UA129800C2 - Тверда форма івосиденібу - Google Patents

Abstract

Запропоновані препарати івосиденібу, які містять ряд поліморфів. Крім того, запропоновані препарати івосиденібу, які містять ряд відомих домішок. Також запропоновані стабільні композиції івосиденібу.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

За даною заявкою запитується пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 62/694596, поданої 6 липня 2018 р., повний зміст якої включений в цей документ за допомогою посилання.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Ізоцитратдегідрогенази (ІОН) каталізують окиснювальне декарбоксилування ізоцитрату до 2- оксоглутарату (тобто а-кетоглутарату). Ці ферменти належать до двох різних підкласів, один з яких використовує МАС) як акцептор електронів, а інший МАОР(х). Повідомлялося про п'ять ізоцитратдегідрогеназ: про три МАБ(х)-залежні ізоцитратдегідрогенази, які локалізуються. у мітохондріальному матриксі, і про дві МАОР(х)-залежні ізоцитратдегідрогенази, одна з яких є мітохондріальною, а інша є переважно цитозольною. Кожний МАОР'(х)-залежний ізофермент є гомодимером.

ІОНІ (ізоцитратдегідрогеназа 1 (МАОР 5), цитозольна) також відома як ІОН; ІОР; ІЮСО; ІОРС або РІСО. Білок, який кодується цим геном, являє собою МАЮОР(х)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, виявлену в цитоплазмі і пероксисомах. Він містить сигнальну послідовність пероксисомного націлювання РТ5-1. Присутність цього ферменту в пероксисомах передбачає роль у регенерації МАОРН для внутрішньопероксисомального відновлення, наприклад, перетворення 2,4-дієноїл-КоА в З-еноїл-КоА, а також у пероксисомних реакціях зі споживанням 2-оксоглутарату, а саме - альфа-гідроксилування фітанової кислоти.

Цитоплазматичний фермент грає важливу роль у виробництві цитоплазматичного МАОРН.

Ген ІОНІ людини кодує білок з 414 амінокислот. Нуклеотидні і амінокислотні послідовності

ІОНІ людини можна знайти в записах СепВапк ММ 005896.2 і МР 005887.2, відповідно.

Нуклеотидні і амінокислотні послідовності ІОНІ1 також описані, наприклад, МеКтщшепко еї аї., Мо).

ВіоїЇ. Емої. 15:1674-1684(1998); Сеїізбгесні еї аї., 9. ВіоїЇ. Спнет. 274:30527-30533(1999); Метапп еїаіІ., бепоте Кез. 11:422-435(2001); Тне МОС Рго|есї Теат, Сепоте Кев. 14:2121-2127(2004);

Гибес еї аІ., направлено (грудень-2008) в ОпіРгоїКкВ; КиПтапп еї а!., направлено (червень-1996) в бази даних ЕМВІ /зепВапк/008В.); і 5іоеріот еїаї., Зсіепсе 314:268-274(2006).

Немутантний, наприклад, ІОНІ дикого типу, каталізує окиснювальне декарбоксилування ізоцитрату до с-кетоглутарату.

Було виявлено, що мутації ІОНІ, присутні в деяких ракових клітинах, приводять до нової о здатності ферменту каталізувати МАЮРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до К(-)-2- гідроксиглутарату (2Н0). Передбачається, що продукція 2НОС сприяє утворенню (« прогресуванню злоякісного новоутворення (бапо, !. еї аї., Майте 2009, 462:739-44).

ІОН2 (ізоцитратдегідрогеназа 2 (МАОР), мітохондріальна) також відома як ІОН; ІОР; ІОНМ;

ІОРМ; ІСО М; або тМАОР ІОН. Білок, який кодується цим геном, являє собою МАОР'(х)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, виявлену в мітохондріях. Він грає роль в проміжному метаболізмі і виробництві енергії. Цей білок може тісно зв'язуватися або взаємодіяти з комплексом піруватдегідрогенази. Ген людини ІЮН2 кодує білок з 452 амінокислот. Нуклеотидні і амінокислотні послідовності ІОН2 можна знайти в записах СепВапк ММ 002168.2 і

МР 002159.2, відповідно. Нуклеотидна і амінокислотна послідовність І0Н2 людини також описана, наприклад, Ний єї аі., направлено (листопад-1992) в бази даних ЕМВІ /сепВапк/008В.; и Те МОС Ргої|есі Теат, сСепоте Кев. 14:2121-2127(2004).

Немутантний, наприклад дикий тип, І0Н2 каталізує окиснювальне декарбоксилування ізоцитрату до а-кетоглутарату (а КО).

Було виявлено, що мутації ІОН2, присутні в деяких ракових клітинах, приводять до нової здатності ферменту каталізувати МАЮРН-залежне відновлення а-кетоглутарату до К(-)-2- гідроксиглутарату (2НО). 2НО не утворюється за допомогою ІОСНА2 дикого типу. Вважається, що продукція 2НО сприяє формуванню і прогресуванню злоякісного новоутворення (Оапо, Г. еї аї,

Майшге 2009, 462:739-44).

Мутації в ІОНІ або ІСН2 зустрічаються більш ніж у 70 95 дифузних пухлин гліоми низького ступеня злоякісності (55). Мутації ІОН приводять до накопичення 2-НО, який, як вважають, сприяє онкогенезу через гіперметилування ДНК, посиленого репресивного метилування гістонів і інгібування процесів диференціювання. Дослідження, проведені з фармакологічно активною сполукою, відомою як АСІ-5198, яка, як було показано, інгібує мутантний ІОНІ (тіОнН!), але не мутантний ІОН2 (тібН2г), продемонстрували, що в деяких модельних системах інгібування білків тІОНІ може пригнічувати ріст гліом, керованих тіОН! (0. КопПіе еї а). 5сіепсе 340:626-630 (2013)).

У публікації США Мо 2013/0190249 Аї представлена сполука, яка описується хімічною назвою (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-(3,3-дифторциклобутиламіно)-2-оксоетил)-1-(4- ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, яка, як було показано, 60 діє як інгібітор мутантних білків ІОНІ у біохімічних і клітинних аналізах. Згідно з угодою про назви ця сполука також може називатися (25)-М-(15)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно|-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід. Крім того, в 2015 ІММ привласнило сполуці назву івосиденіб.

Структура івосиденібу представлена в цьому документі у вигляді формули (1):

Е ї ох

Е ря

Е о

М Ще о

М З ом і

СІ о

М ї

Щ-- СМ ().

У даній заявці "івосиденіб" і "сполука формули (І)» використовуються взаємозамінно.

СУТЬ ВИНАХОДУ

У одному аспекті даного винаходу запропоновані різні твердофазні форми сполуки формули (у:

Е ї т

Е ря

Е о

М не о

М 7 М г

СІ о

М ї

Кк СМ (), де кожна твердофазна форма окремо може бути безводною, гідратом або сольватом. У деяких варіантах здійснення винаходу твердофазні форми позначені як форми Е, С, М або М, де кожна форма окремо може бути безводною, гідратом або сольватом. Одним варіантом здійснення даного винаходу є форма Е сполуки формули (1):

Е ї ох

Е ря

Е о

М Ще о

М що М г

СІ о

М ї

Щ-- СМ (І). або її гідрат або сольват. У одному варіанті здійснення винаходу форма Е є сольватованою формою. У іншому варіанті здійснення форма Е є ізопропілацетатним сольватом сполуки формули І.

Одним варіантом здійснення даного винаходу є форма С сполуки формули (1):

Е ї ех

Е ря

Е о

М не о

М 7 М і

СІ о

М ї ж СМ (І). або її гідрат або сольват. У іншому варіанті здійснення форма С є сольватованою або гідратованою формою сполуки формули І.

Одним варіантом здійснення даного винаходу є форма М сполуки формули (1):

Е ех

Е ря

Е о

М Ще о

М що М і

СІ о

М ї

Щ-- СМ (). або її гідрат або сольват. У іншому варіанті здійснення форма М є аморфною формою сполуки формули І.

Одним варіантом здійснення даного винаходу є форма М сполуки формули (1):

Е ї т

Е ря

Е о

М цк о

М 7 М і

СІ о

М ї ж СМ (). або її гідрат або сольват. У іншому варіанті здійснення форма М є аморфною формою сполуки формули І.

Одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить одну або декілька з форм Е, б, М або М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі.

У іншому аспекті даного винаходу запропоновані одна або декілька твердофазних форм сполуки формули

М" г

Е НЕ

Е о

М ше о

М Є М г

СІ о

М ї ж СМ (І). які є частково кристалічними. У одному варіанті здійснення винаходу одна або декілька частково кристалічних форм вибрані з А, С, О, Е, Е, б, Н, І, У, К, М або М або їх гідрату або сольвату. У одному варіанті здійснення винаходу одна або декілька частково кристалічних форм вибрані з форми А, І або К, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі. У інших варіантах здійснення винаходу одна або декілька частково кристалічних форм вибрані з форми Ї або форми В, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі.

У одному варіанті здійснення даного винаходу частково кристалічна форма являє собою щонайменше 10 95, 20 95, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 7595, 80 95, 8595, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95 або 99,9 95-ву кристалічну форму В. В іншому варіанті здійснення винаходу частково кристалічна форма являє собою щонайменше 10 95, 20 95, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 7595, 80 95, 8595, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95 або 99,9 95-ву кристалічну форму Г. В іншому варіанті здійснення винаходу частково кристалічна форма являє собою щонайменше 10 95, 20 95, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 7595, 80 95, 8595, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95 або 99,9 95-ву кристалічну форму А. В іншому варіанті здійснення винаходу частково кристалічна форма являє собою щонайменше 10 95, 20 95, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 7595, 80 95, 8595, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95 або 99,9 95-ву кристалічну форму І. В іншому варіанті здійснення винаходу частково кристалічна форма являє собою щонайменше 10 95, 20 95, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 7595, 80 95, 8595, 87 95, 88 95, 89 95, 9095, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95 або 99,9 95-ву кристалічну форму К.

У іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб отримання форми ГІ. івосиденібу, що включає отримання однієї або декількох метастабільних форм івосиденібу в безводній, гідратованій або сольватованій формі і перетворення такої однієї або декількох метастабільних форм івосиденібу в форму Г. Один аспект стосується способу, в якому одна або декілька метастабільних форм вибрані з форми С, 0, Е, Е, Н, у, М або М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить івосиденіб в суміші двох або більше твердофазних форм, вибраних із форми !, форми В, форми А, форми С, форми 0, форми Е, форми Е, форми С, форми Н, форми І, форми У, форми

К, форми М і форми М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі. В одному аспекті фармацевтична композиція містить не більше 0,15 95 (96 площі за даними ВЕРХ) сполуки, вибраної з наступних: (ї) 2-((25)-2-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)- 2-оксоетил)(5-фторпіридин-3-іл)укарбамоїл)-5-оксопіролідин-1-іл)ізонікотинамід, (ії) (5)-М-((5)-1- (2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-5-оксо-М- (піридин-3-іл)/піролідин-2-карбоксамід, (іїї) (5)-М-((К)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід, (їм). (К)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід і (м) (К)-

М-(К)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М- (5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід. У одному аспекті фармацевтична композиція містить форму І разом з однією або декількома з форми В, форми А, форми С, форми О, форми Е, форми Е, форми б, форми Н, форми І, форми У, форми К, форми М і форми М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі. У іншому аспекті фармацевтична композиція, необов'язково, може містити аморфний івосиденіб. У ще одному

А аспекті фармацевтична композиція містить одну або декілька форм івосиденібу, які вибрані з форми В, форми А, форми С, форми 0, форми Е, форми Е, форми С, форми Н, форми І, форми

У, форми К, форми М або форми М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі, і фармацевтична композиція по суті не містить форму Г. В інших варіантах здійснення винаходу такі композиції, необов'язково, можуть містити аморфний івосиденіб. У іншому варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція містить одну форму ЇЙ або форму В, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі, разом з аморфним івосиденібом. У деяких варіантах здійснення винаходу форма І є аморфною формою. У інших варіантах здійснення винаходу форма В є формою гідрату або сольвату. У ще інших варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить до близько 10 95 мас./мас. або форми

Ї, або форми В, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі, разом з аморфним івосиденібом. У ще інших варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить до близько б 95 мас./ мас. або форми ЇЇ, або форми В, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі, разом з аморфним івосиденібом.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована тверда лікарська форма, яка містить лікарський продукт форми Г, де лікарський продукт форми Г. виготовляється з допомогою однієї або декількох з форми В, форми А, форми С, форми 0, форми Е, форми Е, форми С, форми Н, форми І, форми У, форми К, форми М або форми М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі. У іншому аспекті тверда лікарська форма включає лікарський продукт форми Г, який містить форму Г і одну або декілька з форми В, форми А, форми С, форми 0, форми Е, форми Е, форми С, форми Н, форми І, форми У, форми К, форми М або форми М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі. У деяких варіантах здійснення винаходу тверда лікарська форма необов'язково містить аморфний івосиденіб.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована тверда лікарська форма, яка містить по суті аморфний проміжний лікарський продукт і додатково містить яку-небудь одну або декілька з форми А, форми С, форми 0, форми Е, форми Е, форми С, форми Н, форми І, форми У, форми

К, форми М або форми М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована тверда лікарська форма, яка містить івосиденіб по суті в аморфній формі і додатково містить яку-небудь одну або декілька з о кристалічної форми Г, форми В, форми А, форми С, форми 0, форми Е, форми Е, форми б, форми Н, форми І, форми У), форми К, форми М або форми М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі, і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У одному аспекті в даному винаході запропонована тверда лікарська форма, яка містить івосиденіб по суті в аморфній формі, яка містить не більше 0,15 95 (95 площі за даними

ВЕРХ) сполуки, вибраної З наступних: (ї) 2-(25)-2-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5-фторпіридин-3-іл)/укарбамоїл)-5-оксопіролідин-1- іл)ізонікотинамід, (ії). (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1- (4-ціанопіридин-2-іл)-5-оксо-М-(піридин-3-іл)/піролідин-2-карбоксамід, (іїї) (5)-М-((К)-1-(2- хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5- фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (ім) (КО-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід і (м). (К)-М-(К)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід. У іншому аспекті тверда лікарська форма додатково містить полімер, вибраний з гідроксипропілиметилцелюлози (НРМС), фталату гідроксипропілимиетилцелюлози (НРМСР), сукцинату ацетату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5), гідроксипропілцелюлози (НРО), етилцелюлози або фталату ацетату целюлози; полівінілпіролідонів (РУР); поліетиленгліколей (РЕС); полівінілових спиртів /(РМА), полівінілацетатфталату /(РМАР); акрилатів, полівінілпіролідон-вінілацетату (РМР-МА), співполімеру полівінілкапролактаму-полівінілу і ацетату-поліетиленгліколю, співполімеру метилакрилату і метакрилової кислоти; Бо1йрісив5; коповідону і їх сумішей. У іншому аспекті полімер вибраний з НРМС, НРМСОСР, НРМСАФ5, РМАР і коповідону.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована тверда лікарська форма, яка містить по суті аморфний проміжний лікарський продукт, який виготовлений з якої-небудь однієї або декількох з форми А, форми С, форми О, форми Е, форми Е, форми б, форми Н, форми І, форми У, форми К, форми М або форми М, кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі. У деяких варіантах здійснення винаходу по суті аморфний проміжний лікарський продукт являє собою тверду дисперсію.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована сполука, вибрана з однієї з форм Е, С, М 60 або М сполуки формули (І)

ех г

Е НЕ

Е о

М ше о

М Є М г

СІ о

М ї па СМ (), кожна окремо в безводній, гідратованій або сольватованій формі, яка по суті не містить одну або декілька будь-яких інших твердофазних форм сполуки формули (І).

Один аспект даного винаходу стосується твердофазної форми івосиденібу, яка являє собою форму Е, що має порошкову рентгенівську дифрактограму, яка містить один пік або два піки, або три піки, або чотири піки, або п'ять піків, або шість піків, або сім піків, або вісім піків, або дев'ять піків, в одиницях 2-тета, при цьому вказані піки є при 6,3:0,2 228 і один або декілька наступних піків 11,6:2-0,2 928, 12,020,2 228, 17,10,2 926 і 21,020,2 929.

Один аспект даного винаходу стосується твердофазної форми івосиденібу, яка являє собою форму М, що має порошкову рентгенівську дифрактограму, яка містить один пік або два піки, або три піки, або чотири піки, або п'ять піків, або шість піків, або сім піків, або вісім піків, або дев'ять піків, в одиницях 2-тета, при цьому вказані піки є при 11,4-0,2 928, 17,750,2 228, 17,802 15. 228, 19,70,2 5268 і 21,4-0,2 228.

Один аспект даного винаходу стосується твердофазної форми івосиденібу, яка являє собою форму М, що має порошкову рентгенівську дифрактограму, яка містить один пік або два піки, або три піки, або чотири піки, або п'ять піків, або шість піків, або сім піків, або вісім піків, або дев'ять піків, в одиницях 2-тета, при цьому вказані піки є при 8,6-0,2 2268, 14,450,2 228, 18,6-0,2 20228, 20,320,2 5268 і 22,90,2 228.

Один аспект даного винаходу стосується твердофазної форми івосиденібу (форма М), що має термограму диференційної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік при температурі 170,0 76.

Один аспект даного винаходу стосується твердофазної форми івосиденібу (форма М), що має термограму диференційної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік при температурі 170,5 76.

Один аспект даного винаходу стосується твердофазної форми івосиденібу (форма М), що має термограму диференційної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік при температурі 214,8 76. о Один аспект даного винаходу стосується твердофазної форми івосиденібу (форма М), що має термограму диференційної скануючої калориметрії, яка містить ендотермічний пік при температурі 215,4 76.

У одному аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить будь-яку твердофазну форму івосиденібу, описану в цьому документі, де фармацевтична композиція містить щонайменше 1 95 за масою від всього зразка івосиденібу.

У одному аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить будь-яку твердофазну форму івосиденібу, описану в цьому документі, де фармацевтична композиція містить щонайменше 2 95 за масою від всього зразка івосиденібу.

У одному аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить будь-яку твердофазну форму івосиденібу, описану в цьому документі, де фармацевтична композиція містить щонайменше 3 95 за масою від всього зразка івосиденібу.

У одному аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить будь-яку твердофазну форму івосиденібу, описану в цьому документі, де фармацевтична композиція містить щонайменше 4 95 за масою від всього зразка івосиденібу.

У одному аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить будь-яку твердофазну форму івосиденібу, описану в цьому документі, де фармацевтична композиція містить щонайменше 5 95 за масою від всього зразка івосиденібу.

У одному аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить будь-яку твердофазну форму івосиденібу, описану в цьому документі, кожна окремо в безводному вигляді, у вигляді гідрату або сольвату, і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів.

У одному аспекті в даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить івосиденіб і другу сполуку, де друга сполука вибрана з наступних: 2-((25)-2-((1-(2-хлорфеніл)-2- ((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5-фторпіридин-3-іл)/укарбамоїл)-5-оксопіролідин-1- іл)ізонікотинамід, (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4- ціанопіридин-2-іл)-5-оксо-М-(піридин-3-іл)/піролідин-2-карбоксамід, (5)-М-(К)-1-(2-Хлорфеніл)-2- ((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід, (К)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід і (К)-М- (РО-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5- фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, де друга сполука присутня в кількості не більше 0,15 95 площі або менше, як визначено аналізом ВЕРХ.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить івосиденіб і другу сполуку, де друга сполука вибрана з наступних: 3З-аміно-5-фторпіридин, 2- хлор-4-ціанопіридин, (5)-М-((5)-1-(2-Хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-М- (5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, 2-(2-Хлорфеніл)-М-(3,3- дифторциклобутил)-2-((5-фторпіридин-3-іл)аміно)дацетамід, (5)-5-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5-фторпіридин-3-іл)аміно)-4-((4-ціанопіридин-2-іл)аміно)- 5-оксопентанова кислота, (5)-4-(біс(4-ціанопіридин-2-іл)аміно)-5-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5-фторпіридин-3-іл)ламіно)-5-оксопентанова кислота, (5)- 2-(2-хлорфеніл)-2-((5-((4-ціанопіридин-2-іл)аміно)-2-оксо-3,4-дигідро-2Н-піран-б-іл)(5- фторпіридин-3-іл)аміно)-М-(3,3-дифторциклобутил)ацетамід, (25)-М-(15)-2-(2-хлор-3,3- дифторциклобутил)аміно)-1-(2-хлорфеніл)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5- фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (5)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-((5)-1-(2,4- дихлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід, (5)-1-(4-Ціанопіридин-2-іл)-М-((5)-1-(2,3-дихлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (5)-М-((5)-1-(4-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)- о М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, 1-оксид 3-((25)-1-(4-карбамоїлпіридин-2- іл)-М-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-5-оксопіролідин-2- карбоксамідо)-5-фторпіридину і 4 карбамоїл-2-((25)-2-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5-фторпіридин-3-іл)/укарбамоїл)-5-оксопіролідин-1- іл)піридин 1-оксид, де друга сполука присутня в кількості 0,15 95 площі або менше, як визначено аналізом ВЕРХ.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить івосиденіб і другу сполуку, де друга сполука вибрана з наступних: бензальдегід, бензилхлорид, 2-хлорбензилхлорид, 1-хлор-2-(хлорметил)бензол, 1-хлор-2-(дихлорметил)бензол, фенол і бензол, де друга сполука присутня в кількості 2 мільйонних часток або менше.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить івосиденіб і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де композиція містить не більше ніж сліди паладію, молібдену, кадмію, свинцю, миш'яку, ртуті, кобальту, ванадію і нікелю.

У іншому аспекті в даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить івосиденіб і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де композиція містить кожного не більше ніж: 5000 мільйонних часток ізопропілацетату, 5000 мільйонних часток н- гептану, 600 мільйонних часток дихлорметану і 2 мільйонні частки бензолу.

У іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб отримання івосиденібу, який включає тестування на одній або декількох стадіях процесу однієї або декількох наступних 5О сполук: 2-(25)-2-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5-фторпіридин-3- іл)укарбамоїл)-5-оксопіролідин-1-іл)ізонікотинамід, (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-5-оксо-М-(піридин-3-іл)піролідин- 2-карбоксамід, (5)-М-((К)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4- ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (КО-М-((5)-1-(2-

Хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5- фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід і (К)-М-(К)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід або їх солі, гідрати або сольвати.

У іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб отримання івосиденібу, який включає тестування на одній або декількох стадіях процесу однієї або декількох наступних сполук:

З-аміно-5-фторпіридин, 2-хлор-4-ціанопіридин, (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-М-(5-фторпіридин-3- іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, 2-(2-хлорфеніл)-М-(3,3-дифторциклобутил)-2-((5-фторпіридин-3-іл)аміно)ацетамід, (5)-5-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5-фторпіридин-3- іл)аміно)-4-«(4-ціанопіридин-2-іл)аміно)-5-оксопентанова кислота, (5)-4-(біс(4-ціанопіридин-2-іл)аміно)-5-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5-фторпіридин-3-іл)аміно)-5-оксопентанова кислота, (5)-2-(2-хлорфеніл)-2-((5-(4-ціанопіридин-2-іл)аміно)-2-оксо-3,4-дигідро-2Н-піран-б-іл)(5- фторпіридин-3-іл)аміно)-М-(3,3-дифторциклобутил)ацетамід, (25)-М-(15)-2-((2-хлор-3,3-дифторциклобутил)аміно)-1-(2-хлорфеніл)-2-оксоетил)-1-(4- ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (5)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-((5)-1-(2,4-дихлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- оксоетил)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (5)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-((5)-1-(2,3-дихлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- оксоетил)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, (5)-М-((5)-1-(4-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2- іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, 3-((25)-1-(4-карбамоїлпіридин-2-іл)-М-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- оксоетил)-5-оксопіролідин-2-карбоксамідо)-5-фторпіридин 1-оксид, 4 -карбамоїл-2-((25)-2-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)(5- фторпіридин-3-іл)укарбамоїл)-5-оксопіролідин-1-іл)піридин 1-оксид і (5)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-((5)-1-(3,3-дифторциклобутил)-2-оксоіндолін-3-іл)-М-(5- фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід або їх солі, гідрати або сольвати.

У іншому аспекті в даному винаході запропонований спосіб отримання івосиденібу, який о) включає тестування на одній або декількох стадіях процесу однієї або декількох наступних сполук: бензальдегід, бензилхлорид, 2-хлорбензилхлорид, 1-хлор-2-(хлорметил)бензол, 1-хлор- 2-(дихлорметил)бензол, фенол, бензол, паладій і молібден.

Один або декілька аспектів і варіантів здійснення можуть бути включені в інший варіант здійснення, хоча спеціально не описані. Тобто всі аспекти і варіанти здійснення можуть бути об'єднані будь-яким способом або комбінацією.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

На фігурі 1 представлене накладення дифрактограм рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО), що показує характеристики піків, отриманих при проведенні ХКРО для різних поліморфів івосиденібу;

На фігурі 2 представлений профіль диференційної скануючої калориметрії (052) форми Г. івосиденібу;

На фігурі З представлений результат термогравіметричного аналізу (ТОА) дослідження форми Г. івосиденібу;

На фігурі 4 представлений профіль О5С форми В івосиденібу;

На фігурі 5 представлений результат ТОСА дослідження форми В івосиденібу;

На фігурі б представлений результат ТОА/диференційного термічного аналізу (ОТА) дослідження форми М івосиденібу;

На фігурі 7 представлений профіль О5С форми М івосиденібу;

На фігурі 8 представлений профіль ВЕРХ форми М івосиденібу;

На фігурі 9 представлений результат ТСА/ЮТА дослідження форми М івосиденібу;

На фігурі 10 представлений профіль О5С форми М івосиденібу;

На фігурі 11 представлений профіль ВЕРХ форми М івосиденібу;

На фігурі 12 представлена дифрактограма ХКРО форми А івосиденібу;

На фігурі 13 представлений комбінований графік аналізів ТСА і О5С форми А івосиденібу;

На фігурі 14 представлена дифрактограма ХКРО форми С івосиденібу;

На фігурі 15 представлений комбінований графік аналізів ТСА і О5С форми С івосиденібу;

На фігурі 16 представлений ЯМР спектр форми С івосиденібу;

На фігурі 17 представлена дифрактограма ХКРО форми О івосиденібу;

На фігурі 18 представлений комбінований графік аналізів ТСА і О5С форми О івосиденібу; 60 На фігурі 19 представлений ЯМР спектр форми О івосиденібу;

На фігурі 20 представлена дифрактограма ХКРО форми Е івосиденібу;

На фігурі 21 представлений комбінований графік аналізів ТСА і О5С форми Е івосиденібу;

На фігурі 22 представлений ЯМР спектр форми Е івосиденібу;

На фігурі 23 представлена дифрактограма ХАЕРО форми Е івосиденібу;

На фігурі 24 представлений комбінований графік аналізів ТОА і О5С форми Е івосиденібу;

На фігурі 25 представлена дифрактограма ХКРО форми С івосиденібу;

На фігурі 26 представлений комбінований графік аналізів ТСА і О5С форми с івосиденібу;

На фігурі 27 представлена дифрактограма ХКРО форми Н івосиденібу;

На фігурі 28 представлений комбінований графік аналізів ТСА і О5С форми Н івосиденібу;

На фігурі 29 представлена дифрактограма ХАКРО форми І івосиденібу;

На фігурі 30 представлений комбінований графік аналізів ТСА і О5С форми І івосиденібу;

На фігурі 31 представлений ЯМР спектр форми І івосиденібу;

На фігурі 32 представлена дифрактограма ХАЕРО форми . івосиденібу;

На фігурі 33 представлений комбінований графік аналізів ТСА і О5С форми . івосиденібу;

На фігурі 34 представлена дифрактограма ХКРО форми К івосиденібу;

На фігурі 35 накладення кривих ОС форми І, форми М і форми М, що показує взаємне перетворення цих форм, як описано в цьому документі;

На фігурі 36 проілюстроване взаємне перетворення форм / і В івосиденібу, як описано в цьому документі; і

На фігурі 37 представлене графічне представлення профілів розчинення таблеток, які містять форму Г. і форму В івосиденібу, порівняно з цільовим препаратом.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС

Подробиці конструювання і розташування компонентів, викладені в поданому далі описі або проілюстровані на кресленнях, не призначені для обмеження. Явно включені інші варіанти здійснення і різні способи практичного застосування винаходу. Крім того, фразеологія і термінологія, що використовується в цьому документі, призначені для опису і не повинні розглядатися як такі, що обмежують. Використання термінів "цо включає", "що містить" або "що має", "що охоплює", "що використовує" і їх варіації в цьому документі, як передбачається, охоплює елементи, перераховані після них, і їх еквіваленти, а також додаткові елементи.

ВИЗНАЧЕННЯ

Як використовується вище і у всьому описі різних аспектів винаходу наступні терміни, якщо не вказано інше, потрібно розуміти як такі, що мають наступні значення.

Як використовується в цьому документі, "твердофазна форма" стосується однієї з форми Ї, форми В, форми А, форми С, форми 0, форми Е, форми Е, форми С, форми Н, форми І, форми

У, форми К, форми М або форми М івосиденібу, описаних в цьому документі. Термін "форма" при використанні без модифікатора стосується твердофазної форми. Термін твердофазна форма охоплює безводні, гідратовані і сольватовані форми, якщо спеціально не вказано інше.

Твердофазна форма є загальним терміном, який стосується як кристалічної, так і аморфної речовини. Кристалічні форми можуть включати поліморфи, гідрати, сольвати, солі і співкристалі.

Як використовується в цьому документі, термін "кристалічний" стосується твердої речовини, яка має високо регулярну хімічну структуру. Зокрема, кристалічна вільна основа або форма солі можуть бути отримані у вигляді однієї або декількох монокристалічних форм. Для цілей даної заявки терміни "кристалічна форма", "монокристалічна форма" і "поліморф" є синонімами; термінами розрізняють кристали, які мають різні властивості (наприклад, різні картини ХКРО іабо різні результати сканування Ю5С). Термін "поліморф" включає псевдополіморфи, які звичайно являють собою різні сольвати речовини, і, таким чином, їх властивості відрізняються одна від одної. Таким чином, кожний окремий поліморф і псевдополіморф форми вільної основи або солі вважається в цьому документі окремою монокристалічною формою.

Термін "по суті кристалічний" стосується форм, які можуть бути щонайменше на певний масовий відсоток кристалічним. Конкретні масові відсотки становлять: 10 95, 20 95, 30 95, 40 905, 5095, 60 95, 70 95, 75 95, 80 95, 85 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 90, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток від 10 95 до 100 95. У деяких варіантах здійснення винаходу "по суті кристалічний" стосується твердої форми сполуки формули І, яка є кристалічною щонайменше на 70 95. У інших варіантах здійснення винаходу по суті "по суті кристалічний" стосується форми вільної основи або солі, яка є кристалічною щонайменше на 9095. У деяких варіантах здійснення винаходу форма сполуки формули І, яка є менш ніж приблизно на 90 95 кристалічною, може називатися "частково кристалічною", щоб відрізняти її від "по суті кристалічної". У інших варіантах здійснення винаходу частково кристалічна форма 60 сполуки формули І може бути десь між близько 5 95-90 95 кристалічною.

Позначення "форма /" або "форма ГІ. івосиденібу" можуть використовуватися взаємозамінно і описувати кристалічну форму, синтезовану в прикладі 2 в розділі "Приклади" нижче і описану нижче, і представлену даними, показаними на фігурах 1, 2 і 3.

Позначення "форма В" або "форма В івосиденібу" використовуються взаємозамінно і описують кристалічну форму, синтезовану в прикладі З в розділі "Приклади" нижче і описану нижче, і представлену даними, показаними на фігурах 4, 5, і 6.

Як використовується в цьому документі, термін "аморфний" стосується твердої речовини, що не має далекого порядку в розташуванні своїх атомів. Аморфні тверді речовини звичайно ізотропні, тобто виявляють схожі властивості у всіх напрямках і не мають певних температур плавлення. Наприклад, аморфна речовина являє собою тверду речовину, яка не має гострого характерного кристалічного піку(ів) на її картині порошкової рентгенівської дифракції (ХКРО) (тобто не є кристалічною, як визначено ХКРО)). Замість цього на її ХКРО-діаграмі з'являється один або декілька широких піків (наприклад, гало). Широкі піки характерні для аморфної твердої речовини. Аморфний препарат сполуки, описаної в цьому документі, по суті не містить ніяких кристалічних форм тієї ж сполуки. Термін "аморфна форма" стосується твердої форми, яка є аморфною.

Термін "по суті не містить" стосується форм і композицій, які можуть не містити домішок щонайменше в конкретних масових відсотках або не містити інших кристалічних форм тієї ж сполуки. Конкретні масові відсотки, які вказують на те, що конкретна форма по суті не містить інших кристалічних форм тієї ж сполуки, зустрічаються, якщо ця конкретна форма присутня в кількості близько 60 95, 70 95, 75 95, 80 95, 85 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 90, 9595, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 У6 або близько 99,9 95 масових відсотків. У інших варіантах здійснення винаходу конкретна форма по суті не містить інших кристалічних форм тієї ж сполуки, якщо конкретна форма присутня в кількості між близько 60 95 ії 100 95 (мас./мас.), що може бути виражено як конкретна кристалічна форма, що має фазову чистоту від близько 60 905 до 100 95. Фраза "фазова чистота" стосується ступеня, в якому речовина не забруднена або не змішана з іншими кристалічними формами тієї ж речовини. У деяких варіантах здійснення винаходу по суті термін "по суті не містить" стосується кристалічної форми сполуки формули (1), яка має фазову чистоту щонайменше 70 95. У інших варіантах здійснення винаходу "по суті о кристалічний" стосується кристалічної форми сполуки формули І, яка має фазову чистоту щонайменше 90 95. У інших варіантах здійснення винаходу "по суті не містить інші кристалічні форми" стосується кристалічної форми сполуки формули І або композиції, яка містить її, що має менше ніж близько 30 95, менше ніж близько 20 95, менше ніж близько 15 95, менше ніж близько 1095, менше ніж близько 595, менше ніж близько 1 95 іншої кристалічної форми сполуки формули І.

Як використовується в цьому документі, термін "хімічна чистота" стосується ступеня, в якому сполука формули | не забруднена або не змішана зі сторонніми речовинами, тобто речовинами, які не є сполукою формули І. У різних варіантах здійснення, описаних в цьому документі, потрібно розуміти, що, коли композиції описані як такі, що містять одну або декілька інших сполук, присутніх в певній кількості або відсотковому співвідношенні, наприклад, "не більше ніж х відсотків за масою" або "не більше ніж х відсотків, визначених з допомогою ВЕРХ", то такі вирази є описом хімічної чистоти. У різних описаних варіантах здійснення в деяких випадках ці інші сполуки чітко визначені як домішки.

Як використовується в цьому документі, термін "виділений" стосується форм, які можуть становити щонайменше певний масовий відсоток конкретної кристалічної форми сполуки.

Конкретні масові відсотки становлять 90 95, 91 95, 9295, 9395, 9495, 95595, 9695, 97 95, 98 90, 99 95, 99,5 95, 99,9 або будь-який відсоток між 90 95 і 100 95.

Термін "сольват або сольватований" означає фізичну асоціацію сполуки, включаючи її кристалічну форму за даним винаходом, з однією або декількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає водневі зв'язки в кристалічних решітках, а також додаткові (або слабо зв'язані на поверхні) молекули розчинника. Термін включає молекули розчинника в стехіометричних і нестехіометричних кількостях. У деяких випадках сольватна форма сполуки формули І може бути виділена, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника включені в кристалічні решітки кристалічної твердої речовини. Сольвати за даним винаходом включають, наприклад, гідрати, етанолати або метаноляти. Необмежувальні приклади даного винаходу включають сольвати ізопропанолу, ацетонітрилу, ізопропілацетату («Іі метилізобутилкетону. Терміни "сольват" і "сольватована форма" використовуються взаємозамінно у всьому цьому винаході.

Термін "гідрат" означає сольват, в якому молекула розчинника являє собою молекулу НО, 60 яка присутня в певній стехіометричній або нестехіометричній кількості. Стехіометричні сольвати можуть, наприклад, включати, серед іншого, форми напівгідрату, моногідрату, дигідрату або тригідрату. Нестехіометричні сольвати можуть включати, наприклад, гідрати каналів, зокрема в яких вміст води може змінюватися залежно від вологості оточуючого середовища. Терміни "гідрат" і "гідратована форма" використовуються взаємозамінно у всьому цьому описі.

Термін "суміш" використовується для позначення двох або більше елементів або форм, які знаходяться в тісному зв'язку, незалежно від фазового стану комбінації (наприклад, рідина або рідина/кристал).

Термін "затравка" використовується для позначення додавання кристалічної речовини для ініціювання перекристалізації або кристалізації.

Термін "антирозчинник" використовується для позначення розчинника, в якому сполуки, включаючи їх кристалічні форми, погано розчинні.

Як використовується в цьому документі, термін "бСлизько" означає приблизно, в районі, майже або приблизно. Коли термін "близько" використовується в поєднанні з числовим діапазоном, він змінює цей діапазон, розширюючи межі вище і нижче вказаних числових значень. Загалом, термін "близько" використовується в цьому документі для зміни числового значення вище і нижче вказаного значення з відхиленням в 10 95.

Як використовується в цьому документі, термін "підвищені рівні 2НО" означає 10 95, 20 905 3095, 5095, 75 95, 100 95, 200 95, 500 95 або більше 2НО, ніж присутньо у суб'єкта, який не несе мутантний алель ІОНТІ. Термін "підвищені рівні 2НО" може стосуватися кількості 2НО в клітині, в пухлині, в органі, який містить пухлину, або в рідині організму.

Термін "фізіологічна рідина" включає одну або декілька з навколоплідних вод, які оточують плід, внутрішньоочну рідину, кров (наприклад, плазму крові), сироватку, спинномозкову рідину, вушну сірку, хімус, Куперову рідину, жіночий еякулят, інтерстиціальну рідину, лімфу, грудне молоко, слиз (наприклад, виділення з носа або мокротиння), плевральну рідину, гній, слину, шкірний жир, сперму, сироватку, піт, сльози, сечу, вагінальний секрет або блювоту.

Як використовується в цьому документі, терміни "інгібувати" або "запобігати" включають як повне, так і часткове інгібування і запобігання. Інгібітор може повністю або частково інгібувати намічену мету.

Термін "лікувати" означає зниження, пригнічення, ослаблення, зменшення, зупинку або о стабілізацію розвитку або прогресування захворювання/розладу (наприклад, солідної пухлини на пізній стадії, такої як гліома, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ), зменшення тяжкості захворювання/розладу (наприклад, солідної пухлини на пізній стадії, такої як гліома, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ) або поліпшення симптомів, пов'язаних (із захворюванням/порушенням (наприклад, солідна пухлина на пізній стадії, така як гліома, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОН1.)

Як використовується в цьому документі, кількість сполуки, ефективна для лікування розладу, або "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки, яка є ефективною при введенні однієї або декількох доз суб'єкту при лікуванні клітини, або при лікуванні, полегшенні, ослабленні або поліпшенні стану суб'єкта з розладом, що виходить за межі очікуваного за відсутності такого лікування.

Як використовується в цьому документі, термін «о за масою" використовується для позначення за масою у відсотках від загальної маси, яка використовується як основа для розрахунку масового відсотка окремого компонента. Наприклад, для об'ємної композиції 90 мас./мас. окремого компонента можна розрахувати як відсоток від загальної маси всіх компонентів об'ємної композиції. Як інший приклад, для одиничної пероральної лікарської форми 95 мас./мас. окремого компонента можна розрахувати як відсоток від загальної маси всіх компонентів єдиної пероральної лікарської форми. Наприклад, коли одинична пероральна лікарська форма являє собою таблетку, загальна маса може бути загальною масою всіх компонентів таблетки.

Як використовується в цьому документі, термін "суб'єкт" призначений для позначення людини. Приклади суб'єктів-людей включають пацієнта-люодину (що називається пацієнтом), який страждає від розладу, наприклад, розладу, описаного в цьому документі, або здорового суб'єкта. Термін "суб'єкт" включає педіатричну популяцію, в якій педіатрична популяція страждає від описаного в цьому документі захворювання. У інших варіантах реалізації суб'єктом є доросла людина.

Термін "фізично стабільний", як використовується в цьому документі, означає, що конкретна форма вільної основи або солі не перетворюється в одну або декілька різних фізичних форм (наприклад, різні тверді форми, виміряні з допомогою ХКРО, О5С і т. д.), коли піддаються впливу певних умов, наприклад, при кімнатній температурі або відносній вологості 40 "С /75 95, протягом певного періоду часу, наприклад, 1 день, 2 дні, З дні, 1 тиждень, 2 тижні, 1 місяць, 2 місяці, З місяці, б місяців, 12 місяців, 18 місяців, 24 місяці або довше. У деяких варіантах здійснення винаходу менше 25 95 форми сполуки перетворюється в одну або декілька різних фізичних форм при впливі певних умов. У деяких варіантах здійснення винаходу менше ніж близько 20 95, менше ніж близько 15 95, менше ніж близько 10 95, менше ніж близько 5 95, менше ніж близько З 95, менше ніж близько 1 95, менше ніж близько 0,5 95 форми конкретної сполуки перетворюється в одну або декілька різних фізичних форм цієї конкретної сполуки при впливі певних умов. У деяких варіантах здійснення винаходу ніяка кількість, що визначається, конкретної форми сполуки не перетворюється в одну або декілька різних фізичних форм сполуки.

Термін "хімічно стабільний", як використовується в цьому документі, означає, що хімічна структура конкретної сполуки не перетворюється в іншу сполуку (наприклад, не розкладається) при впливі певних умов, наприклад, при кімнатній температурі і вологості оточуючого середовища або 40 "С /відносна вологість 75 95, протягом певного періоду часу, наприклад, 1 день, 2 дні, З дні, 1 тиждень, 2 тижні, 1 місяць, 2 місяці, З місяці, 6 місяців, 12 місяців, 18 місяців, 24 місяців або довше. У деяких варіантах здійснення винаходу менше 25 95 форми конкретної сполуки перетворюється в одну або кілька інших сполук при впливі певних умов. У деяких варіантах здійснення винаходу менше ніж близько 20 95, менше ніж близько 15 95, менше ніж близько 10 95, менше ніж близько 5 95, менше ніж близько 3 96, менше ніж близько 1 95, менше ніж близько 0,5 95 форми конкретної сполуки перетворюється в одну або кілька інших сполук при впливі певних умов. У деяких варіантах здійснення винаходу ніяка кількість, що визначається, форми конкретної сполуки не перетворюється в одну або декілька різних фізичних форм цієї конкретної сполуки. о) Термін "дисперсія" стосується дисперсної системи, в якій одна речовина, дисперсна фаза, розподілена дискретними одиницями у другій речовині (безперервній фазі або носії). Розмір дисперсної фази може значно варіюватися (наприклад, розмір колоїдних частинок становить від нанометрів до декількох мікронів). Звичайно дисперсні фази можуть бути твердими, рідинами або газами. У випадку твердої дисперсії дисперсна і безперервна фази є твердими речовинами.

У фармацевтичних застосуваннях тверда дисперсія може включати кристалічну терапевтично активну сполуку (дисперсна фаза) в аморфному полімері(ах) (безперервна фаза) або, альтернативно, аморфну терапевтично активну сполуку (дисперсна фаза) в аморфному полімері (безперервна фаза).

Термін "аморфна тверда дисперсія" звичайно стосується твердої дисперсії з двох або більше компонентів, звичайно терапевтично активної сполуки і полімеру (або ряду полімерів), але, можливо, що містить інші компоненти, такі як поверхнево-активні речовини або інші фармацевтичні ексципієнти, де терапевтично активна сполука знаходиться в аморфній фазі, і фізична стабільність, і/або розчинення, і/або розчинність аморфної терапевтично активної сполуки посилюються іншими компонентами. У деяких варіантах здійснення винаходу аморфна тверда дисперсія включає полімер(и) (ї, необов'язково, поверхнево-активну речовину), що становить дисперсну фазу, а терапевтично активна сполука становить безперервну фазу. У деяких варіантах здійснення винаходу аморфна тверда дисперсія включає полімери) (Її, необов'язково, поверхнево-активну речовину), що становить безперервну фазу, а терапевтично активна сполука становить дисперсну фазу.

Типова тверда дисперсія являє собою спільний осад або спільний розплав конкретної терапевтично активної сполуки з одним або декількома полімерами. "Співосадження" відбувається після розчинення терапевтично активної сполуки і одного або декількох полімерів у розчиннику або суміші розчинників з подальшим видаленням розчинника або суміші розчинників. Іноді один або декілька полімерів можуть бути суспендовані в розчиннику або суміші розчинників. Розчинник або суміш розчинників включають органічні розчинники і надкритичні рідини. Розчинник або суміш розчинників також можуть містити нелеткий розчинник. "Спільне плавлення" відбувається після нагрівання терапевтично активної сполуки і одного або декількох полімерів до плавлення, необов'язково, в присутності розчинника або суміші розчинників, з подальшим змішуванням, видаленням щонайменше частини розчинника, якщо 60 застосовно, і охолоджування до кімнатної температури з вибраною швидкістю. У деяких випадках тверді дисперсії отримують шляхом додавання розчину терапевтично активної сполуки і твердих полімерів з подальшим змішуванням і видаленням розчинника або суміші розчинників. Для видалення розчинника або суміші розчинників можуть застосовуватися вакуумне сушіння, розпилювальне сушіння, сушіння на лотках, ліофілізація й інші методи сушіння. Застосування будь-якого із цих способів з використанням придатних параметрів обробки, відповідно до даного винаходу, надало б конкретну терапевтично активну сполуку в аморфному стані в кінцевому продукті твердої дисперсії.

Як використовується в цьому документі, термін "прямо пресована лікарська форма" звичайно стосується форми (наприклад, таблетки), яку отримують пресуванням сухої суміші порошків (наприклад, твердої дисперсії або агломерованої дисперсії), яка містять сполуку, а саме - терапевтичну сполуку (наприклад, погано розчинну терапевтичну сполуку, івосиденіб, аморфний івосиденіб) у твердій дисперсії, наприклад, яка також включає один або декілька полімерів і, необов'язково, одну або декілька поверхнево-активних речовин) і, необов'язково, один або декілька ексципієнтів. Наприклад, продукт (наприклад, тверда дисперсія), отриманий внаслідок описаного в цьому документі процесу, може мати поліпшені властивості (наприклад, сипкість), які дозволяють його прямо пресувати, наприклад, в пероральну лікарську форму, наприклад, таблетки, або складати в капсули або саше.

Фармацевтична композиції і способи лікування

Запропонований спосіб лікування солідних пухлин на пізній стадії, таких як гліома, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, яка містить: (а) сполуку (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід (івосиденіб) або її фармацевтично прийнятну сіль як частину твердої дисперсії і, необов'язково, (б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв.

Запропоновані також композиції, які містять івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль як частину твердої дисперсії (наприклад, аморфної твердої дисперсії). Запропоновані також фармацевтичні композиції, які містять: (а) івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль як о частину твердої дисперсії і (Б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв.

Ці способи лікування і фармацевтична композиція додатково проілюстровані детальними описами і ілюстративними прикладами, наведеними нижче.

Фармацевтичні композиції, які містять тверді дисперсії терапевтично активної сполуки в матриці, можуть забезпечувати поліпшені хімічні і фізичні властивості і можуть бути отримані шляхом утворення гомогенного розчину або розплаву терапевтично активної сполуки і речовини матриці з подальшим отвердженням суміші шляхом охолоджування або видалення розчинника.

Такі тверді дисперсії терапевтично активних сполук часто демонструють підвищену біодоступність при пероральному введенні порівняно з пероральними композиціями, які містять не дисперговану сполуку.

Розпилювальне сушіння є промисловим процесом, що найбільш широко використовується, який включає утворення і сушіння частинок, і може використовуватися для отримання твердих дисперсій терапевтично активних сполук. Воно відмінно підходить для безперервного виробництва сухих твердих речовин у формі порошку, грануляту або агломерату з рідкої сировини у вигляді розчинів, емульсій і плинних суспензій, придатних для перекачування. Отже, розпилювальне сушіння є зручним методом, при якому кінцевий продукт повинен відповідати точним стандартам якості відносно гранулометричного складу, залишкової вологості, об'ємної густини і форми частинок.

Критичні характеристики якості висушеної розпиленням дисперсії включають ефективність, споріднені речовини, залишковий вміст розчинника, однорідність, відсутність кристалічності, характеристики розчинення, морфологію частинок і властивості сипкості порошку.

Параметри процесу включають склад і в'язкість розпилювального розчину, тип і розміри сопла, тиск розпилення, швидкість подавання розпилювального розчину, швидкість потоку сушильного газу, температури на вході і виході, температуру конденсатора (наприклад, для процесів сушіння із замкненим контуром) і вторинні параметри сушіння.

У одному варіанті здійснення винаходу щонайменше конкретний відсоток за масою івосиденібу є кристалічним. Конкретні масові відсотки можуть становити 10 95, 20 95, 30 95, 40 95, 5095, 60 95, 70 95, 75 95, 80 95, 85 95, 87 95, 88 95, 89 95, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 90, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток між 10 95 і 100 95. Коли певний відсоток за масою івосиденібу є кристалічним, залишок івосиденібу являє собою аморфну форму бо івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу конкретний відсоток за масою івосиденібу може містити одну кристалічну форму івосиденібу або суміш двох або більше кристалічних форм івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб є кристалічним щонайменше на 95 95 за масою. У деяких інших варіантах реалізації івосиденіб є кристалічним щонайменше на 99 95 за масою.

У іншому варіанті здійснення винаходу конкретний масовий відсоток івосиденібу являє собою конкретну єдину форму або комбінацію форм. Конкретні масові відсотки можуть становити близько 10 95, 2095, 30 95, 40 95, 50 95, 60 95, 70 95, 75 95, 80 905, 8590, 87 95, 88 90, 8995, 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9, 97 У, 98 90, 99 95, 99,5 У, 99,9 95 або будь-який відсоток між 1095 ії 10095. У іншому варіанті здійснення винаходу івосиденіб становить щонайменше 9095 за масою в одній формі. У іншому варіанті івосиденіб становить щонайменше 9595 за масою в одній формі. У іншому варіанті івосиденіб становить щонайменше 99 95 за масою в одній формі.

У поданому далі описі івосиденібу варіанти здійснення винаходу можуть бути описані з посиланням на конкретну форму івосиденібу, яка характеризується однією або декількома властивостями, що обговорюються в цьому документі. Опис форм можна також використати для опису суміші різних форм, які можуть бути присутніми в лікарському продукті івосиденібу.

Однак конкретні форми івосиденібу також можуть характеризуватися однією або декількома характеристиками форми, розкритими в цьому документі, з урахуванням або без урахування посилання на саму конкретну форму.

Форми додатково проілюстровані детальним описом і ілюстративними прикладами, наведеними нижче. Піки ХКРО, описані в таблицях, що стосуються кожної форми, можуть змінюватися на 50,2 залежно від приладу, що використовується для отримання даних.

Форми івосиденібу

Ідентифіковано й охарактеризовано щонайменше 15 різних поліморфів івосиденібу.

Скринінг поліморфів проводили шляхом отримання твердого івосиденібу в різних умовах і характеристики отриманих зразків. Множинні кристалічні форми івосиденібу були ідентифіковані шляхом випаровування розчину, переведення у завись, перекристалізації і експериментів з осадження розчинником/антирозчинником, як показано в таблиці 1.

Таблиця 1

Огляд поліморфів АО-120 (вільна основа) (055,5) в/о) (Зразок3 000 |Сольваї/-/:/6/:(К4ОИССЇ.СССС777777777777111111Ї1111111111111

Зо

Форми були охарактеризовані методом рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО), накладення дифрактограм представлене на фігурі 1. Форми були додатково охарактеризовані за допомогою диференційної скануючої калориметрії (0532) і термогравіметричного аналізу (ТОА).

Деякі з описаних в цьому документі поліморфів івосиденібу є взаємно перетворюваними.

Наприклад, ангідратна форма ГІ. може бути перетворена в ангідратну форму М шляхом обробки сумішшю ізопропілацетат (ізоРгОАс)гептан, яка містить максимум 25595 ізоРгОАс при температурі 70 С.

Форма ГГ

Форма І являє собою безводну форму івосиденібу, яка має температуру плавлення, визначену методом диференційної скануючої калориметрії (0552), що дорівнює 150 "С, і втрату маси при термогравіметричному аналізі (ТОА), що дорівнює 0,44 905.

У одному варіанті здійснення винаходу для синтезу форми Г. івосиденібу суміш івосиденібу (3,5 кг, 7,28 моль) в 1,4-діоксані (35 л) дегазують барботуванням Мо протягом максимум 20 хв.

Додають 2-хлор-4-ціанопіридин (1,21 кг, 8,73 моль), трісідибензиліденацетон)дипаладій(0) (167 г, 0,18 моль) і 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (ксантфос) (211 г, 0,36 моль) і реакційну суміш дегазують барботуванням М2 протягом максимум 10 хв. Додають К»5СОз (1,21 кг, 8,73 моль) і реакційну суміш дегазують барботуванням Мо протягом максимум 30 хв.

Реакційну суміш нагрівають при температурі 90-100 "С протягом 4-24 годин до завершення реакції. Потім реакційну суміш охолоджують до температури 15-25 "С, фільтрують через целіт і промивають етилацетатом, а об'єднані фільтрат і промивний розчин концентрують. 1,4 Діоксан видаляють, і залишкову тверду речовину розчиняють в етилацетаті (77,5 л).

Етилацетатний розчин промивають послідовно 595 водним розчином Манзоз, 2 95 водним розчином динатрієвої солі ЕОТА і 1 95 водним розчином динатрієвої солі ЕОТА. Органічну фазу обробляють активованим вугіллям при температурі 55-65 С протягом максимум 2 год. і очищують хроматографією на силікагелі. Після хроматографії отриманий продукт очищують подвійною перекристалізацією: спочатку сполуку 1 розчиняють в етилацетаті, нагрівають до температури 60-70 "С і додають гептан. Реакційну суміш охолоджують до температури 15-25" і перемішують 1-3 години. Продукт фільтрують і розчиняють в дихлорметані, потім фільтрують і осаджують гептаном, фільтрують і сушать, отримуючи форму Г.

У одному варіанті здійснення винаходу монокристалічна форма, форма Г, івосиденібу характеризується картиною рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО), показаною на фігурі 1, і даними, показаними в таблиці 2, отриманими з використанням випромінювання СиКа. У конкретному варіанті здійснення винаходу поліморф може характеризуватися одним або декількома піками, взятими з фігури 1 і показаними в таблиці 2. Наприклад, поліморф може характеризуватися одним або двома, або трьома, або чотирма, або п'ятьма, або шістьма, або сімома, або вісьмома, або дев'ятьма піками, показаними в таблиці 2.

Таблиця 2

Піки форми Г. за даними порошкової рентгенівської дифракції 13211111 воосссИс72

Зо

У іншому варіанті здійснення винаходу форма І може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при кутах 29, які становлять 8,7, 15,7, 18,5, 20,7, 21,5 і 26,45. У іншому варіанті здійснення винаходу форма І. може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при кутах 28, які становлять 8,7, 15,7, 18,5 і 21,59.

У іншому варіанті здійснення винаходу форма Ї може бути охарактеризована профілем диференційної скануючої калориметрії (0550), показаним на фігурі 2. Графік О5С відображає тепловий потік як функцію температури від зразка, швидкість зміни температури становить близько 10С /хв. Профіль характеризується ендотермічним переходом із вихідною температурою близько 140,1 "С з температурою розплаву близько 149,9 "С.

У іншому варіанті здійснення винаходу форма і може бути охарактеризована термогравіметричним аналізом (ТОА), показаним на фігурі 3. Профіль ТОСА являє собою графік відсоткової втрати маси зразка як функцію температури, зміна швидкості зміни температури становить близько 10 "С /хв. Втрата маси являє собою втрату близько 0,44 95 маси зразка при зміні температури від близько 29,0 "С до 125,0 76.

Форма В

Форма В івосиденібу являє собою канальну гідратну форму, яка має точку плавлення за даними ОС 154 "С і втрату маси за ТОА 2,0 95.

Форма В може бути синтезована декількома способами. У першому способі близько 100 мг івосиденібу змішують з 0,4 мл Мен і перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім суспензію центрифугують і виділяють тверду речовину білого кольору.

У другому методі в скляному флаконі об'ємом З мл змішують близько 10 мг івосиденібу з 0,2-0,4 мл суміші МеОНн:НгО (9:1). Отриманий візуально прозорий розчин накривають кришкою і піддають повільному випаровуванню, щоб викликати осадження. Відділяється тверда речовина.

У третьому способі приблизно 15 мг сполуки 1 розчиняють у суміші ЕЮН':НоО (8:7 об'єм/об'єм) або метилетилкетоні (МЕК) при температурі 50 "С і перемішують при температурі 50 "С протягом 30 хв. Потім розчин повільно охолоджують до температури 5 "С зі швидкістю 0,1 "С /хв. і перемішують при температурі 5 "С протягом ночі. Відділяється тверда речовина.

У одному варіанті здійснення винаходу монокристалічна форма, форма В, івосиденібу характеризується картиною рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО), показаною на фігурі 1, і даними, показаними в таблиці 3, отриманими з використанням випромінювання СиКа. У конкретному варіанті здійснення винаходу поліморф може характеризуватися одним або декількома піками, взятими з фігури 1 і показаними в таблиці 2. Наприклад, поліморф може характеризуватися одним або двома, або трьома, або чотирма, або п'ятьма, або шістьма, або сімома, або вісьмома, або дев'ятьма піками, або десятьма піками, показаними в таблиці 32.

Таблиця З

ХЕРО піки, пов'язані з формою В івосиденібу 9811111111111111Г1111111111111111111185611 лом нн "Н""СОТХВОЛВЛВЛВОЛВОЛВОЛОЛОТЛВОЛОТЛВВИІХ ЛИ

У іншому варіанті здійснення винаходу форма В може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при кутах 29, які становлять 9,9, 11,7, 19,6, 22,5, 23,0 ії 31,45. У іншому варіанті здійснення винаходу форма В може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при кутах 28, які становлять 9,9, 11,7, 19,6 і 23,09.

У іншому варіанті здійснення винаходу форма В може бути охарактеризована профілем диференційної скануючої калориметрії (0О5С), показаним на фігурі 4. Графік О5С відображає тепловий потік як функцію температури від зразка, швидкість зміни температури становить близько 10С /хв. Профіль характеризується ендотермічним переходом з вихідною о температурою близько 62,7 "С з температурою розплаву близько 72,5 "С, і ендотермічним переходом з вихідною температурою близько 145,67 з температурою розплаву близько 153,6 76.

У іншому варіанті здійснення винаходу форма В може бути охарактеризована термогравіметричним аналізом (ТОА), показаним на фігурі 5. Профіль ТОСА являє собою графік відсоткової втрати маси зразка як функцію температури, зміна швидкості зміни температури становить близько 10 "С /хв. Втрата маси являє собою втрату близько 0,57 95 маси зразка при зміні температури від близько 29,3 "С до 170,3 70.

Форма М і форма М

Форми М і М івосиденібу являють собою безводні форми, отримані при високих концентраціях гептану. Форму М отримують при високій концентрації гептану 75-95 95 при температурі 70 "С, а форму М отримують при дуже високих концентраціях гептану (95 95) при температурі 40 "с.

Для визначення найбільш стабільної безводної форми конкурентні суспензії з використанням форми І, форми М і форми М були отримані в дихлорметані, гептані, ІЇВМЕ і ацетоні. Ці експерименти показали, що форма М була стабільною безводною формою в умовах, які оцінюються, що корелювало з отриманими термічними даними, які вказували на значно більш високу температуру плавлення приблизно 215 С і ентальпію плавлення близько 53 мДж/мг для форми М порівняно з температурою плавлення (приблизно 170 С) і ентальпією (приблизно 33 мДж/мг) для форми М. Для визначення імовірності отримання цих форм у процесі кристалізації були проведені експерименти з перетворення зависі, використовуючи метод кристалізації, що включає змішування 141,6 г форми В івосиденібу і 432 мл ізоРгОдАс в посудині об'ємом 1 л і перемішування при температурі 50 "С і 210 об./хв. Для розчинення речовини температуру підвищували до температури 70 "С. Додавання антирозчинника (60 мл гептану) зі швидкістю 60 мл/год. проводили при температурі 70 "С. Після завершення додавання антирозчинника реакційну суміш охолоджували до температури 60 "С і вносили затравку 0,63 г форми В івосиденібу, потім перемішували при температурі 60 "С протягом 4 годин, далі охолоджували до температури 15 "С протягом 10 годин. Починали додавання антирозчинника (308 мл гептану) при 75 мл/год., 15 "С, 200 об./хв. Після закінчення додавання антирозчинника суміш перемішували при температурі 15 "С протягом 2 годин, потім відділяли тверду речовину шляхом фільтрації з використанням лійки Бюхнера (9 120 мм) і промивали 246 мл суміші ізоРгОАс:гептан (1:1 об./06.). У суміші ізопропілацетат:гептан 5:95 об./06б. форма М зберігалася, тоді як у суміші ізопропілацетат:гептан 20:80 об./00. виходила суміш форми В і форми М.

Для конкурентних випробувань зависей поліморфів форми Г, форми М і форми М проводили наступну процедуру: приблизно 50 або 75 мг кожної окремої твердої форми відважували в 1,5 мл флакони з кришкою, що загвинчується. 75 мг кожної форми використали для експериментів при підвищеній температурі; 50 мг кожної форми використали для експериментів при температурі оточуючого середовища, за винятком експериментів з ацетоном, в яких використали 100 мг кожної форми.

Готували відповідні комбінації 50:50 мас./мас. форм І, М і М (детальніше див. таблицю 4).

Для отримання рухомої зависі в міру необхідності додавали аліквоти (100 мкл або 25 мкл) придатного розчинника, потім перемішували або при температурі оточуючого середовища (приблизно 23 "С), або при підвищеній (35 або 50 "С) температурі протягом приблизно 21 або о 68,5 год. (подробиці див. в таблиці 4). Тверді речовини виділяли центрифугуванням і аналізували з допомогою ХКРО. Якщо все ще була суміш картин, експеримент продовжували до отримання єдиної форми (див. таблицю 4 для детального часу експериментів). До експериментів додавали ще 1 мл придатного розчинника і продовжували при підвищеній температурі.

Таблиця 4

Експериментальні дані з конкурентних зависей . ' Повний час

Р Речовина на Підвищена Об'єм розчинника/мкл - озчинниК вході температура?С перемішуваня/час

Форма

Форма

Форма

Форма

Форма

Форма

Форма

Форма

Форма

Таблиця 4

Експериментальні дані з конкурентних зависей озчинниК й оу| Об'єм розчинника/мкл й вході температура"сС перемішуваня/час

Форма

Форма

Форма

Дослідження форми М

Зразок форми М погано розчинявся в суміші ізоРгОАс:гептан 5:95 об./об. і залишався густою зависсю протягом всього експерименту. Аналіз ХКРО як центрифугованого зразка (взятого через 15 год. при температурі 70 С), так і висушеного продукту відповідав формі М, і була виявлена чудова відповідність між дифрактограмами речовини в збільшеному масштабі і зразка, виділеного з експериментів з картування твердої форми.

І завись, і висушена речовина мали подвійне променезаломлення за даними РІ М-аналізу з голчастою морфологією. ТО аналіз висушеної речовини показав по суті відсутність втрати маси, що відповідає безводному виду форми М (див. фігуру 6). ОТА показав ендотермічне явище на початку приблизно 212,0 "С (пік приблизно при 215,8 "С), ймовірно, через плавлення речовини, як показано на фігурі 6.

Аналіз О5С невеликого зразка, видаленого через 15 год. і висушеного протягом приблизно 2 годин у вакуумі, показав ендотермічний ефект на початку приблизно 212,7 "С (пік приблизно при 214,8 "С, ентальпія 53,0 мДж/мг), ймовірно, через плавлення речовини, як показано на фігурі 7.

ВЕРХ аналіз проводили на фільтраті (час фільтрації «1 хв., лійка Бюхнера діаметром 80 мм, виділений маточний розчин 101 мл), даючи чистоту маточного розчину 91,4 95. Виділений вихід становив 4,66 г, 93 95. За даними аналізу ВЕРХ чистота виділеної твердої речовини становила 99,9 95. Див. фігуру 8.

ГХ аналіз речовини показав, що вміст як ізоРгОАс, так і гептану був «І .О00 (розчини 00 ізоРгОдАс (100 мільйонних часток) і гептану (200 мільйонних часток)).

Було виявлено, що розчинність форми М в метанолі становить 113 мг/мл.

Піки ХКРО форми М івосиденібу визначені таким чином. Форма М може характеризуватися одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома або дев'ятьма піками, показаними в таблиці 5.

Таблиця 5

ХЕРО піки форми М івосиденібу

Полож. п хо . А . Відн. інт.

І22в) лоща (імп""26) а-інтервал (АЇ)| Висота (імп) (96) 300 | 86 | 32822 | 27829 | 1023 | 371586 | 100,00 во | 119 | 3656 | 31942 | 741 | 28973 | 780 8900 | 138 | 1779 | 33827 | 640 | 17627 | 474

Таблиця 5

ХЕРО піки форми М івосиденібу

Полож. п хо . А . Відн. інт.

І22в) лоща (імп""26) а-інтервал (АЇ)| Висота (імп) (96)

Дослідження форми М

Речовина форми М погано розчинялася в суміші ізоРгОАс:гептан, 5:95 об./об. і залишалося густою зависсю протягом всього експерименту. Аналіз ХКРО як центрифугованого зразка (взятого через 13 год. при температурі 40 "С), так і висушеного продукту відповідав схемі 5, і була виявлена чудова відповідність між дифрактограмами маштабованої речовини і зразка, виділеного з експериментів з картування твердої форми. (Див. фігуру 1.)

Як завись, так і висушена речовина мала дуже слабе подвійне променезаломлення за даними Рі М-аналізу без чітко визначеної морфології.

ТО аналіз висушеної речовини показав по суті відсутність втрати маси, що відповідає безводній формі зразка 5. (Див. фігуру 9). ОТА показав широке ендотермічний явище на початку приблизно 160,4 "С (пік при температурі 172,4 "С), ймовірно, через плавлення речовини, як видно на фігурі 9.

Ор5сС аналіз невеликого зразка, видаленого через 13 год. і висушеного протягом приблизно 1,5 години у вакуумі, показав ендотермічний ефект на початку приблизно 161,7 С (пік приблизно при 170,0 "С, ентальпія 32,0 мДж/мг), ймовірно, через плавлення речовини, що показано на фігурі 10. Аналіз О5С сипкої висушеної речовини показав ендотермічний ефект на початку приблизно 161,5 С (пік приблизно при 170,5 С, ентальпія 33,9 мДж/мг), ймовірно, через плавлення речовини.

ВЕРХ аналіз проводили на фільтраті (час фільтрації «1 хв., лійка Бюхнера діаметром 80 мм, виділено 110 мл маточного розчину), що давало чистоту маточного розчину 91,8 95. Виділений вихід становив 4,63 г, 9295. За даними аналізу ВЕРХ, чистота виділеної твердої речовини становила 99,9 95. (Див. фігуру 11.)

ГХ аналіз зразка 5 речовини показав, що вміст ізоРгОАс становив приблизно 299 мільйонних часток, в той час як вміст гептану становив приблизно 339 мільйонних часток. (Хроматографували розчини 00 ізоРгОАс (100 мільйонних часток) і гептану (200 мільйонних часток)).

Було виявлено, що розчинність форми М в метанолі становить 109 мг/мл.

Піки ХКРО форми М івосиденібу визначені таким чином. Форма М може характеризуватися одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома або дев'ятьма піками, показаними в таблиці 6.

Таблиця 6

ХЕРО піки форми М івосиденібу

Се ГЕ ота ре етно вет ВККС 600 | 125 | 6049 | 228,30 | 709 | 68483 | 2792 800 | 144 | 184,33 | 211,98 | блб | 146074 | 5956 100 | 1558 | 960 | 20408 | 561 | 6340 | 258

ФормаА

Зі зразка івосиденібу, який був частково кристалічним, про що свідчить діаграма ХКРО, показана на фігурі 12, кристалічна форма фігурувала як форма вільної основи А. Данні О5С і

ТОД показані на фігурі 13. Крива Ю5С показує ендотермічний пік при 30,8 "С (початок).

Приблизно 1,6 95 втрати маси спостерігалася нижче температури «150,0 "С за даними ТСА, показаними на фігурі 13.

Скринінг для виявлення додаткових поліморфів

Для виявлення різних кристалічних форм вільної основи івосиденібу застосовувалися різні методи кристалізації або фазового переходу у твердому стані, при цьому частина експериментів була призначена для ідентифікації стабільної форми. Методи, використані в даному дослідженні, підсумовувані в таблиці 7, які включають повільне випаровування, перетворення зависі при кімнатній температурі додавання антирозчинника і повільне охолоджування (від 50 "С до 5 "С).

Таблиця 7

Види експериментів для скринінгу поліморфу

Кількість . . о. температурі Е,б, Н,1

Додавання анти-розчинникаї | 8 |формаВувиглядівільноїоснови,К: иН 5) с,

Приблизну розчинність вільної основи івосиденібу визначали в 20 системах розчинників при кімнатній температурі. В експерименті «72 мг івосиденібу додавали в скляний флакон об'ємом З мл з подальшим додаванням відповідного розчинника. Розчинник додавали поетапно по 100 мкл доти, поки розчин не ставав візуально прозорим або поки загальний об'єм не досягав 2 мл.

Результати наведені в таблиці 8. Цю інформацію про розчинність використали для вибору розчинників для скринінгу поліморфу.

Таблиця 8

Розчинність івосиденібу

Конверсія зависі при кімнатній температурі (КТ)

Експерименти з перетворення зависі проводили в 10 розчинниках або змішаних розчинниках шляхом переведення у завись приблизно 15 мг івосиденібу в приблизно 0,5 мл розчинника в скляному флаконі об'ємом 1,5 мл при кімнатній температурі. Після перемішування зависі протягом 48 год. тверді речовини, що залишилися, центрифугували для аналізу ХКРО.

Результати, узагальнені в таблиці 9, показують, що при кімнатній температурі були отримані сім форм вільної основи івосиденібу (форми С, О, Е, Е, С, Ні 1).

Таблиця 9

Експерименти з конверсії зависі

Додавання антирозчинника

Загалом було проведено вісім експериментів із додавання антирозчинника шляхом розчинення близько 10 мг вільної основи івосиденібу в 0,1-0,2 мл розчинника з отриманням насиченого розчину з подальшим додаванням 0,1-0,7 мл антирозчинника. Осад виділяли для аналізу ХАКРО. Результати, узагальнені в таблиці 10, показують, що утворювалися дві кристалічні форми (форма В і форма К).

Таблиця 10

Випробування антирозчинників

Повільне охолоджування

Експерименти з повільного охолоджування були виконані в 15 розчинниках або сумішах розчинників. Насичені розчини отримували розчиненням близько 15 мг вільної основи івосиденібу в різних розчинниках при температурі 50 "С і перемішуванні при температурі 50 "С протягом 30 хвилин. Потім розчини повільно охолоджували до температури 5 "С зі швидкістю 0,1 "С /хв., а потім перемішували при температурі 5 "С протягом ночі. Тверді речовини виділяли для аналізу ХКРО. Прозорі розчини випарювали при кімнатній температурі протягом тижня, і тверді речовини тестували з допомогою ХКРО. Результати, наведені в таблиці 11, показують, що в експериментах з повільним охолоджуванням були виявлені п'ять форм вільної основи івосиденібу (форми В, С, Об, Е і 3).

Таблиця 11

Скринінг поліморфів при повільному охолоджуванні

Повільне упарювання

Експерименти з повільного упарювання проводили в 15 розчинниках шляхом розчинення -10 мг вільної основи івосиденібу в 0,2-0,4 мл розчинника в скляному флаконі на З мл. Отримані візуально прозорі розчини закривали кришками і піддавали повільному упарюванню, щоб викликати осадження. Тверді речовини були виділені для аналізу ХКРО, і результати, узагальнені в таблиці 12, показують, що були отримані вільні основи типу В і типу С.

Таблиця 12

Скринінг поліморфів повільним упарюванням

Дослідження форми С

Діаграма ХКРО зразка форми С вільної основи івосиденібу, дана на фігурі 14, показує, що це кристалічна форма. Накладення О5С і ТСА форми С вільної основи івосиденібу показане на фігурі 15. Дані ТОА показують втрату маси -8,3 мас. 95 до температури 192,270. При температурі 52,7 "С, 99,3 "С і 133,7 "С (початок) на кривій О5С через випарювання розчинника, що залишився, спостерігалися три ендотермічні піки. Спектр Н' ЯМР (фігура 16) показує, що ІРА є основним розчинником, що міститься у формі С у вигляді вільної основи. Результати ЯМР показують, що вміст ІРА становить 8,0 95, що відповідає втраті маси 8,3 95 на кривій ТОА.

Результати передбачають, що форма С у вигляді вільної основи є ІРА сольватом.

Таблиця 13

ХЕРО піки форми С івосиденібу 80 | зе5500100.. | 050184 | 1102412 | 0000

Піки досліджували з допомогою Х'Реп Нідпо5соге Різ (версія 3.0) з наступними параметрами: мінімальна значущість-2,0, мінімальна ширина вершини:0,01 градуса 2 тета, максимальна ширина вершини: 1,00 градус 2 тета, ширина основи піка-2,00 градуса 2 тета, метод-мінімальна 2-а похідна.

Форма Ю

Картина ХКРО зразка форми О івосиденібу у вигляді вільної основи, дана на фігурі 17, показує, що це кристалічна форма, яка відрізняється від форми А вільної основи івосиденібу.

Накладення форми О з допомогою ОС і ТОА показане на фігурі 18. Дані ТОСА показують втрату маси «8,1 мас. 95 до температури 127,3 "С. Через випаровування розчинника, що залишився, на кривій О5С спостерігалася ендотерма при температурі 90,6 2С. Результати "Н ЯМР, представлені на фігурі 19, показують, що піки "Н метилу в ацетонітрилу (АСМ) відповідають 2,08 м. ч., і "Н ЯМР піки (25)-М-(15)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно|-2-оксоетил)-1- (4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксаміду відповідають 8,57- 7,48 м. ч. Згідно зі співвідношенням площ мольний еквівалент (25)-М-(15)-1-(2-хлорфеніл)-2-

ІЗ,З-дифторциклобутил)аміно|-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксаміду і АСМ становить близько 1:1,2, що відповідає втраті маси по кривій ТОСА, демонструючи, що форма 0 у вигляді вільної основи являє собою ацетонітрильний сольват, більш конкретно - моно-АСМ сольват.

Таблиця 14

ХЕРО піки форми 0 івосиденібу

Таблиця 14

ХЕРО піки форми 0 івосиденібу

Піки досліджували з допомогою Х'Регп Нідпосоге Різ (версія 3.0) з наступними параметрами: мінімальна значущість-2,0, мінімальна ширина вершини:0,01 градуса 2 тета, максимальна ширина вершини: 1,00 градус 2 тета, ширина основи піка-2,00 градуса 2 тета, метод-мінімальна 2-а похідна.

Форма Е

Картина ХКРО зразка форми Е івосиденібу у вигляді вільної основи, дана на фігурі 20, показує, що це кристалічна форма, яка відрізняється від форми А. Накладення форми Е івосиденібу у вигляді вільної основи з допомогою Ю5С і ТОА показано на фігурі 21. Дані ТА показують втрату маси -9,5 мас. 95 до температури 145,0 "С. Через випаровування розчинника, що залишився, на кривій О5С спостерігали ендотерму при температурі 93,1 "С. Результати ТА і О5С передбачають, що форма Е у вигляді вільної основи є сольватом. Результати "Н ЯМР, представлені на фігурі 22, показують, що піки "Н ЯМР, які представляють два метили в ізобутилу з метилізобутилкетону (МІВК), відповідають 0,92 м. ч., і один пік, що представляє івосиденіб, відповідає 8,73 м. ч. Згідно зі співвідношенням площ мольний еквівалент (25)-М-

Ц15)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно|-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5- фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксаміду і МІВК становить близько 1:0,7, що відповідає втраті маси по кривій ТСА, демонструючи, що форма Е у вигляді вільної основи являє собою

МІВК сольват.

Піки за даними порошкової рентгенівській дифракції форми Е івосиденібу визначені таким чином. Форма Е може характеризуватися одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма або сімома, або вісьмома, або дев'ятьма піками, показаними в таблиці 15.

Таблиця 15

ХЕРО піки форми Е івосиденібу ж (21 08 1 ення енететін яке ває (28) (мп"929) ШО 600 | 94 | 2030 | 31497 | 946 | 321,69 | 702 700 | 98 | 1161 | 1083 | 900 | 306,69 | 669 800 | 115 | 3045 | 34040 | 769 | 80438 | 17,55 1200 | 132 | 2112 | з70и3 | 671 | 278,97 | 609

Таблиця 15

ХЕРО піки форми Е івосиденібу бе тва | еотня Гена встетнн ваті (28) (мп"929) ШО

Форма Е

Картина ХКРО зразка форми Е івосиденібу у вигляді вільної основи, дана на фігурі 23, показує, що це кристалічна форма, яка відрізняється від форми А. Накладення форми Е івосиденібу у вигляді вільної основи з допомогою Ю5С і ТОА показано на фігурі 24. Дані ТА показують втрату маси «11,5 мас. 95 до температури 152,8 "С. На кривій О5С спостерігали ендотерму при 105,6 "С. Результати ТОСА і О5С передбачають, що форма Е у вигляді вільної основи, ймовірно, є сольватом або гідратом.

Таблиця 16

ХЕРО піки форми Е івосиденібу

Піки досліджували з допомогою Х'Реп Нідпо5соге Різ (версія 3.0) з наступними параметрами: мінімальна значущість-2,0, мінімальна ширина вершини:0,01 градуса 2 тета, максимальна ширина вершини: 1,00 градус 2 тета, ширина основи піка-2,00 градуса 2 тета, метод-мінімальна 2-а похідна.

Форма С

Картина ХКРО зразка форми С івосиденібу у вигляді вільної основи, дана на фігурі 25, показує, що це кристалічна форма, яка відрізняється від форми А. Накладення форми о івосиденібу у вигляді вільної основи з допомогою Ю5С і ТОА показано на фігурі 26. Дані ТА показують втрату маси «5,1 мас. 95 до температури 147,9 "С. На кривій О5С спостерігалися три ендотермічні піки при температурі 42,5 "С, 113,5 С і 135,5 "С (початок). Результати ТОА і 050 передбачають, що форма с у вигляді вільної основи, ймовірно, є сольватом або гідратом.

Форма Н

Картина ХКРО зразка форми Н івосиденібу у вигляді вільної основи, дана на фігурі 27, показує, що це кристалічна форма, яка відрізняється від форми А. Накладення форми Н івосиденібу у вигляді вільної основи з допомогою Ю5С і ТОА показано на фігурі 28. Дані ТА показують втрату маси -3,7 мас. 95 до температури 171,4 "С. На кривій О5С спостерігалися два ендотермічні піки при температурі 69,0" і 153,7 С (початок). Результати ТА і 050 передбачають, що форма Н у вигляді вільної основи, ймовірно, є сольватом або гідратом.

Форма

Картина ХКРО зразка форми І! івосиденібу у вигляді вільної основи, дана на фігурі 29, показує, що це частково кристалічна форма. Накладення форми І івосиденібу у вигляді вільної основи з допомогою ЮЗС і ТОА показане на фігурі 30. Дані ТОА показують втрату маси «1,1 мас. 95 до температури 200,6 "С що, ймовірно, пов'язано з наявністю залишкового розчинника.

На кривій ЮО5С спостерігалися два ендотермічні піки при температурі 63,97 їі 133,870 (початок). Спектр Н' ЯМР (фігура 31) показує, що ЕН є основним розчинником, що міститься у формі І у вигляді вільної основи. Пік при 1,0 м. ч. представляє метильну групу у ЕН, і пік при 7,5 м. ч. відповідає (25)-М-(15)-1-(2-хлорфеніл)-2-(3,3-дифторциклобутил)аміно|-2-оксоетил)-1- (4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксаміду. Згідно зі співвідношенням площ мМмольний еквівалент (25)-М-4(15)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно|-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксаміду і ЕН становить 1:0,34.

Характерний пік ХКРО, за яким можна ідентифікувати форму І, знаходиться при близько 8,19.

Форма І івосиденібу є формою ангідрату/сольвату.

Форма у

Картина ХКРО зразка форми . івосиденібу у вигляді вільної основи, дана на фігурі 32, показує, що це кристалічна форма, яка відрізняється від форми А у вигляді вільної основи.

Накладення форми . івосиденібу у вигляді вільної основи з допомогою О5С і ТОА показане на фігурі 33. Дані ТСА показують втрату маси «15,3 мас. 95 до температури 132,0 "С, що, ймовірно, пов'язано з наявністю залишкового розчинника. На кривій ДСК спостерігали ендотерму при температурі 79,7 "С (початок), демонструючи, що форма .) вільної основи є сольватом або гідратом.

Таблиця 17

ХЕРО піки форми . івосиденібу

Піки досліджували з допомогою Х'Реп Нідпо5соге Різ (версія 3.0) з наступними параметрами: мінімальна значущість-2,0, мінімальна ширина вершини:0,01 градуса 2 тета, максимальна ширина вершини: 1,00 градус 2 тета, ширина основи піка-2,00 градуса 2 тета, метод-мінімальна 2-а похідна.

Форма К

Картина ХЕРО івосиденібу форма К у вигляді вільної основи, дана на фігурі 34 і показує, що це частково кристалічна форма.

Зразок З

Сольватна форма івосиденібу, що позначається як зразок 3, спостерігається, коли завись будь-якої із безводних форм (тобто однієї або декількох з форми І, форми М і форми М) в ОСМ перетворюється в зразок 3. Однако при сушінні у вакуумі зразок З перетворюється у форму І.

Взаємне перетворення форм івосиденібу

Поліморфи івосиденібу можуть взаємно перетворюватися в певних умовах. Наприклад, на фігурі 35 показане накладення кривих О5С форми ЇЇ, форми М і форм М, описаних у цьому документі.

Суміші 1:1 безводних форм Г, М і М змішували з дихлорметаном, і всі дослідження привели до утворення сольвату форми Е. Цей сольват при сушінні дає форму І.

Форма і!, яка суспендована і обертається в метанолі при кімнатній температурі, перетворюється у форму В, як показано на фігурі 36. Форма М і форма М при суспендуванні в метанолі також дають форму В. Розчинність форм М і М становить «110 мг/мл, що набагато вище концентрації АС-120 в розчині для розпилення 501 (70 мг/мл).

Форма В являє собою термодинамічно стабільну форму гідрату. Всі інші форми (такі як форма А, форма С, форма 0, форма Е, форма Е, форма б, форма Н, форма І, форма У), форма

К і форма Г. можуть бути перетворені у форму В при дотриманні умов, описаних вище, а саме: в умовах, перерахованих під заголовком "Форма В". Форма Її являє собою термодинамічно стабільну форму івосиденібу при виділенні з ОСМ або змішаного розчинника, що містить ОСМ і вуглеводневий розчинник. Всі інші форми (тобто будь-яка з форми А, форми В, форми С, форми 0, форми Е, форми Е, форми С, форми Н, форми І, форми У і форми К) можуть бути отримані кристалізацією в такому розчині. Форму І також можна отримати сушінням зразка 3.

Таким чином, даний опис включає спосіб синтезу форми В і форми Г. через будь-яку одну або кілька інших ідентифікованих форм івосиденібу. Таким чином, форма А, форма С, форма 0, форма Е, форма Е, форма С, форма Н, форма І, форма 9, форма К і форма І можуть вважатися синтетичним проміжним продуктом форми В, в тому значенні, що одна або декілька з цих форм можуть використовуватися для перетворення в форму В. Аналогічно, форма А, о форма В, форма С, форма 0, форма Е, форма Е, форма С, форма Н, форма І, форма У і форма

К можуть вважатися синтетичним проміжним продуктом форми Г.

Експерименти з дослідження кристалічності

Таблетки івосиденібу можуть бути виготовлені з використанням висушеної розпиленням дисперсії (50:50) проміжної лікарської речовини івосиденібу і щонайменше однієї іншої добавки, такої як НРМСАФ. Івосиденіб і НРМСА5 можна повністю розчинити в метанолі перед сушінням розпиленням. Проміжний продукт івосиденібу, висушений розпиленням (501), може постійно виготовлятися у вигляді аморфної речовини і може використовуватися для виробництва кінцевих лікарських продуктів, таких як ті, які використовуються в дослідженнях клінічної ефективності і реєстраційних тестах стабільності.

Щоб оцінити вплив кристалічних поліморфних форм на профілі розчинення, були виготовлені варіанти таблеток з 501 з додаванням лікарської речовини двох різних кристалічних поліморфів: форми В і форми І, які були описані вище. Як використовується в цьому документі, терміни "з додаванням" або "додаючи" використовуються відповідно до використання в галузі фармацевтичного виробництва, а саме - з введенням певної форми в розчин для кристалізації з метою стимулювання зародкоутворення і росту. Ці форми були вибрані, тому що було визначено, що, якщо 50 повинен кристалізуватися, найшвидше, будуть присутні ці дві форми.

Однак потрібно зазначити, що 501 може бути надійно виготовлений у повністю аморфній формі, без кристалічної форми, що виявляється, навіть у стресових умовах.

Таблетки масою 250 мг були виготовлені шляхом додавання 50 мг (2095 мас./мас. кристалічної форми Ї або форми В із 501 івосиденібу (отже, аморфний 501 був присутній у кількості 80 95 мас./мас. як ступінь активного інгредієнта).

У одному прикладі така таблетка може бути приготована, як вказано у таблиці 18:

Таблиця 18

Додавання в склади кристалічного івосиденібу

ПвосиденбФормав./://7777711111111111111Ї1111116011111|111111001

ПвосиденібФорма!.:/:/7777711111111111111111 11111100 |Ї11117160 1

НРМСАБМСО /::/777777777771711111111111111Ї111160111171111111601

Полімернийналовнювач.о 77777771 Ї11111180 111180

Для виготовлення такої таблетки НРМСАб МО можна об'єднати з кристалічною формою івосиденібу (тобто з формою В або формою І) і об'єднати з приблизно половиною аморфного івосиденібу 501 і перемісити протягом близько 1 хвилини при близько 25 об./хв. Аморфний 501, що залишився, можна потім додати в змішувач і перемішувати протягом ще хвилини при близько 25 об./хв. Потім до суміші можна додати мікрокристалічну целюлозу РН-103 і перемішувати приблизно 85 обертів. Отримана попередня суміш може бути просіяна, наприклад, з використанням Оцайго соті 1975, оснащеного ситом 093К, при близько 18005100 об./хв. Просіяна попередня суміш потім може бути змішана з натрій кроскармелозою, лаурилсульфатом натрію МЕ і колоїдним діоксидом кремнію протягом близько 22 хвилин і 50 секунд10 секунд при близько 25 об./хв. Суміш можна змащувати стеаратом магнію протягом близько 4 хвилин при близько 25 об./хв.

Попередня суміш потім може бути ущільнена на валках і подрібнена, наприклад, з використанням сита 1 мм. Наприклад, один валок може бути гладким валком, а інший валок може бути валком з накаткою, з силою ущільнення валка близько 5,0 кілон'ютонів на сантиметр (кН/см) із зазором валка близько 2,0 мм і швидкістю обертання валка близько 2 об./хв.

Компактні подрібнені гранули можуть бути змішані з екстрагранулярними наповнювачами, мікрокристалічною целюлозою РН 103, колоїдним діоксидом кремнію і натрій кроскармелозою протягом близько 22 хвилин з подальшим змащуванням стеаратом магнію протягом 4 хвилин при швидкості близько 25 об./хв. для отримання кінцевої суміші. Кінцеві суміші потім можуть бути спресовані у форму таблеток, наприклад, до твердості таблетки близько 18:22 кілопаскаль (кПа) або близько 27:54 кПа, або близько 372 кПа. Таблетки можуть бути необов'язково покриті плівкою для досягнення цільового збільшення маси покриття, такого як збільшення маси близько 5,0 95 мас./мас.

Профілі розчинення таблеток, складених, як описано вище, представлені на фігурі 37. У таблиці 19 описується розчинення 250 мг таблеток з додаванням форми І івосиденібу в дванадцяти окремих посудинах, що містять розчин з рН 6,8 і що містить 0,695 505, що називається середовищем А; в таблиці 20 представлені результати аналогічного випробування о) таблеток із додаванням форми В.

Зо

Таблиця 19

Профіль розчинення таблеток івосиденібу, 250 мг, виготовлених із використанням лікарської речовини поліморфної форми Г |Ірн 6,8--0,6 965051 211117 Ї1124 | 57 1 80 1 5 щющ92 | 97 | 00 772 | 13 | 45 1 69 | 86 | 94 | 00 73 | 26 | 69 | 86 | 95 | 98 | 00 / 74 ЇЇ 28 | 67 | 84 | 93 | 9 | 9 5... ЮюБ20 | 55 | 80 | 93 | 98 | тм / 76 | 24 | 60 | 81 | 93 | 97 | ло 7 | 19 | 54 1 78 | 92 | 97 | 99 78 ЇЇ 23 | 60 | 82 | 941 | 99 | 1 778 | 22 | 60 | 83 | 95 | 99 | т / 10. 22 | 57 | 81 | 941 | 9 | 11 11111711 24 | 63 1 83 | 94 | 98 | 00 712. | 19 | 54 1 79 | 93 | 98 | т о Середнє | 22 2 | 58 | 80 | 93 | 97 | 00 /

Таблиця 20

Профіль розчинення таблеток івосиденібу, 250 мг, виготовлених із використанням лікарської речовини поліморфної форми В Ірн 6,8--0,6 955051) 71115 | 49 | 72 | 8 | 90 | 9 73 Її 717 | 49 | 7 | 86 | 92 | 9 74 ЇЇ 25 | 63 | 78 | 86 | 90 | 9

ЇЇ .21 | 52 | 73 | 85 | 9 | 96 76 ЇЇ 24 | 57 | 75 | 86 | 9 | 96 78 Її 20 | 52 | 75 | 88 | 9 | 9 / 7779 ЇЇ 22 | 61 | 78 | 88 | 9 | 9 | 717 | 46 | 7 | 86 | 92 | 998 12. | 17 | 46 | 7 | 85 | 91 | 9

Середнє | 20 2 | 53 | 71 | 86 | 9 | 9

Аналогічні дослідження розчинення були зроблені для середовища В (рН 6,8, 0,4 95 505). 5 Коефіцієнти схожості (12) були розраховані для оцінки профілів розчинення порівняно з цільовим складом. Коефіцієнти подібності включені в Таблицю 21.

Таблиця 21

Результати коефіцієнтів подібності для таблеток, які містять поліморфи івосиденібу

Результат коефіцієнта | Результат коефіцієнта

Еталонні умови Умови випробування подібності (б) для подібності (б) для средовища розчинення | средовища розчинення

А В

Цільовий поетарат препарат

Як видно з факторів схожості, перерахованих вище, середовище А демонструє хорошу відмінність між цільовим складом і складом, який включає поліморфні варіанти. Розраховані значення 12 (28,9 і 26,0, для форм І і В, відповідно) вказують на те, що профілі відрізняються.

Середовище В також демонструє відмінність між цільовим складом і складом, який містить поліморфи, хоча і не в такій великій мірі, як середовище А (12 становить 48,5 і 43,1 для формі і

В, відповідно).

Домішки

У деяких варіантах здійснення винаходу, препарат івосиденібу може містити додаткові сполуки, які можна розглядати як домішки. У деяких варіантах здійснення винаходу ці додаткові сполуки можуть бути продуктами розкладання івосиденібу і можуть утворюватися в стресових умовах, таких як висока температура, світло і/або вологість. У інших варіантах здійснення винаходу ці додаткові сполуки можуть бути утворені в процесі отримання івосиденібу. В деяких варіантах здійснення винаходу препарат може включати менше 0,5 95 мас./мас. якої-небудь окремої додаткової сполуки, або менше 0,45 95 мас./мас., або менше 0,4 95 мас./мас., або менше 0,35 95 мас./мас., або менше 0,3 95 мас./мас., або менше 0,25 95 мас./мас., або менше 0,2 95 мас./мас., або менше 0,15 95 мас./мас., або менше 0,10 95 мас./мас., або менше 0,05 905 мас./мас., або менше 0,04 95 мас./мас., або менше 0,03 95 мас./мас., або менше 0,02 95 мас./мас., або менше 0,01 95 мас./мас.

Можливі домішки перераховані в таблиці 22 і можуть утворюватися під час виробництва або при зберіганні в стресових умовах лікарської речовини івосиденібу. Всі вони були розглянуті на їх потенційну генотоксичність із використанням ЮОегек Мехиз і І еадзсоре Модеї! Арріїег. Крім того, всі речовини, використані при синтезі івосиденібу, були включені в оцінку генотоксину.

Цільова група пацієнтів страждає від рецидивуючого/рефрактерного гострого мієлоїдного лейкозу і, як очікується, буде отримувати івосиденіб в максимальній загальній добовій дозі 500 мг протягом 1-10 років. Прийняті межі порогу токсикологічної небезпеки (ТТС), основані на рекомендаціях Керівництва ІСН М7: Аззеззтепі апа сопігої ої ОМА геасіїме (тшиадепіс) ітригев іп рпаптасеціїса!є То тії роїепііа! сагсіподепіс гієК, становлять 10 мкг на день на окрему генотоксичну домішку і 30 мкг на день для загальних генотоксичних домішок з тим же механізмом дії протягом 1-10 років дозування. Це відповідає межам 20 мільйонних часток для кожної окремої генотоксичної домішки і 60 мільйонних часток для всіх генотоксичних домішок, об'єднаних в кінцеву лікарську речовину.

Три потенційні домішки, бензол, бензальдегід і бензилхлорид, є відомими мутагенами. За літературними даними, фенол показує непереконливі результати і розглядається як потенційна генотоксична домішка (РОЇ). Через субструктуру бензилхлориду в сполуках як 2- хлорбензилхлорид, так і 1-хлор-2-(дихлорметил)бензол консервативно розглядаються як РОЇ, навіть якщо вони, як повідомляється, є негативними за Еймсом (ЕСНА, Еигореап Спетіса!ї5

Адепсу, Кедівіегей зиБеїапсев).

Всі сполуки, які мають структурні ознаки, є негативними в аналізах зворотної мутації бактерій іп мйго (Атевз). Деякі аналоги (Е)-1-(2-хлорфеніл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)метаніміну, утворені з домішок у вихідних речовинах, 3-аміно-5--фторпіридин і 2-хлорбензальдегід, не оцінюються тестом Еймса, тому що вони мають ту ж підозрілу структуру (арилметанімін), що і (Е)-1-(2-хлорфеніл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)уметанімін, що негативно у тесті Еймса. Вони розглядаються як звичайні домішки (визначені або невказані).

Контроль цих генотоксичних домішок може бути досягнутий низкою методів, включаючи обробку продуктів різними реагентами або розчинниками, або з використанням певних вихідних речовин.

Таблиця 22

Домішкові сполуки - склад

Назва за ІОРАС Структура

Е ге

Е дЙй 2-(25)-2-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- ше ТІ г с, . дифторциклобутил)аміно)-2- М о удентифікація домішки оксоетил)(5-фторпіридин-3- н ті у іл)укарбамоїл)-5-оксопіролідин-1- 9 9 З іл)ізонікотинамід о -

Мн,

ЩІ

(5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- в о - с. . дифторциклобутил)аміно)-2- м Сх- дентифікація домішки оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-5- М с М о оксо-М-(піридин-3-іл)піролідин-2- с, о карбоксамід ХХ М

Що

Ме 7 хх г

Е

(5)-М-((Р)-1-(2-Хлорфеніл)-2-((3,3- Е о - дифторциклобутил)аміно)-2- ХХ д С

Домішка ЯЗ оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)- М : ЗИ М

М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- с, : З оксопіролідин-2-карбоксамід й М

Що

Ме т 5 г

Е

(К)-М-((5)-1-(2-Хлорфеніл)-2-((3,3- о 4 2. дифторциклобутил)аміно)-2- Е Сх- ідентифікація оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)- М й М о

А М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- н о оксопіролідин-2-карбоксамід сі й М

Щ-

Ме т Ех г

Е

(К)-М-(К)-1-(-2-Хлорфеніл)-2-((3,3- о Ж 2. дифторциклобутил)аміно)-2- Е ХУ, Сх ідентифікація оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)- М : йти мо

А М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- й : о оксопіролідин-2-карбоксамід сі й М

Що

Ме

ДА ідентифікація домішки 3-аміно-5-фторпіридин Сх

Е МН.

Таблиця 22

Домішкові сполуки - склад

Назва за ІОРАС Структура

СІ

Ідентифікація домішки 2-хлор-4-ціанопіридин -- 1 М СМ х /

Мох г є |, (5)-М-((5)-1-(2-Хлорфеніл)-2-((3,3- 9

Ідентифікація домішки дифторциклобутил)аміно)-2- Р М о 2 оксоетил)-М-(5-фторпіридин-3-іл)- М ті М 5-оксопіролідин-2-карбоксамід о сі

Е

Ї Ме:

Е у- о с. . 2-(2-Хлорфеніл)-М-(3,3- -а удентифікація домішки дифторциклобутил)-2-((5- М МН фторпіридин-3-іл)аміно)дацетамід Н

СІ

МО го он

Е І, (5)-5-(((5)-1-(2-Хлорфеніл)-2-((3,3- о 2. . дифторциклобутил)аміно)-2- Е М у ідентифікація домішки оксоетил)(5-фторпіридин-3- ї З МН іл)аміно)-4-((4-ціанопіридин-2- о іл)аміно)-5-оксопентанова кислота а їй х шт

Ме т. о он (5)-4-(біс(4-ціанопіридин-2- А о т м 2. . іл)аміно)-5-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2- - ! що ідентифікація домішки ((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2- м й -Ж / оксоетил)(5-фторпіридин-3- сі о м см іл)аміно)-5-оксопентанова кислота 7

Мо

Таблиця 22

Домішкові сполуки - склад

Назва за ІОРАС Структура м" г (5)-2-(2-Хлорфеніл)-2-((5-((4- Е 9 о с, . ціанопіридин-2-іл)аміно)-2-оксо-3,4- М ддентифікація домішки дигідро-2Н-піран-6-іл)(5- м М фторпіридин-3-іл)аміно)-М-(3,3- НК дифторциклобутил)ацетамід сі щ Х см т хх г сі (25)-М-((15)-2-((2-хлор-3,3- ь о - 2. . дифторциклобутил)аміно)-1-(2- Е г ідентифікація домішки хлорфеніл)-2-оксоетил)-1-(4- М Ме М о (СІ/М син/анти) ціанопіридин-2-іл)-М-(5- Н Ві фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин- сі о дм 2-карбоксамід М що

Ме

Мо г є Ї (5)-1-(4-Ціанопіридин-2-іл)-М-((5)-1 - п Сх 2. . (2,4 -дихлорфеніл)-2-((3,3- М о дентифікація домішки дифторциклобутил)аміно)-2- Н тр її оксоетил)-М-(5-фторпіридин-3-іл)- сі о Дт 5-оксопіролідин-2-карбоксамід М

У

Ме сі т т г

Е

(5)-1-(4-Ціанопіридин-2-іл)-М-((5)-1 о -4 с, . (2,3-дихлорфеніл)-2-((3,3- Р С дентифікація домішки дифторциклобутил)аміно)-2- М йти М оксоетил)-М-(5-фторпіридин-3-іл)- й о 5-оксопіролідин-2-карбоксамід сі ХХ М ж сі ме т, ех г

Е

. о Ж (5)-М-((5)-1-(4-Хлорфеніл)-2-((3,3- - Сх 2, . дифторциклобутил)аміно)-2- М о доутифікація домішки оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)- Н тр ї

М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- о дм оксопіролідин-2-карбоксамід М а

Ме сі

Таблиця 22

Домішкові сполуки - склад

Е о хм до

Е

М о . . М е М 3-((25)-1-(4-карбамоїлпіридин-2-іл)- Н Ті

М-(1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- сі о ДМ дифторциклобутил)аміно)-2- Х оксоетил)-5-оксопіролідин-2- о карбоксамідо)-5-фторпіридин 1-

Ідентифікація домішки оксид МН, 23, 24 4 карбамоїл-2-((25)-2-(1-(2- Е хх хлорфеніл)-2-((3,3- | т дифторциклобутил)аміно)-2- Е до оксоетил)(5-фторпіридин-3- - о (б іл)укарбамоїл)-5-оксопіролідин-1- М о іл)упіридин 1-оксид Й і х о сі 9-4 ї о ш-

Мн,

Мо г - (5)-1-(4-Ціанопіридин-2-іл)-М-((5)-1 о

Ідентифікація домішки (3,3-дифторциклобутил)-2- Е М о 25 оксоіндолін-3-іл)-М-(5-фторпіридин- хо тр М 3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід| г о Дт о шо

МС

Елементні домішки препаратів івосиденібу

Елементарні домішки контролюються в кінцевому складі івосиденібу. Серед металів, які контролюються таким чином, знаходяться паладій, молібден, кадмій, свинець, миш'як, ртуть, кобальт, ванадій і нікель.

Залишкові розчинники івосиденібу - Препарати

Залишкові розчинники контролюються у кінцевому складі івосиденібу. Серед металів, які контролюються таким чином, - ізопропілацетат, н-гептан, дихлорметан, бензол, гептан, етилформіат, метанол, ізопропіловий спирт і етилацетат.

Проміжні продукти лікарського засобу, включаючи тверді дисперсії

Запропоновані композиції, які містять проміжний лікарський продукт, який містить івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль, що містить щонайменше одну твердофазну форму івосиденібу або ряд твердофазних форм івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу проміжний лікарський продукт необов'язково може містити аморфний івосиденіб. У деяких випадках композиції можуть включати другу сполуку, як указано в цьому документі. У деяких варіантах здійснення винаходу, проміжний лікарський продукт, що містить івосиденіб, може являти собою тверду дисперсію, яка містить івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька полімерів. У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія містить івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль, один або декілька полімерів і одну або декілька поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія містить івосиденіб або яку-небудь його форму або його фармацевтично прийнятну сіль і один полімер. У деяких варіантах здійснення винаходу, тверда дисперсія містить івосиденіб або яку-небудь його форму або його фармацевтично прийнятну сіль, один полімер і поверхнево-активну речовину.

Тверді дисперсії, запропоновані в цьому документі, отримані з використанням однієї або декількох форм івосиденібу, підвищують розчинність івосиденібу порівняно з чистою формою івосиденібу (наприклад, формою І або формою В), і, таким чином, забезпечують поліпшений вплив при пероральному дозуванні суб'єкту твердої дисперсії. У одному варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія містить івосиденіб або яку-небудь його форму, або його фармацевтично прийнятну сіль, один або декілька полімерів і, необов'язково, одну або декілька поверхнево-активних речовин, які збільшують розчинність.

У деяких варіантах здійснення винаходу щонайменше частина івосиденібу у твердій дисперсії знаходиться в аморфному стані (наприклад, щонайменше близько 50 9565, щонайменше близько 55 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 65 65, щонайменше близько 7095, щонайменше близько 7595, щонайменше близько 80 95, щонайменше близько 85 95, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 95595, щонайменше близько 9895 або щонайменше близько 99 95). У інших варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія по суті не містить кристалічний івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутній більше ніж один поліморф івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутня друга форма, включаючи кристалічну форму.

У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія являє собою аморфну тверду (наприклад, висушену розпиленням) дисперсію, яка містить івосиденіб у будь-якій формі і полімер. Аморфна тверда дисперсія може включати, наприклад, менше ніж близько 30 905, менше ніж близько 20 95, менше ніж близько 15 95, менше ніж близько 10 95, менше ніж близько 595, менше ніж близько 4 95, менше ніж близько 3 96, менше ніж близько 2 95 або менше ніж близько 1 95 кристалічної форми івосиденібу, наприклад, по суті не містити кристалічний івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах здійснення винаходу, аморфна тверда дисперсія може включати більше однієї кристалічної форми івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу, може бути присутня друга речовина.

У одному варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія демонструє заданий рівень о фізичної і/або хімічної стабільності. Наприклад, при зберіганні при температурі 25"С у закритому водонепроникному контейнері, наприклад, у флаконі з бурштинового скла, контейнері з поліетилену високої густини (НОРЕ) або подвійних поліетиленових пакетах зі скрученою нейлоновою стяжкою, вміщених у контейнер з НОРЕ з осушувачем, тверда дисперсія містить близько 50 95, близько 60 95, близько 70 95, близько 80 95, близько 90 95, близько 95 95, близько 98 95 або близько 99 95, аморфного івосиденібу або його фармацевтично прийнятну сіль.

У деяких варіантах здійснення винаходу, при зберіганні (наприклад, при температурі 2-8 С, або при температурі або близько 4 "С, або при кімнатній температурі) полімер збільшує хімічну або фізичну стабільність (наприклад, за вимірюваннями з допомогою модульованого диференційного скануючого калориметра) івосиденібу в будь-якій його формі або його фармацевтично прийнятній солі на щонайменше близько 10 95 (наприклад, на щонайменше близько 20 95, на щонайменше близько 30 95, на щонайменше близько 40 95, на щонайменше близько 50 95, на щонайменше близько 60 95, на щонайменше близько 70 95, на щонайменше близько 80 95 або на щонайменше близько 90 95) порівняно з аморфним івосиденібом в будь- якій формі або його фармацевтично прийнятною сіллю без присутності полімеру.

Тверда дисперсія звичайно демонструє температуру склування, при якій дисперсія переходить від склоподібної твердої речовини до каучукоподібної композиції. Як правило, що вище температура склування, то вище фізична стабільність дисперсії. Наявність температури склування звичайно вказує на те, що щонайменше велика частина композиції (наприклад, дисперсія) знаходиться в аморфному стані. Температура склування (Т9) твердої дисперсії, придатної для фармацевтичного застосування, звичайно становить щонайменше близько 50 "С.

У деяких варіантах здійснення переважні більш високі температури. Отже, в деяких варіантах реалізації описана в цьому документі тверда дисперсія має Тд щонайменше близько 100 С (наприклад, щонайменше близько 100 "С, щонайменше близько 105 "С, щонайменше близько 110 7С, щонайменше близько 115С, щонайменше близько 120 С, щонайменше близько 125"С, щонайменше близько 130 С, щонайменше близько 135 С, щонайменше близько 140 "С, щонайменше близько 150 С, щонайменше близько 160 "С, щонайменше близько 170 "С, щонайменше близько 175 С, щонайменше близько 180 "С, або щонайменше близько 190 72). У деяких варіантах здійснення винаходу Тд становить до близько 200 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу Тд становить до близько 130 "С (наприклад, щонайменше бо близько 110 С, щонайменше близько 111 С, щонайменше близько 112 С, щонайменше близько 113 "С, щонайменше близько 114 "С, щонайменше близько 115 С, щонайменше близько 116 С, щонайменше близько 117 "С, щонайменше близько 118 С, щонайменше близько 119 С, щонайменше близько 120 С, щонайменше близько 121 С, щонайменше близько 122 С, щонайменше близько 123 С, щонайменше близько 124 "С, щонайменше близько 125 С, щонайменше близько 1216 "С, щонайменше близько 127 "С, щонайменше близько 128 "С, щонайменше близько 129 С або щонайменше близько 1307). Якщо не вказано інше, описані в цьому документі температури склування виміряні в сухих умовах.

У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія має більш високу температуру склування, ніж температура склування аморфного івосиденібу в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятної солі, без присутності полімеру(ів). У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія має швидкість релаксації, яка нижча, ніж швидкість релаксації аморфного івосиденібу в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятної солі, без присутності полімеру(ів).

Приклади полімерів у твердій дисперсії включають похідні целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, також відому як гіпромелоза (НРМО), фталат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як фталат сгіпромелози (НРМСР), гідроксипропілметилцелюлозу, ацетат сукцинат (НРМС), сукцинат гідроксипропілделюлози (НРС)), етилцелюлозу або фталат ацетату целюлози; полівінілпіролідони (РМР); поліетиленгліколі (РЕС); полівінілові спирти (РМА); полівінілові складні ефіри, такі як полівінілацетатфталат (РМАР); акрилати, такі як поліметакрилат (наприклад, Ецагадікю Е); циклодекстрини (наприклад, В-циклодекстрин); полі(О, І -лактид) (РІ А), полі(0, І -лактид, спів- гліколідну кислоту (РІСА); і їх співполімери та їх похідні, включаючи, наприклад, полівінілпіролідон-вінілацетат (РМР-МА), полівінілкапролактам-співполімер полівінілу і ацетат- поліетиленгліколю, співполімер метилакрилату/метакрилової кислоти, ЗоЇшрій5, коповідон і їх суміші.)

У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія включає один водорозчинний полімер. У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія включає один частково водорозчинний полімер. У деяких варіантах здійснення винаходу полімер являє собою полімер целюлози. о) У деяких варіантах здійснення винаходу полімер являє собою НРМСАБ5 (наприклад,

НРМСАБ5 різних сортів: НРМСАБ-М, НРМСАбБ-МО або НРМСА5Б-НО). У деяких варіантах здійснення винаходу полімер являє собою РМАР. У деяких варіантах здійснення винаходу полімер являє собою НРМС (наприклад, НРМС різних сортів: НМРОбО5Н5О, НРМСЕ5О або

НРМСЕТ115). У деяких варіантах здійснення винаходу полімер являє собою НРМСР (наприклад,

НРМСОСР різних сортів: наприклад, НМРСР-НРБ5Б).

У деяких варіантах здійснення винаходу полімер являє собою рН-залежний ентеросолюбільний полімер. Такі рН-залежні ентеросолюбільні полімери включають, але не обмежуються ними, похідні целюлози (наприклад, фталат ацетату целюлози (САР)), НРМСР,

НРМСАФ5, карбоксиметилцелюлозу (СМС) або її сіль (наприклад, натрієву сіль, таку як (СМО-

Ма)); тримелітат ацетату целюлози (САТ), фталат ацетату гідроксипропілцелюлози (НРСАР), фталат ацетату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАР) і фталат ацетату метилцелюлози (МСАР), поліметакрилати (наприклад, Ецагадії 5) або їх суміші.

У деяких варіантах здійснення винаходу полімер являє собою сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як сукцинат ацетату гіпромелози (НРМСАФБ), наприклад, НМРСАЗ-НО.

У іншому варіанті здійснення винаходу полімер(и) являє собою нерозчинний зшитий полімер, наприклад полівінілпіролідон (наприклад, кросповідон). У іншому варіанті здійснення винаходу полімер(и) являє собою полівінілпіролідон (РМР).

У деяких варіантах здійснення винаходу один або декілька полімерів присутні у твердій дисперсії в кількості між близько 10 95 мас./мас. і 90 95 мас./мас. (наприклад, між близько 20 95 мас./мас. і близько 80 95 мас./мас.; між близько 30 95 мас./мас. і близько 70 95 мас./мас.; між близько 40 95 мас./мас. і близько 60 95 мас./мас.; або між близько 15 95 мас./мас. і близько 35 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення винаходу, полімер(и) присутній(і) у твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас., наприклад, від близько 30 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас., або від близько 40 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас., або від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас., наприклад, близько 46 95 мас./мас., близько 47 95 мас./мас., близько 4895 мас./мас., близько 4995 мас./мас., близько 50 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас., близько 53 95 мас./мас., або близько 54 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу, полімер(и) присутній(і) у твердій бо дисперсії в кількості близько 48 95 мас./мас., близько 48,5 95 мас./мас., близько 49 95 мас./мас.,

близько 49,5 95 мас./мас., близько 50 95 мас./мас., близько 50,5 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 51,5 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас. або близько 52,5 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу, полімер(и) присутній() в твердій дисперсії в кількості від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу, полімер(и) присутній(ї) в твердій дисперсії в кількості від близько 35 95 мас./мас. до близько 6595 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу, полімер(и) присутній(ї) в твердій дисперсії в кількості від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу, полімер(и) присутній(і) в твердій дисперсії в кількості від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу, полімер(и) присутній(і) в твердій дисперсії в кількості близько 50 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу, івосиденіб в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятна сіль присутні в твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. і 90 95 мас./мас. (наприклад, між близько 20 95 мас./мас. і близько 80 95 мас./мас.; між близько 30 95 мас./мас. і близько 70 95 мас./мас.; між близько 40 95 мас./мас. і близько 60 95 мас./мас.; або між близько 1595 мас./мас. і близько 3595 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення винаходу, івосиденіб у будь-якій формі або його фармацевтично прийнятна сіль присутній в твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас., наприклад, від близько 3095 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас., або від близько 40 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас., або від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас., наприклад, близько 46 95 мас./мас., близько 47 95 мас./мас., близько 48 95 мас./мас., близько 4995 мас./мас., близько 5095 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас., близько 53 95 мас./мас., або близько 54 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятна сіль присутній в твердій дисперсії в кількості близько 48 95 мас./мас., близько 48,5 95 мас./мас., близько 49 95 мас./мас., близько 49,5 95 мас./мас., близько 50 95 мас./мас., близько 50,5 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 51,5 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас. або близько 52,5 ую мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутній більше ніж один поліморф івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутня друга речовина.

У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб в якій-небудь твердофазній формі або о його фармацевтично прийнятна сіль присутні в твердій дисперсії в кількості від близько 30 905 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб в якій- небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятна сіль присутній в твердій дисперсії в кількості від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятна сіль присутній в твердій дисперсії в кількості від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу, івосиденіб в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятна сіль присутній в твердій дисперсії в кількості від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу, івосиденіб в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятна сіль присутній в твердій дисперсії в кількості близько 50 95 мас./мас.

У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає від близько 20 95 мас./мас. до близько 8095 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятної солі і від близько 20 95 мас./мас. до близько 80 95 полімеру(ів). У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає від близько 25 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятної солі і від близько 25 95 мас./мас. до близько 75 95 полімеру(ів). У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятної солі і від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 полімеру(ів). У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятної солі і від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 полімеру(ів). У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятної солі і від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 полімеру(ів). У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятної солі і від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 полімеру(ів). У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає від близько 50 95 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично 60 прийнятної солі і від близько 50 95 мас./мас. полімеру(ів). У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутній більше ніж один поліморф івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу, може бути присутня друга речовина.

У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає від близько 45 95 мас./мас. до близько 55595 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятної солі і від близько 4595 мас./мас. до близько 5595 мас./мас.

НРМСАЗ (наприклад, НРМСА5В-МО або НРМСАФ5-НО, або інші сорти, такі як І Е, МЕ, НЕ або І с) або РМАР. У іншому варіанті здійснення винаходу тверда дисперсія включає близько 50 95 мас./мас. івосиденібу в якій-небудь твердофазній формі або його фармацевтично прийнятної солі і близько 50 95 мас./мас. НРМСА5.

У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія також включає поверхнево- активну речовину або інертну фармацевтично прийнятну речовину. Приклади поверхнево- активних речовин у твердій дисперсії включають лаурилсульфат натрію (515), вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е ТРОБ), докузат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (такі як Тмееп 20 і Тжмееп 80), полоксамери (такі як як Роїохатег 335 і РоІохатег 407), гліцерилмоноолеат, 5рап 65, зрап 25, Саргуо! 90, співполімери плюроніку (наприклад, Ріигопіс

Е108, Ріигопіс Р-123) і їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина являє собою 515. У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина являє собою вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е ТРО5).

У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії в кількості від близько 0,1 95 мас./мас. до близько 10 95 мас./мас., наприклад, від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас., або від близько 1 95 мас./мас. до близько 3 90 мас./мас., від близько 1 95 мас./мас. до близько 4 95 мас./мас., або від близько 1 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,2 95 мас./мас., близько 0,395 мас./мас., близько 0,4 9омас./мас., близько 0,595 мас./мас., близько 0,695 мас./мас., близько 0,7 о мас./мас., близько 0,895 мас./мас., близько 0,995 мас./мас. або близько 1 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії в кількості близько 0,5 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,5 У5 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., близько 2,5 95 мас./мас., близько З 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас., близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас. або близько 5 95 мас./мас.

Способи отримання твердих дисперсій

У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія може бути отримана згідно зі способом, описаним в цьому документі. Загалом, методи, які можна використовувати, включають ті, які включають швидке видалення розчинника або суміші розчинників із суміші або охолоджування розплавленого зразка. Такі методи включають, але не обмежуються ними, ротаційне випаровування, сублімаційне сушіння (тобто ліофілізацію), вакуумне сушіння, застигання розплаву і екструзію розплаву. Один варіант здійснення цього винаходу включає тверду дисперсію, отриману розпилювальним сушінням. У одному варіанті здійснення винаходу продукт, отриманий розпилювальним сушінням, сушать для видалення розчинника або суміш розчинників.

Препарати, описані в цьому документі, наприклад, фармацевтична композиція, можуть бути отримані сушінням розпиленням суміші, яка містить івосиденіб в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятну сіль, один або декілька полімерів і відповідний розчинник або суміш розчинників. Розпилювальне сушіння включає розпилення рідкої суміші, яка містить, наприклад, тверду речовину і розчинник або суміш розчинників, і видалення розчинника або суміші розчинників. Розчинник або суміш розчинників можуть також містити нелеткий розчинник, такий як крижана оцтова кислота. Розпилення може бути виконане, наприклад, через дворідинне сопло, сопло під тиском або електрозвукове сопло або на обертовому диску.

Розпилювальне сушіння перетворює рідку сировину в форму висушених частинок. 5О Розпилювальне сушіння звичайно включає розпилення рідкого розчину, що подається, в спрей з крапель і контактування крапель із гарячим повітрям або газом у сушильній камері. Спреї звичайно виготовляються за допомогою роторних (колісних) форсунок або розпилювальних форсунок. Випаровування вологи з крапель і утворення сухих частинок відбувається в умовах контрольованої температури і повітряного потоку.

Необов'язково, процес вторинного сушіння, такого як сушіння в псевдозрідженому шарі або вакуумне сушіння, може бути використаний для зменшення кількостей залишкових розчинників ( інших добавок, таких як крижана оцтова кислота) до фармацевтично прийнятних рівнів. Як правило, сушіння розпиленням включає контактування високодисперсної рідкої суспензії або розчину (наприклад, розпиленого розчину) і достатнього об'єму гарячого повітря або газу бо (наприклад, азоту, наприклад, чистого азоту) для випаровування і сушіння рідких крапель.

Склад для розпилювального сушіння може являти собою будь-який розчин, грубу суспензію, завись, колоїдну дисперсію або пасту, які можна розпилювати з використанням вибраного пристрою для розпилювального сушіння. У стандартній методиці препарат розпилюють у потоці теплого відфільтрованого повітря (або газу, наприклад, азоту), який випаровує розчинник і переносить висушений продукт у колектор (наприклад, в циклон). Потім відпрацьоване повітря або газ випускають із розчинником (або сумішшю розчинників, включаючи будь-які добавки, такі як крижана оцтова кислота) (наприклад, потім фільтрують) або, альтернативно, відпрацьоване повітря або газ спрямовують у конденсатор для уловлювання і, можливо, повторного використання розчинника або суміші розчинників. Наприклад, якщо використовується газ (наприклад, азот), газ потім необов'язково рециркулюють, знову нагрівають і повертають в установку в замкненій системі. Для проведення розпилювального сушіння можна використовувати комерційно доступні типи апаратів. Наприклад, комерційні розпилювальні сушарки виготовляються Виспі Іа. і Міго (наприклад, лінія розпилювальних сушарок РБ5О, що виготовляється Міго).

У розпилювальній сушарці звичайно використовуються тверді частинки речовини від приблизно 1 95 до приблизно 30 95 або до приблизно 50 95 (тобто терапевтично активна сполука плюс і допоміжні речовини), переважно, щонайменше приблизно 10 95. У деяких варіантах здійснення винаходу вміст твердих частинок менше 10 95 може привести до низького виходу і неприйнятно довгого часу роботи. Як правило, верхня межа вмісту твердих частинок визначається в'язкістю (наприклад, здатністю перекачувати) отриманого розчину і розчинністю компонентів у розчині. Звичайно в'язкість розчину може визначати розмір частинок отриманого порошкового продукту.

Прийоми і способи розпилювального сушіння можна знайти в роботах Регпуз СПетісаЇ!

Епдіпеегіпд Напароок, бій Еа., К. Н. Регїту, О. МУ. Стееп 4 у). О. Маїопеу, едв»., МесОгам'-НІЇЇ Воок

Со. (1984); і МаггНаї! "Аотігайоп апа 5ргау-Огуіпд" 50, Спет. Епд. Ргод. Моподг. Зепез 2 (1954).

Звичайно розпилювальне сушіння проводять при температурі на вході від приблизно 40 "С до приблизно 200 "С, наприклад, від приблизно 70 "С до приблизно 150 "С, переважно, від приблизно 40 С до приблизно 60 С, від приблизно 50 С до приблизно 55 "С або від приблизно 80 С до приблизно 110 "С, наприклад, приблизно 90 "С. Сушіння розпиленням о) звичайно проводять при температурі на виході від близько 20 "С до близько 100 "С, наприклад від близько 25 "С до близько 30 "С (наприклад, близько 26 "С), від близько 40 "С до близько 50 "С, від близько 50 "С до близько 65 "С, наприклад, від близько 56 "С до близько 58 "С.

Для видалення розчинника або суміші розчинників може бути потрібна подальша стадія сушіння, така як сушіння в лотку, сушіння в псевдозрідженому шарі (наприклад, при температурі від кімнатної до близько 1007), вакуумне сушіння, мікрохвильове сушіння, сушіння на обертовому барабані або біконічне вакуумне сушіння (наприклад, при температурі від кімнатної до близько 200 С).

У одному варіанті здійснення винаходу розпилювальне сушіння являє собою розпилювальне сушіння у псевдозрідженому шарі (Е50). Етапи в Е5О можуть включати, наприклад: приготування рідкого вихідного розчину (наприклад, який містить івосиденіб у будь- якій формі або його фармацевтично прийнятну сіль, і, необов'язково, полімер(и) і/або поверхнево-активну речовину(и), розчинені або суспендовані в розчиннику(ах)); розпилення (наприклад, за допомогою форсунки високого тиску, роторного розпилювача або диска, дворідинної форсунки або інших методів розпилення) розчину, який подається, при доставці в сушильну камеру розпилювальної сушарки, наприклад, при роботі в режимі Е5О; сушіння вихідного розчину в сушильній камері нагрітим повітрям або нагрітим газом (наприклад, азотом) для отримання продукту, в якому більш великі частинки продукту відділяються, наприклад, випадають, в той час як дрібні частинки переносяться потоком повітря або газу до верху сушильної камери (наприклад, завдяки природній конвекції) і в циклон, і дрібні частинки 5О повторно вводяться (наприклад, вгорі сушильної камери або по осі до середини) камери) в сушильну камеру, в якій повторно введені дрібні частинки можуть агломеруватися із знову утвореним продуктом з утворенням агломерованого продукту, при цьому, якщо агломерований продукт достатньо великий, він буде відділятися, і, якщо він недостатньо великий для відділення, агломерований продукт буде переноситися конвекцією до верхньої частини камери і до циклону і повторно вводитися в камеру. Цей процес повторюється доти, поки не сформується агломерований продукт, достатньо великий, щоб випасти. Дрібні частинки можуть бути повторно введені з циклону в сушильну камеру через подавальну трубу.

У деяких варіантах здійснення винаходу замість того, щоб сушити вихідний розчин нагрітим повітрям або нагрітим газом, вихідний розчин можна отвердити розпиленням, наприклад,

камера має кімнатну температуру (наприклад, 21:14 "С) або охолоджується, наприклад, для процесу використовується охолоджений газ (наприклад, азот).

Е5О може додатково включати збирання агломерованого продукту в першій камері псевдозрідження, за яким може слідувати випускання агломерованого продукту з першої камери псевдозрідження у другу камеру псевдозрідження, в якій може відбуватися процес подальшого сушіння.

Агломерований продукт (наприклад, який відділяється в сушильній камері) може бути потім перенесений з другої псевдозріджувальної камери в третю псевдозріджувальну камеру, де агломерований продукт охолоджується. Потім агломерований продукт (наприклад, тверда дисперсія аморфної сполуки) може бути підданий подальшій обробці. Наприклад, продукт можна напряму стиснути. Продукт необов'язково може бути змішаний з поверхнево-активною речовиною, наповнювачем або фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, перед прямим пресуванням. Продукт необов'язково може бути додатково оброблений, наприклад, подрібнений, гранульований, змішаний і/або змішаний з гранулятом з розплаву, поверхнево- активною речовиною, ексципієнтом і/або фармацевтично прийнятним носієм.

Е5О може виконуватися в комерційній розпилювальній сушарці, яка працює в режимі розпилювальної сушарки із псевдозрідженим шаром (режим Е50). Е5О може виконуватися або в режимі відкритого циклу, або в режимі замкненого циклу (наприклад, сушильний газ, наприклад, азот, повертається в цикл). Приклади придатних розпилювальних сушарок для використання у Е5О включають сушарки від компанії Міго (наприклад, лінійку розпилювальних сушарок РБО, що виготовляються Міго: РНАЕМАЗ5О "М; сушарки для хімікатів або лінії 50). Е5О може виконуватися в будь-якій розпилювальній сушарці, яка сконструйована так, щоб забезпечити повторне введення дрібних частинок в сушильну камеру.

Додаткове подальше сушіння, наприклад, у вакуумній сушарці або сушарці із псевдозрідженим шаром, або в подвійній конусній або біконічній додатковій сушарці, або в барабанній сушарці, може бути виконане, якщо це необхідно/застосовно для видалення додаткових розчинників. У деяких варіантах здійснення виконується стадія подальшого сушіння.

Для видалення розчинника або суміші розчинників можуть застосовуватися вакуумне сушіння, розпилювальне сушіння, розпилювальне сушіння в псевдозрідженому шарі, сушіння на о лотку, ліофілізація, роторне випаровування і інші методи сушіння. Застосування будь-якого із цих методів з використанням придатних параметрів обробки відповідно до даного опису дозволить отримати івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль в аморфному стані в кінцевому продукті твердої дисперсії. При використанні відповідних умов (наприклад, низькі температури на виході розпилювальної сушарки, використання розчинників з низькою точкою кипіння, використання нагрітого газу), які приводять до дисперсії, наприклад, порошку, з бажаними властивостями (наприклад, зі середнім розміром частинок (050) 40-200 мкм 9, наприклад, 40-150 мкм), насипна густина порошку »0,2 г/мл (наприклад, 0,2-0,5 г/мл) або »0,25 г/мл, поліпшена сипкість порошку (наприклад, низькі сили когезії, низьке внутрішнє тертя між частинками); і/або сухого порошку з низькими ОМІ (легко леткими органічними домішками), наприклад, нижче межі ІСН і/або специфікації користувача), дисперсія може бути прямо спресована в лікарську форму.

У деяких варіантах здійснення винаходу температура на вході становить між близько 50 "С і близько 200 "С, наприклад, між близько 60 "С і близько 150 "С, між близько 70 "С і близько 100 "С, між близько 60 "С і близько 95 "С, між близько 65 "С і близько 85 "С, між близько 70 Сі близько 90 "С, між близько 85 "С і близько 95 "С або між близько 70 "С і близько 85 "С.

У деяких варіантах здійснення винаходу температура на виході становить між близько кімнатної температури (наприклад, О5Р кімнатна температура (наприклад, 214 "С)) і близько 80 "С, наприклад, між близько 25 С і близько 75 С, між близько 30 "С і близько 65 "С, між близько 35 "С і близько 70 "С, між близько 40 "С і близько 65 "С, між близько 45 "С і близько 60 "С, між близько 35 С і близько 45 "С, між близько 35 "С і близько 40 "С або між близько 37 "С і близько 40 "С.

У деяких варіантах здійснення винаходу значення температури псевдозріджених шарів (температура для кожного шару вибирається незалежно від температури, вибраної для іншого шару) знаходяться між близько кімнатної температури (наприклад, кімнатної температури ОБР (наприклад, 21-24 "С)) і близько 100 "С, наприклад, між близько 30 "С і близько 95С, між близько 40 "С і близько 90 "С, між близько 507?ясС і близько 80 "С, між близько 60 "С і близько 85 "С, між близько 65 "С і близько 95 "С або між близько 80 "С і близько 95 С.

Е5О можна провести зі сумішшю, яка містить сполуку, яка цікавить (наприклад, терапевтичний агент (наприклад, терапевтично активну сполуку), наприклад, івосиденіб в будь- 60 якій формі або його фармацевтично прийнятну сіль). Наприклад, можна провести зі сумішшю,

яка містить івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, і один або декілька полімерів, і, необов'язково, одну або декілька поверхнево-активних речовин, і, необов'язково, один або декілька додаткових ексципієнтів) для отримання твердої дисперсії аморфного івосиденібу або його фармацевтично прийнятної солі, наприклад, яка може бути прямо спресована в пероральну лікарську форму (наприклад, таблетку). Альтернативно, перед пресуванням дисперсія може бути змішана з одним або декількома наповнювачами.

У одному варіанті здійснення винаходу спосіб отримання твердої дисперсії аморфної форми або сумішей форм івосиденібу включає: а) утворення суміші івосиденібу в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятної солі, одного або декількох полімерів і одного або декількох розчинників; і

Б) швидке видалення розчинника(ів) із розчину з утворенням твердої аморфної дисперсії, яка містить івосиденіб у формі Ї, окремо або в суміші форм, або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька полімерів. Один або декілька полімерів і один або декілька розчинників можуть бути будь-якими з описаних в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення способу може бути присутній більш ніж один поліморф івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутня друга речовина.

У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник видаляється розпилювальним сушінням.

У деяких варіантах здійснення винаходу тверду дисперсію сушать на лотку з використанням конвекційної лоткової сушарки. У деяких варіантах здійснення винаходу тверду дисперсію просіюють.

У одному варіанті здійснення винаходу івосиденіб або його фармацевтично прийнятна сіль є кристалічними. У іншому варіанті здійснення винаходу івосиденіб або його фармацевтично прийнятна сіль є аморфними. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутній більше ніж один поліморф івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутня друга речовина.

Як буде зрозуміло фахівцеві в даній галузі, розпилювальне сушіння може виконуватися і часто виконується в присутності інертного газу, такого як азот. У деяких варіантах здійснення процеси, які включають розпилювальне сушіння, можуть проводитися в присутності надкритичної рідини, яка включає діоксид вуглецю або суміш, що включає діоксид вуглецю. о У іншому варіанті здійснення винаходу спосіб отримання твердої дисперсії івосиденібу в будь-якій формі або суміші форм або його фармацевтично прийнятної солі включає: а) утворення суміші івосиденібу в будь-якій формі або суміші форм або його фармацевтично прийнятній солі, полімері і розчиннику; і

Б) розпилювальне сушіння суміші з утворенням твердої дисперсії, яка містить івосиденіб у будь-якій формі або суміші форм або його фармацевтично прийнятну сіль і полімер.

Може бути, необов'язково, проведене додаткове сушіння і/або полірування вологої висушеної розпиленням дисперсії до рівня нижче ІСН або заданих специфікацій для залишкових розчинників.

Ці методи можна використовувати для приготування фармацевтичних композицій, описаних в цьому документі. Кількості і характеристики компонентів, які використовуються в процесах, можуть бути такими, як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник містить один або декілька легко летких розчинників для розчинення або суспендування івосиденібу у вигляді однієї або декількох форм або його фармацевтично прийнятної солі і полімеру(ів). У деяких варіантах здійснення один або декілька розчинників повністю розчиняють івосиденіб в такій формі або його фармацевтично прийнятну сіль і полімери).

У деяких варіантах здійснення винаходу один або декілька розчинників являють собою легко леткий розчинник (наприклад, метиленхлорид, ацетон, метанол, етанол, хлороформ, тетрагідрофуран (ТГФ) або їх суміш). Приклади придатних легко летких розчинників включають такі, які розчиняють або суспендують терапевтично активну сполуку або окремо, або в комбінації з іншим співрозчинником. У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник(и) повністю розчиняє терапевтично активну сполуку. У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник являє собою ацетон. У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник являє собою метанол.

У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник є нелетким (наприклад, органічні кислоти, такі як крижана оцтова кислота, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамід (ДМФ) або вода). У деяких варіантах здійснення винаходу нелеткий розчинник є компонентом системи розчинників. Наприклад, нелеткий розчинник присутній як компонент в розчиннику від близько 1 95 до близько 20 95 мас./мас. (наприклад, від близько З 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас., від близько 4 95 мас./мас. до близько 12 95 мас./мас. або від близько 5 95 мас./мас. до близько 10 95 мас./мас.).

У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник являє собою суміш розчинників.

Наприклад, розчинник може включати від близько 0 95 до близько 30 95 ацетону і від близько 7095 до близько 100 95 метанолу, або розчинник може включати від близько 0 95 до близько 40 95 ацетону і від близько 60 95 до близько 100 95 метанолу. Інші зразкові відношення метанолу до ацетону включають 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:451 50:50.

У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник являє собою комбінацію розчинників, яка включає щонайменше один нелеткий розчинник. Наприклад, розчинник являє собою комбінацію компонентів, яка включає як легко леткий розчинник, так і нелеткий розчинник. У деяких варіантах здійснення винаходу система розчинників являє собою комбінацію легко леткого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон, з нелетким розчинником, таким як крижана оцтова кислота. Наприклад, система розчинників включає від близько 40 95 до близько 80 95 метанолу, від близько 20 95 до близько 35 95 ацетону і від близько 1 95 до близько 15 95 крижаної оцтової кислоти (наприклад, від близько 50 95 до близько 70 95 метанолу, від близько 25 95 до близько 30 95 ацетону і від близько З 95 до близько 12 95 крижаної оцтової кислоти).

У деяких варіантах здійснення винаходу система розчинників являє собою комбінацію легко леткого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон, з нелетким розчинником, таким як вода. Наприклад, система розчинників включає від близько 40 95 до близько 80 95 метанолу, від близько 20 95 до близько 35 95 ацетону і від близько 0,1 95 до близько 15 95 води (наприклад, від близько 50 95 до близько 70 95 метанолу, від близько 25 95 до близько 30 95 ацетону і від близько 1 95 до близько 5 95 води).

Фармацевтична композиція

Фармацевтичні композиції твердої дисперсії можуть бути отримані способом, описаним в цьому документі. Наприклад, тверда дисперсія: (а) івосиденіб в будь-якій із форми А, форми С, форми О, форми Е, форми Е, форми б, форми Н, форми І, форми .-), форми К, форми М і форми М або його фармацевтично прийнятна сіль і (Б) один або декілька полімерів, і, необов'язково, один або декілька поверхнево-активних речовин і, необов'язково, один або о) декілька додаткових ексципієнтів.

У цьому документі представлені фармацевтичні композиції, які містять: (а) тверду дисперсію, яка містить івосиденіб в будь-якій із форми А, форми С, форми 0, форми Е, форми

Е, форми Сб, форми Н, форми І, форми У, форми К, форми М і форми М або його фармацевтично прийнятну сіль і полімер; і (Б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. Прикладами фармацевтично прийнятних носіїв є наповнювачі, розпушувачі, змочувальні агенти, речовини, які сприяють ковзанню, і мастильні речовини. У деяких варіантах здійснення винаходу у фармацевтичній композиції може бути присутній більше ніж один поліморф івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутня друга речовина.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтичні композиції можуть вводитися перорально в будь-якій перорально прийнятній дозованій формі, включаючи, але цим не обмежуючись, капсули, таблетки, емульсії і водні суспензії, дисперсії і розчини.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція являє собою таблетку.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить прямо пресовану лікарську форму івосиденібу або його фармацевтично прийнятну сіль.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція також включає наповнювач. Наповнювач може являти собою, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт, етилцелюлозу, сорбіт, крохмаль, сахарозу, фосфат кальцію, порошкоподібну целюлозу, сіліційовану мікрокристалічну целюлозу, ізомальт або їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу.

У деяких варіантах здійснення винаходу наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 10 95 мас./мас. і 50 95 мас./мас. (наприклад, між близько 15 95 мас./мас. і близько 45 95 мас./мас.; між близько 20 95 мас./мас. і близько 40 95 мас./мас.; між близько 25 95 мас./мас. і близько 35 95 мас./мас.; або між близько 28 95 мас./мас. і близько 32 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення винаходу наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості від близько 20 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас., наприклад, від близько 25 90 мас./мас. до близько 34 95 мас./мас., або від близько 26 95 мас./мас. до близько 33 95 мас./мас., або від близько 27 95 мас./мас. до близько 32 95 мас./мас., наприклад, близько 28 95 мас./мас., близько 28,5 95 мас./мас., близько 2995 мас./мас., близько 29,5 95 мас./мас. близько 30 95 мас./мас., близько 30,5 95 мас./мас., близько 31 95 мас./мас., або близько 31,5 95 мас./мас. У 60 деяких варіантах здійснення винаходу наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 29 95 мас./мас., близько 29,1 95 мас./мас., близько 29,2 95 мас./мас., близько 29,3 9у5 мас./мас., близько 29,4 95 мас./мас., близько 29,5 95 мас./мас., близько 29,6 95 мас./мас., близько 29,7 95 мас./мас., близько 29,8 95 мас./мас., близько 29,9 95 мас./мас. або близько 30 90 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 25 95 мас./мас. і близько 35 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 29,5 У мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція також включає розпушувач. Розпушувачем може бути, наприклад, колоїдний діоксид кремнію, порошкоподібна целюлоза, силікат кальцію, кросповідон, альгінат кальцію, метилцелюлоза, хітозан, карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, карбоксиметилкрохмаль, альгінат натрію, гліколят крохмалю натрію, прежелатинізований крохмаль або їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу розпушувач являє собою натрій кроскармелозу.

У деяких варіантах здійснення винаходу розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 1 95 мас./мас. і 15 95 мас./мас. (наприклад, між близько З 95 мас./мас. і близько 12 95 мас./мас.; між близько 4 95 мас./мас. і близько 10 95 мас./мас.; між близько 5 95 мас./мас. і близько 7 95 мас./мас.; або між близько 6 95 мас./мас. і близько 7 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення винаходу розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько З 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас., близько 4 95 мас./мас., близько 49,5 95 мас./мас. близько 5 95 мас./мас., близько 5,5 95 мас./мас., близько 6 95 мас./мас., або близько 6,5 Уу5 мас./мас., близько 7 95 мас./мас., близько 7,5 о мас./мас., близько 8 95 мас./мас., близько 8,5 95 мас./мас., близько 9 95 мас./мас., близько 9,5 95 мас./мас. або близько 10 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 5 95 мас./мас. і близько 7 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 6 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція також включає змочувальний агент. Змочувальним агентом може бути, наприклад, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (такі як Тмееп 20 і Тмееп 80), полоксамери (такі як

РоІохатег 335 і РоЇохатег 407), моноолеат гліцерину або їх суміші. У деяких варіантах о здійснення винаходу зволожуючий агент являє собою лаурилсульфат натрію.

У деяких варіантах здійснення винаходу змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 95 мас./мас. і 2 95 мас./мас. (наприклад, між близько 0,5 90 мас./мас. і близько 2 95 мас./мас.; між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас.; або між близько 1 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення винаходу змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,295 мас./мас., близько 0,395 мас./мас., близько 0,495 мас./мас. близько 0,5 905 мас./мас., близько 0,695 мас./мас., близько 0,7 95 мас./мас., або близько 0,895 мас./мас., близько 0,995 мас./мас., близько 195 мас./мас., близько 1,195 мас./мас., близько 1,2 905 мас./мас., близько 1,3 95 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 1,6 95 мас./мас., близько 1,7 ую мас./мас., близько 1,8 95 мас./мас., близько 1,9 95 мас./мас. або близько 2 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 1 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція також включає глідант.

Глідантом може бути, наприклад, діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, триосновний фосфат кальцію, стеарат магнію, трисилікат магнію, порошкова целюлоза, тальк, крохмаль і їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу глідант являє собою колоїдний діоксид кремнію.

У деяких варіантах здійснення винаходу глідант присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 95 мас./мас. і 5 95 мас./мас. (наприклад, між близько 1 95 мас./мас. і близько 4 95 мас./мас.; між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./мас.; або між близько 1,5 95 мас./мас. і близько 2,5 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення винаходу глідант присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,5 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,5 У5 мас./мас., близько 2 95 мас./мас. близько 2,5 95 мас./мас., близько 3 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас., або близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас., або близько 5 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу глідант присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 1,1 95 мас./мас., близько 1,2 95 мас./мас., близько 1,3 95 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 1,6 95 мас./мас., близько 1,7 95 мас./мас., близько 1,895 мас./мас., близько 1,995 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., 2,1 95 мас./мас., бо близько 2,295 мас./мас., близько 2,3 95 мас./мас., близько 2,4 95 мас./мас., близько 2,595 мас./мас., близько 2,6 95 мас./мас., близько 2,7 95 мас./мас., близько 2,8 95 мас./мас., близько 2,9 95 мас./мас. або близько 3 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу глідант присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./ммас. У деяких варіантах здійснення винаходу глідант присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 2 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція включає також лубрикант. Лубрикант може являти собою, наприклад, стеарат магнію, тальк, стеарилфумарат натрію, гліцерил бегенат, гідровану рослинну олію, стеарат цинку, стеарат кальцію, стеарат сахарози, полівініловий спирт, лаурилсульфат магнію або їх суміші. У деяких варіантах реалізації лубрикант являє собою стеарат магнію.

У деяких варіантах здійснення винаходу лубрикант присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 95 мас./мас. і 5 95 мас./мас. (наприклад, між близько 1 95 мас./мас. і близько 4 95 мас./мас.; між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./мас.; або між близько 1 95 мас./мас. і близько 2 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення винаходу лубрикант присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,5 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,5 У5 мас./мас., близько 2 95 мас./мас. близько 2,5 95 мас./мас., близько 3 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас., або близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас., або близько 5 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу лубрикант присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,2 95 мас./мас., близько 0,3 95 мас./мас., близько 0,4 95 мас./мас., близько 0,5 95 мас./мас., близько 0,6 95 мас./мас., близько 0,7 о мас./мас., близько 0,895 мас./мас., близько 0,995 мас./мас., близько 1905 мас./мас., близько 1,1 905 мас./мас., близько 1,2 95 мас./мас., близько 1,3 95 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 1,6 95 мас./мас., близько 1,7 96 мас./мас., близько 1,8 95 мас./мас., близько 1,995 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., 2,1 95 мас./мас., близько 2,2 95 мас./мас., близько 2,395 мас./мас., близько 2,495 мас./мас. або близько 2,595 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу лубрикант присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 2,5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення винаходу лубрикант присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 1,5 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія становить від близько 25 95 до о 85 95 за масою від загальної маси фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія становить від близько 50 95 до близько 70 95 за масою від загальної маси фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятна сіль становить від близько 1595 до 45595 від загальної маси фармацевтичної композиції, і один або декілька полімерів становить близько 15 95 до 45 95 від загальної маси фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб у будь-якій формі або його фармацевтично прийнятна сіль становить від близько 2095 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становить близько 40 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб у будь-якій формі або його фармацевтично прийнятна сіль становить від близько 25595 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становить близько 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятна сіль становить від близько 3095 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становить близько 30 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу івосиденіб у будь-якій формі або його фармацевтично прийнятна сіль становить від близько 35595 мас./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становить близько 25 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія становить від близько 50 905 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від близько 25 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зволожуючий агент становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 1,595 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант становить від близько 195 мас./мас. до близько 3 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, лубрикант становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, таким чином, становлячи 100 95 від маси композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу тверда дисперсія становить від близько 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від близько 29,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач близько 6 95 мас./мас., зволожуючий агент близько 1 95 мас./мас., глідант близько 2 95 мас./мас. і лубрикант близько 1,5 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить від близько 2595 мас./мас. до близько 3595 мас./мас. івосиденібу в будь-якій формі або його фармацевтично прийнятну сіль від близько 25 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. ацетату сукцинату гіпромелози (НРМСА5), від близько 2595 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози, від близько 595 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас. натрій кроскармелози, від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію, і від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас. стеарату магнію, що становить 100 95 за масою композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить близько 30 95 мас./мас. івосиденібу або його фармацевтично прийнятної солі, близько 30 95 мас./мас. ацетату сукцинату гіпромелози (НРМСАбБ), близько 29,5 95 мас./мас. мікрокристалічної целюлози, близько 6 95 мас./мас. натрій кроскармелози, близько 1 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, близько 2 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію і близько 1,5 95 мас./мас. стеарату магнію.

У деяких варіантах здійснення винаходу тверду дисперсію, наповнювач, розпушувач, змочувальний агент, глідант і лубрикант додають внутрішньогранулярно. У деяких варіантах здійснення винаходу додаткову кількість наповнювача, розпушувача, гліданта і лубриканта додають екстрагранулярно.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить наступні внутрішньогранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить від близько 50 905 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від близько 1895 мас./мас. до близько 26 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від близько 2 95 мас./мас. до близько б 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, о) зволожуючий агент становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 1,595 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і лубрикант становить від близько 0,25 95 мас./мас. до близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить від близько 4 95 мас./мас. до близько 1295 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість гліданта становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 90 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додаткова кількість лубриканта становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 1,595 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додають екстрагранулярно.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить наступні внутрішньогранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить від близько 60 905 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від близько 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від близько 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зволожуючий агент становить від близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант становить від близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і лубрикант становить від близько 0,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить наступні 5О екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить від близько 895 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить від близько 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість гліданта становить від близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додаткова кількість лубриканта становить від близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додають екстрагранулярно.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить наступні внутрішньогранулярно додані компоненти: тверда дисперсія, що містить івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль, і ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5), становить від близько 50 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить від близько 18 95 мас./мас. до близько 26 95 мас./мас. фармацевтичної 60 композиції, натрій кроскармелози становить від близько 2 95 мас./мас. до близько 6 95 мас./мас.

фармацевтичної композиції, лаурилсульфату натрію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, колоїдного діоксиду кремнію становить від близько 0,595 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і стеарат магнію становить від близько 0,25 95 мас./мас. до близько 195 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози становить від близько 4 95 мас./мас. до близько 12 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість натрій кроскармелози становить від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного діоксиду кремнію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додаткова кількість стеарату магнію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додають екстрагранулярно.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить наступні внутрішньогранулярно додані компоненти: тверда дисперсія, яка містить івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль, і ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5), становить від близько 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить від близько 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, натрій кроскармелози становить від близько 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, лаурилсульфату натрію становить від близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, колоїдного діоксиду кремнію становить від близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і стеарат магнію становить від близько 0,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози становить від близько 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість натрій кроскармелози становить від близько 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного діоксиду кремнію становить від близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додаткова кількість стеарату магнію становить від близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і додають екстрагранулярно. о Суб'єкту можна вводити дозу будь-якої форми івосиденібу або його фармацевтично прийнятної солі. Можуть бути потрібні більш низькі або більш високі дози, ніж вказані вище.

Конкретні режими дозування і лікування для будь-якого конкретного суб'єкта будуть залежати від множини факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що застосовується, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, харчування, час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів, тяжкість і перебіг захворювання, стану або симптомів, схильність суб'єкта до захворювання, стану або симптомів і висновок лікуючого лікаря.

При поліпшенні стану суб'єкта, якщо необхідно, може вводитися підтримувальна доза сполуки, композиції або комбінації за одним аспектом даного винаходу. Згодом дозування або частота введення, або і те, й інше, можуть бути зменшені залежно від симптомів до рівня, при якому поліпшений стан зберігається, коли симптоми послаблюються до бажаного рівня. Проте, суб'єкти можуть потребувати переривчастого лікування на довготерміновій основі при будь- якому повторенні симптомів захворювання.

Способи застосування

Інгібувальна активність будь-якої форми івосиденібу і його фармацевтично прийнятних солей, представлених у цьому документі, проти мутантів ІОНІ (наприклад, ІОНІК132Н або

ІОНІК132С) може бути протестована методами, описаними в прикладі А публікації РСТ Мо УУМО 2013/107291 і публікації США Ме 05 2013/0190249, повністю включених в цей документ за допомогою посилання, або аналогічними методами.

Запропонований спосіб лікування солідної пухлини на пізній стадії, такої як гліома, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, яка містить: (а) івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль як частину твердої дисперсії і, необов'язково, (б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. У одному варіанті здійснення винаходу солідна пухлина на пізній стадії, яка підлягає лікуванню, така як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (МЗС С), характеризується мутантним алелем ІОНІ, де мутація ІОНІ приводить до нової здатності ферменту каталізувати у пацієнта МАЮРН-залежне відновлення са-кетоглутарату до К(-)-2- 60 гідроксиглутарату. У одному з аспектів цього варіанта здійснення мутант ІОНІ має мутацію

К132Х. У одному з аспектів цього варіанта здійснення мутація К132Х вибрана з К132Н, К132С,

К132І, К1І32М, К1325 і К1326. У іншому аспекті мутація К132Х являє собою К132Н або К132С.

У ще одному аспекті мутація К132Х являє собою К132Н. У такому способі лікування може бути присутній більше ніж один поліморф івосиденібу. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути присутня друга речовина.

Солідні пухлини на пізній стадії, такі як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (МЗС С), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІСНІ, можуть бути проаналізовані шляхом секвенування клітинних зразків для визначення присутності і специфічної природи (наприклад, зміненої амінокислоти) мутації в амінокислоті 132 ІОНІ1.

Не зв'язуючись з теорією, заявники вважають, що мутантні алелі ІОН, в яких мутація ІЮНІ1 приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАЮОРН-залежне відновлення а- кетоглутарату до К(-)-2-гідроксиглутарату, і, зокрема, мутації К132Н ІОННІ, характеризують підмножину всіх типів злоякісного новоутворення, незалежно від їх клітинної природи або місцеположення в організмі. Таким чином, сполуки і способи за одним аспектом даного винаходу можуть бути використані для лікування солідних пухлин на пізній стадії, таких як гліома, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (НСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СІС), кожна з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ, що надає таку активність, і, зокрема, мутації ІОНІ К132Н або К132С.

У одному варіанті здійснення винаходу ефективність лікування солідних пухлин на пізній стадії, таких як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (МЗС С), кожна з яких характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, відстежують шляхом вимірювання рівнів 2НнО у суб'єкта. Звичайно рівні НО вимірюються до лікування, при цьому підвищений рівень показаний для використання івосиденібу або його фармацевтично прийнятної солі для лікування солідних пухлин на пізній стадії, таких як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожна з яких характеризується наявністю мутантного о) алеля ІОНІ. Як тільки підвищені рівні встановлені, рівень 2НО визначається в ході і/або після припинення лікування для встановлення ефективності. У деяких варіантах здійснення винаходу рівень 2НО визначається тільки в процесі і/або після припинення лікування. Зниження рівня 2НО в процесі курсу лікування і після лікування свідчить про ефективність. Аналогічно, визначення того, що рівні 2НО не підвищуються в процесі курсу лікування або після нього, також свідчить про ефективність. Як правило, ці вимірювання 2НО будуть використовуватися разом з іншими добре відомими визначеннями ефективності лікування злоякісного новоутворення, такими як зменшення кількості і розміру пухлин і/або інших пухлин, пов'язаних зі злоякісним новоутворенням, оцінка біопсій і/або аспіратів кісткового мозку, загальний аналіз крові і дослідження мазків периферичної крові, поліпшення загального стану здоров'я суб'єкта і зміни інших біомаркерів, які пов'язані з ефективністю лікування злоякісного новоутворення. 2НОб може бути виявлений в зразку способами, описаними в публікації РСТ Мо

ММО/2011/050210 і публікації США Ме 0О52012/0121515, повністю включених у даний опис як посилання, або аналогічними методами.

У одному варіанті здійснення винаходу солідна пухлина на пізній стадії, така як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (НСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (МЗСІ С), являє собою пухлину, в якій в процесі діагностики або лікування щонайменше 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 90 95 пухлинних клітин несуть мутацію ІОН і, зокрема, мутацію ІОНІ К132Н або К132С.

У іншому варіанті здійснення винаходу солідною пухлиною на пізній стадії, яка підлягає лікуванню, є гліома, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. У іншому варіанті здійснення винаходу гліома рецидивувала після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу гліома прогресувала після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу гліома не піддавалася стандартній терапії.

У іншому варіанті здійснення винаходу солідною пухлиною на пізній стадії, яка підлягає лікуванню, є ІНСС, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОН'І. У іншому варіанті здійснення винаходу ІНСС рецидивувала після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу ІНСС прогресувала після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу ІНСС не піддавалася стандартній терапії.

У іншому варіанті здійснення винаходу солідною пухлиною на пізній стадії, яка підлягає 60 лікуванню, є хондросаркома, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. У іншому варіанті здійснення винаходу хондросаркома рецидивувала після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу хондросаркома прогресувала після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу хондросаркома не піддавалася стандартній терапії.

У іншому варіанті здійснення винаходу солідною пухлиною на пізній стадії, яка підлягає лікуванню, є рак простати, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. У іншому варіанті здійснення винаходу рак простати рецидивував після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу рак простати прогресував після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу рак простати не піддавався стандартній терапії.

У іншому варіанті здійснення винаходу солідною пухлиною на пізній стадії, яка підлягає лікуванню, є рак товстої кишки, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. У іншому варіанті здійснення винаходу рак товстої кишки рецидивував після стандартної терапії.

У іншому варіанті здійснення винаходу рак товстої кишки прогресував після стандартної терапії.

У іншому варіанті здійснення винаходу рак товстої кишки не піддавався стандартній терапії.

У іншому варіанті здійснення винаходу солідною пухлиною на пізній стадії, яка підлягає лікуванню, є меланома, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. У іншому варіанті здійснення винаходу меланома рецидивувала після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу меланома прогресувала після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу меланома не піддавалася стандартній терапії.

У іншому варіанті здійснення винаходу солідною пухлиною на пізній стадії, яка підлягає лікуванню, є недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), що характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ. У іншому варіанті здійснення винаходу недрібноклітинний рак легені (М5СІ С) рецидивував після стандартної терапії У іншому варіанті здійснення винаходу недрібноклітинний рак легені (М5СІ С) прогресував після стандартної терапії. У іншому варіанті здійснення винаходу недрібноклітинний рак легені (МЗС С) не піддавався стандартній терапії.

Способи лікування, описані в цьому документі можуть додатково включати різні стадії оцінки до і/або після лікування фармацевтичною композицією, яка містить: (а) івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль як частину твердої дисперсії і, необов'язково, (Б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв.

У одному варіанті здійснення винаходу до і/або після лікування фармацевтичною о композицією, яка містить: (а) івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль як частину твердої дисперсії і, необов'язково, (Б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, спосіб додатково включає оцінку росту, розміру, маси, інвазивності, стадії і/або іншого фенотипу солідної пухлини на пізній стадії, такої як гліома, внутрішньопечінкові холангіокарциноми (ІНСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СЇІ С), кожний з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ1.

У одному варіанті здійснення винаходу до і/або після лікування фармацевтичною композицією, яка містить: (а) івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль як частину твердої дисперсії і, необов'язково, (Б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, спосіб додатково включає оцінку генотипу ІОНІ солідних пухлин на пізній стадії, таких як гліома, внутрішньопечінкова холангіокарцинома (НСС), хондросаркома, рак простати, рак товстої кишки, меланома або недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), кожний характеризується наявністю мутантного алеля І0НІ. Це може бути досягнуто звичайними методами в даній галузі, такими як секвенування ДНК, імуноаналіз і/або оцінка присутності, розподілу або рівня 2но.

У одному варіанті здійснення винаходу до і/або після лікування фармацевтичною композицією, яка містить: (а) івосиденіб або його фармацевтично прийнятну сіль як частину твердої дисперсії і, необов'язково, (Б) один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, спосіб додатково включає визначення рівня 2НО у суб'єкта. Це може бути досягнуто за допомогою спектроскопічного аналізу, наприклад, аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад, вимірювання МРТ і/або МК, аналізу проби тілесної рідини, такий як кров, плазма, сеча, або аналізу спинного мозку, або аналізу хірургічного матеріалу, наприклад, за допомогою мас-спектроскопії (наприклад, РХ-МС, ГХ-МС) або будь-яким з описаних тут способів.

Тестовані сполуки для описаних в цьому документі експериментів використовували у вільному вигляді або у вигляді солі.

Конкретні відповіді, що спостерігаються, можуть варіюватися залежно від конкретної вибраної активної сполуки або наявності носіїв, а також від типу композиції, яка використовується, і способу введення, і відповідно до практики даного винаходу передбачаються такі очікувані варіації або відмінності в результатах.

Хоча в цьому документі проілюстровані і детально описані конкретні варіанти здійснення 60 даного винаходу, винахід цим не обмежується. Наведені вище детальні описи представлені як приклади даного винаходу і не повинні розглядатися як такі, що становлять яке-небудь обмеження винаходу. Модифікації будуть очевидні для фахівців у даній галузі техніки, і всі модифікації, які не вийдуть за межі суті винаходу, призначені для включення в обсяг прикладеної формули винаходу.

Згадана в цьому документі патентна і наукова література підтверджує знання, доступні фахівцям у даній галузі Якщо не вказано інше, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в цьому документі, мають те ж значення, яке звичайно розуміється фахівцем у даній галузі техніки, до якої належить цей винахід. Видані патенти, заявки і посилання, які цитуються в цьому документі, тим самим включені сюди за допомогою посилання в тій же мірі, як якби кожні були конкретно і окремо включені як посилання. У випадку невідповідностей переважну силу має даний опис, включаючи визначення.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   1. Безводна тверда форма М сполуки формули (1): Е Ї Ух Е ря Е о М ше о) М 7 М г СІ о М ї Щ- СМ ;() (івосиденібу), яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що включає п'ять або шість, або сім, або вісім, або дев'ять піків, вибраних із 9,2-0,2728, 10,150,2726, 10,620,2728, 11,4-0,2729, 11,950,2728, 12,5:50,2728, 13,150,2728, 13,4-0,2729, 14,4ж0,2728, 15,320,2728, 15,8-0,2729, 17,250,2728, 17,7-0,2729, 17,8-0,2728, 18,550,2728, 19,5:0,2728, 19,7-0,2728, 19,9-0,27298, 20,450,2728, 20,9-0,27298, 21,4-0,2728, 22,0-0,2728, 22,250,2728, 22,940,2728, 23,250,2728, 24,650,2728, 24,7-0,27298, 25,0-0,2728, 25,8-0,27298, 26,250,2728, 26,6:0,2728, 27,0-0,27298, 27,350,2728, 27,8-0,27298, 29,150,2728, 29,7-0,2728, 30,320,2728, 31,3-0,2728, 31,9-40,2729, 33,1-0,2728, 33,6-0,2729, 33,8-0,2729 і 34,6-0,27298, виміряних із використанням випромінювання СикКа.

   2. Тверда форма М за п. 1, яка характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що включає такі піки: 11,420,2728, 17,750,2728, 17,8:0,2728, 19,750,2728 і 21,40,2728, виміряні з о використанням випромінювання СикКа.

   3. Тверда форма М за п. 1, яка характеризується однією або декількома з таких ознак: (а) профіль ТСА/ЮТА, який, по суті, відповідає профілям, зображеним на фіг. 9; (Б) профіль О5К, який, по суті, відповідає показаному на фіг. 10.

   Форма й | Форма. Формаб форма! Форма б) форма. Форма формак Формає форма Формає | форма М Форма б | «Форма М А, Дрю ----Бормає й коток у М дотик тк скоко ВОДМ аб ши "и со КА слати рентою ТОМА Н пл - ; жодні ТИ ШІ рннх ідйвеввянкя «Форма / тю ок сжнся А дя шо кі. х формам щ 50100015 005 3 35 2 Тета (розклад.

   Фіг. 1 ва. і 4 се; фен ЕІ МОТО Ин Б і М дю і " - ж 005 и

   Во. ма - 0 5 1001500 20025030 бот Температура (С)

   Фіг. 2

   102. І 20 оте то- че ОМ 12509 ше 94 і 0 5000100 150 200250. 300 ЗБ Температура (0)

   Фіг. З

   М ше Я ШИ г М бле 00 завис НИ " У 14 5-05 М 9935 ДЖ 9744 Пж у кі птн ння . . Ж ЕЕ: ог 7 8 щас 1, о» ке / 153.607С 0 БО Мо 650 00200250 30 Ехо Цр Температура (70)

   Фіг. 4 12895 0.5БТ6о 1004 нед я (0.005001ме) д бУЄ м 8- 4 рення пилени нини 0 50 0150200. 250. 300 Температура (С)

   Фіг. 5 доп 29.2 мкВ. сек/мг в п 1400 | , дар 2120 КомМірка бе 1210 19 БОМ | «9 ! вт Ж 000- | зго х и 498.0 хе СЕ 800 215.8 Комірка ен вв ВО0Г 7 дб 0

   8.00 м 4940 що ра 92.0

   2.00 910

   0.00 і : ; З00 500 1000 1500 2000 2500 Температура (72)

   Фіг. 6 2КО 100 0000 спло нд ! ЗЗОмИДджме Ж 2000 212.7 Комірка! нг -3.000» дБ мВт

   -А4.000

   -5.000

   -65.000 То | 214.8 Комірка

   -8.000Г І -БОББМВТ

   100.0 150.0 200.0 Температура (72)

   Фіг. 7 тА ММА, Довжина хвилі х: 220 НМ й 700- з с 800 А У БОЮ - щ 400 З 300 З 2004

   3 . : з бо 0 тіп ММА, Довжина хвилі х 220 нм РАМ со с 80 З 40 - юю щі з Ве що тт ша т ж О ль» г шо -т 7 -20 -40- -БО 4 воЗ -0 т вт 0 Ю 20 ЗО гоп тріг. 8

   140» шо 12 бом сеюм га ЩОВмМА т, | е з ча ! ще Ж Во ом Я о г 1794 Комірка ро БД " г ЯликВ 96.0 ЯК 40 500 001000 500 2000 оо Температура комірка

   Фіг. 9 оБО0 г 0000» » ї кіш ЗД ДЖМ о 181 7 ком ь -Й. Й | | я рах 7 у В що А ТАМВТ 3000 і ря -ее4МВт «в ОК зоб в - -ь 500 100.0 150.0 2000 Температура комірки

   Фіг. 10 м МИЛА, Довжина хвилі «: 220) НМ тА) І 700 4 Не т0Ю0- г! : Се 600 5 Я 5ОЮ 4 «г 400 З З кю з ма о З шк ка | КЗ гру: се є У І ру 3 пе о 10 20 30 тій УАГНА, Довжина хвилі - 220 НМ 80 5 я 3 ша з Є З 4 ши пас кі у одн кон -20 3 -40 5 -В0 З -80 З й 10 2 0 гів

   Фіг. 11

   Ук ї о | 1, Зк ще М. щ КИ ТИ е Я т б. Вихідна ж «ії ьо речовина Є Повна де і ї ї з т Ї у : в 10 15 20 25 30 35 «Тета розклад

   Фіг. 12 Б -У - Ба С З РК і 7 . 0 | нет Й І па се Іво т. За З х де ; ж хна о і 5 ш 064 М Е оо , Го - «085 ЗОВ ЩІ -ї15- - рення роту сен ВО ; 0 500000 15000200 0250 030050 хо р | те МЕ Температура (70)

   Фіг. 13

   З00- : 1 ці Щі.

   ле . чу ке я, З ! не, ! не : | ОКА І ли "В (фе о дк В ЕН Яще ! - | ЦЯ, | й : ! Зе І ж ; і ши ях я а фай Ка й Бл Тив б х вигвяді ! ; У 1 МОБ; и : ке Трон Ь у ВИТТЯ Д а-м а жо шику ку у щі т а щі ой вівьної основи ; х її Я х з т Я Уж ге дв: ! ТО 75 а 2 к 3

   - 5. сх кю УТета розклад

   Фіг. 14 Ібн : 455 дя й ! 7 о Ки З 0 ! х : Я х ї вк х ем яву Ок т х ТИ Я тд як - ЕЕ З у ПОЛО де Ї | х ха «б ! ! - у В не | ї нти я вод МОЄ у В зе ї У БА еавих ато о г я ЗБ Ц ас ТАТО й їй Е я МК ов доджт 2 БД потоне т С ежо. д теж че | іх 7 «ух де сл ЧИ З ! нта"с о ЗО 100 150 «0 в З ЕХО ЦО с й Температура

   Фіг. 15 бо х в фік «ТУ М ту КУКИ КІ, с В Й Ух КУ, 523 ред Ка ! Н : : ї ї о КСО ЕН Вк в ВС «нів ка сс СЕК су си сі «ТУ КУ су Кхе т - ж Бо прх зве ї : -к з жарко і есе) кедесу стос і і : «ЕН : ПЕ ЩІ : ! рок ! ! : : : : ! : Ро ! і : " : І де і: : і : : : ! : : : : і : : І і і І : НІЙ й рент рН В Рі : : : ! : ! Ї : ! : ! І : ! і : Я ! : - ЩЕ : : : зі ! ї Я : : 1 І : : : ГГ ддоло т : : ї : т ї : ' ' прроже п Н : її : пащу НІ : : : ' ї ' ї : : : НК : їх ' : : КУ ' : ета ' : ! З : пок хи то: ! іл СІ ЩО 1 ще ху сміє ши : я ' : одн ен ен КВ Кен Кен рнннрн нн ЕМЕКВонн ннннннння -ТЕ І : : С : ятки тео: : ща ЕМО: 1 щи : я : : " Ї ее трете НН, енд терте Ентер н не нетттернует феткрнттетен Ніж чі

   Фіг. 18 сна 1000 зе с ! Ж з 80 т

   -. Ї : І й : Ї г ЕЕ Р. и ВК я І оо й ГК Кі С АН КУ ВК те Її Н ДУ а ЯМ Я ; ке т ЕМ ПІ пе є т У ЖК ТЕЖ ОА її Ор Ще. ! яке 7 Т | х ї що її хе МА СО іддішнку ТЯ зЩ: 1 п : у КИ МК Й КІ У зе Я око Ж оо хек ; БО не Яків: хе 2 т: ав УЖ щу купця Й "ЯН дор Кен -: ай ве не ку ж ар я Ку щі бннях ЗЕ; Ж ВКАЖЕ КІВЕНИ ОСНОВЕ й - ї ' В ї ? Ї т Ї Ї х ї - г ак з як ге ск 5 юю 15 і 25 ЗО 5 4Тета розклад

   Фіг. 17

   Море В що Я 1 : 155 і к І й : Я - ех подв'є 10 І О0М0ОВВИДЖО0000ннннт до вд ЕТИТТ г, 102 18 і 5 я х 5 З / М 105 че Її ях г Зони те. ї : і ; Ме 83000 М0М вл Ме ; -я З . У зва ке їв с с ь БЕ 3 і «еВ ОЛТОбгі є я яко ! ща . -пЕ 823 | Ек ; ще " я з ; Щи ща Є З чек 5 ! : ва : -Я0 є : , ТЕН є я Ши ВАЗ 75 се М т КЕ я оферту стерео ртстстрестртх кі В - чу кою Як т ; : с 0 5 100 50 ще 253 ЧО Температура (2)

   Фіг. 18 : Божому кі : : ГО Ек Еменк рев КО МеМ : : : ше БО і : А і : : і : ! : ! : ; і : і : БОБ я : ! пн ни п ни ЕН оон нн нт рн тн нт тн тні нення ен нн нн птн ЛЕН зі : : : ! і : : ї і : У: ! : ! : і І: р рреннерф еенифенневенвннннння нн фен рен фен нн ЗЕ : : | і 20 в АВ юю 6 КК 1 1 р ов : А Не АН ; КДАКА А есе е чну аспестой Заспаотесегостдеттвоессдоной мосеве КВ ЕК епеннінтеетініестеететювотев нвчесгоєіженот м Й : о С ЩІ: 1 Н : : Н ї ! 1 ї КН : Н : : ! Ж пні 90 в 80 75 70 а 50 855 50 45 40 35 30 95 20 35 13 05 00 5 Мімоі у

   Фіг. 18 о я - КЕ і ВАННЯ А Б і - сз-йв я ВІН НИНИЕ Те й ЕЕ г КБ й мк й В с А К КЕ вк їі. щі ; НУ Певне ух і , ї : і я 3. Й БО о ін Кг 6. Мо ї ин. | ПИВ -к І, і Щ ї Ки цу у дтп уран вільної сснону я І ООН ер і Е ше ' Ж ЛШ А КИ Ажнюк а- . : : : ' | ній Вміння юЮОЯ5 00000028 35 2Тета розклад.

   Фіг. 20 ТО Ко вВа 2 теБАде Ом) Т й як тк 1 53 БлОме 5 | х (бОБББоми ЩІ Е ще фр є шо озлос у Шин до З 0400 збездже х, ож дові х га 85 7 у о Ї | і а ше і 1 о338ес 0 5 ч80 60900950 300 3Бо Ехо Це н р 7 Температура (С)

   Фіг. 21

   ШО фе ! ! ! ' : ! ФУ ер я і же повік вона арніки нн роя ве свря ТОЮ ПОРОК рот ! ! : | : : ' Яр ї рення няння рн нення ння рення ВЕН ше шк ни ше нин и ие Пи ше рр ВВ ше р ше Я нн нн вену Б : ' | ше ! ! нин НІ 1: я ренні нн ння рн ВЕН ВЕ ше шк нин ше НС. 5 ! : ГО: : : і : : : і ! : : : : Б ! : БР : : ! : : : ! ! : : : Її «а ! : І: ше в ІБ Но. Ні ТЕ І Ї и КА МАЙ 1, ЯААММ нки ММК ний нн Кн ння о Мннй осно Кові Мн Й жі | ше ! ! ах плртюттртюттттютттттттиттртютттртюттттрттттитититиртитратутиттрт зо вв Во 75 70 Б5 ВО 5 до 45 40 5 30 95 00 ля З о о5 ів)

   Фіг. 22 -- ОО О- йе ;

   С. | : Зюжований с і Я : тво 1000- и щ а Е Ї Ек 8; БЕ БК; й. ! й ТЕ з нава п Тип увнляді ще Бе ЕІ ГК | І Оу ВІЛЬНО ОСНОВИ с Б- -БЯ Ії ШИН ПАН. х ' ОО А АААІМ: І; Ї ! Ї. й МК ЧИ МАВ кій, і 3 УА ! ї | і І о | | Ки ПЕН сі ре ШЕ Ї І пли і | ММ я М : ї НН т З 7 п З Я с, ик т ї Ж ас М УМ УМО, дней ченні і ша МОм Ю 15 20 25 ЗО в Тата плавна в 2Тета розклад

   Фіг. 23

   15 Її Ї 100 ОО ; 10, у . Щ- ї | х ТД ; че 05 ; в 95 ще у (0.2669мг) я ! БО 00 х у о щ ш- | с ! 4 паї ж 5 я р й та г уза ВИ нн во озааджи Че ШІ «ОД Щи 54 ! 107,657С о 5 100 150 2 хі ЗО Єхо Цр Температура (70)

   Фіг. 24 15004 -іе щщ жк 000: ' и і (у я у 38 в. кА ці щі І я Я щі А у і Ткп А у вигляді Б ово І. ді л що Вільної основи я з т ! 5 ї ії ї т Ж. т І РН ання 5 10 15 20 25 ЗО ЗБ «Тета розклад!

   Фіг. 25 з зн В 100- К-----« шк в | -0 и ск Бліва па ЩЕ о У (О1обми А 95 хх | -5 5 і - в і м кеш з м. | МІДВЄ нн 9 в п, 35 Ух ся ОА зво ВОД сли х 0 5 920 МЛ УДКТ вод и Ше х - 000 М ово хі а

   57.93" нав А ер три Ї т У -ї й 00005000 100 0150 0200 250 300 з50 Температура (С)

   Фіг. 26 я ВОЮ - а це ; а І | я Лани ЕД й дм МК се ОКА ЛАКИ М ИЙ, жкво ній і Хрін діти 5 щи 15 20 25 Зо 35 2Тета розклад.

   Фіг. 27 6б

   00 10 ОТ с Ок і 100 р ЗБ ; шоб5- (0.О32В1 мг) ов НН - г зе й нн М с я зе ся ТВА Зо а, КЕ їх нн брову зи г зи о діеу 1539 у я ж їй вва 13000 шт у 94 Я бе- ен | і о -р- -1.5 й 18 дер і ' . | І дід утро ВВ 0 5 100 0150 200 950 300 50 хо Пр Температура (70)

   Фіг. 28 1009 Бої Я ;

   5. ой і ї г и Ре ЖК. я

   0. . З ї М З я Що Й , - - 5 20 25 30 35 2Тета розклад.

   Фіг. 29

   Ве Шу кі 7 4 подег 100

   - в. (0.02300ме) поча ГП й ! Товт КЗ : жене о З Тек еки т дантхжк . а - | ДОВ, дров х З їх я Й К 4 Токар зутіюиь Так С . . х Ве з і хи 4 ЯБАЛжіт и хе Ж 004 МУБОдж М я-- і В

   Ж. ее З . т ок уки, д- -Й ; 5 пор рр ру кв рев рчтя 95 0 БО 01500950 О035о

   0. зії л Ехо Цо Температура (С

   Фіг. 50 і . | | ше Ко Ми Ї Я ти У й НЯ : : ши ш піду п нен ен нене нен нення ренні ГЯЖОЙ В : | : | : | ! : я ! | ! ! ; ше ше ЖЕ і і як її ше - ПН я ї РО и й : НН о ОН й Чи КЕ : за 85 80 75 70 85 ВО 5Я БО 45 40 35 30 25 70 15 10 85 Ніч

   Фіг. 31

   Я 800 Сай . о 600 | І ал «з КК, я Б ОУН Я я закааккю в НИ у ЗА я Х і ЕЕ с і 3 Яра . я і ери й В 7 ї Ї 7 Ї Е Ї ? ї і -- тн ще - 510015 00020000025030 35 2Тета (розклад)

   Фіг. 32 15- -ї 103 з . Ж - Я ла дев у, ша я дБ 126 х 152535 | о в0- х (БВ мо оОЕ Во 7 Де т днк а ТЕ в: «З коти ЄЮ ою к- Ша З в з с ЕЗ Ж ВЕ 4 й шк де З БАС -а о 5 10 150 «Ю о З че вия Ехо Цр Температура (С)

   Фіг. 3

   З в то І І еще с : ! не 154,0 "І І : щ І і а 0 дк ж ЛА г ніде екіаднннв, ЕЕ ж і ї й: т Я- КУ вМгт ; ; й НС я І зі Щ "КО Б. ВЯГЛЯДІ ї НЕ 15 ЗІ й КВ З 2Тета розклад!

   Фіг. 34 Шо й є Та у. 3 точи а МЕ Я 7 дб ьа тон дея я с 2 лий ЗАЛ жЖи їжи Кшшси шопо шу пуп нт тику ДЖ птн шулуютолюь пох охоп я ; т т «ве» 4 1 219 й мЕ сонну д шен й хх у б ! 4А В 5 ТО 150 Ка я 00 -2а й зи ЛЕ Ехо Шо Температура (С)

   Фіг. хо

   Є | ! ! х | 1 . ! ми 8000 - ІІ | ! вк ; З НЯ 15 1 є ни ши ши ши я з Ж ї А Не Обертання протягом 2 год; щ АЮ ш не джінннвюкюєнняй 3 щу, конк 4 Ж І ї Кс уж дя дея ді

   Ж .-

   и. ! | і й і Пдбнотння прататем До году ЩЕ і і І . ї ї ; ще , у ї і Й ; І А. В В омаВ І ап - , : ; , : ) Ка 35 2Тета (розклад. «Фіг. За 151 100 дн ттТ Д Н- 7 Шо 7 . еВ ми й о, дн ех - 00 З є мя і ' . ко і - Го, - я - - Приклад складу в / й -я -Я, Склад, який містить форму! ух ї не вх я ча і су. ее

   204. --и-Сжпад, який містить форму В 0 20 40 БО ВО 1 Час, хвилини

   Фіг. З