UA130491C2 - Кристалічні і сольові форми органічної сполуки та їхні фармацевтичні композиції - Google Patents

Abstract

У цьому документі надані різні солі, включаючи трис(гідроксиметил)амінометанові солі і натрієві солі, а також різні кристалічні форми сполуки, представленої структурною формулою: . Також надані фармацевтичні композиції, які містять ці солі і кристалічні форми, способи їхнього виробництва і їхнього застосування для лікування станів, включаючи, але не обмежуючись ними, стани, на які сприятливо впливає інгібування дигідрооротатдегідрогенази (DHODH).

Description

СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

За цією заявкою запитується пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 62/784,083, поданої 21 грудня 2018 р.; попередньої заявки на патент США Мо 62/791,571, поданої 11 січня 2019 р.; і попередньої заявки на патент США Мо 62/882,712, поданої 5 серпня 2019 р., опис кожної з яких включений за допомогою посилання у всій повноті.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Дигідрооротатдегідрогеназа (ОНОЮОН) являє собою фермент, який каталізує один з етапів шляху біосинтезу піримідинових нуклеотидів де помо. Він каталізує єдину реакцію окиснення/відновлення в цьому шляху, яка являє собою стадію перетворення СНО (дигідрооротату) в оротат з допомогою кофактора флавіну і акцептора електронів. Було виявлено, що інгібітори дигідрооротатдегідрогенази знаходять більш широке застосування як хіміотерапевтичні агенти. 1-метил-5-(2'-метил-(1,1-біфеніл|-іл)-1 Н-бензо|4111,2,3)Їгриазол-7-карбонова кислота, далі також названа "Сполука 1" (структурна формула показана нижче), характеризується як інгібітор ОНООН.

Див., наприклад, публікацію Міжнародної заявки на патент Мо УМО 2014/128669 і патент США Мо 9,630,932, зміст яких включений в цей документ за допомогою посилання. о он /

М о //

Я

Сполука 1 була розроблена для лікування станів і розладів, на які сприятливо впливає інгібування

ОНОЮОН, таких як, але не обмежуючись ними, солідний рак, гематологічний рак, вірусно- опосередковані захворювання, відторгнення трансплантата, ревматоїдний артрит, псоріаз, аутоімунні захворювання і запальні розлади. Враховуючи її терапевтичні переваги і великі перспективи для лікування множини різних захворювань, існує потреба в розробці альтернативних форм Сполуки 1, щоб полегшити виділення, виробництво і розробку складів для різних шляхів введення, а також для підвищення стабільності при зберіганні.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Як більш детально описано в наступних абзацах, в цей час було виявлено, що Тріс сіль сполуки 1 має чудові властивості порівняно з вільною кислотою і іншими сольовими формами сполуки. Також було виявлено, що Форма С Тріс солі перевершує інші форми Тріс солі.

Під час скринінгових досліджень, описаних в цьому документі, оцінюють більше 50 різних солей

Сполуки 1, які включають 10 проти-іонів і п'ять різних розчинників. Ідентифікують 12 різних кристалічних форм (див. таблицю 8). З цих кристалічних сольових форм, Тріс сольова форма була ідентифікована як чудова. Більш конкретно, Форма А Тріс солі і Форма С Тріс солі сполуки 1 виділялися як провідні кристалічні сольові форми з гострими піками ПРД (див. приклад 3, таблиця 8 і фіг. 6). Хороша кристалічність лікарської речовини звичайно приводить до кращої фізичної і хімічної стабільності і, отже, є бажаною характеристикою активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ). Крім того, дані термогравіметричного аналізу (ТГА) відображають незначну втрату маси Форми А Тріс солі і

Форми С Тріс солі сполуки 1 (див. таблицю 9), що вказує на мінімальні залишкові розчинники і поліморф ангідрату, які часто переважні над сольватованими/гідратованими формами для розробки пероральної твердої дозованої форми. Дані диференційної скануючої калориметрії (ДСК) для Форми

А Тріс солі і Форми С Тріс солі сполуки 1 (див. таблицю 9) також показують один гострий ендотерм плавлення до розкладання, що вказує на низьку імовірність поліморфних змін і низьку імовірність трансформації фаз, які часто небажані з точки зору фізичної стабільності АФІ.

Порівняння Форми А Тріс солі і Форми С Тріс солі сполуки 1, дослідження термодинамічної стабільності із застосуванням конкурентних експериментів в суспензії показує, що Форма С Тріс солі більш термодинамічно стабільна (див. приклад 5). Крім того, Форма С Тріс солі сполуки 1 також була знайдена менш гігроскопічною, ніж її Форма А Тріс солі, що робить її більш легко розкладаною у розчинниках під час розробки складу.

При порівнянні фармакокінетичних властивостей вільної кислоти і Тріс солі сполуки 1, Тріс сіль явно перевершує відносно досягнення більш високої максимальної концентрації (тобто, більш високої

Стах) за більш короткий період часу (тобто, більш низький Т тах) (див. приклад 8 і таблицю 13). Хоча вихідні форми вільної кислоти, що мають низьку кристалічність і чистоту, демонструють порівнянну концентрацію з Тріс сіллю, як указано значеннями ППК (див. таблицю 13 і фіг. 10А), такі високі значення ППК не можуть бути відтворені з практично кінцевою формою вільної кислоти, що має поліпшену кристалічність і чистоту, незважаючи на зменшення розміру частинок (див. таблицю 13 і фіг. 108).

ФК дані показують, що Тріс сіль сполуки 1 показує чудову концентрацію, а також більш швидку і високу абсорбцію порівняно з формою вільної кислоти. Відносно чистий профіль ДСК з гострим ендотермом плавлення для Форми С Тріс солі сполуки 1, в поєднанні з чудовими термодинамічними властивостями і низькою гідроскопічністю, що є показником надійних властивостей твердого стану даної конкретної сольової форми з точки зору фізичної стабільності і придатності для розробки пероральної твердої дозованої форми.

У цьому документі надані тріс(гідроксиметил)амінометанова сіль, натрієва сіль і кристалічні форми сполуки, названої в цьому документі Сполукою 1.

Також в цьому документі надані фармацевтичні композиції, які містять тріс(гідроксиметил)амінометанову (Тріс) сіль, натрієву сіль і інші фармацевтично прийнятні солі сполуки 1 і кристалічні форми, способи їх отримання і їх застосування для лікування станів, що включають, але не обмежених ними, станами, які отримають користь від інгібування дигідрооротатдегідрогенази (ОНОЮН).

Також в цьому документі надані тверді дисперсії, що містять Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, Тріс сіль сполуки 1 або натрієву сіль сполуки 1 і один або більше полімерів. Також в цьому документі представлені фармацевтичні композиції, які містять ці тверді дисперсії, способи їх виробництва і їх застосування для лікування станів, включаючи, але не обмежуючись ними, стани, які отримають користь від інгібування ОНОЮН.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

На фіг. 1 показана ПРД для форм А, В, С і О сполуки 1.

На фіг. 2А показана ПРД для кристалічної форми А сполуки 1.

На фіг. 28 представлений список піків ПРД для кристалічної форми А сполуки 1.

На фіг. 2С показана об'єднана термограма ДСК і термограма ТГА для кристалічної форми А сполуки 1.

На фіг. ЗА показана ПРД для кристалічної форми В сполуки 1.

На фіг. ЗВ представлений список піків ПРД для кристалічної форми В сполуки 1.

На фіг. ЗС показана об'єднана термограма ДСК і термограма ТГА для кристалічної форми В сполуки 1.

На фіг. 4А показана ПРД для кристалічної Форми С сполуки 1.

На фіг. 4В8 представлений список піків ПРД для кристалічної Форми С сполука 1.

На фіг. 4С показана об'єднана термограма ДСК і термограма ТГА для кристалічної Форми С сполуки 1.

На фіг. БА показана ПРД для кристалічної форми О сполуки 1.

На фіг. 58 представлений список піків ПРД для кристалічної форми О сполуки 1.

На фіг. 5С показана об'єднана термограма ДСК і термограма ТГА для кристалічної форми ОО сполуки 1.

На фіг. 6 показане накладення рентгенівських порошкових дифрактограм (ПРД) для З кристалічних форм тріс(гідроксиметил)амінометанової (Тріс) солі сполуки 1.

На фіг. 7А показана ПРД для кристалічної форми А Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 7В представлений список піків ПРД для кристалічної форми А Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 7С показана об'єднана термограма диференційної скануючої калориметрії (ДСК) і термограма термогравіметричного аналізу (ТГА) для кристалічної форми А Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 70 зображений "Н ЯМР спектр для кристалічної форми А Тріс солі сполуки 1.

На фіг. ЗА показана ПРД для кристалічної форми В Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 88 представлений список піків ПРД для кристалічної форми В Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 8С показана об'єднана термограма ДСК і термограма ТГА для кристалічної форми В Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 80 показаний "Н'ЯМР спектр для кристалічної форми В Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 9А показана ПРД для кристалічної Форми С Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 98 представлений список піків ПРД для кристалічної Форми С Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 9С показана об'єднана термограма ДСК і термограма ТГА для кристалічної Форми С Тріс солі сполуки 1.

На фіг. 10А зображені фармакокінетичні (ФК) профілі зразків вільної кислоти Сполуки 1 (партія А і партія В) і зразка Тріс солі сполуки 1 (партія РЕ).

На фіг. 108 зображені фармакокінетичні (ФК) профілі зразків вільної кислоти Сполуки 1 (партія С, партія 0, партія Е) і зразка Тріс солі сполуки 1 (партія Є).

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС

Визначення

При використанні окремо, терміни "Форма А", "Форма В", "Форма С" і "Форма 0", при описі сполуки 1, стосуються кристалічних форм А, В, С і О сполуки 1, відповідно. Додатково, терміни "Форма А", "Форма В" і "Форма С", при описі тріс(гідроксиметил)амінометанової (Тріс) солі сполуки 1, стосуються кристалічних форм А, В і С тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1, відповідно. Терміни "Форма А", "кристалічна Форма А", що стосуються або кристалічної форми А сполуки 1, або Тріс солі сполуки 1, застосовуються взаємозамінно. Також, "Форма В" і "кристалічна Форма В" і "Форма С" і "кристалічна Форма С", що стосуються або кристалічної форми В, або Форми С сполуки 1 або Тріс солі сполуки 1 відповідно, а також "Форма 0" і "кристалічна Форма 0", що стосуються кристалічної форми О сполуки 1, застосовуються взаємозамінно.

Термін "аморфна" означає тверду речовину, яка присутня в некристалічному стані або формі.

Аморфні тверді речовини мають неупорядковане розташування молекул і тому не мають розрізнюваної кристалічної решітки або елементарної комірки і, отже, не мають далекого порядку, що визначається. Упорядкування твердих речовин у твердому стані може бути визначене стандартними методами, відомими в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) або диференційною скануючою калориметрією (ДСК). Аморфні тверді речовини також можна відрізнити від кристалічних твердих речовин, наприклад, з допомогою подвійного променезаломлення з використанням мікроскопії в поляризованому світлі.

Загалом, Сполука 1 може містити одну або більше домішок у будь-яких кількостях. У деяких варіантах здійснення термін "домішки" стосується хімічних домішок, таких як, наприклад, побічні продукти реакції. У цій заявці це також може бути названо хімічною чистотою. У інших варіантах здійснення, термін "домішки" стосується інших твердих форм сполуки 1 або їхніх солей. У таких варіантах здійснення, інші тверді форми сполуки 1 або їхні солі включають аморфну або інші кристалічні форми. У цьому документі, термін "по суті аморфна" стосується форм і композицій аморфної сполуки 1, які не містять домішки і/або кристалічні форми сполуки 1 (включаючи кристалічні солі сполуки 1) в конкретній масовій частці. Конкретні масові частки включають 60 95, 65 9о, 70 о, 75

Зо, 80 У, 81 У, 82 Уо, 83 95, 84 У, 85 95, 86 У, 87 95, 88 Ус, 89 95, 90 Ус, 91 У, 92 У, 93 У, 94 95, 95 90, 96

Фо, 97 У, 98 У, 99 о, 99,5 95, 99,9 95 або будь-які частки між 60 95 і 100 95, що не містять домішки і/або кристалічні форми сполуки 1. В деяких варіантах здійснення, по суті аморфна стосується вільної форми або сольової форми сполуки 1, яка на щонайменше 9095 чиста. У інших варіантах здійснення, по суті аморфна стосується вільної форми або сольової форми сполуки 1, яка на щонайменше 80 95 чиста. У інших варіантах здійснення, термін по суті аморфна стосується вільної форми або сольової форми, яка на щонайменше 70 95 чиста. У інших варіантах здійснення, по суті аморфна стосується композиції, яка містить сполуку 1, що має менше ніж приблизно 30 95, що має менше ніж приблизно 20 уо, менше ніж приблизно 15 95, менше ніж приблизно 10 95, менше ніж приблизно 5 95 або менше ніж приблизно 1 95 кристалічної сполуки 1.

У цьому документі, "кристалічна" стосується твердої форми сполуки 1 або Тріс солі сполуки 1, в якій в позиціях атомів існує далекий атомний порядок. Кристалічна природа твердої речовини може бути підтверджена, наприклад, дослідженням порошкової рентгенівської дифрактограми. Якщо ПРД показує різкі піки інтенсивності в ПРД, то сполука кристалічна. Тверда форма сполуки 1 або тріс сіль сполуки 1, яка є "кристалічною", являє собою тверду речовину, яка є повністю кристалічною або частково кристалічною, і включає тверді речовини, які є щонайменше на 8095 кристалічними, на 8590 кристалічними, на 9095 кристалічними, на 9595 кристалічними і на 9995 кристалічними, за масою. На відміну від аморфної твердої речовини, яка була визначена вище, кристалічні тверді речовини мають впорядковане розташування молекул, яке має розрізнювану кристалічну решітку або елементарну комірку і, отже, має далекий порядок, що визначається. У деяких варіантах здійснення, по суті кристалічна стосується твердої форми сполуки 1 або Тріс солі сполуки 1, яка є щонайменше на 8095 кристалічною. У інших варіантах здійснення, по суті кристалічна стосується твердої форми, яка є щонайменше на 90 95 кристалічною.

У цьому документі термін "хімічна чистота" стосується ступеня, в якому описана форма вільна від матеріалів, що мають інші хімічні структури. Хімічна чистота сполуки в описаних кристалічних формах означає масу сполуки, поділену на суму маси сполуки плюс продукти/домішки, які мають інші хімічні структури, помножену на 100 95, тобто масову частку. У одному варіанті здійснення, сполука в описаній кристалічній формі має хімічну чистоту щонайменше 60 95, щонайменше 70 95, щонайменше 80 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 99 95 за масою.

Термін "сольват" стосується кристалічної сполуки 1 або кристалічної Тріс солі сполуки 1, де стехіометрічна або не стехіометрічна кількість розчинника або суміші розчинників включена в кристалічну структуру.

Термін "гідрат" стосується кристалічної сполуки 1 або кристалічної Тріс солі сполуки 1, де стехіометрічна або не стехіометрічна кількість води включена в кристалічну структуру. Гідрат є сольватом, де розчинником, включеним в кристалічну структуру, є вода. Термін "безводна" при використанні відносно сполуки означає по суті відсутність розчинника, включеного в кристалічну структуру, наприклад, менше 0,1 95 за масою, як визначено аналізом Карла Фішера. Безводна сполука названа в цьому документі як "ангідрат".

У цьому документі, термін "основний пік" стосується трьох найбільш інтенсивних піків на рентгенограмі ПРД, або піків, які мають щонайменше 50 95 з 100 95 відносної інтенсивності найбільш інтенсивного піку.

Одна кристалічна форма сполуки 1 або Тріс сіль сполуки 1 означає, що 1-метил-5-(2'-метил-|1,1'- біфеніл|-іл)-1Н-бензо|4|П1,2,3|гриазол-7-карбонова кислота або 1-метил-5-(2'-метил-(1,1-біфеніл|-іл)- 1Н-бензої|а1(11,2,3)гриазол-7-карбоксилат, Тріс сіль, присутня у вигляді одного кристалу або множини кристалів, де кожний кристал має однакову кристалічну форму (тобто, Форма А, В, С або О для вільної кислоти або Форма А, В або С для Тріс солі). Коли кристалічна форма визначається як певна частка однієї конкретної кристалічної форми сполуки, залишок складається з аморфної форми і/або кристалічних форм, відмінних від однієї або більше конкретних форм, які вказані. У одному варіанті здійснення, кристалічною формою є на щонайменше 60 95 єдиною кристалічною формою, щонайменше 70 95 єдиною кристалічною формою, щонайменше 80 95 єдиною кристалічною формою, щонайменше 90 95 єдиною кристалічною формою, щонайменше 95 95 єдиною кристалічною формою або щонайменше 99 95 єдиною кристалічною Формою За масою. Масова частка конкретної кристалічної форми визначається шляхом ділення маси конкретної кристалічної форми на загальну масу конкретного кристалу плюс масу інших присутніх кристалічних форм плюс масу наявної аморфної форми, помножену на 100 95.

Значення 2-тета порошкових рентгенограм для кристалічних форм, описаних в цьому документі, можуть трохи варіюватися від інструмента до інструмента і також залежать від варіацій при отриманні зразка і варіацій від партії до партії. Тому, якщо не вказано інше, ПРД і/або значення піків 2-тета, перераховані в цьому документі, не повинні розглядатися як абсолютні, і можуть варіюватися на 50,2 градуси. Значення 2-тета, представлені в цьому документі, отримують із застосуванням опромінення

Си Кат.

Значення температури, наприклад, для пікових температур ДСК і температур початку розкладання

ДСК в цьому документі можуть трохи варіюватися від інструмента до інструмента і також залежать від варіацій при отриманні зразка, швидкості підвищення температури протягом експерименту, варіацій продукту від партії до партії й інших факторів навколишнього середовища. Тому, якщо не вказано інше, значення температури, перераховані в цьому документі, не повинні розглядатися як абсолютні, і можуть варіюватися на «55 градусів. "По суті така ж ПРД" або "порошкова рентгенограма по суті аналогічна" певному кресленню означає, що для цілей порівняння присутні щонайменше 90 95 піків. Також зрозуміло, що з метою порівняння дозволена деяка варіабельність в положеннях піку 2-тета від показаних, наприклад, 50,2 градусів. Повинно бути зрозуміло, що якщо після виразу "характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 29 (50,273" слідує список положень піку 2-тета, 50,2 градуса застосовується в кожному і будь-якому з перерахованих положень піків. "Терапевтично ефективна кількість" кристалічної форми сполуки 1 або кристалічної Тріс солі форми сполуки 1 або солі сполуки 1 (наприклад, не кристалічної або аморфної або частково кристалічної Тріс солі або Ма солі сполуки 1), в цьому документі, є кількістю, достатньою для отримання терапевтичної користі в лікуванні стану або затримці або мінімізації одного або більше симптомів, пов'язаних зі станом. Термін ""ерапевтично ефективна кількість" і "ефективна кількість" застосовуються взаємозамінно. У одному аспекті, терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного або активного агента, окремо або в комбінації з іншими терапіями, яка дає терапевтичну користь в лікуванні стану. Терміни "терапевтичний агент" і "активний агент" застосовуються взаємозамінно. Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну терапію, знижує або дозволяє уникнути симптомів, ознак або причин стану і/або поліпшує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного агента. У певних варіантах здійснення, терапевтично ефективною кількістю є кількість, достатня для того, щоб викликати терапевтичні ефекти при лікуванні раку (включаючи солідні пухлини і гематологічні раки, як далі описано в цьому документі), вірус-опосередковані захворювання, відторгнення трансплантата, ревматоїдний артрит, псоріаз, аутоммунне захворювання або запальне захворювання. У певних варіантах здійснення, терапевтично ефективною кількістю є кількість, достатня для виклику терапевтичних ефектів при лікуванні раку (включаючи солідні пухлини і гематологічні раки, як далі описано в цьому документі), вірус-опосередковані захворювання, відторгнення трансплантата, ревматоїдний артрит, псоріаз, аутомунне захворювання або запальне захворювання, де стан відповідає на інгібування дигідрооротатдегідрогенази (ОНОЮОН). У певних варіантах здійснення, терапевтично ефективною кількістю є кількість, достатня для регулювання рівнів ОНООН, така, яка поліпшує загальну терапію, знижує або дозволяє уникнути симптомів, ознак або причин стану і/або поліпшує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного агента. Терапевтично ефективна кількість сполуки загалом становить від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла реципієнта (ссавця) на добу, і особливо переважно, в інтервалі від 1 до 10 мг/кг маси тіла на добу. Таким чином, дійсна кількість на добу для дорослого ссавця, що важить 70 кг, звичайно становить від 70 до 700 мг, де ця кількість може вводитися у вигляді індивідуальної дози на добу або звичайно у вигляді серії часткових доз (такий як, наприклад, дві, три, чотири, п'ять або шість) на добу, так, що загальна добова доза залишається такою ж.

Терміни "лікування", "лікувати" і "що лікує" стосуються повернення назад, полегшення, зменшення імовірності розвитку або пригнічення прогресування захворювання або розладу або одного або більше їхніх симптомів, як описано в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, лікування може вводитися після розвитку одного або більше симптомів, тобто терапевтичне лікування. У інших варіантах здійснення, лікування може вводитися за відсутності симптомів. Наприклад, лікування може вводитися схильному до ризику індивіду до появи симптомів (наприклад, в світлі історії симптомів і/або в світлі генетичних або інших факторів схильності), тобто профілактичне лікування. Лікування також може продовжуватися після зникнення симптомів, наприклад, щоб знизити імовірність або відстрочити їх повторення.

У цьому документі терміни "суб'єкт" і "пацієнт" можуть використовуватися як взаємозамінні і означають ссавця, що потребує лікування, наприклад, домашніх тварин (наприклад, собак, кішок і подібних), сільськогосподарських тварин (наприклад, корів, свиней, коней, овець, кіз і подібних) і лабораторних тварин (наприклад, щурів, мишей, морських свинок і подібних). Звичайно суб'єктом є людина, яка потребує лікування. У певних варіантах здійснення, термін "суб'єкт" стосується суб'єкта- людини, яка потребує лікування захворювання. Термін "суб'єкт" стосується людини, яка потребує лікування через інгібування ОНОЮН. У деяких варіантах здійснення, термін "суб'єкт" стосується дорослої людини старше 18 років, яка потребує лікування захворювання. У певних варіантах здійснення, термін "суб'єкт" стосується дитини не старше 18 років, яка потребує лікування захворювання.

Термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується нетоксичного носія, ад'юванта або носія, який не надає негативного впливу на фармакологічну активність сполуки, з якою він складений, і який також безпечний для використання людиною.

Термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт" стосується речовини або речовин, які допомагають введенню активного агента суб'єкту, наприклад, змінюючи стабільність активного агента або змінюючи абсорбцію суб'єктом при введенні. Фармацевтично прийнятний ексципієнт звичайно не надає значного шкідливого токсикологічного впливу на пацієнта.

У цьому описі "фармацевтично прийнятною сіллю" є фармацевтично прийнятна органічна або неорганічна кислотна або основна сіль сполуки, описана в цьому документі. Типові фармацевтично прийнятні солі включають, наприклад, солі лужних металів, солі лужноземельних металів, солі амонію, водорозчинні і водонерозчинні солі, такі як ацетат, амсонат (4,4-діаміностильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, бутират, кальцій, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавуляріат, дигідрохлорид, едетат, едисилат, естолат, езилат, фіунарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, мигдалят, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, М-метилглюкамінамонієва сіль, З-гідрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат (1,1-метен-біс-2-гідрокси-З-нафтоат, еїнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пікрат, полігалактуронат, пропіонат, п-толуолсульфонат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалікулят, сурамат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид і валерат.

Фармацевтично прийнятна сіль може мати в своїй структурі більше одного зарядженого атома. У цьому випадку фармацевтично прийнятна сіль може мати більше проти-іонів. Таким чином, фармацевтично прийнятна сіль може мати один або більше заряджених атомів і/або один або більше проти-іонів.

У цьому документі терміни "приблизно" і "слизько" при використанні в поєднанні з числовим значенням або діапазоном значень, що використовуються для характеризації конкретної кристалічної форми, аморфної форми або суміші сполук, означають, що значення або діапазон значень може відрізнятися в тій мірі, яка вважається розумною для фахівця в даній галузі техніки при описі конкретної кристалічної форми, аморфної форми або їхньої суміші.

У цьому документі "9ю мас./мас." використовується для позначення масових часток у відсотках від загальної маси, які використовуються як основа для розрахунку вагових часткою окремого компонента. Наприклад, для об'ємної композиції, 95 мас./мас. окремого компонента можна розрахувати як частку від загальної маси всіх компонентів основної композиції. Як інший приклад, для єдиної пероральної дозованої форми, 95 мас./мас. окремого компонента можна розрахувати як частку від загальної маси всіх компонентів разової пероральної дозованої форми. Наприклад, коли разова пероральна дозована форма являє собою капсулу, загальна маса може бути загальною масою всіх компонентів капсули.

Термін "внутрішньогранульні ексципієнти" стосується інгредієнтів, які включені в склад до гранулювання, тобто, інгредієнтів, які локалізовані всередині гранульної структури.

Термін "позагранульні ексципієнти" стосується інгредієнтів, які включені після гранулювання, тобто, інгредієнтів, які розташовані поза гранульованою структурою.

У цьому документі, єдина форма включає множинні посилання, якщо контекст явно не диктує інше.

Наприклад, термін "внутрішньогранульний ексципієнт" включає один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів.

Сполука

Тріс(гідроксиметил)амінометанові солі сполуки 1

У першому варіанті здійснення, цей опис стосується тріс(гідроксиметил)амінометанової (Тріс) солі сполуки, представленої формулою: о он /

М о //

Я

У другому варіанті здійснення, щонайменше на 80 95 за масою Тріс сіль відповідно до першого варіанта здійснення є кристалічною. У іншому варіанті здійснення, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 95 95 або щонайменше на 99 95 за масою Тріс сіль відповідно до першого варіанта здійснення є кристалічною.

У третьому варіанті здійснення, Тріс сіль згідно з другим варіантом здійснення, щонайменше на 60

Фо єдина кристалічна форма, щонайменше на 70 9о єдина кристалічна форма, щонайменше на 80 95 єдина кристалічна форма, щонайменше на 90 95 єдина кристалічна форма, щонайменше на 95 95 єдина кристалічна форма або, щонайменше на 99 95 єдина кристалічна Форма за масою.

У четвертому варіанті здійснення, Тріс сіль відповідно до будь-якого з першого, другого і третього варіантів здійснення, має хімічну чистоту щонайменше 60 95, щонайменше 70 96, щонайменше 80 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 99 95 за масою.

У п'ятому варіанті здійснення, Тріс сіль відповідно до будь-якого з першого, другого, третього і четвертого варіантів здійснення є ангідратом.

У шостому варіанті здійснення, Тріс сіль відповідно до будь-якого з першого, другого, третього, четвертого і п'ятого варіантів здійснення є кристалічною Формою А, яка характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 29 (10,27) 4,47, 15,67 і 18,97.

У сьомому варіанті здійснення, Тріс сіль відповідно до будь-якого з першого, другого, третього, четвертого і п'ятого варіантів здійснення є кристалічною Формою А рентгенівської порошкової дифракції, що характеризується основними піками при кутах 29 (ж 0,27) 4,47, 15,67 і 18,97.

У восьмому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з шостого і сьомого варіантів здійснення додатково характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 29 (ї 0,273 11,57, 16,47, 19,67 і 25,57.

У дев'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з шостого, сьомого і восьмого варіантів здійснення додатково характеризується щонайменше одним із піків порошкової рентгенівської дифракції при кутах 28 (5 0,27), вибраних з 8,7", 15,27, 18,67, 21,47 1 25,17.

У десятому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з шостого, сьомого, восьмого і дев'ятого варіантів здійснення характеризується порошковою рентгенограмою, по суті, аналогічною фіг. 7А і ПРД пікам, перерахованим на фіг. 7В.

У одинадцятому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з шостого, сьомого, восьмого і дев'ятого варіантів здійснення характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що містить ендотермічну пікову температуру при приблизно 202,0 20 ж 27 (див. фіг. 7).

У дванадцятому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з шостого, сьомого, восьмого і дев'ятого варіантів здійснення характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), що містить втрату маси приблизно 2,8 95 аж до приблизно 150 С (див. фіг. 7С).

У тринадцятому варіанті здійснення, Тріс сіль відповідно до будь-якого з першого, другого,

третього, четвертого і п'ятого варіантів здійснення є кристалічною Формою В, яка характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 29 (5 0,273 6,07, 7,07 ї 7,27. Піки порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (- 0,273 6,07, 7,07 ії 7,27 в одному варіанті здійснення є основними піками.

У чотирнадцятому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до тринадцятого варіанта здійснення додатково характеризується щонайменше одним піком порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (хз 0,27), вибраних з 9,37 їі 12,57.

У п'ятнадцятому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тринадцятого і чотирнадцятого варіантів здійснення додатково характеризується щонайменше одним із піків порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (5 0,27), вибраних з 15,67 і 19,07.

У шістнадцятому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тринадцятого, чотирнадцятого і п'ятнадцятого варіантів здійснення характеризується порошковою рентгенограмою, по суті аналогічною фіг. 8А і ПРД пікам, перерахованим на фіг. 88.

У сімнадцятому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тринадцятого, чотирнадцятого, п'ятнадцятого і шістнадцятого варіантів здійснення характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що містить перекривні ендо-/екзотермічні пиікові температури при приблизно 129,9 20 хз 2 "С і ендотермічну пікову температуру при приблизно 205,8 "С - 2 70 (див. фіг. 8С).

У вісімнадцятому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тринадцятого, чотирнадцятого, п'ятнадцятого, шістнадцятого і сімнадцятого варіантів здійснення характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка містить втрату маси від приблизно 10,895 аж до приблизно 190 "С (див. фіг. 8С).

У дев'ятнадцятому варіанті здійснення, Тріс сіль відповідно до будь-якого з першого, другого, третього, четвертого і п'ятого варіантів здійснення є кристалічною Формою С, яка характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 28 (з 0,27) 4,5", 13,571 18,0".

У двадцятому варіанті здійснення, Тріс сіль відповідно до будь-якого з першого, другого, третього, четвертого і п'ятого варіантів здійснення є кристалічною Формою С, що характеризується основними піками рентгенівської порошкової дифракції при кутах 29 (ж 0,27) 4,57, 13,57 11 18,07.

У двадцять першому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з дев'ятнадцятого і двадцятого варіантів здійснення додатково характеризується щонайменше одним піком порошкової рентгенівської дифракції при кутах 28 (5 0,27), вибраних з 14,37, 18,32 і 23,57.

У двадцять другому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з дев'ятнадцятого, двадцятого і двадцять першого варіантів здійснення додатково характеризується щонайменше одним із піків порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (ж 0,27), вибраних з 16,37, 19,07, 21,27, 21,47, 22,57 і 22,87.

У двадцять третьому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з дев'ятнадцятого, двадцятого, двадцять першого і двадцять другого варіантів здійснення характеризується порошковою рентгенограмою, по суті аналогічною фіг. 9А і ПРД пікам, перерахованим на фіг. 98.

У двадцять четвертому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з дев'ятнадцятого, двадцятого, двадцять першого, двадцять другого і двадцять третього варіантів здійснення характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що містить ендотермічний пік при температурі приблизно 196,9 С х 2 "С (див. фіг. 9С).

У двадцять п'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з дев'ятнадцятого, двадцятого, двадцять першого, двадцять другого, двадцять третього і двадцять четвертого варіантів здійснення характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка містить втрату маси від приблизно 1,295 аж до приблизно 150 "С (див. фіг. 9С).

У двадцять шостому варіанті здійснення, цей опис стосується натрієвої солі сполуки, представленої формулою:

о он / пох й

Я /

Я

Натрієва сіль сполуки 1 переважно є твердою речовиною або твердою кристалічною формою.

У двадцять сьомому варіанті здійснення, цей винахід стосується кристалічної форми сполуки, представленої формулою: о он / пох й

А / од

У двадцять восьмому варіанті здійснення, кристалічна Форма згідно з двадцять сьомим варіантом здійснення є ангідратом.

У двадцять дев'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма згідно з двадцять сьомим варіантом здійснення є сольватом.

У тридцятому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого і двадцять восьмого варіантів здійснення є кристалічною Формою А, яка характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 28 (ж 0,27) 5,87, 11,67 ії 12,87.

У тридцять першому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого і двадцять восьмого варіантів здійснення є кристалічною Формою А, що характеризується основними піками рентгенівської порошкової дифракції при кутах 29 (х 0,27) 5,87, 11,67 ії 12,87.

У тридцять другому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з тридцятого і тридцять першого варіантів здійснення додатково характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (з 0,27) 8,171 16,97.

У тридцять третьому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з тридцятого, тридцять першого і тридцять другого варіантів здійснення додатково характеризується щонайменше одним із піків порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (ж 0,27), вибраних з 11,47, 18,47, 21,97, 24,67, 24,97 1 25,17.

У тридцять четвертому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з тридцятого, тридцять першого, тридцять другого і тридцять третього варіантів здійснення характеризується порошковою рентгенограмою, по суті аналогічною фіг. 2А і ПРД пікам, перерахованим на фіг. 28.

У тридцять п'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з тридцятого, тридцять першого, тридцять другого, тридцять третього і тридцять четвертого варіантів здійснення характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що містить пікові температури при приблизно 212,1 "С хз 2 "С (екзотермічна) і 328,9 "С хз 2 "С (ендотермічна) (див. фіг. 2С).

У тридцять шостому варіанті здійснення, кристалічна Форма А відповідно до будь-якого з тридцятого, тридцять першого, тридцять другого, тридцять третього, тридцять четвертого і тридцять п'ятого варіантів здійснення характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка містить втрату маси від приблизно 1,0 95 аж до приблизно 200 "С (див. фіг. 23).

У тридцять сьомому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого і двадцять восьмого варіантів здійснення є кристалічною Формою В і характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 28 (ж 0,27) 6,57, 12,97 і 25,17.

У тридцять восьмому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого і двадцять восьмого варіантів здійснення є кристалічною Формою В рентгенівської порошкової дифракції, що характеризується основними піками при кутах 29 (ж 0,273 6,57, 12,97 і 25,17.

У тридцять дев'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тридцять сьомого і тридцять восьмого варіантів здійснення додатково характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (- 0,27) 13,17 і 15,77.

У сороковому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тридцять сьомого, тридцять восьмого і тридцять дев'ятого варіантів здійснення додатково характеризується щонайменше одним із піків порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (- 0,27), вибраних з 8,57, 11,17, 11,42, 17,37, 20,57, 21,97 ії 25,97.

У сорок першому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тридцять сьомого, тридцять восьмого, тридцять дев'ятого і сорокового варіантів здійснення характеризується порошковою рентгенограмою, по суті аналогічною фіг. ЗА і ПРД пікам, перерахованим на фіг. ЗВ.

У сорок другому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тридцять сьомого, тридцять восьмого, тридцять дев'ятого, сорокового і сорок першого варіантів здійснення характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що містить ендотермічний пік при температурі приблизно 325,6 С хз 2 "С (див. фіг. 3С).

У сорок третьому варіанті здійснення, кристалічна Форма В відповідно до будь-якого з тридцять сьомого, тридцять восьмого, тридцять дев'ятого, сорокового, сорок першого і сорок другого варіантів здійснення характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка містить втрату маси від приблизно 2,9 95 аж до приблизно 200 "С (див. фіг. 3С).

У сорок четвертому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого і двадцять восьмого варіантів здійснення є кристалічною Формою С, яка характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 28 (- 0,27) 5,77, 11,47 125,0".

У сорок п'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого, двадцять восьмого і двадцять дев'ятого варіантів здійснення є кристалічною Формою С, що характеризується основними піками рентгенівської порошкової дифракції при кутах 29 (- 0,27) 5,77, 11,47 їі 25,07.

У сорок шостому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з сорок четвертого і сорок п'ятого варіантів здійснення додатково характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (з 0,27) 3,27, 17,47 і 18,47.

У сорок сьомому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з сорок четвертого, сорок п'ятого і сорок шостого варіантів здійснення додатково характеризується щонайменше одним піком порошкової рентгенівської дифракції кутах 29 (- 0,27), вибраних з 12,8", 16,27, 19,02, 27,57 і 31,77.

У сорок восьмому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з сорок четвертого, сорок п'ятого, сорок шостого і сорок сьомого варіантів здійснення характеризується порошковою рентгенограмою, по суті аналогічною фіг. 4А і ПРД пікам, перерахованим на фіг. 4В.

У сорок дев'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з сорок четвертого, сорок п'ятого, сорок шостого, сорок сьомого і сорок восьмого варіантів здійснення характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що містить ендотермічний пік при температурі приблизно 326,1 "С хз 2 "С (див. фіг. 4С).

У п'ятдесятому варіанті здійснення, кристалічна Форма С відповідно до будь-якого з сорок четвертого, сорок п'ятого, сорок шостого, сорок сьомого, сорок восьмого і сорок дев'ятого варіантів здійснення характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка містить втрату маси приблизно 3,6 95 аж до приблизно 200 "С (див. фіг. 4С).

У п'ятдесят першому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого і двадцять восьмого варіантів здійснення є кристалічною Формою 0 і характеризується піками рентгенівської дифрактограми при кутах 28 (ж 0,27) 5,97, 11,97 1 17,17.

У п'ятдесят другому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого, двадцять восьмого і двадцять дев'ятого варіантів здійснення є кристалічною Формою ОО рентгенівської порошкової дифракції, що характеризується основними піками при кутах 29 (ж 0,27)5,97, 11,92 ї 17,17.

У п'ятдесят третьому варіанті здійснення, кристалічна Форма ЮО відповідно до будь-якого з п'ятдесят першого і п'ятдесят другого варіантів здійснення додатково характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (- 0,27) 11,27 і 23,37.

У п'ятдесят четвертому варіанті здійснення, кристалічна Форма О відповідно до будь-якого з п'ятдесят першого, п'ятдесят другого і п'ятдесят третього варіантів здійснення додатково характеризується щонайменше одним піком порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (з 0,27), вибраних з 12,7", 13,47, 18,87, 19,77, 20,87, 22,07, 22,57, 22,77 і 24,67.

У п'ятдесят п'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма О відповідно до будь-якого з п'ятдесят першого, п'ятдесят другого, п'ятдесят третього і п'ятдесят четвертого варіантів здійснення характеризується порошковою рентгенограмою, по суті аналогічною фіг. 5А і ПРД пікам, перерахованим на фіг. 5В.

У п'ятдесят шостому варіанті здійснення, кристалічна Форма ОО відповідно до будь-якого з п'ятдесят першого, п'ятдесят другого, п'ятдесят третього, п'ятдесят четвертого і п'ятдесят п'ятого варіантів здійснення характеризується термограмою диференційної скануючої калориметрії (ДСК), що містить ендотермічний пік при температурі приблизно 329,4 С хз 2 "С (див. фіг. 5С).

У п'ятдесят сьомому варіанті здійснення, кристалічна Форма ОО відповідно до будь-якого з п'ятдесят першого, п'ятдесят другого, п'ятдесят третього, п'ятдесят четвертого, п'ятдесят п'ятого і п'ятдесят шостого варіантів здійснення характеризується термограмою термогравіметричного аналізу (ТГА), яка містить втрату маси від приблизно 1,0 95 аж до приблизно 200 "С (див. фіг. 5С).

У п'ятдесят восьмому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого - п'ятдесят сьомого варіантів здійснення, щонайменше на 60 95 єдина кристалічна форма, щонайменше на 70 95 єдина кристалічна форма, щонайменше на 80 95 єдина кристалічна форма, щонайменше на 90 95 єдина кристалічна форма, щонайменше на 95 95 єдина кристалічна форма або щонайменше на 99 95 єдина кристалічна Форма за масою.

У п'ятдесят дев'ятому варіанті здійснення, кристалічна Форма відповідно до будь-якого з двадцять сьомого - п'ятдесят восьмого варіантів здійснення має хімічну чистоту щонайменше 60 об, щонайменше 70 95, щонайменше 80 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 99 95 за масою.

Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука 1 або Тріс сіль сполуки 1 в аморфній формі.

Композиції і введення

У цьому документі представлені фармацевтичні композиції, які містять: ії) Тріс сіль сполуки 1, наприклад, в аморфній формі або в одній з описаних кристалічних форм Тріс солі; або ії) одну з описаних кристалічних форм сполуки 1; або ії) аморфну форму сполуки 1; або ім) натрієву сіль сполуки 1; або у) фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1 і фармацевтично прийнятний носій. Також представлені фармацевтичні композиції, які містять: і) Тріс сіль сполуки 1, наприклад, в аморфній формі або в одній з описаних кристалічних форм Тріс солі; або її) одну з описаних кристалічних форм сполуки 1; або ії) аморфну форму сполуки 1; або ім) натрієву сіль сполуки 1; або у) фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1, як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів.

Також представлені фармацевтичні композиції, які містять: і) Тріс сіль сполуки 1, наприклад, в аморфній формі або в одній з описаних кристалічних форм Тріс солі; або ії) одну з описаних кристалічних форм сполуки 1; або ії) аморфну форму сполуки 1; або ім) натрієву сіль сполуки 1; або м) фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. Також представлені композиції, які містять: ї) Тріс сіль сполуки 1, наприклад, в аморфній формі або в одній з описаних кристалічних форм

Тріс солі; або ії) одну з описаних кристалічних форм сполуки 1; або ії) аморфну форму сполуки 1; або їм) натрієву сіль сполуки 1; або м) фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1 як частину твердої дисперсії. У деяких варіантах здійснення, такі композиції містять аморфну тверду дисперсію. У інших варіантах здійснення такі композиції містять по суті аморфну тверду дисперсію. У інших варіантах здійснення, такі композиції містять частково кристалічну тверду дисперсію. У інших варіантах здійснення, такі композиції містять по суті кристалічну тверду дисперсію. Також представлені фармацевтичні композиції, які містять: ії) Тріс сіль сполуки 1, наприклад, в аморфній формі або в одній з описаних кристалічних форм Тріс солі; або її) одну з описаних кристалічних форм сполуки 1; або її) аморфну форму сполуки 1; або ім) натрієву сіль сполуки 1 або у) фармацевтично прийнятну сіль, як частину твердої дисперсії і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Прийнятні фармацевтичні композиції описані в патенті США Мо 9,360,932 і нижче.

Композиції, описані в цьому документі, можна вводити перорально, парентерально, з допомогою інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, букально, через слизові оболонки або в складі офтальмологічного препарату. Термін "парентерально", що використовується в цьому документі, включає підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньосуглобові, внутрішньосиновіальні, внутрішньогруднинні, інтратекальні, внутрішньопечінкові, внутрішньоосередкові і внутрішньочерепні ін'єкції або методи інфузії. У одному з аспектів фармацевтичні композиції, представлені в цьому описі, вводять перорально в перорально прийнятній дозованій формі, включаючи, але не обмежуючись, капсули, таблетки, емульсії і водні суспензії, дисперсії і розчини.

Кількість представленої кристалічної форми або аморфної форми, яка може бути об'єднана з носіями для отримання композиції в стандартній дозованій формі, буде варіюватися залежно від суб'єкта, що підлягає лікуванню, і конкретного способу введення. Наприклад, конкретне дозування і схема лікування для будь-якого конкретного суб'єкта буде залежати від множини факторів, включаючи вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів, висновок лікуючого лікаря і тяжкість конкретного захворювання, яке лікують.

Кількість представленої кристалічної форми в композиції також буде залежати від конкретної форми (наприклад, Форми А, В, С, О кристалічної форми сполуки 1 або Форми А, В, С кристалічної форми

Тріс солі сполуки 1) в складі. У одному аспекті, представлена композиція може бути складена таким чином, щоб еквівалент дозування становив від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла/добу сполуки 1.

У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить: ії) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль; ії) розріджувач; ії) розпушувач; і їм) мастильний агент. У іншому варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить: ї) Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль; ії) розріджувач; ії) розпушувач; ім) зв'язувальний агент; м) поверхнево-активну речовину; мі) глідант; і мії) мастильний агент. У іншому варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить: і)

Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль; ії) розріджувач; ії) розпушувач; ім) зв'язувальний агент; і м) мастильний агент. У таких композиціях, Сполука 1 може бути представлена у вигляді, наприклад: ї) однієї з описаних кристалічних форм сполуки 1; або ії) аморфної форми сполуки 1 або їїї) у вигляді їхньої суміші. У інших варіантах здійснення таких композицій, Сполука 1 може бути представлена у вигляді Тріс солі сполуки 1, наприклад: ї) в аморфній формі; або ії) в одній з описаних кристалічних форм Тріс солі або ії) у вигляді їхньої суміші. У інших варіантах здійснення таких фармацевтичних композицій, Сполука 1 може бути представлена в не сольовій формі або у вигляді

Тріс сольової форми або у вигляді їхньої суміші. У одному аспекті, фармацевтична композиція має форму капсули. У іншому аспекті, фармацевтична композиція має форму таблетки.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція є композицією для капсули, що містить кристалічну форму сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів.

У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму А сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму В сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму С сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму ЮО сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для капсули, що містить кристалічну форму сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму А сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму В сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму С сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму О сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для капсули, яка містить Тріс сіль сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, активним агентом, що застосовується в композиції для капсули, є одна з описаних кристалічних форм Тріс солі сполуки 1. В одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму А Тріс солі як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму В Тріс солі як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму С Тріс солі як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для капсули, яка містить Тріс сіль сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, активним агентом, що застосовується в композиції для капсули, є одна з описаних кристалічних форм Тріс солі сполуки 1. В одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму А Тріс солі як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму В Тріс солі як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для капсули містить Форму С Тріс солі як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для капсули, що містить натрієву сіль сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для капсули, що містить натрієву сіль сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для таблетки, що містить кристалічну форму сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму А сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму В сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить

Форму С сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму О сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для таблетки, що містить кристалічну форму сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму А сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму В сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму С сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму О сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для таблетки, яка містить Тріс сіль сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, активним агентом, що застосовується в композиції для таблетки, є одна з описаних кристалічних форм Тріс солі сполуки 1. В одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму А Тріс солі як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму В Тріс солі як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму С Тріс солі як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для таблетки, яка містить Тріс сіль сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, активним агентом, що застосовується в композиції для таблетки, є одна з описаних кристалічних форм Тріс солі сполуки 1. В одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму А Тріс солі як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму В Тріс солі як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У одному варіанті здійснення, композиція для таблетки містить Форму С Тріс солі як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для таблетки, що містить натрієву сіль сполуки 1 як активний агент і один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів. У певних варіантах здійснення, фармацевтичною композицією є композиція для таблетки, що містить натрієву сіль сполуки 1 як активний агент, один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція, представлена в цьому документі, містить сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості від приблизно 10 95 до приблизно 90 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції (наприклад, від приблизно 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас.; від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас.; від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас.; або від приблизно 10 95 до 20 95 мас./мас.).

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція, представлена в цьому документі, містить сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості від приблизно 15 95 до приблизно 65 95; від приблизно 45 95 до приблизно 65 95; або від приблизно 15 95 до приблизно 17 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтичні композиції, представлені в цьому документі, містять Сполуку 1 або Тріс сіль сполуки 1 у кількості приблизно 16 95, приблизно 45 95, приблизно 54 95, або приблизно 60 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтичні композиції, представлені в цьому документі, містять Сполуку 1 або Тріс сіль сполуки 1 у кількості приблизно 45 95, приблизно 46 95, приблизно 47 95, приблизно 48 95, приблизно 49 95, приблизно 50 95, приблизно 51 95, приблизно 52 95, приблизно 53 95, приблизно 54 95, приблизно 55 95, приблизно 56 95, приблизно 57 95, приблизно 58 95, приблизно 59 95, приблизно 60 95, приблизно 61 95,

приблизно 62 95, приблизно 63 95, приблизно 64 95 або приблизно 65 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, Тріс сіллю сполуки 1 є

Форма С Тріс солі.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичні композиції, представлені в цьому документі, можуть містити один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів і один або більше позагранульних ексципієнтів. У певних варіантах здійснення, внутрішньогранульні ексципієнти містять розріджувач, розпушувач, зв'язувальний агент, поверхнево-активну речовину, глідант і мастильний агент. У певних варіантах здійснення, внутрішньогранульні ексципієнти містять розріджувач, розпушувач, зв'язувальний агент, поверхнево-активну речовину і мастильний агент. У певних варіантах здійснення, внутрішньогранульні ексципієнти містять розріджувач, розпушувач, зв'язувальний агент, глідант і мастильний агент. У певних варіантах здійснення, внутрішньогранульні ексципієнти містять розріджувач, розпушувач, зв'язувальний агент і мастильний агент. У певних варіантах здійснення, внутрішньогранульні ексципієнти містять розріджувач, розпушувач і мастильний агент. У певних варіантах здійснення, позагранульні ексципієнти містять глідант і мастильний агент. У певних варіантах здійснення, позагранульні ексципієнти містять глідант. У певних варіантах здійснення, позагранульні ексципієнти містять мастильний агент. У певних варіантах здійснення, позагранульні ексципієнти не застосовують. У інших варіантах здійснення, внутрішньогранульні або позагранульні ексципієнти не застосовують. 1. Внутрішньогранульні ексципієнти

У одному варіанті здійснення, фармацевтичні композиції, представлені в цьому документі, містять один або більше внутрішньогранульних ексципієнтів, вибраних із розріджувача, розпушувача, зв'язувального агента, поверхнево-активної речовини, гліданту і мастильного агента.

Розріджувачами є ексципієнти, що використовуються у фармацевтичних складах в різних кількостях для збільшення маси і поліпшення плинності, розчинності, однорідності вмісту, інкапсуляції, пресованості, зменшення клейкості і надання стабільності. Потрібно розуміти, що в цьому документі, якщо прямо не вказано інше, терміни розріджувачії), наповнювачії) або об'ємоутворювальний агент(и) застосовуються взаємозамінно. Приклади розріджувачів включають карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат кальцію, дикальційфосфат, сульфат кальцію, гідрофосфат кальцію, фосфат натрію, лактозу, сахарозу, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, каолін, маніт, сорбіт, інозит, хлорид натрію, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль, цукрову пудру, етилцелюлозу, ізомальт і їхні суміші. У деяких варіантах здійснення, розріджувачами є крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза і маніт і їхні суміші. У деяких варіантах здійснення, розріджувачами є дикальційфосфат, крохмаль, лактоза, ізомальт і їхні суміші. У деяких варіантах здійснення, розріджувачами є мікрокристалічна целюлоза і маніт і їхні суміші. У деяких варіантах здійснення, розріджувачем є мікрокристалічна целюлоза. У деяких варіантах здійснення, розріджувачем є маніт. У деяких варіантах здійснення, розріджувачем є крохмаль. У деяких варіантах здійснення, розріджувачни є частково прежелатинізований крохмаль.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості приблизно від 5 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції (наприклад, від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 75

Фо мас./мас.; від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас.; від приблизно 25 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас.; від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас.; від приблизно 35 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас.; від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 50 бо мас./мас.). У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості від приблизно 5 95 до приблизно 15 95; приблизно 5 95 до приблизно 45 95; приблизно 25 95 до приблизно 45 95; або від приблизно 25 95 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості приблизно 5 95, приблизно 6 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95, приблизно 10 95, приблизно 11 95, приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 21 95, приблизно 22 95, приблизно 23 95, приблизно 24 95, приблизно 25 95, приблизно 27 95, приблизно 28 95, приблизно 30 95, приблизно 31 95, приблизно 32 95, приблизно 33 95, приблизно 34 95, приблизно 35 95, приблизно 37 95, приблизно 40 95, приблизно 41 95, приблизно 42 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 78 95, приблизно 79 95 або приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить мікрокристалічну целюлозу у кількості від приблизно 5 95 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, наприклад, від приблизно 5 95 до приблизно 15 95, від приблизно 20 95 до приблизно 40 95, або від приблизно 20 95 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить мікрокристалічну целюлозу у кількості приблизно 5 95, приблизно 6 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95, приблизно 10 95, приблизно 11 95, приблизно 12 95, приблизно 13 95, приблизно 14 95,

приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 21 95, приблизно 22 95, приблизно 23 95, приблизно 24 95, приблизно 25 95, приблизно 27 95, приблизно 28 95, приблизно 30 95, приблизно 31 95, приблизно 32 95, приблизно 33 95, приблизно 34 95, приблизно 35 95, приблизно 37 95, приблизно 40 95, приблизно 41 95, приблизно 42 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 78 95, приблизно 79 95 або приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, Фармацевтична композиція містить маніт у кількості від приблизно 95 до 80 956 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, наприклад, від приблизно 5 95 до приблизно 15 95, від приблизно 20 95 до приблизно 40 95 або від приблизно 20 95 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить маніт у кількості приблизно 5 95, приблизно б 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95, приблизно 10 95, приблизно 11 95, приблизно 12 бо, приблизно 13 95, приблизно 14 95, або приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 21 95, приблизно 22 95, приблизно 23 95, приблизно 24 95, приблизно 25 95, приблизно 27 95, приблизно 28 95, приблизно 30 95, приблизно 31 95, приблизно 32 95, приблизно 33 95, приблизно 34 95, приблизно 35 95, приблизно 37 95, приблизно 40 95, приблизно 41 95, приблизно 42 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 78 95, приблизно 79 95 або приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить крохмаль у кількості приблизно

Б 9У6 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, наприклад, від приблизно 5 95 до приблизно 15 95, від приблизно 20 95 до приблизно 40 95, або від приблизно 20 95 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить крохмаль у кількості приблизно 5 95, приблизно б 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95, приблизно 10 95, приблизно 11 95, приблизно 12 95, приблизно 13 95, приблизно 14 95, або приблизно 15 95, приблизно у5, приблизно 21 95, приблизно 22 95, приблизно 23 95, приблизно 24 95, приблизно 25 95, приблизно 27 У, приблизно 28 95, приблизно 30 95, приблизно 31 95, приблизно 32 95, приблизно 33 95, приблизно 34 У5, приблизно 35 95, приблизно 37 95, приблизно 40 95, приблизно 41 95, приблизно 42 95, приблизно 45 у6, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 78 95, приблизно 79 95 або приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить частково прежелатинізований крохмаль у кількості від приблизно 5 95 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, наприклад, від приблизно 5 95 до приблизно 15 95, від приблизно 20 95 до приблизно 40 95, або від приблизно 20 95 до приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить частково прежелатинізований крохмаль у кількості приблизно 5 95, приблизно 6 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95, приблизно 10 95, приблизно 11 95, приблизно 12 95, приблизно 13 95, приблизно 14 95, або приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 21 95, приблизно 22 95, приблизно 23 У6, приблизно 24 95, приблизно 25 95, приблизно 27 95, приблизно 28 95, приблизно 30 95, приблизно

З1 95, приблизно 32 95, приблизно 33 95, приблизно 34 95, приблизно 35 95, приблизно 37 95, приблизно

У5, приблизно 41 95, приблизно 42 95, приблизно 45 95, приблизно 50 95, приблизно 55 95, приблизно 60 95, приблизно 65 95, приблизно 70 95, приблизно 75 95, приблизно 78 95, приблизно 79 95 або приблизно 80 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

Розпушувачі є ексципієнтами, які використовують для поліпшення розпушення фармацевтичного препарату, більш конкретно, вони є ексципієнтами, що додаються для розпушення капсули або таблетки шляхом абсорбції рідини в організмі після введення, набухання і, таким чином, полегшення вивільнення активного інгредієнта. У певних варіантах здійснення кількість розпушувачів в капсулах і таблетках, представлених в цьому документі, вибрана таким чином, щоб швидкість розпаду і/або швидкість розчинення капсули або таблетки знаходилися в бажаному діапазоні. У певних варіантах здійснення, кількість розпушувача в капсулі або таблетці становить приблизно 10 95 за масою або менше з розрахунку на загальну масу капсули або таблетки.

Типові розпушувачі включають крохмаль картопляний, крохмаль кукурудзяний, тапіоковий крохмаль, гліколят крохмаль натрію, глини, альгінову кислоту, гуарову камедь, м'якуш цитрусових, агар, бентоніт, целюлозу і вироби з деревини, натуральну губку, катіонообмінні смоли, карбонат кальцію, силікати, карбонат натрію, поперечно-зшитий полі(вінілпіролідон) (кросповідон), крохмалькарбоксиметил натрію (крохмальгліколят натрію), карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшиту карбоксиметилцелюлозу натрію (кроскармелозу), метилцелюлозу, прежелатинізований крохмаль (крохмаль 1500), мікрокристалічний крохмаль, водонерозчинний крохмаль, карбоксиметилцелюлозу кальцію, алюмосилікат магнію (Меедит), лаурилсульфат натрію, сполуки четвертинного амонію і їхні суміші. У одному варіанті здійснення, розпушувач містить кросповідон, крохмальгліколят натрію,

кроскармелозу натрію і їхні суміші. У одному варіанті здійснення, розпушувачем є кросповідон. У одному варіанті здійснення, розпушувачем є крохмальгліколят натрію. У одному варіанті здійснення, розпушувачем є кроскармелоза натрію.

У певних варіантах здійснення, кількість розпушувача в фармацевтичній композиції становить від приблизно 0,5 95 до приблизно 8 95, наприклад, від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У одному варіанті здійснення, кількість розпушувача в фармацевтичній композиції становить від приблизно 2 95 до приблизно 4 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У одному варіанті здійснення, розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно З 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 4 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, розпушувач присутній в фармацевтичній композиції у кількості приблизно 595 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить кросповідон у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 8 95, наприклад від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95 або приблизно 2 У5 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить кросповідон у кількості приблизно 2 95 до приблизно 4 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить кросповідон у кількості приблизно 3 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить кросповідон у кількості приблизно 4 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить кросповідон у кількості приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить крохмальгліколят натрію у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 8 95, наприклад, від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95 або приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить крохмальгліколят натрію у кількості приблизно 2 95 до приблизно 4 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить крохмальгліколят натрію у кількості приблизно З 96 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить крохмальгліколят натрію у кількості приблизно 4 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить крохмальгліколят натрію у кількості приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить кроскармелозу натрію у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 8 95, наприклад, від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, Фармацевтична композиція містить кроскармелозу натрію у кількості від приблизно 2 95 до приблизно 4 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить кроскармелозу натрію у кількості приблизно 3 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить кроскармелозу натрію у кількості приблизно 4 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить кроскармелозу натрію у кількості приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

Зв'язувальні агенти класифікуються як ексципієнти, які надають зв'язуваність, необхідну для виготовлення твердих пероральних дозованих форм. Кількість зв'язувального агента в таблетках або капсулах, представлених в цьому документі, варіюється залежно, наприклад, від типу зв'язувальних агентів (таких властивостей, як молекулярна маса, розчинність і в'язкість), типу і кількості інших ексципієнтів, типу і кількості композиції і її дозованої форми і складу (способу гранулювання і способу таблетування).

Типові зв'язувальні агенти включають гідроксипропілцелюлозу, гіпромелозу, ацетат сукцинат гіпромелози, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксіетилметилцелюлозу, гідроксіетилкрохмаль, повідон, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль і їхні суміші. У одному варіанті здійснення зв'язувальний агент містить гіпромелозу, повідон, метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон/вінілацетат (РМРМА), сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФБ) і їхні суміші. У одному варіанті здійснення, зв'язувальний агент містить гіпромелозу. У одному варіанті здійснення, зв'язувальний агент містить повідон (РМРК- 30). У одному варіанті здійснення, зв'язувальний агент містить метилцелюлозу. У одному варіанті здійснення, зв'язувальний агент містить гідроксипропілделюлозу. У одному варіанті здійснення, зв'язувальний агент містить полівінілпіролідон/вінілацетат (РМРМА). У одному варіанті здійснення, зв'язувальний агент містить ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФ5Б).

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить зв'язувальний агент у кількості від приблизно 0,5 96 до приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить зв'язувальний агент у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95, від приблизно 2 95 до приблизно 8 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить зв'язувальний агент у кількості приблизно 1 95, приблизно 2 95, приблизно З 95, приблизно 4 95, приблизно 5 95, приблизно 6 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95 або приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гіпромелозу у кількості від приблизно 0,5 956 до приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гіпромелозу у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95, від приблизно 2 95 до приблизно 8 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гіпромелозу у кількості приблизно 1 95, приблизно 2 95, приблизно З 95, приблизно 4 95, приблизно 5 95, приблизно б 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95, або приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить повідон у кількості від приблизно 0,5 956 до приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить повідон у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95, від приблизно 2 95 до приблизно 8 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить повідон у кількості приблизно 1 95, приблизно 2 95, приблизно З 95, приблизно 4 95, приблизно 5 95, приблизно б 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95 або приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить метилцелюлозу у кількості від приблизно 0,5 956 до приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить метилцелюлозу у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95, від приблизно 2 95 до приблизно 8 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить метилцелюлозу у кількості приблизно 1 95, приблизно 2 95, приблизно З 95, приблизно 4 95, приблизно 5 95, приблизно 6 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95 або приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гідроксипропілцделюлозу у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гідроксипропілцелюлозу у кількості від приблизно 0,5 96 до приблизно 5 95, від приблизно 2 95 до приблизно 8 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гідроксипропілцелюлозу у кількості приблизно 1 95, приблизно 2 95, приблизно З 95, приблизно 4 95, приблизно 5 95, приблизно 6 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95 або приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить полівінілпіролідон/вінілацетат (РУРМА) у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить

РМРМА у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95, від приблизно 2 95 до приблизно 8 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить РУРМА у кількості приблизно 1 95, приблизно 2 95, приблизно З 95, приблизно 4 95, приблизно 5 95, приблизно б 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95 або приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФ) у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить НРМСАФ у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 5 95, від приблизно 2 95 до приблизно 8 95 або від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить НРМСАФ у кількості приблизно 1 95, приблизно 2 95, приблизно З 95, приблизно 4 95, приблизно 95, приблизно 6 95, приблизно 7 95, приблизно 8 95, приблизно 9 95 або приблизно 10 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція також включає глідант, який є ексципієнтом, що використовується у твердих пероральних дозованих формах для збільшення плинності порошку. Типові гліданти включають діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, триосновний фосфат кальцію, стеарат магнію, трисилікат магнію, порошкоподібну целюлозу, тальк, крохмаль і їхні суміші. У деяких варіантах здійснення, глідантом є колоїдний діоксид кремнію, крохмаль і тальк. У одному варіанті здійснення, глідантом є колоїдний діоксид кремнію. У одному варіанті здійснення, глідантом є крохмаль. У одному варіанті здійснення, глідантом є тальк.

У певних варіантах здійснення, глідант присутній у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, кількість гліданту становить від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,0 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, кількість гліданту становить приблизно 0,5 до, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95 або приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить колоїдний діоксид кремнію у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95; від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,0 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить колоїдний діоксид кремнію у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95 або приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить крохмаль у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,0 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить крохмаль у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95 або приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить тальк у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95; від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,0 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, Фармацевтична композиція містить тальк у внутрішньогранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95 або приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція також включає мастильний агент, який є ексципієнтом, який зменшує тертя між частинками і прилипання/адгезію до пуансонів і матриць таблеток. Приклади мастильних агентів включають стеарат магнію (рослинний сорт), стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарат сахарози, стеаринову кислоту, діоксид кремнію, тальк, солод, гліцерилбегенат, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколь, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, лейцин, лаурилсульфат магнію, лаурилсульфат натрію, стеарилфумарат натрію, полівініловий спирт, лаурилсульфат магнію і їхні суміші. У певних варіантах здійснення, мастильним агентом є стеарилфумарат натрію, стеарат магнію, тальк, діоксид кремнію, стеаринова кислота і гліцерилбегенат. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є стеарилфумарат натрію. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є стеарат магнію. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є тальк. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є діоксид кремнію. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є стеаринова кислота. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є гліцерилбегенат.

У певних варіантах здійснення, мастильний агент присутній у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 3 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, кількість зв'язувального агента становить від приблизно 0,5 95 до приблизно 2 95 або від приблизно 0,75 95 до приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, кількість зв'язувального агента становить приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеарилфумарат натрію у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,5 95 до приблизно 2 95 або від приблизно 0,75 95 до приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеарилфумарат натрію у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеарат магнію у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,5 95 до приблизно 2 95 або від приблизно 0,75 95 до приблизно 1,5 96 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеарат магнію у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить тальк у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,5 956 до приблизно 2 95 або від приблизно 0,75 95 до приблизно 1,5 956 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить тальк у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить діоксид кремнію у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно З 95; від приблизно 0,5 95 до приблизно 2 95; або від приблизно 0,75 95 до приблизно 1,5 96 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить діоксид кремнію у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеаринову кислоту у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,5 95 до приблизно 2 95 або від приблизно 0,75 до до приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеаринову кислоту у кількості приблизно 0,5 96, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гліцерилбегенат у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно З 95, від приблизно 0,5 95 до приблизно 2 95 або від приблизно 0,75 95 до приблизно 1,5 96 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гліцерилбегенат у кількості приблизно 0,5 бо, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

Поверхнево-активні речовини або змочувальні агенти є ексципієнтами, які поліпшують змочувальні властивості і допомагають солюбілізації активного агента. Типові поверхнево-активні речовини і змочувальні агенти включають лаурилсульфат натрію (51 5), вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е ТРО5), докузат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (такі як Ту'єеп 20 і Тмееп 80), полоксамери (такі як Роїохатег 335 і Роїохатег 407), гліцерилмоноолеат, Зрап 65, Зрап 25, Саргуо! 90, співполімери плюроніку (наприклад, РіІигопіс Е108, РіІйгопіс Р-123) і їхні суміші. У деяких варіантах здійснення, поверхнево-активною речовиною є лаурилсульфат натрію, полоксамери, співполімери плюроніку і полісорбати. У одному варіанті здійснення, поверхнево-активною речовиною є лаурилсульфат натрію. У одному варіанті здійснення, поверхнево-активною речовиною є полоксамер.

У одному варіанті здійснення, поверхнево-активною речовиною є співполімер плюроніку. У одному варіанті здійснення, поверхнево-активною речовиною є полісорбат.

У певних варіантах здійснення, поверхнево-активна речовина присутня у кількості від приблизно 0,1 У5 до приблизно 3 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, кількість поверхнево-активної речовини становить від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 1 95 до приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення, поверхнево-активна речовина присутня у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 1 95, приблизно 1,5 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить лаурилсульфат натрію у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно З 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить лаурилсульфат натрію у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 1 95 до приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить лаурилсульфат натрію у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 1 95, приблизно 1,5 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить полоксамер у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 3 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить полоксамер у кількості від приблизно 0,5 956 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 1 95 до приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення,

фармацевтична композиція містить полоксамер у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 1 95, приблизно 1,5 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить співполімер плюроніку у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 3 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить співполімер плюроніку у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 1 95 до приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення, Фармацевтична композиція містить співполімер плюроніку у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 1 95, приблизно 1,5 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить полісорбат у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 3 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить полісорбат у кількості від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 1 95 до приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить полісорбат у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 1 95, приблизно 1,5 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

Фармацевтичні композиції, представлені в цьому документі, можуть також містити один або більше додаткових фармацевтично прийнятних внутрішньогранульних ексципієнтів, відмінних від вищезазначених ексципієнтів. Приклади таких додаткових ексципієнтів включають, але не обмежені ними, підсилювачі розчинності, стабілізатори, регулятори рн, покривні агенти і пігменти.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичні композиції в цьому документі представлені у формі таблеток і можуть містити покривний агент, такий як, наприклад, полівініловий спирт.

У певних варіантах здійснення, фармацевтичні композиції в цьому документі представлені у формі таблеток і можуть містити пігмент, такий як, наприклад, діоксид титану. 2. Позагранульні ексципієнти

У певних варіантах здійснення, фармацевтичні композиції, представлені в цьому документі, містять один або більше позагранульних ексципієнтів, вибраних з гліданту і мастильного агента.

У певних варіантах здійснення, глідантом, що застосовується у позагранульних ексципієнтах, є колоїдний діоксид кремнію, крохмаль і тальк. У одному варіанті здійснення, глідантом є колоїдний діоксид кремнію. У одному варіанті здійснення, глідантом є крохмаль. У одному варіанті здійснення, глідантом є тальк.

У деяких варіантах здійснення, глідант присутній у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, кількість гліданту у позагранульних ексципієнтах становить від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,0 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, кількість гліданту у позагранульних ексципієнтах становить приблизно 0,5 до, приблизно 0,75 95 або приблизно 1 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить колоїдний діоксид кремнію у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,0 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить колоїдний діоксид кремнію у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95 або приблизно 1 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить крохмаль у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,0 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить крохмаль у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 до, приблизно 0,75 95 або приблизно 1 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить тальк у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 2 95, від приблизно 0,1 95 до приблизно 1 95, від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 або від приблизно 0,5 95 до приблизно 1,0 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція містить тальк у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95 або приблизно 1 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, мастильним агентом, що застосовується у позагранульних ексципієнтах, є стеарилфумарат натрію, стеарат магнію, тальк, діоксид кремнію, стеаринова кислота і гліцерилбегенат. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є стеарилфумарат натрію. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є стеарат магнію. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є тальк. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є діоксид кремнію. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є стеаринова кислота. У одному варіанті здійснення, мастильним агентом є гліцерилбегенат.

У певних варіантах здійснення, мастильний агент присутній у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, кількість мастильного агента у позагранульних ексципієнтах становить приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95 або приблизно 1,5 956 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеарилфумарат натрію у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 956 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеарилфумарат натрію у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95 або приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеарат магнію у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 956 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеарат магнію у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить тальк у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить тальк у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить діоксид кремнію у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 956 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить діоксид кремнію у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеаринову кислоту у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 956 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить стеаринову кислоту у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гліцерилбегенат у позагранульних ексципієнтах у кількості від приблизно 0,25 95 до приблизно 1,5 956 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить гліцерилбегенат у позагранульних ексципієнтах у кількості приблизно 0,5 95, приблизно 0,75 95, приблизно 1 95, приблизно 1,25 95, приблизно 1,5 95, приблизно 1,75 95 або приблизно 2 95 за масою з розрахунку на загальну масу фармацевтичної композиції.

Фармацевтичні композиції, представлені в цьому документі, можуть містити різні позагранульні ексципієнти, крім вищезазначених ексципієнтів, які є фармацевтично прийнятними і використовуються як ексципієнти. Приклади інших ексципієнтів включають, але не обмежуються ними, розріджувачі, розпушувачі, барвники, покривні агенти і ароматизатори. 3. Фармацевтичні композиції

У певних варіантах здійснення, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль становить від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 20 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розріджувачії) становить(ять) від приблизно 76,5 95 мас./мас. до приблизно 83 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно З 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильний агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, тим самим складаючи в загальному 100 95 за масою композиції. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятною сіллю сполуки 1 є Тріс сіль.

У деяких варіантах здійснення, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль становлять від приблизно 48 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розріджувачії) становить від приблизно 37,5 95 мас./мас. до приблизно 44 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно б 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильний агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, тим самим складаючи в загальному 100 95 за масою композиції. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятною сіллю сполуки 1 є Тріс сіль.

У деяких варіантах здійснення, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль становлять від приблизно 36 95 мас./мас. до приблизно 54 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розріджувачії) становить(ять) від приблизно 40,5 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зв'язувальний агент становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, поверхнево-активна речовина становить від приблизно 0,5 о мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильний агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, тим самим складаючи в загальному 100 95 за масою композиції. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятною сіллю сполуки 1 є Тріс сіль.

У деяких варіантах здійснення, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль становлять від приблизно 42 95 мас./мас. до приблизно 63 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розріджувач|і) становить(ять) від приблизно 32,5 95 мас./мас. до приблизно 38 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зв'язувальний агент становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, поверхнево-активна речовина становить від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант становить від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильний агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, тим самим складаючи в загальному 100 95 за масою композиції. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятною сіллю сполуки 1 є Тріс сіль.

У деяких варіантах здійснення, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль становлять від приблизно 47 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розріджувачії) становить(ять) від приблизно 26,5 95 мас./мас. до приблизно 32 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зв'язувальний агент становить від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 9 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, поверхнево-активна речовина становить від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант становить від приблизно 0 до мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мастильний агент становить від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, тим самим складаючи в загальному 100 95 за масою композиції. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятною сіллю сполуки 1 є Тріс сіль.

У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить внутрішньогранульну частину і позагранульну частину. У деяких варіантах здійснення, внутрішньогранульна частина фармацевтичної композиції за заявкою містить сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, розріджувач, розпушувач, зв'язувальний агент, поверхнево-активну речовину, глідант і мастильний агент. У деяких варіантах здійснення, позагранульна частина фармацевтичної композиції заявки містить додаткову кількість гліданту і мастильного агента.

У деяких варіантах здійснення, внутрішньогранульна частина фармацевтичної композиції за заявкою містить сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, розріджувач, розпушувач, зв'язувальний агент і мастильний агент. У деяких варіантах здійснення, позагранульна частина фармацевтичної композиції за заявкою містить додаткову кількість мастильного агента.

У деяких варіантах здійснення, внутрішньогранульна частина фармацевтичної композиції за заявкою містить сполуку 71 або її фармацевтично прийнятну сіль, розріджувач, розпушувач і мастильний агент. У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція не містить позагранульну частину.

У деяких варіантах здійснення, внутрішньогранульна частина фармацевтичної композиції за заявкою містить: Сполуку 1 або Тріс сіль сполуки 1 у кількості від приблизно 37 95 мас./мас. до приблизно 50 95 мас./масє. фармацевтичної композиції, розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості від приблизно 41 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач у кількості від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зв'язувальний агент у кількості від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, поверхнево-активну речовину у кількості від приблизно 0,5 до мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильний агент у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення, внутрішньогранульна частину фармацевтичної композиції містить:

Сполуку 1 або Тріс сіль сполуки 1 у кількості від приблизно 42 95 мас./мас. до приблизно 63 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості від приблизно 32 95 мас./мас. до приблизно 38 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач у кількості від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зв'язувальний агент у кількості від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, поверхнево-активну речовину у кількості від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант у кількості від приблизно 0 9о мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильний агент у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення, внутрішньогранульна частина фармацевтичної композиції містить:

Сполуку 1 або Тріс сіль сполуки 1 у кількості від приблизно 51 95 мас./мас. до приблизно 68 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості від приблизно 26 95 мас./мас. до приблизно 32 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач у кількості від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, зв'язувальний агент у кількості від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 9 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, поверхнево-активну речовину у кількості від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, глідант у кількості від приблизно 0 9о мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мастильний агент у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення, позагранульна частина фармацевтичної композиції містить: додаткову кількість гліданту у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і додаткову кількість мастильного агента у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення, позагранульна частина фармацевтичної композиції містить додаткову кількість мастильного агента у кількості від приблизно 0,595 мас./мас. до приблизно 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції. 4. Тверді дисперсії

Фармацевтичні композиції, які містять тверду дисперсію терапевтично активної сполуки в матриці, можуть забезпечувати поліпшені хімічні і фізичні властивості і можуть бути отримані формування гомогенного розчину або розплаву терапевтично активної сполуки і матеріалу матриці з подальшим отвердженням суміші шляхом охолоджування або видалення розчинника. Такі тверді дисперсії терапевтично активних сполук часто демонструють підвищену біодоступність при пероральному введенні порівняно з пероральними композиціями, що містять не дисперговану сполуку.

У цьому документі термін "дисперсія" стосується дисперсної системи, в якій одна речовина (диспергована фаза) розподілена, у вигляді дискретних одиниць, у другій речовині (диспергувальне середовище або носій). Звичайно дисперговані фази можуть бути твердими речовинами, рідинами або газами. У випадку твердої дисперсії диспергована і диспергувальна фази є твердими речовинами.

У цьому документі термін "аморфна тверда дисперсія" звичайно стосується твердої дисперсії двох або більше компонентів, звичайно терапевтично активної сполуки і полімеру (або множини полімерів), але, можливо, які містять інші компоненти, такі як поверхнево-активні речовини або інші фармацевтичні ексципієнти, де терапевтично активна сполука знаходиться в аморфній фазі. У деяких варіантах здійснення аморфна тверда дисперсія включає полімер(и) (і необов'язково поверхнево- активні речовини), які складають дисперговану фазу, і терапевтично активна сполука складає диспергувальне середовище.

У цьому документі термін "аморфна тверда дисперсія" звичайно стосується твердої дисперсії двох або більше компонентів, звичайно терапевтично активної сполуки і полімеру (або множини полімерів), але, можливо, які містять інші компоненти, такі як поверхнево-активні речовини або інші фармацевтичні ексципієнти, де терапевтично активна сполука знаходиться в аморфній фазі. У деяких варіантах здійснення, аморфна тверда дисперсія включає полімер(и) (і необов'язково поверхнево- активні речовини), які складають дисперговану фазу, і терапевтично активна сполука становить диспергувальне середовище. У деяких варіантах здійснення аморфна тверда дисперсія включає полімер(и) (і необов'язкова поверхнево-активну речовину), які складають диспергувальне середовище, і терапевтично активна сполука складає дисперговану фазу. У деяких варіантах здійснення терапевтично активна сполука є по суті аморфною. У інших варіантах здійснення терапевтично активна сполука є кристалічною структурою.

У деяких варіантах здійснення аморфна тверда дисперсія включає полімер(и) (і необов'язкова поверхнево-активну речовину), які складають диспергувальне середовище, і терапевтично активну сполуку, що складає дисперговану фазу. У деяких варіантах здійснення, терапевтично активна сполука по суті є аморфною. У інших варіантах здійснення терапевтично активна сполука по суті є кристалічною.

У деяких варіантах здійснення, тверда дисперсія містить сполуку 1, або фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієву сіль сполуки 1, і один або більше полімерів. У деяких варіантах здійснення, тверда дисперсія містить сполуку 1, або фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієву сіль сполуки 1, один або більше полімерів і одну або більше поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах здійснення, тверда дисперсія містить сполуку 1 або фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієву сіль сполуки 1 і один полімер. У деяких варіантах здійснення, тверда дисперсія містить сполуку 1, або фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієву сіль сполуки 1, один полімер і поверхнево-активну речовину. У певних варіантах здійснення, вільну форму сполуки 1 застосовують у твердій дисперсії. У інших варіантах здійснення, фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1 застосовують у твердій дисперсії. У певних варіантах здійснення, фармацевтично прийнятною сіллю сполуки 1, що застосовується в твердій дисперсії, є Тріс сіль сполуки 1. В інших варіантах здійснення, фармацевтично прийнятною сіллю сполуки 1, що застосовується в твердій дисперсії, є натрієва сіль сполуки 1.

У деяких варіантах здійснення, полімер вибраний з гідроксипропілметилцелюлози (НРМОС), ацетатсукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5), фталату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР), гідроксипропіллелюлози (НРС), етилцелюлози, фталату ацетату целюлози і полівінілпіролідону (РМР) і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення, полімером є полімер на основі целюлози, такий як НРМС, НРМСА5, НРС і етилцелюлоза. У інших варіантах здійснення, полімером є НРМСА5.

У деяких варіантах здійснення, полімер присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10

Фо мас./мас. до 90 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас.; від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас.; від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 95 мас./мас.; або від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення, полімер (або один або більше полімерів) присутній в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., наприклад від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 75 95 мас./мас., або від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас., або від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас., наприклад, приблизно 46 95 мас./мас., приблизно 47 95 мас./мас., приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас., приблизно 53 95 мас./мас., або приблизно 54 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення, полімер (або один або більше полімерів) присутній в твердій дисперсії у кількості приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 48,5 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 49,5 95 мас./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 50,5 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 51,5 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас. або приблизно 52,5 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення, Сполука 1, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієва сіль сполуки 1 присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. і 90 95 мас./мас. (наприклад, від приблизно 20 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас.; від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 70 95 мас./мас.; від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 60 до мас./мас.; або від приблизно 15 95 мас./мас. до приблизно 35 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення, Сполука 1, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієва сіль сполуки 1 присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 80 95 мас./мас., наприклад від приблизно 30 95 мас./мас. до приблизно 75 95 мас./мас., або від приблизно 40 95 мас./мас. до приблизно 65 95 мас./мас., або від приблизно 45 95 мас./мас. до приблизно 55 95 мас./мас., наприклад, приблизно 46 95 мас./мас., приблизно 47 95 мас./мас., приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас., приблизно 53 95 мас./мас., приблизно 54 95 мас./мас. або приблизно 60 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення, Сполука 1, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієва сіль сполуки 1 присутня в аморфній твердій дисперсії у кількості приблизно 48 95 мас./мас., приблизно 48,5 95 мас./мас., приблизно 49 95 мас./мас., приблизно 49,5 95 мас./мас., приблизно 50 95 мас./мас., приблизно 50,5 95 мас./мас., приблизно 51 95 мас./мас., приблизно 51,5 95 мас./мас., приблизно 52 95 мас./мас. або приблизно 52,5 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення, тверда дисперсія додатково містить поверхнево-активну речовину.

У деяких варіантах здійснення, поверхнево-активна речовина вибрана з лаурилсульфату натрію (5І 5), вітаміну Е або його похідного (наприклад, вітаміну Е ТРОБ), докузату натрію, додецилсульфату натрію, полісорбатів (таких як Туееп 20 і Туеєп 80), полоксамерів (таких як Роїохатег 335 і Роїохатег 407), гліцерилмоноолеату, Зрап 65, 5рап 25, Саргуо! 90, співполімерів плюроніку (наприклад, Ріигопіс

Е108, Ріигопіс Р-123) і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення, поверхнево-активною речовиною є 5І 5. У інших варіантах здійснення, поверхнево-активною речовиною є вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е ТРО5).

У деяких варіантах здійснення, поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості від приблизно 0,1 95 мас./мас. до приблизно 10 95 мас./мас., наприклад від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас., або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас., від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. або від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення, поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості приблизно 0,1 95 мас./мас., приблизно 0,2 95 мас./мас., приблизно 0,3 95 мас./мас., приблизно 0,4 95 мас./мас., приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 0,6 95 мас./мас., приблизно 0,7 95 мас./мас., приблизно 0,8 95 мас./мас., приблизно 0,9 95 мас./мас. або приблизно 1 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення, поверхнево-активна речовина присутня в твердій дисперсії у кількості приблизно 0,5 95 мас./мас., приблизно 1 95 мас./мас., приблизно 1,5 95 мас./мас., приблизно 2 бо мас./мас., приблизно 2,5 95 мас./мас., приблизно З 95 мас./мас., приблизно 3,5 95 мас./мас., приблизно 4 95 мас./мас., приблизно 4,5 95 мас./мас. або приблизно 5 95 мас./мас.

У деяких варіантах здійснення, тверда дисперсія містить сполуку 1, або фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієву сіль сполуки 1 і НРМСАФ5. У деяких варіантах здійснення, тверда дисперсія складається по суті зі сполуки 1, або фармацевтично прийнятної солі сполуки 1, або Тріс солі сполуки 1, або натрієвої солі сполуки 17 і НРМСАБ5. У деяких варіантах здійснення, тверда дисперсія складається зі сполуки 1, або фармацевтично прийнятної солі сполуки 1, або Тріс солі сполуки 1, або натрієвої солі сполуки 1 і НРМСА5Б. У деяких варіантах здійснення,

Сполука 1, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієва сіль сполуки 1 і НРМСА5 присутні в масовому відношенні від приблизно 3:11 до приблизно 1:3, або від приблизно 2:1 до приблизно 1:2, або від приблизно 1,5:1 до приблизно 1:1,5. В деяких варіантах здійснення, Сполука 1, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієва сіль сполуки 1 і НРМСА5 присутні в масовому відношенні приблизно 1:1.

У іншому аспекті, опис стосується способу отримання твердої дисперсії сполуки 1, або фармацевтично прийнятної солі сполуки 1, або Тріс солі сполуки 1, або натрієвої солі сполуки 1.

У деяких варіантах здійснення, спосіб включає сушіння розпиленням суміші, що містить сполуку 1, або фармацевтично прийнятну сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієву сіль сполуки 1, полімер і прийнятний розчинник або суміш розчинників.

У деяких варіантах здійснення розчинником є леткий розчинник (наприклад, метиленхлорид, ацетон, метанол, етанол, хлороформ, тетрагідрофуран (ТГФ) або їхня суміш). У деяких варіантах здійснення, розчинником є ацетон.

У деяких варіантах здійснення, Сполука 1, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки 1, або Тріс сіль сполуки 1, або натрієва сіль сполуки 1 можуть застосовуватися як вихідний матеріал в процесі сушіння розпиленням для отримання твердої дисперсії. У деяких варіантах здійснення, одна з кристалічних форм, описаних в цьому документі, може застосовуватися як вихідний матеріал в процесі сушіння розпиленням.

Сушіння розпиленням включає розпилення рідкого розчину, що містить, наприклад, тверду речовину і розчинник або суміш розчинників, і видалення розчинника або суміші розчинників.

Розпилення може бути виконане, наприклад, через дволоткову форсунку, нагнітальну або електрозвукову форсунку, або на обертальному диску. Для видалення розчинника або суміші розчинників може бути потрібний подальший етап сушіння, такий як сушіння на піддоні, сушіння в псевдозрідженому шарі (наприклад, від приблизно кімнатної температури до приблизно 100 С), вакуумне сушіння, мікрохвильове сушіння, сушіння в обертовому барабані або двоконусне вакуумне сушіння (наприклад, від приблизно кімнатної температури до приблизно 200 "С). Методики і способи сушіння розпиленням можуть бути знайдені в Реггуз СПетіса! Епдіпеегіпд Напароок, бій Еа., К. Н.

Регту, 0. МУ. Стееп 4. у). О. МаїІопеу, едв5., Местам/-НІЇЇ Воок Со. (1984); і МагзПаї! "Аютігайоп апа Зргау-

Огуїпд" 50, Спет. Епд. Ргод. Моподг. 5епез 2 (1954). 5. Типові капсульні склади

Склади для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових або гідроксипропілметилцелюлозних (ГПМЦ) капсул, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувач, таким як, наприклад, карбонат кальцію, фосфат кальцію або їхні суміші, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішується з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.

У деяких варіантах здійснення, композиція для капсули, представлена в цьому документі, містить від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 20 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу капсули і ексципієнти, що містять розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості від приблизно 76,5 95 мас./мас. до приблизно 83 95 мас./мас. від капсули, розпушувач у кількості від приблизно З 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. від капсули, і мастильний агент у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. від капсули, все з розрахунку на загальну масу капсули. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі.

У деяких варіантах здійснення, композиція для капсули, представлена в цьому документі, містить від приблизно 48 95 мас./мас. до приблизно 6бО 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу капсули, і ексципієнти, що містять розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості від приблизно 37,5 95 мас./мас. до приблизно 44 95 мас./мас. від капсули, розпушувач у кількості від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 6 95 мас./мас. від капсули і мастильний агент у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. від капсули. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі.

У деяких варіантах здійснення, композиція для капсули, представлена в цьому документі, містить від приблизно 37 95 мас./мас. до приблизно 50 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу капсули; внутрішньогранульні ексципієнти, що містять від приблизно 41 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. розріджувачай(ів), від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. розпушувача, від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 8 95 мас./мас. зв'язувального агента, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. поверхнево-активної речовини, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 96 мас./мас. мастильного агента; і позагранульні ексципієнти, що містять від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. мастильного агента, все з розрахунку на загальну масу капсули. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі.

У деяких варіантах здійснення, композиція для капсули, представлена в цьому документі, містить від приблизно 42 95 мас./мас. до приблизно 63 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу капсули; внутрішньогранульні ексципієнти, що містять від приблизно 32 95 мас./мас. до приблизно 38 95 мас./мас. розріджувачай(ів), від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. розпушувача, від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 8 95 мас./мас. зв'язувального агента, від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. поверхнево-активної речовини, від приблизно 0 о мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. мастильного агента; і позагранульні ексципієнти, що містять від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. мастильного агента, все з розрахунку на загальну масу капсули. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі.

У деяких варіантах здійснення, композиція для капсули, представлена в цьому документі, містить від приблизно 51 95 мас./мас. до приблизно 68 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу капсули; внутрішньогранульні ексципієнти, що містять від приблизно 26 95 мас./мас. до приблизно 32 95 мас./мас. розріджувачай(ів), від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. розпушувача, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 9 95 мас./мас. зв'язувального агента, від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. поверхнево-активної речовини, від приблизно 0

Уо мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. гліданту, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. мастильного агента; і позагранульні ексципієнти, що містять від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. мастильного агента, все з розрахунку на загальну масу капсули. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі. 6. Типові таблетовані склади

Для таблетованих композицій може застосовуватися Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль в суміші з одним або білоше фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які використовуються для виробництва таблеток. Приклади таких ексципієнтів включають, без обмеження, розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію, фосфат натрію; гранулюючі агенти і розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль, або альгінову кислоту; зв'язувальні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або аравійська камедь, і мастильний агент, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. Таблетки можуть бути без покриття або вони можуть бути покриті відомими способами нанесення покриття для сповільнення розпаду і абсорбції в шлунково-кишковому тракті і, таким чином, для забезпечення тривалої терапевтичної дії протягом бажаного періоду часу.

Наприклад, може застосовуватися сповільнюючий матеріал, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат.

У певних варіантах здійснення, таблетка є таблеткою з покриттям. У певних варіантах здійснення, покриття є плівковим покриттям. У певних варіантах здійснення, покривним агентом є Орайгу ІІ. У певних варіантах здійснення, покривний агент містить полівініловий спирт.

Можна використовувати будь-який традиційний спосіб отримання таблетки, наприклад, можна використовувати способи, описані в фармакопеях, таких як Фармакопея США і Європейська фармакопея.

У деяких варіантах здійснення, композиція для таблетки, представлена в цьому документі, містить від приблизно 10 95 мас./мас. до приблизно 20 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу таблетки, і ексципієнти, що містять розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості від приблизно 76,5 95 мас./мас. до приблизно 83 95 мас./мас. таблетки, розпушувач у кількості від приблизно З 95 мас./мас. до приблизно 5 95 мас./мас. таблетки і мастильний агент у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. таблетки, всі з розрахунку на загальну масу таблетки. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі.

У деяких варіантах здійснення, композиція для таблетки, представлена в цьому документі, містить від приблизно 48 95 мас./мас. до приблизно 6бО 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу таблетки і ексципієнти, що містять розріджувач (або один або більше розріджувачів) у кількості від приблизно 37,5 95 мас./мас. до приблизно 44 95 мас./мас. таблетки, розпушувач у кількості від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 6 95 мас./мас. таблетки і мастильний агент у кількості від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. таблетки. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі.

У деяких варіантах здійснення, композиція для таблетки, представлена в цьому документі, містить приблизно 37 95 мас./мас. до приблизно 50 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу таблетки; внутрішньогранульні ексципієнти, що містять від приблизно 41 95 мас./мас. до приблизно 45 95 мас./мас. розріджувачай(ів), від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. розпушувача, від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 8 95 мас./мас. зв'язувального агента, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно З 95 мас./мас. поверхнево-активної речовини, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 96 мас./мас. мастильного агента; і позагранульні ексципієнти, що містять від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. мастильного агента, все з розрахунку на загальну масу таблетки. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі.

У деяких варіантах здійснення, композиція для таблетки, представлена в цьому документі, містить від приблизно 42 95 мас./мас. до приблизно 63 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу таблетки; внутрішньогранульні ексципієнти, що містять від приблизно 32 95 мас./мас. до приблизно 38 95 мас./мас. розріджувачай(ів), від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. розпушувача, від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 8 95 мас./мас. зв'язувального агента, від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. поверхнево-активної речовини, від приблизно 0 о мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. мастильного агента; і позагранульні ексципієнти, що містять від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. мастильного агента, все з розрахунку на загальну масу таблетки. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі.

У деяких варіантах здійснення, композиція для таблетки, представлена в цьому документі, містить від приблизно 51 95 мас./мас. до приблизно 68 95 мас./мас. Тріс солі сполуки 1 з розрахунку на загальну масу таблетки; внутрішньогранульні ексципієнти, що містять від приблизно 26 95 мас./мас. до приблизно 32 95 мас./мас. розріджувачай(ів), від приблизно 2 95 мас./мас. до приблизно 4 95 мас./мас. розпушувача, від приблизно 1 95 мас./мас. до приблизно 9 95 мас./мас. зв'язувального агента, від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2 95 мас./мас. поверхнево-активної речовини, від приблизно 0

Уо мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. гліданту, від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 3,0 95 мас./мас. мастильного агента; і позагранульні ексципієнти, що містять від приблизно 0 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. гліданту і від приблизно 0,5 95 мас./мас. до приблизно 2,0 95 мас./мас. мастильного агента, все з розрахунку на загальну масу таблетки. У одному варіанті здійснення, Тріс сіль містить Форму С Тріс солі. 7. Інші склади

Для водних суспензій, сполуку за цим винаходом змішують з ексципієнтами, прийнятними для підтримки стабільної суспензії. Приклади таких ексципієнтів включають, без обмеження, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і аравійську камедь.

Пероральні суспензії також можуть містити диспергувальні або змочувальні агенти, такі як фосфатид, що існує в природі, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, поліоксіетиленстеаратом, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюжковими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанолом, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними складними ефірами, отриманими з жирних кислот і гекситу, такими як моноолеат поліоксіетиленсорбіту, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними складними ефірами, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеату полієтиленсорбітану. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів, наприклад етил або н-пропіл п-гідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизаторів і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.

Масляні суспензії можуть бути складені суспендуванням сполуки за цим винаходом в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт.

Підсолоджувачі, такі як вказані вище, і ароматизатори можуть бути додані для отримання приємних на смак пероральних препаратів. Ці композиції можуть бути збережені додаванням антиоксиданта, такого як аскорбінова кислота.

Дисперговані порошки і гранули, прийнятні для приготування водної суспензії додаванням води,

можна складати змішуванням сполуки за цим винаходом з диспергувальним або змочувальним агентом, суспендувальним агентом і одним або більше консервантами. Приклади прийнятних диспергувальних або змочувальних агентів і суспендувальних агентів згадані вище. Також можуть бути присутніми додаткові ексципієнти, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори і барвники.

Фармацевтичні композиції за цим описом також можуть бути у формі емульсій масло-в-воді.

Масляна фаза може бути рослинною олією, наприклад, оливковою олією або арахісовою олією, або мінеральним маслом, наприклад, рідким парафіном і їх сумішами. Придатними емульгаторами можуть бути камеді, які існують в природі, наприклад, аравійська камедь або трагакантова камедь, фосфатиди, які існують в природі, наприклад, соєві боби, лецитин і складні ефіри або неповні ефіри, отримані з жирних кислот і гекситу, ангідриди, наприклад, сорбітанмонолеат і продукти конденсації вказаних неповних ефірів з етиленоксидом, наприклад, монолеатом поліоксіетиленсорбітану. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі і ароматизатори.

Сиропи і еліксири можуть бути складені з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом або сахарозою. Такі склади можуть також містити пом'якшувач, консервант і ароматизатор, і барвники. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильних ін'єкційних препаратів, водної суспензії або масляної суспензії. Ця суспензія може бути складена за методиками, відомими в даній галузі техніки, з використанням одного з декількох придатних диспергувальних або змочувальних агентів і суспендувальних агентів, які були згадані вище. Стерильний препарат для ін'єкцій також може бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3- бутандіолі. До прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, належать маніт, вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно використовуються як розчинник або суспендувальне середовище. Для цієї мети можна використовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, знаходять застосування при приготуванні ін'єкційних препаратів.

Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль також можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення препарату. Ці композиції можуть бути приготовані змішуванням лікарського засобу з придатним неподразнювальним ексципієнтом, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі і тому буде плавитися в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такими матеріалами є олія какао, бджолиний віск і полієтиленгліколі.

Композиції для парентерального введення вводять у стерильному середовищі. Залежно від використовуваного носія і концентрації лікарського засобу в складі, парентеральний склад може бути або суспензією, або розчином, що містить розчинений лікарський засіб. До парентеральних композицій також можна додавати ад'юванти, такі як місцеві анестетики, консерванти і буферні агенти.

Інший варіант здійснення винаходу являє собою рідкий склад, що містить натрієву сіль сполуки 1, яка підходить для перорального або парентерального введення. Звичайно рідкий склад є водним. Для перорального введення можуть бути додані певні підсолоджувачі і/або ароматизатори, і/або барвники.

Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з одним або декількома фармацевтичними ексципієнтами для отримання стандартної дозованої форми, буде варіюватися залежно від пацієнта, якого лікують, і конкретного способу введення. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить від приблизно 10 мг до приблизно 1500 мг Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі (з розрахунку на масу вільної форми сполуки 1, за винятком маси будь-якого конформера, утворювача солі, води для гідратації, розчинника для сольватації і подібних).

В деяких варіантах здійснення, Фармацевтична композиція містить від приблизно 90 мг до приблизно 240 мг; від приблизно 100 мг до приблизно 240 мг; від приблизно 10 мг до приблизно 500 мг; або від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг сполуки 17 або фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить приблизно 10 мг, приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 90 мг, приблизно 100 мг, приблизно 110 мг, приблизно 120 мг, приблизно 125 мг, приблизно 130 мг, приблизно 140 мг, приблизно 150 мг, приблизно 160 мг, приблизно 170 мг, приблизно 175 мг, приблизно 180 мг, приблизно 190 мг, приблизно 200 мг, приблизно 210 мг, приблизно 220 мг, приблизно 225 мг, приблизно 230 мг, приблизно 240 мг, приблизно 250 мг, приблизно 260 мг, приблизно 270 мг, приблизно 275 мг, приблизно 280 мг, приблизно 290 мг або приблизно 300 мг Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція містить приблизно 350 мг, приблизно 400 мг, приблизно 450 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, приблизно 650 мгГг, приблизно 700 мг, приблизно 750 мг, приблизно 800 мг, приблизно 850 мг, приблизно 900 мг, приблизно 950 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1150 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1400 мг, або приблизно 1450 мг або приблизно 1500 мг. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція має форму перорально прийнятної дозованої форми, такої як, наприклад, капсула, і містить приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 90 мг, приблизно 100 мг, приблизно 110 мг,

приблизно 120 мг, приблизно 125 мг, приблизно 130 мг, приблизно 140 мг, приблизно 150 мг, приблизно 160 мг, приблизно 170 мг, приблизно 175 мг, приблизно 180 мг, приблизно 190 мг, приблизно 200 мг, приблизно 210 мг, приблизно 220 мг, приблизно 225 мг, приблизно 230 мг, приблизно 240 мг, приблизно 250 мг, приблизно 260 мг, приблизно 270 мг, приблизно 275 мг, приблизно 280 мг, приблизно 290 мг або приблизно 300 мг Тріс солі сполуки 1.

Способи лікування, застосування для виробництва лікарського засобу, солі або кристалічні форми для застосування в лікуванні захворювання

У одному аспекті, кристалічна і аморфна форми, описані в цьому документі, і їхні фармацевтичні композиції є інгібіторами ОНОБН (але не обмежені цим) і звичайно використовуються для лікування першопричинного захворювання ОНООЮН. Тріс(гідроксиметил)амінометанова сіль сполуки 1, описана в наступних абзацах, включає будь-які Тріс солі відповідно до першого - двадцять п'ятого варіантів здійснення, описаних вище. Кристалічна форма сполуки 1, описана в наступних абзацах, включає будь-яку кристалічну Форму відповідно до будь-якого з двадцять сьомого - п'ятдесят дев'ятого варіантів здійснення, описаних вище.

У одному аспекті, цей опис стосується способу лікування раку у суб'єкта, що включає введення суб'єкту ефективної кількості тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1, натрієвої солі сполуки 1, кристалічної Форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції. У іншому аспекті, цей опис стосується застосування трісгідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1, натрієвої солі сполуки 1, кристалічної Форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції для виробництва лікарського засобу для лікування раку. У ще одному аспекті, цей опис стосується тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1, натрієвої солі сполуки 1, кристалічної Форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції для лікування раку.

У деяких варіантах здійснення, рак включає солідну пухлину. У деяких варіантах здійснення, рак вибраний з раку легень, раку грудей, тричі негативного раку грудей, меланоми, гліобластоми, раку простати, раку товстої кишки, раку підшлункової залози, раку кісток, раку голови або шиї, раку шкіри, шкірного або внутрішньоочного злоякісного ендометрія, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку статевого члена, солідних пухлин дитячого віку, раку нирки або сечоводу, карциноми ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), пухлинного ангіогенезу, пухлини осі хребта, гліоми стовбура головного мозку, аденоми гіпофізу, саркоми Капоші, епідермоїдного раку, плоскоклітинного раку, раку, викликаного навколишнім середовищем і РТЕМ мутантного раку. У деяких варіантах здійснення, рак вибраний з раку жовчних шляхів або раку фатерова соска, недрібноклітинного раку легені, бронхоальвеолярної карциноми, раку печінки, раку яєчників і раку верхніх відділів травного тракту. У іншому варіанті здійснення, раком є гематологічний рак. У одному варіанті здійснення, гематологічний рак вибраний з мієломи, лімфоми і лейкозу. У одному варіанті здійснення, гематологічний рак вибраний з гострого мієлоїдного лейкозу, множинної мієломи, В- пролімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хвороби Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, фолікулярної лімфоми, дифузної В-великоклітинної лімфоми, анапластичної великоклітинної лімфоми, мантійноклітинної лімфоми, лімфоцитарної лімфоми, раку сечового міхура, первинної лімфоми ЦНС і Т-клітинної лімфоми; в одному варіанті здійснення, гематологічний рак вибраний з резистентного до хіміотерапії гострого мієлоїдного лейкозу, резистентного до цитарабіну гострого мієлоїдного лейкозу, гострого моноцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, дифузної змішаної клітинної лімфоми, мієлодиспластичного синдрому, мієлодиспластичного/мієлопроліферативного новоутворення, первинної ефузійної лімфоми, еритролейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, хронічного моноцитарного лейкозу, подвійної дифузної В-великоклітинної лімфоми і потрійної дифузної В- великоклітинної лімфоми. У одному варіанті здійснення, гематологічний рак вибраний з ангіомунобластної лімфоми, лімфоми Беркіта, Беркіт-подібної лімфоми, бластної МК-клітинної лімфоми, шкірної Т-клітинної лімфоми, лімфобластної лімфоми, МАІТ-лімфоми, В-великоклітинної лімфоми середостіння, вузлової В-клітинної лімфоми з клітин маргінальної зони, малої лімфоцитарної лімфоми, лімфоми щитовидної залози, фолікулярної лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, есенційної тромбоцитемії, хронічного ідіопатичного мієлофіброзу й істинної поліцитемії.

У додатковому аспекті, цей опис стосується способу лікування раку у суб'єкта, де рак відповідає на інгібування дигідрооротатдегідрогенази, що включає введення суб'єкту ефективної кількості тріс(гідроксиметил)іамінометанової солі сполуки 1 (або однієї з її описаних кристалічних форм), натрієвої солі сполуки 1, кристалічної форми сполуки 1 або їхніх фармацевтичних композицій. У іншому аспекті, цей винахід стосується застосування тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1, натрієвої солі сполуки 1, кристалічної форми сполуки 1 або їхніх фармацевтичних композицій для виробництва лікарського засобу для лікування раку, де рак відповідає на інгібування дигідрооротатдегідрогенази. У ще одному аспекті, цей опис стосується тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1, натрієвої солі сполуки 1, кристалічної форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції для лікування раку, де рак відповідає на інгібування дигідрооротатдегідрогенази. У одному варіанті здійснення, рак може бути вибраний зі списку раків, представленого вище.

У додатковому аспекті, цей опис стосується способу лікування стану або захворювання, вибраного з вірус-опосередкованого захворювання, відторгнення трансплантата, ревматоїдного артриту, псоріазу, аутоімунного захворювання або запального розладу у суб'єкта, що включає введення суб'єкту ефективної кількості тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1 (або однієї з її описаних кристалічних форм), натрієвої солі сполуки 1, кристалічної форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції У іншому аспекті, цей опис стосується застосування тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1, натрієвої солі сполуки 1, кристалічної форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції для виробництва лікарського засобу для лікування стану або захворювання, вибраного з вірус-опосередкованого захворювання, відторгнення трансплантата, ревматоїдного артриту, псоріазу, аутоїмунного захворювання або запального розладу.

У ще одному аспекті, цей опис стосується тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1, натрієвої солі сполуки 1, кристалічної Форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції для лікування стану або захворювання, вибраного з вірус-опосередкованого захворювання, відторгнення трансплантата, ревматоїдного артриту, псоріазу, аутоїмунного захворювання або запального розладу.

У іншому аспекті, цей опис стосується способу інгібування росту і/або метастазів пухлинних клітин у суб'єкта, де пухлинні клітини відповідають за інгібування дигідрооротатдегідрогенази, що включає введення суб'єкту ефективної кількості тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1 (або однієї з її описаних кристалічних форм), натрієвої солі сполуки 1, кристалічної Форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції.

У іншому аспекті, цей опис стосується способу інгібування дигідрооротатдегідрогенази у суб'єкта, де пухлинні клітини відповідають на інгібування дигідрооротатдегідрогенази, що включає введення суб'єкту ефективної кількості тріс(гідроксиметил)амінометанової солі сполуки 1 (або однієї з її описаних кристалічних форм), натрієвої солі сполуки 1, кристалічної Форми сполуки 1 або їхньої фармацевтичної композиції.

Іншим варіантом здійснення за винаходом є спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку,

Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю. Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль переважно представлена у вигляді Її) Тріс солі (наприклад, в аморфній формі або в одній з описаних кристалічних форм); ії) натрієвої сіль сполуки 1; іїї) однієї з описаних кристалічних форм сполуки 1; або їм) аморфної форми сполуки 1. Раком, що піддається лікуванню, є гематологічний рак, вибраний з мієломи, лімфоми, лейкозу, такого як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічного мієлопроліферативного захворювання, моноклональної гамопатії неясного значення, мієлодиспластичного синдрому, амілоїдозу і мієлодиспластичних/мієлопроліферативних новоутворень; мієломою, що піддається лікуванню, є множинна мієлома, амілоїдоз, плазмоцитома, моноклональна гамопатія неясного значення, безсимптомна мієлома, симптоматична мієлома і хвороба Калера; лімфомою, що піддається лікуванню, є анапластична великоклітинна лімфома, лімфома Беркіта, Беркіт- подібна лімфома, шкірна Т-клітинна лімфома, дифузна В-великоклітинна лімфома, дифузна В-великоклітинна лімфома, лімфобластна лімфома, МАГ Т-лімфома, В- великоклітинна лімфома середостіння, вузлова В-клітинна лімфома з клітин маргінальної зони, мала лімфоцитарна лімфома, лімфома щитовидної залози і макроглобулінемія Вальденстрема; хронічним мієлопроліферативним захворюванням, що піддається лікуванню, є есенційна тромбоцитемія, хронічний ідіопатичний мієлофіброз й істинна поліцитемія; і лейкоз, який лікують, вибирають із гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), волосатоклітинного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу і хронічного лімфобластного лейкозу.

У ще одному аспекті, цей опис стосується способу лікування раку у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі. У одному варіанті здійснення, Сполукою 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю є тріс(гідроксиметил)амінометанова (Тріс) сіль сполуки 1, як описано в цьому документі (включаючи всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі), натрієва сіль сполуки 1, як описано в цьому документі, або вільна кислота Сполуки 1 (включаючи всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі), де реалізована одна зі схем дозування, описаних у наступному абзаці. У одному варіанті здійснення, суб'єкта лікують введенням ефективної кількості кристалічної Тріс солі сполуки 1 суб'єкту. У одному конкретному варіанті здійснення, кристалічна Тріс сіль є кристалічною Формою С Тріс солі, як описана в цьому документі. У іншому варіанті здійснення, суб'єкта лікують введенням ефективної кількості кристалічної форми вільної кислоти Сполуки 1 суб'єкту.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) один раз на тиждень протягом одного або більше 28-денних або 4-тижневих циклів.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) протягом періоду від 2 до 5 днів кожного тижня, де 1 цикл терапії визначається як 4 послідовні тижні лікування.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) протягом від 2 до 4 послідовних днів, з подальшою 3-5- денною перервою кожного тижня, протягом одного або більше 28-денних або 4-тижневих циклів.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) протягом 2 послідовних днів, з подальшою 5-денною перервою кожного тижня, протягом одного або більше 28-денних або 4-тижневих циклів.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) протягом З послідовних днів, з подальшою 4-денною перервою кожного тижня, протягом одного або більше 28-денних або 4-тижневих циклів.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) протягом 4 послідовних днів, з подальшою З3-денною перервою кожного тижня, протягом одного або більше 28-денних або 4-тижневих циклів.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) протягом від 2 до 4 послідовних днів, з подальшою 3-5- денною перервою кожного тижня, протягом одного або більше 28-денних або 4-тижневих циклів, де кількість послідовних днів лікування підвищують, протягом щонайменше одного з тижнів 28-денних або 4-тижневих циклів. У іншому варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) протягом від 2 до 4 послідовних днів, з подальшою 3-5- денною перервою кожного тижня, протягом одного або більше 28-денних або 4-тижневих циклів, де кількість послідовних днів лікування знижують, протягом щонайменше одного з тижнів 28-денних або 4-тижневих циклів.

У іншому варіанті здійснення, ефективну кількість сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) вводять суб'єкту протягом 2 послідовних днів, з подальшою 5-денною перервою протягом першого тижня 28-денних або 4-тижневих циклів, де кількість послідовних днів лікування підвищують протягом щонайменше одного з тижнів 28-денних або 4-тижневих циклів. У іншому варіанті здійснення, ефективну кількість сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) вводять суб'єкту протягом 2 послідовних днів, з подальшою 5-денною перервою протягом першого тижня 28-денних або 4-тижневих циклів, де кількість послідовних днів лікування знижують протягом щонайменше одного з тижнів 28-денних або 4-тижневих циклів.

У іншому варіанті здійснення, ефективну кількість сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) вводять суб'єкту протягом З послідовних днів, з подальшою 4-денною перервою протягом першого тижня 28-денних або 4-тижневих циклів, де кількість послідовних днів лікування підвищують протягом щонайменше одного з тижнів 28-денних або 4-тижневих циклів. У іншому варіанті здійснення, ефективну кількість сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) вводять суб'єкту протягом З послідовних днів, з подальшою 4-денною перервою протягом першого тижня 28-денних або 4-тижневих циклів, де кількість послідовних днів лікування знижують протягом щонайменше одного з тижнів 28-денних або 4-тижневих циклів.

У іншому варіанті здійснення, ефективну кількість сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) вводять суб'єкту протягом 4 послідовних днів, з подальшою 3-денною перервою протягом першого тижня 28-денних або 4-тижневих циклів, де кількість послідовних днів лікування підвищують протягом щонайменше одного з тижнів 28-денних або 4-тижневих циклів. У іншому варіанті здійснення, ефективну кількість сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) вводять суб'єкту протягом 4 послідовних днів, з подальшою З3-денною перервою протягом першого тижня 28-денних або 4-тижневих циклів, де кількість послідовних днів лікування знижують протягом щонайменше одного з тижнів 28-денних або 4-тижневих циклів.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) перорально. У одному варіанті здійснення, ефективну кількість сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) вводять у вигляді пероральної капсули. У іншому варіанті здійснення, ефективну кількість сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) вводять у вигляді пероральної таблетки.

У одному варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) один раз на добу (00). У іншому варіанті здійснення, схема дозування для способу лікування раку, описаного в попередніх параграфах, включає введення ефективної кількості сполуки 1 (включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми вільної кислоти Сполуки 1, описані в цьому документі) або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, Тріс солі сполуки 1, включаючи аморфну форму і всі частково кристалічні або кристалічні форми Тріс солі сполуки 1, описані в цьому документі, або натрієвої солі сполуки 1) два рази на добу (ВІ).

У одному варіанті здійснення, рак, який лікують способом, описаним в двох попередніх параграфах, вибраний зі списків солідних пухлин і гематологічних раків, представлених в цьому документі. У одному варіанті здійснення, раком є неходжкінська лімфома або лімфома Ходжкіна. У одному конкретному варіанті здійснення, суб'єкт, що лікується, належить до субпопуляції пацієнтів з неходжкінською лімфомою або лімфомою Ходжкіна, де неходжкінська лімфома або лімфома Ходжкіна прогресує, незважаючи на попереднє лікування, і для яких недоступна додаткова ефективна (лікувальна або така, що збільшує тривалість життя) стандартна терапія. Іншими словами, суб'єкт, якого лікують, належить до субпопуляції резистентної або рефрактерної неходжкінської лімфоми або лімфоми Ходжкіна. У одному варіанті здійснення, стандартною лікувальною терапією є високодозована хіміотерапія і трансплантація аутологічних стовбурових клітин (НО-А5СТ). У одному варіанті здійснення, неходжкінська лімфома або лімфома Ходжкіна рецидивує у пацієнта після НО-

А5СТ. Іншими словами, суб'єкт, якого лікують, належить до субпопуляції рецидивуючої неходжкінської лімфоми або лімфоми Ходжкіна (наприклад, рецидивуючої після НО-АЗСТ). У іншому варіанті здійснення, суб'єкт не підходить для НО-А5СТ. У іншому варіанті здійснення, у суб'єкта була відмова від НО-А5СТ.

У одному варіанті здійснення, лімфомою відповідно до цього опису є: а) новоутворення зі зрілих В-клітин; р) новоутворення зі зрілих Т- і МК-клітин; с) лімфома Ходжкіна; а) пов'язаний з імунодефіцитом лімфопроліферативний розлад.

Винахід ілюструється наступними прикладами, які не призначені для обмеження.

ПРИКЛАДИ

Як показано в прикладах нижче, кристалічну і аморфну форми отримують згідно з наступними загальними методами.

Приклад 1 - Скорочення, розчини, інструменти, синтез сполуки 1

Типові застосовувані скорочення показані нижче.

Таблиця 1

Скорочення нюиииининнннннннншшш

Прадуси.д/////77771111111111111111

Еквіваленти. 77777771 (екв.

об'єм 11111111 Щоб

Ват////111111111111111111111111111111111111ІВ 11111111

Розчини

Еаззог)/5ОБЕ (імітація шлункового соку у стані натщесерце)

Зважують 100 мг хлориду натрію в 50 мл мірній колбі. Додають прийнятний об'єм очищеної води і обробляють ультразвуком до повного розчинення всіх твердих речовин. Додають достатню кількість очищеної води, близьку до цільового об'єму, і доводять до рН 1,6. Зважують 3 мг

Еаззіг/Ре55ІР/Рав5О порошку в мірній колбі і обробляють ультразвуком до повного розчинення порошку. Розбавляють до цільового об'єму очищеною водою і ретельно змішують.

ЕазозієЕ (імітація кишкового соку в стані натщесерце)

Зважують 0,170 годноосновного фосфату натрію, 0,021 г гідроксиду натрію і 0,31 г хлориду натрію в 50 мл мірній колбі. Додають прийнятний об'єм очищеної води і обробляють ультразвуком до повного розчинення всіх твердих речовин. Додають достатню кількість очищеної води, близьку до цільового об'єму, і доводять до рН 6,5. Зважують 110 мг Раззіє/Ре55Іє/РазОов порошку в мірній колбі і обробляють ультразвуком до повного розчинення порошку. Розбавляють до цільового об'єму очищеною водою і ретельно змішують.

ЕезоіР (імітація кишкового соку в стані ситості)

Зважують 0,41 мл крижаної оцтової кислоти, 0,202 г гідроксиду натрію і 0,594 г хлориду натрію в 50 мл мірній колбі. Додають прийнятний об'єм очищеної води і обробляють ультразвуком до повного розчинення всіх твердих речовин. Додають достатню кількість очищеної води, близьку до цільового об'єму, і доводять до рН 5,0. Зважують 560 мг РазвбІє/Рез5Іг/БРа5ЗоОб порошку в мірній колбі і обробляють ультразвуком до повного розчинення порошку. Розбавляють до цільового об'єму очищеною водою і ретельно змішують.

ПРД

Дані ПРД збирають із застосуванням рентгенівського порошкового дифрактометра РАМаї/уїсаї

Х'Реп. Зразок розподіляють у середині бі тримача з нульовим фоном. Параметри ПРД перераховані в таблиці 2.

Таблиця 2

Параметри ПРД

Си, Ка, Си, Ка,

Кат (А): 1,540598, Ка! (А): 1,540598,

Довжина рентгенівської хвилі Ка?г (А): 1,544426 Коа?г (А): 1,544426

Співвідношення інтенсивності! Співвідношення інтенсивності

Каг2/Ка!1: 0,50 Каг/Ка!1: 0,50

ТГА ї ДСК

Дані ТГА збирають із застосуванням ТА 20500/95000 ТГА від ТА Іпзігитепів, і ДСК проводять із застосуванням ТА 0200/02000 ДСК від ТА Іпоігитепів. Детальні параметри перераховані в таблиці 3.

Таблиця З

Параметри для ТГА і ДСК деп

ДСП вимірюють через 5М5 (Зипасе Меазигетепі бузіет5) БМ5 Іпігіпзіс. Відносну вологість при 25 "С калібрують по точці розпливання ГіСІ, Мо(МОз)» і КСІ. Параметри тесту ДСП перераховані в таблиці 4.

Таблиця 4

Параметри ДСП о ВВ від 90 95 ВВ до 95 95 ВВ

ВЕРХ

Застосовують Адіїепі 1260 ВЕРХ з датчиком ОА, і детальні умови хроматографії для аналізу розчинності перераховані в таблиці 5.

Таблиця 5

Умови хроматографії для аналізу розчинності 00011115

Таблиця градієнта 00002700 111111111111111111801с1 01201117 Ї11111111111180сСс21

І"ІНЯМР розчину

І"ІНЯМР розчину проводять на ВгиКег 400М ММЕ Зресіготеїег із застосуванням ДМСО-ав.

Синтез сполуки 1

Синтез не кристалічної сполуки 1, тобто не кристалічної вільної кислоти, вже описаний в публікації

Міжнародної заявки на патент Мо УМО 2014/128669 і патенті США Мо 9,630,932.

Додаткові способи синтезу не кристалічної сполуки 1 описані на схемах 1 і 2.

Схема 1 сон

Вг Вг ві он Вг / Ре(аррОСІ, бен о 7 - 565 5-6 косо, тон, 60 ес сом Фф сі І 57 ЗВ 59

Ве мо, 52 п-Висі

В(О-ІРІ)», -80 «С (ОН). соме соме со,Ме | соме Я

Стадія 1 Н Стадія 2 М Стадія З ії 9 мемнунсі -000 Бе, НОдс - мамо, М ---- - ньту я явл хх з к со. Ммеон ЗМ водн. НСІ Ка

Вг мо. ЕФА/НО Вг мо, Ве Мн. Вг 7 55 56 50 53 54 соМе / сон /

М М, ; х

Стадія 4 ме Стадія З р

РФ(РРНУ)», СІ, к маон М - 0101327 -- -- --

Толні/З М водн. КСО 75-80еС меон/но 51 Сполука 1

Схема 2 сон і ,;сСІ

Вг Вг ві он Вг / Ре(аррОСІ, он В зе косо», Толн, 60 с сон Фф сі І 57 ЗВ 59

Ве мо, 52 п-Висі

В(О-іРг)», -80 «С (ОН), соме соме со, Ме | соме 2

Стадія / н Стадія 2 М Стадія З ії

С мемнунсі - РуСН, те мамо» М -- - -яьжьЬишляье --н-- 3-25 зе я со» ІРАс; З М водн. НСЇ; М

Ве мо, ЕД Вг мо, нх Вг Мн. ТолНуептан: Ве со 53 54 55 перекристалізація 56 56 х-сі, НВО, може бути біс (НСІ) сіллю соМе / сон /

М

М

; х

Стадія 4 м Стадія З і й

Р(РРИз), СІ; М масн М - 6(6ШВИШЙ;НИ - - - -8-к - 7 ж Ст-ж

Толн/З М водн. К.СОЗ 75-80еС меон/н,о , 511 Сполука 1

Татразаміщену ароматичну 53 синтезують по більш ранніх прецедентах, починаючи з 51. Див. публікацію заявки на Міжнародний патент Мо М/О2012/142513 ії Спі-Гіпй еї аї., У. Адгісийшга! х Роса

Спет. 2016, 64(18) 3533, додаткова інформація, сторінка 57. 53 амінують нуклеофільним ароматичним заміщенням хлоридної групи метиламіном в присутності водної основи і етилацетату з отриманням 54. Нітро функціональну групу в 54 відновлюють або із залізом в присутності кислоти (такої як оцтова кислота), з паладієм на вугіллі (з або без ванадію), або з паладієм на вугіллі. У деяких випадках, застосування паладію на вугіллі викликає дебромування. Проміжний діамін (55) може застосовуватися безпосередньо на наступній стадії, як показано на схемі 1, і може бути виділений у вигляді солі (НСІ або Н25О») як показано на схемі 2. 55, у вигляді або вільної основи, або солі, перетворюють у бромтриазол 56 взаємодією з нітритом натрію у водному хлороводні.

Паралельно, 2-метилборонову кислоту (57) поєднують з 4-йодбромбензолом (58) в умовах сполучення Сузукі з отриманням біфенілу 59. Бромід в 59 міняють на функціональну групу боронової кислоти через низькотемпературний обмін літій-галоген і реакцію з триізопропілборатом (510).

Розчин бромтриазолу (56) і боронової кислоти (510) в толуолі поєднують з умовах Ра-каталізу в присутності водного карбонату калію (сполучення Сузукі) з отриманням 511. Метиловий ефір в 511 гідролізують до карбонової кислоти з водним гідроксидом натрію в метанолі з отриманням вільної кислоти Сполуки 1.

Приклад 2 - Аморфна тверда дисперсія сполуки 1

Сполуку 1 і ацетат сукцинат гіпромелози-МО (ацетат сукцинату гіпромелози, сорт МО, ЗПіп-ЕїЇби

Спетіса! бо.) (НРМСАБ) (50 95/50 95, мас./мас.) зважують і розчиняють в метанолі і сушать розпиленням на Віиснпі В-290 з отриманням твердої дисперсії аморфної сполуки 1 і сукцинату ацетату гіпромелози (НРМСА5). Параметри сушіння розпиленням включають азот як висушувальний газ, температура на вході - приблизно від 80 "С до 95 "С, температура на виході - приблизно від 37 "С до 45 "С, концентрація розпилюваного розчину - приблизно 15 95 мас./мас. Аморфну тверду дисперсію потім сушать у вакуумній печі протягом від 12 до 18 годин при 40 "С і потім піддають скринінгу.

Аморфна тверда дисперсія може бути упакована в подвійні поліетиленові пакети з витою нейлоновою стяжкою і розміщують у контейнер із поліетилену високої густини (НОРЕ), який містить осушувам, і зберігають при 2-8 "С до наступної стадії обробки.

Приклад З - Скрінінг поліморфу і солі сполуки 1

Поліморфний скринінг

Всього 74 експерименти з поліморфним скринінгом проводять різними способами кристалізації з розчину і переходу твердої речовини, як перераховано в таблиці б. Виділені тверді речовини характеризують із застосуванням ПРД, ТГА і ДСК (див. таблицю 7) і результати порівняння зі зразком на фіг. 2 показують, що було отримано чотири різні кристалічні форми.

Таблиця 6

Суть експериментів поліморфного скринінгу вільної кислоти Сполуки 1

Кількість . . . певен 012 (веннювнюс 2, Вільна кислота, Форма С кристалізація

Таблиця 7

Суть характеризації твердого стану вільної кислоти Форм А/В/С/О0

Кристалічна форма о (температура початку Ідентифікація (95 мас.) о розкладання, С)

"; При нагріванні до 150 "С вільної форми типу С не спостерігається жодної зміни твердої форми зі зниженою втратою маси 2,3 95. "«7 Екзотермічний пік, пікова температура.

Характеризація ідентифікованих кристалічних форм вільної кислоти Сполуки 1

Типовий зразок кожної ідентифікованої форми (Форми А/В/С/О3) характеризують із застосуванням

ТГА і ДСК. Експерименти з нагріванням також проводять для вивчення відношення між різними формами.

Вільна кислота, Форма А

ПРД вільної кислоти Форми А показана на фіг. 2А, і список піків показаний на фіг. 28. ТГА/ДСК криві на фіг. ЗС показують втрату маси 1,095 аж до 200 "С і слабкий екзотерм при 212,1 "С (пікова температура) перед гострим ендотермом при 326,8 "С (температура початку розкладання). Нагрівання показує відсутність зміни форми для вільної кислоти Форми А після нагрівання до 150 "С і подальшого охолоджування до умов навколишнього середовища. Форма А перетворюється в Форму В після нагрівання до 220 "С. Основуючись на низькій втраті маси по ТГА і результатів експерименту з нагріванням, вільна форма Типу А приблизно є безводною формою.

Вільна кислота, Форма В

Вільна кислота Форми В може бути отримана в експериментах з нагріванням і суспендуванням при

КТ/50 "С. Вільну кислоту Форми В отримують нагріванням вихідної вільної кислоти Форми А до 2207 з подальшим охолоджуванням до умов навколишнього середовища, і ПРД показана на фіг. ЗА, де список піків показаний на фіг. ЗВ ії ТГА/ДСК криві на фіг. ЗС показують втрату маси 2,9 95 аж до 200 "Сі єдиний гострий ендотерм при 321,9 "С (температура початку розкладання). Об'єднуючи спосіб отримання (перетворення з безводної вільної кислоти Форми А) і чистих кривих ТГА/ДСК, вільна кислота Форми В приблизно є гігроскопічною безводною формою.

Вільна кислота, Форма С

Вільна кислота Форми С може бути отримана додаванням антирозчинника, випарюванням, повільним охолоджуванням і суспендуванням і т. д. Вільну кислоту Форми С отримують суспендуванням вихідної сполуки 1 в 1,4-діюксані при КТ протягом -2 днів, ПРД показана на фіг. 4А і відповідний список піків показаний на фіг. 48. ТГА/ДСК криві на фіг. 4С показують втрату маси 3,6 95 аж до 200 "С і єдиний гострий ендотерм при 322,5 "С (температура початку розкладання). Нагрівання показало відсутність зміни форми для вільної кислоти Форми С після нагрівання до 150 "С, і вона перетворює в Форму В після нагрівання до 300 "С. Характеризацію ТГА потім проводять для нагрітої вільної кислоти Форми С і спостерігають зниження втрати маси ТГА (від 3,6 95 до 2,3 95 аж до 200 7С).

На основі ТГА/ДСК їі результату експерименту з нагріванням, вільна кислота Форми С приблизно є гігроскопічною безводною формою.

Вільна кислота, Форма О

Вільна кислота Форми ЮО може бути отримана суспендуванням у множині систем розчинників.

Вільну кислоту Форми О отримують суспендуванням вихідної сполуки 1 в ЕАс при КТ протягом «7 днів, і ПРД показана на фіг. 5А, з відповідним списком піку, показаним на фіг. 5В. ТГА/ДСК криві на фіг. 5С показують втрату маси 1,0 95 аж до 200 "С і слабкий ендотерм при 286,7 "С (температура початку розкладання) перед гострим ендотермом при 327,4 "С (температура початку розкладання). Нагрівання показало перетворення вільної кислоти Форми О у Форму В після нагрівання до 305 "С. На основі низької втрати маси по ТГА і експериментів із нагріванням, вільна кислота Форми О приблизно є безводною формою.

Дослідження термодинамічної стабільності

Для дослідження і порівняння термодинамічної стабільності ідентифікованих чотирьох кристалічних форм сполуки 1 (вільна кислота, Форма А/В/С/О), проводять дві стадії експериментів порівняння суспензій, з яких перша призначена для дослідження безводної системи розчиннику, і друга стадія - для систем розчинників з різною активністю води (ам).

На першій стадії, 72 мг кожної твердої форми (вільна кислота, Форма А/В/С/О)) спочатку фізично змішують, потім додають 0,5 мл розчиннику для отримання суспензії. При різних умовах суспендування невелику кількість твердої речовини виділяють після -7 днів для проведення ПРД.

Згідно з характеризацією ПРД, вільна кислота Форми А/В/С перетворюється у Форму О після суспендування при КТ, 50 "С і 70 "С, показуючи, що Форма О є більш термодинамічно стабільною, ніж

Форма А/В/С при температурі від КТ до 70 "С.

Для подальшого вивчення впливу вмісту води на співвідношення перетворення застосовують шість умов з різною активністю води і температурами. Приблизно 2 мг кожної твердої форми (вільна кислота, Форма А/В/С/О0) змішують і суспендують в 1,0 мл відповідних систем розчинників. Після суспензії протягом «1 місяця, тверді речовини виділяють для ПРД. Згідно з характеризацією ПРД, вільна кислота Форми А/В/С перетворюється в Форму О після суспендування при КТ, 50 "Сі 70 с, показуючи, що Форма О більш стабільна, ніж Форма А/В/С в сумішах розчинників з різною активністю води. (ам: 0-1).

Скринінг солі

Для скринінгу солі застосовують опосередковану розчинником реакцію кристалізації. Всього проводять 55 скринінгових експериментів з сіллю, включаючи 10 проти-іонів і п'ять різних розчинників, а також п'ять контрольних експериментів. Конкретні методики експериментів описані таким чином:

Зважують «15 мг вільної форми Типу А і молярний еквівалент проти-іонів в кожній пробірці для

ВЕРХ;

Додають 0,5-1,0 мл відповідного розчиннику для отримання суспензії або розчину;

Перемішують суміші магнітним змішувачем (1000 об./хв.) при КТ (25:53 "С) протягом -2 днів;

Виділяють тверді речовини, що залишилися, центрифугуванням (10000 об./хв., 2 хв.);

Характеризуються тверді речовини ПРД після сушіння при 50 "С протягом -2 годин.

Як підсумовано в таблиці 8, було ідентифіковано 12 потенційних сольових піків, включаючи п'ять піків солі Ма (Тип А-Е), три піки солі Са (Тип А-С), один пік солі Ма (Тип А), два піки Тріс солі (Форми

А Її В) і один пік солі бетаїну (Тип А) (виділені жирним шрифтом в таблиці 8). Характеризація в твердому стані ідентифікованих сольових піків описана в таблиці 9.

Таблиця 8

Суть результатів скринінгу солі для Сполуки 1 проти А В с р АНІ ротилон ЕЮН ацетон тГгФ 1,4-діоксан и. об/об)

Ма сіль Тип . ж . х ВіІЛЬна форма Ма сіль Тип (Чиста) (Чиста) (Чиста) вільна форма! вільна форма .

З |М9(ОН)2 |Типсе Тип С Ма сіль Тип А мо бле лит В Ма сіль Тип А «Ма(ОН)»г «Ма(ОН)г «Мо(ОН)» вільна форма! вільна форма вільна форма | вільна форма вільна а |МНОН о |типвесо/|типв Тип С" Тип В кислота

Форма В овуяе (дтеетесореатне Гете зоре Гл |тріс . . . . кислота солі солі солі солі

Форма С слабка слабка аргінін аморфна" кристалічність |аморфна" кристалічність |аморфна" аморфна аморфна . . . . вільна

Тип А Тип А Тип С Тип А

Форма С овіели Миффенвтеет трете втретє Гл холін кислота

Тип Вя-С Тип С Тип С Тип С

Форма В бетаї вільна форма! вільна форма сіль бетаїну | сіль бетаїну Тип вільна етан тип вес Тип ВАС ТИПА А кислота

Форма В . . . . вільна

Тип Вя-С Тип Вя-С Тип Вя-С Тип С

Форма ВС "; Чистий розчин отримують після суспендування при КТ або 5 "С з подальшим перенесенням для випарювання при КТ для виділення якої-небудь твердої речовини.

Таблиця 9

Суть характеризації різних потенційних сольових піків (95 мас.) (температура піку, "С) 1! Цю Форму А Тріс солі отримують у вигляді «15 мг партії під час скринінгу солі із застосуванням описаної вище методики. 2 Цю Форму А Тріс солі повторно отримують у вигляді «200,7 мг партії. "Температура початку розкладання. "7 Ма сіль Тип А отримують викликаним вологістю перетворенням для аморфної солі Ма.

Н/Д: Через слабку кристалічність, що спостерігається для виділеної твердої речовини, ніяку подальшу характеризацію не проводять.

Приклад 4 - Поліморфний скринінг і характеризація Форми А Тріс солі, Форми В Тріс солі і Форми С

Тріс солі сполуки 1

Поліморфний скринінг

Всього 107 експериментів із поліморфним скринінгом проводять із застосуванням 11 способів кристалізації з розчину і переходу твердої речовини, та із застосуванням Тріс солі сполуки 1 і вільної кислоти Сполуки 1, як перераховано в таблиці 10. Всього 105 експериментів дають тверді речовини для ПРД характеризації. Жодних нових форм не отримано для вільної кислоти в додавання до кристалічної вільної кислоти Форм А/В/С/О, які були ідентифіковані в прикладі 3. Нову кристалічну

Форму С отримують для Тріс солі, на додаток до кристалічних Тріс солей Форм А/В, які були ідентифіковані в прикладі 3. Виділені тверді речовини характеризують із застосуванням ПРД, ТГА їі

ДСК (див. таблицю 9), і результати порівняння зі зразком на фіг. 6 показали, що отримані три різні кристалічні форми.

Таблиця 10

Суть експериментів поліморфного скринінгу вільної кислоти Сполуки 1 і Тріс солі сполуки 1 . . . Кількість . .

Форма А Тріс солі/С;

Додавання Форма А Тріс солінС;

Тріс сіль 18 Форма С Тріс солі Вільна кислота антирозчинника І

Форма С/О;

Вільна кислота Форма С

Зворотне Форма С Тріс солі; . с. Форма С Тріс солі Вільна кислота додавання Тріс сіль 10 , антирозчинника Форма с;

Вільна кислота Форма С дерен тен 01008 вестися речовина-пара

Форма А Тріс солінС;

Форма С Тріс солі Вільна кислота

Форма С;

Вільна кислота Форма Вс;

Шен лек 00008 юне випарювання Вільна кислота Форма В/С

Форма А Тріс солі

Форма А Тріс солі/С-- Вільна кислота

Повільне Тріс сіль Форма С; охолоджування Форма А Тріс солі«С-- Вільна кислота

Форма С

Вільна кислота Форма С о ріс сіль орма ріс солі- Вільна кислота при КТ (25:53 "С) Форма В/О; шттрни 1 п о Тріс сіль 12 Форма С Тріс солі Вільна кислота при 507 Ф і орма В/О;

Кристалізація Форма А Тріс солі; ' с. Форма В Тріс солінС; викликана Тріс сіль 4 ві ф с полімером ільна форма Форма С;

Вільна форма Форма В-С

ШоИтн; МЛК 60 ом енннсюя с, 2 ' 4 Форма С Тріс солі«Вільна кислота кристалізація Тріс сіль ф ормар ше фени он . 2. ' 2 Форма С Тріс солі Вільна кислота чний Тріс сіль

Форма В/О

Форма А Тріс солі/В/С

Характеризація ідентифікованих кристалічних форм Тріс солі сполуки 1

Типовий зразок кожної ідентифікованої форми (Форми А/В/С) характеризують із застосуванням

ПРД, ТГА і ДСК. Експерименти з нагріванням також проводять для вивчення відношення між різними формами.

Форма А Тріс солі

Форму А Тріс солі отримують суспендуванням вільної кислоти Форми А з Тріс в ацетоні при КТ протягом -2 днів. ПРД показана на фіг. 7А, з відповідним списком піків, показаним на фіг. 78. ТГА/ДСК криві на фіг. 7С показують втрату маси 2,8 95 аж до 150 "С і гострий ендотерм при 198,6 70 (температура початку розкладання). На основі результатів "Н ЯМР на фіг. 70, стехіометрію Форми А

Тріс солі визначають як 1,0:1,1 (Вільна кислота/Тріс).

Форма В Тріс солі

Форму В Тріс солі отримують суспендуванням вільної кислоти Форма А з Тріс в ЕН при КТ протягом -2 днів. ПРД показана на фіг. 8А, з відповідним списком піків, показаним на фіг. 88. ТГА/ДСК криві на фіг. 8С показали двостадійну втрату маси 10,8 95 аж до 190 "С і перекривний ендо-/екзотерм при 125,3 "С (температура початку розкладання) перед гострим ендотермом при 201,4 "с (температура початку розкладання). Форма В Тріс солі перетворюється у Форму А Тріс солі після нагрівання до 150 "С з подальшим охолоджуванням до умов навколишнього середовища. На основі результатів "Н ЯМР на фіг. 80, стехіометрію Тріс солі Типу В визначають як 1,0:1,0 (Вільна кислота/тТріс).

Форма С Тріс солі

Форму С Тріс солі отримують суспендуванням вільної кислоти форми сполуки 1 з Тріс в ДМСО при

КТ протягом -2 днів. Отриману суспензію нагрівають до 100 "С і перемішують протягом 30 хв., після чого реакція перетворюється в чистий розчин. Реакційний розчин потім охолоджують до КТ, і при КТ тверда речовина не утворюється. Потім повільно додають 320 мл ЕН до реакційного розчину, потім перемішують протягом 30 хв. при КТ. Цю стадію повторюють. Після другого додавання ЕН і перемішування утворюється тверда речовина. Реакційну суміш, що містить тверду речовину, яка утворилася, перемішують протягом ночі при 20-25 "С, потім фільтрують. Фільтрувальний коржик промивають 2 х 320 мл ЕН і сушать у вакуумі при 50 "С з отриманням білої твердої речовини. Потім додають 150 мл ЕН, і білу тверду речовину і суспензію механічно перемішують при 65 "С протягом 4 год. Реакційний розчин охолоджують до КТ протягом приблизно години і перемішують при КТ протягом З год., потім фільтрують. Фільтрувальний коржик промивають 2 х 32 мл ЕН і сушать у вакуумі при 50 "С протягом 20 год. з отриманням 29,8 г білуватого або білого порошку. Потім 150 мл

ЕЮН додають до білої твердої речовини, і суспензію механічно перемішують при 65 "С протягом 4 год. Як наступна і кінцева стадія очищення, отриманий білуватий/білий порошок повторно розчиняють в ДМСО (45 мл) при 100 "С протягом більше 15 хв. Потім розчин охолоджують до 45 "С, потім по краплях додають ЕН (500 мл). Реакційна суміш стає каламутною після додавання 150 мл ЕЮН.

Отриману суспензію перемішують протягом 20 год. при 25-30 "С, потім фільтрують. Фільтрувальний коржик промивають 2 х 100 мл ЕН. Отриману Тріс сіль розтирають протягом 5 год. при 70 "С в 20 об. ЕЮН, потім охолоджують до 25-30 "С протягом більше 2 год. і перемішують при тій же температурі протягом З год. Цю процедуру повторюють три рази, потім отримують 28 г Форми С Тріс солі у вигляді білуватої твердої речовини. ПРД Форми С Тріс солі показана на фіг. 9А, з відповідним списком піків, показаним на фіг. 98. ТГА/ДСК криві на фіг. 9С показують втрату маси 1,2 95 аж до 150 "С і гострий ендотерм при 193,1 "С (температура початку розкладання) з піком при 196,9 "С. Стехіометрію підтверджують як 1,00:1,02 (Вільна кислота/ТГріс) по "Н ЯМР (дані не показані).

Додаткові методики, які можуть застосовуватися для отримання Форми С Тріс солі описані нижче.

Чотири грами вільної кислоти Сполуки 1 суспендують з 1,5 г Тріс в 10 мл ДМСО при КТ. Реакційний розчин охолоджують до приблизно 30 "С і додають 20 мл ЕЮН. 10 мг Форми А Тріс солі завантажують і перемішують протягом 5 хв. з отриманням каламутного розчину. Суміш перемішують протягом 2 год. і розбавляють 60 мл ЕЮН з отриманням суспензії. Суспензію перемішують при 28-32 "С протягом ночі. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають 2 х 20 мл ЕН ії сушать з отриманням

Форми С Тріс солі у вигляді білуватої твердої речовини.

Вільну кислоту сполуки 1 і 1,05 екв. Тріс змішують в 2,5 об. ДМСО в колбі. Суміш нагрівають до -00 С ії перемішують протягом від 0,5 до 1 год. з отриманням чистого розчину. Розчин охолоджують до 60-70 "С і повільно розбавляють додатковими об'ємами ЕЮН (може варіюватися від 5-15 об.).

Затравочні кристали Форми С Тріс солі додають, потім повільно завантажують додатковий об'єм ЕЮН (може варіюватися від 5-15 об.) протягом 2 годин. Суміш перемішують протягом 16-24 год. при 60-70 "б ії охолоджують до 20-30 "С. Суміш перемішують при 20-30 "С протягом 2-4 год. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають ЕН і сушать при 40-50 "С протягом 8-12 год. у вакуумі з отриманням Форми С Тріс солі у вигляді білуватої твердої речовини.

Приклад 5 - Дослідження термодинамічної стабільності при порівнянні Форми А Тріс солі і Форми С

Тріс солі

Відношення термодинамічної стабільності Тріс солі Форм А ії С досліджують через конкурентні експерименти в суспензії в 2 технологічних систем розчинників, ДМСО/ЕЮН (1:8, об./06.) і ЕЮН в 4 температурних умовах (5 "С/КТ/50 "С/75 "С). Проводять дві стадії конкурентних експериментів в суспензії, з яких перша стадія включає температуру як змінну, і на другій стадії застосовують свіжо відкриті реагенти для мінімізації ефекту абсорбованої вологи. Типові методики експериментів описані нижче.

Приблизно 5-10 мг кристалічної Форми С Тріс солі спочатку розчиняють в «1,0 мл відповідного розчинника з отриманням майже насиченого розчину при відповідній температурі (спосіб урівноважування: магнітне перемішування, «1000 об./хв., 2 год.). Потім «15 мг кожної форми (кристалічної Тріс солі Форм А їі С) фізично змішують, потім додають майже насичений розчин з отриманням суспензії. Суспензію потім перемішують (-1000 об./хв.) при відповідній температурі протягом 7 днів (невелику кількість твердої речовини беруть як зразок на 2 день на другій стадії експериментів). Отриману тверду речовину виділяють центрифугуванням (10000 об./хв., 2 хв.) і тестують ПРД для підтвердження форми.

Показано, що Форма А Тріс солі перетворюється в Форму С Тріс солі, показуючи, що Форма С Тріс солі термодинамічно більш стабільна при температурі від 5 "С до 50 "С.

Приклад 6 - Дослідження кінетичної розчинності для порівняння вільної кислоти Форми О, Форми А

Тріс солі і Форми С Тріс солі

Кінетичну розчинність Форми А Тріс солі і вільної кислоти Форми О вимірюють у трьох біорелевантних середовищах (5СЕ, Развійє і Реб5в5іР) при 37 "С. Детально, 730 мг твердої речовини суспендують в 4,0 мл кожного середовища спочатку і врівноважують струшуванням (500 об./хв.) при 37 "б. Приблизно 0,8 мл суспензії екстрагують в кожний момент часу 15/30/60/120 хв. і 24 год.

Супернатант і осад розділяють центрифугуванням (10000 об./хв., «З хв.), потім концентрацією (ВЕРХ) і рН вимірювання для супернатанта і відповідних твердих форм характеризують ПРД.

Як показують дані, підсумовувані в таблиці 11, розчинність вільної кислоти Форми О вимірюють як 3-8 мкг/мл в Развівй ії БезбіР їі «1 мкг/мл в ЗОРЕ. Порівняно з вільною кислотою Форми 0, поліпшену розчинність спостерігають для Форми А Тріс солі у всіх БЗОБ/Раззіг/Ре55іІЕ середовищах під час урівноважування (100 мкг/мл за 24 години). У той же час, зміну рН спостерігають в трьох середовищах, зокрема в 5ОЕ (рн: 1,8) зміна до 7,4 (за 24 год.) що може спричинити поліпшення розчинності, оскільки ця вільна форма демонструє кислотність у водній фазі.

Таблиця 11

Суть даних кінетичної розчинності Вільної кислоти Форми 0 і Форми А Тріс солі в заг/Развігє/Бгезвів

Середо-| Тверда

Мов во ен похо 10 ГЗК енер реа зразка) хв. | год. хв. хв. | год.

Форма Ю

Заг Форма А Тріс ват теє |нерня тету ве теле рт тя, ормар

Газвік Форма А Тріс ормар

ГезвіР Форма А Тріс

Завдяки термодинамічній стабільності Тріс солі Форми С проводять подальшу оцінку, включаючи кінетичну розчинність в трьох біорелевантних середовищах (Газ /Раззіє/Безвівй) і НгО при 37 "С.

Також виявлено, що розчинність Форми С Тріс солі також значно вище, ніж розчинність вільної кислоти і порівняно з Формою А Тріс солі в імітованому середовищі кишечнику, що відображає стан голодування і ситості (Газові і Рез5ІЕ), при поступовому зниженні концентрації АФІ, визначеної в

Еаб5бІгР/Ре5обіІР/НгО (Раззін: від 0,39 мг/мл до 0,17 мг/мл; БезвіРн: від 0,33 мг/мл до 0,04 мг/мл; НгО: від 0,81 мг/мл до 0,40 мг/мл).

Таблиця 12

Суть даних кінетичної розчинності Форми С Тріс солі в ЗОБ/Раззіє/Беззіг но 1 8 | 82го | 720 | 750 | 400 | 89 | 90 | 90 | 9,0 | 92 "; Випадання осаду відбувається під час ВЕРХ/рН тестування (зразки для ВЕРХ тесту розбавляють до прозорості).

Приклад 7 - Дослідження гігроскопічності для порівняння вільної кислоти Форми 0, Форми А Тріс солі і Форми С Тріс солі

Для оцінки гігроскопічності вільної кислоти Форми 0, Форми А Тріс солі і Форми С Тріс солі сполуки 1 дані динамічної сорбції парів (ДСП) кожного зразка збирають при температурі 25 "Сб. Поглинання вологи 5 906 мас. спостерігають як для вільної форми Типу 0, так і для Форми А Тріс солі при зміні вологості від 0 95 до 80 95 при 25 "С. Форма С Тріс солі була менш гігроскопічною, при тому ж діапазоні вологості спостерігають тільки «0,04 95 мас. поглинання вологи. Тверда Форма залишилася у вигляді

Форми С Тріс солі після випробування ДСП, що підтверджено ПРД (дані не показані).

Приклад 8 - Дослідження фармакокінетики для порівняння вільної кислоти і Тріс солі

Метою фармакокінетичних (ФК) досліджень є визначення фармакокінетики різних форм сполуки 1 у інтактних щурів Зргадне Оам/єу після перорального (ПО) введення. Коротко, більше партій вільної кислоти Сполуки 1 з різних виробничих партій (кристалічність не тестована) і які мають різний розподіл частинок за розмірами і Тріс солі сполуки 1 (кристалічність не тестована) були складені з 0,5 95 (мас./об.) метилцелюлози і 0,2 95 (об./06.) Тмееп 80 у воді в концентрації 100 мг/мл. Їжу і воду дають всім тваринам ав Іїбішт, і Сполуку 1 або Тріс сіль сполуки вводять перорально в дозі 100 мг/кг (100 мл/кг). Приблизно 110 мкл цільної крові збирають із хвостової вени перед введенням і через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 і 24 години після введення в пробірки, які містять антикоагулянт КгЕОТА, обробляють для отримання плазми і зберігають при приблизно -70 "С до аналізу. Концентрації активного фармацевтичного інгредієнта в зразках плазми визначають кількісно з використанням неперевіреного способу рідинної хроматографії в тандемі з мас-спектрометрією (РХ-МС/МС).

Фармакокінетичний аналіз індивідуальних даних концентрації в плазмі проводять із використанням

МміпМопіїпФ (версія 6,4; Ріагзідні Согрогайоп, Моипіаіїп Міем/, СА, ОБА). Фармакокінетичні параметри оцінюють із застосуванням некомпартментного способу позасудинних моделей. Площу під кривою залежності концентрації від часу (ППК) розраховують за лінійним правилом трапецій. Для розрахунку

ФК параметрів були виключені концентрації АС-636, які були нижче межі кількісного визначення (МКВ) в кінцевій фазі. Концентрації, які були «80 95 від НМКВ, були позначені як МКВ.

Результати ФК експериментів із використанням самців щурів ЗО підсумовані в таблицях 13 нижче, і ФК профіль як для Тріс солі, так і для вільної основи сполуки 1 показані на фіг. ТО0А-108. Серед оцінюваних форм вільної кислоти партія А і партія В досягли однієї з найвищих концентрацій, як можна бачити на фіг. 10А. Однак партія А і партія В були ранніми партіями вільної кислоти Сполуки 1, які мали тільки частково кристалічну структуру і характеризувалися присутністю великих кількостей залишкових органічних розчинників і, отже, не підходили для використання для розробки складу.

Більше того: партія А і партія В були отримані процесами, які не вважалися прийнятними для великомасштабного синтезу.

Отже, щоб ідентифікувати кінцеву форму, яка буде давати такі ж концентрації, як партії А і В, нова вільна форма сполуки 1 з кращою кристалічністю і прийнятними рівнями залишкових розчинників була синтезована за допомогою поліпшеного процесу. Ця нова вільна форма сполуки 1 була також синтезована з різним розподілом частинок за розмірами, у вигляді партії С, партії О ії партії Е, як узагальнено в таблиці 13, щоб оцінити ефективність зменшення розміру частинок на концентрацію вільної форми в дослідженнях ФК. На жаль, жодна із партії С, партії О і партії Е не продемонструвала еквівалентної концентрації, що спостерігається раніше, незважаючи на підвищену кристалічність і чистоту (див. Фіг. 108).

Загалом і згідно з таблицею 13, Ттах і Стах Тріс солі сполуки 1, які, відповідно, показують час, при якому досягається максимальна концентрація АФІ і саму максимальну концентрацію АФІ, явно перевершують відповідні параметри, що спостерігаються у вільній кислоті. Більш конкретно, більш швидку абсорбцію більш високих максимальних концентрацій АФІ можна спостерігати для Тріс солі порівняно з вільною кислотою, що показано низькими значеннями Т тах і більш високими значеннями

Стах. Примітно, що навіть при порівнянні Тріс солі з найкращою партією вільної кислоти партії В, Т тах В - рази нижче і Стах в 71,5 рази вище. Основуючись на іп мімо ФК даних, очікується, що іп міго розчинність і/або швидкість розчинення Тріс солі буде значно вищою.

Таблиця 13

ФК параметри вільної кислоти і Тріс солі сполуки 1 партія А (ільнахислота Партяє) (2931-0007 16101 88401 9030. см(з) | 000 | 896 | 7144 | 145 партія В (іпьна кислота, партя?) 0 02О003171000.1 53701 558.1 8 су 000 | 1893 | 089 | 197 партія С (вільна кислота, Партія 3, РБО: 090 «332,4 мкм) партія О (вільна кислота, Партія 4, РБО: 090 «50,9 мкм) партія Е (вільнакислота, Партія 5, РО: ЗО | 000 | з63 | 691 | 698 090 «135,3 мкм) су 000 | 3248 | 185 | 184 партія є (Тв віль)

Приклад 9 - Капсульна композиція

Капсули з дозою 10 мг (еквівалент у вільній формі) можуть бути приготовані, як описано в таблиці

А, з використанням процесу сухого гранулювання і процесу прямого інкапсулювання.

Таблиця А

Композиція складу партії нн Зважена композиція (95 мас./мас.)

Тріс сіль сполуки 1 15,9 95 15,9 95

Розріджувач 78,1 90 79,6 90

Усього (905) 100 95 100 Фо

Капсули з дозою 50, 100 і 125 мг (еквівалент у вільній формі) можуть бути приготовані, як описано в Таблиці В, з використанням процесу сухого гранулювання і процесу прямого інкапсулювання.

Таблиця В

Композиція складу партії 11111111 Зваженакомпозиція(Обмас/мас).//-/:///З 5 41,5 95

Усього (905) 100 95 100 Фо

Капсули з дозою 100 і 125 мг (еквівалент у вільній формі) можуть бути приготовані, як описано в таблицях С і р, з використанням процесу сухого гранулювання і прямого інкапсулювання, описаного нижче.

Таблиця С

Композиція складу партії ннІ"нжфиннининнншш Зважена композиція (95 мас./мас.)

Тріс сіль сполуки 1

Розріджувач 23,5 96

Розріджувач

Внутрішньогранульні Зв'язувальнийагент | 595 2 / 595 895 | 295 речовина 0,75 96 0,75 95 0,75 Зо 0,75 96 0,75 96 0,75 95 0,75 95

Позагранульні 07535 0756 0.75 З

Речу 0,75 96 0,75 96 0,75 95 0,75 95 100 Зо 100 9 100 9 100 9

Таблиця Ю

Композиція складу партії ннІ"нІІБШНШН Зважена композиція (95 мас./мас.)

Капсула |Капсула |Капсула |Капсула |Капсула

Компонент Капсула І у К | М М гранульні 1

Розріджувач 27,5 96 21,6 96 22,6 96

Розріджувач

Розпушувач

Зв'язувальний

У 59 5 9р 8 оо 8 96 296 296 агент

Поверхнево- активна 1 до 1 до О до 0 бо 1 95 1 95 речовина

Глідант 0,7595 | 0,75 95 0,7595 | 0,75 95

Мастильний 0,75 95 1,5 96 0,75 95 1,5 96 0,75 95 1,5 96 агент

Глідант 0,7595 | 0,75 95 0,7595 | 0,75 95

Позагранульні | Мастильний рану агент 07596 | б, | 07595 | 05 | 07595 | 0,595

Усього 100 95 100 95 100 96 100 95 100 95 100 95

Тріс сіль сполуки 1 і ексципієнти, перераховані в таблицях С і О, зважують і просіюють для змішування. Тріс сіль сполуки 1 їі внутрішньогранульні інгредієнти (розріджувачії), розпушувач, зв'язувальний агент, поверхнево-активну речовину, глідант і агент) змішують у придатному блендері.

Внутрішньогранульну суміш ущільнюють валиком (Капсули Е, Е, Н, І, У, М і М), і ущільнений матеріал сортують за розміром для отримання гранул. Для капсул К і Ї внутрішньогранульну суміш гранулюють, і гранульовану суміш сортують за розміром.

Позагранульні інгредієнти (глідант і мастильний агент) зважують і просіюють для змішування.

Позагранульні інгредієнти і подрібнені гранули просіюють і потім додають у придатний блендер і перемішують.

Потім змішані матеріали інкапсулюють в капсули 1 розміру, вручну заповнюючи капсули. Капсули зберігають в умовах навколишнього середовища (15-25 20).

Хоча був описаний ряд варіантів здійснення, обсяг цього опису повинен визначатися прикладеною формулою винаходу, а не конкретними варіантами здійснення, які були представлені як приклад.

Зміст усіх посилань (включаючи літературні посилання, видані патенти, опубліковані заявки на патенти і заявки, що одночасно розглядаються на патенти), які цитуються в цій заявці, явно включені в цей документ у всій своїй повноті за допомогою посилання. Якщо не вказано інше, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в цьому документі, мають загальноприйняте значення, звичайно відоме середньому фахівцеві в даній галузі техніки. т : ' : : ї в 1 ' Гі

Еооддяя і і : , : щУ ВО ' | :

Ех І рі ' Кі . я Тк щ ! Б НА КИСслиатА водо о, Ко : ще ВІЛЬНА КИСЛОТА

ВО я 21 Е йо Мн КО сег тк в Н ща йо й ТІ ОДА й ' : м ФОРМА А : вх ше о щ ВІЛЬНА КИСЛОТА З хаос Аа «ОВ 5, хх а ЕЕ : вед :

ОВ А М АКА Лю ока ТО ВМАВ о її НЕ Ех ВІЛЬНА КИСЛОТА

У ке як Мк. шій ОБ зекачі ка і

ЩО 2000017 ння М яю одно нон ВОМС

Ж ве оз, ВІЛЬНА КИСЛОТА, ФОРМА 0. пон орні тнуКК Я нин нан и и в о по по пи «в за Со Од Зо зе я т 4 ; с

БЕ Гек | 2Тета (градуси!

Фіг. 1 дню - УТ Ннннннненееннр тертвй пе : : ння МІНА ВИ Х ї а ЖЕНЯ і а Я НИ год і : ку сля ї ї дк, скор : ї

Ко 1 ї і Ї т гі : в Б і : с Не ШЕ І З

ОН я : : ЩЕ | | :

З Ж 1 ої : Ех Е : бек ї ня ФМ : Ті : ї я- В з ї- х ЗЕ з за - звик руч муль ху еТета традусні поет висотами. біднонт. баг Висота Він. інт.

ЗІ ЕООЮЕЯТАЮ МН і ХЕ Ї іта ах : ля щ.ї3 І На. але і жа Е Та ї Рая

ТЕ ї ТТ і СДМ і ж : ХХХ ! я я вен нн нн нн т НН ї і лек ух ї ск ї сп п ї тек тяз ОКО. М | за ОО ЯВКНУ ад ниттнняннннняннннянннннн няння няння няння нини ї злдлюти чо 1 кім : А ї кати ач ї Ще п РОБ. ва | МІЖ Її еащь з 15.55 : КУ і 4 і дних : ІА ! Тл

Ів І ТІЇ і ьо і ТД Е ДК Ї іх

ЗА: МЕМ зло оозжяв о пл | 443 1Жа Е ІЗ. ЛЕ : ІК | МОЛІ ї 34? : то шкбоїоваає зо 4 ' Кінні свиня В КЕ : І ЕЕЛЬНаО ОВМа А 4 І ? : сук раз ж 1 ЯК токах ж жи г ж М і ї

ЯЗ ч нн зок дела ме ї ії - нина Кох

Я се ге очному Кк

АК Кк г 7 : ! і ; М 1 і гВ пи Ї ве " їв : З уч ї КОВО я І ду дупи , к ШУ ще ії зва ї «г ще У с ща що . 1 жк ! ката жхтюту ясно кох. а А

Ф 7 : : Па ІВХ і з -о Є ЮК ЖК тк ТА АТ ХК АК АААТ ТАЛА клала Доеккжун це дднннк Ї У

ОВ шо то

ОТ 5 : КУ КЕ Ж ет . Ф доєхохя сю що З і роя «т - ї МА я ТЕ: - . зрекоп о В ВВ ї ї Ех МЕ я ся. : Киткя ; кош хх

І ! б д ж: 9 З у е а ях

Др МУ ' р Я тр їх їх ай вп-і Ши ще ЧЕ Ге 000 зір ' 5-8 б

РРО граки е Й І ї оф

ЗЕ ма я ' їх у з не : " ! 4 1 под : і ї : | д Му : х і 3 ї пул : т» ї НД

КОЮ юну уж г т с їв «ах й 3 ку узд п за гуе -В

РІ? НО З5 ща с АК не ши ї Мі в Таки нових ВЕ . 21. Гамгеватува о їв

ДА берокюксюкея ор ХК Сосни «В ; дл г ЖЕ "У "дах пул де й 5 : ТО Ї БАН Є МИ й кв КЗ ЗВ

Км це шка Це Харк бер

МН КМ

.

Фіг. 26 з ї ТНТУ Е КК р | ПЛОВ ОМА В

ВЕ ХО - : і

Ех | і ! ць з : :

ЕЕ вела. : ' ем ОМ і ( х : : тич ! : : : і г ка З і ;

Є : : : щх і : : !

Жбвоозяхщо : : : ' - ЖК : с : :

ГУ : х Ї Н 2х ї НН : : : х ню ї п ї І : ов. ї НИ ї '

Ся і щи Є т 1: и : 4 п х й фон Я НЕК А ккд - жх х її «Кк оч оз п 2

Є пахех КУ еТета (градусих о х и х гони НК оса я В вн в В КК вир ВДЕ ВЕ

БІЖИ ЗЯТЬ СДН. НТ. ОТОИТІ МСА МО СДН. С: : ї х х ї : кому : зе сх ! 44 зх ІЗ срок ук «Ук я : і во ЕООЯЗЖНІЮ| ЗА ж : ЕХ лук РУ 1 і 3 : МАЕ На Н кі ії УЯ 1 : зак ї хуя І сх ї деу и вим ач 1 ; кт ОНА. З Н За КЕ З ук Н і : ; ЗЕ | 3 1 шк ЯКЕ х Н : цу МЕ з: що Ї су м пох кі я ли ї : 1 : І по Ї 2 ЗК ЗА Н ; БЕН ОО ЯЖІЯ Ге і аа аа ХА Н і Гл ОЗ О | ММА : дл ЗК АХ 1 : ї х В х с с - - ї і ТК ту щої де по ши Її

ЇМ ЕОМ. ЗУ і вдЯ МЕЗА ЖЕ КЕ 3 чих ї вдотея : ха ї ук жук Не ї ; п АХ Ї Кен | ВОК : 25 ЖЕ НЕ 1 : 1435 ї Я і хл Н Те 53 КЕ : х ї у 1 ї ! ток ї дкат ' дак ї ж р жо 1 : Й ОМ Е | А Н В НК Ук : х ї ї ї х

ДУ ДУДУУУУУУУУУУУУУУУУУх у : зам : ша ! вл : ОВ ЯК М ді ДОМІ 1 т х У ї

Дуланаламн кА АКААНАХА АХА АААХААХАХХАХА АХА АААХААКА МА АААХААХАААХААХААХААААХАА А ААААХАААААААХААХА ХАНА КА АХАХХАХААХАХААХА АХА АНА АХА АХАААХААКААААНАХНАННХ х нок ї стру жу Ії жо зи вл, я я по х : НЯ ї МРТ : ТАКУ 3 ІІ Хі Я 1 х - ї Н ї ї : жо ї з зу ! г 1 ех зм ех -к м ї ; ге Її п. ТА ї тех Р щ т. Її нн х ярскк ї зва сита зкова стажу іхіж ух 24 1 : іх : За і ЕЛ : ЗпУ: і5525 Бак Н ї ї 3 З. 3 а в п : іа ай ї зе ха ( же Ї лю га дл «Ух 3 : АЛОЕ : ХМ х ! А ї АНА смх С ї пт да ит нин: : АЖІХ : ІВ ' ФВ і Ах М.А Ох 3 ох : дн ат ! де ї шк тк ге 1 : ЛО : ІТ ! ХЕ ї ТТ ЗСКи. І Її ї ї ї х їх ї

Міхининнтчнннннтх нянні нині няння ж й за ї ї ї 5 1 ТО вгсло «фо хзотхоки х ї : Вільна Форма В !

В 1 ї Її ії зас і,

ОТАК М МА

: З ту дк р гм. форункккюкусиии тити ММК, і

КТ "ЕК прода тепла ОТО : 1 ен нн : ї левом, х 1 Ук діям :; : си ОО ка

ЕН з Т

Ше У ка : п і х яд

І у, : АХ си ВО у і ж

З : ї ШЕ ссЯ беж : у Н лечу щи тк у Її М -

ОБ ож і о ай З скан А ї Н У тен дна Є ії пк лат кю гот пдсселяли в Ки ЖУ С ї ї -5 ва СР н. пор тн тонн і : і 1 т ту к х 4 з Її х ! в 4 ї 0 ша ї х отже г я ті нлли ще рю ї ї ї я ся ен жі 4 і 4 ї г ху ЕН я лк иа

М каже с

З М і Е зв Її як І г г» Б ее жу Кия, су

З ща 1 15 ОВ ва З З

Мем і 1 т: серукуюх ких У

Ехо Це ЕМ раи

Фіг. С кх йо т ТУ ст Я ах . й 4 МАВ ал х І

Ж щої :

КАХ : : дан 4 : -х І : еЕ що і

ЖЕ ОАЕ ! я шо : : ще ї | і : і і ща ОКО СЯ у ! ї : : ща З ї : "ЩА : І :

ОК : : ща 4 ; ї : ння Ї : З :

Кая ї Н ї : х М ее ї ї ! м я Ме тех А х 0 й М. Не - ї - : 5 пе Х... пнненм ення ЯМУ мн пуйе г я ЦИпиИйипнІциннІі «Ж ч - х де ко пед сівта грваднсні о Полі сюивиМмак буноне юпгегі Все ОВА ОЇ НОТ. ну или пла ДУ фу фл ль і В ро іжАя МЕ Іль 13. ЗК

Голлллллччттхччччттую втік фу фкхчккккччуккчккюю ' ч. ' а Її « ех - - п ї х в і і і М: Ба Зла Ла і що ' ' сх Ще ї су пух шт лдлдоз ї кр і ви ООН щої ЕХАК ТА. Меха

Н щи ' пк ї пох чих дк 3 я ов РОЗнИх 1000 вав ЕІ І 1000 і 1623 і ТК : ж З УК : БВ фунти 5 пллллллллялллннтттлллляллнтуттттллялллттттттллллллтттня оз Роза точ ав Я УВУ . фіг. 46

: 1 БОМ ї : '

А мих куки : В на илана Е ї за ре Ех : з ль дра Хе і ї до Ка й ; : " ' жук. тижні. г. шле ї ї

Ї птн кан еннм, ! : «зу узи пок : : МАК ее ма ї Не : ї : . х : і ; : на ї К Н Те кн х : М ен х : ща ї ц х ; У ї хо у що Ж плеса ї ї КЕ Б ле : тк - г ; 5 їх Е ях І а, зав і ! З

Хе т ТУ лоде ект, МАК ох т х Бе «хх ї Под кн Ал тиж ктєюкто сек пЕЯ с ре я щі : г т ї пекти тес дл, ва ї 5 я ї Мн ходами не і ЕК с. ї 7 а М я «Ж ве ті ще

БО ї хі їх : -

Її ЕЕ їж Ж ї МІ Б- 0 ї щі ро : р

А Ї ї ї т ї : : її : ОВ т к : : 1 дез. | : а ; рі 18 ї з хх 4 : я АВ ї з у і ї шк ШИ ї Я т С ї : ї Б

В 7 ї ї трудрх коли ї ех ї ї : її с-г Як 4 ВЗ ти сх сег я

Щ М ОО 300 БЕ «МО с не ве

Ехо Ор - їх

Т ода

ГОМ ПЕр Та ктнх сте А ї ве т т : ня ї ї - хжуХх т : що яко : | !

Е 4 ї і : кт Ї і : «3 Е у Ії пет ЗК ї Е ; 2 З : ! ї- й : : ща й ї ї яко сфитух й ї : що З Я й : й й ї ї т ко ї і

Хе : ц ї : :

З вк з

З ши Зк: 2 ї 1 ше он у Ен. ї ; : щі у МЕ 5 ува : о й как й и ЕХ у ї ї

Ж теу 7 в в п с в в В В я т ї ї т х т ї і ї їх т ї в 5 хи Щщ З в ?2Тета ралуєн) піна те ду 5

Фіг. 5А о бшет| Чесотаіва Віднонт З болі | Вистава о 0 Відно нт.

Ду палала я фея лют нт пл Дт С яд нн вкл М іл т ул : шоучи ' пучки їх тео ї - : щЩИ З ще ; ІМЯ КО ОБЛААМї КВК ї За : ІМТ З зх

І г: , КЕ ї ях ї - : найк 1 з ; Бо і ЛЯ ІЖан Ї ДА : ня 15 : а хх : ке ї срок. ї п : шачю 3 саке ; 115 ОБ ВУЛ ї ХК : ТВА З 1565 нн нн нон нн мен нн нн нн пн нон ськ Н сви ї ех ї кож І жи Мч 3 су же ; з і зад ї зх ще ї та і я З НК фунттнттнттнтятннтннннннннфеннннннннтнтнннннннннн фени фена ентнннт нти ох ' іі ха х с ча ї зо : чех де Б : за і 1 ї зр Н КУ : ЗЕ де З НЕ хв сь ! зі ко х кт ї зак Ї зн у ; 1453 і іа ї 512 ї зе : ЗБ 3 За : здо ' сад х єіУут ї чи : цевс 3 те

Ї їж і Еко ї НА Її 16 : З? З т і Розв лю ро ЯВІР 103 ЯУ | пл : з» ! рук ї вок ї лки : скотух, хмиз ; ТУ и ОО: з Її зе : ЕБжН Ї Я нн нн нн мн нн пн нн

Зк ' пек С ї зх х т трохе : Зк 3 хочтд ; ЗУ і БК ї мМ ї За І Зв ла З КНЕУ

Н У й І їх т : пи : ро ї : З с х ж розв . .

: по рене Кряроса ман ої ВЕ дз ОВЛЬНЕ ИМЯ у

Кк : ен НЕ Дж юю тля, пшіи1111111111.......4 : мих ли кити у : З еу я ? : ОСА я х : , із : х Цо0ожщеж : х : «Бе г. : і их

ВИ: х Ї в : х те М : У ЗО МЕ у у ж : вкл КО ЛК З пе --- пухнасті Ж МНК ОБ еоошнт. я Уют ниж мвеіжить жує ьк шо ОТ с ШЕ Кв

Б ї Її: КЕ чу і ціа а ати Е ЕН вх

Б Бк : Ве ї зм : Я 1 щ : ї ОХ : ех алум Її : за

М в той НА КИ ве КОБН юЮ ее з: Фо пог

Єтії З ркпегот ог

КО В БА ВТАІ ки пра В ї х 1 - х ї сяде а Я пох : БЕ : ї 1 п І 1 й ї ї що п : 1 5 1 :

ЩЕ 00000 ї ; й у ї

СОН НЯ хх Ї а , и ї стжеоукох ц ї

ОА БО ; ПЕК СІВ. і

ЯКО : й ой й клони ї о БЖ . : шоу КО. спжчиники ї т сі КОМИ шо й ї их А, ой ПК, я ї ши нн нн и я НН аа НН я Гая «ефе Крем - дир зе фани : КО : Те, : їх ліміт. ОСІ г її І ц т дека ак ки ї овен Я БІ Ве МА В : я їх ух: 5. : ї та ет ї оо жа я 1 Оу ТР ВВ, : я СУМИ ХЕ Що 1: В й :

ООН: 15 її ТБКК ТО і -- р її з Ії її пеки ї з о: їл х : хі ІПТ МНЕ : ш Я. 5 їй Бі «ЗОНІ С.

Ж ЙОВА ЕК НАУК МАК КК

І 15 ц 1-5 ко ж 1 Зк З : : : : шк у :

І х ; кни нижня . ше сп хи Ех, нн не пеня Тер (традуєні

Поза оду пит о і х 7 з

По х що Я оєссосоюссосої : рн ; : : її ОщдхА | : Н

І Косенко з : ско хк : у ери ув дик КК м рі п В АВ ВР А

Кн 1 - її дкх пет 001

ОБЖ: як гі ха, 4

ТК г:

Б яжюч «а ох ще т -к еежжи Ні -- УМККИНІО шк Р г ях Я й ї : вк ме х ї п її -ї

Ко : чх етики, кл, Р, ШИТИ і ря ї- т Ж І ї Птю з

Е її бін Мирного рос ех 5 НЕ Гея що и ху Ку у с се СУ тд КО ЕНК

Тата НРаДУукИ:

гтдд АК ТЕТ дит уд дет Ен рдт боби С Я паж зіва Хеуксю з обняв ва свжо Зуя ї ї Под ші ОН Е МНЕ САДУ. ВТО ОНИ 1БВящиЯ ЗИ, Е МАМО Т уч уд ЗУ Ди ' зх : ДИЧКО ї титан М ок : ск за ху їх і А.А ОО енЕтм її ШИЯ | МБ Тобі Б : і ЖК : Я Ко ї т | Я : ІМ п ї

Кехкххкххкххккх ххх ККУ ХХХ КАХ ф ск ххх ккхккхкюхкн . ку : я ї т урок 1 ха а яки ї ! Я : Іл ї кі і й : ЗХ КІ ї ' ї х ї їх . зок : 1 дк ї 3 хе ' «ок : с - : ї ! БА : зе ї ля ' ЗА : І і ї ' Фон : сю тн пот . прю (т : - с жк І і іх : За х і ЗЕ ТОЖ Мах : ' тож : тях ї теп - - : го я ж Ви ї ! іх : ІА ї ТЗЕлІ і ТІ | рих 7 КЕ : і іа : піна ї п і ЗХ : чех ТАЗ : і : ї і : СЛУ Ма Н і 1555 ща їі ВІЗ | ДЕ оз 1 : ! зл : зе ї чоча м Ї п Ех і іще: БВ С: РІЗ | ЗЛ? 000025 ді : : т шу : кицикох- ї рах Н вче 1 . у вт і іа : АМІ ї ніша і 38 ех ! НУ ЕеЯко : : Чи ка ! пит ше ї г. п : шо ди і іа 53 : З Ях ї НЯ) і ЗА : І пл : і 232 ОО ЯМ Ж ! За ї 11 БЕ : ення кети секс Ди тенет, : - : су хх ї шоеух сек сже ї я - Е ї і І ЗА Її а | ЗБ ! 44 Би : еко ЖК ЖК ЖК ЖЖ ЖК ЖК ЖК ЖК ЖК ЖК ЖК ЖЖ ЖЖ ЖЖ ЖЖ ЖК ЖК ЖК ЖЖ ЖЖ Ж Ж ЖЖ ЖЖ ЖК ЖЖ ЖЖ жи ' Я код : ух х ї гук лето ї де я хх і ЖЕ їси і о ! УМА о ЗБ пд : ! дог : зи тя ї е хи кот у гаю ЩІ і зак : ТТ ї ВІВ | З ! 535 п : : : ї 3 Х ' ех : й ї тр х. жає їжа т

НО ОО КАК А А КН УНК КА о КК КК З М

Фіг 7 щ

ЕТ А кн КВ

Ї У х - : : ї Кліо кі . х ї пуху ре Те СЕП шах ЖК й Е

Тож з о ПН стьоорма А: стек ї зу чу :

ВІ х 7 клала Щ я ї ОО юку А І ї се БК

І Зв гу і р ї ННЯ 4 ї х І ї х і

Е 5 г 4 ; ї с КЕ

Е ї їх » Коля оо ж Бо ї : ' ро т жк М

Е акме "оон, і Би у ї і ї МВ Ж Шо ї Мк:

Й ї де Щи ше і р

Ох. ї . Яги ЛА Тор У о ї о ОДА Б й ї ке же АЖ ; у Мк

С 5 поко екккл ето кнплмим, - ; о

В ї КУМ х жк 5 ре «У

КЕ осуд Ка ох сх схкккхллеєюх У - БИ у ; ден ! М

Її ! зі Б ! ї2 ї х т ТУ в ї ї Е х ! щх ї. з ї у, У й : Ж о ї з т У; і ї і МЕ У т - й шк у | х я щі х І З У ї х , ї з Мой ї : і З ї 5 ї т 1

Е КЕ х в ум . ї Лео ;

З і

У ренту нт у тр ння тп тн трат тини иттннтеннннтв -в з ше Зенх Зк ххх сум гу. я й В 1 1 кю ОЙ о ЗИ

ХО ЦЮ є й Е хар ит

ЗМІ оту ра о ше ня ї - хо п 5 ФС ж що ся нн ск ред дея !

Гек с Ех і 15 | : ще В - хх ' г !

Ї «х : в ! Ох : ' : с са -е дня ! і : В : ваше і ЩЕ ЕН : 1.1 : її 1 ' І й і | ' кп СИН Е і . р 1. і і ' г 1: : : і і | : ! ! Ко и с : і ї ГЕ 1 у і ! і и рок і Е 1 ; - р і : ! ї 1: | : ! і їх З : і ! , п 1: : 1 х їі. і 1: і : і ; ЕН і Я 14 :

З вк і г. - ЩЕ 1

Ок: 1; ' ЩІ 1 1 аа КУ БИК ЩЕ ї і : шо ' ри і : ! І РІ ІІ і : і г Зі ! ї : щі г ; і и | : ! ї і ЕН | : ї 1 Кг пі : ! : : КИ Я. : ; і 1 КЕ пі :

І ий ї ! : З і Кг п: : : т щує іх 5 : : : Її Е ЩІ і і : і | З 3 : ї й ! і : ток КЕ щі ; КА З Іі і і ; КЕ: ес де ва і ш ЩЕ ї г їх А х і : : і . ї : У: Б і

Ї ї хх ї соя ЕТ 5 : 1 ї хх . Рон НН ЩЕ ї ї 5 Й Кі щі ї ї х 1 а 11 З ! і І 5 І з 3 5 :

З ЗІ з Ії я :

Її кі 5: РР! і

З кі 5: РР: ЩЕ щ 1 хі У І: щі і і ЕН І: її 2: ї хх їх : Б п й 1 КЕ З : Я ш ї КЕ 8 й В І !

ОРЕ Н

Ех х і НН і і ТЕО : :

ВО і ЩЕ і :

У х ' щі 1 1 кох Х . ої по р ши В Ж НН ЕЕ ши ІК ї ж ЧЕ їх. ї | . ! Ї з й А петель вия ши 1 я ї х - ДО М дрклооннлннтнннтнн тод ; ї хх їх 11 їх: них З дикій сек й т : : 5 3 З пи дж "латте пут м ! 53 А печення п : х ї Лень дет укл ве , т

Мт зії ХХ У Я піни

ЧЕ ї КМ г ща та п;ипцуипципцсинпципципципици: ії у а м хх Я се МЕН цИПиицийицЕ а Ох 5 с его пика з 7 8-8 Ом КМ пиши КМипцппцинциписпиципиииу су - що я їжи й укосу пипиипиписпиуинпиннцйх : - йй Що що як ще

ТТ щ-еочнї Мерипи рони пихи з х се о що че ев : 5 :з 35 ле ди І хх їх В г т в « з а ЗЕ 28 і 5 у ВА Я ва 55 «5 4 Я

З С ТЕ С 5 ща са ля - 5 ха Т.В ІМ ще М

Мою М сові потік іч. АнлнІ

ОК УЯВИ пететет сте есте Ж нт А

БУ ї і : о Я !

Є кв хх : В ре ло ї Я : я ж : В як ї : есих ї : ь Ж ї І : -- є щи : ож па а, і Ше й ї по. До Деу ки їх ї ОК ит ПЕТ ИМИЛІИИПутпииии у : : ПИЛ ЛИПИ Путиня : у я по ї- Шейнннрвннеки є Е й д 5 че 5 - З хе : . м Ж т лину квт г у ж т г й 2Тета (о ДУСИ; г их Беося БАК. МНЕ 1. ВИ. аю на нний оддлл нити

Оп І" ТТ кота ЖБК 0 СМ ІВ Гоннрннчнк кот мнннкннвнннн ! сх

ЕЕ іі пажлянтлнн нняня нон шннтннтаняичнлнт ; З сон ' я з ПАСМ ст Я них у їй їй ї авта | Ї

Ше ' Б ' іо І регегеуетттетттесттесттесттедоттееттттнтя хх : ТК : пегетететтт В етететтятетееетктететя - ї Уві

ТО пед т сви У і пеесеесітттттетееттттторееетттттесететтттттетсес сте т ! ша У Щ

КИ ! ХК фехкккєтткккккєєткккккєєскк уккукуюкнкккнкх : пра ! І хххухкухєткххкхххкххктфккккккккткккьккх ї пенею 5 : ми Що жом | ЗКУ | УМ шеееюе Женя тя пк ттієк кн ооМекнкксеткнкктстткнкктсстсун птн ст пед гід ряд ! зді. не да: ! ох Н Ж Х : у : -

Саех : Е т ! п ! Зі Е ІК; | ; тт | тах | Не м х

Ге ! Тк : у пет ; по ї ї « Зал ї КОТ : М ; 8 | т. У т х пол пф

ТОЖ . хо Млааллила тля Х те ! т вих Не т ! пра " стаж ' Не | зх вони кккккккккккккккккккккккк кю, її і ЇХ Тит х. кккккккккккккккк ххх

Що : кккккккккккккккккккккккккк ні М шо і її «хкххкткхккчкксккткдск кю г ї З кх ха і тА | пе

ІХхй | М. нянні : і я

МО н поп тя я : хай ' ка пня пен ' г п | ха і: | 15 4Х : І план 4 й і сх . - ! тус ! ж о КОХ 1530 | МІЯ | х КХ ХХ

КО у дала А А АЛ АЛ АЛЛА АЛЛА АЛЛА АЛЛА ВА,

БІК Ї ї їх : тя, сі - ся У : ос ель ОрМа М: 1 АК а 7 ь «жк родднтттттттттттттттт Т

М Б Ж ща; їж 1 та Я а

Ї 3 : ї з У х 1 я ж ще, ї ї « а еко па х ШОЕ ї

Я З ТЕМИ Ше 3 ї я Ж :

ЯМ теки т : пк : се я й : їж сяє у ких ким в'я ЩО ї кА. г; о ко ї Б че ро Кк ту зу Її я Е з з ОК ся : З ще ШЕ ха ли - і ЖК - в алу : ух -- : я, Я . дет ча і ж

Ух 4 х. ї о 2 т оч ї " пушки Ж А о ко КЕ

Ва : тонн М и вк З б : че

Шеоозя Тюмені А вл лжя се ! Я тА птттятттянляту х ва М" во : : т і ому фо сою КЕ Я 4 с " с 5 лк м Кз

Ї Ї » Шо же Ас тв тяАн УК : 1 п ! як вв Тож щ-

З її З ий щен 5 їх КІ Ж: : шчеч ї з ї р в-

А й : : як ? ї : 1 же фра Ех Е

Ї ЧЕ ЕІ ї : ї ї ї і її я ярі ї к-4

ХВАТ ; ї х ї : ! : : ї ї Ме иКНИй ї : ЖАКІХ хх Е і ї М - я ке дек єугорх тре тус «вх: ї г КМ Сет КЗ КЕ Я СЕ

Ю с КА 1 Мо о «КІ хи же У;

КЛИН» ж Ор Тевлепат в

ЗЕ ЗИ

ВКПЕСВ: УБКЇ х ілі зх - ге ші

ІІ Б ї МК ОКХ Ер М УМ МЕ ЦЕ ї ТК ТЕ у и ї : Му ЖЖ. ООЖ У ЕТ т Я и ЩО че ЖЕО ТУ, ки : : ІДУ ТУ бе: ЖК дово фею бю Бе МЕ хе тк В ЖК КЕ Фе Кя ще : : КОроя век поли ї хек В сеАЖАЮВ дання ї Ї : т 1 : Зо фею: ї і и я З КОЖ : ї : УЗ ї ї : 3 Е Ї

І З х ї : . ЗВ Е Ї : : МНК Е : : і Кк Ж Ї

І ' КК ГУ ї : : н-х КЕ Ек Ї : ї ; ЕВ КІ ї : с 2 Ї ІЗ Кі Ї

І 7 її ' КЕ кі ї : : ЇЇ | її Е.І :

І тт і і 3 т: кі ї ї Не ї її 3 КІ: кі ї ї Яка ух -й 1 хі ї : ' КЕ ІН ї : і КЕ Кі Ї : і ЕЕ Кі : 1 І МН Ж ї : і МН хі Ї 1 3 х ї ї : і НН хі ї ї КІ | ї

І «З хі ї

І зятоос « щі ї

І Т рах а жі І : Це ї З хі Її

І т З хі ї : КОКО рум З | : ; а уро й і : 1 о дю М и НУ х ї ї 7 сльлх т їх ї : ох НУ х ї ї я п їх ї : 1 ї ї : 1 х ї : , 1 х ї : ї 1ї їх ї : І і ї ї : ! 1: х : : : її х ї ї т ЧЕ їх ї : Н :ї їх ї ї ї 1 ЖЕ ї

І з 15 х ї ї 4 22 їх ї ї 1 51 х ї ї Е і : 3 їх ї ї х ч І хх їх : ї т ї 31 х ї

Її ї їх ї ЩІ х ї : тк х 3 314 х Ї

І її х ї ЩІ: х ї 1 її їх 8 1: Ех ї 1 14 їх їх г ох : ї : 4 : х ї 131: хх : Ї ї 1 З Не ШОК : ї : 11 т ї ІЗ: ВО : : : 11 : х ІВ пої : ї

І 1 х ї ПІ х по ї ї ї 5: Х ї х ЕМО У ке : ї : 33 ї ї Мої НЕ: ! Ї ї 5 5 НК ї ІК хх ' ї : ТЕ 5 ЖИ З ї У НА ї ї

І 5 й КН я ке їх зд. Оу, 1 ї нео нення УК сус ка тю Кт де ем В нанні м кжхкеумюв й ЖК дк ККУ МА МУ У У ХУ ЗКУ МУКУ МЕ : т - ох Ми М ї Ї : СЕ Ще й ВХ «ж КЕ боже : : ЖюжОЖ АХ жк ж х вжи я ї пав щи хЕ зе А ЕФ що 5 їх «ОТ 5-5 зї та и як и м УЖ Р

ТЯ тА їх То ЗУ А АЖ МИ щ Кк: й жд ИЙ Ка т Ми ежкУ ВО петТигчляНІ

ПЕК м ОУН ся фіг. 80 сеессо вк Вер еконо нн ЯК шеесчу регететететттттттттттттттттеттттттттттттттттнх посох о по ях в !

ШК оду: бо вух Я

КУ З :

Бо | ! ик :

ОО

Ж 1

Ст ка :

Шен У : | :

Еоя З: : ї г : : ; - 1 : їз Зк то : ї Я :

ЖЕ 1: : : т Я ; :

Б : с : ї : що 7 Ї 1: ке Н ! хе т І: Я г й 1: Щі і

З і п 1 ЩІ КЕ жо ан НН шк кю ик и т тля : :

Ж ї ши шннне ! Є а 5 З З х З З ї «4 ще хе й і

Їх 4 ав «8 ; й , Ок х Мр ках ЛУСЕ 2Тетв ігралусні ресори укусу упро пертонотосні тич Ві СЕ бита ни Вднон. Пе 4 Висота бідна п КК ІВ в. ж дже сх ї ТЕ КИ : ; НМА ЧЕН о ТКеіе9. Виомаемп ВІДНО о я бМоот ня ті Висота ЕВ ї ше т нет ! ХЕ ї ХХ Ах : УР ї маша 0-х : а : ке ї с ек ех :

Н хх ї ха : под тт ман ? з ' 4 : : ка ; ее 7:

З а ї пат тт тт ї тих ! сте . : рен чен ь пе но ; С ге з Ек в їх пл | пт СТЕ х хЕ ! хх ХО Е МА і

ШЕ : Ман : й т ї дк укукуюкукккукккукни у 7 ї 1 іч ї ХА ХХ : ккдкууууххукккукхккккккі ше ! т

З іх ї сеххуеккфсекхкекккккккеккксєкннн кох ' п ! ї і -4 3 ї ЗА : ОНИ но дснкнн кн нн кожно песен и і Зіка ї ху : я ун - ; о ст : дит чий Ї з С ! Зо : т кА і 7 п, х пат ТТ ТТН УТ ТТ ТТ ТТН ТТН Тит х скех !

З 3530 Її ТВ : клони ктткт тн і шк ! и

З ЗХ, ї пуп н тт ї пе ве | : :

С 5 ї я хі 1 15. КЯ ї ШИ : пт ' : й : : ПК ї а «а ї іі к : я хі : шк й : з ; плен годен

Н ут ї НИ пеееееу екон В соте : їх

Дуееутутктктуку тт х зи ма : «Зах ї АЛЬТУК і дню кн ' зі ї яВта : ДОКИ Доу стисхх й ї те ; 3 УВК ї я я котом т ! ке | т

АД З тт ї ук ' Ка

Длоллллях З теме ! сг | тот

З їх ї іх : й. ї с - : -- - т т ї Мід : зл а Е ех ї е : СЯ і дххкккю Духххжккккккхкккккккккккккккй : п ! ке як фккккккккккк кю пхкххх ї

Н сука ї за а : ТР Доххххкккккккккккскккккккккікю хек» З те '

Н НА ї их Дехкхк хх юки кс юкккккикв к ї сквонне : та

З 3 З хккхккккикк ких ь схе ! тка 3 КК КК КК хх ї се ; ше ;

Пе ї І. х : ат ї пт - : і ж ї ЦО ЖЯ : п : ї їж ї жит ; -- : т 3 уми ї ї ї пак : МКУ : і 4 ' : 133. вче ї пла я : зх : мах ї МН : сте і а ї БК Гн - : по : пд не ому 5 ї КЕН : ох і БОШ ! ва : щи? ї Вл і вний

Теза Я ХЗЕАВ і п ! ви я . е і ДЖ ї ВА нн няння о се ' : ДТ ї зещ : 155 АХ : :

КО ї хе 3 : 254 ї З пенні яй ;

З МИ ї ВЕЛО ! ВАШ й пи . ст і з: ї А : не ? сх ! Ух '

Н ХЕ ї пе тестя У ТУ ! п т: 7 нан ах і с с ТЕ г ї зла хх : хЗ ї В

Н 5: ї ТИКИ : ОКО : т ..ЩТ...121212с-11-

т : та і щи : 4 ропи КЕ туудик мереуек ку й. З ем «яка ПЕВ ль дра сі яп фено В : ! м й МКК КА ТО ек Ап вкл В логи, 1 «трах І і ї Невже се ху ї 4 х і ! і ! 4 я і с . а

І 3 ро

Я 5 З ! : З 3 і ї я. я с ' тая | : де 4 х зе ї «Ж, і р. К З 3 Е БЕ

Н яз Я і 5 ї і ! Ле к. ' На і х ї З і ее. . НІ і се ЩО "кю нантнкт Коник косо фін і г ж

ОК Сх Мжя с і В

ТО. і ї з ії - Ж зд - с Мїх х

І ї ї з дж г рт ' М З і У ї Я 5. . і ке т ! ; . І ща люк 1 щх х, м щ звщї 3 У х

НЕ і ш В і ЖЕ я : Н ща 4 ЕЗУ я ек Ух : жи З. 7 : З о і ї Ж, ! З п

В і ! ххх 1 ї ї

ЩО Ї Ї ко ї і 4 х х і ;

І : 2-1 М КЕ. и мах ол Кк ук уАктх хуй заду

М З ЕЕ 15 ОЙ шо ще «МВ кі Е

Ехо ЦЮ є не

Що я тових вла замках ка і шара кв утома в В ла мах Й рикхлля Я мех

ОВЕДНІ пре Я К ХОКЦеНТОВЕ Е Лаз чає м МН УКИ КИСТІ

ПО дозування семцям щевів ЗО

НЛ ДОЗУВОННЯ СЗКНЯМ ЩУЩЕ «ех : незПерйяА ее Паста Н сне Партія г ї . і я ск | нн

ОН Яд я

Х под хх,

Ж | ср Канни «Де | феневанески кою шк ОК я НОТІ їх ! 7

Бо ' '

В ! ' ! щшКООЩ Я ! їй ; ке і ' і ш в Е їх В За За ітд вної макіц:

Фіг. 108

ЯН.

ий муси мухи м ке в Ек ки Кмин Я Мч

Середні прак ковцентоаця в празмечаю Спопуює і післа хе я каміни кан нив МЕ свое ПО дозування саме увів БО

ХОМ. т дк г з 7 - - ак - ше шк; пи : яеяь ПТ ее Вр, чи Тастя Є чен Паотів Є тк

ЗО Я

У судом 8 пу ж

У я ли ох о шк й ї Жоцщ 4 Жду, не нкннеткктюння теки

ЯК сет З ї о ТАЄ ковки пн Я пе ВЕК Ма Тв кни. Й о : пед беж ех

Що ! тенту

ТІ. :

Фіг. ЛО

Claims (24)

1. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль сполуки, представленої формулою сполуки (1): і) он / х що їй - од

(0.

2. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за п. 1, де сіль є ангідратом.

3. Трис(тідроксиметил)амінометанова сіль за п. 1 або 2, де сіль є кристалічною Формою А, яка характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27) 4,45, 15,62 1 18,97, де кути 29 були отримані із застосуванням опромінення СиКо.

4. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за п. 3, де кристалічна Форма А додатково характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27) 11,57, 16,42, 19,62 125,57, де кути 29 були отримані із застосуванням опромінення СиКаї.

5. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за п. 3 або 4, де кристалічна Форма А додатково характеризується щонайменше одним із піків порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27), вибраних з 8,77, 15,27, 18,67, 21,42 1 25,17, де кути 29 були отримані із застосуванням опромінення СиКо1.

б. Трис(тідроксиметил)амінометанова сіль за п. 1 або 2, де кристалічна Форма є кристалічною Формою В, яка характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27) 6,02, 7,02 17,27, де кути 29 були отримані із застосуванням опромінення Сикаї1.

7. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за п. б, де кристалічна Форма В додатково характеризується щонайменше одним піком порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27), вибраних з 9,37 1 12,5", де кути 29 були отримані із застосуванням опромінення Сикаї1.

8. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за п. б або 7, де кристалічна Форма В додатково характеризується щонайменше одним із піків порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27), вибраних з 15,67 1 19,07, де кути 29 були отримані із застосуванням опромінення Сикаї1.

9. Трис(тідроксиметил)амінометанова сіль за п. 1 або 2, де кристалічна Форма є кристалічною Формою С, яка характеризується піками порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27) 4,52, 13,52 1 18,07, де кути 29 були отримані із застосуванням опромінення СиКаї.

10. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за п. 9, де кристалічна Форма С додатково характеризується щонайменше одним піком порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27), вибраних з 14,37, 18,32 1 23,57, де кути 29 були отримані із застосуванням опромінення СиКаї.

11. Трис(тідроксиметил)амінометанова сіль за п. 9 або 10, де кристалічна Форма С додатково характеризується щонайменше одним із піків порошкової рентгенівської дифракції при кутах 29 (0,27), вибраних з 16,32, 19,02, 21,22, 22,52 1 22,87, де кути 290 були отримані із застосуванням опромінення СиКо1.

12. Фармацевтична композиція, яка містить трис(гідроксиметил)амінометанову сіль за будь- яким із пп. 1-11 1 один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів.

13. Застосування трис(гідроксиметил)амінометанової солі за будь-яким із пп. 1-11 для виробництва лікарського засобу для лікування раку.

14. Застосування за п. 13, де рак вибраний 13: раку легень, раку грудей, тричі негативного раку грудей, меланоми, гліобластоми, раку простати, раку товстої кишки, раку підшлункової залози, раку кісток, раку голови або шиї, раку шкіри, шкірного або внутрішньоочного злоякісного ендометрія, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку статевого члена, солідних пухлин дитячого віку, раку нирки або сечоводу, карциноми ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), пухлинного ангіогенезу, пухлини осі хребта, гліоми стовбура головного мозку, аденоми гіпофізу, саркоми Капоші, епідермоїдного раку, плоскоклітинного раку, раку, викликаного навколишнім середовищем, і РТЕМ мутантного раку; і раку жовчних шляхів або раку фатерова сосочка, недрібноклітинного раку легені, бронхоальвеолярної карциноми, раку печінки, раку яєчників 1 раку верхніх відділів травного тракту.

15. Застосування за п. 13, де раком є гематологічний рак, вибраний 13: гострого мієлоїдного лейкозу, множинної мієломи, В-пролімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хвороби Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, фолікулярної лімфоми, дифузної В-великоклітинної лімфоми,

анапластичної великоклітинної лімфоми, мантійноклітинної лімфоми, лімфоцитарної лімфоми, раку сечового міхура, первинної лімфоми ЦНОЄ 1 Т-клітинної лімфоми; резистентного до хіміотерапії гострого мієлоїдного лейкозу, резистентного до цитарабіну гострого мієлоїдного лейкозу, гострого моноцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, дифузної змішаної клітинної лімфоми, мієлодиспластичного синдрому, мієлодиспластичного/мієлопроліферативного новоутворення, первинної ефузійної лімфоми, еритролейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, хронічного моноцитарного лейкозу, подвійної дифузної В-великоклітинної лімфоми і потрійної дифузної В- великоклітинної лімфоми; ангіоїмунобластної лімфоми, лімфоми Беркіта, Беркіт-подібної лімфоми, бластної МК- клітинної лімфоми, шкірної Т-клітинної лімфоми, лімфобластної лімфоми, МАЇ/Л-лімфоми, В-великоклітинної лімфоми середостіння, вузлової В-клітинної лімфоми з клітин маргінальної зони, малої лімфоцитарної лімфоми, лімфоми щитовидної залози, фолікулярної лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, есенційної тромбоцитемії, хронічного ідіопатичного мієлофіброзу й справжньої поліцитемії.

16. Застосування за будь-яким із пп. 13-15, де трис(гідроксиметил)амінометанова сіль об'єднана з додатковим терапевтичним агентом.

17. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за будь-яким із пп. 1-11 для застосування для лікування раку.

18. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за п. 17, де рак вибраний 13: раку легень, раку грудей, тричі негативного раку грудей, меланоми, гліобластоми, раку простати, раку товстої кишки, раку підшлункової залози, раку кісток, раку голови або шиї, раку шкіри, шкірного або внутрішньоочного злоякісного ендометрія, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку статевого члена, солідних пухлин дитячого віку, раку нирки або сечоводу, карциноми ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), пухлинного ангіогенезу, пухлини осі хребта, гліоми стовбура головного мозку, аденоми гіпофізу, саркоми Капоші, епідермоїдного раку, плоскоклітинного раку, раку, викликаного навколишнім середовищем, і РТЕМ мутантного раку; і раку жовчних шляхів або раку фатерова сосочка, недрібноклітинного раку легені, бронхоальвеолярної карциноми, раку печінки, раку яєчників і раку верхніх відділів травного тракту.

19. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за п. 17, де раком є гематологічний рак, вибраний 13: гострого мієлоїдного лейкозу, множинної мієломи, В-пролімфоцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хвороби Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, фолікулярної лімфоми, дифузної В-великоклітинної лімфоми, анапластичної великоклітинної лімфоми, мантійноклітинної лімфоми, лімфоцитарної лімфоми, раку сечового міхура, первинної лімфоми ЦНОЄ 1 Т-клітинної лімфоми; резистентного до хіміотерапії гострого мієлоїдного лейкозу, резистентного до цитарабіну гострого мієлоїдного лейкозу, гострого моноцитарного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В-клітинної лімфоми, дифузної змішаної клітинної лімфоми, мієлодиспластичного синдрому, мієлодиспластичного/мієлопроліферативного новоутворення, первинної ефузійної лімфоми, еритролейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, хронічного моноцитарного лейкозу, подвійної дифузної В-великоклітинної лімфоми і потрійної дифузної В- великоклітинної лімфоми; ангіоїмунобластної лімфоми, лімфоми Беркіта, Беркіт-подібної лімфоми, бластної МК- клітинної лімфоми, шкірної Т-клітинної лімфоми, лімфобластної лімфоми, МАЇ/Л-лімфоми, В-великоклітинної лімфоми середостіння, вузлової В-клітинної лімфоми з клітин маргінальної зони, малої лімфоцитарної лімфоми, лімфоми щитовидної залози, фолікулярної лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, есенційної тромбоцитемії, хронічного ідіопатичного мієлофіброзу й справжньої поліцитемії.

20. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за будь-яким із пп. 17-19, де трис(гідроксиметил)амінометанова сіль об'єднана з додатковим терапевтичним агентом.

21. Застосування трис(гідроксиметил)амінометанової солі за будь-яким із пп. 1-11 для виробництва лікарського засобу для лікування: (І) раку, де рак відповідає на інгібування дигідрооротатдегідрогенази; або (1) стану або захворювання, вибраного з вірус-опосередкованого захворювання, відторгнення трансплантата, ревматоїдного артриту, псоріазу, аутоімунного захворювання або запального розладу.

22. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за будь-яким із пп. 1-11 для застосування для лікування: (І) раку, де рак відповідає на інгібування дигідрооротатдегідрогенази; або (1) стану або захворювання, вибраного з вірус-опосередкованого захворювання, відторгнення трансплантата, ревматоїдного артриту, псоріазу, аутоімунного захворювання або запального розладу.

23. Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль за будь-яким із пп. 1-11 для застосування у способі інгібування росту 1/або метастазів пухлинних клітин у суб'єкта, де пухлинні клітини відповідають на інгібування дигідрооротатдегідрогенази.

24. Застосування трис(гідроксиметил)амінометанової солі за будь-яким із пп. 1-11 для виробництва лікарського засобу для застосування у способі інгібування росту і/або метастазів пухлинних клітин у суб'єкта, де пухлинні клітини відповідають на інгібування дигідрооротатдегідрогенази.

У цьому документі надані різні солі, включаючи трис(гідроксиметил)амінометанові солі 1 натрієві солі, а також різні кристалічні форми сполуки, представленої структурною формулою: в) он

М

У

/Й о

Також надані фармацевтичні композиції, які містять ці солі 1 кристалічні форми, способи їхнього виробництва і їхнього застосування для лікування станів, включаючи, але не обмежуючись ними, стани, на які сприятливо впливає інгібування дигідрооротатдегідрогенази (ОНОРН).