чого дихлорметан (80 мл). Розчин промивали водою (15 мл), розсолом (15 мл), та сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали НРІ С з оберненою фазою (від 40 95 до 70 95 ацетонітрилу у воді з 0,1 96 мурашиної кислоти). Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом, промивали невеликою кількістю насиченого водного розчину бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували (5)-ІМ-(7-((3)-фтороксетан-З-іл)етиніл)-5- метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-4-(3-фторфенокси)піколінамід (4,7 мг, 38 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕБІ, т/7) обчислено 506,1402; встановлено
ІМ-А1І" 507,0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-9) 5 (млн) 8,99-8,85 (т, 1Н), 8,53-8,41 (т, 1Н), 7,67- 7,60 (т, 1Н), 7,52 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (т, 2Н), 7,03-6,92 (т, 2Н), 6,92-6,85 (т, 1Н), 6,85- 6,79 (т, 1Н), 5,10-4,88 (т, 5Н), 4,81 (аа, 9-9,7 Гу, 6,8 Гц, 1Н), 4,39 (да, 9У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,65-3,40 (т, ЗН). (5)-5-бензил-М-(7-(З-гідрокси-3З-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (І-24) о М пня
Й -47 хх ХАН "фії МН М дщк ї но М М до / з
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 460,1859; встановлено ІМ--1|" 461,1. "Н ЯМР (400 МГц, метанолі) б (млн) 7,61 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,35-7,15 (т, 5Н), 5,03 (аа, 9У-10,5 Гц, 7,1 Гц, 5О0
1Н), 4,67 (аа, У-9,8 Гц, 7,1 Гц, 1Н), 4,51 (аа, У-11,6 Гц, 9,68 Гц, 1Н), 4,17 (5, 2Н), 3,45 (5, ЗН), 0,58 (5, 6Н). (5)-5-бензил-М-(7-((З-гідроксіоксетан-З-іл)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (І-25)) о М пн
Й - хх ) х АН пап МН М де 7 но М М дО / З о
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 474,1652; встановлено (МАТ 475,1. "Н ЯМР (400 МГц, метанолі) б (млн) 7,64 (а, 9-82 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,36-7,20 (т, 5Н), 5,04 (да, 9У-10,5 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,89 (а, 9-0,9 Гц, 2Н), 4,73-4,69 (т, 2Н), 4,67 (аа, У-7,2 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 4,52 (аа, 9У-11,6 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 4,16 (5, 2Н), 3,46 (5, ЗН). (5)-М-(7-(1-гідроксициклобутил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої3,2-
БІП1,4оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-26) о М--- о 7 М и МН - - о но М М дО / З и
М5 (Е5І, т/2) обчислено 484,1747; встановлено ІМ--1|1 485,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 8,93 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 8,44 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,50-7,37 (т, ЗН), 157,30 (а, 20-81 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1Н), 7,11-7,03 (т, 2Н), 6,95 (ай, 9У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,03 (а, 211,4 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,79 (ад, 9У-9,7 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,35 (ай, 9У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 2,65-2,52 (т, 2Н), 2,44 (5, 1Н), 2,40-2,30 (т, 2Н), 1,96-1,85 (т, 2Н). (5)-4-(4-фторфенокси)-М-(7-(3-гідрокси-3-метилбут- 1-ін-1-іл)-о--метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3З,2-5111,4|оксазепін-З3-іл)піколінамід (І-27) о М-- о 7 Ми ен МН р 7 о Е но М М до / З ; у
М5 (Е5І, т/2) обчислено 490,1652; встановлено |М--1|» 491,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 (млн) 8,92 (й, 9-7,0 Гц, 1Н), 8,45 (аа, У-5,6 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,57 (аа, У-2,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,45 (а, 90-81 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (т, 2Н), 7,08-7,02 (т, 2Н), 6,93 (аа, У-5,6
Гц, 2,6 Гц, 1Н), 5,01 (аї, 9У-11,3 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,82-4,72 (т, 1Н), 4,34 (аа, 2-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н),
З3,52(а,9-1,3 Гц, ЗН). (5)-4-(2-фторфенокси)-М-(7-(3-гідрокси-3-метилбут- 1-ін-1-іл)-о--метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3З,2-5111,4|оксазепін-З3-іл)піколінамід (1-28)
о М- о ба М ем дк ї о но М М дО / З
Е
М5 (Е5І, т/2) обчислено 490,1652; встановлено (М--1|1" 491,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 (млн) 8,95 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 8,48 (да, У-5,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,59 (аї, 9-26 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,47 (а, 2-81 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (т, 4Н), 7,23-7,21 (т, 1Н), 7,21-7,17 (т, 2Н), 6,98 (ааа, 9-5,6 Гц, 2,6 Гц,0,5 Гц, 1Н), 5,03 (аї, 9-11,4 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,79 (аа, У-9,7 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,35 (аа, 9У-11,4
Гц, 9,7 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9-7,1 Гц, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 1,65 (5, 6Н). (5)-М-(7-етиніл-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої/3,2-Б111,4оксазепін-3-іл)-4-фтор-1-(4- фторбензил)-1Н-піразол-3-карбоксамід (І-40) о М-
М о / ТК, сх - им дщкд 7 Е
М М т / "о
Цю сполуку одержали шляхом десилилування (5)-4-фтор-1-(4-фторбензил)-М-(5-метил-4- оксо-7-(триметилсиліл)етиніл)-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЗ,2-Б1(1,оксазепін-3-іл)-1 Н-піразол-3- карбоксаміду. М5 (Е5І, т/72) обчислено 437,1299; встановлено (М--1)" 438,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б (млн) 7,66 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,48 (а, 2-81 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,25- 7,18 (т, ЗН), 7,11-7,01 (т, 2Н), 5,19 (5, 2Н), 5,03 (а, 9У-11,3 Гц, 6,7 Гц, 1Н), 4,64 (аа, У-9,7 Гц, 6,8
Гц, 1Н), 4,32 (аа, 2-11,3 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 3,16 (5, 1Н).
Загальний синтез 7-етинілпіридоазепінової сполуки ХІ ном мн, ном мн, ол мн, таті мн,
АЖ - ик ЗАЙ. ОД
КАМ зр» ер ьо. мн,
МНС МОБ МНС т 7 о хе о | 7 се МНСвя | «та МНВос
МеО МЕ м і меОо М М мео М М
Н : Но Но
МНС: о М--
Хе
ДЖ р 2; | те 4-Й -- - 32 - -- ---,сЄ р » Ж-хЕ
Меоб См 7 . Меол м 7 Я Ммео7 МОм 5-5
Ге о, М- о М--
Же ХМ й: хи --- А -- | сеи"МН - --й- | ееМН ї- я ото / о / в)
о М-- ---ж | си МН
Я о о / 5
ХІ
Як буде легко зрозуміло фахівцям у цій галузі, проілюстрований синтез сполуки ХІ може бути застосований до сполук, які мають різні групи К. б-аміно-5-бромопіридин-2-ол б-амінопіридин-2-ол (11 г, 0,1 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (220 мл), потім додавали бром (16 г, 5,12 мл, 0,1 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Одержаний розчин перемішували при цій температурі протягом 40 хв. Додавали воду (200 мл), та розчин фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували етилацетатом (3х400 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (2х100 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували неочищений продукт б-аміно-
Б-бромпіридин-2-олу (8,3 г) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступному етапі без додаткового очищення. МО (ЕБІ, т/727) обчислено 187,9585; встановлено |М--1|" 188,9. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б (млн") 10,79 (5, 1Н), 7,38 (а, у9-8,6 Гц, 1Н), 5,93 (5, 2Н), 5,60 (й, 9-88 Гц, 1Н).
З-бром-6-метоксипіридин-2-амін
Неочищений матеріал б-аміно-5-бромпіридин-2-олу (8,3 г, 43,9 ммоль) розчиняли в ацетоні (130 мл), додавали спочатку гідроксид калію (7,4 г, 0,132 моль), після чого диметилсульфат (7,20 г, 5,4 мл, 57,1 ммоль). Реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали розсіл (100 мл), та екстрагували етилацетатом (3х300 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від
О 95 до 30 95 етилацетату в гексані, та одержували 3-бром-6-метоксипіридин-2-амін (4,09 г, 20 95 за 2 етапи) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕБІ, т/27) обчислено 201,9742; встановлено
ІМеАТІ" 202,9. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б (млн) 7,48 (а, 9-84 Гц, 1Н), 6,02 (а, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,73 (5, 2Н), 3,82 (5, ЗН). б-метокси-З-вінілпіридин-2-амін
До розчину 3-бром-6-метоксипіридин-2-аміну (4,09 г, 20,3 ммоль) та трибутил(вініл)устанану (9,64 г, 30,4 ммоль) у безводному толуолі (66 мл) додавали Ра(РРиз)а4 (1,17 г, 1,01 ммоль).
Розчин продували азотом протягом 1 хв, потім герметизували, та гріли при 110 "С протягом 16 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища. Додавали спочатку водний розчин фториду калію (100 мл, 1М), після чого етилацетат (500 мл). Розчин фільтрували через целіт, промивали етилацетатом. Органіку відокремлювали, промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 0 95 до 10 95 етилацетату в гексані, та одержували б-метокси-3-вінілпіридин-2-амін (2,09 г, 69 95) у вигляді блідо-жовтої рідини. МО (ЕБІ, т/27) обчислено 150,0793; встановлено
ІМ-АА1І" 150,9. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 (млн) 7,46 (аа, 9-8,2 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 6,57 (аа, у-217,4 Гц, 11,1 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 6,14 (аа, д-8,2 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 5,49 (да, 9У-17,4 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 5,21 (аа, 9-11,1 Гу, 1,2 Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН). трет-Бутил-(5)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)бут-3З-еноат
До розчину (5)-4-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентанової кислоти (20 г, 59,3 ммоль) у безводному бензолі (600 мл) додавали ацетат міді (ІІ) (2,7 г, 14,8 ммоль).
Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 2 год., потім додавали тетраацетат свинцю (55,3 г, 0,119 моль). Одержаний розчин кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 14 год., а потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та промивали етилацетатом (1200 мл). Органічний шар промивали водою (2х300 мл), розсолом (300 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 0 95 до 10 95 етилацетату в гексані, та одержували трет- бутил-(5)-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)бут-3-еноат (4,3 г, 25 У5) у вигляді блідо-жовтої рідини.
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 291,1471; встановлено (М-Ви--11" 236,0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 (млн) 7,44-7,27 (т, 5Н), 5,90 (ада, У-16,3 Гц, 10,4 Гц, 5,3 Гц, 1Н), 5,44 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 5,34
(ада, 9-17,2 Гц, 1,8 Гц, 0,7 Гц, 1Н), 5,24 (ада, 9-10,4 Гц, 1,68 Гц, 0,7 Гц, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,86-4,74 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н). (5)-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)бут-3-енова кислота
До розчину трет-бутил-(5)-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)бут-3-еноату (4,3 г, 14,8 ммоль) у безводному дихлорметані (340 мл) при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (50,5 г, 34 мл, 0,443 моль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, та одержували (5)-2- ((бензилокси)карбоніл)аміно)бут-3З-енову кислоту (3,3 г, 95 95) у вигляді білої твердої речовини.
М5 (Е5І, т/2) обчислено 235,0845; встановлено |М-11" 234,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) б (млн) б 12,80 (5, 1Н), 7,83 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,42-7,25 (т, 5Н), 5,91 (дай, 9У-16,8 Гц, 10,4 Гц, 6,1
Гц, 1Н), 5,33 (а, 9-17,2 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 5,21 (ак 9-10,4 Гу, 1,4 Гц, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 4,62 (ав,
У-7,8 Гц, 6,1 Гц, 1,7 Гц, 1Н).
Бензил-(5)-(1-((6-метокси-3-вінілпіридин-2-іл)аміно)-1-оксобут-3-ен-2-іл)укарбамат
До мутного розчину (5)-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)бут-З-енової кислоти (1,75 г, 7,55 ммоль) у безводному дихлорметані (35 мл) при 0 "С краплями додавали 1-хлор-М, М-2- триметилпроп-1-ен-1-амін (1,01 г, 1 мл, 7,55 г), та перемішували при цій температурі протягом
ЗО хв. Потім краплями додавали спочатку б-метокси-3-вінілпіридин-2-амін (1,03 г, 6,87 ммоль) у безводному дихлорметані (5 мл), а потім триетиламін (0,76 г, 1,05 мл, 7,55 ммоль). Одержаний розчин додатково перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год., та додавали дихлорметан (150 мл). Розчин промивали невеликою кількістю водного розчину
НОЇ (1 н), водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 0 9Уо до 50 95 етилацетату в гексані, та одержували бензил-(5)-(1-((б-метокси-З3-вінілпіридин-2-іл)аміно)-1-оксобут-3-ен-2-іл)укарбамат (568 мг, 23 95) у вигляді блідо-жовтої рідини. М5 (ЕбІ, т/72) обчислено 367,1532; встановлено
ІМ-А1І" 368,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 (млн) 7,75 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,43- 7,27 (т, 5Н), 6,63 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,54 (аа, 9д-17,5 Гц, 11,1 Гц, 1Н), 6,02 (ада, У-16,9 Гц, 10,2 Гц, 6,3 Гц, 1), 5,79 (5, 1Н), 5,59 (аа, 9-17,4 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 5,47 (а, У-17,0 Гц, 1Н), 5...37 (й, 9-10,1
Гц, 1Н), 5,30 (а, 9-11,0 Гц, 1Н), 5,14 (а, 2-1,3 Гц, 2Н), 3,98-3,72 (5, ЗН).
Бензил-(5)-(2-метокси-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-піридо|2,3-б|азепін-7-іл)укарбамат
До суспензії бензил-(5)-(1-((б-метокси-З-вінілпіридин-2-іл)аміно)-1-оксобут-3-ен-2- іл)укарбамату (573 мг, 1,56 ммоль) в безводному толуолі (78 мл) додавали каталізатор Граббса 2-го покоління (133 мг, 0,156 ммоль). Розчин продували азотом протягом 1 хв, потім гріли при 80 С в атмосфері азоту протягом 15 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища. Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 095 до З0 9о етилацетату в гексані, та одержували бензил-(5)-(2-метокси-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-піридо(2,3-
Біазепін-7-іл)укарбамат (343 мг, 65 Ус) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, т/727) обчислено 339,1219; встановлено (М--1І" 340,0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 (млн") 7,97 (в, 1Н), 7,55 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,44-7,27 (т, 5Н), 6,63-6,53 (т, 2Н), 6,22 (а, У-6,2 Гц, 1), 5,67 (аа, У-10,0 Гц, 4,4 Гц, 1), 5,14 (5, 2Н), 4,41 (а, 0-6,7 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН). трет-Бутил-(5)-(2-метокси-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-б|азепін-7-ілукарбамат
До розчину бензил-(5)-(2-метокси-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-піридо(2,3-фД|азепін-7-іл)укарбамату (341 мг, 1 ммоль) у МеОН додавали 10 95 паладію на вугіллі (110 мг) та ди-трет-бутилкарбонат (537 мг, 2 ммоль). Реакційну суміш гідрували під тиском водню 50 РОЇ (344,7 кПа) у шейкері
Парра протягом 15 год. Реакційний розчин фільтрували через целіт, та промивали МеОн. Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 0 Фо до 40 95 етилацетату в гексані, та одержували трет- бутил-(5)-(2-метокси-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін-7-іл)укарбамат (151 МГ,
БО 49 У5) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕбІ, т/2) обчислено 307,1532; встановлено |М--1-
Восі" 208,0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 (млн") 7,82 (5, 1Н), 7,41 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,50 (а, 9-82 Гц, 1Н), 5,53 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,29 (аї, 9-10,5 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 2,87-2,73 (т, 1Н), 2,73-2,55 (т, 2Н), 2,02-1,89 (т, 1Н), 1,39 (5, 9Н). трет-Бутил-(5)-(2-метокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін-7- іл)укарбамат
До розчину / трет-бутил-(5)-(2-метокси-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін-7- іл)укарбамату (150 мг, 0,489 ммоль) у безводному ОМЕ (4 мл) додавали спочатку метилйодид (69,3 мг, 30,4 мкл, 0,489 ммоль), а потім карбонат цезію (159 мг, 0,489 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Реакційний бо розчин розбавляли етилацетатом (150 мл), промивали водою, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 095 до З0 9о етилацетату в гексані, та одержували трет-бутил-(5)-(2-метокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін-7-іл)карбамат (147 мг, 94 95) у вигляді білої твердої речовини.
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 321,1689; встановлено |ІМ-1-Восі" 222,0. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) 5 (млн) 7,40 (а, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,53 (а, 9-82 Гц, 1Н), 5,53 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,26 (а 9У-11,2 Гц, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,45 (5, ЗН), 2,77-2,56 (т, 2Н), 2,52 (аа, 2У-12,3 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 2,02-1,84 (т, 1Н), 1,40 (5, 9Н). (5)-7-аміно-2-метокси-9-метил-5,6,7,9-тетрагідро-8Н-піридо(2,3-б|азепін-8-он
До розчину трет-бутил-(5)-(2-метокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-
Біазепін-7-іл)укарбамату (35 мг, 0,11 ммоль) у безводному дихлорметані (1 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,1 мл). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год. Потім додавали безводний 1,2-дихлоретан (1 мл).
Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, та одержували неочищену сіль трифтороцтової кислоти (5)-7-аміно-2-метокси-9-метил-5,6,7,9-тетрагідро-8Н-піридо(2,3-Щ|азепін-8-ону.
Одержаний залишок використовували безпосередньо на наступному етапі. М (Е5І, т/г) обчислено 221,1164; встановлено (М-Н1|: 2221 (5)-М-(2-метокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін-7-іл)-4- феноксипіколінамід
До розчину неочищеної солі трифтороцтової кислоти (5)-7-аміно-2-метокси-9-метил-5,6,7,9- тетрагідро-8Н-піридо(2,3-Щ|азепін-в-ону (0,11 ммоль) та 4-феноксипіколінової кислоти (28 мг, 0,13 ммоль) у безводному ЮОМЕ (1 мл) додавали спочатку діізопропілетиламін (56 мг, 75 мкл, 0,43 ммоль), а потім НАТО (49,4 мг, 0,13 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 год. Для гасіння реакції додавали краплю води. Розчин безпосередньо очищали НРІС з оберненою фазою (від 3095 до 7095 ацетонітрилу у воді з 0,195 мурашиної кислоти). Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували (5)-М-(2-метокси-9-метил)-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін- 7-іл)-4- феноксипіколінамід (43 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕбІ, т/:) обчислено 418,1641; встановлено (М--1Г 419,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 (млн) 8,90 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,43 (аа, 2-5,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9-25 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-82 Гц, 1Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,93 (аа, 9-5,6 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 6,57 (а, 9-82 Гц, 1Н), 4,66 (а, 9У-11,4 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,48 (5, ЗН), 2,83-2,69 (т, 2Н), 2,64-2,52 (т, 1Н), 2,15- (2,02 (т,1Н). (5)-М-(2-гідрокси-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін-7-іл)-4-феноксипіколінамід
До розчину (5)-М-(2-метокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-б|азепін-7-іл)-4- феноксипіколінаміду (29 мг, 0,069 ммоль) у безводному ацетонітрилі (1 мл) додавали трибромід фосфору (56 мг, 20 мкл, 0,21 ммоль). Одержаний розчин гріли при 80 "С протягом З год.
Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, та обережно додавали метанол для гасіння реакції. Всі розчинники видаляли при зниженому тиску.
Неочищену тверду речовину розчиняли в ДМСО, та очищали НРІС з оберненою фазою (від 20 95 до 56 95 ацетонітрилу у воді з 0,1 95 мурашиною кислотою). Бажані фракції об'єднували, ліофілізували, та одержували (5)-М-(2-гідрокси-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-б|азепін- 7-іл)-4-феноксипіколінамід (24 мг, 87 95) у вигляді білої твердої речовини. Ме (Е5І, пт/2) обчислено 404,1485; встановлено |М--11|: 405,1. (5)-9-метил-8-оксо-7-(4-феноксипіколінамідо)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-5|азепін-2- ілтрифторметансульфонат
До розчину (5)-М-(2-гідрокси-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-б|азепін- 7-іл)-4- феноксипіколінаміду (242 мг, 0,06 ммоль) та 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)метансульфонаміду (25,6 мг, 0,072 ммоль) у безводному ОМЕ (1 мл) додавали безводний карбонат калію (17,4 мг, 0,126 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 год. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом, промивали водою, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 0 95 до 50 95 етилацетату в гексані, та одержували (5)-9-метил-8-оксо-7-(4-феноксипіколінамідо)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридої|2,3-
БІазепін-г-ілтрифторметансульфонат (30 мг, 92 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕІ, т/27) обчислено 536,0977; встановлено (М--1|: 537,0. 60 Загальна процедура одержання 7-етинілпіридоазепінової сполуки ХІ
До розчину (5)-9-метил-8-оксо-7-(4-феноксипіколінамідо)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридої|2,3-
Біазепін-2--іл трифторметансульфонату (0,03 ммоль, 1 екв.), заміщеного етину (0,06-0,09 ммоль, 2-3 екв.), РД(РРНз)4 (0,01 ммоль, 0,1 екв.) та Си! (0,01 ммоль, 0,1 екв.) у безводному ОМЕ (0,5 мл) у флаконі додавали ЕїЇзММ (0,4 ммоль, 4 екв.). Реакційний розчин продували азотом протягом 1 хв, потім герметизували, та гріли при 70 "С протягом 14-24 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі або НРІ С з оберненою фазою (рухома фаза А: вода з 0,1 95 НСООН; рухома фаза В: ацетонітрил з 0,1 96 НСООН), та одержували проміжний кінцевий продукт ХІ. Сполуки 1-52, І-53,
І-54, 1-55, І-56, І-57, І-58, І-59 та І-60 є прикладами сполук, синтезованих цим загальним методом. Піколінамідне кільце (кільце "В" за наведеними у цьому описі формулами) може бути замінене іншими гетероарильними групами в загальному синтезі ХІ, наведеному вище, що буде легко оцінено фахівцями в цій галузі. Наприклад, піколінамідна складова може бути замінена іншим 5- або б-членним гетероарильним кільцем, розкритим у цьому описі. Як приклад такої заміни, сполука І-54 містить триазол у положенні "В" кільця. Загальний синтез, описаний вище, був адаптований відповідно до наведеного нижче робочого прикладу.
Синтез (5)-5-бензил-М-(2-(3-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-9У-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-
БН-піридо|2,3-б|азепін-7-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду (1-54) о М, 7 семн, 9 7 хх БО
Мео77 Я м У АН | - МН / о но М меО М М
Ге но Ми М то т М ть Го о М у А У нан МН М -- но
Етап 1 (5)-5-бензил-М-(2-метокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін-7- іл) -Т!Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід
До розчину неочищеної солі трифтороцтової кислоти (5)-7-аміно-2-метокси-9-метил-5,6,7,9- тетрагідро-8Н-піридо(2,3-бБ|азепін-д-ону (0,0523 ммоль) та 5-бензил-1Н-1,2,4-триазол-3- карбонової кислоти (10,6 мг, 0,0523 ммоль) у безводному ОМЕ (0,5 мл) додавали спочатку дізопропілетиламін (27 мг, 37 мкл, 0,209 ммоль), потім НАТО (21,9 мг, 0,0575 ммоль).
Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 год.
Для гасіння реакції додавали краплю води. Розчин безпосередньо очищали НРІ С з оберненою фазою (від 15595 до 52 95 ацетонітрилу у воді з 0,1 96 мурашиної кислоти). Бажані фракції об'єднували, ліофілізували, та одержували (5)-5-бензил-М-(2-метокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-піридо(2,3-б|азепін-7-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (21 мг, 97 У5) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Еб5І, т/7) обчислено 406,1753; встановлено ІМ--1|" 407,1.
Етап 2 (5)-5-бензил-М-(2-гідрокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-б|азепін-7- іл) -ТН-1,2,4-триазол-3-карбоксамід
До розчину (5)-5-бензил-М-(2-метокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-
Біазепін-7-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду (21 мг, 0,051 ммоль) у безводному ацетонітрилі (1 мл) додавали трибромід фосфору (41 мг, 14 мкл, 0,15 ммоль). Одержаний розчин гріли при 80 "С протягом З год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, та обережно додавали метанол для гасіння реакції. Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищену тверду речовину розчиняли в ЮМ5О, та очищали НРІС з оберненою фазою (від 10 95 до 40 95 ацетонітрилу у воді з 0,1 95 мурашиною кислотою). Бажані фракції об'єднували, ліофілізували, та одержували (5)-5-бензил-М-(2-гідрокси-9-метил-8-оксо-
6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-б|азепін-7-іл)-1Н-1,2,4-триазол-З3-карбоксамід (18 мг, 91 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, т/72) обчислено 392,1597; встановлено |М--1|: 393,1.
Етап 3 (5)-7-(5-бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-
БН-піридо|2,3-бІазепін-2-ілтрифторметансульфонат
До розчину /(5)-5-бензил-М-(2-гідрокси-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридої|2,3-
Біазепін-7-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду (18 мг, 0,046 ммоль) та 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)метансульфонаміду (19,7 мг, 0,055 ммоль) у безводному ОМЕ (1 мл) додавали безводний карбонат калію (15,2 мг, 0,11 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом, промивали водою, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від О о до 50 95 ацетону в гексані, та одержували (5)-7-(5-бензил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-піридо|2,3-б|азепін-2--іл трифторметансульфонат (22 мг, 92 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, т/727) обчислено 524,1090; встановлено ІМ--1)" 525,0.
Етап 4 (5)-5-бензил-М-(2-(3-гідрокси-З-метилбут-1-ін-1-іл)-9У-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-
БН-піридо|2,3-б|азепін-7-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід
До розчину (5)-7-(5-бензил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамідо)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9- тетрагідро-5Н-піридо|2,3-ф|азепін-2-ілтрифторметансульфонату (22 мг, 0,0422 ммоль), 2- метилбут-З3-ін-2-олу (11,6 мг, 0,0138 ммоль), Ра(РРз)4 (5,3 мг, 0,0046 ммоль) та Си! (0,9 мг, 0,0046 ммоль) у безводному ЮОМЕ (1 мл) у флаконі додавали ЕїзМ (18,6 мг, 26 мкл, 0,184 ммоль). Реакційний розчин продували азотом протягом 1 хв, потім герметизували, та гріли при 70С протягом 14 год. Реакційний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли етилацетатом, промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали НРІ С з оберненою фазою (від 15 95 до 47 95 ацетонітрилу у воді з 0,1 96 мурашиною кислотою). Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом, промивали невеликою кількістю насиченого бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували (5)-5-бензил-М-(2-(З-гідрокси-
З-метилбут-1-ін-1-іл)-9У-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо(|2,3-б|азепін-7-іл)-1 Н-1,2,4- триазол-3-карбоксамід (4,0 мг, 21 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, т/7) обчислено 458,2066; встановлено |М--1|" 459,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-4а) 5 (млн") 8,12 (а, 9-7,2 Гц, 1н), 7,53 (а, 0-7,7 Гц, 1), 7,35-7,25 (т, 5Н), 7,23 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,57 (а, 9-121 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,14 (5, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 2,90-2,73 (т, 2Н), 2,71-2,57 (т, 1Н), 2,20 (5, 1Н), 2,13-2,03 (т, 1Н), 1,63 (5, 6Н). (5)-М-(2-(3-гідрокси-3З-метилбут-1-ін-1-іл)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-
Біазепін-7-іл)-4-феноксипіколінамід (І-52) о М- с Й ем
М но ай / а
М5 (ЕІ, т/2) обчислено 470,1954; встановлено (М--1|" 471,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 8,93 (й, 9У-7,3 Гц, 1Н), 8,43 (да, 9-5,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9У-2,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,55 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,45-7,36 (т, 2Н), 7,26-7,21 (т, 2Н), 7,11-7,03 (т, 2Н), 6,93 (да, 9-56 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 4,59 (а, 9-11,1 Гц, 7,2 Гу, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 2,93-2,73 (т, 2Н), 2,73-2,58 (т, 1Н), 2,14 (5, 1Н), 2,13-1,99 (т, 1Н), 1,65 (5, 6Н). (5)-М-(2-((З-гідроксіоксетан-З-іл)етиніл)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-Б) азепін-7-іл)-4-феноксипіколінамід (1-53)
о М- 7 Кк и МН
ДЕ 7 о у
М но М дО / З о
М5 (ЕІ, т/72) обчислено 484,1747; встановлено ІМ--1|" 485,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 (млн) 8,94 (й, 9У-7,3 Гц, 1Н), 8,44 (да, У-5,6 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,62 (ад, 9-2,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,45-7,37 (т, 2Н), 7,30 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), 7,11-7,04 (т, 2Н), 6,93 (да, 9-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 4,98 (да, 9-66 Гц, 1,0 Гц, 2Н), 4,80 (ак 9-68 Гц, 0,7 Гц, 2Н), 4,61 (а 9-11,1 Гу, 7,3 Гц, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 2,89 (5, 1Н), 2,88-2,75 (т, 2Н), 2,75-2,62 (т, 1Н), 2,18- 2,04 (т, 1Н).
М-(75)-9-метил-8-оксо-2-(4,4,4-трифтор-3-гідроксибут-1-ін-1-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- піридо(2,3-б|азепін-7-іл)-4-феноксипіколінамід (1-55) о М--
Ух у
М М
Ес хо | "о он
М5 (Е5І, т/2) обчислено 510,1515; встановлено ІМ--11|-- 511,0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 9,01 (аа, У-20,7 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 8,42 (аа, У-5,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (т, 2Н), 7,45- 7,35 (т, 2Н), 7,31-7,25 (т, 1Н), 7,24-7,18 (т, 1Н), 7,09-7,00 (т, 2Н), 6,92 (аа, У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 4,91 (а, 9-64 Гц, 1Н), 4,80-4,52 (т, 1Н), 3,97-3,77 (т, 0,5Н), 3,66-3,52 (т, 0,5Н), 3,52-3,34 (т, 15. ЗН), 2,97-2,76 (т, 2Н), 2,76-2,59 (т, 1Н), 2,19-2,00 (т, 1Н).
М-(75)-9-метил-8-оксо-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбут-1-ін-1-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-
БН-піридо|2,3-б|азепін-7-іл)-4-феноксипіколінамід (1-56) о М-- сх дщд 7 о
М М но й / о
СЕ.
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 524,1671; встановлено (М--1|1 525,2. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 8,97 (аа, У-12,6 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 8,43 (а, У-5,6 Гц, 1Н), 7,64-7,54 (т, 2Н), 7,46-7,35 (т, 2Н), 7,32-7,18 (т, 2Н), 7,10-7,01 (т, 2Н), 6,96-6,687 (т, 1Н), 4,64 (аа о-20,4 Гц, 11,3 Гц, 7,1 Гц, 1Н), 3,55-3,39 (т, 93,5 Н), 3,23 (5, 0,5Н), 2,93-2,76 (т, 2Н), 2,75-2,63 (т, 1Н), 2,19-1,98 (т, 1Н), 1,74 (5, ЗН). (5)-М-(2-((3,3-дифтор-1-гідроксициклобутил)етиніл)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- піридо(2,3-б|азепін-7-іл)-4-феноксипіколінамід (1-57)
о М-
Ух виє -02
М М дО / З
Е
Е
М5 (Е5І, т/2) обчислено 518,1766; встановлено |ІМ--1|" 519,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 (млн) 8,95 (й, 9-73 Гц, 1Н), 8,43 (аа, 9У-5,6 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,62 (аа, У-2,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,45-7,37 (т, 2Н), 7,27 (а, 9-52 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (т, 1Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,93 (аа, 9У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 4,61 (аї, 9У-11,1 Гц, 7,1 Гц, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 3,29-3,14 (т, 2Н), 3,07-2,92 (т, 2Н), 2,84 (аа, 2-15,2 Гц, 7,5 Гц, 5,6 Гц, 2Н), 2,75-2,59 (т, 1Н), 2,19-2,03 (т, 1Н). (5)-М-(9-метил-2-(оксетан-З-ілетиніл)-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-Щ|азепін- 7-іл)-4- феноксипіколінамід (1-58) о М-
Ух - о дк М М т / З о
М5 (Е5І, т/2) обчислено 468,1798; встановлено (М--11" 469,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 8,94 (а, 9-73 Гц, 1Н), 8,43 (аа, 9-5,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,62 (аа, У-2,5 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (т, 2Н), 7,27-7,22 (т, ЗН), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,93 (аа, 9У-5,6 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 4,92-4,79 (т, 4Н), 4,60 (аї, 9-11,2 Гц, 7,3 Гц, 1Н), 4,12 (її, 9У-8,5 Гц, 7,4 Гц, 1Н), 53,52 (5, ЗН), 2,94-2,73 (т, 2Н), 2,73-2,61 (т, 1Н), 2,19-2,03 (т, 1Н). (5)-М-(2-(3,3-дифтор-3-(оксетан-З-іл)проп-1-ін-1-іл)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- піридо(2,3-б|азепін-7-іл)-4-феноксипіколінамід (1-59) о М-
Ух п,
М с / З ; /
Е в
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 518,1766; встановлено |М-1)" 519,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн) 8,93 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 8,44 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (т, 2Н), 7,45-7,35 (т, ЗН), 7,26- 207,20 (т, 1Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,94 (ай, 9У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 4,90-4,74 (т, 4Н), 4,59 (аї, 9-11,3
Гц, 7,2 Гц, 1Н), 3,83-3,62 (т, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 2,96-2,76 (т, 2Н), 2,72 (аа, 9-11,9 Гц, 6,2 Гц, 1Н), 2,20-2,06 (т, 1Н).
М-(75)-2-(3-аміно-4,4,4-трифтор-3-метилбут-1-ін-1-іл)-9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- піридо(2,3-б|азепін-7-іл)-4-феноксипіколінамід (1-60). о М--
Ух - о
М М на хо | "о у )
Б Е се,
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 523,1831; встановлено |М--1)» 524,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 (млн.7") 8,93 (й, 9У-7,3 Гц, 1Н), 8,43 (аа, У-5,6 Гц, 0,6 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9-2,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,57 (а, 957,7 Гц, 1Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,30-7,21 (т, 2Н), 7,09-7,04 (т, 2Н), 6,93 (аа, 9У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 4,58 (аї, 9У-11,1 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 3,52 (5, ЗН), 2,93-2,75 (т, 2Н), 2,75-2,63 (т, 1Н), 2,17- 2,02 (т, 1Н), 2,02-1,81 (т, 2Н), 1,67 (а, 9-0,9 Гц, ЗН). (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-гетрагідропіридоЇ3,2-5111,оксазепін-3-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-карбоксамід (1-1) о МА й х г дй М чим М
М М
/ о
ІН ЯМР (400 МГц, СО2гсСіг) б 8,30 (аа, 9У-4,7 Гц, 1,6 Гц, 1), 8,06 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,53 (аа, у-8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (т, 5Н), 7,18 (аа, У-8,0 Гц, 4,7 Гц, 1Н), 4,99 (а, 7-11,3 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,76 (аа, 9-98 Гц, 7,1 Гц, 1Н), 4,32 (аа, 7-11,3 Гц, 9,68 Гц, 1Н), 4,17 (а, 9-21 Гц, 2Н), 3,49 (5,
ЗН). НАМ5 (ТОЕРМ5 Е5-) точна маса СтіеНівМевОз 378,1440, встановлено 379,1566. (5)-5-бензил-М-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-51(1,оксазепін-З-іл)-1,3,4- оксадіазол-2-карбоксамід (1-2) о М. й х г дй с
М М
/ о
М5 (Е5І, т/е) обчислено 379,1281; встановлено 380,0 (М--НІ". (5)-5-бензил-М-(8-(З-гідрокси-3З-метилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (1-3) но 9 М
З й м ї г й я о
С
М М
/ о
М5 (ЕБІ, т/е) обчислено 460,1859; встановлено 443,1 ІМ-НгО--НІ:(5)-5-бензил-М-(5-метил- 8-(З-морфолінопроп-1-ін-1-іл)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЗ3,2-6|(1,4оксазепін-3-іл)-1,3,4- оксадіазол-2-карбоксамід (1-5)
М 5 М
А З й А ї ді о хх я о с
М М
/ о
М5 (Е5І, т/е) обчислено 502,1965; встановлено 503,1 (МАНІ.
Синтез гідрохлориду (5)-3-аміно-8-бром-5-метил-2,3-дигідропіридо/3,2-Б111,4оксазепін- 4(5Н)-ону (І-6) бо ві ч о щ о п м я о о М-
СХ се 0 семнунсю о | й -З-О у
М; С М й М М - / о / о о / о що 8-бромосполука, зображена на схемі вище як структура 4, є сполукою ІІ-6 за цим описом.
Сполука 1-6, крім прояву інгібіторної активності щодо ВІРІК, є корисною як проміжна хімічна сполука для синтезу 8-заміщених піридоксазепінів. Наприклад, сполука І-б може бути перехресно сполучена, наприклад, в умовах, каталізованих паладієм, з аміногрупами, а також ненасиченими групами, як відомо фахівцям у цій галузі. Розчин хлористого водню (1 мл, 4 М у діоксані, 4 ммоль) додавали у флакон, що містив трет-бутил-(5)-(8-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,оксазепін-3-іл)укарбамат 1 (одержаний, як описано в МО2020239074, 52 мг, 0,139 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 год. Усі розчинники видаляли при зниженому тиску, та одержували (5)-3-аміно-8-бром-5-метил-2,3-дигідропіридої|З3,2-0111,4оксазепін-4(5Н)-ону гідрохлорид 2 (43 мг, 100 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5БІ, т/е) обчислено 270,9956; встановлено 272,0 МАНІ".
Синтез (5)-М-(8-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,оксазепін-3-іл)-4- феноксипіколінаміду (4)
До розчину гідрохлориду (5)-3-аміно-8-бром-5-метил-2,3-дигідропіридоЇЗ3,2-5111,оксазепін- 4(5Н)-ону 2 (43 мг, 86 мкмоль) та 4-феноксипіколінової кислоти З (45 мг, 0,21 ммоль) у безводному ОМЕ (1,4 мл) додавали спочатку дііззопропілетиламін (135 мг, 0,18 мл, 1,1 ммоль), а потім НАТО (80 мг, 0,21 ммоль). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Потім додавали воду (0,1 мл), та розчин безпосередньо очищали НРІ С з оберненою фазою з використанням градієнта від 37 95 до 90 95 ацетонітрилу у воді, забуференій 0,1 95 мурашиною кислотою. Бажані фракції об'єднували, розбавляли етилацетатом (100 мл), та одержаний розчин промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та одержували (5)-М-(8)-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридоЇЗ3,2-5111,4оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінаміду 4 (50 мг, 77 95) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, т/е) обчислено 468,0433; встановлено 468,9 |МАНІ". (5)-М-(8-бром-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридо/3,2-6Б111 Яоксазепін-З-іл)-4- еноксипіколінамід (1-6) о М-
Вг о й
С пл, що
НО
/ о
М5 (Е5І, т/е) обчислено 468,0433; встановлено 468,9 МАНІ". (І-6) (5)-М-(8-(3-гідрокси-3З-метилбут-1-ін-1-іл)у-о--метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-7) о М- но С о - хи саомін чі
АН О
/ о
М5 (Е5І, т/е) обчислено 472,1747; встановлено 473,1 МАНІ. (5)-М-(7-(3-гідрокси-3З-метилбут-1-ін-1-іл)-о--метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридої3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (І-18)
о М-- о й М Й аоМіН
М М но. я
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 472,1747; встановлено |М--1|: 473,1. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б (млн.") 8,52 (аа, 9У-5,7 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (т, ЗН), 7,36 (а, 1-8,2Гц, 1Н), 7,34-7,27 (т, 1Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 7,09 (аа, 9-5,6 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 5,00 (аа, 9У-10,5 Гц, 7,0
Гц, 1Н), 4,69 (аа, У-9,8 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,49 (аа, 9У-10,5 Гц, 9,68 Гц, 1Н), 3,46 (5, ЗН), 0,57 (в, 6Н). (5)-М-(7-((3,3-дифтор-1-гідроксициклобутил)етиніл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5- тетрагідропіридо|3,2-5111,4|оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-30) о М-- й х/ ех саоМіН но М М т / З
Е ЕЕ
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 520,1558; встановлено |М--1)» 521,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн.-) 8,97 (а, 9-6,9 Гц, 1Н), 8,45 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,46-7,39 (т, 2Н), 7,29 (й, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,24 (І, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,11-7,04 (т, 2Н), 6,96 (аа, 95,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,09 (аї, 9-11,4 Гц, 6,68 Гц, 1Н), 4,81 (аа, 2-9,7Гц, 6,8 Гц, 1Н), 4,36 (аа, у-11,4 Гц, 9,7 Гу, 1Н), 3,50 (5, ЗН), 3,22 (да, 9У-11,9Гц, 9,3 Гц, 3,7 Гц, 2Н), 3,08-2,86 (т, ЗН). (5)-М-(7-(4-гідрокси-3,3-диметилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЗ3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-31) о М-- й Х ох сеиМН / де 7 о ,
М М но й / З
М5 (ЕБІ, т/2) обчислено 486,1903; встановлено |М--1)» 487,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б (млн.") 8,92 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 8,44 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (т, ЗН), 7,28 (а, 951,1 Гу, 1Н), 7,25 (а, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,96 (аа, У-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,00 (а, 9-11,4 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,78 (аа, У-9,7 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,34 (аа, У-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,54 (5, 2Н), 3,53 (5, ЗН), 1,34 (5, 6Н). (5)-М-(7-(4-гідрокси-3,3-диметилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЗ3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-31) о М-- й х й сеиМН / дк з о
М М т / о у / но
ІН ЯМР (400 МГц, СО2сСіг) 6 8,74 (й, 9-7,2 Гц, 1Нн), 8,47 (аа, 7-5,6 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,56 (аа, 7-26 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (т, 2Н), 7,31-7,25 (т, ЗН), 7,14-7,08 (т, ЗН), 6,98 (аа, 7-5,6 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 4,97 (аї, 7-11,2 Гц, 7,3 Гц, 1Н), 4,69 (аа, 7-9,7 Гц, 7,3 Гц, 1Н), 4,25 (аа, 7-11,3 Гц, 9,7 б2
Гц, 1), 3,48 (5, 2Н), 3,40 (в, ЗН), 1,87 (5, 1Н), 1,29 (5, 6Н). НАМ5 (ТОЕМ5 Е5»5) точна маса
СгвН2г?7МзО5 485,1951, встановлено 486,2024. (5)-М-(8-(4-гідрокси-3,3-диметилбут-1-ін-1-іл)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагідропіридоїЗ3,2-
БІ1,оксазепін-3-іл)-4-феноксипіколінамід (1-8) по чі о М-
АХ д о ум у що / о
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6 8,91 (а, 7-7,0 Гц, 1Н), 8,44 (а, 7-5,6 Гц, 1Н), 8,30 (а, 7-1,9 Гц, 1Н), 7,62 (а, 7-25 Гц, 1), 7,51 (а, 7-2,0 Гц, 1), 7,41 (а, 7-8,9 Гц, 7,2 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (т, 1Н), 7,12-7,03 (т, 2Н), 6,95 (аа, 7-5,6 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,00 (аї, 7-11,4 Гц, 7,0 Гц, 1), 4,76 (аа, 7-9,7
Гц, 7,0 Гц, 1Н), 4,34 (аа, 7-11,4 Гц, 9,7 Гц, 1Н), 3,54 (5, 2Н), 3,51 (5, ЗН), 1,91 (5, 1Н), 1,33 (5, 6Н).
НАМ5 (ТОЕМ5 Е5-) точна маса С2г7НгвіМаО5 486,1903, встановлено 487,1988. (5)-М-(5-метил-4-оксо-8-(піридин-2-ілетиніл)-2,3,4,5-тетрагідропіридої!З,2-5111,оксазепін-3- іл)-А4-феноксипіколінамід (1-9)
Фі 5 о М
М х о ум і чі / о
НАМ5 (ТОЕМ5 Е55) точна маса СгвНг1М5054 491,1594, встановлено 492,1680.
Інгібування кінази
У цьому прикладі сполуки, розкриті в цьому описі, оцінювали із застосуванням біохімічного дослідження з використанням технології АЮОР-С1О М,
Реагенти АОР-Сіолм (Рготеда, Мадізоп, штат Вісконсин, США) розморожували при температурі навколишнього середовища. Реагент для виявлення кінази готували змішуванням буфера для виявлення кінази з ліофілізованим субстратом для виявлення кінази. 500 мл базового об'єму 5х Веасійп Кіпазе Виїег одержали шляхом змішування 1000 мкл 1М
Масіг, 500 мкл 1М Трис-НСІ, рН7,4, 0,5 мг/мл (25 мг) ВЗА та 3475 мкл дистильованої НгО. Було виготовлено З мл 2-кратного робочого об'єму Неасібп Кіпазе ВиМег, що містив кінцеву концентрацію 100 мкМ ОТ (дитіотреїтол) та 4 мМ Мис».
Компоненти ферменту ВІРК! (Віде! Рнаптасешіса!в, боці Зап ЕНгапсізсо, штат Каліфорнія,
США) розморожували на льоду. Розведений ВІРК'І готували в їх кіназному реакційному буфері (розведеному з 2х буфера) до 31 нг/лунка. 166 мкМ робочого базового розчину "ля дослідження
АТФ готували в їх кіназному реакційному буфері (розведеному з 2х буфера).
Сполуки послідовно розводили в ОМ5О від 250 мкМ у 4-кратних розведеннях, потім розводили 1:5 у 2х реакційному буфері в 96-лунковому планшеті. 1,0 мкл розведеної сполуки додавали в 384-лунковий планшет двічі. 2 мкл розведеного активного ВІРКІ!1 додавали у 384- лунковий планшет (не додавати до стовпчика 1); до стовпчика 1 додавали 2х буфера ЕХМ. АКТ (протеїнкіназа В) (Апазрес, Егетопі, штат Каліфорнія, США) (150 нМ) об'єднували з робочим розчином АТФ у рівному об'ємі, та у 384-лунковий планшет додавали по 2 мкл/лунка. Кінцевий реакційний об'єм становить 5,0 мкл.
Планшет швидко центрифугували, та реакційну суміш інкубували при 30 "С протягом 30 хв.
Реакцію припиняли додаванням 5 мкл АЮР-Спіо". Планшет швидко центрифугували, й реакційну суміш інкубували при кімнатній температурі протягом 40 хв. Потім додавали реагент для виявлення кінази, та інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Відносну світлову одиницю (ВІ )) кіназної реакції визначали люмінесцентним методом (люмінесценція 0,1 с) із застосуванням люмінометра Умаїас Місіог2 (РегкіпЕІтег, УМайнат, штат Массачусетс,
США). Значення ІСво, одержані в цьому прикладі, наведені в Таблиці 1.
Таблиця 1
81111160 1851 во б0о86ССсС1С
Дані цільноклітинного дослідження
У цьому прикладі клітини 0937 та 1929 піддавали впливу сполук за цим описом, та проводили дослідження некроптозу клітин для оцінювання активності згаданих сполук проти
ВІР1 людини та ВІРІ миші.
Клітини 0937 та І 929 одержували з Американської колекції типових культур (Мапазза, штат
Вірджинія, США). Обидві лінії клітин підтримували в логарифмічній фазі росту в середовищі
ВРМІ 1640 повного складу (бідта, 51 І оці5, штат Міссурі, США) з додаванням 10 95 фетальної бичачої сироватки (бідта, 51 І оці5, штат Міссурі, США) при 37 "С з 5 95 СО». Для дослідження некроптозу клітини І 929 висівали на 18 год. на 96-лункові чорні планшети Созіаг з прозорим дном (Різпег 5сієпійіс, Натріоп, штат Нью-Гемпшир, США) у середовище (100 мкл/лунка) з розрахунку 10 тис. клітин/лунка; клітини лінії 0937 висівали в день дослідження у середовище (50 мкл/лунка), яке містило 60 мкм 2МАЮО-їтткК (І опа, Вазе!І. Швейцарія) з розрахунку 50 тис. клітин/лунка. Середовище клітин лінії І 929 з 9б6-лункових планшетів видаляли, та замінювали новим середовищем (50 мкл/лунка), яке містило 40 мкм 2МАЮО-їтКк. Кожну сполуку за цим описом, яку оцінювали в цьому прикладі, серійно розводили в ОМ5О від 2,5 мМ у 4-кратних розведеннях з подальшим розведенням 1:125 у середовищі повного складу. Далі до клітин на планшетах додавали 2х сполуки (50 мкл/лунка). Клітини попередньо інкубували зі сполукою протягом 1 год. при 37 "С з 5 95 СО», та перед додаванням 1 їх ТМРа (10 мкл/лунка) (Рергоїеси,
ВоскКу НіІЇЇ, штат Нью-Джерсі, США) до одержання кінцевої концентрації ТМРа 2 нг/мл. Відносну кількість некроптичних клітин визначали люмінесцентним методом із застосуванням люмінометра УМаїйас Місюг2 (РекіпЕІтег, УМайпат, штат Массачусетс, США) та реагенту
СеПТпег-Сіоб для люмінесцентного дослідження життєздатності клітин (Рготеда, Маадізоп, штат
Вісконсин, США), доданого відповідно до інструкцій виробника після 18-годинного стимулювання ТМРа при 37 "С з 595 СО». Результати цього прикладу підсумовані в Таблиці 2.
Цей приклад встановлює, що приклади здійснення сполук, розкритих у цьому описі, мають несподівано сильну активність проти людського ВІР1 та мишачого ВІРІ, що дозволяє оцінити їх на мишачих моделях захворювання іп мімо. Ці результати корисні для визначення безпечних та ефективних доз для людей.
Зо
Таблиця 2 (ІСво ТМРа-2маа (ІСво
Дослідження гострої гіпотермії іп мімо
У цьому прикладі дослідження гострої гіпотермії на мишачій моделі використовувався для оцінювання здатності сполук, описаних у цьому описі, інгібувати гіпотермію, спричинену ТМЕ- альфа.
Мишей-самиць лінії С57ВІ /Є випадковим чином групували, та зважували у День -1. У день дослідження (День 0) мишам перорально вводили носій або досліджуваний препарат. Через п'ятнадцять хвилин після перорального введення досліджуваних агентів кожній миші шляхом внутрішньоочеревинної (ІР) ін'єкції вводили розчин, який містив людський рекомбінантний фактор некрозу пухлин альфа (ТМЕ-а, 25,0 мкг) та 2МАО-ЕМК (200 мкг). Температуру тіла вимірювали за 0 год. (перед внутрішньоочеревинними ін'єкціями), та щогодини із застосуванням ректального термометра. Через три (3) години після внутрішньоочеревинних ін'єкцій ТМЕР-а та 7МАБ/ЕМК мишей умертвляли шляхом задушення СО», та відбирали кров шляхом пункції серця. Сироватку та плазму збирали для визначення рівня цитокінів та сполук, відповідно.
Окремі групи мишей (миші-супутники) включені для визначення рівнів сполуки в плазмі під час введення ТМРа/2МА0-ЕМК. Сполуки за цим винаходом інгібували гіпотермію, спричинену ТМЕ- альфа.
Проникнення в головний мозок
Деякі варіанти здійснення цього винаходу надають сполуку, сполуки або їх композиції для проходження гематоенцефалічного бар'єра. Розкриті варіанти здійснення сполук та композицій демонструють достатнє проникнення в головний мозок як потенційні терапевтичні засоби при неврологічних захворюваннях. Проникнення в головний мозок можна оцінити шляхом оцінювання співвідношення головний мозок/плазма (В/Р), визначеного із застосуванням фармакокінетичних досліджень іп мімо на гризунах та визначення вільної фракції в головному мозку гризунів іп міїго. Як приклад, співвідношення В/Р для сполуки 1-44 дорівнювало 1,6, а для сполуки 1-58 співвідношення В/Р становило 0,44. Сполуки інших прикладів показали вищі коефіцієнти розподілу. Без обмеження теорією вважається, що сполуки з більш високим співвідношенням розподілу головний мозок/плазма можуть бути більш фармакологічно активними проти неврологічних розладів. Інші методи оцінювання проникнення в головний мозок відомі фахівцям у цій галузі. Дивись, наприклад, Гі, Х., еї аї., У. Рпаптасої. Ехр. ТНегар., 325:349-56, 2008. 1-МОВ1 Рептеабіїйу. У цьому методі пасивна проникність мембрани (Рарр) та потенціал ефлюксу субстрату Р-ар (Р-глікопротеїн) визначали із застосуванням лінії клітин
МОСКІИ-МОВІ яко іп мйго моделі ефективної проникності сполуки через ВВВ (гематоенцефалічний бар'єр). Сполуки з коефіцієнтом ефлюксу МОСКІІ-МОВІ, меншим або рівним 2,5, ймовірно, продемонструють здатність долати гематоенцефалічний бар'єр.
Вільна фракція головного мозку є прогностичним маркером для оцінювання потенціалу можливих лікарських засобів в ЦНС. Дивись, Неаа К.О.; Вгаоддіо 5., А55езвзіпу Бгаїп їтее Ітасійп іп єапу агид аізсомегу. Ехреїпі. Оріп. Огид. Меїарб. Тохісої. 2010, 6, 337-344.
Відповідно, вільна фракція головного мозку для репрезентативних сполук наведена в
Таблиці 3.
Таблиця З
Визначення вільної фракції головного мозку є відомим, завдяки чому фахівці в цій галузі можуть визначити вільну фракцію головного мозку для додаткових сполук, розкритих у цьому описі. Дивись 5гіпімах, Мійуа, еї аї!., "Сіїпіса! Рнаптасокіпеїїс5 апа Рнапптасодупатісв ої Огидзв іп
Ше Сепіа! Мегуси5 БЗувівт." Сіїпісаї рНнаптасокКіпеїйсв омоЇ. 57,9 (2018): 1059-1074. доі:10.1007/540262-018-0632-у. Вільна фракція головного мозку, наведена в Таблиці 3, вказує на те, що наведені як приклад сполуки демонструють характеристики ЦНСОС-активних сполук.
З огляду на багато можливих варіантів здійснення, до яких можуть бути застосовані принципи розкритого винаходу, слід вважати, що проілюстровані приклади здійснення є лише прикладами цього винаходу, яким віддають перевагу, та не мають розглядатись як такі, що обмежують обсяг цього винаходу. Натомість обсяг цього винаходу визначається наведеною нижче формулою винаходу. Тому заявники заявляють як свій винахід усе, що входить до обсягу та суті пунктів формули винаходу.
Claims (47)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 1. Сполука Формули І:оХ. ХХ С 2 я Ся - М з М М Кк вІ. о (Ка де кільце В являє собою 5-членний або 6б-членний гетерсоарил; Х являє собою СН» або 0; Ї являє собою О, МН, 5 або КУ, за умови, що К2е не є воднем; 2 являє собою Сі!-іо-алкіл, Сго-о-алкеніл, Сг-о-алкініл, Сз--циклоалкіл, арил або гетероарил, кожен з яких заміщений нулем, однією або декількома групами В?; А" незалежно для кожного випадку являє собою -МАУРВУ, де дві групи ВЗ разом зі зв'язаним з ними азотом утворюють Сз-о-гетероциклічну групу, -СЕСН або групу -лінкер-НУ, при цьому згаданий лінкер являє собою Сі-іо-алкіл, Сг-о-алкеніл, Сго-о-алкініл або Сі-1о-циклоаліфатичну складову, а НЄ являє собою В, -С(В)з або -С(8)-С(В)2; Св-лло-ароматичну групу або Сз-в- гетероциклічну групу, де кожен лінкер заміщений нулем, одним або декількома галогенами, На або обома; В2 та ВЗ незалежно являють собою а; В" та ВЗ незалежно для кожного випадку являють собою Не; Ва незалежно для кожного випадку являє собою водень, Сі-о-аліфатичну групу, Сі-1о- галогеналіфатичну групу, С5-о-ароматичну групу або Сз-є-гетероциклічну групу; А? незалежно для кожного випадку являє собою -ОН, -5Н, -ОН-, -582, -МАеНе, -51(В2)з, - ЧОН, -Б(Ф00)ОВ: або -«О(О)МНее; АВ: незалежно для кожного випадку являє собою Сі-іо-алкіл, Сго-о-алкеніл, Сг-о-алкініл, Сз-6- циклоалкіл або Св-о-ароматичну групу, де Сі-іо-алкіл, Сг-о-алкеніл, Сг-іо-алкініл, Сз---циклоалкіл або Св5-о-ароматична група заміщені 0, 1, 2 або З Ве; де являє собою Сі-о-аліфатичну групу, заміщену 0, 1, 2 або З групами На, В? та/або Не; Ве незалежно для кожного випадку являє собою оксогрупу (-0), -ОНе, М(Ва)», галоген, Сз-в-алкіл, Сі-в-галогеналкіл, Сі-6-гетероалкіл, Сз-є-циклоалкіл або дві групи Не, об'єднані разом, з утворенням Сз-о-гетероциклічної групи з атомом азоту, з яким зв'язані дві групи Ве; т дорівнює 1-4; та п дорівнює 0, 1 або 2.
- 2. Сполука за п. 1, де кільце В являє собою 5-членний або б-членний гетероарил.
- 3. Сполука за п. 1, де кільце В являє собою 5-членний гетероарил.
- 4. Сполука за п. 3, де кільце В являє собою триазол, діазол, оксазол або оксадіазол.
- 5. Сполука за п. 1, де кільце В являє собою піразоліл, а складова -М(2З)С(0)- приєднана до кільця В на кільцевому атомі азоту кільця В.
- 6. Сполука за п. 1, де кільце В являє собою б-членний гетероарил.
- 7. Сполука за п. 6, де кільце В являє собою піридиніл.
- 8. Сполука за п. 1, де К2? являє собою С -в-алкіл.
- 9. Сполука за п. 1, де К? являє собою метил.
- 10. Сполука за п. 9, де ЕК? являє собою СОз.
- 11. Сполука за п. 1, де ЕЗ являє собою Н.
- 12. Сполука зап. 1, де п дорівнює 0.
- 13. Сполука зап. 1, де п дорівнює 1.
- 14. Сполука за п. 1, де щонайменше один ЕК" являє собою Сз-в-алкіл.
- 15. Сполука за п. 1, де щонайменше один РЕ" являє собою фтор.
- 16. Сполука за п. 13, де КЕ" являє собою Сз-в-алкіл або фтор.
- 17. Сполука за п. 1, де Х являє собою 0.
- 18. Сполука за п. 1, де Х являє собою -СНео-.
- 19. Сполука за п. 1, де Ї являє собою 0, МН або 5.
- 20. Сполука за п. 12, де Ї являє собою 0.
- 21. Сполука за п. 1, де Ї являє собою Сі-в-алкіл.
- 22. Сполука за п. 1, яка має Формулу ІІ о Г (КУ)оо х. дн в М що в М М Н / о Формула ІІ.
- 23. Сполука за п. 1, яка має Формулу ПА о Г (К5)оХ. й в | М щУ М М Н / о Формула ІА.
- 24. Сполука за п. 1, яка має Формулу ІІВ, Формулу ІС, Формулу ІІ або Формулу ПЕ: о Му (КУ)о» - о А С ще М М Н / о ; Формула ІІВ(Ко. о 0-2 Му о - 1 7 - Що в | М Му ще М М Н / о ; Формула ІС (КУ) о У уу о / ЧЦ А в | М с М М Н / о ; Формула ІІ о (КУ)оо й ще М М Н / о ; Формула ПЕ де кожен М незалежно являє собою М або 0.
- 25. Сполука за п. 1, яка має Формулу ІІЕ, Формулу ПС, Формулу ІН:о. Мат раль щі Ху нн й і який х Йо КМ М Н о й ! о ; Формула ІІЕ о М--2 в. х 4 М м (850 с М М Н о / о ; Формула ПО 1 В о М--Х. й М М (85)0 чо М М Н о / о Формула ПІН.
- 26. Сполука за п. 1, яка має Формулу ІК Один о Ву мя п пЩ- НН ! о Формула ІК.
- 27. Сполука зап. 1, де т дорівнює 1.
- 28. Сполука за п. 1, де щонайменше один В! являє собою -лінкер-Не.
- 29. Сполука за п. 27, де щонайменше один В! являє собою 8-12-членний спірогетероцикліл, Сч- то-алкіл або Сг-іо-алкін.
- 30. Сполука за п. 1, де щонайменше один В! вибраний з: н Н 97 Я й но щу м чо ил но пуртя з з з О Фі зр С р в М зи тулять і Г Ме є з з ; Го мо Ж рр М М о с пл (4 зон Н ,; о7 о з о з н М коло но Мах отит М Ї од з з о з о и и в рас со,о дух сі и с | йо р кох е-рех сля х рай г о , ; о русин . д-д Н ЕС ХК рОщО я Ї | отут уч мозртаття С щ Її - , М 7 я С ми Ки вод тур 7 щ зро Ж , о , , но , дЙй жд дп , о о о , де Той ой ой Гой р ; о де но т 2 щ й Ак З М М 7 ; т,а вх МНВос ; Мн; ; х | 9 з с о - Ї о М м М й , со | , М (7 ж о ух що КИЙ Ждйб жд Е й о у ре я Ї но 4 Бо й ро но дк о к ой З вх бу о ; т КД | 7 , о дк но дк жо 7 ж м ди М М ши ; 7 А м- , в б. щ і й ро 7 нм о -д- но -х - Х м Кк зи М М АТО 5 рй й - ж он От От су гроз он , он ,; | т 2 Е де их або су о
- 31. Сполука за п. 1, де щонайменше один ЕВ! являє собою: де дДдДд но дк дк Н Н о Н Н дЙпд но д-х дк Ух я КИ РАК Н о Н о Н Н Н дщЖд пу ХК ою оо тк М М 2 ня І г або .
- 32. Сполука за п. 1, де щонайменше один В! вибраний з: дДщдд но дк но дО о Н о Н о Н Н де ДУ й р но або .
- 33. Сполука за п. 1, де щонайменше один В! вибраний з: 4 Ко г як 8 СЕЗ о СЕ, о 4 до ре он нс Н
- 34. Сполука за п. 1 ; яка має Формулу: о М но Б о / Ії І-З 7 щ | оМіН М М М І оМ хо о о М Оу В Ж С І-5 тен о Ї о но хо о о М-7- І-ї би ред Го хи Но що о о М- й у Уч о су і У що о о М- й бод Ед що ОХ ух . гра -З / о ше І14 о Що 2 - Го ше І15 о Що 7 -/ Го І16 о о М Го 7 КО -/ но с / о Ди І18 - в -/ / о о М- о ів: М еМН Ії19 й -/- 000 о М- о 7 М еМН -д І-20 о МД о в) М- о в: М еМН І-21 - о МД но Е о М- о а М и еедМіН . - о ОД Е о о М- о се Ми сеМін І-23 - М М о Е т / о Е о з о М о - ееМіН М І-24 - я 000 но о М сеМіН М І25 - но М ї о о з о М соМін М І-26 - но сх М ї о о з о Ма хи - ці ееМН М 27 - но М Ї о о о М- о й: хи ем І-28 С. о но --- 7 о в, Е о М- о їв: М еМіН : хи чо 000 в) М- й х/ ееМН І-30 Бе 5-7 Е 4 7 Е он о М- о ха ї хи сеМін І-31 - о но Я / о або о М-ж о а М сеМін ща -У Дт " Е / оЕ .
- 35. Сполука за п. 1, яка має Формулу: о М-- о хе з) х й абз) се МН І-33 Е й - 7 Е жд М М до / З Е Он , Е о М сх х І-34 | арв У МІН мА дк М М дО / о но о та З М ін Е абз се МН М І-35 я дщд М М до / З но о М с о ит С 736 но дх Ї о ЕСЕ о М с о А У мя І-37 Е Е М с І, Е он о М. о / ОХ ех п- Е У І-38 ух Р 00 о М- о Е й: ХМ / (39 | ар: У МІН М о 4 я у ;о М. хх ш- Е І-40 | ав У еМіН -х я о М... Ж - Е І | У М Е 4 7 о М й: і с о зві І-42 | У о М Е 4 7 о М- о Сх М ар МН І-43 - У -/ ТЕ й / о но о М- о С М ар ее МН 4 я о о М- о й: М абз У МІН Е М о І-45 дк " -/ / о Е о в) М- о й: Ми аре У МН 2 -/ І-46 дк 7 о нж Е Е Р Н о М- о й: Ми аре У МН ат р жа - 7 хх Ї о о М о М М а МН М- І-49 ру ж но Дт о х 0-4 д-- М о о М М й ог М- І-50 М хх о о о Е о М- Сх М арв Мен . до я 0 рт но в) М- С М арх У еМН І-53 - М -- 7 но т Ї о о з о М хх ) Ст аре 3). оМІН Мт І-54 д-- я 00 но о М-3 аре У МН Е Нд М М Е 7 / о он о М-3 арв У МН - дО Е Нд М М ЕЕ й / о но о М- й: М арв ее МН - о ди Є о М- се М арх У МН - дО я у о о М-3 Сх М арен я 0 г або о М- хх Й ар зенМн - о І-60 2 М М / о НОМ Е Е Е
- 36. Сполука за будь-яким з пп. 1-35 для застосування в лікуванні захворювання, при цьому це захворювання являє собою захворювання із залученням протеїнкінази-ї, що взаємодіє з рецептором (ВІРІ).
- 37. Сполука за п. 36, при цьому захворювання являє собою запальний або імунорегуляторний розлад.
- 38. Сполука за п. 36, при цьому захворювання являє собою захворювання старіння.
- 39. Сполука за п. 36, при цьому захворювання являє собою бічний аміотрофічний склероз (АЇ 5), розсіяний склероз, хворобу Паркінсона або хворобу Альцгеймера.
- 40. Сполука за п. 36, при цьому захворювання являє собою атопічний дерматит, ревматоїдний артрит або анкілозивний спондиліт.
- 41. Сполука за п. 36, при цьому захворювання являє собою мієлодиспластичний синдром.
- 42. Спосіб виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання, при цьому захворювання являє собою захворювання із залученням протеїнкінази-ї, що взаємодіє з рецептором (КІР), який відрізняється тим, що лікарський засіб виготовляють зі сполукою за будь-яким з пп. 1-35 як його діючою речовиною.
- 43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що захворювання являє собою запальний або імунорегуляторний розлад.
- 44. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що захворювання являє собою захворювання старіння.
- 45. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що захворювання являє собою бічний аміотрофічний склероз (АГ 5), розсіяний склероз, хворобу Паркінсона або хворобу Альцгеймера.
- 46. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що захворювання являє собою атопічний дерматит, ревматоїдний артрит або анкілозивний спондиліт.
- 47. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що захворювання являє собою мієлодиспластичний синдром.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063004404P | 2020-04-02 | 2020-04-02 | |
| PCT/US2021/025598 WO2021203011A1 (en) | 2020-04-02 | 2021-04-02 | Rip1k inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128751C2 true UA128751C2 (uk) | 2024-10-09 |
Family
ID=75747027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202203662A UA128751C2 (uk) | 2020-04-02 | 2021-04-02 | Інгібітори rip1k |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11584758B2 (uk) |
| EP (1) | EP4126864A1 (uk) |
| JP (2) | JP2023520046A (uk) |
| KR (1) | KR20220161433A (uk) |
| CN (1) | CN115867548B (uk) |
| AR (1) | AR121717A1 (uk) |
| AU (1) | AU2021246147B2 (uk) |
| BR (1) | BR112022019492A2 (uk) |
| CA (1) | CA3173432A1 (uk) |
| CL (1) | CL2022002695A1 (uk) |
| CO (1) | CO2022014137A2 (uk) |
| CR (1) | CR20220492A (uk) |
| DO (1) | DOP2022000215A (uk) |
| EC (1) | ECSP22076856A (uk) |
| IL (1) | IL296916A (uk) |
| JO (1) | JOP20220246A1 (uk) |
| MX (1) | MX2022012305A (uk) |
| PE (1) | PE20230560A1 (uk) |
| PH (1) | PH12022552638A1 (uk) |
| SA (1) | SA522440778B1 (uk) |
| TW (1) | TW202204364A (uk) |
| UA (1) | UA128751C2 (uk) |
| WO (1) | WO2021203011A1 (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3317269B1 (en) * | 2015-07-02 | 2022-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic lactams as receptor-interacting protein-1 (rip1) kinase inhibitors for treating e.g. inflammatory diseases |
| WO2018073193A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof |
| MD3788045T2 (ro) | 2018-05-03 | 2023-09-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora |
| HRP20231381T1 (hr) | 2018-05-03 | 2024-03-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spojevi inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobivanje i upotrebu |
| CA3149926A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Yan Chen | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same |
| JP7493586B2 (ja) | 2019-09-06 | 2024-05-31 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 |
| CA3169099A1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease |
| AR121717A1 (es) * | 2020-04-02 | 2022-06-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de rip1k |
| TWI840311B (zh) | 2020-07-01 | 2024-04-21 | 美商雷傑製藥公司 | Rip1k抑制劑 |
| TW202334164A (zh) * | 2022-01-12 | 2023-09-01 | 美商戴納立製藥公司 | （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型 |
| WO2023138317A1 (zh) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有ripk1抑制活性的化合物、其制备方法及其用途 |
| CN116640156B (zh) * | 2022-02-22 | 2025-10-24 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | Ripk1抑制剂 |
| US20250197390A1 (en) * | 2022-03-16 | 2025-06-19 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Fused heterocyclic compound, and preparation method therefor and medical use thereof |
| CN118108633A (zh) * | 2024-01-17 | 2024-05-31 | 浙江工业大学 | 一种l-草铵膦中间体(s)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁-3-烯酸甲酯的制备方法 |
| WO2025153090A1 (zh) * | 2024-01-19 | 2025-07-24 | 无锡奕拓医药科技有限责任公司 | 一种多并环化合物、其药物组合物及其用途 |
| EP4652998A1 (en) * | 2024-05-21 | 2025-11-26 | Technische Universität München | Treatment of receptor-interacting protein kinase 1- mediated disease with eclitasertib |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2192838A4 (en) | 2007-08-15 | 2011-07-27 | Harvard College | HETEROCYCLIC NEKROPTOSIS HEMMER |
| TWI637951B (zh) | 2013-02-15 | 2018-10-11 | 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 |
| US20160024098A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-28 | President And Fellows Of Harvard College | Hybrid necroptosis inhibitors |
| CN106573006A (zh) | 2014-08-21 | 2017-04-19 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺 |
| BR112017017411A2 (pt) | 2015-02-13 | 2018-04-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formas cristalinas de (s)-5-benzil-n-(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4h-1,2,4- triazol-3-carboxamida |
| EP3317269B1 (en) | 2015-07-02 | 2022-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic lactams as receptor-interacting protein-1 (rip1) kinase inhibitors for treating e.g. inflammatory diseases |
| ES2885474T3 (es) | 2015-10-13 | 2021-12-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Derivados de sibirilina para la utilización en la prevención y/o tratamiento de trastornos asociados a la necroptosis celular |
| AU2016340527B2 (en) * | 2015-10-23 | 2020-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| US10961258B2 (en) | 2015-12-21 | 2021-03-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors |
| IL287136B2 (en) | 2016-02-05 | 2023-09-01 | Denali Therapeutics Inc | Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1 |
| WO2018073193A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof |
| US11072607B2 (en) | 2016-12-16 | 2021-07-27 | Genentech, Inc. | Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof |
| US20200062735A1 (en) | 2017-02-27 | 2020-02-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors |
| CA3068305A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and methods for making and using |
| WO2019204537A1 (en) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Genentech, Inc. | N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs) |
| HRP20231381T1 (hr) | 2018-05-03 | 2024-03-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spojevi inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobivanje i upotrebu |
| MD3788045T2 (ro) * | 2018-05-03 | 2023-09-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora |
| TW202019913A (zh) | 2018-06-26 | 2020-06-01 | 中國科學院上海有機化學研究所 | 細胞壞死抑制劑及其製備方法和用途 |
| CN109134448B (zh) * | 2018-10-16 | 2020-11-27 | 中南大学湘雅医院 | 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物 |
| WO2020088194A1 (zh) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途 |
| CN111138448B (zh) | 2018-11-02 | 2022-08-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途 |
| AU2020285269B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-11-17 | Medshine Discovery Inc. | Bicyclic compound as RIP-1 kinase inhibitor and application thereof |
| CA3149926A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Yan Chen | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same |
| JP7493586B2 (ja) | 2019-09-06 | 2024-05-31 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 |
| SI4055021T1 (sl) | 2019-11-07 | 2026-02-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterociklične spojine, ki inhibirajo rip1 |
| AR121717A1 (es) | 2020-04-02 | 2022-06-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de rip1k |
| TWI840311B (zh) | 2020-07-01 | 2024-04-21 | 美商雷傑製藥公司 | Rip1k抑制劑 |
-
2021
- 2021-03-31 AR ARP210100820A patent/AR121717A1/es unknown
- 2021-04-01 TW TW110112096A patent/TW202204364A/zh unknown
- 2021-04-02 BR BR112022019492A patent/BR112022019492A2/pt unknown
- 2021-04-02 CN CN202180038481.3A patent/CN115867548B/zh active Active
- 2021-04-02 WO PCT/US2021/025598 patent/WO2021203011A1/en not_active Ceased
- 2021-04-02 KR KR1020227037796A patent/KR20220161433A/ko active Pending
- 2021-04-02 EP EP21722607.5A patent/EP4126864A1/en active Pending
- 2021-04-02 PH PH1/2022/552638A patent/PH12022552638A1/en unknown
- 2021-04-02 CA CA3173432A patent/CA3173432A1/en active Pending
- 2021-04-02 PE PE2022002161A patent/PE20230560A1/es unknown
- 2021-04-02 US US17/221,493 patent/US11584758B2/en active Active
- 2021-04-02 AU AU2021246147A patent/AU2021246147B2/en active Active
- 2021-04-02 UA UAA202203662A patent/UA128751C2/uk unknown
- 2021-04-02 IL IL296916A patent/IL296916A/en unknown
- 2021-04-02 CR CR20220492A patent/CR20220492A/es unknown
- 2021-04-02 JP JP2022559872A patent/JP2023520046A/ja active Pending
- 2021-04-02 MX MX2022012305A patent/MX2022012305A/es unknown
-
2022
- 2022-09-30 EC ECSENADI202276856A patent/ECSP22076856A/es unknown
- 2022-09-30 DO DO2022000215A patent/DOP2022000215A/es unknown
- 2022-09-30 CO CONC2022/0014137A patent/CO2022014137A2/es unknown
- 2022-09-30 CL CL2022002695A patent/CL2022002695A1/es unknown
- 2022-10-02 SA SA522440778A patent/SA522440778B1/ar unknown
- 2022-10-04 JO JOP/2022/0246A patent/JOP20220246A1/ar unknown
-
2023
- 2023-01-13 US US18/154,255 patent/US12043629B2/en active Active
-
2024
- 2024-11-08 JP JP2024196081A patent/JP2025032106A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115867548B (zh) | 2025-03-11 |
| SA522440778B1 (ar) | 2025-07-08 |
| MX2022012305A (es) | 2023-03-06 |
| PH12022552638A1 (en) | 2023-01-16 |
| TW202204364A (zh) | 2022-02-01 |
| KR20220161433A (ko) | 2022-12-06 |
| US12043629B2 (en) | 2024-07-23 |
| US11584758B2 (en) | 2023-02-21 |
| AU2021246147A1 (en) | 2022-10-20 |
| CN115867548A (zh) | 2023-03-28 |
| CR20220492A (es) | 2023-02-09 |
| CA3173432A1 (en) | 2021-10-07 |
| AR121717A1 (es) | 2022-06-29 |
| BR112022019492A2 (pt) | 2022-11-16 |
| IL296916A (en) | 2022-12-01 |
| JOP20220246A1 (ar) | 2023-01-30 |
| US20230227469A1 (en) | 2023-07-20 |
| US20210317135A1 (en) | 2021-10-14 |
| WO2021203011A1 (en) | 2021-10-07 |
| JP2025032106A (ja) | 2025-03-11 |
| AU2021246147B2 (en) | 2024-01-18 |
| DOP2022000215A (es) | 2023-02-28 |
| EP4126864A1 (en) | 2023-02-08 |
| ECSP22076856A (es) | 2023-02-28 |
| CO2022014137A2 (es) | 2023-03-07 |
| PE20230560A1 (es) | 2023-03-31 |
| JP2023520046A (ja) | 2023-05-15 |
| CL2022002695A1 (es) | 2023-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA128751C2 (uk) | Інгібітори rip1k | |
| JP7760493B2 (ja) | Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 | |
| JP7187729B2 (ja) | Ｒｉｐ１阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法 | |
| EP4025575B1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| EP3788045B1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| EP4055021B1 (en) | Heterocyclic rip1 inhibitory compounds | |
| CA3149900C (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| HK40082783A (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| EA048929B1 (ru) | Соединения, ингибирующие rip1, и способы их получения и применения |