UA129992C2 - Селективні інгібітори білка аргінінметилтрансферази 5 (prmt5) - Google Patents

Селективні інгібітори білка аргінінметилтрансферази 5 (prmt5)

Info

Publication number
UA129992C2
UA129992C2 UAA202006285A UAA202006285A UA129992C2 UA 129992 C2 UA129992 C2 UA 129992C2 UA A202006285 A UAA202006285 A UA A202006285A UA A202006285 A UAA202006285 A UA A202006285A UA 129992 C2 UA129992 C2 UA 129992C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compounds
mmol
chloro
compound
pyrrolo
Prior art date
Application number
UAA202006285A
Other languages
English (en)
Inventor
Хуан Луенґо
Хуан Луенго
Хун Лінь
Хун Линь
Майкл Гокінс
Майкл Гокинс
Рупа Шетті
Рупа Шетти
Філіп Пітіс
Филип Питис
Вільярройя Ґізела Саборіт
Вильярройя Гизела Саборит
Original Assignee
Прел'Юд Терап'Ютікс, Інкорпорейтід
Прельюд Терапьютикс, Инкорпорейтид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Прел'Юд Терап'Ютікс, Інкорпорейтід, Прельюд Терапьютикс, Инкорпорейтид filed Critical Прел'Юд Терап'Ютікс, Інкорпорейтід
Publication of UA129992C2 publication Critical patent/UA129992C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1003—Transferases (2.) transferring one-carbon groups (2.1)
    • C12N9/1007—Methyltransferases (general) (2.1.1.)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук Формули I, які являють собою інгібітори білка метилтрансферази 5 (PRMT5). I. Також розкриті фармацевтичні композиції, що містять сполуки Формули I, а також способи їх використання та отримання. -1 - - 1 - - 1 -

Description

Перехресні посилання на спорідненні заявки
У даній заявці заявляється пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 62/742048, поданої 5 жовтня 2018 р.; за попередньою заявкою на патент США Мо 62/666726, поданої 4 травня 2018 р.; і за попередньою заявкою на патент США Мо 62/642727, поданої 14 березня 2018 г. Кожна з цих заявок повністю включена в даний документ за допомогою посилання.
Газузь техніки
Дане розкриття відноситься до інгібіторів РЕМТ?5 і способів їх застосування.
Рівень техніки
Метилювання аргініну білка є звичайною посттрансляційною модифікацією, яка регулює численні клітинні процеси, включаючи транскрипцію генів, сплайсинг мРНК, репарацію ДНК, клітинну локалізацію білка, визначення долі клітини і передачу сигналів. Існують три типи метиларгініна: 00 МО монометиларгінін (ММА), 0 МО, асиметричний диметиларгінін МО (АЮОМА) і 0 МО, симетричний диметиларгінін М'Є (5ОМА). Утворення метильованих аргінінів каталізується білками аргінінметилтрасферазами (РЕМТ) сімейства білків метилтрансфераз. На даний час в геномі людини знайдено дев'ять РЕМТ. Більшість цих ферментів є ферментами типу І (РЕМТ, -2, -3, -4, -6, -8), які здатні до моно- і асиметричного диметилювання аргініну з 5-аденозилметионіном (ЗАМ) як донором метилу. РЕМТ-5, -7 і -У вважаються ферментами типу ІЇ, які каталізують симетричне диметилювання аргініну. Кожен вид РКМТ несе в собі характерні мотиви семи бета-ланцюгових метилтрансфераз (Каї еї аї., 2003), а також додаткові мотиви послідовностей «подвійний Е» і «ТНУУ», характерні для підродини РЕМТ.
РЕМТ5 є загальним репресором транскрипції, який функціонує з численними факторами транскрипції і репресорними комплексами, включаючи ВКС1 і ВКМ, Віїтрі ії 5паїЇ. Цей фермент, як тільки він рекрутується до промотору, симетрично диметилює НЗКЗ8 і НАКЗ. Важливо відзначити, що сайт НАКЗ є основною мішенню для метилювання РЕМТ1 (АОМА) і зазвичай розглядається як мітка активації транскрипції. Таким чином, обидві мітки Н4КЗте25 (репресивна; те25 вказує на модифікацію 5ОМА) і Н4КЗтега (активна; тега вказує на модифікацію АОМА) утворюються іп мімо.
Специфічність РЕМТ5 відносно НЗКЗ8 і Н4КЗ може змінюватися за рахунок його взаємодії з СОРЕ5, і це, можливо, може відігравати важливу роль у визначенні статусу корепрессора РЕМТ5.
Роль РЕМТ при раку
Аберрантна експресія РКМТ була ідентифікована при раку у людини, і РКМТ вважаються терапевтичними мішенями. Глобальний аналіз модифікацій гістонів при раку простати показав, що диметилювання гістона НАКЗ позитивно корелює зі збільшенням тяжкості раку, і ці зміни дозволяють прогнозувати клінічний результат.
Було показано, що рівні РКЕМТ5 підвищені в панелі ліній лімфоїдних ракових клітин, а також в клінічних зразках мантійноклітинної лімфоми. РЕМТ5 взаємодіє з рядом субстратів, які беруть участь в безлічі клітинних процесів, включаючи процесинг РНК, передачу сигналу і регуляцію транскрипції.
РЕМТ5 може безпосередньо модифікувати гістони НЗ і Н4, що приводить до пригнічення експресії генів. Надекспресія РЕМТ5 може стимулювати ріст клітин і індукувати трансформацію, безпосередньо репресуючи гени-супресори пухлини. Раї еї а!., Мої. СеїІ. Віо!. 2003, 7475; Раї ег а. Мої. СеїІ. ВіоїЇ. 2004, 9630; У/апод еї аї. Мої. СеїІ. ВіоїЇ. 2008, 6262; Спипо еї аї. У Віої Спет 2013, 5534. На додаток до його добре задокументованим онкогенним функціям в транскрипції і трансляції, фактор транскрипції МУС також забезпечує належний сплайсинг пре-месенджер-РНК як важливий крок в лімфомагенезі. Койп еї аї. Майшге 2015,523 7558; Нзи єї а). Маїшге 2015 525, 384.
Виявлення ракових залежностей може дати інформацію про терапевтичні стратегії і виявити передбачувані мішені для ліків. Узагальнюючи дані комплексного геномного профілювання ліній ракових клітин і функціональної характеристики залежностей ракових клітин, нещодавно було виявлено, що втрата ферменту метилтідсаденозинфосфорилази (МТАР) призводить до селективної залежності від білка аргінінметилтрансферази 5 (РКМТ5) і його партнера по зв'язуванню УМОК77.
МТАР часто втрачається через його близькість до зазвичай делетованного гену-супресору пухлини,
СОКМ2А. Клітини, які несуть делеції МТАР, мають підвищені внутрішньоклітинні концентрації метилтіоаденозіну (МТА, метаболіту, що розщеплюється МТАР). Крім того, МТА специфічно інгібує ферментативну активність РЕМТ5. Введення або МТА, або низькомолекулярного інгібітора РЕМТ5 показує переважне зменшення життєздатності МТАР-нульових ліній ракових клітин в порівнянні з ізогенними аналогами, що експресують МТАР. У сукупності ці дані показують, що РЕМТ5 є потенційною вразливою мішенню для безлічі видів раку, посиленою загальною «пасажирською» геномною зміною.
Роль РЕМТ?5 у гемоглобінопатіях
Перемикання в розвитку підтипу гена глобіну людини з ембріонального на дорослий, яке починається при народженні, знаменує початок гемоглобінопатій, р-таласемії і серповидно-клітинної анемії (520). Спостереження за тим, що підвищена експресія гена глобіну дорослої людини (в умовах спадкової персистенції мутацій фетального гемоглобіну (НРЕНІ) значно зменшує клінічну тяжкість таласемії і 5СО, спонукало до пошуку терапевтичних стратегій для повороту назад сайленсингу гена гамма-глобіну. Центральне місце в пригніченні гамма-генів займає метилювання ДНК, яке маркує критичні динуклеотиди Сро, що фланкують сайт початку транскрипції гена в еритроїдних клітинах кісткового мозку дорослого. Було показано, що ці мітки встановлюються в результаті рекрутування
ДНК-метилтрансферази, ОММТЗА, на гамма-промотор за допомогою білка аргінінметилтрансферази
РЕМТ5. 2Нао еї аї. Маї 5ігисї Мої Вісі. 2009 16, 304. РЕМТ5-опосередковане метилювання гістона
НАКЗ рекрутує ОММТЗА, пов'язуючи гістон і ДНК метилювання в сайленсингу гена.
РЕМТ5 індукує репресивну гістонові мітку Ні4КЗте25, яка служить матрицею для прямого зв'язування ЮММТЗА і подальшого метилювання ДНК. Втрата зв'язування РЕМТ5 або його ферментативної активності призводить до деметилювання динуклеотидів Сро і активації гена. Крім мітки Н4КЗтег25 і метилювання ДНК, зв'язування РКМТ»5 з гамма-промотором і його ферментативна активність важливі для збірки мультибілкового комплексу на гамма-промоторі, який індукує ряд координованих репресивних епігенетичних міток. Порушення цього комплексу призводить до реактивації експресії гамма-гена. Ці дослідження є основою для розробки інгібіторів РЕМТ5 як цільових способів лікування таласемії і СО.
Стислий опис сутності винаходу
Дане розкриття відноситься до сполук Формули І: в!
ЖД вм М.
Е но Е во те м хх
ДУ х но ї ж
Ї або їх фармацевтично прийнятної солі, або сольвату; де
А являє собою М або С-Е3;
Е" являє собою Н, галоген, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси, -С1-Сагалогеналкіл, -Сз-Сециклоалкіл, -Сз-
Свгалогенциклоалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5(0)-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5(0)2-С1-Свалкіл, -
СВУ СМ, -МАУКУ, -МНСВУВУСМ, -МНСОМАУВУ, -МНС(ООВ, МНе(0)-Сі-Свалкіл, МНС(О)-С-
Сегалогеналкіл, -МІН-С1-Свалк-С(0)-С1-Свалкіл, -МНС(5)МЕ2ВУ, -МН-О-НЕ5 або -МІН-МЕУВУ;
ВЕ: являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»о;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалкокси, -Со-Свалкеніл або -Со-Свалкініл;
ЕВ: являє собою Н, -С1-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл або -Со-Свалкініл;
ВЗ являє собою Н або -С:-Свалкіл;
ВЕ ї КУ кожен незалежно являє собою Н, С:і-Свалкіл або -С1-Свалк-ОС.1-Свалкіл; або Р їі 2 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють Со-Свгетероциклоалкільне кільце або Сз-Сециклоалкільне кільце;
ВЕ" являє собою -С.1-Свалкіл або -Со-Свалк-Сз-Сециклоалкіл;
Х являє собою 0, 5, МН або М(С:-Свалкіл), і М являє собою -«СЕЗК) -, -СВЗ-СЗ-, С(-0), -С(-0)- (СВУ) -, -С(50)-0-(СЕРВ)-, -СККЗ-0-, -«(СВУ89)и-0О-(СЕУЕУ) т-, -«(СВКУ)-МА ТО, С(5О)МЕ"О або СН-
Сі-Слалк-МН»о; або
Х являє собою -502- і У являє собою -(СЕУВУ)-, -СВЗ-СтЗ-, -СКК2-О-, -«СККУ)-О-(СЕЕУ) п-, - (СВУЕ9)0-АМАО або СН-С1-Слалк-МН»; деп -1,2 або 3; т - 1 або 2; кожен з КЕ? або КЕ? незалежно являє собою Н, 0, Сі-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, галоген, -С1-
Свалкокси або гідрокси;
ВЕ"? являє собою Н або С:-Свалкіл; 7 являє собою 0, СН»: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
Стереоїзомери сполук Формули І та їх фармацевтичні солі, і сольвати також розглядаються, розкриваються і охоплюються в даному документі. Розкрито способи використання сполук Формули І, а також фармацевтичних композицій, що включають сполуки Формули Ї.
Детальний опис ілюстративних варіантів реалізації
Розкриття може бути більш повно оцінене з посиланням на наступне розкриття, включаючи такі визначення і приклади. Деякі особливості розкритих композицій і способів, які розкриті в даному документі в контексті окремих аспектів, також можуть бути надані в комбінації в одному аспекті.
Альтернативно, різні ознаки розкритих композицій і способів, які для стислості розкриті в контексті одного аспекту, також можуть бути надані окремо або в будь-який субкомбінації.
Термін «алкіл», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 12 атомів карбону («С1-Сі2»), переважно від 1 до 6 атомів карбону («С1-Св») в групі. Приклади алкільних груп включають метил (Ме, Счзалкіл), етил (Еї, Сгалкіл), н-пропіл (Сзалкіл), ізопропіл (Сзалкіл), бутил (Слалкіл), ізобутил (Слалкіл), втор-бутил (Слалкіл), трет-бутил (Слалкіл), пентил (Сзалкіл), ізопентил (Сзалкіл), трет-пентил (Сзалкіл), гексил (Свалкіл), ізогексил (Свалкіл) і т. п.
Термін «алкокси», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до радикалу оксигену, до якого приєднана алкільна група (тобто-О-алкіл). Приклади алкоксигруп включають метокси (-ОМе, Счалкокси), етокси (-ОЕЇ, Сгалкокси), н-пропокси (Сзалкокси), ізопропокси (Сзалкокси) і т.п.
Термін «галоген», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до хлору, флуору, брому або йоду.
Термін «галогеналкіл», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до алкільної групи, де один або більше атомів гідрогену замінені одним або більше атомами галогена. Атоми галогена включають хлор, флуор, бром і йод. Приклади галогеналкільних груп по даному розкриттю включають, наприклад, трифлуорометил (-СЕз), хлорометил (-СНоСІ) і т. п.
Термін «галогеналкокси», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до радикалу оксигену, до якого приєднана галогеналкільна група (тобто -О-галогеналкіл).
Приклади галогеналкоксигруп включають трифлуорометокси (-ОСЕз, Сі галогеналкокси), дифлуорометокси (-ОСНЕ», Сі галогеналкокси), флуорометокси (-ОСНоЕ, Сі галогеналкокси), трифлуороетокси (-ОСНоСЕ», Со галогеналкокси), і т. п.
Термін «циклоалкіл», коли він використовується окремо або як частина групи замісника відноситься до циклічних неароматичних вуглеводневих груп, що мають від З до 10 атомів карбону («Сз-Сіо»), переважно від З до 6 атомів карбону («Сз-Сє»). Приклади циклоалкільних груп включають, наприклад, циклопропіл (Сз), циклобутил (Са), циклопропілметил (Са), циклопентил (С5), циклогексил (Сє), 1-метилциклопропіл (Са), 2-метилциклопентил (Са), адамантанил (Со) і т.п.
Термін «галогенциклоалкіл», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до циклічних неароматичних вуглеводневих груп, що мають від З до 10 атомів карбону («Сз-Сіо»), переважно від З до б атомів карбону («Сз-Сє»), де один або більше атомів гідрогену замінені одним або більше атомами галогена. Атоми галогена включають хлор, флуор, бром і йод.
Приклади галогенциклоалкільних груп включають, наприклад, галогенциклопропіл /(Сз), галогенциклобутил (Са), галогенциклопропілметил (Са), галогенциклопентил (Св), галогенциклогексил (Св) іт. п.
Термін «гетероциклоалкіл», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до будь-якої трьох-десятичленої моноцикличної або біциклічної насиченої кільцівої структурі, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що складається зо, Мі 5.
Гетероциклоалкільна група може бути приєднана до будь-якого гетероатому або атому карбону кільця, так що в результаті отримується стабільна структура. Приклади придатних гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, азепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, діоксаніл, морфолініл, дітіаніл, тіоморфолініл, оксазепаніл, оксираніл, оксетаніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперазиніл і т. п.
Термін «алкеніл», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 12 атомів карбону («С2-Сч42»), переважно від 2 до 4 атомів карбону («С 2-Са») в групі, при цьому група включає щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон. Приклади алкенільних груп включають вініл (--СНеСН»; Со алкеніл) аліл --СНА-СНАСН»;; Сз алкеніл), пропеніл (--СНАСНСН»; Сз алкеніл); ізопропеніл (-С(СНз)-СН»о; Сз алкеніл), бутеніл --ЄНА:СНСНоСН;»; Са алкеніл), втор-бутеніл (-С(СНз)-СНеСН;»; Са алкеніл), ізобутеніл (-СН-С(СНЗ)»; Са алкеніл), 2-бутеніл (--СНаСН-СНеСН;»; Са алкіл), пентеніл (СН - СНСНОСНОоСН»; С алкеніл) і т.п.
Термін «алкініл», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 12 атомів карбону («С1-Сч42»), переважно від 1 до 4 атомів карбону («С2-Са») в групі, і де група включає щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон. Приклади алкінільних груп включають етиніл (-СЕСН; С» алкініл); пропаргіл (--
СНо-СЕСН; Сзалкініл), пропініл (--СЕССН»з; Сз алкініл); бутиніл (--СЕССНоСН»з; Са алкініл), пентиніл (бЕССНСНоСН»; Св алкініл) і т.п.
Термін «арил», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до моно- або біциклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої структури, що має 6 або 10 атомів карбону в кільці, де один або більше атомів карбону в кільці необов'язково заміщені. Приклади замісників включають атоми галогену, -С1-Сз алкільні групи і С--Сзгалогеналкільні групи. Атоми галогена включають хлор, флуор, бром і йод. Сі-Сз галогеналкільні групи включають, наприклад, -СЕз, -СНоСЕз іт. п.
Термін «гетероарил», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до моно- або біциклічної ароматичної кільцівої структури, що включає атоми карбону, і до чотирьох гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. Гетероарильні кільця можуть включати всього 5, 6, 9 або 10 кільцевих атомів. Гетероарильний фрагмент може бути необов'язково заміщеним. Приклади замісників включають атоми галогена; -Сі-Сз алкільні групи і С--Сз галогеналкільні групи. Атоми галогена включають хлор, флуор, бром і йод.
Коли в даному документі використовується діапазон атомів карбону, наприклад, С1-Сє, беруться всі діапазони, а також індивідуальна кількість атомів карбону. Наприклад, «С1-Сз» включає С1-Сз, С4-
С2, С2-Сз, Ст, Со і Сз.
Термін «С:-Свалк», коли він використовується окремо або як частина групи замісника, відноситься до аліфатичного лінкера, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону, і включає, наприклад, -СНе-, - сНн(СНЗз)-, -СН(СНЗз)-СНо- і -С (СНЗз)»-. Термін «-Соалк-» відноситься до зв'язку. В деяких аспектах С-
Свалк може бути заміщеним одним або більше замісниками-ОН, -МН5о або галогеном (наприклад, -Е, -
СІ, -«Вг, переважно -Е). «Фармацевтично прийнятний» означає схвалений або схвалений регулюючим органом федерального уряду або уряду штату, або відповідного агентства в країнах, відмінних від США або який вказаний у Фармакопеї США або іншій загальновизнаній фармакопеї для використання на тваринах, наприклад, на людях. «Фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солі сполуки згідно з цим розкриттям, яка є фармацевтично прийнятною, і яка володіє бажаною фармакологічною активністю вихідної сполуки.
Зокрема, такі нетоксичні солі можуть бути солями приєднання неорганічних або органічних кислот і солями приєднання основ. Зокрема, такі солі включають: (1) кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота і т. п.; або утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3- (4- гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензенсульфонова кислота, 4-хлоробензенсульфонова кислота, 2-нафталенсульфонова кислота, 4- толуенсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло!/2,2,21-окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, З3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет- бутилоцтова кислота, лаурилсульфатна кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і т. п.; або (2) солі, утворені, коли кислотний протон, присутній у вихідній сполуці, або замінений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координується з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, М- метилглюкамін і т.п. Солі додатково включають, тільки як приклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію, тетраалкіламонію і т. п.; і коли сполука містить основну функціональну групу, солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, таких як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезілат, ацетат, малеат, оксалат і т. п. «Фармацевтично прийнятний наповнювач» відноситься до речовини, яка нетоксична, біологічно переноситься і в інших відношеннях біологічно придатна для введення суб'єкту, такої як інертна речовина, що додається до фармакологічної композиції або іншим чином використовується як носій або розріджувач для полегшення введення агента, сумісного з нею. Приклади допоміжних речовин включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри і типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії і поліетиленгліколі. «Сольват» відноситься до фізичної асоціації сполуки Формули І з однією або більше молекулами розчинника. «Суб'єкт» включає людей. Терміни «людина», «пацієнт» і «суб'єкт» використовуються в даному документі як взаємозамінні.
«Лікування» будь-якого захворювання або порушення відноситься, в одному варіанті реалізації, до полегшення захворювання або порушення (тобто до зупинки або зменшення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті реалізації «лікування» відноситься до поліпшення щонайменше одного фізичного параметра, який може бути непомітний для суб'єкта. У ще одному варіанті реалізації «лікування» відноситься до модуляції захворювання або порушення або фізично (наприклад, стабілізація помітного симптому), або фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметра), або до того, і до іншого. У ще одному варіанті реалізації «лікування» відноситься до відстрочення початку захворювання або порушення. У деяких варіантах реалізації «лікування» відноситься до профілактичного лікування, тобто, запобігання початку захворювання або розладу. «Сполуки розкриття» і еквівалентні вирази призначені для охоплення сполук Формули Її, як розкрито в даному документі, а також їх підродів, вираження яких включає стереоізомери (наприклад, ентаніомери, діастереомери) і структурні ізомери (наприклад, таутомери) сполук Формули І, а також фармацевтично прийнятні солі, якщо це дозволяє контекст.
Використовуваний в даному документі термін «ізотопний варіант» відноситься до сполуки, яка містить пропорції ізотопів у одного або більше атомів, що складають таку сполуку, які перевищують природний вміст. Наприклад, «ізотопний варіант» сполуки може бути помічений радіоактивним ізотопом, тобто містити один або більше радіоактивних ізотопів або може бути помічений нерадіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, дейтерій ("Н або 0), карбон-13 (С), нітроген-15 (М) або т. п. Слід розуміти, що в сполуці, в якій здійснюється таке ізотопне заміщення, такі атоми, якщо вони присутні, можуть варіюватися, так що, наприклад, будь-який гідроген може бути "Н/О, будь- який карбон може бути "С або будь-який нітроген може бути "М, і що наявність, і розташування таких атомів може бути визначене фахівцями в даній галузі техніки.
Також слід розуміти, що сполуки, які мають однакову молекулярну формулу, але розрізняються за своєю природою або послідовності зв'язування їх атомів або розташуванням їх атомів в просторі, називаються «ізомерами». Ізомери, які розрізняються розташуванням атомів в просторі, називаються «стереоіїзомерами», наприклад, діастереомери, енантіомери і атропоїзомери. Сполуки даного розкриття можуть мати один або більше асиметричних центрів; такі сполуки, отже, можуть бути отримані у вигляді індивідуальних (К) - або (5) -стереоізомеров в кожному асиметричному центрі або у вигляді їх сумішей. Якщо не вказано інше, розкриття або назва конкретної сполуки в розкритті і формулі винаходу призначені для включення всіх стереоізомерів і їх сумішей, рацемічних чи інших.
Якщо в структурі існує один хіральний центр, але для цього центру не відображена специфічна стереохімія, обидва енантіомери, індивідуально або у вигляді суміші енантіомерів, охоплюються цією структурою. Якщо в структурі існує більше одного хіральних центру, але не відображена специфічна стереохімія центрів, всі енантіомери і діастереомери, індивідуально або у вигляді суміші, охоплюються цією структурою. Способи визначення стереохімії і розділення стереоізомерів добре відомі в даній галузі техніки.
В деяких аспектах розкриття відноситься до сполук Формули |: в! о М 4 но Е во
Віті АХ, но ї
Ж
І.
Згідно розкриттю, ВЕ! являє собою Н, галоген, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси, -Сі-Слгалогеналкіл, -Сз-
Сециклоалкіл, -Сз-Свгалогенциклоалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -Сі-Свалк-5(0)-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-
З(0)2-С1-Свалкіл, -СЕУВУСМ, -МКК5, -МНСКУВУСМ, -МНСОМАУВ, -МНС(ООВ, МНС(О)-С:-Свалкіл,
МНС(О0)-С:-Сегалогеналкіл, -МН-С1-Свалк-С(0)-С1-Свалкіл, -МНС(5)МАУ, -МН-О-Е? або -МНА-МЕУКе
В деяких варіантах реалізації Е! в Формулі І являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації КЕ! являє собою галоген (наприклад, -Е, -СІ, -Вг або -І), переважно --
Е.
В інших варіантах реалізації Е! являє собою -С.1-Сє алкіл, наприклад, -Счалкіл, -Сгалкіл, -Сзалкіл, -
Слалкіл, -Свалкіл, -Свалкіл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п. В деяких варіантах реалізації В' являє собою метил.
В деяких варіантах реалізації, коли В! являє собою -Сзалкіл, В' являє собою -СОз.
В додаткових інших варіантах реалізації Е" являє собою -С1-Сє алкокси, наприклад, -Ст алкокси, -
Сгалкокси, -Сзалкокси, -Слалкокси, -Схалкокси, -Свалкокси, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси і т.п.
В інших варіантах реалізації КЕ" являє собою -С1-Са галогеналкіл, наприклад, -СЕз або -СНЕ», -
СНСНоСІ, -СНаСНаЕ або -СНоСНЕ». В деяких варіантах реалізації Б' являє собою -СНоСНОоСІ. В інших варіантах реалізації Б' являє собою -СНоСНоЕ. В додаткових інших варіантах реалізації К' являє собою -СНоСНЕ».
В інших варіантах реалізації К' являє собою -Сз-Сециклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. В деяких варіантах реалізації К' являє собою циклопропіл.
В інших варіантах реалізації К' являє собою -Сз-Сє галоциклоалкіл, наприклад, хлороциклопропіл, флуороциклобутил, бромоциклопентил, йодоциклогексил і т.п.
В інших варіантах реалізації В' являє собою -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, наприклад, -Слталк-О-Сзалкіл, -Сг2алк-О-Сзалкіл, -Сзалк-О-Счалкіл, -Слалк-О-Сзалкіл, -Схзталк-О-Сталкіл, -Свалк-О-Счалкіл, -Сталк-О-
Сгалкіл, -Сгалк-О-Сгалкіл, -Сзалк-О-Сгалкіл, -Слалк-О-Сгалкіл, -Сзалк-О-Сгалкіл, -Свалк-О-Сгалкіл, -
Сталк-О-Сзалкіл, -Сгалк-О-Сзалкіл, -Сзалк-О-Сзалкіл, -Слалк-О-Сзалкіл, -Свзалк-О-Сзалкіл, -Свалк-О-
Сзалкіл, -Счталк-О-Слалкіл, -Сгалк-О-Слалкіл, -Сзалк-О-Слалкіл, -Слалк-О-Слалкіл, -Сзалк-О-Слалкіл, -
Свалк-О-Слалкіл, -Слталк-О-Свалкіл, -Сгалк-О-Сзалкіл, -Сзалк-О-Свалкіл, -Слалк-О-Сзалкіл, -Схалк-О-
Сзалкіл, -Свалк-О-Сзалкіл, -Счталк-О-Свалкіл, -Сгалк-О-Свалкіл, -Сзалк-О-Свалкіл, -Слалк-О-Свалкіл, -
С5алк-О-Свалкіл, -Свалк-О-Свалкіл, -СНа.СН»ОМе, -СН».ОМе, -СНСНоОСНоСНз, -СН:ОСНоСН», -
СсТСнНСНнОсСН : і т.п.
В інших варіантах реалізації КЕ" являє собою -С1-Свалк-5(0)-С1-Свалкіл, наприклад, -Сталк-5(0)-
Сзалкіл, -Ссалк-5(0)-Сзалкіл, -Сзалк-5(0)-Счалкіл, -Слалк-5(0)-Сзалкіл, -Свалк-5(0)-Счалкіл, -Свалк- 5(0)-Сзалкіл, -Сталк-5(0)-Сгалкіл, -Сгалк-5(0)-Сгоалкіл, -Сзалк-5(0)-Сгалкіл, -Слалк-5(0)-Сгалкіл, -
Свалк-5(0)-Сгалкіл, -Свалк-5(0)-Сгалкіл, -Сталк-5(0)-Сзалкіл, -Сгалк-5(0)-Сзалкіл, -Сзалк-5(0)-
Сзалкіл, -Слалк-5(0)-Сзалкіл, -Свалк-5(0)-Сзалкіл, -Свалк-5(0)-Сзалкіл, -Сталк-5(0)-Слалкіл, -Сгалк- 5(0)-Слалкіл, -Сзалк-5(0)-Слалкіл, -Слалк-5(0)-Слалкіл, -Свзалк-5(0)-Слалкіл, -Свалк-5(0)-Слалкіл, -
Сталк-5(0)-Сзалкіл, -Сгалк-5(О0)-Свалкіл, -Сзалк-5(0)-Свалкіл, -Слалк-5(0)-Свалкіл, -Сзалк-5(0)-
Свалкіл, -Свалк-5(0)-Свалкіл, -Сталк-5(0)-Свалкіл, -Сгалк-5(0)-Свалкіл, -Сзалк-5(0)-Свалкіл, -Слалк- 5(0)-Свалкіл, -Схзалк-5(0)-Свалкіл, -Свалк-5(0)-Свалкіл, -СНаСНоБ(О)Ме і т.п.
В інших варіантах реалізації К! являє собою -С1-Свалк-5(0)2-С1-Свалкіл, наприклад, -Слталк-5(0)2-
Сзалкіл, -Сгалк-5(0)2-Сзалкіл, -Сзалк-5(0)2-Сталкіл, -Слалк-5(0)2-Сзалкіл, -Свалк-5(0)2-Сталкіл, -Свалк-
З(0)2-Сзалкіл, -Сталк-5(0)2-Сгалкіл, -Сгалк-5(0)2-Сгалкіл, -Сзалк-5(0)2-Сгалкіл, -Слалк-5(0)2-Сгалкіл, -
Свалк-5(0)2-Сгалкіл, -Свалк-5(0)2-Сгалкіл, -Сталк-5(0)2-Сзалкіл, -Сгалк-5(0)2-Сзалкіл, -Сзалк-5(0)2-
Сзалкіл, -Слалк-5(0)2-Сзалкіл, -Свалк-5(0)2-Сзалкіл, -Свалк-5(0)2-Сзалкіл, -Сталк-5(0)2-Слалкіл, -Сгалк-
З(0)2-Слалкіл, -Сзалк-5(0)2-Слалкіл, -Слалк-5(0)2-Слалкіл, -Сзалк-5(0)2-Слалкіл, -Свалк-5(0)2-Слалкіл, -
Сталк-5(0)2-Свалкіл, -Сгалк-5(0)2-Сзалкіл, -Сзалк-5(0)2-Свалкіл, -Слалк-5(0)2-Свалкіл, -Свалк-5(0)2-
Свалкіл, -Свалк-5(0)2-Свалкіл, -Слталк-5(0)2-Свалкіл, -Сгалк-5(0)2-Свалкіл, -Сзалк-5(0)2-Свалкіл, -Слалк-
З(0)2-Свалкіл, -Схзалк-5(0)2-Свалкіл, -Свалк-5(0)2-Свалкіл, -СНаСНОЗОЖМе і т.п.
В деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою -СЕУКУСМ. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, де Є ії ЕУ обидва являють собою Н, ЕЕ" являє собою ціанометил (тобто -СНоСМ).
В деяких варіантах реалізації Е' являє собою -МЕ5Е, Таким чином, в деяких варіантах реалізації, де КЗ ї ЕУ обидва являють собою Н, ВЕ" являє собою -МН»о. В деяких варіантах реалізації, де Кб і 6 обидва являють собою метил, К' являє собою -М(СН3з)». В варіантах реалізації, де З являє собою Ні
ЕУ являє собою метил, ЕК являє собою -МН(СНЗ).
В деяких варіантах реалізації В' являє собою -МНСЕУКУСМ. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, де КЗ ї КУ обидва являють собою Н, КЕ! являє собою -МНСНоСМ.
В деяких варіантах реалізації КЕ! являє собою -МНСОМЕУВУ. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, де КЗ ії БУ обидва являють собою Н, КЕ! являє собою -МНСОМН.».. В варіантах реалізації, де
КЗ Її Кб обидва являють собою метил, В' являє собою -МНСОМ(СНЗз)». В варіантах реалізації, де Ке являє собою Н і БУ являє собою метил, В! являє собою -МНСОМНОСН»З.
В деяких варіантах реалізації КЕ!" являє собою або -МНС(О)ОВ". Таким чином, в деяких варіантах реалізації, де К" являє собою метил, К! являє собою або -МНС(О)ОСН».
В деяких аспектах К' являє собою -МНС(О0)-С1-Свалкіл, наприклад, -МНО(О)-Сзалкіл, МНОС(О)-
Сгалкіл, МНОС(О)-Сзалкіл, МНО(О)-Слалкіл, МНО(О)-Сзалкіл, МНОС(О)-Свалкіл, МНОС(О)-метил, МНО(О)-
етилі т.п.
В інших аспектах КЕ! являє собою МНО(О)-С:-Сегалогеналкіл, наприклад, -МНО(О)-Счгалогеналкіл,
МНС(О)-Согалогеналкіл,8 МНСОС(О)-Сзгалогеналкіл,8 МНОС(О)-Слгалогеналкіл, МНСО(О)-Свгалогеналкіл, -
МНС(О)-Сегалогеналкіл,. -МНОС(О)-хлорометил, -МНОС(О)-хлороетил, -МНОС(О)-флуорометил, -МНО(О)- флуороетил і т.п.
В інших аспектах КЕ" являє собою -МН-С1-Свалк-С(0)-С1-Свалкіл, наприклад, -МН-Сї алк-С(0)-С1-
Свалкіл, -МН-Сгалк-С(0)-Сі-Свалкіл, -МН-Сзалк-С(О0)-Сі-Свалкіл, -МН-Слалк-С(О0)-Сі-Свалкіл, --МН-
Свалк-С(0)-С1-Свалкіл, -МН-Свалк-С(0О)-С1і-Свалкіл, -МН-С1-Свалк-С(О)-Счалкіл, /-МН-С1-Свалк-С(О)-
Сгалкіл, -МН-С1-Свалк-С(О0)-Сзалкіл,. -МН-С1-Свалк-С(О)-Слалкіл,. -МН-С1-Свалк-С(О)-Свалкіл, -МН-С1-
Свалк-С(О)-Св алкіл і т.п. В деяких аспектах К' являє собою -МН-СІНо-С(0)-СНз.
В деяких аспектах КЕ! являє собою МНОС(5)МЕЗУВ. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, де
Кб ї 5 обидва являють собою Н, К' являє собою -МНС(5)МН». В варіантах реалізації, де Б і 6 обидва являють собою метил, Е' являє собою -МНОС(5)М(СНЗз)». В варіантах реалізації, де БУ являє собою Н і БУ являє собою метил, ВЕ" являє собою -МНС(5)МНОН»з.
В деяких аспектах Е!' являє собою -МН-О-Е. В деяких варіантах реалізації, де КУ являє собою С--
Свалкіл, наприклад, метил, Б' являє собою -МН-ОСНз. В деяких варіантах реалізації, де Б9 являє собою Н, В" являє собою -МН-ОН.
В деяких аспектах К' являє собою -МНА-МКУК5. В деяких варіантах реалізації, де КЕ? ії У обидва являють собою Н, К' являє собою -МН-МН». В варіантах реалізації, де Рі 26 обидва являють собою
С:-Свалкіл, наприклад, метил, В' являє собою -МН-М(СнНвз)». В варіантах реалізації, де Е? являє собою
Нік являє собою С.:-Свалкіл, наприклад, метил, В! являє собою -МН-АМНС Нз.
Буде очевидним, що, коли В' являє собою -МН-ОКУ або -МН-МЕЗР5, сполуки Формули І можуть існувати у вигляді таутомерів, що мають (Е)- або (7)-геометрію в екзоциклічному карбон-нітроген подвійному зв'зку. Мається на увазі, що сполуки Формули І, розкриті і заявлені в даному документі, включають всі такі таутомери і геометричні ізомери. Розкриття конкретного таутомера або геометричного ізомера не передбачує обмеження винаходу.
В варіантах реалізації даного винаходу кожен з Бі БЕЗ в Формулі І незалежно являє собою Н, Сч-
Свалкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п.) або -Со-Свалк-ОС:1-Свалкіл (наприклад, -Соалк-ОС.1-Свалкіл, -С1-Свалк-ОС1-Свалкіл, -С1-Свсалк-ОСч-
Свалкіл, -С1-Слалк-ОС1-Свалкіл, -С1-Сзалк-ОС1-Свалкіл, -С1-Сгалк-ОС1-Свалкіл, -Сталк-ОС.-Свалкіл, -
Со-Свалк-ОС.1-Свалкіл, -Со-Свалк-ОС.1-Слалкіл, -Со-Свалк-ОС.1-Сзалкіл, -Со-Свалк-ОС1-Со алкіл або -Со-
Свалк-ОСуалкіл).
В деяких варіантах реалізації КУ являє собою Н або С.-Свалкіл. В деяких варіантах реалізації 5" являє собою Н або С.-Свалкіл.
В деяких варіантах реалізації кожен з Кб У являє собою Н.
В інших варіантах реалізації кожен з 25 ї БУ незалежно являє собою С.1-Сє алкіл. Таким чином, в деяких варіантах реалізації ЕЕ? являє собою метил, і БУ являє собою метил.
В деяких аспектах БУ являє собою Сі1-Сє алкіл і Б9 являє собою Н. Таким чином, в деяких варіантах реалізації 2? являє собою метил, і 2 являє собою Н.
В інших аспектах кожен з КЗ і КУ незалежно являє собою -Со-Свалк-ОсСи-Свалкіл.
В інших аспектах ЕЗ являє собою -Со-Свалк-ОсС.:-Свалкіл і КУ являє собою Н.
В варіантах реалізації даного винаходу Б ї Кб разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-Сециклоалкільне кільце, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. В інших варіантах реалізації даного винаходу КО і КУ разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють С2-Сє гетероциклоалкіл, наприклад, азепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксазепаніл, піперазиніл і т. п.
В варіантах реалізації даного розкриття БК' являє собою -С1-Свалкіл або -Со-Свалк-Сз-
Сеєциклоалкіл. В деяких варіантах реалізації КЕ/ являє собою С.1-Сє алкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т.п. Таким чином, в деяких варіантах реалізації В являє собою метил.
В інших аспектах К/ являє собою -Со-Свалк-Сз-Сециклоалкіл, наприклад, -Соалк-Сзциклоалкіл, -
Стіалк-Сзциклоалкіл, -Сгалк-Сзциклоалкіл, -Сзалк-Сзциклоалкіл, -Слалк-Сзциклоалкіл, -Св5алк-
Сзциклоалкіл, -Свалю-Сзциклоалкіл, -Соалк-Сациклоалкіл, -Сталк-Сациклоалкіл, -Сгалк-Сациклоалкіл, -
Сзалк-Сациклоалкіл, -Слалк-Сациклоалкіл, -Свалк-Сациклоалкіл, -Свалк-Сациклоалкіл, -Соалк-
С5циклоалкіл, -Сталк-С5циклоалкіл, -Сгалк-Сециклоалкіл, -Сзалк-Социклоалкіл, -Слалк-Сциклоалкіл, -
Сз5алк-Социклоалкіл, -Свалк-Сеоциклоалкіл, -Соалк-Сециклоалкіл, -Счалк-Сециклоалкіл, /-Сгалк-
Сециклоалкіл, -Сзалк-Сециклоалкіл, -Слалкю-Сециклоалкіл, -Схсалк-Сециклоалкіл, -Свалк-Сециклоалкіл.
Згідно розкриттю, К? в Формулі І являє собою Н, галоген, -Сі-Свалкіл або МНо. Таким чином, в деяких варіантах реалізації 22 являє собою Н. В інших варіантах реалізації К? являє собою галоген, наприклад, Е, СІ, Вг або І. В інших варіантах реалізації КЕ? являє собою -С1-Св алкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п. Таким чином, в деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою метил (Ме). Додатково в інших варіантах реалізації Б? являє собою МН». В найбільш переважних варіантах реалізації КЕ? являє собою Н.
Згідно розкриттю, КЕ" в Формулі І являє собою Н, -Сі-Свалкіл, -Сі-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл або -С2-Свалкініл. Таким чином, в деяких варіантах реалізації К" являє собою Н.
В інших варіантах реалізації КЕ" являє собою -С1-Сє алкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п. Таким чином, в деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою метил (Ме).
В інших аспектах К7 являє собою -С1-Сє галогеналкіл, наприклад, -СЕз або -СНЕ». В деяких варіантах реалізації Р" являє собою -СЕз.
В деяких аспектах Б" являє собою -С2-Свалкеніл, переважно -Сг-Слалкеніл, наприклад, вініл, аліл і т.п.
В інших аспектах КЕ" являє собою -С2-Сє алкініл, переважно -С2-Са алкініл, наприклад, етиніл, пропаргіл і т.п.
Згідно розкриттю, Е? в Формулі І являє собою Н або -С:1-Сє алкіл. Таким чином, в деяких варіантах реалізації Б? являє собою Н. В інших варіантах реалізації ЕЕ? являє собою -С.1-Сє алкіл, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п. Таким чином, в деяких варіантах реалізації Е? являє собою метил (Ме).
В деяких аспектах розкриття, Х в Формулі І являє собою 0, 5, МН або М (С4-Св алкіл); і М в Формулі
Ї являє собою -(СЕКУБУ)-, -СКЗ-СВКЗ-, Сб(-О), -С(-0)-(СЕУКУ)-, -С(-0)-О-(СВУВ9)н-, -СККУ-О-, - (СБ9Е9)5-0О-(СЕВУ) п-, -«СЕУК9)3-МАО, С(-О)МАО, або СН-С1-Слалк-МН», де п - 1 або 2, т - 1 або2, їі де кожен КЕ? або КК? незалежно являє собою Н, О (тобто дейтерій), Сі-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, галоген, -Сі-Свалкокси або гідрокси, і де КО являє собою Н або С.-Свалкіл.
В інших аспектах розкриття, Х в Формулі | являє собою -502- і У в Формулі І являє собою - (СЕК) -, -СВ-СвЗ-, -«СВК9-О-, -«"СВУК9)5-0О-(СЕКУ)н-, -«"«СВУБУ)-МА о, або СН-С1-Слалк-МН»о, де п - 1 або 2, т - 1 або 2, і де кожен КУ або КУ незалежно являє собою Н, О (тобто дейтерій), Сі-Свалкіл,
С.-Свгалогеналкіл, галоген, -С1-Свалкокси або гідрокси, і де КО являє собою Н або С.-Свалкіл.
В деяких варіантах реалізації Х являє собою 0. В інших варіантах реалізації Х являє собою 5. В інших варіантах реалізації Х являє собою 50». Додатково в інших варіантах реалізації Х являє собою
МН. В деяких варіантах реалізації Х являє собою М(С.і-Свалкіл), наприклад, М(Счалкіл), М(Сгалкіл), М (Сзалкіл), М (Слалкіл), М (Свалкіл), М (Свалкіл), М(СНз), М(СНоСН З) і т. п.
В деяких аспектах У являє собою -(СКУКЗУ)-. В деяких варіантах реалізації п - 1, і У являє собою -
Свев9-, В деяких варіантах реалізації п - 1, кожен з КЕ і КУ являє собою Н, а У являє собою -СНо-.
В інших варіантах реалізації, в яких У являє собою -(СЕУКУ)-, п: 1, кожен з КЗ і КУ являє собою ЕК, і У являє собою -СЕ2-.
В деяких варіантах реалізації, де ХУ являє собою -(СЕУКУ)-, п- 1, кожен з БЕЗ ї БУ кожен являє собою С.і-Свалкіл, і У являє собою -С(С.і-Свалкіл)»-. В деяких варіантах реалізації Сі--Свалкіл являє собою -СН»з, і У являє собою -С(СНЗз)2-.
В деяких варіантах реалізації, де У являє собою -«(СЕРЕУ) і, п: 2, і М являє собою -СВУКУ-СКУ-,
В деяких варіантах реалізації, в яких У являє собою -«СЕЗКУ) - і п - 2, кожен з КЗ і ЕУ являє собою Н, і
У являє собою -СНоСНо-.
В деяких варіантах реалізації, де М являє собою -(СБУВУ)- і п - 2, один Е? являє собою -С1-Св алкокси, інший ЕЗ являє собою Н, і кожен РУ являє собою Н, і ХУ являє собою -СНоСН(С.і-Свалкокси)-.
В деяких варіантах реалізації С--Свалкокси являє собою -ОСН», і У являє собою -СН:СН(ОСНЗ)-.
В деяких варіантах реалізації, де Х являє собою -(СЕУРЕУ)- і п - 2, один Е? являє собою гідрокси, інший ЕЗ являє собою Н, і кожен КУ являє собою Н, і У являє собою -СН:СН(ОН)І-.
В деяких варіантах реалізації, де У являє собою -(СВУБУ)- і п - 2, один КУ? являє собою -С1-
Свалкіл, інший КЗ являє собою Н, і кожен КУ являє собою Н, і М являє собою -СНоСН(С:-Свалкіл). В деяких варіантах реалізації С--Свалкіл являє собою -СН»з, і У являє собою -СНСН(СНЗ)-.
В деяких варіантах реалізації, де У являє собою -(СВУБУ)- і п - 2, один КУ? являє собою -С1-
Свалкіл, один ЕЗ являє собою Н, один БУ являє собою -С1-Свалкіл, один КУ являє собою Н, і У являє собою -СНоС(С1-Свалкіл)»-. В деяких варіантах реалізації С/-Свалкіл являє собою -СНЗз, і У являє собою -СНоС(СНЗ)2-.
В деяких варіантах реалізації де У являє собою -(СВУРБУ)»- і п - 2, один КУ являє собою -С1-
Сеєгалогеналкіл, інший КУ являє собою Н, і кожен КУ являє собою Н, і У являє собою -СНСН(С-
Сегалогеналкіл)-. В деяких варіантах реалізації Сі-Сє галогеналкіл являє собою -СЕз, а У являє собою -СнНСНн(СЕ)-.
В деяких варіантах реалізації, де У являє собою -«СЕЗКЗ) - і п - 2, один ЕЗ являє собою -Е, інший
ЕЗ являє собою Н, і кожен Е? являє собою Н, і ХУ являє собою -СНоСНЕ-.
В деяких варіантах реалізації, в яких У являє собою -(СВУЕЗ )- і п - 2, один ЕКЗ являє собою Е, інший ЕЗ являє собою Н, один РУ являє собою Е, і інший БЕ? являє собою Н, і ХУ являє собою -СНоСЕ»з-.
В деяких варіантах реалізації, в яких М являє собою -(СЕУКЗ 3- і п - 2, один Е? являє собою 0, інший ЕЗ являє собою Н, один БУ являє собою 0, і інший БУ являє собою Н, і М являє собою -СН2СО»-
В деяких варіантах реалізації, де М являє собою -(СЕКУ)- і п: 1, кожен з ЕЕ? і БУ кожен являє собою С.і-Свалкіл, і У являє собою -С(С.і-Свалкіл)»-. В деяких варіантах реалізації Сі--Свалкіл являє собою -СН»з, і У являє собою -С(СНЗз)2-.
В деяких варіантах реалізації У являє собою -(СЕУКУ) - і п - 3. В деяких варіантах реалізації п - 3, кожен з БЕЗ і БЕ? являє собою Н, а У являє собою -СНаСНоСнН»-.
В деяких аспектах У являє собою -СКЗ-СКЗ-, В деяких варіантах реалізації, де У являє собою -
Све-сСВЗ-, кожен з БЕЗ і Р? являє собою Н, і Х являє собою -СН-СН.-.
В інших аспектах У являє собою С(:- 0).
В деяких аспектах У являє собою -С(-0)-(СЕКУКУ)-. В деяких варіантах реалізації п - 1, КЗ Кк обидва являють собою Н, і У являє собою -С(:0)-СНо-.
В деяких аспектах У являє собою -С(-0)-О-(СЕРКУ)-. В деяких варіантах реалізації п - 1, ВЗ Кк обидва являють собою Н, і У являє собою -С(:0)-0О-СНо-. В інших варіантах реалізації п - 2, ВЗ КУ обидва являють собою Н, і У являє собою -С(-0)-0О-СНоСН»о-.
В деяких аспектах У являє собою -СКЕУК9-О-. В деяких варіантах реалізації ЕЗУ і КУ обидва являють собою Н, і У являє собою -СНо-О-. В інших варіантах реалізації КУ і БУ обидва являють собою Е, і У являє собою -СЕ2-О-.
В деяких аспектах У являє собою -(СЕУКУ)-0О-(СЕЗКУ) т-. В деяких варіантах реалізації п - т - 1, і кожен КЗ і кожен КУ являє собою Н, і У являє собою -СНо-О-СНо-. В інших варіантах реалізації п - т - 1, і один ЕЗ являє собою Н, і один Е? являє собою Е, і один БО являє собою Н, і один БУ являє собою РЕ, і У являє собою -СЕ2-О-СНо-. В інших варіантах реалізації п - 1, т - 2, кожен ВЗ і кожен КУ являє собою Н, і Х являє собою -СНо-0О-СНоСнН»-. В інших варіантах реалізації п - 1, т - 2, один КЗ являє собою БЕ, і інший Е? являє собою Н, і один БЕЗ являє собою БЕ, і інший РУ являє собою Н, і У являє собою -СЕ2--О-СНоСНо-.
В деяких аспектах У-(СЕРК9)-МА-. В деяких варіантах реалізації п - 1, БУ, КУ і БО являє собою
Н, і Х являє собою -СНо-МН-. В інших варіантах реалізації п - 1, КЗ ії 29 обидва являють собою Н, В" являє собою Сі-Свалкіл, і У являє собою --СНо-М(С.-Свалкіл)-.
В деяких аспектах У являє собою -С(-О)МК З. В деяких варіантах реалізації КЗ являє собою Н, і У являє собою -С(-О)МН-. В інших варіантах реалізації КЕ"? являє собою С.і-Свалкіл, і У являє собою -
С(-О)М(С1-Свалкіл)-.
Фахівцям в даній галузі техніки буде очевидно, що в деяких варіантах реалізації елемент У приєднується до елементу Х Формули І через один атом і до групи Аг Формули І через інший атом (тобто коли У являє собою -(СКУКУ)н- з п о - 2, -СКЗ-СКУ-, -С(50)-(СВКУ)-, -С(50)-0-(СЕУКУ) п, -
Стке-О-, -«СЕЯК)и-О-(СЕЗКУ) т-, -«СКОКУ)-МА Я ії -С(-О)МА" У). В таких варіантах реалізації, коли У приєднується до Х і Аг тільки через некарбонільні атоми карбона (тобто коли У являє собою -«(СЕУЕУ) п- з п: 2, -СКЗ-СВУ- або -«СЕВУ)и-0О-(СЕЕЗ) т-, тоді У може приєднуватися до Х або до Аг через будь- який атом карбону. Наприклад, коли У являє собою -СВУ-СВЗУ-, У може приєднуватися як до Аг-
Свте-СвеУ-Х так і до Х-СВУ-СВУ-Аг. Аналогічно, коли У являє собою -(СЕУБ9)-0-(СЕЕ9)т-, У може приєднуватися як до Аг-(СЕОК)-О-(СЕЗКУ) т-Х так і до Х-(СЕЯКУ)-0О-(СЕЕУ п-Аг.
В таких варіантах реалізації коли У приєднується через некарбонільний атом карбона і карбонільний атом карбона (тобто коли У являє собою -С(-0)-(СЕУЕ9)- або -С(-0)-О-(СЕЗЕЗ) -), тоді карбонільний атом карбона У приєднується до Х, і некарбонільний атом карбона У приєднується до
Аг. Наступні приклади це ілюструють. Коли У являє собою -С(-0)-(СЕЗЕЗ)-, тоді ХУ приєднується як: 9 р5 о во К о ех | К е
КЗ ро Га п
Х-- ї"рУ в) , але НЕ як: .
Аналогічно, коли У являє собою -С(-0)-0О-(СЕУРУ) -, тоді Х приєднується як:
о в во во во
Хх х п о о в во , але НЕ як:
Коли в варіантах реалізації У приєднується до Х і Аг через атом карбону У і атом оксигену або нітрогену М (тобто коли М являє собою -СБУБК9-0-, -(СВБУБУ)-МВ9- або -С(-О)МЕ З), то У приєднується до Аг тільки через атом оксигену або нітрогену, і У приєднується до Х тільки через атом карбону. Тобто МУ приєднується як Х-СКУКУ-О-Аг, Х-(СЕЗВ)и-МЕ О-Аг або Х-С(:О)МАК 2-Аг. Наступні приклади це ілюструють. Коли У являє собою -СЕЗКУ-О- або -«СКУКУ)-МЕС-, тоді ХУ приєднується як: 9
Кк во и х і х бе
КЗ ОТО (ог МАО) хе п і во
О (ог МАО) о
ХО на п Кк , але НЕ як: .
Коли У являє собою -С(-О)МК-, тоді У приєднується як: во во ох о М 10
Кі Кі МК ;,але НЕ як .
В інших варіантах реалізації Х являє собою СН-С1-Слалк-МН»о, наприклад, СН-Счалк-МНо, СН-Со алк-МН»:, СН-Сзалк-МН»о, СН-Слалк-МНо, СНАСНОА МН; СНАСНоСНо-МН і т.п.
Згідно розкриттю, Аг в Формулі І являє собою необов'язково заміщене б-і-ленне арильне кільце, необов'язково заміщене б-членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце. В деяких варіантах реалізації Аг являє собою необов'язково заміщене б-членне арильне кільце. В деяких варіантах реалізації б--ленне арильне кільце не заміщене. В інших варіантах реалізації б--ленне арильне кільце заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогена, Сі-Свалкіла, С/-Свгалогеналкіла, Сі--Свалкокси і С--Свегалогеналкокси. В деяких переважних варіантах реалізації б--ленне арильне кільце заміщене одним або більше замісниками -Е, -СІ, -СН»Б, -
СЕз або -ОСЕ».
В деяких варіантах реалізації Аг являє собою необов'язково заміщене б-членне гетероарильне кільце. В деяких варіантах реалізації б--ленне гетероарильне кільце незаміщене. В інших варіантах реалізації б--ленне гетероарильне кільце заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогена, С.і-Свалкіла, Сі-Свгалогеналкіла, Сі-Свалкокси і Сі--Свгалогеналкокси. В деяких переважних варіантах реалізації б-ч-ленне гетероарильне кільце заміщене одним або більше замісниками-Р, -СІ, -СНз, -СЕз або -ОСЕ з.
В деяких варіантах реалізації Аг являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце. В деяких варіантах реалізації 5--ленне гетероарильне кільце не заміщене. В інших варіантах реалізації 5-членне гетероарильне кільце заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогена, С.і-Свалкіла, Сі-Свгалогеналкіла, Сі-Свалкокси і Сі--Свгалогеналкокси. В деяких переважних варіантах реалізації 5-членне гетероарильне кільце заміщене одним або більше замісниками -Е, -СІ, -СНз, -СЕз або -ОСЕ».
Згідно розкриттю А в Формулі І являє собою М або С-К3. В деяких варіантах реалізації А являє собою М, і сполуки Формули | мають Формулу 1-В: в! др М
І ;
Е но тво
Вітте Ах но ї
Ж.
І-В
В інших варіантах реалізації А являє собою С-ЕЗ і сполуки Формули І мають Формулу 1І-С: в! ве
Ср ол М 2 но т во те) сок но ї о
ІС
В деяких варіантах реалізації даного винаходу, запропоновано сполуки, які являють собою сполуки Формули І-С, ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1і-Свалкокси, -Со-Свалкеніл або -С2-
Свалкініл.
В деяких варіантах реалізації сполук Формули І-С, ЕЗ являє собою Н. В інших варіантах реалізації сполук Формули І-С, ЕЗ являє собою галоген (тобто -Е, -СІ, -Вг або -І), переважно Е. В інших варіантах реалізації сполук Формули І-С, ЕЗ являє собою -С1-Свалкіл, наприклад, -Счалкіл, -Сгалкіл, -Сзалкіл, -
Слалкіл, -Свалкіл, -Свалкіл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п. В додаткових інших варіантах реалізації сполук Формули І-С, КЗ являє собою -С--
Свалкокси, наприклад, -Счзалкокси, -Соалкокси, -Сзалкокси, -Слалкокси, -Свалкокси, -Свалкокси, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси і т.п.
В деяких інших варіантах реалізації КЗ являє собою -Со-Свалкеніл, переважно -С2-Слалкеніл, наприклад, вініл, аліл і т. п. В ще інших варіантах ЕЗ являє собою -С2-Свалкініл, переважно -Со-
Слалкініл, наприклад, етиніл, пропаргіл і т.п.
Згідно розкриттю, 7 в Формулі І являє собою 0, СН» або СЕ». В деяких варіантах реалізації 7 являє собою 0 і сполуки Формули | мають Формулу 1-0: в!
А
Фе у о но Е во
Вт м
М но ї
Ж.
ІВ
В інших варіантах реалізації 7 являє собою СН», і сполуки Формули І мають Формулу І-Е: в!
А
Фе у я, М. но Ех до те да но ї но
ІЕ
Додатково в інших варіантах реалізації 7 являє собою СЕ», і сполуки Формули І мають Формулу 1-
Е:
в!
А г Х вм М.
СЕ» но Е во те) дон но ї
ХО
ІЕЕ
В деяких варіантах реалізації Аг в сполуках Формули І являє собою необов'язково заміщене 6- членне арильне кільце або необов'язково заміщене б-членне гетероарильне кільце, і сполуки
Формули І мають Формулу 1-0: в! ай А вм М. 4 но ЕЕ во
Біт АХ, но ї
ЧУ с! 4
В
- о І-б де кожен з 0, 02, 03 ії 07 незалежно вибраний з СН, СЕЗ або М; і ЕЗ являє собою галоген, Сч1-
Свалкіл, Сі--Свгалогеналкіл, Сі--Свалкокси або Сі-Свгалогеналкокси.
Таким чином, в деяких варіантах сполук Формули І-С, ЕЗ являє собою галоген (наприклад, -Е, -СІ, -
Вг, -І), переважно -Е або -СІ. В інших варіантах реалізації сполук Формули І-С, КЗ являє собою С--
Свалкіл, наприклад, -Сзалкіл, -Сгалкіл, -Сзалкіл, -Слалкіл, -Сзалкіл, -Свалкіл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-С, З являє собою С.1-Сє галогеналкіл, наприклад, -
Счігалогеналкіл, -Сггалогеналкіл, -Сзгалогеналкіл, -С4галогеналкіл, -С5галогеналкіл, -Свгалогеналкіл, флуорометил, флуороєтил, фторпропіл, фторбутил, фторпентил, хлорометил, хлороетил, хлоропропіл, хлоробутил, хлоропентил, бромометил, бромоетил, бромопропіл, бромобутил, бромопентил, йодометил, йодоєтил, йодопропіл, йодобутил, йодопентилі т.п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-бС, КЗ являє собою -Сі-Свалкокси, наприклад, -
Сталкокси, -Сгалкокси, -Сзалкокси, -Слалкокси, -Сзалкокси, -Свалкокси, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси і т.п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-С, КЗ являє собою -С1-Свгалогеналкокси, наприклад, -Сігалогеналкокси, -Согалогеналкокси, -Сзгалогеналкокси, -Слгалогеналкокси, --
Согалогеналкокси, -Сегалогеналкокси, галогенметокси, галогенетокси, галогенпропокси, галогенізопропокси, галогенбутокси, галогенізобутокси, галоген-втор-бутокси, галоген-трет-бутокси, галогенпентокси і т.п.
В інших варіантах реалізації Аг являє собою 5-членну гетероарильну групу, і сполуки Формули мають Формулу 1-Н:
Е!
Фе
М | У
ЖК вм М,
Е но т во
Бе ех, но ї
Ше оо ем о І-Н де 09 ії 05 являють собою СН, СЕЗ або М, і 0" являє собою МН, М (С:-Свалкіл), 5, О, або, коли щонайменше один з 05 і 05 являє собою М, 07 може являти собою Сі? або СН-РЕ8; і де і 28 являє собою галоген, С.і-Свалкіл, Сі--Свгалогеналкіл, Сі--Свалкокси або Сі-Свгалогеналкокси.
Буде очевидно, що коли О/ являє собою МН, СНо або СН-КЗ, тоді 5-членна гетероарильна група в сполуках Формули І-Н може існувати в таутомерних формах. Всі такі таутомерні форми входять в обсяг даного розкриття.
Таким чином, в деяких варіантах сполук Формули І-Н, ЕЗ являє собою галоген (наприклад, -Е, -СІ, -
Вг, -І), переважно -Е або -СІ. В інших варіантах реалізації сполук Формули І-Н, ЕЕ? являє собою С--
Свалкіл, наприклад, -Сзалкіл, -Сгалкіл, -Сзалкіл, -Слалкіл, -Сзалкіл, -Свалкіл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-Н, Е? являє собою С:-Сє галогеналкіл, наприклад, -
Счігалогеналкіл, -Сггалогеналкіл, -Сзгалогеналкіл, -Са4галогеналкіл, -С5галогеналкіл, -Свгалогеналкіл, флуорометил, флуороєтил, фторпропіл, фторбутил, фторпентил, хлорометил, хлороетил, хлоропропіл, хлоробутил, хлоропентил, бромометил, бромоетил, бромопропіл, бромобутил, бромопентил, йодометил, йодоеєтил, йодопропіл, йодобутил, йодопентил і т.п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-Н, КЗ являє собою -Сі-Свалкокси, наприклад, -
Сталкокси, -Сгалкокси, -Сзалкокси, -Слалкокси, -Схзалкокси, -Свалкокси, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси і т.п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-Н, ВЗ являє собою -С.-Свгалогеналкокси, наприклад, -Сігалогеналкокси, -Согалогеналкокси, -Сзгалогеналкокси, -Слгалогеналкокси, --
Согалогеналкокси, -Сегалогеналкокси, галогенметокси, галогенетокси, галогенпропокси, галогенізопропокси, галогенбутокси, галогенізобутокси, галоген-втор-бутокси, галоген-трет-бутокси, галогенпентокси і т.п.
В інших варіантах реалізації Аг являє собою 5-членну гетероарильну групу, і сполуки Формули мають Формулу І-І:
в! тр
М | У
Д вм М.
Е но ж во
ВУнт и но ї ої
М еа-ао о І де 08 ї 019 являють собою СН, С-ЕЗ або М, і ОЗ являє собою МН, М (С.-Свалкіл), 5, О, або, коли щонайменше один з 08 ії 079 являє собою М, 0? може являти собою СНо або СН-КЗ; і де і З являє собою галоген, С.і-Свалкіл, Сі--Свгалогеналкіл, Сі--Свалкокси або Сі-Свгалогеналкокси.
Буде очевидно, що коли ОЗ являє собою МН, СНо або СН-РЕ2, тоді 5-членна гетероарильна група в сполуках Формули І-І може існувати в таутомерних формах. Всі такі таутомерні форми входять в обсяг даного розкриття
Таким чином, в деяких варіантах реалізації сполук Формули І-Ї, БЗ являє собою галоген (наприклад, -Е, -СІ, -Вг, -І), переважно -Е або -СІ. В інших варіантах реалізації сполук Формули І-І, 28 являє собою С.:-Свалкіл, наприклад, -Сзалкіл, -Сгалкіл, -Сзалкіл, -Слалкіл, -Сзалкіл, -Свалкіл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-І, З являє собою С:1-Сє галогеналкіл, наприклад, -
Счігалогеналкіл, -Сггалогеналкіл, -Сзгалогеналкіл, -Са4галогеналкіл, -С5галогеналкіл, -Свгалогеналкіл, флуорометил, флуороєтил, фторпропіл, фторбутил, фторпентил, хлорометил, хлороетил, хлоропропіл, хлоробутил, хлоропентил, бромометил, бромоетил, бромопропіл, бромобутил, бромопентил, йодометил, йодоеєтил, йодопропіл, йодобутил, йодопентил і т.п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-І, КЗ являє собою -С.і-Свалкокси, наприклад, -
Сталкокси, -Сгалкокси, -Сзалкокси, -Слалкокси, -Сзалкокси, -Свалкокси, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси і т.п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-І, ЕЗ являє собою -С1-Свгалогеналкокси, наприклад, -Сігалогеналкокси, -Согалогеналкокси, -Сзгалогеналкокси, -Слгалогеналкокси, -Согалогеналкокси, -
Сегалогеналкокси, галогенметокси, галогенетокси, галогенпропокси, галогенізопропокси, галогенбутокси, галогенізобутокси, галоген-втор-бутокси, галоген-трет-бутокси, галогенпентокси і т.п.
В додаткових інших варіантах реалізації Аг являє собою 5-членну гетероарильну групу, і сполуки
Формули І мають Формулу І1-.):
в!
Фо у М, 7 но т В
Вт» а но ї
Ше а" "да" у де 012 і 013 являють собою СН, С-ЕЗ або М, ії 0"! являє собою МН, М(С:-Свалкіл), 5, О, або, коли щонайменше один з 072 і ОЗ являє собою М, 0"! може являти собою СНо або СН-Е8; і де і З являє собою галоген, С.і-Свалкіл, Сі--Свгалогеналкіл, Сі--Свалкокси або Сі-Свгалогеналкокси.
Буде очевидно, що коли 0"! являє собою МН, СН» або СН-ЕУ, тоді 5-членна гетероарильна група в сполуках Формули І-) може існувати в таутомерних формах. Всі такі таутомерні форми входять в обсяг даного розкриття
Таким чином, в деяких варіантах сполук Формули 1-У, ЕЗ являє собою галоген (наприклад, -Е, -СІ, -
Вг, -І), переважно -Е або -СІ. В інших варіантах реалізації сполук Формули 1-9), КЗ являє собою С--
Свалкіл, наприклад, -Сзалкіл, -Сгалкіл, -Сзалкіл, -Слалкіл, -Сзалкіл, -Свалкіл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т. п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули 1-7, ЕЗ являє собою С.-Сє галогеналкіл, наприклад, -
Счігалогеналкіл, -Сггалогеналкіл, -Сзгалогеналкіл, -Са4галогеналкіл, -С5галогеналкіл, -Свгалогеналкіл, флуорометил, флуороєтил, фторпропіл, фторбутил, фторпентил, хлорометил, хлороетил, хлоропропіл, хлоробутил, хлоропентил, бромометил, бромоетил, бромопропіл, бромобутил, бромопентил, йодометил, йодоеєтил, йодопропіл, йодобутил, йодопентил і т.п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули І-У, КЗ являє собою -С:і-Свалкокси, наприклад, -
Сталкокси, -Сгалкокси, -Сзалкокси, -Слалкокси, -Свалкокси, -Свалкокси, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси і т.п.
В інших варіантах реалізації сполук Формули 1-), ЕЗ являє собою -С1-Свгалогеналкокси, наприклад, -Сігалогеналкокси, -Согалогеналкокси, -Сзгалогеналкокси, -Слгалогеналкокси, -Согалогеналкокси, -
Сегалогеналкокси, галогенметокси, галогенетокси, галогенпропокси, галогенізопропокси, галогенбутокси, галогенізобутокси, галоген-втор-бутокси, галоген-трет-бутокси, галогенпентокси і т.п.
В деяких варіантах реалізації сполуки Формули 1-3) являють собою сполуки, в яких А являє собою
СН; Е? являє собою Н, ЕЗ являє собою -МНо або -СНз; Кл - К5- НІХ - 72 - 0; М - -СНоСНо-; ОО" являє собою 5, ОЗ являє собою СН і 0"? являє собою С-ЕУ, де ЕЗ являє собою галоген.
Деякі переважні варіанти реалізації сполук Формули І являють собою сполуки Формули І1-А:
в! вч М. ї но ж ро
Ват ях ' М но ї
ХО
І-А або їх фармацевтично прийнятні солі, або сольват; де
А являє собою М або С-23;
В" являє собою галоген, МН2, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси або -С1-Свалк-ОС.1-Свалкіл;
ВЕ: являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»о;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або -Сі-Свалкокси;
В: являє собою Н або -С1--Свалкіл;
Е? являє собою Н або -С.-Свалкіл;
Х являє собою 0, 5, МН або М(С.1-Свалкіл); і У являє собою СН», -СНоСНо-, С(СНз)», СЕ», С(5О) або
СНн-С1-Слалк-МН»:; або
Х являє собою 505; і У являє собою СН», -СНоСНо-, С(СНз)», СЕ», або СНАС1-Слалк-МН»о; 7 являє собою 0, СН»: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
Іншими переважними варіантами реалізації сполук Формули І є сполуки Формули І-А або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват; де
А являє собою М або С-23;
В" являє собою галоген, МН2, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси або -С1-Свалк-ОС.1-Свалкіл;
ВЕ: являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»о;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або -Сі-Свалкокси;
ЕР: являє собою Н або -С.--Свалкіл;
Е? являє собою Н або -С.-Свалкіл;
Х являє собою 0, 5, МН або М(С.:-Свалкіл);
У являє собою -С(-0)-(СЕУЕЗ) -, де п - 1 або 2, кожен КЗ і ЕУ являє собою Н; 7 являє собою 0, СН»: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
Іншими переважними варіантами реалізації сполук Формули | є сполуки Формули І-А або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват; де
А являє собою М або С-23;
Е" являє собою галоген, МН2, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси або -С1-Свалк-ОС.-Свалкіл;
Е? являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН?;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або -Сі-Свалкокси;
ЕР: являє собою Н або -С.--Свалкіл;
Е? являє собою Н або -С.-Свалкіл;
Х являє собою 0, 5, 502, МН або М(С1-Свалкіл);
У являє собою -СРЗ-СРУ-, кожен ЕЗ і РЕ? являє собою НН; 7 являє собою 0, СН»: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
Іншими переважними варіантами реалізації сполук Формули | є сполуки Формули І-А або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват; де
А являє собою М або С-Е3;
Е" являє собою галоген, МН2, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси або -С1-Свалк-ОС.-Свалкіл;
Е? являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН?;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або -Сі-Свалкокси;
В: являє собою Н або -С1--Свалкіл;
В: являє собою Н або -С:-Свалкіл;
Х являє собою 0, 5, МН або М(С.:-Свалкіл);
У являє собою -С(-0)-0О-(СЕУКУ) р, де п - 1 або 2 і кожен Р і КУ являє собою НН; 7 являє собою 0, СН»: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
Інші переважні варіанти реалізації сполук Формули І являють собою сполуки Формули 1І-А-1: в!
А тр , а, М 7 но Е ве?
Вт М Х во но х ве в
КА або їх фармацевтично прийнятні солі, або сольват; де
А являє собою М або С-Е3;
Е" являє собою галоген, МН2, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси або -С1-Свалк-ОС.-Свалкіл;
ВЕ: являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»о;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або -Сі-Свалкокси;
В: являє собою Н або -С1--Свалкіл;
В: являє собою Н або -С:-Свалкіл;
Х являє собою 0, 5, 502, МН або М(С1-Свалкіл); кожен ЕЗ? незалежно вибраний з Н, 0, Е, ОН, ОСН»з, СНз або СЕз; кожен ВЗ незалежно вибраний з
Н, 0, ЕР, ОН, ОСН», СНз або СЕ; 7 являє собою 0, Сі: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
Інші переважні варіанти реалізації сполук Формули І являють собою сполуки Формули І-А-2:
в!
А
Фе У 7 но Е во
Кт мих в н ' я А ке о
І-А-2 або їх фармацевтично прийнятні солі, або сольват; де
А являє собою М або С-Е3;
Е" являє собою галоген, МН2, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси або -С1-Свалк-ОС.-Свалкіл;
ВЕ: являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»о;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або -Сі-Свалкокси;
В: являє собою Н або -С1--Свалкіл;
В: являє собою Н або -С:-Свалкіл;
Х являє собою 0, 5, 502, МН або М(С1-Свалкіл); кожен РЕ? незалежно вибраний з Н, 0 або Е; кожен З незалежно вибраний з Н, 0 або Е; 7 являє собою 0, СН»: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-А-2 являють собою сполуки, де А являє собою С-ЕЗ3; ЕЕ! являє собою -МНо або -СНз; 2 - 3 - Б - Б - ВУ - З - Н; 7 являє собою 0; Х являє собою 0; і Аг являє собою фенільне кільце, заміщене 1-2 атомами галогена.
Іншими переважними варіантами сполук Формули І є сполуки Формули 1І-А-3: в!
А тр у ет, М
Е но Е ве? во ге) Кк о
У е но
Ж о
І-А-3 або їх фармацевтично прийнятні солі, або сольват; де
А являє собою М або С-23;
В" являє собою галоген, МН2, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси або -С1-Свалк-ОС.1-Свалкіл;
Е? являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН?;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або -Сі-Свалкокси;
ЕР: являє собою Н або -С.--Свалкіл;
Е? являє собою Н або -С.-Свалкіл;
Х являє собою 0, 5, 502, МН або М(С1-Свалкіл);
ЕЗ вибраний з Н, О або Е; КУ вибраний з Н, 0 або Е; 7 являє собою 0, СН»: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-А-3 являють собою сполуки, в яких А являє собою С-ЕЗ3; ЕЕ! являє собою -МНо або -СНз; 2 - 3 - Б - Б - ВУ - З - Н; 7 являє собою 0; Х являє собою 0; і Аг являє собою фенільне кільце, заміщене 1-2 атомами галогена.
Іншими переважними варіантами сполук Формули І є сполуки Формули 1І-А-4: в! ет, М є 9 но ЕВ в ве
Віти е-К но х о
І-А-4 або їх фармацевтично прийнятні солі, або сольват; де
А являє собою М або С-23;
В" являє собою галоген, МН2, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси або -С1-Свалк-ОС.1-Свалкіл;
ВЕ: являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»о;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або -Сі-Свалкокси;
ЕР: являє собою Н або -С.--Свалкіл;
Е? являє собою Н або -С.-Свалкіл;
Х являє собою 0, 5, 502, МН або М(С1-Свалкіл);
ЕЗ вибраний з Н, О або Е; КУ вибраний з Н, 0 або Е; 7 являє собою 0, СН»: або СЕ»; і
Аг являє собою необов'язково заміщене б--ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
В інших переважних варіантах реалізації винаходу сполуки згідно даного розкриття являють собою сполуки Формули 1І-6-1.
в в
А
Н м М. о но ЕЕ Н
Нінти? АК, но сш, со! 4 ь
ОЗ ви де ЕЕ" являє собою МН», -С1-Свалкіл або -С1-Свалк-ОС.1-Свалкіл; ЕЗ являє собою Н або галоген; і 0, 02, 03 Її 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КУЗ, де КЗ являє собою галоген, -
С:ігалогеналкіл або Сігалогеналкокси.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-5-1 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою МНо, -СНз або -СНо-О-СНоСНз; ЕЗ являє собою Н або Е;і 01, 02, 03 Її 0 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е2, де ЕКЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-1 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою МН?2; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Р8, де
КУ являє собою -Р, -СІ, -СЕз або -ОСЕз. В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули І1- 6-1 являють собою сполуки, в яких В' являє собою МН»о; КЗ являє собою Н; і 0, 02, 3 ї 04 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КЗ, де щонайменше один з 0", 02, 03 ї 07 являє собою С-Р8, і де
ВВ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕ»з.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-1 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -СН»з; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї ОО? кожен незалежно вибраний з М, СН або С-К8, де
КЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз. В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1- 6-1 являють собою сполуки, в яких КЕ" являє собою -СНз; ЕЗ являє собою Н; і 0, 02, 03 ії 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-ЕЗ, де щонайменше один з 0, 02, 03 ї 07 являє собою С-Е8, їі де
Е8- являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-1 являють собою сполуки, в яких В! являє собою -МНо; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї 02 кожен незалежно вибраний з СН або С-РЕ8, де КЗ являє собою -Р, -СІ, -СЕз або -ОСЕз. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-6-1 являють собою сполуки, в яких КЕ" являє собою -СНз; ВЗ являє собою Н;і 0, 02, 03 Її 04 кожен незалежно вибраний з СН або С-Р8, де ЕЗ являє собою -РЕ, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-1 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -МН»2; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де
ЕЗ являє собою -Е або -СІ. В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-1 являють собою сполуки, в яких Б" являє собою -МНо; КЗ являє собою Н; і 0, 02, 03 ї 02 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де щонайменше один з 0", 02, 03 ії 07 являє собою С-К2, і де КЗ- являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-1 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою -СНз; ЕЗ являє собою Н; і 0, 02, 03 ї 02 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де
ЕЗ являє собою -Е або -СІ. В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-1 являють собою сполуки, в яких В' являє собою -СНз; КЗ являє собою Н; і 07, 02, 03 ії 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де щонайменше один з 0", 02, 03 ії 07 являє собою С-Е2, і де БЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-1 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою -МНо; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї 02 кожен незалежно вибраний з СН або С-РЕ8, де КЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-1 являють собою сполуки, в яких В' являє собою -СНз; КЗ являє собою Н; і 07, 02, 03 ії 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-КЗУ, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації винаходу сполуки згідно даного розкриття являють собою сполуки Формули 1І-6-2: в в
А
Н М М. о но ЕЕ Н
НаСть: АК. но ех со! 4 ь я
ОЗ во де ЕЕ" являє собою МНо або -С.і-Свалкіл; Е? являє собою Н або галоген; і 07, 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-КЗ, де З являє собою галоген, -Сігалогеналкіл або
Сігалогеналкокси.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-5-2 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою МНо або -СН»з; ЕЗ являє собою Н або Е; і 0", 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з
М, СН або С-Е8, де ЕЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-2 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МН?2; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Р8, де
КУ являє собою -Р, -СІ, -СЕз або -ОСЕз. В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули І1- 6-2 являють собою сполуки, в яких В' являє собою МН»о; КЗ являє собою Н; і 0, 02, 3 ї 04 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-РЕ2, де щонайменше один з 0", 02, ОЗ ї 07 являє собою СЕЗ, і де 8 являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-2 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою -СН»з; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї ОО? кожен незалежно вибраний з М, СН або С-К8, де
КЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз. В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1- 6-2 являють собою сполуки, в яких КЕ" являє собою -СНз; ЕЗ являє собою Н; і 0, 02, 03 їі 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КЗ, де щонайменше один з 0", 02, 03 ї 07 являє собою С-Р8, і де
В8- являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕ»з.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-2 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -МНо; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї 02 кожен незалежно вибраний з СН або С-РЕ8, де КЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-2 являють собою сполуки, в яких КЕ" являє собою -СНз; ЕК? являє собою Н; і 0, 02, 03 ії 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е2, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-2 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою -МН»2; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де
ЕЗ являє собою -Е або -СІ. В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-2 являють собою сполуки, в яких Б" являє собою -МНо; КЗ являє собою Н; і 0, 02, 03 ї 02 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КЗУ, де щонайменше один з 0", 02, 03 ї 07 являє собою СР, і де В8- являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-2 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -СН»з; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї ОО? кожен незалежно вибраний з М, СН або С-К8, де
ЕЗ являє собою -Е або -СІ. В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-2 являють собою сполуки, в яких КЕ" являє собою -СНз; ЕК? являє собою Н; і 0, 02, 03 ії 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КЗУ, де щонайменше один з 0", 02, 03 ї 07 являє собою СР, і де В8- являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-2 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -МНо; ЕЗ являє собою Н; і 0", 02, ОЗ ї 02 кожен незалежно вибраний з СН або С-РЕ8, де КЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-2 являють собою сполуки, в яких КЕ" являє собою -СНз; ЕК? являє собою Н; і 0, 02, 03 ії 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е2, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-2 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою МН», -С1-Свалкіл або -С1і-Свалк-ОС.-Свалкіл; ЕЗ являє собою Н або галоген; У -СЕКУ)-, -бСве-Све-, С(20), -С(50)-(СВУВ9)н-, -С(5:0)-0-(СЕКУ)-, -СЕЯКУ-О, -«(СВУВ9)-0О-(СЕКУ)п-, -«СВУВУ)н-
МАО. -С(-О)МЕО-; по - 1 або 2; т - 1 або 2; кожен з КЕ? і КУ незалежно являє собою Н, 0, СН з, СЕз,
ОН, ОСН» або Е; Е"З являє собою Н або С.:-Свалкіл; кожен і 0", 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-К8, де ЕЗ являє собою галоген, -Сігалогеналкіл або Сігалогеналкокси.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-5-2 являють собою сполуки, в яких
ВЕ являє собою МН? або -СНз; КЗ являє собою Н або Е; М являє собою -СНоСН»о-, -СНБСН(СІ-
Свалкокси)-, -СНСН(ОСНЗз)-, -сСН(ІОНСНо-, -СН(Сі-Свалкіл)СНо-, -СН(СНз)СН5е -, -СНоС(Си-Свалкіл)2-, -СнНос(СнНЗз)» -, -СН(Сі-Свгалогеналкіл)СНо-, -СНо СН(СЕз)-, -СН:СНЕ-, -СНоСЕ»2-, -СНоСО», -СнН-АСН-, -6(50)-СНо-, -5(50)-0-СНо-, -С(50)-0-СНСН»о-, -СНо-О-, -СЕ2-0-, -СНо-О-СНо-, -СЕ2-0О-СНо-, -СНо- о-снсНно-, -СЕ»-О-СНоСНо-; і 0, 02, 03 і 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де 8 являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-2 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МН? або -СІНз; КЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСНо-, -СН(ОСНЗ)СН» -, -
Ссн(ОнснН» -, -СНСН(СНЗз)-, -СНоС(Си-Свалкіл)»-, -СНоС(СНЗз)» -, -СН2СН(СЕз)-, -СН:СНЕ-, -СНСЕ-, -6норо-, -СнН-СН-, -С(5:0)СНо-, -С(5:0)-0-СНо-, -6(5:0)-0-СНСНо-, -СНо-0-, -СЕ2-0-, -СНо-0О-СНо-, -Сг2-0-СНо-, --СНА0О-СНоСНо-, -СЕ2-0О-СНоСНо-; і 0, 02, 03 ї 07, кожен незалежно, вибраний з М, СН або С-Е28, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В деяких переважних варіантах реалізації винаходу сполуки згідно даного розкриття являють собою сполуки Формули 1І-0-3. в! в3
А
Н М М. о но ЕЕ нН
Нінте МО
М но ї тео о! 4 ка о І-6-3 де В' являє собою МН», -С1-Свалкіл або -С1-Свє алк-ОС:і-Свалкіл; ЕЗ являє собою Н або галоген; У являє собою -СНоСН»о-, С(СНЗз)», СЕ» або С(-0); і 0, 02, 03 її 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де ЕЗ являє собою галоген, -Сігалогеналкіл або Сігалогеналкокси.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1І-5-3 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою МН», -СНз або -СНо-О-СНоСН»з; ЕЗ являє собою Н або Е; У являє собою -СНоСнН»-,
С(СНз)», СЕ?» або С(-0); і 0, 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-К8, де КЗ являє собою -РЕ, -СІ, -СЕз або -ОСЕ»з.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-3 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МН»; ЕЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСН»-, С(СНЗ)», СЕ» або С(-О);і 0, 02, 3 0 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де КЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-6-3 являють собою сполуки, в яких БЕ" являє собою -СНз; ВЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСНо-, С(СНз)», СЕ» або С(-0О);і 0, 02,03 04 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КЗУ, де ЕЗ являє собою -РЕ, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-3 являють собою сполуки, в яких В! являє собою -МН2о; ЕЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСН»о-, С(СНз)», СЕ» або С(-О); і 0, 02, ої
07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е2, де ЕЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-6-3 являють собою сполуки, в яких БЕ" являє собою -СНз; ВЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСНо-, С(СНз)», СЕ» або С(-0);і 01, 02, ої 0 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е2, де ЕЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕ»з.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-3 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -МН2о; ЕЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСН»о-, С(СНз)», СЕ» або С(-О); і 0, 02, ої 02 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КЗ, де КЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-6-3 являють собою сполуки, в яких В' являє собою -СНз; КЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСНо-, С(СНз)», СЕ?» або С(-О); і 07, 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-ВЕ8, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-3 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою -МН2; ЕЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСН»о-, С(СНЗз)», СЕ» або С(-О); і 2, 02, ОЗ 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-ЕУ, де БЕ? являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-3 являють собою сполуки, в яких Е' являє собою -СНз; З являє собою Н; У являє собою -СНоСН»о-, С(СНЗ)2, СЕ» або С(-0); і 0, 02, 03 ї 0 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е2, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-3 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МН»о, -С1-Свалкіл або -С1і-Свалк-ОС.1-Свалкіл; ЕЗ являє собою Н або галоген; У являє собою--(СЕЗКЗ)-, -СКЗ-СВ3-, -С(50)-(СВУВУ)н-, -С(-0)-0О-(СВУВ9)н-, -СВУВ2-О, -«СВУБ9)-О-(СЕЕУ п-, п - 1 або 2, Кі КУ кожен незалежно являє собою Н, 0, СН з, СЕз, ОН, ОСН», з Е; кожені 0, 02, 03 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КЗУ, де КЗ являє собою галоген, -Сігалогеналкіл або
Сгалогеналкокси.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1І-5-3 являють собою сполуки, в яких
ВЕ являє собою МН? або -СНз; КЗ являє собою Н або Е; М являє собою -СНоСН»о-, -СНБСН(СІ-
Свалкокси)-, -СНСН(ОСНЗз)-, -сСН(ІОНСНо-, -СН(Сі-Свалкіл)СНо-, -СН(СНз)СН5е -, -СНоС(Си-Свалкіл)2-, -СнНос(СнНЗз)» -, -СН(Сі-Свгалогеналкіл)СНо-, -СНо СН(СЕз)-, -СН:СНЕ-, -СНоСЕ»2-, -СНоСО», -СнН-АСН-, -5-0)-сН-, --2(50)-0-СНо-, -05(-50)-0-СНоСНо-, -СНо-О-, -СЕ2-0-, -СНА0-СНо-, -СЕ2-О-СНо-, -СНо- о-сСнеНно-, -СЕ2-0О-СНоСНо- і 0, 02, О3 і 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КУ, де КЗ являє собою -РЕ, -СІ, -СЕз або -ОСЕ»з.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-3 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МН? або -СІНз; КЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСНо-, -СН(ОСНЗ)СН» -, -
Ссн(ОнеНн»г-, -СНСН(СНЗ)-, -СНоС(С1-Свалкіл)»-, -СНоС(СНЗ)» -, -СН:СН(СЕз)-, -СНСНЕ-, -СНоСЕ»-, -6норо-, -СнН-СН-, -С(5:0)СНо-, -С(5:0)-0-СНо-, -6(5:0)-0-СНСНо-, -СНо-0-, -СЕ2-0-, -СНо-0О-СНо-, -Се2-О-СНо-, -СН»-0-СНоСН»о-, -СЕ2-О-СНоСН»-; і 0, 02, ОЗ ї 04, кожен незалежно, вибраний з М, СН або С-Е28, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-3 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою МН», -СНз або -СО»з; ЕЗ являє собою Н або Е; У являє собою -СНаСНо-, -СНСНоСНе-, - с(:О)СН»о- або -СНОСНЕ-; і 0, 02, 03 ії ОМ, кожен незалежно, вибраний з М, СН або С-Е2, де З являє собою -Е, -СІ або -СН».
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-3 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МН», -СНз або -СОз; ЕЗ являє собою Н або Е; У являє собою -СНоСНо-, -СНа.СнНосСнНо-, -
С(-О)СНо- або -СНОСНЕ-; і 07, 02 ії 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-К8, де КЗ являє собою -
Е, -СІ або -СН»з; і ОЗ являє собою С-К8, де КЗ являє собою -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-3 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МНо або -СНуз; ЕЗ являє собою Н; У являє собою -СНоСН»о-, -СНаСнНоСнНо-, -С(5:0)СНо- або -СНоСНЕ-; і 0", 02 ії 02 кожен незалежно вибраний з СН або С-ЕУ, де ЕР? являє собою -РЕ, -СІ або -
СН»; і О З являє собою С-Е2, де ЕЗ являє собою -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-3 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою МН», -СНз або -СО»з; ЕЗ являє собою Н або Е; У являє собою -СНаСНо-, -СНСНоСНе-, - с(:ОсСН»- або -СНОСНЕ-; і О! являє собою СН; 02 і 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-К8, де
ЕЗ являє собою -Е, -СІ або -СНвз; і ОЗ являє собою СЕ, де КЗ являє собою -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-3 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МНо або -СНз; ЕЗ являє собою Н; У являє собою -СНСНо-, -СНСНСНо-, -К(5:0)СНо- або -СНОСНЕ-; і ОО! являє собою СН; 02 і 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е8, де З являє собою -Е, -СІ або -СН»з; і ОЗ являє собою СЕЗ, де КЗ являє собою -СІ.
В деяких переважних варіантах реалізації винаходу сполуки згідно даного розкриття являють собою сполуки Формули 1-0-4.
в! в3
А н М М. о но ЕЕ Н
Нінте мих ' х но ї ех о! 4
Ь
ОЗ 00 ва де В! являє собою МН», -С1-Свалкіл або -С1-Свалк-ОС.1-Свалкіл; ЕЗ являє собою Н або галоген; Х являє собою 5, МН або М(С1-Свалкіл); М являє собою СН»о або С(-О); і 07, 02, ОЗ ї ОО? кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КУ, де ЕЗ являє собою галоген, -Сігалогеналкіл або Сігалогеналкокси.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1І-5-4 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою МН»о, -СНз або -СНо-О-СНоСН»з; ЕЗ являє собою Н або Е; Х являє собою 5, МН або
М(С:-Свалкіл); М являє собою СН 2 або С(-0);і 0, 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або
С-Е8., де ЕЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-с-4 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою МН»; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою 5, 502, МН або М(С:-Свє алкіл); У являє собою СНо або С(-0); і 01, 02, О3 ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-КУ, де Р8 являє собою -Е, -СІ, -
СЕз або -ОСЕз. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-4 являють собою сполуки, в яких КЕ!" являє собою -СНз; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою 5, МН або М(С1-Свє алкіл); У являє собою СНго або С(-О); і 07, 02, ОЗ ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-К8, де КЗ являє собою -РЕ, -СІ, -СЕз або -ОСЕ»з.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-4 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою -МН»о; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою 5, МН або М(С.1-Свє алкіл); У являє собою СН»о або
С(-О);і 0, 02, 03 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е2, де ЕЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -
ОСЕз. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-5-4 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою -СН»з; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою 5, МН або М(С1-Свє алкіл); ХУ являє собою СНо або С(-О); і 0, 02, О3 ії 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-КУ, де КЗ являє собою -РЕ, -СІ, -СЕз або -ОСЕ».
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-4 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -МН»о; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою 5, МН або М(С:-Сє алкіл); У являє собою СНо або
С(-О);і 0, 02, 03 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Р8, де Е8 являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-0-4 являють собою сполуки, в яких В" являє собою -СН»з; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою 5, МН або М(С.1-Свє алкіл); ХУ являє собою СН» або
С(-О);і 0, 02, 03 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е2, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-4 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою -МН»о; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою 5, МН або М(С.1-Свє алкіл); У являє собою СН»о або
С(-О);і 0, 02, 03 Її 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е2, де ЕК? являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-4 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -СНз; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою 5, МН або М(С:-Сє алкіл); У являє собою Сіно? або
С(-О);і 0, 02, 03 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Р8, де ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-5-4 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою МН» або СН»; ЕЗ являє собою Н; Х являє собою МН; У являє собою -СНоСН»о-; і кожен з
ОТ, 02, О3ї 07 незалежно вибраний з СН або С-КЗ, де ЕЕ? являє собою -Е або --СІ.
В деяких переважних варіантах реалізації винаходу сполуки згідно даного розкриття являють собою сполуки Формули 1І-0-5.
в!
М | х
А
Н М М. но ЕН
Нінт А. х но ї
ЧУ о!
М, ди -г33 о І-6-5 де Е" являє собою МНо або -С.-Свалкіл, У являє собою -СНо- або С(-О); і 0, 02, 03 0, кожен незалежно, являють собою М, СН або С-РУ, де Р? являє собою галоген.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-5-5 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою МН», У являє собою -СНо-; і кожен з О!, 02, 03 ії 07 незалежно являє собою СН або С-
ЕЗ, де КЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1І-0-5 являють собою сполуки, в яких КЕ" являє собою -СНз, У являє собою -СНо-; і. 0, 02, 3 ї ОМ, кожен незалежно, являють собою СН або С-РЗ, де Р? являє собою -Е або --СІ.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-5-5 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою МН», У являє собою С(-0О); і кожен з 0", 02, 03 ії 07 незалежно являє собою СН або С-
ЕЗ8, де КЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-5 являють собою сполуки, в яких К' являє собою -СНз, У являє собою С(-О); і кожен з 0, 02, 031 04 незалежно являє собою СН або С-Е8, де Р? являє собою -Е або --СІ.
В деяких переважних варіантах реалізації винаходу сполуки згідно даного розкриття являють собою сполуки Формули 1-0-6. в!
А н м М. о но ЕЕ Сназ
Ніпте: АК, но
ЧУ с!
А ой о І-6-6 де В" являє собою МН»? або -С.-Свалкіл; і 07, 02, 03 ї 02 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-
Е8, де В? являє собою галоген, -Сігалогеналкіл або Счігалогеналкокси.
В деяких переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-5-6 являють собою сполуки, в яких
Е" являє собою МНо або -СНз і 07, 02, 03 ї 0? кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де 8 являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-6 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою МН»; і 0, 02, ОЗ ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е, де РЕ? являє собою -Е, -СІ, -«СЕз або -ОСЕз. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-6-6 являють собою сполуки, в яких В" являє собою -СНз; і 07, 02, ОЗ ї 02 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Р8, де
ВВ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕ»з.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-с-6 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -МН2о; і 0, 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Р8, де ЕЗ являє собою -Е, -
СІ, -СЕз або -ОСЕз. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-5-6 являють собою сполуки, в яких КЕ! являє собою -СНуз; і 0, 02, 03 ії 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-Е8, де КЗ являє собою -Е, -СІ, -СЕз або -ОСЕз.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-С-6 являють собою сполуки, в яких ЕК! являє собою МН»; і 0, 02, 03 ї 02 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е8, де 28 являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1І-5-6 являють собою сполуки, в яких ВЕ" являє собою -СНз; і 0, 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з М, СН або С-Е2, де З являє собою -Е або -СІ.
В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-с-6 являють собою сполуки, в яких Е!' являє собою -МН»о; і 0, 02, 03 ї 07 кожен незалежно вибраний з СН або С-КЗ, де ВЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1І-5-6 являють собою сполуки, в яких Е" являє собою -СНз; ЕЗ являє собою Н; і 0, 02, 03 ї 02 кожен незалежно вибраний з СН або С-
ЕЗ8, де Р? являє собою -Е або -СІ.
В інших аспектах винахід направлений на сполуки Формули 1-Н-1: в!
А
Н М М. 9) но х НН
Не жк щіФ)
Ше о?
М в-0 о І-Н-1 де ВЕ являє собою МНо або Сі-Свалкіл; 0? ї 06 незалежно являють собою СН, СБ або М, і. 0 являє собою МН або 5, і ЕЗ являє собою галоген, Сі-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Свалкокси або Сі-
Сегалогеналкокси. В переважних варіантах реалізації сполуки Формули І-Н-1 являють собою сполуки, в яких Е" являє собою МН»; ОЗ і ОЗ незалежно являють собою СН, СЕЗ або М, О/ являє собою МН або
З; і КЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1-Н-1 являють собою сполуки, в яких К' являє собою -СНз; ОЗ і 06 незалежно являють собою СН, С-КЕ8 або
М, 0" являє собою МН або 5; і ЕЗ являє собою -Е або -СІ.
В інших аспектах винахід направлений на сполуки Формули 1-1І-1:
в!
А
Н М М. о но х НН
Ніни» АК, но / о | 10 -- о оо І-1 де ЕЕ" являє собою МНо або Сі-Свалкіл; ОЗ ії 019 незалежно являють собою СН, СЕЗ або М, і 09 являє собою М(С1-Св алкіл), і 2? являє собою галоген, Сі-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Свалкокси або
Сі-Свгалогеналкокси. В переважних варіантах реалізації сполуки Формули 1І-І-ї4 являють собою сполуки, в яких КЕ! являє собою МН»2; 08 ї 09 незалежно являють собою СН, С-ЕЗ або М, ії 09 являє собою М(СНЗ), і ЕЗ являє собою -Е або -СІ. В інших переважних варіантах реалізації сполуки Формули
І-І-1 являють собою сполуки, в яких ЕК" являє собою -СНз; ОЗ ї 09 незалежно являють собою СН, С-Е8 або М; ОЗ являє собою М(СНЗ), і ЕЗ являє собою -Е або --СІ.
Посилання на сполуки Формули І в даному документі також відносяться до всіх підродів, розкритих в даному документі, включаючи, наприклад, сполуки Формули 1-А, І-А-1, І-А-2, І-А-3, І-А-4, І-В, І-С, І-О,
І-Е, 1-Е, 1-6, 1-6-1, І-«55-2, І-5-3, І-0-4, І-(5-5, І-5-6, І-Н, І-Н-1, І-І, 1-І-1 ї 1-9.
Буде очевидно, що сполуки Формули І, включаючи всі підроди, розкриті в даному документі, мають кілька стереогенних центрів. В результаті існує безліч стереоізомерів (енантіомерів і діастереомерів) сполук Формули І (підроди, розкриті в даному документі). Справжнє розкриття розглядає і охоплює кожен стереоізомер будь-якої сполуки Формули І (і підродів, розкритих в даному документі), а також суміші зазначених стереоізомерів.
Фармацевтично прийнятні солі і сольвати сполук Формули І (включаючи всі підроди, розкриті в даному документі) також входять в обсяг даного розкриття.
Ізотопні варіанти сполук Формули І! (включаючи всі підроді, розкриті в даному документі) також розглядаються в даному розкритті.
Фармацевтичні композиції і способи введення
Розглянуті фармацевтичні композиції зазвичай формулюються для забезпечення терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом як активного інгредієнта або його фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідного. Якщо бажано, фармацевтичні композиції містять її фармацевтично прийнятну сіль і/або координаційний комплекс, а також одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, носіїв, включаючи інертні тверді розріджувачі і наповнювачі, розчинники, включаючи стерильний водний розчин і різні органічні розчинники, підсилювачі проникності, солюбілізатори і ад'юванти.
Розглянуті фармацевтичні композиції можна вводити окремо або в комбінації з одним або більше іншими агентами, які також зазвичай вводять в формі фармацевтичних композицій. При бажанні одна або більше сполук винаходу і інший агент (-и) можуть бути змішані в композиції або обидва компонента можуть бути сформульовані в окремі композиції для використання їх в комбінації окремо або одночасно.
В деяких варіантах реалізації концентрація однієї або більше сполук, представлених в фармацевтичних композиціях по даному винаходу, складає менше ніж 10095, 9095, 8095, 7095, 6095, 5095, 4095, 3095, 2095, 1995, 1895, 1795, 1695, 1595, 1495, 1395, 1295, 1195, 1095, 995, 895, 795, 696, 590, 490,
Зо, 295, 195, 0,995, 0,895, 0,795, 0,695, 0,595, 0,495, 0,395, 0,295, 0,195, 0,0995, 00895, 0,0795, 0,069, 0,0595, 0,0495, 0,0395, 0,0295, 00195, 0,00995, 0,00895, 0,00795, 0,00695, 0,00595, 0,00495, 000395, 0,00295, 0,00195, 0,000995, 0,000895, 0,000795, 0,000695, 0,000595, 0,000495, 0,000395, 0,000295 або 0,000195 (або число в діапазоні що визначений будь-якими вищевказаними числами включно) мас./мас., мас./об. або об./об.
В деяких варіантах реалізації концентрація однієї або більше сполук по даному винаходу перевищує 9095, 8095, 7095, 6095, 5095, 4095, 3095, 2095, 19,7595, 19,5095, 19,2595, 1995, 18,7595, 18,5095, 18,2595 1895, 17,7595, 17,5095, 17,2595 1795, 16,7595, 16,5095, 16,2595, 1695, 15,7595, 15,5095, 15,2590 1595, 14,7595, 14,5095, 14,2595 1495, 13,7595, 13,5095, 13,2595, 1395, 12,7595, 12,5095, 122595, 12905, 11,7595, 11,5095, 11,2595 1195, 10,7595, 10,5095, 10,2595 1095, 9,7595, 95095, 9,2595, 995, 8,7595, 8,509, 82595 895, 7,755, 7,509, 7,250, 790, 6,7595, 6,505, 62595, 66, 5,759, 5,5095, 5,2595,595, 4,7590, 4,509, 4,2595, 495, 3,7595, 3,5095, 32595, 395, 2,7595, 25095, 22595, 290, 1,759, 1,5095, 1,2595, 195, 0,995, 0,895, 0,795, 0,695, 0,595, 0,495, 0,395, 0,295, 0,195, 0,0995, 00895, 0,0795, 0,065, 0,0595, 0,0495, 0,0395, 0,0295, 0,0195, 0000995, 0,00895, 0000795, 0,00695, 0,00595, 0,00495, 0,00395, 0,00295, 0,00195, 0,000995, 0,000895, 0,000795, 0,000695, 0,000595, 0,000495, 0,000395, 0,000295 або 0,000195 (або число в діапазоні, що визначений будь-якими вищевказаними числами включно) мас./мас., мас./об. або об./о6б.
В деяких варіантах реалізації концентрація однієї або більше сполук по даному винаходу знаходиться в діапазоні від близько 0,000195 до близько 5095, від близько 0,00195 до близько 4095, від близько 0,0195 до близько 3095, від близько 0,0295 до близько 2995, від близько 0,0395 до близько 28905, від близько 0,0495 до близько 2795, від близько 0,0595 до близько 2695, від близько 0,0695 до близько 25905, від близько 0,0795 до близько 2495, від близько 0,0895 до близько 2395, від близько 0,0995 до близько 2295, від близько 0,195 до близько 2195, від близько 0,295 до близько 2095, від близько 0,395 до близько 1995, від близько 0,495 до близько 1895, від близько 0,595 до близько 1795, від близько 0,695 до близько 1695, від близько 0,795 до близько 1595, від близько 0,895 до близько 1495, від близько 0,995 до близько 12905, від близько 195 до близько 1095 мас./мас., мас./0о6. або об./об.
В деяких варіантах реалізації концентрація однієї або більше сполук по даному винаходу знаходиться в діапазоні від близько 0,00195 до близько 1095, від близько 0,0195 до близько 5905, від близько 0,0295 до близько 4,595, від близько 0,0395 до близько 495, від близько 0,0495 до близько 3,590, від близько 0,0595 до близько 395, від близько 0,0695 до близько 2,595, від близько 0,0795 до близько 295, від близько 0,0895 до близько 1,595, від близько 0,0995 до близько 195, від близько 0,195 до близько 0,995 мас./мас., мас./об. або об./об.
В деяких варіантах реалізації кількість однієї або більше сполук по даному винаходу дорівнює або менше ніж 10 г, 9,5г,9,0г,8,5г,8,0г,7,5г,7,0г,6,5г,6,0г,5,5г,5,0г,4,5г,4,0г,3,5г,3,0г,2,5г,2,0 г,1,5г,1,0г,0,95г,0,9г,0,85г,0,8г,0,75г,0,7г,065г,06г,0,55г,0,5г,045г,04г,0,35г,03 г, 0,25г,02г,015г,01г,0,09г,008г,0,07г,0,0б6г,0,05г,0,04г,0,03г,0,02 г, 0,01 г, 0,009 г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005г,0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 0,0008 г, 0,0007 г, 0,0006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 г або 0,0001 г (або число в діапазоні, що визначений будь-якими вищевказаними числами включно).
В деяких варіантах реалізації кількість однієї або більше сполук по даному винаходу складає більше 0,0001 г, 0,0002 г, 0,0003 г, 0,0004 г, 0,0005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 0,0009 г, 0,001 г, 0,0015г,0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г, 0,006 г, 0,0065 г, 0,007 г, 0,0075г, 0,008 г, 0,0085г,0,009г,0,0095г,0,01г,0,015:г,0,02г,0,025г,0,03 г, 0,035 г, 0,04 г, 0,045 г, 0,05г,0,055г,0,0б6г,0,065г,0,07 г,0,075г,0,08г,0,085г,0,09г,0,095г,0,1г,015г,0,2г,0,25г,0,3 г, 0,35г,0,4г,045г,0,5г,0,55г,06бг,065г,0,7г,0,75г,0,8г,0,85г,0,9г,0,95г,1г,1,5г,2 г,2,5, З г, 3,,4г,4,5г,5г,5,5г,бг,6б,5 г, г,7,о г, в г, 8,9 г, 9 г, 9,5 г або 10 г (або число в діапазоні, що визначений будь-якими вищевказаними числами включно).
В деяких варіантах реалізації кількість однієї або більше сполук по даному винаходу знаходится в діапазоні 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г або 1-3 г.
Сполуки винаходу ефективні в широкому діапазоні доз. Наприклад, при лікуванні дорослих людей дозування від 0,01 до 1000 мг, від 0,5 до 100 мг, від 1 до 50 мг в день і від 5 до 40 мг в день є прикладами дозувань, які можна використовувати. Орієнтовне дозування становить від 10 до 30 мг на день. Точне дозування буде залежати від шляху введення, форми, в якій вводять сполуку, суб'єкта, що підлягає лікуванню, маси тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, а також переваг і досвіду лікаря.
Фармацевтична композиція даного винаходу зазвичай містить активний інгредієнт (тобто сполуку розкриття) за даним винаходом або його фармацевтично прийнятну сіль і/або координаційний комплекс, а також одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, носіїв, включаючи, але не обмежуючись інертними твердими розчинниками і наповнювачами, розчинниками, стерильним водним розчином і різними органічними розчинниками, підсилювачами проникності, солюбілізаторами і ад'ювантами.
Нижче розкриті необмежуючі приклади фармацевтичних композицій і способів їх отримання.
Фармацевтичні композиції для перорального застосування.
У деяких варіантах реалізації винахід забезпечує фармацевтичну композицію для перорального введення, що містить сполуку за даним винаходом і фармацевтичну допоміжну речовину, що підходить для перорального введення.
У деяких варіантах реалізації винахід забезпечує тверду фармацевтичну композицію для перорального введення, що містить: (і) ефективну кількість сполуки даного винаходу; необов'язково (ії) ефективну кількість іншого агента; і (ії) фармацевтичну допоміжну речовину, що підходить для перорального введення. У деяких варіантах реалізації композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього агента.
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція може являти собою рідку фармацевтичну композицію, яка підходить для перорального вживання. Фармацевтичні композиції винаходу, які підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних лікарських форм, таких як капсули, облатки або таблетки або ридини або аерозольні спреї, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта у вигляді порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній ридині, емульсії олія-в-воді або емульсії вода-в-маслі.
Такі лікарські форми можуть бути приготовлені будь-яким з фармацевтичних способом, але всі способи включають стадію об'єднання активного інгредієнта з носієм, який складається з одного або більше необхідних інгредієнтів. Як правило, композиції отримують шляхом рівномірного і ретельного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонкоподрібнений твердими носіями або з обома, а потім, якщо необхідно, шляхом додання продукту форми бажаного виду. Наприклад, таблетку можна приготувати пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути приготовлені шляхом пресування у відповідному пристрої активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково в суміші з наповнювачем, таким як, без обмеження, сполучний агент, лубрикант, інертний розчинник і/або поверхнево-активний або диспергуючий агент. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування у відповідній машині суміші порошкоподібної сполуки, змоченної інертним рідким розріджувачем.
Цей винахід також включає безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять активний інгредієнт, оскільки вода може сприяти розкладанню деяких сполук. Наприклад, вода може бути додана (наприклад, 595) в фармацевтиці як засіб моделювання тривалого зберігання, щоб визначити такі характеристики, як термін придатності або стабільність композицій в часі. Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми даного винаходу можуть бути приготовані з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів з низьким вмістом вологи і в умовах з низькою вологістю. Фармацевтичні композиції і лікарські форми даного винаходу, які містять лактозу, можна зробити безводними, якщо очікується істотний контакт з вологою і/або вологістю під час виробництва, упаковки та/або зберігання. безводну фармацевтичну композицію можна приготувати і зберігати так, щоб зберігалася її безводна природа. Відповідно, безводні композиції можуть бути упаковані з використанням матеріалів, які, як відомо, запобігають впливу води, так що вони можуть бути включені в відповідні формулярні набори. Приклади придатної упаковки включають, але не обмежуються ними, герметично запаковану фольгу, пластик або т. п., контейнери для стандартних доз, блістерні упаковки і стрип-упаковки.
Активний інгредієнт може бути об'єднаний в однорідній суміші з фармацевтичним носієм відповідно до загальноприйнятих способів фармацевтичного змішування. Носій може приймати різні форми в залежності від форми композиції, бажаної для введення. При приготуванні композицій для пероральної лікарської форми як носії можна використовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники і т. п. у разі пероральних рідких композицій (таких як суспензії, розчини і еліксири) або аерозолів; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розчинники, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини і дезінтегруючі агенти, можуть бути використані у випадку пероральних твердих композицій, в деяких варіантах реалізації без використання лактози. Наприклад, відповідні носії включають порошки, капсули і таблетки з твердими пероральними композиціями. При бажанні на таблетки можна наносити покриття стандартними водними або неводними способами.
Зв'язуючі речовини, які підходять для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, натуральні і синтетичні камеді, такі як гуміарабік, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарова камедь, целюлоза і її похідні (наприклад, етилцелюлоза, ацетат целюлози, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза), полівінілпіролідон, метилцелюлоза, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза і їх суміші.
Приклади відповідних наповнювачів для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, розкритих в даному документі, включають, але не обмежуються ними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і їх суміші.
Розпушувачі можна використовувати в композиціях даного винаходу для отримання таблеток, які розпадаються при впливі водного середовища. Занадто велика кількість розпушувача може призвести до утворення таблеток, які можуть розпастися у флаконі. Занадто мала кількість може бути недостатньою для того, щоб відбулася дезінтеграція, і, таким чином, може змінитися швидкість і ступінь вивільнення активного інгредієнта (ів) з лікарської форми. Таким чином, достатню кількість розпушувача, яка не є ні занадто малою, ні занадто великою, щоб згубно змінити вивільнення активного інгредієнта (ів), можна використовувати для утворення лікарських форм сполук, розкритих в даному документі. Кількість використовуваного розпушувача може варіюватися в залежності від типу складу і способу введення, і може бути легко помітна для фахівців в даній галузі техніки. У фармацевтичній композиції можна використовувати від близько 0,5 до близько 15 масових відсотків розпушувача або від близько 1 до близько 5 масових відсотків розпушувача. Розпушувачі, які можна використовувати для утворення фармацевтичних композицій і лікарських форм винаходу, включають, але не обмежуються ними, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, натрійкроскармеллозу, кросповідон, полакрилін калію, натрійгліколят крохмаль, картопляний або тапіочний крохмаль, інші крохмалі, попередньо желатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгин, інші целюлози, камеді або їх суміші.
Змазуючі речовини, які можна використовувати для утворення фармацевтичних композицій і лікарських форм винаходу, включають, але не обмежуються ними, кальцію стеарат, магнію стеарат, мінеральне олія, легке мінеральне олія, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідрогенізовану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутне олію, оливкову олію, кукурудзяну олію та соєву олію), стеарат цинку, етилолеат, етиллауреат, агар або їх суміші. Додаткові лубриканти включають, наприклад, силоїдний силікагель, коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію або їх суміші. Необов'язково може бути доданий лубрикант в кількості менше ніж близько 195 мас. фармацевтичної композиції.
Коли для перорального введення бажані водні суспензії та/або еліксири, активний інгредієнт в них може бути об'єднаний з різними підсолоджувальними або ароматизуючими речовинами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, при бажанні, емульгуючими і/або суспендуючими агентами разом з такими розчинниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і їх різні комбінації.
Таблетки можуть бути без покриття або покриті відомими способами для уповільнення розпаду і всмоктування в шлунково-кишковому тракті і, таким чином, забезпечення сталої дії протягом більш тривалого періоду. Наприклад, можна використовувати матеріал для уповільнення часу вивільнення, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдістеарат. Склади для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або олійним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.
Поверхнево-активні речовини, які можна використовувати для утворення фармацевтичних композицій і дозованих форм винаходу, включають, але не обмежуються ними, гідрофільні поверхнево-активні речовини, ліпофільні поверхнево-активні речовини та їх суміші. Тобто можна використовувати суміш гідрофільних поверхнево-активних речовин, можна використовувати суміш ліпофільних поверхнево-активних речовин або можна використовувати суміш принаймні однієї гідрофільної поверхнево-активної речовини і принаймні однієї ліпофільної поверхнево-активної речовини.
Відповідна гідрофільна поверхнево-активна речовина зазвичай може мати значення НІВ не менше 10, в той час як відповідні ліпофільні поверхнево-активні речовини можуть зазвичай мати значення НІ В близько 10 або менше. Емпіричним параметром, використовуваним для характеристики відносної гідрофільності і гідрофобності неїонних амфіфільних сполук, є гідрофільно-ліпофільний баланс (значення «НІ В»). Поверхнево-активні речовини з більш низькими значеннями НІВ більш ліпофільні або гідрофобні і володіють більшою розчинністю в оліях, в той час як поверхнево-активні речовини з більш високими значеннями НІ В більш гідрофільні і мають велику розчинність у водних розчинах.
Під гідрофільними поверхнево-активними речовинами зазвичай розуміються сполуки, що мають значення НІ В більше ніж близько 10, а також аніонні, катіонні або цвіттеріоні сполуки, для яких шкала
НІВ зазвичай не може бути застосована. Аналогічним чином ліпофільні (тобто гідрофобні) поверхнево-активні речовини являють собою сполуки, що мають значення НІ В, рівне або меньше близько 10. Однак значення НІ В поверхнево-активної речовини є лише приблизними орієнтиром, звичайно використовуваним для створення промислових, фармацевтичних і косметичних емульсій.
Гідрофільні поверхнево-активні речовини можуть бути іонними або неіїонними. Відповідні іонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються ними, солі алкіламмонію; солі фузидової кислоти; похідні жирних кислот, амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; гліцерідні похідні амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; лецитини та інші гідрогенізовані лецитини; лізолецитини і гідрогенізовані лізолецитини; фосфоліпіди і їх похідні; лізофосфоліпіди і їх похідні; солі естерів карнітину і жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; докузат натрію; ациллактилати; моно- і діацетильовані естери моно- і дигліцериди винної кислоти; сукцинильовані моно- і дигліцериди; естери моно- і дигліцеридів лимонної кислоти; і їх суміші.
У вищезгаданій групі іонні поверхнево-активні речовини включають, наприклад: лецитини,
лізолецитин, фосфоліпіди, лізофосфоліпіди і їх похідні; солі естерів карнітину і жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; докузат натрію; ацилактилати; моно- і діацетильовані естери моно- і дигліцеридів винної кислоти; сукцинильовані моно- і дигліцериди; естери моно- і дигліцеридів лимонної кислоти; і їх суміші.
Іонні поверхнево-активні речовини можуть бути іонізованими формами лецитину, лізолецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилгліцерину, фосфатидної кислоти, фосфатидилсерину, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну, лізофосфатидилгліцеролу, лізофосфатидинової кислоти, лізофосфатидилсерину, ПЕГ-фосфатидилетаноламіну, ПВП- фосфатидилетаноламіну, естерів молочної кислоти з жирними кислотами, стеароїл-2-лактилату, стеароїллактилату, сукцинильованих моногліцеридів, моно/діацетильованих естерів моно/дигліцеридів винної кислоти, естерів моно/дигліцеридів лимонної кислоти, холілсаркозину, капроату, каприлату, капрату, лаурату, міристату, пальмітату, олеату, рицинолеату, лінолеату, лінолеінату, стеарату, лаурилсульфату, терацецилсульфату, докузату, лауроїлкарнітинів, пальмітоїлкарнітинів, мірістоїлкарнітинів, а також їх солей і сумішей.
Гідрофільні неіонні поверхнево-активні речовини можуть включати, але не обмежуються ними, алкілглюкозиди; алкілмальтозиди; алкілтіоглюкозиди; лаурилмакроголгліцериди; прості поліоксиалкіленалкілові ефіри, такі як алкілові ефіри поліетиленгліколю; поліоксиалкіленалкілфеноли, такі як алкілфенольні ефіри поліетиленгліколю; естери поліоксиалкіленалкілфенолу і жирних кислот, такі як складні моноефіри поліетиленгліколю і жирних кислот і складні діефіри поліетиленгліколю і жирних кислот; естери поліетиленглікольгліцерину і жирних кислот; естери полігліцерину і жирних кислот; естери поліоксиалкіленсорбітану і жирних кислот, такі як естери поліетиленглікольсорбітану і жирних кислот; гідрофільні продукти переестерифікації поліолпу щонайменше з одним членом групи, що складається з гліцеридів, рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, жирних кислот і стеролів; поліоксиетиленстероли, їх похідні і аналоги; поліоксиетильовані вітаміни та їх похідні; блок- сополімери поліоксиетилену і поліоксипропілен; і їх суміші; естери поліетиленглікольсорбітану і жирних кислот і гідрофільні продукти переестерифікації поліолу з щонайменше одним членом групи, що складається з тригліцеридів, рослинних олій і гідрогенізованих рослинних олій. Поліол може являти собою гліцерин, етиленгліколь, поліетиленгліколь, сорбіт, пропіленгліколь, пентаеритрит або сахарид.
Інші гідрофільні-неіонні поверхнево-активні речовини включають, без обмеження, лаурат ПЕГ-10, лаурат ПЕГ-12, лаурат ПЕГ-20, лаурат ПЕГ-32, ділаурат ПЕГ-32, олеат ПЕГ-12, олеат ПЕГ-15, олеат
ПЕГ -20, діолеат ПЕГ-20, олеат ПЕГ-32, олеат ПЕГ-200, олеат ПЕГ-400, стеарат ПЕГ-15, дістеарат
ПЕГ-32, стеарат ПЕГ-40, стеарат ПЕГ-100, ділаурат ПЕГ-20, гліцерилтріолеат ПЕГ -25, діолеат ПЕГ- 32, гліцериллаурат ПЕГ-20, гліцериллаурат ПЕГ-30, гліцерилстеарат ПЕГ-20, гліцерилолеат ПЕГ-20, гліцерилолеат ПЕГ-30, гліцериллаурат ПЕГ-30, гліцериллаурат ПЕГ-40, пальмоядрова олія ПЕГ-40, гідрогенізована касторова олія ПЕГ-50, касторова олія ПЕГ-40, касторова олія ПЕГ-35, касторова олія
ПЕГ-60, гідрогенізована касторова олія ПЕГ-40, гідрогенізована касторова олія ПЕГ-60О, кукурудзяна олія ПЕГ-60, капрат/каприлат гліцериди ПЕГ- б, капрат/каприлат гліцериди ПЕГ-8, лаурат полігліцерил-10, холестерин ПЕГ-30О, фітостероли ПЕГ-25, соєвий стерол ПЕГ-30, триолеат ПЕГ-20, сорбітанолеат ПЕГ-40, сорбітан лаурат ПЕГ-80, полісорбат 20, полісорбат 80, лауриловий естер РОЕ- 9, лауриловий естер РОЕ-23, олеіловий естер РОЕ-10, олеіловий естер РОЕ-20, стеариловий естер
РОЕ-20, токоферил сукцинат ПЕГ-100, холестерин ПЕГ -24, полігліцерилолеат 10, Твін 40, Твін 60, моностеарат сахарози, монолаурат сахарози, монопальмітат сахарози, ряд нонілфенолів ПЕГ 10-100, ряд октілфенолів ПЕГ 15-100 і полоксамер.
Відповідні ліпофільні поверхнево-активні речовини включають тільки як приклад: жирні спирти; естери гліцерину і жирних кислот; естери ацетильованого гліцерину і жирних кислот; естери нижчих спиртів і жирних кислот; естери пропіленгліколю і жирних кислот; естери сорбітану і жирних кислот; естери полієтиленглікольсорбітану і жирних кислот; стероли і похідні стеролів; поліоксиетильовані стероли і похідні стероли; алкілові естери поліетиленгліколю; естери цукрів; етери цукрів; похідні моно- і дигліцериди молочної кислоти; продукти гідрофобної переестерифікації поліолу щонайменше з одним членом групи, що складається з гліцеридів, рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій, жирних кислот і стеролів; жиророзчинні вітаміни/похідні вітамінів; і їх суміші. У цій групі кращі ліпофільні поверхнево-активні речовини включають естери гліцерину і жирних кислот, естери пропіленгліколю і жирних кислот і їх суміші або є продуктами гідрофобної переєтерифікації поліолу щонайменше з одним членом групи, що складається з рослинних олій, гідрогенізованих рослинних олій і тригліцеридів.
В одному варіанті реалізації композиція може включати солюбілізатор для забезпечення гарної солюбілізації і/або розчинення сполуки за даним винаходом і для мінімізації осадження сполуки за даним винаходом. Це може бути особливо важливо для композицій не для перорального застосування, наприклад, композицій для ін'єкцій. Солюбілізатор також може бути доданий для збільшення розчинності гідрофільного лікарського засобу та/або інших компонентів, таких як поверхнево-активні речовини або для підтримання композиції у вигляді стабільного або гомогенного розчину або дисперсії.
Приклади відповідних солюбілізатор включають, але не обмежуються ними: спирти і поліоли, такі як етанол, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутандіол і їх ізомери, гліцерин, пентаеритрит, сорбіт, маніт, транскутол, диметилізосорбід, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу і інші похідні целюлози, циклодекстрини і похідні циклодекстрину; етери поліетиленгліколей середня молекулярна маса яких від близько 200 до близько 6000, такі як ПЕГ-етер тетрагідрофуриловий спирту (глікофурол) або метокси-ПЕГ; аміди й інші азотовмісні сполуки, такі як 2-пірролідон, 2-піперідон, є-капролактам, М- алкілпірролідон, М-гідроксиалкілпірролідон, М-алкілпіперідон, М-алкілкапролактам, диметилацетамід і полівінілпліролідон; естери, такі як етилпропіонат, трибутилцитрат, ацетилтриєтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триетилцитрат, етилолеат, етилкапрілат, етилбутірат, триацетин, моноацетат пропіленгликоля, диацетат пропіленгликоля, є-капролактон і його ізомери, б-валеролактон і його ізомери, В-бутиролактон і його ізомери; та інші солюбілізатори, відомі в даній галузі техніки, такі як диметилацетамід, диметилізосорбід, М-метилпірролідон, монооктаноїн, моноєтиловий етер діетиленгліколю і воду.
Також можна використовувати суміші солюбілізаторів. Приклади включають, але не обмежуються ними, триацетин, триетилцитрат, етилолеат, етилкапрілат, диметилацетамід, М-метилпіролідон, М- гідроксиетилпірролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілциклодекстрини, гліколь-пропіленгліколь 200-100, глюкофурол, транскутол, пропіленгліколь і диметилізосорбід. Особливо бажані солюбілізатори включають сорбіт, гліцерин, триацетин, етиловий спирт, ПЕГ-400, глікофурол і пропіленгліколь.
Кількість солюбілізатору, яка може бути включена, особливо не обмежується. Кількість даного солюбілізатор може бути обмежена до біологічно прийнятного кількості, яку може легко визначити фахівець у даній галузі техніки. У деяких випадках може бути вигідним включення кількостей солюбілізатору, що набагато перевищують біо-прийнятні кількості, наприклад, для максимізації концентрації лікарського засобу, з видаленням надлишку солюбілізатору перед наданням композиції суб'єкту з використанням звичайних методів, таких як дистиляція або випаровування. Таким чином, якщо він присутній, солюбілізатор може перебувати в масовому співвідношенні від 1095, 2595, 5095, 10095 або до близько понад 20095 за масою в розрахунку на загальну масу лікарського засобу та інші допоміжні речовини. Якщо бажано, можна також використовувати дуже невеликі кількості солюбілізатору, наприклад, менш ніж 595, менше ніж 295, менше ніж 195 або навіть менше. Зазвичай солюбілізатор може бути присутнім в кількості від менш ніж близько 195 до близько 10095, більш типово від менш ніж близько 595 до менш ніж близько 2595 по масі.
Композиція може додатково включати одну або більше фармацевтично прийнятних добавок і допоміжних речовин. Такі добавки та допоміжні речовини включають, без обмеження, речовини, що знижують липкість, противспінюючі агенти, буферні агенти, полімери, антиоксиданти, консерванти, хелатуючі агенти, віскозомодулятори, тонізатори, ароматизатори, барвники, одоранти, замутнювачі, суспендуючі агенти, зв'язуючі агенти, наповнювачі, пластифікатори, змащувальні агенти і їх суміші.
Крім того, в композицію можна включити кислоту або основу для полегшення обробки, для підвищення стабільності або з інших причин. Приклади фармацевтично прийнятних основ включають амінокислоти, естери амінокислот, гідроксид амонію, гідроксид калію, гідроксид натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, алюмосиликат магнію, синтетичний силікат алюмінію, синтетичний гідрокальціт, гідроксид магнію-алюмінію, диізопропілетиламін, етаноламін, етилендіамін, триетаноламін, триетиламін, триізопропаноламін, триметиламін, трис(гідроксиметил)амінометан (ТКІ5) і т. п. Також придатними є основи, які являють собою солі фармацевтично прийнятної кислоти, такої як оцтова кислота, акрилова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, алкансульфонова кислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, бензойна кислота, борна кислота, масляна кислота, вугільна кислота, лимонна кислота, жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гідрохіносульфонова кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, пара-бромофенілсульфонова кислота, пропіонова кислота, п-толуенсульфонова кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, дубильна кислота, винна кислота, тіогліколева кислота, толуенсульфонова кислота, сечова кислота і т. п. Також можна використовувати солі поліпротонних кислот, таких як натрію фосфат, динатрію гідрофосфат і натрію дигідрофосфат. Коли основа являє собою сіль, катіон може бути будь-яким придатним і фармацевтично прийнятним катіоном, таким як амоній, катіоном лужних металів, катіоном лужноземельних металів і т. п. Приклади можуть включати, але не обмежуються ними, натрій, калій, літій, магній, кальцій і амоній.
Відповідними кислотами є фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні кислоти. Приклади відповідних неорганічних кислот включають хлоридну кислоту, бромідну кислоту, йодидну кислоту, сульфатну кислоту, нітратну кислоту, борну кислоту, фосфатну кислоту і т. п. Приклади відповідних органічних кислот включають оцтову кислоту, акрилову кислоту, адипінову кислоту, альгінову кислоту, алкансульфонові кислоти, амінокислоти, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту,
масляну кислоту, вугільну кислоту, лимонну кислоту, жирні кислоти, мурашину кислоту, фумарову кислоту, глюконову кислоту, гідрохіносульфонову кислоту, ізоаскорбінову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-бромфенілсульфонову кислоту, пропіонову кислоту, п-толуенсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту, винну кислоту, тіогліколеву кислоту, толуенсульфонову кислоту, сечову кислоту і т. п.
Фармацевтичні композиції для ін'єкцій.
У деяких варіантах реалізації винахід забезпечує фармацевтичну композицію для ін'єкцій, що містить сполуки за даним винаходом і фармацевтичну допоміжна речовину, що підходить для ін'єкції.
Компоненти і кількості агентів в композиціях такі, як розкрито в даному документі.
Форми, в які нові композиції за даним винаходом можуть бути включені для введення шляхом ін'єкції, включають водні або олійні суспензії або емульсії з кунжутною олією, кукурудзяною олією, бавовняною олією або арахісовою олією, а також еліксири, маніт, декстрозу або стерильний водний розчин і аналогічні фармацевтичні носії.
Водні розчини в фізіологічному розчині також зазвичай використовуються для ін'єкцій. Також можна використовувати етанол, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь і т.п. (і їх відповідні суміші), похідні циклодекстрину і рослинні олії. Відповідну текучість можна підтримувати, наприклад, за допомогою покриття, такого як лецитин, для підтримки необхідного розміру частинок у разі дисперсії і за допомогою поверхнево-активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене різними антибактеріальними і протигрибковими засобами, наприклад, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою, тімеросалом і т.п.
Стерильні розчини для ін'єкцій готують шляхом включення сполуки за даним винаходом в необхідній кількості в відповідний розчинник з різними іншими інгредієнтами, перерахованими вище, при необхідності, з подальшою стерилізацією фільтруванням. Зазвичай дисперсії готують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів в стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище та інші необхідні інгредієнти з перерахованих вище. У разі стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій, деякі бажані методи приготування являють собою методи вакуумної сушки та сублімаційної сушки, які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт з його попередньо стерильно відфільтрованого розчину.
Фармацевтичні композиції для місцевого (наприклад, трансдермального) введення.
У деяких варіантах реалізації винахід відноситься до фармацевтичної композиції для трансдермального введення, яка містить сполуку за даним винаходом і фармацевтичну допоміжну речовина, що підходить для трансдермального введення.
Композиції за даним винаходом можуть бути сформульовані у вигляді композицій в твердих, напівтвердих або рідких формах, придатних для локального або місцевого застосування, таких як гелі, водорозчинні желе, креми, лосьйони, суспензії, піни, порошки, суспензії, мазі, розчини, масла, пасти, супозиторії, спреї, емульсії, фізіологічні розчини, розчини на основі диметилсульфоксида (ДМСО).
Загалом, носії з більш високою щільністю здатні забезпечити зону з тривалим впливом активних інгредієнтів. Навпаки, склад розчину може забезпечити більш швидкий вплив активного інгредієнта на обрану область.
Фармацевтичні композиції також можуть містити відповідні тверді або гелеві носії або наповнювачі, які являють собою сполуки, які забезпечують підвищене проникнення або сприяють введенню терапевтичних молекул через бар'єр проникності рогового шару шкіри. Багато з цих підсилюючих проникнення молекул відомі фахівцям в галузі техніки формулювання композицій для місцевого застосування.
Приклади таких носіїв і допоміжних речовин включають, але не обмежуються ними, зволожувачі (наприклад, сечовину), гліколі (наприклад, пропіленгліколь), спирти (наприклад, етанол), жирні кислоти (наприклад, олеїнова кислота), поверхнево-активні речовини (наприклад, ізопропілмірістат і лаурилсульфат натрію), пірролідон, монолаурат гліцерину, сульфоксиди, терпени (наприклад, ментол), аміни, аміди, алкани, алканоли, воду, кальцію карбонат, кальцію фосфат, різні цукру, крохмалі, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліетиленгліколі.
В іншому ілюстративному складі для використання у способах за даним винаходом використовуються пристрої для трансдермального введення («пластирі»). Такі трансдермальні пластирі можна використовувати для забезпечення безперервної або переривчастої інфузії сполуки за даним винаходом в контрольованих кількостях або з іншим агентом, або без нього.
Конструювання і використання трансдермальних пластирів для введення фармацевтичних агентів добре відомо в даній галузі техніки. Див., наприклад, патент США Мо 5023252, 4992445 та 5001139.
Такі пластирі можуть бути сконструйовані для безперервного, пульсуючого або за запитом введення фармацевтичних агентів.
Фармацевтичні композиції для інгаляцій.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії в фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, як розкрито вище.
Переважно композиції вводяться пероральним або назальним респіраторним шляхом для місцевої або системної дії. Композиції в переважно фармацевтично прийнятних розчинниках можна розпорошувати з використанням інертних газів. Розпорошені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою або розпилюючий пристрій може бути прикріплено до намету з маскою для особи або до дихального апарату з періодичним позитивним тиском. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошки можна вводити, переважно перорально або назально, з пристроїв, які доставляють композицію відповідним чином.
Інші фармацевтичні композиції.
Фармацевтичні композиції також можуть бути приготовані з розкритих в даному документі композиціях і однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, придатних для сублінгвального, буккального, ректального, внутрішньокісткового, внутрішньоочного, інтраназального, епідурального або інтраспінального введення. Приготування таких фармацевтичних композицій добре відоме в даній галузі техніки. Див., наприклад, Апаегзоп, РпПйр 0.; Кпобеп, датез Е.; Ттоштап, УМіПат
С, ед5., Напдбоок ої Сіїпіса! Огид Оаїа, Тепій Еайіоп, МсОгам/-НІЇ, 2002; Ргай апа Тауїог, едв., Ргіпсіріє5 ої Огид Асіоп, Тпіга Еайоп, Спигспі Гіміпубіоп, Мем/ Могк, 1990; Каї2гипод, ей., Вавзіс апа Сіїпіса|!
РПаптасоїоду, Міпій Еайіоп, МсОгам/ НІЇЇ, 20037уб9; боодтап апа Сітап, еа5., Те РНагтасо!одісаї
Вазіз ої Тегарешіісв, Тепій Еайіоп, МесОгам НІЇЇ, 2001; Кетіпдіоп5 РІагтасеціїса! 5сіепсев5, 201п Еа,.,
Прріпсой Умійате 5 УМіІКіп5., 2000; МапіпдаІеє, Те Ехіга Рпагтасороєїа, Тпіпу-зесопа Еайіоп (Те
РІПаптасеціїса! Ргез5, І опдоп, 1999); всі вони повністю включені в даний документ за допомогою посилання.
Введення сполук або фармацевтичної композиції за даним винаходом можна здійснювати будь- яким способом, який забезпечує доставку сполук до місця дії. Ці способи включають пероральні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну, внутріІшньобрюшину або інфузію), місцеве (наприклад, трансдермальне застосування), ректальне введення, за допомогою місцевої доставки катетером або стентів або за допомогою інгаляції. Сполуки також можна вводити інтраадіпозально або інтратекально.
Кількість сполуки, що вводиться, залежатиме від суб'єкта, якого лікують, серйозності порушення або стану, швидкості введення, розподілу сполуки і розсуду лікаря. Однак ефективна доза знаходиться в діапазоні від близько 0,001 до близько 100 мг на кг маси тіла в день, переважно від близько 1 до близько 35 мг/кг/день, у вигляді одноразової або розділеної дози. Для людини масою 70 кг це буде складати від близько 0,05 до 7 г/день, переважно від близько 0,05 до близько 2,5 г/день.
У деяких випадках рівні доз нижче нижньої межі вищезгаданого діапазону можуть бути більш ніж адекватними, в той час як в інших випадках можуть використовуватися ще більші дози, не викликаючи будь-яких шкідливих побічних ефектів, наприклад, шляхом поділу таких великих доз на кілька малих доз для введення протягом всього дня.
У деяких варіантах реалізації сполуки даного винаходу вводять у вигляді разової дози.
Зазвичай таке введення буде шляхом ін'єкції, наприклад, внутрішньовенної ін'єкції, щоб швидко ввести агент. Однак при необхідності можуть використовуватися й інші шляхи. Одноразова доза сполуки за даним винаходом також може використовуватися для лікування гострого стану.
У деяких варіантах реалізації сполуки даного винаходу вводять в декількох дозах. Дозування може бути близько один, два, три, чотири, п'ять, шість або більше шести разів на день. Дозування може бути близько один раз на місяць, один раз в два тижні, один раз на тиждень або один раз через день.
В іншому варіанті реалізації сполуку винаходу і інший агент вводять разом від близько одного разу на день до близько 6 раз в день. В іншому варіанті реалізації введення сполуки даного винаходу і агента триває менш ніж близько 7 днів. У ще одному варіанті реалізації введення триває більш ніж близько 6, 10, 14, 28 днів, двох місяців, шести місяців або одного року. У деяких випадках досягається безперервне дозування, і воно підтримується стільки, скільки необхідно.
Введення сполук даного винаходу може тривати стільки, скільки необхідно. У деяких варіантах реалізації сполуку за даним винаходом вводять більш ніж 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 або 28 днів. У деяких варіантах реалізації сполуку за даним винаходом вводять менш ніж 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 дні. У деяких варіантах реалізації сполуку даного винаходу вводять хронічно на постійній основі, наприклад, для лікування хронічних ефектів.
Ефективну кількість сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді одноразової або багаторазовою дози будь-яким з прийнятих способів введення агентів, що мають подібне застосування, включаючи ректальний, букальний, інтраназальний і трансдермальний шляхи, шляхом внутрішньоартеріальної ін'єкції, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, перорально, місцево або у вигляді інгаляційного засобу.
Композиції за даним винаходом також можна доставляти через імпрегнований або покритий пристрій, такий як, наприклад, стент або циліндричний полімер, введений в артерію. Такий спосіб введення може, наприклад, сприяти профілактиці або зменшення рестенозу після таких процедур, як балонна ангіопластика. Не обмежуючись теорією, сполуки за даним винаходом можуть уповільнювати або пригнічувати міграцію і проліферацію клітин гладких м'язів в стінці артерії, які сприяють рестенозу.
Сполуки даного винаходу можна вводити, наприклад, шляхом місцевої доставки з стійок стента, з трансплантата стента, з трансплантатів або оболонки стента. У деяких варіантах реалізації сполуку за даним винаходом змішано з матрицею. Така матриця може бути полімерною матрицею і може служити для зв'язування сполуки з стентів. Полімерні матриці, які підходять для такого використання, включають, наприклад, складні поліефіри або сополіефір на основі лактона, такі як полілактид, полікапролактонгліколід, поліортоефіри, поліангідриди, поліамінокислоти, полісахариди, поліфосфазени, сополімери естеру і поліефіру (наприклад, РЕО-РІГ А); полідиметилсилоксан, полі(етилен-вінілацетат), полімери або сополімери на основі акрилату (наприклад, полігідроксиетилметилметакрілат, полівінілпірролідінон), фторовані полімери, такі як політетрафлуороєтилен і естери целюлози. Відповідні матриці можуть не руйнуватися або з часом руйнуватися, вивільняючи сполуку або сполуки. Сполуки винаходу можна наносити на поверхню стента різними способами, такими як покриття зануренням/центрифугуванням, покриття розпиленням, покриття зануренням і/або покриття пензлем. Сполуки можна наносити в розчиннику, і розчиннику можна дати можливість випаруватися, утворюючи таким чином шар сполуки на стенті. Альтернативно, сполука може перебувати в тілі стента або трансплантата, наприклад, в мікроканалах або мікропорах.
При імплантації сполука дифундує з тіла стента і контактує зі стінкою артерії. Такі стенти можуть бути виготовлені шляхом занурення стента, який містить такі мікропори або мікроканали, в розчин сполуки винаходу у відповідному розчиннику з наступним випаровуванням розчинника. Надлишок лікарського засобу на поверхні стента може бути видалений шляхом додаткового короткочасного промивання розчинником. У ще інших варіантах реалізації сполуки винаходу можуть бути ковалентно пов'язані зі стентом або трансплантатом. Можна використовувати ковалентний лінкер, який розкладається іп мімо, що приводить до вивільнення сполуки даного винаходу. Для цієї мети можна використовувати будь- який біолабільний зв'язок, такий як естерний, амідний або ангідридний зв'язок. Сполуки винаходу можна додатково вводити внутрішньосудинно з балона, який використовується під час ангіопластики.
Позасудинне введення сполук через перикард або додаткове застосування композицій даного винаходу також може бути виконане для зменшення рестенозу.
Різноманітні стент-пристрої, які можна використовувати, як описано, розкриті, наприклад, в наступних посиланнях, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання: Мо патенту
США 5451233; Мо патенту США 5040548; Мо патенту США 5061273; Мо патенту США 5496346;
Мо патенту США 5292331; Мо патенту США 5674278; Мо патенту США 3657744; Мо патенту США 4739762; Мо патенту США 5195984; Мо патенту США 5292331; Мо патенту США 5674278; Мо патенту
США 5879382; Мо патенту США 6344053.
Сполуки даного винаходу можна вводити в дозах. У даній області відомо, що через міжсуб'еєктну варіабельність фармакокінетики сполуки для оптимальної терапії необхідне індивідуальне налаштування режиму дозування. Дозування сполуки даного винаходу може бути знайдена за допомогою звичайних експериментів в світлі даного розкриття.
Коли сполуку даного винаходу вводять в композиції, яка містить один або більше агентів, і агент має більш короткий період напіввиведення, ніж сполука даного винаходу, стандартні дозовані форми агента і сполуки винаходу можуть бути відповідно скориговані.
Вже згадана фармацевтична композиція може, наприклад, перебувати в формі, придатній для перорального введення у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, композицій з уповільненим вивільненням, розчину, суспензії, для парентеральної ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії для місцевого застосування, у вигляді мазі або крему або для ректального введення у вигляді супозиторіїв. Фармацевтична композиція може бути у вигляді поодиноких дозованих форм, придатних для одноразового введення точних доз. Фармацевтична композиція буде включати звичайний фармацевтичний носій або допоміжну речовину і сполуку згідно винаходу у вигляді активного інгредієнта. Крім того, вона може включати інші лікарські або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти тат. п.
Приклади форм для парентерального введення включають розчини або суспензії активної сполуки в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або глюкози. При бажанні такі лікарські форми можуть бути відповідним чином забуферені.
Способи використання
Спосіб зазвичай включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу. Терапевтично ефективна кількість даної комбінації сполук може варіюватися в залежності від передбачуваного застосування (іп міїго або іп мімо) або суб'єкта і хворобливого стану, який лікують, наприклад, маси тіла і віку суб'єкта, тяжкості хворобливого стану, способу введення і т.п., які може легко визначити фахівець у даній галузі техніки. Цей термін також застосовується до дози, яка буде викликати конкретну відповідь в клітинах-мішенях, наприклад, зниження проліферації або пригнічення активності цільового білка. Конкретна доза буде варіюватися в залежності від конкретних обраних сполук, режиму дозування, якого необхідно дотримуватися, чи вводиться вона в комбінації з іншими сполуками, часу введення, тканини, в яку її вводять, і фізичної системи доставки, в якій вона вводиться.
Використовуваний в даному документі термін «ІС 5о5 відноситься до половини максимальної інгібуючої концентрації інгібітору при інгібуванні біологічної або біохімічного функції. Ця кількісна міра показує, скільки конкретного інгібітора необхідно для пригнічення даного біологічного процесу наполовину (або компонента процесу, тобто ферменту, клітини, клітинного рецептора або мікроорганізму). Іншими словами, це половина максимальної (5095) інгібуючої концентрації (ІСво) речовини (50595 ІС або ІСвхо). ЕСво відноситься до концентрації в плазмі, необхідної для отримання 5095 максимального ефекту іп мімо.
У деяких варіантах реалізації в розглянутих способах використовується інгібітор РКМТ5 зі значенням ІСв5облизько менш ніж попередньо визначеного значення, встановленого в аналізі іп мйго. В деяких варіантах реалізації інгібітор РЕМТ? інгібує РЕМТ»?за зі значенням ІСхо близько 1 нМ або менше, 2 НМ або менше, 5 нМ або менше, 7 нМ або менше, 10 нМ або менше, 20 нМ або менше, 30 нМ або менше, 40 нМ або менше, 50 нМ або менше, 60 нМ або менше, 70 нМ або менше, 80 нМ або менше, 90 нМ або менше, 100 нм або менше, 120 нМ або менше, 140 нМ або менше, 150 нМ або менше, 160 нМ або менше, 170 нМ або менше, 180 нМ або менше, 190 нМ або менше, 200 нМ або менше, 225 НМ або менше, 250 нМ або менше, 275 НМ або менше, 300 нМ або менше, 325 НМ або менше, 350 нМ або менше, 375 нМ або менше, 400 нМ або менше, 425 нМ або менше, 450 нМ або менше, 475 НМ або менше, 500 нМ або менше, 550 нМ або менше, 600 нМ або менше, 650 нМ або менше, 700 нМ або менше, 750 нМ або менше, 800 нм або менше, 850 нм або менше, 900 нМ або менше, 950 нМ або менше, 1 мкМ або менше, 1,1 мкМ або менше, 1,2 мкМ або менше, 1,3 мкМ або менше, 1,4 мк«М або менше, 1,5 мкМ або менше, 1,6 мкМ або менше, 1,7 мкМ або менше, 1,8 мкМ або менше, 1,9 мкМ або менше, 2 мкМ або менше, 5 мкМ або менше, 10 мкМ або менше, 15 мкМ або менше,
МКМ або менше, 25 мкМ або менше, 30 мкМ або менше, 40 мкМ або менше, 50 мкМ, 60 мкм, 70 мкМ, 80 мкм, 90 мкМ, 100 мкм, 200 мкм, 300 мкМ, 400 мкм або 500 мкМ або менше (або число в діапазоні визначеному будь-якими двома вищезгаданими числами включно).
У деяких варіантах реалізації інгібітор РЕМТ5 селективно інгібує РЕМТ?5а зі значенням ІСбво, яке становить щонайменше 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100 або 1000 разів менше (або число в діапазоні, визначеному будь-якими двома вищезгаданими числами включно), ніж його значення ІСвоо в порівнянні з одним, двома або трьома іншими РЕМТ.
В деяких варіантах реалізації інгібітор РКМТ5 селективно інгібує РКМТ5а зі значением ІС5О0 менше ніж близько 1 нМ, 2 нМ,5 нМ, 7 нМ, 10 нМ, 20 нМ, 30 нМ, 40 нМ, 50 нМ, 60 нМ, 70 нМ, 80 нм, 90 НМ, 100 нМ, 120 нМ, 140 нМ, 150 нМ, 160 нМ, 170 нМ, 180 нМм, 190 нм, 200 нМ, 225 нМ, 250 нМ, 275 НМ, 300 нМ, 325 нМ, 350 нМ, 375 нМ, 400 нМ, 425 нМ, 450 нМ, 475 нМ, 500 нМ, 550 нм, 600 нм, 650 НМ, 700 нМ, 750 нм, 800 нМ, 850 нМ, 900 нМ, 950 нМ, 1 мкМ, 1, 1 мкм, 1,2 мкм, 1,3 мкМ, 1,4 мкм, 1,5 мкМ, 1,6 мкМ, 1,7 мкМ, 1,8 мкМ, 1,9 мкМ, 2 мкм, 5 мкМ, 10 мкм, 15 мкм, 20 мкм, 25 мкМ, 30 мкм, мкМ, 50 мкм, 60 мкМ, 70 мкм, 80 мкМ, 90 мкм, 100 мкм, 200 мкм, 300 мкм, 400 мкм або 500 мкм (або число в діапазоні, визначеному будь-якими двома вищезгаданими числами включно), і вказане значення ІС5о щонайменше в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100 або 1000 разів менше (або число в діапазоні, визначеному будь-якими двома вищезгаданими числами включно), ніж його значення ІСво в порівнянні з одним, двома або трьома іншими РЕМТ.
Розглянуті способи застосовні для лікування хворобливого стану, пов'язаного з РКМТ5. Будь-який хворобливий стан, який прямо або побічно є результатом аномальної активності або рівня експресії
РЕМТУ», може бути передбачуваним хворобливим станом.
Повідомлялося про різні хворобливі стани, пов'язані з РКМТ5. РЕМТ5 бере участь, наприклад, в різних ракових захворюваннях людини, а також в ряді гемоглобінопатій.
Необмежуючі приклади таких станів включають, але не обмежуються ними, акантому, карциному ацинічних клітин, акустичну невриому, акральну лентигінозну меланому, акроспірому, гострий еозинофільний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз з дозріванням, гострий мієлоїдний лейкоз дендритних клітин, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий мієлогенний лейкоз, гострий проміелоцітарний лейкоз, адамантиному, аденокарциному, аденоїдно- кістозну карциному, аденому, аденоматоїдну одонтогенну пухлину, адренокортикальну карциному, Т- клітинний лейкоз дорослих, агресивний МК-клітинний лейкоз, СНІД-пов'язані види раку, СНІД- пов'язану лімфому, альвеолярну саркому м'якої частини, амелобластну фіброму, рак анального проходу, анапластичну великоклітинну лімфому, анапластичний рак щитовидної залози, ангіоммунобластну Т-клітинну лімфому, ангіоміоліпому, ангіосаркому, рак аппендиксу, астроцитому, атипову тератоїдну рабдоїдну пухлину, базальноклітинну карциному, базальноподібну карциному, В- клітинний лейкоз, В-клітинну лімфому, карциному протоку Белліні, рак жовчних шляхів, рак сечового міхура, бластому, рак кістки, пухлину кісток, гліому стовбура головного мозку, пухлину головного мозку, рак молочної залози, пухлину Бреннера, бронхіальну пухлину, бронхіолоальвеолярну карциному, пухлину Брауна, лімфому Беркітта, рак невідомого первинного походження, карциноїдну пухлину, карциному, карциному іп зйи, карциному статевого члена, карциному невідомого первинного походження, карциносаркому, хворобу Кастлмана, ембріональну пухлину центральної нервової системи, астроцитому мозочка, церебральну астроцитому, цервікальний рак, холангіосаркому, хондрому, хондросаркому, хордому, хоріокарциному, папілому судинного сплетення, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний моноцитарний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, хронічне мієлопроліферативне захворювання, хронічний нейтрофільний лейкоз, прозоро-клітинну пухлину, рак товстої кишки, краніофарінгіному, шкірну Т-клітинну лімфому, хворобу Дегоса, протуберанську дерматофібросаркому, дермоїдну кісту, десмопластичну дрібноклітинну круглу пухлину, дифузну велико В-клітинну лімфому, дізембріопластичну нейроєпітеліальну пухлину, ембріональну карциному, пухлину ентодермального синуса, рак ендометрія, ендометріальний рак матки, ендометріоїдну пухлину, ентеропатія-асоційовану Т-клітинну лімфому, епендімобластому, епендіому, епідермоїдний рак, епітеліоїдну саркому, еритролейкоз, рак стравоходу, естезіонейробластому, пухлину сімейства
Юїнга, саркому сімейства Юїнга, саркому Юінга, пухлину екстракраніальних зародкових клітин, екстрагонадну пухлину зародкових клітин, рак жовчних проток, екстрамаммарну хворобу Педжета, рак фаллопієвих труб, ембріон в ембріоні, фіброму, фібросаркому, фолікулярну лімфому, фолікулярний рак щитовидної залози, рак жовчного міхура, рак жовчного міхура, гангліогліому, гангліоневрит, рак шлунка, лімфому шлунка, рак шлунково-кишкового тракту, карциноїдну пухлину шлунково-кишкового тракту, стромальну пухлину шлунково-кишкового тракту, стромальну пухлину шлунково-кишкового тракту, герміноцітарну пухлину, герміному, гестаційну хоріокарциному, гестаційну трофобластну пухлину, гігантоклітинну пухлину кістки, мультиформну гліобластому, гліому, церебральний гліоматоз, гломангіому, глюкагоному, гонадобластому, гранульозно-клітинну пухлину, волосатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, рак голови та шиї, рак серця, гемоглобінопатії, такі як б-таласемія і серповидно анемія (5020), гемангіобластому, гемангіоперицитому, гемангіосаркому, гематологічні злоякісні новоутворення, гепатоцеллюлярну карциному, гепатоспленічну Т-клітинну лімфому, синдром спадкового раку грудей і яєчників, лімфому Ходжкіна, лімфому Ходжкіна, гіпофарінгеальну лімфому, запальний рак молочної залози, інтраокулярну меланому, карциному острівцевих клітин, пухлину острівцевих клітин, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз, саркому Капоші, саркому Капоші, рак нирки, пухлину Клацкіна, пухлину Крукенберга, рак гортані, рак гортані, злоякісну меланому лентіго, лейкоз, рак губи і порожнини рота, ліпосаркому, рак легені, лютеому, лімфангіому, лімфангіосаркому, лімфоепітеліому, лімфолейкоз, макроглобулінемію, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки, злоякісну гліому, злоякісну мезотеліому, злоякісну пухлину оболонки периферичних нервів, злоякісну рабдоїдну пухлину, злоякісну тритон- пухлину, МАСТ-лімфому, мантійно-клітинну лімфому, мастоцитозноклітинний лейкоз, мастоцитоз, герміногенну пухлину середостіння, пухлину середостіння, медулярний рак щитовидної залози, медуллобластому, медуллобластому, медуллоепітеліому, меланому, меланому, менінгіому, карциному клітин Меркеля, мезотеліому, мезотеліому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї невідомого походження, метастатичну уротеліальну карциному, змішану мулерову пухлину, моноцитарний лейкоз, рак порожнини рота, слізеутворюючий рак, синдром множинної ендокринної неоплазії, множинну мієлому, грибковий мікоз, грибковий мікоз, міелодисплазивне захворювання, синдроми міелодисплазії, мієлоїдний лейкоз, мієлоїдну саркому, мієлопроліферативне захворювання, міксому, рак назальної порожнини, назофарингеальний рак, назофаренгіальну карциному, неоплазію, нейриному, нейробластому, нейробластому, нейрофіброму, неврит, вузлову меланому, неходжкінську лімфому, неходжкінську лімфому, немеланомного рак шкіри, недрібноклітинний рак легені, очну онкологію, олігоастроцітому, олігодендрогліому, онкоцитому, менінгіому оболонки зорового нерва, рак ротової порожнини, рак ротової порожнини, орофарингіальний рак, остеосаркому, остеосаркому, рак яєчників, рак яєчників, епітеліальний рак яєчників, пухлину зародкових клетин яєчників, злоякісну пухлину яєчників з низьким потенціалом, хворобу Педжета грудей, пухлину Панкоста, рак підшлункової залози, рак підшлункової залози, папілярний рак щитовидної залози, папіломатоз, парагангліому, рак носових пазух, рак паращитовидних залоз, рак статевого члена, периваскулярну епітеліоїдноклітинну пухлину, фарингіальний рак глотки, феохромоцитому, паренхіматозну пухлину шишкоподібної залози проміжного диференціювання, пінеобластому, пітіуцитому, пітіарну аденому, пітіарну пухлину, плазмоклітинну неоплазматичну пухлину, плеуропульмонарну бластому, поліембріому, лімфоцитарну лімфому попередників Т-клітин, лімфому первинної центральної нервової системи, первинну випотну лімфому, первинний гепатоцелюлярний рак, первинний рак печінки, первинний рак черевини, примітивну нейроектодермальну пухлину, рак простати, псевдоміксому черевини, рак прямої кишки, нирково-клітинну карциному, карциному дихальних шляхів за участю гена МИТ на хромосомі 15, ретинобластому, рабдоміому, рабдоміосаркому, трансформацію
Ріхтера, крижово-куприкову тератому, рак слинних залоз, саркому, шванноматоз, карциному сальних залоз, вторинне новоутворення, семіному, серозну пухлину, пухлину з клітин Сертолі-Лейдіга, пухлину строми статевого шнура, синдром Сезарі, карциному з перстневих клітин, рак шкіри, дрібно синьо круглоклітинну пухлину, дрібноклітинну карциному, дрібноклітинний рак легені, дрібноклітинну лімфому, рак тонкого кишечника, саркому м'яких тканин, соматостатиному, сажисту бородавку, пухлину спинного мозку, пухлину хребта, лімфому маргінальної зони селезінки, плоскоклітинну карциному, рак шлунка, поверхневу поширену меланому, супратентну примітивну нейроектодермальну пухлина, поверхневу епітеліально-стромальну пухлину, синовіальну саркому, Т- клітинний гострий лімфобластний лейкоз, Т-клітинний лейкоз великих гранулярних лімфоцитів, Т- клітинний лейкоз, Т-клітинну лімфому, Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, тератому, термінальний лімфатичний рак, рак яєчок, текому, рак горла, тимічну карциному, тимому, рак щитовидної залози, перехідний клітинний рак ниркової миски та сечоводу, перехідну клітиннукарциному, урахальний рак, рак уретри, урогенітальне новоутворення, саркому матки, увеальну меланому, рак піхви, синдром
Вернера Моррісона, веррукозну карциному, гліому зорового шляху, рак вульви, хворобу
Вальденстрема, пухлину Варсіна, пухлину Вільмса або будь-яку їх комбінацію.
У деяких варіантах реалізації зазначений спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного з групи, що складається з пухлинного ангіогенезу, хронічного запального захворювання, такого як ревматоїдний артрит, атеросклероз, запального захворювання кишечника, шкірних захворювань, таких як псоріаз, екзема і склеродермія, діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, вікової дегенерації жовтої плями, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші і раку яєчників, грудей, легенів, підшлункової залози, передміхурової залози, товстої кишки і епідермоїдного раку.
В інших варіантах реалізації зазначений спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного з раку грудей, раку легенів, раку підшлункової залози, раку простати, раку товстої кишки, раку яєчників, раку матки або раку шийки матки.
В інших варіантах реалізації зазначений спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного з лейкозу, такого як гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, міелодисплазії, мієлопроліферативних захворювань, гострого мієлогенного лейкозу (ГМЛ), хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), мастоцитозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), множинної мієломи (ММ), мієлодиспластичного синдрому (МДС), епідермоїдного раку або гемоглобінопатій, таких як р- таласемія і серповидно-клітинна анемія (СКА).
У ще інших варіантах реалізації зазначений спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного з злоякісних пухлин з делетованним СОКМ2А; 9Р делетованних видів раку; МТАР делетованних видів раку; гліобластоми, НМРЛ, раку голови і шиї, раку сечового міхура або гепатоцелюлярної карциноми.
Сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити для лікування будь-якого з розкритих захворювань, окремо або в поєднанні з лікарською терапією. Медичні способи лікування включають, наприклад, хірургічне втручання і променеву терапію (наприклад, гамма- випромінювання, нейтронно-променева терапія, електронно-променева променева терапія, протонна терапія, брахітерапія, системні радіоактивні ізотопи).
В інших аспектах сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити для лікування будь-якого з розкритих захворювань, окремо або в комбінації з одним або більше іншими агентами.
В інших способах сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в комбінації з агоністами ядерних рецепторів.
В інших способах сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в поєднанні з антагоністами ядерних рецепторів.
В інших способах сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в комбінації з антипроліферативними агентом.
В інших аспектах сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити для лікування будь-якого з розкритих захворювань, окремо або в комбінації з одним або більше іншими хіміотерапевтичними агентами. Приклади інших хіміотерапевтичних агентів включають, наприклад, абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретіноіїн, алопуринол, повністю транс-ретиноєву кислоту, альтретамін, анастрозол, триоксид миш'яку, аспарагіназу, азацитидин, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, блеоміцин, бортезомбі, бортезоміб, внутрішньовенний бусульфан, пероральний бусульфан, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазін, дактиноміцін, дальтепарин натрію, дазатініб, даунорубіцин, децитабін, денілейкін, денілейкін дифтитокс, дексрахоксан, доцетаксел, доксорубіцин, дромостанолон пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозид фосфат, етопозид, екземестан, фентанілцитрат, філграстім, флоксуридин, флударабін, фторурацил, фулвестрант, гефітиніб, гемцитабінат, гемтузумаб озогаміцін, гозерелін ацетат, гістрелін ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб мезилат, інтерферон альфа 2а, іринотекан, лапатиніб дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпролід ацетат, левамізол, ломустин, меклоретамін, мегестрол ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцін С, мітотан, мітоксантрон, нандролон фенпропіонат, неларабін,
нофетумомаб, оксаплатин, паклітаксел, памідронат, панобіностат, панітумумаб, пегаспаргаза, пегфілграстім, пеметрексед динатрій, пентостатином, піпоброман, плікаміцін, прокарбазин, хінакрін, расбуріказа, ритуксимаб, руксолітініб, софатиніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітиніб малеат, такмоксифен, темозоломіб, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урацил іприт, валрубіцін, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, ворінстат і золедронат, а також будь-які їх комбінації.
В інших аспектах інший агент являє собою терапевтичний агент, націлений на епігенетичний регулятор. Приклади епігенетичних регуляторів включають, наприклад, інгібітори бромодомена, гістонових лізинметилтрансфераз, сгістонових аргінінметилтрансфераз, сгістонових деметилаз, гістонових деацетилаз, гістонацетилаз і ДНК-метилтрансферази, а також будь-яку їх комбінацію.
Інгібітори гістондеацетилази є переважними в деяких аспектах і включають, наприклад, воріностат.
В інших способах, при яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в поєднанні з агентами націленої терапії. Націлена терапія включає, наприклад, інгібітори кінази ЗАК (наприклад, Руксолітініб), інгібітори кінази РІЗ (включаючи селективні інгібітори
РІЗК-дельта і інгібітори РІЗК широкого спектра дії), інгібітори МЕК, інгібітори циклінзалежної кінази (наприклад, інгібітори СОК4/6), інгібітори ВЕАБЕ, інгібітори тТоОК, інгібітори протеасом (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб), інгібітори НОАС (наприклад, панобіностат, воріностат), інгібітори ДНК- метилтрансферази, дексаметазон, інгібітори бромо і екстратермінальних членів сімейства, інгібітори
ВТК (наприклад, ібрутініб, акалабрутініб), інгібітори ВСІ 2 (наприклад, венетоклакс), інгібітори МСІ1, інгібітори РАКР, інгібітори РІ ТЗ і інгібітори І ЗО, а також будь-які їх комбінації.
В інших способах, при яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в поєднанні з агентами, які інгібують імунні контрольні точки. Інгібітори імунних контрольних точок включають, наприклад, інгібітори РО-1, наприклад, моноклональні антитіла до РО- 1. Приклади моноклональних антитіл до РО-1 включають, наприклад, ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), піділізумаб, ЗНА-1210, РОКОО!1 і АМР-224, а також їх комбінації. У деяких аспектах антитілом до РОЇ є ніволумаб. У деяких аспектах антитілом до РОЇ є пембролізумаб. У деяких аспектах інгібітор імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-11, наприклад, моноклональне антитіло до РО-1І 1. У деяких аспектах моноклональне антитіло до РО-І/ 1 являє собою
ВМ5-935559, МЕ0І4736, МРОЇІ 3280А (також відомий як КС7446) або М5ВО010718С або будь-яку їх комбінацію. У деяких аспектах моноклональне антитіло до РО-Ї17 являє собою МРОЇ 3280А або
МЕОІ4736. В інших аспектах інгібітор імунної контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4, наприклад, і антитіло до СТІ А-4. У деяких аспектах антитіло до СТІ А-4 являє собою іпілімумаб.
В інших способах, при яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою рак або інше проліферативне захворювання, сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в комбінації з алкілюючим агентом (наприклад, циклофосфамідом (СУ), мелфаланом (МЕ!) і бендамустином), агентом інгібітором протеасом (наприклад, карфілзоміб), кортикостероїдним агентом (наприклад, дексаметазон (0ОЕХ)) або імуномодулюючим агентом (наприклад, леналідомід (ЕМ) або помалідомід (РОМ)) або будь-якої їх комбінації.
У деяких варіантах реалізації захворювання, яке необхідно лікувати, являє собою аутоїмунний стан або запальний стан. У цих аспектах сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в поєднанні з кортикостероїдним агентом, таким як, наприклад, триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон або будь-якої їх комбінацією.
В інших способах, в яких захворювання, яке підлягає лікуванню, являє собою аутоімунний стан або запальний стан, сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в поєднанні з імуносупресивним агентом, таким як, наприклад, флуоцинолону ацетонід (КЕТІ5ЕКТ М), рімексолон (АЇ/-2178, МЕХО! "М, АСО 7) або циклоспорин (КЕЗТАБІ5"М) або будь-якої їх комбінацією.
У деяких варіантах реалізації захворювання, яке необхідно лікувати, є бета-таласемією або серповидно-клітинною анемією. У цих аспектах сполуки розкриття, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можна вводити в комбінації з одним або більше агентами, такими як, наприклад,
НУОКЕА "М (гідроксимочевина).
Приклади і препарати, що представлені нижче, додатково ілюструють сполуки за даним винаходом і способи отримання таких сполук. Слід розуміти, що обсяг даного винаходу жодним чином не обмежується обсягом наступних прикладів і композицій. У наступних прикладах молекули з одним хіральних центром, якщо не вказано інше, існують у вигляді рацемічної суміші. Ці молекули з двома або більше хіральними центрами, якщо не вказано інше, існують у вигляді рацемичної суміші діастереомерів. Окремі енантіомери/діастереомери можуть бути отримані способами, відомими фахівцям в даній галузі техніки.
Сполуки за даним розкриттям включають, наприклад, сполуки, вказані в Таблиці А.
ТАБЛИЦЯ А
Молекулярна о, но ?
НОпе-. с (28, ЗВ, 45, 55)-2-(4-аміно- о 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 1А М 388,81 іл)-5-((К)-5-хлоро-1,3- дигідроїзобензофуран-1-
С С іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М
МН. но о
НОпе- сі (1, 25, ЗЕ, 55)-3-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 2А М 386,83 іл)-5-((К)-5-хлоро-1,3- ї дигідроїзобензофуран-1-
С С іл)уциклопентан-1,2-діол
Мн, о не ; (5)-3-(15, 2, 35, 4К)-4-(4-
НОпе СІ аміно-7Н-піролої|2,3-
ЗА 400,82 4|піримідин-7-іл)-2,3-
М дигідроксициклопентил)-6-
С С хлороізобензофуран-1(З3Н)-он
М
Мн, о но о ; (К)-3-(15, 2К, 35, 4К)-4-(4-
НОпе- сі аміно-бнН-71І4-піроло|2,3-
Зв 400,82 4|піримідин-7-іл)-2,3-
М дигідроксициклопентил)-6-
С С хлороізобензофуран-1(З3Н)-он
М
Мн,
но 9
НОпе- сі (2Б, ЗЕ, 45, 55)-2-(4-аміно- о 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 18 М 388,81 іл)-5-((5)-5-хлоро-1,3-
Є дигідроїзобензофуран-1- (І С іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Мн, о на :
НОпе- сі (1, 25, ЗЕ, 55)-3-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 28 м 386,83 іл)-5-((5)-5-хлоро-1,3- 74 М дигідроїзобензофуран-1-
С. С іл)уциклопентан-1,2-діол
Мн. но ?
НОтпе- Е (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- о 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 4 М Е 390, 34 іл)-5-(К)-5,6-дифлуоро-1,3- дигідроїзобензофуран-1-
С С іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М
МН, но Н
НО (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- о 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-
М СІ 388,8 іл)-5-((К)-6б-хлоро-1,3- дигідроїзобензофуран-1-
С С іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М
МН. но ? (25, 35, 4К, 52К)-2-(Р)-5,6-
НОпе Е б дифлуоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)-5-
М Е 389,3588 (4 метил-7Н-піролої|2,3- їй а|піримідин-7-
Й іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МАХ но
НОпе-. о
М Е (2Е, Зк, 45, 55)-2-(4-бутил- а 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 7 | 431,4398 іл)-5-(К)-5,6-дифлуоро-1,3-
Маю й дигідроїзобензофуран-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но
НО! ні о (25, 35, 4К, 52К)-2-(Р)-5,6-
М Е дифлуоро-1,3- т 433 4118 дигідроїізобензофуран-1-іл)-5- / ' (4 (етоксиметил)-7 Н-
М піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол р но ?
НОпе- СІ (2, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-5- о флуоро-7Н-піроло|2,3- 406,7984 4|піримідин-7-іл)-5-((К)-5-
М хлоро-1,3- дигідроїзобензофуран-1- / іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МАХ, мн. С не? сі
НОпе: (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- о 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-
М 388,808 іл)-5-((К)-4-хлоро-1,3- де дигідроїзобензофуран-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М Й
МН,
но Н
НО (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- о 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 11 м СІ 388,808 | іл)-5-(В)-7-хлоро-1,3- д- дигідроїзобензофуран-1- їй | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Мах й
МН. не? по (25, 35, 4К, 5К)-2-(Р)-5- но б а хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)-5- 12 М 387,82 (4 метил-7Н-піролої|2,3- а9|піримідин-7-
Й іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Мах но ? с
НОпе- (25, 35, 48, 52)-2-((К)-4- хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)-5- 13 М 387,82 (4 метил-7Н-піролої|2,3- їх а|піримідин-7- / іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МАХ, но Н
НО. (25, 35, 4К, 52К)-2-(Р)-7- б хлоро-1,3-
СІ дигідроїізобензофуран-1-іл)-5- 14 М 387,82 (4 метил-7Н-піролої|2,3- й а9|піримідин-7-
Й іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МАХ не?
НО. (25, 35, 4К, 52К)-2-(Р)-6- б хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)-5-
М СІ 387,82 (4 метил-7Н-піролої|2,3- й а|піримідин-7-
Й іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МАХ не ; Е
НОте- Я (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-
Е 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)-5-((РК)-5- 16 й 422,3642 (трифлуорометил)-1,3- дигідроїзобензофуран-1-
Мак Й ілутетрагідрофуран-3,4-діол
Мн, не? . Е
НОпе- З (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-метил- о з 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)-5-((РК)-5- 17 й 421,3762 (трифлуорометил)-1,3- їй | дигідроїзобензофуран-1-
Ма. / іл)утетрагідрофуран-3,4-діол о
НО, :
НОпе- СІ (2, 35, АК, 5К)-5-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)-2-((К)-5-хлоро-1,3- 18 М 402,835 дигідроїзобензофуран-1-іл)-3- метилтетрагідрофуран-3,4-
М | Й діол
МН.
о но, : по (2, 35, 4, 5К)-2-(К)-5-
Но б а хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)-3- 19 М 401,847 метил-5-(4-метил-7 Н- їх піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-
Й іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МАК
СІ но т х о (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 7 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-
НОне. 7 402,835 іл)-5-((К)-5-хлоро-1-метил- о 1,3-дигідроїізобензофуран-1-
М іл)утетрагідрофуран-3,4-діол ще
Ма Й
МН,
СІ о 4 (25, 35, 48, 58)-2-((В)-5- й ї хлоро-1-метил-1,3- т дигідроїізобензофуран-1-іл)-5- 21 Но а 401,847 (4-метил-7Н-піроло|2,3- а9|піримідин-7-
М іл)утетрагідрофуран-3,4-діол ще
Маю Й вх
М М он
М х (25, 35, 4К, 52К)-2-(Р)-6- ї хлороізохроман-1-іл)-5-(4- 22 о . 401,847 метил-7Н-піроло|2,3- пон да|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол ., о
СІ
Е
Е не?
А ' (25, 35, 4К, 5К)-2-(Р)-5-
НОпте СІ хлоро-3,3-дифлуоро-1,3- о дигідроїізобензофуран-1-іл)-5- 23 423,8008 (4 метил-7Н-піролої|2,3-
М а9|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М Й не?
А " (25, 35, 4К, 5К)-2-(Р)-5-
НОпе- СІ хлоро-3,3-диметил-1,3- о дигідроїізобензофуран-1-іл)-5- 24 415,874 (4 метил-7Н-піролої|2,3-
М а9|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М Й но?
НО. сі (25, 35, 4К, 5К)-2-(Р)-5- б хлоро-1,3- дигідробензої|сІтіофен-1-іл)-5-
М 403,881 (4 метил-7Н-піролої|2,3- а9|піримідин-7-
Й іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МАХ о
М но 0-35 з а, (К)-5-хлоро-1-((25, 35, 4К, 5К)-3,4-дигідрокси-5-(4-
НО й с метил-7Н-піроло|2,3- 26 435,879 а9|піримідин-7-
М іл)утетрагідрофуран-2-іл)-1,3- дигідробензоїЇс|тіофен-2,2- діоксид
Маю Й но ? Е
Е (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-метил-
Но й о 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 27 4373752. /1)-5-ЩВ)-5-
М М ' (трифлуорометокси)-1,3- 7 дигідроїзобензофуран-1-
Ма | Й іл)утетрагідрофуран-3,4-діол не ; Е
НОпе- З (25, 35, 4К, 52К)-2-(Р)-6- о флуоро-5-(трифлуорометил)- 28 Е Е 439 3666 1,3-дигідроїізобензофуран-1-
ДА ' іл)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- їй | а9|піримідин-7-
Ма. / іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Но ? Е
Е (25, 35, 4К, 52К)-2-(Р)-6-
Но й о флуоро-5- (трифлуорометокси)-1,3- 29 М Е 455,3656 дигідроїізобензофуран-1-іл)-5- т | (4 метил-7Н-піролої|2,3- / а|піримідин-7-
М іл)утетрагідрофуран-3,4-діол ве не?
НОте сі (2, 35, 4, 5К)-2-(К)-5- хлоро-2-метилізоіндолін-1- 400,863 іл)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
М а9|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ма Й о ве но З / (К)-6-хлоро-3-(2Е, 35, 4К,
НОпе СІ 5К)-3,4-дигідрокси-5-(4-
З о 414846 метил-7Н-піроло(2,3- а9|піримідин-7-
М іл)утетрагідрофуран-2-іл)-2- їх | метилізоіндолін-1-он
Маю Й не? нон -и (25, 35, АВ, 58)-2-(Р)-1,3- о дигідрофуроїЇЗ,4-с|Іпіридин-1- 32 354,366 іл)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
ДА а9|піримідин-7- їй | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ма Й не
НО» си (25, 35, 48, 58)-2-((В)-6- о хлоро-1,3-дигідрофуроїЇ3,4- 33 с. 388,808 с|Іпіридин-1-іл)-5-(4-метил-7 Н-
Й піроло|2,3-4|піримідин-7- їй | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М Й не? є в
НОпе- - (25, 35, 4К, 52К)-2-()-4,6- дигідрофуроїЇЗ,4-4|гіазол-4- 34 360,388 іл)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- р а9|піримідин-7- їй | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ма Й не ї тв
НОне: ек (25, 35, 4К, 52К)-2-()-2- о СІ хлоро-4,6-дигідрофуроїЇ3,4- 394,83 4)тіазол-4-іл)-5-(4-метил-7 Н-
ДА піроло|2,3-4|піримідин-7- їй | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ма Й не х В
НОпе- "шй- (25, 35, 4К, 52К)-2-()-4,6- о дигідротієно|(2,3-с|руран-4- 36 359,4 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-
ДА а9|піримідин-7- їй | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ма Й не? : ТВ
НОпе.- - (25, 35, 4К, 52К)-2-()-2-
СІ хлоро-4,6-дигідротієно|2,3- 37 393,842 с|Іфуран-4-іл)-5-(4-метил-7Н-
А піроло|2,3-4|піримідин-7- їй | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ма Й не? ї Б ун
НОпе- -к (25, 35, 4К, 52К)-2-()-4,6- дигідро-ТІН-фуро!ї3,4- 38 343,343 с|піразол-4-іл)-5-(4-метил-7Н-
Й піроло|2,3-4|піримідин-7- їй | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ма Й не? ї : зм
НОпе-. Х ! (25, 35, 4К, 5Б)-2-(К)-2- ьч метил-2,6-дигідро-4Н- фуро!З3,4-с|піразол-4-іл)-5-(4- 39 357,37 .
М метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-
Й іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
МАХ т) нм
НОпе- СІ (2, 35, 4, 5К)-2-(К)-5- о хлорізоіндолін-1-іл)-5-(4- 40 386,84 метил-7Н-піроло|2,3-
ДА а9|піримідин-7- ї | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М Й о но Ще / (К)-6-хлоро-3-(2Е, 35, 4К,
НОпте- СІ 5К)-3,4-дигідрокси-5-(4- ді о 400,82 метил-7Н-піроло(2,3- а9|піримідин-7-
М ілутетрагідрофуран-2-іл) т | ізоіндолін-1-он
М Й
НАМ сх / он
М х м т (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- се і 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- , іл)-5-((1К)-6-хлоро-3- 42 о пион 432,86 метоксиізохроман-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол о
СІ 07 нм с / он
М х М г (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 1 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- , іл)-5-((1К)-6-хлоро-3- 43 о пан 418,83 гідроксиізохроман-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол о
СІ он
Ух
М 7 Х М он
М Є (25, 35, 4, 5К)-2-(1К)-6-
М хлоро-3-метоксиізохроман-1- 44 о ОН 431,87 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7- ., іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 7, о
СІ 07
Ух
М ї Х М он
М--- ве (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6-
М хлоро-1Н- ізохромен-1-іл)-5- о пон 399,83 (4 метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7- ., іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 7, о
СІ
Ех / он
М х М т (К)-6-хлоро-1-((25, 35, 4К, с М 5К)-3,4-дигідрокси-5-(4- , метил-7Н-піроло|2,3- 46 о пон 415,83 а|Іпіримідин-7- іл)утетрагідрофуран-2- а, о іл)ізохроман-3-он
СІ о
СІ о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6- хлоро-4,4-диметилізохроман- 47 НО... о 429,90 1-іл)-5-(4-метил-7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7- у у іл)утетрагідрофуран-3,4-діол не - / М
ХМ о
Ай / / (25, 35, 4К, 5К)-2-((5)-2- но" 5 хлоро-4,7-дигідро-5Н- о сі тієно|2,3-с|піран-7-іл)-5-(4- 48 407,87 . метил-7Н-піроло|2,3-
ДА М д9|піримідин-7- т | іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М Й кх
М / Х М он
М Х (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4- метил-
М 7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7- 49 о епоН 366,38 іл)-5-((РК)-1Н-піраної|3,4- с|Іпіридин-1- і іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М | "о
К р хх
М 7 Х М он
М--- Є (25, 35, 4К, 5К)-2-(1К)-6-
М хлоро-3-гідроксиізохроман-1- о пон 417,85 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7- ., іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ще;
СІ он хх
М / Х М ОН
М ї (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-3,4-
М дигідро-1Н-пірано!/3,4- 51 о пон 368,39 с|піридин-1-іл)-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- і іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М | "о
У
ЕЕ
СІ о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6- хлоро-4,4- дифлуороізохроман-1-іл)-5- 52 НоОг,,. о 437,83 (4 метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-
І Мі х іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но М Х / М
ХМ
СІ 5 о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-7- хлоро-4Н-
Нога... бензо|4|(1,3)|діоксин-4-іл)-5- 53 о 403,82 (4 метил-7Н-піроло|2,3- 3 у дЗ|Іпіримідин-7- к іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но М Х ил М
Х
СІ о. /
Е о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-7- хлоро-2,2-дифлуоро-4Н- бензо|4|(1,3)|діоксин-4-іл)-5-
НоОн,, . 54 пе о 439,80 (4-метил-7Н-піроло|2,3- у Мі- а|піримідин-7-
Її Х іл)утетрагідрофуран-3,4-діол - М М но М х
ХМ ех
ЖАХ ковн х 5 (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-7- - М хлоро-1,5- о пон дигідробензої|е|/1,3|діоксепін- 41285 |4длув-(й-метил-7Н-
Ш піроло|2,3-4|піримідин-7-
З іл)утетрагідрофуран-3,4-діол сі о ех
ЖАХ м овн х ( (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-7- - НМ хлоро-3,3-дифлуоро-1,5- о пон дигідробензої|е|/1,3|діоксепін- 56 453,83. |44лув-(й-метил-7Н-
Ш піроло|2,3-4|піримідин-7- по іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Е с сі о ее он
М / Х М Т (К)-7-хлоро-1-((25, 35, 4К,
Х -к 5К)-3,4-дигідрокси-5-(4- о пон метил-7Н-піроло|2,3- 57 431,83 д9|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-2-іл)-1,5- -чзьо дигідробензої|е|1,3|діоксепін- 3-он з-о
СІ о
/ у х (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-8-
М пон хлоро-5,6-дигідро-1Н-
Ме о бензо(|е|/1,3|діоксоцин-1-іл)-5- 58 431,87 ' (4 метил-7Н-піроло|2,3- но а|Іпіримідин-7-
З іл)утетрагідрофуран-3,4-діол о
СІ
, МАМ : (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-8-
М ШОН хлоро-3,3-дифлуоро-5,6-
ЕМ о дигідро-1Н- 59 467,85 бензої|е|(1,3|діоксоцин-1-іл)-5- а Е (4 метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-
Е іл)утетрагідрофуран-3,4-діол о
СІ
/ ВК Її (К)-8-хлоро-1-((25, 35, 4К,
М пон 2К)-3,4-дигідрокси-5-(4-
М метил-7Н-піроло|2,3- о 445,86 |а|піримідин-7- йо іл)утетрагідрофуран-2-іл)-5,6- о . дигідро-1Н- бензої|е|(1,3|діоксоцин-3-он о
СІ
Ух / он
М х М т (2, 35, 4, 5К)-2-(К)-6- с 1 хлоро-1,2,3,4- , тетрагідроізохінолін-1-іл)-5- б1 о пен 400,86 (4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7- т, МН іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
СІ
Е
Е Е
СІ
(25, 35, 4К, 5К)-2-(1К)-6- о хлоро-4- (трифлуорометил)ізохроман- б2 169,85 144л)у-5-(4-метил-7Н-
НО. о піроло(2,3-а|піримідин-7-
А М-- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но М М
М и
ХМ
Е
СІ о (25, 35, 4К, 5К)-2-(1К)-6- хлоро-4-флуороізохроман-1- 63 НО, 419,84 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-
І о дЗ|Іпіримідин-7- х М у іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но М М
М и
Ж он
СІ о (25, 35, 4К, 5К)-2-(1К)-6- хлоро-4-гідроксиізохроман-1- 64 НО, 417,85 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- 7 о д|Іпіримідин-7- х М -у іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но М М
М и
Ж
СІ о (25, 35, 4К, 5К)-2-(1К)-6- хлоро-4-метилізохроман-1- 65 НО, 415,87 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-
І о дЗ|Іпіримідин-7- х М --у іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но М М
М и
ХМ
Ех
М 7 х М он
М--. Є (25, 35, 4К, 5К)-2-(1К)-6-
М хлоро-3-метилізохроман-1- о пон 415,87 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7- ., іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ще;
СІ ро
СІ о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6- хлороізохроман-1- ил-4,4-а2)- 67 НО. о 403,86 5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7- 7 Му іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но М Х ил М ж
МН,
Х -/ (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- хо 402,84 іл)-5-(К)-6-хлороізохроман- но " 1-ілутетрагідрофуран-3,4-діол о. о
СІ нМ-- но до (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6-
Є М хлороізохроман-1-іл)-5-(4-
У 416,86 (метиламіно)-7Н-піроло(2,3- но Ку да|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол но
СІ
С но о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-7-
Т М хлороізохроман-1-іл)-5-(4- 70 У 401,85 метил-7Н-піроло(2,3- но Ку д9|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
СІ о, о
МН.
М -/ (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 71 Ме) 402,84 іл)-5-(К)-7-хлороізохроман- но и 1-ілутетрагідрофуран-3,4-діол
СІ о, о
СІ
О,, 7 (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- ! 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 72 о он 402,84 іл)-5-(2)-5-хлороізохроман- 1-ілутетрагідрофуран-3,4-діол
І
7 ОН ев З ном
МН,
С но 7 -/ (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-
М 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 73 о 404,37 |) 5-(В) 6 но що дифлуороізохроман-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Е о, о
Е
См но ва (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6,7-
М дифлуороізохроман-1-іл)-5- 74 У 403 39 (4 метил-7Н-піроло|2,3- но я ' а|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Е о, о
Е
СІ о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-5- хлороізохроман-1-іл)-5-(4- 75 й ОН 401.85 метил-7Н-піроло|2,3- ої ' а|Іпіримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М ) лав ї ОН -о З
ЕЕ о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-4,4- дифлуороізохроман-1-іл)-5- 76 - он 403 39 (4-метил-7 Н-піроло|2,3- о ' а|Іпіримідин-7-
М іл)утетрагідрофуран-3,4-діол лав ї ОН - З
Е
Е о т, (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 77 х он 404,37 1)5-(Р)75,6- о ' дифлуороізохроман-1-
М іл)утетрагідрофуран-3,4-діол в ) З он нм
ЕЕ о (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- 78 У он 404,37 |11)-5-(Р) Я 4- о дифлуороізохроман-1-
М іл)утетрагідрофуран-3,4-діол яв ї ОН
З У нм
Е
Е о тв, (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-5,6- дифлуороізохроман-1-іл)-5- 79 є ОН 403,39 (4-метил-7Н-піроло|(2,3- о д9|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М З яв 7 он -О У
СИ но Х -/ (25, 35, 4К, 5К)-2-((5)-6- т М хлороізохроман-1-іл)-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3- но ко 101,85 а|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол о
СІ
НОМ
(7) он
М м у я у (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-
М 7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- еепОН дов. ко 81 о 418,83 іл) 9 (К)-7-хлоро 1,5. дигідробензої|е|1,3|діоксепін- о 1-ілутетрагідрофуран-3,4-
З діол сі о
МН,
Є - (К)-1-(25, 35, 4, 5К)-5-(4- аміно-7Н-піроло|2,3- 82 о 416,82 4|піримідин-7-іл)-3,4- но " дигідрокситетрагідрофуран- 2-іл)-6-хлороізохроман-3-он то
СІ о
Е
СІ
О,, й (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6- хлоро-5-флуороізохроман-1- 83 У он 419,84 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- о д9|піримідин-7-
І З іл)утетрагідрофуран-3,4-діол - ) о он
Е
СІ
О,,
З (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- ! 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 84 о он 420,83 іл)-5-((К)-6-хлоро-5- флуороізохроман-1- г З іл)утетрагідрофуран-3,4-діол сов. ) З он ни
Е
-с
Но г -/ (25, 35, 48, 58)-2-((8)-6- х М хлороізохроман-1-іл)-5-(5- 85 о 419,84 флуоро-4-метил-7Н- но Й піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол о
СІ
Е
МН.
Ор но г -/ (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-5-
М М флуоро-7Н-піролої|2,3-
У 420,83 д4|піримідин-7-іл)-5-((К)-6- но щи хлороізохроман-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол чо
СІ
- -/ (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6,7- дихлороізохроман-1-іл)-5-(4- 87 о 436,29 метил-7Н-піроло|2,3- но їй д9|піримідин-7- с. іл)утетрагідрофуран-3,4-діол то
СІ
МН.
С -/ (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 88 о 437,28 іл)-5-((Р)-6,7- но г дихлороізохроман-1- сі іл)утетрагідрофуран-3,4-діол то
СІ не ; Фі (25, 35, 48, 58)-2-((85)-2-
НОне. є хлоро-4,7-дигідро-5Н- б й ла т спо с 408,88 тієно|2,3 с|піран 7-іл)-5-(4 метил-7Н-піроло|2,3-
М - . д9|піримідин-7-
Ф С іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М не 9
НОпе- (у (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- о З 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- с 409,87 іл)-5-((5)-2-хлоро-4,7-дигідро-
М 5Н-тієно|2,3-с|Іпіран-7-
С Фо іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
М
Мн, но о ї Фі (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-
НО: 5 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- 91 о сі 409 87 іл)-5-((В)-2-хлоро-4,7-
М ' дигідро-5Н-тієно|2,3-с|піран- й 7-ілутетрагідрофуран-3,4-
ОО кі
М
Мн,
Е
СІ ; о (25, 35, 4К, 5К)-2-(1К, 45)-6- хлоро-4-флуороізохроман-1- 92 У он 419,84 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- о д9|піримідин-7- лу Х іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 9 ) З он
Е
СІ ; о (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4- ! амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин- 93 Х он 420,83 7-іл)-5-І1Е, 45)-6-хлоро-4- 9 флуороізохроман-1-
Гл ї іл|тетрагідрофуран-3,4-діол 7 он а У нм
Е
СІ о (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло(|2,3-4|Іпіримідин- 94 У он 419,84 7-іл)-5-І1Е, 4К)-6-хлоро-4- о флуороізохроман-1- лу у іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол ї ОН 9 З
Е
СІ о (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- ! 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- 95 ж он 420,83 іл)-5-(1К, 4К)-6-хлоро-4- 9 флуороізохроман-1-
Гл їх іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 7 он а У нм
Е
Е З о (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-7,8- дифлуоро-4Н- й бензо|4|(1,З|діоксин-4-іл)-5- 97 ої он 405,36 (4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-
Г/жек У іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 7 он -
СИ но ео (2, 35, 4, 5К)-2-І1К)-6- г М хлоро-1,2,3,4- б 400,86 тетрагідроізохінолін-1-іл)-5- но Ку (4-метилпіроло|2,3- д9|піримідин-7- о, іл)утетрагідрофуран-3,4-діол "МН
СІ
Се и
М Ку (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6- хлоро-7-метилізохроман-1- о я 415,87 іл)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
ОН а|Іпіримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 5, о
СІ нм га
СВ, .
М КУ (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- 100 о о, 416,86 іл)-5-((К)-6-хлоро-7- он метилізохроман-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол по
СІ
С) он
М м у
ГО А (5, 35, 48, 58)-2-(В)-7-
М хлоро-1,3,4,5- о пон тетрагідробензо|с|оксепін-1- 101 415,87 іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- й д9|піримідин-7- по іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
СІ нм ( он
М м у -О с (2Е, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-
М бН-7І4-піролоі|2,3- 102 о юн 416,86 а|Іпіримідин-7-іл)-5-(2)-7- хлоро-1,3,4,5- що тетрагідробензоїЇс|оксепін-1- по іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
СІ бо р хх
Ох х-- М он (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6,7-
М в дифлуороізохроман-1-іл)-5- 103 406,4 (4 (метил-а3)-7 Н-піроло|2,3- о те он аІпіримідин-7- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Е о, о
Е
Експериментальні процедури
Приклад ТА. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((К)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (Приклад 1А) но. твзо твзо ЧУ х Ж сі
Ве /ТВ5СІ, імідазол Ве ниці, тгФ и с Фа
ДМФА, 25 0С, 2 год -т8 ос, 0,5 год - м тгфтвосовтя М ї о сі й сі сі -Ж с г отв5 "7-х Х "Ж "7 Зх
ІВАН со СеЕ со Ру/ВШР, ОІАОЛТФ, 250 со а
Мн, І
Мн.
М | Х т у М а Ї | З
МН, НО й тФинНО І М сі діоксан о м т о о но о но но 1Аї но
Пр. тА
Стадія 1. Синтез (2-бром-5-хлорофеніл)метокси-трет-бутил-диметил-силану (ТАВ)
До розчину (2-бромо-5-хлорофеніл)метанолу (Аа, 5,0 г, 22,58 ммоль) в ДМФА (10 мл) додавали
ТВЗСЇІ (10,21 г, 67,73 ммоль) і імідазол (3073,9 мг, 45,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2570 протягом 16 годин. ТШХ (ПЕЕА - 10: 1, К-0,8) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і суміш екстрагували ЕА (50 мл х 3), після чого органічні шари промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (100 мл х 3), сушили над Ма25О.5 і концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукта, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (розмір 100-200 меш, ПЕЕА - від 200: 1 до 100: 1) з отриманням (2-бромо-5-хлорофеніл)метокси-трет-бутил-диметилсилану (5,0 г, 14,9 ммоль, вихід 66 95) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Стадія 2. Синтез (Зак, АК, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-4- хлорофеніл|метанону (ТАеє)
До розчину (2-бромо-5-хлорофеніл)метокси-трет-бутилдиметилсилану (ТАБ, 4,3 г, 12,80 ммоль) в
ТГФ (50 мл) додавали бутиллітій (0, 6 г, 9, 10 ммоль) при температурі -78 "С в атмосфері Мо. Суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин з отриманням 1Ас. Додавали розчин (Зак, 4К, 65, баб)- 4-(4 хлоропіроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-М-метокси-М, 2,2--риметил-За, 4, б, ба-тетрагідрофуро!ї3,4- а|Й1,З|діоксол-б6-карбоксаміду (1ТАс, 1,4 г, 3,70 ммоль) в ТГФ (50 мл). Суміш перемішували при -78 С протягом 30 хвилин. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (40 мл х 3), сушили над Ма?5Ох і концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем (розмір 100-200 меш, ПЕ:ЕА - від 20: 1 до 10: 1) з отриманням (Зак, 4К, 65, баб5)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4111,3|діоксол-б- іліІ-(2-
Цтгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі|-4-хлорфеніл|метанону (ТАеє, 1,3 г, 2,20 ммоль, вихід 61,4 905) у вигляді блідо-жовтої оліїїстої речовини. РХМС |МАНІ: 578,2.
Стадія 3. Синтез (К)-((Зак, 4К, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-б-ілІ-І(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-4- хлорофеніл|метанолу (ТАЙ
До розчину (Зак, 4Кк, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-4- хлорфеніл|метанона (1Ае, 50 мг, 0,11 ммоль) в толуені (5 мл) додавали диізобутилалюмінію гідрид (24,6 мг, 0,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 год. в атмосфері М».
ТШХ (ПЕ: ЕА - 3: 1, К-0,3) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш промивали водою (10 мл х 3) насиченим водним розчином натрію хлориду (10 мл х 3). Органічний шар сушили над
Ма»5О4, фільтрували і концентрували з отриманням сирого продукту, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем (розмір 100-200 меш, ПЕ:ЕА - від 10: 1 до 5: 1) з отриманням (К)-(Зак, АК, бе, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4- а|И1,З|діоксол-б-ілІ-І2-((трет-бутилідиметил)силіл|Іоксиметил|-4-хлорфеніл|Іметанолу (ТАї, 50 мг, 0, ммоль, вихід 99, 7 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Стадія 4. Синтез (К)-((Зак, 4К, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(1,3|діоксол-б-ілІ|-І4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (1Ад)
До розчину (К)-КЗак, 4к, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-4- хлорофеніл|метанолу (ТА, 50 мг, 0, 10 ммоль) в ДМСО (12 мл) і метанолі (0, 2 мл), додавали С5Е (39,
З мг, 0, З ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш фільтрували і очищали зворотньо-фазовою комбіфлеш- хроматографією, елююючи СНзСМ в НгО (нейтральні умови) від 10 95 до 55 95 з отриманням (К)-(Зак,
АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|-І4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (Т1Ад, 30 мг, 0,1 ммоль, вихід 71,7 95) у вигляді блідо-жовтої оліїстої речовини. РХМС |М НІ: 466,1.
Стадія 5. Синтез 7-((Зак, 4, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-
За, 4,6 ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (ТАЙ)
До розчину (К)-КЗак, 4к, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-ілІ|-І4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (100,0 мг, 0, 21 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали піридин (0,02 мл, 0, 21 ммоль) при 25"С, додавали трибутилфосфін (0,1 мл, 0,42 ммоль), і після чого ОІАО (0,1 мл, 0,52 ммоль) при 25 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С в атмосфері М» протягом 4 годин. ТШХ (ПЕ: ЕА - 1: 1, Ке-0,4) показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням сирого продукта, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем (розмір 100-200 меш, ПЕЕА - від 10: 1 до 1: 1) з отриманням 7-МЗак, 4Кк, 6К, бак)-6-К(1К)-5-хлоро-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (ТАЙ, 80,0 мг, 0,2 ммоль, вихід 83, 2 95) у вигляді блідо-жовтої оліїстої речовини.
Стадія 6. Синтез 7-((Зак, 4, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-
За, 4,6, ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (1АЇ)
Розчин 7-(Зак, 4К, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідина (ТАН, 80,0 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) ії МНзН 2 О (З мл, 77,9 ммоль) перемішували при 120 "С протягом 16 годин в автоклаві. РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи неочищений продукт, який очищали зворотньо-фазовою комбіфлеш-хроматографією, елююючи
СНІСМ в НО (нейтральні умови) від 10 95 до 95 95 з отриманням 7-(Зак, 4, 6К, бак)-6-((1К)-5-хлоро- 1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4- іл|Іпіроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (1АЇ, 45,0 мг, 0,11 ммоль, вихід 58,8 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС |МНІ: 429,1.
Стадія 7. Синтез (Приклад ТА)
Розчин 7-(Зак, 4К, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл| піролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (1АЇ, 45,0 мг, 0,10 ммоль) в воді (З мл) і ТФК (З мл, 33,30 ммоль) перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, (0,195 МНзН2гО), елююючи СНзСМ в НгО від 1095 до 95595 з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1 К)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл| тетрагідрофуран-3,4- діола (Приклад ТА, 6,0 мг, 0,02 ммоль, вихід 14,5 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 389,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО--а в): б 8,06 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34-7,35 (д, 9-4, 0 Гц, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,22-7,24 (м, 1Н), 7,03 (с, 2 Н), 6,64 (д, 9-3, 6 Гц, 1Н), 6,14-6,16 (д, 2-76 Гц, 1Н), 5,34-5,36 (м, 1Н), 5,27-5,28 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 5,19-5,20 (д, 9-4, 0 Гц, 1Н), 5,04-5,12 (м, 2Н), 4,51-4,56 (м, 1Н), 4,05- 4,06 (м, 1Н), 3,93-3,95 (м, 1Н). " Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6-020): 5 8,07 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,34-7,35 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,30-7,33 (м, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1Н), 6,65-6,66 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,14-6,16 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,35-5,36 (м, 1Н), 5,08-5,10 (м, 2Н), 4,51-4,54 (м, 1Н), 4,07-4,09 (м, 1Н), 3,93-3,94 (м, 1Н).
Приклад 1В. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((5)-5-хлоро-1,3- дигідроізобензофуран-1-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу (Приклад 18) сі в сі
М х МеОН, 25С, 2 год УА Ддмсо, меон Я-о сі о що отв т 1Ае 1Ва 1вь
ОО -О
Ру/ВизР, ОІАОЛТФ, 250С З мн що се дл токно Б, | і;
Стадія 1. Синтез (1Ва)
До розчину (Зак, 4Кк, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-4- хлорфеніл|метанона (1Ае, 630 мг, 1, 10 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали МавВнНа (82,4 мг, 2,20 ммоль), і суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. ТШХ (ПЕЕА - 1: 1, Ке-0,4) показала, що вихідний матеріал було використано. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрію хлориду (40 мл х 3), сушили над
Ма»25О4 і концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем (розмір 100-200 меш, ПЕ:ЕА : від 10:71 до 5: 1) з отриманням (К)-КЗак, 4, бК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4111, З|діоксол-б- ілІ-(2-ЦДтрет-бутил(диметил)силіл|Іоксиметил|-4-хлорфеніл|метанола (1Аї, 10,0 мг, 0,02 ммоль, вихід 1,695) і (5)-КЮЗак, 4Кк, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-4- хлорфеніл|метанола (1Ва), 520 мг, 0,9 ммоль, вихід 82,3 95) у вигляді блідо-жовтої оліїстої речовини.
Стадія 2. Синтез (5)-КЗак, 4К, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(1,3|діоксол-б-ілІ|-І4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (1865)
До розчину (5)-КЗак, АК, б6ЕК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-4- хлорфеніл|метанола (1Ва, 520 мг, 0, 90 ммоль) в ДМСО (5 мл) і метанолі (0,1 мл), додавали С5Е (408,2 мг, 2,70 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш фільтрували і очищали зворотньо-фазовою комбіфлеш- хроматографією, елююючи СНзСМ в НгО (нейтральні умови) від 10 95 до 95 95 з отриманням (5)-КЗак,
АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|-І4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (1ВБ, 300 мг, 0,64 ммоль, вихід 71,8 905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 466,1.
Стадія 3. Синтез 7-МКЗак, 4К, 6, бак)-6-(15)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-
За, 4,6 ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідина (1Вс)
До розчину (5)-КЗак, АК, б6ЕК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,3З|діоксол-б-ілІ|-І4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|Іметанола (1ВБб, 250 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали піридин (0,04 мл, 0,50 ммоль), трибутилфосфін (0,3 мл, 1,10 ммоль) і ПІАО (0,2 мл, 1,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. ТШХ (ПЕ: ЕА т 3: 1, К-0,4) показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукта, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем (розмір 100-200 меш,
ПЕЕА - від 50: 1 до 20: 1) з отриманням 7-МЗак, 4Кк, 6бК, бак)-6-К15)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(1,3І діоксол-4-іл|-4- хлоропіроло|2,3-4Іпіримідина (1Вс, 180,0 мг, 0, 4 ммоль, вихід 74, 995) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4. Синтез 7-МКЗак, 4, 6, бак)-6-(15)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-
За, 4,6 ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміна (18Ва)
До розчину 7-((Зак, 4кК, 6К, бак)-6-К15)-5-хлоро-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідина (1Вс, 180 мг, 0, 40 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали МНзНгО (5 мл, 129, 81 ммоль), і реакційну суміш перемішували при "С протягом 16 годин в автоклаві. РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який очищали зворотньо-фазовою комбіфлеш-хроматографією, елююючи СНзЗСМ в НгО (нейтральні умови) від 10 95 до 90 95 з отриманням 7-((Зак, 4, 6К, бак)-6-
ІЇ15)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол- 4-іл| піроло|2,3-4Іпіримідин-4-аміна (184, 140 мг, 0,32 ммоль, вихід 81,3 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 429,1.
Стадія 5. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл). -5-((15)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діол гідрохлорида (Пр. 18)
Розчин 7-МЗак, 4, 6К, бак)-6-(15)-5-хлоро-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-аміна (1Ва, 180 мг, 0,40 ммоль) в воді (5 мл) і ТФК (5 мл, 67,31 ммоль) перемішували при 25 "С протягом 1 год. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, (0,1 96 МНз НгО), елююючи СНЗСМ в НО від 10 95 до 95 95 і додавали 1 мл НСЇІ (1 М), і ліофілізували з отриманням (2, ЗЕ, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл) -5-М15)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діол гідрохлорида (Пр. 18, 45,1 мг, 0,10 ммоль, 25,1 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС |М--НІ: 389,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 13,89 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,54-7,55 (д, 9-36 Гц, 1Н), 7,30-7,39 (м, З Н), 7,01- 7,02 (д, 9-36 Гц, 1Н), 6,08-6,09 (д, 9-48 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,97-5,05 (м, 2 Н), 4,32-4,38 (м, З Н).'Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-авє-020): 5 8,37 (с, 1Н), 7,55-7,56 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 7,30-7,33 (м, 2 Н), 7,01-7,02 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,08-6,10 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,00-5,05 (м, 2 Н), 4,32-4,39 (м,
З Н).
Приклад 2А. Синтез (1К, 25, ЗК, 55)-3-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((К)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)уциклопентан-1,2-діолу (Пр. 2А) со г. со ТВАР, ТГФ со со с сі нм ня т
РР», ОІД 2 2 МН», Н.О, діоксан и 2 тек но М | й тТГФ, 25 оС, 16 год р ' сі 120 9С, 18 год о х сі звос,овтод. но АХ с т шин не Н 5 Н ь 2Ае 2Аї Пр.2А
Стадія 1. Синтез МЗа5, 4, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро -Зан-циклопента|ч|(1,3|діоксол-б-ілІ-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-4- хлорофеніл|метанолу (2АБ)
До розчину (2-бромо-5-хлорофеніл)метокси-трет-бутилдиметилсилану (ТАБ, 1826,0 мг,
5,44 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали бутиллітій (2,8 мл, 5,44 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 годин. Потім, до суміші додавали (За5, АК, 65, бак)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗанН-циклопента|Ч|И,З|діоксол-б- карбальдегід (2Аа, 1750 мг, 5,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години.
РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш гасили Н2О (30 мл) та екстрагували етилацетатом (60 мл). Органічний шар сушили над Ма50О4, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (ПЕсЕА - 3: 1) з отриманням |(За5, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро -ЗанН-циклопента|а|/1,З|діоксол-б-іл|-І(2-((трет- бутил(диметил)силіл|Іоксиметил|-4-хлорофеніл|Іметанолу (2АБ, 360,0 мг, 0,62 ммоль, 11,4 95 вихід).
РХМС |МАНІ: 578,2.
Стадія 2. Синтез (2Ас) та (2Аа)
До розчину МЗаб5, 4К, 6К, бакК)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|1,3|діоксол-б-ілІ-І(2-((трет-бутил(ідиметил)силіл|юоксиметилі|-4- хлорофеніл|метанола (2АБ, 360 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ТВАЕ (0,62 мл, 1 н в ТІ/Ф, 0,62 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. РХМС показала, що реакція закінчилася. До суміші додавали етилацетат (50 мл), який промивали НО (20 мл Х 3) та насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл). Органічний шар сушили над Ма?25О4, концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою преп-ТШХ (ПЕ: ЕА : 3: 1) з отриманням (5)-КЗаз, 4К, 6бК, бак)-4-(4-хлоропіроло-(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро-ЗаН-циклопента|4|/1,З|діоксол-б-ілІ|-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|Іметанолу (2Ас, 42,0 мг, 0,09 ммоль, 14,5 95 вихід) та (К)-КЗаз, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|1,З|діоксол-б-ілІ|-(4-хлоро-2- (гідроксиметил)феніл|метанолу (2Аа, 55,0 мг, 0,12 ммоль, 19,0 95 вихід). РХМС |МАНІ: 464,1.
Стадія 3. Синтез 7-МКЗавб, АР, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил- 4,5,6,6а -тетрагідро-ЗаН-циклопента|аІ1,З|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|піримідину (2Ає)
До розчину (К)-І(За5, 4К, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,З|діоксол-б-ілІ|-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (2Аа, 100 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали РРз (56,5 мг, 0,22 ммоль), потім додавали СІАО (0,04 мл, 0,22 ммоль), суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою преп-ТШХ (ПЕ: ЕА : 3: 1) з отриманням 7-|(За5, 4, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-4,5,6,ба -тетрагідро-ЗаН-циклопента|Цч|1,З|діоксол-4-іл|-4-хлоропіролої|2,3-4|піримідину (2Ае, 70 мг, 0,16 ммоль, 72,8 95 вихід). РХМС |МАНІ: 446,2.
Стадія 4. Синтез 7-МКЗавб, АР, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,З|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (2АВ)
До розчину 7-МЗаб5, 4, 6К, бак)-6-(1К)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,З|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (2Ає, 90 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) додавали гідроксид амонію (3 мл, 0,60 ммоль), потім суміш герметично закривали та перемішували при 120 "С протягом 16 годин. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, додавали етилацетат (100 мл), та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл). Органічний шар сушили над Ма?зох, концентрували в вакуумі з отриманням 7-МЗаб5, 4Кк, 6К, бак)-6--(1К)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|Ц9|И1,3|діоксол-4- іл|Іпіроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (2АТ, 90 мг, 0,18 ммоль, 92,0 95 вихід). РХМС |МАНІ: 427,1.
Стадія 5. Синтез (ІК, 25, ЗК, 55)-3-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((1К)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл|Іциклопентан-1,2-діолу (Пр. 2А)
До розчину 7-МЗаб5, 4, 6К, бак)-6-(1К)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,З|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-д|Іпіримідин-4-аміну (2Аї 70 мг, 0,16 ммоль) у воді (2 мл) додавали ТФК (0,9 мл, 11,45 ммоль) та реакційну суміш перемішували при "С протягом 0,5 години. РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНзЗСМ в НгО (0,1 95 МНАОН) від 5 95 до 95 95 з отриманням (1К, 25,
ЗЕ, 55)-3-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((1К)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1- іл|Іциклопентан-1,2-діолу (Пр. 2А, 30 мг, 0,08 ммоль, 47 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС |МАНІ: 387,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-деО20): б 8,00 (с, 1Н), 7,31-7,37 (м, ЗН), 7,15-7,16 (м, 1Н), 6,52-6,53 (м, 1Н), 5,41-5,42 (м, 1Н), 5,10-5,14 (м, 1Н), 4,99-5,03 (м, 1Н), 4,78-4,85 (м, 1Н), 4,18-4,21 (м, 1Н), 4,04-4,06 (м, 1Н), 2,47-2,50 (м, 1Н), 1,71-1,79 (м, 1Н), 1,33-1,40 (м, 1Н).
Приклад 2В. Синтез (1К, 25, ЗК, 55)-3-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((5)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)уциклопентан-1,2-діолу (Пр. 28)
оо РР», ОІДО оо МН», Н.О, діоксан г тек но о а | і І 7 р: і о -с х і о -св З , ї Ма
Стадія 1. Синтез 7-МКЗавб, АР, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,З|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|піримідину (2Ва)
До розчину (5)-За5, 4К, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,З|діоксол-б-ілІ|-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (2Ас, 90 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали РР: (101,7 мг, 0,39 ммоль) та СІАО (0,11 мл, 0,39 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин у атмосфері Мо. ТШХ (ПЕ:ЕА - 3:1, К-0,4) показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою преп-ТШХ(ПЕ:ЕА - 3: 1) з отриманням 7-КЗаз5, АК, 6К, бак)-6-К1К)-5-хлоро- 1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|ЦЧ|1,3|діоксол-4-іл|-4- хлоропіроло|2,3-4|піримідина (2Ва, 70 мг, 0,16 ммоль, 80,9 95 вихід). РХМС |МА-НІ: 446,2.
Стадія 2. Синтез 7-КЗаз, АР, 6К, бак)-6-К15)-5-хлоро-1,3-дигідроізобензофуран -1-іл|-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|ц4|/1,З|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (285)
До розчину 7-МЗаб5, 4К, 6К, бак)-6-К15)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,З|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (2Ва, 70 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-діоксані (3,5 мл) додавали гідроксид амонію (3,5 мл, 0,47 ммоль). Суміш герметично закривали та перемішували при 120 "С протягом 16 годин. РХМС показала, що реакція закінчилася.
Суміш концентрували в вакуумі з отриманням 7-МЗаб5, 4К, 6К, бак)-6-К(15)-5-хлоро-1,3- дигідроїзобензофуран -1-іл|-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|1,З|діоксол-4- іл|ІьпіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (286, 60 мг, 0,09 ммоль, 59,2 95 вихід). РХМС |МАНІ: 427,1.
Стадія 3. Синтез (1К, 25, ЗК, 55)-3-(4-амінопіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(15)-5-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл|Іциклопентан-1,2-діолу (Пр. 2В)
До розчину 7-МЗаб5, 4К, 6К, бак)-6-К15)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,З|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-д|Іпіримідин-4-аміну (28Б, 60 мг, 0,09 ммоль) у воді (2 мл) додавали ТФК (1 мл, 13,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 30 С протягом 0,5 години. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0,1 95 МНзу НгО), елююючи СНЗСМ в НО від 10 95 до 95 95 з отриманням (1К, 25,
ЗЕ, 55)-3-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((15)-5-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1- іл|Іциклопентан-1,2-діолу (Пр. 28, 27 мг, 0,07 ммоль, 76,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС |МНІ: 387,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йден-О20): б 8,03 (с, 1Н), 7,41-7,42 (м, 1Н), 7,34-7,36 (м, 2Н), 7,21-7,22 (м, 1Н), 6,57-6,58 (м, 1Н), 5,21-5,22 (м, 1Н), 4,97-5,07 (м, 2Н), 4,86-4,91 (м, 1Н), 4,16- 4,191 (м, 1Н), 3,65-3,66 (м, 1Н), 2,38-2,43 (м, 1Н), 2,25-2,32 (м, 1Н), 1,75-1,83 (м, 1Н).
Приклад ЗА. Синтез (5)-3-((15, 2К, 35, 4К)-4-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,3- дигідроксициклопентил)-6-хлороізобензофуран-1(ЗН)-ону (Пр. ЗА)
І З о а в їн; сі го го о го
Со що М я ЗХ р «Ж а М
М М сі о ї о « косо, о. н г " 6 9 9 мн. со
М й тФК, НО но х ----- ж63---» оС, 0,5 год Неї ет и сі
Н о о
Пр. ЗА
Стадія 1. Синтез (3К)-3-КЗаз5, АК, 6К, бакК)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2 -диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|Я|П1,3З|діоксол-б-іл|-Є-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (ЗАс) та (35)- 3-ІЗа5, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло 1(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-Зан- циклопента|ч|И1,3|діоксол-б-іл|-6-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (ЗА)
До розчину метил 5-хлоро-2-йодобензоату (ЗАБ, 829,3 мг, 2,80 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали ізопропілмагнійхлорид (2,2 мл, 2,80 ммоль) при -20 "С, та розчин перемішували при -20 "С протягом 2 годин. До суміші додавали (Заб5, 4К, 65, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|(1,3|діоксол-б6-карбальдегід (ЗАа, 900 мг, 2,80 ммоль) в ТГ/Ф (10 мл) та перемішували при 0 С протягом 2 годин. РХМС показала, що реакція закінчилася. В реакційну суміш додавали НгО (30 мл) та етилацетат (60 мл). Органічний шар промивали НгО (30 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (ПЕсЕА -: 6: 1) з отриманням (3К)-3-(Зав5, АК, ЕК, бак)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2 -диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопентаї|4ч1(1,3|діоксол-б-іл|- б-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (ЗАс, 330 мг, 0,72 ммоль, 25,6 95 вихід) та (35)-3-((За5, 4К, 6К, бак)- 4-(4 хлоропіроло І2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|9ч|И1,З|діоксол- б-іл|-6Є-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (ЗАа, 270,0 мг, 0,59 ммоль, 21,0 95 вихід). РХМС |МНІ: 460,0.
Стадія 2. Синтез (35)-3-КЗа5, 4К, бК, бак)-4-(4-амінопіроло|2,3-4| піримідин-7-іл)-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|(1,3|діоксол-б-іл|-6-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (ЗАє)
До розчину (35)-3-КЗа5, 4К, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|И1,3|діоксол-б-іл|-6Є-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (зда, 170 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали трет-бутилкарбамат (86,5 мг, 0,74 ммоль), Хапірпов5 (32,1 мг, 0,06 ммоль) та Рахарбва)з (13,5 мг, 0,01 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. в атмосфері М». РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (ДХМ: СНзЗОН-З0: 1) з отриманням (35)-3-КЗав5, 4, 6Е, бак)- 4-(4- амінопіроло|2,3-4| піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|9ч|/И1,3З|діоксол- б-іл|- 6Є-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (ЗАеє, 100 мг, 0,23 ммоль, 61,4 95 вихід). РХМС |М АНІ: 441,2.
Стадія 3. Синтез (35)-3-ЩМ15, 2К, 35, 4К)-4-(4-амінопіроло(2,3-4|Іпіримідин /-7-іл)-2,3- дигідроксициклопентил|-б-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-он гідрохлориду (Пр. ЗА)
До розчину (35)-3-КЗаз5, АК, 6К, бак)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|1,3|діоксол-б-іл|-6-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (ЗАеє, 100 мг, 0,23 ммоль) у воді (З мл) додавали ТФК (1,5 мл, 19,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 0,5 години. РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНзЗСМ в НгО (0,1 95 ТФК) від 5 95 до 9 95, додавали НСІ (1 мл, 2 н), та ліофілізували з отриманням (35)-3-І(15, 2К, 35, 4К)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,3- дигідроксициклопентил|-б-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-он гідрохлориду (Пр. ЗА, 15 мг, 0,03 ммоль, 15,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |М-НІ: 401,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав-020): б 8,35 (с, 1Н), 7,94-7,95 (м, 1Н), 7,86-7,88 (м, 1Н), 7,74-7,76 (м, 1Н), 7,65-7,66 (м, 1Н), 6,98-6,99 (м, 1Н), 5,78-5,79 (м, 1Н), 4,93-5,00 (м, 1Н), 4,14-4,18 (м, 1Н), 3,54-3,56 (м, 1Н), 2,68-2,69 (м, 1Н), 2,38-2,46 (м, 1Н), 1,95-2,03 (м, 1Н).
Приклад ЗВ. Синтез (К)-3-(15, 2К, 35, 4К)-4-(4-аміно-6Н-7І4-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,3- дигідроксициклопентил)-6-хлороізобензофуран-1(ЗН)-ону (Пр. ЗВ)
ї Зм о тн» мн, і « ни юісо, в М зх 2 М 2
Стадія 1. Синтез трет-бутил М-(7-КЗаб, 4, 6Е, бак) -6-(1К)-5-хлоро-3-оксо-1Н-ізобензофуран-1- іл|-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|1,З|діоксол-4-іл|піролоЇ2,3-4|піримідин-4- іл|карбамату (ЗВа)
До розчину (3К)-3-КЗаз, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|1,3|діоксол-б-іл|-6-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (ЗАс, 230 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-діоксані (б мл) додавали трет-бутилкарбамат (117,1 мг, 1,00 ммоль), Хапірпов5 (43,4 мг, 0,07 ммоль) та Рахарбва)з (18,3 мг, 0,02 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин в атмосфері М». РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (ДХМ: СНзЗОН.-З0: 1) з отриманням трет-бутил М-(7-КЗавб, АК, бе, бак) -6-Ї11К)-5-хлоро-3-оксо-1Н-ізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-Зан- циклопента|ч|И1,З|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-іл|карбамату (ЗВа, 100 мг, 0,18 ммоль, 37 95 вихід). РХМС |МАНІ: 541,2.
Стадія 2. Синтез (3К)-3-І(Заб5, АК, 6К, бак)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил- 4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|(1,3|діоксол-б-іл|-6-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (З3ВБ)
До розчину трет-бутил М-(7-КЗаб5, АК, ЄЕК, бак)-6-К1К)-5-хлоро-3-оксо-1Н-ізобензофуран-1-іл|-2,2- диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопентаї|4ч|/И1, З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|карбамату (ЗВа, 100 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали ТФК (З мл, 38,94 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного (З3К)-3-((Заб5, АК, 6К, бак)-4-(4-амінопіролої|2,3- 4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба-тетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|(1,3|діоксол-б-іл|-6-хлоро-ЗН- ізобензофуран-1-ону (ЗВ), який безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС |МАНІ: 441,1.
Стадія 3. Синтез (3К)-3-Щ15, 2К, 35, 4К)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,3- дигідроксициклопентил|-б-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-он гідрохлориду (Пр. ЗВ)
До розчину (3К)-3-КЗаб5, 4К, 6К, бак)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-4,5,6,ба- тетрагідро-ЗаН-циклопента|а|/1,3|діоксол-б-іл|-Є-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-она (ЗВ, 70 мг, 0,16 ммоль) у воді (З мл) додавали ТФК (1,4 мл, 18,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 30 С протягом 0,5 години. РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНЗСМ в НгО (0,1 95 ТФК) від 5 95 до 95 95, додавали НС (1 мл, 2 н), та ліофілізували з отриманням гідрохлориду (3К)-3-М15, 2, 35, 4К)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-2,3-дигідрокси-циклопентил|-б-хлоро-ЗН-ізобензофуран-1-ону (Пр. ЗВ, 14,0 мг, 0,03 ммоль, 19,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМО |М-НІ: 401,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав-020): б 8,30 (с, 1Н), 7,80-7,90 (м, З Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 6,93-6,94 (м, 1Н), 5,94-5,95 (м, 1Н), 4,83-4,89 (м, 1Н), 4,24-4,27 (м, 1Н), 4,15-4,18 (м, 1Н), 2,68-2,76 (м, 1Н), 1,73-1,80 (м, 1Н), 1,18-1,26 (м, 1Н).
Приклад 5. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((К)-6-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 5) отвв ОМ і Ї ТВ5СІ, імідазол Ї" Ви С а со / ЗВ
ДМФА, 25 0С, 2 год чн а . К- терта, т о сі с
Со сі "ЖЕ Ї
ОІВАІ-Н іс | 8 сок дисоМеоН, С Ї і; сі Со а
ТГФ,-780С, 0,5 год / о 259С,4 год м х (ВІДО, РУТ, Б М о о 250С, 2 год 5 о о он 5е БЕ - 9 я о 59
МН,
МН,
МН», Н.О, діоксан Б --Оо тФюНО Кщ | у СІ 120 оС, 18 год 5 дос М : о 7 но --9 7 не Но оп
Пр. 5
Стадія 1. Синтез (2-бромо-4-хлорофеніл)метокси-трет-бутилдиметилсилану (55)
До суміші (2-бромо-4-хлорофеніл)метанола (ба, 5,0 г, 22,58 ммоль) та імідазола (3,07 г, 45,15 ммоль) в ДМФА (10 мл) додавали ТВ5СІ (5,10 г, 33,86 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. ТШХ (ПЕСЕА - 10:1, К-0,7) показала, що реакція закінчилася.
Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3), потім органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл Х 3), сушили над
Ма»5О»54 та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (розмір частки 100-200, ПЕсЕА - 200: 1-100: 1) з отриманням (2-бромо-4-хлорофеніл)метокси-трет-бутилдиметилсилану (50, 6,80 г, 18,23 ммоль, 80,7 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): б 7,70 (с, 1Н), 7,49 (с, 2 Н), 4,66 (с, 2
Н), 0,91 (с, 9Н), 0,10 (с, 6 Н).
Стадія 2. Синтез (Зак, 4, 65, баб5)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-5- хлорофеніл|метанону (54)
До розчину (2-бромо-4-хлорофеніл)метокси-трет-бутилдиметилсилану (56, 6,74 г, 20,06 ммоль) в
ТГФ (50 мл) додавали бутиллітій (8,6 мл, 13,79 ммоль) при -78 "С в атмосфері Мо. Отриманий розчин 5с перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин в атмосфері Мо. Додавали розчин (Зак, АК, 65, бавб)- 4-(4 хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-М-метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- а|Й1,З|діоксол-б6-карбоксаміду (1Ас, 2,4 г, 6,27 ммоль) в ТГФ (50 мл) та суміш перемішували при -78 С протягом 30 хвилин в атмосфері М2. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40 мл Х 3), сушили над
Ма»5О54, концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (розмір 100-200, ПЕсЕА - 20: 1-10: 1) з отриманням (Зак, АК, 65, баб)-4-(4-хлоропіролої|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4- а|И1,З|діоксол-б-ілІ-І2-((трет-бутилідиметил)силіл|Іоксиметил|-5-хлорофеніл|Імметанона (54, 3,36 «кг, 5,81 ммоль, 92,6 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої оліїстої рідини. РХМС (МАНІ: 578,1.
Стадія 3. Синтез (К)-МКЗак, АК, бК, бак)-4-(4-хлоропіроло 1|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої|3,4-411И1,3|діоксол-б-ілІ-І(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-5- хлорофеніл|метанолу (5е)
До розчину (Зак, 4К, 65, баб)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі/д-5- хлорофеніл|метанону (54, 3,3 г, 5,71 ммоль) в толуолі (100 мл) додавали гідрид диізобутилалюмінію (9,5 мл, 14,26 ммоль) при -78 "С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 год. в атмосфері М2. ТШХ (ПЕСЕА - 3: 1, Е--0,3) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш промивали водою (10 мл Х 3) та насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл Х 3). Органічний шар сушили над Ма2504, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (розмір 100-200, ПЕЕА - 10: 1-8: 1) з отриманням (К)-(Зак, 4К, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло (|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі/д-5- хлорофеніл|метанолу (5е, 1,8 г, 2,67 ммоль, 46,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІМАНІ: 580,2.
Стадія 4. Синтез (К)-КЗак, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-ілІ|-(5-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (50)
До розчину (К)-((Зак, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-ілІ-(2-Цгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі-5- хлорофеніл|метанолу (5е, 1,8 г, 3,10 ммоль) в ДМСО (12 мл) та метанолі (0,2 мл) додавали С5Е (1,2 г, 9,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазовової комбіфлеш- хроматографії, елююючи СНзЗСМ в НО (нейтральні умови) від 10 95 до 95 95 з отриманням (к)-(Зак,
АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!ї3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|-(5-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (57, 560 мг, 1,19 ммоль, 38,3 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 466,1.
Стадія 5. Синтез 7-МЗак, 4К, 6К, бак)-6-К(1К)-6б-хлоро-1,3 -дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2- диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (59)
До розчину (К)-((Зак, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофуроїЗ3,4-41|11,3|діоксол-б-ілІ|-(5-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|метанолу (5 510 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) додавали піридин (0,1 мл, 1,09 ммоль), трибутилфосфін (0,6 мл, 2,19 ммоль) та ПІАО (0,2 мл, 2,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин.
ТШХ (ПЕЕА - 3:1, Ке-0,4) показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (розмір 100-200, ПЕ:ЕА - 20: 1-10: 1) з отриманням 7-КЗак, 4, 6, бак)-6-К1К)-6б-хлоро- 1,3 -дигідроізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-411И1,3)|діоксол-4-іл|-4- хлоропіролоі|2,3-4Іпіримідину (59, 350 мг, 0,78 ммоль, 71,4 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС |МАНІ: 448,1.
Стадія б. Синтез 7-М(Зак, 4К, 6бК, бак)-6-К(1К)-6б-хлоро-1,3 -дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2- диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (5П)
Суміш 7-К(Зак, 4, 6К, бак)-6-((1К)-6-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3З|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (59, 48,1 мг, 0,11 ммоль), 1,4- діоксану (0,5 мл) та МНзеНгО (0,5 мл, 12,98 ммоль) перемішували при 120 "С протягом 16 годин в автоклаві. РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням 7-
Зак, 4К, 6бКк, бак)-6-(1К)-б6-хлоро-1,3 -дигідроїзобензофуран-1-іл|--,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3З|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (5П, 50 мг, 0,10 ммоль, 94,6 905 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |ІМНІ: 429,1.
Стадія 7. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((1К)-б-хлоро-1,3- дигідроїізобензофуран-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 5)
Суміш 7-К(Зак, 4, 6К, бак)-6-((1К)-6-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (5, 50 мг, 0,12 ммоль), води (0,5 мл) та ТФК (0,8 мл, 9,06 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 16 годин. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, (0,195 МНз'Нг2О), елююючи СНзСМ в Но2О від 1095 до 95595 з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((1К)-б-хлоро-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4- діолу (Пр. 5, 19,5 мг, 0,05 ммоль, 42,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МАНІ: 389,1.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,07 (с, 1Н), 7,37 (с, З Н), 7,30 (с, 1Н), 7,03 (уш, 2 Н), 6,65 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,16 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 5,36 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,26 (д, 957,2 Гц, 1Н), 5,19 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 5,04-5,13 (м, 2 Н), 4,52 (дд, 9У1-7,2 Гц, 925,2 Гц, 1Н), 4,11 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 3,93 (т, 9-4,4 Гц, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц6, ДМСО-де-020): 6 8,07 (с, 1Н), 7,37 (с, З Н), 7,29 (с, 1Н), 6,66 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,15 (д, 93,6 Гц, 1Н), 5,37 (уш, 1Н), 5,04-5,13 (м, 2 Н), 4,52 (дд, 9У12:22,0 Гц, 925,2 Гц, 1Н), 4,11 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 3,93 (д, У-4,8 Гц, 1Н).
Приклад 15. Синтез (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл)-5-(4-метил-7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 15)
СІ й ча бо сі й
А РФ(РРНз, ТГФ ї-у - тФю/НО со ї , 80 ОС, 2 год я-о 400с т о о о о но --о нь -ї-о п о но 59 па Пр. 15
Стадія 1. Синтез 7-((Зак, 4, 6К, бак)-6-К1К)-6б-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-
За, 4,6 ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|-4-метилпіроло|2,3-4|піримідину (15а)
До розчину 7-((Зак, 4К, б, бак)-6-(1К)-6б-хлоро-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідину (59, 200,0 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали диметилцинк (4,5 мл, 4,46 ммоль) при 25 "С. Реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 2 годин. РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили насиченим розчином Мансо»з (водн.), та екстрагували етилацетатом (100 мл Х 3). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл Х 3), сушили над безводним Ма»зО4, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням 7-(Зак, 4Е, бК, бак)-6-(1К) -6-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4- 4|И1,З|діоксол-4-іл|-4-метилпіролоЇ2,3-4|Іпіримідина (15а, 206 мг, 0,40 ммоль, 90,6 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС |МНІ: 428,1.
Стадія 2. Синтез (25, 35, 4К, 5К)-2-І(1К)-6б-хлоро-1,3 -дигідроізобензофуран-1-іл|-5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 15)
Суміш 7-МЗак, 4К, 6К, бак)-6-(1К)-6-хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл| -2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|-4-метилпіролої|2,3-4|піримідину (15а, 106 мг, 0,25 ммоль), води (0,5 мл) та ТФК (0,8 мл, 8,33 ммоль) перемішували при 40 "С протягом 2 годин. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (0,1 96 МНз Н2О), елююючи СНЗСМ в НО від 10 95 до 95 95 з отриманням (25, 35, 4К, 5К)-2-І1кК)-6- хлоро-1,3-дигідроїзобензофуран-1-іл|-5-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 15, 36,6 мг, 0,09 ммоль, 37,1 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 388,1. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав):6 8,67 (с, 1Н), 7,78 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 7,38 (с, 2 Н), 7,31 (с, 1Н), 6,83 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 5,33-5,40 (м, З Н), 5,06-5,15 (м, 2 Н), 4,55-4,58 (м, 1Н), 4,18 (д, 4-4,8 Гц, 1Н), 3,93 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 2,68 (с, З Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав-020):6 8,67 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 7,38 (с, 2 Н), 7,31 (с, 1Н), 6,84 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 5,39 (уш, 1Н), 5,06-5,16 (м, 2 Н), 4,55-4,58 (м, 1 Н), 4,18 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 3,93 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 2,68 (с, З Н).
Приклад 22. Синтез (25, 35, АК, 5К)-2-(К)-6-хлороізохроман-1-іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- 4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 22)
Щ во ВНзге твом5сі Со виь Те Со 7 0С, 8 год 7 дк що ху М пет І ; о д "- "Ж сі
ОІВАІ-Н со ТВАЕ со Ру/ВизР, ОІДОЛТФ 2590 Фо толуол, -78 ОС, 0,5 год Я ТГФ, 25 ОС, 40 хв А --2;-.- - т Б, 8 сн. сн. я | х СІ "- о де | іх СІ
ГРе(асас)з, МеМавВг М - І. ---- 7 нсумеон М М
ТГФ, 5 ОС, 1 год о - 5 52523 х о 40 9С, 2 год о но
ХУ 58 но но 229 Пр. 22
Стадія 1. Синтез 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)етанолу (22а)
До розчину 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)оцтової кислоти (20,0 г, 80,16 ммоль) в ТГФ (200 мл), додавали боран в ТГФ (240,49 мл, 240,49 ммоль), та суміш перемішували при 40 "С протягом 8 годин.
Суміш гасили МеОнН при 0 "С, концентрували та екстрагували ЕА (400 млх2). Об'єднані органічні шари сушили, концентрували та очищали за допомогою комбіфлеш, елююючи СНзСМ/НгО (нейтральний) 5/95-95/5 з отриманням 225 (18,1 г, 76,854 ммоль, 95,9 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини.
РХМС |М-18): 217,0/219,0.
Стадія 2. Синтез 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)етокси-трет-бутилдиметилсилану (225)
До розчину 22а (18,1 г, 76,85 ммоль) в ДМФА (200 мл), додавали імідазол (7,85 г, 115,28 ммоль) та
ТВОМ5СЇ (13,9 г, 92,23 ммоль), та суміш перемішували при 25 "С протягом 8 годин. Додавали ЕА (800 мл) та суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (400 млх2). Органічний шар концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ПЕ) з отриманням 22р (26,7 г, 76,34 ммоль, 99,3 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини.
Стадія 3. Синтез (2-(2-Іїрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиєтил|-4-хлорофенілі|-((Зак, АК, 65, баб)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанону (22с)
До розчину 22 (8,91 г, 25,6 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) додавали н-Виї| і (12,8 мл, 20,48 ммоль) при -78 "С та суміш перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері азоту. Додавали розчин Аа (4,0 г, 10,24 ммоль) в сухому ТГФ (20 мл) та суміш перемішували протягом 5 хвилин при -78 С. ТШХ (ПЕЕА-8:1) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали у розведену НСІ (рн-б; підтримували рН «8 під час процесу гасіння). Суміш екстрагували ЕА (200 млх2), об'єднані органічні шари сушили, концентрували та очищали за допомогою комбіфлеш, елююючи СНзСМ/НгоО (нейтральний) 5/95-95/5 з отриманням 22с (5,1 г, 8,60 ммоль, 84 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини.
Стадія 4. Синтез (К)-КЗак, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-б-ілІ-І(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-5- хлорофеніл|метанолу (224)
До розчину 22с (5,0 г, 8,44 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78 "С, додавали ОІВАІ-Н (16,88 мл, 25,31 ммоль) та суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. ТШХ (ПЕ/ЕА-8/1) показала, що вихідну речовину КТ-О,5 повністю витрачено з основним продуктом КІ-0,4. Реакційну суміш виливали у розведену НСІ (рнН-б, 400 мл, підтримуючи рН « 8 під час процесу гасіння). Суміш екстрагували ЕА (300 млхг) та об'єднані органічні шари сушили, та концентрували з отриманням неочищеного 22а (5,0 г) у вигляді твердої жовтої речовини.
Стадія 5. Синтез 2-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-((Зак, 4, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11И1,3|діоксол-б-іл|ІметилІфеніл|етанолу (22е)
До розчину 22а (3,0 г, 5,17 ммоль) в ТГФ (50 мл) додавали флуорид тетрабутиламонію (5,17 мл, 5,17 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 40 хвилин. Реакційну суміш виливали у водний
МНАСІ та екстрагували ЕА (100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним Маг25О4 та розчинник випаровували при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ПЕЕА - 15:1-3:1) з отриманням 22е (2 г, 4,08 ммоль, 79 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 480,1.
Стадія 6. Синтез 4-хлоро-7-М(Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-6-МК1К)-6-хлороізохроман-1-ілІ-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (220)
До розчину 22е (2,0 г, 4,16 ммоль) в ТГФ (100 мл) та додавали трибутилфосфін (2,1 мл, 8,33 ммоль), ізопропіл. (МЕ)-М-ізопропоксикарбонілімінокарбамат (1,72 мл, 8,74 ммоль) та піридин (0,34 мл, 4,16 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин.
ТШХ (ПЕ/ЕА :- 3/1, Т-0,4) показала, що вихідну речовину було витрачено. Розчинник видаляли у вакуумі та неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи петролейний ефір/ЕЮАс (10:1-5:1) як елюент з отриманням 221 (1,7 г, 3,68 ммоль, 88 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МАНІ: 462,1.
Стадія 7. Синтез 4-метил-7-((Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6-хлороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (229)
До розчину ацетилацетонат заліза (0,13 г, 0,37 ммоль) та 221 (1,7 г, 3,68 ммоль) в ТГФ (100 мл) по краплях додавали бромометилмагній (3,68 мл, 11,04 ммоль) при 5 "С в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. ТШХ (ПЕ:ЕА : 11,
К-0,3) показала, що реакція закінчилася. По краплях додавали насичений розчин МНАСІ, щоб погасити реакцію, яку екстрагували ЕА (200 млХ2), потім сушили над Ма»5О4 та концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (ПЕХЕА - 10:1-1:1) з отриманням 229 (900 мг, 1,93 ммоль, 52,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 8. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-1К)-6-хлороізохроман- 1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 22)
До розчину НСІ (6,0 мл, 12 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали 2249 (900 мг, 2,04 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували, та залишок перемішували з ЕА (50 мл) та фільтрували. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНзСМ/НгО (0,1 95 МНАОН) 5/95-95/5. Фракції продукту екстрагували
ЕА (100 млх2) та екстракти концентрували з отриманням Пр. 22 (550 мг, 1,34 ммоль, 66 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАНІ: 402,3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб): 5 8,67 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (м, З Н), 6,81 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,13 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,90 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,48-4,54 (м, 1Н), 4,42-4,43 (м, 1Н), 4,23-4,27 (м, 1Н), 3,84- 3,86 (м, 1Н), 3,66-3,72 (м, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 1Н), 2,67 (с, З Н). ІН ЯМР (400 МГц, дмоо-аб-О020): б 8,86 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (м, З Н), 6,82 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 4,90 (д, 9-36 Гц, 1Н), 4,49-4,53 (м, 1Н), 4,42-4,43 (м, 1Н), 4,24-4,28 (м, 1Н), 3,83-3,85 (м, 1Н), 3,66-3,72 (м, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,70-2,75 (м, 1Н), 2,69 (с, З Н).
Приклад 44. Синтез (25, 35, 4К, 5К)-2-(1К)-6-хлоро-3-метоксиізохроман-1-іл)-5-(4-метил-7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 44)
ФООРІРСЇ трет-ВИОК, толуол ве твономеоно Со и ч-
Ве 1 44р І ме шо Ї 9 но / о Ме с Сай тгФ,-7809С, Ср в РІВАГ-Н, толуол 7 7 тзОон, меон а Ше -д о-- о Ї о-- Хо о о -2-е У 5. -4-в Н он --- Ж "
СІ т
СІ
Ех
Мемавг, Ре(асас). У о НСІ в меон їди о -10 9 го ---М кт. З го М й
ТГФ, 5-10 9С, 2 год й о 1 ; З год М о о
Ж но й он 44п
Пр. 44
Стадія 1. Синтез 1-бромо-4-хлоро-2-(2-метоксивініл)бензолу (4465)
До розчину (метоксиметил)утрифенілфосфонійхлориду (22,96 г, 66,98 ммоль) в ТГФ (100 мл) додавали трет-бутоксид калію (7,16 г, 63,79 ммоль) в атмосфері Мо при -10 "С. Через 5 хвилин додавали 2-бромо-5-хлоробензальдегід (44а; 7,0 г, 31,9 ммоль). Розчин перемішували при -10 С протягом 2 годин. ТШХ (ПЕ- 10095, К-0,8) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в НО (200 мл). Суміш екстрагували ЕА (200 мл), промивали водою (60 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ПЕ (100 95) з отриманням 445 (7,2 г, 29,09 ммоль, 91,2 95 вихід, суміш ізомерів Е та 7) у вигляді жовтої оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 7,99 (д, 9-28 Гц, 1Н), 7,61 - 7,56 (м, 2 Н), 7,43 - 7,40 (м, 1Н), 7,15- 7,10 (м, 2 Н), 6,58 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,93 (д, 9У-12,8 Гц, 2 Н), 5,44 (д, 9У-7,2 Гц), 3,84 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН).
Стадія 2. Синтез 1-бромо-4-хлоро-2-(2-метоксивініл)бензолу (44с)
До суміші п-толуолсульфонової кислоти (537 мг, 2,83 ммоль) в метанолі (70 мл) додавали 44Б (7,0 г, 28,28 ммоль). Суміш перемішували при 66 "С протягом 16 годин. ТШХ (ПЕ - 100 95, Ке-0,4) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в НгоО (200 мл). Суміш екстрагували ЕА (200 мл), промивали водою (60 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл), сушили над Ма2504, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ПЕ (100 95) з отриманням 44с (7,2 г, 25,7 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 7,62 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,25 (дд, уУ-8,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,62 (т, 9У-5,2 Гц, 1Н), 3,26 (с, 6Н), 2,99 (д, 9У-5,6 Гц, 2 Н).
Стадія 3. Синтез (4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)феніл|-К(Зак, АК, 65, баб)-4-(4-хлоропіролої|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|метанону (44е)
До суміші 44с (3,0 г, 10,73 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали н-Виї і (2,04 г, 10,73 ммоль) при -78 76.
Отриманий розчин 444 перемішували при -78 "С протягом 1 хв, та додавали Аа (3,24 г, 8,46 ммоль) в
ТГФ (20 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. ТШХ (ПЕЕА -
5: 1, К-0,5) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш гасили МНАСІ (водн., 100 мл) та водою (100 мл). Водний шар екстрагували ЕА (300 мл Х 3). Органічні шари концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи
ПЕЕА :- 10: 1 з отриманням 44е (3 г, 5,74 ммоль, 53,5 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС
ІМАНІ: 522,3
Стадія 4. Синтез /(5)-(4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)феніл| (Зак, 4к, бК, бак)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанолу (44)
До суміші 44е (3,0 г, 5,74 ммоль) в толуолі (30 мл) додавали ОІВАЇ- -Н (1,33 мл, 11,49 ммоль) при - 7870. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. РХМС показала, що реакція закінчилася.
Реакційну суміш виливали в Н2О (100 мл) та екстрагували ДХМ (200 мл), сушили над Ма»5Оа4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ДХМ: МеонН-»5: 1 з отриманням 44Її (З г, 5,72 ммоль, 99,6 905 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МНІ: 524,4
Стадія 5. Синтез 4-хлоро-7-((Зак, Ак, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1 К)-6-хлоро-3-метокси-ізохроман-1- іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (449)
До суміші (5)-(І4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)феніл|-((Зак, 4К, 6К, бак)-4 -(4-хлоропіроло|2,3- 9|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, /4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|метанолу (2,0. сг, 3,81 ммоль) в метанолі (20 мл) додавали Т5ОН (0,03 мл, 5,72 ммоль при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. ТШХ (ПЕ:ЕА - 5: 1, Ке-0,5) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в НгО (30 мл) та екстрагували ДХМ (50 мл Х 3). Органічну фазу промивали насиченим розчином Масі (100 мл), сушили над Ма25О4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ПЕ:ЕА - 10: 1 з отриманням 44 (1,36 г, 2,76 ммоль, 72 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МА-НІ: 492,2
Стадія 6. Синтез 4-метил-7-М(Зак, 4, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6-хлоро-3-метокси-ізохроман - 1-іл|-За, 4,6, ба-тетрагідрофуроїЗ,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідина (44й)
До суміші 449 (200 мг, 0,41 ммоль) та ацетилацетонату заліза (71,73 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали МемоОвВг (484 мг, 4,06 ммоль) при -10 "С. Реакційну суміш нагрівали до 0 "С та перемішували протягом 1 години. ТШХ (ПЕЕА - 5: 1, К-0,7) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в НгО (10 мл), екстрагували ДХМ (10 мл Х 3), промивали насиченим Масі (20 мл), сушили над Ма2504, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ПЕЕА - 7: 1 з отриманням 44П (110 мг, 0,23 ммоль, 57,4 90 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МНІ: 472,4
Стадія 7. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1 К)-6б-хлоро-3- метоксиізохроман-1-ілІтетрагідрофуран-3,4-діола (Пр. 44)
До суміші 44п (110 мг, 0,23 ммоль) в метанолі (2 мл) додавали НСІ (42 мг, 1,17 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. ТШХ (ПЕ:ЕА : 5: 1, Ке0,7) та РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в НгО (10 мл), екстрагували ДХМ (10 мл Х 3), промивали насиченим Масі (20 мл), сушили над Ма2504, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ПЕ:ЕА - 7: 1 з отриманням неочищеного продукту, який додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНЗСМ в Нго (0,1 90МНз.НгО) від 10 95 до 95 95) з отриманням Пр. 44 (25 мг, 0,047 ммоль, 20 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МАНІ: 432,4 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,67 (с, 1Н), 7,79- 7,81 (д, 1Н), 7,22-7,32 (м, З Н), 6,82-6,84 (м, 1Н), 6,31-6,34 (м, 1Н), 5,15-5,30 (м, ЗН), 4,82 (д, 1Н), 4,46- 4,58 (м, 2 Н), 3,89-3,91 (т, 1Н), 3,38 (с, З Н), 3,08-3,13(м, 1Н), 2,77 (д, 1 Н), 2,67 (с, З Н). "Н ЯМР (400 МГц6, ДМСО-аб6б-020) 68,68 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,22-7,32 (м, ЗН),6,83 (д, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 5,26 (д, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 4,78-4,57 (м, 2 Н), 3,89 (д, 1Н), 3,08 (д, 1Н), 2,77 (д, 1Н), 2,67 (с, ЗН).
Приклад 46. Синтез (1К)-б-хлоро-1-((25, 35, 4К, 5К)-3,4-дигідрокси-5-(4-метилпіроло|2,3- 4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-2-ілізохроман-3-ону (Пр. 46)
ПОРИ третовиок, толуол щ твономеоно Со Ш са
Вг 460 Ї 4вс ше 1 7 но й 2 Ки ї Ук й "Ех тгФ, -780С, Фе в РІВАГ-Н, толуол тр 7 тзон, меон а я ; і. х Я, -Т789С, 0,5 год Б, А слюдт У о - о-- о о о--- М-к о --з У о-- о Нообн о-- А й
Мемову", ацетилацетонат заліза Ж м тек, нго р теОН, ацетон Ше ра н І Мою о он по Мем й о он
СІ
СІ тек
РРС, ДХМ іди о кто год де 0-25 оС, 5 год Мк З о жо КД х М го о в Мак о о рн но в он дві Пр. 46
Стадія 1. Синтез 1-бромо-4-хлоро-2-(2-метоксивініл)бензолу (465)
До розчину (метоксиметил)-трифенілфосфонійхлориду (26,24 г, 76,55 ммоль) в ТГФ (70 мл) додавали трет-бутоксид калію (4,65 мл, 72,91 ммоль) при -25 С в атмосфері Мо. Через декілька хвилин додавали 2-бромо-5-хлоробензальдегід (4ба, 8,0 г, 36,45 ммоль). Розчин перемішували при - "С протягом 2 годин. За реакцією стежили за допомогою ТШХ (петролейний ефір - 100 95, Е--0,8).
Реакційну суміш виливали в воду (200 мл). Додавали етилацетат (200 мл) та органічну фазу відокремлювали. Розчин промивали водою (100 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили (Ма25О4), фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з петролейним ефіром (100 95) з отриманням 1-бромо-4-хлоро-2-(2-метоксивініл)/бензолу (4660, 8,75 г, 35,351 ммоль, 97 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МНІ: 247,1.
Стадія 2. Синтез 1-бромо-4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)бензолу (46бс)
До суміші Т5ОН (672 мг, 3,54 ммоль) в метанолі (70 мл) додавали 1-бромо-4-хлоро-2-(2- метоксивініл)бензол (466, 8,75 г, 35,35 ммоль) та суміш перемішували при 75 "С протягом 16 годин.
ТШХ (петролейний ефір - 100 95, К-0,4) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в воду (200 мл) та додавали етилацетат (200 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином
Масі (100 мл), сушили над Ма»5О4 фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи петролейним ефіром (100 95) з отриманням 1-бромо-4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)бензолу (46с, 5,5 г, 19,674 ммоль, 56 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МАНІ: 279,1.
Стадія 3. Синтез |4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)фенілІ|-(Зак, 4К, 65, баз)-4 -(4-хлоропіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|метанону (46а)
До суміші 1-бромо-4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)бензолу (4бс, 5,5 г, 19,7 ммоль) в ТГФ (30 мл), додавали Виї і (3,74 г, 19,7 ммоль) при -78 "С та перемішували протягом 1 хв. Додавали (зак, 4, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-М-метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!ї3,4- а|Й1,З|діоксол-б-карбоксамід (Т1Ас, 5,94 г, 15,52 ммоль) при -78 "С та реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78 "С. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1, Ке-0,5) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш гасили МНАСІ (100 мл) та водою (100 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (300 мл х 3), сушили над Ма»5О54 та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір: етилацетат (10: 1) з отриманням |4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)феніл|-КЗак, АК, 65, баз)-4 -(4 хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4- 4111,З|діоксол-б-іл|Іметанону (464, 2,0 г, 3,8286 ммоль, 19,5 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини.
РХМС |МНІ: 522,3.
Стадія 4. Синтез (5)-І4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)фенілІ|-(Зак, 4к, 6Е, бак)-4-(4-хлоропіроло -
І2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|метанолу (4бе)
До суміші (|4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)феніл|-(МЗак, 4, 65, баб)-4-(4-хлоропіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|іметанону (46й, 2,0 г, 3,83 ммоль) в толуолі (30 мл) додавали ОІВАЇ-Н (0,89 мл, 7,66 ммоль) при -787С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали в воду (100 мл) та екстрагували ДХМ (200 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (300 мл Х 3), сушили над Ма2504 та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ДХМ: МеоН-5:1 з отриманням (5)-І(І4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)феніл|-КЗак,
АК, бК, бак)-4-(4-хлоропіроло-(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- 4|11,З|діоксол-б-іл|метанолу (46бе, 2 г, 3,81 ммоль, 100 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС
ІМАНІ: 524,3.
Стадія 5. Синтез 4-хлоро-7-КЗак, Ак, б6Е, бак)-2,2-диметил-б -(1К)-6-хлоро-3-метокси-ізохроман- 1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (460)
До суміші (5)-(І4-хлоро-2-(2,2-диметоксиетил)феніл|-((Зак, 4Кк, 6К, бак) -4-(4-хлоропіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (4бе, 2,0 г, 3,81 ммоль) в метанолі (20 мл) додавали Т5ОН (0,03 мл, 5,72 ммоль) при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 С протягом 2 годин. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1, К-0,5) та
РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в воду (30 мл) та екстрагували
ДХМ (50 мл Х 3). Органічні шари сушили над Ма250О54 та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір: етилацетат - 10: 1 з отриманням 4-хлоро-7-КЗак, АК, 6К, бак)-2,2-диметил-б. -К1К)-6б-хлоро-3- метокси-ізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,З|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (46, 1,6 г, 3,25 ммоль, 85 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МАНІ: 492,0.
Стадія 6. Синтез 4-метил-7-КЗак, 4к, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6-хлоро-3-метокси-ізохроман- 1-іл|-За, 4,6, ба-тетрагідрофуроїЗ,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (469)
До суміші 4-хлоро-7-((Зак, 4, 6К, бак)-2,2-диметил-6-(1К)-6-хлоро-3 -метоксиіїзохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (46Її, 800 мг, 1,62 ммоль) та ацетилацетонату заліза (287 мг, 0,81 ммоль) в ТГФ (10 мл), додавали метилмагнія бромід (193748 мг, 16,25 ммоль) при -10 С. Суміш нагрівали до 0"С та перемішували протягом 1 години. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1, К-0,7) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в воду (30 мл) та екстрагували ДХМ (50 мл Х 3). Органічні шари сушили над Ма5О4 та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір: етилацетат - 7: 1 з отриманням 4-метил-7-(Зак, 4Е, бе, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6-хлоро-3-метокс-ізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4- 4111,З|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (469, 610 мг, 1,29 ммоль, 8095 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МАНІ: 472,1.
Стадія 7. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1 К)-6б-хлоро-3- гідроксиізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (46)
До суміші 4-метил-7-М(Зак, 4к, 6К, бакК)-2,2-диметил-6-К1К)-6-хлор -3-метоксиіїзохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (46бг, 590 мг, 1,25 ммоль) у воді (6 мл) додавали трифлуорооцтову кислоту (228 мг, 2 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 2: 1, Ки-0,3) показала, що реакція закінчилася.
Реакційну суміш виливали в воду (30 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл Х 3). Органічний шар сушили над Ма»5О54 та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір: етилацетат - 7: 1 з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-Ї(1К)-6- хлоро-3-гідроксиізохроман-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (46, 280 мг, 0,54 ммоль, 43 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС (МАНІ: 418,1.
Стадія 8. Синтез (1К)-6б-хлоро-1-МКЗак, Ак, бЕ, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іліізохроман-3-олу (46і)
До суміші (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4 метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5 /-- (1 К)-6б-хлоро-3- гідроксиізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (46Н, 50 мг, 0,12 ммоль) в ацетоні (10 мл) додавали
ТОН (8,24 мг, 0,05 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 25"С протягом З год. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1, К-0,3) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в воду (30 мл) та екстрагували ДХМ (50 мл Х 3). Органічний шар сушили над Ма»5Оа, концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір: етилацетат - (7: 1) з отриманням (1К)-6б6-хлоро-1-К(Зак, Ак, 6К, бакК)-2,2-диметил-4-(4-метилпіролої/2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(/1,3|діоксол-б-ілізохроман-3-олу (46бі, 76 мг, 0,13 ммоль, 112 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 458,1.
Стадія 9. Синтез б-хлоро-1-((Зак, АК, бЕ, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7 -іл)-
За, 4,6 ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|іізохроман-3-ону (46))
До суміші б-хлоро-1-(Зак, АК, 6К, бакК)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло -І(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-ілізохроман-3-олу (46бі, 75 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали РОСС (0,09 мл, 0,49 ммоль) при 0 "С та суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин.
Потім реакційну суміш нагрівали до 25 "С до завершення реакції. Реакційну суміш виливали в воду (30 мл) та екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О4 та концентрували в вакуумі з отриманням б-хлоро-1-КЗак, 4к, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин- 7- іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-ілізохроман-3-ону (46), 79 мг, 0,172 ммоль, 100 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення на наступній стадії. РХМС |М-НІ: 456,3.
Стадія 10. Синтез (1К)-6-хлоро-1-((25, 35, 4К, 5К)-3,4-дигідрокси-5-(4-метилпіролої|2,3-4|піримідин- 7-ілутетрагідрофуран-2-ілізохроман-3-ону (Пр. 46)
До суміші (1К)-6-хлоро-1-М(Зак, 4К, б6К, бак)-2,2-диметил-4 -(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-
За, 4,6, ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,З|діоксол-б-іл|іізохроман-3-ону (46), 78 мг, 0,17 ммоль) у воді (2 мл), додавали трифлуорооцтову кислоту (31,19 мг, 0,27 ммоль) та суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакцію нейтралізували МансСоОз та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНЗСМ у воді (0,1 95 ТФК) від 10 95 до 95 95) з отриманням (1Кк)-6-хлоро-1-((25, 35, АК, 5К)-3,4-дигідрокси-5-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)утетрагідрофуран- 2-іліізохроман-3-ону (Пр. 46, 3,4 мг, 0,0078 ммоль, 4,6 95 вихід) у вигляді не зовсім білого твердої речовини. РХМС |М-НІ: 416,0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,74 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,30 (м, З Н), 6,86 (с, 1Н), 6,23 (д, 95,6 Гц, 1Н), 5,73 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 4,48 (м, 2 Н), 4,26 (с, 1Н), 3,77 (д, 9У-4,8 Гц, 2
Н), 2,72 (с, З Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-де-020) 6 8,82 (с, 1Н), 7,62 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,29 (м, З Н), 6,93 (д, 93,2 Гц, 1Н), 6,24 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,73 (д, 955,2 Гц, 1Н), 4,49 (м, 2 Н), 4,26 (с, 1Н), 3,76 (с, 2
Н), 2,76 (с, З Н).
Приклад 50. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-МК1 К)-6-хлоро-3- гідроксиізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 50)
СІ
СІ
--х іди о тФюнО тя
Ме о кт., 1 год М х М о о в | ММ он
Ж щи й он
Зап Пр. 50
До суміші 44п (100 мг, 0,21 ммоль) у воді (2 мл) додавали трифлуорооцтову кислоту (38,63 мг, 0,34 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. ТШХ (ПЕсЕА - 5: 1, Ке0,7) та РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в НгО (10 мл), екстрагували ДХМ (10 мл
Х 3), промивали насиченим МасСі (20 мл), сушили над Ма?5О4 фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ПЕЕА т 7: 1 з отриманням неочищеного продукту, який додатково очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ, елююючи СНІСМ в НгО (0,1 90МНз.НгО) від 10 95 до 95 95) з отриманням Пр. 50 вигляді суміші діастереомерів (10 мг, 0,019 ммоль, 9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. (МАНІ: 418,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,67 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,21-7,35 (м, З Н), 6,75-6,82 (м, 1Н), 6,30-6,36 (м, 1Н), 5,05-5,25(м, 2Н), 4,98-5,04 (м, 2Н), 4,45-4,59 (м, 2 Н), 3,74-3,87 (м, 1Н), 2,91-3,05 (м, 1Н), 2,72-2,81(м, 1Н), 2,50-2,51 (м, З Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6-020О) 5 8,66 (с, 1Н), 7,81-8,00 (кв, 1Н), 7,22-7,34 (м,
ЗН), 6,79-6,81 (т, 1Н), 6,30-6,34 (кв, 1Н), 4,98-5,05 (кв, 2Н), 4,45-4,59 (м, 2Н), 3,74-3,87 (м, 1Н), 2,79-2,91 (м, 1Н), 2,72 (с, 1Н), 2,68 (с, З Н).
Приклад 55. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-(01К)-7-хлоро-1,5- дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 55)
сі
Вг ТВ8СІ, імідазол Ве н-Вш я Фе - - -- - 62 65«62 СА Ь УЗА - У М тгФ 6. ДМФА, 25 С, З год - ТГФ, -78 оС, 10 хв - М х 7 всю сі сі - 5за 555 о -- но
Ада сі сі сі "т х " Х бо сі со й ОІВАС-Н со й ТВАР, ТГФ в М Мемовг, ацетилацетонат заліза
АХ о толуол -789С, 0,5 год 5 о 250С, 05 год )-о тТГФ, 5-100С, 2 год га. отв5 щЯ Ї он -2в У -а КУ, отВв5 -2в я 5Бс 5Ба 55е
СІ ее
Ит
ОО у 3 дод в М о У ЩІ -о х ман, лхм/дМтА тФю/месм/но м М. сі й 80 С, З год 2 о 25.9С протюм 30 хв ; о о о но І -- Но он т Р . о ( но о
ББЕ но сі 0-0 559 Пр. 55
Стадія 1. Синтез (2-бромо-5-хлорофеніл)метокси-трет-бутилдиметилсилану (555)
До розчину (2-бромо-5-хлорофеніл)метанолу (55а, 6,0 г, 27,09 ммоль) та імідазолу (3,69 г, 54,18 ммоль) в ДХМ (50 мл) повільно додавали трет-бутилхлородифенілсилан (4,9 г, 32,51 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при 30 "С протягом З годин. ТШХ (петролейний ефір, К-0,4) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір) з отриманням (2-бромо-5-хлорофеніл)метокси-трет-бутилдиметилсилану (556, 9,0 г, 26,81 ммоль, 99 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,51 (д, 9У-8,4, 1Н), 7,81 (д, 9-2,8, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 0,83-0,81 (м, 9Н), 0,02-0,01 (м, 6Н).
Стадія 2. Синтез (2-Ц(трет-бутил(ідиметил)-силіл|оксиметил|-4-хлорофенілІ|-(Зак, 4, 65, баб)-4-(4 -хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанону (55с)
Розчин (2-бромо-5-хлорофеніл)метокси-трет-бутилдиметилсилану (556, 9 г, 26,8 ммоль) в сухому
ТГФ (50 мл) перемішували при -78 "С в атмосфері Аг. Додавали н-Ви! і (12,02 мл, 30,04 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 10 хв. Додавали (Зак, 4К, 65, баз)-4-(4 хлоропіроло -|2,3- а|піримідин-7-іл)-М-метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б6-карбоксамід (ТАС, 4,6 г, 12,02 ммоль) в безводному ТГФ (50 мл), потім реакційну суміш перемішували при -78 С протягом 30 хвилин. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1) та РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш доводили до рН-б за допомогою НС (1 н.). Реакційну суміш екстрагували ЕАс (2 х 100 мл) та органічні шари промивали водою (100 мл Х 2), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл Х 2). Органічні шари сушили над Мд5О54, фільтрували, та концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - від 10: 1 до 5: 1) з отриманням (2-Цтрет-бутил(диметил)-силіл|Іоксиметил|)-4- хлорофеніліІ|-((Зак, 4К, 65, баб5)-4-4 -хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-іл|метанону (55с, 4,03 г, 6,97 ммоль, 58 95 вихід). РХМС |ІМАНІ: 578,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,67 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-3,6, 1Н), 7,62 (д, 9У-8,4, 1Н), 7,47-7,46 (м, 2Н), 7,35 (д, 9У-8,0, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 6,49 (д, 9У-3,6, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,53-5,51 (м, 2Н), 5,42 (д, 9 -5,6, 1Н), 5,27-5,25 (м, 1Н), 4,54-4,44 (м, ЗН), 1,52(с, ЗН), 1,31(с, ЗН), 0,69 (с, 9Н), 0,01--0,070 (м, 6Н).
Стадія 3. Синтез (К)-І(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|ІоксиметилІ-4-хлорофеніл|-КЗак, Єк, бак)-2,2-диметил-4-((75)-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|Іметанолу (554)
До розчину (2-Цтрет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-4-хлорофеніл|((ЗакК, 4К, 65, баб5)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-
іл|метанону (55с, 4,39 г, 7,59 ммоль) в толуолі (10 мл) по краплях додавали гідрид диізобутилалюмінію (3,23 г, 22,77 ммоль, 1М в толуолі) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Суміш гасили МНАСІ (50 мл). Реакційну суміш концентрували в вакуумі та екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мод5О»4. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи неочищений (К)-І2-Ц(трет-бутил(диметил)силіл|Іоксиметил|4-хлорофеніл|-КЗак, бе, бак)-2,2-диметил-4-((75)-4-хлоропіролої|2,3-4|піримідин-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4- а|Й1,З|діоксол-б-іл|метанол (554, 4,2 г), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС |МАНІ: 580,2.
Стадія 4. Синтез (К)-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|-(Зак, бК, бак)-2,2-диметил-4-((75)-4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл|-За, 4,6, ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол-б-іл|метанолу (55є)
До розчину (К)-(2-ПЯгрет-бутил(диметил)силіл|Іоксиметил|-4-хлорофеніліІ|-((ЗакК, бК, бак)-2,2- диметил-4-((75)-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7 -іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанолу (5549, 4,2 г, 7,23 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ТВАЕ (1М) (3,78 мл, 14,47 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин в атмосфері Мо. Суміш гасили МНАСІ (50 мл). Реакційну суміш концентрували в вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 3: 1) з отриманням (К)-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|-((Зак, бк, бак)-2,2-диметил-4-((75)-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- а|П1,З|діоксол-б-іл|метанолу (55єе, 1,8 г, 3,78 ммоль, 52 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): 5 8,69 (д, 923,2, 1Н), 8,03 (д, 9-36, 1Н), 7,53 (д, 9-8, 1Н), 7,39-7,29 (м, 2Н), 6,79 (д, 9У-3,6, 1Н), 6,32 (д, 9-36, 1Н), 5,96 (д, 9-44, 1Н), 5,27-5,17 (м, ЗН), 4,94-4,91 (м, 1Н), 4,46-4,41 (м, 1Н), 4,26-4,19 (м, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН). РХМС |МАНІ: 466,1.
Стадія 5. Синтез (К)-(4-хлоро-2 -(гідроксиметил)фенілІ-К6К)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (551)
До розчину ацетилацетонату заліза (22,72 мг, 0,06 ммоль) та (К)-(4-хлоро-2 - (гідроксиметил)феніл|-((6К)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4 ,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (55е, 300 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали метилмагнію бромід (721,9 мг, 6,43 ммоль)) при 0 "С в атмосфері М». Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. ТШХ (етилацетат: петролейний ефір :- 5: 1, Кк-0,6) показала, що реакція закінчилася. По краплях додавали насичений МНАСІ для гасіння реакції. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 10: 1-5: 1) з отриманням (К)-(4-хлоро-2 - (гідроксиметил)феніл|-((6К)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7 -іл)-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-б-іл|метанолу (55Її, 105 мг, 0,23 ммоль, 3795 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 8,74 (с, 1Н), 7,82 (д, 9-3,6, 1Н), 7,53 (д, 9-8, 1Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 6,81 (д, 9-36, 1Н), 6,27 (д, 9-4, 1Н), 6,00 (д, 9-44, 1Н), 5,25-5,15 (м, ЗН), 4,92- 4,90 (м, 1Н), 4,47-4,41 (м, 1Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 2,68-2,62 (м, ЗН), 1,51 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН). РХМС
ІМАНІ: 446,1.
Стадія 6. Синтез 4-метил-7-МКЗак, 4к, б6К, бак) -2,2-диметил-6-К(1К)-7-хлоро-1,5-дигідро-2,4- бензодіоксепін-1-іл|-За, 4,6 ба-тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (559)
До розчину /(К)-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл| (Зак, 4Кк, 6бК, бак)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (551, 150 мг, 0,34 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) та ДМФА (2,5 мл) додавали натрію гідрид (80,74 мг, 3,36 ммоль).
Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш гасили МНАСІ (50 мл). Розчинник видаляли в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ: МеоНе-50о: 1) з отриманням 4- метил-7-(Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7-хлоро-1,5-дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (559, 160 мг, 0,33 ммоль, 97 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,73 (с, 1Н), 7,71 (д, 9-3,6, 1Н), 7,38 (д, 9-16, 1Н), 73,31-7,30 (м, 2Н), 6,80 (д, 9У-3,6, 1Н), 6,48 (д, 9-4, 1Н), 5,33-5,31(м, 1Н), 5,20-5,14 (м, 2Н), 5,05-5,01 (м, 2Н), 4,83-4,78 (м, ЗН), 2,68-2,62 (м, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН). РХМС |МАНІ: 458,1.
Стадія 7. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-К1К)-7-хлоро-1,5- дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 55)
До розчину 4-метил-/-(Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7-хлоро-1,5-дигідро-2,4- бензодіоксепін-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої|3,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|(2,3-д|Іпіримідину (559, 160 мг, 0,35 ммоль) у воді (1 мл) додавали 2,2,2-трифлуорооцтову кислоту (2,0 мл, 2 ммоль) та суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин. Додавали МНзвода до рН-/ та суміш концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи МесмМм у воді (0,1 905
МНзвода) від 10 95 до 90 95 з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ІЧ К)-7-хлоро-1,5-дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 55, 31 мг, 0,073 ммоль, 21 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |М--НІ: 418,1. "Н ЯМР(400 МГЦ,
ДМСО-йв): 5 8,68 (с, 1Н), 7,64 (д, 9-4, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,32 (д, 9-12, 2Н), 6,78 (д, 9-36, 1Н), 6,32 (д, 9У-8,0, 1), 5,51 (д, 9-44, 1Н), 5,41 (д, 2-7,2, 1Н), 5,34-5,31 (м, 1Н), 5,09 (д, 9-48, 1Н), 5,04 (д, 9-6,4, 1Н), 4,99-4,95 (м, 1Н), 4,85-4,81 (м, 1Н), 4,62-4,56 (м, 2Н), 4,19-4,17 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН).
Приклад 69. Синтез (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6-хлороізохроман-1-іл)-5-(4-(метиламіно)-7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 69) р Ше шк чт х сі я м 5, х снчнуно Со з тФюнО ща | / й и о 1,4-діоксан, 120 9С, 16 год М де зоосутод " 8 о А о о но -2--в но о --- но не ло 221 ба Пр. 69
Стадія 1. Синтез М-метил-7-((Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6-хлороізохроман-1-ілІ-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (бЗа)
До розчину 221 (100 мг, 0,22 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл), додавали метиламін у воді (2,0 мл, 0,09 ммоль). Суміш перемішували при 120 "С протягом 16 годин. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНзСМ/Нг2О (нейтральний) від 5/95 до 95/5. Фракції продукту ліофілізували з отриманням бЗа (75 мг, 0,16 ммоль, 75 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини.
РХМС |МНІ: 457,1.
Стадія 2. Синтез (25, 35, 4К, 5К)-2-(К)-6-хлороізохроман-1-іл)-5-(4-(метиламіно)-7Н-піроло(|2,3- 4|піримідин-7-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 69)
До розчину бЗа (75 мг, 0,16 ммоль) в МесСМ (1 мл), додавали ТФК/НгО (0,97 мл, 0,39 ммоль).
Суміш перемішували при 40 "С протягом 2 годин. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНЗСМ/Н2гО (0,1 95 МНАОН) від 5/95 до 95/5 та ліофілізували з отриманням Пр. 69 (36,5 мг, 0,087 ммоль, 53 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАНІ: 417,3. 1ТН ЯМР (400 МГЦ, дмМсо-аб): б 8,15 (с, 1Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,36-7,37 (м, 1Н), 7,28-7,30 (м, 2 Н), 7,21-7,23 (м, 1Н), 6,63 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 5,16 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,04 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,86-4,87 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 4,35-4,36 (м, 1Н), 4,20-4,24 (м, 1Н), 3,83-3,86 (м, 1Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 2,96 (д, 9У-7,6
Гц, З Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 2,69-2,74 (м, 1Н).
Приклад 76. Синтез (Пр. 76) сі он отв5
МИ воду Е Е С
Ве «сов г в мавн,, меон й ТВОМ5СІ, імідазол Й с М ОВТ си, ДМСО " Й зоосовтод Вг дхмозоос зт І: . о Ми тгФ,-780С, 0,5 год о зд тва тв 7вс --- но да а а СІ
М х д й - ВВА МО ВАЄ ОТ -А д толуол, -78 0С, 0,5 год и о ТГФ, 25 0С, 1 год А о -- щх о о о Но ЕЕ 7ва 7ве отв8 76 он сн. сн. зр сн. "ж "ж
З тр бо ман, Тесі, ТГгФ Ре(асас);, МеМмоВг о о 5 о є о Р -щ,
Е Е
-2-а но --- но шнУ Е 789 "7 Пр. 76
Стадія 1. Синтез етил 2-(2-бромофеніл)-2,2-дифлуороацетату (7ба)
До розчину міді (898,6 мг, 14,14 ммоль) в ДМСО (10 мл) додавали єетил 2-бромо-2,2- дифлуороацетат (5739,98 мг, 28,28 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Через 1 годину до суміші додавали 1-бромо-2-йодобензол (2000 мг, 7,07 ммоль).
Після 16 год., до суміші додавали водний МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕА (50,0 млХ3З). Органічні фази об'єднували, промивали водою (100 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ПЕЕА-40:1) з отриманням 7ба (750 мг, 2,66 ммоль, 38 90 вихід). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 7,75 - 7,73 (м, 1Н), 7,65 - 7,62 (м, 1Н), 7,46 - 7,42 (м, 1Н), 7,38 - 7,34 (м, 1Н), 4,36 (кв, 9У-7,2 Гц, 2 Н), 1,32 (т, 9У-7,2 Гц, З Н).
Стадія 2. Синтез 2-(2-бромофеніл)-2,2-дифлуороеєтанолу (7665)
До розчину 7ба (5,8 г, 20,78 ммоль) в метанолі (50 мл) додавали Мавна (1,57 г, 41,57 ммоль) при 0 оС, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. ТШХ (ПЕЕА - 10:11, К0О,1) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували та додавали НСІ (1 М).
Суміш екстрагували ЕА (30,0 млХ3). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Ма25О»4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ПЕЕА-10:1) з отриманням 76 (5,1 г, 19,36 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді оліїстої рідини. ТН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,67 - 7,633 (м, 2 Н), 7,40 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,33 - 7,26 (м, 1Н), 4,21 (т, 9-13, Гц, 2 Н).
Стадія 3. Синтез (2-(2-бромофеніл)-2,2-дифлуороетокси|-трет-бутилдиметилсілану (7бс)
До розчину 76Ь (5,1 г, 21,52 ммоль) та імідазола (2,93 г, 43,03 ммоль) в ДХМ (20 мл) повільно додавали трет-бутилхлородифенілсилан (4,86 г, 32,27 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при к.т. ТШХ (ПЕ, КТО,7) показала нову пляму, а також що вихідну речовину витрачено. Розчинник видаляли в вакуумі та неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕ) з отриманням 7бс (6,2 г, 15,88 ммоль, 74 95 вихід) у вигляді майже білої оліїстої рідини. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз):6 7,67 - 7,633 (м, 2 Н), 7,39 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 7,32 - 7,29 (м, 1Н), 4,23 (т, 9У-13,0 Гц, 2Н), 0,82 (с, 9Н), 0,0 (с, 6 Н).
Стадія 4. Синтез 1Ц|2-(2-І(Ітрет-бутил(диметил)силіл|Іокси-1,1-дифлуороетил|феніл|-((Зак, 4, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|метанону (764)
До розчину 7665 (1,03 г, 2,95 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) додавали н-Виг і (1,5 мл, 2,4 ммоль) при - 78"С, та суміш перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері азоту. Додавали ТАй (720 мг, 1,84 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) та суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78 С. ТШХ (ПЕЕА-10:1, вихідна речовина КІ-0,3, продукт К-0,4) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали у розведену НСІ (0,05 М), підтримуючи рН « 8 під час процесу гасіння. Суміш екстрагували ЕА (200 млхг), об'єднані органічні шари сушили, концентрували та очищали на колонці з силікагелем (ПЕ:ЕА : від 100 до 10:1) з отриманням 764 (610 мг, 1,02 ммоль, 55 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МА-НІ: 594,3.
Стадія 5. Синтез (К)-(2-(2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1,1-дифлуороєтиліфеніл|-((Зак, 6бк, бак)-2,2-диметил-4-((75)-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|метанолу (7бе)
До розчину 7ба (610 мг, 1,03 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали гідрид диїзобутилалюмінію (2,05 мл, 3,08 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту та реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78 "С. Реакційну суміш розбавляли насиченим МНАСІ (водн.) та суміш екстрагували ЕА, та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над безводним
Ма»25О4 та розчинник видаляли в вакуумі з отриманням 7бе (600 мг, 0,93622 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді неочищеного продукту, який використовували без додаткового очищення.
Стадія 6. Синтез 2,2-дифлуоро-2-(2-КК)-гідрокси-КЗак, АК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|1И1,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|етанолу (761)
До розчину 7бе (270 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (0,03 мл) додавали ТВАЕ (0,24 мл, 0,91 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МНАСІ (100 мл), суміш екстрагували ЕА (50 мл х 3), та об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі (100 мл). Органічні шари сушили над безводним Ма»5Ох та розчинник видаляли в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЕА - 50:1-1071) з отриманням 76 (120 мг, 0,2291 ммоль, 51 95 вихід) у вигляді твердої речовини. РХМС |МНІ: 482,3.
Стадія 7. Синтез 4-хлоро-7-М(Зак, 4К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-4,4-дифлуороізохроман-1-ілІ-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (769)
До розчину 761 (100 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали Ман (33,2 мг, 0,83 ммоль) та перемішували протягом 10 хвилин. Додавали Т5СІ (39,56 мг, 0,21 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш виливали в насичений розчин МНАСІ, екстрагували
ЕА, органічні шари промивали насиченим Масі. Органічну фазу сушили над безводним Ма»5Оа4 та розчинник концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою преп-ТШХ (ПЕ:ЕА - 5:11, КГ0О,3) з отриманням 764 (50 мг, 0,10 ммоль, 48 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 464,2.
Стадія 8. Синтез 4-метил-7-КЗак, 4, 6К, бак)-2,2-диметил-6-(1К)-4,4-дифлуороізохроман-1-іл|-
За, 4,6, ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (76)
До розчину 769 (50 мг, 0,11 ммоль) та ацетилацетонату заліза (3,81 мг, 0,01 ммоль) в ТГФ (6 мл) додавали метилмагнійбромід, 3,2 Мв МетГФ (0,36 мл, 1,08 ммоль) при 0 С в атмосфері азоту.
Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Суміш виливали у водний МНАСІ (30 мл) та екстрагували ЕА (30,0 млХ3). Органічні фази об'єднували, сушили над Ма?25О4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ПЕЕА-8:1-ПЕЕА-З:1) з отриманням 76 (45 мг, 0,10148 ммоль, 94 95 вихід). РХМС |М-НІ: 444,3.
Стадія 9. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-МЩ1К)-4,4- дифлуороізохроман-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 76)
До розчину 76бПп (45 мг, 0,10 ммоль) у воді (1 мл) додавали ТФК (0,5 мл, 6,49 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Залишок очищали за допомогою преп-
ВЕРХ, елююючи СНІСМ в НгО (0,1 956 МНАОН) від 5,0 95 до 95,0 95 з отриманням Пр. 76 (8,58 мг, 0,021 ммоль, 20,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МА-НІ: 404,3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 8,68 (с, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2 Н), 7,57-7,48 (м, З Н), 6,81 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,34 (д, 9-8 Гц, 1Н), 5,35 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 5,20 (д, 9-4 Гц, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,61 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,56-4,46 (м, 2 Н), 4,16-4,07 (м, 1Н), 3,82 (т, 9У-4,4 Гц, 1Н), 2,68 (с, З Н). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6-0209) 5 8,66 (с, 1Н), 7,74-7,71 (м, 2 Н), 7,55-7,46 (м, З Н), 6,81 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 6,32 (д, 9-8 Гц, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,60 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,55-4,46 (м, 2 Н), 4,14-4,04 (м, 1Н), 3,80 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 2,66 (с, З Н).
Приклад 81. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1К)-7-хлоро-1,5- дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 81) о7 7 о трет-ВИОН, 95 оС, 2 год о Мк Х а 80 оС, З год - 2 а -5-я . НН он --- ,, и? нм тек са сі 259С, 30 хв 5 о но : но
Мо
Пр. 81
Стадія 1. Синтез (К)-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл!-(Зак, 4, б, бак)-4 -І4-І(біс|((4-
метоксифеніл)метил|аміно|піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|метанолу (81а)
Суміш КоСОз (292,98 мг, 2,12 ммоль), (К)-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|-КЗак, 4К, 6, бак)-4- (4 хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-6б- іл|метанолу (55є, 300 мг, 0,64 ммоль) та біс-(4-метоксибензил)аміну (331 мг, 1,29 ммоль) в трет- бутанолі (5 мл) перемішували при 95 "С протягом 2 годин в атмосфері М». РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували в вакуумі насухо та залишок екстрагували ЕЮАс (2 х 50 мл), та органічні шари промивали водою (2 х 10 мл), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 10 мл). Органічні шари сушили над Мд5О54, фільтрували, та концентрували в вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат: петролейний ефір - 1: 1) з отриманням (К)-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл|-КЗак, АК, 6ЕК, бак)-4 -|4-
Ібіс («4-метоксифеніл)метиліІаміно|піроло(2,3-4|піримідин-7-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б-іл|метанолу (81а, 80 мг, 0,10 ммоль, 16 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МАНІ: 687,2.
Стадія 2. Синтез М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|-7 -КЗак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7- хлоро-1,5-дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-41(11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3- 9|піримідин-4-аміну (8165)
До розчину (К)-(4-хлоро-2-(гідроксиметил)феніл/|-КЗак, АК, бе, бак)-4-(4-І(біск(4- метоксифеніл)метил|аміно|піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл|-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|метанолу (81а, 80 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) та ДМФА (2,5 мл) додавали натрію гідрид (28 мг, 1,16 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили
МНАСІ (50 мл). Розчинник видаляли в вакуумі з отриманням М, М-біс((4-метоксифеніл)метил|/|-7-(Зак,
АК, бЕ, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7-хлоро-1,5-дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (816, 90 мг, 0,10 ммоль, 87 905 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |М-НІ: 699,3.
Стадія 3. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-К1К)-7-хлоро-1,5-дигідро- 2,4-бензодіоксепін-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 81)
До розчину М, М-біс((4-метоксифеніл)метилі|-7-((Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7-хлоро-1,5- дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4111,3|діоксол-4-іл|піролої|2,3- 4|піримідин-4-аміну (816, 90 мг, 0,13 ммоль) у воді (1 мл) додавали 2,2,2-трифлуорооцтову кислоту (0,74 мл, 0,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин. Додавали
МНзводу до рн-7 та суміш концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ, елююючи Меск у воді (0,1 95 МНзвода) від 10 95 до 90 95 з отриманням неочищеного продукту.
Неочищений продукт додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи Мескм у воді (0,1 95 ТФК) від 10 95 до 90 95 з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-
ІЧ К)-7-хлоро-1,5-дигідро-2,4-бензодіоксепін-1-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 81,2,7 мг, 0,0063 ммоль, 5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |М--НІ: 419,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дє-О20) 6: 8,33 (с, 1Н), 7,51 (д, 9-36, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42 (д, 9У-1,6, 2Н), 6,94 (д, 9-3,2, 1Н), 6,32 (д, 9У-8,0, 1Н), 5,33 (д, 9-6, 1Н), 5,07-5,03 (м, 2Н), 4,97 (д, 9У-1,2.1Н), 4,83 (д, 9У-14,4, 1Н), 4,61 (д, 9-48, 1Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 4,17 (д, 9-4,8, 1Н).
Приклад 82. Синтез 2,2,2-трифлуороацетату (1К)-6б-хлоро-1-М(25, 35, АК, 5К) -5-(4-амінопіроло|2,3- а9|піримідин-7-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іліізохроман-3-ону (Пр. 82) о н є Ї о н є он х х ! у с 7
СІ нм по
РРС, ДХМ о о тФК, НО Н.М, Бех о Н Мід о о о Нн
Ж но он 82а Пр. 82
Стадія 1. Синтез 7-КЗак, АК, 6К, бак)-2,2-диметил-6-((1К)-6б-хлоро-3-метокси-ізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (82а)
До суміші 4-хлоро-7-М(Зак, 4К, бК, бак)-2,2-диметил-6-((1К)-6-хлор -3-метоксиіїзохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(1,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (46Ї, 700 мг, 1,42 ммоль) в 1,4- діоксані (8 мл) додавали гідроксид амонію (0,03 мл, 14,22 ммоль). Суміш перемішували при 120 с протягом ночі. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1, К-0,5) та РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в воду (30 мл) та екстрагували ДХМ (50 мл Х 3). Органічні шари промивали насиченим Масі (100 мл), сушили над Ма25054, фільтрували, концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір: етилацетат - 7: 1 з отриманням 7-МКЗак, Ак, бЕ, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6б-хлоро-3-метоксиізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4- 4І11,З|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (82а, 460 мг, 0,97 ммоль, 6895 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини. РХМС (МАНІ: 458,1.
Стадія 2. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1К)-6б-хлор -3- гідроксиізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (8265)
До суміші 7-((Зак, АК, 6К, бак)-2,2-диметил-6-((1 К)-6-хлоро-3-метокси-ізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (82а, 460 мг, 0,97 ммоль) у воді (5 мл) додавали трифлуорооцтову кислоту (177 мг, 1,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 1 години. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 3:1, К-0,3) та РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш нейтралізували МанНсСОз та очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір: етилацетат - 7: 1 з отриманням неочищеного продукту, який додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНЗСМ у воді (0,195 МНз/вода) від 1095 до 9595) з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-5-К1К)-6б-хлоро-3-гідроксиізохроман-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (826, 50 мг, 0,11 ммоль, 12 95 вихід) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС |ІМАНІ: 419,1.
Стадія 3. Синтез (1К)-б6-хлоро-1-(Зак, 4К, 6К, бак)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|П1,3|діоксол-б-ілізохроман-3-олу (82с)
До суміші (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-К1 К)-б-хлоро-3-гідрокси- ізохроман-1-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу (825, 230,5 мг, 0,55 ммоль) в ацетоні (10 мл) додавали Т5ОН (38 мг, 0,22 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З годин. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат -5: 1, К-0,3) та РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в воду (10 мл) та екстрагували ДХМ (10 мл Х 3). Органічні шари промивали насиченим Масі (100 мл), сушили над Ма25О4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи петролейний ефір: етилацетат - 7: 1) з отриманням (1К)-6-хлоро-1-(Зак, Ак, 6ЕК, бакК)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|И1,3|діоксол-б-іл|зохроман-3З-олу (82с, 180 мг, 0,32 ммоль, 58 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |ІМ'АНІ: 458,1.
Стадія 4. Синтез б-хлоро-1-КЗак, 4к, 6, бак)-4-(4-амінопіроло-І(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-
За, 4,6, ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-іл|іізохроман-3-ону (824)
До суміші б-хлоро-1-(Зак, 4К, 6К, бак)-4-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-ілізохроман-3-олу (82с, 44 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали РОСС (0,05 мл, 0,29 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім нагрівали до 25"С до завершення реакції. Реакційну суміш виливали в воду (10 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Органічні шари концентрували в вакуумі з отриманням б-хлоро-1-МЗак,
АК, 6К, бак)-4-(4-амінопіроло -І2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- а|Й1,З|діоксол-б-іліізохроман-3-ону (824, 35 мг, 0,076 ммоль, 79,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
РХМС |МАНІ: 457,1.
Стадія 5. Синтез 2,2,2-трифлуороацетату (1К)-б-хлоро-1-К25, 35, 4К, 5К)-5-(4-амінопіроло|2,3- а9|піримідин-7-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іліізохроман-3-ону (Пр. 82)
До суміші (1К)-6-хлоро-1-К(Зак, 4, 6К, бак)-4-(4-амінопіроло-(2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-
За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,З|діоксол-б-іл|іізохроман-3-ону (824, 35 мг, 0,08 ммоль) у воді (2 мл) додавали трифлуорооцтову кислоту (14 мг, 0,12 ммоль) та суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 3: 1, К-0,3) та РХМС показала, що реакція закінчилася.
Реакційну суміш нейтралізували МансСо»з та екстрагували ДХМ (З х З мл), органічні шари промивали насиченим Масі (20 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували, концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи петролейний ефір: етилацетат - 7: 1 та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНЗСМ у воді (0,1 96ТФК) від 1095 до 95595 з отриманням (1К)-б-хлоро-1-((25, 35, 4К, 5К)-5-(4-амінопіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-3,4-дигідрокси-тетрагідрофуран-2-іліізохроман-3-ону; 2,2,2-трифлуорооцтової кислоти (Пр. 82, З мг, 0,0052 ммоль, 7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 417,1.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,50-8,64 (м, 2 Н), 8,30 (с, 1Н), 7,30-7,44 (м, 4 Н), 6,91 (с, 1Н), 6,10 (с,
1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,55-5,67 (м, 2 Н), 4,37-4,41 (м, З Н), 3,74 (м, 2 Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-де-020) 68,30 (с, 1Н), 7,31-7,42 (м, 4 Н), 6,93 (с, 1Н), 6,10 (д, 9-4 Гц, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,38-4,43 (м, З Н), 3,74 (м, 2 Н).
Приклад 83. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-МК1 К)-6-хлоро-5- флуороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 83) --у- тесвюття ря " СУ бод АЖ кп А-Х, шою А, ток ; 4 -о се -
АХА Ви г я со ї тгФ,-твос, Фе; й ОІВАС-Н со 7 твАє - ри РА. да ще СІАО, РН», ТГФ Со св мемовг, ацетилацетонат заліза бо сі сжно Со сі
АВС
Стадія 1. Синтез 6-бромо-3-хлоро-2-флуоробензальдегіду (835)
До розчину 4-бромо-1-хлоро-2-флуоробензолу (83За, 10 г, 47,75 ммоль) в ТГФ (60 мл) додавали
ГОА (30 мл, 57,3 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години, потім до суміші додавали ДФМА (7,4 мл, 95,5 ммоль) реакційну суміш перемішували при -78 С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили МНАСІ (водн., 100 мл) та водою (100 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 300 мл). Органічні шари концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю петролейний ефір: оетилацетат - 10: 1 з отриманням б-бромо-3-хлоро-2- флуоробензальдегіду (835, 6,1 г, 25,69 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 10,39 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,56 (дд, У-8Гц, 1Н).
Стадія 2. Синтез 1-бромо-4-хлоро-3-флуоро-2-КЕ)-2-метоксивініл|бензолу (83с)
До розчину (метоксиметил)утрифенілфосфонійхлориду (836, 18,2 г, 53,06 ммоль) в ТГФ (60 мл) додавали трет-бутоксид калію 1,0М в ТГФ (5,67 г, 50,54 ммоль) при -10 С. Реакційну суміш перемішували при -10 С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (150 мл). Органічний шар концентрували в вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи петролейний ефір: етилацетат - 10: 1 з отриманням 1-бромо-4-хлоро-3-флуоро-2-КЕ)-2-метоксивініл|бСензолу (83с, 4,50 г, 16,1 ммоль, 64 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 7,64 (с, 1Н), 7,51 (дд, 9У-10,8Гц, 1Н), 7,24 (дд, У-13,2 Гц, 1Н), 5,73 (д, У-13,2Гц, 1Н), 3,71 (с, З Н).
Стадія 3. Синтез 2-(6-бромо-3-хлоро-2-флуорофеніл)ацетальдегіду (834)
До розчину 1-бромо-4-хлоро-3-флуоро-2-КЕ)-2-метоксивініл|бензолу (83с, 4,5 г, 16,95 ммоль) в ацетоні (45 мл) додавали НОСІ (1,86 г, 50,85 ммоль) та суміш перемішували при 60 С протягом ночі.
ТШХ (петролейний ефір) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар концентрували в вакуумі з отриманням 2-(6- бромо-3-хлоро-2-флуорофеніл)ацетальдегіду (834, 4,0 г, 14,32 ммоль, 84,5 95 вихід) у вигляді твердої жовтої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 9,72 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,58 (д, 9-11,2Гц, 1Н), 4,02 (д,
У8,АГЦ, 2Н).
Стадія 4. Синтез 2-(6-бромо-3-хлоро-2-флуорофеніл)етанолу (83е)
До розчину 2-(6-бромо-3-хлоро-2-флуорофеніл)ацетальдегіду (834, 3,3 г, 13,12 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали боргідрид натрію (1,5 г, 39,37 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к-т. протягом 1 години. ТШХ (петролейний ефір) показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі та залишок екстрагували етилацетатом (50 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл) та органічний шар концентрували в вакуумі з отриманням 2- (б-бромо-3-хлоро-2-флуорофеніл)єтанолу (8З3е, 3,20 г, 11,99 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 7,62 (с, 1Н), 7,48 (дд, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,85 (т, 9-5,6ГцЦ, 1Н), 7,52 (дд, 9У-12,8 Гц, 2Н), 2,88 (дд, 9У-7,2 Гц, 2 Н).
Стадія 5. Синтез трет-бутил-(2-(3-хлоро-2,6-дифлуорофеніл)етокси|-диметилсилану (83)
До розчину 2-(3-хлоро-2,6-дифлуоро-феніл)етанолу (83е, 3,20 г, 16,62 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали трет-бутилдиметилхлорсилан (3,01 г, 19,94 ммоль) та імідазол (2,26 г, 33,23 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та залишок екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл), та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (З х 50 мл). Органічні шари концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем з отриманням трет- бутил-(2-(3-хлоро-2,6-дифлуорофеніл)етокси|-диметилсилану (83, 3,9 г, 12,07 ммоль, 73 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. РХМС ІМ--НІ: 306,8.
Стадія 6. Синтез (2-(2-Ітрет-бутил(ідиметил)силілІоксиетил|-4-хлоро-3-флуорофенілі|-К(Зак, 4к, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|метанону (839)
До розчину 2-(6-бромо-3-хлоро-2-флуорофеніл)етокси-трет-бутилдиметилсилану (83, 3074 мг, 8,36 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали н-Вигі (535,5 мг, 8,36 ммоль) при -78 "С. Суміш перемішували протягом 10 хвилин в атмосфері М»2. Додавали (Зак, АК, 65, баб5)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин -7- іл)-М-метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-б-карбоксамід (1Аа, 1,6 г, 4,18 ммоль) в ТГФ (10 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78 "С. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 10: 1) показала, що реакція закінчилася. До реакційної суміші додавали НОСІ (0,05 моль/л), підтримуючи рН «х 8 під час процесу гасіння. Суміш екстрагували етилацетатом (2х200 мл), об'єднані органічні шари сушили, концентрували в вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 100 95 до 10:1) з отриманням (2-(2-І(трет-бутил(диметил)силіл|оксиєетил|-4-хлоро-3-флуоро-феніл|-КЗак, АК, 65, бабз)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанону (839, 1,2 г, 1,87 ммоль, 45 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |М-НІ: 610,1.
Стадія 7. Синтез (К)-(2-(2-(т-їрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-4-хлоро-3-флуоро-фенілІ|-КЗак, бк, бак)-2,2-диметил-4-((75)-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|Іметанолу (83)
До розчину (2-(2-І(трет-бутил(диметил)силіл|оксиетил|-4-хлоро-3-флуоро-феніл/|-КЗак, 65, баз)-2,2- диметил-4-((75)-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7 -іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанону (839, 1,1 г, 1,8 ммоль) в толуолі (15 мл) додавали гідрид диізобутилалюмінію (3,6 мл, 5,4 ммоль) при -78 "С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин.
Додавали воду (50 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (100 мл), та промивали насиченим Масі (2 х 50 мл). Органічні шари сушили над безводним Маг25О4 та розчинник видаляли в вакуумі з отриманням (К)-І2-(2-І-їрет-бутил(диметил)силіл|оксиетил|-4-хлоро-3-флуорофеніл| -КЗак, бК, бак)- 2,2-диметил-4-((75)-4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл|-За, 4,6б,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б- іл|метанолу (83, 1,0 г, 1,55 ммоль, 86595 вихід), який використовували на наступній стадії безпосередньо. РХМС |МАНІ: 612,2.
Стадія 8. Синтез 2-ІЗ-хлоро-2-флуоро-6-(К)-гідрокси-((Зак, 4К, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло(|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|етанолу (831)
До розчину (К)-(2-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-4-хлоро-3-флуоро-феніл|-КЗак, 4, 6бК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол- б-іл|Іметанолу (83, 1,0 г, 1,63 ммоль) в ТГФ (З мл) додавали ТВАЕ (0,85 мл, 3,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 10:1) показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 50: 1-10: 1) з отриманням 2-|ІЗ-хлоро-2-флуоро-6-КК)-гідрокси-КЗак, АК, 6, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|ІіметилІфеніл|етанолу (83, 670 мг, 1,30 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |ІМ-НІ: 498,1.
Стадія 9. Синтез 4-хлоро-7-КЗак, АК, б6К, бакК)-2,2-диметил-6-(1К)-б-хлоро-5-флуоро-ізохроман-1- іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (831)
До розчину /2-ІЗ-хлоро-2-флуоро-6-Ї(К)-гідрокси-((Зак, 4, 6бК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|етанолу (83Іі, 500 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали РРИ:з (526 мг, 2,01 ммоль), БІАО (0,56 мл, 2,01 ммоль) в атмосфері Аг. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Суміш концентрували в вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням 4- хлоро-7-(Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К(1К)-6б-хлоро-5-флуороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (83), 390 мг, 0,77 ммоль, 77 95 вихід).
РХМС |МАНІ: 480,1.
Стадія 10. Синтез 4-метил-7-К(Зак, АК, 6Е, бак)-2,2-диметил-6-К1 К)-6-хлоро-5-флуороізохроман- 1-ілІ|-За, 4,6, ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4|1,З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (83К)
До розчину 4-хлоро-7-((Зак, АК, 6ЕК, бак)-2,2-диметил-6-((1К)-б-хлоро-5-флуороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (83), 100 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (2 мл) по краплях додавали ацетилацетонат заліза (7,35 мг, 0,02 ммоль) та метилмагнійбромід (0,21 мл, 0,63 ммоль) в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (З х 10 мл) та промивали водою (2 х 10 мл).
Органічний шар концентрували в вакуумі з отриманням 4-метил-7-(Зак, 4кК, б6Е, бакК)-2,2-диметил-6-
ІС О-6-хлоро-5-флуороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3- 4|піримідину (83ЗК, 90 мг, 0,19 ммоль, 89 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МА-НІ: 460,2.
Стадія 11. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1 К)-6-хлоро-5- флуоро-ізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 83)
До розчину 4-метил-7-(Зак, 4к, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6б-хлоро-5-флуоро-ізохроман-1-іл|-
За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (83К, 100 мг, 0,22 ммоль) у воді (2 мл) додавали ТФК (1,1 мл, 12,34 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш очищали за допомогою преп-ВЕРХ, елююючи СНЗСМ у воді (0,1 95 МНАОН) від 5 95 до 95 95 з отриманням (2, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1К)-6б-хлоро- 5-флуоро-ізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 83, 18 мг, 0,042 ммоль, 19 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 8,67 (с, 1Н), 7,78 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 6,82 (д, 9-4 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9-76 Гц, 1Н), 5,31 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,20 (д, 9-4 Гц, 1Н), 4,91 (д, 9-72 Гц, 1Н), 4,52-4,46 (м, 2Н), 4,32 (с, 1Н), 3,88 (т, 9-4 Гц, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 2,73 (с, 2Н), 2,67 (д, 9-8 Гц, ЗН). НН
ЯМР (400 МГц, ДМСО-авє029) 8,67 (с, 1Н), 7,78 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 6,82 (д, 9-4 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 4,91 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,52-4,46 (м, 2Н), 4,32 (с, 1Н), 3,88 (т, 9-4 Гц, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 2,73 (с, 2Н), 2,67 (д, 9-8 Гц, ЗН).
Приклад 86. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-5-флуоро-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл). -5-І(1К)-6-- хлороізохроман-1-іл|Ітгетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 86) о К но ри со мл Но Е
Стадія 1. Синтез (К)-(2-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силілі| оксиетил|-4-хлорофеніліІ|-КЗак, 4, 6, бак)- 4 метокси-2,2-диметил-За, 4,6,батетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|метанолу (8665)
До розчину 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)етокси-трет-бутилдиметилсилану (2260, 23,6 г, 68 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл) додавали н-Виї і (34 мл, 54,4 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин в атмосфері М». До суміші додавали (Зак, 4К, 65, бак)-4-метокси-2,2- диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б6-карбальдегід (86ба, 5,5 г, 27,2 ммоль) в сухому
ТГФ (10 мл). Суміш перемішували протягом 5 хвилин при -78 "С. Реакційну суміш додавали у розведену НСІ (300 мл, 0,6 М), підтримуючи рН-б. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір: етилацетат - 5: 1 з отриманням (К)-(2-(2-І(трет-бутил(диметил)силіл оксиетил|-4-хлорофенілІ|-(Зак, 4К, 6К, бак)-4-метокси-2,2-диметил-За, 4,6,батетрагідрофуро!їЇ3,4-
ЯІ1,3)|діоксол-б-іл|Іметанолу (8660, 5,8 г, 11,6 ммоль, 43 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 7,54 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,95 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 3,83-3,90 (м, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 2,78-2,99 (м, 2Н), 1,47 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,02 (с, 6Н).
Стадія 2. Синтез 2-(5-хлоро-2-((К)-гідрокси-(Зак, 4, 6К, бак)-4-метокси-2,2-диметил -За, 4,6,6ба - тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметил|Іфеніл|етанолу (86с)
До розчину (К)-(2-(2-Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксиєтил|-4-хлорофеніл|-(Зак, 4Кк, б, бак)-4- метокси-2,2-диметил-3а, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (86Бб, 4,8 г, 10,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали флуорид тетрабутиламонію (10,1 мл, 10,1 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш виливали в 50 мл МНАСІ (водн.) та екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Органічні шари концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю петролейний ефір до петролейний ефір: етилацетат - 5: 1) з отриманням 2-(5-хлоро-2-М(К)- гідрокси-(Зак, 4К, 6К, бакК)-4-метокси-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|2И1,3|діоксол-б-
іл|метилІфеніл|етанолу (86с, 3,8 г, 9,5 ммоль, 94 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 7,54 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 4,95 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,65 (д, 5-6,0 Гц, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,33 (уш, 1Н), 3,85-3,96 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 2,78-3,06 (м, 2Н), 1,47 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез (1К)-б-хлоро-1-КЗак, 4, 6бК, бак)-4-метокси-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофуроїЗ,4-4|11,3|діоксол-б-іліізохроману (864)
До розчину 2-І5-хлоро-2-КК)-гідрокси-(Зак, АК, 6бк, бак)-4-метокси-2,2-диметил-За, 4,6,батетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|етанолу (86бс, 2,3 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (50 мл додавали ізопропіл(МЕ)-М-ізопропоксикарбонілімінокарбамат (2,5 мл, 12,8 ммоль) та трифенілфосфін (3,3 г, 12,8 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 16 годин. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи петролейний ефір: етилацетат - 20: 1-5: 1 з отриманням (1К)-б-хлоро-1-((Зак, 4, б6Е, бак)-4-метокси-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4-
ЯІ1,3)діоксол-б-іліізохроману (864, 2,1 г, 6,1 ммоль, 96 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 7,58 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,56-4,62 (м, 2Н), 4,14- 4,28 (м, 2Н), 3,71-3,77 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 2,65-3,01 (м, 2Н), 1,47 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез (ЗК, 45, 55)-5-1К)-6-хлороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-2,3,4-триолу (86бе)
До розчину (1К)-6-хлоро-1-К(Зак, АК, бе, бак)-4-метокси-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б-ілізохроману (864, 1,6 г, 4,7 ммоль) в трифлуорооцтовій кислоті (16 мл, 215,4 ммоль) додавали воду (10 мл) при к.т. Суміш перемішували при 40 "С протягом 24 год.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи петролейний ефір: етилацетат - від 5: 1 до 1: 1 з отриманням (ЗК, 45, 55)-5-
ІЛ О-6-хлороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-2,3,4-триолу (8бе, 700 мг, 2,4 ммоль, 42 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. РХМС |МНІ: 286,1.
Стадія 5. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-хлоро-5-флуоро-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((1К)-6- хлороізохроман-1-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу (869)
До розчину 4-хлоро-5-флуоро-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (86Її, 461 мг, 2,7 ммоль) та піридину (0,8 мл, 9,8 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) додавали трибутилфосфан (1,2 мл, 4,9 ммоль) та БІАО (1,0 мл, 5,1 ммоль) в атмосфері Мо» Одразу додавали (ЗК, 45, 55)-5-1К)-6-хлороізохроман-1- іл|Ітетрагідрофуран-2,3,4--триол (8бе, 700 мг, 2,4 ммоль) та піридин (0,8 мл, 9,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 1,5 год. в атмосфері М2. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи петролейний ефір: етилацетат - від 5: 1 до 1: 1) з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-хлоро-5- флуоропіроло 1(|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-(1К)-6-хлороізохроман-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (869, 160 мг, 0,4 ммоль, 15 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МА-НІ: 440,1.
Стадія б. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-5-флуоро-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((1К)-6-- хлороізохроман-1-іл|Ітгетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 86)
Суміш (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-хлоро-5-флуоро-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-1К)-6-хлороізохроман- 1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (869, 156 мг, 0,35 ммоль) в гідроксиді амонію (10 мл, 260 ммоль) та 1,4- діоксані (10 мл) перемішували при 105 "С в закритій трубці протягом ночі. Суміш концентрували в вакуумі та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНЗСМ у воді від 5 95 до 9595. Фракцію продукту екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл) та концентрували в вакуумі з отриманням твердої речовини жовтого кольору, яку розтирали з сумішшю петролейний ефір: етилацетат -100:1 (50 мл), фільтрували та сушили в вакуумі з отриманням (2, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно- 5-флуоро-піроло (2,3-4|піримідин-7-іл)-5-К1К)-6-хлороізохроман-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 86, 74 мг, 0,17 ммоль, 49 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МАНІ: 421,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,08 (с, 1Н), 7,23-7,31(м, 4Н), 7,01 (с, 2Н), 6,23 (д, 9-76 Гц, 1Н), 5,23(д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,08 (с, 1Н),4,87 (с, 1Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 4,23-4,26 (м, 1Н), 3,79-3,82 (м, 1Н), 3,66-3,71 (м, 1Н), 2,89-2,96 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб--О:20О) 5 8,08 (с, 1Н), 7,23-7,30 (м, 4Н), 6,23 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 4,23-4,26 (м, 1Н), 3,79-3,81 (м, 1Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 2,89-2,96 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 1Н). "Є ЯМР (377 МГц, ДМСОСО-аб) б -166,8.
Приклад 88. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-5-(1К)-6,7. жЧ- дихлороізохроман-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 88) х ' ! пра і ; -у- нн -59- ій Си 2Мна мавн., Месн отв5 1 З "й а ст о САС, Р(пВи)в, ТТФ со 7 7 МНН труба со 9. а текно Со а щі
Стадія 1. Синтез 1-бромо-4,5-дихлоро-2-йодобензолу (885)
Розчин 4-бромо-1,2-дихлоробензолу (88а, 25 г, 110,67 ммоль), іІ2 (42,13 г, 166 ммоль) в Но2б5О4 (353,95 мл, 6640,1 ммоль) перемішували при 140 "С протягом 72 год. в атмосфері Аг. Реакційну суміш розбавляли водою (5000 мл), екстрагували ЕТОАс (1500 мл), промивали Ма»5Оз (водн., 2 х 100 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (800 мл Х 1). Неочищений продукт сушили над Мд5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 295 ЕОАс в петролейному ефірі з отриманням 1-бромо-4,5-дихлоро-2-йодобензолу (886, 40 г, 113,7 ммоль, 100 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 7,84 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н).
Стадія 2. Синтез 2-бромо-4,5-дихлоробензальдегіду (88с)
Розчин 1-бромо-4,5-дихлоро-2-йодобензолу (886, 5 г, 14,21 ммоль) в ТГФф (20 мл) перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин в атмосфері Аг. Повільно додавали ізопропілмагнійбромід (ЇМ розчин в
ТГФ) (15,6 мл, 15,63 ммоль) та перемішували протягом 15 хв. Додавали ДМФА (1,2 мл, 15,63 ммоль) та перемішували протягом 1 год. при к.т. Реакційну суміш екстрагували ЕОАс (80 мл), промивали
Ма»5Оз (водн., 2 х 30 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 30 мл), сушили над
Мазо, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0,1 95 ЕТОАс в петролейному ефірі з отриманням 2- бромо-4,5-дихлоробензальдегіду (88с, 2,7 г, 10,6 ммоль, 75 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 10,16 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,89(д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-4,0 Гц, 1Н).
Стадія 3. Синтез 1-бромо-4,5-дихлоро-2-КЕ)-2-метоксивініл|бензолу (889)
Розчин (метоксиметил)трифенілфосфонійхлориду (7,29 г, 21,27 ммоль) та трет-ВиОКкК (2,39 г, 21,27 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемішували при -25 "С в атмосфері Аг протягом 15 хвилин. Додавали 2- бромо-4,5-дихлоробензальдегід (88с, 2,7 г, 10,63 ммоль) в ТГФ та перемішували при -25 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш екстрагували ЕДАс (100 мл), промивали водою (2 х 30 мл), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над М9д5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0,195 ЕЮАс в опетролейному ефірі з отриманням 1-бромо-4,5-дихлоро-2-МЕ)-2- метоксивініл|бензолу (884, 1,1 г, 0,0039 ммоль, 75 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,54-7,53 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,37-7,35 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,94-6,89 (м, 1Н), 5,88-5,85 (д, 212,0 Гц, 1Н), 3,66 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез 2-(2-бромо-4,5-дихлорофеніл)ацетальдегіду (88є)
Розчин 1-бромо-4,5-дихлоро-2-КЕ)-2-метоксивініл|бензолу (8884, 1,1 г, 3,9 ммоль) та хлороводневої кислоти 2 н (водн.) (0,7 г, 19,51 ммоль) в ацетоні (5 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 годин в атмосфері Аг. Реакційну суміш концентрували в вакуумі з отриманням 2-(2-бромо-4,5- дихлорофеніл)ацетальдегіду (886, 830 мг, 3,09 ммоль, 79 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. РХМС |МАНІ: 267,1.
Стадія 5. Синтез 2-(2-бромо-4,5-дихлорофеніл)етанолу (881)
Розчин 2-(2-бромо-4,5-дихлорофеніл)ацетальдегіду (88е, 830 мг, 3,1 ммоль) в метанолі (5 мл) перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин в атмосфері Аг. Додавали МавВна (352 мг, 9,29 ммоль) та перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагували ЕІЮдАс (50 мл), промивали водою (2 х 20 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Мдзо»х, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням 2-(2-бромо-4,5-дихлорофеніл)етанолу (881, 800 мг, 3,0 ммоль, 96 95 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,71 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 3,90-3,86 (м, 2Н), 2,99-2,95 (м, 2Н), 1,46-1,43 (м, 1Н).
Стадія 6. Синтез 2-(2-бромо-4,5-дихлорофеніл)етокси-трет-бутилдиметилсилану (889)
До розчину 2-(2-бромо-4,5-дихлорофеніл)етанолу (881, 810 мг, З ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали імідазол (409 мг, 6,0 ммоль), потім трет-бутилхлородифенілсилан (678 мг, 4,5 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл),
промивали водою (2 х 20 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над
МаБО», фільтрували, концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії елююючи 1095 ЕТОАс в ПЕ з отриманням 2-(2-бромо-4,5- дихлорофеніл)етокси-трет-бутил-диметилсилану (889, 910 мг, 2,37 ммоль, 7995 вихід) у вигляді безбарвної оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 7,66 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 7,40 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н).
Стадія 7. Синтез (2-І(2-І(Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил/|-4,5-дихлорофеніл|-(Зак, 4К, 65, баб)- 4-(4 хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4І11,3|діоксол-6б- іл|метанону (881)
Розчин 1|2-(2-бромо-4,5-дихлорофеніл)-2,2-дифлуоро-етокси|-трет-бутил-диметилсилану (889, 713,49 мг, 1,7 ммоль в ТГФ (6,5 мл) перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин в атмосфері Аг.
Додавали н-Виг і (83,67 мг, 1,31 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин. Додавали (Зак, 4К, 65, баб)-4-(4 хлоропіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-М-метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-б6-карбоксамід (1АЯ, 250 мг, 0,65 ммоль) в ТГФ (3 мл) та перемішували протягом 5 хвилин. ТШХ показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш гасили етилацетатом (25 мл). Реакційну суміш екстрагували ЕІЮдАс (25 мл), промивали водою (2 х 10 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над МазО»4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи 2095 ЕЮАс в петролейному ефірі з отриманням (|2-(2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|-4,5-дихлорофенілі|-КЗак, АК, 65, баб5)-4-(4-хлоропіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанону (88Н, 210 мг, 0,33 ммоль, 51 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |М-НІ: 626,2.
Стадія 8. Синтез (К)-(2-(2-Іт-рет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-4,5-дихлорофенілі|-(Зак, 4, бК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол- б-іл|метанолу (881)
Розчин (|2-(2-(тїрет-бутил(диметил)силіл|Іоксиетил|-4,5-дихлорофенілі|-((ЗакК, 4К, 65, бабз)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанону (881, 250 мг, 0,39 ммоль) в толуолі (5 мл) перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин в атмосфері Аг. Додавали ОІВАГ-Н (0,13 мл, 1,1 ммоль) та перемішували протягом 2,5 год. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ З отриманням (К)-(2-(2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|-4,5-дихлорофеніл|-КЗак, АК, бе, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (881, 195 мг, 0,31 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАНІ: 628,2.
Стадія 9. Синтез 2-І14,5-дихлоро-2-КК)-гідрокси-(Зак, 4, 6бК, бак)-4-(4-хлоропіроло(|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|етанолу (88))
Розчин (К)-(2-(2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|окси-1,1-дифлуоро-етил|-4,5-дихлорофеніл|-КЗак, 4кК, бе, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4- 4|11,З|діоксол-б-іл|метанолу (88і, 205 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемішували при 25 "С протягом 5 хвилин в атмосфері Аг. Додавали флуорид тетрабутиламонію (0,17 мл, 0,62 ммоль) та перемішували протягом 2,5 год. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Месм у воді, від 10 95 до 90 905) з отриманням 2-І4,5-дихлоро-2-КК)-гідрокси-К(Зак, 4, 6К, бак)-4-(4-хлоропіролої|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої|3,4-4|11,3)|діоксол-б-іл|метил|Іфеніл|Ієтанолу (88), 100 мг, 0,19 ммоль, 63 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАНІ: 514,2.
Стадія 10. Синтез 4-хлоро-7-((Зак, 4, 6, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6,7-дихлороізохроман-1-ілІ-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (88К)
Розчин 2-І4,5-дихлоро-2-(К)-гідрокси-(Зак, 4к, 6, бак)-4-(4-хлоропіроло-|(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої|3,4-4|11,3)|діоксол-б-іл|метил|Іфеніл|Ієтанолу (88), 100 мг, 0,19 ммоль) та РРиз (101,9 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (З мл) перемішували при 25 "С протягом 5 хвилин в атмосфері Аг. Додавали ОІАО (0,11 мл, 0,39 ммоль) та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (200 мл), промивали водою (2 х 100 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Мд5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 50 95 ЕТАс в петролейному ефірі з отриманням 4-хлоро-7-(Зак, 4К, 6бК, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6,7- дихлороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-а111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (88К, 70 мг, 0,14 ммоль, 72,5 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |М НІ: 496,1.
Стадія 11. Синтез 7-КЗак, АК, 6К, бак)-2,2-диметил-6-((1К)-6,7-дихлороізохроман-1-ілІ-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (881)
Розчин 4-хлоро-7-((Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6,7-дихлороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (88К, 70 мг, 0,14 ммоль) та МНз.вода (0,54 мл, 14,09 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) перемішували при 120 С протягом 16 годин. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням 7-(Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-6,7-
дихлороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (881, 65 мг, 0,14 ммоль, 97 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МАНІ: 477,2.
Стадія 12. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-5-(1К)-6,7.-(- дихлороізохроман-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 88)
Розчин 7-МЗак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-6-МК1К)-6,7-дихлороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба- тетрагідрофуроїЗ,4-4|11,3З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (881, 70 мг, 0,15 ммоль) та ТФК (502 мг, 4,4 ммоль) у воді (2 мл) перемішували при 25 "С протягом 1,5 год. РХМС показала, що реакція закінчилася. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи вода:!СНзСМ (0,1 95МНАОН, від 90:10 до 5:95) з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-К1К)-6,7-дихлороізохроман-1- іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 88,5,1 мг, 0,011 ммоль, 8 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС |МНІ: 437,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,26 (с, 1Н), 7,97-8,07 (м, 1,4Н), 7,58 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,18-6,20 (д, 9-8 Гц, 1Н), 5,17-5,30 (м, 2Н), 4,88-4,89 (д, 9-28 Гц, 1Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 4,23-4,24 (м, 1Н),3,84-3,85 (д, 9-4 Гц, 1Н), 3,64-3,65 (м, 1Н), 2,88-2,95 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 1Н)."Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-де-020) 68,25 (с, 1Н), 7,59-7,60 (д, 9-68 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 6,87- 6,88 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 6,19-6,20 (д, 9-76 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,47-4,50 (м, 1Н), 4,42-4,43 (д, 9-4 Гц, 1Н), 4,22-4,26 (м, 1Н), 3,86-3,87 (д, 95,2 Гц, 2Н), 2,93-2,90 (м, 1Н), 2,70-2,75 (м, 1Н).
Приклад 89. Синтез 2,2,2-трифлуороацетату (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-5-75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 89)
Со Со отв Со «2 и я - Морфолін у, що . в. ма Се и ОІВА. шу | / др г с и Вг ві о ко он во що с во -ї-» о -й- г ді мл
Її я У ше С
СвЕ О оно ОІАО/РРВ, й тФюнО з - дв дана о г но - но - сі М ная ваг вед ЗІ Пр.во СІ
Стадія 1. Синтез морфоліно-(Зак, АК, 65, баб5)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанону (8965)
До розчину (Зак, 4К, 65, баб)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б6-карбонової кислоти (89а, 9,0 г, 28,19 ммоль) в етилацетаті (100 мл) додавали морфолін (2,46 г, 28,19 ммоль) та ТЗР (35 мл, 28,19 ммоль) на льодяній бані. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. До розчину додавали
Мансо» (водн.), доводячи рН до 8. Суміш екстрагували ЕА (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ПЕЕА - 5:1-1:1) з отриманням морфоліно-|(Зак, 4К, 65, баб5)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-іл|Іметанону (896, 9,5 г, 24,2 ммоль, 86 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |М-А-НІ: 389,3.
Стадія 2. Синтез 3-(2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|оксиєтил|-5-хлоро-2-тієнілІ|-К(Зак, АК, 65, базб)-4- (4 хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-6б- іл|метанону (894)
Магній (123 мг, 5,06 ммоль) у флаконі об'ємом 20 мл протруювали шпателем та інтенсивно перемішували, потім сушили феном в вакуумі та заповняли азотом при охолодженні. Додавали розчин 2-(2-бромо-5-хлоро-3-тієніл)етокси-трет-бутил-диметилсилану (89с, 1,5 г, 4,22 ммоль) в ТГФ (1 мл), потім додавали гідрид диізобутилалюмінію, 1М в толуолі (0,05 мл, 0,05 ммоль). Після 4 год. розчин ставав темним і велика частина магнію була витрачена, і розчин використовували як 0,82 М розчин бром І3-(2-І(Ітрет-бутил(диметил)силіл|оксиетил|-5-хлор-2-тієніл| магнію. В суху колбу поміщали морфоліно-((ЗакК, 4К, 65, баз)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-
тетрагідрофурої3,4-4111,3)|діоксол-б-іл|Іметанон (896, 578,37 мг, 1,49 ммоль), який був висушений під вакуумом, і З мл ТГФ. Розчин охолоджували на льодяній бані та по краплях через шприц додавали бромо-І3-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силілІоксиетил|-5-хлоро-2-тієнілімагній (2,72 мл, 2,23 ммоль).
Льодяну баню прибирали та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Додавали додаткову порцію бромо-|3-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиеєетил|-5-хлоро-2-тієніл|магній (0,91 мл, 0,75 ммоль) та перемішували 1 годину перед гасінням Е(ОАс. Реакційну суміш виливали в МНАСІ, органічні шари відокремлювали та водний шар екстрагували ЕОАс. Органічні шари об'єднували, промивали водою, потім насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над Ма»?5О4. Розчинник видаляли в вакуумі та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з отриманням (3-(2-(трет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|-5-хлоро-2-тієнілІ|-(Зак, 4К, 65, баб)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-б-іл|метанону (894, 320 мг, 0,553 ммоль, 37 95 вихід).
Стадія 3. Синтез (К)-І(3-(2-Іїтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-5-хлоро-2-тієніл|-(Зак, 4, бЕ, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|метанолу (89еє)
У круглодонну колбу на 50 мл, що містить розчин (|З-(2-Іт-рет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-5- хлоро-2-тієніл|!-(Зак, АК, 65, баз)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4111,3)|діоксол-б-іл|метанону (894, 328 мг, 0,57 ммоль) в толуолі (Є мл) барботували азот протягом 5 хвилин, потім охолоджували до -78"С, та по краплях додавали гідрид диіїзобутилалюмінію, 1М в толуолі (1,18 мл, 1,42 ммоль) протягом 5 хвилин. Жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 75 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 0 "С, повільно додавали воду (80 мкл), 15 95 натрію гідроксид (80 мкл), та воду (200 мкл), та перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суміш розбавляли ефіром, сушили над Мд5О4, перемішували протягом 15 хвилин та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (0-45 95 Ес в суміші ізомерів гексану, волога загрузка в
ДхХМ/суміш ізомерів гексану) з отриманням (5)-(3-(2-Іїуроет-бутил(диметил)силіл|оксиетил|-5-хлоро-2- тієнілІ!-КЗак, АК, бе, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4 ,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3З|діоксол-б-іл|Іметанолу (61 мг, 0,105 ммоль, 18,5 95 вихід) та (К)-І3-(2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|-5-хлоро-2-тієнілІ|-К(Зак, 4, б, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|метанолу (89е, 120 мг, 0,207 ммоль, 36,5 95 вихід) у вигляді легких білих твердих часток. "Н ЯМР (500 МГЦ, метанол-ая) б 8,59 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 9У-3,8,6,2 Гц, 1Н), 6,50 - 6,25 (м, 1Н), 5,26 - 5,11 (м, 1Н), 5,09 - 5,02 (м, 1Н), 4,45 (ддд, У-2,5, 4,5, 15,6 Гц, 1Н), 3,75 (кв, У-6,6 Гц, 2Н), 2,72 (д.т., 96,5, 19,3 Гц, 2Н), 2,01 (с, 2Н), 1,61 (д, 9У-4,9 Гц, ЗН), 1,35 (д, 9-74 Гц, ЗН), 0,83 (д, 9У-9,7 Гц, 8Н), -0,06 (д, 9-45 Гц, 5Н).
Стадія 4. Синтез 2-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-КЗак, 4к, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4|1И1,3|діоксол-б-іл|Іметил|-3-тієніл|Іієтанолу (891)
У круглодонну колбу поміщали (К)-І3-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-5-хлоро-2-тієніл|- (Зак, 4К, б6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!ї3,4- 4І11,З|діоксол-б-іл|Іметанол (89е, 123 мг, 0,21 ммоль), ДМСО (5 мл) та цезію фторид (98 мг, 0,64 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години, потім безпосередньо очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (10 95 -70 95 МесСм/вода/0,1 95 ТФК). Фракції продукту ліофілізували з отриманням 2,2,2-трифлуороацетату 2-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-(Зак, 4, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-а4111,3|діоксол-б-іл|Іметил/|-3- тієніл|єтанолу (89, 70 мг, 0,120 ммоль, 56 95 вихід). "Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а) б 8,96 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 9У-3,9, 28,5 Гц, 1Н), 7,15 (дд, У-3,9, 8,6 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 9У-3,7, 18,7 Гц, 1Н), 5,27 (д, 43,4 Гц, 1Н), 5,18 (ддд, У-3,0,5,9, 8,5 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-1,9,5,9 Гц, 1Н), 4,58 - 4,44 (м, 1Н), 3,79 - 3,63 (м, 2Н), 2,96 (д, 9У-4,9 Гц, ЗН), 2,86 - 2,66 (м, 2Н), 1,63 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН). РХМС: РХМС |МАНІ: 466,0.
Стадія 5. Синтез 4-метил-7-М(Зак, 4К, 65, бак)-2,2-диметил-6-((75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н- тієно|2,3-с|піран-7-іл|-За, 4,6, ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (899)
У флакон помістили 2-(5-хлоро-2-Ї(К)-гідрокси-Зак, 4Кк, 6бК, бакК)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-а4111,3|діоксол-б-іл|Іметил/|-3- тієніл|етанол (891, 110 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (2 мл). Додавали піридин (0,03 мл, 0,38 ммоль) та суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім додавали трифенілфосфін (99,5 мг, 0,38 ммоль) та диіїзопропиілазодикарбоксилат (0,07 мл, 0,38 ммоль) та перемішували протягом 2,5 год. Додавали додаткову кількість диїізопропілазодикарбоксилату (0,07 мл, 0,38 ммоль) та трифенілфосфіну (99,5 мг, 0,38 ммоль). Через 1 годину, розчинник випарювали та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (0-60 95 Е(Ас/гексан) з отриманням 4-метил-7-((Зак, АК, 65, бакК)-2,2-диметил- 6-К75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4- іл|Іьпіроло|2,3-4|піримідину (899, 94,5 мг, 0,21 ммоль, 111 95 вихід). РХМС |МНІ: 448,1.
Стадія 6. Синтез 2,2,2-трифлуороацетату (2, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіролої|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
І(75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 89)
У флакон переносили 4-метил-7-М(Зак, 4К, 65, бак)-2,2-диметил-6-((7 5)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н- тієно|2,3-с|Іпіран-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3)|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин (899, 94,5 мг, 0,21 ммоль) у воді (0,50 мл) та додавали 2,2,2--рифлуорооцтову кислоту (0,16 мл, 2,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин, потім розбавляли ЕАс та Мансоз.
Органічні шари відокремлювали та промивали водою, та насиченим водним розчином хлориду натрію.
Розчинник випарювали в вакуумі та залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (0-70 95 МесСМ/вода/0,1 95 ТФК) з отриманням 2,2,2--рифлуороацетату (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7- іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 89, 2,3 мг, 0,0042 ммоль, 2 95 вихід). "Н ЯМР (500 МГц, Метанол-адяа) б 8,78 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,46 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,22 (дд, 925,4, 12,1 Гц, 2Н), 3,98 - 3,76 (м, 1Н), 2,84 (с, 5Н). РХМС |МАНІ: 408,0.
Приклад 90. Синтез 2,2,2-трифлуороацетату (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-5-75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 90) сі сі сі м» сі - | х М" х
І ; о т в Мо Се х ОЇВА!. Ї є М СЕ Ї - М дя сі и Ве Ж 7 о о ? он о , ? он о : о вс 9 --в о 1да Ї 7 у 7- Ул твзо сі тв8о - сі но дО сі 9ба 90 вос
СІ сі т со з
РР», ОІДО м мі І - - -ифях т» т М М ; о ; ; о о Х Ки о : о
НИХ -Ке 8. 90а1 90а2
СІ сі
СІ
МН, хх МН.
М
СО со 5 " т о мн.Он/меон М - тФюНнО що М : (в) й 2 : Кк о го рі
Її но : о
І га ДВ ( - о 8- но
З У 4 я - 9оа1 ї 5 ре сі Пр. 90 й
Стадія 1. Синтез І3-(2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиеєтил|-5-хлоро-2-тієнілІ|-(Зак, 4К, 65, баб)-4- (4 хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-6б- іл|Іметанону (9Оа) мл флакон, що містить магній (43,52 мг, 1,79 ммоль) та мішалку, сушили за допомогою термофену під вакуумом та заповнювали азотом при охолодженні. Додавали розчин 2-(2-бромо-5- хлоро-3-тієніл)уетокси-трет-бутилдиметилсилану (89с, 0,07 мл, 1,79 ммоль) в 2 мл ТІГФ, а потім гідрид диіїзобутилалюманілія (0,02 мл, 0,02 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі до доти, доки не витратилась більшість магнію. Розчин охолоджували до -78 С та додавали (Зак, 4К, 65, баб5)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-М-метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-411И1,З|діоксол-б6-карбоксамід (Ай, 527 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (3 мл) та перемішували в холодному стані 30 хвилин перед нагріванням до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З години, потім знову охолоджували до - 787С та гасили ЕЮАс, а потім МНАСІ. Суміш нагрівали до кімнатної температури. Органічні шари відокремлювали, промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, та сушили над
Ма»5О»4. Залишок двічі очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці (0-70 95 Е(Ас/гексан) з отриманням 1(З-(2-І(Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|Іоксиетил|-5-хлоро-2-тієніл|-КЗак, 4К, 65, баб)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанону (9Оа, 104 мг, 0,17 ммоль, 13 95 вихід). РХМС |М-НІ: 599,8.
Стадія 2. Синтез (К)-І(3-(2-Іїгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-5-хлоро-2-тієніл|-(Зак, 4, бЕ, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол- б-іл|метанолу (905)
Розчин (|3-(2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|оксиетилі|-5-хлоро-2-тієніл|-((Зак, 4, 65, бабз)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|Іметанону (9ба, 104 мг, 0,17 ммоль) в толуолі (2 мл) продували Аг протягом 5 хвилин, охолоджували до -78 "С, та потім по краплях додавали гідрид диізобутилалюмінію 1М в толуолі (0,36 мл, 0,44 ммоль) протягом 5 хвилин. Розчин жовтого кольору перемішували при -78 "С протягом 75 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 0 "С, повільно додавали воду (80 мкл), 15 95 натрію гідроксид (80 мкл) та воду (200 мкл), та перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суміш потім розбавляли
Ес, органічні шари відокремлювали, та водну фазу звону екстрагували ЕЮАс. Органічні шари об'єднували, промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5Ох та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (0-45 95 Е(ОдАс/суміш ізомерів гексану, волога загрузка в ДХМ «суміш ізомерів гексану) з отриманням (К)-І3-(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|Іоксиетил|-5-хлоро-2-тієніл|-КЗанк, 4, бЕ, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол- б-іл|метанолу (900, 97 мг, 0,162 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді легких білих твердих часток. "Н ЯМР (500 МГц, Метанол-ад»а) 5 8,59 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 923,8, 6,2 Гц, 1Н), 6,50 - 6,25 (м, 1Н), 5,26 - 5,11 (м, 1Н), 5,09 - 5,02 (м, 1Н), 4,45 (ддд, 9У-2,5, 4,5, 15,6 Гц, 1Н), 3,75 (кв, У-6,6 Гц, 2Н), 2,72 (дт, 9У-6,5, 19,3 Гц, 2Н), 1,61 (д, 9У-4,9 Гц, ЗН), 1,35 (д, 9-74 Гц,
ЗН), 0,83 (д, 9У-9,7 Гц, 9Н), -0,06 (д, У-4,5 Гц, 6Н).
Стадія 3. Синтез 2-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-((Зак, 4, 6К, бак)-4-(4-хлоропіролої|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-411И1,3|діоксол-б-іл|метил/|-3-тієніл|Істанолу (90с)
До розчину (К)-І3-(2-Іїрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-5-хлоро-2-тієнілІ!-(Зак, 4, 6, бак)-4- (4 хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-6б- іл|метанолу (906, 202 мг, 0,34 ммоль) в ДМСО (5 мл), додавали фторид цезію (154 мг, 1,01 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Суміш очищали безпосередньо за допомогою обернено-фазової хроматографії (10 95 -70 95 Месм/вода/0,1 95 ТФК) з отриманням 2-(5-хлоро-2-КК)- гідрокси-ЦЗак, АК, бЕ, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметилі|-3-тієніл|Ііеєтанол;2,2,2--трифлуорооцтової кислоти (90с, 62 мг, 0,103 ммоль, 31 95 вихід). РХМС |МАНІ: 487,5.
Стадія 4. Синтез 4-хлоро-7-М(Зак, 4К, 65, бак)-2,2-диметил-6-Ї(7К)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н- тієно|2,3-с|піран-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (9041) та (90аг)
До розчину 2-(5-хлоро-2-МКК)-гідрокси-(Зак, 4К, 6К, бакК)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|метил|-З-тієніл|Юетанолу (90с, 58 мг, 012 ммоль) в ТГФ (2 мл), додавали трифенілфосфін (61,86 мг, 0,24 ммоль) та діизопропілазодикарбоксилат (0,05 мл, 0,24 ммоль). Через 2,5 години додавали діизопропілазодикарбоксилат (0,05 мл, 0,24 ммоль) та трифенілфосфін (61,86 мг, 0,24 ммоль). Через 1 годину реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між ЕЮАс, та водою. Шари розділяли та водний шар знову екстрагували ЕОАс, та органічні шари об'єднували, промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МазО4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (0-80 90
ЕЮАсС/ДХМ). Фракції, що містять продукт, збирали, і другий набір, що містить трифлуорометиловий ефір первинного спирту, також збирали окремо. Шари, що містять естер, об'єднували та розчиняли в
ТІФ, додавали Мансо» та перемішували протягом 2 годин, після чого їх розбавляли Е(ОАс, органічні шари промивали водою, насиченим водним розчином натрію хлориду та випарювали розчинник з отриманням 9бс, 2-(З-хлоро-2-КК)-гідрокси-(Зак, 4к, 6К, бак)-4-(4-хлоропіролої|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,З|діоксол-б-іл|метил|-З-тієніл)|єтанолу. Потім його піддавали вихідним умовам реакції протягом З годин, обробляли і очищали, як описано вище, та об'єднували с отриманим раніше продуктом з отриманням 4-хлоро-7-((Зак, 4К, 65, бак)-2,2-диметил-
6-К75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4- іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (9041, 15 мг, 0,032 ммоль, 27 95 вихід); РХМО (МАН): 468,1, та 4-хлоро-7- (Зак, Ак, 65, бак)-6-(7кК)-2-хлоро-4,7-дигідро-5Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл)-2,2- диметилтетрагідрофуроїЇЗ3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (90492, 6 мг, 12 95).
Стадія 5. Синтез 7-МКЗак, 4, 65, бак)-2,2-диметил-6-((75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран- 7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (9Оє)
До розчину 4-хлоро-7-(Зак, 4К, 65, бакК)-2,2-диметил-6-(75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3- с|піран-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4-4|П1,З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4Я|Іпіримідину (9041, 15 мг, 0,03 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) додавали гідроксид амонію (0,1 мл, 2,4 ммоль), флакон закривали та поміщали в мікрохвильову піч на 14 годин при 120 "С. Розчинник випарювали в вакуумі, додавали
ЕЮОДдс (1 мл) та суміш двічі випарювали в вакуумі з отриманням 7-((Зак, 4, 65, бакК)-2,2-диметил-6-
І(75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4- іл|Іпіроло|2,3-4|піримідин-4-аміну (9Ое, 14 мг, 0,031 ммоль, 97 95 вихід). РХМС |М-НІ: 449,0/450,9.
Стадія 6. Синтез (2, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((75)-2-хлоро-5,7-дигідро- 4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діол;2,2,2-трифлуорооцтової кислоти (Пр. 90)
Розчин 7-КЗак, АК, 65, бак)-2,2-диметил-6-((7 5)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (9Оеє, 6,0 мг, 0,01 ммоль) у воді (1 мл) та 2,2,2-трифлуорооцтової кислоти; ТФК (0,0 мл, 0,01 ммоль перемішували протягом 2 годин та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-Ї(75)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|Ітетрагідрофуран- 3,4-діол;2,2,2-трифлуорооцтової кислоти (Пр. 90, 1,1 мг, 0,0021 ммоль, 16 95 вихід). "Н ЯМР (500 МГЦ,
Метанол-адза) 5 8,26 (с, 1Н), 7,80 - 7,56 (м, 1Н), 6,96 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,37 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 9-5,1, 7,9 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-5,9, 11,1 Гц, 1Н), 4,25 - 4,17 (м, 2Н), 3,83 (тд, У-3,6, 11,1 Гу, 1Н), 2,91 - 2,75 (м, 1Н), 2,59 (д, 9У-16,2 Гц, 1Н). Пік води при 5 м.ч. закриває мультиплет. РХМС |МНІ: 409,1.
Приклад 91. Синтез 2,2,2-трифлуороацетату (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-5-К7К)-2-хлоро-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 91)
СІ
МН, м МН. " і Мн,Ан/Ммеон сви
Я-о М тФуНЬО що М
І о т о : о о : о о но : о 7 - у . 9042 ї а 5 сі Пр. 91 й
Починаючи з 4-хлоро-7-(Зак, 4К, 65, бак)-6-((7К)-2-хлоро-4,7-дигідро-5Н-тієно|2,3-с|піран-7-іл)- 2,2-диметилтетрагідрофурої|З3,4-4111,3|діоксол-4-іл)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (9042) та слідуючи тим самим процедурам, що і для Пр. 90, отримували (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-5-((5)-2-хлоро-4,7-дигідро-5Н-тієно|2,3-с|Іпіран-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (Пр. 91, 1,1 мг, 7 95 вихід). РХМС |МНІ: 409,0. "Н ЯМР (500 МГц, Метанол-ах) 5 8,22 (с, 1Н), 7,70 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 6,90 (д, 923,8 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,31 (д, 9У-6,1 Гц, 1Н), 4,98 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,50 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 923,1,5,2 Гц, 1Н), 4,39 - 4,28 (м, 2Н), 3,685 (тд, 93,5, 11,2 Гц, 1Н), 2,78 (д, 9У-17,0 Гц, 1Н), 2,55 (д,
У-16,1 Гу, 1Н).
Приклад 94. Синтез 2,2,2-трифлуороацетату (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло (2,3-4| піримідин-7- іл)-5-(1К, 4К)-6-хлоро-4-флуороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 94) а В дп, тМСМ, оАеТ 9 Ве нової,меон о У Ве мавн, меон У Ви тввсі, імідазол , Сдхмктивтд смоТВОС, вод оклад дкм,зозс, тод да ша Й о Е он 946 9ас а В о пвште У н со Фе с Фе с ї Ствслоя - кі. и Є . Би У о отв5 є отв5 -, ж г ї
СІ Щі Що чт тр сі Ж Х д о де сноВгМУ со 7 тек, но бо щі о о С, 2 год Й кт.2 год М т о о А о
Р о но й г -7-в но І да но но 9411 олії
Пр. 94
Стадія 1. Синтез 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2-флуороацетонітрилу (94а)
До розчину 2-бромо-5-хлоробензальдегіду (44а, 8000 мг, 31,9 ммоль) та йодиду цинка (21 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (100 мл) додавали триметилсилілформонітрил (3360 мг, 33,9 ммоль) при 0 "с.
Суміш перемішували при 25 "С протягом 18 годин. Потім додавали СА5Т (5600 мг, 34,7 ммоль) в ДХМ (80 мл) та суміш охолоджували до 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 18 годин. Суміш промивали НСІ (50 мл, 1М), НгО (50 мл) та Мансо»з (50 мл, водн.). Реакційну суміш сушили над
МаБО», фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонКової хроматографії на силікагелі З отриманням 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2- флуороацетонітрилу (94а, 4670 мг, 16,10 ммоль, 50,5 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,87- 7,84 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 6,55 (д, У-43,6, 1Н).
Стадія 2. Синтез 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2-флуороацетату (945)
До розчину 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2-флуороацетонітрилу (94а, 4,47 г, 17,99 ммоль) в метанолі (50 мл) по краплях додавали сірчану кислоту (10 мл, 187,6 ммоль) при 75 "С. Реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом 18 годин. ТШХ (ПЕ, К-0,3) показала, що реакція закінчилася. Суміш гасили МансСо» (водн.). Суміш концентрували в вакуумі та екстрагували ЕА (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О54. Розчинник видаляли в вакуумі з отриманням метил 2-(2-бромо-5- хлорофеніл)-2-флуороацетату (946, 4,8 г, 14,7 ммоль, 73 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 7,67 (д, 9-8,8, 1Н), 7,60 (д, 9-2, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 6,36 (д, 9-45, 1Н), 3,752 (с, ЗН).
Стадія 3. Синтез 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2-флуороеєтанолу (94с)
До розчину метил 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2-флуороацетату (946, 4,8 г, 17,05 ммоль) в метанолі (40 мл) додавали МавВна (1,29 г, 34,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. ТШХ (ПЕ:ЕА - 4: 1, К-0,5) показала, що реакція закінчилася. Суміш гасили НСІ (1 н). Потім, суміш концентрували в вакуумі та екстрагували ЕА (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
МБО». Розчинник видаляли в вакуумі з отриманням 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2-флуороетанолу (94с, 3,8 г, 15 ммоль, 80 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 7,69 (д, 9У-8,4, 1Н), 7,60 (д, 9-28, 1Н), 7,43- 7,40 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,40-5,37 (м, 1Н), 3,83-3,65 (м, 2Н).
Стадія 4. Синтез (2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2 -рлуороєтокси|-трет-бутилдиметилсилану (944)
До розчину 2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2-флуоро-етанолу (94с, 3,8 г, 14,99 ммоль) та імідазолу (2,04 г, 29,98 ммоль) в ДХМ (50 мл) повільно додавали трет-бутилхлородифенілсилан (2,71 г, 17,99 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 2 годин. ТШХ (ПЕ, Ке-0,4) показала, що реакція закінчилася. Розчинник видаляли в вакуумі та неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕ) з отриманням /(2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2- флуороеєтокси|-трет-бутилдиметил-силану (944, 5 г, 13,6 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді блідо-жовтої оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 7,69 (д, 9У-8,4, 1Н), 7,48-7,41 (м, 2Н), 5,82-5,71 (м, 1Н), 4,05-3,85 (м, 2Н), 0,82 (с, 9Н), 0,00-0,06 (м, 6Н).
Стадія 5. Синтез |4-хлоро-2-((1К)-2-(трет-бутил(диметил)силіл|іокси. -1-флуоро-етил|-феніл|-КЗак,
АК, 65, баб)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!ї3,4- а|Й1,З|діоксол-б-іл|метанону (94е1) та (|4-хлоро-2-К15)-2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|окси-1-флуоро-
етиліІфеніл|(Зак, 4К, 65, баз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанону (94е2)
Розчин (2-(2-бромо-5-хлорофеніл)-2-флуоро-етокси|-трет-бутил-диметил-силану (3,63 г, 9,87 ммоль) в сухому ТГФ (8 мл) перемішували при -78 "С в атмосфері Аг. Додавали н-Виї і (4,7 мл, 11,76 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Потім додавали (Зак, АК, 65, бабз)-4-(4- хлоропіроло2,3-4|піримідин-7-іл)-М-метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- а|Й1,3З|діоксол-б6-карбоксамід (1Аа, 1,8 г, 4,7 ммоль) в безводному ТГФ (2,00 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. ТШХ (ПЕЖЕА - 5: 1, Ке-0,5) показала, що реакція закінчилася.
Реакційну суміш гасили СНЗСООН. Суміш об'єднували з іншою партією для обробки. Реакційну суміш екстрагували ЕІЮАс (100 мл Х 3) та органічні шари промивали водою (50 мл Х 3), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл Х 3). Органічні шари сушили над Мд5О54, фільтрували, та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який додатково очищали за допомогою
СФХ, отримуючи (|4-хлоро-2-К15)-2-Ігрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1-флуоро-етилІфенілІ|-(Зак, 4к, 65, баб)-4-(4-хлоропіролої|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4-
ЯІ1,3)діоксол-б-іл|Іметанон (94е2, 300 мг, 0,49 ммоль, 10,5 95 вихід). РХМСОС |МАНІ: 610,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 8,59 (с, 1Н), 8,09-8,02 (м, 2Н), 7,85-7,75 (м, 2Н), 6,84 (д, 9У-3,6, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,62-5,54 (м, 2Н), 5,50-5,37 (м, 1Н), 3,97-3,74 (м, 2Н), 1,74 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 0,90 (с, 9Н), -0,02 (д, 9У-13,6, 6Н) та (4-хлоро-2-((1К)-2-І(трет-бутилідиметил)силілІокси-1-флуороетил|-феніл|-(Зак, 4, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|метанон (94е1, 800 мг, 1,31 ммоль, 28 95 вихід). РХМС |МАНІ: 610,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,52 (с, 1Н), 7,77 (д, 929,2, 1Н), 7,69 (д, 9-3,6, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 6,48-6,46 (м, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 5,71- 5,51 (м, 2Н), 5,44-5,31 (м, 1Н), 3,97-3,33 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 0,83 (с, 9Н), 0,01-0,01 (м, 6Н).
Стадія 6. Синтез (К)-(4-хлоро-2-((15)-2-Ітрет-бутилідиметил) силіл|окси-1-флуоро-етил| феніл|- (Зак, «Кк, бкК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!ї3,4- 41П1,З|діоксол-б-іл|Іметанолу (941)
До розчину (4-хлоро-2-К15)-2-Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1-флуоро-етиліфенілі -(Зак, 4, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|метанону (94е2, 300 мг, 0,49 ммоль) в толуолі (7/7 мл) додавали ОІВАЇГ-Н (0,17 мл, 1,47 ммоль).
Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин в атмосфері Мо. Розчин гасили СНЗІСООН. Суміш об'єднували з іншою партією для обробки. Суміш екстрагували ЕЮАс (15 мл Х 3) та органічні шари промивали водою (20 мл Х 3), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл Х 3).
Органічні шари сушили над Мд5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (ПЕ:ЕА : 5: 1) з отриманням (К)-
І4-хлоро-2-К15)-2-Ігрет-бутил(ідиметил) силіл|окси-1-флуоро-етил| феніл|-((Зак, 4К, ЄЕК, бак)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанолу (94, 300 мг, 0,49 ммоль, ). РХМС ІМАН)І: 612,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 5 8,75 (с, 1Н), 7,70 (д, 912,8, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,73-7,41 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 6,67-6,66 (м, 1Н), 6,63 (д, 9У-1,6, 1Н), 5,87-5,72 (с, 1Н), 5,29-5,19 (м, 2Н), 5,12-5,11 (м, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 3,97-3,81 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,02-0,00 (м, 6Н).
Стадія 7. Синтез (25)-2-(І5-хлоро-2-КК)-гідрокси-(Зак, 4к, 6бК, бак)-4-(4 хлоропіроло(|2,3- 4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(11,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|-2-флуоро- етанолу (949)
До розчину (К)-І4-хлоро-2-(15)-2-Ігрет-бутилідиметил) силіл|окси-1-флуоро-етил| фенілІ|-КЗак,
АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!ї3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|метанолу (941, 300 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ТВАЕ (1М) (0,26 мл, 0,98 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин в атмосфері Мо. Суміш об'єднували з іншою партією для обробки. Реакційну суміш гасили МНАСІ, екстрагували ЕА (10 мл Х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5ох, фільтрували, концентрували в вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЖЕА - 1: 1) з отриманням (25)-2-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-(Зак, 4к, 6К, бак)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метил|Іфеніл|-2-флуороєтанолу (949, 200 мг, 0,40 ммоль, 82 95 вихід). РХМС |МНІ: 498,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6 8,67 (с, 1Н), 7,65 (д, 9-8, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,68 (д, 9-36, 1Н), 5,31-5,14 (м, 4Н), 4,69 (с, 1Н), 4,15-3,85 (м, 2Н), 1,62 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН).
Стадія 8. Синтез (75)-4-хлоро-7-((Зак, бК, бак)-2,2-диметил-6-К1К, 4К)-6-хлоро-4-флуоро- ізохроман-1-ілІ|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,9|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (941) та (75)- 4-хлоро-7-Зак, бК, бак)-2,2-диметил-6-К15, 4К)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба- тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (9482)
До розчину 2-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-(ЗакК, бК, бак)-2,2-диметил-4-((75)-4-хлоропіроло|2,3- 4|піримідин-7-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|іметилІфеніл|-2-флуороєтанолу (949, 200 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (мл) додавали Ман (19,26 мг, 0,80 ммоль) при 25 "С та перемішували протягом 10 хвилин. Додавали тозилхлорид (76,52 мг, 0,40 ммоль) та перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш об'єднували з іншою партією для обробки. Суміш гасили НоО та екстрагували
ЕА (10 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНзСМ в НгО (0,195 МНАОН) від 595 до 9595 з отриманням (75)-4-хлоро-7-((Зак, бК, бак)-2,2-диметил-6-К15, 4К)-6-хлоро-4-флуороізохроман-1-іл|-
За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-41(1,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (94Н2, 15 мг, 0,031 ммоль, 8 95 вихід); РХМСОС |МАНІ: 480,1, та (75)-4-хлоро-7-((Зак, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К, 4К)-6б-хлоро-4- флуороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (941, 34 мг, 0,071 ммоль, 17,6 95 вихід). РХМС |М-НІ: 480,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 9-4, 1Н), 7,43-7,42 (м, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,15 (д, 9У-8,4, 1Н), 6,60 (д, 9-36, 1Н), 6,55 (д, 9-36, 1Н), 5,25 (д, 9У-50,8, 1Н), 4,99-4,97 (м, 1Н), 4,86-4,84 (м, 1Н), 4,78-4,74 (м, 2Н), 4,43-4,36 (м, 1Н), 3,83- 3,71 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН).
Стадія 9. Синтез 4-метил-7-((Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-6-ІК, 4К)-б-хлоро-4-флуоро - ізохроман-1-ілІ|-За, 4,6, ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (94)
До розчину тетракис(трифенілфосфін)паладію (2,4 мг) та 4-хлоро-7-К(Зак, 4Кк, б6К, бак)-2,2- диметил-6-К1К, 4К)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4- іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (94п1, 10 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали диметилцинк (20 мг, 0,21 ммоль). Суміш перемішували при 70 С протягом З годин. РХМС показала 20 95 бажаного продукту. Інша партія була об'єднана з цією реакцією та концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного 4-метил-7-(Зак, АК, бК, бак)-2,2-диметил-6-КІК, 4К)-6-хлоро-4-флуороізохроман-1-іл|-
За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(11,3) діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (94ї), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС |МАНІ: 460,3.
Стадія 10. Синтез 2,2,2-трифлуороацетату (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло (|2,3-4| піримідин-7 -іл)- 5-1, 4К)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 94)
До розчину 4-метил-7-(Зак, 4, бК, бак)-2,2-диметил-6-(1К, 4К)-6-хлоро-4-флуоро -ізохроман-1- іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4111, З|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (94ї, 30 мг, 0,07 ммоль) у воді (1 мл) додавали ТФК (1,13 мл, 7,77 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНзІСМ в НгО (0,1 95 ТФК) від 5 95 до 9595 з отриманням неочищеного продукту, який додатково очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ, елююючи СНІСМ в Н2гО (0,1 906 МНз/Нго) від 5 95 до 95 95 з отриманням 2,2,2-трифлуороацетату (2к, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло 12,3-4| піримідин-7-іл)-5-((1К, 4К)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1- іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 94, 3,5 мг, 0,0065 ммоль, 1095 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МАНІ: 420,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-денО20): 5 8,83 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-32, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,35 (д, 9-8, 1Н), 5,52 (д, 9У-50,4, 1Н), 5,02-5,00 (м, 1Н), 4,94-4,91 (м, 1Н), 4,61 (д, 9У-2,8, 1Н), 4,53-4,46 (м, 2Н), 3,99-3,82 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН).
Приклад 95. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((1К, 4К)-6-хлоро-4- флуороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 95)
СІ Мн.
МН,
М й
М - МН» Н.О, діоксан М х тФк, но со М о 120 9С, 18 год о кт. 2 год т
Ж Е о є -485 о но -2-а ну Е но но 9411 95а
Пр. 95
Стадія 1. Синтез 7-((Зак, АК, бкК, бакК)-2,2-диметил-6-К1К, 4К)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1-іл|-
За, 4,6 ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (95а)
До розчину 4-хлоро-7-М(Зак, 4Е, б6ЕК, бак)-2,2-диметил-6-К1К, 4К)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1- іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (94Н1, 35 мг, 0,07 ммоль) в 1,4 діоксані (2,5 мл) додавали аміак (2,5 мл, 0,07 ммоль). Суміш герметично закривали та перемішували при 120 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного 7-МЗак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-((1К, 4К)-6б-хлоро-4-флуороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (95а), безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС |М-НІ: 461,2.
Стадія 2. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-КІ1К, 4К)-6-хлоро-4- флуороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 95)
До розчину 7-МЗак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-КІК, 4К)-6б-хлоро-4-флуороізохроман-1-іл|-За,
4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(1,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (95а, 25 мг, 0,05 ммоль) у воді (1 мл) додавали 2,2,2-трифлуорооцтову кислоту (1,0 мл, 12,98 ммоль). Суміш перемішували при "С протягом 30 хвилин. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНІСМ в
НгО (0,1 95 МНАОН) від 5 95 до 95 95 з отриманням (2, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-5-(1К, 4К)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 95, 6 мг, 0,014 ммоль, 25 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 421,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-де-020): б 8,07 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 7,38 (д, 9-4, 1Н), 6,67 (д, У-4,4, 1Н), 6,21 (д, 9-8, 1Н), 5,59-5,46 (д, 9250, 1Н), 4,88 (д, 9У-2,8, 1Н), 4,52 (д, 9-2,8, 1Н), 4,46-4,34 (м, 2Н), 3,96-3,87 (м, 1Н), 3,81 (д, 9У-4,8, 1Н).
Приклад 92. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-1К, 45)-6-хлоро-4- флуороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 92) а СІ 7 СІ ми с С о "-
Є, | М СІВАСН с | х ТВАЄ, ТГгФ і / 7 ; о топусл, -787С, 0,5 год ; о оБос ож | А, о Кі о К | о Е о Ї
Ре Но отв5 є А он отв -- о НН он он 94е1 92а 9265 сі я її х СІ й ман, твсі в М сноВиМО, ТгФ ; о тек о м х о й -2-в но що й Шо но но " 924
Пр. 92 92с
Стадія 1. Синтез (К)-І(4-хлоро-2-К1К)-2-І(Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1-флуоро-етилі|феніл|- (Зак, «Кк, бкК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!ї3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|метанолу (92а)
До розчину (4-хлоро-2-((1К)-2-(трет-бутил(диметил)силіл|окси-1-флуоро-етилі| феніл|-КЗак, 4, 65, бабз)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|метанону (94е1, 800 мг, 1,31 ммоль) в толуолі (7 мл) додавали ОІВАГ. (0,45 мл, 3,93 ммоль). Суміш перемішували при -78"С протягом 30 хвилин в атмосфері М. Розчин гасили МНАСІ. Суміш об'єднували з іншою партією для обробки. Суміш екстрагували ЕЮАс (15 мл Х 3) та органічні шари промивали водою (20 мл Х 3), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл Х 3).
Органічні шари сушили над Мо950О4, фільтрували, концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (ПЕ:ЕА : 5: 1) з отриманням (К)-
І4-хлоро-2-((1К)-2-Ігрет-бутилідиметил)силіл|окси-1-флуоро-етилІфеніл|-(Зак, Кк, б, бак)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанолу (92а, 520 мг, 0,85 ммоль, 65 95 вихід). РХМС |МАНІ: 612,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,68 (с, 1Н), 7,69 (д, 9-8, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (д, 9У-3,6, 1Н), 6,67 (д, 9У-3,6, 1Н), 6,46 (д, 9У-1,2, 1Н), 5,86 (д, 9У-4,8, 1Н), 5,83-5,68 (м, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 5,27-5,16 (м, 1Н), 5,16-5,16 (м, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,02- 3,78 (м, 2Н), 1,58 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН), 0,83 (с, 9Н), 0,02-0,00 (м, 6Н).
Стадія 2. Синтез (2К)-2-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-((Зак, 4Кк, 6бК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл/|-2- флуороеєтанолу (925)
До розчину (К)-(4-хлоро-2-К1К)-2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|окси-1-флуоро-етилІ|фенілІ|-КЗак, 4кК, бе, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4- 4І11,З|діоксол-б-іл|метанолу (92а, 520 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ТВАЕ (1М) (0,44 мл, 1,7 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин в атмосфері Мо. Суміш об'єднували з іншою партією для обробки. Розчин гасили МНАСІ та промивали ЕА, та розчинник видаляли в вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ПЕЕА - 3: 1) з отриманням (2К)-2-(5-хлоро-2-((К)-гідрокси-(Зак, 4к, Кк, бак)-4-(4-хлоропіролої|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|Ііметил|Іфеніл|-2-флуороетанолу (925, 330 мг, 0,66 ммоль, 78 95 вихід). РХМС |МНІ: 498,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,68 (с, 1Н), 7,73 (д, 9-84, 1Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,33(д, 9-4, 1Н), 6,67 (д, 9-4, 1Н), 6,39 (д, 9У-1,6, 1Н), 5,88-5,73 (м, 2Н), 5,33 (с, 1Н), 5,28-5,25 (м, 1Н), 5,17-5,15 (м, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 3,99-3,67 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Стадія З. Синтез 4-хлоро-7-(Зак, 4к, 6бК, бак)-2,.2-диметил-6-(1К, 45)-6-хлоро-4-флуоро- ізохроман-1-ілІ|-За, 4,6, ба-тетрагідрофурої3,4-4|П1,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|піримідину (92с)
До розчину (2К)-2-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-КЗак, АК, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|П1,З|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|-2-рлуороетанолу (926, 300 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (мл) додавали Ман (28,9 мг, 1,2 ммоль) при 0 "С та перемішували протягом хвилин. До суміші додавали тозилхлорид (115 мг, 0,60 ммоль) та перемішували протягом 1 години.
Суміш об'єднували з іншою партією для обробки. Суміш гасили НоО та екстрагували ЕА (10 мл Х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над
МаБО», фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕЕА : 5: 1) з отриманням 4-хлоро-7-(Зак, АК, бЕ, бак)-2,2- диметил-6-К1К, 45)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-4- іл|Іпіроло(2,3-4|Іпіримідину (92с, 90 мг, 0,192 ммоль). РХМС |МАНІ: 480,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,61 (д, 9-6, 1Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,19 (д, 9-8, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,4, 1Н), 6,62 (д, 9У-3,6, 1Н), 6,37 (д, 93,2, 1Н), 5,57-5,41 (м, 1Н), 5,08-5,05 (м, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,53-4,51 (м, 1Н), 4,33-4,27 (м, 1Н), 3,79-3,72 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН).
Стадія 4. Синтез 4-метил-7-М(Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-ІД1К, 45)-6-хлоро-4- флуороізохроман-1-іл|-За, 4,6 ,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11, З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (924)
До розчину 4-хлоро-7-МЗак, 4к, 6К, бак)-2,2-диметил-6-(1К, 45)-6-хлоро-4-флуороізохроман-1- іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої|З3,4-4111,3)|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (92с, 10 мг, 0,02 ммоль) та ацетилацетонату заліза (0,74 мг, 0,002 ммоль) в ТГФ (4 мл) повільно додавали метилмагнію бромід (23 мг, 0,21 ммоль) при -30 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного 4-метил-7-(Зак, АК, 6Е, бак)-2,2-диметил-6-К1К, 45)-6-хлоро-4- флуороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (9284), який безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС |МНІ: 460 2.
Стадія 5. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіролої|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1К, 45)-6-хлоро-4- флуороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 92)
До розчину 4-метил-7-М(Зак, АК, 6К, бак)-2,2-диметил-6-1К, 45)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1- іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої|З3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (924, 10 мг, 0,02 ммоль) у воді (1 мл) додавали ТФК (1,0 мл, 6,86 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин.
Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи СНЗСМ в НгО (0,1 95 МНАОН) від 5 95 до 95595 з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-І1К, 45)-6-хлоро-4- флуоро-ізохроман-1-іл|Ітгетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 92, 7 мг, 0,016 ммоль, 75 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МНІ: 420,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав0:20): 5 8,67 (с, 1Н), 7,75 (д, 923,6, 1Н), 7,55 (д, 9У-1,6, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,8, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,4, 1Н), 6,82 (д, 9-4, 1Н), 6,25 (д, 927,2, 1Н), 5,67-5,52 (м, 1Н).
Приклад 93. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-І(1К, 45)-6-хлоро-4- флуороізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 93) а мн, мн,
БУ М МН», Н.О, діоксан со М теюно бо М /-о 1209С, 18 год 5 о стюх т о о о но : З са с :
ГОД вод А о 92с 9за че
Пр. 93
Стадія 1. Синтез 7-МКЗак, 4Е, 6К, бак)-2,2-диметил-6-1К, 45)-6-хлоро-4-флуороізохроман-1-іл|-
За, 4,6 ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (9За)
До розчину 4-хлоро-7-МЗак, 4к, 6К, бак)-2,2-диметил-6-(1К, 45)-6-хлоро-4-флуороізохроман-1- іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої|З3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідину (92с, 10 мг, 0,02 ммоль) в 1,4 діоксані (2,5 мл) додавали аміак (2,5 мл, 0,02 ммоль). Суміш герметично закривали та перемішували при 120"С протягом 16 годин. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного 7-МЗак, 4К, 6бК, бакК)-2,2-диметил-6-К1К, 45)-6-хлоро-4-флуороізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (9За), який безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС |М-НІ: 461,2.
Стадія 2. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-К1К, 45)-6-хлоро-4- флуоро-ізохроман-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 93)
До розчину 7-((Зак, 4К, 6ЕК, бакК)-2,2-диметил-6-(І1К, 45)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(1,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (9За, 10 мг, 0,02 ммоль) у воді (2 мл) додавали 2,2,2-трифлуорооцтову кислоту (1 мл, 13 ммоль). Суміш перемішували при 257 протягом 60 хвилин. Залишок очищали за допомогою преп-ВЕРХ, елююючи СНзСМ в НгО (0,1 95
МНАОН) від 5 95 до 95 95 з отриманням (2, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-(1К, 45)-6-хлоро-4-флуоро-ізохроман-1-ілІгетрагідрофуран-3,4-діолу (5 мг, 0,011 ммоль, 53 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МАНІ: 421,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав-О20): б 8,06 (с, 1Н), 7,55(с, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,28 (д, 9У-19,2, 1Н), 7,25 (д, 9-8, 1Н), 6,65 (д, 9У-3,6, 1Н), 6,11 (д, 9-72, 1Н), 5,64-5,51 (м, 1Н), 4,99-4,98 (м, 1Н), 4,53-4,50 (м, 1Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,12-3,98 (м, 1Н), 3,95-3,91 (м, 1Н).
Приклад 97. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(4К)-7,8-дифлуоро- 4Н-1,3-бензодиоксин-4-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 97)
МОМСІ, ОІРЕА, ДХМ н-ВишЕЬО . їх ж г в
Со ФІ Соя У й Ух 1да 97с і сі сн. сн. "т Х "Ж д
ВІВСЯ, 5 о во (Ме), Раз), " х во ТМБСУВЬМВИДХМ М
Е
7 но й о но о І о но но " я о, 9те ї ат сн. сн. сн, сн,
Ср ж Х
А і " т о М, дхм/дМмФАд/ман А о Е нсСумесон т - ж 'х І -5 - -хк о Е о ї но : --но но о ло 9749
Пр. 97
Стадія 1. Синтез 1,2-дифлуоро-3-(метоксиметокси)бензолу (9765)
До прозорого безбарвного розчину 2,3-дифлуорофенолу (97а, 3,08 г, 23,68 ммоль) та М, М- диізопропілетиламіну (4,95 мл, 28,41 ммоль) в атмосфері азоту при 0 "С на льодяній бане по краплях додавали хлорометилметиловий ефір (2,16 мл, 28,41 ммоль). Льодяну баню прибирали і прозору реакційна суміш помаранчевого кольору перемішували при кімнатній температурі. Через 35 хвилин
ТШХ (295 ЕОАс/суміш ізомерів гексану) показує чітку пляма продукту (г-0,23) без фенолу, що залишився. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (0-3 95 ЕОдАс/суміш ізомерів гексану, з поступовим збільшенням до 3095 для вимивання продукту через наявність розмитих піків). Фракції продукту концентрували з отриманням 1,2-дифлуоро-3-(метоксиметокси)бензолу (976, 2,79 г, 16,022 ммоль, 68 95 вихід), у вигляді прозорого блідо-жовтої оліїстої рідини. ЖХМС не показує хорошу іонізацію.
Стадія 2. Синтез І|З,4-дифлуоро-2-(метоксиметокси)феніл||(ЗакК, 4К, 65, баб)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|Іметанону (97с)
Розчин 1,2-дифлуоро-3-(метоксиметокси)бензолу (976, 181,96 мг, 1,04 ммоль) в діетиловому ефірі (2 мл) охолоджували на льодяній бані. По краплях додавали н-Виї і (0,67 мл, 1,07 ммоль) та розчин перемішували холодним протягом 3 хвилин (з отриманням молочної суміші), та льодяну баню прибирали. Реакційна суміш перетворювалась в блідо-жовту суспензію. Через 2 години реакційну суміш повертали на льодяну баню та додавали розчин (Зак, 4К, 65, баб5)-4-(4-хлоропіроло|2,3- 4|піримідин-7-іл)-М-метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- карбоксаміду (ТА, 150 мг, 0,39 ммоль) в діетиловому ефірі (1 мл). Баню прибирали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі з одержанням помаранчево-червоної непрозорої суміші.
Через 2 години РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та додавали насичений МНАСІ, а потім ЕЮАс. Шари розділяли та водний шар екстрагували 2Х
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через вату та концентрували до помаранчевого масла, яку очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, 5 95-40 95 ЕдАс/суміш ізомерів гексану, з отриманням |(З,4- дифлуоро-2-(метоксиметокси)феніл|-((Зак, 4, 65, баб)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2- диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанону (97с, 77 мг, 0,15529 ммоль, 40 95 вихід). РХМС |МАНІ: 496,0.
Стадія 3. Синтез (К)-ІЗ,4-дифлуоро-2-(метоксиметокси)фенілІ|-((Зак, 4, 6бК, бак)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанолу (974)
Розчин бурштинового кольору ІЗ,4-дифлуоро-2-(метоксиметокси)фенілІ|-(Зак, 4К, 65, баз)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанону (97с, 163 мг, 0,33 ммоль) в толуолі (5 мл) в атмосфері Мо охолоджували до -78 "С, та повільно по краплях додавали гідрид диізобутилалюмінію (1М в толуолі; 0,66 мл, 0,66 ммоль).
Отриманий прозорий жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 1 години. РХМС показує наявність залишку вихідних речовин. Додавали додаткову порцію гідриду диізобутилалюмінію (1М в толуолі; 0,2 мл, 0,2 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш переносили на льодяну баню, давали їй нагрітися до 0 "С та гасили повільним додаванням кількох мілілітрів ЕЮАс з подальшим додаванням декількома порціями насиченого водного розчину солі Рошеля. Льодяну баню прибирали, додавали додаткову кількість Е(ЮАс і насичений розчин солі Рошеля, і суміш енергійно перемішували. Шари розділяли та водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через вату, та концентрували з отриманням (К)-І3,4- дифлуоро-2-(метоксиметокси)фенілі|-((Зак, 4Кк, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2- диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (974, 170 мг, 0,34145 ммоль, 104 95 вихід), який використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (МАНІ: 498,0.
Стадія 4. Синтез (К)-ІЗ,4-дифлуоро-2-(метоксиметокси)феніліІ-(Зак, АК, б6Е, бак)-2,2-диметил-4- (4 метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6, ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|метанолу (97е)
До /(К)-ІЗ,4-дифлуоро-2-(метоксиметокси)феніл|-((Зак, 4к, бКк, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (974, 170 мг, 0,34 ммоль) та тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (19,73 мг, 0,02 ммоль) в атмосфері азоту в закритому 2 мл флаконі для мікрохвильового нагрівання додавали ТГФ (10 мл). Суміш барботували азотом протягом 10 хв. Через шприц обережно додавали диметилцинк (2М в суміші ізомерів гексану; 0,75 мл, 1,5 ммоль) (виділення газу) з отриманням світло-жовтого розчину, який нагрівали до 70 "с.
Реакційна суміш поступово ставала темно-помаранчевою. Через 2 години РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили насиченим розчином
Мансо», та екстрагували 2Х ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через вату та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, 14 95 -100 95 ЕЮдАс/суміш ізомерів гексану з отриманням (КО-ІЗ,4-дифлуоро-2-(метоксиметокси)феніл| (Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіролої|2,3- 49|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4І11,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (97е, 111 МГ, 0,23248 ммоль, 68 95 вихід). РХМС |МНІ: 478,1.
Стадія 5. Синтез 2,3-дифлуоро-6-Ї(К)-гідрокси-(Зак, 4Кк, 6бК, бакК)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3)|діоксол-б-іл|метилІфенолу (971)
До суміші (К)-ІЗ,4-дифлуоро-2-(метоксиметокси)феніл|-(Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|метанолу (97е, 85 мг, 0,18 ммоль) та бромід тетраєтиламонію (112,24 мг, 0,53 ммоль) додавали ДХМ (4 мл), та отриманий жовтий розчин охолоджували на льодяній бані. Додавали хлоротриметилсилан (0,07 мл, 0,53 ммоль) та реакційної суміші давали нагрітись до кімнатної температури на льодяній бані, та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали додаткову кількість бромід тетраетиламонію (112,24 мг, 0,53 ммоль) та хлоротриметилсилану (0,07 мл, 0,53 ммоль). Через 4 години реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (10095 ДХМ - 895 Меон/дхм) з отриманням 2,3-дифлуоро-6-(К)-гідрокси-КЗак, АК, 6, бак)-2,2- диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метил|Іфенолу (971, 43 мг, 0,01 ммоль, 56 95 вихід). РХМС |МАНІ: 4341.
Стадія б. Синтез 4-метил-7/-КЗак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-((4К)-7,8-дифлуоро-4Н-1,3- бензодіоксин-4-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|ІпіролоЇ2,3-4|Іпіримідину (979)
К помаранчевого розчину ої 2,3-дифлуоро-6-Ї(К)-гідрокси-(Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметил|фенола (971, 56 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (5 мл) та ДХМ (2,5 мл) в атмосфері азоту додавали гідрид натрію (51,68 мг, 1,29 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Через 5 годин реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та гасили насиченим водним розчином МНАСІ, розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію та екстрагували ЗХ Ес. Об'єднані органічні шари промивали ЗХ насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через вату, концентрували та сушили у високому вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, 1395 -100 95
ЕЮдАс/суміш ізомерів гексану з отриманням 4-метил-7-((Зак, АК, 6К, бак)-2,2-диметил-6-(4К)-7,8- дифлуоро-4Н-1,3-бензодіоксин-4-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3- 9|піримідину (979, 31 мг, 0,0696 ммоль, 54 95 вихід). РХМС |МА-НІ: 446,0.
Стадія 7. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((4К)-7,8-дифлуоро-4Н- 1,3-бензодіоксин-4-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 97)
Прозорий розчин ої 4-метил-7-(Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К4К)-7,8-дифлуоро-4Н-1,3- бензодиоксин-4-іл|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(1,3)|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (979, 29 мг, 0,07 ммоль) в метанолі (2 мл) короткочасно охолоджували на льодяній бані, потім додавали хлороводневу кислоту (2 мл, 4 ммоль) та отриманий злегка каламутний розчин перемішували при кімнатній температурі. Через 5 годин реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та обережно підлуговували до рН - 8 за допомогою 1 н Масн, потім екстрагували ЗХ ЕТОАс. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через вату та концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, 0-10 96 Меон/дхм з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4- метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-К(4К)-7,8-дифлуоро-4Н-1,3- бензодиоксин-4-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 97, 20 мг, 0,0449 ммоль, 69 95 вихід). РХМС |МНІ: 406,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-4а6) 5 8,66 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,15 - 7,07 (м, 1Н), 7,00 (кв, 929,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,31 (д, 957,7 Гц, 1Н), 5,62 (д, 925,7 Гц, 1Н), 5,35 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 5,31 (д, 925,7 Гц, 1Н), 5,26 - 5,22 (м, 2Н), 4,56 (тд, 9У-5,1, 7,3 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 9У-1,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,94 (т, 3-4,9 Гц, 1Н), 2,66 (с, ЗН). 020 обмін: ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б 8,66 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,13 - 7,07 (м, 1Н), 6,99 (тд, 9У-7,2, 9,2, 9,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 6,30 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,61 (д, 95,7 Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,23 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 925,1, 7,7 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 9-1,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,93 (дд, 9У-1,4,5,1 Гц, 1Н), 2,66 (с, ЗН).
Приклад 98. Синтез 2,2,2--рифлуороацетату (2К, 35, 4К, 5К)-2-((1К)-6б-хлоро-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-1-іл|-5-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 98) ор До х во отв5 7 ве Ж 5 й но ' НМ
Стадія 1. (5)-І(2-(2-І(Ітрет-бутил(диметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофеніл|-((Зак, 4Кк, б6К, бак)-2,2- диметил-4-(4-метилпіроло/2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанол (98а)
Метилмагнію бромід, 3,2 М в МетТГФ (0,09 мл, 0,30 ммоль) по краплях додавали в суспензію (5)-(2- (2-І(трет-бутил(диметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофенілі|-((Зак, 4Кк, 6бК, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ,4-4111,3|діоксол-б-іл|Іметанолу (224, 80 мг, 0,13 ммоль) та ацетилацетонат заліза (ІІ) (5 мг, 0,01 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 40 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили ЕІЮОАс, потім насиченим водним розчином МНАСІ та суміш розбавляли Е(Ас. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О4 та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (0- 100 95 ЕІЮдАс/гексан) з отриманням (5)-(2-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофеніл|-(Зак,
АК, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!їЗ,4- 4111,З|діоксол-б-іл|метанолу (9ва, 35 мг, 0,049 ммоль, 36 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини.
РХМС |МАНІ: 574,16.
Стадія 2. 2-ККО)-(2-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофенілІ|-(Зак, 4К, 6, бак)-2,2-
диметил-4-(4-метилпіроло/2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метиліізоіндолін-1,3-діон (985)
По краплях додавали диізопропілазодикарбоксилат (0,02 мл, 0,12 ммоль) до розчину (5)-(2-(2-
Ігрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофеніл|-КЗак, АК, бе, бак)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|метанолу (98а, мг, 0,06 ммоль), трифенілфосфіну (24 мг, 0,09 ммоль) та фталіміду (13,45 мг, 0,09 ммоль) в ТГФ (0,50 мл). Через 30 хвилин, ТШХ (2:1 Гексан/ЕА) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш концентрували та неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (0- 100 95 ЕтАс/гексан) з отриманням 2-КК)-(2-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофеніл|- (Зак, 4К, б6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуро!ї3,4- 4111,З|діоксол-б-іл|метиліізоіїндолін-1,3-діону (98р, 37 мг, 0,042 ммоль, 69 95 вихід) у вигляді жовтого піноподібної твердої речовини.
РХМС |МАНІ: 703,2/705,2.
Стадія 3. ()-(2-(2-Ітїтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиєтил|-4-хлорофеніл|-(Зак, 4Кк, б, бак)-2,2- диметил-4-(4-метилпіроло/2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанамін (98с)
Додавали моногідрат гідразину (2,7 мг, 0,08 ммоль) до суспензії 2-(К)-(2-(2-(Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|4-хлорофеніл|-((Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|метиліізоїндолін-1,3-діону / (9865, 37 мг, 0,04 ммоль) в ЕН (0,50 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім при 80 "С протягом б годин. Реакційну суміш концентрували з отриманням неочищеного продукту, (К)-(2-(2-Ітрет-бутил(диметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофеніл|-((Зак, 4К, бК, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|метанаміну (9вс, 40 мг, 0,042 ммоль, 99,5 95 вихід), який використовували на наступній стадії без очищення. РХМС |МАНІ: 574,2/576,1.
Стадія 4. трет-бутил М-КК)-(2-(2-І(«т-рет-бутил(ідиметил)силіл|оксиєтил|-4-хлорофеніліІ-(Зак, 4, б, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|ІметилІкарбамат (984)
По краплях додавали триєтиламін (0,01 мл, 0,08 ммоль) до суспензії (К)-(2-(2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|4-хлорофеніл|-((Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанаміну (98с, 40 мг, 0,04 ммоль) та ди-трет бутил дикарбонату (18 мг, 0,08 ммоль) в сухом ДХМ (0,50 мл) при к.т. та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (0-8 95 Меон/дхХмМ) з отриманням трет-бутил. М-КРО-(2-(2-І(тїрет-бутил(диметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофеніл|-((Зак, 4Кк, б6К, бак)-2,2- диметил-4-(4-метилпіроло/2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|ІметилІкарбамату (984, 30 мг, 0,036 ммоль, 85 95 вихід)
РХМС |МАНІ: 673,1/675,3. "Н ЯМР (500 МГц, Метанол-аа) 6 8,71 (с, 1Н), 7,50 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,19 - 7,01 (м, 2Н), 6,73 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,19 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 9У-2,4,6,6 Гц, 1Н), 5,24 (дд, 9У-4,4,6,6 Гц, 1Н), 5,16 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 9-44, 8,68 Гц, 1Н), 3,62 - 3,52 (м, 1Н), 3,46 (дт, 9У-5,6, 10,6 Гц, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,50 (т, 9У-12,1 Гц, 2Н), 1,63 (с, 2Н), 1,60 (с, ЗН), 1,45 (д,
У-10,3 Гц, 9Н), 1,36 (с, ЗН), 0,77 (с, 9Н), -0,25 (д, 9У-15,6 Гц, 6Н).
Стадія 5. трет-бутил М-((К)-(4-хлоро-2-(2-гідроксиетил)феніліІ-((Зак, 4К, б6К, бак)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-іл|ІметилІкарбамат (9ве)
Суспензію трет-бутил М-КК)-(2-(2-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|-4-хлорофенілІ|-(Зак, 4к, бе, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4- а|Й1,3З|діоксол-б-іл|Іметил|карбамату (984, 20 мг, 0,02 ммоль), цезій флуориду (5,5 мг, 0,04 ммоль) в
ДМСО (0,40 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували та очищали безпосередньо за допомогою обернено-фазової хроматографії (10 95 -100 95
Месм/вода) з отриманням трет-бутил М-((К)-І(І4-хлоро-2-(2-гідроксиетил)феніл|-КЗак, 4, ЄЕ, бак)-2,2- диметил-4-(4-метилпіроло/2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|ІметилІкарбамату (98е, 10 мг, 0,018 ммоль, 75 95 вихід). РХМС |М-НІ: 559,2/561,1.
Стадія б. трет-бутил (1К)-б-хлоро-1-(Зак, 4Кк, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- карбоксилат (981)
Диізопропілазодикарбоксилат (0,01 мл, 0,04 ммоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (9,38 мг, 0,04 ммоль) та трет-бутил. М-((5)-(4-хлоро-2-(2-гідроксиетил)фенілІ|-(Зак, 4К, 6, бак)-2,2- диметил-4-(4-метилпіроло/2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|ІметиліІкарбамата (98е, 10 мг, 0,02 ммоль) в сухому ТГФ (0,50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Диізопропілазодикарбоксилат (0,01 мл, 0,04 ммоль) та трифенілфосфін (9,38 мг, 0,04 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 години. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (0 - 12 95 МеОН в ДХМ) з отриманням трет-бутил (1К)-6-хлоро-1-Ц(Зак, 4, 6К, бак)- 2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,З|діоксол-б-іл|- 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоксилата (98Її, 10 мг, 0,009 ммоль, 5295 вихід). РХМС |МАНІ: 541,1/543,3.
Стадія 7. 2,2,2-трифлуороацетат (2К, 35, 4К, 5К)-2-((1К)-6-хлоро-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|- 5-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4-діола (Пр. 98)
Суміш трет-бутил (1К)-б-хлоро-1-(Зак, 4К, 6бК, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2- карбоксилату (987, 10 мг, 0,02 ммоль), НСІ (0,67 мг, 0,02 ммоль) та метанолу (0,50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. РХМС показала, що розщеплюється ацетонід, але не Вос.
Реакційну суміш концентрували та ліофілізували до білої твердої речовини, яку розчиняли в ДХМ (0,50 мл) та ТФК (0,26 мл, 2,89 ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш концентрували та залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (0-70 95 МесмМ/вода/0,1 95 ТФК) з отриманням 2,2,2--рифлуороацетату (2К, 35, 4К, 5К)-2-((1К)-6- хлоро-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл|-5-(4-метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідрофуран-3,4- діолу (Пр. 98, З мг, 0,006 ммоль, 30 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |М-НІ: 401,1. НН
ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 8,74 (с, 1Н), 7,37 - 7,15 (м, ЗН), 7,00 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,08 (д, 9-40 Гц, 1Н), 4,83 (д, 9-32 Гц, 1Н), 4,50 (дд, 9У-3,3,5,95 Гц, 1Н), 4,39 - 4,26 (м, 2Н), 3,49 (дд, 5-6,8, 13,3 Гц, 1Н), 3,33 (дт, У-6,0, 12,3 Гц, 1Н), 3,00 - 2,82 (м, 2Н), 2,69 (с, ЗН).
Приклад 102. Синтез гідрохлориду (2К, ЗЕ, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-1К)-7- хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2-бензоксепин-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 102) 9 г во в" ве.
З с й У -кк Щі пн нн он тТВ5СІ, імідазол АХА, Вон АЛ з со / тгФ Бо | ій ді. ІВАН п отв5 и отв5 -- ши о І пит 102с 1024 -- у , дк у те
Со сі го с сі - пд ії ща светьт йо да мен, тес Ру мнУ НО тро
Ж І о С, тод Мсям . о діоксвн, 120 ос, М д-і о й сх й т . 7 7 ХХ х с лок нм п меон, неї к.т., 1 год М
Ме до? но он
Пр. 102
Стадія 1. Синтез етил 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)проп-2-еноату (1025)
До розчину МанН (0,01 мл, 54,68 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл) повільно додавали етил 2- (діетоксифосфорил)ацетат (102а, 12,258 г, 54,68 ммоль) при 0 "С та перемішували протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали 2-бромо-5-хлоро-бензальдегід (46ба, 10 г, 45,57 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ (петролейний ефір, К-0,2) та РХМС показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в льодяну воду (100 мл), екстрагували етилацетатом (200 мл) та промивали водою (50 мл), та насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 100:1-50:11) з отриманням етил 3-(2-бромо-5-
хлорофеніл)проп-2-еноату (1026, 11,6 г, 36,58 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді майже білої оліїстої рідини.
РХМС |МНІ: 291,0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,92-7,97 (м, 1Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 7,19-7,21 (м, 1Н), 6,37-6,40 (м, 1Н), 4,26-4,31 (м, 2Н), 1,33-1,37 (м, ЗН).
Стадія 2. Синтез етил 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)пропаноату (102с)
Суміш о етил 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)упроп-2-еноату (1025, 5,0 г, 17,27 ммоль), п- толуолсульфонілгідразиду (32,15 г, 172,68 ммоль) та тригідрату ацетату натрію (35,24 г, 259,02 ммоль) в ТГФ (58 мл)/вода (58 мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Додавали воду (50 мл), потім екстрагували етилацетатом (100 мл), промивали водою (2х300 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма50Оа4, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 100: 1-20: 1) з отриманням етил 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)пропаноату (102с, 4,6 г, 13,8 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді майже білої оліїстої рідини. РХМС |МАНІ: 293,0. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,44-7 46 (м, 1Н), 7,25-7,26 (м, 1Н), 7,05-7,08 (м, 1Н), 4,12-4,18 (м, Н), 3,01-3,05 (м, 2Н), 2,61-2,65 (м, 2Н).
Стадія 3. Синтез 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)пропан-1-олу (1024)
До розчину етил 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)пропаноату (102с, 4,6 г, 15,78 ммоль) в толуолі (50 мл) додавали диізобутилалюмінійгідрид (31,55 мл, 47,33 ммоль) при -78 "С в атмосфері М» та реакційну суміш перемішували протягом 60 хвилин при -78"С. ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 40:11, К-0,1, петролейний ефір: етилацетат - 10: 1, К-0,3) показала, що реакція закінчилася. До суміші додавали насичений розчин МНАСІ (100 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (100 мл), та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг25О4 та розчинник видаляли в вакуумі з отриманням неочищеного 3-(2-бромо-5- хлорофеніл)пропан-1-олу (1024), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 4. Синтез 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)-пропокси-трет-бутилдиметилсилану (102еє)
До розчину 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)пропан-1-олу (1024, 5,1 г, 20,44 ммоль) та імідазолу (2,78 г, 40,88 ммоль) в ДХМ (20 мл) повільно додавали трет-бутилхлородифенілсилан (3,7 г, 24,53 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при к.т. ТШХ (петролейний ефір, К-0,7) показала, що реакція закінчилася. Розчинник видаляли в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір) з отриманням 3-(2- бромо-5-хлорофеніл)-пропокси-трет-бутилдиметилсилану (102е, 1,7 г, 4,67 ммоль, 2395 вихід) у вигляді майже білої оліїстої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4дв) 67,56 (д, 0,83 (с, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, 922,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 3,56-3,59 (м, 2Н), 2,68-2,71 (м, 2Н), 1,69-1,72 (м, 2Н), 0,83 (с, 9Н), 0,00 (с, ЄН).
Стадія 5. Синтез |2-ІЗ-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксипропіл|-4-хлорофеніл/і-(4-(4-хлоропіроло!|2,3- 4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-іл|метанону (1021)
До розчину 3-(2-бромо-5-хлорофеніл)упропокси-трет-бутилдиметилсилану (102е, 1130,9 мг, 3,11 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали н-бутиллітій (175,71 мг, 2,74 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин. Додавали 4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл) -М- метокси-М, 2,2-триметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-карбоксамід (1Айа, 700 мг, 1,83 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -78 "С. Реакційну суміш виливали в воду (20 мл), екстрагували етилацетатом (30 мл). Органічний шар сушили над безводним
Ма»5О4, фільтрували, та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 1: 7) з отриманням (2-І(З-І(трет-бутил(диметил)силіл|оксипропіл|-4-хлорофеніл|і-(4-(4-хлоропіролої|2,3- 49|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметанону (1021, 600 мг, 0,99 ммоль, 54 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |М-НІ: 606,2.
Стадія 6. Синтез (К)-(2-ІЗ-І(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксипропіл|-4-хлорофеніл|-(Зак, 4К, бБЕ, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,З|діоксол-б- іл|метанолу (1029)
До суміші (2-ІЗ-І-рет-бутил(ідиметил)силіл|оксипропіл|-4-хлорофеніл|-(ЗакК, 4, 65, баб)-2,2- диметил-4-(4-метилпіроло/2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б- іл|метанону (1021, 600 мг, 1,02 ммоль) в толуолі (З мл) додавали ОІВАГС-Н (0,24 мл, 2,05 ммоль) при - 7870. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали в етилацетат (50 мл), концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 8:1) з отриманням (К)-|2-І3-
Ігрет-бутил(ідиметил)силіл|оксипропіл|-4-хлорофеніл|-КЗак, Аг, бе, бак)-2,2-диметил-4-(4- метилпіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|111,3|діоксол-б-іл|іметанолу (1029, 320 мг, 0,54 ммоль, 53 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |М-НІ: 608,2.
Стадія 7. Синтез 3-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-((Зак, 4, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7- іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4111,3|діоксол-б-іл|ІіметилІфеніл|Іпропан-1-олу (102)
До суміші (5)-(2-ІЗ-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксипропіл|-4-хлорофеніл|-((Зак, 4, 6К, бак)-4-(4- хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-б-
іл|метанолу (102г, 550 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ (3 мл) додавали флуорид тетрабутиламонію (0,03 мл, 1,08 ммоль) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали в воду (10 мл), екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»5оа, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат) з отриманням 3-(5-хлоро-2-КК)- гідрокси-ЦЗак, АК, бЕ, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-диметил-За, 4,6,ба- тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметил|Іфеніл|Іпропан-1-олу (102, 410 мг, 0,83 ммоль, 91,8 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |М-НІ: 494,2.
Стадія 8. Синтез 4-хлоро-7-((Зак, 4К, 6Е, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2- бензоксепин-1-ілІ|-За, 4,6, ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|піримідину (1021)
До суміші 3-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-КЗак, 4к, 6К, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,2- диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЇ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Ііметил|Іфеніл|Іпропан-ії-олу (102Н, 100 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали натрію гідрид (0,06 мл, 0,40 ммоль) при -5 "С. Реакційну суміш перемішували при -5 "С протягом 10 хвилин. Додавали тозилхлорид (38,56 мг, 0,20 ммоль) при -5 С, потім перемішували при -5 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш виливали в воду (10 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного 102і, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС |ІМНІ: 476,3.
Стадія 9. Синтез 7-М(Зак, 4К, 6К, бак)-2,2-диметил-6-МК1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2- бензоксепин-1-ілІ|-За, 4,6, ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (1021)
До суміші 4-хлоро-7-МКМЗак, 4к, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2- бензоксепин-1-ілІ|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (1021, 84 мг, 0,18 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) додавали гідроксид амонію (61,81 мг, 1,76 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С протягом 16 годин. РХМС показала виявлення 10 95 продукту. Реакційну суміш виливали в воду (10 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи Месм у воді (0,1 95МНз.вода) від 10 95 до 9595 з отриманням 7-МЗак, 4Кк, 6бК, бакК)-2,2-диметил-6-М1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2- бензоксепин-1-ілІ|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (102), мг, 0,022 ммоль, 12 95 вихід). РХМС |МАНІ: 457,3.
Стадія 10. Синтез гідрохлорид (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1К)-7- хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2-бензоксепин-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 102)
До суміші 7-((Зак, 4, 6Е, бак)-2,2-диметил-6-МК1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2-бензоксепин-1-іл|-
За, 4,6,ба-тетрагідрофурої|З3,4-4|11,3|діоксол-4-іл|піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-аміну (102), 10 мг, 0,02 ммоль) в метанолі (2 мл) додавали НОСІ (1,6 мг, 0,04 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи Месм у воді"ЄНзСМ (0,1 9оНСЇ) від 10 95 до 95 95 з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-амінопіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-
ІЧ К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2-бензоксепин-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діол:гідрохлориду (Пр. 102, 1,46 мг, 0,0031 ммоль, 14 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |МАНІ: 417,3. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6: 8,44-8,45 (м, 1Н), 8,20 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,08-7,10 (м, ЗН), 6,82 (д, 9-4 Гц, 1Н), 6,66-6,69 (м, 1Н), 6,22 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 5,69 (м, 2Н), 5,26 (д, 9-2 Гц 1), 5,16 (д, 9-4 Гц 2Н), 3,94-3,97 (м, 1ТН), 3,45-3,59 (м, 1Н), 2,73-2,77 (м, 2Н), 1,96-2,03 (м, 2Н), 1,58-1,62 (м, 2Н). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-деО20) б: 8,42-8,43 (м, 1Н), 8,20-8,22 (м, 1Н), 7,07-7,11 (м, ЗН), 6,83 (д, 9-4 Гц, 1Н), 6,24 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 5,67-5,71 (м, 2Н), 4,84-4,87 (м, 1Н), 3,95-3,98 (м, 1Н), 2,74-2,77(м, 2Н), 1,98-2,01 (м, 2Н), 1,54-1,60 (м, 2Н).
Приклад 101. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-5-(1К)-7-хлоро- 1,3,4,5-тетрагідро-2-бензоксепин-1-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 101) а поон он а нобн он ХК Он
Стадія 1. Синтез 3-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-КЗак, 4к, 6К, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 49|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|пропан-1-олу (101а)
До суміші 3-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-КЗак, 4, 6, бак)-4-(4-хлоропіроло|2,3-4|-піримідин-7-іл)-2,2- диметил-За, 4,6,ба-тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметил|феніл|Іпропан-і-олу (102і, 20 мг, 0,04 ммоль) та ацетилацетонату заліза (7,14 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали метилмагнію бромід (48,24 мг, 0,40 ммоль) при -10 "С. Суміш нагрівали до 0 "С та перемішували протягом 1 години.
ТШХ (петролейний ефір: етилацетат - 5: 1, К--0,7) показала, що реакція закінчилася. Реакційну суміш виливали в воду (5 мл), екстрагували ДХМ (3 х 5 мл). Органічний шар сушили над безводним Мао, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 7: 1) з отриманням 3-(5-хлоро-2-((К)- гідрокси-ЦЗак, АК, бЕ, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-За, 4,6,ба- тетрагідрофуроїЗ3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|Іметил|Іфеніл|Інпропан-1-олу (10Та, 10 мг, 0,0211 ммоль, 52 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої рідини. РХМС |МНІ: 474,2.
Стадія 2. Синтез 4-метил-7-КЗак, АК, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2- бензоксепин-1-ілІ|-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-41(1,3|діоксол-4-іл|Іпіроло|2,3-4|Іпіримідину (10165)
До суміші 3-(5-хлоро-2-КК)-гідрокси-((Зак, 4Кк, б, бак)-2,2-диметил-4-(4-метилпіроло|2,3- 9|піримідин-7-іл)-За, 4,6,ба-тетрагідрофурої3,4-4|11,3|діоксол-б-іл|ІметилІфеніл|Іпропан-ії-олу (101а, мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали гідрид натрію (0,06 мл, 0,08 ммоль) при -5 "С та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при -5 "С. Додавали тозилхлорид (8,05 мг, 0,04 ммоль) та суміш перемішували при -5"С протягом 30 хвилин. РХМС показала, що реакція закінчилася.
Реакційну суміш виливали в МНАСІ (10 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма?25О4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат - 7: 1) з отриманням 4-метил-7-(Зак, 4Кк, б6К, бак)-2,2-диметил -6-(1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2- бензоксепин-1-іл|-За, 4,6, ба-тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-іл|піроло|(2,3-4|Іпіримідину (1016, 4 мг, 0,0088 ммоль, 21 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (МАНІ: 456,3.
Стадія 3. Синтез (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(1К)-7-хлоро-1,3,4,5 - тетрагідро-2-бензоксепин-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 101)
До суміші 4-метил-7-(Зак, АК, 6К, бак)-2,2-диметил-6-К1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2- бензоксепин-1-іл|-За, 4,6, ба-тетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-іл|піроло|(2,3-4|Іпіримідину (1016, 4 мг, 0,01 ммоль) в метанолі (2 мл) додавали НОСІ (0,64 мг, 0,02 ммоль). Суміш перемішували при 257 протягом 1 години. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, елююючи МесМ у воді (0,1 95 ТФК) від 10 95 до 95 95 з отриманням (2К, ЗК, 45, 55)-2-(4-метилпіроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)-5-((1К)-7-хлоро-1,3,4,5-тетрагідро-2-бензоксепин-1-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу (Пр. 101, 1 мг, 0,0024 ммоль, 27 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС |М--НІ:416,3. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-йв) 5:8,66 (с, 1Н), 8,44 (с, 2Н), 7,62 (д, 9У-3,6Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 6,77 (д, 9У-3,6Гц, 1Н), 6,29 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 5,44-5,53 (м, 1Н), 4,78 (д, 9У-4,2 Гц, 1Н), 4,61-4,64 (м, 1Н), 4,39 (д, у-24,8ГЦ, ТТН), 4,25-4,30 (м, 2Н), 3,10-3,16 (м, 1Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 2,65-2,67 (м, ЗН), 1,68-1,77 (м, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав020) 6:8,67 (с, 1Н), 8,43 (с, 4Н), 7,62 (д, 9У-4Гц, 1), 7,30 (д, 9У-1,6Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 6,78 (д, 9У-3,6Гц, 1Н), 6,29 (д, У-8Гц, 1Н), 4,7 в(д, 9-42 Гц, 1Н), 4,62-4,65 (м, 1Н), 4,39 (д, 9У-4,2Гц, 1Н), 4,25-4,30 (м, 2Н), 3,10-3,12 (м, 1Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 2,65-2,69 (м, ЗН), 1,68-1,81 (м, 2Н).
Таблиця 1
Приклади отримували відповідно до зазначених вище процедур.
Отримано
Прикл . . . . до Пр. Мо но 9 / НОЇ сіль: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): б нон: Р 8,40 (с, 1Н), 7,72 (д, 923,2 Гц, 1Н), 7,45- 7,49 (м, 1Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,06 (с, 4 М Е 1А 1Н), 6,19 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н),
С С 5,04-5,13 (м, 2 Н), 4,48 (т, У-6,0 Гц, 1Н),
М 4,21 (д, 9-44 Гц, 1Н), 3,89 (д, 9-44 Гц, 1Н).
Мн,
но о т : "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб-020):68,66
НОпе- сі (с, 1Н), 7,74 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), о 7,32 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,0 Гц, 12 м 15 1Н), 6,84 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9-72 т Гц, ТН), 5,38 (уш, 1Н), 5,07-5,15(м,2 Н),
Й 4,56-4,59 (м, 1Н), 4,16 (д, 9-44 Гц, 1Н),
Мох 3,95 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 2,68 (с, З Н). но ? й А Е ІН ЯМР (ДМСО-а6-020, 400 МГц) б 8,07 доп. (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,63-7,65 (д, У-8,0
Р Гц, ТН), 7,45-7,47 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,32- 16 м й 1А 7,33 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,66 (д, 9-36 Гц, і 1Н), 6,15-6,17 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 5,47 (м,
Ма Й 1Н), 5,16-5,18 (м, 2 Н), 4,52-4,55 (м, 1Н), 4,13-4,14 (м, 1Н), 3,97-3,98 (м, 1Н).
Мн, но Ні т А ІН ЯМР (ДМСО-а6-020, 400 МГц) б 8,67 от й (с, 1Н), 7,74-7,76 (м, 2 Н), 7,62-7,64 (д,
Е 9-7,6 Гц, 1Н), 7,44-7 46 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 17 М Р 15 6,82-6,83 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,28-6,30 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 5,17-5,20 (м, 2
У Н), 4,59-4,62 (м, 1Н), 4,17-4,19 (м, 1Н), 3,98-3,99 (м, 1Н), 2,68 (с, З Н) нм РХМС ІМУННІ: 433,1 да "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 8,39 (с, й 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,23-7,32 (м, ЗН) 7,05 (с,
М Х М он 1Н), 6,22 (д, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 4,82 (д, х-- Х 1Н), 4,48-4,51 (м, 2Н), 3,87 (д, 1Н), 3,07-
М 3,12 (кв, 2Н), 2,78 (д, 1Н). 42 о пон 44, 1А ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6-0209) б 8,37 (д, 1Н), 7,73 (с, 1Н) 7,25-7,32 (м, ЗН), 7,02 ., (с, 1Н), 6,23 (д, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,84 (с, "о 1Н), 4,50-4,52 (м, 2Н), 3,86 (д, 1Н), 3,09 (д, 1Н), 2,78 (д, 1Н). сі от Пік СНз знаходиться під піком води. нм РХМС ІМУННІ: 419,0 2 "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 8,05 (с,
М: 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н) 7,22-7 41 (м,
М / х М ОН ЗН), 7,10 (с, 2Н), 6,61-6,64 (м, 2Н), 6,16- х-- т 6,23 (м, 1Н), 6 5,56 (с, 1Н), 5,15-5,18 (м, тм 1 1Н), 4,95-5,06 (м, ЗН) 4,38-4,52 (м, ЗН), а о 3,85 (с, 1Н), 3,72-3,74 (м, 1Н), 2,76-2,90 43 пон 50, 1А (м, 1Н), 5 2,49-2,51 (м, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6-0209) б 8,06 т, (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,22-7,34 (м, ЗН) 6,65 о (с, 1Н), 6,16-6,23 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,95-5,02(м, 2Н), б 4,39-4,53 (м, 2Н), 3,71-
СІ он 3,85 (д, 1Н), 2,90-3,00 (м, 1Н), 2,67-2,80 (м, 1Н).
РХМС |МНІ: 403,2. ІН ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-аб): 5 8,06 (с, 1Н), 7,37 (д, 9-3,6
Мн. Гц, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2 Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,01 (с, 2 Н), 6,64 (д, У-4,0 ГЦ, 1Н), (у 6,17 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,13 (уш, 2 М),
Но М С 4,86-4,88 (м, 1Н), 4,43-4,47 (м, 1Н), 4,35-
Є 2 4,36 (м, 1Н), 4,21-4,24 (м, 1Н), 3,83-3,85 (м, 1Н), 3,64-3,71 (м, 1Н), 2,89-2,94 (м, о 22,1А 1Н), 2,69-2,74 (М, 1Н). но з 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6--020): б 8,07 (с, 1Н), 7,38 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 7,27- пад 7,29 (м, 2 Н), 7,22-7,25 (м, 1Н), 6,66 (д, 923,6 Гц, 1Н), 6,18 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,87- 4,88 (м, 1Н), 444-448 (м, 1Н), 4,37-4,39 сі (м, 1Н), 4,21-4,25 (м, 1Н), 3,83-3,85 (м, 1Н), 3,64-3,70 (м, 1Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 1Н).
Но ог, РХМС ІМУННІ: 402,2. ІН ЯМР (400 МГЦ, г -/ дмМсо-авог20о) 58,95 (с, 1Н), 8,07 (д,
М у-2,1 Гц, 1Н), 7,29-7,15 (м, АН), 6,34 (д, 70 о 22 9-7,5 Гц, 1Н), 4,90 (уш.с., 1Н), 4,55-4,49 но й (м, 2 Н), 4,28-4 24 (м, 1Н), 3,83-3,82 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 2,93-2,86 (м, 4Н), с. - 2,69-2,65 (м, 1Н).
МН,
Но ос, РХМС ІМУННІ: 403,3. ІН ЯМР (400 МГЦ, г 2 дмМсо-аво20) 58,32 (с, 1Н), 7,71 (д,
Че3,1 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, ЗН), 6,98 (с, 71 о 22,1А 1Н), 6,18 (д, 9-74 ГЦ, 1Н), 4,86 (уш.с., но и 1Н), 4,49-4 44 (м, 2 Н), 4,23-4,21(м, 1Н), 3,81-3,80 (м, 1Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 2,90-
СІ пед 2,85 (м, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н).
СІ
РХМС ІМУННІ: 403,2. ІН ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-аб) 58,06 (с, 1Н), 7,37 (д, 9-4 Гц, 2
Н), 7,29 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,01 (с, 2 Н), 6,64 (д, 9-3,6 що Гц, 1Н), 6,17 (д, 9-76 Гц, 1Н), 5,17 (д, 9У-7,2 ГЦ, 1Н), 5,04 (д, 9-4 Гц, 1Н), 4,90 7 я он 22,1д |У, 1Н), 447-440 (м, 2 Н), 4,33-4,28 (м, о 1Н), 3,83 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 2,87-2,76 (м, 2 Н). ІН ЯМР (400 МГЦ,
Туш У дмМсо-авао20) 58,08 (с, 1Н), 7,40-7,37 м С М он (м, 2 Н), 7,29-7 22 (м, 2 Н), 6,67 (д, У-3,6
С Гц, ТН), 6,18 (д, 9-7,6 ГЦ, 1Н), 4,91 (уш, - З 1Н), 4,48-4,42 (м, 2 Н), 4,33-4,30 (м, 1Н), ні 3,83-3,78 (м, 2 Н), 2,81 (уш, 2 Н).
Мн,
С РХМС |М'НІ: 405,3. ІН ЯМР (400 МГу, но М С М дмМоо-авного): 5 8,08 (с, 1Н), 7,35- ях с 7,31(м, ЗН), 7,01-7,04 (м, 2Н), 6,63-6,65 (м, 1Н), 6,17 (д, 9-8,0, 1Н) 5,17-5,19 (д, 73 хо 22,1А |3-8,8 ГЦ, 1Н), 5,07 (д, 9-40 Гц, 1Н), 4,83 но г (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 4,44-4,49 (м, 1Н), 4,35- 4,38 (м, 1Н), 4,20-4,24 (м, 1Н), 3,84-3,87
Е мк (м, 1Н), 3,64-3,72 (м, 1Н), 2,85-2,93 (М, 1Н), 2,76-2,71 (м, 1Н).
Е
НО де, РХМС |М'НІ: 404,4. 1Н ЯМР (400 МГу, - -/ дмМоо-авного): 5 8,87 (с, 1Н), 7,95 (д, 9Ч-3,6 Гц, 1Н), 7,28-7,41(м, 2Н), 7,02 (д, 74 о 22 9-3,6 Гц, 1Н), 6,3 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 4,88 но й (с, 1Н), 4,47-4,54 (м, 2Н), 4,24-4,28 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,48-3,72 (м, 1Н), 2,88
Р Кк (м, 1Н), 2,79 (с, ЗН), 2,68-2,72 (м, 1Н).
Е
РХМС |МНІ: 402,2. 1Н ЯМР (400 МГу,
СІ ДдМСО-аб) 5 8,67 (с, 1Н), 7,77 (д, 9-3,6
Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,22 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 6,30 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), о, 5,26 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 5,5,13 (д, 9-4 Гц, й 1Н), 4,92 (уш, 1Н), 4,53-4,46 (м, 2 Н), 4,34-4,30 (м, 1Н), 3,84 (т, 9-44 Гц, 1Н), 75 У ОН 22 3,77-3,70 (м, 1Н), 2,87-2,76 (м, 2 Н), 2,67 о (с, З Н). м А 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46-020) 5 8,67
Гл У (с, 1Н), 7,77 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (м,
М С М ОН 1Н), 7,30-7,23 (м, 2 Н), 6,84 (д, 4-4 Гц,
С 1Н), 6,31 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,93 (уш, 1Н), 4,54-4,48 (м, 2 Н), 4,36-4,32 (м, 1Н), 3,82 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 3,79 (с, 1Н), 2,84-2,81 (уш, 2 Н), 2,68 (с, ЗН).
РХМС |М'НІ: 405,2. 1Н ЯМР (400 МГц,
Е ДдМСО-аб) 5 8,06 (с, 1Н), 7,38-7,37 (д, 9-4
Е Гц, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 7,02 (с, 2 Н), 6,65-6,64 (д, уУ-4 Гц, 1Н), 6,18-6,17 (д, 9-4 Гц, 1Н), 5,21-5,20 о,, (д, 9-4 Гц, 1Н), 5,08-5,07 (д, 9-4 Гц, 1Н),
З 4,87-4,86 (д, 4-4 Гц, 1Н), 446-445 (м, 1Н), 4,39-4,38(д, 4-4 ГЦ, 1Н), 4,29-4,25 77 о он 22,1А |(м, 1Н), 3,89-3,88 (м, 1Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 2,84-2,80 (м, 2 Н).
М З 1ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46-020) 5 8,07 ж М ОН (с, 1Н), 7,38-7,37 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,26-
М (З 7,24 (м, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,65-6,64 (д, 9-4 Гц, 1Н), 6,18-6,17 (д, 9-4 Гц, 1Н), 4,87-4,86 (д, 4-4 Гц, 1Н), 446-445 (м,
Нм 1Н), 4,39-4,38 (д, 9-4 Гц, 1Н), 4,29-4,25 (м, 1Н), 3,89-3,88 (м, 1Н), 3,75-3,67 (м,
1111111 пнувісові1
ЕЕ
РХМС |МУНІ: 405,1. 1Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-6) 5 8,08 (с, 1Н), 7,73 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (м, З Н), 7,34 (д, 9-3,6 Гц, б 1Н), 7,05 (с, 2 Н), 6,66 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 6,20 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,11 (д, 24-44 ГЦ, 1Н), 5,06 (м, 1Н), хх ОН 4,56-4,40 (м, З Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,80 78 о 161 тона гу, 1Н). м ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96, 020) б - у 8,08 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,57- чо, М он 7,А7 (м, З Н), 7,34 (д, 24-3,6 Гц, 1Н), 6,67
С (д, 4-36 ГЦ, 1Н), 6,20 (д, 2-8 ГЦ, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 4,56-4,41 (м, З Н), 4,13-4,04 нк (м, 1Н), 3,81-3,796 (м, 1Н). 2
РХМС |МНІ. 4042. ІН ЯМР (400 МГЦ, є ДМСО-аб): б 8,67 (с, 1Н), 7,77-7,76 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,17-7,14
Е (м, 1Н), 6,81-6,80 (д, 4-4 Гц, 1Н), 6,31- 6,29 (д, 4-8 Гц, 1Н), 5,29-5,28 (д, 4-4 Гц, 1Н), 5,15-5,14 (д, 9-4 Гц, 1Н), 4,90-4,89 о, (д, 4-4 Гц, 1Н), 4,53-4,51 (м, 1Н), 4,45- 4,44 (м, 1Н), 4,32-4,29 (м, 1Н), 3,90-3,88 й (м, 1Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 2,84-2,82 (м, 2 79 ої он 22... |Н),2,67 (с, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-462020): 5 р я 8,66 (с, 1Н), 7,79-7,78 (д, 9-4 Гц, 1Н),
М он 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,88- чо, С 6,87 (д, 4-4 Гц, 1Н), 6,33-6,31 (д, У-8 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,59-4,57 (м, 1Н), 4,55- 4,50 (м, 1Н), 4,35-4,31 (м, 1Н), 3,90-3,89 (м, 1Н), 3,70-3,68(м, 1Н), 2,87-2,85 (м, 2
Н), 2,70 (с, ЗН). (У М РХМС |МНІ: 402,2. 1Н ЯМР (400 МГЦ, но о ДдМСО-або20): б 8,62 (с, 1Н), 7,66 (д, г М Ч-3,6 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-84 ГЦ, 1Н), 7,21-
У го 4в. 7.15 (м, 2 Н), 6,76 (д, 4-4 Гц, 1Н), 6,20 (д,
Но х ' 4-64 Гц, 1Н), 4,93 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,46-4 44 (м, 1Н), 4,36-4,33 (м, 1Н), 4,26- 4,22 (м, 1Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 2,87-2,78 о (м, 1Н), 2,68-2,63 (м, 4 Н).
СІ
Прикл Отримано . .
Структура відповідно Спектральні дані ад Мо до Пр. Мо є РХМС ІМЕНІ; 4211
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 8,06 (с, 1Н), сі 7,39 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,03 (с, 2 Н), 6,65(д, У-3,6Гц, 1Н),6,18 (д, і 9-7,6 Гц, 1Н), 5,23 (д, 9-72 Гц, 1Н), п 5,13(д, 9-44 Гц, 1Н), 4,88 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 4,62 (дд, У-6,8 Гц, 1Н), 4,40 (д, У-3,2
Ж Гц, 1Н), 4,27(с, 1Н), 3,87 (т, 9-4 ГЦ, 1Н), ва ої он 83,1А |з во(с, 1Н), 2,76 (с, 2Н).
М ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-денО2О) 8,07 (с,
Й х 1Н), 7,40 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (м, чо, М он 2Н), 6,67 (д, 9У-4Гц, 1Н), 6,18 (д, У-8Гц,
Ф 1Н), 4,89 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 4,78 (дд, 9-6,8
Гц, 1Н), 4,39 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 4,26 (с, нл 1Н), 3,88 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 3,70 (с, 1Н), 2,76 (с, 2Н). ї РХМС |МНІ: 420,1
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- в) 5 8,71 (с, (у 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,23-7,31 (м, З Н), 6,36 х Ф; (м, 1Н), 5,18-5,30 (м, 2 Н), 4,89 (с, 1Н),
Но г -/ 441-445 (м, 2 Н), 4,26-4,29 (м, 1Н), 3,81- ї М 3,83 (м, 1Н), 3,66-3,72 (м, 1Н), 2,90-2,97 85 У, 87,15 |(м, 1Н), 2,70-2,74 (М, 4 Н). но х ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-де020О) 5 8,71 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,23-7,31(м, З Н), . 6,36 (м, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,41-4,45 (м, 2 "о Н), 4,26-4,29 (м, 1Н), 3,81-3,83 (м, 1Н), 3,66-3,72 (м, 1Н), 2,90-2,97 (м, 1Н), 2,70- сі 2,74(М, 4 Н).
РХМС ІМУННІ: 4361
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- в) 5 8,80 (с, 1Н), 7,88(с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,33-6,31 (д, 9-8 Гц, 1Н), (у 5,А3-5,11 (м, 2 Н), 4,91-4,90 (д, 9-4 Гц, но М С 1Н), 4,52-4,51 (м, 1Н), 4,46-4,45 (м, 1Н), ї - 3,87-3,86 (д, 9-4 Гц, 1Н), 3,69-3,65(м, 1Н), 3,30-2,96(м, 1Н), 2,92-2,90 (м, 1Н), 87 хо 89,22 |2,74 (с, З Н), 2,71 (с, 1Н). но " "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ден020) 58,84 (с, 1Н), 7,93-7,92 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,56 (с, сі ад 1Н)У, 7,52 (с, 1Н), 7,01-7,00 (д, 9-4 Гц, 1Н), 6,34-6,32 (д, 9-8 Гц, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 4,55-4,52 (м, 1Н), 4,48-4,47 (д, уУ-4 Гц, сі 1Н), 4,28-4,24 (м, 1Н), 3,88-3,87 (д, 9-4
Гц, 1Н), 2,93-2,90 (м, 1Н), 2,77 (с, З М), 2,76 (с, 1Н).
РХМС |МАНІ: 416,2 х.. що ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-де-020О) 59,02
М ! (с, 1Н), 8,08-8,10 (м, 1Н), 7,26-7,28 (м, 2 о 100. 22 НУ, 7,20-7,21 (д, 9-4 Гц, 1Н), 6,37-6,41 (м, та он ' 1Н), 4,91 (с, 1Н), 4,53-4,55 (м, 2 Н), 4,27- 4,31 (м, 1Н), 3,78-3,83 (м, 1Н), 3,63-3,68
М (м, 1Н), 2,90-2,93 (м, 4 Н), 2,67-2,71 (д, "о У-16Гц, 1Н), 2,25 (с, З Н).
СІ нм
СВ РХМС |МАНІ: 417,2
Ж. он 88, ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-де-020) 58,40
М ї використову | (с, 1Н), 7,72-7,73 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,27- 100 о , ючи 2-Вг-6- 17,28 (м, 2 Н), 7,04-7,05 (д, 9-4 Гц, 1Н), он СІ-4- 6,20-6,22 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 4,67 (с, 1Н), метилбенза | 4,44-4,51 (м, 2 Н), 4,25-4,27 (м, 1Н), 3,77- ., льдегід 3,78 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 3,61-3,68 (м, 1Н), "о 2,66-2,91 (м, 2 Н), 2,28 (с, З Н).
СІ б о р РХМС (ЕСІ): т/2 розраховано для
СгоНі7ОзЕ2МзО4 МАНІ": 407,15; знайдене:
Ех 406,99.
М 7 Х "ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО- аб) б 8,69 (с,
ХМ. М он 1Н), 7,79 (д, 9-38 Гц, 1Н), 7,42 - 7,34 (м,
М т 22, 1Н), 7,34 - 7,25 (м, 1Н), 6,82 (д, 9-3,7 Гц, 103 використову) 1Н), 6,32 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9У-6,7 о те он ючи СОзМАІ | Гц, ТН), 5,15 (с, 1Н), 4,88 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 4,44 (д, 9-32
Гц, 1Н), 4,30 - 4,19 (м, 1Н), 3,88 (д, 9У-4,9
Р шк Гц, 1Н), 3,70 (т.д., 9У-11,0, 3,2 Гц, 1Н), 2,97 - 2,85 (м, 1Н), 2,70 (д, 9У-16,4 Гц, 1Н).
Е
Протокол біохімічного аналізу
Сполуку розчиняли і розводили в З рази в 10095 ДМСО. Дані розведені сполуки додатково розводили в буфері для аналізу (20 мМ Тріс-НСІ, рН 8,0,50 мМ масі, 0,002 95 Тмееп20, 1 мМ ТСЕР, 195 ДМСО) для режиму 10-доз ІСсо при концентрації, що в 10 разів перевищує бажану концентрацію для аналізу. Стандартні реакції проводили в загальному об'ємі 30 мкл в буфері для аналізу з 300 НМ гістону Н4 на основі АсН4-23 (Апазрес: А5-65002) як субстрату. До цього додавали комплекс
РЕМТ5/МЕР5БО, розведений до кінцевої концентрації для аналізу 2,5 нМ, і сполуку попередньо інкубували протягом 20 хвилин при 37 "С. Реакцію ініціювали додаванням 5-ІЗН-метил|аденозилі-ї - метионіну (РегкіпЕІтег: МЕТ155001МС) до кінцевої концентрації 1 мкМ. Після 30-хвилинної інкубації при 37 "С реакцію зупиняли додаванням 25 мкл 8М гуанідину НСІ. Готували намистини стрептавідину
У5І РА (РегкКкіпеітег: КРМОО0О012) в концентрації 0,3 мг/мл в аналітичному буфері. До кожної реакційної суміші додавали 150 мкл суспензії намистин 5РА та інкубували при струшуванні при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Планшет центрифугували при 100худ протягом 30 секунд перед зчитуванням за допомогою сцинтиляційного лічильника. Значення ІСхо визначали шляхом підгонки даних до стандартних 4 параметрів за допомогою НіїЇ Зіоре з використанням програмного забезпечення СгарпРаа Р'гізт. Див. Таблицю 2 нижче (РЕМТ?5 ІСбво).
Протокол клітинного аналізу
Обробка клітин і вестерн-блот для виявлення міток симетричного диметиларгініну (СДМА)
Титрування сполуками і клітинна культура: сполуки розчиняли в ДМСО для отримання 10 мМ вихідного розчину, і додатково проводили 3-кратні серії розведень, щоб довести робочий вихідний розчин до 1 мМ. Клітини ОСгапіа-519 тримали в РЕМІ 1640 (Согпіпд СеїЇдго, Мо за каталогом: 10-040-
СМ) з додаванням 10 95 об./06. ЕВ5 (СЕ Неайсаге, Мо за каталогом: 5Н30910,03), а клітини 0-87 МО тримали в ОМЕМ (Сопіпа СеїЇдго, Мо за каталогом: 10-013-СМ) з 10 95 ЕВ5 та 2 мМ глутаміну (Согпіпд
Седго, Мо за каталогом 25005СМ).
Визначення значень ІСсо інгібування ферменту в клітинах Сгапіа-519 і 0-87 МО за допомогою вестерн-блоту. За день до експерименту клітини Сгапіа-519 пасерувати до густини 0,5х105 клітин/мл.
Клітини 0-87 МО обробляли трипсином і 4х105 клітин висівали в б-ямкові планшети, і залишали для росту протягом ночі. На наступний день клітини сгапіа-519 центрифугували при 1500 об/хв протягом 4 хвилин, ресуспендували в свіжому середовищі при 0,5х105 клітин/мл і З мл культури (1,5х105 клітин) висівали в б-ямковий планшет. До клітин додавали восьмиточкові 3-кратні серійні розведення робочих розчинів сполук (З мкл, розведення 1:1000, концентрація ДМСО складала 0,1 95; кінцева максимальна концентрація 1 мкМ) і інкубували протягом З днів. Клітини, інкубовані з ДМСО, використовували як контроль носієм.
Клітини збирали через З дні, ресуспендували в 15 мкл РВ5, лізували в 4 95 505 і гомогенізували, пропускаючи через колонку гомогенізатора (Отеда Віоїек, Мо за каталогом: НСКОО3). Загальні концентрації білка визначали за допомогою аналізу ВСА (ТегтоРізпег бсієпіййс, Мо за каталогом: 23225). Лізати змішували з 5х буфером Леммлі і кип'ятили протягом 5 хв. Сорок мкг загального білка розділяли на гелях 505-РАСЕ (Віо-Кай, номер за каталогом: 4568083, 4568043), переносили на ПВДФ мембрану, блокували 5 95 сухим молоком (Віо-Кад, номер за каталогом: 1706404) в ТВ5 з 0,1 95 об./06. Туеєп 20 (ТВ5Т) протягом 1 години при кімнатній температурі (к.т.) і інкубували з первинними антитілами (5ОМА: Сеї! відпаїйпу, Мо за каталогом: 13222, 1:3000; В-Актин: зідта, Мо за каталогом: 1:5000) в 5 95 сухому молоці в ТВ5Т при 4 "С протягом ночі. На наступний день мембрани промивали
ТВ5Т, 5 х 5 хв і інкубували з кон'югованим з пероксидазою хрону вторинним антитілом (СЕ Неайсаге;
Мо за каталогом: МАУ34-1МІ, МАУ931-1МІ; 1:5000) протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім х 5 хв промивали ТВ5Т і інкубували з субстратами ЕСІ (Віо-Кай, Мо за каталогом: 1705061, 1705062). Хемілюмінесцентний сигнал реєстрували за допомогою тепловізора Бійоспет НО2 (Ргоївіпзітріє). Смуги 5тОЗтег25 кількісно визначали за допомогою Ітаде.). Сигнали нормалізували до контролю В-актину і ДМСО. Значення ІСсо розраховували з використанням Сгарпрай Р'гізт (Інгібітор| в порівнянні з нормалізованою відповіддю - змінний кутовий коефіцієнт. Див. Таблицю 2 нижче (5ОМА ІСво).
Аналіз проліферації клітин для визначення ІСхов клітинах Сгапіа-519 і О-87 МО
За день до експерименту клітини Сгапіа-519 пасерували до густини 0,5х109 клітин/мл. Клітини О- 87 МО обробляли трипсином і 2000 клітин висівали в 9б-ямкові планшети, і залишали для росту протягом ночі. У день експерименту (день 0) клітини Сгапіа-519 центрифугували при 1500 об/хв протягом 4 хвилин, ресуспендували в свіжому середовищі до 0,5х105 клітин/мл і 190 мкл клітин додавали в 96-ямкові планшети. Для клітин 0-87 МО попереднє середовище видаляли і замінювали на 190 мкл свіжого середовища. Вихідні робочі розчини спочатку розбавляли в співвідношенні 1:50 свіжим середовищем в 9б-лунковому планшеті і додавали 10 мкл розбавлених лікарських засобів в 9б-ямкові планшети, що містять клітини, і інкубували протягом З днів. ДМСО використовували як контрольний носій.
На З день 50 мкл клітин сСгапіа-519 переносили в новий 96-ямковий планшет і додавали 140 мкл свіжого середовища. Для клітин 0-87 МО попереднє середовище видаляли і замінювали на 190 мкл свіжого середовища. Вихідні робочі розчини заново розбавляли в співвідношенні 1:50 середовищем і до клітин додавали 10 мкл розбавлених лікарських засобів, і вирощували їх ще З дні. Той самий процес повторювали на 6-й день. Клітини залишали рости протягом додаткових 4 днів.
На 10 день 100 мкл клітин Сгапіа-519 переносили в новий 96-ямковий планшет і додавали 10 мкл розчину СеїЇ Соцйпіїпд КИ-8 (ССК-8, Удоїпадао, СКО4-13). Для клітин 0-87 МО попередне середовище видаляли і замінювали на 100 мкл свіжого середовища, і додавали 10 мкл розчину ССК-8. Планшети інкубували в інкубаторі з СО» протягом 2 годин (клітини Сгапіа-519) або 30 хвилин (клітини О-87 МС), і значення ОЮ45о вимірювали за допомогою зчитуючого пристрою для мікропланшетів (ІМагКк тісгоріасе геадег, Віо-Кад). Розраховували відсоток життєздатних клітин відносно контрольного носія ДМСО і наносили на графік в Сгарпрай Ргізт (Інгібітор| в порівнянні з нормалізованою відповіддю - змінний кутовий коефіцієнт) для визначення значень ІСсо проліферації на 10 день. Див. Таблицю 2 нижче (Проліф. ІСво).
Таблиця 2
Біохімічна та клітинна активність в клітинній лінії О-87 МО Іклітинна лінія Сгапіа-519)
РЕМТ?5 ІСво РЕМТ5 ОМА ІСво ОМА Проліф. ІСво Проліф. і 2А 11068 | 17 ЇЇ (Її ЇЇ її
ЗА 110021 | 1 (6 т Її 717 3 11102 | 1 ЇЇ ЩЇ Її її 18 Її 71027 | 1 Її її її 7 1 | 0001 | 1 | 0025 | 1 | ( 15. Її 00 ЇЇ 1 ЇЇ її її 1 742 | 04288 | | /ї1111/71ї1711111711 43 | 0019 | Ї7ї111171ї171111 44 | 0606 | ЇЇ І Її її 50... 0059 | щ( ЇЇ Її її 68 | 0об2 | щ-2 | 000258 | 3 | 000 | 2 69 | 00149 | 2 | оо | 1 | ом | 2 72 | 000298 | 1 | (БГ | (Б Ї 0078 | Й/(Й2 73 | 000145 | 1 | щ(хЖ | (Б | 000 172 74 | 000708 | 1 | Б | | 0066 |: 1 щ 75 | 0051 | 7117 177777771717171717177771717171717171110339 171 76 | 0081 | 1 Її 97/71 Її 1 77 | 0002482 | 1 | Її її її ( 778 | бою | 1 Її 7777777 ї1171Ї111111711 79 | бо; | 1 Її Є 8011 111 Її 81 | бо | 1 Ї7777771711717ї111171Г111111 82 | 0585 | Щ 17 ЇЇ ї Її її 86 | 0002 | 2 | 00054 | 2 | 0013 | 1 88 | 0бомб | 2 | 00185 | 2 | 006 | 2 89 | 00157 | 1 | 00844 | 2 | 0179 | 2 80 | 00022 | 1 | 00114 | 2 | 00333 | ДБ 2 91 1 0554 | 1 ЇЇ Її Її її 782 | 002 | 1 ЇЇ ї Її її 793 | 0014 | 1 Її ЇЇ її 794 | 00032 | 17 | щЩ((Ї Її її 98 | 0боме | 2 | 0579 | 1 | 0662 | 1 789 | 00396 | 17 | ї Її її лою 100056 |. 1 | 77771111 10111158 її 111111 102 | 628 | 1 | Її її
Додаткові дані
Культура клітин і обробка сполукою
Сполуки розчиняли в ДМСО, щоб отримати 10 мМ вихідні розчини, і додатково розбавляли, щоб отримати вихідні розчини 1мМ і 0,1 мМ.
Клітини К562 придбали в АТСС і зберігали в ОМЕМ Івсоме (Согпіпуд СеїЇдго, Мо за каталогом 15- 016-СМУК) з додаванням 10 95 об./06. ЕВ5 (СЕ НеайпПсаге, Мо за каталогом: 5Н30910.03) в інкубаторі з
СО» (595 СО») при 37 "С. Клітини висівали при густині 5х105 клітин/"мл і обробляли сполукою в кінцевих концентраціях 0,1 і 1 мкМ. Середовище і сполуку в культурі оновлювали через З дні, і клітини збирали для виділення РНК після Є днів обробки.
Клітини-попередники еритроїдів людини отримували з очищених клітин СО34- з мобілізованої периферичної крові, придбаної у АїйЇЇСеїЇ5. Клітини СО34-- культивували в Біетбрап ЗЕЕМ ІІ (ЄїетсеїЇ
ТесппоІодіе5х, Мо за каталогом 09605) з додаванням 100 нг/мл ліганду ЕСТЗ (КО взувієете5, Мо за каталогом Мо 308-ЕК), 100 нг/мл 5СЕ (КО 5узіет5, Мо за каталогом 255-552), 20 нг/мл І-3 (КО зузіетв, Мо за каталогом Мо 203-І1І), 20 нг/мл І--6 (КО 5узіетв5, Мо за каталогом Мо 206-ІІ) протягом б днів, потім повторно висівали в те саме середовище з додаванням 20 нг/мл 5СЕ, 5 нг/мл ІІ -3, 1 од/мл
ЕРО (КО 5узіет5, Мо за каталогом 287-ТС), 2 мкМ дексаметазону (Зідта-АїагісР, Мо за каталогом раі902), 1 мкМ р-естрадіолу (Зідта-Аїагісй, Мо за каталогом Е2758). Клітини обробляли 0,1 і 1 мкМ сполукою з 8-го дня диференціювання. Середовище і сполуку оновлювали кожні З дні і клітини збирали для виділення РНК після 9 днів обробки.
Оцінка індукції у-глобіну за допомогою кількісної ПЛР
РНК виділяли з використанням набору Оціск-КМА Місгоргер (2уто Кезеагсі, Мо за каталогом 21050), КДНК синтезували з використанням дазсегірі СОМА зЗирегМіх (Оцапіабіо, Мо за каталогом 95048).
Кількісну ПЛР для у-глобіну виконували з використанням РегеСтТа 5УВК Сгееп РавіМіх (Оцапіабіо, Мо за каталогом 95071) на ПЛР-аналізаторі реального часу Віо-Кай СЕХ Соппесі. Аналіз експресії генів виконували з використанням програмного забезпечення СЕХ Мападег.
Обробка клітин К5б2 0,1 ї 1 мкМ розчином сполуки Прикладу 5 приводила до дозозалежного збільшення експресії у-глобіну (в З і 8 разів відповідно, М-1).
Обробка попередників еритроцитів за допомогою 0,1 і 1 мкМ розчином сполуки Прикладу 5 приводила до дозозалежного збільшення експресії у-глобіну (в 1,5 і 2 разів відповідно, М-1).
Оцінка 95 Е-клітин за допомогою проточної цитометрії
Еритроїдні клітини людини збирали на 7 день обробки сполукою. Клітини фіксували в 0,05 95 глутаральдегідом (ЕІесігоп Місгозсору Зсіепсез5, Мо за каталогом 16019), пермеабілізували 0,1 95
Тритоном-Х і забарвлювали міченими флуоресцеїном антитілами, спрямованими на гемоглобін Е (ТПегпторізпег, Мо за каталогом МНЕНОТ). Аналіз еритроїдних клітин, що експресують гемоглобін Е (90
Е-клітин), проводили на проточному цитометрі Айипе Мхї (ПептоБізпег).
Обробка попередників еритроцитів за допомогою 0,1 і 1 мкМ розчином сполуки Прикладу 5 приводила до дозозалежного збільшення 95 Е-клітин в порівнянні з контролем, обробленим ДМСО (1,3 і З рази відповідно, М-1).
Оцінка індукції у-глобіну за допомогою кількісної ПЛР в клітинах К5б62
Сполуки розчиняли в ДМСО, щоб отримати 10 мМ вихідні розчини, і додатково розбавляли, щоб отримати вихідні розчини 1мМ і 0,1 мМ. Клітини К562 придбали в АТСС і зберігали в ОМЕМ Івсоме (Соппіпд СеїЇЇдго, Мо за каталогом 15-016-СУК) з додаванням 10 95 об./06. ЕВ5 (СЕ Неайсаге, Мо за каталогом: ЗНЗО910.03) в інкубаторі з СО» (595 СО») при 37 "С. Клітини висівали при густині 5х105 клітин/мл і обробляли сполукою в кінцевих концентраціях 0,1 ії 1 мкМ. Середовище і сполуку оновлювали через З дні в культурі, і клітини збирали для виділення РНК після 6 днів обробки.
Обробка клітин К5б2 0,1 ї 1 мкМ розчином сполуки Прикладу 5 приводила до дозозалежного збільшення експресії у-глобіну (в З і 8 разів відповідно, М-1).
Титрування сполук і клітинна культура: сполуки розчиняли в ДМСО для одержання 10 мМ вихідних розчинів. Мононуклеєарні клітини периферичної крові людини (РВМС) від здорових донорів придбали у
АЇЇСеїї5 (Емерівілль, Каліфорнія), зберігали в КРМІ 1640 (Сопіпд СеїЇЇдго, Мо за каталогом: 10-040-СМ) з додаванням 1095 об./0б. інактивованого нагріванням ЕВ5 (СЕ Неаййпсаге, Мо за каталогом:
ЗНЗО910.03), 2 мМ І-глутаміну (Согпіпд СеїЇдно, Мо за каталогом 25005СМУ) і 1Х пеніцилін- стрептоміцину (Зідта-Аїагісн, Мо за каталогом Р4333) в СО» інкубаторі (5 95 СО») при 37 "С.
Визначення значень ІСзхо інгібування ферменту в РВМС людини: свіжовідталі клітини висівали з густиною 25х105 клітин/мл в 2 мл середовища в 12-ямковий планшет. Клітини активували додаванням мкг/мл РНА-Ї. (5ідта-АїагіснЬ, Мо за каталогом 14144) протягом З днів. Серію 8-точкових З-кратних розведень сполуки розливали в лунки з 1 мМ вихідного розчину з використанням цифрового дозатора
ТЕСАМ (0300є), і концентрацію ДМСО нормалізували до 0,1 95. Клітини, інкубовані з 0,1 95 ДМСО, використовували тільки як контроль.
Клітини збирали через З дня, ресуспендували в 15 мкл РВ5, лізували в 4 95 505 і гомогенізували, пропускаючи через колонку гомогенізатора (Отеда Віоїек, Мо за каталогом: НСКОО3). Загальну концентрацію білка визначали за допомогою аналізу ВСА (ТпегтоРізпег бсієпіййс, Мо за каталогом: 23225). Лізати змішували з 5х буфером Леммлі і кип'ятили протягом 5 хвилин. 30 мкг загального білка розділяли на гелях 505-РАСЕ (Віо-Кай, номер за каталогом: 4568083, 4568043), переносили на ПВДФ мембрану, блокували 5 95 сухим молоком (Віо-Кад, номер за каталогом: 1706404) в ТВ5 з 0,1 95 об./06. Туеєп 20 (ТВ5Т) протягом 1 години при кімнатній температурі (к.т.) і інкубували з первинними антитілами (5ОМА: Сеї! відпаїйпу, Мо за каталогом: 13222, 1:2000; В-Актин: зідта, Мо за каталогом: 1:5000) в 5 95 сухому молоці в ТВ5Т при 4 "С протягом ночі. На наступний день мембрани промивали
ТВ5Т, 5 х 5 хв і інкубували з кон'югованими з пероксидазою хрону вторинними антитілами (СЕ
Неайсаге; Мо в каталозі: МА934-1МІ, МА931-1МІ; 1:5000) протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім 5 х 5 хв відмивали ТВ5Т і інкубували з субстратами ЕСІ. (Віо-Кай, Мо за каталогом: 1705061, 1705062). Хемілюмінесцентний сигнал реєстрували за допомогою тепловізора Бійоспет НО2 (Ргоївіпзітріє). Смуги 5тОЗтег25 кількісно визначали за допомогою Ітадеу. Сигнали нормалізували до контролю В-актину і ДМСО. Значення ІСсо розраховували з використанням Сгарпрай Р'гізт (Інгібітор| в порівнянні з нормалізованою відповіддю - змінний кутовий коефіцієнт. Див. Таблицю З нижче.
Таблиця З
Клітинна активність в РВМС людини
Мо прикладу ОМА ІСзо мкм 5ОМА ІСво М 0,016
Даний винахід також направлений на наступні аспекти:
Аспект 1. Сполука Формули І: в!
А вн М 2 но Е во
Вт Їх х но ї
І
Ї або її фармацевтично прийнятна сіль, або сольват; де
А являє собою М або С-Е3;
Е" являє собою Н, галоген, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси, -С1-Сагалогеналкіл, -Сз-Сециклоалкіл, -Сз-
Свгалогенциклоалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5(0)-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5(0)2-С1-Свалкіл, -
СтКбСМ, -МАЗКУ, -МНСКУВУСМ, -МНСОМАКУКУ, -МНС(ООК", МНе(О)-Сі-Свалкіл, МНС(О)-Сч-
Свгалогеналкіл, -МН-С1-Свалк-С(0)-С1-Свалкіл, -МНО(5)МЕУВУ, -МН-О-Е? або -МНАМАУКУ;
ВЕ: являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»о;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалкокси, -Со-Свалкеніл або -Со-Свалкініл;
ЕВ: являє собою Н, -С1-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл або -Со-Свалкініл;
В: являє собою Н або -С:-Свалкіл;
ЕЗ та ЕУ кожен незалежно являє собою Н, С1-Свалкіл або -С1-Свалк-ОС.:-Свалкіл; або БУ та КУ разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють С2-Свгетероциклоалкільне кільце або Сз-Свциклоалкільне кільце;
Е" являє собою -С1-Свалкіл або -Со-Свалк-Сз-Сециклоалкіл;
Х являє собою 0, 5, 502, МН або М(С1-Свалкіл);
У являє собою СН», -СНоСНо-, С(СНз)», СЕ», (20) або СНА-С1-Слалк-МН»о; 7 являє собою 0, СН» або СЕ»; та
Аг являє собою необов'язково заміщене б-ч-ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
Аспект 2. Сполука за аспектом 1, де КІ! являє собою галоген, -МКбКб", -С1-Сбалкіл, -С1-
Сбалкокси або -С1-Сбалк-О-С1-Сбалкіл.
Аспект 3. Сполука за аспектом 2, де К!1 являє собою галоген, переважно -Е або -СІ.
Аспект 4. Сполука за аспектом 2, де К!1 являє собою -МК6Кб", переважно -МН2.
Аспект 5. Сполука за аспектом 2, де К1 являє собою -С1-Сбалкіл, переважно -СНЗ.
Аспект 6. Сполука за аспектом 2, де К1 являє собою -С1-Сбалк-О-С1-Сбалкіл, переважно -СН2-
Оо-СН2СНЗ.
Аспект 7. Сполука за будь-яким із аспектів 1-6, де К2 являє собою Н.
Аспект 8. Сполука за будь-яким із аспектів 1-7, де К4 являє собою Н або -С1-Сбалкіл.
Аспект 9. Сполука за аспектом 8, де К4 являє собою Н.
Аспект 10. Сполука за аспектом 8, де К4 являє собою -С1-Сбалкіл, переважно метил.
Аспект 11. Сполука за будь-яким із аспектів 1-10, де К5 являє собою Н.
Аспект 12. Сполука за будь-яким із аспектів 1-10, де К5 являє собою -С1-Сбалкіл, переважно --
СН.
Аспект 13. Сполука за будь-яким із аспектів 1-12, де Аг являє собою необов'язково заміщене 6- членне арильне кільце.
Аспект 14. Сполука за аспектом 13, в якій б--ленне арильне кільце заміщене одним або більше атомами галогену, переважно -Е або --СІ.
Аспект 15. Сполука за аспектом 13 або 14, в якій б-ч-ленне арильне кільце заміщене одним або більше -СНЗ, СЕЗ або -ОСЕЗ групами.
Аспект 16. Сполука за будь-яким із аспектів 1-12, де Аг являє собою необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце.
Аспект 17. Сполука за аспектом 16, в якій б--ленне гетероарильне кільце заміщене одним або більше атомами галогену, переважно -Е або --СІ.
Аспект 18. Сполука за аспектом 16 або 17, в якій б--ленне гетероарильне кільце заміщене одним або більше -СНЗ, СЕЗ або -ОСЕЗ групами.
Аспект 19. Сполука за будь-яким із аспектів 1-12, де Аг являє собою необов'язково заміщене 5- членне гетероарильне кільце.
Аспект 20. Сполука за аспектом 19, в якій 5--ленне гетероарильне кільце заміщене одним або більше атомами галогену, переважно -Е або --СІ.
Аспект 21. Сполука за аспектом 19 або 20, в якій 5-членне гетероарильне кільце заміщене одним або більше -СНЗ, СЕЗ або -ОСЕЗ групами.
Аспект 22. Сполука за будь-яким із аспектів 1-21, де Х являє собою 0.
Аспект 23. Сполука за будь-яким із аспектів 1-21, де Х являє собою 5.
Аспект 24. Сполука за будь-яким із аспектів 1-21, де Х являє собою 502.
Аспект 25. Сполука за будь-яким із аспектів 1-21, де Х являє собою МН.
Аспект 26. Сполука за будь-яким із аспектів 1-21, де Х являє собою М(С1-Сбалкіл), переважно
М(СНЗ).
Аспект 27. Сполука за будь-яким із аспектів 1-26, де У являє собою СНІ.
Аспект 28. Сполука за будь-яким із аспектів 1-26, де У являє собою -СН2СН2-.
Аспект 29. Сполука за будь-яким із аспектів 1-26, де У являє собою С(СНЗ)2.
Аспект 30. Сполука за будь-яким із аспектів 1-26, де У являє собою або СЕ2.
Аспект 31. Сполука за будь-яким із аспектів 1-26, де У являє собою С(-:0).
Аспект 32. Сполука за будь-яким із аспектів 1-26, де У являє собою СН-С1-С4алк-МНа2.
Аспект 33. Сполука за будь-яким із аспектів 1-32, де 7 являє собою 0.
Аспект 34. Сполука за будь-яким із аспектів 1-32, де 7 являє собою СН2.
Аспект 35. Сполука за будь-яким із аспектів 1-32, де 7 являє собою СЕ2.
Аспект 36. Сполука за будь-яким із аспектів 1-35, де А являє собою М.
Аспект 37. Сполука за будь-яким із аспектів 1-35, де А являє собою С-К3.
Аспект 38. Сполука за аспектом 37, де КЗ являє собою Н.
Аспект 39. Сполука за аспектом 37, де КЗ являє собою галоген, переважно -Р.
Аспект 40. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із аспектів 1-39 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Аспект 41. Спосіб інгібування ферменту аргінінметилтрансферази 5 (РЕМ'Т5), що включає: приведення ферменту РЕМТ?»5 в контакт з ефективною кількістю сполуки за будь-яким із аспектів 1-39.
Аспект 42. Спосіб лікування захворювання або порушення, зв'язаного з аберрантною активністю
РЕМТУЬ, у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким із аспектів 1-39.
Аспект 43. Спосіб за аспектом 42, в якому захворювання або порушення, зв'язане з аберрантною активністю РКМТ?»5, являє собою рак грудей, рак легень, рак підшлункової залози, рак простати, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз
(ГМЛ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні захворювання, гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МДС), епідермоїдний рак, гемоглобінопатії, такі як б-таласемія та серповидноклітинна анемія (СКА), злоякісні пухлини з делетованим СОКМ2А; 9Р делетовані види раку; МТАР делетовані види раку; гліобластому, НМРЛ, рак голови та шії, рак сечового міхура або гепатоцелюлярну карциному.
Аспект 44. Сполука Формули І: в! вч М. 7 но Е во
Вт м
М но ї
ХО
І або її фармацевтично прийнятна сіль, або сольват; де
А являє собою М або С-Е3;
Е" являє собою Н, галоген, -С1-Сбалкіл, -С1-Сбалкокси, -С1-Сагалогеналкіл, -Сз-Сециклоалкіл, -Сз-
Свгалогенциклоалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5(0)-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5(0)2-С1-Свалкіл, -
Свв СМ, -МеУВУ, -МНСВУВУСМ, -МНСОМеУВУ, -МНС(ООВ, МНе(О)-С:і-Свалкіл, МНС(О)-С--
Свгалогеналкіл, -МН-С1-Свалк-С(0)-С1-Свалкіл, -МНО(5)МЕУВУ, -МН-О-Е? або -МНАМАУКУ;
ВЕ: являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»о;
ЕЗ являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл, -С1-Свалкокси, -Со-Свалкеніл або -Со-Свалкініл;
ЕВ: являє собою Н, -С1-Свалкіл, -С1-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл або -Со-Свалкініл;
В: являє собою Н або -С:-Свалкіл;
ЕЗ та ЕУ кожен незалежно являє собою Н, С1-Свалкіл або -С1-Свалк-ОС.:-Свалкіл; або КУ та БУ разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють Со-Свгетероциклоалкільне кільце або Сз-Свциклоалкільне кільце;
ВЕ" являє собою -С.1-Свалкіл або -Со-Свалк-Сз-Сециклоалкіл;
Х являє собою 0, 5, МН або М(С:і-Свалкіл), та М являє собою -(СЕУКУ)-, -СКЗ-СВУ-, С(-0), -
С(-0)-(СЕКУ)-, -С(-0)-0-(СЕКУ)-, -СЕЯКЗ-О-,. -(СКУК3-0О-(СЕЗКУ)-, -(СВУВУ3-МАТО, с(-О)МА о або СН-С1-Слалк-МН»; або
Х являє собою -502- та У являє собою -(СКУКУ)-, -СКЗ-СТЗ-, -СКОКУ-О-, -«СВЯКУ)-О-(СККУ п-, - (СБ92930-МАЛО або СН-С1-Слалк-МН»; де п-1 або 2; т-1 або 2; кожен з КК? або ВУ незалежно являє собою Н, 0, С.і-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, галоген, -С1-
Свалкокси або гідрокси;
ВЕ"? являє собою Н або С:-Свалкіл; 7 являє собою 0, СН» або СЕ»; та
Аг являє собою необов'язково заміщене б-ч-ленне арильне кільце, необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
Аспект 45. Сполука за аспектом 44, де КІ являє собою галоген, -МКбКб", -С1-Сбалкіл, -С1-
Сбалкокси або -С1-Сбалк-О-С1-Сбалкіл.
Аспект 46. Сполука за аспектом 45, де К1 являє собою галоген, переважно -Е або --СІ.
Аспект 47. Сполука за аспектом 45, де К1 являє собою -МК6Кб", переважно -МН2.
Аспект 48. Сполука за аспектом 45, де К1 являє собою -С1-Сбалкіл, переважно -СНЗ.
Аспект 49. Сполука за аспектом 45, де К1 являє собою -С1-Сбалк-О-С1-Сбалкіл, переважно -СН2-
Оо-СН2СНЗ.
Аспект 50. Сполука за будь-яким із аспектів 44-49, де К2 являє собою Н.
Аспект 51. Сполука за будь-яким із аспектів 44-50, де К4 являє собою Н або -С1-Сбалкіл.
Аспект 52. Сполука за аспектом 51, де К4 являє собою Н.
Аспект 53. Сполука за аспектом 51, де К4 являє собою -С1-Сбалкіл, переважно метил.
Аспект 54. Сполука за будь-яким із аспектів 44-53, де К5 являє собою Н.
Аспект 55. Сполука за будь-яким із аспектів 44-53, де К5 являє собою -С1-Сбалкіл, переважно --
СН.
Аспект 56. Сполука за будь-яким із аспектів 44-55, де Аг являє собою необов'язково заміщене 6- членне арильне кільце.
Аспект 57. Сполука за аспектом 56, в якій б--ленне арильне кільце заміщене одним або більше атомами галогена, переважно -Е або --СІ.
Аспект 58. Сполука за аспектом 56 або 57, в якій б--ленне арильне кільце заміщене одним або більше -СНЗ, СЕЗ або -ОСЕЗ групами.
Аспект 59. Сполука за будь-яким із аспектів 44-55, де Аг являє собою необов'язково заміщене 6- членне гетероарильне кільце.
Аспект 60. Сполука за аспектом 59, в якій б--ленне гетероарильне кільце заміщене одним або більше атомами галогена, переважно -Е або --СІ.
Аспект 61. Сполука за аспектом 59 або 60, в якій б--ленне гетероарильне кільце заміщене одним або більше -СНЗ, СЕЗ або -ОСЕЗ групами.
Аспект 62. Сполука за будь-яким із аспектів 44-55, де Аг являє собою необов'язково заміщене 5- членне гетероарильне кільце.
Аспект 63. Сполука за аспектом 62, в якій 5-ч-ленне гетероарильне кільце заміщене одним або більше атомами галогена, переважно -Е або --СІ.
Аспект 64. Сполука за аспектом 62 або 63, в якій 5-членне гетероарильне кільце заміщене одним або більше -СНЗ, СЕЗ або -ОСЕЗ групами.
Аспект 65. Сполука за будь-яким із аспектів 44-64, де Х являє собою 0.
Аспект 66. Сполука за будь-яким із аспектів 44-64, де Х являє собою 5.
Аспект 67. Сполука за будь-яким із аспектів 44-64, де Х являє собою 502.
Аспект 68. Сполука за будь-яким із аспектів 44-64, де Х являє собою МН.
Аспект 69. Сполука за будь-яким із аспектів 44-64, де Х являє собою М(С1-Сбалкіл), переважно
М(СНЗ).
Аспект 70. Сполука за будь-яким із аспектів 44-69, де У являє собою -«(СКУКУ" п.
Аспект 71. Сполука за аспектом 70, де -СКУКУ")п являє собою -СН2-, -СН2СН2-, -ФК(СНЗ)2- або -
СЕ2-.
Аспект 72. Сполука за будь-яким із аспектів 44-69, де У являє собою -СК9-СУ-.
Аспект 73. Сполука за будь-яким із аспектів 44-66 та 68-69, де У являє собою -С(:0)-(СКУКУ")п-.
Аспект 74. Сполука за будь-яким із аспектів 44-66 та 68-69, де У являє собою -С(:0)-0-(СК9УКУ")п-.
Аспект 75. Сполука за будь-яким із аспектів 44-69, де У являє собою -СК9УКУ'-0.
Аспект 76. Сполука за будь-яким із аспектів 44-69, де У являє собою -"СК9УКУ")п-О-(СКУКУ")т-.
Аспект 77. Сполука за будь-яким із аспектів 44-66 та 68-69, де У являє собою С(-0).
Аспект 78. Сполука за будь-яким із аспектів 44-69, де У являє собою СН-С1-С4алк-МНа2.
Аспект 79. Сполука за будь-яким із аспектів 44-69, де У являє собою -"«СКУКУ")п-МК10.
Аспект 80. Сполука за будь-яким із аспектів 44-66 та 68-69, де У являє собою -С(-:О0)МАК10.
Аспект 81. Сполука за будь-яким із аспектів 70, 72-76 або 79, де кожен КО та кожен КУ" незалежно являє собою Н, 0, -СНЗ, ОН, -ОСНУЗ, Е або СЕЗ.
Аспект 82. Сполука за будь-яким із аспектів 70, 73, 74, 76, 79 або 81, в якій п--1.
Аспект 83. Сполука за будь-яким із аспектів 70, 73, 74, 76, 79 або 81, в якій п-2.
Аспект 84. Сполука за аспектом 76, в якій т-1.
Аспект 85. Сполука за аспектом 76, в якій т-2.
Аспект 86. Сполука за будь-яким із аспектів 44-85, де 7 являє собою 0.
Аспект 87. Сполука за будь-яким із аспектів 44-85, де 7 являє собою СН2.
Аспект 88. Сполука за будь-яким із аспектів 44-85, де 7 являє собою СЕ2.
Аспект 89. Сполука за будь-яким із аспектів 44-88, де А являє собою М.
Аспект 90. Сполука за будь-яким із аспектів 44-88, де А являє собою С-КЗ3.
Аспект 91. Сполука за аспектом 90, де КЗ являє собою Н.
Аспект 92. Сполука за аспектом 90, де КЗ являє собою галоген, переважно -Р.
Аспект 93. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із аспектів 44-92 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Аспект 94. Спосіб інгібування ферменту аргінінметилтрансферази 5 (РКЕМТ5), що включає: приведення ферменту РКМТ?»5 в контакт з ефективною кількістю сполуки за будь-яким із аспектів 44-
Аспект 95. Спосіб лікування захворювання або порушення, зв'язаного з аберрантною активністю
РЕМТУЬ, у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким із аспектів 44-92.
Аспект 96. Спосіб за аспектом 95, в якому захворювання або порушення, зв'язане з аберрантною активністю РКМТ?»5, являє собою рак грудей, рак легень, рак підшлункової залози, рак простати, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні захворювання, гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МДС), епідермоїдний рак, гемоглобінопатії, такі як б-таласемія та серповидноклітинна анемія (СКА), злоякісні пухлини з делетованим СОКМ2А; 9Р делетовані види раку; МТАР делетовані види раку; гліобластому, НМРЛ, рак голови та шії, рак сечового міхура або гепатоцелюлярну карциному.

Claims (33)

1. Сполука Формули І в! Фе Їх о М я но Е в Вте ' АХ І М І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват; де А являє собою М або С-Е; Е! являє собою Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -Сі-Свалкокси, -Сі-Сагалогеналкіл, -Сз-Сециклоалкіл, - Сз-Свгалогенциклоалкіл, -С1-Свалк-О-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5(0)-С1-Свалкіл, -С1-Свалк-5(0)2-Сі- Свалкіл, -СВТВ СМ, -МВОВ, «-МНСВТВ СМ, -«МНСОМЕВ", -МНС(ОВ", МНСсо)-Сі Свалкіл, МНС(О)-Сі-Сегалогеналкіл, -МН-Сі-Свалк-С(О)-Сі-Свалкіл, -МНС(5ІМЕТЕ?, -МН-О-К2 або -МН-
МеВ. Е" являє собою Н, галоген, -С1-Свалкіл або МН»; Е" являє собою Н, галоген, -Сі-Свалкіл, -С1-Свалкокси, -Со-Свалкеніл або -Со-Свалкініл; Е" являє собою Н, -Сі-Свалкіл, -С1і-Свгалогеналкіл, -Со-Свалкеніл або -Со-Свалкініл; Е7 являє собою Н або -Сі-Свалкіл; кожен з В та В незалежно являє собою Н, С1-Свалкіл або -С1і-Свалк-ОСі-Свалкіл; або ВО та В? разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють Со-Сегетероциклоалкільне кільце або Сз-Сециклоалкільне кільце; Е" являє собою -Сі-Свалкіл або -Со-Свалк-С3-Сециклоалкіл; Х являє собою 0, 5, МН або М(Сі-Свалкіл) та У являє собою -«(СЕ?Е)-, -СЕР-СЕ?-, С(-О), - С(-0)-(СЕРЕ-, -С(-0)-0О-(СЕЕ3-, -СЕРЕ?-О-,. «СЕРВЕР? )-О-(СЕ Ен, «(СВК )-АМВ Є, С-ОЖМЕ або СН-Сі-Слалк-МН»; або
Х являє собою -502- та У являє собою -(СЕ"Е)н-, -СВ7-СЕ-, -СЕРК?-О-, («СЕРЕ )в-О- (СЕРЕ? )н-, «СЕРЕ )-МЕ У або СН-СІ-Сзалк-МН»; де п--1, 2 або 3; т-і1 або 2; кожен з В? або ВИ" незалежно являє собою Н, І, Сі-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, галоген, -С1- Свалкокси або гідрокси; ЕО являє собою Н або Сі-Свалкіл; 7, являє собою 0, СН» або СЕ»; та Ат являє собою необов'язково заміщене б-членне арильне кільце, необов'язково заміщене 5б- членне гетероарильне кільце або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
2. Сполука за п. 1, де К! являє собою галоген, -МЕСЕ?, -С1-Свалкіл, -Сі-Свалкокси або -Сі-Свалк- О-Сі-Свалкіл.
3. Сполука за п. 2, де ЕК! являє собою галоген, переважно -Е або -СІ; або де В/ являє собою - МЕ, переважно -МНо; або де К! являє собою -Сі-Свалкіл, переважно -СНз; або де В/ являє собою -Сі-Свалк-О-Сі1-Свалкіл, переважно -«СН»-О-СНОСН».
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де В" являє собою Н.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де В" являє собою Н або -Сі-Свалкіл.
6. Сполука за п. 5, де В" являє собою Н; або де КЕ" являє собою -Сі-Свалкіл, переважно метил.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де В" являє собою Н; або де В" являє собою -Сі-Свалкіл, переважно -СНз.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де Аг являє собою необов'язково заміщене б-членне арильне кільце; або Аг являє собою необов'язково заміщене б-членне арильне кільце, де б-членне арильне кільце заміщене одним або більше атомами галогену, переважно -Е або -Сі; або де Аг являє собою необов'язково заміщене б-членне арильне кільце; та б-членне арильне кільце заміщене однією або більше -СНз, СЕз або -«ОСЕз-групами.
9, Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де Аг являє собою необов'язково заміщене б-членне гетероарильне кільце; або де б-членне гетероарильне кільце заміщене одним або більше атомами галогену, переважно -Е або -Сі; або де б-членне гетероарильне кільце заміщене однією або більше -СНз, СЕз або -ОСЕз-групами.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де Аг являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що 5-членне гетероарильне кільце заміщене одним або більше атомами галогену, переважно -Е або -СіІ; або тим, що 5-членне гетероарильне кільце заміщене однією або більше -СНз, СЕз або -ОСЕз-групами.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11, де Х являє собою 0.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-11, де Х являє собою 5; або де Х являє собою 502; або де Х являє собою МН; або де Х являє собою М(Сі1-Свалкіл), переважно М(СНвз).
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, де У являє собою -(СЕ"К?);; або де У являє собою - (СЕРЕ), причому -«СЕЕ?"); являє собою -СНо-, -СНаСН»о-, -СНЯСНоСН»-, -С(СНЗ)»- або -СЕ-.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, де У являє собою -СКЕР-СКР'-; або де У являє собою - С(і-03)-(СВЕ)»-; або де У являє собою -С(-03-0О-«(СЕЕ)н-; або де У являє собою -СЕ"В?-О; або де У являє собою -«СЕК?)1-0О-(СЕ?Е?)-; або де У являє собою С(-О); або де У являє собою СН-Сі-Слалк-МНо; або де У являє собою -(СЕ"ВЕ?)0-МЕ/О; або де У являє собою - с-м,
16. Сполука за будь-яким із пп. 14 або 15, де кожен ВЕ" та кожен В"" незалежно являє собою Н, І, -СНз, ОН, -ОСН;», Е або СЕ".
17. Сполука за будь-яким 1з пп. 14 або 15, яка відрізняється тим, що п--і1; або тим, що п-2; або ТИМ, ЩО п-3.
18. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що т--1; або тим, що т--2.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-18, де 7; являє собою О; або де 7, являє собою СН»; або де 7 являє собою СЕ».
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-19, де А являє собою М; або де А являє собою С-Е"; або де А являє собою С-Е7, причому КЕ" являє собою Н; або де В" являє собою галоген, переважно -Е.
21. Сполука за п. 1, яка являє собою (25,35.4К,5К)-2-(К)-б-хлороізохроман- 1-іл)-5-(4-метил- /Н- піроло!2,3-д|піримідин-7-1л)тетрагідрофуран-3,4-діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
22. Сполука за п. 1, яка являє собою (2К3К.45,55)-2-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4 |піримідин-7-1л)-5- (К)-6-хлоро-1,3-дигідроізобензофуран- 1-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
23. Сполука за п. 1, яка являє собою (2К,3К,45,55)-2-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-д|примідин- 7-17л)-5- (К)-6-хлороіїзохроман- 1-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-20 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
25. Фармацевтична композиція за п. 24, де сполука являє собою (25,35,4К,5К)-2-(К)-6- хлороїзохроман- 1-іл)-5-(4-метил- 7 Н-піроло|2,3-4|примідин-7-1л)тетрагідрофуран-3,4-діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
26. Фармацевтична композиція за п. 24, де сполука являє собою (2К,3К,.45,55)-2-(4-аміно-7Н- піроло!2,3-4|піримідин- 7-1л)-5-(К)-б-хлоро- 1,3-дигідроїзобензофуран- 1-1л)тетрагідрофуран-3,4- діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
27. Фармацевтична композиція за п. 24, де сполука являє собою (2К,3К,.45,55)-2-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-1л)-5-(К)-б-хлороізохроман- 1-1л)тетрагідрофуран-3,4-діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
28. Спосіб лікування захворювання або порушення, зв'язаного з аберантною активністю РЕМТУ, у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким із пп. 1-20.
29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що захворювання або порушення, зв'язане з аберантною активністю РЕМТ»5, являє собою рак грудей, рак легень, рак підшлункової залози, рак простати, рак товстої кишки, рак яєчників, рак матки, рак шийки матки, лейкоз, такий як гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, волосатоклітинний лейкоз, мієлодисплазія, мієлопроліферативні захворювання, гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МДС), епідермоїдний рак, гемоглобінопатії, такі як б-таласемія та серповидноклітинна анемія (СКА), злоякісні пухлини з делетованим СОКМ2А; ОР делетовані види раку; МТАР делетовані види раку; гліобластому, НМРЛ, рак голови та шиї, рак сечового міхура або гепатоцелюлярну карциному.
30. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що захворювання або порушення, зв'язане з аберантною активністю РКМТ»5, являє собою аденоїдно-кістозну карциному (АКК), лімфому первинної центральної нервової системи, рак фаллопієвих труб або неходжкінську лімфому.
31. Спосіб за будь-яким із пп. 28, 29 або 30, де сполука являє собою (25,35,4К,5К)-2-(К)-6- хлороїзохроман- 1-іл)-5-(4-метил- 7 Н-піроло|2,3-4|примідин-7-1л)тетрагідрофуран-3,4-діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
32. Спосіб за будь-яким із пп. 28, 29 або 30, де сполука являє собою (2К.3К,45,55)-2-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-4|примідин- 7-1іл)-5-(К)-6-хлоро- 1,3-дигідроізобензофуран- 1-іл)тетрагідрофуран- 3,4-діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
33. Спосіб за будь-яким із пп. 28, 29 або 30, де сполука являє собою (2К.3К,45,55)-2-(4-аміно- 7Н-піроло|2,3-д|примідин- 7-1іл)-5-(К)-6б-хлороїзохроман- І-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
ТНе ай5сіобзиге 15 дігестед (0 сотроцпа5 ої БРогтша І, хПіслб аге 1пйІбцог5 ої ргоїеїіп тешукгапвїегазе 5 (РКЕМТТ5). Ррагтасециса! сотро5ЩШопе сотргівіпе сотроипав ої Богтша І, ах ме ах тефод5 ої Феїг зе апа ргерагацноп, аге аЇзо дезсгібед.
в!
ду А М Фе / вам М Е но Е ве? Ві м Х х но ї І
UAA202006285A 2018-03-14 2019-03-14 Селективні інгібітори білка аргінінметилтрансферази 5 (prmt5) UA129992C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862642727P 2018-03-14 2018-03-14
US201862666726P 2018-05-04 2018-05-04
US201862742048P 2018-10-05 2018-10-05
PCT/US2019/022288 WO2019178368A1 (en) 2018-03-14 2019-03-14 Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129992C2 true UA129992C2 (uk) 2025-10-08

Family

ID=65952153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006285A UA129992C2 (uk) 2018-03-14 2019-03-14 Селективні інгібітори білка аргінінметилтрансферази 5 (prmt5)

Country Status (19)

Country Link
US (3) US11214574B2 (uk)
EP (1) EP3765461B1 (uk)
JP (1) JP7328241B2 (uk)
KR (1) KR102803162B1 (uk)
CN (1) CN111971288B (uk)
AU (2) AU2019235912B2 (uk)
BR (1) BR112020018636A2 (uk)
CA (1) CA3092357A1 (uk)
DK (1) DK3765461T3 (uk)
ES (1) ES2963436T3 (uk)
FI (1) FI3765461T3 (uk)
IL (2) IL277263B2 (uk)
MA (1) MA52005A (uk)
MX (1) MX2020009555A (uk)
PL (1) PL3765461T3 (uk)
PT (1) PT3765461T (uk)
UA (1) UA129992C2 (uk)
WO (1) WO2019178368A1 (uk)
ZA (1) ZA202005325B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020018636A2 (pt) 2018-03-14 2020-12-29 Prelude Therapeutics, Incorporated Inibidores seletivos de proteína arginina metiltransferase 5 (prmt5)
US12440506B2 (en) 2019-04-05 2025-10-14 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)
JP7706166B2 (ja) * 2019-09-18 2025-07-11 プレリュード・セラピューティクス・インコーポレイテッド タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
US20250361258A1 (en) * 2022-06-14 2025-11-27 Prelude Therapeutics Incorporated Processes for making prmt5 inhibitors
WO2024170488A1 (en) 2023-02-13 2024-08-22 Astrazeneca Ab Prmt5 inhibitor for use in cancer therapy
WO2024249931A1 (en) * 2023-06-02 2024-12-05 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Prmt5 inhibitors targeting mtap deleted cancers

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
PT2935222T (pt) * 2012-12-21 2018-12-10 Epizyme Inc Inibidores de prmt5 e seus usos
US20170198006A1 (en) 2014-06-25 2017-07-13 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016112284A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
ES2792899T3 (es) 2015-02-24 2020-11-12 Pfizer Derivados de nucleósidos sustituidos útiles como agentes anticancerosos
AR104326A1 (es) * 2015-05-04 2017-07-12 Lilly Co Eli Compuestos nucleósidos 5-sustituidos
TWI870767B (zh) * 2015-08-26 2025-01-21 比利時商健生藥品公司 使用作為prmt5抑制劑之新穎經6-6雙環芳香環取代之核苷類似物
AU2017230658B2 (en) * 2016-03-10 2021-03-04 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
WO2017218802A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
WO2018075601A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
WO2018085818A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
WO2018085833A2 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyl transferase 5 (prmt5)
WO2018152501A1 (en) 2017-02-20 2018-08-23 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
US11220524B2 (en) 2017-02-20 2022-01-11 Prelude Therapeutics Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)
EA201990851A1 (ru) 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
WO2018160855A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
WO2018160824A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
MA49840A (fr) 2017-08-09 2020-06-17 Prelude Therapeutics Inc Inhibiteurs sélectifs de la protéine arginine méthyltransférase 5 (prmt5)
CN111542525B (zh) 2017-10-26 2023-06-27 普莱鲁德疗法有限公司 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂
US10711007B2 (en) * 2018-03-14 2020-07-14 Prelude Therapeutics Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)
BR112020018636A2 (pt) 2018-03-14 2020-12-29 Prelude Therapeutics, Incorporated Inibidores seletivos de proteína arginina metiltransferase 5 (prmt5)

Also Published As

Publication number Publication date
EP3765461A1 (en) 2021-01-20
JP2021515788A (ja) 2021-06-24
IL310675A (en) 2024-04-01
IL277263A (en) 2020-10-29
US11254683B2 (en) 2022-02-22
IL277263B1 (en) 2024-03-01
EP3765461B1 (en) 2023-08-30
FI3765461T3 (fi) 2023-11-13
CN111971288B (zh) 2023-12-01
ES2963436T3 (es) 2024-03-27
IL277263B2 (en) 2024-07-01
MX2020009555A (es) 2021-01-20
BR112020018636A2 (pt) 2020-12-29
AU2024204264A1 (en) 2024-07-11
WO2019178368A1 (en) 2019-09-19
JP7328241B2 (ja) 2023-08-16
AU2019235912B2 (en) 2024-03-21
ZA202005325B (en) 2025-09-25
US20220177481A1 (en) 2022-06-09
CA3092357A1 (en) 2019-09-19
AU2019235912A1 (en) 2020-10-01
PL3765461T3 (pl) 2024-03-04
US11214574B2 (en) 2022-01-04
MA52005A (fr) 2021-01-20
KR20200132916A (ko) 2020-11-25
US20200291037A1 (en) 2020-09-17
US20200361945A1 (en) 2020-11-19
US12459950B2 (en) 2025-11-04
KR102803162B1 (ko) 2025-04-30
DK3765461T3 (da) 2023-11-20
PT3765461T (pt) 2023-11-14
CN111971288A (zh) 2020-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA129992C2 (uk) Селективні інгібітори білка аргінінметилтрансферази 5 (prmt5)
US11078205B2 (en) Selective inhibitors of protein arginine methlytransferase 5 (PRMT5)
US10711007B2 (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)
EP3946352B1 (en) SELECTIVE INHIBITORS OF ARGININE PROTEIN METHYLTRANSFERASE 5
US20250367205A1 (en) Selective Inhibitors Of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5)
EA042008B1 (ru) Селективные ингибиторы белка аргининметилтрансферазы 5 (prmt5)
HK40043601A (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
HK40043601B (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
HK40067540A (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
HK40031042A (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
HK40031042B (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)