UA129351C2 - Кон'югат антитіла до тканинного фактора з лікарським засобом та його застосування для лікування раку - Google Patents

Кон'югат антитіла до тканинного фактора з лікарським засобом та його застосування для лікування раку Download PDF

Info

Publication number
UA129351C2
UA129351C2 UAA202005163A UAA202005163A UA129351C2 UA 129351 C2 UA129351 C2 UA 129351C2 UA A202005163 A UAA202005163 A UA A202005163A UA A202005163 A UAA202005163 A UA A202005163A UA 129351 C2 UA129351 C2 UA 129351C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
antibody
subject
drug conjugate
amino acid
Prior art date
Application number
UAA202005163A
Other languages
English (en)
Inventor
Решма Абдулла Рангвала
Естгер Брей
Эстгер Брей
Давід Сатейн
Давид Сатейн
Сандра Верплуген
Янтіне Бакема
Янтине Бакема
Ойвале О. Абідой
Ойвале О. Абидой
Леонардо Віана Нікачіо
Леонардо Виана Никачио
Андреас Лінгнау
Андреас Лингнау
Original Assignee
Генмаб А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Генмаб А/С filed Critical Генмаб А/С
Publication of UA129351C2 publication Critical patent/UA129351C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6843—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/36—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується застосування кон'югата антитіла з лікарським засобом, що зв'язується з тканинним фактором (TF), для лікування раку, такого як колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак ендометрія, рак стравоходу.

Description

Посилання на спорідненні заявки
За даною заявкою заявляється пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США Мо 62/639891, поданої 7 березня 2018 р., і попередньої заявки на патент США Мо 62/736343, поданої вересня 2018 р., зміст кожної з яких повністю включено в даний документ за допомогою посилання.
Подання переліку послідовностей в текстових файлах АБ5СІЇ
Зміст наступного подання в текстовому файлі АЗСІЇ повністю включено в даний документ за допомогою посилання: форма, що зчитується комп'ютером (СКЕ), переліку послідовностей (ім'я файлу: 7616820007405ЕО11 І5Т.ТХТ, дата запису: до 5 березня 2019 р., розмір: 6 КБ).
Область техніки даного винаходу
Даний винахід відноситься до кон'югатів антитіл до тканинного фактору (ТЕ) з лікарським засобом і способам їх застосування для лікування раку, такого як колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак ендометрія , рак стравоходу і рак передміхурової залози.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Тканинний фактор (ТЕ), також званий тромбопластином, фактором ІІЇ або СО142, являє собою білок, присутній в субендотеліальній тканині, тромбоцитах і лейкоцитах, необхідний для ініціації утворення тромбіну з зімогенного протромбіну. Утворення тромбіну в кінцевому підсумку призводить до згортання крові. ТЕ дозволяє клітинам ініціювати каскад згортання крові і діє як високоафінний рецептор для фактору згортання крові Ма (ЕМіІІа), серинової протеази. Отриманий комплекс забезпечує каталітичну подію, яка відповідає за ініціювання протеазних каскадів коагуляції шляхом специфічного обмеженого протеолізу. На відміну від інших кофакторів цих протеазних каскадів, які циркулюють як нефункціональні попередники, ТЕ являє собою потужний ініціатор, який повністю функціонально експресується на поверхні клітин.
ТЕ являє собою рецептор клітинної поверхні для фактору серинової протеази Ма (ЕМІІа).
Зв'язування ЕМіІа з ТЕ запускає процеси передачі сигналів усередині клітини, причому зазначена функція передачі сигналів грає роль в ангіогенезі. У той час як ангіогенез являє собою нормальний процес зростання і розвитку, а також загоєння ран, він також є фундаментальним етапом переходу пухлин зі стану спокою в злоякісний стан. Коли ракові клітини набувають здатність виробляти білки, які беруть участь в ангіогенезі (тобто ангіогенні фактори росту), ці білки вивільняються пухлиною в довколишні тканини, тим самим стимулюючи проростання нових кровоносних судин з існуючих здорових кровоносних судин до пухлини і всередину неї. Як тільки нові кровоносні судини потрапляють в пухлину, пухлина може швидко збільшуватися в розмірах і проникати в осередкові тканини і органи. Через нові кровоносні судини ракові клітини можуть проникати в кровотік і осідати в інших органах, утворюючи нові пухлини, також відомі як метастази.
Експресія ТЕ спостерігається при багатьох типах раку і пов'язана з більш агресивним захворюванням. Крім того, людський ТЕ також існує в розчинній альтернативно сплайсованій формі, азНТЕ. Було виявлено, що азНтЕ сприяє зростанню пухлини (Норбз еї а!., 2007, Гпготбровів
Вез. 120(2):513-521).
За оцінками, в США в 2014 р. понад 1,3 мільйона людей жили з колоректальним раком, і більше 50000 людей, за оцінками, померли від цього захворювання в 2017 р. У всьому світі приблизно 1095 всіх немеланомних форм раку можна класифікувати як колоректальний рак. Хоча смертність від колоректального раку в останні роки неухильно знижувалася, почасти завдяки більш високим показникам скринінгу для раннього виявлення, 5-річна виживаність пацієнтів з метастатичним колоректальним раком складає всього 2195. Переважну більшість пацієнтів з неоперабельним метастатичним колоректальним раком неможливо вилікувати, і мета терапії залишається паліативною. Системні способи лікування неоперабельного колоректального раку включають в себе фторурацил (5-ЕУ), імунотерапію, таку як пембролізумаб і ніволумаб, регорафеніб, дублет трифлуридин-типірацил (ТА5-102) та іринотекан або оксаліплатин в комбінації з 5-РО. Терміново потрібні більш ефективні способи лікування цих пацієнтів на більш пізніх стадіях.
Рак легенів залишається провідною причиною смерті від раку в Сполучених Штатах: за оцінками, в 2017 р. померло понад 155000 осіб. Способи лікування для пацієнтів з ранньою стадією захворювання включають в себе хірургічне втручання, хіміотерапію, променеву терапію або комбінований спосіб лікування. Однак у більшості пацієнтів діагностується запущена стадія захворювання, яка, як правило, невиліковна. Недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С) становить до 80905 всіх випадків раку легенів. Усередині підтипів М5СІ С плоскоклітинна карцинома (5СС/М5СЇІ С) становить приблизно 3095 від МОСІ С. Системні способи лікування, які використовуються при метастатичному лікуванні БХСС/М5ЗСІ С, показали обмежену користь і в першу чергу спрямовані на збільшення виживаності і підтримання якості життя якомога довше при мінімізації побічних ефектів, викликаних лікуванням. Лікування першої лінії для пацієнтів з 5СС/М5СІС, пухлини яких не експресують високі рівні РО-Ї1, включає в себе дуплет хіміотерапії на основі платини, який не містить пеметрексед, антитіло до МЕСЕ або антитіло до ЕСЕК, нецитуумумаб в поєднанні з гемцитабіном і цисплатином. Пацієнтам з фарбуванням пухлинних клітин на РО-І1, що становить щонайменше 5095, пропонується лікування першої лінії інгібітором анти-РО-1 пембролізумабом.
Пацієнти, у яких спостерігається прогресування на початковій схемі комбінованої хіміотерапії, можуть отримувати антитіла до РО-1 або РО-11, а комбінована хіміотерапія розглядається для пацієнтів, захворювання яких прогресувало після прийому інгібіторів РО-1/ 1. Терміново потрібні нові класи терапії, які можуть принести значну користь пацієнтам з БСС/М5СІ С.
Рак підшлункової залози вважається "тихим вбивцею", тому що пацієнти часто не відчувають симптомів до тих пір, поки їх захворювання не просунеться і не пошириться - в США у 5295 пацієнтів на момент постановки діагнозу в 2017 р. були метастази. За оцінками, в 2017 році в США було діагностовано більш ніж 53000 випадків захворювання, з яких більш ніж 43000 померли.
П'ятирічна виживаність людей з метастатичним раком підшлункової залози залишається похмурою 896 в США і може складати всього 495 у всьому світі. Більшість пацієнтів, у яких діагностовано рак підшлункової залози, вмирають від цього захворювання протягом першого року. Хірургічна резекція - єдиний шанс на одужання. Однак тільки від 1595 до 2095 пацієнтів мають операбельне захворювання при первинному діагнозі; у більшості спостерігається місцево-поширений або метастатичний рак. Пацієнти з метастатичним раком підшлункової залози мають дуже мало ефективних варіантів лікування і часто отримують лише паліативну допомогу. Комбіновані способи лікування першої лінії включають в себе РОЇ РІКІМОХ або наб-паклітаксел плюс гемцитабін. Друга лінія і більш пізні способи лікування мають обмежену ефективність при значній пов'язаній з лікуванням токсичності. Переважні схеми в цій групі включають в себе ліпосомальний іринотекан (Онівайд) з 5-БШО/лейковорином, БОЇБОХ і гемцитабін в комбінації з наб-паклітакселом, ерлотинібом або бевацизумабом. Участь в доступних клінічних дослідженнях є кращим варіантом для пацієнтів з поширеною екзокринною аденокарциномою підшлункової залози, якщо така є, через значну незадоволену медичну потребу при цьому захворюванні.
Рак голови і шиї складає приблизно 395 всіх ракових захворювань в Сполучених Штатах. За оцінками, в 2017 році було діагностовано більш ніж 63000 випадків, і більше 13000 пацієнтів померли від цього захворювання. Хоча інфекція вірусу папіломи людини (НРУ), мабуть, також сприяє розвитку раку голови і шиї. Більш 90-9595 випадків раку порожнини рота і носоглотки характеризуються плоскоклітинною гістологією. Хірургічна резекція, променева терапія і/або хіміопроменева терапія часто рекомендуються пацієнтам з ранньою стадією або локалізованим захворюванням. Паліативна хіміотерапія, імунотерапія і/або підтримуюча терапія є найбільш підходящими варіантами для пацієнтів з місцево-рецидивуючим або метастатичним захворюванням, які не піддаються остаточній терапії. Схеми на основі платини представляють собою кращий стандарт лікування пацієнтів з рецидивуючою або де помо метастатичною плоскоклітинною карциномою голови та шиї (5ССНМ). Цетуксимаб в комбінації зі схемою платина/5-РО продемонстрував клінічно значущі переваги в порівнянні тільки з платиною/5-РО. Для пацієнтів, у яких спостерігається прогресування на лікуванні першої лінії, лікування другої лінії являє собою хіміотерапію з одним засобом, таргетну терапію або інгібітор контрольної точки, такий як ніволпумаб або пембролізумаб. В цілому, існує велика незадоволена медична потреба в пацієнтах з ЗССНМ, які прогресували після комбінованої терапії платиною першої лінії з подальшою терапією РО-1 другої лінії.
Рак сечового міхура є шостим за поширеністю раком в Сполучених Штатах. За оцінками, в 2016 році було діагностовано 76960 нових випадків. З цих пацієнтів, за оцінками, відбулося 16390 смертей, причому чоловіки постраждали більше, ніж жінки. 5-річна відносна виживаність для всіх стадій разом становить 7795. Однак виживаність залежить від багатьох факторів, включаючи в себе гістологію і стадію діагностованого раку сечового міхура. Для пацієнтів з інвазивним раком сечового міхура, який ще не поширився за межі сечового міхура, 5-річна виживаність становить 7095. Для пацієнтів з раком сечового міхура, який поширюється через сечовий міхур на навколишні тканини ілабо органи, 5-річна виживаність становить 3495. Схема хіміотерапії на основі цисплатину з подальшим хірургічним видаленням сечового міхура або променевою терапією і супутньою хіміотерапією в даний час є стандартним лікуванням пацієнтів з інвазивним раком сечового міхура.
Терміново потрібні більш ефективні способи лікування раку сечового міхура, особливо для пацієнтів з поширеним або метастатичним раком сечового міхура.
Рак ендометрія є найбільш поширеним гінекологічним захворюванням в США, на нього припадає 695 випадків раку у жінок. За оцінками, в 2017 році у 61380 жінок був діагностований рак ендометрія, і приблизно 11000 померли від цього захворювання. З 1987 по 2008 рік захворюваність на рак ендометрія збільшилася на 5095, при цьому кількість пов'язаних з ним смертей збільшилася приблизно на 30095. Аденокарциноми ендометрія можна розділити на дві гістологічні категорії - тип 1 або тип 2. Приблизно 70-8095 нових випадків класифікуються як карциноми ендометрія 1 типу, які мають ендометріоїдну гістологію більш низького ступеня і часто при постановці діагнозу обмежуються маткою. Ці пухлини є естроген-опосередкованими, і часто жінки з діагнозом карцинома ендометрія типу 1 страждають ожирінням з надлишковим виробленням ендогенного естрогену. Карциноми типу 1 (естроген-залежні) характеризуються високими показниками втрати або мутації К-газ і РТЕМ, а також дефектами в генах, відповідальних за корекцію неспарених основ,
що призводить до мікросателітної нестабільності (М5І). Карциноми типу 2 (неестроген-залежні) являють собою аденокарциноми більш високого ступеня злоякісності і характеризуються неендометріоїдною гістологією, зустрічаються у літніх, струнких жінок, хоча спостерігався зв'язок зі збільшенням індексу маси тіла (ІМТ). Ракові пухлини типу 2 характеризуються мутаціями роз, можуть характеризуватися надекспресією рецептора 2 епідермального фактору росту людини (НЕВ-2/пей) і проявляти анеуплоїдію. Хоча існує безліч хіміотерапевтичних засобів і засобів таргетної терапії, схвалених для лікування раку яєчників, маткових труб і первинного раку очеревини, з моменту затвердження мегестрола ацетату для паліативного лікування поширеного раку ендометрія в 1971 році Управлінням з контролю за продуктами і ліками (ЕБА) був схвалений тільки пембролізумаб для раку ендометрія з високою мікросателітною нестабільністю (М5І-Н) або дефіцитом корекції неспарених основ (ДММК); це підкреслює необхідність нових способів лікування поширеного рецидивуючого метастатичного раку ендометрія.
Рак стравоходу є шостою за значимістю причиною смертності від раку в усьому світі через загальний поганий прогноз. Стандартизований за віком показник захворюваності плоскоклітинним раком стравоходу (Е5БСС) у всьому світі складає 1,4-13,6 на 100000 людей. За оцінками, рак стравоходу став причиною 15690 смертей і 16940 нових випадків в США в 2016 році. Більшість пацієнтів звертаються з місцево-поширеними або системними захворюваннями, і результати залишаються поганими, незважаючи на успіхи в лікуванні. Терміново потрібні більш ефективні способи лікування цих пацієнтів з місцево-поширеним або системним захворюванням.
Рак передміхурової залози є найбільш поширеним позашкірним злоякісним новоутворенням у чоловіків: тільки в 2017 році в США прогнозується 161360 випадків захворювання і 26730 смертей.
Способи лікування локалізованого раку передміхурової залози включають в себе хірургічне втручання і/або променеву терапію з андрогенною деприваційною терапією або без неї. Хоча сучасні способи лікування, такі як променева терапія з модуляцією інтенсивності, використовуються для доставки випромінювання з високою точністю, визначення положення і розміру пухлини все ще є досить складним завданням. Інші питання при лікуванні пацієнта з променевою терапією включають в себе вибір способу променевої терапії (гіпо- або стандартне фракціонування), а також використання і тривалість андрогенної деприваційної терапії. Потрібні більш ефективні способи лікування, особливо для пацієнтів з поширеним і метастатичним раком передміхурової залози.
Даний винахід задовольняє потребу в покращеному лікуванні колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу і раку передміхурової залози, забезпечуючи високоспецифічні і ефективні кон'югати антитіл до ТЕ з лікарським засобом.
Всі посилання, цитовані в даному документі, включаючи в себе заявки на патенти, патентні публікації і наукову літературу, повністю включені в даний документ за допомогою посилання, як якби кожне окреме посилання було спеціально і індивідуально вказане для включення за допомогою посилання.
Сутність даного винаходу
У даному документі передбачені способи лікування раку у суб'єкта, спосіб включає введення суб'єкту кон'югата антитіла з лікарським засобом, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом включає в себе антитіло до ТЕ або антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять в дозі від близько 1,5 мг/кг до близько 2,1 мг/кг, і причому рак вибраний з групи, що складається з колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу і раку передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять в дозі близько 2,0 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять в дозі 2,0 мг/кг. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз приблизно кожні 1 тиждень, 2 тижні, З тижні або 4 тижні. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, причому одне або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і у нього стався рецидив після лікування, причому одне або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і зазнав прогресування захворювання під час лікування, причому одне або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою колоректальний рак. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення колоректальний рак є неоперабельним. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з фторпіримідину, оксаліплатину, іринотекану і бевацизумабу. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з цетуксимабу, панітумабу і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою недрібноклітинний рак легенів. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення недрібноклітинний рак легенів являє собою плоскоклітинну карциному. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення недрібноклітинний рак легенів характеризується переважною плоскоклітинною гістологією.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення більш ніж 8595 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення недрібноклітинний рак легенів являє собою аденокарциному. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою рак підшлункової залози. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак підшлункової залози являє собою екзокринну аденокарциному підшлункової залози.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак підшлункової залози характеризується переважною гістологією аденокарциноми. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення більш ніж 8595 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з гемцитабіну і 5-фторурацилу. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак підшлункової залози є нерезектабельним. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою рак голови і шиї. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак голови і шиї являє собою плоскоклітинну карциному. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією проти рецептора епітеліального фактору росту. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою рак сечового міхура.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримав 1,2 або З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію щодо раку сечового міхура. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою рак ендометрія. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або
З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини, гормональної терапії і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню доксорубіцином. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню паклітакселом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію щодо раку ендометрія. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою рак стравоходу. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з рамуцирумабу, паклітакселу, 5-фторурацилу, доцетакселу, іринотекану, капецитабіну і трастузумабу. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання, променеву терапію або ендоскопічну резекцію слизової оболонки щодо раку стравоходу. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою рак передміхурової залози. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак передміхурової залози являє собою стійкий до кастрації рак передміхурової залози. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення у суб'єкта були метастази в кістки.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з андрогенної деприваційної терапії, агоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, антагоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, інгібітору СУР17 і антиандрогену. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з доцетакселу, преднізону і кабазитакселу. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію щодо раку передміхурової залози. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення рак являє собою рецидивний рак. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартне лікування раку і зазнав невдачі в попередньому лікуванні. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ). Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення антитіло до
ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 1; (ї) СОБК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО. 2; і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 3; і причому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 4; (ї) СОК-І 2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 5; і (ії) СОК-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 6.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 8595 ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність яка щонайменше на 8595 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 8. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІО МО: 8. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о пана о о р) ус являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о рух ло
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення лінкер приєднаний до сульфгідрильних залишків антитіла до ТЕ, отриманого шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення лінкер приєднаний до монометилауристатину
Е (ММАЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом характеризується наступною структурою: о о
АЬ-- 8 о М. г
Ї су ре | ни ко о о о мале - ма о о
Ар-мМ С-мс-РАВ-ММАЕ р де р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла до ТЕ, а АБ означає антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення середнє значення р в популяції кон'югатів антитіла з лікарським засобом становить близько 4. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення шлях введення кон'югата антитіла з лікарським засобом є внутрішньовенним. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення щонайменше близько 0,195, щонайменше близько 195, щонайменше близько 296, щонайменше близько 395, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5965, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 15965, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 25965, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 35905, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 ракових клітин експресують ТЕ. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом у порівнянні з вихідним рівнем. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, що складається з: розміру викликаної раком пухлини, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування захворювання, загальної виживаності і вмісту простат-специфічного антигена (РБ5А). Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення у суб'єкта спостерігається зниження вмісту РЗА в зразку крові від суб'єкта щонайменше близько на 595, щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 209565, щонайменше близько на 2595, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 359565, щонайменше близько на 4095, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 щодо вмісту РБА в зразку крові, отриманому від суб'єкта перед введенням кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 2095, щонайменше близько на 259565, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 3595, щонайменше близько на 409565, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 80905 щодо розміру отриманої в результаті раку пухлини до введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 2095, щонайменше близько 25905, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3596, щонайменше близько 409565, щонайменше близько 45965, щонайменше близько 50965, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно 3 місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла з лікарським засобом становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт схильний до ризику розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для запобігання або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являє собою анемію, біль в животі, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або погіршення загального фізичного здоров'я. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажані явища 3-го ступеня або вище.
Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою серйозні побічні ефекти. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб і/або стероїдні очні краплі. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять у вигляді монотерапії. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкт являє собою людину. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіла з лікарським засобом і фармацевтично прийнятний носій.
Також в даному документі представлені набори, що містять: (А) дозу в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг кон'югата антитіла з лікарським засобом, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним; і (В) інструкції по застосуванню кон'югата антитіла з лікарським засобом відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення.
Короткий опис графічних матеріалів
Фіг. 1 являє собою діаграму, на якій показаний механізм дії (МОА) кон'югата антитіла з лікарським засобом тизотумаб-ведотин.
На фіг. 2А-28 показані дозозалежні протипухлинні ефекти лікування одноразовою дозою тизотумабу-ведотину на мишачій моделі ксенотрансплантата, отриманого з лінії клітин МСІ-Н4А41 (СОХ). На фіг. 2А показано зростання пухлини ксенотрансплантатів МСІ-Н441 після лікування різними дозами тизотумабу-ведотину, антитіла ізотипічного контролю (Ід51-512) або АС ізотипічного контролю (Ідс1-012-уУсСММАЕ). Середнє значення і стандартна помилка середнього (ЗЕМ) кожної групи показані в кожен момент часу. На фіг. 28 показаний середній розмір пухлини у кожної миші на 47 день. Вказані середнє значення і стандартна помилка середнього для кожної групи. Відмінності між групами аналізували за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу.
Статистично значимі відмінності вказані в такий спосіб: 7: р«0,05;5 и р«0 01; р «0,001.
На фіг. З показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на мишачій моделі
ЇХЕЕ 690, отриманій від пацієнтів з плоскоклітинною карциномою легенів (РОХ). Показані середнє значення і стандартна помилка середнього розміру пухлини ксенотрансплантатів І ХЕЕ 690 в кожен момент часу в групах, які отримували дві дози тизотумабу-ведотину в дозі 4 мг/кг, Ї4015612 або
Ідс21612-у«СММАЕ.
На фіг. 4А-4В показані дозозалежні протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на мишачій моделі НРАБЕ ІІ СОХ. На фіг. 4А показаний ріст пухлини ксенотрансплантатів НРАБЕ ІІ після лікування тизотумабом-ведотином або Ідс1-612. Середнє значення і ЕМ кожної групи показані в кожен момент часу. На фіг. 4В8 показаний середній розмір пухлини у кожної миші на 25 день.
Вказані середнє значення і стандартна помилка середнього для кожної групи. Відмінності між групами аналізували за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу. Статистично значимі відмінності в порівнянні з групою Ідо1-012 вказані в такий спосіб: и: р«к0,05; и рк0015 и р «0,001.
На фіг. 5 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на мишачій моделі
РАХЕ 1657 раку підшлункової залози РОХ. Показані середнє значення і 5ЕМ розміру пухлини ксенотрансплантатів РАХЕ 1657 в кожен момент часу в групах, які отримували дві дози тизотумабу- ведотину в дозі 4 мг/кг, (901612 або І(дс1612-УсСММАЕ.
На фіг. 6 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на мишачій моделі
Раби СОХ раку БССНМ. Показані середнє значення і 5ЕМ розміру пухлини ксенотрансплантатів
Баби в кожен момент часу в групах, які отримували три дози тизотумабу-ведотину, РВ5 або
Ідс21612-у«СММАЕ.
На фіг. 7 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта з раком сечового міхура ВХЕ 1036. Середній розмір пухлини в моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта ВХЕ 1036, у безтимусних "голих" мишей після лікування тизотумабом-ведотином (0,5, 1, 2 або 4 мг/кг), АОС ізотипічного контролю (д4с1-612-ММАЕ, 4 мг/кг) або ІдсС ізотипічного контролю (951-612, 4 мг/кг). Розмір пухлини оцінювали штангенциркулем. Планки похибок вказують на стандартну помилку середнього (5.Е.М.).
На фіг. 8 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта з раком сечового міхура ВХЕ 1036. Розмір пухлини у окремих мишей на моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта ВХЕ 1036, у безтимусних "голих" мишей на 31 день після лікування тизотумабом-ведотином (0,5, 1, 2 або 4 мг/кг), АОС ізотипічного контролю (Ідс1-612-ММАЕ, 4 мг/кг) або Ід ізотипічного контролю (191-612, 4 мг/кг).
Розмір пухлини оцінювали штангенциркулем. Символи представляють окремих мишей, горизонтальні лінії представляють середній розмір пухлини на групу лікування, а планки похибок представляють стандартну помилку середнього (5.Е.М.).
На фіг.9 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта з раком стравоходу, у "голих" мишей. Середній розмір пухлини в моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта Е5О0О195, у "голих" мишей після лікування тизотумабом-ведотином (4 мг/кг), АОС ізотипічного контролю (Ід51-612-ММАЕ, 4 мг/кг) або ЇдсСс ізотипічного контролю (901-612, 4 мг/кг). Розмір пухлини оцінювали штангенциркулем. Планки похибок вказують на стандартну помилку середнього (5.Е.М.).
На фіг. 10 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта з раком підшлункової залози РАХЕ1657, у "голих" мишей. Середній розмір пухлини в моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта РАХЕ 1657, у бестимусних "голих" мишей після лікування тизотумабом-ведотином (4 мг/кг), АОС ізотипічного контролю (Ідс1-612-ММАЕ, 4 мг/кг) або Ід ізотипічного контролю (191-612, 4 мг/кг).
Розмір пухлини оцінювали штангенциркулем. Планки похибок вказують на стандартну помилку середнього (5.Е.М.).
На фіг.11 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта з раком підшлункової залози РАБбА15, у мишей МОЮ-
ЗСІОЮ. Середній розмір пухлини в моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта РАБ5415, у мишей МОЮО-5СІО після лікування тизотумабом-ведотином (0,5, 1 або 2 мг/кг), АОС ізотипічного контролю (Ід51-612-ММАЕ, 2 мг/кг) або ІдсС ізотипічного контролю (951-612, 2 мг/кг). Розмір пухлини оцінювали штангенциркулем. Планки похибок вказують на стандартну помилку середнього (5.Е.М.).
На фіг.12 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта з раком підшлункової залози РАБбА15, у мишей МОЮ-
ЗСІО. Виживаність без пухлин після лікування тизотумабом-ведотином (0,5, 1 або 2 мг/кг), АОС ізотипічного контролю (Ідс1-612-ММАЕ, 2 мг/кг) або Ід ізотипічного контролю (191-612, 2 мг/кг).
Розмір пухлини оцінювали штангенциркулем. Розмір пухлини 500 мм використовувався в якості порогового значення для прогресування пухлини.
На фіг. 13 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на різноманітній панелі моделей ксенотрансплантатів (РОХ), отриманих від пацієнтів з колоректальним раком (СКС), у мишей МОО-5СІЮ. Моделі, що відповідають (К), були визначені як моделі, що показують
АТ/АС «1095 (стаз пухлини або регресія пухлини), а моделі, що не відповідають, були визначені як
АТ/АС» 7095. Моделі, які не можна було класифікувати як ті, що відповідають або не відповідають (1095 «АТ/ДС «7095), були класифіковані як проміжні.
На фіг. 14 показані протипухлинні ефекти лікування тизотумабом-ведотином на різноманітній панелі моделей ксенотрансплантатів (РОХ), отриманих від пацієнтів з колоректальним раком (СКС), у мишей МОО-5СІЮ. Моделі, що відповідають (К), були визначені як моделі, що показують
АТ/АС «1095 (стаз пухлини або регресія пухлини), а моделі, що не відповідають, були визначені як
АТ/АС» 7095. Моделі, які не можна було класифікувати як ті, що відповідають або не відповідають (1095 «АТ/ДС «7095), були класифіковані як проміжні.
На фіг. 15 показані середні рівні експресії МРНК ТЕ в моделях РОХ, класифікованих як ті, що відповідають, що не відповідають або проміжні.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Визначення
Для більш легкого розуміння даного розкриття спочатку представлені визначення деяких термінів. Кожен з наступних термінів, які використовуються в даній заявці, якщо інше явно не передбачено в даному документі, характеризується значенням, викладеним нижче. Додаткові визначення наводяться в додатку.
Використовуваний в даному документі термін "і/або" слід розуміти як конкретне розкриття кожної з двох зазначених функцій або компонентів з іншим або без іншого. Таким чином, термін "або", який використовується в даному документі у фразі, такій як "А і/або В", призначений для включення "А і В", "А або В", "А" (окремо) і "В" (окремо). Аналогічним чином, термін "і/або", який використовується у фразі, такій як "А, В і/або С", призначений для охоплення кожного з наступних аспектів: А, Ві С; А, В або Сї-Аабо Сї-АабоВ;Вабо С; А і С; АЇВ;В і С; А (окремо); В (окремо) і С (окремо).
Мається на увазі, що аспекти і варіанти здійснення даного винаходу, описані в даному документі, включають в себе аспекти і варіанти здійснення "що містить", "що складається" і "що складається по суті з".
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, характеризуються тим же значенням, яке зазвичай розуміється фахівцем у даній галузі техніки, до якої відноситься дане розкриття. Наприклад, (Ше Сопсізе Оісіопагу ої Віотедісіпе апі МоїІесшаг
Віоіоду, Усно, Реі-Зпому, 2па єа., 2002 СВС Ргев5; ТНе Оісііопагу ої СеїЇ апа Моіесшаг Віоіоду, Зга єа., 1999, Асадетіс Ргез5; апа Ше Охіога Оісіопагу ОЇ Віоспетізігу Апа Моїіесшіаг Віоіоду, Вемізед, 2000., Охтога ОМпімегейу Ргез5 надають фахівцям загальний словник багатьох термінів, які використовуються в даному розкритті.
Одиниці, префікси і символи позначаються в їх прийнятій формі 5узіете Іпіегпайопаї! де Опіев5 (5І). Числові діапазони включають в себе числа, що визначають діапазон. Заголовки, представлені в даному документі, не є обмеженнями різних аспектів даного розкриття, яке може бути отримано за допомогою посилання на опис в цілому. Відповідно, терміни, визначені безпосередньо нижче, більш повно визначені з посиланням на специфікацію в цілому.
Терміни "тканинної фактор", "ТЕ". "СбО0142", "антиген тканинного фактору", "антиген ТЕ" і "антиген СО142" використовуються в даному документі як взаємозамінні і, якщо не вказано інше, включають в себе будь-які варіанти, ізоформи і видові гомологи тканинного фактору людини, які природним чином експресуються клітинами або експресуються на клітинах, трансфікованих геном тканинного фактору. Відповідно до деяких варіантів здійснення тканинний фактор містить амінокислотну послідовність, знайдену під реєстраційним номером Сепрапк МР 001984.
Термін "імуноглобулін" відноситься до класу структурно споріднених глікопротеїнів, що складаються з двох пар поліпептидних ланцюгів, однієї пари легких (І) низькомолекулярних ланцюгів і однієї пари важких (Н) ланцюгів, всі чотири з'єднані між собою дисульфідними зв'язками.
Структура імуноглобулінів добре вивчена. Дивіться, наприклад, Бипдатепіа! Іттипоіоду Сп. 7 (Раш, М., ед., 214 ед. Камеп Ргезв, М .У. (1989)). Якщо коротко, кожний важкий ланцюг, як правило, складається з варіабельної області важкого ланцюга (скорочено Мн або УН) і константної області важкого ланцюга (Сн або СН). Константна область важкого ланцюга, як правило, складається з трьох доменів: Сні, Сн2 і Сн3. Важкі ланцюги, як правило, пов'язані між собою дисульфідними зв'язками в так званій "шарнірній області". Кожний легкий ланцюг, як правило, складається з варіабельної області легкого ланцюга (скорочено Мі або МІ) і константної області легкого ланцюга (Сі або СІ). Константна область легкого ланцюга, як правило, складається з одного домену Сі. СІ може бути ізотипа к (каппа) або А (лямбда). Терміни "константний домен" і "константна область" використовуються в даному документі як взаємозамінні. Якщо не вказано інше, нумерація амінокислотних залишків в константній області відповідає індексу ЄЮ, як описано в КарБбаї еї аї., зедиепсев ої Ргоївіпев ої Іттипоіодіса! Іпієгеві, Бій Ей. Рибіїс Неанй 5егмісе, Маїйопаї! Іпвійшев ої
Неан, Ветезаа, МО. (1991). Імуноглобулін може походити з будь-якого із загальновідомих ізотипів, включаючи в себе, крім іншого, ІдА, секреторний ІдА, до і І9М. Підкласи Їдс також добре відомі фахівцям у даній галузі техніки і включають в себе, без обмеження, людські Ідс1, Ідс2, Їде і до. "ІзЗотип" відноситься до класу або підкласу антитіл (наприклад, І9М або ІдС1), які кодуються генами константної області важкого ланцюга.
Термін "варіабельна область" або "варіабельний домен" відноситься до домену важкого або легкого ланцюга антитіла, який бере участь у зв'язуванні антитіла з антигеном. Варіабельні області важкого ланцюга і легкого ланцюга (МН і МІ, відповідно) нативного антитіла можна додатково поділити на області гіперваріабельності (або гіперваріабельні області, які можуть бути гіперваріабельними за послідовністю і/або формою структурно визначених петель), також звані областями, що визначають комплементарність (СОК), з вкрапленнями більш консервативних областей, званими каркасними областями (ЕК). Терміни "області що визначають комплементарність" та "СОВ", синонімічні "гіперваріабельним областям" або "НМВ", відомі в даній галузі техніки для позначення несуміжних послідовностей амінокислот в варіабельних областях антитіла, які надають антигенну специфічність і/або афінність зв'язування. Як правило, існує три
СОК в кожній варіабельній області важкого ланцюга (СОВ-НІ, СОВ-Н2, СОВ-НЗ) та три СОК в кожній варіабельній області легкого ланцюга (СОК-І 1, СОВ-12, СОВ-Ї 3). "Каркасні області" та "ЕВ" відомі в даній галузі техніки, що відносяться до не-СОК частинам варіабельних областей важкого і легкого ланцюгів. Як правило, є чотири ЕК в кожній варіабельній області повнорозмірного важкого ланцюга (ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-НЯ) і чотири ЕЕ в кожній варіабельній області повнорозмірного легкого ланцюга (ЕК-І1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЗ ї ЕК-І 4). Усередині кожної Мн і Мі три СОК і чотири ЕК, як правило, розташовані від амінокінца до карбокси-кінця в такому порядку: ЕК1, СОКІ1, ЕК2, СОК2,
ЕКЗ, СОКЗ, ЕКА (дивіться також Споїніа апа І е5К У. Мої. Вісо!., 195, 901-917 (1987)).
Термін "антитіло" (АБ) в контексті даного винаходу відноситься до молекули імуноглобуліну, фрагменту молекули імуноглобуліну або похідному будь-якого з них, які мають здатність специфічно зв'язуватися з антигеном в типових фізіологічних умовах з періодом напіврозпаду значних періодів часу, наприклад, щонайменше близько 30 хв, щонайменше близько 45 хвилин, щонайменше близько однієї години (год), щонайменше близько двох годин, щонайменше близько чотирьох годин, щонайменше близько восьми годин, щонайменше близько 12 годин (год), близько 24 годин або більше, близько 48 годин або більше, близько трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи або більше днів і т.д. або будь-якого іншого відповідного функціонально певного періоду (наприклад, часу, достатнього для індукції, стимулювання, посилення і/або модуляції фізіологічної відповіді, пов'язаної зі зв'язуванням антитіла з антигеном, і/або часу, достатнього для того, щоб антитіло задіяло ефекторну активність). Варіабельні області важкого і легкого ланцюгів молекули імуноглобуліну містять зв'язуючий домен, який взаємодіє з антигеном. Константні області антитіл (АБ) можуть опосередковувати зв'язування імуноглобуліну з тканинами або факторуми господаря, включаючи в себе різні клітини імунної системи (такі як ефекторні клітини) і компоненти системи комплементу, такі як СТд, перший компонент в класичному шляху активації комплементу. Антитіло також може являти собою біспецифічне антитіло, діатіло, мультиспецифічне антитіло або подібну молекулу.
Використовуваний в даному документі термін "моноклональне антитіло" відноситься до препарату молекул антитіл, які виробляються рекомбінантним шляхом з однією первинною амінокислотною послідовністю. Композиція моноклонального антитіла демонструє єдину специфічність зв'язування і спорідненість до конкретного епітопа. Відповідно, термін "людське моноклональне антитіло" відноситься до антитіл, які виявляють єдину специфічність зв'язування, які мають варіабельні і константні області, отримані з послідовностей імуноглобулінів зародкової лінії людини. Людські моноклональні антитіла можуть бути отримані за допомогою гібридоми, яка включає в себе В-клітину, отриману від трансгенної або трансхромосомної відмінної від людини тварини, такої як трансгенна миша, що має геном, який містить трансген важкого ланцюга людини і трансген легкого ланцюга, злитий з імморталізованною клітиною. "Виділене антитіло" відноситься до антитіла, яке практично не містить інших антитіл, що мають іншу антигенну специфічність (наприклад, виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з ТЕ, по суті не містить антитіл, які специфічно зв'язуються з антигенами, відмінними від ТЕ). Однак виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з ТЕ, може мати перехресну реактивність з іншими антигенами, такими як молекули ТЕ з різних видів. Більш того, виділене антитіло може практично не містити іншого клітинного матеріалу і/або хімікатів. Відповідно до одного варіанта здійснення виділене антитіло включає в себе кон'югат антитіла, приєднаний до іншого засобу (наприклад, низькомолекулярного лікарського засобу). Відповідно до деяких варіантів здійснення виділене антитіло до ТЕ включає в себе кон'югат антитіла до ТЕ з низькомолекулярним лікарським засобом (наприклад, ММАЕ або ММАРБ). "Людське антитіло" (НИМАБ) відноситься до антитіла, що містить варіабельні області, в яких як
ЕК, так і СОК походять від послідовностей імуноглобуліну зародкової лінії людини. Крім того, якщо антитіло містить константну область, ця константна область також походить від послідовностей імуноглобуліну зародкової лінії людини. Людські антитіла відповідно до даного документа можуть включати в себе амінокислотні залишки, які не кодуються послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії людини (наприклад, мутації, введені випадковим або сайт-специфічним мутагенезом іп міїго або соматичною мутацією іп мімо). Однак використовуваний в даному документі термін "людське антитіло" не призначений для включення антитіл, в яких послідовності СОК, отримані з зародкової лінії іншого виду ссавців, такого як миша, були щеплені до каркасних послідовностей людини. Терміни "людські антитіла" і "повністю людські антитіла" використовуються як синоніми.
Використовуваний в даному документі термін "гуманізоване антитіло" відноситься до генно- інженерного відмінного від людського антитіла, яке містить константні домени людського антитіла і відмінні від людських варіабельні домени, модифіковані для забезпечення високого рівня гомології послідовності з варіабельними доменами людини. Це може бути досягнуто шляхом трансплантації шести областей, що визначають комплементарність (СОК), відмінних від людських антитіл, які разом утворюють сайт зв'язування антигена, на гомологічну людську акцепторну каркасну область (ЕК) (дивіться УМО92/22653 і ЕРО6Є29240). Для того, щоб повністю відновити афінність зв'язування і специфічність вихідного антитіла, може знадобитися заміна каркасних залишків вихідного антитіла (тобто відмінного від людського антитіла) на людські каркасні області (зворотні мутації).
Моделювання структурної гомології може допомогти ідентифікувати амінокислотні залишки в каркасних областях, які важливі для зв'язуючих властивостей антитіла. Таким чином, гуманізоване антитіло може містити відмінні від людських СОК-послідовності, в першу чергу людські каркасні області, що необов'язково містять одну або більше зворотних мутацій амінокислот в відмінній від людської амінокислотній послідовності, і повністю людські константні області. Необов'язково, додаткові модифікації амінокислот, які не обов'язково є зворотними мутаціями, можуть бути застосовані для отримання гуманізованого антитіла з переважними характеристиками, такими як афінність і біохімічні властивості.
Використовуваний в даному документі термін "химерне антитіло" відноситься до антитіла, в якому варіабельна область отримана від відмінних від людини видів (наприклад, від гризунів), а константна область отримана від іншого виду, такого як людина. Химерні антитіла можуть бути отримані за допомогою конструювання антитіл. "Конструювання антитіл" являє собою термін, який використовується в загальному для різних видів модифікацій антитіл, і який є добре відомим фахівцеві процесом. Зокрема, химерне антитіло може бути отримано з використанням стандартних способів ДНК, як описано в Затьгоок еї а!., 1989, МоїЇІесціаг Сіопіпд: А Іарогаїогу Мапиаї, Мем/ Могк:
Соіа бргіпд Нагбог І арогаїогу Ргез5, Сп. 15. Таким чином, химерне антитіло може являти собою рекомбінантне антитіло, отримане шляхом генетичної або ферментативної інженерії. Фахівцю відомо про створення химерного антитіла, і, таким чином, отримання химерного антитіла відповідно до даного винаходу може бути виконано іншими способами, крім описаних в даному документі. Химерні моноклональні антитіла для терапевтичного застосування розроблені для зниження імуногенності антитіл. Як правило, вони можуть містити відмінні від людських (наприклад, мишачі) варіабельні області, які специфічні для антигена, що представляє інтерес, і константні домени важких і легких ланцюгів людських антитіл. Терміни "варіабельна область" або "варіабельні домени", використовувані в контексті химерних антитіл, відносяться до області, яка включає в себе
СОК і каркасні області як важкого, так і легкого ланцюгів імуноглобуліну. "Антитіло до антигена" відноситься до антитіла, яке зв'язується з антигеном. Наприклад, антитіло до ТЕ являє собою антитіло, яке зв'язується з антигеном ТЕ. "Антигензв'язуюча частина" або "антигензв'язуючий фрагмент" антитіла відноситься до одного або більше фрагментів антитіла, які зберігають здатність специфічно зв'язуватися з антигеном, зв'язаним цілим антитілом. Приклади фрагментів антитіл (наприклад, антигензв'язуючий фрагмент) включають в себе, без обмеження, Ем, Раб, Раб, Рар-5Н, К(аб)г; димери; лінійні антитіла; молекули одноланцюгових антитіл (наприклад, 5сЕм) і мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл. Розщеплення антитіл папаїном дає два ідентичних антигензв'язуючих фрагмента, званих "Гар"'-фрагменти, кожен з одним антигензв'язуючим сайтом, і залишковий "Ес"- фрагмент, назва якого відображає його здатність легко кристалізуватися. Обробка пепсином дає фрагмент К(абр')г, який містить два антигензв'язуючі сайти і все ще здатний перехресно зв'язувати антиген. "Відсоток (96) ідентичності послідовності" по відношенню до послідовності еталонного поліпептиду визначається як відсоток амінокислотних залишків в послідовності-кандидаті, які ідентичні амінокислотним залишкам в послідовності еталонного поліпептиду, після вирівнювання послідовностей і введення пропусків, якщо необхідно, для досягнення максимального відсотка ідентичності послідовностей і без урахування будь-яких консервативних замін як частини ідентичності послідовностей. Вирівнювання для визначення відсотка ідентичності амінокислотної послідовності може бути досягнуто різними способами, які відомі фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, з використанням загальнодоступного комп'ютерного програмного забезпечення, такого як програмне забезпечення ВІ А5Т, ВІ А5Т-2, АГІОМ або Медаїїдп (ОМАЗТАК). Фахівці в даній галузі техніки можуть визначити відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи в себе будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині порівнюваних послідовностей. Наприклад, 905 ідентичності послідовності даної амінокислотної послідовності А по відношенню до або проти даної амінокислотної послідовності В (яка альтернативно може бути сформульована як дана амінокислотна послідовність А, яка має або містить певний 95 ідентичності послідовності по відношенню до або проти даної амінокислотної послідовності В) розраховується наступним чином: 100 помножити на дріб Х/у де Х являє собою кількість амінокислотних залишків, які оцінюються як ідентичні збігу по послідовності при вирівнюванні А і В в цій програмі, і де У являє собою загальну кількість амінокислотних залишків в В. Зрозуміло, що де довжина амінокислотної послідовності А не дорівнює довжині амінокислотної послідовності В, 95 ідентичності послідовностей А і В не дорівнюватиме 95 ідентичності послідовностей В і А.
Використовувані в даному документі терміни "зв'язування", "зв'язує" або "специфічно зв'язує" в контексті зв'язування антитіла з наперед визначеним антигеном, як правило, являє собою зв'язування з афінністю, що відповідає Ко близько 102 М або менше, наприклад, 10-77 М або менше, наприклад, близько 108 М або менше, наприклад, близько 109 М або менше, близько 10-79 М або менше або близько 10-! М або навіть менше, при визначенні, наприклад, за допомогою технології біослойної інтерферометрії (ВІ) в приладі Осієї НТХ з використанням антитіла в якості ліганда і антигена в якості аналіту, і причому антитіло зв'язується з наперед визначеним антигеном з афінністю, що відповідає Ко, яка щонайменше в десять разів нижче, наприклад, щонайменше в 100 разів нижче, наприклад, щонайменше в 1000 разів нижче, наприклад, щонайменше в 10000 разів нижче, наприклад, щонайменше в 100000 разів нижче, ніж його Ко зв'язування з неспецифічним антигеном (наприклад, ВЗА, казеїном), відмінним від заздалегідь визначеного антигена або близькоспорідненого антигена. Кількість, при якому Ко зв'язування нижче, залежить від Ко антитіла, так що, коли Ко антитіла дуже низька, то кількість, при якому Ко зв'язування з антигеном нижче, ніж
Ко зв'язування з неспецифічним антигеном може бути щонайменше в 10000 разів (тобто антитіло є високоспецифічним).
Використовуваний в даному документі термін "Ко" (М) відноситься до константи рівноваги дисоціації при конкретній взаємодії антитіло-антиген. Використовувана в даному документі афінність і Ко зворотньо пов'язані, тобто більш висока афінність призначена для позначення більш низької Ко, а більш низька афінність призначена для позначення більш високої Ко.
Термін "ХОС" відноситься до кон'югата антитіла з лікарським засобом, який в контексті даного винаходу відноситься до антитіла до ТЕ, яке зв'язане з фрагментом лікарського засобу (наприклад,
ММАЕ або ММАРЕ), як описано в даній заявці.
Абревіатури "мус" і "маІ-сії" відносяться до дипептиду валін-цитрулін.
Абревіатура "РАВ" відноситься до саморозщеплюваного спейсера:
о ой м ло
Абревіатура "МО" відноситься до вставки малеїмідокапроїлу: о ситу о о
Термін "АБ-МО-мс-РАВ-ММАЕ" відноситься до антитіла, кон'югованого з лікарським засобом
ММАЕ через лінкер МС-мсо-РАВ. "Терапія на основі платини" відноситься до лікування засобом на основі платини. "Засіб на основі платини" відноситься до молекули або композиції, що містить молекулу, яка містить координаційний комплекс, що містить хімічний елемент платину, і яка застосовується в якості хіміотерапевтичного лікарського засобу. Засоби на основі платини, як правило, діють шляхом пригнічення синтезу ДНК, а деякі мають алкілуючу активність. До засобів на основі платини відносяться ті, які в даний час використовуються як частина схема хіміотерапії, ті, які в даний час знаходяться в розробці, і ті, які можуть бути розроблені в майбутньому. "Рак' відноситься до широкої групи різних захворювань, що характеризуються неконтрольованим зростанням аномальних клітин в організмі. "Рак" або "ракова тканина" може включати в себе пухлину. Нерегульований поділ і ріст клітин призводить до утворення злоякісних пухлин, які проникають в сусідні тканини, а також можуть метастазувати у віддалені частини тіла через лімфатичну систему або кровотік. Після метастазування можна сказати, що дистальні пухлини "походять від" передметастазуючої пухлини. "Лікування" або "терапія" суб'єкта відноситься до будь-якого типу втручання або виконуваного процесу або введення активного засобу суб'єкту з метою обернення, полегшення, зменшення, пригнічення, уповільнення або запобігання виникнення, прогресування, розвитку, тяжкості або рецидиву симптому, ускладнення, стану або біохімічних показників, пов'язаних із захворюванням.
Відповідно до деяких варіантів здійснення захворювання являє собою рак. "Суб'єкт" включає в себе будь-яку людину або відмінну від людини тварину. Термін "відмінна від людини тварина" включає в себе, без обмеження, хребетних, таких як нелюдиноподібні примати, вівці, собаки і гризуни, такі як миші, щури та морські свинки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт являє собою людину. Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" ії "індивідуум" використовуються в даному документі як взаємозамінні. "Ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість", або "терапевтично ефективна доза" лікарського засобу або терапевтичний засіб являє собою будь-яку кількість лікарського засобу, яка при використанні окремо або в комбінації з іншим терапевтичним засобом захищає суб'єкта від початку захворювання або сприяє регресу захворювання, про що свідчить зменшення тяжкості симптомів захворювання, збільшення частоти і тривалості безсимптомних періодів захворювання або запобігання погіршення стану або інвалідності через захворювання. Здатність терапевтичного засобу стимулювати регрес захворювання може бути оцінена з використанням різних способів, відомих кваліфікованому практикуючому фахівцеві, наприклад, на людях під час клінічних випробувань, в модельних системах на тваринах, що прогнозують ефективність у людей, чи шляхом аналізу активності засоба в аналізах іп міїго.
Терапевтично ефективна кількість лікарського засобу (наприклад, кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом) включає в себе "профілактично ефективну кількість", яка представляє собою будь-яку кількість лікарського засобу, яка при введенні окремо або в комбінації з протираковим засобом суб'єкту з ризиком розвитку раку (наприклад, суб'єкта, що має передраковий стан) або страждає рецидивом раку, пригнічує розвиток або рецидив раку. Відповідно до деяких варіантів здійснення профілактично ефективна кількість повністю запобігає розвитку або рецидиву раку. "Інгібування" розвитку або рецидиву раку означає або зменшення ймовірності розвитку або рецидиву раку, або повне запобігання розвитку або рецидиву раку.
Використовуваний в даному документі термін "субтерапевтична доза" означає дозу терапевтичної сполуки (наприклад, кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом), яка нижче, ніж звичайна або типова доза терапевтичної сполуки при введенні окремо для лікування гіперпроліферативних захворювання (наприклад, раку).
Як приклад, "протираковий засіб" сприяє регресії раку у суб'єкта. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість лікарського засобу сприяє регресу раку до точки його усунення. "Сприяння регресії раку" означає, що введення ефективної кількості лікарського засобу, окремо або в комбінації з протираковим засобом, призводить до зменшення росту або розміру пухлини, некрозу пухлини, зниження тяжкості щонайменше одного симптому захворювання, збільшення частоти і тривалості безсимптомних періодів захворювання або попередження погіршення або інвалідності через захворювання. Крім того, терміни "ефективний" і "ефективність" стосовно до лікування включають в себе як фармакологічну ефективність, так і фізіологічну безпеку. Фармакологічна ефективність відноситься до здатності лікарського засобу сприяти регресу раку у пацієнта. Фізіологічна безпека відноситься до розряду токсичності або інших несприятливих фізіологічних ефектів на клітинному, органному рівні і/або рівні організму (несприятливі ефекти), що виникають в результаті введення лікарського засобу. "Стійка відповідь" відноситься до тривалого ефекту зниження росту пухлини після припинення лікування. Наприклад, розмір пухлини може залишатися таким же або меншим у порівнянні з розміром на початку фази введення. Відповідно до деяких варіантів здійснення стійка відповідь характеризується тривалістю щонайменше такою ж, як тривалість лікування, або щонайменше в 1,5, 2,0, 2,5 або З рази довше, ніж тривалість лікування.
Використовуваний в даному документі термін "повна відповідь" або "СА" відноситься до зникнення всіх цільових уражень; "часткова відповідь" або "РА" відноситься щонайменше до 3095 зменшення суми найдовших діаметрів (5І 0) цільових уражень, приймаючи в якості еталону базову 510; і "стабільне захворювання" або "50" не відноситься ні до достатнього зменшення цільових уражень, щоб кваліфікуватися для РК, ні до достатнього збільшення, щоб кваліфікуватися для РО, приймаючи в якості еталону найменшу 51 О з моменту початку лікування.
Використовуваний в даному документі термін "виживаність без прогресування" або "РЕ5" відноситься до проміжку часу під час і після лікування, протягом якого захворювання, яке піддають лікуванню (наприклад, рак), не погіршується. Виживаність без прогресування може включати в себе кількість часу, протягом якого пацієнти відчували повну або часткову відповідь, а також кількість часу, протягом якого пацієнти переживали стабільне захворювання.
Використовуваний в даному документі термін "частота об'єктивної відповіді" або "ОВ" відноситься до суми частоти повної відповіді (СК) і частоти часткової відповіді (РК).
Використовуваний в даному документі термін "загальна виживаність" або "05" відноситься до відсотку людей в групі, які, ймовірно, будуть живі після певного часу.
Термін "доза на основі маси", як згадується в даному документі, означає, що доза, що вводиться пацієнтові, розраховується на основі маси пацієнта. Наприклад, коли пацієнту з масою тіла 60 кг потрібно 2 мг/кг кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом, можна розрахувати і використовувати відповідну кількість кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом (тобто 120 мг) для введення.
Використання терміна "фіксована доза" стосовно до способів і дозувань в даному розкритті означає дозу, яку вводять пацієнтові без урахування маси або площі поверхні тіла (В5А) пацієнта.
Таким чином, фіксована доза надається не у вигляді дози в мг/кг, а у вигляді абсолютної кількості засобу (наприклад, кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом). Наприклад, людина 60 кг і людина 100 кг отримають однакову дозу кон'югата антитіла з лікарським засобом (наприклад, 240 мг кон'югата антитіла з лікарським засобом до ТЕ).
Фраза "фармацевтично прийнятний" вказує на те, що речовина або композиція повинні бути хімічно і/або токсикологічно сумісними з іншими інгредієнтами, що входять до складу, і/або з ссавцем, який піддається лікуванню ними.
Використовувана в даному документі фраза "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки даного винаходу.
Приклади солей включають в себе, без обмеження, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронати, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (тобто солі 4,4-метилен-(2-гідрокси-
З-нафтоата)), солі лужних металів (наприклад, натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, магнію) і солі амонію. Фармацевтично прийнятна сіль може включати в себе включення іншої молекули, такої як ацетат-іон, сукцинат-іон або інший протиіїон. Протиіїон може являти собою будь-який органічний або неорганічний фрагмент, який стабілізує заряд вихідної сполуки. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль може мати в своїй структурі більш одного зарядженого атома.
Випадки, коли кілька заряджених атомів є частиною фармацевтично прийнятної солі, можуть мати кілька протиїонов. Отже, фармацевтично прийнятна сіль може мати один або більше заряджених атомів і/або один або більше протиіонов. "Введення" відноситься до фізичного введення терапевтичного засобу суб'єкту з використанням будь-якого з різних способів і систем доставки, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Ілюстративні шляхи введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом включають в себе внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньочеревний, спинномозковий або інші парентеральні шляхи введення, наприклад, шляхом ін'єкції або інфузії (наприклад, внутрішньовенної інфузії). Використовувана в даному документі фраза "парентеральне введення" означає способи введення, відмінні від ентерального і місцевого, як правило, шляхом ін'єкції, і включає в себе, без обмеження, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньосартеріальні, інтратекальні, внутрішньолімфатичні, внутрішньовогни щеві, внутрішньокапсулярні, внутрішньоочні, внутрішньосерцеві, внутрішньошкірні, внутрішньоочеревинні, транстрахеальні, підшкірні, субкутикулярні, внутрішньосуглобові, субкапсулярні, субарахноїдальні, внутрішньоспінальні, епідуральні і внутрішньогрудинні ін'єкції та інфузії, а також електропорацію іп мімо. Терапевтичний засіб можна вводити непарентеральним шляхом або перорально. Інші непарентеральні шляхи введення включають в себе місцевий, епідермальний або слизовий шлях введення, наприклад, інтраназальний, вагінальний, ректальний, сублінгвальний або місцевий. Введення також може виконуватися, наприклад, один раз, безліч разів і/або протягом одного або більше тривалих періодів.
Терміни "вихідний рівень" або "початкове значення", які використовуються в даному документі як взаємозамінні, можуть відноситись до вимірювання або характеристики симптому перед введенням терапії (наприклад, кон'югата антитіла з лікарським засобом, як описано в даному документі) або на початку введення терапії. Початкове значення можна порівняти з еталонним значенням, щоб визначити зменшення або поліпшення симптому пов'язаного з ТЕ захворювання, що розглядається в даному документі (наприклад, колоректального раку, недрібноклітинного раку легені, раку підшлункової залози і раку голови і шиї). Терміни "еталон" або "еталонне значення", які використовуються в даному документі як взаємозамінні, можуть відноситися до вимірювання або характеристики симптому після введення терапії (наприклад, кон'югата антитіла з лікарським засобом, як описано в даному документі). Еталонне значення може бути виміряне один або більше разів під час схеми дозування або курсу лікування або по завершенні схеми дозування або курсу лікування. "Еталонне значення" може являти собою абсолютне значення; відносне значення; значення, що має верхню і/або нижню межу; діапазон значень; середнє значення; медіанне значення або значення в порівнянні з вихідним значенням.
Так само "вихідне значення" може являти собою абсолютне значення; відносне значення; значення, що має верхню і/або нижню межу; діапазон значень; середнє значення; медіанне значення або значення в порівнянні з еталонним значенням. Еталонне значення і/або початкове значення можуть бути отримані від одного індивідуума, від двох різних індивідуумів або від групи індивідуумів (наприклад, групи з двох, трьох, чотирьох, п'яти або більше індивідуумів).
Використовуваний в даному документі термін "монотерапія" означає, що кон'югат антитіла з лікарським засобом є єдиним протираковим засобом, що вводиться суб'єкту під час курсу лікування. Однак суб'єкту можна вводити інші терапевтичні засоби. Наприклад, протизапальні засоби або інші засоби, що вводяться суб'єкту з раком для лікування симптомів, пов'язаних з раком, але не самого основного раку, включаючи в себе, наприклад, запалення, біль, втрату маси і загальне нездужання, можна вводити під час періоду монотерапії.
Використовуване в даному документі "небажане явище" (АЕ) означає будь-яку несприятливу і, як правило, випадкову або небажану ознаку (включаючи в себе аномальні лабораторні дані), симптом або захворювання, пов'язане із застосуванням лікування. Медичне лікування може мати одне або більше пов'язаних АЕ, і кожне АЕ може мати однаковий або різний рівень тяжкості.
Посилання на способи, здатні "змінити небажані явища", означає схему лікування, яка знижує частоту і/або тяжкість одного або більше АЕ, пов'язаних з використанням іншої схеми лікування.
Використовуване в даному документі "серйозне небажане явище" або "ЗАЕ" являє собою небажане явище, яке відповідає одному з таких критеріїв: є смертельним або небезпечним для життя (у визначенні серйозного небажаного явища "загроза життю" відноситься до події, при якій пацієнт піддавався ризику смерті під час події; це не відноситься до події, яка гіпотетично могло б викликати смерть, якби вона була більш серйозною).
Призводить до стійкої або значної інвалідності/непрацездатності
Являє собою вроджену аномалію/вроджений дефект.
Є значимим з медичної точки зору, тобто визначається як подія, яка піддає пацієнта небезпеці або може потребувати медичного або хірургічного втручання для запобігання одного з перерахованих вище випадків. При прийнятті рішення про те, чи є АЕ "важливим з медичної точки зору", необхідно прийняти медичний і науковий висновок.
Потрібна стаціонарна госпіталізація або продовження існуючої госпіталізації, за винятком наступного: 1) планове лікування або моніторинг основного захворювання, не пов'язаного з будь-
яким погіршенням стану, 2) планове або заздалегідь заплановане лікування раніше існуючого стану, який не пов'язане з досліджуваними показниками і не погіршився з моменту підписання інформованої згоди, а також з соціальних причин і тимчасового догляду за відсутності будь-якого погіршення загального стану пацієнта.
Використання альтернативи (наприклад, "чи") слід розуміти як таке, що означає одну, обидві або будь-яку їх комбінацію з альтернатив. Використовувану в даному документі однину слід розуміти, як те, що відноситься до "одного або більше" з будь-якого наведеного або перерахованого компонента.
Терміни "приблизно" або "що складається по суті з" відносяться до значення або композиції, які знаходяться в межах допустимого діапазону помилок для конкретного значення або композиції, як визначено фахівцем у даній галузі техніки, що частково залежатиме від того, як значення або композиція вимірюється або визначається, тобто обмежень системи вимірювання. Наприклад, "приблизно" або "що складається по суті з" може означати в межах 1 або більше ніж 1 стандартного відхилення відповідно до практики в даній галузі техніки. Альтернативно, "приблизно" або "що складається по суті з" може означати діапазон до 2095. Крім того, особливо щодо біологічних систем або процесів, ці терміни можуть означати до порядку або до 5-кратного значення. Якщо в заявці і формулі винаходу представлені конкретні значення або склади, якщо не вказано інше, слід припускати, що значення "приблизно" або "що складається по суті з" знаходиться в межах допустимого діапазону помилок для цього конкретного значення або складу.
Терміни "приблизно раз на тиждень", "приблизно раз на два тижні" або будь-які інші аналогічні терміни інтервалу дозування, що використовуються в даному документі, означають приблизні числа. "Приблизно раз на тиждень" може включати в себе кожні сім днів хх один день, тобто кожні шість днів або кожні вісім днів. "Приблизно раз на два тижні" може включати в себе кожні чотирнадцять днів х два дні, тобто кожні дванадцять днів - кожні шістнадцять днів. "Приблизно раз на три тижні" може включати в себе кожен двадцять один день « три дні, тобто кожні вісімнадцять - кожні двадцять чотири дні. Подібні наближення застосовуються, наприклад, один раз приблизно кожні чотири тижні, один раз приблизно кожні п'ять тижнів, один раз приблизно кожні шість тижнів і один раз приблизно кожні дванадцять тижнів. Відповідно до деяких варіантів здійснення інтервал дозування один раз приблизно кожні шість тижнів або один раз приблизно кожні дванадцять тижнів означає, що першу дозу можна вводити в будь-який день першого тижня, а потім наступну дозу можна вводити в будь-який день на шостому або дванадцятому тижні, відповідно. Відповідно до інших варіантів здійснення інтервал дозування один раз приблизно кожні шість тижнів або один раз приблизно кожні дванадцять тижнів означає, що перша доза вводиться в певний день першого тижня (наприклад, понеділок), а потім наступна доза вводиться в той же день шостого або дванадцятого тижня (тобто понеділок), відповідно.
Як описано в даному документі, будь-який діапазон концентрацій, діапазон відсотків, діапазон співвідношень або цілочисельний діапазон слід розуміти як такий, що включає в себе значення будь-якого цілого числа в зазначеному діапазоні і, при необхідності, його частки (наприклад, одна десята і одна сота цілого числа), якщо не вказано інше.
Різні аспекти розкриття більш детально описані в наступних підрозділах.
І. КОН'ЮГАТИ АНТИТІЛ З ЛІКАРСЬКИМ ЗАСОБОМ
У даному винаході передбачений кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом, який зв'язується з ТЕ, для застосування при лікуванні колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу і раку передміхурової залози у суб'єкта, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою колоректальний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою недрібноклітинний рак легенів. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою рак підшлункової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою рак голови і шиї. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою рак сечового міхура. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою рак ендометрія. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою рак стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою рак передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак ендометрія, рак стравоходу або рак передміхурової залози являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта є рецидивний, рецидивний і/або метастатичний колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак ендометрія, рак стравоходу або рак передміхурової залози.
А. Антитіло до ТЕ
Як правило, антитіла до ТЕ за даним розкриттям зв'язують ТЕ, наприклад, людський ТЕ, і надають цитостатичну та цитотоксичну дію на злоякісні клітини, такі як клітини колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу і раку передміхурової залози. Антитіла до ТЕ відповідно до даного розкриття переважно є моноклональними і можуть бути мультиспеціфічними, людськими, гуманізованими або химерними антитілами, одноланцюговими антитілами, фрагментами Рар, фрагментами К(ар), фрагментами, виробленими бібліотекою експресії Раб і фрагментами, що зв'язують ТЕ, будь-якого з перерахованих вище. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіла до ТЕ відповідно до даного розкриття специфічно зв'язують ТЕ. Молекули імуноглобуліну відповідно до даного описа можуть бути будь-якого типу (наприклад, Ідс, ІДЕ, І9М,
Ід9О, Ід9А ї Іду), класу (наприклад, Ідс1, Ідс2, Ід03, Ідс4, ІДА1 їі ІдАг) або підкласу молекули імуноглобуліну.
Відповідно до деяких варіантів здійснення даного розкриття антитіла до ТЕ являють собою антигензв'язуючі фрагменти (наприклад, людські антигензв'язуючі фрагменти), як описано в даному документі, і включають в себе, без обмеження, Рабр, Рар' та ЕК(аб)», Ба, одноланцюгові Ем (зеЕм), одноланцюгові антитіла, дисульфід-пов'язані Ем (закм) і фрагменти, що містять домен або
Мі, або Мн. Антигензв'язуючі фрагменти, включаючи в себе одноланцюгові антитіла, можуть містити варіабельну (ї) область (ї) окремо або в комбінації з цілим або частиною такого: шарнірна область, домени СНІ, СН2, СНЗ ї СІ. В дане розкриття також включені антигензв'язуючі фрагменти, що містять будь-яку комбінацію варіабельної(их) області(ей) з шарнірною областю, доменами СНІ,
СН2, СНЗ і С. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіла до ТЕ або їх антигензв'язуючі фрагменти є фрагментами людини, миші (наприклад, миші та щура), осла, вівці, кролика, кози, морської свинки, верблюжих, коня або курки.
Антитіла до ТЕ даного винаходу можуть бути моноспецифічними, біспецифічними, триспецифічними або мати більшу мультиспецифічність. Мультиспецифічні антитіла можуть бути специфічними для різних епітопів ТЕ або можуть бути специфічними як для ТЕ, так і для гетерологічного білка. Дивіться, наприклад, публікації РОСТ УМО 93/17715; УМО 92/08802; МО 91/00360; УМО 92/05793; Тий, єї аї., 1991, 9. Іттипої. 147:60 69; патенти США Мо 474893; 4714681; 4925648; 5573920; 5601819; Козівїпу евї а!ї., 1992, 9. Іттипої. 148:1547 1553.
Антитіла до ТЕ за даним розкриттям можуть бути описані або зазначені в термінах конкретних
СОК, які вони містять. Точні межі амінокислотної послідовності даної СОМ або ЕК можуть бути легко визначені з використанням будь-якої з ряду добре відомих схем, включаючи в себе схеми, описані Кабаї еї аї. (1991), "Зедиепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоїодіса! Іпіеге5ї," 5 Еа. Рибіїс Неайй зЗегмісе, Маїйопаї! Іпзійшез ої Неанй, Веїпезаа, МО (схема нумерації "Кабаї"); А!Г-І агіКапі еї а!., (1997)
УМВ 273,927-948 (схема нумерації "Споїпіа"); МасСайшт еї аї., у). Мої. ВіоІ. 262:732-745 (1996), "Апііроду-апіїдеп іпіегасіопе: Сопіасі апаїувзіз апа Біпаїпод 5іте ородгарну," 9. Мої. Віої. 262, 732-745 (схема нумерації "Сопіасі"); І еїзгапс МР еї аї., "ІМОСТ ипідое питбегіпд ог іттиподіобиїїйп апа Т сеї гесеріог магпабіє дотаїпз5 апа Ід зирепатіїу М-ІКе адотаїіпв5," Сем Сотр Іттипої, 2003 дап;27(1):55-77 (схема нумерації "ІМ2Т"); Нопеддег А ап РійсК(Шип А, "Уеї апоїег питбегіпд 5спете ог ітітиподіобиййп магіабіе дотаїіп5: ап ашотаїйс тоаеїїпуд апа апаїуві5 ї00Ї" У Мої Віої, 2001 дип 8:309(3):657-70 (схема нумерації "АНпо") і Магіп еї аї., "Модеїїпуд апібоду Нурегуагіаріє Іоорв: а сотбріпей аІдогйтт, РМАБ, 1989, 86(23):9268-9272 (схема нумерації "АБМ"). Межі даної СОК можуть варіюватися в залежності від схеми, використовуваної для ідентифікації. Відповідно до деяких варіантів здійснення слід розуміти, що "СОВ" або "область, що визначає комплементарність" або окремі задані СОК (наприклад, СОК-НІ, СОВ-Н2г, СОВ-НЗ) даного антитіла або його області (наприклад, його варіабельна область) охоплює (або специфічна) СОК, як визначено будь-якою з вищезазначених схем. Наприклад, якщо вказано, що конкретна СОК (наприклад, СОК-НЗ) містить амінокислотну послідовність відповідної СОК в даній амінокислотній послідовності області Мн або Мі, мається на увазі, що така СОК має послідовність відповідної СОК (наприклад, СОК-НЗ) у варіабельній області, як визначено будь-якою з вищезазначених схем.
Схема для ідентифікації конкретної СОК може бути вказана, наприклад, СОК, як визначено способом Кабаї, Споїнпіа, АБМ або ІМОТ.
Послідовності СОК, представлені в даному документі, відповідають схемі нумерації ІМСТ, як описано в І еїгапс, М. Р. еїаї., Оєм. Сотр. Іттипої., 2003 27, 55-77.
Відповідно до визначених варіантів здійснення антитіла за даним розкриттям містять одну або більше СОК антитіла 011. Дивіться УМО 2011/157741 ії УМО 2010/066803. Дане розкриття охоплює антитіло або його похідне, що містить варіабельний домен важкого або легкого ланцюга, причому вказаний варіабельний домен містить (а) набір з трьох СОК, причому вказаний набір СОК узятий з моноклонального антитіла 011, ї (б) набір з чотирьох каркасних областей, причому вказаний набір каркасних областей відрізняється від набору каркасних областей в моноклональному антитілі 011 і причому вказане антитіло або його похідне зв'язується з ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення вказане антитіло або його похідне специфічно зв'язується з ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ являє собою 011. Антитіло 011 також відомо як тизотумаб.
Відповідно до одного аспекту в даному документі також представлені антитіла до ТЕ, які конкурують за зв'язування тизотумабу з ТЕ. У даному документі також представлені антитіла до ТЕ, які зв'язуються з тим же епітопом, що і тизотумаб.
Відповідно до одного аспекту в даному документі передбачено антитіло до ТЕ, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або Є послідовностей СОК тизотумаба.
Відповідно до одного аспекту в даному документі передбачено антитіло до ТЕ, що містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 1, (її) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 2, і (ії) СОБК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 3; і/або причому варіабельна область легкого ланцюга містить (ї) СОК-І 1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 4, (її) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5БО ІО МО: 5, і (ії) СОК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО І МО: 6.
Описане в даному документі антитіло до ТЕ може містити будь-яку відповідну послідовність варіабельного домену каркаса за умови, що антитіло зберігає здатність зв'язувати ТЕ (наприклад,
ТЕ людини). В даному контексті каркасні області важкого ланцюга позначені як "НСО-ЕВ1-ЕВА4", а каркасні області легкого ланцюга позначені як "/С-ЕВ1-ЕН4". Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ містить каркасну послідовність варіабельного домену важкого ланцюга
ЗЕО ІО МО: 9, 10, 11 ії 12 (НС-ЕВ1Т, НО-ЕН2г, НО-ЕКЗ і НО-ЕКА, відповідно). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ містить каркасну послідовність варіабельного домену легкого ланцюга 5ЕО ІО МО: 13, 14, 15116 (.С-ЕВ1, І С-ЕН2, І С-ЕКЗ і І С-ЕКА, відповідно).
Відповідно до деяких варіантів здійснення описаних в даному документі антитіл до ТЕ варіабельний домен важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
ЕМО ГЕБОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААБОЕТЕЗМУАМ5О5УУВОАРОКОИЇ ЕМ У5ЗІЗО За ВУТУМУТОБУК
СЕЕТІЗБАОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАМУМСАВОРМУ/СУМІ ОБМСОСТІ МТУ (БО ІО МО: 7) і варіабельний домен легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
РІОМТО5РРБОІ БАБАСОВМТІТ СНАБОСІЗЗНАІ АМ/МООКРЕКАРКВБІ ІМААБОІ ОБОУМРЗВЕЗО5ОБОТО
ЕІ ТІЗБІ ОРЕОБАТУУСООУМ5УРУТЕСОИТКІ ЕК (5ЕО ІО МО: 8).
Відповідно до деяких варіантів здійснення описаних в даному документі антитіл до ТЕ послідовності СОК важкого ланцюга містять наступне: а) СОБ-НІ (СЕТЕ5МУА (5ЕО ІО МО: 1));
Б) СОВ-Н2 (І5О5О0БУТ (5ЕО І МО: 2)) і с) СОВ-НЗ (АВ5РУ/СУМІ 05 (ЗЕО ІО МО: 3)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення описаних в даному документі антитіл до ТЕ послідовності ЕК важкого ланцюга містять наступне: а) НС-ЕВТ (ЕМО ЕБОСОЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААБ (5ЕО І МО: 9));
Б) НС-ЕВ2 (МОМИМАОАРИКаї ЕМ У55 (5ЕО ІО МО: 10)); с) НС-ЕКЗ (УУТО5МКОКЕТІЗКОМЗКМТІ М ОММ5І КАЕОТАМУУС (5ЕО ІО МО: 11)) і а) НС-ЕВНА (М/СОСТІ МГУ55 (5ЕО ІО МО: 12)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення описаних в даному документі антитіл до ТЕ послідовності СОК легкого ланцюга містять наступне: а) СОК-І 1 (ОСІ55А (5ЕО ІО МО: 4));
Б) СОВ-І2 (ААБЗ (ЗЕО ІЮО МО: 5)) і с) СОВ-І З (0О0ОУМ5УРМТ (5ЕО ІО МО: 6)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення описаних в даному документі антитіл до ТЕ послідовності ЕК легкого ланцюга містять наступне: а) ГО-ЕВ1Т (ОІЮОМТО5РРБІ БАБАСОВМТІТСВАЗ (5ЕО ІО МО: 13));
Б) ГО-ЕБ2 АМ/УООКРЕКАРКЗБІ ІМ (5ЕО ІО МО: 14)); с) ГО-ЕКЗ (ЗІ|'О5БМУРЗІКЕЗОЗОЗОТОВЕТІ ТІЗЗІ ОРЕОБАТУМС (5ЕО ІО МО: 15)) і а) С-еВ4 (ЕСОСТКІ ЕК (5ЕО ІЮ МО: 16)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення в даному документі передбачене антитіло до ТЕ, яке зв'язується з ТЕ (наприклад, ТЕ людини), причому антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому вказане антитіло містить: (А) варіабельний домен важкого ланцюга, що містить: (1) НС-ЕКТ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 9; (2) СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 1; (3) НС-ЕК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 10; (4) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 2; (5) НС-ЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 11; (6) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 3; і (7) НС-ЕКА, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 12, і/або (В) варіабельний домен легкого ланцюга, що містить:
(1) ГС-ЕКТ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 13; (2) СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 4; (3) І С-ЕК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 14; (4) СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІО МО: 5; (5) І С-ЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 15; (6) СОВ-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 6; і (7) Г0-ЕК4, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 16.
Відповідно до одного аспекту в даному документі передбачене антитіло до ТЕ, що містить варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7, або містить варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8. Відповідно до одного аспекту в даному документі передбачене антитіло до ТЕ, що містить варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮО МО: 7, і що містить варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8.
Відповідно до деяких варіантів здійснення даного винаходу передбачено антитіло до ТЕ, що містить варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується ідентичністю послідовності, що становить щонайменше 8595, 8695, 8795, 8890, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9490, 9590, 96905, 9795, 9890 або 9995 по відношенню до амінокислотної послідовністю 5ЕО 0 МО: 7. Відповідно до деяких варіантів здійснення варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, характеризується ідентичністю послідовності, що становить щонайменше 8595, 8695, 8795, 88905, 8995, З095, 9195, 9290, 93905, 94905, 9595, 9695, 9790, 9895 або 9995 по відношенню до амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮО МО: 7, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції відносно встановленої послідовності і зберігає здатність зв'язуватися з ТЕ (наприклад, ТЕ людини). Відповідно до деяких варіантів здійснення в ЗЕО ІЮО МО: 7 були замінені, вставлені і/або видалені від 1 до 10 амінокислот. Відповідно до деяких варіантів здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) відбуваються в областях за межами СОК (тобто в ЕК). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга ЗЕО ІО МО: 7, включаючи в себе посттрансляційні модифікації цієї послідовності.
Відповідно до конкретного варіанту здійснення варіабельний домен важкого ланцюга містить одну, дві або три СОК, вибрані з: (а) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1, (Б)
СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 2, ії (с) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 3.
Відповідно до деяких варіантів здійснення в даному документі передбачене антитіло до ТЕ, що містить варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується ідентичністю послідовності, що становить щонайменше 8595, 8695, 8795, 8890, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9490, 9590, 96905, 9795, 9890 або 9995 по відношенню до амінокислотної послідовності зЕО ІЮ МО: 8. Відповідно до деяких варіантів здійснення варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується ідентичністю послідовності, що становить щонайменше 8595, 86905, 8795, 88905, 8995, 9095, 9195, 9290, 9390, 9495, 9595, 96905, 9790, 9895 або 9995 по відношенню до амінокислотної послідовності 5ЕО ІО МО: 8, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції відносно встановленої послідовності і зберігає здатність зв'язуватися з ТЕ (наприклад, ТЕ людини). Відповідно до деяких варіантів здійснення в 5ЕО ІЮО МО: 8 були замінені, вставлені і/або видалені всього від 1 до 10 амінокислот.
Відповідно до деяких варіантів здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) відбуваються в областях за межами СОК (тобто в ЕК). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ містить послідовність варіабельного домену легкого ланцюга ЗЕО ІЮ
МО: 8, включаючи в себе посттрансляційні модифікації цієї послідовності. Відповідно до конкретного варіанту здійснення варіабельний домен легкого ланцюга містить одну, дві або три
СОК, вибрані з: (а) СОК-І 1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, (5) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 5, ії (с) СОК-ЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ містить варіабельний домен важкого ланцюга, як в будь-якому з варіантів, представлених вище, і варіабельний домен легкого ланцюга, як в будь-якому з варіантів, представлених вище. Відповідно до одного варіанта здійснення антитіло містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга 5ЕО ІО МО: 7 і послідовність варіабельного домену легкого ланцюга 5ЕО ІЮО МО: 8, включаючи в себе посттрансляційні модифікації цих послідовностей.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла до ТЕ з лікарським засобом містить: ) СОКІ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 1, СОК2 важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 2,
СОКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 3; і ії) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 4, СОКЗ2 легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5, ії СОКЗ легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла до ТЕ з лікарським засобом містить: ї) амінокислотну послідовність, що характеризується ідентичністю послідовності, що становить щонайменше 8595 по відношенню до варіабельної області важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 7, і ії) амінокислотну послідовність, що характеризується ідентичністю послідовності, що становить щонайменше 8595 по відношенню до варіабельної області легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 8.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла до ТЕ з лікарським засобом являє собою моноклональне антитіло.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла до ТЕ з лікарським засобом являє собою тизотумаб, який також відомий як антитіло 011, як описано в УМО 2011/1157741 ії МО 2010/066803.
Антитіла до ТЕ даного винаходу також можуть бути описані або вказані з точки зору їх афінності зв'язування з ТЕ (наприклад, ТЕ людини). Переважні афінності зв'язування включають в себе ті, у яких константа дисоціації або Ка менша ніж 5х102 М, 102 М, 5х103 М, 103 М, 5х107 М, 107 М, 5х10-
М, 105 М, 5х10 М, 105 М, 5х10-7 М, 107 М, 5х108 М, 108М, 5х10 М, 109 М, 5х1079 М, 1079 М, 5х107 М, 10-! М, 5х1072 М, 1072 М, 5х10-73 М, 1073 М, 5х1074 М, 1072 М, 5х10-5 М або 10-75 М.
Існує п'ять класів імуноглобулінів: ІдА, дО, ІДЕ, до і ІДМ, важкі ланцюги яких позначені як а, б, є, У і Мн, відповідно. Класи у ї « додатково діляться на підкласи, наприклад, люди експресують наступні підкласи: Їдс1, Ідс2, ІдсЗ3, Ідс4, ІДА1 і ІдА2. Антитіла Ї(ДС1 можуть існувати в безлічі поліморфних варіантів, званих алотипи (розглянуто в деїПегі5 апа І еягапс 2009. тАбБз Мої 1 Івз!це 4 1-7), кожний з яких підходить для використання в деяких варіантах здійснення в даному документі.
Загальні алотипічні варіанти в людських популяціях позначаються буквами а, Її, п, 7 або їх комбінаціями. Відповідно до будь-якого з варіантів здійснення в даному документі антитіло може містити Ес-область важкого ланцюга, що містить Ес-область людського дб. Відповідно до додаткових варіантів здійснення Ес-область людського ЇдО містить людський Ідс1.
Антитіла також включають в себе похідні, які модифіковані, тобто шляхом ковалентного приєднання будь-якого типу молекули до антитіла, так що ковалентне приєднання не перешкоджає зв'язуванню антитіла з ТЕ або наданню цитостатичної або цитотоксичної дії на клітини НО.
Наприклад, але без обмеження, похідні антитіл включають в себе антитіла, які були модифіковані, наприклад, глікозилюванням, ацетилюванням, пегілюванням, фосфілюванням, амідуванням, дериватизацією відомими захисними/олокуючими групами, протеолітичним розщепленням, зв'язуванням з клітинним лігандом або іншим білком і т.д. Будь-яка з численних хімічних модифікацій може бути проведена відомими способами, включаючи в себе, без обмеження, специфічне хімічне розщеплення, ацетилювання, формілювання, метаболічний синтез тунікаміцину і т.д. Крім того, похідне може містити одну або більше некласичних амінокислот.
В. Структура кон'югата антитіла з лікарським засобом
Відповідно до деяких аспектів описані в даному документі кон'югати антитіла до ТЕ з лікарським засобом містять лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, як описано в даному документі, і цитостатичним або цитотоксичним лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою нерозщеплюваний лінкер. Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою розщеплюваний лінкер.
Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер, що містить малеїмідокапроїл (МС), дипептид валін-цитрулін (ус) і п-амінобензилкарбамат (РАВ). Відповідно до деяких варіантів здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: МОС-мс-РАВ-, де: а) МС являє собою: о ситу о о р) ус являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою:
о ру ло
Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер, що містить малеїмідокапроїл (МС). Відповідно до деяких варіантів здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою, де: а) МС являє собою: о сит о о
Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер приєднаний до сульфгідрильних залишків антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, отриманого частковим або повним відновленням антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер приєднаний до сульфгідрильних залишків антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, отриманого частковим відновленням антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер приєднаний до сульфгідрильних залишків антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, отриманого шляхом повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
Відповідно до деяких аспектів описані в даному документі кон'югати антитіла до ТЕ з лікарським засобом містять лінкер, як описано в даному документі, між антитілом до ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, як описано в даному документі, і цитостатичним або цитотоксичним лікарським засобом. Було показано, що ауристатини перешкоджають динаміці мікротрубочок, гідролізу СТР і ядерного і клітинного ділення (дивіться У/суке евї а! (2001) Апіітісгоб.
Адепіб5 апа СпетоїНег. 45(12): 3580-3584) і мають протиракові властивості (дивіться патенти США
Мо 5663149) і протигрибкову активність (дивіться Рейції еї аЇ., (1998) Апіїйтістор. Адепі5 апа
Спетоїнег. 42: 2961-2965). Наприклад, ауристатин Е може реагувати з пара-ацетилбензойною кислотою або бензоїлвалеріановою кислотою з утворенням АЕВ і АЕМВ, відповідно. Інші типові похідні ауристатину включають в себе АЕР, ММАЕ (монометилауристатин Б) і ММАЕ (монометилауристатин Е). Відповідні ауристатини і аналоги, похідні і проліки ауристатину, а також відповідні лінкери для кон'югування ауристатинів з антитілами описані, наприклад, в патентах США
Мо 5635483, 5780588 та 6214345 і публікації міжнародних патентних заявок УМО02088172,
МО2004010957, МмО2005081711, М/О2005084390, МмО2006132670, МмО003026577, МмО200700860,
МО207011868. Відповідно до деяких варіантів здійснення описаних в даному документі кон'югатів антитіла до ТЕ з лікарським засобом цитостатичний або цитотоксичний лікарський засіб являє собою ауристатин або його функціональний аналог (наприклад, його функціональний пептид) або його функціональне похідне. Відповідно до деяких варіантів здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин або його функціональний аналог (наприклад, його функціональний пептид) або його функціональне похідне.
Відповідно до одного з варіантів здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ): о Он ті п, і о о о о о з Я
ММАЕ де хвиляста лінія вказує на сайт приєднання для лінкера.
Відповідно до одного варіанта здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАРБЕ): о тд ще о о о о о о то 07 Тон
ММА де хвиляста лінія вказує на сайт приєднання для лінкера.
Відповідно до одного варіанта здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою МСО-мс-РАВ- і приєднаний до ММАЕ. Отриманий лінкер-ауристатин, МС-мс-РАВ-ММАЕ, також позначається як мхсММАЕ. Лінкерний фрагмент лікарського засобу мсММАЕ і способи кон'югації розкриті в М/02004010957, 057659241, 057829531 і 057851437. Коли мУмсММАЕ приєднується до антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, як описано в даному документі, отримана в результаті структура має вигляд:
ГТ п он нН
То сис ик оц 2 бо 9. о о
Ар-МОС-ус-РАВ-ММАЕ Р де р означає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, наприклад, р може бути від 3-5, являє собою сульфгідрильний залишок антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі. Відповідно до одного варіанта здійснення середнє значення р в популяції кон'югатів антитіла з лікарським засобом становить близько 4. Відповідно до деяких варіантів здійснення р вимірюється за допомогою хроматографії гідрофобної взаємодії (НІС), наприклад, шляхом поділу завантажених лікарським засобом видів на основі зростаючої гідрофобності з найменш гідрофобною некон'югованою формою, що елююється першою, і найбільш гідрофобною, 8-лікарською формою, що елююється останньою, з відсотковою площею піку, що представляє відносний розподіл конкретних навантажених лікарським засобом видів кон'югата антитіла з лікарським засобом. Дивіться Опуапо, ., 2013, Апіроду-ЮОгид Сопіидаїев,
Меїпоаз іп МоїІесшаг Віоіоду (Меїподз» апа Ргоїосоїі5). Відповідно до деяких варіантів здійснення р вимірюють за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С), наприклад, спочатку виконуючи реакцію відновлення для повної дисоціації важкого і легкого ланцюгів АОС, потім розділяючи легкий і важкий ланцюги і їх відповідні навантажені лікарським засобом форми на колонці КР, де процентний пік є результатом інтеграції піків легкого ланцюга і важкого ланцюга, в поєднанні з призначеним лікарським навантаженням для кожного піку, використовується для розрахунку середньозваженого відношення лікарського засобу до антитіл.
Дивіться Опцуапа, -)., 2013, Апібоду-Огид Сопідаїез, Меїпоаз іп Моїесшаг Віоіоду (Меїйоадз апа
Ргоїосо!5).
Відповідно до одного варіанта здійснення розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою МСО-мсо-РАВ- і приєднаний до ММАЕ. Отриманий лінкер-ауристатин, МС-мсо-РАВ-ММАБЕ, також позначається як мсММАР. Відповідно до іншого варіанта здійснення нерозщеплюваний лінкер МС приєднаний до ММАРЕ. Отриманий лінкер-ауристатин МС-ММАЕ також позначається як тоеММАР. Як лінкерні фрагменти лікарського засобу уУсСММАЕ і тсММАРЕ, так і способи кон'югації розкриті в УМО2005081711 ї 57498298. Коли уСММАЕ або тсММАРЕ приєднані до антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, як описано в даному документі, отримана в результаті структура являє собою: о о н
А;- Я 5 о о А о. Хе очи д о бо МО
Маі-сі-М т- 959 он о
Ар-МО-мо-РАВ-ММАЕ Р або ду коки ЖК тон р тАБ-МО-
ММА де р означає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, наприклад, р може бути від 3-5, являє собою сульфгідрильний залишок антитіла до ТЕ і АБ позначає антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі. Відповідно до одного варіанта здійснення середнє значення р в популяції кон'югатів антитіла з лікарським засобом становить близько 4. Відповідно до деяких варіантів здійснення р вимірюється за допомогою хроматографії гідрофобної взаємодії (НІС), наприклад, шляхом поділу завантажених лікарським засобом видів на основі зростаючої гідрофобності з найменш гідрофобною некон'югованою формою, що елююється першою, і найбільш гідрофобною, 8-лікарською формою, що елююється останньою, з відсотковою площею піку, що представляє відносний розподіл конкретних навантажених лікарським засобом видів кон'югата антитіла з лікарським засобом. Дивіться Ошуапо, ., 2013, Апіроду-ЮОгид Сопіидаїев,
Меїпоаз іп МоїіІесшаг Віоіоду (Мешйоаз апа Ргоїосо!5). Відповідно до деяких варіантів здійснення р вимірюють за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С), наприклад, спочатку виконуючи реакцію відновлення для повної дисоціації важкого і легкого ланцюгів АОС, потім розділяючи легкий і важкий ланцюги і їх відповідні навантажені лікарським засобом форми на колонці КР, де процентний пік є результатом інтеграції піків легкого ланцюга і важкого ланцюга, в поєднанні з призначеним лікарським навантаженням для кожного піку, використовуючи для розрахунку середньозважене відношення лікарського засобу до антитіл.
Дивіться Опцуапа, -)., 2013, Апібоду-Огид Сопідаїез, Меїпоаз іп Моїесшаг Віоіоду (Меїйоадз апа
Ргоїосо!5).
Відповідно до одного з варіантів здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин.
С. Нуклеїнові кислоти, клітини-господарі і способи отримання
Відповідно до деяких аспектів в даному документі також передбачені нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі. Крім того, в даному документі передбачені вектори, що містять нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі. Крім того, в даному документі передбачені клітини-господарі, які експресують нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі. Крім того, в даному документі передбачені клітини-господарі, які містять вектори, що містять нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі.
Способи отримання антитіла до ТЕ, лінкера і кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом описані в патенті США Мо 9168314.
Описані в даному документі антитіла до ТЕ можуть бути отримані добре відомими рекомбінантними способами з використанням добре відомих систем експресійних векторів і клітин- господарів. Відповідно до одного варіанта здійснення антитіла отримують в клітині СНО з використанням системи експресійних векторів 55, як описано в ЮОє Іа Сти? Едтипа еї аї., 2006,
Моїесшіаг ВіоїесппоЇоду 34; 179-190, ЕР216846, патенті США Мо 5981216, УМО 87/04462, ЕРЗ323997, патенті США Мо 5591639, патенті США Мо 5658759, ЕР 338841, патенті США Мо 5879936 та патенті
США Мо 5891693.
Після виділення і очищення антитіл до ТЕ з клітинного середовища з використанням добре відомих у даній галузі техніки технологій їх кон'югують з ауристатином через лінкер, як описано в патенті США Мо 9168314.
Описані в даному документі моноклональні антитіла до ТЕ можуть, наприклад, бути отримані гібридомним способом, вперше описаним КопПіеєг єї аї., Маїиге, 256, 495 (1975), або можуть бути отримані способами рекомбінантної ДНК. Моноклональні антитіла також можна виділити з бібліотек фагів антитіл з використанням технологій, описаних, наприклад, в Сіаскзхоп 6ї аї., Маїиге, 352, 624- 628 (1991) і МагКкз еї аї., УМої, Віоі!., 222(3):581-597 (1991). Моноклональні антитіла можна отримати з будь-якого відповідного джерела. Таким чином, наприклад, моноклональні антитіла можуть бути отримані з гібридом, отриманих з В-клітин селезінки мишей, отриманих від мишей, імунізованих антигеном, що представляє інтерес, наприклад, у формі клітин, що експресують антиген на поверхні, або нуклеїнової кислоти, що кодує антиген, що представляє інтерес. Моноклональні антитіла також можуть бути отримані з гібридом, отриманих з клітин, що експресують антитіла імунізованих людей або відмінних від людини ссавців, таких як щури, собаки, примати і т.д.
Відповідно до одного варіанта здійснення антитіло (наприклад, антитіло до ТЕ) даного винаходу являє собою людське антитіло. Людські моноклональні антитіла, спрямовані проти ТЕ, можуть бути отримані з використанням трансгенних або трансхромосомних мишей, що несуть частини імунної системи людини, а не мишачої системи. Такі трансгенні та трансхромосомні миші включають в себе мишей, які називаються в даному документі мишами НимМАБб і мишами КМ, відповідно, і всі разом іменуються в даному документі "трансгенними мишами".
Миша НиМАБ містить мінілокус гена імуноглобуліну людини, який кодує нереаранжовані послідовності імуноглобулінів важкого (н і у) і легкого к ланцюга людини, а також цільові мутації, які інактивують ендогенні локуси М і к ланцюгів (Гопрегу, М. еї аїЇ., Маїшге, 368, 856-859 (1994),
Відповідно, миші демонструють знижену експресію мишачого ІдМ або к, і у відповідь на імунізацію введені трансгени важкого і легкого ланцюгів людини зазнають перемикання класів і соматичну мутацію з утворенням високоафінних моноклональних антитіл ДС, к людини (Гопбего, М. еї аї. (1994), вище; розглянуто в І опрего, М. Напаросок ої Ехрегітепіа! Рпаптпасоіоду 113, 49-101 (1994),
Гопрего, М. апа Низлаг. 0., Іпіет. Нем. Іттипої, Мої. 13 65-93 (1995) і Нагаїпо, Р. апа І опрега, М.
Апп, М.У. Асад. 5сі 764:536-546 (1995)). Отримання мишей НиМАБ докладно описано в Тауїог, Ї. єї а!., Мисівїс Асіах Везеагсі. 20:6287-6295 (1992), Спеп, 5. еї аї., Іпіегпайопа! Іттипоіоду. 5:647-656 (1993), Тиаїоп аї аї., 9У. Іттипої, 152:2912-2920 (1994), Таупог, Ї. еї аї., Іптегаїйопаї! Іттипоіоду, 6:579-591 (1994), РібпУміа, 0. еї аї., Маїиге Віоїесппоіоду, 14:845-851 (1996). Дивіться також патент
США Мо 5545806, патент США Мо 5569825, патент США Мо 5625126, патент США Мо 5633425, патент США Мо 5789650, патент США Мо 5877397, патент США Мо 5661016, патент США Мо 5814318, патент США Мо 5874299, патент США Мо 5770429, патент США Мо 5545807, УМО 98/24884,
МО 94/25585, МО 93/1227, МО 92/22645, МО 92/03918 та УУМО 01/09187.
Миші НСо7 характеризуються порушенням УКО в своїх генах ендогенного легкого ланцюга (каппа) (як описано в Спеп еї аі, ЕМВО .). 12: 821-830 (1993)), порушенням СМО в своїх генах ендогенних важких ланцюгів (як описано в прикладі 1 М/О 01/14424), трансгені КСо5 легкого ланцюга каппа людини (як описано в Різпуліа еї аї., Маїшге Віотесппоіоду, 14: 845-851 (1996)) та трансгені важкого ланцюга людини НСо?7 (як описано в патенті США Мо 5770429).
Миші НСо12 характеризуються порушенням УКО в своїх генах ендогенного легкого ланцюга (каппа) (як описано в Спеп еї аІ., ЕМВО 3. 12: 821-830 (1993)), порушенням СМО в своїх генах ендогенних важких ланцюгів (як описано в прикладі 1 М/О 01/14424), трансгені КСо5 легкого ланцюга каппа людини (як описано в Різпм/йа еї аї., Маїиге ВіоФесппоЇоду, 14: 845-851 (1996)) та трансгені важкого ланцюга людини НСо12 (як описано в прикладі 2 М/О 01/14424).
Штам трансгенних мишей НСо17 (дивіться також 05 2010/0077497) був отриманий шляхом спільної ін'єкції вставки рНС2 розміром 80 т.п.н. (Тауїог еї аї. (1994) Іпі. Ітітипої., 6:579-591), вставки КЬ руУхХб і фрагмента дріжджової штучної хромосоми уїдН24 довжиною 460 т.п.н. Ця лінія була позначена (НСо17) 25950. Потім лінію (НСо17) 25950 схрещували з мишами, що мають мутацію СМО (описану в прикладі 1 публікації РСТ УМО 01109187), мутацію УКО (Спеп еї аї, (1993)
ЕМВО 3. 12: 811- 820) і трансген (КСО5) 9272 (РізНУліа еї аї. (1996) Маїиге ВіоїесппоІоду, 14: 845- 851). Отримані миші експресують трансгени важкого і легкого каппа ланцюгів імуноглобуліну людини на тлі, гомозиготному по руйнуванню ендогенних локусів важкого і легкого каппа ланцюга миші.
Штам трансгенних мишей НСо20 є результатом спільної ін'єкції трансгена важкого ланцюга мінілокуса 30 рНОг, АС уїднІ0, що містить варіабельну область зародкової лінії (МИ), і конструкції мінілокуса рухб (описаної в М/009097006). Потім лінію (НСо20) схрещували з мишами, що містять мутацію СМО (описану в прикладі 1 публікації РСТ УМО 01/09187), мутацію УКО (Спеп еї аї. (1993)
ЕМВО .. 12: 811-820) і трансген (КСО5) 9272 (РізпУ/йа еї а1І.). (1996) Майшге Віоїеснпоіоду, 14: 845- 851). Отримані миші експресують трансгени важкого і легкого каппа ланцюгів імуноглобуліну 10 людини на тлі, гомозиготному по руйнуванню ендогенних локусів важкого і легкого каппа ланцюга миші.
Для отримання мишей НиМаБб з благотворною дією штаму ВаІр/с мишей НиМаб схрещували з мишами КСОО5 |МІК) (ВаїБ), які були отримані шляхом зворотного схрещування штаму КСО5 (як описано в РізПпУліа еї аї. (1996) Майшге Віос(есппоіІоду, 14:845-851) з мишами ВаїБр/с дикого типу для отримання мишей, як описано в УУМО09097006. З використанням цього схрещування були створені гіориди Ваїр/с для штамів НСо12, НСо17 і НСог0.
У лінії мишей КМ ендогенний ген легкого каппа ланцюга миші був гомозиготно зруйнований, як описано в СПеп еї аіІ., ЕМВО 4. 12: 811-820 (1993), і ген ендогенного важкого ланцюга миші був гомозиготно зруйнований, як описано в прикладі 1 УМО 01/09187, цей штам мишей несе трансген легкого ланцюга каппа людини, КСо5, як описано в ЕізпуУліа еї аї., Маїиге Віоїесппоіоду, 14: 845-851 (1996). Цей штам мишей також несе трансхромосому важкого ланцюга людини, що складається з фрагмента хромосоми 14 СЕ (5020), як описано в УМО 02/43478.
Спленоцити цих трансгенних мишей можуть бути використані для створення гібридом, які секретують людські моноклональні антитіла відповідно до добре відомих способів. Людські моноклональні або поліклональні антитіла даного винаходу або антитіла даного винаходу, що походять від інших видів, також можуть бути отримані трансгенно за допомогою створення іншого відмінного від людини ссавця або рослини, яка є трансгенною по послідовностям, що представляють інтерес, важкого і легкого ланцюгів імуноглобуліну, і виробництва антитіла в формі,
що вилучається з них. У зв'язку з виробництвом трансгенних організмів у ссавців антитіла можуть вироблятися і вилучатись з молока кіз, корів або інших ссавців. Дивіться, наприклад, патент США
Мо 5827690, патент США Мо 5756687, патент США Мо 5750172 та патент США Мо 5741957.
Крім того, людські антитіла даного винаходу або антитіла даного винаходу від інших видів можуть бути отримані за допомогою технологій дисплейного типу, включаючи в себе, без обмеження, фаговий дисплей, ретровірусний дисплей, рибосомний дисплей і інші способи, добре відомі в даній галузі техніки, і отримані в результаті молекули можуть бути піддані додатковому дозріванню, наприклад, дозріванню афінності, оскільки такі способи добре відомі в даній галузі техніки (дивіться, наприклад, Ноодепроот еї аї., У. Мої, Віої. 227(2):381-388 (1992) (фаговий дисплей), Мацднап еї аї., Маїшйге Віоїесп, 14:309 (1996) (фаговий дисплей), Напе5 апа Ріисінаи,
РМАБ БА 94:4937-4942 (1997) (рибосомних дисплей), Раптпієу апа 5тіїй, Сепе, 73:305-318 (1988) (фаговий дисплей), 5соїї, ТІВ5. 17:241-245 (1992), См/іпа еї аі., РМАБ5 О5А, 87:6378-6382 (1990),
Виззеї еї аї., Мисі. Асіа5 Незеагсй, 21:1081-4085 (1993), Нодепроот еї а!., Іттипої, Неміємув, 130:43- 68 (1992), СпізууеїЇ апа МеСайепу, ТІВТЕСН, 10:80-84 (1992) і патент США Мо 5733743). Якщо дисплейні технології використовуються для отримання відмінних від людських антитіл, такі антитіла можуть бути гуманізовані.
ІІ. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ
У даному винаході передбачені способи лікування раку у суб'єкта за допомогою кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом, описаного в даному документі, причому рак являє собою колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак ендометрія, рак стравоходу або рак передміхурової залози. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до іншого аспекту в даному винаході передбачений кон'югат антитіла з лікарським засобом, який зв'язується з ТЕ, для застосування при лікуванні раку, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, і причому рак являє собою колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози, рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак ендометрія, рак стравоходу або рак передміхурової залози. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню від колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт не відповів на лікування (наприклад, суб'єкт зазнав прогресування захворювання під час лікування). Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта після лікування виник рецидив. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання після лікування. Відповідно до деяких варіантів здійснення лікування, раніше призначене суб'єкту, не представляло собою кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом, як описано в даному документі.
А. Колоректальний рак
Колоректальний рак є третьою за значимістю причиною смерті від раку серед чоловіків і жінок в
США. Хоча рівень смертності від колоректального раку в останні роки неухильно знижується (знижуючись близько на 4595 в рік в період з 2008 по 2011 рік), почасти через більш високі показники скринінгу для раннього виявлення, 5-річна виживаність для пацієнтів з метастатичним колоректальним раком складає всього 2195.
Системна терапія неоперабельного колоректального раку покращилася з тих пір, як фторурацил був єдиним активним засобом, але все ще рекомендуються клінічні випробування для пацієнтів, коли традиційні способи лікування або комбінації не дали результату. Хоча системна терапія привела до значних поліпшень в О5, РЕ5 і швидкості відповіді у пацієнтів з колоректальним раком, ця перевага найпомітніша при схемах, що містять іринотекан, оксаліплатин в поєднанні з 5-
РО та біопрепаратами. Останнім часом імунотерапія - пембролізумаб і ніволумаб - з'явилася як новий варіант лікування пацієнтів з пухлинами з високим рівнем мікросателітної нестабільності (М5І-Н) або дефіцитом ферментів відновлення невідповідності ДНК, але тільки від 3,5 до 6,590 випадків колоректального раку ІМ стадії відноситься до цієї підгрупи.
Підхід до подальшої терапії варіюється і може передбачати підтримуючу хіміотерапію або взагалі перехід на іншу схему через прогресування захворювання або непереносимості початкової схеми лікування. Для пацієнтів з метастатичним колоректальним раком модель окремих "ліній" хіміотерапії (в якій кожна зі схем, що містять лікарські засоби з неперекрестною резистентністю, використовується послідовно до прогресування захворювання) замінюється підходом "безперервного лікування" (Сюїабегу ЕМ еї аї., 2007, Опсоїодівї 12 ( 1): 38-50).
У даному винаході запропоновані способи лікування колоректального раку у суб'єкта за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до одного аспекту описані в даному документі кон'югати антитіла з лікарським засобом призначені для застосування в способі лікування колоректального раку у суб'єкта. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню від колоректального раку. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував щонайменше одне лікування колоректального раку. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував системну терапію колоректального раку. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав не більше ніж З курси попередньої системної терапії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення колоректальний рак є неоперабельним.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з фторпіримідину, оксаліплатину, іринотекану, бевацизумабу, цетуксимабу, панітумабу і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з фторпіримідину, оксаліплатину, іринотекану і бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт піддавався лікуванню фторпіримідином. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт піддавався лікуванню оксаліплатином. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню іринотеканом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню бевацизумабом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з цетуксимабу, панітумабу і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню цетуксимабом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню панітумабом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню інгібітором контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-ГІ, СТІ А- 4, РО-І2, І АСЗ, Тіт3, 284, Аган, 1002, В7-НЗ, В7-Н4, ВТ А, 202, С020, 0027, б0р28, С030, СО33,
Сраб,сб052, 2070, 6080, 2086, 20112, 00137, СО 160, С0226, 00276, ЮВЗ, ОХ-40, СА1 9, СІТА,
ІСО5, НМЕМ, ІБОЇ, КІК, ГАІК, ГІСНТ, МАКСО, РБ, 5І АМ, ТІСІТ, МІЗТА і/або МУТСМІ. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-11 і/або
СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор
РО-1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з ніволпумабу (ОРОІМОФ, ВМ5-936558, МОХ-1106 або МК-34775), пембролізумабу (КЕУТКОрАФ, МК-3475), підилізумабу (СТ-011) і цеміплімабу ( КЕСМ2810). Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-І1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з атезолізумабу (ТЕСЕМТКІОФ, МРОЇ 3280А), авелумабу (ВАМЕМСІОФ)), дурвалумабу і ВМ5-936559. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з іпілімумабу і тремелімумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення колоректальний рак являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення колоректальний рак являє собою рецидивний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартну терапію для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше близько 0,196, щонайменше близько 195, щонайменше близько 296, щонайменше близько 3965, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5965, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 15965, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2595, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3595, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 60965, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 клітин колоректального раку у суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше 0,195, щонайменше 19, щонайменше 295, щонайменше 395, щонайменше 495, щонайменше 595, щонайменше 695, щонайменше 795, щонайменше 895, щонайменше 995, щонайменше 1095, щонайменше 1595, щонайменше 2095, щонайменше 2595, щонайменше 3095, щонайменше 3590, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 клітин колоректального раку у суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕБНІЗА).
В. Недрібноклітинний рак легенів
Рак легенів залишається основною причиною смерті від раку в Сполучених Штатах.
Направлене на лікування втручання для пацієнтів з ранньою стадією захворювання включає в себе хірургічне втручання, хіміотерапію, променеву терапію або комбінований підхід. Рак легенів, як правило, зазнає епітеліально-мезенхімального переходу з раннім метастатичним поширенням.
Пацієнтам часто важко розпізнати симптоми на ранніх стадіях захворювання. Через ці два фактори у більшості пацієнтів діагностується запущена стадія захворювання, яка, як правило, невиліковна.
МЗС С становить до 8095 всіх випадків раку легенів. Усередині підтипів МЗС С плоскоклітинна карцинома (ЗСС/МЗСІ С) становить приблизно 3095 від М5СІ С. Системна терапія може значно подовжити виживаність і допомогти зберегти якість життя у пацієнтів з плоскоклітинною МЗС С ЇМ стадії або у яких після початкової остаточної терапії розвивається прогресуюче захворювання.
Гістологія дає уявлення про оптимальні засоби для поєднання зі сполукою платини і молекулярну характеристику пухлини. У пацієнтів з БСС/М5СІ С пухлина повинна бути оцінена на предмет експресії ліганду-1 білка запрограмованої загибелі (РО-1І 1). Цією інформацією керуються при виборі початкової терапії. Для пацієнтів з «СС/М5СІ С, пухлини яких не експресують високий рівень РО-
Ї1, кращим варіантом першої лінії є дуплет хіміотерапії на основі платини, який не містить пеметрекседу або анти-МЕСБЕ. Інші платинові партнери, які можуть використовуватися в початковій терапії ХСС/М5СЇІ С, включають в себе нецитумумаб, моноклональне антитіло, яке орієнтоване на
ЕСЕК, наприклад, в комбінації з гемцитабіном і цисплатином. Пацієнтам з не менш ніж 5095 фарбуванням пухлинних клітин на РО-11 і без протипоказань до імунотерапії слід запропонувати лікування першої лінії інгібітором анти-РО-1 пембролізумабом. Пембролізумаб слід продовжувати до прогресування або появи нестерпної токсичності.
Після прогресування захворювання після лікування першої лінії необхідно враховувати безліч факторів, включаючи в себе тип попереднього лікування, експресію РО-11 і статус ефективності.
Дослідження системної терапії другої лінії і більш пізніх метастатичних М5СІ С включають в себе доцетаксел, вінорелбін або іфосфамід, ОРОІМО?, доцетаксел, КЕУТВИОБА? ї ТЕСЕМТРВ!ІОЄ,.
Найкращою схемою лікування для пацієнтів з БЄСС/МЗСІ С, у яких відбувається прогресування на вихідній схемі комбінованої хіміотерапії, є імунотерапія антитілами до РО-1 або РО-І 1. Комбіновану хіміотерапію слід розглядати для пацієнтів, захворювання яких прогресувало після прийому інгібіторів РО-1/ 1.
У даному винаході передбачені способи лікування недрібноклітинного раку легенів за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до одного аспекту описані в даному документі кон'югати антитіла з лікарським засобом призначені для застосування в способі лікування недрібноклітинного раку легенів у суб'єкта. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню від недрібноклітинного раку легенів. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував щонайменше одне лікування недрібноклітинного раку легенів. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував системну терапію недрібноклітинного раку легенів. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав не більше ніж 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини вибрана з групи, що складається з карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину, недаплатину, тетранітрату триплатину, фенантриплатину, пікоплатину (і сатраплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою карбоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою цисплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою оксаліплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою недаплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою тетранітрат триплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою фенантриплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою пікоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою сатраплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню інгібітором контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-11, СТІ А-4, РО-І2, І АСЗ, Тіт3, 284, Аган, Ірог, В7-НЗ, В7-НА,
ВТ А, 202, С0О20, 0027, СО2в6, 0030, 2033, 6040, 2052, 2070, СО80, СО86, 20112, С0137, СО 160, 60226, С0276, ОВЗ, ОХ-40, СА 9, СІТА, ІСО5, НМЕМ, ІБОЇ, КІВ, ГАІВ, ПІСНТ , МАВСО, РБ5, 5ІАМ, ТІСІТ, МІ5ТА і/або МТСМІ1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-І1 і/або СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з ніволумабу (ОРОІМОФ, ВМ5- 936558, МОХ-1106 або МК-34775), пембролізумабу (КЕУТКОрАФ, МК-3475), підилізумабу (СТ-011) і цеміплімабу (КЕСМ2810). Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-11. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з атезолізумабу (ТЕСЕМТКІОФ, МРОЇІ 3280А), авелумабу (ВАМЕМСІОФ), дурвалумабу і ВМ5-936559. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з іпілімумабу і тремелімумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення недрібноклітинний рак легенів являє собою плоскоклітинну карциному.
Відповідно до деяких варіантів здійснення недрібноклітинний рак легенів характеризується переважною плоскоклітинною гістологією. Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 7595, більше ніж 80905, більше ніж 8595, більше ніж 9095 або більше ніж 9595 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією. Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 7595 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією. Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 8095 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією.
Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 8595 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією. Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 9095 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією.
Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 9595 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією. Відповідно до деяких варіантів здійснення недрібноклітинний рак легенів являє собою аденокарциному. Відповідно до деяких варіантів здійснення недрібноклітинний рак легенів являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення недрібноклітинний рак легенів являє собою рецидивний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартну терапію для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше близько 0,195, щонайменше близько 1у6, щонайменше близько 296, щонайменше близько 3965, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5965, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 15965, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2596, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 35905, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 клітин недрібноклітинного раку лігенів суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше 0,195, щонайменше 19, щонайменше 295, щонайменше 395, щонайменше 495, щонайменше 595, щонайменше 695, щонайменше 795, щонайменше 895, щонайменше 995, щонайменше 10905, щонайменше 1595, щонайменше 2095, щонайменше 259565, щонайменше 309565, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 клітин недрібноклітинного раку легенів суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕБНІЗА).
С. Рак підшлункової залози
Рак підшлункової залози є третьою за значимістю причиною смерті від раку в Сполучених
Штатах в 2016 році. П'ятирічна виживаність для людей з метастатичним раком підшлункової залози залишається похмурою 895 в США і може складати всього 495 у всьому світі. Хірургічна резекція є єдиним шансом на одужання. Однак тільки від 1595 до 2095 пацієнтів мають операбельне захворювання при первинному діагнозі; у більшості діагностується місцево-поширений або метастатичний рак. Пацієнти з метастатичним раком підшлункової залози мають дуже мало ефективних варіантів лікування і часто отримують лише паліативну допомогу. Комбіновані схеми першої лінії включаючи в себе фолфіринокс або наб-паклітаксел плюс гемцитабін, часто є варіантами для пацієнтів із задовільним статусом працездатності і, як було показано, продовжують
О5 на кілька місяців. Лікування другої лінії і більш пізніше має обмежену ефективність при значній токсичності, пов'язаній з лікуванням. Схеми, яким віддають перевагу, в цій групі включають в себе ліпосомальний іринотекан (ОМІМУОЕФ) з 5-РО/лейковорином, РОЇ РОХ і гемцитабін в комбінації з наб-паклітакселом, ерлотинібом або бевацизумабом.
У даному винаході передбачені способи лікування раку підшлункової залози описаним в даному документі кон'югатом антитіла з лікарським засобом. Відповідно до одного аспекту описані в даному документі кон'югати антитіла з лікарським засобом призначені для застосування в способі лікування раку підшлункової залози у суб'єкта. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню від раку підшлункової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував щонайменше одне лікування раку підшлункової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував системну терапію раку підшлункової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав не більше 1 курсу попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з гемцитабіну і 5-фторурацилу (5-3). Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню гемцитабіном. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню 5-фторурацилом. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак підшлункової залози є нерезектабельним. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак підшлункової залози являє собою екзокринну аденокарциному підшлункової залози.
Відповідно до деяких варіантів здійснення у раку підшлункової залози переважає гістологія аденокарциноми. Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 7595, більше ніж 80905, більше ніж 8595, більше ніж 9095 або більше ніж 9595 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми. Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 7595 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми.
Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 8095 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми. Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 8595 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми.
Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 9095 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми. Відповідно до деяких варіантів здійснення більше ніж 9595 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак підшлункової залози являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак підшлункової залози являє собою рецидивний рак.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартну терапію для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше близько 0,195, щонайменше близько 1у6, щонайменше близько 296, щонайменше близько 3965, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5965, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 1595, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2596, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 35905, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 60965, щонайменше близько 70956 або щонайменше близько 8095 клітин раку підшлункової залози суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше 0,195, щонайменше 19, щонайменше 295, щонайменше 395, щонайменше 495, щонайменше 595, щонайменше 695, щонайменше 795, щонайменше 895, щонайменше 995, щонайменше 10905, щонайменше 1595, щонайменше 2095, щонайменше 259565, щонайменше 309565, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 клітин раку підшлункової залози суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕБНІЗА). р. Рак голови і шиї
На рак голови і шиї припадає приблизно 495 усіх онкологічних захворювань в США. Більше 90- 9595 випадків раку порожнини рота і носоглотки характеризуються плоскоклітинною гістологією.
Хірургічна резекція, променева терапія і/або хіміопроменева терапія часто рекомендуються пацієнтам з ранньою стадією або локалізованим захворюванням. Паліативна хіміотерапія, імунотерапія і/або підтримуюча терапія є найбільш підходящими варіантами для пацієнтів з місцево-рецидивуючим або метастатичним захворюванням, які не піддаються остаточній терапії.
Для пацієнтів з рецидивуючим захворюванням або з метастатичним захворюванням де помо основним лікуванням є системна терапія. Схеми на основі платини є кращим стандартом лікування в цій обстановці. Цетуксимаб в поєднанні з режимом платина-5-РО продемонстрував клінічно значущу перевагу з поліпшенням медіанної О5 на 10,1 місяця в порівнянні з 7,4 місяцями для однієї тільки платини/5-ЕИ. Для пацієнтів, прогресуючих на лікуванні першої лінії, лікування другої лінії являє собою хіміотерапію з одним засобом, таргетну терапію або інгібітор контрольних точок (СРІ). Збільшення тривалості відповіді (ОК) призвело до того, що СРІ стали кращим способом лікування в цих умовах. І ніволумаб, і пембролізумаб отримали схвалення ЕСА для лікування в якості другої лінії в 2016 році. Після неефективності хіміотерапії першої лінії відповіді на хіміотерапію другої лінії рідкісні, особливо коли застосовуються сучасні критерії відповіді, і немає доказів того, що подальша хіміотерапія подовжує виживаність.
У даному винаході передбачені способи лікування раку голови і шиї за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до одного аспекту описані в даному документі кон'югати антитіла з лікарським засобом призначені для застосування в способі лікування раку голови і шиї у суб'єкта. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню від раку голови і шиї. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак голови і шиї являє собою плоскоклітинну карциному. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував щонайменше одне лікування раку голови і шиї. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував системну терапію раку голови і шиї. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав не більше ніж 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини, терапії інгібітору контрольної точки і рецепторів до епітеліального фактору росту. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення даного винаходу суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини вибрана з групи, що складається з карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину, недаплатину, тетранітрату триплатину, фенантриплатину, пікоплатину і сатраплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою карбоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою цисплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою оксаліплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою недаплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою тетранітрат триплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою фенантриплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою пікоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою сатраплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню інгібітором контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-І, СТІ А-4, РО-І2, І АСЗ, Тіт3, 284, Агав, 1002, В7-НЗ, В7-НА,
ВТ А, с0р2, С020, 6027, бОр2г8, 0030, С033, С0р40, б052, 2070, Сбр80, 2086, СО112, 20137, СО 160, С00226, б0276, ОВ3, ОХ-40, СА 9, СІТА, ІСО5, НУЕМ, ІБОЇ, КІВ, ГАІВ, ГІСНТ, МАВСО, РБ, 5ІАМ, ТІСІТ, МІ5ТА і/або МТСМІ1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-І1 і/або СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з ніволумабу (ОРОІМОФ, ВМ5- 936558, МОХ-1106 або МК-34775), пембролізумабу (КЕУТКОрАФ, МК-3475), підилізумабу (СТ-011) і цеміплімабу (КЕСМ2810). Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-11. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з атезолізумабу (ТЕСЕМТКІОФ, МРОЇІ 3280А), авелумабу (ВАМЕМСІОФ), дурвалумабу і ВМ5-936559. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з іпілімумабу і тремелімумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував терапію відносно рецепторів епітеліального фактору росту. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія відносно рецепторів епітеліального фактору росту вибрана з групи, що складається з гефітинібу, ерлотинібу, афатинібу, бригатинібу, ікотинібу, лапатинібу, осимертинібу, цетуксимабу, панітумумабу, залутумумабу, німотузумабу і матузумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак голови і шиї являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак голови і шиї являє собою рецидивний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартну терапію для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше близько 0,196, щонайменше близько 1у6, щонайменше близько 296, щонайменше близько 3965, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5965, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 159565, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2596, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 35905, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 ракових клітин голови і шиї у суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше 0,195, щонайменше 19, щонайменше 295, щонайменше 395, щонайменше 495, щонайменше 595, щонайменше 695, щонайменше 795, щонайменше 895, щонайменше 995, щонайменше 1095, щонайменше 15965, щонайменше 2095, щонайменше 259565, щонайменше 309565, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 ракових клітин голови і шиї суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕБНІЗА).
Е. Рак сечового міхура
Рак сечового міхура є шостим за поширеністю онкологічним захворюванням в Сполучених
Штатах. За оцінками, в 2016 році було діагностовано 76960 нових випадків. З цих пацієнтів, за оцінками, відбулося 16390 випадків смерті, причому чоловіки були більш схильні до захворювання, ніж жінки. 5-річна відносна виживаність для всіх стадій разом становить 7795. Однак виживаність залежить від багатьох факторів, включаючи в себе гістологію і стадію діагностованого раку сечового міхура. Для пацієнтів з інвазивним раком сечового міхура, який ще не поширився за межі сечового міхура, 5-річна виживаність становить 7095. Для пацієнтів з раком сечового міхура, який поширюється через сечовий міхур на навколишні тканини і/або органи, 5-річна виживаність становить 3495. Схема хіміотерапії на основі цисплатину з подальшим хірургічним видаленням сечового міхура або променевою терапією і супутньою хіміотерапією в даний час є стандартним лікуванням пацієнтів з інвазивним раком сечового міхура. Терміново потрібні більш ефективні способи лікування раку сечового міхура, особливо для пацієнтів з поширеним або метастатичним раком сечового міхура.
У даному винаході передбачені способи лікування раку сечового міхура за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до одного аспекту описані в даному документі кон'югати антитіла з лікарським засобом призначені для застосування в способі лікування раку сечового міхура у суб'єкта. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню від раку сечового міхура. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував щонайменше одне лікування раку сечового міхура. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував системну терапію раку сечового міхура. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав не більше ніж З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 2 курси попередньої системної терапії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав З курси попередньої системної терапії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини вибрана з групи, що складається з карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину, недаплатину, тетранітрату триплатину, фенантриплатину, пікоплатину і сатраплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою карбоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою цисплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою оксаліплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою недаплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою тетранітрат триплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою фенантриплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою пікоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою сатраплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався хірургічному втручанню або променевій терапії з приводу раку сечового міхура. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався хірургічному втручанню з приводу раку сечового міхура. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався променевій терапії з приводу раку сечового міхура. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак сечового міхура являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак сечового міхура являє собою рецидивний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартну терапію для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше близько 0,196, щонайменше близько 1у6, щонайменше близько 296, щонайменше близько 39565, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5965, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 15965, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 25965, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 35905, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 клітин раку сечового міхура від суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше 0,195, щонайменше 19, щонайменше 295, щонайменше 395, щонайменше 495, щонайменше 595, щонайменше 695, щонайменше 795, щонайменше 895, щонайменше 995, щонайменше 1095, щонайменше 1595, щонайменше 2095, щонайменше 2595, щонайменше 3095, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 ракових клітин сечового міхура у суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕБНІЗА).
Е. Рак ендометрія
Рак ендометрія є найбільш поширеним гінекологічним злоякісним новоутворенням в США, на нього припадає 6595 випадків раку у жінок. За оцінками, в 2017 році у 61380 жінок був діагностований рак ендометрія, і приблизно 11000 померли від цього захворювання. З 1987 по 2008 рік захворюваність на рак ендометрія збільшилася на 5095, при цьому кількість пов'язаних смертей збільшилася приблизно на 30095. Аденокарциноми ендометрія можна розділити на дві гістологічні категорії - тип 1 або тип 2. Приблизно 70-8095 нових випадків класифікуються як карциноми ендометрія 1 типу, які характеризуються ендометріоїдною гістологією більш низького ступеня і часто при постановці діагнозу обмежуються маткою. Ці пухлини є естроген-опосередкованими, і часто жінки з діагнозом карцинома ендометрія 1 типу страждають ожирінням з надлишковим виробленням ендогенного естрогену. Карциноми типу 1 (естроген-залежні) мають високі показники втрати або мутації К-газ і РТЕМ, а також дефекти в відповідальних за корекцію неспарених основ генах, що призводить до мікросателітної нестабільності (М5І). Карциноми 2-го типу (неестроген- залежні) представляють собою аденокарциноми більш високого ступеня злоякісності і характеризуються неендометріоїдною гістологією, зустрічаються у літніх, струнких жінок, хоча спостерігався зв'язок зі збільшенням індексу маси тіла (ІМТ). Форми раку типу 2 містять мутації ро3, можуть характеризуватися надекспресією рецептора 2 епідермального фактору росту людини (НЕВ-2/пей) і проявляти анеуплоїдію. Хоча існує безліч хіміотерапевтичних засобів і засобів таргетної терапії, схвалених для лікування раку яєчників, маткових труб і первинного раку очеревини, з моменту затвердження мегестролу ацетату для паліативного лікування поширеного раку ендометрія в 1971 році тільки пембролізумаб був схвалений Управлінням з контролю за продуктами і лікарськими засобами (БОА) для раку ендометрія з високою мікросателітною нестабільністю (М5І-Н) або дефіцитом корекції неспарених основ (ММК); це підкреслює необхідність нових способів лікування поширеного рецидивуючого метастатичного раку ендометрія.
У даному винаході передбачені способи лікування раку ендометрія за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до одного аспекту описані в даному документі кон'югати антитіла з лікарським засобом призначені для застосування в способі лікування раку ендометрія у суб'єкта. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню від раку ендометрія. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував щонайменше одне лікування раку ендометрія. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував системну терапію раку ендометрія. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав не більше ніж З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або
З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини, гормональної терапії і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини вибрана з групи, що складається з карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину, недаплатину, тетранітрату триплатину, фенантриплатину, пікоплатину і сатраплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою карбоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою цисплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою оксаліплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою недаплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою тетранітрат триплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою фенантриплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою пікоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою сатраплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню гормональною терапією. Відповідно до деяких варіантів здійснення гормональна терапія вибрана з групи, що складається з прогестину, тамоксифену, агоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, і інгібітору ароматази. Відповідно до деяких варіантів здійснення гормональна терапія являє собою прогестин. Відповідно до деяких варіантів здійснення прогестин являє собою ацетат медроксипрогестерону. Відповідно до деяких варіантів здійснення прогестин являє собою ацетат мегестролу. Відповідно до деяких варіантів здійснення гормональна терапія являє собою тамоксифен. Відповідно до деяких варіантів здійснення гормональна терапія являє собою агоніст гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону. Відповідно до деяких варіантів здійснення агоніст гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, являє собою гозерелін. Відповідно до деяких варіантів здійснення агоніст гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, являє собою лейпролід. Відповідно до деяких варіантів здійснення гормональна терапія являє собою інгібітор ароматази. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор ароматази являє собою летрозол. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор ароматази являє собою анастрозол. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор ароматази являє собою екземестан. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню інгібітором контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-І, СТІ А-4, РО-І2, ГАСЗ, Тіт3, 284,
Аган, 1002, В7-НЗ, В7-Н4, ВТІ А, С02, СбО020, 0027, бр28, С030, 6033, 2040, 2052, 2070, СО80,
Сор86, 20112, 20137, СО 160, 00226, б0276, ОВЗ, ОХ-40, САГ9, СІТА, ІСО5, НМЕМ, ІБОЇ, КІВ,
ГАК, ГІОНТ, МАКСО, РБ5, 5ІАМ, ТІСІТ, МІБТА і/або МТСМ1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-І 1 і/або СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з ніволумабу (ОРОЇМОФ, ВМ5-936558, МОХ-1106 або МК-34775), пембролізумабу (КЕУТКОБАФ, МК- 3475), підилізумабу (СТ-011) і цеміплімабу (КЕСМ2810). Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-І1 1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з атезолізумабу (ТЕСЕМТКІОФ,
МРОІ 3280А), авелумабу (ВАМЕМСІОФ)), дурвалумабу і ВМ5-936559. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з іпілімумабу і тремелімумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню доксорубіцином. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню паклітакселом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався хірургічному втручанню або променевій терапії з приводу раку ендометрія. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався хірургічному втручанню з приводу раку ендометрія.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався променевій терапії раку ендометрія. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак ендометрія являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак ендометрія являє собою рецидивний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартну терапію для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше близько 0,196, щонайменше близько 1у6, щонайменше близько 296, щонайменше близько 3965, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5965, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 15965, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 25965, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3595, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 60965, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 клітин раку ендометрія суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше 0,195, щонайменше 19, щонайменше 295, щонайменше 395, щонайменше 495, щонайменше 595, щонайменше 695, щонайменше 795, щонайменше 895, щонайменше 995, щонайменше 1095, щонайменше 1595, щонайменше 2095, щонайменше 259565, щонайменше 3095, щонайменше 3590, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 ракових клітин ендометрія суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕБНІЗА). б. Рак стравоходу
Рак стравоходу є шостою за значимістю причиною смертності від раку в усьому світі через його поганий прогноз. Стандартизований за віком показник захворюваності плоскоклітинним раком стравоходу (Е5СС) у всьому світі складає 1,4-13,6 на 100000 чоловік. За оцінками, рак стравоходу став причиною 15690 смертей і 16940 нових випадків в США в 2016 році. Більшість пацієнтів звертаються з місцево-поширеними або системними захворюваннями, і результати залишаються поганими, незважаючи на успіхи в лікуванні. Терміново потрібні більш ефективні способи лікування цих пацієнтів з місцево-поширеним або системним захворюванням.
У даному винаході передбачені способи лікування раку стравоходу за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до одного аспекту описані в даному документі кон'югати антитіла з лікарським засобом призначені для застосування в способі лікування раку стравоходу у суб'єкта. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню від раку стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував щонайменше одне лікування раку стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував системну терапію раку стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав не більше ніж З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або
З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини вибрана з групи, що складається з карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину, недаплатину, тетранітрату триплатину, фенантриплатину, пікоплатину і сатраплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою карбоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою цисплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою оксаліплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою недаплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою тетранітрат триплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою фенантриплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою пікоплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапія на основі платини являє собою сатраплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню інгібітором контрольної точки. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-І, СТІ А-4, РО-І2, І АСЗ, Тіт3, 284, Агав, 1002, В7-НЗ, В7-НА,
ВТ А, 202, С020, 0027, бО28, Сб030, 6033, 6040, 2052, 2070, б080, 086, С0О112, 60137, СО 160, 60226, С0276, ОВЗ, ОХ-40, СА 9, СІТА, ІСО5, НМЕМ, ІБОЇ, КІВ, ГАІВ, ГПОНТ, МАНСО, РБ5, 5ІАМ, ТІСІТ, МІ5ТА і/або МТСМІ1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, РО-І1 і/або СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-1. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з ніволумабу (ОРОІМОФ, ВМ5- 936558, МОХ-1106 або МК-34775), пембролізумабу (КЕУТКОрАФ, МК-3475), підилізумабу (СТ-011) і цеміплімабу (КЕСМ2810). Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор РО-11. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з атезолізумабу (ТЕСЕМТКІОФ, МРОЇІ 3280А), авелумабу (ВАМЕМСІОФ), дурвалумабу і ВМ5-936559. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор контрольної точки вибраний з групи, що складається з іпілімумабу і тремелімумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з рамуцирумабу, паклітакселу, 5-фторурацилу, доцетакселу, іринотекану, капецитабіну і трастузумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню рамуцирумабом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню паклітакселом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню 5-фторурацилом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню доцетакселом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню іринотеканом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню капецитабіном. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню трастузумабом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався хірургічному втручанню, променевій терапії або ендоскопічній резекції слизової оболонки з приводу раку стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався хірургічному втручанню з приводу раку стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався променевій терапії з приводу раку стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався ендоскопічній резекції слизової оболонки з приводу раку стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак стравоходу являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак стравоходу являє собою рецидивний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартну терапію для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше близько 0,196, щонайменше близько 1у6, щонайменше близько 296, щонайменше близько 3965, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5965, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 159565, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2596, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 35905, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 60965, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 клітин раку стравоходу суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше 0,195, щонайменше 19, щонайменше 295, щонайменше 395, щонайменше 495, щонайменше 595, щонайменше 695, щонайменше 795, щонайменше 895, щонайменше 995, щонайменше 1095, щонайменше 1595, щонайменше 2095, щонайменше 259565, щонайменше 3095, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 клітин раку стравоходу у суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕБНІЗА).
Н. Рак передміхурової залози
Рак передміхурової залози є найбільш поширеним позашкірним злоякісним новоутворенням у чоловіків: тільки в 2017 році в США прогнозується 161360 випадків захворювання і 26730 смертей.
Способи лікування локалізованого раку передміхурової залози передбачають хірургічне втручання іл'або променеву терапію з андрогенною деприваційною терапією або без неї. Хоча сучасні способи лікування, такі як променева терапія з модуляцією інтенсивності, використовуються для доставки випромінювання з високою точністю, визначення положення і розміру пухлини все ще є досить складним завданням. Інші питання при лікуванні пацієнта з променевою терапією включають в себе вибір способу променевої терапії (гіпо- або стандартне фракціонування), а також використання і тривалість андрогенної деприваційної терапії. Потрібні більш ефективні способи лікування, особливо для пацієнтів з поширеним і метастатичним раком передміхурової залози.
У даному винаході передбачені способи лікування раку передміхурової залози за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до одного аспекту описані в даному документі кон'югати антитіла з лікарським засобом призначені для застосування в способі лікування раку передміхурової залози у суб'єкта. Відповідно до одного аспекту кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню від раку передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував щонайменше одне лікування раку передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував системну терапію раку передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігалося прогресування захворювання під час або після системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав не більше ніж З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1, 2 або
З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав 2 курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримав З курси попередньої системної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак передміхурової залози являє собою стійкий до кастрації рак передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта були метастази в кістки. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак передміхурової залози супроводжувався метастазами в кістки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з андрогенної деприваційної терапії, агоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, антагоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, інгібітору СУР17 і антиандрогену. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував терапію з депривації андрогенів. Відповідно до деяких варіантів здійснення даного винаходу суб'єкт раніше піддавався лікуванню агоністом гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону. Відповідно до деяких варіантів здійснення агоніст гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, вибраний з групи, що складається з лейпроліду, гозереліну, триптореліну і гістреліну. Відповідно до деяких варіантів здійснення агоніст гормону, слимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, являє собою лейпролід. Відповідно до деяких варіантів здійснення агоніст гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, являє собою гозерелін. Відповідно до деяких варіантів здійснення агоніст гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, являє собою трипторелін. Відповідно до деяких варіантів здійснення агоніст гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, являє собою гістрелін.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню антагоністом гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону. Відповідно до деяких варіантів здійснення антагоніст гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, являє собою дегарелікс. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню інгібітором СУРІ17. Відповідно до деяких варіантів здійснення інгібітор СУР17 являє собою абіратерон. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню антиандрогеном. Відповідно до деяких варіантів здійснення антиандроген вибраний з групи, що складається з флутаміду, бікалутаміду, нілутаміду, ензалутаміду і апалутаміду. Відповідно до деяких варіантів здійснення антиандроген являє собою флутамід. Відповідно до деяких варіантів здійснення антиандроген являє собою бікалутамід. Відповідно до деяких варіантів здійснення антиандроген являє собою нілутамід. Відповідно до деяких варіантів здійснення антиандроген являє собою ензалутамід. Відповідно до деяких варіантів здійснення антиандроген являє собою апалутамід. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з доцетакселу, преднузону і кабазитакселу. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню доцетакселом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню преднізоном. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню кабазитакселом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався хірургічному втручанню або променевій терапії з приводу раку передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався хірургічному втручанню з приводу раку передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше піддавався променевій терапії раку передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак передміхурової залози являє собою рак на пізній стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою рак З або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак передміхурової залози являє собою рецидивний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт раніше отримував стандартну терапію для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним. Відповідно до конкретного варіанта здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше близько 0,196, щонайменше близько 1у6, щонайменше близько 296, щонайменше близько 3965, щонайменше близько 495, щонайменше близько 595, щонайменше близько 696, щонайменше близько 7965, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 15965, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2596, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 35905, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4595, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 клітин раку передміхурової залози від суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше 0,195, щонайменше 195), щонайменше 295, щонайменше 395, щонайменше 495, щонайменше 595, щонайменше 695, щонайменше 795, щонайменше 895, щонайменше 995, щонайменше 1095, щонайменше 1595, щонайменше 2095, щонайменше 259565, щонайменше 309565, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 4595, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095 клітин раку передміхурової залози у суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, що експресують ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕБНІЗА).
Шляхи введення
Кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент, описаний в даному документі, можна вводити будь-яким підходящим шляхом і способом. Відповідні шляхи введення кон'югата антитіла з лікарським засобом даного винаходу добре відомі в даній галузі техніки і можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі техніки. Відповідно до одного варіанта здійснення кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять парентерально. Парентеральне введення відноситься до способів введення, відмінних від ентерального і місцевого введення, як правило, шляхом ін'єкції, і включає в себе епідермальні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньоартеріальні, інтратекальні, інтракапсульні, внутрішньоочні, внутрішньосерцеві, внутрішньошкірні, внутрішньоочеревинні, внутрішньосухожильні, транстрахеальні, підшкірні, субкутикулярні, внутрішньосуглобові, субкапсулярні, субарахноїдальні, внутрішньоспінальні, внутрішньочерепні, внутршньоїгрудні, епідуральні і внутрішньогрудинні ін'єкції та інфузії. Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб введення описаного в даному документі кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом або антигензв'язуючого фрагмента являє собою внутрішньовенну ін'єкцію або інфузію. Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб введення описаного в даному документі кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом або антигензв'язуючого фрагмента являє собою внутрішньовенну інфузію.
У. Дозування і частота прийому
Відповідно до одного аспекту в даному винаході передбачені способи лікування суб'єкта з колоректальним раком, недрібноклітинним раком легенів, раком підшлункової залози, раком голови та шиї, раком сечового міхура, раком ендометрія, раком стравоходу або раком передміхурової залози, як описано в даному документі, з конкретною дозою описаного в даному документі кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючого фрагмента, причому суб'єкту вводять описаний в даному документі кон'югат антитіла з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент з певною частотою.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, передбачених в даному документі, описаний в даному документі кон'югат антитіла до
ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент вводять суб'єкту в дозі від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг маси тіла суб'єкта. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг, близько 1,0 мг/кг, близько 1,1 мг/кг, близько 1,2 мг/кг, близько 1,3 мг/кг, близько 1,4 мг/кг, близько 1,5 мг/кг, близько 1,6 мг/кг, близько 1,7 мг/кг, близько 1,8 мг/кг, близько 1,9 мг/кг, близько 2,0 мг/кг або близько 2,1 мг/кг. Відповідно до одного варіанта здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг, 2,0 мг/кг або 2,1 мг/кг. Відповідно до одного варіанта здійснення доза становить 2,0 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта з масою тіла більше ніж 100 кг доза кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом, що вводиться, являє собою кількість, яку можна було б ввести, якби суб'єкт важив 100 кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта з масою тіла більше ніж 100 кг доза кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом, що вводиться, становить 200 мг.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, представлених в даному документі, описаний в даному документі кон'югат антитіла до
ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент вводять суб'єкту приблизно кожні 1 - 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент вводять один раз приблизно кожний 1 тиждень, приблизно раз на 2 тижні, приблизно раз на З тижні або приблизно раз на 4 тижні. Відповідно до одного варіанта здійснення описаний в даному документі кон'югат антитіла до
ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент вводять один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до одного варіанта здійснення описаний в даному документі кон'югат антитіла до
ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент вводять один раз кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,1 мг/кгі вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,3 мг/кгі вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг і вводиться приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг і вводиться приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг і вводиться приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,7 мг/кгі вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,8 мг/кгі вводиться приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить близько 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,0 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,1 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1/1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,4 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,5 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,6 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,7 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,8 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,9 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить
2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,1 мг/кг і вводиться приблизно раз на 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, 5 З дні). Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться кожні З тижні, і кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, а кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин, і доза знижується до 1,3 мг/кг, якщо відбувається одне або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, а кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин, і доза знижується до 0,9 мг/кг, якщо відбувається одне або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта з масою тіла більше ніж 100 кг доза кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом, що вводиться, являє собою кількість, яку можна було б ввести, якби суб'єкт важив 100 кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта з масою тіла більше ніж 100 кг доза кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом, що вводиться, становить 200 мг.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, представлених в даному документі, описаний в даному документі кон'югат антитіла до
ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент вводять суб'єкту у фіксованій дозі в діапазоні від близько 50 мг до близько 200 мг, наприклад, у вигляді фіксованої дози близько 50 мг або фіксованої дози близько 60 мг, або фіксованої дози близько 70 мг, або фіксованої дози близько 80 мг, або фіксованої дози близько 90 мг, або фіксованої дози близько 100 мг, або фіксованої дози близько 110 мг, або фіксованої дози близько 120 мг, або фіксованої дози близько 130 мг, або фіксованої дози близько 140 мг, або фіксованої дози близько 150 мг, або фіксованої дози близько 160 мг, або фіксованої дози близько 170 мг, або фіксованої дози близько 180 мг, або фіксованої дози близько 190 мг, або фіксованої дози близько 200 мг. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту приблизно раз на 1-4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту приблизно раз на 1 тиждень, один раз приблизно кожні 2 тижні, один раз приблизно кожні З тижні або один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, їх З дні). Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, представлених в даному документі, описаний в даному документі кон'югат антитіла до
ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент вводять суб'єкту у фіксованій дозі в діапазоні від 50 мг до 200 мг, наприклад, фіксованій дозі 50 мг або фіксованій дозі 60 мг, або фіксованій дозі 70 мг, або фіксованій дозі 80 мг, або фіксованій дозі 90 мг, або фіксованій дозі 100 мг, або фіксованій дозі 110 мг, або фіксованій дозі 120 мг, або фіксованій дозі 130 мг, або фіксованій дозі 140 мг, або фіксованій дозі 150 мг, або фіксованій дозі 160 мг, або фіксованій дозі 170 мг, або фіксованій дозі 180 мг, або фіксованій дозі 190 мг, або фіксованій дозі 200 мг.
Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту приблизно раз на 1-4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту приблизно раз на 1 тиждень, один раз приблизно кожні 2 тижні, один раз приблизно кожні З тижні або один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, ж З дні). Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза вводиться суб'єкту один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб лікування або застосування, або продукту для застосування, описаний в даному документі, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних засобів. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять одночасно з описаним в даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, таким як тизотумаб- ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних засобів і описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючий фрагмент вводять послідовно. Відповідно до деяких варіантів здійснення термін "одночасне" означає, що кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом і один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять суб'єкту з інтервалом менше однієї години, наприклад, з інтервалом менше ніж близько 30 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або менше ніж 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення послідовне введення означає, що кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом і один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять з інтервалом щонайменше 1 година, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше 6 годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 година, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 дні, з інтервалом щонайменше З дні, з інтервалом щонайменше 4 дні, з інтервалом щонайменше 5 днів, з інтервалом щонайменше 6 днів, з інтервалом щонайменше 7 днів, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше 3 тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні.
К. Результат лікування
Відповідно до одного аспекту спосіб лікування колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючого фрагмента, такого як, наприклад, тизотумаб-ведотин, призводить до поліпшення одного або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом у порівнянні з вихідним рівнем. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою розмір пухлини, що виникла в результаті раку (наприклад, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози), частоту об'єктивної відповіді, тривалість відповіді, час відповіді, виживаність без прогресування, загальну виживаність або будь-яку їх комбінацію.
Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою розмір пухлини, що виникла в результаті раку. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою зменшення розміру пухлини. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою стабільне захворювання. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою часткову відповідь. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою повну відповідь. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою частоту об'єктивної відповіді. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою тривалість відповіді. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою час до відповіді. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою виживаність без прогресування захворювання. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою загальну виживаність. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою регрес раку. Відповідно до одного варіанта здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою зниження рівня специфічного антигена передміхурової залози.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, представлених в даному документі, відповідь на лікування описаним в даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, наприклад, тизотумабом-ведотином, може включати в себе наступні критерії (критерій КЕСІЗТ 1.1): 1110, 0 Катеоря.///// | 77777771 Критебї//:// СГ
Зникнення всіх цільових уражень. Будь-які патологічні
Повна відповідь (СК) | лімфатичні вузли повинні мати зменшення по короткій осі . до «10 мм.
На основі Ч - - 5 305 бі - ГБ уражень РА уражень, приймаючи в якості еталону вихідну суму Іо. достатнього збільшення, щоб претендувати на РО, захворювання (50) й . . приймаючи за еталон найменшу суму ГО під час
11111111 |випробуванн./:.;7777/:/:/.:.:/:/:/:/ЗН)./С(; ни../сСС:(////7СУЦИИ 2 2095 (і 2 5 мм) збільшення суми І О цільових уражень,
Прогресуюче приймаючи в якості еталону найменшу суму цільових ГО, захворювання (РО) |зареєстрованих під час випробування або появи одного або більше нових уражень.
Зникнення всіх нецільових уражень і нормалізація рівня са онкомаркера. Всі лімфатичні вузли повинні бути
Н . непатологічного розміру (коротка вісь «10 мм). 50 підтримання рівня пухлинних маркерів вище нормальних уражень меж.
Овен прогресування існуючих нецільових уражень.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, представлених в даному документі, ефективність лікування описаним в даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, таким як, наприклад, тизотумаб-ведотин, оцінюється за допомогою вимірювання частоти об'єктивної відповіді. Відповідно до деяких варіантів здійснення частота об'єктивної відповіді являє собою частку пацієнтів, у яких розмір пухлини зменшився на заздалегідь визначену величину і протягом мінімального періоду часу. Відповідно до деяких варіантів здійснення частота об'єктивної відповіді базується на КЕСІ5Т м1.1. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2595, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3596, щонайменше близько 409565, щонайменше близько 4595, щонайменше близько 50965, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 70905 або щонайменше близько 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 2095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 3095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 4095-8095.
Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 5095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 6095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 7095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 8595.
Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 9095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 9595. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 9895. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 9995. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 2095, щонайменше 2595, щонайменше 30956, щонайменше 3595, щонайменше 4095, щонайменше 459565, щонайменше 5095, щонайменше 6095, щонайменше 7095 або щонайменше 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 2095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 3095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 4095-8095.
Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше
БОУЬ-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 6095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 70-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 8595. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 9095. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 9595. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 9895. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 9995. Відповідно до одного варіанта здійснення частота об'єктивної відповіді становить 10095.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, представлених в даному документі, відповідь на лікування описаним в даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, таким як, наприклад, тизотумаб-ведотин, оцінюється шляхом вимірювання розміру пухлини, що виникла в результаті раку (наприклад, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози). Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 2095, щонайменше близько на 2595, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 3595, щонайменше близько на 4095, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 609565, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 щодо розміру пухлини, що виникла в результаті раку, до введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 10-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 2095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 30-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 40-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 50-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 6095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 7095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 8595. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 9095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 9595. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 9895. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 9995. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 1095, щонайменше на 1595, щонайменше на 2095, щонайменше на 2596, щонайменше на 3095, щонайменше на 3595, щонайменше на 4095, щонайменше на 45905, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 7095 або щонайменше на 8095 щодо розміру пухлини, що виникла в результаті раку, до введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 10-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 2095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 30-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 40-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 50-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 60-8095.
Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 7095-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 8595.
Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 9095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 9595. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 9895.
Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше на 9995. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується на 10095. Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, вимірюють за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ). Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ). Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, вимірюють за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Відповідно до одного варіанта здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку, вимірюють ультразвуком. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті колоректального раку, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ), позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ).
Дивіться Сон еї аї., 2014 року, Вг. 9. Кадіої. 87 (1034): 20130811. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті недрібноклітинного раку легенів, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ) або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Ауаїп еї а!І., 2013, Оіадп. Іпегу. Радіої!. 19 (4): 271-8. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку підшлункової залози, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ), магнітно-резонансної томографії (МРТ), ультразвуку або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться У/одапо еї аї!., 2013, СА Сапсег 9). Сііп. 63 (5) 318-348. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку голови і шиї, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ), магнітно-резонансної томографії (МРТ), ультразвуку або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Мооії) еї аї., 2018, Сшигт. Кааїйої. Вер. 6 (1): 2.
Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку сечового міхура, вимірюють за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Міаспозіегдіовз еї а!., 2018, Віадаєг Сапсег 4 (3): 247-259. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку ендометрія, вимірюють за допомогою ультразвуку, магнітно- резонансної томографії (МРТ) або комп'ютерної томографії (КТ). Дивіться Муеп еї аї., 2018, Іпі. ..
Мої. сі. 19 (8): 2348. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку стравоходу, вимірюють за допомогою ультразвуку, комп'ютерної томографії (КТ) або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Рагк апа Кіт, 2018, Апп. Тгапві. Мед. 6 (4): 82.
Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що виникла в результаті раку передміхурової залози, вимірюють за допомогою ультразвуку, магнітно-резонансної томографії (МРТ), комп'ютерної томографії (КТ) або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться баз еї аї., 2018, Іпаїіап 9. Огої., 34 (3): 172-179.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, представлених в даному документі, відповідь на лікування описаним в даному документі кон'юЮгатом антитіла з лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, таким як, наприклад, тизотумаб-ведотин, сприяє регресу пухлини, що виникла в результаті раку (наприклад, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози). Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 2095, щонайменше близько на 259565, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 3595, щонайменше близько на 409565, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 щодо розміру пухлини, що виникла в результаті раку, до введення антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше від близько 1095 до близько 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше від близько 2095 до близько 8095.
Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше від близько 3095 до близько 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше від близько 4095 до близько 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше від близько 5095 до близько 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше від близько 6095 до близько 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше від близько 70925 до близько 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше близько на 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше близько на 8595. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше близько на 9095.
Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше близько на 9595. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше близько на 9855. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше близько на 9995. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 1095, щонайменше на 159565, щонайменше на 2095, щонайменше на 2595, щонайменше на 3095, щонайменше на 359565, щонайменше на 4095, щонайменше на 4595, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 7095 або щонайменше на 8095 щодо розміру пухлини, що виникла в результаті раку, до введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 10-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 20-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 30-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 40-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 50-8095.
Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 60-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 70-8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 8095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 8595.
Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 9095. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 9595. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 9895. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує щонайменше на 9995. Відповідно до одного варіанта здійснення пухлина, що виникла в результаті раку, регресує на 10095. Відповідно до одного варіанта здійснення регрес пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ). Відповідно до одного варіанта здійснення регрес пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою комп'ютерної томографії (КТ). Відповідно до одного варіанта здійснення регрес пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Відповідно до одного варіанта здійснення регрес пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою ультразвуку. Відповідно до деяких варіантів здійснення регрес пухлини, що виникла в результаті колоректального раку, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ), позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ). Дивіться Сой єї а!.,, 2014 року, Вг. 9. Кадіої. 87 (1034): 20130811. Відповідно до деяких варіантів здійснення регрес пухлини, що виникла в результаті недрібноклітинного раку легенів, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ) або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Ауаїнп еї а!., 2013,
Оіадп. Іпіегу. Надіої. 19 (4): 271-8. Відповідно до деяких варіантів здійснення регрес пухлини, що виникла в результаті раку підшлункової залози, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ), магнітно-резонансної томографії (МРТ), ультразвуку або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Ууоїдапа еї аІ., 2013, СА Сапсег 9. Сііп. 63 (5) 318-348. Відповідно до деяких варіантів здійснення регрес пухлини, що виникла в результаті раку голови і шиї, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (КТ), магнітно-резонансної томографії (МРТ), ультразвуку або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Мооії) еї аїІ., 2018, Сигт. КадіоІ!. Кер. 6 (1): 2.
Відповідно до деяких варіантів здійснення регрес пухлини, що виникла в результаті раку сечового міхура, вимірюють за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Міаспозіегдіоз еї а!., 2018, Віадаєг Сапсег 4 (3): 247-259. Відповідно до деяких варіантів здійснення регрес пухлини, що виникла в результаті раку ендометрія, вимірюють за допомогою ультразвуку, магнітно- резонансної томографії (МРТ) або комп'ютерної томографії (КТ). Дивіться Муеп еї аї., 2018, Іпі. 9.
Мої. Зсі. 19 (8): 2348. Відповідно до деяких варіантів здійснення регрес пухлини, що виникла в результаті раку стравоходу, вимірюють за допомогою ультразвуку, комп'ютерної томографії (КТ) або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться Рагк апа Кіт, 2018, Апп. Тгапві. Мед. 6 (4): 82.
Відповідно до деяких варіантів здійснення регрес пухлини, що виникла в результаті раку передміхурової залози, вимірюють за допомогою ультразвуку, магнітно-резонансної томографії (МРТ), комп'ютерної томографії (КТ) або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Дивіться баз еї аї., 2018, Іпаїіап 9. Огої., 34 (3): 172-179.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, описаних в даному документі, відповідь на лікування описаним в даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, таким як, наприклад, тизотумаб-ведотин, оцінюють шляхом вимірювання часу виживаності без прогресування захворювання після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно б місяців після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно один рік після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно два роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування захворювання щонайменше приблизно три роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування захворювання щонайменше приблизно чотири роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування захворювання щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше 1 місяць, щонайменше
2 місяці, щонайменше З місяці, щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше б місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше б місяців після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше один рік після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування захворювання щонайменше два роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше три роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування захворювання щонайменше чотири роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування захворювання щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, описаних в даному документі, відповідь на лікування описаним в даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, таким як, наприклад, тизотумаб-ведотин, оцінюється шляхом вимірювання часу загальної виживаності після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно 3 місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 6 місяців після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно один рік після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно два роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно три роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно чотири роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше 1 місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше З місяці щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше 6 місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять років після введення антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше 6 місяців після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше один рік після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше два роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше три роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше чотири роки після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, описаних в даному документі, відповідь на лікування описаним в даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, таким як, наприклад, тизотумаб-ведотин, оцінюється шляхом вимірювання тривалості відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше приблизно Є місяців після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше приблизно один рік після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше приблизно два роки після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше приблизно три роки після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше приблизно чотири роки після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше 1 місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше З місяці, щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше б місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше 6 місяців після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше один рік після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше два роки після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше три роки після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше чотири роки після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом становить щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
Відповідно до одного варіанта здійснення способів або застосувань чи продукту для застосувань, описаних в даному документі, відповідь на лікування раку передміхурової залози описаним в даному документі кон'югатом антитіла до ТЕ і лікарським засобом або його антигензв'язуючим фрагментом, таким як, наприклад, тизотумаб-ведотин, оцінюють шляхом вимірювання вмісту простатичного специфічного антигена (РА) в зразку крові суб'єкта. Відповідно до деяких варіантів здійснення вміст РЗА оцінюють на підставі Інструкції робочої групи з клінічних досліджень раку передміхурової залози (РСМ/С2). Дивіться Зспег еї аї., 2008, 9. Сііп. Опсої. 26 (7): 1148-59. Відповідно до деяких варіантів здійснення у суб'єкта спостерігається зниження рівня РБА в зразку крові від суб'єкта щонайменше близько на 595, щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 2095, щонайменше близько на 2595, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 3595, щонайменше близько на 4095, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6096, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 відносно до вмісту РБА в зразку крові, отриманому від суб'єкта перед введенням кон'югата антитіла з лікарським засобом.
І. Небажані явища
Відповідно до одного аспекту спосіб лікування раку (наприклад, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози) за допомогою описаного в даному документі кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом або його антигензв'язуючого фрагмента, такого як, наприклад, тизотумаб-ведотин, призводить до розвитку у суб'єкта одного або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкту вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості небажаного явища. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ, які розвиваються у суб'єкта, являють собою анемію, біль в животі, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію, загальне погіршення фізичного здоров'я або будь-яке їх поєднання. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня або більше. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня або більше. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 3 ступеня або більше. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажані явища 1 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажані явища 2 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажані явища З ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажані явища 4 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою серйозні побічні ефекти. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразку кон'юнктиви і/або кератит, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразку кон'юнктиви і кератит, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і кератит, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кератит, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкту вводять лікування додатковим терапевтичним засобом для усунення або зменшення тяжкості небажаного явища (наприклад, кон'юнктивіту, виразки кон'юнктиви і/або кератиту). Відповідно до деяких варіантів здійснення лікування являє собою патчі для охолодження очей (наприклад, маска для очей ТНЕКА РЕАКІ або аналогічні). Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою повторювану реакцію, пов'язану з інфузією, і додатковий терапевтичний засіб являє собою антигістамін, ацетамінофен і/або кортикостероїд. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою нейтропенію, а додатковим терапевтичним засобом є підтримка фактору росту (5-С5БЕ).
Відповідно до одного аспекту суб'єкт, який отримував лікування описаними в даному документі кон'югатами антитіла до ТЕ з лікарським засобом або їх антигензв'язуючими фрагментами, такими як, наприклад, тизотумаб-ведотин, наражається на ризик розвитку одного або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкту вводять додатковий терапевтичний засіб для запобігання розвитку небажаного явища або для зменшення тяжкості небажаного явища.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ, до ризику розвитку яких схильний суб'єкт, являють собою анемію, біль в животі, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію, загальне погіршення фізичного здоров'я або будь-яке їх поєднання.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня або більше. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня або більше. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або більше. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 3 ступеня.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 4 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою серйозне небажане явище. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразку кон'юнктиви і/або кератит, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, виразку кон'юнктиви і кератит, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і кератит, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кератит, а додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких з наведених у даному документі варіантів здійснення суб'єкту вводять лікування додатковим терапевтичним засобом для запобігання розвитку небажаного явища або зменшення тяжкості небажаного явища (наприклад, кон'юнктивіту, виразки кон'юнктиви і/або кератиту). Відповідно до деяких варіантів здійснення лікування являє собою патчі для охолодження очей (наприклад, маска для очей ТНЕКА РЕАКІ або аналогічні). Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою повторювану реакцію, пов'язану з інфузією, а додатковий терапевтичний засіб являє собою антигістамін, ацетамінофен і/або кортикостероїд. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою нейтропенію, а додатковим терапевтичним засобом є підтримка фактору росту (6-С5БЕ).
ІМ. КОМПОЗИЦІЇ
Відповідно до деяких аспектів в даному документі також передбачені композиції (наприклад, фармацевтичні композиції і терапевтичні склади), що містять будь-який з описаних в даному документі кон'югатів антитіла до ТЕ з лікарським засобом або їх антигензв'язуючих фрагментів, таких як, наприклад, тизотумаб-ведотин.
Терапевтичні склади готують для зберігання шляхом змішування активного інгредієнта, що характеризується бажаним ступенем чистоти, з необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або стабілізаторами (Кетіпдіоп: Тпе бсієпсе апа Ргасіїсе ої
Рпагтасу, 201й Еа., Іірріпсоїйї М/Патв 8; М/Кіїп5, Риб., Сеппаго Еа., Рпйаае!рпіа, Ра. 2000).
Прийнятні носії допоміжні речовини або стабілізатори нетоксичні для реципієнтів в використовуваних дозах і концентраціях і включають в себе буфери, антиоксиданти, включаючи в себе аскорбінову кислоту, метіонін, вітамін Е, метабісульфіт натрію; консерванти, ізотонізатори, стабілізатори, комплекси металів (наприклад, комплекси 2п-білок); хелатуючі засоби, такі як ЕОТА і/або неіонні поверхнево-активні речовини.
Буфери можуть використовуватися для регулювання рН в діапазоні, який оптимізує терапевтичну ефективність, особливо якщо стабільність залежить від рН. Буфери можуть бути присутніми в концентраціях від близько 50 мМ до близько 250 мМ. Відповідні буферні засоби для застосування в даному винаході включають в себе як органічні, так і неорганічні кислоти і їх солі.
Наприклад, цитрат, фосфат, сукцинат, тартрат, фумарат, глюконат, оксалат, лактат, ацетат. Крім того, буфери можуть складатися з солей гістидину і триметиламіну, таких як Трис.
Консерванти можуть бути додані для запобігання зростанню мікроорганізмів, і, як правило, вони присутні в діапазоні від близько 0,295 до 1,095 (мас./об.). Відповідні консерванти для застосування в даному винаході включають в себе хлорид октадецилдиметилбензиламонію; хлорид гексаметонію; галогеніди бензалконію (наприклад, хлорид, бромід, йодид), хлорид бензетонію; тимеросал, фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілларабени, такі як метил або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол, З-пентанол і м-крезол.
Для регулювання або підтримки тонічності рідини в композиції можуть бути присутніми засоби, що підвищують тонічність, іноді звані "стабілізаторами". При використанні з великими зарядженими біомолекулами, такими як білки і антитіла, їх часто називають "стабілізаторами", оскільки вони можуть взаємодіяти з зарядженими групами бічних ланцюгів амінокислот, тим самим зменшуючи можливість міжмолекулярних і внутрішньомолекулярних взаємодій. Засоби, що покращують тонічність, можуть бути присутніми в будь-якій кількості від близько 0,195 до близько 2595 по масі або від близько 195 до близько 595 по масі, з урахуванням відносних кількостей інших інгредієнтів.
Відповідно до деяких варіантів здійснення тонізуючі засоби включають в себе багатоатомні цукрові спирти, трьохатомні або вищі цукрові спирти, такі як гліцерин, еритрит, арабіт, ксиліт, сорбіт і маніт.
Додаткові допоміжні речовини включають в себе засоби, які можуть служити в якості одного або більше з таких: (1) наповнювачі, (2) підсилювачі розчинності, (3) стабілізатори і (4) засоби, що запобігають денатурації або прилипанню до стінки контейнера. До таких допоміжних речовин відносяться: багатоатомні цукрові спирти (перераховані вище); такі амінокислоти, як аланін, гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін, лізин, орнітин, лейцин, 2-фенілаланін, глутамінова кислота,
треонін і т.д.; такі органічні цукри або цукрові спирти, як сахароза, лактоза, лактитол, трегалоза, стахіоза, маноза, сорбоза, ксилоза, рибоза, рибітол, міоінізитоза, міоінізитол, галактоза, галактитол, гліцерин, циклітоли (наприклад, інозитол), поліетиленгліколь; такі сірковмісні відновники, як сечовина, глутатіон, тіоктова кислота, тіогліколят натрію, тіогліцерин, «а- монотіогліцерин і тіосульфат натрію; такі білки з низькою молекулярною масою, як сироватковий альбумін людини, бичачий сироватковий альбумін, желатин або інші імуноглобуліни; такі гідрофільні полімери, як полівінілпіролідон; моносахариди (наприклад, ксилоза, маноза, фруктоза, глюкоза; дисахариди (наприклад, лактоза, мальтоза, сахароза), такі трисахариди, як рафіноза; і такі полісахариди, як декстрин або декстран.
Можуть бути присутніми неіонні поверхнево-активні речовини або детергенти (також відомі як "змочуючі засоби"), щоб сприяти солюбілізації терапевтичного засобу, а також для захисту терапевтичного білка від агрегації, викликаної порушенням, що також дозволяє піддавати склад впливу напруги поверхневого зсуву без денатурації активного терапевтичного білка або антитіла.
Неїіонні поверхнево-активні речовини присутні в діапазоні від близько 0,05 мг/мл до близько 1,0 мг/мл або від близько 0,07 мг/мл до близько 0,2 мг/мл. Відповідно до деяких варіантів здійснення неіонні поверхнево-активні речовини присутні в діапазоні від близько 0,00195 до близько 0,195 мас./0об., від близько 0,0195 до близько 0,195 мас./об. або від близько 0,0195 до близько 0,02595 мас./06.
Відповідні неіонні поверхнево-активні речовини включають в себе полісорбати (20, 40, 60, 65, 80 їі т.д), поліоксамери (184, 188 і т.д), поліоли РІОКОМІСФ, ТКІТОМФ, моноефіри поліоксіетиленсорбітана (ТЛ/ЕЕМФО-20, ТМ/ЕЕМФ-80 і ін.), лауромакрогол 400, поліоксил 40 стеарат, поліоксіетилен гідрогенізована касторова олія 10, 50 і 60, моностеарат гліцерину, складний ефір жирної кислоти, сахарозу, метилцеллюлозу і карбоксиметилцеллюлозу. Аніонні детергенти, які можна використовувати, включають в себе лаурилсульфат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію і діоктилсульфонат натрію. Катіонні детергенти включають в себе хлорид бензалконію або хлорид бензетонію.
Склади, що містять описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ, для застосування в способах лікування, представлених в даному документі, описані в УМО2015/075201. Відповідно до деяких варіантів здійснення описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом знаходиться в складі, що містить кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом, гістидин, сахарозу і Ю-манітол, причому склад характеризується рН близько 6,0. Відповідно до деяких варіантів здійснення описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом знаходиться в складі, що містить кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом в концентрації близько 10 мг/мл, гістидин в концентрації близько 30 мМ, сахарозу в концентрації близько 88 мМ,
ЮО-маніт в концентрації близько 165 мМ, причому композиція характеризується рН близько 6,0.
Відповідно до деяких варіантів здійснення описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом знаходиться в складі, що містить кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом в концентрації 10 мг/мл, гістидин в концентрації 30 мМ, сахарозу в концентрації 88 мМ, О-манітол в концентрації 165 мМ, причому композиція характеризується рН 6,0. Відповідно до деяких варіантів здійснення склад містить тизотумаб-ведотин в концентрації 10 мг/мл, гістидин в концентрації 30
ММ, сахарозу в концентрації 88 мМ, ЮО-манітол в концентрації 165 мМ, причому склад характеризується рН 6,0.
Відповідно до деяких представлених в даному документі варіантів здійснення склад, що містить описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ, не містить поверхнево-активної речовини (тобто вільний від поверхнево-активної речовини).
Щоб склади можна було застосовувати для введення іп мімо, вони повинні бути стерильними.
Склад можна зробити стерильним шляхом фільтрації через стерильні фільтруючі мембрани.
Терапевтичні композиції в даному документі, як правило, містяться в контейнері, що має порт для стерильного доступу, наприклад, мішок з розчином для внутрішньовенного введення або флакон, що має пробку, яку можна проткнути голкою для підшкірних ін'єкцій.
Шлях введення відповідає відомим і прийнятим способам, таким як одноразовий або багаторазовий болюс або інфузія протягом тривалого періоду часу відповідним способом, наприклад, ін'єкція або інфузія підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньоочеревинним, внутрішньом'язовим, внутрішньоартеріальним, внутрішньовогнищевим або внутрішньосуглобовим шляхом, місцеве введення, інгаляція або за допомогою засобів уповільненого або пролонгованого вивільнення.
Склад, описаний в даному документі, може також містити більше однієї активної сполуки, якщо це необхідно для конкретного показання, що підлягає лікуванню, переважно сполуки з додатковими активностями, які не роблять несприятливого впливу друг на друга. Альтернативно або додатково композиція може містити цитотоксичний засіб, цитокін або засіб, що інгібує зростання. Такі молекули відповідно присутні в комбінації в кількостях, ефективних для передбачуваної мети.
У даному винаході передбачені композиції, що містять популяцію кон'югатів антитіла до ТЕ з лікарським засобом або їх антигензв'язуючих фрагментів, як описано в даному документі, для застосування в способі лікування колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози, як описано в даному документі. Відповідно до деяких аспектів в даному документі передбачені композиції, що містять популяцію кон'югатів антитіла з лікарським засобом, причому кон'югати антитіла з лікарським засобом містять лінкер, приєднаний до ММАЕ, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом характеризується наступною структурою: о о он о Н очи й 5
Маі-сі-М т- бо о
АрБ-МОС-мс-РАВ-ММАЕ Р де р позначає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 або 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, і АБ позначає антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, як описано в даному документі, наприклад, тизотумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення р позначає число від З до 5. Відповідно до деяких варіантів здійснення середнє значення р в композиції складає близько 4. Відповідно до деяких варіантів здійснення популяція являє собою змішану популяцію кон'югатів антитіла з лікарським засобом, де р змінюється від 1 до 8 для кожного кон'югата антитіла з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення популяція являє собою гомогенну популяцію кон'югатів антитіла з лікарським засобом, причому кожен кон'югат антитіла з лікарським засобом характеризується однаковим значенням для р.
Відповідно до деяких варіантів здійснення композицію, яка містить кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом, як описано в даному документі, такий як, наприклад, тизотумаб-ведотин, вводять спільно з одним або більше додатковими терапевтичними засобами. Відповідно до деяких варіантів здійснення спільне введення являє собою одночасне або послідовне введення.
Відповідно до деяких варіантів здійснення описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом вводять одночасно з одним або більше додатковими терапевтичними засобами. Відповідно до деяких варіантів здійснення термін "одночасне" означає, що кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом і один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж близько одна година, наприклад, з інтервалом менше ніж близько хвилин, з інтервалом менше ніж близько 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або менше ніж 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення термін "одночасне" означає, що кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом і один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одна година, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або менше ніж 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом вводять послідовно з одним або більше додатковими терапевтичними засобами. Відповідно до деяких варіантів здійснення послідовне введення означає, що кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом і один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять з інтервалом щонайменше 1 година, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше 6 годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 година, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 дні, з інтервалом щонайменше З дні, з інтервалом щонайменше 4 дня, з інтервалом щонайменше 5 днів, з інтервалом щонайменше б днів, з інтервалом щонайменше 7 днів, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше 3 тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення композицію, яка містить описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом, такий як, наприклад, тизотумаб-ведотин, вводять спільно з одним або більше терапевтичними засобами для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення спільне введення являє собою одночасне або послідовне. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом вводять одночасно з одним або більше терапевтичними засобами для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення термін "одночасне" означає, що кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом і одне або більше терапевтичних засобів для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж близько одна година, наприклад, з інтервалом менше ніж близько 30 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 15 хвилин, з інтервалом менше ніж близько 10 хвилин або з інтервалом менше ніж близько 5 хвилин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення термін "одночасний" означає, що кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом і один або більше терапевтичних засобів для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одна година, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом вводять послідовно з одним або більше терапевтичними засобами для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення послідовне введення означає, що кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом і один або більше терапевтичних засобів вводять з інтервалом щонайменше 1 година, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше 6 годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 година, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 дні, з інтервалом щонайменше З дні, з інтервалом щонайменше 4 дні, з інтервалом щонайменше 5 днів, з інтервалом щонайменше б днів, з інтервалом щонайменше 7 днів, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше З тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом вводять перед одним або більше терапевтичними засобами для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ вводять до кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом.
М. ВИРОБИ І НАБОРИ
Відповідно до іншого аспекту передбачено виріб або набір, який містить описаний в даному документі кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом, такий як, наприклад, тизотумаб-ведотин.
Виріб або набір можуть додатково містити інструкції по застосуванню кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом в способах даного винаходу. Таким чином, відповідно до деяких варіантів здійснення виріб або набір містять інструкції по застосуванню кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом в способах лікування раку (наприклад, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози) у суб'єкта, що включають введення суб'єкту ефективної кількості кон'югата антитіла до ТЕ з лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою описаний в даному документі колоректальний рак.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою описаний в даному документі недрібноклітинний рак легенів. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою описаний в даному документі рак підшлункової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою описаний в даному документі рак голови і шиї. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою описаний в даному документі рак сечового міхура. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою описаний в даному документі рак ендометрія.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою описаний в даному документі рак стравоходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою описаний в даному документі рак передміхурової залози. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт являє собою людину.
Виріб або набір можуть додатково містити контейнер. Відповідні контейнери включають в себе, наприклад, пляшки, флакони (наприклад, двокамерні флакони), шприци (такі як одно- або двокамерні шприци) і пробірки. Відповідно до деяких варіантів здійснення контейнер являє собою флакон. Контейнер може бути виготовлений з різних матеріалів, таких як скло або пластик.
Контейнер містить склад.
Виріб або набір можуть додатково містити етикетку або листок-вкладиш, який знаходиться на контейнері або пов'язаний з ним, може вказувати напрямки для відновлення і/або застосування складу. Етикетка або листок-вкладиш можуть додатково вказувати, що склад застосовується або призначений для підшкірного, внутрішньовенного (наприклад, інфузії) або інших способів введення для лікування колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу або раку передміхурової залози, як описано в даному документі у суб'єкта. Контейнер, що містить композицію, може являти собою флакон одноразового або багаторазового використання, що дозволяє багаторазово вводити відновлений склад. Виріб або набір можуть додатково містити другий контейнер, що містить відповідний розчинник. Виріб або набір можуть додатково містити інші матеріали, бажані з комерційної, терапевтичної та користувальницької точок зору, включаючи в себе інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприци і вкладиші в упаковку до інструкцій із застосування.
Виріб або набір даного винаходу, необов'язково, додатково містить контейнер, що містить інший лікарський засіб, причому кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом являє собою перший лікарський засіб, і цей виріб або набір додатково містить інструкції на етикетці або вкладиші в упаковку для лікування суб'єкта другим лікарським засобом в ефективній кількості. Відповідно до деяких варіантів здійснення на етикетці або вкладиші в упаковку зазначено, що перший і другий лікарські засоби слід вводити послідовно або одночасно, як описано в даному документі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення етикетка або вкладиш в упаковку вказує, що перший лікарський засіб слід вводити до введення другого лікарського засобу. Відповідно до деяких варіантів здійснення етикетка або вкладиш в упаковку вказує, що другий лікарський засіб слід вводити перед першим лікарським засобом.
Виріб або набір даного винаходу, необов'язково, додатково містить контейнер, що містить інший лікарський засіб, причому інший лікарський засіб призначений для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ, причому кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом являє собою перший лікарський засіб, і виріб або набір додатково містить інструкції на етикетці або вкладиші в упаковку для лікування суб'єкта другим лікарським засобом в ефективній кількості. Відповідно до деяких варіантів здійснення на етикетці або вкладиші в упаковку зазначено, що перший і другий лікарські засоби слід вводити послідовно або одночасно, як описано в даному документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення етикетка або вкладиш в упаковку вказує, що перший лікарський засіб слід вводити до введення другого лікарського засобу. Відповідно до деяких варіантів здійснення етикетка або вкладиш в упаковку вказує, що другий лікарський засіб слід вводити перед першим лікарським засобом.
Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіла до ТЕ з лікарським засобом присутній в контейнері в вигляді порошку. Відповідно до деяких варіантів здійснення ліофілізований порошок знаходиться в герметично закритому контейнері, такому як флакон, ампула або саше, з зазначенням кількості активного засобу. Коли фармацевтичний склад вводиться шляхом ін'єкції, може бути, наприклад, надана ампула стерильної води для ін'єкцій або фізіологічного розчину, необов'язково як частина набору, так що інгредієнти можуть бути змішані перед введенням. Такі набори можуть додатково містити, якщо бажано, один або більше різних традиційних фармацевтичних компонентів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т.д., що буде очевидно для фахівців у даній галузі техніки. Друковані інструкції, або у вигляді вкладишів, або у вигляді етикеток, із зазначенням кількості компонентів для введення, інструкції по застосуванню і/або інструкції по змішуванню компонентів також можуть бути включені в набір.
МІ. ІЛЮОСТРАТИВНІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Серед представлених в даному документі варіантів здійснення є: 1. Спосіб лікування раку у суб'єкта що включає введення суб'єкту кон'югата антитіла з лікарським засобом, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять в дозі в діапазоні від близько 1,5 мг/кг до близько 2,1 мг/кг, і причому рак вибраний з групи, що складається з колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу і раку передміхурової залози. 2. Спосіб за варіантом здійснення 1, при якому доза становить близько 2,0 мг/кг. 3. Спосіб за варіантом здійснення 1, при якому доза становить 2,0 мг/кг. 4. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-3, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз приблизно кожні 1 тиждень, 2 тижні, З тижні або 4 тижні. 5. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-4, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз приблизно кожні З тижні. б. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-5, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом. 7. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-5, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і у нього спостерігається рецидив після лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
8. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-5, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і зазнав прогресування захворювання під час лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
9. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, при якому рак являє собою колоректальний рак.
10. Спосіб за варіантом здійснення 9, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
11. Спосіб за варіантом здійснення 10, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
12. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 9-11, при якому колоректальний рак є неоперабельним.
13. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 9-12, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з фторпіримідину, оксаліплатину, іринотекану і бевацизумабу.
14. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 9-13, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з цетуксимабу, панітумабу і інгібітору контрольної точки.
15. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, при якому рак являє собою недрібноклітинний рак легенів.
16. Спосіб за варіантом здійснення 15, при якому недрібноклітинний рак легенів являє собою плоскоклітинну карциному.
17. Спосіб за варіантом здійснення 15 або варіантом здійснення 16, при якому недрібноклітинний рак легенів характеризується переважною плоскоклітинною гістологією.
18. Спосіб за варіантом здійснення 17, при якому більш ніж 8595 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризується плоскоклітинною гістологією.
19. Спосіб за варіантом здійснення 15, при якому недрібноклітинний рак легенів являє собою аденокарциному.
20. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 15-19, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
21. Спосіб за варіантом здійснення 20, при якому суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії.
22. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 15-21, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
23. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, при якому рак являє собою рак підшлункової залози.
24. Спосіб за варіантом здійснення 23, при якому рак підшлункової залози являє собою екзокринну аденокарциному підшлункової залози.
25. Спосіб за варіантом здійснення 23 або варіантом здійснення 24, при якому рак підшлункової залози характеризується переважною гістологією аденокарциноми.
26. Спосіб за варіантом здійснення 25, при якому більше ніж 8595 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми.
27. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 23-26, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
28. Спосіб за варіантом здійснення 27, при якому суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії.
29. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 23-28, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з гемцитабіну і 5- фторурацилу.
30. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 23-29, при якому рак підшлункової залози є нерезектабельним.
31. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, при якому рак являє собою рак голови і шиї.
32. Спосіб за варіантом здійснення 31, при якому рак голови і шиї являє собою плоскоклітинну карциному.
33. Спосіб за варіантом здійснення 31 або варіантом здійснення 32, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
34. Спосіб за варіантом здійснення 33, при якому суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії.
35. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 31-34, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
36. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 31-35, при якому суб'єкт раніше отримував терапію проти рецептора епітеліального фактору росту.
37. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, при якому рак являє собою рак сечового міхура.
38. Спосіб за варіантом здійснення 37, при якому суб'єкт раніше отримував системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
39. Спосіб за варіантом здійснення 38, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
40. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 37-39, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини.
41. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 37-40, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку сечового міхура.
42. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, при якому рак являє собою рак ендометрія.
43. Спосіб за варіантом здійснення 42, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
44. Спосіб за варіантом здійснення 43, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
45. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 42-44, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини, гормональної терапії і інгібітору контрольної точки.
46. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 42-45, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню доксорубіцином.
47. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 42-46, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню паклітакселом.
48. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 42-47, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку ендометрія.
49. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, при якому рак являє собою рак стравоходу.
50. Спосіб за варіантом здійснення 49, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
51. Спосіб за варіантом здійснення 50, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
52. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 49-51, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
53. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 49-52, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з рамуцирумабу, паклітакселу, 5-фторурацилу, доцетакселу, іринотекану, капецитабіну і трастузумабу.
54. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 49-53, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання, променеву терапію або ендоскопічну резекцію слизової оболонки з приводу раку стравоходу.
55. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, при якому рак являє собою рак передміхурової залози.
56. Спосіб за варіантом здійснення 55, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
57. Спосіб за варіантом здійснення 56, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
58. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-57, при якому рак передміхурової залози являє собою стійкий до кастрації рак передміхурової залози.
59. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-58, при якому у суб'єкта виникли метастази в кістки.
60. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-59, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з андрогенної деприваційної терапії, агоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, антагоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, інгібітору СУР17 і антиандрогену.
61. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-60, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з доцетакселу, преднізону і кабазитакселу.
62. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-61, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку передміхурової залози.
63. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-62, при якому рак являє собою рак на пізній стадії.
64. Спосіб за варіантом здійснення 63, при якому рак на пізній стадії являє собою рак стадії З або 4. 65. Спосіб за варіантом здійснення 63 або 64, при якому рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. 66. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-65, при якому рак являє собою рецидивний рак. 67. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-66, при якому суб'єкт раніше отримував лікування зі стандартною терапевтичної терапією з приводу раку, і попереднє лікування було неефективним. 68. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-67, при якому монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ). 69. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-68, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент. 70. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-69, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 1; (ї) СОБК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО. 2; і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 3; і причому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОК-/1, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 4; (ї) СОК-І 2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 5; і (ії) СОК-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 6. 71. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-70, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 8595 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 8595 ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО
ІО МО: 8. 72. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-71, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 8. 73. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-72, при якому антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб. 74. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-73, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином. 75. Спосіб за варіантом здійснення 74, при якому лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер. 76. Спосіб за варіантом здійснення 75, при якому розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о ртлляя о о р) ус являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою:
о
С ж ло 77. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 74-76, при якому лінкер приєднаний до сульфгідрильних залишків антитіла до ТЕ, отриманого шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 78. Спосіб за варіантом здійснення 77, при якому лінкер приєднаний до монометилауристатину
Е (ММАЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом характеризується наступною структурою: о о он н
АБ 8 о о А до» Кри мале - о о о
АБ-МС-мо-РАВ-ММАЕ Р де р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла до ТЕ, а АБ означає антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. 79. Спосіб за варіантом здійснення 78, при якому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіла з лікарським засобом становить близько 4. 80. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-79, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. 81. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-80, при якому шлях введення кон'югата антитіла з лікарським засобом є внутрішньовенним. 82. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-81, при якому щонайменше близько 0,195, щонайменше близько 195, щонайменше близько 29565, щонайменше близько 395, щонайменше близько 495, щонайменше близько 5956, щонайменше близько 6965, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 996, щонайменше близько 109565, щонайменше близько 1595, щонайменше близько 2095, щонайменше близько 25965, щонайменше близько 30905, щонайменше близько 3595, щонайменше близько 40965, щонайменше близько 459565, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 ракових клітин експресують ТЕ. 83. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-82, при якому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом у порівнянні з вихідним рівнем. 84. Спосіб за варіантом здійснення 83, при якому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, що складається з: розміру пухлини, що виникла в результаті раку, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування, загальної виживаності і вмісту простатичного специфічного антигена (РЗА). 85. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-62, при якому суб'єкт демонструє зниження вмісту РБ5А в зразку крові від суб'єкта щонайменше близько на 59565, щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 2095, щонайменше близько на 2595, щонайменше близько на 309565, щонайменше близько на 3595, щонайменше близько на 4095, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 щодо вмісту РБ5А в зразку крові, отриманому від суб'єкта перед введенням кон'югата антитіла з лікарським засобом. 86. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-85, при якому розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 209565, щонайменше близько на 2595, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 359565, щонайменше близько на 4095, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 щодо розміру пухлини, що виникла в результаті раку, до введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. 87. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-86, при якому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 2096, щонайменше близько 2596, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3595, щонайменше близько 40965, щонайменше близько 459565, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6096, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько
88. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-87, при якому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно 3 місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
89. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-88, при якому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
90. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-89, при якому тривалість відповіді на кон'югат антитіла з лікарським засобом становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно Є місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
91. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-90, при якому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
92. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-90, при якому суб'єкт знаходиться в групі ризику розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для запобігання або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
93. Спосіб за варіантом здійснення 91 або варіантом здійснення 92, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в животі, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію, або погіршення загального фізичного здоров'я.
94. Спосіб за варіантом здійснення 91 або варіантом здійснення 92, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 3-го ступеня або вище.
95. Спосіб за варіантом здійснення 91 або варіантом здійснення 92, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою серйозні побічні ефекти.
96. Спосіб за варіантом здійснення 91 або варіантом здійснення 92, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб і/або стероїдні очні краплі.
97. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-96, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять у вигляді монотерапії.
98. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-97, при якому суб'єкт являє собою людину.
99. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-98, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіла з лікарським засобом і фармацевтично прийнятний носій.
100. Набір, що містить:
(а) дозу в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг кон'югата антитіла з лікарським засобом, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним; і
(5) інструкції по застосуванню кон'югата антитіла з лікарським засобом відповідно до способу за допомогою одного з варіантів здійснення 1-99.
101. Кон'югат антитіла з лікарським засобом, який зв'язується з ТЕ, для застосування при лікуванні раку у суб'єкта, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять суб'єкту в дозі в діапазоні від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг, і причому рак вибраний з групи, що складається з колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу і раку передміхурової залози.
102. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 101, причому доза становить близько 2,0 мг/кг.
103. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 101, причому доза становить 2,0 мг/кг.
104. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-103, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз приблизно кожні 1 тиждень, 2 тижні, З тижні або 4 тижні.
105. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-104, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз приблизно кожні З тижні.
106. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-105, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
107. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-105, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і у нього спостерігається рецидив після лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
108. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-105, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і зазнав прогресування захворювання під час лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
109. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-108, причому рак являє собою колоректальний рак.
110. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 109, причому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
111. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 110, причому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
112. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 109-111, причому колоректальний рак є неоперабельним.
113. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 109-112, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з фторпіримідину, оксаліплатину, іринотекану і бевацизумабу.
114. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 109-113, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з цетуксимабу, панітумабу і інгібітору контрольної точки.
115. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-108, причому рак являє собою недрібноклітинний рак легенів.
116. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 115, причому недрібноклітинний рак легенів являє собою плоскоклітинну карциному.
117. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 115 або варіантом здійснення 116, причому недрібноклітинний рак легенів характеризується переважною плоскоклітинною гістологією.
118. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 117, причому більше ніж 8595 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією.
119. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 115, причому недрібноклітинний рак легенів являє собою аденокарциному.
120. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 115-119, причому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
121. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 120, причому суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії.
122. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 115-121, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
123. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-108, причому рак являє собою рак підшлункової залози.
124. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 123, причому рак підшлункової залози являє собою екзокринну аденокарциному підшлункової залози.
125. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 123 або варіантом здійснення 124, причому рак підшлункової залози характеризується переважною гістологією аденокарциноми.
126. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 125, причому більше ніж 8595 клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми.
127. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 123-126, причому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
128. Спосіб за варіантом здійснення 127, при якому суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії.
129. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 123-128, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з гемцитабіну і 5-фторурацилу.
130. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 123-129, причому рак підшлункової залози є неоперабельним.
131. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-108, причому рак являє собою рак голови і шиї.
132. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 131, причому рак голови і шиї являє собою плоскоклітинну карциному.
133. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 131 або варіантом здійснення 132, причому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
134. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 133, причому суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії.
135. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 131-134, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
136. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 131-135, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією проти рецептора епітеліального фактору росту.
137. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-108, причому рак являє собою рак сечового міхура.
138. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 137, причому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
139. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 138, причому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
140. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 137-139, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини.
141. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 137-140, причому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку сечового міхура.
142. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-108, причому рак являє собою рак ендометрія.
143. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 142, причому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
144. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 143, причому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
145. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 142-144, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини, гормональної терапії і інгібітору контрольних точок.
146. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 142-145, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню доксорубіцином.
147. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 142-146, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню паклітакселом.
148. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 142-147, причому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку ендометрія.
149. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-108, причому рак являє собою рак стравоходу.
150. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 149, причому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
151. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 150, причому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
152. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 149-151, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
153. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 149-152, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з рамуцирумабу, паклітакселу, 5-фторурацилу, доцетакселу, іринотекану, капецитабіну і трастузумабу.
154. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 149-153, причому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання, променеву терапію або ендоскопічну резекцію слизової оболонки з приводу раку стравоходу.
155. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-108, причому рак являє собою рак передміхурової залози.
156. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 155, причому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
157. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 156, причому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
158. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 155-157, причому рак передміхурової залози являє собою стійкий до кастрації рак передміхурової залози.
159. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 155-158, причому у суб'єкта спостерігалися метастази в кістки.
160. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 155-159, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з андрогенної деприваційної терапії, агоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, антагоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, інгібітору СУР 17 і антиандрогену.
161. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 155-160, причому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з доцетакселу, преднізону і кабазитакселу.
162. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 155-161, причому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку передміхурової залози.
163. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-162, причому рак являє собою рак на пізній стадії.
164. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 163, причому рак на пізній стадії являє собою рак стадії З або 4.
165. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантами здійснення 163 або 164, причому рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак.
166. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-165, причому рак являє собою рецидивний рак.
167. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-166, причому суб'єкт отримував попереднє лікування зі стандартною терапією для лікування раку і зазнав невдачі в попередньому лікуванні.
168. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-167, причому монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ).
169. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-168, причому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент.
170. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-169, причому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 1; (ї) СОБК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО. 2; і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 3; і причому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (ї) СОК-І 2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 5; і (ії) СОК-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 6. 171. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-170, причому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 8595 ідентична амінокислотній послідовності 5ХЕО
ІО МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 8595 ідентична амінокислотній послідовності 5260 10 МО: 8. 172. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-171, причому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ. МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 8. 173. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-172, причому антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб. 174. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-173, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином. 175. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 174, причому лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер. 176. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 175, причому розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о ситу о о р) ус являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о ой ж ло 177. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з пп. 174-176, причому лінкер приєднаний до сульфгідрильних залишків антитіла до ТЕ, отриманого частковим відновленням або повним відновленням антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 178. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 177, причому лінкер приєднаний до монометилауристатину Е (ММАЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом характеризується наступною структурою:
о ц о он
АБ 8 о о А до» Хе масо - о о о
АБ-МС-мо-РАВ-ММАЕ Р де р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла до ТЕ, а АБ означає антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. 179. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 178, причому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіла з лікарським засобом становить близько 4. 180. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-179, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб- ведотин. 181. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-180, причому шлях введення кон'югата антитіла з лікарським засобом є внутрішньовенним. 182. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-181, причому щонайменше близько 0,195, щонайменше близько 195, щонайменше близько 2965, щонайменше близько 395, щонайменше близько 495, щонайменше близько 595, щонайменше близько 696, щонайменше близько 795, щонайменше близько 895, щонайменше близько 995, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 1595, щонайменше близько 20905, щонайменше близько 2595, щонайменше близько 3096, щонайменше близько 359565, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 45965, щонайменше близько 509565, щонайменше близько 60905, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 ракових клітин експресують ТЕ. 183. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-182, причому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом у порівнянні з вихідним рівнем. 184. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 183, причому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, що складається з: розміру викликаної раком пухлини, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування, загальної виживаності і вмісту простатичного специфічного антигена (РА). 185. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 155-162, причому суб'єкт демонструє зниження вмісту РБ5А в зразку крові від суб'єкта щонайменше близько на 595, щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 209565, щонайменше близько на 2595, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 359565, щонайменше близько на 4095, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095 щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 щодо змісту РБА в зразку крові, отриманому від суб'єкта перед введенням кон'югата антитіла з лікарським засобом. 186. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-185, причому розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 2095, щонайменше близько на 259565, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 3595, щонайменше близько на 409565, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 80905 щодо розміру пухлини, що виникла в результаті раку, до введення кон'югата антитіла з лікарським засобом. 187. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-186, причому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2595, щонайменше близько 3096, щонайменше близько 359565, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4596, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095. 188. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-187, причому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування захворювання щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців,
щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом .
189. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-188, причому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяцівм щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
190. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-189, причому тривалість відповіді на кон'югат антитіла з лікарським засобом становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
191. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-190, причому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
192. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-190, причому суб'єкт знаходиться в групі ризику розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для запобігання або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
193. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 191 або за варіантом здійснення 192, причому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в животі, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного здоров'я.
194. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 191 або варіантом здійснення 192, причому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище.
195. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 191 або варіантом здійснення 192, причому одне або більше небажаних явищ являють собою серйозні небажані яви ща.
196. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за варіантом здійснення 191 або варіантом здійснення 192, причому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт ілабо кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб і/або стероїдні очні краплі.
197. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-196, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять у вигляді монотерапії.
198. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-197, причому суб'єкт являє собою людину.
199. Кон'югат антитіла з лікарським засобом для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-198, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіла з лікарським засобом і фармацевтично прийнятний носій.
200. Застосування кон'югата антитіла з лікарським засобом, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), для виробництва лікарського засобу для лікування раку у суб'єкта, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з монометилауристатином або його функціональним аналогом або його функціональним похідним, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять в дозі від близько 0,9 мг/кг до близько 2,1 мг/кг, і причому рак вибраний з групи, що складається з колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу і раку передміхурової залози.
201. Застосування за варіантом здійснення 200, при якому доза становить близько 2,0 мг/кг.
202. Застосування за варіантом здійснення 200, при якому доза становить 2,0 мг/кг.
203. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-202, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз приблизно кожні 1 тиждень, 2 тижні, З тижні або 4 тижні.
204. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-203, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз приблизно кожні З тижні.
205. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-204, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
206. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-204, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і у нього стався рецидив після лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
207. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-204, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і зазнав прогресування захворювання під час лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
208. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-207, при якому рак являє собою колоректальний рак.
209. Застосування за варіантом здійснення 208, при якому суб'єкт раніше отримував системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
210. Застосування за варіантом здійснення 209, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
211. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 208-210, при якому колоректальний рак є неоперабельним.
212. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 208-211, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з фторпіримідину, оксаліплатину, іринотекану і бевацизумабу.
213. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 208-212, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з цетуксимабу, панітумабу і інгібітору контрольної точки.
214. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-207, при якому рак являє собою недрібноклітинний рак легенів.
215. Застосування за варіантом здійснення 214, при якому недрібноклітинний рак легенів являє собою плоскоклітинну карциному.
216. Застосування за варіантом здійснення 214 або варіантом здійснення 215, при якому недрібноклітинний рак легенів характеризується переважною плоскоклітинною гістологією.
217. Застосування за варіантом здійснення 216, при якому більше ніж 8595 клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією.
218. Застосування за варіантом здійснення 214, при якому недрібноклітинний рак легенів являє собою аденокарциному.
219. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 214-218, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
220. Застосування за варіантом здійснення 219, при якому суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії.
221. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 214-220, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
222. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-207, при якому рак являє собою рак підшлункової залози.
223. Застосування за варіантом здійснення 222, при якому рак підшлункової залози являє собою екзокринну аденокарциному підшлункової залози.
224. Застосування за варіантом здійснення 222 або варіантом здійснення 223, при якому рак підшлункової залози характеризується переважною гістологією аденокарциноми.
225. Застосування за варіантом здійснення 224, при якому більше ніж 8595 раку підшлункової залози характеризується гістологією аденокарциноми.
226. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 222-225, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
227. Застосування за варіантом здійснення 226, при якому суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії.
228. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 222-227, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з гемцитабіну і 5-фторурацилу.
229. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 222-228, при якому рак підшлункової залози є неоперабельним.
230. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-207, при якому рак являє собою рак голови і шиї.
231. Застосування за варіантом здійснення 230, при якому рак голови і шиї являє собою плоскоклітинну карциному.
232. Застосування за варіантом здійснення 230 або варіантом здійснення 231, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
233. Застосування за варіантом здійснення 232, при якому суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії.
234. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 230-233, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
235. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 230-234, при якому суб'єкт раніше отримував терапію проти рецептора епітеліального фактору росту.
236. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-207, при якому рак являє собою рак сечового міхура.
237. Застосування за варіантом здійснення 236, при якому суб'єкт раніше отримував системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
238. Застосування за варіантом здійснення 237, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
239. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 236-238, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню терапією на основі платини.
240. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 236-239, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку сечового міхура.
241. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-207, при якому рак являє собою рак ендометрія.
242. Застосування за варіантом здійснення 241, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
243. Застосування за варіантом здійснення 242, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
244. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 241-243, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини, гормональної терапії і інгібітору контрольних точок.
245. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 241-244, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню доксорубіцином.
246. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 241-245, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню паклітакселом.
247. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 241-246, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку ендометрія.
248. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-207, при якому рак являє собою рак стравоходу.
249. Застосування за варіантом здійснення 248, при якому суб'єкт раніше отримував системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
250. Застосування за варіантом здійснення 249, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або З курси попередньої системної терапії.
251. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 248-250, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини і інгібітору контрольної точки.
252. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 248-251, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з рамуцирумабу, паклітакселу, 5-фторурацилу, доцетакселу, іринотекану, капецитабіну і трастузумабу.
253. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 248-252, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання, променеву терапію або ендоскопічну резекцію слизової оболонки з приводу раку стравоходу.
254. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-207, при якому рак являє собою рак передміхурової залози.
255. Застосування за варіантом здійснення 254, при якому суб'єкт раніше отримував системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії. 256. Застосування за варіантом здійснення 255, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії. 257. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 254-256, при якому рак передміхурової залози являє собою стійкий до кастрації рак передміхурової залози. 258. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 254-257, при якому у суб'єкта виникли метастази в кістки. 259. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 254-258, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з андрогенної деприваційної терапії, агоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, антагоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону , інгібітору
СУРІ1І7 і антиандрогену. 260. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 254-259, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з доцетакселу, преднізону і кабазитакселу. 261. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 254-260, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку передміхурової залози. 262. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-261, при якому рак являє собою рак на пізній стадії. 263. Застосування за варіантом здійснення 262, при якому рак на пізній стадії являє собою рак стадії З або 4. 264. Застосування за варіантом здійснення 262 або 263, при якому рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак. 265. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-264, при якому рак являє собою рецидивний рак. 266. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-265, при якому суб'єкт раніше отримував лікування зі стандартною терапевтичної терапією з приводу раку і зазнав невдачі в попередньому лікуванні. 267. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-266, при якому монометилауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ). 268. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-267, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент. 269. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-268, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 1; (ї) СОБК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО. 2; і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 52ЕО ІО МО: 3; і причому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОК-1 1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (ї) СОК-І 2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 5; і (ії) СОК-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 6. 270. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-269, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 8595 ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність яка щонайменше на 8595 ідентична амінокислотній послідовності 560 ІЮ МО: 8. 271. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-270, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8. 272. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-271, при якому антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб. 273. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-272, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином. 274. Застосування за варіантом здійснення 273, при якому лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер.
275. Застосування за варіантом здійснення 274, при якому розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МО-мо-РАВ-, де: а) МС являє собою: о ситу о о р) ус являє собою дипептид валін-цитрулін і с) РАВ являє собою: о по 276. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 273-275, при якому лінкер приєднаний до сульфгідрильних залишків антитіла до ТЕ, отриманого шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 277. Застосування за варіантом здійснення 273, при якому лінкер приєднаний до монометилауристатину Е (ММА), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом характеризується наступною структурою: о о
А;-1-55 о Н он о с зо и ик оц 2 оо РА: о
Ар-МС-мс-РАВ-ММАЕ р де р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла до ТЕ, а АБ означає антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. 278. Застосування за варіантом здійснення 277, при якому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіла з лікарським засобом становить близько 4. 279. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-278, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин. 280. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-279, при якому шлях введення кон'югата антитіла з лікарським засобом є внутрішньовенним. 281. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-280, при якому щонайменше близько 0,195, щонайменше близько 1965, щонайменше близько 2965, щонайменше близько 3905, щонайменше близько 495, щонайменше близько 595, щонайменше близько 696, щонайменше близько 796, щонайменше близько 895, щонайменше близько 996, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 1595, щонайменше близько 2096, щонайменше близько 259565, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3595, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 4595, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095 ракових клітин експресують ТЕ. 282. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-281, при якому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом у порівнянні з вихідним рівнем. 283. Застосування за варіантом здійснення 282, при якому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, що складається з: розміру викликаної раком пухлини, швидкості об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування захворювання, загальної виживаності і вмісту простатичного специфічного антигена (РЗА). 284. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 254-261, при якому суб'єкт демонструє зниження вмісту РБА в зразку крові від суб'єкта щонайменше близько на 595, щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 1595, щонайменше близько на 2095, щонайменше близько на 25950, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 35965, щонайменше близько на 4095, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 щодо рівня РЗА в зразку крові, отриманому від суб'єкта перед введенням кон'югата антитіла з лікарським засобом.
285. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-284, при якому розмір пухлини, що виникла в результаті раку, зменшується щонайменше близько на 1095, щонайменше близько на 15965, щонайменше близько на 2095, щонайменше близько на 2595, щонайменше близько на 3095, щонайменше близько на 359565, щонайменше близько на 4095, щонайменше близько на 4595, щонайменше близько на 5095, щонайменше близько на 6095, щонайменше близько на 7095 або щонайменше близько на 8095 щодо розміру пухлини, що виникла в результаті раку, до введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
286. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-285, при якому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше близько 2095, щонайменше близько 2595, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 3595, щонайменше близько 4095, щонайменше близько 45905, щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095 або щонайменше близько 8095.
287. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-286, при якому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно 3 місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
288. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-287, при якому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно 3 місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
289. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-288, при якому тривалість відповіді на кон'югат антитіла з лікарським засобом становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно 3 місяці, щонайменше приблизно 4 місяці , щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.290. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-289, при якому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
291. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-290, при якому суб'єкт схильний до ризику розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для запобігання або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
292. Застосування за варіантом здійснення 290 або варіантом здійснення 291, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в животі, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або погіршення загального фізичного здоров'я.
293. Застосування за варіантом здійснення 290 або варіантом здійснення 291, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня або вище.
294. Застосування за варіантом здійснення 290 або варіантом здійснення 291, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою серйозні побічні ефекти.
295. Застосування за варіантом здійснення 290 або варіантом здійснення 291, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб і/або стероїдні очні краплі.
296. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-295, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять у вигляді монотерапії. 297. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-296, при якому суб'єкт являє собою людину. 298. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 200-297, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіла з лікарським засобом і фармацевтично прийнятний носій.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Фаза І дослідження тизотумаб-ведотина у суб'єктів з місцево-поширеним або метастатичним захворюванням в вибраних солідних пухлинах.
Тизотумаб-ведотин являє собою кон'югат антитіла з лікарським засобом, що містить націлений на ТЕ людський моноклональний імуноглобулін 1 (підтип к), кон'югований через розщеплюваний протеазою валін-цитруліновий лінкер з лікарським засобом монометилауристатином Е (ММАЕ), аналогом доластатина 10. Високі диференціальні рівні ТЕ спостерігалися на мембранах неопластичних клітин, а також на пухлино-асоційованому ендотелії при множинних ракових захворюваннях, включаючи в себе ЗССНМ, М5СЇІ С, колоректальний рак і рак підшлункової залози.
Тизотумаб-ведотин вибірково націлений на ТЕ для доставки клінічно підтвердженого токсичного навантаження до пухлинних клітин (фіг. 1). Дивіться Вгеї| ЕС єї а). Сапсег Рез. 2014:74(4)1214-1226 і Спи Ау. Ійї ) Іпйат. 2011, 2011: Апісіє ІЮ 367284; адої: 10.4061/2011/367284. Доластатини і ауристатини відносяться до класу хіміотерапевтичних препаратів, які діють як засоби, що руйнують мікротрубочки.
Це дослідження оцінює ефективність, безпеку і переносимість 2,0 мг/кг тизотумабу-ведотину у пацієнтів з неоперабельним, раніше лікованим і місцево-поширеним або метастатичним колоректальним раком, недрібноклітинним раком легенів з переважаючою плоскоклітинною гістологією (плоскоклітинний М5СІ С), екзокринною аденокарциномою підшлункової залози, плоскоклітинним раком голови та шиї (ЗССНМ), раком сечового міхура, раком ендометрія, раком стравоходу або раком передміхурової залози. Хоча для груп пацієнтів в даному дослідженні доступні терапевтичні варіанти другої і третьої лінії, частота відповіді низька (ОКА 1595 або нижче), а довгострокова виживаність залишає бажати кращого. Пацієнти з місцево-плоширеним або метастатичним колоректальним раком або раком підшлункової залози, плоскоклітинним МЗС С, 5ССНМ, раком сечового міхура, раком ендометрія, раком стравоходу або раком передміхурової залози, захворювання яких прогресувало після першого і наступних курсів лікування, мають значну незадоволену медичну потребу в способах лікування, які можуть значно поліпшити їх прогноз.
Способи
Це глобальне відкрите багатоцентрове дослідження призначене для оцінки безпеки, переносимості та активності тизотумабу-ведотину для лікування окремих солідних пухлин.
Відповідні пацієнти характеризуються віком не менше ніж 18 років з неоперабельним, місцево- поширеним або метастатичним раком. Пацієнти включаються в одну з 8 когорт в залежності від типу пухлини, включаючи в себе колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів тільки з плоскоклітинною гістологією (плоскоклітинний М5СІ С), екзокринну аденокарциному підшлункової залози, плоскоклітинний рак голови та шиї (5ССНМ), рак сечового міхура, рак ендометрія, рак стравоходу і рак передміхурової залози.
Всім відповідним пацієнтам тизотумаб-ведотин вводять в дозі 2,0 мг/кг у вигляді З0О-хвилинної внутрішньовенної інфузії в день 1 кожного 21-денного циклу (03УМ). Для пацієнтів з масою тіла більше ніж 100 кг доза обмежується 200 мг на інфузію. Індивідуальна доза може бути змінена залежно від небажаних явищ, пов'язаних з лікуванням. Відповідь оцінюють кожні б тижнів протягом перших 6 місяців, кожні 12 тижнів протягом наступних 6 місяців, а потім кожні Є місяців після цього.
КЕСІЗТ м1.1 використовується дослідником для оцінки відповідей по первинним і вторинним кінцевим точкам, а також по прогресуванню. Об'єктивні відповіді підтверджуються повторним скануванням через 4-6 тижнів після першої документації відповіді.
Критерії включення і критерії виключення пацієнтів, включених в клінічне дослідження, показані в таблиці 1.
Таблиця 1
Список критеріїв включення і виключення 1. Рецидивуючий, місцево-поширений або метастатичний колоректальний рак, рак підшлункової залози, плоскоклітинний М5СІ С, 5ССНМ, рак сечового міхура, рак
Критерії ендометрія, рак стравоходу або рак передміхурової залози, які не пройшли включення |попередні лінії системного лікування, як вказано, і які не підходять для стандартної терапії. - Колоректальний рак:
Пацієнти з колоректальним раком повинні зазнати прогресування захворювання під час або після останньої системної терапії неоперабельного метастатичного захворювання. Виділене збільшення карциноембріонального антигена (СЕА) не відповідає критеріям включення в дослідження. Пацієнти повинні отримати попередню терапію кожним з таких засобів, якщо вони підходять: фторпіримідин, оксаліплатин, іринотекан і/або бевацизумаб. Пацієнти з відомими/раніше протестованими пухлинами дикого типу КАБ і/або відомими/раніше протестованими пухлинами М5І-Н могли отримувати цетуксимаб або панітумумаб і
СРІ, якщо відповідали критеріям. Пацієнти повинні були отримати не більше ніж З системні схеми лікування метастатичних форм. - М5СІ С:
Пацієнти з М5СІ С повинні характеризуватися переважною плоскоклітинною гістологією (28595 клітин) і повинні характеризуватися прогресуванням захворювання під час або після останньої системної терапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання. Пацієнти повинні отримати попередню терапію за схемою на основі платини і СРІ, якщо вони підходять для такої терапії. Пацієнти повинні були отримати не більше ніж 2 системні схеми лікування при терапії місцево-поширених або метастатичних форм. - Екзокринна аденокарцинома підшлункової залози:
Пацієнти з екзокринною аденокарциномою підшлункової залози повинні характеризуватися переважною гістологією аденокарциноми (28595 клітин) і повинні характеризуватися прогресуванням захворювання під час або після останньої системної терапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання. Виділене підвищення СА 19-9 або СЕА не дає права на участь в дослідженні. Пацієнти повинні отримувати попередню терапію за схемою на основі гемцитабіну або 5-Р, якщо вони підходять для такої терапії. Пацієнти повинні були отримати не більше 1 системного курсу лікування при терапії неоперабельних або метастатичних форм. - ЗССНМ:
У пацієнтів з ЗССНМ має спостерігатися прогресування захворювання під час або після останньої системної терапії рецидивуючого або метастатичного захворювання. Пацієнти не повинні мати пухлин, які зачіпають великі кровоносні судини або прилеглі до них, або мати в анамнезі опромінення великих кровоносних судин в полі випромінювання. Пацієнти повинні отримувати попередню терапію за схемою на основі платини і/або СРІ, якщо вони підходять для такої терапії.
Пацієнти, які підходять для лікування анти-ЕСЕК, повинні пройти терапію анти-
ЕСЕК до включення в дослідження. Пацієнти повинні були отримати не більше ніж 2 системні схеми лікування рецидивуючих/метастатических форм. - Рак сечового міхура:
У пацієнтів з раком сечового міхура має спостерігатися прогресування захворювання під час або після останньої системної терапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання. Пацієнти повинні були отримати не більше ніж
З системні схеми лікування рецидивуючих/метастатичних форм. - Рак ендометрія:
У пацієнтів з раком ендометрія має спостерігатися прогресування захворювання під час або після останньої системної терапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання. Пацієнти повинні були отримати не більше ніж З системні схеми лікування рецидивуючих/метастатичних форм. - Рак стравоходу:
У пацієнтів з раком стравоходу має спостерігатися прогресування захворювання під час або після останньої системної терапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання. Пацієнти повинні були отримати не більше ніж З системні схеми лікування рецидивуючих/метастатичних форм. - Рак передміхурової залози:
У пацієнтів з раком передміхурової залози має спостерігатися прогресування захворювання під час або після останньої системної терапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання. Пацієнти повинні були отримати не більше ніж
З системні схеми лікування рецидивуючих/метастатичних форм. 2. Захворювання, яке можна виміряти відповідно до КЕСІЗТ м1.1, за оцінкою дослідника. - Мінімум одне невузлове ураження 210 мм в самому довгому діаметрі з неопроміненої області. Якщо цільове ураження знаходиться тільки в межах раніше опроміненої області, пацієнт може бути включений в дослідження тільки в тому випадку, якщо було продемонстровано прогресування ураження "в полі" і зі схвалення медичного спостерігача спонсора. - Ураження лімфатичних вузлів 215 мм в самому короткому діаметрі з неопромінених області. 3. Вік 18 років і старше. 4. Оцінка статусу роботи Східної кооперативної онкологічної групи (ЕСОС) від О до 1. 5. Наступні вихідні лабораторні дані: - абсолютна кількість нейтрофілів (АМС) 21500/мкл, визначена щонайменше через 2 тижні після підтримки фактором зростання, якщо є. - кількість тромбоцитів 2100 х 109/л, визначена щонайменше через 2 тижні після переливання продуктів крові. - гемоглобін 25,6 ммоль/л (9,0 г/дл) при оцінці щонайменше через 2 тижні після переливання продуктів крові і/або підтримки фактору росту. - білірубін в сироватці «1,5 х верхня межа норми (ШІ-М) або прямий білірубін «2 х
ОМ у пацієнтів з діагнозом синдром Жильбера. - розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (ес) 260 мл/хв/1,73 м2 з використанням рівняння дослідження "Модифікація дієти при нирковій хворобі" (МОКО), якщо це є доцільним. - аланінамінотрансфераза (АГ Т) і аспартатамінотрансфераза (АТ) х2,5х ОМ. (При наявності пухлини/метастазів в печінці допускається «5 х ШІ М). 6. Прийнятний статус коагуляції: - Міжнародне нормалізоване відношення (ІМК) «1,2 без антикоагулянтної терапії. - Активований частковий тромбопластиновий час (аРТТ) «1,25 ОЇ М. - Пацієнти з когорт колоректального раку і раку підшлункової залози, які отримують антикоагулянтну терапію, повинні отримувати постійну дозу (без активного титрування) протягом щонайменше 4 тижнів до скринінгу і повинні мати ІМК х 2,5 для відповідності критеріям. Забороняється одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти з профілактичною метою (А5А, наприклад, аспірин) пацієнтам, які отримують антикоагулянтну терапію. Пацієнтів з «ССНМ і МЗС С, які отримують антикоагулянтну терапію, не слід включати. 7. Очікувана тривалість життя не менше ніж З місяці. 8. Пацієнти дітородного віку при наступних умовах: а. Повинен бути негативний результат тесту на вагітність в сироватці або сечі (мінімальна чутливість 25 ммМО/мл або еквівалентних одиниць бета-хоріонічного гонадотропіну людини |В-ХГЛІ) протягом 7 днів до першої дози тизотумабу- ведотину. Пацієнти з хибнопозитивними результатами і документально підтвердженим підтвердженням того, що пацієнтка не вагітна, мають право на участь. р. Необхідно дати згоду не намагатися завагітніти під час дослідження і протягом щонайменше 6 місяців після прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу. с. Необхідно дати згоду не годувати грудьми і не здавати яйцеклітини, починаючи з моменту отримання інформованої згоди і продовжуючи протягом 6 місяців після введення останньої дози досліджуваного лікарського засобу. а. Якщо пацієнт веде статеве життя і це може привести до вагітності, необхідно послідовно використовувати 2 високоефективні способи контрацепції, починаючи з моменту отримання інформованої згоди і продовжуючи протягом усього дослідження і протягом щонайменше 6 місяців після введення останньої дози досліджуваного лікарського засобу. 9. Пацієнти, які можуть бути батьками дітей, за таких умов: а. Необхідно дати згоду на відмову від донорства сперми, починаючи з моменту отримання інформованої згоди і продовжуючи протягом усього періоду дослідження і протягом щонайменше 6 місяців після останнього введення досліджуваного лікарського засобу. р. Якщо пацієнт веде статеве життя з людиною дітородного віку і це може привести до вагітності, необхідно послідовно використовувати 2 високоефективні способи контрацепції, починаючи з моменту отримання інформованої згоди і продовжуючи протягом усього дослідження і протягом щонайменше 6 місяців після прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу. с. Якщо пацієнт веде статеве життя з вагітною людиною або людиною, що годує груддю, необхідно послідовно використовувати один з 2 варіантів контрацепції, починаючи з моменту отримання інформованої згоди і продовжуючи протягом усього дослідження і протягом щонайменше 6 місяців після прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу. 10. Можливість надати свіжу тканину для аналізу біомаркерів з недавно отриманої корової або ексцизійної біопсії пухлинного ураження. Якщо можливо, архівна тканина пухлини також запитується для додаткового аналізу біомаркерів. 11. Пацієнт або його законний представник повинен надати письмову інформовану згоду. 1. Пацієнти з первинною нейроендокринною або саркоматоїдною гістологією. 2. Гематологічні: відомі минулі або поточні дефекти коагуляції, що призводять до підвищеного ризику кровотечі; дифузний альвеолярний крововилив при васкуліті; відомий діатез, що кровоточить; триваюча сильна кровотеча; травма з підвищеним ризиком небезпечної для життя кровотечі або важка травма голови або внутрішньочерепна операція в анамнезі протягом 8 тижнів після початку дослідження. 3. Серцево-судинні: клінічно значуще захворювання серця, включаючи в себе нестабільну стенокардію, гострий інфаркт міокарда за Є місяців до обстеження; будь-яка застійна серцева недостатність (ступінь ІЇЇ або ІМ за класифікацією Нью-
Йоркської кардіологічної асоціації) в анамнезі; будь-яке зниження фракції викиду серця «4595 в анамнезі. 4. Офтальмологічні: активне захворювання очної поверхні на вихідному рівні. Очне обстеження повинно бути підтверджене офтальмологом при скринінгу. Пацієнти з будь-яким попереднім епізодом рубцового кон'юнктивіту або синдромом Стівена
Джонсона (за оцінкою дослідника) не підходять. 5. Інше злоякісне новоутворення в анамнезі протягом З років до першої дози досліджуваного лікарського засобу або будь-які докази залишкового захворювання від раніше діагностованого злоякісного новоутворення. Винятком є злоякісні новоутворення з незначним ризиком метастазування або смерті (наприклад, 5- річна загальна виживаність 29095), такі як карцинома шийки матки іп 5йи, ЩО піддається адекватному лікуванню, немеланомна карцинома шкіри, локалізований рак передміхурової залози, протокова карцинома іп 5йш або рак матки І стадії. 6. Ураження, прилеглі до важливих анатомічних ділянок або що їх залучають, включаючи в себе великі кровоносні судини, середостіння і лептоменінгеальну хворобу. 7. Запальне захворювання кишечника, включаючи в себе хворобу Крона і
Критерії виразковий коліт. виключення | 8. Поточне гостре або хронічне запальне захворювання шкіри. 9. Неконтрольований біль, пов'язаний з пухлиною. 10. Запальне захворювання легень, включаючи в себе астму середнього та тяжкого ступеня і хронічну обструктивну хворобу легенів, що вимагають хронічної медикаментозної терапії. 11. Лікарські засоби або схеми лікування: - Пацієнтам з ФхССНМ або М5СЇІ С терапевтичні антикоагулянти не дозволені. Для пацієнтів з колоректальним раком або раком підшлункової залози терапевтична антикоагулянтна терапія дозволена, ЯКЩО пацієнт більше не підлягає активному титруванню для антикоагуляції. Для пероральної антикоагулянтної терапії пацієнти з колоректальним і панкреатичним ураженнями повинні отримувати постійні дози протягом щонайменше 4 тижнів до першої дози досліджуваного лікарського засобу. - Хронічне профілактичне лікування за допомогою А5А (наприклад, аспірину) в поєднанні з іншою антикоагулянтною терапією заборонено. - Кумулятивна доза кортикостероїдів 2150 мг (преднізон або еквівалентні дози кортикостероїдів) протягом 2 тижнів після першого введення тизотумабу-ведотину заборонена. 12. Хірургічне втручання/процедури: основна хірургічна процедура (визначається як хірургічне втручання, яке потребує стаціонарної госпіталізації не менше ніж 48 годин) протягом 4 тижнів або ексцизійна біопсія протягом 7 днів до першого введення досліджуваного лікарського засобу. Пацієнти, у яких на період лікування заплановане серйозне хірургічне втручання, повинні бути виключені з дослідження. 13. Отримали живу вакцину за 30 днів до першої дози досліджуваного лікування.
Приклади живих вакцин включають в себе, крім іншого, такі: проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи, жовтої лихоманки, сказу, ВасіШив
СаІтецне - Сиеєгіп і вакцини проти черевного тифу. Вакцини проти сезонного грипу для ін'єкцій, як правило, представляють собою вбиті вірусні вакцини і дозволені; проте інтраназальні вакцини проти грипу (наприклад, ЕГОМІ5ТО) представляють собою живі атенуйовані вакцини і не допускаються. 14. Периферична невропатія ступінь 22. 15. Пацієнти з клінічними симптомами або ознаками шлунково-кишкової непрохідності, яким потрібна первинна гідратація і/або харчування. 16. Попередня терапія: - Будь-яке попереднє лікування лікарськими засобами, похідними від ММАЕ. - Променева терапія протягом 21 дня до першого введення досліджуваного лікарського засобу. Пацієнти повинні бути вилікувані від всіх токсичних ефектів, пов'язаних з радіацією. З моменту останнього проведення хіміопроменевої терапії повинно пройти не менше ніж 42 дні. - Невеликі молекули, хіміотерапія, імунотерапія, біопрепарати, експериментальні засоби або будь-яка інша протипухлинна терапія протягом 21 дня до першого введення досліджуваного лікарського засобу. Якщо основне захворювання прогресує на лікуванні, пацієнти можуть записатися в програму протягом 21 дня після схвалення медичного спостерігача спонсора. Пацієнти повинні бути вилікувані від всіх пов'язаних з цим токсичних ефектів. 17. Будь-яка неконтрольована вірусна, бактеріальна або грибкова інфекція ступеня
З або вище (згідно МСІ СТСАЕ м5.0) протягом 2 тижнів до першої дози тизотумабу- ведотину. Дозволена планова антимікробна профілактика. 18. Відома серопозитивность вірусу імунодефіциту людини; відома інфекція гепатиту В або С в анамнезі. 19. Відомі метастази в головний мозок або активні метастази в головний мозок в анамнезі. Пацієнти з симптомами метастазів в головний мозок повинні бути обстежені на цей стан до включення в дослідження. 20. Пацієнти, які годують грудьми, вагітні або планують завагітніти, з моменту отримання інформованої згоди до Є місяців після введення останньої дози досліджуваного лікарського засобу. 21. Відома гіперчутливість до будь-якої допоміжної речовини, що міститься в лікарській формі тизотумабу-ведотину. 22. Захворювання легенів З ступеня і вище, не пов'язане з основним злоякісним новоутворенням. 23. Інше серйозне основне захворювання, яке, на думку дослідника, може погіршити здатність пацієнта отримувати або переносити заплановане лікування і подальше спостереження.
Ліофілізовані флакони, що містять 40 мг тизотумабу-ведотину, зберігають в холодильнику при температурі від 2"С до 87С. Тизотумаб-ведотин відновлюється в 4 мл води, що призводить до відновленого розчину, який містить 10 мг/мл тизотумабу-ведотину. Відновлений тизотумаб-ведотин розводять в інфузійному пакеті об'ємом 0,995 Масі на 100 мл відповідно з дозою, розрахованою для пацієнта, який отримує 2,0 мг/кг тизотумабу-ведотину. Внутрішньовенна інфузія повинна бути завершена протягом 24 годин після відновлення флакона тизотумабу-ведотину. Для внутрішньовенної інфузії використовується вбудований фільтр 0,2 мкм. Вводиться весь об'єм 100 мл з підготовленого інфузійного пакету. Мертвого об'єму не передбачено. Для пацієнтів, які не переносять графік дозування, зазначений в протоколі, допускається зниження дози, щоб дозволити пацієнтові продовжити лікування тизотумабом-ведотином (таблиця 2).
Таблиця 2
Схема модифікації дози " Якщо пацієнт вже лікується тизотумабом-ведотином 0,9 мг/кг, доза тизотумабу-ведотину надалі не знижується.
Цілі і кінцеві точки описані в таблиці 3. Частота підтвердженої об'єктивної відповіді (ОКК) визначається як частка пацієнтів, у яких досягається підтверджена повна або часткова відповідь відповідно до КЕСІ5Т м1.1 за оцінкою дослідника. Обчислюється підтверджена ОКК кожної когорти і її точний двосторонній 9595 СІ з використанням способу Клоппера-Пірсона.
Підтверджена та непідтверджена ОКК визначається як частка пацієнтів, у яких досягається СК або РК згідно КЕСІЗТ м1.1 за оцінкою дослідника. Сюди входять пацієнти з підтвердженими відповідями, а також ті, чиї відповіді не були підтверджені або ще не були оцінені для підтвердження. ОСК визначається як частка пацієнтів, які досягають СЕ або РЕ. згідно КЕСІ5Т м1.1 за оцінкою дослідника або відповідають критеріям 50 хоча б один раз після початку досліджуваного лікування з мінімальним інтервалом в 12 тижнів. Підтверджені та непідтверджені
ОК і ОСК оцінюються для кожної когорти, а 9595 СІ розраховуються з використанням способу
Клоппера-Пірсона. ром визначається як час від першого документального підтвердження об'єктивної відповіді (СЕ або РЕ, яка згодом підтверджується) до першого документального підтвердження РО або смерті з будь-якої причини, в залежності від того, що настане раніше. ТТЕ визначається як час від початку досліджуваного лікування до першого документального підтвердження об'єктивної відповіді (СК або РК, яка згодом підтверджується). РЕ5 визначається як час від початку досліджуваного лікування до першого документального підтвердження РО або смерті з будь-якої причини, в залежності від того, що настане раніше. О5 визначається як час від початку досліджуваного лікування до дати смерті з будь-якої причини. У разі відсутності смерті час виживаності буде піддаватися цензурі на останню дату, коли відомо, що пацієнт живий (тобто дата останнього контакту). ООК, ТТЕ, РЕЗ ї О5 оцінюють для кожної когорти з використанням методології Каплана-
Мейера, і розраховують медіани і пов'язані 9595 СІ. Графіки Каплана-Мейера надають в міру необхідності. Зводять дані по 3- і б-місячній РЕ5, а також по 6- і 12-місячній виживаності. Крім того, підсумовують ТТЕ пацієнтів, які досягли об'єктивної відповіді.
Таблиця З
Цілі і кінцеві точки
Основна ціль Відповідна основна кінцева точка - Оцінити протипухлинну активність тизотумабу- - Підтверджена ОКЕ, визначена дослідником ведотину. за даними КЕСІ5Т м1.1.
Вторинні цілі Відповідні вторинні кінцеві точки - Оцінити безпеку і переносимість тизотумабу- - Тип, частота, тяжкість, серйозність і ведотину. взаємозв'язок АЕ. . . - Визначена дослідником підтверджена і - Оцінити попередню протипухлинну активність : . тизотумабу-ведотину непідтверджена ОКК, виміряна за допомогою
І ВЕСІБТ м 1.1. . 2, . - Визначена дослідником частота контролю - Оцінити стабільність і контроль над . захворюванням захворювання (ОСК), виміряна за допомогою р ' ВЕСІВТ м1 1. - Оцінити стійкість відповіді у пацієнтів, які - Визначена дослідником тривалість відповіді відповідають на тизотумаб-ведотин. (ОК), виміряна за допомогою КЕСІЗТ м1.1. - Оцінити час відповіді - Визначений дослідником час до відповіді
В І (ТТЕ), виміряний за допомогою КЕСІЗТ м1.1. - Оцінити виживаність без прогресування (РЕ5) - Визначена дослідником РЕ5, виміряна за пацієнтів, які отримували тизотумаб-ведотин. допомогою КЕСІ5Т м1.1. - Оцінити виживаність пацієнтів, які отримували . ц ц ' риму - Загальна виживаність (05) тизотумаб-ведотин. - Оцінити фармакокінетику тизотумабу- - Вибрані параметри РК для тизотумабу- ведотину. ведотину і ММАЕ . . . - Поширеність антитерапевтичних антитіл - Оцінити імуногенність тизотумабу-ведотину. (АТА) до тизотумабу-ведотину.
Додаткові цілі Відповідні додаткові кінцеві точки - Оцінити взаємозв'язок експресії тканинного - Взаємозв'язок експресії ТЕ з відповіддю після фактору і відповіді. лікування тизотумабом-ведотином - Оцінити біомаркери біологічної активності і - Зв'язок між біомаркерами в крові і пухлинній стійкості, а також прогностичні біомаркери тканині з ефективністю, безпекою або іншими відповіді. кінцевими точками біомаркерів після лікування
Таблиця З
Цілі їі кінцеві точки
Основна ціль Відповідна основна кінцева точка тизотумабом-ведотином.
Пацієнти продовжують отримувати тизотумаб-ведотин до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, рішення дослідника, відкликання згоди, початка подальшої протипухлинної терапії, припинення дослідження спонсором, вагітності або смерті, залежно від того, що настане раніше. За пацієнтами спостерігають для оцінки відповіді до прогресування захворювання, подальшого лікування раку, припинення дослідження спонсором або смерті, залежно від того, що настане раніше. Після припинення лікування за всіма пацієнтами спостерігають для подальшого лікування раку і виживаності.
Небажані явища, що представляють особливий інтерес, включають в себе небажані явища з боку очей, реакції, пов'язані з інфузією, посилення кровотеч, крововилив, підвищення рівня ферментів печінки, мукозит, нейтропенію і периферичну невропатію. Щоб запобігти очним АЕ, дотримуються наступних рекомендацій щодо попереднього лікування очей: (1) Введення місцевого очного судинозвужувального засобу перед інфузією (0,295 очні краплі бримонідину тартрату або аналогічні, по З краплі в кожне око безпосередньо перед початком інфузії; в іншому випадку для застосування відповідно до інструкцій із застосування продукту). Якщо пацієнт не переносить очні судинозвужувальні засоби через небажані реакції, продовження лікування ними може бути припинено на розсуд дослідника і після обговорення з медичним спостерігачем спонсора. (2)
Використання охолоджуючих патчів для очей під час інфузії, наприклад, ТНЕБА РЕАКІ? Еує Мазк або аналогічних. Застосовувати безпосередньо перед інфузією відповідно до інструкцій, що додаються до охолоджуючих патчей для очей. (3) Застосування стероїдних очних крапель (0,195 дексаметазону або його еквівалента) протягом перших З днів кожного курсу лікування (тобто перша крапля повинна бути дана до початку інфузії; після цього продовжити лікування протягом 72 годин).
Стероїдні очні краплі слід вводити по 1 краплі в кожне око З рази на день протягом З днів або використовувати відповідно до інструкцій із застосування продукту. (4) Використання змащувальних очних крапель без консервантів протягом всієї фази лікування клінічного випробування (тобто від першої дози досліджуваного лікарського засобу до 30 днів після останньої дози досліджуваного лікарського засобу). Змащувальні очні краплі слід вводити відповідно до інструкцій із застосування продукту. (5) Рекомендується не носити контактні лінзи під час лікування тизотумабом-ведотином, починаючи від першої дози і до 30 днів після останньої дози досліджуваного лікарського засобу.
Тизотумаб-ведотин може викликати реакції, пов'язані з інфузією, включаючи в себе важку гіперчутливість або анафілаксію. Ознаки та симптоми, як правило, з'являються під час або невдовзі після інфузії лікарського засобу. У разі, якщо під час або після першої інфузії тизотумабу-ведотину або при наступних курсах лікування спостерігається клінічно значуща ІКК, за пацієнтом слід спостерігати протягом 2 годин після закінчення введення тизотумабу-ведотину для всіх наступних інфузій. Під час інфузії необхідно забезпечити негайне невідкладне лікування анафілактичної реакції у відповідності зі стандартами установи. Для лікування можливих анафілактичнихреакцій, наприклад, дексаметазон 10 мг і адреналін в розведенні 1:1000 або еквіваленти завжди повинні бути доступні разом з обладнанням для допоміжної вентиляції.
Приклад 2: Протипухлинна активність тизотумабу-ведотину на мишачих моделях ксенотрансплантатів недрібноклітинної карциноми легенів, отриманих з клітинних ліній і отриманих від пацієнтів
Протипухлинну ефективність тизотумабу-ведотину іп мімо досліджували на мишачих моделях ксенотрансплантата для недрібноклітинного раку легенів (М5СІ С) підтипу плоскоклітинного раку (5СС) або аденокарциноми (АС).
Модель ксенотрансплантата (СОХ), отриманого з лінії клітин МСІ-Н441 (папілярна аденокарцинома легенів, АТСС, кат. Мо НТВ-174), индукували підшкірною ін'єкцією в бік самок мишей 5СІО з імунодефіцитом 200 мкл суспензії пухлинних клітин, що містить п'ять мільйонів клітин, в день 0. Об'єм пухлин вимірювали не менше двох разів на тиждень за допомогою цифрового штангенциркуля. Об'єм пухлини (мм) розраховували таким чином: об'єм пухлини - 0,52 х (довжина) х (ширина)?-. Мишам вводили внутрішньочеревно ін'єкцію тизотумабу-ведотину в різних дозах (0,5, 1,5 або 4,5 мг/кг) один раз в день 27 для оцінки дозозалежного протипухлинного ефекту тизотумабу-ведотину. У контрольних групах мишей обробляли антитілом ізотипічного контролю
Ід21-6812 в дозі 4 мг/кг або АОС ізотипічного контролю Ідс1-612-у«сММАЕ в дозі 0,5, 1,5 або 4,5 мг/кг.
Як показано на фіг.2А, лікування тизотумабом-ведотином в дозі 4,5 мг/кг показало більш високу ефективність у порівнянні з іншими групами лікування в моделі МСІ-Н441 СОХ. Лікування тизотумабом-ведотином в дозі 1,5 мг/кг і, зокрема, 4,5 мг/кг значно інгібувало розвиток пухлини на 47 день в порівнянні з лікуванням Ідсе1-012-«сММАЕ у відповідних дозах (фіг. 28).
Також отримували мишачі моделі МЗС С ксенотрансплантата (РОХ), отриманого від пацієнтів.
Фрагменти пухлини, отримані від пацієнтів, видаляли від мишей-донорів і розрізали на фрагменти розміром 4-5 мм. Фрагменти імплантували підшкірно в бік "голих" мишей під ізофлуорановою анестезією, щоб дозволити пухлині рости. При об'ємі пухлини 80-200 мм (тобто в день 0) мишей випадковим чином розподіляли в різні групи. Мишам внутрішньовенно вводили тизотумаб-ведотин, контрольний Ідс1-612 або контрольний Ідс1-612-уУсММАЕ в дозі 4 мг/кг в дні 0 ї 7, відповідно.
Зростання пухлини розраховували шляхом вимірювання об'ємів пухлини кожні 3-4 дні.
Ефективність тизотумабу-ведотину оцінювали на моделях МЗСІ С І ХЕЕ 690 (підтип 5СС), І ХЕЕ 772 (підтип СС), Ї ХЕА 289 (підтип АС), І ХЕА 1674 (підтип АС), І ХЕА 1674 (підтип АС) і 000 395 (підтип СС), відповідно.
На фіг. 3 показані ілюстративні результати ефективності тизотумабу-ведотину на моделі плоскоклітинної карциноми легенів ЇХЕЕ 690. В цій моделі спостерігався сильний і значний протипухлинний ефект з двома дозами 4 мг/кг тизотумабу-ведотину. Тизотумаб-ведотин також продемонстрував протипухлинну активність в моделях ксенотрансплантатів ІЇХЕЕ 772, ГХЕА 289,
ЇХЕА 1041, ЇХЕА «1674 і | 00 395 М5СІ С.
Приклад 3: Протипухлинна активність тизотумабу-ведотину на мишачих моделях ксенотрансплантатів раку підшлункової залози, отриманих з клітинних ліній і отриманих від пацієнтів.
Протипухлинна ефективність тизотумабу-ведотину іп мімо досліджували на мишачих моделях ксенотрансплантатів для раку підшлункової залози.
Модель СОХ з використанням клітин НРАБ-ІЇ (аденокарцинома підшлункової залози, АТСС, кат.
Мо СКІ -1997) индукували шляхом підшкірної ін'єкції в бік мишей 5СІО 200 мкл суспензії пухлинних клітин, що містить 2 х 105 клітин, в день 0. На 10, 13, 17 і 20 дні мишам внутрішньоочеревинно вводили тизотумаб-ведотин в дозі 0,3 мг/кг або 1 мг/кг або контрольний Ід01-612 в дозі З мг/кг.
Як показано на фіг. 4, в моделі СОХ НРАР-ЇЇ лікування тизотумабом-ведотином в дозі 0,3 мг/кг призводило до часткової відповіді в порівнянні з контрольними групами, які отримували Ідс1-р12.
Лікування тизотумабом ведотином в дозі 1,0 мг/кг призводило до повної регресії пухлини.
Також створювали моделі РОХ для раку підшлункової залози, і протипухлинна ефективність тизотумабу-ведотину була продемонстрована на моделях РОХ РАХЕ 1657 і РАБ415. У кожній моделі при об'ємі пухлини 80-200 мм3 (це було позначено як день 0 в експерименті) мишей рандомізовали в різні групи. Мишам внутрішньовенно вводили тизотумаб-ведотин, контрольний
Ід21-6812 або контрольний Ідб1-612-усММАЕ в дозі 4 мг/кг в дні 0 і 7, відповідно. На фіг. 5 показані ілюстративні результати ефективності тизотумабу-ведотину в моделі РАХЕ 1657.
Приклад 4: Протипухлинна активність тизотумабу-ведотину на мишачих моделях ксенотрансплантатів раку голови і шиї, отриманих з клітинної лінії.
Протипухлинну ефективність тизотумабу-ведотину іп мімо досліджували на мишачих моделях ксенотрансплантатів раку голови і шиї.
Плоскоклітинний рак голови і шиї (ЗССНМ), лінії клітин Раби (АТСС, кат. Мо НТВ-43), МО-5СС- 040 ї МО-5020-ОЕ (Нептзеп еї а! (1996). сепе5 Спготозотевз. Сапсег 15:1-9) використовували для отримання моделей З5ССНМ на мишах СОХ. Клітинні лініт Раби ії МО-520-040 і ксенотрансплантатні пухлини характеризовалися великою експресією ТЕ. Для порівняння, клітинна лінія МО-520-ОЕ і ксенотрансплантатні пухлини мали значно менші рівні експресії ТЕ, але їх можна було визначити.
Клітини з цих клітинних ліній «ССНМ вводили підшкірно в обидва боки "голих" мишей в кількості приблизно 2х109 клітин/бік. Коли пухлини досягали середнього розміру 100 мм? (діапазон 40-180 мм3; день 0), починали внутрішньочеревне лікування мишей тизотумабом-ведотином. Миші отримували тритижневе лікування (тобто в дні 0, 7 і 14) тизотумабом-ведотином в дозі 2 мг/кг або 4 мг/кг або контрольне лікування фосфатно-сольовим буферним розчином (РВ5) або Ідс1-612-
МСММАЕ в дозі 4 мг/кг. Мишей умертвлювали, коли об'єм пухлини в 5 разів перевищував вихідний об'єм пухлини на одній з двох бічних сторін і/або виявлялася виразка пухлини, втрата маси тіла » 2095 або зовнішній вигляд вмираючого. Об'єм пухлини вимірювали за допомогою електронних штангенциркулів (М - (Їх УМ х Н) х 0,5, де М - об'єм, Ї - довжина, ММ - ширина, Н - висота) і розраховували як середній об'єм пухлини на мишу. Пухлини з початковим об'ємом менш ніж 40 мм3 виключали з аналізу.
Тизотумаб-ведотин мав протипухлинну дію у всіх трьох моделях ЗХССНМ СОХ, починаючи від пригнічення росту пухлини до повної регресії пухлини. На фіг. б показаний ефект лікування тизотумабом-ведотином на моделі аби СОХ. У мишей з контрольних груп, яким вводили РВ5 або
Ідс21-612-у«УсММАЕ, зростання пухлини було швидким, і більшість мишей довелося умертвити на 7 день. У мишей, які отримували тизотумаб-ведотин в дозі 2 мг/кг, ріст пухлини був значно пригнічений, і регрес пухлини спостерігали після З доз. Однак пухлини почали повторно рости до дня. У мишей, які отримували тизотумаб-ведотин в дозі 4 мг/кг, спостерігалася значна регресія пухлини після першої дози. Більш того, повна регресія пухлини спостерігалася до 30 дня у всіх мишей без рецидиву пухлин до кінця експерименту (тобто до 76 дня).
Приклад 5: Протипухлинна активність тизотумабу-ведотину на моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта з раком сечового міхура.
Протипухлинну ефективність тизотумабу-ведотину іп мімо досліджували на мишачій моделі ксенотрансплантата, отриманого від пацієнта, ВХЕ1О3б6, для раку сечового міхура. Модель виконана в компанії Опсоїезї отрН (Німеччина).
Фрагменти пухлини видаляли у донорських мишей, розрізали на фрагменти розміром 4-5 мм і імплантували підшкірно в бік безтимусним "голим" мишам (ММК! пи/пи) під ізофлурановою анестезією. При об'ємі пухлини 50-250 мм? мишей рандомізовали і вводили внутрішньовенно одноразову дозу 0,5, 1, 2 або 4 мг/кг тизотумабу-ведотину, ізотипічного контролю АОС Іде1-612-
ММАЕ (4 мг/кг) або некон'юговане антитіло ізотипічного контролю Ідс1-012 (4 мг/кг), розведене в
РВ5. День рандомізації і лікування позначили як день 0. Зростання пухлини оцінювали кожні 3-4 дні шляхом двовимірного вимірювання штангенциркулем. Об'єми пухлини розраховували за такою формулою: об'єм пухлини (мм3) - 0,5х(ахр"), де "а" являє собою найбільший діаметр, а "р" являє собою перпендикулярний діаметр пухлини.
Тизотумаб-ведотин індукував протипухлинну активність на ксенотрансплантатній моделі раку сечового міхура ВХЕ 41036 при всіх лікувальних дозах, тоді як АОС ізотипічного контролю (Ідс1-
Б12-ММАЕ) не інгібував зростання пухлини (фіг. 7 і фіг. 8).
Приклад 6: Протипухлинна активність тизотумабу-ведотину на моделі РОХ раку стравоходу.
Протипухлинну ефективність тизотумабу-ведотину іп мімо досліджували на РОХ-моделі раку стравоходу (Е5О195), отриманій зі зразка пухлини раку стравоходу людини. Дослідження виконано в Стом/п Віо (Китай).
Фрагменти пухлини видаляли у донорських мишей, розрізали на фрагменти (діаметром 2-3 мм) і імплантували підшкірно в бік "олим" мишам ВаІВ/с. При середньому об'ємі пухлини 143 мм мишей рандомізували в групи лікування відповідно до розміру пухлини (8 мишей на групу). У той же день тваринам вводили внутрішньовенно 4 мг/кг тизотумабу-ведотину, АЮС ізотипічного контролю Ідб1-612-ММАЕ або некон'югованого антитіла ізотипічного контролю Ідс1-р12, розведеного в РВ5. День рандомізації і першого лікування позначили як день 0. Другий вплив проводили в день 7.
Зростання пухлини оцінювали кожні 3-4 дні шляхом двовимірного вимірювання штангенциркулем. Об'єми пухлини розраховували за такою формулою: об'єм пухлини (мм3) - 0О,5х(ахрг), де "а" являє собою найбільший діаметр, а "б" являє собою перпендикулярний діаметр пухлини.
Тизотумаб-ведотин індукував сильну протипухлинну активність на ксенотрансплантатній моделі раку стравоходу Е5О195, тоді як АОС ізотипічного контролю (І951-612-ММАЕ) не пригнічував ріст пухлини (фіг. 9).
Приклад 7: Протипухлинна активність тизотумабу-ведотину в ксенотрансплантатній моделі, отриманій від пацієнта з раком підшлункової залози.
Протипухлинну ефективність тизотумабу-ведотину іп мімо досліджували на двох різних моделях ксенотрансплантатів, отриманих від пацієнтів з раком підшлункової залози, спочатку отриманих із зразків пухлини раку підшлункової залози людини.
Дослідження з використанням моделі ксенотрансплантата, отриманої від пацієнтів з раком підшлункової залози РАХЕ 1657, проводили в Опсоїезі сСтбН (Німеччина). Фрагменти пухлини видаляли у мишей-донорів, розрізали на фрагменти розміром 4-5 мм і імплантували підшкірно в бік безтимусних "голих" мишей (ММК пи/пи) під ізофлуорановою анестезією. При об'ємі пухлини 100- 200 мм3 мишей рандомізували на групи по 8 мишей з однаковим розподілом розмірів пухлини і вводили внутрішньовенно 4 мг/кг тизотумабу-ведотину, АОС ізотипічного контролю Їд1-612-ММАЕ або некон'югованого антитіла ізотипічного контролю Ідс1-012, розведеного в РВ5. День рандомізації і першого лікування позначили як день 0. Другий вплив проводили в день 7. Зростання пухлини оцінювали кожні 3-4 дні шляхом двовимірного вимірювання штангенциркулем. Об'єми пухлини розраховували за такою формулою: об'єм пухлини (мм) - 0,5х(ахр2), де "а" являє собою найбільший діаметр, а "р" являє собою перпендикулярний діаметр пухлини.
Тизотумаб-ведотин індукував сильну протипухлинну активність в ксенотрансплантатній моделі раку підшлункової залози РАХЕ 1657 (фіг. 10).
Дослідження з використанням моделі ксенотрансплантата, отриманої від пацієнтів з раком підшлункової залози РАБ5415, проводили в Стом/п Віо (Сан-Дієго, США). Суспензії отриманих від пацієнтів пухлинних клітин (РАБ415) розморожували, промивали РВ5 і ресуспендували в холодному РВ5З при концентраціях 74000 життєздатних клітин/100 мкл. Суспензії клітин змішували з рівним об'ємом позаклітинного матриксу Сийгех? (ЄСМ) і зберігали на льоду. Самкам мишей з важким комбінованим імунодефіцитом (МОЮБ-5СІЮ) без ожиріння вводили підшкірно 200 мкл клітинної суспензії в ЕСМ під ізофлурановою анестезією (день -37). Об'єми пухлини розраховували за такою формулою: об'єм пухлини (мм) - 0,5х(ахрг), де "а" являє собою найбільший діаметр, а "р" являє собою найкоротший діаметр пухлини. При середньому розмірі пухлини 215 мм3 мишей рандомізували на групи по 8 мишей з порівнянним розподілом розмірів пухлини. У той же день мишам внутрішньовенно вводили тизотумаб-ведотин (0,5, 1 або 2 мг/кг), АОС ізотипічного контролю Ідс1-612-ММАЕ (2 мг/кг) або некон'юговане антитіло ізотипічного контролю Ідс1-612 (2 мг/кг), розведеного в РВ5. День рандомізації і першого впливу позначили як день 0. Другий вплив проводили в день 7. Зростання пухлини оцінювали кожні 3-4 дні.
У дозі 2 мг/кг тизотумаб-ведотин індукував інгібування росту пухлини на ксенотрансплантатній моделі раку підшлункової залози РАБ415 (фіг. 11). Більш того, тизотумаб-ведотин подовжував виживаність без пухлини (з використанням розміру пухлини 500 мм? в якості порогового значення для прогресування пухлини; фіг. 12).
Приклад 8: Протипухлинна активність тизотумабу-ведотину на мишачій моделі РОХ колоректального раку.
У даному документі оцінювали потенціал тизотумабу-ведотину для лікування колоректального раку.
Протипухлинну ефективність тизотумабу-ведотину іп мімо оцінювали на різноманітній панелі моделей ксенотрансплантатів (РОХ), отриманих від пацієнтів, на мишах МОЮО-5СІЮ в "клінічних випробуваннях на мишах" (МСТ). У даному МСТ великий набір моделей РОХ (п-33) перевіряли на чутливість ТМ з використанням однієї миші на групу лікування. Ксенотрансплантати отримували із заморожених пухлинних клітин хворих на рак. Створення і характеристику моделей РОХ виконували після підшкірної ін'єкції 100 мкл суспензії пухлинних клітин РОХ в задню частину боку миші. Розмір пухлини визначали шляхом вимірювання штангенциркулем два рази в тиждень і розраховували об'єм пухлини як 0,5хдовжинахширина:?. Коли пухлини досягли об'єму 150-250 мму, мишей рандомізували на 2 групи для кожної моделі РОХ: або групу, оброблену тизотумабом- ведотином, або контрольну групу РВ5 (по одній миші в кожній групі, п-1). Мишам вводили наступні види лікування шляхом внутрішньовенних ін'єкцій: 1) тільки тизотумаб-ведотин на рівні дози 2 мг/кг (об'єм дози 10 мл/кг) щотижня протягом двох тижнів (0ОУУх2); 2) РВЗ5 контроль (об'єм дози 10 мл/кг) щотижня протягом двох тижнів (ОМУ/х2).
Оцінку відповіді на лікування тизотумабом-ведотином проводили шляхом порівняння зміни об'єму пухлини у мишей, які отримували тизотумаб-ведотин (АТ - об'єм пухлини в останній день аналізу миші, яка підлягала лікуванню, - об'єм пухлини в день 0 миші, яка підлягала лікуванню) зі зміною в об'ємі пухлини контрольних мишей, які отримували РВ5 (АС - об'єм пухлини в останній день аналізу контрольної миші - об'єм пухлини в день 0 контрольної миші). Відносне зростання пухлини визначали наступним чином:
Відносне зростання пухлини - АТ/АСх100
Відповідь оцінювали між 7 і 25 днями, коли можна було обгрунтовано припустити вплив. Моделі виключалися з остаточного аналізу, якщо контрольна пухлина не показувала як мінімум подвоєння об'єму пухлини в порівнянні з днем 0. Моделі, що відповідають (К), визначали як моделі, що показують ДТ/АС «1095 (стаз пухлини або регресія пухлини), а моделі, що не відповідають, визначали як АТ/АС» 7095. Моделі, які не можна було класифікувати як ті, що відповідають або не відповідають (1095 «АТ/ДАС «7095), класифікували як проміжні.
Як показано на фіг. 13 і фіг. 14, тизотумаб-ведотин індукував сильну протипухлинну активність (стаз пухлини або регрес пухлини) в 5/33 моделей РОХ і відсутність відповіді в 16/33 моделей. 12 з 33 моделей РОХ були класифіковані як проміжні. На фіг. 15 показані середні рівні експресії МРНК
ТЕ в моделях РОХ, класифікованих як ті, що відповідають, що не відповідають або проміжні.
Спостерігали значну різницю в кількості МРНК ТЕ, яка спостерігається в моделях РОХ в групі тих що відповідають на лікування, в порівнянні з моделями РОХ в групі тих, що не відповідають (р о: 0,0002). Не спостерігали різниці в експресії МРНК ТЕ між моделями РОХ групи, що відповідають на лікування, і моделями РОХ проміжної групи (р - 0,0654).
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Дженмаб А/5 «1205 КОН'ЮГАТИ АНТИТІЛ ДО ТКАНИННОГО ФАКТОРУ З ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ЇХ
ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ
«130» 76б168-20007.40 «1405 Поки ще не визначено «1415» Одночасно з цим
«1505 0085 62/639,891 «1515 2018-03-07 «1505 0085 62/736,343 «1515 2018-09-25 «1605 16 «1705 гавЕБ5ЕО для Міпдомже версії 4.0 «2105 1 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 1 сіу Рпе ТПг Рпе 5Бег Авп Туг А1а 1 5 «2105 2 «2115 8 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 2
І1е Бек б1у Бек б1у Авр Туг ТПг 1 5 «2105 З «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 З
Аза Агуд Бек Рго Тгр б1у Туг Туг Іей АБвБр б5ег 1 5 10 «2105 4 «2115 6 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 4 сіп с1у І1їе Бек Бек Агд 1 5 «2105 5 «2115 З «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «4005 5
Азїа Аїа 5ег 1 «2105 6 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 6 сіп біп Туг Авп Бек Тук Рго Тук ТІПг 1 5 «2105 7 «2115 118 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 7 сій Уаі1 сіп Гец Гец біц Бек б1у сбіу б1і1у Ггец Уаі сбіп Рго сіу с01У 1 5 10 15 зек Гей Агуд Гей бБег Сув Аїа Аїа Бек сбіу Рпе ТПг Рпе Бек Ап Тукг
А1їа Меє Бек Тгр УМаі Агу біп Аз1а Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї1ї зек Бек Іїе Бек сіу Бек б1у Авр Тук ТП Тук Тук ТПг Авр бек Уаї бо пув б1у Агуд Рпе ТПг Іїе Бег Агуд АвБр Ап Бек Пув Ап о ТПг Гец Туг 65 70 75 80 тей біп Мес Ап о бБег Гец Агуд Аїа біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 935
Аза Аг Бек Рго Тгр с1у Тугк Туг тей Авр Бек Тгр б1у біп 01у ТПпг 100 105 110
Тїец Уаї ТПг Уаї 5Бег 5ег 115 «2105 8 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 8
Авр чІ1е біп Меє ТПг обіп Бек Рго Рго бБег Іей бБег А1ї1а бБег Аї1а щ0Щ1Уу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТПг чІ1е ТПпг Сув Агу А1а Бек біп б1у І1е бБег бБег Аг4д 20 25 30 теп Аза Тер Тук сбіп сіп Ппув Рго біц пув Аза Рго Пув Бек Гец Іїе 35 40 45 тТук Аїа Аїа бек бек Гей біп Бек б1і1у Маії Рго Бег Агуд Рпе бБег ШУ 50 55 бо зек біу Бек сіу ТПг Авр Рпе ТПг Гец ТПг І1е Бек Бек Гец сбіп Рго 65 70 75 80 сій Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Тук Авп Бек Тук Рго Тукг 85 90 935
ТПЕ Рпе сіу сіп сіу ТПг пув Гей бій І1е Гуз 100 105 «2105 9 «2115 25 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 9 сій Уаі1 сіп Гец Гец біц Бек б1у сбіу б1і1у Ггец Уаі сбіп Рго сіу с01У 1 5 10 15 век Гей Агуд Гец Бек Сув Аїа Аїа 5Бег «2105 10 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 10
Мес Бек Тер Уаі Агуд біп Аза Рго сіу Ппув сіу гей сій Тгр Уаї 5ег 1 5 10 15 зег «2105 11 «2115 38 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 11
Тук Тук ТПг Авр бек Уаї Ппув с1у Агуд Рпе ТПг І1е бБег Аг АБр АвБп 1 5 10 15 век Ппув АвБп ТПг Гец Тук Гец сбіп Мес Ап Бек Гец Агуд Аїа біц АБр 20 25 30
ТПг Аа Уаї Тугк Тук Сув «2105» 12 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 12
Тер б1у біп сіу ТПг Гей Уаї ТПг Уаї бек бБег 1 5 10 «2105 13 «2115 26 «2125 РЕТ
«213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005 13
Авр чІ1е біп Меє ТПг обіп Бек Рго Рго бБег Іей бБег А1ї1а бБег Аї1а щ0Щ1Уу 1 5 10 15
Авр Ага Маї ТПг І1е ТПпг Сув Агу Аза б5ег «2105 14 «2115 17 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 14 теп Аза Тер Тук сбіп сіп Ппув Рго біц пув Аза Рго Пув Бек Гец Іїе 1 5 10 15
Ттуг «2105 15 «2115 36 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 15 зек Ггецш біп Бек сбіу Уаії Рго Бек Агуд Рпе Бек сіу Бек сбіу бек с01У 1 5 10 15
ТПгЕ Авр Рпе ТПг гей ТПг о І1е бек бек Гей сіп Рго бій Авр РпПе А1а 20 25 30
ТП Тук Тук Сув «2105 16 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 16
Рпе с1у біп с1у Тпг пув гей бій І1е Гуз 1 5 10 а. ооо ох
СМ вл м тв 2 її. 0. о. обери пе ї!
НН
ЗО хз З о В КК : я о '
Фіг. 1 щи ко 1-13, Я меїк 14 т й зве ТЕО 2-Х МАВ, ВХ мк жо її г «о НЕ Лоу МАК, Я мтуке 9 Ї: ЕОМ МАК. Я мок с йо сшмшини жк клей рон ЕЕ «о я лику Ванех й м 000 є ямі пеля шОкуляції пУХлЛННИ
Фіг. 2А
Ук «В . я Ф : з З шо» а
З Ат ть
Ж : я ' (о о 2 ки і 8 ши що х ке ру - що м в М я ж М Ж х т 7 те - - -к че 5 5 є 5 я я 5 -Е З, я З І я М -ї - - - - т й - Її ії их - -ї о я те а не ш в - - х 5 5 ш в е во 2 - ш В В Е
З Ж 5 Ж г її З щк ж хх «о че Ко 4 1 3 5 23 щ -е с ст Ж - ге не - ш м м За 1 ї 1 - в в пе тет - їх ї -- а ОО. А в Е х
Я оо - в ' ж З З Ж я ' Зі й тпм ! ен ен ше. : ції Кт -ї - - - і - розі щ-к ш КУ Е
Жень4ї вів 5 ' - я Не ; ХЕ тк пх ха 5.5 і хЕ ж і тк Ж Те м як і - є - Е У Е ! - пе ро- а хх я г і я я род де де до З» і т па її м я Ж Ж : я ж ее Ж хі ря
СЕ ВЕУ М МАК ЇХ муку ОХ жяж біб ВТМ МАЄ, (о мееку І і тимтлемаб-ведсниян, о мед ож ря рн ее, ВО
Фіг. 26 й -З- СНО) -- 10005 я Я БОС вхо ММА її ! У нан і, Що . з | : М а б изотгУмио-нежтие
В я - ; т кування, ЗМІ Жг й ве д 7 14 23 ЗЕ 35 32
Ав і тСля ТБ ЧЕКУ шкування «ФВіг. З 1206. же 10005 А -к- 1еС-ВІЗ, Змекр й. ще Ї -0- Гизотемаб-ведотин, ОЗ мк шо ВН
Е ! і -- Тизотумає-недстнн, | зеУке ат К - 8 - ж | й А
Е | Що : з х | ШИ; т Лікування, змт/кг
ООН М й
В В во | й сн Ж ке ж й 20 І о ВО
Дні після шокулЯціЇ ПУХЛИНИ
Фіг. 4А
- 100 А в пт до 12004 А - Я і раку Я Е я ВюЯ "А о 87 вю ж жо о ан
Ши шо з0в- о
Е ку -В
Ж Не Ж --2 вк - «3 -5 - сі з З т Е Е км т ЕЕ хе ї ї 7 я ч х Ж
Е є
Ь шк ях шо в щд - й ро Те т-
ДЕньоо : і
ЕЕ Бо ше в ж чай яв | є
Тв Ше
Тизотумаб-ведетин, 0.3 мок | ее
Тизотумаб-ведотин, І. мг/кг | 6» ШІ
Фіг. 46
ГК очі і кг Фніоі-ьо - і | Я СІ ВІЗ ММА
Ж і В з 1 -К Тнзотумаб-ведотив
Е ги
Б щ А Лікування. З мІкг
Ен й
ЕО50 я ле Й
У да г снення й 7 14 3
Дні після початку лікування сріг. 5 вп ВІЗ УСМ МАЕ, Я міткг
Я | Ї Ше Тизотумао-ведетин, 2 мг/кг х | ; ню. «Й Тизотумао-вслотив. Я мгаке й я Ми у и І й
Е я й
ЧК ж т
Я - й Кз іх а І 20 Зм ай щі п 7о о 4Аніпсля початку лікування фіг. 6 й
З за 7 - я ТІВ МТ Вг а 205 Її. паші «ти
ОО т наве З ВІ М МАК, Я ваке жо ОХ Кт -к Гизотучабвелотин. ьо мт/ще ш ХМ фо -До БизотУмаб-вслетнн, моїх - С ЕЙ їй Е З шк ОС ве Шк флк:
БОБ М жо ї ян Тазатумий-велотин, З МЕКІ кН ЩА то
В 408 да хх А ее ТизохУумаб-вслетгин, З міїке ія зе і ж - «5 Лікування ож аз А, : " У й Пройде ме Я ха мк ЗВ КО ТОВ дні цісяв шкування
Фіг. 7
Розмпр пухлини х окремих мишей, лень 31 2 8 д-- М че
Ж ік о ж- 158 а а
Е а
І1МЮ ше і я яхН-е а 8. о я вдо "
Е БК а в Е н с я я Я я я я їх м - для ва
Ж й т Ж Ж Ж - тк 5, - т -к т-ї -ї ш- - - - - : 5 В х я 5 Е ; ш С ' - Е ; в в ща же - щ щ
За кі щ 5 кі - ев сх в в щ
В 065 5 -- З : х х п : ги Ек бай, - я
Бо Е я я
Е жо ве т г-
Фіг. 8 бе
Х щ жк п і5у сок тй т ОО т я х - пак -- о БУ Я міїкі я ве СИМ О-ММА, Я мілиг х но. : ТрезотеУюабеведотин, Ммткг як оо Фо Люування в роси Ш--я ж а В : ня ик о Ди БВ п. ; г в : щ йо 7 14 021 25 35 43 9 ле в
Ані шля пОчакКуУ лікування
Фіг. З
Ж 2000 - | -- 101-512, Я меке щ- з і 4 не есІ-В12-ММАЄ, 4 мг/кг во КО чо - . ек ! ж «ве нзотумаб-ведетин, Може х ї
Жоолдя ни ! ще Лікування
ЦЕХн | У ліку - й ї д | ; і я | у, я Зм и
Е | меж
Е о 7 14 зі - я х к
Дні теля почиЕКуУ ЛІКУНВННЯ
Фіг. 10 -- 2 5 і 1 4 4 що - Ж | сля я зх и. -о- 1501-5812, 3 мркт
ЕМО р, я, -а-18б1412-ММАЕ, З мкг
З ! і г Е з - я ; 5 В | У 7 -й «ан Тизрутумаб-ведотин. П.Я мгуктг - КН я - «же Гизотумайвалеотин, І мк/ке а й не Тизотумаб-велотин. З мий я Е і, НУ уми Ве ЕМИ, ВЕБ ж 0 ЛК ще що «І Люування 8 З їв за З
Дні нісля початку лісжвання
Фіг. 11 щ
ЦЕ
Я ж 00 щ : г за : і : б. ВІКІ, З мгект як - ШЕ А " ! - и БСИ-ВІ2-ММАЄ, З мк я " - й ї я
Е Ме й ; - г
ЕХ в: ше тей Тизотумайнепотнн, З мг/кг во ЩО. - Ек - я
БЕ К: шко Тизотумаб-недотнн, і мі/ке в ТТ . - ;
Ж ік. шо мой З усну тую ведеенн, У мІЯКе в т я Мі... й Кз
ЕЕ о ні -- е 0 10 т 30 я
Ані кослюк сочеасесу лікування
Фіг. 12
Пемає відяснці Проміжний Відповідь ово: : : - оо : г - ум о : : - У «7 : Я я РВЯ і ї ер : : й - РВЕ я зав: : ух "ук знов. ! ї бал ї ї щі ї чого : ва Н Бі июе і дн Е зв Я дню
Я й То алиєлоть В Ж даси З і вай ас вит
Н ядв Я : ї вве іш х тож
КО : во зом о
В Фі : І ЕІ ві : : й В - : г п 7 в 71 ж За 4» 48 в В т ч 71 22 35 49. 59 в В ха з5 ях
Дяї пк пежномізації Дні після равдоміації Дяі після рандомізвції
Фіг. 13
ІМ ерективність в мишачих моделях СІМС ГОХ
НЕмає відпові А АС ЛК щі З Промокн. 1095 5 АТАК ш пня БЕ Відповідь АТЛАС Є КЮЖ й о 5 шою с о чк і к
Фіг. 14
Експресія МЕНЕ проти едектиеності вари ДОЮ 7 вв З Не відвовуданть АТС ВОЛЬ " | Проміжні 055 х АТС х ТОбЬ в 5 я ОО ЕЕ Відповідають А АСК Не ? 3 о о. че І в
Фіг. 15

Claims (98)

1. Застосування кон'югата антитіла з лікарським засобом, що зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), для лікування раку у суб'єкта, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ, що містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: (1) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1; (й) СОК-Н2О, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 2; 1 (й) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 3; причому варіабельна область легкого ланцюга містить: (1) СОК-ТІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 4; (й) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; 1 (й) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6; причому антитіло кон'юговане з ауристатином, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять у дозі від 1,5 до 2,1 мг/кг, і рак вибраний з групи, що складається з колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу.
2. Застосування за п. 1, при якому доза становить 2,0 мг/кг.
3. Застосування за п. 1, при якому доза становить 2,0 мг/кг.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз, кожні 1, 2, 3 або 4 тижні.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять один раз кожні 3 тижні.
6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і не відповів на лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і у нього виник рецидив після лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше терапевтичними засобами і зазнав прогресування захворювання під час лікування, причому один або більше терапевтичних засобів не являють собою кон'югат антитіла з лікарським засобом.
9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, при якому рак являє собою колоректальний рак.
10. Застосування за п. 9, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію 1 зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
11. Застосування за п. 10, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
12. Застосування за будь-яким з пп. 9-11, при якому колоректальний рак є неоперабельним.
13. Застосування за будь-яким з пп. 9-12, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з фторпіримідину, оксаліплатину, іринотекану 1 бевацизумабу.
14. Застосування за будь-яким з пп. 9-13, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з цетуксимабу, панітумабу 1 інгібітору контрольної точки.
15. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, при якому рак являє собою недрібноклітинний рак легенів.
16. Застосування за п. 15, при якому недрібноклітинний рак легенів являє собою плоскоклітинний рак.
17. Застосування за п. 15 або 16, при якому недрібноклітинний рак легенів характеризується переважно плоскоклітинною гістологією.
18. Застосування за п. 17, при якому більше ніж 85 9о клітин недрібноклітинного раку легенів характеризуються плоскоклітинною гістологією.
19. Застосування за п. 15, при якому недрібноклітинний рак легенів являє собою аденокарциному.
20. Застосування за будь-яким з пп. 15-19, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію 1 зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
21. Застосування за п. 20, при якому суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії.
22. Застосування за будь-яким з пп. 15-21, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини 1 інгібітору контрольної точки.
23. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, при якому рак являє собою рак підшлункової залози.
24. Застосування за п. 23, при якому рак підшлункової залози являє собою екзокринну аденокарциному підшлункової залози.
25. Застосування за п. 23 або 24, при якому рак підшлункової залози характеризується переважною гістологією аденокарциноми.
26. Застосування за п. 25, при якому більше ніж 85 9Уо клітин раку підшлункової залози характеризуються гістологією аденокарциноми.
27. Застосування за будь-яким з пп. 23-26, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію 1 зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
28. Застосування за п. 27, при якому суб'єкт отримав 1 курс попередньої системної терапії.
29. Застосування за будь-яким з пп. 23-28, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з гемцитабіну 1 5- фторурацилу.
30. Застосування за будь-яким з пп. 23-29, при якому рак підшлункової залози є неоперабельним.
31. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, при якому рак являє собою рак голови і шиї.
32. Застосування за п. 3І, при якому рак голови і шиї являє собою плоскоклітинну карциному.
33. Застосування за п. 31 або 32, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію 1 зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
34. Застосування за п. 33, при якому суб'єкт отримав 1 або 2 курси попередньої системної терапії.
35. Застосування за будь-яким з пп. 31-34, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини 1 інгібітору контрольної точки.
36. Застосування за будь-яким з пп. 31-35, при якому суб'єкт раніше отримував терапію проти рецептора епітеліального фактора росту.
37. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, при якому рак являє собою рак сечового міхура.
38. Застосування за п. 37, при якому суб'єкт раніше отримував системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
39. Застосування за п. 38, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
40. Застосування за будь-яким з пп. 37-39, при якому суб'єкт раніше отримував терапію на основі платини.
41. Застосування за будь-яким з пп. 37-40, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку сечового міхура.
42. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, при якому рак являє собою рак ендометрія.
43. Застосування за п. 42, при якому суб'єкт раніше отримував системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
44. Застосування за п. 43, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
45. Застосування за будь-яким з пп. 42-44, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини, гормональної терапії і інгібітору контрольної точки.
46. Застосування за будь-яким з пп. 42-45, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню доксорубіцином.
47. Застосування за будь-яким з пп. 42-46, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню паклітакселом.
48. Застосування за будь-яким з пп. 42-47, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання або променеву терапію з приводу раку ендометрія.
49, Застосування за будь-яким з пп. 1-8, при якому рак являє собою рак стравоходу.
50. Застосування за п. 49, при якому суб'єкт отримував попередню системну терапію 1 зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
51. Застосування за п. 50, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
52. Застосування за будь-яким з пп. 49-51, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з терапії на основі платини 1 інгібітору контрольної точки.
53. Застосування за будь-яким з пп. 49-52, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з рамуцирумабу, паклітакселу, 5-фторурацилу, доцетакселу, іринотекану, капецитабіну і трастузумабу.
54. Застосування за будь-яким з пп. 49-53, при якому суб'єкт раніше переніс хірургічне втручання, променеву терапію або ендоскопічну резекцію слизової оболонки з приводу раку стравоходу.
55. Застосування за пп. 1-8, при якому суб'єкт отримав попередню системну терапію і зазнав прогресування захворювання під час або після системної терапії.
56. Застосування за п. 55, при якому суб'єкт отримав 1, 2 або 3 курси попередньої системної терапії.
57. Застосування за будь-яким з пп. 55-56, при якому у суб'єкта виникли метастази в кістки.
58. Застосування за будь-яким з пп. 55-57, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з андрогенної деприваційної терапії, агоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, антагоніста гормону, стимулюючого вивільнення лютеїнізуючого гормону, інгібітору СУРІ7 1 антиандрогену.
59. Застосування за будь-яким з пп. 55-58, при якому суб'єкт раніше піддавався лікуванню одним або більше засобами, вибраними з групи, що складається з доцетакселу, преднізону 1 кабазитакселу.
60. Застосування за будь-яким з пп. 1-59, при якому рак являє собою рак на пізній стадії.
61. Застосування за п. 60, при якому рак на пізній стадії являє собою рак стадії 3 або 4.
62. Застосування за п. 60 або 61, при якому рак на пізній стадії являє собою метастатичний рак.
63. Застосування за будь-яким з пп. 1-62, при якому рак являє собою рецидивний рак.
64. Застосування за будь-яким з пп. 1-63, при якому суб'єкт отримував попереднє лікування зі стандартною терапією для лікування раку, і попереднє лікування було неефективним.
65. Застосування за будь-яким 3 пп. 1-64, при якому ауристатин являє собою монометилауристатин, необов'язково, де він являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ).
66. Застосування за будь-яким з пп. 1-65, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент.
67. Застосування за будь-яким з пп. 1-66, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: (1) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1; (11) СОК-Н2О, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 2; 1 (11) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; причому варіабельна область легкого ланцюга містить: (1) СОВ-Т11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 4; (11) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; 1 (11) СОВ-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6.
68. Застосування за будь-яким з пп. 1-67, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 85 бо ідентична амінокислотній послідовності 5БЕО І МО: 7, 1 варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, яка щонайменше на 85 90 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 8.
69. Застосування за будь-яким з пп. 1-68, при якому антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіла з лікарським засобом містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:
8.
70. Застосування за будь-яким з пп. 1-69, при якому антитіло до ТЕ в кон'югаті антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб.
71. Застосування за будь-яким з пп. 1-69, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом додатково містить лінкер між антитілом до ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і1 монометилауристатином.
72. Застосування за п. 71, при якому лінкер являє собою розщеплюваний пептидний лінкер.
73. Застосування за п. 72, при якому розщеплюваний пептидний лінкер характеризується формулою: -МС-ус-РАВ-, де: а) МС являє собою: о стиля о о , Ь) ус являє собою дипептид валін-цитрулін, 1 с) РАВ являє собою: о СУ єр р
74. Застосування за будь-яким з пп. 71-73, при якому лінкер приєднаний до сульфгідрильних залишків антитіла до ТЕ, отриманого шляхом часткового відновлення або повного відновлення антитіла до ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
75. Застосування за п. 74, при якому лінкер приєднаний до монометилауристатину Е (ММАЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом характеризується наступною структурою:
о о он АЬ-Ял 5 о о сист о ВАК й хо? о. 9 о Ар-МС-ус-РАВ-ММАЄ р ,; де р означає число від І1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла до ТЕ, а Аб означає антитіло до ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент.
76. Застосування за п. 75, при якому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіла з лікарським засобом становить 4.
77. Застосування за будь-яким з пп. 1-76, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом являє собою тизотумаб-ведотин.
78. Застосування за будь-яким з пп. 1-77, при якому шлях введення кон'югата антитіла з лікарським засобом є внутрішньовенним.
79. Застосування за будь-яким з пп. 1-75, при якому щонайменше 0,1, щонайменше І, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 15, щонайменше 20, щонайменше 25, щонайменше 30, щонайменше 35, щонайменше 40, щонайменше 45, щонайменше 50, щонайменше 60, щонайменше 70 або щонайменше 80 9Уо ракових клітин експресують ТЕ.
80. Застосування за будь-яким з пп. 1-79, при якому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом у порівнянні з вихідним рівнем.
81. Застосування за п. 80, при якому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, що складається з: розміру викликаної раком пухлини, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування і загальної виживаності.
82. Застосування за будь-яким з пп. 1-81, при якому розмір викликаної раком пухлини зменшується щонайменше на 10, щонайменше на 15, щонайменше на 20, щонайменше на 25, щонайменше на 30, щонайменше на 35, щонайменше на 40, щонайменше на 45, щонайменше на 50, щонайменше на 60, щонайменше на 70 або щонайменше на 80 906 щодо розміру пухлини, що виникла в результаті раку, до введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
83. Застосування за будь-яким з пп. 1-82, при якому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 20, щонайменше 25, щонайменше 30, щонайменше 35, щонайменше 40, щонайменше 45, щонайменше 50, щонайменше 60, щонайменше 70 або щонайменше 80 95.
84. Застосування за будь-яким з пп. 1-83, при якому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно І, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 185 місяців, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири або щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
85. Застосування за будь-яким з пп. 1-84, при якому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше І, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше б, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше І, щонайменше 12, щонайменше 18 місяців, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири або щонайменше п'ять років після введення кон 'югата антитіла з лікарським засобом.
86. Застосування за будь-яким з пп. 1-85, при якому тривалість відповіді на кон'югат антитіла з лікарським засобом становить щонайменше 1, щонайменше 2, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше б, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 11, щонайменше 12, щонайменше 18 місяців, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири або щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіла з лікарським засобом.
87. Застосування за будь-яким з пп. 1-86, при якому суб'єкт характеризується наявністю одного або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
88. Застосування за будь-яким з пп. 1-86, при якому суб'єкт схильний до ризику розвитку одного або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для запобігання або зменшення серйозності тяжкості одного або більше небажаних явищ.
89. Застосування за п. 87 або 88, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в животі, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, запор, зниження апетиту, діарею, блювання, периферичну невропатію або погіршення загального фізичного здоров'я.
90. Застосування за п. 87 або 88, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 3-го ступеня або вище.
91. Застосування за п. 87 або 88, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою серйозні побічні ефекти.
92. Застосування за п. 87 або 88, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт 1/або кератит, а додатковими засобами є змащувальні очні краплі, що не містять консервантів, очний судинозвужувальний засіб 1/або стероїдні очні краплі.
93. Застосування за будь-яким з пп. 1-92, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом вводять у вигляді монотерапії.
94. Застосування за будь-яким з пп. 1-93, при якому суб'єкт являє собою людину.
95. Застосування за будь-яким з пп. 1-94, при якому кон'югат антитіла з лікарським засобом знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіла з лікарським засобом 1 фармацевтично прийнятний носій.
96. Набір для лікування раку, вибраний із групи, що складається з колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу, що містить: (а) дозу в діапазоні від 0,9 до 2,1 мг/кг кон'югата антитіла з лікарським засобом, що зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ, що містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: (1) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1; (й) СОК-Н2О, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 2; 1 (й) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; причому варіабельна область легкого ланцюга містить: (1) СОК-ТІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 4; (й) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; 1 (й) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6; причому антитіло кон'юговане з монометилауристатином; 1 (5) інструкції щодо застосування кон'югата антитіла з лікарським засобом за будь-яким з пп. 1-95.
97. Застосування кон'югата антитіла з лікарським засобом, що зв'язується з тканинним фактором (ТЕ) для виробництва лікарського засобу для лікування раку, де кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ, що містить варіабельну область важкого ланцюга 1 варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: (1) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1; (й) СОК-Н2О, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 2; 1 (й) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3;
причому варіабельна область легкого ланцюга містить: (1) СОК-ТІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 4; (й) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; 1 (й) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6; причому антитіло кон'юговане з монометилауристатином, причому рак вибраний з групи, що складається з колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрія, раку стравоходу.
98. Застосування кон'югата антитіла з лікарським засобом, що зв'язується з ТЕ, для лікування раку, причому кон'югат антитіла з лікарським засобом містить антитіло до ТЕ, що містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: (1) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1; (й) СОК-Н2О, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 2; 1 (й) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; причому варіабельна область легкого ланцюга містить: (1) СОК-ТІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 4; (й) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; 1 (й) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6; причому антитіло кон'юговане з монометилауристатином, причому рак вибраний з групи, що складається з колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, раку голови і шиї, раку сечового міхура, раку ендометрію, раку стравоходу.
UAA202005163A 2018-03-07 2019-03-06 Кон'югат антитіла до тканинного фактора з лікарським засобом та його застосування для лікування раку UA129351C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862639891P 2018-03-07 2018-03-07
US201862736343P 2018-09-25 2018-09-25
PCT/US2019/021024 WO2019173523A1 (en) 2018-03-07 2019-03-06 Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129351C2 true UA129351C2 (uk) 2025-03-26

Family

ID=67845742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202005163A UA129351C2 (uk) 2018-03-07 2019-03-06 Кон'югат антитіла до тканинного фактора з лікарським засобом та його застосування для лікування раку

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20210030888A1 (uk)
EP (1) EP3762032A4 (uk)
JP (2) JP7471227B2 (uk)
KR (1) KR20200130356A (uk)
CN (1) CN112105388A (uk)
AU (1) AU2019231696B2 (uk)
BR (1) BR112020018092A2 (uk)
CA (1) CA3091217A1 (uk)
IL (1) IL276768A (uk)
MX (1) MX2020008613A (uk)
SG (1) SG11202007865VA (uk)
UA (1) UA129351C2 (uk)
WO (1) WO2019173523A1 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI841554B (zh) 2018-03-21 2024-05-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
TW202506732A (zh) 2018-05-07 2025-02-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗ｐｄ－１抗體與抗組織因子抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
TWI844571B (zh) 2018-10-30 2024-06-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
WO2022111618A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗肺癌的抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的联用药物组合物
BR112023018676A2 (pt) 2021-03-18 2023-10-10 Seagen Inc Conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição e de um câncer, e, composição de conjugado ligante-fármaco
CN114569734B (zh) * 2022-01-17 2023-08-29 北京化工大学 一种基于还原敏感聚合物递送阳离子铂药的纳米粒的制备方法
WO2023213960A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Genmab A/S Methods of treating cancer with anti-tissue factor antibody-drug conjugates
WO2024067864A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. Anti-lair1 antibodies and their uses
KR20250057675A (ko) * 2023-10-19 2025-04-29 (주)셀트리온 캄프토테신 유도체를 포함하는 항-Tissue factor 항체-약물 접합체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA109633C2 (uk) * 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
BR112012031727B1 (pt) * 2010-06-15 2022-03-29 Genmab A/S Conjugado de droga-anticorpo, composição farmacêutica, e, uso do conjugado de droga- anticorpo
PT3347054T (pt) * 2015-09-11 2021-07-15 Genmab As Regimes de dosagem para conjugados fármaco-anticorpo anti-tf

Also Published As

Publication number Publication date
JP7471227B2 (ja) 2024-04-19
JP2024045219A (ja) 2024-04-02
WO2019173523A1 (en) 2019-09-12
EP3762032A4 (en) 2021-12-22
JP2021515017A (ja) 2021-06-17
US20210030888A1 (en) 2021-02-04
IL276768A (en) 2020-10-29
CA3091217A1 (en) 2019-09-12
CN112105388A (zh) 2020-12-18
SG11202007865VA (en) 2020-09-29
AU2019231696A1 (en) 2020-09-03
BR112020018092A2 (pt) 2020-12-22
KR20200130356A (ko) 2020-11-18
AU2019231696B2 (en) 2025-10-30
MX2020008613A (es) 2020-09-21
EP3762032A1 (en) 2021-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA129351C2 (uk) Кон'югат антитіла до тканинного фактора з лікарським засобом та його застосування для лікування раку
JP7408559B2 (ja) プラチナベースの薬剤と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートの組み合わせを用いるがんの治療方法
JP7545983B2 (ja) 抗ｖｅｇｆ抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いてがんを治療する方法
JP7460608B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
JP7519907B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
US20210308208A1 (en) Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
EA048671B1 (ru) Конъюгаты антител к тканевому фактору с лекарственными средствами и их применение при лечении рака
EA049124B1 (ru) Способы лечения рака с помощью комбинации антитела против vegf и конъюгата антитело против тканевого фактора-лекарственное средство
EA050431B1 (ru) Способы лечения рака с помощью комбинации антитела к pd-1 и конъюгата антитела к тканевому фактору и лекарственного средства
HK40057787B (zh) 抗vegf抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法
EA046283B1 (ru) Способы лечения рака с помощью комбинации средства на основе платины и конъюгата антитела к тканевому фактору с лекарственным средством
HK40045175B (zh) 用基於铂的试剂和抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法
HK40045175A (en) Methods of treating cancer with a combination of a platinum-based agent and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate