UA130217C2 - БІЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ <font face="Symbol">a</font>5-GABA<sub>A</sub>-РЕЦЕПТОРІВ - Google Patents

БІЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ <font face="Symbol">a</font>5-GABA<sub>A</sub>-РЕЦЕПТОРІВ

Info

Publication number
UA130217C2
UA130217C2 UAA202102250A UAA202102250A UA130217C2 UA 130217 C2 UA130217 C2 UA 130217C2 UA A202102250 A UAA202102250 A UA A202102250A UA A202102250 A UAA202102250 A UA A202102250A UA 130217 C2 UA130217 C2 UA 130217C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
methoxy
tetrahydro
triazol
Prior art date
Application number
UAA202102250A
Other languages
English (en)
Inventor
Дьйордь Сабо
Дьёрдь Сабо
Дьйордь Іштван Турош
Дьёрдь Иштван Турош
Олівер Еліаш
Оливер Элиаш
Бенедек Імре Карольї
Бенедек Имре Карольи
Петер Ердельї
Петер Эрдельи
Габор Ласло Капуш
Original Assignee
Ріхтер Гедеон Нірт.
Pixtep Гедеон Hipt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ріхтер Гедеон Нірт., Pixtep Гедеон Hipt. filed Critical Ріхтер Гедеон Нірт.
Publication of UA130217C2 publication Critical patent/UA130217C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук, що мають формулу (I), та/або їх солей, та/або їх геометричних ізомерів, та/або їх стереоізомерів, та/або їх енантіомерів, та/або їх рацематів, та/або їх діастереомерів, та/або їх біологічно активних метаболітів, та/або їх проліків, та/або їх сольватів, та/або їх гідратів, та/або їх поліморфних форм, які мають спорідненість і селективність до субодиниці альфа-5 рецептора A гамма-аміномасляної кислоти і діють як негативні алостеричні модулятори α5-GABAA і, таким чином, придатні для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з α5-GABAA-рецептора; винахід також стосується способу отримання вказаних сполук, до фармацевтичних композицій, що включають їх як такі або в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами, а також до їх застосування як медикаментів. (I)

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до сполук формули (І), що мають спорідненість і селективність до субодиниць альфа 5 рецептора А гамма-аміномасляної кислоти (англ. датта-атіпобшугіс асій А гесеріог зЇрипії аІрпа 5, скорочено а5 САВА») і діють як негативні алостеричні модулятори 65 САВАд (05 САВАА МАМ (скор. від англ. "педайме аїовіегіс тоашіаг")) і, таким чином, придатні для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з 45 рецептора САВАд; винахід також відноситься до способу отримання таких сполук, до фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки, і до їх застосування як медикаменти.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
У центральній нервовій системі гамма-аміномасляна кислота (САВА) є основним нейромедіатором гальмування. Рецептори, чутливі до САВА, діляться на два основні сімейства: керовані лігандами
САВАА-рецептори і зв'язані з С-білюом САВАв-рецептори.
Керований лігандами САВАд-рецептор опосередкує велику частину гальмівних нейропередач у мозку ссавців. Цей рецептор утворений пентамером, що складається із сукупності субодиниць (а1-6,
В1-3, м1-3, 6, є, п, 9, р1-3) (ОІвеп, б5іведпапй, РІаптасої. Кем. 2008, 60:243-260), що утворюють керований лігандами СіІ-канал. Розподіл субодиниць варіюється залежно від ділянки мозку і стадії розвитку мозку. Така серйозна різноманітність призводить до значних варіацій гальмівних нейронних механізмів і створює можливості для певних терапевтичних втручань (Егіїзспу, Мопіег, У. Сотр. Меигої. 1995, 359:154-194). Фізіологічна роль і фармакологічні профілі ЗАВАд-рецепторів сильно залежать від будови субодиниць. Експерименти з генетично модифікованими мишами показали, що склад субодиниць рецептора, зокрема, що відносяться до субтипів с, в значній мірі визначає фармакологію сполук, що впливають на чутливий до бензодіазепіну алостеричний модуляторний сайт (англ. репгодіагеріпе-зепзйїме айПовіегіс тоашіасгу зйе, скорочено ВО2-сайт) (Киаоїри, КпоПаси, Маї. Кему.
Огид Оівсом. 2011, 10:685-697). Широко поширені а1-вмісні рецептори опосередкують седативну і амнезуючу дію, тоді як а2- і аЗ-вмісні рецептори відповідають за анксіолітичну, протисудомну і міорелаксуючу дію (Зіедпатй, б5регк, Сип. Тор Мед. Спет. 2002, 2:795-816; УУпйпд з співавт., Огид
Оівсоу. Тодау 2003, 8:445-450). Як у гризунів, так і в приматів рецептори, що містять «5-субодиниці (а5БАВАДК5), переважно експресуються в гіпокампі, і, вважають, що вони задіяні в когнітивних функціях (Умуізаеп з співавт., у). Мейговсі. 1992, 12:1040-1062; ОпцігсК з співавт., Меийигорпагтасої. 1996, 35:1331-1335; Зиг з співавт., Вгаіп Кез. 1999, 822:265-270).
Такі а5-вмісні рецептори в основному є внесинаптичними і опосередкують тонічне гальмування (Сагаізсо5 з співавт., Ргос. Маї). Асад. бсі. ОБА 2004, 101:3662-3667). Їх гальмівна дія на збудження головних нейронів гіпокампу і кори головного мозку може пояснювати значну роль а5ОАВААК у когнітивній діяльності, здібності до навчання і пам'яті і їх потенційну терапевтичну корисність при різних порушеннях, приклади яких включають інсульт, когнітивні порушення, шизофренію, стани, пов'язані з деменцією, або захворювання, пов'язані з порушенням соціальних когнітивних функцій (зон, Гупсі, Си. Огид Тагдеїв5 2015, 16:735-746).
Ранніми модуляторами, що впливають на ВО -сайт, є неселективні сполуки, або енхансери САВА, що мають анксіолітичну, седативну, анестезуючу або протисудомну активність, або часткові блокатори, інакше називані зворотними агоністами або негативними алостеричними модуляторами (англ. педайме айовбіегіс тоашайог, скорочено МАМ), здатні підсилювати когнітивні можливості. У клінічній практиці агоністи і потенціюючі чинники САВАд-рецепторів характеризуються як ефективні лікарські засоби (Розієг, Кетр, Сигт. Оріп. Рпагтасої. 2006, 6:7-17), тоді як МАМ до теперішнього часу досліджували лише в поведінкових експериментах з тваринами, хоча також відомо дуже небагато досліджень за участю людини (50пП, Гупсі, Си. Огид Тагдеїв 2015; 16:735-746). Результати вказують на корисну дію, проте неселективна дія лікарських засобів на багато субтипів зЗАВАд-рецепторів призводить до небажаних побічних явищ в ЦНС (центральній нервовій системі), як-от седативний ефект, амнезія, лікарська залежність, тривожність, збудження або судоми. Таким чином, дослідження
САВА націлені на створення нових лікарських засобів, які селективно націлені на специфічні субтипи
САВАА-рецепторів, які включають а5ОАВААКз» (МопПіег, Дам. Рпаптасої. 2015, 72:1-36).
Виснаження популяції «5-субодиниць дозволило розкрити роль с«5-вмісних рецепторів у нейрональній пластичності (Мапіп з співавт., У. Меиговсі. 2010, 30:5269-5282) і високочастотних осциляціях нейронної мережі (СІукКів з співавт., У. Мешиговзсі. 2008 28:1421-1426), тобто в процесах, що фундаментально визначають увагу, обробку інформації і пам'ять. Генетичне або фармакологічне зниження функції с«5-субодиниць призводить до значного поліпшення когнітивних функцій в експериментах з гризунами (МоПіІег, Кидоїри, ЕТО0ОКезеатгси, 2017 61000 Расинйу Кем|):101).
Експерименти як іп міїго, так і іп мімо показали, що негативна алостерична модуляція 45 САВААд - це перспективний шлях для лікування або профілактики різних патологічних станів або їх симптомів. Як і очікувалося, селективні зворотні агоністи с5САВААК, а саме: МОЮ 97-1 (Ведпаг з співавт., Сіїп.
РІпаптасої. Тег. 75, 2004 75:РЗ0), а5ІА (МО 02/06285 А1; Бамзоп з співавт., У). Рпагтасої. Ехр. Тег. 2006, 316:1335-1345; Вгацаєаи з співавт., У. Рзуспорпагтасої. 2011, 25:1030-1042), І -655,708 (ОцігскК з співавт., Меигорпагтасої. 1996, 35:1331-1335; Агаск з співавт., Меигорпагтасоїіоду 2006, 51:1023-102),
аБІА-ІЇ (МО 98/50385 А1; СоїІйпзоп з співавт., Рзуспорпаптасоїоду 2006; 188:619-628), МАК-016 (М/о 99/67245 А1; АйаскК з співавт., У. Рпаптасої. Ехр. Тег. 2009, 331:470-484), НТ-2678 (Сиріа з співавт., 241, АС Маїйопаї! Мееїйіпо, Апапеїт, СА, 27-31 березня 2011 р., МЕОІ 17), РУУ2-029 (МО 2007/018660
А2; Заміс з співавт., Вгаїп Ке5. 2008; 1208:150-159; Віаулаї дисертація в Опімегейу ої М/ізсопвіп-
Міїм'аюКеє, серпень 2014 р.), ТВ-21007 (Спатрегз з співавт., У. Мед. Спет. 2003, 46:2227-2240), ОМО- 8590580 (Нідазпіпо з співавт., ХХІМ Іпіегпайопа! Зутровзіцт оп Меадісіпа! Спетізігу, Мапспевіег, ОК-29 серпня 2016 р., Абзігасі Р280; Каулапагада з співавт., У. Рпагт. Ехр. Тег. 2018, 366:58-65), КО4938581 (ВаїІага з співавт., РоуспорпаптасоїЇоду 2009, 202(1-3):207-223), КО4882224 (Кпиві з співавт., Віоога.
Мей. Спет. Гей. 2009, 19:5940-5944), басмісаніл (англ. разтізапі) (МО 2009/071476 А1; УМО 2012/059482 АТ; Нірр з співавт., Меигорзуспіайніс ЕІесігорпузіоїоду 2016, 2(Зи,иррі 1):А20) і селективний а5БАВААК конкурентний блокатор 544819 (Сасзаїуі з співавт., МепигорпагтасоЇоду 2017, 125:30-38) виявилися ефективними засобами для зниження когнітивних порушень в доклінічних дослідженнях і не мали анксіогенних побічних явищ, а також таких, що сприяють розвитку судом або рухових побічних явищ. Вплив а5бІіА, що поліпшує когнітивні функції, був показаний на здорових добровольцях у попередньому пілотному дослідженні (Ми з співавт., МепгорпаптасоЇоду 2007, 53:810-820). Крім того, введення басмісанілу (код КО1662 або КО5186582), який являє собою о5-селективну сполуку, що знаходиться у стадії клінічних випробувань для лікування пов'язаних з шизофренією когнітивних порушень (МСТО2953639), призводило до значного підвищення високочастотних гамма-осциляцій на електроенцефалограмі (ЕЕГ) у пацієнтів з синдромом Дауна, що вказує на потенційну полегшуючу дію на когнітивні функції (Воіодпапі з співавт., 671п Аппи. Мееї. Ат. Асад. Меийгої. ММазпіпоїоп, ОС, 23 квітня 2015 р., АбБві. Рб.273). До теперішнього часу не було опубліковано даних про наявність у клінічно випробуваних а5-блокаторів с5ІА, 544819 або басмісанілу шкідливих побічних дій на ЦНС (АїаскК з співавт., Рпагптасої. Тпегар. 2010, 125:11-26; Багтапі з співавт., У. Меийгозсі. 2016, 36:12312-12320;
Умапавеєї! з співавт., Еиг. Меигорзуспорпагітасої. 2015 25(5!рріг):5259). На підставі даних доклінічних і клінічних досліджень можна прогнозувати сприятливий клінічний профіль селективних негативних модуляторів а5-субодиниць.
Таким чином, завдяки специфічній функції і структурованому профілю експресії «5АВААК у ЦНС, селективне і обережне втручання, що негативно модулює їх функцію, може надавати корисну терапевтичну дію на відміну від неселективних агентів.
Таким чином, сполуки, що мають високу спорідненість і селективність до «5ОАВААК, тобто САВАА а5 МАМ, відповідно, можуть бути застосовані як такі або в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами, для лікування або профілактики порушень (розладів) центральної нервової системи, в яких один із симптомів та/л"або синдромів захворювання може бути пов'язаний з а5 рецептора САВАд. Порушення (розлади) включають, без обмежень, нейрокогнітивні порушення (Соїйпзоп з співавт., у). Мешйговсі. 2002, 22:5572-5580), такі як хворобу Альцгеймера (англ. АІ2гПеітег5 дізеазе, скорочено АВ) (КмаКомеКу з співавт., у. Меигоспет. 2018, 145:374-392; 5оїЇаз з співавт., Сиїт.
РІпапт. Оевз. 2015; 21:4960-4971; УМи з співавт., Маї. Соттип. 2014, 4159), продромальну АО і легкі когнітивні розлади (Маийрасі, Сип. Огид Тагдеїє СМ Меиго!. Оізога. 2003, 2:233-239), васкулярні когнітивні порушення й васкулярну деменцію (Сасзаїуї з співавт., Еиг. 9). Рнагтасої. 2018, 834:118-125), лобово-скроневу лобарну дегенерацію, що включає лобово-скроневу деменцію, прогресуючий над'ядерний параліч і кортикобазальний синдром (Мигієу, Коме, Вгаіп 2018, 5:1263-1285), хворобу дифузних тілець Леві (КпипаакКаг з співавт., Асіа МеигораїйоїЇ. Соттип. 2016, 4:66), вікові порушення пам'яті і зниження когнітивних здібностей (Копй з співавт., Меигорпагптасоіоду 2013, 64:142-152), когнітивні порушення, пов'язані з раком мозку, який включає, без обмежень, медулобластоми (Зепдиріа з співавт., СМ5 Опсої. 2014, 3:245-247), післялопераційну деменцію (Спепд з співавт., «.
Меийговсі. 2006, 26:3713-3720), викликану запаленням деменцію (Ууапд з співавт., Сеї!Ї Кер. 2012, 2: 488-496), когнітивні порушення, пов'язані із захворюваннями, що включають, без обмежень, мігрень і тензіонний головний біль (Кивз5о з співавт., Ат. .). Нит. Сепеї. 2005, 76:327-333), розсіяний склероз (Зіеїапо, Сіогдіо, Вгаіїйп 2015, 138:2467-2468), хворобу Паркінсона (ВіІаз2с2уК, Егопі Меийговзсі 2016, 10:269-277), епілепсію (ЗсПпіррег з співавт., Мої. МеийгоріоЇ. 2016, 53:5252-5265), синдром гіперактивності з дефіцитом уваги і синдром дефіциту уваги у дорослих (ВоїЇІтапп з співавт., Тгапві.
Рзуспіайу 2015, 8:е589; Ейдеп з співавт., Агсй. Сеп. Рвуспіайу 2014, 69:750-753) або інші захворювання ЦНС, що включають, без обмежень, посттравматичний стресовий розлад (І и з співавт.,
Мейгопа! РіІавзі. 2017, 2017:5715816), шизофренію (СицідоНі з співавт., РзуспорпаптасоЇоду 2005, 180:191-205), позитивні, негативні та/або когнітивні симптоми, пов'язані з шизофренією (Авзаї з співавт.,
Зспігорпгепіа Ке5. 2008, 99:333-340; Сі з співавт., Меигорзуспорпаптасоїоду 2011, 36:1903-1911;
Нашизег з співавт., Мої. Резуспіайу 2005, 10:201-207; Кеагобе з співавт., РзуспорпагтасоїЇоду 2012, 221: 451-468), біполярні розлади (Оапі з співавт., Мешиговзсі. І ей. 2005, 381:108-113), розлади аутистичного спектру (англ. ашізт зресігит аїізогаег, скор. АБО) (Мепае з співавт., МеигорпагптасоЇоду 2013, 68:195-201), синдром ламкої Х-хромосоми (Сигіа з співавт., Сегер. Сопех 2009, 19:1515-1520), синдром Прадера-Віллі (Віце! з співавт., У. Мед. Сепеї. 2003, 40:568-574), синдром Дауна (Вгацдеаи з співавт., У. Реуспорпаптасої. 2011, 25:1030-1042; Мапіпе2-Сице з співавт., У. Мешйгозсі. 2013, 33: 953-
966), хворобу Хантінгтона (би з співавт., Егопі Мої. Мешиговсі. 2017, 10:198), нейрофіброматоз типу (Кібеїго з співавт., Сопех 2015, 64:194-208), порушення сну (Мезбайп-О5Киї з співавт., Меийгоїохісої.
ТегайоїІ. 2017, 61:115-122), алкоголізм (З(ерпеп5 з співавт., Еиг. У. РПпаптасої. 2005, 526:240-250), алкогольний синдром плоду (То5о з співавт., Ат. У. ОБвіеї. Сбупесо!ї. 2006, 195:522-527), афективні розлади (Саїтепо з співавт., пі. У). МеигорзуспорНагтасої. 2017, 20:504-509; Споцаагу з співавт., Ргос.
Май. Асаа. Зсі. ОБА 2005, 102:15653-15658; Різспеїї з співавт., Меигорзуспорпагтасоіоду 2015; 40:2499-2509), психотичні розлади (М/еагпе з співавт., Меигорпагтасоіоду 2016, 111:107-118), психотичні розлади, викликані вживанням психоактивних речовин (Меидебацпцег з співавт., Вейам. Вгаїп
Кез. 2018, 342:11-18), тривожні розлади (ВепйіКе з співавт., МеигорзуспорпагтасоЇоду 2016, 41:2492- 2501; Войца з співавт., Маї. Меийгозсіепсе 2015, 18:1493-1500), порушення, пов'язані зі страхами (Войца з співавт., Маї. Меигозсіепсе 2015, 18:1493-1500; Стгевіапі з співавт., Ргос. Май. Асай. 5сі. ОБА 2002, 99:8980-8985), порушення, пов'язані зі стресом (РізспеїІ з співавт., Меигорзуспорпаптасоіоду 2015; 40:2499-2509), поведінкові залежності або наркотичні залежності (МіскК з співавт., Аааїсі. Віої. 2017, 22:1601-1609), інсульт (СіІагкзоп з співавт., Маїшге 2010, 468:305-309; І аКе з співавт., У. Сегер. Віоса
Еіом/ Меїар. 2015, 35:1601-1609), невропатичні болі (Хіао з співавт., Ргос. Май. Асад. бсі. ОБА 2002, 99:8360-8365) і запальні болі (Вгамо-Негпапає? з співавт., Еиг. У. Рпагтасої. 2014, 734:91-97; Мипго з співавт., Меигорпагтасоїоду 2011, 61:121-132). Модулювання а5САВААК також може бути корисним при лікуванні захворювань і станів, приклади яких включають, без обмежень, бронхозвужувальні захворювання, як-от, наприклад, астма, хронічне обструктивне захворювання легенів і бронхопульмональна дисплазія (Саїоз з співавт., Ат. У). Рпузіо!. Гипд Сеї! Мої. Рпузіої. 2015, 308:1 931- 942; Мідша з співавт., Ат. .). Рузіої. Гипуд СеїЇ Мої. РпузіоІ. 2008, 294:11206-1216;). Зокрема, очікується, що сполуки, здатні модулювати «с5С5АВААК, будуть перспективними кандидатами для лікування нейрокогнітивних порушень, хвороби Альцгеймера і шизофренії.
У даній галузі техніки відома безліч сполук, що структурно розрізняються, впливають на са5 субодиницю рецептора САВАА (Спегіпі з співавт., Ехреп Оріп. Тег. Райепів 2013, 23(7):843-866), які включають похідні ізоксазолу (наприклад, МО 2009/071464 АТ, УМО 2009/071477 АТ, УМО 2010/097368
А1, УМО 2010/112475 АТ, МО 2010/127978 АТ) і триазолу (наприклад, МО 2012/062687 А1, УМО 2014/001281 АТ).
Деякі похідні ізоксазолу і триазолу, що розглядаються як агоністи рецептора МК1 Ні (фарнезоїдного Х- або ЕХкЕ-рецептора), розглянуті, наприклад, в патентних документах УМО 2017/133521 АТ, УМО 2013/007387 АТ, УМО 2008/157270 А1 або МО 2007/140174 А2. Крім того, похідні тетрагідроізохіноліну, що розглядаються як модулятори ЇХК (Х-рецептора печінки), розглянуті, наприклад, в патентному документі МО 2007/047991 А1.
Не дивлячись на численність досліджень і модуляторів 45 (ЗАВАд-рецептора, все ще є необхідність отримання сполук, які можуть бути придатними для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих а 5 рецептора САВА.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до сполук, що мають формулу (1): о
М- 2 бр 1
Е де
А являє собою о Ї хр, ММ
М М М уж оби Ух р групу, й групу або "У групу,
КЕ" являє собою водень або галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2,
ВК? являє собою водень; Сі-лалкіл, необов'язково і незалежно заміщений одним або більше атомами галогену, С:-4алкокси, -5(0)2-С:-4алкілом або КЗ; МАЕ? або НК, кожен з В ії Е? незалежно являє собою водень, С.-4алкіл або К"; або ЕК" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
ЕЗ, К5ї В" являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, та/або до їх солей та/або їх геометричних ізомерів та/або їх стереоізомерів та/або їх енантіомерів та/або їх рацематів та/або їх діастереомерів та/або їх біологічно активних метаболітів та/або їх проліків та/або їх сольватів та/або їх гідратів та/або їх поліморфних форм.
Даний винахід відноситься до сполуки, що має формулу (І), приведену вище, придатної для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, що мають відношення до с05 САВААд- рецептора (тобто до субодиниць «5 рецептора САВА).
Даний винахід відноситься до застосування сполук, що має формулу (І), приведену вище, для отримання (виготовлення) медикаменту для лікування або профілактики захворювань, що мають відношення до 45 ЗАВАд-рецептора.
Даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювань, що мають відношення до « 5САВАд-рецептора, де спосіб включає введення суб'єктові, включаючи людину, що потребує такого лікування або запобігання, ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, що має формулу (І), приведену вище.
Даний винахід відноситься до комбінованого застосування сполук, що мають формулу (1), приведену вище, з одним або більше іншими активними інгредієнтами для лікування або профілактики захворювань, що мають відношення до 65 САВАд-рецептора.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку, яка має формулу (І), приведену вище, як активний інгредієнт.
Даний винахід відноситься до медикаментів (комбінованим фармацевтичним композиціям), що включають комбінацію сполуки, яка має формулу (І), приведену вище, і одного або більше інших активних інгредієнтів.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт сполуку, яка має формулу (І), приведену вище, як таку або в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами, де композиції застосовують для лікування або профілактики захворювань, що мають відношення до 65 САВАд-рецептора.
Даний винахід відноситься до способу отримання сполук, що мають формулу (І), приведену вище.
Даний винахід також відноситься до хімічного або фармацевтичного отримання фармацевтичних композицій, що містять сполуки, які мають формулу (І), приведену вище, як такі або в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами.
ВІДОМОСТІ, ЩО ПІДТВЕРДЖУЮТЬ МОЖЛИВІСТЬ
ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до сполук формули (І), що мають спорідненість і селективність щодо альфа 5 рецептору А гамма-аміномасляної кислоти (рецептору с5 САВААд), що містить субодиниці, і діє як негативні алостеричні модулятори рецептора Ф45 САВДАА, які, таким чином, придатні для лікування або профілактики захворювань, що мають відношення до «45 САВАд-рецептора; винахід також відноситься до способу отримання таких сполук, до фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки як такі або в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами, і до їх застосування як медикаменти.
Даний винахід відноситься до сполук, що мають формулу (1): (АХ осв
М- 2 бр 1
Е де
А являє собою о Ї хр, М
М М М уко ти УК
ТМ трупу, "Ж" 0 групуабо "7" групу,
В! являє собою водень або галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2,
ВК? являє собою водень; Сі-лалкіл, необов'язково і незалежно заміщений одним або більше атомами галогену, С:-4алкокси, -5(0)2-С:-залкілом або З; МЕ"Е? або Б, кожен з ВЕ" ії Е? незалежно являє собою водень, С..4алкіл або ВЕ"; або ЕЕ" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
ЕЗ, Кб КЕ" являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, та/або до їх солей та/або їх геометричних ізомерів та/або їх стереоізомерів та/або їх енантіомерів та/або їх рацематів та/або їх діастереомерів та/або їх біологічно активних метаболітів та/або їх проліків та/або їх сольватів та/або їх гідратів та/або їх поліморфних форм.
Якщо не вказане інше, всі технічні й наукові терміни, що згадуються в даній роботі, мають значення, відомі фахівцеві в галузі техніки, до якої відноситься даний винахід. Не дивлячись на те, що для втілення або аналізу винаходу можуть бути застосовані способи й матеріали, аналогічні або еквівалентні способам і матеріалам, розглянутим у даній роботі, відповідні способи й матеріали розглянуті нижче.
Якщо не вказане інше, використовувана номенклатура заснована на систематичній номенклатурі
ІОРАС.
Якщо не вказане інше, будь-яка відкрита валентність на атомі вуглецю, кисню, сірки або азоту в структурах, приведених у даній роботі, вказує на присутність водню.
Нижче приведені визначення загальних термінів, що згадуються в даній роботі, незалежно від того, чи приведені такі терміни як такі або в комбінації з іншими групами. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що розглядувана далі подія або обставина можуть не відбуватися, і що опис включає приклади, в яких подія або обставина відбувається, і приклади, в яких подія або обставина не відбувається.
Термін "замісник" означає атом або групу атомів, що заміщають атом водню у вихідній молекулі.
Термін "заміщений" вказує на те, що певна група має один або більше замісників.
При вказівці кількості замісників термін "один або більше" відноситься до діапазону, що становить від одного замісника до максимально можливої кількості заміщень, тобто від заміни одного атома водню до заміни всіх атомів водню замісниками. Переважними є один, два або три замісники в даного атома, зокрема, в атома вуглецю.
Якщо група може мати безліч замісників і приведена сукупність можливих замісників, то замісники вибирають незалежно, і вони не обов'язково мають бути однаковими.
Термін "незаміщений" означає, що визначувана група не має замісників.
Термін "необов'язково заміщений" означає, що будь-який атом визначуваної групи не має замісників або заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з групи можливих замісників. При вказівці кількості замісників термін "один або більше" означає від одного замісника до максимально можливої кількості замісників, тобто від заміщення одного атома водню до заміщення всіх атомів водню замісниками. Можливі замісники включають, без обмежень, С.-лалкіл, С:-4алкокси, галоген, галоген-С.-лалкіл, галоген-С.:-4алкокси, гідроксил, оксогрупу і подібні замісники.
Термін "Сі-лалкіл" як такий або в комбінації з іншими групами означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що має одне або безліч розгалужень, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади таких груп включають, без обмежень, метильну, етильну, пропільну, ізо- пропільну (ізопропільну), н-бутильну, 2-бутильну (втор-бутильну) або т-бутильну (трет-бутильну) групу.
Переважною алкільною групою є С.-залкіл.
Термін "С.:-далкокси", як такий або в комбінації з іншими групами, означає -О-С:-залкільну групу, в якій Сі-лалкіл має значення, вказане вище. Приклади таких груп включають, без обмежень, метокси, етокси, ізопропокси, н-пропокси або трет-бутокси. Переважною алкоксигрупою є С.і-залкокси.
Термін "-5(0)2-С.:-лалкіл", як такий або в комбінації з іншими групами, означає С.-лзалкільну групу, заміщену -5(0)2-, де Сі-лалкіл має значення, вказане вище. Приклади таких груп включають, без обмежень, метилсульфоніл, етилсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-пропілсульфоніл, втор- бутилсульфоніл або трет-бутилсульфоніл. Переважною сульфонільною групою є -5(0)2-Сч-залкіл.
Термін "галоген", "галогено" або "галогенід", як такий або в комбінації з іншими групами, означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор, хлор або бром. Переважний галоген являє собою фтор і хлор.
Термін "галоген-Сі-лалкіл", як такий або в комбінації з іншими групами, означає Сі-лалкіл, визначення якого приведене вище, заміщений одним або більше однаковими або різними галогенами в будь-якого з атомів вуглецю вказаного Сі-лалкілу, також включаючи віцинальні і гемінальні заміщення галогеном. Термін "пергалогеналкіл" означає С.-залкіл, в якому всі атоми водню заміщені однаковими або різними атомами галогену. Приклади таких груп включають, без обмежень, моногалоген-, дигалоген- або тригалоген-метил, -етил або -пропіл, наприклад 3,3,3-трифторпропіл, 2- фторетил, 2,2,2-трифторетил, фторметил або трифторметил. Переважною галогеналкільною групою є галоген-С.-залкіл.
Термін "вуглецевий цикл", як такий або в комбінації з іншими групами, означає одновалентну моноциклічну або біциклічну, конденсовану або сполучену містками, насичену, моно-, або диненасичену або ароматичну циклічну систему, що включає від З до 14 атомів вуглецю в циклі.
Термін "циклоалкіл" означає одновалентні моноциклічні або біциклічні, конденсовані або сполучені містками насичені карбоциклічні групи, що включають від З до 10 атомів вуглецю в циклі. Приклади таких груп включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, біцикло/2,2,1|гептан, біцикло|2,2,2|октан або адамантан і подібні групи. Переважно циклоалкіл являє собою моноциклічну групу. Переважний моноциклічний циклоалкіл містить від З до б членів у циклі.
Термін "циклоалкеніл" означає одновалентні моноциклічні або біциклічні, конденсовані або сполучені містками моно- або диненасичені карбоциклічні групи, що включають від З до 10 атомів вуглецю в циклі. Їх приклади включають циклобутен, циклопентен, циклопентадієн, циклогексен, циклогексадієн, циклогептен, декалін і подібні групи. Переважно циклоалкеніл являє собою моноциклічну групу.
Переважний моноциклічний циклоалкеніл містить від 4 до б членів у циклі. Термін "арил" означає одновалентні, моно- або біциклічні ароматичні карбоциклічні групи, що включають від 6 до 14 атомів вуглецю в циклі. Біциклічні арильні групи включають щонайменше одну ароматичну карбоциклічну групу. Їх приклади включають феніл, дигідроінден, інден, нафтил, діалін, тетралін, антрил, азуленіл, інданіл і подібні групи. Переважно арил містить від б до 10 членів у циклі. Переважно арил являє собою моноциклічну групу. Переважним моноциклічним арилом є феніл.
Термін "гетероцикл", як такий або в комбінації з іншими групами, означає одновалентну насичену або частково ненасичену моноциклічну, біциклічну, конденсовану, сполучену містками або спіроциклічну систему, що має від З до 10 атомів у циклі, включає 1, 2, З або 4 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О ії 5, і атоми циклу, що залишилися, являють собою атоми вуглецю.
Переважно гетероцикл являє собою моноциклічну групу. Прикладами моноциклічних гетероциклів є: азиридин, 2Н-азирин, оксиран, тіїран, азетидин, оксетан, тієтан, азетидин-2-он, піролідин, піролідинон, піролін, піразолідин, імідазолін, піразолін, тетрагідрофуран, дигідрофуран, діоксолан, тетрагідротіофен, оксазолідин, дигідрооксазол, ізоксазолідин, оксатіолан, сульфолан, тіазолідин, тіазолідиндіон, сукцинімід, оксазолідон, гідантоїн, піперидин, піперидинон, піперазин, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран, дигідропіран, тетрагідропіридин, діоксан, тіан, дитіан, 1,1-діоксотіан, морфолін, тіоморфолін, 1,1-діоксотіоморфолін, азепан, діазепан, гомопіперазин, оксазепаніл і подібні групи.
Переважно моноциклічний гетероцикл містить від 4 до б членів у циклі. Переважно моноциклічний гетероцикл являє собою насичену групу. Прикладами біциклічних, конденсованих, сполучених містками або спірогетероциклів є: піролізидин, дигідропіролопірол, тетрагідропіролопірол, фуропірол, тіопірол, індолін, індол, ізоїндол, бензоізотіазолон, декагідроізохінолін, декагідрохінолін, тетрагідрохінолін, дигідрохінолін, дигідроіїзохінолін, хромен, ізохромен, бензоксазин, хінуклідин, азаадамантан, спіроЇциклобутан-1,3-індол|, 1-оксаспіроІ4,5|декан, 1,6-оксаспіро|З,4|октан, 8- азабіцикло!/3,2,1|октан, 8-окса-3-азабіцикло/3,2,1|октан, тетрагідро-спіро(ізобензофуран-1,2'-пірані, 1- оксаспіро|4 4|Інонан-2-он, 2-окса-7-азаспіро|З,5|нонан, 1,4 діокса-7-азаспіро|4,4А|Інонан, 1,3- діазаспіро(4,4|Інон-2-ен-4-он, 9-азабіцикло|3,3,|нонан, /3-окса-9-азабіцикло|3,3,|нонан, 3-тіа-9- азабіцикло!|З3,3,1|нонан, 1,4 дитіа-7-азаспіро|4 4|Інонан, 8-азаспіро|4,5|декан-7,9-діон, 1,3,8- триазаспіро|4,5|декан-4-он і подібні групи.
Термін "гетероарил", як такий або в комбінації з іншими групами, означає одновалентну, гетероциклічну ароматичну, моно- або біциклічну систему циклів, що містить від 5 до 12 атомів у циклі, включає 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О їі 5, а атоми циклу, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. Біциклічна гетероарильна група включає щонайменше один ароматичний цикл. Прикладами гетероарилів є: пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, триазол, тетразол, оксадіазол, тіадіазол, тетразол, піридин, піразин, піразол, піридазин, піримідин, триазин, азепін, діазепін, бензофуран, бензотіофен, індол, |ізоіндол, ізобензофуран, бензимідазол, бензоксазол, бензоіїзоксазол, бензотіазол, бензоізотіазол, бензооксадіазол, бензотіадіазол, бензотриазол, пурин, хінолін, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін, карбазол або акридин. Переважно гетероарил містить від 5 до 10 членів у циклі. Переважний гетероарил являє собою моноциклічну групу. Переважний моноциклічний гетероарил містить 5 або 6 членів у циклі.
Терміни "сполука (сполуки) згідно з даним винаходом" або "сполуки, що мають формулу (1), приведену вище" відносяться до сполук, що мають формулу (І), таЛлабо до їх солей та/або їх геометричних ізомерів та/або їх стереоізомерів та/або їх енантіомерів та/або їх рацематів та/або їх діастереомерів та/або їх біологічно активних метаболітів та/або їх проліків та/або їх сольватів та/або їх гідратів та/або їх поліморфних форм. Крім того, будь-яка комбінація прикладів здійснення груп А, В-
В", п і т, визначення яких приведені нижче, включає переважні групи сполук, що мають формулу (1).
Термін "сіль" відноситься до фармацевтично прийнятних та/"або фармацевтично неприйнятних солей.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає традиційну сіль приєднання кислоти або основи, яка зберігає біологічну ефективність і властивості сполук, що мають формулу (І), і яка може бути утворена придатними нетоксичними органічними або неорганічними кислотами або органічними або неорганічними основами. Приклади солей приєднання кислот включають солі, утворені неорганічними кислотами, приклади яких включають, без обмежень, соляну кислоту, бромоводневу кислоту, йодоводневу кислоту, сірчану кислоту, сульфамінову кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту і перхлорну кислоту, і утворені різними органічними кислотами, приклади яких включають, без обмежень, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, бензойну кислоту, гліколеву кислоту, фенілоцтову кислоту, саліцилову кислоту, малонову кислоту, малеїнову кислоту, олеїнову кислоту, памову кислоту, пальмітинову кислоту, бензолсульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, винну кислоту, бурштинову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, молочну кислоту, глутамінову кислоту, фумарову кислоту, і подібними кислотами. Прикладами солей приєднання основ є солі, утворені гідроксидами амонію, калію, натрію і четвертинною амонієвою основою, як-от гідроксид тетраметиламонію. Ці солі часто мають більше відповідну розчинність, ніж сполуки, з яких вони отримані, і, таким чином, краще придатні для отримання різних фармацевтичних композицій. "Фармацевтично неприйнятні солі" можуть бути переважними при очищенні або виділенні сполук, що мають формулу (Ї), і, таким чином, також включені в обсяг винаходу.
Термін "проліки" відносяться до похідних сполук згідно з винаходом, що мають формулу (І), які самі не надають терапевтичної дії, але містять такі групи, які після хімічного або метаболічного розкладання іп мімо (біоперетворення) стають "біологічно активним метаболітом", який надає терапевтичну дію. Такі відщдеплювані групи, які приєднуться до сполук згідно з винаходом, що мають формулу (І), зокрема, групи, придатні для отримання проліків, відомі в даній галузі техніки і також можуть бути введені в сполуки згідно з винаходом (Каші з співавт., Майге Кемієме-ЮОгид Оізсомегу 2008, 7:255-270).
Сполуки, що мають формулу (І), можуть існувати в різних геометричних ізомерних формах. Крім того, деякі сполуки, що мають формулу (І), можуть містити один або більше асиметричних центрів і, таким чином, мати стереоізомерні і діастереомерні форми. Термін "стереоізомер" означає сполуку, що має ідентичну молекулярну здібність до зв'язування і кратність зв'язків, але відрізняється просторовим розташуванням атомів. Всі такі сполуки, наприклад, цис-ізомери, транс-ізомери, діастереомерні суміші, рацемати, нерацемічні суміші енантіомерів, по суті чисті і чисті енантіомери включені в обсяг винаходу. По суті чисті енантіомери містять до 5 95 мас., переважно 2 95 мас., найбільш переважно 1 95 мас. відповідного протилежного енантіомера.
Оптичні ізомери можуть бути отримані розділенням рацемічних сумішей відомими способами, наприклад, за допомогою оптично активної кислоти або основи, що утворюють діастереоізомерні солі, або за допомогою утворення ковалентних діастереомерів. Придатні кислоти включають, наприклад, винну кислоту, діацетилвинну кислоту, дибензоїлвинну кислоту, дитолуоїлвинну кислоту і камфорсульфонову кислоту. Діастереоіїзомерні суміші можуть бути розділені на індивідуальні діастереомери на підставі фізичних та/або хімічних відмінностей останніх способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, як-от хроматографія або фракційна кристалізація. Потім оптично активні основи або кислоти відщеплюють від розділених діастереоїзомерних солей. Різні способи розділення оптичних ізомерів включають хіральну хроматографію (наприклад, хіральні колонки для
ВЕРХ) з необов'язковим утворенням похідних для підвищення міри розділення енантіомерів.
Придатними хіральними колонками для ВЕРХ є колонки Оіасеї, такі як колонки СНІКАГРАК або
СНІКАЇ СЕ, які можуть бути вибрані відповідним чином. Якщо це можливо, то також може бути проведене ферментативне розділення з утворенням похідних. Оптично активні сполуки, що мають формулу (І), також можуть бути отримані з оптично активних вихідних матеріалів хіральним синтезом в умовах реакції, що не призводять до рацемізації.
Сполуки, що мають формулу (І), можуть існувати в різних поліморфних формах. Як відомо в даній галузі техніки, поліморфізм - це здатність сполуки кристалізуватися в більше ніж одній кристалічній формі, тобто в поліморфній формі. Поліморфним формам конкретної сполуки може бути приписана однакова хімічна формула або склад, але вони відрізняються за хімічною структурою як кристалічні структури двох різних хімічних сполук.
Сполуки, що мають формулу (І), і їх солі також можуть бути присутніми у вигляді сольватів або гідратів, які також включені в обсяг винаходу. Термін "сольват" означає зв'язану нековалентним зв'язком стехіометричну або нестехіометричну комбінацію розчинника і розчиненої речовини. Термін "гтзідрат" означає зв'язану нековалентним зв'язком стехіометричну або нестехіометричну комбінацію води і розчиненої речовини.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які включають щонайменше одну сполуку, що має формулу (І), приведену вище, як активний інгредієнт.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які включають комбінацію сполуки, що має формулу (І), приведену вище, з одним або більше іншими активними інгредієнтами.
Фармацевтична композиція може включати щонайменше одну сполуку згідно з винаходом разом з одним або більше іншими активними інгредієнтами в одній лікарській формі або в окремих формах.
Комбінована композиція може бути введена одночасно, окремо або послідовно.
Термін "фармацевтична композиція" (або "композиція") означає суміш або розчин, що включає терапевтично ефективну кількість активного інгредієнта і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, призначена для введення суб'єктові, наприклад, людині, яка потребує такого введення.
Даний винахід також відноситься до хімічних і фармацевтичних способів отримання фармацевтичних композицій.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути приготовані у вигляді різних фармацевтичних складів, приклади яких включають, без обмежень, тверді лікарські форми для перорального введення, як-от таблетки (наприклад, букальні, сублінгвальні, шипучі, жувальні, дисперговані в порожнині роту), капсули, пілюлі, дисперговані в порожнині рота плівки, гранули, пороші; рідкі композиції, як-от розчини, емульсії, суспензії, сиропи, еліксири, краплі; парентеральні лікарські форми, як-от внутрішньовенні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, під шкірні ін'єкції; інші форми медикаментів, як-от очні краплі, напівтверді офтальмологічні препарати, напівтверді шкірні препарати (як-от мазі, креми, пасти), трансдермальні терапевтичні системи, супозиторії, ректальні капсули, ректальні розчини, емульсії, суспензії тощо.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути введені різними шляхами, приклади яких включають, без обмежень пероральне, ректальне введення, введення через слизові оболонки, трансдермальне або шлунково-кишкове введення; парентеральне введення, що включає внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньомозкові ін'єкції, а також внутрішньосуставне, підоболонкове, пряме інтравентрикулярне введення, інтраперитонеальне введення, інтраназальні або внтутрішьоочні ін'єкції і очні краплі.
У альтернативному варіанті сполуки можуть бути введені локально, а не систематично, наприклад, безпосередньою ін'єкцією сполуки в нирку або серце, часто у вигляді композиції з модифікованим вивільненням. Крім того, лікарський засіб може бути введений у вигляді системи з адресованим носієм, наприклад, в ліпосомі, в якій поміщено тканино-специфічне антитіло. Ліпосоми селективно переносять активний агент в цільовий орган, де вони абсорбуються.
Фармацевтична композиція може бути введена різними способами і в різних фармацевтичних формах. Сполука згідно з винаходом може бути введена як така або в комбінації з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, у вигляді однієї або безлічі доз. Доза, потрібна для досягнення відповідного терапевтичного ефекту, може бути різною і завжди має бути адаптована для конкретного випадку з врахуванням тяжкості захворювання, стану і маси пацієнта, що отримує терапію, чутливості до активного інгредієнта, режиму дозування і кількості лікувальних процедур на добу.
При простому введенні фармацевтичні композиції переважно складаються із стандартних лікарських форм, які містять кількість активного інгредієнта (інгредієнтів), придатну для однократного введення, або у вигляді невеликої сукупності, або у вигляді половин, однієї третини, чверті. Такими стандартними лікарськими формами є, наприклад, таблетки, в яких можуть бути виготовлені жолобки, що розділяють їх навпіл або на чотири частини для зручності розділення таблетки навпіл або на чотири частини для дозування необхідної кількості активного інгредієнта (інгредієнтів).
Фармацевтичні композиції, що містять активний інгредієнт (інгредієнти) згідно з винаходом, зазвичай містять від 0,01 до 500 мг активного інгредієнта (інгредієнтів) в стандартній лікарській формі.
Зрозуміло, кількість активного інгредієнта (інгредієнтів) у кожній композиції також може перевищувати вказані вище межі або бути менше вказаних вище меж.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, придатних для застосування в педіатрії, як-от, без обмежень, розчини, сиропи, еліксири, суспензії, порошки для отримання суспензій, дисперговані або шипучі таблетки, жувальні таблетки, таблетки для розсмоктування, таблетки або таблетки з покриттям, дезинтегровані в порожнини рота пороші або гранули, капсули.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути отримані відомими способами, як-от традиційне змішування, розчинення, емульгування, суспендування, мікрокапсулювання, ліофілізація, екструзія й обкочення, ламінування, нанесення плівкового покриття, гранулювання, капсулювання, дражирування або пресування.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути складені звичайними способами з додаванням однієї або більше фізіологічно (або фармацевтично) прийнятних допоміжних речовин, які сприяють введенню активного інгредієнта у фармацевтично прийнятні фармацевтичні форми.
Термін "фізіологічно або фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" означає будь-який інгредієнт, застосований для приготування фармацевтичних продуктів, який не має терапевтичної дії і нетоксичний. Вигляд композиції залежить від вибраного типу введення. Може бути застосована будь- яка з методик і допоміжних речовин, добре відомих у даній галузі техніки.
Допоміжні речовини, які можуть бути включені в препарат, можуть бути вибрані з наступних категорій, приклади яких включають, без обмежень: наповнювачі таблеток і капсул, зв'язуючі речовини таблеток і капсул, агенти, що модифікують вивільнення лікарського засобу, дезинтегруючі агенти, ковзкі засоби, змащувальні засоби, підсолоджувачі, агенти, що маскують смак, смакові добавки, матеріали покриття, поверхнево-активні речовини, стабілізатори, консерванти або антиоксиданти, буферні агенти, комплексуючі агенти, змочувальні або емульгуючі агенти, солі для регулювання осмотичного тиску, допоміжні речовини для ліофілізації, агенти для мікрокапсуляції, матеріали для мазей, підсилювачі проникнення, солюбілізуючі речовини, розчинники, матеріали для супозиторіїв, суспендуючі агенти. Придатними фармацевтичними допоміжним речовинами можуть бути, наприклад: крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, тальк, глюкоза, лактоза, желатин, оксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат натрію, гліцерин моностеарат, похідні целюлози, хлорид натрію, гліцерин, пропіленгліколь, вода, етанол і подібні речовини.
Інший приклад здійснення даного винаходу відноситься до застосування спеціальних зв'язуючих речовин, які можуть підвищувати розчинність, розчинення, проникнення, абсорбцію або біодоступність активного інгредієнта (інгредієнтів), і приклади таких речовин включають, без обмежень, гідрофільні полімери, допоміжні речовини для екструзії з гарячого розплаву, поверхнево-активні речовини, буферні агенти, комплексуючі агенти, емульгуючі агенти, допоміжні речовини для ліофілізації, дезинтегруючі агенти, агенти для мікрокапсулювання, підсилювачі проникнення, солюбілізуючі речовини, співрозчинники, суспендуючі агенти.
Розглянуті вище допоміжні речовини і різні способи отримання є лише репрезентативними прикладами. Також можуть бути застосовані інші матеріали й методики, відомі в даній галузі техніки.
Термін "інший активний інгредієнт" відноситься до терапевтичних агентів, приклади яких включають, без обмежень, інгібітори ацетилхолінестерази (як-от галантамін, ривастигмін, донепезил, такрин, фенсерин, ладостигіл і АВТ-089); агоністи або антагоністи рецептора ММОА (рецептора М- метил-О-аспартат) (як-от мемантин, нерамексан, ЕМТ101 ії А2О4282); анти-амілоїдні антитіла, що включають анти-амілоїдні гуманізовані моноклональні антитіла (як-от бапінеузумаб, АССООЇ, САЮ 106, А2О3102, НІ2А11М1); інгібітори або модулятори бета- (як-от верубецестат і А2О3293) або гамма- секретази (як-от І/У450139 і ТАК 070); інгібітори гіперфосфорилування тау-білка; модулятори конформації АроЕ4; інгібітори р25/СОК5; антагоністи рецептора МК1/МКЗ; інгібітори СОХ-2 (як-от целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, 406381 і 644784); інгібітори І ККК2; інгібітори редуктази НМО-
СоА; НПЗЗ (нестероїдні протизапальні засоби) (як-от ібупрофен); вітамін Е; інгібітори транспорту гліцину; антагоністи гліцинового рецептора (як-от лакосамід); агоністи ЇХК ВДВ; модулятори андрогенового рецептора; блокатори утворення АВ олігомера; антагоністи МК2В, сполуки з протизапальною дією (як-от (К)-флурбіпрофен, нітрофлурбіпрофен, МО-1251, МР-025, НТ-0712 і ЕНТ- 202); агоністи РРАК гамма (гамма-рецептора, що активується проліфератором пероксисом) (як-от піоглітазон і розиглітазон); антагоністи або зворотні агоністи рецептора СВ-1 (як-от АМЕ1625); агоністи
СВ-2 (як-от 842166 і ЗБАВЗ78); антагоністи МА-1 (як-от АМО517, 705498, 782443, РАС20030, МІ 14380 і
А425619); антагоністи рецептора ВІ брадикініну (як-от 55К240612 і ММРБЗАА164); блокатори й антагоністи натрієвих каналів (як-от УХ409 і 5РІЗ860); інгібітори МО5 (англ. пініс охіде зупіпазе, тобто синтази оксиду азоту) (як-от 506010 і 274150); антибіотики; засоби, що підсилюють секрецію соматотропного гормону (як-от ібутаморен, ібутаморен мезилат і капроморелін); речовини, що відкривають калієві канали; агоністи АМРА (альфа-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонової кислоти) або модулятори АМРА (як-от СХ-717, І У 451395, І 404187 і 5-18986); інгібітори СО5КЗ (англ. діусодеп зупіпазе Кіпазе 3, тобто глікоген-синтази-кінази-3) (як-от А2О1080, БАК5О2250 і СЕР16805); нейрональні агоністи або РАМ а7 пАСИК (англ. розійме аїйовбієгіс тоашіаїйог, тобто позитивний алостеричний модулятор) (як-от АВТ-126, А20О0328, ЕМР-6124, АМІ-3288 або РМО-120596); ліганди
МАКК; агоністи МІ або М4 тАСЕНК або РАМ; антагоністи тосіШК2 або МАМ (негативні алостеричні модулятори) або РАМ; антагоністи тоіШК5 (як-от А209272); альфа-агоністи; ліганди АБАМ-10; седативні засоби, снодійні засоби, анксіолітичні засоби, антипсихотичні засоби, циклопіролони, імідазопіридини, піразолопіримідини, слабкі транквілізатори, агоністи й антагоністи мелатоніну, мелатонергетичні агенти; антагоністи й агоністи орексину; агоністи й антагоністи прокінетицину; антагоністи кальцієвих каналів Т-типу; триазолопіридини, бензодіазепіни, барбітурати; антагоністи 5-
НТІА (як-от лекозотан); антагоністи 5-НТ2; агоністи 5-НТА (як-от РЕХ-03140); антагоністи 5-НТ6 (як-от
ОК 742467, 505-518, ЕК-962, 51 -65.0155, 5КА-333 і ксаліпроден); антагоністи й зворотні агоністи рецептора гістаміну НЗ (як-от 538093, АВТ-834, АВТ 829, Б5К 189254 і СЕР16795); інгібітори РОЕ4 (ФДЕ4, фосфодіестерази 4) (як-от НТО712); інгібітори РОЕ9У (як-от ВІ40936); інгібітори РОЕ10; інгібітори НОАС (гістондеацеталази); антагоністи КСМО; сигнальні енхансери САВАА (як-от І -838,417,
ТРА-023, альфаксалон, ганаксолон, габоксадол, тіагабін, вігабатрин, буметадин) і блокатори САВАд (як-от 544819), сигнальні енхансери САВАв (як-от баклофен), антагоністи рецептора Мі'а (як-от баловаптан); інгібітори МАО-В (моноаміноксидази-В); інгібітори транспорту дофаміну; інгібітори транспорту норадреналіну; агоністи й часткові агоністи 02; антихолінергічні засоби (як-от біпериден); інгібітори СОМТ (катехол-О-метилтрансферази) (як-от ентакапон); антагоністи рецептора аденозину
Ага; холінергічні агоністи; класи нейролептичних агентів, що являють собою похідні фенотіазину, тіоксантену (як-от хлорпротиксен і тіотиксен), гетероциклічного дибензазепіну (як-от клозапін), бутирофенону (як-от галоперидол), дифенілбутилпіперидину (як-от пімозид) і індолону (як-от моліндолон); локсапін, сульпірид; атипові антипсихотичні засоби (як-от арипіпразол, азенапін, брекспіпразол, карипразин, ілоперидон, луразидон, оланзапін, паліперидон, кветіапін, рисперидон і ципразидон); леводопа; блокатори кальцієвих каналів (як-от циконотид і ММЕО160); інгібітори ММР
(матриксної металопротеїнази); тромболітичні агенти; опіоїдні анальгезуючі засоби (як-от кодеїн, фентаніл, гідроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен); праміпексол; ропінірол; інгібітор міграції нейтрофілів; З5КІ (англ. зеІесіїме зегаїопіп гейріаКе іппірйог, тобто селективний інгібітор зворотного захвату серотоніну) або 55МКЇІ (англ. зеЇІесіїме зегаюпіп апа погеріперйпгіпе геиріаке іппірйог, тобто селективний інгібітор зворотного захвату серотоніну і норадреналіну); трициклічні антидепресивні засоби; модулятори норадреналіну (норепінефрину); літій; валпроат; габапентин; прегабалін; ризатриптан; золмітриптан; наратриптан і суматриптан або інші лікарські засоби, які впливають на рецептори або ферменти, які або підвищують ефективність, безпеку і зручність, або знижують небажані побічні явища або токсичність сполук згідно з даним винаходом.
У одному з прикладів здійснення іншим активним інгредієнтом є інгібітор ацетилхолінестерази (як- от галантамін, ривастигмін, донепезил, такрин, фенсерин, ладостигіл і АВТ-089); агоніст або антагоніст рецептора ММОА (як-от мемантин, нерамексан, ЕМТ101 ії А2О4282); анти-амілоїдне антитіло, що включає анти-амілоїдне гуманізоване моноклональне антитіло (як-от бапінеузумаб,
АССОО1І, СА 106, А2О3102, НІ1І2А11М1); інгібітор або модулятор бета-секретази (як-от верубецестат і
А70О3293) або гамма-секретази (як-от І 450139 і ТАК 070); інгібітор гіперфосфорилування тау-білка; модулятор конформації АроЕй4; інгібітор транспорту гліцину; агоніст АМРА або модулятор АМРА (як-от
СХ-717, ЇМ 451395, І 404187 і 5-18986); нейрональний агоніст або РАМ а7 пАСНИК (як-от АВТ-126,
А0О0328, ЕМР-6124, АМІ -3288 або РМО-120596); антагоніст 5-НТЄ (як-от СО5К 742467, 505-518, ЕК- 962, 5І -65.0155, 5КА-333 і ксаліпроден); антагоніст і зворотний агоніст рецептора гістаміну НЗ (як-от 538093, АВТ-834, АВТ 829, 5К 189254 і СЕР16795); сигнальний енхансер САВАА (як-от І1-838,417,
ТРА-023, альфаксалон, ганаксолон, габоксадол, тіагабін, вігабатрин, буметадин) і блокатор САВАд (як-от 544819), сигнальний енхансер САВАв (як-от баклофен), антагоніст рецептора Ма (як-от баловаптан); частковий агоніст 02; холінергічний агоніст; класи нейролептичних агентів, що являють собою похідні фенотіазину, тіоксантену (як-от хлорпротиксен і тіотиксен), гетероциклічного дибензазепіну (як-от клозапін), бутирофенону (як-от галоперидол), дифенілбутилпіперидину (як-от пімозид) і індолону (як-от моліндолон); локсапін, сульпірид; або атиповий антипсихотичний засіб (як-от арипіпразол, азенапін, брекспіпразол, карипразин, ілоперидон, луразидон, оланзапін, паліперидон, кветіапін, рисперидон і ципразидон).
Термін "модулятори" означає молекули, що взаємодіють з цільовим рецептором, і при цьому взаємодія може бути, наприклад, агоністичним, антагоністичним або зворотним агоністичним.
Термін "інгібітори" відноситься до молекул, що конкурують із, зменшуючим або запобігаючим зв'язанню конкретного ліганда з конкретним рецептором або зменшуючим або запобігаючим інгібуванню функції конкретного білка.
Термін "агоністи" відноситься до сполук, що мають спорідненість до сайту зв'язування рецептора і підсилюють активність опосередкованої рецептором реакції у відповідь. "Повні агоністи" викликають повну реакцію у відповідь, "часткові агоністи" викликають не зовсім повну активацію, навіть якщо вони займають всю популяцію рецепторів.
Термін "зворотні агоністи" відноситься до сполук, що викликають ефект, протилежний до ефекту агоніста, при зв'язуванні із сайтом, з яким зв'язується агоніст, або знижують дію агоніста за допомогою зв'язування з іншим алостеричним сайтом зв'язування.
Термін "антагоністи" відноситься до сполук, що знижують або запобігають дію іншої сполуки або сайта рецептора або таким, що знижують дію агоніста. "Конкуруючі антагоністи" зв'язуються тим же сайтом, що і агоністи, але не активують його, блокуючи, таким чином, дію агоністів. "Неконкуруючі антагоністи" зв'язуються з алостеричним сайтом рецептора і запобігають активації рецептора. "Оборотні антагоністи" зв'язуються з рецептором нековалентним зв'язком (можуть бути видалені промиванням), тоді як "необоротні антагоністи" зв'язуються з рецептором ковалентним зв'язком (не можуть бути видалені промиванням).
Термін "алостеричні модулятори" відноситься до сполук, що зв'язуються з рецептором на сайті, відмінному від сайту зв'язування агоніста, тобто з алостеричним сайтом, що призводить до конформаційної зміни рецептора і зміни спорідненості та/або активності рецептора відносно ендогенного ліганда або агоніста. "Позитивні алостеричні модулятори" або "РАМ (від англ. розййме аПовіегіс тоаціа(г)" підсилюють спорідненість, тоді як "негативні алостеричні модулятори" або "ШАМ (від англ. педаїйме аїЇовієгіс тоацшіайог)" ослабляють спорідненість, знижуючи, непрямим чином, активність рецептора. Сполуки, що мають формулу (І), приведену вище, являють собою негативні алостеричні модулятори, що зв'язуються з сайтом зв'язування бензодіазепіну як зворотні агоністи, селективно щодо 45 САВАд-рецептора.
Термін "константа інгібування" (Кі) означає абсолютну спорідненість до зв'язування певного інгібітора з рецептором. Її визначають за допомогою конкурентних аналізів зв'язування, і вона дорівнює концентрації, при якій певний інгібітор займатиме половину рецепторів у відсутність конкуруючого ліганда. Логарифмуванням величини К; можуть бути перетворені в значення рК; (-ІсоКі), в яких вищі величини вказують на експоненціально велику ефективність.
Термін "субмаксимальна ефективна концентрація" означає концентрацію певної сполуки, потрібну для досягнення 10 95 від максимуму певного ефекту.
Термін "функціональна селективність" означає різні міри модуляції, що надається певною сполукою на різні субтипи рецептора. Згідно з даним винаходом, сполука особливо функціонально селективна, якщо вона діє як зворотний агоніст на «5 САВАд-рецептор, знижуючи ефект САВА більше ніж на 20 95, але при цьому впливає на інші субтипи рецептора САВАА менш ніж на 10 95.
Терміни "стан", "дефект", "дефіцит", "неспроможність", "порушення", "захворювання" або "хворобливий стан" використовуються взаємозаміно для позначення будь-якого захворювання, стану, симптому, синдрому, порушення або показання.
Термін "захворювання, що мають відношення до 45 САВАд-рецептора" означає захворювання, стани або порушення центральної нервової системи, в яких один із симптомів та/або синдромів захворювання може мати відношення «45 САВАд-рецептора. Такі захворювання включають, без обмежень, нейродегенеративні порушення, нейрокогнітивні порушення, шизофренію, афектні розлади, больові розлади, порушення, пов'язані із застосуванням і звиканням до лікарських речовин, або інші захворювання.
Термін "когнітивна діяльність" відноситься до способів, які суб'єк, переважно ссавець, переважніше людина, застосовує для організації інформації, де способи включають збір інформації (сприйняття), відбір (увага), уявлення (розуміння) і утримання (пам'ять) інформації, і для застосування інформації для визначення поведінки (міркувань і координації рухової діяльності). Втручання з метою поліпшення когнітивних функцій можуть бути направлені на будь-яку з вказаних основних здібностей.
У одному з прикладів здійснення сполук, що мають формулу (І), приведену вище, застосовують як підсилювачі когнітивної діяльності. Термін "посилення когнітивної діяльності" означає поліпшення когнітивних функцій, зокрема, соціальної когнітивної діяльності, комплексу уваги, виконавчих функцій, перцептивно-моторної функції, мовної функції або навчання й пам'яті. Посилення когнітивної діяльності являє собою втручання, яке деяким чином покращує підсистему, але не усуває поломку або не виліковує конкретну дисфункцію.
Захворювання, що мають відношення до 45 САВАд-рецептора, можуть супроводжувати один одному. Таке супроводження вказує на медичний стан, що існує одночасно, але незалежно з іншим станом пацієнта, або на медичний стан пацієнта, який викликає, викликано або іншим чином пов'язано з іншим станом того ж пацієнта. Проте таке супроводження при психіатричних і психологічних захворюваннях або станах психічного здоров'я не обов'язково має на увазі наявність безлічі захворювань, а, навпроти, може відображати тимчасову неможливість поставити єдиний діагноз, що пояснює всі симптоми.
Термін "нейродегенеративне порушення" включає, без обмежень, хворобу Альцгеймера (англ.
АІ2гпеїтегз адізеазе, скорочено АВ), хворобу Хантінгтона (англ. Нипііпдіоп'є дізеазе, скорочено НО), хворобу Паркінсона (англ. РагКкіпзоп'5 аізєазе, скорочено РО) або аміотрофічний латеральний склероз (англ. атуоїгорпіс Іагега! зсіегові5, скорочено АЇ 5).
Термін "нейрокогнітивне порушення" включає, без обмежень, недолік когнітивної діяльності, дефіцити пам'яті, вікові порушення пам'яті або зниження когнітивних здібностей, деменцію (або її різні форми, як-от деменція при хворобі Альцгеймера, хворобі Німанна-Піка, хворобі Паркінсона або хворобі Хантінгтона, деменція з тільцями Леві (англ. детепійа м/п Іему Бодіе5, скорочено ОІВ), лобово-скронева деменція, васкулярна деменція (англ. мазсціаг детепіа, скорочено МАВ), субкортикальна деменція, змішана васкулярна і субкортикальна деменція, мультиінфарктна деменція, післяопераційна деменція або деменція, що викликається запаленням), легкий когнітивний розлад (англ. тій содпійме ітраігтепі, скорочено МС), васкулярне когнітивне порушення (англ. мазсшаг содпіїйме ітраіптепі, скорочено МС), стани ЦНС, що виникають після інсульту, когнітивні порушення, пов'язані з раком мозку (що включають, без обмежень, медулобластоми), зниження когнітивних здібностей при синдромі Дауна (англ. Юом/п Зупаготе, скорочено 05) або когнітивну дисфункцію при великому депресивному розладі (англ. та/)ог дергезвзіме аізогаег, скорочено МОЮ).
Термін "шизофренія" включає, без обмежень, різні форми шизофренії, позитивні, негативні та/або когнітивні симптоми, пов'язані з шизофренією, шизотипічні і галюцинаторні порушення.
Термін "больовий розлад" включає, без обмежень, ноцицептивні, нейропатичні або запальні болі.
Термін "афектний розлад" включає, без обмежень, пов'язані з депресією порушення (як-от великий депресивний розлад (англ. та|ог дергеззіме аізогдег, скорочено МОЮ), дистимію, циклотимічний розлад, сезонний афектний розлад/сезонну депресію, депресію після травматичного пошкодження мозку (англ. ігацтаїййс бБгаійп іпішгу, скорочено ТВІ), післяродову депресію, передменструальний дисфоричний розлад, депресивні симптоми, пов'язані з менопаузою, депресію після зловживання психоактивними речовинами/синдром відміни психоактивної речовини, біполярні розлади, біполярний розлад у стадії ремісії або депресивні епізоди біполярного розладу), біполярні розлади, викликані речовиною, що викликає звикання (алкоголем або наркотиком), або неуточнені афектні розлади (англ. пої оїпегмізе зресійей тооа аїізогаег5, скорочено МО-МО5).
Термін "інші захворювання" включає, без обмежень, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги і синдром дефіциту уваги у дорослих, інші пов'язані зі стресом стани, інсульт, нейрофіброматоз типу І, розсіяний склероз, гострий менінгіт, алкоголізм, алкогольний синдром плоду або бронхозвужувальні захворювання (як-от астма, хронічне обструктивне захворювання легенів і бронхопульмональна дисплазія).
У одному з прикладів здійснення захворювання, пов'язане з а5 САВАд-рецептора, означає хворобу
Альцгеймера (АЮ), хворобу Хантінгтгона (НО), хворобу Паркінсона, аміотрофічний латеральний склероз (А 5), дефіцити когнітивної діяльності, дефіцити пам'яті, вікові порушення пам'яті або зниження когнітивних здібностей, деменцію або її різні форми, як-от деменція при хворобі
Альцгеймера, хворобі Німанна-Піка, хворобі Паркінсона або хворобі Хантінгтона, деменцію з тільцями
Леві (БІВ), лобово-скроневу деменцію, васкулярну деменцію (МАО), субкортикальну деменцію, змішану васкулярну і субкортикальну деменцію, мультиінфарктну деменцію, післяопераційну деменцію або деменцію, що викликається запаленням, легкий когнітивний розлад (МС), васкулярне когнітивне порушення (МС), стани ЦНС, що виникають після інсульту, когнітивні порушення, пов'язані з раком мозку (що включають, без обмежень, медулобластоми), зниження когнітивних здібностей при синдромі Дауна (05), когнітивну дисфункцію при великому депресивному розладі (МОБ); різні форми шизофренії, позитивні, негативні та/або когнітивні симптоми, пов'язані з шизофренією, шизотипічні і галюцинаторні порушення; ноцицептивні, нейропатичні або запальні болі; пов'язані з депресією порушення (як-от великий депресивний розлад (МОБ), дистимію, циклотимічний розлад, сезонний афектний розлад/сезонну депресію, депресію після травматичного пошкодження мозку (ТВІ), післяродову депресію, передменструальний дисфоричний розлад, депресивні симптоми, пов'язані з менопаузою, депресію після зловживання психоактивними речовинами/синдром відміни психоактивної речовини, біполярні розлади, біполярний розлад у стадії ремісії або депресивні епізоди біполярного розладу), біполярні розлади, викликані речовиною, що викликає звикається (алкоголем або наркотиком), неуточнені афектні розлади (МО-МО5); синдром гіперактивності з дефіцитом уваги і синдром дефіциту уваги у дорослих, інші стани, пов'язані зі стресом, інсульт, нейрофіброматоз типу І, розсіяний склероз, гострий менінгіт, алкоголізм, алкогольний синдром плоду або бронхозвужувальні захворювання (як-от астма, хронічне обструктивне захворювання легенів і бронхопульмональна дисплазія).
У одному з прикладів здійснення захворювання, пов'язане з «5 САВАд-рецептора, означає хворобу
Альцгеймера (АБ), дефіцити когнітивної діяльності, дефіцити пам'яті, вікові порушення пам'яті або зниження когнітивних здібностей, деменцію, легкий когнітивний розлад (МС), васкулярне когнітивне порушення (МС), стани ЦНС, що виникають після інсульту, когнітивні порушення, пов'язані з раком мозку, зниження когнітивних здібностей при синдромі Дауна (05), когнітивну дисфункцію при великому депресивному розладі (МОЮ) або шизофренію.
Даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювань, що мають відношення до «5 СЗАВАд-рецептора, або до способу поліпшення когнітивних функцій, що включає введення суб'єктові, переважно ссавцеві, переважніше людині, яка потребує такого лікування, профілактики або поліпшення, терапевтично ефективної кількості сполуки, що має формулу (Її), приведену вище, як такої або з щонайменше однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною у вигляді фармацевтичної композиції.
Даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювань, які мають відношення до «5 СЗАВАд-рецептора, або до способу поліпшення когнітивних функцій, що включає введення суб'єктові, переважно ссавцеві, переважніше людині, яка потребує такого лікування, профілактики або поліпшення, терапевтично ефективної кількості сполуки, що має формулу (Її), приведену вище, в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами.
Даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики нейродегенеративних порушень, нейрокогнітивних порушень, шизофренії, афектних розладів, больових розладів, порушень або інших захворювань, пов'язаних з вживанням і зловживанням речовиною, що викликає звикання, або щонайменше одного з їх симптомів та/або синдромів, де один із симптомів та/або синдромів захворювання може мати відношення са5 (САВАд-рецептора, у суб'єкта, переважно ссавця, переважніше людини, що страждає від вказаного захворювання або стану, або для поліпшення когнітивних функцій. Спосіб лікування включає введення суб'єктові, переважно ссавцеві, переважніше людині, що потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки, що має формулу (І), приведену вище. Спосіб лікування може включати введення суб'єктові, переважно ссавцеві, переважніше людині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає сполуку, яка має формулу (І), приведену вище.
Даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики хвороби Альцгеймера (АБ), дефіцитів когнітивної діяльності, дефіцитів пам'яті, вікового порушення пам'яті або зниження когнітивних здібностей, деменції, легкого когнітивного розладу (МС), васкулярного когнітивного порушення (МСІ), станів ЦНС, що виникають після інсульту, когнітивних порушень, пов'язаних з раком мозку, зниження когнітивних здібностей при синдромі Дауна (05), когнітивній дисфункції при великому депресивному розладі (МОБ) або шизофренії або щонайменше одного із симптомів та/або синдромів перерахованих захворювань і станів, у суб'єкта, переважно ссавця, переважніше людини, що страждає від вказаного захворювання або стану, або для поліпшення когнітивних функцій.
Даний винахід відноситься до сполуки, що має формулу (І), приведену вище, призначеної для лікування або профілактики захворювань, які мають відношення до 65 ЗАВАд-рецептора, або для застосування як підсилювач когнітивної діяльності.
Даний винахід відноситься до сполуки, що має формулу (І), приведену вище, в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами, призначеної для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, які мають відношення до 45 САВАд-рецептора, або для застосування як підсилювач когнітивної діяльності.
Даний винахід відноситься до сполуки, що має формулу (І), приведену вище, призначеної для застосування в лікуванні або профілактиці нейродегенеративних порушень, нейрокогнітивних порушень, шизофренії, афектних розладів, больових розладів, порушень або інших захворювань, пов'язаних з вживанням і зловживанням речовиною, яка викликає звикання, або щонайменше одного із симптомів та/"або синдромів перерахованих захворювань і станів, або як підсилювач когнітивної діяльності.
Даний винахід відноситься до сполуки, що має формулу (І), приведену вище, призначеної для застосування в лікуванні або профілактиці хвороби Альцгеймера (АБ), дефіцитів когнітивної діяльності, дефіцитів пам'яті, вікового порушення пам'яті або зниження когнітивних здібностей, деменції, легкого когнітивного розладу (МС), васкулярного когнітивного порушення (МСІ), станів ЦНС, що виникають після інсульту, когнітивних порушень, пов'язаних з раком мозку, зниження когнітивних здібностей при синдромі Дауна (05), когнітивній дисфункції при великому депресивному розладі (МО) або шизофренії, або щонайменше одного із симптомів та/"або синдромів перерахованих захворювань і станів або як підсилювач когнітивної діяльності.
Даний винахід відноситься до застосування сполуки, що має формулу (І), приведену вище, для отримання (виготовлення) медикаменту для лікування або профілактики захворювань, які мають відношення до а5 САВААд-рецептора, або для поліпшення когнітивних функцій.
Даний винахід відноситься до застосування сполуки, що має формулу (І), приведену вище, в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами для отримання (виготовлення) медикаменту для лікування або профілактики захворювань, що мають відношення до 45 САВАд- рецептора, або для поліпшення когнітивних функцій.
Даний винахід відноситься до застосування сполуки, що має формулу (І), приведену вище, для отримання (виготовлення) медикаменту для лікування або профілактики нейродегенеративних порушень, нейрокогнітивних порушень, шизофренії, афектних розладів, больових розладів, порушень або інших захворювань, пов'язаних із вживанням і зловживанням речовиною, яка викликає звикання, або щонайменше одного з симптомів та/або синдромів перерахованих захворювань і станів або для поліпшення когнітивних функцій.
Даний винахід відноситься до застосування сполуки, що має формулу (І), приведену вище, для отримання (виготовлення) медикаменту для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера (АбБ), дефіцитів когнітивної діяльності, дефіцитів пам'яті, вікових порушень пам'яті або зниження когнітивних здібностей, деменції, легкого когнітивного розладу (МС), васкулярного когнітивного порушення (МС), станів ЦНС, що виникають після інсульту, когнітивних порушень, пов'язаних з раком мозку, зниження когнітивних здібностей при синдромі Дауна (05), когнітивній дисфункції при великому депресивному розладі (МОЮ) або шизофренії, або щонайменше одного із симптомів та/або синдромів перерахованих захворювань і станів або для поліпшення когнітивних функцій.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку, яка має формулу (І), приведену вище, для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, які мають відношення до а5 САВААд-рецептора, або для поліпшення когнітивних функцій.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку, яка має формулу (І), приведену вище, з одним або більше іншими активними інгредієнтами для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, що мають відношення до «65 ЗАВАд-рецептора, або для поліпшення когнітивних функцій.
Термін "лікування" означає полегшення специфічного патологічного стану, усунення або пом'якшення одного або більше симптомів стану, уповільнення або припинення прогресування хворобливого стану і запобігання або відстрочення відновлення патологічного стану пацієнта або суб'єкта, що вже страждає на захворювання або отримав діагноз. "Запобігання" (або профілактику або відстрочення дії захворювання) зазвичай роблять введенням лікарського засобу тим же або аналогічним шляхом, яким його вводять пацієнтові з вже розвинутим захворюванням або станом.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість активного інгредієнта - в порівнянні з відповідним суб'єктом, що не отримував цієї кількості, - яка приводить до лікування, виліковування, запобігання або зміни в кращу сторону захворювання або хворобливого стану або побічного явища і уповільнює прогресування захворювання або патологічного стану. Цей термін також включає ефективні кількості, придатні для поліпшення нормальної фізіологічної функції. Для застосування в терапії сполука, що має формулу (І), приведену вище, а також будь-яка її фармацевтично прийнятна сіль може бути введена в терапевтично ефективній кількості у вигляді "сирої" (необробленої) хімічної речовини. Крім того, активний інгредієнт доступний у вигляді фармацевтичної композиції. Точна терапевтично ефективна кількість сполуки, що має формулу (І), приведену вище, залежить від ряду чинників, приклади яких включають, без обмежень, вік і масу тіла суб'єкта (пацієнта), точний вид захворювання, яке потребує лікування, і його тяжкість, природу медичного продукту і шлях введення.
Термін "суб'єкт" означає хребетне. У деяких прикладах здійснення хребетне являє собою ссавця.
Ссавці включають людину, приматів, що не відносяться до людини, як-от шимпанзе й інші людиноподібні й нелюдиноподібні мавпи, сільськогосподарських тварин, як-от велика рогата худоба, коні, вівці, кози й свині, домашніх тварин, як-от кролики, собаки й кішки, лабораторних тварин, що включають гризунів, як-от щури, миші й морські свинки. У деяких прикладах здійснення ссавець являє собою людину. Термін суб'єкт не включає уточнення віку або стать.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (17): а? (сх) о. рю 2 | м-4 2
С) Ж т ТЕ 1
Е де визначення К"-К", п і т приведені вище при розкритті сполук, що мають формулу (І),
А являє собою о М МАМ мМ. м М.
Ша! М Кк дк Ша! рт ллмм рт апр рт лами групу, групу або групу, де точка "а1ї" будь-якого циклу А приєднана до точки "аг", і де точка "Б1" будь-якого циклу А приєднана до точки "р2".
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І-а): о т) х о. М ю я в 1
КЕ де
В! являє собою водень або галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2,
КЕ? являє собою водень; Сі-4алкіл, необов'язково і незалежно заміщений одним або більше атомами галогену, С:-4алкокси, -5(0)2-С:-4алкілом або КЗ; МАЕ? або НК, кожен з В ії Е? незалежно являє собою водень, С.-4алкіл або К"; або ЕК" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
ЕЗ, К5ї В" являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, та/або до їх солей та/або їх геометричних ізомерів та/або їх стереоізомерів та/або їх енантіомерів та/або їх рацематів та/або їх діастереомерів та/або їх біологічно активних метаболітів та/або їх проліків та/або їх сольватів та/або їх гідратів та/або їх поліморфних форм.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І-Б):
т
М м- 2 дв 1
Кк де
В! являє собою водень або галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2,
КЕ? являє собою водень; Сі-4алкіл, необов'язково і незалежно заміщений одним або більше атомами галогену, С:-4алкокси, -5(0)2-С:-4алкілом або КЗ; МАЕ? або НК, кожен з ВЕ" ії Е? незалежно являє собою водень, С..4алкіл або ВЕ"; або ЕЕ" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
ЕЗ, К5ї В" являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, та/або до їх солей та/або їх геометричних ізомерів та/або їх стереоізомерів та/або їх енантіомерів та/або їх рацематів та/або їх діастереомерів та/або їх біологічно активних метаболітів та/або їх проліків та/або їх сольватів та/або їх гідратів та/або їх поліморфних форм.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І-с):
М--м й
М о. М о
М- 2
Я в 1
Кк де
Е" являє собою водень або галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2,
ВК? являє собою водень; Сі-лалкіл, необов'язково і незалежно заміщений одним або більше атомами галогену, С:-4алкокси, -5(0)2-С:-4алкілом або КЗ; МАЕ? або НК, кожен з В ії Е? незалежно являє собою водень, С.-4алкіл або К"; або ЕК" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
ЕЗ, Кб КЕ" являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, та/або до їх солей та/або їх геометричних ізомерів та/або їх стереоізомерів та/або їх енантіомерів та/або їх рацематів та/або їх діастереомерів та/або їх біологічно активних метаболітів та/або їх проліків та/або їх сольватів та/або їх гідратів та/або їх поліморфних форм.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де ВЕ! являє собою водень.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де ВЕ! являє собою фтор, хлор або бром.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В? являє собою водень.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де 82 являє собою С--4алкіл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де К? являє собою галоген-С--4алкіл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В? являє собою С:-4алкоксис -лалкіл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де К? являє собою метоксиметил.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де 82 являє собою Сі-залкіл-5(0)2-Сі-лалкіл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В?
являє собою метилсульфонілметан або етилсульфонілметан.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В? являє собою Сі-4аалкіл, заміщений необов'язково заміщеним вуглецевим циклом, гетероциклом або гетероарилом.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де 82 являє собою МЕ".
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де Б? являє собою МЕРЕ, і В і Е» являють собою атоми водню.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де 82 являє собою МЕРЕ, і В і 25 являють собою Сч.лалкіли.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В? являє собою МЕР», Р" являє собою водень, а РЕ? являє собою С-лалкіл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В? являє собою МЕРЕ, В? являє собою водень, а КЕ? являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В? являє собою МЕ"Р?, КЕ" являє собою С-азалкіл, і Е? являє собою Сз-залкіл або необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де 82 являє собою МЕР», а Е- і ЕР? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В? являє собою МЕ"Е?, К7 являє собою водень, а КЕ? являє собою необов'язково заміщений гетероцикл, або ЕК" і ЕЕ? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де В? являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де 82 являє собою необов'язково заміщений Сз-єциклоалкіл, Св-осарил, Слвгетероцикл, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О і 5, або С5вгетероарил, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М і 0.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де 82 являє собою Сзециклоалкіл, Свелоарил, Слєгетероцикл, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О і 5, або Со5-єгетероарил, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М ї О, заміщений С:-4залкілом, С--4алюкокси, галогеном, галоген-С:і-залкілом, галоген-Сч1- далкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил вибраний з групи, яка включає циклопропіл, циклобутан, циклогексан, феніл, оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіан, піролідин, піперидин, піридин, ізоксазол, пірол і морфолін.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де п складає 1, і т складає 2.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де п складає 2, і т складає 1.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де як п, так і т складає 1.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де п складає 2, і т складає 2.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2, і 2? являє собою Счі.-лалкоксис-- лалкіл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2, і В? являє собою Сі-лалкіл-5(0)2-
Сі-лалкіл.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2, і 22 являє собою МЕЛЕ».
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
ВЕ! являє собою галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2, і 22 являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е! являє собою фтор, бром або хлор.
Е2 являє собою Сізалкіл, Сі-лалкоксисС--залкіл, С1-залкіл-5(0)2-Сі-залкіл, МЕ"Е? або КЕ,
кожен з РЕ" і Е? незалежно являє собою водень, С--лалкіл або Е., і
Ко ї В" являють собою Сз-ециклоалкіл, Св-ісарил, Саєгетероцикл, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О і 5, або Совгетероарил, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М і О, необов'язково заміщений С-1-залкілом, С.-4алкокси, галогеном, галоген-Сч1- далкілом, галоген-С.-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою фтор або хлор,
Е2 являє собою С.-лалкоксисС:-залкіл, метилсульфонілметан, етилсульфонілметан, МАЕ"Е? або Бе, кожен з В і Е? незалежно являє собою водень, Сз-залкіл або ВЕ", і
ЕЗ ї В" являє собою вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, вибраний з групи, що включає циклопропіл, циклобутан, циклогексан, феніл, оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіан, піролідин, піперидин, піридин, ізоксазол, пірол і морфолін, необов'язково заміщений С-:-залкілом, Сч1- далкокси, галогеном, галоген-С.-4алкілом, галоген-С.-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою галоген, п дорівнює 1, і т дорівнює 2,
Е? являє собою Сз-залкіл, необов'язково і незалежно заміщений С:-4залкокси, -5(0)2-С:-далкілом;
МЕЛЕ або РЕ, кожен з В ії Е? незалежно являє собою водень, С.-4алкіл або К"; або ЕК" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
ЕЗ, Кб КЕ" являють собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е! являє собою фтор, хлор або бром, п дорівнює 1, і т дорівнює 2,
ВЕ: являє собою С-залкіл, С1-лалкоксиС--залкіл, Сі-залкіл-5(0)2-С1-залкіл, МЕ"? або БК, кожен з РЕ" і Е? незалежно являє собою водень, С--лалкіл або Е., і
КЗ і К" являє собою Сзециклоалкіл, Св-лсарил, Савгетероцикл, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О і 5, або Совгетероарил, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М і О, необов'язково заміщений С-1-залкілом, С.-4алкокси, галогеном, галоген-Сч1- далкілом, галоген-С.-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою фтор або хлор, п дорівнює 1, і т дорівнює 2,
ВЕ? являє собою С:-лалкоксисС:-залкіл, метилсульфонілметан, етилсульфонілметан, МЕ"Е? або Р, кожен з РЕ" і Е? незалежно являє собою водень, Сз-залкіл або Е.,і
Е5 Її ВЕ" являє собою вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, вибраний з групи, що включає циклопропіл, циклобутан, циклогексан, феніл, оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіан, піролідин, піперидин, піридин, ізоксазол, пірол і морфолін, необов'язково заміщений С-:-4алкілом, Сч- далкокси, галогеном, галоген-С.-4алкілом, галоген-С.-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою галоген, п дорівнює 2, і т дорівнює 1,
Е? являє собою Сз-залкіл, необов'язково і незалежно заміщений С:-4залкокси, -5(0)2-С:-далкілом;
МЕЛЕ або РЕ, кожен з ВЕ" ії Е? незалежно являє собою водень, С..4алкіл або ВЕ"; або ЕЕ" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
ЕЗ, К5ї В" являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою фтор, бром або хлор, п дорівнює 2, і т дорівнює 1,
Е2 являє собою Сізалкіл, Сі-лалкоксисС--залкіл, С1-залкіл-5(0)2-Сі-залкіл, МЕ"Е? або КЕ, кожен з В і Е? незалежно являє собою водень, С--4алкіл або В", і
КО ї К" являє собою Сзециклоалкіл, Св-лоарил, Слвгетероцикл, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О і 5, або Совгетероарил, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М і О, необов'язково заміщений С-1-залкілом, С.-4алкокси, галогеном, галоген-Сч1- далкілом, галоген-С.-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою фтор або хлор, п дорівнює 2, і т дорівнює 1,
Е2 являє собою С.-лалкоксисС:-залкіл, метилсульфонілметан, етилсульфонілметан, МАЕ"Е? або Бе, кожен з В і Е? незалежно являє собою водень, Сз-залкіл або ВЕ", і
ЕЗі В являє собою вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, вибраний з групи, що включає циклопропіл, циклобутан, циклогексан, феніл, оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіан, піролідин, піперидин, піридин, ізоксазол, пірол і морфолін, необов'язково заміщений С--залкілом, Сч- далкокси, галогеном, галоген-С.-4алкілом, галоген-С.-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою галоген, як п, так і т складає 1,
Е? являє собою Сз-залкіл, необов'язково і незалежно заміщений С:-4залкокси, -5(0)2-С:-далкілом;
МЕЛЕ або РЕ, кожен з В ії Е? незалежно являє собою водень, С.-4алкіл або К"; або ЕК" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
Е5Її Е" являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е! являє собою фтор, хлор або бром, як п, так і т складає 1,
ВЕ: являє собою С-залкіл, С1-лалкоксиС--залкіл, Сі-залкіл-5(0)2-С1-залкіл, МЕ"? або БК, кожен з РЕ" і Е? незалежно являє собою водень, С--лалкіл або Е., і
КО ї К" являє собою Сзециклоалкіл, Св-осарил, Слвгетероцикл, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О і 5, або Совгетероарил, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М і О, необов'язково заміщений С-1-залкілом, С.-4алкокси, галогеном, галоген-Сч1- 4алкілом, галоген-С--4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою фтор або хлор, як п, так і т складає 1,
ВЕ? являє собою Сз-лалкоксисС:-залкіл, метилсульфонілметан, етилсульфонілметан, МЕ"Е? або Р, кожен з РЕ" і Е? незалежно являє собою водень, Сз-залкіл або Е.,і
Е5 Її ВЕ" являє собою вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил, вибраний з групи, що включає циклопропіл, циклобутан, циклогексан, феніл, оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіан, піролідин, піперидин, піридин, ізоксазол, пірол і морфолін, необов'язково заміщений С-:-4алкілом, Сч- далкокси, галогеном, галоген-С.-4алкілом, галоген-С.-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (І), де
Е" являє собою галоген, як п, так і т складає 2,
Е? являє собою Сз-залкіл, необов'язково і незалежно заміщений С:-4залкокси, -5(0)2-С:-далкілом;
МЕРЕ: або РУ, кожен з ВЕ" ії Е? незалежно являє собою водень, С..4алкіл або В"; або ЕЕ" і Е? спільно один з одним і з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикл, і
Е5Її Е" являє собою необов'язково заміщений вуглецевий цикл, гетероцикл або гетероарил.
Будь-яка комбінація прикладів здійснення А, К'-Б", п і т, визначення яких приведене вище, утворює переважні групи сполук, що мають формулу (1).
Один з прикладів здійснення даного винаходу відноситься до сполук, що мають формулу (Ї), приведену вище, вибраним з групи, що складається з: 1-2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)- іл|Іестанону, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-6-(оксолан-3-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6-(1,2-оксазол-5-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, б-циклобутанкарбоніл-2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1 ,6- нафтиридину, б-циклопропанкарбоніл-2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 4-(2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-5,6,7 8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6- карбоніл)-1А6б-тіан-1,1-діону, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-6-(оксолан-2-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 1-(2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6-іл)-2- метансульфонілетан-1-ону, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6-(оксан-4-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридину, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-6-(5-метил-1,2-оксазол-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6-(1-метил-1Н-пірол-3-карбоніл)-5,6,7,8-
тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2,2,2-трифтор-1-(2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-іл)етан-1-ону, 4-(2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-5,6,7 8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6- карбоніл)-1-метилпіролідин-2-ону, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-іл)етан-1-ону, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(оксолан-2-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(оксолан-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(ЗК)-оксолан-3-карбоніл|-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-((35)-оксолан-3-карбоніл!/-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, б-циклопропанкарбоніл-2-111-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(1,2-оксазол-5-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 4-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-карбоніл)-1-метилпіролідин-2-ону, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-іл)у-2-метилпропан-1-ону, 4-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-карбоніл)-1Аб-тіан-1,1-діону, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-іл)пропан-1-ону, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(піридин-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(піридин-2-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 6-(3-хлорбензоил)-2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7 8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(оксан-4-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-6-(оксолан-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(оксан-3-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(3-метилоксолан-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-6-(оксан-4-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-6-(піридин-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,7-нафтиридин- 7-іл)етан-1-ону, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(4-метоксициклогексанкарбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину, 1--2-11-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6- іл)етан-1-ону, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-6-Іб-«трифторметил)піридин-3- карбоніл|-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,б6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-6-((35)-оксолан-3-карбоніл|/-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(піридин-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, (55)-5-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоніл)-1-метилпіролідин-2-ону, (5К)-5-(2--1-(4-фторфеніл)-4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоніл)-1-метилпіролідин-2-ону, 1--2-11-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6-
іл)-2-метоксіетан-1-ону, 1-етил-4-(2--1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоніл)піролідин-2-ону, 4-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-карбоніл)-1-(пропан-2-іл)піролідин-2-ону, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5Н,ЄН,7 Н-піролоїЇ3,4-б|Іпіридин-6- іл)етан-1-ону, 5-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-карбоніл)-1-метилпіперидин-2-ону, циклопропіл(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,7-дигідро-6Н-піроло!|3,4-
Б|Іпіридин-6б-іл)метанону, 1-(2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6-іл)-3- метансульфонілпропан-1-ону, 1-(2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-5Н,6Н,7 Н-піроло|З3,4-б|Іпіридин-6-іл)-2- метансульфонілетан-1-ону, 1-(2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-5,7-дигідро-6Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-6- іл)етанону, 2,2,2-трифтор-1-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,7-дигідро-6Н- піроло|З3,4-б|Іпіридин-б-іл)етанону, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин- б-іл)пропан-1-ону, 2,2-дифтор-1-(2--1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,7-дигідро-6Н- піроло|З3,4-б|Іпіридин-б-іл)етанону, 2-фтор-1-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,7-дигідро-6бН-піролої|3,4-
БІпіридин-6б-іл)етанону, 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-(6-(оксан-4-карбоніл)-5Н,6Н,7 Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-2-іл|окси)метил)- 1Н-1,2,3-триазолу, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)5Н,6Н,7Н-піролоїЇЗ,4-б|піридин-б-іл)-
З-метилбутан-1-ону, 5-ІФб-циклобутанкарбоніл-5Н,6Н, 7 Н-піролоїЇ3,4-б|піридин-2-іліокси)метилі|-1-(4-фторфеніл)-4- метил-ТН-1,2,3-триазолу, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)5Н,6Н,7Н-піролоїЇЗ,4-б|піридин-б-іл)- 2-метилпропан-1-ону, 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)5Н,6Н,7Н-піролоїЇЗ,4-б|піридин-б-іл)- 2,2-диметилпропан-1-ону, 1--2-11-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин- б-іл)етанону, 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-(6-(оксолан-2-карбоніл)-5Н,6Н,7 Н-піролоЇ3,4-б|піридин-2- іл|окси)метил)-Т1Н-1,2,3-триазолу, 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-(6-(оксолан-3-карбоніл)-5Н,6Н,7 Н-піролоЇ3,4-б|піридин-2- іл|окси)метил)-Т1Н-1,2,3-триазолу, 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-(6-(оксан-3-карбоніл)-5Н,6Н,7 Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-2-іл|окси)метил)- 1Н-1,2,3-триазолу, 4-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5Н,6Н,7 Н-піролоїЇ3,4-б|Іпіридин-6- карбоніл)піридину, 3-(2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ілІіметокси)-5Н,6Н,7Н-піроло|З3,4-б|піридин-6- карбоніл)піридину, 2-(2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5Н,6Н,7 Н-піролоїЇ3,4-б|Іпіридин-6- карбоніл)піридину, 1--2-14-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин- б-іл)етанону, 1-(2-14-(4-хлорфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин- б-іл)етанону, 1--2-14-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин- б-іл)пропан-1-ону, 2-фтор-1-(2-Ї14-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,7-дигідро-6бН-піролої|3,4-
БІпіридин-6б-іл)етанону, 4-(4-фторфеніл)-1-метил-5-(6-(оксолан-3-карбоніл)-5Н,6Н,7 Н-піроло!Ї3,4-б|Іпіридин-2- іл|окси)метил)-Т1Н-1,2,3-триазолу, 1--2-14-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)5Н,6Н,7Н-піролоїЇЗ,4-б|піридин-б-іл)- 2-метилпропан-1-ону, 4-(4-фторфеніл)-1-метил-5-(6-(оксолан-2-карбоніл)-5Н,6Н,7 Н-піроло!Ї3,4-б|Іпіридин-2-
іл|окси)метил)-Т1Н-1,2,3-триазолу, 4-(4-фторфеніл)-1-метил-5-(16-(оксан-3-карбоніл)-5Н,6Н,7 Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-2-іл|окси)метил)- 1Н-1,2,3-триазолу, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-М-(1-метил-5-оксопіролідин-3-іл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-М,М-диметил-5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(піролідин-1-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси) М-(оксолан-З-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоксаміду,
М-(2-хлорфеніл)-2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-6-(морфолін-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
М-(4-хлорфеніл)-2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-6-(морфолін-4-карбоніл)-5,6,7 8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 2-Ї13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-М,М-диметил-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6-(піролідин-1-карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6-(піперидин-1-карбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину і 2-Ї13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-М-(оксолан-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоксаміду.
При описі загального синтезу сполук, що мають формулу (І), біологічних аналізів, проміжних сполук і Прикладів застосувуються наступні позначення:
ВОС - трет-бутоксикарбоніл
ВосгО « ди-трет-бутилдикарбонат
ОСМ «- дихлорметан
РВіз - трибромід фосфору
ТЕА « трифтороцтова кислота
ПОІРЕА-М-етил-М-(пропан-2-іл)упропан-2-амін
В2ОН - бензиловий спирт 18-краун-6-1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан
Ра/С - паладій на вугіллі
АссСМ - ацетонітрил трифосген - біс(трихлорметил)карбонат
Тівз-2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол
ТШХ «- тонкошарова хроматографія розсіл - висококонцентрований розчин солі (зазвичай хлориду натрію)
Даний винахід також відноситься до синтезу сполук, що мають формулу (І). На приведених нижче
Схемах і в Прикладах представлені деякі способи отримання сполук згідно з винаходом. Вихідні матеріали комерційно доступні або отримані відповідно до процедур, відомих у даній галузі техніки або розкритими в даній роботі.
Синтез проміжних сполук, що мають формулу (ІІІ), представлений на Схемі 1, де А і Е' мають значення, розкриті при описі будь-якого з прикладів здійснення, розглянутих вище для формули (1).
Згідно зі Схемою 1, реакція сполук, що має формулу (І), у придатному розчиннику, як-от дихлорметан, з бромуючим агентом, як-от РВгіз, приводить до утворення проміжних сполук, що мають формулу (ІІ). Гідроксипохідні, що мають формулу (ІІ), відомі в даній галузі техніки (наприклад, з УМО 2013/057123 АТ МО 2012/062623 АТ) або можуть бути синтезовані традиційними способами.
Схема 1 с РВГ/ОСМ с -- - -ь / к (Ід в (1)
Реагенти і більш детально розглянуті етапи способу, потрібні для протікання приведених вище реакцій, описані в розділі Проміжні сполуки.
Сполуки, що мають формулу (І), можуть бути синтезовані згідно зі Схемою 2, де значення А, ЕВ",
ЕР, п і т визначені в будь-якому з прикладів здійснення, розглянутих вище для формули (1).
Згідно зі Схемою 2, захист комерційно доступних біциклічних амінопохідних, що мають формулу (М), приводить до отримання М-ВОС-амінів, що мають формулу (М). Реакція може бути проведена у присутності ВОС-ангідриду в дихлорметані із застосуванням основи, як-от триетиламін. Обробка хлорпохідної, що має формулу (М), бензиловим спиртом приводить до утворення проміжної простого бензилового ефіру, що має формулу (МІ), після чого простий бензиловий ефір, що має формулу (МІ), розщеплюють на паладієвому каталізаторі, отримуючи цільові гідроксипохідні, що мають формулу (МІ). Етерифікація проміжних сполук, що мають формулу (ІІІ), спиртами, що мають формулу (МІЇ)), може бути проведена у присутності К2СОз в ацетонітрилі, внаслідок чого утворюється простий ефір, що має формулу (МІ). Зняття захисту з простого ефіру, що має формулу (МІ), під дією кислоти, як-от насичений розчин хлороводню в етилацетаті або трифторцтової кислоти в дихлорметані, приводить до утворення кінцевого проміжного продукту, що має формулу (ІХ). Нарешті, амінопохідні, що мають формулу (ІХ), можуть бути піддані ацилуванню реагентом В2СОСІ, що має формулу (Х), у присутності основи (ЕВМ); або, якщо К2-МАКЕ?, то амінопохідні, що мають формулу (ІХ), можуть бути введені в реакцію з НМЕК?, що має формулу (ХІ), з використанням трифосгену у присутності основи (ОІРЕА), що приводить до отримання сполуки, що має формулу (І). Ацилхлориди, що мають формулу (Х), і аміни, що мають формулу (ХІ), можуть бути придбані комерційним чином або можуть бути синтезовані традиційними способами; Р? має значення, приведене вище при розгляді формули (1).
Схема 2 а М п ВосО/єЬМ 7 І: х Я вгоНкОН С, М п я
СС ТОВ р й )т о 18-краун-6 Ж да о (м М й м) но М С») о М
Но, вас в; щі (1) 0-Х ТРА
ЕАС/МеОН - т -ї- КоСОуАсСМ й т -- Я (МІ) С (МІ) в! тсОсІ (0) - 35 --АН- --
Ск) о. и не ЕБМОСМ (хі о. ми нн о ох Со - дл - -ф Ж т в"
Ф Якщо К2-МКК5 С)
НМ (Х) 1 (ІХ) Трифосген. ОІРЕА/ЮОСМ 1 () еЕ Кк
М
Реагенти і більш детально розглянуті етапи способу, потрібні для протікання приведених вище реакцій, описані в розділі Приклади.
Дані щодо активності кожної зі сполук згідно з винаходом, що мають формулу (І), визначали іп міго способами, розглянутими нижче.
Біологічний приклад 1
Аналіз зв'язування
Білок САВАА а5рВЗу2, використовуваний для аналізу зв'язування з рецептором, був отриманий з мембран клітин НЕК (англ. питап етрбгуопіс Кідпеу, тобто нирка ембріона людини) (Мійїроге СУ! 3073), що експресують людський рекомбінантний рецептор САВАА а5рВЗу2. Клітини зберігали й культивували в тій самій організації, де їх досліджували, відповідно до інструкцій постачальника (Міїїїрог). Клітинні гранули гомогенізували в 10-кратній кількості модифікованого буфера Кребса-Хенселейта (буфер для отримання мембран): 20 мМ Тіз, 120 мМ Масі, 100 мМ КСІ, 25 мМ Сасі»; і 25 мМ Мас», рн-7,4 при 4 С за допомогою пристрою га Типтах (дапКкехКипКеї) на максимальній швидкості протягом 15 секунд. Гомогенат центрифугували при 40000 д протягом ЗО хвилин при 49С. Рідину над осадом відкидали, і отримані гранули промивали в буфері для отримання мембран. Гранули повторно суспендували в буфері для отримання мембран, і до використання зберігали в ампулах аліквотами по 1,4 мл при -70 76.
Аналізи зв'язування з рецептором проводили в 96-лункових планшетах з глибокими лунками. Для заповнення кожного з 9б6-лункових планшетів розморожували одну ампулу мембранного гомогенату, який розбавляли в буфері зв'язування (50 мМ Ттіз рнН-7,4, 100 мм КС), і в кожну лунку поміщали 200 мкл. У буфері зв'язування готували радіоліганд ГРНІКо151788 (Регкіп ЕІтег МЕТ7572500С), який додавали в кожну лунку в об'ємі 50 мкл, отримуючи кінцеву концентрацію 0,5 НМ. Випробовувані сполуки у відповідній концентрації (концентраціях) додавали в додатковому об'ємі рівному 50 мкл.
Кінцевий аналізований об'єм склав 300 мкл. Інкубацію проводили протягом 60 хвилин при 4 "С. Для неспецифічного зв'язування використовували 10 мкМ неміченого діазепаму. Після інкубації зразки фільтрували через Опігбійег- СЕ/В "М, використовуючи РЕіКептаїе Нагуевіег (Регкіп ЕЇІтег), і промивали 5 х 1 мл буфера зв'язування. Планшет сушили при 40 "С протягом години, і в кожну лунку додавали 40 мкл сцинтиляційного коктейля Місгозсіпі (Регкіп ЕІтег). Планшет зчитували в пристрої Місгореїа (Режткіп ЕЇІптег).
Специфічне зв'язування (англ. зресійс Бріпаіпд, скорочено 5В) радіоліганду визначали як різницю між загальним зв'язуванням (Тої) і неспецифічним зв'язуванням (англ. поп-зресіїйс Біпаіпд, скорочено
М5В). Результати виражали у вигляді процентного інгібування специфічного зв'язування у присутності сполуки, що цікавить.
Для визначення ІСб5о і К; застосовували мінімум шість концентрацій ліків, причому кожну концентрацію аналізували три рази. Величини ІСво (тобто концентрацію сполук, що створює 50 95 інгібування специфічного зв'язування) обчислювали за кривими концентрація-витіснення із застосуванням сигмоїдальної апроксимації за допомогою програмного забезпечення Огідіп 7.5.
Величини Кі (тобто констант інгібування) обчислювали за рівнянням Ченга-Прусоффа К;і -
ІСвоЛ1-(/Ко))Ї, де І) - це концентрація радіоліганда, і Ко - спорідненість міченого ліганду до рецептора. Ко визначали в аналізах насичення.
Сполуки згідно з винаходом досліджували в розглянутому вище аналізі, і було виявлено, що всі вони мають високу спорідненість до «5 САВАд-рецептора (Кі« 200 нМ). Переважними є сполуки з Кі «
НМ.
У Таблиці 1 представлені репрезентативні величини Кі для ПСАВАА а5, отримані в розглянутому вище аналізі зв'язування.
Таблиця 1 6 | щХх27 | 36 1 5 З 98 | 66 | 59 7 | юЮюжщюкКЙКЖ6б8 щЩ | 37 69 | 67 | 20 78 ЇЇ юЮющьзз7 (| 38 1 5 щ щК 18 | 68 | 75 78 |. юЮюЮюмивба | 39 1 щ Ф 24 2 Щ | 69 | 25;5 17 | щюЮюмява 1147 | 444 72 | 77 | 66 (З
| щи 24 | 50 | (08 юЮюБийи4и Пл, 80 | 38 24 | юЮюЮББКЙБ46 щЩщ| 54 1 щЦ(53 | 8 | 89 | щКЕ80 | 56 | щХБ 17 (| 86 | 65 27 | 717137. | 57 177711117114 11111111 28 | щКК43 | 58 1 (13 | її 29 | ЮюЮБ 18 | 59 1БЮжкф Зм ЇЇ її | 7782 | 60 1 712 | Її
Біологічний приклад 2
Функціональний аналіз
У функціональних аналізах, що проводяться за допомогою автоматизованої петч-клемп системи
ОРаїсі, застосовували клітинні лінії НЕК293 людини, що експресують рецептори а«183у2 САВА, і а5В3у2 САВА.
Клітинні лінії НЕК293, що стабільно експресують рекомбінантні субодиниці «183у2 рецептора
САВАА людини (МійПроге, СУ! 3073) або рекомбінантні субодиниці с583у2 рецептора САВАА людини (Мійроге, СУ 3053), культивували в ОМЕМ (ЮОшрессо тодійеуй Еадієвє теаіт, тобто в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла), доповненою 1095 ФБС (фетальною бичачою сироваткою) (Сібсо), пасивували двічі на тиждень і поміщали на чашки Петрі, на які заздалегідь наносили покриття з полі-а-лізину.
Автоматизований цельноклітинний петч-клемп аналіз проводили на клітинах через 2-4 доби після посіву. Клітини відділяли обробкою трипсином/ЕДТА (5ідта) (2 хвилини в 0,25 95 трипсині при 372), потім після центрифугування (125 д, З хвилини, 2х) повторно суспендували в безсироватковому середовищі (бібсо, СНО-5-5ЕМ-ІІ), що містить 12,5 мМ НЕРЕБ5 (М-2-пуйгохуеїНу!-рірега7ліпе-М-2- еіШапезиМопіс асій, тобто М-2-гідроксіетилпіперазин-М-2-етансульфонової кислоти), їх пеніциліну- стрептоміцину-амфотерицину (бідтаміх) і соєвий інгібітор трипсину (Зідта, 0,04 мг/мл).
Клітинну суспензію, а також позаклітинний розчин (130 мМ Масі, 5 мм КС, 5,1 мМ НЕРЕ5, 4,9 мМ
НЕРЕ5-Ма, 10 мм Сасі», 2 мМ Мосі», 10 мм глюкози і 0,1 95 ОМ5О (диметилсульфоксиду), рн. 7,35- 7,4) і внутрішньоклітинний розчин (80 мМ КС, 50 мМ КЕ, 36 мм КОН, 10 мм ЕСТА, 10 мМ НЕРЕЗ5, 1,75
ММ Мас», 0,5 мм Сасі», 4 мм МагАТФ, 14 мМ фосфокреатину, 50 од./мл креатин-фосфокінази, 0,3 мМ
СТР, рН-7,25-7,3) додавали в автоматизовану петч-клемп систему ОРаїснп-НТХ (Зорпіоп) у режимі однієї клітини при кімнатній температурі. Вхідний струм виникав при утриманні потенціалу, що складає -80 мВ, за допомогою п'яти трьеохсекундних обробок контрольним агоністом САВА з субмаксимальною ефективною концентрацією (1 мкМ) з інтервалами 2-4 хвилини спочатку контрольним розчином ОМ5О у відповідній концентрації (0,1 або 0,3 95), потім 4 рази у присутності випробовуваної сполуки і, нарешті, три рази знов контрольним розчином (промивання). Після закінчення експерименту вносили 100 мкМ САВА для насичення реакції у відповідь САВА і для оцінки ефективності контролю нанесення
САВА. Сигнали струму пропускали через фільтр нижніх частот при 100 Гц і записували з частотою записи 1 кГц.
Відсоток модуляції обчислювали, порівнюючи амплітуди пікового струму, що викликаються САВА, у присутності і у відсутність випробовуваної сполуки.
У розглянутому вище аналізі концентрації сполук згідно з винаходом складали 10 мкМ, і було виявлено, що всі випробовувані сполуки мають негативну алостеричну модуляторну активність щодо са5 САВААд і селективність до «5 субтипу в порівнянні з субтипом 41. Переважні сполуки мали функціональну ефективність щодо а5 субтипу, що складає менше -20 95.
У Таблиці 2 показані результати досліджень репрезентативної функціональної ефективності до
ПОАВАА а5 і ПОАВАА а, отримані в розглянутому вище аналізі.
Таблиця 2 776 Її 7771111111713877111111171 11111110 817 Г111111111111111898111111111171Ї111111111111111112 81118118 714 11111116 Ї11111111111111о11111
ГГ
2 Ги111111111111111111111161
ЇЇ
28 Ї111111111111ж01111111111111111111111116сссИс2с 43 11137111 во Ї111111111111111117111111111111111111181
Нижче даний винахід додатково проілюстрований описом синтезу проміжних сполук і Прикладами, що не обмежують обсяг даного винаходу. Після ознайомлення з приведеним вище описом і описом проміжних сполук і Прикладів, фахівець у даній галузі техніки може зрозуміти основні ознаки винаходу і, не виходячи за межі суті й обсягу винаходу, може внести певні зміни й модифікації з метою адаптації винаходу до різних застосувань і станів. Таким чином, винахід не обмежений нижченаведеними ілюстративними прикладами; навпаки, його обсяг визначається пунктами формули винаходу, що додаються.
Загалом, сполуки, що мають формулу (І), можуть бути синтезовані відповідно до загальних методик, відомих фахівцям у даній галузі техніки, талабо способами, розглянутими в робочих прикладах та/або синтезах проміжних сполук. Розчинники, температури, тиск та інші умови реакції можуть бути легко підібрані фахівцем у даній галузі техніки. Вихідні матеріали комерційно доступні та/або можуть бути легко синтезовані фахівцем у даній галузі техніки відповідно до процедур, описаних у літературі При отриманні сполук можуть бути застосовані комбіновані методики, наприклад, якщо проміжні сполуки придатні для застосування у відповідних способах.
Проміжна сполука 1 4-(бромметил)-3-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол о
МУ ве
Е
4,98 г (24,0 ммоль) І|З-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метанолу (М/О 2013/057123 А1,
Нойтапп-Іа Коспе) розчиняли в 80 мл безводного дихлорметану, і до перемішуваного розчину по краплях додавали 9,76 г (3,39 мл, 36,1 ммоль) трибромідафосфору. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і виливали в 50 мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш перемішували протягом ще 10 хвилин, і фази розділяли. Органічну фазу промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію і випарювали, отримуючи 5,89 г (97 95) цільової сполуки у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. МС (ІЕР) (Мас-спектрометрія (іонізація електроспреєм)) т/7: 269,9 МАНІ".
Проміжна сполука 2 5-(бромметил)-1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол х
М М ве
Е
Згідно з процедурою синтезу Проміжної сполуки 1, (1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5- іл|метанол (МО 2012/062623 А1, Нойтапп-І а Коспе) був перетворений у цільову сполуку (114 мг, 87 95), яка була отримана у вигляді прозорого масла. Ця сполука нестабільна і повільно розкладається при зберіганні, тому її отримували іп 5йи в етапі утворення простого ефіру.
Проміжна сполука З 5-(бромметил)-1-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол
Й
М М ве
СІ
Згідно з процедурою синтезу Проміжної сполуки 1, (1-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5- іл|метанол (МО 2012/062623 А1, Нойтапп-а Коспе) був перетворений у цільову сполуу (210 мг, 81,7 95), яка була отримана у вигляді прозорого масла. Ця сполука нестабільна і повільно розкладається при зберіганні, тому її отримували іп 5іш в етапі утворення простого ефіру.
Проміжна сполука 4 5-(бромметил)-4-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол
Її
М-м
М
Б
Е
Згідно з процедурою синтезу Проміжної сполуки 1, І4-(4-фторфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5- іл|метанол (М/О 2012/062623 А1, Нойтапп-їа Коспе) був перетворений у цільову сполуку (55 мг, 73 У), яка була отримана у вигляді прозорого масла. Ця сполука нестабільна і повільно розкладається при зберіганні, тому її отримували іп 5йи в етапі утворення простого ефіру.
Проміжна сполука 5 5-(бромметил)-4-(4-хлорфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол
ММ
М ф
СІ
Згідно з процедурою синтезу Проміжної сполуки 1, І4-(4-хлорфеніл)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5- іл|метанол (МО 2012/062623 А1, Нойтапп-І а Коспе) був перетворений у цільову сполуку (120 мг, 85 95), яка була отримана у вигляді прозорого масла. Ця сполука нестабільна і повільно розкладається при зберіганні, тому її отримували іп 5йи в етапі утворення простого ефіру.
Приклад 1 1-2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)- іл|єстанон о
М.М о. ж
ІФ
- М ї
Е а.: трет-бутил 2-хлор-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (МО 2013/079452 А1, Нойтапнп-іІ а Коспе)
До суспензії 10,0 г (59,3 ммоль) комерційно доступного гідрохлориду 2-хлор-5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридину і 6,6 г (9,0 мл, 65,0 ммоль) триетиламіну в 150 мл ОСМ протягом 15 хвилин додавали по краплях через краплинну лійку розчин 14,2 г (65,0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату в 10 мл ОСМ.
Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, відстежуючи перебіг реакції за допомогою ТШХ (елюент: циклогексан-етилацетат 1:1). Після закінчення реакції, реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли в 50 мл етилацетату і тричі промивали 30 мл води, 30 мл розсолу, і сушили над Мад5О4. Розчинник випарювали під зменшеним тиском, отримуючи цільову сполуку у вигляді білуватої твердої речовини. Вихід: 15,4 г (97 95). МС (ІЕР) т/2: 269,1 МАНІ". р.: трет-бутил 2-(бензилокси)-7 ,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)-карбоксилат (МО 2016/107832 АТ, Нойтапнп-і а Коспе)
До охолодженого льодом розчину 15,0 г (55,8 ммоль) трет-бутил-2-хлор-7,8-дигідро-1,6- нафтиридин-6б(5Н)-карбоксилату в 150 мл толуолу додавали 9,4 г (167,4 ммоль) твердого гідроксиду калію, після чого перемішували 30 хвилин і потім по краплях додавали розчин 8,7 мл (83,7 ммоль) бензилового спирту в 150 мл толуолу. Потім додавали 1,5 г (5,58 ммоль) твердого 18-краун-6, і реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом ночі. Після охолоджування відфільтровували неорганічні сполуки, і фільтрат концентрували під зменшеним тиском, отримуючи залишок, який очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: циклогексан-етилацетат, 10:1). Цільову сполуку отримували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 10,5 г (55,4 95). МС (ІЕР) т/2: 341,1
ІМАНІ". с.: трет-бутил 2-оксо-1,5,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-карбоксилат (МО 2016/107832 АТ, Нойтапнп-і а Коспе)
Розчин 4,0 г (11,7 ммоль) трет-бутил-2-(бензилокси)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)- карбоксилату в 500 мл етилацетату і 150 мл метанолу перемішували в атмосфері азоту до утворення прозорого розчину. Додавали Ра/С каталізатор (10 95 мас., 200 мг), і через реакційну суміш протягом 3,5 годин пропускали газоподібний водень. Після закінчення реакції, яке відстежували за допомогою
ТШХ (елюент: хлороформ-метанол 10:1), каталізатор відфільтровували, і фільтрат концентрували під зменшеним тиском, отримуючи неочищений продукт. Після перекристалізації з діетилового ефіру виділяли шукану сполуку у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 2,6 г (89,0 95). МС (ІЕР) пт/: 251. 1|1МНІГ. а.: трет-бутил-2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-карбоксилат 9,10 г (33,7 ммоль) 4-(бромметил)-3-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазолу і 8,43 г (33,7 ммоль) трет- бутил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-карбоксилату розчиняли в 100 мл безводного ацетонітрилу. Потім у розчин додавали 9,31 г (67,4 ммоль) безводного карбонату калію, і суспензію перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом 5 годин. Протікання реакції відстежували за допомогою ТШХ (елюент ОСМ:МеоОН-20:1, на пластині з оксиду кремнію). Після закінчення реакції суміш відфільтровували і випарювали, отримуючи 15,6 г маслянистого неочищеного продукту, який потім очищали колонковою флеш-хроматографією (силікагель, елюент: ОСМ:.Меон, градієнт 0-5 95). Вихід: 11,6 г (77 95) склоподібна тверда речовина. МС (ЕР) т/2: 440,3 МАНІ". е.: 2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин 11,5 г (26,2 ммоль) трет-бутил-2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридин-6-карбоксилату розчиняли в 200 мл етилацетату. До розчину по краплях додавали 180 мл етилацетату, насиченого хлороводнем. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Білий осад, що утворився, відфільтровували, промивали невеликою кількістю етилацетату й сушили у вакуумному ексикаторі, отримуючи 10,2 г білої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР) т/2: 340,2 МАНІ. Неочищену сполуку використовували далі без очищення.
І. 1--2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-7,8-дигідро-1,6-нафтиридин-6(5Н)- іл|єстанон 7,63 г (22,5 ммоль) 2-13-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридину розчиняли в 100 мл безводного дихлорметану. До розчину за один раз додавали 6,83 г (9,4 мл, 67,4 ммоль) безводного триетиламіну, і реакційну суміш охолоджували на бані з льодом і водою. До перемішуваної реакційної суміші протягом 10 хвилин додавали по краплях розчин 1,60 мл (1,76 г, 22,5 ммоль) ацетилхлориду в 20 мл безводного дихлорметану. Охолоджувальну баню видаляли, і суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Протікання реакції відстежували способом ТШХ (елюент: ОСМ:МеонН-10:1 або циклогексан:Е(Ас-1:3, пластина з оксидом кремнію).
Реакційну суміш промивали з насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою, сушили над безводним сульфатом натрію і випарювали. Отримували залишок масою 10,4 г, який очищали колонковою флеш-хроматографією (силікагель, елюент: циклогексан:"ЕОАс, градієнт 40-80 95). Вихід: 6,28 г (64 95), біла аморфна тверда речовина, ідентична цільовій сполуці. МС (ІЕР) т/2: 404,1 М--Ма/|".
У Таблиці З представлені сполуки, синтезовані відповідно до Схеми 2.
Таблиця З о кА ОС 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- о «| 1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6- 2 й М 438,2 (МЕНІ (оксолан-3-карбоніл)-5,6,7,8- о тетрагідро-1,6-нафтиридин
Е о
ММ о м 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- пФ ох 1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6-
З д М о 435,1 МАНІ | (1,2-оксазол-5-карбоніл)- о 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин
Е о .
Му у о мМ б-циклобутанкарбоніл-2-Ї3- оф (4-фторфеніл)-5-метил-1,2- 4 - до 4221 МАНІ | оксазол-4-іл|Іметокси)- о 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- / нафтиридин о
М ї о М 6б-циклопропанкарбоніл-2- оф. (І3-(4-фторфеніл)-5-метил- ра и 408,1 МАНІ | 1,2-оксазол-4-іл|метокси)- о 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин
Е о
Му | о М о 4-(2-113-(4-фторфеніл)-5- пФ. 5-о 522 1 метил-1,2-оксазол-4- д М ІмМемарг іп|метокси)-5,6,7,8-
О тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-карбоніл)-1А6-тіан-1,1-діон
Е о
Му | о. им, 2-Ї13-(4-фторфеніл)-5-метил- 7 оф: «о, 460,2 1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-6- о ІМ-Ма| //|(оксолан-2-карбоніл)-5,6,7,8- о тетрагідро-1,6-нафтиридин
Е о ї 1-(2-413-(4-фторфеніл)-5-
Му о. им, метил-1,2-оксазол-4- пФ: / 4601 (МЕНІ іп|метокси)-5,6,7,8-
С) во тетрагідро-1,6-нафтиридин- оо б-іл)у-2-метансульфонілетан-
Е 1-он о
Му ! о. им, о 2-4(3-(4-фторфеніл)-5-метил-
ОО 4741 1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-6-
ІМ--Ма| //|(оксан-4-карбоніл)-5,6,7,8- о тетрагідро-1,6-нафтиридин
Е о
Му | о мМ 2-ІІ3-(4-фторфеніл)-5-метил- оф. шк 4711 1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6- - М зм т (5-метил-1,2-оксазол-3-
ІМ'-Ма) : . карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- о 1,6-нафтиридин
Е о
ММ ом 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- оф. «Х 1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6- 11 - М шу ТТ 447,2 МАНІ | (-метил-1Н-пірол-3-
С 5 карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин
Е о
М | о М 2,2,2-трифтор-1-(2-113-(4- оф. Бе фторфеніл)-5-метил-1,2- 12 ї- Яка 436,3 МАНІ | оксазол-4-іл|метокси)- 0 Е 5,6,7 8-тетрагідро-1,6- нафтиридин-б-іл)етан-1-он
Е о 4-(2-І13-(4-фторфеніл)-5- м о. им, М метил-1,2-оксазол-4- 13 ТОД 465,1 |МаН/" | ІЛІметокси) 5,6, 7,8-
С тетрагідро-1,6-нафтиридин- о б-карбоніл)-1-
Е метилпіролідин-2-он
М
М) ом 1-(2-11-(4-фторфеніл)-4-
М оф. метил-1Н-1,2,3-триазол-5- 14 -д й 382,2 МАНІ | іл|метокси)-5,6,7,8- о б тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-іл)етан-1-он
М ОО о М 2-Ц41-(4-фторфеніл)-4-метил-
М пф. 1Н-1,2,3-триазол-5- й М 438,1 ІМАНІ | ілметокси)-6-(оксолан-2- о 5 карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- і 1,6-нафтиридин ю Ж о М 2-Ц41-(4-фторфеніл)-4-метил-
М т 1Н-1,2,3-триазол-5- 16 - М 438,1 ІМАНІ | ілметокси)-6-(оксолан-3- б карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- е 1,6-нафтиридин
М
М | о М 2-011-(4-фторфеніл)-4-метил-
М не Фф. с 1Н-1,2,3-триазол-5- 17 2 Ме о 438,1 МАНІ | іл|Іметокси)-6-КЗК)-оксолан- т 3З-карбоніл|)-5,6,7,8- і тетрагідро-1,6-нафтиридин
М
М о М 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-
М пФ 1Н-1,2,3-триазол-5- 18 д М 438,1 МАНІ | іл|метокси)-6-((35)-оксолан-
Од 3З-карбоніл|)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридин
М
М То М 6б-циклопропанкарбоніл-2-
М | ве Д1-(4-фторфеніл)-4-метил- 19 - и 408,1 (МАНІ | ТН-1,2,3-триазол-5- о іл|метокси)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридин
Е
М
М о мМ 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-
М оф. пк 1Н-1,2,3-триазол-5- д х 435,1 МАНІ | ілїметокси)-6-(1,2-оксазол-5- о о карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин т о 4-(2-11-(4-фторфеніл)-4-
М о. ль метил-1Н-1,2,3-триазол-5- 21 2 дю 4651 |МеНІ" іп|метокси)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридин- о б-карбоніл)-1-
Е метилпіролідин-2-он
М о. 1-(2-41-(4-фторфеніл)-4- "М ОС метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 22 - до 410,1 ІМАНГ | ілметокси)-5,6,7,8- о тетрагідро-1,6-нафтиридин-
Р б-іл)у-2-метилпропан-1-он
М М ом о 4-(2-11-(4-фторфеніл)-4-
М С во метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 23 АКА 500,1 (МАНІ | іл|метокси)-5,6,7,8- о тетрагідро-1,6-нафтиридин-
Р б-карбоніл)-1А6-тіан-1,1-діон
М о. 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-
М ОС метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 24 - ше 396,3 МАНІ | іл|метокси)-5,6,7,8- о тетрагідро-1,6-нафтиридин-
Р б-іл)упропан-1-он
М То К 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил- "М З м 1Н-1,2,3-триазол-5- 25 АЖ АК 445,4 МАНІ | іл|Іметокси)-6-(піридин-4- д карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин
М Ї 2-Ц41-(4-фторфеніл)-4-метил- "М СС М | 1Н-1,2,3-триазол-5- 26 КИМ их 445,3 МАНІ | іл|Іметокси)-6-(піридин-2- о карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
Р 1,6-нафтиридин
М
М ом 6-(З-хлорбензоїл)-2-11-(4-
М | - фторфеніл)-4-метил-1Н- 217 2 М сі 478,3 (МАНІ | 1,2,3-триазол-5-іл|метокси)- д 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин
Е
М
М Ко М 2-Ц41-(4-фторфеніл)-4-метил-
М | Хо о 1Н-1,2,3-триазол-5- 28 АКИМ 452,1 МАНІ | ілІметокси)-6-(оксан-4- о карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
Е 1,6-нафтиридин ю ї ом 2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-метил-
М пФ 1Н-1,2,3-триазол-5- 29 - М 438,1 ІМАНІ | ілметокси)-6-(оксолан-3- о карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- в 1,6-нафтиридин
КЕ Ж о К 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил- "М оф. 1Н-1,2,3-триазол-5- 30 КМ о 452,2 МАНІ | ілІметокси)-6-(оксан-3- д карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-
Р 1,6-нафтиридин
М 2-Ц41-(4-фторфеніл)-4-метил-
М М о ма о 1Н-1,2,3-триазол-5- 31 Тл 452,1 |Ма Ну" | ЛІметокси)-6-(3- метилоксолан-3-карбоніл)- о 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-
Е нафтиридин 2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-метил- "М Со о 1Н-1,2,3-триазол-5- 32 КМ 468,2 МАНІ | іл|Іметокси)-6-(оксан-4- о карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- в 1,6-нафтиридин
М
М ом 2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-метил-
М | З ТМ 1Н-1,2,3-триазол-5- 33 Ж М чу 461,2 МАНІ | іл|Іметокси)-6-(піридин-4- б карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- й 1,6-нафтиридин
М
М То М АХ. 1-(2-41-(4-фторфеніл)-4-
М С метил-1Н-1,2,3-триазол-5- 34 - 382,2 МАНІ | іл|метокси)-5,6,7,8- тетрагідро-1,7-нафтиридин- 7-іл)етан-1-он
Е
М ї 2-Щ1-(4-фторфеніл)-4-метил-
М о. им о 1Н-1,2,3-триазол-5- ев) 480,3 (МАНІ іл|метокси)-6-(4- метоксициклогексанкар- о боніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1,6-
Е нафтиридин
М
М Що М 1-(2-311-(4-хлорфеніл)-4-
М оф. метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 36 - й 398,1 МАНІ | іл|метокси)-5,6,7,8- о о тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-іл)етан-1-он
СІ
М Е 2-Ц41-(4-фторфеніл)-4-метил-
М о ме я Е 1Н-1,2,3-триазол-5- 37 Осод 513,2 |Мену" /ліметокси)-646- (трифторметил)піридин-3- о карбоніл/|-5,6,7 ,8-тетрагідро-
Е 1,6-нафтиридин
М 2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-метил-
М о. иа 1Н-1,2,3-триазол-5- 38 СД» 4541 МАНІ | іл|метокси)-6-((35)-оксолан- о 3З-карбоніл|)-5,6,7,8- в тетрагідро-1,6-нафтиридин
М
М М о м 2-(1-(4-фторфеніл)-4-метил-
М пФ. 8 1Н-1,2,3-триазол-5- 39 -д М зи М 445,2 МАНІ | іл|Іметокси)-6-(піридин-3- о І карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- / 1,6-нафтиридин м (55)-5-(2-11-(4-фторфеніл)-
М о. им, 4 - метил-ТН-1,2,3-триазол-5- пФ «Со 465,2 |МаеН/" | ІЛІметокси) 5,6, 7,8- тр І тетрагідро-1,6-нафтиридин- о б-карбоніл)-1-
Е метилпіролідин-2-он
М ї (55)-5-(2-111-(4-фторфеніл)-
М о. им 4 - метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 4 ОД 465,2 |МаН/" | ІЛІметокси) 5,6, 7,8- ї тетрагідро-1 «б-нафтиридин- о б-карбоніл)-1-
Е метилпіролідин-2-он
К ом 1-(2-Ц1-(4-хлорфеніл)-4-
М С метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 42 о - про 428,1 ІМАНІ | ілметокси)-5,6,7,8- о тетрагідро-1,6-нафтиридин- в б-іл)-2-метоксіетан-1-он
М ї о 1-етил-4-(2-Щ1-(4-
М ОСІ фторфеніл)-4-метил-1Н-
М «|1,2,3-триазол-5-іл|метокси)- 43 ї й В 479,2 (МЕНІ 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- о нафтиридин-6-
Е карбоніл)піролідин-2-он щ Ї о 4-(2-Ц1-(4-фторфеніл)-4- "М ОС метил-ТН-1,2,3-триазол-5- - «| ілІметокси)-5,6,7,8- 44 4 М 493,2 (МУНІ тетрагідро-1,6-нафтиридин- о б-карбоніл)-1-(пропан-2-
Е іл)піролідин-2-он
М
М хф ом 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-
М | Хо х- метил-1Н-1,2,3-триазол-5- 45 - У 368,2 МАНІ | іліметокси)5Н,6Н,7 Н- піроло|3,4-б|Іпіридин-6- і іл)етан-1-он
М 5-(2-41-(4-фторфеніл)-4-
М | "СС о метил-ТН-1,2,3-триазол-5-
Р іл|метокси)-5,6,7,8- 46 4 МК АТ9Л ІМУННІ тетрагідро-1,6-нафтиридин- о б-карбоніл)-1-
Е метилпіперидин-2-он
М
М Ж о м циклопропіл(2-11-(4-
М гм фторфеніл)-4-метил-1Н- 47 - 5 394,1 МАНІ | 1,2,3-триазол-5-іл|метокси)- 5,7-дигідро-6Н-піролої3,4-
БІпіридин-б-іл)уметанон
Е о 1-(2-413-(4-фторфеніл)-5-
МД о М о метил-1,2-оксазол-4- 48 АХ 474 2 МЕНІ іл|метокси)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридин- о б-іл)-3-
Е метансульфонілпропан-1-он о .
М у ом 4 1-(2-413-(4-фторфеніл)-5-
ГО - по метил-1,2-оксазол-4- 49 шх У о 446,1 МАНІ | іл|іметокси)-5Н,ЄН,7 Н-
С піроло|З3,4-б|Іпіридин-6-іл)-2- і метансульфонілетан-1-он о
МК о м 1-(2-(І3-(4-фторфеніл)-5-
З м- 390 1 метил-1,2-оксазол-4- - 5 ІМ «Маг іл|метокси)-5, 7-дигідро-6Н-
С піроло|3,4-б|Іпіридин-6- іл)етанон
Е
М
М Ж ом ку 2,2.2-трифтор-1-(2-41-(4-
М з я фторфеніл)-4-метил-1Н- 51 - У 410,1 ІМАНІ | 1,2,3-триазол-5-іл|метокси)- 5,7-дигідро-6Н-піролої3,4-
БІпіридин-б-іл)етанон
Е м Кф о М 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-
М похо метил-1Н-1,2,3-триазол-5- 52 о д У 382,1 МАНІ | іл|метокси)-5, 7-дигідро-6Н- піроло|3,4-б|Іпіридин-6- іл)упропан-1-он
М
ММ о м Р Е 2,2-дифтор-1-(2-Ц1-(4-
М Со фторфеніл)-4-метил-1Н- 53 -ї 5 4041 МАНІ |1,2,3-триазол-5-іл|метокси)- 5,7-дигідро-6Н-піролої3,4- о БІпіридин-б-іл)етанон
Е
М
ММ о м Е 2-фтор-1-(2-41-(4-
М по фторфеніл)-4-метил-1Н- 54 о - У 386,1 (МАНІ | 1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)- 5,7-дигідро-6Н-піролої3,4- і БІпіридин-б-іл)етанон
М о
М Ж о м ва, 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-
М з (16-(оксан-4-карбоніл)- но; У 438,1 МАНІ | 5Н,6Н, 7 Н-піролої|3,4-
БІпіридин-2-іл|окси)метил)- 1Н-1,2,3-триазол
Е
М
М ом 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-
М Со метил-1Н-1,2,3-триазол-5- 56 о д У 410,1 ІМАНІ | іліметокси)-5Н, ЄН, 7Н- піроло|З3,4-б|Іпіридин-б-іл)-3- / метилбутан-1-он ю | о М 5-ІФб-циклобутанкарбоніл-
М с 5Н,6Н,7Н-піроло!|3,4- 57 о Ж У 408,1 (МАНІ | б|Іпіридин-2-іліокси)метил|-1- (4-фторфеніл)-4-метил-1Н- 1,2,3-триазол
М | о М 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-
М Со метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 58 - У 396,1 МАНІ | іліметокси)5Н,6Н,7 Н- о піроло!3,4-б|піридин-6-іл)-2-
Р метилпропан-1-он
М МК о М 1--2-11-(4-фторфеніл)-4-
М Со метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 59 - У 410,1 ІМАНІ | іліметокси)-5Н,ЄН,7 Н- о піроло|З3,4-б|піридин-6-іл)- е 2,2-диметилпропан-1-он
Є о М 1--2-11-(4-хлорфеніл)-4-
М - метил-1Н-1,2,3-триазол-5- о Ж У 384,1 МАНІ | іл|метокси)-5, 7-дигідро-бІН- піроло|3,4-б|Іпіридин-6- й іл)етанон
М
М М о М о 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-
М п; (П6-(оксолан-2-карбоніл)- 61 З -д У 424,2 МАНІ | 5Н,6Н,7Н-піролої|3,4-
БІпіридин-2-іл|окси)метил)- 1Н-1,2,3-триазол
Е
М о
МК о м 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-
М С (П6-(оксолан-3-карбоніл)- 62 дй У 424,2 МАНІ | 5Н,6Н, 7 Н-піролої|3,4-
БІпіридин-2-іл|окси)метил)- о 1Н-1,2,3-триазол
Е
М
М То М о 1--4-фторфеніл)-4-метил-5-
М А (Ч46-(оксан-3-карбоніл)- 63 -й У 438,2 МАНІ | 5Н,6Н, 7 Н-піролої|3,4-
БІпіридин-2-іл|окси)метил)- о 1Н-1,2,3-триазол
Е м /х 4-(2-Ц1-(4- іл)-4- р (2-Ц1-(4-фторфеніл)-4 "М о. и - метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 64 є ТАС У, 431,2 МАНІ | іл|їметокси 5Н,6Н,7Н- піроло|3,4-б|піридин-6- е карбоніл)піридин о тк 3-(2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-
М о. и М 5-5 метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 65 но; У, 431,2 (МАНІ | ілїіметокси-5Н,ЄН,7Н- піроло|3,4-б|Іпіридин-6- і карбоніл)піридин
М / х .
М ОО ом см 2-(2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-
М І; метил-ТН-1,2,3-триазол-5- - У 431,2 МАНІ | іл|іметокси)-5Н,ЄН,7 Н- піроло|3,4-б|Іпіридин-6- о карбоніл)піридин ки -
М 1--2-14-(4-фторфеніл)-1- до г м метил-1Н-1,2,3-триазол-5- 67 Ів У 368,2 МАНІ | іл|метокси)-5, 7-дигідро-6Н- піроло|3,4-б|Іпіридин-6-
Р іл)етанон
МАМ . ло о М 1-(2-Ц4-(4-хлорфеніл)-1- : и - метил-1Н-1,2,3-триазол-5-
Ж У 384,1 МАНІ | іл|метокси)-5, 7-дигідро-бІН- піроло|3,4-б|Іпіридин-6- й іл)етанон
ММ -
МА о м 1-(2-(Ц4-(4-фторфеніл)-1- ща ОО метил-ТН-1,2,3-триазол-5- а З 382,1 МАНІ | іл|метокси)-5, 7-дигідро-бІН- піроло|3,4-б|Іпіридин-6- іл)упропан-1-он
М
М АЖ о м Е 2-фтор-1-(2-14-(4- й С фторфеніл)-1-метил-1Н- 70 - о 386,1 МАНІ | 1,2,3-триазол-5-іл|метокси)- 5,7-дигідро-6Н-піролої3,4-
БІпіридин-б-іл)етанон
Е
М-м о .
М» о М 4-(4- фторфеніл)-1-метил-5- ща ОДА (46-(оксолан-3-карбоніл)- 71 - 5 424,2 МАНІ | 5Н,6Н,7Н-піролої|3,4-
БІпіридин-2-іл|окси)метил)- 1Н-1,2,3-триазол
Е
М-М .
М А ом 1--2-14-(4-фторфеніл)-1- ща Со метил-ТН-1,2,3-триазол-5- 72 р У 396,1 МАНІ | іліметокси)5Н,6Н,7 Н- піроло|З3,4-б|Іпіридин-6-іл)-2- ! метилпропан-1-он м 4-(4-фторфеніл)-1-метил-5- йно | Мах М о (П6-(оксолан-2-карбоніл)- 73 Си У 424,2 МАНІ | 5Н,6Н, 7 Н-піролої|3,4-
БІпіридин-2-іл|окси)метил)-
В 1Н-1,2,3-триазол лем о 4 і
М о мМ -(4-фторфеніл)-1-метил-5- б сх (Ч6-(оксан-3-карбоніл)- 74 - У 438,2 МАНІ | 5Н,6Н, 7 Н-піролої|3,4-
БІпіридин-2-іл|окси)метил)- і 1Н-1,2,3-триазол
Приклад 75 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)-М-(1-метил-5-оксопіролідин-3-іл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридин-б-карбоксамід
М щтоо - М МН то я о
Е о
До розчину 284 мг (2,49 ммоль) 4-аміно-1-метилпіролідин-2-ону в 30 мл безводного дихлорметану додавали за один раз 704 мг (0,95 мл, 5,45 ммоль) М,М-дізопропілетиламіну, реакційну суміш охолоджували на бані з льодом і водою, і потім за один раз додавали 296 мг (0,998 ммоль) біс(трихлорметил)карбонату. Отриманий таким чином розчин перемішували протягом 30 хвилин, потім до перемішуваної реакційної суміші протягом 5 хвилин додавали по краплях 757 мг (2,23 ммоль) 2-13- (4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-іл|метокси)-5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину у 10 мл безводного дихлорметану. Охолоджувальну баню видаляли, суміш залишали нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 8 годин. Реакційну суміш промивали з насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою, сушили над безводним сульфатом натрію і випарювали. Отриманий залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (силікагель, елюент: 100 95 ЮОСІМ -» 80 95 ЮОСМ: у Меон (35 хвилин)). Вихід: 338 мг (32 95), біла аморфна тверда речовина, ідентична цільовій сполуці. МС (ЕР) /7: 480,2 (МАНІ.
У Таблиці 4 представлені сполуки, синтезовані відповідно до Прикладу 75.
Таблиця 4
Структура
М
МА о М 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил- х - - -3- 1Н-1,2,3-триазол-5 76 С 411,2 МАНІ" | іл|метокси)-М,М-диметил- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- о нафтиридин-б-карбоксамід
Е
М
Є о М 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил- ве 1Н-1,2,3-триазол-5- 77 нФФ: Со 437,2 МАНІ" | іл|метокси)-6-(піролідин-1- п карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин
Е
М
Є о М 2-Ц41-(4-фторфеніл)-4-метил-
Ме 1Н-1,2,3-триазол-5- 78 Сорока 453,2 МАНІ | іл|метокси) М-(оксолан-3-іл)- о 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- о нафтиридин-б-карбоксамід
Е
М
ММ о м М-(2-хлорфеніл)-2-11-(4-
М Ге с фторфеніл)-4-метил-1Н- 79 й п 492,9 МАНІ |1,2,3-триазол-5-іл|Іметокси)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- о нафтиридин-б-карбоксамід
Е
М
Ми о М то 2-Ц1-(4-фторфеніл)-4-метил-
Ве 1Н-1,2,3-триазол-5-
ОО 453,2 МАНІ" іл|метокси)-6-(морфолін-4-
ЩІ карбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин
Е
М
М Ко м М-(4-хлорфеніл)-2-(1-(4-
М | ве фторфеніл)-4-метил-1Н- 81 - ох 492,9 МАНІ" |1,2,3-триазол-5-іл|метокси)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- о СІ нафтиридин-б-карбоксамід
Е о .
Авт то 12 оксазол-ііліметокси) 6. 82 Ф ОО 453, (морфолін-4 карбоніл)- 5, о--етрапдро-1,95- о нафтиридин
Е о
ММ о м 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- ве | 1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)- - ; Ма М-диметил-5,6,7,8- 83 ММ 433,2 |М--Ма|" | М, М 5,6,7,8 у тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-карбоксамід
Е о
Му І ом 2-1І13-(4-фторфеніл)-5-метил-
ТА ЩІ 1,2-оксазол-4-іл|Іметоксиї-6- 84 д М. М 4371 МАНІ" | (піролідин-1-карбоніл)- 7 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- нафтиридин
Е о
ММ о м 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- оф С 1,2-оксазол-4-іл|метокси)-6- 85 ба М.М 473,3 МАНІ" | (піперидин-1-карбоніл)-
ВІЙ 5,6,7,8-тетрагідро-1,6- о нафтиридин
Е о
ММ о м 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- оф 1,2-оксазол-4-іл|Іметокси)-М- - М. МН 453,2 МАНІ" | (оксолан-3-іл)-5,6,7,8-
С 7 г тетрагідро-1,6-нафтиридин- б-карбоксамід
Е
Приклади фармацевтичних препаратів
Наступні приклади складів являють собою репрезентативні фармацевтичні композиції згідно з винаходом. Проте даний винахід не обмежений приведеними фармацевтичними композиціями.
А) Тверді лікарські форми для перорального введення
Ї. Таблетки
Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01- 90 95
Наповнювач 1-99,9 95
Зв'язуюча речовина 0-20 95
Дезинтегруючий агент 0-20 95
Змащувальний засіб 0-10 95
Інша специфічна допоміжна речовина (речовини) 0-50 95
ІЇ. Плівки, дисперговані в порожнині рота
Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01- 90 95
Плівкотвірний агент 1-99,9 95
Пластифікатор 0-40 95
Інша специфічна допоміжна речовина (речовини) 0-50 95
В) Рідкі лікарські форми для перорального введення
ПІ. Суспензії для перорального введення
Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01-50 95
Рідкий носій 10 - 99,9 95
Змочувальний агент 0-50 95
Загусник 0-50 95
Буферний агент 4.5.
Осмотичний агент 0-50 95
Консерванти 4.5.
ІМ. Сиропи
Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01-50 95
Розчинник 10 - 99,9 95
Підсолоджувач 1-20 95
Смакові добавки 0-10 9
С) Лікарські форми для парентерального введення
М. Внутрішньовенні ін'єкції
Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01-50 95
Розчинник 10 - 99,9 95
Співрозчинник 0- 99,9 95
Осмотичний агент 0-50 95
Буферний агент 4.5.
О) Інші лікарські форми
МІ. Супозиторії
Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01-50 95
Основа супозиторія 1- 99,9 95
Поверхнево-активні агенти 0-20 95
Змащувальний засіб 0-20 95
Консерванти 4.5.
МІ. Очні краплі
Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01-50 95
Вода 0- 99,9 95
Розчинник 0- 99,9 95
Осмотичний агент 0-20 95
Підсилювач в'язкості 0-20 9
Буферний агент 4.5.
Консерванти 4.5.
МІ. Краплі або спрей для введення в ніс
Активний інгредієнт (інгредієнти) 0,01-50 95
Вода 0- 99,9 95
Розчинник 0- 99,9 95
Осмотичний агент 0-20 95
Підсилювач в'язкості 0-20 9
Співрозчинник 4.5.
Буферний агент 4.5.
Консервант 4.5. 4.5. - в достатній кількості, від лат. "дФдваапішт зав"

Claims (12)

1. Сполука, що має формулу (1): (АХ окт я 0-6 с що в' , де А являє собою: о Ї зт, М Му КІ й й. М У КІ групу "77 0, групу "Ж абогрупу "" , Е! являє собою галоген, кожен з п і т незалежно складає 1 або 2, Е" являє собою водень; Сіалкіл, необов'язково і незалежно заміщений одним або більше атомами галогену, Сі-лалкокси, -5(0)2-Сі-залкілом; МВВ або К2, кожен з В. і В? незалежно являє собою водень, Сі.лалкіл або В"; Вб ії В/ являють собою одновалентну моноциклічну або біциклічну, конденсовану або сполучену містками, насичену, моно- або диненасичену або ароматичну циклічну систему, що включає від 3 до 14 атомів вуглецю в циклі, за необхідності заміщену однією або більше групами, вибраними з Сі-лалкілу, Сі-алкокси, галогену, галоген-Сі-алкілу, галоген-Сі- з4алкокси, гідроксилу або оксогрупи, одновалентну насичену або частково ненасичену моноциклічну, біциклічну, конденсовану, сполучену містками або спіроциклічну систему, що має від 3 до 10 атомів у циклі, включає 1, 2, 3 або 4 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О 1 5, причому атоми циклу, що залишилися, являють собою атоми вуглецю, за необхідності заміщену однією або більше групами, вибраними з Сі-залкілу, Сі-алкокси, галогену, галоген-Сі-алкілу, галоген-Сідлалкокси, гідроксилу або оксогрупи, або одновалентну, гетероциклічну ароматичну, моно- або біциклічну систему циклів, що містить від 5 до 12 атомів у циклі, включає 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О 1 5, причому атоми циклу, що залишилися, являють собою атоми вуглецю, за необхідності заміщену однією або більше групами, вибраними з С|і-залкілу, Сі-4алкокси, галогену, галоген- Сі-залкілу, галоген-Сі-4залкокси, гідроксилу або оксогрупи, її фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери або рацемати.
2. Сполука за п. 1, де ВЕ являє собою Сі-лалкіл, необов'язково і незалежно заміщений Сілалкокси, -5(0)2-Сі- залкілом; МВВ або КУ,
кожен з В. і В? незалежно являє собою водень, Сі.лалкіл або В"; Вб 1 В являють собою Сз-іоциклоалкіл, Сз-1оциклоалкеніл, Св-оарил, Сз-іогетероцикл, що включає 1, 2, 3 або 4 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О 1 5, або С5-огетероарил, що включає 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О 1 5, за необхідності заміщений Сілалкілом, Сі-лалкокси, галогеном, галоген-Сі-лалкілом, галоген-Сі-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
3. Сполука за п. 1 або 2, де Е! являє собою фтор, бром або хлор, Е" являє собою Сі залкіл, Сі. лалкоксіСі залкіл, Сі-залкіл-5(0)»-Сі-залкіл, МВВ? або ВУ, кожен з В і В? незалежно являє собою водень, Сі лалкіл або В, і Вб ії В'/ являють собою Сзециклоалкіл, Св-оарил, Слвгетероцикл, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М, О 1 5, або С5-єгетероарил, що включає 1 або 2 гетероатоми в циклі, незалежно вибрані з М 1 О, необов'язково заміщений Сі-лалкілом, Сі- 4алкокси, галогеном, галоген-Сі-залкілом, галоген-Сі-4алкокси, гідроксилом або оксогрупою.
4. Сполука за п. 3, де Е! являє собою фтор або хлор, Е" являє собою Сі-лалкоксіС|і-залкіл, метилсульфонілметан, етилсульфонілметан, МКК" або ве, кожен з В і В? незалежно являє собою водень, Сі залкіл або В, і Вб ії В/ являють собою циклопропіл, циклобутил, циклогексан, феніл, оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіан, піролідин, піперидин, піридин, ізоксазол, пірол і морфолін, необов'язково заміщений С -лалкілом, Сі-залкокси, галогеном, галоген-Сі-4алкілом, галоген-Сі-лалкокси, гідроксилом або оксогрупою.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, вибрана з групи, що складається 3: 1-2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-і1л |метокси )-7,8-дигідро- 1,6-нафтиридин-6(5Н)- іл|станону, 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метоксі )-6-(оксолан-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метоксі )-6-(1,2-оксазол-5-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, б-циклобутанкарбоніл-2- 1|(3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-іл |метокси )-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, б-циклопропанкарбоніл-2- 113-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метокси )-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
4-(2-41|3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-іл |метокси )-5,6,7 ,8-тетрагідро- І,б6-нафтиридин- б-карбоніл)- 1,6-тіан-1,1-діону,
2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метоксі )-6-(оксолан-2-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
1-2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-і1л |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро-1,б6-нафтиридин- б-іл)-2-метансульфонілетан- 1-ону,
2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-і1л |метоксі )-6-(оксан-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метокси )-6-(5-метил- 1,2-оксазол-3-карбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-1І13-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метокси )-6-(1-метил- ІН-пірол-3-карбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2,2,2-трифтор- 1-(2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин-б6-1л)етан-1-ону,
4-(2-41|3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-іл |метокси )-5,6,7 ,8-тетрагідро- І,б6-нафтиридин- б-карбоніл)-1-метилпіролідин-2-ону,
1-2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-І1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-іл)етан-1-ону,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі )-6-(оксолан-2-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі )-6-(оксолан-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі )-6-((ЗК)-оксолан-3-карбоніл |- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі ) -6-((35)-оксолан-3-карбоніл |- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину,
б-циклопропанкарбоніл-2- | 1-(4-фторфеніл)-4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі )-6-(1,2-оксазол-5-карбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину,
4-(2-411-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-карбоніл)- 1-метилпіролідин-2-ону, 1-2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-І1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-іл)-2-метилпропан- 1-ону,
4-(2-411-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-карбоніл)- 1,6-тіан-1,1-діону, 1-2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-І1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-іл)пропан- 1-ону,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-(піридин-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-(піридин-2-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
6-(З-хлорбензоїл)-2-1|11-(4-фторфеніл)-4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі )-6-(оксан-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-хлорфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі )-6-(оксолан-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі )-6-(оксан-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-(3-метилоксолан-3-карбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-хлорфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-і1л |метоксі )-6-(оксан-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-хлорфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-«піридин-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
1-2-11-(4-фторфеніл)-4-метил-І1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро-1,7- нафтиридин- 7-іл)етан-1-ону,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-(4- метоксициклогексанкарбоніл)-5,6,7,6-тетрагідро- 1,6-нафтиридину, 1-2-111-(4-хлорфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-іл)етан-1-ону,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-І6-(трифторметил)піридин-3- карбоніл|-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридину,
2-111-(4-хлорфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі )-6-((35)-оксолан-3-карбоніл |- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину,
2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-(піридин-3-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину,
(55)-5-02-4111-(4-фторфеніл)-4-метил- І Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,6,7,6-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-карбоніл)- 1-метилпіролідин-2-ону,
(5К)-5-2-11-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-карбоніл)- 1-метилпіролідин-2-ону,
1-2-111-(4-хлорфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-іл)-2-метоксіетан-1-ону, 1-етил-4-(2-1(11-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,6-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-карбоніл)піролідин-2-ону, 4-(2-411-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-карбоніл)- 1-(пропан-2-іл)піролідин-2-ону, 1-2-111-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5Н,6Н,7 Н-піролої| 3,4- Ь|піридин-6-1л)етан-1-ону,
5-2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-карбоніл)- 1-метилпіперидин-2-ону, циклопропіл(2-1|1-(4-фторфеніл)-4-метил- І1Н-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,7-дигідро-6Н- піроло|3,4-5|піридин-б-і1л)метанону,
1-2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-і1л |метокси )-5,6,7,8-тетрагідро-1,б6-нафтиридин- б-іл)-3-метансульфонілпропан- 1-ону, 1-2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-і1л |метокси )-5Н,6Н,7Н-піроло|3,4-5|піридин-6- іл)-2-метансульфонілетан-1-ону,
1-2-113-(4-фторфеніл)-5-метил-1,2-оксазол-4-і1л |метокси )-5,7-дигідро-бН-піроло|3,4- Ь|піридин-6-1л)етанону,
2,2,2-трифтор- 1-(2-411-(4-фторфеніл)-4-метил-ІН-1,2,3-триазол-5-іл |метокси )-5,7-дигідро- бН-піроло|3,4-5|піридин-6-1л)етанону,
1-2-А111-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,7-дигідро-6бН-піроло|3,4- Ь|піридин-6-іл)пропан-1-ону,
2,2-дифтор-1-(2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,7-дигідро-6Н- піроло|3,4-5 |піридин-б-іл)етанону, 2-фтор-1-(2-411-(4-фторфеніл)-4-метил-ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,7-дигідро-6Н- піроло|3,4-5 |піридин-б-іл)етанону, 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-(1|6-(оксан-4-карбоніл)-5Н,6Н,7Н-піроло|3,4-5 |піридин-2- іл|окси )метил)-ІН-1,2,3-триазолу,
1-2-111-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5Н,6Н,7 Н-піролої| 3,4- Ь|піридин-6-1л)-3-метилбутан-1-ону,
5-|(6-циклобутанкарбоніл-ЗН,6Н,7Н-піроло!3,4-5 |піридин-2-іл зокси)метил |-1-(4- фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазолу,
1-2-111-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5Н,6Н,7 Н-піролої| 3,4- Ь|піридин-6-іл)-2-метилпропан- 1-ону,
1-2-111-(4-фторфеніл)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5Н,6Н,7 Н-піролої| 3,4- Ь|піридин-6-іл)-2,2-диметилпропан- 1-ону,
1-2-111-(4-хлорфеніл)-4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4- Ь|піридин-6-1л)етанону, 1-«4-фторфеніл)-4-метил-5-(1|6-(оксолан-2-карбоніл)-5Н,6Н,7Н-піроло|3,4-5|піридин-2- іл|окси )метил)-ІН-1,2,3-триазолу, 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-(|6-(оксолан-3-карбоніл)-5Н,6Н,7Н-піроло|3,4-5|піридин-2- іл|окси )метил)-ІН-1,2,3-триазолу, 1-(4-фторфеніл)-4-метил-5-(1|6-(оксан-3-карбоніл)-5Н,6Н,7Н-піроло|3,4-5 |піридин-2- іл|окси )метил)-ІН-1,2,3-триазолу,
4-(2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси Ї-5Н.,6Н,7Н-піроло!3,4- Ь|Іпіридин-6б-карбоніл)піридину,
3-2-111-(4-фторфеніл)-4-метил-ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5Н,6Н,7Н-піроло|3,4- Ь|Іпіридин-6б-карбоніл)піридину,
2-(2-111-(4-фторфеніл)-4-метил-ІН-1,2,3-триазол-5-і1л |метокси )-5Н,6Н,7Н-піроло!| 3,4- Ь|Іпіридин-6б-карбоніл)піридину,
1-22-414-(4-фторфеніл)- 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,7-дигідро-6бН-піроло|3,4- Ь|піридин-6-1л)етанону,
1-2-414-(4-хлорфеніл)-1-метил-ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4- Ь|піридин-6-1л)етанону,
1-22-414-(4-фторфеніл)- 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,7-дигідро-6бН-піроло|3,4- Ь|піридин-6-іл)пропан-1-ону,
2-фтор-1-(2-114-(4-фторфеніл)-1-метил-ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,7-дигідро-6Н- піроло|3,4-5 |піридин-б-іл)етанону,
4-(4-фторфеніл)- 1-метил-5-(1(6-(оксолан-3-карбоніл)-5Н.,6Н,7Н-піроло|3,4-Б |піридин-2- іл|окси )метил)-ІН-1,2,3-триазолу,
1-22-414-(4-фторфеніл)- 1-метил-1ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5Н,6Н,7 Н-піролої| 3,4- Ь|піридин-6-іл)-2-метилпропан- 1-ону,
4-(4-фторфеніл)- 1-метил-5-(1|6-(оксолан-2-карбоніл)-53Н,6Н,7Н-піроло|3,4-5 |піридин-2- іл|окси )метил)-ІН-1,2,3-триазолу,
4-(4-фторфеніл)- 1-метил-5-(1|6-(оксан-3-карбоніл)-5Н,6Н,7Н-піроло|3,4-5|придин-2- іл|окси )метил)-ІН-1,2,3-триазолу, 2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-М-(1-метил-5-оксопіролідин-3- іл)-5,6,7,9-тетрагідро- 1,6-нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-111-(4- фторфеніл)-4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-М,М-диметил-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-(піролідин- 1-карбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-111-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метоксі ) -М-(оксолан-3-1л)-5,6,7,8- тетрагідро- 1,6-нафтиридин-б-карбоксаміду, М-(2-хлорфеніл)-2-1|1-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,6,7,8- тетрагідро- 1,6-нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-111-(4- фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-6-(морфолін-4-карбоніл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1,6-нафтиридину, М-(4-хлорфеніл)-2-1|1-(4-фторфеніл)-4-метил- ІН-1,2,3-триазол-5-1л |метокси )-5,6,7,8- тетрагідро- 1,6-нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метокси )-6-(морфолін-4-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |іметокси )-М,М-диметил-5,6,7,6-тетрагідро- 1,6- нафтиридин-б-карбоксаміду, 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метокси )-6б-(піролідин- І-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-1л |метокси )-6-(піперидин- 1-карбоніл)-5,6,7,8- тетрагідро-1,6-нафтиридину, 2-1І3-(4-фторфеніл)-5-метил- 1,2-оксазол-4-і1л |метоксі )-М-(оксолан-3-і1л)-5,6,7,8-тетрагідро- 1,6-нафтиридин-б-карбоксаміду, та її фармацевтично прийнятні солі.
б. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування при лікуванні або профілактиці захворювань, пов'язаних з а5-0АВАд-рецептором, вибраних з групи, що складається з нейродегенеративних порушень, нейрокогнітивних порушень, шизофренії, афектних розладів, больових розладів, порушень, пов'язаних з вживанням і зловживанням речовиною, яка викликає звикання, та захворювань, вибраних з групи, що складається з синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги й синдрому дефіциту уваги у дорослих, Інших пов'язаних зі стресом станів, інсульту, нейрофіброматозу типу І, розсіяного склерозу, гострого менінгіту, алкоголізму, алкогольного синдрому плода або бронхозвужувальних захворювань, або як підсилювач когнітивної діяльності.
7. Сполука для Застосування за п. б, в поєднанні з одним або більше активними інгредієнтами.
8. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 6-7, де захворювання, пов'язане з 05-САВАд- рецептором, вибрано з групи, що складається з хвороби Альцгеймера (АЮ), дефіцитів когнітивної діяльності, дефіцитів пам'яті, вікового порушення пам'яті або зниження когнітивних здібностей, деменції, легкого когнітивного розладу (МС), васкулярного когнітивного порушення (УСІ), станів центральної нервової системи (ЦНС), які виникають після інсульту, когнітивних порушень, пов'язаних з раком мозку, зниження когнітивних здібностей при синдромі Дауна (05), когнітивній дисфункції при великому депресивному розладі (МОЮ) 1 шизофренії.
9. Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-5 і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, де композиція додатково включає один або більше інших активних інгредієнтів.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-10 для застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, пов'язаних з 45-САВАд-рецептором, вибраних з групи, що складається з нейродегенеративних порушень, нейрокогнітивних порушень, шизофренії, афектних розладів, больових розладів, порушень, пов'язаних з вживанням і зловживанням речовиною, яка викликає звикання, та захворювань, вибраних з групи, що складається з синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги й синдрому дефіциту уваги у дорослих, інших пов'язаних зі стресом станів, інсульту, нейрофіброматозу типу ІЇ, розсіяного склерозу, гострого менінгіту, алкоголізму, алкогольного синдрому плода або бронхозвужувальних захворювань, або як підсилювач когнітивної діяльності.
12. Фармацевтична композиція для застосування за п. 11, де захворювання, пов'язане з 05- САВАд-рецептором, вибране з групи, що складається з хвороби Альцгеймера (АВ), дефіцитів когнітивної діяльності, дефіцитів пам'яті, вікового порушення пам'яті або зниження когнітивних здібностей, деменції, легкого когнітивного розладу (МОЇ), васкулярного когнітивного порушення (УСІ), станів ЦНС, які виникають після інсульту, когнітивних порушень, пов'язаних з раком мозку, зниження когнітивних здібностей при синдромі Дауна (05), когнітивній дисфункції при великому депресивному розладі (МОВ) 1 шизофренії.
UAA202102250A 2018-09-28 2019-09-27 БІЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ <font face="Symbol">a</font>5-GABA<sub>A</sub>-РЕЦЕПТОРІВ UA130217C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1800333A HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2018-09-28 GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
PCT/IB2019/058208 WO2020065597A1 (en) 2018-09-28 2019-09-27 Bicyclic derivatives as gabaa α5 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA130217C2 true UA130217C2 (uk) 2025-12-24

Family

ID=89992765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202102250A UA130217C2 (uk) 2018-09-28 2019-09-27 БІЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ <font face="Symbol">a</font>5-GABA<sub>A</sub>-РЕЦЕПТОРІВ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US12370182B2 (uk)
EP (1) EP3856342B1 (uk)
JP (1) JP7480128B2 (uk)
KR (1) KR20210086631A (uk)
CN (1) CN112805063B (uk)
AR (1) AR116549A1 (uk)
AU (1) AU2019346147B2 (uk)
BR (1) BR112021005837A2 (uk)
CA (1) CA3113072A1 (uk)
EA (1) EA202190857A1 (uk)
HU (1) HU231223B1 (uk)
MX (1) MX2021003670A (uk)
TW (1) TWI868079B (uk)
UA (1) UA130217C2 (uk)
WO (1) WO2020065597A1 (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4126858B1 (en) * 2020-03-26 2026-03-18 Richter Gedeon Nyrt. Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
TWI901650B (zh) * 2020-03-26 2025-10-21 匈牙利商羅特格登公司 啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒衍生物
HU231691B1 (hu) * 2021-09-29 2025-10-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1237793B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
CA2288789C (en) 1997-05-08 2009-07-21 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as gaba alpha 5 ligands
GB9813576D0 (en) 1998-06-24 1998-08-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0017518D0 (en) 2000-07-17 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4148672B2 (ja) * 2000-11-17 2008-09-10 武田薬品工業株式会社 イソオキサゾール誘導体
JP2003261545A (ja) * 2001-12-28 2003-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 神経栄養因子産生・分泌促進剤
US7595395B2 (en) 2005-05-16 2009-09-29 Wisys Technology Foundation Gabaergic agents to treat memory deficits
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US8106077B2 (en) 2006-05-24 2012-01-31 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating FXR
WO2008157270A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
UA100132C2 (en) 2007-12-04 2012-11-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Isoxazolo-pyridine derivatives
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
WO2009071464A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyrazine derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
AU2010244552A1 (en) * 2009-05-05 2011-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyrazole derivatives
MX2011011484A (es) 2009-05-07 2011-11-18 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazol-piridina como moduladores del acido gamma-aminobutirico.
GB2474120B (en) * 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB201016088D0 (en) * 2010-09-24 2010-11-10 Phase Focus Ltd Improvements in imaging
MX341471B (es) 2010-11-05 2016-08-22 Hoffmann La Roche Uso de compuestos farmaceuticos activos para el tratamiento de estados patologicos del sistema nervioso central.
US8742097B2 (en) * 2010-11-09 2014-06-03 Hoffmann-La Roche Inc. Triazole compounds I
EP2638035B1 (en) 2010-11-09 2014-12-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazole derivatives as ligands for Gaba receptors
AU2011329233A1 (en) * 2010-11-15 2013-05-23 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg NAMPT and ROCK inhibitors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US8604062B2 (en) 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
AR088989A1 (es) 2011-11-30 2014-07-23 Hoffmann La Roche Derivados biciclicos de dihidroisoquinolin-1-ona
WO2014001278A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
CA2876778A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Saniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
CN107108610B (zh) 2014-12-30 2019-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物
WO2017133521A1 (zh) 2016-02-01 2017-08-10 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
ES2910110T3 (es) * 2016-12-08 2022-05-11 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de isoxazolil-éter como PAM de alfa 5 GABA A

Also Published As

Publication number Publication date
AR116549A1 (es) 2021-05-19
EP3856342A1 (en) 2021-08-04
US12370182B2 (en) 2025-07-29
MX2021003670A (es) 2021-08-19
CN112805063A (zh) 2021-05-14
BR112021005837A2 (pt) 2021-07-27
TW202035403A (zh) 2020-10-01
EA202190857A1 (ru) 2021-06-23
JP7480128B2 (ja) 2024-05-09
WO2020065597A1 (en) 2020-04-02
AU2019346147A1 (en) 2021-05-20
HUP1800333A2 (hu) 2020-04-28
KR20210086631A (ko) 2021-07-08
CA3113072A1 (en) 2020-04-02
TWI868079B (zh) 2025-01-01
AU2019346147B2 (en) 2025-01-09
JP2022502366A (ja) 2022-01-11
EP3856342B1 (en) 2025-12-10
EP3856342C0 (en) 2025-12-10
HU231223B1 (hu) 2022-01-28
US20210386718A1 (en) 2021-12-16
CN112805063B (zh) 2024-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009507801A5 (uk)
RS54833B1 (sr) Novi hiralni n-acil-5,6,7, (8-supstituisan)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazini kao selektivni antagonisti nk-3 receptora, farmaceutsko jedinjenje, i postupci za upotrebu u nk-3 receptorom posredovanim poremećajima
UA130217C2 (uk) БІЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ &lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;a&lt;/font&gt;5-GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;-РЕЦЕПТОРІВ
JP5465716B2 (ja) Ｎｋ１受容体アンタゴニストとしての５−［５−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパノイルメチルアミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）］−２−ピリジニル−２−アルキル−プロリンアミド
JP2020505397A (ja) Ｌｒｒｋ２キナーゼ活性を阻害するための化合物
JP5559336B2 (ja) 二環式へテロ環及びｃｃｒ２レセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
EP4126858B1 (en) Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
JP5524183B2 (ja) Ｎｋ１タキキニン受容体アンタゴニストとしてのスピロ（ピペリジン−４，２’−ピロリジン）−１−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）メチルカルボキサミド
JP2024536039A (ja) ＧＡＢＡＡ α５受容体モジュレーターとしての二環式アミン誘導体
JP7805946B2 (ja) ＧＡＢＡ Ａアルファ５受容体調節剤としてのナフチリジンおよびピリド［３，４－ｃ］ピリダジン誘導体
ES2378861T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
EA045543B1 (ru) БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК МОДУЛЯТОРЫ α5 РЕЦЕПТОРОВ GABAA
EA052124B1 (ru) БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ α5 РЕЦЕПТОРОВ GABAA
EA049237B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА И ПИРИДО[3,4-c]ПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АЛЬФА 5 РЕЦЕПТОРОВ GABAA