UA129949C2 - 1,3,4-оксадіазолон і фармацевтичний препарат - Google Patents

1,3,4-оксадіазолон і фармацевтичний препарат

Info

Publication number
UA129949C2
UA129949C2 UAA202103273A UAA202103273A UA129949C2 UA 129949 C2 UA129949 C2 UA 129949C2 UA A202103273 A UAA202103273 A UA A202103273A UA A202103273 A UAA202103273 A UA A202103273A UA 129949 C2 UA129949 C2 UA 129949C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxadiazol
phenyl
amino
trifluoromethyl
ethyl
Prior art date
Application number
UAA202103273A
Other languages
English (en)
Inventor
Хіротака Камітані
Хісаакі Дзаймоку
Йосінарі Харута
Такео Кікуті
Original Assignee
Ніппон Сіняку Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ніппон Сіняку Ко., Лтд. filed Critical Ніппон Сіняку Ко., Лтд.
Publication of UA129949C2 publication Critical patent/UA129949C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Задачею даного винаходу є отримання сполуки, яка має інгібувальну активність відносно кінази PIM. Приклади даного винаходу включають 1,3,4-оксадіазолони, які описуються наступною формулою [1], і їхні фармацевтично прийнятні солі. Сполуки, які пропонуються в даному винаході, мають інгібувальну активність відносно кінази PIM. Крім того, оскільки сполуки, які пропонуються в даному винаході, мають інгібувальну активність відносно кінази PIM, сполуки, які пропонуються в даному винаході, застосовні як терапевтичні засоби для системного червоного вовчаку, вовчакового нефриту і т. п.

Description

Даний винахід стосується 1,3,4-оксадіазолону і фармацевтичного препарату.
Рівень техніки
Протеїнкінази є ферментами, які фосфорилують білки і регулюють різні біологічні функції, такі як проліферація, виживаність, диференціація і органогенез. Родина кіназ РІМ включає протеїнкінази, які фосфорилують серинову групу і треонінову групу і складаються з трьох типів, РІМ'1, РІМ2 і РІМ3. Хоча білки субстрату, які розпізнаються РІМІ, РІМ2 ії РІМ3У, ї функції РІМІ, РІМ2 і РІМЗ перекриваються, розпізнаються відмінності між ними в експресії в тканинах. Відомо, що функції кіназ РІМ беруть участь в транскрипції і трансляції і регулюють проліферацію і виживаність клітин (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1). Крім того, на відміну від інших кіназ, для активації яких необхідне фосфорилування, кінази РІМ характеризуються тем, що активовані конститутивно. Відомо, що експресія кіназ РІМ індукується цитокінами їі факторами росту і індукція цитокінами опосередковується шляхом УАК/5ТАТ. Крім того, також відома участь субстратів, таких як ВАЮО і 4ЕВРІ, в шляху
РІЗК/АКТ, який бере участь у виживанні клітин (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 2).
Оскільки кінази РІМ діють в прямому напрямку від шляху "АК/5ТАТ мають спільні субстрати зі шляхом
РІЗК/АКТ, описаним вище, вважають, що інгібітори РІМ мають лікувальну ефективність, схожу з ефективністю інгібіторів вказаних вище двох шляхів.
В дослідженнях мишей з дефіцитом генів повідомляли, що у мишей з дефіцитом трьох генів, РІМ'І,
РІМ2 ї РІМЗ3, зменшені розміри особин, але вони життєздатні (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 3). Тому передбачається, що інгібітори РІМ мають хороший профіль безпеки. Крім того, відомо, що кінази РІМ беруть участь в імунній відповіді і запальній реакції і передбачається, що вони ефективні при імунопатологічних порушеннях і запальних захворюваннях внаслідок профіля безпеки інгібіторів РІМ. Зокрема, кінази РІМ вважаються ефективними при захворюваннях, таких як розсіяний склероз (див., наприклад, ПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1), ревматоїдний артрит (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 4), харчова алергія (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 5), астма (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 6), системний червоний вовчак (див., наприклад,
ПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 4), вовчаковий нефрит (див., наприклад,
ПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 4), запальна хвороба кишечнику (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 7), виразковий коліт (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 8), атопічний дерматит (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 9), аутоїмунний лімфопроліферативний синдром (див., наприклад, ПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1), хронічне обструктивне захворювання легень (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 10), алергійне захворювання дихальних шляхів (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 11), еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 9), гіпереозинофільний синдром (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 9), хоріоамніоніт (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 12), анкілозивний спондиліт (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 4), злоякісна міастенія (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 13) і псоріаз (див., наприклад, ПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 14).
Повідомляли, що кінази РІМ сильно експресуються при найрізноманітніших гематологічних ракових захворюваннях і солідних ракових захворюваннях беруть участь в патогенезі. Наприклад, відомі рак передміхурової залози (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 15), рак товстої кишки (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 16, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 17), рак стравоходу (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 18, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 19), рак яєчників (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 20), рак матки (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 21, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 22, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 23), рак нирки (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 24), рак печінки (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 25), рак підшлункової залози (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 26), рак шлунка (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 27), рак молочної залози (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 28), рак легень (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 29, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 30), рак голови і шиї (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 31), гліома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 32, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 33), остеосаркома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 34, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 35, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 36), рак сечового міхура (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 37), гострий лімфолейкоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 38), гострий мієлолейкоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 39), хронічний лімфолейкоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 40), хронічний мієлолейкоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 41), В-клітинна лімфома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 42, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 43, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 44), множинна мієлома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 45, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 46),
Т-клітинна лімфома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 47), рак шкіри (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 48), саркома Капоші (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 49), ходжкінська лімфома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 50), мієлопроліферативна пухлина (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 51), аденокістозна карцинома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 52), саркома Юінга (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 53), Т-
клітинний лейкоз дорослих (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 54), мезотеліома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 55), гострий промієлоцитарний лейкоз (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 56), хоріокарцинома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 57), ліпосаркома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 58), нейробластома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 59), семінома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 60), лімфобластна лімфома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 46) і т. п. Внаслідок вказаного вище інгібітори РІМ застосовні для лікування цих ракових захворювань.
Крім того, кінази РІМ локалізовані в прямому напрямку від шляху ЧАК/5ТАТ і тому можна очікувати, що вони будуть ефективні при захворюваннях, при яких виявлена аномалія шляху
ЧУАК/5ТАТ. Приклади таких захворювань включають хворобу Крона, синдром подразненої товстої кишки, панкреатит, дивертикульоз, базедову хворобу, ювенільний ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, васкуліт, аутоїмунний тиреоїдит, дерматит, склеродермію, лейкоплакію, реакцію "трансплантат проти хазяїна", синдром Шегрена і гломерулонефрит.
Також відомо, що кінази РІМ беруть участь в інфекційних захворюваннях, наприклад, відомо, що вони беруть участь в інфекції вірусом Епштейна-Барр і гемофагоцитарному синдромі, для якого відомо, що в ньому бере участь вірус Епштейна-Барр (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 61), грип (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 62), гепатит С (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 63), сальмонельоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 64), герпесвірусна інфекція (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 65), вагінальна трихомонадна інфекція (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 66) і гранулоцитарний ерліхіоз людини (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 67). Крім того, також повідомляли, що кінази РІМ вносять внесок в патологічні стани, такі як апластична анемія (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 68), атеросклероз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 69, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 790), легенева гіпертензія (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 71), діабет (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 69, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 70), збільшена передміхурова залоза (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 72) і хвороба Альцгеймера (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 73), що свідчить про застосовність інгібіторів РІМ.
Повідомляли, що кінази РІМ інгібують вироблення аутоантитіл (див., наприклад, ПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 1). Тому можна очікувати, що кінази РІМ будуть ефективні в таких випадках, як нефротичний синдром, поліміозит, дерматоміозит, змішане захворювання сполучної тканини, дилатаційна кардіоміопатії, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромбоцитопенічна тромбогемолітична пурпура, пухирчатка, пемфігоїд і нейромієліт зорового нерва, у всіх з яких беруть участь аутоантитіла.
ПЕРЕЛІК ЛИТЕРАТУРИ
ІПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТІ
ІПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 11) ММО2010/022076 А1
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТІ
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 11 Мамі/п е! а!., Маї. Рем. Сапсег, 2011, 11, 23-34.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 21 Мопавеї!о еї а)/., У. Нетайо). Опсої., 2014, 7, 95.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 3) Міккегз: еї а!., Мої. Сеї. Віо!., 2004, 24, 6104-6115.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 4) І іп еї аї., Іпї. ІттипорпВагтасої., 2015, 28, 859-865.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 5) Умапо еї аї!., У. АПегоу Сіїп. Іттипої., 2012, 130, 932-944.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 61 Мгієз еї а!., Єиг. Резріг. У., 2016, 47, 783-791.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 71 даскзоп еї а!., СеїЇ Іттипо)., 2012, 272, 200-213.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 81 9Пеп еї а/., Сід. Сів. Зсі., 2012, 57, 1822-1831.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 9) Апаїпа еї аї., -. АПегду. Сіїп. Іттипої., 2009, 123, 603-611.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 10) чмапо еї а!., Раїйої. Рез. Ргасі., 2017, 213, 322-326.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 111 5Ніп еї а!., Ат. У. Безріг. Сеї! Мої. Віо!., 2012, 46, 488-497.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 12) іт ег а!., Мої. Нит. Рергод., 2017, 23, 428-440.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 133 Еодії еї а!., Рі о5 Опе, 2015, 10, е0142741.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 14) Регега еї а/., бсі. Тгапві. Мед., 2014, 6, 223га22.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 15) Кігзсппег еї аї., У. Май). Сапсег. Іпві., 2014, 107, аіш407.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 16) Умеїгацсн еї а!., Меоріазіа, 2013, 15, 783-794.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 17) Репо еї а/., РІ о5 Опе, 2013, 8, е76693.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 18) Іі ві а!., Опсої. Рер., 2010, 24, 997-1004.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 19) Чи еї а/., У. биго. Опсої., 2010, 102, 683-688.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 20) Хіє еї аї.,, 7пйопд Мап ба Хие Хие Вао хі Хие Вап, 2014, 39, 649- 657.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 211 Вітоп еї аї)., Іпі. У. Опсої., 2004, 24, 1325-1338.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 221 дітепе2-Сагсіа еї аї!., Опсоїагдеї, 2017, 8, 58872-58886.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 23) Чи еї а!., Опсоїагдеї, 2015, 6, 8019-8035.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 24) Мапаїподат еї а/., Вг. У. Сапсег, 2011, 105, 1563-1573.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 25) Еції еї а!., Іпі. У. Сапсег, 2005, 114, 209-218.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 26) Іі ег а!., Сапсег Без., 2006, 66, 6741-6747.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 27) УмагпесКе-Ебег"2 еї а!., Апіїсапсег Кев., 2009, 29, 4451-4455.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 28) Вгазо-Магізіапу еї а!., Маї. Меа., 2016, 22, 1303-1313.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 29) Кіт еї а/!., Рпаптасої. Рез., 2013, 70, 90-101.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 30) Ліп еї а!., РІ о5 Опе, 2012, 7, е48575.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 311 Рейоїа е! а!., Меоріавіа, 2009, 11, 629-636.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 32) Неггод е! а!., Меиго-Опсої., 2015, 17, 223-242.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 33) Ідваї е! а!., Опсоїагоеї, 2016, 7, 33192-33201.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 34) Мои е! аї., ІпЕ. У. Опсої., 2016, 49, 2116-2126.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 35) І іао сі аї/., У. Огіпор. Бев., 2016, 34, 1185-1194.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 36) Магіїк-Сгаззоу» еї а, Сагсіподепевів., 2012, 33, 1479-1486.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 37) Еопікз еї а/!., Меоріавзіа, 2014, 16, 403-412.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 381 Раді єї а!., Опсоїагоеї, 2017, 8, 30199-30216.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 39) Вигоег е! аї!., У. Мед. Спет., 2015, 58, 8373-8386.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 40) Спеп еї а/., Віосд, 2009, 114, 4150-4157.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 41 Рап ес а/., Мої. Мед. Рер., 2017, 16, 4603-4612.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 421 Кио є! аї/., Ат. .). Сапсег Бев., 2016, 6, 2489-2501.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 43) мапо е! а!., Віоса, 2012, 120, 3491-3500.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 44) Нві еї аї., І еиК. Г утрпота, 2008, 49, 2081-2090.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 45) Кеапе е! а/!., Віоса Сапсег .., 2015, 5, е325.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 46) Раїпо еї а/., Сіп. Сапсег Бев., 2017, 23, 225-238.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 47) Магіп-Запснег? еї а/., РІ о5 Опе, 2014, 9, е112148.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 48) Зпаппап еї а/!., Опсоїагдеї, 2016, 7, 54897-54912.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 49) Ва)а) еї а!., Мігоїоду, 2006, 351, 18-28.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 50) 52удіомв»кі еї а/!., Віосд, 2017, 130, 1418-1429.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 51) Ма27асигаї еї аІ., Опсоїагдеї, 2015, 6, 40141-40157.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 52) Хи єї а/!., Сапсег Сеї| Іпі., 2018, 18, 22.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 53) Микаїда е! а!., Сапсег Зсі., 2011, 102, 1437-1442.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 541 Веїоп еї а/., Віосд, 2016, 127, 2439-2450.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 55) Маучаз еї аї., Іпі. У. Опсої., 2017, 50, 1029-1034.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 56) 7папо еї а/!., Рпагтасої. Бер., 2017, 69, 1270-1281.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 57) Магу Рпоїпі еї а!., Ехр. Сеї! Рев., 2017, 359, 275-283.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 58) Маоа е! аї/., Іпі. У. Ехр. Раїйої., 2010, 91, 34-43.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 59) Вгипеп еї а!., Мої. Сапсег Тнег., 2018, 17, 849-857.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 60) Лтепег-Сагсіа єї а!., Зсі. Бер., 2016, 6, 38079.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 61) Раїпіо еї аї!., Мігоіоду, 2005, 333, 201-206.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 652) де Мтгієз сеї а/!., Еиг. Резріг. .)., 2015, 45, 1745-1748.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 63) Рагк еї аї., У. Мігої!., 2015, 89, 10073-10086.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 641 Родегз е! а!., Зсі. Відпа!., 2011, 4, г59.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 65) Спепо єї а/., РІ о5 Раїйод., 2009, 5, е1000324.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 66) Зпєісійе еї а!., РІ о5 Рашоод., 2012, 8, е1002801.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 657) ! єе ега!., Сепотісв, 2006, 88, 496-503.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 68) Спіосспецйі еї аі., Наетайіодіса, 2005, 90, 1453-1462.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 69) Умапо ес а/!., Опсоїагдеї, 2017, 8, 88320-88331.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 70) Капейо еї а/!., Медіаютг» Іпйатт., 2010, 2010, 453892.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 711 Рашіїп еї а/!., Сігсцайоп, 2011, 123, 1205-1215.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 721 Не ес! а!., Мед. Опсої., 2009, 26, 303-308.
ІНЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 73) МеІагоапе? еї аїІ., Мої. Меигодедепег., 2016, 11, 52.
Суть винаходу
Задачи, які вирішуються винаходом
Об'єктом даного винаходу є сполука, яка має інгібувальну активність відносно кінази РІМ.
В результаті широких досліджень автори даного винаходу установили, що 1,3,4-оксадіазолон, який описується наступною загальною формулою (||, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, який в даному винаході можна назвати, як "сполука, яка пропонується в даному винаході", має інгібувальну активність щодо кінази РІМ завершили цей винахід.
Таким чином, в даному винаході розкрите наступне (параграф 1) - (параграф 14). (Параграф 1) 1,3,4-Оксадіазолон формули |11:
ЇХімічна формула 11 в" М--МН
А т хі / р т о . в
КМ о в 3 е2
ПІ , де
Х' означає атом вуглецю або атом азоту, якщо Х' означає атом вуглецю, К' означає атом водню, атом галогену, алкіл, алкеніл, неароматичну карбоциклічну групу, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, алкоксигрупу, дигалогеналкоксигрупу, тригалогеналкоксигрупу, алкілсульфоніл, ціаногрупу, ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу, якщо Х! означає атом азоту, КЕ! не існує,
ВЕ: означає атом водню, атом галогену, алкіл, неароматичну карбоциклічну групу, тригалогеналкіл, пентафторсульфаніл (5Е5), ціаногрупу, аміногрупу або нітрогрупу,
ЕТ Її 22 необов'язково об'єднані з сусідніми атомами з утворенням індазольного кільця,
ЕЗ означає атом водню, атом галогену або алкіл,
Х" означає атом вуглецю або атом азоту, якщо Х? означає атом вуглецю, К" означає атом водню, атом галогену або алкіл, якщо Х? означає атом азоту, КЕ не існує, обидва Х' і Х" одночасно не позначають атоми азоту,
Ї означає зв'язок, алкілен, алкенілен, алкінілен або групу, яка описується за допомогою І -1, 1-2, 1-
З або І -4:
ЇХімічна формула 21
З
К" В м
М йУтХх й КА т дю т і-1 й ви і-4
Й І-3 де зв'язок з лівого боку кожної групи приєднаний до А у формулі (1), зв'язок з правого боку кожної групи приєднаний до кільця В у формулі (11), В", ВЗ ії КЕ" всі позначають атом водню або алкіл, Б? означає атом водню, алкіл, моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або тригалогеналкіл, К"З означає атом водню або алкіл, У означає 0, 5 або -МВ"5- (К"» означає атом водню або алкіл) і т дорівнює 0, 1 або 2,
ЕЕ Її 2?» (якщо ГЇ. означає 1-2 і М означає -МЕ З-) об'єднані з сусідніми атомами з утворенням групи, яка описується за допомогою 2-1, 2-2 або 7-3:
ЇХімічна формула 3)
М М ,
Й
2 | 22 | М ( хх п У 2-1 7-2 2-3 де КЕ"! означає атом водню, оксогрупу (0) або алкоксіїміногрупу («М-0О-К23), п дорівнює 1 або 2 і
В22 означає атом водню або алкіл,
А означає аміноалкіламіногрупу, неароматичну гетероциклічну групу, неароматичну карбоциклічну групу, ароматичну карбоциклічну групу, ароматичну гетероциклічну групу або 1,3-діокса-2-іл,
неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена однією або двома групами, вибраними з групи, яка складається з наступних (1) - (7): (1) аміногрупа (-МН»), (2) алкіл, (3) аміноалкіл, (4) алкіл, заміщений аміногрупою і гідроксигрупою, (5) галоген, (6) алкілкарбоніл і (7) алкоксикарбоніл, неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, яка складається з наступних (1) - (15): (1) аміногрупа, (2) алкіл, (3) алкіламіногрупа, заміщена неароматичною карбоциклічною групою, (4) тригалогенаміногрупа, (5) гідроксіалкіл, (6) аміноалкіл, (7) гідроксигрупа, (8) моноалкіламіногрупа, (9) гідроксіалкіламіногрупа, (10) алкоксикарбоніл, (11) карбоксил, (12) карбамоїл, (13) ацетамід (Ме-С(-0)-МН-), (14) піперазиніл і (15) алкіламіногрупа, ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена однією групою, вибраною з групи, яка складається з наступних (1) - (4): (1) аміноалкіл, (2) аміноалкоксигрупа, (3) алкоксигрупа, заміщена піперидинілом і (4) алкоксикарбоніламіносалкіл, ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена піперазинільною групою, і
А і Ї вибрані з будь-якого з наступних випадків (а) - (й): (а) якщо Ї. означає зв'язок,
А означає аміноалкіламіногрупу, неароматичну гетероциклічну групу, ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу, (р) якщо Г. означає алкілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу, (с) якщо І. означає алкенілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, (4) якщо ГІ. означає алкінілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, (є) якщо Ї. означає 1-1,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, неароматичну карбоциклічну групу або ароматичну карбоциклічну групу, (І) якщо ГІ. означає 1 -2,
А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу, (9) якщо ГЇ. означає 1 -3,
А означає неароматичну гетероциклічну групу і (п) якщо Г. означає 1 -4,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват. (Параграф 2) 1,3,4-Оксадіазолон за параграфом 1 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де Х! означає атом вуглецю і Х" означає атом вуглецю. (Параграф 3) 1,3,4-Оксадіазолон за параграфом 1 або 2 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де І. означає зв'язок, алкілен, алкенілен, алкінілен, І -1 або 1-2. (Параграф 4) 1,3,4-Оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-3 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де А означає аміноалкіламіногрупу, неароматичну гетероциклічну групу, неароматичну карбоциклічну групу, ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу.
(Параграф 5) 1,3,4-Оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-4 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де І. означає зв'язок, І -1 або 1 -2. (Параграф 6) 1,3,4-Оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-5 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де А і Ї позначають будь-яку з наступних груп (аа), (еє) і (Ю): (ага) якщо Г. означає зв'язок, А означає аміноалкіламіногрупу, неароматичну гетероциклічну групу, ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу, (єє) якщо | означає І-1, А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу або (Й) якщо Ї означає 1-2, А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу. (Параграф 7) 1,3,4-Оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-5 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де І означає І -2 і А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу. (Параграф 8) 1,3,4-Оксадіазолон за параграфом 7 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де | означає 1-2, т дорівнює 0, М означає -МК"З- і А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу. (Параграф 9) 1,3,4-Оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-8 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де неароматична гетероциклічна група для А означає піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, азепаніл, азоканіл, 1,3-діоксаніл, тетрагідрофураніл, б-азаспіро(2.5|октаніл, 3,9-діазаспіро|5.5)ундеканіл, 2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7-іл, 7-азаспіро|3.5|нонаніл, 3-азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл або 2-азаспіро|3.3З|гептан- б-іл, неароматична карбоциклічна група для А означає циклогексаніл, циклопентил, циклобутеніл, біцикло2.2.1|гептаніл, біциклої|1.1.1|пентаніл, кубан-1-іл, або 2-азаспіроїЇ3.3З|гептаніл, ароматична карбоциклічна група для А означає феніл і ароматична карбоциклічна група для А означає піридил. (Параграф 10) 1,3,4-Оксадіазолон за параграфом 1 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де
Х' означає атом вуглецю,
К' означає атом галогену, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, дигалогеналкокси або тригалогеналкоксигрупу,
Е? означає атом галогену або тригалогеналкіл,
ЕЗ означає атом водню,
Х" означає атом вуглецю,
КЕ" означає атом водню,
Ї означає 1-2, т дорівнює 0,
У означає МЕ»,
ВЕ» означає атом водню,
В"? означає атом водню або алкіл і
А означає піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, азепаніл, азоканіл, 1,3-діоксаніл, тетрагідрофураніл, б-азаспіро(|2.5|октаніл, 3,9-діазаспіро/5.5)ундеканіл, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-7-іл, 7- азаспіро|З.5|нонаніл, 3-азабіциклоЇ3.2.Т|октаніл або 2-азаспіро|3.3|гептан-б-іл. (Параграф 11) 1,3,4-Оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-9 або його фармацевтично прийнятна сіль, або його сольват, де 1,3,4-оксадіазолон являє собою будь-яку з наступних сполук (1) - (254): (1) 5-73-((4-амінобутил)аміно|-4-"трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он, (2) 5-33-КЗ-амінопропіл)аміно|-4--(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (3) 5-33-К5-амінопентил)аміно|-4-«трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (4) 5-73-Кб-аміногексил)аміно|-4--(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (5) 5-13-Кб-аміногексан-2-іл)ламіно|-4--(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (6) 5-13-(4-(амінометил)піперидин-1-іл|-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (7) трет-бутил-4-(2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-ілуфеніл|піперазин-1-карбоксилат, (8) 5-(І4-хлор-3-(піперазин-1-іл)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (9) 5-І(І3-«4-амінопіперидин-1-іл)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (10) 5-73-І4-(2-аміноетил)піперидин-1-іл|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (11) 5-733-І3-(2-аміноетил)піперидин-1-іл|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (12) 5-4-І(4-(2-аміноетил)піперидин-1-ілІ|-1Н-індазол-б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (13). 5-13-(4--1-аміно-2-метилпропан-2-іл)піперидин-1-іл|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он, (14). 5-13-І4-(2-аміно-1-гідроксіетил)піперидин-1-іл|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- он,
(15) 5-І3-(3,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-іл)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(16) 5-І3-(2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-7-іл)-4--трифторметил)фенілі|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(17) трет-бутил-Л2'-хлор-5'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)1,1-біфеніл|-3- іл|метилікарбамат,
(18) 5-І3і(амінометил)-6б-хлорі(|1,1-біфеніл/|-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он,
(19) трет-бутил-/15'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2'-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-4- іл|метилікарбамат,
(20) 5-І(І4-(амінометил)-6-(трифторметил)(1,1-біфеніл|-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(21) 5-І(І3і(амінометил)-6-(трифторметил)(1,1-біфеніл|-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(22) 5-І2-(2-аміноетил)-6-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(23) 5-4-І(піперидин-4-іл)метокси|-6-«(трифторметил)(1,1-біфеніл|-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(24) 5-І4-(25)-1-амінопропан-2-іл|окси)-6-(трифторметил)|1,1"-біфеніл/|-3-іл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(25) 5-13-(5-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл|-А--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(26) 5-13-(2-(піперидин-4-іл)етил|-4-«(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(27) 5-І3--2-(Аг, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(28). 5-І3-2-((2г, 5г)-5-аміно-1,3-діоксан-2-іл|Ііестил)-4-«(трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- он,
(29) 5-3-Кпіперидин-4-іл)етиніл|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(30) 5-33-КЕ)-2-(піперидин-4-іл)етеніл|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(31) 5-4-хлор-3-Кпіперидин-4-іл)аміно|феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(32) 5-(3-ЦАг, 4г)-4-аміноциклогексиліаміно)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(33) 5-(3-((15, 45)-4-аміноциклогексил|іаміно)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(34) 5-ІЗ-ЦА1г, 4г)-4-аміноциклогексиліаміно)-4-«(трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(35) 5-(3-ЦОг, 4г)-4-аміноциклогексилІаміно)-4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(36) 5-І3-Щ(1г, 4г)-4-аміноциклогексил|іаміно)-5-фтор-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(37) 5-І3-ЩИг, 4г)-4-(амінометил)циклогексиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(38) 5-І3-ЦЯг, 4у)-4-аміноциклогексиліаміно)-4-«(трифторметокси)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(39) 5-3-ЩР 4г)-4-(1-аміноетил)циклогексиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(40) 5-(3-ЦД1г, 4г)-4-аміноциклогексиліаміно)-4-хлор-5-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(41) 5-73-(4-(амінометил)аніліно|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(42) 5-13-((б-азаспіро|2.5|октан-1-іл)аміно|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(43) 5-3-Кб-аміноспіроїЇ3.3З|)гептан-2-іл)аміно|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(44) 5-І3-ЩОг 4г)-4-(2-аміноетил)циклогексиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(45) 5-І3-4(15)-7-азаспіро|3.5|нонан-1-ілІаміно)-4-«трифторметил)феніл/|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(46) 5-ІЗ3-ДИ1К)-7-азаспіро|3.5|нонан-1-іліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(47) 5-(4-хлор-3--«піперидин-4-іл)уметилІіаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(48) 5-ІЗ3--Кпіперидин-4-іл)уметилІіаміно)-4-«трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(49) 5-(4-хлор-3-4((ЗК)-піролідин-3-іл|Іметиліаміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(50) 5-(4-бром-3-«(піперидин-4-іл)метиліаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он,
(51) 5-(ІЗ--метилІ(піперидин-4-іл)уметил|аміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(52) 5-І3--1-(піперидин-4-іл)етиліІаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(53) 5-ІЗ-1(35)-піперидин-3-іл|Іметил'аміно)-4--трифторметил)феніл/|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(54) 5-ІЗ-«Д(ЗК)-піперидин-3-іл|Іметиліаміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(55) 5-(3-Щ4(г, 4г)-4-аміноциклогексил|метиліаміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(56) 5-І3--1-(піперидин-4-іл)пропіл|Іаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(57) 5-І3--(4-метилпіперидин-4-іл)уметилІіаміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(58) 5-І3-415)-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(59) 5-ІЗ3-Д1К)-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(60) 5-І3-Ч2-(піперидин-3-іл)етиліІаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(61) 5-І3-Дг, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)іаміно)-4-хлорфеніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(62) 5-І3-«ЧА г, 4у)-4-аміноциклогексил|метиліаміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(63) 5-І3-41-К1г, 4г)-4-аміноциклогексилІетил'аміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(64) 5-І3-2-(піперидин-4-іл)етиліІаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(65) 5-І3-Ц2-(піперазин-1-іл)етиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(66) 5-ІЗ-(Щг, 4г)-4-аміноциклогексил|метиліаміно)-4--трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(67) 5-І3-Чг, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)аміно)-4-метилфеніл/|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(68) 5-ІЗ-г, 4г)-4-аміноциклогексил|Іметил)аміно)-4-бромфеніл/|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(69) 5-ІЗ-«ФЯ г, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)іаміно)-5-фтор-4-«(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(70) 5-І3-42-(4-метилпіперидин-4-іл)летиліаміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(71) 5-(2-«Фг, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)аміно)|(1,1-біфеніл|-4-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(72) 5-ІЗ3-42-((ЗК)-3-амінопіперидин-1-іл|іетиліаміно)-4-«-трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(73) 5-І3-42-Ї(35)-3-амінопіперидин-1-іл|Ііетил'аміно)-4--трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(74) 5-І3-4(15, 45)-4-аміноциклогексил|метиліаміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(75) 5-ІЗ-фтор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)летиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(76) 5-(4-хлор-3-фтор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(77) 5-(4-хлор-3-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(78) 5-(4-бром-3-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|Іаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(79) 5-(3,4-дихлор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)летиліаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(80) 5-(4-фтор-3-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(81) 5-І3--1-(піперидин-4-іл)пропан-2-іліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(82) 5-(4-метокси-3-(15)-1-(піперидин-4-іл)/етилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(83) 5-(4-бром-3-фтор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІіаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(84) 5-(4-хлор-3-метил-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)уетил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(85) 4-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-(15)-1-(піперидин-4-іл)летилІаміноббензонітрил,
(86) 5-І3-«ДАг, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)іаміно)-4-хлор-5-фторфеніл/|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(87) 5-(4,5-дихлор-2-фтор-3-Щ(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(88) 5-(4-хлор-2,5-дифтор-3-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(89) 5-(3,4-дифтор-5-((15)-1-(піперидин-4-іл)уетилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(90) 5-(4--дифторметил)-3-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(91) 5-(4-хлор-3-нітро-5-4(15)-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(92) 5-(3-аміно-4-хлор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(93) 5-(4,5-дихлор-2-метил-3-1(15)-1-(піперидин-4-іл)летилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(94) 5-(4-хлор-2-метил-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)уетил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(95) 5-(4-хлор-2-фтор-5-Ї1(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(96) 5-(2,4-дихлор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)летиліаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(97) 5-(3-бром-4-хлор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(98) 5-(3-хлор-4-метил-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)уетил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(99) 5-(3-фтор-4-метил-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(100) 5-(4-К15)-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)-1Н-індазол-б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(101) 5-(4-хлор-3-(15)-1-(піперидин-4-іл)уетил|аміно)5-(трифторметил)феніл/|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(102) 5-(4-хлор-3-циклопропіл-5-4(1 5)-1-(піперидин-4-іл)етилІіаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- он,
(103). /5-(3-хлор-5-Ц1(15)-1-(піперидин-4-іл)летиліаміно)-4-((пропан-2-іл)окси|феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(104) 5-(3-хлор-4-метокси-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(105) 5-(3-хлор-5-1(015)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(106) 5-І3-(4(15)-1-(Йг, 45)-4-аміноциклогексил|Іетиліаміно)-4-«-трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(107). 5-ІЗ-(пентафтор-Аб-сульфаніл)-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)уетил|іаміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(108) 5-І3--(4-фторпіперидин-4-іл)уметилІіаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(109) 5-ІЗ3--(З-фторпіперидин-3-іл)уметилІіаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(110) 2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3-1(15)-1-(піперидин-4- іл)етилІаміно)бензонітрил,
(111) 5-ІЗ3-4(1К)-1-(Ог, 4К)-4-аміноциклогексил|етил)іаміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(112) 5-(2-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)піридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(113) 5-ІЗ-ДИ1 К)-2,2-дифтор-1-(піперидин-4-іл)етил|Іаміно)-4-«(трифторметил)феніл|д|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(114) 5-І6-1015)-1-(піперидин-4-іл)/етиліаміно)-5-(трифторметил)піридин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(1153. 5-І3-11-(4-метилпіперидин-4-іл)/етилІаміно)-4-«трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- он,
(116) 5-(4-К4-фторпіперидин-4-іл)уметил|аміно)1 Н-індазол-б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(117) 5-І3-32-(г, 4г)-4-аміноциклогексилІетил'аміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(118) трет-бутил-(1г, 4г)-4-15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбоксилат,
(119) Сг, 4г)-4-15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбонова кислота,
(120) 5-(3-4(г 4г)-4-(гідроксиметил)циклогексил|метил)аміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(121) Сг, 4г)-4-15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбоксамід,
(122) 5-І3--(4-етилпіперидин-4-іл)уметил|аміно)-4-«(трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(123) 5-(4-хлор-3-фтор-5-(4-фторпіперидин-4-іл)уметил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(124) 5--4-бром-1-(піперидин-4-іл)уметил|)|-1 Н-індазол-б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(125) 5-ІЗ-ЛИ15)-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етил|іаміно)-4-«(трифторметил)феніл/|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(126) 5-І3-41(35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|Іметил'аміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(127). 5-ІЗ-Ф((35, 45)-3-фторпіперидин-4-іл|Іметил'аміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(128) 5-(4-(метансульфоніл)-3-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІіаміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(129) 5-ІЗ-фтор-5-(4-фторпіперидин-4-іл)уметиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(130) 5-13-ЩЯ г, 4г)-4-аміноциклогексил|метилУметил)аміно|-4-«трифторметил)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(131) 5-ІЗ-«ФЯ г, 4г)-4-(метиламіно)циклогексил|метил)аміно)-4-«"«трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(132). 5-ІЗ-«метилЯ(Іг, 4г)-4--«метиламіно)циклогексил|метил)аміно)-4-«(трифторметил)феніл|д|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(133) 5-І3-1(З-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл)уметиліаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(134) 5-І3-41-(35)-піролідин-3-іл|Іпропан-2-іліаміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(135) 5-ІЗ-(ЩДИК, 35, 55)-8-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл|метиліаміно)-4--(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(136) 5-І3-41-((ЗК)-піролідин-3-іл|Іпропан-2-іліаміно)-4--трифторметил)феніл/|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(137). 5-І3-(4(15)-1-К1К, 35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|єтиліаміно)-4--(трифторметил)фенілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(138) 5-І3-415)-1-(піперидин-4-іл)пропіл|Іаміно)-4-(трифторметил)феніл)|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(139) 5-(4-хлор-3-фтор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)пропіл|Іаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(140) 5-І3-Д1К)-2,2-дифтор-1-(4-фторпіперидин-4-іл)уетил|іаміно)-4-«(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(141) 5-ІЗ-ЯЇ3ЗК, 4К)-3-метилпіперидин-4-іл|Іметиліаміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(142). 5-І3-(15)-1-(7-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)етиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(143) 5-І3--К2-метилпіперидин-4-іл)уметиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- он,
(144) 5-ІЗ-ЛИ15)-1-(4-метилпіперидин-4-іл)етиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(145) 5-І3-(4(15)-1-((15, 3К)-3-аміноциклобутил|Іетиліаміно)-4-«'трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(146) 5-(4-«трифторметил)-3-4(1К)-2,2,2-трифтор-1-(піперидин-4-іл)етил|іаміно)фенілі/|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(147) 5-(4-«(трифторметил)-3-1(15)-2,2,2-трифтор-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(148) 5-І3-((15)-1-К1г, 45)-4-аміноциклогексилІетил'аміно)-4-хлорфеніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(149). 5-ІЗ-Щ015)-1-(2-азаспіроЇЗ3.З|гептан-б-іл)етиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(150) 5-І3-((15)-1-(1К, 35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|Іетил)аміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(151). 5-І3-4(15)-1-1г, 45)-4-аміноциклогексилІетил'іаміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(152) 5-ІЗ3-Щ1К)-2-фтор-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)-4-«(трифторметил)феніл/|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(153). 5-І3-(4(15)-1-К15, 3К)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|єтиліаміно)-4-"-(трифторметил)фенілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(154) 5-І(І3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|єтиліаміно)-4-бромфеніл/|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(155). 5-І3-(4(15)-1-К1К, 55, 8г)-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іліетиліаміно)-4--'трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(156). 5-І3-(4(15)-1-1К, 55, 85)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|Ієтиліаміно)-4--трифторметил)фенілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(157) 5-І3-415)-1-(азепан-4-іл)етилІіаміно)-4-«трифторметил)фенілі/|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(158) 5-І3-(4(15)-1-(1К, 35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутилІетиліаміно)-4-хлорфеніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(159) 5-ІЗ-фтор-5-(15)-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(160) 5-ІЗ-фтор-5-Ц(И1К)-2-фтор-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)-4-«(трифторметил)феніл|д|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(161) 5-ІЗ-2-((г, 5г)-5-аміно-1,3-діоксан-2-іл|Іциклопропіл)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(162) 5-І3-4015)-1-(азокан-5-іл)етилІіаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(163). 5-І3-Д1К)-2,2-дифтор-1-(4-фторпіперидин-4-іл)уетил|Іаміно)-5-фтор-4-«трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(164) 5-І3-((15)-1-(15, 3К)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|єетиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(165). 5-І3-4(15)-1-(15, З3К)-3-аміноциклобутил|етиліаміно)-5-фтор-4-(трифторметил)фенілі|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(166) 5-І3-((И1К, 35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|метил)аміно)-4--трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(167) 5-І3-(4(15)-1-(Аг, 45)-4-аміноциклогексил|етиліаміно)-5-фтор-4-метоксифеніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(168) 5-І3-((15)-1-(15, 3К)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|єтил)аміно)-4-хлорфеніл|д|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(169) 5-ІЗ3-(4(15)-1-І(Йг, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)аміно)-4-хлор-2,5-дифторфеніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(170) 5-І3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетиліаміно)-5-фтор-4-(трифторметокси)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(171). 5-І3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|єтил)аміно)-5-бром-4-хлорфеніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(172) 5-І3-(4(15)-1-1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетиліаміно)-5-фтор-4-метилфеніл/)|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(173) 5-І3-4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)іаміно)-4-етокси-5-фторфеніл/)|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(174) 5-І3-(4(15)-1-І41г, 45)-4-аміноциклогексилІіетиліаміно)-4,5-дихлорфеніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(175) 5-3-((15)-1-І41г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетиліаміно)-5-фтор-4-Кпропан-2-іл)окси|феніл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(176) 5-І3-4(15, 3К)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|метил)аміно)-4--трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(177). 5-І3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил'аміно)-4-хлор-5-фторфеніл/)|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(178). 5-І3-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклобутил|Іетил)аміно)-4-хлор-5-фторфеніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(179) 5-І3-((15)-1-15, ЗК)-3З-аміноциклобутил|єтил)аміно)-4,5-дихлорфеніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(180) 5-І3-((15)-1-К15, ЗК)-3-аміноциклобутил|етил'аміно)-5-фтор-4-(трифторметокси)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(181) 5-І3-(4(15)-1-І(Йг, 45)-4-аміноциклогексил|пропіл'аміно)-4--трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(182). 5-І3-(4(15)-1-К15, ЗК)-3-аміноциклобутил|єтил)аміно)-5-бром-4-хлорфеніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(183). 5-І3-(1(15)-1-15, З3К)-3-аміноциклобутил|Іетил'аміно)-4-хлор-5-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(184) М-(15, 3К)-2,2-диметил-3-115-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метилуциклобутил|ацетамід
(185) 5-ІЗ-ДИ15)-1-(3-амінобіцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)етилІіаміно)-4-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(186) 5-І3-(4(15)-1-К25, 3К)-4-амінокубан-1-іл|Ііеєтил'іаміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(187) 5-ІЗ-ДИ15)-1-(4-амінобіцикло/2.2.1|)гептан-1-іл)уетилІаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(188) 5-І3-(4(5)-1-К25, 5К)-5-амінотетрагідро-2Н-піран-2-іл|ієтиліаміно)-4--трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(189). 5-І3-(4(15)-1-К1г, 45)-4-(метиламіно)циклогексил|етил)аміно)-4-«-трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(190) 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-К1г, 45)-4--(«метиламіно)циклогексил|етил)іаміно)-4-«-трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(191) 5-І3-(4(15)-1-(1К, 35)-3-аміноциклогексил|етил)аміно)-4--(трифторметил)феніл|д|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(192). 5-І3-(4(15)-1-К15, ЗК)-3-(метиламіно)циклобутил|єтил)аміно)-4--трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(193) 5-ІЗ3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-(етиламіно)циклогексилІетиліаміно)-4--трифторметил)феніл/|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(194) 5-І3-((15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклогексил|Іетил/аміно)-4--трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(195) 5-І3-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-(етиламіно)циклобутил|етил)аміно)-4--(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(196) 5-ІЗ-ЩИ15)-1-15, 3К)-3-Кциклопропілметил)аміно|Їциклобутил)етил|аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(197) 5-ІЗ-ЩИ15)-1--1г, 45)-4-((2,2,2-трифторетил)аміно|циклогексиліетил|Іаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(198) 5-ІЗ3-(4(15)-1-К1г, 45)-4-аміноциклогексил|пропіл'аміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл|д|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(199) 5-І3-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклопентил|Іетиліаміно)-4-«-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(200) 5-І3-(4(15)-1-(1К, 35)-3-аміноциклопентил|Іетиліаміно)-4--(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(201) 5-ІЗ3-1015)-1-41г, 45)-4-(2-гідроксіетил)аміно|Їциклогексиліетил|аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(202) 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)-4-«(трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(203) 5-ІЗ-фтор-5-(4(15)-1-К15, 3К)-3-(метиламіно)циклобутил|єтиліаміно)-4-«-(трифторметил)фенілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(204) 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-(Аг, 45)-4-(метиламіно)циклогексил|етил)аміно)-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(205) 5-(4-хлор-3-Їметил(піперидин-4-іл)аміно|Іметиліфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(206) 5-ІЗ-фтор-5-(15)-1-(4-метилпіперидин-4-іл)уетил|іаміно)-4-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(207) 5-ІЗ-фтор-5-(15)-1-(4-метилпіперидин-4-іл)/етил|іаміно)-4-«трифторметокси)феніл/д|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(208) 5-ІЗ-фтор-5-(4(15)-1-К15, 3К)-3-(метиламіно)циклобутил|етиламіно)-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(209) 5-ІЗ-ЛИ15)-2-фтор-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етиліаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(210) 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Ііетиліаміно)-4--трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(211). 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-0З3К, 4К)-3-метилпіперидин-4-іл|Ііетиліаміно)-4-"-трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(212) 5-(4-(дифторметокси)-3-фтор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)/етилІіаміно)феніл/|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(213) 5-І4-(дифторметокси)-3-фтор-5-1(15)-1-(4-метилпіперидин-4-іл)етиліаміно)феніл/|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(214). 5-(4-(дифторметокси)-3-фтор-5-(4(15)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Ііетиліаміно)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(215) 5-(3-4(1-ацетилпіперидин-4-іл)у(метил)аміно|метил)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(216). 5-(4-(дифторметокси)-3-фтор-5-((15)-1-(2К, 4К)-2-метилпіперидин-4-іл|Ііетиліаміно)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(217) 5-І3-(4(15)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Ііетиліаміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(218) 5-І3-4(15)-1-(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|ієтиліаміно)-4--(трифторметокси)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(219). 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|іІетиліаміно)-4--трифторметокси)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(220) 5-м4-(дифторметокси)-3-(1(15)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Ііетиліаміно)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(221) 5-(І4-хлор-3-((15)-1-І(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Ііетил)аміно)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- он,
(222) 5-І4-хлор-3-фтор-5-((15)-1-(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іліетиліаміно)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(223) 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-(35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|Ііетиліаміно)-4-"-трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(224) 5-ІЗ-фтор-5-(4(15)-1-(35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|Іетиліаміно)-4--трифторметокси)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(225) 5-І3-((15)-1-(35, 45)-3-етилпіперидин-4-іл|Іістиліаміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(226) 5-І3-(4(15)-1-((ЗК, 4К)-3-етилпіперидин-4-іл|Іістиліаміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл|д|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(227) 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-((35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|Іієтил'аміно)-4-метилфенілі/|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(228) 5-ІЗ-фтор-4-метил-5-(1(15)-1-(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іієтил'аміно)феніл/|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(229) 5-ІЗ-(4(15)-1-((35, 45)-3-етилпіперидин-4-іл|іеєтиліаміно)-5-фтор-4-метилфенілі/|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(230) 5-І3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)аміно)-4-циклопропіл-5-фторфеніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(231). 5-І3-4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)аміно)-4-етил-5-фторфеніл/)|-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(232) 5-ІЗ3-(4(15)-1-1г, 45)-4-аміноциклогексилІетиліаміно)-5-фтор-4-(проп-1-ен-2-іл)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(233) 5-І3-(4(15)-1-1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)аміно)-5-фтор-4-(пропан-2-іл)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(234) 5-І3-ФЩО г, 4г)-4-аміноциклогексил|Іметилісульфаніл)-4-«-трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(235) 5-14-бром-3-((піперидин-4-іл)уметокси|феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(236) 5-14-бром-3-/1-(піперидин-4-іл)етокси|феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(237) 5-(3-71-(1г, 4г)-4-аміноциклогексил|єтокси)-4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(238) 5-(3-Ц(1г, 4г)-4-аміноциклогексил|метокси)-4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(239) 5-13-1-(піперидин-4-іл)етокси|-4-«трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(240) 5-ІЗ-ЧА1г, 4г)-4-аміноциклогексил|метокси)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(241) 5-(3-ЦА1г, 4г)-4-аміноциклогексил|метокси)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(242) 5-(4-хлор-3-Ц(15, 35)-3-(піперазин-1-іл)уциклобутил|метокси)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он,
(243) 5-(3-4(15, 45)-4-аміноциклогексил|метокси)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(244) 5-(1-Щ(1г, 4у)-4-аміноциклогексил|метил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-он,
(245) 5-фтор-1-(15)-1-(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Івютил)-7-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол- 2-іл)-2,3-дигідрохінолін-4(1Н)-он,
(246) 5-К4Е)-5-фтор-4-(метоксіїміно)-1-5515)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іетил)-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-7-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(247) 5-(4-(15)-1-І1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-іл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он,
(248) 5-(8-фтор-4-К(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІ|-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-іл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он, (249) 5-(4-(15)-1-К1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-іл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (250) 5-(2К)-8-фтор-2-метил-4-МК15)-1-(піперидин-4-іл)етил|-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-б-іл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (251) 5-(25)-8-фтор-2-метил-4-МК15)-1-(піперидин-4-іл)етилІ|-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-б-іл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (252) 5-К25)-4-415)-1-(г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (253) 5-Щ(2К)-4-(15)-1-(Ог, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, і (254) 5-19-фтор-5-((15)-1-(піперидин-4-іл)етил/і-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензоксазепін-7-іл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он. (Параграф 12) Фармацевтична композиція, яка містить 1,3,4-оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-9 або його фармацевтично прийнятну сіль, або його сольват як активний інгредієнт. (Параграф 13) Інгібітор кінази РІМ, який містить 1,3,4-оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-9 або його фармацевтично прийнятну сіль, або його сольват як активний інгредієнт. (Параграф 14) Терапевтичний засіб для розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, харчової алергії, астми, системного червоного вовчаку, вовчакового нефриту, запальної хвороби кишечнику, виразкового коліту, атопічного дерматиту, аутоїмунного лімфопроліферативного синдрому, хронічного обструктивного захворювання легень, алергійного захворювання дихальних шляхів, еозинофільного гранулематозу з поліангіїтом, гіпереозинофільного синдрому, хоріоамніоніту, анкілозивного спондиліту, злоякісної міастенії, псоріазу, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку стравоходу, раку яєчників, раку матки, раку нирки, раку печінки, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку молочної залози, раку легень, раку голови і шиї, гліоми, остеосаркоми, раку сечового міхура, гострого лімфолейкозу, гострого мієлолейкозу, хронічного лімфолейкозу, хронічного мієлолейкозу, В-клітинної лімфоми множинної мієломи, Т-клітинної лімфоми, раку шкіри, саркоми
Капоші, ходжкінської лімфоми, мієлопроліферативної пухлини, аденокістозної карциноми, саркоми
Юїнга, Т-клітинного лейкозу дорослих, мезотеліоми, гострого промієлоцитарного лейкозу, хоріокарциноми, ліпосаркоми, нейробластоми, семіноми або лімфобластної лімфоми, інфекції вірусом
Епштейна-Барр, гемофагоцитарного синдрому, для якого відомо, що в ньому бере участь вірус
Епштейна-Барр, грипу, гепатиту С, сальмонельозу, герпесвірусної інфекції, вагінальної трихомонадної інфекції, гранулоцитарного ерлихіозу людини, апластичної анемії, атеросклерозу, легеневої гіпертензії, діабету, збільшеної передміхурової залози або хвороби Альцгеймера, в яких у всіх бере участь кіназа РІМ, терапевтичний засіб містить 1,3,4-оксадіазолон за будь-яким з параграфів 1-11 або його фармацевтично прийнятну сіль, або його сольват як активний інгредієнт.
Корисні ефекти винаходу
Сполука формули (|1| або її фармацевтично прийнятна сіль, або її сольват чинить інгібувальний вплив на кіназу РІМ і, таким чином, застосовна як терапевтичний засіб для захворювань, в яких беруть участь кінази РІМ (наприклад, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит |і т. п.)
Режим здійснення винаходу
Значення кожного терміну при використанні в даному винаході описане нижче. Якщо не указано інше, кожен термін має одне і те ж значення при використанні окремо або в комбінації з іншими термінами. "Атом галогену" означає атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду.
Приклади "алкілу" включають лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, переважно від 1 до 8 атомів вуглецю і більш переважно від 1 до 6 атомів вуглецю. Конкретні приклади "алкіл" включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет- бутил, н-пентил, втор-пентил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, трет-пентил, 2-метилбутил, ізопентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, 1-етилбутил, ізогексил, неогексил, 1,1-диметилбутил, гексил, 2- етилбутил, 1,2,2-триметилпропіл, 2,2-диметилбутил, н-гептил, ізогептил, н-октил і ізооктил. "Алкеніл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, яка містить одну або більшу кількість подвійних зв'язків в будь-яких положеннях і містить від 2 до 10 атомів вуглецю, переважно від 2 до 8 атомів вуглецю, більш переважно від 2 до 6 атомів вуглецю і ще більш переважно від 2 до 10 атомів вуглецю. Конкретні приклади "алкенілу" включають вініл, аліл, пропеніл, ізопропініл, бутеніл, ізобутеніл, преніл, бутадієніл, пентеніл, ізопентеніл, пентадієніл, гексеніл, ізогексеніл і гексадієніл.
Приклади алкільних фрагментів "моноалкіламіногрупи", "алкілсульфонілу" і "алкілкарбонілу" включають такий же "алкіл", як описаний вище. "Аміногрупа" означає -МН».
"Моноалкіламіногрупа" означає групу, в якій 1 атом водню, зв'язаний з атомом азоту аміногрупи, заміщений вказаним вище "алкілом". Конкретні приклади "моноалкіламіногрупи" включають метиламіногрупу, етиламіногрупу і ізопропіламіногрупу. "Гідроксіалкіл" означає групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю вказаного вище "алкілу", заміщений гідроксигрупою. Конкретні приклади "тідроксіалкілу" включають гідроксиметил, 1- гідроксіетил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксипропіл і 2-гідроксипропіл. "Аміноалкіл" означає групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю вказаного вище "алкілу", заміщений аміногрупою. Конкретні приклади "аміноалкілу" включають амінометил, 1- аміноетил, 2-аміноетил, 1-амінопропіл, 2-амінопропіл і З-амінопропіл. "Алкіламіногрупа, заміщена неароматичною карбоциклічною групою" означає групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю алкілу алкіламіногрупи, заміщений неароматичною карбоциклічною групою, описаною нижче. Приклади "алкіламіногрупи, заміщеної неароматичною карбоциклічною групою" включають метиламіногрупу, заміщену циклопропілом. "Гідроксіалкіламіногрупа" означає групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом азоту аміногрупи, заміщений вказаним вище "гідроксіалкілом". "Алкілкарбоніл" означає групу, в якій вказаний вище "алкіл" зв'язаний з карбонільною групою.
Приклади "алкілкарбонілу" включають метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл і гексилкарбоніл. "Моногалогеналкіл" означає групу, в якій ї7 атом водню вказаного вище "алкілу", заміщений вказаним вище "галогеном". Конкретні приклади "моногалогеналкілу" включають фторметил, хлорметил і фторетил. "Дигалогеналкіл" означає групу, в якій 2 атоми водню вказаного вище "алкілу" заміщені вказаними вище "галогенами. Конкретні приклади "дигалогеналкілу" включають дифторметил, дихлорметил і дифторетил. "Тригалогеналкіл" означає групу, в якій З атоми водню вказаного вище "алкілу" заміщені вказаними вище "галогенами. Конкретні приклади "тригалогеналкілу" включають трифторметил, трихлорметил і трифторетил. "Тригалогенаміногрупа" означає групу, в якій 1 атом водню, зв'язаний з атомом азоту аміногрупи, заміщений вказаним вище "тригалогеналкілом". Конкретні приклади "тригалогенаміногрупи" включають трифторметиламіногрупу і трифторетиламіногрупу. "Алкоксигрупа" означає групу, в якій вказаний вище "алкіл" зв'язаний з атомом кисню. Приклади "алкоксигрупи" включають лінійну або розгалужену алкоксигрупу, яка містить від 1 до 8 атомів вуглецю і переважно від 1 до 6 атомів вуглецю. Конкретні приклади "алкоксигрупи" включають метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, н-пентилоксигрупу, н-гексилоксигрупу, н-гептилоксигрупу і н-октилоксигрупу. "Аміноалкоксигрупа" означає групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю "алкоксигрупи", заміщений аміногрупою. Конкретні приклади "аміноалкоксигрупи" включають амінометил, 1-аміноетил, амінометоксигрупу, 2-аміноетоксигрупу і З-амінопропоксигрупу. "Алкоксикарбоніл" означає групу, в якій вказана вище "алкоксигрупа" зв'язана з карбонільною групою. Приклади "алкоксикарбонілу" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл, ізопентоксикарбоніл і гексилоксикарбоніл.
Приклади алкоксильних фрагментів "алкоксикарбонілу", "алкоксикарбоніламіногрупи", "алкоксикарбоніламіноалкілу" і "алкоксііміногрупи" включають таку ж "алкоксигрупу", як описана вище.
Приклади "алкілену" включають алкілен, який містить лінійну або розгалужену двовалентну вуглеводневу групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Конкретні приклади "алкілену" включають метилен, етилен і пропілен.
Приклади "алкенілену" включають алкенілен, який містить лінійну або розгалужену двовалентну вуглеводневу групу, яка містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Конкретні приклади "алкенілену" включають вінілен, пропенілен, бутенілен і пентенілен. "Алкінілен" включає лінійну двовалентну вуглеводневу групу, яка містить одну або більшу кількість потрійних зв'язків в будь-яких положеннях і містить від 2 до 8 атомів вуглецю, переважно від 2 до 6 атомів вуглецю і більш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Ці групи можуть містити подвійний зв'язок в будь-якому положенні. Приклади "алкінілену" включають етинілен, пропінілен, бутинілен, пентинілен і гексинілен. "Оксогрупа" означає кисень з подвійним зв'язком (20). "Іміногрупа" означає двовалентну групу («МН), отриману видаленням 2 атомів водню з аміаку (МН). "Алкоксіїміногрупа" означає групу, в якій атом водню вказаної вище "іміногрупи" заміщений вказаною вище "алкоксигрупою". Конкретні приклади "алкоксііміногрупи" включають метоксіїміногрупу, 2-етоксіїміногрупу і З-пропоксіїіміногрупу.
Приклади "карбоциклічної групи" включають насичену вуглеводневу групу, яка є моноциклічною - трициклічною групою і містить від З до 20 атомів вуглецю, і включають ароматичні карбоциклічні групи і неароматичні карбоциклічні групи.
Приклади "ароматичної карбоциклічної групи" включають ароматичну вуглеводневу групу, яка є моноциклічною - трициклічною групою і містить від б до 14 атомів вуглецю. Конкретні приклади "ароматичної карбоциклічної групи" включають феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9- антрил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, З-фенантрил, 4-фенантрил і 10-фенантрил. З них феніл є переважним.
Приклади "неароматичної карбоциклічної групи" включають циклічну неароматичну вуглеводневу групу, яка є моноциклічною - трициклічною групою. Конкретні приклади "неароматичної карбоциклічної групи" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
Вказана вище "неароматична карбоциклічна група" може являти собою місточкову вуглеводневу групу. Приклади місточкової вуглеводневої групи включають біцикло/2.2.1|гептаніл (наприклад, біцикло(2.2.1|гептан-1-іл, біциклоЇ2.2.1|гептан-2-іл, біцикло2.2.1|гептан-7-іл, ), біцикло(/1.1.1|пентаніл (наприклад, біцикло!/|1.1.1|пентан-1-іл, біцикло/1.1.1|пентан-2-іл), біцикло!|4.1.0)гептаніл (наприклад, біциклої|4.1.Ф|гептан-1-іл, біциклоїЇ4.1.0|гептан-2-іл, біциклоїЇ4.1.0)гептан-3-іл, біцикло/|4.1.Ф|)гептан-7-іл), біцикло/2.2.2|октаніл (наприклад, біциклої/2.2.2|октан-1-іл, біцикло|2.2.2)октан-2-іл), біцикло!Ї3.1.1|)гептаніл (наприклад, біциклоїЇ3.1.1|гептан-1-іл, біциклоїЇ3.1.1)гептан-2-іл, біциклоїЇ3.1.1|)гептан-3-іл, біциклоїЇ3.1.1|гептан-б-іл), і кубан-1-іл.
Вказана вище "неароматична карбоциклічна група" може являти собою спіроциклічну групу.
Приклади спіроциклічної групи включають спіроЇЗ3.З|гептаніл (наприклад, спіро|З.З|гептан-1-іл, спіро|3.З|гептан-2-іл), спіро|4.4| нонаніл (наприклад, спіро|4.4| нонан-1-іл, спіро|4.4| нонан-2-іл), спіроЇ5.5)ундеканіл (наприклад, спіро/|5.5)ундекан-1-іл, спіро|5.5)ундекан-2-іл, спіро|5.5)ундекан-3- іл), або спіро(2.5|октаніл (наприклад, спіро|2.5|октан-1-іл, спіро(2.5|октан-4-іл, спіро|2.5|октан-5-іл, спіро|(2.5|октан-6-іл).
Приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають ароматичне кільце, яке є моноциклічним - трициклічним, містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з наступних: атом азоту, атом кисню і атом сірки як утворюючих його атомів, і містить від б до 14 атомів вуглецю.
Конкретні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають фурил (наприклад, 2-фурил, З-фурил), тієніл (наприклад, 2-тієніл, З-тієніл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл), імідазоліл (наприклад, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл), піразоліл (наприклад, 1-піразоліл, З-піразоліл, 4-піразоліл), триазоліл (наприклад, 1,2,4-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-4-іл), тетразоліл (наприклад, 1-тетразоліл, 2-тетразоліл, 5-тетразоліл), оксазоліл (наприклад, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл), ізоксазоліл (наприклад, З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,3,4-оксадіазол-2-іл), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл), ізотіазоліл (наприклад, З-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, 5-ізотіазоліл), піридил (наприклад, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил), піридазиніл (наприклад, З-піридазиніл, 4-піридазиніл), піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), бензотіадіазоліл (наприклад, 1,2,3-бензотіадіазол-4-іл, 1,2,3-бензотіадіазол-5-іл, 2,1,3- бензотіадіазол-4-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-5-іл), бензотіазоліл (наприклад, бензотіазол-2-іл, бензотіазол-4-іл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-б-іл, бензотіазол-7-іл), індоліл (наприклад, індол-3-іл, індол-4-іл, індол-5-іл, індол-б-іл, індол-7-іл), бензотіофеніл (наприклад, 1-бензотіофен-2-іл, 1-бензотіофен-З-іл, 1-бензотіофен-4-іл, 1- бензотіофен-5-іл, 1-бензотіофен-б-іл, 1-бензотіофен-7-іл), 1,1-діоксо-1-бензотіофеніл (наприклад, 1,1-діоксо-1-бензотіофен-2-іл, 1,1-діоксо-1-бензотіофен-3- іл, 1,1-діоксо-1-бензотіофен-4-іл, 1,1-діоксо-1-бензотіофен-5-іл, 1,1-діоксо-1-бензотіофен-б-іл, 1,1- діоксо-1-бензотіофен-7 -іл), хіноліл (хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл, хінолін-5-іл, хінолін-б-іл, хінолін-7-іл, хінолін-8-іл), і
1,3-бензоксазол-2-іл.
Приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають моноциклічну або поліциклічну неароматичну циклічну групу, яка містить один або більшу кількість однакових або різних гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з наступних: атом азоту, атом кисню і атом сірки в 'її кільці. Конкретні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають оксетаніл (наприклад, 2-оксетаніл, З-оксетаніл), азетидиніл (наприклад, 2-азетидиніл, З-азетидиніл), тетрагідропіраніл (наприклад, 2-тетрагідропіраніл, З-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл), 1,4 діоксаніл (наприклад, 1,4-діоксан-2-іл), 1,3-діоксаніл (наприклад, 1,3-діоксан-2-іл, 1,3-діоксан-4-іл, 1,3-діоксан-5-іл), піролідиніл (наприклад, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, З-піролідиніл), піперидиніл (наприклад, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, З-піперидиніл, 4-піперидиніл), піперазиніл (наприклад, 1-піперазиніл, 2-піперазиніл, З-піперазиніл), азепаніл (наприклад, 1-азепаніл, 2-азепаніл, З-азепаніл, 4-азепаніл), азоканіл (наприклад, 1-азоканіл, 2-азоканіл, З-азоканіл, 4-азоканіл, 5-азоканіл), гомопіперидиніл (наприклад, 2-гомопіперидиніл, З-гомопіперидиніл, 4-гомопіперидиніл), морфолініл (наприклад, 2-морфолініл, З-морфолініл, 4-морфолініл), тіоморфолініл (наприклад, 2-тіоморфолініл, З-тіоморфолініл, 4-тіоморфолініл), і тетрагідрофурил (2-тетрагідрофурил, З-тетрагідрофурил).
Вказана вище "неароматична гетероциклічна група" може являти собою місточкову циклічну групу.
Приклади місточкової циклічної групи включають
З-азабіциклоїЇ3.2.1|октаніл (наприклад, 3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-1-іл, З-азабіцикло/|3.2.1|октан-2-іл,
З-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл, 3З-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-б-іл, 3-азабіциклоЇ3.2.П|октан-8-іл), хінуклідиніл (наприклад, хінуклідин-2-іл, хінуклідин-3-іл, хінуклідин-4-іл), і б-окса-3-азабіцикло|3.1.1|гептаніл (наприклад, б-окса-3-азабіциклоЇ3.1.1|)гептан-1-іл, б-окса-3- азабіцикло!/3.1.1|)гептан-2-іл, б-окса-3-азабіцикло/3.1.1|гептан-3-іл, б-окса-3-азабіцикло/|3.1.1|гептан-7- іл).
Вказана вище "неароматична гетероциклічна група" може являти собою спіроциклічну групу.
Приклади спіроциклічної групи включають б-азаспіро(2.5|октан-1-іл (наприклад, б-азаспіро|2.5|октан-1-іл, б-азаспіро|2.5|октан-4-іл, 6- азаспіро|2.5|октан-5-іл), 3,9-діазаспіро|5.5)|ундекан-1-іл (наприклад, 3,9-діазаспіро|5.5)ундекан-1-іл, 3,9- діазаспіро|5.5)ундекан-2-іл, 3,9-діазаспіро|5.5)ундекан-З-іл), 2,7-діазаспіро|3.5|нонан-1-іл (наприклад, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-1-іл, 2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2- іл, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-5-іл, 2,7-діазаспіро|3.5|нонан-6-іл, 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан- 7 -іл) 7-азаспіро|3.5|нонаніл (7-азаспіро|3.5|нонан-1-іл, 7-азаспіроЇЗ3.5|нонан-2-іл, 7-азаспіро|3.5|нонан-5- іл, 7-азаспіро|З.5|нонан-6-іл), і 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептаніл. (2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-1-іл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2- іл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-3-іл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-7-іл).
Нижче в даному винаході описаний кожен символ у формулі (11.
Х у формулі |1| означає атом вуглецю або атом азоту. Атом вуглецю є переважним.
Якщо Х' означає атом вуглецю, Б' означає атом водню, атом галогену, алкіл, алкеніл, неароматичну карбоциклічну групу, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, алкоксигрупу, дигалогеналкоксигрупу, тригалогеналкоксигрупу, алкілсульфоніл, ціаногрупу, ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу. Атом галогену, алкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, алкоксигрупа, дигалогеналкоксигрупа, алкілсульфоніл, ціаногрупа і тригалогеналкоксигрупа є переважними, атом галогену, тригалогеналкіл, дигалогеналкоксигрупа і тригалогеналкоксигрупа є більш переважними і атом галогену, тригалогеналкіл (|і тригалогеналкоксигрупа є ще більш переважними.
Як "атом галогену" для В! атом хлору, атом брому і атом фтору є переважними і атом хлору і атом фтору є більш переважними.
Як "алкіл" для К' алкіл, який містить від 1 до Є атомів вуглецю, є переважним.
Як "алкеніл" для В! алкеніл, який містить від 2 до 4 атомів вуглецю, є переважним.
Як "неароматична карбоциклічна група" для КЕ" моноциклічна неароматична карбоциклічна група, яка містить від З до 8 атомів вуглецю, є переважною.
Як "дигалогеналкіл" для ВЕ! дигалогеналкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як "тригалогеналкіл" для К' тригалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як "алкоксигрупа" для ЕК! алкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважною.
Як "дигалогеналкоксигрупа" для В! дигалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважною.
Як "тригалогеналкоксигрупа" для В! тригалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважною.
Як "алкілсульфоніл" для КЕ! алкілсульфоніл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як "ароматична карбоциклічна група" для Е! феніл є переважним.
Як "ароматична гетероциклічна група" для КЕ! піридил є переважним.
Е? означає атом водню, атом галогену, алкіл, неароматичну карбоциклічну групу, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксигрупу, пентафторсульфаніл (5Е5), ціаногрупу, аміногрупу або нітрогрупу. Атом водню, атом галогену, алкіл, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксигрупа, аміногрупа і нітрогрупа є переважними і атом водню, атом галогену і тригалогеналкіл є більш переважним.
Як "атом галогену" для КЕ? атом хлору, атом брому і атом фтору є переважними.
Як "алкіл" для Р: алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважною.
Як "неароматична карбоциклічна група" для КЕ? моноциклічна неароматична карбоциклічна група, яка містить від З до 8 атомів вуглецю, є переважною.
Як "тригалогеналкіл" для БК? тригалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як "алкіл" для ЕЗ алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Х? означає атом вуглецю або атом азоту.
Якщо Х" означає атом вуглецю, К" означає атом водню, атом галогену або алкіл.
Як "алкіл" для К" алкіл, який містить від 1 до Є атомів вуглецю, є переважним.
Ї означає зв'язок, алкілен, алкенілен, алкінілен або групу, яка описується за допомогою І -1, 1-2, 1-
З або І -4:
ЇХімічна формула 41
З
К" В
М ра КА 7 т у» т і-ї ви І-4
І-2 Із де зв'язок з лівого боку кожної групи приєднаний до А у формулі (1, зв'язок з правого боку кожної групи приєднаний до кільця В у формулі (1), В", ВЗ ї В" всі означають атом водню або алкіл, Б? означає атом водню, алкіл, моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або тригалогеналкіл і У означає 0, 5 або МА"5 (В 5 означає атом водню або алкіл і т дорівнює 0, 1 або 2).
Як "алкілен" для Ї. лінійний або розгалужений алкілен, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як "алкенілен" для ГЇ лінійний або розгалужений алкенілен, який містить від 2 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як "алкінілен" для Ї лінійний або розгалужений алкінілен, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
В" для І-1 означає атом водню або алкіл.
Як "алкіл" для КЕ" алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
ВЕ": для 1-2 означає атом водню, алкіл, моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або тригалогеналкіл.
Як "алкіл" для В"? алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як "моногалогеналкіл" для Б" моногалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як "дигалогеналкіл" для В"? дигалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як "тригалогеналкіл" для К'? тригалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним. т для 1-2 дорівнює 0, 1 або 2, 0 і 1 є переважними.
Х для 1-2 означає 0, 5 або -МВ»- і В» означає атом водню або алкіл.
ВЗ для І -3 означає атом водню або алкіл.
ВЗ означає атом водню або алкіл.
Як "алкілу" для К "З алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як "алкілу" для ЕК": алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
А означає аміноалкіламіногрупу, неароматичну гетероциклічну групу, неароматичну карбоциклічну групу, ароматичну карбоциклічну групу, ароматичну гетероциклічну групу або 1,3-діокса-2-іл.
Як аміноалкіламіногрупа для А аміноалкіламіногрупа, яка містить від 1 до 8 атомів вуглецю, є переважною.
Як неароматична гетероциклічна група для А піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, азепаніл, азоканіл, 1,3-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, б-азаспіро(2.5|октаніл, / 3,9- діазаспіро|5.5)ундеканіл, 2,7-діазаспіро|3.5|нонаніл, 7-азаспіро|3.5|нонаніл, 3-азабіцикло!|3.2.1Т|октаніл і 2-азаспіро|3.3З|гептаніл є переважними.
Як неароматична карбоциклічна група для А циклобутил, циклопентил, циклогексил, біцикло/2.2.1|гептаніл, біциклої|1.1.1|пентаніл, кубан-1-іл і спіро|3.З|гептаніл є переважними.
Як ароматична карбоциклічна групи для А феніл є переважним.
Як ароматична гетероциклічна групи для А піридил є переважним.
Неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена однією або двома групами, вибраними з групи, яка складається з наступних (1) - (7): (1) аміногрупа, (2) алкіл, (3) аміноалкіл, (4) алкіл, заміщений аміногрупою і гідроксигрупою, (5) галоген, (6) алкілкарбоніл і (7) алкоксикарбоніл.
Як замісник, яким неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена, аміногрупа, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, аміносалкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю і заміщений аміногрупою і гідроксигрупою, галоген і моноалкіламіногрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю є переважними.
Як "алкіл", яким неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкільний фрагмент "аміноалкілуу, яким неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як алкільний фрагмент "алкілу, заміщеного аміногрупою і гідроксигрупою", яким неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкільний фрагмент "моноалкіламіногрупи", якою неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкільний фрагмент "алкілкарбонілу, яким неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як алкоксильний фрагмент "алкоксикарбонілу", яким неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена, алкокси, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, яка складається з наступних (1) - (15): (1) аміногрупа, (2) алкіл, (3) алкіламіногрупа, заміщена неароматичною карбоциклічною групою, (4) тригалогенаміногрупа, (5) алкіл, заміщений гідроксигрупою, (6) аміноалкіл, (7) гідроксигрупа, (8) моноалкіламіногрупа, (9) гідроксіалкіламіногрупа, (10) алкоксикарбоніл, (11) карбоксил, (12) карбамоїл, (13) ацетамід (Ме-С(-0)-МН-), (14) піперазиніл і (15) алкіламіногрупа.
Як замісник, яким неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, аміногрупа, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, аміноалкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, гідроксигрупа і моноалкіламіногрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю є переважними.
Як "алкіл", яким неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як неароматична карбоциклічна група "алкілу, заміщеного неароматичною карбоциклічною групою", яким неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, моноциклічна неароматична карбоциклічна група, яка містить від З до 8 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкіл "тригалогенаміногрупи", якою неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкіл "алкілу, заміщеного гідроксигрупою", яким неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як алкіл "аміноалкіло", яким неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкіл "моноалкіламіногрупи", якою неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкіл "гідроксіалкіламіногрупи", якою неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкоксигрупа "алкоксикарбонілу", яким неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкокси, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена однією групою, вибраною з групи, яка складається з наступних (1) - (4): (1) аміноалкіл, (2) аміноалкоксигрупа, (3) алкоксигрупа, заміщена піперидинілом і (4) алкоксикарбоніламіноалкіл. к алкіл "алкілу, заміщеного аміногрупою", яким ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як алкоксигрупа "алкоксигрупи, заміщеної аміногрупи", яким ароматична карбоциклічна група для
А необов'язково заміщена, алкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкоксигрупа "алкоксигрупи, заміщеної піперидинілом", якою ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкоксигрупа, яка містить від 1 до Є атомів вуглецю, є переважним.
Як алкоксигрупа "алкоксикарбоніламіноалкілуу, яким ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
Як алкіл "алкоксикарбоніламіноалкілу", яким ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
А і Ї вибрані з будь-якого з наступних випадків (а) - (М): (а) якщо Ї. означає зв'язок,
А означає аміноалкіламіногрупу, неароматичну гетероциклічну групу, ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу, (р) якщо Г. означає алкілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу, (с) якщо І. означає алкенілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, (4) якщо Ї. означає алкінілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, (є) якщо Ї. означає 1-1,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, неароматичну карбоциклічну групу або ароматичну карбоциклічну групу, (І) якщо ГІ. означає 1 -2,
А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу, (9) якщо ГЇ. означає 1 -3,
А означає неароматичну гетероциклічну групу і (п) якщо Г. означає 1 -4,
А означає 1,3-діокса-2-іл, заміщений аміногрупою.
Більш переважні сполуки, пропоновані в даному винаході, включають сполуки, наведені в таблиці 1 нижче.
ІТаблиця 1) ве м-- МН ве лін І
НА--А-М м | то до | ЇЇ р: бо ! и 2 1 -х о М хі о збо І кто т рр о в - вз Ки
ЕЕ ез В в в2 в2 В? 1а-1 1а-2 1а-3 їхчи м-н їхчи м-н п їхчи м-н б АОМО М до Ов: ко чно ч о | ч о | - о
УК КК ку е 3 ее 3 е ез в в о 16 1с тла
Методика отримання е Методика отримання 1-1 Методика отримання 1-2 їхчи - МН
М ве -МН їх 4 - | р ч і В м-- МН т у ха І о т І І Йо
І о ще те о до у х
М де або | Х о
А? - о АЗ або т або | ви Аз в я з Ку т в 7 вз є еЕз в? 2 2 1е м1(- 8) 13(Ж- 0) 162 (Ж - МА)
Методика отримання д Методика отримання п Методика отримання 1-1 ни 7 о до т Виза МН " в МН вро | Її - м ТОМА о | М Аз Мих о
І кто Ех о
І І кто ха ви
ХА - о є | т о | 4 ще - х -Жх я -4 3 в в в 2 2 1141(К - оксо) 19 тп Е5 11-2 (К! - алкоксим)
Методика отримання і-2 Методика отримання 11) Методика отримання 1К
Аг т т б
А2 Ки да м-н Аг Ки ди м-н а во або | І або | ва
АЗ ж о АЗ ж І о м-н х о ха о т І кто в | 2 | и о дО ці до М, в о в х те в? їх 2 1і-3(К- Нн) 1) 1Кк (в таблиці, Х', ХУ, В, 82, 3, В, КК", В, 22, У, т і п є такими, як визначено вище, Ат означає алкіл і є таким, як визначено для алкілу "аміноалкіламіногрупи". А2 означає неароматичну гетероциклічну групу, АЗ означає неароматичну карбоциклічну групу, А4 означає ароматичну гетероциклічну групу і
А5 означає ароматичну карбоциклічну групу. "А2 або АЗ" означає неароматичну гетероциклічну групу або означає неароматичну карбоциклічну групу, "А4 або А5" означає ароматичну гетероциклічну групу або ароматичну карбоциклічну групу і "А2 або АЗ, або А5" означає неароматичну гетероциклічну групу, неароматичну карбоциклічну групу або ароматичну карбоциклічну групу.)
В сполуці Та-1 як алкілу аміноалкіламіногрупи для А1 алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним і амінопропіламіногрупа, амінобутиламіногрупа, амінопентиламіногрупа, аміногексиламіногрупа і аміногексан-2-іламіногрупа є більш переважними. Як Х' атом вуглецю є переважним і як Е! тригалогеналкіл, який містить від 1 до Є атомів вуглецю, є переважним. Як ЕК? атом галогену, тригалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, і тригалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважними і тригалогеналкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є більш переважним. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як
КУ, атом водню є переважним.
В сполуці Та-2 як А2 неароматичні гетероциклічні групи є переважними і з них піперидиніл, піперазиніл, 3,9-діазаспіро|5.5)ундекан-з3-іл і 2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-7/-іл є переважними. Як група, якою неароматична гетероциклічна група для А2 необов'язково заміщена, аміногрупа, аміноалкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, гідроксіалкіламіногрупа, яка містить від 1 до Є атомів вуглецю, і алкоксикарбоніл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважними. Як Х' атом вуглецю є переважним і як К' алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, галоген і тригалогеналкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю є переважними. Як В? атом водню є переважним. Крім того, Ві 2 можуть об'єднуватися р сусідніми атомами з утворенням індазольного кільця і ці варіанти здійснення також є переважними варіантами здійснення. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як Е" атом водню є переважним.
В сполуці Та-3 як ароматична карбоциклічна група для А5 феніл є переважним і як ароматична гетероциклічна група для А4 піридил є переважним. Як група, якою ароматична карбоциклічна група для АБ необов'язково заміщена, аміноалкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, аміноалкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і заміщена піперидинілом, алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, і алкоксикарбоніламіносалкіл, яким є алкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважними і як групи, якою ароматична карбоциклічна група для А4 необов'язково заміщена, піперазиніл є переважним. Як Х! атом вуглецю є переважним і як В! галоген і тригалогеналкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважними. Як 2 атом водню є переважним. Як ЕЗ атом водню є переважним.
Як Х" атом вуглецю є переважним і як КЕ" атом водню є переважним.
В сполуці 15 як неароматична гетероциклічна група для А2 піперидиніл є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як Е' тригалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як 2? атом водню є переважним. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як Е" атом водню є переважним.
В сполуці їс як неароматична гетероциклічна група для А2 піперидиніл і 1,3-діоксаніл є переважними і як неароматична карбоциклічна група для АЗ 3- - 8-членна моноциклічна неароматична карбоциклічна група є переважною і циклогексил є більш переважним. Як Х' атом вуглецю є переважним і як Е! тригалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним. Як В? атом водню є переважним. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як В" атом водню є переважним.
В сполуці 14 як неароматична гетероциклічна група для А2 піперидиніл є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як Е! тригалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним.
Як 2? атом водню є переважним. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як Е" атом водню є переважним.
В сполуці Те як неароматична гетероциклічна групи для А2 піперидиніл, б-азаспіро|2.5|октан-1-іл і 7-азаспіроЇ3.5|нонан-1-іл є переважними і як неароматична карбоциклічна група для АЗ 3- - 8--ленна моноциклічна неароматична карбоциклічна група і спіро|З3.З|Ігептаніл є переважними і циклогексил і спіроЇ3.З|гептаніл є більш переважними. Як ароматична карбоциклічна група для АБ феніл є переважним.
В сполуці Те як група, якою неароматична гетероциклічна група для А2 необов'язково заміщена, від 1 до З груп, вибраних з групи, яка складається з наступних: аміногрупа, амінсалкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і гідроксигрупа, є переважними.
В сполуці Те як група, якою ароматична карбоциклічна група для А5 необов'язково заміщена, амінсалкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважним.
В сполуці Те як Х' атом вуглецю є переважним і як Е! галоген, тригалогеналкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і тригалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є переважними.
Як 2? атом водню є переважним. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як КЕ" атом водню є переважним.
В сполуці 11-1 як АЗ 3- - 8-членна моноциклічна неароматична карбоциклічна група є переважним.
Як група, якою 3- - 8-ч-ленна моноциклічна неароматична карбоциклічна група необов'язково заміщена, аміногрупа є переважною. Як Х' атом вуглецю є переважним і як К' тригалогеналкіл, який містить від 1 до Є атомів вуглецю, є переважним. Як 22 атом водню є переважним. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як КЕ" атом водню є переважним.
В сполуці 142 як неароматична гетероциклічна група для А2 піролідиніл, піперидиніл, 3- азабіцикло/|3.2.|октан-8-іл, 7-азаспіроЇ3.5|нонан-2-іл, 2-азаспіроЇ3.3З|гептан-б-іл, азепаніл, азоканіл і тетрагідропіраніл є переважними, 3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл, 2-азаспіроЇ3.З|гептан-б-іл, піролідиніл і піперидиніл є більш переважними і піперидиніл є ще більш переважним. Як неароматична карбоциклічна група для АЗ 3- - 8-членна моноциклічна неароматична карбоциклічна група, біцикло/1.1.1|Іпентан-1-іл, кубан-1-іл і біцикло|2.2.1|Ігептан-і-іл є переважними і циклобутил і циклогексил є більш переважними.
В сполуці 1-2 як група, якою неароматична гетероциклічна група для А2 необов'язково заміщена, атом галогену і алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю є переважними.
В сполуці 11-2 як група, якою неароматична карбоциклічна група для АЗ необов'язково заміщена, від 1 до З груп, вибраних з групи, яка складається з наступних: аміногрупа, аміноалкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, гідроксигрупа і алкіл, є переважними.
В сполуці 11-2 як Х' атом вуглецю є переважним. Як ЕК! атом галогену, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, дигалогеналкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, тригалогеналкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, дигалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, тригалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і алкілсульфоніл, який містить від 1 до б атомів вуглецю є переважними, атом галогену, дигалогеналкіл,
який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, тригалогеналкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, дигалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і тригалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю є більш переважними і атом галогену, тригалогеналкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, і тригалогеналкоксигрупа, яка містить від 1 до б атомів вуглецю є ще більш переважними. Як КЕ? атом водню і атом галогену є переважними. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як
Х атом вуглецю є переважним і як КЕ" атом водню є переважним. Як т 0 і 1 є переважними і 0 є більш переважним. Як К"?, атом водню і алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю є переважними, алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, є більш переважним і алкіл, який містить від 1 до З атомів вуглецю, є ще більш переважним.
В сполуці 11-3 як АЗ 3- - 8--ленна моноциклічна неароматична карбоциклічна група є переважною.
Як групи, якою 3- - 8-ч-ленна моноциклічна неароматична карбоциклічна група необов'язково заміщена, аміногрупа є переважною. Як Х' атом вуглецю є переважним і як КЕ" тригалогеналкіл є переважним. Як К? атом водню є переважним. Як Е? атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як Е" атом водню є переважним.
В сполуці 1-3 як неароматична гетероциклічна група для А?2 піролідиніл, піперидиніл і піперазиніл є переважними і піперидиніл є більш переважним. Як неароматична карбоциклічна група для АЗ 3- - 8- членна моноциклічна неароматична карбоциклічна група є переважною. Циклобутил і циклогексил є більш переважним і циклогексил є ще більш переважним.
В сполуці 11-3 як група, якою неароматична карбоциклічна група для АЗ необов'язково заміщена, аміногрупа і піперазиніл є переважними.
В сполуці 1у як неароматична гетероциклічна група для А2 піперидиніл є переважним і як група, якою неароматична карбоциклічна група для А2 необов'язково заміщена, ацетил є переважним. Як Б? атом водню є переважним. Як ЕЗ атом галогену є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як
КЕ" атом водню є переважним.
В сполуках 11-1 і 1і-2 як неароматична гетероциклічна група для А2 піперидиніл є переважним і як група, якою неароматична гетероциклічна група для А2 необов'язково заміщена, алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, є переважним. Як К? атом водню є переважним. Як БЕ? атом водню є переважним. Як Х" атом вуглецю є переважним і як К" атом водню є переважним.
В А сполуки 11-3 3- - 8-членна моноциклічна неароматична карбоциклічна група є переважною. Як групи, якою 3- - 8--ленна моноциклічна неароматична карбоциклічна група необов'язково заміщена, аміногрупа є переважною. Як В? атом водню є переважним. Як ЕЗ атом водню є переважним. Як Х? атом вуглецю є переважним і як К" атом водню є переважним.
Сполуку, яка пропонується в даному винаході, можна отримати з відомої сполуки або легко синтезованого проміжного продукту, наприклад, за наведеною нижче методикою, прикладами, описаними нижче, або відомою методикою. При отриманні сполуки, яка пропонується в даному винаході, у випадку, якщо вихідна речовина містить замісник, який впливає на реакцію, реакцію звичайно проводять після захисту вихідної речовини, який проводився раніше, прийнятною захисною групою. Після проведення реакції захисну групу можна видалити за прийнятною методикою. 1,3,4-Оксадіазолон, який пропонується в даному винаході, можна використовувати для лікарських препаратів без обробки, а також можна використовувати у формі фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або сольвату солі за відомою методикою. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають солі неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, і органічних кислот, таких як оцтова кислота, яблучна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, п-толуолсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота і метансульфонова кислота, солі з лужним металом, такими як літій, калій і натрій, солі з лужноземельним металом, такими як магній і кальцій, і солі з органічною основою, такі як солі амонію. Ці солі можна отримати по методиках, добре відомих в даній галузі техніки.
Наприклад, гідрохлорид 1,3,4-оксадіазолону, який пропонується в даному винаході, можна отримати шляхом розчинення 1,3,4-оксадіазолону, який пропонується в даному винаході, в розчині хлориду водню в спирті, в розчині хлориду водню в етилацетаті, в розчині хлориду водню в 1,4- діоксані, в розчині хлориду водню а циклопентилметиловому ефірі або в розчині хлориду водню в діетиловому ефірі.
Деякі зі сполук, які пропонуються в даному винаході, можуть містити асиметричний атом вуглецю і відповідні стереоізомери і їхні суміші всі включені в даний винахід. Стереоізомери можна отримати, наприклад, шляхом оптичного розділення з рацемату за відомою методикою з використанням оптично активної кислоти (наприклад, винної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, 10- камфорсульфонової кислоти і т. п.) з використанням її основності або з використанням приготованої заздалегідь оптично активної сполуки як вихідної речовини. Крім того, стереоїзомери також можна отримати шляхом оптичного розділення з використанням хіральної колонки або шляхом асиметричного синтезу.
Формула |1Ї, яка пропонується в даному винаході, не обмежується конкретним ізомером, а включає всі можливі ізомери і рацемати.
Методика отримання сполуки, яка пропонується в даному винаході
Сполуку (1), яка пропонується в даному винаході, і її сіль можна отримати з самої відомої сполуки або проміжного продукту, який легко отримати з відомої сполуки, за наведеною нижче методикою, прикладами, описаними нижче, або відомою методикою.
Якщо розчинники, реагенти і вихідні речовини, які використовуються на кожній стадії в наступних методиках отримання, є в продажу, такі наявні в продажу продукти можна використовувати в тому вигляді, в якому вони отримані. Крім того, отримана сполука або вихідна речовина, що використовується на кожній стадії у наведених нижче методиках отримання, може утворювати сіль і її відомою методикою можна перетворити на сіль другого типу або вільну форму. Альтернативно, якщо отримана сполука або вихідна речовина, що використовується на кожній стадії в наступній методиці отримання, знаходиться у вільній формі, її можна перетворити на шукану сіль за відомою методикою.
Приклади таких солей включають схожі із солями, описаними вище для сполуки, яка пропонується в даному винаході.
При отриманні сполуки, яка пропонується в даному винаході, якщо вихідна речовина містить замісник, який може вплинути на реакцію, в ці замісники можна заздалегідь ввести захисну групу за відомою методикою і шукану сполуку можна отримати шляхом видалення захисної групи, що проводиться за необхідністю, після проведення реакції. Для такого введення захисної групи і видалення захисної групи можна вибрати і, якщо це доцільно, використати, наприклад, умови, описані в Ууці5 апа Сгеепе, "Сгеепе"5 Ргоїесіїме Сгоцмрз іп Огдапіс 5упіпевів", А едійоп, допп У/іеу « оп Іпс., 2006, або Р.). Косіеєп5кі, "Ргоїесіїпд Сгоирв", Зга еайіоп, Тпіете, 2005.
Сполуку, отриману на кожній стадії наступних методик отримання, можна виділити або очистити за звичайною методикою, такою як екстракція розчинником, концентрування, дистиляція, сублімація, перекристалізація, переосадження, хроматографія і т. п. Альтернативно, сполуку також можна використовувати на наступній стадії у вигляді реакційної суміші або неочищеного продукту.
Якщо не указано інше, реакцію на кожній стадії наступних методик отримання проводять за відомими методиками, наприклад, такими як методики, описані в: "Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапетогтайопв5: А Сціде о ЕРипсіїопа! Сгомр Ргерагайопв", 2па Еа. Бу К. С. Гагоск, допп Уміеу 5 5опв,
Іпс., 1999; Тпе Спетісаї! босіеїу ої дарап, "Ехрегітепіаї! Спетівігу", 4 едійоп, Маги2еп, 1992; Г. Киепі апа В. Сгако, "Зігагедіс Арріїсайоп5 ої Матей Кеасійоп5 іп Огдапіс Зупіпевів", їгапоіаєтей Бу Кіуозпі
ТотіоКа, КадаКи-Ооііп Рибіїзпіпд Сотрапу, Іпс., 2006; і б. 5. 2меїйїеї! апа М.Н. Мапіг, "Модегп Огдапіс зЗупіпевів: Ап Іпігодисійоп", їгапзіаїед ру Татедго Ніуата, Кадаки-Ооійп Рибіїзпіпд Сотрапу, Іпс., 2009; або аналогічними методиками, описаними в прикладах, так що ці методики модифікують або об'єднують залежно від ситуації.
Опис методик отримання сполуки ||, яка пропонується в даному винаході, наведений нижче:
ЇХімічна формула 5)
М
4 АА це З Ас н З,
КК --д в! ез Стадія 1 в2 ї о ву ХА Ди 2 Вії х о
КК -
КЕ ез
Іе шт х ва ' ха ВА 5 тр -х 97 в ро НЕ Стадія 1"
ЕЕ ез
Е2
Є о ве м--МН
А т хі Ан, б ї, І Д-о --5» т в: М Зх о
ОХ --
Стадія 2 дих дз Стадія З ух НЕ
ЕЕ ез в р2 7 п де Х", ХУ, в, г, З, БЕ, А, і Ї є такими, як визначено вище, А" або І" означають групу, яку перетворюють на А або І, відповідно, після реакції, Її означає відхідну групу, приклади С включають галогени і трифторметансульфонат, БА означає алкіл і приклади ЕХ включають метил і етил.
Таким чином, сполуку б, яка є проміжним продуктом для сполуки, яка пропонується в даному винаході, отримують по реакції між сполукою 2 і сполукою 3 (стадія 1) або сполукою 4 і сполукою 5 (стадія 1"). Потім складноефірний фрагмент сполуки 6 перетворюють на гідразид 7 (стадія 2) і потім отримують 1,3,4-оксадіазолон |1|, який є шуканим (стадія 3).
Точніше, сполука |1|), яка пропонується в даному винаході, має структуру відповідно до наступних (а) - (п) залежно від комбінації А і Ї у формулі. Крім того, залежно від типу Ї можуть утворюватися конденсовані кільця, які описуються за допомогою 2-1, 2-2 і 2-3, і ці сполуки також включені. (а) якщо Ї. означає зв'язок,
А означає аміноалкіламіногрупу, неароматичну гетероциклічну групу, ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу. (р) якщо Г. означає алкілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу. (с) якщо І. означає алкенілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу. (4) якщо ГІ. означає алкінілен,
А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу. (є) якщо Ї. означає 1-1,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, неароматичну карбоциклічну групу або ароматичну карбоциклічну групу. (І) якщо ГІ. означає 1 -2,
А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу. (9) якщо ГЇ. означає 1 -3,
А означає неароматичну гетероциклічну групу, (п) якщо Г. означає 1 -4,
А означає 1,3-діокса-2-іл, заміщений аміногрупою.
Точніше, сполуки, які пропонуються в даному винаході, включають сполуки, наведені вище в таблиці 1.
Описані методики отримання відповідних сполук, вказаних вище в (а) - (Й) і 2-1, 2-2 і 2-3, але методика отримання сполуки, яка пропонується в даному винаході, не обмежується наступними прикладами.
Наступні методики отримання можна провести по методиках, описаних нижче.
Методика отримання а-1: методика отримання у випадку, коли Ї означає зв'язок і А означає аміноалкіламіногрупу (сполука Та-1).
Методика отримання а-2: методика отримання у випадку, коли Ї означає зв'язок і А означає неароматичну гетероциклічну групу (сполука 1а-2).
Методика отримання а-3: методика отримання у випадку, коли Ї означає зв'язок і А означає ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу (сполука Та-3).
Методика отримання р: методика отримання у випадку, коли Ї означає алкілен і А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу (сполука 156).
Методика отримання с: методика отримання у випадку, коли Ї означає алкенілен і А означає неароматичну гетероциклічну групу (сполука 1с).
Методика отримання 4: методика отримання у випадку, коли Ї. означає алкінілен і А означає неароматичну гетероциклічну групу (сполука 14).
Методика отримання е: методика отримання у випадку, коли Ї означає 1-1 ії А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу (сполука 1е).
Методика отримання 1-4: методика отримання у випадку, коли | означає 1-2, А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу і М означає 5 або МАК" (сполука 11-1 або 11-2).
ЇХімічна формула 6)
Методика отримання а-1
Ру Род МИ о
Н І
М--Д 1 - М--А1 -М де вм / Ат -МНн, / -х 97
Н 8 в
Кн
ІБ ез
Стадія 1Та-1 2
Методика отримання а-2 ба-1
А й
М Хі А -Єх от 9
Ки е ез
Стадія 1а-2 в
Методика отримання а-3 ба-2
Аа ес або вв о в о (2 о І 1 ! | АБ хх АТ
ІС х: ду хх о т чх о вес
ДО
Кл 10 в з е ез 8-3 2
Б: стадія 1а-3 2-1 -
Методика отримання р ба-з н п в - о о 7 АЖ т п | й о 11 Ки е ез
Б: ба стадія 14
Методика отримання а | стадія 2 їі о
І п хі ЕАА -х от
ХХ
ЕЕ ез
Б: бЬ
У цьому випадку Х", ХУ, В", 2, В, ВУ, В", В", Вл, А1, А2, АЗ, А4, АБ, "А2 або АЗ", або "А4 або А5" є таким, як визначено вище, Ї' означає відхідну групу, приклади С! включають такі ж групи, як вказані для наведених вище С, РО! означає захисну групу, приклади РО" включають трет- бутоксикарбоніл і бензилоксикарбоніл, БА означає алкіл, приклади ЕХ включають метил і етил і 88 і
ВУЗ обидва позначають гідроксигрупу або 88 ї КОС об'єднані з утворенням -О-С(СНз)2-С(СНЗз)2-О-, -О- (СНг)з-О- або О-СНАС(СНІз)»-АСНо-О-.
ЇХімічна формула 7
Методика отримання с
А2 - або Зп(Ков), т о
АЗ І
12 п хі ВА 4 | хх от ро ря
Е в
Стадія 1с в бс
Методика отримання с в"
М
А? аб - в" в
АЗ або Н | І о 4 що М хі ВА в о 13 А? або я от ге! І ще дз або .
Хі о --ШНИ3.- з» ХХ ря е ез 1
Е Я вз Стадія 1е йЯ в? ве
Методика отримання ї 2-1 во або н
АЗ т т в 14а (7-8) | о 146 (У-МВ 5) т у х Ам д2 т о або
АЗ во их их є ез стадія 1ї Я 6-1 (у-8) 6-2 (У-МВ5)
У цьому випадку Х", ХУ, В", 22, КЗ, ВК, В", В", В", АТ, А2, АЗ, А4, А5, "А2 або АЗ", "А2 або АЗ або
АБ", с і ЕЯ є такими, як визначено вище, КСО означає алкіл і приклади ЕОО включають метил, етил і н-бутил.
ЇХімічна формула 8) ві о т о в м--МН хе ВА Я І І т хе МН 4 о хх х
Ки о У зх м 2 а о хх д : | НА з» в! в Стадія З ' До Кі
Кк їв Стадія 4 в вз ге: ія в? ба-1 ва 7та-1 7а 1а-1 1а ба-2 ве 7а-2 те 1а-2..1е ба-3 6-1 7та-3 7-1 1а-3 1-1
Я ть й 1602 бЬ б 7с 73 їс 1-3
У цьому випадку Х", ХУ, ЕЕ", К2, 3, В, ВЕ", Кг, Кл КА є такими, як визначено вище.
Методика отримання а-1, методика отримання а-2, методика отримання а-3, методика отримання
БЮ, методика отримання с, методика отримання є і методика отримання 1-1
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання сполуки ба-1, ба-2, ба-3, бс, ба, бе, 61-11 або 612 шляхом проведення реакції сполучення між сполукою 2-1 і наступною сполукою, тобто сполукою 8 (методика отримання а-1), сполукою 9 (методика отримання а-2), сполукою 10 (методика отримання а-3), сполукою 11 (методика отримання б), сполукою 12 (методика отримання с), сполукою 13 (методика отримання є), сполукою 14а (методика отримання Її), або сполукою 146 (методика отримання й, відповідно, в присутності перехідного металу, такого як паладій.
Цю реакцію можна провести за умов, які звичайно використовуються в реакціях сполучення з використанням перехідних металів. Приклади реакцій сполучення з використанням перехідних металів включають реакцію сполучення Судзукі-Міяура, реакцію Стілле, реакцію сполучення Соногашира, реакцію Хека і реакцію сполучення Бухвальда і інш.
Приклади реакції сполучення Судзукі-Міяура включають реакції, описані в документах, таких як зЗи2икі еї аІ., Спет. Кеу., 1995, 95, 2457-2483, і її можна використовувати на стадії тТа-3 наведеної вище методики отримання а-3.
Приклади реакції сполучення Стілле включають реакції, описані в документах, таких як 5Ше еї аї.,
Апдем/. Спет. Іпі. Ед. Епоі., 1986, 25, 508-524, і 5ШШе еї а!., Огу, 5упіпезуз, 1990, 68, 116, і її можна використовувати на стадії 1с наведеної вище методики отримання с.
Приклади реакції сполучення Соногашира включають реакції, описані в документах, таких як зЗоподавзпіга еї аї., 9). Огдапотеї. Спет., 2002, 653, 46-49, і Медізпйі еї аЇ., Спет. Кеу., 2003, 103, 1979- 2017, і її можна використовувати на стадії 14 наведеної вище методики отримання б.
Приклади реакції Хека включають реакції, описані в документах, таких як НескК еї аї., Огд. Зупій., 2005, 81, 63-76, Неск еї аї., У. Огд. Спет., 1972, 37, 2320-2322, і ВеІеїзКауа єї аіІ, Спет. Кему., 2000, 100, 3009-3066.
Приклади реакції сполучення Бухвальда і інш. включають реакції, описані в документах, таких як
Виска! еї аї., У. Ат. Спет. 5ос., 1994, 116, 7901-7902, Виска еї а!., Огд. зупій., 2002, 78, 23-28, і
Нагім/д еї аїЇ., Асс. Спет. Кевз., 2008, 41, 1534-1544, і її можна використовувати на стадії 1Та-1 наведеної вище методики отримання а-1, стадії Та-2 наведеної вище методики отримання а-2, стадії 1е наведеної вище методики отримання еє або стадії 1ї наведеної вище методики отримання Її.
Кількість використовуваної сполуки 8 для перетворення на сполуку 13, сполуку 14а або сполуку 146 переважно знаходиться в діапазоні від 0,5 до З мол. екв. в перерахунку на сполуку 2-1.
На металоорганічний каталізатор, який використовується в цій реакції, не накладають особливі обмеження. Переважні приклади металоорганічного каталізатора включають каталізатори на основі металів, такі як аддукт тріс(дибензиліденацетон)биспаладію з хлороформом (нижче в даному винаході позначений як "Разхава)зеСНСЇІз"), тріс(ідибензиліденацетон)біспаладій (нижче в даному винаході позначений як "Разхара)»з"), тетракістрифенілфосфін паладію (нижче в даному винаході позначений як "РА(РРз)а4"), аддукт (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|-дихлорпаладій()"дихлорметан (нижче в даному винаході позначений як ""Я(аррОСІ»СНоСІ»"), дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (нижче в даному винаході позначений як "РасіхРРз)273, (1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцені- дихлорпаладій() (нижче в даному винаході позначений як "Ра(афрОсСі») дихлорид біс(трициклогексилфосфін)паладіюціІІ) (нижче в даному винаході позначений як "РасіхРсСуз)»"), ацетат паладіюйі!) (нижче в даному винаході позначений як "РЯ(ОАс)2") і П,3- бісідифенілфосфіно)пропані|інікель(ії) і суміші цих каталізаторів на основі металів.
Кількість використовуваного перехідного металу переважно знаходиться в діапазоні від, наприклад, 0,01 до 0,3 мол. екв. в перерахунку на сполуку 2-1.
На цій стадії за необхідністю можна використовувати основу або сіль. Приклади використовуваної основи або солі включають основи або солі, такі як карбонат калію, карбонат цезію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, ацетат натрію, ацетат калію, тринатрійфосфат, трикалійфосфат, їхні розчини, триетиламін (нижче в даному винаході позначений як "ТЕА"), М, М-діїізопропілетиламін (нижче в даному винаході позначений як "ПІРЕА"), хлорид літію і йодид міді(І).
Кількість використовуваної основи переважно знаходиться в діапазоні від, наприклад, від 1 до 4 мол. екв. в перерахунку на сполуку 2-1.
На цій стадії за необхідністю можна використовувати прийнятний ліганд. Приклади лігандів, які можна використовувати включають 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен (нижче в даному винаході позначений як "аррг), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилкюсантен (нижче в даному винаході позначений як "Хапірповз"), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїізопропілбіфеніл (нижче в даному винаході позначений як "ХРПо5"), 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (нижче в даному винаході позначений як "ВІМАР"), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропілбіфеніл (нижче в даному винаході позначений як "КиРпо5"), трифенілфосфін (нижче в даному винаході позначений як "РРН»з") і трициклогексилфосфін (нижче в даному винаході позначений як "РСуз").
Кількість використовуваного ліганду переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від 1 до 5 мол.екв. в перерахунку на використовуваний перехідний метал.
На розчинник, який використовується на цій стадії, не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади розчинника включають: вуглеводні, такі як толуол і ксилол; прості ефіри, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран (нижче в даному винаході позначений як "ТНЕ") і диметоксіетан (нижче в даному винаході позначений як "ОМЕ"); аміди, такі як М, М-диметилформамід (нижче в даному винаході позначений як "ОМЕ"), М, М-диметилацетамід (нижче в даному винаході позначений як "ОМА"), і М-метилпіролідон (нижче в даному винаході позначений як "ММР"); спирти, такі як етанол, 2-пропанол і трет-бутанол; вода; і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 20 "С до 200 С. За необхідністю також можна використовувати мікрохвильовий апарат для проведення реакції.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 24 год.
Стадія 2
Ця стадія є реакцією відновлення потрійного зв'язку сполуки ба з отриманням сполуки 6бБ.
Цю реакцію проводять шляхом реакції сполуки ба в присутності каталізатора на основі металу і джерела водню в атмосфері водню при тиску від 1 до 20 атм. в інертному розчиннику.
На реакцію не накладають особливі обмеження, якщо в ній застосовується каталізатор на основі металу, який звичайно використовують для відновлення кратних зв'язків вуглецю, і приклади таких каталізаторів на основі металів включають гетерогенні каталізатори, такі як паладій на вугіллі, паладієва чернь, хлорид паладію, гідроксид паладію, родій-вуглець, оксид платини, платинова чернь, платина-паладій, нікель Ренея і комплекс паладію вуглецю і етилендіаміну.
Кількість використовуваного каталізатора на основі металу звичайно переважно знаходиться в діапазоні від, наприклад, 0,001 до 1000 екв. в перерахунку на сполуку ба.
Приклади джерела водню включають газоподібний водень і форміат амонію.
У випадку, коли форміат амонію використовують як джерела водню, кількість форміату амонію звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 2 до 100 екв. в перерахунку на сполуку ба.
На інертний розчинник, який використовується на цій стадії, не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади інертного розчинника включають вуглеводні, такі як толуол і ксилол, прості ефіри, такі як 1,4-діоксан, ТНЕ і ОМЕ, аміди, такі як ОМЕ, ОМА і ММР, спирти, такі як етанол, 2-пропанол і трет-бутанол, воду, і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 202 до 20026.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 24 год.
Стадія З
Ця стадія є стадією перетворення складного ефіру сполуки ба-1, ба-2, ба-3, 6, бс, ба, бе, 61-1 або 6-2 на гідразид 7а-1, 7а-2, 7а-3, 76, 7с, 7а, 7е, 7-1, 7-2 або 71-3 в присутності гідразину або солі гідразину.
Приклади використовуваного гідразину або солі гідразину включають гідразинмоногідрат, гідразингідрохлорид і гідразинсульфат.
Кількість використовуваного гідразину або солі гідразину переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 100 мол.екв. в перерахунку на сполуку ба-1, ба-2, ба-3, 6Б, бс, ба, бе або 6-1.
На розчинник, який використовується на цій стадії, не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади розчинника включають вуглеводні, такі як толуол і ксилол, прості ефіри, такі як 1,4-діоксан, ТНЕ і ОМЕ, аміди, такі як ОМЕ, ОМА ії ММР, спирти, такі як етанол, 2- пропанол і трет-бутанол, воду, і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 202 до 20026.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 24 год.
Стадія 4
Ця стадія є стадією перетворення гідразиду 7а-1, 7а-2, 7а-3, 765, 7с, 7а, 7е, 7-1, 7-2 або 71-3 на 1,3,4-оксадіазолон 1а-1, 1а-2, 1Та-3, 1Б, 1с, 149, Те, 11-1, 1-2 або 1-3, відповідно, в присутності основи і карбонілувального реагенту.
Приклади використовуваного карбонілувального реагенту включають М, М'-карбонілдіїмідазол, трифосген, метилхлоркарбонат і етилхлоркарбонат.
Кількість використовуваного карбонілувального реагенту переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 10 мол.екв. в перерахунку на гідразид, який є вихідною речовиною.
Приклади використовуваної основи включають карбонат калію, карбонат цезію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, ацетат натрію, ацетат калію, тринатрійфосфат, трикалійфосфат, їхні розчини, ТЕА,
ПІРЕА, піридин і 1,8-діазабіциклої5.4.0)ундец-7-ен.
Кількість використовуваної основи переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 10 мол.екв. в перерахунку на гідразид, який є вихідною речовиною.
На розчинник, який використовується на цій стадії, не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади розчинника включають вуглеводні, такі як толуол і ксилол, прості ефіри, такі як 1,4-діоксан, ТНЕ і ОМЕ, аміди, такі як ОМЕ, ОМА і ММР, і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів, і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 202 до 20020. За необхідністю також можна використовувати мікрохвильовий апарат для проведення реакції.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 24 год.
Якщо введена захисна група, як в сполуці Та-1 нижче, шукану сполуку можна отримати шляхом видалення захисної групи, яке проводиться за необхідністю, як описано вище. Захисну групу можна видалити, як описано в Ууці5 апа Сгеепе, "Сгеепе з Ргоїесіїме СгоцМмрз5 іп Огдапіс Зупіпевів", 4 еайіоп, доп УмМіеу « 5опв Іпс., 2006 або Р.). Косіепекі, "Ргоїесііпд сгоирвз", Зга еайіоп, Тпіете, 2005.
ЇХімічна формула 9) 1 4 во Ї ТИ Вом--МН
Н о
М-А- - М ха же Н І у х о Н-А-Я М хі о
Н | с. т В ех о
Ку хи
Е вз т
Кк З
Кк: в2 1а-1 1а-1
У цьому випадку Х", ХУ, Е", К2, 23, ВУ, А1 і РО! є такими, як визначено вище.
Методика отримання 1-1: методика отримання (частина 2) у випадку, коли Ї. означає І -2, А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу і У означає -МЕ »- (сполука 1-23).
Сполуку 71-2 також можна отримати за наступною методикою.
ЇХімічна формула 10) во
А? або Е н ве в з то Ту І до ти ж 162 Мм-см т, х см ша що 145 (У-МА5) або т т ---/ шої в -- --- - Л ню АЗ . 7 вих их Стадія 2 АЗ х!
ДА Стадія 1 3 в 7 й в3
ІК) вЕз ж в? г ві- бе" 2-2 рі о то, ха сооНн т
А тр 5 до у ха Айн, або | ----» " М
АЗ о. вро те в 11 т о .
Стадія З в т вз Стадія 4 в12 ХХ - в ез 2 в2 бе" 7-2
У цьому випадку Х", ХУ, ЕЕ", КК, 83, В, 22, КЕ", А2, АЗ, "А2 або АЗ" і т є такими, як визначено вище,
У означає -МЕК'»-, КЗ є таким, як визначено вище, 03 означає відхідну групу і приклади Іс включають атом брому, атом йоду і трифторметансульфонат.
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання сполуки 61-2" по реакції сполуки 2-2 і сполуки 14р в присутності основи в прийнятному розчиннику.
Приклади основи, використовуваної в цій реакції, включають піридин, ТЕА, ОІРЕА, карбонат калію і бікарбонат натрію.
Кількість використовуваної основи переважно знаходиться в діапазоні від 1 дої0 мол.екв. в перерахунку на сполуку 2-2.
На використовуваний розчинник не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, ії приклади розчинника включають спирти, такі як ізопропанол, 1-бутанол і 2-метоксієтанол, прості ефіри, такі як ТНЕ і 1,4-діоксан, аміди, такі як ОМЕ, ОМА їі ММР, вуглеводні, такі як бензол і толуол, диметилсульфоксид (нижче в даному винаході позначений як "ОМ50"), ацетонітрил, і ці змішані розчинники.
На цій стадії температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів, і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 202С до 20020. За необхідністю також можна використовувати мікрохвильовий апарат для проведення реакції.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 24 год.
Стадія 2
Ця стадія є стадією отримання ціаносполуки 61-2" по реакції сполуки 61-2" в присутності ціаніду і перехідного металу, такого як паладій в прийнятному розчиннику.
Приклади використовуваного ціаніду включають ціанід цинку, ціанід міді, ціанід натрію і ціанід калію.
Кількість використовуваного ціаніду переважно знаходиться в діапазоні від 1ї до 10 мол.екв. в перерахунку на сполуку 6-2".
Приклади використовуваного перехідного металу включають такі ж перехідні метали, як на стадіях 1 методики отримання а-1, методики отримання а-2, методики отримання а-3, методики отриманні б, методики отримання с, методики отримання е і методики отримання 1-1.
Кількість використовуваного перехідного металу переважно знаходиться в діапазоні від, наприклад, 0,01 до 0,3 мол.екв. в перерахунку на сполуку 6-2".
На цій стадії за необхідністю можна використовувати основу або сіль. Приклади використовуваної основи або солі включають основи або солі, такі як карбонат калію, карбонат цезію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, ацетат натрію, ацетат калію, тринатрійфосфат, трикалійфосфат, їхні розчини, ТЕА,
ПІРЕА, хлорид літію і йодид міді(І).
Кількість використовуваної основи переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від 1 до 4 мол.екв. в перерахунку на сполуку 61-27".
На розчинник, який використовується на цій стадії, не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади розчинника включають вуглеводні, такі як толуол і ксилол, прості ефіри, такі як 1,4-діоксан, ТНЕ і ОМЕ, аміди, такі як ОМЕ, ОМА ії ММР, спирти, такі як етанол, 2- пропанол і трет-бутанол, воду, і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 202С до 20020. За необхідністю також можна використовувати мікрохвильовий апарат для проведення реакції.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 24 год.
Стадія З
Ця стадія є стадією отримання сполуки 61-2"" шляхом гідролізу нітрильного фрагмента сполуки 6ї- 2" в присутності прийнятної кислоти або основи.
Приклади кислоти, яка використовується на цій стадії, включають неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота і сірчана кислота, і органічні кислоти, такі як трифтороцтова кислота (нижче в даному винаході позначена як "ТЕА"), метансульфонова кислота і толуолсульфонова кислота.
Приклади основи включають неорганічні основи, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію і гідроксид літію.
Кількість кислоти або основи, використовуваної на цій стадії, переважно знаходиться в діапазоні від ї до 10 мол.екв. в перерахунку на сполуку 61-2". За необхідністю можна використовувати надлишкову кількість кислоти або основи в перерахунку на сполуку 6-2".
На використовуваний розчинник не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції і приклади розчинника включають спирти, такі як метанол, етанол і 2-пропанол, прості ефіри, такі як ТНЕ, діетиловий ефір, 1,4-діоксан і ОМЕ, нітрили, такі як ацетонітрил і пропіонітрил, кетони, такі як ацетон, вода, і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 202С до 20020. За необхідністю також можна використовувати мікрохвильовий апарат для проведення реакції.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,5 год. до 4 днів.
Методика отримання 1-2: методика отримання у випадку, коли | означає 1-2, А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу і У означає 0.
ЇХімічна формула 111) в?
Кз о або Н ре о
І, в ї т що т те 5 от А2 о ху а 146 (50) або тр -- в! я вз Стадія 1 2 в! ДНЯ о тадія р 2 23 6-3 ї о те м--МН
А? 7-9 хо м» до то с | кто г С - - (5 В в? в ХХ - Стадія З АЗ в УК ух 3 В ез 2 во 7-3 м
У цьому випадку Х", ХУ, Е", К2, 23, ВУ, КЕ", А? або АЗ, т і ЕЕ» є такими, як визначено вище.
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання простого ефіру сполуки 61-3 по реакції Міцунобу між сполукою 2-3 і сполукою 14с і її можна провести за відомою методикою.
Цю стадію звичайно проводять в присутності ефіру азодикарбонової кислоти і фосфінового реагенту в прийнятному розчиннику.
Кількість використовуваної сполуки 14с переважно знаходиться в діапазоні від 0,5 до 1,5 мол.екв. в перерахунку на сполуку 2-3.
Приклади використовуваного ефіру азодикарбонової кислоти включають діетилазодикарбоксилат (нижче в даному винаході позначений як "ОЕАОЮ"), діїіззопропілазодикарбоксилат (нижче в даному винаході позначений як "СІАЮ") і біс(2-метоксіетил)азодикарбоксилат (нижче в даному винаході позначений як "ОМЕАО").
Приклади використовуваного фосфінового реагенту включають трифенілфосфін «іш трибутилфосфін.
Кількість використовуваного ефіру азодикарбонової кислоти переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 2 мол.екв. в перерахунку на сполуку 2-3.
Кількість використовуваного фосфінового реагенту переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 2 мол.екв. в перерахунку на сполуку 2-3.
На використовуваний розчинник не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади розчинника включають вуглеводні, такі як толуол і ксилол, прості ефіри, такі як 1,4- діоксан, ТНЕ і ОМЕ, і ці змішані розчинники.
На цій стадії температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 02С до 10026.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,5 год. до 24 год.
Стадія 2, стадія З
Ці стадії є стадіями перетворення складноефірного фрагмента сполуки 61-3 на 1,3,4-оксадіазолон 1-3 через гідразид 71-3 і 1,3,4-оксадіазолон 11-3 можна отримати за такою ж методикою, як стадія 2 і стадія З наведеної вище методики отримання Та.
Методика отримання 9: випадок, коли Ї означає 1-3 і А означає неароматичну гетероциклічну групу.
ЇХімічна формула 121
С С) 2 А
Іо " о МН м . о хі фа 9 - хі ви ит о - 3 4( - є ке 07 - - що Ж щ Стадія 2 с у-йб Стадія 2
Е ез еЕ2
Е2 ба
С) о д1
А
М в о М Ї Її х- ж: о хі МН З о ет х т 2 нн ет
Х! у Стадія З в Х вз
І в еЕ2 еЕ2 19 79
У цьому випадку Х", Х", В, Кг, З, ВУ, ЕХ і АТ є такими, як визначено вище, І 2 означає відхідну групу і приклади 2 включають атом хлору, атом брому, трифторметансульфонат, метансульфонат і п-толуолсульфонат.
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання сполуки 649 по реакції сполуки 4-1 і сполуки 9 в присутності основи в прийнятному розчиннику, і сполуку б6д можна отримати за такою ж методикою, як стадія 1 методики отримання 1-1 (частина 2).
Приклади основи, використовуваної в цій реакції, включають піридин, ТЕА, ОІРЕА, карбонат калію і бікарбонат натрію.
Кількість використовуваної основи переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 10 мол.екв. в перерахунку на сполуку 4-1.
На використовуваний розчинник не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, ії приклади розчинника включають спирти, такі як ізопропанол, 1-бутанол і 2-метоксієтанол, прості ефіри, такі як ТНЕ і 1,4-діоксан, аміди, такі як ОМЕ, ОМА їі ММР, вуглеводні, такі як бензол і толуол, ОМ5О, ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, і ці змішані розчинники.
На цій стадії температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів, і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 20"Сб до 200"С. За необхідністю також можна використовувати мікрохвильовий апарат для проведення реакції.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 24 год.
Стадія 2, стадія З
Ці стадії є стадіями перетворення складноефірного фрагмента сполуки б4д на 1,3,4-оксадіазолон 19 через гідразид 79 і 1,3,4-оксадіазолон 19 можна отримати за такою ж методикою, як стадія 2 і стадія З наведеної вище методики отримання Та.
Методика отримання й: випадок, коли ЇЇ означає /-4 і А означає 1,3-діокса-2-іл, заміщений аміногрупою.
ЇХімічна формула 13)
ві о ще дно оно с ха АХ ї Й рр ії Ще і тм - х ие | Ї
У
. . стадія! ї о | ку а 1
Й в Ух . Х вз Стадія 2 в т в Й 2-1 І он 7 17 ві о
І оно й
А
ВА Є
- - 4(180 10 Її
Стадія З ' й І І в й 7 о : в Стадія 4 | я х ж в т в в Стадія 5 19 ї о 19
М о
А
077 в М
ЩО «То
ВА
АК у ї о т, ві -- - й | Ї в Стадія 6 В-86833 х ВА ж | ; 7 м р Стадія 7 21 . Й н
М ра т би дя в М
ГО т
І. РО! о х ра Ті
Н й о7 т 7 р | ІЩ
ВЗ Стадія 8 х кто й | - о --т-- я я-шЬве
ХХ і в р Стадія 9
ЕЗ
2 нм о 1"
А що 4 х | ет о
У о
Х! щ ра уд з 2 1п
У цьому випадку Х", ХУ, В", 2, КЗ, Б, ВМ, сі РО! є такими, як визначено вище.
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання сполуки 16 шляхом проведення реакції сполучення між сполукою 2- 1 ї сполукою 15 в присутності перехідного металу, такого як паладій, і сполука 16 можна отримати за такою ж методикою, як стадії 1 наведеної вище методики отримання а-1, методики отримання а-2, методики отримання а-3, методики отримання Б, методики отримання с, методики отримання є і методики отримання 1-1.
Стадія 2
Ця стадія є стадією відновлення сполуки 16 відновлювальним реагентом з отриманням сполуки 17.
Приклади використовуваного відновлювального реагенту включають методики з використанням комплексних сполук металу з воднем, таких як борогідрид літію, гідриди металів, такі як дізобутилалюмінійгідрид, диборан і заміщені борани.
Кількість використовуваного відновлювального реагенту переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 5 мол.екв. в перерахунку на сполуку 16.
За необхідністю для цій реакції можна використовувати неорганічну кислоту, таку як хлористоводнева кислота, або кислоту Льюїса, таку як хлорид літію або комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром.
У випадку використання неорганічної кислоти або кислоти Льюїса, кількість цієї використовуваної кислоти переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 5 мол.екв. в перерахунку на сполуку 16 і кислоту звичайно використовують в такій же молярній кількості, як кількість використовуваного відновлювального реагенту.
На розчинник, який використовується на цій стадії, не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції і приклади розчинника включають спирти, такі як метанол і етанол, прості ефіри, такі як ТНЕ, 1,4-діоксан і ОМЕ, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, вода, і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від -102С до 8020.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 24 год.
Стадія З
Ця стадія є стадією циклопропанування фрагмента подвійного зв'язку сполуки 17 з отриманням сполуки 18, і сполука 18 можна отримати, як описано, наприклад, в біттопвз еї аї., Огд. Зупій., 1961, 72-73, Біттопз еї аї., У. Ат. Спет. 5ос., 1958, 80, 5323-5324, Біттопз еї аї., У. Ат. Спет. 5ос., 1959, 81, 4256-4264, або Номуеєуда єї аІ., Спет. Кеу., 1993, 93, 1307-1370.
Цю стадію звичайно проводять в присутності карбеноїду цинку, отриманого з дигалогенметану і цинку в прийнятному розчиннику.
Карбеноїд цинку, який використовується на цій стадії, отримують, наприклад, з дигалогенметану, такого як дийодметан або дибромметан, і цинку.
На цій стадії цинк звичайно використовують у вигляді сплаву з міддю або сріблом.
Приклади використовуваного цинку включають металічний цинк. Етилцинк, самарій, триетилалюміній і т. п. також можна використовувати замість цинку.
Кількість використовуваного дигалогенметан переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 10 мол.екв. в перерахунку на сполуку 17.
Кількість використовуваного металічного цинку, діетилцинку, самарію або триєтилалюмінію переважно знаходиться в діапазоні від 0,5 до 10 мол.екв. в перерахунку на сполуку 17.
На цій стадії за необхідністю можна використовувати органічну кислоту, таку як трифтороцтова кислота або дибутилфосфат.
Кількість використовуваної органічної кислоти переважно знаходиться в діапазоні від, наприклад, 0,5 до 10 мол.екв. в перерахунку на сполуку 17.
На використовуваний розчинник не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади розчинника включають вуглеводні, такі як толуол і ксилол, прості ефіри, такі як 1 ,4- діоксан, ТНЕ і ОМЕ, і ці змішані розчинники.
На цій стадії температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від -202С до 10026.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,5 год. до 24 год.
Стадія 4
Ця стадія є стадією окиснення гідроксигрупи сполуки 18 з отриманням сполуки 19.
На реакцію не накладають особливі обмеження, якщо з її допомогою можна окиснити гідроксигрупу на альдегід. Приклади реакції окиснення гідроксигрупи включають наступні реакції: реакція Десса-Мартіна з використанням реагенту перйодинану Десса-Мартіна (Оез55 еї аї.,.). Ога.
Спет., 1983, 48, 4155-4156, Оез5 еїга!., Ого. зупій., 2000, 77, 141-147), окиснення по Сверну з використанням оксалілхлориду, ОМ5О (5мепт еї аї., У. Огд. Спет., 1978, 43, 2480-2482, мет еї а!., Теігапеагоп, 1978, 73, 1651-1660), окиснення по Рагіки апа Ооегіпо еї аІ., з використанням комплексу триоксид сірки-піридин, ОМ5О (Рапіки еї а!., У. Ат. Спет. 5ос., 1967, 89, 5505-5507) і окиснення хроматом з використанням піридинійхлорхромату або піридинійдихромату (Соїеу еї аї.,
Тепапеагоп Г ейї., 1979, 399-402, Спепо еї аі!., Зупіпевів, 1980, 223-224).
Сполуку 19 можна отримати з посиланням на ці документи.
Наприклад, у випадку отримання сполуки 19 по реакції Десса-Мартіна реакцію Десса-Мартіна проводять для сполуки 18 в присутності основи і реагенту перйодинану Десса-Мартіна (нижче в даному винаході позначений як "реагент Десса-Мартіна") в прийнятному розчиннику.
Кількість використовуваного реагенту Десса-Мартіна переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від 1 до З мол.екв. в перерахунку на сполуку 18.
Приклади використовуваної основи включають ТЕА, ПІРЕА, піридин і 2,6-лутидин.
Кількість використовуваної основи переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від 1 до З мол.екв. в перерахунку на сполуку 18.
На розчинник, який використовується на цій стадії, не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади розчинника включають вуглеводні, такі як толуол і ксилол, прості ефіри, такі як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран (нижче в даному винаході позначений як "ТНЕ"), і диметоксіетан (нижче в даному винаході позначений як "ОМЕ"), галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан і дихлоретан, і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від -202С до 4026.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 24 год.
Стадія 5
Ця стадія є стадією реакції альдегіду сполуки 19 і діолу сполуки 20 з отриманням ацеталю сполуки 21 ї її можна провести, як описано, наприклад, в УУші5 апа Сгеепе, "Сгеепез Ргоїесіїме Огоицмрз іп
Огдапіс Зупіпевів", 44 еайоп, доп Уміеу 5 оп Іпс., 2006 або Р.). Косієп5кКі, "Ргоїесіїпд Сгоирв", Зга еайоп, Тпіете, 2005.
Стадія 6
Ця стадія є стадією розщеплення фталімідного фрагмента сполуки 21 з отриманням аміну з наступним введенням захисної групи (РО) в амінний фрагмент аміну і її можна провести, як описано, наприклад, в УуУці5 апа ОСгеепе, "Ссгеепез Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів", Ап еайіоп, доп УМіеу 8. оп Іпс., 2006 або Р... Косієп5кКі, "Ргоїесіїпд Сгоирв", Зга еайіоп, Тпіете, 2005.
Стадія 7, стадія 8
Ці стадії є стадіями перетворення складноефірного фрагмента сполуки 6 на 1,3,4-оксадіазолон 11" через гідразид 7п і 1,3,4-оксадіазолон 10" можна отримати за такою ж методикою, як стадія 2 і стадія З наведеної вище методики отримання Та.
Стадія 9
Ця стадія є стадією видалення захисної групи Ро! і її можна провести, як описано, наприклад, в
Ууців апа Сгеепе, "Сгеепе5 Ргоїесіїме сгоиМирв іп Огдапіс 5упіпевів", 4 еайіоп, допп Уміеу 5 Зопз Іпс., 2006 або Р.). Косієп5кКі, "Ргоїесіїпд Сгоирв", Зга еайіоп, Тпіете, 2005.
Методика отримання і-1: методика отримання у випадку, коли Г/. означає 1-2, У означає -МА"- ії
ЕЕ"? об'єднані з сусідніми атомами (у випадку, коли в 2-1, КЕ! означає оксогрупу або алкілоксимну групу).
ЇХімічна формула 141 72 4 жо т 12 хі І асо т 97 14а - " хх каш дп ш Стадія 1 | - ве ез Стадія 2 о в2 о в2 2-4 ві-1 тво 2 "оо
С
У о з або І ти
М хе 07»
Ох М ве о в? т23-о-МН. тов? 22 дз мА МН 7-1 стадія 4 (ст о ро
Аз Ме АйН, І т Й Стадія 5 дО в ооо ие А в2 28 о в зо" во 1-2 7-2
У цьому випадку Х7, 22, ВЗ, КУ, В", 3, ЕМ, А4, т, І С і РО! є такими, як визначено вище.
Стадія 1
Ця стадія є стадією реакції сполуки 2-4 і аміну 144 з отриманням циклічної сполуки 6і-1 і циклічну сполуку 6і-1 можна отримати за такою ж методикою, як стадія 1 методики отримання 1-1 (частина 2).
Стадія 2, стадія З
Ці стадії є стадіями перетворення складноефірного фрагмента сполуки бі на 1,3,4-оксадіазолон 11- 1 через гідразид 71-1 і 1,3,4-оксадіазолон 1і-- можна отримати за такою ж методикою, як стадія 2 і стадія З наведеної вище методики отримання Та.
Стадія 4
Ця стадія є стадією перетворення сполуки 7і-ї-4 на оксим 7і-- по реакції кетонного фрагмента сполуки 71-1 з О-алкілгідроксиламіном в присутності основи в прийнятному розчиннику.
Приклади ввикористовуваного О-алкілгідроксиламіну включають О-метилгідроксиламін і о- етилгідроксиламін.
Кількість використовуваного О-алкілгідроксиламіну переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 10 мол.екв. в перерахунку на сполуку 71-1.
Приклади основи, використовуваної в цій реакції, включають піридин, ТЕА, ОІРЕА, карбонат калію і бікарбонат натрію.
Кількість використовуваної основи переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 10 мол.екв. в перерахунку на сполуку 71-1.
На використовуваний розчинник не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, ії приклади розчинника включають спирти, такі як ізопропанол, 1-бутанол і 2-метоксієтанол, прості ефіри, такі як ТНЕ і 1,4-діоксан, аміди, такі як ОМЕ, ОМА їі ММР, вуглеводні, такі як бензол і толуол, диметилсульфоксид (нижче в даному винаході позначений як "ОМ5О"), ацетонітрил, і ці змішані розчинники.
На цій стадії температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагентів і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 202 до 2002С. За необхідністю також можна використовувати мікрохвильовий апарат для проведення реакції.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 24 год.
Стадія 5
Ця стадія є стадією перетворення гідразидного фрагмента сполуки 71-2 на 1,3,4-оксадіазолон 11-2 і 1,3,4-оксадіазолон 1і-2 можна отримати за такою ж методикою, як стадія З наведеної вище методики отримання а.
Методика отримання і-2: методика отримання у випадку, коли ГІ. означає І -2, М означає -МКЕ"- і
Е"» об'єднані з сусідніми атомами (у випадку, коли в 2-1, Е7 означає атом водню).
ЇХімічна формула 15)
в:
А2 або їхчи АЗ З т 12 й | о т Св до в да о бо
М хі Дани а 23 АЗ М ВАК - о хі сс ЗТ ---я
Стадія 1 до ух Стадія 2 ве ве 2 в2 2-5 ві-2 т 72 т 12
А2 їв о А2 Кк ві м-н або | або | І Д-т
АЗ М хі Ан, АЗ М хі о - М - о боттевдяяТТ р Стадія З вз - еЕЗ
Кк в2 7-2 1-3
У цьому випадку Х?7, 82, ВЗ, ВК", КЕ", ЕМ, А? або АЗ і т є такими, як визначено вище, І С означає відхідну групу і приклади 03 включають атом хлору, атом брому, трифторметансульфонат, метансульфонат і п-толуолсульфонат.
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання сполуки 6бі-- по реакції сполуки 2-5 і сполуки 23 в присутності основи в прийнятному розчиннику, і сполуку 6і-- можна отримати за такою ж методикою, як стадія 1 методики отримання 4.
Стадія 2, стадія З
Ці стадії є стадіями перетворення складноефірного фрагмента сполуки 6їі-2 на 1,3,4-оксадіазолон 1і-3 через гідразид 71-3 і 1,3,4-оксадіазолон 1і-3 можна отримати за такою ж методикою, як стадія 2 і стадія З наведеної вище методики отримання Та.
Методика отримання /|-1: методика отримання (частина 1) у випадку, коли Ї. означає 1-2, У означає -МА5- ЕТ ї КЕ» об'єднані з сусідніми атомами (у випадку 2-2).
ЇХімічна формула 16) во
А2 їх або т о АЗ до я
Іс" |. ВА т МН, або | о те о7 Аз нм ха у 14а хх о 2 -----8 - 0( («:А--А- - -К БДлюжБЖ?Кож
Ро о -д з Стадія 1 2 | -
Кк Раш - у вз Стадія 2
Б2 2 2-6 23 22 т
А? в о ре Ша або | Іс! п д2 о
Аз ни Хе Ди 25 дз М Її рАА
З о х о7
А -66ШИН62ИО-О ве | пол ж . ( - п о ща Стадія З о вз Стадія 4 2 в? 24 бі т т 12 до Кв о А? В вк м-н вро | З | | р
Аз М хі МН, М х
У М "У о еЕ | Н - - - --»к еЕ п о дйх Стадія 5 п о - е3 в в2 в 7і 1)
У цьому випадку Х", К2, КЗ, БК", КЕ", 2, ЕМ, А? або АЗ, т, п, і |! є такими, як визначено вище,
РО: означає захисну групу і приклади РО? включають бензил і п-метоксибензил.
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання сполуки 23 по реакції сполучення між сполукою 2-6 і сполукою 144 в присутності перехідного металу, такого як паладій, і сполуку 23 можна отримати за такою ж методикою, як стадія 1 методики отримання Її.
Стадія 2
Ця стадія є стадією видалення захисної групи РОЗ і її можна провести, як описано, наприклад, в
Ууців апа Сгеепе, "Сгеепе5 Ргоїесіїме Сгоцмрз іп Огдапіс Зупіпевів", Ап еайіоп, допп Уміеу 5 5опз Іпс., 2006 або Р.). Косієп5кКі, "Ргоїесіїпд Сгоирв", Зга еайіоп, Тпіете, 2005.
Стадія З
Ця стадія є стадією отримання сполуки бі шляхом використання сполуки 25, яка є алкілувальним реагентом, для сполуки 24 в присутності основи і можна провести за загальновідомою методикою.
Приклади використовуваного алкілувального реагенту включають 1,2-диброметан і 1,3- дибромпропан.
Кількість використовуваного алкілувального реагенту переважно знаходиться в діапазоні від 2 до З мол.екв. в перерахунку на сполуку 24.
Приклади використовуваної основи включають гідрид натрію, гідрид калію, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, бікарбонат натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію і ОВО.
Кількість використовуваної основи переважно знаходиться в діапазоні від 2 до 5 мол.екв. в перерахунку на сполуку 24.
На розчинник для реакції не накладають особливі обмеження, якщо він не бере участі в реакції, і приклади розчинника для реакції включають аміди, такі як ОМЕ ії ОМА, прості ефіри, такі як ТНЕ, нітрили, такі як ацетонітрил, ОМ5О, і ці змішані розчинники.
Температура при проведенні реакції може змінюватися залежно від типів використовуваної вихідної речовини і реагенту і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 202 до 15026.
Час проведення реакції може змінюватися залежно від типу використовуваної вихідної речовини і температури при проведенні реакції і звичайно переважно знаходиться в діапазоні від 0,5 год. до 24 год.
Стадія 4, стадія 5
Ці стадії є стадіями перетворення складноефірного фрагмента сполуки б) на 1,3,4-оксадіазолон 1) через гідразид 7) і 1,3,4-оксадіазолон 1) можна отримати за такою ж методикою, як стадія 2 і стадія З наведеної вище методики отримання Та.
Вказану вище сполуку б) також можна отримати за наступною методикою.
Методика отримання сполуки б)
ЇХімічна формула 171 т в
Аг або М т во
АЗ - до щі в ро або о
І п в Шо шт Іс! |, ВА
Го! ха ВА рес! х х й а он | о 26 ве б ----- - --5- я ; " о в Стадія 2 но з Стадія 1 д 2 2 2-ї 27 т ко т в?
Аг або г о о
АЗ НМ
Ів! ха дум АЗ ївчи о 7 9 ї вм
М в - ке й "бо в» | ---ж 3 Стадія З ( х-Жйо в: п о яз Стадія 4 2 27 6)
У цьому випадку Х7, 2, ВЗ, В, В", В2?, В/М, А? або АЗ, т, п, РО", і 10! є такими, як визначено вище.
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання простого ефіру 27 по реакції Міцунобу між сполукою 2-7 і сполукою 26 і простий ефір 27 можна отримати за такою ж методикою, як стадія 1 методики отримання 1-2.
Стадія 2
Ця стадія є стадією видалення захисної групи Ро! і її можна провести, як описано, наприклад, в
Ууців апа Сгеепе, "Сгеепе5 Ргоїесіїме сгоиМирв іп Огдапіс 5упіпевів", 4 еайіоп, допп Уміеу 5 Зопз Іпс., 2006 або Р.). Косієп5кКі, "Ргоїесіїпд Сгоирв", Зга еайіоп, Тпіете, 2005.
Стадія З
Ця стадія є стадією отримання сполуки б) по внутрішньомолекулярної реакції сполучення сполуки 28 в присутності перехідного металу, такого як паладій, і сполуку б можна отримати за такою ж методикою, як стадія 1 методики отримання Її.
Методика отримання К: методика отримання у випадку, коли ГІ. означає 1-2, У означає -МЕ"З- і В
ВЕ"? об'єднані з сусідніми атомами (у випадку 2-3).
ЇХімічна формула 18)
Аг іч або
Аг АЗ в або 2 о
АЗ он ве н у, ВА т т о л - 7 А
М | 29 А а ---- я ЬЯ-Є -Тж - ---- -шятия«ювиш ьк х -б 24 3 Стадія 1 Стадія 2 в2 ва 2 2-8 бк з) / 8 або А2
АЗ в? або
АЗ 2 4 т К о ве м--К
МН т І к-т у "т 2 М
Х Стадія З М М
ЕЗ
ЕЗ
Е2
Е2 7к 1К
У цьому випадку В2, З, КУ, В"2, ЕМ, А? або АЗ і т є такими, як визначено вище.
Стадія 1
Ця стадія є стадією отримання сполуки 6К по реакції Міцунобу між сполукою 2-8 і сполукою 29 і сполуку 6К можна отримати за такою ж методикою, як стадія 1 методики отримання 1-2.
Стадія 2, стадія З
Ці стадії є стадіями перетворення складноефірного фрагмента сполуки 6К на 1,3,4-оксадіазолон 1К через гідразид 7К і 1,3,4-оксадіазолон 1К можна отримати за такою ж методикою, як стадія 2 і стадія З наведеної вище методики отримання а.
Сполука, яка пропонується в даному винаході, має інгібувальну активність відносно кінази РІМ, як показано в прикладах дослідження, описаних нижче. Крім того, оскільки сполуку, яка пропонується в даному винаході, має інгібувальну активність відносно кінази РІМ, сполука, яка пропонується в даному винаході, чинить вплив на імунопатологічне порушення, чинить протизапальний вплив і протираковий вплив.
Тому сполуку, яка пропонується в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати як попереджувальний засіб або терапевтичний засіб для захворювань, в яких беруть участь кінази РІМ.
Приклади захворювань, для яких можна використовувати сполуку, яка пропонується в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль, включають наступні: розсіяний склероз (див., наприклад, ПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1), ревматоїдний артрит (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 4), харчова алергія (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 5), астма (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ б), системний червоний вовчак (див., наприклад,
ПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 4), вовчаковий нефрит (див., наприклад,
ПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 4), запальна хвороба кишечнику (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 7), виразковий коліт (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 8), атопічний дерматит (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 9), аутоїмунний лімфопроліферативний синдром (див., наприклад, ПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 1), хронічне обструктивне захворювання легень (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 10), алергійне захворювання дихальних шляхів (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 11), еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 9), гіпереозинофільний синдром (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 9), хоріоамніоніт (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 12), анкілозивний спондиліт (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 4), злоякісна міастенія (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 13), псоріаз (див., наприклад, ПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 14), рак передміхурової залози (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 15), рак товстої кишки (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 16, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 17), рак стравоходу (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 18, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 19), рак яєчників (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 20), рак матки (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 21, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 22, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 23), рак нирки (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 24), рак печінки (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 25), рак підшлункової залози (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 26), рак шлунка (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 27), рак молочної залози (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 28), рак легень (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 29, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 30), рак голови і шиї (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 31), гліома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 32, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 33), остеосаркома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 34, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 35,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 36), рак сечового міхура (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 37), гострий лімфолейкоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 38), гострий мієлолейкоз
(див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 39), хронічний лімфолейкоз (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 40), хронічний мієлолейкоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 41), В-клітинна лімфома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 42, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 43, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 44), множинна мієлома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 45, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 46), Т-клітинна лімфома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 47), рак шкіри (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 48), саркома
Капоші (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 49), ходжкінська лімфома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 50), мієлопроліферативна пухлина (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 51), аденокістозна карцинома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 52), саркома
Юїнга (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 53), Т-клітинний лейкоз дорослих (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 54), мезотеліома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 55), гострий промієлоцитарний лейкоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 56), хоріокарцинома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 57), ліпосаркома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 58), нейробластома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 59), семінома (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 60), лімфобластна лімфома (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 46), інфекція вірусом Епштейна-Барра і гемофагоцитарний синдром, для якого відомо, що в ньому бере участь вірус Епштейна-Барра (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ
ДОКУМЕНТ 61), грип (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 62), гепатит С (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 63), сальмонельоз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 64), герпесвірусна інфекція (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 65), вагінальна трихомонадна інфекція (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 66), і гранулоцитарний ерліхіоз людини (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 67). Крім того, також повідомляли, що кінази РІМ вносять внесок в такі патологічні стани, як апластична анемія (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 68), атеросклероз (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 69, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 790), легенева гіпертензія (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 71), діабет (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 69, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 70), збільшена передміхурова залоза (див., наприклад, НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 72), і хвороба Альцгеймера (див., наприклад,
НЕПАТЕНТНИЙ ДОКУМЕНТ 73).
Сполуку, яка пропонується в даному винаході, можна використовувати як терапевтичний засіб при різних порушеннях, описаних вище, наприклад, у ссавців, таких як люди, миші, щури, кролики, собаки, кішки, великий рогатий скот, коні, свині і мавпи, коли сполуку, яка пропонується в даному винаході, змішують з фармакологічно прийнятним носієм і т. п. для приготування фармацевтичної композиції, яка містить, наприклад, від 0,001 95 до 99,5595 і переважно від 0,195 до 90595 сполуки, яка пропонується в даному винаході.
Дозу фармацевтичного препарату переважно підбирають з врахуванням станів, таких як вік, маса тіла, тип і тяжкість захворювання у пацієнта, шлях введення, тип сполуки, яка пропонується в даному винаході, є або не є вона сіллю і типу солі. Звичайно ефективна кількість сполуки, яка пропонується в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі для дорослого у випадку перорального введення переважно знаходиться в діапазоні від 0,01 мг до 5 г/добу, переважно від 1 мг до 500 мг/добу. В деяких випадках може бути достатньою менша кількість або може бути необхідною більша кількість. Звичайно дозу можна вводить один раз на добу або її можна розділити і вводити кілька раз на добу або, у випадку внутрішньовенного введення, дозу можна вводити швидко або повільно протягом не більше 24 год.
Один або більша кількість атомів водню, вуглецю і/або других атомів в сполуці, яка пропонується в даному винаході, можна замінити їхнім ізотопом. Приклади таких ізотопів включають -Н, ЗН, "С, с, 146, М, 180, о, р, 32, 355, 19, 123 ії 36С|, тобто водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірку, фтор, йод і хлор. Сполуку, заміщену таким ізотопом, можна використовувати як фармацевтичний препарат і включає всі мічені радіоактивним ізотопом варіанти сполуки, яка пропонується в даному винаході.
Даний винахід детальніше описаний з посиланням, але не обмежується лише ними, на наступні порівняльні приклади, приклади і приклади дослідження.
В прикладах використані наступні абревіатури.
ТЕА: Трифтороцтова кислота
Ра-С: Паладій на вугіллі
Рахавба)з: Тріс(дибензиліденацетон)біспаладій
РЯД(РРНз)«: Тетракістрифенілфосфін паладію
РасіхРРИЗз)»: Дихлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!)
РаІ(ОАс)»: Ацетат паладію!)
Хапірпох: 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
ВІМАР: 2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил
РРАз: Трифенілфосфін
ВосгО: Ди-трет-бутилдикарбонат
НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронійгексафторфосфат
НВТИ: О-(бензотриазол-1-іл)-М, М, М",М'--етраметилуронійгексафторфосфат
ТНЕ: Тетрагідрофуран
ОМЕ: Диметоксієетан
ОМЕ: Диметилформамід рм5о: Диметилсульфоксид
ММР: М-метилпіролідон
ПСІРЕА: М, М-діїзопропілетиламін
ТЕА: Триєетиламін
ВНІ-ТНЕ: Комплекс боран-тетрагідрофуран
СОсСіІз: Дейтерований хлороформ
ТС: Тонкошарова хроматографія
М5: Мас-спектрометрія
І СМ5: Високоефективна рідинна хроматографія-Мас-спектрометрія
ЕЗІ: Іонізація електророзпиленням
М: Молярна концентрація (моль/л)
М5 проводили з використанням ЇСМ5. Е5І використовували як методики іонізації. Значення, які спостерігаються в мас-спектрометрії, представлені у вигляді т/7.
Умови проведення І СМ5 є наступними:
Прилад: система АСОШІТУ ОРІ С М5/РОА (Умаїегв)
Мас-спектрометрія: детектор Умаїег: 3100 М5
Детектор на фотодіодній матриці: детектор АСОШІТУ РОА (довжина хвилі при ОМ-детектуванні: 210-400 нм)
Колонка: Асдийу ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв
Температура колонки: 402С
Розчинник;
А: 0,1 95 мурашиної кислоти/НгО (об./об.; так само нижче в даному винаході)
В: 0,1 95 мурашиної кислоти/ацетонітрил
Спектр "Н ММЕ знімали з використанням спектрометра ядерного магнітного резонансу ОММ-
ЕС5400 ЦЕОЇ КЕБОМАМСЕ Ца.). Спостережувані піки представлені у вигляді значень хімічних зсувів б (част./млн) (5-синглет, ад-дублет, ї-триплет, д-квартет, Бгз-широкий синглет, т-мультиплет, аа-подвійний дублет, агї-подвійний триплет).
В експериментах із застосування мікрохвильового випромінювання, використовували Іпйасог 60 (Віоїаде), який може забезпечити нагрівання до температури 40-2502С і тиск до 20 бар.
Сполуки, описані в даному винаході, названі з використанням програмного забезпечення для утворення назв, АСО/МАМЕ? (Адмапсей СПпетізігу ЮемеІюртепі пс.) відповідно до правил номенклатури ІШРАС або СпетвВіоЮОгам/ (мегзіоп 14.0, Сатбргпідде Бої) або названі відповідно до номенклатури ІОРАС.
В назві сполуки дескриптори "т" і "5" (рядкові символи) характеризують стереохімічну конфігурацію псевдоасиметричного атома вуглецю відповідно до правил ІОРАС.
Еталонний приклад 1: трет-Бутил-(2-метил-2-(піперидин-4-іл)пропіл|карбамат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил|2-метил-2-(піридин-4-іл)/пропіл|карбамату
ТЕА (0,51 мл) і ВосгО (0,84 мл) додавали до розчину 2-метил-2-(піридин-4-іл)упропан-1-аміну (0,50 г) в дихлорметані (5 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (0,61 г). М5 (т/2): 251,3 МАНІ"
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил|2-метил-2-(піперидин-4-іл)/пропілікарбамату
До розчину трет-бутилІ2-метил-2-(піридин-4-іл)/пропіл|Ікарбамату (0,60 г), отриманого на стадії 1, в метанолі (9,75 мл) після дегазування при перемішуванні додавали Є М хлористоводневу кислоту (0,48 мл) і оксид платини(ІМ) (60 мг) за кімнатної температури в атмосфері аргону. Атмосферу в реакційній системі заміняли на водень і суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка), який містить бікарбонат натрію і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті, потім додавали гексан для суспендування залишку і осад збирали фільтруванням і отримували шукану сполуку (0,54 г). М5 (т/2): 257,3 МАНІ"
Еталонний приклад 2: трет-Бутил-І(2-Ттрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(піперидин-4- іл)етил|Ікарбамат
ІСтадія 1| Отримання бензил-4-(1-гідрокси-2-нітроетил)піперидин-1-карбоксилату
Нітрометан (0,22 мл) і трет-бутоксид калію (0,23 г) додавали до розчину бензил-4- формілпіперидин-1-карбоксилату (0,50 г) в ТНЕ (6,25 мл) і трет-бутанолі (6,25 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Оцтову кислоту додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом. Потім органічний шар промивали водою і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (0,59 г).
ЇСтадія 2| Отримання бензил-4-(1-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-нітроетил)піперидин-1- карбоксилату
Імідазол (0,13 г) і трет-бутилдиметилхлорсилан (0,29 г) додавали до розчину бензил-4-(1-гідрокси- 2-нітроетил)піперидин-1-карбоксилату (0,25 г), отриманого на стадії 1, в ОМЕ (1,25 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом З днів. Розчин реакційної суміші розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, потім розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (0,25 г).
ЇСтадія 3| Отримання бензил-4-(2-аміно-1-Ітрет-бутил(ідиметил)силілі|оксізетил)піперидин-1- карбоксилату
Хлорид амонію (16 мг) і порошкоподібне залізо (0,33 г) додавали до розчину бензил-4-(1-ПТгрет- бутил(диметил)силіл|окси)-2-нітроетил)піперидин-1-карбоксилату (0,25 г), отриманого на стадії 2, в етанолі (0,25 мл) і воді (0,5 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Нерозчинні речовини відфільтровували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і целіт промивали етилацетатом.
Фільтрат промивали водою і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (0,20 г).
ІСтадія 4| Отримання бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3-силаундекан-5- іл)упіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (0,24 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 1, стадія 1, з використанням бензил-4-(2-аміно-1-ІТтрет-бутил(ідиметил)силіліоксізетил)піперидин-1-карбоксилату (0,20 г), отриманого на стадії 3, замість 2-метил-2-(піридин-4-іл)упропан-1-аміну.
ІСтадія 5 Отримання трет-бутил(2-Ттрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(піперидин-4- іл)етилІікарбамату
До розчину бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3-силаундекан-5- іл)упіперидин-1-карбоксилату (0,24 г), отриманого на стадії 4, в метанолі (4,40 мл) після дегазування при перемішуванні додавали 10 95 Ра-С (24 мг) за кімнатної температури в атмосфері аргону і суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню протягом 2 год. Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (0,16 г). М5 (т/2): 359,4 (МАНІ
Еталонний приклад 3: Бензил-/1-К1г, 4г)-4-аміноциклогексил|Іетилікарбамат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-ацетилциклогексилІкарбамату
Метилмагнійбромід (1 М в діетиловому ефірі, 5,24 мл) додавали до розчину трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексилікарбамату (0,60 г) в діетиловому ефірі (8 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С розчин реакційної суміші розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (0,41 г).
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-К1г, 4г)-4-(1-аміноетил)циклогексилІкарбамат
Ацетат амонію (0,65 г) і ціаанотригідридоборат натрію (80 мг) додавали до розчину трет-бутил-|(1г, 4г)-4-ацетилциклогексил|Ікарбамату (0,25 г), отриманого на стадії 1, в метанолі (5 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. 2 М Водний розчин гідроксиду натрію додавали до розчину реакційної суміші для підлуговування розчину реакційної суміші і потім розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (0,38 г).
ІСтадія ЗІ Отримання бензил-(1-Іг, 4)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетил)карбамату
ПІРЕА (0,29 мл) і бензилхлорформіат (0,15 мл) додавали до розчину трет-бутил-М1г, 4г)-4-(1- аміноетил)циклогексил|Ікарбамату (0,20 г), отриманого на стадії 2, в дихлорметані (5 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. і 30 хв.
Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали до розчину реакційної суміші і суміш екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (0,30 г).
ІСтадія 4| Отримання бензил-/1-К1г, 4г)-4-аміноциклогексил|Ііестил)іукарбамату
Хлорид водню (4 М в 1,4-діоксані, З мл) додавали до бензил-(1-(1г, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетил)іукарбамату (0,30 г), отриманому на стадії 3, і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. Розчин реакційної суміші підлуговували 2 М водним розчином гідроксид натрію і потім екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (0,20 г).
Еталонний приклад 4: Бензил-/2-К(1г, 4г)-4-аміноциклогексил|Іестилікарбамат
ІСтадія 11 Отримання бензил-(2-(г, 4)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетил)карбамату
Шукану сполуку (0,21 г) отримували, як описано в еталонному прикладі З, стадія 3, з використанням трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-(-2-аміноетил)циклогексилікарбамату (0,20 г), замість трет-бутил-
Іг, 4)-4-1-аміноетил)циклогексилІкарбамату.
ІСтадія 2| Отримання бензил-/2-((1г, 4г)-4-аміноциклогексил|Ііестил)іукарбамату
Шукану сполуку (90 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 4, з використанням бензил-(2-Ц1г, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліеєтил)карбамату (0,21 г), отриманого в еталонному прикладі 4, стадія 1, замість бензил-(1-41г, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)іетил)карбамату. М5 (т/2): 277,2 МАНІ"
Еталонний приклад 5: трет-Бутил-(15)-1-аміно-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-«1Е)-1-2(5)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)-7- азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату
Розчин трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроІ3.5|нонан-7-карбоксилату (0,50 г) і (5)-(-)-2-метил-2- пропансульфінаміду (0,41 г) в тетраетилортотитанаті (1,53 г) перемішували при 602С протягом ночі.
Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і до нього додавали воду. Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (0,60 г).
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-(15)-1-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іаміно)-7- азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату
Борогідрид натрію (0,13 г) додавали до розчину трет-бутил-(1Е)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфінілііміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату (0,60 г), отриманого на стадії 1, в ТНЕ (8,36 мл) і воді (0,44 мл) при -802С і суміш перемішували протягом 4 год. при підвищенні температури від -802С до кімнатної температури. Розчин реакційної суміші розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (465 мг) і трет-бутил-(1К)-1-((5)-2- метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилат (23 МГ). Стереохімічну конфігурацію визначали (необов'язково) по біологічній активності і установленій структурній схожості.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-(15)-1-аміно-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату
Хлорид водню (4 М розчин в 1,4-діоксані, 0,354 мл) додавали до розчину трет-бутил-(15)-1-1(5)-2- метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату (465 мг), отриманого на стадії 2, в метанолі (2,7 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували протягом З год. 2 М Водний розчин гідроксиду натрію додавали до розчину реакційної суміші для підлуговування розчину реакційної суміші і потім розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (311 мг).
Еталонний приклад 6: трет-Бутил-(1К)-1-аміно-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат
Шукану сполуку (14 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(1К)-1-1(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7- карбоксилату (23 мг), отриманого в еталонному прикладі 5, стадія 2, замість трет-бутил-(15)-1-((5)-2- метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 7: трет-Бутил-((15, 4г)-4-(15)-1-аміноетил|циклогексилікарбамат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-(( г, 4г)-4-К1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)/уциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (20,9 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-К1г, 4г)-4-ацетилциклогексилікарбамату (15,4 г), отриманого в еталонному прикладі 3, стадія 1, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-(15, 4г)-4-І015)-1--4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозетил|циклогексил)ікарбамат
Суспензію димеру дихлор(п-цимол)рутеніюц(і!) (3,72 г), 2-аміно-2-метил-1-пропанолу (1,16 мл) і молекулярних сит 4А (20,9 г) в 2-пропанолі (140 мл) дегазували і перемішували при 80 "С протягом 30 хв в атмосфері аргону. Потім третсит-бутоксид калію (3,4 г) додавали до розчину трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-
Х1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2-сульфінілІетанімідоїліуциклогексилІікарбамату (20,9 г), отриманого на стадії 1, в 2-пропанолі (70 мл) при перемішуванні при 50 "С і суміш перемішували протягом З год.
Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (17,4 г).
ІСтадія 3) Отримання трет-бутил-(15, 4г)-4-15)-1-аміноетил|циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (8,5 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія З, з використанням трет-бутил-(15, 4г)-4-К15)-1-1(5)-2-метилпропан-2-сульфінілІамінодетил|циклогексил)ікарбамату (17,4 г), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7- азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 8: трет-Бутил-Ц1Е, 4г)-4-К1К)-1-аміноетил|циклогексил)ікарбамат
ІСтадія 1) Отримання трет-бутил-(( г, 4)-4-41Е)-М-(К)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)уциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (6,0 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 1, з використанням (К)-(-)-2-метил-2-пропансульфінаміду, замість (5)-(-)-2-метил-2-пропансульфінаміду.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-Ц1К, 4)-4--11К)-1-4(К)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозетил|циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (4,8 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-(г, 4г)-4-(1Е)-М-(К)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)уциклогексилІкарбамату (6,0 г) отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(г, 4г)-4-(1ЄЕ)-ч-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)/циклогексиліІкарбамату.
ІСтадія 3| Отримання трет-бутил-(1К, 4г)-4-(1К)-1-аміноетил|циклогексил/карбамату
Шукану сполуку (2,7 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія З, з використанням трет-бутил-ЧІ1К, 4г)-4-((1К)-1--(К)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іаміно)детил|циклогексил)ікарбамату (4,8 г), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7- азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 9: Бензил-4-К1К)-1-аміно-2,2-дифторетил|піперидин-1-карбоксилат
ЇСтадія 1| Отримання бензил-4-КЕ)-«(5)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно-уметил|піперидин-1- карбоксилату
Шукану сполуку (1,15 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням бензил-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (1,0 г), замість трет-бутил-1-оксо-7- азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 2 Отримання бензил-4-((1К)-2,2-дифтор-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Розчин бензил-4-КЕ)-1(5)-2-метилпропан-2-сульфініліміно)метилІпіперидин-1-карбоксилату (1,15 г), отриманого на стадії 1, ії (дифторметил)утриметилсилану (0,90 мл) в ТНЕ (10 мл) по краплях додавали до суспензії трет-бутоксиду калію (0,74 г) в ТНЕ (10 мл) при -782С і суміш перемішували протягом 2 год. при підвищенні температури до 02С. Розчин реакційної суміші розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (164 мг).
ІСтадія 3)| Отримання бензил-4-К1К)-1-аміно-2,2-дифторетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (104 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням бензил-4-((1К)-2,2-дифтор-1-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іамінозетил|піперидин-1- карбоксилату (164 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 10: трет-Бутил-4-(1-аміноетил)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат
Шукану сполуку (0,60 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 2, з використанням / трет-бутил-4-ацетил-4-метилпіперидин-і-карбоксилату (0,66 ки г) (наприклад, синтезованого за методикою, описаною в УМО2013/182546 Ат!) замість трет-бутил-((Іг, 4г)-4- ацетилциклогексиліІкарбамату.
Еталонний приклад 11: трет-Бутил-КІ1г, 4г)-4--сульфанілметил)циклогексилікарбамат
Карбонат калію (96 мг) додавали до розчину З-(Щ(1г, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліметил)етантіоата (100 мг) (наприклад, синтезованого за методикою, описаною в МО 2013/007765 АТ) в метанолі (0,6 мл) і суміш перемішували при 502С протягом 2 год. 2 М Хлористоводневу кислоту додавали до розчину реакційної суміші для підкислення розчину реакційної суміші і потім розчин реакційної суміші екстрагували діетиловим ефіром.
Органічний шар сушили і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (70 мг).
Еталонний приклад 12: трет-Бутил-4-К15)-1-аміноетил|-4-фторпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-4-фтор-4-КЕ)--(5)-2-метилпропан-2- сульфінілііміноїуметил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (4,19 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-фтор-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (4,34 г), замість трет-бутил-1- оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-фтор-4-((15)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Розчин трет-бутил-4-фтор-4-КЕ)-«(5)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)метил|піперидин-1- карбоксилату (2,0 г), отриманого на стадії 1, в толуолі (10 мл) по краплях додавали до розчину метиллітію (1,14 М в діетиловому ефірі, 10,5 мл) в толуолі (50 мл) при перемішуванні при -802С і суміш перемішували за такої ж температури протягом 1 год. Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші і органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (2,13 г).
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-4-К15)-1-аміноетил|-4-фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (1,49 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-фтор-4-(15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іамінозетил|піперидин-1- карбоксилату (2,13 г), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 13: трет-Бутил-К1г, 4г)-4--амінометил)циклогексил|метилкарбамат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-(1г, 4г)-4-Кдибензиламіно)метил|циклогексилікарбамату
Суміш трет-бутил-КІг, 4г)-4--амінометил)циклогексилІкарбаматгідрохлориду (150 мг), карбонату калію (235 мг), бензилороміду (194 мг) і ацетонітрилу (5 мл) перемішували при 752С протягом 17 год.
Розчин реакційної суміші розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (208 мг).
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-(1г, 4г)-4-Кдибензиламіно)метил|циклогексил)метилкарбамату 60 9о Гідрид натрію (24 мг) додавали до розчину трет-бутил-(Іг, 4г)-4-
І(дибензиламіно)метил|циклогексилікарбамату (205 мг), отриманого на стадії 1, в ОМЕ (3 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за такої ж температури протягом 30 хв. Потім до суміші додавали йодметан (214 мг) і суміш перемішували за такої ж температури протягом 2,5 год. Додавали 60 95 гідрид натрію (120 мг) і йодметан (456 мг) і суміш додатково перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. До розчину реакційної суміші додавали воду при охолодженні льодом і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (192 мг).
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-КІ1г, 4г)-4--амінометил)циклогексил|Іметилкарбамату
Шукану сполуку (101 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням трет-бутил-(1г, 4г)-4-(дибензиламіно)метил|Іциклогексиліметилкарбамату (185 мг"), отриманого на стадії 2, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3- силаундекан-5-іл)піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 14: трет-Бутил-(35)-3-(2-амінопропіл)піролідин-1-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-(35)-3-2-(І(метокси(метил)аміно|-2-оксоетил)піролідин-1- карбоксилату
НАТИ (915 мг), М, О-диметилгідроксиламінгідрохлорид (235 мг) і СІРЕА (0,69 мл) додавали до розчину ((35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти (460 мг) в ОМЕ (4 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (545 мг).
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-(35)-3-(2-оксопропіл)піролідин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (340 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-(35)-3-І2-(метокси(метил)аміно|-2-оксоетил)піролідин-1-карбоксилату (545 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(Іг, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-(35)-3-(2-амінопропіл)піролідин-1-карбоксилат
Шукану сполуку (300 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 2, з використанням трет-бутил-(35)-3-(2-оксопропіл)піролідин-1-карбоксилату (340 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-|(1г, 4г)-4-ацетилциклогексилікарбамату.
Еталонний приклад 15: трет-Бутил-(3К)-3-(2-амінопропіл)піролідин-1-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-(3К)-3-72-(метокси(метил)аміно|-2-оксоетил)піролідин-1- карбоксилату
Шукану сполуку (545 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням |((ЗК)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти (460 мг) замість |((35)-1- (трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|ОцЦтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-(З3К)-3-(2-оксопропіл)піролідин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (380 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі З, стадія 1, з використанням трет-бутил-(3К)-3-12-Іметокси(метил)аміно|-2-оксоетил)піролідин-1-карбоксилату (545 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(Іг, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-(3К)-3-(2-амінопропіл)піролідин-1-карбоксилат
Шукану сполуку (190 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 2, з використанням трет-бутил-(3К)-3-(2-оксопропіл)піролідин-1-карбоксилату (380 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-|((1г, 4г)-4-ацетилциклогексилікарбамату.
Еталонний приклад 16: трет-Бутил-((15, 3К)-3-((15)-1-аміноетил|-2,2-диметилциклобутил)карбамат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-К15, ЗК)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутилікарбамату
Дифенілфосфорилазид (5,3 мл) і ТЕА (4,3 мл) додавали до суспензії (15, ЗК)-3-ацетил-2,2- диметилциклобутан-1-карбонової кислоти (3,5 г) (наприклад, синтезованої за методикою, описаною в д9ошигпаї ої Огдапіс Спетівігу, 2000, 65, 3934-3940) в трет-бутанолі (40 мл) і суміш перемішували при 85 "С протягом 15 год. Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали до розчину реакційної суміші ії розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (1,4 г).
ІЇСтадія (: 2І| Отримання / трет-бутил-К15, 3К)-2,2-диметил-3-(1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл/уциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (700 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-К15, ЗК)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутилікарбамату (1,4 г), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
ЇСтадія З3| Отримання трет-бутил-/(15, /3К)-2,2-диметил-3-((15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозоетил|Іциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (450 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-К15, 3К)-2,2-диметил-3-(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)/уциклобутилікарбамату (500 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїлуциклогексилікарбамату.
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-(15, 3К)-3-(15)-1-аміноетил|-2,2-диметилциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (300 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(15, 3К)-2,2-диметил-3-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)оетил|циклобутил)ікарбамату (450 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-(15)- 1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 17: трет-Бутил-4-(15)-1-амінопропіл|Іпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-КЕ)-(К)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)уметил|піперидин-1- карбоксилату
Шукану сполуку (5,0 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 8, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (4,0 г) замість трет-бутил-|(Іг, 4г)-4- ацетилциклогексиліІкарбамату.
ІСтадія 2)| Отримання трет-бутил-4-(15)-1-(К)-2-метилпропан-2-сульфінілІаміно)пропіл|Іпіперидин- 1-карбоксилату
Етилмагнійбромід (З М в діетиловому ефірі, 10,6 мл) по краплях додавали до розчину трет-бутил-
А-КЕ)АХКРК)-2-метилпропан-2-сульфінілііміноїуметил|піперидин-1-карбоксилату (5,0 г), отриманого на стадії 1, в дихлорметані (64 мл) при -78 "С і суміш перемішували за такої ж температури протягом 15 хв. Потім суміш перемішували протягом 2 год. при підвищенні температури від -782С до 0260.
Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (5,4 г).
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-4-К15)-1-амінопропіл|Іпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (3,6 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія З, з використанням трет-бутил-4-((15)-1--(К)-2-метилпропан-2-сульфінілІаміно)пропіл|Іпіперидин-1-карбоксилату (5,4 г), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7- азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 18: трет-Бутил-4-(1К)-1-аміно-2,2-дифторетиліІ-4-фторпіперидин-1- карбоксилат
ІСтадія 1) Отримання трет-бутил-4-К1К)-2,2-дифтор-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)етилІ|-4-фторпіперидин-1-карбоксилат
Шукану сполуку (390 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 9, стадія 2, з використанням /бензил-4-КЕ)-(5)-2-метилпропан-2-сульфінілііміноїуметил|піперидин-1-карбоксилату (1,15 г) і трет-бутил-4-фтор-4-КЕ)-«(5)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)уметил|піперидин-1- карбоксилату (500 мг), отриманого в еталонному прикладі 12, стадія 1, замість (дифторметил)триметилсилану.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-К1К)-1-аміно-2,2-дифторетилІ-4-фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (78 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-(1К)-2,2-дифтор-1-1(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|аміно)етилі-4- фторпіперидин-1-карбоксилату (320 мг), отриманого в еталонному прикладі 18, стадія 1, замість трет- бутил-(15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 19: Бензил-4-(амінометил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-І(З-метилпіридин-4-іл)уметил|карбамату
Шукану сполуку (236 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 1, стадія 1, з використанням 1-(3-метилпіридин-4-іл)уметанаміну (150 мг) замість 2-метил-2-(піридин-4-іл)упропан-1- аміну.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-((З-метилпіперидин-4-іл)уметилікарбамату
Шукану сполуку (46 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил-((З-метилпіридин-4-іл)уметилікарбамату (220 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутиліІ2-метил-2-(піридин-4-іл)/пропіл|карбамату. М5 (т/2): 229,3 МАНІ
ІСтадія ЗІ Отримання бензил-4-Л(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-З3-метилпіперидин-1- карбоксилату
Шукану сполуку (186 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі З, стадія 3, з використанням трет-бутил-((З-метилпіперидин-4-іл)метилікарбамату (110 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-((1г, 4г)-4--1-аміноетил)циклогексилікарбамату.
ІСтадія 4| Отримання бензил-4-(амінометил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (109 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 4, з використанням бензил-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (186 г), отриманого на стадії 3, замість бензил-(1-г, 4)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етил)карбамату.
Еталонний приклад 20: трет-Бутил-2-((15)-1-аміноетил/|-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-2-КЕ)--(К)-2-метилпропан-2-сульфініліімінозметил!і-7- азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату
Шукану сполуку (342 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 8, стадія 1, з використанням трет-бутил-2-форміл-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату (364 мг) замість трет-бутил-
І(г, 4г)-4-ацетилциклогексилікарбамату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-2-(К15)-1--(К)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іаміно)етилі|-7- азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату
Шукану сполуку (341 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 17, стадія 2, з використанням метилмагнійброміду і трет-бутил-2-КЕ)-Л(К)-2-метилпропан-2-сульфінілі|іміно)метил|-7- азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату (342 мг), отриманого в еталонному прикладі 20, стадія 1.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-2-К15)-1-аміноетил|-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилат
Шукану сполуку (249 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-2-К15)-1--(К)-2-метилпропан-2-сульфініл|аміно)етил|-7-азаспіро|3.5|нонан- 7-карбоксилату (341 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 21: Бензил-4-(амінометил)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-|((2-метилпіридин-4-іл)уметил|карбамату
Шукану сполуку (256 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 1, стадія 1, з використанням 1-(2-метилпіридин-4-іл)уметанаміну (150 мг) замість 2-метил-2-(піридин-4-іл)упропан-1- аміну. М5 (пт/2): 223,2 |ІМАНІ"
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-((2-метилпіперидин-4-іл)уметилікарбамату
Шукану сполуку (252 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил-((2-метилпіридин-4-іл)уметилікарбамату (256 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутиліІ2-метил-2-(піридин-4-іл)/пропіл|карбамату. М5 (т/2): 229,3 МАНІ"
ІСтадія ЗІ Отримання бензил-4-Л(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-2-метилпіперидин-1- карбоксилату
Шукану сполуку (248 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі З, стадія 3, з використанням трет-бутил-(2-метилпіперидин-4-іл)метилікарбамату (252 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-((1г, 4г)-4--1-аміноетил)циклогексилікарбамату.
ІСтадія 4| Отримання бензил-4-(амінометил)-2-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (209 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 4, з використанням бензил-4-"(трет-бутоксикарбоніл)ламіно|метил)-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (248 г), отриманого на стадії 3, замість бензил-(1-г, 4)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етил)карбамату.
Еталонний приклад 22: трет-Бутил-4-(15)-1-аміноетил|-4-метилпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-4-метил-4-(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (320 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-ацетил-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (580 мг) замість трет-бутил-1- оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-метил-4-((15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (180 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-4-метил-4-(1Е)-М-|((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)піперидин-1- карбоксилату (320 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(г, 4г)-4-(1Е)-М-((5)-2- метилпропан-2-сульфінілІетанімідоїл)уциклогексил|карбамату.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-4-К15)-1-аміноетил|-4-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (107 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-метил-4-((15)-1-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іамінозетил|піперидин-1- карбоксилату (180 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 23: трет-Бутил-Ц1К, 35)-3-((15)-1-аміноетилІциклобутил)ікарбамат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-(15, 35)-3-(метокси(метил)карбамоїл|циклобутил)карбамату
Шукану сполуку (44,7 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням (15, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)ламіно|Їциклобутан-1-карбонової кислоти (36,3 г) замість (35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти. М5 (т/2): 259,6 МАНІ"
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-К15, 35)-3-ацетилциклобутилІікарбамату
Шукану сполуку (33,8 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-/(15, 35)-3-Іметокси(метил)карбамоїл|циклобутилікарбамату (44,7. "Гпг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-((15, 35)-3-Ц1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл/уциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (24 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-К15, 35)-3-ацетилциклобутилІкарбамату (32,8 г), отриманого на стадії 2, замість трет- бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 4) Отримання трет-бутил-Ц1К, 35)-3-15)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозоетил|Іциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (11,2 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-(( 15, 35)-3-4Ц1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)/уциклобутилікарбамату (23,4 г), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїлуциклогексилікарбамату.
ІСтадія 5) Отримання трет-бутил-(1Е, 35)-3-(15)-1-аміноетилІциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (7,2 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія З, з використанням трет-бутил-ЧІК, 35)-3-(15)-1-((5)-2-метилпропан-2-сульфінілІамінозетил|циклобутил)ікарбамату (11,2 г), отриманого на стадії 4, замість трет-бутил-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|іаміно)-7- азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 24: трет-Бутил-4-І(1К)-1-аміно-2,2,2-трифторетилі|піперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1) Отримання трет-бутил-4-(1Е)-2,2,2-трифтор-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (640 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-(трифторацетил)піперидин-1-карбоксилату (1,26 г) замість трет-бутил-1- оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-((1К)-2,2,2-трифтор-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Три-втор-бутилборогідрид літію (1 М в ТНЕ, 1,6 мл) додавали до розчину трет-бутил-4-(1Е)-2,2,2- трифтор-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)іпіперидин-1-карбоксилату (300 мг), отриманого на стадії 1, в ТНЕ (8 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за такої ж температури протягом 2 год. Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (133 мг).
ІСтадія 3) Отримання трет-бутил-4-К1К)-1-аміно-2,2,2-трифторетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (76 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-К1К)-2,2,2-трифтор-1-(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату (133 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 25: трет-Бутил-4-((15)-1-аміно-2,2,2-трифторетиліІпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-4-(15)-2,2,2-трифтор-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Борогідрид натрію (30 мг) при -502С додавали до розчину трет-бутил-4-(1Е)-2,2,2-трифтор-М-((5)- 2-метилпропан-2-сульфініл|Ієтанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату (300 мг), отриманого в еталонному прикладі 24, стадія 1, в ТНЕ (8 мл) і воді (0,16 мл) і суміш перемішували за такої ж температури протягом 2 год. Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (111 мг).
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-К15)-1-аміно-2,2,2-трифторетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (67 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-((15)-2,2,2-трифтор-1-(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату (111 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 26: трет-Бутил-6-МК15)-1-аміноетил|-2-азаспіро|3.3З|гептан-2-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-6-(Е)--(К)-2-метилпропан-2-сульфініліміно)метилі-2- азаспіро|З3.З|гептан-2-карбоксилату
Шукану сполуку (371 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 8, стадія 1, з використанням трет-бутил-б6-форміл-2-азаспіро|3.3З|Ігептан-2-карбоксилату (400 мг) замість трет-бутил-
І(г, 4г)-4-ацетилциклогексилікарбамату. М5 (т/2): 329,6 (МАНІ
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-6-К15)-1--(К)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іаміно)етилі-2- азаспіро|З3.З|гептан-2-карбоксилат
Шукану сполуку (364 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 20, стадія 2, з використанням трет-бутил-6-КЕ)-(К)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)метилі|-2-азаспіроЇ3.3З|гептан-2- карбоксилату (371 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-2-КЕ)--(К)-2-метилпропан-2- сульфінілііміно)метил|-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-6-К15)-1-аміноетил|-2-азаспіроЇ3.З|гептан-2-карбоксилату
Шукану сполуку (239 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-6-((15)-1-4(К)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)етил/|-2-азаспіро|3.3|гептан- 2-карбоксилату (364 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату. М5 (т/г2): 241,2 МАНІ
Еталонний приклад 27: трет-Бутил-4-(1К)-1-аміно-2-фторетил|піперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-КЕ)-(5)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)метил|піперидин-1- карбоксилату
Шукану сполуку (10,9 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-формілпіперидин-1-карбоксилату (10 г) замість трет-бутил-1-оксо-7- азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату.
ЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-К1К)-2-(бензолсульфоніл)-2-фтор-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Біс(триметилсиліл)амід літію (1,1 М в ТНЕ, 2,5 мл) по краплях додавали до розчину трет-бутил-4-
КЕ)-(5)-2-метилпропан-2-сульфінілімміноїуметилІпіперидин-1-карбоксилату (800 мг), отриманого на стадії 1, і фгорметилфенілсульфону (462 мг) в ТНЕ (13 мл) при -80 "С в атмосфері аргону і суміш перемішували за такої ж температури протягом 1 год. Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (1,26 г). М5 (т/2): 491,7 МАНІ"
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-4-МК1 К)-2-фтор-1-((5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Магній (1,2 г) додавали до розчину трет-бутил-4-К1К)-2-(бензолсульфоніл)-2-фтор-1-(5)-2- метилпропан-2-сульфінілІамінозетил|Іпіперидин-1-карбоксилату (1,2 г), отриманого на стадії 2, в метанолі (24 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (283 мг).
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-4-К1К)-1-аміно-2-фторетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (201 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-К1К)-2-фтор-1-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іамінозетил|піперидин-1- карбоксилату (283 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 28: трет-Бутил-Ц1К, 35)-3-((015)-1-аміноетил|-2,2-диметилциклобутил)карбамат
ІСтадія 1)| Отримання метил-(15, 3К)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутан-1-карбоксилату
Йодметан (15,1 мл) додавали до суспензії (15, ЗЕ)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутан-1-карбонової кислоти (34,3 г) і карбонату цезію (78,8 г) в ЮМЕ (300 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 год. До розчину реакційної суміші додавали воду і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (37,2 г).
ІСтадія 2| Отримання метил-(15, 3К)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутан-1-карбоксилату
Метил-(15, З3К)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутан-1-карбоксилат (15,0 г), отриманий на стадії 1, розчиняли в ОМЕ (250 мл) і до розчину додавали азид натрію (15,9 г) при перемішуванні при -782С в атмосфері аргону. Потім до суміші по краплях додавали метансульфонову кислоту (63,4 мл) і суміш перемішували протягом 15 год. при підвищенні температури від -782С до кімнатної температури.
Розчин реакційної суміші нейтралізовували шляхом додавання 2895 водного розчину аміаку, яке проводилося по краплях, при охолодженні льодом і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (15,0 г).
ЇСтадія 3З| Отримання (15, З3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2,2-диметилциклобутан-1- карбоновой кислоти 4 М Хлористоводневу кислоту (164 мл) додавали до метил-(15, ЗК)-3-ацетамід-2,2- диметилциклобутан-1-карбоксилату (32,7 г), отриманого на стадії 2, і суміш перемішували при 1002 протягом 8 год. При охолодженні льодом розчин реакційної суміші нейтралізовували шляхом додавання 13 М водного розчину гідроксиду натрію (50 мл), потім до розчину реакційної суміші додавали ЮОМЕ (180 мл), ТЕА (45,7 мл) і ВосгО (41,4 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. 5 95 Хлористоводневу кислоту додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (39,4 г).
ІСтадія 4) Отримання трет-бутил-Ц1К, 35)-3-(метокси(метил)карбамоїлі|-2,2- диметилциклобутил/ікарбамату
Шукану сполуку (33,4 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням (15, 3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2,2-диметилциклобутан-1-карбонової кислоти (39,4 г), отриманого на стадії 3, замість ((35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 5) Отримання трет-бутил-Ї(1К, 35)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (3,2 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-ДІ1К, 35)-3-(метокси(метил)карбамоїл|-2,2-диметилциклобутил)ікарбамату (8,0 г), отриманого на стадії 4, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІЇСтадія - 6| Отримання / трет-бутил-(К, 35)-2,2-диметил-3-Ц1 Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл/уциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (2,2 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-КДК, 35)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутил|карбамату (3,2 г), отриманого на стадії 5, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ЇСтадія 7| Отримання трет-бутил-(1К, 35)-2,2-диметил-3-((15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозоетил|Іциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (760 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-(1Е, 35)-2,2-диметил-3-(1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїл)/циклобутилікарбамату (2,2 г), отриманого на стадії 6, замість трет-бутил-КІ1г, 4г)-
А-Д1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)циклогексиліІкарбамату.
ІСтадія 8) Отримання трет-бутил-(1К, 35)-3-К15)-1-аміноетил|-2,2-диметилциклобутил)ікарбамату
Шукану сполуку (520 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-Ц1Е, 35)-2,2-диметил-3-(15)-1--(5)-2-метилпропан-2-
сульфінілІаміно)оетил|циклобутил)ікарбамату (760 мг), отриманого на стадії 7, замість трет-бутил-(15)- 1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 29: (15)-1-К1К, 55, 8г)-3-Бензил-3-азабіцикло/|3.2.1|октан-8-іл|єтан-1-амін
ІСтадія 1| Отримання (К)-М-(Е)-(1К, 55, 8г)-3-бензил-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|Іметилиден)-2- метилпропан-2-сульфінамід
Шукану сполуку (133 мг) і (Б)-М-(Е)(1К, 55, 85)-3-бензил-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8- іл|метилиден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (397 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 8, стадія 1, з використанням 3-бензил-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбальдегида (791 мг) (наприклад, синтезованого за методикою, описаною в МО 2006035303 А1) замість трет-бутил-((1г, 4г)-4- ацетилциклогексиліІкарбамату і очистки отриманого залишку за допомогою колонкової хроматографії на силікагелю. М5 (т/2): 333,3 МАНІ"
Шукана сполука: "Н-ММЕ (400 МН2, СОСІз) б: 7,92 (а, 1Н), 7,34-7,19 (т, 5Н), 3,50 (5, 2Н), 2,79-2,71 (т, 2Н), 2,49-2,45 (т, 1Н), 2,44-2,35 (т, 2Н), 1,84-1,72 (т, 2Н), 1,68-1,55 (т, ЗН), 1,17 (5, 9Н) (К-М-КЕ)-(К, 55, 85)-3-бензил-3-азабіцикло|3.2.1|октан-в-іліметилиден)-2-метилпропан-2- сульфінамід: "Н-ММЕ (400 МН2, СОСІз) 6: 8,42 (й, 1Н), 7,32-7,17 (т, 5Н), 3,47 (5, 2Н), 2,64 (д, 1Н), 2,56- 2,47 (т, 4Н), 2,45-2,37 (т, 2Н), 1,97-1,86 (т, 2Н), 1,79-1,70 (т, 2Н), 1,22 (5, 9Н)
ІСтадія 2| Отримання (К)-М-((15)-1-КІК, 55, 8г)-3-бензил-3-азабіцикло|3.2.1Т|октан-8-іл|єтил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду
Шукану сполуку (124 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 20, стадія 2, з використанням (К-М-КЕ)-(К, 55, 8г)-3-бензил-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|Іметилиден)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (133 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-2-КЕ)-(К)-2- метилпропан-2-сульфінілііміно)метил/|-7-азаспіроЇ3.5|Інонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 3) Отримання (15)-1-(1К, 55, 8г)-3-бензил-3-азабіциклоЇ3.2.П|октан-8-іл|єтан-1-аміну
Шукану сполуку (92 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням (К)-М-(15)-1-(1К, 55, 8г)-3-бензил-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|Їєтилу-2-метилпропан- 2-сульфінаміду (124 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 30: (15)-1-К1К, 55, 85)-3-Бензил-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|етан-1-амін
ІСтадія 1| Отримання (К)-М-(15)-1-1К, 55, 85)-3-бензил-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|єтил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду
Шукану сполуку (280 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 20, стадія 2, з використанням (КО-М-(Е)-(ОЕ, 55, 85)-3-бензил-3-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл|Іметилиден)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (397 мг), отриманого в еталонному прикладі 29, стадія 1 замість трет- бутил-2-КЕ)-Х(К)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)метилі-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 2| Отримання (15)-1-(1К, 55, 85)-3-бензил-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|Ієтан-1-аміну
Шукану сполуку (201 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням (К)-М-15)-1-((К, 55, 85)-3-бензил-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|Їєтилу-2-метилпропан- 2-сульфінаміду (280 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 31: трет-Бутил-4-(15)-1-аміноетилІазепан-1-карбоксилат
ЇСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-КЕ)-(К)-2-метилпропан-2-сульфініліміно)метил|азепан-1- карбоксилату
Шукану сполуку (524 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 8, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-формілазепан-1-карбоксилату (600 мг) замість трет-бутил-М(г, 4г)-4- ацетилциклогексиліІкарбамату.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-К15)-1--(К)-2-метилпропан-2-сульфініл|аміно)зетилі|азепан-1- карбоксилату
Шукану сполуку (450 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 20, стадія 2, з використанням трет-бутил-4-КЕ)-ХСК)-2-метилпропан-2-сульфінілііміноїуметиліазепан-1-карбоксилату (524 МГ), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-2-КЕ)--(К)-2-метилпропан-2- сульфінілііміно)метил|-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 3) Отримання трет-бутил-4-К15)-1-аміноетил|Іазепан-1-карбоксилату
Шукану сполуку (281 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-(15)-1-(К)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)етил|азепан-1- карбоксилату (450 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату. М5 (т/г2): 243,3 МАНІ"
Еталонний приклад 32: І, 4г)-4-Ктрет-
Бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліметилтрифторметансульфонат
Трифторметансульфоновий ангідрид (1,35 мл) по краплях додавали до розчину трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-(гідроксиметил)циклогексилІкарбамату (1,72 г) і піридину (0,73 мл) в дихлорметані (75 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за такої ж температури протягом 2 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (2,43 г).
Еталонний приклад 33: трет-Бутил-5-((15)-1-аміноетиліазокан-1-карбоксилат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-5-формілазокан-1-карбоксилату
Трет-бутоксид калію (1 М в ТНЕ, 1,98 мл) додавали до суміші трет-бутил-5-охоа2осапе-1- карбоксилату (225 мг), (метоксиметил)утрифенілфосфонійхлориду (679 мг) і ТНЕ (8 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Потім до суміші додавали 1 М хлористоводневу кислоту (3,96 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом З днів. Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (238 мг).
ІЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-5-КЕ)-(К)-2-метилпропан-2-сульфінілііміноїметилІ|азокан-1- карбоксилату
Шукану сполуку (238 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 8, стадія 1, з використанням трет-бутил-5-формілазокан-1-карбоксилату (238 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-КІг, 4г)-4-ацетилциклогексилікарбамату. М5 (т/2): 345,6 МАНІ"
ІСтадія 3| Отримання трет-бутил-5-((15)-1--(К)-2-метилпропан-2-сульфініліІамінозетилІ|азокан-1- карбоксилату
Шукану сполуку (255 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 20, стадія 2, з використанням трет-бутил-5-КЕ)-(К)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)їуметилІіазокан-1-карбоксилату (238 МГ), отриманого на стадії (2, замість трет-бутил-2-КЕ)--(К)-2-метилпропан-2- сульфінілііміно)метил|-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-5-К15)-1-аміноетилІазокан-1-карбоксилат
Шукану сполуку (140 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-5-((15)-1--(К)-2-метилпропан-2-сульфініл|аміно)етил|азокан-1- карбоксилату (255 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат.
Еталонний приклад 34: трет-Бутил-К15, 3К)-3-(амінометил)-2,2-диметилциклобутил|Ікарбамат
ІСтадія 1| Отримання бензил-(1К, 35)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутил|метилікарбамату
ТЕА (6,6 мл) і дифенілфосфорилазид (8,2 мл) додавали до суспензії М15, 35)-3-ацетил-2,2- диметилциклобутилі|оцтової кислоти (5,80 г) в толуолі (63 мл) і суміш перемішували при 702С протягом хв. Потім до суміші додавали бензиловий спирт (3,р9 мл) і суміш перемішували за такої ж температури протягом 5 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (7,20 г).
ІСтадія 2| Отримання бензил-(1К, 35)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутил|Іметилікарбамату
Шукану сполуку (5,28 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 28, стадія 2, з використанням бензил-ЛЩ(ИК, 35)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутил|метил)ікарбамату (7,19. п), отриманого на стадії 1, замість метил-(15, 3ЗК)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутан-1-карбоксилату.
ІСтадія 3)| Отримання М-К15, З3К)-3-(амінометил)-2,2-диметилциклобутилІіацетаміду
Шукану сполуку (3,23 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням бензил-ЛЩ(1К, 35)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутил|метилікарбамату (5,28 г), отриманого на стадії 2, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3- силаундекан-5-іл)піперидин-1-карбоксилату.
ІСтадія 4| Отримання М-(15, ЗК)-3-Кдибензиламіно)метилІ|-2,2-диметилциклобутил)ацетаміда
Шукану сполуку (2,48 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 13, стадія 1, з використанням М-МК15, 3К)-3-(амінометил)-2,2-диметилциклобутиліІацетаміду (1,60 г), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-К1г, 4г)-4--амінометил)циклогексилІікарбаматгідрохлориду.
ІСтадія 5 Отримання трет-бутил-(15, 3К)-3-Кдибензиламіно)метилі-2,2- диметилциклобутилікарбамату
Шукану сполуку (2,54 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 28, стадія 3, з використанням М-(15, З3К)-3-К(дибензиламіно)метиліІ|-2,2-диметилциклобутил)ацетаміду (2,48 г), отриманого на стадії 4, замість метил-(15, 3К)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутан-1-карбоксилату.
ІСтадія 6) Отримання трет-бутил-МК15, ЗК)-3-(амінометил)-2,2-диметилциклобутилІікарбамату
Шукану сполуку (1,29 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням трет-бутил--(15, 3К)-3-К(дибензиламіно)метил|-2,2-диметилциклобутилікарбамату (2,54 г), отриманого на стадії 5, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3- силаундекан-5-іл)піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 35: М-(1К, 35)-3-(амінометил)-2,2-диметилциклобутил|Іацетамід
ІСтадія 1| Отримання бензил--(15, З3К)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутил|метилікарбамату
Шукану сполуку (13,6 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 34, стадія 1, з використанням (Кк, 3К)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутилі|оцтової кислоти (10,0 г) замість (15, 35)-3- ацетил-2,2-диметилциклобутил|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання бензил--(15, 3К)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутил|метил)ікарбамат
Шукану сполуку (10,6 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 28, стадія 2, з використанням бензил-Л(15, З3К)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутил|метилікарбамату (13,6 г), отриманого на стадії 1, замість метил-(15, 3ЗК)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутан-1-карбоксилату.
ІСтадія 3)| Отримання М-К1К, 35)-3-(амінометил)-2,2-диметилциклобутил|ацетамід
Шукану сполуку (6,5 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням бензил-15, 3К)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутил|метил)карбамату (10,6 г), отриманого на стадії 2, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3-силаундекан-5-іл)піперидин-1- карбоксилату.
Еталонний приклад 36: трет-Бутил-((15, 4г)-4-15)-1-амінопропіл|циклогексил)ікарбамат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-КІг, 4г)-4-пропаноїлциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (450 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі З, стадія 1, з використанням етилмагнійброміду замість метилмагнійброміду.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-(( г, 4г)-4-К1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іпропанимидоїл)циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (300 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-КІг, 4г)-4-пропаноїлциклогексилікарбамату (450 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-(15, 4г)-4-І015)-1--4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)пропіл|Іциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (115 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-(г, 4)-4-Ц1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іпропанимидоїл)циклогексилІкарбамату (300 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-
І, 43-4-41Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)уциклогексилікарбамату.
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-(15, 4г)-4-(15)-1-амінопропіл|циклогексил)ікарбамату
Шукану сполуку (70 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(15, 4г)-4-І015)-1--4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)пропіл|Іциклогексилікарбамату (112 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 37: трет-Бутил-/3-((15)-1-аміноетилібіцикло|1.1.1|пентан-1-іл)/карбамат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-/3-(метокси(метил)карбамоїлі|біцикло!|1.1.1|пентан-1-іл)укарбамату
Шукану сполуку (960 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням 3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|біцикло/1.1.1|Іпентан-1-карбонової кислоти (850 мг) замість (35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2)| Отримання трет-бутил-(3-ацетилбіцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)укарбамату
Шукану сполуку (790 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-/3-Іметокси(метил)карбамоїлі|біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)/ікарбамату (960 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-(3-(1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїлбіцикло!1.1.1|пентан-1-іл)укарбамату
Шукану сполуку (493 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-(3-ацетилбіцикло!/1.1.1|пентан-1-іл)укарбамату (500 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 4) Отримання трет-бутил-/3-(15)-1-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)етилібіцикло!|1.1.1|Іпентан-1-іл)укарбамату
Шукану сполуку (444 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-(3-(1 Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|єтанімідоїл)біцикло!ї1.1.1|пентан- 1-їл)укарбамату (493 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-((г, 4г)-4-(1Е)-М-((5)-2- метилпропан-2-сульфінілІетанімідоїл)уциклогексилікарбамату.
ІСтадія 5) Отримання трет-бутил-/3-К15)-1-аміноетилібіцикло!1.1.1|пентан-1-іл)/ікарбамату
Шукану сполуку (302 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-/3-((15)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)етилібіцикло!|1.1.1|пентан- 1-їлукарбамату (444 мг), отриманого на стадії 4, замість трет-бутил-(15)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 38: трет-Бутил-/4-((15)-1-аміноетилікубан-1-іл)/ікарбамат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-(метокси(метил)карбамоїлі|кубан-1-іл/карбамату
Шукану сполуку (440 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням 4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміноЇкубан-1-карбонової кислоти замість |(35)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-І4-ацетилкубан-1-іл|карбамату
Шукану сполуку (358 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-/4-(метокси(метил)карбамоїлікубан-1-іл)/карбамату (440 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-І(метокси(метил)карбамоїл|циклогексилікарбамату.
ІЇСтадія 3| Отримання трет-бутил-І4-(1ЄЕ)-М-(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)кубан-1- іл|карбамату
Шукану сполуку (427 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-І4-ацетилкубан-1-іл|карбамату (358 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-14-К(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфінілІаміно)етил|кубан-1- іл/укарбамату
Шукану сполуку (361 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-І4-51 Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)ікубан-1-іл|ікарбамату (427 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-Мг, 4г)-4-(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїліциклогексилікарбамату.
ІСтадія 5) Отримання трет-бутил-х4-К15)-1-аміноетилікубан-1-іл)/ікарбамату
Шукану сполуку (259 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-/4-((15)-1-1(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)етилікубан-1-іл/карбамату (361 мг), отриманого на стадії 4, замість трет-бутил-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|аміно)-7- азаспіро|З.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 39: трет-Бутил-14-(15)-1-аміноетилібіцикло(2.2.1|гептан-1-іл)/карбамат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-(метокси(метил)карбамоїлі|біцикло|2.2.1|гептан-1-іл)/карбамату
Шукану сполуку (231 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням 4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|біцикло(2.2.1|)гептан-1-карбонової кислоти (255 мгГг) замість (35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-(4-ацетилбіцикло|2.2.1|гептан-1-ілукарбамату
Шукану сполуку (183 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-/4-(метокси(метил)карбамоїлі|біцикло(2.2.1|гептан-1-іл)укарбамату (231 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-/4-(15)-1-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)етилібіцикло|2.2.1|гептан-1-іл)/укарбамату (5)-(-)-2-Метил-2-пропансульфінамід (219 мг) і тетраетилортотитанат (494 мг) додавали до трет- бутил-(4-ацетилбіцикло|2.2.1|гептан-1-ілукарбамату (183 мг), отриманому на стадії 2, і суміш перемішували при 602С протягом ночі. Потім до суміші додавали ТНЕ (4 мл), до суміші при -502С додавали борогідрид натрію (55 мг) і суміш перемішували протягом 4 год. при підвищенні температури до кімнатної температури. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і до нього додавали воду. Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (130 мг).
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-х4-К15)-1-аміноетилібіциклої/2.2.1|гептан-1-іл)/ікарбамату
Шукану сполуку (90 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-/4-К1 5)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)етилі|біцикло|2.2.1|)гептан- 1-їлукарбамату (130 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-(15)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 40: трет-Бутил-((15, 4г)-4-К15)-1-аміноетил|циклогексилі'метилкарбамат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-(Іг, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексиліуметилкарбамату
Шукану сполуку (1,68 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 13, стадія 2, з використанням трет-бутил-(1г, 4г)-4-(метокси(метил)карбамоїл|циклогексилікарбамату (2,0 г) замість трет-бутил-1г, 4г)-4-(дибензиламіно)метил|циклогексил)карбамату.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-К1г, 4г)-4-ацетилциклогексил|Іметилкарбамату
Шукану сполуку (1,35 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-(1г, 4г)-4-(метокси(метил)карбамоїл|циклогексиліметилкарбамату (1,68 г), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутилметил| (г, 4г)-4-Ц1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)уциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (1,69 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-ацетилциклогексил|метилкарбамату (1,35 г), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 4) Отримання трет-бутилметил/(15, 4г)-4-І015)-1--4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозетил|циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (1,5 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутилметилі(1г, 4г)-4-41Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїлі/циклогексилікарбамату (1,69 г), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-Кіг, 4г)-4-(«1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)циклогексилікарбамату.
ІСтадія 5) Отримання трет-бутил-(15, 4г)-4-К15)-1-аміноетил|циклогексил)метилкарбамату
Шукану сполуку (880 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутилметил/(15, 4г)-4-І015)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)етил|циклогексил)карбамату (1,5 г), отриманого на стадії 4, замість трет-бутил-(15)-1- 1(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|аміно)-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 41: трет-Бутил-((15, 3К)-3-((15)-1-аміноетил|циклогексил)ікарбамат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-(15, 3К)-3-(метокси(метил)карбамоїл|циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (1,50 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням (ТК, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексан-1-карбонової кислоти (1,23 г) замість (35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-К15, ЗК)-3-ацетилциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (850 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-(15, ЗК)-3-(метокси(метил)карбамоїл|циклогексилікарбамату (1,50 г), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-К15, 3К)-3-К1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)уциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (700 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-К15, ЗК)-3-ацетилциклогексилікарбамату (850 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 4) Отримання трет-бутил-(15, 3К)-3-К15)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозетил|циклогексил)ікарбамат
Шукану сполуку (555 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-К15, 3К)-3-К1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)/циклогексилікарбамату (700 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїлуциклогексилікарбамату.
ІСтадія 5) Отримання трет-бутил-(15, 3К)-3-((15)-1-аміноетил|циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (250 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(15, 3К)-3-К15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)етил|циклогексилікарбамату (555 мг), отриманого на стадії 4, замість трет-бутил-(15)- 1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 42: трет-Бутил-((15, 4г)-4-15)-1-аміноетил|циклогексил)етилкарбамат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-(15, 4г)-4-К15)-1-(дибензиламіно)етил|циклогексил)ікарбамату
Шукану сполуку (1,72 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 13, стадія 1, з використанням трет-бутил-((15, 4г)-4-К(15)-1-аміноетил|циклогексилікарбамату (1,0 г), отриманого в еталонному прикладі 7, стадія З замість трет-бутил-|(Іг, 4г)-4- (амінометил)циклогексил|карбаматгідрохлориду.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-(15, 4)-4-((15)-1- (дибензиламіно)етил|циклогексилієтилкарбамат
Шукану сполуку (170 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 13, стадія 2, з використанням трет-бутил-((15, 4г)-4-(15)-1-(дибензиламіно)етил|циклогексиліукарбамату (400 мпГ), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-ЦІ1г, 4г)-4-((дибензиламіно)метил|циклогексил)карбамату і йодетана замість йодметана.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-(15, 4г)-4-К15)-1-аміноетил|циклогексилі'етилкарбамата
Шукану сполуку (95 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням трет-бутил-((15, 4г)-4-К15)-1-(дибензиламіно)етил|циклогексиліетилкарбамата (170 мг), отриманого на стадії 2, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3- силаундекан-5-іл)піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 43: трет-Бутил-Ц1К, 35)-3-((015)-1-аміноетил|циклогексил)ікарбамат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-(1К, 35)-3-(метокси(метил)карбамоїл|циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (1,33 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням (15, З3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексан-1-карбонової кислоти (1,1. г) замість (35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-(1К, 35)-3-ацетилциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (780 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-ЧІ1К, 35)-3-(метокси(метил)карбамоїл|циклогексилікарбамату (1,33 г), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-К1Е, 35)-3-4(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїлі/циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (883 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-(1К, 35)-3-ацетилциклогексилікарбамату (777 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 4) Отримання трет-бутил-Ц1К, 35)-3-15)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозетил|циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (630 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-(1Е, 35)-3-4К1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)/циклогексилікарбамату (883 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-КІ1г, 4г)-4-(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїлуциклогексилікарбамату.
ІСтадія 5) Отримання трет-бутил-(К, 35)-3-((15)-1-аміноетил|циклогексилікарбамату
Шукану сполуку (375 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-Ц1К, 35)-3-К15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)етил|циклогексилікарбамату (630 мг), отриманого на стадії 4, замість трет-бутил-(15)- 1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 44: трет-Бутил-Ц1К, 35)-3-(015)-1-аміноетил|циклопентилікарбамат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-(ТК, 35)-3-І(метокси(метил)карбамоїл|циклопентил)/карбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням (15, 3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклопентан-1-карбонової кислоти замість І(35)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-(Ч1К, 35)-3-ацетилциклопентил|Ікарбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет- бутил-«(1К, 35)-3-(метокси(метил)карбамоїл|Іциклопентилікарбамату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-1г, 4г)-4-Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-Ц1К, 35)-3-(015)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іамінозоетил|Іциклопентил)ікарбамату
Шукану сполуку (336 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 39, стадія 3, з використанням трет-бутил-((1К, 35)-3-ацетилциклопентилікарбамату (368 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(4-ацетилбіцикло|2.2.1|гептан-1-іл)укарбамату.
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-(1К, 35)-3-(15)-1-аміноетил|Іциклопентилікарбамату
Шукану сполуку (225 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-Ц1К, 35)-3-К15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІамінозоетил|циклопентил)карбамату (336 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-(15)- 1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 45: трет-Бутил-((15, 3К)-3-((15)-1-аміноетил|циклопентилікарбамат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-(15, 3К)-3-Іметокси(метил)карбамоїл|циклопентил)карбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням (1К, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклопентан-1-карбонової кислоти замість І(35)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-К15, ЗК)-3-ацетилциклопентил|Ікарбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет- бутил-(15, 3К)-3-(метокси(метил)карбамоїл|Іциклопентилікарбамату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-1г, 4г)-4-Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-(15, 3К)-3-К15)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іамінозоетил|Іциклопентил)ікарбамату
Шукану сполуку (215 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 39, стадія 3, з використанням трет-бутил-((15, ЗК)-3-ацетилциклопентилікарбамату (314 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-(4-ацетилбіцикло|2.2.1|гептан-1-іл)укарбамату.
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-(15, 3К)-3-(15)-1-аміноетил|циклопентил)ікарбамату
Шукану сполуку (135 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(15, 3К)-3-К15)-1-4(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)оетил|циклопентил)карбамату (215 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-(15)- 1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 46: трет-Бутил-4-(15)-1-аміно-2-фторетил|-4-фторпіперидин-1-карбоксилат
ЇСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-К1К)-2-(бензолсульфоніл)-2-фтор-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іамінозетил|-4-фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (1,33 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 27, стадія 2, з використанням трет-бутил-4-фтор-4-(15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іамінозетил|піперидин-1- карбоксилату (900 мг), отриманого в еталонному прикладі 12, стадія 2 замість трет-бутил-4-КЕ)-1(5)-2- метилпропан-2-сульфінілііміно)їуметил|Іпіперидин-1-карбоксилату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-фтор-4-((15)-2-фтор-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (300 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 27, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-К1К)-2-(бензолсульфоніл)-2-фтор-1-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|ІамінозетилІ|-4-фторпіперидин-1-карбоксилату (1,33 г), отриманого на стадії 1, замість трет- бутил-4-(1К)-2-(бензолсульфоніл)-2-фтор-1-1(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іаміно)етил|піперидин-1- карбоксилату.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-4-К15)-1-аміно-2-фторетил|-4-фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (165 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-фтор-4-((15)-2-фтор-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату (300 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 47: трет-Бутил-(35, 45)-4-((15)-1-аміноетил|-3-метилпіперидин-1-карбоксилат або трет-бутил-(ЗК, 4К)-4-((15)-1-аміноетил|-3-метилпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-4-(метокси(метил)карбамоїл|-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (4,62 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням 1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (цис/транс-4/1, 4,1 г) (наприклад, синтезованої за методикою, описаною в М/О 2010/013037 Ат) замість |((35)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-ацетил-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (3,98 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-Іметокси(метил)карбамоїл|-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (4,62 г), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-(35, 45)-3-метил-4-(1Е)-М-|((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату або трет-бутил-(ЗК, 4К)-3-метил-4-(1ЄЕ)-М-((5)-2- метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)іпіперидин-1-карбоксилату (5)-(-)-2-Метил-2-пропансульфінамід (1,04 г) і тетраетилортотитанат (3,27 г) додавали до трет- бутил-4-ацетил-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (1,45 г), отриманого на стадії 2 і суміш перемішували при 602С протягом ночі. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і до нього додавали воду. Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (683 мг) і трет-бутил-(ЗК, 4К)-3-метил-4-Ц1Е)-М-((5)-2- метилпропан-2-сульфінілІетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилат (609 мг). Стереохімічну конфігурацію визначали (необов'язково) по біологічній активності і встановленій структурній схожості.
ІСтадія 4) Отримання трет-бутил-(35, 45)-3-метил-4-((15)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (426 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-(35, 45)-3-метил-4-(1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату (683 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-
І, 43-4-41Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)уциклогексилікарбамату.
ІСтадія 5) Отримання трет-бутил-(35, 45)-4-((15)-1-аміноетил|-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (291 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(35, 45)-3-метил-4-(15)-1--(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)етил|піперидин-1-карбоксилату (426 мг), отриманого на стадії 4, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 48: трет-Бутил-(ЗК, 4К)-4-((15)-1-аміноетил|-3-метилпіперидин-1-карбоксилат або трет-бутил-(35, 45)-4-(15)-1-аміноетил|-3-метилпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1) Отримання трет-бутил-(ЗЕ, 4К)-3-метил-4-К15)-1-(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (350 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-(ЗЕ, 4К)-3-метил-4-4(1ЄЕ)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату (609 мг), отриманого в еталонному прикладі 47, стадія З замість трет-бутил-|(Іг, 4г)-4-К1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)/циклогексиліІкарбамату.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-(ЗК, 4К)-4-К15)-1-аміноетил|-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (237 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(ЗК, 4К)-3-метил-4-К15)-1-:(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату (350 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 49: трет-Бутил-4-(15)-1-аміноетил|-2-метилпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-4-(метокси(метил)карбамоїл|-2-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (73,5 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням 1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (57,8 г) замість (35)- 1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-ацетил-2-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (54,7 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-Іметокси(метил)карбамоїл|-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (73,5 г), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-
Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-2-метил-4-(15)-1--(К)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату (К)-(-)-2-Метил-2-пропансульфінамід (35,7 г) і тетраіїзопропілортотитанат (193 г) послідовно додавали до трет-бутил-4-ацетил-2-метилпіперидин-1-карбоксилату (54,7 г), отриманому на стадії 2, і суміш перемішували при 702С протягом 12 год. Потім до суміші додавали ТНЕ (453 мл), до суміші при -782С додавали три-втор-бутилборогідрид літію (1 М в ТНЕ, 453 мл) і суміш перемішували протягом 2 год. при підвищенні температури від -782С до кімнатної температури. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і до нього додавали воду. Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (85 г).
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-4-К15)-1-аміноетил|-2-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (39,5 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-2-метил-4-((15)-1-4(К)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іамінозетил|піперидин-1- карбоксилату (85 г), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|іаміно)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 50: 2-Аміно-3,7-ангідро-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,2,4,5,6-пентадезокси-
І -арабіногептит
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-((ЗК, 65)-6-Іметокси(метил)карбамоїлі|оксан-3-іл)/карбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням 2,6- ангідро-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-3,4,5-тридезокси-І -еритрогексонової кислоти замість ((35)-1- (трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|ОцЦтової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-|(ЗК, 65)-6-ацетилоксан-3-іл|карбамату
Шукану сполуку (450 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет-бутил-(ЗК, 65)-6-Іметокси(метил)карбамоїл|оксан-3-іл)/карбамату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(1г, 4г)-4-І(метокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія 3) Отримання 3,7-ангідро-6-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-1,2,4,5,6-пентадезокси-2-1(К)-2- метилпропан-2-сульфініліаміно)-І -арабіногептиту
Шукану сполуку (240 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 49, стадія 3, з використанням трет-бутил-((ЗК, 65)-6-ацетилоксан-3-іл|ікарбамату (450 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-4-ацетил-2-метилпіперидин-1-карбоксилату.
ІСтадія 4| Отримання 2-аміно-3,7-ангідро-6-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,2,4,5,6-пентадезоксич-Ї - арабіногептиту
Шукану сполуку (90 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням 3,7-ангідро-6-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-1,2,4,5,6-пентадезокси-2-1(К)-2- метилпропан-2-сульфініл|іаміно)-І -арабіногептиту (240 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 51: трет-Бутил-(35, 4К)-4-К15)-1-аміноетил|-3-фторпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату
Хлорид водню (2 М в метанолі, 4 мл) додавали до розчину (35, 4К)-1-бензил-3-фторпіперидин-4- іл|метанолу (1,2 г) (наприклад, синтезованого за методикою, описаною в УМО 2006/069287 А1) в метанолі (20 мл). Після дегазування до суміші при перемішуванні за кімнатної температури в атмосфері аргону додавали 10 95 Ра-С (500 мг) і суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню при помірному тиску (0,4 МПа) протягом ночі. Насичений водний розчин бікарбонату натрію і ВосгО (1,9 мл) додавали до розчину реакційної суміші і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Нерозчинні речовини відфільтровували, потім фільтрат розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (900 мг).
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-(Е)-4К)-2-метилпропан-2- сульфінілііміноїуметил|піперидин-1-карбоксилату 2-Гідрокси-2-азаадамантан (29 мг) і йодбензолдіацетат (2,46 г) додавали до розчину трет-бутил- (35, 4К)-3-фтор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (890 мг), отриманого на стадії 1, в дихлорметані (7,6 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С насичений водний розчин карбонат натрію і насичений водний розчин тіосульфат натрію додавали до розчину реакційної суміші і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. Розчин реакційної суміші екстрагували дихлорметаном і розчинник видаляли при зниженому тиску. Розчин (К)-(з)-2-метил-2-пропансульфінаміду (694 мг) в дихлорметані (7,6 мл) додавали до отриманого залишку і тетраізопропілортотитанат (3,3 мл) додавали до суміші при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і до нього додавали воду. Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (575 мг).
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-((15)-1-(К)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (353 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 20, стадія 2, з використанням трет-бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-КЕ)-(К)-2-метилпропан-2- сульфінілііміноїуметил|піперидин-1-карбоксилату (575 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-2-
КЕ)-РКО)-2-метилпропан-2-сульфінілііміно)метилі/і-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія 4| Отримання трет-бутил-(35, 4К)-4-((15)-1-аміноетил|-3-фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (250 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-((15)-1-(К)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату (353 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 52: трет-Бутил-(35, 45)-4-(15)-1-аміноетил|-3-етилпіперидин-1-карбоксилат або трет-бутил-(ЗК, 4К)-4-((15)-1-аміноетил|-3-етилпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання 1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-етилпіперидин-4-карбоновой кислоти
Метил-3-етинілпіридин-4-карбоксилат (876 мг) розчиняли в метанолі (10,9 мл). Після дегазування до розчину додавали 2 М хлористоводневу кислоту (4,1 мл) і оксид платини(ІМ) (87,6 мг) при перемішуванні за кімнатної температури в атмосфері аргону і суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню при помірному тиску (0,4 МПа) протягом ночі. Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. До залишку послідовно додавали ВосгО (1,87 мл) і 2 М водний розчин гідроксиду натрію (16,3 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Хлористоводневу кислоту додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом, потім розчинник видаляли при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали гексан для суспендування залишку і осад збирали фільтруванням і отримували шукану сполуку (870 мг).
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-3-етил-4-Іметокси(метил)карбамоїл|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (960 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 14, стадія 1, з використанням 1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-етилпіперидин-4-карбонової кислоти (870 мг), отриманої на стадії 1, замість (35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|оцтової кислоти.
ІСтадія 3)| Отримання трет-бутил-4-ацетил-3-етилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 3, стадія 1, з використанням трет- бутил-3-етил-4-(І(метокси(метил)карбамоїл|піперидин-1-карбоксилату, отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-1г, 4г)-4-Іметокси(метил)карбамоїл|циклогексил)карбамату.
ІСтадія 4) Отримання трет-бутил-(35, 45)-3-етил-4-1Е)-М-((К)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату або трет-бутил-(ЗК, 4К)-3-етил-4-(1Е)-М-|(К)-2- метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)іпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (490 мг) і трет-бутил-(ЗК, 4К)-3-етил-4-41Е)-М-((К)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилат (430 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 47, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-ацетил-3-етилпіперидин-1-карбоксилату, отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-4-ацетил-3-метилпіперидин-1-карбоксилату. Стереохімічну конфігурацію визначали (необов'язково) по біологічній активності і встановленій структурній схожості.
ІСтадія 5 Отримання трет-бутил-(35, 45)-3-етил-4-15)-1-(К)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату трет-Бутил-(35, 45)-3-етил-4-Ч1Е)-М-((К)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїліпіперидин-1- карбоксилат (490 мг), отриманий на стадії 4, розчиняли в ТНЕ (6,8 мл) і до розчину додавали три-втор-
бутилборогідрид літію (1 М в ТНЕ, 2,7 мл) при -78С і суміш перемішували при підвищенні температури від -782С до кімнатної температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТС насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (472 мг).
ІСтадія 6) Отримання трет-бутил-(35, 45)-4-((15)-1-аміноетил|-3-етилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (240 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(35, 45)-3-етил-4-(15)-1--(К)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)етил|піперидин-1-карбоксилату (472 мг), отриманого на стадії 5, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 53: трет-Бутил-(ЗК, 4К)-4-((15)-1-аміноетил|-3-етилпіперидин-1-карбоксилат або трет-бутил-(35, 45)-4-К(15)-1-аміноетил|-3-етилпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-(ЗК, 4К)-3-етил-4-1Е)-М-((К)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (352 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 52, стадія 5, з використанням трет-бутил-(ЗЕ, 4К)-3-етил-4-1Е)-М-(К)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату (430 мг), отриманого в еталонному прикладі 52, стадія 4, замість трет-бутил-(35, 45)-3-етил-4-Ц1Е)-М-КК)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїл/піперидин-1-карбоксилату.
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-(ЗК, 4К)-4-К(15)-1-аміноетил|-3-етилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (190 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-(ЗЕ, 4К)-3-етил-4-1Е)-М-(К)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іетанімідоїліпіперидин-1-карбоксилату (352 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил- (15)-1-(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіро|З3.5|нонан-7-карбоксилату.
Еталонний приклад 54: трет-Бутил-4-Ї(15, 35)-3-(гідроксиметил)циклобутил|піперазин-1- карбоксилат
ЇСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-(К15, 35)-3-(метоксикарбоніл)уциклобутил|піперазин-1- карбоксилату
Метил-3-оксоциклобутан-1-карбоксилат (1,0 г) розчиняли в дихлорметані (31 мл), до розчину додавали 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин (1,7 г), до суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (3,3 г) при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.
Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (2,0 г).
М5 (т/2): 299,2 МАНІ"
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-К15, 35)-3-(гідроксиметил)циклобутилі|піперазин-1-карбоксилату
Борогідрид натрію (101 мг) додавали до розчину трет-бутил-4-((15, 35)-3- (метоксикарбоніл)уциклобутил|піперазин-1-карбоксилату (200 мг), отриманого на стадії 1, в метанолі (1,3 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до розчину реакційної суміші їі розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (125 мг). М5 (т/г): 271,2 МАНІ"
Еталонний приклад 55: трет-Бутил-4-(15)-1-((2-гідроксіетил)(2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-(15)-1-(2-нітробензол-1-сульфоніл)аміно|етил)піперидин-1- карбоксилату 2-Нітробензолсульфонілхлорид (1,07 г) додавали до суміші трет-бутил-4-К15)-1- аміноетил|піперидин-1-карбоксилату (1,0 г), бікарбонату натрію (736 мг), води (9 мл) і ТНЕ (9 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали водою і насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (860 мг).
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-(15)-1-((2-гідроксіетил)(2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|етил)піперидин-1-карбоксилату 2-Брометанол (598 мг) і карбонат калію (662 мг) додавали до розчину трет-бутил-4-((15)-1-К2- нітробензол-1-сульфоніл)аміно|єтил)іпіперидин-1-карбоксилату (330 мг), отриманого на стадії 1, в ММР (1,6 мл) і суміш перемішували при 802С. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою
ТС розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (100 мг).
Еталонний приклад 56: трет-Бутил-К15, 4)-4-(15)-1-((2-гідроксіетил)(2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|Іетиліциклогексилікарбамат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-К15, 4г)-4-(15)-1-К2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|етиліциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (1,41 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 55, стадія 1, з використанням трет-бутил-((15, 4г)-4-К(15)-1-аміноетил|циклогексил)ікарбамату (1,0 г), отриманого в еталонному прикладі 7, стадія З замість трет-бутил-4-((15)-1-аміноетил|піперидин-1-карбоксилату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-К15, 4)-4-(15)-1-((2-гідроксіетил)(2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|етиліциклогексилікарбамату
Шукану сполуку (140 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 55, стадія 2, з використанням трет-бутил-К15, 4)-4-(15)-1-(2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|етиліциклогексилікарбамату (200 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-4-
Ц15)-1-К2-нітробензол-1-сульфоніл)аміно|етил)піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 57: трет-Бутил-4-І(15)-1-(2-гідроксипропіл)(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)етил|піперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-(1Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|етанімідоїл)іпіперидин- 1-карбоксилату
Шукану сполуку (106 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 1, з використанням трет-бутил-4-ацетилпіперидин-1-карбоксилату (73,2 г) замість трет-бутил-1-оксо-7-азаспіро|3.5|нонан- 7-карбоксилату.
ІСтадія 2)| Отримання трет-бутил-4-((15)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)етил|піперидин-1- карбоксилату
Шукану сполуку (91 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 7, стадія 2, з використанням трет-бутил-4-41Е)-М-((5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іетанімідоїл)іпіперидин-і-карбоксилату (90 2 г), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-|(Іг, 4)-4-4К1Е)-М-(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|етанімідоїл)/циклогексиліІкарбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-4-((15)-1-1(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|(проп-2-ен-1- іл)амінозетилІпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (1,54 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 13, стадія 2, з використанням трет-бутил-4-(15)-1-4(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іамінозетил|піперидин-1- карбоксилату (2,0 г), отриманого в еталонному прикладі 57, стадія 2, і алілброміду.
ІСтадія 4) Отримання трет-бутил-4-((15)-1-(2-гідроксипропіл)(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)зетил|піперидин-1-карбоксилату
ВНІ-ТНЕ (0,9 М в ТНЕ, 3 мл) додавали до розчину трет-бутил-4-К15)-1-7(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|(проп-2-ен-1-іляаміно)етил|Іпіперидин-1-карбоксилату (500 мг), отриманого на стадії 3, в ТНЕ (2,7 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за такої ж температури протягом 1 год. Потім тетрагідрат перборату натрію (1,03 г) додавали до суміші і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (77 мг) і его ізомер, трет-бутил-4-(15)-1-((3-гідроксипропіл)|(5)-2-метилпропан-2- сульфініл|Іаміно)етил|піперидин-1-карбоксилат (271 мг).
Еталонний приклад 58: трет-Бутил-М15, 4г)-4-(15)-1-К2-гідроксипропіл)(2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|Іетиліциклогексилікарбамат трет-Бутил-К15, 4г)-4-(15)-1-К2-гідроксіетил)(2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|етиліциклогексилікарбамат (240 мг), отриманий в еталонному прикладі 56, стадія 2, пропіленоксид (98 мг), карбонат калію (155 мг) і ОМЕ (1,1 мл) перемішували при 80 "С протягом 24 год.
Розчин реакційної суміші розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (71 мг).
Еталонний приклад 59: Етил-3-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)ламіно|бутил)аміно)-4- (трифторметил)бензоат
Толуол (2 мл) додавали до етил-3-йод-4--трифторметил)бензоату (145 мг), трет-бутил-(4- амінобутил)укарбамату (91 мг), ВІМАР (55 мг), карбонату цезію (286 мг) і РаА(ОАс)2 (10 мг). Після дегазування суміш перемішували при 1102С в атмосфері аргону протягом 12 год. Розчин реакційної суміші охолоджували і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (135 мг).
Еталонний приклад 69: Метил-4-(4-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|єтил)піперидин-1-іл)-1-12- (триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-індазол-б-карбоксилат
ІСтадія 1)| Отримання метил-4-бром-1-12-(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-індазол-б-карбоксилату 2-«Хлорметокси)етилтриметилсилан (1,1 мл) додавали до суміші метил-4-бром-1Н-індазол-б6- карбоксилату (1,58 г), карбонату калію (942 мг) і ОМЕ (12 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали водою і насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (1,01 г).
ЇСтадія 2| Отримання /метил-4-(4-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|єтил)піперидин-1-іл)-1-12- (триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-індазол-б6-карбоксилату
Шукану сполуку (52 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил- 4-бром-1-12-(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-індазол-б-карбоксилату (80 мг), отриманого на стадії 1, замість етил-3-йод-4-(трифторметил)бензоату і трет-бутил-(2-(піперидин-4-іл)етилІкарбамату замість трет-бутил-(4-амінобутил)карбамату.
Еталонний приклад 74: Етил-3-Мтрет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-б-хлор(І1,1"-біфеніл|-3- карбоксилат 1,4-Діоксан (3 мл) додавали до етил-4-хлор-З-йодбензоату (150 мг), (3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|метиліфеніл)/боронової кислоти (127 мг), РА(РРИз)4 (56 мг) і насиченому водному розчину бікарбонату натрію (1 мл). Після дегазування суміш перемішували при 1002С в атмосфері аргону протягом 2 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали водою і насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (101 мг).
Еталонний приклад 78: трет-Бутил-4-(15'-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)(1,1'-біфеніл|-4- іл|окси)метил)піперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання 4-"-гідрокси-6-«(трифторметил)|1,1-біфеніл|-3-карбоновой кислоти
Шукану сполуку (414 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 74, з використанням метил-3-бром-4-(трифторметил)бензоату (500 мг) замість етил-4-хлор-З-йодбензоату і (4- гідроксифеніл)боронової кислоти замість (3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)феніл)боронової кислоти.
ІСтадія 2| Отримання метил-4-гідрокси-6-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-3-карбоксилату
Концентровану сірчану кислоту (0,1 мл) додавали до розчину 4'-гідрокси-6-«-трифторметил)|1,1"- біфеніл|-3-карбонової кислоти (350 мг), отриманої на стадії 1, в метанолі (4 мл) і суміш перемішували при 652С протягом 4 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали воду і осад збирали фільтруванням і сушили і отримували шукану сполуку (320 мг).
ЇСтадія З3| Отримання трет-бутил-4-(15'-(метоксикарбоніл)-2і«трифторметил)|1,1-біфеніл/|-4- іл|окси)метил)піперидин-1-карбоксилату
Біс(2-метоксиетил)азодикарбоксилат (24 мг) додавали до розчину метил-4-гідрокси-6б- (трифторметил)(1,1-біфеніл|-3-карбоксилату (20 мг), отриманого на стадії 2, трет-бутил-4- (гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (22 мг) і РРНз (27 мг) в ТНЕ (0,7 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (20 мг).
Еталонний приклад 79: Метил-4-(1(25)-1-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпропан-2-іліокси)-6- (трифторметил)|1,1-біфеніл|-3-карбоксилат
Шукану сполуку (20 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 78, стадія 3, з використанням трет-бутил-К2К)-2-гідроксипропілікарбамату замість трет-бутил-4- (гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 81: трет-Бутил-4-22-І(5-(метоксикарбоніл-2- (трифторметил)феніл|єтил)піперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-15-(метоксикарбоніл-2-(трифторметил)фенілі|єтиніліпіперидин- 1-карбоксилату
ОМЕ (2 мл) додавали до метил-3-бром-4-(трифторметил)бензоату (406 мг), трет-бутил-4- етинілпіперидин-1-карбоксилату (300 мг), йодиду міді (20 мг), РЯ(РРПз)4 (83 мг) і ТЕА (2 мл). Після дегазування суміш перемішували при 50 "С в атмосфері аргону протягом 4 год. Розчин реакційної суміші розбавляли водою і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (180 мг). М5 (т/2): 412,7 (МАНІ
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-2-|(5-(метоксикарбоніл-2-«(трифторметил)феніл|етил)піперидин- 1-карбоксилату
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням трет- бутил-4-15-(метоксикарбоніл-2-(трифторметил)феніл|етиніліпіперидин-1-карбоксилату, отриманого на стадії 1, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3-силаундекан-5- іл)упіперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 82: трет-Бутил-4-Т5-(метоксикарбоніл-2- (трифторметил)феніл|єтиніл/піперидин-1-карбоксилат
Шукану сполуку (121 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 81, стадія 1, з використанням трет-бутил-Кг, 4г)-4-етинілциклогексил|Ікарбамату (300 мг) замість трет-бутил-4- етинілпіперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 83: Метил-3-(2-Ц1г, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)етил)-4- (трифторметил)бензоат
Шукану сполуку (100 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 1.
Еталонний приклад 84: Метил-3-КЕ)-2-15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-діоксан-2-іл)етеніл|-4- (трифторметил)бензоат
ІСтадія 1| Отримання метил-3-(1Е)-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4--трифторметил)бензоату
ОМЕ (7,1 мл) додавали до метил-3-бром-4-(трифторметил)бензоату (500 мг), діетилацеталю акролеїну (690 мг), карбонату калію (366 мг), хлориду калію (132 мг), тетрабутилацетату амонію (1,07 г) і РІК(ОАс)» (20 мг). Після дегазування суміш перемішували при 902С в атмосфері аргону протягом З год. Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і потім розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали 2 М хлористоводневою кислотою і насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (250 мг).
ІСтадія 2| Отримання метил-3-(Е)-2-І5-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1,3-діоксан-2- іл|Іієтеніл)-4-«трифторметил)бензоату 2-(1,3-Дигідроксипропан-2-іл)-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон (321 мг) ії моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (92 мг) додавали до розчину метил-3-К1Е)-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4--трифторметил)бензоату (250 мг), отриманого на стадії 1, в толуолі (4,8 мл) і суміш перемішували при 1402 протягом 6 год.
Розчин реакційної суміші охолоджували, потім бікарбонат натрію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка).
Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (291 мг).
ЇСтадія З3| Отримання метил-3-КЕ)-2-15-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-діоксан-2-іл)етеніл/|-4- (трифторметил)бензоату
Гідразинмоногідрат (13 мг) додавали до розчину метил-3-(Е)-2-І5-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н- ізоїіндол-2-іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іетеніл)-4-(трифторметил)бензоату (124 мг), отриманого на стадії 2, в
ТНЕ (13 мл), суміш перемішували при 602С, потім до суміші додавали гідразинацетат (25 мг) і суміш перемішували за такої ж температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою
ТС до суміші додавали ВосгО (65 мг) і суміш перемішували за такої ж температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і потім органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (71 мг).
Еталонний приклад 85: трет-Бутил-4-(Е)-2-І5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)феніл|єтеніл/піперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1)| Отримання трет-бутил-4-КЕ)-2-(трибутилстаннил)єетеніл|Іпіперидин-1-карбоксилату
Гідроване трибутилолово (334 мг) додавали до трет-бутил-4-етинілпіперидин-1-карбоксилату (200 мг), Расіх(РРИз)2 (34 мг) і ТНЕ (4,8 мл). Після дегазування суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері аргону протягом 2 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (440 мг).
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-(Е)-2-І5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)феніл|єтеніліпіперидин-1-карбоксилату
Толуол (4,8 мл) додавали до трет-бутил-4-КЕ)-2-(трибутилстаннил)етеніл|піперидин-1- карбоксилату (383 мг), отриманому на стадії 1, метил-3-бром-4-(трифторметил)бензоату (325 мг"), хлориду літію (81 мг) ії РаА(РРИз)4 (55 мг). Після дегазування суміш перемішували при 1102С в атмосфері аргону протягом ночі. Розчин реакційної суміші охолоджували і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (150 мг).
Еталонний приклад 90: 4-Бром-3-«((1г, 4)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)аміно)бензойна кислота
ІСтадія 11 Отримання етил-4-бром-3-(І1г, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)аміно)бензоату
Шукану сполуку (127 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням етил- 4 бром-3-йодбензоату (200 мг) замість етил-3-йод-4-(трифторметил)бензоату і трет-бутил-|(1г, 4г)-4- аміноциклогексилікарбамату замість трет-бутил-(4-амінобутил)карбамату. М5 (т/г2): 441,2 (МАНІ
ІСтадія 2 Отримання 4-бром-3-((1г, 4)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)аміно)бензойної кислоти 2 М Водний розчин гідроксиду натрію (0,43 мл) додавали до розчину етил-4-бром-3-((1г, 4г)-4-
ІКтрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)аміно)бензоату (127 мг), отриманого на стадії 1, в етанолі (2 мл) і суміш перемішували при 709С протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок розбавляли водою і розбавлений розчин нейтралізовували шляхом додавання 1 М хлористоводневою кислоти. Отриманий осад збирали фільтруванням і отримували шукану сполуку (52 мг). М5 (т/2): 413,2 (МАНІ
Еталонний приклад 91: Метил-3-((1г, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)аміно)-5- фтор-4-(трифторметил)бензоат рмМ5о (3 мл) додавали до метил-3,5-дифтор-4-«(трифторметил)бензоату (160 мг), трет-бутил-|(1г, 4г)-4-аміноциклогексилІкарбамату (286 мг) і карбонату калію (276 мг) і суміш перемішували при 1102С протягом 2 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і потім органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (100 мг). М5 (пт/2): 435,3 (МАНІ
Еталонний приклад 126: Етил-2-ІЧАг, 4)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)іметил)аміної|(1,1-біфеніл|-4-карбоксилат
Шукану сполуку (47 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 74, з використанням етил- 4-бром-3-ІСг, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліметил)аміно|бензоату (52 МГ), отриманого в еталонному прикладі 123, замість етил-4-хлор-3-йодбензоату і фенілборонової кислоти замість (3--(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метиліфеніл)боронової кислоти. М5 (т/2): 453,4 МАНІ"
Еталонний приклад 130: 3-((15)-1-1-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Ііетиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)бензойна кислота
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-4-5(15)-1-(5-бром-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етил)піперидин-1-карбоксилату
ММР (13 мл) додавали до 5-бром-1,3-дифтор-2-(трифторметил)бензолу (4,8 г), трет-бутил-4-І(15)- 1-аміноетил|Іпіперидин-1-карбоксилату (3,0 г) і бікарбонату натрію (3,3 г) і суміш перемішували при 1202С протягом 5 год. Розчин реакційної суміші розбавляли водою і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (3,3 г).
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-5(15)-1-(5-ціано-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етил)піперидин-1-карбоксилату
Суміш трет-бутил-4-((15)-1-(І5-бром-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|Іетил)піперидин-1- карбоксилату (2,4 г), отриманого на стадії 1, ціаніду цинку (601 мг) і РЯ(РРПз)4 (591 мг) в ОМЕ (15 мл) дегазували і потім перемішували при 1202С в атмосфері аргону протягом 2 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (2,0 г).
ЇСтадія 3| Отримання 3-((15)-1-П1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Іівтил)аміно)-5-фтор-4- (трифторметил)бензойної кислоти 5,8 М Водний розчин гідроксиду натрію (25 мл) додавали до розчину трет-бутил-4-((15)-1-(5-ціано-
З-фтор-2-(трифторметил)аніліно|етил)іпіперидин-1-карбоксилату (2,0 г), отриманого на стадії 2, в етанолі (25 мл) і суміш перемішували при 709С протягом 2 год. Розчин реакційної суміші нейтралізовували хлористоводневою кислотою при охолодженні льодом і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (2,0 г).
Еталонний приклад 137: трет-Бутил-4-(15)-1-(2-метокси-5- (метоксикарбоніл)аніліно|етил)іпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання метил-4-метокси-3-Ктрифторметансульфоніл)окси|бензоату
Шукану сполуку (850 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 32, з використанням метил-3-гідрокси-4-метоксибензоату (515 мг) замість трет-бутил-|(Іг, 4г)-4- (гідроксиметил)циклогексиліІкарбамату.
ІСтадія 2)| Отримання трет-бутил-4-((15)-1-(2-метокси-5-(метоксикарбоніл)аніліно|етиліпіперидин-1- карбоксилату
Шукану сполуку (41 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил- 4 метокси-3-Ктрифторметансульфоніл)окси|бензоату (100 мг), отриманого в еталонному прикладі 137,
стадія 1, замість етил-3-йод-4-«трифторметил)бензоату і трет-бутил-4-К15)-1-аміноетилІпіперидин-1- карбоксилату замість трет-бутил-(4-амінобутил)карбамату. М5 (пт/г2): 449,7 МАНІ
Еталонний приклад 142: трет-Бутил-4-((15)-1-(2,3-дихлор-б-фтор-5- (метоксикарбоніл)аніліно|етил)іпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання 4,5-дихлор-2-фтор-3-йодбензойної кислоти 4,5-Дихлор-2-фторбензойну кислоту (500 мг) розчиняли в концентрованій сірчаній кислоті (4 мл), до розчину додавали М-йодсукцинімід (600 мг) при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури протягом б год. Розчин реакційної суміші додавали в воду з льодом і отриманий осад збирали фільтруванням і отримували шукану сполуку (750 мг).
ІСтадія 2| Отримання метил-4,5-дихлор-2-фтор-3-йодбензоата
Шукану сполуку (734 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 78, стадія 2, з використанням 4,5-дихлор-2-фтор-3-йодбензойної кислоти (750 мг), отриманої на стадії 1, замість 4- гідрокси-6-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-3-карбоновой кислоти.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-4-((15)-1-(2,3-дихлор-б-фтор-5- (метоксикарбоніл)аніліно|етиліпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (23 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил- 4,5-дихлор-2-фтор-3-йодбензоату (50 мг), отриманого в еталонному прикладі 142, стадія 2, і трет- бутил-4-(15)-1-аміноетил|піперидин-1-карбоксилату. М5 (т/2): 449,7 МАНІ"
Еталонний приклад 147: трет-Бутил-4-(15)-1-|З-аміно-2-хлор-5- (метоксикарбоніл)аніліно|Іетил)іпіперидин-1-карбоксилат
Шукану сполуку (16 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням трет-бутил-4-(15)-1-(2-хлор-5-(метоксикарбоніл)-3-нітроаніліно|етил)піперидин-1- карбоксилату (30 мг), отриманого в еталонному прикладі 146, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10- гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3-силаундекан-5-іл)піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 158: трет-Бутил-4-К15)-1-73-хлор-5-(метоксикарбоніл)-2-Кпропан-2- іл)уокси|анілінодетил|піперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання метил-3-хлор-4-гідрокси-5-йодбензоата
Метил-3-хлор-4-гідроксибензоат (2,0 г) розчиняли в дихлорметані (50 мл), до розчину додавали М- йодсукцинімід (2,5 г) Її хлорид титана(ІМ) (1,85 г) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Розчин реакційної суміші розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (1,65 г).
ІСтадія 2)| Отримання метил-3-хлор-5-йод-4-(пропан-2-іл)окси|бензоату 2-Бромпропан (276 мг) додавали до розчину метил-3-хлор-4-гідрокси-5-йодбензоату (350 мг), отриманого на стадії 1, і карбонату калію (310 мг) в ОМЕ (3 мл) і суміш перемішували при 1002С протягом 9 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали водою і насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (157 мг).
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-4-К15)-1-73-хлор-5-(метоксикарбоніл)-2-((пропан-2- іл)уокси|анілінодетил|піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (95 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил-
З-хлор-5-йод-4-((пропан-2-іл)окси|бензоату (156 мг), отриманого на стадії 2, замість етил-3-йод-4- (трифторметил)бензоату і трет-бутил-4-((15)-1-аміноетил|Іпіперидин-1-карбоксилату замість трет- бутил-(4-амінобутил)карбамату.
Еталонний приклад 165: трет-Бутил-4-(15)-1-(2-хлор-3-ціано-5- (метоксикарбоніл)аніліно|етил)іпіперидин-1-карбоксилат
Шукану сполуку (20 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 130, стадія 2, з використанням трет-бутил-4-((15)-1-ІЗ-бром-2-хлор-5-(метоксикарбоніл)аніліно|етил)іпіперидин-1- карбоксилату (160 мг), отриманого в еталонному прикладі 152, замість трет-бутил-4-((15)-1-(5-бром-3- фтор-2-(трифторметил)аніліно|єтил)піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 176: Метил-4-бром-1-Ц11-(трет-бутоксикарбоніл)/піперидин-4-іл|Іметил)-1 Н- індазол-б-карбоксилат
Шукану сполуку (122 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 78, стадія 3, з використанням метил-4-бром-1Н-індазол-б-карбоксилату (150 мг) замість метил-4-гідрокси-6б- (трифторметил)|1,1-біфеніл|-3-карбоксилату.
Еталонний приклад 181: трет-Бутил-4-Т5-(етоксикарбоніл)-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|метил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1)| Отримання етил-3,5-дифтор-4-(трифторметил)бензоату
ОМЕ (0,1 мл) додавали до розчину 3,5-дифтор-4-(трифторметил)бензойної кислоти (2,0 г) в дихлорметані (40 мл), до суміші по краплях додавали оксалілхлорид (1,12 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували протягом 1 год. Потім по краплях додавали етанол (20 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (1,95 г).
ІСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-5-(етоксикарбоніл)-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|метил)-4- фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (73 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 91, з використанням етил- 3,5-дифтор-4-«(трифторметил)бензоату (150 мг), отриманого в еталонному прикладі 181, стадія 1, трет-бутил-4-(амінометил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 182: Метил-3-(Кг, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил) (метил)аміно|-4-«(трифторметил)бензоат
ІСтадія 1| Отримання метил-3-(1г, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)метил)аміно|- 4-(трифторметил)бензоату
Шукану сполуку (56 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил- 3-бром-4-(трифторметил)бензоату (65 мг) і трет-бутил-((1г, 4г)-4--амінометил)циклогексил|карбамату.
М5 (т/2): 431,7 (МАНІ
ІСтадія 2 Отримання метил-3-ІСОг, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил) (метил)аміно|-4-«(трифторметил)бензоату
Суміш метил-3-ІСОг, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліметил)аміно1|-4- (трифторметил)бензоату (56 мг), формальдегіду (37 95 водний розчин, 0,63 мл), оцтової кислоти (0,5 мл) і ацетонітрилу (З мл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 хв. Потім до суміші додавали ціанотригідридоборат натрію (522 мг) і суміш перемішували за такої ж температури протягом ночі. Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (22 мг). М5 (т/г2): 445,7 (МАНІ
Еталонний приклад 184: Метил-3-(Кг, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно|Їциклогексил)метил) (метил)аміно|-4-(трифторметил)бензоат
Шукану сполуку (82 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 13, стадія 2, з використанням метил-3-|Ц(1г, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно|циклогексил)метил)аміно1|-4- (трифторметил)бензоату (70 мг), отриманого в еталонному прикладі 183, замість трет-бутил-(І1г, 4г)-4-
І(дибензиламіно)метил|циклогексил)ікарбамату. М5 (т/2): 459,7 МАНІ"
Еталонний приклад 207: трет-Бутил-(1К, 55, 8г)-8-(15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|етил)-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-карбоксилат
ЇСтадія 1| Отримання метил-3-((15)-1-1К, 55, 8г)-3-бензил-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|Істиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоату
Шукану сполуку (54 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил- 3-йод-4-(трифторметил)бензоату (110 мг) і (15)-1-КІ1К, 55, 8г)-3-бензил-3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8- іл|Істан-1-аміну, отриманого в еталонному прикладі 29. М5 (т/2): 447,7 МАНІ"
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-(1К, 55, 8г)-8-(15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|етил)-3-азабіцикло/Ї3.2.1|октан-3-карбоксилату
Шукану сполуку (734 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 51, стадія 1, з використанням метил-3-(1(15)-1-І01К, 55, 8г)-3-бензил-3-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|єтил)аміно)-4- (трифторметил)бензоату (750 мг), отриманого на стадії 1, замість (35, 4К)-1-бензил-3-фторпіперидин- 4-іл|Іметанолу. М5 (пт/2): 357,2 (МАНІ
Еталонний приклад 211: 3-((15)-1-М1-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-фторпіперидин-4-іл|Іієстил)аміно)-5- фтор-4-(трифторметил)бензойна кислота
ІСтадія 1| Отримання 3-бром-5-фтор-4-«(трифторметил)бензонітрилу
Ізоамілнітрит (0,41 мл) додавали до суміші 3З-аміно-5-фтор-4-(трифторметил)бензонітрилу (480 мг), броміду міді(Ії) (630 мг) і ацетонітрилу (10 мл) і суміш перемішували при 602С протягом 8 год.
Хлористоводневу кислоту додавали до розчину реакційної суміші і розчин реакційної суміші екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (580 мг).
ЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-4-((15)-1-(5-ціано-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|етил)-4- фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (135 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням 3- бром-5-фтор-4-(трифторметил)бензонітрилу (117 мг), отриманого в еталонному прикладі 211, стадія 1, і трет-бутил-4-((15)-1-аміноетил|-4-фторпіперидин-1-карбоксилату, отриманого в еталонному прикладі
ЇСтадія 3| Отримання 3-((15)-1-П1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіперидин-4-іл|Іієстил)аміно)-5- фтор-4-(трифторметил)бензойної кислоти
Шукану сполуку (140 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 73, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-(15)-1-(5-ціано-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|етил)-4-фторпіперидин- 1-карбоксилату (133 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-4-((15)-1-(5-ціано-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етил)піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 213: Метил-3-(2-(2г, 5г)-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-діоксан-2- ілуциклопропіл)-4-«(трифторметил)бензоат
ІСтадія 1| Отримання метил-3-(1Е)-3-гідроксипроп-1-ен-1-іл|-4--трифторметил)бензоату
Борогідрид натрію (73 мг) додавали до розчину метил-3-(1Е)-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4- (трифторметил)бензоату (500 мг), отриманого в еталонному прикладі 84, стадія 1, в етанолі (9,7 мл)і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Розчин реакційної суміші розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (600 мг).
ІСтадія 2| Отримання метил-3-(2-(гідроксиметил)циклопропіл|-4--трифторметил)бензоату
При охолодженні льодом розчин ТЕА (0,44 мл) в дихлорметані (5,8 мл) по краплях додавали до розчину діетилцинку (1 М в гексані, 5,8 мл) в дихлорметані (5,8 мл), потім додавали дійодметан (1,54 г) і суміш перемішували за такої ж температури протягом 30 хв. Метил-3-(1Е)-3-гідроксипроп-1-ен-1- іл|-4--трифторметил)бензоат (300 мг), отриманий в еталонному прикладі 213, стадія 1, додавали до розчину реакційної суміші і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. До розчину реакційної суміші додавали воду і розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка). Фільтрат екстрагували етилацетатом, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (160 мг).
ІСтадія 3| Отримання метил-3-(2-формілциклопропіл)-4-«(трифторметил)бензоату 1,1,1-Триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3-(13Н)-он (реагент Десса-Мартіна) (495 мг/г) додавали до розчину метил-3-(2-(гідроксиметил)циклопропіл|-4-(трифторметил)бензоату (160 мгГг), отриманого в еталонному прикладі 213, стадія 2, в дихлорметані (5 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТС розчин реакційної суміші розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (159 мг).
ІСтадія 4) Отримання метил-3-12-І5-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1,3-діоксан-2- іл|Іциклопропіл)-4-(трифторметил)бензоату
Шукану сполуку (235 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 84, стадія 2, з використанням метил-3-(2-формілциклопропіл)-4--'трифторметил)бензоату (159 мг), отриманого на стадії 3, замість метил-3-(1Е)-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4--трифторметил)бензоату.
ІСтадія 5| Отримання метил-3-(2-5-((трет-бутоксикарбоніл)аміно!|-1,3-діоксан-2-ілуциклопропіл)-4- (трифторметил)бензоату
Борогідрид натрію (34 мг) додавали до розчину метил-3-12-|5-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2- іл)-1,3-діоксан-2-іл|Іциклопропіл)-4-(трифторметил)бензоату (215 мг), отриманого на стадії 4, в 2- пропаноле (1,92 мл) і воді (0,32 мл) і суміш перемішували при охолодженні льодом протягом 2 год.
Оцтову кислоту (2,26 мл) додавали до розчину реакційної суміші і суміш перемішували при 602С протягом 30 хв. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали ТНЕ (2,3 мл), бікарбонат натрію (190 мг) і ВосгО (296 мг) і суміш перемішували за кімнатної температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ! С розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (14 мг).
Еталонний приклад 215: трет-Бутил-4-(1К)-2,2-дифтор-1-ІЗ-фтор-5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|етил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання метил-3-бром-5-фтор-4-(трифторметил)бензоату
Шукану сполуку (500 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 211, стадія 1, з використанням метил-3-аміно-5-фтор-4-(трифторметил)бензоату (1,12 г) замість З3-аміно-5-фтор-4- (трифторметил)бензонітрилу.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-(1К)-2,2-дифтор-1-ІЗ-фтор-5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|етил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (171 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил-3-бром-5-фтор-4-(трифторметил)бензоату, отриманого в еталонному прикладі 215, стадія 1, і трет-бутил-4-К1К)-1-аміно-2,2-дифторетил|-4-фторпіперидин-1-карбоксилату (125 мг), отриманого в еталонному прикладі 18.
Еталонний приклад 228: Метил-3-(Щ(15, З3К)-3-(ацетил(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2,2- диметилциклобутил)метил)аміно|-4-«трифторметил)бензоат
ЇСтадія 1| Отримання метил-3-(0((15, З3К)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутил|метил)аміно)-4- (трифторметил)бензоату
Шукану сполуку (298 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил-3-бром-5-фтор-4-(трифторметил)бензоату (399 мг) і М-МІК, 35)-3-(амінометил)-2,2- диметилциклобутиліацетаміду, отриманого в еталонному прикладі 35. М5 (т/2): 373,2 МАНІ"
ІСтадія 2 Отримання метил-3-|(4(15, 3К)-3-(ацетил(трет-бутоксикарбоніл)аміно!|-2,2- диметилциклобутил)метил)аміно|-4-«-трифторметил)бензоату
Шукану сполуку (200 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 1, стадія 1, з використанням метил-3-4(15, 3К)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутил|метил)аміно)-4- (трифторметил)бензоату (298 мг), отриманого на стадії 1, замість 2-метил-2-(піридин-4-іл)упропан-1- аміну.
Еталонний приклад 244: Метил-3-1(15)-1-15, 3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)(метил)аміноЇциклобутил)етиліІаміно)-4-(трифторметил)бензоат
ІСтадія 1) Отримання метил-3-(15)-1-15, 3К)-3-К2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|циклобутил)іетиліаміно)-4-«трифторметил)бензоату
Хлорид водню (2 М в метанолі, 2 мл) додавали до метил-3-(15)-1-415, З3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклобутиліетил|Іаміно)-4-(трифторметил)бензоату (100 мг), отриманому в еталонному прикладі 197, і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали ТНЕ (2 мл), бікарбонат натрію (61 мг) і 2-нітробензолсульфонілхлорид (80 мг) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Розчин реакційної суміші розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (98 мг).
ІСтадія 2 Отримання метил-3-1(15)-1-(15, 3К)-3-(метил(2-нітробензол-1- сульфоніл)аміно|циклобутил)етиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоату
Йодметан (13 мг) і карбонат цезію (97 мг) додавали до розчину метил-3-Щ(15)-1-(15, 38)-3-(2- нітробензол-1-сульфоніл)аміно|Їциклобутил)єтиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоату (30 мг), отриманого в еталонному прикладі 244, стадія 1, в ОМЕ (0,3 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали водою і насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (31 мгГг).
ІСтадія ЗІ Отримання метил-3-(15)-1-(15, 3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)(метил)аміноЇциклобутиліетилІаміно)-4-(трифторметил)бензоату 4 Меркаптобензойну кислоту (19 мг) і карбонат калію (33 мг) додавали до розчину метил-3-1(15)-1-
К15, 3К)-3-(метил(2-нітробензол-1-сульфоніл)аміно|циклобутил)етил|аміно)-4- (трифторметил)бензоату (31 мг), отриманого на стадії 2, в ОМЕ (0,12 мл) і суміш перемішували при 902С. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С розчин реакційної суміші розбавляли водою, ВосгО (66 мг) додавали до розчину реакційної суміші і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. До розчину реакційної суміші додавали етилацетат, органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (15 мг).
Еталонний приклад 249: Метил-3-1(15)-1-41г, 45)-4-(2,2,2- трифторетил)аміно|циклогексиліетил|аміно)-4-(трифторметил)бензоат
Хлорид водню (4 М в 1,4-діоксані, 2 мл) додавали до розчину метил-3-(15)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетиліаміно)-4-(трифторметил)бензоату (200 мг), отриманого в еталонному прикладі 161, в метанолі (2 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали
ТНЕ З мл), ТЕА (0,36 мл) і 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонат (274 мі) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (160 мг).
Еталонний приклад 253: Метил-3-1(15)-1-41г, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)(2- гідроксіетил)аміно|Їциклогексиліетиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоат
Хлорид водню (4 М в 1,4-діоксані, 1 мл) додавали до розчину метил-3-(15)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)іетилІаміно)-4-(трифторметил)бензоату (100 мг), отриманого в еталонному прикладі 161, в метанолі (1 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, ТНЕ (2 мл), ТЕА (0,16 мл) і до отриманого залишку додавали 2-йодетанол (39 мг) і суміш перемішували при 602С протягом 30 хв.
Потім ВосгО (491 мг) додавали до розчину реакційної суміші і суміш перемішували за такої ж температури протягом 12 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (70 мг).
Еталонний приклад 255: 3-115)-1-415, 3К)-3-Ктрет-
Бутоксикарбоніл)(метил)аміно|циклобутил)іетилІаміно)-5-фтор-4-(трифторметил)бензойна кислота
ІСтадія 11 Отримання М-(К, 35)-3-(15)-1-(5-бром-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етил)циклобутилі|-2-нітробензол-1-сульфонаміда
Шукану сполуку (1,08 г) отримували, як описано в еталонному прикладі 244, стадія 1, з використанням трет-бутил-(К, 35)-3-(15)-1-(І5-бром-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етиліуциклобутилікарбамату (767 мг), отриманого в еталонному прикладі 217, замість метил-3-(15)-1-(15, 3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклобутил)етиліаміно)-4- (трифторметил)бензоату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-(1К, 35)-3-(15)-1-(5-бром-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етилуциклобутил|Іметилкарбамату
Йодметан (236 мг) і карбонат калію (921 мг) додавали до розчину М-К1Р, 35)-3-((158)-1-І5-бром-3- фтор-2-(трифторметил)аніліно|єтил)циклобутил|-2-нітробензол-1-сульфонаміду (600 мг), отриманого на стадії 1, в ОМЕ (11 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТС до розчину реакційної суміші додавали 4-меркаптобензойну кислоту (428 мг) і реакційну суміш перемішували при 802С. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С розчин реакційної суміші розбавляли водою, ВосгО (1,21 г) додавали до розчину реакційної суміші і суміш перемішували за кімнатної температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С до розчину реакційної суміші додавали етилацетат, органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (396 мг).
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-(К, 35)-3-(15)-1-(5-ціано-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етилуциклобутил|Іметилкарбамату
Шукану сполуку (352 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 130, стадія 2, з використанням трет-бутил-(К, 35)-3-(15)-1-(І5-бром-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етиліуциклобутил|метилкарбамату (396 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-4-(15)-1-(5-бром-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|етил)піперидин-1-карбоксилату.
ІСтадія 4) Отримання 3-115)-1-(15, 3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)(метил)аміноЇциклобутиліетилІаміно)-5-фтор-4-(трифторметил)бензойної кислоти
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 130, стадія 3, з використанням трет-бутил-(К, 35)-3-(15)-1-(5-ціано-3-фтор-2- (трифторметил)аніліно|етиліуциклобутил|метилкарбамату (352 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-4-(15)-1-(5-ціано-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|єтил)піперидин-1-карбоксилату. М5 (т/2): 435,6 МАНІ"
Еталонний приклад 257: трет-Бутил-4-Ю2-хлор-5- (метоксикарбоніл)феніл|ІметилУметил)аміно|піперидин-1-карбоксилат
Метил-3-(бромметил)-4-хлорбензоат (400 мг) розчиняли в 2-пропаноле (7 мл), до розчину додавали трет-бутил-4-(метиламіно)піперидин-1-карбоксилат (423 мг) і ОБІРЕА (0,39 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (447 мг).
Еталонний приклад 264: трет-Бутил-4-(15)-1-(2-(дифторметокси)-3-фтор-5- (метоксикарбоніл)аніліно|етил)іпіперидин-1-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання метил-3-бром-4-(дифторметокси)-5-фторбензоата
Хлордифторацетат натрію (612 мг) і карбонат калію (416 мг) додавали до розчину метил-3-бром-5- фтор-4-гідроксибензоату (500 мг) в ОМЕ (4 мл) і суміш перемішували при 1002С протягом 4 год.
Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали водою і насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (500 мг).
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-((15)-1-(2--дифторметокси)-3-фтор-5- (метоксикарбоніл)аніліно|етиліпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (200 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил-3-бром-4-(дифторметокси)-5-фторбензоату (200 мг), отриманого в еталонному прикладі 277, стадія 1, і трет-бутил-4-К15)-1-аміноетил|піперидин-1-карбоксилату.
Еталонний приклад 280: Метил-3-(Кг, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліметил)сульфанілі|-4-(трифторметил)бензоат
Суміш метил-3-бром-4-(трифторметил)бензоату (58 МГ), трет-бутил-|(Іг, 4г)-4- (сульфанілметил)циклогексилІкарбамату (50 мг), Хапірпоз (5,9 мг), ОІРЕА (0,07 мл), Разх(авба)з (4,7 мг) і 1,4 діоксана (1,2 мл) дегазували і потім перемішували при 902С в атмосфері аргону протягом 2 год.
Розчин реакційної суміші фільтрували через целіт (зареєстрована торговельна марка) і розбавляли етилацетатом і потім органічний шар промивали водою. Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (33 мг).
Еталонний приклад 290: Метил-1-(Л1г, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)метил)- 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-карбоксилат
Ці, 43)-4-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексилі'метилтрифторметансульфонат (491 мі), і карбонат калію (188 мг) додавали до розчину метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-карбоксилату (130 мг) в ОМЕ (1 мл) і суміш перемішували при 1009Сб протягом 5 год. (г 4М3)-4-Ктрет-
Бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліметилтрифторметансульфонат (491 мг) і карбонат калію (188 мг) додавали до розчину реакційної суміші і суміш додатково перемішували за такої ж температури протягом 22 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали водою і насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (55 мГ).
Еталонний приклад 291: Метил-4-((15)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)етилі|-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-б6-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання метил-4-(бензилокси)-3-1(15)-1-г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетиліаміноббензоату
Шукану сполуку (375 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 59, з використанням метил-4-(бензилокси)-3-бромбензоату (729 мг) і трет-бутил-(15, 4)-4-(15)-1- аміноетил|циклогексил)карбамату.
ІСтадія 2 Отримання метил-3-(15)-1-г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етилІаміно)-4-гідроксибензоата
Шукану сполуку (300 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням метил-4-(бензилокси)-3-1(15)-1-1г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетиліаміно)бензоату (375 мг), отриманого на стадії 1, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3-силаундекан-5-іл)піперидин-1- карбоксилату. М5 (т/2): 393,7 МАНІ
ІСтадія 3З| Отримання метил-4-(15)-1-1г, 45)-4-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)єтилі- 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксилату 1,2-Диброметан (48 мг) і карбонат калію (53 мг) додавали до розчину метил-3-1(15)-1-(1г, 45)-4-
ІКтрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетиліаміно)-4-гідроксибензоату (50 мг), отриманого на стадії 2, в ОМЕ (0,64 мл) і суміш перемішували при 802С протягом ночі. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і потім органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і потім залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (4 мг). М5 (т/г2): 419,6 МАНІ"
Еталонний приклад 292: Метил-4-((15)-1-П1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Ієтил)-8-фтор-3,4- дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-((15)-1-((2-(2-бром-6-фтор-4-(метоксикарбоніл)фенокси|етилу(2- нітробензол-1-сульфоніл)аміно|єтил)піперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (72 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 78, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-((15)-1-К2-гідроксіетил)(2-нітробензол-1-сульфоніл)аміно|Іетил)піперидин- 1-карбоксилату (100 мг), отриманого в еталонному прикладі 55, стадія 2, замість трет-бутил-4- (гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-((15)-1-32-(2-бром-6-фтор-4- (метоксикарбоніл)/фенокси|етиліаміно)етил|піперидин-1-карбоксилату
Карбонат калію (43 мг) додавали до розчину трет-бутил-4-((15)-1-(2-(2-бром-6-фтор-4- (метоксикарбоніл)/фенокси|етилу2-нітробензол-1-сульфоніл)аміно|етил)піперидин-1-карбоксилату (72 мг), отриманого на стадії 1, в ацетонітрилі (0,52 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 6 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (41 мг).
ІСтадія З| Отримання метил-4-((15)-1-І(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Ієтил)-8-фтор-3,4- дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-6-карбоксилату
Суміш трет-бутил-4-((15)-1-32-(2-бром-6-фтор-4- (метоксикарбоніл)/фенокси|етиліаміно)етил|піперидин-1-карбоксилату (41 мг), отриманого на стадії 2,
Хапірпоз (4,7 мг), карбонату цезію (53 мг), Рахавба)з (3,7 мг) і толуолу (0,81 мл) дегазували і потім перемішували при 110 "С в атмосфері аргону протягом ночі. Розчин реакційної суміші охолоджували і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (30 мг).
Еталонний приклад 294: Метил-(2К)-4-(15)-1-/1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|єтил)-8- фтор-2-метил-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-4-((15)-1-4(2К)-2-(2-бром-6-фтор-4- (метоксикарбоніл)/фенокси|пропіл(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іаміно)етил|піперидин-1- карбоксилату
Неочищений продукт, який містить трет-бутил-4-К15)-1-4(2К)-2-(2-бром-6-фтор-4- (метоксикарбоніл)/фенокси|пропіл(5)-2-метилпропан-2-сульфініл|Іаміно)етил|піперидин-1- карбоксилат, отримували, як описано в еталонному прикладі 78, стадія 3, з використанням трет-бутил- 4-(15)-1-(2-гідроксипропіл)|(5)-2-метилпропан-2-сульфінілІаміно)детил|Іпіперидин-1-карбоксилату (77 мг), отриманого в єеталонному прикладі 57, стадія 4, замість трет-бутил-4- (гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату. Отриманий неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (98 мг) і трет-бутил-4-К15)-1- ((25)-2-(2-бром-6-фтор-4-(метоксикарбоніл)френокси|пропілі(5)-2-метилпропан-2- сульфінілІаміно)етил|піперидин-1-карбоксилат (50 мг). Стереохімічну конфігурацію визначали (необов'язково) по біологічній активності і встановленій структурній схожості.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-((15)-1-4(2К)-2-(2-бром-6-фтор-4- (метоксикарбоніл)/фенокси|пропіляламіно)етил|Іпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (74 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 5, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-((15)-1-((2К)-2-(2-бром-6-фтор-4-(метоксикарбоніл)/фенокси|пропілУ(5)-2- метилпропан-2-сульфініл|Іаміно)етил|Іпіперидин-1-карбоксилату (98 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(15)-1-1(5)-2-метилпропан-2-сульфініліаміно)-7-азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату.
ІСтадія З3| Отримання метил-(2К)-4-(15)-1-11-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Ііетил)-8-фтор-2- метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбоксилату
Шукану сполуку (50 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 292, стадія 3, з використанням трет-бутил-4-((15)-1-4(22К)-2-(2-бром-6-фтор-4- (метоксикарбоніл)/фенокси|пропіляламіно)етил|Іпіперидин-1-карбоксилату (74 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-4-((15)-1-32-(2-бром-6-фтор-4- (метоксикарбоніл)/фенокси|етиліаміно)етил|піперидин-1-карбоксилату.
Приклад 1: 5-13-К(4-амінобутил)аміно|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- онгідрохлорид
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-/4-І5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|бутилікарбамату
Гідразинмоногідрат (3,5 мл) додавали до розчину етил-3-(14-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|бутиліаміно)-4-(трифторметил)бензоату (138 мг), отриманого в еталонному прикладі 59, в етанолі (7,5 мл) і суміш перемішували при 902С протягом 2 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і потім органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (130 мг). М5 (т/2): 391,6 (МАНІ
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-/4-І5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|бутилікарбамату 1,1-Карбонілдімідазол (60 мг) додавали до розчину трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|бутиліукарбамату (97 мг), отриманого на стадії 1, в ТНЕ (1 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (100 мг). М5 (пт/2): 417,5 (МАНІ
ІСтадія З| Отримання 5-73-К4-амінобутил)аміно|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлориду
Хлорид водню (2 М в етанолі, 2 мл) додавали до трет-бутил-/4-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-2--трифторметил)аніліно|Їбутилікарбамату (130 мг), отриманому на стадії 2, і суміш перемішували при 502С протягом 1 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, залишок суспендували в діетиловому ефірі і осад збирали фільтруванням, промивали діетиловим ефіром і потім сушили і отримували шукану сполуку (84 мг).
Приклад 7: 5-13-К(4-амінобутил)аміно|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- онгідрохлорид
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-4-(2-хлор-5-(гідразинкарбоніл)феніл|піперазин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (81 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 1, з використанням трет-бутил- 4-(2-хлор-5-(етоксикарбоніл)феніл|Іпіперазин-1-карбоксилату (89 мг), отриманого в еталонному прикладі 65, замість етил-3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|бутиліаміно)-4-(трифторметил)бензоату.
М5 (т/2): 355,2 МАНІ"
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-4-І(2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2- іл)феніл|Іпіперазин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (75 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил- 4-(2-хлор-5-(гідразинкарбоніл)феніл|піперазин-1-карбоксилату (81 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|бутил/карбамату.
Приклад 8: 5-І(І4-хлор-3-(піперазин-1-ілуфеніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Шукану сполуку (55 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 3, з використанням трет-бутил- 4-(2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феніл|піперазин-1-карбоксилату (71 МГ), отриманого в прикладі 7, стадія 2, замість трет-бутил-/4-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|бутилікарбамату.
Приклад 28: 5-І3-2-(2тг, 5г)-5-аміно-1,3-діоксан-2-іл|Ієтил)-4-«трифторметил)фенілі|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
ІСтадія 1) Отримання трет-бутил-(2-(Е)-2-І5-(гідразинкарбоніл)-2-«(трифторметил)фенілі|етеніл)-1,3- діоксан-5-іл|карбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в прикладі 1, стадія 1, з використанням метил-3-КЕ)-2-15-
ІКтрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-1,3-діоксан-2-іліетеніл|-4--трифторметил)бензоату (71 мг), отриманого в еталонному прикладі 84, замість етил-3-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-4- (трифторметил)бензоату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-|(2-КЕ)-2-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)феніл|єтеніл)-1,3-діоксан-5-іл|карбамату
Шукану сполуку (25 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил-
І2-КЕ)-2-(5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)феніл|етеніл)-1,3-діоксан-5-іл|ікарбамату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-І5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|Їбутил)ікарбамату.
ІСтадія ЗІ Отримання трет-бутил-(2-72-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)феніл|єтил)-1,3-діоксан-5-ілІікарбамату
Шукану сполуку (10 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням трет-бутил-(2-(Е)-2-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)феніл|єтеніл)-1,3-діоксан-5-іл|карбамату (15 мг), отриманого на стадії 2, замість бензил-4-(2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3-силаундекан-5-іл)піперидин-1- карбоксилату.
ІЇСтадія 4) Отримання 5-І3-22-(І5-аміно-1,3-діоксан-2-іл|Ііетил)-4-«трифторметил)фенілі|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду
Шукану сполуку (5 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 3, з використанням трет-бутил-
І2-12-ІЇ5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-«-трифторметил)феніл|етил)-1,3-діоксан-5- іл|карбамату (10 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-/4-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-2-«-трифторметил)аніліно|Їбутил)карбамату.
Приклад 35: 5-(3-ЦА г, 4г)-4-аміноциклогексил|Іаміно)-4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)- онгідрохлорид
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-(Іг, 4г)-4-(2-бром-5- (гідразинкарбоніл)аніліноЇциклогексилі/карбамату
НВТО (108 мг) і ОІРЕА (0,054 мл) додавали до суміші 4-бром-3-((1г, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліаміно)бензойної кислоти (107 мг), отриманої в еталонному прикладі 90, стадія 2, і ТНЕ (5,2 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год.
Потім додавали гідразинмоногідрат (0,024 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і потім органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (68 мг). М5 (пт/2): 427,2 МАНІ"
ЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-1г, 4г)-4-(2-бром-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2- іл)аніліноЇциклогексил)іукарбамату
Шукану сполуку (38 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил-
Цг, 43-4-(2-бром-5-(гідразинкарбоніл)аніліноЇциклогексил)ікарбамату (68 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|бутил/карбамату. М5 (т/2): 453,2
ІМЕН
ІСтадія 3) Отримання 5-(3-Ц(1г, 4г)-4-аміноциклогексиліаміно)-4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлориду
Шукану сполуку (32 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 3, з використанням трет-бутил-
З, 4г)-4-(2-бром-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аніліно|Їциклогексиліукарбамату (38 мпГ"),
отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-/4-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|бутилікарбамату.
Приклад 37: 5-І3-ЩИг, 4г)-4-(амінометил)циклогексил|аміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
ІСтадія 11 Отримання бензил-(Іг, 4г)-4-І(5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|циклогексиліметил)карбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в прикладі 1, стадія 1, з використанням етил-3-(1г, 4г)-4- (Кбензилокси)карбоніл|Іаміно)метил)циклогексилІаміно)-4-(трифторметил)бензоату, отриманого в еталонному прикладі 92, замість етил-3-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутиліаміно)-4- (трифторметил)бензоату.
ІСтадія 2 Отримання бензил-(ХІг, 4г)-4-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|циклогексиліметил)карбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням бензил-(/1г, 4г)-4-
І5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|Їциклогексил)метил)карбамату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|бутил)ікарбамату.
ІСтадія З3| Отримання 5-І3-Щ(1г, 4г)-4-(амінометил)циклогексилІаміно)-4-«(трифторметил)феніл|- 1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду
До розчину бензил-(ХІг, 4г)-4-І5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|циклогексил)метил)карбамату (75 мг), отриманого на стадії 2, в метанолі (5 мл) після дегазування при перемішуванні додавали 1095 Ра-С (50 мг) за кімнатної температури в атмосфері аргону і суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню при помірному тиску (0,3 МПа) протягом 2 год. Нерозчинні речовини відфільтровували, потім розчинник видаляли при зниженому тиску, отриманий залишок розчиняли в метанолі (2 мл), до розчину додавали хлорид водню (2 М в етанолі, 0,5 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, залишок суспендували в діетиловому ефірі і осад збирали фільтруванням, промивали діетиловим ефіром і потім сушили і отримували шукану сполуку (45 мг).
Приклад 44: 5-І3-Щ(Иг, 4г)-4-(2-аміноетил)циклогексил|аміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
ІСтадія 11 Отримання бензил-(2-(г, 4г)-4-І5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|циклогексилієтил)карбамате
Шукану сполуку отримували, як описано в прикладі 1, стадія 1, з використанням метил-3-((І1г, 4г)- 4-(2--Мбензилокси)карбоніл|Іаміно)етил)циклогексил|аміно)-4-(трифторметил)бензоаті, отриманого в еталонному прикладі 99, замість етил-3-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-4- (трифторметил)бензоату.
ЇСтадія 2| Отримання / бензил-(2-((1г, 4г)-4-І5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|циклогексиліетил)укарбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням бензил-(2-(1г, 4г)- 4-І5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|Їциклогексил)етил)карбамату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|бутил/карбамату. М5 (пт/г2): 505,7
ІМЕН
ІСтадія З3| Отримання 5-І3-ЩИ1г, 4г)-4-(2-аміноетил)циклогексил|аміно)-4-«трифторметил)феніл|- 1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду
Хлорид водню (2 М в етанолі, 12 мл) додавали до бензил-(2-(1г, 4г)-4-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-2--трифторметил)аніліно|Їциклогексил)етил)карбамату (32 мг), отриманому на стадії 2, і суміш перемішували при 50 С протягом 4 днів. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, залишок суспендували в дієтиловому ефірі і осад збирали фільтруванням, промивали діетиловим ефіром і потім сушили і отримували шукану сполуку (12 мг).
Приклад 119: Гідрохлорид Сг, 4г)-4-15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метиліциклогексан-1-карбоновой кислоти
ТЕА (1 мл) додавали до розчину трет-бутил-(1г, 4г)-4-115-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)- 2-(трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбоксилату (280 мг), отриманого в прикладі 118, в дихлорметані (2 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (240 мг).
Приклад 120: 5-ІЗ-(ЩТОг, 4г)-4-(гідроксиметил)циклогексил|метиліаміно)-4-«-трифторметил)феніл|- 1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-он
ВНІ-ТНЕ (0,9 М в ТНЕ, 0,29 мл) додавали до розчину (г, 4г)-4-15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-2--трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбонової кислоти (50 мг), отриманої в прикладі 119, в ТНЕ (1 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. До розчину реакційної суміші додавали воду і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (30 мг).
Приклад 121: Сг, 4г)-4-15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбоксамід
НАТИ (59 мг), хлорид амонію (56 мг) і ПІРЕА (0,18 мл) додавали до суміші (1г, 4г)-4-4Т15-(5-оксо-4,5- дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-«трифторметил)аніліно|метилуциклогексан-1-карбонової кислоти (40 мг), отриманої в прикладі 119, в ОМЕ (2 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом б год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом, потім органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розсолом і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (5 мГ).
Приклад 149: 5-І3-4(15)-1-(2-азаспіро|3.З)гептан-б-іл)етил|Іаміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онтрифторацетат
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-6-((15)-1-(5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|єетил)-2- азаспіро|З3.З|гептан-2-карбоксилату
Шукану сполуку (118 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 1, з використанням трет- бутил-6-(15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|етил)-2-азаспіроїЇ3.3З|гептан-2- карбоксилату (119 мг), отриманого в еталонному прикладі 214, замість етил-3-(4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|бутиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоату.
ІСтадія 2 Отримання трет-бутил-6-5(15)-1-(І5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|етил)-2-азаспіро|3.3|гептан-2-карбоксилату
Шукану сполуку (113 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет- бутил-6-(15)-1-(5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|єтил)-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилату (118 мг), отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|бутилікарбамату.
ІСтадія З3| Отримання 5-І3-(15)-1-(2-азаспіро|3.3З|гептан-б-іл)етил|Іаміно)-4-«трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онтрифторацетата
ТЕА (1 мл) додавали до розчину трет-бутил-6-/((15)-1-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)- 2-(трифторметил)аніліно|етил)-2-азаспіроЇ3.З|гептан-2-карбоксилату (90 мг), отриманого на стадії 2, в дихлорметані (2 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (240 мг).
Приклад 215: 5-(3-101-ацетилпіперидин-4-іл)ух(метил)аміно|метил)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид
ІСтадія 1| Отримання 5-(3-Ї(1-ацетилпіперидин-4-іл)ухуметил)аміно|метил)-4-хлорфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-она
ТЕА (0,088 мл) і ацетилхлорид (11 мг) додавали до суміші 5-(4-хлор-3-ІЧметил(піперидин-4- іл)яаміно|метиліфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлориду (50 мг), отриманого в прикладі 205, в
ТНЕ (1,5 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год.
Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (26 мгГг).
ІСтадія 2| Отримання 5-(3-Ї(1-ацетилпіперидин-4-іл)ухуметил)аміно|метил)-4-хлорфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду
Хлорид водню (2 М в етанолі, 0,071 мл) додавали до розчину 5-(3-1(1-ацетилпіперидин-4- іл)УХуметил)аміно|метил)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-она (26 мг), отриманого на стадії 1, в етанолі і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (17 мг).
Приклад 223: 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-((35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|Іетиліаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-(35, 4К)-4-((15)-1-(5-бром-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|етил)-
З-фторпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (173 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 130, стадія 1, з використанням трет-бутил-(35, 4К)-4-К15)-1-аміноетил|-3-фторпіперидин-1-карбоксилату (110 мг"), отриманого в еталонному прикладі 51, замість трет-бутил-4-К15)-1-аміноетил|піперидин-1- карбоксилату.
ЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-(15)-1-ІЗ-фтор-5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|етил)піперидин-1-карбоксилату
Розчин 2,4,6-трихлорфенілформіат (240 мг) в толуолі (3,6 мл) по краплях додавали до суміші трет- бутил-(35, 4к)-4-(15)-1-(І5-бром-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|етил)-3-фторпіперидин-1- карбоксилату (173 мг), отриманого на стадії 1, Хапірпоз (21 мг), трипропіламіну (153 мг), РЯ(ОАс)» (4 мг) і толуолу (3,6 мл) при 100 "С в атмосфері аргону протягом З год. і суміш перемішували за такої ж температури протягом 1 год. Розчин реакційної суміші концентрували при зниженому тиску і розчин гідразинмоногідрату (130 мг) в ТНЕ (1,8 мл) по краплях додавали до розчину отриманого залишку в
ТНЕ (1,8 мл) при охолодженні льодом і суміш перемішували за такої ж температури. Після моніторингу витрати вихідної речовини за допомогою ТІ С розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку.
ІЇСтадія З| Отримання трет-бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-((15)-1-(З-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-2-«трифторметил)аніліно|Іетил)іпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (151 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет- бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-((15)-1-ІЗ-фтор-5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|єтил)піперидин- 1-карбоксилату, отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-/4-І5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|бутилікарбамату.
ІЇСтадія 4| Отримання // 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-((35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|єтил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду
Шукану сполуку (110 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія З, з використанням трет- бутил-(35, 4)-3-фтор-4-(15)-1-ІЗ-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|етил)піперидин-1-карбоксилату (151 мг), отриманого на стадії 3, замість трет- бутил-/4-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-(трифторметил)аніліно|бутилікарбамату.
Приклад 231: 5-І3-(4(15)-1-К1г, 45)-4-аміноциклогексилІетил'аміно)-4-етил-5-фторфеніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
ІСтадія 1) Отримання трет-бутил-К15, 4г)-4-(15)-1-(2-етил-3-фтор-5- (гідразинкарбоніл)аніліно|Іетилуциклогексилікарбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в прикладі 1, стадія 1, з використанням метил-3-1(15)-1-
Цг, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етил|аміно)-4-етеніл-5--фторбензоата, отриманого в еталонному прикладі 278, замість етил-3-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-4- (трифторметил)бензоату.
ЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-((15, 4г)-4-(15)-1-(2-етил-3-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл)аніліно|етил)уциклогексил|карбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил-К15, 4г)-4-15)-1-(2-етил-3-фтор-5-(гідразинкарбоніл)аніліно|їетиліциклогексилІікарбамату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|бутил)ікарбамату.
ІСтадія З3| Отримання 5-І3-((15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)аміно)-4-етил-5-фторфеніл|- 1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду
Шукану сполуку (27 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 3, з використанням трет-бутил-
І5, 4г)-4-(15)-1-(2-етил-3-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2- іл)аніліно|Їетиліуциклогексилікарбамату, отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-/4-(5-(5-оксо-4,5- дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-«-трифторметил)аніліно|бутил)карбамату.
Приклад 233: 5-І3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)аміно)-5-фтор-4-(пропан-2-іл)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Шукану сполуку (15 мг) отримували, як описано в еталонному прикладі 2, стадія 5, з використанням 5-І3-(4(15)-1-І1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетиліаміно)-5-фтор-4-(проп-1-ен-2-іл)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду (15 мг), отриманого в прикладі 232, замість бензил-4- (2,2,3,3,10,10-гексаметил-8-оксо-4,9-діокса-7-аза-3-силаундекан-5-іл)піперидин-1-карбоксилату.
Приклад 245: 5-фтор-1-(15)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іетил)-7-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-2,3-дигідрохінолін-4(1Н)-онгідрохлорид
ІСтадія 1| Отримання трет-бутил-(35, 45)-4-(15)-1-(7-бром-5-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)- іл)етил|-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Розчин трет-бутил-(35, 45)-4-((15)-1-аміноетил|-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (118 мг), отриманого в еталонному прикладі 47, 1-(4-бром-2,6-дифторфеніл)проп-2-ен-1ї-она (100 мі) і бікарбонату натрію (68 мг) в ММР (2 мл) перемішували при 702С протягом З год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом, потім органічний шар промивали водою і насиченим розсолом і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (104 мг).
ЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-(35, 45)-4-(15)-1-(5-фтор-7-(гідразинкарбоніл)-4-оксо-3,4- дигідрохінолін-1(2Н)-іліетиліу-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку отримували, як описано в еталонному прикладі 224, стадія 2, з використанням трет-бутил-(35, 45)-4-((15)-1-(7-бром-5-фтор-4-оксо-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл)етилі|-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-(35, 4К)-4-(15)-1-(5-бром-
З-фтор-2-(трифторметил)аніліно|етил)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату.
ЇСтадія 3| Отримання трет-бутил-(35, 45)-4-(15)-1-І5-фтор-4-оксо-7-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл)-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл|ієтилі)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (17 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил- (35, 45)-4-(15)-1-(5-фтор-7-(гідразинкарбоніл)-4-оксо-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл|етил)-3-
метилпіперидин-1-карбоксилату, отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|бутилікарбамату.
ІСтадія 4| Отримання 5-фтор-1-(15)-1-(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іетил)-7-(5-оксо-4,5-дигідро- 1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дигідрохінолін-4(1Н)-онгідрохлориду
Шукану сполуку (9 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 3, з використанням трет-бутил- (35, 45)-4-(15)-1-(5-фтор-4-оксо-7-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)- іл|ієстил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (17 мг), отриманого на стадії 3, замість трет-бутил-/4-|5-(5- оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-(трифторметил)аніліно|бутилікарбамату.
Приклад 246: 5-К4Е)-5-фтор-4-(метоксіїміно)-1-(15)-1-(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|етил)- 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
ІСтадія 11 Отримання трет-бутил-(35, 45)-4-(15)-1-(4Е)-5-фтор-7-(гідразинкарбоніл)-4- (метоксіїміно)-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл|юієтилі)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату
Суміш трет-бутил-(35, 45)-4-(15)-1-(5-фтор-7-(гідразинкарбоніл)-4-оксо-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)- іл|істил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (20 мг), отриманого в прикладі 245, стадія 2, 0О- метилгідроксиламінгідрохлориду (7 мг), піридину (11 мг) і етанолу (1 мл) перемішували при 702С протягом 2 год. Розчин реакційної суміші розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали насиченим розсолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і отримували шукану сполуку.
ЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-(35, 45)-4-(15)-1-К4Е)-5-фтор-4-(метоксіїміно)-7-(5-оксо-4,5- дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл|іетил)-З-метилпіперидин-1-карбоксилату
Шукану сполуку (7 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил- (35, 45)-4-(15)-1-(4Е)-5-фтор-7-(гідразинкарбоніл)-4-(метоксіїміно)-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл|етил)-3- метилпіперидин-1-карбоксилату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-(5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|бутилікарбамату.
ІСтадія З| Отримання 5-МК4Е)-5-фтор-4-(метоксіїміно)-1-4(15)-1-(35, 45)-3-метилпіперидин-4- іл|Іетил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду
Шукану сполуку (4 мг) отримували, як описано в прикладі 1, стадія 3, з використанням трет-бутил- (35, 45)-4-(15)-1-К4Е)-5-фтор-4-(метоксіїміно)-7-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3,4- дигідрохінолін-1(2Н)-іл|іетил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилату (7 мг), отриманого на стадії 2, замість трет-бутил-/4-(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-(трифторметил)аніліно|Їбутил)карбамату.
Приклад 252: 5-((25)-4-(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
ЇСтадія 1| Отримання трет-бутил-((15, 4г)-4-(15)-1-(В-фтор-6-(гідразинкарбоніл)-2-метил-2,3- дигідро-4ІН-1,4-бензоксазин-4-іл|ієтилуциклогексилікарбамату
Шукану сполуку отримували, як описано в прикладі 1, стадія 1, з використанням метил-4-К15)-1-
І, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)ламіно|циклогексил)етил|-8-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-б-карбоксилату (30 мг), отриманого в еталонному прикладі 296, замість етил-3-(14-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|бутиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоату.
ІЇСтадія 2| Отримання трет-бутил-((15, 4г)-4-(15)-1-К25)-8-фтор-2-метил-6-(5-оксо-4,5-дигідро- 1,3,4-оксадайазол-2-іл)-2,3-дигідро-4ІН-1,4-бензоксазин-4-іл|Ііетиліуциклогексилікарбамат
Неочищений продукт, який містить трет-бутил-(15, 4г)-4-(15)-1-(25)-8-фтор-2-метил-6-(5-оксо- 4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл|ІієтиліуциклогексилІкарбамат, отримували, як описано в прикладі 1, стадія 2, з використанням трет-бутил-К15, 4г)-4-((15)-1-ІЗ-фтор- 6-(гідразинкарбоніл)-2-метил-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл|Істил)уциклогексилікарбамату, отриманого на стадії 1, замість трет-бутил-/4-І5-(гідразинкарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|Їбутилі'карбамату. Отриманий неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і отримували шукану сполуку (12 мг) і трет-бутил-М15, 4г)-4- 5(15)-1-К2К)-8-фтор-2-метил-6-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дигідро-4Н-1,4- бензоксазин-4-іл|Істилуциклогексил|карбамат (8 мг). Стереохімічну конфігурацію визначали (необов'язково) по біологічній активності і встановленій структурній схожості.
ІЇСтадія З| Отримання 5-|(25)-4-(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)-8-фтор-2-метил-3,4- дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-6-ілІ|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлориду
Хлорид водню (2 М в етанолі, 5 мл) додавали до трет-бутил-((15, 4г)-4-(15)-1-((25)-8-фтор-2- метил-6-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4- іл|Істил)уциклогексил|карбамату (12 мг), отриманому на стадії 2, і суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (16 мг).
Приклад 253: 5-Щ2К)-4-(15)-1-(г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-8-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Хлорид водню (2 М в етанолі, 2 мл) додавали до трет-бутил-К15, 4г)-4-(15)-1-К2К)-8-фтор-2- метил-6-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4- іл|Істил)уциклогексилІ|карбамату (8 мг), отриманому в прикладі 252, стадія 2, і суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і отримували шукану сполуку (16 мг).
Сполуки еталонних прикладів і прикладів додатково представлені нижче в таблицях 2-55. В таблицях РКЕх означає еталонний приклад Мо, причому сполуку отримували за методикою, описаною у вказаному еталонному прикладі, з використанням відповідної вихідної речовини. Наприклад, сполуку наступного еталонного прикладу з позначенням номера РКЕхХ, який дорівнює 1, отримували за методикою, описаною в еталонному прикладі 1. Крім того, в таблицях, РЕх означає приклад Мо, причому сполуку отримували за методикою, описаною у вказаному прикладі, з використанням відповідної вихідної речовини. Наприклад, сполуку наступного прикладу з позначенням номера РЕХ, який дорівнює 1, отримували за методикою, описаною в прикладі 1. Крім того, в таблицях, хімічна назва означає назву в еталонному прикладі (КЕх) або прикладі (Ех). Крім того, дані являють собою інструментальні аналітичні дані, такі як мас-спектрометричні дані (значення Іп/727), дані НН ММК (б (част./млн) для піків) і дані елементного аналітичного аналізу (вміст (95) для С, Н і М).
Таблиця 2
Етил-3-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|бутиліаміно)-4- (трифторметил)бензоат во |в Етил-3-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіліаміно)-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-(5-|(трет-бутоксикарбоніл)аміно|пентиліаміно)-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-(6-|(трет-бутоксикарбоніл)аміно|)гексиліаміно)-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-(6-|(трет-бутоксикарбоніл)аміно|гексан-2-іліаміно)-4- (трифторметил)бензоат
Етил-3-(4-Д(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метиліпіперидин-1-іл)-4- хлорбензоат трет-Бутил-4-(2-хлор-5-(етоксикарбоніл)феніл|піперазин-1-карбоксилат вв |в Етил-3-4-І(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)-4- (трифторметил)бензоат
Етил-3-(4-2-Ітрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)піперидин- 1-іл)-4- (трифторметил)бензоат вв |в Етил-3-(3-2-|трет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)піперидин- 1-іл)-4- (трифторметил)бензоат ва |в Метил-4-(4-2-|(трет-бутоксикарбоніл)аміно|)етил)піперидин-1-іл)-1-12- (триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-індазол-б-карбоксилат
Метил-3-(4-71-|(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-метилпропан-2-іліпіперидин- 1-іл)-4-(трифторметил)бензоат силаундекан-5-іл)піперидин-1-іл|-4--трифторметил)бензоат трет-Бутил 9-І5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)фенілі|-3,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-карбоксилат трет-Бутил 7-|(5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)феніл|-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-2-карбоксилат
Етил-3-Л(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-б-хлорі(1,1"- біфеніл|-3- карбоксилат
Таблиця З
Етил-4-Л(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-6-(трифторметил)|1,1"- біфеніл|-3-карбоксилат
Етил-3-Л(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-6-(трифторметил)|1,1"- біфеніл|-3-карбоксилат
Метил-4-72-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-6-(трифторметил)|1,1"- біфеніл|-3-карбоксилат трет-Бутил-4-ЦІ5'-(метоксикарбоніл)-2'-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-4- іл|окси)метил)піперидин-1-карбоксилат
Метил-4-((25)-1-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропан-2-іліокси)-6- (трифторметил)(|(1,1"- біфеніл|-3-карбоксилат ва трет-Бутил-4-75-|(5-(етоксикарбоніл)-2-(трифторметил)феніл|піридин-3- іліпіперазин-1-карбоксилат (трифторметил)феніліетил)іпіперидин-1-карбоксилат
Метил-3-(2-Ц1г, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексилієтил)-4- трифторметил)бензоат
Метил-3-КЕ)-2-75-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|-1,3-діоксан-2-іліетеніл|-4- (трифторметил)бензоат (трифторметил)феніл|єетиніл)іпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(Е)-2-(5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)фенілієетеніл)іпіперидин-1-карбоксилат 086 100059 | трет-Бутил-4-(2-хлор-5-(етоксикарбоніл)аніліно|піперидин-1-карбоксилат
Етил-3-(ДІ1г, 4г)-4-І(трет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліаміно)-4- хлорбензоат
Етил-3-(Д15, 45)-4-І(трет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліаміно)-4- хлорбензоат
Таблиця 4 ва |в Етил-3-(ДІ1г, 4г)-4-І(трет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліаміно)-4- (трифторметил)бензоат в | во 4-Бром-3-(ДІ1г, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)аміно)бензойна кислота
Метил-3-(Х1г, 4)-4-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)аміно)-5- фтор-4-«(трифторметил)бензоат
Етил-3-Щ(1г, 47)-4-"(бензилокси)карбоніл|аміно)метил)циклогексил|аміно)- 4 (трифторметил)бензоат
Етил-3-(ДІ1г, 4)-4-І(трет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліаміно)-4- (трифторметил)бензоат
Етил-3-Щ(1г, 4г)-4-(1-(бензилокси)карбоніл|амінозетил)циклогексил|аміно)- 4-(трифторметил)бензоат
Метил-3-(Х1г, 4)-4-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)аміно)-4- хлор-5-фторбензоат вв |в Метил-3-(4-Х(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил3аніліно)-4- (трифторметил)бензоат трет-Бутил-1-(5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|-6- азаспіро(2.5|октан-6-карбоксилат вв |в Метил-3-(6-|(трет-бутоксикарбоніл)аміно|спіро|3.3|гептан-2-ілламіно)-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-Цг, 4г)-4-(2- 59 І (бензилокси)карбоніл|Іамінозетил)циклогексилІаміно)-4- (трифторметил)бензоат трет-Бутил-(15)-1-|5-(«метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|-7- азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилат трет-Бутил-(182)-1-І(5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно!|-7- азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилат трет-Бутил-4-Л2-хлор-5-(етоксикарбоніл)анілінометиліпіперидин-1- карбоксилат трет-Бутил-4-15-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)піперидин-1-карбоксилат
Таблиця 5 трет-Бутил-(35)-3-Т2-хлор-5-(етоксикарбоніл)аніліно|метил)піролідин- 1- карбоксилат
105 4-бром-3-411-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іліметиліаміно)бензойна кислота 106 59 трет-Бутил-4-(П5-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)феніл|(метил)аміно)метил)піперидин-1-карбоксилат 107 59 трет-Бутил-4-11-(5-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-(32)-3-15-(етоксикарбоніл)-2- трифторметил)аніліноїметиліпіперидин-1-карбоксилат 109 59 трет-Бутил-(35)-3-15-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)піперидин-1-карбоксилат 110 59 Етил-3-ІХг, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил)аміно|- 4-(трифторметил)бензоат 111 59 трет-Бутил-4-11-(5-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|Іпропіліпіперидин-1-карбоксилат 112 59 трет-Бутил-4-15-(етоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|метил)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат 113 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(5-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат 114 59 трет-Бутил-4-1К)-1-(5-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат 115 59 трет-Бутил-3-2-І5-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат 116 59 Етил-3-ІХг, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил)аміно)|- 4-хлорбензоат 117 59 Етил-3-ІСг, 4)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)іметил)аміно|бензоат 118 59 Етил-3-К1-г, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етил)аміно|- 4-(трифторметил)бензоат
Таблиця 6 119 59 трет-Бутил-4-2-|5-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат 120 59 трет-Бутил-4-2-|5-(етоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|етил)піперазин-1-карбоксилат 121 59 Етил-3-ІХг, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил)аміно|- 4-(трифторметил)бензоат 122 59 Етил-3-ІХг, 4г)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил)аміно|- 4-метилбензоат 123 4-бром-3-Кг, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил)аміно|бензойна кислота
Метил-3-|(г, 4г)-4-Ктрет- 124 91 бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)іметил)аміно|-5-фтор-4- (трифторметил)бензоат 125 59 трет-Бутил-4-2-І5-(етоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|етил)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат
Етил-2-ІСОг, 43-4-Ктрет- 126 126 бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)іметил)аміної||1,1-біфеніл/|-4- карбоксилат 127 59 Етил-3-(2-((3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іллетил)аміно|- 4-(трифторметил)бензоат 128 59 Етил-3-(2-1(35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|піперидин-1-іл)етил)аміно|- 4-(трифторметил)бензоат 129 59 Етил-3-І((15, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)іметил)аміно|- 4 (трифторметил)бензоат 130 130 3-(4(15)-1-11-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Іієтиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)бензойна кислота 121 59 трет-Бутил-4-(15)-1-(2-хлор-3-фтор-5- (метоксикарбоніл)аніліно|еєтиліпіперидин-1-карбоксилат
132 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(2-хлор-5-(етоксикарбоніл)аніліно|етил)піперидин-1- карбоксилат 133 4-бром-3-(4(15)-1-И1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4- іл|Істил)іаміно)бензойна кислота
Таблиця 7 трет-Бутил-4-(15)-1-(2,3-дихлор-5- 134 59 . «т . (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат 135 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(2-фтор-5-(метоксикарбоніл)аніліно|Іетил)іпіперидин- 1- карбоксилат трет-Бутил-4-2-І(5-(етоксикарбоніл)-2- 136 59 вой и. (трифторметил)аніліно|Іпропіліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2-метокси-5- 137 137 . г : (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-((15)-1-(2-бром-3-фтор-5- 138 59 . г ; (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат 139 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(2-хлор-5-(метоксикарбоніл)-3- метиланіліно|єтиліпіперидин-1-карбоксилат 140 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(2-ціано-5-(етоксикарбоніл)аніліно|Іетил)іпіперидин-1- карбоксилат 141 59 Метил-3-|(г, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил)аміно|-4-хлор-5-фторбензоат трет-Бутил-4-(15)-1-(2,3-дихлор-6-фтор-5- 142 142 . г . (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2-хлор-3,6-дифтор-5- 143 142 . г і (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2,3-дифтор-5- 144 59 . г ; метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2-(дифторметил)-5- 145 59 . «т . (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат 146 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(2-хлор-5-(метоксикарбоніл)-3- нітроаніліно|єтиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(З-аміно-2-хлор-5- 147 147 . т : (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 8 148 142 трет-Бутил-4-((15)-1-(2,3-дихлор-5-(метоксикарбоніл)-6- метиланіліно|єтиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-((15)-1-(2-хлор-5-(метоксикарбоніл)-4- 149 142 г. Й метиланіліно|єтиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2-хлор-4-фтор-5- 150 59 . г . (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2,4-дихлор-5- 151 59 . г . (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат 152 3-бром-5-(1(15)-1-/1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Іетил)аміно)-4- хлорбензойна кислота трет-Бутил-4-(15)-1-ІЗ-хлор-5-(метоксикарбоніл)-2- метиланіліноіетил)іпіперидин-1-карбоксилат 154 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(З-фтор-5-(метоксикарбоніл)-2- метиланіліно|єтиліпіперидин-1-карбоксилат
Метил-4-(11-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|метил)аміно)-1-12- 155 59 . . (триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-індазол-б-карбоксилат трет-Бутил-4-((15)-1-(2-хлор-5-(метоксикарбоніл)-3- 156 142 г. Й (трифторметил)аніліно|етиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2-хлор-3-циклопропіл-5- 157 126 . г . (метоксикарбоніл)аніліно|еєтиліпіперидин-1-карбоксилат
158 158 трет-Бутил-4-((15)-1--3-хлор-5-(метоксикарбоніл)-2-(пропан-2- іл)окси|анілінодетил|Іпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(З-хлор-2-метокси-5- 159 59 . т . (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат 160 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(З-хлор-5-(метоксикарбоніл)аніліно|етил)піперидин-1- карбоксилат 161 59 Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етиліаміно)-4-«трифторметил)бензоат
Таблиця 9 трет-Бутил-4-(15)-1-(З-(метоксикарбоніл)-5-(пентафтор-/6е- 162 59 : мая . сульфаніл)аніліно|Їетил)іпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-фтор-4-Ї5-(метоксикарбоніл)-2- 163 59 . - (трифторметил)аніліно|метил)піперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-3-фтор-3-15-(метоксикарбоніл)-2- 164 59 щи - (трифторметил)аніліно|метил)піперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2-хлор-3-ціано-5- 165 165 . г . (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат 166 59 Метил-3-(1К)-1-41г, 4К)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етиліаміно)-4-«трифторметил)бензоат
Метил-2-(4(15)-1-/1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4- 167 59 : . . іл|Істиліаміно)піридин-4-карбоксилат
Бензил-4-(1К)-2,2-дифтор-1-І5-(метоксикарбоніл)-2- 168 59 Ши й (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат
Метил-6-((15)-1-/1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Іетиліаміно)-5- 169 59 н (трифторметил)піридин-2-карбоксилат трет-Бутил-4-71-(5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|єетил)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат
Метил-4-(11-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіперидин-4-іл|Іметил)аміно)-1- 171 59 . .
Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-індазол-б-карбоксилат 172 59 Метил-3-((2-1г, 4г)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)еєетил)аміно|-4--трифторметил)бензоат
Метил-3-(г, 4г)-4-«трет-бутоксикарбоніл)циклогексил|метил)аміно)-4- 173 59 (трифторметил)бензоат трет-Бутил-4-етил-4-Т5-(метоксикарбоніл)-2- 174 59 г. . (трифторметил)аніліно|метил)піперидин-1-карбоксилат 175 59 трет-Бутил-4-Щ2-хлор-3-фтор-5-(метоксикарбоніл)аніліно|метил)-4- фторпіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 10 176 176 Метил-4-бром-1-11-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Іметил)-1 Н- індазол-б-карбоксилат трет-Бутил-4-фтор-4-(15)-1-І5-(метоксикарбоніл)-2- 177 59 . . (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил цис-3-фтор-4-15-(метоксикарбоніл)-2- 178 59 г. : (трифторметил)аніліно|метил)піперидин-1-карбоксилат трет-Бутил транс-3-фтор-4-15-(метоксикарбоніл)-2- трифторметил)аніліноїметиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2-(метансульфоніл)-5- 180 59 . «т : (метоксикарбоніл)аніліно|Їетиліпіперидин-1-карбоксилат 181 181 трет-Бутил-4-5-(етоксикарбоніл)-3-фтор-2-(трифторметил)аніліно|метил)- 4-фторпіперидин-1-карбоксилат
Метил-3-ІХОг, 4)-4-Ктрет- 182 182 бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)метил) (метил)аміно1|-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-|(Иг, 4г7)-4-І(трет-
бутоксикарбоніл)(метил)аміно|Їциклогексил)метил)аміно1-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-ІХОг, 4)-4-Ктрет- 184 184 бутоксикарбоніл)(метил)аміно|циклогексил)метил)(метил)аміно|-4- (трифторметил)бензоат трет-Бутил 8-115-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|метил)-3- 185 59 . азабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилат трет-Бутил-(35)-3-2-(5-(метоксикарбоніл)-2- 186 59 м пи (трифторметил)аніліно|пропіліпіролідин-1-карбоксилат 187 59 трет-Бутил-(1К, 35, 55)-3-15-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)-8-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8-карбоксилат трет-Бутил-(3К)-3-2-(5-(метоксикарбоніл)-2- 188 59 7 ОК (трифторметил)аніліно|пропіліпіролідин-1-карбоксилат
Метил-3-(15)-1-Ч1Е, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-2,2- 189 59 : диметилциклобутиліетиліІаміно)-4-«(трифторметил)бензоат
Таблиця 11 трет-Бутил-4-((15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- 190 59 г. с. (трифторметил)аніліно|Іпропіліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-1-(2-хлор-3-фтор-5- 191 59 . г поки (метоксикарбоніл)аніліно|Іпропіліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(1К)-2,2-дифтор-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- 192 59 Шк Ї (трифторметил)аніліно|єтил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат 193 59 бензил-4-5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|метил)-3- метилпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-2-((15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|етил)- 194 59 й 7-азаспіро(3.5|нонан-7-карбоксилат 195 59 бензил-4-5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|метил)-2- метилпіперидин-1-карбоксилат 196 59 трет-Бутил-4-((15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|етил)- 4 метилпіперидин-1-карбоксилат 197 59 Метил-3-1(115)-1-415, 3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклобутиліетиліаміно)-4-(трифторметил)бензоат трет-Бутил-4-(1К)-2,2,2-трифтор-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- 198 59 Шк . (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(15)-2,2,2-трифтор-1-І5-(метоксикарбоніл)-2- 199 59 г - (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат
Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- 200 59 . : . бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)єтиліаміно)-4-хлорбензоат трет-Бутил-6-((15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно|етил)- 201 59 й 2-азаспіроЇ3.3З|гептан-2-карбоксилат
Етил-3-1(15)-1-Ч1К, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2,2- 202 91 . диметилциклобутиліетиліІаміно)-5-фтор-4-(трифторметил)бензоат
Етил-3-(15)-1-1г, 45)-4-Ктрет- 203 91 бутоксикарбоніл)аміно|ЇциклогексиліетилІаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)бензоат
Таблиця 12 трет-Бутил-4-(1К)-2-фтор-1-І5-(метоксикарбоніл)-2- 204 59 Щк - (трифторметил)аніліно|Іетиліпіперидин-1-карбоксилат
Метил-3-(15)-1-(15, 3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-2,2- 205 59 : диметилциклобутил)етилі|аміно)-4-«(трифторметил)бензоат 4-бром-3-1(15)-1-41г, 45)-4-Ктрет- 206 . . . . бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетиліаміно)бензойна кислота 207 207 трет-Бутил-(1К, 55, 8г)-8-(15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|єтил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилат
208 207 трет-Бутил-(1К, 55, 85)-8-(15)-1-І5-(метоксикарбоніл)-2- (трифторметил)аніліно|єтил)-3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-карбоксилат трет-Бутил-4-((15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- 209 59 с. (трифторметил)аніліно|єтиліазепан-1-карбоксилат
Метил-3-(15)-1-Ч1Е, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-2,2- 210 59 : диметилциклобутиліетил|Іаміно)-4-хлорбензоат 3-(415)-1-И1-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-фторпіперидин-4-іл|етиліаміно)-5- фтор-4-(трифторметил)бензойна кислота 3-4(1К)-1-1-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|-2-фторетил)аміно)-5- 212 211 - фтор-4-«(трифторметил)бензойна кислота
Метил-3-(2-Ц2г, 5г)-5-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-1,3-діоксан-2- 213 213 : : ілуциклопропіл)-4-(трифторметил)бензоат трет-Бутил-5-(15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- 214 59 с. (трифторметил)аніліно|етиліазокан-1-карбоксилат трет-Бутил-4-(1К)-2,2-дифтор-1-ІЗ-фтор-5-(метоксикарбоніл)-2- 215 215 Шк . (трифторметил)аніліно|єтил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 13
Метил-3-(15)-1-(15, 3К)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-2,2- 216 59 : диметилциклобутиліетиліІаміно)-5-фтор-4-(трифторметил)бензоат 3-Щ15)-1-415, 3ЗК)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміноЇциклобутил)етил|аміно)- 217 130 . 5-фтор-4-(трифторметил)бензойна кислота
Метил-3-ІЦ(К, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2,2- 218 59 . диметилциклобутил)іметил)аміно|-4-«-трифторметил)бензоат 219 59 Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетиліаміно)-5-фтор-4-метоксибензоат
Метил-3-(15)-1-(15, 32)-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2,2- диметилциклобутиліетиліаміно!-4-хлорбензоат 221 59 Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексилієтиліаміно)-4-хлор-2,5-дифторбензоат 3-Щ15)-1-41г, 45)-4-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етил|аміно)- 222 130 у 5-фтор-4-(трифторметокси)бензойна кислота 3-Бром-5-1(15)-1-41г, 45)-4-Ктрет- 223 : : . . бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)єтиліаміно)-4-хлорбензойна кислота 224 59 Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексилієтиліаміно)-5-фтор-4-метилбензоат 225 158 Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)іеєтиліаміно)-4-етокси-5-фторбензоат 226 3-Щ15)-1-41г, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)ламіно|Їциклогексил)іетил|аміно)- 4,5-дихлорбензойна кислота
Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- 227 158 бутоксикарбоніл)ламіно|Їциклогексиліетиліаміно)-5-фтор-4-Кпропан-2- іл)окси|Їбензоат
Метил-3-(((15, 3К)-3-(ацетил(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-2,2- 228 228 . диметилциклобутил)іметил)аміно|-4-«-трифторметил)бензоат
Таблиця 14 229 3-Щ15)-1-41г, 45)-4-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етил|аміно)- 4-хлор-5-фторбензойна кислота 230 59 Метил-3-1(115)-1-415, 3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклобутиліетил|Іаміно)-4-хлор-5-фторбензоат 231 59 Метил-3-1(115)-1-415, 3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклобутил)етиліІаміно)-4,5-дихлорбензоат 3-Щ15)-1-415, 3ЗК)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміноЇциклобутил)етил|аміно)- 232 130 . 5-фтор-4-(трифторметокси)бензойна кислота
Метил-3-ЦИ 5)-1-41т, 45)-4-І(трет-
бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)пропілІіаміно)-4- (трифторметил)бензоат 3-Бром-5-1(15)-1-5415, ЗК)-3-Ктрет- 234 : : . . бутоксикарбоніл)аміно|ЇциклобутиліетилІаміно)-4-хлорбензойна кислота 235 3-Щ15)-1-415, 3К)-3-Ктрет-Бутоксикарбоніл)аміноЇциклобутил)етил|аміно)- 4-хлор-5-(трифторметил)бензойна кислота
Метил-3-(ХИ1Е, 35)-3-ацетамід-2,2-диметилциклобутил|метил)аміно)-4- трифторметил)бензоат
Метил-3-(15)-1-13-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|біцикло|(1.1.1|Іпентан-1- 237 59 : А іл)етиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоат
Метил-3-(15)-1--4-((трет-бутоксикарбоніл)аміноЇкубан-1-ілялетил|аміно)-4- 238 59 (трифторметил)бензоат
Метил-3-(15)-1--4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|біцикло/2.2.1|)гептан-1- 239 59 : - іл)етиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоат 3,7-Ангідро-6-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно!|-1,2,4,5,6-пентадезокси-2-(5- 240 59 : . - (метоксикарбоніл)-2-(трифторметил)аніліно!|-І -арабіногептит
Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- 241 59 бутоксикарбоніл)(метил)аміно|циклогексил)єтил|аміно)-4- (трифторметил)бензоат
Таблиця 15
Етил-3-(15)-1-1г, 45)-4-Ктрет- 242 59 бутоксикарбоніл)(метил)аміно|циклогексил)етилІіаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-(15)-1-41К, 35)-3-К(трет- 243 59 . й . бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексиліетил|аміно)-4-«(трифторметил)бензоат
Метил-3-1(115)-1-415, 3К)-3-Ктрет- 244 244 бутоксикарбоніл)(метил)аміно|циклобутил)етил|аміно)-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- 245 59 бутоксикарбоніл)(етил)аміно|Їциклогексил)етил|аміно)-4- (трифторметил)бензоат 246 59 Метил-3-1(15)-1-415, З3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етиліаміно)-4-«трифторметил)бензоат
Метил-3-1(115)-1-415, 3К)-3-Ктрет- 247 244 бутоксикарбоніл)(етил)аміно|Їциклобутил)етил|аміно)-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-1(115)-1-415, 3К)-3-Ктрет- 248 244 бутоксикарбоніл)(циклопропілметил)аміно|циклобутил)єетиліаміно)-4- (трифторметил)бензоат
Метил-3-1И15)-1-Д1г, 45)-4-((2,2,2- 249 249 . . трифторетил)аміно|Їциклогексиліетиліаміно)-4-«(трифторметил)бензоат 3-11 5)-1-41г, 45)-4-((трет- 250 130 Бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил)пропіл|Іаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)бензойна кислота 251 59 Метил-3-(15)-1-415, 3К)-3-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклопентил)етиліаміно)-4-(трифторметил)бензоат
Метил-3-(15)-1-41К, 35)-3-К(трет- 252 59 . : . бутоксикарбоніл)аміно|Їциклопентил)етиліаміно)-4-(трифторметил)бензоат
Метил-3-(15)-1-41г, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)(2- 253 253 : . й : гідроксіетил)іаміноЇциклогексил)єтиліаміно)-4-«трифторметил)бензоат 3-(4(15)-1-11-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Іієтиліаміно)-5-фтор-4- 254 130 . (трифторметокси)бензойна кислота
Таблиця 16 3-ЩО5)-1-4И1г, ЗК)-3-(трет-
бутоксикарбоніл)(метил)аміно|Їциклобутиліетил|аміно)-5-фтор-4- (трифторметил) бензоат 3-Щ015)-1-1г, 45)-4-К(трет- 256 130 |бутоксикарбоніл)(метил)аміно|Їциклогексиліетиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметокси) бензоат трет-бутил-4-Ц2-хлор-5- 257 257 - . . . метоксикарбоніл)феніл|метилУметил)аміно|піперидин-1-карбоксилат 3-(4(15)-1-М1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метилпіперидин-4-іл|Ієтиліаміно)-5-фтор- 258 130 4-(трифторметил) бензоат 3-(4(15)-1-М1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метилпіперидин-4-іл|Ієтиліаміно)-5-фтор- 259 130 4-(трифторметокси) бензоат 3-11 5)-1-415, 3К)-3-Ктрет- 260 255 |бутоксикарбоніл)(метил)аміно|Їциклобутиліетил|Іаміно)-5-фтор-4- (трифторметокси) бензоат трет-бутил-4-фтор-4-(15)-2-фтор-1-І5-(метоксикарбоніл)-2- 261 59 .. . (трифторметил)аніліно|єтил)іпіперидин-1-карбоксилат 3-(4(15)-1-(35, 45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-метилпіперидин-4- 262 130 |. : іл|Істил)аміно)-5-фтор-4-(трифторметил) бензоат 3-(4(15)-1-((ЗЕ, 4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-метилпіперидин-4- 263 130 |. : іл|Істил)аміно)-5-фтор-4-(трифторметил) бензоат трет-бутил-4-((15)-1-(2-дифторметокси)-3-фтор-5- 264 264 . в . (метоксикарбоніл)аніліно|етиліпіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-4-((15)-1-(2-дифторметокси)-3-фтор-5- 265 264 . в . (метоксикарбоніл)аніліно|етил)-4-метилпіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-(35, 45)-4-(15)-1-(2-(дифторметокси)-3-фтор-5- 266 264 . Но . (метоксикарбоніл)аніліно|етил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-4-((15)-1-(2-дифторметокси)-3-фтор-5- 267 264 . в . метоксикарбоніл)аніліно|етилу-2-метилпіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-(35, 45)-4-((15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- 268 59 /. ; (трифторметил)аніліно|єтил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 17 трет-Бутил-(35, 45)-4-((15)-1-(5-(метоксикарбоніл)-2- 269 59 с. й (трифторметокси)аніліно|Їетил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат 3-(4(15)-1-((35, 45)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-3-метилпіперидин-4- 270 130 : : . іл|Істил)аміно)-5-фтор-4-(трифторметокси)бензойна кислота трет-Бутил-(35, 45)-4-(15)-1-(2-(дифторметокси)-5- 271 59 . а . (метоксикарбоніл)аніліно|Їєтил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат 272 3-(4(15)-1-((35, 45)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-3-метилпіперидин-4- іл|Істил)аміно)-4-хлорбензойна кислота 3-(4(15)-1-((35, 45)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-3-метилпіперидин-4- 273 : : . іл|Істил)аміно)-4-хлор-5-фторбензойна кислота 274 59 трет-Бутил-(35, 4К)-3-фтор-4-(15)-1-ІЗ-фтор-5-(метоксикарбоніл)-2- метиланіліно|єтиліпіперидин-1-карбоксилат 275 59 трет-Бутил-(35, 45)-4-((15)-1-ІЗ-фтор-5-(метоксикарбоніл)-2- метиланіліно|етилі)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-(35, 45)-3-етил-4-(15)-1-(З-фтор-5-(метоксикарбоніл)-2- метиланіліноіетил)іпіперидин-1-карбоксилат
Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- 277 126 бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліетиліаміно)-4-циклопропіл-5- фторбензоат 278 126 Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етиліаміно)-4-етеніл-5-фторбензоат
Метил-3-1115)-1-41г, 45)-4-Ктрет- 279 126 бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліетиліаміно)-5-фтор-4-(проп-1-ен-2- іл)бензоат
Метил-3-ІХОг, 4)-4-Ктрет- 280 280 . . . бутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліметил)сульфанілі|-4-
17111117 (трифторметил)бензоат 21 79 трет-Бутил-4-2-бром-5-(метоксикарбоніл)фенокси|метил)піперидин-1- карбоксилат 282 79 трет-Бутил-4-41-(2-бром-5-(метоксикарбоніл)фенокси|етил)піперидин-1- карбоксилат
Таблиця 18
Метил-4-бром-3-(1-Ч1г, 4г)-4-Ктрет- 283 79 . У бутоксикарбоніл)аміно|циклогексил'єтокси)бензоат
Метил-4-бром-3-((1г, 4г)-4-Ктрет- 284 79 . . бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)іметокси)бензоат трет-Бутил-4-71-І5-(метоксикарбоніл)-2- 285 79 . (трифторметил)фенокси|етил)іпіперидин-1-карбоксилат
Метил-3-((1г, 4)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)метокси)-4- 286 79 (трифторметил)бензоат 287 79 Метил-3-((1г, 4)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)метокси)-4- хлорбензоат трет-Бутил-4-МК15, 35)-3-Ц2-хлор-5- 288 79 . . (метоксикарбоніл)фенокси|метиліциклобутиліпіперазин-1-карбоксилат 289 79 Метил-3-((15, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)ламіно|Їциклогексил)метокси)-4- хлорбензоат 290 290 Метил-1-(1г, 4)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)метил)- 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-карбоксилат
Метил-4-((15)-1-41г, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етилі|- 291 291 . 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбоксилат
Метил-4-(15)-1-И1-(«трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Іієтил)-8-фтор-3,4- 292 292 - дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
Метил-4-((15)-1-41г, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етил|- 293 292 - 8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксилат
Метил-(2К)-4-(15)-1-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Ііетил)-8-фтор- 294 294 - 2-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбоксилат
Метил-(25)-4-((15)-1-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|ІЕетил)-8-фтор- 295 294 . 2-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбоксилат
Таблиця 19 296 292 Метил-4-((15)-1-41г, 45)-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексил)етил|- 8-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбоксилат
Метил-5-415)-1-МИ1-(«трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|Ііетил)-9-фтор- 297 294 : : 2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензоксазепін-7-карбоксилат
Таблиця 20 1 1 5-(3-К(4-амінобутил)аміно|-4--(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- онгідрохлорид 2 1 5-13-(З-амінопропіл)аміно|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 5-13-Ї(5-амінопентил)аміно|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 4 1 5-13-К(б-аміногексил)аміно|-4-«трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 1 5-13-((б-аміногексан-2-іл)аміно|-4--трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- онгідрохлорид 1 5-13-К(4-амінометил)піперидин-1-іл|-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- онгідрохлорид трет-бутил-4-(2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-
0771100 (іл)феніл|піперидин-ї-карбоксилатГ/://////: 71111111 81 8 15-(4-хлор-3-(піперидин-1-іл)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид а 5-ІЗ-(4-амінопіперидин- 1-іл)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 5-13-І4-(2-аміноетил)піперидин-1-іл|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 21 5-73-(3-(2-аміноетил)піперидин- 1-іл|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-(4-(2-аміноетил)піперидин-1-іл|-1Н-індазол-б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- ондигідрохлорид 5-13-І4-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)піперидин-1-іл|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-13-І4-(2-аміно-1-гідроксіетил)піперидин-1-іл|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-(3,9-діазаспіро|5.5|ундекан-3-іл)-4-(трифторметил)феніл/|-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-4-(трифторметил)феніл/-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид трет-бутил-Т2'-хлор-5'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)1,1-біфеніл/|-3- іл|метилікарбамат 18 | 8 15-(3-(амінометил)-6б-хлор(|1,1'-біфеніл|-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид трет-бутил-15'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-(трифторметил)|1,1"- біфенілІ|-4-іл|Іметил)/карбамат го) в 5-1 -(амінометил)-6-(трифторметил)|/1,1"-біфеніл)-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 5-І3«амінометил)-6-(трифторметил)|/1,1"-біфеніл)-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 5-1 -(2-аміноетил)-6-(трифторметил)|1,1"-біфеніл/-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 5-4-|(піперидин-4-іл)уметокси|-6-(трифторметил)И,1"-біфеніл|-3-ілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 22 5-4 (25)-1-амінопропан-2-іл|окси)-б-(трифторметил)|1,1-біфенілі|-З-ілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-13-І(5-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл|-4--трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-(3-(2-(піперидин-4-іл)етил|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-22-((г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-72-((2г, 5г)-5-аміно-1,3-діоксан-2-іл|єтил)-4-(трифторметил)фенілі|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(3-І(піперидин-4-іл)етиніл|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-13-КЕ)-2-(піперидин-4-іл)етеніл|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хпор-3-І(піперидин-4-іл)аміно|феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 5-(3-ЦИг, 47)-4-аміноциклогексил|аміно)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(3-Д(15, 45)-4-аміноциклогексил|аміно)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-ЩИ г, 4г)-4-аміноциклогексил|аміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4-
11007111 оксадіазол-о(ЗНуонідрохлорид.:.-/:/5/://6//:: с: 5-(3-ЦИг, 47)-4-аміноциклогексил|аміно)-4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-ЛИ г, 4г)-4-аміноциклогексил|аміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-ЩИ г, 4г)-4-(амінометил)циклогексил|аміно)-4-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 23 5-ІЗ-ДИ г, 4г)-4-аміноциклогексил|аміно)-4-(трифторметокси)фенілі|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-ЩИ г, 4г)-4-(1-аміноетил)циклогексил|аміно)-4-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(3-ЛАг, 4г)-4-аміноциклогексилІаміно)-4-хлор-5-фторфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-13-І4-(амінометил)аніліно|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(3-І(б-азаспіро(|2.5|октан-1-іл)аміно|-4-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(3-І(б-аміноспіро|3.З|гептан-2-іл)аміно|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-ЩИ г, 4г)-4-(2-аміноетил)циклогексил|аміно)-4-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-Д(15)-7-азаспіро|3.5|нонан-1-іл|аміно)-4-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-ДИ 2)-7-азаспіро|3.5|нонан-1-ілІаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хпор-3-«(піперидин-4-іл)метиліаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 5-ІЗ-І(піперидин-4-іл)метил|аміно)-4-(трифторметил)феніл!-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хлор-3-(Д(ЗР)-піролідин-3-іл|метиліаміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-бром-3-"(піперидин-4-іл)метил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 5-ІЗ--метилі|(піперидин-4-іл)метил|аміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 24 5-ІЗ-Л1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)-4-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(1(35)-піперидин-3-іл|метил)аміно)-4-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(Д(ЗР)-піперидин-3-іл|метил)аміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(ДИ г, 4г)-4-аміноциклогексил|метиліаміно)-4-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-Л1-(піперидин-4-іл)пропіл|Іаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 5-ІЗ-Д(4-метилпіперидин-4-іл)метил|аміноз-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-Ж(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)-4-(трифторметил)феніл|)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-ДИ1 8)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)-4-(трифторметил)фенілі|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 60010010 15-І3-Т2-(піперидин-3-іл)етилІаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4-
10071111 оксадіазол-о(ЗНуонідрохлорид.:.:/:/ УУО:.:С:(Х:,:.:С:(ЗГИ|Ц777727297 5-ІЗ-(Д(1г, 4г)-4-аміноциклогексил|метиліаміно)-4-хлорфеніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(ЛИ г, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)аміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-(11-(Иг, 4г)-4-аміноциклогексил|етиліаміно)-4-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-Л2-(піперидин-4-іл)етил|аміно)-4-(трифторметил)фенілі/-1,3,4- оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 5-І3-П2-(піперазин-1-іл)етилІаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид
Таблиця 25 в) 5-ІЗ-(ЛО г, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)аміно)-4-(трифторметокси) феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(ЛО г, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)аміно)-4-метилфеніл/|-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид вв) зв 5-ІЗ-(ЛИ г, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)аміно)-4-бромфеніл!-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид в) 5-ІЗ-(ЛИ г, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)аміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-Щ2-(4-метилпіперидин-4-іл)етил|аміно)-4-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(2-(Цаг, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)аміно)|1,1-біфеніл|-4-іл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-(72-((ЗР)-3-амінопіперидин-1-іл|єтил)аміно)-4-(трифторметил)фенілі-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-І3-(72-((35)-3-амінопіперидин-1-іл|етиліаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-ондигідрохлорид 5-І3-((15, 45)-4-аміноциклогексил|метиліаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-фтор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|Іаміно)-4-(трифторметил)феніл!|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хлор-3-фтор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|Іаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хлор-3-4(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- ондигідрохлорид 5-(4-бром-3-ЦИ15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- ондигідрохлорид 5-(3,4-дихлор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|Іаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-ондигідрохлорид
Таблиця 26 5-(4-фтор-3-Ц(И15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміноїфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-Л1-(піперидин-4-іл)пропан-2-іл|аміно)-4-(трифторметил)фенілі|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-метокси-3-2(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(З3Н)-ондигідрохлорид 5-(4-бром-3-фтор-5-Щ(15)-1-(піперидин-4-іл)етиліамінохфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хлор-3-метил-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 4-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2-Щ(15)-1-(піперидин-4- іл)етил|Іаміно)бензонітрилгідрохлорид 86100100 15-І3-(ДИг, 47-4-аміноциклогексил|метил)аміно)-4-хлор-5-фторфенілі-1,3,4-
11007111 оксадіазол-о(ЗНуонідрохлорид.:.:.-/-/://:/: /З/.О.СС:(Х///::6/СССССС111С1С 5-(4,5-дихлор-2-фтор-3-Щ(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміноїфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хлор-2,5-дифтор-3-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІаміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид в 5-(3,4-дифтор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІіамінофеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид ою 5-(4-(дифторметил)-3-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл||-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он 5-(4-хлор-3-нітро-5-2(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(З-аміно-4-хлор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|амінохфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-(4,5-дихлор-2-метил-3-Ї(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 27 5-(4-хлор-2-метил-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)/етил|амінохфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хлор-2-фтор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|Іамінофеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид в | 5-(2,4-дихлор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|Іаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(3-бром-4-хлор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-(З-хлор-4-метил-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)/етил|амінохфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид
ШЕ 5-(3-фтор-4-метил-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|Іаміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-ондигідрохлорид 5-(4--(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)-1Н-індазол-б-іл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-(4-хлор-3-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)-5-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-(4-хлор-3-циклопропіл-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(З-хлор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)/етилІаміноз-4-|((пропан-2-іл)окси|феніл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(З-хлор-4-метокси-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(З-хлор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)/етилІаміно)феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-І3-(4(18)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етиліаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-«(пентафтор-ЛЄ-сульфаніл)-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміноїфеніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 28 5-ІЗ3-(4-фторпіперидин-4-іл)уметиліІаміно)-4-(трифторметил)фенілі)-1,3,4- оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 5-ІЗ-Д(З-фторпіперидин-3-іл)уметилІаміно)-4-«(трифторметил)феніл|)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3-Щ(15)-1-(піперидин-4- іл)етил|Іаміно)бензонітрилгідрохлорид 5-ІЗ-((18)-1-((1г, 42)-4-аміноциклогексил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(2--(18)-1-(піперидин-4-іл)етил|амінозпіридин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-
2(ЗН)-ондигідрохлорид ни шшш 113 44 5-ІЗ-ЩЧИ К)-2,2-дифтор-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 114 1 5-І6-Щ1015)-1-(піперидин-4-іл)етилІіаміно)-5-(трифторметил)піридин-2-іл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 115 1 5-ІЗ-11-(4-метилпіперидин-4-іл)етилІаміно)-4-«(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 116 1 5-(4-(4-фторпіперидин-4-іл)уметиліІаміно)-1Н-індазол-б-іл)-1,3,4- оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 117 1 5-ІЗ-Я2-(г, 4г)-4-аміноциклогексил|етил'аміно)-4--трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 118 7 трет-бутил-(1г, 4г)-4-4Т15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбоксилат 119 119 (т, 4)-4-15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбонова кислота 120 120 5-ІЗ-«ФЯ г, 4г)-4-«гідроксиметил)циклогексил|метил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он
Таблиця 29 121 121 (т, 4)-4-15-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метил)циклогексан-1-карбоксамід 122 1 5-ІЗ-((4-етилпіперидин-4-іл)уметил|Іаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 123 1 5-(4-хлор-3-фтор-5-((4-фторпіперидин-4-іл)уметилІаміноїфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 124 1 5-(4-бром-1-((піперидин-4-іл)метилі|-1Н-індазол-б-іл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-3(И15)-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етил|аміно)-4-(трифторметил)фенілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 126 1 5-ІЗ-Я((35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|метил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 127 1 5-ІЗ-Я((35, 45)-3-фторпіперидин-4-іл|Іметил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 128 1 5-(4-(метансульфоніл)-3-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етиліІаміно)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 129 1 5-ІЗ-фтор-5-1(4-фторпіперидин-4-іл)уметил|аміно)-4-(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 130 1 5-13-ЩЯ г, 4)-4-аміноциклогексил|ІметилУметил)аміно |-4- (трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 121 1 5-ІЗ-Ф г, 4г)-4-(метиламіно)циклогексил|метил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 132 1 5-ІЗ-(метил/Тг, 4г)-4--«метиламіно)циклогексил|метил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 133 1 5-ІЗ-Л(З-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-в-іл)уметил|аміно)-4-(трифторметил)фенілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 30 5-І3-(11-(35)-піролідин-3-іл|пропан-2-іліаміно)-4-(трифторметил)фенілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 135 1 5-ІЗ-(Ф(И1Е, 35, 55)-8-азабіциклоїЇ3.2 .1|октан-3-іл|метил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 136 1 5-ІЗ-41-(ЗК)-піролідин-3-іл|Іпропан-2-іляламіно)-4--трифторметил)фенілі|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 137 1 5-ІЗ-(4(15)-1-І1К, 35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|етиліаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-Щ(15)-1-(піперидин-4-іл)пропіл|аміно)-4-(трифторметил)феніл|)-1,3,4-
11111717 Токсадіазол-г(ЗН) онгідрохлорид 139 1 5-(4-хлор-3-фтор-5-((15)-1-(піперидин-4-іл)/упропіл|Іаміно)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 140 1 5-ІЗ-ЩИ К)-2,2-дифтор-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етил|іаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 141 44 5-ІЗ-ЯЗК, 4К)-3-метилпіперидин-4-іл|метил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-3(И1 5)-1-(7-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)етил|аміно)-4- трифторметил)фенілі|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 143 44 5-ІЗ-((2-метилпіперидин-4-іл)уметил|Іаміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 144 1 5-ІЗ-Щ15)-1-(4-метилпіперидин-4-іл)етил|Іаміно)-4-«(трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 145 1 5-ІЗ-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклобутил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 146 1 5-І4-(трифторметил)-3-ЦТ(И1К)-2,2,2-трифтор-1-(піперидин-4- іл)етил|аміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 31 -(4-«трифторметил)-3- -2,2,2-трифтор-1-(піперидин-4- 147 1 95-(-(триф )-3-415)-2,2,2-трифтор-1-(пі 4 іл)етил|аміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 148 1 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)іаміно)-4-хлорфенілі|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 149 149 5-ІЗ-Щ15)-1-(2-азаспіро|З3.З|гептан-б-іл)етил|Іаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онтрифторацетат 150 1 5-ІЗ-(4(15)-1-І1К, 35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|етиліаміно)-5-фтор- 4-(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-(4(18)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етиламіно)-5-фтор-4- трифторметил)фенілі-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 152 1 5-ІЗ-ЩИ К)-2-фтор-1-(піперидин-4-іл)етилІіаміно)-4-«трифторметил)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 153 1 5-ІЗ-(4(15)-1-15, ЗК)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|етиліаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 154 35 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|єтил)аміно)-4-бромфеніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 155 1 5-ІЗ3-(4(15)-1-(1К, 55, 8г)-3-азабіцикло/|3.2.1|октан-8-іл|єстил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 156 1 5-ІЗ-(4(15)-1-(1К, 55, 85)-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|Іієтиліаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 157 1 5-ІЗ-Щ015)-1-(азепан-4-іл)етил|аміно)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 158 1 5-ІЗ-(4(15)-1-І1К, 35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|етиліаміно)-4- хлорфеніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 32 159 35 5-ІЗ-фтор-5-1(15)-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етил|аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-фтор-5-Д(18)-2-фтор-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)-4- трифторметил)фенілі-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 161 1 5-ІЗ-2-((2г, 51)-5-аміно-1,3-діоксан-2-іл|циИКкЛопропіл)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 162 1 5-ІЗ-Щ015)-1-(азокан-5-іл)летиліІаміно)-4-«трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 163 1 5-ІЗ-ЩИ К)-2,2-дифтор-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І3-((15)-1-К15, 38)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|етиліаміно)-5-фтор-
1 Т4-(«трифторметил)фенілі-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 165 35 5-ІЗ-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклобутил|етиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 166 1 5-ІЗ-(ИК, 35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|метил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)іаміно)-5-фтор-4- 167 1 . . : метоксифеніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-15, ЗК)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|етиліаміно)-4- 168 1 Е . ; хлорфенілі-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 169 1 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)аміно)-4-хлор-2,5- дифторфеніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 170 35 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)іаміно)-5-фтор-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 33 5-ІЗ-(4(15)-1-(Й1г, 45)-4-аміноциклогексил|єтил)аміно)-5-бром-4-хлорфеніл|- 171 35 : - 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)іаміно)-5-фтор-4- 172 1 . : ; метилфенілі|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 173 1 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)аміно)-4-етокси-5- фторфеніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)аміно)-4,5-дихлорфеніл|- 174 35 : - 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-13-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил'аміно)-5-фтор-4-((пропан-2- 175 1 : . . й іл)окси|Їфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 176 1 5-ІЗ-(И15, ЗК)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил|метил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)іаміно)-4-хлор-5-фторфеніл|- 177 35 : - 1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклобутил|етиліаміно)-4-хлор-5-фторфенілі- 178 1 : - 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(15, 3ЗК)-3-аміноциклобутил|етиліаміно)-4,5-дихлорфенілі- 179 1 : . 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 180 35 5-ІЗ-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклобутил|етиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 181 1 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|пропіл)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклобутил|Іетиліаміно)-5-бром-4-хлорфенілі|- 182 35 : - 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 183 35 5-ІЗ-(4(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклобутил|етиліаміно)-4-хлор-5- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 34 184 7 М-(15, ЗК)-2,2-диметил-3-115-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2- (трифторметил)аніліно|метиліциклобутиліацетамід 185 1 5-ІЗ-(15)-1-(15, ЗК)-3-аміноциклобутил|етил)аміно)-4-хлор-5- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(15)-1-((25, 3К)-4-амінокубан-1-іл|іеєтил)аміно)-4-«(трифторметил)фенілі|- 186 1 : - 1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 187 1 5-ІЗ-Д15)-1-(4-амінобіциклоїЇ2.2.1|гептан-1-іл)уетилІаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид б-аміно-3,7-ангідро-1,2,4,5,6-пентадезокси-2-|(5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- 188 1 : . . . : оксадіазол-2-іл)-2-«трифторметил)аніліно|-І-арабіногептитгідрохлорид 189 1 5-ІЗ3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-(метиламіно)циклогексил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-фтор-5-((15)-1-(г, 45)-4-(метиламіно)циклогексил|етиліаміно)-4-
100 (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 191 1 5-ІЗ3-((15)-1-(1К, 35)-3-аміноциклогексил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 192 1 5-ІЗ-(15)-1-(15, ЗК)-3-(метиламіно)циклобутил|етиліаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 193 1 5-І3-(4(15)-1-(Й1г, 45)-4-(етиламіно)циклогексил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 194 1 5-ІЗ3-(4(15)-1-К15, ЗК)-3-аміноциклогексил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 35 195 1 5-ІЗ-(15)-1-(15, ЗК)-3-(етиламіно)циклобутил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 196 1 5-ІЗ-Д15)-1-15, ЗК)-3-Кциклопропілметил)аміно|циклобутил)етил|аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 197 1 5-ІЗ-ЩИ15)-1-41г, 45)-4-(2,2,2-трифторетил)аміно|циклогексиліетилІаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 198 35 5-ІЗ3-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|пропіліаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 199 1 5-ІЗ3-(4(15)-1-К15, ЗК)-3-аміноциклопентил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 200 1 5-ІЗ3-(4(15)-1-(1К, 35)-3-аміноциклопентил|етил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 201 1 5-ІЗ-ЩИ15)-1-41г, 45)-4-((2-гідроксіетил)аміно|циклогексиліетилІаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 202 35 5-ІЗ-фтор-5-1(15)-1-(піперидин-4-іл)етиліаміно)-4-«(трифторметокси)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-|З-фтор-5-(415)-1-(15, ЗР)-3-(метиламіно)циклобутил|етил)аміно)-4- трифторметил)фенілі|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 204 35 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-(1г, 45)-4-(метиламіно)циклогексил|етил)аміно)-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хлор-3-ІТметил(піперидин-4-іл)аміно|метил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- ондигідрохлорид
Таблиця 36 206 35 5-ІЗ-фтор-5-1(15)-1-(4-метилпіперидин-4-іл)етил|Іаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 207 35 5-ІЗ-фтор-5-1(15)-1-(4-метилпіперидин-4-іл)етил|Іаміно)-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 208 35 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-((15, ЗК)-3-(метиламіно)циклобутил|етиліаміно)-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 209 1 5-ІЗ-Щ15)-2-фтор-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етил|аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 210 35 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-І((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іетил)іаміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 211 35 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-І(ЗК, 4К)-3-метилпіперидин-4-іл|Іетил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-(дифторметокси)-3-фтор-5-(15)-1-(піперидин-4-іл)етил|аміно)феніл|- 1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 213 1 5-І4-(дифторметокси)-3-фтор-5-1(15)-1-(4-метилпіперидин-4- іл)етил|аміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 214 1 5-І4-(дифторметокси)-3-фтор-5-(1(15)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4- іл|стиліаміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 215 215 5-(3-101-ацетилпіперидин-4-іл)(метил)аміно|метил)-4-хлорфеніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-(дифторметокси)-3-фтор-5-((15)-1-К2В, 48)-2-метилпіперидин-4-
100000 Тіл|етил)аміно)фенілі-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 37 217 1 5-ІЗ-(4(15)-1-К(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|іетил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-К(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|іетил)аміно)-4- 218 1 : : - трифторметокси)фенілі-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 219 35 5-ІЗ-фтор-5-(115)-1-І((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іетиліаміно)-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 220 1 5-І4-(дифторметокси)-3-((15)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4- іл|стиліаміно)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І4-хлор-3-(1(15)-1-((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іієтиліаміно)феніл/|-1,3,4- 221 35 : х оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-І4-хлор-3-фтор-5-(4(15)-1-І(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іетиліаміно)феніл|- 222 35 . - 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 223 223 5-ІЗ-фтор-5-(115)-1-І((35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|Іетил)аміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 224 223 5-ІЗ-фтор-5-(115)-1-І((35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|Іетил)аміно)-4- (трифторметокси)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 225 223 5-ІЗ-(4(15)-1-((35, 45)-3-етилпіперидин-4-іл|Іієтиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 226 223 5-ІЗ-(4(15)-1-ЗК, 4К)-3-етилпіперидин-4-іл|Ієтиліаміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-фтор-5-(115)-1-І((35, 4К)-3-фторпіперидин-4-іл|Ієтил)аміно)-4-метилфеніл|- 227 1 : - 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 38 5-ІЗ-фтор-4-метил-5-((15)-1-І((35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|Іієтил'аміно)феніл|- 228 1 : . 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-К(35, 45)-3-етилпіперидин-4-іл|Іієтиліаміно)-5-фтор-4-метилфеніл|- 229 1 : . 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 230 1 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)аміно)-4-циклопропіл-5- фторфеніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)аміно)-4-етил-5-фторфеніл|-1,3,4- 231 231 ; . оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)іаміно)-5-фтор-4-(проп-1-ен-2- 232 1 : . . ; іл)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-(4(15)-1-(1г, 45)-4-аміноциклогексил|Іетил)аміно)-5-фтор-4-(пропан-2- 233 233 |: . . ; іл)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-ІЗ-«Ф г, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)сульфаніл) -4--трифторметил)феніл|- 234 1 . - 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-4-бром-3-((піперидин-4-іл)метокси|феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 236 1 5-(4-бром-3-(/1-(піперидин-4-іл)етокси|феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 237 1 5-(3-71-(1г, 4г)-4-аміноциклогексилІетокси)-4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 238 1 5-(3-Хг, 4гу)-4-аміноциклогексил|метокси)-4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)- онгідрохлорид 5-13-І1-(піперидин-4-іл)етокси|-4-(трифторметил)феніл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)- онгідрохлорид 240 1 5-ІЗ-ЧО г, 4г)-4-аміноциклогексил|метокси)-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 39
5-(3-ЦИ г, 47)-4-аміноциклогексил|метокси)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-хлор-3-Д(15, 35)-3-(піперазин-1-іл)уциклобутил|метокси)феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-(3-Д(15, 45)-4-аміноциклогексил|метокси)-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(1-Чг, 4г)-4-аміноциклогексил|метил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1,3,4- оксадіазол-2(ЗН)-ондигідрохлорид 5-фтор-1-К15)-1-І(35, 45)-3-метилпіперидин-4-іл|етил)-7-(5-оксо-4,5-дигідро- 1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,3-дигідрохінолін-4(1Н)-онгідрохлорид 5-І4Е)-5-фтор-4-(метоксіїміно)-1-(15)-1-І((35, 45)-3-метилпіперидин-4- іл|Іетил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-((15)-1-(Й1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(8-фтор-4-((15)-1-(піперидин-4-іл)етилі|-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6- іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(4-((15)-1-І(Й1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(28)-8-фтор-2-метил-4-((15)-1-(піперидин-4-іл)етилІ-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-6б-ілІ)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-(25)-8-фтор-2-метил-4-К(15)-1-(піперидин-4-іл)етилІ-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-6б-ілІ)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 40 5-(25)-4-(15)-1-(1т, 48)-4-аміноциклогексил|етил)-8-фтор-2-метил-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид 5-К2Р)-4-(15)-1-І1г, 45)-4-аміноциклогексил|етил)-8-фтор-2-метил-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ілІі-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-онгідрохлорид 5-19-фтор-5-((15)-1-(піперидин-4-іл)етил/|-2,3,4,5-тетрагідро-1,5- бензоксазепін-7-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-онгідрохлорид
Таблиця 41 о ПрикладМе | 77272727 Дан/////////11111111СсСС
М5 (ЕБІЮ т/2: 317,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 303,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 331,2 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 345,1 (МАН),
М5 (ЕБІ ж) т/2: 345,1 (МАН)!
Розраховано (95) С: 47,31 Н: 5,29 М: 14,71
Знайдено (95) С: 47,17 Н: 5,20 М: 14,58 00000600 ЇМ5 (ЕБІЮ) т/: 309,2 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/2: 381,2 (МАН)! 00000080 ЇМ5 (ЕБІЮ) т/2: 281,2 (МАН 000009 ЇМ5 (ЕБІЮ) т/2: 329,3 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 329,7 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 385,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 373,3 (МАН)!
М5 (ЕБІж) т/2: 383,6 (МАН).
Розраховано (95) С: 51,62 Н: 5,29 М: 13,38
Знайдено (У5) С: 51,47 Н: 5,13 М: 13,27
Таблиця 42 о Прикладме | 77771717 Дан111111111111111111сСсС
М5 (ЕБІЮ т/г: 355,2 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/г: 400,4 (М-Н)-
М5 (ЕБІЮ т/г: 302,2 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/г: 436,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/г: 336,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/г: 336,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 350,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 420,1 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 380,1 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 392,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ) т/2: 342,6 (МАН)
Розраховано (95) С: 50,87 Н: 5,07 М: 11,12
Знайдено (У) С: 50,93 Н: 5,18 М: 11,04
М5 (ЕБІЮ т/2: 356,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 360,1 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ) т/2: 338,6 (МАН)
Розраховано (5) С: 49,74 Н: 4,28 М: 10,88
Знайдено (95) С: 49,70 Н: 3,92 М: 10,94
М5 (ЕБІЮ т/2: 340,5 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 295,2 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/г: 309,2 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/г: 309,2 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 343,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 353,1 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 361,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 359,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 371,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ) т/2: 3271 (МАН)
Розраховано (95) С: 42,70 Н: 5,22 М: 14,23
Знайдено (95) С: 42,92 Н: 5,00 М: 14,31
Таблиця 43 о Прикладмю | 77771711 Дан
М5 (ЕБІЮ т/г: 349,5 (М-Н):
М5 (ЕБІЮ т/2: 355,1 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 355,6 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 371,6 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/г: 369,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/г: 369,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/г: 309,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 343,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 295,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 353,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 343,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 343,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ) т/2: 357,3 (МАН)
Розраховано (95) С: 48,04 Н: 5,24 М: 14,01
Знайдено (95) С: 48,05 Н: 5,26 М: 14,39
М5 (ЕБІЮ т/г: 371,3 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/г: 357,3 (МАН)
М5 (ЕБІЮ) т/2: 357,7 (МАН) 58 Дані елементного аналізу для Сі6НізЕзМаО2"НСІО,ЗНгОо
Розраховано (5) С: 48,26 Н: 5,21 М: 14,07
Знайдено (95) С: 48,02 Н: 5,00 М: 14,07
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,3 (МАН)! 00000060 ЇМ5(ЕБІЮ) т/2: 357,3 (МАН
М5 (ЕБІЮ т/2: 323,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 289,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 371,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 358,3 (МАН)! 00000066 00 |М5(ЕБІЮ) т/2: 373,3 (МАН
Таблиця 44 о Примладмю | 77777772 Дані
М5 (ЕБІЮ т/2: 303,3 (МАН), 00000068 ЇМ5(ЕБІЮ) т/2: 367,2 (МАН) 00000069 |М5 (ЕБІЮ) т/2: 375,3 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/2: 371,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 365,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 372,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 372,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ) т/2: 375,5 (МАН) 75 Дані елементного аналізу для Сі6НівР«МаО2" НС
Розраховано (95) С: 46,78 Н: 4,66 М: 13,64
Знайдено (У5) С: 46,53 Н: 4,85 М: 13,58
М5 (ЕБІЮ) т/2: 341,1 (МАН) 76 Дані елементного аналізу для Сі5НівСІЄМаО»а НСІН2,5Н20
Розраховано (95) С: 42,66 Н: 5,73 М: 13,27
Знайдено (95) С: 42,86 Н: 5,54 М: 13,39
М5 (ЕБІЮ т/2: 323,1 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ) т/2: 3671 (МАН) 78 Дані елементного аналізу для Сі5Ні«ВІМаО2е2НСІНго
Розраховано (95) С: 39,32 Н: 5,06 М: 12,23
Знайдено (95) С: 39,04 Н: 4,86 М: 12,11
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,6 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ) т/2: 307,6 (МАН)
Дані елементного аналізу для Сі5НізЕМаО2аНСІн2,8НгОо
Розраховано (95) С: 45,81 Н: 6,56 М: 14,25
Знайдено (95) С: 45,89 Н: 6,28 М: 13,92
М5 (ЕБІЮ) т/2: 371,6 (МАН) 81 Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаО2"НСІнО, внНгОо
Розраховано (5) С: 48,47 Н: 5,65 М: 13,30
Знайдено (95) С: 48,27 Н: 5,26 М: 13,26
М5 (ЕБІЮ) т/2: 319,3 (МАН) 82 Дані елементного аналізу для СієНо2МаОзг"2НСІнО, Зно
Розраховано (95) С: 47,16 Н: 6,38 М: 13,75
Знайдено (95) С: 47,30 Н: 6,66 М: 13,94
М5 (ЕБІЮ т/2: 385,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 337,2 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 314,2 (МАН)! 00000086 00 ЇМ5 (ЕБІЮ) т/2: 341,6 (МАН
Таблиця 45 о Прикладмю | 77777772 Дані
М5 (Е5Ію т/2: 375,6 (МАН)
Дані елементного аналізу для Сі5НівСІЄМаО2аНСІО,ЗНгО
. ши 11111
Знайдено (95) С: 42,82 Н: 4,09 М: 13,31
М5 (ЕБІЮ т/г: 359,6 (МАН)
М5 (ЕБІ ж) т/2: 325,6 (МАН)
Дані елементного аналізу для Сі5НівЕ2МаО2"НСІНТІ,5НгОо
Розраховано (95) С: 46,46 Н: 5,72 М: 14,45
Знайдено (95) С: 46,18 Н: 5,64 М: 14,12 77790 |М5(ЕБзІЮ пихЗЗЮв(МІНИ ССС
М5 (ЕБІ я) т/2: 371,6 (МАН) 93 Дані елементного аналізу для СієНгоСі,МаО2"НСІН1, 2
Розраховано (5) С: 44,76 Н: 5,49 М: 13,05
Знайдено (95) С: 44,82 Н: 5,70 М: 13,08
М5 (ЕБІю) т/2: 337,7 (МАН) 94 Дані елементного аналізу для СієН2/СІМаО2а"НСІН1, НО
Розраховано (95) С: 47,37 Н: 6,36 М: 13,81
Знайдено (95) С: 47,55 Н: 6,64 М: 13,89
М5 (ЕБІ 5) т/2: 341,6 (МАН) 95 Дані елементного аналізу для Сі5НівСІЄМаО2 НСІНО,5НгО
Розраховано (95) С: 46,64 Н: 5,22 М: 14,51
Знайдено (95) С: 46,47 Н: 5,07 М: 14,37
М5 (ЕБІ ж) т/2: 357,6 (МАН)
Дані елементного аналізу для Сі5НівСІМаО2"НСІН1, Но
Розраховано (95) С: 42,46 Н: 5,32 М: 13,20
Знайдено (У5) С: 42,61 Н: 5,50 М: 13,05
М5 (ЕБІю) т/2: 401,6 (МАН) 97 Дані елементного аналізу для Сі5Ні8ВгСІМаО2"2НСІнО, Зно
Розраховано (95) С: 37,53 Н: 4,33 М: 11,67
Знайдено (У5) С: 37,56 Н: 4,46 М: 11,65
М5 (ЕБІю) т/2: 337,7 (МАН)
Дані елементного аналізу для Сіє6Н2.СІМа.О2еа2НСІНгОо
Розраховано (95) С: 44,93 Н: 5,89 М: 13,10
Знайдено (95) С: 45,15 Н: 5,59 М: 13,10
М5 (ЕБІю) т/2: 321,7 (МАН)!
Дані елементного аналізу для СібНмЕМаО22НнСІНгО
Розраховано (95) С: 46,72 Н: 6,13 М: 13,62
Знайдено (95) С: 46,45 Н: 5,84 М: 13,50
М5 (ЕБІЮ т/2: 329,7 (МАН)!
Таблиця 46
Прикладмю | 77777277 Дан
М5 (ЕБІю) т/2: 391,0 (МАН) 101 Дані елементного аналізу для Сі6НівСІЕзМаО2"2НСЇ
Розраховано (95) С: 41,44 Н: 4,35 М: 12,08
Знайдено (95) С: 41,80 Н: 4,48 М: 12,19
М5 (ЕБІ) т/2: 363,7 (МАН) 102 Дані елементного аналізу для Сів8НозСІМаО2а"НСІН1,6Нго
Розраховано (95) С: 50,50 Н: 6,40 М: 13,09
Знайдено (У) С: 50,53 Н: 6,50 М: 13,08
М5 (ЕБІю) т/2: 381,7 (МАН) 103 Дані елементного аналізу для Сів8Но5СІМаОзеНСІНгО
Розраховано (95) С: 49,66 Н: 6,48 М: 12,87
Знайдено (95) С: 49,86 Н: 6,62 М: 12,74
М5 (ЕБІ 5) т/2: 353,6 (МАН) 104 Дані елементного аналізу для СієН2/СІМаОзеНСІ1,5Н20
Розраховано (95) С: 46,16 Н: 6,05 М: 13,46
Знайдено (95) С: 46,06 Н: 6,39 М: 13,13
М5 (ЕБІЮ т/г: 323,6 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/г: 371,3 (МАНУ"
М5 (ЕБІю) т/2: 415,6 (МАН) 107 Дані елементного аналізу для С15НізЕ5МаО252НСІ1,3НгО
Розраховано (95) С: 37,99 Н: 4,80 М: 11,81
Знайдено (95) С: 38,18 Н: 4,75 М: 11,60
М5 (ЕБІ 5) т/2: 361,6 (МАН) 108 Дані елементного аналізу для Сі5НієБ4МаО2"НСІНО, 2
Розраховано (95) С: 45,00 Н: 4,38 М: 13,99
Знайдено (95) С: 44,86 Н: 4,06 М: 13,84
М5 (ЕБІю) т/2: 361,6 (МАН) 109 Дані елементного аналізу для Сі5НієБаМаО2"НСІн2,4Нго
Розраховано (95) С: 40,95 Н: 4,99 М: 12,73
Знайдено (95) С: 41,09 Н: 4,89 М: 12,53
М5 (ЕБІЮ т/г: 348,2 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 371,3 (МАН),
М5 (ЕБІю) т/2: 290,2 (МАН) 112 Дані елементного аналізу для Сі4НіеМ5О2"2НСІ-Н:гО
Розраховано (5) С: 44,32 Н: 6,10 М: 18,42
Знайдено (95) С: 44,40 Н: 6,28 М: 18,38
М5 (ЕБІ) т/2: 393,3 (МАН) 113 Дані елементного аналізу для Сі6Ні7Е5МаО2е"НСІнО,7НгОо
Розраховано (95) С: 43,54 Н: 4,43 М: 12,69
Знайдено (95) С: 43,57 Н: 4,20 М: 12,87
Таблиця 47 о Примладмю | 77777717 Дані
М5 (ЕБІЮ т/2: 358,1 (МАН),
М5 (ЕБІ я) т/2: 371,7 (МАН) 115 Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаО2"НСІнО,7НгОо
Розраховано (95) С: 48,68 Н: 5,62 М: 13,36
Знайдено (У5) С: 48,90 Н: 6,01 М: 13,33
М5 (ЕБІЮ т/2: 333,1 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 371,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/г: 442,7 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/г: 386,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 372,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/г: 385,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 371,1 (МАН);
М5 (ЕБІю) т/2: 345,5 (МАН) 123 Дані елементного аналізу для С14Ні5СІЄ2Ма4О2аНСІнО,4Н2о
Розраховано (5) С: 43,29 Н: 4,36 М: 14,42
Знайдено (95) С: 43,55 Н: 4,25 М: 14,50
М5 (ЕБІЮ т/2: 378,5 (МАН)!
М5 (ЕБІ ж) т/2: 375,6 (МАН) 125 Дані елементного аналізу для СієНівБ4МаО2"НСІнО, 1 Но
Розраховано (95) С: 46,58 Н: 4,69 М: 13,58
Знайдено (95) С: 46,43 Н: 4,71 М: 13,64
М5 (ЕБІ 5) т/2: 361,6 (МАН) 127 Дані елементного аналізу для Сі5НієБ4МаО2"НСІнО, ЗНО
Розраховано (95) С: 43,62 Н: 4,59 М: 13,57
Знайдено (95) С: 43,91 Н: 4,52 М: 13,31
М5 (ЕБІЮ т/2: 367,1 (МАН),
М5 (ЕБІю) т/2: 379,1 (МАН) 129 Дані елементного аналізу для С15Н15Е5МаО2"НСІнО,2Нго
Розраховано (95) С: 43,06 Н: 3,95 М: 13,39
Знайдено (95) С: 43,02 Н: 3,78 М: 13,43
М5 (ЕБІЮ т/г: 371,2 (МАН
Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаО2" НС
Ошеюеююеит 1111
Знайдено (95) С: 50,22 Н: 5,27 М: 13,59
Таблиця 48 о Прикладмю | 77777172 Дані
М5 (ЕБІ 5) т/2: 385,6 (МАН) 132 Дані елементного аналізу для Сі8НозЕзМаО2"НСІ
Розраховано (95) С: 51,37 Н: 5,75 М: 13,31
Знайдено (У5) С: 51,09 Н: 5,39 М: 13,22
М5 (ЕБІЮ т/г: 369,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,1 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/г: 369,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,1 (МАН),
М5 (ЕБІ я) т/2: 371,6 (МАН) 137 Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаО2"НСІнО,7НгОо
Розраховано (95) С: 48,68 Н: 5,62 М: 13,36
Знайдено (95) С: 48,93 Н: 5,62 М: 12,98
М5 (ЕБІ я) т/2: 371,6 (МАН) 138 Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаО2"НСІО,5НгОо
Розраховано (95) С: 49,10 Н: 5,57 М: 13,47
Знайдено (95) С: 49,40 Н: 5,62 М: 13,07
М5 (ЕБІЮ т/2: 355,6 (МАН)!
М5 (ЕБІю) т/2: 411,5 (МАН) 140 Дані елементного аналізу для СієНієБєМаО2"НСІнО,ЗНгОо
Розраховано (95) С: 42,50 Н: 3,92 М: 12,39
Знайдено (95) С: 42,59 Н: 4,20 М: 12,30
М5 (ЕБІ 5) т/2: 343,6 (МАН) 145 Дані елементного аналізу для С15Н417ЕзМаО2"НСІнО,4Нго
Розраховано (95) С: 46,68 Н: 4,91 М: 14,52
Знайдено (95) С: 46,78 Н: 5,17 М: 14,25
М5 (ЕБІЮ т/2: 411,6 (МАН);
М5 (ЕБІЮ т/2: 411,6 (МАН);
М5 (ЕБІЮ т/2: 337,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/г: 369,6 (МАН),
М5 (ЕБІ) т/2: 389,6 (МАН) 150 Дані елементного аналізу для С417НгоБ4МаО2"НСІН1І,16нНго
Розраховано (95) С: 45,81 Н: 5,27 М: 12,57
Знайдено (95) С: 46,12 Н: 5,55 М: 12,17
Таблиця 49 о Прикладмю | 77777772 Дані
М5 (ЕБІ 5) т/2: 389,2 (МАН) 151 Дані елементного аналізу для С17НгоБ4МаО2"НСІнО, 2
Розраховано (95) С: 47,66 Н: 5,03 М: 13,08
Знайдено (95) С: 47,67 Н: 4,84 М: 12,78
М5 (ЕБІю) т/2: 375,3 (МАН) 152 Дані елементного аналізу для Сі6НівР«МаО2" НС
Розраховано (95) С: 46,78 Н: 4,66 М: 13,64
Знайдено (95) С: 46,91 Н: 4,68 М: 13,67
М5 (ЕБІ я) т/2: 371,2 (МАН) 153 Дані елементного аналізу для С4і7Н21ЕзМаО2НСІ-НгО
Розраховано (95) С: 48,06 Н: 5,69 М: 13,19
Знайдено (95) С: 48,22 Н: 5,88 М: 13,09
М5 (ЕБІЮ т/г: 381,1 (МАН
Дані елементного аналі ліз
ШИ орав С
Знайдено (96) с: 42 35 І . 13 М: 12,29
МЕ тв ВІН
МЕБІР ті 383,6 (МЕН). 156 Дані спемецти 383,е (Мун ого аналіз
Розраховано (5) С: 49 5о Н.Б СтвНотЕзМаО»НСІнО,Н»О
Знайдено (96) с: 49 95. " . 1 М: 12,88
Ме Евін) пі ЗИ Н: 5,78 М: 12,55 157 Дані слементн Злв (Мен ого аналіз
Розраховано (95) С: 48,68 Н.Б суми "нсното
Знайдено (95) С: 48,72 Н: 5 9,62 36
М (ЕБІ) т/х 337,5 (Ме ,)55 М: 13,09 158 Дані елементи З3тТ5 (МН ого аналіз
Розраховано (95) С: 46 о для СтвНот СІМаО»НОІН2 НО
Знай о ,;95 Н: 6,40 М: 13,69
Знайдено (96) С: 46,74 Н: 6,33 М: 13,40. 159 Дені елементи 393,5 (МЕНУ ого аналіз
Розраховано (96) С: 43 90 На СптеНитРемаО 2» НОТ, ЗНО
Знай о ,;90 Н: 4,37 М: 12,80 айдено (95) С: 43,95 Н: 4,73 М: '
МБ ЕВ пух зав
Ме ЕВ т/г: 372,7 (МЕН! 162 Дані спемецти 385,6 (МН ого аналі
Розраховано (95) С: 50 о Не СтвНоззмаО»НОСТТО, НО
Зн ги о з : 5,88 М: 12 98 вйдено (06) С: 50,06 Н: 6.01 М: 12.94.
М5 (Е5Ію т/г: 429,2 (МАН) , 164 Дані елементи то аналізу цу ого аналіз
Розраховано (95) С: 46,68 Н.Б сорго кноно то
Знайдено (95) С: 46,85 Н: 5 «516: ;81
М (ЕБІЮ) т/х 361 (Ме Ав М: 12,69 165 Дані елементи зв1и (МН ого аналіз
Розраховано (96) С: 4541 Не влер аю НоЇ
Знайдено (95) С: 45,52 Н: 4 Аа 12
М (ЕБІ) т/х 3572 (Ме 840 М: 13,90 166 Дані слементн з572 (Мен ого аналіз
Розраховано (95) С: 4678 Н. 5 дока "нон
Знайдено (95) С: 46,70 Н: 5 949 М: 64
МЕ тіж Біб
Мені зи МНЕ
М ЕБіхУ ти з 5МеН)
М5ЕВІт тк 313,5 (МН 170 Дані елементи ов ого аналіз
Розраховано (95) С: 45 ої для Ст7НооамаОзеНСТО,вН»О
Знай о ! : 4,95 М: 12,41
М5 ЕВУ т/г: 415,5 (МУНУ 172 Дані спемецти 335,6 (МН ого аналіз
Розраховано (95) С: 50 Ізне сто МОН
Знайдено (96) С: 50,41 , " . 6,19 М: 13,76
Меп БМ
МЕБІР ті 365,6 (МЕН. 174 Дані спемецти зл в(МтНу ого аналіз
Розраховано (95) С: 4631 Н5 зом онояНо
Знайдено (96) С: 46,15 Н: 5,28 М: 13,46.
М5 (ЕБІ 5) т/2: 379,6 (МАН) 175 Дані елементного аналізу для С19Но7/ЕМаОзг2НСЇІ
Розраховано (95) С: 50,56 Н: 6,48 М: 12,41
Знайдено (У5) С: 50,67 Н: 6,55 М: 12,34
М5 (ЕБІ ж) т/2: 357,6 (МАН) 176 Дані елементного аналізу для Сі6НізЕзМаО2"НСІН1 2
Розраховано (95) С: 46,37 Н: 5,45 М: 13,52
Знайдено (У5) С: 46,61 Н: 5,66 М: 13,75
М5 (ЕБІ 5) т/2: 355,6 (МАН) 177 Дані елементного аналізу для Сі6НгоСІЕМаО2 НСІО,8НгоО
Розраховано (95) С: 47,37 Н: 5,62 М: 13,81
Знайдено (95) С: 47,40 Н: 5,54 М: 13,56
Таблиця 51
Прикладмю | 77771727 Дан
М5 (ЕБІю) т/2: 327,5 (МАН) 178 Дані елементного аналізу для Сі4НієСІЕМаО»а НСІН1Т,4Нго
Розраховано (95) С: 43,29 Н: 5,14 М: 14,42
Знайдено (95) С: 43,32 Н: 4,87 М: 14,39
М5 (ЕБІЮ т/2: 343,5 (МАН)!
М5 (ЕБІ я) т/2: 377,2 (МАН) 180 Дані елементного аналізу для Сі5НієБаМаОзе"НСІнО,внНгОо
Розраховано (5) С: 42,17 Н: 4,39 М: 13,12
Знайдено (95) С: 42,32 Н: 4,37 М: 12,83
М5 (ЕБІЮ т/г: 385,7 (МАН),
М5 (ЕБІю) т/2: 387,1 (МАН) 182 Дані елементного аналізу для Сі4НієВгСІМаО2 НСІ-НгО
Розраховано (95) С: 38,03 Н: 4,33 М: 12,67
Знайдено (95) С: 38,07 Н: 4,38 М: 12,61
М5 (ЕБІ я) т/2: 377,1 (МАН) 183 Дані елементного аналізу для Сі5НієСІєзМаО2НСІНгО
Розраховано (95) С: 41,78 Н: 4,44 М: 12,99
Знайдено (95) С: 41,98 Н: 4,24 М: 13,01
М5 (ЕБІЮ т/2: 399,3 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 355,6 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 391,7 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 383,6 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 373,5 (МАН)!
М5 (ЕБІ 5) т/2: 385,6 (МАН) 189 Дані елементного аналізу для Сі8НозЕзМаО2"НСІО, 1520
Розраховано (95) С: 51,04 Н: 5,78 М: 13,23
Знайдено (95) С: 51,08 Н: 5,86 М: 12,96
М5 (ЕБІ) т/2: 403,6 (МАН) 190 Дані елементного аналізу для СівНо2Р«МаО2" НС
Розраховано (95) С: 49,26 Н: 5,28 М: 12,77
Знайдено (95) С: 49,13 Н: 5,28 М: 12,62
М5 (ЕБІ я) т/2: 371,6 (МАН) 191 Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаО2"НСІНТ1,5нНгОо
Розраховано (95) С: 47,06 Н: 5,81 М: 12,91
Знайдено (95) С: 46,96 Н: 5,67 М: 12,80
М5 (ЕБІю) т/2: 357,6 (МАН) 192 Дані елементного аналізу для Сі6НіаЕзМзО2"НСІнО,7НгОо
Розраховано (5) С: 49,74 Н: 4,28 М: 10,88
Знайдено (95) С: 49,70 Н: 3,92 М: 10,262
Таблиця 52
Прикладмю | 77772727 Дан
М5 (ЕБІЮ т/2: 399,8 (МАН),
Дані елементного аналізу для С1і9Но5ЕзМаО2"НСІнО, внНгОо
Розраховано (95) С: 50,79 Н: 6,19 М: 12,47
Знайдено (У5) С: 50,97 Н: 6,18 М: 12,43
М5 (ЕБІ я) т/2: 371,2 (МАН) 194 Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаО2"НСІ
Розраховано (95) С: 50,19 Н: 5,45 М: 13,77
Знайдено (У5) С: 50,24 Н: 5,37 М: 13,65
М5 (ЕБІЮ т/2: 371,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 397,6 (МАН),
М5 (ЕБІ) т/2: 453,6 (МАН) 197 Дані елементного аналізу для С19Н22ЕРвМаО2" НС
Розраховано (95) С: 46,68 Н: 4,74 М: 11,46
Знайдено (95) С: 46,59 Н: 4,72 М: 11,28
М5 (ЕБІЮ т/2: 403,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 357,6 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 415,6 (МАН),
М5 (ЕБІю) т/2: 391,5 (МАН) 202 Дані елементного аналізу для СієНівБаМаОзе"НСІнО,бнНго
Розраховано (95) С: 43,91 Н: 4,65 М: 12,80
Знайдено (95) С: 44,07 Н: 4,68 М: 12,77
М5 (ЕБІю) т/2: 375,5 (МАН) 203 Дані елементного аналізу для СібєНівБ4МаО2"НСІнО, внНгОо
Розраховано (95) С: 45,20 Н: 4,88 М: 13,18
Знайдено (95) С: 45,19 Н: 4,73 М: 13,08
М5 (ЕБІ) т/2: 419,6 (МАН) 204 Дані елементного аналізу для Сів8Ног2БаМаОзе"НСІнО,4Нго
Розраховано (95) С: 46,79 Н: 5,19 М: 12,13
Знайдено (95) С: 46,84 Н: 5,25 М: 12,02
М5 (ЕБІЮ т/2: 323,3 (МАН),
М5 (ЕБІ) т/2: 389,5 (МАН) 206 Дані елементного аналізу для С17НгоБ4МаО2"НСІнО, 1 Но
Розраховано (95) С: 47,86 Н: 5,01 М: 13,13
Знайдено (95) С: 47,91 Н: 5,20 М: 12,87
М5 (ЕБІ) т/2: 405,5 (МАН) 207 Дані елементного аналізу для С17Нгоб4«МаОзеНСІ
Розраховано (95) С: 46,32 Н: 4,80 М: 12,71
Знайдено (95) С: 46,30 Н: 4,87 М: 12,48
М5 (ЕБІЮ т/2: 391,5 (МАН)!
Таблиця 53 о Прикладмю | 77777722 Дані
М5 (ЕБІЮ т/2: 393,5 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 389,5 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 389,5 (МАН)!
М5 (ЕБІю) т/2: 373,2 (МАН) 212 Дані елементного аналізу для Сі6НізЕзМаОзе"НСІО,5НгОо
Розраховано (95) С: 45,99 Н: 5,07 М: 13,41
Знайдено (У5) С: 46,00 Н: 5,09 М: 13,22
М5 (ЕБІ) т/2: 387,5 (МАН) 213 Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаОзе"НСІнО,5НгОо
Розраховано (5) С: 47,28 Н: 5,37 М: 12,97
Знайдено (95) С: 47,27 Н: 5,57 М: 12,77
М5 (ЕБІ) т/2: 387,5 (МАН) 214 Дані елементного аналізу для С17Н21ЕзМаОзе"НСІнО,4Нго
Розраховано (5) С: 47,48 Н: 5,34 М: 13,03
Знайдено (95) С: 47,67 Н: 5,72 М: 12,78
М5 (ЕБІЮ т/2: 365,3 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 387,5 (МАН),
М5 (ЕБІ я) т/2: 371,5 (МАН)
Розраховано (95) С: 48,68 Н: 5,62 М: 13,36
Знайдено (95) С: 48,76 Н: 5,60 М: 13,49
М5 (ЕБІ 5) т/2: 387,2 (МАН)
Розраховано (95) С: 46,51 Н: 5,46 М: 12,76
Знайдено (У5) С: 46,65 Н: 5,33 М: 12,74
М5 (ЕБІю) т/2: 405,4 (МАН)
Розраховано (95) С: 44,50 Н: 5,05 М: 12,21
Знайдено (95) С: 44,71 Н: 5,00 М: 12,24
М5 (ЕБІЮ т/г: 369,5 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 337,5 (МАН),
М5 (ЕБІЮ т/2: 355,5 (МАН),
М5 (ЕБІ) т/2: 393,5 (МАН)
Розраховано (95) С: 43,54 Н: 4,43 М: 12,69
Знайдено (95) С: 43,57 Н: 4,72 М: 12,57
М5 (ЕБІЮ т/2: 409,5 (МАН)!
Таблиця 54 о Прикладмю | 77777172 Дані
М5 (ЕБІю) т/2: 403,6 (МАН)
Розраховано (95) С: 48,66 Н: 5,35 М: 12,61
Знайдено (95) С: 48,67 Н: 5,27 М: 12,61
М5 (ЕБІю) т/2: 403,4 (МАН)
Розраховано (95) С: 48,47 Н: 5,38 М: 12,56
Знайдено (95) С: 48,37 Н: 5,23 М: 12,50
М5 (ЕБІ) т/2: 339,5 (МАН)
Розраховано (95) С: 44,76 Н: 5,64 М: 13,05
Знайдено (95) С: 44,94 Н: 5,87 М: 12,99
М5 (ЕБІЮ т/2: 335,5 (МАН)!
М5 (ЕБІ) т/2: 349,5 (МАН)
Розраховано (95) С: 52,72 Н: 7,08 М: 13,66
Знайдено (95) С: 53,02 Н: 7,15 М: 13,31
М5 (ЕБІЮ т/г: 3241 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/г: 329,5 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/г: 375,4 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/г: 404,3 (МАН)
М5 (ЕБІЮ т/г: 345,6 (МАН)
Таблиця 55 о Прикладме | 77717171 Дан/////1ссССсСсС
М5 (ЕБІЮ т/2: 349,5 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 363,5 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 363,5 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 363,5 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 377,5 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 377,5 (МАН)!
М5 (ЕБІЮ т/2: 363,5 (МАН)!
Біологічні дослідження прикладів сполук, які пропонуються в даному винаході, описані нижче. «Приклад дослідження 1: Інгібувальні впливи на серин/треонінкінази РІМ', 2, З» 1. Отримання досліджуваних сполук
Кожну досліджувану сполуку готували в концентрації 10 мМ в диметилсульфоксиді (ОМ59О) і додатково розбавляли за допомогою ЮМ5О з отриманням концентрацій, які дорівнюють 1000, 300, 100, 30,10,3,1,0,3, 0,1, 0,03, 0,01 і 0,001 мкм. Крім того, кожне розведення додатково розводили в 33,3 рази буфером для аналізу для приготування розчину досліджуваної сполуки. Склад буфера для аналізу був наступним: 50 мМ НЕРЕБ (рН 7,0), 0,02 95 МаМ»з, 0,01 95 бичачого сироваткового альбуміну, 0,1 мМ ортованадату, 1 мМ дитіотреїтолу і 5 ММ Масі». 2. Дослідження інгібувальних впливів на серин/гтреонінкінази РІМ', 2, З мкл Розчину кожної досліджуваної сполуки вміщували в 384-ямкові планшети (п-2) і потім додавали 2,5 мкл розчину субстрату (субстрат 3-біотин (Сізбіо Віоаззауз 5А5Б), кінцева концентрація в розчині реакційної суміші: 0,5 мкМ) і 2,5 мкл розчину АТР (в випадках РІМ'І, 2, 3, кінцеві концентрації в розчині реакційних сумішей дорівнювали 40, 2 і 10 мкМ, відповідно), на закінчення додавали 5 мкл розчинів кожної з РІМ'ІЇ, 2, З серин/греонінкіназ (Сагпа Віозсіепсе, Іпс., кінцеві концентрації в розчині реакційних сумішей дорівнювали 0,15, 1,6 ії 0,25 мкг/мл, відповідно) і вводили в реакцію при 302 протягом 30 хв. Концентрації досліджуваної сполуки в розчині реакційних сумішей дорівнювали 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30,10,3,1,0,3,0,110,01 нМ.
Потім в кожну ямку додавали 15 мкл кожного детектувального розчину (62,5 нМ Стрептавідин-
ХІ 665 (Сівзріо Віоаззауз 5АБ5), 0,00381(е5ї 5ТК антитіла-криптат (Сізріо Віоаззауз ЗА5), 50 мМ НЕРЕ5 (рН 7,0), 0,8 М КЕ, 0,195 бичачого сироваткового альбуміну, 20 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти). Після перемішування суміш вводили в реакцію при 302С протягом 1 год. Поглинання (ОЮОвго,
ОЮєв5) при 620 і 665 нм вимірювали за допомогою зчитувального пристрою для мікропланшетів (ЗресігаМах М5е, МоЇІесшаг Оемісев5, ГІ С). 3. Аналіз результатів вимірювань
Нелінійний регресійний аналіз проводили за допомогою системи 5А5 (БАЗ Іпеійше Іпс.) з використанням відношення (ОЮве5/ОЮО62о) виміряних поглинань для розрахунку концентрації досліджуваної сполуки (ІСхо), при якій активність РІМІ серин/греонінкінази інгібується на 50 95.
Результати наведені нижче в таблицях 56-58.
Таблиця 56 74 | 506Ю. 1 Б южющ з | 40 | 641 | 90 76 | ющющмх59 | 36 | з | 66 | 47 78 | 80 | 38 | 20 | 68 | 14 778 | юю45 ЮЩ | 39 | 22 | 69 | м | 66 2 щющ | 40 | 62 | 7 | 42
19. | юЮющ1500, | 49 | 18 | 79 | 08 720... .ЮЙБНЦу33 .ЮЙ|..ю.5064ЮЖК1 Бжк 37 | 80 | 5 72656. | 12 | 56 | 70 2 2 щЩщ | 86 | 06 27. | 41 | 57 | щфщх6б0 | 87 | 12 7729. | ЮК 18... 59 | щ 16 | 89 | 54 | ..юЙй24 | 60 | з | 98 | мл
Таблиця 57 796 | щющЦ,Рвбба | 126 | 77/11 | 1156 | 777114 798 | ЮК 20 | 128. | 82 | 158 | 33 789 | щ(Щ8 Ю| .ю. 129 | ва | 159 | 2 щЩщ 28 2 з(( 103 | 50 2 ЮюЮщ | 133 | 80 щ | 163 | 20 12 | 600 | 7142 | лі | 1172 | 725. щЩ -( 16 | 743 | 7146 | 712 | 176 | 96 71777131 1147 | 77711231 |1177 | 084
Таблиця 58
189. | щюЮКБ,/39 | 224 | 08 | 249 | 42 202. | 15 2ЮЩ| 227 | 77 | 252 | 66 205. | ЮК, 290... | 230 | 33 | / (
Для сполук наступних номерів прикладів на додаток до приведених вище характеристик активності відносно РІМІ1 серин/греонінкінази (ІСхо) розраховані концентрації досліджуваної сполуки (ІСво), при яких активність РІМ2 серин/греонінкінази і активність РІМЗ з серин/греонінкінази інгібрується на 50 95.
Результати наведені нижче в таблиці 59.
Таблиця 59 59. ...Ю.ЮюЮр7.716777 17777171 98 1.77 856Ж юКБшКМ 766 | щЮ6747 7 7771111790 1118 768 | щ 1477/7178 1111111111550.Й.ЙКИ 69 Ї1111111м1171С111111111701117 11111140 «Приклад дослідження 2: Інгібувальні впливи на проліферацію РІМ', 2, З трансгенних клітин» 1. Приготування РІМІ трансгенних клітин
Гени людини РІМІ, 2 ії З вставляли в сайти мультиклонування векторів експресії ретровірусів рмуз5-ІКЕ5-СЕР відповідно для отримання векторів перенесення генів. Потім кожен вектор перенесення гена вводили в упаковувальні клітини РІ АТ-Е, отримані з лінії фетальних клітин нирок людини в логарифмічній фазі росту з використанням трансфікуючого реагенту (ГИСЕМЕб, Рготеда
Согрогайоп). Оскільки надосадова рідина культури РІ АТ-Е після перенесення гена містила вірусні частинки для перенесення гена, надосадову рідина культури збирали і використовували як середовище для перенесення гена. Середовище для перенесення гена додавали в планшет з покриттям з КеїгоМесіїйп і планшет інкубували для прикріплення вірусних частинок до планшета. Потім на планшет висівали мишачі клітини лінії рго-В Ва/ЕЗ в логарифмічній фазі росту і інфікували вірусом для приготування РІМ'І, 2 або 3 трансгенних клітин, які проліферують залежним від РІМ 1,2 або З чином. Експресію білка РІМ', 2 або З в кожній клітині підтверджували за допомогою вестерн-блотингу. 2. Отримання досліджуваних сполук
Кожну досліджувану сполуку готували в концентрації 10 мМ в диметилсульфоксиді (ОМ5О) і додатково розбавляли за допомогою ЮОМ5О з отриманням концентрацій, які дорівнюють 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, З і 1 мкМ. Крім того, кожне розведення додатково розводили в 10 раз дистильованою водою для приготування розчину досліджуваної сполуки. 3. Дослідження інгібувальних впливів на проліферацію експресуючих РІМТ', 2, З клітин
Експресуючі РІМІ, 2, З клітини висівали в 9б6-ямковий планшет і на наступний день додавали розчин кожної досліджуваної сполуки, так що кінцеві концентрації дорівнювали 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, З і 1 нМ. Через 72 год. після додавання в кожну ямку додавали 10 мкл набору СеїЇ Соипіїпд
Ки-8 (БОЛІМО ГАВОКАТОРІЕ5). Після інкубації протягом від 1 до 4 год. вимірювали поглинання
ООз5о при 450 нм. Крім того, вимірювали поглинання ОЮбхо при 650 нм як еталонну довжину хвилі. 4. Аналіз результатів вимірювань
Розраховували ОЮа5о - ОЮбвво для кожної умови і потім розраховували ступені інгібування за умови, що ОЮалво - ОЮвєво для негативного контролю (лише ЮОМ5О) і ОЮл5о - ОЮвво для холостого досліду (без клітин) приймали такими, що дорівнюють 095 і 10095 відповідно. Потім проводили нелінійний регресійний аналіз для логарифмічної дози, визначали ступінь інгібування з використанням двопараметричної логістичної моделі для оцінки значень ІСхо. Результати для інгібувального впливу на проліферацію РІМІ1 трансгенних клітин наведені нижче в таблицях 60-62.
Таблиця 60 76 | з600 | 46 | 2600 | 77 | 80 712. .| 56 | 749 | 7600 | 81 | 2 ющ 600 г 715... юЮюЮюм600 | 52 | 59 | 85 | єю ( 16... ..ю.2400. | 53 | 1600 | 86 | 6 7.24... | .ЮюЮюЮЙ8е7024Ю1 56 | щ 200 2 "| 89 | 250 726. | .-юе0 | 57 | 370 | 90 | щ з800 729. | (ою | 60 | зо | 94 | 40 731 | 3300 | 63 | 28 | 96 | зв 33 | (70 | 65 | лоб | 98 | щ 7 34 | ем0 | 66 | 1890 | 99 | 97 736 | (570 | 68 | 61 | 101 | 6 737. | .(юЙ280 | 69 | 37 | лоз | 120 0 Щ(-
Таблиця 61 10817771 270 | 7146, | --Йй89 | 177 | 26
31111811 1151 |77171717171171 | 1! | 7777682 71261771 600 17160 | 77777407 | 190 Їм 7139, 1777771.80 | 170 | --.(17.... | 200. | 2 юЮюЮЦ-Х( ьг лоб
Таблиця 62
РІМІ1 РІМІ1 РІМІ1 7221... |. ..ю.46 | 237 | щ(Мв0 | 253 | 8 223... | 11 | 239. | 250 | її
Для сполук наступних номерів прикладів на додаток до наведеного вище інгібувального впливу на проліферацію РІМІ1 трансгенних клітин, також визначені інгібувальний вплив на проліферацію РІМ2 трансгенних клітин і інгібувальних вплив на проліферацію РІМЗ трансгенних клітин, розраховані, як
ІС»о. Результати наведені в таблиці 63.
Таблиця 63
«Приклад дослідження 3: Дослідження інгібувального впливу на проліферацію лімфоцитів з використанням моделі реакції "трансплантат проти хазяїна" на тваринах» 1. Підготовка моделей на тваринах
Мишей ВАЇ В;с (самиці у віці 8 тижнів) умертвляли і потім з кожної миші діставали селезінку. Потім проводили гемоліз для визеленися клітин селезінки. Отримані клітини селезінки внутрішньовенно трансплантували мишам СВЄНЇ1 (самиці у віці 8 тижнів), якими були миші С57ВІ /6 і ВАЇ В/с Е1, для приготування моделі і визивали спленомегалію. Для трансплантації клітини селезінки миші 1.2 ВАСВ/с використовували для однієї миші СВбЕ1. 2. Отримання досліджуваних сполук
Кожну досліджувану сполуку, вказану в таблиці 64, відвішували і розчиняли в 0,5 95 розчині метилцелюлози, таким чином готували розчини досліджуваної сполуки концентрації від 0,3 до 10 мг/мл. 3. Введення лікарського засобу і визначення маси селезінки
Розріджувач (0,5 95 розчин метилцелюлози) або досліджувану сполуку перорально вводили кожної миші СВ6Е1 після трансплантації в дозі від З до 50 мг/кг маси тіла двічі на добу протягом 10 днів від дня після трансплантації. Мишей умертвляли на 11 день після початку введення, потім у них діставали селезінку і визначали масу селезінки у вологому стані. Для кожної миші СВбЄРЕ1, якій не проводили трансплантацію, що використовується як контрольна група, також визначали масу селезінки у вологому стані. Досліджувані сполуки і дози, які вводяться, наведені в таблиці 64. 4. Аналіз результатів досліджень
Розраховували ступінь інгібування утворення спленомегалії за масами селезінки, причому у мишей, яким після трансплантації вводили розріджувач, і у мишей, яким не проводили трансплантацію, вона становила 0 95 і 100 95 відповідно. Експериментальні результати наведені в таблиці 64.
Таблиця 64
Доза (одна Ступінь Доза (одна Ступінь
Прикладне дозами | інбвування с | |ПРикладме доза му | інівування 05). ов рю йе о 9 2 ою р 53 3 214 58 | 50 | 6 В -5-- -3225 - -5-427 /-оь - - --: 55- - 217 5-Х 5 --5 45 - -- --0----мМ8 -5-Я -3955--- 797 | 50 | з Ф -8--6----84-- 223 1-5--6-- 223 125 | 30 1 щ «5 (
М 4 2-4 - 555 - 5 5-024 01 -5---34--- 224 мо |-5 - 5 355 5 -9--3885---.225..1-5---855-- бо -А-5-5-585---- --0--3---022700---я5-с- рр ою | -- 5 (Р 35 5 9 ЛЯ т св 55 о шк 21 -- 5 З 6 5 Л ЛЯ те Го 552 о шк нини оо С ви 2 5 5 5|оО0ГЕМШЗН-- 5693 (9 З
Як показано в таблиці 64, установлено, що всі сполуки прикладів інгібують утворення спленомегалії в моделі СМНО. Відомо, що спленомегалія в моделі ОМНО викликана проліферацією лімфоцитів внаслідок активації імунної системи. Показано, що в моделі на тваринах сполуки прикладів чинять імуносупресивний вплив і інгібувальний вплив на проліферацію лімфоцитів.
«Приклад дослідження 4: Інгібувальний вплив на системний червоний вовчак і вовчаковий нефрит у модельних тваринах» 1. Підготовка моделей на тваринах
Для вивчення досліджуваних сполук використовували мишей МАВЛЛ/ ЕТ (самиці у віці 29, 30 тижнів), які були модельними мишами з системним червоним вовчаком і вовчаковим нефритом. Ці миші утворювали спонтанну модель на тваринах і для цих мишей спостерігалось збільшення кількості аутоантитіл, таких як аутоантитіла до двотяжової ОМА, які вважаються причиною системного червоного вовчаку і протеїнурії, яка є характерною для вовчакового нефриту, і відомо, що миші гинули від нефриту.
До початку дослідження брали сечу і виключали особин з відношенням концентрації альбуміну в сечі до концентрації креатиніну в сечі (ЦАСК), що дорівнює 5 або більше. Крім того, до початку дослідження визначали титр антитіл до двотяжової ОМА в крові і масу тіла і 53 мишей розділяли на 5 по 10 або 13 мишей на основі титру антитіл до двотяжової ОМА, віку і маси тіла. Оскільки для групи, яка отримувала розріджувач, очікували ранню загибель, дослідження проводили для 13 мишей в цій групі. 2. Отримання досліджуваних сполук
Сполуки прикладу 75 і прикладу 202 використовували як досліджувані сполуки і 0,5 95 розчин метилцелюлози, який був розріджувачем, використовували як контроль. Сполуки прикладу 75 і прикладу 202 готували в розчинах концентрації 1,5 і 3,0 мг/мл шляхом розчинення в 0,5 95 розчині метилцелюлози. 3. Введення досліджуваних сполук і визначення кількості загиблих/умертвлених особин
Після розділення на групи кожній миші з 7 груп вводили 0,5 95 розчин метилцелюлози або розчин сполуки прикладу 75 або прикладу 202 концентрації 1,5 або 3,0 мг/мл. Разова доза становила 10 мл на 1 кг маси тіла і дозу вводили два рази на добу. За цих умов разова доза становила 15, 30 мг на 1 кг маси тіла. Введення починали для мишей у віці 29 або 30 тижнів проводили один раз на добу протягом 15 тижнів до віку в 44 або 45 на 1 кг маси тіла. Кількості загиблих і випадків умертвіння до останнього дня введення наведені в таблиці 65. 4. Визначення і аналіз титру антитіл до двотяжової ОМА
Кров відбирали з хвостової вени всіх особин, які вижили, в останній день введення. Потім кров центрифугували і відділяли і збирали плазму. Плазму розводили в 3000 раз і титр антитіл до двотяжової ОМА визначали за методикою ЕГІ5А (набор І емів апіі-«а5ОМА-тоизе ЕГІЗА, РЮЛЕШМ
УМако 5пірбауаді Согрогаййоп). Визначення і аналіз проводили відповідно до протоколу для набору.
Медіанні значення титрів антитіл до двотяжової ОМА для кожної групи наведені в таблиці 65. 5. Визначення і аналіз концентрації альбуміну в сечі до концентрації креатиніну в сечі
Всіх, які вижили, до останнього дня введення особин утримували в клітках для дослідження метаболізму мишей (СІ ЕА дарап, Іпс.) протягом 16 год. і у кожної особини відбирали сечу. Тверді речовини видаляли шляхом центрифугування сечі і збирали надосадову рідину. Для визначення концентрації альбуміну і концентрації креатиніну в сечі після центрифугування використовували автоматичний аналізатор, (СА-ВМб6О50 ВіоМа|езіу, УБЕОЇ 4). Відношення концентрація альбуміну/концентрація креатиніну (ШЦАСЕ) розраховували шляхом ділення концентрації альбуміну на концентрацію креатиніну і особин з ОПШАСК » 20 визначали, як такі, які страждають на протеїнурію особини. Крім того, для майже всіх особин, які загинули до останнього дня введення, аналіз сечі показав АСК » 20 безпосередньо перед загибеллю і цих особин розглядали, як такі, що страждають на протеїнурію особини. Кількість особин, які страждають на протеїнурію, наведена в таблиці 65.
Таблиця 65
Досліджувана )/ Доза (одна Титр антитіл до Кількість особин, Кількість загиблих / сполука доза мг/кг) двотяжової ОМА які страждають умервлених особин (Од/мл) на протеїнурію
Розріджувач.і | - 6 юЮщ | 1571 | 913 | з
Як видно з таблиці 65, сполука прикладу 75 і прикладу 202 придушували збільшення титру антитіл до двотяжової ОМА, зменшували частоту виникнення протеїнурії і збільшували виживаність і тем самим чинили значний вплив на системний червоний вовчак і вовчаковий нефрит.
ТНе ригровзе ої Ше ргезепі іпуепйоп 15 то ргоуіде а сотрошпа Бахіпе РІМ шбійпе асихісу.
Ехатріе5 ої Ше сотроцйпа ассогдіпр (о (Фе ргебзепі іпуеєпцоп іпсішде а 1,3,4-охадіалоІопе сотрошпа гергезепісйд Бу Топпшціа | 1), а рпагтасешісаПу ассеріабіе зас (Ббегеої ог а зоЇха(е ої Ше зате. Те сотрошпа ассогдіпе (о Ше ргезепі іпуепйоп Ваз РІМ і1прійпе асихісу. Весацйве ої
Вахіпе Фе РІМ іпрібійпе асцупу, Ше сотрошпа ассогдіпе (о фе ргезепі іпуепНоп 15 ихейі ав а
Шегарешис арепі Гог зукетіс егушета(о5ив5, ІШшрих перігійв, ес.

Claims (12)

1. 1,34-Оксадіазолон формули | 1 |: ЇХімічна формула 1 в" М--МН в і: / р в: о ів в'ї Ко в е2 ПІ , де Х! означає атом вуглецю або атом азоту, якщо Х! означає атом вуглецю, В. означає атом водню, атом галогену, алкіл, який містить 1- б атомів вуглецю, алкеніл, який містить 2-4 атоми вуглецю, моноциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-8 атомів вуглецю, дигалогеналкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, тригалогеналкіл, який містить 1-б атомів вуглецю, алкоксигрупу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, дигалогеналкоксигрупу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, тригалогеналкоксигрупу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфоніл, який містить 1-6 атомів вуглецю, ціаногрупу, ароматичну карбоциклічну групу, вибрану з фенілу, або ароматичну гетероциклічну групу, вибрану з піридилу, якщо Х! означає атом азоту, В! не існує, Е? означає атом водню, атом галогену, алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, моноциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-8 атомів вуглецю, тригалогеналкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, пентафторсульфаніл (5Е5), ціаногрупу, аміногрупу або нітрогрупу, ВЕ В? необов'язково об'єднані з сусідніми атомами з утворенням індазольного кільця, Е? означає атом водню, атом галогену або алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, Х" означає атом вуглецю або атом азоту, якщо Х" означає атом вуглецю, В означає атом водню, атом галогену або алкіл якщо Х" означає атом азоту, В не існує, обидва Х! і Х" одночасно не означають атоми азоту,
Ї. означає зв'язок, алкілен, який містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілен, який містить 2-6 атомів вуглецю, алкінілен, який містить 1-6 атомів вуглецю, або групу, яка описується за допомогою 1-1, 1-2, 1-3 або І.-4: ЇХімічна формула 2 в 13 г трос» ра жи в" 1 ,; І-2 ,; І-3 ,; І 4 ,; де зв'язок з лівого боку кожної групи приєднаний до А у формулі | 1 |, зв'язок з правого боку кожної групи приєднаний до кільця В у формулі (11, КИ", КМ ї КЕ" всі означають атом водню або алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, К/" означає атом водню, алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, моногалогеналкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, дигалогеналкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, або тригалогеналкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, У означає О, 5 або -МЕР- (ЕР означає атом водню або алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю) і т дорівнює 0, 1 або 2,
ВЕ! ї В? (якщо І, означає 1-2 і У означає -МЕ.-) об'єднані з сусідніми атомами з утворенням групи, яка описується за допомогою 7-1, 7-2 або 7-3: ЇХімічна формула 3 НИ г м М М М в | «-Е | М "Со У 2-1 2-2 2-3 , , , де КЕ"! означає атом водню, оксогрупу (50) або алкоксіїміногрупу (-М-О-К", де ЕК" означає алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю), п дорівнює 1 або 2, і В? означає атом водню або алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, А означає аміноалкіламіногрупу, яка містить 1-8 атомів вуглецю, неароматичну гетероциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, азоканілу, 1,3-діоксанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, 6- азаспіро|2.5|октанілу, 3,9-діазаспіро| 5.5)|ундеканілу, 2,7-діазаспіро| 3,5|нонанілу, 7- азаспіро|3.5|нонанілу, 3-азабіцикло|3.2.П|октанілу 1 2-азаспіро|3.3 |гептанілу, неароматичну карбоциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло!|2.2.1 |гептанілу, біцикло| 1.1.1 |пентанілу, кубан- 1-і1лу 1 спіро|3.3|гептанілу, ароматичну карбоциклічну групу, вибрану з фенілу, або ароматичну гетероциклічну групу, вибрану з піридилу, неароматична гетероциклічна група для А необов'язково заміщена однією або двома групами, вибраними з групи, яка складається з таких (1)-(7): (1) аміногрупа (-МН»), (2) алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, (3) аміноалкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, (4) алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, заміщений аміногрупою і гідроксигрупою, (5) галоген, (6) алкілкарбоніл, де алкільний фрагмент являє собою алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, 1 (7) алкоксикарбоніл, де алкоксигрупа являє собою алкокси, що містить 1-6 атомів вуглецю, неароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, яка складається з таких (1)-(15): (1) аміногрупа, (2) алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, (3) алкіламіногрупа, яка містить 1-6 атомів вуглецю, Ззаміщена неароматичною карбоциклічною групою, яка містить 3-8 атомів вуглецю, (4) тригалогенаміногрупа, яка містить 1-6 атомів вуглецю, (5) гідроксіалкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, (6) аміноалкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, (7) гідроксигрупа, (8) моноалкіламіногрупа, яка містить 1-6 атомів вуглецю, (9) гідроксіалкіламіногрупа, яка містить 1-6 атомів вуглецю, (10) алкоксикарбоніл, де алкоксигрупа являє собою алкокси, що містить 1-6 атомів вуглецю, (11) карбоксил, (12) карбамоїл, (13) ацетамід (Ме-С(-0)-МН-), (14) піперазиніл і (15) алкіламіногрупа, яка містить 1-6 атомів вуглецю,
ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена однією групою, вибраною з групи, яка складається з таких (1)-(4): (1) аміноалкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, (2) аміноалкоксигрупа, яка містить 1-6 атомів вуглецю, (3) алкоксигрупа, яка містить 1-6 атомів вуглецю, заміщена піперидинілом, 1 (4) алкоксикарбоніламіноалкіл, де алкоксигрупа являє собою алкокси, що містить 1-6 атомів вуглецю, й алкільний фрагмент являє собою алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, ароматична карбоциклічна група для А необов'язково заміщена піперазинільною групою, 1 А 11, вибрані з будь-якого з наступних випадків (а)-(Б): (а) якщо І, означає зв'язок, А означає аміноалкіламіногрупу, неароматичну гетероциклічну групу, ароматичну карбоциклічну групу або ароматичну гетероциклічну групу, (5) якщо І, означає алкілен, А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу, (с) якщо І, означає алкенілен, А означає неароматичну гетероциклічну групу, (д) якщо І, означає алкінілен, А означає неароматичну гетероциклічну групу, (е) якщо І, означає І.-1, А означає неароматичну гетероциклічну групу, неароматичну карбоциклічну групу або ароматичну карбоциклічну групу, (Ї) якщо І, означає 1-2, А означає неароматичну гетероциклічну групу або неароматичну карбоциклічну групу, (2) якщо І, означає І.-3, А означає неароматичну гетероциклічну групу 1 (В) якщо І, означає І -4, А означає неароматичну гетероциклічну групу, або його фармацевтично прийнятна сіль, за умови, що сполука не має наведених нижче формул: ни мем о цем бо 5 го о Ме о сі ; Е СІ ; ММ -Мн СА Мфчен С М 7 й оо е е Е Е Е ї , , 9773 мМ, 9773 м-н Ї м І У-он Ї м І о о о Е Е ЩІ Ге або .
2. 1,3,4-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за п. І, де Х! означає атом вуглецю і Х" означає атом вуглецю.
3. 1,34-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, де І, означає зв'язок, алкілен, який містить 1-6 атомів вуглецю, алкенілен, який містить 2-6 атомів, алкінілен, І.- 1 або І.-2.
4. 1,3,4-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-3, де А означає аміноалкіламіногрупу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, неароматичну гетероциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, азоканілу, 1,3-діоксанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, 6- азаспіро|2.5|октанілу, 3,9-діазаспіро| 5.5)|ундеканілу, 2,7-діазаспіро| 3,5|нонанілу, 7- азаспіро|3.5|нонанілу, 3-азабіцикло|3.2.П|октанілу 1 2-азаспіро|3.3 |гептанілу, неароматичну карбоциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло!|2.2.1 |гептанілу, біцикло| 1.1.1 |пентанілу, кубан- 1-ілу 1 спіро|3.3|гептанілу, ароматичну карбоциклічну групу, вибрану з фенілу, або ароматичну гетероциклічну групу, вибрану з піридилу.
5. 1,3,4-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-4, деЇ, означає зв'язок, І.-1 або 1-2.
6. 1,3,4-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-5, деА 1 І, означають будь-яку з наведених нижче груп (аа), (ее) 1 (7): (аа) якщо І, означає зв'язок, А означає аміноалкіламіногрупу, яка містить 1-3 атомів вуглецю, неароматичну гетероциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, азоканілу, 1,3-діоксанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, б-азаспіро|2.5|октанілу, 3,9-діазаспіро| 5.5|)ундеканілу, 2,1- діазаспіро|3,5|нонанілу, 7-азаспіро|3.5|нонанілу, 3-азабіцикло|3.2.І|октанілу (1..К2- азаспіро|3.3 |гептанілу, ароматичну карбоциклічну групу, вибрану з фенілу, або ароматичну гетероциклічну групу, вибрану з піридилу, (се) якщо І, означає І.-1, А означає неароматичну гетероциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, азоканілу, 1,3-діоксанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, б-азаспіро|2.5|октанілу, 3,9- діазаспіро| 5.5)ундеканілу, 2,7-діазаспіро| 3,5 |нонанілу, 7-азаспіро| 3.5|нонанілу, 3- азабіцикло!|3.2.1 |октанілу 1 2-азаспіро|3.3 |гептанілу, або неароматичну карбоциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло!|2.2.1 |гептанілу, біцикло| 1.1.1 |пентанілу, кубан- 1-Ілу 1 спіро|3.3 |гептанілу, або (Ю) якщо І, означає 1-2, А означає неароматичну гетероциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, азоканілу, 1,3-діоксанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, б-азаспіро|2.5|октанілу, 3,9- діазаспіро| 5.5)ундеканілу, 2,7-діазаспіро| 3,5 |нонанілу, 7-азаспіро| 3.5|нонанілу, 3- азабіцикло!|3.2.1 |октанілу 1 2-азаспіро|3.3 |гептанілу, або неароматичну карбоциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло!|2.2.1 |гептанілу, біцикло| 1.1.1 |пентанілу, кубан- 1-ілу 1 спіро|3.3 |гептанілу.
7. 1,3,4-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-5, де І, означає 1-2 1 А означає неароматичну гетероциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, азоканілу, 1,3-діоксанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, б-азаспіро|2.5|октанілу, 3,9- діазаспіро| 5.5)ундеканілу, 2,7-діазаспіро|3,5|нонанілу, 7-азаспіро|3.5|нонанілу, 3- азабіцикло!|3.2.1 |октанілу 1 2-азаспіро|3.3 |гептанілу, або неароматичну карбоциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло!|2.2.1 |гептанілу, біцикло| 1.1.1 |пентанілу, кубан- 1-ілу 1 спіро|3.3 |гептанілу.
8. 1,34-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, де І, означає І-2, т дорівнює 0, У означає -МКЕ"- і А означає неароматичну гетероциклічну групу, вибрану з групи, яка складається з піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, азепанілу, азоканілу, 1,3- діоксанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу, б-азаспіро|2.5|октанілу, / 3,9- діазаспіро| 5.5)ундеканілу, 2,7-діазаспіро| 3,5 |нонанілу, 7-азаспіро| 3.5|нонанілу, 3- азабіцикло!|3.2.1 |октанілу 1 2-азаспіро|3.3 |гептанілу, або неароматичну карбоциклічну групу,
вибрану з групи, яка складається з циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, біцикло!|2.2.1 |гептанілу, біцикло| 1.1.1 |пентанілу, кубан- 1-ілу 1 спіро|3.3 |гептанілу.
9. 1,3,4-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-8, де Х! означає атом вуглецю, Е! означає атом галогену, дигалогеналкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, тригалогеналкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, дигалогеналкоксигрупу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, або тригалогеналкоксигрупу, яка містить 1-6 атомів вуглецю, Е? означає атом галогену або тригалогеналкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, Е" означає атом водню, Х" означає атом вуглецю, Е" означає атом водню, І, означає 1-2, т дорівнює 0, У означає МЕ. ", Е? означає атом водню, ВЕ означає атом водню або алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, і А означає ппіперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, азепаніл, азоканіл, 1,3-діоксаніл, тетрагідрофураніл, б-азаспіро|2.5|октаніл, 3,9-діазаспіро| 5.5|ундеканіл, 2,1- діазаспірно|3.5|нонан-7-іл, 7-азаспіро|3.5|нонаніл, 3-азабіцикло|3.2.І|октаніл або 2- азаспіроЇ3.3 |гептан-6-1л.
10. 1,3,4-Оксадіазолон або його фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-9, де 1,3,4-оксадіазолон являє собою будь-яку з наведених нижче сполук (1)-(254): (1) 5-13-МК4-амінобутил)аміно |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4-оксадіазол-24ЗН)-он, (2) 5-13-|З-амінопропіл)аміно |-4-(трифторметил)феніл /-1,3,4-оксадіазол-Х(3Н)-он, (3) 5-13-К(5-амінопентил)аміно |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он, (4) 5-13-((б-аміногексил)аміно |-4-(трифторметил)феніл )- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (5) 5-13-((6б-аміногексан-2-1л)аміно |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он, (6) 5-13-|(4-(амінометил)піперидин- 1-1л |-4-хлорфеніл )-1,3,4-оксадіазол-ХЗН)-он, (7) трет-бутил-4-|2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феніл |піперазин- 1- карбоксилат, (8) 5-(А-хлор-3-(піперазин- 1-іл)феніл |-1,3,4-оксадіазол-3Н)-он, (9) 5-(3-(4-амінопіперидин- 1-і1л)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-2ЗН)-он, (10) 5-13-(4-(2-аміноетил)піперидин- 1-іл |-4-(трифторметил)феніл )- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (11) 5-13-І3-(2-аміноетил)піперидин- 1-1л |-4-(трифторметил)феніл | -1,3,4-оксадіазол-23Н)-он, (12) 5-14-(4-(2-аміноетил)піперидин- 1-іл |-ІН-індазол-б-іл )-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (13) 5-13-І4-(1-аміно-2-метилпропан-2-1л)піперидин- 1-1л |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он, (14) 5-13-(4-(2-аміно-1-гідроксіетил)піперидин- 1-1л |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он, (15) 5-І3-(3,9-діазаспіроЇ 5.5)|ундекан-3-1л)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х(3Н)-он, (16) 5-І3-(2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан- 7-1л)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х(3Н)-он, (17) трет-бутил-і|2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-1л)|1,1'-біфеніл |-3- іл|метил |карбамат, (18) 5-І3'-(амінометил)-6-хлорі 1,1 -біфеніл |-3-1л|-1,3,4-оксадіазол-ХЗН)-он, (19) трет-бутил-і1|5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-1л)-2-(трифторметил)|1,1'- біфеніл |-4-іл |метил )карбамат, (20) 5-І4-(амінометил)-6-(трифторметил)|1,1'-біфеніл |-3-1л|-1,3,4-оксадіазол-Х(3Н)-он, (21) 5-І3-(амінометил)-6-(трифторметил)|1,1'-біфеніл |-3-1л|-1,3,4-оксадіазол-Х(3Н)-он, (22) 5-І4-(2-аміноетил)-6-(трифторметил)|1,1'-біфеніл |-3-1л |-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (23) 5-14-|(піперидин-4-1л)метокси |-6-(трифторметил)|1,1'-біфеніл |-3-іл)-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(24) 5-І4-11025)-1-амінопропан-2-іл|окси )-6-«трифторметил)|1,1-біфеніл |-3-1л |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(25) 5-43-|5-(піперазин- 1-1л)піридин-3-1л |-4-(трифторметил)феніл | -1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он, (26) 5-43-|2-(піперидин-4-1л)етил |-4-(трифторметил)феніл | -1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(27) 5-І3-12-((11,45)-4-аміноциклогексил |етил /-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(28). 5-І3-12-(Отг,5т1)-5-аміно-1,3-діоксан-2-1л|етил )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(29) 5-43-К(піперидин-4-іл)етиніл |-4-(трифторметил)феніл |) -1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(30) 5-43-(Е)-2-(піперидин-4-1л)етеніл |-4-(трифторметил)феніл | - 1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он, (31) 5-Т4-хлор-3-|(піперидин-4-і1л)аміно |феніл )-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(32) 5-4(3-ЦОг,4г)-4-аміноциклогексил |аміно )-4--хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(33) 5-(3-1(О15,45)-4-аміноциклогексил|аміно )-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(34) 5-І3-ДОг,4г)-4-аміноциклогексил|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(35) 5-(3-ЦОг,4г)-4-аміноциклогексил |аміно ) -4-бромфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(36) 5-І3-ЦОг,4г)-4-аміноциклогексил |аміно )-5-фтор-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(37) 5-І3--ЇОг,4г)-4-(амінометил)циклогексил|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(38) 5-ІЗ-(Ог4г)-4-аміноциклогексил|аміно )-4-(трифторметокси )феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(39) 5-І3-ЦОр4г)-4-(1-аміноетил)циклогексил|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(40) 5-(3-ЦО1г,4г)-4-аміноциклогексил |аміно )-4А-хлор-5-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2(3ЗН)-он, (41) 5-13-(4-(амінометил)аніліно |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(42). 5-413-М(б-азаспіро|2.5|октан- 1-1л)аміно |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(33) 5-13-МК(б-аміноспіро|3.3 |гептан-2-1л)аміно |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(44) 5-І3-ЦОгр4г)-4-(2-аміноетил)циклогексил|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(453 5-І3--414015)-7-азаспіро|3.5|нонан- 1-1л|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(46) 5-І3-ЦО1К)-7-азаспіро|3.5|нонан- 1-1л|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(47) 5-(4-хлор-3-3 | (піперидин-4-1л)метил|аміно Їфеніл)- 1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(48) 5-І3-4 (піперидин-4-1л)метил|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он, (49) 5-|(А-хлор-3-Ч | (ЗК)-піролідин-3-1л |метил заміно)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(50) 5-(4-бром-3-3 ((піперидин-4-іл)метил |аміно )феніл)- 1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он,
(51) 5-І|3-іметилі| (піперидин-4-1л)метил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(52) 5-І3--1-(піперидин-4-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-23Н)-он, (53) 5-ІЗ-С1(35)-піперидин-3-і1л |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(54) 5-І3-ЧОЗК)-піперидин-3-1л |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(55) 5-І3-(ЦО1г4г)-4-аміноциклогексил |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(56). 5-І3-41-(піперидин-4-1л)пропіл|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)- он,
(57) 5-І3--(4-метилпіперидин-4-іл)метил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(58) 5-І3-ЦО15)-1-(піперидин-4-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(59) 5-І3-ЦОИК)-1-(піперидин-4-іл)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(60) 5-І3-112-(піперидин-3-1л)етил |аміно )-А4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-23Н)-он, (61) 5-І3-41Ог4г)-4-аміноциклогексил |метил заміно)-4-хлорфеніл |-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (62) 5-І3-4ТОг4г)-4-аміноциклогексил |метил заміно)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(63) 5-І3-411-(Ог,4г)-4-аміноциклогексил |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(64) 5-І3-12-(піперидин-4-1л)етил |аміно )-А4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-23Н)-он, (65) 5-І3-112-(піперазин- 1-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он, (66) 5-І3-СЦО1г,4г)-4-аміноциклогексил |метил )аміно)-4-(трифторметокси)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(67) 5-І3-(ТОг4г)-4-аміноциклогексил |метил заміно)-4-метилфеніл |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)- он,
(68) 5-І3-4ТОг4г)-4-аміноциклогексил |метил заміно)-4-бромфеніл |-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (69). 5-І3-41О1г4г)-4-аміноциклогексил |метил)аміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(70). 5-І3-4(2-(4-метилпіперидин-4-1л)етил|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(71) 5-2АСЦОг4г)-4-аміноциклогексил |метил заміно)| 1,1'-біфеніл |-4-1л |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(72) 5-І3-(12-І(ЗК)-3-амінопіперидин- 1-1л |етил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(73) 5-І3-(12-((35)-3-амінопіперидин- 1-іл |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(74) 5-І3-41015,45)-4-аміноциклогексил |метил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(75) 5-ІЗ-фтор-5-1(015)- 1-(піперидин-4-і1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(76) 5-(4-хлор-3-фтор-5-41015)- 1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(77) 5-(4-хлор-3-41015)- 1-(піперидин-4-іл)етил |аміно )феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(78) 5-(4-бром-3-11(15)- 1-(піперидин-4-і1л)етил |аміно )феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(79) 5-(3,4-дихлор-5-11(15)- 1-(піперидин-4-1л)етил|аміно )феніл)-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (80) 5-(4-фтор-3-11О15)- 1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он,
(81) 5-І3--1-(піперидин-4-іл)пропан-2-1л |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(82) 5-(4-метокси-3-11015)- 1-(піперидин-4-іл)етил |аміно І феніл)- 1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-он, (83). /5-(4-бром-3-фтор-5-41015)- І-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(84). 5-(4-хлор-3-метил-5-4|(15)-1-(піперидин-4-іл)етил |аміно |феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Х3Н)- он,
(85) 4-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-1л)-2-41015)-1-(піперидин-4- іл)етил|аміно )бензонітрил,
(86) 5-І3-(101г,4г)-4-аміноциклогексил |метил аміно)-4-хлор-5-фторфеніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(87) 5-(4,5-дихлор-2-фтор-3-11015)-1-(піперидин-4-1л)етил |аміно Іфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(88) 5-(4-хлор-2,5-дифтор-3-11015)- 1-(піперидин-4-1л)етил |аміно феніл)- 1,3,4-оксадіазол- 2(3Н)-он,
(89) 5-(3,4-дифтор-5-11(15)- І-(піперидин-4-1л)етил |аміно І феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Х(3Н)-он, (90) 5-(4-(дифторметил)-3-11015)- 1-(піперидин-4-іл)етил|аміно /феніл |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)- он,
(91). 5-(4-хлор-3-нітро-5-41015)- 1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(92) /5-(3-аміно-4-хлор-5-41015)-1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(93) 5-(4,5-дихлор-2-метил-3-11(15)- 1-(піперидин-4-і1л)етил |аміно )феніл)- 1,3,4-оксадіазол- 2(3Н)-он,
(94). 5-(4-хлор-2-метил-5-41015)-1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(95) /5-(4-хлор-2-фтор-5-41015)-1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(96) 5-(2,4-дихлор-5-11(15)- 1-(піперидин-4-1л)етил|аміно )феніл)-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (97) /5-(3-бром-4-хлор-5-41015)-1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(98). / 5-(З-хлор-4-метил-5-41015)-1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(99). 5-(3-фтор-4-метил-5-41015)-1-(піперидин-4-іл)етил |аміно /феніл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)- он,
(100) 5--4-1015)-1-(піперидин-4-1л)етил |аміно )- ІН-індазол-б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (101) 5-І(А-хлор-3-110115)- І-(піперидин-4-іл)етил |аміно )-5-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(102) 5-(4-хлор-3-циклопропіл-5- 11015)- 1-(піперидин-4-іл)етил|аміно )феніл)- 1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(103) 5-(3-хлор-5-411015)-1-(піперидин-4-1л)етил |аміно )-4-| (пропан-2-1л)окси|феніл)-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(104) 5-(3-хлор-4-метокси-5-11015)-1-(піперидин-4-1л)етил |аміно Іфеніл)- 1,3,4-оксадіазол- 2(3Н)-он,
(105) 5-(3-хлор-5-11(15)- І-(піперидин-4-1л)етил|аміно )феніл)-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(106) 5-І3-4015)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(107) 5-ІЗ-(пентафтор-Аб-сульфаніл)-5-4Ї(15)- 1-(піперидин-4-і1л)етил |аміно )феніл |-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(108) 5-І3-П(4-фторпіперидин-4-іл)метил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2(3Н)-он,
(109) 5-І3-(З-фторпіперидин-3-1л)метил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2(3Н)-он,
(110) 2-хлор-5-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-17л)-3-11015)-1-(піперидин-4- іл)етил|аміно )бензонітрил,
(111). 5-І3-401К)-1-(01г,4К)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(112) 5-02А41015)-1-(піперидин-4-1л)етил |аміно у піридин-4-іл)- 1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(113) 5-І3-101К)-2,2-дифтор- 1-(піперидин-4-і1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(114) 5-І(І6-4415)-1-(піперидин-4-1л)етил |аміно )-5-(трифторметил)піридин-2-і1л |-1,3,4- оксадіазол-2(3Н)-он,
(115). 5-І3-1Ц1-(4-метилпіперидин-4-1л)етил|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2(3Н)-он,
(116) 5-с4-П(4-фторпіперидин-4-1л)метил |аміно )- ІН-індазол-б6-1л)-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(117) 5-І3-(12-((г,4г)-4-аміноциклогексил |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(118) трет-бутил-(1г,4г)-4-115-(5-оксо-4,5-дигідро- 1,3,4-оксадіазол-2-1л)-2- (трифторметил)аніліно |метил ) циклогексан- 1-карбоксилат,
(119) (Іг4г)-4-4115-(5-оксо-4,5-дигідро- 1,3,4-оксадіазол-2-1л)-2- (трифторметил)аніліно |метил ) циклогексан- 1-карбонова кислота,
(120) 5-І3-СЦО1г,4г)-4-(тідроксиметил)циклогексил |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(121) (Іг4г)-4-1(5-(5-оксо-4,5-дигідро- 1,3,4-оксадіазол-2-1л)-2- (трифторметил)аніліно |метил ) циклогексан- 1-карбоксамід,
(122). 5-І3--(4-етилпіперидин-4-іл)метил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(123) 5-(д4-хлор-3-фтор-5-1 (4-фторпіперидин-4-1л )метил |аміно феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(124) 5-14-бром- 1-((піперидин-4-іл)метил |-1Н-індазол-б-іл |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(125) 5-І3-4115)-1-(4-фторпіперидин-4-і1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(126) 5-І3-41(35,4К)-3-фторпіперидин-4-1л |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(127) 5-І3-(11(35,45)-3-фторпіперидин-4-1л |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(128) 5-|(4-(метансульфоніл)-3-11(015)-1-(піперидин-4-і1л)етил |аміно Їфеніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(129) 5-ІЗ-фтор-5-1 (4-фторпіперидин-4-1л)метил|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(130). 5-43-101г,4г)-4-аміноциклогексил |метил ) (метил)аміно |-4-(трифторметил)феніл )- 1,3,4- оксадіазол-4(ЗН)-он,
(131). 5-І3-41О1г,4г)-4-(метиламіно)циклогексил |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(132). 5-|3-(метил3і | (1г,4г)-4-(метиламіно)циклогексил |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(133) 5-ІЗ-1|(З-азабіцикло!| 3.2. Цоктан-8-іл)метил |аміно Ї-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(134) 5-І3-11-((35)-піролідин-3-1л |пропан-2-іл )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(135). 5-І3-Ч ТО К,35,55)-6-азабіцикло|3.2. Цоктан-3-1л |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(136) 5-І3-411-І(ЗК)-піролідин-3-1л | пропан-2-1л )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(137) 5-ІЗ-0(15)-1-1К,35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил |етил заміно)-4- (трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(138). 5-І3-44115)-1-(піперидин-4-і1л)пропіл|аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(139) 5-(4-хлор-3-фтор-5-11(15)-1-(піперидин-4-1л)пропіл|аміно )феніл)- 1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(140). 5-І3-41К)-2,2-дифтор-1-(4-фторпіперидин-4-іл)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(141) 5-І3-Ч (ЗК. 4К)-3-метилпіперидин-4-1л |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(142) 5-І3--40115)-1-(7-азаспіро| 3.5 |нонан-2-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(143). 5-І3-ЦО-метилпіперидин-4-іл)метил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(144) 5-І3--415)-1-(4-метилпіперидин-4-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(145). 5-І3-0(15)-1-(015,3К)-3-аміноциклобутил |етил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(146). 5-(4-(трифторметил)-3-1101К)-2,2,2-трифтор- 1-(піперидин-4-1л)етил|аміно /феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(147). 5-(А-(трифторметил)-3-11(15)-2,2,2-трифтор- 1-(піперидин-4-1л)етил|аміно /феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(148) 5-І3-01015)-1-(017,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-4-хлорфеніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(149) 5-І3-41015)-1-(2-азаспіроЇ3.3 |гептан-6б-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(150) 5-І3-41015)-1-(1К,35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил |етил заміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(1513. 5-І3-41(15)-1-(17,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(152) 5-І3--11К)-2-фтор- 1-(піперидин-4-і1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл|-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(153) 5-І3-0(15)-1-(015,3К)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил |етил заміно)-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(154). 5-І3-4(015)-1-(017,45)-4-аміноциклогексил |етил заміно)-4-бромфеніл|-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(155) 5-І3-(1015)-1-(01К,55,8г)-3-азабіцикло|3.2. ПЦоктан-8-1л|етил )аміно)-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(156) 5-І3-(1(15)-1-(1К,55,85)-3-азабіцикло|3.2. |октан-8-1л |етил )аміно)-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(157). 5-І3-ЦО15)- 1-(азепан-4-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)- он,
(158). 5-І3-41015)-1-(1К,35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил |етил з аміно)-4-хлорфеніл|-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(159). 5-ІЗ-фтор-5-41(15)-1-(4-фторпіперидин-4-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(160) 5-ІЗ-фтор-5-4111К)-2-фтор- 1-(піперидин-4-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(161) 5-І3-12-(Ог,5г)-5-аміно-1,3-діоксан-2-і1л |дциклопропіл )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(162). 5-І3--41015)-1-(азокан-5-1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)- он,
(163) 5-І3-11КЮ)-2,2-дифтор-1-(4-фторпіперидин-4-1л)етил |аміно )-5-фтор-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(164) 5-І3-41015)-1-(015,3К)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил |етил заміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(165). 5-І3-41115)-1-(115,3К)-3-аміноциклобутил |етил )аміно)-5-фтор-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(166). 5-І3-01И1К,35)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(167). 5-І3-4(15)-1-417,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-5-фтор-4-метоксифеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(168). 5-І3-410115)-1-(015,3К)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил |етил з аміно)-4-хлорфеніл|-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(169) 5-І3-4(15)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил |етил з аміно)-4-хлор-2,5-дифторфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(170) 5-І3-0(15)-1-(017,45)-4-аміноциклогексил|етил заміно)-5-фтор-4- (трифторметокси )феніл|-1,3,4-оксадіазол-3Н)-он,
(171) 5-І3-0(15)-1-(011,45)-4-аміноциклогексил|етил )аміно)-5-бром-4-хлорфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(172) 5-І3-0(15)-1-(011,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-5-фтор-4-метилфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(173) 5-І3-(1(15)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-4-етокси-5-фторфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(174) 5-І3-01(15)-1-(011,45)-4-аміноциклогексил |етил заміно)-4,5-дихлорфеніл |- 1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(175) 5-13-(1115)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил|етил )аміно)-5-фтор-4-|(пропан-2- іл)окси|феніл )-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он,
(176). 5-І3-011015,3К)-3-аміно-2,2-диметилциклобутил |метил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(177) 5-І3-41015)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-4-хлор-5-фторфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(178) 5-І3-0(15)-1-(015,3Ю)-3-аміноциклобутил |етил )аміно)-4-хлор-5-фторфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(179) 5-І3-(1(15)-1-(015,3К)-3-аміноциклобутил |етил заміно)-4,5-дихлорфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(180) 5-І3-0(015)-1-(015,3Ю)-3-аміноциклобутил |етил заміно)-5-фтор-4- (трифторметокси )феніл|-1,3,4-оксадіазол-3Н)-он,
(181). 5-І3-415)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил |пропіл )аміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(182) 5-І3-01(15)-1-(015,3К)-3-аміноциклобутил |етил заміно)-5-бром-4-хлорфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(183). 5-І3-41(15)-1-(015,3К)-3-аміноциклобутил |етил )аміно)-4-хлор-5-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(184) М-(015,3КЮ)-2,2-диметил-3-115-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-1л)-2- (трифторметил)аніліно |метил ) циклобутил |ацетамід,
(185). 5-І3-41015)-1-(3-амінобіцикло| 1.1.1 |пентан- 1-іл)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(186) 5-І3-(1(15)-1-((25,3К)-4-амінокубан- 1-1л |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(187). 5-І3-41015)-1-(4-амінобіцикло|2.2.1 |гептан- 1-іл)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(188) 5-І3-(1(5)-1-(025,5К)-5-амінотетрагідро-2Н-піран-2-іл|етил )аміно)-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(189). 5-І3-4(15)-1-(17,45)-4-(метиламіно)циклогексил|етил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(190) 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-(01т1,45)-4-(метиламіно)циклогексил |етил аміно )-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(191). 5-І3-0(15)-1--(1К,35)-3-аміноциклогексил |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(192). 5-І3-4(15)-1-(015,3К)-3-(метиламіно )циклобутил |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(193). 5-І3-41(15)-1-(011,45)-4-(етиламіно)циклогексил |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(194). 5-І3-410115)-1-(015,3К)-3-аміноциклогексил |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(195). 5-І3-4(15)-1-(015,3К)-3-(етиламіно)циклобутил |етил )аміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(196) 5-І3-11ТО15)-1-4015,3К)-3-| (циклопропілметил)аміно |циклобутил | етил |аміно )-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(197) 5-І3-1О15)-1-4401,45)-4-((2,2,2-трифторетил)аміно |циклогексил | етил |аміно )-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(198) 5-І3-(1015)-1-(1г,45)-4-аміноциклогексил |пропіл )аміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(199). 5-І3-41(15)-1-(15,3К)-3-аміноциклопентил |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(200). 5-І3-41015)-1-(01К,35)-3-аміноциклопентил |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(201) 5-І3--015)-1-1411,45)-4-|Ї02-гідроксіетил)аміно |циклогексил )етил |аміно )-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(202) 5-ІЗ-фтор-5-410115)-1-(піперидин-4-і1л)етил |аміно )-4-(трифторметокси )феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(203) 5-ІЗ-фтор-5-(4(15)-1-(15,3К)-3-(метиламіно )циклобутил |етил аміно )-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(204) 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-(01т1,45)-4-(метиламіно)циклогексил |етил )аміно )-4- (трифторметокси )феніл |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(205) 5-(4-хлор-3-1|метил(піперидин-4-1л)аміно |метил ) феніл)- 1,3,4-оксадіазол-3Н)-он, (206) 5-ІЗ-фтор-5-411015)-1-(4-метилпіперидин-4-і1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(207) 5-ІЗ-фтор-5-41(15)-1-(4-метилпіперидин-4-і1л)етил |аміно )-4-(трифторметокси)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(208) 5-ІЗ-фтор-5-(4(15)-1-(15,3К)-3-(метиламіно )циклобутил |етил аміно )-4- (трифторметокси )феніл |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(209). 5-І3--4115)-2-фтор-1-(4-фторпіперидин-4-і1л)етил |аміно )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(210) 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-І((35,45)-3-метилпіперидин-4-1л |етил аміно )-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-Х3Н)-он,
(0211) 5-ІЗ-фтор-5-11(15)-1-(3К.4К)-3-метилпіперидин-4-і1л |етил аміно )-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(212) 5-(4-(дифторметокси)-3-фтор-5-1Ї(15)- 1-(піперидин-4-1л)етил |аміно /феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(213) 5-ІА-(дифторметокси)-3-фтор-5-11(15)-1-(4-метилпіперидин-4-1л)етил |аміно )феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(214) 5-ІА4-(дифторметокси)-3-фтор-5-И1(15)-1-І((35,45)-3-метилпіперидин-4- іл|етил )аміно)феніл |-1,3,4-оксадіазол-23Н)-он,
(215) 5-(-3-ЦО1-ацетилпіперидин-4-іл)(метил)аміно |метил )-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(216) 5-(4-(дифторметокси)-3-фтор-5-(1(15)-1--(02К4К)-2-метилпіперидин-4- іл|етил )аміно)феніл |-1,3,4-оксадіазол-23Н)-он,
(217) 5-І3-4(15)-1-((35,45)-3-метилпіперидин-4-іл |етил заміно)-4-(трифторметил)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(218) 5-І3-0(15)-1-((35,45)-3-метилпіперидин-4-1л |етил і аміно)-4-(трифторметокси)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(219) 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-І((35,45)-3-метилпіперидин-4-1л |етил аміно )-4- (трифторметокси )феніл|-1,3,4-оксадіазол-3Н)-он,
(220) 5-І4-(дифторметокси )-3-(1(15)-1-І((35,45)-3-метилпіперидин-4-1л |етил заміно)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(221) 5-ІА-хлор-3-(1(15)-1-І((35,45)-3-метилпіперидин-4-1л|етил заміно)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(222) 5-І(Д-хлор-3-фтор-5-(1(15)-1-((35,45)-3-метилпіперидин-4-і1л|етил )аміно)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(223) 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-І(35,4К)-3-фторпіперидин-4-1л |етил аміно )-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(22А) 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-І(35,4К)-3-фторпіперидин-4-1л |етил аміно )-4- (трифторметокси )феніл |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(225) 5-І3-(1(15)-1-І((35,45)-3-етилпіперидин-4-і1л |етил )аміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(226) 5-І3-(1(15)-1-ІІ3К.4К)-3-етилпіперидин-4-1л |етил заміно)-5-фтор-4- (трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол-ХЖ3Н)-он,
(227) 5-ІЗ-фтор-5-(1(15)-1-((35,4К)-3-фторпіперидин-4-1л |етил заміно)-4-метилфеніл|-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(228) /5-|З-фтор-4-метил-5-(1(15)-1-((35,45)-3-метилпіперидин-4-1л |етил )аміно)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(229) 5-І3-(10115)-1-((35,45)-3-етилпіперидин-4-1л |етил заміно)-5-фтор-4-метилфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(230) 5-І3-(1(15)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-4-циклопропіл-5-фторфеніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(231) 5-ІЗ-01(15)-1-(011,45)-4-аміноциклогексил |етил заміно)-4-етил-5-фторфеніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(232). 5-І3-4(15)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-5-фтор-4-(проп- 1-ен-2-1іл)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(233). 5-І3-41015)-1-(01г,45)-4-аміноциклогексил |етил )аміно)-5-фтор-4-(пропан-2-іл)феніл |- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(234) 5-І3-ЦО1г4г)-4-аміноциклогексил |метил )сульфаніл)-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(235) 5-14-бром-3-|(піперидин-4-1л)метокси |феніл ;- 1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(236) 5-14-бром-3-|1-(піперидин-4-1л)етокси |феніл )-1,3,4-оксадіазол-Х(3Н)-он,
(237) 5-(3-11-(1г,4г)-4-аміноциклогексил|етокси )-4-бромфеніл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (238) 5-(3-ЦОг,4г)-4-аміноциклогексил |метокси )-4-бромфеніл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (239) 5-13-П1-(піперидин-4-1л)етокси |-4-(трифторметил)феніл )-1,3,4-оксадіазол-23Н)-он, (240) 5-І3-ЧОг,4г)-4-аміноциклогексил |метокси )-4-(трифторметил)феніл |-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(241) 5-(3-ЦОг,4г)-4-аміноциклогексил |метокси )-4-хлорфеніл)- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он, (242) 5-(4-хлор-3-11015,35)-3-(піперазин- 1-1л)циклобутил |метокси /феніл)-1,3,4-оксадіазол- 2ЗН)-он,
(243) 5-(3-11015,45)-4-аміноциклогексил |метокси )-4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2Х(3Н)-он, (244) 5-01-4(Ог4г)-4-аміноциклогексил |метил )-1,2,3,4-тетрагідрохінолін- 7-1л)-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(245) 5-фтор-1-1(15)-1-І((35,45)-3-метилпіперидин-4-1л |етил )- 7-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-1л)-2,3-дигідрохінолін-Х1Н)-он,
(246) 5-КАЕ)-5-фтор-4-(метоксиміно)-1-1(15)-1-((35,45)-3-метилпіперидин-4-1л |етил )-1,2,3,4- тетрагідрохінолін- 7-17 |-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(247) 5-(4-1((015)-1-(011,45)-4-аміноциклогексил |етил )-3.4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-1л)- 1,3,4-оксадіазол-4З3Н)-он,
(248) /5-18-фтор-4-І(15)-1-(піперидин-4-і1л)етил |-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-іл )-1,3,4- оксадіазол-24(ЗН)-он,
(249). 5-(4-1(15)-1-(017,45)-4-аміноциклогексил |етил )-8-фтор-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин- б-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он,
(250) 5-1(2К)-8-фтор-2-метил-4-|(15)-1-(піперидин-4-іл)етил |-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-б-іл /-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (251) 5-4(25)-8-фтор-2-метил-4-|(15)- 1-(піперидин-4-і1л)етил |-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-б-іл /-1,3,4-оксадіазол-Ж3Н)-он, (252) 5-(05)-4-1115)-1-(017,45)-4-аміноциклогексил |етил )-8-фтор-2-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-6-і1л |-1,3,4-оксадіазол-3Н)-он, (253) 5-(2КЮ)-4-1(15)-1-(017,45)-4-аміноциклогексил |етил /-8-фтор-2-метил-3.4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-б6-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-он, (254). 5-19-фтор-5-(015)- 1-(піперидин-4-іл)етил |-2,3,4,5-тетрагідро- 1,5-бензоксазепін- 7-1л |- 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он.
11. Фармацевтична композиція, яка містить 1,3,4-оксадіазолон або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-10 як активний інгредієнт.
12. Терапевтичний засіб, який містить 1,3,4-оксадіазолон або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-10 як активний інгредієнт для лікування розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, харчової алергії, астми, системного червоного вовчаку, вовчакового нефриту, запальної хвороби кишечнику, виразкового коліту, атопічного дерматиту, аутоімунного лімфопроліферативного синдрому, хронічного обструктивного захворювання легень, алергійного захворювання дихальних шляхів, еозинофільного гранулематозу з поліангіїтом, гіпереозинофільного синдрому, хоріоамніоніту, анкілозивного спондиліту, злоякісної міастенії, псоріазу, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку стравоходу, раку яєчників, раку матки, раку нирки, раку печінки, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку молочної залози, раку легень, раку голови і шиї, гліоми, остеосаркоми, раку сечового міхура, гострого лімфолейкозу, гострого мієлолейкозу, хронічного лімфолейкозу, хронічного мієлолейкозу, В-клітинної лімфоми множинної мієломи, Т- клітинної лімфоми, раку шкіри, саркоми Капоші, ходжкінської лімфоми, мієлопроліферативної пухлини, аденокістозної карциноми, саркоми Юінга, Т-клітинного лейкозу дорослих, мезотеліоми, гострого промієлоцитарного лейкозу, хоріокарциноми, ліпосаркоми, нейробластоми, семіноми або лімфобластної лімфоми, інфекції вірусом Епштейна-Барр, гемофагоцитарного синдрому, для якого відомо, що в ньому бере участь вірус Епштейна-Барр, грипу, гепатиту С, сальмонельозу, герпесвірусної інфекції, вагінальної трихомонадної інфекції, гранулоцитарного ерліхіозу людини, апластичної анемії, атеросклерозу, легеневої гіпертензії, діабету, збільшеної передміхурової залози або хвороби Альцгеймера, в яких у всіх бере участь кіназа РІМ.
UAA202103273A 2018-11-15 2019-11-14 1,3,4-оксадіазолон і фармацевтичний препарат UA129949C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018214950 2018-11-15
PCT/JP2019/044615 WO2020100959A1 (ja) 2018-11-15 2019-11-14 １，３，４－オキサジアゾロン化合物及び医薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129949C2 true UA129949C2 (uk) 2025-09-24

Family

ID=70731909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202103273A UA129949C2 (uk) 2018-11-15 2019-11-14 1,3,4-оксадіазолон і фармацевтичний препарат

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20220024921A1 (uk)
EP (1) EP3882239A4 (uk)
JP (1) JP7434172B2 (uk)
KR (1) KR20210091767A (uk)
CN (1) CN113302184B (uk)
AU (1) AU2019381493B2 (uk)
BR (1) BR112021009198A2 (uk)
CA (1) CA3117550A1 (uk)
CL (1) CL2021001275A1 (uk)
CO (1) CO2021007442A2 (uk)
EA (1) EA202191349A1 (uk)
EC (1) ECSP21034281A (uk)
IL (1) IL282999A (uk)
MA (1) MA54243A (uk)
MX (1) MX2021005566A (uk)
PE (1) PE20211283A1 (uk)
PH (1) PH12021551103A1 (uk)
SA (1) SA521421997B1 (uk)
SG (1) SG11202104371XA (uk)
TW (1) TWI840448B (uk)
UA (1) UA129949C2 (uk)
WO (1) WO2020100959A1 (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20250006204A (ko) 2022-04-25 2025-01-10 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 Ddr1 키나아제 저해제로서의 화합물 및 의약
CN117285459B (zh) * 2023-11-24 2024-02-27 上海美迪西生物医药股份有限公司 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法
CN118515653B (zh) * 2024-07-23 2024-12-10 西湖制药(杭州)有限公司 一种ezh2特异性抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01139581A (ja) * 1987-08-20 1989-06-01 Nissan Chem Ind Ltd テトラヒドロフタルイミド誘導体、その製法および除草剤
TW200526626A (en) * 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006035303A1 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
CA2591738A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Merck & Co., Inc. Process for making substituted piperidines
CN102036561A (zh) * 2008-02-29 2011-04-27 赛林药物股份有限公司 蛋白激酶调节剂
GB0813740D0 (en) 2008-07-28 2008-09-03 Angeletti P Ist Richerche Biologica Therapeutic compounds
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
JP2014500277A (ja) * 2010-12-09 2014-01-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としての二環式化合物
WO2012129338A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CA2874546A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidone and pyrazolopyridone inhibitors of tankyrase
GB201814151D0 (en) * 2018-08-31 2018-10-17 Ucl Business Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP21034281A (es) 2021-06-30
US20220024921A1 (en) 2022-01-27
CN113302184A (zh) 2021-08-24
EP3882239A4 (en) 2022-08-10
TW202031649A (zh) 2020-09-01
BR112021009198A2 (pt) 2021-08-03
MX2021005566A (es) 2021-07-15
EP3882239A1 (en) 2021-09-22
PE20211283A1 (es) 2021-07-19
EA202191349A1 (ru) 2021-08-10
JPWO2020100959A1 (ja) 2021-10-07
JP7434172B2 (ja) 2024-02-20
AU2019381493A1 (en) 2021-06-03
AU2019381493B2 (en) 2024-10-31
SA521421997B1 (ar) 2025-04-10
IL282999A (en) 2021-06-30
TWI840448B (zh) 2024-05-01
WO2020100959A1 (ja) 2020-05-22
CA3117550A1 (en) 2020-05-22
MA54243A (fr) 2021-09-22
PH12021551103A1 (en) 2021-11-22
KR20210091767A (ko) 2021-07-22
CN113302184B (zh) 2024-11-22
CO2021007442A2 (es) 2021-06-21
SG11202104371XA (en) 2021-05-28
CL2021001275A1 (es) 2021-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115279739B (zh) 取代哒嗪化合物
JP7541594B2 (ja) ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体
TWI476190B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
EP3400221A1 (en) Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
CN110234638A (zh) 杂芳基苯氧基苯甲酰胺kappa阿片类配体
HUP0203496A2 (hu) Új ciklopropánszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
KR20090003194A (ko) 키나제 억제제 및 그의 사용 방법
AU2019381493B2 (en) 1,3,4-oxadiazolone compound and medicine
US20250032454A1 (en) Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
WO2020257142A1 (en) Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP4448517A1 (en) Crystalline form of n-(6-amino-5-methylpyridin-3-yl)-2-(benzo[d]thiazol-5-yl)-5-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoacetamide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
IL322854A (en) The history of 2-azaspiro[3.3]heptane as STAT3 inhibitors for cancer treatment
HK40051017A (en) 1,3,4-oxadiazolone compound and medicine
JP2022522179A (ja) 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用
HK40051487B (en) 1,3,4-oxadiazolone compound and medicine
US20260125359A1 (en) Heteroaryl compounds as multi-target protein kinase inhibitors
HK40051487A (en) 1,3,4-oxadiazolone compound and medicine
KR20260056261A (ko) Pde 7 조절제 화합물
HK40036959A (en) Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
EA049371B1 (ru) ТРЕТИЧНЫЕ СПИРТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kg
MX2008009614A (es) Inhibidores de cinasa y metodos de uso de los mismos
ZA200407362B (en) Tropane derivatives as CCR5 modulators