UA128980C2

UA128980C2 - Інгібітори взаємодії yap/taz-tead та їх застосування в лікуванні раку

Info

Publication number: UA128980C2
Application number: UAA202101719A
Authority: UA
Inventors: Мартін Барт; Мартин Барт; Сільві Контал; Сильви Контал; Жан-Луі Жюньєн; Жан-Луи Жюньен; Крістіна Массардіер; Кристина Массардиер; Крістіан Монталбетті; Кристиан Монталбетти; Анна Суд
Original assignee: Інвентіва; Ihbehtiba
Priority date: 2018-10-02
Filing date: 2019-10-02
Publication date: 2024-12-18
Also published as: ES2931150T3; PT3860990T; PL3860990T3; DK3860990T3; SI3860990T1; KR102693917B1; EP3860990A1; BR112021006229A2; WO2020070181A1; IL281999A; IL281999B1; US11999758B2; AU2019352009A1; HUE059965T2; CN113039182A; CA3114375A1; US20210323982A1; KR20210072001A; CN113039182B; AU2019352009B2

Abstract

Винахід стосується сполук формули (I): , де R1, R2, R3, R4, R5 і формула (А) мають значення, визначене в описі.

Description

Винахід стосується сполук формули (1):

Во о-Вз

РУ, в

М-М о-к,

Є - Ве 1

Си де Кі, НЕ», Нз, Ве, В5 і формула (М) мають значення, визначене в описі.

Галузь техніки, до якої належить винахід

Представлений винахід стосується нових сполук-інгібіторів взаємодії ХАР / ТА2-ТЕАбО і до їх застосування в терапії, зокрема при лікуванні раку, такого як злоякісна мезотеліома, недрібноклітинний рак легені, увеальна меланома, рак нирки.

Сигнальний шлях Нірро регулює проліферацію клітин, загибель клітин і диференціювання клітин в багатоклітинних організмах, забезпечуючи нормальний розвиток тканин (Титапепоа К еї а!І., Ст. Віо!., 2013, 22, 368-379; Ми Ех.еї аІ., Сепе5 ЮОеу. 2013, 27, 355-371, Мооп 5 еї аї. Сеї!

Мо! є бсіепсе, 2018, 13, 2303-2319). За останні роки в різних генетичних і біохімічних дослідженнях у дрозофіли та ссавців виявили висококонсервативний основний сигнальний модуль Нірро (Ниапа еї аї., СеїЇ, 2005, 122, 421-434; 7епа єї а!., Сапсег СеїЇ, 208, 13, 188-192;

Вадоциеї! еї аї., Ситт. Оріп. Сеї. Віо!., 2009 21, 837-843).

Фактично основний сигнальний модуль Нірро складається з членів родини 5іе20-подібної кінази, (М5Т1 / 2) та великого супресора пухлини 1/2 (ГАТ5І1 / 2), разом з МОВ активатором 1А (МОВА) та МОВІВ, і АСС кінази (протеїнкінази А (РКА) / РКО / РКСОС-подібний) (Нопд МУ еї аї.,

СеїІ. Оєу. Вісоі!., 2012 23, 785-793).

АСС-кінази І аїв1 і 2 (гомологічні М/агіє у дрозофіли) активуються при зв'язуванні з МобБ1 (Мр5 один-зв'язуючої кінази активатор-подібний ТА і 18) (Маїв у дрозофіли), а також при фосфорилюванні протеїнкіназ родини 5ТЕ20, М5Т1 і 2 (Нірро у дрозофіли).

Результатом сигналізації Нірро є інгібування співактиваторів транскрипції МАР (Уев- асоційований білок; Хогкіе у дрозофіли) / ТА7 (співактиватор транскрипції з РО -зв'язуючим мотивом) при фосфорилюванні комплексу І аїз / Моб у мух і ссавців (Нопд МУ еї аї., СеїЇ. Оєм.

Віо!., 2012 23, 785-793; 7Нао вї а!., Сапсег Невз., 2009 69, 1089-98; І ві єї а!., Мої. Сеї). Віої., 2008, 28, 2426-2436).

Функціонально, при активації шляху Нірро, ХАР і ТА7/ ізольовані в цитоплазмі та піддаються розщепленню. У протилежній ситуації коли шлях Нірро деактивовано, ХАР і ТА транслоціюються в ядро і викликають транскрипцію в прямому напрямку генів шляхом утворення комплексів з факторами транскрипції, такими як фактори посилення транскрипції (ТЕЕ; також звані ТЕАВ) тощо. Можливо, чинники ТЕАО є ключовими медіаторами зростання та туморогенного потенціалу УАР / ТАЄ (2Нао еї аї., Сепез5 Оеєу., 2008, 22, 1962-1971; Нагуєу еї аї.,

Зо Маї. Вем. Сапсег, 2013,13, 246-257; І іп К еї аї., Ттепаз Віоспет Осівєпсе 2017, 42, 862-872;

Робрбаї А, Сапсег Вісі! ІНегару, 2013, 390-398) в результаті індукції експресії таких генів-мішеней, як СТОК, Сугб1, ЕСЕ1 (Мапа Г. еїга!ї., Титог Віо!., 2014 року, 14, 463-468).

Гіперактивація ХАР їі ТА7 внаслідок дерегуляції шляху Нірро широко поширена при раку, та, дійсно, рівні та ядерна локалізація ХАР / ТА7 підвищені в багатьох пухлинах, таких як злоякісні пухлини легені, щитовидної залози, шкіри, яєчника, товстої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, стравоходу, печінки та молочної залози (Нагуеу еї аї., Маї. Кеу. Сапсег, 2013,13, 246-257; Амгисн евї аї., Сеї!! Сусіє 2012, 1090-1096; Ое Снгізіоїгаго Т, Єшг. У. Сапсег, 2011, 926-933; 7пои єї а!І., Опсодепе, 2011, 30, 2181-2186; Мапо еї аї!., Сапсег 5сі., 2010 101, 1279-85;

Снаєй еї а!., Сапсег Вев5., 2010 70, 8517-25; 5івіпНагаї еї аї., Нит. Раїйої., 2008, 39, 1582-9, 7пао еї аі. Сепез Юеум., 2007, 21: 2747-2761; Бопад еї а. СеїІї, 2007, 130 1120-1133; Ноїдеп У, Сапсегзв, 2018, 10, найближчим часом).

Хоча сигналізація Нірро очевидно змінена при раку у людини, досі описано лише декілька мутацій зародкової лінії та соматичних мутацій компонентів сигнального шляху Нірро, особливо це стосується основних генів шляху Нірро. Тільки нейрофібромін 2 (МЕ2 або тегіїп у Огозорпійа), центральний компонент в зворотному напрямку Нірро, був пов'язаний зі спадковим раковим синдромом і класифікований як ген-супресор пухлини. Повідомляли про сотні соматично придбаних мутацій в МЕ2, переважно при менінгіомах, мезотеліомах і пухлинах оболонки периферичних нервів, але також і при інших формах раку (Нагуєу еї аїЇ., Маї. Кеу. Сапсег, 2013, 13, 246-257; Віапсні еї аї., Маї. Сепеї., 1994, 6, 185-192; Вишеаде еї а!., Маї. Сепеї., 1994, 6, 180- 5О0 184).

Злоякісна мезотеліома плеври (ЗМП) являє собою агресивну злоякісну пухлину людини, пов'язану в основному з впливом азбесту (Сагропе еї аї., Сіїп. Сапсег Кев., 2012 18, 598-604).

Приблизно З з 4 мезотеліом являють собою мезотеліоми плеври. ЗМП являє собою рідкісне захворювання з 15-річною накопиченою періодичністю за 1994-2008 роки в 56 країнах з 174 300 зареєстрованими випадками ЗМП (Рагк еї аІ., ЕЄпмігоп. Неаййп Регзресі.,, 2011, 119, 514-518).

Втім, реальна захворюваність ЗМП невідома, оскільки є країни, стосовно яких не наводиться статистика смертності від ЗМП, включаючи виробників азбесту. Незважаючи на лікування хіміотерапією, променевою терапією або хірургічне втручання, прогноз є поганим; медіанний період виживання пацієнтів після встановлення діагнозу складає всього 7-12 місяців (Віапспі еї 60 аї. Маї). Асад. 5сі., ОБА, 1995, 92, 10854-10858; 5екідо еї а!., Сапсег ВНев., 1995, 55, 1227; Оедиеп еї аї., Іл. У. Сапсег, 1998, 77, 554-560).

Злоякісна мезотеліома плеври демонструє часту інактивацію гена-супресора пухлини МЕ2, і дійсно, аналіз даних з каталогу соматичних мутацій при онкологічних захворюваннях показує, що генами, які в основному містять мутації при ЗМП, є активатор циклин-залежної кінази (СОКМ2А), нейрофіброматоз 2 типу та ВКСА-асоційований білок 1 (ВАР'І) (Рогбре еї аї., Мисівїс

Асіаз Нез., 2011, 39, 0945-950).

Нещодавно, крім мутації МЕ2, були ідентифіковані генетичні зміни компонентів сигнального шляху Нірро, які включають інактивуючі мутації Гаї! / 2 і ампліфікацію ХАР. У поєднанні з мутацією МЕ2, ЗМП демонструє часту інактивацію шляху Мегіїп-Нірро, яка призводить до активації МАР, більш ніж в 70 95 випадків ЗМП (Вой еї аїЇ., Маї. Сепеї., 2011, 43, 668-672;

Мигакаті еї а!., Сапсег Вез., 2011, 71, 873-883; ХоКоуата еї аї., Сагсіподепезів, 2008, 29, 2139- 2146; бекідо еї а!., Раїної. Іпі,, 2011, 61, 331-344; М/осамага еї аї., Тгапві. пу Вев., 2017,6,335- 342; Бекідо єї а!., Сапсегв5, 2018, найближчим часом).

Інгібування активності ефекторів шляху Нірро, ХАР і ТА7/7, ймовірно, являє собою цінний підхід для лікування деяких форм раку, оскільки дерегуляція шляху Нірро часто спостерігається при багатьох онкологічних захворюваннях, що призводить до ядерної транслокації ХАР / ТА7.

Таким чином, порушення в прямому напрямку взаємодії ХАР / ТА2-ТЕАО в шляху Нірро, як припускають, усуває онкогенні властивості МАР / ТА. Сполуку, відповідно до винаходу, створені з метою блокування даної взаємодії при зв'язуванні з ТЕАО і можуть в подальшому послужити основою для розробки лікарських засобів для лікування раку, особливо для лікування злоякісної мезотеліоми.

У публікаціях М/О 2004/087153 та МО 2013/123071 розкриті сотні малих молекул, які можна загалом застосовувати для лікування раку. Розкриті дві похідні гідрозобензотіазолу, що відрізняються від розкритої в даній заявці, однак не повідомляється про інгібуючу активність щодо взаємодії ХАР / ТА2-ТЕАбБ, не кажучи вже про специфічну протипухлинну активність.

Винахід відноситься до нових сполук, ідентифікованих як інгібітори взаємодії МАР / ТА2-

ТЕАбБ, їі, зокрема, до нових гідразобороарільних похідних, інгібуючих взаємодію МАР / ТА2-

ТЕАЮ.

Короткий опис винаходу

Представлений винахід відноситься до сполуки формули (1):

Во Аз

Ж / В

М-М о-в,

Ор в якій: (о у;

Шин являє собою заміщений або незаміщений М-вмісний моноциклічний, біциклічний або трициклічний гетероарил;

ВА: являє собою Н, алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами ЕК», або арил, необов'язково заміщений однією або більше групами Ке;

Вг являє собою Н або алкіл; або

В: ії Р» пов'язані з утворенням 5-або б-членного гетероциклу;

Аз і Кі. незалежно являють собою Н, алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке; або

Аз і Ка пов'язані з утворенням 5-8-членного гетероциклу;

А5 являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Ке, алкокси, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Ке; або

Ва і Е5 пов'язані з утворенням 5-7-членного гетероциклу;

Вв являє собою гідрокси, алкокси, -МАч15ВАч1в,-СО-У-ВАі17,-СМ, -СЕз, арил;

Вів і Кіє незалежно являють собою Н, алкіл, -С2О-алкіл або разом з атомом азоту утворюють 3-6-ч-ленну циклічну групу;

У являє собою-О-або-МЕ в-;

Ві? являє собою Н або алкіл;

Вів являє собою Н, алкіл або гідроксіалкіл; або її фармацевтично прийнятних солей.

Винахід також відноситься до сполуки формули (ІБ):

Ко о-. в ,/ ТЕ х в

М--м І о (ОО ше ен ( І р) в якій:

Аз являє собою Н або алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке;

Кожен К:« незалежно являє собою Н, алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке, арил, -МА:5АНів або-СО-У-В7; і п дорівнює 1, 2 або 3; або її фармацевтично прийнятних солей; (о де ен ; Ве, РН», Ви», Вів і Кі? мають значення, визначене вище та нижче.

Винахід також відноситься до Сполуки формули (І) або (ІБ) для застосування як лікарського засобу, зокрема для застосування при лікуванні за показаннями раку, де УАР локалізований в ядрі пухлинних клітин, таких як рак легені, щитовидної залози, яєчника, товстої та прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, стравоходу, печінки, молочної залози і шкіри, більш конкретно при лікуванні злоякісної мезотеліоми.

Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) або (ІБ) та фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.

Короткий опис фігури

На Фігурі 1 представлена антипроліферативна активність репрезентативних сполук відповідно до винаходу як інгібіторів взаємодії МАР / ТА2-ТЕАЮО в клітинах мезотеліоми МСІ-

НгоБа2 (29) та Меї5А (и)

Детальний опис винаходу

Сполуки формули (І), описані в даному документі, та їх фармацевтично прийнятні солі є типовими представниками даного нового класу сполук, інгібіторів взаємодії ХАР / ТА2-ТЕАОЮ.

Відповідно до представленого винаходу термін "алкіл" з префіксом "алк" означає лінійну або розгалужену, С1-Свє алкільну або алкіленову групу, зокрема С:1-Са алкільну або алкіленову групу, більш конкретно Сі, Сг, Сз або С4 алкільну або алкіленову групу, включаючи метильні або метиленові, етильні або етиленові, пропильні або пропіленові, ізопропільні або ізопропіленові, бутильну або бутиленова, ізобутильні або ізобутиленові та третбутильні або третбутилові групи.

У конкретних варіантах здійснення алкільні групи вибрані з метилу або метилену, етилу або етилену, пропілу або пропілену.

Відповідно до представленого винаходу термін "циклоалкіл" означає 3-6-членний вуглеводневий цикл, який може мати місток, зокрема циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.

Відповідно до представленого винаходу "галогенова" група вибрана з Е, СІ, Вг або І, зокрема

Е або СІ.

Відповідно до представленого винаходу "арил" означає ароматичний (гетеро)цикл, що включає 1 або 2 кільця, включаючи феніл, нафтил, піразоліл, піридил, індоліл, ізоіндоліл, тієніл, тіазоліл, бензимідазоліл, бензотриазоліл і їх похідні. Арильні групи необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з алкильной, алкокси і галогенової груп.

В одному варіанті здійснення, коли Кз являє собою Н, а Ка і К5 зв'язані з утворенням 5- членного гетероциклу, то тоді В! не є Н.

В одному варіанті здійснення Кі являє собою алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке, або арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами Кб. В. переважно являє собою алкіл, зокрема вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, втор- бутилу, який необов'язково заміщений алкокси (Кеє являє собою алкокси), зокрема метокси.

Аг переважно являє собою Н.

Коли Кі і Кг зв'язані з утворенням 5-або б-членного гетероциклу, вони, зокрема, представляють собою групу, вибрану з3-С(А19)2-С(Нго)2-,-С(В19)2-С(Нго)2-С(В21)2-та-С(В19)2-С(Вго)2-

С-, де кожен Ко, Вг2о і Кг: незалежно являє собою Н або алкіл. "Незалежно" означає, що Ко, Вго та Кі відповідно можуть бути однаковими або різними. В одному варіанті здійснення всі Ко, Нго та Коі є однаковими. В іншому варіанті здійснення щонайменше один з Ко, Нго та Ко відрізняється від іншого Кі», Нго або Кгї. У конкретному варіанті щонайменше один Ко являє собою Н, і щонайменше один Кого являє собою алкіл. В іншому варіанті здійснення щонайменше один К:іо являє собою Н, і щонайменше один Кого являє собою Н, і один з інших Ко або Кго являє собою алкіл, зокрема, один К:іо являє собою алкіл, і обидва Кого являють собою Н. В іншому варіанті здійснення щонайменше один Ко являє собою Н, і щонайменше один Кго являє собою алкіл, і один з інших Ко або Кого являє собою алкіл, зокрема обидва Кс являють собою Н, і обидва Кго являють собою алкіл. У переважних варіантах здійснення обидва Кої являють собою Н.

В одному варіанті здійснення Кз та Кі. незалежно являють собою Н або алкіл. В іншому варіанті здійснення обидва Кз та К. являють собою Н або алкіл, зокрема однаковий алкіл.

Алкильною групою для Кз та К.; переважно є метил або етил, більш переважно метил.

В іншому варіанті здійснення Кз і Ка зв'язані один з одним з утворенням 5-8-членного гетероциклу. Такий гетероцикл являє собою, зокрема, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-

Зо 2-іл, 5,5-диметил-1,3,2-діоксаборінан-2-іл або 1,3,6,2-діоксазаборокан-4,8-діон.

В одному варіанті здійснення К5 вибраний з Н, алкокси, зокрема метокси або етокси, необов'язково заміщеного одним метокси або етокси, такого як метоксієтокси, та-Е або СІ, переважно СІ.

В одному варіанті здійснення Ка і К5 пов'язані з утворенням 5-7-членного гетероциклу, необов'язково заміщеного однією або більше групами, вибраними з алкілу і алкокси.

В одному варіанті здійснення Кз являє собою Н, Ка та К», зв'язані з утворенням 5-членного гетероциклу, та К: являє собою алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Кв, або арил, необов'язково заміщений однією або більше групами Кеб.

В одному варіанті здійснення Кеє являє собою гідрокси, алкокси, -МА15Ачв,-СО-М-В17,-СМ, -СЕз або арил.

Вів і Кіє незалежно являють собою Н, алкіл, -С2О-алкіл або разом з атомом азоту утворюють 3-6-ч-ленну циклічну групу.

В одному варіанті здійснення У являє собою-О-або-МВ в-.

В одному варіанті здійснення К:7 являє собою Н або алкіл.

В одному варіанті здійснення К:ів являє собою Н, алкіл або гідроксіалкіл, або Кі7 і Ків пов'язані один з одним з утворенням 4-7-членной циклічної групи.

Коли Кв і Кчв разом з атомом азоту утворюють 3-6-членну циклічну групу, включаючи 3-, 4-,

Б-або б-членні цикли, зазначена група переважно вибрана з азиридинілу, азетидинілу, діазетідінілу, піролідинілілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, імідазолілу, піразолідінілу, піразолілу, піперидинілу, піперазинілу, піразинілу, триазинілу, морфолінілу, оксазінілу, тіоморфолінілу, тіазінілу. Переважною циклічною групою є морфолініл. 3-6-ч-ленна циклічна група може бути заміщена однією або декількома групами, вибраними з алкілу та галогену.

Таке ж визначення застосовується, коли Кі; та Ків пов'язані з утворенням 4-7-членной циклічної групи, в тому випадку, якщо Х являє собою-МА!в-. Переважно, циклічна група вибрана з азетидину, піролідину, пиперидину, морфоліну, азепану та оксазепану.

У переважних варіантах здійснення Ке являє собою алкокси, зокрема метокси або етокси.

У конкретних варіантах здійснення Кз являє собою Н або алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Кеє, та Ка і К5 пов'язані з утворенням 5-7-членного гетероциклу.

Зазначені сполуки, відповідно до винаходу, зокрема, є сполуками формули (ІБ): бо

Ко

Кі / ов, х в

М-М І о

І ше тн (ІБ) де: кожен Кі. незалежно являє собою Н, алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке, арил, -МА:5Атв6 або-СО-М-Вч7; п дорівнює 1, 2 або З; і (о у; нн ; Ве, Р», ВН», Ві», Вів та К:і7 мають значення, визначене вище та нижче; і їх фармацевтично прийнятними солями.

У деяких варіантах здійснення Кз і всі К:і4« являють собою Н. В іншому варіанті здійснення Кз являє собою Н, один К:4 являє собою алкіл, зокрема метил, а інші К:і« являють собою Н.

У конкретному варіанті п дорівнює 1, і обидва К:і4 являють собою Н, або один К:4 являє собою Н, а інший представляє собою метил. (О/

В одному варіанті здійснення ше являє собою М-вмісний моноциклічний або біциклічний гетероарил. Зазначені гетероаріли відомі, такі як похідні сахарину, включаючи тетрагідросахарин, похідні піридазину, похідні хіназоліну, похідні тієно-піримідину, похідні піроло-піримідинону, похідні піроло-піримідину, похідні дигідропірило-піримідину, похідні піразоло-піримідину, похідні фурано-піримідину, похідні дигідрофурано-піримідину, похідні тіазолу-піримідину, похідні пурінону, похідні дигідропіриидо-піримідінону, похідні тетрагідробензотієно-піримідину. В одному аспекті даного варіанту здійснення М-вмісний моноциклічний або біциклічний гетероарил, вибраний з похідних сахарину, включаючи тетрагідросахарин, похідних піридазину, похідних хіназоліну, похідних тієно-піримідину, похідних піроло-піримідину, похідних піразоло-піримідину та похідних фурано-піримідину.

Більш конкретно М-вмісний моноциклічний або біциклічний гетероарил вибраний з груп формул (11), (1), (ІМ), (М), (МІ), (МІЇ), (МИ), (ХУ, (9), (ХІ), (ХІЇ), (ХП), (ХІМ), (ХМ), (ХМІ), (ХМІІ) та (ХМ). вто ' вл, в7 , ев : в7 : х й Й | М

М в хо М АЖ кв ї Х Кк7 кв М К11 ко (І), К11 (ПВ), ко (ІМ),

кто в7 , ' ' кто ; / 12 ХУ вв З Х - ві2---4Й, | 7 хх М 11 Ж о о 85 - ко (м) кто (М) М К11 (МІ), кто ' Кк12 ' : : вто ' ві | й; М | І с

М р "м р ві ---, | !

М К11 М К11 / / о -

К1З (МИ), К1З (І), М К11 (Х,, ; М М

У М 12

Х Ж М 11 М 11

М

М К11 (ХІ), Кто (ХІ)), кто (ХІМ), ' Кк12 ,

М ' '

М ем 0-8 | о

М й М й / М К11 / М К11

МТЗ (ХІМ), МТЗ (ХМ), кто '

М в | Ж й о

Кто ' вто м в12 сх в12 | М

М ї | Ж

М В11 - / о М М 11

КЗ (ХМ), Н (ХМ), де: кожний К»?, Нв, Не і Ко незалежно являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Кеє, перфторалкіл, алкокси, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Ке, або ціано.

Віо може також являти собою циклоалкіл, арил, -МА:5Нів, де Кі5 і Ніє є такими, як визначається вище, або-СО-У-В2г, де У є таким, як визначається вище, а Ког являє собою Н,

алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або алкоксигрупою, або -МА:5Нв, де Кіз і Кв є такими, як визначається вище.

В:о також може бути зв'язаний з Ві2 з утворенням 6б-членного карбоциклу.

Кожний Ки, Ніи2 та Кіз незалежно являє собою Н, алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Ке, перфторалкіл.

Віг2 також може являти собою алкілтіо або групу-МА:ї5Нів, де Кі5 і Кібє є такими, як визначається вище.

Віз може також являти собою циклоалкіл, який необов'язково заміщений гідрокси або алкоксиалкілом.

В, зокрема, представляє собою Н, алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, необов'язково заміщений одним Ке, де Кв, зокрема, вибраний з гідроксилу, алкокси (наприклад, метокси, етокси) та галогену, зокрема ЕК.

В», зокрема, представляє собою Н, алкіл, такий як метил або етил, галоген, зокрема РЕ, або ціано.

Кожний Ке і Ко, зокрема, незалежно являє собою Н, алкіл, такий як метил або етил, або алкокси, такий як метокси або етокси.

В одному варіанті здійснення К:о являє собою-СО-У-Нгг або-МАч5Ачв, де У, Кч5, Вів, В22 є такими, як визначається вище. Зокрема, У являє собою-МРв-, де Ків є таким, як визначається вище.

Кожний Кі: ії Кг, зокрема, незалежно являє собою Н, алкіл, такий як метил або етил, або перфторалкіл, такий як трифторметил. Зокрема, обидва Кі: і Кіг являють собою Н.

Зокрема, Кіз являє собою Н або алкіл, такий як метил або етил.

В одному варіанті здійснення, в групах формули (ІЇ) та (М), Кз являє собою Н, коли один з К7 або К» не є Н.

В одному варіанті здійснення Кв, Но та К:о являють собою Н, а К;7, зокрема, представляє собою Н, алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, необов'язково заміщений одним

Вв, де Ке, зокрема, вибраний з гідроксилу, алкокси (наприклад, метокси, етокси) та галогену, зокрема ЕЕ. В іншому варіанті здійснення Кв та Ко являють собою Н, а К; і Ко не є Н, як визначено вище.

В одному варіанті здійснення М-вмісний моноциклічний або біциклічний гетероарил являють собою групу формули (ІЇ) або групу формули (МІ). (о),

В одному варіанті здійснення Пенн ; Ви, А», Вз, Ва та К5 мають значення, яке визначене в пріоритетній заявці ЕР1Т8306294.2.

У конкретному варіанті здійснення сполуки формули (І), в яких Ка та К5 не пов'язані один з одним, вибрані з наступного: - І4-КЕ)-ТО,1-діоксо-1 2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно|метил|-2-метокси-феніл) боронова кислота; - І4-КЕ)-(ізобутил-(5-метокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)/гідразоно|метил|-2-метокси- фенілі| боронова кислота; - Щ-КЕ)-(5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-ізобутил-гідразоно|метил|-2-метокси- фенілі| боронова кислота; -.Щ4-КЕ)-(,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)етил-гідразоно|метил|-2-метокси-феніл| боронова кислота; - Щ-КЕ)-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-(2-метоксіетил)гідразоно|метил|-2-метокси-феніл) боронова кислота; - 2-хлор-4-Е)-К1,1-діоксо-1 2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно|метил|феніл| боронова кислота; - А-КЕ)-(ізобутил-(5-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)/гідразоно|метил|-2-метокси-феніл боронова кислота;

БО - А-КЕ)-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно|метиліфенілі К., В», Вз, Ва и Кб»; - А-КЕ)-(зобутил-(5-(2-метоксиетокси)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іліІгідразоно|метилі/|-2- метокси-фенілі| боронова кислота; - 4-(Е)-Кб-ціано-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутил-гідразоно|метил|-2-метокси-феніл боронова кислота;

- М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; -М-АКЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-(2-метоксіетил)-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; - МАКЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен-аміно|-М-(З-метоксіпропіл)-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; - М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-метил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; -Б-фтор-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; - МАКЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен-аміно|-М-ізобутил-5-метил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; - М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-ізобутил-б6-метокси-1, 1- діоксо-1,2-бензотіазол-3-амін; - МАКЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен-аміно|-М-ізобутил-б6-метил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; - М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-ізобутил-в8-метокси- хіназолін-4-амін; -.М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-8-метокси-М-метил-хіназолін- 4-амін; -. М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-8-метокси-хіназолін-4- амін; - М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-ізобутил-тієно ІЗ,2-9І піримідин-4-амін; -М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М, 5-диметил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; -М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-5-метокси-М-метил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; - М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно) тієно (3,2-4| піримідин- 4-амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-амін; - М-етил-М-К(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміноїгієно|2,3-4| піримідин-4- амін; - М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-1-метил-піразоло |3,4- 4| піримідин-4-амін; -. М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-ілуметиленаміно|-7-метил-тієно |З,2-а) піримідин-4-амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно| фуро І2,3-4| піримідин- 4-амін - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-7-метил-піроло|2,3- а|піримідин-4-амін; -. М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-2-метил-тієно |З,2-а) піримідин-4-амін; -М-КЕ)-1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-б-іл)етиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; - М-КЕ)-(1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗН-2,1-бензоксаборепін-7-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-3З-амін - М-КЕ)-1-гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-3-амін; -. М-КЕ)-1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; -М-КЕ)-(1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-метил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; - М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-метил-1,1-діоксо-4,5,6,7- тетрагідро-1,2-бензотіазол-3-амін; - 3-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-1,2- 60 бензотіазол-1,1-діоксид;

- 4-(І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-8- метокси-хіназолін; - М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен-аміно|-5-метокси-М-метил-піридазин-

З-амін; -М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-метил-2-метилсульфаніл- тіазоліІ4,5-4| піримідин-7-амін; -М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М, 1-диметил-піразоло!|3,4- а|піримідин-4-амін; - М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно!|-М, 7-диметил-тієноїЗ3,2- а|піримідин-4-амін; - М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-1Н-піразоло ЦІ4,3-а піримідин-7-амін; -М7-етил-М7-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М2, М2-диметил- тіазоліІ4,5-4| піримідин-2, 7-діамін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-4А|Іпіримідин-7 -амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-5Н-піроло|3,2- а|піримідин-4-амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-2-морфоліно-тіазолі4,5- 4|піримідин-7-амін; - гідрохлорид М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно)|-2- метилсульфаніл-тіазоліІ4,5-4|Іпіримідин-7-амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен-аміно|-7-пропив-піроло(|2,3- а|піримідин-4-амін; - М, 7-діетил-М-(Е)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|піролої(2,3-аі) піримідин-4-амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-1 Н-піразолоїЇ3,4- а|піримідин-4-амін; - М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміної тіазолІ4,5-4|піримідин-7- амін; -. М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|-2, 7-диметил-тієної|3,2- а|піримідин-4 амін; - М-етил- 7-фтор-М-(Е)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-хіназолін-4- амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-б-метил-тієної3,2- а|піримідин-4-амін; - М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-6, 7,8,9- тетрагідробензотіофеноїЇЗ,2-4|пірімідін-4-амін; - МА-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен-аміно|-М-ізобутил-2-метилсульфаніл- тіазол І4,5-4|піримідин-7-амін; -М-(Е)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-ізобутил-7-метил-тієної|3,2- а|піримідин-4 амін; - М-КЕ)-О1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-(2-метоксіетил)-7-метил- тієно|3,2-4|Іпіримідин-4-амін; - М-КЕ)-О1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-(2-метоксіетил)-2- метилсульфаніл-тіазоліІ4,5-4|Іпіримідин-7-амін, гідрохлорид; - М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-(З-метоксіпропіл)-2- метилсульфаніл-тіазоліІ4,5-4|Іпіримідин-7-амін; - 2-І(Е)-1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно)|-(7-метилтіо (3,2-4| піримідин- 4-іл)аміно| етанол; - 6-ІКЕ)-О1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен-аміно|метил-аміно|-9-метил-7 Н- пурин-8-он; - А-ІКЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|метиламіно|-7-метил-5Н- піроло (2,3-4|Іпіримідин-6-он; - Приклад 100: 4-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|метил-аміно|-6,8- дигідро-5Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он -М-(Е)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-метил-5,6-дигідрофурої|2,3- 4| піримідин-4-амін; - М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-М-метил-7-феніл-тієної|3,2- 60 а|піримідин-4-амін;

ІЗ,2-4| піримідин-7-карбоксамід; - М, М-дібутил-4-І(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно)|- аміної|гієноЇ3,2-4|піримідин-7-карбоксамід; - 4-І(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|аміно|-М-(оксетан-3- іл)тієноЇЗ3,2 «З|Іпіримідин-7-карбоксамід; - 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен-аміно|Іаміно|-М-(4-метоксібутил) тієно ІЗ,2-а| піримідин-7-карбоксамід; -.А-І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл| фуро

Відповідно до представленого винаходу, фармацевтично прийнятні солі являють собою солі кислот або основ, відомі своїм застосуванням при виготовленні діючих речовин для використання в терапії. Приклади фармацевтично прийнятних кислот, придатних як джерело аніонів, розкриті в довіднику Напаросок ої Рпагтасеціїса! Зав: Ргорепієз, ЗеІесіоп апа Ов5е (РН

БО ап! апа ба М/еппцшйй, М/еіпнеїт / 2агісн: УМІеу-МСН / МУНСА, 2002).

Представлений винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає, щонайменше, одну сполуку формули (І), описану в даному документі, або одну з її фармацевтично прийнятних солей як діючої речовини. Фармацевтичні композиції та способи їх отримання відомі з попереднього рівня техніки. Зокрема, композиція включає, щонайменше, сполуку загальної формули (І) або одну з її фармацевтично прийнятних солей як діючої речовини та, щонайменше, одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Фармацевтичну композицію, відповідно до представленого винаходу, виготовляють для введення звичайними шляхами, зокрема пероральним, під'язиковим, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, трансдермальним, місцевим або ректальним шляхами. 60 Форму фармацевтичної композиції вибирають, зокрема, з групи, що складається з таблеток,

капсул, порошків, гранул і розчинів або суспензій для перорального застосування, під'язикових лікарських форм, підшкірних, зовнішніх, внутрішньом'язових, внутрішньовенних, інтраназальних або внутрішньоочних лікарських форм і ректальних лікарських форм.

Такі форми, допоміжні речовини та способи їх виготовлення відомі в даній галузі, наприклад, як описано в попередньому рівні техніки (НапдбоокК ої рпаптасеціїса! Ехсіріепі5, Номе еї аї, вемепіп еайіоп, дипе 2012; АшШе5 апа Сцідапсе Рог Рпагта Мапиасіигеге апа аізніршоїгв 205,

Медесіпез5 апа Неайнсаге ргодисі5 Недшіаюгу Адепсу, Гопадоп ОК).

Фармацевтичні композиції призначені для їх належного застосування в терапії. Вибір компонентів, їх форма та склад встановлені правилами фармакопеї. Практично, вони структурно відрізняються від інших композицій, таких як реагенти, які використовуються в лабораторних дослідженнях, або композиції для застосування на рослинах або неживому матеріалі.

Таким чином, представлений винахід також відноситься до сполук формули (І), як описано в даному документі, для застосування в терапії, зокрема при лікуванні раку відповідно до будь- якого показання, де УАР локалізована в ядрі пухлинних клітин, таких як рак легені, щитовидної залози, яєчника, товстої та прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, стравоходу, печінки, молочної залози та шкіри, більш конкретно при лікуванні злоякісної мезотеліоми.

Винахід також відноситься до способу лікування раку у пацієнта, який потребує цього, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в даному документі, в якому рак являє собою будь-яке показання раку, де ХАР локалізований в ядрі пухлинних клітин, таких як рак легені, щитовидної залози, яєчника, товстої та прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, стравоходу, печінки, молочної залози та шкіри, зокрема злоякісної мезотеліоми.

Кваліфікований практикуючий медпрацівник, залежно від активності сполуки формули (І) та маси тіла пацієнта, повинен визначити відповідну дозу сполуки та схему застосування. Така доза зазвичай становить від 5 до 1000 мг перорально в день для дорослого. Як правило, лікар визначає відповідну дозу в залежності від віку, ваги та будь-яких інших факторів, специфічних для пацієнта, який піддається лікуванню.

У конкретному варіанті здійснення інгібітор взаємодії МАР / ТА2-ТЕАбВ і, зокрема, сполуки формули (І), застосовують разом або окремо в комбінації з іншим лікуванням раку, зокрема злоякісної мезотеліоми, таким як хірургія, хіміотерапія (із застосуванням, крім іншого, цисплатину, карбоплатину, алімти (пеметрекседу), гемцитабіну та доксорубіцину) та радіаційна терапія.

Загальні схеми синтезу

Сполуки відповідно до винаходу можуть бути отримані при використанні синтетичних перетворень, представлених на схемах І, Ії, МІ, ХМІЇЇ, ХІХ, ХХ. Вихідні матеріали доступні в продажу або можуть бути отримані відповідно до способів, описаних в даному документі (схеми

ШПІ-МІ, МП-ХМІ!), описаних в літературі способів або способів, відомих фахівцеві в галузі органічної хімії.

На схемі І, стадії а, альдегід (доступний у продажу або отриманий згідно зі схемами ХПІ-ХМІЇ) у розчині в спирті або ТГФ піддають реакції з доступним у продажу гідразином в присутності або без органічної чи неорганічної основи (такої як ацетат натрію, триетиламін, гідрокарбонат натрію, карбонат калію .......) (дивіться, наприклад, Кипіап еї аї!., Віоогд. Мед. Спет. І ей., 2014, 24 (17), 41764180; І одпитапі-Кноигапі еї аї!., У. Спет. Вез. буп., 2001., (2), 80-81). В стадії Ь гідразонопохідна (отримана в стадії а) та галогенопохідна гетероциклу (доступна в продажу або отримана відповідно до схем ХІ-ХІіЇ) разом піддають реакції в присутності або без органічної чи неорганічної основи (дивіться, наприклад, Найпег еї а!., Вісогд. Мед. Спет. Гей., 2010 20 (23), 6989-92; Нанпег еї а!., Віоогу. Мед. Спет. Гей., 2010 20 (23), 6983-88).

Схема

СІ ней

Кк вою Вам ИМНУ Фе 4 во що о нн ИН плов / х сі Н 3 й 1 2 З 5

На схемі ІІ, стадії а, ароматичне заміщення галогенопохідних гетероциклу (доступного в продажу або отриманого при використанні перетворень, описаних на схемах ХІ-ХІЇ) гідразином може бути виконане за аналогічних умов, як описано на схемі І на стадії Б. В стадії Б гетероцикл-гідразінова похідна, отримана в стадії а, піддають реакції з альдегідом (доступним у продажу або отриманим згідно з такими схемами ХІП-ХМІЇ) за аналогічних умов, як описано на схемі І, стадії а.

Схема ІІ а СІ р в я / 2 МН Кг яз 4 Неї --х т 2 - т ко в а Неї Неї 2 А б о

Кк о н 1

На схемі І, стадії а, конденсацію трет-бутоксикарбоніл-гідразиду з альдегідом (доступним у продажу або отриманим відповідно до схем ХІП-ХМІЇ) проводять при використанні аналогічних умов, як описано на схемі І, стадії а. В стадії б алкілування проводять при використанні галогеналкілуючого агента з неорганічно. або органічною основою (такою як триєетиламін, піридин, карбонат калію, карбонат цезію ...) в диметилформаміді. В стадії с відщеплення трет- бутилкарбоксильной захисної групи проводять при використанні хлорводневої кислоти в діоксані. Стадія 4 може бути проведена за аналогічних умов, які використовуються на Схемі | в стадії Б.

Схема І с сі сі сі х т ті ті ві не сі

А а Ь с а | т -- 2. М о й й й те 7 мно 8 Й 9 Мн То Него//11

Вос7 в27 Вос то

На схемі ІМ, стадії а, утворення аміду Вайнреба проводять при використанні класичних умов з метоксиметанаміном в присутності піридину в дихлорметані. В стадії Б кетон отримують з відповідної бромпохідної з амідом Вайнреба при використанні бутиллітію, як основи, в ТГФ (дивіться, наприклад, публікація М/О 00/04013). В стадії с циклізація з отриманням тетрагідропіридазину проводять з використанням гідразин-гідрату в етанолі (дивіться, наприклад, Сопцайі еї аї., доигпаї! ої Рнагтасу апа Ріпапгтасоїоду, 2001, 53 (7), 981-985). В стадії а ароматичне заміщення проводять при використанні галоген-гетероарилу або в ТГФ, або з йодидом міді в ізопропанолі, в залежності від природи гетероциклу.

Схема ІМ сі 1 сі о о т 7 на сі сі сі ом Вб 14 4

СІо--ь М "с ж --- ж ж а Ї ь с ї 4 Ї в 12 13 о м 7

Н 16 І сі 15 Него/17

На схемі М на стадії а, розкриття циклу бурштинового ангідриду проводять при використанні фенілмагнійброміду (отриманого з відповідного фенілороміду з магнієвої стружкою) в ТГФ (дивіться, наприклад, ЗакКаї еї аі. Спетівігу І еНег5, 2015-го, 44 (11), 1503-1505). В стадії Б циклізація з утворенням тетрагідропіридазину проводять з гідразин-гідратом в етанолі, як описано на схемі ІМ в стадії с. В стадії с відновлення проводять при використанні алюмогідриду літію в ТГФ (дивіться, наприклад, УмМіпіоп еї аї., доигпаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, 1984, 21 (3), 889-91). Стадію а проводять при використанні аналогічних умов, як описано для Схеми ІМ стадії а.

Схема У

І ві о о ? " 7 що це 7 - - ее -т- у, - з ко

На схемі МІ, стадії а, окислення бензальдегіду до бензойної кислоти проводять йодом, гідроксидом калію в метанолі (Уатада 5 еїа!., Темганеадгоп І еЦегв5, 1992, 33, 4329-4332). В стадії р, утворення ацилгідразину проводять при використанні гідразин-гідрату в етанолі. В стадії с ацилювання гідразину проводять при використанні 2-хлор-пропіонілхлориду в діоксані (05 6,197,766). В стадії й циклізацію проводять при використанні триетиламіну в ДМФА при мікрохвильовому опроміненні при 150 "С. В стадії е відновлення проводять при використанні борана в ТГФ (дивіться, наприклад, НиаїїсКу Кедисійоп5 іп Огдапіс Снетізігу АСЗ топодгарі 188 зесопа еййоп). Стадію Її проводять при використанні таких же умов, як описано на схемі ІМ в стадії а.

Схема МІ а 1 й 1 ві 1 1 сі с -Щн-- - - їД-- ---хт-яьь - - - -- КК --- Ге) й а ь с а ї ЇЇ е й Ї о жо но о нм о ні о о М м 23 24 Ін ра 27 н зв на а її АХ

ОО

1

На схемі МІіІІ, стадії а, утворення фенілборонової похідної проводять з відповідного хлорпохідного аналогу (отриманого відповідно до схем І-МІ, МПІ-Х) з тетрагідроксидибором в присутності ХРНО5 паладациклу та 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфенілу в етанолі (дивіться, наприклад, МоїЇапаег С еї аї., У Ат Спет 50с 2012, 134, 11667-11673).

Схема МІ он /

СІ в у он --------:: уч / а /

Неї 1 Неї К1 5, 11, 17,22, 29, 33 30

На схемі МІ, стадії а, ароматичне заміщення бромпохідної (отриманої відповідно до схеми Ї) біс-пінаколбораном проводять в присутності паладієвого каталізатора (дивіться, наприклад, р2НемакКом вї аї., Аду. Зупій. Саїйа!., 2016, 358 (6), 977-983; публікацію УМО 2009/029998). В стадії р аналог пінаколборану гідролізують пероксидом водню з отриманням відповідної фенольної похідної (дивіться, наприклад, публікацію М/О 2007/038367).

Схема МИ! к2 сі по неї Й кс по неї х ві в Зк е ь х ті

Вг: М а о в но М

Зх // Хо Зх

Ка о з о 32 єї о з

На схемі ІХ, в стадії а та Б, алкілування гідроксильної групи (отриманої відповідно до схеми

МІ)може бути виконане або з використанням галогеналкілуючого агента з неорганічною або органічною основою (таким як триєетиламін, піридин, карбонат калію, карбонат цезію), або в реакції Міцунобу в присутності трифенілфосфіну та азодикарбоксилатних реагентів (таких як діетил-азодикарбоксілат, дізопропілазодикарбоксилат). В стадії с видалення захисної групи Кз5, за необхідності виконують при використанні класичних способів (наприклад, фториду трибутиламонію в ТГФ в випадку сілильної групи) (дивіться, наприклад, Сгееп еї аї., Ргоїесіїме

Сгоцмр іп Огдапіс 5упіпевіз, УМіІєу, третє видання).

Схема ІХ 2 м-х сі хх к2 М СІ - іх ВІ х ВІ а що Зх но М й то

Зх 33 34 // То о ра с

Ь во сі м-л хх о Бе В! / в5 зо о 35

На схемі Х, стадії а, утворення трифторметансульфонату проводять, починаючи з відповідного фенолу (отриманого відповідно до схеми МІ) з трифторметансульфоновим ангідридом в присутності діізопропілетиламіну в дихлорметані. В стадії 5 ціанування проводять при використанні ціаніду цинку та тетракісстрифенілфосфін) паладію в ДМФА при мікрохвильовому опроміненні (дивіться, наприклад, Запідгеп М еї аїЇ. Віоогдапіс 5 Меаісіпа!

Спетівігу 2012, 20 (14), 4377-4389).

Схема Х в2 сі 2 сі ес і г й но 1 но й то то в -- ер» ві о го з3 У 7 з фе 37

Препарати хлор-сахарину описані на схемах ХІ та ХІЇ. На схемі ХІ в стадії а сульфонування проводять, починаючи з доступного в продажу фенілсульфонілхлориду з аміаком в метанолі або дихлорметані (дивіться, наприклад, Віапснеї еї аї., УС, 2007, 72 (9), 3199-3206; 5сппеїдег еї а. 2011, Ого. Гей. 13 (14) 3588-3591). В стадії Б окислення метильної групи проводять перманганатом калію в ацетоні (дивіться, наприклад, ат еї аї., ЧАС5, 1972, 94, 4024-4025). В стадії с циклізація сахарину проводять з використанням сірчаної кислоти (дивіться, наприклад, публікацію М/О 2010/100139). В стадії 4 похідна сахарину може бути також отримана в одну стадію шляхом циклізації доступного в продажу 2-метоксикарбоніл-фенілсульфонілхлориду з аміаком в тетрагідрофурані (дивіться, наприклад, публікацію О5 5,306,818; Кіт еї аї., Віоого.

Мей. Спет. І ен., 2008, 18 (14), 4181-4185).

Схема ХІ -Е -6- С» -05е---- Я -еш-0- р» -- --Щ Ср зв Що щі й с 7о йко | й от

З. її о

На схемі ХІЇ, стадії а, ароматичне заміщення бромпохідної сахарину (отриманого відповідно до схеми ХІ) проводять з використанням триметилбороксину в присутності карбонату калію та комплексу дихлориду 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію (ї) з дихлорметаном в диметиловому ефірі етиленгліколю (дивіться, наприклад, публікацію УМО 2014/077401).

Схема ХІЇ о в)

Вг МНО о----оо Ме МН

З а г

Мо ше) о о 43 44

Отримання бензоксаборолів і аналогів описане на схемах ХПІ-ХМІІ. На схемі ХІЇ, стадії а, відновлення дикислоти проводять з використанням борана в ТГФ. В стадії Б утворення оксаборолу проводять з використанням тетрагідроксидибора в присутності паладациклу ХРНО5 та 2-дициклогексилфосфіно-2".4",6'-триізопропілбіфенілу в етанолі (дивіться, наприклад, І айце

С еї аї., Теїанейгоп І еНегз 2017, 58, 3757-3759). В стадії с окислення спирту до альдегіду проводять при використанні або діоксиду марганцю, реагенту Десса-Мартіна, дихромату піридинію, хлорхромату піридинію або реакції Сверна (дивіться, наприклад, Тіттег еї аіІ., Спет.

Соттип. (Сатбгідде, Опіеа Кіпддот), 2016, 52 (83), 12326-12329; Риспіда еї а!., Ви. Спет. бос.

Ур., 2015-го, 88 (6) 784-791; Сагсіа еї аі., Спет. Соттип. (Сатбргідде, Опіеа Кіпдаот), 2016, 52 (58), 9059-9062).

Схема ХІЇ о о но он но он о он о --- -й- -- х -- о а Ь в с в

ВГ Вг | Ї 45 46 но 47 но 48

На схемі ХІМ, стадії а, захист фенольной групи трет-бутоксикарбонілом виконують при використанні класичних умов, наприклад, з трет-бутилдикарбонатом в присутності ОМАР в дихлорметані (дивіться, наприклад, Огееп еї аї., Ргоїесіме Сгоцр іп Огдапіс 5упіпевів, Уміеу, третє видання). В стадії Б бромування проводять з використанням комплексу 2,2,6,6- тетраметилпіперидинілмагнію хлориду з хлоридом літію та 1,2-дибром-тетрахлоретану в ТГФ (Мопсомісн, А еї а! Теїгапеагоп І енег5, 2015-го, 56 (33), 4836-4839). В стадії с видалення ВОС- групи виконують трифтороцтовою кислотою в дихлорметаном. В стадії 4 фенол метилюють йодметаном в присутності карбонату калію в ДМФА. В стадії е дикислоти піддають обмиленню гідроксидом літію в суміші ТГФ / води. В стадії ї двоатомний спирт отримують при використанні борана як відновника в ТГФф. Стадії д та й проводять при використанні таких же умов, як описані на схемі ХІЇЇ в стадії Б та с.

Схема ХІМ о о7 о о7 1 є 9 57 о о7 ши вич Ї, -08-0657 Г. -- я 50 те и т о хх ду ду ду ою це ще ні о що с

На схемі ХМ, стадії а, проводять омилення гідроксидом літію в ТГФ / воді. В стадії Б складний трет-бутиловий ефір отримують при використанні трет-бутанолу в присутності трет- бутилдикарбонату та ОМАР як основи в ТГФ (дивіться, наприклад, Нізпікаула К еї аї., дошигпаї ої

Ше Атегісап СПетіса! Босієїу, 2009,131 (22), 7488-7489). В стадії с проводять монометилювання альдегіду метилмагнійбромідом в ТГФ (дивіться, наприклад, публікацію УМО 2017/133517). В стадії й трет-бутил видаляють при кислотному гідролізі трифтороцтовою кислотою. В стадії е відновлення до спирту проводять при використанні борана в ТГФ. В стадії ї циклізацію з отриманням оксаборола проводять при використанні умов, описаних на схемі ХІІ! в стадії Б. В стадії д окислення до альдегіду проводять при використанні умов, аналогічних описаним на схемі ХІПІ.

Схема ХМ її оду . оре о 9 ве ! що 9 Й

На схемі ХМІ, стадії а, бромування проводять при використанні н-бромсукциніміду та азоіїзобутиронітрилу в хлороформі, побічна гем-дибромпохідна, яка утворюється під час реакції, розщеплюють шляхом обробки неочищеної суміші діетилфосфітом і СІРЕА в ТГФ (дивіться,

Наприклад, УУшІЙ, У, Оів5. АбБвіг. Іпі., В 2005, 2004, 65 (12), 6399). В стадії Б ціанування проводять при використанні класичних умов ціанідом калію в метанолі. В стадії с нітрил гідролізують гідроксидом калію в метанолі / воді при 1000. В стадії 4 дикислоти відновлюють при використанні борана в ТГФф. У стадіях е та ї циклізація та окислення проводять при використанні умов, описаних на схемі ХІПІ в стадіях Б і с, відповідно.

Схема ХМІ 9 о о о жу тру тру ов; Ст

ВГ 7 ве ь ве 7 ве З що 68 69 то т 72 - о е ов ' с і. 73 он та

На схемі ХМІЇ, стадії а, утворення алкену Віттіга проводять при використанні класичних умов, триетилфосфоноацетату, карбонату калію та 1,8-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7/-ену. В стадії Б відновлення подвійного зв'язку проводять при використанні бензолсульфонілгідразиду в толуолі. В стадії с проводять омилення гідроксидом літію в ТГФ / воді. В стадії 4 спирт отримують при використанні борана як відновника в ТГФ. У стадіях е та ї циклізацію та окислення проводять при використанні умов, описаних на схемі ХІПІ в стадіях Б та с, відповідно.

Схема ХМІЇ о о о о о о о тру етрух «тру отрут

Ве " Ве ь Ве й Ве 58 75 76 7 а е

Ве ов, г ба тв ОН во ОН в

На схемі ХМІШ, стадії а, первинний спирт захищають трет-бутилдіметилсілильною групою при використанні трет-бутил-диметилсілилхлориду в присутності імідазолу в ТГФ (дивіться, наприклад, Сгееп еї аї., Ргоїесіїме ОгоиМр іп Огдапіс Ззупіпезіз, УМіІеу, третє видання). В стадії 5 кетон отримують в реакції бромпохідної з амідом Вайнреба (отриманим згідно зі схемою ІМ стадії а) при використанні бутилітію в ТГФ (дивіться, наприклад, публікацію М/О 00/04013). В стадії с циклізацію з отриманням тетрагідропіридазину проводять гідразин-гідратом в етанолі. В стадії Аа ароматичне заміщення проводять при використанні або галогенгетероарилу в ТГФ, або йодиду міді в ізопропанолі, залежно від природи гетероциклу. В стадії е видалення сілильної захисної групи проводять при використанні класичних умов, фториду тетра-бутиламонію в ТГФ.

В стадії ї циклізацію з отриманням оксаборолу проводятт при використанні умов, описаних на схемі ХІЇ! в стадії Б.

Схема ХМІЇ а он а о77томе о ери сі г" сі СІ 13 ! р ней а Ь От Ї о -И5Ииит Ї о

Ве Ве 7 І "Утвом5 - "7 "Утвоме сі Н 85 І аб 82 83 У 84 Неї он

СІ І

В он о - 02- й --- Ї е СН ' и

На схемі ХІХ, стадії а, боронову кислоту піддають діалкілюванню діольними реагентами в толуолі (дивіться, наприклад, їі еї аїЇ., Ог9д. Ргос. Ке5. Оем., 2016, 20 (8), 1489-1499;

Разібагамагаеєн еї а!., Огу. І ейн., 2012 14 (7), 1930-1933) або діацилюванні дикислоти в толуолі та / або диметилсульфоксиді в присутності або без дегідратуючого агента, такого як сульфат магнію (дивіться, наприклад, публікацію УМО 2014/028384).

Схема ХІХ б он "о / /

В в х М оно -- лю л ля яз о-6 у у / а /

Неї 1 Неї 1 5, 30 89

На схемі ХХ, стадії а, проводять алкілування фенолу галогеналкілом в присутності карбонату цезію, як основи, в ДМФА. В стадії Б відновлення до спирту проводять з використанням Оіраі-Н в дихлорметані. В стадії с проводять окислювання до альдегіду з використанням ТЕМРО і діацетату йодбензолу в дихлорметані. Стадії а, е, ї проводять за умов, описаних на схемі І в стадіях а, Б і с, відповідно. Стадію уд проводять при використанні умов, описаних на схемі І в стадії Б. В стадії я ароматичне заміщення бромпохідної біс-пінаколборану проводять за умов, описаних на схемі МІ! в стадії а. В стадії та аналог пінаколборана піддають гідролізу в кислому середовищі хлороводню в ацетонітрилі.

Схема ХХ

Вг Вг В? Вг ї" Вг 87 Ве 87 Вг В? он І о І й і па Ь с а е

Ї о 1 о но б г й во 82 93 94 вив Во во 96 7.

Ве її в. го то он на То в 4 о 07 он ---як ж - й ' Є 9 те п е-и -085--И- а сі Не! ву Що 98 Не 89 ' 100

На схемі ХХІ, стадії а, утворення боронової кислоти проводять при використанні умов, описаних на схемі ХІІ в стадії Б. В стадії Б проводять видалення сілильной захисної групи соляною кислотою в діоксані (дивіться, наприклад, ОСгееп еї аї., Ргоїесіїме ОСгоцр іп Огдапіс

Зупіпезіз, ММПеу, третє видання) безпосередньо з отриманням бензоксаборолу. В стадії с ароматичне заміщення проводять при використанні умов, описаних на схемі ХМІЇ в стадії а.

Зо Схема ХХІ он он є он сі А в у: / -- / -8-- і ши

Неї 85 101 102 88

На схемі ХХІЇ, стадії а, доступне в продажу похідна тієнопіримідину обмилюють гідроксидом літію в ТГФ. Гідразони-похідну отримують при використанні умов, описаних на схемі І або ІІ. В стадії Б амід отримують при використанні класичних сшиваючих агентів (таких як гексафторфосфат о-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронія, 1-гідрокси-7- азабензотріазол, дициклогексилкарбодіїмід, 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодіїмід або 1- гідрокси-бензотриазол).

Схема ХХІЇ ї" її

В В, сі сі ( Ї ха "а

М і З "Ж і З Схема І або ІЇ | в ши ИЙ яти о о7 ой тон о: "й 5 103 104 іш / со / в 7 105 о он 106 о Й

На схемі ХХІЇП, стадії а, метилтіопохідну отримували в реакції з метантіолятом натрію в ТГФ (дивіться, наприклад, М/О 2004/013141). В стадії Ь групу К (в разі утворення СС зв'язку) вводять за допомогою реакції Сузукі (дивіться, наприклад, публікацію УМО 2009/062258) або фотохімії з трифторборатною похідною в присутності нікелю та іридію (дивіться, наприклад, КагакКауа еї аї.,

Ога9. Ген. 2015, 17, 3294). У разі утворення СМ зв'язку вводять аміногрупу при використанні класичних умов поєднання з паладієвими або мідними каталізаторами (дивіться, наприклад, публікації УМО 2016/109559, МО 2013/078126). В стадії с проводять хлорування при використанні сульфурилхлориду в дихлорметані.

Схема ХХІ с Тв тв с

З З

М М МЕ З а З и я их Й» ---- со і ь Кут Км

Вг Вг в е 107 108 109 о

На схемі ХХІМ, стадії а, отримання гетероциклу проводять з використанням формамідинацетату в етанолі (дивіться, наприклад, Вегод єї аіЇ., СпетМеасСпет 2009, 4(2), 249- 260). В стадії Б проводять хлорування при використанні умов, описаних на Схемі ХІ в стадії е.

Схема ХХІМ

Мн, о сі о 5 5 074-03-00 з ь о 5 о Б М 111 112 113

На схемі ХХУ, стадії а, піроло-піримідинові похідні та / або тетрагідроформи алкілують при використанні алкілуючих реагентів (таких як галогенпохідні або сульфатні похідні) в присутності основи (такої як карбонат цезію, карбонат натрію, гідроксид натрію) в ДМФА.

Схема ХХМ сі сі сі сі й й й й м ї м М М Н м х

В В

114 115 116 117

На схемі ХХУМІ, стадії а, проводять ароматичне заміщення первинним аміном в присутності основи (такої як триетиламін, гідрокарбонат натрію) в етанолі. В стадії Б циклізацію проводять при використанні карбонілдіімідазолу в ТГФ (дивіться, наприклад, публікацію М/О 2011/157397).

Схема ХХМІ

СІ СІ СІ

Н

МН. МН, М

М М Ше: -- | -- 3 || о що а що р Ж М

М СІ М І М М е Кк 120 121 122

На схемі ХХМІЇ, стадії а, ароматичне заміщення та циклічний аміноліз проводять в одну стадію в реакції первинного аміну в присутності основи (такої як дізопропілетиламін) в ДМФА або ацетонітрилі (дивіться, наприклад, Маїс еї аі., Зупіпевзів 2012, 44 (15), 2396-2400).

Схема ХХМІЇ сі | с

МН о т? че й М 124 | о

С СС

М сі а М х

Кк 123 125

СКОРОЧЕННЯ

Ас - Ацетил; АсОН - Оцтова кислота; АСМ - Ацетонітрил; Вп - Бензил; Вос-ї- бутоксикарбоніл; ВосгО « Ди-трет-бутил-дикарбонат; ВЗА - Бичачий сироватковий альбумін; Ві т Бензотриазол; п-Вигі - н-Бутилітій; 5-ВиГ і - втор-Бутилітій; Ви! і - трет-Бутилітій; Ви2МВг -

Бромід тетрабутиламонію; СаСі» - Хлорид кальцію; СОСІз - Дейтерований хлороформ; СОЇ -

Карбонілдіімідазол; С520Оз3 - Карбонат цезію; д - Дублет; Яаба - Дибензиліденацетон; ДЦК -

Дициклогексилкарбодіїмід; ДХЕ - Дихлоретан; ДХМ - Дихлорметан; 020 - Дейтерована вода; дд - Дублет дублетів; ОЕАЮ - Дієтилазодикарбоксилат; СОІАЮО - Дііззопропілазодикарбоксилат;

СІВАЇ - Гідрид діїіззобутилалюмінію; ОІРЕА - діїзопропілетиламін; ДМФА - М, М-

Диметилформамід; ДМСО - Диметилсульфоксид; аррі-1,1"-бісб(ідифеніл-фосфіну)ферроцен;

ЕОСІ « гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметил-амінопропіл)карбодіїмід; Екв - Еквівалент (и); ЕЮАс - етилацетат; ЕСО - Ефір; ЕН - Етанол; г - Грам (и); год. - Час (и); НАТИ - гексафторфосфат

О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію; НСІ « хлороводнева кислота; Гц - Герц;

НОАІ-1-гідрокси-7-азабензотріазол; НСООН - Мурашина кислота; НОВІ - гідроксибензотріазол;

НМО5-1,1,1,3,3,3-гексаметилдисілазан; КЕ - Фторид калію; КеСОз - Карбонат калію; КОН -

Гідроксид калію; ЖХ / МС « Рідинна хроматографія / мас-спектрометрія; ГОА - Діїізопропіламід літію; ГІАІН4 - Алюмогідрид літію; ГІНМО5 - біс(триметилсиліл)амід літію; м - Мультиплет; хв. -

Хвилина; МеОнН - Метанол; мг - Міліграм; Ма5О»х - Сульфат магнію; хв. - Хвилина (и); ммоль -

Мілімоль; тп - Точка плавлення; ММУ - Мікрохвилі; Н - Нормальний; Масі - Хлорид натрію; Ман т Гідрид натрію; МанНСОз - Бікарбонат натрію; МавнзоМ - Ціаноборогідрид натрію; МагСбОз -

Карбонат натрію; МаснН - Гідроксид натрію; Маг2504 - Сульфат натрію; МВ5-М-бромсукцинімід;

МНз - Аміак; МНАСІ - Хлорид амонію; МММ-М-метилморфолін; ММРАМ метилпіролідон; ЯМР -

Ядерний магнітний резонанс; РВ5 - Фосфатно-сольовий буферний розчин; РОС - Хлорхромат піридинію; РОС «- Дихромат піридинію; Ра / С - Паладій на вугіллі; Расі2 (аррі) - дихлоро |1,1'- біс (дифенілфосфіно) ферроцені паладій (ІІ); Раг2 (аба) З - Біс (дібензіліденацетон) паладій (0);

Ра (ОАс) 2 - Ацетат паладію (ІІ); Ра (РРІЗ) 4 - тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0); РА -

Феніл; м.ч. 5 мльйонна частка; РРТ5 - п-толуолсульфонат піридинію; РГОН - Пропаноловий;

Фунт на квідюйм - фунти на квадратний дюйм; к - Квадруплет; кільк. - Кількісний; квінт -

Квінтуплет; КІ - Час утримування; кт - Кімнатна температура; с - синглет; септ - септуплет; секст - секступлет; 5іО» - Силікагель; ЗпСі» - Хлорид олова; т - триплет; ТВАЕ - Фторид тетрабутиламонію;, ТВОМ5 - т-бутилдиметилсілил; ТЕА - триєтиламін; ТЕМРО-2,2,6,6- тетраметил-1-піперідинілокси вільний радикал; ТФУ - Трифтороцтова кислота; ТГФ -

Тетрагідрофуран; ТМЕОСА-М, М,М',М'-тетраметилетилендіамін.

Загальні положення

Реагенти та розчинники, отримані від комерційних постачальників, яківикористовуються без додаткової очистки, якщо не вказано інше. Аналітичні дані включені в методики, зазначені нижче. Спектри "Н-ЯМР реєстрували на спектрометрі ВгиКег Адмапсе. Хімічні зсуви вказані в м.ч. (б) та були відкалібровані з використанням резонансу недейтерованого розчинника як внутрішнього стандарту. Точки плавлення визначені на приладі з нагрівальним столиком і нескоректована. аналітичні методи колонка: КІМЕТЕХ ХВ-С18 трубка колонки (Розміри: 30 х З мм, 2,6 мкм) температура колонки: 45 С

А рухома фаза: А1: Вода (0,1 95 об / об АСОН) В1: Месм (0,1 95 об / об АСОН) градієнт: З 10 95 до 100 95 В1 за 3,15 хв.

Швидкість потоку: 1,4 мл / хв., УФ детектування: ЮАЮО 210-260 нм, МО детектування: ЕРІ позитивні іони колонка: КІМЕТЕХ ЕМО С18 (Розміри: 50 х 4,6 мм, 5 мкм) температура колонки: 25 70 рухома фаза: Аг: МесСмМ: НгО-5: 95 з 20 мМ МНАНСО» буфером, рн-7,4, В2:

Месм: Нго-80: 20 з 20 мМ МНАНСО:» буфером, рН. 7,4 градієнт: З 5 95 до 100 95 В2 за 4,50 хв

Швидкість потоку: 1,3 мл / хв., УФ детектування: ЮАЮО 220-254 нм, МО детектування: ХІАД позитивні іони колонка: КІМЕТЕХ ЕМО С18 (Розміри: 50 х 4,6 мм, 5 мкм) температура колонки: 25 70 с рухома фаза: А1: Вода (0,05 95 об / об ТФУ), В1: МесМ (0,05 95 об / об ТФУ) градієнт: З 5 95 до 100 95 В1 за 4,50 хв

Швидкість потоку: 1,3 мл / хв., УФ детектування: ЮАЮО 220-254 нм, МО детектування: ХІАД позитивні іони колонка: КІМЕТЕХ ЕМО С18 (Розміри: 50 х 4,6 мм, 5 мкм) температура колонки: 25 70 рухома фаза: А2: Месм: НгО-5: 95 з 20 ММ МНАНСО:» буфером, рн-7, В2: МмесмМ:

Нго-80: 20 з 20 мМ МНАНСО» буфером, рн-7 4 градієнт: З 30 95 до 100 95 В2 за 4,50 хв.

Швидкість потоку: 1,3 мл / хв., УФ детектування: ЮАЮО 220-254 нм, МО детектування: ХІАД позитивні іони колонка: КІМЕТЕХ ЕМО С18 (Розміри: 50 х 4,6 мм, 5 мкм) температура колонки: 35 С рухома фаза: А2: МесмМ: НгО-5: 95 з 20 мМ МНАНСО» буфером, рн-7,4, В2:

Е Месм: Нго-80: 20 з 20 мМ МНАНСО:» буфером, рН. 7,4 градієнт: З 5 95 до 100 95 В2 за 4,00 хв.

Швидкість потоку: 1,3 мл / хв., УФ детектування: ОДО 220 нм, МС детектування:

ХІАД позитивні іони колонка: АСОШІТУ ОРІ С ВЕН С18 (Розміри: 50 х 2,1 мм х 1,7 мкм) температура колонки: 45 С

Е рухома фаза: А1: Вода (0,1 95 об / об АСОН), В1: АСМ (0,1 об / об АСОН) градієнт: З 5 до 95 95 В1 за 2,49 хв.

Швидкість потоку: 0,8 мл / хв., УФ детектування: 0АО210-260 нм, МО

11111111 | детектуваннятЕРіпозитивніосни.д//-/-/-//77777711111111111СсСсСС колонка: Х ріідде С18 (Розміри: 50 х 2,1 мм х 2,6 мкм) температура колонки: 45 С с рухома фаза: А1: Вода (0,1 95 об / об АСОН, В1: АСМ (0,1 об / об АСОН) градієнт: З 10 до 100 95 В1 за 2,80 хв.

Швидкість потоку: 0,8 мл / хв., УФ детектування: ЮАО210-260 нмт, МО детектування: ЕРІ позитивні іони колонка: Х ріідде С18 (Розміри: 50 х 2,1 мм х 3,5 мкм) температура колонки: 45 С

Н рухома фаза: А1: Вода (0,1 95 об / об АСОН, В1: АСМ (0.1 об / об АСОН) градієнт: З 40 до 100 95 В1 за 3,00 хв.

Швидкість потоку: 1,4 мл / хв. УФ детектування: БА0Б210-260 нм МС детектування: ЕРІ позитивні іони

Приклад 1: |4-КЕ)-К1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно|метил|-2-метокси- фенілі| боронова кислота

Стадія А: 3З-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Суміш сахарину (70,00 г; 382,13 ммоль; 1,00 екв.), тіонілхлориду (41,58 мл; 573,19 ммоль; 1,50 екв.) та каталітичної кількості ДМФА (2,10 мл) в 1,4-діоксані (350 мл) нагрівали протягом 24 год. зі зворотним холодильником. Реакційну суміш випарювали, переганяли 4 рази з толуолом (200 мл) та сушили з отриманням З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (77,00 г; 99 95), що використовується без очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 8,19 (дд, 9У-1,0 Гц, 9У-7,0 Гц, 1Н); 7,99 (м, ЗН).

Стадія В: (4-К(Е)-(ізобутилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл|боронова кислота

До розчину 4-форміл-2-метоксіфенілборонової кислоти (5,00 г; 27,80 ммоль; 1,00 екв.) в

ЕЮН (85 мл) додавали гідрохлорид 2-метилпропілгідразину (4,15 г; 33,30 ммоль; 1,20 екв.).

Розчин перемішували при кт до завершення. Суміш вливали в воду та відфільтровували утворений осад, промивали водою, потім діззопропіловим ефіром і сушили з отриманням І4-КЕ)- (ізобутилгідразоно)метилі|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (5,40 г; 78 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 7,58 (с, 2Н); 7,50 (м, ЗН); 7,08 (с, 1Н); 7,00 (д,

У-7,5 Гц, 1Н); 3,81 (с, ЗН); 2,94 (т, 925,9 Гц, 2Н); 1,85 (м, 1Н); 0,93 (д, 9У-6,5 Гц, 6Н).

Стадія С. І4-КЕ)-(01,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-ізобутил-гідразоно|метил|-2-метокси- фенілі| боронова кислота

З-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид (6,10 г; 30,30 ммоль; 1,4 екв.; чистота - 85 95) додавали до розчину І4-КЕ)-(ізобутилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (5,40 г; 21,70 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (50 мл) та перемішували суміш при нагріванні зі зворотним холодильником до завершення реакції. Потім суміш вливали в воду та осад, що утворився розтирали в МеОн, фільтрували, промивали МесМ та сушили з отриманням І4-КЕ)-К1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутил-гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (5,70 г; 63 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 8,86 (дд, 9-7,7 Гц, У-1,6

Гц, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,10 (д, 9У-6,7 Гц, 9У-1,6 Гц, 1Н); 7,89 (м, 4Н); 7,70 (д, 927,7 Гц, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 4,29 (д, 957,7 Н, 2Н); 3,93 (с, ЗН); 2,28 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н).

Стадія А: З-хлор-5-метокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії А, починаючи з 5-метокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-ону (1,00 г; 4,69 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням З3-хлор-5-метокси-1 ,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (1,08 г; 99 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 8,09 (дд, 9У-0,5 Гц, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,49 (дд, 9У-2,5 Гц, У-8,4 Гц, 1Н); 7,46 (м, 1Н); 3,94 (с, ЗН).

Стадія В: І4-КЕ)-(зобутил-(5-метокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)/гідразоно|метил|-2- метокси-фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з З-хлор-5-метокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (108,0 мг; 0,47 ммоль; 1,17 екв.) та (|4-КЕ)-(зобутилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (приклад 1, стадія В), (100,0 мг; 0,40 ммоль; 1, 00 екв.), з отриманням І4-КЕ)-(ізобутил-(5- метокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)/гідразоно|метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (59,0 мг; 33 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): 5 8,54 (с, 1Н); 8,40 (д, 952,2 Гц, 1Н); 8,02 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н); 7,87 (с, 2Н); 7,66 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,42 (дд, 9-24 Гц, У-8,6 Гц, 1Н); 4,26 (д, 9-7,9 Гц, 2Н); 3,92 (с, ЗН); 3,91 (с, ЗН); 2,28 (м, 1Н); 0,99 (д, У-6,8

Гц, 6Н). тп: 235 76.

Приклад 3: І4-КЕ)-К5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно|метил|- 2-метокси-феніл| боронова кислота

Стадія А: 3-хлор-5,7-диметокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії А, починаючи з 5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ону (9,00 г; 37,00 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного 3-хлор-5,7-метокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (9,68 г; 99 95) у вигляді бежевої твердої речовини, що використовується в наступній стадії без очищення.

Стадія В: І4-КЕ)-К(5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-ізобутил-гідразоно|метил|-2- метокси-фенілі| боронова кислота 4-форміл-2-метоксифенілборонову кислоту (7,66 г; 42,55 ммоль; 1,15 екв.) розчиняли в ТГФ (150 мл) та додавали гідрохлорид 2-метилпропілгідразину (5,30 г; 42,55 ммоль; 1,15 екв.).

Реакційну суміш перемішували при кт до завершення утворення проміжного гідразону. Потім додавали розчин 3-хлор-5,7-диметокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (9,68 г; 37,00 ммоль; 1,00 екв.) в ТГФ (200 мл) та перемішували суміш при нагріванні зі зворотним холодильником до завершення реакції. Після охолодження до кт нерозчинні речовини відфільтровували та два рази промивали ТГФ. Фільтрат випарювали насухо та розтирали отриманий залишок в ЕН до отримання очищеного осаду. Осад відфільтровували та послідовно промивали ЕН (3 х) та водою (3 х). Отриману тверду речовину суспендували в ДМФА, обробляли ультразвуком протягом 20 хвилин, фільтрували та промивали ДМФА. Цей процес виконували, поки не була досягнута досить хороша чистота, після чого тверду речовину сушили в вакуумі з отриманням

І4-КЕ)-К5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-Зіл)-ізобутил-гідразоно|метилі|-2-метокси- феніл|-боронової кислоти (2,85 г, 16 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400

МГц): 6 8,49 (с, 1Н); 7,97 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н); 7,86 (с, 2Н); 7,65 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,44 (м, 2Н); 7,02 (д, 922,0 Гц, 1Н); 4,23 (д, 97,7 Гц, 2Н); 4,00 (с, ЗН); 3,93 (с, ЗН); 3,91 (с, ЗН); 2,25 (м, 1Н); 0,97 (д, 3-6,6 Гц, 6Н). тп: 262 76.

Приклад 4: І|4-КЕ)-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)етил-гідразоно|метил|-2-метокси-феніл) боронова кислота

Стадія А: (4-(Е)-(етилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл|роронова кислота

Ацетат натрію (83,9 мг; 1,02 ммоль; 1,15 екв.) та гідрохлорид етилгідразину (94,4 мг; 0,98 ммоль; 1,10 екв.) додавали до розчину 4-форміл-2-метоксіфенілборонової кислоти (160,0 мг; 0,89 ммоль; 1,00 екв.) в етанолі (4 мл). Суміш нагрівали 15 хв. при 80 "С при мікрохвильовому опроміненні. Додавали додаткову кількість гідрохлориду етилгідразину (18,0 мг; 0,19 ммоль; 0,20 екв.) та знову нагрівали реакцію при 80 "С 15 хв. при мікрохвильовому опроміненні. Потім суміш фільтрували та один раз промивали тверда речовина ЕЮН. Фільтрат випарювали насухо з отриманням неочищеної (|4-КЕ)-(етилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (197,0 мг; 9995) у вигляді оранжевого сиропу, використовуваного в наступній стадії без очищення. ЖХ-МС (Спосіб А): ЕЧ-1,29 хв; МС: т / 25223 МАНІ"

Стадія В: І4-КЕ)-((1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл) етил-гідразоно| метил|-2-метокси-феніл боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А) (127,0 мг; 0,63 ммоль; 1,00 екв.) та І4-КЕ)-(етилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (139,9 мг; 0,63 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (4-КЕ)-((1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3- іл)етил-гідразоно|метилі|-2-метокси-фенілі| боронової кислоти (160,0 мг; 65 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5 8,85 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,10 (д, 7,3 Гц, 1Н); 7,92 (м, 2Н); 7,86 (с, 2Н); 7,70 (д, 957,7 Гц, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 4,42 (до, 9У-7,0 Гц, 2Н); 3,92 (с, ЗН); 1,31 (т, У-6,9 Гц, ЗН). тп: 197-199 76.

Приклад 5: І4-КЕ)-(О1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-(2-метоксіетил)-гідразоно|метилі/|-2- метокси-феніл|боронова кислота

Стадія А: (2-метокси-4-(Е)-(2-метоксіетилгідразоно)метилі| фенілборонова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 4, стадії А, починаючи з 4-форміл-2-метоксифенілборонової кислоти (5,00 г; 27,78 ммоль; 1,00 екв.) та гідрохлориду (2-метоксиетил)гідразину (3,52 г; 27,78 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеної (|2-метокси-4-КЕ)-(2-метоксіетилгідразоно)метил| феніл| боронової кислоти (7,00 г; 99 95), що використовується в наступній стадії без очищення. ЖХ-МС (Метод А):

К-1,22 хв; МС: т / 2-253 МАНІ:

Стадія В: І4-КЕ)-К1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-(2-метоксіетил) гідразоно| метил/|-2- 60 метокси-феніл| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А) (5,60 г; 27,78 ммоль; 1,00 екв.) та |(2-метокси-4-КЕ)-(2-метоксіетилгідразоно)метилі| феніл| боронової кислоти (7,00 г; 27,78 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням |І4-КЕ)-К(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)- (2-метоксіетил) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (5,66 г; 49 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): б 8,84 (м, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,86 (м, 4Н); 7,70 (д, 957,7 Гц, 1Н); 7,43 (м, 2Н); 4,59 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н); 3,93 (с, ЗН); 3,74 (т, 95,6

Гц, 2Н); 3,31 (с, ЗН). тп: 240 "С.

Приклад 6: (г-хлор-4-КЕ)-К1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)ізобутил- гідразоно|метил|феніл|боронова кислота

Стадія А: (2-хлор-4-КЕ)-(ізобутилгідразоно)метилі феніл| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 4, стадії А, починаючи з (2-хлор-4-формілфеніл) боронової кислоти (200,0 мг; 1,08 ммоль; 1,00 екв.) та гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (135,2 мг; 1,08 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеної (2-хлор-4-КЕ)-(ізобутилгідразоно)метил| феніл| боронової кислоти (300,0 мг; кількісний вихід) у вигляді жовтої олії, використовуваної в наступній стадії без очищення. ЖХ-МС (Метод А): К-1,79 хв; МС: т / 22255 МАНІ".

Стадія В: (2-хлор-4-КЕ)-К1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-ізобутил-гідразоно| метил) феніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А) (173,4 мг; 0,86 ммоль; 1,00 екв.) та (2-хлор-4-КЕ)-(ізобутилгідразоно)метил| феніл| боронової кислоти (218,9 мг; 0,86 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|2-хлор-4-КЕ)-К1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-іл)-ізобутил-гідразоно)| метилі| феніл| боронової кислоти (296,0 мг; 82 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 8,77 (м, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,44 (м, 2Н); 8,10 (м, 1Н); 7,92 (м, 2Н); 7,83 (м, 2Н); 7,61 (д, 957,5 Гц, 1Н); 4,27 (д, 957,7 Гц, 2Н); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 178-189 76.

Приклад 7: І|4-КЕ)-(ізобутил-(5-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл) гідразоно| метилі/|-2- метокси-фенілі| боронова кислота

Стадія А: З-хлор-5-метил-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії А, починаючи з 5-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ону (115,0 мг; 0,58 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного З3-хлор-5-метил-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (125,0 мг; 99 95), що використовується в наступній стадії без очищення.

Стадія В: І4-КЕ)-(ізобутил-(5-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл) гідразоно| метилі/|-2- метокси-фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з 3-хлор-5-метил-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (125,1 мг; 0,58 ммоль; 1,00 екв.) та (|4-КЕ)-(зобутилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (приклад 1, стадія В), (145,1 мг; 0,58 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням І4-КЕ)-(зобутил-(5 метил 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (18,0 мг; 7 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-а4в, 400 МГц): 5 8,70 (с, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 7,97 (д, 97,9 Гц, 1Н); 7,687 (с, 2Н); 7,71 (с, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 4,29 (д, 957,7 Гц, 2Н); 3,94 (с, ЗН); 2,52 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н).

Приклад 8: |4-КЕ)-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно| метил| /феніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А) (224,0 мг; 1,11 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (166,0 мг; 1,33 ммоль; 1,20 екв.) та 4-формілфенілборонової кислоти (200,0 мг; 1,33 ммоль; 1,20 екв.), з отриманням

І4-КЕ)-ТО,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутил-гідразоно| метил| феніл| боронової кислоти (31,0 мг; 7 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав--10 95 об / об 020, 400 МГц): б 8,88 (дд, 9-11 Гц, 9У-6,8 Гц, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 8,07 (м, 1Н); 7,93 (м, 6Н); 4,31 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н); 2,217 (м, 1Н); 0,99 (д, У-6,6 Гц, 6Н). тп: 313-343 70.

Приклад 9: (|4-КЕ)-(ізобутил-(5-(2-метоксіетоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл| гідразони) метил|-2-метокси-феніл|-боронова кислота

Стадія А: 4-бром-2-метил-бензолсульфонамід

Аміак у МеонН (50,00 мл; 7,00 моль / л; 350,00 ммоль; 5,00 В) по краплях додавали до розчину 4-бром-2-метилбензолсульфоніл-хлориду (10,00 г; 37,10 ммоль; 1,00 екв.) в ТГФ (80 60 мл) та перемішували реакцію 1 год. при кт. Тверда речовина відфільтровують і два рази промивали ТГФ. Фільтрат випарювали насухо та сушили в вакуумі з отриманням 4-бром-2- метил-бензолсульфонаміду (9,10 г; 98 95) у вигляді бежевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО- аб, 300 МГц): 6 7,76 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,64 (дд, 9У-0,7 Гц, 9У-1,8 Гц, 1Н); 7,59 (ддд, У-0,5 Гц, У-21

Гц, У-28,4 Гц, 1Н); 7,44 (м, 2Н); 2,57 (с, ЗН).

Стадія В: 5-бром-2-сульфамоїл-бензойна кислота

Перманганат калію (14,37 г; 90,90 ммоль; 2,50 екв.) Додавали до суспензії 4-бром-2-метил- бензолсульфонаміду (9,10 г; 36,38 ммоль; 1,00 екв.) в 1,0 М водному Маон (109 мл). Потім реакцію перемішували 2 год. при 100 С і охолоджували до кт. Після фільтрації фільтрат підкислюють до рН 1 конц. НСІ та утворився осад відфільтровують, промивають водою та сушили в вакуумі з отриманням 5-бром-2-сульфамоїл-бензойної кислоти (4,84 г; 63 95) у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (ДМОО-а6, 300 МГц): 6 13,92 (шс, 1Н); 7,93 (дд, 9У-2,0 Гц, 9У-8,3

Гц, 1Н); 7,88 (м, 2Н); 7,28 (с, 2Н).

Стадія С: 5-бром-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-он

Б-бром-2-сульфамоїл-бензойну кислоту (6,30 г; 22,49 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в сірчаної кислоти (16 мл) та перемішували реакцію 1 год. при кт. Потім реакційну суміш вливали в лід (250 мл) та фільтрували тверду фазу. Потім її промивали водою (З х) та сушили в вакуумі з отриманням 5-бром-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ону (5,25 г; 8995) у вигляді білої твердої речовини. ТІН-ЯМР (ДМСОСО-4а6, 300 МГц): 6 8,13 (дд, 9У-1,8 Гц, У-8,1 Гц, 1Н); 8,10 (дд, У-0,7 Гц, 9-1,8 Гц, 1Н); 8,07 (дд, У-0,7 Гц, У-8,1 Гц, 1Н).

Стадія 0: 5-бром-3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Б-бром-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-он (2,50 г; 9,54 ммоль; 1,00 екв.) Суспендованих в

Оксихлорид фосфору (М) (9,00 мл; 0,10 моль; 10,00 екв.) та перемішували суміш 2 год. при нагріванні зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш випарювали досуха та З рази переганяли з толуолом, отримавши 5-бром-3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид (теор. - 2,68 г), який використовується в наступній стадії без очищення.

Стадія Е: М-(Е)-(4-хлор-З3-метокси-феніл)метиленаміно|-2-метил-пропан-1-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 4, стадії А, починаючи з 4-хлор-3-метоксибензальдегід (1,63 г; 9,56 ммоль; 1,00 екв.) та гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (1,19 г; 9,56 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного

М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-2-метил-пропан-і аміну (теор. - 2,30 г), що використовується в наступній стадії без очищення. ЖХ-МС (Метод А): ЕЧ-2,33 хв; МС: т / 272-241

ІМАННІ «.

Стадія Е: 5-бром-М-(Е)-(4-хлор-3З-метокси-феніл)метилен-аміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-3-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з 5-бром-3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (2,68 г; 9,54 ммоль; 1,00 екв.) та М-(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-2-метил-пропан-1-аміну (2,30 г; 9,54 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 5-бром-М-|((Е)-(4-хлор-3З-метокси-феніл)метиленаміно|-М- ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (1,90 г; 4195) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. ІН-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц): б 8,99 (д, 9-1,5 Гц, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,11 (дд, 9У-1,7 Гц,

У-8,1 Гц, 1Н); 8,08 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 7,64 (д, 9-8,1 Гц, 1Н); 7,60 (д, 9-1,8 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 9-1,7

Гц, У-28,2 Гц, 1Н); 4,27 (д, 9-7,8 Гц, 2Н); 4,03 (с, ЗН); 2,25 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н).

Стадія б: 00 М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3, 2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-бензотіазол-3-амін

Біс (пінаколато) дібор (785,7 мг; 3,09 ммоль; 1,00 екв.), Ацетат калію (911,0 мг; 9,28 ммоль; 3,00 екв.) та комплекс дихлорида 1,1-біс (дифенілфосфіно) ферроцен-паладію (І) та дихлорметана (252,7 мг; 0,31 ммоль; 0,10 екв.) додавали до розчину 5-бром-М-((Е)-(4-хлор-3- метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-аміну (1,50 г; 3,09 ммоль; 1,00 екв.) в 1,4-діоксані (30 мл) під атмосферою азоту. Потім реакцію перемішували 1 год. при нагріванні зі зворотним холодильником. Потім реакцію охолоджували до кт і видаляли діоксан.

Залишок розбавляли ДХМ і два рази промивали органічну фазу водою, сушили над Мо5оОх і випарювали. Темний залишок очищали за допомогою хроматографії (30-5095 ЕЮАс в циклогексані) з отриманням /-М-КЕ)-(4-хлор-З-метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1- діоксо-5 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1, 2-бензотіазол-З-аміну (1,40 г; 85 95) у вигляді бежевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСОО-а6, 300 МГц): 5 9,17 (с, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,09 (м, 2Н); 7,63 (м, 2Н); 7,53 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н); 4,27 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н); 3,97 (с, ЗН); 2,30 (м, 1Н); 1,33 (с, 12Н); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).

Стадія НІ 0 3-І(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-5-ол 60 М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-

1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-бензотіазол-3-амін (700,0 мг; 1,32 ммоль; 1,00 екв.) суспендованих в ТГФ (25 мл). Додавали пероксид водню (187 мкл; 3,29 ммоль; 2,50 екв.) та гідроксид натрію (1,97 мл; 1М в воді; 1,97 ммоль; 1,50 екв.) та перемішували суміш 30 хв. при кт. Потім реакцію підкислюють до рН 1 1Н НСЇІ і випарювали насухо. Залишок збирали водою та утворилося тверда речовина відфільтровують, промивають водою та сушили з отриманням 3-|(Е)-(4-хлор-

З-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1, 2-бензотіазол-5-ол (500,0 мг; 90 95) у вигляді коричневої твердої речовини, що використовується в наступній стадії без очищення. 1Н-ЯМР (ДМСОО-аб, 300 МГц): 56 10,89 (шс, 1Н); 8,51 (с, 1Н); 8,18 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,86 (д, 9-84

Гц, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,46 (дд, 9У-1,7 Гц, 9У-8,2 Гц, 1Н); 7,19 (дд, 9-2,2 Гц, У-8,3 Гц, 1Н); 4,24 (д, 10-76 Гц, 2Н); 3,99 (с, ЗН); 2,26 (м, 1Н); 0,98 (д, 9-6,8 Гц, 6Н).

Стадія |: М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-5-(2-метоксіетоксі)-1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-3З-амін

Карбонат цезію (231,7 мг; 0,71 ммоль; 1,50 екв.) Додавали до суспензії 3-|(Е)-(4-хлор-3- метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|-1, 1-діоксо-1,2-бензотіазол-5-ол (200,0 мг; 0,47 ммоль; 1,00 екв.) в ДМФА (1,00 мл) та перемішували суміш 10 хв. при кт. Потім додавали 2- брометилметиловий ефір (90 мкл; 0,95 ммоль; 2,00 екв.) та перемішували реакцію 1 год. при 50 "С. Реакцію охолоджували до кт і додавали воду, а потім Е(ОАс. Органічну фазу збирали, а водну фазу одноразово екстрагровалі ЕТОАс. Об'єднані органічні фази промивали водою та сольовим розчином і потім випарювали насухо з отриманням М-(Е)-(4-хлор-3-метокси- феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-5-(2-метоксіетоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-аміну (170,0 мг; 75 95) у вигляді бежевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) б 8,54 (с, 1Н); 8,37 (д, 9-2,3 Гц, 1Н); 8,01 (д, 9-86 Гц, 1Н); 7,61 (м, 2Н); 7,44 (м, 2Н); 4,26 (м, 4Н); 4,00 (с, ЗН); 3,67 (м, 2Н); 3,32 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9-6,8 Гц, 6Н).

Стадія (39: |І4-КЕ)-(зобутил-(5-(2-метоксіетоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл| гідразони метил|-2-метокси-феніл|-боронова кислота

У реакторі О-шбе тетрагідроксідібор (95,3 мг; 1,06 ммоль; 3,00 екв.), М-КЕ)-(4-хлор-3- метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-5-(2-метоксіетоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-амін (170,0 мг; 0,35 ммоль; 1,00 екв.) та ацетат калію (104,3 мг; 1, 06 ммоль; 3,00 екв.) розчиняли в

ЕЮН (4 мл). Суміш дегазували, після чого додавали хлор (2-діциклогексілфосфіно-2 ", 4, 6- тріїізопропіл-1,1-бифенил) (2-(2'-аміно-1,1-бифенил)| паладій (ІІ) (55,7 мг; 0,07 ммоль; 0,20 екв.) та 2-діциклогексілфосфіно-2 ", 4", 6'-трізопропілбіфеніл (16,9 мг; 0,04 ммоль; 0,10 екв.). Реакцію перемішували при 80 "С протягом 1 год. і охолоджували до кт. Додавали 1Н НСЇ до рн-г і екстрагували суміш ЕТОАс. Органічну фазу промивали водою (3 х) та сольовим розсолом, сушили над Мд5О4, фільтрували та випарювали насухо. Отриманий залишок спочатку очищали за допомогою хроматографії (від 0 до 595 МеОН в ДХМ), а потім препаративної ЖХ-МС (колонка: Кіпеїех С18, 30 х 150 мм 5 мкм (Рпепотепех); Швидкість потоку: 42 мл / хв;

Елюювання: НгО, 0,1 945 НСООН / АСМ, 0,1 95 НСООН; Градієнт: 10 95 АСМ за 12 хвилин) з отриманням І4-КЕ)-(ізобутил-(5-(2-метоксіетоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл| гідразони метил|-2-метокси-фенілі| боронової кислоти (50,0 мг; 59 95) у вигляді бежевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,53 (с, 1Н); 8,42 (д, 9-2,2 Гц, 1Н); 8,01 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,87 (с, 2Н); 7,67 (д, 9-7,3 Гц, 1Н); 7,44 (м, ЗН); 4,27 (м, 4Н); 3,93 (с, ЗН); 3,68 (м, 2Н); 3,32 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, У-6,6 Гц, 6Н). тп: 194 "Сб. Елюювання: НгО, 0,1 У5 НСООН / АСМ, 0,1 У6 НСООН;

Градієнт: 10 95 АСМ за 12 хвилин) з отриманням І4-КЕ)-(зобутил-(5-(2-метоксіетоксі)-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-іл| гідразони| метилі| -2-метокси-феніл| боронової кислоти (50,0 мг; 59 95) у вигляді бежевої твердої речовини. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 6 8,53 (с, 1Н); 8,42 (д, 9-2,2 Гц, 1Н); 8,01 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,87 (с, 2Н); 7,67 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н); 7,44 (м, ЗН); 4,27 (м, 4Н); 3,93 (с,

ЗН); 3,68 (м, 2Н); 3,32 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 194 "б. Елюювання: НгО, 01 5 НСООН / АСМ, 0,1 95 НСООН; Градієнт: 10 95 АСМ за 12 хвилин) з отриманням (4-КЕ)-

Ізобутил-|(5-(2-метоксіетоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ілі| гідразони| метил -2-метокси-феніл) боронової кислоти (50,0 мг; 59 95) у вигляді бежевої твердої речовини. ТН-ЯМР (400 МГЦ, дмМосо-аб) б 8,53 (с, 1Н); 8,42 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н); 8,01 (д, 9-8,4 Гц, 1Н); 7,687 (с, 2Н); 7,67 (д, 9-7,3

Гц, 1); 7,44 (м, ЗН); 4,27 (м, 4Н); 3,93 (с, ЗН); 3,68 (м, 2Н); 3,32 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 3-6,6 Гц, 6Н). тп: 194 "С. 87 (с, 2Н); 7,67 (д, У-7,3 Гц, 1Н); 7,44 (м, ЗН); 4,27 (м, 4Н); 3,93 (с, ЗН); 3,68 (м, 2Н); 3,32 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 194 "С. 87 (с, 2Н); 7,67 (д, 9-7,3

Гц, 1); 7,44 (м, ЗН); 4,27 (м, 4Н); 3,93 (с, ЗН); 3,68 (м, 2Н); 3,32 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 3-6,6 Гц, 6Н). тп: 194 76.

Приклад 10: І4-КЕ)-Кб-ціано-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутил-гідразоно| метилі-2- метокси-фенілі| боронова кислота

Стадія А: 5-бром-2-метил-бензолсульфонамід бо Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії А, починаючи з 5-бром-2-метилбензолсульфонілхлориду (100,00 г; 0,37 моль; 1,00 екв.), З отриманням 5 бром-2-метил-бензолсульфонаміду (92,00 г; 99 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): б 7,95 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,69 (дд, 9-21 Гц, 9-81

Гц, 1Н); 7,47 (шс, 2Н); 7,35 (д, 9-81 Гц, 1Н); 2,54 (с, ЗН).

Стадія В: 4-бром-2-сульфамоілбензойная кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, як в прикладі 9, стадії В, починаючи з 5-бром-2-метил-бензолсульфонаміда (50,00 г; 0,20 моль; 1,00 екв.), З отриманням 4-бром-2- сульфамоілбензойной кислоти (43 г; 77 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 13,82 (шс, 1Н); 8,09 (д, У-2,0 Гц, 1Н); 7,91 (дд, 9У-2,0 Гц, У-8,3 Гц, 1Н); 7,67 (д, У-8,3

Гу, 1Н); 7,35 (с, 2Н).

Стадія С: б-бром-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії С, починаючи з 4-бром-2-сульфамоілбензойной кислоти (81,00 г; 0,289 моль; 1,00 екв.), З отриманням б-бром-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ону (69,30 г; 91 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): 5 8,48 (д, 9-1,7 Гц, 1Н); 8,08 (дд, 9У-1,7 Гц, 9-81

Гц, 1Н); 7,85 (д, У-8,1 Гц, 1Н).

Стадія 0: б6-бром-3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії О, починаючи з б-бром-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ону (2,50 г; 9,54 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням б-бром-З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (теор. - 2,68 г), що використовується в наступній стадії без очищення.

Стадія Е: б-бром-М-(Е)-(4-хлор-3З-метокси-феніл)-метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з б-бром-3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (2,68 г; 9,54 ммоль; 1,00 екв.) та М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-2-метил-пропан-1-аміну (приклад 9, стадія Е) (2,30 г; 9,54 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням б-бром-М-(Е)-(4-хлор-3- метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (2,20 г 479) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. ІН-ЯМР (ДМСОСО-4а6, 300 МГц): б 8,68 (д, У-8,6 Гц, 1Н);

Зо 8,55 (с, 1Н); 8,46 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 8,15 (дд, 9У-1,8 Гц, 9У-8,6 Гц, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,48 (дд, 9У-1,8

Гц, У-28,3 Гц, 1Н); 4,26 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н); 3,99 (с, ЗН); 2,26 (м, 1Н); 0,98 (д, 9-6,6 Гц, ЄН).

Стадія Б: М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-бензотіазол-3-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії б, починаючи з б-бром-М-(Е)-(4-хлор-З-метокси-феніл)метиленаміно|-М- ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (2,20 г; 4,54 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-(Е)- (4-хлор-З3-метокси феніл)метилен-аміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,2-бензотіазол-З-аміну (2,10 г; 8795) у вигляді оранжевого твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 8,85 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 8,17 (дд, 9У-1,1 Гц, 3-8,0 Гц, 1Н); 8,10 (с, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,52 (дд, 9У9-1,7 Гц, У-8,1 Гц, 1Н); 4,28 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н); 4,00 (с, ЗН); 2,28 (м, 1Н); 1,07 (с, 12Н); 0,99 (д, У-6,6 Гц, 6Н).

Стадія б: 3-І(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-б-ол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії Н, починаючи з М-К(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1, 1- діоксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-бензотіазол-З-аміну (2,10 г; 3,95 ммоль; 1, 00 екв.), з отриманням 3-|(Е)-(4-хлор-З-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-б-ол (1,30 г; 78 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (дМмоО-авб, 300 МГц): 6 11,27 (с, 1Н); 8,60 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,46 (дд, 3-1,68 Гц, У-8,3 Гц, 1Н); 7,30 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н); 7,20 (дд, У-2,4 Гц, У-8,8 Гц, 1Н); 4,22 (д, У-7,8 Гц, 2Н); 3,98 (с, ЗН); 2,25 (м, 1Н); 0,97 (д, 9-6,8 Гц, 6Н).

Стадія НН: ІЗ-І(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно| -ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-б-іл| тріфрторметан-сульфонат

З3-ІЇКЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-б- ол (500,0 мг; 1, 19 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в ДХМ (15 мл) та охолоджували до 0 "С. Потім додавали М, М-дізопропілетиламін (240 мкл; 1,48 ммоль; 1,25 екв) з подальшим додаванням тріфторметансульфонового ангідриду (250 мкл; 1,48 ммоль; 1.25 екв.). Через З год. при кт додавали додаткову кількість М, М-діїіззопропілетиламін (240 мкл; 1,48 ммоль; 1,25 екв.) та тріфторметансульфонового ангідриду (250 мкл; 1,48 ммоль; 1,25 екв.). Через 18 год. при кт 60 знову додавали додаткову кількість М, М-діїізопропілетиламін (490 мкл; 2,96 ммоль; 2,50 екв.) та тріфторметансульфонового ангідриду (490 мкл; 2,96 ммоль; 2,50 екв.). Ще через 5 год. при кт реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ДХМ (х 3). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили Мд5О» і випарювали у вакуумі. Залишок збирали ДХМ і додавали 1Н НС. Потім органічну фазу промивали водою, сушили Мдзо»х і випарювали насухо з отриманням ІЗ-((Е)-(4-хлор-3З-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-б-іл| тріфторметансульфоната (749,0 мг; 87 95) у вигляді коричневої твердої речовини. ТІН-ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц): 5 8,94 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 8,56 (д, 9-23 Гц, 1Н); 8,11 (дд, У-2,4 Гц, У-8,8 Гц, 1Н); 7,61 (м, 2Н); 7,51 (дд, 9У-1,8 Гц, 9У-8,4 Гц, 1Н); 4,28 (д, 9У-7,8

Гц, 2Н); 3,98 (с, З3Н); 2,27 (м, 1); 0,99 (д, 94-66 Гц, 6Н). 2-бензотіазол-б-іл трірторметансульфоната (749,0 мг; 87 95) у вигляді коричневої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 300 МГц): б 8,94 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 8,56 (д, У-2,3 Гц, 1Н); 8,11 (дд, У-52,4

Гц, У-8,8 Гц, 1Н); 7,61 (м, 2Н); 7,51 (дд, 9У-1,8 Гц, У-8,4 Гц, 1Н); 4,28 (д, У-7,8 Гц, 2Н); 3,98 (с,

З3Н); 2,27 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). 2-бензотіазол-б-іл| трифторметансульфоната (749,0 мг; 87 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 8,94 (д, 9-8,9 Гц, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 8,56 (д, 9-2,3 Гц, 1Н); 8,11 (дд, 9У-2,4 Гц, 9У-8,8 Гц, 1Н); 7,61 (м, 2Н); 7,51 (дд, 921,8 Гц, 9У-28,4 Гц, 1Н); 4,28 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н); 3,98 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).

Стадія І: 3-ІЇКЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно!|-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-б6-карбонітрил

ІЗ-ІКЕ)-(4-хлор-З-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-б- іл| тріфторметансульфонат (400,0 мг; 0,55 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в ДМФА (3 мл).

Додавали ціанід цинку (64,4 мг; 0,55 ммоль; 1,00 екв.) та тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0) (63,4 мг; 0,05 ммоль; 0,10 екв.). Реакційну суміш нагрівали при мікрохвильовому опроміненні при 150 С протягом 35 хв. Потім її розбавляли і екстрагували ЕТАс. Органічний шар промивали сольовим розчином і випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії (від 0 до 3095 Е(ОДАс в циклогексані) з отриманням 3-|(Е)-(4-хлор-З-метокси- феніл)метиленаміно)| -ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-б-карбонітрил (75,0 мг; 32 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-св, 300 МГц): б 8,94 (д, 9-8,4 Гц, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8,43 (дд, 9-1,4 Гц, 9-8, 2 Гц, 1Н); 7,61 (м, 2Н); 7,48 (дд, 9У-1,5 Гц, 9У-7,9

Гц, 1Н); 4,28 (д, 9-7, Гц, 2Н); 3,99 (с, ЗН); 2,28 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).

Стадія (9: (4-КЕ)-Кб-ціано-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутил-гідразоно| метил/|-2- метокси-фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії у), починаючи з 3-|(Е)-(4-хлор-З-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил-аміно|- 1, 1-діоксо-1,2-бензо-тіазол-б-карбонітрил (60,0 мг; 0,13 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (4-(Е)-

Кб-ціано-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутил-гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (10,0 мг; 18 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 8,98 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 8,81 (д, 9-11 Гц, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8,46 (дд, 9-1,4 Гц, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,90 (с, 2Н); 7,70 (д, 957,5 Гц, 1Н); 7,45 (м, 2Н); 4,29 (д, 9-7,7 Гц, 2Н); 3,92 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,99 (д, 3-66 Гц, 6Н).

Приклад 11: І4-КЕ)-ТО,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно) метил|-2-(2- метоксіетокси) феніл| боронова кислота

Стадія А: метил-4-бром-3-(2-метоксіетоксі) бензоат

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії І, починаючи з метил-4-бром-3-гідроксибензоату (2,00 г; 8,66 ммоль; 1,00 екв.) та 1 бром-2-метоксіетана (1,22 мл; 12,98 ммоль; 1,50 екв.), з отриманням метил-4-бром-3-(2- метоксіетоксі) бензоату (1,47 г; 59 95). ЖХ-МС (Метод В): К-2,73 хв; МС: т / 2-257-259 М.АН-

ОМеі «.

Стадія В: (4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метанол

Метил-4-бром-3-(2-метоксієетоксі) бензоат (1,47 г; 5,07 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в ДХМ (50 мл) та охолоджували до 0 "С, потім додавали ОІВАЇ-Н (15,2 мл; 15,2 ммоль; 3,00 екв.; 1М розчин в циклогексані) протягом 15 хв. Суміш перемішували 5 год. при кт. Після додавання насиченого водного розчину хлориду амонію отриману двухфазную суміш енергійно перемішували протягом 2 год., а потім екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Ма25054, фільтрували та випарювали насухо з отриманням (|4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метанолу (1,08 г; 82 95). ЖХ-МС (Метод В): К-2,16 хв; МС: т / 2-243-245 |ІМАН-ОНІ

Стадія С: 4-бром-3-(2-метоксіетоксі) бензальдегід

У посудину послідовно вносили ДХМ (9 мл), (4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метанол (1,10 г; 4,14 ммоль; 1,00 екв.) та диацетат йодбензолу (1,47 г; 4,55 ммоль; 1,10 екв.). Після розчинення діацетату йодбензолу (ендотермічний процес) додавали ТЕМРО (65,0 мг; 0,41 60 ммоль; 0,10 екв.) та отриману суміш перемішували 2 год. при кт. ДХМ випарювали, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (від 0 до 4095 ЕТОАс в н-гептані) з отриманням 4-бром-3-(2-метоксіетоксі) бензальдегіду (830,0 мг; 77 95). ЖХ-МС (Метод В):

К-1,36 хв; МС: т / 2-258-260 |М-АНІ -«.

Стадія О: трет-бутил-М-КЕ)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метиленаміно)| карбамат

Трет-бутилкарбазат (296,0 мг; 2,24 ммоль; 0,70 екв.) Додавали до суспензії 4-бром-3-(2- метоксіетоксі) бензальдегіду (830,0 мг; 3,20 ммоль; 1,00 екв.) в ЕН (18 мл) та перемішували реакцію при кт протягом ночі. Після випарювання у вакуумі залишок розтирали з н-гептаном і фільтрували з одержанням трет-бутил-М-((Е)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метиленаміно)|- карбамату (895,0 мг; 75 95). ЖХ-МС (Метод 0): ЕЧ-2,05 хв; МС: т / 2-317-319 (М.-Н-ІВЦІ| 7.

Стадія Е: трет-бутил-М-КЕ)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метиленаміно|-М-ізобутил- карбамат

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії І, починаючи з трет-бутил-М-(Е)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метилен- аміно| карбамат (300,0 мг; 0,80 ммоль; 1,00 екв.) та 1-бром-2-метилпропан (165,0 мг; 1,21 ммоль; 1,50 екв.), з отриманням трет-бутил. М-КЕ)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метилен- аміно|-М-ізобутил-карбамат (293,0 мг; 85 95). ЖХ-МС (Метод 0): К-2,73 хв; МС: т / 2-373-375

ІМ-АН-ЇВЦІ «о.

Стадія Е: М-КЕ)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метилен-аміно|-2-метил-пропан-1-амін

Розчин трет-бутил-М-(Е)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метиленаміно|-М-ізобутил- карбамат (293,0 мг; 0,68 ммоль; 1,00 екв.) в 4,0М розчині НСІ в 1,4-діоксані (3,5 мл) перемішували 15 хвилин при кт. Реакцію випарювали у вакуумі з отриманням М-КЕ)-(4-бром-3- (2-метоксіетоксі) фенілі метилен-аміно|-2-метил-пропан-ї-аміну (261,0 2 мг; кільк.), використовуваного безпосередньо в наступній стадії без очищення. ЖХ-МС (Метод В): ЕЧ-3,11 хв; МО: т / 2-329-331 ІМ.--НІ".

Стадія С: М-(Е)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл|-метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-3-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (160,0 мг; 0,79 ммоль; 1,00 екв.) та М-(Е)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метиленаміно|-2- метил-пропан-1-аміну (261,0 мг; 0,79 ммоль; 1,00 екв), з отриманням М-КЕ)-(4-бром-3-(2- метоксіетоксі) феніл| метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (343,0 мг; 87 95). "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6, 300 МГц): б 8,82 (м, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,90 (м, 2Н); 7,78 (д, 98,3 Гц, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,42 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 4,31 (м, 4Н); 3,77 (т, 9У-4,5 Гц, 2Н); 3,36 (с, ЗН); 2,26 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н).

Стадія Н: М-ізобутил-М-КЕ)-(3-(2-метоксіетоксі)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл) феніл| метилен-аміно|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії б, починаючи з М-КЕ)-(4-бром-3-(2-метоксіетоксі) феніл| метиленаміно|-М- ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (260,0 мг; 0,53 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М- ізобутил-М-КЕ)-(3-(2-метоксіетоксі)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл) метиленаміно|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (100,0 мг; 56 90). ЖХ-МС (Метод РЕ): К-2,56 хв;

МС: т / 22542 |МАНІ".

Стадія І: І4-КЕ)-(О1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно)Ї метил|-2-(2- метоксіетоксі) феніл| боронова кислота

М-ізобутил-М-|((Е)-(3-(2-метоксіетоксі)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) феніл) метиленаміно|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-амін (100,0 мг; 0,18 ммоль; 1,00 екв.) суспендованих в суміші ацетонітрилу (2,3 мл) та НСІ (1М в воді, 1,00 мл; 1,00 ммоль; 5,56 екв.). Потім суміш нагрівали при 50 С до завершення реакції, охолоджували до кт і випарювали у вакуумі.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (50-100 90 ЕТАс в н-гептані) з отриманням І4-КЕ)-ТО,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно) метил|-2-(2- метоксіетоксі) феніл| боронової кислоти (10,0 мг; 12 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-

ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 5 8,78 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,97 (м, 2Н); 7,69 (м, 2Н); 7,38 (д, 97,6 Гц, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 5,89 (с, 2Н); 4,28 (м, 4Н); 3,82 (т, 9У-4,5 Гц, 2Н); 3,49 (с, ЗН); 2,34 (м, 1Н); 1,08 (д, 9-6,7 Гц, 6Н). тп:

Приклад 12: І(4-КЕ)-((5-(З-гідроксіпропоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл|-ізобутил-гідразоно) метил|-2-метокси-фенілі| боронова кислота

Стадія А: 5-ІЗ-І(тгрет-бутил (диметил) сілил| оксіпропоксі|-М-(Е)-(4-хлор-З-метокси- феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в 60 прикладі 9, стадії І, починаючи з 3-|(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно)|-ізобутил-аміно|-

Зо

1, 1-діоксо-1,2-бензотіазол-5-ол (приклад 9, стадія Н), (250,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.) та (3- бромпропоксі)-третє-бутилдіметилсілана (210 мкл; 0,89 ммоль; 1,50 екв.), з отриманням 5-|3-

Їгрет-бутил (диметил) сілил| оксипропокси|-М-(Е)-(4-хлор-3З-метокси-феніл) метиленаміно|-М- ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-аміну (352,0 мг; 99 95) у вигляді бежевої твердої речовини.

І"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 300 МГц): б 8,56 (с, 1Н); 8,37 (д, 9-21 Гц, 1Н); 8,02 (д, У-8,4 Гц, 1Н); 7,64 (д, 9-1,8 Гу, 1Н); 7,61 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,49 (дд, 9У-1,8 Гц, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,43 (дд, У-2,3 Гц, У-8,4 Гу, 1Н); 4,28 (д, 9-7,6 Гц, 2Н); 4,21 (т, 9-61 Гц, 2Н); 4,00 (с, ЗН); 3,75 (т, 9-61 Гц, 2Н); 2,28 (м, 1Н); 1, 93 (м, 2Н); 1,00 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н); 0,82 (с, 9Н); 0,00 (с, ЄН).

Стадія В: 3-(З-(КЕ)-(4-хлор-З-метокси-феніл)метилен-аміно|-ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-5 іл| окси|-пропан-1-ол 5-ІЗ-(трет-бутил (диметил) сілил| оксіпропоксі|-М-(Е)-(4-хлор-3-метокси- феніл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1, 2-бензотіазол-З-амін (352,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в ТГФ (2 мл). Додавали 1М фторид тетрабутиламонію в ТГФ (1,78 мл; 1,00 моль / л; 1,78 ммоль; 3,00 екв.) та перемішували суміш 1 год. при кт. Після випарювання залишок збирали в ЕІЮДАс і двічі промивали насиченим розчином Мансаоз. Потім органічну фазу сушили над М950О54, фільтрували та випарювали насухо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (50-100 95 ЕТОАс в циклогексані) з отриманням 3-|((З-((Е)-(4-хлор-З3-метокси- феніл)метиленаміно)| -ізобутил-аміно|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-б5-іл| окси| пропан-1-ол (290,0 мг; 100 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 300 МГц): б 8,54 (с, 1Н); 8,36 (м, 1Н); 8,00 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,63 (м, 2Н); 7,47 (м, 1Н); 7, 41 (м, 1Н); 4,61 (т, 9-5,0 Гц, 1Н); 4,26 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н); 4,20 (т, 9-6,5 Гц, 2Н); 3,99 (с, ЗН); 3,56 (до, 9У-5,9 Гц, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 1,89 (Квінт., У-6,2 Гц, 2Н); 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).

Стадія С: |І4-КЕ)-((5-(З-гідроксіпропоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл|-ізобутил-гідразоно) метил|-2-метокси-фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з 3-(З3-((Е)-(4-хлор-З-метокси-феніл)метиленаміно|-ізобутил- аміноі|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-5-іл| окси| пропан-і-ол (284,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням І4-КЕ)-(5-(З-гідроксіпропоксі)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-ілІ|-ізобутил-гідразоноЇ метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (11,0 мг; 4 95) у вигляді бежевої твердої речовини.

Зо ІН-ЯМР (ДМСО-йв, 400 МГц): 6 8,53 (с, 1Н); 8,41 (д, 9-24 Гц, 1Н); 8,00 (д, 9-84 Гц, 1Н); 7,88 (с, 2Н); 7,67 (д, 957,5 Гц, 1Н); 7,43 (м, ЗН); 4,61 (т, 9У-25,2 Гц, 1Н); 4,27 (д, 957,7 Гц, 2Н); 4,20 (т, 9-64

Гц, 2Н); 3,92 (с, ЗН); 3,55 (м, 2Н); 2,27 (м, 1Н); 1,89 (Квінт., У-6,3 Гц, 2Н); 0,98 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н).

Приклад 13: І|4-КЕ)-(зобутил-(в-метоксіхіназолін-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-8-метоксіхіназоліна (200,0 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.),

Гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (128,1 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.) та 4-форміл-2- метоксіфенілборонової кислоти (184,9 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням |І4-КЕ)-(зобутил- (в-метоксіхіназолін-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-фенілі| боронової кислоти (276,8 мг; 66 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-айв6, 400 МГц): 5 8,73 (с, 1Н); 8,57 (дд, 9У-0,8 Гц, 8,7 Гц, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 7,77 (с, 2Н); 7,64 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 7,52 (т, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,35 (дд, 9У-0,9 Гц, 9У-3,7 Гц, 1Н); 7,33 (д, У-3,3 Гц, 1Н); 4,45 (д, 9-7,5 Гц, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 3,86 (с,

ЗН); 2,31 (м, 1Н); 0,96 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).

Приклад 14: І4-КЕ)-ТО,1-діоксо-1 2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно) метил|)-2- етоксифеніл| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (52,0 мг; 0,26 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (32,1 мг; 0,26 ммоль; 1,00 екв.) та (2-етокси-4-формілфеніл)-боронової кислоти (50,0 мг; 0,26 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням

І4-КЕ)-ТО,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутил-гідразоно| метилі|-2-етокси-феніл| боронової кислоти (12,0 мг; 11 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): 5 8,85 (м, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,90 (м, 2Н); 7,83 (с, 2Н); 7,71 (д, 9-7,9 Гц, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 4,28 (д, 9-7,9 Гц, 2Н); 4,22 (до, 957,0 Гц, 2Н); 2,28 (м, 1Н); 1,43 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН); 0,99 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н).

Приклад 15: (2-хлор-4-КЕ)-((5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-ізобутил- гідразоно| метилі феніл| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-5,7-метокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 3, стадія А), (107,3 мг; 0,41 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (51,2 мг; 0,41 ммоль; 1,00 екв.) та (2-хлор-4-формілфеніл) боронової кислоти (75,6 мг; 0,41 ммоль; 1,00 екв.), 60 з отриманням (2-хлор-4-К(Е)-(5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-ізобутил-гідразоно)Ї метил! феніл| боронової кислоти (24,0 мг; 12 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 8,50 (с, 1Н); 8,45 (с, 2Н); 7,92 (д, 9-2,0 Гц, 1Н); 7,87 (д, 9-11 Гц, 1Н); 7,75 (дд, 9У-1,3 Гц, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,57 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 7,01 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 4,23 (д, 9-7,5 Гц, 2Н); 3,97 (с, 6Н); 2,25 (м, 1Н); 0,97 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 211 76.

Приклад 16: І4-КЕ)-(01,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-втор-бутил-гідразоно)| метил|-2- метоксифеніл| боронова кислота

Стадія А: трет-бутил-М-(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)-метиленаміно)| карбамат

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 11, стадії О, починаючи з 4-хлор-З-метоксибензальдегід (300,0 мг; 1,76 ммоль; 1,00 екв.), З отриманням трет бутил-М-(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метилен-аміно)| карбамат (483,0 мг; 96 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 11,00 (шс, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,45 (д, 9-81 Гц, 1Н); 7,34 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 7,17 (дд, У-1,7 Гц, 9-82 Гц, 1Н); 3,89 (с, ЗН); 1,47 (с, 9Н).

Стадія В: трет-бутил-М-(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-М-втор-бутил-карбамат

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії І починаючи з трет-бутил-М-(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно карбамат (253,0 мг; 0,89 ммоль; 1,00 екв.) та 2-бромбутана (6 х 105 мкл; 0,98 ммоль; 6 х 1,10 екв-), з отриманням трет-бутил-М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-М-втор-бутил- карбамат (200,0 мг; 66 95). "Н-'ЯМР (ДМСО-ає, 300 МГц): б 8,88 (с, 1Н); 7,47 (д, 9-8,3 Гц, 1Н); 7,45 (д, У-1,7 Гц, 1Н); 7,30 (дд, 9У-1,7 Гц, 9У-8,2 Гц, 1Н); 4,24 (м, 1Н); 3,89 (с, ЗН); 1,71 (м, 1Н); 1,55 (м, 1Н); 1,47 (с, 9Н); 1,22 (д, 9-66 Гц, ЗН); 0,82 (т, 9У-57,3 Гц, ЗН).

Стадія С: М-(Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-бутан-2-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 11, стадії Е, починаючи з трет-бутил-М-|((Е)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-М- втор-бутил-карбамат (200,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(4-хлор-З-метокси- феніл)метиленаміно)| бутан-2-аміну (теор. - 141,3 мг) у вигляді жовтої олії, використовуваної в наступній стадії без очищення. ЖХ-МС (Метод А): К-2,32 хв; МС: т / 22241 МАНІ".

Стадія р: М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-1,1-діоксо-М-втор-бутил-1,2- бензотіазол-3-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, як в прикладі 1, стадії С, починаючи з 3З-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (106,3 мг; 0,53 ммоль; 1,00 екв.) та

М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно)| бутан-2-аміну (141,0 мг; 0,53 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(4-хлор-3-метокси-феніл)метиленаміно|-1,1-діоксо-М-втор-бутил-1,2- бензотіазол-З-аміну (80,0 мг; 37 95) у вигляді бежевої твердої речовини. ЖХ-МС (Метод А):

К-2,41 хв; МС: т / 272-406 МАНІ».

Стадія Е: |4-КЕ)-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-втор-бутил-гідразоно| метил|-2-метокси- фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з М-КЕ)-(4-хлор-З-метокси-феніл)метиленаміно|-1,1-діоксо-М- втор-бутил-1,2-бензотіазол-З-аміну (80,0 мг; 0,20 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (4-КЕ)-К1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-втор-бутил-гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (13,0 мг; 16 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): 5 8,71 (с, 1Н); 8,58 (м, 1Н); 8,08 (м, 1Н); 7,87 (с, 2Н); 7,85 (м, 2Н); 7,69 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 7,48 (м, 2Н); 5,00 (м, 1Н); 3,90 (с, ЗН); 2,19 (м, 1Н); 1,93 (м, 1Н); 1,57 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,91 (т, 9У-7,4 Гц, ЗН).

Приклад 17: І4-КЕ)-К6,в-діметоксіхіназолін-4-іл)-ізобутил-гідразоно| метил|-2-метоксифеніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, як в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-6,в-діметоксіхіназоліна (200,0 мг; 0,89 ммоль; 1,00 екв.), Гідрохлориду 2- метилпропілгідразину (110,9 мг; 0,89 ммоль; 1,00 екв.) та 4-форміл-2-метоксіфенілборонової кислоти (160,2 мг; 0,89 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|4-КЕ)-(6,8-діметоксіхіназолін-4-іл)- ізобутил-гідразоно| метил|-2-метокси-фенілі| боронової кислоти (55,0 мг; 14 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 8,61 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,01 (д, 9-26 Гц, 1Н); 7,16 (с, 2Н); 7,60 (д, 9-75 Гц, 1Н); 7,43 (дд, У-1,1 Гц, У-7,7 Гц, 1Н); 7,40 (д, 9-11 Гц, 1Н); 7,01 (д, 922,6 Гц, 1Н); 4,42 (д, 957,7 Гц, 2Н); 3,94 (с, ЗН); 3,84 (с, ЗН); 3,80 (с, ЗН); 2,31 (м, 1Н); 0,96 (д, 3-68 Гц, 6Н). тп: 204 76.

Приклад 18: І4-КЕ)-К7-фторхіназолін-4-іл)-ізобутил-гідразоно| метил|-2-метоксифеніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-7-фторхіназоліна (100,0 мг; 0,55 ммоль; 1,00 екв.), 60 гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (68,3 мг; 0,55 ммоль; 1,00 екв.) та 4-форміл-2-

метоксіфенілборонової кислоти (98,6 мг; 0,55 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|4-КЕ)-((7- фторхіназолін-4-іл)-ізобутил-гідразоно| метилі|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (120,0 мг; 55905) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-с6, 500 МГц): б 9,16 (дд, У-6,5 Гц, 929,5 Гц, 1Н); 8,74 (с, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 7,78 (с, 2Н); 7,66 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,57 (м, 2Н); 7,41 (с, 1Н); 7,36 (дд, 9-1,0 Гц, 9У-7,6 Гц, 1Н); 4,47 (д, У-7,6 Гц, 2Н); 3,88 (с, ЗН); 2,33 (м, 1Н); 0,97 (д,

У-6,7 Гц, 6Н). тп: 175 76.

Приклад 19: (|4-КЕ)-(ізобутил-(б-метоксіхіназолін-4-іл) гідразоно| метил|-2-метоксифеніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-б-метоксіхіназоліна (200,0 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (128,1 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.) та 4-форміл-2- метоксіфенілборонової кислоти (184,9 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням І4-КЕ)-(зобутил- (6 метоксіхіназолін 4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (164,0 мг; 39 905) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 5 8,65 (с, 1Н); 8,54 (д, 9-2,9 Гц, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 7,82 (д, 99,2 Гц, 1Н); 7,77 (с, 2Н); 7,62 (д, 9-7,6 Гц, 1Н); 7,59 (дд, 9У-2,9 Гц, 929,1 Гц, 1Н); 7,44 (д, 9-7,6 Гц, 1Н); 7,41 (м, 1Н); 4,45 (д, 9-7,7 Гц, 2Н); 3,66 (с, ЗН); 3,82 (с, ЗН); 2,33 (м, 1Н); 0,97 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н). тп: 164 "С.

Приклад 20: І4-КЕ)-(ізобутил (тієно ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлортен ІЗ,2-4| піримідину (100,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (73,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.) та 4-форміл-2- метоксіфенілборонової кислоти (105,5 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням І4-КЕ)-(зобутил (тієно (І3,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (101,0 мг; 45 95) у вигляді білого твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц): 6 8,67 (с, 1Н); 8,35 (д, 925,7 Гц, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 7,80 (с, 2Н); 7,68 (м, 2Н); 7,52 (дд, 921,1 Гц, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,49 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н); 4,40 (д, 957,7 Гц, 2Н); 3,96 (с, ЗН); 2,28 (м, 1Н); 0,95 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н). тп: 170 "С.

Приклад 21: І|4-КЕ)-І(етил (8-метоксіхіназолін-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі З, стадії В, починаючи з 4-хлор-8-метоксихіназоліну (200,0 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), дигидрохлориду етилгідразину (136,7 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.) та 4-форміл-2- метоксіфенілборонової кислоти (184,9 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|4-КЕ)-(етил (8- метоксіхіназолін-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (64,9 мг; 17 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 5 8,96 (с, 1Н); 8,75 (м, 2Н); 7,79 (м, 1Н); 7,70 (м, 2Н); 7,49 (д, 9-11 Гц, 1Н); 7,46 (дд, 9У-1,3 Гц, 927,9 Гц, 1Н); 4,71 (до, У-6,9 Гц, 2Н); 4,09 (с, ЗН); 3,89 (с, ЗН); 1,34 (т, 9-70 Гц, ЗН).

Приклад 22: (|2-метокси-4-КЕ)-((8-метоксіхіназолін-4-іл)уметил-гідразоно| метил| феніл боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-8-метоксіхіназоліна (200,0 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), метилгідразину (55 мкл; 1,03 ммоль; 1,00 екв.) та 4-форміл-2-метоксіфенілборонової кислоти (184,9 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|2-метокси-4-((Е)-((8-метоксихіназолін-4- іл)метил-гідразоно| метилі| фенілі| боронової кислоти (218,6 мг; 58 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц): 5 8,93 (с, 1Н); 8,81 (дд, У-0,9 Гц, 9У-8,8 Гц, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 7,79 (м, 1Н); 7,69 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 7,67 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 7,45 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н); 7,43 (дд,

У-11 Гу, уУ7,5 Гц, 1Н); 4,08 (с, ЗН); 4,01 (с, ЗН); 3,89 (с, ЗН).

Приклад 23: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-3З-амін

Стадія А: (4-бром-3 (гідроксиметил) феніл| метанол 2-бромбензол-1,5-дикарбонову кислоту (2,00 г; 8,16 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в ТГФ (20 мл). Потім повільно додавали розчин боран-тетрагідрофуранового комплексу (28,57 мл; 1,00 моль / л; 28,57 ммоль; 3,50 екв.) та реакційну суміш при кт протягом ночі. Після зупинки реакції

Меон випарювали ТГФ та додавали ЕТОАс. Органічну фазу збирали і водну фазу одноразово екстрагували Е(ЮАс. Об'єднані органічні фази промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма5О5, фільтрували та випарювали насухо з отриманням |4-бром-3 (гідроксиметил) феніл метанолу (1,00 г; 56 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 7,51 (м, 1Н); 7,49 (д, 9-8,1 Гц, 1Н); 7,13 (м, 1Н); 5,41 (т, 925,5 Гц, 1Н); 5,27 (т, Уе5,7 Гц, 1Н); 4,49 (м, 4Н).

Стадія В: (1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метанол бо Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії ), починаючи з (4-бром-3 (гідроксиметил) феніл| метанолу (130,0 мг; 0,60 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-метанола (93,0 мг; 95 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6, 300 МГц): б 9,09 (с, 1Н); 7,66 (д, 9-74 Гц, 1Н); 7,34 (м, 1Н); 7,28 (м, 1Н); 5,24 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н); 4,97 (с, 2Н); 4,55 (д, 9-5,6 Гц, 2Н).

Стадія С: 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід

Циліт (450,0 мг) та РОСС (212,9 мг; 0,99 ммоль; 1,80 екв.) додавали до розчину (1-гідрокси-

ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметанолу (90, 0 мг; 0,55 ммоль; 1,00 екв.) в ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом ночі, фільтрували та тверду фазу промивали ДХМ.

Фільтрат випарювали насухо, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт ДХМ / (ДХМ / ЕН 90/10) з 5 до 80 95) з отриманням 1-гідрокси-ЗІН-2,1-бензоксаборол- 5-карбальдегід (54,0 мг; 61 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 10,09 (с, 1Н); 9,47 (с, 1Н); 7,93 (м, 2Н); 7,88 (м, 1Н); 5,09 (с, 2Н).

Стадія Ю: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-2-метил-пропан-1-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 4, стадії А, починаючи з 1-гідрокси-3ІН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (28,0 мг; 0,17 ммоль; 1,00 екв.) та гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (21,5 г; 0,17 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5 іл)метиленаміно|-2-метил- пропан-1-аміну (34,0 мг; 85 95), що використовується в наступній стадії без очищення. ЖХ-МС (Метод А): К-1,77 хв.; МС: т / 72-:233 |М'АНІ".

Стадія Е: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з 3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (29,5 мг; 0,15 ммоль; 1,00 екв.) та М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-2- метил-пропан-1-аміну (34, 0 мг; 0,15 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3З-аміну (25,0 мг; 43 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц): б 9,37 (с, 1Н); 8,84 (д, 9-7,9

Гц, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 8,10 (дд, 9У-0,7 Гц, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,96 (м, 1Н); 7,90 (м, 4Н); 5,11 (с, 2Н); 4,32 (д, 9-7,9 Гц, 2Н); 2,28 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 112-196 6.

Приклад 24: М-КЕ)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(2-метоксіетил)- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (62,3 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду (2-метоксіетил) гідразину (39,1 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-3Н-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіда (приклад 23, стадія С), (50,0 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М- (2-метоксіетил)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (100,0 мг; 81 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): 6 9,37 (шс, 1Н); 8,82 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,91 (м, 5Н); 5,11 (с, 2Н); 4,61 (т, 9-5,6 Гц, 2Н); 3,75 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н); 3,30 (с, ЗН). тп: 227 6.

Приклад 25: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(З-метоксіпропіл)- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (49,8 мг; 0,25 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду (З-метоксіпропіл)-гідразину (34,7 мг; 0,25 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (40,0 мг; 0,25 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М- (З-метоксіпропіл)-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (20,0 мг; 20 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,36 (с, 1Н); 8,83 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,10 (дд, У-0,8 Гц, 9У-7,4 Гц, 1Н); 7,96 (м, 1Н); 7,88 (м, 4Н); 5,11 (с, 2Н); 4,45 (т, 9-7,3 Гц, 2Н); 3,47 (т, 9-5,9 Гц, 2Н); 3,26 (с, ЗН); 1,99 (м, 2Н).

Приклад 26: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (62,3 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.), метилгідразину (16 мкл; 0,31 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (50,0 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М метил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-3-аміну (7,0 мг; 6 95) у вигляді сірої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц): 60 б 9,36 (с, 1Н); 8,89 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,10 (дд, 9У-0,7 Гц, У-7,5 Гц, 1Н); 7,97 (м, 1Н);

7,88 (м, 4Н); 5,12 (с, 2Н); 3,83 (с, ЗН).

Приклад 27: М-етил-М-К(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (62,3 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 1-етилгідразину (29,8 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.) та 1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (50,0 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв-), з отриманням /М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно!|-1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (30,0 мг; 26 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5 9,36 (с, 1Н); 8,83 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,96 (м, 1Н); 7,89 (м, 4Н); 5,11 (с, 2Н); 4,44 (до, 9-6,9 Гц, 2Н); 1,31 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). тп: 218 76.

Приклад 28: 5-фтор-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Стадія А: З-хлор-5-фтор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії А, починаючи з 5-фтор-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-ону (100,0 мг; 0,50 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного З-хлор-5-фтор-1 2-бензотіазол-1,1-діоксиду (теор. - 109,2 мг), що використовується в наступній стадії без очищення.

Стадія В: 5-фтор-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-3З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з З-хлор-5-фтор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (109,2 мг; 0,50 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (62,3 мг; 0,50 ммоль; 1,00 екв.) та 1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (81,0 мг; 0,50; 1,00 екв.), з отриманням 5-фтор-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (85,0 мг; 4195) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 6 9,37 (с, 1Н); 8,65 (с, 1Н); 8,50 (дд, 9У-2,3 Гц, У-10,0 Гц, 1Н); 8,20 (дд, 9У-5,1

Гц, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,87 (м, ЗН); 7,78 (м, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,29 (д, 9-7,7 Гц, 2Н); 2,27 (м, 1Н); 0,99 (д, 9-6,6 Гц, 6Н). тп: 230 "С.

Приклад 29: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-5-метил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з З3-хлор-5-метил-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 7, стадія

А), (110, 0 мг; 0,51 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (63,6 мг; 0,51 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-З3|Н-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (82,6 мг; 0,51 ммоль; 1,00 екв), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-5-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-аміну (53,0 мг; 25 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5 9,35 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 7,97 (д, 927,7 Гц, 1Н); 7,91 (м, 2Н); 7,86 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,70 (м, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,29 (д, 957,7

Гц, 2Н); 2,53 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 180 76.

Приклад 30: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-б- метокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Стадія А: З-хлор-6-метокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії А, починаючи з б-метокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ону (90,0 мг; 0,42 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного 3-хлор-6-метокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (теор. - 97,8 мг), що використовується в наступній стадії без очищення.

Стадія В: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-б-метокси- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

БО Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з З3-хлор-6-метокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (97,8 мг; 0,42 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (52,3 мг; 0,42 ммоль; 1,00 екв.) та 1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (68,0 мг; 0,42 ммоль; 1,00 екв.-), з отриманням М-(КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-6- метокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-аміну (36,0 мг; 20 95) у вигляді бежевої твердої речовини.

І"Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 6 9,36 (шс, 1Н); 8,72 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н); 8,59 (с, 1Н); 7,88 (м, ЗН); 7,66 (д, 9-24 Гц, 1Н); 7,46 (дд, У-2,4 Гц, 9У-29,0 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,28 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н); 3,97 (с,

ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 168 70.

Приклад 31: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-б-метил- 60 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Стадія А: б-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-он

Комплекс дихлорида 1,1'-біс (дифенілфосфіно) фероцен-паладію (ІІ) з дихлорметаном (46,7 мг; 0,06 ммоль; 0,05 екв.) та тріметилбороксін (240 мкл; 1,72 ммоль; 1,50 екв.) додавали до розчину б-бром-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ону (приклад 10, стадія С), (300,0 мг; 1,14 ммоль; 1,00 екв.) в диметиловому ефірі етиленгліколю (3 мл), попередньо дегазувати аргоном.

Додавали розчин К»СОз (237,3 мг; 1,72 ммоль; 1,50 екв.) У воді (1 мл) та реакційну суміш 15 хв. при 120"С при мікрохвильовому опроміненні. Потім суміш фільтрували та випарювали фільтрат. Залишок збирали водою та два рази екстрагували ЕІДАс. Водну фазу підкислюють 1Н НСІ ії два рази екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Моз5ох, фільтрували та випарювали у вакуумі з отриманням б-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-ону (теор. - 225, 7 мг) у вигляді коричневого порошку, використовуваного в наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 7,99 (м, 1Н); 7,88 (д, 9-7,9 Гц, 1Н); 7,73 (м, 1Н); 2,52 (с, ЗН).

Стадія В: З-хлор-6-метил-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії А, починаючи з б-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-ону (224,8 мг; 1,14 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного З3-хлор-б-метил-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (теор. - 245,8 мг), що використовується в наступній стадії без очищення.

Стадія С: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-б6-метил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-6-метил-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (245,8 мг; 1,14 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (113,7 мг; 0,91 ммоль; 0,80 екв.) та 1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (147,7 мг; 0,91 ммоль; 0,80 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил- б-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-аміну (24,0 мг; 5 95) у вигляді бежевої твердої речовини.

ІН-ЯМР (ДМСО-йв, 400 МГц): б 9,36 (с, 1Н); 8,69 (д, 9-8,1 Гц, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 7,92 (м, 1Н); 7,88 (м, ЗН); 7,76 (м, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,29 (д, 9-7,7 Гц, 2Н); 2,52 (с, ЗН); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9-6,8

Гц, 6Н). тп: 182 76.

Приклад 32: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-8- метокси-хіназолін-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-8-метоксіхіназоліна (200,0 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (128,1 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (166,4 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням /-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-8-метокси- хіназолін-4 аміну (33,0 мг; 8 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,26 (с, 1Н); 8,73 (с, 1Н); 8,50 (дд, 9У-0,9 Гц, У-8,8 Гц, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 7,78 (м, ЗН); 7,53 (м, 1Н); 7,34 (м, 1Н); 5,05 (с, 2Н); 4,46 (д, 9-7,7 Гц, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 2,31 (м, 1Н); 0,96 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).

Приклад 33: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-8-метокси-М-метил- хіназолін-4-амін

Метилгідразину (55 мкл; 1,03 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5- карбальдегід (приклад 23, стадія С), (166,4 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-8-метокси-М-метил-хіназолін-4-аміну (171,4 мг; 48 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5 8,91 (с, 1Н); 8,81 (д, 328,8 Гц, 1Н); 8,69 (м, 1Н); 7,86 (м, 4Н); 7,68 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,09 (с, ЗН); 4,03 (м,

ЗН).

Приклад 34: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-8-метокси- хіназолін-4-амін

Дігидрохлоріда етилгідразину (136, 7 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (166,4 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-8-метокси- хіназолін-4-аміну (158,8 мг; 43 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР. (ДМСО-ав, 400

МГц): 5 9,42 (шс, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,78 (с, 1Н); 8,73 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н); 7,90 (м, ЗН); 7,80 (м, 1Н); 7,68 (д, 9-81 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,72 (до, У-6,8 Гц, 2Н); 4,09 (с, ЗН); 1,34 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). 60 Приклад 35: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-тієно

ІЗ,2-4| піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі З стадії В, починаючи з 4-хлортен ІЗ,2-4| піримідину (100,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.),

Гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (73,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (94,9 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-тієно (3,2-а) піримідин-4-аміну (10,2 мг; 5 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ай6, 400 МГц): б 9,31 (с, 1Н); 8,67 (с, 1Н); 8,34 (м, 2Н); 8,01 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,86 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 7,50 (д, 9-5,7 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,42 (шд, 9-7,3 Гц, 2Н); 2,28 (м, 1Н); 0,95 (д, 9-6,6 Гц, 6Н).

Приклад 36: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М, 5-диметил-1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-3З-амін

А), (109, 0 мг; 0,51 ммоль; 1,00 екв.), метилгідразину (27 мкл; 0,51 ммоль; 1,00 екв.) та 1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (81,9 мг; 0,51 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М, 5-диметил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-аміну (46,0 мг; 25 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5 9,39 (с, 1Н); 8,71 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 7,97 (д, 957,7 Гц, 1Н); 7,90 (д, 957,7

Гц, 1ТН); 7,88 (с, 1Н); 7,84 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,71 (дд, 920,7 Гц, 9У-7,7 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 3,80 (с,

ЗН); 2,54 (с, ЗН). тп: 260 70.

Приклад 37: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-5-метокси-М-метил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з З3-хлор-5-метокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 2, стадія А), (217, 0 мг; 0,94 ммоль; 1,00 екв.), метилгідразину (50 мкл; 0,94 ммоль; 1,00 екв.) та 1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (151,2 мг; 0,94 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-5-метокси-

М-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3З-аміну (17,0 мг; 5 95) у вигляді бежевої твердої речовини.

І"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400 МГц): б 9,35 (с, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,41 (д, 9-2,4 Гц, 1Н); 7,99 (д, 9У-8,6 Гц,

Зо 1Н); 7,87 (м, ЗН); 7,39 (дд, У-2,3 Гц, У-8,5 Гц, 1Н); 5,07 (с, 2Н); 3,97 (с, ЗН); 3,81 (с, ЗН).

Приклад 38: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-тієно (3,2-а) піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлортен ІЗ,2-4| піримідину (100,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.), дигідрохлориду етилгідразину (78,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (94,9 мг; 0, 59 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням /М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-тієно (3,2 а) піримідин-4-аміну (100,9 мг; 51 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400

МГц): б 9,36 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н); 8,32 (м, 2Н); 7,99 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,86 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 7,49 (д, 9-5,7 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,54 (до, 9-71 Гц, 2Н); 1,24 (т, 9-6,9 Гц, ЗН).

Приклад 39: М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі З, стадії В, починаючи з 4-хлор-4,7-діазаіндола (100,0 мг; 0,65 ммоль; 1,00 екв.),

Дігидрохлоріда етилгідразину (86,6 мг; 0,65 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (105,5 мг; 0,65 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням /- М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-7 Н-піроло|2,3- а|Іпіримідин-4-аміну (95,0 мг; 45 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400

МГц): 6 11,87 (шс, 1Н); 9,27 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 7,82 (м, ЗН); 7,34 (м, 1Н); 7,08 (дд,

БО 9-2,0 Гц, 9-3,3 Гц, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,53 (д, 9-7,0 Гц, 2Н); 1,23 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН). тп: 245 76.

Приклад 40: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-тієно (2,3-а) піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлортен 12,3-4| піримідину (100,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.), дигідрохлориду етилгідразину (78,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (94,9 мг; 0, 59 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням /М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-тієно (2,3 а) піримідин-4-аміну (100,0 мг; 50 95) у вигляді сірої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400

МГц): б 9,30 (с, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,21 (д, 9У-6,2 Гц, 1Н); 7,85 (д, 9-8,1 Гц, 1Н); 7,80 (м, бо 2Н); 7,77 (д, 95,9 Гц, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,56 (до, 9У-6,9 Гц, 2Н); 1,25 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). тп: 251 76.

Приклад 41: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-1-метил- піразоло ІЗ,4-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-1-метил-1Н-піразоло ІЗ,4-4| піримідину (100,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.), дігидрохлоріда етилгідразину (79,0 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН- 2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (96,1 мг; 0,59 ммоль; 1,00 екв.,), з отриманням М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-1-метил- піразоло ІЗ,4-4| піримідин-4-аміну (48,8 мг; 24 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-

ЯМР (ДМСО-йв, 500 МГц): 6 9,30 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 8,41 (м, 1Н); 7,86 (м, ЗН); 5,10 (с, 2Н); 4,54 (до, У-6,8 Гц, 2Н); 3,99 (с, ЗН); 1,23 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН).

Приклад 42: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|-7-метил- тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-7-метилтіо |З,2-4| піримідину («100,0 мг; 0,54 ммоль; 1,00 екв.), дігидрохлоріда етилгідразину (72,0 мг; 0,54 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (87, 7 мг; 0,54 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням //- М-етил-М-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-7-метил-тієно

ІЗ,2-4| піримідин-4-аміну (31,7 мг; 17 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 500

МГц): б 9,29 (с, 1Н); 8,72 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 8,00 (шд, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,86 (д, 97,7 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,55 (до, 9У-6,6 Гц, 2Н); 2,39 (с, ЗН); 1,24 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН).

Приклад 43: М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно| фуро (2,3-а) піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлорфуро І2,3-4| піримідину (100,0 мг; 0,65 ммоль; 1,00 екв.), дигідрохлориду етилгідразину (86,1 мг; 0,65 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (104,8 мг; 0, 65 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-фуро 2,3 а піримідин-4-аміну (30,0 мг; 14 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): б 9,29 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 8,01 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н); 7,83 (м, ЗН); 7,40 (д, 9-2,2 Гц, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,53 (до, 9-71 Гц, 2Н); 1,23 (т, У-7,0 Гц, ЗН). тп: 225 76.

Приклад 44: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|-7-метил- піроло|2,3-4|піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі З, стадії В, починаючи з 4-хлор-7-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (103,5 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.), дігидрохлоріда етилгідразину (82,1 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН- 2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (100,0 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-7-метил- піроло(2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (56,1 мг; 27 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО- дв, 400 МГц): б 9,26 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 7,83 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 7,38 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н); 7,07 (д, 93,3 Гц, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,53 (до, У-7,0 Гц, 2Н); 3,79 (с, ЗН); 1,22 (т, 9У-6,9 Гц, ЗН).

Приклад 45: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-2-метил- тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 4-хлор-2-метилтіо |ІЗ,2-4| піримідину («114,0 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.), дігидрохлоріда етилгідразину (82,1 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (100, 0 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.,), (з утворенням гідразону 10 хв. при мікрохвильовому опроміненні при 80"С і подальшою конденсацією протягом 1 год. при мікрохвильовому опроміненні при 120 "С), з отриманням М- етил М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-2-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин- 4-аміну (66,3 мг; 30 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): б 9,29 (с, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,27 (д, 95,5 Гц, 1Н); 7,99 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,85 (д, 957,7 Гц, 1Н); 7,40 (д, 9-5,7 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,55 (до, 9У-6,8 Гц, 2Н); 2,59 (с, ЗН); 1,23 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН).

Приклад 46: М-КЕ)-(1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-б6-іл)уметилен-аміно|-М- ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Стадія А: метил-4-бром-3 (бромметил) бензоат

Метил-4-бром-3-метилбензоат (3,00 г; 13,10 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в хлороформі (12 мл). Додавали МВ5 (2,45 г; 13,77 ммоль; 1,05 екв.) та азоізобутіронітріл (0,21 г; 1,31 ммоль; 0,10 екв.) та нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 24 год. Потім додавали додаткову кількість МВ5 (1,23 г; 6,91 ммоль; 0,53 екв.) та азоізобутіронітріла (0,11 г; 0,66 ммоль; 60 0,05 екв.) та додатково нагрівали реакцію зі зворотним холодильником протягом 16 год. Після охолодження до кт реакційну суміш фільтрували та промивали тверду фазу хлороформом.

Фільтрат випарювали, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 10 95 ЕОДАс в циклогексані) з отриманням білого твердої речовини, що містить 60 95 продукту та 40 95 діоромірованного побічного продукту. Потім тверду речовину розчиняли в ТГФ (50 мл) та обробляли ОІРЕА (1,73 мл; 10, 48 ммоль; 2,00 екв.) та діетилфосфітом (1,35 мл; 10,48 ммоль; 2,00 екв.) Для відновлення дібромірованного побічного продукту. Реакційну суміш перемішували 1 год. при 0 "С і потім 15 год. при кт. Суміш фільтрували та промивали тверду речовину ТГФ. Фільтрат випарювали, а залишок збирали Е(Ас. Отриману органічну фазу промивали водою та водну фазу двічі екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над М9д95О4, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 10 95 ЕОДАс в циклогексані) з отриманням метил-4-бром-3 (бромметил) бензоату (3,43 г; 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 6 8,12 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,82 (дд, 952,1 Гц, 9У-8,4 Гу, 1Н); 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с, ЗН). 48 ммоль; 2,00 екв.) Для відновлення дібромірованного побічного продукту. Реакційну суміш перемішували 1 год. при 0 "С і потім 15 год. при кт. Суміш фільтрували та промивали тверда речовина ТГФ. Фільтрат випарювали, а залишок збирали

ЕЮАс. Отриману органічну фазу промивали водою та водну фазу двічі екстрагували ЕАс.

Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О54, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з О до 10 95

ЕАс в циклогексані) з отриманням метил-4-бром-3 (бромметил) бензоату (3,43 г; 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 6 8,12 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,82 (дд, у2,1 Гц, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с, ЗН). 48 ммоль; 2,00 екв.) Для відновлення дібромірованного побічного продукту. Реакційну суміш перемішували 1 год. при 0 С ї потім 15 год. при кт. Суміш фільтрували та промивали тверда речовина ТГФ. Фільтрат випарювали, а залишок збирали ЕІАс. Отриману органічну фазу промивали водою та водну фазу двічі екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над М9504, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 1095 ЕЮОАс в циклогексані) з отриманням метил-4-бром-3 (бромметил) бензоату (3,43 г; 85 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц):

Зо б 8,12 (д, У-21 Гц, 1Н); 7,82 (дд, 9-21 Гц, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с, ЗН). Реакційну суміш перемішували 1 год. при 0 "С і потім 15 год. при кт. Суміш фільтрували та промивали тверду речовину ТГФ. Фільтрат випарювали, а залишок збирали ЕЇОАс. Отриману органічну фазу промивали водою та водну фазу двічі екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Мд5Ох, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 10 95 Ес в циклогексані) з отриманням метил-4-бром-3 (бромметил) бензоату (3,43 г; 8595) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 6 8,12 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,82 (дд, 9-21 Гц, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с, ЗН). Реакційну суміш перемішували 1 год. при О "Сі потім 15 год. при кт. Суміш фільтрували та промивали тверда речовина ТГФ. Фільтрат випарювали, а залишок збирали ЕІАс. Отриману органічну фазу промивали водою та водну фазу двічі екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О54, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 1095 ЕЮОАс в циклогексані) з отриманням метил-4-бром-3 (бромметил) бензоату (3,43 г; 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): б 8,12 (д, У-21 Гц, 1Н); 7,82 (дд, 9-21 Гц, У-8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с, ЗН). Отриману органічну фазу промивали водою та водну фазу двічі екстрагували ЕЮАс.

Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О4, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 10 95

ЕТАс в циклогексані) з отриманням метил-4-бром-3 (бромметил) бензоату (3,43 г; 85 95) у

БО вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 8,12 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,82 (дд, 9-21

Гц, У-8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с, ЗН). Отриману органічну фазу промивали водою та водну фазу двічі екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над М9д5О4, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з О до 10 95 Е(ОДАс в циклогексані) з отриманням метил-4-бром-3 (бромметил) бензоату (3,43 г; 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 8,12 (д, 9-21 Гу, 1Н); 7,82 (дд, 922,1 Гу, У-8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, 9-84 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с, ЗН). 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): б 8,12 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,82 (дд, У-2,1 Гц, У-8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с,

ЗН). 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 6 8,12 (д, 9-21 Гц, 1Н); 60 7,82 (дд, 9-21 Гц, У-8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н); 4,62 (с, 2Н); 3,92 (с, ЗН).

Стадія В: метил-4-бром-3 (ціанометил) бензоат

Метил-4-бром-3 (бромметил) бензоат (3,40 г; 11,04 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в МеОНнН (18 мл), потім додавали ціанід калію (0,72 г; 11,04 ммоль; 1,00 екв.) та воду (0,60 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до кт додавали насичений водний розчин МансСоОз і МеонН. Потім МеонН видаляли і отриманий водний розчин екстрагували Ес. Органічну фазу два рази промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма5О»5, фільтрували та випарювали. Залишок збирали Меон (50 мл) та отриманий осад фільтрували та сушили з отриманням метил-4-бром-3 (ціанометил) бензоату (1,66 г; 54 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 5 8,18 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,89 (дд, 1090521 Гц, дУе8,3 Гц, 1Н); 7,71 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 3,94 (с, ЗН); 3,89 (с, 2Н).

Стадія С: 4-бром-3 (карбоксиметил) бензойна кислота

Метил-4-бром-3 (ціанометил) бензоат (1,66 г; 6,01 ммоль; 1,00 екв.) Суспендованих в Меон (12 мл) та додавали розчин КОН (1,20 г; 21,39 ммоль; 3,56 екв.) у воді (12 мл). Потім реакційну суміш перемішували 15 год. при нагріванні зі зворотним холодильником, охолоджували до кт і вливали в суміш льоду (15 мл) та 5 95 водного розчину Маон (15 мл). Отриманий водний розчин підкислюють конц. НСІ до рН-1-2, фільтрували утворився осад і сушили в вакуумі при 50 "С з отриманням 4-бром-3 (карбоксиметил) бензойної кислоти (1,71 г; кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 300 МГц): 5 7,96 (с, 1Н); 7,72 (м, 2Н); 3,82 (с, 2Н).

Стадія 0: 2 (2-бром-5-(гідроксиметил) фенілі| етанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 23, стадії А, починаючи з 4-бром-3 (карбоксиметил) бензойної кислоти (1,56 г; 6,01 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 2-(2-бром-5-(гідроксиметил) феніл| етанолу (1,05 г; 76 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-савє, 300 МГц): 6 7,50 (д, 9-81 Гц, 1); 7,28 (д, 9-2,0 Гц, 1Н); 7,09 (дд, 9-21 Гц, У-8,1 Гц, 1Н); 5,23 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н); 4,74 (т, 9-5,4 Гц, 1Н); 4,44 (д, 9-5,6 Гц, 2Н); 3,59 (дт, 9У-5,4 Гц, 9-71 Гц, 2Н); 2,84 (т, 9-72 Гц, 2Н).

Стадія Е: (1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-б-іл)уметанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з 2-(2-бром-5-(гідроксиметил) феніл| етанолу (150,0 мг; 0,65 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-б6-іл)уметанолу (115,5 мг) у вигляді жовтої олії, використовуваної в наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-4в, 300 МГц): 5 8,35 (с, 1Н); 7,63 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н); 7,17 (м, 2Н); 5,18 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н); 4,49 (д, 925,6

Гц, 2Н); 4,05 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н); 2,84 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н).

Стадія Е: 1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-6-карбальдегід

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 23, стадії С, починаючи з (1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-б-іл)уметанолу (115,5 мг; 0, 65 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-6- карбальдегід (72,0 мг; 63 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 10,02 (с, 1Н); 8,73 (с, 1Н); 7,88 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н); 7,76 (м, 2Н); 4,11 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н); 2,98 (т, 925,7

Гц, 2Н).

Стадія с: М-КЕ)-(1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-б6-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (70,0 мг; 0,35 ммоль; 0,90 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (48,1 мг; 0,39 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-3,4-дигідро-2,1-бензоксаборінін-6-карбальдегід (70,0 мг; 0,39 ммоль; 1,00 екв.), (з утворенням гідразону протягом 10 хв. при мікрохвильовому опроміненні при 80 "С і подальшою конденсацією протягом 1 год. з зворотним холодильником), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-3,4- дигідро-2,1-бензоксаборінін-б6-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-аміну (60,0 мг; 38 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5 8,85 (д, 9-7,9

Гц, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,95 (м, 1Н); 7,90 (м, 1Н); 7,85 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,18 (дд, 9У-1,3 Гц, 9У-27,7 Гц, 1Н); 7,71 (с, 1Н); 4,30 (д, 957,7 Гц, 2Н); 4,13 (т, 925,9 Гц, 2Н); 2,99 (т, 925,8 Гц, 2Н); 2,27 (м, 1Н); 0,98 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н). тп: 194 "6.

Приклад 47: М-КЕ)-(1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗН-2,1-бензоксаборепін-7-іл)уметиленаміно|-М- ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Стадія А: метил-4-бром-3-(Е)-3-етокси-3З-оксо-проп-1-еніл)| бензоат

Тріетилфосфоноацетат (898 мкл; 4,53 ммоль; 1,10 екв.) Поміщали в круглодонную колбу.

Потім додавали тонко подрібнений К»СОз (1,25 г; 9,05 ммоль; 2,20 екв.) З подальшим додаванням 1,8-діазабіцикло (5.4.0) ундец-7-ена (135 мкл; 0,91 ммоль; 0,22 екв.) та метил-4- бром-3-формілбензоату (1,00 г; 4,11 ммоль; 1,00 екв.). Через 30 хв. реакційна суміш тверділа, 60 та її залишали при кт на ніч. Потім суміш розбавляли ЕЮдАс і водою. Органічну фазу збирали та водну фазу двічі екстрагували Е(ОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Мда5Ох4, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 20 95

ЕОАс в циклогексані) з отриманням метил-4-бром-3-(Е)-3-етокси-3-оксо-проп-1-еніл| бензоату (1,11 г; 86 95) у вигляді рожевого твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): б 8,32 (д, 9-1,7

Гц, 1ТН); 7,57 (м, ЗН); 6,74 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н); 4,23 (до, 9-71 Гц, 2Н); 3,88 (с, ЗН); 1,28 (т, 9-71 Гц,

ЗН).

Стадія В: метил-4-бром-3 (3-етокси-3-оксо-пропив) бензоат

Бензолсульфонілгідразід (1,56 г; 9,04 ммоль; 3,00 екв.) додавали до розчину 4-бром-3-Е)-3- етокси-3-оксо-проп-1-еніл| бензоату (944,0 мг; 3,01 ммоль; 1,00 екв.) в толуолі (30 мл). Реакцію перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом ночі, потім охолоджували до кт і розбавляли ЕТОАс. Отриманий органічний розчин промивали 1Н Маон, водою та сольовим розчином, сушили над Ма5О4, фільтрували та випарювали. Залишок спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 10 95 ЕТОАс в циклогексані), а потім препаративної ЖХ-МС (колонка: Кіпеїех С18, 30 х 150 мм 5 мкм (Рпепотепех); Швидкість потоку: 42 мл / хв.; Елюювання: НегО, 0,1 5 НСООН / АСМ, 0,1 95 НСООН; Градієнт: 10 95 АСМ за хвилин) з отриманням метил-4-бром-3 (З-етокси-3-оксо-пропив) бензоату (499,7 мг; 53 95) у вигляді блідо-жовтої олії. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 7,91 (д, 9-2, 0 Гц, 1Н); 7,76 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,72 (дд, 9У-2,0 Гц, 9У-8,3 Гц, 1Н); 4,05 (до, У-7,1 Гц, 2Н); 3,85 (с, ЗН); 3,02 (т, У-7,4 Гц, 2Н); 2,65 (т, 9У-7,4 Гц, 2Н); 1,16 (т, 9-71 Гц, ЗН). 20 Стадія С: 4-бром-3-(2-карбоксіетил) бензойна кислота

Гідроксид літію (111,7 мг; 4,66 ммоль; 3,00 екв.) Додавали до розчину метил-4-бром-3 (3- етокси-3-оксо-пропіл) бензоату (490,0 мг; 1,55 ммоль; 1,00 екв.) в ТГФ (12 мл) та воді (4 мл).

Потім реакцію перемішували 2 год. при кт, після чого ТГФ випарювали, а залишок розбавляли водою. рН доводили до 1 1Н НОСІ, ї утворений осад відфільтровували, промивали водою та сушили в вакуумі з отриманням 4-бром-3-(2-карбоксіетил) бензойної кислоти (374,7 мг; 71 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 7,89 (м, 1Н); 7,72 (м, 2Н); 2,98 (т, 927,6 Гц, 2Н); 2,58 (т, У-7,6 Гц, 2Н).

Стадія 0: 3-(2-бром-5-(гідроксиметил) фенілі| пропан-1-ол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 23, стадії А, починаючи з 4-бром-3-(2-карбоксіетил) бензойної кислоти (374,7 мг; 1,10 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 3-(2-бром-5-(гідроксиметил) феніл| пропан-1-ол (222,2 мг; 83 95) у вигляді безбарвної олії. "І"Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 7,50 (д, 9-81 Гц, 1Н); 7,26 (д, 9-2,0 Гц, 1Н); 7,07 (дд, 9-22 Гц, 9У-8,2 Гц, 1Н); 5,23 (т, У-5,68 Гц, 1Н); 4,52 (т, 9У-5,1 Гц, 1Н); 4,44 (д, 2-5,6

Гц, 2Н); 3,44 (дт, 9У-5,1 Гц, 9У-6,4 Гц, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н).

Стадія Е: (1-гідрокси-4,5-дигідро-З3ІН-2,1-бензоксаборепін-7-іл)уметанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії у), починаючи з З (2-бром-5-(гідроксиметил) феніл| пропан-1-ол (220,0 мг; 0,90 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗІН-2,1-бензоксаборепін-7-іл)уметанолу (199,1 мг; кількісний вихід) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 8,34 (с, 1Н); 7,48 (д, 9-74 Гц, 1Н); 7,13 (м, 2Н); 5,15 (т, 925,7 Гц, 1Н); 4,48 (д, 9-5,68 Гц, 2Н); 3,74 (т, 9-6,0 Гц, 2Н); 2,77 (т, У26,9 Гц, 2Н); 1,93 (Квінт, У-6,5 Гц, 2Н).

Стадія Е: 1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗН-2,1-бензоксаборепін-7-карбальдегід

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 23, стадії С, починаючи з (1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗІН-2,1-бензоксаборепін-7-іл)уметанолу (170,0 мг; 0,89 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗІН-2,1-бензоксаборепін- 7- карбальдегід (123,4 мг; 73 95) у вигляді коричневого олії. 1Н-ЯМР (ДМСОСО-аб6, 300 МГц): б 10,01 (с, 1Н); 8,74 (с, 1Н); 7,75 (дд, 9У-1,3 Гц, 9У-7,4 Гц, 1Н); 7,72 (м, 1Н); 7,69 (м, 1Н); 3,74 (т, 9-61 Гц, 2Н); 2,88 (т, 9-71 Гц, 2Н); 1,97 (Квінт., 9У-6,8 Гц, 2Н).

Стадія о: М-КЕ)-(1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗН-2,1-бензоксаборепін-7-іл)уметиленаміно|-М-

БО ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (114,6 мг; 0,57 ммоль; 0,90 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (86,6 мг; 0,69 ммоль; 1,10 екв.) та 1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗІН-2,1-бензоксаборепін-7-карбальдегід (120,0 мг; 0,63 ммоль; 1,00 екв.), З отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-4,5-дигідро-ЗН-2,1-бензоксаборепін-7- іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (17,2 мг; 695) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 8,86 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,09 (дд, 9У-1,0 Гц, 9У-7,3 Гц, 1Н); 7,94 (дд, 9У-1,4 Гц, У-7,7 Гц, 1Н); 7,90 (дд, 9У-1,0 Гц, У-7,4 Гу, 1Н); 7,76 (дд, 9-1,5 Гц, У-7,6 Гц, 1Н); 7,69 (м, 2Н); 4,30 (д, 9-7,6 Гц, 2Н); 3,80 (т, 9-5,9 Гц, 2Н); 60 2,90 (т, 9-6, 9 Гц, 2Н); 2,27 (м, 1Н); 2,01 (Квінт., У-6,4 Гц, 2Н); 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н).

Приклад 48: М-КЕ)-1-гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М- ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Стадія А: диметил-5-трет-бутоксікарбонілоксібензол-1,3-дикарбоксилат

Ди-трет-бутилдикарбонат (3,92 мл; 18,32 ммоль; 1,10 екв.) додавали до суспензії диметил-5- гідроксиізофталату (3,50 г; 16,65 ммоль; 1,00 екв.) та 4 диметиламінопіридину (406,9 мг; 3,33 ммоль; 0,20 екв.) в ДХМ (70 мл). Реакційну суміш перемішували при кт до завершення реакції, після чого додавали воду та збирали органічну фазу. Водну фазу два рази екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фази сушили над Мо5О5, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 20 95 ЕОДАс в циклогексані) з отриманням диметил-5-трет-бутоксікарбонілоксібензол-1,3-дикарбоксилат (4,19 г; 81 95) у вигляді безбарвної олії. ІН"'ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 8,36 (м, 1Н); 8,01 (м, 2Н); 3,91 (м, 6Н); 1,52 (с, 9Н).

Стадія В: диметил-4-бром-5-трет-бутоксікарбонілоксі-бензол-1,3-дикарбоксилат

Комплекс 2,2,6,6-тетраметилпіперідінілмагнійхлоріда і хлориду літію (13,5 мл; 1,00 моль / л; 13,50 ммоль; 1,8 екв.) По краплях додавали в розчин диметил-5-трет- бутоксікарбонілоксібензол-1,3-дикарбоксилат (2,11 г; 6,81 ммоль; 1,00 екв.) в ТГФ (32 мл) при 0 С ї перемішували реакцію при 0 "С протягом 1 год. Після охолодження до-40 "С додавали 1,2-дібромтетрахлоретан (3,32 г; 10,21 ммоль; 1,50 екв.). Реакцію перемішували 30 хв. при- 40 "С, після чого нагрівали до кт і примушували до завершення. Додавали насичений водний розчин МНАСІ і екстрагували суміш ДХМ (3 х). Об'єднані органічні фази сушили над Мд5оОхз, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 2095 ЕОАс в циклогексані) з отриманням диметил-4-бром-5-трет- бутоксікарбонілоксі-бензол-1,3-дикарбоксилат (2,55 г; 96 95) у вигляді білої твердої речовини.

ІН-ЯМР (ДМСО-айв, 300 МГц): 6 8,17 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н); 8,06 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н); 3,91 (с, ЗН); 3,89 (с,

ЗН); 1,51 (с, 9Н).

Стадія С: диметил-4-бром-5-гідрокси-бензол-1,3-дикарбоксилат

Трифтороцтову кислоту (7,0 мл; 94,24 ммоль; 2,75 об.) додавали до розчину диметил-4- бром-5-трет-бутоксікарбонілоксі-бензол-1,3-дикарбоксилат (2,55 г; 6, 55 ммоль; 1,00 екв.) в ДХМ (38 мл) та перемішували реакцію при кт до завершення. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою. Органічну фазу збирали та водну фазу двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні фази промивали водою (5 х), сушили над Мд5О», фільтрували, випарювали, переганяли з АСМ (3 х) та сушили в вакуумі з отриманням диметил-4-бром-5-гідрокси-бензол-1,3-дикарбоксилат (1,57 г; 83 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 11,14 (с, 1Н); 7,64 (с, 2Н); 3,87 (с, ЗН); 3,86 (с, ЗН).

Стадія ОЮ: диметил-4-бром-5-метокси-бензол-1,3-дикарбоксилат

Диметил-4-бром-5-гідрокси-бензол-1,З-дикарбоксилат (1,57 г; 5,43 ммоль; 1,00 екв.

Розчиняли в ДМФА (30 мл). Додавали К2СОЗ (1,13 г; 8,15 ммоль; 1,50 екв.) та перемішували суміш 15 хв. при кт, після чого додавали метилиодид (507 мкл; 8,15 ммоль; 1,50 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при кт до завершення реакції і розбавляли водою (200 мл). Осад відфільтровують і сушили в вакуумі з отриманням диметил-4-бром-5-метокси-бензол-1,3- дикарбоксилат (1,55 г; 94 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6, 300 МГц): б 7,80 (д, 9-1,8 Гц, 1Н); 7,66 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н); 3,97 (с, ЗН); 3,89 (с, ЗН); 3,88 (с, ЗН).

Стадія Е: 4-бром-5-метокси-бензол-1,3-дикарбонових кислот

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 47, стадії С, починаючи з диметил-4-бром-5-метокси-бензол-1,3-дикарбоксилат (1,55 г; 5,11 ммоль; 1, 00 екв.), з отриманням 4-бром-5-метокси-бензол-1,3-дикарбонової кислоти (1,30 г; 93 95) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ДМСОСО-4а6, 300 МГц): 6 13,54 (шс, 2Н); 7,73 (д, 921,8 Гц, 1Н); 7,62 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 3,96 (с, ЗН).

Стадія Е: І(4-бром-3 (гідроксиметил)-5-метокси-феніл| метанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 23, стадії А, починаючи з 4-бром-5-метокси-бензол-1,3-дикарбонової кислоти (1,30 г; 4,73 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (4-бром-3 (гідроксиметил)-5-метокси-феніл| метанолу (691,4 мг; 59 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 7,12 (м, 1Н); 6,94 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н); 5,38 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н); 5,29 (т, 925,8 Гц, 1Н); 4,49 (д, 9У-5,6 Гц, 4Н); 3,83 (с,

ЗН).

Стадія С: (1-гідрокси-7-метокси-ЗІН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії у), починаючи з І4-бром-3 (гідроксиметил)-5-метокси-феніл| метанолу (690,0 мг; 2,79 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (1-гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- іл)уметанолу (340,8 мг; 63 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 60 6,93 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н); 6,81 (с, 1Н); 4,99 (с, 2Н); 4,54 (с, 2Н); 3,79 (с, ЗН).

Стадія Н: 1-гідрокси-7-метокси-З3ІН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід

Періодинан Десса-Мартіна (5,30 мл; 15 95 в / в; 2,55 ммоль; 1,50 екв.) по краплях додавали до розчину (1-гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметанолу (330,0 мг; 1,70 ммоль; 1,00 екв.) в ДХМ (10 мл) при кт. Потім реакцію перемішували 24 год. та фільтрували. Тверду речовину промивали ДХМ (З х) та випарювали фільтрат досуха. Залишок два рази очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 1095 ЕЮН в ДХМ) з отриманням 1- гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіду (101,0 мг; 31 95) в вигляді жовтої олії.

І"Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 10,05 (с, 1Н); 9,05 (с, 1Н); 7,52 (д, 9-0,8 Гц, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 5,02 (с, 2Н); 3,88 (с, ЗН).

Стадія І: М-КСЕ)-(1-гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (106,1 мг; 0,53 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину («72,1 мг; 0,58 ммоль; 1,10 екв.) та 1-гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (101,0 мг; 0,53 ммоль; 1,00 екв.-), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-б5-іл) метиленаміно|-М- ізобутил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (33,0 мг; 15 95) у вигляді жовтої твердої речовини.

ІН-ЯМР (ДМСО-св, 300 МГц): 5 8,94 (с, 1Н); 8,86 (дд, У-1,6 Гц, У-6,9 Гц, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,91 (м, 2Н); 7,46 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 5,04 (с, 2Н); 4,30 (д, 9-7,6 Гц, 2Н); 3,92 (с, ЗН); 2,28 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, ЄН).

Приклад 49: М-(Е)-(1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Стадія А: 4-бром-3-форміл-бензойна кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 47, стадії С, починаючи з метил-4-бром-3-форміл-бензоату (10,00 г; 41,14 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 4-бром-3-форміл-бензойної кислоти (9,58 г; кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 13,48 (шс, 1Н); 10,24 (с, 1Н); 8,32 (д, 9-21 Гц, 1Н); 8,08 (дд, У-2,3 Гц, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,94 (д, У-8,3 Гц, 1Н).

Стадія В: трет-бутил-4-бром-3-форміл-бензоат

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 48, стадії А, починаючи з 4-бром-3-форміл-бензойної кислоти (9,58 г; 41,83 ммоль; 1,00 екв.), З отриманням трет-бутил-4-бром-3-форміл-бензоату (4,23 г; 35 95) у вигляді оранжевого олії. ІН-'ЯМР (ДМСО-дйв, 300 МГц): 6 10,23 (с, 1Н); 8,25 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н); 8,04 (дд, 9-21 Гц, У-8,3

Гц, 1Н); 7,94 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 1,57 (с, 9Н).

Стадія С: трет-бутил-4-бром-3 (1-гідроксіетил) бензоат

Метилмагнійбромід (2,92 мл; 3,00 моль / л; 8,77 ммоль; 1,25 екв.) По краплях додавали до розчину трет-бутил-4-бром-3-формілбензоата (2,00 г; 7,01 ммоль; 1,00 екв.) в ТГФ (40 мл) при- 787 під атмосферою аргону. Потім реакцію перемішували при-78 "С до завершення. Додавали насичений водний розчин МНАСІ і дозволяли реакції нагрітися до кт. Суміш екстрагували ЕЮАДсС (3 х) та об'єднані органічні фази сушили над Ма95О04, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 20 95 ЕДс в циклогексані) з отриманням трет-бутил-4-бром-3 (1-гідроксіетил) бензоату (1,44 г; 68 95) у вигляді блідо-жовтої олії. ІН-ЯМР (ДМСО-айв, 300 МГц): 6 8,13 (тд, У-0,7 Гц, 9У-1,6 Гц, 1Н); 7,67 (м, 2Н); 5,56 (д, 9-43

Гц, 1Н); 4,97 (дк, 9-43 Гц, 9У-6,3 Гц, 1Н); 1,55 (с, 9Н); 1,31 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).

Стадія 0: 4-бром-3 (1-гідроксіетил) бензойна кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 48, стадії С, починаючи з трет-бутил-4-бром-3 (1-гідроксіетил) бензоату (1,44 г; 4,78 ммоль; 1, 00 екв.), з отриманням 4-бром-3 (1-гідроксіетил)-бензойной кислоти (1,06 г; 90 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 13,17 (шс, 1Н); 8,18 (д, 9У-2,0

Гц, 1Н); 7,70 (м, 2Н); 5,47 (с, 1Н); 4,97 (до, У-6,4 Гц, 1Н); 1,31 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).

Стадія Е: 1-(2-бром-5-(гідроксиметил) фенілі| етанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 23, стадії А, починаючи з 4-бром-3 (1-гідроксіетил) бензойної кислоти (1,06 г; 4,33 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 1-(2-бром-5-(гідроксиметил) феніл|-етанол (679,8 мг; 68 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-савє, 300 МГц): 5 7,58 (д, 9-21 Гц, 1Н); 7,46 (д, 3-81 Гу, 1Н); 7,11 (дд, 9У-2,3 Гц, 9-81 Гц, 1Н); 5,37 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н); 5,27 (т, 9-5,7 Гц, 1Н); 4,94 (дк, У-4,3 Гц, 9У-6,3 Гц, 1Н); 4,47 (д, 925,6 Гц, 2Н); 1,28 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).

Стадія ЕК: (1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в 60 прикладі 9, стадії У, починаючи з 1-(2-бром-5-(гідроксиметил) феніл| етанолу (679,0 мг; 2,94 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметанолу (253,3 мг; 48 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 7,66 (дд, У-7,6 Гц,

У-18,3 Гц, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 5,28 (м, ЗН); 4,56 (м, 1Н); 1,43 (м, ЗН).

Стадія С: 1-гідрокси-3-метил-ЗІН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 48, стадії Н, починаючи з (1-гідрокси-З-метил-ЗІН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метанолу (253,3 мг; 1, 42 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 1-гідрокси-З-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- карбальдегід (68,5 мг; 27 90) у вигляді коричневого олії. "Н-'ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): б 10,09 (с, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 7,93 (д, У-0,8 Гц, 1Н); 7,89 (дд, 9У-1,0 Гц, 9У-1,7 Гц, 2Н); 5,32 (до, 9У-6,7 Гц, 1Н); 1,45 (д, 9-66 Гц, ЗН).

Стадія НІ: М-КЕ)-(1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (77,9 мг; 0,39 ммоль; 1,00 екв.), гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (53,0 мг; 0,43 ммоль; 1,10 екв.) та 1-гідрокси-3-метил-ЗІН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (68,0 мг; 0,39 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням /М-КЕ)-(1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-б5-іл) метиленаміно|-М-ізобутил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (34,5 мг; 22 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСОО-ав, 300 МГц): 6 9,30 (с, 1Н); 8,84 (дд, У-1,1 Гц, У-6,7 Гц, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 8,10 (м, 1); 7,92 (м, 5Н); 5,34 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н); 4,31 (д, 9-7,8 Гц, 2Н); 2,29 (тд, 9У-7,1 Гц, 9У-14,0 Гц, 1Н); 1,48 (д, У-6,6 Гц, ЗН); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 124-164 76.

Приклад 50: М-КЕ)-(1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил- 1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-амін

Стадія А: 1-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-1-метил-гідразин

З-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид (приклад 1, стадія А), (7,00 г; 34,72 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в сухому ТГФ (56 мл) та потім по краплях додавали в розчин метилгідразину (2,22 мл; 41,66 ммоль; 1,20 екв.) в ТГФ (56 мл). Реакційну суміш перемішували 1 год. при нагріванні зі зворотним холодильником і фільтрували осад, промивали водою та сушили в вакуумі при 507 з отриманням 1-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-1-метил-гідразину (5,32 г; 73 9У5) у вигляді білої

Зо твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): б 8,98 (м, 1Н); 7,93 (м, 1Н); 7,77 (м, 2Н); 5,61 (шс, 2Н); 3,43 (с, ЗН).

Стадія В: М-КЕ)-(1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-1, 1- діоксо-1,2-бензотіазол-3З-амін 1-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-1-метил-гідразин (50,0 мг; 0,24 ммоль; 1,00 екв.) додавали до суспензії 1-гідрокси-3 метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 49, стадія с), (50,0 мг; 0,28 ммоль; 1,20 екв.) в ТГФ (1,5 мл). Потім реакцію перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником до завершення, охолоджували до кт і випарювали. Залишок збирали

ЕЮН ї фільтрували отриманий осад, одноразово промивали ЕН і сушили в вакуумі. Потім тверду речовину очищали за допомогою препаративної ЖХ-МС (колонка: Кіпеїех С18, 30 х 150 мм 5 мкм (Рпепотепех); Швидкість потоку: 42 мл / хв; Елюювання: НгО, 0,1 95 НСООН / АСМ, 01 96 НСООН; Градієнт: 10 95 АСМ за 12 хвилин) з отриманням М-(Е)-(1-гідрокси-З-метил-З|Н- 2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-ї, 1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-аміну (37,0 мг; 42 90) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 9,30 (с, 1Н); 8,88 (д, 9у-7,5 Гц, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,95 (м, 1Н); 7,91 (дд, 9-11 Гц, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,88 (м, 2Н); 7,83 (м, 1Н); 5,34 (до, У-6,6 Гц, 1Н); 3,82 (с, ЗН); 1,47 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).

Приклад 51: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-1,1-діоксо- 4,5,6,7-тетрагідро-1 ,2-бензотіазол-3-амін

Стадія А: 1,1-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-1,2-бензотіазол-3-он

Водний розчин аміаку 32 95 в / в (4,25 мл) при 0 "С по краплях додають до розчину метил-2- хлорсульфонілциклогексен-1-карбоксилату (850,0 мг; 3,56 ммоль; 1,00 екв.) в ТГФ (8,5 мл).

Потім реакційній суміші дозволяли нагрітися до кт, перемішували 1 год. і випарювали. Залишок розчиняли в насиченому водному розчині МанНсоз і один раз екстрагували діетиловим ефіром.

Водну фазу підкислюють до рН-! конц. НСІ і два рази екстрагували ЕЮАс. Отримані в результаті органічні фази об'єднували і промивали сольовим розчином, сушили над Ма5оа, фільтрували та випарювали насухо з отриманням 1,1-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-1,2-бензотіазол-

З-ону (528,7 мг; 79 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 300 МГц): 5 2,44 (м, 2Н); 2,30 (м, 2Н); 1,71 (м, 4Н).

Стадія В: З-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в 60 прикладі 9, стадії ЮО, починаючи з 1,1-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-1,2-бензотіазол-З-ону (80,5 мг;

0,43 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням З3-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (88,0 мг; 99 95), використовуваного в наступній стадії без очищення.

Стадія С: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)ї метанамін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 4, стадії А, починаючи з 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С), (70,0 мг; 0,43 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (23 мкл; 0,43 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно) метанаміна (82,0 мг; 99 95) у вигляді чорного олії, використовуваної в наступній стадії без очищення.

Стадія 0: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-1,1-діоксо- 4,5,6,7-тетрагідро-1 ,2-бензотіазол-3-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з 3-хлор-4,5,6,7-тетрагідро-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (88,0 мг; 0,43 ммоль; 1,00 екв) та М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно) метанаміна (81,3 мг; 0,43 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-метил-1,1-діоксо-4, 5,6,7-тетрагідро-1,2-бензотіазол-3- аміну (21,0 мг; 14 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): 5 9,32 (шс, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 7,83 (д, 9-81 Гц, 1Н); 7,75 (м, 2Н); 5,06 (с, 2Н); 3,68 (с, ЗН); 2,94 (м, 2Н); 2,52 (м, 2Н); 1,72 (м, 4Н).

Приклад 52: |4-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл|-2- метокси фенілі| боронова кислота

Стадія А: 4-хлор-М-метокси-М-метил-пентанамід

До суспензії 4-хлорпентаноілхлоріда (1,50 г; 9,68 ммоль; 1,00 екв.) та гідрохлориду О, М- діметилгідроксіламіна (944,0 мг; 9,68 ммоль; 1,00 екв.) В ДХМ (20 мл) при 0 "С додавали розчин піридину (1,75 мл; 21,64 ммоль; 2,24 екв.) в ДХМ (7,5 мл). Реакційну суміш витримували з перемішуванням при 0 "С протягом 1 год. і залишали на ніч нагріватися до кт. Потім суміш розбавляли ДХМ (20 мл) та послідовно промивали водним 1Н розчином НСІ (50 мл), водним насиченим розчином Мансоз (50 мл) та сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу сушили над М9504, фільтрували та випарювали з одержанням 4-хлор-М-метокси-М-метил-пентанаміда (1,23 г; 71 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 6 4,13 (м, 1Н); 3,71 (с, ЗН); 3,19 (с, ЗН); 2,65 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н); 2,15 (м, 1Н); 1,92 (м, 1Н); 1,55 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).

Стадія В: 4-хлор-1-(4-хлор-3-метокси-феніл) пентан-1-он 4-бром-1-хлор-2-метоксібензол (957,0 мг; 4,32 ммоль; 1,20 екв.) Розбавляли в ТГФ (16 мл) та охолоджували до-78 "С. Потім додавали 1,6М н-бутиллітій в гексані (3,20 мл; 1,60 моль / л; 5,12 ммоль; 1,42 екв.) Протягом 10 хв. і витримували реакцію при-78 "С протягом 15 хв. Потім протягом 5 хв. додавали розчин 4-хлор-М-метокси-М-метил-пентанаміда (647,0 мг; 3,60 ммоль; 1,00 екв.) В ТГФ (З мл) та перемішували реакцію 1 год. при-78 "С. Нарешті реакцію зупиняли, вливаючи в реакційну суміш 1Н водну НСІ (100 мл), і залишали нагріватися до кт. Суміш екстрагували ЕТОАс (3 х) та об'єднані органічні фази сушили над М9504, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з 0 до 5 95

ЕОдАс в циклогексані) з отриманням 4-хлор-1-(4-хлор-3-метокси-феніл) пентан-1-ону (310,0 мг; 33 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): б 7,54 (м, 1Н); 7,51 (д, 9-1,68 Гу, 1Н); 7,46 (дд, 9У-0,5 Гц, 9У-8,1 Гц, 1Н); 4,16 (м, 1Н); 3,97 (с, ЗН); 3,18 (м, 2Н); 2,28 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,59 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН).

Стадія С: 3-(4-хлор-3-метокси-феніл)-6-метил-1,4,5,6-тетрагідропіридазин 4-хлор-1-(4-хлор-3-метокси-феніл) пентан-1-он (303,0 мг; 1,16 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в

ЕН (б мл) та додавали гідразин-гідрат (360 мкл; 3,97 ммоль; 3,42 екв.). Потім суміш перемішували 1 год. при нагріванні зі зворотним холодильником і випарювали у вакуумі з отриманням неочищеного /3-(4-хлор-3-метокси-феніл)-6-метил-1,4,5,6-тетрагідропіридазину (277,0 мг; кількісний вихід) у вигляді безбарвної смоли, використовуваної в наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 300 МГц): б 7,36 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н); 7,33 (д, 9-84 Гц, 1Н); 7,19 (шс, 1Н); 7,12 (дд, 9У-2,0 9-8,3 Гц, 1Н); 3,85 (с, ЗН); 3,02 (м, 1Н); 2,53 (м, 2Н); 1,95 (м, 1Н); 1,51 (м, 1Н); 1,09 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).

Стадія р: 3-І6-(4-хлор-З-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-1,2- бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з З-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (113,0 мг; 0,56 ммоль; 1,00 екв.) та 3 (4-хлор-3-метокси-феніл)-6-метил-1,4,5,6- тетрагідропірідазіна (134,3 мг; 0,56 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 3-І(6-(4-хлор-З3-метокси- 60 феніл)-З-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (127,0 мг; 56 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 8,74 (м, 1Н); 8,08 (м, 1Н); 7,87 (м, 2Н); 7,60 (м, 2Н); 7,45 (дд, У-2,0 Гц, 9У-8,3 Гц, 1Н); 4,92 (м, 1Н); 3,97 (с, ЗН); 3,06 (м, 1Н); 2,80 (м, 1Н)У; 2,11 (м, 2Н); 1,33 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН).

Стадія Е: |4-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б6-іл|-2- метокси феніл| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з З 16-(4-хлор-3-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- піридазин-2-іл|-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (122,0 мг; 0,30 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням Ц|4- (2-(1,1-діоксо-1 2-бензотіазол-3-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл|-2-метокси-феніл боронової кислоти (32,0 мг; 26 95) у вигляді білого твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400

МГц): б 8,80 (м, 1Н); 8,09 (м, 1Н); 7,88 (м, 4Н); 7,69 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 7,43 (м, 2Н); 4,93 (м, 1Н); 3,91 (с, ЗН); 3,04 (м, 1Н); 2,82 (ддд, 9У-7,3 Гц, У-12,3 Гц, У-19,2 Гц, 1Н); 2,16 (м, 2Н); 1,34 (д, 5-6,8 Гц, ЗН). тп: 216-235 76.

Приклад 53: 3-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2- іл|-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Стадія А: (5-бром-2-хлор-феніл)метокси-трет-бутил-диметил-силан (5-бром-2-хлорфеніл)метан-1-ол (2,00 г; 9,03 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в ДМФА (30 мл), після чого суміш охолоджували до 0 "С. Додавали імідазол (1,54 г; 22,58 ммоль; 2,50 екв.) та трет-бутилдіметилсілилхлорид (1,88 мл; 10,84 ммоль; 1,20 екв.) та перемішували суміш 2 год. при 0 "С, потім 2 год. при кт. Реакційну суміш випарювали і розбавляли ЕЮАс. Отриману в результаті органічну фазу промивали насиченим водним розчином МНАСІ, сушили над Мдазо»х, фільтрували та випарювали насухо з отриманням неочищеного (5-бром-2-хлор-феніл)метокси- трет-бутил-диметил-силана (3,47 г; кількісний вихід), що використовується в наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 7,52 (м, 1Н); 7,40 (м, 1Н); 7,29 (д, 9-8,4 Гц, 1Н); 4,61 (с, 2Н); 0,80 (с, 9Н); 0,00 (с, 6Н).

Стадія В: 1-ІЗ-Цтрет-бутил (диметил) сілил| оксиметил|-4-хлор-феніл|-4-хлор-пентан-1-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 52, стадії В, починаючи з (5-бром-2-хлор-феніл)метокси-трет-бутил-диметил-силана (1,00 г; 2,98 ммоль; 1,20 екв.) та 4-хлор-М-метокси-М-метил-пентанаміду (приклад 52, стадія А), (495,4 мг; 2,48 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 1-І3-Ц(трет-бутил (диметил) сілил| оксиметил|-4- хлор-феніл|-4-хлор-пентан-1-ону (560,0 мг; 60 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 8,00 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н); 7,78 (дд, У-1,9 Гц, У-8,2 Гц, 1Н); 7,47 (д, У-8,4 Гц, 1Н); 4,68 (с, 2Н); 4,13 (м, 1Н); 3,06 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н); 2,00 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,39 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН); 0,81 (с, 9Н); 0,00 (с, ЄН).

Стадія С: трет-бутил-Ц2-хлор-5-(6б-метил-1,4,5,6-тетрагідропірідазін-З-іл)у феніл| метокси|- діметил-силан

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 52, стадії С, починаючи з 1 ІЗ-(трет-бутил (диметил) сілил| оксиметил|-4-хлор-феніл|- 4-хлор-пентан-1-ону (560,0 мг; 1,49 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням неочищеного трет-бутил-|(2- хлор-5-(6-метил-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин-3-іл) феніл| метокси|-діметил-силана (526,0 мг) у вигляді блідо-жовтої олії, використовуваної в наступній стадії без очищення. ЖХ-МС (Метод А):

К-2,71 хв; МС: т / 272-353 МАНІ".

Стадія 0: трет-бутил-(2-хлор-5-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- пірідазін-6-іл| феніл| метокси|-діметил-силан

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (300,5 мг; 1,49 ммоль; 1,00 екв.) та трет-бутил-(2-хлор-5-(б-метил-1,4,5,6-тетрагідропірідазін-3- іл) феніл| метокси|-діметил-силана (526,0 мг; 1,49 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням трет-бутил- (2г-хлор-5-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3 / іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б6-іл| фенілі метокси|-діметил-силана (460,0 мг; 60 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО- дв, 300 МГц): 6 8,55 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,97 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 7,72 (м, ЗН); 7,50 (д, 98,3 Гц, 1Н); 4,680 (м, 1Н); 4,72 (с, 2Н); 2,88 (м, 1Н); 2,69 (м, 1Н); 2,04 (м, 2Н); 1,22 (д, 9У-6,4 Гц,

ЗН); 0,76 (с, 9Н); 0,00 (с, 6Н).

Стадія Е: (2-хлор-5-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-6- іл| феніл| метанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 12, стадії В, починаючи з трет-бутил-(2-хлор-5-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3 іл)-3- метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б6-іл| феніл| метокси|-діметил-силана (400,0 мг; 0,77 ммоль; 1,00 екв.) з отриманням // |(2-хлор-5-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- 60 піридазин-б-іл| феніл| метанолу (312,0 мг; кількісний вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.

І"Н-ЯМР (ДМСО-айв, 300 МГц): 5 8,81 (м, 1Н); 8,18 (д, 9-21 Гц, 1Н); 8,12 (м, 1Н); 7,90 (м, 2Н); 7,80 (дд, 9У-2,3 Гц, У-8,4 Гц, 1Н); 7,62 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 5,63 (т, У-5,6 Гц, 1Н); 4,98 (м, 1Н); 4,69 (д, 9-5,4 Гц, 2Н); 3,04 (м, 1Н); 2,87 (м, 1Н); 2,17 (м, 2Н); 1,37 (д, У-6,8 Гц, ЗН).

Стадія Е: 3-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|- 1,2-бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії 9), починаючи з (2-хлор-5-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-3 метил-4,5- дигідро-ЗН-піридазин-б-іл| феніл| метанолу (312,0 мг; 0,77 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 3-(|6- (1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-1,2-бензотіазол- 1,1-діоксиду (110,0 мг; 36 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,34 (с, 1Н); 8,73 (м, 1Н); 8,08 (м, 1Н); 7,88 (м, 5Н); 5,10 (с, 2Н); 4,94 (м, 1Н); 3,04 (м, 1Н); 2,85 (м, 1Н); 2,14 (м, 2Н); 1,34 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН). тп: 230-250 76.

Приклад 54: Ц|4-(2-(5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗІН- піридазин-б6-іл| -2-метокси-феніл| боронова кислота

Стадія А: 3-І6-(4-хлор-З-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-5,7- диметокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксид 3-(4-хлор-3-метокси-феніл)-б-метил-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин (приклад 52, стадія С), (139,0 мг; 0,58 ммоль; 1, 00 екв.) розчиняли в оксихлорид фосфору (М) (2,00 мл; 21,20 ммоль; 36,40 екв.). Додавали 5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-он (142,0 мг; 0,58 ммоль; 1,00 екв.) та реакційну суміш при нагріванні зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім реакційну суміш вливали в лід (50 мл) та перемішували 15 хв. при кт. Отриманий осад відфільтровують, промивають водою (3 х), діетиловим ефіром (3 х) та сушили при 50 С у вакуумі з отриманням 3-І(6-(4-хлор-3-метокси-феніл)-3З-метил-4, 5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-5,7- диметокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (219,0 мг; 76 95) у вигляді бежевої твердої речовини. /Н-

ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 7,86 (д, 9-1,8 Гц, 1Н); 7,58 (м, 1Н); 7,55 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 7,45 (дд, 9У-2,0 Гц, У-8,3 Гц, 1Н); 6,99 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 4,86 (м, 1Н); 3,99 (с, ЗН); 3,96 (с, ЗН); 3,86 (с, ЗН); 3,01 (м, 1Н); 2,78 (м, 1Н); 2,09 (м, 2Н); 1,30 (д, У-6,6 Гц, ЗН).

Стадія В: І4-(2-(5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-3-метил-4,5-дигідро-З|Н- піридазин-б6-іл| -2-метокси-феніл| боронова кислота

Зо Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з З 16-(4-хлор-3-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- піридазин-2-іл|-5,7-диметокси-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (214,0 мг; 0,46 ммоль; 1,00 екв.,), з отриманням І4-(2-(5,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-3-метил-4,5-дигідро-З|Н- піридазин-6б-іл|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (15,0 мг; 7 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 7,93 (д, 9-2,0 Гц, 1Н); 7,84 (с, 2Н); 7,64 (д, 9-7,5 ГЦ, 1Н); 7,43 (дд, 9У-1,3 Гц, У-7,7 Гц, 1Н); 7,40 (д, 9-11 Гц, 1Н); 7,00 (д, 9-2,0 Гц, 1Н); 4,85 (м, 1Н); 3,99 (с, ЗН); 3,90 (с, ЗН); 3,87 (м, ЗН); 3,04 (м, 1Н); 2,80 (м, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 1,31 (д, 9-6,6 Гц,

ЗН).

Приклад 55: (|2-метокси-4-(2-(в-метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-6-іл фенілі| боронова кислота

Стадія А: 4-(6-(4-хлор-3З-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-8-метокси- хіназолін 3-(4-хлор-3-метокси-феніл)-б-метил-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин (приклад 52, стадія С), (320,0 мг; 1,24 ммоль; 1, 00 екв.), 4-хлор-в8-метоксіхіназолін (260,9 мг; 1,34 ммоль, 1,00 екв.) та йодид міді (І) (102,1 мг; 0,54 ммоль; 0,40 екв.) додавали в пропан-2-ол (5 мл). Потім реакційну суміш перемішували 2 год. при 100 "С при мікрохвильовому опроміненні і випарювали. Залишок збирали ЕЮДАс і промивали водою. Водну фазу подщелачивают і знову екстрагували ДХМ.

Об'єднані органічні фази сушили над Мда5О», фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з О до 10 95 ЕН в ДХМ) з отриманням 4-І|(6-(4- хлор-3-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-пірідазін-2-іл|-Я-метокси-хіназоліну (276,0 мг; 52 90) у вигляді жовтої олії. І"!Н-'ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 5 8,85 (с, 1Н); 8,63 (дд, 9У-1,0 Гц, 9У-8,9 Гц, 1Н); 7,62 (д, 9-2,0 Гц, 1Н); 7, 41 (д, 9-83 Гц, 1Н); 7,33 (дд, 9У-7,8 Гц, 9У-8,8 Гц, 1Н); 7,24 (дд, У-2,0

Гц, уУ8,3 Гц, 1Н); 7,13 (дд, 9У-0,9 Гц, У-7,8 Гу, 1Н); 5,38 (м, 1Н); 4,07 (с, ЗН); 3,93 (с, ЗН); 2,85 (м, 1Н); 2,72 (м, 1Н); 2,20 (м, 2Н); 1,38 (д, 9-6,6 Гц, ЗН).

Стадія В: (2-метокси-4-(2-(8-метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з 4 16-(4-хлор-3-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- піридазин-2-іл|-8Я-метокси-хіназоліну (270,0 мг; 0,68 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (2-метокси- 60 4-(2-(8-метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл| феніл| боронової кислоти

(36,0 мг; 13 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 8,70 (с, 1Н); 8,63 (д, 9-8,8 Гц, 1Н); 7,76 (с, 2Н); 7,65 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,38 (дд, 9У-1,1 Гц, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 5,27 (м, 1Н); 3,94 (с, ЗН); 3,85 (с, ЗН); 2,93 (м, 1Н); 2,78 (м, 1Н); 2,12 (м, 2Н); 1,30 (д, 9-6,6 Гц, ЗН). тп: 112-117 76.

Приклад 56: 4-(6-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2- іл|-Я-метокси-хіназолін

Стадія А: (2-хлор-5-(2-(8-метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл| феніл метанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 55, стадії А, починаючи з трет-бутил-|(2-хлор-5-(б-метил-1,4,5,6-тетрагідропірідазін-3- іл) феніл| метокси|-діметил-силану (приклад 53, стадія С), (362,7 мг; 1,03 ммоль; 1,00 екв.) та 4- хлор-8-метоксіхіназоліна (200,0 мг; 1, 03 ммоль, 1,00 екв.), з отриманням (2-хлор-5-(2-(8- метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл| феніл| метанолу (80,0 мг; 20 90) у вигляді оранжевої олії. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 8,74 (шс, 1Н); 8,62 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,72 (дд, 9У-2,3 Гц, 9У-8,4 Гц, 1Н); 7,50 (м, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 5,49 (шс, 1Н); 5,30 (м, 1Н); 4,61 (ше, 2Н); 3,97 (с, ЗН); 2,86 (м, 2Н); 2,13 (м, 2Н); 1,30 (д, 9-6,6 Гц, ЗН).

Стадія В: 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|- 8-метокси-хіназолін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з (2-хлор-5-(2-(8-метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗІН- піридазин-б-іл| феніл| метанолу (80,0 мг; 0,20 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 4-І(6-(1-гідрокси-

ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-8-метокси-хіназоліну (17,0 мг; 22 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 5 9,26 (шс, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 8,55 (дд, 9У-1,0 Гц, 9-8,7 Гц, 1Н); 7,85 (м, 2Н); 7,79 (м, 1Н); 7,47 (м, 1Н); 7,32 (дд, 9-11 Гц, 9-81 Гц, 1Н); 5,25 (м, 1Н); 5,05 (с, 2Н); 3,94 (с, ЗН); 2,94 (м, 1Н); 2,80 (м, 1Н); 2,14 (м, 2Н); 1,30 (д, 9-6,6 Гц, ЗН).

Приклад 57: (4-(2-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-4,4-диметил-3,5-дигідро-піридазин-б-іл|-2- метокси фенілі| боронова кислота

Стадія А: 4 (4-хлор-3-метокси-феніл)-2,2-диметил-4-оксо-бутанова кислота

Магниевую стружку (0,55 г; 22,58 ммоль; 5,00 екв.) Суспендованих в сухому ТГФ (10 мл) в інертному атмосфері. Додавали розчин 4-бром-1-хлор-2-метоксібензола (1,00 г; 4,52 ммоль; 1,00 екв.) та 1,2-диброметану (0,21 мл; 2,48 ммоль; 0.55 екв.) в сухому ТГФ (10 мл) та реакційну суміш 30 хв. при помірному нагріванні зі зворотним холодильником. Потім суміш охолоджували до 0 "С і додавали 2,2-діметилянтарний ангідрид (0,55 г; 4,29 ммоль; 0,95 екв.). Реакційну суміш перемішували 10 хв. при 0 "С, потім 10 хв. при кт. Додавали насичений водний розчин МНеСІ і суміш екстрагували ЕТОАс і ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над Мд5О5, фільтрували та випарювали насухо з отриманням 4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-2,2-диметил-4-оксо-бутанової кислоти (720,0 мг; 59 95) у вигляді блідо-жовтої олії. ЖХ-МС (Метод А): КІ-1,88 хв; МС: т / 22271

ІМ-АНІ"

Стадія В: 3-(4-хлор-З-метокси-феніл)-5,5-диметил-1,4-дигідропірідазін-6-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 52, стадії С, починаючи з 4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-2,2-диметил-4-оксо-бутанової кислоти (720, 0 мг; 2,66 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням З (4-хлор-З-метокси-феніл)-5,5- диметил-1,4-дигідропірідазін-б-ону (175,0 мг; 25 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 10,94 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,33 (дд, У-2,0 Гц, У-8,3 Гц, 1Н); 3,91 (с, ЗН); 2,86 (с, 2Н); 1,08 (с, 6Н).

Стадія С: 3-(4-хлор-3-метокси-феніл)-5,5-диметил-4,б-дигідро-1Н-піридазин

Алюмогідрид літію (74,7 мг; 1,97 ммоль; 3,00 екв.) додавали в розчин 3-(4-хлор-З-метокси- феніл)-5,5-диметил-1,4-дигідропірідазін-6 вона (175,0 мг; 0,66 ммоль; 1,00 екв.) в ТГФ (1,75 мл) в Тире. Потім реакційну суміш перемішували 1 год. при нагріванні зі зворотним холодильником, охолоджували до кт і розбавляли ДХМ. Отриману органічну фазу промивали насиченим водним розчином глауберової солі (3 х), сушили над Мд5О»4, фільтрували та випарювали з одержанням 3-(4-хлор-3-метокси-феніл)-5,5-диметил-4,6-дигідро-1 Н-пірідазіна (147,0 мг; 89 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): б 7,39 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н); 7,30 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,04 (дд, 9У-2,0 Гц, 9-8,3 Гц, 1Н); 3,94 (с, ЗН); 2,83 (т, 9-1,3 Гц, 2Н); 2,27 (т, 9-1,2 Гц, 2Н); 1,05 (с, ЄН).

Стадія р: 3-І6-(4-хлор-3-метокси-феніл)-4,4-диметил-3,5-дигідропірідазін-2-іл|-1,2- бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в 60 прикладі 1, стадії С, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А),

(115,7 мг; 0,57 ммоль; 1,00 екв.) та З (4-хлор-3-метокси-феніл)-5,5-диметил-4,6б-дигідро-1 Н- піридазин (145,0 мг; 0,57 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 3-І(6-(4-хлор-З-метокси-феніл)-4,4- диметил-3,5-дигідропірідазін-2-іл|-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (173,0 мг; 72 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц): 5 8,76 (м, 1Н); 7,96 (тд, 9У-0,9 Гц, У-7,4 Гц, 1Н); 7,72 (дт, 9У-0,9 Гц, У-7,5 Гц, 1Н); 7,62 (дт, 9У-1,1 Гц, 97,7 Гц, 1Н); 7,48 (д, 9-81 Гц, 1Н); 7,39 (д, 9-2,0

Гц, 1Н); 7,23 (дд, 9-21 Гц, У-8,3 Гц, 1Н); 3,99 (с, ЗН); 3,91 (с, 2Н); 2,56 (с, 2Н); 1,17 (с, 6Н).

Стадія Е: І4-(2-41,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-4,4-диметил-З3,5-дигідропірідазін-б-іл|-2- метокси-фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії у), починаючи з З |6-(4-хлор-3-метокси-феніл)-4,4-диметил-3,5-дигідропірідазін- 2-іл|-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (150,0 мг; 0,36 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 1ЦІ4-(2-(1,1- діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-4,4-диметил-3,5-дигідропірідазін-б-іл|-2-метокси-феніл)| боронової кислоти (17,0 мг; 11 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц): 5 8,81 (д, у-7,9 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,72 (дт, 9У-0,9 Гц, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,63 (дд, 9-11 Гц, 9У-7,5

Гц, 1Н); 7,37 (с, 2Н); 5,68 (с, 2Н); 4,01 (с, ЗН); 3,92 (с, 2Н); 2,60 (с, 2Н); 1,17 (с, 6Н). тп: 205 "0.

Приклад 58: (|4-(4-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-6-метил-5,6-дигідро-1,3,4-оксадіазін-2-іл|- 2-метокси-феніл| боронова кислота

Стадія А: метил-4-хлор-З-метоксібензоат 4-хлор-3-метоксибензальдегид (3,00 г; 0,02 моль; 1,00 екв.) Розчиняли в Меон (42 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали розчин КОН (2,57 г; 0,05 моль; 2,60 екв.) В МеОнН (6 мл). Потім швидко додавали йод (5,80 г; 0,02 моль; 1,30 екв.) та реакційну суміш при 0 "С до завершення реакції. Реакцію зупиняли, додаючи водний розчин тіосульфату натрію, а потім воду. Осад відфільтровували, один раз промивали водою та сушили в вакуумі протягом ночі з одержанням метил-4-хлор-3-метоксібензоата (3,23 г; 92 9о) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО- дв, 300 МГц): 6 7,60 (м, 2Н); 7,56 (дд, 9У-1,7 Гц, 9У-7,9 Гц, 1Н); 3,93 (с, ЗН); 3,67 (с, ЗН).

Стадія В: 4-хлор-З-метоксібензогідразід

Гідразин-гідрат (18,57 мл; 35 95 в / в; 209,30 ммоль; 13,00 екв.) Додавали в розчин метил-4- хлор-3-метоксібензоата (3,23 г; 16,10 ммоль; 1,00 екв.) в ЕЮН (60 мл) та перемішували реакцію при нагріванні зі зворотним холодильником до завершення. Після охолодження до кт і розведення водою суміш екстрагували Е(ОАс (3 х). Об'єднані органічні фази сушили над

Маз5о»х, фільтрували та випарювали насухо з отриманням 4-хлор-3-метокси-бензогідразіда (3,26 г; кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 9,86 (с, 1Н); 7,55 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 7,50 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,42 (дд, 9У-2,0 Гц, 9-81 Гц, 1Н); 4,52 (шс, 2Н); 3,90 (с, ЗН).

Стадія С: 4-хлор-М -(2-хлорпропаноіл)-3-метокси-бензогідразід 2-Хлорпропіонілхлорід (1,56 мл; 16,10 ммоль; 1,00 екв.) Додавали до суспензії 4-хлор-3- метокси-бензогідразіда (3,23 г; 16,10 ммоль; 1,00 екв.) В 1,4-діоксані (50 мл) та реакційну суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником до завершення реакції. Потім реакційну суміш випарювали досуха з одержанням неочищеного 4-хлор-М'-«(2-хлорпропаноїіл)-3- метокси-бензогідразиду (5,20 г; кількісний вихід) у вигляді бежевого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 10,66 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н); 10,45 (д, 9-1,5 Гц, 1Н); 7,61 (д, 9-1,8 Гц, 1Н); 7,57 (д, 9У-8,3

Гу, 1Н); 7,48 (дд, 9У-2,0 Гц, 9У-8,3 Гц, 1Н); 4,64 (до, 9У-6,7 Гц, 1Н); 3,93 (с, ЗН); 1,60 (д, 9У-6,8 Гц,

ЗН).

Стадія 0: 2 (4-хлор-З-метокси-феніл)-6-метил-4Н-1,3,4-оксадіазін-5-он

Триетиламін (573 мкл; 4,12 ммоль; 1,20 екв; додавали до розчину 4-хлор-М'-(2- хлорпропаноїіл)-3-метокси-бензогідразіда (1,00 г; 3,43 ммоль; 1,00 екв.) в ДМФА (25 мл). Реакцію перемішували 6 год. при 150 "С при мікрохвильовому опроміненні, а потім розбавляли водою.

Суміш екстрагували ЕТОАс (З х) та об'єднані органічні фази сушили над МдзО», фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з О до 50 95

Ес в циклогексані) з отриманням 2-(4-хлор-3-метокси-феніл)-б-метил-4Н-1,3,4-оксадіазін-5- ону (308,7 мг; 35 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 11,09 (с, 1Н); 7,53 (д, 9-8,4 Гц, 1Н); 7,43 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 7,37 (м, 1Н); 4,94 (до, У-6,6 Гц, 1Н); 3,90 (с, ЗН); 1,49 (д, 9-6,9 Гц, ЗН).

Стадія Е: 2-(4-хлор-З-метокси-феніл)-6-метил-5,6-дигідро-4Н-1,3,4-оксадіазін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 23, стадії А, починаючи з 2-(4-хлор-3-метокси-феніл)-б-метил-4Н-1,3,4-оксадіазін-5-ону (438,0 мг; 1,72 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 2-(4-хлор-З-метокси-феніл)-6-метил-5,б-дигідро- 4Н-1,3,4-оксадіазіна (416.8 мг) у вигляді безбарвноїиолії, використовуваної в наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 7,39 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 7,35 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н); 7,24 60 (м, 1Н); 6,54 (с, 1Н); 4,49 (дт, 9У-2,9 Гц, 9У-6,6 Гц, 1Н); 3,86 (с, ЗН); 3,25 (м, 1Н); 2,75 (ддд, 9-1,3

Гц, 927,1 Гц, 9У-11,7 Гц, 1Н); 1,32 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).

Стадія Е: 3-(2-(4-хлор-3-метокси-феніл)-6-метил-5,б-дигідро-1,3,4-оксадіазін-4-іл|-1,2- бензотіазол-1,1-діоксид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з З3-хлор-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (приклад 1, стадія А), (350,2 мг; 1,72 ммоль; 1,00 екв.) та 2-(4-хлор-3-метокси-феніл)-6-метил-5,6-дигідро-4Н-1,3,4- оксадіазіна (416,8 мг; 1,72 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 3-(2-(4-хлор-3З-метокси-феніл)-6- метил-5,6-дигідро-1,3,4-оксадіазін-4-іл|-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (383,9 мг; 54 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 8,87 (м, 1Н); 8,09 (м, 1Н); 7,90 (м, 2Н); 7,62 (м, 1Н); 7,57 (д, 9-2,0 Гц, 1Н); 7,52 (м, 1Н); 4,82 (ддд, 9У-3,0 Гц, 9-6,2 Гц, 9У-8,7 Гц, 1Н); 4,65 (дд, У-3,0 Гц, У-13,4 Гц, 1Н); 3,98 (с, ЗН); 3,75 (дд, У-8,6 Гц, 9У-13,5 Гц, 1Н); 1,52 (д, 9У-6,4 Гу,

ЗН).

Стадія С: |4-(4-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-6-метил-5,6-дигідро-1,3,4-оксадіазін-2-іл|-2- метокси-фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з З (2-(4-хлор-З-метокси-феніл)-6-метил-5,б-дигідро-1, 3,4- оксадіазін-4-іл|-1,2-бензотіазол-1,1-діоксиду (383,0 мг; 0,94 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|4-

І4-(1,1-діоксо-1 2-бензотіазол-3-іл)-6-метил-5,6-дигідро-1,3,4-оксадіазін-2-іл|-2-метокси-феніл) боронової кислоти (52, 1 мг; 13 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР. (ДМСО-ав, 400

МГц): 6 8,91 (дд, 9-1,1 Гц, 9У-6,8 Гц, 1Н); 8,09 (м, 1Н); 7,93 (м, 4Н); 7,68 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,51 (дд, 9-1,4 Гц, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,44 (д, 9-1,3 Гц, 1Н); 4,82 (ДКД, 9У-3,0 Гц, 9У-6,2 Гц, 9У-9,0 Гц, 1Н); 4,65 (дд, У-3,0 Гц, У-13,5 Гц, 1Н); 3,90 (с, ЗН); 3,76 (дд, У-8,6 Гц, 9У-13,4 Гц, 1Н); 1,52 (д, 9У-6,4 Гц,

ЗН).

Приклад 59: (2-метокси-4-КЕ)-|(метил (5-метилпірідазін-З-іл) гідразоно| метил| феніл боронова кислота

Стадія А: 1-метил-1-(5 метилпірідазін-З3-іл) гідразин

З-Хлор-5-метил-піридазин (200,0 мг; 1,56 ммоль; 1,00 екв.) Розбавляли в метилгідразіне (1,24 мл; 23,34 ммоль; 15,00 екв.) та перемішували суміш при 100 "С протягом З год. Потім реакційну суміш випарювали досуха. Залишок збирали ДХМ і два рази промивали водою.

Органічну фазу сушили над М950»2, фільтрували та випарювали у вакуумі з отриманням 1- метил-1-(5-метилпірідазін-З3-іл) гідразину (170,0 мг; 79 95) у вигляді оранжевої твердої речовини.

ІН-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 8,31 (д, 9У-1,8 Гц, 1); 7,28 (кд, 9У-1,0 Гц, 9У-1,9 Гц, 1Н); 4,65 (с, 2Н); 3,28 (с, ЗН); 2,19 (дд, У-0,3 Гц, У-1,0 Гц, ЗН).

Стадія В: (2-метокси-4-(Е)-|метил (5-метилпірідазін-3-іл) гідразоно| метилі| феніл| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 1-метил-1-(5-метилпірідазін-З-іл) гідразину (170,0 мг; 1,23 ммоль; 1, 00 екв.) та 4-форміл-2-метоксіфенілборонової кислоти (243,6 мг; 1,35 ммоль; 1,10 екв.), з отриманням (2-метокси-4-(Е)-(метил (5-метилпірідазін-3-іл) гідразоно| метил| феніл|- боронової кислоти (204,0 мг; 55 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400

МГц): 6 8,63 (д, 9-1,8 Гц, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 7,81 (дд, 9У-0,9 Гц, У-1,8 Гц, 1Н); 7,73 (с, 2Н); 7,61 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 7,42 (дд, 9-1,2 Гц, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,36 (д, 9У-1,1 Гц, 1Н); 3,90 (с, ЗН); 3,74 (с, ЗН); 2,34 (с, ЗН). тп: 205-217 76.

Приклад 60: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-5-метокси-М-метил- піридазин-3-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 55, стадії А, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно)|- метанаміна (приклад 51, стадія С), (117,8 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.) та З-хлор-5-метоксіпірідазіна (89,6 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.-), з отриманням М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- іл)уметиленаміно|-5-метокси-М-метил-піридазин-З-аміну (12,0 мг; 695) у вигляді сірої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): б 9,24 (шс, 1Н); 8,54 (д, 9-26 Гц, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 7,80 (м, ЗН); 7,36 (д, 9-26 Гц, 1Н); 5,04 (с, 2Н); 3,98 (с, ЗН); 3,76 (с, ЗН).

Приклад 61: 2 І4-КЕ)-(1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)-ізобутил-гідразоно| метил|-2-метокси- феніл|-6-метил 1,3,6,2-діоксазаборокан-4,8-діон

І4-КЕ)-ТО,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутил-гідразоно)| метил|-2-метокси-феніл бороновую кислоту (приклад 1, стадія С), (60,0 мг; 0,14 ммоль; 1,00 екв.) суспендованих в толуолі (1,2 мл) та ДМСО (120 мкл). Додавали М-метилімінодіуксусную кислоту (31,9 мг; 0,21 ммоль; 1,50 екв.) та перемішували суміш 2 год. при нагріванні зі зворотним холодильником.

Толуол випарювали, а залишок збирали водою. Отриманий осад відфільтровують, два рази 60 промивали 10 95 водним розчином карбонату натрію, потім водою (5 х) та сушили з отриманням 5О0

2-І4-КЕ)-(О1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутил-гідразоно| метил|-2-метокси-феніл|-6б-метил- 1,3,6,2-діоксазаборокан-4,8-діону (56,0 мг; 7395) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСОО-а6, 400 МГц): 6 8,89 (дд, У-0,9 Гц, У-7,0 Гц, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,92 (дт, У-1,3

Гц, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,89 (дт, 9-11 Гц, 9-7, 0 Гц, 1Н); 7,65 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,49 (дд, 9У-1,2 Гц, У27,6

Гц, 1ТН); 7,46 (с, 1Н); 4,41 (д, 9-17,2 Гц, 2Н); 4,29 (д, 9-7,7 Гц, 2Н); 4,08 (д, 9У-17,2 Гц, 2Н); 3,86 (с,

ЗН); 2,64 (с, ЗН); 2,28 (м, 1Н); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп: 330 "С.

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з (4-форміл-2-метокси-феніл) боронової кислоти (150,00 мг; 0,83 ммоль; 1,00 екв.), дігидрохлоріда етилгідразину (110,00 мг; 0,83 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7- метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (96,43 мг; 0,52 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|4-КЕ)-(етил (7- метилтіо ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (83 мг, 42 У) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 8,72 (с, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 7,98 (д, 15. 91,2 Гц, 1ТН); 7,81 (с, 2Н); 7,67 (д, 97,5 Гц, 1Н); 7,66 (с, 1Н); 7,50 (дд, 97,5, 1,2 Гц, 1Н); 4,53 (до, У-7,0 Гц, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 2,39 (с, ЗН); 1,24 (т, 957,0 Гц, ЗН). тп 188-210 26.

Приклад 63: І4-КЕ)-(етил (тієно ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з І4-КЕ)-(етилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (приклад 4, стадія А), (58 мг; 0,26 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлортен ІЗ,2-4| піримідину (44,57 мг; 0,26 ммоль; 1,00 екв.) в пропан-2 оле (1,45 мл) з отриманням (4-КЕ)-(етил (тієно ІЗ,2-а) піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (70 мг; 75 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 8,70 (с, 1Н); 8,35 (д, 9-5,6 Гц, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 7,82 (с, 1Н); 7,67 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,66 (д, 9У-1,0 Гц, 1Н); 7,50 (дд, 9У-7,5 Гц, 1,3 Гц, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 4,54 (до, У-7,0 Гц, 2Н); 3,96 (с, ЗН); 1,25 (т, У-7,0 Гц, ЗН). тп - 196-204 76.

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, Стадії С, починаючи з 7-хлортіазоло (І4,5-4| піримідину (148,77 мг; 0,87 ммоль; 1,10 екв.) та І4-КЕ)-(етил (тієно І3,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (приклад 4, Стадія А) (175 мг; 0,79 ммоль; 1,00 екв.) з отриманням І4-КЕ)-(етил (тіазол

І4,5-4| піримідин-7-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (195,00 мг; 66 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,82 (с, 1Н); 8,79 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 7,83 (с, 2Н); 7,68 (д, 9-7,48 Гц, 1Н); 7,58 (д, 9У-1,10 Гц, 1); 7,50 (дд, У-7,48 Гц, 9-11 Гц, 1Н); 4,54 (до, У-7,04 Гц, 2Н); 3,97 (с, ЗН); 1,25 (т, 9У-7,04 Гц, ЗН). тп - 192-201 76.

Приклад 65: І4-КЕ)-(етил (фуро 1(2,3-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, Стадії С, починаючи з (|4-К(Е)-(етилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (Приклад 4, стадія А) (190,00 мг; 0,73 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлорфуро І2,3-4| піримідину (113,59 мг; 0,73 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|4-КЕ)-І(етил (фуро 12,3-4| піримідин-4-іл) гідразоно)| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (80,00 мг, 31 95) у вигляді білого порошку.

ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 6 8,53 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н); 8,02 (д, 9-24 Гц, 1Н); 7,81 (с, 2Н); 7,67 (д, 9-7,5

Гц, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,40 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,38 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н); 4,50 (до, 9У-6,8 Гц, 2Н); 3,91 (с,

ЗН); 1,23 (т, У-6,8 Гц, ЗН). тп - 172-185 76.

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, Стадії С, починаючи з І|І4-К(Е)-(етилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (Приклад 4, стадія А) (180,00 мг; 0,81 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7-метил-піроло|2,3- а|Іпіримідину (176,62 мг; 1,05 ммоль 1,30 екв.), з отриманням І4-КЕ)-(етил (7-метилпіроло|2,3- а|Іпіримідин-4-іл) гідразоно| метилі|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (37,00 мг, 13 95) у вигляді білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 8,40 (с, 1Н); 8,17 (с, 1Н); 7,77 (с, 2Н); 7,66 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 7,44 (д, 9-1,0 Гц, 1Н); 7,36-7,41 (м, 2Н); 7,07 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н); 4,50 (до, 9У-6,7

Гц, 2Н); 3,91 (с, ЗН); 3,78 (с, ЗН); 1,22 (т, 9У-6,7 Гц, ЗН)

Приклад 67: І4-КЕ)-(зобутил-(7-метилтіо (3,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси- фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в 60 прикладі 1, Стадії С, починаючи з (4-КЕ)-(ізобутилгідразоно)метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (приклад 1, стадія В) (85,00 мг; 0,30 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7-метил-тієно ІЗ,2-а піримідину (54,77 мг; 0,30 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (|4-КЕ)-(зобутил-(7-метилтіо І|З,2-а) піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (15 мг, 12 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 8,70 (с, 1Н); 8,24 (с, 1Н); 7,99 (д, 9-1,2 Гц, 1Н); 7,80 (с, 2Н); 7,67 (д, 9-7,5 Гц, 1Н) 7,66 (с, 1Н); 7,51 (дд, У-7,5 Гц, 9У-1,2 Гц, 1Н); 4,40 (шд, 9-7,5

Гц, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 2,38 (с, ЗН); 2,23-2,33 (м, 1Н); 0,94 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н). тп - 147-167 76.

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, Стадії В, починаючи з (4-форміл-2-метокси-феніл) боронової кислоти (88,60 мг; 0,49 ммоль; 1,00 екв.); гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (64,42 мг; 0,52 ммоль; 1,05 екв.) та 4- хлор-2-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (100,00 мг; 0,54 ммоль; 1,10 екв.), з отриманням (|4-(КЕ)-

Ізобутил-(2-метилтіо 1(3,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси-феніл| боронової кислоти (30,00 мг, 15 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 8,29 (д, 15. 925,61 Гц, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 7,80 (с, 2Н); 7,67 (шд, У-7,3 Гц, 1Н); 7,66 (шс, 1Н); 7,50 (дд, 9У-7,3 Гц, 3-50,88 Гц, 1); 7,40 (д, 9-5,61 Гц, 1Н); 4,39 (шд, 9У-6,6 Гц, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 2,57 (с, ЗН); 2,27 (септ., У-6,6 Гц, 1Н); 0,95 (д, 9У-6,60 Гц, 6Н). тп - 175-178 76.

Приклад 69: І4-КЕ)-(ізобутил-(б-метилтіо (3,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил|-2-метокси- фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, Стадії В, починаючи з (4-форміл-2-метокси-феніл) боронової кислоти (88,60 мг; 0,49 ммоль; 1,00 екв.); гідрохлориду 2-метилпропілгідразину (64,42 мг; 0,52 ммоль; 1,05 екв.) та 4- хлор-6-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (100,00 мг; 0,49 ммоль; 1,00 екв.). Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5 96 МеонН в ДХМ), потім розтирали в Мансоз і воді з отриманням (|4-КЕ)-(ізобутил-(б-метилтіо ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразони| метил|-2-метокси- феніл| боронової кислоти (62,00 мг, 30 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 8,61 (с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 7,81 (с, 2 Н); 7,72 (д, 921,10 Гц, 1Н); 7,68 (д, 9У-7,48 Гц, 1Н); 7,45 (дд, 9У-7,48 Гц, 921,10 Гц, 1Н); 7,22 (с, 1 Н); 4,37 (шд, У-6,6 Гц, 2Н); 3,98 (с, ЗН); 2,62 (с, ЗН); 2,26 (септ., 9-66 Гц, 1Н); 0,94 (д, 9-66 Гц, 6Н). тп - 164-167 76.

Приклад 70: (2-метокси-4-((Е)-(2-метоксієтил (тієно |ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно)| метил) фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, Стадії С, починаючи з (2-метокси-4-КЕ)-(2-метоксіетилгідразоно)метил| феніл) боронової кислоти (приклад 5, стадія А) (155,00 мг; 0,49 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлортен |З3,2-а) піримідину (82,88 мг; 0,49 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (2-метокси-4-КЕ)-(2-метоксіетил (тієно

ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно| метил| феніл| боронової кислоти (120,00 мг, 64 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 8,69 (с, 1Н); 8,36 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 7,82 (с, 2Н); 7,67 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,64 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н); 7,50 (д, 9-5,6 Гц, 1Н); 7,47 (дд,

У-7,5 Гц, У0,9 Гц, 1Н); 4,70 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н); 3,95 (с, ЗН); 3,69 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н); 3,28 (с, ЗН). тп - 110-118 76.

Приклад 71: (2-метокси-4-(Е)-(метил (7-метилтіо ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразоно)| метил) фенілі| боронова кислота

Стадія А: 1-метил-1-(7-метилтіо ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 59, Стадії А, починаючи з 4-хлор-7-метил-тієно (|З,2-4| піримідину (100,00 мг; 0,54 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (228,13 мкл; 5,42 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 1-метил- 1-(7-метилтіо ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразину (70,00 мг, 67 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 8,36 (с, 1Н); 7,63 (д, 9-1,16 Гц, 1Н); 5,18 (с, 2 Н); 3,36 (д, 9У-1,16 Гц, ЗН;); 2,29 (с, ЗН).

Стадія В: (2-метокси-4-К(Е)-|метил (7-метилтіо ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразоної| метил) феніл) боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, Стадії В, починаючи з 1-метил-1-(7-метилтіо І|З,2-4| піримідин-4-іл) гідразину (приклад 71, стадія А) (70,00 мг; 0,36 ммоль; 1,00 екв.) та (4-форміл-2-метокси-феніл) боронової кислоти (64,85 мг; 0,36 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням (2-метокси-4-(Е)-|Іметил (7-метилтіо |З,2- а| піримідин-4-іл) гідразоно| метилі| феніл| боронової кислоти (35,00 мг, 27 9Уо) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 8,71 (с, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 7,99 (д, 9-1,21 Гц, 1Н); 7,829 (с, 2 Н); 7,67 (д, 9-7,48 Гц, 1Н); 7,63 (с, 1Н); 7,47 (дд, 97,48 Гц, 91,21 Гц, 1Н); 3,94 (с, ЗН); 3,80 (с, ЗН); 2,39 (с, ЗН). тп - 237-267 76. 60 Приклад 72: (2-метокси-4-(З-метил-2-тієно |З,2-4| піримідин-4-іл-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-6-

Б2 іл) феніл| боронова кислота

Стадія А: 4-І(6-(4-хлор-3-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл| тієно ІЗ,2-а) піримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 55, стадії А, починаючи З 3-(4-хлор-3-метокси-феніл)-6-метил-1,4,5,6- тетрагідропірідазину (приклад 52, Стадія С) (229,00 мг; 0,92 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлортен ІЗ,2- а| піримідину (157,13 мг; 0,92 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 4-(6-(4-хлор-3-метокси-феніл)-3- метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-ілі| тієно ІЗ,2-4| піримідину (324 мг, 88 95) у вигляді бежевого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-дав, 300 МГц) б 8,95 (с, 1Н); 8,56 (д, 9У-4,62 Гц, 1Н); 7,77 (с, 1Н); 7,50- 7,67 (м, ЗН); 5,34 (м, 1Н); 4,01 (с, ЗН); 3,07 (шд, У-18,80 Гц, 1Н); 2,81-2,96 (м, 1Н); 2,02-2,18 (м, 2

НУ; 1,32 (д, 9У-6,61 Гц, ЗН).

Стадія В: (2-метокси-4-(3-метил-2-тієно (|ІЗ,2-4| піримідин-4-іл-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл) фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з 4 16-(4-хлор-3-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- піридазин-2-ілі| тієно ІЗ,2-4| піримідину (приклад 72, стадія А), з отриманням (|2-метокси-4-(3- метил-2-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 іл-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл) феніл| боронової кислоти (16,00 мг, 20 95) у вигляді бежевого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 8,65 (с, 1Н); 8,30 (д, 925,61 Гц, 1Н); 7,78 (с, 2 Н); 7,68 (д, 9У-1,32 Гц, 1Н); 7,67 (д, 9У-7,70 Гц, 1Н); 7,47 (дд, 9У-1,32 Гц, 20. удк7,70 Гц 1); 7,45 (д, 9У-5,61 Гц, 1Н); 5,30 (м, 1Н); 3,96 (с, ЗН); 2,95 (дд, 9У-18,82 Гц, У-4,95 Гц, 1Н); 2,74-2,88 (м, 1Н); 1,96-2,14 (м, 2 Н); 1,27 (д, 9-6,71 Гц, ЗН).

Стадія А: 4-хлор-7-метил-піроло|2,3-4|Іпіримідин 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (500 мг; 3,26 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в ДМФА (5 мл).

Додавали карбонат цезію (1,59 г, 4,88 ммоль; 1,50 екв.) та перемішували при кт протягом 10 хв.

Додавали іодметан (405,37 мкл; 6,51 ммоль; 2,00 екв.). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували та промивали тверду фазу етилацетатом.

Фільтрат промивали водою та сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали з одержанням 4-хлор-7-метил-піроло|2,3-4|Іпіримідину (540 мг, 99 90) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 300 МГц) 5 8,65 (с, 1Н); 7,74 (д; 9-3,5 Гц, 1Н); 6,64 (д, 9-3,5

Гц, 1Н); 3,86 (с, ЗН)

Стадія В: 4-І(І6-(4-хлор-З-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-7-метил- піроло|2,3-4|піримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 55, стадії А, починаючи з (4-хлор-З-метокси-феніл)-6-метил-1,4,5,6-тетрагідропірідазіна (приклад 52, стадія С) (391,69 мг; 1,58 ммоль; 1,10 екв.) та 4-хлор-7-метил-піроло|2,3- а|Іпіримідину (приклад 73, стадія А) (240 мг; 1,43 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 4-І(6-(4-хлор-3- метокси-феніл)-З-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-7 метил-піроло|2,3-4|Іпіримідину (163,00 мг, 31 95) у вигляді жовтої олії. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 300 МГц) 5 8,37 (с, 1Н); 7,60 (д, У-1,98 Гц, 1Н); 7,53 (д, 9У-8,26 Гц, 1Н); 7,39 (дд, 9У-8,26 Гц, У-1,98 Гц, 1Н); 7,32 (д, У-3,47 Гц, 1Н); 7,00 (д, 9У-3,47

Гц, 1Н); 5,27 (м, 1Н); 3,95 (с, ЗН); 3,76 (с, ЗН); 2,84-2,95 (м, 1Н); 2,64-2,81 (м, 1Н); 1,94-2,12 (м, 2

Н)У; 1,23 (д, 9У-6,61 Гц, ЗН).

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії У, починаючи з 4 16-(4-хлор-3-метокси-феніл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- піридазин-2-іл|-7-метил-піроло|2,3-4|Іпіримідину (приклад 73, Стадія Б) (110,00 мг; 0,30 ммоль; 1,00 екв), з отриманням (|2-метокси-4-(З-метил-2-(7-метилпіроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-4,5- дигідро-ЗН-піридазин-б-іл| феніл| боронової кислоти (12 мг, 10 95) у вигляді білого порошку. "Н-

ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГц) 5 8,36 (с, 1Н); 7,76 (с, 2 Н); 7,65 (д, 9У-7,70 Гц, 1Н); 7,48 (д, 9-1,27 Гц, 1Н); 7,38 (дд, 9У-7,70 Гц, 9-1,27 Гц, 1Н); 7,33 (д, 9У-3,41 Гц, 1Н); 7,04 (д, 9-3,41 Гц, 1Н); 5,27 (м, 1Н); 3,90 (с, ЗН); 3,76 (с, ЗН); 2,84-2,96 (м, 1Н); 2,66-2,80 (м, 1Н); 1,95-2,13 (м, 2Н); 1,23 (д, 9У-6,60

Гц, ЗН).

Приклад 74: І4-І(4-(7-фторхіназолін-4-іл)-б-метил-5,б-дигідро-1,3,4-оксадіазін-2-іл|-2-метокси- фенілі| боронова кислота

Стадія А: 2-(4-хлор-3-метокси-феніл)-4-(7 фторхіназолін 4-іл)-6-метил-5,6-дигідро-1,3,4- оксадіазін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в 60 прикладі 58, стадії Е, починаючи з 2-(4-хлор-3-метокси-феніл)-6-метил-5,6-дигідро-4Н-1,3,4-

оксадіазину (приклад 58, стадія Е) (80,00 мг; 0,30 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7-фтор-хіназоліну (54,62 мг; 0,30 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 2-(4-хлор-3-метокси-феніл)-4-(7 фторхіназолін 4- іл)-б-метил-5,6б-дигідро-1,3,4-оксадіазіна (60,00 мг, 48 95) у вигляді бежевоео порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400 МГц) 6 9,41 (м, 1Н); 8,74 (с, 1Н); 7,49-7,63 (м, 5 Н); 4,80 (м, 2Н); 3,94 (с, ЗН); 3,54- 3,68 (м, 1Н); 1,52 (д, 9У-5,95 Гц, ЗН).

Стадія В: І4-(4-(7 фторхіназолін 4-іл)-6-метил-5,6б-дигідро-1,3,4-оксадіазін-2-іл|-2-метокси- фенілі| боронова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 9, стадії ), починаючи з 2-(4-хлор-3-метокси-феніл)-4-(7 фторхіназолін 4-іл)-б6-метил- 5,6-дигідро-1,3,4-оксадіазіну (приклад 74, стадія А) (60,00 мг; 0,16 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 1(4-(4-(7 фторхіназолін 4 іл)-6-метил-5,б-дигідро-1,3,4-оксадіазін-2-іл|-2-метокси- фенілі боронової кислоти (15,00, 24 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400

МГц) 5 9,46 (м, 1Н); 8,66 (с, 1Н); 7,85 (с, 2Н); 7,65 (д, 9У-7,59 Гц, 1Н); 7,50-7,59 (м, 2Н); 7,40-7,48 (м, 2Н); 4,74-4,86 (м, 2Н); 3,88 (с, ЗН); 3,62 (м, 1Н); 1,52 (д, 9-6,16 Гц, ЗН).

Приклад 75: М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-2- метилсульфаніл-тіазол І4,5-4| піримідин-7-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно) метанаміну (приклад 51, стадія С) (100,00 мг; 0,53 ммоль; 1,00 екв.) та 7-хлор-2- метилсульфаніл-тіазол І4,5-4| піримідину (114.57: 0,53 ммоль; 1, 00 екв.), з отриманням М-КЕ)- (1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-2-метилсульфаніл-тіазол І|4,5-а) піримідин-7-аміну 50,00 мг, 25 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,29 (с, 1Н); 8,67 (с, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 7,81-7,94 (м, ЗН); 5,10 (с, 2Н); 3,77 (с, ЗН); 2,87 (с, ЗН). тп - 262- 28676.

Приклад 76: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М, 1-диметил- піразоло ІЗ,4-4| піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- метанаміну (приклад 51, стадія С) (100,00 мг; 0,53 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-1-метил-піразоло

ІЗ,4-4| піримідину (97,60 мг; 0,58 ммоль; 1,10 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М, 1-диметил-піразоло ІЗ,4 4| піримідин-4-аміну (95,00 мг, 56 Фо) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,28 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 7,78-7,93 (м, ЗН); 5,10 (с, 2Н); 3,99 (с, ЗН); 3,81 (с, ЗН). тп - 250-260 76.

Приклад 77: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М, 7-диметил-тієно

ІЗ,2-4| піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С) (87,71 мг; 0,54 ммоль; 1,00 екв.); метилгідразину (0,03 мл; 0,54 ммоль; 1,00 екв.) та 4- хлор-7-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (100,00 мг; 0,54 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-Е)-(1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М, 7-диметил-тієно І|З,2-4| піримідин-4-аміну (85 мг, 45 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 9,26 (с, 1Н); 8,81 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,08 (д, 9-11 Гц, 1Н); 7,98 (д, У-7,48 Гц, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,88 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 3,85 (с, ЗН); 2,42 (с, ЗН). тп - 231 76.

Приклад 78: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-1 Н-піразоло

І4,3-4| піримідин-7-амін

Стадія А: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно) етанамін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії В, починаючи з 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (3,00 г; 18,52 ммоль; 1,00 екв.) та дигідрохлориду етилгідразину (2,46 г; 18,52 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням

М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно)| етанаміна у вигляді білого порошку (4,04 г; 90,69 95). "Н-ЯМР (ДМСО-4в, 400 МГц) 5 8,46 (с, 1Н); 7,81 (д, 9-4,8 Гц, 1Н); 7,73 (с, 1Н); 7,67 (д, 9-48 Гц, 1Н); 5,03 (с, 2Н); 3,26 (д, 9-7,2 Гц, 2Н); 1,25 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).

Стадія В: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-1 Н-піразоло

І4,3-4| піримідин-7-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміна (приклад 78, стадія А) (56,02 мг; 0,23 ммоль; 1,20 екв.) та 7-хлор-1Н-піразоло (|4,3-а піримідину (30,00 мг; 0,19 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-1 Н-піразоло (|4,3-4| піримідин-7/-аміну (30,00 мг, 48 95) у бо вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 10,48 (с, 1Н); 9,27 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н);

8,27 (с, 1Н); 7,85 (м, ЗН); 7,70 (с, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,55 (до, У-6,86 Гц, 2Н); 1,26 (т, 9У-6,99 Гц, ЗН).

Приклад 79: М7-етил-М7-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М2, М2- диметил-тіазол |4,5-4| пірімідін-2, 7-діамін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміну (приклад 78, стадія А) (45,00 мг; 0,19 ммоль; 1,00 екв.) та 7-хлор-М, М-диметил-тіазол

І4,5-4| піримідин-2-аміну (40,17 мг; 0,19 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М7-етил-М7-|(Е)-(1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М2, М2-диметил-тіазол (|4,5-4| піримідин-2, 7- діамін (44,00 мг, 59 95) у вигляді блідо-жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,26 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 7,82-7,89 (м, 2Н); 5,08 (с, 2Н); 4,44 (до, 9-6,92 Гц, 2Н); 3,24 (с, 6 Н); 1,20 (т, У-6,92 Гц, ЗН). тп - 247-253 76.

Приклад 80: М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-З-метил-1 Н- піразоло |4,3-4| пірімідін-7-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміну (приклад 78, стадія А) (55,00 мг; 0,23 ммоль; 1,00 екв.) та 7-хлор-3-метил-1Н-піразоло

І4,3-4| піримідину (38,55 мг; 0,23 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М-|(Е)-(1-гідрокси-ЗН- 2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-З-метил-1 Н-піразоло (|4,3-4| піримідин-7-аміну (52,00 мг, 67 Фо) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) б 10,17 (с, 1Н); 9,27 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 7,687 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,82 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,53 (до, -6,86 Гц, 2Н); 1,25 (т, 9У-6,86 Гц, ЗН). тп - 265-276 76.

Приклад 81: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-5Н-піроло

ІЗ,2-4| піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміну (приклад 78 стадії А) (55,00 мг; 0,23 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-5Н-піроло І3,2-а) піримідину (32,15 мг; 0,23 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-5Н-піроло ІЗ,2-4| піримідин-4-аміну (37,00 мг, 50 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) б 10,45 (с, 1Н); 9,27 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,27 (с, 1Н); 7,81-7,91 (м, ЗН); 7,71 (т, У-3,03 Гц, 1Н); 6,54 (дд, У-2,97 Гц, У-2,09 Гц, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,53 (до, У-6,97 Гц, 2Н); 1,24 (т, 9У-6,99 Гц, ЗН). тп - 244-252 76.

Приклад 82: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно)|-2- морфоліно-тіазол (|4,5-4| піримідин- 7-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміна (приклад 78, стадія А) (55,00 мг; 0,23 ммоль; 1,00 екв.) та 4-(7-хлортіазоло І|4,5-а) піримідин-2-ілуморфоліну (58,71 мг; 0,23 мг; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-

ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-2-морфоліно-тіазол І(4,5-4| піримідин-7-аміну (65,00 мг, 63 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР. (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,25 (с, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 7,84-7,91 (м, ЗН); 5,09 (с, 2Н); 4,46 (до, 9У-6,75 Гц, 2Н); 3,73-3,84 (м, 4 Н); 3,66-3,688 (м, 4 Н); 1,20 (т, У-6,75 Гц, ЗН). тп - 183-189 76.

Приклад 83: гідрохлорид М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- іл)уметиленаміно|-2-метилсульфаніл-тіазол (|4,5-4| піримідин-7-аміну

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміну (приклад 78 стадії А) (65,00 мг; 0,27 ммоль; 1,00 екв.) та 7-хлор-2-метилсульфаніл- тіазол |4,5-4| піримідину (58,84 мг; 0,27 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням гідрохлориду М-етил-М-

КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-2-метилсульфаніл-тіазол ІЇ, 5-а) піримідин-7-аміну (83,00 мг, 72 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 8,73 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 7,87-7,95 (м, ЗН); 5,10 (с, 2Н); 4,51 (до, 9У-6,90 Гц, 2Н); 2,88 (с, ЗН); 1,23 (т, У-6,90 Гц, ЗН). тп - 248-264 70

Приклад 84: М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-7-пропив- піроло|2,3-4|піримідин-4 амін

Стадія А: 4-хлор-7-пропив-піроло|2,3-4|Іпіримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 73, стадії А, починаючи з 4-хлор-7Н-піроло|(2,3-4|піримідину (85,00 мг; 0,55 ммоль; 1,00 екв.) та 1-йодпропану (108,15 мкл; 1,11 ммоль; 2,00 екв.), з отриманням 4-хлор-7-пропив- піроло|2,3-4|Іпіримідину (105,00 мг, 97 95) у вигляді коричневого порошку, використовуваного в наступній стадії без очищення. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц) 5 8,63 (с, 1Н); 7,25 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н); 60 6,61 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н); 4,20-4,29 (м, 2Н); 1,90 (секст, У-7,3 Гц, 2Н); 0,94 (т, У-7,4 Гц, ЗН).

Стадія В: 0/0 М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-7-пропив- піроло|2,3-4|піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміна (приклад 78, стадія А) (110,00 мг; 0,54 моль; 1,00 екв.; потім 105,00 мг; 0,54 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М- (Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|- 7- пропив-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (40,00 мг, 2095) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 6 9,28 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 7,74-7,86 (м, ЗН); 7,44 (д, 9-34 Гу, 1Н); 7,08 (д, 9-3,4 Гц, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,53 (до, 9-74 Гц, 2Н); 4,18 (т, 9-7,0 Гц, 2Н); 1,80 (секст, 97,0 Гц, 2Н); 1,22 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН); 0,83 (т, 9-74 Гц, ЗН). тп - 186-193 76.

Приклад 85: М, 7-діетил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно) піроло|2,3-4|піримідин-4-амін

Стадія А: 4-хлор-7-етил-піроло|2,3-4|Іпіримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 84, стадії А, починаючи з 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (85,00 мг; 0,55 ммоль; 1,00 екв.) та йодоетану (88,54 мкл; 1,11 ммоль; 2,00 екв.), з отриманням 4-хлор-7-етил-піроло|2,3- д|Іпіримідину (100,00 мг, 100 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц) б 8,64 (с, 1Н); 7,27 (д, 9-36 Гц, 1Н); 6,61 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н); 4,34 (до, 9-7,3 Гц, 2Н); 1,50 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН).

Стадія В: М, 7-діетил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміної піроло|2,3- а|піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміну (приклад 78 стадії А) (100,00 мг; 0,49 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7-етил-піроло|2,3- 4|піримідину (приклад 85, стадія А) (89, 02 мг; 0,49 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М, 7-діетил-

М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно) піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (48,00 мг, 27 90) у вигляді майже білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 9,28 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 7,77-7,87 (м, ЗН); 7,46 (д, 9-3,4 Гц, 1Н); 7,08 (д, 9-34 Гц, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,53 (до, У-6,8 Гц, 2Н); 4,25 (до, 9-7,2 Гц, 2Н); 1,37 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН); 1,22 (т, 9-6,68 Гц, ЗН). тп - 210-216 76.

Приклад 86: М-етил-М-((Е)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-1 Н-піразоло

ІЗ,4-4| піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміну (приклад 78, стадія А) (33,00 мг; 0,16 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-1Н-піразоло ІЗ3,4-а) піримідину (25,00 мг; 0,16 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-1 Н-піразоло (|3,4-4| піримідин-4-аміну (20,00 мг, 37 95) у вигляді оранжевого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 13,75 (с, 1Н); 9,32 (с, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 8,47 (д, 9-1,4 Гц, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,84-7,90 (м, ЗН); 5,11 (с, 2Н); 4,49-4,60 (м, 2Н); 1,23 (т,

У-7,0 Гц, ЗН).

Приклад 87: М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-тіазоло |4,5- а| піримідин-7-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміну (приклад 78 стадії А) (200,00 мг; 0,83 ммоль; 1,00 екв.) та 7-хлортіазоло |4,5-а) піримідину (185,53 мг; 1,08 ммоль; 1,30 екв.), з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно) тіазол (4,5-4| піримідин-7-аміну (90 мг, 32 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,80 (с, 1Н); 9,34 (с, 1Н); 8,79 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 7,96 (м, 1Н); 7,94 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н); 7,88 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,56 (до, 9-6,9 Гц, 2Н); 1,25 (т, 9-6,9 Гц, ЗН). тп - 280-296 76.

Приклад 88: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно)|-2,7- диметил-тієно ІЗ,2-а| пірімідін-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміну (приклад 78, стадія А) (200,00 мг; 1,01 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-2,7-диметил-тієно

ІЗ,2-4| піримідину (205,40 мг; 1,01 ммоль; 1,00 екв.). Залишок очищали за допомогою хроматографії (з 0 до 1095 ЕЮН в ДХМ) з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|-2, 7-диметил-тієно (|З3,2-4| піримідин-4-аміну (33,00 мг, 9 95) у вигляді блідо-жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 9,29 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 7,99 (д, 9-7, Гц, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,90 (д, 9-1,2 Гц, 1Н); 7,85 (д, 9-7,5 Гц, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 4,54 (до, 60 9у7,0 Гц, 2Н); 2,62 (с, ЗН); 2,36 (с, ЗН); 1,23 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН).

Приклад 89: М-етил-7-фтор-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-метиленаміно) хіназолін-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанаміна (приклад 78, стадія А) (100,00 мг; 0,42 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7-фтор-хіназоліну (91,10 мг; 0,50 ммоль; 1,20 екв), з отриманням М-етил-7-фтор-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)| хіназолін-4-аміну (58,00 мг; 40 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,31 (с, 1Н); 9,17 (дд, 9У-10,2 Гц, 9У-6,5 Гц, 1Н); 8,77 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 7,81-7,86 (м, 1Н); 7,74-7,80 (м, 2Н); 7,54-7,63 (м, 2Н); 5,07 (с, 2Н); 4,51-4,64 (м, 10. 2Н); 1,28 (т, У-6,9 Гц, ЗН). тп - 216-232 76.

Приклад 90: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-б-метил- тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіду (приклад 23, стадія С) (50,00 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.), дігидрохлориду етилгідразину (41,07 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-6-метил-тієно (|З,2-4| піримідину (57,01 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.). Залишок очищали за допомогою препаративної хроматографії (колонка: Кіпеїех С18, 30 х 150 мм 5 мкм (Рпепотепех), Швидкість потоку: 42 мл / хв, Рухома фаза: НгО з 0,195 РА / АСМ--0,1 95 БА; градієнт: градієнт В 10-30-45-90-100, час роботи 20 хв.), з отриманням М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-

ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметилен-аміно|-б-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4-аміну (20,00 мг, 18 95) у вигляді бежевого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,29 (с, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 7,96-8,01 (м, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,87 (д, 957,5 Гц, 1Н); 7,21 (д, 951,1 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,52 (до, У-7,0 Гц, 2Н); 2,66 (с, ЗН); 1,23 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН).

Приклад 91: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-6,7,8,9- тетрагідробензотіофено І|З3,2-4| піримідин-4-амін

Стадія А: 6,7,8,9-тетрагідро-даН-бензотіофена ІЗ ,2-4| піримідин-4-он

Метил-3-аміно-4,5,6,7-тетрагідробензотіофен-2-карбоксилат (0,50 г; 2,37 ммоль; 1,00 екв.)

Розчиняли в ЕН (2,50 мл), з подальшим додаванням формамідінацетата (0,37 г; 3,55 ммоль; 1,50 екв.). Реакційну суміш перемішували при 100 "С до завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до кт і вливали в воду з льодом, потім перемішували протягом 30 хв. при 0 "с.

Суміш фільтрували та промивали водою, потім сушили з отриманням 6,7,8,9-тетрагідро-4ан- бензотіофена І(|З3,2-4| піримідин-4-ону (390,00 мг, 4095) у вигляді майже білого порошку, використовуваного в наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 12,39 (шс, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 2,84 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 1,76-1,93 (м, 4Н).

Стадія В: 4-хлор-6,7,8,9-тетрагідробензотіофено ІЗ,2-4| піримідин 6,7,8,9-тетрагідро-4аН-бензотіофена ІЗ,2-4| піримідин-4-он (приклад 91, стадія А) (380,00 мг; 1,84 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в толуолі (3,80 мл). Додавали РОСІЗ (521,51 мкл; 5,53 ммоль;

З екв.) та ДМФА (10,00 мкл). Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 90 хв.

Реакційну суміш охолоджували та вливали в воду з льодом і перемішували протягом 30 хв. при

ОС. Осад фільтрували та промивали водою з отриманням /-4-хлор-6,7,8,9- тетрагідробензотіофено 1І3,2-4| піримідину (225,00 мг, 54 95) у вигляді блідо-жовтого порошку.

ІН-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 8,97 (с, 1Н); 2,98 (т, 9-6,0 Гц, 2Н); 2,79 (т, 9-5,9 Гц, 2Н); 1,80-1,99 (м, 4Н).

Стадія с: М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)-6, 7,8,9- тетрагідробензотіофено І|З3,2-4| піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, стадії С, починаючи з М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|- етанамін (приклад 78, стадії А) (189,00 мг; 0,79 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-6,7,8,9- тетрагідробензотіофено 1І3,2-4| піримідин (185,43 мг; 0,83 ммоль; 1,05 екв.), з отриманням М- етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно)|-6, 7, 8,9-тетрагідро- бензотіофену ІЗ,2-4| піримідин-4-аміну (100,00 мг, 32 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,31 (шс, 1Н); 8,72 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 7,99 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,87 (д, 97,6 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,48-4,61 (м, 2Н); 2,94 (т, 925,7 Гц, 2Н); 2,74 (т, 925,7 Гц, 2Н); 1,78-1,95 (м, 4Н); 1,24 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). тп - 232-276 76.

Приклад 92: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-2- метилсульфаніл-тіазол І4,5-4| піримідин-7-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, Стадії С, починаючи з М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-2- метил-пропан-1-аміну (приклад 23, стадія Ю) (150,00 мг; 0,56 ммоль; 1,00 екв.) та 7-хлор-2- 60 метилсульфаніл-тіазол ЦІ4,5-4| піримідину (121,60 мг; 0,56 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-

КЕ)-1-тідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-ізобутил-2-метилсульфаніл-тіазол

І4,5-4| піримідин-7-аміну (66,00 мг, 29 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-йв, 400 МГц) 5 9,29 (с, 1Н); 8,66 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,85-7,92 (м, 2Н); 5,10 (с, 2Н); 4,36 (д, 9-7,48 Гц, 2Н); 2,87 (с, ЗН); 2,19-2,32 (м, 1Н); 0,93 (д, 9У-6,71 Гц, 6Н). тп 5 214-24670

Приклад 93: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-7-метил- тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 1, Стадії С, починаючи з М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-2- метил-пропан-1-аміну (приклад 23, стадія О) (200,00 мг; 0,74 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7- метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (137,51 мг; 0,74 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-(Е)-(1-гідрокси-

ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-7-метил-тієно |3,2-4| піримідин-4-аміну (33,00 мг, 11 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) б 9,30 (с, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,01 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н); 7,93-7,98 (м, 2Н); 7,86 (д, У-7,6 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,42 (д, 9-7,0 Гц, 2Н); 2,39 (с, ЗН); 2,21-2,33 (м, 1Н); 0,94 (д, 9-66 Гц, 6Н). тп - 162-18276

Приклад 94: М-КЕ)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(2-метоксіетил)- 7-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіду (приклад 23, стадія С) (50,00 мг; 0, 31 ммоль; 1,00 екв.), дихлориду (2-метоксіетил) гідразину (50,34 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (57,01 мг; 0,91 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-М-(2-метоксіетил)-7- метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4-аміну (75,00 мг, 62 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО- дє, 400 Мгц) 5 9,31 (с, 1Н); 8,72 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 7,95-8,01 (м, 2Н); 7,92 (с, 1Н); 7,86 (д, 9У-7,6

Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,71 (т, 9-5,9 Гц, 2Н); 3,69 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н); 3,28 (с, ЗН); 2,39 (с, ЗН). тп - 240-253 76.

Приклад 95: М-КЕ)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(2-метоксіетил)- 2-метилсульфаніл-тіазол (|4,5-4| піримідин-7-амін, гідрохлорид

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіду (приклад 23, стадія С) (100,00 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.); дихлориду (2-метоксіетил) гідразину (100,68 мг; 0,31 ммоль; 1,00 екв.) та 7-хлор-2-метилсульфаніл-тіазол (4,5-4| піримідину (134,42 мг; 0, 62 ммоль; 1,00 екв), з отриманням М-КЕ)-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(2- метоксіетил)-2-метилсульфаніл-тіазоло (|4,5-4| піримідин-7-аміну, гідрохлориду (164,00 мг, 63 95) у вигляді білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,29 (с, 1Н); 8,67 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 7,86-7,92 (м, ЗН); 5,09 (с, 2Н); 4,66 (т, 9У-5,78 Гц, 2Н); 3,67 (т, 9-5,78 Гц, 2Н); 3,27 (с, ЗН); 2,87 (с,

ЗН). тп - 252-264 76.

Приклад 96: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(З-метоксіпропіл)- 2-метилсульфаніл-тіазол (4,5-4| піримідин-7-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіду (приклад 23, стадія С) (250,00 мг; 1,54 ммоль; 1,00 екв.), дихлориду (2-метоксіпропіл) гідразину (217,06 мг; 1,54 ммоль; 1,00 екв.) та 7/-хлор-2-метилсульфаніл-тіазол (|4,5-4| піримідину (168,03 мг; 0,77 ммоль; 0,50 екв.), з отриманням М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М- (З-метоксіпропіл)-2-метилсульфаніл-тіазоло (|4,5-4| піримідин-7/-аміну (25 мг, 4 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,29 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 7,87 (д, 920,77 Гц, 2Н); 5,10 (с, 2Н); 4,50 (т, 9У-7,10 Гц, 2Н); 3,43 (т, 9У-6,00 Гц, 2Н); 3,24 (с,

ЗН); 2,87 (с, ЗН); 1,85-1,95 (м, 2Н).

Приклад 97: 2-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно)|-(7-метилтіо (З,2-а) піримідин-4-іл) аміно| етанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, стадії В, починаючи з 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіду (приклад 23, стадія С) (250,00 мг; 1,54 ммоль; 1,00 екв.); 2-гідроксіетилгідразину (104,70 мкл; 1,54 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлор-7-метил-тієно (|З,2-4| піримідину (285,03 мг; 1,54 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням /-2-ІКЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-(7-метилтіо ІЗ,2-а) піримідин-4 іл) аміно|-етанолу (48,00 мг, 8 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400

МГц) 5 9,29 (с, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 7,97 (тд, 9У-3,88 Гц, 9У-0,83 Гц, 2Н); 7,91 (с, 1Н); 7,86 (д, 9У-7,48 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,98-5,04 (м, 1Н); 4,58 (т, 9-6,27 Гц, 2Н); 3,74 (до, 9У-6,27 Гц, 2Н); 2,39 (с, ЗН).

Приклад 98: 6-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно1|-9- 60 метил-7Н-пурин-8-он

Стадія А: 6-(аміно (метил) аміно|-У-метил-7Н-пурин-8-он

У пробірці для мікрохвильового синтезу б-хлор-9-метил-7Н-пурин-8-он (114,44 мг; 0,62 ммоль; 1,00 екв.) Суспендованих в метилгідразині (0,33 мл; 6,20 ммоль; 10,00 екв.). герметично закритий флакон опромінювали протягом 15 хв. при 100 "С. Реакційну суміш розбавляли водою та фільтрують осад, З рази промивали водою та сушили з отриманням 6-І(аміно (метил) аміно)|- 9-метил-7Н-пурин-8-ону (90,00 мг, 75 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР. (ДМСО-ав, 300 МГц) б 10,09 (шс, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 4,89 (шс, 2Н); 3,22 (с, 6Н).

Стадія В: 6-|Ї(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно|-9-метил- 7Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 6 (аміно (метил) аміно|-9-метил-7 Н-пурин-8-ону (приклад 98, стадія А) (90,00 мг; 0,46 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіду (приклад 23, стадія С) (75,06 мг; 0,46 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 6-|(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-метиламіно|-9-метил-7Н-пурин-8-вона (44,00 мг, 2795) у вигляді білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 10,01 (с, 1Н); 9,26 (шс, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,73-7,83 (м, ЗН); 5,06 (с, 2Н); 3,66 (с, ЗН); 3,30 (с, ЗН). тп - 180-200 "С.

Приклад 99: 4-І(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно|-7- метил-5Н-піроло (|2,3-4| пірімідін-б-он

Стадія А: 4-(аміно (метил) аміно|-7-метил-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 98, стадії А, починаючи з 4-хлор-7-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-ону (200,00 мг; 1,09 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (0,58 ммоль; 10,089 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 4--(аміно (метил) аміно|-7-метил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-ону (220,0 мг; кількісний вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 8,18 (с, 1Н); 4,77 (с, 2Н); 3,74 (с, 2Н); 3,24 (с, ЗН); 3,04 (с, ЗН).

Стадія В: 4-|Ї(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно|-7-метил-

БН-піроло І2,3-4| пірімідін-6-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 4 (аміно (метил) аміно|-7-метил-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б- ону (210,47 мг; 10,9 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегіду (приклад 23, стадія С) (211,71 мг; 1,91 ммоль; 1,20 екв.), з отриманням 4-|(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-метиламіно|-7-метил-5Н-піроло (2, 3-4| піримідин-б-ону (185,00 мг, 49 95) у вигляді бежевого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,28 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,79-7,84 (м, 1Н); 7,68-7,75 (м, 2Н); 5,06 (с, 2Н); 3,94 (с, 2Н); 3,67 (с, ЗН); 3,12 (с, ЗН). тп - 288-307 76.

Приклад 100: 4-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно|-6,8- дигідро-5Н-піридо (2,3-4| піримідин-7-он

Стадія А: 4-(аміно (метил) аміно|-6,8-дигідро-5Н-піридо (2,3-4| піримідин-7-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з 4-хлор-6,в-дигідро-5Н-піридо (2,3-4| піримідин-7-ону (160,00 мг; 0,87 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (0,46 мл; 8,71 ммоль; 10,00 екв.) в ЕН (1,60 мл) з отриманням 4-І(аміно (метил) аміно)|-6,8-дигідро-5Н-піридо (2,3-4| піримідин-/-ону (80,00 мг, 48 У) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 10,24 (с, 1Н); 8,10 (с, 1Н); 4,71 (с, 2Н); 3,32 (с, 2Н); 3,21 (т, 9-7,27 Гц, 2Н); 2,40 (дд, 9У-8,26 Гц, У-7,27 Гц, 2Н).

Стадія В: 0/0 4-Ї(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно)|-6,8- дигідро-5Н-піридо (2,3-4| піримідин-7-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 4 ЦГаміно (метил) аміно)|-6,8-дигідро-5Н-піридо 12,3-а піримідин-7-ону (приклад 100, стадія А) (80,00 мг; 0,41 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегіду (приклад 23, стадія С) (67,06 мг; 0,41 ммоль; 1,00 екв.,), з отриманням А-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно|-6,8- дигідро-5Н-піридо (2,3-4| піримідин-7-ону (85,00 мг, 60 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б М.Ч. 10,66 (с, 1Н); 9,23 (с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 8,35-8,40 (м, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,74-7,78 (м, 1Н); 7,69 (с, 1Н); 7,64-7,68 (м, 1Н); 5,02 (с, 2Н); 3,61 (с, ЗН); 3,29 (т, 9У-7,65 Гц, 2Н); 2,52 (т, У-7,65 Гц, 2Н). тп - 290-307 76.

Приклад 101: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-5,6- дигідрофуро (2,3-4| піримідин-4 амін

Стадія А: 1-(5,6-дигідрофуро (2,3-4| піримідин-4-іл)-1-метил-гідразин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в 60 прикладі 50, стадії А, починаючи з 4-хлор-5,6-дигідрофуро 12,3-4| піримідину (100,00 мг; 0,64 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (0,34 мл; 6,40 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 1-(5,6- дигідрофуро 12,3-4| піримідин-4-іл)-ї метил-гідразину (107,00 мг, кількісний вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 7,97 (с, 1Н); 4,67-4,86 (м, 2Н); 4,41 (т, 9У-8,92 Гц, 2Н); 3,41 (т, 9У-8,67 Гц, 2Н); 2,59 (с, ЗН).

Стадія В: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-5,6- дигідрофуро (2,3-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 1-(5,6-дигідрофуро (|2,3-4| піримідин-4-іл)-1-метил-гідразину (приклад 101, стадія А) (106,14 мг; 0,64 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- карбальдегід (приклад 23, стадія С) (113,70 мг; 0,70 ммоль; 1,10 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-5,6-дигідрофуро (2,3-4| піримідин-4- аміну (100,00 мг, 49 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,26 (с, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 7,76-7,81 (м, 1Н); 7,66-7,72 (м, 2Н); 5,04 (с, 2Н); 4,61 (т, 9У-8,80 Гц, 2Н); 3,66 (с, ЗН); 3,6 (т, 9У-8,80 Гц, 2Н).

Приклад 102: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-7-феніл- тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Стадія А: 4-метилсульфаніл-7-феніл-тієно |З,2-4| піримідин 7-бром-4-хлор-тієно ІЗ,2-4| піримідин (500,00 мг; 2,00 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в ТГФ (6.80 мл). Додавали метантіолят натрію (154,54 мг; 2,20 ммоль; 1,10 екв.). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували льодом (-10"7С) та додавали воду з льодом. Осад відфільтровують, промивали охолодженою водою та сушили з отриманням 7-бром-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-4| піримідину (530,00 мг, кількісні) у вигляді білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 9,09 (с, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 2,77 (с, ЗН).

Стадія В: 4-метилсульфаніл-7-феніл-тієно |З,2-4| піримідин 7-бром-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-4| піримідин (приклад 102, стадія А) (335,00 мг; 1,28 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в 1,4-діоксані (10,05 мл). Додавали фенілбороновую кислоту (250,24 мг; 2,05 ммоль; 1.60 екв.) та Ра (РРІЗ) 4 (93,38 мг; 0,08 ммоль; 0,06 екв.). Реакційну суміш дегазували. Додавали розчин Маг2СбОз (2,05 мл; 2 моль / л; 4,10 ммоль; 3,20 екв.).

Реакційну суміш перемішували при 100 "С до завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли

ЕОДдАс та водою та екстрагували. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над

Ма5о5», фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії (від О до 3095 ЕЮАс в циклогексані) з отриманням 4-метилсульфаніл-7-феніл-тієно (|ІЗ,2-4| піримідину (275,00 мг, 80 95) у вигляді білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 9,10 (с, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,04-8,12 (м, 2Н); 7,47-7,57 (м, 2Н); 7,37-7,46 (м, 1Н); 2,78 (с, ЗН).

Стадія С: 4-хлор-7-феніл-тієно ІЗ,2-а| піримідин 4-метилсульфаніл-7-феніл-тієно ІЗ,2-4| піримідин (приклад 102, стадія В) (95,00 мг; 0,37 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в АСМ (7,40 мл). Реакційну суміш охолоджували при 0"сС на крижаній бані і по краплях додавали розчин сульфурілхлориду (148,86 мкл; 1,84 ммоль; 5,00 екв.) в ДХМ (10,00 мл). Реакційну суміш перемішували при ОС протягом 30 хв. Продукт розбавляли ДХМ і промивали насиченим розчином МанНсСоОз, потім сольовим розчином.

Органічний шар сушили над Ма95045, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії (20-60 956 Е(Ас в циклогексані) з отриманням 4-хлор-7-феніл-тієно

ІЗ,2-4| піримідину (100,00 мг, кількісний вихід) у вигляді білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 300

МГц) 6 9,16 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н); 8,02-8,10 (м, 2Н); 7,50-7,60 (м, 2Н); 7,40-7,49 (м, 1Н).

Стадія 0: 1-метил-1-(7-фенілтієно ІЗ,2-4| піримідин-4-іл)-гідразин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з 4-хлор-7-феніл-тієно ІЗ,2-4| піримідину (приклад 102, стадія

С) (90,00 мг; 0,35 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (186,31 мкл; 3,51 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 1-метил-1-(7-фенілтієно ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразину (90,00 мг; 91 90) у вигляді

БО блідо-жовтої твердої речовини. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 8,43 (с, 1Н); 8,26 (с, 1Н); 8,06 (д, 9-1,32Гц, 1Н); 8,03-8,05 (м, 1Н); 7,40-7,49 (м, 2Н); 7,30-7,38 (м, 1Н); 5,29 (с, 2Н); 3,39 (с, ЗН); 2,55 (с, ЗН).

Стадія Е: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-7-феніл-тієно

ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 1-метил-1-(7-фенілтієно ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразину (приклад 102, стадія Ю) (90,00 мг; 0,35 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- карбальдегід (приклад 23, стадія С) (68,06 мг; 0, 42 ммоль; 1,20 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-7-феніл-тієно |З, 2-4| піримідин-4- бо аміну (52.00 мг; 36 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 9,33 (с, 1Н); 8,79

(с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,08 (дд, У-8,3 Гц, 9У-1,3 Гц, 2Н); 8,01 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,89 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,45-7,54 (м, 2Н); 7,34-7,44 (м, 1Н); 5,12 (с, 2Н); 3,85 (с, ЗН). тп 5 151- 168 76.

Приклад 103: 7-циклопропіл-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно!|-М- метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Стадія А: 7-циклопропіл-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-4| піримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 102, стадії В, починаючи з 4-метилсульфаніл-7-феніл-тієно ІЗ,2-4| піримідину (приклад 102 стадії А) (350,00 мг; 1,34 ммоль; 1,00 екв.) та циклопропіл-боронової кислоти (230,23 мг; 2,68 ммоль; 2,00 екв.), з отриманням 7-циклопропіл-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-4| піримідину (205,00 мг, 62 95) у вигляді рожевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-савє, 300 МГц) 5 9,01 (с, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 2,74 (с, ЗН); 2,25-2,40 (м, 1Н); 0,98-1,05 (м, 2Н); 0,90-0,97 (м, 2Н).

Стадія В: 4-хлор-7-циклопропіл-тієно ІЗ,2-4| піримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 102, стадії С, починаючи з 7-циклопропіл-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-4| піримідину (приклад 103, стадія А) (200,00 мг; 0,81 ммоль; 1,00 екв.) та сульфурилхлориду (0,33 мл; 4,05 ммоль; 5,00 екв.), з отриманням 4-хлор-7-циклопропіл-тієно ІЗ,2-4| пиїримідину (200,00 мг, кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 9,06 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 2,28-2,41 (м, 1Н); 1,00-1,09 (м, 2Н); 0,90-1,00 (м, 2Н).

Стадія С: 1-(7-циклопропілтієно (|З,2-4| піримідин-4-іл)-1-метил-гідразин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з 4-хлор-7-циклопропіл-тієно (ІЗ,2-4| піримідину (приклад 103, стадія В) (200,00 мг; 0,90 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (0,48 мл; 9,02 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 1-(7-циклопропілтієно (|З,2-4| піримідин-4 іл)-1-метил-гідразину (150 мг 72 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 8,35 (с, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 5,17 (с, 2Н); 3,35 (с, ЗН); 2,17-2,29 (м, 1Н); 0,88-0,96 (м, 2Н); 0,76-0,83 (м, 2Н).

Стадія 0: /7-циклопропіл-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М- метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 1-(7-циклопропілтієно (|3,2-4| піримідин-4-іл)-1-метил- гідразину (приклад 103, стадія С) (150,00 мг; 0,68 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С) (146,05 мг; 0,90 ммоль; 1,32 екв.,), з отриманням 7-циклопропіл-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М- метил-тієно (|З,2-4| піримідин-4-аміну (145,00 мг, 59 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,30 (с, 1Н); 8,71 (с, 1Н); 8,24 (с, 1Н); 7,94 (м, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 7,86 (д, 9-7, Гц, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 3,81 (с, ЗН); 2,30-2,40 (м, 1Н); 0,95-1,04 (м, 2Н); 0,85-0,91 (м, 2Н). тп х 221-277 76.

Приклад 104: М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-7- морфоліно-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Стадія А: 4 (4-метилсульфанілтієно |З,2-4| піримідин-7-іл)у-морфолін

У герметично закритому флаконі Ра2 (ара) 3 (59,52 мг; 0,06 ммоль; 0,06 екв.); 4,5-біс (дифенілфосфіно)-9,9-діметилксантен (37,61 мг; 0,06 ммоль; 0,05 екв.) та С52СОз (1270,69 мг; 3,90 ммоль; 3,00 екв.) розчиняли в 1,4-діоксані (3,40 мл). Суміш нагрівали на масляній бані при 80 "С протягом 5 хв. і дегазували. Потім до гарячої суміші додавали 4-метилсульфаніл- 7-феніл- тієно ІЗ,2-4| піримідин (приклад 102, стадія А) (350,00 мг; 1,30 ммоль; 1,00 екв.) та розчин морфоліну (0,17 мл; 1,95 ммоль; 1,50 екв.) в 1,4-діоксані (3,40 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Додавали воду. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, потім водою (2 х). Органічні шари сушили над Мдазо», фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії (з О до 50 95 ЕЮАс в циклогексані) з отриманням 4-(4-метилсульфанілтієно ІЗ,2-4| піримідин-7-ілуморфоліну (110,00 мг, 32 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц) б 8,94 (с, 1Н); 6,73 (с, 1Н); 3,93-4,01 (м, 4 Н); 3,37-3,44 (м, 4 Н).

Стадія В: 1-метил-1-(7-морфолінотієно (|З,2-4| піримідин-4-іл) гідразин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 58, стадії А, починаючи з 4-(4-метилсульфанілтієно ІЗ,2-4| піримідин-7-ілуморфоліну (приклад 104, стадія А) (82,00 мг; 0,07 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 1-метил-1-(7- морфолінотієно ІЗ,2-4| піримідин-4-іл) гідразину (86,00 мг, 85 95) у вигляді бежевої смоли. "/Н-

ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 8,31 (с, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 5,18 (с, 2Н); 3,73-3,81 (м, 4 Н); 3,34 (с, ЗН);

З,23-3,29 (м, 4 Н). 60 Стадія С: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-7-морфоліно-

тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 1-метил-1-(7-морфолінотієно І|З,2-4| піримідин-4-іл) гідразину (приклад 103, стадія В) (86,00 мг; 0,32 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- карбальдегід (приклад 23, стадія С) (78,74 мг; 0,49 ммоль; 1,50 екв.), з отриманням М-КЕ)-(1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-7-морфоліно-тієно ІЗ,2-4| піримідин- 4-аміну (40,00 мг, 30 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР. (ДМСО-ав-020, 400 МГц) б 8,67 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 7,97 (д, 97,81 Гц, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,87 (д, 9У-7,59 Гц, 1Н); 7,22 (с, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 3,77-3,83 (м, 4 Н); 3,80 (с, ЗН); 3,33 (м, 4 Н).

Приклад 105: 7-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил- тієно ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Стадія А: 7-етил-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-4| піримідин

Під азотом 4-метилсульфаніл-7-феніл-тієно ІЗ,2-4| піримідин (500,00 мг; 1,72 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в ТГФ (4 500,00 мкл). Додавали комплекс дихлориду 1,1'-біс (дифенілфосфіно)- ферроцен-паладію (Ії) та дихлорметану (211,07 мг; 0,26 ммоль; 0,15 екв.), триосновний фосфат калію (1097,24 мг; 5, 17 ммоль; 3,00 екв.) та воду (450,00 мкл). Реакційну суміш дегазували і додавали тріетилборан (3,45 мл; 1,00 моль / л в гексані; 3,45 ммоль; 2,00 екв.). Реакційну суміш перемішували до завершення реакції. Реакційну суміш випарювали, потім розбавляли ДХМ та промивали водою, потім сольовим розчином. Органічний шар сушили на Мд5О» і випарювали.

Залишок очищали за допомогою хроматографії (з 0 до 20595 ЕтАс в циклогексані) з отриманням 7-етил-4-метилсульфаніл-тієно (|З,2-4| піримідину (126,00 мг, 35 95) у вигляді блідо- жовтого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 6 9,01 (с, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 2,87 (до, 9-7,51 Гц, 2Н); 2,74 (с, ЗН); 1,29 (т, У-7,51 Гц, ЗН).

Стадія В: 1-(7-етилтієно ІЗ,2-4| піримідин-4-іл)-1-метил-гідразин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з 7-етил-4-метилсульфаніл-тієно (|З,2-4| піримідину (приклад 105, стадія А) (180,00 мг; 0,76 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (405,23 мкл; 7,62 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 1-(7-етилтієно (|З,2-4| піримідин-4 іл)-1-метил-гідразину (156,00 мг, 69 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-св, 300 МГц) б 8,35 (с, 1Н); 7,63 (с, 1Н); 5,18 (с, 2Н); 3,35 (с, ЗН); 2,70-2,80 (м, 2Н); 1,24 (т, У-7,51 Гц, ЗН).

Стадія С: 7-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-тієно

ІЗ,2-4| піримідин-4 амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 1-(7-етилтієно І|З,2-4| піримідин-4-іл)-1-метил-гідразину (приклад 105, стадія В) (150,00 мг; 0,72 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- карбальдегід (приклад 23, стадія С) (128,30 мг; 0,79 ммоль; 1,10 екв.), з отриманням 7-етил-М-

КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4- аміну (120,00 мг, 47 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв) 6 9,29 (с, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 7,97 (м, 2Н); 7,93 (с, 1Н); 7,86 (д, 9У-7,59 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 3,81 (с, ЗН); 2,80-2,90 (м, 2Н); 1,29 (т, У-7,48 Гц, ЗН). тп - 225-245 76.

Приклад 106: М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М, 7-диметил-5,6- дигідропіроло І2,3-4| пірімідін-4-амін

Стадія А: 4-хлор-7-метил-5,6-дигідропіроло|2,3-4|піримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 84, стадії А, починаючи з 4-хлор-6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (200,00 мг; 1,29 ммоль; 1,00 екв.) та диметилсульфату (182,86 мкл; 1,93 ммоль; 1,50 екв.) з отриманням 4-хлор- 7-метил-5,6-дигідропіроло (|2,3-4| пиримідину (208,00 мг, 84 95) у вигляді бежевого порошку. "Н-

ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 8,09 (с, 1Н); 3,58-3,66 (м, 2Н); 2,96-3,04 (м, 2Н); 2,90 (с, ЗН).

Стадія В: 1-метил-1-(7-метил-5,6-дигідропіроло|2,3-4|піримідин-4-іл) гідразин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з 4-хлор-7-метил-5,6-дигідропіроло|2,3-4|Іпіримідину (приклад 106, стадія А) (100,00 мг; 0,52 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (276,03 мкл; 5,19 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 1-метил-1-(7-метил-5,6-дигідропіроло|2,3-4|піримідин-4-іл) гідразину (100,00 мг, кількісний вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-'ЯМР. (ДМСО-ав6, 300

МГц) б 7,87 (с, 1Н); 4,58 (шс, 2Н); 3,25-3,30 (м, 2Н); 3,18-3,24 (м, 2Н); 2,77 (с, ЗН); 2,59 (с, 4 Н).

Стадія С: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М, 7-диметил-5,6- дигідропіроло І2,3-4| пірімідін-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 1-метил-1-(7-метил-5,б-дигідропіроло|2,3-4|піримідин-4-іл)- 60 гідразину (приклад 106, стадія В) (92,99 мг; 0,52 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-

бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С) (84,03 мг; 0,52 ммоль; 1,00 екв.). Залишок очищали за допомогою хроматографії (2-10 95 ЕЮН в ДХМ) з отриманням М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН- 2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М, 7-диметил-5,6-дигідропіроло|(2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (60,00 мг, 36 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) б 9.20 (с, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 7,89 (с, 1Н); 7,76 (д, 9У-7,48 Гц, 1Н); 7,63-7,69 (м, 2Н); 5,03 (с, 2Н); 3,59 (с, ЗН); 3,48-3,55 (м, 2Н); 3,36-3,44 (м, 2Н); 2,88 (с, ЗН).

Приклад 107: 9-циклобутил-6-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|- метиламіно|-7Н-пурин-8-он

Стадія А: б6-хлор-М4-циклобутил-піримідин-4,5-діамін

Під азотом 4,6-дихлор-5-амінопіримідин (100,00 мг; 0,61 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в ЕЮН (2,00 мл). Додавали ТЕА (127,14 мкл; 0,91 ммоль; 1,50 екв.) та циклобутиламін (78,38 мкл; 0,91 ммоль; 1,50 екв.) та реакційну суміш при 85"С до завершення реакції. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (з О до 40 95

ЕТОАс в циклогексані) з отриманням б-хлор-М4-циклобутил-піримідин-4,5-діамін (115,00 мг, 95 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 7,70 (с, 1Н); 6,97 (шс, 1Н); 5,04 (с, 2Н); 4,45 (секст, У-7,79 Гц, 1Н); 2,24-2,36 (м, 2Н); 1,86-2,02 (м, 2Н); 1,65-1,77 (м, 2Н).

Стадія В: б-хлор-9-циклобутил-7Н-пурин-8-он

Під азотом б-хлор-М4-циклобутил-піримідин-4,5-діамін (приклад 107, стадія А) (115,00 мг; 0,58 ммоль; 1,00 екв.) Розчиняли в ТГФ (2,30 мл). Додавали СО (187,74 мг; 1,16 ммоль; 2,00 екв.) та реакційну суміш при нагріванні зі зворотним холодильником до завершення реакції.

Реакційну суміш випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії (з О до 30 95

ЕЮАс в циклогексані) з отриманням 6б-хлор-9-циклобутил-7Н-пурин-8-ону (100,00 мг, 77 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 12,06 (шм, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 4,74-4,93 (м, 1Н); 2,87-3,06 (м, 2Н); 2,16-2,31 (м, 2Н); 1,71-1,92 (м, 2Н).

Стадія С: 6-(аміно (метил) аміно|-ЗУ-циклобутил-7Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з б-хлор-9-циклобутил-7Н-пурин-8-ону (приклад 107, стадія В) (100,00 мг; 0,45 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (236,82 мкм; 4,45 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 6-(аміно (метил) аміно|-З-циклобутил-7Н-пурін-в-ону (130,00 мг, кількісні) як блідо-

Зо сірої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 8,05 (с, 1Н); 4,88 (шс, 2Н); 4,75-4,86 (м, 1Н); 2,92-3,08 (м, ЗН); 2,57 (с, ЗН); 2,17 (м, 2Н); 1,67-1,88 (м, 2Н).

Стадія р: 9-циклобутил-6-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|- метиламіно|-7Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50 стадії В, починаючи з 6 (аміно (метил) аміно|-У-циклобутил-7Н-пурин-8-ону (приклад 107, стадія С) (104,28 мг; 0,45 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-З|Н-2,1-бензоксаборол-5- карбальдегід (приклад 23, стадія С) (72,09 мг; 0,45 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 9- циклобутил-6-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно|-7Н-пурин- 8-ону (125,00 мг, 74 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв6, 400 МГц) 5 10,02 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,73-7,82 (м, ЗН); 5,06 (с, 2Н); 4,84-4,95 (м, 1Н); 3,66 (с, ЗН); 2,97-3,11 (м, 2Н); 2,23 (кт, У9-8,27 Гц, У-2,50 Гц, 2Н); 1,72-1,91 (м, 2Н). тп - 261-270 76.

Приклад 108: 6-|(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно1|-9-(3- (метоксиметил) циклобутил|-7 Н-пурин-8-он

Стадія А: б-хлор-М4-(3-(метоксиметил) циклобутил| піримідин-4,5-діамін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 107, стадії А, починаючи з 4,6б-дихлор-5-амінопіримідин (200,00 мг; 1,22 ммоль; 1,00 екв.) та З (метоксиметил) циклобутану-1-аміну (280,92 мг; 2,44 ммоль; 2,00 екв.). Залишок очищали за допомогою хроматографії (2-10 956 МеоОН в ДХМ) з отриманням б-хлор-М4-І|3- (метоксиметил) циклобутил|-піримідин-4,5-діамін (278,00 мг, 93 95) у вигляді білого порошку. "Н-

ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 7,70 (с, 1Н); 6,92 (д, 9-6,77 Гц, 1Н); 5,04 (с, 2Н); 4,27 -4,42 (м, 1Н); 3,3 (т, 95,78 Гц, 2Н); 3,25 (с, ЗН); 2,31-2,44 (м, 2Н); 2,16-2,29 (м, 1Н); 1,63-1,77 (м, 2Н).

Стадія В: б-хлор-9-ІЗ-«(метоксиметил) циклобутил|-7Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 107, стадії В, починаючи з б-хлор-М4-ІЗ-"«метоксиметил) циклобутилі| піримідин-4,5- діамін (приклад 108, стадія А) (270,00 мг; 1,11 ммоль; 1,00 екв.) та СОЇ (360,77 мг; 2,22 ммоль; 2,00 екв.). Залишок очищали за допомогою хроматографії (20-70 95 ЕДАс в циклогексані) з отриманням 6б-хлор-9-ІЗ-«(метоксиметил) циклобутил|-7Н-пурин-8-ону (252.00 мг, 76 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 12,06 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 4,66-4,81 (м, 1Н); 3,44 (д, 9-5,94 Гц, 2Н); 3,25 (с, ЗН); 2,59-2,77 (м, 2Н); 2,28-2,43 (м, ЗН). 60 Стадія С: 6-(аміно (метил) аміно|-9-(З-(метоксиметил)-циклобутил|-7Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з б-хлор-9-(З-(метоксиметил) циклобутил|-7Н-пурин-8-ону (приклад 108, стадія В) (250,00 мг; 0,84 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (221,72 мкл; 4,19 ммоль; 5,00 екв.), з отриманням 6-(аміно (метил) аміно|-9-(З--«метоксиметил) циклобутил|-7 Н- пурин-8-ону (250,00 мг, кількісний вихід) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 10,05 (с, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 4,88 (шс, 2Н); 4,71 (с, 1Н); 3,45 (м, 2Н); 3,25 (с, ЗН); 3,22 (с, ЗН); 2,75 (м, 2Н); 2,30 (м, ЗН).

Стадія 0: 6-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно|-9-І|3- (метоксиметил) циклобутил|-7 Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 6 (аміно (метил) аміно|-9-(З-"(«метоксиметил) циклобутил|-7 Н- пурин-8-ону (приклад 108, стадія С) (100,00 мг; 0,36 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С) (61,10 мг; 0,38 ммоль; 1,05 екв.). Залишок очищали за допомогою препаративної ЖХ-МС (колонка: Х ВКІОСЕ С18, 30 х 100 мм 5 мкм (МІАТЕК5Ь); Швидкість потоку: 42 мл / хв; елюювання: НгО--0,1 95 МНЗ / АСМ--0,1 96 МНЗ; градієнт: 10-9095 АСМ-0,1 95 МНЗ за 40 хв) з отриманням 6-|(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-метиламіно|-9-(3-(метоксиметил) циклобутил|-7Н-пурин-8- ону (28,00 мг, 18 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) 5 10,01 (с, 1Н); 9,26 (шс, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,73-7,84 (м, ЗН); 5,05 (с, 2Н); 4,74-4, 85 (м, 1Н); 3,66 (с, ЗН); 3,46 (д, 9У-5,94 Гц, 2Н); 3,26 (с, ЗН); 2,66-2,80 (м, 2Н); 2,28-2,43 (м, ЗН). тп - 200-210 26.

Приклад 109: гідрохлорид 56-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|- метиламіно)|-9-(З-гідроксицикло-бутил)-7Н-пурин-8-ону

Стадія А: 3-(5-аміно-б-хлор-піримідин-4-іл) аміно| циклобутанол

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 107, стадії А, починаючи з 4,6б-дихлор-5-амінопіримідин (400,00 мг; 2,44 ммоль; 1,00 екв.) та гідрохлориду 3-аміноциклобутан-і-ол (602,86 мг; 4,88 ммоль; 2,00 екв.). Залишок очищали за допомогою хроматографії (10-70 96 ЕТОАс в циклогексані) з отриманням 3-((5-аміно- б-хлор-піримідин-4-іл) аміно| циклобутанола (686,00 мг, кількісний вихід) у вигляді блідо жовтої олії. "Н-ЯМР (ДМСО-4в, 500 МГц) б 7,69 (с, 1Н); 7,01 (д, 9У-6,60 Гц, 1Н); 5,12 (д, 9-5,91 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 3,83-3,97 (м, 2Н); 2,59-2,67 (м, 2Н); 1,76-1,84 (м, 2Н).

Стадія В: М4-ІЗ-(трет-бутил (диметил) сілил| оксициклобутил|-6-хлор-піримідин-4,5-діамін

До розчину 3-(5-аміно-б-хлор-піримідин-4-іл) аміно|-циклобутанола (приклад 109, стадія А) (680,00 мг; 3,17 ммоль; 1,00 екв.) в ТГФ (13,60 мл) додавали імідазол (237,23 мг; 3,48 ммоль; 1,10 екв.), 4-диметиламінопіридин 99 95 (116,11 мг; 0,95 ммоль; 0,30 екв.) та ТВОМ5СЇІ (525,23 мг; 3,48 ммоль; 1,10 екв.). Реакційну суміш перемішували при кт до завершення реакції. Реакцію зупиняли водою та екстрагували ДХМ (2 х). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над М950О0.5, фільтрували та випарювали з одержанням Ма4-ІЗ-Ігтрет-бутил (диметил) сілил| оксициклобутил|-б-хлор-піримідин-4,5-діамін (430,00 мг, 41 95) у вигляді білої смоли. "Н-

ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 7,7 (с, 1Н); 6,95 (шд, У-6,61 Гц, 1Н); 4,96-5,08 (м, 2Н); 3,94-4,11 (м, 40. 2Н); 2,63-2,77 (м, 2Н); 1,78-1,91 (м, 2Н); 0,82-0,90 (м, 9 Н); 0,01-0,08 (м, 6 Н).

Стадія С: 9-ІЗ-Ітрет-бутил (диметил) сілил| оксициклобутил|-6-хлор-7Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 107, стадії В, починаючи з М4-І3-(трет-бутил (диметил) сілил| оксициклобутил|-б-хлор- піримідин-4,5-діамін (приклад 109, стадія В) (425,00 мг; 1,29 ммоль; 1,00 екв.) та СО (523,80 мг; 3,23 ммоль; 2,50 екв.). Залишок очищали за допомогою хроматографії (20-100 95 ЕЮАс в циклогексані) з отриманням 9-І3-Ітрет-бутил (диметил) сілил|-оксициклобутил|-6-хлор-7Н-пурин- 8-ону (420,00 мг, 92 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-сав, 300 МГц) б 12,06 (шс, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 4,33 (тт, 9У-9,76 Гц, У-7,41 Гц, 1Н); 4,06-4,23 (м, 1Н); 2,81-2,97 (м, 2Н); 2,53- 2,69 (м, 2Н); 0,85-0,91 (м, 9 Н); 0,04-0,11 (м, 6 Н).

Стадія 0: б-(аміно (метил) аміно|-9-ІЗ-(трет-бутил (диметил)-сілил| оксициклобутил|-7Н- пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з 9 ІЗ-І(трет-бутил (диметил) сілил| оксициклобутил|-6-хлор-7 Н- пурин-8-ону (410,00 мг; 1,16 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (611,77 мкл; 11,55 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 6-(аміно (метил) аміно)|-9-І(З-(трет-бутил (диметил) сілил| оксицикло-бутил|- 7Н-пурин-8-ону (300,00 мг, 70 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-авєО020, 300 МГц) б 10,10 (шс, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 4,82 (шс, 2Н); 4,25 (тт, У-59,85 Гц, У-7,41 Гц, 1Н); 4,04 (м, 1Н); 3,15 (с,

ЗН); 2,9 (м, 2Н); 2,51 (м, 2Н); 0,88 (с, 9 Н); 0,06 (с, ЄН).

Стадія Е: гідрохлорид 6-І(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензокса-бороли-5-іл)метиленаміно|- 60 метиламіно)|-9-(3-гідроксициклобутил)-7Н-пурин-8-ону

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з б (аміно (метил) аміно)|-9-(З-(трет-бутил (диметил) сілил оксицикло-бутил|-7Н-пурин-8-ону (приклад 109, стадія Ю) (220,00 мг; 0,60 ммоль; 1,00 екв.) та 1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С) (0,10 г; 0,60 ммоль; 1,00 екв.). Додавали 4М НСІ в 1,4-діоксані (1,51 мл; 4,00 моль / л; 6,04 ммоль; 10,00 екв.). Реакційну суміш перемішували при кт до завершення реакції. Реакційну суміш фільтрували та промивали фільтрат ізопропанолом. Після сушіння тверду речовину промивали ТГФ, а потім ацетонітрилом. Продукт піддавали ліофільної сушінні з отриманням гідрохлориду 6-|(Е)-(1- гідрокси-ЗН-2,1-бензокса-бороли-5-іл)уметиленаміно|-метиламіно)|-9-(З-гідроксициклобутил)-7Н- пурин-8-ону (165,00 мг, 62 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 10,02 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,73-7,83 (м, ЗН); 5,05 (с, 2Н); 4,35 (тт, У-9,74 Гц, У-7,48 Гц, 1Н); 3,89 (м, 1Н); 3,58 (с, ЗН); 2,83 (м, 2Н); 2,46 (м, 2Н). тп - 260-335"

Приклад 110: 9-(З-біцикло (1.1.1) пентаніл)-6-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- іл)уметиленаміно|-метиламіно)|-7 Н-пурин-8-он

Стадія А: М4-(3-біцикло (1.1.1) пентаніл)-6-хлор-піримідин-4,5-діамін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 107, стадії А, починаючи з 4,6б-дихлор-5-амінопіримідин (250,00 мг; 1,52 ммоль; 1,00 екв.) та гідрохлориду 1-біцикло (1.1.1) пентіламіна (364,63 мг; 3,05 ммоль; 2,00 екв.), з отриманням М4-(3-біцикло (1.1.1) пентаніл)-6-хлор-піримідин-4, 5-диамина (330,00 мг, кількісний вихід) у вигляді бежевого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 7,75 (м, 1Н); 7,36 (с, 1Н); 5,01 (шс, 2Н); 2,14 (м, 6 Н); 2,11 (м, 1Н).

Стадія В: 9-(3-біцикло (1.1.1) пентаніл)-6-хлор-7Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 107, стадії В, починаючи з М4-(3-біцикло (|1.1.1| пентаніл)-б-хлор-піримідин-4,5-діамін (приклад 110, стадія А) (320,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 екв.) та СОЇ (492,62 мг; 0,30 ммоль; 2,00 екв.). Залишок очищали за допомогою хроматографії (20-100 950 ЕОАс в циклогексані) з отриманням 9-(3-біцикло (|1.1.1| пентаніл)-6-хлор-7Н-пурин-в-ону (260,00 мг, 70 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-а4в, 300 МГц) 5 12,02 (шс, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 2,63 (с, 1Н); 2,41 (с, 6 Н);

Стадія С: 6-(аміно (метил) аміно|-9-(3-біцикло (1.1.1) пентаніл)-7Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 104, стадії В, починаючи з 9 (З3-біцикло (1.1.1) пентаніл)-6-хлор-7Н-пурин-8-ону (приклад 110, стадія В) (250,00 мг; 1,02 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (542,64 мкл; 10,25 ммоль; 10,00 екв.), з отриманням 6-(аміно (метил) аміно|-9-(3-біцикло (1.1.1) пентаніл)-7Н-пурин- 8-ону (200,00 мг, 79 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 10,00 (шс, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 4,87 (шс, 2Н); 3,21 (с, ЗН); 2,57 (с, 1Н); 2,37 (с, 6 Н).

Стадія 0: 9-(З-біцикло (1.1.1) пентаніл)-6-|((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- іл)уметиленаміно|-метиламіно)|-7 Н-пурин-8-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 6 (аміно (метил) аміно|-9-(3З-біцикло (1.1.1| пентаніл)-7Н- пурин-8-ону (приклад 110, стадія С) (80,00 мг; 0,32 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С) (52,61 мг; 0,32 ммоль; 1,00 екв.), з отриманням 9-(З-біцикло (1.1.1) пентаніл)-6-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2, /1-бензоксаборол-5- іл)уметиленаміно|-метиламіно|-7Н-пурин-8-ону (90,00 мг, 71 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,99 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н); 8,29 (с, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 7,72-7,82 (м, ЗН); 5,05 (с, 2Н); 3,64 (с, ЗН); 2,62 (с, 1Н); 2,42 (с, 6Н). тп - 259-270 76.

Приклад 111: 7-циклобутил-4-|(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно) метил-аміно|-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-он

Стадія А: 4-хлор-7-циклобутил-5Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б-он

До розчину метил-2-(4,6-діхлорпірімідін-5-іл)-ацетат (200,00 мг; 0,90 ммоль; 1,00 екв.) в АСМ (2,00 мл) додавали циклобутиламін (93,04 мкл; 1,09 ммоль; 1,20 екв.) та ОІРЕА (224,31 мкл; 1,36 ммоль; 1,50 екв.). Реакційну суміш перемішували при 85 "С до завершення реакції. Додавали

АМ НОСІ в 1,4-діоксані (2,26 мл; 4,00 моль / л; 9,05 ммоль; 10,00 екв.) та воду (81,50 мкл; 4,52 ммоль; 5,00 екв.). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Після охолодження до кт реакційну суміш випарювали, а залишок розбавляли ДХМ і водою та потім екстрагували.

Водний шар екстрагували ДХМ (2 х). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Мда5О54, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії (20- 70 95 ЕЮАс в циклогексані) з отриманням 4-хлор-7-циклобутил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-ону (101,00 мг, 50 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 8,67 (с, 1Н); 4,80 бо (Квінт, У-9,46 Гц, 1Н); 3,68 (с, 2Н); 2,93 (м, 2Н); 2,14 (м, 2Н); 1,82 (м, 2Н).

Стадія В: 4-(аміно (метил) аміно|-7-циклобутил-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-6б-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії А, починаючи з 4-хлор-7-циклобутил-5Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-б6-ону (приклад 111, стадія А) (100,00 мг; 0,45 ммоль; 1,00 екв.) та метилгідразину (237,87 мкл; 4,47 ммоль; 10,00 екв.) з отриманням 4-(аміно (метил) аміно|-7-циклобутил-5Н-піроло|2,3- дЗ|Іпіримідин-б-ону (60,00 мг, 47 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР. (ДМСО-ав, 300 МГц) 5 8,20 (с, 1Н); 4,77 (м, 1Н); 4,75 (с, 2Н): 3,72 (с, 2Н); 3,24 (с, ЗН); 2,9 (м, 2Н); 2,08 (м, 2Н); 1,76 (м, 2Н).

Стадія С. 7-циклобутил-4-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|- метиламіно|-5Н-піроло (2,3-а4| пірімідін-6-он

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 50, стадії В, починаючи з 4 (аміно (метил) аміно|-7-циклобутил-5Н-піроло|2,3- 4|піримідин-6б-ону (приклад 111, стадія В) (60,00 мг; 0,26 ммоль; 1,00 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 23, стадія С) (86, 89 мг; 0,54 ммоль; 2,08 екв.), з отриманням 7-циклобутил-4-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|- метиламіної| -5Н-піроло|2,3-а|Іпіримідин-б-ону (68,00 мг, 69 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,26 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 7,81 (д, 9У-8,14 Гц, 1Н); 7,68-7,75 (м, 2Н); 5,05 (с, 2Н); 4,85 (Квінт, У-8,80 Гц, 1Н); 3,93 (с, 2Н); 3,66 (с, ЗН); 3,01 (м, 2Н); 2,14 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н).

Приклад 112: 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|аміно|-М- пропив-тієно (З3,2-4| піримідин-7-карбоксамід

Стадія А: 4-хлортен ІЗ,2-4| піримідин-7-карбонова кислота

Метил-4-хлортен ІЗ,2-4| піримідин-7-карбоксилат (300,00 мг; 1,31 ммоль; 1 екв.) розчиняли в

ТГФ (6 мл). Додавали розчин гідроксиду літію (47,13 мг; 1,50 екв.) В НгО (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 15 хв. Реакційну суміш підкислювали ТМ НСІ до рН-1 та випарювали. Отриманий водний шар фільтрували та промивали НгО (3 х) та сушили з отриманням 4-хлортен ІЗ,2-4| піримідин-7-карбонової кислоти (235,00 мг, 83 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 9,23 (с, 1Н); 9,15 (с, 1Н).

Стадія В: 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|аміної тієно (|З3,2- а| піримідин-7-карбонова кислота

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, Стадії В, починаючи з дихлорида етилгідразину (92,04 мг; 0,69 ммоль; 1,10 екв.), 1- гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (приклад 78, стадія А) (101,87 мг; 0,63 ммоль; 1,00 екв.) та 4-хлортен ІЗ,2-4| піримідин-7-карбонової кислоти (приклад 112, стадія А) (135 мг; 0,63 ммоль; 1,00 екв з отриманням 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- іл)метиленаміно|аміно) тієно (З3,2-4| піримідин-7-карбонової кислоти (200,00 мг, 83 95) у вигляді жовто-коричневого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 9,23 (с, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 8,04 (дд, У-7,93 Гц, 9У-1,16 Гц, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 7,97-8,10 (м, 1Н); 7,89-7,96 (м, 1Н); 5,12 (с, 2Н); 4,65 (м, 2Н); 1,31 (т, 9У-7,02 Гц, ЗН).

Стадія С: 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|аміно|-М-пропив- тієно ІЗ,2-а| піримідин-7-карбоксамід 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|аміно) тієно ІЗ,2-9І піримідин-7-карбонова кислота (Приклад 112, Стадія В) (100,00 мг; 0,26 ммоль; 1,00 екв.) розчиняли в ДМФА (З мл). Додавали ТЕА (72,74 мкл; 0,52 ммоль; 2,00 екв.), ЕОСІ (60,19 мг; 0,31 ммоль; 1,20 екв.) та НОВІ (7,07 мг; 0,05 ммоль; 0,20 екв.). Реакційну суміш перемішували при кт протягом ночі. Реакційну суміш випарювали досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з О до 10 95 МеОН в ДХМ) з отриманням 4-(Іетил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|аміно|-М-пропив-тієно ІЗ,2-4| піримідин-7-карбоксаміду (30,00 мг, 27 9о) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) б 9,61 (т, 9-5,8 Гц, 1Н); 9,31 (с, 1Н); 8,91 (с, 1Н); 8,82 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 8,00 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,87 (д, 9-7,6 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4, 57 (м, 2Н); 3,37 (до, У-6,8 Гц, 2Н); 1,60 (секст, У-7,2 Гц, 2Н); 1,26 (т, 9-7,0 Гц,

ЗН); 0,96 (т, У-7,4 Гц, ЗН). тп - 234 7С

Приклад 113: 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|Іаміно|-М, М- диметил-тієно ІЗ,2-4| піримідин-7-карбоксамід

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 112, Стадії С, починаючи з 4 (етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен- аміно) аміно)! тієно (ІЗ,2-4| піримідин-7-карбонової кислоти (приклад 112, Стадія В) (100,00 мг; 0,26 ммоль; 1,00 екв.), -М ОЕА в ТГФ (392, 46 мкл; 0,78 ммоль; 3,00 екв.), НАТИ (119,38 мг; 0,31 ммоль; 1,20 екв.) та ММР (34,52 мг; 0,31 ммоль; 1,20 екв.) в ДМФА (3,00 мл) з отриманням 4- 60 Іетил-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|аміно|-М, М-диметил тієно ІЗ,2-а)

піримідин-7-карбоксаміду (43,00 мг, 40 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,31 (с, 1Н); 8,72 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 8,01 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 7,87 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 4,57 (м, 2Н); 3,05 (с, ЗН); 2,82 (с, ЗН); 1,25 (т, 957,0 Гц, ЗН). тп - 289 76.

Приклад 114: М, М-дібутил-4-І(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5- іл)метиленаміно|аміно) тієно (З,2-4| пірімідін- 7-карбоксамід

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 112, Стадії С, починаючи з 4 (етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен- аміно) аміно)! тієно (ІЗ,2-4| піримідин-7-карбонової кислоти (приклад 112, Стадія В) (200,00 мг; 0,52 ммоль; 1,00 екв.) та дібутиламіна (133,48 мкл; 0,78 ммоль, 1,50 екв.), з отриманням М, М- дібутил-4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-аміно| тієно |З3,2-а) піримідин-7-карбоксаміду (44 мг, 16 95) у вигляді жовтого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,32 (с, 1Н); 8,72 (с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 8,02 (м, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,87 (д, 9-7,59 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,56 (до, 9У-6,93 Гц, 2Н); 3,46 (т, 9У-7,37 Гц, 2Н); 3,06 (т, 9У-7,8 Гц, 2Н); 1,61 (м, 1Н); 1,40 (м, 4Н); 1,25 (т, 9У-6,99 Гц, ЗН); 0,93-1,05 (м, 5Н); 0,61 (т, 9У-7,37 Гц, ЗН).

Приклад: 115: 4 ЦГетил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|аміно|-М- (оксетан-З-іл) тієно ІЗ,2-4| піримідин-7-карбоксамід

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 112, Стадії С, починаючи з 4 (етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен- аміно) аміно! тієно ІЗ,2-4| піримідин-7-карбонової кислоти (приклад 112, Стадія В) (200,00 мг; 0,52 ммоль; 1,00 екв.) та гідрохлориду 3-оксетанаміну (85, 99 мг; 0,78 ммоль; 1,50 екв.), з отриманням 4-(етил-((Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-аміно|-М- (оксетан-З-іл) тієно ІЗ,2-4| піримідин-7-карбоксаміду (47,00 мг, 19 95) у вигляді жовтого порошку.

І"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400 МГц) б 10,16 (д, 9У-6,71 Гц, 1Н); 9,34 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,87 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 8,01 (м, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,687 (д, 97,59 Гц, 1Н); 5,03-5,13 (м, ЗН); 4,88 (т, 9У-7,04 Гц, 2Н); 4,51-4,63 (м, 4Н); 1,26 (т, 9У-7,04 Гц, ЗН).

Приклад 116: 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|аміно|-М-(4- метоксібутил) тієно ІЗ,2-а| піримідин-7-карбоксамід

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 112, Стадії С, починаючи з 4 (етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метилен- аміно) аміно)! тієно (ІЗ,2-4| піримідин-7-карбонової кислоти (приклад 112, Стадія В) (110,00 мг; 0,29 ммоль; 1,00 екв.) та 4-метоксібутан-1-аміну (59,38 мг; 0,58 ммоль; 2,00 екв.), з отриманням 4-(етил-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|аміно|-М-(4-метоксібутил)-тієно

ІЗ,2-4| піримідин-7-карбоксаміду (12 мг, 9 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 9,59 (т, 9У-5,78 Гц, 1Н); 9,31 (с, 1Н); 8,91 (с, 1Н); 8,83 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 8,01 (дд, 97,70 Гц, 9У-0,688 Гц, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,88 (д, 9У-7,59 Гц, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 4,57 (до, 9У-6,79 Гу, 2Н); 3,42 (м, 2Н); 3,36 (м, 2Н); 3,23 (с, ЗН); 1,54-1,67 (м, 4Н); 1,26 (т, 9У-7,04 Гц, ЗН).

Приклад 117: 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин- 2-іл| фуро 2,3 д| піримідин

Стадія А: З (1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-6-метил-1,4,5,6-тетрагідропіридазин

Трет-бутил-|(2-хлор-5-(б-метил-1,4,5,6-тетрагідропірідазін-З-іл) феніл| метокси| диметил- силан (Приклад 53, стадія С) (16,00 г; 0,04 моль; 1,00 екв.) розчиняли в 1,4-діоксані (160 мл).

Додавали розчин 4Н НСІ в 1,4-діоксані (25 мл; 0,10 моль; 2,26 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Отриманий осад відфільтровували, промивали 1,4- діоксином (3 х) з отриманням 3-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-6-метил-1,4,5,6- тетрагідропірідазину (8,20 г; 70 95) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н-ЯМР. (ДМСО-ав, 300 МГц) б 7,72-7,83 (м, ЗН); 5,02 (с, 2Н); 3,20-3,35 (м, 1Н); 2,76-2,98 (м, 2Н); 2,07 (м, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 1,29 (д, 9У-6,44 Гц, ЗН).

Стадія В: 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-ілі фуро (2,3 4| піримідин 3-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-6-метил-1,4,5,6-тетрагідропірідазин (Приклад 117,

Стадія А); (200,00 мг; 0,75 ммоль; Текв.) та 4-хлорфуро (І2,3-4| піримідин (115,97 мг; 0,75 ммоль; 1,00 екв.) Додавали до суспензії в АСМ (З мл). Додавали Сиї (57,16 мг, 0,30 ммоль; 0,40 екв.).

Реакційну суміш перемішували і опромінювали МУУ при 160 "С протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт з О до 1095 МеонН в ДХМ) з отриманням 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5- дигідро-ЗН-піридазин-2-іл| фуро |2,3-а4| піримідину (11 мг, 4 95) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-сав, 400 МГц) б 9,27 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 7,95 (д, 9У-2,42 Гц, 1Н); 7,84 (с, ЗН); 7,31 (д, у-52,42 Гц, 1Н); 5,25 (м, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 2,90 (м, 1Н); 2,77 (м, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 1,25 (д, 9У-6,60 Гц, 60 ЗН).

Приклад 118: 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин- 2-іл|-7-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 117, Стадії В, починаючи з 3-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-6б-метил-1,4,5,6- тетрагідро-піридазин (приклад 117, стадія А) (150 мг; 0,56 ммоль; 1,00 екв.), 4-хлор-7-метил- тієно ІЗ,2-4| піримідину (100 мг; 0,56 ммоль; 1,00 екв.) та Си! (5,36 мг; 0,028 ммоль; 0,05 екв.) в

АСМ (10 мл). Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (з О до 10 95 МеоН в

ДХМ), потім розтирали в ДМФА і АСМ з отриманням 4-І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-

З-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-7-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (46,00 мг, 18 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) 5 9,28 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 8,04 (д, 9-7,70

Гц, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 7,84 (д, 9-7,70 Гц, 1Н); 5,25-5,35 (м, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 2,95 (м, 1Н); 2,85 (м, 1Н); 2, 37 (с, ЗН); 2,05 (м, 2Н); 1,27 (д, 9-6,49 Гц, ЗН). тп - 179-222 276.

Приклад 119 ї 120: (жу. 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗІН- піридазин-2-іл|-7-метил-тієно (|З3,2-4| піримідин та (-) 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-

З-метил-4,5-дигідро ЗН-піридазин-2-іл|-7-метил-тієно |ІЗ,2-4| піримідин

Енантіомери 4-І(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин- 2-іл|-7-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (приклад 118) (150 мг) розділяли за допомогою хіральної

ЖХ-МС (колонка: СпігаІрак ІС, 250 7 20 мм " 5 мкм; Рухома фаза: 95 95 гептана / 5 95 етанолу;

Швидкість потоку: 18 мл / хв; Т" колонки: 25 "С) з отриманням: (-) 4-І(І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-7- метил-тієно (З3,2-а| піримідину (45,00 мг) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400

МГц) б 9,28 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 8,04 (дд, 9У-7,81 Гц, 9У-1,32 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,91 (д, 921,21

Гц, 1); 7,84 (д, 9-7,70 Гц, 1Н); 5,29 (м, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 2,92 (м, 1Н); 2,81 (м, 1Н); 2,37 (с, ЗН); 2,07 (м, 2Н); 1,27 (д, 9У-6,60 Гц, ЗН); сО --1527 (0,47 Уу5, ДМСО, 27 С). ЕІ - 100,0 905; і () 4-(І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-7- метил-тієно ІЗ,2-4| піримідину (50,00 мг) у вигляді білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-айв, 400 МГц) б 9,28 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н); 8,04 (дд, 9У-7,81 Гц, 9-1,32 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,91 (д, 9У-1,21 Гц, 1Н); 7,84 (д, 9-7,81 Гц, 1Н); 5,29 (м, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 2,92 (д, 9-4,62 Гц, 1Н); 2,81 (м, 1Н); 2,37 (с, ЗН); 2,06 (м, 2Н); 1,26 (д, 9У-6,60 Гц, ЗН). 0 - - 1477 (0,37 У6, ДМСО, 28 "С. ЕЇ - 99,5 9».

Приклад 121: 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин- 2-ілі тієно ІЗ,2 а| піримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 117, Стадії В, починаючи з 3-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-6б-метил-1,4,5,6- тетрагідропірідазину (приклад 117, стадія А) (100,00 мг; 0,43 ммоль; 1,00 екв.), 4-хлор-тієно ІЗ,2- 4| піримідину (88,99 мг; 0, 52 ммоль; 1,20 екв.) та Си! (33,11 мг; 0,17 ммоль; 0,40 екв.). Залишок очищали за допомогою препаративної ЖХ-МС (колонка: Кіпебех ХВ-С18 30 х 150 мм 5 мкм (Рпепотепех); Швидкість потоку: 42 мл / хв.; Елюювання: НгО з 0,195 НСООН / АСМ--0,1 95

НСООН; градієнт: 30-45 у5 АСМ--0,1 95 НСООН за 20 хв) з отриманням 4-І(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-тієно |ІЗ,2-4| піримідину (10,00 мг, 6 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,28 (с, 1Н); 8,65 (с, 1Н); 8,27 (д, 95,50 Гц, 1Н); 8,03 (дд, 9У-7,76 Гц, 9-1,38 Гц, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,84 (д, 9У-7,70 Гц, 1Н); 7,45 (д, 9-5,61 Гц, 1Н); 5,31 (м, 1Н); 5,09 (с, 2Н); 2,96 (м, 1Н); 2,85 (м, 1Н); 2,08 (м, 2Н); 1,27 (д, 3-6,71 Гц, ЗН).

Приклад 122: 4-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин- 2-іл|-6,7,8,9-тетрагідробензотіо-фено ІЗ,2-4| піримідин

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 117, Стадії В, починаючи з 3-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-6б-метил-1,4,5,6- тетрагідро-піридазин (приклад 117, стадія А) (100,00 мг; 0,43 ммоль; 1,00 екв.), 4-хлор-6,7,8,9- тетрагідробензотіофено ІЗ3,2-4| піримідину (126,97 мг; 0,57 ммоль; 1,30 екв.) (приклад 91, стадія

В) та Си! (33,11 мг; 0,17 ммоль; 0,40 екв.). Залишок очищали за допомогою препаративної ЖХ-

МС (колонка: Кіпеїех ХВ-С18 30 х 150 мм 5 мкм (Рпепотепех); Швидкість потоку: 42 мл / хв;

Елюювання: НгО з 0,1 95 НСООН / АСМ--0,1 96 НСООН; градієнт: 40-55 5 АСМ--0,1 95 НСООН за 12 хв) з отриманням 4-І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- піридазин-2-іл|-6,7,8,9-тетрагідробензо-тіофен ІЗ,2-4| піримідину (38.00 мг, 2095) у вигляді оранжевого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 5 9,26 (с, 1Н); 8,61 (с, 1Н); 8,01 (дд, 9У-7,87 Гц, 9-1,27 Гц, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 7,83 (д, 9У-7,81 Гц, 1Н); 5,29 (м, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 2,77-3,32 (М, 4 Н); 2,71 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 1,76-1,94 (м, 4 Н); 1,25 (д, 9У-6,60 Гц, ЗН). тп - 100-146 276.

Приклад 123: 7-І(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин- 2-іл|-а2-метилсульфаніл-тіазол І4,5-4| піримідин 60 Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 117, Стадії В, починаючи з 3-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-6-метил-1,4,5, 6- тетрагідро-піридазин (приклад 117, стадія А) (100,00 мг; 0,43 ммоль; 1,00 екв.), 7-хлор-2- метилсульфаніл-тіазол (|4,5-4| піримідину (141, 93 мг; 0,43 ммоль; 1,50 екв.) та Си! (33,11 мг; 0,17 ммоль; 0,40 екв.). Залишок очищали за допомогою препаративної ЖХ-МС (колонка: Кіпеїех

ХВ-С18 30 х 150 мм 5 мкм (Рпепотепех); Швидкість потоку: 42 мл / хв.; Елюювання: НгО з 0,1 95

НСООН / АСМ--0,1 95 НСООН; градієнт: 30-45 у5 АСМ--0,1 95 НСООН за 20 хв.) з отриманням 7-

І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-2- метилсульфаніл-тіазол І4,5-4| піримідину 17,00 мг, 10 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-

ЯМР (ДМСО-йв, 400 МГц) 6 9,28 (с, 1Н); 8,64 (с, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7, 91 (м, 1Н); 7,86 (м, 1Н); 5,23 (м, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 2,96 (м, 1Н); 2,83 (с, ЗН); 2,80 (м, 1Н); 2,05 (м, 2Н); 1,26 (д, 9-6,71 Гц, ЗН).

Приклад 124 і 125: (|2-метокси-4-(2-(8-метоксихіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН- піридазин-б-іл| феніл| боронова кислота (ізомер 1) та (2-метокси-4-(2-(в-метоксихіназолін-4-іл)-

З-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б6-іл| феніл| боронова кислота (ізомер 2)

Енантіомери (2-метокси-4-(2-(в-метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-6-іл феніл| боронової кислоти (приклад 55) (133 мг) розділяли за допомогою хіральної ЖХ-МС (колонка: СпігаІрак ІС, 250.7 20 мм " 5 мкм; Рухома фаза: 75 95 гептана / 25 95 етанолу,

Швидкість потоку: 18 мл / хв., Т" колонки: 25 "С) з отриманням: (д-метокси-4-(2-(в-метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл| феніл) боронової кислоти (ізомер 1) (34,00 мг) у вигляді майже білого порошку. "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400

МГц) 56 8,70 (с, 1Н); 8,63 (дд, У-8,8 Гц, У-0,8 Гц, 1Н); 7,75 (с, 2Н); 7,64 (д, У-7,6 Гц, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 7,45 (д, У-8,8 Гц, 1Н); 7,38 (дд, 9У-7,6 Гц, У-1,2 Гц, 1Н); 7,31 (д, 9-72 Гц, 1Н); 5,26 (м, 1Н); 3,93 (с, ЗН); 3,85 (с, ЗН); 2,90 (м, 1Н); 2,78 (м, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 1,30 (д, 9У-6,4 Гц). КЕ 25,4 хв. (колонка: СВігаІрак ІС, 250 7" 4,6 мм " 5 мкм, Рухома фаза: 75 95 гептана / 25 95 етанолу,

Швидкість потоку: 0,5 мл / хв., Т" колонки: 25 "С), ЕІ 5 100 95; і (д-метокси-4-(2-(в-метоксіхіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл| феніл) боронової кислоти (ізомер 2) (34,00 мг) у вигляді білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) б 8,70 (с, 1Н); 8,63 (дд, 9У-8,8 Гц, У-0,8 Гц, 1Н); 7,75 (с, 2Н); 7,64 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 7,45 (д, 9-8,8 Гц, 1Н); 7,38 (дд, 9У-7,6 Гц, 9У-1,2 Гц, 1Н); 7,31 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н); 5,26 (м, 1Н); 3,93 (с, ЗН); 3,85 (с, ЗН); 2,90 (м, 1Н); 2,78 (м, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 1,30 (д, 9У-6,4 Гц). КК 42,5 хв. (колонка:

СпігаІрак ІС, 250 " 4,6 мм " 5 мкм, Рухома фаза: 75 95 гептана / 25 95 етанолу, Швидкість потоку: 0,5 мл / хв., Т" колонки: 25 "С), ЕІ - 100 95.

Приклад 126: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-7-(метоксиметил)-

М-метил-тієно (|З,2-4| пірімідін-4-амін

Стадія А: 7-(метоксиметил)-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-4| піримідин 4,4-ди-трет-бутил-2,2-дипіридил (6,01 мг; 0,02 ммоль; 0,03 екв.) та дихлор (диметоксиетан) нікель (4,92 мг; 0,02 ммоль; 0,03 екв.) зважували у висушеному МУМ реакторі на 2-5 мл.

Додавали тетрагідрофуран (1,50 мл) та швидко нагрівали суміш до отримання блідо-зеленого розчину. Потім розчинник видаляли у вакуумі з отриманням пов'язаного нікелевого комплексу, який мав блідо-зелений колір. Послідовно додавали 7-бром-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-а) піримідин (195,00 мг; 0,75 ммоль; 1,00 екв.), Метокси-метилтріфторборат калію (136,16 мг; 0,90 ммоль; 1,20 екв.), гексафторфосфат (4,4-ді-т-бутил-2,2'біпіридин) біс (|З,5-дифтор-2-(5- трифторметил-2-піридиніл-каппамМм) феніл-каппасі іридію (ІІ) (33,51 мг; 0,03 ммоль; 0,04 екв.) та гідрофосфат дикалію (390,15 мг; 2,24 ммоль; 3,00 екв.). Пробірку закривали та потім чотири рази продували аргоном. Під інертною атмосферою додавали 1,4-діоксан (15,00 мл) та М, М- диметилацетамід (3,00 мл). Отриману суміш перемішували в фотореакторі Рпоїогедох рох з синьою світлодіодною лампою на 34 Вт протягом 24 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і промивали ДХМ та ЕІЮАс. Отриманий розчин випарювали. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії (циклогексан / АсОЕЇ 90/10) з отриманням 7- (метоксиметил)-4-метилсульфаніл-тієно ІЗ,2-4| піримідину (35 мг, 20 95) у вигляді майже білої

БО твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 9,02 (д, 9-1,2 Гц, 1Н); 8,26 (д, 9У-0,8 Гц, 1); 4,69 (с, 2Н); 3,36 (д, 9У-1,2 Гц, ЗН); 2,75 (д, 9У-1,2 Гц, ЗН) Стадія В: М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1- бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-7-(метоксиметил)-М-метил-тієно ІЗ,2-4| піримідин-4-амін

Сполуку отримували при використанні такої ж методики, яка була докладно описана в прикладі 3, Стадії В, починаючи з 7 (метоксиметил)-4-метилсульфаніл-тієно (|З,2-4| піримідину (приклад 126, стадія А) (35, 00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 екв.), метилгідразин (0,20 мл; 3,76 ммоль; 24,31 екв.) та 1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-карбальдегід (30,05 мг; 0,19 ммоль; 1,20 екв.) в етанолі (1,75 мл) з отриманням М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|-7- (метоксиметил)-М-метил-тієно (|З,2-4| піримідин-4-аміну (41 мг; 68,5 95) у вигляді майже білого порошку. "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц) б 9,34 (с, 1Н); 8,70 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 7,98 бо (д, 9-8,0 Гц, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 7,86 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,67 (с, 2Н); 3,81 (с, ЗН); 3,88 (с,

ЗН).

Аналізи

Ефект сполук в клітинному аналізі трансактивації ТЕАО-САІ 40

Для ідентифікації інгібіторів взаємодії МАР-ТЕАЮО був проведений аналіз транзієнтної трансактивації на лінії клітин НЕК293 (НЕК293 Спртйе"мМ 293 М5ВА (Іпийгодеп В795-07)) з використанням плазмід, що містять повнорозмірні послідовності ТЕАО1, повнорозмірний мутант

ХАР (5127А, 5397А) та репортерний ген люци//ферази. Всі експресійні конструкції вводили в несучу плазміду р5О5, в якій промотор 5М40 був замінений промотором ЦМВ. Конструкція

ТЕАОІ була отримана шляхом клонування повнорозмірною кКДНК ТЕАОІ людини в злитті з ДНК- звязуючим доменом Сай (ак 1-1448) в рбе5О5 СММ з отриманням ТЕА0І (РЕ) о Вйит р5О5баі4 СМУМУ. Повнорозмірний мутант ЖАР (5127А, 5397А) також клонували в робо СММ з отриманням ХАР (БІ) пит реО5 тш5127А 5397А СМУ. Репортерна плазміда

САГ4 (5ХАЕ) ТК (-105 / 4-56) ро 3-Вавіс містить 5 копій СА 4-чутливого елемента (5'- трацпАсОпАСАСсСТАСТОС-3) перед промотором тимідинкінази (ТК) (-105 / 456), вбудованих в вектор рої 3-Вазіс. Для оцінки селективності даних сполук при блокуванні взаємодії ХАР-ТЕАЮО також був розроблений контр-скринінговий аналіз трансактивації білок-білкової взаємодії. Якщо коротко, були створені ще дві плазміди експресії, РВО-Р5З3, яка експресує Р5З (ак 72-390), злитий з ба1І4, та рАО-5М40Т, яка експресує великий Т-антиген 540 (ак 84-708, А9Т). Клітини

НЕК293 сіяли при щільності 5 х 104 клітин / лунку в 96-лункові планшети (аналітичні планшети) в середовище ОМЕМ, що містить 4,5 г / л ЮО-глюкози, 10 95 термоінактивованої (НІ) фетальної бичачої сироватки, 1 95 Сішатах, 1 95 замінних амінокислот і 1 95 пірувату натрію та 0,5 95 пеніциліну / стрептоміцину, при 37 "С в зволоженій атмосфері з 895 СО». Через 24 години проводили трансфекцію при використанні Уеї-РЕЇ як трансфектанту (1018-0110 Роїуріи5

Тгапеїесійоп) відповідно до інструкцій виробника (М / Р-10) та співвідношенням ХАР / ТЕАЮ-10 (на лунку: 50 нг ХАР (Р), 5 нг ТЕАО (ЕМ) та 50 нг репортерної плазміди). Через шість годин після трансфекції клітин планшети ("аналітичний планшет") промивали 100 мкл РВ5 на лунку і обробляли клітини сполуками за напівлогарифмічною шкалою від 0,1 мкМ до 30 мкМ або 0,5 95

ДМСО як контролю в ОМЕМ, 4,5 г / л ЮО-глюкози без фенолового червоного, 0,3 95 В5А, 1 95

Сішатах, 1 95 МЕАА, 1 95 пірувату натрію. Через 24 години активність люци/ферази визначали

Зо після додавання 100 мкл системи для аналізу люци/ферази біваду Сіо"М (Рготеда Е2550) відповідно до інструкцій виробника. Люци/феразну активність в клетинних екстрактах вимірювали шляхом зчитування люмінесценції за допомогою пристрою Епмізіоп.

Клітинну відповідь визначали шляхом апроксимації кривих залежності відповіді від концентрації при використанні рівняння наближеної З-параметричної кривої та визначення концентрації, яка інгібувала активність люциферази на 50 95.

Таблиця 1

Активність трансактивації ТЕАЮ-САЇ 4 прі 17791 177777711786.7 | Пр37 | 455 | 9 2 жжКо("« пр3 261 17777777/789.. | Пр39 | 720 | (8 Ф «(

Пр4 | 6416 177777711776 | Пр4б | 069 | 85 гФ прб6ї77777777717171717171717171717171621 | Ппр42 | 026 | В Ф -Ф пр ї7777777717171171717171717171774 | Пр44 | 092. | 78

Пре | 253 177777 98... | Пр45 | 702 | 6 гФ пріо | 496 | 78. | Пр4б | : | 72 опр ї77777777171717171771717171711785. | Пра? | | 77 З щу о Прі2 | 297. 1777777 .98 юю | Прав | -::( | 7 опПрі4 ї77777777717171717177171717171717901111111 17 про | 5из | 778 опрі5 ї77777777717171717171717171717171795..... | Пр | 848 | 75 о Прі7 | 774 1777777 798... | Пр53 | 304 | 87

І прів8 | 218 | 80 | Пр | 255 | 76

Пра! | 177 1777771711790 7... | Пр57 | 306 | 84

Праз | ЗМ 17777771 88.11 1 Ппро9 | 0 | 777

Праб | ЗА 17777771 7877 | Прб2 | 099 | 58

Пр27 | 646 | 83 | Прбз | 069 | 63

Прав | 275 |. .902.юЮюЮюЮюЮЙ | Прб4 | 276 | 9 праг | 777777771717171717171717171717179111 1 Ппре5 | 798 | 92 2 Ф

Про | 384 | 86 | Преб | 2и5 | 87 ( пр3ї | 43 177777711790 7. | Прб7 | 382 | 89 гФ

Прз2 | 159 | 86 2 щ- | Прбв | 263 | 84

Пр33 | 400 1777777 86 | Прбе | 2534 | 9 г Ф о пПра5 | 196 | 87 | Пр7ї | 774 | 68 гФ пПраб | 77777777 1771171711760111111 1 Ппр72 | 7186 | 85 ж о Пр74 | 236 | 83 | Пр! | 090 | 94

Пр75 | 0090. | .-.юЙй6 94 | Пріб2 | 799 | 87

ПрУб | 096 | 86 2 ющ | Ппртоз | 071 | 7

Пр79 | 101 | 7.90 2 2 юЮЦ | проб | 706 | 8 про | 1,96 | -(АЯбО | Про | 7165 | 87

Пре | 237 | -(ВО | Пре | 7165 | 86 (

Ппрев | 063 | -.:-( ЙО | При5 | 774 | 79

Пре | 082 | 85 5 щ | Приб | 794 | 86

Пре | 126 | (83 | При? | 069 | 82

Пре! | 064 | (85 | Ппри8 | 027 | 86

През | 071 | -.иИи80 | Пріго | 050 | 84

Пре | 046 | -:(( 80 | Прі! | 072 | 8 гФ

Преоб | бло | 77/87. | Прі23 | 020 | 96

Пре7 | 066 | -:(Х 79 | Прі | 727 | 9

Пров | 131 | 86 | Прі25 | 352 | 86

Інгібування росту пухлинних клітин злоякісної мезотеліоми

Інгібуючу активність інгібіторів взаємодії ХАР-ТЕАО щодо росту пухлинних клітин оцінювали в лінії клітин мезотеліоми МСІ-Н2г052, несучих мутацію МЕ2. Ця лінія клітин була вибрана через свій мутаційний статус та здатності міРНК, спрямованої проти ХАР, ТА7 або ТЕАО1-4, інгібувати проліферацію клітин. Також враховували ядерну локалізацію МАР при конфлюентності. На основі цих спостережень вдалося класифікувати декілька ""УАР-залежних клітин", в яких ХАР має чітку ядерну локалізацію, і в яких спостерігається інгібування росту клітин при використанні міРНК (МСІ-Нг2052, 5КОМ-3, АСНМ, А5Б49), та ""АР-незалежних клітин"; де МАР переважно локалізується в цитоплазмі, і в яких не спостерігається інгібування росту клітин при використанні міРНК (5МУб20, Меї-5а). 10000 клітин на лунку сіяли в 9б-лунковий чорний ТО- оброблений планшет для візуалізації, який має лунки з прозорим плоским дном (РаЇсоп Ж

353219), в звичайному середовищі (як запропоновано АТСС для кожної клітинної лінії) з сироваткою, яку на наступний день замінювали середовищем зі зниженим вмістом сироватки, що містить 1 95 сироватки. Після одного дня росту в середовищі зі зниженим вмістом сироватки, клітини інкубували зі сполуками. Початкова концентрація становила 30 мкМ, і послідовні розведення в ДМСО та середовищі готували до 0,1 мкМ з досягненням кінцевої концентрації

ДМСО 0,595. Потім клітинам дозволяли рости протягом З днів, після чого в кожну лунку додавали ЕД (Іпийгодеп, МоЇІесціаг Ргобре) в кінцевій концентрації 10 мкМ їі повертали клітини в інкубатор ще на 24 год. Середовище зі зниженим вмістом сироватки видаляли та додавали в кожну лунку по 100 мкл 495 ПФА, що містить барвник Ноеспз5і, для фіксації клітин. Потім планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хв., два рази промивали РВЗ5 і піддавали клітини пермеабілізації шляхом додавання по 100 мкл на лунку тритона-100, що містить 0,395 В5БА. Через 20 хв. клітини промивали РВ5 і проводили детектування Едиу відповідно до інструкцій виробника. Зображення отримували при використанні ІтадехХргевз5

Місго та аналізували при використанні програми МеїаХргезз (МоїІесшцаг Оемісе).

Результати виражали в процентах інгібування (95) значень проліферації клітин, отриманих при обробці тільки 0,595 ДМСО. Клітинну відповідь визначали шляхом апроксимації кривих залежності відповіді від концентрації при використанні рівняння наближеною 3-параметричної кривої та визначення концентрації, яка інгібувала ріст клітин від 50 95 до 100 95.

Сполуку (Пр 1, 5, 20, 42, 75, 118) інгібували проліферацію клітин мезотеліоми МСІ-Н2гО52 (лінія мутантних клітин МЕ2; Фігура 1 (Х)3), не проявляючи ніякого ефекту в лінії клітин МеїбА, "УАР-незалежної лінії клітин", Фігура 1 (ж). Крім того, сполуку відповідно до винаходу інгібували зростання інших клітин мезотеліоми і недрібноклітинного раку легені (дані не показані).

Використані джерела - МО 2016/055394 - МО 2013/068554 - Агапуоз єї аі., "АС5, 1999, 121 (18), 4369-4378 - Амгисп єї а!., СеїЇ Сусіє 2012 1090-1096 - Вадоцсеї еї а!., Си Оріп Сеї! Віо! 2009 21, 837-43 - МО 2008156817 - Вапаагаде еї а!., Вісогу. Мед. Спет. еїйї. 2009, 19 (17), 5191-5194 - Вего вії аі., СпнетМейсСнет 2009, 4 (2), 249-260 - Віапспї еї аі!., Маї Сепеї 1994 6, 185-192 - Віапспї еї аї., Маї! Асай. 5сі. ОБА, 1995, 92, 10854-10858 - Віапснеї еї а!., дошигпаї ої Огдапіс Спетівігу, 72 (9), 3199-3206; 2007 - МО 2015/025025 - Вої вії аї., Маї Сепеї 2011, 43, 668-672 - МО 2009/062258 - МО 2009/029998 - Сагропе еї а!., Сіїп Сапсег Нез 2012 18, 598-604 - Снай еїгаї., Сапсег Нез 2010 70, 8517-25 - Спеп ег а, УАС5, 2014 року, 136 (49), 17337-17342 - Вазібагамагаеєн еї а!., Огоу. Ген., 2012 14 (7), 1930-1933 - Ое Спгізіюоїаго еї а!., Єиг ) Сапсег 2011, 926-933 - Обедцеп еї а!., Іпї У Сапсег 1998 77, 554-560 - Оепіац еїа!., Тезганеагоп, 2001, 57 (13), 2581-2588 - Бінегаїпа еї аї., Неїмеїйїса Спітіса Асіа, 72 (6), 1248-52; 1 989 - Вопа єї а!., СеїІ, 2007, 130: 1120-1133 - МО 2013/078126 - Вина ег а. О5 2014 / 0309427072Немаком еї а!., Аду. 5упій. Саїа!., 2016, 358 (6), 977-983 5О0 - МО 2011/157397 - МО 2013/192352 - Еопбе еї а)ї., Мисівїс Асіа5 Не 2011, 39, 0945-950 - Енсніаа єї аї!., Ви!. Снет. 5ос. Ур., 2015-го, 88 (6) 784-791 - Сагсіа еї аі., Спет. Соттип. (Сатбгідде, Опіеа Кіпдаот), 2016, 52 (58), 9059-9062 - боцації єї а)!., дУдоитаї ої Рнаптасу апа РНаптасоїіоау, 2001, 53 (7), 981-985 - МО 00/04013 - Сгееп еї а!., Ргоїесіїме Сгоир іп Огдапіс 5упіпевів, УМіеу, Тіга едйіоп - НаНпег еї а!., Віоогдапіс 8 Медісіпа! Спетізігу І еНегв, 20 (23), 6989-6992; 2010 - НаНпег еї а!., Віоогдапіс 8 Медісіпа! Спетівігу І еНег5, 20 (23), 6383-6988; 2010 бо - Нагуєу ві а!., Маї Рем Сапсег, 2013, 13, 246-257

- Нізпікаула К еї аї., доитаї ої Ше Атегісап Спетіса! босівїу, 2009 131 (22), 7488-7489 - Ноїдеп У), Сапсегв, 2018, 10, АБАР - Нопо МУ еї а!., СеїЇ Оєм Вісі 2012 23, 785-793 - Ниапа евї а!., Сеї! 2005, 122, 421-34 - Наадїїску Редисійпв іп Огдапіс Снетізігу АС5 топодгарі! 188 зесопа еайіоп - КагаКкауа еї а!., Ога.

І ей. 2015-го, 17, 3294, - Кедіеємісн єї а!., Неїегоаїот Спет., 2012 23 (6), 574-582 - Кіт еїа!., Вісога.

Мей.

Спет.

І ей., 2008, 18 (14), 4181-4185 - Ктазаміп, М. ега! уп.

Соттип., 2005, 35 (19), 2587-2595 - Китап еї а!., Вісогдапіс 4 Медісіпа! Спетівігу І еЦегв, 24 (17), 4176-4180; 2014 - ГайцЦе С єї а). Теіганедгоп І енегз 2017, 58, 3757-3759 - І ві ві аї., Мої Сеї! Віо! 2008, 28, 2426-36) - М еїга!., Ога.

Ргос.

Ве.

Юеєу., 2016, 20 (8), 1489-1499 - Ци Кеїаї., Тепаз Віоспет 5сіепсе 2017, 42, 862-872 - Пи егаї., Моіесшез 2012, 17, 4545-4559 - Годпитапі-Кноигапі еї аї., дУоитаї ої Снетіса! Везеєагси, бЗупорзезв, (2), 80-81; 2001 - Шенг еї аї., Віоогу.

Мед.

Спет., 2010 18 (4), 1388-1395 - ШО 2004/013141 - ШО 2016/109559 - ШО 2012/084804 - Моіапаег С еї аї!., У Ат Спет 5ос 2012, 134, 11667-11673 - Меуєгз еї а!., Віоогу.

Мед.

Спет.

І ей., 2010 20 (5), 1543-1547 - Мооп 5 ві а!., Сеї!! Мої те бсіепсе, 2018, 13, 2303-2319 - Микніпа еї аї., Апдем/. Спет., Іпіег.

Еа., 2015-го, 54 (39), 11516-11520 - МигтаКкаті еїа!., Сапсег Нез 2011, 71, 873-883 - Митрну єї а!., Ого.

І ей., 2007, 9 (5), 757-760 - ШО 2014/028384 - Мопсомісн, А еї а! Теїгапеагоп І еНегв, 2015-го, 56 (33), 4836-4839 - Отига єї аі!., Теігапеадгоп, 1978, 34 (11), 1651-1660 - 5 6,197,766 - Рак ві а!ї., Епмітоп Неайй Регзресі 2011, 119, 514-518 - ШО 2010/100139 - Роббаї! А, Сапсег Вісі! Іпегару, 2013, 390-398 - Вау/ ві а!., Теманеадгоп ГІ енегв, 52 (50), 6775-6778; 2011 - ВишШедде еї аї!., Маї Сепеї 1994 6, 180-184 - ЗакКаї еї а)., Спетівігу І енег5, 2015-го, 44 (11), 1503-1505 - Бат еї а!., ЧАС5, 1972, 94, 4024-4025 - Бападгеп М еї а! Віоогдапіс 5 Меадісіпа! Спетівігу, 20 (14), 4377-4389; 2012 - Беппеїдег еї аї!., Огдапіс І еНегв, 13 (14), 3588-3591; 2011 - ШО 2007/038367 - зекідо ега!., Сапсег Кез 1995 року, 55, 1227 - Бекідо еї а!ї., Раїйої Іпі 2011, 61, 331-344 - Бекідо еї аі!., Сапсегв, 2018, АБАР - БівіпНнагаї егаі., Нит.

Раїної 2008, 39, 1582-9 - ШО 2014/077401 - 05 5,306,818 - Бип еїга!., 2008, У0С, 73 (18), 7361-7364 - Тіттег ег аі., Снет.

Соттип. (Сатбргідає, Опіеа Кіпаддот), 2016, 52 (83), 12326-12329 - Топта еї а!., Аду. уп.

Саїйа!., 2004, 346, 111-124 - ШО 2014/025942 - Титапепа К еї аї., Си Віої, 2013, 22, 368-379 - Т2оспискКе еї аї., Ого.

І ей., 2007, 9 (5), 761-764 - Маїа еї а!., Зупіпезіз 2012, 44 (15), 2396-2400 - Мапа Г. егаї., Титоиг Віої! 2014 року, 14, 463-468 - Мапа еї а)., Сапсег сі 2010 101, 1279-85 - ШО 2017/133517 - М/ітоп еї а!., Уоигпаї ої Неїегосусіїс Спетізігу, 1984, 21 (3), 889-91 - Мосамага еї а)ї., Тгапві.

І пу Невз., 2017, 6,335-342 - М/шІй, У, рів5. Арзіг.

Іпі., В 2005, 2004, 65 (12), 6399 60 - Хіє ег аі., Єиг.

У.

Мед.

Спет., 2016, 115, 132-140

- Матада 5 еї а!., Теманеагоп І ецегв, 1992, 33, 4329-4332 - Мокоуата еї аї., Сагсіподепевів 2008, 29, 2139-2146 - Ми ЕХ еігаї., Сепе5 Юем 2013, 27, 355-371 - еп еї аї!., Сапсег Сеї! 2008, 13, 188-192 - папа еї аї., Віоога.

Мей; Спет.

І ей., 2008, 18 (23), 6067-6070 - 7/Напа єї а)ї., У.

Мед.

Спет., 2009 52 (18) 5703-5711 - 2Нао еї а)., Сапсег Нез 2009 69, 1089-98 - 7Нао еї а!І., Сепз ЮОєм 2008, 22, 1962-71 - 7Нао еї аі.

Сепез Юем 2007, 21: 2747-2761 - 7пои еї а)І., Опсодепе 2011, 30, 2181-86 - ЛГрептап єї а!., Вив5. Спет.

Веу., 1984, 53, 900-912

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1):

в. О-Нз т, в М-М о-к, -- те І М 0 / т-7 ; (І) де: , У (8) / т--7 являє собою заміщений або незаміщений, М-вмісний моноциклічний, біциклічний або трициклічний гетероарил; А: являє собою Н, алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке, або арил, необов'язково заміщений однією або більше групами Ке; Вг являє собою Н або алкіл; або В: і Р» зв'язані разом, утворюючи 5- або б-ч-ленний гетероцикл; кожен Кз і Ка. незалежно являє собою Н або алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке; або Аз і Ка зв'язані разом, утворюючи 5-8-членний гетероцикл; А5 являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Кв, або алкокси, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Ке; або Ва і 5 зв'язані разом, утворюючи 5-7-членний гетероцикл; Вв являє собою гідрокси, алкокси, -МАч5В'чв, -СО-У-Вч7, -СМ, -СЕз або арил; кожен ЕК.5 і Кіє незалежно являє собою Н, алкіл, -СО-алкіл або разом з атомом азоту утворює 3- б-ч-ленну циклічну групу; У являє собою -О- або -МЕзв-; Ві? являє собою Н або алкіл; і Вів являє собою Н, алкіл або гідроксіалкіл; за умови, що, коли Кз являє собою Н, а Ки. та К5 зв'язані разом, утворюючи 5-членний гетероцикл, то тоді К: не є Н; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: , У с (А) / тя вибраний з груп формул (І), (І), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ), (ХУ, (Х), (Хі), (ХІІ), (ХП), (ХІМ), (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ) та (ХМ):

В, . кв, 7 : КЕ й 7 : шт ех і х Ж Хе - нав бо в? вв М ви ко в КІ ср) пе о в, , дт ; 5 ек ко ; п М Ім Х | Ж в12--ї З, ! М вк - кв 7 ув Зм тви ва о з то шо «Олі кто : к12 : Ів ; М й М . ; Кк12 М ми М мети ах о | у 13 хнВ 13 | о в ; Н : Н ! М 2 ве Ме. ві2-4 т с ві2- У М меди меми У неті ск хо ко (о ко ши ні ші Во; М М Кк че Я ор ММ ЗВ ЗМ Зв о Зв у, свт М НІ Кк1з «(У кт ху) пиши вів; во; М меди ом мекв пянт піз ху н ЖУНИ де: кожен К?7, Нв, Нео та Ко незалежно являє собою Н, галоген, алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Ке, перфторалкіл, алкокси, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Кеб, або ціано; Віго також може являти собою циклоалкіл, арил, -МА:5В:ів або -СО-У-В2г, де Ко являє собою Н, алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або алкокси, або -МАч5В'в; Вио, зв'язаний разом з Кг, може утворювати б--ленний карбоцикл; кожен Кі, Ві2 та Кіз незалежно являє собою Н, алкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами Ве, або перфторалкіл; Виіг також може являти собою алкілтіо або групу -ПА:5Е!в; Віз також може являти собою циклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксилом або алкоксіалкілом.

3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кі: являє собою алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке, або арил, необов'язково заміщений однією або більше групами Кеє, причому Кеє має значення, визначене в п. 1.

4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожен Ез та К4 незалежно являє собою Н або алкіл; або Аз та Ка зв'язані разом, утворюючи 5-8-ч-ленний гетероцикл; В5 та Кє мають значення, визначене в п. 1.

5. Сполука за п. 4, яка вибрана з наступних:

І4-КЕ)-ТО,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-ізобутилгідразоно|метил|-2-метоксифеніл|Іборонова кислота;

І4-КЕ)-(ізобутил-(5-метокси-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З-іл)гідразоно|метил|-2- метоксифеніл|боронова кислота;

(г-хлор-4-КЕ)-К1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-З3-іл)-ізобутилгідразоно|метилІфеніл|боронова кислота;

І4-КЕ)-К6,в-диметоксихіназолін-4-іл)-ізобутилгідразоно|метил|-2-метоксифеніл|боронова кислота;

метоксифеніл|боронова кислота; (г-метокси-4-(2-(8-метоксихіназолін-4-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-б-іл|феніл|Іроронова кислота;

І4-(2-01,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3-іл)-4,4-диметил-3,5-дигідропіридазін-б-іл|-2- метоксифеніл|боронова кислота;

6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Аз являє собою Н або алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Кб; Ва та ЕК» зв'язані разом, утворюючи 5-7-членний гетероцикл; Ве має значення, визначене в п. 1.

7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, представлена формулою (ІБ): КЕ

0. т, в 3 - І -М о Го / Ва ра пн , (в) де: Аз являє собою Н або алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ке; кожен К:4 незалежно являє собою Н, алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами Ве, арил, -МА:5В:в або -СО-У-В7; п дорівнює 1, 2 або З; і -5- ,' Ши (А дек, », Ве, Вч, Вів та К:і7 мають значення, визначене в п. 1.

8. Сполука за п. 6 або 7, яка вибрана з наступних: М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(2-метоксіетил)-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(З-метоксіпропіл)-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол- З-амін; М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-1,1-діоксо-1,2-бензотіазол-3- амін; Б-фтор-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-5-метил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-б6-метокси-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-б6-метил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-8-метоксихіназолін-4- амін; М-КЕ)-О1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-8-метокси-М-метилхіназолін-4-амін; М-етил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-8-метоксихіназолін-4-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутилтієноїЇЗ3,2-4|піримідин-4- амін;

М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М,5-диметил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-5-метокси-М-метил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін;

М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміної тієно|3,2-4|піримідин-4-амін; М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- амін; М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміноїтієно(2,3-4|Іпіримідин-4-амін; М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-1-метилпіразоло!|З3,4-

М-КЕ)-1-гідрокси-4,5-дигідро-З3Н-2,1-бензоксаборепін-7-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо- 1,2-бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-7-метокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-1,1-діоксо-1,2-

бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-3-метил-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-1,1-діоксо-1,2- бензотіазол-З-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-1,1-діоксо-4,5,6,7- тетрагідро-1,2-бензотіазол-3-амін;

3-(6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-1,2- бензотіазол-1,1-діоксид; 4-І(6-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-8- метоксихіназолін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-5-метокси-М-метилпіридазин-3-амін;

амін;

М,7-діетил-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|піроло|2,3-4|піримідин-4- амін;

М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-1 Н-піразоло|3,4-а|піримідин- 4-амін; М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміної тіазоліІ4,5-4|піримідин-7-амін;

60 М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)|-2,7-диметилтієної3,2-

а|піримідин-4-амін; М-етил-7-фтор-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)хіназолін-4-амін; М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно|-б-метилтієної|3,2- а|піримідин-4-амін;

М-етил-М-КЕ)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)метиленаміно)-6,7,8,9- тетрагідробензотіофеноїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-2-метилсульфаніл- тіазолІ4,5-4|Іпіримідин-7-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-ізобутил-7-метилтієної|3,2-

а|піримідин-4-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(2-метоксіетил)-7-метилтієної3,2- а|піримідин-4-амін; М-КЕ)-О1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-(2-метоксіетил)-2- метилсульфаніл-тіазоліІ4,5-4|Іпіримідин-7-амін, гідрохлорид;

М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-5,б-дигідрофуро|2,3- а|піримідин-4-амін; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метил-7-феніл-тієної3,2- а|піримідин-4-амін; 7-циклопропіл-М-(Е)-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-М-метилтієної3,2-

60 метилтієно!|З3,2-4|Іпіримідин;

() 4-І(І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-7- метилтієно!|З3,2-4|Іпіримідин; (-) 4-(І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-7- метилтієно!|З3,2-4|Іпіримідин; 4-(І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|тієної|3,2- а9|піримідин; 4-(І6-(1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-6, 7,8,9- тетрагідробензотіофеноїЗ,2-4|піримідин; 7І6-(1-гідрокси-З3Н-2,1-бензоксаборол-5-іл)-3-метил-4,5-дигідро-ЗН-піридазин-2-іл|-2- метилсульфаніл-тіазол(І4,5-4|піримідин; М-КЕ)-1-гідрокси-ЗН-2,1-бензоксаборол-5-іл)уметиленаміно|-7-(метоксиметил)-М-метилтієної|3,2- 4|піримідин-4-амін; і їх фармацевтично прийнятних солей.

9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі лікування раку, де УАР локалізована в ядрі пухлинних клітин.

11. Сполука для застосування за п. 10, де рак є раком легені, щитовидної залози, яєчника, товстої та прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, стравоходу, печінки, молочної залози або шкіри.

12. Сполука для застосування за п. 10, де рак є злоякісною мезотеліомою.

13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

14. Спосіб лікування раку, де УАР локалізована в ядрі пухлинних клітин, який включає введення потребуючому цього суб'єкту сполуки за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятної солі.

15. Спосіб за п. 14, де рак є раком легені, щитовидної залози, яєчника, товстої та прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, стравоходу, печінки, молочної залози або шкіри.

16. Спосіб за п. 14, де рак є злоякісною мезотеліомою.