UA129994C2 - Антитіло до клаудину 6 та його застосування - Google Patents

Антитіло до клаудину 6 та його застосування

Info

Publication number
UA129994C2
UA129994C2 UAA202105189A UAA202105189A UA129994C2 UA 129994 C2 UA129994 C2 UA 129994C2 UA A202105189 A UAA202105189 A UA A202105189A UA A202105189 A UAA202105189 A UA A202105189A UA 129994 C2 UA129994 C2 UA 129994C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sequence
amino acid
acid sequence
zeo
heavy chain
Prior art date
Application number
UAA202105189A
Other languages
English (en)
Inventor
Росс Чемберс
Джозеф Раккер
Томас Шарпантьє
Томас Шарпантье
Льюїс Дж. Стаффорд
Льюис Дж. Стаффорд
Бред Скренсі
Брэд Скренси
Тревор Барнс
Бенджамін Доранц
Бенджамин Доранц
Original Assignee
Інтіграл Молекьюлар, Інк.
Интиграл Молекьюлар, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інтіграл Молекьюлар, Інк., Интиграл Молекьюлар, Инк. filed Critical Інтіграл Молекьюлар, Інк.
Publication of UA129994C2 publication Critical patent/UA129994C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/30—Cellular immunotherapy characterised by the recombinant expression of specific molecules in the cells of the immune system
    • A61K40/31—Chimeric antigen receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4202—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується антитіла до клаудину 6 і композиції, що містять їх, та їх застосування. 154 Error! Unknown document property name. -1- Attorney Ref. 121121.3 ПАТЕНТ Error! Unknown document property name.

Description

Перехресне посилання на спорідненні заявки
У цій заявці заявляється пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/806048, поданою 15 лютого 2019 р., яка повністю включена в цей опис за допомогою посилання.
Рівень техніки:
Клаудин 6 являє собою рецептор, який надекспресується на поверхні ракових клітин. Націлювання на клаудин Є антитіл, специфічних до клаудину 6, може допомогти активувати цитотоксичну відповідь проти онкологічного захворювання, при якому експресується клаудин 6. Таким чином, існує потреба в антитілах, які можуть зв'язуватися з клаудином 6, і антитілах, якіможуть модулювати активність клаудину 6. Цей винахід пропонує їх, а також інше.
Короткий опис сутності винаходу
У деяких варіантах реалізації пропонуються виділені антитіла, які зв'язуються з білком, або молекула нуклеїнової кислоти, що кодує їх.
У деяких варіантах реалізації в цьому документі пропонуються способи застосування антитіл.
У деяких варіантах реалізації пропонуються антитіла, які зв'язується з клаудином 6 з афінністю менше 10 нМ і з щонайменше 100 разів більшою ЕСв»о, ніж із клаудином 9, клаудином 3 і/або клаудином 4.
У деяких варіантах реалізації пропонуються пептиди, що містять, складаються з або складаються по суті з послідовності, як представлено в цьому документі, або її варіанту.
У деяких варіантах реалізації пропонуються пептиди, що містять, складаються з або складаються по суті з послідовності, яка на 90-99 95 ідентична послідовності, як представлено в цьому документі, або її варіанту.
У деяких варіантах реалізації пропонуються антитіла, як-от моноклональне антитіло або 5сгЕм, які зв'язуються з епітопом на клаудині 6 (5ЕО ІО МО: 1), зв'язувальні залишки якого включають 733, МЗ8, рб8, Р74, 076, 0146, М152, А153, Е154, 0156, К158 або будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом на клаудині б, який включає залишки Е48, Юб8, Р74, 076 і
К158 клаудину 6 (5ЕО ІО МО: 1). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом на клаудині б, який включає залишки Т33, М38, Е48, 076, А153, Е154, 0156 і К158 клаудину 6 (5ЕО І
МО: 1). У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом на клаудині б, який включає залишки МЗ38, Е48, 67, Р74, 076, 0146, М152, Е154, 0156 і К158 на клаудині 6. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом на клаудині б, який включає залишки Е48, 67, 0156 і К158 клаудину 6.
У деяких варіантах реалізації в цьому документі пропонуються біспецифічні антитіла, що містять перший пептид Мн, який зв'язується з клаудином б, і другий пептид Мн, який зв'язується з іншим фрагментом.
У деяких варіантах реалізації пропонуються молекули нуклеїнової кислоти, які кодують антитіло або амінокислотну послідовність, описану в цьому документі. У деяких варіантах реалізації пропонуються вектори, що містять молекули нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах реалізації в цьому документі пропонуються клітини, що містять вектори або молекули нуклеїнової кислоти.
У деяких варіантах реалізації пропонуються антитіла або їх виділені фрагменти, які зв'язується з клаудином 6 з афінністю менше ніж 10 нМ і з щонайменше 100 разів більшою ЕсСобо, ніж із клаудином 9, клаудином З і/або клаудином 4.
У деяких варіантах реалізації антитіла або їх виділені фрагменти, причому антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90, 95, 139, 141, 143 або 145, або варіант будь-чого з вищеперерахованого; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЖЕО ІО МО: 26, 32, 38, 44, Аб, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101, 102, 140, 142, 144 або 146, або варіант будь-чого з вищеперерахованого; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації пропонується антитіло за будь-яким із пп. 1-3, причому зазначене антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовність будь-якої з послідовностей, зазначених у 5ЕО ІЮ МО: 127-135.
У деяких варіантах реалізації пропонуються антитіла, що містять варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ!, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮО МО: 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99, і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 24, 30, 36, 42, 52, 60, 70, 75, 79, 85, 89, 94, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації пропонуються антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти, причому антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти містять: () варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність
СОК'І важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90 або 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 26, 32, 38, 44, 4б, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101 або 102 і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97, або варіанти будь-чого з вищееперерахованого; і (ії) варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІТ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99, і послідовність
СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 24, 30, 36, 42, 52, 60, 70, 75, 79, 85, 89, 94, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації пропонується пептид, що містить, складається з або складається по суті з послідовності, як представлено в цьому документі, або її варіанту.
У деяких варіантах реалізації пропонуються антитіла, як-от моноклональне антитіло або зсгЕУ, які зв'язуються з епітопом на клаудині 6, залишки якого включають 733, М38, 068, Р74, 076, 0146, М152,
А153, Е154, 0156, К158 або будь-яку їх комбінацію.
У деяких варіантах реалізації пропонуються антитіла, як-от моноклональне антитіло або зсгЕУ, які переважно зв'язуються з клаудином 6, а не з клаудином 9, причому антитіло зв'язується з епітопом на клаудині 6, що містить 2156.
У деяких варіантах реалізації пропонуються біспецифічні антитіла, що містять перший пептид Мн, який зв'язується з клаудином 6, і другий пептид Мн, який зв'язується з іншим фрагментом.
У деяких варіантах реалізації пропонується фармацевтична композиція, що містить одне або більше антитіл, описаних у цьому документі, або молекула нуклеїнової кислоти, що кодує їх.
У деяких варіантах реалізації пропонуються молекули нуклеїнової кислоти, які кодують антитіло або амінокислотну послідовність, описану в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи модулювання активності клаудину б приведенням у контакт клітини, що експресує клаудин б, з антитілом до клаудину б або фармацевтичної композиції, що містить його, яка зв'язується з клаудином 6 на поверхні клітини.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи інгібування функції клаудину 6 приведенням у контакт клітини, що експресує клаудин 6, з антитілом або фармацевтичною композицією, що містить його, яке інгібує функцію клаудину б шляхом зв'язування з клаудином 6.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи лікування суб'єкта з розладом, опосередкованим клаудином б, причому спосіб включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить антитіло до клаудину б, як-от будь-яке антитіло, представлене в цьому документі, або молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує їх.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи лікування онкологічного захворювання у суб'єкта, які включають введення терапевтичного засобу, який специфічно зв'язується з клаудином 6 і зв'язується з СОЗ і/або 4-188.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи лікування онкологічного захворювання у суб'єкта, які включають введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить антитіло, яке зв'язується з залишком 0156 клаудину 6 або молекулою нуклеїнової кислоти, що кодує його.
У деяких варіантах реалізації пропонуються химерні рецептори, які містять домен антитіла, як передбачено в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації пропонуються композиції, які містять антитіло і домен антитіла, як представлено в цьому документі, зв'язані з лікарським засобом або іншим терапевтичним засобом.
У деяких варіантах реалізації композиції, які містять пропонований в цьому документі пептид, як-от пептид, що містить одну або більше послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 2-135.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи виявлення присутності або відсутності клаудину 6 в зразку, які включають приведення зразка в контакт з антитілом, як представлено в цьому документі і будь-якому з попередніх пунктів формули винаходу, і виявлення зв'язування з антигеном клаудином 6 цим антитілом, причому виявлення зв'язування вказує на присутність клаудину б; або відсутність виявлення зв'язування з клаудином 6 вказує на відсутність клаудину 6.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи доставки композиції в клітину, яка експресує клаудин 6, причому спосіб включає приведення клітини в контакт з антитілом, як передбачено в цьому документі, причому антитіло зв'язано з іншою молекулою, яка буде доставлена в клітину, що експресує клаудин 6.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи приведення в контакт композиції з клітиною, що експресує клаудина б, причому спосіб включає приведення клітини в контакт з антитілом, як представлено в цьому документі, причому антитіло зв'язано з іншою молекулою для приведення в контакт з клітиною, що експресує клаудин 6.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 проілюстровано зв'язування типових необмежувальних варіантів реалізації антитіл, які зв'язуються з клаудином 6.
На Фіг. 2 проілюстровані різні варіанти реалізації, запропоновані в цьому документі.
На Фіг. З проілюстровані різні варіанти реалізації, запропоновані в цьому документі.
На Фіг. 4 проілюстровані різні варіанти реалізації, як представлено в цьому документі, включаючи демонстрацію того, що ІМ136 і ІМ171 зв'язуються з клітинами РА-1, які природним чином експресують клаудин 6, що було виявлено за допомогою проточної цитометрії.
На Фіг. 5 проілюстровані різні варіанти реалізації, як представлено в цьому документі, включаючи зв'язування МАБ з клітинами РА-1, які природним чином експресують клаудин 6, що було виявлено за допомогою проточної цитометрії.
На Фіг. 6 проілюстровані різні варіанти реалізації, як представлено в цьому документі, включаючи ілюстрацію того, що МАБ ІМ171 зв'язується з чіпом протеома, що складається з 5300 мембранних білків людини, експресованих у клітинах НЕК-293 людини, і демонстрацію того, що ІМ171 є високоспецифічним відносно клаудину 6.
На Фіг. 7 проілюстровані різні варіанти реалізації, як представлено в цьому документі, включаючи ілюстрацію того, що клітини САК-Т, які експресують антитіло до клаудину 6 ІМ136, активуються клітинами, що експресують клаудин б людини або миші. САК-Т-клітини без антитіл до клаудину (САК-негативні Т-клітини") не активуються клітинами, що експресують клаудин 6. Активація клітин вимірюється за експресією СОб69 після спільної інкубації клітин протягом ночі, що визначається за допомогою проточної цитометрії з антитілом до СОб9.
На Фіг. 8 проілюстровані різні варіанти реалізації, запропоновані в цьому документі.
Детальний опис сутності винаходу
У цьому документі описано і розкрито виділення і характеристика МАБ (моноклональних антитіл), які розпізнають клаудин б. У деяких варіантах реалізації МАБ до клаудину б були створені з використанням вірусоподібних частинок (МІ Р), щоб отримати цей багатошаровий мембранний білок в його природній конформації. У деяких варіантах реалізації антитіла зв'язуються з клаудином 6, але не зв'язуються в значній мірі з клаудином 9. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з клаудином 6 з афінністю щонайменше ЕСбоо або Ко або з близько 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 200 або 300 разів більшою, ніж воно зв'язується з клаудином 9. У деяких варіантах реалізації антитіла зв'язуються з клаудином б, але не зв'язуються в значній мірі з клаудином 3. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з клаудином 6 з афінністю щонайменше ЕСзо або Ко або з близько 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 200 або 300 разів більшою, ніж воно зв'язується з клаудином 3. У деяких варіантах реалізації антитіла зв'язуються з клаудином 6, але не зв'язуються в значній мірі з клаудином 4. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з клаудином 6 з афінністю щонайменше ЕСво або
Ко або з близько 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 200 або 300 разів більшою, ніж воно зв'язується з клаудином 4.
У деяких варіантах реалізації клаудин 6 містить амінокислотну послідовність, що включає:
КЛЕ ау й | МАЗАСМОП СУМІ ТІ СУУММОЇ МЗСАГРМУКМТАРІМЗІУМАОУМУМЕСЛЛУМЗСУМОЗТООМОСКМУ во ОБ ГАСРООІ ОАДАКАССМІАГІГМАГЕОІ І МУ АСАКСТТОМЕЕКОЗКАКІ МІ.ТЗОІМЕМІЗОМ ТРУСУМТ (л АНАМІКОЕУМРІ МАЕАОККЕЇ САБІ І СУМХААЗОЇ ГІ ОСІ І ССТСРЗООБОСРЗНУМАКУ5ЗТЗАРАЇ
ЗКОРБЕУРТКМУМ юдМ инО и): 1
Використовуваний в цьому документі термін "антитіло" означає в широкому сенсі та включає молекули імуноглобуліну або антитіл, включаючи поліклональні антитіла, моноклональні антитіла, включаючи мишачі, людські, гуманізовані і химерні моноклональні антитіла і фрагменти антитіл, як-от 5СЕм або гексаантитіла (РІ О5 Віоіоду | 0О1:10.1371Лошгпа!.рбіо.1002344 дапцагу 6, 2016, яка повністю включена в цей документ за допомогою посилання).
Використовуваний в цьому документі термін "гуманізоване антитіло", "сконструйоване антитіло", "адаптована каркасна ділянка людини" і "НЕА" призначений для включення антитіл, що мають каркасні ділянки варіабельної області, що походять з послідовностей людського походження. Крім того, якщо антитіло містить константну область, то константна область може бути отримана з таких послідовностей людини, наприклад, послідовностей зародкової лінії людини, або таких, що зустрічаються в природі, (наприклад, алотипи) або мутованих версій послідовностей зародкової лінії людини. Гуманізовані антитіла можуть включати амінокислотні залишки, які не кодуються послідовностями людини (наприклад, мутації, введені випадковим або сайт-специфічним мутагенезом іп міго або соматичною мутацією іп мімо).
Зазвичай антитіла являють собою білки або поліпептиди, які проявляють специфічність зв'язування з конкретним антигеном. Інтактні антитіла являють собою гетеротетрамерні глікопротеїни, що складаються з двох ідентичних легких ланцюгів і двох ідентичних важких ланцюгів. Зазвичай кожен легкий ланцюг зв'язаний із важким ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, в той час як кількість дисульфідних зв'язків варіюється між важкими ланцюгами різних ізотипів імуноглобулінів.
Кожен важкий і легкий ланцюг також має регулярно розташовані внутрішньоланцюгові дисульфідні місточки. Кожен важкий ланцюг має на одному кінці варіабельний домен (Мн), за яким слідує низка константних доменів. Кожен легкий ланцюг має варіабельний домен на одному кінці (Мі) і константний домен на іншому кінці; константний домен легкого ланцюга вирівняний з першим константним доменом важкого ланцюга, а варіабельний домен легкого ланцюга вирівняний з варіабельним доменом важкого ланцюга. Легкі ланцюги антитіл будь-якого виду хребетних можуть бути віднесені до одного з двох чітко різних типів, а саме до каппа і лямбда, на основі амінокислотних послідовностей їх константних доменів. Імуноглобуліни можуть бути віднесені до п'яти основних класів, а саме ІдА, Ідо,
ІЗ9Е, дос і ІдМ, залежно від амінокислотної послідовності константного домену важкого ланцюга. ІдА і
Ідо далі розділяються на ізотипи ІдАч, ІдА», Іде, до», ІдОз і Ід.
Термін "фрагмент антитіла" означає частину інтактного антитіла, яка зазвичай зв'язує антиген або варіабельну область інтактного антитіла. Приклади фрагментів антитіл включають фрагменти Раб,
Еаб, (ар); і Гм, діатела, молекули одноланцюгових антитіл і мультиспецифічні антитіла, утворені щонайменше з двох інтактних антитіл.
Використовуваний в цьому документі термін "антиген" означає будь-яку молекулу, яка може прямо або опосередковано генерувати антитіла. У визначення "антиген" входить нуклеїнова кислота, яка кодує білок.
Використовувані в цьому документі терміни "специфічне зв'язування" або "імуноспецифічне зв'язування" або "зв'язується імуноспецифічно" стосуються зв'язування антитіла з наперед визначеним антигеном (наприклад, клаудин б) або епітопом, присутнім на антигені. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з константою дисоціації (Кс) 107 М або менше, і зв'язується з наперед визначеним антигеном з Ко, яка щонайменше в два рази менше, ніж його Ко для зв'язування з неспецифічним антигеном (наприклад, В5А, казеїном або іншим неспецифічним поліпептидом) крім заздалегідь визначеного антигену. Фрази "антитіло, яке розпізнає клаудин 6" і "антитіло, специфічне до клаудину 6" використовуються в цьому документі як взаємозамінні з терміном "антитіло, яке імуноспецифічно зв'язується з клаудином 6". У цьому описі може бути зроблено посилання на клаудин 6. У деяких варіантах реалізації, антитіло специфічне для клаудину 6 і не зв'язується специфічно з клаудином 3, клаудином 4 і/або клаудином 9. "СОК" визначають як амінокислотні послідовності області антитіла, що визначає комплементарність, які являють собою гіперваріабельні області важкого і легкого ланцюгів імуноглобуліну. Див., наприклад, Кабаї єї аїЇ., Зедоепсез ої Ргоїєїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпсегеві, 4 ей., 05 Оераптепі ої Неайй апа Нитап Зегуїісез, Маїйіопаї Іпзійшевз ої Неайй (1987). У варіабельній частини імуноглобуліну існують три області СОК важкого ланцюга і три області СОК легкого ланцюга. Таким чином, "СОК" в контексті цього опису стосуються всіх трьох СОК важкого ланцюга, або всіх трьох СОМ легкого ланцюга, або як всіх СОК важкого ланцюга, так і всіх СОК легкого ланцюга, за необхідності.
СОК забезпечують більшість контактних залишків для зв'язування антитіла з антигеном або епітопом. СОК, що становлять інтерес, можуть бути отримані з послідовностей варіабельного важкого і легкого ланцюгів донорського антитіла і включати аналоги СОК, що зустрічаються в природі, які також мають таку ж специфічність зв'язування антигену і/або нейтралізуючу здатність, що й донорське антитіло, з якого вони були отримані.
Термін "гомолог" означає білкові послідовності, які мають від 4095 до 100 95 ідентичності послідовності з еталонною послідовністю. Відсоток ідентичності між двома пептидними ланцюгами може бути визначений шляхом попарного вирівнювання з використанням налаштувань за замовчуванням модуля АїЇднпХ в Месіог МТІ м.9.0.0 (Іпийгодеп Согр., Карлсобад, Каліфорнія). У деяких варіантах реалізації антитіло або його фрагмент мають щонайменше 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 ідентичності з описаною в цьому документі послідовністю. У деяких варіантах реалізації антитіло має консервативні заміни в порівнянні з послідовністю, описаною в цьому документі. У деяких варіантах реалізації кількість замін може бути 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9. Ці молекули, які розрізняються на основі 95 ідентичності або замін, також можуть називатися "варіантами". Антитіла, які мають консервативні заміни в послідовності важкого і легкого ланцюгів, показані в таблиці 1, входять в обсяг розкритого предмета винаходу. Консервативна заміна може перебувати в каркасних областях або в антигензв'язувальних сайтах, якщо вони не впливають негативно на властивості антитіла. Заміни можуть бути виконані для поліпшення властивостей антитіла, наприклад, стабільності або афінності. Консервативні заміни будуть продукувати молекули, що мають функціональні та хімічні характеристики, аналогічні тим молекулам, в які внесені такі модифікації. Приклади амінокислотних замін показані в таблиці нижче.
Таблиця
Типові консервативні заміни:
Типові консервативні заміни залишок
Ме цеш,Ма,МеБАв,РНе
Використовуваний в цьому документі термін "в комбінації з" означає, що описані агенти можуть бути введені тварині разом у суміші, одночасно як окремі агенти або послідовно як окремі агенти в будь-якому порядку.
Поліклональні антитіла являють собою гетерогенні популяції молекул антитіл, отриманих із сироваток тварин, імунізованих антигеном. Моноклональне антитіло містить по суті гомогенну популяцію антитіл, специфічних до антигенів, причому ця популяція містить по суті подібні сайти зв'язування епітопу. МАВ можуть бути отримані способами, відомими фахівцям в цій області техніки.
Див., наприклад, КопПіег апа Міївєїеїіп, Майиге 256:495 497 (1975); патент США Мо 4376110; А!йзирбеї еї аї., еавз., Сцтепі Рго(осої5 іп МоЇІесціаг Віоіоду, Сгеепе Рибіїзпіпуд Авз5ос. апа Уміеу Іп(егзсіепсе, М.У., (1987, 1992); ії Напом/ апа Гапе АМТІВООІЕ5: А І абогаїогу Мапиа! Соїй 5ргпіпд Нагбог І аброгаїогу (1988);
Соїйдап еї аї., ед5., Сиштепі Ргоїосоїв іп Іттипоіоду, Сгеепе Рибіїзпіпуд Авзос. апа Уміеу Іпіегзсіепсе,
М.У., (1992, 1993), вміст яких повністю включено в цей документ за допомогою посилання. Такі антитіла можуть належати до будь-якого класу імуноглобулінів, включаючи Ідс, ІДМ, ІДЕ, ІдА, СІ О і будь-який їх підклас. Гібридома, яка продукує тАб, може культивуватися іп міїго, іп 5йи або іп мімо.
Отримання високих титрів тАбБ іп мімо або іп 5зйи робить цей метод отримання на даний час переважним.
Химерні антитіла являють собою молекули, різні частини яких походять від різних видів тварин, наприклад, мають варіабельну область, отриману з мишачих ІтптАБ і константну область імуноглобуліну людини, які в основному використовуються для зниження імуногенності при застосуванні і збільшення виходу при виробництві, наприклад, коли мишачі тАб мають більш високий вихід із гібридом, але більш високу імуногенність у людей, так що використовуються химерні тАб людини/миші. Химерні антитіла і способи їх отримання відомі в цій області техніки (СабрійПу єї аї., Ргос. Маї). Асад. бсі. ОБА 81:3273 3277 (1984); Моїтізоп еї аї., Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА 81:6851 6855 (1984); Вошіаппе еї аї.,
Маїцге 312:643 646 (1984); Сарійу єї аіІ., Європейська заявка на патент 125023 (опублікована 14 листопада, 1984 р.); Меибегодег еї аї., Маїиге 314:268 270 (1985); Тапідиспі егаІ., Європейська заявка на патент 171496 (опублікована 19 лютого 1985 р.); Моїгтізоп еї аіІ., Європейська заявка на патент 173494 (опублікована 5 березня 1986 р.); Меибрегдег єї аІ., РСТ Арріїсайоп УМО 86/01533, (опублікована 13 березня 1986 р.); Кидо єї аІ., Європейська заявка на патент 184187 (опублікована 11 червня 1986 р.);
Могттізоп єї аі., Європейська заявка на патент 173494 (опублікована 5 березня 1986 р.); Западап еї аї.,
У. Іттипої. 137:1066 1074 (1986); Кобріпзоп еї аї!., публікація Міжнародної заявки на патент М/О 1987/002671 (опублікована 7 травня 1987 р.); ім єї а!., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 84:3439 3443 (1987); зЗип еї аї!., Ргос. Маї). Асад. 5сі. ОБА 84:214 218 (1987); ВецНег еї аїІ., 5сіепсе 240:1041 1043 (1988); і
Напом апа І апе Апіібодіє5. а І арогаїогу Мапиа! Соїа Зргіпд Нагбог ІГарогаїогу (1988)). Ці посилання повністю включені в цей документ за допомогою посилання.
Антиїдіотипічне (анти-Ій4) антитіло являє собою антитіло, яке розпізнає унікальні детермінанти, зазвичай зв'язані з антигензв'язувальних сайтом антитіла. Антитіло до Ід може бути отримано шляхом імунізації тварини того ж виду і генетичного типу (наприклад, лінії миші), що й джерело тАБ, за допомогою тАбБ, до якого отримують анти-І4. Імунізована тварина буде розпізнавати ідіотипічні детермінанти імунізуючого антитіла і реагувати на них, продукуючи антитіло до цих ідіотипічних детермінант (анти-Ід-антитіло). Див., наприклад, патент США Мо 4699880, який повністю включений в цей опис в якості посилання. Антитіло до І також може бути використано в якості "імуногену" для індукції імунної відповіді у ще однієї тварини, яка продукує так зване антитіло до Ід. Анти-анти-ІА може бути епітопно ідентичним вихідному тАб, яке індукувало анти-ід. Таким чином, використовуючи антитіла до ідіотипічних детермінант тАб, можна ідентифікувати інші клони, які експресують антитіла з ідентичною специфічністю.
Використовуваний в цьому документі термін "моноклональне антитіло" (тАБ) означає антитіло (або фрагмент антитіла), отримане з популяції по суті гомогенних антитіл. Моноклональні антитіла високоспецифічні і зазвичай спрямовані проти однієї антигенної детермінанти. Модифікатор "моноклональний" вказує на практично гомогенний характер антитіла і не вимагає отримання антитіла будь-яким конкретним методом. Наприклад, мишачі тАбБ можна отримати гібридомним методом
КоПіег еї аїЇ., Майте 256: 495-497 (1975). Химерні моноклональні антитіла, які містять варіабельну область легкого ланцюга і важкого ланцюга, отриману з донорного антитіла (зазвичай мишачого), в асоціації з константною областю легкого і важкого ланцюга, отриманого з акцепторного антитіла (зазвичай іншого виду ссавців, як-от людина), можуть бути отримані описаним способом у патенті
США 4816567. Гуманізовані тАбБ, що мають СОК, отримані з донорського імуноглобуліну, відмінного від людини (зазвичай миші), ії що решта молекули, похідні від імуноглобуліну, що походять з одного або більше імуноглобулінів людини, необов'язково мають змінені опорні залишки каркасної області для збереження афінності зв'язування, можуть бути отримані за допомогою методик, розкритих у
Оцееп еї аї., Ргос. Майї). Асайд. Зсі. (05БА), 86:10029-10032 (1989) апа Ноадодзоп еї аї., Віо/Гесппоіоду, 9:421 (1991).
На додаток до антитіл, описаних у цьому документі, типові каркасні послідовності людини, яеї застосовуються для гуманізації, розкриті, наприклад, за адресою млим дог псрі'адогпіт'догпіп'догдом/епігег/дпегу дог са; мли дог псрідоєпіп'догдом/Лдріазс мим догаїгссаогога/рпаде/пар'доєтиті; млум"догтгс-средоїсат'догасдогик/АГІОММЕМТ аог рр; "аої мим догКабаїдагаразе догсотлЛор'догпіті; Пр'аогпсрі'догпіп'догдом/герозйогу/Карає мим догзсідоезїдогсот; мм догарсат'догсот; улум"догапіїродугезоигседогсопт/опіїпесотр'до піт; млим аог рибіїс догіазіаєедогеди/"аогароигаогреаго/гезеагсі Тосів'ЯйосгпІті; мм догм пітеетап'дої сот/іттипоЇоду/СнНОоБ/КиБуов'аог тт; мим" аогппті дог огд/дгапізЛесіиге5/1996//Іабр; мим дог рай догсат'догасаогик/"аогароцгдог тгс7/тіКкеітадев'догпіті; тср'догНагуага догеди/Віо! іпко/ттипооду дог пОті; млимдогіттипо|одуїїпК'догсот; раї(прох'догмиз І догеди/ адогароигаогРсепіег//паех дог поті; млимдогаррііїедріозузїетв'дог сот; мим дог пагдогизаадогдом/аміс/рибз/апіїроду; мим дог т'"догепіте- ипдогасаогір"аогароигаогуазиййо/ЕїЇїза дог піті; мли дог ріодезідп'ядог сот; мим догсапсегтезеагспик дог ого; мм аогріоїесп'ядог и аогеди; млуим"аогівас-пегаогого; разегудогисі'доєКип'ядогпі/аогароиг аог |гааївЛіпко 1"аог Оті; мли доїгтесар'аогипі- па"догае/ттипо дог рте дог пи догеди; мли дог тгс-средогсат'догас'догик; мим аогірсдогипат' дог тх/миіг// тіседогпіті; пеЕру/лмлумиаогріоіпгаогого догик/арв; апіроду дограїй'догас'догик; мим дог ипі2п'догси; мим догсгувгаогрЬкаогасаогик/ аогароигаогибс9о5; мим даогпітг дог тгс"догасдогик/СС/ссаемуд/ссаєму догпті; мим дог рай догсат'догасаогик/"аогароцгдогтгс7/питапізай оп/ТАННР'дог піт; мим даогіргсаогипат'дої тх/міг/5ігисіиге/еТаї аіт'аог поті; млимаогріозсі "дог тіззоцигі догеди/зтйпор/іпаех дог піті; ул аогегіпі догає; ітдгдогсіпев'дойг; і Кабаї еї аіІ., Зедоепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодісаї! Іптегев5і, 0.5. Оері. Неайй (1987), кожна з яких повністю включена в цей документ за допомогою посилання. "дої" в адресах всесвітньої комп'ютерної мережі, згаданих у цьому документі, може бути замінена на «.» за необхідності.
Описані в цьому документі антитіла можуть містити, але не обмежуються ними, щонайменше одну з константної області важкого ланцюга (Нс), варіабельної області важкого ланцюга (Ну), варіабельної області легкого ланцюга (І) і константної області легкого ланцюга (Іс), причому поліклональне АБ, моноклональне АБ, їх фрагмент і/або області містять щонайменше одну варіабельну область важкого ланцюга (Ну) або варіабельну область легкого ланцюга (І), яка зв'язує частину клаудину 6 і може використовуватися для виявлення антигену. Антитіла також можуть бути моноклональними антитілами, отриманими імунізацією курчат. Варіабельні ланцюги з послідовностей нуклеїнових кислот, що кодують виділені моноклональні антитіла, можуть бути виділені з використанням методів, таких як, але не обмежуючись цим, ПЛР. Потім варіабельні ланцюги, виділені цими методами, можна помістити в вектор 5сЕм з Ес людини. Відповідно, антитіла можуть бути антитілами, які мають Ес людини і два плеча 5сЕм. Антитіла, як-от описані в цьому документі і в усьому цьому розкритті, потім можуть бути модифіковані, щоб бути антитілами людини або гуманізованими антитілами. Приклади того, як модифікувати антитіло, включаючи антитіла курки, можна знайти, наприклад, у Кіесптапп Г,
СіІатк М, УмаІдтапп Н, У/іпсег С (1988). КезПпаріпд питап апіїбодієз Тог (пегару". Маїиге 332 (6162): 332- 323; Тзигизйпа М, Рагк М, РаКабипіо К, Опод К, Амааїоміс А, Ри Н, діа А, Маздце М, Китаг 5. (2004); і "Нитапігайоп ої а спісКеп апіі-ІЇ-12 топосіопа! апібоду" Іттипо! Меїйоа» 295 (1-2): 9-19; Мізпірогі М,
Ногіосні Н, ЕРигизаула 5, Маїзцада Н. (2006) "Нитапігайоп ої спіскеп топосіопа! апібодау изіпд рпаде аізріау зузіет" Мої Іттипої. 43 (6): 634-42, кожна з яких повністю включена в якості посилання.
Методи визначення специфічності й афінності тАБб шляхом конкурентного інгібування можна знайти в Нагіому, еї а!., Апіїбоадіев: А І арогагу Мапиаї, Соїй Зргіпд Нагброг І абогафогу Ргез5, Соїа 5ргіпд
Нагбог, М.У., 1988), Соїїдап еї аї., еаз., Сцтепі Ргоїосоїв іп ІттипоЇоду, Ссгеепе Рибіїєпіпуд Авзос. апа
УмМіеу Іпіегзсіепсе, М.У., (1992, 1993), і МиПег, Меїб. Еп2утої. 92:589 601 (1983), кожна з яких повністю включена в цей документ за допомогою посилання.
Способи отримання антитіл до малих пептидних послідовностей, які розпізнають і зв'язуються з цими послідовностями у вільній або кон'югованій формі, або, коли вони представлені як нативна послідовність в контексті великого білка, добре відомі в цій області техніки. Такі антитіла включають антитіла миші, миші-людини і людини-людини, які продукуються гібридомою або рекомбінантними методами, відомими в цій галузі техніки. Антитіла також можуть вироблятися у курей, кіз, кроликів або інших дрібних тварин.
Використовуваний в цьому документі термін "антигензв'язувальна область" стосується тієї частини молекули антитіла, яка містить амінокислотні залишки, що взаємодіють з антигеном (наприклад, клаудином б) і надають антитілу його специфічність і афінність відносно антигену. Область антитіла включає амінокислотні залишки "каркаса", необхідні для підтримки правильної конформації антигензв'язувальних залишків. У деяких варіантах реалізації антигензв'язувальна область матиме мишаче походження. У деяких варіантах реалізації антигензв'язувальна область може походити від інших видів тварин, зокрема від гризунів, як-от кролик, щур або хом'як, або птахів, як-от кури. Було показано, що антигензв'язуюча функція антитіла може виконуватися фрагментами повнорозмірного антитіла. Приклади зв'язувальних фрагментів, які охоплюються терміном "антигензв'язувальна частина" антитіла, включають фрагмент Раб, моновалентний фрагмент, що має домени МІ, МН, СІ і
СНІ; фрагмент (аб)», двовалентний фрагмент, що містить два фрагменти ар, зв'язаних дисульфідним місточком (-ами) в шарнірній області; фрагмент Ба, що містить домени МН і СНІ; фрагмент Ру, що має домени М. і МН одного плеча антитіла; домен антитіла або фрагмент ЯАБ (Умага еї аЇ.,, 1989 Маїшге 341: 544-546), який складається з домену МН; і виділену область, що визначає комплементарність, (СОК), особливо СОКЗ (див., наприклад, М/О03/025019, вміст якої включено в цей документ за допомогою посилання).
Термін "області, що визначають комплементарність, (СОМ) заснований на варіабельності послідовності (М/и апа Кабаї, 93. Ехр. Меа. 132:211-250, 1970). Існує шість СОК - три в варіабельному важкому ланцюзі, або МН, і зазвичай позначаються Н-СОКІ, Н-СОК2 і Н-СОКЗ, і три СОК в варіабельному легкому ланцюзі, або МІ, і зазвичай позначаються І -СОК1, 1-СОК2 і І-СОМКЗ (Кабаї єї аІ.,, хедпепсез ої Ргоївіпз ої Іттипоїодісаї! Іпіегевзі, 5 Ей. Рибіїс Неакй Зегуісе, Майопаї Іпзійшев ої
Неапйй, ВеїШезаа, Ма., 1991). "Гіперваріативна область", "НМЕК" або "НМ" стосується областей варіабельного домену антитіла, які є варіабельними за структурою, як визначено Чотіа і Леск (Споїтіа апа ГезкК, Мої. Віої. 196:901-917, 1987). Усього є шість НМЕК, три в МН (НІ, Н2, НЗ) і три вм (І1, 12,
ІЗ). Чотіа і Леск стосуються структурно консервативних НУ, як "канонічних структур". Інший метод опису областей, які утворюють антигензв'язувальний сайт, був запропонований Лефранка (І еїтапс єї а!., ОемеІортепіа! 5 Соптрагайме ІттипоЇоду 27: 55-77, 2003), заснований на порівнянні М-доменів імуноглобулінів і рецепторів Т-клітин (І еїгапс єї аІ., ОемеІортепіа! 5 Сотрагаїїме Іттипоіоду 27: 55-77, 2003). Антигензв'язувальний сайт також можна визначити на основі "специфічності, що визначає використання залишків (5ОКО)", згідно з АІтадго (АІтадго, Мої. Кесодпії. 17:132-43, 2004), де БОКИ стосується амінокислотних залишків імуноглобуліну, які безпосередньо беруть участь в контакті з антигеном.
Крім того, хоча два домени фрагмента Ем, МІ ї МН, в природі кодуються окремими генами, вони можуть бути з'єднані з використанням рекомбінантних методів за допомогою синтетичного лінкера, який дозволяє їм бути в вигляді єдиного білкового ланцюга, в якому пари областей МІ. і МН утворюють одновалентні молекули (відомі як одноланцюговий Ем (зсЕм); див., наприклад, Віга еї аї!., 1988 Зсіепсе 242: 423-426; і Нивіоп еї аї., 1988 Ргос. Маї. Асайд. 5сі. 85:5879-5883). Такі одноланцюгові антитіла охоплюються терміном "антигензв'язувальна частина" антитіла. Ці фрагменти антитіл отримують з використанням звичайних методик, відомих фахівцям у цій області техніки, та їх можна використовувати так же, як інтактні антитіла.
Термін "виділене антитіло" в контексті цього опису стосується антитіла, яке по суті не містить інших антитіл, що мають іншу антигенну специфічність (наприклад, виділене антитіло, яке специфічно зв'язує клаудин 6, по суті не містить антитіл, які специфічно зв'язують антигени, відмінні від клаудину 6). Більш того, виділене антитіло може практично не містити іншого клітинного матеріалу та/або хімічних речовин. Виділене антитіло також може бути стерильним, не містити пірогенів або бути складеним у вигляді лікарського засобу для ін'єкцій, як описано в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації джерело ДНК, яка кодує антитіло, що не є людським, включає клітинні лінії, які продукують антитіла, як-от гібридні клітинні лінії, зазвичай відомі як гібридоми. "Антиген" являє собою молекулу або частину молекули, здатну зв'язуватися з антитілом, яке додатково здатне індукувати у тварини продукування антитіла, здатного зв'язуватися з епітопом цього антигену. Антиген може мати один або більше епітопів. Вищезазначена специфічна реакція призначена для зазначення того, що антиген буде реагувати високоселективним чином зі своїм відповідним антитілом, а не з множиною інших антитіл, які можуть бути викликані іншими антигенами.
У деяких варіантах реалізації антигени, які зв'язують антитіла, фрагменти і області антитіл, включають щонайменше 5 амінокислот. У деяких варіантах реалізації антиген являє собою білок клаудин 6, що експресується на поверхні клітини або частинки. У деяких варіантах реалізації клітина являє собою інтактну клітину. Інтактна клітина являє собою клітину, яка не була піддана лізису або розтину з використанням детергентів або інших реагентів. Клітина, оброблена детергентами або іншими реагентами, які руйнують клітинну мембрану або пробивають отвори в клітинній мембрані, не є інтактною клітиною. Експресуючи рецептор на поверхні клітини або частинки, наприклад, ліпочастинці, рецептор може являти конформаційні епітопи, які в іншому випадку можуть бути відсутні, якщо використовується очищений білок. У цьому документі наведено приклад. У деяких варіантах реалізації ад'ювант не використовується, але може бути використаний. У деяких варіантах реалізації частинки вводять птиці (наприклад, курці) для стимуляції імунної відповіді і вироблення антитіл до білка, присутнього на поверхні частинки. Частинки, придатні для утворення антитіл, описані в патентах США: 8377691, 7763258, 8158130 та публікаціях патентних заявок США МоМо 20050123563 і 20120195882, кожна з яких включена в цей опис в якості посилання. У цих публікаціях і патентах описується отримання різних частинок, включаючи ліпочастинки, які можна використовувати для експресії білків, що охоплюють мембрани (наприклад, білків, що охоплюють множину мембран, іонних каналів тощо).
Термін "епітоп", призначений для позначення тієї частини будь-якої молекули, яка здатна розпізнаватися і зв'язуватися антитілом в одній або більше антигензв'язувальних областях АБ. Епітопи зазвичай складаються з хімічно активних поверхневих груп молекул, як-от амінокислоти або бічні ланцюги цукрів, і мають певні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики заряду. Приклади епітопів включають, але не обмежуються ними,
Використовуваний у цьому документі термін "химерне антитіло" включає моновалентні, двовалентні або полівалентні імуноглобуліни. Моновалентне химерне антитіло являє собою димер (НО), утворений химерним Н-ланцюгом, зв'язаною через дисульфідні місточки з химерним І1- ланцюгом. Двовалентне химерне антитіло являє собою тетрамер (Ноі:), утворений двома димерами
НІ, зв'язаними щонайменше через один дисульфідний місточок. Полівалентне химерне антитіло також може бути отримано, наприклад, з використанням області Сн, яка агрегується (наприклад, з Н- ланцюга або | ланцюга І9М). У деяких варіантах реалізації мишачі й химерні антитіла, фрагменти і області містять окремі важкі (Н) і/або легкі (І) ланцюги імуноглобуліну.
Антитіла, фрагменти або похідні, які мають химерні Н-ланцюги і Ї-ланцюги з однаковою або різною специфічністю зв'язування варіабельної області, також можуть бути отримані шляхом відповідної асоціації окремих поліпептидних ланцюгів відповідно до етапів відомого способу, наприклад, відповідно до А!йзИибе! нижче, Нагіом/ нижче, і Соїїдап нижче, вміст яких повністю включено в цей документ за допомогою посилання. При такому підході господарів, які експресують химерні Н-ланцюги (або їх похідні), окремо культивують від господарів, які експресують химерні І -ланцюги (або їх похідні), і ланцюги імуноглобуліну окремо виділяють, а потім зв'язують. Альтернативно, господарів можна спільно культивувати, а ланцюгам дати можливість спонтанно зв'язуватися в культуральному середовищі з подальшим виділенням зібраного імуноглобуліну, фрагмента або похідної.
Гібридні клітини утворюються шляхом злиття клітини, яка не належить людині, що продукує антитіла, зазвичай клітини селезінки тварини, імунізованої проти природного або рекомбінантного антигену, або пептидного фрагмента послідовності антигенного білка. Альтернативно, клітина, яка не належить людині, що продукує антитіло, може являти собою В-лімфоцит, отриманий з крові, селезінки, лімфатичних вузлів або іншої тканини тварини, імунізованої антигеном.
Другий партнер злиття, який забезпечує функцію імморталізації, може бути лімфобластоїдною клітиною або клітиною плазмоцитоми або мієломи, яка сама по собі не є клітиною, що продукує антитіла, але є злоякісною. Клітини-партнери злиття включають, але не обмежуються ними, гібрид
ЗР2/0-Ад14, скорочено 5Р2/0 (АТСС СТІ 1581), і мієлому РУХбЗАд9в (АТСС ТІВО), або її похідні. Див., наприклад, А!йзибре! нижче, Напом/ нижче і СоПйдап нижче, вміст яких повністю включено в цей документ за допомогою посилання.
Антитіла можуть бути отримані відповідно до наведених у цьому документі прикладами. Як тільки послідовності стають відомими, антитіла також можуть бути отримані відомими методами. Антитіла також можуть бути перетворені на різні типи, наприклад, в (До людини тощо. Перетворюючи антитіла на антитіло людини, людина не має виявляти антитіла як чужорідні. Це призведе до більш ефективної відповіді. Перетворення антитіла Ідс, яке не є людським, на антитіло ЇдС людини добре відомо і може проводитися в звичайному порядку, якщо відома нативна послідовність. Як обговорюється в цьому документі, антитіла можуть бути модифіковані відомими методами. Такі методи описані, наприклад, у
Кіесптапп Г, Сіатк М, Умаідтапп Н, Уміпіег 5 (1988). Кезпаріпд питап апіібодієв Тог (егару". Майиге 332 (6162): 332-323; Твигизпйа М, Рагк М, РаКарипоо К, Опо К, Амааїоміс А, Ри Н, діа А, Маздие? М,
Китаг 5. (2004); і "Нитапігайоп ої а спісКеп апіі-ІЇ-12 топосіопаї! апіїбоду" Іттипої! Меїйоа» 295 (1-2): 9-19; МівзПпірогі М, Ногіиспі Н, Ригизажша 5, Маївида Н. (2006) "Нитапігайоп ої спіскеп топосіопаїЇ апібоду изіпд рпаде аїізріау зубвіет" Мої Іттипої!. 43 (6): 634-42, кожна з яких повністю включена в якості посилання.
Клітина, що продукує антитіло, яка вносить нуклеотидні послідовності, що кодують антигензв'язувальну область химерного антитіла, також може бути отримана трансформацією клітини, яка не є людською, як-от примат, або клітини людини. Наприклад, В-лімфоцит, який продукує антитіло, може бути інфікований і трансформований вірусом, як-от вірус Епштейна-Барра, з утворенням імморталізованих клітин, що продукують антитіло (Когбог еї аї., Іттипої. Тодау 4:72 79 (1983)). Альтернативно, В-лімфоцит можна трансформувати шляхом надання трансформуючого гену або продукту трансформуючого гену, як це добре відомо в цій області техніки. Див., наприклад,
А!йзибреІ! нижче, Напом/ нижче і Соїїдап нижче, вміст яких повністю включено в цей документ за допомогою посилання.
Злиття клітин здійснюється стандартними процедурами, добре відомими фахівцям в області імунології. Лінії клітин-партнерів злиття і способи злиття і відбору гібридом і скринінгу тАб добре відомі в цій області техніки. Див., наприклад, А!йзибеї! нижче, Нагіом нижче і Соїїїдап нижче, вміст яких повністю включено в цей документ за допомогою посилання.
Антигенспецифічні мишачі або химерні тАб можна отримати в великих кількостях шляхом ін'єкції клітин гібридоми або трансфектоми, які секретують антитіло, в черевну порожнину мишей і, після закінчення відповідного часу, збору асцитної рідини, що містить високий титр тАб, і виділення тА звідти. Для такого продукування тАБ іп мімо з немишачою гібридомою (наприклад, щури або людини) гібридомні клітини переважно вирощують на опромінених або бестимусних мишах. Альтернативно, антитіла можуть бути отримані шляхом культивування клітин гібридоми або трансфектоми іп міїго і виділення секретованих тАБ з середовища для культивування клітин або рекомбінантно в еукаріотичних або прокаріотичних клітинах.
У деяких варіантах реалізації антитіло являє собою МАБ, яке зв'язується з клаудином 6. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з амінокислотами епітопу клаудину 6. Епітопи описані в цьому документі, наприклад, у таблицях, представлених на фігурах і описаних у прикладах. У деяких варіантах реалізації антитіло специфічно зв'язується з білками і антигенами, описаними в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації антитіло містить послідовність, як представлено в цьому документі.
Послідовності антитіл можуть бути модифіковані для отримання антитіл Ідс людини.
Перетворення представлених у цьому документі послідовностей може бути змінено для отримання інших типів антитіл. СОК також можуть бути зв'язані з іншими антитілами, білками або молекулами для створення фрагментів антитіл, які зв'язуються з клаудином 6. Надані в цьому документі СОК і послідовності антитіл також можуть бути гуманізовані або створені повністю людськими згідно з відомими способами. Послідовності також можуть бути перетворені на химерні антитіла, як описано в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації антитіло містить амінокислотну послідовність, що містить послідовність, представлену в цьому документі, або її фрагмент. У деяких варіантах реалізації антитіло містить одну або більше амінокислотних послідовностей, як передбачено в цьому документі, їх антигензв'язувальні фрагменти або їх варіант (9С людини. "Його варіант (ДС людини" стосується антитіла, яке було модифіковано в ЇдО людини, коли вихідне антитіло не є антитілом дО людини.
Як описано в цьому документі, отримання антитіл з відомою послідовністю є звичайним і може здійснюватися будь-яким способом. Відповідно, в деяких варіантах реалізації передбачена нуклеїнова кислота, яка кодує антитіло або його фрагмент. У деяких варіантах реалізації нуклеїнова кислота кодує послідовність, представлену в цьому документі. Антитіла також можуть бути модифіковані так, щоб вони були химерними антитілами або антитілами людини. Антитіла також можуть бути використані в фармацевтичних композиціях для ін'єкцій. Як також описано в цьому документі, антитіла можуть бути виділеними антитілами або сконструйованими антитілами.
У деяких варіантах реалізації передбачені "похідні" антитіл, їх фрагменти, області або похідні, цей термін включає ті білки, що кодуються усіченими або модифікованими генами з отриманням молекулярних видів, що функціонально нагадують фрагменти імуноглобуліну. Модифікації включають, крім іншого, додавання генетичних послідовностей, що кодують цитотоксичні білки, як-от рослинні токсини і бактеріальні токсини. Модифікація також може включати репортерний білок, як-от флуоресцентна або хемілюмінесцентна мітка. Фрагменти і похідні можуть бути отримані будь-яким способом.
Фрагменти включають, наприклад, Раб, Раб", Е(аб)» і Гм. У цих фрагментах відсутній фрагмент Ес інтактного антитіла, вони швидше виводяться з кровотоку і можуть мати менше неспецифічне зв'язування з тканиною, ніж інтактне антитіло (Умані еї аї., У. МисіІ. Мей. 24:316 325 (1983)).. Ці фрагменти отримують з інтактних антитіл із використанням способів, добре відомих у цій області техніки, наприклад, протеолітичним розщепленням такими ферментами, як папаїн (для отримання фрагментів Раб) або пепсин (для отримання фрагментів Е(аб)ю).
Ідентифікація цієї антигензв'язувальної області та/або епітопів, які розпізнаються АБ, описаними в цьому документі, забезпечує інформацію, необхідну для створення додаткових моноклональних антитіл з аналогічними характеристиками зв'язування і терапевтичною або діагностичною користю, які аналогічні варіантам реалізації цієї заявки.
Послідовність нуклеїнової кислоти, яка кодує описане в цьому документі антитіло, може являти собою геномну ДНК або кДНК, або РНК (наприклад, мРНК), яка кодує щонайменше одну з варіабельних областей, описаних у цьому документі. Зручною альтернативою використанню фрагментів хромосомних генів в якості джерела ДНК, яка кодує антигензв'язувальних сегмент М- області, є використання кКДНК для конструювання химерних генів імуноглобулінів, наприклад, як повідомлялося Гім еї аїЇ. (Ргос. Маї)Ї. Асад. 5сі., ОБА 84:3439 (1987) і 9. ІттипоЇоду 139:3521 (1987), посилання на які повністю включені в цей документ за допомогою посилання. Використання кДНК вимагає, щоб елементи експресії гена, придатні для клітини-господаря, були об'єднані з геном для досягнення синтезу бажаного білка. Використання послідовностей кКДНК вигідно в порівнянні з геномними послідовностями (які містять інтрони) в тому сенсі, що послідовності КДНК можуть експресуватися в бактеріях або інших господарів, у яких відсутні відповідні системи сплайсингу РНК.
Наприклад, кКДНК, яка кодує антигензв'язувальний сегмент М-області, здатний виявляти, зв'язувати або нейтралізувати антиген клаудин б, може бути надана з використанням відомих методів, заснованих на використанні амінокислотних послідовностей, представлених у цьому документі.
Оскільки генетичний код є виродженим, для кодування конкретної амінокислоти можна використовувати більше ніж один кодон (М/аїзоп, єї аІ., нижче). Використовуючи генетичний код, можна ідентифікувати один або більше різних олігонуклеотидів, кожен із яких може кодувати амінокислоту. Ймовірність того, що конкретний олігонуклеотид фактично становитиме фактичну кодуючу послідовність, можна оцінити, враховуючи аномальні відносини спарювання основ і частоту, з якою конкретний кодон фактично використовується (для кодування конкретної амінокислоти) в еукаріотичних або прокаріотичних клітинах, які експресують антитіло або фрагмент. Такі "правила використання кодонів" розкриті І аїПе, еї аї., У. Моїес. Віої. 183:1 12 (1985). Використовуючи "правила використання кодонів" ІГайе, ідентифікують одиночний олігонуклеотид або набір олігонуклеотидів, який містить теоретичну "найбільш ймовірну" нуклеотидну послідовність, здатну кодувати послідовності варіабельної або константної області антитіла.
Описані в цьому документі варіабельні області можна комбінувати з будь-яким типом константної області, включаючи константну область людини або константну область миші. Гени людини, які кодують константні (С) області антитіл, фрагментів і областей, можуть бути отримані з бібліотеки печінки плоду людини відомими способами. Гени С-областей людини можуть походити з будь-якої клітини людини, включаючи клітини, які експресують і продукують імуноглобуліни людини. Область Сн людини може походити з будь-якого з відомих класів або ізотипів Н-ланцюгів людини, включаючи гамма, и, со, 6 або є, та їх підтипи, як-от 51, 52, 3 і 4. Оскільки ізотип Н-ланцюга відповідає за різні ефекторні функції антитіла, вибір області Сн буде визначатися бажаними ефекторними функціями, як- от фіксація комплементу або активність антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АЮСС).
Переважно, область Сн походить від гамма-1 (ІдСс1), гамма-3 (953), гамма-4 (954) або нм (І9М).
Область Сі людини може походити з ізотипу І -ланцюга людини, каппа або лямбда.
Гени, які кодують С-області імуноглобуліну людини, можуть бути отримані з клітин людини стандартними методами клонування (ЗатрбгоокК, еї аїЇ. (МоІесшаг Сіопіпд: А І абогаїгу Мапиаї, 2па
Еайоп, Соїа 5ргіпд Нагброг Ргев5, Сода 5ргіпд Нагрог, М.У. (1989) і А!изирбеї еї аї., ед5. Ситепі Ргоїосоїв іп МоїІесціаг Віоіоду (1987 1993)). Гени С-області людини легко доступні з відомих клонів, що містять гени, які представляють два класи І-ланцюгів, п'ять класів Н-ланцюгів і їх підкласи. Фрагменти химерного антитіла, як-от Е(аб)» і баб, можуть бути отримані шляхом конструювання Н-ланцюга химерного гена, який відповідним чином вкорочений. Наприклад, химерний ген, який кодує частину Н- ланцюга фрагмента К(аб)», включатиме послідовності ДНК, які кодують домен СН: і шарнірну область
Н-ланцюга, за якими йде стоп-кодон трансляції, щоб отримати усічену молекулу.
Зазвичай антитіла миші, людини або антитіла миші і химерні антитіла, фрагменти й області описаних у цьому документі антитіл отримують шляхом клонування сегментів ДНК, які кодують антигензв'язувальні області Н- і Ї-ланцюгів специфічного антигену клаудину 6 антитіла, і приєднання цих сегментів ДНК до сегментів ДНК, які кодують області Сн і Сі, відповідно, для отримання генів, що кодують імуноглобулін миші, людини або химерний імуноглобулін.
Таким чином, у деяких варіантах реалізації створюється злитий химерний ген, який містить перший сегмент ДНК, який кодує щонайменше антигензв'язувальну область нелюдського походження, як-от функціонально перебудована М-область з сегментом, що приєднується (.)), зв'язаним із другим сегментом ДНК, яка кодує щонайменше частину С-області людини.
Отже, кКДНК, яка кодує М- і С-області антитіла, спосіб отримання химерного антитіла згідно з деякими варіантами реалізації описаними у цьому документі, включає кілька етапів, як проілюстровано нижче: 1. Виділення матричної РНК (мРНК) з клітинної лінії, яка продукує антитіло до антигену клаудину 6, і від необов'язкових додаткових антитіл, які забезпечують константні області важкого та легкого ланцюгів; клонування і отримання з них кКДНК; 2. Отримання повнорозмірної бібліотеки КДНК з очищеної мРНК, з якої відповідні генні сегменти У- і/або С-області генів І- і Н- ланцюга можуть бути: (ї) ідентифіковані відповідними зондами, (ії) секвеновані та (ії) зроблені сумісними з сегментом гену С або М з іншого антитіла до химерного антитіла; 3. Конструювання повних кодуючих послідовностей Н- або |-ланцюга шляхом зв'язування клонованих сегментів гена специфічної М-області з клонованим геном С-області, як описано вище; 4. Експресія і продукція І - і Н- ланцюгів у вибраних господарів, включаючи прокаріотичні та еукаріотичні клітини, для отримання антитіл миші-миші, лодини-миші, лодини-людини або людини-миші.
Спільною рисою всіх генів Н- і | -ланцюгів імуноглобулінів і кодованих ними мРНК є .)-область. 3- області Н- і Ї-ланцюга мають різні послідовності, але існує високий ступінь гомології послідовностей (більше 80 95) серед кожної групи, особливо поруч із С-областю. Ця гомологія використовується в цьому методі, й консенсусні послідовності ДУ-областей Н і |-ланцюга можна використовувати для конструювання олігонуклеотидів для використання в якості праймерів для введення корисних сайтів рестрикції в .-область для подальшого зв'язування сегментів М-області з сегментами С-області людини.
Вектори кКДНК С-області, отримані з клітин людини, можуть бути модифіковані сайт-спрямованим мутагенезом для розміщення сайту рестрикції в аналогічному положенні в послідовності людини.
Наприклад, можна клонувати повну С-область (Ск) каппа-ланцюга людини і повну С-область гамма-1 людини (Су -1). У цьому випадку альтернативний метод, заснований на клонах С-області геному в якості джерела векторів С-області, не дозволить цим генам експресуватися в бактеріальних системах, де відсутні ферменти, необхідні для видалення проміжних послідовностей. Клоновані сегменти М- області вирізають і лігують із векторами С-області Ї- або Н-ланцюга. Альтернативно, Су-1 область людини може бути модифікована шляхом введення термінуючого кодону, тим самим генеруючи послідовність гена, яка кодує частину Н-ланцюга молекули Раб. Кодуючі послідовності зі зв'язаними М- і С-областями потім переносяться до відповідних носіїв експресії для експресії в відповідних господарів, прокаріотичних або еукаріотичних.
Дві кодуючі послідовності ДНК називаються "функціонально зв'язаними", якщо зв'язування призводить до безперервно трансльованої послідовності без зміни або переривання рамки зчитування триплета. Кодуюча послідовність ДНК функціонально зв'язана з елементом експресії гена, якщо зв'язок призводить до правильного функціонування цього елемента експресії гена, що призводить до експресії кодуючої послідовності.
Носії експресії включають плазміди або інші вектори. Переважними серед них є носії, що несуть функціонально повну послідовність Сн або Сі людини, яка має придатні сайти рестрикції, сконструйовані таким чином, що будь-яка послідовність Мн або Мі з відповідними липкими кінцями може бути легко вставлена в неї. Таким чином, носії, що містять послідовність Сн або С;і-ланцюгів людини, служать в якості проміжних продуктів для експресії будь-якого бажаного повного Н- або І1- ланцюга в будь-якому придатному господарі.
Химерне антитіло, як-от антитіло миші-людини або людини-людини, зазвичай синтезуватиметься з генів, які керуються промоторами хромосомних генів, нативними для М-областей ЦН- і | -ланцюга миші, використовуваних у конструкціях; сплайсинг зазвичай походить між донорним сайтом сплайсингу в .)- області миші і акцепторним сайтом сплайсингу, що передує С-області людини, а також в областях сплайсингу, які зустрічаються в С-області людини; поліаденілювання і термінація транскрипції походять у природних хромосомних ділянках за ходом транскрипції від кодуючих областей людини.
Використовуваний в цьому документі й якщо не вказано інше, термін "близько" призначений для позначення «х 5 95 від значення, яке він змінює. Таким чином, "близько 100" означає від 95 до 105.
У деяких варіантах реалізації описані в цьому документі антитіла використовуються для виявлення присутності антигену. Це антитіло можна використовувати в будь-якому пристрої або способі виявлення присутності антигену.
Термін "очищене" відносно антитіла стосується антитіла, яке по суті не містить іншого матеріалу, який асоціюється з молекулою в її природному оточенні. Наприклад, очищений білок практично не містить клітинного матеріалу або інших білків клітини або тканини, з яких він отриманий. Термін стосується препаратів, в яких виділений білок є досить чистим для аналізу або чистотою щонайменше
70-80 95 (мас./мас.), чистотою щонайменше 80-90 95 (мас./мас.), чистотою щонайменше 90-95 95; і чистотою щонайменше 9595, 9695, 97 95, 98 95, 9995 або 100 95 (мас./мас.). У деяких варіантах реалізації антитіло очищено.
Терміни "специфічне зв'язування", "специфічно зв'язує" тощо означають, що дві або більше молекул утворюють комплекс, який піддається вимірюванню в фізіологічних умовах або умовах аналізу, і є селективним. Кажуть, що антитіло або антигензв'язувальний білок або інша молекула "специфічно зв'язуються" з білком, антигеном або епітопом, якщо за правильно вибраних умов таке зв'язування істотно не інгібується, і в той самий час інгібується неспецифічне зв'язування. Специфічне зв'язування характеризується високою афінністю і є селективним відносно сполуки, білка, епітопу або антигену. Неспецифічне зв'язування зазвичай має низьку афінність. Зв'язування в антитілах Ідс, наприклад, зазвичай характеризується афінністю щонайменше близько 107М або вище, наприклад, щонайменше близько 102М або вище, або щонайменше близько 109М або вище, або щонайменше близько 10-79 або вище, або щонайменше близько 107"М або вище, або щонайменше близько 1072М або вище. Цей термін також застосовується, коли, наприклад, антигензв'язувальний домен специфічний для конкретного епітопу, який не переноситься багаточисленними антигенами, і в цьому випадку антитіло або антигензв'язувальний білок, що несе антигензв'язувальний домен, зазвичай не буде зв'язувати інші антигени. У деяких варіантах реалізації захоплюючий реагент має Ка, що дорівнює або меншу 109М, 1079М або 10-"М для його партнера зі зв'язування (наприклад, антигена).
У деяких варіантах реалізації у захоплюючого реагента Ка для його партнера зі зв'язуванню більше або дорівнює 109М7.
Інтактні антитіла, також відомі як імуноглобуліни, зазвичай являють собою тетрамерні глікозильовані білки, які складаються з двох легких (І) ланцюгів приблизно 25 кДа кожен і двох важких (Н) ланцюгів приблизно 50 кДа кожен. В антитілах існують два типи легкого ланцюга, що називаються лямбда і каппа. Залежно від амінокислотної послідовності константного домену важких ланцюгів імуноглобуліни діляться на п'ять основних класів: А, О, Е, С і М, і деякі з них можуть бути додатково розділені на підкласи (ізотипи), наприклад, Ідс1, Ідс2, ІдО3, Ід04, ІДА1 і ІдА2. Кожен легкий ланцюг складається з М-кінцевого варіабельного (М) домену (МІ) і константного (С) домену (СІ). Кожен важкий ланцюг складається з М-кінцевого М-домену (МН), трьох або чотирьох С-доменів (СН) і шарнірної області. Домен СН, найбільш проксимальний до МН, позначений як СНІ. Домени МН і Мі. складаються з чотирьох областей відносно консервативних послідовностей, що називаються каркасними областями (ЕК1, ЕК2, ЕКЗ і ЕК4), які утворюють каркас для трьох областей гіперваріабельних послідовностей (області, що визначають комплементарність, СОК). СОМ містять більшість залишків, відповідальних за специфічні взаємодії антитіла або антигензв'язувального білка з антигеном. СОК позначаються як СОКІ!, СОК2 і СОКЗ. Відповідно, компоненти СОК важкого ланцюга позначаються як
НІ, Н2 ї НЗ, а компоненти СОК легкого ланцюга позначаються як1!1,12 і 13. СОКЗ являє собою найбільше джерело молекулярної різноманітності в межах сайту зв'язування антитіла або антигензв'язувального білка. Наприклад, НЗ3 може складатися з двох амінокислотних залишків або більше 26 амінокислот. Структури субодиниць і тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі в цій області техніки. Для огляду структури антитіл див. Апіїбодієв: А І арогаогу Мапаиаї,
Со 5ргіпд Нагброг І арогайгу, Ед». Нагіому еї аї., 1988. Фахівець у цій галузі техніки зрозуміє, що кожна структура субодиниці, наприклад, структура СН, МН, СІ, МІ, СОК і/або ЕЕ, містить активні фрагменти.
Наприклад, активні фрагменти можуть складатися з частини субодиниці УН, МІ. або СОК, яка зв'язує антиген, тобто антигензв'язувального фрагмента, або частини субодиниці СН, яка зв'язується з і/або активує Ес-рецептор і/або комплемент.
На додаток до фрагментів, описаних у цьому документі, необмежуючі приклади зв'язувальних фрагментів, які охоплюються терміном "антигенспецифічне антитіло", використовуваним у цьому документі, включають: (і) фрагмент Раб, моновалентний фрагмент, який складається з доменів МІ,
МН, СІ. ї СНІ; (її) фрагмент К(аб)2, двовалентний фрагмент, який містить два фрагменти РЕаБ, зв'язані дисульфідним місточком у шарнірній області; (ії) ррагмент Ей, який складається з доменів МН і СНІ; (м) фрагмент Ем, який складається з доменів Мі. і МН одного плеча антитіла, (м) фрагмент АБ, який складається з домену МН; і (мії) виділену СОК. Крім того, хоча два домени фрагмента Ем, МІ і МН, кодуються окремими генами, вони можуть бути рекомбінантно з'єднані синтетичним лінкером, створюючи єдиний білковий ланцюг, в якому домени МІ і МН з'єднуються в пари з утворенням одновалентних молекул (відома як одноланцюгове Ем (зсЕм) ). Найбільш часто використовуваний лінкер являє собою пептид із 15 залишків (Сіу45ег)з, але в цій області також відомі інші лінкери.
Одноланцюгові антитіла також охоплюються термінами "антитіло або антигензв'язувальний білок" або "антигензв'язувальний фрагмент" антитіла. Антитіло також може являти собою поліклональне антитіло, моноклональне антитіло, химерне антитіло, антигензв'язувальний фрагмент, фрагмент Ес, одноланцюгові антитіла або будь-які їх похідні.
Ці антитіла можуть бути отримані з використанням звичайних методик, відомих фахівцям у цій області техніки і описаних у цьому документі, і фрагменти використовуються таким же чином, як і інтактні антитіла. Різноманітність антитіл створюється множиною генів зародкової лінії, що кодують варіабельні домени, і множиною соматичних подій. Соматичні події включають рекомбінацію варіабельних генних сегментів з різноманітністю (0) і приєднанням /)) генних сегментів для утворення повного домену МН, а також рекомбінацію варіабельних генних сегментів і генних сегментів, що приєднуються, для створення повного домену МУ. Сам процес рекомбінації неточний, що призводить до втрати або додавання амінокислот у сполуках М(0). Ці механізми різноманітності виникають в В- клітинах, що розвиваються, до впливу антигену. Після антигенної стимуляції експресовані гени антитіл у В-клітинах зазнають соматичної мутації. На підставі розрахункової кількості сегментів генів зародкової лінії, випадкової рекомбінації цих сегментів і випадкового спаровування МН-МІ. може бути отримано до 1,6 х 10" різних антитіл (ГЕипдатепіа! Іттипоїіоду, Зга ей. (1993), єа. Раці, Бамеп Ргезв,
Нью-Йорк, штат Нью-Йорк). Коли приймаються до уваги інші процеси, які вносять вклад в різноманітність антитіл (наприклад, соматична мутація), вважається, що може бути утворено більше 1 х 1019 різних антитіл (Іттиподіориййп Сепев, 2па ей. (1995), еав. допіо єї аІ., Асадетіс Ргез5, Сан-Дієго,
Каліфорнія). Через безліч процесів, залучених в урізноманітнення антитіл, малоймовірно, що незалежно отримані моноклональні антитіла з однаковою антигенною специфічністю матимуть ідентичні амінокислотні послідовності.
Молекули антитіла або антигензв'язувального білка, здатні специфічно взаємодіяти з антигенами, епітопами або іншими молекулами, описаними в цьому документі, можуть бути отримані способами, добре відомими фахівцям у цій області техніки. Наприклад, моноклональні антитіла можна отримати шляхом створення гібридом згідно з відомими методами. Гібридоми, утворені таким чином, потім можуть бути піддані скринінгу з використанням стандартних методів, як-от твердофазний імуноферментний аналіз (ІФА) і біосенсорний аналіз, для ідентифікації однієї або більше гібридом, що продукують антитіло, яке специфічно взаємодіє з молекулою або сполукою, які становлять інтерес.
В якості альтернативи отримання гібридом, які секретують моноклональні антитіла, моноклональне антитіло до поліпептиду може бути ідентифіковано та виділено шляхом скринінгу бібліотеки рекомбінантних комбінаторних імуноглобулінів (наприклад, бібліотеки фагового дисплея антитіл) з поліпептидом, описаним у цьому документі, з метою виділення таким чином членів бібліотеки імуноглобулінів, які зв'язуються з поліпептидом. Способи і комерційно доступні набори для створення і скринінгу бібліотек фагів дисплеїв добре відомі фахівцям у цій області техніки. Крім того, в літературі можна знайти приклади методів і реагентів, особливо придатних для використання при створенні і скринінгу бібліотек відображення антитіл або антигензв'язувальних білків. Таким чином, описані в цьому документі епітопи можна використовувати для скринінгу інших антитіл, які можна використовувати в терапевтичних, діагностичних або дослідницьких цілях.
Введення, композиції та набори, що містять антитіла
Беручи до уваги, що виділене антитіло зв'язує епітоп на білку клаудині б або іншому білку, описаному в цьому документі, і проявляє іп міїго і/або іп мімо активність, що інгібує клаудин 6, або терапевтичну активність, антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти здатні інгібувати функцію клаудину 6, підходять як терапевтичні, так і профілактичні засоби для лікування або профілактики патологічних станів, пов'язаних із клаудином 6, у людей і тварин. Ці патологічні стани включають, але не обмежуються ними, доброякісні та метастатичні форми онкологічного захворювання, наприклад, онкологічного захворювання яєчників (наприклад, карциному яєчників), онкологічного захворювання репродуктивної системи (онкологічного захворювання молочної залози, онкологічного захворювання шийки матки, онкологічного захворювання яєчок, онкологічного захворювання матки і злоякісного новоутворення плаценти), онкологічного захворювання легень, онкологічного захворювання шлунка, онкологічного захворювання печінки, онкологічного захворювання підшлункової залози, онкологічного захворювання жовчних проток, онкологічного захворювання сечового міхура, онкологічного захворювання нирок, онкологічного захворювання товстої кишки, онкологічного захворювання тонкої кишки, онкологічного захворювання шкіри, онкологічного захворювання голови і шиї, саркому, або герміногенних пухлин, серед іншого.
У деяких варіантах реалізації способи включають введення терапевтично або профілактично ефективної кількості одного або більше моноклональних антитіл або антигензв'язувальних фрагментів антитіл, описаних у цьому документі, суб'єкта, який має схильність, або суб'єкта, у якого спостерігається стан, при якому, як відомо, клаудин 6 викликає спостережувану патологію. Може бути введена будь-яка активна форма антитіла, включаючи, але не обмежуючись ними, фрагменти Еаб і
Каь)2.
У цьому контексті патологія, пов'язана з клаудином 6, стосується патологічних станів, які викликані функцією або аберантною функцією рецептора клаудина 6. Ці патологічні стани включають, але не обмежуються ними, доброякісні та метастатичні форми онкологічного захворювання, наприклад, онкологічного захворювання яєчників (наприклад, карциному яєчників), онкологічного захворювання репродуктивної системи (онкологічного захворювання молочної залози, онкологічного захворювання шийки матки, онкологічного захворювання яєчок, онкологічного захворювання матки і злоякісного новоутворення плаценти), онкологічного захворювання легень, онкологічного захворювання шлунка, онкологічного захворювання печінки, онкологічного захворювання підшлункової залози, онкологічного захворювання жовчних проток, онкологічного захворювання сечового міхура, онкологічного захворювання нирок, онкологічного захворювання товстої кишки, онкологічного захворювання тонкої кишки, онкологічного захворювання шкіри, онкологічного захворювання голови та шиї, саркоми, герміногенних пухлин, тощо.
У деяких варіантах реалізації використовувані антитіла сумісні з видами-реципієнтами, так що імунна відповідь на МАБ не призводить до неприйнятно короткому періоду напівжиття в кровотоці або не викликає імунну відповідь на МАБ у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації Маб, що вводяться, виявляють деякі вторинні функції, як-от зв'язування з рецепторами Ес суб'єкта і активація механізмів антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АДОСС).
Лікування індивідуумів може включати введення терапевтично ефективної кількості описаних у цьому документі антитіл. Антитіла можуть бути надані в наборі, як описано нижче. Антитіла можна використовувати або вводити окремо або в суміші з іншими терапевтичним, анальгетичним або діагностичним засобом. При наданні пацієнту антитіла або його фрагмента, здатного зв'язуватися з клаудином б, або антитіла, здатного захищати від клаудину б, патології у пацієнта-реципієнта, дозування агента, що вводиться, буде варіюватися залежно від таких факторів, як вік пацієнта, вага, зріст, стать, загальний стан здоров'я, попередня історія хвороби тощо.
Придатні носії, їх склад і упаковка описані, наприклад, у Кетіпдіоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої
РНаптасу (215 еай., Тгоу, 0. ед., Прріпсойї УМіПате 5 УМіКіп5, Ваштоге, Ма. (2005) Спаріег: 40 апа 41).
Для контролю тривалості дії можуть використовуватися додаткові фармацевтичні методи. Препарати з контрольованим вивільненням можуть бути отримані шляхом використання полімерів для утворення комплексу або абсорбції сполукл Інший можливий метод контролю тривалості дії за допомогою препаратів із контрольованим вивільненням являє собою включення сполук у частинки полімерного матеріалу, як-от поліетери, поліамінокислоти, гідрогелю, співполімери полі(молочної кислоти) або етиленвінілацетату. Альтернативно, замість включення цих агентів в полімерні частинки, можна заключити ці матеріали в мікрокапсули, отримані, наприклад, міжфазною полімеризацією, наприклад, гідроксиметилцелюлозні або желатинові мікрокапсули, і поліметилметацилатні мікрокапсули, відповідно, або в колоїдній системі доставки лікарського засобу, наприклад, ліпосоми, мікросфер альбуміну, мікроемульсіях, наночастинках і нанокапсулах, або в макроемульсіях.
Загалом, якщо вводять системну дозу антитіла, бажано надати реципієнту дозу антитіла, яка знаходиться в діапазоні від близько 1 нг/кг-100 нг/кг, 100 нг/кг-500 нг/кг, 500 нг/кг-1 мкг/кг, 1 мкг/кг-100 мкг/кг, 100 мкг/кг-500 мкг/кг, 500 мкг/кг-1 мг/кг, 1 мг/кг-50 мг/кг, 50 мг/кг-100 мг/кг, 100 мг/кг-500 мг/кг (маси тіла реципієнта), хоча може бути введена більш низька або більш висока доза. Можна очікувати, що такі низькі дози, як близько 1,0 мг/кг, покажуть деяку ефективність. Переважно прийнятним дозуванням є близько 5 мг/кг, хоча рівні дозувань до близько 50 мг/кг також є переважними, особливо для терапевтичного використання. В якості альтернативи може бути призначено введення певної кількості антитіла, яка не залежить від ваги пацієнта, наприклад, кількість у діапазоні 1 мкг-100 мкг, 1 мг-100 мг або 1 мг-100 мг. Наприклад, сайт-специфічне введення може здійснюватися в компартмент або порожнину тіла, наприклад, внутрішньосуглобовим, внутрібронхіальним, внутрішньоочеревинним, внутрішньокапсулярним, внутрішньохрящовим, внутрішньопорожнинним, інтравентрикулярним, внутрішньомозжечковим, внутрішньоцеребровентрикулярним, товстокишковим, внутрішньоцервікальним, внутрішньошлунковим, внутрішньопечінковим, внутрішньоміокардіальним, внутрішньокістковим, внутрішньомисковим, внутрішньоперикардіальним, інтраплевральним, інтрапростатичним, внутрішньолегеневим, інтраректальним, внутрішньонирковим, інтраретинальним, інтраспінальним, інтрасиновіальним, внутрішньогрудним, внутрішньоматковим, внутрішньоміхуровим, внутрішньовогнищевим, вагінальним, ректальним, букальним, сублінгвальним, інтраназальним або трансдермальним введенням.
Описані в цьому документі композиції антитіл можуть бути приготовані для парентерального (підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного) або будь-якого іншого введення, особливо у формі рідких розчинів або суспензій. Композиція також може бути придатною для композиції для ін'єкцій. У деяких варіантах реалізації композиція для ін'єкцій є стерильною. У деяких варіантах реалізації композиція для ін'єкцій не містить пірогенів. У деяких варіантах реалізації композиція не містить інших антитіл, які зв'язуються з іншими антигенами, крім антигену, описаного в цьому документі.
Антитіло, здатне лікувати патологічний стан, пов'язаний з активністю клаудину 6, або використовувати для лікування патології, пов'язаної з клаудином 6, призначене для надання суб'єктам в кількості, достатній, щоб вплинути на зменшення, вирішення або полегшення симптомів або патології, пов'язаних із клаудином б. Ця патологія включає доброякісне новооутворення або метастатичне онкологічне захворювання, наприклад, онкологічне захворювання яєчників (наприклад, карциному яєчників), онкологічне захворювання репродуктивної системи (онкологічне захворювання молочної залози, шийки матки, яєчок, матки або плаценти), онкологічне захворювання легень, онкологічне захворювання шлунка, онкологічне захворювання печінки, онкологічне захворювання підшлункової залози, онкологічне захворювання жовчних проток, онкологічне захворювання сечового міхура, онкологічне захворювання нирок, онкологічне захворювання товстої кишки, онкологічне захворювання тонкої кишки, онкологічне захворювання шкіри, онкологічне захворювання голови і шиї, саркому або герміногенну пухлину у суб'єкта.
Кажуть, що кількість є достатньою або "терапевтично ефективною кількістю", щоб "вплинути" на зменшення симптомів, якщо дозування, спосіб введення та схема введення агента достатні, щоб вплинути на таку відповідь. Відповіді на введення антитіл можуть бути виміряні шляхом аналізу вражених тканин, органів або клітин суб'єкта за допомогою методів візуалізації або аналізу ех мімо зразків тканини. Агент є фізіологічно значущим, якщо його присутність призводить до помітної зміни фізіології пацієнта-реципієнта. У деяких варіантах реалізації кількість являє собою терапевтично ефективну кількість, якщо вона являє собою кількість, яка може бути використана для лікування, полегшення або запобігання доброякісного новоутворення і метастатичних форм онкологічного захворювання, наприклад, онкологічного захворювання яєчників (наприклад, карциному яєчників), онкологічного захворювання репродуктивної системи (онкологічного захворювання молочної залози, онкологічного захворювання шийки матки, онкологічного захворювання яєчок, онкологічного захворювання матки і злоякісного новоутворення плаценти), онкологічного захворювання легень, онкологічного захворювання шлунка, онкологічного захворювання печінки, онкологічного захворювання підшлункової залози, онкологічного захворювання жовчних проток, онкологічного захворювання сечового міхура, онкологічного захворювання нирок, онкологічного захворювання товстої кишки, онкологічного захворювання тонкої кишки, онкологічного захворювання шкіри, онкологічного захворювання голови та шиї, саркоми, або герміногенних пухлин, наприклад, але не обмежуючись цим, шляхом модуляції функції клаудину 6, опосередкованої клаудином 6 регуляції цілісності щільного контакту тощо. У деяких варіантах реалізації антитіло або терапевтичний засіб не зв'язується з іншими білками клаудинами, як-от, але не обмежуючись ними, клаудин 9, клаудин З і/або клаудин 4. У деяких варіантах реалізації антитіло специфічно для клаудину 6.
Антитіла можуть бути складені згідно з відомими способами отримання фармацевтичні корисних композицій, за допомогою яких ці матеріали або їх функціональні похідні об'єднуються в суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Лікування може проводитися за схемою введення одноразової дози або за схемою введення багаторазових доз, в якій первинний курс лікування може складатися з 1-10 окремих доз із подальшими іншими дозами, що вводяться з подальшими інтервалами часу, необхідними для підтримки або посилення відповіді, наприклад, через 1-4 місяці для другої дози і, якщо необхідно, наступних доз через кілька місяців. Приклади придатних графіків лікування включають: (і) 0, 1 місяць і 6 місяців, (ії) 0, 7 днів і 1 місяць, (ії) 0 і 1 місяць, (ім) 0 і 6 місяців або інші графіки, достатні для виклику бажаних реакцій, які, як очікується, зменшать симптоми захворювання або зменшать тяжкість захворювання.
Також пропонуються набори, які можуть бути корисні для виконання описаних у цьому документі варіантів реалізації. Ці набори включають перший контейнер, який містить або упакований разом із описаними вище антитілами. Зазначений набір також може включати інший контейнер, який містить або упакований в асоціюючий розчин, необхідний або зручний для виконання варіантів реалізації.
Зазначені контейнери можуть бути скляними, пластиковими або зробленими з фольги, і являти собою флакон, пляшку, пакет, тюбик, мішок тощо. Зазначений набір також може містити інформацію в письмовій формі, як-от процедури для виконання варіантів реалізації або аналітичну інформацію, як- от кількість реагенту, що міститься в першому контейнері. Зазначений контейнер може бути в іншому контейнерному пристрої, наприклад, коробці або мішку разом із інформацією в письмовій формі.
Ще один аспект, передбачений у цьому документі, є набором для виявлення білка клаудину 6 в біологічному зразку. Набір включає контейнер, що містить одне або більше антитіл, які зв'язують епітоп білка клаудину 6, та інструкції із застосування антитіла з метою зв'язування з білком клаудином 6 для утворення імунологічного комплексу та виявлення утворення імунологічного комплексу таким чином, щоб присутність або відсутність імунологічного комплексу корелювала з присутністю або відсутністю білка клаудину 6 в зразку. Приклади контейнерів включають багатолункові планшети, які дозволяють одночасно виявляти білок клаудин 6 в декількох зразках.
У деяких варіантах реалізації передбачені антитіла, які зв'язуються з білком клаудином 6. У деяких варіантах реалізації пропонуються антитіла, як-от моноклональне антитіло або 5сгм, які зв'язуються з епітопом на клаудині 6, зв'язувальні залишки якого включають 733, М38, 068, Р74, 076, 0146, М152,
А153, Е154, 0156, К158 або будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом на клаудині б, який включає залишки Е48, 068, Р74, 076 і К158 клаудину 6. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом на клаудині б, який включає залишки Т33, М38,
Е48, 076, А153, Е154, 0156 і К158 клаудину 6. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом на клаудині 6, який включає залишки МЗ8, Е48, 67, Р74, 076, 0146, М152, Е154, 0156 і К158 клаудину 6. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом клаудину б, який включає залишки Е48, Уб7, 0156 і К158 клаудину 6. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з епітопом клаудину 6, який включає залишок 0156.
У деяких варіантах реалізації антитіло виділяють. У деяких варіантах реалізації антитіло специфічно зв'язується. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з білком клаудином 6, який упакований правильним чином. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з білюом клаудином 6 в клітинній мембрані. У деяких варіантах реалізації антитіло зв'язується з білком клаудином 6, який знаходиться в клітинній мембрані інтактної клітини. У деяких варіантах реалізації антитіло інгібує або нейтралізує функцію білка клаудину 6. Використовуваний в цьому документі термін "нейтралізувати" означає, що активність або функція білка інгібуються. У деяких варіантах реалізації антитіло інгібує регуляцію цілісності щільного контакту за допомогою клаудину б. У деяких варіантах реалізації антитіло використовується в якості націлювального фрагменту для доставки іншого терапевтичний засіб до клітин, які експресують (наприклад, пухлинні клітини) до клаудину б. У деяких варіантах реалізації антитіло до клаудину б є частиною мультиспецифічного терапевтичного засобу, де одна частина молекули зв'язується з клаудином б, а інша частина терапевтичного засобу зв'язується з іншого мішенню. У деяких варіантах реалізації інша частина являє собою СОЗ-зв'язувальну молекулу (наприклад, антитіло до СОЗ3) або іншу молекулу, яка сприяє АВС, АОСС або САК-Т-терапії.
Інгібування може бути повним або частковим. У деяких варіантах реалізації активність або функція білка інгібується щонайменше на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 або 99 95. Відсоток інгібування може бути заснований на функції або активності білка під час відсутності антитіла. У деяких варіантах реалізації антитіло інгібує взаємодії або функції, яким сприяє клаудин 6.
У деяких варіантах реалізації антитіло містить послідовність, як передбачено в цьому документі, або його антигензв'язувальний фрагмент. У деяких варіантах реалізації антитіло містить СОК важкого ланцюга або його антигензв'язувальний фрагмент, описаний у цьому документі. Важкий ланцюг може являти собою один або більше важких ланцюгів, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації антитіло містить легкий ланцюг або її антигензв'язувальний фрагмент, як описано в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи лікування, інгібування або ослаблення патології, пов'язаної з клаудином 6. У деяких варіантах реалізації зазначені способи включають введення антитіла, описаного в цьому документі, або фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, суб'єкту для лікування, пригнічення або полегшення патології, пов'язаної з клаудином 6. У деяких варіантах реалізації патологія являє собою доброякісне новосутворення або метастатичне онкологічне захворювання, наприклад, онкологічне захворювання яєчників (наприклад, карциному яєчників), онкологічне захворювання репродуктивної системи (онкологічне захворювання молочної залози, шийки матки, яєчок, матки, ендометрію або плаценти), онкологічне захворювання легень, онкологічне захворювання шлунка, онкологічне захворювання печінки, онкологічне захворювання підшлункової залози, онкологічне захворювання жовчних проток, онкологічне захворювання сечового міхура, онкологічне захворювання нирок, онкологічне захворювання товстої кишки, онкологічне захворювання тонкої кишки, онкологічне захворювання легень (наприклад, аденокарцинома легень), онкологічне захворювання шкіри, онкологічне захворювання голови і шиї, саркому або герміногенну пухлину.
У деяких варіантах реалізації антитіла, представлені в цьому документі, вводять суб'єкту у вигляді молекули нуклеїнової кислоти, яка кодує антитіло. У деяких варіантах реалізації молекула нуклеїнової кислоти являє собою молекулу ДНК, РНК або молекулу мРНК, яка кодує антитіло. Молекула нуклеїнової кислоти може бути доставлена в будь-якій формі, придатній для експресії іп мімо, як-от вірусний вектор, плазміда, лінійна молекула нуклеїнової кислоти тощо. У деяких варіантах реалізації антитіло, яке продукується молекулою нуклеїнової кислоти, може функціонувати як вакцина або циркулююче антитіло, яке використовується для ідентифікації та знищення клітин, що експресують клаудин 6. Експресія антитіла може бути пролонгованою або контрольованою стимуляцією. Без прив'язки до будь-якої теорії, в деяких варіантах реалізації суб'єкт, у якого розвивається онкологічне захворювання, яке експресує клаудин б, буде лікуватися циркулюючим антитілом, яке розпізнає ракову клітину. Таким чином, у деяких варіантах реалізації антитіло, яке доставляється молекулою нуклеїнової кислоти, може бути використано для лікування або запобігання зростанню онкологічного захворювання. У деяких варіантах реалізації молекула нуклеїнової кислоти, яка кодує антитіло, інтегрована в геном клітини суб'єкта, так що експресія є постійною. Приклади вірусних векторів, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, ААМ, АМ, ретровірусні вектори, які інтегруються в геном, тощо.
У деяких варіантах реалізації представлені способи виявлення присутності або відсутності клаудину б в зразку, причому спосіб включає приведення зразка в контакт із одним або більше антитілами, описаними в цьому документі, з виявленням зв'язування цього антитіла з антигеном клаудином 6. У деяких варіантах реалізації виявлення зв'язування вказує на присутність антигену клаудину 6; або відсутність виявлення зв'язування з антигеном клаудином б вказує на відсутність антигену клаудину б. Виявлення може бути виконано будь-яким відомим методом, наприклад з використанням біосенсора, ІФА, сендвіч-аналізу тощо. Однак у деяких варіантах реалізації спосіб включає визначення присутності білка в неденатуруючих умовах. Неденатуруючі умови можна використовувати так, щоб білок, що становить інтерес, виявлявся в його нативній або правильно згорнутій формі.
У деяких варіантах реалізації передбачені способи ідентифікації тестованого антитіла, яке зв'язується з епітопом на білку клаудині 6, при цьому спосіб включає приведення тестованого антитіла в контакт з епітопом на білку клаудині б і визначення того, чи зв'язується тестоване антитіло з епітопом. У деяких варіантах реалізації визначення включає визначення того, чи зв'язується тестоване антитіло з білком і конкурентно інгібується антитілом, що містить послідовність, представлену в цьому документі. У деяких варіантах реалізації визначення включає мутацію одного або більше залишків епітопу або білка, і визначення зв'язування тестованого антитіла з мутованим епітопом, при цьому, якщо мутація знижує зв'язування тестованого антитіла в порівнянні з немутантним епітопом, тестоване антитіло вважається зв'язаним з цим епітопом.
У деяких варіантах реалізації пропонуються способи індукції імунної відповіді проти антигену клаудину 6, при цьому способи включають введення антигену клаудину 6 суб'єкту в умовах, достатніх для індукції імунної відповіді. У деяких варіантах реалізації антиген клаудин Є доставляється у вигляді молекули нуклеїнової кислоти, що кодує антиген клаудин 6. Як обговорюється в цьому документі, в деяких варіантах реалізації способи включають введення суб'єкту ліпочастинки, що містить антиген клаудин б, для індукції імунної відповіді. У деяких варіантах реалізації виділяють антитіла, які продукуються імунною відповіддю. Потім антитіла можна клонувати, виділяти і/або іншим чином модифікувати, як описано в цьому документі. У деяких варіантах реалізації суб'єкт являє собою курку.
У деяких варіантах реалізації способів, представлених у цьому документі, антитіло являє собою будь-яке антитіло або його фрагмент, як передбачено в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації антитіло містить послідовність Мн і Мі, як показано в таблиці нижче:
ІО в Мн Мі
ІМ
АМТГ ОЕЗОСООІ ОТРОСМІ БІ МСКАБОЕЗЕЗЗУОМОММ | АГ'ТОРЗЗМ5ЗАМРОЕЗМЕІ! ТОЗО05БЗУУ У 13| КОАРОКОЇ ЕМ/УМАЗІУЗБАЗЗТУУАРАМКОКАТІТКОМО | ОУУХООКЗРОЗАРМТІ ІМЕБСКАКРЗОІРЗАКЕ 6 О5ТМКІ ОЇ ММІ КАЕОТОТУУСАКААСКТУКСУМАТМІАВ | БОЗТЗО5ЗТАТІ ТІТОСМОАОРЕАМУУСОАЮ
ЗІОАМ/СОНОТЕМІМ55 (ЗЕО ІО МО: 2) ЗМ5ІСІРОАСТТІ ТМ. (5ЕО І МО: 3)
АМТГ.ОЕЗОООІ ОТРОСАЇ БІ МСКАБОБРОБЄ5БУАММУУМ | АГТОРЗЗУМ5ЗАМІ СОСТУКІ ТСЗОс5ЗОСУСУМ 17) КОАРОКОЇ ЕМ/МАСІСЗТО55ТОУСРАМКОКАТІЗКОМОЇ ХООК5РОБАРМТМІУЗМОКАРЗОЇРЗКЕО 1ТО57тІ КО ММ КАЕОТАЇУУ САКЗМОМОМЗУУЗСОМІАТІ | БІ ЗО5ТОТІ ТІТСМОАОРЕАМУРСОТОМ5 рАМСНОТЕМІМ5З5 (ЗЕО ІЮ МО: 4) УМОІЕСАСТТТМІ. (5ЕО ІО МО: 5)
АМТОЕБООБОГОТРОСАЇ ЗІ МСКООЕБІЗЗУ ГМОММУК| АСТОРЗЗУМЗАТРОСТУЕІ!ТОЗО05500057У7 17 ОАРОКОЇ ЕМ/МАСІУ5ОЗКТУУСААМОСКАТІЗКОМОО | СУМУ ООКЗРОБАРУТМІУЗМОКАКРЗБІРЗ 2| ЗТМАКГОЇ ММ КАЕОТОТУУСАКЗЗУСТАУМТОСОМУАС | КЕБО5А5ЗОЗТАТІ ТІТОСМОАОРЕАМУБСО5
О5БІОАМ/СНОТЕМІМ55 (ЗЕО ІО МО: 6) ХО55ТОЇІРЕОАСТТІ ТМ. (5ЕО ІО МО: 7)
АМТГ.ОЕЗОООІ ОТРОСАЇ 5І МСКАБОЕТЕЗЗУЗМЕУУМУКІ АГТТОРЗЗУЗАМРООСТУЕ! ТО5ОСММУ УМ 17) КАРОКОЇ ЕМУМАСІОЗОТТЕУОБАМКОКАТІЗКОМОО5 | ГООК5РОБАРМТМІМУМОКАРЗОЇРЗКЕО
З | ТМКГ ОЇ ММ КАЕОТАТУУСАКОдДУСУССУУВОСЗАЮЗІЮ | БКЗОЗТОТІ ТІТСМОАОРЕАМУЕСОоСМОЗ
АМ/СНОТЕМІМ5З5 (ЗЕО ІЮ МО: 8) ЗОСІЕСАСТТІТМІ. (ЗЕО ІО МО: 9)
ЕМО ГЕЗОССІ МОРООБІ КІ ЗСААЗОСЕБЕЗБУОМОММ | МЕ ТОРРЗУМ5УМЗРООТАКІТСЗООЗБУУО 17 КОАРОКОЇ ЕМУМАБІУЗЗАЗОТУУАрЗМКОКЕТІЗКОМ. | УССУМУООКРООАРМІ МІМЕБОККРООСІРЕКЕ 9| КМТ МГ ОММ5І КАЕОТАМУУСАКААСКТУКОСУМАТМІАВ | БО55ЗОТТМТІ ТІЗОМОАЕОЕАВрУУСОБАЮ
ЗІОАМУСОСТІ МТМ (ЗЕО ІЮ МО: 10) ЗМ5ІСІРООСТКІТМІ. (ЗЕО І МО: 11)
ЕМО ГЕЗОСОСІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗБОСБЕОЕЄЗЗУАММММ | БУМЕТОРРЗУБУМЗРООТАКІТСЗОС55ОУО 18ї КОАРОКОЇ ЕМУМАСІС5ТО5ЗТОМУАОЗУКОКЕТІЗКОМ5 | МУ ООКРООАРМІ МІМЕМОКАКРЗОІРЕКЕЗО о | КМТ МГ ОММ5І КАЕОТАУУУСАКВУОМОМЗУУЗОМІАТЗ | БЗЗОТТМТІ ТІЗОСМОАЕОЕАВУУСОЗТОМО
ІСАМУСОСТІ МУЗ (ЗЕО ІЮ МО: 12) УМІСТ КІ- ТМ. (ЗЕО ІО МО: 13)
ЕМО ЕЗОООСІ МОРООБІ КІ ЗСААБОЕБІЗЗ'У ПМОУУМКІ БУ ЕСТОРРУУБУМЗРООТАКІТСЗОВОО5УУ 18! ОАРОКОЇ ЕМ/МАСІУ5ОКТУХАОБУКОКЕТІЗКОМ5КМ | У«СУУУООКРООАРМІ МІМЕМОКАРБЗОЇІРЕКЕ 1 | ТГЕМ'ОММ5І КАЕОТАМУУСАКЗЗУСТАУМТОСОМУМАСОо | 565556 ТМТІ ТІЗСМОАЕРЕАрУУСОУО
ЗІОАМСОСТІ МТМ (ЗЕО ІО МО: 14) ЗЗГОІГОСОСТКІТМІ. (5ЕО ІО МО: 15)
ЕМО ГЕЗОСОСІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗСЕТЕЗ5УЗМЕММ | МЕ ГТОРРЗУБУМЗРООТАКІТСЗОСММУ МО 18ї КОАРОКОЇ ЕМ/УМАСІОЗОЗТТЕМАОЗУКОКЕТІЗКОМЗК | МУ ООКРООАРМІ МІМУМОКАРЗОІРЕКЕЗО 2| ММ ОММ5ЗІ КАЕОТАМУУСАКОАдУСУСОСУВОСЗАЮЗБІЇ 55551 МІ ТІЗОМОАЕРЕАВУУСОСУУОЗ рАМСОСТІМТУЗ5 (ЗЕО І МО: 16) ССІРОСОТКІ ТМ. (ЗЕО І МО: 17) 27 ЕМО ГЕЗОСОСІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗСЕТЕЗЗУАМЗУМУМ | МЕ ТОРРЗУ5БУМЗРООТАКІТСЗОС5О5УО у КОАРОКОЇ ЕМ/УМАСІ55БОКУ ТОМАОБМКОКЕТІЗКОМ5 | ММ ООКРООАРМІ МІУ ТМКАРБЗОЇІЇРЕКЕ5О
КМТ МГ ОММЗІКАЕОТАУУУСАКУОМОМЗУУЗОМІАТЗ | Б55О ТУТ ТІЗСМОАЕОЕАОУУСОАЮЗОЗ
/ ПОАМСОСТІ МТМ55 (5ЕО І МО: 18) ТМАСІРОССТКІ-ТМІ. (ЗЕО ІЮ МО: 19)
ЕМО ЕБООСІ МОРООБІ КІ ЗСААБОЕТЕЗЗУАММУММ | БУЕСТОРРЗУМБ5МЗРООТАКІТОЗОС5ОУС 27 КОАРОКОЇ ЕМУМАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМЗ | МУ ООКРООАРУТМІО ТМКАКРЗОІРЕКЕЗО 2| КМТ'.М ОМ КАЕОТАМУ УСАКЗУОМОМЗУЗОМІАТЗ | 55551 МТ ТІЗОМОАЕОЕАВУУСОБАОЗ
ІОАМУСОСТІ МТМ (ЗЕО ІЮ МО: 20) ТМАСІРССОСТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮ МО: 21) с
Н
Н
М ЕМОМЕЗООСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕ55УАМОМУ З'ЕГТОРРЗУБУМЗРООТАКІТОЗОООЗУС
Е КОАРОКОГЕММАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМ | МУ ООКРООАРМІ МІУ ТМКАРЗОІРЕКЕЗО
КМТ ИГОММБІКАЕОТАМУУСАКЗУОМОМЗУЗСУМАТ | 55551 1 МТ ТІЗОМОАЕРЕАВУУСОБАОЗ 71 ЗІОАМСОСТІ МУЗ (ЗЕО ІЮ МО: 103) ТМАСІРОСОСТКІ ТМ. (ЗЕО 10 МО: 104) 1
Н
А о с
Н
Н
М ЕМОМЕЗООСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЗ5УАММИМ З'ЕГТОРРЗУБМЗРООТАКІТО5АСЗОЇ о
Е КОАРОКОГЕММАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМ | МУ ООКРООАРМІ МІУ ТМКАРЗОІРЕКЕЗО 5 КМТ ИГОММБІКАЕОТАМУУСАКЗУОЗСОМЗУЗСОУМАТ | 555Щ:5Т1 МТ ТІЗОМОАЕРЕАВУУСОАОЗ 71 ЗІОАМСОСТІ МУЗ (ЗЕО ІЮ МО: 105) ТМАСІРОСОСТКІ ТМ. (ЗЕО 10 МО: 106) 1
Н в
Е с
Н
Н
М ЕМОМЕЗООСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЗ5УАММИМ З'ЕГТОРРЗУБМЗРООТАКІТО5АСЗОЇ о
Е КОАРОКОГЕММАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМ | МУ ООКРООАРМІ МІУ ТМКАРЗОІРЕКЕЗО 5 КМТ ИГОММБІКАЕОТАМУУСАКЗМО5ОМЗМЗСОУМАТ | Б55ОТТМТІ ТІЗОМОАЕОЕАВУУСОАОЗ 71 ЗІОАМСОСТІ МУЗ (ЗЕО ІЮ МО: 107) ТМАСІРОСОСТКІ ТМ. (ЗЕО 10 МО: 108) 1
Н в о с
Н
Н
М ЕМОМЕЗООСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЗ5УАММИМ З'ЕГТОРРЗУБМЗРООТАКІТО5АСЗОЇ о
Е КОАРОКОГЕММАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМ | МУ ООКРООАРМІ МІУ ТМКАРЗОІРЕКЕЗО 5 КМТ ИГОММІКАЕОТАМУУСАКЗМО5ОМЗМЗСУМАТ | Б5ЗОТТМТІ ТІЗОМОАЕОЕАВУУСОБАОЗ 7 1ЗІОМИСОСТІ МУЗ (ЗЕО ІЮ МО: 109) ТМАСІРОСОСТКІ ТМ. (ЗЕО 10 МО: 110) 1
Н
Е
У
С ЕМО ЕБОССІ МОРОЗІ КІ ЗСААЗСЕТЕЗЗУАММММ | БМЕСТОРРЗУЗМЗРООТАКІТОБАОЗОЇ ТО
НІ КОАРОКОГЕУМУМАСІЗЗЗОКУТОТУАОЗМКОКЕТІЗКОМь5 | МУ ООКРООАРМІ МІМО ТМККРЗОІРЕКЕЗО - | КМТ. М ОМ КАЕОТАМУУСАКУОЗОМЗУУЗОУМАТ | 555511 МІ ТІЗОМОАЕРЕАВУУСОАОЗ
НІБГОАМУСОСТІ МТМ55 (5ЕО ІЮ МО: 111) ТМАСІРОСОСТКІ-ТМІ. (ЗЕО 10 МО: 112)
А
М
Е
2 1
Н
Е
Р с
Н
Н
М ЕМОПЕЗООСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕО5УАММММУ З'ЕГТОРРЗУБМЗРООТАКІТОЗОО5ОЗУС
Е КОАРОКОГЕММАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМ | МУ ООКРООАРМІ МІУ ТУККРЗОІРЕКЕЗО
КМТ ИГОММБІКАЕОТАМУУСАКЗМО5ОМЗМЗСУМАТ | Б5ЗОТТМТІ ТІЗОМОАЕОЕАВУУСОБАОЗ 71 ЗІОАМСОСТІ МУЗ (ЗЕО ІЮ МО: 113) ТМАСІРОСОСТКІ ТМ. (ЗЕО 10 МО: 114) 1
Н
Е
В с
Н
Н
М ЕМОМЕЗООСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕ55УАММИМ З'ЕГТОРРЗУБМЗРООТАКІТОЗОО5ОЗУС
Е КОАРОКОГЕММАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМ | МУ ООКРООАРМІ МІУ ТУККРЗОІРЕКЕЗО 5 КМТ ИГОММБІКАЕОТАМУУСАКЗМО5ОМЗМЗСУМАТ | Б5ЗОТТМТІ ТІЗОМОАЕОЕАВУУСОБАОЗ
Т|ГОММСОСТІ МТЗ (ЗЕО ІЮ МО: 115) ТМАСІРОСОСТКІ ТМ. (ЗЕО 10 МО: 116) 1
Н
Н
Кк с
Н
Н
М ЕМОМЕЗООСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЗ5УАММИМ З'ЕГТОРРЗУБМЗРООТАКІТОЗОО5ОЗУС
Е КОАРОКОГЕММАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМ | МУ ООКРООАРМІ МІУ ТУККРЗОІРЕКЕЗО 5 КМТ ИГОММБІКАЕОТАМУУСАКЗУОЗСОМЗУЗСОУМАТ | 555Щ:51 1 МТ ТІЗОМОАЕРЕАВУУСОАОЗ
Т1ЗГОММВОСТІ ММЗ (ЗЕО 10 МО: 117) ТМАСІРОСОСТКІ ТМ. (ЗЕО 10 МО: 118) 1
Н
Н
Р с
Н
Н
М ЕМОМЕЗООСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЗ5УАММИМ З'ЕГТОРРЗУБМЗРООТАКІТО5АСЗОЇ о
Е КОАРОКОГЕММАСІЗЗЗОКУ ТОУАОЗУКОКЕТІЗКОМ | МУ ООКРООАРМІ МІУ ТМКАРЗОІРЕКЕЗО 5 КМТ ИГОММБІКАЕОТАМУУСАКЗУСЗСОМЗУЗСОУМАТ | 555651 МТ ТІЗОМОАЕОЕАВУУСОЗМОА
Т1ЗГОММВОСТІ ММЗ (ЗЕО 10 МО: 119) ТМАСІРОСОСТКІ ТМ. (ЗЕО 10 МО: 120) 1
Н о т
М
1ТЕМО ГГ ЕБООСІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗОЕТЕЗЗУ ОМЗУММ | ЗУЕЇ ТОРРЗМ5УЗРООТАКІТСЗОСУМОНУ
Е| КОАРОКОЇ ЕМУМАСІСЗ5ОЇМ ТНУАОЗУКОКЕТІЗКОМ. | ОМІМООКРООАРМІ МІМОТМКАРЗОІРЕКЕЗ 09 КМТ М ОММ5І КАЕОТАМУУСАКЗРООБОМССУМАСУСІ 6555І(К2ТТМТІ ТІЗСМОАЕРЕАрУУСОСУОЮ5 - ПМ5СЕМАСРІВАМООСТІ МТМ55 (ЗЕО ІО МО: 121) ЗАСІРОССТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮО МО: 122) 1
Н
А
35
М
2! ЕМО ЕБООСІ МОРОСБІ КІ ЗСААЗОЕТЕЗОСХАМ5ЗУММ | ЗУЕЇ ТОРРЗМ5УЗРООТАКІТСЗООС5ОУС
Н КОАРОКОЇ ЕМ/МАСІУ5505У ТЕМАОЗУКОКЕТІЗКОМ | УУОУУУООКРООАРМІ МІМОТМККРЗОЇІРЕК 07 КМТ М ОММ5І КАЕОТАМУУСАКОСТОУСОМЗСУСУ ЗО ЕЗ0 55565 ТМТІ ТІЗОМОАЕОЕАВУУСОЕ - ААМІБАМУС ОСТІ МУЗ (ЗЕО ІЮ МО: 123) р5ЗБОАСІРОССТКІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 124) 1
Н
А
Як передбачено в цьому документі, також пропонуються варіанти будь-якої з описаних у цьому документі послідовностей. Наприклад, у деяких варіантах реалізації також пропонуються пептиди, які складають щонайменше або близько 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95.
У деяких варіантах реалізації білок, що містить послідовність, яка щонайменше або близько на 60 95, 7095, 8095, 85595, 9095, 9195, 9295, 9395, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентична таким послідовностям, розкритим у цьому документі. У деяких варіантах реалізації, послідовності або варіанти містять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 заміни в порівнянні з послідовностями, запропонованими в цьому документі. У деяких варіантах реалізації заміна являє собою консервативну заміну. У деяких варіантах реалізації мутація або заміна відбувається в каркасній області легкого ланцюга або важкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації заміна здійснюється в областях СОК, як-от СОКІ, СОК2 або
СОКЗ. У деяких варіантах реалізації мутація або заміна знаходиться в СОК'І1, а не в СОК2 або СОКЗ.
У деяких варіантах реалізації важкий ланцюг містить заміни або зміни в каркасній області, а не в областях СОК, як представлено в цьому документі. У деяких варіантах реалізації запропоновані білки важкого ланцюга, причому послідовність щонайменше або близько на 50 95, 60 95, 70 95, 80 95, 90 905, 91 95,92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентична 5ЕО ІЮ МО: 2, ЗЕО ІО МО: 4, ЗЕО
ІО МО: 6, ЗЕО ІЮ МО: 8, ЗЕО ІО МО: 10, 5ЕО ІО МО: 12, ЗЕО ІО МО: 14, ЗЕО ІО МО: 16, ЗЕО ІЮ МО: 18,
ЗЕО ІО МО: 20, БЕО ІО МО: 103, 5БО ІО МО: 105, 5ЕО ІО МО: 107, 5ЕО ІО МО: 109, 5ЕО ІО МО: 111,
ЗЕО ІО МО: 113, БЕО ІЮО МО: 115, 5ЕО ІЮО МО: 117, 5ЕО ІЮО МО: 119, 5ЕО ІЮ МО: 121, ЗЕО ІЮО МО: 123, за умови, що послідовність включає першу амінокислотну послідовність або першу СОК, вибрану з групи, яка складається з: зЕО ІЮО МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90, 95, 139, 141, 143 або 145; другу амінокислотну послідовність або другу СОК, вибрану з групи, яка складається з: 26, 32, 38, 44, Аб, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101, 102, 140, 142, 144 або 146; третю амінокислотну послідовність або третю СОК, вибрану з групи, яка складається з: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97. Таким чином, у деяких варіантах реалізації СОК важких ланцюгів не є варіантами представлених у цьому документі.
У деяких варіантах реалізації антитіло містить Мн, що містить послідовність 52Е0 ІО МО: 2, ЗЕО ІЮ
МО: 4, ЗЕО ІО МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 8, ЗЕО ІЮ МО: 10, 5ЕО ІЮО МО: 12, 5ЕО ІО МО: 14, 5ЕО ІО МО: 16,
ЗЕО ІО МО: 18, 5ЕО ІО МО: 20, 5БО ІО МО: 103, 5ЕО 10 МО: 105, 5ЕО ІО МО: 107, 5ЕО ІО МО: 109, 5ЕО ІЮО МО: 111, 5ЕО ІЮ МО: 113, 5ЕО ІЮ МО: 115, 5ЕО ІЮО МО: 117, 5БЕО ІО МО: 119, 5ЕО ІЮО МО: 121 або 5ЕО ІЮО МО: 123, або її варіант.
У деяких варіантах реалізації запропоновані білки легкого ланцюга, причому послідовність щонайменше або близько на 50 95, 60 95, 7095, 80 95, 90.95, 91 95, 92 95, 93 905, 94 95, 95 95, 96 95, 97 90, 98 95 або 99 95 ідентична 5ЕО ІЮО МО: 3, 5ЕО ІО МО: 5, 5ЕО ІЮО МО: 7, 5ЕО ІЮО МО: 9, 5ЕО ІО МО: 11,
ЗЕО ІО МО: 13, 5ЕО ІО МО: 15, 5ЕО ІО МО: 17, 5ЕО 10 МО: 19, 5БЕО ІО МО: 21, 5ЕО ІО МО: 104, 5ЕО
ІО МО: 106, 5ЕО ІО МО: 108, 5ЕО 1О МО: 110, 5ЕО ІО МО: 112, 5ЕО ІО МО: 114, 5Е6О ІО МО: 116, 5ЕО
ІО МО: 118, 5ЕО ІО МО: 120, 5ЕО ІО МО: 122 або 5ЕО ІО МО: 124, за умови, що послідовність включає першу амінокислотну послідовність або першу СОК, вибрану з групи, яка складається з: 5ЕО ІЮО МО: 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; другу амінокислотну послідовність або другу СОК, вибрану з групи, яка складається з: 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99; третю амінокислотну послідовність або третю СОК, вибрану з групи, яка складається з: 24, 30, 36, 42, 52,60, 70, 75, 79, 85,
89, 94. Таким чином, у деяких варіантах реалізації СОК важких ланцюгів не є варіантами представлених у цьому документі.
У деяких варіантах реалізації антитіло містить Мі, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: З, ЗЕО І
МО: 5, ЗЕО І МО: 7, ЗЕО ІЮ МО: 9, 5ЕО І МО: 11, 5ЕО ІО МО: 13, ЗЕО І МО: 15, ЗЕО 10 МО: 17,
ЗЕО І МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 21, ЗЕО ІЮ МО: 104, 5ЕО ІЮ МО: 106, 5ЕО І МО: 108, ЗЕО 10 МО: 110,
ЗЕО ІО МО: 112, 5ЕО ІЮ МО: 114, ЗЕО 10 МО: 116, 5ЕО ІЮ МО: 118, 5ЕО 10 МО: 120, 5ЕО ІО МО: 122 або 5ЕО ІЮО МО: 124, або її варіант.
У деяких варіантах реалізації антитіло містить Мн і Мі ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 2 і ЗЕО І МО: 3, 5ЕО І МО: 4 і 5ЕО І МО: 5, ЗЕО І МО: 6 і ЗЕО ІЮ МО: 7, ЗЕО І МО: 8 і ЗЕО І
МО: 9, БЕО ІО МО: 10 і ЕО ІО МО: 11, ЗЕО ІО МО: 12 і ЗЕО ІО МО: 13, ЗЕО І МО: 14 і ЗЕО ІО МО: 15,
ЗЕО ІЮ МО: 16 і ЗЕО ІО МО: 17, ЕО ІО МО: 18 і ЗЕО ІО МО: 19, ЗЕО ІО МО: 20 і 5ЕО І МО: 21, ЗЕО
ІО МО: 103 і 5ЕО ІО МО: 104, 5ЕО ІО МО: 105 і ЗЕО 10 МО: 106, 5ЕО ІЮ МО: 107 і БЕО 10 МО: 108, ЗЕО
ІО МО: 109 ї ЗЕО ІО МО: 110, ЗЕО ІО МО: 111 і ЗЕО ІО МО: 112, ЗЕО ІО МО: 113 і ЗЕО ІО МО: 114, ЗЕО
ІО МО: 115 і ЗЕО ІО МО: 116, 5ЕО ІО МО: 117 і ЕО ІО МО: 118, 5ЕО ІО МО: 119 і ЗЕО І МО: 120, ЗЕО
ІО МО: 121 ї ЗЕО ІО МО: 122 або 5ЕО ІО МО: 123, і ЗЕО І МО: 123.
У деяких варіантах реалізації послідовність щонайменше на 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 або 99 95 гомологічна або ідентична послідовності, представленій в цьому документі, яка включає послідовності Мн, Мі, і/або СОК, представлені в цьому документі. Послідовності також можуть бути варіантом, якщо вони мають 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замін, делецій або вставок. У деяких варіантах реалізації заміна (мутація) являє собою консервативну заміну.
У деяких варіантах реалізації СОК пептидів або антитіл такі:
ПС ІГСОВ1 сова ІСов3 НСОВІ нс НСОВЗ
МЕБСК сесО55МУсУ СО5АО5МОІ | СЕЗЕ55УОМ | МАЗІУ55А5Т 1136 С (ЗЕО ІО МО: пумеко СІЕ (ЗЕО ІО. | СМУМ (ЗЕО І УХА (5ЕО ІЮ щОВІОА(ЗКО МО) 22) 23) МО:24) МО: 25) МО: 26) сесов5сус | ЗМОК |ссов5тоМ5уУМ СЕОР55УАМ |МАСІС5ТО55 1171) (ЗЕО ІЮ МО: пумеко СІЕ (ЗО 1О. | ММ/М (ЗЕО І ТС (ЗБОЮ ОА ЗВО ОМ 28) 29) МО: МО: 31) МО: 32) сесое5росв | ЗМОК І ссвуревто | севІ55УТМ |МАСІУ5ОЗЕТ 1172| у (ЗЕО ІЮ пумеко ІЕ(ЗЕОІО | ОМУМ (ЗЕО Ір УС (5ЕО І СОВІВА (ЗЕ 0 МО: 39)
МО: 34) 29) МО: 36) МО: 37) МО: 38) сесоммуус | ТМОК | сссмурево | СЕТЕ55У5М |МАСІО5О5ТТЕ 1173) (ВО ІЮ МО: пумеко СІЕ(ЗЕОО | ЕМ/М (ЗЕО ОС (ЗЕО Я ОВІОА ЗВО МОЯ). 40) ду Моз) МО: 43) МО: 44) сесое5муусу | ТЕЗОК І ссвАОреМВвБІ | СЕЗЕ55УОМ |МАБІУ55АБОТ 1179 С (ЗЕО ІО МО: пумеко СІЕ (ЗЕО ІО. | СМУМ (ЗЕО І УХА (5ЕО ІЮ щОВІОА(ЗКО МО) 22) 23) МО:24) МО: 25) МО: 26) сесов5сус | ЗМОК |ссов5тоМ5уУМ СЕОР55УАМ |МАСІС5ТО55 |(ЗЕОІО МО: РУ МОБО СІРЕ (ЗЕОО | ММ (ЗЕО 0 ТОТА (5ЕО 0 ЗА ЗВО МОЗ) 28) 9) МО: 30) МО: 31) МО: 46) сесросвухуу | ЗМОК Іоссвуревто | севІ55УТМ |МАСІУ5ОЗЕТ 1181 6 (ЗЕО ІО МО: пумеко ІЕ(ЗЕОІО | ОМУМ (ЗЕО І УТА (БОЮ СОВІВА (ЗЕ 0 МО: 39) 47) 29) МО: 36) МО: 37) МО: 48) сесоммуус | ТМОК | сссмурево | СЕТЕ55У5М |МАСІО5О5ТТЕ 1182| (ЗЕО ІЮ МО: пумеко СІЕ(ЗЕОО | ЕМ/М (ЗЕО 10. ХА (5ЕО 10 Я ОВІОА ЗВО МОЯ). 40) ду Моз) МО: 43) МО: 49) сесововус | ТОТМК |ссвАО55тТМ) СЕТЕ55УАМ |МАСІЗ55СВУ 2271) (ВЕО 10 МО: пумеко АСІЕ (ЗЕО 10 5МУМ (ЗЕО ІО | ТСУА (5ЕО І ОА ЗВО ОМ 33) 50) Б) Мо:52) МО: 53) МО: 54) 2 ТС56С50576 ПУСТМК І СО5АБ5ЗТМ СЕТЕЗ5ХАМ ІМАСІЗ55СВУ | САКЗМСМСМОМІЗСМАТ 272|(ЗЕОІО МО: БР (ЗЕО | АСІЕ (5ЕО 10) ММ/М (ЗЕО 10 ТОТА (5ЕО 10 | ЗІОА (5ЕО 10 МО: 33)
50) ІЮ МО: ЇМО: 52) МО: 55) МО: 54)
У деяких варіантах реалізації СОК пептидів або антитіл такі: лою (ОК нсов2 нсовЗ соті ісов2| ІсОоВ3 5ТА мн- |м5 стМКв сно (вбо | ЗІЗ85ОВУТОУАО | гу МоМ5у/5ОМІАТВІСА ЗС9805У6 |ре 0 |ОЗАОБОТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: | (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБІЮ |в) (ЕС І МО: 57) св (ЗЕО Ор МО. 60) ну мо: МО: 59) 56) 5ТА мн- |м5 стМКв сно (вбо | ЗІЗ85ОВУТОУАО | г МоМ5уу5суУАТеІрА (З09805У6 |рЕ 0 |ОЗАОБОТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: | (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБІЮ |в) (ЕС І МО: 61) св (ЗЕО Ор МО. 60)
НА | МО: МО: 59) 56) 5ТА мн- мм стМКв сп. (бБо ЗІ588ОВУТОУАО ву сесувуу5сУУАТеІЮА ЗАСЗСІУО (ре о8АОВТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБІЮ |в) (ЕС І МО: 63) с (ЗЕО Ор МО. 60) -АНВЕ | МО: МО: 59) 62) 5ТА мн- мм стМКв сно (го | ЗІЗ85ОВУТОУАО | Мо5сувуу5СУУАТеІЮА ЗАС5СІО (ре |ОЗАОБеТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: | (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБІЮ |в) (ЕС І МО: 65) с (ЗЕО Ор МО. 60) 4нво | Мо: МО: 59) 62) 5ТА мн- мм стМКв сно (го | ЗІЗ85ОВУТОУАО | Мо5сувуузсУуАТеІЮМ ЗАС5СІО (ре |ОЗАОВеТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: | (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБИО тов, (ЕС І МО: 66) с (ЗЕО ІВ) | МО: 60)
НЕО МО: МО: 59) 62) 5ТА мн- мм стМКв сно (го | ЗІЗ85ОВУТОУАО | гу с5сувуу5сууАТвІрА ЗАСБСІО (ре |ОЗАОБеТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБІЮ |в) (ЕС І МО: 67) с (ЗЕО Ор МО. 60)
АНЕР | МО: МО: 59) 62) 5ТА мн- мм стуКкв сно (го | ЗІЗ85ОВУТОУАО | Мо5сувуу5СУУАТеІрА (ЗС9805У6 |ре 0 |ОЗАОБОТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: | (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБІЮ |в) (ЕС І МО: 65) св (ЗЕО 10 р МО. 60)
АНЕВ | МО: МО: 68) 62) 5ТА мн- мм стуКкв сН- (8ЕО вУКО (ЗЕ МО. ЗМОЗСУЗМІЗСУМАТВІ ОМ БОЮ МО. Р АС (явО
НАМЕБІЮ |в) "| (ЗЕО ІО МО: 126) св ОБО ВМО. о)
АнНнВ Мо: МО: 68) 62) 5ТА мн- мМ стуКкв сно (го | ЗІЗ85ОВУТОУАО | гу с5суву/5сууАТеІОу З0865У6 |ре 0 |ОЗАОБеТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБІЮ |в) (ЕС І МО: 69) св (ЗЕО 10 р МО. 60)
АННР | МО: МО: 68)
5УА мн- мм стМКв сно (вго | ЗІЗ55ОВУТОУАО | гу 5сувуувсууАТеІ Оу | ЗАбБСІО (ре |ОЗМОАеТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
НАМЕБІЮ |в) (ВЕО ІО МО: 69) с (ЗЕО 0 МО. 70) нет Мо: МО: 59) 62) 5ус
М стМКв
Мн-з5-| сво ЗІ88ОІУТНУАОв ерор5Оу/СсуІАсусІуєся ЗОСУМОНУЄ ре | ОСУреЗА мігое- ОТ УКо (ВЕОІЮ Мо: ого мо ЕІ МО: | Гор ЗІ (ЕО о
ІНА 72) (ЗЕ 73174) (ЗБО ПО) МО; 75)
МО: МО: 59) МО: 7
СУА
М стМКв
МН-з5- (сво ЗІУ88О8УТЕМАЮ ту сру/5СМ/СУ5СААМІО 995058 ре ОЗЕОЗ55О мг Но 5УКО (ЗЕО ІО МО: (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО
ЗНАЮ |У А (ЗЕО ІЮ МО: 78) св (ЗЕО 0 МО. 79)
МО: МО: 59) 76) 5уо
Те ЕБСКВ мн-зо- 8І55А55ТУХАРА 8СО55М/уСУ САМІ ове12- БО | УКо (ЗЕО1О Мо: | МОН ТУКСУУАТТАОВІСА |с(5БОЮ Мо З 11 (5ЕОЮ
ТсА Ов (ЗЕО ІО МО: 82) вв (ЗО 10 Мо, вв)
МО: МО: 84) МО: 80) 5ТА
ММ 5МоКв мн-зо- СІС5ТО55ТОУСР 8сс556У0 св5тТОоМ5уМ 18с01- ЗЕО | дуко (БО 0 Мо: СУС МОМЗУУЗСУІАТВІВА )(5БоІрМмо: |З СІ (5ЕОЮ
СА Ов) (ВЕО ІЮ МО: 57) 7 (ЗЕО 10 Мо, вв)
МО: МО: 88) МО: 62) 5УТМ мн-зо-|9.. | СІУ5ОЗАТУУСАА зсо55роро5У| ЗМОКК овурввто (ЗЕО А в5УСтТАМТОСОУХАСОВІОд Р 19806- МОБ (5ЕО ІО МО: УУб (ЗЕО І І (ЕС
СА) (ВЕО 1О МО: 92) МО. 99) (ЗО 10 МО. 94)
МО: МО: 88) МО: 90)
МЕ УМчОКАв мн-зо- СІО5О5ТТЕУСЗА 8ссММухо ссУ/о55о 20010- ЗБЯ уко (ЗЕО Ір Мо: |ОАТОУССУУЗОСЗАОВІВА Бор Ммо: З ІС (БОЮ
ТсА Об) (ВЕО1О МО: 97) ов) (ЗО 10 Мо 100)
МО: Мо: 99) МО: 95) 5ТА мн- мм стМКв
СНАМ (бо | ЗІЗ55ОВУТОУАО | гу МоМ5у/5ОМІАТВІСА ЗС9805У6 |рЕ 0 |ОЗАОБОТМ 5МКО (5ЕО ІО МО: | (ЗЕОЮ МО: АСІ (ЗЕО в5- ЛО 70) (ВЕО ІЮ МО: 57) св (ЗЕО Ор МО. 60) іно |Мо: МО: 59) 62) 5ТА
ММ 5МоКв 30- (Бо | ЗІС8ТО88ТОУАО | МоМеуу5СУІАТВІСА ЗС586У6 |Б5 0 |О8ТОМУМ 18со1- (БЕ | зуко ЗЕОО МО: 57) (ЗЕ0ІО МО: | сво о З! (ЗЕО о
НА Ко. | (БО 0 МО: 102) 87) Мо. вв) МО: 89) 62)
У деяких варіантах здійснення винаходу ланцюг Мн містить одну або більше СОК, вибраних із таблиць, представлених у цьому документа, або з групи, що складається з: СЕБЕ5ББУ (ЗЕО ІЮО МО: 139); У5А55ТУ (5ЕО І МО: 140); ААСЕТУРСМАТУАОВІСА (ЗЕО ІЮ МО: 82); СЕОЕ55У (ЗЕО І
МО: 141); О5Т055 (5ЕО 10 МО: 142); ЗМОМОМ5ЗУІЗСМІАТВІОА (ЗЕО 10 МО: 57); СЕ8І55У (5ЕО 10
МО: 143); УЗО5В (5ЕО 10 МО: 144); 55УСТАУУТОСОУТАСОЗВІОА (5ЕО ІО МО: 92); СЕТЕ55У (5ЕО 10
МО: 145); О5С5Т (ЗЕО ІЮ МО: 146); ОАУСУССУУЗССЗАОЗВІСА (ЗЕО І МО: 97); СЗСО55МУСУС
(ЗЕО ІО МО: 22); ІМЕ5ОККР (ЗЕО ІЮО МО: 23); СО5БАЮЗМ5ІСІЕ (ЗЕО ІО МО: 24); СЕ5ЕЗ5УОМОСУУМ (ЗЕО ІЮО МО: 25); МАБІУЗЗАБЗЗТУ ТА (ЗЕО ІЮ МО: 26); САКААСКТУКСУМАТМІАОЗІВА (5ЕО ІО МО: 27);
СБОоС5БОУЄС (560 ІО МО: 28); ІМ5МОКАР (ЗЕО І МО: 29); СО5ТОМЗУМОСІЕ (5БО ІО МО: 30);
СБОБЗБУАМММУУМ (ЗЕ ІО МО: 31); МАСІС5ТО55ТОУо (ЗЕО ІО МО: 32);
САКЗУМОМОМЗУУЗСОМІАТВІСА (5ЗЕБО Ір МО: 33); С5ОО5ЗОрроЗУМУУС (5ЕБЕО ІО МО: 34); ІМЗМОКАР (ЗЕБЕО ІО МО: 29); СОБМУОБ5Б5ТСІБ (5БО ІО МО: 36) ОБЕ5І55ЗУТМОМУМ (БО ІО МО: 37);
МАСІУБОБКТУМО (5ЕО І МО: 38); САК55УСТАМТОСОММАССОБІБА (5ЕО ІО МО: 39); СБОССММУУ о (ЗЕО ІЮО МО: 40); ІМУМОКАР (5ЕО ІО МО: 41); СОСУУО5ЗОСІР (ЗЕО ІЮО МО: 42); ОЕТЕЗ5У МЕМ (ЗЕО ІЮ МО: 43); МАСІЮ5ОЗТТЕМУО (5ЕО ІЮО МО: 443; САКОАУСУСОСМ5ОСЗАЮБІВА (ЗЕО ІО МО: 45);
С5ОрББУМУСУЄ (БО ІО МО: 22); ІМЕБОККР (5ЕО ІЮО МО: 23); СОБАЮОБМ5ІСІР (5ЕБО ІО МО: 24);
СЕБЕББУДМОСУУМ (ЗЕО ІО МО: 25); МАБІУЗЗАЗЗТУХА (5ЕО ІО МО: 26);
САКААСКТУКСУМАТМУІАОЗІБА (5ЕО І МО: 27); СЗОС5ЗОУО (5ЕО І МО: 28); ІМ5ЕМОКЕР (5ЕО І
МО: 29); СОЗТОМЗУМОЇІЕ (5ЕО ІЮ МО: 30); СОЕОЄЗБУАМММУМ (ЗЕО ІО МО: 31); МАСІС5ТО5ЗТОХА (ЗЕО ІО МО: 46); САК5МОМОМЗУУЗОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 33); СБОрроБУМУО (5БЕО ІЮО МО: 47);
ІХЗМОКАКР (ЗЕО ІО МО: 29); СОо5МО55ТОІР (5ЕБО ІО МО: 36); СЕ5ІЗБУТМОМУМ (ЗЕО ІО МО: 37);
МАСІУБОБКТУХА (5ЕО ІО МО: 48); САК5ЗУСТАМТОСОМУАСОБІВА (5ЕО ІО МО: 39); СБОСММУ ХО (ЗЕО ІЮО МО: 40); ІМУМОКАР (5ЕО ІО МО: 41); СОСУУО5ЗОСІР (ЗЕО ІЮО МО: 42); ОЕТЕЗ5У МЕМ (ЗЕО ІО МО: 43); МАСІО5БОБТТЕТА (5ЕО ІО МО: 49); САКОАДУСУСОМЗОСЗАЮОБІБА (ЗЕО ІО МО: 45);
С5ООоБОБУЄС (БО ОО МО: 50); ІМОТМКАКР (ЗЕО ІЮО МО: 51); СОБАОБЗТМАСІР (5БО ІО МО: 52);
СЕТЕ5ЗУАМЗУУМ (ЗЕО ІО МО: 53); МАбБІЗ5ЗОКУТОМА (ЗЕО ІО МО: 54);
САКЗУМОМОМЗУУЗСОМІАТВІСА (5ЕО ІЮО МО: 33); С5БООЗОБУЄС (5ЕО ІЮ МО: 50); ІМОТМКЕР (ЗЕО І
МО: 51); СО5БАОБЗТМАСІРЕ (5ЕО ІО МО: 52); СОЕТЕ55УАМММУМ (ЗЕО ІО МО: 55); МАСІ5З5ЗОКУТОХУА (ЗБЕО ІО МО: 54); САК5МОМОМЗУУЗОМХІАТВІОА (5БО ІО МО: 33), 5МАМ5 (5БО ІО МО: 56); бІЗЗБОКУТОМАОЗУКО (5ЕБО ОО МО: 101); 5МОМОМЗУУЗСМХІАТВІЮА (5ЕБО 10 МО: 57);
ЗМОМОМЗМЗСУМАТВІВА (5ЕО ІО МО: 61); БМАММ (ЗЕО ІО МО: 62); БМО5СУЗУУЗСУМАТЗІВА (5ЕО
ІО МО: 63); СБІЗЗ5ОКУТОУАОБМКО (5ЕО ІЮ МО: 101); ЗМО5ОСУЗУУЗСОУМАТЗІБА (ЗЕО ІО МО: 65);
ЗМО5СУЗУУЗСУМАТЗІЮМ (5БО 10 МО: 66) 5МУОБОМУ5УУ5СУМАТ5ІБА (5ЕБЕО ІО МО: 67);
ЗМО5СУЗУУЗСУМАТЗІЮА (5БО 10 МО: 65); 5МО5ОМ5МБОУМАТВІ ОМ (БО 10 МО: 126);
ЗУМО5ОМУБУЗСУМАТ5І ОМ (5ЕО ІО МО: 69); БМО5СУЗУУЗСУМАТЗІ ОМ (ЗЕО І МО: 69); БУСМ5 (5ЕО
ІО МО: 71); СІС5ЗСІМТНУАОЗМКО (ЗЕО ІЮ МО: 72); БХРООЗОМССУУАСУСІУЗСКМАСРІВА (ЗЕО І
МО: 73) ОЖМАМ5 (5ЕБЕО ОО МО: 76) сІУ55Б5УТЕМАОБУКО (ЗБО ОО МО: (77);
СТОУСОМЗОУУСУВБОААМІЮА (5ЕО ІЮ МО: 78); ЗОМ (ЗЕО І МО: 80); БІУ55АЗ5ТУМАРАМКО (ЗЕО ІО МО: 81); ААСКТУКСУМАТУІАОЗІБА (5ЕО ІЮ МО: 82); ОВІС5ТО5ЗТОУСРАМКО (5ЕО ІЮ МО: 86); БМОМОМЗУУЗОМІАТ5БІВА (ЗЕО ІЮО МО: 57); БУТМО (5ЕО ІО МО: 90); ОП5БОЗКТУУСААМОС (5ЕО
І МО: 91); ББЗУСТАУМТОСОМУАСОБІСА (5БО 10 МО: 92); 5У'ЗМЕ (5ЕБЕО ІО МО: 95);
СІЮО5ОЗІТЕУСБАМКО (5БО ОО МО: 96)Ю рАУСУССУУЗОСЗАОБІСА (5БО ІО МО: 97); бІЗЗБОКУТОМАОЗУКО (5ЕБО ОО МО: 101); 5МОМОМЗУУЗСМХІАТВІЮА (5ЕБО 10 МО: 57);
СІС5ТО5ЗТОМАОЗМКО (5ЕО ІО МО: 102) або ХМОМОМЗУУЗСОМІАТЗІВА (ЗЕО ІО МО: 57).
У деяких варіантах реалізації Мн складається з СОК: 1ТН. СЕ5ЕБЗУ (5ЕО ІЮ МО: 139); У55АЗЗТГУ (5ЕО ІО МО: 140); ї ААСКТУКСУМАТИАОЗІВА (5ЕО
ІО МО: 82); або 2Н. СРОББ55У (ЗЕО ІО МО: 141); 657055 (5ЕО ІЮО МО: 142); і БМОМОМ5ЗУУЗОМІАТЗІБА (5ЕО ІЮ
МО: 57); або
ЗН. СЕ5ІЗБУ (ЗЕО ІЮ МО: 143); У5О5К (5ЕО ІЮ МО: 144); і ББУСТАМТОСОМУМАСОБІВА (5ЕО І
МО: 92); або 4Н. СЕТЕ55У (ЗЕО ІЮ МО: 145); О5О5БТ (5ЕО ІЮ МО: 146); і ВОВАУОУСОСУУЗОСЗАЮЗІБА (5ЕО І
МО: 97); або 5Н. ОЕЗЕ55УОМОУУМ (ЗЕБО 10 МО: 25) МАБІУ55АБЗТУМА (БО 10 МО: 26) і
САКААСКТУКСУМАТМІАОЗІБА (ЗЕО ІО МО: 27); або бН. ОРОБЗБ5УАМММУМ (ЗЕБО ОО МО: 31); МАСІС5ТОо5510Ус (5БО ОО МО: 32); і
САКЗУМОМОМЗУУЗСМІАТОВІВА (ЗЕО ІЮО МО: 33); або 7Н. ОЕ5ІЗБУТМОМУМ (БО ОО МО: 37) МАСІуБОБКТУУСс (ЗБО 10 МО: 38); і
САК5ЗЗУСТАУМТОСОМУАСОБІБА (ЗЕО ІО МО: 39); або 8Н. СЕТЕЗ5УБМЕМУМ (ЗБО 10 МО: 43); МАСІЮ5ОЗІТЕУС (ЗБЕО ІЮО МО: 44) і
САКОАУСУСОУУЗОСЗАЮЗІБА (ЗЕО ІО МО: 45); або
ОН. СЕЗЕ55УОМОМУМ (5ЕБО 10 МО: 25) МАБІУ55АББТУМА (БО 10 МО: 26); і
САКААСКТУКСУМАТУАЮЗІВА (ЗЕО ІО МО: 27); або
ТОН. СРОББ5БЗ5УАММУУМ (5ЕБЕО 10 МО: 31) МАбІС5ТО5ЗТОМА (5БЕО 10 МО: 46); і
САКЗУМОМОМЗУУЗСМІАТОВІВА (ЗЕО ІЮО МО: 33); або 11Н. СББ5БІ55УТМОУУМ (5ЕБЕО ОО МО: 37); МАСІУ5ОЗКТУУА (5БО ОО МО: 48); і
САК5ЗЗУСТАУМТОСОМУАСОБІБА (ЗЕО ІО МО: 39); або 12Н. СЕТЕ5Б5УЗМЕМУМ (БО 10 МО: 43; МАСІО5БО5ТТЕМА (5БО ОО МО: 459); і
САКОАУСУСОУУЗОСЗАЮЗІБА (ЗЕО ІО МО: 45); або 13Н. СБЕТЕЗ5Б5УАМБ5БУММ (БО 10 МО: 53) МАбІ5Б55ОКУТОУА (5БО ІЮО МО: 54) і
САКЗУМОМОМЗУУЗСМІАТОВІВА (ЗЕО ІЮО МО: 33); або 14Н. СБЕТЕ5Б5УАМММУМ (5БО ОО МО: 55) МАбІ55Б5БОКУТОМА (5БО ІЮО МО: 54); і
САКЗУМОМОМЗУУЗСМІАТОВІВА (ЗЕО ІЮО МО: 33); або 15Н. Б5БМАМ5 (5БО ОО МО: 56) бІЗ55ОКУТОХУАОБ5УКО (5БО ОО МОЇ 101); і
ЗМОМОМОМЗСОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 57); або 16Н. Б5БМАМ5 (5БО ОО МО: 56) бІЗ55ОКУТОХУАОЗУКО (5БО ОО МОЇ 101); і
ЗМОМОМЗМЗСУМАТВБІБА (ЗЕО ІО МО: 61); або 17Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗУО5ОУБЗУЗСУМАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 63); або 18Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗМО5ОУЗУЗСУМАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 65); або 19Н. БУАММ (ЗЕБЕО ОО МО: 62); І555ОКУТОМУАОБУКО (ЗБЕО ОО МО: 101); і
ЗМО5ОСУЗУЗСУМАТЗІЮМ (ЗЕО ІО МО: 66); або 2ОН. 5МАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗУМО5ОУБЗУЗСУМАТ5І БА (5ЕО ІО МО: 67); або 21Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБМКО (5БО ОО МО: 101); і
ЗМО5ОУЗУЗСУМАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 65); або 22Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗМО5ОУЗУМЗСУМАТЗІ ОМ (ЗЕО ІО МО: 126); або 23Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗУО5ОУБЗУЗСУМАТ5І ОМ (5ЕО ІО МО: 69); або 24Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗУО5ОУБЗУЗСУМАТ5І ОМ (5ЕО ІО МО: 69); або 25Н. 5УОМ5 (ЗЕБЕО 10 МО: 71); бІб55бІУТНУАОБУКО (БО 10 МО: 72) і
ЗРООБОМСОСУМАСУСІУЗСЕМАСРІВА (ЗЕО ІО МО: 73); або 2бН. ОУАМ5 (5ЕБЕО ОО МО: 76) бІу55О5УТЕМАОБУКО (ЗБО ОО МО: 77); і
СТОУСОМЗОУУСУБОААМІВА (5ЕО ІО МО: 78); або 27Н. 5УОМО (5ЕБЕО 10 МО: 80) 5ІУ55АЗБ5ТУМАРАМКО (ЗЕБЕО ОО МО: 81) і
ААСКТУКСУМАТУАЮЗІБА (ЗЕО ІО МО: 82); або 28Н. БМАММ (5ЕБЕО ОО МО: 62) бІб5ТО551БУОРАМКО (5БЕО ОО МО: 86) і
ЗМОМОМОМЗСОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 57); або 298. ЗУТМО (ЗЕБЕО 10 МО: 90) СІУ5О5КТУУСААМОС (5ЗБЕО ОО МО: 91); і
ЗЗУСТАМТОСОММАСОБІВА (5ЕО ІО МО: 92); або
ЗОН. 5У5МЕ (5ЕО ІО МО: 95); ОПІО5ЗОЗТТЕУСЗАМКО (5ЕО ІЮО МО: 96); і ОАУСУССУВОСБАОБІБВА (ЗЕО ІО МО: 97); або
ЗІН. БМАММ (5ЕБЕО ОО МО: 62) бІ5ЗБ55ОКУТОМАрЗУКО (5БО ОО МО: 101); і
ЗМОМОМОМЗСОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 57); або 32Н. БУМАММ (5ЕБЕО ОО МО: 62) бІБ5ТО55ГОУАОЗУКО (5БО ОО МО: 102) і
ЗМОМОМОУЗСОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 57).
У деяких варіантах реалізації антитіло містить Мі, що містить послідовність:
АТІ/ЛІТСМОАООЕАМУУСОБАЮЗМІСІЕСАСТТІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 3)
Г/ІТОМОАОВЕАМУЕСОоЗТОМЗУМСІЕСАСТТІ ТМІ. (ЗЕО ІО МО: 5)
О5ТАТІТІТОСМОАОСЕАМУЕСОУОЗТОІЕСАСТТІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 7)
Г/ІТТОМОАОВЕАМУ ЕСОСУМЮ5ОСІЕСАСТТІ ТМ. (ЗЕО ІЮ МО: 9)
ТМ ТІЗСМОАЕРЕАВУУСОЗАОБМЗІСТЕСССТКІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 11)
Т.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОТОМЗУМОІЕСОСТКІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 13)
ТУТІ.ТІЗСМОАЕОЕАВрУУСОУОЗТОІЕООСТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮ МО: 15)
Т.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОСсУрЗЗОСІЕОССТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮ МО: 17)
271 З'ЕСТОРРІУМБУЗРООТАКІТСЗОО5ОЗУСУМУООКРООАРМІ МІУ ТМКАРЗОІРЕКЕЗО5З5ОТТМ
Т.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМ. (ЗЕО І МО: 19) 272 З'ЕСТОРРУУМБУЗРООТАКІТСЗОО5ОЗУСУМУООКРООАРМТМ УС ТМККРЗОІРЕКЕЗОЗЗВОТТМ
Т.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 21)
Ссн- рми З'ЕСТОРРІУМБУЗРООТАКІТСЗОО5ОЗУСУМУООКРООАРМІ МІУ ТМКАРЗОІРЕКЕЗО5З5ОТТМ
ІНА ТІ.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМІ. (5ЕО І МО: 104) о
Ссн- рми З'ЕСТОРРБІУМБУЗРООТАКІТСЗАОЗОЇ УОУМУООКРООАРМІ МІУ ТМККРЗОІРЕКЕЗОЗЗОТТМ 1НВ ТІ.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОЗАОЗЗТМАСІРСССТКІ ТМІ. (5ЕО ІО МО: 106)
Е
Ссн- рми З'ЕСТОРРБІУМБУЗРООТАКІТСЗАОЗОЇ УОУМУООКРООАРМІ МІУ ТМККРЗОІРЕКЕЗОЗЗОТТМ 1НВ Т.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМІ. (5ЕО І МО: 108) о
Ссн-
ПМ З'ЕСТОРРБІУМБУЗРООТАКІТСЗАОЗОЇ УОУМУООКРООАРМІ МІУ ТМККРЗОІРЕКЕЗОЗЗ5ОТТМ
ІНЕ ТІ.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМІ. (ЗЕО І МО: 110) у
Ссн- рми З'ЕСТОРРБІУМБУЗРООТАКІТСЗАОЗОЇ УОУМУООКРООАРМІ МІУ ТМККРЗОІРЕКЕЗОЗЗОТТМ
ІНЕ ТІ.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМІ. (5ЕО І МО: 112)
Р
Ссн- рми З'ЕСТОРРІУМБУЗРООТАКІТСЗОО5ОЗУСУМУООКРООАРМІ МІУ ТУКАКРБЗОІРЕКЕЗОЗЗВЗОТТМ
ІНЕ ТІ.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМІ. (5ЕО І МО: 114)
В
Ссн-
ПМ З'ЕСТОРРІУМБУЗРООТАКІТСЗОО5ОЗУСУМУООКРООАРМІ МІУ ТУККРЗОІРЕКЕЗО5З5ОТТМ
ІНН Т.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМІ. (5ЕО І МО: 116)
Кк
Ссн- рми З'ЕСТОРРУУБУМЗРООТАКІТС5ООЗОЗУСУМУООКРООАРМІ МІУ ГУКАКРЗОІРЕКЕЗО5З5ОТТМ
ІНН ТІ.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОАЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМІ. (5ЕО І МО: 118)
Р
Ссн- рми З'ЕСТОРРБІУМБУЗРООТАКІТСЗАОЗОЇ УОУМУООКРООАРМІ МІУ ТМККРЗОІРЕКЕЗОЗЗОТТМ
ІНе Т.ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОЗМОАЗТМАСІРООСТКІ ТМ. (5ЕО І МО: 120) т 35-
МІ РОЇ БМЕСТОРРЗМБУМЗРООТАКІТС5ОСУМОНУСУМУООКРООАРМІ МІУ ТМКАРЗОІРЕКЕЗО55501Т 9- | МІ/ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОСУО5ЗАСІРОСОТКІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 122)
ТНА
35-
М2НІЗУЕСТТОРРОУ5У5РООТАКІТС5ОО5ОБУСУУСУМУООКРООАРМІ МІУ ТМКАКРЗОІРЕКЕЗО555 07- (СТ М ТІБОМОАЕОСЕАВУУСОБЕОЗВООАСІРОСОТКІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 124)
ТНА
У деяких варіантах реалізації МІ. містить послідовність:
ОЇ 11111111 Послідовнстьмії////7777777777111111СсСсС ці АГТОРЗБ5УЗАМРОЕТУКІТСЗОСУМОНУСМУООКОРОБАРУТМІУЗММОКРОМІРЗКЕ5О5ТЗОЗТеТ
М. І ТІТОМКАЕСЕАМУЕСОСУр5БЗАСІЕСАСТТІ ТМ. (ЗЕО ІО МО: 127)
ЩА З'ЄСТОРРОУМ5УМ5РООТАКІТС5ОСУМОНУСУУООКРООАРМІ МІ БММОКРОЗОІРЕКЕЗО5550517Т
М. МІ ТІЗСОМОАЕОЕАВУУСОСМУОБАСІРСССТКІ ТМ. (5ЕО І МО: 128) во АГТОРЗБ5УЗАМРОЕТУКІТСЗООО55ІМУ У СУМУ ООКЗРОБАРМТ ІМ ОТМКАКРЗОІРЗКЕЗОЗКЗОТО
М ТгТІТОМОАОрЕАМУРСОАОЗОТМАСІЕСАСТТІ ТМ. (ЗЕО ІЮО МО: 129) чи 5МУЕГТОРРЗУМБУЗРООТАВІТСЗОСО55ЩММ АСОМ УСУУ ООКРООАРУТМІУОТМКАРЗОІРЕКЕ5О 55
М. 5 ОТТМТІТІЗОМОАЕОЕАМУУСОАЮ5БЗТМАСІЕОСАСТКІ ТМ. (5ЕО І МО: 130)
Мб З'ЕГТОРРБІУБУЗРООТАКІТСЗОб5ОБУСУУСУМУООКРООАРМІ МІМОТМКАКРЗОІРЕКЕ5ЗО555О57 с ТМ ТІБСМОАЕРЕАОСУУСО5ТОЗМУМОІРОССТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮ МО: 131)
Мб З'ЄСТОРРОУМ5УМ5РООТАКІ ТС5ОСУМОНУСМУООКРООАРМІ МІТ5ММОАКРЗОІРЕКЕЗО555ОТТ с5 МІ ТІЗОСМОАЕОЕАВУУСОМАОЗМУМОСІРООСТКІ ТМ (ЗЕО ІЮО МО: 132)
Мб - |ІЗМЕСТОРРУУБ5УМ5РООТАКІТС5ООО5ЗМУУСУММУООКРООАРМІ МІМ5ММОКРУОУСІРЕКЕЗО555О77
Е1 ІМ .ТІЗСМОАЕРЕАОУУСОБАЮ5ЗЗТМАСІРСССТКІ ТМ. (ЗЕО ІЮО МО: 133) 1
Мо З'ЕГТОРРБІУБУЗРООТАКІТСЗОБОБУСУУСУМУООКРООАРМІ МІУ ЗММОКРЗОІРЕКЕЗО5550 ва ТІМ ТІЗСМОАЕОЕАВУУСОАЮЗЗТМАСІРОССТКІ ТМІ. (ЗЕО ІЮ МО: 134)
Мо З'ЕГТОРРБІУБУЗРООТАКІТСЗОб5ОБУСУУСУМУООКРООАРМІ МІМОТМКАКРЗОІРЕКЕ5ЗО555О57
В? ТМ ТІБСМОАЕРЕАОУУСО5БАОЮЗЗТМАСІРСССТКІ ТМ. (5ЕО ІО МО: 135)
Послідовність Мі може містити послідовність Мі, СОК, набір СОК або набір РМ, або будь-яку їх комбінацію, як передбачено в заявці РСТ Мо РСТ/О52020/018026, поданій 13 лютого 2020 р. і/або заявці США Мо 16/789626, поданій 13 лютого 2020 р., кожна з яких повністю включена за допомогою посилання.
У деяких варіантах реалізації будь-яка з Мн або Мн, що містить одну або більше (наприклад, 3)
СОК, як передбачено в цьому документі, може бути об'єднана з будь-якою з Мі, передбачених у цьому документі. Як показано в цьому документі, Мі можна міняти місцями, і антитіла все ще здатні зв'язуватися з клаудином 6. У деяких варіантах реалізації Мн комбінується з одним ізЕ10-Мі; 2. Е1Орп-
МІ; 3. 89-МІ; або ВОР-МІ..
У деяких варіантах реалізації послідовність щонайменше на 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 або 99 95 гомологічна або ідентична послідовності, представленої в цьому документі, яка включає послідовності
МН, МІ ї СОК. У деяких варіантах здійснення винаходу ланцюг Мі містить одну або більше СОК, вибраних із групи, що складається з: ЗООЗБУУУСУЄ (ЗЕО ІЮ МО: 83); ЕЗОККРБ5 (ЗЕО ІЮО МО: 84);
СБАЮБМ5ІСІЇ (5ЕБЕО ІО МО: 85); 5бОо5505у05 (5БО ІЮ МО: 87); ЗМОКАКР5 (5ЕБО ІО МО: 88); о5ТОМ5УМОІ (ЗЕ ІО МО: 89); БХбрЗБОроБУМУМс (5ЕБО ІЮ МО: 93); БМОКАРЗ (ЗЕБО ІО МО: 88);
О5УОБЗТОЇ (ЗЕО ІО МО: 94); БССММУУСс (ЗЕО ІЮ МО: 98); УМОККРБ (5ЕО ІЮ МО: 99); бПСМО55О І (ЗЕО ІЮ МО: 100), С5ОО5БМУУСсУЄ (5ЕО ІЮО МО: 22); ІМЕБОККР (5ЕО ІЮО МО: 23); СОЗАЮБМ5ІСЇІЕ (ЗЕО ІЮО МО: 24); С5БОС556у0 (5ЕО І МО: 28); ІМ5МОКАР (5ЕО ІО МО: 29); СО5ТОМЗУМОІЕ (5ЕО
ІО МО: 30); С5БОД5ЗООСсЗУУМУСс (5ЕО ІЮ МО: 34); ІМ5МОКАР (ЗЕО ІО МО: 29); СО5МО55ТОЇІЕ (5ЕО
ІО МО: 36); СЗБОСММУ МО (5ЕО ІЮО МО: 40); ІМУМОКЕКР (ЗЕО ІО МО: 41); СОСУ/О55ОСІЕ (5ЕО ІО МО: 42); С5БОО5ББЗМУУСУС (5ЕО ІО МО: 22); ІМЕБОКЕР (5ЕО ІО МО: 23); СОБАОЗМ5ЗІСІЕ (5ЕО ІО МО: 24);
Сс5ОоСЗБ5ОУЄС (ЗБОЮ МО: 28); ІМ5МОКАКР (ЗЕО ІО МО: 29); СО5ТОМБУМСІР (БО ІО МО: 30); сзоррозумус (БО ІЮО МО: 47); ІМ5МОКАКР (5ЕО ІО МО: 29); СО5УО5БЗТОІЕ (ЗЕБО ІО МО: 36);
Сс5ОСММУМОо (5ЕБЕО ІО МО: 40); ІМУМОКАКР (5ЕО ІО МО: 41); СОСУМО5БОСІР (5ЕБО ІО МО: 42);
С5ОоСБОБУС (5БО ІО МО: 50); ІМОТМКАР (ЗЕО ІО МО: 51); СО5БАОЗБТМАСІР (5БО ІО МО: 52);
Сс5БОосБОБУЄС (ЗБОЮ МО: 50); ІМОТМКАР (5ЕО ІО МО: 51); і СО5БАЮБЗТМАСІР (5ЕБЕО ІЮО МО: 52); 5оО5ОБУЄС (5БО ІЮО МО: 58); СТМККРБЗ (5ЕБО ІО МО: 59); С5АОББТМАСІ (5ЕБО ІО МО: 60);
ЗАОоБОЇ УС (БО І МО: 64); СТУККРБ (5БО ІО МО: 68) С5МОАЗТМАСІ (5БО ІЮО МО: 7090); 5БОСУМОНУС (5ЕО ІЮО МО: 74); ООМОББАСІ (5ЕО ІЮО МО: 75); БОСЗОБУСУУО; або С5ЕЮО5З5ЗОАОІ (ЗЕО ІО МО: 79).
У деяких варіантах реалізації Мі містить СОК: 1-. 56055УУ05У05 (5ЕО ІО МО: 83); ЕЗОКАКРБЗ (5ЕО ІЮО МО: 84); і О5БАОБМ5ІСІ (5ЕО ІО МО: 85);
ши зОоОс5БЗОУС (5ЕО ІЮ МО: 87); з»МОККРБ (5ЕО ІО МО: 88); і З5ТОМ5УМОІ (ЗЕО ІО МО: 89); або з. 565р5ЗрроБУУУс (5ЕО І МО: 93); БМОККРБ (5ЕО ІЮ МО: 88); і 5М0557Т01І (5ЕО ІЮ МО: 79 де еооММуус (5ЕО ІО МО: 98); УМОКАРБ (5ЕО ІО МО: 99); і ЗБУ/О55ОСІ (5ЕО ІО МО: 100); або 5. С5ОО5Б5УУУСУС (5ЕО ІО МО: 22); ІМЕБОКЕАЕР (5ЕО ІО МО: 23); і СО5БАОЗМ5ІСІЕ (ЗЕО ІО МО: о свосевстс (ЗЕО ІО МО: 28); ІМ5МОКЕАР (ЗЕО ІЮ МО: 29); і СО5ТОМ5УМОІЕ (5ЕО ІО МО: 30); шт с5Ор55ОррОоБУУМОо (5ЕО ІО МО: 34); ІУ5МОКЕР (5ЕО ІО МО: 29); і СО5УО55ТСІЕ (5ЕО 10 о есеммухо (ЗЕО ІО МО: 40); ІМУМОКЕКР (5ЕО ІО МО: 41); ії СОСУМО5ЗОСІЕ (5ЕО ІО МО: 42); ши Сс5ООББУМУСУСЄ (5ЕО ІО МО: 22); ІМЕ5БОКЕАР (5ЕО ІО МО: 23); і СОБАЮОБМ5БІСІЕ (ЗЕО ІО МО: шк Сс5ООББОУСО (5ЕО ІО МО: 28); ІМ5МОКАР (5ЕО ІО МО: 29); і СОБТОМ5УМСІР (5ЕО ІО МО: шт сзоррозутус (5ЕО ІО МО: 47); ІМУ5МОКАР (5ЕО ІО МО: 29); і СО5УО5ЗТОЇЕ (ЗЕО ІО МО: ше С5ОСММУМС (5ЕО ІО МО: 40); ІУУМОКАР (5ЕО ІО МО: 41); і СОСУУО5БОСІЕ (5ЕО ІО МО: ве Сс5ОоСБОБУС (5ЕО ІЮ МО: 50); ІМСТМКАР (5ЕО ІО МО: 51); і СОБАОЗЗТМАСІРЕ (5ЕО ІО МО: ший Сс5ОоСБОБУС (5ЕО ІЮ МО: 50); ІМСТМКАР (5ЕО ІО МО: 51); і СОБАОЗЗТМАСІРЕ (5ЕО ІО МО:
Р ву, зооБОБУЄС (5ЕО ІО МО: 58); СТМККРБ5 (ЗЕО ІО МО: 59); і БАЮОЗЗТМАСІ (5ЕО ІЮО МО: 60); воо ві. зооБОБУЄС (5ЕО ІО МО: 58); СТМККРБ (5ЕО ІО МО: 59); і О5БАОЗЗТМАСІ (ЗЕО ІО МО: 60); ши ЗАОБОЇУОо (5ЕО І МО: 64); СТМККРБ (5ЕО ІО МО: 59); і БАОББТМАСІ (5ЕО ІО МО: 60); або ві. ЗАОБОЇУОо (5ЕО І МО: 64); СТМККРБ (5ЕО ІО МО: 59); і БАОБЗТМАСІ (5ЕО ІО МО: 60); ши ЗАОБОЇУОо (5ЕО І МО: 64); СТМККРБ (5ЕО ІО МО: 59); і БАОББТМАСІ (5ЕО ІО МО: 60); ша ЗАОБОЇУОо (5ЕО І МО: 64); СТМККРБ (5ЕО ІО МО: 59); і БАОББТМАСІ (5ЕО ІО МО: 60); воді. зосвовБУС (5ЕОЮ МО: 58); ОТУККРБ (5ЕО ІО МО: 68); і 5БАОЗЗТМАСІ (ЗЕО ІЮО МО: 60); ше зосвовБУС (5ЕОЮ МО: 58); ОТУККРБ (5ЕО ІО МО: 68); і 5БАОЗЗТМАСІ (ЗЕО ІЮО МО: 60); ша зосвовБУС (5ЕОЮО МО: 58); ОТУККРБ (5ЕО ІО МО: 68); і БАОЗЗТМАСІ (5ЕО ІО МО: 60);
ШУ ЗАОБОЇ то (5ЕО ІО МО: 64); СТМКАРБ (ЗЕО ІО МО: 59); і С5МОАЗТМАСІ (ЗЕО ІО МО: 70); ша ЗОСУМОНУС (5ЕО ІО МО: 74); СТМКАРБ (ЗЕО ІО МО: 59); і ССМО5БАСІ (5ЕО ІО МО: 75); або ві. зоОоБОБЗУСУУС; З ТМКАРБ (5ЕО ІО МО: 59); і ОБЕОЗ5ЗОАСІ (5ЕО ІО МО: 79); або 271. 56055 (5ЕО ІО МО: 83); ЕБОКАКРБ (5ЕО ІО МО: 84); і ОБАОБМ5ІСІ (ЗЕО ІО МО: 85); або ві. ЗОО5Б5ОУО (5ЕО ІО МО: 87); БМОКАРБЗ (5ЕО ІЮ МО: 88); і О5ТОМ5УМОІ (5ЕО ІО МО: 89); ша звр55рОсБУМУУЄ (5ЕО ІЮ МО: 93); «»МОКАР5 (ЗЕО ІО МО: 88); і 650557Т01І (5ЕО ІО МО:
ША ЗООММУУс (ЗЕО ІО МО: 98); УМОККРБЗ (ЗЕО ІЮО МО: 99); і БУМО55ОСІ (5ЕО ІО МО: 100); ше зооБОБУЄС (5ЕО ІО МО: 58); СТМККРБ (5ЕО ІО МО: 59); і О5БАОЗЗТМАСІ (ЗЕО ІО МО: 60); ша ЗОО5Б5ОУС (5ЕО ІЮО МО: 87); «МОКАРБЗ (5ЕО ІО МО: 88); і 5ТОМЗУМОІ (5ЕО ІО МО: 89).
У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло містить СОК, вибрані з ІН і, 1Н і 2, 1Н і ЗІ, 1ІНі4 НІНІ, НІЛ, Ні, НІ, Ніл Яні Ні 12, Ні 13, МН і 14, 1Н і 15, 1ТНІі 16, Ні 17, 1Ніт181, 1Ні19, 1НІі 20, Ні 21, 1Н і 221, 1Н і 231, 1Н і 241, 1Н їі 251, 1Н і 26Ї,
1Ніг27, Ні 281, 1Ні29І, 1НІі ЗО, Ні 1, Ні 32, 2НІТІ,2НІі2І,2НІЗІ, ніг, НІ І, Ні бІ, 2НІЛ7,2НІіЗВІ, НІВ, НІ 10, НІ 11, 2Н і 12, 2Н і 131, 2Н і 141, 2Н і 151, 2Н і 16, 2Н і 171, 2Нні 18Г,, 2Н і 191, 2Н і 20, 2Н і 211, 2Н і 221, 2Н і 23, 2Н і 241, 2Н і 25, 2Н і 26ї, 2Н і 271, 2Н і 281. НІ 29, 2Н і 30, 2НІ 1, НІ 32, ЗНІЛІ, ЗНІ2І, ЗНІіЗІ, ЗНічІ,ЗНі І, ЗНі 6, ЗНІі 7, ЗНІі 8, ЗНІі 9, ЗНІі 10ї., ЗН і 111, ЗН і 12, ЗН і 131, ЗН і 14, ЗН і 151, ЗН і 16ї, ЗН і 171, ЗН і 181, ЗН і 19, ЗНі 20, ЗН і 211, ЗН і 221, ЗН і 231, ЗН і 241, ЗН і 251, ЗН і 261, ЗН і 271, ЗН і 281, ЗН і 291, ЗН і З0ї,, ЗНі
ЗІ, ЗНіЗ2 НІЛ, Ні, АНІ ЗІ 4НІА4І, ЯНІВ АНІ, НІЛ, ЯНІВ, АНІ АНІ 10, Ні 11, 4Ні12, 4НІ 13, 4НІі 141, АНІ 151, 4НІі 161, 4НІ 171, АН і 18ї,, 4Н і 191, 4Н і 201, АН і 1, НІ 221, АН і 23, АН і 24, 4Н і 251, 4Н і 26, 4Н і 271, 4Н і 281, АНІ 291, 4НІ 30, АНІ ЗІ, 4Н і 32, ні 1, 5НІ2І,ЗНІЗІ,ЗНІія4І,ЗНІіБІ,ЗНнівЇ, Ні, ЗНнігВІ,ЗНніВ, Ні тО, Ні 11, 5Н і 12, 5Нні 13, 5Н і 14ї,, 5Н і 15Г,, 5Н і 16ї,, 5Н і 171, 5Н і 181, 5Н і 19, 5Н і 20ї,, 5НІі 211, 5Н і 22, 5Н і 23, ЗНні 241, ЗН Іі 25, 5Н і 26ї., ЗН і 271, 5Н і 281, 5Н і 29, ЗНІі ЗО, ЗНІі М, НІ 32 бНІ ТІ, 6Н і 2, 6Н і ЗІ, бНі4І, Ні, бНІвЇ, НІ, бНІЗІ, Ні, НІ ТО, НІ 111, 6Н і 12, 6Н і 131, 6Н і 14, 6Н і 151,
ЄН і 16Ї, 6Н і 171, 6Н і 18Г,, 6Н і 191, 6Н і 201, 6НІі 211, 6Н і 221, 6Н і 231, 6Н і 24ї, 6Н і 251, бН і 26,
ЄНІі 271, 6Н і 281, 6Н і 291, 6Н і 30, Ні 311, 6Н і 32, /НІТ, /Ні2, /НІЗІ, /НІі г, НІ 5, 7 Ні бЇ,
ТНІі7, ніг, /НіВ, НІ, УНІ 11, 7УН і 12, Ні 13, 7Н і 14ї,, /Ні 151, 7Н і 16, /НІі 171, /Ні 18Г, 7Н і 19, 7Н і 20ї,, 7/НІі 211, 7Н і 221, 7Н і 231, 7Н і 24, 7Н і 251, 7Н і 26ї, 7Н і 271, 7Н і 281, /Ні 29, 7НІіЗОЇ, /НІі 1, УНі 32, ВНІ, ВНІ, ЗНІЗІ, ВНІ, Ні, Ні, Ні, НІВ, ні 9, 8Н Іі 10, 8Н і 111, 8Н і 12, 8Н і 131, 8Н і 14ї., 8Н і 151, 8Н і 16Ї, 8Н і 171, 8Н і 18г,, 8Н і 191, вні 201, 8Н і 211, 8Н і 221, ВН і 231, 8Н і 241, 8Н і 251, 8Н і 26ї, ВНІ 271, 8Н і 281, 8Н і 29, 8Н Іі 30, Ні
ЗІ, ВНіЗ2І, НІЛ, Ні, НІЗ, НІ, Ні, НІВ, НІЛ, ніг, НІНІ 10, Ні 117, 9Н і 12, 9Н і 13, 9Н і 14, 9Н і 15Г,, УНІ 16, НІ 17, 9Н і 18ї, 9Н і 191, 9Н і 201, 9НІ 211, ні 221, 9Н і 23, 9Н 1241, 9Н і 251, 9Н і 26Ї, 9Н і 271, 9Н і 281, 9Н і 29, УНІ ЗО, УНІ 311, 9Н їі 32, Тоні 1, 1ОНігІ Тоні З 1ОнНігІ, Тоні, ТОНІ, Тоні, онНівВ Тоні, Тоні то Тоні 11. Тоні 12, ТОН 13, ТОН ії 14, Тоні 151, Тоні 16, 1ОНі 17, ТОНІ 18, ТОН і 191, ТОН і 201, ТОН 21, ТОНІ 221, ТОН і 231, ТОН і 24, 1ОН і 25, 1ОН і 26, ТОНІ 271, ТОН і 28, ТОН і 291. ТОН і ЗО, ТОН і 31, ТОНІ 32, 1ІНітС, ніг Ні Ніні нів, Ні, нНіВ нів Ні ні 11С, 11Ніт12С, 1 1Ніт13С 1 1нНіта 11 НітТ5 1 1Ні 16, 1 1Ні17, 11 Ні 18 1 Ні 19, 11 Ні 20 ні 21 1нНіг22, 11нНі 23,11 Ні 24 11нНі25, 11Ні 26, 11Ніг, Ні 28, 11Ні 291, ТІНІ ЗО Ні 311, 11Н і 32, 12Н і 1ї,, 12Н і 2, 12Н і ЗІ, 12Н і 4, 12Ні 5І,, 12Н і 6Ї,, 12НІ 71, 12Ні 8, 12Н і 91, 12Ні 101, 12Н і 11, 12Н і 12, 12Н і 13, 12Н і 14, 12НІі 15Г,, 12Н і 16Ї,, 12Н і 171, 12Н і 181, 12Н і 191, 12Ні 201, 12Н і 211, 12Н і 221, 12Н і 23, 12Н і 241, 12Н і 25, 12Н і 261, 12Н і 271, 12Н і 281, 12Н і 291, 12НІі
ЗО, 12НІі 31, 12Ні 32, 1ЗНІТ, ІЗНІі2 1ЗНІ З, ЗНА, 1ЗНІ 5, 1ЗНІ 6, 1ЗН і 71, 1ЗН і 8, 13 і 9, ІЗНІі 10, ІЗНІі 11. 1ЗН і 12, 1ЗН і 13, 1ЗН і 14, 1ЗН і 15, 1ЗН і 16ї,, 1ЗН і 171, 1ЗН і 181, 1ІЗНІі 191, 1ЗН і 20, 1ЗН і 211, 1ЗН і 221, 13Н і 231. 1ЗН і 241, 1З3Н і 251, 13Н і 261, 1ЗН і 271, 1ЗН і 281. 1ЗНІ 291, 1ІЗНІі ЗО, 1ЗН і З1ї,, 1ЗН і 32, 14НІ 11, 14Н і 21, 14Н і З, 14НІі 4, 14Н і БІ, 14Н і 6, 14Н і 71, 14Н і 81, 14Ні 9, 14Ні 10, 14НІі 111, 14Н ії 121, 14Н і 131, 14Н і 141, 14Н їі 151, 14Н ії 16ї,, 14Н і 171, 14Н і 181, 14Н і 191, 14Н і 20ї,, 14Н і 211, 14Н і 221, 14Н і 231, 14Н і 241, 14Н і 251, 14Н і 261, 14Н і 271, 14Н і 281, 14Н і 291, 14Н і ЗОЇ, 14НІі 311, 14Ні 32, 15НІ15Ніг, 1ЗНІЗ, ЗНУ, НІ БІ, 15НнІ б, 15Ні, 15Ніг, 15НІіВІ, 15НІТО, 15НІі 11, 15Н і 12, 15Н і 13, ІОН 141, 15НІ 15ї, 15Н і 16Ї, 15Ні17, 15Ні 181, 15НІ 19, 15НІіг0С, 15Ні 21, 15Н і 221, 15Н 23, 15Н і 241, 15Н і 251, 15Н 261, 15Н і 271, 15Н і 281, 15Н і 291, 15Н і 30, 15НІі 311, 15Н і 32, 16НІ 11, 16Н і 2, 16Н і З, 16Н і 4, 16Н 15, 16Нівб, 16Ні 7, 16Ніг, 16НіВ, 16НІі ТО, 16НІі 111, 16Н і 121, 16Н і 131, 16Н і 141, 16Н і 151, 16Н і 16ї.,, 16Н і 171, 16Н і 18Г,, 16Н і 191, 16Н і 20Г,, 16Н і 211, 16Н і 221, 16Н і 231, 16Н і 241, 16Н і 251, 16Н і 261ї, 16Н і 271, 16Н і 281, 16Н і 291, 16Н і ЗОЇ, 16Н і 311, 16Н і 32, 17/НІі 11, 17Н і 2, 17Н і ЗГ, 17/НігІ, 17Ні, 17Нівб, 17НІі 7, 17НіВ, 17НІіЯ, 17НІТ0, 1УНІі 11, 17Н і 12, 17Н і 13, 17Ні 141, 17Ні15, 17Ні 16, 17Ні171,17Ні 18, 17Ні 19, 17Ні 20, 17Н і 211, 17Н і 221, 17 Н і 23, 17НІі 241, 17Н і 251, 17 Н і 26, 17Н і 271, 17Н і 281, 17Н і 291, 17Н і ЗОЇ, 17НІі 31, 17Н ії 32, 18Н 11, 18Нні 2, 18НІЗІ, 18НІіАІ, 18НІі ЗІ, 18НІівІ, 18НІі 7, 18НІВІ, 18НІ 9, 1вНІ ТО, 1вНІ 111, 18Н і 121, 18Н і 13, 18Н і 141, 18Н і 151, 18Н і 16ї,, 18Н і 171, 18Н і 181, 18Н і 191, 18Н і 201, 18Н і 211, 18Н і 221, 18Н і 231, 18Н і 241, 18Н і 251, 18Н і 26ї., 18Н і 271, 18Н і 281, 18Н і 291, 18НІі ЗО, 18НІі 311, 18Н і 321, 19Н і 1, 19Н і 2... 19Н і ЗГ., 19Н і 4ї,, 19Н і 5/,, 19Н і 6ї, 19Н | 71, 19Н і 8, 19Н і 91, 19Н і 10, 19Н і 11, 19Н і 12, 19Н і 13Г., 19Н і 14, 19НІі 151, 19Н і 16ї,, 19Н і 171, 19Н і 181, 19Н і 191, 19Н і 201, 19Н і 211, 19Н і 221, 19Н і 23, 19Н і 24ї,, 19Н і 25, 19Н і 261, 19Н і 271, 19Н і 281, 19Н і 29ІГ., 19Н і 30, 19Н і 311, 19Н і 321, 2ОН і 11, 2ОН і 2, 2оН і З, 2ОН і 4, 2ОН і 5, 2ОН і 6бї, 2ОН і 71, 2ОН і 8, 2ОН і 9, 2ОН і 10, 20Н і 11, 20Н і 12, 20Н і 13, 20Н і 14, 20ОН і 151, 20ОН і 16ї,, 20ОН і 171, 2ОН Іі 181, 20ОН і 191, 20Н і 20ї., 20Н і 21, 20Н і 221, 20Н і 231, 20ОН і 24ї,, 20Н і 25, 20ОН і 26Ї,, 2ОН і 271, 2ОН і 281, 20ОН і 291, 20ОН і ЗОЇ, 20Н і 31, 2ОН і 32, 21НІ, 21НІі2,21НІ З, 21нНі г, Ні І, 21Ні б, 21 7, 21 8, 21Н 9, 21Н і10,21Ні 11, 21Н і 12Г, 21Н і 13, 21Н і 14, 21Н і 151, 21Н і 16Ї,, 21НІ 171, 21Н і 18ї,, 21Н і 19, 21Н і 201, 21Н і 211, 21Н і 22, 21Н і 23, 21Н і 24, 21Н і 251, 21Н і 26Ї,, 21Н і 271, 21Н і 281, 21Н і 291, 21Н і ЗОЇ, 21Н і 31, 21Н і 32, 22Н і 11, 22Н і 2, 22Н і ЗІ, 22Ні 4, 22Н і 5, 22НІ б, 22Н і 7, 22НІі 8, 22Н Іі 9, 22Н і 101, 22Н і 111, 22Н і 121, 22Н і 131, 22Н і 14, 22Н і 151, 22Н і 16Ї,, 22Н і 171, 22Н і 181,
22Н і 191, 22Н і 20, 22Н і 211, 22Н і 221, 22Н і 231, 22Н і 241, 22Н і 251, 22Н і 26Ї, 22Н і 271, 22Н і 281, 22Н і291,, 22Н і ЗОЇ, 22Н і 311, 22Н і 321, 2З3НІі 11, 23Н і 21, 23Н і З, 23Ні 41, 23Н і 51, 23Н і бї, 2Зні 7, 23Н і 8Г., 23Н і 9, 2ЗНІі 101, 23Н і 111, 23ЗН і 121, 23Н і 131, 23Н і 14ї, 23ЗН і 151, 23Н і 16Ї, 2ЗНі 171, 23Н і 181, 23Н і 191, 23Н і 201, 23Н і 211, 23Н і 221, 23Н і 231, 23Н і 241, 23ЗН і 251, 23Н і 26ї,, 23Ні 271, 23Н і 281, 23Н і 291, 23Н і ЗО, 23Н і 311, 23Н і 321, 24Н і 11, 24Н і 21, 24Н і ЗІ, 24Ніі 41, 24Ні І, 24АН і 6Ї, 24Н і 71, 24Н і 81, 24Н і 9, 24Н і 101, 24Н і 111, 24Н і 121, 24Н і 131, 24Н і 141, 24Н і 15, 24Н і 161, 24Н і 171, 24Н і 181, 24Н і 191, 24Н і 201, 24Н і 211, 24Н і 221, 24Н і 231, 24Н і 241, 24Н і 251, 24Н і 261, 24Н і 271, 24Н і 281, 24Н і 291, 24Н і 301, 24Н і 311, 24Н і 321, 25НІі 11, 25Н і 21, 25Н і ЗІ, 25Нні 41, 25Н і 51, 25Н і 6Ї, 25Н |і 71, 25Н і 81, 25Н і 91, 25НІі 10, 25НІі 111, 25Н і 121, 25Н і 131, 25Н і 141, 25Н і 151, 25Н і 16Ї, 25Н і 171, 25Н і 181, 25Н і 191, 25Н і 201, 25Н і 211, 25Н і 221, 25Н і 231, 25Н і 241, 25Н і 251, 25Н і 26Ї,, 25Н і 271, 25Н і 281, 25Н і 291, 25Н і 30, 25Н і 311, 25Н і 321, 26Н і 11, 26Н і 21, 26Н і ЗІ, 26Н і 4, 26Н і 51, 26Н і 6ї, 26Н і 71, 26Н і 8, 26Н і 9, 26Н і 101, 26Н і 111, 26Н і 121, 26Ні 13Г., 26Н і 141, 26Н і 151, 26Н і 16Ї, 26Н і 171, 26Н і 181, 26Н і 191, 26Н і 201, 26Н і 211, 26Н і 221, 26Ні 231, 26Н і 241, 26Н і 251, 26Н і 261, 26Н і 271, 26Н і 281, 26Н і 291, 26Н і ЗО, 26Н і 311, 26Н і 321, 27Ні 1, 27НігІ,27НізЗІ,27Ні4-І,27НібІ,27Нівї, 2НіЛ, ні, гнів, 27НІі 101, 27НІі 111, 27Ні 121, 27Н і 13, 27Н і 141, 27Н і 151, 27Н і 16ї,, 27Н і 171, 27Н і 181, 27Н і 191, 27Н і 201, 27Н і МІ, 27Ні 221, 27Н і 231, 27Н і 241, 27Н і 251, 27Н і 26їЇ,, 27Н і 271, 27Н і281І,, 27 Н і 291, 27Н і 30, 27Н і 311, 27Ні 321, 28Н 11, 28Н і 21, 28Н і ЗІ, 28Н і 41, 28Н і 51, 28Н і 6, 28Н і 71, 28Н і 81, 28Н і 9, 28Н і 101, 28Ні 11, 28Н і 121, 28Н і 131, 28Н і 141, 28Н і 151, 28Н і 16Її,, 28Н і 171, 28Н і 181, 28Н і 191, 28Н і 201, 28Ні 211, 28Н і 221, 28Н і 231, 28Н і 241, 28Н і 251, 28Н і 26Ї,, 28Н і 271, 28Н і 281, 28Н і 291, 28Н і ЗО, 28Ні 311, 28Н і 321, 29Н 11, 29Н і 21, 29Н і ЗІ, 29Н і 41, 29Н і 51, 29Н і 6Її, 29Н і 71, 29Н і 81, 29Н і 9, 29Ні 101, 29Н і 111, 29Н і 121, 29Н і 131, 29Н і 141, 29Н і 151, 29Н і 16Ї, 29Н і 171, 29Н і 181, 29Н і 191, 29Ні 201, 29Н і 211, 29Н і 221, 29Н і 231, 29Н і 241, 29Н і 251, 29Н і 261, 29Н і 271, 29Н і 281, 29Н і 291, 29Ні
ЗОЇ, 29Н і 311, 29Н і 321, ЗОНІ 11, ЗОН і 21, ЗОН і ЗІ, ЗОН і 41, ЗОН і 51, ЗОН і 6Ї, ЗОН і 71, ЗОН і 81, ЗОН і 9, ЗОНІ 101, ЗОН і 111, ЗОН і 121, ЗОН і 131, ЗОН і 141, ЗОН і 151, ЗОН і 16Її, ЗОН і 171, ЗОН і 181, ЗОНі 191, ЗОН і 201, ЗОН і 211, ЗОН і 221, ЗОН і 231, ЗОН і 241, ЗОН і 251, ЗОН і 261, ЗОН і 271, ЗОН і 281, ЗОНі 291, ЗОН і ЗОЇ, ЗОНІ 311, ЗОН і 32, ЗЯАНІі1І, ЗІЯЇНІі2І, Ні ЗІ, ЗІНігІ, ЗІНІі 5, ЗЯН 6Ї, ЗІН і 7,
Знімні, ЗІнНі 101, ЗЯНі 111, ЗМІН і 121, ЗІН і 13, З1Н і 14, ЗАН і 151, З1Н і 16ї, З1Н і 171,
ЗІНІі 181, ЗІН і 191, З1Н і 201, ЗІН і 211, З1Н і 221, З1Н і 231, З1Н і 241, З1Н і 251, З1Н і 26Ї, З1Н і 271,
З1Н і 281, З1Н і 291, ЗІНІі ЗОЇ, ЗЯНІ 311, З1Н і 321, З2Н і 11, 32Н і 21, 32Н і З, 32Н і 41, 32Н і 51, зоні бІ, З2Н і 71, З2Н і 81, 32Н і 91, З2НІі 101, З2НІі 111, 3З2Н і 121, 32Н і 131, З32Н і 141, 32Н і 151, 3З2Н і 16Ї,
З2Н і 171, 32Н і 181, З32Н і 191, 32Н і 201, 32Н і 211, 32Н і 221, З2Н і 231, 32Н і 241, 32Н і 251, 32Н і 26Ї,
З2Ніі271, З32Н і 281, 32Н і 291, 32Н і 30, З2Н і 311 або З32Н і 321.
У деяких варіантах реалізації пептид, що містить СОК 1Н, 2Н, ЗН, 4Н, 5Н, 6Н, 7Н, 8Н, 9Н, ТОН, 11Н, 12Н, 1ТЗН, 14Н, 15Н, 16Н, 17Н, 18Н, 19Н, 2ОН, 21Н, 22Н, 2ЗН, 24Н, 25Н, 26Н, 27Н, 28Н, 29Н, ЗОН,
З1Н або З2Н, комбінується, зв'язаний або експресується разом із пептидом, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 82; ЗЕО І МО: 83; 5ЕО ІО МО: 84; 5ЕО ІО МО: 85; 5ЕО ІО МО: 86; 5ЕО ІЮО МО: 87; 5БО ІЮ МО: 88; 5ЕО
ІО МО: 89; ЗЕО ІО МО: 90, або її варіант. У деяких варіантах реалізації послідовності щонайменше або близько на 9095, 9195, 9295, 93905, 94 95, 9595, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичні зазначеній послідовності.
У деяких варіантах реалізації запропоновано антитіло, включаючи його виділену форму, причому антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО
ІО МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90 або 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 26, 32, 38, 44, 4Аб, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101 або 102, і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 25; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 26; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ХЕО ІО МО: 32; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 33 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 38; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 39 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 44; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 45 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 46; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 33 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 48; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 39 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 49; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 45 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 53; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 33 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 55; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 63 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 65 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 66 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 126 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 69 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 71; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 72; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 76; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 77; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 78, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІТ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 80; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 81; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 82, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 86; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 90; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 91; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 92, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 96; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 101; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації, антитіло або його виділена форма містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 102; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації варіабельна область важкого ланцюга або білки, представлені в цьому документі, зв'язані з варіабельною областю легкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації лінкер являє собою пептидний лінкер, як-от, без обмеження, ЗОБОЗНОЗОсООс5О(ООО5 (5ЕО ІЮ МО: 136); (55005)п (5ЕО ІЮО МО: 137), (ВСОБА) р (ЗЕО ІО МО: 138) або будь-яку їх комбінацію, де кожен п незалежно дорівнює 1-5. Зв'язаний пептидний формат може бути представлений формулою Мн-2-Мі. або Мі-2-Мн, де 7 являє собою пептидний лінкер. У деяких варіантах реалізації 7 соБЗнОЗОосоОс5ЗОСОО5 (БО ІЮ МО: 136); (550505) (5ЕО ІЮ МО: 137), (ОСОБА) (ЗЕО ІО МО: 138) або будь-яка їх комбінація, де кожен п незалежно дорівнює 1-5.
У деяких варіантах реалізації варіабельна область легкого ланцюга містить послідовність будь- якої з послідовностей 5ЕО ІЮ МО: 127-135. У деяких варіантах реалізації варіабельна область легкого ланцюга містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮО МО: 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99, і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність
5ЕО ІО МО: 24, 30, 36, 42, 52, 60, 70, 75, 79, 85, 89, 94, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 22; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 23, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 24, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 28; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 30, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 34; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 36, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 40; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 41, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 42, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 47; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 36, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 50; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 51, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 52, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 58; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОМКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 64; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 58; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 68, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 64; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 70, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 74; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52620 ІЮО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 75, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 58; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 79, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОМКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 83; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 84, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО 0 МО: 85, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОМКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 87; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 88, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 89, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 93; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 88, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 94, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації антитіло або його виділена форма містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 98; і послідовність
СОКЗ2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 99, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 100, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
У деяких варіантах реалізації пропонується антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент містить: (ї) варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність
СОК'І важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90 або 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 26, 32, 38, 44, 4б, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101 або 102 і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97, або варіанти будь-чого з перерахованого вище; і (її) варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ!, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99, і послідовність
СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 24, 30, 36, 42, 52, 60, 70, 75, 79, 85, 89, 94 або варіанти будь-чого з перерахованого вище.
У деяких варіантах реалізації в цьому документі представлені такі варіанти реалізації: 1. Антитіло або його виділена форма, яка зв'язується з клаудином 6 з афінністю менше ніж ТО НМ і з щонайменше 100 разів більшою ЕсСзо, ніж з клаудину 9, клаудину З і/або клаудину 4. 2. Антитіло за варіантом реалізації 1 або його виділена форма, причому антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90 або 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 26, 32, 38, 44, 4Аб, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101 або 102, і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого. 3. Антитіло за варіантом реалізації 1 або його виділена форма, причому антитіло містить: варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1ЮО МО: 25; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е6Е0 ІЮО МО: 26; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е6Е0 ІЮО МО: 32; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1ЮО МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 38; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 39, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 44; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 45, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1ЮО МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 46; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 48; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 39, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1ЮО МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 49; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 45, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 53; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е6Е0 ІЮО МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1ЮО МО: 55; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1ЮО МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 61, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 63, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 65, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 67, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 126, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 69, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 71; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е6Е20 ІЮО МО: 72; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 73, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 76; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 77; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 80; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 81; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 82, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 86; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 90; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 91; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 92, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 96; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 97, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 101; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; або варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 102; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО:
139; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 82, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 141; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 142; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 143; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 144; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 92, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; або варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 145; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 146; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 97, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
4. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-3, причому антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовність будь-якої з послідовностей, зазначених у 5ЕО ІЮО МО: 127- 135.
5. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-3, причому антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОК1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99, і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 24, 30, 36, 42, 52, 60, 70, 75, 79, 85, 89, 94, або варіанти будь- чого з вищеперерахованого.
6. Антитіло за варіантом реалізації 5, причому антитіло містить:
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 22; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 23, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 24, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 28; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕБЕО ІЮ МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 30, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОМКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 34; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 36, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 І МО: 40; ії послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 41, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 42, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 47; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 36, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 50; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 51, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 52, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 59,
послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 64; ії послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕБЕО І МО: 68, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 64; ії послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 70, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 74; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ОО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 75, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОМКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 79, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 83; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 85, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОМКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 87; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 88, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 89, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 93; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 88, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 94, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; або варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 98; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 99, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 100, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
7. Антитіло за варіантом реалізації 1 або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент містить:
() варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90 або 95; СОМК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 26, 32, 38, 44, 4Аб, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101 або 102 і послідовність СОБЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і
(ї) варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99, і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 24, 30, 36, 42, 52, 60, 70, 75, 79, 85, 89, 94, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
8. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за варіантом реалізації 3, причому антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент містить: варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОМКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5хЕО ІО МО: 125; ії СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 57; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІТ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ легкой ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 559; і послідовність
СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОМКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 61; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 63; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 65; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОКЗ2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 67; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 65; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 68;
і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІЮ МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 10 МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 126; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ1, СОР і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 68; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 69; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ1, СОМ і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 68; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 69; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІО МО: 70; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 71; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 72; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 73; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 74; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІО МО: 75; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 76; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 77; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІО МО: 79; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 80; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 81; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 82; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 83; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 84; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 85; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 86; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 57; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 87; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 88; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 89; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 90; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 91; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 92; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 93; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 88; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІО МО: 94; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОМКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 96; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 97; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 98; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 99; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 100; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОКЗ2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 101; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; або варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 102; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 87; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 88; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 89; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 25; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 26; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 22; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 23; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 24; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 32; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 28; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 29; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 30; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е6Е0 ІЮО МО: 28; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 29; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 34; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 29; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 26; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 44; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 45; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 40; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 41; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 42; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 46; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 28; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 29; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІЮО МО: 30; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 48; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 39; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ1, СОР і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 47; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 29; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 36; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 49; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 45; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОМ і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 40; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 41; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 42; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 53; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 50; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 51; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 52; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 55; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 50; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 51; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 52; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого. 9. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-8, причому антитіло являє собою моноклональне антитіло. 10. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-9, причому антитіло являє собою гуманізоване антитіло.
11. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-4, причому зазначене антитіло являє собою антитіло курки. 12. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-11, причому антитіло містить послідовність, як передбачено в цьому документі. 13. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому антитіло містить послідовність СОК, як передбачено в цьому документі. 14. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мі 5ЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО ІЮО МО: 5, 5ЕО ІЮО МО: 7, ЗЕО ІЮО МО: 9, 5ЕО ІЮО МО: 11,
ЗБОЮ МО: 13, 5ЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІО МО: 17, 5ЕО ІО МО: 19, 5ЕО ІО МО: 21, 5ЕО ІО МО: 104, 5ЕО
ІО МО: 106, 5ЕО ІО МО: 108, 5ЕО 1О МО: 110, 5ЕО ІО МО: 112, 5ЕО ІО МО: 114, 5Е6О ІО МО: 116, 5ЕО
ІО МО: 118, 5ЕО ІО МО: 120, 5ЕО ІО МО: 122 або 5ЕО ІО МО: 124, 5ЕО ІЮ МО: 127, ЗЕО ІЮО МО: 128,
ЗЕО ІО МО: 129, ЗЕО ІЮО МО: 130, 5ЕО ІО МО: 131, 5ЕО ІО МО: 132, ЗЕО ІО МО: 133, 5ЕО ІЮ МО: 134 або 5ЕО ІО МО: 135, або будь-які варіанти вищеперерахованого. 15. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність М 5ЕО ІО МО: 127, 5ЕО ІО МО: 128, 5ЕО ІО МО: 129, 5ЕО ІЮО МО: 130, 5ЕО ІЮ
МО: 131, 5ЕО ІО МО: 132, 5ЕО ІО МО: 133, 5ЕО ІЮ МО: 134 або 5ЕО ІО МО: 135, або будь-які варіанти вищеперерахованого. 16. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність М. ЗЕО ІЮ МО: 127, ЗЕО ІЮ МО: 128, 5ЕО ІО МО: 129 або 5ЕО ІО МО: 130, або будь-які варіанти вищеперерахованого. 17. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мі ЗЕО ІЮ МО: 127 або 5ЕО ІО МО: 128. 18. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮО МО: 2, 5ЕО ІЮ МО: 4, 5ЕО ІЮО МО: 6, 5ЕО ІЮО МО: 8, 5ЕО ІЮО МО: 10,
ЗБЕО ІЮО МО: 12, 5ЕО ІЮ МО: 14, 5ЕО ІО МО: 16, 5ЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО І МО: 20, 5ЕО ІЮО МО: 103, 5ЕО
ІО МО: 105, 5БО ІО МО: 107, 5ЕО ІЮО МО: 109, 5ЕО ІО МО: 111, 5ЕО ІО МО: 113, 5ЕО ІО МО: 115, 5ЕО
ІО МО: 117, 5ЕО ІО МО: 119, 5ЕО ІО МО: 121 або 5ЕО ІО МО: 123, або будь-який її варіант. 19. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 103. 20. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 105. 21. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 107. 22. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 109. 23. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 111. 24. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 113. 25. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 115. 26. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 117. 27. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 119. 28. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 121. 29. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить послідовність Мн ЗЕО ІЮ МО: 123. 30. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому антитіло містить послідовність СОК ОЕБ5БЕБ5Б5У (5БО ОО МО: 139); У5БАББ5ТУ (5БО ОО МО: 140);
ААСКТУКСУМАТУАЮОЗІБА (ЗЕО ІО МО: 82); ОБОЕЗ5У (5ЕО ІЮО МО: 141); 570555 (5ЕО ІЮО МО: 142);
ЗМОМОМОУЗОМІАТЗІВА (5ЕО ІЮ МО: 57); СЕ5ІЗЗУ (5ЕБО ІЮ МО: 143); У5О5К (ЗЕО ІО МО: 144);
ЗЗУСТАМТОСОМУАССОБІБА (ЗЕО ІО МО: 92); ОЕТЕ55ЗУ (5ЕО ІЮ МО: 145); 05551 (ЗЕО ІО МО: 146); рдуУсуУСОСУУЗОСЗАЮЗІБА (5ЕО ІО МО: 97), ЗО5ББЗМУУСУС (5ЕО ІЮ МО: 83); ЕЗОКАРЗ (ЗЕО ІО МО: 84); С5АЮБМ5ІСІ (5БО ІО МО: 85); 50Оо5Б5ОУС (5БО ІЮ МО: 87); ЗМОККРЗ (5БО ІО МО: 88);
О5ТОМЗУМСІ (ЗЕО ІЮО МО: 89); 56055рООБУМУМУО (ЗБОЮ МО: 93); 5МОККРБ5Б (ЗЕО ІО МО: 88); 55055701 (5ЕО ІО МО: 94); БССОММУУ С (5ЕО І МО: 98); УМОКАКРБ (ЗЕО ІЮ МО: 99); бОССУЛО55О І (ЗЕО ІО МО: 100), або в будь-який спосіб описані в цьому документі. 31. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому антитіло містить послідовність СОК Мн о ОЕБЕЗБ5БУ (5БО ОО МО: 1398); УББАБЗГУ (5БО 10 МО: 140);
ААСКТУКСУМАТУАОЗБІСА (ЗЕО ІЮ МО: 82); ОБОЕЗ5ЗУ (5ЕО ІО МО: 141); 570555 (5ЕО ІО МО: 142);
ЗМОМОМОУЗОМІАТЗІВА (5ЕО ІЮ МО: 57); СЕ5ІЗЗУ (5ЕБО ІЮ МО: 143); У5О5К (ЗЕО ІО МО: 144);
ЗЗУСТАМТОСОМУАССОБІБА (ЗЕО ІО МО: 92); ОЕТЕ55ЗУ (5ЕО ІЮ МО: 145); 05551 (ЗЕО ІО МО: 146); рдуУсуУСОСУуЗОСЗАЮОБІСА (ЗЕО ІЮ МО: 97); С5ОО5БЗУУУСУСЄ (5ЕО ІЮО МО: 22); ІМЕЗОКЕР (5ЕО ІЮ
МО: 23); СОБАЮЗМОІСІЕ (ЗЕО ІЮО МО: 24); СЕ5ЕЗБУОМОМУУМ (ЗЕО ІО МО: 25); МАБІУЗЗАЗЗТУХА (ЗЕО І МО: 26); САКААСКТУКОСУМАТУІАОБІСА (5ЕО ІО МО: 27); С5БОС5БОУС (5ЕБО ІО МО: 28);
ІХЗМОКАКР (ЗЕО ІО МО: 29); СОЗТОМЗУМОЇЕ (ЗЕО ІО МО: 30); ОРОБЄЗЗУАМММУУМ (ЗЕО ІО МО: 31);
МАСІСЗТО551О0УС (5БО 10 МО: 32) САКЗМОМОМ5БУУЗСХІАТВІЮА (БО 10 МО: 33); с5оріБрроБУМмУс (БО ІО МО: 34); ІМБЕМОКЕКР (5ЕО ІО МО: 29); СО5МУО5ЗТОЇІР (ЗЕО ІО МО: 36);
СЕ5ІЗЗУТМОУУМ (ЗЕО ІО МО: 37); МАСІТБОБКТУУО (ЗЕО ІО МО: 38);
САК5ЗЗУСТАУМТОСОМУАСОБІБА (ЗЕО І МО: 39); СБОСММУУО (ЗЕО І МО: 40); ІМУМОКЕР (5ЕО ІЮ
МО: 41); СОСУМО55ОСІЕ (5ЕО ІО МО: 42); ОЗЕТЕ55УЗМЕМУМ (ЗЕО ІО МО: 43); МАСІЮ5БОЗТТЕМО (ЗЕО
ІО МО: 44); САКОДУСУСОСМУУЗОСЗАЮЗВІЮА (5ЕБО ІЮ МО: 45); С5ОО5БЗУУУСУС (БО ІО МО: 22);
ІМЕБОКЕКР (ЗЕО ІО МО: 23); СОБАЮОБЗМ5ІСІР (ЗЕО ІЮО МО: 24); ОПЕБЕ55УОМОМУМ (ЗЕО ІО МО: 25);
МАБІУЗЗА5ЗТУХА (ЗЕО ІЮО МО: 26); САКААСКТУКОСУМАТМІАОБІВБА (5ЕО ІЮО МО: 27); СБООЗБОУО (ЗЕО ІО МО: 28); ІМ5МОКЕР (5ЕО ІО МО: 29); СОЗТОМЗУМОІЕ (5ЕО ІО МО: 30); ОЕЄОЄЗЗУАММУУМ (ЗЕО ІО МО: 31); МАСІС5ТО55ТОТА (5ЕО І МО: 46); САКЗЕМОМОМЗУУЗСМІАТ5ІВА (5ЕО ІО МО: 33); своррозуУмус (5ЕО ІО МО: 47); ІМ5МОККР (ЗЕО ІС МО: 29); СО5УМО5ЗТОІР (5ЕБО ІО МО: 36);
СЕ5ІЗЗУТМОУУМ (ЗЕО ІО МО: 37); МАСІТ5ОЗКТУМА (ЗЕО ІО МО: 48);
САК5ЗЗУСТАУМТОСОМУАСОБІБА (ЗЕО І МО: 39); СБОСММУУО (ЗЕО І МО: 40); ІМУМОКЕР (5ЕО ІЮ
МО: 41); СОСУУМО5ЗОСІЕ (ЗЕО І МО: 42); СЕТЕ55УЗМЕМУМ (ЗЕО ІО МО: 43); МАСІЮЗОЗТТЕТА (ЗЕО
ІЮ МО: 49); САКОАУСУССОМУЗОСБАОБІСА (5БО І МО: 453; С5ООоБОБУЄС (БО ІО МО: 50);
ІУОТМКАР (ЗЕО ІО МО: 51); СОБАОЗЗТМАСІЕ (5ЕО ІО МО: 52); ОЕТЕЗЗУАМ5БЗМУМ (ЗЕО ІО МО: 53);
МАбБІЗБЗОКУТОМА (5ЕО ІЮО МО: 54); САКЗМОМОМЗУУЗСМІАТВІСА (5ЕО ІО МО: 33); СЗОС5О5УЄ (ЗЕО ІО МО: 50); ІМОТМКЕР (5ЕО ІО МО: 51); СОЗАОБЗТМАСІРЕ (5ЕО ІО МО: 52); СОЕТЕЗ5УАМММУМ (ЗЕО ІО МО: 55); або МАСІ55ЗОКУТОТА (5ЕО ІЮО МО: 54); САКЗМОМОМЗМЗСМІАТВІВА (5ЕО ІО МО: 33) або в будь-який спосіб описані в цьому документі. 32. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому зазначене антитіло містить СОК Мі З605БМУМУУСУСЄ (5ЕО ІО МО: 83); ЕБОККРБЗ (5ЕО ІЮО МО: 84); ОБАЮ5ЗМЗ5ІСІ (ЗЕО ІЮ
МО: 85); ЗОСЗБОМУО (5ЕО ІЮ МО: 87); БХМОККРБ5 (ЗЕО ІЮО МО: 88); О5ТОМ5УМОІ (5ЕО ІО МО: 89); зорзіБрроБУМУс (ЗБОЮ МО: 93); БМОККРБ (5ЕБО ІС МО: 88); 55505501 (5БО ІО МО: 94);
ЗООММУУс (5БО ОО МО: 98); УМОКАфРБЗ (5ЕБО ІО МО: 99); ОБУМО5БОСІ (5БО ІО МО: 100),
Сс5ООББУУУСМУО (5ЕБЕО ІЮО МО: 22); ІМЕ5БОККР (ЗЕО ІЮО МО: 23); СОБАОБЗМ5БІСІЕ (ЗЕБО ІО МО: 24);
СБОоС5БОУЄС (560 ІО МО: 28); ІМ5МОКАР (ЗЕО І МО: 29); СО5ТОМЗУМОСІЕ (5БО ІО МО: 30); сворізрроБУМмУс (5ЕО ІЮ МО: 34); ІМУ5МОКЕР (5ЕО І МО: 29); СО5УОЗЗТОЇІЕ (ЗЕО ІО МО: 36);
СБООММУМОс (БО ІЮО МО: 40); ІМУМОКАКР (ЗЕО ІЮ МО: 41); СОСУМО5ББОСІР (5ЕО ІО МО: 42);
ІМЕБОККР (5ЕО І МО: 23); СОБАЮОБМ5ІСІЕ (5БО ІО МО: 24); С5ООб5БОМУС (5БО ОО МО: 28);
ІХЗМОКАКР (ЗЕО ІО МО: 29); СО5БТОМЗУМОІЕ (5ЕО І МО: 30); С5БОррозУУУо (5БО ІЮО МО: 47);
ІХЗМОКАКР (ЗЕО І МО: 29); СОБМУО5БТСІЕ (5БО ІО МО: 36); С5ООММУМОо (БО ІО МО: 40);
ІУУМОКАКР (ЗЕО ІС МО: 41); СОСУМО5БОСІЕ (5БО ІО МО: 42); С5бб5655и05 (5БО ІО МО: 50);
ІМОТМКАР (5ЕО ІО МО: 51); СОБАОББТМАСІЕ (5ЕБО ІО МО: 52); С5ОО5БОБУС (5БО ІО МО: 50);
ІМОТМКЕР (5ЕО ІЮО МО: 51); або СО5АОБЗТМАСІРЕ (5ЕО ІО МО: 52) або в будь-який спосіб описані в цьому документі. 33. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому СОК Мн містять: 1ТН. СЕ5ЕБЗУ (5ЕО ІЮ МО: 139); У55АЗЗТГУ (5ЕО ІО МО: 140); ї ААСКТУКСУМАТИАОЗІВА (5ЕО
ІО МО: 82); або 2Н. СРОББ55У (ЗЕО ІО МО: 141); 657055 (5ЕО ІЮО МО: 142); і БМОМОМ5ЗУУЗСМІАТЗІБА (ЗЕО І
МО: 57); або
ЗН. СЕ5ІЗБУ (ЗЕО ІЮ МО: 143); У5О5К (5ЕО ІЮ МО: 144); і 557 СТАМТОСОМУУАСВОЗІВА (5ЕО ІЮ
МО: 92); або 4Н. СЕТЕ55У (ЗЕО ІЮ МО: 145); О5О5БТ (5ЕО ІЮ МО: 146); і ВОВАУОУСОСУУЗОСЗАЮЗІБА (5ЕО І
МО: 97); або 5Н. ОЕЗЕ55УОМОМУМ (5ЕБО 10 МО: 25) МАБІУ55АББТУМА (БО 10 МО: 26); і
САКААСКТУКСУМАТМІАОЗІБА (ЗЕО ІО МО: 27); або бН. ОРОБББУАМММУМ (ЗЕБО ОО МО: 31) МАСІб5ТОо5510У65 (5БЕО І МО: 32); і
САКЗУМОМОМЗУУЗСМІАТОВІВА (ЗЕО ІЮО МО: 33); або 7Н. ОЕ5ІЗБУТМОМУМ (БО ОО МО: 37) МАСІуБОБ5КТУУС (5БО ОО МО: 38) і
САК5ЗЗУСТАУМТОСОМУАСОБІБА (ЗЕО ІО МО: 39); або 8Н. ОЕТЕЗ5ЗУБМЕМУМ (ЗБО 10 МО: 43); МАСІОБО5ТТЕУО (5БО ОО МО: 44) і
САКОАУСУСОУУЗОСЗАЮЗІБА (ЗЕО ІО МО: 45); або
ОН. СЕЗЕ55УОМОМУМ (5ЕБО 10 МО: 25) МАБІУ55АББТУМА (БО 10 МО: 26); і
САКААСКТУКСУМАТМІАОЗІБА (ЗЕО ІО МО: 27); або
ТОН. СРОББ5БЗ5УАММУУМ (5ЕБЕО 10 МО: 31) МАбІС5ТО5ЗТОМА (5БЕО 10 МО: 46); і
САКЗУМОМОМЗУУЗСМІАТОВІБА (ЗЕО ІЮО МО: 33); або 11Н. СББ5БІ55УТМОУУМ (5ЕБЕО ОО МО: 37); МАСІУ5ОЗКТУУА (5БО ОО МО: 48); і
САК5ЗЗУСТАУМТОСОМУАСОБІБА (ЗЕО ІО МО: 39); або 12Н. СЕТЕ5Б5УЗМЕМУМ (БО 10 МО: 43; МАСІО5БО5ТТЕМА (5БО ОО МО: 459); і
САКОАУСУСОСУУЗОСЗАЮЗІБА (ЗЕО ІО МО: 45); або 13Н. СБЕТЕЗБ5УАМ5ЗУУМ (5ЕБЕО ОО МО: 53) МАбБІЗБ55ОКУТОМА (5БО ІО МО: 54) і
САКЗУМОМОМЗУУЗСМІАТОВІВА (ЗЕО ІЮО МО: 33); або 14Н. СЕТЕЗБ5МУАМММУМ (5БО 10 МО: 55) МАбІ555ОКУТОХУА (5ЕБО ІЮО МО: 54); і
САКЗУМОМОМЗУУЗСМІАТОВІВА (ЗЕО ІЮО МО: 33); або 15Н. Б5БМАМ5 (5БО ОО МО: 56) бІ555ОКУТОМАрЗУКО (5БО ОО МО: 101); і
ЗМОМОМОМЗСОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 57); або 16Н. Б5БМАМ5 (5БО ОО МО: 56) бІЗ55ОКУТОХУАОЗУКО (5БО ОО МОЇ 101); і
ЗМОМОМОУМЗСУМАТВБІВА (ЗЕО ІО МО: 61); або 17Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗУО5ОУБЗУЗСУМАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 63); або 18Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗМО5ОУЗУЗСУМАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 65); або 19Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗМО5ОСУЗУЗСУМАТЗІЮМ (ЗЕО ІО МО: 66); або 2ОН. 5УАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗУМО5ОУБЗУЗСУМАТ5І БА (5ЕО ІО МО: 67); або 21Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗМО5ОУЗУЗСУМАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 65); або 22Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБМКО (5БО ОО МО: 101); і
ЗМО5ОУЗУМЗСУМАТЗІ ОМ (ЗЕО ІО МО: 126); або 23Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗУО5ОУБЗУЗСУМАТ5І ОМ (5ЕО ІО МО: 69); або 24Н. БМАММ (ЗЕО ОО МО: 62); бІ555ОКУТОМУАОБУМКО (ЗБО ОО МО: 101); і
ЗУО5ОУБЗУЗСУМАТ5І ОМ (5ЕО ІО МО: 69); або 25Н. 5УОМ5 (ЗЕБЕО 10 МО: 71); бІб55бІУТНУАОБУКО (БО 10 МО: 72) і
ЗРООБОМСОСУМАСУСІУЗСЕМАСРІВА (ЗЕО ІО МО: 73); або 2бН. ОУАМ5 (5ЕБЕО ОО МО: 76) бІу55О5УТЕМАОБМКО (ЗБО ОО МО: 77); і
СТОУСОМЗОУУСУБОААМІВА (5ЕО ІО МО: 78); або 27Н. 5УМОМО (5ЕБЕО 10 МО: 80) 5ІУ55АБ55ТУМАРАМКО (5БО ОО МО: 81); і
ААСКТУКСУМАТУАЮЗІБА (ЗЕО ІО МО: 82); або 28Н. БМАММ (5ЕБЕО ОО МО: 62) бІб5ТО551Б0УОРАМКО (5БЕО 10 МО: 86); і
ЗМОМОМОМЗСОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 57); або 298. ЗУТМО (ЗЕБЕО 10 МО: 90) СІУ5О5КТУУСААМОС (5БЕО ОО МО: 091) і
ЗЗУСТАМТОСОММАСОБІВА (5ЕО ІО МО: 92); або
ЗОН. 5У5МЕ (5ЕО ІО МО: 95); ОПІО5ЗОЗТТЕУСЗАМКО (5ЕО ІЮО МО: 96); і ОАУСУССУВОСБАОБІБВА (ЗЕО ІО МО: 97); або
ЗІН. БМАММ (5ЕБЕО ОО МО: 62) бІ5Б55ОКУТОМАрЗУКО (5БО ОО МО: 101); і
ЗМОМОМОМЗСОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 57); або 32Н. БМАММ (5ЕБЕО ОО МО: 62) бІБ5ТО55ГОУАОЗУКО (5БО ОО МО: 102) і
ЗМОМОМОУЗСОМІАТЗІВА (5ЕО ІО МО: 57). 34. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому Мі містить СОК: 1. 5605БУМУСТУО (5ЕО ІЮО МО: 83); ЕБОКАРБЗ (5ЕО ІО МО: 84); ії О5БАЮБМ5ІСІ (5ЕБО ІО МО: 85); або 2. 56б55ОУС (5ЕО ІЮ МО: 87); «»МОККРБЗ (5ЕО ІО МО: 88); і З5ТОМ5УМОІ (5ЕО ІО МО: 89); або з. з6рзвБрроБУУмо (БО ІЮ МО: 93); ЗМОКАРБЗ (ЗЕО ІЮО МО: 88); і О540557Т76І (ЗЕО І МО: 94); або 4. 5ООММУМУс (5ЕО ІЮ МО: 98); УМОКАРЗБ (ЗЕО ІО МО: 99); і ССУ/О55551І (5ЕО ІО МО: 100); або 5. Сорос (5ЕО ІО МО: 22); ІМЕЗОКЕР (ЗЕО ІО МО: 23); і СО5БАОБМ5ІСІЕ (ЗЕО ІЮ МО: 24); або 6. С5ОоС55ОТО (5ЕО ІО МО: 28); ІМ5МОКЕР (ЗЕО ІО МО: 29); і СО5ТОМЗУМОІЕ (ЗЕО І МО: 30); або 7. с5зврзБрроБУУУо (5ЕО І МО: 34); ІМУ5МОКЕКР (ЗЕО ІО МО: 29); і СО5МО5ЗТОІЕ (ЗЕО І
МО: 36); або 8. С5ОСММУМУС (5ЕО ІО МО: 40); ІМУМОКЕКР (ЗЕО ІО МО: 41); і СОСУМО5ЗОСІЕ (5ЕО ІО МО: 42); або 9. сорту (5ЕО ІО МО: 22); ІМЕЗОКЕР (ЗЕО ІО МО: 23); і СО5БАОБМ5ІСІЕ (ЗЕО ІЮ МО: 24); або
10. с5ос55ОСУЄС (5ЕО ІЮ МО: 28); ІМУ5МОКЕКР (5ЕО ІО МО: 29); і СО5ТОМ5УМСІЕ (5ЕО І МО: 30); або 11. с5БорроБУумс (5ЕО ІЮО МО: 47); ІМ5МОКЕР (5ЕО ІО МО: 29); і СО5ХО557тТОІЕ (ЗЕО ІЮО МО: 36); або 12. с5ООММУМо (БО І МО: 40); ІУУМОКАКР (5ЕО ІЮО МО: 41); і СОСМ/О55ООІЕ (5ЕО ІО МО: 42); або 13Г. б5БоОо5ОБУС (БО ІЮО МО: 50); ІМОТМКАР (5ЕО ІО МО: 51); ії СО5БАОЗ5ТМАСІЕ (5ЕО ІО МО: 52); або 14. б5ОоОо5ОБУС (5ЕО ІЮО МО: 50); ІМОТМКАР (5ЕО ІО МО: 51); ії СО5БАОЗ5ТМАСІЕ (5ЕО ІО МО: 52); або 15. 56565790 (5ЕБО І МО: 58); СТМКАКРБ5 (ЗЕО ІО МО: 59); і ОБАЮ5БЗТМАСІ (ЗЕО ІО МО: 60); або 16. 5656505 (5ЕБО І МО: 58); СТМККРБ (5ЕО ІО МО: 59); ії ОБАЮБЗТМАСІ (5ЕО ІЮО МО: 60); або 17. АБО МО (5ЕО ІО МО: 64); ЗСТМККРБ (ЗЕО ІО МО: 59); ії ОБАЮ5БЗТМАСІ (ЗЕО ІЮО МО: 60); або 18. БОБ УО (5ЕО ІО МО: 64); СТМККРБ (ЗЕО ІО МО: 59); ії БАЮ5БЗТМАСІ (ЗЕО ІЮО МО: 60); або 19. 5дОоБОЇ МО (5ЕО ІО МО: 64); ЗСТМККРБ (ЗЕО ІО МО: 59); ії ОБАЮ5БЗТМАСІ (ЗЕО ІЮО МО: 60); або 20. 5БдОоБОЇ МО (5ЕО ІО МО: 64); СТМККРБ (ЗЕО ІО МО: 59); ії ОБАЮБЗТМАСІ (ЗЕО ІЮО МО: 60); або 21. 56о5ОБУС (5ЕБО ІЮО МО: 58); СТУККРБ (5ЕО ІО МО: 68); і С5БАОЗ5ТМАСІ (5ЕО ІО МО: 60); або 221. 56О5ОБУС (ЗБОЮ МО: 58); СТУККРБ (5ЕО ІО МО: 68); і С5БАОЗ5ТМАСІ (5ЕО ІО МО: 60); або 23. 56О5ОБУС (5ЕО ІЮО МО: 58); СТУККРБЗ (5ЕО ІО МО: 68); і С5АОЗ5ТМАСІ (ЗЕО ІО МО: 60); або 241. 5АОБОЇ УС (5ЕО І МО: 64); СТМККРБ (5ЕО ІО МО: 59); і О5МОАБТМАСІ (5ЕО ІО МО: 70); або 25. 5ОСУМОНУС (5ЕО ІЮ МО: 74); ЗТМКАРЗ (5ЕО ІО МО: 59); і УО5БАСІ (5ЕБО ІО МО: 75); або 26І. Б6бОо5ОоБУСУМУС; ЗТМКАРЗ (5ЕО ІЮО МО: 59); і 65ЕЮО5З55ОАСІ (5ЕО ІЮО МО: 79); або 271. 560р5БУМУСУС (5ЕО ІЮО МО: 83); ЕЗОКАКРБ (5ЕО ІО МО: 84); і С5АОБМОІСІ (ЗЕО ІО МО: 85); або 28. 5бБОо5Б5ОМУО (5ЕО ІЮО МО: 87); БМОККРБ (ЗЕО ІЮО МО: 88); і 5ТОМ5УМСІ (ЗЕО ІО МО: 89); або 29. 56055рроБУМмУо (5ЕО ІЮО МО: 93); БМОКАКР5Б (5ЕО ІО МО: 88); і 65МО0557Т01І (ЗЕО ІЮО МО: 94); або
ЗО. БООММУУС (ЗЕО ІО МО: 98); УМОКАКРБ (ЗЕО ІЮО МО: 99); ії СБУМО55566І (5ЕО ІЮО МО: 100); або
З1. зООо5ОБУЄС (5БО ІЮО МО: 58); ЗТМККРЗ (5ЕО ІЮО МО: 59); і ОБАОЗ5ТМАСІ (5ЕО ІЮО МО: 60); або 321. 50О5Б5ОУСО (5ЕО ІЮ МО: 87); «МОКАКР5 (ЗЕО ІО МО: 88); і 55ТОМЗУМСІ (ЗЕО ІО МО: 89). 35. Антитіло за будь-яким із попередніх варіантів здійснення, причому антитіло містить СОК, вибраніз' 'ЇІНіт1!, тні, 1нНізІ, нічні 1нНівї, Ніл, нів яні, я1нНітТо, їні ян і12Г,1Ні 13, Ні 14 Ні 15, 1НІі 16, 1Ні 171, 1Ніт8Ї 1нНіт9 1нНігОоСя1нНіг ні 22 ні 23, 1Н і 241, 1Н і 251, 1Ні 261 1Ні27, 1нНіг281, 1Ні29 Ні ЗОЇ НІ 31, МН і 321, Ні, Ні 2, 2НізЗ 2 ні-ні, НнівЇ, Ніл, гніві, ні, 2НІі 111, 2Н і 121, 2Н і 131. 2Н і 14ї, 2Н і 151. 2Н і 16Ї., 2Н і 171, 2Н і 181, 2Ні 19, 2Н і 20, 2Н і 21, 2Н і 221, 2Н і 231. 2Н і 241, 2Н 1251, 2Ні 26, 2Ні 27, 2нНіга8І 2нНіг29І,2НІіЗОЇ, НІ З 2НІЗ2І ЗНІТІ, ЗНігІ ЗНіЗІ, ніг зні 5, ЗНібї, ЗнНіл,зЗнівІ,ЗнНівЯ ЗНнІі 10, ЗНІі 111. ЗН і 121, ЗН і 13, ЗН і 14, ЗН і 151, ЗН і 161, ЗН і 171, ЗН і 18Г., ЗН і 191, ЗН і 201, ЗН і 211, ЗН і 221, ЗН і 231, ЗН і 241, ЗН і 251, ЗН і 26Ї, ЗН і 271, ЗНІі 28, ЗнНіг291, ЗНіЗОЇ, ЗНІі ЗІ, ЗНІі 32, 4НІ11,4Ні2І1,4НІЗІ Ніч Ні ЯНнівЇ Яні, Ані 8, 4Ні9 4НІТО 4НІі 111, АН і 121, АНІ 131. 4Н і 14, АН і 151, АН і 16Ї, 4НІі 171, 4Н і 181, АН і 191,
АНІ 201, АН і 211, АН і 221, 4Н і 231, 4Н і 24, 4Н і 251, АН і 26Ї,, АН і 271, 4Н і 281, 4Н і 291, АН і 30,
АНІіІЗ1І НІ 321 НІ, БнНі2І, БНІЗІ, ніг, 5Н і 5ї,, НІ 6Ї, 5Н і 71, 5Ні 8, 5Н і 9, 5Ні 10, Ні 11, 5Н і 121, 5Н і 131, 5Н і 141, 5Н і 151, 5Н і 161, 5Н і 171, 5Н і 181, 5Н і 191, 5Н і 201, Ні 11, 5Нні 221, 5Н і 231, 5Н і 241, 5Н і 251, 5Н і 26Ї, 5Н і 271, 5Н і 281, 5Н і 29, 5НІі 30, ЗНІі 311, 5Н і 321 ЄНні 1, 6нНігІ,Єнізі ніг, ЄнібІвнНівї, вні, внівІ, нія, бнітО, вні, і 121, 6НнІі 13, 6Н і 14, 6Н і 151, ЄН і 16Ї,, 6Н і 171, 6Н і 181, 6Н і 191, 6Н і 201, Ні 211, 6Н і 221, 6Н і 23 Ні 241, ЄН і 251, 6Н і 26Ї,, ЄН і 271, ЄН і 281, ЄН і 291, Ні 30, ЄНІі 31, 6Н і 321, 7Ні1, Ні 2, Ні ЗІ,
7НІі4-ї, /НіІ, /НІібї, /НіЛ7, ніг, 7/НіВ, 7НІі 0, УНІ 11, УНІ 12, 7/НІі 131, 7Н і 14ї,, 7Н і 151, 7Н і 16їЇ,, /Ні 171, 7Н і 181, 7Н і 191, 7Н і 20ї,, 7Н і 211, 7Н і 221, 7Н і 23, 7Н і 241, 7Н і 251, 7Н і 26Ї,
ТНіг271, 7Н і 28Г,, 7/НІі29І, 7/НІЗОЇ, 7НІі ЗІ, УНІ З2І ВНІ, ВНІ, ЗНІіЗІ ВНІ, НІ БІ, ВН бЇ,
ЗНі7, ніг, нів, ВНІ 10, ВН 111, 8Н і 121, 8Н і 131, 8Н і 141, З8НІі 151, ЗН і 161 вНІі171, Ні 18Г,, 8Н і 191, 8Н і 201, 8Н Іі 211, 8Н і 221, 8Н і 231, 8Н і 241, 8Н і 251, 8Н і 26ї,, 8Н І 271, 8Н і 281, 8Ні 29, 8НІЗОЇ, ВНІ 1, НІ З32, ЧНІ, ЗНі2,НІЗ, НІ, Ні, НІВ, НІ 7, НІ 8, Ні 9, 9НІі 10, 9Н і 111, 9Н і 12, 9Н і 13, 9Н і 14, 9Н і 15, 9Н і 16, 9Н і 171, 9Н і 18, 9Н і 19, ЗНі 201, Ні 211, 9Н і 221, 9Н і 231, 9Н і 241, 9Н і 251, 9Н і 26Ї,, 9Н і 271, 9Н і 281, 9Н і 291, 9Н і ЗОЇ, Ні
З, 9НіЗ2І, ТОНІ, 1ОнНігІ 1оніЗз 1ОонНіг, Тоні, ТОНІ, Тоні 7, лоні гі Тоні 9, Тоні 10, ЛОНІ 11, Тоні 12, Тоні 13, Тоні т4, Тоні Тоні 16, ТОН 17, ТОН і 18Г., ТОН і 191, ОН 20, Тоні 21. ТОН і 22. ТОН і 23, 1ОН і 241, Тоні 25, ТОН і 26, ТОНІ 271, ТОН і 281, 1ОН і 291, ТОНІ
ЗОЇ, ЛОНІ З, Т1онНізЗа 11Ніт, Ні, Ні З, Ні, Ні, нів Ні нів ін і9, 1ІНіло, тні Нніт2, 11 Ні НітА 1 НітТ5 Ні т16 Ні Ні 18 ні 19, 11НігОоС,ТІніг 1 1ніг22, 11нНігЗ 11Ні 24 11Ні25, 11Ні 26, 11Ніг Ні 28 1Нні 29, 11НІі ЗО, 1 Ні 1, 11 Н їі 32, 12НІ 1, 12Н і 2, 12Н і З, 12НІі 4, 12Н і 5, 12НІі 6, 12Н і 7, 12НІ 8Г,, 12Ні 9, 12НІі 10, 12НІі 111, 12Н і 121, 12Н ії 131, 12Н і 141, 12Н і 151, 12Н ії 16, 12Н і 171, 12Н і 181, 12Н і 191, 12Н і 20, 12Н і 211, 12Н і 221, 12Н і 231, 12Н і 241, 12Н і 251, 12Н і 261, 12Н і 271, 12Н і 281, 12Н і 291, 12Н і ЗО, 12Н і 31, 12Н і 32, ІЗНІ 1, ІЗНІ2І, ІЗНІі З, ЗНУ, ЗНІі 5, ІЗНІ б, ІЗзнНі 7, 1ЗНніг, ЗНЗ, 1ЗНІі ТО, 1ЗНІі 11, 1ЗН і 12, 1ЗН і 13, 1ЗН і 141, 1ЗН і 151, 1ЗН і 161, 1ЗНІі 171, 1ЗН іі 18ї, 1ЗНІі 191, 1ЗНІі 20, 1ЗНі 211, 1ЗН і 221, 1ЗН і 231, 1ЗН і 241, 1ЗН 251, 1ЗН і 26Ї, 1ІЗН і 271, 13Н і 281, 1ЗН і 291, 1ЗН і 30, 1ЗНІі 311, 1ЗН і 32, 14НІ 11, 14Н і 21, 14Н і ЗІ, 14Н і 4, 14Н і 5, 14Ні 6, 14Ні 71, 14Ні 8, 14Ні 9, 14НІі 10, 14НІі 111, 14Н і 121, 14Н їі 13ї,, 14Н їі 14ї,, 14Н і 151, 14Н і 16Ї,, 14Н і 171, 14Н і 181, 14Н і 191, 14Н і 201, 14Н і 211, 14Н і 221, 14Н і 231, 14Н і 241, 14Н і 251, 14Н і 261, 14Н і 271, 14Н і 281, 14Н і 291, 14Н ї ЗОЇ, 14НІі 311, 14Ні 32, 1ЗНІ, І5НІі 2, 15Н і ЗІ, 1ІЇ5НІічІ, 1ЗНіБ, 15НІв, ЗНЗ НігВ, 1ЗНіВ, 1ЗНІТО 1ЗНІі 11 15Н і 12, 1ЗНІі 13, 15НІі 141, 15Н і 15Г., 15Н і 16, 15Ні 171, 15НІі 181, 15НІі 19, 15Ні 20, 15Н і 211, 15Н і 22. 15Н 23. 1ЗНні 241, 15Н і 251, 15Н і 26ї,, 15Н і 271, 15Н і 281, 15Н і 29, 15Н і 30, 15НІі 311, 15Н і 32, 16Н 11, ен 2, 16Н і ЗІ, 16НІі 4, 16Н і 51, 16Н і 61, 16Н і 71, 16Н і 81, 16Н і 91, 16Н і 101, 16Н і 111, 16Н і 12. 16Н і 13, 16Н і 141, 16Н і 15, 16Н і 16ї.,, 16Н і 171, 16Н і 181, 16Н і 191, 16Н і 201, 16Н і 211, 16Н і 22. 16Н і 231, 16Н і 241, 16Н і 251, 16Н і 26ї., 16Н і 271, 16Н і 281, 16Н і 291, 16НІі ЗО, 16НІі 11, 16Н і 32, 17Н
І1С,17Ніг,17НІЗ, 17НІАІ, 17НІ З, 17НІв, 17НІ ЛИ, 1НіВ,17Ні 9, 17Ні 10, 17Н і 11, 17Н і12(,17Ні13,17Ні 14, 17НІі 15, 17Н і 16ї,, 17Н і 171, 17Н і 18ї., 17Н і 19Г.,17Н і 201, 17Н і 211, 17Н і 221, 17Н і 23, 17Н і 24ї,, 17Н і 251, 17Н і 26Ї, 17Н і 271, 17Н і 281, 17Н і 291, 17Н і ЗО, 17Н і 31, 17Н і 32, 18НІ1, 18НІі 2, 18НІ З, 18НІі г, 18НІ 5, 18НІі б, 18Ні 7, 18Ні В, 18Ні 9, 18Ні 10, 18Н і 11, 18Н і 12, 18Н і 131, 18Н і 14ї., 18Н і 151, 18Н і 16ї,, 18Н і 171, 18Н і 181, 18Н і 191, 18Н і 201, 18Н і 21, 18Н і 221, 18Н і 231, 18Н і 24, 18Н і 251, 18Н і 261, 18Н і 271, 18Н і 281, 18Н і 291, 18Н і ЗО, 18Н і 311, 18Н і 32, 19Н І 11, 19Н і 2, 19Н і З, 19Н і 41, 19Н і 5, 19Н і бЇ,, 19Н і 71, 19Н і 8, 19Н і 9, 19 і10,19НІі 111, 19Н і 12, 19Н і 13, 19Н і 14ї,, 19Н і 151, 19Н і 16ї,, 19НІ 171, 19Н і 181, 19Н і 191, 19Н і 201, 19Н і 211, 19Н і 221, 19Н і 231, 19Н і 241, 19Н і 251, 19Н і 261, 19Н і 271, 19Н і 281, 19Н і 291, 19Н і ЗОЇ, 19Н і З1ї., 19Н і 32, 20ОН і 1, 2ОН і 2, 2оН і ЗІ, 2ОН і 4, 2ОН Іі 5, 2ОН і 6бї, 2оН і 71, 2оН і 8І, 2оОН і 9, 2ОН і 10, 2ОНІі 111, 2ОН і 121, 20ОН і 13, 20ОН і 141, 20ОН і 151, 20ОН і 16Ї, 20ОН і 171, 2ОН і 181, 2ОН і 191, 20Н і 201, 20Н і 21ї,, 20Н і 221, 20ОН і 231, 20ОН і 241, 20ОН і 251, 20ОН і 26Ї,, 20ОН і 271, 2ОН і 281, 2ОН і 29, 2ОН і ЗО, 20Н і 311, 2ОН і 32, 21НІ 1, 21Ні2, Ні ЗІ, Ні г, 21Ні 5, 2 Ні бі, ні 7, 21нНіг, 21НІіВІ, 21Ні 10, 21НІ 11, 21Н ї 12, 21Н і 13, 21Н і 14, 21НІі 15, 21Н і 16Ї, 21Нні 17, 21Н і 18Г., 21Н і 191, 21Н і 201, 21Н і 21, 21Н і 22, 21Н і 23, 21Н і 241, 21Н і 25, 21Н і 26, НІ 27, 21Н і 281, 21Н і 291, 21Н і ЗО, 21Н і 31, 21Н і 32, 22Н 111, 22Н і 2, 22Н І ЗІ, 22Н 4, 22Н і І, 22Н і 6, 22Н і 71, 22Н і 8, 22Н 9, 22Н і 10, 22Н і 111, 22Н і 121, 22Н і 131, 22Н і 141, 22Н і 151, 22Н і 16ї., 22Н і 171, 22Н і 181, 22Н і 191, 22Н і 20ї,, 22Н і 211, 22Н і 221, 22Н 123, 22Н і 241, 22Н і 251, 22Н і 261, 22Н і 271, 22Н і 281, 22Н і 291, 22Н і ЗОЇ, 22Н і 311, 22Н і 32, 23Н і 11, 23Н і 2, 23Н і ЗІ, 2ЗНі
А, 23Н і 5, 2ЗН Іі 6бЇ, 2ЗН і 71, 23НІ 8, 23Н і 9, 2ЗНІ 10, 2ЗН і 111, 2ЗН і 12, 23Н і 131, 2ЗН і 141, 2ЗН і 151, 23Н і 16ї,, 2З3НІ 171, 23НІі 181, 23Н і 191, 23Н і 201. 23Н і 211, 23Н і 221, 23Н і 231, 2ЗН і 24Ї, 2ЗН і 251, 23Н і 261, 23Н і 271, 23Н і 281, 2ЗН і 291, 23Н і 30, 23Н і 311, 23Н і 321, 24Н і 11, 24Н і 21, 24Н і ЗІ, 24Н і 4, 24Н і 51, 24Н і 6бї, 24Н і 71, 24Н і 81, 24Н і 91, 24Н і 10, 24Н і 111, 24Н і 12, 24Ні 13Г,, 24Н і 14ї., 24Н і 15Г,, 24Н і 16ї,, 24Н і 171, 24Н і 181, 24Н і 191, 24Н і 201, 24Н і 211, 24Н і 221, 24Ні 23, 24Н і 241, 24Н і 251, 24Н і 26ї,, 24Н і 271, 24Н і 281, 24Н і 291, 24Н і ЗОЇ, 24Н і 311, 24Н і 32, 25НІі 1, 25Н і21, 25Н і ЗІ, 25Н і 4ї,, 25НІ 5, 25НІ 6, 25НІ 71, 25НІ 8, 25Н і 9, 25Н і 10, 25Н і 11, 25НІі 12, 25Н і 131, 25Н і 14, 25Н і 151, 25Н і 16ї,, 25Н і 171, 25Н і 18, 25Н і 191, 25Н і 201, 25Н і 211, 25НІі 221, 25Н і 231, 25Н і 241, 25Н і 251, 25Н і 261, 25Н і 271, 25Н і 281, 25Н і 291, 25Н і ЗО, 25Н і 11, 25НІі 321, 26Н і 11, 26Н і 21, 26Н і ЗІ, 26Н і 4, 26Н і 51, 26Н і 6бї, 26Н і 71, 26Н і 81, 26Н і 9, 26Н і 10ї,, 26Ні 11, 26Н і 12, 26Н і 13, 26Н і 141, 26Н і 151, 26Н і 16ї,, 26Н і 171, 26Н і 181, 26Н і 191, 26Н і 201, 26НІі 21ї,, 26Н і 221, 26Н і 231, 26Н і 241, 26Н і 251, 26Н і 261, 26Н і 271, 26Н і 281, 26Н і 291, 26Н і ЗОЇ, 26Н і 31, 26Н і 32, 27НІі1, 27Нні2,27НІі ЗІ, 27/НігІ, 27НІі З, 27НІівЇ, 2НІЛ,2нНіга, гне, 27Нні
10, 27НІі 111, 27Н і 121, 27Н і 131, 27Н і 141, 27Н і 151, 27Н і 16Ї, 27Н і 171, 27Н і 181, 27Н і 191, 27НІі 201, 27Н і 211, 27Н і 221, 27Н і 23, 27Н і 241, 27Н і 251, 27Н і 26Ї,, 27Н і 271, 27Н і 281, 27Н і 291, 27НІі
ЗОЇ, 27НІі 311, 27Н і 321, 28Н і 11, 28Н і 21, 28Н і ЗІ, 28Н і 41, 28Н і 51, 28Н і 6Ї, 28Н і 71, 28Н і 8, 28 і 9, 28Н і 101, 28Н і 111, 28Н і 121, 28Н і 131, 28Н і 141, 28Н і 151, 28Н і 16Її,, 28Н і 171, 28Н і 181, 28Ні 191, 28Н і 201, 28Н і 211, 28Н і 221, 28Н і 231, 28Н і 241, 28Н і 251, 28Н і 261, 28Н і 271, 28Н і 281, 28Ні 291, 28Н і 30, 28Н і 311, 28Н і 321, 29Н Іі 11, 29Н і 21, 29Н і ЗІ, 29Н і 4ї, 29Н і 51, 29Н і 6Ї, 29Н і 71, 29Н і 8, 29Н і 9, 29Н і 101, 29Н і 111, 29Н і 121, 29Н і 131, 29Н і 141, 29Н і 151, 29Н і 16Її, 29Н і 171, 29Н і 181, 29Н і 191, 29Н і 201, 29Н і 211, 29Н і 221, 29Н і 231, 29Н і 241, 29Н і 251, 29Н і 26Ї, 29Н і 271, 29Н і 281, 29Н і 291, 29Н і ЗОЇ, 29Н і 311, 29Н і 321, ЗОНІ 11, ЗОН і 21, ЗОН і ЗІ, ЗОН і 4ї., ЗОН і 51, зоні 6, ЗОНіЛ7, зЗОонНівІ, зоні, Зоні 101, ЗОНІ 111, ЗОН і 121, ЗОН і 131, ЗОН і 141, ЗОН і 151, ЗОН і 16,
ЗОН і 171, ЗОН і 181, ЗОН і 191, ЗОН і 201, ЗОН і 211, ЗОН і 221, ЗОН і 231, ЗОН і 241, ЗОН і 251, ЗОН і 26ї,
ЗОН і 271, ЗОН і 281, ЗОН і 291, ЗОН і ЗОЇ, ЗОН і 311, ЗОН і 321, ЗІНІ 11, З1Н і 21, З1Н і ЗІ, ЗІН і 4, ЗІ і 5, ЗІНІі 6, ЗІНі 71, ЗІНІі 8, ЗІН і 9, ЗІН і 101, ЗІНІі 111, ЗАН і 121, ЗМІН і 131, З1Н і 141, ЗІН і 151,
ЗІ1Н і 16їЇ,, ЗІН і 171, З1Н і 181, З1Н і 191, ЗІН і 201, ЗІНІі 211, З1Н і 221, З1Н і 231, З1Н і 241, З1Н і 251,
З1Н і 26Ї, ЗМІН і 271, З1Н і 281, З1Н і 291, ЗІНІі ЗОЇ, ЗЯІНІі 311, З1Н їі 321, ЗОНІ 11, З2Н і 21, З2Н і ЗІ,
З2Ніа, з2Н і 51, З2НІі 61, З2Н і 71, 32Н і 81, З2Н і 9, З2Н і 101, З2Н і 111, З32Н і 121, З2Н і 131, зЗ2Ні 141, 32Н і 151, З2Н і 161, З32Н і 171, З32Н і 181, 32Н і 191, 32Н і 201, 3З2Н і 211, 32Н і 221, 32Н і 23, З2Ні 241, З2Н і 251, 32Н і 261, З2Н і 271, З32Н і 281, 32Н і 291, 32Н і 301, 32Н і 311. або З2Н і 321. 36. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому антитіло є гуманізованим. 37. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому антитіло є химерним або злитим із білком, який не є антитілом. 38. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому антитіло не зв'язується в значній мірі з клаудином 9. 39. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому антитіло зв'язується з клаудином 6 з афінністю, ЕСхо або Ко щонайменше в 100, 200 або 300 разів більшою, ніж воно зв'язується з клаудином 9. 40. Виділене антитіло за будь-яким із попередніх варіантів реалізації, причому амінокислотна послідовність СОК, пептид МІ. або МН щонайменше або близько на 90-99 95 ідентична послідовності, як передбачено в цьому документі, або послідовність має 1, 2, 3, 4 або 5 замін. 41. Пептид, що містить, складається з або складається по суті з послідовності, як передбачено в цьому документі, або її варіанту. 42. Пептид за варіантом реалізації 41, причому пептид являє собою пептид СОЕК, МІ. або МН. 43. Пептид за варіантом реалізації 41, причому пептид містить, складається з або по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮО МО: 2-138, або її варіанту, або як іншим чином передбачено в цьому документі. 44. Пептид, що містить, складається з або складається по суті з послідовності, яка на 90-99 95 ідентична послідовності, представленій в цьому документі. 45. Пептид за варіантом реалізації винаходу 44, причому пептид містить 1, 2, 3, 4 або 5 замін, делецій або вставок у порівнянні з послідовністю, представленою в цьому документі. 46. Пептид за варіантом реалізації винаходу 44 або 45, причому пептид являє собою пептид СОК,
МІ або УН. 47. Пептид за варіантом реалізації 44 або 45, причому послідовність, представлена в цьому документі, включає послідовність ЗЕО ІЮ МО: 2-135, або її варіант, або як іншим чином передбачено в цьому документі. 48. Антитіло, як-от моноклональне антитіло або 5сЕм, яке зв'язується з епітопом на клаудині 6, залишки якого включають 733, М38, 068, Р74, 076, 0146, М152, А153, Е154, 0156, К158 або будь-яку їх комбінацію. 49. Антитіло, як-от моноклональне антитіло або зсЕм, яке переважно зв'язується з клаудином 6, а не з клаудином 9, причому зазначене антитіло зв'язується з епітопом на клаудині 6, що містить 0156. 50. Біспецифічне антитіло, що містить перший пептид Мн, який зв'язується з клаудином 6, і другий пептид Мн, який зв'язується з іншим фрагментом. 51. Антитіло за варіантом реалізації 46, причому другий пептид Мн зв'язується з СОЮЗ або 4-188. 52. Антитіло за варіантом реалізації 50 або 51, причому антитіло являє собою біспецифічне антитіло або при цьому антитіло являє собою злитий білок. 53. Антитіло за варіантом реалізації 50-52, яке додатково містить лінкерний домен, що зв'язує антитіло, яке зв'язується з клаудином 6, і другий пептид Мн. 54. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 50-53, в якому лінкерний домен містить 1, 2, 3, 4 або 5 або більше повторів (0005 (ЗЕО ІО МО: 137). 55. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 50-54, причому антитіло містить послідовності
СОКІ, СОК2 і СОКЗ3 важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ! важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90 або 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 26, 32, 38, 44, 46, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101 або 102, і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого.
56. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 50-55, причому антитіло містить:
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 25; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е6Е0 ІЮО МО: 26; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 32; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 38; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 39, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5620 ІЮО МО: 44; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 45, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 46; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 48; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 39, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е6Е0 ІЮО МО: 49; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 45, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 53; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 55; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 61, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1О МО:
62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 63, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 65, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1О МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 67, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1О МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 126, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 69, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 71; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 72; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 73, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 76; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 77; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 80; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 81; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 82, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 86; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 90; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 91; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 92, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 96; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 97, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮО МО: 62; СОКЗ2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 101; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; або варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 102; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого. 57. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 50-56, причому антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовність будь-якої з послідовностей, зазначених у 5ЕО ІЮ
МО: 127-135. 58. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 50-56, причому антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, при цьому послідовність СОК1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99, і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 24, 30, 36, 42, 52, 60, 70, 75, 79, 85, 89, 94, або варіанти будь- чого з вищеперерахованого. 59. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 50-56, причому антитіло містить: варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 22; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 23, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 24, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 28; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 30, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 34; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 36, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОМКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 40; ії послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 41, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 42, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 47; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 29, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 36, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОМКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 50; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 51, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 52, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 64; ії послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 68, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 60, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 64; ії послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 70, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОК1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 10 МО: 74; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 75, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 59, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 79, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОМКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 83; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 84, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 85, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 87; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 88, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 89, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОМКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52БЕ0 10 МО: 93; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 88, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 94, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; або варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 98; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 99, послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 100, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого. 60. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 50-56 або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент містить: () варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 25, 31, 37, 43, 53, 55, 56, 62, 71, 76, 80, 90 або 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 26, 32, 38, 44, 4Аб, 48, 49, 54, 125, 72, 77, 81, 86, 91, 96, 101 або 102 і послідовність СОБКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 27, 33, 39, 45, 57, 61, 63, 65, 66, 67, 126, 69, 73, 82, 57, 92 або 97 або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і (ї) варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 22, 28, 34, 40, 47, 50, 58, 64, 74, 83, 87, 93 або 98; послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 23, 29, 41, 51, 59, 68, 84, 88 або 99, і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 24, 30, 36, 42, 52, 60, 70, 75, 79, 85, 89, 94, або варіанти будь-чого з вищеперерахованого. 61. Антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 50-56, причому антитіло або антигензв'язувальний фрагмент містить: варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52Е2 ІО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО:
56; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52Е0 ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 61; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 63; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ1, СОР і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 65; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОМ і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1О МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 6б; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 67; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1ЮО МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 65; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 68; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 126; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 68; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 69; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 68; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОМКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 125; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 69; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 64; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІО МО: 70; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 71; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 72; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 73; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 74; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІО МО: 75; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 76; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 77; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 78; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЗЕО ІО МО: 79; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 80; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 81; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 82; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 83; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 84; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 85; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 86; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 87; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 88; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 89; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 90; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 91; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 92; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 93; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 88; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 94; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого;
варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 95; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 96; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 97; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 98; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 99; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1Ю МО: 62; СОКЗ2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 101; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ1, СОМ і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 58; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 59; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІЮО МО: 60; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; або варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 62; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 102; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 57; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОМ і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 87; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 88; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 89; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІО МО: 25; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5Е6Е0 ІЮО МО: 26; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОК1, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 22; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52ЕО 10 МО: 23; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 24; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОКІ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 32; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 28; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 30; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 1ЮО МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 28; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 29; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 34; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 26; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5620 ІЮО МО: 44; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 45; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 40; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 41; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 42; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 31; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 46; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 33; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 28; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 29; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 30; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОМКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 37; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 48; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 47; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 29; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 36; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОМКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 43; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 49; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 45; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 40; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність 52ЕО ІЮ МО: 41; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕС ІО МО: 42; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОМКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 53; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 50; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 51; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 52; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; варіабельну область важкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга, причому послідовність СОК1 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 55; СОК2 важкого ланцюга має амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 54; і послідовність СОКЗ важкого ланцюга має амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; і варіабельну область легкого ланцюга, що містить послідовності СОКІ, СОК2 і
СОКЗ легкого ланцюга, причому послідовність СОКІ1 легкой ланцюга має амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 50; і послідовність СОК2 легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЖЕО ІЮ МО: 51; і послідовність СОКЗ легкого ланцюга має амінокислотну послідовність «ЕО ІО МО: 52; або варіанти будь-чого з вищеперерахованого; 62. Молекула нуклеїнової кислоти, яка кодує антитіло або амінокислотну послідовність за будь- яким із попередніх варіантів реалізації. 63. Вектор, що містить молекулу нуклеїнової кислоти за варіантом реалізації 62. 64. Клітина, що містить нуклеїнову кислоту, яка містить молекулу нуклеїнової кислоти за варіантом реалізації 62 або вектор за варіантом реалізації 63. 65. Фармацевтична композиція, яка містить виділене антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61 або молекулу нуклеїнової кислоти, яка кодує його. 66. Фармацевтична композиція за варіантом реалізації 65, причому зазначена композиція являє собою фармацевтичну композицію для ін'єкцій. 67. Фармацевтичні композиції за варіантами реалізації 65 або 66, причому зазначена композиція є стерильною. 68. Фармацевтичні композиції за будь-яким із варіантів реалізації 65-67, в яких зазначена композиція не містить пірогенів. 69. Фармацевтичні композиції за будь-яким із варіантів реалізації 65-68, в яких композиція не містить антитіл, що не зв'язуються з клаудином 6. 70. Спосіб модулювання активності клаудину б приведенням у контакт клітини, яка експресує клаудин 6, з антитілом до клаудину б або фармацевтичної композиції, що містить його, яка зв'язується з клаудином 6 на поверхні клітини.
71. Спосіб за варіантом реалізації 70, причому антитіло являє собою будь-яке з антитіл, представлених у цьому документі, або антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61, або молекулу нуклеїнової кислоти, яка кодує його.
72. Способи інгібування функції клаудину 6 приведенням у контакт клітини, яка експресує клаудин б, з антитілом або фармацевтичною композицією, що містить його, яке інгібує функцію клаудину 6 шляхом зв'язування з клаудином 6.
73. Спосіб за варіантом реалізації 6Є1ї, причому антитіло являє собою будь-яке з антитіл, представлених у цьому документі, або антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61, або молекулу нуклеїнової кислоти, яка кодує його.
74. Спосіб за варіантом реалізації 72, причому антитіло являє собою антитіло або пептид за будь- яким із варіантів реалізації 1-61.
75. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації 72-74, причому антитіло вводять суб'єкту, який потребує такого антитіла.
76. Спосіб за варіантом реалізації 75, причому функцією є регулювання цілісності щільного контакту.
77. Спосіб лікування суб'єкта з розладом, опосередкованим клаудином 6, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить антитіло до клаудину б, як-от будь-яке антитіло, запропоноване в цьому документі, або антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61 або молекула нуклеїнової кислоти, яка кодує їх.
78. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 77, причому захворювання являє собою доброякісне новосутворення або метастатичне онкологічне захворювання, наприклад, онкологічне захворювання яєчників (наприклад, карциному яєчників), онкологічне захворювання репродуктивної системи (онкологічне захворювання молочної залози, онкологічне захворювання шийки матки, онкологічне захворювання яєчок, онкологічне захворювання матки або злоякісне новоутворення плаценти), онкологічне захворювання легень, онкологічне захворювання шлунка, онкологічне захворювання печінки, онкологічне захворювання підшлункової залози, онкологічне захворювання жовчних проток, онкологічне захворювання сечового міхура, онкологічне захворювання нирок, онкологічне захворювання товстої кишки, онкологічне захворювання тонкої кишки, онкологічне захворювання шкіри, онкологічне захворювання голови і шиї, саркому або герміногенну пухлину.
79. Спосіб за варіантом реалізації 77 або 78, в якому антитіло являє собою антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61 або молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує його, або фармацевтичну композицію, яка містить антитіло або молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує їх.
80. Спосіб лікування онкологічного захворювання у суб'єкта, який включає введення терапевтичного засобу, який специфічно зв'язується з клаудином 6 і зв'язується з СОЮЗ і/або 4-188.
81. Спосіб за варіантом реалізації 80, в якому терапевтичний засіб включає антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61 або молекулу нуклеїнової кислоти, яка кодує його.
82. Спосіб лікування онкологічного захворювання у суб'єкта, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить антитіло, яке зв'язується з залишком 0156 клаудину 6, або молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує його.
83. Спосіб за варіантом реалізації 77, в якому антитіло містить СОК, Мі. або УН, як передбачено в цьому документі, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 2-135.
84. Спосіб за варіантом реалізації 82 або 83, в якому антитіло являє собою гексаантитіло.
85. Спосіб за варіантом реалізації 82, в якому фармацевтична композиція містить химерний рецептор, як-от химерний антигенний рецептор (САК), причому рецептор містить позаклітинний домен антитіла, який включає антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61 або антитіло, яке зв'язується з залишком 0156 клаудину 6.
86. Спосіб за варіантом реалізації 85, в якому химерний рецептор містить трансмембранний домен і внутрішньоклітинний домен.
87. Спосіб за варіантом реалізації 85 або 86, в якому клітина містить химерний рецептор.
88. Спосіб за варіантом реалізації 87, в якому клітина являє собою імунну клітину, як-от Т-клітина, макрофаг, дендритна клітина, МК-клітина тощо.
89. Мультиспецифічне антитіло, причому мультиспецифічне антитіло містить домен антитіла, як представлено в цьому документі.
90. Мультиспецифічне антитіло за варіантом реалізації 89, причому домен антитіла включає антитіло, пептид СОК, МІ. або МН, як представлено в цьому документі або за будь-яким із варіантів реалізації 1-61.
91. Химерний рецептор, який містить домен антитіла, як представлено в цьому документі.
92. Химерний рецептор за варіантом реалізації 91, в якому домен антитіла включає антитіло, пептид СОК, МІ. або УН, як передбачено в цьому документі або за будь-яким із варіантів реалізації 1-
93. Композиція, яка містить антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61 або домен антитіла, як представлено в цьому документі, зв'язаний з лікарським засобом або іншим терапевтичним засобом. 94. Композиція за варіантом реалізації 93, в якій терапевтичний засіб являє собою цитокін, як-от
І -2. 95. Композиція за варіантом реалізації 93, причому композиція являє собою кон'югат антитіло- лікарський засіб (КАЛЗ). 96. Композиція за варіантом реалізації 93-95, в якій домен антитіла включає антитіло, пептид СОК,
МІ або УН, як представлено в цьому документі або за будь-яким із варіантів реалізації 1-61. 97. Гексаантитіло, яке містить домен антитіла, як представлено в цьому документі. 98. Гексаантитіло за варіантом реалізації 97, в якому домен антитіла включає антитіло, СОК, МІ. або пептид УН, як представлено в цьому документі або за будь-яким із варіантів реалізації 1-61, або послідовність, що містить одну або більше послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 2-135. 99. Композиція, яка містить пропонований в цьому документі пептид, як-от пептид, що містить одну або більше послідовностей 5ЕО ІЮО МО: 2-135. 100. Композиція за варіантом реалізації 99, в якій пептид являє собою антитіло, пептид СОК, МІ. або МН, як представлено в цьому документі або являє собою пептид або антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61. 101. Спосіб виявлення присутності або відсутності клаудину 6 в зразку, який включає приведення зразка в контакт з антитілом, як представлено в цьому документі і будь-якому з попередніх варіантів реалізації, та виявлення зв'язування з антигеном клаудином 6 цим антитілом, при цьому виявлення зв'язування вказує на присутність клаудину 6; або відсутність виявлення зв'язування з клаудином 6 вказує на відсутність клаудину 6. 102. Спосіб доставки композиції в клітину, яка експресує клаудин 6, причому спосіб включає приведення в контакт клітини з антитілом, як передбачено в цьому документі, або антитілом за будь- яким із варіантів реалізації 1-61, причому антитіло зв'язано з іншою молекулою, яка має бути доставлена в клітину, що експресує клаудин 6. 103. Спосіб за варіантом реалізації 102, в якому антитіло являє собою антитіло, пептид СОМ, МІ. або МН, як представлено в цьому документі, або являє собою пептид або антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61, або містить одну або більше послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 2-135. 104. Способи за варіантами реалізації 102 або 103, в яких інша молекула являє собою лікарський засіб. 105. Спосіб приведення в контакт композиції з клітиною, яка експресує клаудин 6, причому спосіб включає приведення клітини в контакт з антитілом, як представлено в цьому документі, при цьому антитіло зв'язано з іншою молекулою для приведення в контакт із клітиною, яка експресує клаудин 6. 106. Спосіб за варіантом реалізації 105, в якому антитіло являє собою антитіло, пептид СОК, МІ. або МН, як представлено в цьому документі, або являє собою пептид або антитіло за будь-яким із варіантів реалізації 1-61, або містить одну або більше послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 2-135. 107. Способи за варіантами реалізації 105 або 106, в яких інша молекула являє собою лікарський засіб. 108. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації 105-107, в якому клітина, яка експресує клаудин 6, знаходиться в тілі суб'єкта. 109. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації 105-108, в якому клітина являє собою пухлинну клітину. 110. Спосіб за варіантом реалізації 109, в якому пухлинна клітина являє собою клітину солідної пухлини. 111. Спосіб за варіантом реалізації 110, в якому пухлинна клітина являє собою клітину пухлини яєчника, клітину пухлини недрібноклітинного раку легені, клітину тератомної пухлини, клітину пухлини шлунка, клітку пухлини легені, клітку пухлини молочної залози або клітку пухлини товстої кишки, або інший тип клітини пухлини або ракової клітини, передбачений у цьому документі.
Як передбачено в цьому документі, ДНК (або послідовності РНК), які можуть кодувати білок, можуть варіюватися через виродженність генетичного коду. Такі варіанти охоплюються варіантами реалізації, передбаченими в цьому документі.
Далі об'єкт винаходу описується з посиланням на наступні приклади. Ці приклади надані тільки з метою ілюстрації, і формула винаходу жодним чином не має тлумачитися як така, що обмежує ці приклади, а має бути витлумачена як така, що охоплює будь-які і всі варіації, які стають очевидними в результаті викладеного в цьому документі. Фахівці в цій галузі техніки легко розпізнають безліч некритичних параметрів, які можна змінити або модифікувати для отримання по суті аналогічних результатів.
Приклади
Приклад 1: Антитіла до клаудину 6 зв'язуються з клаудином 6.
На Фіг. 1 проілюстровані результати аналізу зв'язування, які показують, що МАБ до клаудину 6 зв'язуються з клаудином б людини. Ембріональні клітини нирки людини 293Т (НЕК-293Т) тимчасово трансфікували ДНК клаудину б людини (п5СІОМб) або порожнім вектором разом із СЕР (рис) протягом 22 годин. МАБ до клаудину 6 (ІМ136, ІМ171, ІМ172 і ІМ173) додавали в серійних розведеннях (0,0-10 мкг/мл) та інкубували протягом 90 хв при струшуванні. Після стадії відмивання додавали вторинні антитіла для виявлення (кон'юговані з алофікоціаніном мишачі антитіла до ЇДС Ес людини;
Боціпегп Віоїесі)) та інкубували протягом 30-45 хв. Клітини промивали і флуоресценцію детектували за допомогою високопродуктивної проточної цитометрії ІпіейЙїсуї з гейтуванням шляхом побудови графіка прямого розсіювання проти бокового розсіювання. Дані були проаналізовані в програмному забезпеченні СгарпРай Ргізт на основі середньої геометричної інтенсивності флуоресценції для популяції клітин у кожній лунці.
Приклад 2: Антитіла до клаудину 6 зв'язуються переважно з клаудином 6, а не з іншими білками клаудинами. На Фіг. 2 проілюстровані результати аналізу зв'язування, які показують, що МАБ до клаудину Є зв'язуються переважно з клаудином б людини в порівнянні з іншими біками клаудинами.
Ембріональні клітини нирки людини 2937 (НЕК-293Т) тимчасово трансфікували ДНК зазначеного білка клаудину людини або порожнього вектором разом із СЕР (рис) протягом 22 годин. Результати демонструють, що антитіла можуть зв'язуватися переважно з клаудином 6, а не з іншими членами сімейства.
Приклад 3: Проточна цитометрії клітин НЕК-293Т, трансфікованих плазмідами, які експресують зазначені білки. На Фіг. З проілюстрована специфічність антитіл, протестованих методом проточної цитометрії, як виконувалося в Прикладі 2.
Приклад 4: Зв'язування ІМ136 і ІМ171 з клітинами РА-1, які природним чином експресують клаудин б. Виявлення методом проточної цитометрії шляхом забарвлення клітин РА-1 зазначеними антитілами. На Фіг. 4 проілюстровано зв'язування антитіл з клітинами РА-1, які природним чином експресують клаудин 6. Виявлення методом проточної цитометрії.
Приклад 5: Антитіла зв'язуються з клітинами, які природним чином експресують клаудин 6. На Фіг. проілюстровано зв'язування додаткових антитіл з клітинами РА-1, які природним чином експресують клаудин 6. Виявлення проточної цитометрії, як виконувалося в Прикладі 4. ОЕММ являє собою антитіло негативного контролю (проти вірусу денге).
Приклад 6: На Фіг. 6 проілюстрована специфічність зв'язування МАБ І М171 до клаудину 6 з чіпом протеома мембран (МРА), який складається з 5300 мембранних білків людини, експресованих у клітинах людини НЕК-293. Клітини були проникні за допомогою 0,1 95 сапоніни, антитіло додавали до
МРА в концентрації 1 мкг/мл, і зв'язування в бібліотеці білків вимірювали за допомогою високопродуктивної проточної цитометрії (ІпіеПйісуї НТЕС) з використанням флуоресцентного вторинного антитіла. І М171 є високоспецифічним для клаудину 6.
Приклад 7: Специфічні антитіла до клаудину Є можуть функціонувати з "універсальним" загальним легким ланцюгом. Антитіла, специфічні до клаудину б, були модифіковані для заміни спочатку ідентифікованого легкого ланцюга на загальний легкий ланцюг. Результати, представлені в таблиці нижче, демонструють, що загальний легкий ланцюг також може підтримувати зв'язування з клаудином б або експресію/продукцію антитіла. Результати демонструють, що зв'язування з клаудином 6 в першу чергу визначається будь-якими варіабельними важкими ланцюгами і СОК, що містяться в них, і що ці важкі ланцюги можуть бути спарені з цими або іншими звичайними легкими ланцюгами.
Таблиця 1
Експресія і зв'язування МАБ до клаудину 6. МАБ до клаудину 6, отримані з використанням їх природного легкого ланцюга або продуковані з використанням іншого легкого ланцюга. Вихід являє собою отримання очищеного МАБ і мкг білка, отриманого з цього препарату. Зв'язування являє собою зв'язування 66 нМ зазначеного МАБ з клітинами НЕК-293Т, що експресують цільовий клаудин 6. Контролі являють собою ті ж МАБ, що забарвлюють клітини НЕК-293Т, не трансфіковані клаудином 6. Забарвлення виявляли за допомогою проточної цитометрії (середня геометрична інтенсивність флуоресценції). н/д, немає даних.
Приклад 8: Ідентифікація критичних залишків для зв'язування АБ. Результати картування епітопів за допомогою мутагенезу методом дробовика. Середня реакційна здатність зв'язування (і діапазони) перераховані для всіх ідентифікованих критичних залишків. Критичні залишки для зв'язування АБ (заштриховані сірим) являли собою залишки, мутації яких були негативними для зв'язування з тестованими АБ («30 95 реактивності дикого типу), але позитивними для зв'язування з контрольним
МАБ 3656. МАБ 3001-05 і 3656 являють собою антитіла до клаудину, які мають перехресну реактивність і зв'язують клаудин 6 і клаудин 9. Таким чином, епітоп для МАБ ІМ136 включає залишки
Е48, 068, Р74, 076 і К158. Епітоп для МАБ ІМ171 включає Т33, М38, Е48, 076, А153, Е154, 0156 і
К158. Епітоп для МАБ ІМ172 включає М38, Е48, 767, Р74, 076, 0146, М152, Е154, 0156 і К158. Епітоп для МАБ ІМ173 включає Е48, 67, 0156 і К158. Наприклад, дані показують, що антитіло, яке має переважне зв'язування з клаудином 6, а не з клаудином 9, переважно містить в якості залишку епітопу 0156. Дані проілюстровані на Фіг. 8.
Приклад 9: САК-Т-клітини, які експресують антитіло до клаудину 6 ІМ136, активуються клітинами, які експресують клаудин 6 людини або миші. САК-Т-клітини без антитіл до клаудину ("САК-негативні
Т-клітини") не активуються клітинами, що експресують клаудин 6. Активацію клітин вимірювали за експресією СОб9 після спільної інкубації клітин протягом ночі, що визначається за допомогою проточної цитометрії з антитілом до СОб69. Дані проілюстровані на Фіг. 7. Химерний рецептор містить позаклітинний домен, який містить описане в цьому документі антитіло до клаудину б (ІМ136) у вигляді зсЕм (Мі -лінкер-МН), злитого з трансмембраним доменом СО8, 4-188 і сигнальними доменами
СОЗ-дзета. Ця конструкція заснована на конструкції САК, описаній у Міїопе еї аїІ., МоІЇесшаг Тнегару
МОЇ. 17 по. 8, 1453-1464 ацд. 2009, яка повністю включені в цей документ за допомогою посилання.
Приклад 10: Антитіла до клаудину 6 специфічно зв'язуються з клаудином 6
У таблиці нижче представлена інформація про зв'язування різних антитіл. Антитіла тестували на зв'язування з клаудином б, а також на демонстрацію специфічності такого зв'язування з СІ ОМО,
СІ ОоМ4 і СГ ОМ.
М-271 11111111 меншеніжЯєнМо/////77/ ЇЇ - ЇЇ -
ІМ-271Л1НАО 0000 меншеніжянМо////77777777/ || Ї- м-271Я1НВс 00/00 меншеніжянМоу/////777777/ ЇЇ -111 1-1 - мМ-2711НЕУ 1 меншеніжянМїо/// ЇЇ -11 1-1 -
ІМ-271Я1НЕР 0 меншеніжяєнМїу/////777777777/ ЇЇ -111 1-1 -
М-271ЯННР 000 меншеніжяєнМїу////777777777/ ЇЇ ЇЇ -
М-271Я1НВЕ 0000 меншеніжяєнМо////7777777/ ЇЇ ЇЇ -
М-2711НЕВ 0 меншеніжянМо////7777777/ ЇЇ -111 1-1 - ам-271Я1ННВ 000 меншеніжяєнМо///7777777771 ЇЇ -111111А ЇЇ
М-35-М2НО?-1НА 0 )меншеніжянМо/////7777777/ Їх | | -
Афінність різних антитіл до СІ ОМб в порівнянні з СГОМУО, СГОМЗ і СГОМ4 вимірювали за допомогою біосенсора. Біосенсорне вимірювання афінності різних антитіл до білків визначали з використанням Еогпе Осівї який використовували для біосенсорних вимірювань, з використанням інтактних білків клаудинів, вбудованих у вірусоподібні частинки (ліпочастинки). Ко для різних антитіл показана нижче.
Дані показують, що антитіла можуть специфічно зв'язуватися з клаудином б без значного зв'язування з СІ ОМО, СІ ОМ4 і СГ ОМ.
Таким чином, зазначені варіанти реалізації та приклади демонструють продукцію та специфічність антитіл до клаудину б, які можна використовувати для різних способів, як передбачено в цьому документі.
Розкриття всіх без винятку патентів, патентних заявок, публікацій та номерів доступу, процитованих у цьому документі, тим самим включені в цей документ за допомогою посилання в усій своїй повноті.
Хоча цей винахід розкритий із посиланням на різні варіанти реалізації, очевидно, що інші варіанти реалізації та їх варіації можуть бути розроблені іншими фахівцями в цій області техніки без відхилення від істинної сутності та обсягу цього винаходу. Формула винаходу, що додається, призначена для включення всіх таких варіантів реалізації та еквівалентних варіантів.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 Свпатретв, Ков55
КискКег, Тозерії
СВагрепоет, Тпотав 5гайога), І ехмів 1.
Вагпев, Ттгехог
Зстепсі, Втад
Рогапо, Вепіатій «1205: АНТИТІЛА ДО КЛАУДИНУ 6 ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ «1305 134088,01802 «150» 62/8506 048 «1515 15.02.2019 «160» 146 «1705 Рагепцп версія 3.5 «2105 1 «2115 220 -212» БЕЛОК «213» Ното заріепе «400» 1
Ме: Аа 5ег АІа СІу Меї СІп Пе Гей СПТУ Ма! Маї І еп Тіг Гей Гей 1 5 10 15
СОІУ Ттр МУаї Авп С1ІУу Гей Маї 5ег Сув Аа Гей Рго Ме: Тгр Гуз Маї
Тіг Аа Ре Пе СІу Авп 5ег Це Маї Маї Аа СіІп Маї Маї Ттр Си
СОІУ Гей Ттр Ме: 5ег Суз Маї Маї СіІп 5ег Тіт С1У Сіп Меї Сіп Сув 60
Гуз Уа! Туг Авр бег Гепц Гей Аа Гей Рго Сіп Авр Гей Сіп Аа Аа 65 70 75 80
Ат» Аа І еп Суз Маї Пе Аа Гей Гей Маї Аа Гей Ре СОІУ Гей Гей 85 90 95
Уа! Туг Гей Аа СТУ Аа Гуз Сувз Тіг Тіг Сувз Ма! СОТи СТи Гув Авр
100 105 110
Зег муз Аа Агро Ге Маї Гей ТІг 5Зег СОІУ Пе Маї Ріе Маї Пе 5ег 115 120 125
СОІУ Ма! Гей Тіг Гей Пе Рго Маї Сувз Ттр Тіг Аа Нів Аа Ма! Пе 130 135 140
Ат» Авр Ре Туг Авп Рго ГІ еп Маї Аа Сіи Аа СІп Гув Аге СТи Гей 145 150 155 160
СОІУ Аа б5ег Гей Туг Гей С1у Тгтр Аа Аа бег СІУуУ Гей Ге Ге Гей 165 170 175
СОІУ СОІУ СТУ Гецп Гец Сув Сув Тіг Сув Рго 5ег ОІу О1Іу 5ег Сіп СІТу 180 185 190
Рго 5ег Нів Туг Меї Аа Агро Туг 5ег Тг 5ег Аа Рго Аа Пе 5ег 195 200 205
Ате Оу Рго 5ег СЇи Туг Рго Тіт Гуз Авп Туг Маї 210 215 220 «2105» 2 «2115 128 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «АОО» 2
Аа Уа! Тіг Гей Авр СТи 5ег СОІУ СОІУ С1у Гей СІп Тг Рго СПТУ С1У 1 5 10 15
Уа ей 5ег Ге Маї Сувз Гуз Аа 5ег СОІУ Ре Зег Ре 5ег Зег Туг
Авр Меї О1у Тгр Маї Аге СіІп Аа Рго СІуУ Гуз СТУ Гей ОїЇч Тгр Маї
Аа 5ег Це Туг Зег Зег Аа 5ег Зег ТІіг Туг Туг Аа Рго Аа Маї 60
Гуз С1у Аге Аа Тіг Пе Тіг Агео Авр Авп СТУ СіІп 5ег Тг Маї Ате 65 70 75 80
І еп Сп Гей Авп Авп Гей Аг» Аа СЇй Авр Тіг СТу Тіт Туг Туг Сув
85 90 95
Аа Гуз Аа Аа СІу Агео Ті Туг Аго С1Ту Ттр Аа Тіг Туг Пе Аа 100 105 110
Авр Зег Пе Авр Аа Ттр СОІУ Ні СОІУ Тіг ОЇч Маї Пе Маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 3 «211» 105 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 3
Аа І еп Тіг Сіп Рго 5ег 5ег Маї бег Аа Азп Рго О1ЇуУ ОїЇи 5ег Маї 1 5 10 15
Сн Пе Тіг Суз 5ег Оу Авр 5ег 5ег Тгтр Тут СПТУ Туг СТУ Ттр Туг
Сп Сп Гуз Зег Рго ОІу Зег Аа Рго Маї Тіт Гей Пе Туг СЇи 5ег
СОІУ Гуз Агро Рго бег Авр Пе Рго 5ег Агро Ре 5ег СІу бег ТЕГ 5ег 60
СОІУ 5ег Тіг Аа Тіг Гей Тіт Пе Тіг С1у Маї СіІп Аа Авр Авр Си 65 70 75 80
Аа Уа! Туг Туг Сув С1у бег АІа Авр 5ег Авп Зег Пе СПТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ АІа СІу Тіг Тіг Гей Тіг Ма! Гей 100 105 «210» 4 «2115 127 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 4
Аа Уа! Тіг Гей Авр СТи 5ег СОІУ СОІУ С1у Гей СІп Тг Рго СПТУ С1У 1 5 10 15
Аа еп 5ег Ге Маї Сувз Гув Аа Зег СОІУ Ріе Авр Ріге 5Зег Зег Туг
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Ма!
Аа СІу Пе СТУ ет Тіт СПу бег Зег Тіт С1у Туг О1у Рго Аа Маї 60
Гуз С1у Аге Аа Ті Пе 5ег Аг» Авр Авп С1у Сіп бег Тіг Гей Аге 65 70 75 80
І еп Сп Гей Авп Авп Гей Аге Аа Си Авр Тіг Аа Пе Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зег Ма! С1у Авп СТУ Авп бЗег Ттр 5ег СТу Туг Пе Аа Тіг 100 105 110
Зег Пе Авр Аа Ттр СТУ Ніз СТУ Тіг Си Маї Пе Маї бег 5ег 115 120 125 «2105» 5 «2115 103 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 5
Аа Гей Тіг Сіп Рго 5ег 5ег Маї 5ег Аа Азп Гей СІу С1у Тіг Маї 1 5 10 15
Гуз Гей ТПіг Сув 5ег СТу СТУ Зег Зет СОІУ Туг СТУ Тгр Туг СІп СіІп 20 25 30
Гуз бег Рго С1у бег Аа Рго Ма! Тіг Маї Це Туг бег Авп Авр Гуз 35 40 45
Ате Рго 5ег Авр Пе Рго 5ег Аге Ре бег СІу бЗег Гей 5ег ОІу 5ег 50 55 60
Ті С1у Тіг Гей Тг Пе Тіг С1у Маї СіІп Аа Авр Авр Сн Аа Маї 65 70 75 80
Туг Ріє Суз ОІу 5ег Тіг Авр Авп 5ег Туг МаїЇ СІу Пе Ре С1у Аа 85 90 95
СОІУ Тіг Тіг Гей Тіг Ма! Гей «2105 6 «2115 128 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «АОО» 6
Аа Уа! Тіг Гей Авр СТи 5ег СОІУ СІу СОІУ Гей Сіп Тіг Рго СОІУ С1У 1 5 10 15
Аа Гей 5ег Ге Маї Суз Гув СПу бег СПТУ Ре 5ег Це 5ег 5ег Туг
Тіг Меї Сіп Ттр Маї Аг» Сп Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей СТи Ттр Маї
Аа СІу Пе Туг 5ег ОІу 5ег Аго Тіт Туг Туг О1у Аа Аа Маї СіІп 60
СОІУ Аге Аа Ті Пе б5ег Аге Авр Авп С1у Сіп 5Зег Тіг Маї Аге Гей 65 70 75 80
Сп Гей Авп Авп Гей Аге Аа Сі Авр ТПіг Су ТВг Туг Туг Сув Аа 85 90 95
Гуз бег Зег Тут Сув Тіг Аа Тгтр Тіт СПТу Сув Авр Маї Туг Аа СТУ 100 105 110
СОІУ 5ег Пе Авр Аа Тгр СТУ Нів С1у Тіг Си Маї Пе Маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105 7 «211» 107 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 7
Аа ГГ еп Тіг Сів Рго 5ег 5ег Маї бег АІа Тіт Рго СПу СПУ Тіг Маї 1 5 10 15
Сн Пе Тіг Суз 5ег О1Іу Авр 5ег 5ег Авр Авр О1у 5ег Туг Туг Туг
СОІУ Ттр Туг СІп Сіп Гув 5ег Рго С1Іу 5ег Аа Рго Маї Тіг Ма! Пе
Туг бег Авп Авр Гуз Аге Рго 5ег 5ег Пе Рго 5ег Агро Ре 5ег С1у 60
Зег АІа Зег СОІу 5ег Тг Аа Тіг Гей Тіг Пе Тіг СОІУ Ма! СІп Аа 65 70 75 80
Авр Авр ОЇнп Аа Маї Туг Ріе Суз С1у бег Туг Авр 5ег Зег Тіг СІу 85 90 95
Пе Ріе СІу Аа СІу Тіт Тіг Гей Твг Маї Гей 100 105 «2105 8 «2115 126 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 8
Аа Уа! Тіг Гей Авр СТи 5ег СОІУ СОІУ С1у Гей СІп Тг Рго СПТУ С1У 1 5 10 15
Аа Гей 5ег Ге Маї Сувз Гув Аа Зег СОІУ Ре Тіг Ре 5ег бЗег Туг 20 25 30
Зег Меї Ріге Ттр Маї Аге Аге Аа Рго СІу Муз СОІУ Гей Си Ттр Маї 35 40 45
Аа С1у Пе Авр бег СПТу 5ег Тіг Тіг Ре Туг О1у 5ег Аа Маї Гуз 50 55 60
СОІУ Аге Аа Ті Пе 5ег Аге Авр Авп С1у Сіп 5ег Тіг Маї Аге Гей 65 70 75 80
Сп Гей Авп Авп Гей Аге Аа Сп Авр Тіг Аа Тіг Туг Туг Сув Аа 85 90 95
Гуз Авр Аа Тут СТУ Туг Сув СОІУ Ттр Зег СОІУ Сузв 5ег Аа Авр 5ег 100 105 110
Пе Авр Аа Тгтр СОІУ Нів СОІУ ТП Оп Ма! Пе Маї 5ег 5ег
115 120 125 «2105» 9 «211» 102 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «АОО» 9
Аа Гей Тіг Сіп Рго 5ег 5ег Маї 5ег Аа Азп Рго СОІУ С1у Тіг Маї 1 5 10 15
Сн Пе Тіг Суз 5ег ОІу СОІУ Авп Авп Туг Туг С1у Тгр Туг СІп СІп
Гуз бег Рго С1у бег Аа Рго Ма! Тіг Маї Пе Туг Туг Авп Авр Гу
Ате Рго 5ег Авр Пе Рго 5ег Аге Ре бЗег СІу бЗег Гуз Зег Оу бег 60
Ті С1у Тіг Гей Тг Пе Тіг С1у Маї Сів Аа Авр Авр Сн Аа Маї 65 70 75 80
Туг Ріє Суз О1Іу СОІУ Тгр Авр 5ег Зег СОІУ СІуУ Пе Ре СПТУ Аа СІ1Уу 85 90 95
Тіг Твг Гей Твг Ма! Гей 100 «2105» 10 «2115 128 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 10
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Гейп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре 5ег Ре 5ег Зег Туг 20 25 30
Авр Меї О1у Тгр Маї Аге СіІп Аа Рго СІуУ Гуз СТУ Гей ОїЇч Тгр Маї 35 40 45
Аа 5ег Це Туг Зег бЗег Аа 5ег Зег Тіг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Аа Аа СІу Агео Ті Туг Аго С1Ту Ттр Аа Тіг Туг Пе Аа 100 105 110
Авр Зег Пе Авр Аа Ттр СІУ Сіп СІу Тіг Гей Маї Тіг Маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105 11 «2115 106 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 11
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аге Пе Тіг Сув Зег СІу Авр 5ег Зег Ттр Туг СОІУ Тут СТУ
Тр Туг СіІп СіІп Гуз Рго О1У Сіп Аа Рго Маї Геи Ма! Пе Туг СОЇй
Зег СІ1уУ Гуз Аге Рго 5ег СТУ Пе Рго СЇнм Аге Ре 5ег СІу Зег бег 60
Зег СУ Тіг Тіг Маї Тіт Гей Тіг Пе Зег СТУ Маї СіІп Аа Си Авр 65 70 75 80
СІн Аа Авр Туг Тут Сувз О1у 5ег Аа Авр Зег Авп 5ег Пе СІТу Пе 85 90 95
Ріе СІу СІу СТУ Тіг Гуз Гей Тіг Ма! Гей 100 105 «210» 12 «2115 127 -212» БЕЛОК
-213» Штучна послідовність «223» синтетична послідовність «400» 12
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су С1у СТУ Гей Маї Сі Рго СІ1у СТУ 1 5 10 15
Зег Гей Агр І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ріе Авр Ріге 5ег Зег Туг
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СПУ Гей Ом Ттр Маї
Аа С1Іу Пе СІу ет Тіт СПу бег Зег Тіт С1у Туг Аа Авр 5ег Маї 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зег Ма! С1у Авп СТУ Авп бЗег Ттр 5ег СТу Туг Пе Аа Тіг 100 105 110
Зег Пе Авр Аа Ттр СТУ СіІп СІу Тіт Гей Маї Тіг Маї бег 5ег 115 120 125 «2105» 13 «211» 104 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 13
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПТу О1у 5ег Зег О1У Туг СТУ Ттр Туг 20 25 30
Сп Сп Гуз Рго О1ІуУ Сп Аа Рго Маї ІГеи Маї Пе Туг 5ег Азп Авр 35 40 45
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У
50 55 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув ОІу 5ег Тіг Авр Авп Зег Туг МаЇ! СТу Пе Ріе С1у 85 90 95
СОІУ С1У Тіг Гуз Гей Тіг Ма! Гей 100 «210» 14 «2115 128 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 14
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Гей Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре 5ег Пе 5ег 5ег Туг
Тіг Меї Сіп Ттр Маї Аг» СіІп Аа Рго СІУ Гуз С1Уу Гей СТи Ттр Маї
Аа С1у Пе Туг 5ег ОІу 5ег Аго Тіт Туг Туг Аа Авр 5ег Ма! Гуз 60
СОІУ Аг» Ре Тіг Пе 5ег Аг» Авр Авп 5ег Гув Авп Тг Гей ТугІГ ей 65 70 75 80
Сп Меї Азп 5етг Гей Агро Аа СІшп Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа 85 90 95
Гуз бег 5зег Тут Сув Тіг Аа Ттр Тіг СТу Сув Авр Маї Туг АІа С1у 100 105 110
СОІУ 5ег Пе Авр Аа Тгр СІУ Сіп СІу Тіт Гей Ма! Тіг Маї ет бег 115 120 125 «2105» 15 «2115 105 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «4005 15
Зег Туг СОЇнч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Маї 5ег Рго СІ1У СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПТУ Авр Авр О1у 5ег Туг Туг Туг СТУ
Тр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сп Аа Рго Маї І еп Маї Пе Туг бег
Авп Авр Гуз Аге Рго 5ег СОІУ Пе Рго СЇчм Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5ег 60
Зег С1уУ Тіг Тіг Маї Тіг Гей Тіт Пе 5ег С1У МаїЇ СІп Аа СТи Ар 65 70 75 80
СІн Аа Авр Туг Туг Суз СОІУ 5ег Туг Авр Зег 5ег Тіт С1у Пе Ріє 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг МаїЇ Гей 100 105 «210» 16 «2115 126 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 16
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг 20 25 30
Зег Меї Ріге Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго СІУ Гуз СТУ Гей СТи Ттр Маї 35 40 45
Аа С1у Пе Авр бег СПТу 5ег Тіг Тіг Ріе Туг Аа Авр Зег Маї Гув 50 55 60
СОІУ Аг» Ре Тіг Пе 5ег Аг» Авр Авп 5ег Гув Авп Тг Гей ТугІГ ей 65 70 75 80
Сп Меї Азп 5етг Гей Агео Аа СІшп Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув АІа 85 90 95
Гуз Авр Аа Тут СТУ Туг Сув СОІУ Ттр Зег СОІУ Сузв 5ег Аа Авр 5ег 100 105 110
Пе Авр Аа Тгтр СОІУ СіІп С1у Тіг Гей Маї Тіг Маї 5ег Зег 115 120 125 «210» 17 «211» 103 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 17
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ Авп Азп Туг Туг СОІУ Ттр Туг
Сп Сп Гуз Рго СОІУ Сп Аа Рго Маї! ІГец Ма! Пе Туг Туг Авп Авр
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув ОІу С1у Тгр Авр 5ег 5зег СОІУ С1Уу Пе Ре ОС1у С1У 85 90 95
СОІУ Тіг Гуз Гей Тіг Ма! Гей 100 «2105» 18 «2115 127 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 18
Сн Маї СІп Гей Гей Си 5ег СПУ С1Уу СТУ Гейп Маї Сі Рго СІ1у СТУ
1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг
Аа Ме: 5ег Тгр Маї Аге СіІп Аа Рго СІу Гуз СОІУ Гей Си Ттр Маї
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр 5ег Ма! 60
Гув5 С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп бЗег Гуз Авзп ТП Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зег Ма! С1у Авп СТУ Авп бЗег Ттр 5ег СТу Туг Пе Аа Тіг 100 105 110
Зег Пе Авр Аа Ттр СТУ СіІп СІу Тіт Гей Маї Тіг Маї бег 5ег 115 120 125 «210» 19 «2115 105 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 19
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПТу О1у 5ег О1у 5ег Туг СОІУ Ттр Туг 20 25 30
Сп Сп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Маї! ІГеи Ма! Пе Туг С1у Тіг Авп 35 40 45
Гуз Аге Рго 5ег СІТу Пе Рго Си Аге Ре 5ег СОІУ 5ег 5Зег Зег С1у 50 55 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе
85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «2105 20 «2115 127 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005» 20
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Гей Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Ма!
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр Зег Маї 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еп Сп Меї Авп 5ег Гей Агео Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зег Ма! С1у Авп СТУ Авп бЗег Ттр 5ег СТу Туг Пе Аа Тіг 100 105 110
Зег Пе Авр Аа Ттр СТУ СіІп СІу Тг Гей Маї Тіг Маї Зег бег 115 120 125 «2105 21 «211» 105 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 21
Зег Туг СОЇнч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго СОІУ СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ 5ег О1у 5ег Туг СТУ Ттр Туг
Сп Сіп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Маї Тіг Маї Це Туг С1у Тіг Авп
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Тг Пе бег СТУ Маї СІп Аа Стій Авр Сни Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіг Гуз Гей Тіг МаїЇ Гей 100 105 «2105 22 «211511 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 22
Суз бег СО1у Авр 5ег 5ег Тгтр Туг СІу Туг О1У 1 5 10 «2105 23 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 23
Пе Туг Си бег СПТУ Гув Аге Рго 1 5 «2105 2А «2115 12 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 2А
Суз О1у бег АІа Авр 5ег Авп Зег Пе СІу Пе Ріе 1 5 10 «210» 25 «211» 12 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 25
СОІУ Ре 5ег Ре 5Зег Зег Туг Авр Меї С1у Тгр Ма! 1 5 10 «210» 26 «211» 14 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 26
Уаї Аа 5ег Пе Туг 5ег 5ег Аа бЗег Зег Тіг Туг Туг Аа 1 5 10 «2105» 27 «211» 22 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 27
Суз Аа Гуз Аа Аа О1у Аге Тіт Туг Аго С1Ту Ттр Аа Тіг Туг Пе 1 5 10 15
Аа Авр бег Пе Авр Аа «210» 28 «2115 9 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 28
Суз бег О1у О1у 5ег 5ег С1у Туг С1у
1 5 «210» 29 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 29
Пе Туг 5ег Авп Авр Гуз Агео Рго 1 5 «210» 30 «211» 12 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 30
Суз ОС1Іу бег Тіг Авр Авп бЗег Туг Ма! СОІУ Пе Ріе 1 5 10 «210» 31 «211» 12 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 31
СОІУ Ре Авр Ре 5ег Зег Туг АІа Меї Авп Ттр Маї 1 5 10 «210» 32 «211» 14 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 32
Уа! АІа С1Іу Пе СІу бег Тіг ОІу 5ег 5ег Тіг СОІУ Туг СО1У 1 5 10 «210» 33 «211» 21 «212» БЕЛОК
-213» Штучна послідовність «223» синтетична послідовність «400» 33
Суз Аа Гуз Зег Ма! СПТУ Авп СТУ Азп ет Ттр Зег СТУ Туг Пе Аа 1 5 10 15
Тнг Зег Пе Авр Аа «210» 34 «211» 14 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 34
Суз бег СОІУ Авр 5ег 5ег Авзр Авр О1у 5ег Туг Туг Туг О1У 1 5 10 «210» 35 «4005 35 000 «210» 36 «2115111 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 36
Суз О1у бег Туг Авр Зег 5ег Тіт СІу Пе Ріє 1 5 10 «210» 37 «211» 12 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 37
СОІУ Ре 5ег Це бег 5ег Туг Тіт Меї Сп Тгтр Маї 1 5 10
«210» 38 «211» 13 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 38
Уа! АІа С1у Пе Тут бег СІТу Зег Аг» Тіг Туг Туг С1у 1 5 10 «210» 39 «211» 23 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 39
Суз Аа Гуз Зет Зег Туг Сув Тіг Аа Тгр Тіг СОІУ Сув Авр Ма! Туг 1 5 10 15
Аа СіІу СОІУ 5ег Пе Авр Аа «210» 40 «2115 9 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 40
Суз бег О1у С1у Авп Авп Туг Туг СТУ 1 5 «210» 41 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 41
Пе Туг Туг Авп Авр Гуз Аге Рго 1 5 «210» 42
«212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «223» синтетична послідовність «400» 42
Суз ОІу Оу Тгр Авр 5ег 5ег ОЇу О1у Пе Ре 1 5 10 «210» 43 «211» 12 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 43
Су Ре Тіг Ре 5ег 5ег Туг Зегт Меї Ре Ттр Маї 1 5 10 «210» 44 «211» 13 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 44
Уа! АІа С1у Пе Авр 5ег СІу 5ег Тг Тіг Ріе Туг С1у 1 5 10 «210» 45 «211» 21 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 45
Суз Аа Гуз Авр Аа Туг СОІУ Туг Сув О1у Ттр 5ег СОІУ Сув 5ег Аа 1 5 10 15
Авр Зег Пе Авр Аа «210» 46 «211» 14 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «400» Аб
Уа! АІа СІу Пе С1у бег Тіг ОІу 5ег 5ег Тг СОІУ Туг Аа 1 5 10 «210» 47 «2115111 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 47
Суз бЗег СОІУ Авр Авр Су 5ег Туг Туг Туг СОІУ 1 5 10 «210» 48 «211» 13 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 48
Уа! АІа С1у Пе Тут бег СТУ 5ег Аг» Тіг Туг Туг АІа 1 5 10 «210» 49 «211» 13 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 49
Уа! АІа СІу Пе Авр 5ег С1у 5ег Тг Тіт Ріе Туг Аа 1 5 10 «210» 50 «2115 9 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 50
Суз бег О1у С1у 5ег С1у Зег Туг С1у 1 5 «210» 51 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 51
Пе Туг СПТу Тіг Авзп Гув Аге Рго 1 5 «210» 52 «211» 13 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 52
Суз О1у бег АІа Авр Зег Зег Тіг Азп Аа СТУ Це Ре 1 5 10 «210» 53 «211» 12 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 53
Су Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг АІа Меї 5ег Тгр Маї 1 5 10 «210» 54 «211» 14 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 54
Уаї Аа С1Іу Пе 5ег 5ег 5ег С1у Аго Туг ТІ О1У Туг Аа 1 5 10 «210» 55 «211» 12
«212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 55
Су Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг АІа Меї Авп Ттр Маї 1 5 10 «210» 56 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005» 56
Зег Туг АІа Меї 5ег 1 5 «210» 57 «211» 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 57
Зег Ма! О1У Авп С1у Авп бег Тгр 5ег СТУ Туг Це АІа Тіг 5ег Пе 1 5 10 15
Авр Аа «210» 58 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 58
Зег СІу СТУ 5ег О1у 5ег Туг СТУ 1 5 «210» 59 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «400» 59
СОІУ Тіг Авп Гуз Аге Рго 5ег 1 5 «210» 60 «2115111 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 60
СОІУ 5ег Аа Авр Зег Зег Тіг Азп Аа СТУ Пе 1 5 10 «210» 61 «211» 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 61
Зег Ма! О1УуУ Авп ОС1у Авп бег Тгр 5ег СІУуУ Туг Маї Аа Тіг 5ег Пе 1 5 10 15
Авр Аа «210» 62 «211» 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 62
Зег Туг АІа Меї Авп 1 5 «210» 63 «211» 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «400» 63
Зег Ма! С1у бег С1у Маї 5ег Тгр 5Зег СТУ Туг Маї Аа Тіг 5ег Пе 1 5 10 15
Авр Аа «210» 64 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 64
Зег АІа О1у 5ег С1у Гей Туг О1У 1 5 «210» 65 «211» 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 65
Зег Меї СІу Зег СОІУ Маї бег Тгр 5ег СІу Туг Маї Аа Тіг б5ег Пе 1 5 10 15
Авр Аа «210» 66 «211» 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 66
Зег Меї СІу Зег СОІУ Маї бег Тгр 5ег СІу Туг Маї Аа Тіг б5ег Пе 1 5 10 15
Авр Ма!
«210» 67 «211» 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 67
Зег Ма! О1у 5ег С1у Маї 5ег Тгр бег СТУ Туг Ма! Аа Тіг 5ег Гей 1 5 10 15
Авр Аа «210» 68 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 68
СОІУ Тіг Туг Гуз Аге Рго 5ег 1 5 «210» 69 «211» 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 69
Зег Ма! О1у 5ег С1у Маї 5ег Тгр бег СТУ Туг Ма! Аа Тіг 5ег Гей 1 5 10 15
Авр Ма! «210» 70 «2115111 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 70
СОІУ 5ег Авп Авр Аа бег Тіг Авп Аа СТУ Пе 1 5 10
«210» 71 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 71
Зег Туг Оу Меї 5ег 1 5 «2105» 72 «211» 17 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 72
СОІУ Пе ОС1Уу бег 5ег СІу Пе Туг Тіг Нів Туг Аа Авр 5ег Ма! Гув 1 5 10 15
СОІУ
«210» 73 «211» 26 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 73
Зег Рго СІу Авр 5ег Авр Ттр Сув Оу Тгтр АЇІа СТУ Туг СОІУ Пе Туг 1 5 10 15
Зег Сув Аге Ма! АІа СІу Ріе Пе Авр Аа «210» 74 «2115 9 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 74
Зег СІу СІ1У Туг Авзп СТУ Нів Туг С1у 1 5 «2105» 75 «2115 9 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 75
СОІУ О1у Туг Авр 5ег Зег АІа СТУ Пе 1 5 «210» 76 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 76
СОІУ Туг АІа Меї 5ег 1 5 «2105 77 «211» 17 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 77
СОІУ Пе Тут бег 5ег СІТу Зег Туг Тіг Ріє Туг Аа Авр 5ег Маї Гув 1 5 10 15
СОІУ
«2105» 78 «211» 20 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 78
СОІУ Тіг СОІУ Туг Сувз Авр Ттр 5ег СІу Тгр Сув Туг бег СТУ Аа Аа 1 5 10 15
Азвп Це Авр Аа «210» 79 «2115111 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 79
СОІУ 5ег ОЇ Авр 5ег 5ег 5ег СІТу АІа СІу Пе 1 5 10 «210» 80 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 80
Зег Туг Авр Меї ОЇ1У 1 5 «210» 81 «211» 17 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 81
Зег Пе Туг 5ег Зег Аа 5ег Зег Тіт Туг Туг Аа Рго Аа Маї Гуз 1 5 10 15
СОІУ
«210» 82 «211» 19 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 82
Аа Аа СІу Агео Тіг Туг Аго СІУ Тгр АІа Тіг Туг Пе Аа Авр 5ег 1 5 10 15
Пе Авр Аа «210» 83 «211» 10 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 83
Зег СІу Авр бег бег Тгр Туг СТУ Туг С1у 1 5 10 «210» 84 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 84
СІ 5ег СОІУ Гуз Аге Рго бег 1 5 «210» 85 «211» 10 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 85
СОІУ 5ег Аа Авр Зег Авп 5ег Пе СІу Пе 1 5 10 «210» 86 «211» 17 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 86
СОІУ Пе С1у бег Тіг СТУ 5ег 5ег Тіг СОІУ Туг СТУ Рго Аа Маї Гув 1 5 10 15
СОІУ
«210» 87 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 87
Зег СІу СПТУ 5ег Зег О1У Туг СТУ 1 5 «210» 88 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 88
Зег Авп Авр Гуз Аге Рго бет 1 5 «210» 89 «2115 10 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 89
СОІУ 5ег Тіг Авр Авп 5ег Туг Ма! СТУ Пе 1 5 10 «210» 90 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 90
Зег Туг Тіт Меї СІп 1 5
«210» 91 «211» 16 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 91
СОІУ Пе Тут бег СТу Зег Аге Ті Туг Туг СІу Аа Аа Маї Сів СІу 1 5 10 15 «210» 92 «211» 20 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 92
Зег Зег Туг Сув Тіг Аа Ттр Тіг СТУ Сувз Авр Маї Туг АІа СОІУ С1у 1 5 10 15
Зег Пе Авр Аа «210» 93 «211» 13 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 93
Зег СІу Авр Зег Зег Авр Авр СТУ бег Туг Туг Туг С1у 1 5 10 «210» 94 «2115 9 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 94
СОІУ 5ег Туг Авр Зег 5ег Тіт С1у Пе 1 5 «210» 95 «2115 5
«212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 95
Зег Туг Зегт Меї Ріе 1 5 «210» 96 «211» 16 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 96
СОІУ Пе Авр 5ег ОІу 5ег Тіг Тіт Ре Туг О1у 5ег АІа Маї Гуз С1у 1 5 10 15 «210» 97 «211» 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 97
Авр Аа Туг СОІУ Туг Сувз СТУ Ттр 5ег С1у Сув 5ег Аа Авр бег Пе 1 5 10 15
Авр Аа «210» 98 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 98
Зег СІу СІ1у Авп Азп Туг Туг СО1У 1 5 «210» 99 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «400» 99
Туг Авп Авр Гуз Аге Рго бег 1 5 «210» 100 «2115 9 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 100
СОІУ О1у Ттр Авр 5ег Зег СОІУ СІу Пе 1 5 «210» 101 «211» 17 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 101
СОІУ Пе 5ег 5ег Зег О1У Аг» Туг Тіт СТУ Туг Аа Авр бег Маї Гуз 1 5 10 15
СОІУ
«210» 102 «211» 17 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00О» 102
СОІУ Пе С1у бег Тіг СТУ 5ег 5ег Тіг СОІУ Туг Аа Авр 5ег Маї Гув 1 5 10 15
СОІУ
«210» 103 «2115 127
-212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «223» синтетична послідовність «400» 103
Сн Маї СІп Ген Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сію Рго С1Іу С1У 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг
Аа Ме: 5ег Тгр Маї Агео Сіп Аа Рго СІу Гуз СОІУ Гей СТи Ттр Маї
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр 5ег Ма! 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп 5ег Гув Авп ТВ Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз бег Ма! СО1уУ Авп СТУ Авп 5ег Ттр бег СІТу Туг Ма! Аа ТЕг 100 105 110
Зег Пе Авр Аа Ттр СТУ СіІп СІу Тіт Гей Маї Тіг Маї бег 5ег 115 120 125 «210» 104 «211» 105 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 104
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПТУ 5ег О1у бег Туг СОІУ Ттр Туг 20 25 30
Сп Сп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Маї! ІГеи Ма! Пе Туг С1у Тіг Авп 35 40 45
Гуз Агро Рго 5ег С1у Пе Рго Сип Аге Ре 5ег О1у бег 5ег 5ег С1у 50 55 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув ОІу 5ег Аа Авр 5ег 5ег Тіг Авп Аа СОІУ Пе Ре 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «2105 105 «2115 127 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 105
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Ма!
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр 5ег Ма! 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз бег Ма! О1Уу 5ег С1у Маї 5ег Ттр 5Зег О1У Туг Маї АІа Тіг 100 105 110
Зег Пе Авр Аа Ттр СТУ СіІп СІу Тіт Гей Маї Тіг Маї бег 5ег 115 120 125 «210» 106 «2115 105 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «400» 106
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аге Пе Тіг Сув бЗег АІа С1у 5ег СТУ Гей Туг С1у Тгр Туг
Сп Сп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Маї! ІГеи Ма! Пе Туг С1у Тіг Авп
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «2105 107 «2115 127 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 107
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг 20 25 30
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Ма! 35 40 45
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр 5ег Ма! 50 55 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зег Меї СІу Зет О1Іу Маї 5ег Ттр 5ег СІу Туг Ма! Аа ТЕг 100 105 110
Зег Пе Авр Аа Ттр СТУ СіІп СІу Тіт Гей Маї Тіг Маї бег 5ег 115 120 125 «210» 108 «211» 105 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 108
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аге Пе Тіг Сув бЗег АІа С1у 5ег СТУ Гей Туг С1у Тгр Туг
Сп Сп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Маї! ІГеи Ма! Пе Туг С1у Тіг Авп
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «210» 109 «2115 127 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 109
Сн Маї СІп Ген Гей Си бег СОІУ СІу СТУ Гей Маї Сів Рго СП1у СТУ 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге СіІп Аа Рго СІТу Гуз СПУ Гей Си Тгр Маї
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр 5ег Ма! 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп 5Зег Гуз Авзп ТІ Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зегт Меї СІу Зет СОІУ Маї 5ег Ттр бег СТу Туг Ма! Аа ТЕг 100 105 110
Зег Пе Авр Маї Ттр СТУ СіІп С1у Тіт Гей Маї Тіг Маї бег 5ег 115 120 125 «2105 110 «2115 105 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 110
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег АІа Су бег СТУ Геп Туг СТУ Ттр Туг 20 25 30
Сп Сп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Маї! ІГеи Ма! Пе Туг С1у Тіг Авп 35 40 45
Гуз Агро Рго 5ег СІТу Пе Рго Си Аге Ре 5ег О1у 5ег 5Зег Зег С1у 50 55 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «2105 111 «2115 127 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 111
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Гей Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Ма!
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр Зег Маї 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еп Сп Меї Авп 5ег Гей Агео Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз бег Ма! О1Уу 5ег С1у Маї 5ег Ттр 5Зег О1У Туг Маї АІа Тіг 100 105 110
Зег Гей Авр Аа Тгтр СОІУ СІп С1у Тіг Гей Маї Тіг Маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105 112 «211» 105 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 112
Зег Туг СОЇнч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго ОС1Уу СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аге Пе Тіг Сув бЗег АІа С1у 5ег СТУ Гей Туг С1у Тгр Туг
Сп Сп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Маї! Гей Ма! Пе Тут СПУ Тіг Авп
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Тг Пе бег СТУ Ма! СІп Аа Стій Авр Сни Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Ма! Гей 100 105 «2105» 113 «2115 127 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00О» 113
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг 20 25 30
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Ма! 35 40 45
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр 5ег Ма! 50 55 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зег Меї СІу Зет О1Іу Маї 5ег Ттр 5ег СІу Туг Ма! Аа ТЕг 100 105 110
Зег Пе Авр Аа Ттр СТУ СіІп СІу Тіт Гей Маї Тіг Маї бег 5ег 115 120 125 «2105 114 «211» 105 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 114
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ 5ег О1у 5ег Туг СТУ Ттр Туг
Сп Сіп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Ма! І еп Ма! Пе Туг С1у Тіг Туг
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «2105 115 «2115 127 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 115
СІн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг 20 25 30
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Ма! 35 40 45
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр 5ег Ма! 50 55 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зег Меї СІу Зет О1Іу Маї 5ег Ттр 5ег СІу Туг Ма! Аа ТЕг 100 105 110
Зег Гей Авр Маї Ттр СОІУ СІп С1у Тг Гей Маї Тіг Маї Зег Зег 115 120 125 «210» 116 «2115 105 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 116
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ 5ег О1у 5ег Туг СТУ Ттр Туг
Сп Сіп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Ма! І еп Ма! Пе Туг С1у Тіг Туг
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105
«210» 117 «2115 127 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 117
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Гей Зег Сув Аа Аа 5ег С1у Ре Ті Ре 5Зег бЗег Туг
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сів Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Ма!
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег СОІУ Аг» Туг Тіт С1у Туг Аа Авр 5ег МУаї 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еп Сіп Меї Авп 5ег Гей Аг» Аа Си Авр Ті Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз бег Ма! О1Уу 5ег С1у Маї 5ег Ттр 5Зег О1У Туг Маї АІа Тіг 100 105 110
Зег Гей Авр Маї Ттр СОІУ СІп С1у Тіт Гей Ма! Тіг Маї ет бег 115 120 125 «210» 118 «211» 105 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 118
Зег Туг СЇнч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї Зег Маї Зег Рго СІ1УуУ СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ 5ег О1у 5ег Туг СТУ Ттр Туг 20 25 30
Сп Сіп Гуз Рго СОІУ Сів Аа Рго Ма! Гей Маї Пе Туг С1у Тіг Туг 35 40 45
Гуз Агео Рго 5ег С1у Пе Рго Си Аге Ре Зег СОІУ 5ег 5Зег 5ег О1У 50 55 60
Тіг Тіг Ма! Тіг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр СІий Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув О1Іу 5ег Аа Авр бег 5ег Тіг Авзп Аа СТу Пе Ріе 85 90 95
СОІУ СІу ОІу Тім Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «2105» 119 «2115 127 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 119
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг
Аа Меї Авп Тгтр Маї Аго Сів Аа Рго СІу Гуз СПТУ Гей ОЇч Ттр Маї
Аа СІу Пе бег 5ег 5ег С1у Аг» Туг Тіт СОІУ Туг Аа Авр 5ег Ма! 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп бЗег Муз Азп Тіт Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Зег Ма! С1у бег СТУ Маї бег Тгр 5ег СІу Туг Ма! Аа ТЕг 100 105 110
Зег Гей Авр Маї Ттр СОІУ СІп С1у Тг Гей Маї Тіг Маї Зег Зег 115 120 125 «2105 120 «2115 105
«212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «223» синтетична послідовність «400» 120
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аге Пе Тіг Сув бЗег АІа С1у 5ег С1у Ге Туг С1у Ттр Туг
Сп Сп Гуз Рго Оу Сп Аа Рго Маї! ІГеи Ма! Пе Туг С1у Тіг Авп
Гуз Агро Рго 5ег С1у Пе Рго Сип Аге Ре 5ег СОІУ 5ег Зег Зег СТУ 60
Тіг Тіг Ма! ТВг Гей Твг Пе бег СТУ Маї Сіп Аа СЇи Авр Си Аа 65 70 75 80
Авр Туг Туг Сув ОІу 5ег Авп Авр Аа 5ег Тіг Авзп Аа Су Пе Ріє 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «210» 121 «211» 135 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 121
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп Зег Сув Аа Аа 5ег СОІУ Ре Ті Ре 5ег 5ег Туг 20 25 30
СОІУ Меї 5ег Тгтр Маї Аге Сіп Аа Рго СІу Гуз СТУ Гей Ом Ттр Маї 35 40 45
Аа С1Іу Пе СПТУ 5Зег Зег СОІУ Пе Туг Тік Ніз Туг Аа Авр Зег Маї 50 55 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп Зег Гуз Азп Тіг Гей Туг 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз бЗег Рго СОІУ Авр бег Авр Тгр Сув ОС1у Тгр Аа СТУ Туг Су 100 105 110
Пе Туг 5ег Суб Агео Маї АІа СТУ Ріе Пе Авр Аа Тгр СІУ Сіп СІу 115 120 125
Тіг Гей Маї Тіг Маї 5ег 5ег 130 135 «2105 122 «211» 104 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 122
Зег Туг СЇнч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї Зег Маї Зег Рго СІ1УуУ СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіт Сув бег СПУ СТУ Туг Авзп СТУ Нів Туг С1у Ттр
Туг СІп СІп Гуз Рго СТУ Сіп Аа Рго Маї Гей Маї Пе Туг С1У ТЕг
Авп Муз Аге Рго 5ег СІу Пе Рго СЇни Агео Ре бег СІу ет Зег Зег 60
СОІУ Тіг Тіг Маї Тіг Гей Тіг Пе 5ег СОІУ Ма! СІп Аа Си Авр Ой 65 70 75 80
Аа Авр Туг Туг Сув СТ1у СПУ Туг Авр Зег Зег АІа СІу Пе Ре СІу 85 90 95
СОІУ С1у Тіг Гуз Гей Тіг Ма! Гей 100 «2105» 123 «2115 129 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «4005 123
Сн Маї СІп Гей Гей Си бег Су СПТУ СТУ Гей Маї Сі Рго С1у СІ1у 1 5 10 15
Зег Гей Агр І еп Зег Сув Аа Аа Зег СОІУ Ре Тіг Ре 5ег С1у Туг
Аа Меї 5ег Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго СІу Гуз СОІУ Гей Си Тгр Маї
Аа СІу Пе Туг 5ег 5ег СОІУ 5ег Туг Ті Ре Туг Аа Авр Зег Маї 60
Гув С1у Аге Ре Тіг Пе 5ег Аге Авр Авп бЗег Гуз Азп Тіг Гей Тут 65 70 75 80
І еи Сіп Меї Авп 5ег Гей Агро Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз СТУ Тіг СОІУ Туг Сув Авр Ттр бег СТу Тгр Сув Туг бег С1У 100 105 110
Аа Аа Азп Пе Авр Аа Тгтр СОІУ СіІп СПУ Тіг Гей Маї Тіг Маї 5ег 115 120 125 зег «2105 124 «211» 108 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 12А
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ 5ег О1у 5ег Туг СОІУ Туг Туг 20 25 30
СОІУ Ттр Туг СІп СІп Гув Рго СОІУ Сів Аа Рго Маї Ге Маї Пе Туг 35 40 45
СОІУ Тіг Авп Гуз Аге Рго 5ег СОІУ Пе Рго Сп Аге Ре 5ег С1у 5ег
Зег Зег СТУ Тіг Тіг Маї Тіг Гей Тіг Пе 5ег СІу Маї СІп Аа Сій 65 70 75 80
Авр СІн Аа Авр Туг Туг Сувз Оу бег Си Авр бЗег Зег Зег СІу Аа 85 90 95
СОІУ Пе Ре СІу СПу С1У Тіг Гуз Гей Тіг Ма! Гей 100 105 «2105 125 «2115 17 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 125
СОІУ Пе 5ег 5ег зег О1У Аг» Туг Тіт СТУ Туг Аа Авр бЗег Маї Гуз 1 5 10 15
СОІУ
«210» 126 «2115 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 126
Зег Меї С1Іу Зег СОІУ Маї бег Тгр 5ег СІу Туг Маї Аа Тніг бег Гей 1 5 10 15
Авр Ма! «2105 127 «211» 103 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність
«4005 127
Аа ГГ еп Тіг Сіп Рго 5ег 5ег Маї бег АІа Азп Рго ОЇу ОЇ Тіг Маї 1 5 10 15
Гуз Пе Тіг Сув 5ег СТУ С1у Туг Авп СТУ Нів Туг СТУ Ттр Туг СІп
Сп Гуз бег Рго Су 5ег Аа Рго Ма!Ї ТІг Маї Це Туг бег Авп Авп
Сп Аге Рго 5ег Азп Пе Рго 5ег Агро Ре бег СІу Зег Тіг 5Зег СО1У 60
Зег Тіг 5ег Тіг Гей Тіг Пе Тіг СПТу Маї Аге Аа СЇш Авр Си Аа 65 70 75 80
Уа! Туг Ре Суз СІТу О1Уу Туг Авр Зег Зег АІа СІТу Пе Ріе С1Уу Аа 85 90 95
СОІУ Тіг Тіг Гей Тіг Ма! Гей 100 «2105» 128 «2115 104 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А0ОО» 128
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіт Сув бег СПУ СТУ Туг Авзп СТУ Нів Туг С1у Ттр 20 25 30
Туг СІп СІп Гуз Рго С1у Сів АПа Рго Маї Гей Маї Пе Туг бег Авп 35 40 45
Авп Сп Аге Рго 5ег СІу Пе Рго СЇни Аге Ре бег СІу ет Зег Зег 50 55 60
СОІУ Тіг Тіг Маї Тіг Гей Тіт Пе 5ег СОІУ Маї СІп Аа Сіи Авр Ой 65 70 75 80
Аа Авр Туг Туг Сув СТ1у СПУ Туг Авр Зег Зег АІа СІу Пе Ре СІу 85 90 95
СОІУ С1У Тіг Гуз Гей Тіг Ма! Гей «2105 129 «211» 106 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 129
Аа Гей Тіг Сіп Рго 5ег 5ег Маї 5ег Аа Авзп Рго СІу СТи Тіг МУаї 1 5 10 15
Гуз Пе Тіг Сув б5ег С1у С1у СОІУ 5ег 5ег Азп Туг Туг О1у Ттр Туг
Сп Сп Гуз Зег Рго ОСІу Зег Аа Рго Маї Тіг Ге Пе Туг С1У ТЕг
Авп Муз Аге Рго 5ег Авр Пе Рго бег Агео Ре Зег СІу 5ег Гув 5ег 60
СОІУ 5зег Тіт СІуУ Тіг Геп Тіт Пе Тіг СТУ Маї СіІп Аа Авр Авр Си 65 70 75 80
Аа Уа! Туг Ріє Сув О1у 5ег Аа Авр 5ег Зег Тіг Авп Аа СІу Пе 85 90 95
Ріе С1Іу АІа СІу Тіт Тіг Гей Тіг Маї Гей 100 105 «210» 130 «2115 110 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 130
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бЗег СТУ СОІУ С1у бег бег Авп Туг Аа СТУ 20 25 30
Тір Туг СОІУ Туг Туг СІп СІп Гув Рго СІУу Сів Аа Рго Маї Тіг Маї 35 40 45
Пе Туг Су Тіг Авп Гуз Агео Рго 5ег СІТу Пе Рго Си Аге Ре 5ег 50 55 60
СОІУ 5ег Зег Зег СОІУ Тіт Тіг Маї Тіг Гей Тіт Пе 5ег СОІУ МаїЇ СІп 65 70 75 80
Аа Си Авр ОЇнп Аїа Маї Туг Туг Сув О1у 5ег Аа Авр Зег 5Зег Тіг 85 90 95
Авп Аа С1у Пе Ріе СОІУ Аа СІу Тіг Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 110 «210» 131 «211» 107 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 131
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ 5Зег О1у 5ег Туг СТУ Туг Туг
СОІУ Ттр Туг СІп СІп Гув Рго СОІУ Сів Аа Рго Маї Ге Маї Пе Туг
СОІУ Тіг Авп Гуз Аге Рго 5ег СОІУ Пе Рго ОСЇн Аге Ре бег СІу бег 60
Зег Зег СТУ Тіг Тіг Маї Тіг Гей Тіг Пе 5ег СІу Маї СІп Аа Сій 65 70 75 80
Авр СІ Аа Авр Туг Туг Сув СОІУ 5ег Тіг Авр 5ег Авп Туг Ма! С1у 85 90 95
Пе Ре Сіу СПу СПУ Тіг Гув Гей Тіг Ма! І ей 100 105 «210» 132 «2115 105 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «4005 132
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіт Сув бег СПУ СТУ Туг Авзп СТУ Нів Туг С1у Ттр
Туг СІп СІп Гуз Рго С1у Сів АПа Рго Маї Гей Маї Пе Туг бег Авп
Авп Сп Аге Рго 5ег СІу Пе Рго СЇни Аге Ре бег СІу ет Зег Зег 60
СОІУ Тіг Тіг Маї Тіг Гей Тіт Пе 5ег СОІУ Маї СІп Аа Сіи Авр Ой 65 70 75 80
Аа Авр Туг Туг Суб СІ1уУ Авзп Аа Авр 5ег Авп Туг Ма! СТУ Пе Ре 85 90 95
СОІУ ОС1у СТу Тіт Гуз Гей Тіг Маї Гей 100 105 «210» 133 «211» 107 -212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 133
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бЗег СТУ СІу СПТу Зег 5ег Авп Туг Туг СТУ 20 25 30
Тр Туг СІп Сіп Гуз Рго СОІУ Сп Аа Рго Маї Гей Ма! Пе Туг 5ег 35 40 45
Авп Авп Сп Аге Рго 5ег СІУу Це Рго Січ Аге Ре 5ег СОІУ 5ег 5ег 50 55 60
Зег СУ Тіг Тіг Маї Тіт Гей Тіг Пе Зег СТУ Маї СіІп Аа Си Авр 65 70 75 80
СІн Аа Авр Туг Туг Сув СОІУ 5ег АІа Авр 5Зег Зег Тіг Авп Аа СТУ 85 90 95
Пе Ре Сіу СПу СПУ Тіг Гув Гей Тіг Ма! І ей 100 105 «210» 134 «211» 108 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 134
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ 5ег О1у 5ег Туг СОІУ Туг Туг
СОІУ Ттр Туг СІп СІп Гув Рго СОІУ Сів Аа Рго Маї Ге Маї Пе Туг
Зег Авп Авп Сп Аге Рго бег СТУ Пе Рго Сім Аге Ре бег СІу бег 60
Зег Зег СТУ Тіг Тіг Маї Тіг Гей Тіг Пе 5ег СІу Маї СІп Аа Сій 65 70 75 80
Авр СІн Аа Авр Туг Туг Сув Оу бег Аа Авр бег 5ег Тіг Авп Аа 85 90 95
СОІУ Пе Ре СІу СПу С1У Тіг Гуз Гей Тіг Ма! Гей 100 105 «210» 135 «211» 108 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 135
Зег Туг СОЇч Гей Тг Сіп Рго Рго 5ег Маї 5ег Ма! бег Рго С1у СІп 1 5 10 15
Тіг Аа Аг» Пе Тіг Сув бег СПу СПУ 5Зег О1у 5ег Туг СТУ Туг Туг
СОІУ Ттр Туг СІп СІп Гув Рго СОІУ Сів Аа Рго Маї Ге Маї Пе Туг
СОІУ Тіг Авп Гуз Аге Рго 5ег СОІУ Пе Рго СЇн Аге Ре бег ОС1у 5ег 60
Зег Зег СТУ Тіг Тіг Маї Тіг Гей Тіг Пе 5ег СІу Маї СІп Аа Сій 65 70 75 80
Авр СІн Аа Авр Туг Туг Сув СОІУ 5ег Аа Авр бег 5Зег Тіг Авп Аа 85 90 95
СОІУ Пе Ре СІу СПу С1У Тіг Гуз Гей Тіг Ма! Гей 100 105 «210» 136 «2115 18 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 136
СОІУ Сп 5ег 5ег Агро 5ег 5ег СТ1у СОІ1уУ СІТу СпПу бег 5ег СТУ О1Уу С1у 1 5 10 15
О1у бег «210» 137 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «4005 137
СОІУ О1уУ СІу СОІУ 5ег 1 5 «210» 138 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність
«223» синтетична послідовність «А00» 138
СОІУ О1у СТУ О1у Аа 1 5 «210» 139 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 139
СОІУ Ре 5ег Ре 5ег бЗег Туг 1 5 «210» 140 «2115 8 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 140
Туг бег 5ег Аа 5ег Зег Тіг Туг 1 5 «210» 141 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А00» 141
СОІУ Ре Авр Ре 5ег Зег Туг 1 5 «210» 142 «2115 6 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «А0О0О» 142
СОІУ 5ег Тіг О1Уу 5ег Зег 1 5
«210» 143 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 143
СОІУ Ре 5ег Це 5ег 5ег Туг 1 5 «210» 144 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «АО0О» 144
Туг бег С1у бег Агре 1 5 «210» 145 «2115 7 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 145
СОІУ Ре Тіг Ре 5ег 5ег Туг 1 5 «210» 146 «2115 5 «212» БЕЛОК -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетична послідовність «400» 146
Авр Зег СІу 5ег Тіг 1 5
ІМ-136 з00,000 шо а ОО їх ї я з рос
Ж 200,000
ЖЕ ї-у й
Ж 400,00 2 в .
З в ї -3 - 4 0 1 2 сна КАН ік
ІМ.172 ст 400 оо ї ж СОМ шо. . " рис в 200,00 а т 200 е
Е т00,о90
Є в
ІЗ о : -3 - ви о) 1 2
Ба АБ мкг
Фіг. 1
ІМ-171 -ш 50000 - « НЕСЕ в че 58 200,000 п рос т- 7150,000 їх т 0 100,000 щ т 5БО,О0О
ХЕ к
Фе
СХ о ' -- -2 -ї о я 2 іс ПАВІ с мкг мл
ІМ-1 73 що З00,000- . ж а пас че х їі ія
Б. " риб а т Броо
Ж
З ї 100,00 ш їх Ф : о і ; . | . -3 -2 й о Я 2
Ма НЯАБ мкА
Фіг. 1 Гпродовження!)
- ПЗВ ї жде " зас я жк
Ж а БЕ зро. й Бонет . ско .
Я ьй шо сЕрМмя
Ко 7 я СЯ ГМО їх жшИщш г. й Сич - ДК / ШИ е ЗВАНІ. й -413 Я Я В. -Ж В
Ма пива
НІЖНО одеовк гу я БОМ ї | а я сьома з с: ВКА НІ Ж отож що ; а СіпМЕ щ й в ОКО ВК
Ж и ж СУА
Е Ку Ме
Е й ий ш 4 - НВ Ж В -Е к ісд неваАвІ М
Фіг. 2
Я п
З | , « ОМ х Ж в сім:
Е т СН
Е | / мя й | го як ВС | ї 5 ОК ока Й м : | м іа вав - ВО ДВВ. ще до 5 а СИЮСМА жщНе Ї Ж ад КК 8 | г я ж СМОКО х Об й «7 ев 2 | ж
Е ва ще ІННИ о 33 В з В -Е 8 іза ів М
Фіг. 2 (продовження!
ІМ-180 д Б
Е «сов
ХЕ з сіоКа - сізеь. їм Ян 7
ШОЖ зроюрю бе
В а ; : у в ОН ; ща ;
Що й пе соня зе І ще я сонці фени
ІМТ «а во в 1 8 их оц МАВ (мкм
Ж зе ШОК е зе НЯ Який 8 ж Дух всей в ш- СОВИ
Її
В ні : Бов Е
Р нн х шк
Дню дю р ому Он інн функ в Я в !
Тс МАВ паконан пли
Ж СІК
; ит
ЗВОМККЯ й і Ж зране я
Я і -ї й 1 й
Фіг. З
КК ме 5. ве вам а й В Я Ботипічний
МОНЕ в контроль й ші Я іє | й
Бе Я ЇЗ : я їй | Ку о чо и ж ! ; шо й ш «Ж Я а З й з
Кк
Сх в о ЮЧІМАВІ (пг/мл
Фіг. 4
Жлікенкв РАСЇ їх сна Х - ж ДН ї
БВ В ко впдшве ї
Е ЕК ; - Е х ж мох Ж
У КАЖУ
Шк В 3 г
Бе рах Те с пам хи ККУ Ї. хи Клітини БА с То» БоХ шо ! «де З я и МУ . сук
Бе р де до ВАН й
Ф | ХЕ
Е ! я х І я е З Ж я | Со
Щ ВОЛЕК Ж еЕ | г я І Ка в п З й -ї КАУ З х і о пад НВ
ЯК Клікнни РА
Її жах Ж зсимй 8 ПЕМЕ шо ще ЖЦЖКМ 7 ше -- ! ж ч ! ЩІ п | п
Ж ! ї се З КІ ж З ру
В во Я т ше В 7 7 мм ї од АВ Те шк Вч ЕК й
З ї чо са 5
З ЗО я я їх
Ж ї ще
Я.
Зк просте веморан
Фіг. 6 о
Бо е нн ще реч 5 З хх с дея з- : Я з веСБОМЕ. « 40 ї шо / Її я гі -- : е «САН - негативні Г-клітини в ! Кк «ху Вр-непативні г-клітини
Сн попит ВК хх в в ВВ В В ов ов В ВВ ВВ нення
Го9 (Експресія клаудину 6)
Фіг. 7 поп гр птн А ВАК по нрнннтнтння ння Ск, ай Ів, Ії ная зв гсзування Му | М Я ТМ ї дет петь са Х сеї й по ря ї пеодетеня ТНК СХ ж М | АК УУчн МВА с : пн сасіна здехт хви, МАК. за ХАКІ «а ца Її пп чек Її палав ак ОХ ТІ сит Я НЕ І й і АКІ МАН ВАК Я М ОУН вві пої ; 1 Зоо МОГ Зі зді 0 ше мі Е
Стрия ТО ХМК БЕК пив МИ ЧК КУЄ ї
Ї жк ЗЕ сю могою КМ КОХ Це Мем ДІВ й ї ; «МЕТЕЦЯ. НМ го Я УеН ТЯ Пенн Вк : ни и ме се ПЕШИИКММНИ ЗУ Ух) Ок ША
З таВА п стук кАБМЕ ше ще 15 ; ї в. 15 . Вк З КК с ка сви і ох - ох з я Зк п Ел Хі
З ук й ско ксннннне МЕ ЕІ . г ЖБК УХ ї ї м ПН ЕХ ММ со 0 мої ї ВОК ЕЕ я у НЕ УНЕ ШУ ї ПЕНЕНКЯ 0 Б МО не ЗК ж ї
Н УЗА й щ ПОПОВ соди БК :
Н 7 с КИ ОО су ЯВЖКВ: Ж: ї ВО НН док мок а ага " БЕБІ ї ххх в ЗК а а с МЕЛЕ : ї Ей пи Я Щ - БК ин у У Її ї в Ве СЕМИ я КК ЗХ ІЖХ ї ї НН ЕК КЕ ду Я ЕЕ Дн МАТ Х ков ни ІЗ
З пев ПИКА о ВЖЕ М Ів Я ЦИ : ї ДЖ ТИКИ ст я оку п зва ї 3 паз пе т ще пек У УК, х : ї І НН НИХ ее ОН ОН КЕН 7 Ма :
З тях їх ОО ВОМ що пейхі МК ТЕ) ї
Н УА с. Що ОВО ЧИ ї ПНО ТІ чен ПОМ НН КЖочи Ну Зіна її ї схо ВИШ КЕ ШЕНННека КК ПЕ ВЖЕ: . 415 ї ї
З УА МЕЖ ах ВО КЕ с УК гум Я Її р ТК : ПН МЕККА де МХ семи су щ ї ї п ху Кз, МИШІ ПИИКЛИМКИИНИИ ОО КЗ ЕМИ НЕК Я де ї За о Ж ше в ДЖ Х пас яко зла ї А Ко ВУ ОН сек хи н Її па ПЕКИ сних ІМ поко У КФК НИЙ укла ІЗ ї я Ве с ЗЕ ЯК пи МУХИ ох
З ОО ПЕ гад ЛЕ ПЕ пи ОВ і ВА ї грек ОО МО в ОН дах ме : рова о врщещ 7 Ва ОББЕЖЕВЕОВ хо прі
І пак ЯК ХІМ о пив Уже) . щи МАТ : : ЕАКВ іа МК у о УЖ ОО ник зажІахі З І
ЕМ Я : ши хлЯМІВ пост чіхЩ) ї сим БЕК зак 0 в КВ КІ ї ї ВЕ ІЗ КІВІ п» КЕН М ; ж с. З ШИНИ Ух и КІ: ПН і Мпа ші ше зано. ї Я пе кА ДЕК о Ж о : ї АЕКІЗ ХАТУ т їі ПЕШННН нн 7 ї ї У БЕ З МЕН п 8 МИ ИН сера Її : ак ах р іі Як с ЕІ : БЕ : КУТКУ По с дн : ЕК ітавіи я о плкомо ле нах: ПН о СХ ЕН ВК
КЕ -щ ча я ен ро зн еще. се
Ше я КОН
З ВАНЯ пове ї КАХ : . ї аю

Claims (22)

1. Антитіло, яке зв'язується з клаудином 6, причому антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить важкі ланцюги СОКІ (НСОК 1), СОК2 (НСОВ2) 1 СОВЗ (НСОКЗ), 1 варіабельну область легкого ланцюга, що містить легкі ланцюги СОКІ (П.СОКІ), СОК2 (ПСОК2) 1 СОКЗ ПСО), де антитіло має: НООКІ послідовності 5БЕО ІЮ МО: 62, НСОК2О, послідовності 5ЕО ІЮ МО: 125, та НСОКЗ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 66, І/СОКІ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 64; І.СОК2О послідовності 5ЕО ІЮ МО: 59; та ІСОВЗ послідовності БЕО ІЮ МО: 60; НООКІ послідовності 5БЕО ІЮ МО: 62, НСОК2О, послідовності 5ЕО ІЮ МО: 125, та НСОКЗ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 65, І/СОКІ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 64; І.СОК2О послідовності 5ЕО ІЮ МО: 59; та ІСОВЗ послідовності БЕО ІЮ МО: 60; НООКІ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 62, НСОК2О, послідовності 5ЕО ІЮ МО: 125, та НСОКЗ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 67, І/СОКІ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 64; І.СОК2О послідовності 5ЕО ІЮ МО: 59; та ІСОВЗ послідовності БЕО ІЮ МО: 60 або НООКІ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 62, НСОК2О, послідовності 5ЕО ІЮ МО: 125, та НСОКЗ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 69, І/СОКІ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 58; ІСОК2, послідовності 5ЕО ІЮ МО: 68; та ЦСОВЗ послідовності БЕО ІЮ МО: 60, та причому антитіло зв'язується з клаудином 6 з щонайменше 100 разів більшою афінністю і з щонайменше 100 разів нижчою ЕС50, ніж із клаудином 9, клаудином 3 1/або клаудином 4, як виміряно за допомогою проточної цитометрії.
2. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить щонайменше 95 905 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 110, та/або варіабельну область важкого ланцюга, що містить щонайменше 95 90 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 109.
3. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить щонайменше 95 905 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 108, та/або варіабельну область важкого ланцюга, що містить щонайменше 95 90 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 107.
4. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить щонайменше 95 905 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 112, та/або варіабельну область важкого ланцюга, що містить щонайменше 95 90 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 111.
5. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить щонайменше 95 905 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 118, та/або варіабельну область важкого ланцюга, що містить щонайменше 95 90 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 117.
6. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить щонайменше 95 905 ідентичності амінокислотної послідовності 5ЕО ІЮ МО: 19, та/або варіабельну область важкого ланцюга, що містить щонайменше 95 96 ідентичності амінокислотної послідовності 5ХЕО ІЮ МО: 18.
7. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло містить НСОКІ послідовності БЕ) Ю МО: 62, НСОК2О послідовності 5ЕО ІЮ МО: 125, та НСОКЗ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 67,
ІГ.СОКІ послідовності БЕО ІЮ МО: 64; І.СОК2О, послідовності 5ЕО ІЮ МО: 59; та ІСОКЗ послідовності 5ЕО ІЮ МО: 60.
8. Антитіло за п. 7, яке відрізняється тим, що антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга послідовності БЕО ІЮ МО: 112 та варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 111.
9. Молекула нуклеїнової кислоти, яка кодує антитіло за будь-яким із пп. 1-8.
10. Вектор, що містить молекулу нуклеїнової кислоти за п. 9.
11. Клітина, що містить молекулу нуклеїнової кислоти за п. 9 або вектор за п. 10.
12. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за будь-яким із пп. 1-8 або молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує їх.
13. Антитіло до клаудину 6 для застосування в інгібуванні функції клаудину 6 приведенням у контакт клітини, яка експресує клаудин 6, з антитілом, яке інгібує функцію клаудину 6 шляхом зв'язування з клаудином 6, причому зазначене антитіло являє собою антитіло за будь-яким із пп. 1-8 або молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує їх.
14. Антитіло до клаудину 6 для застосування в лікуванні суб'єкта з розладом, опосередкованим клаудином 6, причому зазначене антитіло являє собою антитіло за будь- яким із пп. 1-8 або молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує їх.
15. Антитіло до клаудину 6 для застосування за п. 14, яке відрізняється тим, що розлад, опосередкований клаудином б, являє собою доброякісне новосоутворення або метастатичне онкологічне захворювання, наприклад онкологічне захворювання яєчників, карциному яєчників, онкологічне захворювання репродуктивної системи, онкологічне захворювання молочної залози, онкологічне захворювання шийки матки, онкологічне захворювання яєчок, онкологічне захворювання матки, злоякісне новоутворення плаценти, онкологічне захворювання легень, онкологічне захворювання шлунка, онкологічне захворювання печінки, онкологічне захворювання підшлункової залози, онкологічне захворювання жовчних проток, онкологічне захворювання сечового міхура, онкологічне захворювання нирок, онкологічне захворювання товстої кишки, онкологічне захворювання тонкої кишки, онкологічне захворювання шкіри, онкологічне захворювання голови і шиї, саркому або герміногенну пухлину.
16. Антитіло до клаудину 6 для застосування для лікування суб'єкта з онкологічним захворюванням, причому зазначене антитіло являє собою антитіло за будь-яким із пп. 1-8 або молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує їх, причому онкологічне захворювання являє собою доброякісне новооутворення або метастатичне онкологічне захворювання, онкологічне захворювання яєчників, карциному яєчників, онкологічне захворювання репродуктивної системи, онкологічне захворювання молочної залози, онкологічне захворювання шийки матки, онкологічне захворювання яєчок, онкологічне захворювання матки, злоякісне новоутворення плаценти, онкологічне захворювання легень, онкологічне захворювання шлунка, онкологічне захворювання печінки, онкологічне захворювання підшлункової залози, онкологічне захворювання жовчних проток, онкологічне захворювання сечового міхура, онкологічне захворювання нирок, онкологічне захворювання товстої кишки, онкологічне захворювання тонкої кишки, онкологічне захворювання шкіри, онкологічне захворювання голови і шиї, саркому або герміногенну пухлину.
17. Антитіло до клаудину 6 для застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що антитіло містить химерний рецептор, причому зазначений рецептор містить позаклітинний домен антитіла, який включає антитіло за будь-яким із пп. 1-8.
18. Фармацевтична композиція для лікування розладу, опосередкованого клаудином 6, яка містить антитіло за будь-яким із пп. 1-8, кон 'юговане з лікарським засобом або іншим терапевтичним засобом, що застосовується для лікування розладу, опосередкованого клаудином 6.
19. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що терапевтичний засіб являє собою цитокін.
20. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що цитокін являє собою П.-2.
21. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що композиція являє собою кон'югат антитіло-лікарський засіб (КАЛУ).
22. Спосіб отримання антитіла за п. 1, який включає культивування клітини, що містить молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує антитіло за п. 1, в умовах для отримання антитіла.
Винахід стосується антитіла до клаудину 6 і композиції, що містять їх, та їх застосування.
UAA202105189A 2019-02-15 2020-02-13 Антитіло до клаудину 6 та його застосування UA129994C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962806048P 2019-02-15 2019-02-15
PCT/US2020/018087 WO2020168059A1 (en) 2019-02-15 2020-02-13 Claudin 6 antibodies and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129994C2 true UA129994C2 (uk) 2025-10-08

Family

ID=72043303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202105189A UA129994C2 (uk) 2019-02-15 2020-02-13 Антитіло до клаудину 6 та його застосування

Country Status (21)

Country Link
US (3) US11248046B2 (uk)
EP (1) EP3924389A4 (uk)
JP (1) JP7570338B2 (uk)
KR (1) KR20210128443A (uk)
CN (2) CN113767113B (uk)
AU (1) AU2020223293A1 (uk)
BR (1) BR112021016056A2 (uk)
CA (1) CA3129834A1 (uk)
CL (1) CL2021002141A1 (uk)
CO (1) CO2021011906A2 (uk)
CR (1) CR20210471A (uk)
EA (1) EA202192146A1 (uk)
EC (1) ECSP21068097A (uk)
IL (1) IL285626A (uk)
MA (1) MA54955A (uk)
MX (1) MX2021009831A (uk)
PH (1) PH12021551840A1 (uk)
SG (1) SG11202108281UA (uk)
UA (1) UA129994C2 (uk)
WO (1) WO2020168059A1 (uk)
ZA (1) ZA202106602B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3924389A4 (en) 2019-02-15 2023-06-14 Integral Molecular, Inc. CLAUDIN-6 ANTIBODIES AND THEIR USES
CN113661175A (zh) * 2019-02-15 2021-11-16 整体分子公司 包含共同轻链的抗体及其用途
CR20220049A (es) 2019-07-10 2022-03-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de unión a claudina-6 y usos de las mismas
JP2024508304A (ja) * 2021-03-02 2024-02-26 ノヴァロック バイオセラピューティクス， リミテッド Ｃｌａｕｄｉｎ－６に対する抗体およびそれの使用
JPWO2023053282A1 (uk) * 2021-09-29 2023-04-06
CN120202219A (zh) * 2022-05-27 2025-06-24 台北医学大学 靶向epha2之抗体及其在癌症治疗中的应用
EP4626933A1 (en) 2022-11-30 2025-10-08 Integral Molecular, Inc. Antibodies directed to claudin 6, including bispecific formats thereof
PE20260306A1 (es) 2023-06-12 2026-02-11 Amgen Inc Proteinas de union a receptor de linfotoxina beta agonistas
TW202542202A (zh) * 2024-01-04 2025-11-01 美商翰森生物有限責任公司 抗體、抗原結合片段及其醫療用途
WO2025231017A1 (en) * 2024-04-30 2025-11-06 Context Therapeutics Inc. Bispecific antibodies and methods of using the same
WO2025231015A1 (en) * 2024-04-30 2025-11-06 Context Therapeutics Inc. Compositions comprising bispecific antibodies that bind to claudin 6 and cd3, and uses thereof
US12545726B1 (en) * 2025-07-22 2026-02-10 Integral Molecular, Inc. Compositions and methods related to GPRC5D binding agents and variants thereof

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4699880A (en) 1984-09-25 1987-10-13 Immunomedics, Inc. Method of producing monoclonal anti-idiotype antibody
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
JPS63501765A (ja) 1985-11-01 1988-07-21 インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング　インコ−ポレ−テッド 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
ATE87659T1 (de) 1986-09-02 1993-04-15 Enzon Lab Inc Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette.
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
EP0786469B1 (en) 1990-06-11 2006-03-01 Gilead Sciences, Inc. Methods of use of nucleic acid ligands
DE69232137T2 (de) 1991-11-25 2002-05-29 Enzon Inc Multivalente antigen-bindende proteine
AU701578B2 (en) 1992-08-21 1999-02-04 Vrije Universiteit Brussel Immunoglobulins devoid of light chains
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
WO1994025591A1 (en) 1993-04-29 1994-11-10 Unilever N.V. PRODUCTION OF ANTIBODIES OR (FUNCTIONALIZED) FRAGMENTS THEREOF DERIVED FROM HEAVY CHAIN IMMUNOGLOBULINS OF $i(CAMELIDAE)
SE9400088D0 (sv) 1994-01-14 1994-01-14 Kabi Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
WO1996002561A1 (en) 1994-07-20 1996-02-01 The General Hospital Corporation Interaction trap systems for detecting protein interactions
US7763258B2 (en) 1997-05-20 2010-07-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Virus-like particles (VLPs) comprising heterologous multiple membrane spanning proteins
DE19742706B4 (de) 1997-09-26 2013-07-25 Pieris Proteolab Ag Lipocalinmuteine
AUPP221098A0 (en) 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
US6955807B1 (en) 1998-05-15 2005-10-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation IL-2 selective agonists and antagonists
US6818418B1 (en) 1998-12-10 2004-11-16 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
EP1696038B1 (en) 1999-05-05 2010-06-02 Phylogica Limited Isolating biological modulators from biodiverse gene fragment libraries
AU4761100A (en) 1999-05-26 2000-12-18 Kalle Saksela Methods and materials for generating sh3 domains with tailored binding properties
SE0001877D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Klaus Mosbach Molecular imprinting
DE60140474D1 (de) 2000-09-08 2009-12-24 Univ Zuerich Sammlung von proteinen mit sich wiederholenden sequenzen (repeat proteins), die repetitive sequenzmodule enthalten
DE10053224A1 (de) 2000-10-26 2002-05-08 Univ Goettingen Georg August Verfahren zur Exposition von Peptiden und Polypeptiden auf der Zelloberfläche von Bakterien
US20040132094A1 (en) 2000-12-13 2004-07-08 Michael Etzerodt Combinatorial libraries of proteins having the scaffold structure of c-type lectinlike domains
AUPR546801A0 (en) 2001-06-05 2001-06-28 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Recombinant antibodies
RU2004109222A (ru) 2001-08-30 2005-10-20 Байорексис Фармасьютикал Корпорейшн (Us) Слитые белки модифицированного трансферрина
CA2501295A1 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Jack Nguyen Methods of generating and screening for proteases with altered specificity
DK1587907T3 (da) 2003-01-07 2011-04-04 Dyax Corp Kunitz-domænebibliotek
US8574590B2 (en) 2003-07-30 2013-11-05 Integral Molecular, Inc. Lipoparticles comprising proteins, methods of making, and using the same
BRPI0508470A (pt) 2004-03-05 2007-07-31 Chiron Corp sistema de teste in vitro para prever toleráncia do paciente aos agentes terapêuticos
US20060008844A1 (en) 2004-06-17 2006-01-12 Avidia Research Institute c-Met kinase binding proteins
DE102004049479A1 (de) 2004-10-11 2006-04-13 Scil Proteins Gmbh Proteinkonjugate zur Verwendung in Therapie, Diagnose und Chromatographie
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8377691B2 (en) 2006-01-26 2013-02-19 Integral Molecular, Inc. Lipoparticles comprising ion channels, methods of making and using the same
EP1892248A1 (en) 2006-08-21 2008-02-27 Eidgenössische Technische Hochschule Zürich Specific and high affinity binding proteins comprising modified SH3 domains of FYN kinase
GB0624500D0 (en) * 2006-12-07 2007-01-17 Istituto Superiore Di Sanito A novel passive vaccine for candida infections
CN101835802B (zh) 2007-06-01 2014-04-09 马里兰大学巴尔的摩分校 免疫球蛋白恒定区Fc受体结合剂
WO2009025759A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. Tight junction proteins associated with infection and entry of hepatitis c virus (hcv), methods and uses thereof
CN101918450A (zh) 2008-01-11 2010-12-15 国立大学法人东京大学 抗cldn6抗体
MX2011007647A (es) 2009-01-21 2011-09-01 Amgen Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
WO2010126590A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Cold Spring Harbor Laboratory Ptp1b inhibitors
EP2322555A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-18 Ganymed Pharmaceuticals AG Antibodies specific for claudin 6 (CLDN6)
NZ716587A (en) 2009-11-11 2017-10-27 Ganymed Pharmaceuticals Ag Antibodies specific for claudin 6 (cldn6)
KR101842893B1 (ko) 2010-02-04 2018-03-28 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물
EP2404936A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Ganymed Pharmaceuticals AG Cancer therapy using CLDN6 target-directed antibodies in vivo
US9428567B2 (en) 2010-12-22 2016-08-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antagonists of interleukin-2 receptor
US9321842B2 (en) * 2011-05-13 2016-04-26 Ganymed Pharmaceuticals Ag Antibodies for treatment of cancer
WO2013056115A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Ergotron, Inc. Tablet mounting arm systems and methods
CA2862290A1 (en) 2012-01-18 2013-10-17 Neumedicines, Inc. Il-12 for radiation protection and radiation-induced toxicity mitigation
WO2014016737A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pfizer Inc. Novel chicken monoclonal antibodies against human phosphorylated tau and uses thereof
WO2014075697A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Biontech Ag Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases
US9580486B2 (en) 2013-03-14 2017-02-28 Amgen Inc. Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells
WO2015014376A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Biontech Ag Diagnosis and therapy of cancer involving cancer stem cells
CN103483449A (zh) 2013-08-20 2014-01-01 东北农业大学 两种scFv抗体、其编码基因及其在制备治疗或预防鸡传染性法氏囊病制剂中的应用
PE20160870A1 (es) 2013-11-06 2016-09-09 Abbvie Stemcentrx Llc Anticuerpos anti-claudina novedosos y metodos de uso
GB2538666A (en) 2014-07-21 2016-11-23 Delinia Inc Molecules that selectively activate regulatory T cells for the treatment of autoimmune diseases
WO2016025385A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Delinia, Inc. Modified il-2 variants that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases
CA2874083C (en) * 2014-12-05 2024-01-02 Universite Laval Tdp-43-binding polypeptides useful for the treatment of neurodegenerative diseases
EP4223786A3 (en) 2015-03-06 2023-08-16 Public University Corporation Yokohama City University Novel anti-pad4 antibodies
GB201607534D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd Peptides
PE20181302A1 (es) 2015-12-04 2018-08-09 Abbvie Stemcentrx Llc Nuevos anticuerpos anti-claudina y sus metodos de uso
WO2017192567A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Tetragenetics, Inc. ANTI-Kv1.3 ANTIBODIES, AND METHODS OF PRODUCTION AND USE THEREOF
KR102687530B1 (ko) 2016-05-04 2024-07-25 암젠 인크 T-조절 세포의 증식을 위한 인터류킨-2 뮤테인
WO2018054484A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Biontech Ag Bispecific trivalent antibodies binding to claudin 6 or claudin18.2 and cd3 for treatment of claudin expressing cancer diseases
WO2018067198A1 (en) 2016-10-03 2018-04-12 The Regents Of The University Of California Inhibitory antibodies and methods of use thereof
WO2019048040A1 (en) 2017-09-06 2019-03-14 Ganymed Pharmaceuticals Gmbh ANTIBODIES USEFUL IN THE DIAGNOSIS OF CANCER
IL273196B2 (en) 2017-09-18 2024-11-01 Univ California Claudin6 antibodies and methods of treating cancer
US12493039B2 (en) 2018-10-09 2025-12-09 Fukushima Medical University Biomarker for predicting the prognosis for an endometrial cancer patient
EP3924389A4 (en) 2019-02-15 2023-06-14 Integral Molecular, Inc. CLAUDIN-6 ANTIBODIES AND THEIR USES
CN113661175A (zh) 2019-02-15 2021-11-16 整体分子公司 包含共同轻链的抗体及其用途
AU2020241896A1 (en) 2019-03-20 2021-09-23 The Regents Of The University Of California Claudin-6 antibodies and drug conjugates
CR20220049A (es) 2019-07-10 2022-03-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de unión a claudina-6 y usos de las mismas
AU2021374036A1 (en) 2020-11-06 2023-06-08 Amgen Inc. Polypeptide constructs selectively binding to cldn6 and cd3
JP2024511319A (ja) 2021-03-09 2024-03-13 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｃｌｄｎ６に結合するヘテロ二量体抗体

Also Published As

Publication number Publication date
CA3129834A1 (en) 2020-08-20
MX2021009831A (es) 2021-09-10
JP7570338B2 (ja) 2024-10-21
US12497450B2 (en) 2025-12-16
US20220127355A1 (en) 2022-04-28
CR20210471A (es) 2021-12-08
AU2020223293A1 (en) 2021-08-19
PH12021551840A1 (en) 2022-03-21
WO2020168059A1 (en) 2020-08-20
CO2021011906A2 (es) 2021-09-30
KR20210128443A (ko) 2021-10-26
MA54955A (fr) 2021-12-22
IL285626A (en) 2021-09-30
EP3924389A1 (en) 2021-12-22
SG11202108281UA (en) 2021-08-30
ECSP21068097A (es) 2021-11-18
BR112021016056A2 (pt) 2021-12-14
CN113767113A (zh) 2021-12-07
CN113767113B (zh) 2025-01-03
EP3924389A4 (en) 2023-06-14
US20250129154A1 (en) 2025-04-24
JP2022521723A (ja) 2022-04-12
CL2021002141A1 (es) 2022-04-01
US20200262915A1 (en) 2020-08-20
EA202192146A1 (ru) 2021-11-09
US11248046B2 (en) 2022-02-15
CN119708241A (zh) 2025-03-28
ZA202106602B (en) 2023-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA129994C2 (uk) Антитіло до клаудину 6 та його застосування
TWI750554B (zh) 人源化抗pd-1抗體及其用途
CN116897166A (zh) 抗GPRC5DxBCMAxCD3三特异性抗体及其用途
WO2020098734A1 (zh) 抗tigit抗体及其用途
KR20140146040A (ko) 항체 변이체 및 그의 용도
TW201231066A (en) Pan-HER antibody composition
EP1167389B1 (en) Antibodies against the protein SEMP1, methods for their production and uses thereof
EA006972B1 (ru) Моноклональное антитело человека к ctla-4 и способы его применения
AU2019367206B2 (en) Anti-human CD89 antibodies and uses thereof
US20240002504A1 (en) Anti-tigit antibody, and pharmaceutical composition and use thereof
US20250376517A1 (en) Anti-cldn18.2 antibody, and pharmaceutical composition and use thereof
JP2026035723A (ja) 抗イヌｃｄ２０抗体
WO2023143534A1 (zh) 一种特异性识别4-1bb的抗体、其制备方法及其用途
EP1167387A1 (en) Antibodies against SEMP1, methods for their production and uses thereof
TWI918704B (zh) Ｃｃｒ８抗體及其應用
US20240254231A1 (en) Therapeutic antibodies
EA047986B1 (ru) Антитела к клаудину 6 и их применение
EA049283B1 (ru) Антитело к tigit и его фармацевтическая композиция и применение
EP4703383A1 (en) Prolactin receptor antibody and use thereof