UA128787C2 - Інгібітори каналів з транзиторним рецепторним потенціалом на основі оксадіазолів - Google Patents

Інгібітори каналів з транзиторним рецепторним потенціалом на основі оксадіазолів Download PDF

Info

Publication number
UA128787C2
UA128787C2 UAA202006589A UAA202006589A UA128787C2 UA 128787 C2 UA128787 C2 UA 128787C2 UA A202006589 A UAA202006589 A UA A202006589A UA A202006589 A UAA202006589 A UA A202006589A UA 128787 C2 UA128787 C2 UA 128787C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
compound according
methyl
Prior art date
Application number
UAA202006589A
Other languages
English (en)
Inventor
Джек Алєксандер Терретт
Джек Александер ТЕРРЕТТ
Хуейфень Чень
Леа Константіно-Форже
Леа Константино-Форже
Робін Ларуш-Готьє
Робин Ларуш-Готье
Люк Лепіссьє
Люк Лэписсье
Франсіс Бомьє
Франсис Бомье
Мартен Дері
Мартен Дери
Шанталь Гран-Метр
Шанталь ГРАН-МЭТР
Клаудіо Стуріно
Клаудио Стурино
Метью Вольграф
Мэтью ВОЛЬГРАФ
Елізія Віллємур
Элизия ВИЛЛЕМУР
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA128787C2 publication Critical patent/UA128787C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Metal-Oxide And Bipolar Metal-Oxide Semiconductor Integrated Circuits (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук формули I та їх фармацевтично прийнятних солей, де A, X, R1, R4 та n мають значення, такі як зазначено в даному описі. Крім того, представлений винахід стосується способів отримання та способів застосування сполук формули I, а також фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки. Сполуки можуть застосовуватися в лікуванні захворювань та станів, опосредованних TRPA1, таких як біль.

Description

(57) Реферат:
Винахід стосується сполук формули І
М о 1
А... А ет х М п та їх фармацевтично прийнятних солей, де А, Х, В", В" та п мають значення, такі як зазначено в даному описі. Крім того, представлений винахід стосується способів отримання та способів застосування сполук формули І, а також фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки.
Сполуки можуть застосовуватися в лікуванні захворювань та станів, опосредованних ТКЕРА!, таких як біль.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет щодо попредньої заявки на |(патент США Мо. 62/644987|, поданої 19 березня, 2018, попредньої заявки на (патент США Мо. 62/676057|, поданої 24 травня, 2018, попредньої заявки на (патент США Мо. 62/725488)|, поданої 31 серпня, 2018, та попредньої заявки на (патент США Мо. 62/812806|, поданої 1 березня, 2019, зміст яких є включеним в повному обсязі в представлену заявку у вигляді посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Представлений винахід стосується сполук оксадіазолу, їх отримання, фармацевтичних композицій, які їх містять, та їх застосування як антагоністів катіонних каналів, які діють за механізмом транзиторного рецепторного потенціалу (англ. ТЕР, Тгапвіепі Несеріог Роїепіа!|.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Канали ТКР являють собою клас іонних каналів, розташованих в цитоплазматичній мембрані різних типів клітин людини (та інших тварин). Існує щонайменше 28 відомих каналів
ТЕР людини, які підрозділяються на низку родин або груп, грунтуючись на гомології та функції послідовностей. Катіонний канал з транзиторним рецепторним потенціалом, підродина А, член 1 (ТАРА), являє собою неселективний катіонний провідний канал, який модулює мембранний потенціал через потік натрію, калію та кальцію. Було показано, що експресія ТКРАЇ в більшій мірі проявляється в нейронах ганглія задніх корінців спинного мозку та периферичних сенсорних нервах людини. У людини ТКРАЇ активується низкою реакційноздатних сполук, таких як акролеїн, алілізотіоціанат, озон, та нереакційноздатних сполук, таких як нікотин та ментол, та в зв'язку з цим вважають, що він виконує функцію хімічного сенсора (хемосенсора).
Багато відомих агоністів ТКРА1 мають подразнюючу дію та викликають біль, подразнення та нейрогенне запалення у людини та інших тварин. Внаслідок цього можливим було б очікувати, що антагоністи ТКРАТ або агенти, які блокують біологічну дію активаторів ТКРА1, можуть застосовуватись в лікуванні таких захворювань, як астма та її загострення, хронічний кашель та пов'язані з ним захворювання, а також в лікуванні гостого та хронічного болю. Крім того, недавно було показано, що продукти пошкодження тканин та окислювального стресу (наприклад, 4-гідроксиноненаль та споріднені сполуки) активують канал ТКЕРАЇ1. Дане відкриття дає додаткове підгрунтя доцільності застосування низькомолекулярних антагоністів ТКРА1 в лікуванні захворювань, пов'язаних з пошкодженням тканин, окислювальним стресом та скороченням гладкої мускулатури бронхів, таких як астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ, англ. СОРО), професійна бронхіальна астма та вірусне запалення легень. Більш того, недавно отримані дані продемонстрували кореляцію між активацією каналів ТКРА1 та підвищеним сприйняттям болю |Козиді еї аї., у). Мешгозсі. 27, (2007) 4443-4451; Ктетауег" вї аї.,
Мешгоп 66 (2010) 671-680; М/евї еї аї., Раіп 152 (2011) 582-591); М/вї еї аїЇ., Мейгозсі. Гей. 479 (2010) 253-256), що забезпечує ще одне обгрунтування доцільності застосування низькомолекулярних інгібіторів ТКРАЇТ в лікуванні больових розладів.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Відповідно до деяких варіантів здійснення, передбаченою є сполука формули (Ї), її стереоізомери, таутомери та солі: ра ) й 4
Ах М й в . (1); де:
А являє собою заміщений або незаміщений 6-6 анельований біциклічний гетероарил; заміщений або незаміщений 5-6 анельований біциклічний гетероарил; або заміщений та незаміщений 6-5 анельований біциклічний гетероарил;
Х являє собою зв'язок; Сі-залкілен; -0-; -5-; -502-; або -М(В2)-; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ва являє собою Н або Сі-валкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогена;
В' являє собою Н; або С .валкіл; і
АВ" являє собою заміщений або незаміщений феніл; заміщений або незаміщений гетероарил; або заміщений або незаміщений нафтил; або ЕК! та БК" разом можуть утворювати незаміщений або заміщений Сзециклоалкіл, анельований із заміщеним або незаміщеним фенілом; заміщеним або незаміщеним гетероарилом; або заміщеним або незаміщеним нафтилом.
Відповідно до інших варіантів здійснення, передбаченими є наступні сполуки, їх стереоізомери та фармацевтично прийнятні солі.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають фармацевтичні композиції, що містять описану вище сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають сполуку, таку як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в терапії лікарськими засобами.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають сполуку, таку як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль для лікування або профілактики респіраторного розладу.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають сполуку, таку як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики респіраторного розладу.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають спосіб лікування респіраторного розладу у ссавців, який включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки, такої як описано вище, або її фармацевтично прийнятної солі.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають сполуку, таку як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль для модулювання активності ТКРАЇ.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають сполуку, таку як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль для лікування або профілактики захворювання або стану, опосередкованого активністю ТКРАЇТ.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають застосування сполуки, такої як описано вище, або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або стану, опосередкованого активністю ТКРАЇ1.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають способ модулювання активності ТКРАЇ, який включає контактування ТКРАТ зі сполукою, такою як описано вище, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Деякі інші варіанти здійснення передбачають способ лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ТКРАЇ, у ссавців, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, такої як описано вище, або її фармацевтично прийнятної солі ссавцю.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення
Якщо не зазначено інше, наступні конкретні терміни та фрази, які використовуються в розділах Опис та Формула винаходу, визначаються наступним чином.
Терміни "фрагмент" та "замісник" стосуються атому або групи хімічно зв'язаних атомів, які є приєднаними до іншого атому або молекули використовуючи одного або більше хімічних зв'язків, утворюючи за рахунок цього частину молекули.
Термін "заміщений" стосується заміщення щонайменше одного атома водню сполуки або фрагмента іншим замісником або фрагментом. Приклади таких замісників включають, але не обмежуються цим, галоген, -ОН, -СМ, оксо, алкокси, алкіл, алкілен, арил, гетероарил, галогеналкіл, галогеналкокси, циклоалкіл та гетероцикл. Наприклад, термін "алкіл, заміщений галогеном" стосується випадку, коли один або більше атомів водню алкілу (як визначено нижче) є заміщеними одним або більше атомами галогена (наприклад, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил тощо).
Термін "алкіл" стосується аліфатичного насиченого вуглеводневого фрагмента з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Відповідно до конкретних варіантів здійснення, алкіл містить від ї до 10 атомів вуглецю. Відповідно до конкретних варіантів здійснення, алкіл містить від 1 до б атомів вуглецю. Алкільні групи необов'язково можуть бути незалежно заміщені одним або більше замісниками, описаними в контексті даного винаходу.
Термін "алкілен", як використовується в контексті даного винаходу, стосується лінійного або розгалуженого насиченого двовалентного вуглеводневого радикалу, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, та відповідно до іншого варіанту здійснення, від одного до шести атомів вуглецю, де алкіленовий радикал може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними в даному контексті Приклади включають, але не обмежуються цим, метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, пентилен тощо.
Термін "алкенілен" стосується двовалентного вуглеводневого радикалу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від двох до восьми атомів вуглецю (Сг-ї) з щонайменше 60 одним центром ненасиченості, тобто подвійним вуглець-вуглець зв'язком, де алкеніленовий радикал може бути необов'язково заміщеним. Приклади включають, але не обмежуються цим, етиленілен або вінілен (-СН-СН-), аліл (-СНг2СН-СН-) тощо.
Термін "алкокси" означає групу формули -О-К, де КК являє собою алкільну групу.
Алкоксильні групи можуть бути необов'язково незалежно заміщені одним або більше замісниками, описаними в даному контексті. Приклади алкоксильних фрагментів включають метокси, етокси, ізопропокси та трет-бутокси. "Арил" означає циклічний ароматичний вуглеводневий фрагмент, що містить моно-, бі- та трициклічне ароматичне кільце, що складається з від 5 до 16 атомів вуглецю в кільці. Біциклічні арильні кільцьові системи включають анельовані біциклічні системи, що містять два анельованих п'ятичленних арильних кільця (які позначаються як 5-5), що містять п'ятичленне арильне кільце та анельоване шестичленне арильне кільце (які позначаються як 5-6 та 6-5), та що містять два анельованих шестичленних арильних кільця (які позначаються як 6-6). Арильна група може бути необов'язково заміщена, як зазначено в даному контексті. Приклади арильних фрагментів включають, але не обмежуються цим, феніл, нафтил, фенантрил, флуореніл, инденіл, пенталеніл, азуленіл тощо. Термін "арил" також включає частково гідрогеновані похідні циклічного ароматичного вуглеводневого фрагмента за умови, що щонайменше одне кільце циклічного ароматичного вуглеводневого фрагмента є ароматичним, при цьому кожне з них є необов'язково заміщеним.
Термін "тетероарил" означає ароматичну гетероциклічну моно-, бі- або трициклічну кільцеву систему, що містить від 5 до 16 кільцівих атомів, що включає 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О та 5, при цьому останні атоми в кільці являють собою вуглець. Відповідно до деяких аспектів, моноциклічні гетероарильні кільця можуть бути 5-6 членними. Біциклічні гетероарильні кільцьові системі включають анельовані біциклічні системи, що містять два анельованих п'ятичленних гетероарильних кільця (які позначаються як 5-5), що містять п'ятичленне гетероарильне кільце та анельоване шестичленне гетероарильне кільце (які позначаються як 5-6 та 6-5), та що містять два анельованих шестичленних гетероарильних кільця (які позначаються як 6-6). Гетероарильна група може бути необов'язково заміщена, як зазначено в даному контексті. Приклади гетероарильних фрагментів включають піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл або хіноксалініл.
Терміни "атом галогену", "гталоген" та "галоїд", які можуть вживатися як синоніми, стосуються таких замісників, як фтор, хлор, бром або йод.
Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, в якій один або більше атомів водню алкільної групи є заміщеним однаковими або різними атомами галогену, зокрема, атомами фтору.
Приклади галогеналкілу включають монофтор-, дифтор- або трифторметил, -етил або -пропіл, наприклад, 3,3,3-трифторпропіл, 2-фторетил, 2,2,2-трифторетил, фторметил, дифторметил або трифторметил.
Термін "гетероалкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, як зазначено в даному контексті, що містить від 2 до 14 атомів вуглецю, від 2 до 10 атомів вуглецю або від 2 до б атомів вуглецю в ланцюгу, один або більше з яких є заміщеним на гетероатом, вибраний з 5,
О, Р та М. Необмежуючі приклади гетероалкілів включають прості алкілові ефіри, вторинні та третинні алкіламіни, аміди та алкілсульфіди. «Циклоалкіл" означає насичений або частково ненасичений карбоциклічний фрагмент, що містить моно-, бі- (включаючи біциклічне з внутрішнім мосточком) або трициклічне кільце з від З до 10 атомами вуглецю в кільці. Циклоалкільний фрагмент може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками. Відповідно до конкретних варіантів здійснення, циклоалкіл містить від З до 8 атомів вуглецю (тобто (Сз-Св)циклоалкіл). Відповідно до інших конкретних варіантів здійснення, циклоалкіл містить від З до б атомів вуглецю (тобто (Сз-Св)циклоалкіл).
Приклади циклоалкільних фрагментів включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, та їх частково ненасичені (циклоалкенільні) похідні (наприклад, циклопентеніл, циклогексеніл та циклогептеніл), біцикло!3,1,О)гексаніл, біцикло|3,1,Ф|гексеніл, біцикло|З,1,1|гептаніл та біциклої!З3,1,1|)гептеніл.
Циклоалкільний фрагмент може бути приєднаним "спіроциклоалкільним" способом, як,
наприклад, "спіроциклопропіл": е й "Гетероцикл" або "гетероцикліл" стосується 4-, 5-, 6- та 7--ленного моноциклічного, 7-, 8-, 9- та 10-членного біциклічного (включаючи біциклічний з внутрішнім містком) або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- та 15-членного біциклічного гетероциклічного фрагменту, що є насиченим або частково ненасиченим, та що містить один або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) гетероатомів, вибраних з кисню, азота та сірки, в кільці, при цьому останні атоми в кільці являють собою вуглець.
Відповідно до деяких аспектів, гетероцикл являє собою гетероциклоалкіл. Відповідно до конкретних варіантів здійснення, гетероцикл або гетероцикліл стосується 4-, 5-, 6- або 7- членного гетероциклу. Будучи атомами кільця гетероцикла, азот або сірка також можуть мати окиснену форму, азот при цьому може бути заміщений однією або більше (С1і-Св)алкільними групами. Гетероцикл може бути приєднаний до своєї бокової групи будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, що призводить до стабільної структури. Будь-який з кільцевих атомів гетероцикла може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, описаними в даному контексті. Приклади таких насичених або частково ненасичених гетероциклів включають, але не обмежуються цим, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піролідиніл, піролідоніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл та хінуклідиніл. Термін «гетероцикл» також включає групи, в яких гетероцикл є анельованим з одним або більше арильними, гетероарильними або циклоалкільними кільцями, такими як індолиніл, ЗН-індоліл, хроманіл, азабіциклої/2,2,1|гептаніл, азабіцикло!ЇЗ3,1,Ф|гексаніл, азабіцикло!ї3,1,1|гептаніл, октагідроіндоліл або тетрагідрохінолініл.
Термін "анельований біциклічний" стосується кільцевої системи, що містить два анельованих кільця, включаючи циклоалкіл та гетероциклоалкіл з внутрішнім містком, як визначено будь-де в даному документі. Кожне з кілець незалежно являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикл. Відповідно до деяких аспектів, кожне з кілець незалежно являє собою Свварил, 5-6--ленний гетероарил, Сз-єциклоалкіл та 4-6-ч-ленний гетероцикл.
Необмежуючі приклади анельованих біциклічних кільцевих систем включають Св5варил-С5- варил, Сзварил-4-6-членний гетероарил та С5варил-Сз5-вциклоалкіл.
Термін "анельований трициклічний" означає кільцеву систему, що містить три анельованих кільця. Кожне з кілець незалежно являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикл.
Відповідно до деяких аспектів, кожне з кілець незалежно являє собою Св5варил, 5-6-ч-ленний гетероарил, Сзвєциклоалкіл та 4-6--ленний гетероцикл. Необмежуючий приклад анельованої трициклічної кільцевої системи являє собою Сз-циклоалкіл-Сзєциклоалкіл-Св5-арил, наприклад,
Сз-циклоалкіл-С5-циклоалкіл-Св-арил.
Якщо не зазначено інше, термін "водень" або "гідро" стосується фрагменту, який є атомом водню (-Н), а не молекулою Н».
В описі в даному контексті, якщо є різнобіжність між зображеною структурою та назвою, яка надається даній структурі, зображена структура є переважною. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не є позначеною, наприклад, жирними клиновидними або пунктирними лініями, структуру або частину структури слід інтерпретувати, як таку, що охоплює всі її стереоїзомери. Однак в деяких випадках, за наявності більше одного хірального центра, для полегшення опису відносної стереохімії структура та назва можуть бути представлені у вигляді окремих енантіомерів.
Якщо не зазначено інше, термін "сполука конкретної формули" або "сполука формули", або "сполуки конкретної формули", або "сполуки формули" стосується будь-якої сполуки, вибраної з такого виду сполук, як ті, що визначені формулою (включаючи будь-яку фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір будь-якої такої сполуки, якщо не зазначено інше).
Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ або вільних кислот та не є небажаними з біологічної або іншої точок зору. Як використовується в даному контексті, "фармацевтично прийнятний" стосується носія, розріджувача або допоміжної речовини, які є сумісними з іншими інгредієнтами композиції та не завдають шкоди їх реципієнту. Солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами, такими як гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, переважно, з гідрохлоридною кислотою, та органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, саліцилова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфокислота, М-ацетилцистеїн тощо. Крім того, солі можуть бути отримані додаванням неорганічної або органічної основи до вільної кислоти. Солі, отримані з неорганічної основи, включають, але не обмежуються цим, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, та магнію, тощо. Солі, отримані з органічних основ, включають, але не обмежуються цим, солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів та основних іонообмінних смол, таких як смоли на основі ізопропіламіна, триметиламіна, діетиламіна, триетиламіна, трипропіламіна, етаноламіна, лізина, аргініна, М-етилпіперидина, піперидина, поліамінові смоли тощо.
Сполуки за представленим винаходом можуть бути в формі фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення передбачає фармацевтично неприйнятні солі сполуки формули І, які можуть застосовуватись як проміжні продукти для виділення або очистки сполуки формули І. Сполуки за представленим винаходом також можуть бути в формі фармацевтично прийнятних складних ефірів (тобто метилових та етилових складних ефірів кислот формули І, що використовуються як проліки). Сполуки за представленим винаходом також можуть бути сольватованими, тобто гідратованими. Сольватація може відбуватися під час виробничого процесу або може відбуватися, наприклад, внаслідок гігроскопічних властивостей початково безводної сполуки формули |.
Сполуки, що мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються характером або розташуванням атомів молекули в просторі, називають "ізомерами." Ізомери, що відрізняються розташуванням атомів в просторі, називають "стереоізомерами." Діастереомери являють собою стереоізомери з протилежною конфігурацією на одному або більше хіральних центрах, що не є енантіомерами. Стереоїзомери, що несуть один або більше асиметричних центрів та є неспіввпадаючим при накладанні дзеркальним відображенням один одного, називаються "енантіомерами Якщо сполука має декілька асиметричних центрів, наприклад, якщо атом вуглецю є зв'язаним з чотирма різними групами, може існувати пара енантіомерів. Енантіомер може бути охарактеризований абсолютною конфігурацією його асиметричного центра та описаний за правилами К- та 5-секвенування Кана-Інгольда-Прелога або використовуючи способу, за яким молекула обертає площину поляризованого світла, та, відповідно, позначається як правообертаючий або лівообертаючий (тобто (ї) або (-)) ізомер. Хіральна сполука може існувати у вигляді окремого енантіомера або у вигляді суміші енантіомерів.
Суміш, що містить рівні частини енантіомерів, називають "рацемічною сумішшю". Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполука є збагаченою щонайменше приблизно на 90 мас.Ую одним діастереомером або енантіомером. Відповідно до інших варіантів здійснення, сполука є збагаченою щонайменше приблизно на 9595, 9895 або 99 мас.95 одним діастереомером або енантіомером.
Деякі сполуки за представленим винаходом містять асиметричні атоми вуглецю (оптичні центри) або подвійні зв'язки; рацемати, діастереомери, регіоззомери та окремі ізомери (наприклад, окремі енантіомери) входять в обсяг представленого винаходу.
Сполуки за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри, тому вони існують в різних стереоїзомерних формах. Передбачається, що всі стереоіїзомерні форми сполук за винаходом, включаючи, але не обмежуючись цим, діастереомери, енантіомери та атропоіїзомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, входять в обсяг представленого винаходу. В деяких випадках стереохімія не визначена або позначена орієнтовно. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину поляризованого світла. В описі оптично активної сполуки для позначення абсолютної конфигурації молекули на ділянці її хірального центра (центрів) використовують префікси О та Ї. або К та 5. Для позначення напрямку обертання сполукою плоскополяризованого світла використовують префікси 4 та | або (ж) та (-), при цьому (-) або | означає, що сполука є лівообертаючою. Сполука з префиксом (ї) або й є правообертаючою. Для даної хімічної структури такі стереоїзомери є ідентичними, за виключенням того, що вони являють собою дзеркальне відображення один одного. Конкретний стереоїзомер також може називатися енантіомером, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш, що містить енантіомери у співвідношенні 50:50, називається рацемічною сумішшю або рацематом, вона може утворюватися, якщо під час хімічної реакції або процесу була відсутньою стереоселективність або стереоспецифічність. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних частинок, з відсутньою оптичною активністю. Енантіомери можуть бути виділені з рацемічної суміші використовуючи метода 60 хірального розділення, такого як хроматографія із надкритичною рухомою фазою (англ. 5ЕС,
зирегсіййса! Якій сПготайодгарпу). Надання конфігурації хіральним центрам в окремих енантіомерах може бути орієнтовним та позначатися в сполуках як (І), (т) та (п) в ілюстративних цілях, остаточно ж стереохімію встановлюють, наприклад, грунтуючись на даних рентгеноструктурної кристалографії.
Термін "терапевтично ефективна кількість? сполуки означає кількість сполуки, що є ефективною для попередження, полегшення або покращення симптомів захворювання або збільшення тривалості життя суб'єкта, якого лікують. Визначення терапевтично ефективної кількості знаходиться в компетенції фахівця в даній галузі техніки. Терапевтично ефективна кількість або дозування сполуки у відповідності з представленим винаходом може варіюватися в широких межах та може бути визначена за способом, відомим в даній галузі. В кожному конкретному випадку таке дозування буде скориговане у відповідності з індивідуальними потребами, включаючи конкретну сполуку (сполуки), яка вводиться, спосіб введення, стан, який лікують, а також конкретного пацієнта, який отримує лікування. Як правило, в випадку перорального або парентерального введення дорослій людині з масою тіла приблизно 70 кг добове дозування може становити приблизно від 0,1 мг до 5000 мг, від 1 мг до приблизно 1000 мг або від 1 мг до 100 мг, хоча за наявності показань верхня та нижня межі можуть бути перевищені. Добове дозування може вводитись у вигляді разової дози або роздільними дозами, або, при парентеральному введенні, може вводитись у вигляді безперервної інфузії.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" є призначеним включати будь-який можливий матеріал, сумісний з фармацевтичним введенням, включаючи розчинники, дисперсійне середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні агенти та агенти, що уповільнюють абсорбцію, а також інші матеріали та сполуки, сумісні з фармацевтичним введенням. Передбачається, що за виключенням випадків, коли будь-яке звичайне середовище або агент є несумісними з активною сполукою, вони можуть застосовуватись в композиціях за винаходом. В композицію також можуть бути включені додаткові активні сполуки.
Прийнятні фармацевтичні носії для отримання композицій за представленим винаходом можуть бути твердими, рідкими або газоподібними; завдяки цьому композиції можуть мати форму таблеток, драже, капсул, супозиторіїв, порошків, препаратів, покритих кишковорозчинною оболонкою або іншим чином захищених (наприклад, зв'язаних з іонообмінними смолами або упакованих в ліпідно-протеїнові везикули), препаратів із уповільненим вивільненням, розчинів, суспензій, еліксирів, аерозолей тощо. Носій може бути вибраний з різних олій, включаючи олії мінерального, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісову олію, соєву олію, мінеральну олію, кунжутну олію тощо.
Переважними рідкими носіями, зокрема, для ін'єкційних розчинів (коли вони є ізотонічними крові), є вода, водні розчини декстрози або гліколі. Наприклад, препарати для внутрішньовенного введення включають в себе стерильні водні розчини активного інгредієнта (інгредієнтів), що отримують розчиненням твердого активного інгредієнта (інгредієнтів) у воді з отриманням водного розчина та наданням розчину стерильності. Прийнятні фармацевтичні допоміжні речовини включають крохмаль, целюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, тальк, желатин, солод, рис, борошно, крейду, діоксид кремнію, стеарат магнію, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, хлорид натрію, сухе знежирене молоко, гліцерин, пропіленгліколь, воду, етанол тощо. До складу композицій можуть бути додані звичайні фармацевтичні добавки, такі як консерванти, стабілізуючі агенти, зволожуючі або емульгуючі агенти, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери тощо. Приклади прийнятних фармацевтичних носіїв та їх склад є описаним в «Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса!| Зсіепсез» под ред. Е. МУ. Мапіп. Такі композиції в будь- якому випадку будуть містити ефективну кількість активної сполуки разом з прийнятним носієм так, щоб отримувати належну дозовану лікарську форму, прийнятну для введення реципієнту.
В практичному застосуванні способу за представленим винаходом терапевтично ефективна кількість будь-якої зі сполук за даним винаходом або комбінації будь-якої зі сполук за даним винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіра, вводиться будь-яким звичайним та прийнятним способом, відомим в даній галузі, самостійно або в комбінації. Таким чином, сполуки або композиції можуть вводитись перорально (наприклад, через ротову порожнину), сублінгвально, парентерально (наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно), ректально (наприклад, використовуючи супозиторіїв або промивань), трансдермально (наприклад, електропорацією шкіри), інгаляційно (наприклад, у вигляді аерозоля) та в формі твердих, рідких або газоподібних дозувань, включаючи таблетки та суспензії. Введення може здійснюватися у вигляді одиничної дозованої лікарської форми при безперервній терапії або у вигляді терапії разовою дозою ай ІїБйит (за потреби). Терапевтична композиція також може мати форму олійної емульсії або дисперсії в поєднанні з ліпофільною бо сіллю, такою як памова кислота, або форму здатної до біорозкладання композиції з уповільненим вивільненням для підшкірного або внутрішньом'язового введення.
Сполуки
Відповідно до одного з варіантів здійснення представленого винаходу, передбаченою є сполука формули І, її стереоізомери, таутомери та солі:
АС АХ | Св х М п (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
А являє собою заміщений або незаміщений 6-6 анельований біциклічний гетероарил, який може бути частково насиченим; заміщений або незаміщений 5-6 анельований біциклічний гетероарил, який може бути частково насиченим; або заміщений та незаміщений 6-5 анельований біциклічний гетероарил, який може бути частково насиченим;
Х являє собою зв'язок; Сі-залкілен; -0-; -5-; -502-; або -М(В2)-; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ве являє собою Н або Сі-валкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома атомами галогена;
В' являє собою Н; або С валкіл; і
В" являє собою заміщений або незаміщений феніл; заміщений або незаміщений гетероарил; або заміщений або незаміщений нафтил; або К' та К" разом можуть утворювати незаміщений або заміщений Сзециклоалкіл, анельований із заміщеним або незаміщеним фенілом; заміщеним або незаміщеним гетероарилом; або заміщеним або незаміщеним нафтилом.
Відповідно до деяких аспектів, п дорівнює 0, 1 або 2. Відповідно до деяких аспектів, п дорівнює 0 або 1. Відповідно до деяких аспектів, п дорівнює 0. Відповідно до деяких аспектів, п дорівнює 1.
Відповідно до деяких аспектів, А є вибраним з: еЕЗ (КУ), 877 у? (КУ), 75 А х УЗ рада
Зк 73 у и де:
Е являє собою п'ятичленне або шестичленне гетероарильне кільце, в якому один кільцевий атом вуглецю, необов'язково заміщений оксогрупою; б являє собою шестичленне гетероарильне кільце, що містить один кільцевий атом вуглецю, заміщений оксогрупою; від одного до трьох з У, У2, УЗ, У, уУ5 та у являють собою азот, а останні У", М2, УЗ, М, у5 та ув є вуглецем, при цьому один з У", У2, УЗ та У" може бути -С(О)- або -С(5)-; один або два з 7", 72, 73, 77 та 75 являють собою азот, а останні 7!, 72, 73, 74 та 75 є вуглецем; кожен К2 незалежно являє собою Н, -С:-залкіл; -С1.4галогеналкіл; -СМ; галоген; галоген-Сч- ч4алкокси; Сі-4алкокси; -ОН; -502-С1-4алкіл; -С1-40М, Сі-4альдегід; Сі-4кетон; бензиламіно; або
МАВ; р дорівнює 0, 1 або 2; кожен ЕЗ незалежно являє собою: НН; -Сі.лалкіл; -С1-4галогеналкіл; -СМ; галоген; або -МВ'"В5; да дорівнює 0 або 1; кожен з В" та Ех незалежно один від одного являє собою: Н; заміщений або незаміщений -
Сі-лалкіл; заміщений або незаміщений -С(0О)-Сі-лалкіл; заміщений або незаміщений Сз. вциклоалкіл; заміщений або незаміщений від 3- до б--ленний гетероциклоалкіл; заміщений або незаміщений від 3- до б-ч-ленний -С:і-залкілгетероциклоалкіл; заміщений або незаміщений -С-- агетероалкіл; -С(О)МА'98!7; заміщений або незаміщений -С1-залкіл-«С(О)МА'9В8!7; заміщений або незаміщений феніл; або заміщений або незаміщений бензил; або КК": та К!5 разом з атомами, до яких вони є приєднаними, можуть утворювати 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, що необов'язково включає один додатковий гетероатом, вибраний з 0, М та з5;і кожен з В/Є та В!" незалежно являє собою Н та С..лалкіл.
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою анельований гетероарильний фрагмент, вибраний із: (Ва й (ВЗ) (вер (а й (в3)
В М "М (в. МЛК (2) Фі ' Є 5, (б Фі І о ( ) М. /
ОО, М М зх. М М о ; о М о ; о ; д2 З 2 З в2 З мВ (83) (Кр М мА 4 (Кор м мА ЗК (В3)4
ОС ООЮЇ, ЮЮ, ОЮ
Х М. М М. М.
ОВ х х х о о, о ; о ; о ; (Вр М (834 (Вр М М (В) (82) М (ва (83)4
БО ОО, 0, БО
М
М М. Х М. М. о ? о ; о о о ;
З в3 2
М м І о м а ( )р (ВЗ) (83 М (Ка (вве М | /, І М и о ла,
Ка) м и и Ї че хи ме І Ал - Е. - к - о рот» о рот кон я о , о з 9 З З З З (2) Х АЖ іа (р М й я М ча ів (р М. (Є
І СЮ, «о, ОО
М М. ЩО М. х М. р Я (ву ох у о - о ; о , о , зм (в3) ВЗ 2. М С М М М М. ч о. М ( )д (в 2 к й м 4 о ТО ом ОО ее, М,
М вм хо (БМ кв хх вк о; о ; 8 : п : о ;
(ВО (В) (2)
Акти (в (в) (В н (ва
М М | М М М
НМ
ЗІ, (т) Об о Мі Шк Не Ке м. о ; о ; о ; о ; в з ; ц ( )а М М о М М (Ка М
ОБО нор ОО ее о М М 25. М М мов (2 Ме (В Ж
М Ж хх (Кр в: о : М : о : м : 3 (84 н (В) (Ка о ("й а "бо ГОЮ, ОЇ, юної
М Є М с М (82) М
М з 5 Ж о о» їх о : о : о : МН : (в (ВЗ (34 м (вро и в) се»
М М
2 х, щі х му з о ; о зи М ; де: кожен К?2 незалежно являє собою: Н; 0; -Сі-4алкіл; -Сі-4галогеналкіл; Сіалкокси; -СМ; галоген; -С(О)СНз; -С(О)МА"987; -МН2г; МНС -залкіл, де С:і-4алкіл необов'язково містить атом кисню або замісник -ОН; -МНО(О)-Сз-залкіл; -МНСНоС(О)М(Сз-лалкіл)г; бензиламіно; та -МН-Са- вгетероцикл, що містить гетероатом кисню; кожен ВЗ незалежно являє собою: Н; Ю: -С:.4алкіл; -Сі.4галогеналкіл; -СМ; галоген; або
МАВ»; р дорівнює 0, 1 або 2; и да дорівнює 0 або 1.
Відповідно до деяких аспектів, кожен Б? незалежно є вибраним з Н, -О0, -С:.залкілу, -Сч1- 4агалогеналкілу, -СМ, галогену, -С(О)СНвз, -МН», МНС -залкілу, де С:-залкіл необов'язково містить атом кисню або замісник -ОН, -МНО(О)-С:і-залкілу, -МНСН»С(О)М(Сі-залкіл)2, -С(О)-МН»г; та -МН-
Савгетероциклу, що містить гетероатом кисню. Відповідно до деяких аспектів, кожен 2 незалежно є вибраним з Н, 0, -СНз, -СМ, -галогену, -МНг, -МНОНз, МНОНСН», -
Н
-к-о
МНОСНа.Н.Н»ОН, 0 -МНОН».СНосНз, 0 -МНО(О)СНз, /-МНСНаС(О)М(СНЗ)», та
Н
ЗО
, а р дорівнює 0 або 1. ЕЗ є вибраним з Н, -0, -С:-лалкілу, -С:і.4галогеналкілу, -СМ та галогену.
Відповідно до деяких аспектів, ЕЗ є вибраним з Н, -О та -СМ.
Відповідно до деяких аспектів, кожен 2 незалежно є вибраним з Н, -0, -С:-залкілу або -МН».
Відповідно до деяких аспектів, кожен ЕЗ незалежно є вибраним з Н, -0, -С:-залкілу або -МН».
Відповідно до деяких аспектів, кожен Б2 незалежно є вибраним з Н, -О або -С:-лалкілу.
Відповідно до деяких аспектів, кожен ЕЗ незалежно є вибраним з Н, -О або -С:-лалкілу.
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою анельований гетероарильний фрагмент, вибраний із:
(вх з м» 00 гу. (ВЗ в М М (вв. МЛК д "БО, 9 90, 9; / ше и
М - х х
Ге! ; о г ; о ; о я ; 2 З 2 З 2 З
СІЮ ЛОЮ, СЮ
М Х мя М мя м
М - - - о сні ; о ; о ; о ; о» с в ум мі (в, м (Вр що
ОО, ОО, БО
М
М. М Х М. « М. й о ; о ; о | о ; (ВЗ) (В) (В2)р з з
М. М. в 2 (К) (82 Мк Р М. м. а (-Е )р - А ач
Є ; і (5(Ф)
М. Х М. М у М І кох, Ох А о ; о ; ї : о ; о " о (82 СХ (Ве (вер М (ві мя (вв м з 1, СОЮ. хе, БІО)
М М
М М. уз М. Кк М. о : о ; о з о ,
М
ОЗ в3 З (83 М Сл ів М М М м. За о М (Ва в роя і НОЇ АЮ, ОО) (В) М. 2375 М. М М
М БМ ков (БМ хх и З т о; о ; З ; (в о ; (Мр (23) (2) "в зу уд? Р (в3)
Ас рай, (« р (п )а (« Ір Нн а
ОО тоо, (Відч є
М М М
ТИ У М х у - Ке М х. о : о ; о хи о .
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою анельований гетероарильний фрагмент, вибраний із:
(в вом Я (вт 2 мВ в М "М (вар. МЛК "БО, бе ЗО, 9. /
М У М к М М кі
М - х х о ; о сні ; о ; о сі ; 2 2 мВ (83) (Є, м маю (ВО "М ма (в (Ва
СЮ ОЮ ОЮ, ОО
М Х мя М мя м
М - - - в) с ; о ; о ; о ; 2 З З ( ОБ (ву м я (Кр я (вві се «З ЗО З ОО
М М Х ФІ « М. и я 9 ка о ОО кі М кі о , о ; о | о ; (ВЗ) (В) (В2р з з
М. М. е () (в2р Ло / М. м. я (2 у
М Ї / А
М
М. Х М. М кон (82); кін іх м. п, о " о ! о ; о , о 75 о да і» м Ху (яр я
М М / /
Є С К А о о Ко о
Х
ОО ОО, (гу їх М пк о ; о ' о ! о '
М м спе» м моя во АХ о ОЇ, я о що С 2 «ФО Я М ЛІ м БМ М ке с зх и (Вер (ВЗ ре,
М з М 7
ЛОВІ, о ж о ; де Б, ВУ, р та 4 є такими, як визначено будь-де в даному документі.
Відповідно до деяких аспектів, А є вибраним з: м ? (во М (Вр
ОО 99 ОЇ. Об
М Кох х п КЗ о ; о , о ; о ;
о ще м (ВМ М (вар. Ма (2) "55 оо ОО, о 9
М
ОО пол М. ря о ; о , о в ; о ; (В2)р ; (Кр М
Ми Оо-. М м./ Ам гм (р АМ й «ОО, ОО) 0, БО, ко (2 М як 0; о ; о ; о ,
Е2
М М (22); М (5, М «ГО, СОЇ о)
М х М М
БИ и о : о : о :
С
ОЇ АФОЇ о м (Вр М Мк, о и о : де В-, ВУ, р та 4 є такими, як визначено будь-де в даному документі.
Відповідно до деяких аспектів, А є вибраним з: (Вр
М 2 (В2зро З М б) (ву а
М М (І
С 9 хх х ОО х о ! о ; о ; (Кр М (кр М
М
ОЇ О)
М М о М х х о «і о , де В-, ВУ, р та д є такими, як визначено будь-де в даному документі.
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою: (Вр Я З з я о
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою: (Ка
Що Б
М йо о .
Відповідно до деяких аспектів, А є вибраним з:
М М М М М М М М ри шть СС С сс ря х х Кози о ; о ; о ; о ; о ;
СМ о
С нету С, у -щ М / котре М г иа
Ге) , о ; о ; о ; о ; сі М М М о М М Мо М М «С лю
Ж с М, Кв |; му, х М о ; о; о ; о ; о ;
М М М х М М М з шен: ав аашан;
Х х узи рр козу Ух 05 йо 05 05 95
М СІ
СМ щш М м Хм мА, миль ми
МИ З УАМя
М й М. Ж М. лим. 7 М . о їі; о ; / о ; ОО; о , дб М Х М НОМ М М ном М М ос М М
Іо 5 7 з й з / з ев хи Ого в (8.0 хо. І , о / , ? о з з о ; о :
СМ
М М. М Мо
М хх М.
С. Мр и ет ху Х Мк мує г | н І мЖ ши; коки о о: / ; / ; о ; о о
С М. М ХА м. им си М М - М М ни-« || з о оню-7 || з нк-й | т нМ-4и з во во о х во у в вик нм | з ня-« || з нМ-4 з Як 7 з
Що оя Що оя во А М
М Ії 97
І 7 | З Мои Ма Мк м м" м
Ух С, яр у Су ше б 9: 0 0: 73 М М М М о М М М МН» -нМ-Ї Я г в. ЦО: з я ; г й г. с пря я г
НМ і Й | зи Кк А з но Ук їх
С У М | п Зку | ме
У кн я нм
З тб і 4 укр руту о ; о ; о ; о ; моих Мнь м м «М ли МН нж М К
С С ях Ах ую Али о : о : о о
Вг с м | їх р | ет фе й код ур ох у о ; о ; о о
У
- 5 й х | з 7 уз протреру туя с но Мне ет У. р М З ХХ Мо " -д- М М Ї з о Ї | З про уруя хоч С -о -7 Й
М М М м М М х му,
ГТ с. Су пов зав н г о ху ве що | й
А | р Ууле о ун й зок - ло -- вав о / р р мух / г вав онавшав их У у | й м,
Мн» -0
М. М. МН М.М. 0МНо м. М с
Оу С Ср м кі х х) : о о о / о .
СМ о М
А
/ і: Ме Й Ж / б Я Ж -еМ : о : о ра о : м. М З М МН» д- х хор о : о : о :
М МН М МН М МН чХ 2 М в 2
У С - ! х ' Зк / дк о о : о :
М МН МН» о и й М " -ї о х М
С / х Су» / о ; о ти -М .
Відповідно до деяких аспектів, А є вибраним з:
М М М М М М М М мот, Су С СО нут х х жи о ; о ; о ; о ; о ;
СМ о
М р
Й Си МИ
М Ме М М ди МК Ух м М о ; 0; ОО; 0; 05 с. ЯМ им дк -ч , м м Ме. М им
Са, С У м Си кута х о; 0; о; о; о;
М М им у, Му ЯМ. их Му з м ще ши В ще ую рр жор ух о; со; о; 0; о ;
М (7
СМ п 2 )-кть шт 5 й їй | Х М З Її З У. | М хх | М.
М М Ух М хх я Ж 00; о; / 0; о ; ОО дб м у М НМ М М ном М М о М М то 5 7 з й З ї й.
Б 85 о ' о; о; в,
СМ
М М М Мо
М ч М. с м мах м «| і, | й ч МЖ о ; о; Й х їй х. / ; о о о вот о
М М М М М М М М ню-5. | з о ню-ї | з не-й | т щ-й | з / пе г к Ї х г к о ; о ; о , о ; дяк дя
М М М М М М х М М нМ-й й НнаМ--7 й 7 З 7 з во А, що км о; о; 75 ; 78 ; м її 97
Й | т М.М | й МУ ткек | и м й й ж м их маш ще м. о ; о ' о ; о ; о : хх щи ми М ох М М м. МН
Се й о фр
М и я а ре м Моя / о ; 5 ; о і ; о ;
М М М МН» є М М Ї М М треться
Ме / Мк, Е 7 п Зк м о ; о ; о ; о ;
Соч, й 5, бе С тури лу у ; о ; о ; о ; о лету | о ж НОМ дк | я
Ух ех кутя их о ; о ; о ; о ;
М
Вг с ок 5 Ж р фе ди о : о : о ; о ;
Ке с сі р М М о М
Я и ср ес прот урерри ту о : о хо о ; о : о си -« Мне
ДИ
З зи ие р ех А ля о шо ; о ; о ; о ; ук ху та о .
Відповідно до деяких аспектів, А є вибраним з:
М М д М М М д М М М сл С С й я» Ж я Ж.О хх га о ; о; о ; о ; о ;
СМ о
М ве М М с М М М р ще Є 0-4 | З | І лк З «| М
Й як м ме ї й ух кл 5» о ; 0; о; дО; 0; с ЯМ. М м о-. М м мс. ММ 0, су ту ту ТО х ни х о ; о ; о ; о ; о ; и 7 дл й А М ди М Му
Ше о ою му рр ую ух 05 а 5 05 05 05
М С
СМ п М й ит рр -х М У х М х
Ге! я, о ; / о; о; о ; д М х М НМ М М ном М М о М М іл, ее же
ЖИ хо ух «Хр о ; М, " ; о : о : / у ;
СМ
М М М Мо
М -- М «Ко. ме Мр ях Ма м Є | ме | я ж М 0 0: ' ОЙ х. / ; о о о ву о мо М міом Ми мо М ню-и. || З о ню-й5 | з нк-- | ДІ --Ф | з м М, м М. Й х м мух
Ге ; о ; о , о ;
дяк дя
Ми мих м их Х Мои Мах дк т ногу о, о , о ; ! о ; ! о ,
М ГТ 97 ей | з Мо. М 5 м тм зм се ме че " Ка ХУ М их уьйб м | р М о ; о ' о ; о ; о : / м Мои ж
М Х с з о Мих -М нк-40 | З | М м З
М Ж М р хо ИиМ й / / ло о . о . о . і
М М Мн, че я / о .
Відповідно до деяких аспектів, А є вибраним з: м. М М М.М М М. ли М
Тр С с х Ка М ох Мю хх х Ж о ; о ; о ; о ; о ;
СМ о
МИ м. М й М и Мо с Є 0-7 | З | З дм з «| т р я ї Ж 4 Ж ух " я о з о ; о ; о ; о , сі М М М о М М Ме М М рю у т, калу ТО
М о ; о ; о я о ; о : з ?» А ? . ;
ІМ М М М М М М ст сб ке сь со ур " отр оюря 05 05 05 0; 0;
м Х о я З ММ Нам. ЯМ им Нам. ЯМ им м. М
УТ Й ом Ж М Ме сх М ху му М му.
І. / . 7, / з о з , о ; о ; я нас с
С м. М Х- мо им ММ м. М ню-20. | з о нюи-й65 || з нк-4 | т й | з мих их па яке их / / / , / о ; о ; о , о ; цк дя
М М М М г М х М М
Й / ще вх ел ще вх ме вх о ; о ; ! о ; ! о ;
М М Мо М М
ЗХ й ЗХ 0-й | їй | З зр ти о хи о .
Відповідно до деяких аспектів, А є вибраним з:
М М М М.М мо М в: прос ет
М М й М ХУ М - М
Ух х х ко о ; о ; о ; о ,
М М М й М хх нА- | ЗІ ж о и о .
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою:
М М
СТ
М Мк
ГК,
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою:
М и М
М Мк. / о .
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою:
М М р хх т
М Кз / о .
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою:
М М
То
М МК і
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою:
М о
М з 0-0
М "Ж / о .
Відповідно до деяких аспектів, А являє собою:
М
М МН» хх три о .
Відповідно до деяких аспектів, Х являє собою метилен.
В" є вибраним із заміщеного або незаміщеного фенілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного нафтилу. Відповідно до деяких аспектів, Б" являє собою: 18 де кожен К!З незалежно є вибраним з Н, галогену, -ОН, -С:-залкілу, -С: 4галогеналкілу, -СМ, галогену, Сі-4галогеналкокси, С:і-алкокси, -502-С1-4алкілу, -С1-40М, Сі-дальдегіду, С:-«кетону, пентафторсульфанілу, незаміщеного або заміщеного Сзециклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного гетероарилу, анельованого арилу та анельованого гетероарилу; а К дорівнює від 0 до 3. Відповідно до деяких аспектів, кожен К'8 незалежно є вибраним з Н, СІ, -ОСНЕ»:, -ОСЕз, -ОСНз та -СМ. Відповідно до деяких варіантів здійснення, КЗ являє собою галоген. Відповідно до деяких варіантів здійснення, КЗ являє собою хлор або фтор. Відповідно до деяких варіантів здійснення, К дорівнює 0, 1 або 2.
Відповідно до деяких аспектів, Р" є вибраним з: 10 10 (КО) (В) (ВО) (в')у (Ву 2). о) о ох о
КО. СО ОО ОО з М з М ; з М ;
(ВО (9, (м (ВО Я (В ть «ОО о корі
М ? , ; ; (ту АД (ех ох (виб), (м (в'я 0 (м , , ; М , (В, в (ВО, м (879, о ій З й 5
М Х о. М. М й " ? " ! (в'я; (В'ю (в'у 00(Ам (Вио, (во), . . МН ноя з з і (Во) (в'єду Мін
Відповідно до деяких аспектів, Р" є вибраним з: (Ву (Ву (Ву (Ву (Ву
М
КО, ОО ох ; ; ; ; М; 10 (ВО (В) (КО) (во, Я (Ву ть о ох «б 59 з 5 " , , (ту АД ех ох (виб), (м (в'я 0 (м , з ; М ,
(в (В')у (В')у 5. М, о і і; Й --
М Ге) М Х й : . . М , з 2 (9), (вт, (ВО) (Ко), (Ко) м /
МН
; ; і
Відповідно до цих аспектів, кожен К/!? незалежно є вибраним з Н, галогену, -СМ, -ОН, Сч- 4алкілу, заміщеного або незаміщеного Сз.ециклоалкілу, Сі-4галогеналкілу, С:-4галогеналкокси,
Сілалкокси, -502-Сі4алкілу, С1-4СМ,С1ї-4 альдегіду, Сі4 кетону, -5-С:1.4галогеналкілу, пентафторсульфанила, незаміщеного або заміщеного Сз-єциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу, заміщеного або незаміщеного від 5- до б--ленного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного фенілу та заміщеного або незаміщеного нафтилу. Кожен и незалежно є вибраним з 0,1, 2 та 3.
Відповідно до деяких аспектів, кожен К!9 незалежно є вибраним з галогену, Сігалогеналкокси та
С:алкокси. Відповідно до деяких варіантів здійснення, кожен В'9 являє собою галоген.
Відповідно до деяких аспектів, у випадку коли ВЕ! та 2" разом утворюють незаміщений або заміщений Сз-єциклоалкіл, анельований із заміщеним або незаміщеним фенілом; заміщеним або незаміщеним гетероарилом; або заміщеним або незаміщеним нафтилом, такі комбіновані
А" та 2" можуть мати формулу (в) ж І й де " являє собою спіро-точку приєднання, а и та К'О є такими як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, ЕК" є вибраним з:
СІ
СІ СІ СІ
-- 7 У ну ) -- ус ?
М ; М, ; ; Е ;
СІ о
СІ СНЕ З-СЕз
Р и; у ; с ; . ; ;
СІ кроку зо с с -М -- но пове -9 У -
Е Е Е 5. -о
Ма не «я - ; но о ;
Мо Е Е СІ
Е
Е СЕЗ сі
У | У | Ох | 5-0 | уча
СІ
СІ
А . ОО ново А ен,
ЧЬТЬТЬтЬ
СМ, М ; км ; й ; ки ; - ко Е Сі
У. -У. - о 19; т і й ян
Ку у а Уч
Відповідно до деяких аспектів, Р" є вибраним з:
СІ
СІ СІ СІ но в
Х М ; Х М ; ; ; Е ;
СІ о
СІ СНЕ» З-СЕз
Е; ; ; ; ; " в СІ
М У -М т
І / шо ; ; з з М з
Е Е КЕ г
З
Ок о
СМ М
; ; ; ; СМ;
М Е з о о г -- ще і. - з ; Е ; й Б, ,
Е
Мо су Е Е СІ о. Е Оу, Не, 5 Е «Я ну нує но о
М о Е ; М; ; М ; ;
Е К
Е СЕЗ
У | У | -к 8 | ву
СІ
Е - ч сі г на А Кю | нок на ху с, ке А. Не,
СІ ка, | ; З у У ее ; У см; М; -48; ; М-;
СІ я кКЕ«'с
Ой 5 В.
СМ Е СІ с Е Е і У. -5. и О- 19; т
Е
(с
НО ун «З нон ! -5
ЕзС г - - СЕЗ - о -
КЕ
М
/х и ЕЕ.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (І): в!
М
Ї С
А ри хХ М в І де А, Х, Е! та ВЕ" є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (Ша) або формулу (ПІБ) (Ва о-ї о (2 че До Мт М-В у Ж »
Е | їх М Си
Ме ли
У (Ша) (КЗ) (Вр в- -и -щМ 2 о о 1 7 та С.
От ве (б) де Е, б, В, 2, ВЗ, ВУ, Х М, мг, М8, М, 5, Мб КИ, 22, 3, и 75, р та 4 є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, Х являє собою Сн -лалкілен.
Відповідно до деяких аспектів, Х являє собою метилен.
Відповідно до деяких аспектів, В' являє собою Н.
Відповідно до деяких аспектів, 27 являє собою: -- )-с -- )-Е ; або .
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (Ма) або формулу (МБ)
Зо
; м (З) 00 д--й (Я й жу Х о
У уз м ва
В (ма) (ВЗ) 2 1 (Кор 752 А о -х о с | ях --рв/ 2; ем
В (МЬ) де Е, б, В, 82, ВЗ, В, У, мг, М, М, У5, 6,1, 22, 3, 74, 75, р та 4 є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (Ма) (В2)в л Б о-ї
ОЇ С»
М хау їз о те (ма) де В", Ве, В" та р є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (МБ) (ВЗ) (Вр ук ше 0-й «С у те
М М о в! де В", В, ВЗ, ВУ, р та д є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (Міа) або формулу (МІБ) (2)р М 5 о-ї В"
ОО Кт»
М Ж
М М Н тий о В (мів) (В2)вМ 75) о-м В"
ОО Сх
М М т Нн о В (МІВ) де В", Ве, В" та р є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (Міс) або формулу (Ма)
м. (Ва 1 (В7)р ух -к й р і о
М М Н В о В (міс)
З м. КО 1 (2)р Її о-м Кк «в кА / ї 7
М МН н о ВИ (Мід) де В", В, ВЗ, ВУ, р та 4 є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (Ма) або формулу (МБ)
М 1 (В2)р 5) о-Мм Кк
ХО ще х о
М М Н Кн о (8) (Мпа)
М 1 (7) І о-кМ в о;
М мії н о (вв), (МБ) де В", Ве, ВУ, В"», р та К є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) може мати формулу (Міс) або формулу (Міс) ? молю в! (Кр М і о-
СОЮ у»
М М Н ча () (в (Міс) (3) (Вау о-М В" р )| о Х с А ї ?
М мії Н о (вв) (Упа) де В", Ве, ВЗ, В"», р, д та К є такими, як зазначено в даному контексті.
Відповідно до деяких варіантів здійснення формули (І), група А може бути групою формули:
е? в мо г х о де:
В являє собою п'ятичленний гетероарил, вибраний з піролу, піразолу, піразолу, імідазолу або триазолу, кожен з яких може бути незаміщеним або одноразово заміщеним Кае, та де кожен з піролу, піразолу та імідазолу може бути частково насиченим; а
Е? являє собою водень, С:-валкіл, який може бути незаміщеним або одноразово заміщеним -
МА !9817
Відповідно до деяких варіантів здійснення, В являє собою імідазоліл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, В являє собою 1-метилімідазол-5-іл-.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, В являє собою триазоліл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, В являє собою 5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл.
М ше
Відповідно до деяких варіантів здійснення, В являє собою / .
М
К
М
Відповідно до деяких варіантів здійснення, В являє собою / .
Відповідно до деяких варіантів здійснення, А являє собою 2-аміно-3-метилпіримідин-4(ЗН)- он-5-іл.
М Мне ще бу
Відповідно до деяких варіантів здійснення, А являє собою о .
Відповідно до деяких варіантів здійснення, Е:? являє собою водень.
Відповідно до деяких аспектів, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі та стереоізомери є вибраними з наступного переліку:
М
М чаЧ о-
С | З У о / М зе Н ан о
СІ;
М
М
4 | З Х о
М М ж КО / що о
ЕР;
ТУ и»
М у СЯ т ; ; ди | її о о
Ж ОА н Ге о
Е; й | з о
М о
Ж Н Ген / о
Е;
М М --М
Які
М М сем Кз / І Н
Ми М о-м вого
М МН ЗВ
/ о сі .
М М о-"
Му о
М М Н КУ
/ о
Р
Й й о
АД Н Їнн / о
СІ;
/ З оту о о сі.
М Мо о-м 7 У пе о
Е п. ре в) о
А й" М -М о
Е;
М М о-х 7 З о
ОСЕз. о е- / о
Е; за з
Шо о- х о ( У ху Н с / лю
СІ; дк | й; о о
Ж КА Н Ге
Ге
СІ;
М М с "ах о-ї х о) чои Н КЗ о с;
М М о- и А бен / Ї й сі; тр т о
АД у іеН / о
Нм АЖ з о-м о сі; рт о вве у ев / о
Вг;
М М шко
ГУ
М М о-х / Ї сі
СІ;
М М -М
УА о / Ї Н Е 5 сі.
М М шко
КА н ен ! С че о пе / І Е і
М Мо 0-й пр / Ї сі в;
М М -Ш-М / о пр, о
Р;
бр
Ї Н КУ
М М хе
Още о і 5 ,
М що ст х І ОАу оц
Ї Н їх , , СІ: ср
У і о, оц о й 5 , ге що пра о І к ! 4 і , СІ: ст ; | Ж, о й х тр о-ї
НИК о і ш
З п о
Ж ку Ге н о
СІ;
З ПК о
Ж М ем мин
Н о
СІ; й З 0-х х о о ДК М СА Н КО 5 с;
Мн о0оо-
С / Ї н
М Ж ХУ ра 4 о
СІ;
Її З У о д-т ОК А
М Н х о
СІ; о й -К6
ГК У о
М Ж КУ п Мн о с;
Маш -М ху ЖК у о - У М ел Н хх о
М
/ о с;
Си с ; б» 9-7 м пра о сі; о
М7 Ж» Мо о- со К Тен о
С; рт о пр о 8 : 2.
М М
7 "У о-
У
АЖ Н ен о
СІ; я) 9 о!
М
/ о
СІ.
М Ж А-М / о Х о о
Е;
М Ж -М / М о
Х о пр о с;
М М дЙО7у У -М з У о
Зо М зем и н о
СІ;
М М
Є во М А Ген
Н їх / 5
СІ;
Нам М М ух о о є;
М М -М
М | ПЕ о х кА МА
М Мн Х / о с;
М М Мне
СД У о
Ж М зем Н КУ о
СІ ; о. М
МА / Ї й
З М М М КЗ н
Т с;
М ут «М
Мн Х о
СІ;
Тр о о ;
Мои 0-й я ра
М Ж М
М мех о
Е.
М з о-Ф
У іо
Ї н
Е; ет ощи о , «Кі о тр т о 7
М М.М» тро н о
СІ: кн о-М ук
М с М
Мн ее і Бо.
М шщ--
СІ;
А нм | з 9-7 о
НН
(є с;
МН
ТУ и » кА у КУ о
Е
/ 5--
Те.
М р ху -М сука ш- М с «А
Мн |; о
Е;
К М М -- / о
ДК
Е / М х
Ге
СІ; о
М М
Нам ХХ ко о-й
Ос, й о сі: /
І ре
М лиш: 97
МА Н Ї зн о сі л
НМ
Х- А М
М" о- ов / Ї шдщ-- М Же Кк
Мн - о с;
МН»
У
Х- А М
М'У о-
М / Ї ш-- М с М
М Н іх о а;
НМ
- м» о-" ов хх ш-щ- М Ж «А ще о
Е;
ЩО МН м
М" з о- / М з о д- М Же Ку
М н о сі;
М. рок МН» м
М о
У / Ї --- М с КІ
МК У о
Е; о мем о-"
АК
М х -Е сем . Кк о сі;
М М М хх о- кт У о « | КА Кс / М є о
СІ
Е .
М МН. р 2 А-М
М г Ге; х о у ут Н Є о сі:
М мно
ХХ -М ууих и
М н о
Е;
М М М й: о- / з Х го є | ку и
Н
/ о
Е
/ 8-ж лк
Е і Е .
Нм м
І З о
Ж М ее Га
Н о сі; - М М
М СХ о-
С УК
М с А
Мн сх о сі. лк Мо М у--К
Х о
Зо М с «МН
М Н нм о
Е;
У лк - о
Е; н со
А о с. х щі
А -М о с;
СІ
М
Ми о
СІ; о
М7 о» о-кМ об "І о г р М Шк
Сі о
Е;
А о-й о
СІ;
М
Ми о сі; о
Ж -М о
СІ; о Мол Зк 0-й
СІ; зас о-М о
СІ; о що
Я -М о сі.
/ 97ичо
УАД СТ
СІ; р; Мо м г)
Е; рай М о-ї а; "І с) є;
У дк в я о сі.
М й -М
АЮ» Ї / )
Е; у м ул що є;
СІ;
МН»
М М о-ї о
СІ;
М Мао о-й /
А Н Ї ан / о
СІ; ет о р, о с;
М М 0-х
Ю н Ген / о
СІ;
М М Шк дова, Ген /1 "
СІ; и щ , що, Їен
Н
/ о
СІ. й МН» о-х / ТК / Ї дах М
СІ;
М М -М 2 Її ма ? х о і що Н інеН / о
СІ;
М М -М с-4 З г о що 1 М СА Н ща / о
СІ; ет р Ї ан н г
СІ;
НОМ о
М ке -Мк
Її 7 о пд н МН / о
СІ:
М М
/ і 0-х ов Н Ї ан о
СІ; о. А се
Од Ї н н о
СІ;
М М МН»
У ах о-
ХК А Т М
Ж М У
" Е о / ай 27 о « | А «А
М М Н У
/ о
СІ; / х о
М М Н х / о
С;
М о нН
М ох б о ту й н о ; и 9-7 о ї х кл КО ( т / о
СІ; чу. ге
У г)
Мак у Мк о
СІ;
М Мои МН ук ов / ен
М М Н 5 / Ї Е р
НМ Го)
АЖ Н ГА о
Е; р о
УТ У то
З я «а
М Н « 0 Е
М со
М -К
ТУ и»
М ря я / Нн о
С;
М МН»
Б о-мх
Ж х о
М Ж А
М Н ( о
СІ; ф | З 9- ном о
АХ у Ге о с; о М МН» хх -М о З о
М й й ех Н чі р.
Е;
М
М ку -М 7 Ї ПИ о с | КА й ГА / о
СІ;
М Ми /Ї о
У Тен / 1 " с;
Мне
Ул у о-х о о
Е; о бро
У о
Б КА Н МН ж -7
СІ;
Ак Мо Мне у--М оз Н (ен о а;
А ре о м Н ам / о
Е
Е РЕ;
М М --М 7 в " о о Н Ге / о
Е;
М Мо --М 7 в г о о сі; ре 0-й х о
УА й мн о 4 х й". рев о) о "м р
М ке -М
Й М о м | | Х о
ХМ Х пр о
СІ;
М М -М б-4 З У о
Урек о с;
М Ма |в) м /Ї о пр / Н о
СІ; тр гу и м о / Нн о
СІ;
Ми
М хх о-ї
Ї З Ж х о шк М ж А
М Н с о 5
А
М; мі сим
М о и кі шк М ж
М МН
Н
СІ о
Е;
М МН.
М 2
С | ЖД З о
М Же
М МН
/ он о
Е;
М рах -М
М" о на, з У о - М ем Ган н о
Е; 7 -М
НИ М о 5: / Ї
М ж Кк
Мн К о
СІ; ру М --К 1 ХК У оц
ХУ с М ем КЗ
Н о
Е;
М А М м" о- 7 З х о -- М х- КО
М Н х о Ї б»
М
--
СІ;
КЕ
Е ре пор о о
СІ;
М МН» / зи се о
СІ; / | з ох о
Мі о с;
НМ Мо о-ч" ко «он
Мн іх о
СІ; 0 | з у о о сі;
М Мои Мн що; о о
СІ; (о! М 0-й - ОА Ї / о
СІ;
М МН
Ї Зх 2 а--м с | А Дан о
З схем о
Е;
МН» -О о- ря о
М М с
Й М в-
СІ;
М МН
М 2.
Й ма о х
М | А Ме о / 7» о с;
М Мне М -- о-
М ДК Дан о (. "
М
/ о
Е;
М МН
Її в 2о-ї с | А Де о 5 хом о
Си
М
М
- | в х о
М М ж Ко / я о
СІ.
Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) є ізотопно міченими, так як містять один або більш атомів, замінених на атом, що має іншу атомну масу або масове число. Такі ізотопно мічені (тобто мічені радіоактивним ізотопом) сполуки формули вважаються такими, що підпадають під обсяг представленого винаходу. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в сполуки формули І, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як, але не обмежуються цим, 2Н, ЗН, С, 130, 140, 13М, 15М, 150, 170, 180, 31р, гр, 355, 18, 36(|, 123| та 125І, відповідно. Такі ізотопно мічені сполуки можуть застосовуватися для визначення або вимірювання ефективності сполук, дозволяючи визначати, наприклад, місце дії або спосіб дії на іонні канали, або афінність зв'язування з фармакологічно важливим місцем дії в іонних каналах, зокрема, ТЕРАЇ. Деякі ізотопно мічені сполуки формули
І, наприклад, сполуки, що містять радіоактивний ізотоп, можуть застосовуватися у вивченні розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. Особливо добре для цієї цілі підходять радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, та вуглець-14, тобто "С, завдяки легкості їх введення та наявних засобів їх виявлення. Наприклад, сполука формули І може бути збагаченою такими ізотопом на 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 або 9995.
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може забезпечити певні терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічної стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення, або зниженням необхідної дози. Відповідно, термін "водень" або -Н, як використовується в даному контексті, слід розуміти, як такий, який включає в себе дейтерій і тритій.
Заміщення ізотопами, що випускають позитрони, такими як С, 189Е, 150 та "ЗМ, може застосовуватися в дослідженнях методом позитронно-емісійної томографії (ПЕТ, англ. РЕТ) для вивчення ступеня зайнятості рецептора субстрату. Мічені ізотопом сполуки формули І зазвичай отримують за загальноприйнятими методиками, відомим фахівцеві в даній галузі техніки, або використовуючи способів, аналогічних описаним в представлених нижче прикладах, використовуючи прийнятний мічений ізотопом реагент замість неміченого реагента, що використовувався раніше.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки у відповідності з формулою ! та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач та/або допоміжну речовину.
Разом з сольовими формами представлений винахід передбачає сполуки в формі проліки.
Як використовується в даному контексті, термін "проліки" стосується сполук, які легко зазнають хімічних змін в фізіологічних умовах з утворенням сполук за представленим винаходом. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуки за представленим винаходом використовуючи хімічних або біохімічних методів в середовищі ех мімо. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися в сполуки за представленим винаходом, знаходячись в резервуарі трансдермального пластиря з прийнятним ферментом або хімічним реагентом.
Проліки за винаходом можуть включати фосфати, складні ефіри фосфатів, алкілфосфати, складні ефіри алкілфосфатів, прості ацилові ефіри або інші фрагменти проліків, такі як ті, що будуть описані нижче. Відповідно до деяких варіантів здійснення, фрагмент проліків являє собою: о о он ОМа 9
І о о
МаО--р--ОМа о
ЇЇ о о о
Ммео--6--ока З З З о ва На ва
Також включеними є додаткові типи проліків, наприклад, такі, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг, що складається з двох або більше (наприклад, з двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, є ковалентно з'єднаним використовуючи амідного або складноефірного зв'язку з вільною аміногрупою, гідроксильною групою або карбоксильною групою сполуки за представленим винаходом. Амінокислотні залишки включають, але не обмежуються цим, 20 природних амінокислот, які зазвичай позначаються трьохлітерними символами, а також фосфосерин, фосфотреонін, фосфотирозин, 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, гама-карбоксиглутамат, гіпурову кислоту, октагідроіндол-2- карбонову кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонову кислоту, пеніциламін, орнітин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, метилаланін, пара-бензоїлфенілаланін, фенілгліцин, пропаргілгліцин,
сакрозин, метіонінсульфон та трет-бутилгліцин.
Також включеними є додаткові типи проліків. Наприклад, можуть бути отримані сполуки за винаходом з вільною карбоксильною групою у вигляді аміду або складного алкілового ефіру. Як інший приклад, сполуки за представленим винаходом, що містять вільні гідроксильні групи, можуть бути отримані у вигляді проліків шляхом перетворення гідроксильної групи в такі групи, як, не обмежуючись цим, фосфатна складноефірна група, гемісукцинатна група, диметиламіноацетатна або фосфорилоксиметилоксикарбонільна група, як описано в роботі
ІНеїзпег", 0. еї а!., (1996). Ітргомей огаї апу аеїїмегу: зоїШБіїну Птйпайнопе омегсоте Бу Ше ив5е ої ргодгпаз, Адмапсей Огид Оеєїїмегу Вемієемув, 19:1151. Крім того, включеними є карбаматні проліки гідроксильних груп та аміногруп, а також карбонатні пролікиа, сульфонатні ефіри та сульфатні ефіри гідроксильних груп. Також включеним є отримання похідних гідроксильних груп у вигляді (ацилокси)метилових та (ацилоксі)етилових простих ефірів, де ацильна група може бути алкіловим складним ефіром, необов'язково заміщеним групами, включаючи, але не обмежуючись цим, функціональні групи простого ефіру, аміна та карбонової кислоти, або де ацильна група являє собою складний ефір амінокислоти, як описано вище. Проліки такого типу є (описаними в роботі .). Мед. Спет., (1996), 39:10). Більш конкретні приклади включають заміщення атома водню спиртової групи, такою групою, як (С:-6)алканоїлоксиметил, 1-((Сч1- в)алканоїлоксі)етил, 1-метил-1-((С:-6)алканоїлоксі)етил, (Сі-в)алкоксикарбонілоксиметил, М-(Сч- в)далкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (Сі-в)алканоїл, альфа-аміно(С:-4)алканоїл, арилацил та альфа-аміноацил або альфа-аміноацил-альфа-аміноаціл, де кожна альфа-аміноацильна група незалежно є вибраною з природних І-амінокислот, Р(ОХОН)», -Р(ОХО(Сз-в)алкілу)г або глікозилу (радикалу, що утворюється в результаті видалення гідроксильної групи в напівацетальної форми вуглеводу).
Додаткові приклади похідних проліків можна знайти, наприклад, в роботах а) (Оезідп ої
Ргодгид5 Н. Випддаага, (ЕІбемієг, 1985), та Меїйоавз іп Еп2уто|оду, мої. 42, р. 309-396, К. У/іадег та др. (Асадетіс Ргез5, 1985); 5) А Техіроок ої Огид Оезідп апа ОемеІортепі, Ктгодздаага-І агзеп та Н. Випадаага, спаргег 5 "Оєзідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидв", Н. Випадаага р. 113-191 (1991); с)
Н. Випадаага, Адмапсеа Огид Оеєїїмегу Неміємув, 8:1-38 (1992); а) Н. Випадааго, еї аї., Чошттаї ої
РПпагтасеціїса! Зсіепсевз, 77:285 (1988); та є) М. КакКеуа, еї аІ., Спет. Ріагт. Виї., 32:692 (1984)|, кожна з яких є певним чином включеною в даний документ у вигляді посилання.
Крім того, представлений винахід передбачає метаболіти сполук за винаходом. Як використовується в даному контексті термін "метаболіт" стосується продукту, який утворюється в результаті метаболізму певної сполуки або її солі в організмі. Такі продукти можуть бути отримані, наприклад, в результаті окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, дезамідування, етерифікації, дезетерифікації, ферментного розщеплення тощо, сполуки, що вводиться.
Продукти метаболізму зазвичай ідентифікують використовуючи отримання міченої радіоактивним ізотопом (наприклад, "Сб або ЗН) сполуки за винаходом, введення її парентерально в здатній для виявлення дозі (наприклад, більше, ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, забезпечуючи при цьому достатній час для протікання метаболізму (зазвичай, приблизно від 30 секунд до 30 годин), та виділення продуктів її перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділити, оскільки вони є міченими (інші виділяють з використанням антитіл, здатних зв'язувати епітопи, які виживають при метаболізмі). Структуру метаболітів ідентифікують звичайним способом, наприклад, використовуючи аналіз за методом МС (мас-спектроскопії),
РХ/МС (рідинна хроматографія з мас-спектроскопією) або ЯМР (ядерно-магнітний резонанс). Як правило, аналіз метаболітів проводять таким самим чином, як і звичайні дослідження метаболізму лікарських засобів, які є добре відомими фахівцеві в даній галузі техніки. Продукти метаболізму, якщо вони не виявляються іншим чином іп мімо, можуть застосовуватись в діагностичних аналізах для терапевтичного дозування сполук за винаходом.
Деякі сполуки за представленим винаходом можуть існувати як в несольватованих формах, так та в формі сольватів, включаючи гідрати. Як правило, сольватовані форми є еквівалентними несольватованим, та передбачається, що вони охоплюються обсягом представленого винаходу. Деякі сполуки за представленим винаходом можуть існувати в низці кристалічних або аморфних форм. Як правило, всі фізичні форми є еквівалентними для застосування, передбаченого цим винаходом, та передбачається, що вони охоплюються обсягом представленого винаходу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, передбаченими є способи отримання сполук, що розглядаються. На Схемі І зображена загальна схема синтезу сполук за винаходом, 60 де Ха являє собою галоген та може бути однаковим або різним в кожному окремому випадку, Ка являє собою арил або С:і-валкіл та може бути однаковим або різним в кожному окремому випадку, та К!', В"? та К є такими, як зазначено в даному контексті. он . он | о о стадія 1 | стадія 2 стадія З
Я окиснення й і Ве а а (я) Кк р (ве) (ве), о в Ос ро стадія 4 Ух стадія 5
Спад ат о 1 ---- в ке5Ое о Кк ціанілювання І
Е к е (5, З т, п (г, о-ї стадія 6 но-м стадія 7 кх КХ іх о -- -ьлдяя Х - -еяхт яяшя-я-оутяк п-
НОМ, о о о М і Я - у т в о ів
Ха Ха (ке
М М о-її стадія 8 с | й хх о
М М М ху
Ср о 1 м МН р в / о п (8)
Схема 1
На стадії 1 Схеми 1 арилальдегід а взаємодіє з алільним реактивом Грін'яра Б з утворенням аліларилового спирту с. Відповідно до деяких варіантів здійснення, Х: може бути галогеном, та
А" - воднем. Реакція на стадії 1 може проводитись в полярному апротонному розчиннику, наприклад, ТГФ або подібному.
На стадії 2 здійснюють окиснення ненасиченого зв'язку сполуки с, в результаті отримують епоксіариловий спирт 4. Дану реакцію можуть здійснювати використовуючи м'якого окисника, такого як мета-хлорпербензойна кислота, в полярному апротонному розчиннику, такому як дихлорметан.
На стадії З здійснюють перегрупування шляхом обробки епоксидної сполуки 4 сильною кислотою, такою як сірчана кислота, з утворенням арилгідроксилтетрагідрофурану е. Дана реакція може проводитись в водорозчинному полярному розчиннику, такому як діоксан.
На стадії 4 сполука е взаємодіє з сульфонілгалогенідом - реагентом Її - з отриманням арилтетрагідрофурансульфонату 9. Реакція на стадії 4 може проводитись в присутності каталізатору аміна в полярному апротонному розчиннику, такому як дихлорметан. Відповідно до деяких варіантів здійснення, Ка може бути метилом, та Ха - хлором.
На стадії 5 сполуку 9 обробляють ціанідним реагентом, таким як ціанід натрію або ціанід калію, для заміщення сульфонатної групи та отримання арилтетрагідрофураннітрилу - сполуки
І. Дана реакція може проводитись в полярному розчиннику, що змішується з водою, такому як диметилсульфоксид.
На стадії б нітрильну похідну й обробляють гідроксиламіном та отримують арилтетрагідрофурангідроксилкарбоксімідамід - сполуку | Реакція на стадії б може проводитись в спиртовому розчиннику, такому як етанол.
На стадії 7 відбувається утворення циклу в ході реакції сполуки | з біс-галогеноцтовим ангідридом - реагентом К, в результаті чого утворюється арилоксадіазолилтетрагідрофуран - сполука т. Дана реакція може проводитись в полярному апротонному розчиннику, такому як дихлоретан. Відповідно до деяких варіантів здійснення, Ха являє собою хлор.
На стадії 8 здійснюють М-алкілування за реакцією імідазопіримідона - сполуки п -- зі сполукою т з утворенням тетрагідрофураноксадіазолу - сполуки р, що являє собою сполуку формули І! у відповідності з винаходом. Реакція на стадії З може проводитись в присутності карбонату калію та йодиду триалкіламонію до розчиннику, такому як ДМФ.
На Схемі 2 представлено інший спосіб отримання сполук за винаходом. о стадія 1 | ОН стадія 2 Ве ОН стадія З в о бромування утворення
Ї хі Ж Іе Ве тгФ (в) о
Вг МА о чу в! -ВЗ- 6 3 :6Щ 22 -- - - к ціанолювання е 1
З
(т) " (5),
М М -У 7 МК З о
М М в т / р (5),
Схема 2
На стадії 1 Схеми 2 арилальдегід а взаємодіє з алілацетатним реагентом 4 з отриманням арилалілового спирта - сполуки с. Для надання сполуці с необхідної стереохімії на стадії 1 може використовуватись реагент для хірального або асиметричного синтезу, такий як (К) або (5) ВІМАР (2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил). В цьому випадку реакція на стадії 1 може проводитись в присутності карбонату цезію, 4-хлор-З-нітробензойної кислоти та/або димера галоген(циклооктадієн)іридію (І) в спиртовому розчиннику, такому як ізопропанол.
На стадії 2 сполуку с бромують з утворенням дибромпохідної г. Реакція на стадії 2 може проводитись шляхом обрабки сполуки с безпосередньо бромом в полярному апротонному розчиннику, такому як дихлорметан.
На стадії З здійснюють циклізацію з отриманням арилбромтетрагідрофурана - сполуки 5.
Реакція на стадії З може проводитись шляхом обробки сполуки г карбонатом калію в спиртовому розчиннику, такому як метанол.
На стадії 4 арилоромтетрагідрофуран - сполуку 5 - обробляють ціанатом з утворенням арилтетрагідрофураннітрила - сполуки Пп. Для даної реакції може застосовуватись ціанат калію в диметилсульфоксиді або подібному розчиннику.
Зі сполуки й, здійснюючи стадії б, 7 та 8 Схеми 1, можливим є отримати тетрагідрофураноксадіазол -- сполуку р, яка є сполукою формули І у відповідності з винаходом.
В межах даного винаходу можливими є різні варіанти описаних вище процедур, їх зможуть порекомендувати фахівці в даній галузі техніки. Замість імідазопіримідона п можуть застосовуватись деякі інші біциклічні гетероарильні сполуки, як буде показано в наведених нижче експериментальних прикладах. Для отримання конкретних необхідних стереоізомерів кінцевої сполуки р та деяких проміжних сполук може застосовуватись розділення використовуючи хіральної колонки, як буде описано нижче в експериментальних прикладах.
Фармацевтичні композиції та введення
Разом із однією або більше сполуками представленими вище (включаючи їх стереоізомери, таутомери, сольвати, метаболіти, ізотопи, фармацевтично прийнятні солі або проліки), винахід також передбачає композиції та лікарські засоби, що містять сполуку формули І або/та її варіант здійснення, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Композиції за винаходом можуть застосовуватися для селективного інгібування ТЕРА1 у пацієнтів (наприклад, людей).
Термін "композиція", як використовується в даному контексті, означає продукт, що містить певні інгредієнти в певних кількостях, а також будь-який продукт, який безпосередньо або бо опосредковано є результатом комбінації певних інгредієнтів в певних кількостях.
Відповідно до одного з варіантів здійснення, винахід передбачає фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуку формули ! або її варіант здійснення та її стереоізомери, таутомери, сольвати, метаболіти, ізотопи, фармацевтично прийнятні солі або їх проліки, та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину. Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід передбачає виготовлення композицій (або лікарських засобів), що містять сполуки за винаходом. Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід передбачає введення сполуки формули І або її варіантів здійснення та композицій, що містять сполуку формули І або її варіант здійснення, пацієнту (наприклад, людині), що цього потребує.
Композиції отримують, дозують і вводять за способом, що не суперечить належній медичній практиці. Чинники, які слід враховувати в даному контексті, включають конкретне захворювання, яке підлягає лікуванню, конкретного ссавця, що підлягає лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину захворювання, місце доставки агента, спосіб введення, схему введення та інші чинники, відомі практикуючому лікарю. Ефективна кількість сполуки, що підлягає введенню, визначатиметься цими чинниками та являє собою мінімальну кількість, необхідну для інгібування активності ТКРАТ, яка є необхідною для попередження або лікування небажаного захворювання або розладу, такого як, наприклад, біль. Наприклад, дана кількість може бути меншою за кількість, токсичну для нормальних клітин або ссавця в цілому.
Відповідно до одного з прикладів, терапевтично ефективна кількість сполуки за винаходом, що вводиться парентерально на одну дозу буде становити приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, як альтернатива, наприклад, приблизно від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта в день, при цьому орієнтовний початковий діапазон використовуваної сполуки становить від 0,3 до 15 мг/кг/день.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, добові дози вводять у вигляді одноразової добової дози або розділеними дозами від двох до шести разів на день або у формі з уповільненим вивільненням. В випадку дорослої людини з масою тіла 70 кг загальна добова доза зазвичай становить приблизно від 7 мг до 1400 мг. Цей режим дозування може бути скоригований для забезпечення оптимальної терапевтичної відповіді. Сполуки можуть вводитись за схемою від 1 до 4 разів на день, переважно, один або два рази на день.
Сполуки за представленим винаходом можуть вводитись в будь-якій зручній для введення формі, наприклад, у вигляді таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів тощо. Такі композиції можуть містити компоненти, стандартні для фармацевтичних препаратів, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рН, підсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти та додаткові активні агенти.
Сполуки за представленим винаходом можуть вводитись будь-якими відповідними способами, включаючи пероральне, місцеве (включаючи букальне та сублінгвальне), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньочеревне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне, епідуральне та інтраназальне введення, а також, якщо це необхідно для місцевого лікування, внутрішньовогнещеве введення.
Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, внутрішньомозкове, внутрішньоочне, внутрішньочерепне або підшкірне введення.
Композиції, що містять сполуку формули І або її варіант здійснення, зазвичай отримують відповідно до стандартної фармацевтичної практики у вигляді фармацевтичної композиції.
Типовий препарат отримують шляхом змішування сполуки за представленим винаходом та розріджувача, носія або допоміжної речовини. Прийнятні розріджувачі, носії та допоміжні речовини є добре відомими фахівцям в даній галузі та докладно описані, наприклад, в роботах
ІАпзеї, Номжага С., еї аї., Апзе5 РПаптасешісаІ Юозаде ЕРогт5 апа Огид Оеїїмегу 5увіетв.
РАйааде!рпіа: Іірріпсой, УМіПате й УМіКіп5, 2004; Сбеппаго, АМоп5о В., еї аЇ. Ветіпдіоп: Те осієпсе апа Ргасіїсє ої РНагтасу. РПйЙаадеїрніа: Гірріпсой, МУйШіате 4 УМіКіп5, 2000; та Коме,
Ваутопа б. НапароокК ої РНаптасеціїса! Ехсіріепі5. Спісадо, РНаптасешіса! Ргев55, 20051.
Рецептури можуть також містити один або більше буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево- активних речовин, зволожуючих агентів, змащувальних агентів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, ретушуючих агентів, ковзних агентів, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, ароматичних добавок, смако-ароматичних добавок, розріджувачів та інших відомих добавок для забезпечення естетичної форми лікарського засобу (тобто сполуки за представленим винаходом або її фармацевтичної композиції) або для допомоги при виготовленні фармацевтичного продукта (тобто лікарського засобу). Прийнятні носії, розріджувачі та допоміжні речовини є добре відомими фахівцям в даній галузі та включають в себе буфери, такі як фосфатний буфер, цитратний буфер та буфер на основі бо інших органічних кислот; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін;
консерванти (такі як хлорид октадецилдиметилбензиламонію; хлорид гексаметонію; хлорид бензалконію, хлорид бензетонію; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілпарабени, такі як метил- або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; З-пентанол; та м-крезол); низькомолекулярні (менше приблизно 10 залишків) поліпептиди; білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатируючі агенти, такі як ЕДТО; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі протиїіони, такі як натрій; комплексні сполуки металів (наприклад, комплекси 7п-білок); та/або неїонні поверхнево-активні речовини, такі як ТУМЕЕМ "М, РІ ШКОМІСЗ'М або поліетиленгліколь (РЕС).
Активний фармацевтичной інгредієнт за винаходом (наприклад, сполука формули І! або її варіант здійснення) також може бути введений в мікрокапсулу, отриману, наприклад, за методом коацервації або міжфазної полімеризації, наприклад, в гідроксиметилцеллюлозну або желатинову мікрокапсулу та капсулу з полі(метилметацилату), відповідно, в колоїдні системи доставки лікарського засобу (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули) або в макроемульсії. Такі способи є розкритими в роботі (ІВетіпоюп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Ріаптасу: Ветіпдіоп Ше Зсіепсе апа Ругасіїсе ої
Рпаптасу (2005) 2151 Еайоп, ІГірріпсой УМіШіатве й УМіЇКін5, Рпйааде!рпіа, РАЇ. Конкретні носій, розріджувач або допоміжна речовина, які використовуються, будуть залежати від засобів та цілі, для якої застосовується сполука за представленим винаходом. Розчинники зазвичай вибирають на основі розчинників, визнаних фахівцями в даній галузі безпечними (СКАб) для введення ссавцю. Як правило, безпечні розчинники являють собою нетоксичні водні розчинники, такі як вода та інші нетоксичні розчинники, які є розчинними у воді або змішуються з водою. Прийнятні водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, РЕС 400, РЕС 300) тощо та їх суміші. Прийнятні розріджувачі, носії, допоміжні речовини та стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів в дозуваннях та концентраціях, що використовуються.
Отриманими можуть бути препарати з уповільненим вивільненням сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І або її варіанта здійснення). Прийнятні приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять сполуку формули І або її варіант здійснення, при цьому матриці можуть мати форму профільованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул. Приклади матриць з уповільненим вивільненням включають складні поліефіри, гідрогелі (наприклад, полі(2- гідроксіетилметакрилат) або полі(вініловий спирт)), полілактиди (патетний документ США Мо. 3773919), співполімери І-глутамінової кислоти та гама-етил-І -глутамата |бідтап еї аї.,
Віороїтутег5. 22:547, 1983), нездатний до розкладання етилен-вінілацетат (апдег еї аї., 5.
Віотеа. Маїег. Нев5. 15:167, 1981), здатні до розкладання співполімери молочної кислоти та гліколевої кислоти, такі як ГОРКОМ ОЕРОТ'"М (мікросфери для ін'єкцій, що складаються з співполімера молочної кислоти-гліколевої кислоти та ацетата лейпроліда) та полі-О-(-)-3- гідроксимасляна кислота (ЕР 133988А). Композиції з уповільненим вивільненням також включають сполуки, введенні в ліпосому, які можуть бути отримані за відомими способами
ІЕрзівіп єї аї., Ргос. Маї!. Асай. 5сі. 0.5.А. 82:3688, 1985; Нугапо вії а!., Ргос. Маї). Асад. 5сі. 0.5. А. 77:4030, 1980; патентні документи США Мо. 4485045 та 4544545; та ЕР 102324АЇ|. Зазвичай ліпосоми мають невеликий розмір (приблизно від 200 до 800 ангстрем) та стосуються одношарового типу з вмістом ліпідів більше, ніж приблизно 30 мол. холестерину, при цьому вибраний вміст коригується для оптимальної терапії.
Відповідно до одного з прикладів, сполуки формули І або її варіант здійснення можуть бути отримані шляхом змішування при температурі навколишнього середовища, відповідному значенні рН та необхідному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, нетоксичними для реципієнтів в дозуваннях та концентраціях, що використовуються в лікарській формі введення. Значення рН рецептури залежить головним чином від конкретного застосування і концентрації сполуки, але переважно знаходиться в діапазоні приблизно від З до 8. Відповідно до одного з прикладів, сполуку формули І (або її варіант здійснення) отримують в ацетатному буфері при рН 5. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука формули І або її варіант здійснення є стерильними. Сполука може зберігатися, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину.
Рецептури сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І або її варіанта здійснення), прийнятні для перорального введення, можуть бути приготовлені у вигляді дискретних компонентів, таких як пігулки, капсули, крохмальні капсули або таблетки, кожна з яких містить бо певну кількість сполуки за винаходом.
Пресовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом пресування активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково до суміші зі із зв'язуючою речовиною, змащуючою речовиною, інертним розчинником, консервантом, поверхнево- активною речовиною або диспергуючим агентом на відповідному пристрої. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування на відповідному пристрої суміші порошкоподібного активного інгредієнта, зволожуючого рідкого інертного розчинника. Таблетки необов'язково можуть мати покриття або мати насічки і необов'язково можуть бути отримані таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване вивільнення з них активного інгредієнта.
Для перорального застосування можуть бути виготовлені таблетки, пастилки, таблетки для розсмоктування, водні або олійні суспензії, здатні до диспергування порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, наприклад, желатинові капсули, сиропи або еліксири.
Рецептури сполуки за винаходом (наприклад, сполуки формули І або її варіанта здійснення), призначені для перорального застосування, можуть бути виготовлені у відповідності з будь- яким відомим способом отримання фармацевтичних композицій, при цьому такі композиції можуть містити один або більше агентів, включаючи підсолоджувачі, смакові ароматичні добавки, барвники та консерванти, для отримання приємного на смак препарату. Прийнятними для отримання таблеток є таблетки, що містять активний інгредієнт до суміші зі з нетоксичною фармацевтично прийнятною допоміжним речовиною. Такими допоміжними речовинами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі агенти та речовини для поліпшення розпадання таблеток, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі агенти, такі як крохмаль, желатин або аравійська камедь; і змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть не мати покриття або на них можуть бути нанесені покриття за відомими способами, включаючи мікрокапсульовані для затримки розпаду та адсорбції в шлунково-кишковому тракті та, використовуючи цього, забезпечення пролонгованої дії протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може використовуватись матеріал із затримкою за часом, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або разом з воском.
Прикладом прийнятної форми для перорального застосування є таблетка, яка містить приблизно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 30 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 150 мг, 250 мг, 300 мг та 500 мг сполуки за винаходом, змішаної з приблизно від 90 до 30 мг безводної лактози, приблизно від 5 до 40 мг кроскармелози натрію, приблизно від 5 до 30 мг полівінілпіролідону (РМР) КЗО та приблизно від 1 до 10 мг стеарата магнію. Порошкоподібні інгредієнти спочатку змішують один з одним, а потім - з розчином РМР. Отримана в результаті композиція може бути висушена, гранульована, змішана зі стеаратом магнію та спресована з отриманням таблетованої форми використовуючи стандартного обладнання. Приклад аерозольної рецептури може бути отриманий розчиненням сполуки за винаходом в кількості, наприклад, від 5 до 400 мг, в прийнятному буферному розчині, наприклад, в фосфатному буфері, шляхом додавання, за необхідності, модифікатора тонічності, наприклад, солі, такої як хлорид натрію. Розчин може бути профільтрований, наприклад, використовуючи фільтра 0,2 мікрон, для видалення домішок і забруднень.
Для лікування очей та інших зовнішніх тканин, наприклад, порожнини рота і шкіри, переважно застосовують рецептури у вигляді мазі або крему для місцевого застосування, що містять активний інгредієнт (інгредієнти) в кількості, наприклад, від 0,075 до 20 мас.9Уюо. У складі мазі активний інгредієнт може використовуватися разом з парафіном або змішується з водно- мазевою основою. Як альтернатива, активні інгредієнти можуть бути виготовлені у вигляді крему з кремовою основою типу «олія у воді». За необхідності водна фаза основи для крему може включати багатоатомний спирт, тобто спирт, що містить дві або більше гідроксильних груп, такий як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин і поліеєтиленгліколь (включаючи РЕС 400) та їх суміші. Препарати для місцевого застосування можуть за необхідності містити сполуку, яка посилює абсорбцію або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені ділянки. Приклади таких підсилювачів проникнення через шкіру включають диметилсульфоксид та споріднені аналоги.
В випадку препаратів для місцевого застосування бажаним є вводити ефективну кількість фармацевтичної композиції за даним винаходом в цільову область, наприклад, поверхню шкіри, слизову оболонку тощо, що є суміжною до периферичних нейронів, що підлягають лікуванню.
Ця кількість зазвичай становить приблизно від 0,0001 мг до 1 г сполуки за винаходом на одне застосування в залежності від ділянки, що підлягає лікуванню, та чи є застосування діагностичним, профілактичним або терапевтичним, тяжкості симптомів і природи бо використовуваного місцевого носія. Кращим препаратом для місцевого застосування є мазь,
яка містить приблизно від 0,001 до 50 мг активного інгредієнта на кубічний сантиметр мазевої основи. Фармацевтична композиція може бути приготовлена у вигляді трансдермальних композицій або засобів трансдермальною доставки ("пластирів"). Такі композиції включають, наприклад, підкладку, резервуар з активною сполукою, регулюючу мембрану, вставку та контактний клей. Такі трансдермальні пластирі можуть застосовуватися для забезпечення безперервної пульсуючої доставки або доставки за вимогою сполук за представленим винаходом.
Препарати можуть бути упаковані в однодозові упаковки або багатодозові контейнери, наприклад, герметичні ампули та флакони, та можуть зберігатися у висушеному при заморожуванні (ліофілізованому) стані, що вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води, для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Екстемпоральні ін'єкційні розчини та суспензії отримують зі стерильних порошків, гранул і таблеток описаного раніше виду. Переважними препаратами одиничних дозованих форм є ті з них, які містять добову дозу або частину одиничної добової дози, як вказано вище в даному документі, або її відповідну фракцію, активного інгредієнта.
У випадку, якщо мішень для зв'язування локалізована в головному мозку, деякі варіанти здійснення винаходу передбачають сполуку формули І (або її варіант здійснення) для подолання гематоенцефалічного бар'єру. Деякі нейродегенеративні розлади є пов'язаними з підвищенням проникності гематоенцефалічного бар'єру, так що сполука формули І! (або її варіант здійснення) може бути легко індуковано в головний мозок. Якщо гематоенцефалічний бар'єр залишається незміненим, існує декілька відомих в даній галузі техніки підходів для перенесення молекул через нього, включаючи, але не обмежуючись цим, фізичні методи, методи на основі застосування ліпідів, і методи, на основі застосування рецепторів та каналів.
Фізичні методи перенесення сполуки формули ! (або її варіанта здійснення) через гематоенцефалічний бар'єр включають, але не обмежуються цим, повний обхід гематоенцефалічного бар'єру або створення отворів в гематоенцефалічний бар'єр.
Методи обходу включають, але не обмежуються цим, безпосереднє введення в головний мозок (дивіться, наприклад, Рарапабіаззіои еї а), бепе Тпегару. 9:398-406, 2002), внутрішньотканинну інфузію/конвекційну вдосконалену доставку дивіться, наприклад, Вобо еї аІ,, Ргос. Майї). Асай. сі. Ш.5.А. 91:2076-2080, 1994| та імплантацію пристрою доставки в головний мозок Ідивіться, наприклад, СІЇ! еї аЇ., Маїиге Меа. 9:589-595, 2003; та Сііадеї! УМатегв "М, сСийагога).
Методи створення отворів в бар'єрі включають, але не обмежуються цим, ультразвук дивіться, наприклад, публікацію заявки на патент США Мо. 2002/0038086|, осмотичний тиск (наприклад, за рахунок введення гіпертонічного розчину маніту |Мешумеїй, Е. А., Ітріїсайоп ої Ше
Віооа-Вгаїп Ваїтіег апа йб5 Мапіршайноп, Моїштев 1 та 2, Ріепит Ргез5, М.У., 1989)| та зміну проникності використовуючи, наприклад, брадикініну або пермеабілізатора А-7 (дивіться, наприклад, (патентні документи США Мо. 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206 та 5,686,416).
Методи перенесення сполуки формули |! (або її варіанта здійснення) через гематоенцефалічний бар'єр, які грунтуються на застосуванні ліпідів, включають, але не обмежуються цим, інкапсулювання сполуки формули І (або її варіанта здійснення) в ліпосоми, які є з'єднаними з антитілозв'язуючими фрагментами, які зв'язуються з рецепторами на ендотелії судин гематоенцефалічного бар'єру (дивіться, наприклад, публікацію заявки на (патент США Мо. 2002/0025313), та покриття сполуки формули І (або її варіанта здійснення) частками ліпопротеїнів низької щільності (дивіться, наприклад, публікацію заявки на патент
США Мо. 2004/0204354| або аполіпротеїнами Е |дивіться, наприклад, публікацію заявки на патент США Мо. 2004/0131692|.
Методи перенесення сполуки формули |! (або її варіанта здійснення) через гематоенцефалічний бар'єр, які грунтуються на застосуванні рецепторів та каналів, включають, але не обмежуються цим, використання глюкокортикоїдних блокаторів для підвищення проникності гематоенцефалічного бар'єру Ідивіться, наприклад, публікації заявок на патент
США Мо. 2002/0065259, 2003/0162695 та 2005/0124533)|; активацію калієвих каналів Ідивіться, наприклад, публікацію заявки на патент США Мо. 2005/0089473|, інгібування транспортерів лікарських засобів АВС (дивіться, наприклад, публікацію заявки на патент США Мо. 2003/0073713|; покриття сполуки формули | (або її варіанта здійснення) трансферним та модуляцію активності одного або більше трансферних рецепторів |Ідивіться, наприклад, публікацію заявки на патент США Мо. 2003/0129186| та катіонізацію антитіл (дивіться, наприклад, патетний документ США Мо. 5,004,697|.
В випадку внутрішньомозкового застосування, відповідно до деяких варіантів здійснення, 60 сполуки можуть вводитись безперервно шляхом інфузії в резервуари рідин ЦНС, але може застосовуватися і болюсна ін'єкція. Інгібітори можуть подаватися в шлуночки головного мозку або вводитись в інший спосіб в ЦНС або спинномозкову рідину. Введення може проводитись використовуючи постійного катетера та засобів безперервного введення, такого як помпа, або ж сполука може вводитись шляхом імплантації, наприклад, внутрішньомозкової імплантації основи з уповільненим вивільненням. Більш конкретно, інгібітори можуть вводитись через постійно імплантовані канюлі або постійно подаватися використовуючи осмотичних мінінасосів.
Існують підшкірні насоси, що доставляють білки через невелику трубку в шлуночки головного мозку. Високотехнологічні насоси можуть перезаповнюватись через шкіру, при цьому їх швидкість подачі може регулюватися без хірургічного втручання. Прикладами відповідних протоколів введення та систем доставки, що включають в себе підшкірний насосний пристрій або безперервну інтрацеребровентрикулярну інфузію через повністю імплантовану систему доставки лікарського засобу є протоколи, які використовуються для введення допаміну, агоністів допаміну та холінергічних агоністів пацієнтам із хворобою Альцгеймера та моделям хвороби Паркінсона на тваринах, як (описано в работах Награцдн, У. Мешга! Тгтапот. Биррі. 24:271, 1987; та ОеХебрепез еї а!., Мом. Оізога. 2: 143, 1987.
Показання та способи лікування
Було показано, що типові сполуки за винаходом модулюють активність ТЕРАТ. Відповідно, сполуки за винаходом можуть застосовуватися для лікування захворювань і станів, опосередкованих активністю ТКРАТ. Такі захворювання і стан включають, але не обмежуються цим: біль (гострий, хронічний, запальний або нейропатичний біль); свербіж або різні запальні захворювання; захворювання внутрішнього вуха; лихоманковий стан або інші розлади терморегуляції; трахеобронхіальну або діафрагмальну дисфункцію; захворювання шлунково- кишкового тракту або сечових шляхів; хронічне обструктивне захворювання легень; нетримання; та розлади, пов'язані зі зниженням кровотоку в ЦНС або гіпоксією ЦНС.
Відповідно до одного з конкретних варіантів здійснення, сполуки за винаходом можуть вводитись для лікування болю, включаючи, але не обмежуючись цим, нейропатичний та запальний біль. Деякі типи болю можуть розглядатися як захворювання або розлади, тоді як інші типи можуть вважатися симптомами різних захворювань або розладів, а біль може мати різну етіологію. Типові види болю, що підлягає лікуванню ТКРА1Т-модулюючим агентом відповідно до винаходом, включають біль, пов'язаний з, який виникає при або є викликаний: остеоартритами, розладами м'язів, що обертають плече, артритами (наприклад, ревматоїдним артритом або запальним артритом; |дивіться, Вагпоп еї а. Ехр. Мої. Раїої. 2006, 81(2), 166- 170)), фіброміалгію, мігрень і головний біль (наприклад, кластерний головний біль, синусовий головний біль або головний болю напруги; дивіться, (зоаавбу Ситт. Раіп Неадасне Веропз 2004, 8, 3931), синусити, мукозити слизової оболонки порожнини рота, зубний біль, біль через травму зуба, біль після видалення зуба, біль через зубну інфекцію, опік (Воіс5Кеї еї аї., Раїп 2005, 117(3), 368-376), біль, викликаний сонячним опіком, дерматитом, псоріазом, екземою, укусом комахи, м'язово-сселетними пошкодженнями, переломами кісток, розтягуваннями зв'язок, підошовним фасцитом, ребровим хондритом, тендинитом, бурситом, променево-ліктьовим бурситом (ліктем тенісиста), медіальним епікондилітом ліктьового суглоба (ліктем гольфіста), тендинітом власної зв'язки надколінника (коліном стрибуна), травмою від повторюваних навантажень, міофасціальним синдромом, розтягненням м'язів, міозитом, дисфункцією скронево-нижньощелепного суглоба, ампутацією, болем в попереково-крижової області, пошкодженням спинного мозку, болем у шиї, хлистовою травмою, спазмами сечового міхура , розладами шлунково-кишкового тракту, циститом, інтерстеціальний циститом, холециститом, інфекцією сечових шляхів, уретральною колькою, нирковою колькою, фарингітом, простим герпесом, стоматитом, зовнішнім отитом, отитом середнього вуха (СнНап евї аї!., І апсеї, 2003 361, 385|, синдромом печіння порожнини рота, мукозитом, болем в стравоході, спазмами стравоходу, захворюваннями черевної порожнини, гастроезофагальним рефлюксом, панкреатитом, ентеритом, синдромом подразненого кишечника, запальним захворюванням кишечника, хворобою Крона, виразковим колітом, розтягуванням товстої кишки, стискаючим болем черевної порожнини, дивертикульозом, дивертикулітом, газоутворенням в кишечнику, гемороєм, анальними тріщинами, ураженням аноректальної області, простатитом, епідимітом, болем в яєчках, проктитом, ректальним болем, болем при переймах, пологах, ендометріозом, менструальним спазмом, болем в області тазу, вульфодинією, вагінітом, оролабіальними і генітальними інфекціями (наприклад, простим герпесом), плевритом, перикардитом, болем у грудях несерцевого походження, забоями, синцями, порізами шкіри (Нопоге, Р. еї аї., 9.
Ріаптасаї Ехр. ТНег., 2005, 314, 410-211), післяопераційним болем, периферичною нейропатією, центральною нейропатією, діабетичною нейропатією, гострою герпетичною невралгією, 60 постгерпетичною невралгією, невралгією трійчастого нерва, глоссофарінгеальною невралгією,
атиповим болем в області обличчя, градікулопатією, ВІЛ-асоційованою нейропатією, фізичним ушкодженням нерва, каузалгією, рефлекторною симпатичною дистрофією, ішіалгією, шийною, грудною або поперековою радикулопатією, плексопатією плечового сплетіння, поперековою плексопатією, нейродегенеративними розладами, потиличною невралгією, міжреберною невралгією, невралгією надочного нерва, паховою невралгією, невралгією латерального шкірного нерва стегна, геніторфеморальною невралгією, тунельним синдромом зап'ястя, невромою Мортона, постмастектомічним синдромом, постторакотомічним синдромом, постполіоміелітним синдромом, синдромом Гієна-Барре, синдромом Рейно, спазмом коронарної артерії (стенокардією Принцметала або мінливою стенокардією), вісцеральною гіпералгезією
ІРотопів, 4.0. еї а. У. Рпаптасаї. Ехр. ТНег. 2003, 306, 387; МаїКег, К.М. еї аї., 9. Рпагтасаї. Ехр.
ТНег. 2003, 304(1), 56-62), таламичним болем, раком (наприклад, болем, викликаним раком, включаючи остеолітичну саркому, болем при лікуванні раку променевою терапією або хіміотерапією, або болем при ураженнях нервів або кісток, обумовлених раком (дивіться,
Мепепавез, І. єї а!., Мепгозсі. ей. 2005, 393 (1), 70-73; Аза), ч. еї а!., Біль 2005, 117, 19-29), або болем, викликаним руйнуванням кістки (дивіться, СПіПагаї, У.К. еї аї., У. Мешигозсі. 2005, 25, 3126- 31)), інфекцією або хворобою обміну речовин. Крім того, сполуки можуть застосовуватися для лікування больових симптомів, таких як вісцеральний біль, очний біль, викликаний термічним опіком біль, зубний біль, викликаний капсаїцином біль (а також інший симптоматичний стан, викликаний капсаїцином, такий як кашель, сльозотеча та бронхоспазм).
Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення, сполуки за винаходом можуть вводитись для лікування свербіжа різного походження, такого як, наприклад, викликаний дерматологічними або запальними захворюваннями.
Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення, сполуки за винаходом можуть вводитись для лікування запальних захворювань, в тому числі захворювань, вибраних з групи, що включає: порушення функції нирок або печінки, імунологічні порушення, реакції на лікарські засоби та невідомий/ідіопатичний стан. Запальні захворювання, які піддаються лікуванню використовуючи агента за представленим винаходом, включають, наприклад, запальні захворювання кишечника (ІВО), хворобу Крона та виразковий коліт (берреці, Р. еї аї., Ве. 9.
Рпагтасаї. 2004, 141, 1313-20; Міапдои, У. еї аї., І апсеї2001, 357, 1338-39; Кітбраї!, Е.5. еї аї.,
Мепгодазігоепіегої. Моїйї., 200416, 811), остеоартрити Іб2абро, А. еї аї., У. Рнаптасаї. Ехр. ТНег. 2005, 314, 111-119), псоріаз, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, важку міастенію, множинний склероз, склеродермію, гломерулонефрит, панкреатит, запальний гепатит, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, алергічний риніт, увеїт та серцево-судинні прояви запалення, включаючи атеросклероз, міокрада, перикардит та васкуліт.
Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення, сполуки за винаходом можуть вводитись для лікування захворювання внутрішнього уха. Такі захворювання включають, наприклад, гіперакузію, шум у вухах, підвищену вестибулярну чутливість та періодичні запаморочення.
Наприклад, сполуки за винаходом можуть вводитись для лікування трахеобронхіальної та діафрагмальної дисфункції, включаючи, наприклад, астму та обумовлені алергією імунні реакції
ІАдоруап, М. еї аї., Ат. У. РНузіої. Гипу СеїЇ Мої. Рпузіої. 2004, 286, 1563-72; Адоруап, М. еї аї.,
Тохісо!. Аррі. Рнаптасаї. 2003, 192, 21-35), кашель (наприклад, гострий або хронічний кашель або кашель, викликаний подразненням внаслідок гастроезофагеальної рефлюксної хвороби; дивіться, (асо, О.С. еї аїЇ., У. Аррі. РНузіої. 1995, 79(4), 1082-7), бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легень, хронічний бронхіт, емфізему та гикалку (пПіссоцдне, віпаинив).
Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення, сполуки за винаходом можуть вводитись для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та сечових шляхів, таких як повищенна активность сечового міхура, запальна гіпералгезія, вісцеральна гіперрефлексія сечового міхура, геморрагічний цистит |Оіпіб5, Р. еї аїЇ., У Мешгозвсі., 2004, 24, 11253-11263|, інтерстиціальний цистит (Зс!йіріогеапи, А. еї аЇ., Мейгозсі Гей, 2005, 381, 42-46), запальне захворювання передміхурової залози, простатит (Запснел, М. еї а!., Єиг ) Рпаптасаї!., 2005, 515, 20-27), нудота, блювота, кишкові спазми, здуття кишечника, спазм сечового міхура, невідкладний позив до сечовипускання, невідкладний позив до дефекації і нетримання сечі.
Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення, сполуки за винаходом можуть вводитись для лікування розладів, пов'язаних зі зниженням кровотоку в ЦНС або гіпоксією ЦНС.
Такі розлади включають, наприклад, травму голови, пошкодження спинного мозку, тромболітичний або геморрагічний інсульт, мінливе ішемічне порушення мозкового кровообігу, спазм судин головного мозку, гіпоглікемію, зупинку серця, епілептичний стан, перинатальну 60 асфіксію, хворобу Альцгеймера та хворобу Гентінгтона.
Відповідно до інших варіантів здійснення, сполуки за винаходом можуть вводитись для лікування інших захворювань, розладів або станів, опосередкованих активністю ТЕРАЇТ, таких як тривожний розлад; порушення пізнавальної здатності або розлад пам'яті; захворювання очей (такі як глаукома, втрата зору, підвищений очний тиск і кон'юнктивіт); алопеція (наприклад, для стимуляції росту волосся); діабет (включаючи інсулінорезистентний діабет або діабетичний стану, опосередковані чутливістю до інсуліну або секрецією інсуліну); ожиріння (наприклад, шляхом пригнічення апетиту); диспепсія; жовчна колька; ниркова колька; сіндром подразненого сечового міхура; запалення стравоходу; захворювання верхніх дихальних шляхів; нетримання сечі; гострий цистит; та інтоксикація, обумовлена нападом отруйної тварини (такої як морська тварина, змія або жалкі комахи, включаючи отруєння отрутою медузи, павука або шипохвостого ската).
Відповідно до одного з конкретних варіантів здійснення, сполуки за винаходом вводять для лікування болю (включаючи, але не обмежуючись цим, гострий, хронічний, нейропатичний та запальний біль), артриту, свербіжа, кашлю, астми або запального захворювання кишечника.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід передбачає спосіб лікування нейропатичного болю або запальної болю, що включає в себе стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки, такої як описано в даному контексті, суб'єкту, що цього потребує.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченою є сполука, така як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятна сіль для модулювання активності
ТАРА.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченою є сполука, така як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії лікарськими засобами.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченим є спосіб лікування респіраторного розладу, вибраного з хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), астми, алергічного риніту та бронхоспазму, який включає стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки, такої як описано в даному контексті, суб'єкту, що цього потребує.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченою є сполука, така як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування або профілактики респіраторного розладу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченим є застосування сполуки, такої як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики респіраторного розладу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченим є спосіб лікування респіраторного розладу у ссавців (наприклад, у людини), який включає в себе введення сполуки, такої як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятної солі ссавцю.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченим є спосіб модулювання активності ТКРАЇТ, який включає в себе контактування ТКРАЇ зі сполукою, такою як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченою є сполука, така як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування або профілактики захворювання або стану, опосередкованого активністю ТКРАЇТ. В межах аспектів даного варіанта здійснення захворювання або стан являє собою біль (включаючи, але не обмежуючись цим, гострий, хронічний, нейропатичний та запальний біль), свербіж, запальний розлад, захворювання внутрішнього уха, лихоманковий стан або інше порушення терморегуляції, трахеобронхіальну або діафрагмальну дисфункцію, розлад шлунково- кишкового тракту або сечових шляхів, хронічне обструктивне захворювання легень, нетримання або розлад, обумовлений зниженням кровотоку в ЦНС або гіпоксією ЦНС. В межах певних аспектів даного варіанта здійснення захворювання або стан являє собою біль (включаючи, але не обмежуючись цим, гострий, хронічний, нейропатичний та запальний біль), артрит, свербіж, кашель, астму, запальне захворювання кишечника або захворювання внутрішнього вуха.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченим є застосування сполуки, такої як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або стану, опосередкованого активністю ТЕРА1. В межах аспектів даного варіанта здійснення захворювання або стан являє собою біль (включаючи, але не обмежуючись цим, гострий, хронічний, нейропатичний та запальний біль), свербіж, запальний розлад, захворювання внутрішнього вуха, лихоманковий стан або інше порушення терморегуляції, трахеобронхіальну або діафрагмальну дисфункцію, розлад шлунково-кишкового тракту або сечових шляхів, хронічне обструктивне захворювання 60 легень, нетримання або розлад, обумовлений зниженням кровотока в ЦНС або гіпоксією ЦНС. В межах аспектів даного варіанта здійснення захворювання або стан являє собою біль (включаючи, але не обмежуючись цим, гострий, хронічний, нейропатичний та запальний біль), артрит, свербіж, кашель, астму, запальне захворювання кишечника або захворювання внутрішнього вуха.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у винаході передбаченим є спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ТЕКРАЇ, у ссавців (наприклад, у людини), який включає введення сполуки, такої як описано в даному контексті, або її фармацевтично прийнятної солі ссавцю. В межах певних аспектів даного варіанта здійснення захворювання або стан являє собою біль (включаючи, але не обмежуючись цим, гострий, хронічний, нейропатичний та запальний біль), свербіж, запальний розлад, захворювання внутрішнього вуха, лихоманковий стан або інше порушення терморегуляції, трахеобронхіальну або діафрагмальну дисфункцію, розлад шлунково-кишкового тракту або сечових шляхів, хронічне обструктивне захворювання легень, нетримання або розлад, обумовлений зниженням кровотока в ЦНС або гіпоксією ЦНО. В межах певних аспектів даного варіанта здійснення, захворювання або стан являє собою біль (включаючи, але не обмежуючись цим, гострий, хронічний, нейропатичний та запальний біль), артрит, свербіж, кашель, астму, запальне захворювання кишечника або захворювання внутрішнього вуха. Відповідно до деяких варіантів здійснення, захворювання або стан являє собою астму.
Комбінована терапія
Сполуки за винаходом можуть застосовуватись разом з одним або більше іншими сполуками за винаходом, або одним або більше іншими терапевтичними агентами, або у вигляді будь-якої їх комбінації в лікуванні захворювань та станів, опосередкованих іонними каналами. Наприклад, сполука за винаходом може вводитись одночасно, послідовно або окремо в поєднанні з іншими терапевтичними агентами, включаючи, але не обмежуючись цим, наступні: - опіоїдні анальгетики, наприклад, морфін, героїн, кокаїн, оксиморфін, леворфанол, леваллорфан, оксикодон, кодеїн, дигідрокодеїн, пропоксифен, налмефен, фентаніл, гідрокодон, гідроморфон, мерипідин, метадон, налорфін, налоксон, налтрексон, бупренорфін, буторфанол, налбуфін та пентазоцин; - неопіоїдні анальгетики, наприклад, ацетамінофен та саліцилати (наприклад, аспірин); - нестероїдні протизапальні лікарські засоби (англ. М5АЇІОЮ), наприклад, ібупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, целекоксиб, диклофенак, дифлузинал, етодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенізал, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, німесулід, нітрофлурбіпрофен, олсалазин, оксапрозин, фенілбутазон, піроксикам, сульфасалазин, суліндак, толметин та зомепірак; - протисудинні засоби, наприклад, карбамазепін, окскарбазепін, ламотригін, вальпроат, топирамат, габапентин та прегабалін; - антидепресанти, такі як трициклічні антидепресанти, наприклад, амітриптилін, кломіпрамін, дезпрамін, іміпрамін та нортриптилін; - селективні інгібітори СОХ-2, наприклад, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, еторикоксиб та лумиракоксиб; - альфа-адренергічні агенти, наприклад, доксазосин, тамсулозин, клонідин, гуанфацин, дексметатомідин, модафініл та 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін; - седативні засоби на основі барбітуратів, наприклад, амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, бутабітал, мефобарбітал, метарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал, талбутал, теамілал та тіопентал; - антагоніст тахікініну (МК), зокрема, антагоніст МК-3, МК-2 або МК-1, наприклад, (ак,9К)-7-
ІЗ,5-бісс(трифторметил)бензил))|-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)-7Н-
П1,4Ідіазоцино(2,1-9111,7|-нафтиридин-6-13-діон (ТАК-637), 5-(2В8,35)-2-К1 В)-1-І(3,5- бісстрифторметилфеніл|етокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|-метил|-1,2-дигідро-ЗІН-1,2,4- триазол-3-он (МК-869), апрепитант, ланепитант, дапитант або 3-(2г-метокси-5- (трифторметокси)феніл|-метиламіно|-2-фенілпіперидин (25,35); - анальгетики, які є похідними аніліна, наприклад, парацетамол; - інгібітори зворотного захоплення серотоніну, наприклад, пароксетин, сертралін, норфлуоксетин (дезметилметаболіт флуоксетина), метаболіт деметилсертраліна, флувоксамін, пароксетин, циталопрам, метаболіт циталопрама дезметилциталопрам, есциталопрам, «а ,- фенфлурамін, фемоксетин, іфоксетин, ціанодитієпин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, бо церикламін, тразодон та флуоксетин;
- інгібітори зворотного захоплення норадреналину (норепінефрину), наприклад, мапротилін, лофепрамін, миртазепін, оксапротилін, фезоламін, томоксетин, міансерин, бупропріон, метаболіт бупропріона, гідроксибупропріон, номифензин та вілоксазин (МімаІапФ))), зокрема, селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, такий як ребоксетин, зокрема, (5,5)-ребоксетин та нейролептичні седативні/анксіолітичні засоби венлафаксин та дулоксетин; - інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну подвійної дії, такі як венлафаксин, метаболіт венлафаксину О-дезметилвенлафаксин, кломіпрамін, метаболіт кломіпраміну дезметилкломіпрамін, дулоксетин, мілнаципран та іміпрамін; - інгібітори ацетилхолінеестерази, наприклад, донепезил; - антагоністи 5-НТЗ, наприклад, ондансетрон; - антагоністи метаботропного рецептора глутамата (тк); - місцеві анестетики, наприклад, мексилетин та лідокаїн; - кортикостероїди, наприклад, дексаметазон; - антиаритмічні засоби, наприклад, мексилетин та фенітоїн; - антагоністи мускаринових рецепторів, наприклад, толтеродин, пропіверин, хлорид троспію, дарифенацин, соліфенацин, теміверин та іпратропій; - каннабіноїди; - агоністи (наприклад, резинифератоксин) або антагоністи (наприклад, капсазепін) ванілоїдних рецепторів; - седативні засоби, наприклад, глутетимід, мепробамат, метаквалон та дихлоралфеназон; - анксіолітичні засоби, наприклад, бензодіазепіни. - антидепресанти, наприклад, миртазапін. - препарати місцевого застосування, наприклад, лідокаїн, капсацин та резиніфератоксин; - міорелаксанти, наприклад, бензодіазепіни, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол та орфенадрин; - антигістамінні засоби або антагоністи НІ1; - антагоністи ММОА-рецепторів (англ. ММОА - М-метил-О-аспартат); - агоністи/антагоністи 5-НТ рецепторів; - інгібітори РОЕ М; - трамадол (Ттатадок); - холінергічні (нікотинові) анальгетики; - альфа-2-дельта ліганди; - антагоністи простагландину підтипу Е2; - антагоністи лейкотриєну ВА; - інгібітори 5-ліпоксигенази; - антагоністи 5-НТЗ.
Як використовується в даному контексті, термін "комбінація" стосується будь-якої суміші або поєднання однієї або більше сполук за винаходом та однієї або більше інших сполук за винаходом або однієї або більше додаткових терапевтичних агентів. Якщо з контекста явним чином не слідує інше, термін "комбінація" може включати в себе одночасну або послідовну доставку сполуки за винаходом разом з одним або більше терапевтичними агентами. Якщо з контекста явним чином не слідує інше, термін "комбінація" може включати дозовані лікарські форми сполуки за винаходом разом з іншим терапевтичном агентом. Якщо з контекста явним чином не слідує інше, термін "комбінація" може включати шляхи введення сполуки за винаходом разом з іншим терапевтичним агентом. Якщо з контекста явним чином не слідує інше, термін "комбінація" може включати рецептури сполуки за винаходом разом з іншим терапевтичним агентом. Дозовані лікарські форми, шляхи введення та фармацевтичні композиції включають, але не обмежуються цим, описані в даній роботі дозовані лікарські форми, шляхи введення та фармацевтичні композиції.
ОПИС ПРИКЛАДІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Загальне отримання сполук формули І
Вихідні матеріали та реагенти, які використовуються в синтезі цих сполук, зазвичай є доступними від комерційних постачальників, таких як АїЇдгіспй Спетіса! Со., або можуть бути отримані за відомими способами у відповідності з методиками, наведеними в літературі за посиланнями, такими як, наприклад, (ГРіеєзег, Неадепів Тог Огдапіс Зупіпезів; УМПеу й опе: Мем мок, 1991, М. 1-15; Кодаз Спетізігу ої Сагроп Сотроипав5, ЕІвемівег Зсіепсе РибіїзНегв, 1989, М. 1-5, та доповнення; та Огдапіс Кеасійоп5, УмМіеу 5 Зоп5: Мем/ Хогк, 1991, М. 1-40).
Наведені нижче схеми реакцій осинтеза є тільки ілюстрацією деяких способів, використовуючи яких можливим є синтезувати сполуки за представленим винаходом, при цьому 60 можливими є різні модифікації даних схем синтезу, які можуть бути запропоновані фахівцем в даній галузі техніки за посиланням на розкриття, що міститься в даній заявці.
Вихідні матеріали та проміжні продукти для схем синтезу можуть бути виділені та за необхідності очищені використовуючи звичайних методів, включаючи, але не обмежуючись цим, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію тощо. Такі матеріали можуть бути описані використовуючи звичайних засобів, включаючи фізичні константи та спектральні дані.
Хоча в даній роботі представлені та описані деякі приклади варіантів здійснення, сполуки за представленим винаходом можуть бути отримані з використанням прийнятних вихідних матеріалів у відповідності зі способами, описаними в загальних рисах в даній роботі, та/або використовуючи способів, доступних кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Проміжні та кінцеві сполуки можуть бути очищені використовуючи флеш-хроматографії та/"або препаративної ВЕРХ з оберненою фазою, та/або використовуючи хроматографію з надкритичною рухомою фазою. Якщо не зазначено інше, флеш-хроматографія може проводитись із використанням попередньо укомплектованих картриджів з силікагелем І5СО або
ЗіїСусіє на хроматографі І5СО СотрбівРіазпФ (компанія ТеІедупе Ізсо, Іпс.). Препаративна ВЕРХ з оберненою фазою може виконуватись з використанням (1) колонки Роїагіз С-18 5 мкм (50х21 м) або (2) колонки ХВгідде Ргер С-18 ОВО 5 мкм (19х150 м). Хроматографія з надкритичною рухомою фазою може виконуватись з використанням насадкових колонок Спіга! Тесппоіодієв,
СпПігаІрак АС, СпігаІрак А5, СпігаІрак ІА, СпігаїІрак ІВ, СпігаІрак ІС, СпігаІсеІ ОО або СпігаЇсе!Ї 0 із розмірами колонок, такими як (1) 4,6 см х 5 см, З мкм, (2) 4,6 см х 5 см, 5 мкм або (3) 15 см х 21,2 м, 5 мкм.
Мас-спектрометрія (МС) може виконуватись на (1) мас-спектрометрі Зсіех 15 в режимі ЕБ'- або (2) мас-спектрометрі Зпітад2и ГСМ5 2020 в режимі ЕбіІж. Дані мас-спектрів зазвичай показують тілько іони-попередники, якщо не зазначене інше. Дані МС або МСВР наводяться для конкретного проміжного продукта або сполуки там, де це вказано.
Спектроскопія ядерного магнітного резонансу (ЯМР) може проводитись з використанням (1) спектрометра ЯМР ВгиКег АМ ШІ 300, (2) спектрометра ЯМР ВгиКег АМ Ш 400 або (3) спектрометра ЯМР ВгикКег АМ ПІ 500, з внутрішнім стандартом - тетраметилсиланом. Дані ЯМР наводяться для конкретного проміжного продукта або сполуки там, де це вказано.
Всі реакції з участю чутливих до дії повітря реагентів проводили в інертній атмосфері.
Реагенти використовували в тому вигляді, в якому вони були отримані від постачальників, якщо не зазначено інше.
В представлених нижче прикладах можуть використовуватись наступні скорочення:
Отримання 1 7-Метил-1Н-пурин-6(7Н)-он
Схема реакцій для Отримання 1 має наступний вигляд:
Н
М М-. М М. М
Оз і « 5 | МО ЙМЗНШВМВЗЗМЗМБВУНШНЗНШЗНЧНЮН- М - - МН
М - М М
СІ / СІ (о)
Стадія 1
Отримання б-хлор-7-метил-7Н-пурину
Н оз те
М --Ш2- є
СІ СІ
В трьохгорлу круглодонну колбу об'ємом 1 л, яку продували азотом та в якій підтримували в ній інертну атмосферу азота, завантажували б-хлор-9УН-пурин (15,4 г, 0,1 моль, 1 екв.) та тетрагідрофуран (155 мл) при температурі ОС, після чого по краплям при перемішуванні додавали Мемасі (36,6 мл, 1,0 М розчин в ТГФ, 1,1 екв.). Суміш перемішували при температурі 0"С протягом 30 хв. До отриманої суміші по краплям при перемішуванні додавали йодметан (42,6 г, З екв.). Отриманий розчин перемішували при температурі 507С на олійній бані протягом 5 год., гасили додаванням 50 мл водного розчина МНАСІ та екстрагували дихлорметаном (Зх 50 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (2 х 50 мл) та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт перекристалізовували із суміші СНеСіг/петролейний ефір у співвідношенні 1:10, та отримували бажаний продукт у вигляді твердої речовини зеленуватого кольору (7 г, 42965).
Стадія 2
Отримання 7-метил-1 Н-пурин-6(7Н)-она
М М М М
СТ С
М -М- 2 -- М МН / СІ Ф)
В трьохгорлу круглодонну колбу об'ємом 1 л завантажували б-хлор-7-метил-7Н-пурин (100 г, 590 моль, 1 екв.) та мурашину кислоту (1 л). Розчин, що утворився, перемішували при температурі 70"С протягом З год. Отриману суміш концентрували в вакуумі, залишок розбавляли 500 мл води. Отриманий в результаті розчин екстрагували 3х250 мл суміші діетиловий ефір/етилацетат (20:1), водні фракції концентрували в вакуумі з толуолом для видалення води та мурашиної кислоти. Залишок розчиняли у воді. Значення рН розчина доводили до 9 використовуючи МНз.НгО (2595), водний шар концентрували в вакуумі. Твердий осад відфільтровували, двічі промивали водою та сушили з отриманням бажаного продукта (55 г, 6290) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Отримання 2 5-МетилпіридоїЇЗ3,4-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Схема реакцій для Отримання 2 має наступний вигляд: т 5 Р М'ос Е мл Е М Р п Ж оо СК ою ЖК о
Вг Вг он ВГ о о се хи О. дру МН - о. | - б. о о
МН МН М п й: й:
Ї --- - Ї пи МН дй б й н о о о
Стадія 1
Отримання З3-бром-5-фторізонікотинової кислоти
--я - ть І - --
Вг Вг он н-Виї ії (250 мл, 0,62 моль, 2,5 екв.) додавали по краплям до розчину біс(пропан-2-іл)аміну (76 г, 0,75 моль, З екв.) та тетрагідрофурану (1 л) при температурі 0"7С в атмосфері азота. Суміш перемішували протягом 30 хв. при температурі 0"С. До отриманої суміші по краплям додавали
З-бром-5-фторпіридин (44 г, 0,25 моль, 1 екв.) при перемішуванні при температурі -7020.
Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при температурі -70"С. Потім реакційну масу виливали до суміші з сухої криги з 500 мл ТГФ. Отриману масу перемішували протягом 30 хв. та потім концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли у воді. Значення рН розчина доводили до 3, використовуючи гідрохлоридну кислоту (1 моль/л). Суміш екстрагували етилацетатом, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі з отриманням продукта (40 г, 7290) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 2
Отримання метил-3-бром-5-фторізонікотинату
М Е М сх Е д о -д
Вг Он Во
ТМ5СНМ» (180 мл, 360 моль, 2 екв.) по краплям додавали до розчину 3-бром-5- фторізонікотинової кислоти (40 г, 182 моль, 1 екв.), ТГФ (240 мл) та Меон (80 мл) при перемішуванні при температурі 0"С в атмосфері азота. Отриманий в результаті розчин перемішували протягом З год. при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці З силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1/9), та отримували названу сполуку (35 г, 8395) у вигляді олії жовтого кольору.
Стадія З
Отримання метил-3-фтор-5-метилізонікотинату у с Е м Е - - --е --т І - о. д о.
ВгГг'о ()
Зо 7п(СнНз)» (225 мл, 0,22 моль, 1,5 екв.) додавали до суміші з 3-бром-5-фторізонікотинату (35 г, 0,15 моль, 1 екв.), діоксану (1 л) та Ра(арріСі» (11 г, 15 моль, 0,1 екв.) при кімнатній температурі в атмосфері азота. Отриманий в результаті розчин перемішували протягом З год. при температурі 50"С. Потім реакцію гасили додаванням метанолу. Осад відфільтровували.
Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі.
Залишок чистили, використовуючи колонкову хроматографію з отриманням продукта (17 г, 69).
Стадія 4
Отримання З-фтор-4-(метоксикарбоніл)-5-метилпіридин-1-оксиду
Е -
ЇЇ вх шо ие дй о щ І - - б. о о м-СРВА (96 г, 0,56 моль, 1,5 екв.) додавали до розчину метил-5-фтор-З-метилпіридин-4- карбоксилату (63 г, 0,37 моль, 1 екв.) в дихлорметані (1,7 л) при температурі 0"С в атмосфері азота. Отриману суміш перемішували протягом 15 год. при кімнатній температурі. Реакцію гасили додаванням насиченого розчина бікарбоната натрію, екстрагували етилацетатом, промивали насиченим розчином Маг92Оз та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/гептан (9/1), та отримували названу сполуку (62 г, 8995) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 5
Отримання З-аміно-4-(метоксикарбоніл)-5-метилпіридин-1-оксиду - Е д в хх в хх МН» --шжчшвии.ф о о
Через суміш 3-фтор-4-(метоксикарбоніл)-5-метилпіридин-1-оксиду (62 г, 0,34 моль, 1 екв.) в
ДМСО (600 мл) барботували МНз (г), реакційну масу перемішували протягом 12 год. при температурі 80"С. Після завершення суміш розбавляли водою (1500 мл) та екстрагували етилацетатом (800 мл х3). Об'єднану органічну фракцію двічі промивали сольовим розчином.
Отриману суміш концентрували в вакуумі, та отримували названу сполуку (62 г, неочищену) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 6
Отримання метил-3-аміно-5-метилізонікотинату о. у хх МН» М с Мне 0007353-7- о о
Суміш 3-аміно-4-(метоксикарбоніл)-5-метилпіридин-і1-оксиду (62 г, 0,34 моль, 1 екв.),, метанолу (400 мл) та нікеля Ренея (10 г) перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі в атмосфері водню. Осад відфільтровували. Отриманий в результаті розчин концентрували в вакуумі, та отримували названу сполуку (40 г, 7195 за 2 стадії) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 7
Отримання З-аміно-5-метилізонікотинової кислоти м МН. сх МН» сю - - Н і) о
Суміш метил-3-аміно-о-метилпіридин-4-карбоксилату (40 г, 0,24 моль, 1 екв.), метанолу (450 мл), води (90 мл) та гідроксиду натрію (38 г, 0,96 моль, 4 екв.) перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Значення рН розчина доводили до З, використовуючи гідрохлоридну кислоту (1 моль/л). Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в етанолі.
Осад відфільтровували. Отриманий фільтрат концентрували в вакуумі, та отримували названу сполуку (35 г, 9595) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 8
Отримання 5-метилпіридої|3,4-а|Іпіримідин-4(ЗН)-ону
М з МН» М З
Т - но ХУ МН о о
Суміш з 3-аміно-о-метилпіридин-4-карбонової кислоти (35 г, 0,23 моль, 1 екв.), етанолу (450 мл), оцтової кислоти та метанімідаміду (35 г, 0,34 моль, 1,5 екв.) перемішували протягом З год. при температурі 80"С. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (5/1), та отримували названу сполуку (22 г, 52995) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Отримання З 5-Метилпіридо|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Схема реакцій для Отримання З представлена нижче. м. и МНЬ Мо, Мне 2 т -- | ---о І мін -Жб -- он сх
СМ о о
Стадія 1
Отримання 2-аміно-4-метилнікотинової кислоти
М Мне М. Мне - | де он
СМ о
В круглодонну колбу об'ємом 2 л завантажували 2-аміно-4-метилпіридин-3-карбонітрил (50 г, 375,51 моль, 1,00 екв.) та водний розчин гідроксиду калію (2095, 700 мл). Отриманий розчин перемішували при температурі 1107С на олійній бані протягом ночі та охолоджували до кімнатної температури. Значення рН суміші доводили до З, використовуючи водний розчин НСІ (2 М). Суміш концентрували в вакуумі. Залишок промивали 2х400 мл етанолу. Тверду речовину відфільтровували. Фільтрат концентрували в вакуумі з отриманням 40 г (неочищеної) 2-аміно-4- метилпіридин-З-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку одразу використовували на наступній стадії.
Стадія 2
Отримання 5-метилпіридої|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону
М. Мне ДМ | т
СА он " вх МН (о) о
В круглодонну колбу об'ємом 1 л завантажували розчин 2-аміно-4-метилпіридин-3- карбонової кислоти (40 г, 262,90 моль, 1,00 екв.) в етанолі (500 мл) та формамідинацетат (82,11 г, 788,69 моль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували при температурі 1007С на олійній бані протягом ночі та охолоджували до кімнатної температури. Твердий осад відфільтровували, промивали 3х100 мл МеОН та сушили в вакуумі з отриманням 21 г (5095) 5-метил-ЗН, 4Н- піридо|2,3-4|Іпіримідин-4-ону у вигляді твердої речовини білого кольору.
Отримання 4 5,7-Диметил-ЗН,4Н-імідазо|4,3-411,2,4)гриазин-4-он
Схема реакцій для Отримання 4 представлена нижче.
о о о о о жо
Я. р. тре. о М МН. но ної уже у ян у. я о ? -- я а ут у о о о
Стадія 1
Отримання етил-2-(гідроксіїміно)-3-оксобутаноату о жо
Ж 0-5 троє» ол М но
Розчин Мамо» (3,6 г, 52,18 моль) у воді (б мл) додавали по краплям до суміші етил-3- оксобутаноату (5,2 г, 39,96 моль) та АсОН (б мл) при перемішуванні при температурі 0".
Отриманий розчин перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Значення рн розчина доводили до значення від 7 до 8, використовуючи бікарбонат натрію (насичений розчин). Отриманий в результаті розчин екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. В результаті отримували названу сполуку (5,2 г, 8295) у вигляді безбарвної олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС |МАНЯУ 160.
Стадія 2
Отримання гідрохлориду етил-2-аміно-3-оксобутаноату о о о о
АХ. А ;М МН» но НС
Суміш етил-2-(гідроксіїміно)-З-оксобутаноату (5,2 г, 32,68 моль), етанолу (50 мл), концентрованої гідрохлоридної кислоти (5 мл) та Ра/сС (1 г, 1095) перемішували протягом 48 год. при кімнатній температурі в атмосфері водню. Осад відфільтровували. Отриману суміш концентрували в вакуумі. В результаті отримували названу сполуку (5 г, 8495) у вигляді твердої речовини майже білого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС |МАНУ 146.
Стадія З
Отримання етил-2,4-диметил-1Н-імідазол-5-карбоксилату о о о-
МН
МН»
НС
Розчин гідрохлориду етил-2-аміно-3-оксобутаноату (4,6 г, 25,33 моль) в етанолі (10 мл) додавали по краплям до суміші гідрохлориду етилетанкарбоксімідату (8,1 г, 65,54 моль), етанолу (100 мл) та ТЕА (8,4 г, 83,01 моль) при перемішуванні при кімнатній температурі.
Отриманий розчин перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Отриманий в результаті розчин розбавляли етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (10/1), та отримували названу сполуку (1,3 г, 3195) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
РХ-МС |МАНУ| 169.
Стадія 4
Отримання етил-1-аміно-2,4-диметил-1Н-імідазол-5-карбоксилату ф-т фе притря
НМ (8,5 мл, 1М в ТГФ) додавали по краплям до суміші етил-2,4-диметил-1 Н-імідазол-5- карбоксилату (1,3 г, 7,73 моль) та М.М-диметилформаміду (200 мл) в атмосфері азота при перемішуванні при температурі -107С на бані з сухою кригою. Отриманий в результаті розчин перемішували протягом 30 хв. при температурі -107С. До отриманої суміші порціями додавали амінодифенілфосфінат (2,2 г, 9,43 моль) при температурі 0"С. Отриманий в результаті розчин залишали перемішуватись для проходження реакції протягом ще 12 год. при кімнатній температурі. Отриманий в результаті розчин розбавляли водою, екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (10/1), та отримували названу сполуку (1,0 г, 7195) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
РХ-МС |МАНУ| 184.
Стадія 5
Отримання 5,7-диметил-ЗН,4Н-імідазо|4,3-ЧИ1,2,триазин-4-ону фе на фе, р р
Суміш з етил-1-аміно-2,4-диметил-1Н-імідазол-5-карбоксилату (1,0 г, 5,46 моль), формаміду (10 мл) та МеОМа (3,0 мл, 5,4М в Меон) перемішували протягом 1 год. при температурі 1007С на олійній бані. Отриманий в результаті розчин розбавляли водою. Значення рН розчина доводили до 5, використовуючи гідрохлоридну кислоту (1М). Твердий осад відфільтровували та сушили в вакуумі з отриманням 130 мг твердої речовини білого кольору. Фільтрат чистили на колонці з силікагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО(10 моль/л МНАНСО»), збільшуючи від 595 до 9595 протягом 30 хв. Фракції збирали та концентрували з отриманням 370 мг твердої речовини білого кольору. В результаті отримували названу сполуку (всього 500 мг, 5695) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУ| 165.
Отримання 5
Отримання 6б-метил-7-оксо-1Н,6Н,7Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-3-карбонітрилу
Схема реакцій для Отримання 5 представлена нижче.
І І І
М М М а са хх й х нки М 2
Н о о ЗЕМ о ЗЕМ
СМ СМ
М М ай У у г Ї м тм ра М А М і Н
Стадія 1
Отримання /З-йод-1-(2-(триметилсиліл)етокси|метил|-1 Н,бН, 7Н-піразоло|4,3-а4|піримідин-7- ону
М М
У У бом. м
НМ М НМ М
Н х о о ЗЕМ
Гідрид натрію (687 мг, 28,62 моль) порціями додавали до розчину З-йод-1Н,6бН,7Н- піразоло|4,3-Я|Іпіримідин-7-ону (1,5 г, 5,72 моль) в М, М-диметилформаміді (50 мл) при температурі 0"С. До отриманого розчину через 20 хв. по краплям додавали 5ЕМ-СІ (950 мг, 6,22 моль). Отриманий в результаті розчин перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі та використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС |М'АНУЇ 393.
Стадія 2
Отримання З-йод-б-метил-1-((2-(триметилсиліл)етокси|метил/|-1Н,бН, 7Н-піразоло!|4,3- 4|піримідин-7-ону
Ї
М М й У ж
НМ М р м о ЗЕМ о ЗЕМ
Гідрид натрію (60 МГ 2,50 моль) додавали до розчину З-йод-1-((2- (триметилсиліл)етокси|метил|-1Н,6Н,7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-ону (" 0,11М в ДМФ, 50 мл, отриманий на стадії 1) при температурі 0"С. Через 20 хв. додавали по краплям СНзі (430 мг, 3,02 моль), та отриману суміш перемішували протягом З год. при кімнатній температурі.
Реакційний розчин чистили на колонці з силікагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО (10 моль/л МНАНСО», від 595 до 9595 протягом 30 хв.). В результаті отримували названу сполуку (250 мг, 2495) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУ 407.
Стадія З
Отримання б-метил-7-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси|метил|-1Н,6Н, 7Н-піразоло!|4,3- д|Іпіримідин-3-карбонітрилу
М ! СМ
М а х 4 г Їж 02рм й М р М
О 00ЗЕМ о 0 ЗЕМ
Суміш З-йод-6б-метил-1-|(2-(«триметилсиліл)етокси|метил|-1Н,6Н, 7Н-піразоло|4,3-4|піримідин- 7-ону (260 мг, 0,64 моль), 2п(СМ)»2 (148 мг, 1,26 моль), Разх(ава)з-СНеЇіз (66 мг, 0,06 моль), аррі (71 мг, 0,13 моль) та М,М-диметилформаміду (5 мл) піддавали дії мікрохвильового випромінення протягом 1 год. при температурі 1007"С в атмосфері азота. Осад відфільтровували. Фільтрат чистили на колонці з силікагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО (10 моль/л МНАНСО», від 5 до 9595 протягом 30 хв.). В результаті отримували названу сполуку (150 мг, 7795) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУЇ 306.
Стадія 4
Отримання 6б-метил-7-оксо-1Н,6Н,7Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-3-карбонітрилу
СМ СМ
М М й сх -- 88-х й М А М о 00 ЗЕМ па
Суміш З б-метил-7-оксо-1-(2-(триметилсиліл)етокси|метил|-1Н,6Н, 7Н-піразоло!|4,3- а|Іпіримідин-3-карбонітрилу (120 мг, 0,39 моль) та трифтороцтової кислоти (3 мл) перемішували протягом 18 год. при температурі 60"С. Отриману суміш концентрували в вакуумі. В результаті отримували названу сполуку (60 мг, 8795) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МНУ 176.
Отримання 6 1-Метил-6,7-дигідро-1Н-пурин-6-он
Загальна схема реакцій для Отримання 6 має наступний вигляд:
Мо М Мо М М. М г ЩІ; г
М. 2 М Ма НМ М с біо РМВ 000 РМВ
М М М їх -М 006
Кк М о АХ о РМВ Й
Стадія 1
Отримання б-хлор-7-(4-метоксифеніл)метил|-7Н-пурину
М.М М М 5-Х
М. 2 М М. а М
Сі СІ РМВ
Зо
Гідрид натрію (858 мг, 35,75 моль) порціями додавали до розчину б-хлор-7Н-пурину (З г, 19,41 моль) в М,М-диметилформаміді (ЗО мл). Через 20 хв. до отриманої суміші по краплям додавали РМВСЇІ (6,1 г, 38,81 моль). Отриманий розчин перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі, розбавляли етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1:11), та отримували названу сполуку (2,3 г, 4395) у вигляді олії світло-жовтого кольору.
РХ-МС |М.АНЯ 275.
Стадія 2
Отримання 7-|((4-метоксифеніл)метил)|)-6,7-дигідро-1Н-пурин-6-ону
І; г
М. 2 М ен НМ М
Сі РМВ о 0 РМВ
Суміш б-хлор-7-(4-метоксифеніл)метил|-7/Н-пурину (2,3 г, 8,37 моль), 1,4-діоксану (З мл), гідроксиду натрію (1 г, 25,00 моль) та води (25 мл) перемішували протягом 1,5 год. при температурі 907С. Значення рН розчина доводили до 7, використовуючи НСІ (2 М). Твердий осад відфільтровували, та отримували названу сполуку (1,95 г, 9195) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |М.АНЯУ 257.
Стадія З
Отримання 7-|((4-метоксифеніл)метил|)|-1-метил-6,7-дигідро-1Н-пурин-6б-ону
М. Ам М. М
ХХ й у дн
НМ М М М о РМВ о РМВ
Суміш 7-К4-метоксифеніл)метил|-6,7-дигідро-1 Н-пурин-б6-ону (1 г, 3,90 моль), карбонату калію (1,1 г, 7,80 моль), М,М-диметилформаміду (12 мл) та СНзі (666 мг, 4,69 моль) перемішували протягом 1,5 год. при кімнатній температурі. Осад відфільтровували. Реакційну суміш чистили на колонці з силікагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО (10 моль/л
МНАНСсОз, від 595 до 9595 протягом 30 хв.). В результаті отримували названу сполуку (700 мг, 6695) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНЯ 271.
Стадія 4
Отримання 1-метил-6,7-дигідро-1Н-пурин-6-ону -М - М ши у дл
А М М
О 00 РМВ ої
Суміш 7-(4-метоксифеніл)метил|-1-метил-б,7-дигідро-1Н-пурин-6-ону (700 мг, 2,590 моль) та трифтороцтової кислоти (10 мл) перемішували протягом 15 год. при температурі 70"7С.
Отриману суміш концентрували в вакуумі. В результаті отримували названу сполуку (700 мг, неочищене) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНЯУ 151.
Отримання 7 4-Метилпіримідо|4,5-с|Іпіридазин-5(6Н)-он
Загальна схема реакцій для Отримання 7 має наступний вигляд:
Вг Вг хх У У Ве хх нам М ще; ж 2 НМ М НОМ М «М М охо; І Ищк
Нм хх щи хо МН
М
Нам М о
Стадія 1
Отримання 4,6-дибром-5-метилпіридазин-3-аміну
Є Зре -м я що
Нам м Ном Ме"
Розчин Віг (9,6 г, 60,07 моль) в метанолі (30 мл) додавали по краплям до суміші 5- метилпіридазин-3-аміну (З г, 27,49 моль), метанолу (100 мл) та бікарбонату натрію (11,5 г, 136,89 моль) при температурі 0"С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі, розбавляли водою, екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1/4), та отримували названу сполуку (4,0 г, 5595) у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
РХ-МС |МАНЯУ 266.
Стадія 2
Отримання 4-бром-5-метилпіридазин-3-аміну
Зее ще
М М
НьЬМ М НМ М
ЕмМаВг (2 мл, 15,15 моль, ЗМ в ТГФ) додавали по краплям до розчину 4,6-дибром-5- метилпіридазин-3-аміну (400 мг, 1,49 моль) в тетрагідрофурані (8 мл) при температурі від О до 107С в атмосфері азота. Отриманий розчин перемішували протягом 35 хв. при температурі 63"С. Реакцію гасили водою та концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО (10 моль/л МНАНСО», від 595 до 9595 протягом хв.). В результаті отримували названу сполуку (36 мг, 1395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУ| 188.
Стадія З 30 Отримання 3-аміно-5-метилпіридазин-4-карбоксаміду о 2М М
НьЬМ М НьЬМ М
Суміш 4-бром-5-метилпіридазин-З-аміну (80 мг, 425,47 моль), МНз/МеонН (7М) (4 мл),
Ра(аррі)СіІ» (31 мг, 0,04 моль), ТЕА (128 мг, 1,26 моль) та оксиду вуглецю перемішували протягом ночі при температурі 1007С під тиском 10 атм. Реакційний розчин чистили на колонці з силікагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО (10 моль/л МНАНСО», від 595 до 9595 протягом 30 хв.). В результаті отримували названу сполуку (85 мг, неочищену) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
РХ-МС |МАНУ 153.
Стадія 4
Отримання 4-метилпіримідо|4,5-с|Іпіридазин-5(6Н)-ону о М М о м
НьМ | т ка хо МН
М
НьЬМ М о
Суміш З-аміно-5-метилпіридазин-4-карбоксаміду (150 мг, 0,98 моль), етанолу (З мл), Е6»Ма (2195) (3,2 г, 0,04 моль), етилформіату (360 мг, 4,86 моль) перемішували протягом 1 год. при температурі 80"С в атмосфері азота. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Значення рн розчина доводили до 8, використовуючи гідрохлоридну кислоту/НгО (595). Отриману суміш концентрували в вакуумі та розбавляли етанолом. Осад відфільтровували, фільтрат концентрували в вакуумі, та отримували названу сполуку (120 мг, 7595) у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
РХ-МС |МАНУ 163.
Отримання 8 5Б-Метил-4-оксо-3,4-дигідропіридо|2,3-4|Іпіримідин-7-карбонітрил
Загальна схема реакцій для Отримання 8 має наступний вигляд:
СІ ДМ Ї СІ ДМ " І СІ ДМ " І
ХУ нИКМЗБЗНЗН- - Ж Сі - - - хх МН. (А - -- о о о /8
СІ ях МН» 7 СІ ДМ ! те, Мо ДМ ! М
Со» /" хх МН - лю кж МН о о о
Стадія 1
Отримання 2,6-дихлор-4-метилнікотиноїлхлориду
СІ ДМ СІ (Ф ДМ " СІ
С-- хх (Ф о о
Оксалілхлорид (5,5 г, 43,33 моль) додавали по краплям до розчину 2,6б-дихлор-4- метилпіридин-З3-карбонової кислоти (З г, 14,56 моль), М,М-диметилформаміду (50 мг, 0,68 моль) та дихлорметану (100 мл) при температурі 0"С. Отриманий в результаті розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та концентрували в вакуумі. В результаті отримували названу сполуку (3,1 г, неочищене) у вигляді рідини світло-жовтого кольору.
Стадія 2
Отримання 2,6-дихлор-4-метилнікотинаміду
СІ. ам / с! СІ. ЯМ. с о о)
Розчин 2,6-дихлор-4-метилпіридин-3-карбонілхлориду (3,1 г, 13,81 моль) в дихлорметані (15 мл) додавали по краплям до перемішуваного розчину МНз/ТГФ (0,5М) (42 мл) при температурі 25"Ф0б. Після перемішування протягом 1 год. при кімнатній температурі отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1/1), та отримували названу сполуку (1,5 г, 5395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНЯУ 205.
Стадія З
Отримання 2-аміно-6б-хлор-4-метилнікотинаміду
СІ М. СІ СІ М МН»
Сов -- (Кон о о
Суміш 2,6-дихлор-4-метилпіридин-3-карбоксаміду (50 мг, 0,24 моль), діоксану (2 мл, 23,60 моль) та аміаку (3095, 0,5 мл) перемішували протягом ночі при температурі 1307"С. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Неочищений продукт чистили на колонці з силікагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО (10 моль/л МНАНСО», від 595 до 9595 протягом 30 хв.). В результаті отримували названу сполуку (25 мг, 5595) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУ| 186.
Стадія 4
Отримання 7-хлор-5-метилпіридо|2,3-4|Іпіримідин-4(ЗН)- /9
СІМ ЯМ. АМНЬ -9 50 им хх Мне я МН о о
Суміш //2-аміно-6-хлор-4-метилпіридин-З-карбоксаміду (320 мг, 1,72 моль) та (діетоксиметоксі)етану (5 мл) перемішували протягом ночі при температурі 140"С. Твердий осад відфільтровували. В результаті отримували названу сполуку (180 мг, 5395) у вигляді твердої речовини сірого кольору.
Зо РХ-МС |МАНУ 211.
Стадія 5
Отримання 5-метил-4-оксо-3,4-дигідропіридо(2,3-4|піримідин-7-карбонітрилу
СІ я з МО 2 з ж МН - сь ж МН о о
Суміш 7-хлор-5-метил-ЗН,.4Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-4-ону (170 мг, 0,86 моль), М,М- диметилформаміду (5 мл), 2п(СМ)»2 (151 мг, 1,28 моль), Раз(абва)з: СНСіз (90 мг, 0,08 моль) та аррі (96 мг, 0,17 моль) перемішували протягом З год. при температурі 100"С в атмосфері азота.
Осад відфільтровували. Неочищений продукт чистили на колонці з силікагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/Н2гО (10 моль/л МНаАНСО», від 595 до 9595 протягом 30 хв.). В результаті отримували названу сполуку (100 мг, 6295) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУ| 187.
Отримання 9
1-(4-Метоксифеніл)метил|-1Н,6Н, 7Н-імідазої|4,5-4|піридазин-7-он
Загальна схема реакцій для Отримання 9 має наступний вигляд:
М он М он М-и ТО М.
ОК о -А- ЖК -«Х о - А. ФІ
М о. М те М - М МН
Но РМВ О0 РМВ (ОО РМВ о
Стадія 1
Отримання метил-4-(гідроксиметил)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-імідазол-5-карбоксилату
М ОН 7 ОН 7 нш / с о. М дб
І
Но РМВ ОО
Суміш з метил-4-(гідроксиметил)-1Н-імідазол-о--карбоксилату (500 мг, 3,20 моль), М,М- диметилформаміду (10 мл), карбонату калію (885 мг, 6,40 моль), РМВСІ (пара- метоксибензилхлорид, 550 мг, 3,51 моль) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад відфільтровували. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (10/1), та отримували названу сполуку (600 мг, 6895) у вигляді твердої речовини зеленуватого кольору.
РХ-Ме |МЕАНЯ 277.
Стадія 2
Отримання метил-4-формил-1-(4-метоксибензил)-1 Н-імідазол-5-карбоксилату
М он М о с | о -- угєВ-ш- « | о
М - М й
РМ О РМВ О
Суміш з метил-4-(гідроксиметил)-1-(4-метоксифеніл)метил|-1 Н-імідазол-5-карбоксилату (580 мг, 2,10 моль), дихлорметану (20 мл) та реактиву Дема-Мартіна (888 мг, 2,09 моль) перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Осад відфільтровували. Отриману суміш концентрували в вакуумі, та отримували названу сполуку (460 мг, 8095) у вигляді олії зеленуватого кольору.
РХ-МС |МАНЯ 275.
Стадія З
Отримання 1-((4-метоксифеніл)метил|-1Н,6Н, 7Н-імідазо|4,5-4|піридазин-7-ону
М-70
С о с
М - -- М МН ! /
РМВ ОО РМВ о
Суміш з метил-4-форміл-1-((4-метоксифеніл)метил|-1 Н-імідазол-5-карбоксилату (460 мг, 1,68 моль), етанолу (20 мл) та МН2МН»-НгО (1,045 г, 20,88 моль) перемішували протягом 1 год. при температурі 80"С. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (20/1), та отримували названу сполуку (400 мг, 9395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНЯ 257.
Отримання 10 5Б-Метил-4-оксо-3,4-дигідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-8-карбонітрил
Загальна схема реакцій для Отримання 10 має наступний вигляд:
СІ СІ м» Е м» Е м Е -- г -- ж | --- д д он до б.
Вг Во Во
СІ СІ с МН МН
Е МО 2 М 2
МО ---77 | о - к - он - б. о о о М
СІ ех те М т ж | -- - - д МН ж МН о о
Стадія 1
Отримання 5-бром-2-хлор-3-фторізонікотинової кислоти
С СІ
Е о ше -4 і АК оон
Вг Во
ГОА (47,5 мл, 2,0 моль в ТГФ) додавали по краплям до розчину 5-бром-2-хлор-3- фторпіридину (10 г, 47,52 моль) в тетрагідрофурані (300 мл) при температурі -782С в атмосфері азота. Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при температурі -78"7С. Отриману суміш виливали в СОг2 (твердий) в ТГФ. Реакційну суміш концентрували в вакуумі. Значення рн залишку доводили до «7, використовуючи гідрохлоридну кислоту (2 М). Отриману суміш екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі. В результаті отримували названу сполуку (15 г, неочищене) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |М-НЯА 254.
Стадія 2
Отримання метил-5-бром-3-фтор-2-метилізонікотинату
СІ ми ми
КЖБЖТ--- -- он -д- од
В'б('о В'б('о
Суміш /5-бром-2-хлор-З-фторпіридин-4-карбонової кислоти (15 г, 59,0 моль), тетрагідрофурану (100 мл), метанолу (20 мл), ТМ5СНМ» (60 мл, 2М в гексані) перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували в вакуумі. В результаті отримували названу сполуку (12 г, неочищену) у вигляді олії, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС |МеН 248.
Стадія З
Отримання метил-2-хлор-3-фтор-5-метилізонікотинату
Зо
СІ
СС СС
------- 3-3 І д ду - дб
В'бЇФ о о
Суміш метил-5-бром-2-хлор-3-фторпіридин-4-карбоксилату (5 Г, 18,62 Моль), трициклогексилфосфана (1,3 г, 4,60 моль), ацетату паладія (147 мг, 0,66 моль) та толуола (60 мл) перемішували протягом 12 год. при температурі 100"С в атмосфері азота. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1:5), та отримували названу сполуку (2,5 г, 6695) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МеНЯ 204.
Стадія 4
Отримання метил-3-аміно-2-хлор-5-метилізонікотинату (4 СІ
М» Е М МН» я б ще. б о о
МНз(г) (17,5 мл, 7 М в СНзОН) додавали по краплям до розчину метил-2-хлор-З3-фтор-5- метилпіридин-4-карбоксилату (2,5 г, 12,28 моль) в СНзОнН (50 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 12 год. при температурі 1007"С та концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1:5), та отримували названу сполуку (300 мг, 1295) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНЯ 201.
Стадія 5
Отримання 3-аміно-2-хлор-5-метилізонікотинової кислоти
С кН сі 2 МН т Ух М У 2 йо ЖК оон о о
Суміш метил-3-аміно-2-хлор-5-метилпіридин-4-карбоксилату (300 мг, 1,5 моль), води (2 мл), гідроксиду натрію (200 мг, 5,00 моль) та метанолу (10 мл) перемішували протягом 2 год. при температурі 50"С. Отриману суміш концентрували в вакуумі. В результаті отримували названу сполуку (250 мг, неочищене) у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС |МАНЯУ| 187.
Стадія 6
Отримання 8-хлор-5-метилпіридоїЇ3,4-4|піримідин-4(ЗН)-ону
С СІ
МН їх сх 2 М» о дон М мн о о
Суміш 3-аміно-2-хлор-5-метилпіридин-4-карбонової кислоти (252 мг, 1,35 моль), оцтової кислоти, метанімідаміду (600 мг, 5,80 моль) та ВиИОН (15 мл) перемішували протягом 12 год. при температурі 12070. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (20:1), та отримували названу сполуку (140 мг, 5395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |М АНУ 196.
Стадія 7
Отримання 5-метил-4-оксо-3,4-дигідропіридоЇ3,4-4|Іпіримідин-8-карбонітрилу
М
СІ ІЇЇ
М ть М -- - ----4 3 з - МН ко МН о о
Суміш 8-хлор-5-метил-ЗН,4Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4-ону (200 мг, 1,02 моль), Раз(аба)з (100 мг, 0,10 моль), аррі (200 мг, 0,36 моль), ціаніду цинку (120 мг, 1,00 моль) та М,М- диметилформаміду (5 мл) піддавали дії мікрохвильового випромінення протягом 1 год. при температурі 1307"С в атмосфері азота. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (10/1), та отримували названу сполуку (140 мг, 7495) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНяІ 187.
Отримання 11 5-Метилпіримідо|4,5-4|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Загальна схема реакцій для Отримання 11 має наступний вигляд: фе М. МН» М. МН» М. М
Са НН р-н
Мах 5 М. а Щ М. а он М МН о о о о
Стадія 1
Отримання етил-4-аміно-б6-метилпіримідин-5-карбоксилату
М. СІ М МН» пе нн
М. 2 б. и Мо о о о
МНз (г) (8 мл, «1495 в етанолі) додавали по краплям до розчину етил-4-хлор-6- метилпіримідин-5-карбоксилату (800 мг, 4,00 моль) в етанолі (10 мл). Розчин, що утворився, перемішували протягом 16 год. при температурі 1207"С. Отриману суміш концентрували в вакуумі. Залишок чистили на колонці З силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат/петролейний ефір (1:5), та отримували названу сполуку (700 мг, 9795) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУ| 182.
Стадія 2
Отримання 4-аміно-6-метилпіримідин-5-карбонової кислоти з МН» Му, я МН с юЮ
М. 22 би М. 2 он о о
Суміш етил-4-аміно-6-метилпіримідин-5-карбоксилату (700 мг, 3,90 моль), гідроксиду натрію (464,4 мг, 11,60 моль), води (б мл) та метанолу (30 мл) перемішували протягом З год. при температурі 5070. Значення рН розчина доводили до 3, використовуючи гідрохлоридну кислоту (2М). Отриману суміш концентрували в вакуумі, та отримували названу сполуку (700 мг, неочищене) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНЯУ 154.
Стадія З
Отримання 5-метилпіримідо|4,5-4|Іпіримідин-4(ЗН)-ону
М. МН» М. М го ШТ
М. 2 он М МН о о
Суміш 4-аміно-6-метилпіримідин-5-карбонової кислоти (700 МГ, 4,6 Моль), формамідинацетату (2 г, 19,40 моль) та бутан-1-олу (35 мл) перемішували протягом З днів при температурі 130"С. Реакційну масу розбавляли водою, екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували в вакуумі.
Залишок чистили на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол (20/1), та отримували названу сполуку (300 мг) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
РХ-МС |МАНУ 163.
Отримання 12 5Б-(Хлорметил)-3-(З3Н,5НА)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл)-1,2,4-оксадіазол
Загальна схема реакцій для Отримання 12 має наступний вигляд: о
Вг Вг о о он
І хоч | он -- 5 Ж 5 ;(: 6 6 -: -ь є є нь ---ж- Вг ---кх
Сі сі сі сі о но-к о о0
МС о МС». х р о Кто еу МОЖ с я -- -'-- НЬМ
СІ СІ
СІ сі о
Мо ок о
АХ. о се и
НМ » сі
СІ
Стадія 1
Отримання (К)-1-(4-хлорфеніл)бут-3-ен-1-олу о 7 он м ---ж-
СІ СІ
Проводили паралельно чотири реакції в реактор високого тиску завантажували 4- фторбензальдегід (100,0 г, 711,4 моль, 1,00 екв.), хлорид іридію, (17, 572)-циклоокта-1,5-дієн
(14,3 г, 21,3 моль, 0,03 екв.), С52СОз (46,3 г, 142,2 моль, 0,2 екв.) та 4-хлор-3-нітро-бензойну кислоту (14,3 г, 71,4 моль, 0,1 екв.), (К)-ВІМАР (22,1 г, 35,5 моль, 0,05 екв.). Реактор продували азотом перед додаванням 1,4-діоксану (700,0 мл), алілацетату (712,2 г, 7,11 моль, 10,0 екв.) та
І-РГОН (85,5 г, 1,42 моль, 108,9 мл, 2,00 екв.). Реакційну суміш витримували при перемішуванні при температурі 112"С на олійній бані протягом 20 год. Аналіз за методом ТШХ (в системі петролейний ефір : етилацетат -5:1, К-0,34) показав появу однієї нової основної плями.
Реакційним сумішам давали можливість охолонути, їх об'єднували та потім фільтрували для видалення твердої фракції. Тверду фракцію промивали ЕЮАс (2х400,0 мл), та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок чистили, використовуючи колонкову хроматографію (5іОг2, петролейний ефір/«етилацетат - 5/1), та отримували (К)-1-(4- хлорфеніл)бут-3-ен-1-ол (414,0 г, 2,27 моль, вихід 79,65) у вигляді олії коричневого кольору.
Стадія 2
Отримання (1К)-3,4-дибром-1-(4-хлорфеніл)бутан-1-олу он Вг он ту, -н-ж»жз- Вг с СІ
Проводили паралельно три реакції: розчин Вгг (126,7 г, 793,3 моль, 40,9 мл, 1,05 екв.) в ДХМ (480,0 мл) по краплям додавали до розчину (К)-1-(4-хлорфеніл)бут-3-ен-1-олу (138,0 г, 755,5 моль, 1,00 екв.) в ДХМ (480,0 мл) при температурі -30"С. Отриману суміш перемішували протягом 1 год. при температурі -30"С. Аналіз за методом ТШХ (в системі петролейний ефір : етилацетат - 5: 1, Каи-0,42, Ве-0,31) показав використання вихідного матеріалу та появу двох нових плям. Потім ці три реакції об'єднували разом для обробки. Реакції гасили додаванням насиченого водного розчину Маг92Оз (3,00 л) та води (3,00 л). Колбу видаляли з бані та залишали інтенсивно перемішуватись при температурі 20"С (оранжеве забарвлення швидко зникало). Отриману суміш екстрагували ДХМ (2х2,50 л), об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (2,00 л х 2), сушили над Маг5О05 та концентрували при зниженому тиску.
Реакційну масу використовували на наступній стадії без додаткової очистки. (1К)-3,4-Дибром-1- (д4-хлорфеніл)бутан-1-ол (743,0 г, неочищений) отримували у вигляді олії коричневого кольору.
Стадія З
Отримання (2К)-4-бром-2-(4-хлорфеніл)тетрагідрофурану о
Вг. он Вг
Вг -06--О-О-
СІ СІ
Проводили паралельно три реакції: до розчину (1К)-3,4-дибром-1-(4-хлорфеніл)бутан-1-олу (247,0 г, 721,2 моль, 1,00 екв.) в МеонН (1,70 л) додавали КгСОз (398,7 г, 2,89 моль, 4,00 екв.) при температурі 2070. Потім реакційну масу перемішували при температурі 207С протягом 12 год. Аналіз за методом ТШХ (в системі петролейний ефір : етилацетат - 5: 1, Ка - 0,72, Ве - 0,56) показав використання вихідного матеріалу. Потім ці три реакційні маси об'єднували для обробки. Реакційні суміші охолоджували та додавали спочатку насичений водний розчин МНАСІ (1,50 л), потім воду (1,50 л). Суміш переносили в лійку для розділення та екстрагували ЕЮдАс (2 х 3,0 л). Потім об'єднані органічні фракції промивали сумішшю води (3,00 л) та сольового розчину (3,00 л), після чого об'єднані органічні фракції сушили над безводним Маг2504, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Реакційну масу використовували на наступній стадії без додаткової очистки. (2К)-4-Бром-2-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран (555,0 г, неочищений) отримували у вигляді олії коричневого кольору.
Стадія 4
Отримання (ЗК,5К)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-карбонітрилу о " о
Вгляля о Мо Ме ---- в
І
СІ СІ С
Проводили паралельно три реакції: суміш (2К)-4-бром-2-(4-хлорфеніл)тетрагідрофурану (170,0 г, 649,9 моль, 1,00 екв.) та КСМ (112,3 г, 1,62 моль, 2,50 екв.) в ДМСО (1,20 мл) дегазували та тричі продували азотом, після чого масу перемішували при температурі 607 протягом 20 годин в атмосфері азота. Аналіз за методом ТШХ (в системі петролейний ефір : етилацетат - 5/1, Ка-0,51, Не-0,21) показав дві нових плями. Реакцію зупиняли видаленням олійної бані, три реакційні маси обробляли разом та об'єднували. Після охолодження до температури 20"С суміш розбавляли ЕЮАс (200,0 мл), осад відфільтровували на пористому фільтрі та додатково промивали ЕЮАс (140,0 мл). Фільтрат переносили в лійку для розділення об'ємом 10,0 л, потім додавали воду (4,00 л) та сольовий розчин (800,0 мл). Шари розділяли, та водний шар додатково екстрагували ЕТОАс (2 х 800,0 мл). Після цього об'єднані органічні фракції промивали сумішшю води (800,0 мл) та сольового розчину (800,0 мл), сушили над безводним Маг2504, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням олії оранжевого кольору. Залишок чистили, використовуючи колонкову хроматографію (5іОг, петролейний ефір/етилацетат - від 50/1 до 5:1). (З3К,5К)-5-(4-Хлорфеніл)тетрагідрофуран-3- карбонітрил (102,0 г, 392,9 моль, 20,195 вихід, чистота 80,095) отримували у вигляді твердої речовини жовтого кольору разом з діастереомером (120,0 г, 577,8 моль, 29,695 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Стадія 5
Отримання (ЗК,5К,2)-5-(4-хлорфеніл)-М'-гідрокситетрагідрофуран-3-карбоксімідаміду
МС. 6) нОо-м
М. о я НМ
СІ
СІ
Суміш з (ЗК,5К)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-карбонітрилу (102,0 г, 491,2 моль, 1,00 екв.) та гідроксиламіну (40,5 г, 1,23 моль, 2,50 екв.) в ЕЮН (600,0 мл) дегазували та тричі продували Мег, потім реакційну масу перемішували при температурі 83"С протягом 2 год. в атмосфері Ме», після чого аналіз за методом ВЕРХ показав, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та отримували неочищений залишок, який обробляли 100,0 мл МТВЕ та перемішували протягом 1 год., після чого формувався осад білого кольору. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували з отриманням (ЗК,5К,2)-5-(4- хлорфеніл)-М'-гідрокситетрагідрофуран-3-карбоксімідаміду (107,0 г, 444,5 моль, вихід 90,595) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія 6
Отримання (ЗК,5К)-М'-(2-хлорацетокси)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-карбоксімідаміду
СІ нОо-м о о о.
Х /
Мито ско ос с
НьЬМ Х
У, пі, о
НьЬМ
СІ
СІ
До суміші з (ЗК,5К,2)-5-(4-хлорфеніл)-М'-гідрокситетрагідрофуран-3-карбоксімідаміду (89,8 г, 525,5 моль, 21,0 мл, 1,10 екв.) в МТВЕ (800,0 мл) додавали 2-хлороцтовий ангідрид (115,0 г, 477,8 моль, 1 екв.) при температурі 0"С, та тричі продували М», після чого суміш перемішували при температурі 257С протягом 0,5 год. в атмосфері М2. Аналіз за методом ВЕРХ показав, що реакція завершилась. Реакційну суміш виливали в 500,0 мл насиченого водного розчину
Мансоз. Отриману масу екстрагували ЕЮАс (3х250,0 мл), об'єднані органічні фракції сушили над безводним Маг50.4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. В олію жовтого кольору додавали 300,0 мл МТВЕ, суміш перемішували протягом 5 хв., потім охолоджували до температури -207С. Осад, що утворився, відфільтровували на лійці Бюхнера, промивали 150,0 мл холодного МТВЕ (-20"С), та отримували бажаний продукт (ЗК,5К)-М'-(2-хлорацетокси)-5-(4- хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-карбоксімідамід (120,0 г, 378,3 моль, вихід 79,195) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія 7
Отримання 5-(хлорметил)-3-(З3Н,5Н)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазолу сі 5-7
М РУ. о
Ле. о СІ ем
НьЬМ ж
СІ
СІ
Суміш (ЗК,5К)-М'(2-хлорацетокси)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-карбоксімідаміду (135,0 г, 425,6 моль, 1,00 екв.) та активованих молекулярних сит 4А (135,0 г) в толуолі (675,0 мл) дегазували та тричі продували Ме, після чого масу перемішували при температурі 12070 протягом 2 год. в атмосфері М». Аналіз за методами ВЕРХ та ТШХ (в системі петролейний ефір : етилацетат - 1/1, К-0,60) показав, що реакція завершилась. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували. Неочищений залишок чистили, використовуючи колонкову хроматографію (5102, петролейний ефір/етилацетат - від 25/1 до 5:1), та отримували 5- (хлорметил)-3-(ЗН,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол (82,0 г, 2741 моль, 64,495 вихід) у вигляді олії жовтого кольору.
Приклад 1
Отримання 1-((3-(З3А,5НА)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)- 7-метил-1Н-пурин-6(7Н)-ону
Загальна схема реакцій Приклада 1 має наступний вигляд:
он он д о є - -- і - --3жз ог, - -- а СІ СІ но о ю о МЕж о) - --шь 23 во - --шь 23 - - 23 о
СІ СІ СІ но-мМ
Ук о 0'о от о най Я 7 ее З
М и Му ММ о-М 7 7 з пе о : Че -к в, / о / о
СІ
Стадія 1
Отримання 1-(4-хлорфеніл)бут-3-ен-1-олу он ба, о
СІ
СІ
Хлористий алілмагній (2,0 М в ТГФ, 15,5 мл, 31,0 моль) додавали протягом 30 хв. до розчину 4-хлорбензальдегіду (3,43 мл, 28,2 моль) в ТГФ (28 мл) при температурі 0"С. Отриману суміш перемішували при температурі 0"С протягом 30 хв., розбавляли діетиловим ефіром (25 мл), та гасили реакцію насиченим розчином МНАСІ (25 мл) та НгО (25 мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували діетиловим ефіром (3х50 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок чистили, використовуючи хроматографію на 5іО2 (градієнт від 5 до 2095 ЕЮАс в гексані), та отримували названу сполуку (2,71 г, 5390) у вигляді безбарвної олії.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІзв): 6 7,34 - 7,27 (м, 4Н), 5,84 - 5,73 (м, 1Н), 5,21 - 5,16 (м, 1Н), 5,16 - 5,14 (м, 1Н), 4,75 - 4,71(м, 1Н), 2,57 - 2,40 (м, 2Н), 2,03 (д, У) - 3,3 Гц, 1Н).
Стадія 2
Отримання 1-(4-хлорфеніл)-2-(оксиран-2-іл)етанола он он о ос, з» ес, с СІ м-СРВА (7795, 3,31 г, 14,8 моль) додавали порціями до розчину 1-(4-хлорфеніл)бут-3-ен-1- ола (2,71 г, 14,8 моль) в ДХМ (48 мл) при температурі 0"С. Отриману суміш залишали нагріватися до температури 20 "С та перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до температури 0"С, розбавляли ДХМ та гасили, добавляючи порціями Са(ОН)г2 (2,6 г, 29,6 моль). Отриману суміш перемішували протягом 2 год. при температурі 20"7С, осад відфільтровували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отримували названу сполуку (2,79 г, 9595) у вигляді безбарвної олії.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІі», суміш діастереоізомерів): б 7,35 - 7,29 (м, 4Н), 4,96 (дд, У - 8,3, 5,0
Гц, 0,5Н), 4,92 (дд, У) - 9,0, 3,4 Гц, 0,5Н), 3,19 - 3,13 (м, 0,5Н), 3,05 - 2,99 (м, 0,5Н), 2,83 (дд, у) - 4,7,41 Гц,0,5Н), 2,77 (дд, У - 4,68, 4,1 Гц, 0,5Н), 2,62 (дд, У - 4,8, 2,8 Гц, 0,5Н), 2,54 - 2,46 (м, 1,5Н), 2,14 (ддд, У - 14,6, 9,0, 3,8 Гц, 0,5Н), 2,06 (ддд, У - 14,3, 4,9, 4,0 Гц, 0,5Н), 1,85 - 1,74 (м, 1Н).
Стадія З
Отримання 5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-олу
Н о о но о су, ---- з
СІ
СІ
До суміші з 1-(4-хлорфеніл)-2-(оксиран-2-іл)етанолу (2,59 г, 13,0 моль) в 1,4-діоксані (130 мл) додавали сірчану кислоту (9895, 0,68 мл, 12,5 моль). Отриману масу перемішували при температурі 507С протягом 16 год. Реакційну масу виливали на колоту кригу, нейтралізували насиченим водним розчином МанНнсСОз та екстрагували ДХМ (3х150 мл). Об'єднані органічні фракції сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок чистили, використовуючи хроматографію на 51іОг (градієнт від 10 до 5095
ЕОДдс в гексані), та отримували названу сполуку (1,38 г, 5395) у вигляді олії жовтого кольору.
ІН ЯМР (500 МГц, СОС», суміш діастереоізомерів): б 7,37 - 7,26 (м, 4Н), 5,13 (дд, у - 10,2, 5,7 Гц, 0,56Н), 4,91 - 4,86 (м, 0,44Н), 4,67 - 4,55 (м, 1Н), 4,24 (дд, ) - 9,9, 4,4 Гц, 0,56Н), 4,07 - 4,03 (м, 0,44Н), 3,93 - 3,87 (м, 1Н), 2,70 - 2,62 (м, 0,44Н), 2,35 - 2,29 (м, 0,56Н), 1,93 - 1,84 (м, 1Н), 1,75 (д, У - 4,1 Гц, 0,56Н), 1,63 (д, У - 5,7 Гц, 0,44Н).
Стадія 4
Отримання 5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-ілметансульфоната но о о) о -а5
СІ СІ
Метансульфонілхлорид (0,50 мл, 6,41 моль) додавали до розчину /-5-(4- хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-олу (980 мг, 4,93 моль) та триетиламіну (2,06 мл, 14,8 моль) в
ДХМ (25 мл) при температурі 0"С. Отриману суміш перемішували протягом 15 хв., після чого додавали насичений водний розчин МанНсоОз (25 мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували
ДХМ (25 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, та отримували названу сполуку (1,36 г, 9995) у вигляді безбарвної олії.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСіз, суміш діастереоізомерів): б 7,35 - 7,24 (м, 4Н), 5,44 - 5,36 (м, 1Н), 5,10 (дд, у) - 10,3, 5,5 Гц, 0,56Н), 4,88 (т, У - 7,5 Гц, 0,44Н), 4,38 - 4,33 (м, 1Н), 4,16 - 4,13 (м, 0,56Н), 3,97 (дд, у - 11,1, 4,5 Гц, 0,44Н), 3,09 (с, 1,68Н), 2,98 (с, 1,32Н), 2,84 - 2,75 (м, 0,44Н), 2,68 - 2,63 (м, 0,56Н), 2,20 - 2,14 (м, 0,44Н), 2,08 - 2,00 (м, 0,56Н).
Стадія 5
Отримання (ЗК,5К)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-карбонітрилу о о МЕжвь, о хо і)
СІ СІ
Суміш 5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3З-ілметансульфонату (1,36 г, 4,91 моль) та ціаніду калію (1,60 г, 24,6 моль) в ДМСО (12 мл) перемішували протягом 1 год. при температурі 105760.
Реакційну масу розбавляли ЕІЮАс та промивали насиченим водним розчином МансСоО»з, водою та сольовим розчином. Органічну фракцію сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок чистили, використовуючи хроматографію на 51О» (градієнт від 0 до 4095 ЕЮдАс в гексані), та отримували названу сполуку (213 мг, 2195) у вигляді олії жовтого кольору (перший діастереоїзомер елюювання) та небажаний цис-діастереоїзомер (224 мг, 2295) у вигляді олії жовтого кольору (другий діастереоізомер елюювання).
Названа сполука: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»з): б 7,35 - 7,32 (м, 2Н), 7,26 - 7,23 (м, 2Н), 5,09 - 5,02 (м, 1Н), 4,38 (дд, У - 8,9, 7,6 Гц, 1Н), 4,09 - 4,03 (м, 1Н), 3,28 - 3,19 (м, 1Н), 2,68 - 2,61 (м, 1Н), 2,18 - 2,11 (м, 1Н). цис-Діастереоізомер: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв): 6 7,37 - 7,33 (м, 2Н), 7,33 - 7,28 (м, 2Н), 4,86 (дд, У - 8,7,6,7 Гц, 1Н), 4,29 (дд, У) - 9,0, 5,4 Гц, 1Н), 4,12 (дд, У - 9,0, 7,7 Гц, 1Н), 3,31 - 3,22 (м, 1Н), 2,80-2,72 (м, 1Н), 2,17 - 2,08 (м, 1Н).
Стадія 6
Отримання (ЗК,5К)-5-(4-хлорфеніл)-М'-гідрокситетрагідрофуран-З-карбоксімідаміду но-
Мети, о ху. о - - тз»к НМ
СІ СІ
Гідроксиламін (5095 у воді, 0,31 мл, 5,13 моль) додавали до розчину (З3К,5К)-5-(4- хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-карбонітрилу (213 мг, 1,03 моль) в ЕЮН (5,1 мл), та отриману суміш перемішували при температурі 80"С протягом 1 год. Розчинник дистилювали при зниженому тиску, залишок випарювали разом з ЕН (2х) та ДХМ (1х), та отримували названу сполуку (231 мг, 9495) у вигляді густої безбарвної олії.
РХ-МС |МАНЯ 241.
Стадія 7
Отримання 5-(хлорметил)-3-(З3Н,5Н)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазолу нОо-м
Хо оо о- о ни о , се. ОК са с. Й З
Хлороцтовий ангідрид (212 мг, 1,24 моль) додавали до розчину (ЗНА,5НА)-5-(4-хлорфеніл)-М'- гідрокситетрагідрофуран-3-карбоксімідаміду (231 мг, 0,960 моль) в ДХЕ (5 мл) при температурі 20"Сб. Отриману масу перемішували протягом 15 хв., додавали діізопропілетиламін (0,25 мл, 1,44 моль), та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли толуолом (5 мл), та реакційну суміш перемішували при температурі 1007С протягом 1 год.
Реакційну суміш розбавляли ЕАс (25 мл) та промивали насиченим водним розчином Мансо»з, водою та сольовим розчином. Органічну фракцію сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок чистили, використовуючи хроматографію на 51О» (градієнт від 0 до 2595 ЕЮАс в гексані), та отримували названу сполуку (235 мг, 8295) у вигляді олії жовтого кольору.
РХ-МС |МАНЯУ 299.
ІН ЯМР (500 МГц, СОС»): 6 7,35 - 7,29 (м, 4Н), 5,14 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,47 (дд, У - 8,8, 7,6 ГЦ, 1Н), 4,10 (дд, У - 8,8, 6,6 Гц, 1Н), 3,79 - 3,73 (м, 1Н), 2,72 (ддд, У - 12,5, 7,0, 5,3 Гц, 1Н), 2,23 (ддд, У - 12,8, 9,0, 7,6 Гц, 1Н).
Стадія 8
Отримання 1-((3-(З3А,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)- 7-метил-1Н-пурин-6(7Н)-ону а. ? и Те и ть ок сп 7 м я ЧА ле 605250 о» о / о / о
СІ
СІ
Суміш рацематів 5-(хлорметил)-3-(ЗН,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- оксадіазолу (130 мг, 0,430 моль), 7-метил-1Н-пурин-б6-ону (98 мг, 0,650 моль), йодистого тетрабутиламонію (4 мг, 0,010 моль) та карбонату калію (180 мг, 1,30 моль) в ДМФ (2 мл) перемішували при температурі 207С протягом 2 год. В реакційну масу додавали воду (2 мл), тверду фракцію відфільтровували, промивали водою, сушили в вакуумі, та отримували названу сполуку (152 мг, 8595) у вигляді рацемічної суміші. Енантіомери розділяли, використовуючи ЗЕС (колонка: их СеїІ-3, 10 х 250 м, 5 мкм, 4095 Меон, 10 мл/хв., 150 бар, температура колонки: 40"С, час хроматографування 16 хв.), та отримували названу сполуку (43 мг, 2495) у вигляді твердої речовини білого кольору (перший енантіомер елюювання, КТ-11,5 хв.) та енантіомер названої сполуки (43 мг, 2495) у вигляді твердої речовини білого кольору (другий енантіомер елюювання, КТ - 13,5 хв.).
Названу сполуку: РХ-МС |М НУ 413.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-абв): 6 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 5,57 (с, 2Н), 5,01 (т, У 2 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (дд, у) - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,90 (дд, у) - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,71 (м, 1Н), 2,60 - 2,54 (м, 1Н), 2,17 - 2,10 (м, 1Н).
Приклад 2
Синтез 1-((3-(З3А,5Н)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7- метил-1Н-пурин-6(7Н)-ону
Загальна схема реакцій Приклада 2 має наступний вигляд: о о он Ве Вг о
І хоч, | он с - -- с Вг -- »жнш- но» о о
МС о Мсе« о М й о Кто о МОМ а ня -- - 7 - НМ
Е Е
Е
СІ
М о -М М з М М -М о «| "9 о х аю о | х ай о м се Й ле в;
А. о о / о
НМ МШ--6НООНОШОЮ
Е Е
Е
Стадія 1
Отримання (К)-1-(4-фторфеніл)бут-3-ен-1-олу о 7 он "с хоч у
Е Е
(8)-(4)-ВІМАР (12,9 г, 20,1 моль), 4-хлор-З-нітробензойну кислоту (8,12 г, 40,3 моль) та
Сб520Оз (26,3 г, 80,6 моль) завантажували в двухгорлу колбу об'ємом 2 л. Додавали 1,4-діоксан (671 мл), алілацетат (435 мл, 4028 моль), ізопропанол (62 мл, 806 моль) та 4-фторбензальдегід (43,2 мл, 4023 моль). На колбу встановлювали холодильник та мембрану. Через реакційну суміш барботували азот. До розчину при барботуванні додавали димер хлор(1,5- циклооктадієн)іридію(ї) (6,83 г, 10,1 моль), та барботування через реакційну суміш продовжували протягом ще 10 хв. Реакційну суміш перемішували при температурі 1127С на олійній бані протягом 27 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та відфільтровували тверду фракцію. Фільтрат концентрували на роторному випарнику.
Неочищену суміш випарювали з толуолом (2х). Неочищений продукт чистили на колонці з силікагелем (15УУ х 15Н). Продукт завантажували в мінімальну кількість толуолу та елюювали (по 2 л кожної суміші розчинників 3905, 495, 695, 890, 1095, 1595, 2095 ІРГОАс/гептан). 23 г змішаних фракцій повторно чистили на колонці з силікагелем, елююючи 595 ІРгОАс/гептан, потім 2090
ІРгОАс/гептан. Ще 7,3 г повторно чистили в тих самих умовах, та отримували названу сполуку (58,3 г, вихід 8795) у вигляді олії оранжевого кольору.
Стадія 2
Отримання (К)-3,4-дибром-1-(4-фторфеніл)бутан-1-олу он Вг он то, ВГ
Р Е
Розчин брома (16,3 мл, 317 моль) в ДХМ (302 мл) додавали по краплям протягом 1 год. 30 хв. до розчину (1Н)-1-(4-фторфеніл)бут-З-ен-1-олу (50,2 г, 302 моль) в ДХМ (755 мл) при температурі від -307С до -40"С. Реакційну масу перемішували при температурі -30"С протягом хв. Реакцію гасили насиченим Маг5гОз (300 мл) та водою (300 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Фази розділяли, водний шар екстрагували (2х) ДХМ.
Об'єднані органічні фракції сушили над Ма5О»., фільтрували та концентрували, в результаті отримували названу сполуку (96,9 г, 9895 вихід) у вигляді неочищенної олії коричневого кольору. 30 Стадія З
Отримання (К)-4-бром-2-(4-фторфеніл)тетрагідрофурану в о тон Ве
Вг »
Е Е
КСО» (166 г, 1189 моль) додавали до розчину (1Н8)-3,4-дибром-1-(4-фторфеніл)бутан-1-олу (96,9 г, 297 моль) в МеОнН (743 мл). Для регулювання екзотермічності реакції використовували водяну баню з температурою 20". Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього реакційну масу охолоджували до температури 10"С та додавали спочатку насичений МНАСІ (500 мл), потім воду (500 мл). Суміш екстрагували іІРгОАс (Зх), промивали водою та сольовим розчином. Об'єднані органічні фракції сушили над Ма5ох, фільтрували та концентрували, в результаті отримували названу сполуку (69,8 г, 9695 вихід) у вигляді неочищеної олії коричневого кольору.
Стадія 4
Отримання (ЗК,5К)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-3-карбонітрилу
Вг о Те о мМсее( о -- --- -ть» я
Е Е Е
Ціанід калію (57,4 г, 855 моль) додавали до розчину (2Н)-4-бром-2-(4- фторфеніл)тетрагідрофурану (69,8 г, 285 моль) в ДМСО (570 мл). Реакційну масу перемішували при температурі 1057С протягом 15 год. та залишали охолонути до кімнатної температури.
Надлишок КСМ видаляли фільтрацією, осад промивали іРгОАс. Реакційну масу розділяли в суміші вода/РгОАс та екстрагували іІРгОАс (3х). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х) та сольовим розчином, потім сушили над Мо95О4, фільтрували та концентрували.
Неочищену суміш чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі, використовуючи колонку 15 см (ширина) х 18 см (висота), елююючи сумішшю 595, 795, 1095, 1295, 1595, 2095, 2590, 3096, 3596, 4095 ІРгГОАс/гептан з отриманням названого транс-нітрилу (18,4 г, вихід 34905) у вигляді прозорої олії жовтого кольору. Цис-нітрил, (35,5Н8)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-3- карбонітрил, отримували (15,7 г, вихід 2995) у вигляді прозорої олії жовтого кольору.
Стадія 5
Отримання (ЗК,5К,2)-5-(4-фторфеніл)-М'-гідрокситетрагідрофуран-З-карбоксімідаміду но»
Ммсес о ЗМецТо
НьЬМ ---
Е
Е
Гідроксиламін (50 мас.Уою у воді) (49,5 мл, 808 моль) додавали до розчину (ЗН,5НА)-5-(4- фторфеніл)тетрагідрофуран-З-карбонітрилу (48,3 г, 202 моль) в ЕЮН (505 мл). Суміш перемішували при температурі 80"С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику. Суміш чистили на силикагелі (10 см ширина х 7 см висота), спочатку елююючи домішки 10095 ДХМ (1,5 л), потім елююючи продукт 10906 Меон/дхм (2 л). Частина продукта виходила в першій фракції, останні фракції були чистими. Першу фракцію концентрували окремо та повторно чистили. 19,6 г змішаних фракцій повторно чистили на колонці з силікагелем спочатку 10095 ДХМ, потім сумішшю 1095 Меон/дхм, та отримували названу сполуку (36,4 г, вихід 8095) у вигляді смоли блакитно-сірого кольору.
Стадія 6
Отримання (ЗК,5К,2)-М'«(2-хлорацетокси)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-3-
Зо карбоксімідаміду
СІ о ном о о
Мито ес ом
НМ М. о -- --
НЬМ
Е
Е
Хлороцтовий ангідрид (10,8 г, 60,1 моль) додавали порціями до розчину (ЗН,5НА)-5-(4- фторфеніл)-М'-гідрокси-тетрагідрофуран-З-карбоксамідину (12,3 г, 54,6 моль) в МТВЕ (137 мл) при температурі 0"С. Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв.
Потім реакційну суміш охолоджували до температури 0"С, розбавляли іРгОАс та розділяли насиченим розчином МаНсСОз. Водний шар екстрагували іРгОАс (Зх). Об'єднані органічні фракції знову промивали насиченим розчином МанНСОз та сольовим розчином, сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували не повністю. Розчинник замінювали на МТВЕ та концентрували до отримання олійного залишку. Продукт розтирали зі 150 мл МТВЕ. Розчин охолоджували до температури -20"С, фільтрували та промивали МТВЕ при температурі -2076.
Продукт сушили в вакуумі та отримували названий продукт (11,9 г, вихід 7395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія 7
Отримання 5-(хлорметил)-3-(З3Н,5НА)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- оксадіазолу
СІ о - оту о ом со йпе уито С ем
НОМ
Е
Е
Суміш З К2)-Іаміно-(ЗА,5А)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-З3-іл|метилені|аміно|-2- хлорацетату (36,0 г, 120 моль) та порошка молекулярних сит 4А (40 г, попередньо активованих в печі) в толуолі (479 мл) перемішували при температурі 1157С протягом 8 год. Реакційну масу охолоджували до кімнатної температури. Молекулярні сита видаляли фільтрацією та промивали іРгОАс. Фільтрат концентрували на роторному випарнику. Неочищену суміш чистили на колонці з силікагелем, використовуючи 0-5095 ІРгОАс/гептан, та отримували названу сполуку (32,1 г, 9595 вихід) у вигляді прозорої олії.
Стадія 8
Отримання 1-(3-(38,58)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметил)-7-метил-1Н-пурин-6(7Н)-ону
М М о-М А ле М т о-М
Мі, о 7 М, о си / о в; / в)
Е Е
7-Метил-1Н-пурин-6-он (23,9 г, 159 моль) та К»СОз (47,6 г, 341 моль) додавали до розчину 5- (хлорметил)-3-((ЗН,5А)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-3-іл|-1,2,4-оксадіазолу (32,1 г, 114 моль) в ДМФ (227 мл) при температурі 0"С. Суміш перемішували при температурі 0"С протягом б год. Реакційну масу залишали нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. При температурі 0О"С додавали спочатку ЕЮН (95 мл), потім воду (950 мл). Тверду фракцію відфільтровували на лійці з пористим скляним фільтром та промивали водою при температурі 0"С. Осад сушили в вакуумі протягом 15 хв. Тверду речовину розчиняли в ДХМ, сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували. Після отримання пасти на роторному випарнику замінювали ДХМ на іРгОАс та двічі випарювали з «100 мл іРгОАс. Залишок розтирали з 415 мл
ІРгОАс, охолоджували до температури 0"С, осад відфільтровували, промивали холодним
ІРгОАс та сушили в вакуумі, в результаті отримували названу сполуку (40,5 г, вихід 9095) у вигляді твердої речовини майже білого кольору.
Стадія 9
Перекристалізація - 1-((3-(3А,5НА)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметил)-7-метил-1Н-пурин-6(7Н)-ону 1-(3-(3А,58)-5-(4-Фторфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил- 1Н-пурин-6(7Н)-он (40 г, 101 моль) завантажували в реактор об'ємом 1 л та додавали суміш
ЕЮН/вода (7:3, 720 мл) (18 об'ємів). Реакційну масу нагрівали до температури 75"С. Матеріал повільно розчинявся протягом 40 хв. В цей час в реакційну масу як затравку додавали суспензію неочищеного матеріалу (1 г речовини, суспендованої в ЕЮН/вода, 1:1, 20 мл).
Суспензію, що утворилася, витримували при температурі 757С протягом 30 хв. Після цього суспензію повільно охолоджували до температури 257"С протягом 2 год. та залишали при температурі 25"С ще на 1 год. Матеріал фільтрували через фільтрувальну лійку; тверду фракцію промивали сумішшю ЕТН/вода (1:11, 100 мл). Тверду фракцію спочатку сушили на повітрі, потім залишали в вакуумній сушильній шафі (60"С, протягом ночі) зі слабким током азоту, та отримували названу сполуку (36,2 г, 9195 вихід) у вигляді кристалів білого кольору.
Приклад З 2-Аміно-3-((3-(З3Н,5А)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-5- метилпіразолої5,1-4(1,2,4|триазин-4(ЗН)-он нм- о 9
С нм МНоНСІ о ж
М
У сах сі Ох
МН МА-МН. о-шя--- - М-М з сх У.
Мн. о МН о о о о М М
М ої о МН, -62ИКОх у Ми А- М м--м с - ді зі о о хо У м, я «Я Яд косо, ДМФ о
Мн о Е
Е
Стадія 1
Отримання метил-1-аміно-4-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилату р.
ХХ не нео о о о о
ІНМОЗ5 (ІМ в ТГФ) (14,3 мл, 14,3 моль) додавали протягом 5 хв. до розчину етил-4-метил- 1Н-піразол-5-карбоксилату (2,00 г, 13,0 моль) в ДМФ (130 мл) при температурі -207С. Отриману суміш перемішували протягом 15 хв. при температурі 0"С, після чого однією порцією додавали о-(дифенілфосфініл)гідроксиламін (3,63 г, 15,6 моль). Після появи білого осаду реакційна маса достатньо швидко сильно загустівала, та її періодично перемішували вручну протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну масу розбавляли водою до повного розчинення осаду та перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім реакційну масу концентрували досуха та розбавляли приблизно 150 мл суміші 2:11 ДХМ/ЕЮАс. Тверду фракцію відокремлювали фільтрацією, осад на фільтрі додатково промивали сумішшю 2:1 ДХМ/ЕЮАс, фільтрат концентрували при зниженому тиску та двічі випарювали з гептаном. Залишок чистили, використовуючи колонкову флеш-хроматографію (завантаження в ДХМ, 100 г 5іО2
Віотаде, градієнт 0-495 МеОН в ДХМ, 17 об.кол., та отримували етил-2-аміно-4-метилпіразол-3- карбоксилат (1,54 г, 9,10 моль, 7095 вихід) у вигляді олії світло-жовтого кольору.
РХ-МС: чистота - 9895, МН. - 169,8.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6 7,14 (д, У - 0,4 Гц, 1Н), 5,62 (ш.с, 2Н), 4,39 (кв, У - 7,1 Гц, 2Н), 2,23 (д, 9 -0,6 Гц, ЗН), 1,40 (т, У - 71 Гц, ЗН).
Стадія 2
Отримання 2-аміно-5-метилпіразоло|5,1-411,2,4)триазин-4(ЗН)-ону
НМ. МН» НС
М, т М,
У мн, о МН о Х о
М,М-Діїізопропілетиламін (1,16 мл, 6,5 моль) додавали до суміші з етил-2-аміно-4- метилпіразол-З-карбоксилату (450. мг, 2,66 моль) та гідрохлориду хлорформамідину (611 мг, 5,32 моль) в ДХМ (10 мл). Реакційну масу нагрівали під дією мікрохвильового випромінення при температурі 15090 протягом 2 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, осад відфільтровували та промивали ДХМ з отриманням 2-аміно-5-метил-ЗН-піразоло|5,1-
Ч1,2,4|Ігриазин-4-ону (432 мг, 2,62 моль, вихід 9895) у вигляді порошку бежевого кольору.
РХ-МС: чистота - 8595, МН" - 166,3.
ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-О6): 11,25 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 2,26 (т, 4Н).
Стадія З
Отримання 2-аміно-3-((3-(З38,5Н8)-5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметил)-5-метилпіразолої5,1-4Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-ону
Ек ГУ о Ми пн -ї и о. М со, ДМФ я Ї - Ї х к м Сол щ- М се лу Яд - - - т о о Е
Е
До розчину 5-(хлорметил)-3-(5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-3-іл|-1,2,4-оксадіазолу (40,0 мг, 0,140 моль, отриманого з Приклада 6) в ДМФ (0,42 мл) додавали спочатку 2-аміно-5-метил-
ЗН-піразолої|5,1-Щ4(1,2,4)триазин-4-он (28,0 мг, 0,170 моль), потім карбонат калію (39,1 мг, 0,280 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розбавляли водою, екстрагували ЕТОАс, промивали МНАСІ, сольовим розчином, сушили над Мазох, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи нормально-фазову флеш- хроматографію (12 г, 5іОг, 0-1095 МеоН в ДХМ). Фракції, що містять продукт, об'єднували та випарювали в вакуумі. Сполуку розчиняли в суміші зі ацетонітрилу та води, сушили виморожуванням та ліофілізували з отриманням 2-аміно-3-|(3-(5-(4-фторфеніл)тетрагідрофуран-
З-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іметил|-5-метилпіразолої|5,1-Ц(1,2,4|гриазин-4-ону (16,2 мг,0,039 моль, вихід 2895) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС: чистота - 9695, МН" - 412,0.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,44 - 7,35 (м, ЗН), 7,21 - 7,11 (м, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, у) - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,77 (дт, у) - 13,9, 6,9 Гц, 1Н), 2,56 (ддд, у) - 12,4, 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,29 (д, У - 0,4 Гц, ЗН), 2,15 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,8 Гц, 1Н).
Приклад 4
Отримання 2-аміно-3-((3-(З3Н,5НА)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметил)-5-метилпіразолої5,1-4Ц(1,2,4|триазин-4(ЗН)-ону са о. о Мем тм; -М с МН ; сі
До розчину 5-(хлорметил)-3-(5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл|-1,2,4-оксадіазолу (40,0 мг, 0,130 моль, отриманого в Прикладі 1) в ДМФ (0,42 мл) додавали 2-аміно-5-метил-ЗН- піразоло/|5,1-ЦІ1,2,4|триазин-4-он (26,5 мг, 0,160 моль, отриманий в Прикладі 105), потім додавали карбонат калію (37,0 мг, 0,270 моль). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розбавляли водою, екстрагували ЕТАс, промивали МНАСІ, сольовим розчином, сушили над М95О»4, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи флеш-хроматографію (51іО2, 12 г, 0-1095 МеоН в ДХМ). Фракції, що містять продукт, об'єднували та випарювали в вакуумі. Сполуку розчиняли в суміші зі ацетонітрилу та води, сушили виморожуванням та ліофілізували з отриманням /2-аміно-3-|(3-(5-(4-
хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іметил|-5-метилпіразоло!|5,1-
ЧІ1,2,4Ігриазин-4-ону (21,7 мг, 0,051 моль, 3895 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС: чистота - 9595, МН - 428,1.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,44 - 7,35 (м, 5Н), 6,87 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,77 (дд, У - 14,9, 6,3 Гц, 1Н), 2,57 (ддд, У - 7,3, 6,2, 3,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,20 - 2,08 (м, 1Н).
Приклад 5 1-(3-(3А,58)-5-(4-Хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-он-2-а
М М СІ М М СІ
Ї | М маон/н.о, 90 ос 0 | М Осо, 7п ------ --А- - 0 ь
І дм М дн СО5О,0,0 80 оС, 1ч о / о
ГУ. о о. Му
М М р косо, ДМФ М о хх 2 М А--М
Ті єр у т
М Щі М кі Н ; / / о о с
Стадія 1
Отримання 2-хлор-7-метил-1,7-дигідро-6Н-пурин-б-ону
М и Мис М. СІ 2 маонноо, ос г / /
Розчин 2,6-дихлор-7-метилпурину (1,0 г, 4,93 моль) та Маон (0,99 г, 24,63 моль) у воді (10 мл) перемішували при температурі 907С протягом 1 години. Значення рН реакційної суміші доводили до 2, використовуючи НСІ (1095). Твердий осад відфільтровували, та отримували названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія 2
Отримання 7-метил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он-2-а со . й т рсооо, лп М чі Мао ж ва соо, бро во, и МН / | / Ї
Суміш 2-хлор-7-метил-1Н-пурин-6б-ону (700,0 мг, 3,79 моль), п (2465,06 мг, 37,92 моль) та
Зо рсооо (1820,35 мг, 37,92 моль) в СОзОЮ (10,0 г, 277,78 моль) та О2О (5,0 г, 250 моль) перемішували при температурі 60"С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли МеОонН (100 мл). Тверду фракцію відфільтровували, фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, використовуючи колонку з силикагелем С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО (10 моль/л МНАНСО», від 595 до 9595, протягом 30 хв.). В результаті отримували названу сполуку (370 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія З
Отримання 1-((3-(З3А,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)- 7-метил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он-2-а
ГУ. о о. у
М М р косо», ДМФ М М вм 0 | М а г | М ех тн
М МН 22222220 М Мо ц - / / о о
СІ
До розчину 5-(хлорметил)-3-(5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл|-1,2,4-оксадіазолу (20,0 мг, 0,070 моль, отриманого за аналогією з Прикладом 2) в ДМФ (0,5 мл) додавали 2-дейтеріо-7- метил-1Н-пурин-6-он (12,1 мг, 0,080 моль), потім додавали карбонат калію (18,5 мг, 0,130 моль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Потім суміш розбавляли водою, екстрагували Е(Ас, промивали МНА:СІ, сольовим розчином, сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи флеш- хроматографію (зіОг, 12 г, 0-1095 МеоН в ДХМ). Фракції, що містять продукт, об'єднували та випарювали в вакуумі. Сполуку розчиняли до суміші з ацетонітрилу та води, сушили виморожуванням та ліофілізували з отриманням 1-|(3-(5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іметил|-2-дейтеріо-7-метил-пурин-б-ону (18,0 мг, 0,044 моль, вихід 6595) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС: чистота - 9695, МН" - 414.0.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,22 (с, 1Н), 7,42 - 7,28 (м, 4Н), 5,55 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,88 (дд, У) - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,19-2,08 (м, 1Н).
Приклад 6 1-(3-(3А,58)-5-(4-Хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он-8-а
М М М М
/ | з Мв5,сНУСМ Ї й РСООО, 2п Ї й
Мн -в- | -яо-
М мно СО.О, 0.О, Ткімн. М МН / / 1.-год. / о о о -М о дже о сек
КосО,,. ДМФ М М М -ШЩХ - --ШЙШЩд й ЙИЦУШЄЄЧТЧТООО 7 5-4 | Ал Ж у; Ге / М в: Е о сі
Стадія 1
Отримання 8-бром-7-метил-1,7-дигідро-ЄН-пурин-6-ону
М-. им М. М 000 мввіснасм в-
МН х МН / /
Зо
Суміш 7-метил-1Н-пурин-б-ону (200,0 мг, 1,33 моль) та МВ5 (284,53 мг, 1,6 моль) в ацетонітрилі (8 мл) перемішували протягом ночі при температурі 80"С. Розчинник дистилювали в вакуумі. Залишок чистили, використовуючи флеш-хроматографію на силікагелі, елююючи сумішшю СНеСіІг/Меон (10:1), та отримували названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія 2
Отримання 7-метил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он-8-а
М М
М Ех рсооо, лп ; се в-фй6 | ---- 0о-к
МН о С0.О, 0.0, Ткімн. МН
М М
/ 1. год. / о о
Суміш 8-бром-7-метил-1 Н-пурин-б-ону (1,4 г, 6,11 моль), О2О (5 мл, моль), СОзОЮ (10 мл, моль), 2п (3,91 г, 61,13 моль) та ОСООО (2,93 г, 61,13 моль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Осад відфільтровували, фільтрат чистили на колонці з силікагелем
С18, елююючи сумішшю СНзСМ/НгО (10 моль/л МНАНСО», від 595 до 9595 протягом 30 хв.). В результаті отримували названу сполуку (510 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія З
Отримання 1-((3-(З3А,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)- 7-метил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он-8-а о щ- 7 х 5; я ск. Лоу косо, ДМФ шов н чі о ГЛ
Е
СІ
До розчину 5-(хлорметил)-3-(5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл|-1,2,4-оксадіазолу (20,0 мг, 0,070 моль, отриманого за аналогією з Прикладом 2) в ДМФ (0,5 мл) додавали 8-дейтеріо-7- метил-1Н-пурин-6-он (12,1 мг, 0,080 моль), потім додавали карбонат калію (18,5 мг, 0,130 моль).
Реакційну суміш, перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розбавляли водою, екстрагували ЕЮАс, промивали сольовим розчином, сушили над Ма95О»4, фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи флеш-хроматографію (5іО2, 12 г, 0-1095
Меон в ДХМ). Фракції, що містять продукт, об'єднували та випарювали в вакуумі. Сполуку розчиняли в суміші з ацетонітрилу та води, сушили виморожуванням та ліофілізували з отриманням 1-((3-(5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-з-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метил|-8- дейтерио-7-метил-пурин-б-ону (12,0 мг, 0,029 моль, вихід 4395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС: чистота - 9995, МН. - 414,0.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,44 (с, 1Н), 7,47 - 7,28 (м, 4Н), 5,56 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,33 (т, У - 7,9 ГЦ, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,88 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,79-3,70 (м, 1Н), 2,61-2,51 (м, 1Н), 2,19-2,08 (м, 1Н).
Приклад 7 1-(3-(3А,58)-5-(4-Хлорфеніл)-тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-б-іл) метил)-7-метил- 1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-діон
Схема реакцій Приклада 7 має наступний вигляд: -М о х о ц с. Лу ц т
М 7 м М с м
С | МН С | СД М тен / СІ М М Се Н : о ман, дмФ / о
СІ
М. ро . М А-М
Несі/діоксан 0 пов х о сн 9596 М ще Кк / он о
СІ
Стадія 1
Отримання 2-хлор-1-((3-(З3А,5НА)-5-(4-хлорфеніл)-тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметил)-7-метил-1Н-пурин-6(7Н)-ону ох о
Ми и ми днк ах а ч хх Ж Х Тен / - -с -- - - М М н о ман, дмФ / і с
Ман (6095) (39,0 мг, 0,65 моль) порціями додавали до розчину 2-хлор-7-метил-1 Н-пурин-6- ону (100,0 мг, 0,54 моль) в ДМФ (3 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азота та перемішували протягом 1 години. Потім додавали розчин 5-(хлорметил)-3-(ЗН,5А)-5-(4- хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|-1,2,4-оксадіазолу (194,0 мг, 0,65 моль, отриманого за аналогією з Прикладом 1) в ДМФ (З мл). Отриманий розчин перемішували при температурі 507С протягом ночі. Отриманий в результаті розчин додатково чистили, використовуючи ОФ-ВЕРХ та отримували названу сполуку (91 мг, 3895) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія 2
Отримання 1-(3-(38,5Н)-5-(4-хлорфеніл)-тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметил)-7-метил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-діону
М М сі М 7 Ми зх тн М М о М оше Н ; НОі/діоксан г | й ох тн / 5 Св М кою Н сі / о сі
Розчин 2-хлор-1-((3-(ЗА,5НА)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-5- іл|метил)|-7-метил-пурин-б-ону (300,0 мг, 0,67 моль) та НСІ (3695) (0,5 мл, 0,67 моль) в 1, 4- діоксані (10 мл) перемішували при температурі 952С протягом 4 годин. Залишок чистили, використовуючи ОФ-ВЕРХ, та отримували названу сполуку (145 мг, 5095) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУЇ: 4291.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 12,21 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,40 (д, У - 1,3 Гц, 4Н), 5,31 (с, 2Н), 5,02 (т, 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,77 - 3,73 (м, 1Н), 2,1 - 2,56 (м, 1Н), 2,20 - 2,06 (м, 1Н).
Приклад 8 1-(3-(3А,58)-5-(4-Хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-2,7- диметил-1Н-пурин-6(7Н)-он
Загальна схема реакцій Приклада 8 має наступний вигляд: й о нм м (ЕФ)СН - Н-- 6 Я | ---ш ДЙО--- де" дм нм нм нм сі сі СІ се у
М М и о-ї
МН -66Н ХЙ 66 868 .---- М М я / / о о
СІ
Стадія 1
Отримання 4,6-дихлор-М,2-диметилпіримідин-5-аміну
СІ М ї,манмов5, тгФ, ос СС М ї) маї, 209С Бе
М Ж-688ШВ8ЩБїЯ тЗ(А'Х М нм 7 нм Х 5 СІ | СІ
До 1 л КВЕ в атмосфері азота додавали Манмо5 (1М в ТГФ, 126 мл, 126 моль) та ТГФ (120 мл). Розчин охолоджували на крижаній бані, та коли внутрішній датчик показував температуру 27С, по краплям додавали розчин 4,6-дихлор-2-метилпіримідин-5-аміну (20,0 г, 112 моль) в ТГФ (120 мл) протягом 40 хв., підтримуючи внутрішню температуру в діапазоні від 2 до 476.
Реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі 2"С протягом 1 години, потім протягом 5 хв. додавали йодметан (8,2 мл, 131 моль). Реакційну суміш перемішували при температурі 207"С протягом 2 годин, та зупиняли реакцію додаванням насиченого водного розчину МНАСІ (350 мл), води (50 мл) та сольового розчину (50 мл). Отриману суміш екстрагували ЕТАс (3х200 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 4,6б-дихлор-М,2-диметилпіримідин-5--аміну (ймовірно, 21,6 г, вихід неочищеного продукта 10095) у вигляді олії коричневого кольору, яка затвердівала при стоянні при кімнатній температурі. Аналіз за методом РХ-МС показав чистоту 8895, неочищений матеріал як такий використовували в наступній реакції.
Стадія 2
Отримання б-хлор-М5,2-диметилпіримідин-4,5-діаміну сі. М МнаоН НМ. М й: ЕЮН, 807С Ве ооо
НМ НМ
СІ | СІ
В реактор високого тиску об'ємом 500 мл переносили неочищений 4,6б-дихлор-М,2- диметилпіримідин-5-амін (21,6 г, 112 моль) в етанолі (70 мл). Додавали 2895 водний МНАОН (130 мл, 1924 моль), реактор герметизували, та суміш перемішували на олійній бані при температурі 80"С протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолонути до температури 207С та додатково охолоджували на крижаній бані. Відбувалося утворення твердої речовини золотистого кольору, суміш перемішували при температурі 0"С протягом 2 годин. Суспензію фільтрували, тверду фракцію промивали сумішшю холодного етанолу ЕЮН (30 мл) та води (60 мл), та отримували б-хлор-М5,2-диметил-піримідин-4,5-діамін (12,2 г, 70,7 моль, 6395 вихід, чистота у відповідності з РХ-МС 9195) у вигляді твердої речовини золотистого кольору.
Маточний розчин концентрували, отриману тверду речовину суспендували в МеонН та воді (75:11). Суміш нагрівали до температури 707"С та залишали охолонути до температури 20760.
Отриману в результаті суспензію фільтрували, тверду фракцію промивали мінімальною кількістю холодного МеОН, та отримували другу порцію б-хлор-М5,2-диметилпіримідин-4,5- діаміну («1,40 г, 8,11 моль, 795 вихід, чистота у відповідності з РХ-МС 9795) у вигляді твердої речовини бежевого кольору.
Стадія З
Отримання 2,7-диметил-1 Н-пурин-6(7Н)-ону
(ЕЮ)ЗСН
Нам | зро неон, ос й бух
М УЧУ- 2 'лтщЯк Мн «о н . с в
До розчину 6-хлор-2,М5-диметилпіримідин-4,5-діаміну (3,50 г, 20,3 моль) в триетилортоформіаті (15 мл) додавали мурашину кислоту (2,80 г, 60,8 моль). Отриману суміш перемішували при температурі 1007"С протягом ночі. Потім реакційну масу концентрували.
Неочищений продукт промивали етилацетатом, та отримували 2,7-диметил-1 Н-пурин-6(7Н)-он (2,00 г, вихід 6095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- аб): 5 12,14 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН).
Стадія 4
Отримання 1-((3-(З3А,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)- 2,7-диметил-1 Н-пурин-6(7 Н)-ону со
М М г о-М
Я об, МО . с Мк пору
МН -.-3---тт5 М М
М / / о о
СІ
5Б-(Хлорметил)-3-((ЗНА,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|-1,2,4-оксадіазол (8,40 г, 28,1 моль, отриманий за аналогією з Прикладом 1), 2,7-диметил-1Н-пурин-6(7Н)-он (5,07 г, 30,9 моль) та карбонат калію (11,6 г, 84,2 моль) завантажували в 200 мл КВЕ. Додавали ДМФ (56 мл), та суміш перемішували на олійній бані при температурі 40"С протягом 2 годин. Нагрівання видаляли, реакційну масу переносили в лійку для розділення, що містить ЕЮАс (100 мл) та воду (500 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (З х 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сумішшю води (40 мл) та сольового розчину (40 мл), сушили над безводним Маг50О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукта (чистота у відповідності з РХ-МС 7795). Неочищену олію коричневого кольору розчиняли в
ЕТОАс (100 мл) та по краплям додавали гептан (60 мл), при цьому відбувалося повільне утворення твердої речовини. Суміш перемішували при температурі 0"С протягом 30 хв., тверду фракцію відфільтровували на лійці Бюхнера, промивали гептаном, сушили на повітрі протягом 15 хвилин та отримували першу порцію 1-((3-(З3Н,5НА)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-2,7-диметил-1Н-пурин-6(7Н)-ону (8,0 г, 18,7 моль, вихід 6795, чистота у відповідності з РХ-МС 9295) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Фільтрат концентрували та чистили, використовуючи хроматографію з оберненою фазою (С18, Месм / 10 м МНАНСО: в НО, рн 3,8, градієнт від 0 до 6095), та отримували другу порцію 1-((3-(З3А,5А)- 5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-2,7-диметил-1 Н-пурин-6(7Н)- ону (950 мг, 2,23 моль, вихід 895, чистота у відповідності з РХ-МС » 9995) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Першу порцію бажаного продукта (8,0 г, чистота у відповідності з РХ-МСО 9295) об'єднували з третьою порцією, отриманою після попередньої серії дослідів (1,3 г, чистота у відповідності з
РХ-МС 9695). Матеріал розчиняли в ЕТАс (250 мл), на роторному випарнику розчинник замінювали на іІРГОН (3 цикла додавання ІРГОН (50 мл) / дистиляції 50 мл розчинника). Під час цього процесу відбувалося утворення твердої речовини, та кількість розчинника при випарюванні на роторном випарнику зменшувалась приблизно до «100 мл. Суспензію охолоджували до температури 0"С, тверду фракцію відфільтровували на лійці Бюхнера, промивали холодним іІРгОН, сушили на повітрі протягом 15 хвилин та отримували четверту порцію 1-((3-(3А,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-2, 7- диметил-1Н-пурин-6(7Н)-ону (8,50 г, чистота у відповідності з РХ-МС 9995) у вигляді твердої речовини світло-бежжевого кольору. Все ще незадовільний по кольору очищений матеріал розчиняли в ЕТОАс (500 мл), та розчин коричневого кольору обробляли 8 г активованого вугілля. Суміш перемішували протягом 15 хв., суспензію фільтрували через шар целіту, осад на фільтрі промивали ЕїТОАс. Безбарвний фільтрат випарювали при зниженому тиску, та отримували п'яту порцію 1-((3-(3Н8,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметил)-2,7-диметил-1Н-пурин-6(7Н)-ону (7,50 г, чистота у відповідності з РХ-МС 9995). у вигляді твердої речовини білого кольору. На завершення, другу порцію (950 мг, чистота у відповідності 3 РХ-МС » 9995) та п'яту порцію (7,50 г, чистота у відповідності з РХ-МС 99905) об'єднували з 200 мл КВЕ та додавали іІРГОН (100 мл). Суспензію перемішували на олійній бані при температурі 1007"С до повного розчинення, та додавали воду (3 мл). Баню видаляли, отриманий прозорий розчин світло-жовтого кольору залишали охолонути до кімнатної температури. Суспензію охолоджували на крижаній бані, тверду фракцію відфільтровували на лійці Бюхнера, промивали холодним іРгОН (20 мл), сушили на повітрі протягом 24 годин та отримували названу сполуку 1-(3-(3А,58)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- оксадіазол-5-іл)метил)-2,7-диметил-1 Н-пурин-6(7Н)-он (7,3 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС: чистота - 99495, МН" - 4272/4292.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 8,18 (с, 1Н), 7,46 - 7,33 (м, 4Н), 5,63 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,4, 7,5 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,95 - 3,88 (м, 1Н), 3,79-3,70 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,63 - 2,53 (м, 1Н), 2,13 (ддд, у - 12,7, 8,9, 7,8 Гц, 1Н).
Приклад 9 1-(3-(3А8,58)-5-(4-Хлорфеніл)-тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1Н-пурин-6,8(7Н,9Н)-діон
Загальна схема реакцій Приклада 9 має наступний вигляд: і ча Н
М М М М т хх г | З МС8, ДМФА а-ф«5 | й. сі
МмнИУО-- 5656 6( --» МмнКРЗУОС---56-635- / / КСО, ТВА! ДМФ о о у и З г у а-К | М щу у Ши НСІ/ діоксан 5- | я у ШеН / 950 / о о
СІ СІ
Стадія 1
Отримання 8-хлор-7-метил-1Н-пурин-6(7Н)-ону
М М ут р г | МС, ДМФА сі--(и ----ж3-
І МН М МН зо о о
Розчин МО (6,0 г, 44,93 моль) та 7-метил-1Н-пурин-6-ону (8,7 г, 57,95 моль) в ДМФ (70 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриманий в результаті розчин додатково чистили, використовуючи ОФ-ВЕРХ, та отримували названу сполуку (4,7 г, 6595) у вигляді твердої речовини майже білого кольору.
Стадія 2
Отримання 8-хлор-1-((3-(З3А,5НА)-5-(4-хлорфеніл)-тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл) метил)-7-метил-1Н-пурин-6(7Н)-ону ох о -Н
М кт а. Лк Н М Мо о-М а-ф« | з а-йХ | 1 КД Х он
М МН СІ М М ем ц и / о К,СО,, ТВАІДМФ / І
СІ
Розчин 5-(хлорметил)-3-(ЗН,5НА)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|-1,2,4-оксадіазолу (55,0 мг, 0,18 моль, отриманого за аналогією з Прикладом 1), 8-хлор-7-метил-1 Н-пурин-6(7 Н)- ону (30,0 мг, 0,19 моль), КеСОз (51,0 мг, 0,37 моль) та ТВАЇ (3,4 мг, 0,01 моль) в ДМФ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Залишок чистили, використовуючи
ОФ-ВЕРХ, та отримували названу сполуку (48 мг, 6795) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія З
Отримання 1-(3-(38,5Н)-5-(4-хлорфеніл)-тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметил)-7-метил-1Н-пурин-6,8(7Н,9Н)-діону
А у ут ЗО и у ну / 95 ос / о о
СІ СІ
Розчин 8-хлор-1-((3-(ЗА,5А)-5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|-1,2,4-оксадіазол-5- іл|метил)|-7-метил-пурин-б-ону (230,0 мг, 0,51 моль) в мурашиній кислоті (5 мл) перемішували при температурі 957С протягом 2 годин. Отриманий в результаті розчин додатково чистили, використовуючи ОФ-ВЕРХ, та отримували названу сполуку (51 мг, 2395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
РХ-МС |МАНУЇ: 4291.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 11,88 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,39 (д, У - 2,1 Гц, 4Н), 5,53 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (т, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5,6,2 Гц, 1Н), 3,81 - 3,75 (м, 1Н), 2,61 - 2,56 (м, 1Н), 2,20 - 2,06 (м, 1Н).
Описані вище сполуки разом з іншими сполуками, отримані використовуючи описані вище методики з відповідних вихідних матеріалів, є представленими в Таблиці 1, в ній же наведені значення ІСзо НТКРАЇ для кожної зі сполук.
Таблиця 1
Структура Назва Іб50 | 1050 10 хв.) 90 хв.
М Мо -М «1 а МК 1-(3-(ЗА,5В)-5-(4- 4 7 Мн сн хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0,003610,0008 3 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7/-метил-| 9 8 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
СІ
М й о-М с МК 1-(8-(ЗА,58)-5-(4- 2 М т Н є фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- / 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 0,019310,0056 о з з д 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Е
Мои зи той 2-аміно-3-((3-((ЗА,58)-5-(4- реа аміно-3-((3-(ЗВ,5В)-5-( щ- ХК Ївн фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
З н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 0,0013 о метилпіразолої|5,1-411,2,4|триазин-
Е 4(ЗН)-он
Таблиця 1
Структура Назва Іб50 | 1050 10 хв.) 90 хв.
Моно 2-аміно-3-((3-(ЗН,5А)-5-(4-
Ї М М о з ов, Тен хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- о.0006 4 н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- " в о метилпіразолої|5,1-411,2,4|триазин-
І 4(ЗН)-он
М М р о-й «1 ХК У о 1-((3-(3В,58)-5-(4-
М М сн хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- | / 12 А . : 0,017610,0031 8 2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он-2-а
СІ
М М -М 0-4 | а У о 1-((3-(38,58)-5-(4-
М сх он . . .
М Мн с хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00183 00043 / 3 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-| " 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-он-8-а
СІ
Н
М М ом с | Фе з о 1-((3-((38,58)-5-(4-
М м ем (ни хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 7 Н . : 0,313 | 0,023 / 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- о З3,7-дигідро-1Н-пурин-2,6б-діон
СІ
Й з о-ї
СК я 1-(8-(зА,БА)-Б-(А-
М М с хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0,0093 00041 / 0 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-2,7- 8 " диметил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он сі
М З о-й о- | Ж У о 1-(3-((38,58)-5-(4-
М Н щи хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00404! 0,014 / ї 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-| " 7,9-дигідро-1Н-пурин-6,в-діон
СІ
М М -М с | й х он 1-((3-((38,58)-5-(3-
М А ее фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
М нн ; ; 0,027410,017 / Е | 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил- о 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
М й їх оту о 6-((3-((3А,58)-5-(4- о чу Гн фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 11 н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,01661 0,013 о іл)метил)піридо(|2,3-4|Іпіридазин- 5(6Н)-он
Е
Таблиця 1
ІСБ5О | ІС5О0
Структура Назва 10 хв. 90 хв.
М М -Кк
ТУ ит 6-(8-(ЗА, 5А)-54- х хХ і і -3-іл)-
М кА Ген фторфеніл)тетрагідрофуран З-іл) 00075 12 / Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-1-метил- в 0,0034 о 1,6-дигідро-7Н-(1,2,3|гриазолої|4,5- 4|піримідин-7-он
Е о г | З Ж з о 7-метил-1-((3-((38,58)-5- що жк . - Талпх . 13 / Ми їх фенілтетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4 0,08231 0,033 оксадіазол-5-іл)метил)-1,7-дигідро- о 6Н-пурин-6-он
М М М й: о- «| З Ж о 1-(3-(3А,5В)-5-(2-
М с хх і і і
М М їх хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 14 / н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 0,335 016 о 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он сі
М М с | МД о 1-((3-((3В8,58)-5-(2-
М ж ХХ . - -
М М їх фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- / Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил- 0,127 |0,053 о 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-он
Е
М й зро о 6-((3-(38,58)-5-(4- ме че КК хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 161 / Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1-метил-І0,004910,0027 о 1,6-дигідро-7Н-(11,2,3|триазолої4,5- а|піримідин- 7-он
СІ ие о
Є А хи 1-(3-(3А,5А)-5-(3-
Мн ' хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 17| / | ; 0,0295| 0,014 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он сі
М М -М / о о
Є 1 Ді Гн 1-4(3-(ЗА,5В)-5-(3,4- / Мн дифторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 18 . : 0,17310,130 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Е
Е
/ оту о
Є | ЖК ГехН 1-(3-(3А,5А)-5-(4- / Н (дифторметокси)феніл)тетрагідрофу 19 о ран-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- 015) 011 іл)метил)-7-метил-1,7-дигідро-6Н- о |пурин-6б-он
А
Таблиця 1
ІСБ5О | ІС5О0
Структура Назва 10 хв. 90 хв. й їх о-
Ж о он 3-((3-((38,58)-5-(4- з м Н се фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0,0070 3 0036 у 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 5 " метилпіридої/2,3-4|піримідин-4(ЗН)-он
Е
М М о-ч 1 1 Ді он 7-метил-1-((3-((38,58)-5-(4- 24 7 М С (трифторметокси)феніл)тетрагідроф 009851 0067 0 уран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- " " ілуметил)-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
ОСЕз
М М -М на-4. | г о 8-аміно-1-((3-(ЗВ,58)-5-(4- 29 м М кн ех фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 01260019 / 3 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-| " " 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-он
Е
М
Х
Шк 1-(3-(3А,5А)-5-(4-
Шк о Х о хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 23 / У ща КУ 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-6-метил-І0,0457| 0,024
С Н 7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піразолої4,3- 7 ч а|Іпіримідин-3-карбонітрил
СІ
М лай ху -М ши о 6-((3-(ЗА,58)-5-(4-
З КА, Кк хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 24 н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,007210,0049 о іл)метил)піридо(|2,3-4|Іпіридазин- 5(6Н)-он
СІ
М М ще ре о 3-(3-(38,58)-5-(4- с ОА КІ хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- о 0065
Н 1,2,4-оксадіазол-5- в 0,0057 о іл)метил)піридо|2,3-4|Іпіримідин-
А(ЗН)-он
СІ
М м - на-4 | хг о 8-аміно-1-((3-(ЗВ8,58)-5-(4-
М " и ща хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 26 / й : 0,058710,0097 0 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-он
СІ о «| т Ай о 7-метил-1-((3-((3В,58)-5-(п- 27 7 Мн ее толил)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- 0,016110,0057 у оксадіазол-5-іл)метил)-1,7-дигідро- бН-пурин-6-он
Таблиця 1
ІСБО | ІСБО
Структура Назва 10 хв. 90 хв.
Нам. М М - й | з 9-7 о 7-аміно-3-((3-((38,58)-5-(4- с ку Ку хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- о 0063 28 Н 1,2,4-оксадіазол-5- о 0,0039 о іл)метил)піридо|2,3-4|Іпіримідин-
А(ЗН)-он
СІ
М М, А-К о
СТО ДУХ тя 00 | ночовевувчя
М М з бромфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 10,0078 29| / 12 А . ; 0,0018 2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7/-метил-| З 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Вг
М Мо о-й с | о У о
У М ем Н и 1-((3-(3А8,58)-5-(11,1-біфеніл|-4- іл)утетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4-
Зо о С оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-1,7- 0,623 10,370
З дигідро-6Н-пурин-6-он с | 1 Д З о чн 1-(3-((3А,5А)-5-(3,4-
М М й дихлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
З / сто . . 0,019710,0078 5 2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
СІ г | а З он 1-((3-((38,58)-5-(4-хлор-3- 82 7 М Є фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- |0,0078 0002 0 Е|1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил-| 8 " 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
СІ в г | уч З о Н 7-метил-1-((3-(ЗН,5НА)-5-(нафтален- 33 7 М и г-іл)тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- 0,0040 0,0024 у оксадіазол-5-іл)метил)-1,7-дигідро- 9 г бН-пурин-6-он / о х о «А АХ - 1-(8-КЗВ,5В)-5-(3,5- / Мн дифторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
ЗА Е . ; 0,0635| 0,028 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Е
М М о-ї с | З Ж У он 1-((3-(38,58)-5-(З-хлор-4-
М М У фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
З5 | / сі124 ; ; 0,016410,0036 б 2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Е
Таблиця 1
Структура Назва Іб50 | 1050 10 хв.) 90 хв. о оща А Ї ін 1-((3-(3А,58)-5-(4-
М М ще фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
Н
361 / З 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 0,019 І0,0066 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Е
М Мо -М
І о
Є | МД Ї ян 4-(гнан)-4-(5-(7-метил-б-оксо-6,7- 37| / н дигідро-1Н-пурин-1-іл)метил)-1,2,4- 0108 0052 о оксадіазол-3-іл)тетрагідрофуран-2- " " іл)бензонітрил
У
М Мо -М
Ї "х о с Кг КІ 7-метил-1-((3-(ЗН,5НА)-5-(4- з8 / н (трифторметил)феніл)тетрагідрофур о 0464! 0,029 о ан-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)- |" " в |11,7-дигідро-6Н-пурин-6-он кое
М -К
Тр гу и 5-(3-(ЗА,БА)-Б-(4-
М че іже хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00030 00004 39 / н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-3-метил- в о о З,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|піридин- 4-он сі
М М -М / о
Є ДУ Тан 7-метил-1-((3-(ЗА,58)-5-(3,4,5- 40 | / Н Е трифторфеніл)тетрагідрофуран- 3-17) 0276 0011 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1,7- " " дигідро-6Н-пурин-6-он
Е
Е в є | Ж З о 1-((3-(38,58)-5-(5-хлорпіридин-2- ді М Мн кН іл)утетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- 019 | 017 / З Ї З оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-1,7- " "
М дигідро-6Н-пурин-6-он
СІ
Її й о-М є | й КД З о 1-((3-((38,58)-5-(4-хлорфеніл)-5-
М М в ке метилтетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- 42| / : - 3,71) 22 оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-1,7- дигідро-6Н-пурин-6-он сі
М Мо -- 1-43-(А8,7Н)-2,5'-дигідро-З'Н- с | з ? У о спіро(біцикло|4,2,Ф|октапе-7,27-
АЗС А ані фурані-1(6),2,4-триен-2"-іл)-1,2,4- 02781 0,14 / н оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-1,7- о дигідро-6Н-пурин-6-он
Таблиця 1
Структура Назва БО | 50 хв.) 90 хв. м- З 5-х «Ж А ОДА фо зве.
Н с хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 44 124 . : 0,003210,0013 3 2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- метилпіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
СІ
Ще У мито 3-(3-(ЗА,5А)-Б-(4- зо КА ян хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
Н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,019310,0078 о іл)метил)піридоїЇЗ3,4-4|Іпіримідин-
А(ЗН)-он
З ко - СІ
ГУ ие 3-(3-(ЗА,58)-5-(4- ку ж хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 46|9 Ї н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5-метил-І0,01451 0,014 о З,5-дигідропіридої!З3,2-4|піримідин-4,6-
Дня Ж 7 мя
Ку чо 2-((3-(ЗА,БА)-5-(4- о -- КА Ге хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 47 н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-9-метил-!| 0,332 | 0,24 о 2Н-піримідо|1,6-41(/1,2,4|триазин-1,8- діон сі ми Шк тре о 3-(3-(38,58)-5-(4- -- І КО хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 48 н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 0,001210,0008 о метилпіразолої|5,1-411,2,4|триазин-
А(ЗН)-он
СІ о -УМ
ГК х о 2-(3-(ЗА,5Н)-5-(4- ві 49 - М зем жен хпорфеніл)тетрагідрофуран- -іл)- 0,0043
Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-9-метил- о 2Н-піридо|1,2-а|піразин-1,6-діон сі
Мо -М хи У о 7-(3-(ЗА,5В)-5-(4- п ОА Ген хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 5О0 о-К й 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-1,3- 0,05081 0,057 / о диметил-З,7-дигідро-1 Н-пурин-2,6- сі діон
У мМ 1-(3-(3А,5А)-5-(4-
Сх | М г он хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- и Н « 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 51 / . . й 0,0401) 0,029 о 8-(піридин-2-ілметил)аміно)-1,7- дигідро-6Н-пурин-6- онил|метил|пурин-6-он
Таблиця 1
Структура Назва Іб50 | 1050 10 хв.) 90 хв. 97 м ск 3-(3-(38,5В8)-5-(4-
Ї й з о х о хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 52 й-- КК КО 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-8- 0,09511 0,14 н метоксипіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)- о он
СІ
М М -М 1 1 Ді СД 1-((3-((3В,58)-5-(бензо|д|гіазол-в-
М м зм що іл)утетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- 53 / і) ' ї 0,146 | 0,088 у в | оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-1,7- й дигідро-6Н-пурин-6-он
М
М М
З А о 3-(3-(38,58)-5-(4-
Зо М Ж о . . .
МН : хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0,002110,0007 54 . і
І. 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 4 З метилпіридої/2,3-4|піримідин-4(ЗН)-он сі
Мі -М
З У о
А, он 7-(8-(38,58)-5-(4- / М нн Х хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 55 й : 0,0191 0,012
М 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-1-метил- / о 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-он
СІ
М й --к - ПК о 5-((3-(38,58)-5-(4-
М КА КО фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00067 56 | / Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-3-метил- в 0,0019 о З3,5-дигідро-4Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин- 4-он
Е
М й -М 1 о 5-(3-(38,58)-5-(4-
М А Ге хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 57 | / н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-З-метил-І0,03881 0,018 о 3,Б-дигідро-4Н-імідазо|4,5- а|піридазин-4-он
СІ
М М
З А он 3-(3-(ЗА,5А)-5-(4- сх Мн ех хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 58 й і 0,069 | 0,052 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- метилпіридої/2,3-4|піримідин-4(ЗН)-он с! о 1 1 ДІ он 1-((3-(ЗА,58)-5-(4-
М Мк щі хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0,0041 291 / й : 0,003 ї 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7/-метил-| 6 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-тіон
СІ
Таблиця 1
ІСБ5О | ІС5О0
Гетюурю 0 17111111нене 00 охвообхв, и З о-ї о 7-аміно-3-((3-((38,58)-5-(4- зо КА Гакн фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,01561| 0,012 о іл)уметил)піридо|2,3-4|піримідин- в 4(ЗН)-он
М --К єї ре о 5-((3-((3В,58)-5-(4- ке що Н КЗ хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- о.0046 61 / 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-3-метил- в 0,0021 о З3,5-дигідро-4Н-|1,2,3|гриазолої|4,5- с|піридин-4-он
СІ
М М МН сх 9-7 о 2-аміно-3-((3-((3В,58)-5-(4-
З КО КУ хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
Н й 0,0082 62 1,2,4-оксадіазол-5- 9 0,0027 о іл)метил)піридо|2,3-4|Іпіримідин-
А(ЗН)-он сі "7 и 9-х, о 7-(3-(38,58)-5-(4- зо М міо хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00092 63 з Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-4-метил- в 0,0028 о 2Н-піримідо|/1,6-а|Іпіримідин-2,6(7Н)- діон
СІ
М з о о 3-((3-((38,58)-5-(4- ут Н Ган хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 64 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 0,02061| 0,015 о метилімідазої|5,1-4(1,2,4)гриазин-
А(ЗН)-он сі
М М о-М «І з КА о 1-((3-(38,58)-5-(4- 65 / Мн сен метоксифеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0137 | 0,067 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-| " " 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он о
Мем о- / З Х о 3-((3-(3А,5Н)-5-(4- й кА КО фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- о 0084
ЩІ 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 7 0,0016 о метилпіразолої|5,1-411,2,4|триазин-
А(ЗН)-он
Е
М Мо о-ї
З ЖИ о 3-((3-((38,58)-5-(4- с М Же МН - - - 67 Мн с фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00107 00012 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- " " о метилпіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4(ЗН)-он
Е
Таблиця 1
ІСБО | ІСБО
Структура Назва 10 хв. 90 хв.
М М -К / оту о с МК Гн 1-(3-(3А,5А)-5-(4- / н циклопропілфеніл)тетрагідрофуран- 0046 0027 о З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7- " " метил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он з ен 7-(8-(ЗА,5А)-5-(4- / М н х фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 12 А - : 0,0595) 0,034
М 2 ,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-1-метил- / о 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-он
Е о «І З ЩІ, о о 1-(8-(38,58)-5-(4-
М Мн и хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл-5-4)40,0047 701 / 12 А й : 0,0012 д 2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7-метил-| 1 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Ге)
М Мо МН м о «| МД о 2-аміно-1-((3-((38,58)-5-(4-
М інх : : ат
Мн кл пфенігтетрапдрофуван- яти) 0,018410,0015 у 2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он сі
Мои вх о-ї . / З у о Васетіс 3-((3-(ЗА,58)-5-(5- д-о кА Н Ген хлорпіридин-2-іл)тетрагідрофуран-3- 72 з іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-5- 0,219 015 о І метилпіразоло|5,1-4(И1,2,4|триазин- дщ-е А(ЗН)-он (в)
М і й о о 3-(3-(38,58)-5-(4-
ОА Гн хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 73 Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5,6,7,8- 0,022 о тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|Іпіримідин-
А(ЗН)-он
СІ м М Мн» 0-й «| о о 2-аміно-7-метил-1-((3-(3В,58)-5-(4-
М Мн с (пентафтор-16- 74 / у сульфанил)феніл)тетрагідрофуран- | 0,17 | 012 во | З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1,7- 57 | дигідро-6ЄН-пурин-6-он 7
Е
М у; З оту о 3-((3-((38,58)-5-(4- т ку КО фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 75 й 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 0,025 о метилімідазої|5,1-4(1,2,4)гриазин-
А(ЗН)-он
Е
Таблиця 1
Структура Назва Іб50 | 1050 10 хв.) 90 хв.
Е М, у, То гу и 1-(3-(ЗА,5В)-5-(4-
Р М КА Їж хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 76 / н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-8- 0,011 о (дифторметил)-7-метил-1,7-дигідро- с бН-пурин-6-он о
Мом с 3-(3-(ЗА,5НА)-5-(4- нат Щ | г оц хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 77 бу " мн ее 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-4-оксо- 0,066 о З,4-дигідропіридо|2,3-4|піримідин-7- карбоксамід
СІ
/
М
ТУ 3-(3-(38,58)-5-(4-
У хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
М й і м ж» о-ї 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5-метил- 78 7 МД У о Н 7-(1-метилпіперидин-4- 0,15 я М м Н щи іл)аміно)імідазо(5,1-Ч4И1,2,4|триазин- 4 А(ЗН)-он сі дл
Нм 7-(азетидин-3-іламіно)-3-((3-((3В,58)- де о-ї 5-(4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-3- 79у| М А З о Н іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-5- 0,092 я ем Н ее метилімідазої5,1-ЦІ1,2,4|триазин- р. А(ЗН)-он
СІ
МН у, 7-(3-«амінометил)азетидин-1-іл)-3-
М (3-(З3А,5НА)-5-(4-
АХ Ше хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- й з ? У о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 018 ур н я метилімідазої|5,1-411,2,4|гриазин-
А(ЗН)-он о сі
НМ де о-й 7-аміно-3-((3-(38,58)-5-(4-
М - ц ОА З ? ін фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 81 М с 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 0,075 метилімідазої|5,1-4(1,2,4)гриазин-
А(ЗН)-он
Е
Таблиця 1
Структура Назва Іб50 | 1050 хв.) 90 хв. о
Гл Д Ї іо мік профурянвя) - М с КО хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 82 Мн 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-2Н- 0,0024 о піридо|1,2-4|11,2,4)триазин-1,6-діон
СІ
М М - ск
М А КК 1-((3-(3А,5А)-5-(4-хлор-3,5-
Н . . - й - 83 / Е дифторфеніл)тетрагідрофуран З-іл) 0,0474| 0,013 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- с 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Е мон; уче 5 о о 2-аміно-3-((3-((38,58)-5-(4-
М н ; Я -3-1п3- - КК КЗ хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл) 84 М нн 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 0,142 10,0046 о метилімідазої|5,1-4(1,2,4)гриазин-
А(ЗН)-он
СІ
М МН ул і о-й 2-аміно-3-((3-(ЗН,5А)-5-(4-
М - й ОА З Тен фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 85 Мн 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 0,01551І 0,006 о метилімідазої|5,1-4(1,2,4)гриазин-
А(ЗН)-он
Е
«| а У он 7-метил-1-((3-((38,58)-5-(4- / Мн « (пентафтор-!16- 0 сульфанил)феніл)тетрагідрофуран- | 1,56 | 0,93
Е | З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1,7- 87 к| дигідро-6Н-пурин-6б-он вк
Е
НМ ЕЙ Зх Шк . . в. . ІЙ. ї оту о 2-аміно-6-((3-(З3Н,5Н)-5-(4 с КА Гн хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 87 Н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,010510,0035 о іл)метил)піридо(|2,3-4|Іпіридазин- 5(6Н)-он
СІ
- м -
КУ и 3-((3-(ЗА,БА)-5-(4-
ОА сен хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 88 н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил-| 2,72 | 0,45 о 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- с а|Іпіримідин-4(ЗН)-он
М М МН м
У | рот о 2-аміно-3-((3-((38,58)-5-(4- с ко Га фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)-
Н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,018710,0029 о іл)метил)піридо|2,3-4|Іпіримідин-
А(ЗН)-он
Е
Таблиця 1
ІСБ5О | ІС5О0
Структура Назва 10 хв. 90 хв.
Ве до о-ї 7-бром-5-метил-3-((З-(гас-(З3А,5А)-5-
М ї ОА М о (4-фторфеніл)тетрагідрофуран-З-ілі-
М 1,2,4-оксадіазол-5- 0,033 у іл|метиліімідазої|5,1-4(1,2,4)|триазин- 4-он
Е н
М с муравьина кислота ; 5-метил-7-
У м піперазин-1-іл-3-((З-(кас-(З3А,5НА)-5-(4-
М7о о-й хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|-
З КК ва Хан ? 1,2,4-оксадіазол-5- 0,33 м іл|Іметиліімідазої5,1-Ц(1,2,4)|)триазин- о 4-он с! х
М с Б-метил-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-
У. І(З-(гас-(ЗНА,5А)-5-(4-
М . : . ях - хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- зе т Ї М Ж Мне о 1,2,4-оксадіазол-5- 017 и Мт іл|метиліімідазо(5,1-Ц11,2,4)триазин- у 4-он
СІ сі де о-" 7-хлор-5-метил-3-|(З-(гас-(ЗН,5А)-5-
М ру і А Хе о (4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 93 т 1,2,4-оксадіазол-5- 0,013 у іл|метиліімідазої|5,1-4(1,2,4)|триазин- 4-он
СІ о з 9-7 о 2-ЦІЗ-Ігас-(3В8,58)-5-(4- 94 - Ж Х поте фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 0912 м 1,2,4-оксадіазол-5- " о іл|метил|піридо(|1,2-а|піразин-1,6-діон
Е ди 5 о-
Ку Ж Мен о Б-хлор-3-|(З-(гас-(3В,58)-5-(4- 95 сх, М фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 0015 в 3 1,2,4-оксадіазол-5- " іл|метил|піридоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-он
Е у Мох о-м 1,3-диметил-5-|((З-Ігас-(ЗА,5НА)-5-(4 / - 3- -5Б-І(З-Ігас-(ЗВ,58)-5-(4-
Як | З ОА Хан о хпорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл-
М 1,2,4-оксадіазол-5- 0,033 о іл|метил|піразоло|3,4-4|піримідин-4- он
СІ
Таблиця 1
Структура Назва Іб50 | 1050 хв.) 90 хв.
М у Ху о-ї 5,7-диметил-3-|((З-Ігас-(З3А,5НА)-5-(4-
М - З ОА Хан о хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- 97 М 1,2,4-оксадіазол-5- 0,045 о іл|метиліімідазої|5,1-4(1,2,4)|триазин- 4-он
СІ о ие 2-Ц(З-Ігас-(ЗА,58)-5-(4-
У о - " . . - М що; " хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|-
Со у 1,2 4-оксадіазол-5- 0,0064| 0,004 о іл|метил|піридо(|1,2-а|піразин-1,6-діон
СІ о. М з о-ц о 7-І(З-(гас-(3В,58)-5-(4- еф СА хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- й 1,2,4-оксадіазол-5- 0,015410,0072 о іл|метил|піримідо|1,6-а|піримідин-2,6- діон
Сі
МО ум о-с
КАШ А Ха о 5Б-метил-2-((З-(гас-(3В,58)-5-(4-
М ем хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- 100 1 А й ! 0,153 0,14 й 2,4-оксадіазол-5-іл|метил|-
П1,2,4)гриазоло!|4,3-а|піридин-3-он
СІ
З с. Б-метил-7-морфоліно-3-|((З-Ігас-
Х м м (З3Н,5НА)-5-(4- 101 І М з У. о хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0123 | 0,096 шд- А Щ 1,2,4-оксадіазол-5- ' '
М іл|метиліімідазої|5,1-4(1,2,4)|триазин- о 4-он
СІ
М -КМ о «ЇЇ в Ж -7 3-метил-М-І(/З-Ігас-(35,55)-5-(4-
М М ча хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- 102 / я й : т, 0,0389| 0,023 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іметиліімідазол- 4-карбоксамід сі
КО З 9 уми 6-(3-(38,58)-5-(4- с кА фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 103 1,2,4-оксадіазол-5- 0,0717| 0,089 о іл|метил|піримідо|4,5-с|Іпіридазин-5- он
Е
КК 6-І3-КЗА,5А)-5-(4- ск, М фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 104 12 А : : 0,007210,0067
З 2,4-оксадіазол-5-іл|Іметил|-4-метил- піридо(2,3-4|Іпіридазин-5-он
Е
Таблиця 1
ІСБ5О | ІС5О0
Структура Назва 10 хв.| 90 хв. -к з- М 7-(диметиламіно)-5-метил-3-|(З-(гас- / КО ГУ (З3Н,5НА)-5-(4-
М о - - - - М ні» хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- 105 У а: 1,2,4-оксадіазол-5- 0,042 10,059 о іл|метиліімідазої|5,1-4(1,2,4)|триазин- 4-он сі
М б -М
Й о
М | А Де о З-метил-5-|(З-(гас-(ЗН,5А)-5-(4- 106 / М фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 00069 00056 о 1,2,4-оксадіазол-5- " " іл|метил|триазоло|4,5-с|піридин-4-он
Е
Ве ди о-М 7-бром-5-метил-3-((З-(гас-(З3А,5А)-5-
М в Ц ОА Хан о (4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 107 М 1,2,4-оксадіазол-5- 0,000810,0003 у іл|метиліімідазої|5,1-4(1,2,4)|триазин- 4-он
СІ
МН»
М
М з ГУ о 8-аміно-3-|((З-Ігас-(ЗВ,58)-5-(4- 1081 ОА тане хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- 00769 0057 1,2,4-оксадіазол-5- " " о іл|метил|піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4-он
СІ
М М о-й -1 г бно 00 (1 (8ч(зА А) ва. 109 7 Мн ее хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- о ов85 | 0062 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-2,7,8- " " триметил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
СІ
М М -М
І оту 1-(3-(3А,5А)-5-(4- 5-6 ІК Ї ен хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00093 110 / Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-2,7- а 0,0039 о диметил-1,7-дигідро-6ЄН-пурин-6-он- в-а
СІ
М з- 0-й, 1-((3-((38,58)-5-(4- о- | М А он хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 111 " Мн х 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-2,7- 0,08581 0,034 о диметил-7,9-дигідро-1 Н-пурин-6,8- діон
СІ м МН; о-й
З о 1-((3-((38,58)-5-(4-
АК зн (3-(ЗА,58)-5-(4 112 / М « хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00108 00038 д- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1 Н- " " імідазо|4,5-б|піразин-2-амін (о
Таблиця 1
Структура Назва (050 1050 хв.) 90 хв.
М Ме -- . /Ї о 8-аміно-2,7-диметил-1-|(З-(гас- не | С ен (38,58)-5-(4- 113 / й хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- 0,123 | 0,014 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іметил|пурин-6- сі | он
М М -М с-4 | СХ У с 8-хлор-1-((3-((3В,58)-5-(4-
М ем Н ее хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 114 / 12 А й : 0,03781 0,022 0 2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-2,7- диметил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
СІ
Мои -- шини ж о 3-((3-((38,58)-5-(4- д- КА кН хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 115 Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-4-оксо- 10,09491 0,04
Й о З,4-дигідропіразоло!|5,1-
М 1011,2,4|гтриазин-5-карбонітрил сі
НМ о ра чи 6-((3-(38,58)-5-(4- с | | х о хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 1161 м ОК ен 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1-метил-І0,07651| 0,039 / Н 7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-імідазої|4,5- о а|Іпіридазин-4-карбоксамід сі
Н
М М Шк
У ие 5-(8-(ЗА 5А)-5-4-
У А | жен хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 117 н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-З-метил-І0,011310,0059 о 1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4- 4|піримідин-4-он
СІ н о М М. й: о-й 3-((3-(3А,5Н)-5-(4-
З ОА А Тан хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 118 Мн Х 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-5,8- 0,09641| 0,047 о дигідропіридоЇ2,3-4|Іпіримідин- 4,7(ЗН,6Н)-діон
СІ
М М Мне : - З о-ї 2-аміно-3-((3-(3Н,5Н)-5-(3- ще | Ж З Тан фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 119 М н х 1,2,4-оксадіазол-5- 0,031910,013 о Р іл)метил)піридо|2,3-4|Іпіримідин-
А(ЗН)-он
М Мк о с | в он 2-хлор-1-((3-((ЗВ,58)-5-(4-
М Мк ех хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 1201 / й : 0,0294| 0,02
З 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
СІ
Таблиця 1
Структура Назва Іб50 | 1050 хв.) 90 хв.
М -ч / н о
КАКАО КИ фено кночізвяувча. 121 Ї М нн хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0113 | 0049 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1-метил-| " " 1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксамід
СІ о ле ох її 4-(28,48)-4-(5-((5-метил-4-
М-Мм ще Н оксопіразоло|5,1-Ц(1,2,4|триазин- 122 Її, М З(4Н)-іл)метил)-1,2,4-оксадіазол-3- 0,0758І 0,039 у у | іл)тетрагідрофуран-2-іл)бензонітрил
Мне -О о-М -й ЖИ ? ін 8-аміно-7-(3-(ЗН,5Н)-5-(4- тав 6 Мн є хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 01260017 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1-метил-| " " / о 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
СІ н о. М М бе о-кК 3-((3-(3А,5Н)-5-(4- зо | 1 г Ї ан хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 124 Мн х 1,2,4-оксадіазол-5- 0,012710,016 о іл)метил)піридо|2,3-4|Іпіримідин- 4,7(ЗН.8Н)-діон
СІ
М МН М с | МД о 2г-аміно-1-(9-(ЗН,5Н)-5-(3- 1о5| М М ем Н КО фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00405 0,0031 / Е | 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил-!| " " о 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
М М -М -
Ї о 2-аміно-6-((3-(ЗН,5А)-5-(4- о | АД Ї вн фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 126 Н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,08991| 0,036 о іл)уметил)тіазолої|4,5-4|піримідин- є 7(6Н)-он
М До Мне . сема о-кМ 2-аміно-3-((3-(3А,5А)-5-(3- с - а А Ї ян фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 127 М нн х 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- 0,017910,0029 о Е | метилпіразолої|5,1-ЧИ,2,4)триазин-
А(ЗН)-он ре у Ж Тан 2-аміно-3-(3-(ЗА,БА)-Б-(4- С 128 М н х хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- о 146 | 0067 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- " " метилпіримідин-4(ЗН)-он
СІ пк г Ще 5-й о 2-аміно-6-((3-((3В,58)-5-(4- 7 8 КА Гн хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 129 Н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,015110,0056 о іл)уметил)тіазолої|4,5-4|піримідин- 7(6Н)-он
СІ
Таблиця 1
ІСБ5О | ІС5О0
Структура Назва 10 хв. 90 хв. о М МН м г у о 2-аміно-1-((3-(ЗА,58)-5-(4-
Зк КА и фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 130 | Н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,0833| 0,015
М іл)метил)піридо|2,3-4|Іпіримідин- 4(1Н)-он
Е
Ї м 6-(3-(ЗА,5А)-5-(4- зм о-км хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 131 г | Ай тн 1,2,4-оксадіазол-Б-іл)метил)-1-метилі 5 0,0031 / Мн К 7-оксо-6,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5- о а|Іпіридазин-4-карбонітрил
СІ
М М ок 5-1 ХК / он 1-(8-(3А,58)-5-(4-
М ем Н ее хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 0,0074 132 / 12 А й : 0,0022 й 2 ,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-/-метил-| З 1,7-дигідро-6Н-пурин-б-он-2,8-аг2 р Мо МН» о- 7
ХК З он 2-аміно-3-((3-((3В,58)-5-(4- 133 у М щі фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00134 00014 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- " " метилпіридої/2,3-4|піримідин-4(ЗН)-он
Е о М МН»
Ж о-
ХК З о 2-аміно-1-((3-((38,58)-5-(4- 154 ех МК кН хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 002 | 0,006
М 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- " " й метилпіридої/2,3-4|піримідин-4(1 Н)-он
СІ
М М МН шо | ДІ о нн 2-аміно-3-((3-((38,58)-5-(4- 135 МН с хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00104 0.0015 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- " " метилпіридої/2,3-4|піримідин-4(ЗН)-он
СІ
М МН м / оту
Є а Ї ан 2-аміно-7-метил-1-((3-(ЗН,5А)-5-(4- 136 / н (трифторметил)феніл)тетрагідрофур 009731 0,014 о ан-З-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметил)- |" " є |11,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
ЕСЕ
М з о-мМ «| І А З он 1-((3-((38,58)-5-(4-
М ех . . в: Щ 137| / М Форфенілутетрадіарофуран З-іл) 0,06411 0,013 у 2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-2,7- диметил-1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Е
Таблиця 1
ІСБ5О | ІС5О0
Структура Назва 10 хв. 90 хв.
М.
Й з 9-7 о 5Б-метил-3-((3-(3В,58)-5-(1-метил-1Н- д- КА | «н індазол-б-іл)тетрагідрофуран-З-іл)- о 0082 138 Н / 1,2,4-оксадіазол-5- в 0,0023 о М | іл)метил)піразоло!|5,1-
ХВ ПІ1,2,триазин-4(ЗН)-он
Ми -М :
Дт о 3-((3-(3А,5НА)-5-(1 Н-індазол-6- - 1 ДУ Тан іл)утетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- 139 Мн х оксадіазол-5-іл)метил)-5- 0,019510,0075 о М метилпіразоло|5,1-4(И1,2,4|триазин-
ДМ А(ЗН) он
М о -К чина о 5-((3-(ЗА,5А)-5-(4- зм КО Ген хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 140) / Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-З-метил-І0,08011 0,043 о З,5-дигідро-4Н-/(1,2,3|гриазолої|4,5- а|піридазин-4-он
СІ
М М -М сг о 3-((3-(3В,5)-5-(4-
М КА, ГА хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 141 / н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5-метил-І0,03091 0,011 о З3,5-дигідро-4Н-імідазої|4,5- 4111,2,3)триазин-4-он
СІ
М
Йти з 9-7 о 3-((3-(ЗА,58)-5-(бензо|а|гіазол-б- - А Ген іл)утетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- 142 н оксадіазол-5-іл)метил)-5- 0,0817| 0,04 о 5 | метилпіразолої|5,1-4И1,2,4|триазин- 2 | (зн) -он
М мі. М Мне / г 9-7 о 2-аміно-5-хлор-3-((3-((3В,58)-5-(4- -д-- КА вн фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 143 н 1,2,4-оксадіазол-5- 0,056910,0066 сі . . о іл)метил)піразоло!|5,1- 9П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он
Е
М Мо МН у-ч с | г ? в 2-аміно-1-((3-(38,58)-5-(4-
М ач : - ві . 144 / мМ й Форфенілутетрадарофуран злу 0,056910,0066 у 2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-7-метил- 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-он
Е
М ра -У . до о б-аміно-3-((3-((3Н,5А)-5-(4- нах -д- А Ї ен фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00092 145 Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5- " 8 0,046 о метилпіразолої|5,1-411,2,4|триазин-
А(ЗН)-он
Е
"хх -ХМ
РУ че 2-((3-((ЗА,58)-5-(4-
ОА КЗ хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 146 Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-5,6,7,8- 2,6 |0,097 о тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піридазин- с 1(2Н)-он гідрохлорид
Таблиця 1
ІСБ5О | ІС5О0
Структура Назва 10 хв. 90 хв.
М М
То 97 о 3-(3-(3В8,58)-5-(4- зо КА (М фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 47 Мн 1,2,4-оксадіазол-5- 0,107 | 0,082 о іл)уметил)піридоЇ2,3-4|піримідин-
А(ЗН)-он
Е
М М -М / я оту о 3-((3-(3А,5НА)-5-(5-хлорпіридин-2- д- ОА КО іл)утетрагідрофуран-З-іл)-1,2,4- 148 й зх оксадіазол-5-іл)метил)-5- 0,0213) 0,014 о Ї метилпіразолої|5,1-411,2,4|триазин-
М ше А(ЗН)-он
СІ
КО
Е
Хм Мн 2-аміно-3-((3-(ЗН,5А)-5-(4- сля от хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 149 М ш- МД Ї ан 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-7- пом 0,0021
Н (трифторметил)імідазо!|5,1- о 9П1,2,4Ітриазин-4(ЗН)-он
СІ
М МН т ви бе-у о 5-аміно-6-((3-(3В,58)-5-(4- м чу Ко хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 00031 1501 / н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)-1-метил- 9 0,0017 о 1,6-дигідро-7Н-піразолої4,3- а|піримідин- 7-он
СІ
М а з 9-7 о 6-((3-((3А,58)-5-(4-
У ОК «кН хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл)- 151 / Н 1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1-метил-! 0,047 | 0,032 о 1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3- а|піримідин- 7-он с!
М М МН
- | МКМ о 2-аміно-7,8-диметил-1-|Ц(З-(гас-
М М ем (З3Н,5НА)-5-(4- 152 / хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- 0,043110,0062 о 1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іметил|пурин-6- он
СІ о. М о- 1-метил-6-|(З-(гас-(ЗН,5НА)-5-(4- 5-6 | М ДУ Її хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- о 0063 153 / 1,2,4-оксадіазол-5- в 0,0018 о іл|метилі|оксазолої5,4-4|піримідин- 2,7-діон
СІ
Ї те
Є | Ж Дан о б-аміно-6-|(З3-(гас-(ЗА,5НА)-5-(4-
М фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 154 о 1,2,4-оксадіазол-5- 0,0023 іл|метилі|тіазолоїЇ4,5-4|Іпіримідин- 7-он
Е
Таблиця 1 они 0 270000 ЩЕ 10 хв.) 90 хв.
Мне о о-ї сл Ж Хе о 3-І((3-(З8,5А)-5-(4- 155 / М хто пфенігітетрапдрофуран- Злі 0,010310.0075 - 2,4-оксадіазол-5- іл|метиліімідазо|4,5-б|Іпіридин-2-амін
СІ
М Мне й | тр у. о 5-аміно-1-метил-6-((З-(гас-(ЗН,5НА)-5- ще кА (4-хлорфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 1561 / 1,2,4-оксадіазол-5- 0,016110,0021 о іл|метилі|триазоло!|4,5-4|піримідин- 7- он
СІ
Мне -0 о-" я-К кА Дан о 8-аміно-1-метил-7-І((3-(гас-(3В,58)-5- 157 ( М (4-фторфеніл)тетрагідрофуран-З-іл|- 0470 0087 1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іметил|пурин-6- | " "
М
/ о он
Е
М Ми Ма 0-й
С | а Дн о Б-аміно-6-|(З-(гас-(ЗА,5Н)-5-(4- 158 З М хлорфеніл)тетрагідрофуран-зЗ-іл|- 0,0057 00014 1,2,4-оксадіазол-5- З " о зе, іл|метилі|тіазолоїЇ4,5-4|Іпіримідин- 7-он
СІ
В Таблиці 2 нижче представленими є дані протонного ЯМР для сполук з Таблиці 1.
Таблиця 2
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 5,57 (с, 2Н), 1 15,01(т,9- 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,71 (м, 1Н), 2,60-2,54 (м, 1Н), 2,17-2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 8,44 (с, 1Н), 8,21 (д, У - 10,8 Гц, 1Н), 7,38 (дд, У - 8,5, 5,7 2 Гц, 2Н), 7,19 - 7,09 (м, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 4,97 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 - 4,28 (м, 1Н), 3,93 (с,
ЗН), 3,87 (дд, У - 8,5,6,3 Гц, 1Н), 3,74 (дт, У - 13,9, 6,9 Гц, 1Н), 2,58 - 2,50 (м, 1Н), 2,18 - 2,07 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,44 - 7,35 (м, ЗН), 7,21 - 7,11 (м, 2Н), 6,88 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н),
З 5,00 (т, У 2 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,77 (дт, у - 13,9, 6,9 Гц, 1Н), 2,56 (ддд, у - 12,4, 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,29 (д, У - 0,4 Гц, ЗН), 2,15 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,68 Гц, 1Н)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,44 - 7,35 (м, 5Н), 6,87 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,5 Гц, 4 |1Н), 4,36 (дд,7 - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6,6,3 Гц, 1Н), 3,77 (дд, У - 14,9, 6,3 Гц, 1Н), 2,57 (ддд, 3 - 7,3, 6,2, 3,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,20 - 2,08 (м, 1Н) 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав ): 6 8,22 (с, 1Н), 7,42 - 7,28 (м, 4Н), 5,55 (с, 2Н), 4,99 (т, У 2 7,4 |ГЦ,1Н), 4,33 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,88 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,19-2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав ): 6 8,44 (с, 1Н), 7,47 - 7,28 (м, 4Н), 5,56 (с, 2Н), 4,99 (т, 9 2 7,3
Гц, 1Н), 4,33 (т, У - 7,9 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,88 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,79-3,70 (м, 1Н), 2,61-2,51 (м, 1Н), 2,19-2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 12,21 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,40 (д, У - 1,3 Гц, 4Н), 5,31 (с, 7 |2Н), 5,02 (т, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,77 - 3,73 (м, 1Н), 2,1 - 2,56 (м, 1Н), 2,20 - 2,06 (м, 1Н).
Таблиця 2
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6): 8,18 (д, У - 0,6 Гц, 1Н), 7,47 - 7,28 (м, 4Н), 5,63 (с, 2Н), 5,00 (т, -7,4 ГЦ, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,93 (д, У - 0,4 Гц, ЗН), 3,91 (дд, У) - 8,6, 6,3
Гц, ТН), 3,79 - 3,70 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,62 - 2,54 (м, 1Н), 2,13 (ддд, у - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,88 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,39 (д, 9 - 2,1 Гц, 4Н), 5,53 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (т,7 - 8,0 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5,6,2 Гц, 1Н), 3,81 - 3,75 (м, 1Н), 2,61 - 2,56 (м, 1Н), 2,20 - 2,06 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,39 - 7,36 (м, 1Н), 7,20 - 7,16 (м, |2Н), 7,10 (т, - 8,6 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 5,04 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,41 - 4,34 (м, 1Н), 3,95 (с,
ЗН), 3,93 - 3,89 (м, 1Н), 3,89 - 3,73 (м, 1Н), 2,67 - 2,56 (м, 1Н), 2,21 - 2,13 (м, 1Н).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО -ав): 6 9,21 (дд, У - 4,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,66 (ддд, У - 8,1,1,7, 0,7 Гц, 1Н), 8,62 (д, У -.0,7 Гу, 1Н), 7,93 (дд, У - 8,1, 4,6 Гц, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 2Н), 7,20 - 7,13 (м, 11. |2Н), 5,73 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,3
Гц, 1Н), 3,81 - 3,74 (м, 1Н), 2,56 (ддд, У - 14,0,9,5,6,0 Гц, 1Н), 2,16 (ддд, У - 12,7, 9,0, 7,9
Гц, 1Н).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): б 8,60 (с, 1Н), 7,42 - 7,38 (м, 2Н), 7,19 - 7,14 (м, 2Н), 5,63 (с, 12 2Н), 5,00 (т, - 7,4 Гц, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 2Н), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,3
Гц, 1Н), 3,82 - 3,73 (м, 1Н), 2,56 (ддд, у - 11,7, 8,4, 4,9 Гц, 1Н), 2,16 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,8
Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,39 - 7,30 (м, 4Н), 7,33 - 7,23 (м, 13 |1Н), 5,58 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 - 4,34 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,92 - 3,88 (м, 1Н), 3,82 - 3,70 (м, 1Н), 2,60 - 2,54 (м, 1Н), 2,20 - 2,13 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,56 (дд, у - 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,43 14 |(дд, 7 - 7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,40 - 7,26 (м, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 5,27 (т, У 2 7,3 Гц, 1Н), 4,52 - 4,36 (м, 1Н), 4,04 - 3,88 (м, 4Н), 3,76 - 3,71 (м, 1Н), 2,74 - 2,68 (м, 1Н), 2,12 - 1,98 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,51 - 7,47 (м, 1Н), 7,35 - 7,31 (м, 1Н), 7,22 - 7,15 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 5,22 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 - 4,35 (м, 1Н), 3,95 - 3,90 (м, 4Н), 3,79 - 3,76 (м, 1Н), 2,67 - 2,50 (м, 1Н), 2,32 - 2,17 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,50 (с, 1Н), 7,37 (с, 4Н), 5,62 (с, 2Н), 5,11-5,06 (м, 1Н), 4,47 16 |(с, ЗН), 4,47-4,40 (м, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,83 - 3,74 (м, 1Н), 2,73 - 2,64 (м, 1Н), 2,28-2.17 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 7,40 - 7,28 (м, 17 |ЗН), 5,58 (с, 2Н), 5,05 - 5,01 (м, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,91 (дд, У - 8,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,82 - 3,71 (м, 1Н), 2,63 - 2,57 (м, 1Н), 2,20 - 2,13 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,48 - 7,34 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 18 15,57 (с, 2Н), 5,03 - 5,00 (м, 1Н), 4,41 - 4,32 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,90 (дд, у) - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,72 (м, 1Н), 2,61 - 2,55 (м, 1Н), 2,23 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 2Н), 7,22 (т, - 75 19 Гц, 1Н). 7,16 - 7,10 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 5,22 (т, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 - 4,35 (м, 1Н), 3,96 (с,
ЗН), 3,93 - 3,88 (м, 1Н), 3,81 - 3,72 (м, 1Н), 2,61 - 2,57 (м, 1Н), 2,19 - 2,13 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,77 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,41 - 7,34 (м, ЗН), 7,14 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 4,97 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 - 4,30 (м, 1Н), 3,87 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,75 (дт, у) - 13,7, 6,68 Гц, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,58 - 2,51 (м, 1Н), 2,17 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 5 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,49 (д, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, у - 21 18,0 Гц, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 5,06 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,4, 7,5 Гц, 1Н), 4,03 - 3,86 (м,
АН), 3,82 - 3,69 (м, 1Н), 2,63 - 2,57 (м, 1Н), 2,24 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 8,27 (с, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, 2Н), 7,19 - 7,12 (м, 2Н), 6,83 (с, 22 |2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,00 (т, 9У - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,9 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,6, 6,3
Гц, 1Н), 3,82 - 3,68 (м, 1Н), 2,56 (ддд, У - 12,4, 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,18 - 2,09 (м, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 5 8,49 (с, 1Н), 7,47 - 7,34 (м, 4Н), 6,34 (с, 2Н), 5,01 (т,9 - 7,3 23 |Гц, 1Н), 4,37 - 4,30 (м, 1Н), 3,91 - 3,86 (м, 1Н), 3,76 (д, У - 7,2 Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 2,64 - 2,52 (м, 1Н), 2,15 - 2,11 (м, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): б 9,22 (дд, .) - 4,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 - 8,59 (м, 2Н), 7,93 (дд, У 24 |-8,1,4,6 Гц, 1Н), 7,42 - 7,35 (м, 4Н), 5,74 (с, 2Н), 5,02 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,38 - 4,33 (м, 1Н), 3,93 - 3,680 (м, 1Н), 3,78 - 3,71 (м, 1Н), 2,64 - 2,55 (м, 1Н), 2,23 - 2,06 (м, 1Н).
Таблиця 2
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 5 9,05 (дд, У - 4,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,789 (с, 1Н), 8,58 (дд, .) - 7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,65 (дд, У - 7,9, 4,6 Гц, 1Н), 7,46 - 7,33 (м, 4Н), 5,61 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,72 (м, 1Н), 2,61 - 2,49 (м, 1Н), 2,19 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а): 6 8,26 (с, 1Н), 7,41 - 7,34 (м, 4Н), 6,82 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 26 |5,01(т,9 - 7,2 Гц, 1Н), 4,35 (т, - 8,0 Гц, 1Н), 3,92 - 3,88 (м, 1Н), 3,78 - 3,71 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 2,61 - 2,54 (м, 1Н), 2,17 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,23 (д, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,15(д, 9 - 27 17,7 Гц, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 4,95 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,34 (т, 7 - 8,0 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,89 - 3,80 (м, 1Н), 3,76 - 3,73 (м, 1Н), 2,77 - 2,58 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,17 - 2,12 (м.1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,51 (с, 1Н), 8,01 (д, 7 -8,7 Гц, 1Н), 7,44 - 7,33 (м, 4Н), 7,18 28 |(с, 2Н), 6,61 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, у - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,70 (м, 1Н), 2,60 - 2,54 (м, 1Н), 2,20 - 2,05 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 8,45 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,59 - 7,47 (м, 2Н), 7,36 - 29 7,23 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 4,99 (т, У 2 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,90 (дд, у - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,69 (м, 1Н), 2,57 (ддд, у - 12,5, 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,14 (ддд, 3 - 12,7, 8,9, 7,6 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,47 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,69 - 7,60 (м, 4Н), 7,51 - 7,А1 (м, 4Н), 7,40 - 7,31 (м, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 5,06 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 (дд, у - 8,5, 7,4
Гц, ТН), 3,96 (с, ЗН), 3,93 (дд, У) - 8,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,85 - 3,73 (м, 1Н), 2,60 (ддд, У - 12,4, 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,21 (ддд, У - 12,7, 9,0, 7,7 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 8,45 (с, 1Н), 8,24 (д, У - 0,5 Гц, 1Н), 7,62 - 7,59 (м, 2Н), 7,35 81 (ддд, у - 8,4, 2,1, 0,6 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,03 (т, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, у - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,91 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,72 (м, 1Н), 2,60 (ддд, У - 12,7, 7,3, 5,4 Гц, 1Н), 2,16 (ддд, У) - 12,7, 8,6, 7,4 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 8,45 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,58 - 7,53 (м, 1Н), 7,40 (дд, У - 10,6, до 1,7 Гц, 1Н), 7,25 - 7,21 (м, 1Н), 5,57 (с, 2Н),5,04(т,9-7,2 Гц, 1Н), 4,36 (дд, у - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,91 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,71 (м, 1Н), 2,60 (ддд, У - 12,7, 7,2, 5,4 Гц, 1Н), 2,16 (ддд, У - 12,7, 8,7, 7,4 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 8,47 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,94 - 7,85 (м, 4Н), 7,56 - 7,45 (м,
ЗЗ ІЗН), 5,59 (с, 2Н), 5,19 (т,9 - 7,4 Гц, 1Н), 4,44 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,97 (дд, У - 8,6, 6,3
Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,88 - 3,78 (м, 1Н), 2,68 - 2,62 (м, 1Н), 2,33 - 2,27 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 8,46 (с, 1Н), 8,25 (д, У - 0,5 Гц, 1Н), 7,18 - 7,05 (м, ЗН), 5,57 (с,
ЗА 2Н),5,054(т,- - 7,2 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,95 (д, У - 0,5 Гц, ЗН), 9,94 - 3,87 (м, 1Н), 3,79 - 3,70 (м, 1Н), 2,61 (ддд, У - 12,8, 7,4, 5,5 Гц, 1Н), 2,16 (ддд, У - 12,8, 8,7, 7,3
Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав): 6 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,57 (дд, У - 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,43 - 17,34 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 5,02 (т, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,73 (м, 1Н), 2,62 - 2,55 (м, 1Н), 2,23 - 2,05 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,18 - 7,11 (м, 36 |2Н), 5,58 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,89 -3,78 (м, 1Н), 3,77 - 3,73 (м, 1Н), 2,59 - 2,50 (м, 1Н), 2,18 - 2,07 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,46 (с, 1Н), 8,24 (д,7-0,7 Гц, 1Н), 7,86 - 7,78 (м, 2Н), 7,60 37 |- 7,52 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 5,11 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 - 4,35 (м, 1Н), 3,96 - 3,92 (м, 4Н), 3,79 - 3,72 (м, 1Н), 2,67 - 2,61 (м, 1Н), 2,18 - 2,13 (м, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСоО- ав): 6 8,47 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,72 (д, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, у - 38 18,2 Гц, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 5,13 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 (дд, У - 8,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,99 - 3,92 (м,
АН), 3,82 - 3,73 (м, 1Н), 2,70 - 2,61 (м, 1Н), 2,25 - 2,05 (м, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 8,17 (с, 1Н), 7,57 (д, У - 7,3 Гц, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 6,73 39 |(д,.) 7,3 ГЦ, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,02 (т, У 2 7,4 Гц, 1Н), 4,39 - 4,33 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,91 - 3,86 (м, 1Н), 3,77 - 3,70 (м, 1Н), 2,66 - 2,50 (м, 1Н), 2,18 -2,12 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 8,45 (с, 1Н), 8,24 (д, У - 0,5 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 5,57 (с, |2Н), 5,03 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3
Гц, 1Н), 3,79 - 3,70 (м, 1Н), 2,63-2,55 (м, 1Н), 2,21-2,11 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 8,60-8,57 (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,94 (дд, У - 8,4, 41 12,5 ГЦ, 1Н), 7,51 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,10 (т, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 8,4, 7,3
Гц, 1Н), 3,98 - 3,92 (м, 4Н), 3,79 - 3,70 (м, 1Н), 2,62-2,54 (м, 1Н), 2,42 - 2,31 (м, 1Н).
Таблиця 2
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 8,40 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,41 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,31 (м, 42 |2Н), 5,49 (с, 2Н), 4,30 (т, У - 7,6 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,92 - 3,81 (м, 2Н), 2,64 (дд, у - 12,6, 8,0 Гц, 1Н), 2,21 (дд, У - 12,5, 8,7 Гц, 1Н), 1,45 (с, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,47 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,26 (тд, У 74,11 Гу, 1Н), 7,19 - 7,14 (м, 1Н), 7,13 - 7,07 (м, 1Н), 7,05 - 7,01 (м, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 43 |4,23(т,4-8,3 Гц, 1Н), 4,02 (дд, У - 8,5, 6,6 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,90 - 3,80 (м, 1Н), 3,38 (д, - ж 13,9 Гу, 1Н), 3,23 (д, У - 13,9 Гу, 1Н), 2,65 (дд, У - 12,7, 8,4 Гц, 1Н), 2,39 (дд, У - 12,7, 7,4 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,93 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,43 - 7,34 (м, 4Н), 44 |5,55 (с, 2Н), 5,00 (т, у) - 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (дд, .) - 8,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,2 Гу, 1Н), 3,79 - 3,74 (т 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,61 - 2,54 (м, 1Н), 2,17 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 9,15 (д, У - 0,9 Гц, 1Н), 8,75 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,02 (дд, У - 5,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,43 - 7,33 (м, 4Н), 5,61 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,34 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У -8,6,6,2 Гц, 1Н), 3,79 - 3,72 (м, 1Н), 2,62 - 2,53 (м, 1Н), 2,17 - 2,09 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 8,50 (с, 1Н), 7,76 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 6,97 (д, 46 У ж 9,7 Гц, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,80 - 3,73 (м, 1Н), 2,57 (ддд, у - 12,5, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,14 (ддд, 3 - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО).: б 9,50 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,43 - 7,36 (м, 4Н), 5,55 (с, 2Н), 5,01 47 |(т,9 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,81 - 3,73 (м, 1Н), 2,58 (ддд, у) - 12,4, 7,1, 5,1 Гу, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,14 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,42 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, 4Н), 5,49 (с, 2Н), 48 15,01 (т, - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У -8,6,6,2 Гц, 1Н), 3,83 - 3,71 (м, 1Н), 2,61 - 2,55 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,18 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 7,69 (д, У - 6,5 Гц, 1Н), 7,58 (д, у - 9,4 Гц, 1Н), 7,44 - 7,35 49 (м, 4Н), 7,15 (д, У - 6,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, У - 9,3 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,02 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,92 (дд, У - 8,6,6,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,72 (м, 1Н), 2,64 - 2,55 (м, 1Н)У, 2,56 (с, ЗН), 2,19 - 2,11 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,26 (с, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, АН), 5,95 (с, 2Н), 5,00 (т, 9 - 7,3 |Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 3,81 - 3,70 (м, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 2,61 - 2,51 (м, 1Н), 2,17 - 2,07 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,54 - 8,50 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,43 - 7,36
БІ (м, 5Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,65 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,35 (дд, -) - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,70 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 2,61- 2,53 (м, 1Н), 2,18 - 2,07 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,62 (с, 1Н), 8,24 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 52 17,41 - 7,35 (м, 4Н), 5,60 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,4 ГЦ, 1Н), 4,34 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 4,03 (с,
ЗН), 3,88 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,71 (м, 1Н), 2,59 - 2,52 (м, 1Н), 2,17 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 9,37 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,25 (д, У -.0,5 Гц, 1Н), 8,17 - 8,16 (м, 5БЗ 1Н), 8,05 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,54 - 7,51 (м, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 5,18 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,42 (дд, у) - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,97 - 3,93 (м, 4Н), 3,85 - 3,77 (м, 1Н), 2,64 (ддд, .) - 12,6, 7,2, 5,3
Гц, 1Н), 2,24 (ддд, У - 12,7, 8,8, 7,5 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 8,77 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 5Н), 5,52 (с,
БА 2Н), 4,98(т,4 - 7,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,88 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,78 - 3,71 (м, 1Н), 2,74 (д, У - 0,6 Гц, ЗН), 2,55 (ддд, У - 12,4, 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,11 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,39 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,44 - 7,33 (м, 4Н), 6,02 (с, 2Н), /|4,99 (т, 2 7,4 Гц, 1Н), 4,34 (дд, У - 8,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,88 (дд, У) - 8,6,6,2 Гц, 1Н), 3,80 - 3,69 (м, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 2,60 - 2,51 (м, 1Н), 2,19 - 2,05 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,17 (с, 1Н), 7,57 (д, У - 7,3 Гц, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,22 вв 7,11 (м, 2Н), 6,72 (д, У - 7,3 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,38 - 4,33 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,90 - 3,79 (м, 1Н), 3,82 - 3,74 (м, 1Н), 2,56 - 2,49 (м, 1Н), 2,18 - 2,15 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, сасіЗ): 5 8,36 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,35 - 7,27 (м, 4Н), 5,65 (с, 2Н), 5,10 (т, 57 |9-7,3 Гц, 1Н), 4,43 (дд, у) - 8,8, 7,6 Гц, 1Н), 4,17 (с, ЗН), 4,08 (дд, У - 8,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,77 - 3,67 (м, 1Н), 2,74-2,65 (м, 1Н), 2,24-2,13 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 8,77 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 5Н), 5,52 (с,
Таблиця 2 2Н), 4,98 (т, У - 7,4 ГЦ, 1Н), 4,33 (дд, ./ - 8,5, 7,4 ГЦ, 1Н), 3,88 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,78 - 3,71 (м, 1Н), 2,74 (д, У - 0,6 Гц, ЗН), 2,55 (ддд, у - 12,4, 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,11 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,86 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,41 - 7,36 (м, 4Н), 6,03 (с, 2Н), 4,99
БО |(т, - 7,3 Гц, 1Н), 4,34 (дд, У - 8,5, 7,5 Гц, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 3,87 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,78 - 3,70 (м, 1Н), 2,55 (ддд, У - 10,5,6,2, 4,2 Гц, 1Н), 2,13 (ддд, у - 12,7, 8,8, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,51 (с, 1Н), 8,01 (д, У - 8,7 Гц, 1Н), 7,44 - 7,36 (м, 2Н), 7,21 - 7,11 (м, 4Н), 6,61 (д, 3 - 8,7 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,6, 7,4 ГЦ, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,70 (м, 1Н), 2,61 - 2,51 (м, 1Н), 2,18- 2,11 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 7,68 (д, . - 7,5 ГЦ, 1Н), 7,42 - 7,35 (м, 4Н), 7,00 (д, ) - 7,4 61 |Гц, 1), 5,58 (с, 2Н), 5,01 (т, у - 7,3 Гц, 1Н), 4,39 (с, ЗН), 4,35 (дд, У - 8,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 4 - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,69 (м, 1Н), 2,61 - 2,54 (м, 1Н), 2,21 - 2,04 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,83 (дд, у - 4,4, 2,1 Гц, 1Н), 8,28 (дд, У - 8,0, 2,1 Гц, 1Н), во 7.42 - 7,37 (м, 4Н), 7,22 - 7,19 (м, 2Н),7,16 - 7,04 (ушир.с, 1Н), 5,89 (с, 2Н), 5,03 (т, у - 7,4
ГЦ, 1), 4,39 (дд, . - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,96 (дд, . - 8,6,6,2 Гц, 1Н), 3,87 - 3,77 (м, 1Н), 2,65 - 2,59 (м, 1Н), 2,20 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 7,85 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,42 - 7,37 (м, 4Н), 6,25 (д, у - 7,8 Гц, ва 19), 6,10 (д, У - 1,0 Гц, 1Н)У, 5,39 (с, 2Н), 5,02 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,92 (дд, У - 8,6, 6,2 ГЦ, 1Н), 3,82 - 3,75 (м, 1Н), 2,62 - 2,56 (м, 1Н), 2,55 (д, У - 0,9 Гу,
ЗН), 2,16 (ддд, . - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в): б 8,41 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,43 - 7,32 (м, 4Н), 5,41 (с, 2Н), 64 |5,01(т,- 7,4 ГЦ, 1Н), 4,36 (дд, -) - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, - - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,71 м, 1Н), 2,58 (ддд, у - 12,5, 7,1, 5,2. Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,14 (ддд, - - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,32 - 7,22 (м, 2Н), 6,94 - 6,85 (м, вБ 12), 5,57 (с, 2Н), 4,92 (т, 4 - 7,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, 4 - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,86 (дд,
У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,69 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 2,56 - 2,39 (м, 1Н), 2,15 (ддд, 4 - 12,7, 9,0, 7,9 Гц, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,41 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,21 - 7,11 (м, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3
Гц, 1Н), 3,78 (дай, у - 9,0, 7,3, 5,7 Гц, 1Н), 2,56 (ддд, 4 - 12,4, 7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,15 (ддд, - - 12,8, 9,0, 7,8 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,93 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,53 (д, 3 - 1,0 Гц, 1Н), 7,44 - 7,34 в7 (м, 2Н), 7,23 - 7,11 (м, 2НУ, 5,55 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, у - 8,5, 7,3 Гу, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,3 ГЦ, 1Н), 3,82 - 3,71 (м, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,56 (ддд, . - 12,4, 7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,15 (ддд, у - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,45 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,26 - 7,17 (м, 2Н), 7,08 - 6,99 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 4,93 (т, у - 7,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,87 (дд,
У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,68 (м, 1Н), 2,57 - 2,45 (м, 1Н), 2,13 (ддд, - - 12,7, 9,0, 7,8 Гц, 1Н), 1,89 (н, 9 - 8,4, 5,1 Гц, 1Н), 0,99 -- 0,85 (м, 2Н), 0,71 - 0,56 (м, 2Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,39 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, 2Н), 7,21 - 7,11 (м, 2Н), 6,02 (с, 2Н), 4,98 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,34 (дд, / - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,87 (дд, У - 8,5,6,2
Гц, 1Н), 3,81 - 3,70 (м, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 2,55 - 2,51 (м, 1Н), 2,20 - 2,05 (м, 1Н). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,46 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 5,57 (с, 2Н), 4,35 70 |(дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,71 (м, 1Н), 2,56 (дд, 3 - 12,7, 5,2. Гц, 1Н), 2,13 (дд, у - 12,7, 8,9 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,92 (с, 1Н), 7,45 - 7,28 (м, 4Н), 6,86 (с, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 5,00 (т, 74192: 7,3 Гц, 1Н), 4,34 (дд, . « 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,88 (дд, у - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,73 (дт, У - 13,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,56 (ддд, У - 12,5, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,12 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 ГЦ, 1н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 8,58 (д, У - 2,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,93 (дд, У - 8,4, 2,5 Гц, то |1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,51 (д, ух 8,4 Гу, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 511 (т, У 2 7,0 Гц, 1Н), 4,34 (дд, - 8,6, 7,1 Гц, 1Н), 3,96 (дд, -) - 8,5,6,0 Гц, 1Н), 3,76 (ддд, у - 13,7, 8,1,6,0 Гц, 1Н), 2,59 (ддд,
У - 13,1, 7,5, 5,7 Гц, 1Н), 2,44 - 2,32 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,45 (с, 1Н), 7,44 -7,37 (м, АН), 5,44 (с, 2Н), 5,01(т,4-7,2 73 |Гц, 1Н), 4,36 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 3,91 - 3,88 (м, 1Н), 3,76 - 3,74 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 2,87 - 2,82 (м, 2Н), 2,61 - 2,52 (м, 1Н), 2,34 - 2,27 (с, 2Н), 2,17 - 2,06 (м, 1Н).
Таблиця 2
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 7,93 (с, 1Н), 7,88 (д, У- 8,9 Гц, 2Н), 7,59 (д, У- 8,5 Гц, 2Н), 74 6,88 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 5,13 (т, 9У- 7,3 Гц, 1Н), 4,38 (дд, 9У- 8,4, 7,4 Гц, 1Н), 3,95 (дд, 9У- 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,79 - 3,72 (м, 1Н), 2,69 - 2,63 (м, 1Н), 2,17 (ддд, 9- 12,6, 8,7, 7,5 Гц, 1Н)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,40 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,45 - 7,35 (м, 2Н), 7,22-711 (м, 75 2Н), 5,41 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У -:8,5,6,2
Гц, 1Н), 3,83 - 3,72 (м, 1Н), 2,57 (ддд, у - 12,3, 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,16 (ддд, У - 12,6, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,55 (с, 1Н), 7,54 - 7,23 (м, 5Н), 5,60 (с, 2Н), 5,01 (т, 9У- 7,4 Гу, 76 |1Н), 4,35 (дд, 9- 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 4,08 (с, ЗН), 3,90 (дд, 9У- 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,680 - 3,71 (м, 1Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,84 (с, 1Н), 8,73 (д, 9- 8,1 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,19 (д, 9- 8,1 77 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,42 - 7,34 (м, 4Н), 5,61 (с, 2Н), 5,00 (т, У- 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (дд, 9- 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 9У- 8,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,81 - 3,71 (м, 1Н), 2,62-2,56 (м, 1Н), 2,20-2,07 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 7,94 (с, 1Н), 7,43 - 7,36 (м, 4Н), 6,58 (д, 9У- 8,2 Гц, 1Н), 5,29 (с, 78 2Н), 5,02 (т, У- 7,3 Гц, 1Н), 4,39-4,33 (м, 1Н), 3,91 (дд, уУ- 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,81-3,71 (м, 1Н), 3,63-3,49 (м, 1Н), 2,79-2,67 (м, 2Н), 2,63 - 2,53 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,20 -2,10 (м, 4Н), 1,98-1,86 (м, 2Н), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,68-1,52 (м, 2Н). 79 І-
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 7,89 (с, 1Н), 7,44 - 7,36 (м, 4Н), 5,29 (с, 2Н), 5,02 (т, 9- 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, 9- 8,5, 7,5 Гц, 1Н), 4,18-4,11 (м, 2Н), 3,94-3,83 (м, ЗН), 3,81 - 3,72 (м, 1Н), 2,711-2,12 (м, 2Н), 2,72 - 2,65 (м, 1Н), 2,63-2,55 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,20 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 7,93 (с, 1Н), 7,43 - 7,36 (м, 2Н), 7,21 - 7,13 (м, 2Н), 6,49 (с, 81 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У) - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У « 8,5, 6,3
Гц, 1Н), 3,82 - 3,72 (м, 1Н), 2,57 (ддд, У - 12,3, 7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,16 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,8 Гц, 1Н)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,66 (с, 1Н), 7,81 (дд, У - 9,4, 7,0 Гц, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), во 7,18(д, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 9,0 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,02 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,40 - 4,34 (м, 1Н), 3,92 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,78 (дт, У - 18,9, 6,9 Гц, 1Н), 2,59 (ддд, У - 12,4, 7,1, 5,1 Гу, 1Н), 2,21 - 2,09 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6 8,45 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,32 (д, 9У- 8,4 Гц, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 83 |5,07 (т, уд 7,1 Гц, 1Н), 4,37 (т, У- 7,9 Гц, 1Н), 3,98 - 3,86 (м, 4Н), 3,80 - 3,69 (м, 1Н), 2,67 - 2,56 (м, 1Н), 2,23 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,00 (с, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 6,73 (с, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 5,01 84 |(т,9 - 7,4 ГЦ, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,72 (м, 1Н), 2,61 - 2,54 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,14 (ддд, У - 12,8, 858, 7,9 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 8,00 (с, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 2Н), 7,20 - 7,13 (м, 2Н), 6,73 (с, 85 2Н), 5,43 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У) - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У « 8,5, 6,3
Гц, 1Н), 3,80 - 3,73 (м, 1Н), 2,56 (ддд, У - 12,4, 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,16 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,8 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,46 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,90 - 7,84 (м, 2Н), 7,58 (д, у - 8,4
Гц, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 5,12 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,38 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,99 - 3,90 (м,
АН), 3,81 - 3,70 (м, 1Н), 2,65 (ддд, У - 12,6, 7,3, 5,2 Гц, 1Н), 2,17 (ддд, У 5 12,7, 8,7, 7,5 Гц,
Ши
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- а»): 5 8,08 (с, 1Н), 8,07 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,41 - 7,39 (м, 4Н), 7,36 87 |(с, 2Н), 6,87 (д, У - 9,2 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 5,01 (т, У 7,2 Гц, 1Н), 4,37 - 4,33 (м, 1Н), 3,92 - 3,88 (м, 1Н), 3,83 - 3,72 (м, 1Н), 2,57 - 2,51 (м, 1Н), 2,15 - 2,07 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 8,47 (с, 1Н), 7,41 -7,37 (м, 4Н), 5,45 (с, 2), 5,01(т,9-72 88 |Гц, тн), 4,36 (т, - 8,0 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,4,6,0 Гц, 1Н), 3,79 - 3,74 (м, 1Н), 3,30 (с, 2Н), 2,60 - 2,53 (м, ЗН), 2,44 - 2,43 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,17 - 2,13 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 5 8,72 (дд, У - 4,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,25 (дд, У - 8,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,40 - 7,37 (м, 2Н), 7,17 - 7,13 (м, ЗН), 5,53 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (т, У - 7,9 Гц, 1Н), 3,68 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,80-3,72 (м, 1Н), 2,61-2,51 (м, 1Н), 2,16- 2,13 (м, 1Н). во ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,35 (с, 1Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 5,00 (т, - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,6,6,3 Гц, 1Н), 3,81-
Таблиця 2 (00013,75 (м, 1Н), 2,60-2,53 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,16 (ддд, У - 12,7, 9,0, 7,9 Гц, 1Н)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 8,21 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,43 - 7,31 (м, 4Н), 5,31 (с, 2Н), 5,00 94 (т, У - 7,4 ГЦ, 1Н), 4,34 (дд, У) - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,6,6,3 Гц, 1Н), 3,78 - 3,70 (м, 1Н), 3,47 - 3,41 (м, 4Н), 2,86 - 2,80 (м, 4Н), 2,61 - 2,52 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,12 (ддд, .) - 12,9, 8,9, 7,8 Гц, 1Н). МН та ОН є відсутніми в широкому сигналі води в області -3,3 м.ч.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 7,98 (с, 1Н), 7,42 - 7,33 (м, 4Н), 5,31 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 92 Гу, 1Н), 4,34 (дд, У - 8,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,69 (м, 1Н), 3,55 - 3,44 (м, 4Н), 2,57 (ддд, у) - 12,4, 7,0, 5,1 Гу, 1Н), 2,45 - 2,39 (м, 4Н), 2,36 (с, ЗН), 2,20 (с,
ЗН), 2,17 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 8,34 (с, 1Н), 7,41 - 7,33 (м, 4Н), 5,41 (с, 2Н), 5,00 (т, - 7,4 93 |Гц,1Н), 4,34 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,80 - 3,69 (м, 1Н), 2,56 (ддд, У - 12,5, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,18 - 2,06 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,76 - 7,70 (м, 2Н), 7,40 (дд, У - 8,6, 5,6 Гц, 2Н), 7,27 - 7,22 (м, 94 2Н), 7,20 - 7,12 (м, 2Н), 6,82 (дд, У - 9,2, 1,2 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 - 4,32 (м, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,77 (дт, У - 13,6, 6,8 Гц, 1Н), 2,56 (ддд, .) - 10,9, 7,9, 4,4 Гц, 1Н), 2,20 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,87 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,71 (д, У - 5,1 Гц, 1Н), 7,39 95 (дд, У - 8,7, 5,7 Гц, 2Н), 7,16 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,4 Гу, 1Н), 4,39 - 4,32 (м, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,71 (м, 1Н), 2,56 (ддд, у) - 12,4, 7,0, 51 Гц, 1Н), 2,20 - 2,09 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,50 (с, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 4Н), 5,50 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,88 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,73 (дт, У - 13,8, 6,7 Гц, 1Н), 2,55 (ддд, У - 12,5, 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,12 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 8,22 (с, 1Н), 7,46 - 7,30 (м, 4Н), 5,40 (с, 2Н), 5,01 (т, - 7,3 97 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У) - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,70 (м, 1Н), 2,58 (ддд, у) - 12,5, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,43 (с, У - 2,9 Гц, ЗН), 2,14 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМЕР (400 МГц, ДМСО): 7,76 - 7,69 (м, 2Н), 7,43 - 7,35 (м, 4Н), 7,24 (дд, У - 6,7, 1,5 Гц, 2Н), 6,82 (дд, У - 9,2,1,2 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4
ГЦ, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,76 (дт, У - 13,5, 6,7 Гц, 1Н), 2,58 (ддд, у - 12,5, 71, 5,2 Гц, 1Н), 2,14 (ддд, у) - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,39 (д, 7-81 Гц, 1Н), 7,92 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,43 - 7,37 (м,
АН), 6,33 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,26 (д, У) - 8,0 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,02 (т, - 74 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,92 (дд, У - 8,5,6,2 Гц, 1Н), 3,82 - 3,75 (м, 1Н), 2,59 (ддд, у - 12,5, 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,15 (ддд, У) - 12,7, 8,8, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,43 - 7,37 (м, 4Н), 7,09 (дд, у - 9,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,01 (д, У - 9,5 100 Гц, 1Н), 6,29 (дт, У - 6,5, 1,1 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,02 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,92 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,75 (м, 1Н), 2,69 (с, ЗН), 2,59 (ддд, У - 12,5, 7,1, 5,1 Гу, 1Н), 2,15 (ддд, У - 12,7,9,0, 7,8 Гц, 1Н).
ІН ЯМЕ (400 МГц, ДМСО-аб): 8,00 (с, 1Н), 7,43 - 7,27 (м, 4Н), 5,32 (с, 2Н), 4,99 (т, - 7,3 101 Гу, 1Н), 4,34 (дд, У - 8,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5,6,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,71 (м, 1Н), 3,72 - 3,66 (м, 4Н), 3,52 - 3,45 (м, 4Н), 2,56 (ддд, у - 12,4, 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,17 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 9,12 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,42 - 7,37 102 |(м, 4Н), 5,03 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,70 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 4,40 - 4,36 (м, 1Н), 3,95 - 3,91 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,77 - 3,73(м, 1Н), 2,63 - 2,57 (м, 1Н), 2,19 - 2,12 (м, 1Н). ло
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 6 8,97 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,69 (дд, У -4,9,1,0 Гц, 104 1Н), 7,45 - 7,35 (м, 2Н), 7,21 - 7,11 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,72 (м, 1Н), 2,83 (д, У - 0,8 Гц, ЗН), 2,57 (ддд, у) - 12,3, 7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,15 (ддд, У - 12,7, 9,0, 7,8 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 7,96 (с, 1Н), 7,45 - 7,35 (м, 4Н), 5,31 (с, 2Н), 5,02 (т,9 - 7,4 105 | Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,92 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,71 (м, 1Н), 3,08 (с, 6Н), 2,59 (ддд, У - 12,5, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,15 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,68 (д, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,16 (т, У - 8,9 106 |Гц, 2Н), 7,00 (д, У - 7,4 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 (с, ЗН), 4,35 (дд, - 8,5, 7,5 ГЦ, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5,6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,71 (м, 1Н), 2,56 (ддд, У - 12,4, 7,0,
Таблиця 2 (51 гц. 5(ддд,. 2 12,7,8,9,7,8ГЦ1Н).111111111111111111111111С
ІН ЯМЕ (400 МГц, ДМСО-ав): 8,35 (с, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, 4Н), 5,42 (с, 2Н), 5,01 (т, у) 2 7,3 107 |Гц, 1Н), 4,936 (дд, у - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,6,6,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,73 (м, 1Н), 2,58 (ддд, У - 12,4, 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,19 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,55 (с, 1Н), 7,99 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 7,41 - 7,35 (м, 4Н), 7,00 (д, У 108 |: 5,4 Гц, 1Н), 6,86 (с, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,72 (м, 1Н), 2,56 (ддд, у - 12,5, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,13 (ддд, 3 - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 5 7,39 (м, 4Н), 5,63 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У 109 |- 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,98 - 3,82 (м, 4Н), 3,75 (м, 1Н), 2,63 - 2,53 (м, 4Н), 2,45 (с, ЗН), 2,13 (м, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): 6 7,46 - 7,33 (м, 4Н), 5,64 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 110 |(дд, 9) - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,95 - 3,66 (м, 1Н), 3,63 - 3,70 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,66 - 2,51 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 11,74 (с, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 4Н), 5,60 (с, 2Н), 5,01 (т,9 7,3 111 Гц, тн), 4,35 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,96 - 3,88 (м, 1Н), 3,81 - 3,70 (м, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 2,64 - 2,53 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,14 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,99 (д, У - 3,1 Гц, 1Н), 7,75(д, У - 3,1 Гц, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,42 119: 7,34 (м, 4Н), 5,67 (с, 2Н), 4,98 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,37 - 4,30 (м, 1Н), 3,687 (дд, У - 8,5,6,2
ГЦ, 1Н), 3,78 - 3,70 (м, 1Н), 2,58 - 2,52 (м, 1Н), 2,17 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 7,40 (м, 4Н), 6,81 (с, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,3 Гц, 113 |1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,83 - 3,70 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 2,66 - 2,53 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,14 (м, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-абв): 5 7,46 - 7,33 (м, 4Н), 5,65 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,35 114 |(дд,7- 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,75 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,61 - 2,53 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,75 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, 4Н), 5,57 (с, 2Н), 115 15,02 (т,9 - 7,3 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,93 (дд, У - 8,6,6,2 Гц, 1Н), 3,84 - 3,72 (м, 1Н), 2,61 - 2,56 (м, 1Н), 2,16 - 2,12 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,54 (с, 1Н), 8,44 (д, У - 10,2 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,39 (д, У 116 1-11 Гу, 4Н), 5,76 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 3,92 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,72 (м, 1Н), 2,64 - 2,55 (м, 1Н), 2,20 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,41 (с, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 4Н), 5,49 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 117 |ТН), 4,39 - 4,32 (м, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,19 - 2,09 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,55 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,52 - 7,24 (м, 4Н), 5,41 (д, У - 142 118 Гц, 2Н), 5,02 (т, 97 - 7,3 Гц, 1Н), 4,39 - 4,28 (м, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,76 (дт, у - 13,5, 6,9 Гц, 1Н), 2,70 - 2,54 (м, 4Н), 2,49 - 2,47 (м, 1Н), 2,24 - 2,05 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): 6 8,72 (дд, У - 4,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,25 (дд, У - 7,8, 21 Гц, 1Н), 119 17,58 (с, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 7,21 - 7,04 (м, 4Н), 5,53 (с, 2Н), 5,03 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6,6,2 Гц, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): 8,58 (д, У - 0,4 Гц, 1Н), 7,47 - 7,32 (м, 4Н), 5,94 (с, 2Н), 5,03 120 |(т,9 - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 (дд, у) - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 4,01 (д, У - 0,4 Гц, ЗН), 3,95 (дд, У - 8,6, 6,1
Гц, 1Н), 3,88 - 3,76 (м, 1Н), 2,64 - 2,54 (м, 1Н), 2,23 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,68 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 4Н), 5,03 (т, У - 7,4 Гц, 121 |1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,42-4,34 (м, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,93 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 8,42 (с, 1Н), 7,85 - 7,79 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,59 - 7,52 (м, 122 |2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,11 (т, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 4,38 (дд, У - 8,6, 7,3 Гц, 1Н), 3,95(дд, 3 -8,6,6,2
Гц, 1Н), 3,82 - 3,71 (м, 1Н), 2,70 - 2,60 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,14 (с, 1Н), 7,42 - 7,32 (м, 4Н), 7,00 (с, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 5,07 - 123 |4,94 (м, 1Н), 4,41 - 4,29 (м, 1Н), 3,88 (дт, У) - 18,5, 9,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,65 (м, 1Н), 3,43 - 3,38 (м, ЗН), 2,56 (ддд, у - 12,4, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,19 - 2,07 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,66 (с, 1Н), 7,89 (д, У - 9,5 Гц, 1Н), 7,43 - 7,36 (м, 4Н), 6,41 (д, У 124 1-9,5 ГЦ, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, у - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,72 (м, 1Н), 2,57 (ддд, У - 12,5, 7,1,5,2 Гц, 1Н), 2,18 - 2,10 (м, 1Н).
Таблиця 2
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,95 (д, 3) - 3,0 Гц, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 1Н), 7,22 - 7,15 (м, 125 |2Н), 7,15 - 7,05 (м, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 5,04 (т, / - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,3 ГЦ, 1Н), 3,91 (дд, .) - 8,5, 6,2 ГЦ, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,81 - 3,71 (м, 1Н), 2,63 - 2,56 (м, 1Н), 2,20 - 2,13 (м, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,50 (с, 1Н), 8,34 (с, 2Н), 7,43 - 7,37 (м, 2Н), 7,19 - 7,13 (м, 2Н), 12612591 (с, 2Н), 4,99 (т, 4 - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, 4 - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, ./ - 8,5, 6,3 Гу, 1Н), 3,77 (ддд, У - 18,7, 7,9, 5,7 Гц, 1Н), 2,55 (ддд, .) - 12,3, 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,15 (ддд, 3 - 12,7, 8,9, 7,8 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6 7,95 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,22 - 7,15 (м, 2Н), 7,15 127 )- 7,05 (м, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 5,04 (т, У) - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,91 (дд, У - 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,81 - 3,71 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,54 - 7,52 (м, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 4Н), 7,11 (с, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 128 15,02 (т, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 4,39 - 4,33 (м, 1Н), 3,90 (дд, у - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,72 (м, 1Н), 2,81 - 2,54 (м, 1Н), 2,19 - 2,10 (м, 1Н), 1,80 (д, 3 - 0,9 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,50 (с, 1Н), 8,33 (с, 2Н), 7,43 - 7,35 (м, АН), 5,51 (с, 2Н), 5,01 (т, 129 19 - 7,3 Гу, 1Н), 4,39 - 4,32 (м, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,70 (м, 1Н), 2,57 (ддд, 3 - 12,6, 7,1, 5,3 Гц, 1Н), 2,20 - 2,08 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 8,53 (дд, . - 4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,28 (дд, У - 7,6, 1,9 Гц, 1Н), 130 7.68 (ушир.с, 2Н), 7,42 - 7,35 (м, 2Н), 7,33 (дд, . - 7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,20 - 7,11 (м, 2Н), 5,79 (с, 2Н), 4,98 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,86 (дд, У - 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 3,80 - 3,67 (м, 1Н), 2,56 - 2,52 (м, 1Н), 2,19 - 2,07 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 5 8,52 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, АН), 5,85 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 131 Гу, 1Н), 4,37-4,33 (м, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,86-3,72 (м, 1Н), 2,60-2,53 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): б 7,45 - 7,35 (м, 4Н), 5,58 (с, 2Н), 5,01 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,36 132 |(т, 74 - 7,9 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,91 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,76 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 2,61 - 2,56 (м, 13), 2,17 -2,12 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 8,48 (д, - - 4,8 Гц, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 7,43 - 7,36 (м, 2Н), 7,20 - 133 |7.12 (м, 2Н), 6,93 (дд, - 4,8, 0,8 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 5,00 (т, / - 7,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 ГЦ, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,72 (м, 1Н), 2,64 (д, У - 0,5 Гц, ЗН), 2,56 (ддд, 4 - 12,4, 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 2,15 (ддд, 4 - 12,7, 8,9, 7,8 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 8,48 (с, 1Н, протон формиата), 8,32 (д, У - 5,0 Гц, 1Н), 7,61 134 | (Є, 2Н), 7,43 - 7,33 (м, 4Н), 7,14 (д, - 5,0 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 4,99 (т, - 7,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,86 (дд, . - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,67 (м, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 2,54 (ддд, / - 8,9, 7,1, 3,4 Гу, 1Н), 2,12 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 8,48 (д, У - 4,8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,41 - 7,35 (м, 4Н), 6,94 - 135 16,90 (м, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,01 (т, - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,6, 6,3 ГЦ, 1Н), 3,81 - 3,70 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,58 (ддд, 4 - 12,5, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,14 ддд, 4 - 12,7, 8,8, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв): б 7,95 (с, 1Н), 7,72 (д, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, У - 8,1 Гц, 2Н), 136 6,91 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,13 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,45 - 4,34 (м, 1Н), 3,95 (дд, У - 8,5,6,2 Гц, 1Н), 3,84 (с, 4Н), 2,61 - 2,56 (м, 1Н), 217-212 (м, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,16 (с, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 2Н), 7,17 - 7,10 (м, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 137 97 (т, 4 - 7,4 Гц, 1Н), 4,32 (дд, У - 8,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,87 (дд, .) - 8,6, 6,3 Гу, 1ТН), 3,78 - 3,68 (м, 1Н), 2,57 (д, У - 3,8 Гц, ЗН), 2,53 (ддд, . - 1041, 7,7, 4,2 Гц, 1Н), 2,12 (ддд, 3 - 12,7, 8,9, 7,8 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): 8,22 (с, 1Н), 7,98-7,96 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 138. |7,58-7,55 (м, 1Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 5,27 (т, 3 - 7,4 Гц, 1Н), 4,51 (дд, У - 8,7, 7,4
Гц, 1Н), 4,13 (дд, У - 8,7, 6,3 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,88 - 3,79 (м, 1Н), 2,80 - 2,72 (м, 1Н), 2,47-2,44 (м, ЗН), 2,37 - 2,28 (м, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 13,01 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,72 (д, 3 - 139 18,3 Гц, 1Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 514 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 3 - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,95 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,85-3,76 (м, 1Н), 2,68-2,59 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,27-2,17 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,89 (с, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 4Н), 5,74 (с, 2Н), 5,01 (т, - 7,4 140 | Гу, 1Н), 4,44 (с, ЗН), 4,36 (дд, У - 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 3,91 (дд, .) - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,71 (м, 1Н), 2,61 -2,56 (м, 1Н), 2,20 - 2,05 (м, 1Н).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): чистий продукт, 8,54 (с, 1Н), 7,45 - 7,30 (м, 4Н), 6,00 (с, 2Н),
Таблиця 2 5,01 (т, - 7,4 ГЦ, 1Н), 4,36 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,91 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,71 (м, 1Н), 2,58 (ддд, У - 12,6, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,14 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,7 Гц, 1н). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,35 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,15 - 8,13 (м, 1Н), 8,04 (д, У - 8,4 Гц, 142 | НУ, 7,75 (с, 1Н), 7,51 (дд, У - 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,17 (т, У - 7,2 Гц, 1Н), 4,43 - 4,38 (м, 1Н), 3,94 (дд, .) - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,85 - 3,77 (м, 1Н), 2,67 - 2,60 (м, 1Н), 2,34 (с,
ЗН), 2,27 - 2,19 (м, 1Н). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,75 (с, 1Н), 7,44 - 7,36 (м, 2Н), 7,21 - 7,12 (м, 2Н), 7,10 (с, 2Н), 143 |5,48 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,4 Гц, 1Н), 4,41 - 4,31 (м, 1Н), 3,90 (дд, - - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,82- 3,72 (м, 1Н), 2,62-2,51 (м, 1Н), 2,21-2,10 (м, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 7,93 (с, 1Н), 7,45 - 7,35 (м, 2Н), 7,21 - 7,11 (м, 2Н), 6,87 (с, 144 |2Н), 5,48 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,35 (дд, У - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, - 8,5, 6,3
Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,81 - 3,70 (м, 1Н), 2,56 (ддд, . - 12,3, 7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,15 (ддд, . - 12,7,9,0, 7,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- в): 6 8,15 (с, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 2Н), 7,21 - 7,11 (м, 2Н), 6,23 (т, У 145 |7 61 Гц, 1Н), 5,44 (д, У - 4,8 Гу, 2Н), 4,99 (т, У 5 7,4 Гц, 1Н), 4,77 (т, -.6,2 Гу, 1Н), 4,35 (т,
У - 8,0 Гц, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,6, 6,3 Гц, 1Н), 3,77 (т, У - 7,5 Гц, 1Н), 2,15 (с, 4Н), 1,23 (с, 1н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 9,68 (с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,40 (д, У - 1,7 Гц, 4Н), 5,64 (с, 146 |2Н), 5,01 (т, 3 2 7,4 Гу, 1Н), 4,40 - 4,29 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,91 (дд, У - 8,6, 6,2 Гц, 1Н), 3,83 - 3,73 (м, 1Н), 3,34 (д, у - 5,9 Гц, 2Н), 2,72 (т, - 6,1 Гц, 2Н), 2,61 - 2,55 (м, 1Н), 2,21 - 2,09 (м, 1Н). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,03 (дд, У - 4,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,57 (дд, у - 7,9, 2,0 147 | Гц, 1НУ, 7,63 (дд, у - 7,9, 4,6 Гц, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 4,99 (т, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, / - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,88 (дд, .) - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,82 - 3,72 (м, 1Н), 2,60 - 2,51 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,58 (д, У - 2,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,93 (дд, У - 8,4, 2,5 Гц, 148. |1НУ, 7,76 (с, 1Н), 7,51 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 511 (т, У - 7,0 Гц, 1Н), 4,34 (т, 5 7,9
Гц, 1Н), 3,96 (дд, У - 8,5, 6,0 Гц, 1Н), 3,76 (ддд, / - 13,6, 8,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,59 (ддд, У - 13,1, 7,6, 5,8 Гц, 1Н), 2,44 - 2,32 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 7,88 (с, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, АН), 7,34 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,01 149 |(т, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, - 8,4, 7,4 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,80 - 3,69 (м, 1Н), 2,57 (ддд, у - 12,5, 7,1, 5,2 Гц, 1Н), 2,19 - 2,07 (м, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,57 (с, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 4Н), 6,78 (с, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 5,01 (т, 150 19 - 7,4 Гц, 1Н), 4,35 (дд, / - 8,5, 7,4 Гц, 1Н), 4,08 (с, ЗН), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,69 (м, 1Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,20-2,09(м, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,34 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,44 - 7,33 (м, АН), 5,59 (с, 2Н), 5,01 (т, 151 19 - 7,3 ГЦ, 1Н), 4,38-4,32 (м, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,93-3,87(м, 1Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 2,63 - 2,53 м, 1Н), 2,19-2,08 (м, 1Н). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,43 - 7,35 (м, 4Н), 6,83 (с, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 5,01 (т, 3 - 7,4 Гц, 152.)1Н), 4,39 - 4,32 (м, 1Н), 3,90 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,79 - 3,69 (м, 1Н), 2,61- 2,53 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,18 - 2,09 (м, 1Н)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,59 (с, 1Н), 7,42 - 7,37 (м, 4Н), 5,60 (с, 2Н), 5,01(т,9-7,2 153 | ГЦ, 1Н), 4,38 - 4,34 (м, 1Н), 3,93 - 3,89 (м, 1Н), 3,80 - 3,73 (м, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 2,61 - 2,54 (м, 1Н), 2,18 - 2,10 (м, 1Н). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,47 (с, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 154 |5,52 (с, 2Н), 5,00 (т, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,38 - 4,32 (м, 1Н), 3,89 (дд, У - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,72 (м, 1Н), 2,59 - 2,52 (м, 1Н), 2,20 - 2,11 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,83 (дд, у - 5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 3 - 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 155 1743 - 7,33 (м, 4Н), 7,01 (дд, у - 7,7, 5,0 Гц, 1Н), 6,98 (с, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 5,00 (т, у - 7.4 Гц, 1Н), 4,34 (дд, .) - 8,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,88 (дд, У - 8,5, 6,2 Гц, 1Н), 3,80 - 3,68 (м, 1Н), 2,61 - 2,51 (м, 1Н), 2,12 (ддд, У - 12,7, 8,9, 7,6 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б 7,41 - 7,36 (м, АН), 7,30 (с, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 5,01(т,)- 7,2 156 | Гц, 1Н), 4,37 - 4,33 (м, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,91 - 3,87 (м, 1Н), 3,78 - 3,73 (м, 1Н), 2,60 - 2,54 (м, 1Н), 2,17 - 2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,14 (с, 1Н), 7,39 (дд, У - 8,5, 5,6 Гц, 2Н), 7,16 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 7,00 (с, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 4,99 (т, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,39 - 4,31 (м, 1Н), 3,88 (дд, у - 8,5, 6,2 Гу,
Таблиця 2
ІН), 3,80 - 3,71 (м, 1Н), 3,40 (с, ЗН), 2,58 - 2,51 (м, 1), 2,19-2,10 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,47 (с, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,43 - 7,35 (м, 4Н), 5,52 (с, 2Н), 5,01 (т, 158 19 - 7,4 Гу, 1Н), 4,39 - 4,32 (м, 1Н), 3,90 (дд, у - 8,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,81 - 3,71 (м, 1Н), 2,61- 2,53 (м, 1Н), 2,19 - 2,09 (м, 1Н).
Визначення значення ІСзхо сполук, які розглядаються
ІСво (ефективна концентрація) сполук в ділянці каналів ТКРАЇ людини визначали, використовуючи прилад ЕГІРК Теїга. Клітини СНО, які експресують ТКРАЇТ, висівали в 384- луночні планшети, інкубували протягом ночі при температурі 37С та завантажували індикаторний барвник компанії ВО для кальцію спочатку протягом 1 год. при температурі 3729С, потім протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Аналітичний буфер являв собою збалансований сольовий розчин Хенкса (НВБЗ5), що містить 20 м НЕРЕ5 (значення рн доводили до 7,4) з 0,0295 ВА.
Після завантаження барвника та охолодження планшета в лунки додавали сполуки, використовуючи ЕРІІРК Теїга. Далі планшети, що містять сполуки, інкубували протягом 10 хвилин або 90 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням агоніста. Після інкубували додавали коричний альдегід (75) в концентрації приблизно ЕСво для активації каналів та вимірювали блокування індукованого коричним альдегідом притоку кальцію.
Результати ІСво відповідали стандартній функції Хілла, зберігаючи коефіцієнт Хілла (п) фіксованим на рівні 1,5. Фіксація коефіцієнта Хілла зазвичай знижує варіабельність визначення
ІСво. Результати ІСзо вивчали незалежно один від одного, щоб переконатися, що точки МІМ та
МАХ встановлені правильно до перевірки результатів.
Результати ІСво (НТАРАТ ІСво (мікромолярний)), отримані для сполук за представленим розкриттям, є наведеними вище в Таблиці 1, де "ИТКРАТ" стосується НТЕРАТ СНО Са?2-- МАХ
ЕМО (ІСво).
В даному детальному описі використані приклади, що дозволяють розкрити винахід, в тому числі його переважний варіант здійснення, а також дають можливість будь-якому фахівцеві в даній галузі техніки застосувати винахід на практиці, включаючи виготовлення та використання будь-яких пристроїв або систем та здійснення будь-яких включених способів. Патентоздатний обсяг винаходу визначається Формулою винаходу та може включати в себе інші приклади, з якими можуть зіткнутися фахівці в даній галузі техніки. Мається на увазі, що такі інші приклади знаходяться в межах обсягу даної Формули винаходу, якщо вони мають структурні елементи, що не відрізняються від буквального формулювання Формули винаходу, або якщо вони включають еквівалентні структурні елементи, що несуттєво відрізняються від буквального формулювання Формули винаходу.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) ри ) ме 4 Ах М - Кк () або її фармацевтично прийнятна сіль, де А є вибраним з: І (КЗ) м п т я М. в, м бу (вими І ВИТ ПИТИ, ХО ЮК Св і дитин М Мох ЗО Оу о . що : м Ко:
    (22) ВЗ п М (ва фл я » ї З о 9 Ол, о у , о , 2 Кі з / 5 побу я (ве, Я» р " ЗО, 290, бо
    М. М. М. і ки хх 9 зх о ОО зх. М в о ; 6 : Ї Ї М (Ва (вл пак М ит й х м як (Вр / тем с Мо ди мк в ОВ м м и Ще . Іс у я о з Х з я : Ї З ЖД дих ет ще ше м. явх З, ОС, «00, БІО
    М М. ЩО М. хх М. р хо (22); У М Ук о : о ; о ; о ; М з (ТК) (83) з 2 М ФІ з М М М М. ч о М ( )а ОБО ОО, ОО о ОО, но, ОО, 95 о ; З ; (В2)р не . 2 (Кор (г) (Вр (Ва (82) ц (ГЕ )р (ВЗ) - С т - М М М її М М Нм х / ТО, оч. " ух о х х о ; о , о : о (4 Н (3) о М М (Кр М Б (д-е» В 6-К М М М М (82) ре чо Кору (3) (Вч н (Ва оз я в с (82 М Б У; в2 М й С м, (Кр чо о : о . МН
    (Кр (а (В) М М М 2 о й ; Кі й (дн С в2 М Ке ме. м й (р ку о : о і М ; Х являє собою метилен; В' являє собою Н або Сззалкіл; кожен К2 незалежно являє собою: Н; 0; -С:.лалкіл; -С:-4галогеналкіл; С:і-4алкокси; -СМ, галоген; - Ф(О)МН: або МАК"А"5; кожен ЕЗ незалежно являє собою: Н; 0; -С:.лалкіл; -СМ; МА'"В'"»; або галоген; А" являє собою феніл, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, - СМ, -Сі-лалкілу, Сі--алкокси, незаміщений Сз-єциклоалкіл, Сі-«галогеналкіл, С:і-4галогеналкокси, пентафторсульфаніл, або незаміщений феніл; гетероарил, незаміщений або заміщений одним замісником, вибраним з галогену і С:-4-алкілу, де гетероарил вибраний з піридину, бензотіазолу, індазолу; або незаміщений нафтил; або ЕЕ! та Б" разом можуть утворювати незаміщений Сзециклоалкіл, анельований з незаміщеним фенілом; п дорівнює 1; р дорівнює 0, 1 або 2; да дорівнює 0 або 1; А" та КЕ!» незалежно один від одного являють собою: НН; -С:-4алкіл, незаміщений або заміщений одним піридином; 3-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить один атом азоту, незаміщений або заміщений С':-залкілом; або КК"? та КЗ разом з атомом М, до яких вони є приєднаними можуть утворювати 4-6-членне кільце, що необов'язково включає один додатковий гетероатом, вибраний з О та М, де утворене кільце є незаміщеним або заміщеним Сі-залкілом, де С:і-залкіл є незаміщеним або заміщеним
    МН».
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: (в7)Ь 2 М 2 М М (Кр, М "ОО о. ОО М п М п и й о ? о ' о ; о ; о (зр, иМ м (в). Ям (2) Там ОЗ (фі м с. М я т ря о з о с ; о ; (в (2) М 2 М М М М Р т т, «Я БО М х М в ке М мух, я зк о о ; о ; о ? 2 М 2 (Кр М М (82 м 2 Бу «ОО, БОЇ, ЯМ "еддия х х ; у м М М Ом х о (Кр . . о . М о з о з з о
    ФО (вв М Мах,
    о . або
    3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: (КЗ) "З Б М п о .
    4. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 або З або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен В? незалежно являє собою; Н; -СНз; -СМ; -галоген; -МНг; С(О)МН»; "або -Нйї р дорівнює 0 або 1.
    5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: М М д М М М д М М М ОО С А я» Кк Ж жо о ; о; о ; о ; о ; см о ах М им У м. М М. МВ А ЙО СИ ЕС М ле М Му, до М, -- М, М Му, / / / о , о ,; о ; о ; о , у м М. им М.М Яр і А л. з иа и ут Ж Кі о ; о ; о ; со ; о ; / з ХМ М М «М М М | ТМ З М М М | Мі М М М -- М. Й Ж М. / Ж М х 0; 05 / 0; о ; М Х т Кз М М ем в. ОМ, й о х ше я ой с , я я я т г де о з о ї ве . М МУ М М в «ЩІ її на-. || з с | М мух, 2 М М Оу ше І о: 0 миши
    М М Ї 97 са-й | т м тм зм М" М Му м К Из Су СО о о ; о ; . . о ; ак М М м.
    М.
    МН» М -к нМ-й Я 5 нм й Ї о й / о М ; о х Кк А 5 сг о Ох , м , ні чи Ше й з у; т ую упр утри Ме й реє пух утух о ; б) ; о ; ра Нам 7 | т, т | З Ж" | ва ду З х х хсутх ік х з о : м о : о : о : о : --- М шд- мує У М М о : о : о сао : ї : си -к Мн» шк Фу СОС рою утри туру
    М 5 М М Ма пн / хх я ох / о ; / о Су ; Ге) М Мо м МН» м м о м М З м С г йо на-К | З ху юри о М : Ге) : о : М Мо, лина А Ууле о Мом м щ су ГУу- зх г х о хх м |і Ко зх о ром ро і о : М А Мне М М М тре ГГ. пре итр "нм о А -и Иею 7 | те , з я, чер С Я, є м С 5 / о хом о . о . о . о . Мне СМ М М МН» М СІ м -0 о М М хх о о др пд й Кк / ко І ут / х о ; о ; / о ром ; о ; М М р М. А Мне М. А ах З АТ ях мк, шк пк, р Ше р о р о ; о ; о ; М МН» М МН / -х М М МН» о М ул ве з о ; / о ; / о ; / о МН»
    -
    в. сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою:
    М М м м ДА М м М ДА й м каш "жо жо х М о ; о ; о ; о; о; СМ о М Х ММ У ЩО М и Ми й 6-Й С Ин Я М я Й Ма 4 жо ух Ки хх о : о ; о ; о ; о , Х
    М м. М им ах Ми зх йо х о; о; 0; а б М М Х /й т с У М М на М М Ул дл ок В, с | т / о Ї о ИЙ я х о з 05 о ; о ; Ми Мох м я Й м з М. / м я о або о .
    7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: М м д М М.М м. М ми ть С є рю и ит в о ; о ; о ; о , М М им - | їй н-й и, і ч М кл х ; о або о "
    8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: М М С М Мох / о
    9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: М (ВЗ) "БО пе о . М М 0-4 | з М ря
    10. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: о .
    11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: М М ор ще М Му, /
    о .
    12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: М М я м ж /
    13. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: М М ор хе о--Ї | 5 М Кк /
    о .
    14. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою: М Мо Мне мор о .
    15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою:
    М. г МН У шле ї о .
    16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою метилен.
    17. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" являє собою: 18 де: кожен БК'З незалежно є вибраним з Н, галогену, -С:і-лалкілу, -С:4галогеналкілу, -СМ, Сч- агалогеналкокси, С:-4алкокси, -5Е5, незаміщеного Сзєциклоалкілу, незаміщеного фенілу; і К дорівнює від 0 до 3.
    18. Сполука за п. 17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен В'З незалежно являє собою: Н; СІ; -ОСНЕ»; -ОСЕз; -ОСНз або -СМ.
    19. Сполука за п. 17 або 18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен КЗ незалежно являє собою фтор або хлор.
    20. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою: СІ СІ СІ -- у-сї з ) - я -- ) -- У Х М ; ; ; , , Е Е Е 5 Е Ді " М Е з , ; Е; ;
    - Е / -і Р о Е СІ : ( ) см о ; ; ! ; Е АК Ж «3 КЕ СЕ - о - М ЩЕ : / й . Їх з з , Е Е ; М МН І І Ж і Ж. 5 21. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІІ): в! М ох о
    АХ. ри Що, В) де А, Х, Е, В: є такими, як визначено у п. 1.
    22. Сполука формули (Ма) або формули (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль: (ВЗ) -М 2 Мі о вс иже З о Е | ї жк - ди з М Кк ча А ЕК, (ма) (Ка (2); 75! А о-ї 2 х о о | Ж -- р В (Мб) де: Е являє собою п'ятичленне або шестичленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з 5, О, М, в якому один кільцевий атом вуглецю, необов'язково заміщений оксогрупою; С являє собою шестичленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми М, що має один кільцевий атом вуглецю, заміщений оксогрупою; від одного до трьох з У", У2, УЗ, ул, У5 та уУЄ являють собою азот, а останні У", У2, УЗ, У, уз та у6 є вуглецем, при цьому один з У", У2, УЗ та У" може являти собою С(О)- або -С(5)-; один або два з 7, 72, 73, 77 та 75 являють собою азот, та останні 2, 272, 783, 77 та 77 є вуглецем; В' являє собою: Н або Січ залкіл; кожен К2 незалежно являє собою: Н; 0; -С:.4алкіл; -Сі-4галогеналкіл; -СМ; галоген; Сі-4алкокси; або МЕ'ЯВ5; кожен ЕЗ незалежно являє собою: Н; 0; -С:-залкіл; -СМ; галоген; або МАЕ'ЯА "5; В" являє собою феніл, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, - СМ, -Сі-лалкілу, Сі--алкокси, незаміщений Сз-єциклоалкіл, Сі-«галогеналкіл, С:і-4галогеналкокси,
    пентафтрсульфаніл, або незаміщений феніл; гетероарил, незаміщений або заміщений одним замісником, вибраним з галогену і С:-залкілу, де гетероарил вибраний з піридину, бензотіазолу, індазолу; або незаміщений нафтил; або БК! та Б" разом можуть утворювати незаміщений Сзециклоалкіл, анельований з незаміщеним фенілом; р дорівнює 0, 1 або 2; да дорівнює 0 або 1; А" та КЕ!» незалежно один від одного являють собою: НН; -С:-4алкіл, незаміщений або заміщений одним піридином; 3-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить один атом азоту, незаміщений або заміщений С':-залкілом; або ВЗ та К!5 разом з атомом М, до яких вони є приєднаними можуть утворювати 4-6-членне кільце, що необов'язково включає один додатковий гетероатом, вибраний з О та М, де утворене кільце є незаміщеним або заміщеним Сі-залкілом, де С:і-залкіл є незаміщеним або заміщеним
    МН».
    23. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Ма):
    м. вед (В2)р- у Х 0-х ОО С» М М кед в! о В (ма).
    24. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою сполуку формули (Міс) або сполуку формули (МІЯ): (3) (Вр М М 9 о-км в С ) А х о М с М М Н тан о В (міс) (3) 1 во; с МО д-й в М Ми н о В (мів).
    25. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою сполуку формули (Міс) або сполуку формули (Ма):
    м. (За ! ко с о-мМ Кк М с М М Н нин о (8) ; (Мис) (3) (2 М М а о-кмМм в! М М МОН н о (вв) ; (МПа) де: кожен БК'!З є незалежно вибраним з Н, галогену, -С:і-лалкілу, -С:4галогеналкілу, -СМ, Сч- агалогеналкокси, С:-4алкокси, -5Е5, незаміщеного Сзєциклоалкілу, незаміщеного фенілу; і К дорівнює від 0 до 3.
    26. Сполука, вибрана з: М ху о-ч пр / о / 5 97 7 о / о Е; М М о-ї КА іх" / 1 і ! ДА" М 9-7 о о Е; М М А-УМ г " Е; М М о-М - и ї М ОА, інки / 1 Н ет о р / о сі : че о КД Н ен / о Р :
    Й 5 9-7 о о СІ; рт о по о СІ ; ет о о Е А 5 е-ї Е ; о пр о А Е ' тк й 9-х, 7 о мес о / х сх Е; пр о , к щ ОС. (о) к;
    М Х Ше у о М / о с; Ж м 9-3 о С Н К о СІ; р М о- А й Тен о СІ; М М м А Н Їен / о А с що СІ; ов ен Н / о ;
    Нам. Мо м Су н Ген о / й о- сі; о о . и / о / | 5 ох Вг; о пе, / Ї г бро прик о і 5 СІ тр й Ї Н К і тре й КАК ' ц у тре - о і їй і ра шк пря Ї Н іа СІ трі ее Й і ту Ї Е МН тр Ї н К ін
    М М Шк МДУ Іен / Н 7 Е Е Е; М й --М / ши г; ре й о Е А 5 що Е , АЖ / Ї кн Мн К / 1 м
    М. де , к ще с; А Її» Н / о кож м сі; є | ХХ ! Ї / М Н я о . М 5 9-7 тр о р к зх с; орки о; сі;
    дб|- 5 о-й х о Ж у Н Ге СІ; я о-ї о М ру Н хх о с; 77 й "х о ш--- А КО М Н х о СІ; о с -М Я Ж У о М с ХХ - Мн о с; Ма о-М М З х о М Ух Оу н ГеМН о-К М / о 5 с; -і ний з от о до 1 м СА Н ре о с; а М7 о» Мо о-ї кт, Вх9О Є КУ Нн о СІ; 5525 М ем н КУ / 1 в
    2.
    М М с ох о-ї ух о АЖ Н Ге о с; Ма о-М х ( СК Н Ген / о СІ; М рани с | й ? з о М ща КО / 1 " Е; М Же -йЖ /Ї М о с ХА ОА Гн ДИ " сі; М М дО й: о-ї А, й о с; тр т о
    АД . і / 5 с;
    НМ. М Мо о- х о и; А | Б 9-х, о М ке КА Н Кз / о с;
    М М МН З М ем Н інки и У г) Зк и ОА (вн хе ої с; ил З о-ч М х о А й о- сі; о КК НН ши / о о ; ш- М т зн М К о Е; МЕЖ М о- о у ен о , щ шк Е; до / Н о ша о НАД Н що / о СІ;
    М Машин м ру й М А Ге Н / о СІ; ми Шк У ит -- ко Н ГА о Ї бь М -- СІ; М НМ хе о-М З і; о А Ге! СІ; М мон й СОТ / М зм Н Ж о Е 4 8-Е Е Ге м ; р ху -М 7 М МК Х о р М с КО о Е;
    Е М. М о-ї А ДКЗ Е М ку С / н о с; о М М Нм с а о-" з У о о сі;
    / М НМ М Кк У -М /- м МК Х о У ем Н Ге о
    СІ. НМ М КО У --М - М й Ж Х о У ем н Кк о
    СІ. Мне ! У )-т о- М З А х о У ем . Ї хх о
    СІ. НМ ! М у; З о о ут «А ще іх о Е;
    М. ра Мне Шк 7 а Їх о шо М ем ц Ге о СІ; м-н р» ек - А «А М Н В о Е;
    о мем о-м У о - М сем КК Н о СІ; М М М хх о-- С ДУКк М с Ко / М Н Е о СІ
    Е . М МН й 2 А--М Итм р о зх о М «НН ш--- кА Кі У кі о СІ; М МН» Ж -М М нн о Е; М М М "хх о- м « | ле / нн / М К Ге о Е / є Р ;
    НМ. М т о-й З о до М ем Н ГА о сі; М тм | З 2-7 о уч Кк Мн о с;
    ДА и ча ок чо, ен Н о Е; Вг и о-ї о Е; М со А ш- о сі. Х со ра о с; У м ж --М о с; о Мб о-" обо "Її о Е;
    Ж М дм со о Е; А ре Ге) с; я о СІ; о Б -мМ о с; о и о- Тл А У - не М р шо а; ам о-й о СІ; о щі ра - о сі.
    ни Мо о- о дк М о- й о "І о Е; що ри о
    СІ. М Ж о -М
    МОЮ. Ї / о Вг 7 А п о Б сі; МН» Ж М -М о ре й о о сі;
    ет о о сі; / | М а о ЛК у КО / г; са; / | ви о-х о р о н с і СІ; о- ша, Н (ен / о
    СІ. м -/7 о- АК о С пк я -ш-М СІ; М М а- -ф У н р о с; А | ва 5-х о р о СІ; М А -Кк до й о ша . Ї «н 9 М СІ;
    ном о М Зх -к пд М Ж М М кН / І й СІ; До М | З х о У ОА Н МН о с; о М М В о-М Х о іа є КО о СІ; М М МН» ОС Ж М Ж А М Н х о Е М М сі х -КМ ц | ва о х о М кА «и "т ин СІ; М о нН Мі 97 5 я Ос У о Ул У о М, М Мне М АСК М ХУ КК Ї м «Ж 14 М / о СІ;
    ої. ж т ї х о ізо М СА, Н мМ о СІ; М Мам м СОСОК М Хо ж / Мн К о Е жи ша Нм о 2 що у Гн о Е;
    М. фл Мне м -щ-- кА КУ н о Е Я ю М -М ТО гУ и М у и / Н о СІ; М М --7 на--4. З "У о що Н С о с; в) М МН» хх -М Ж у ие, у М а Н Ах ЩІ Е;
    М М Ж -М ССО, М ем ц ія / о СІ; М Машин 0-4 г х о пря / о сі; МН» р Мо о-й Ж Х о З М мн КЗ о Е; о ре х о) й КА Н ді ж СІ; М М МН м Фо до М хх он М у : о с; М Мои МН м Ї м ПИ о КИ Н КТ / о Е Е Е; М 5 о-й още Її / І " Е;
    М М -К Й о о Ген / І й СІ; Ми Ї тем 2-7 м Н Ї ан РА, Ми - дм й: о Му Тан Н о м
    ХУ. М й ще ! Оки М М кед и / І Н с; М Мо --м в-й З п о дове Н Ко / о с; М М р 0-й М / Тен М Мн ех / о СІ; М де о-ї о ї / І " СІ; ми дм й о-" рова, б Н о 8
    2.
    М. ро Мне М м" з о- 7 МД х о -ВЕ-тО М х «АН м Н СІ о Е; М МН.
    М хх 2о-ї С | Х о / М М й МН о Е; Мих о-ї на з х о шщ- М в Ко Мн : Ге; Е; й --кК НМ М о У о М зе ГА Н о С; Ж М -к ДК ХУ З М ее й У о Е; /Ї М о х о шк М с хе М Н Х о / У М ш--х СІ; КО ще М МН - 2 ту--М "ЩІ р "З о му ен нН о СІ;
    М мно / зи о ) СІ; М З "7 о о й Є ох сі; рук о н м м с; НАУ, о / о М ре щ / що ОА о / о с;
    о. 5 о-ч АЮ "і / о А от т ов оо М о м - 0-х 7 -М СІ;
    М М МН М їх ї у. о х Ж М М / о
    СІ. М МН» М сх о- -ї і М / о Е; М М МН м С М ем о СІ М М -М 7 в "У о що М СА у КК / о СІ, 5 27. Сполука за п. 26, де сполука вибрана з: М М -м Ми -М Ї З 7 Х о Ї З Пк о АД й ен КК ; Ко / 1 / 1 СІ; є;
    М.М МН км мо МН» рег о ре рот о о о ЕР; с; 7 | з 9-х, о 7 | Ж 9-х, о ЯК Н ее" ХК Н І ДІ 1 СІ; СІ;
    Ми М -М М й о- М Дт З о х о с | х о шк М ОА А М М Ж КУ Нн М Н х / М Н о о СІ; Е; М З -М6Ж М Б --М с | 7 "7 о М | Па о КА «А х кА Кк М М х М Мн К / / о о СІ; СІ; Мои -М М М - Й М й о: Х о г | й о х о д- ОА Гахи А Кв) М н М Мн ше о / о Е; СІ; М М МН у М уд ра па о-ї нн М ит с | ме З о з з Тен М М с «МА - М с І / М Нн х М н о о СІ: СІ. к у й з о о - СХ у о У М А є і | М зом у Гехи о о Е; СІ; ф зи о-й М 7 о- о | З о о | У о Я ц ж що ц ян / о / о с; СІ ; у; 5 о-ч 50 | а 5- о Нм о гі КК - КО М кА ц КК / 1 / 1 сі; с; М Мои МН м мим ТО гУ и Ту ие М М ОА М д-- М ОА М Н / М : Мн : о Е о Е
    М М М хх ш- А з 0-й ц | ва о о 0-4 | Х о М щ- Кк М М ем Га М М Н у / н / о о СІ; Е; КЕ Е М чн М 2 / | мо о х о / М - 2-й А М Х о М М ци Н -- М Же мн / і -х о в; Е; СІ; М Мне М М Мне М М | а х о М | ОА Де о х М - ХА х М Ж М М Ка М М / й / о о сії СІ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    28. Сполука за п. 26, яка являє собою: М М С | З Х о / М ем Н мА о СІ, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    29. Сполука за п. 26, яка являє собою: М МН Мом хх 2д--М ук ви о х о -- М Хо жи М н о с. або її фармацевтично прийнятна сіль.
    30. Сполука за п. 26, яка являє собою: с | Х о М М ке А / он о СІ, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    31. Сполука за п. 26, яка являє собою:
    М Ж -к СО СКт М ФО ХН М мех / що о Е з або її фармацевтично прийнятна сіль.
    32. Сполука за п. 26, яка являє собою: М Мо Мо у--М М Же А / я о СІ, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    33. Сполука за п. 26, яка являє собою: М МН» х г) - М Ж ГА М нн о Е, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    34. Сполука за п. 26, яка являє собою: 0-4 | Ж зх о М с А М Ку / я о СІ, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    35. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
    36. Сполука за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії лікарськими засобами.
    37. Сполука за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування або профілактики респіраторного розладу.
    38. Сполука за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики респіраторного розладу.
    39. Спосіб лікування респіраторного розладу у ссавця, який включає введення ссавцю сполуки за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі.
    40. Сполука за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування або профілактики захворювання або стану, опосередкованого активністю ТЕРАЇ, де захворювання або стан включає біль, свербіж, запальний розлад, захворювання внутрішнього вуха, лихоманковий стан або інше порушення терморегуляції, трахеобронхіальну або діафрагмальну дисфункцію, розлад шлунково-кишкового тракту або сечових шляхів, хронічне обструктивне захворювання легень, нетримання або розлад, обумовлений зниженням кровотоку в ЦНС або гіпоксією ЦНО.
    41. Сполука за п. 40, де захворювання або стан являє собою біль, артрит, свербіж, кашель, астму, запальне захворювання кишечнику або захворювання внутрішнього вуха.
    42. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або стану,
    опосередкованого активністю ТКРАЇ, де захворювання або стан включає біль, свербіж, запальний розлад, захворювання внутрішнього вуха, лихоманковий стан або інше порушення терморегуляції, трахеобронхіальну або діафрагмальну дисфункцію, розлад шлунково- кишкового тракту або сечових шляхів, хронічне обструктивне захворювання легень, нетримання або розлад, обумовлений зниженням кровотоку в ЦНС або гіпоксією ЦНС.
    43. Застосування за п. 42, де захворювання або стан являє собою біль, артрит, свербіж, кашель, астму, запальне захворювання кишечнику або захворювання внутрішнього вуха.
    44. Спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю ТЕРАТ, у ссавців, який включає введення ссавцю сполуки за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятної солі, де захворювання або стан включає біль, свербіж, запальний розлад, захворювання внутрішнього вуха, лихоманковий стан або інше порушення терморегуляції, трахеобронхіальну або діафрагмальну дисфункцію, розлад шлунково-кишкового тракту або сечових шляхів, хронічне обструктивне захворювання легень, нетримання або розлад, обумовлений зниженням кровотоку в ЦНС або гіпоксією ЦНС.
    45. Спосіб за п. 44, де захворювання або стан являє собою біль, артрит, свербіж, кашель, астму, запальне захворювання кишечнику або захворювання внутрішнього вуха.
UAA202006589A 2018-03-19 2019-03-18 Інгібітори каналів з транзиторним рецепторним потенціалом на основі оксадіазолів UA128787C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862644987P 2018-03-19 2018-03-19
US201862676057P 2018-05-24 2018-05-24
US201862725488P 2018-08-31 2018-08-31
US201962812806P 2019-03-01 2019-03-01
PCT/US2019/022659 WO2019182925A1 (en) 2018-03-19 2019-03-18 Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128787C2 true UA128787C2 (uk) 2024-10-23

Family

ID=65952221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006589A UA128787C2 (uk) 2018-03-19 2019-03-18 Інгібітори каналів з транзиторним рецепторним потенціалом на основі оксадіазолів

Country Status (22)

Country Link
US (4) US10710994B2 (uk)
EP (1) EP3768260B1 (uk)
JP (2) JP7095106B2 (uk)
KR (2) KR20230070333A (uk)
CN (1) CN111867585A (uk)
AU (1) AU2019237992B2 (uk)
BR (1) BR112020018983A2 (uk)
CA (1) CA3091486A1 (uk)
CL (1) CL2020002399A1 (uk)
CO (1) CO2020011852A2 (uk)
CR (1) CR20200413A (uk)
ES (1) ES3052569T3 (uk)
IL (2) IL276654B2 (uk)
MA (1) MA52077A (uk)
MX (1) MX2020009657A (uk)
MY (1) MY209839A (uk)
PE (1) PE20210660A1 (uk)
PH (1) PH12020551501A1 (uk)
SG (1) SG11202009136RA (uk)
TW (2) TW202438496A (uk)
UA (1) UA128787C2 (uk)
WO (1) WO2019182925A1 (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020014428A2 (pt) 2018-01-19 2020-12-01 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento de uma doença cardíaca em um indivíduo, para o tratamento de uma doença ou condição que está associada com cavidade ventricular esquerda pequena e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia do miocárdio ou fibrose cardíaca, para o tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento do glicogênio e para inibição do sarcômero cardíaco
US10710994B2 (en) * 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
EP3814342B1 (en) 2018-06-26 2022-07-27 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
JP7610985B2 (ja) 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
KR20210054510A (ko) 2018-08-31 2021-05-13 제논 파마슈티칼스 인크. 헤테로아릴-치환된 술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
JP7447089B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心筋サルコメア阻害剤
JP7688339B2 (ja) * 2020-01-22 2025-06-04 国立研究開発法人理化学研究所 新規化合物、およびその利用
WO2021233752A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Bayer Aktiengesellschaft Trpa1 antagonists for the treatment of diseases associated with pain and inflammation
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
MX2023010125A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Cytokinetics Inc Inhibidores del sarcomero cardiaco.
JP7602061B2 (ja) * 2021-04-14 2024-12-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＴＲＰＡ１阻害剤としてのイミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジノニル誘導体
TW202309036A (zh) * 2021-04-14 2023-03-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 -4,6-二酮衍生物
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina
CN118765275A (zh) 2022-02-28 2024-10-11 基因泰克公司 用于制备苯基四氢呋喃化合物的方法
CN118206482B (zh) * 2024-03-05 2025-04-25 山东京博生物科技有限公司 一种4-三氟甲基烟酰胺的合成方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
ATE191853T1 (de) 1992-07-27 2000-05-15 Us Health Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke
CA2406685C (en) * 2000-04-21 2006-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having anticancer effects
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
US20020065259A1 (en) 2000-08-30 2002-05-30 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4202250B2 (ja) 2001-07-25 2008-12-24 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法
DK1444233T3 (da) 2001-11-09 2011-10-17 Gilead Palo Alto Inc A2B-adenosinreceptorantagonister
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
CN101284136A (zh) 2002-12-03 2008-10-15 布朗歇特洛克菲勒神经科学研究所 传输物质穿过血脑屏障的人工低密度脂蛋白载体
US20050089473A1 (en) 2003-09-10 2005-04-28 Cedars-Sinai Medical Center Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier
CA2682483A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
JP2010530901A (ja) 2007-06-22 2010-09-16 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 障害を治療するための方法および組成物
US20120046305A1 (en) 2008-09-24 2012-02-23 Moran Magdalene M Methods and compositions for treating respiratory disorders
AP3280A (en) 2009-03-23 2015-05-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Fused pyrimidine-dione derivatives as TRPA1 modulators
WO2010125469A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pyrimidinedione-fused heterocyclic compounds as trpa1 modulators
WO2011114184A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Amides of heterocyclic compounds as trpa1 inhibitors
WO2011132017A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl acetamide derivatives as trpa1 modulators
JP5694560B2 (ja) 2010-12-20 2015-04-01 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐａ１アンタゴニストとしての２−アミノ−４−アリールチアゾール化合物
CN104203236A (zh) 2012-01-17 2014-12-10 味之素株式会社 杂环酰胺衍生物和含有其的药物
WO2014129796A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Lg Life Sciences Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
WO2015155306A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
SG11201706451TA (en) 2015-02-15 2017-09-28 Hoffmann La Roche 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
US10138227B2 (en) * 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
CN110225911B (zh) 2016-11-28 2022-04-05 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
WO2018162607A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
US10710994B2 (en) * 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3768260A1 (en) 2021-01-27
CL2020002399A1 (es) 2020-12-18
TWI829676B (zh) 2024-01-21
TW202438496A (zh) 2024-10-01
MA52077A (fr) 2021-01-27
US20190284179A1 (en) 2019-09-19
MY209839A (en) 2025-08-07
CR20200413A (es) 2020-11-23
KR20230070333A (ko) 2023-05-22
PH12020551501A1 (en) 2021-09-06
WO2019182925A1 (en) 2019-09-26
EP3768260B1 (en) 2025-10-08
IL276654B2 (en) 2024-01-01
KR20200133358A (ko) 2020-11-27
JP2021518388A (ja) 2021-08-02
CN111867585A (zh) 2020-10-30
MX2020009657A (es) 2020-10-08
CO2020011852A2 (es) 2020-10-20
EP3768260C0 (en) 2025-10-08
US11655245B2 (en) 2023-05-23
TW202003510A (zh) 2020-01-16
RU2020133430A (ru) 2022-04-19
IL276654A (en) 2020-09-30
US12202824B2 (en) 2025-01-21
JP2022126779A (ja) 2022-08-30
IL304835A (en) 2023-09-01
ES3052569T3 (en) 2026-01-12
SG11202009136RA (en) 2020-10-29
CA3091486A1 (en) 2019-09-26
US20200308161A1 (en) 2020-10-01
KR102533094B1 (ko) 2023-05-16
JP7095106B2 (ja) 2022-07-04
AU2019237992A1 (en) 2020-09-03
US20230121700A1 (en) 2023-04-20
US10710994B2 (en) 2020-07-14
AU2019237992B2 (en) 2025-01-30
BR112020018983A2 (pt) 2020-12-29
IL276654B1 (en) 2023-09-01
PE20210660A1 (es) 2021-03-31
US20250122184A1 (en) 2025-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128787C2 (uk) Інгібітори каналів з транзиторним рецепторним потенціалом на основі оксадіазолів
AU2021206809B2 (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
JP7163379B2 (ja) Ｉｌ－１７調節剤としてのスピロ環インドリン
JP6228310B2 (ja) ピラゾール誘導体及びｄｌｋの阻害剤としてのその使用
ES2718552T3 (es) Compuestos de heteroarilo o arilo bicíclicos fusionados y su uso como inhibidores de IRAK4
CA3182105A1 (en) Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use
CA3110767A1 (en) Benzimidazolone derivatives, and analogues thereof, as il-17 modulators
TW201837021A (zh) 作為介白素-1活性抑制劑之化合物
JP7121033B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
BRPI0917923A2 (pt) derivados de ácido tricíclico substituído como agonista de receptor s1p1 úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios
TW201831477A (zh) 噁二唑酮瞬時受體電位通道抑制劑
JP2022153568A (ja) 化合物、組成物および方法
JP2023522725A (ja) ３－アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物
WO2025136898A1 (en) Agonists of trem2 activity
JP2019512534A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
EP4719393A2 (en) Compounds, compositions, and methods
RU2818244C2 (ru) Ингибиторы каналов с транзиторным потенциалом на основе оксадиазолов
JP5873612B2 (ja) 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物
HK40004811A (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
HK40004811B (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
HK1174918B (en) Substituted hexahydrochromeno[3,4-b]pyrroles with affinity for the serotonin receptor (5-ht) family