UA130559C2 - Заміщена похідна тетрагідроізохіноліну як позитивного алостеричного модулятора d1 - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується сполуки формули (I) , яка являє собою позитивний алостеричний модулятор D1 і, відповідно, придатний фармацевтичний засіб для лікування захворювань, в яких важливе значення мають рецептори D1.

Description

Винахід відноситься до похідної тетрагідроізохіноліну і до його застосування в терапії. Зокрема, даний винахід відноситься до активної заміщеної похідної тетрагідроізохіноліну.

Ця сполука діє як позитивний алостеричний модулятор 01 і, відповідно, є придатною як фармацевтичний засіб для лікування захворювань, в яких важливе значення мають рецептори 01.

Моноамін дофамін діє через дві родини СРСК, модулюючи рухову функцію, механізми винагороди, когнітивні процеси та інші фізіологічні функції. Зокрема, дофамін діє на нейрони через 01- подібні рецептори, що містять дофамінові 01 і О5, які зв'язані в основному з С-білком 5 і тим самим стимулюють вироблення цАМФ, і Ю2-подобні рецептори, які містять 02, ОЗ і 04, які зв'язані з сі/дс- білками і які послаблюють продукцію цАМФ. Ці рецептори широко експресуються в різних областях мозку. Зокрема, рецептори 01 залучені у чисельні фізіологічні функції і поведінкові процеси.

Рецептори 01, наприклад, беруть участь у синаптичній пластичності, когнітивній функції та цілеспрямованої рухової функції а також у процесах винагороди. Через свою роль у кількох фізіологічних/неврологічних процесах рецептори 01 залучені у різні розлади, включаючи когнітивні й негативні симптоми при шизофренії, когнітивні порушення, зв'язані з нейролептичною терапією, легкі когнітивні порушення (МС), імпульсивність, синдром дефіциту уваги і гіперактивності. (СДУГ), хворобу

Паркінсона та інші рухові розлади, дистонію, деменцію Паркінсона, хворобу Гантингтона, деменцію з тільцями Леві, хворобу Альцгеймера, наркотичну залежність, розлади сну, апатію, травматичне ушкодження спинного мозку або невропатичний біль.

Виявилось, що складно розробити перорально біодоступні невеликі молекули, націлені на рецептори 01. Агоністи 01, розроблені до сих пір, звичайно характеризуються катехиновим фрагментом, і тому їх клінічне застосування обмежено інвазивною терапією. Досягнення достатньої селективності також було складною задачею через високий ступінь гомології у сайті зв'язування ліганду між підтипами дофамінових рецепторів (наприклад, дофамін О1 і 05). Крім того, агоністи 01 зв'язані з потенційно обмежувальними побічними ефектами, включаючи дискінезію і гіпотензію, але не обмежуючись ними.

Тому існує необхідність у розробці нових засобів, які могли б модулювати рецептори 01.

Великий інтерес викликає ідентифікація алостеричних модуляторів СРСК як інструментів для розуміння механізмів рецепторів, так і потенційних терапевтичних засобів. СРСК являють собою найбільшу родину рецепторів клітинної поверхні, і велика кількість лікарських засобів, що продаються, безпосередньо активують або блокують сигнальні шляхи, опосередковані цими рецепторами. Однак для деяких ОРСК (наприклад, пептидних рецепторів) розробка невеликих молекул або досягнення достатньої селективності виявилася скрутною через високий рівень гомології в сайті зв'язування ліганду між підтипами (наприклад, дофаміну ОС1 і 05 або 02 ії 03). Відповідно багато досліджень лікарських засобів змістилися у бік ідентифікації малих молекул, які націлені на сайти, відмінні від ортостеричних природних агоністів. Ліганди, які зв'язуються з цими сайтами, індукують конформаційні зміни в ОРСК, тим самим алостерично модулюючи функцію рецептора. Алостеричні ліганди мають різноманітну активність, включаючи здатність посилювати (позитивний алостеричний модулятор,

РАМ) або послаблювати (негативний алостеричний модулятор, МАМ) ефекти ендогенного ліганду, впливаючи на афінність та/або ефективність. Крім селективності за підтипом, алостеричні модулятори можуть мати інші потенційні переваги з точки зору відкриття лікарських засобів, такі як відсутність прямого ефекту або внутрішньої ефективності; тільки потенціюючи ефект нативного медіатора, де і коли він вивільняється; знижена схильність викликати десенсибілізацію, що виникає внаслідок постійного впливу агоніста, а також знижена схильність викликати побічні ефекти, пов'язані з мішенню.

Сполука згідно з цим винаходом потенціює дію агоністів О1 або ендогенного ліганду на рецептори 01 за допомогою алостеричного механізму і тому є позитивним алостеричним модулятором 01 (01 РАМ).

Сполука згідно з цим винаходом, що являє собою 01 РАМ, тому придатна при лікуванні і/або профілактиці захворювань і розладів, у яких важливе значення мають рецептори 01. До таких захворювань відносять когнітивні та негативні симптоми при шизофренії, когнітивні порушення, зв'язані з нейролептичною терапією, легкі когнітивні порушення (МОЇ), імпульсивність, синдром дефіциту уваги та гіперактивності (СДВГ), хворобу Паркінсона та інші рухові розлади, дистонію, деменцію Паркінсона, хворобу Гентингтона, деменцію з тільцями Леві, хворобу Альцгеймера, наркотичну залежність, порушення сну, апатію, травматичне пошкодження спинного мозку або невропатичний біль.

У Міжнародній патентній заявці М/О 2014/193781 АТ описані деякі похідні 3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-ілу, придатні для лікування когнітивних порушень, зв'язаних з хворобою Паркінсона або шизофренією.

У Міжнародній патентній заявці УМО 2017/178377 описані певні заміщені похідні 3,4- дигідроизохинол-2(1Н)-ілу і їх аналоги, придатні як позитивні алостеричні модулятори 01.

У Міжнародній патентній заявці Ме"РСТ/ЕР2020/068183, опублікованій як УМО 2021/001288, описаний 2-(3,5-дихлор-1-метил-індазол-4-іл)-1-(1 5,3А)-3-(гідроксиметил)-5-(1-гідрокси-1-метил-етил)- 1-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл|етанон.

Тим не менше, залишається потреба у розробці альтернативних і сильнодієвих позитивних алостеричних модуляторів 01.

У даному винаході запропонований 2-(3,5-дихлор-індазол-4-іл)-1-К15,3Н)-3-(«гідроксиметил)-5-(1- гідрокси-1-метил-етил)-1-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл|їЇєтанон формули (І), он он

Ї сі е7 -М х

З Ту

О сі () або його фармацевтично прийнятна сіль.

Даний винахід також відноситься до сполуки формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування в терапії.

Хоча, як зазначено вище, деякі сполуки 01 РАМ були розкриті у рівні техніки, точна структура цієї сполуки не була описана раніше.

В іншому аспекті даний винахід також забезпечує сполуку формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у лікуванні захворювань і/або розладів, в яких важливе значення мають рецептори 01.

В іншому аспекті даний винахід забезпечує сполуку формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у лікуванні і/або профілактиці когнітивних і негативних симптомів при шизофренії, когнітивних порушень, зв'язаних з нейролептичною терапією, легких когнітивних порушень (МС), імпульсивності, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), хвороби Паркінсона і інших рухових розладів, дистонії, деменції Паркінсона, хвороби Гентингтона, деменції з тільцями Леві, хвороби Альцгеймера, наркотичної залежності, порушень сну, апатії, травматичного ушкодження спинного мозку або невропатичного болю.

У конкретному варіанті здійснення цього аспекту даний винахід забезпечує сполуку формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні хвороби

Паркінсона і інших рухових розладів, хвороби Альцгеймера або когнітивних і негативних симптомів при шизофренії.

Тому в одному конкретному аспекті даний винахід забезпечує сполука формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в лікуванні хвороби Паркінсона й інших рухових розладів.

В іншому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування і/або профілактики захворювань і/або порушень, в яких мають важливе значення рецептори 01.

У ще одному аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування і/або профілактики когнітивних і негативних симптомів при шизофренії, когнітивних порушень, зв'язаних з нейролептичною терапією, легких когнітивних порушень (МОЇ), імпульсивності, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), хвороби Паркінсона і інших рухових розладів, дистонії, деменції Паркінсона, хвороби Гентингтона, деменції з тільцями Леві, хвороби Альцгеймера, наркотичної залежності, порушень сну, апатії, травматичного ушкодження спинного мозку або невропатичного болю.

У конкретному варіанті здійснення цього аспекту даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування хвороби Паркінсона і інших рухових розладів, хвороби

Альцгеймера або когнітивних і негативних симптомів при шизофренії.

В одному конкретному аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (1), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, придатного для лікування хвороби Паркінсона і інших рухових розладів.

Даний винахід також відноситься до способу лікування і/або профілактики захворювань, при яких показано введення позитивного алостеричного модулятора 01, який містить у себе введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі.

В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування і/або профілактики когнітивних і негативних симптомів при шизофренії, когнітивних порушень, зв'язаних з нейролептичною терапією, легких когнітивних порушень (МС), імпульсивності, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), хвороби Паркінсона і інших рухових розладів, дистонії, деменції Паркінсона, хвороби Гентингтона, деменції з тільцями Леві, хвороби Альцгеймера, наркотичної залежності, порушень сну, апатії, травматичного ушкодження спинного мозку або невропатичного болю, який містить у себе введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі.

У конкретному варіанті здійснення цього аспекту даний винахід забезпечує спосіб лікування хвороби Паркінсона і інших рухових розладів, хвороби Альцгеймера або когнітивних і негативних симптомів при шизофренії, який містить у себе введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі.

В одному конкретному аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування хвороби Паркінсона і інших рухових розладів, який містить у себе введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі.

Для застосування в медицині солі сполуки формули (І) будуть фармацевтично прийнятними солями. Однак при одержані сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей можуть бути використані інші солі. Стандартні принципи, що лежать в основі вибору й одержання фармацевтично прийнятних солей, описані, наприклад, у Напдбоок ої РНагтасеціїса! Зав: Ргорепієв,

ЗеІесіоп апа Ове, вид. Р.Н. етапі «5 С... УУептпшй, УмМіеу-МСН, 2002. Придатні фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) містять у себе солі приєднання кислоти, які можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування розчину сполуки формули (І) з розчином фармацевтично прийнятної кислоти.

Слід розуміти, що кожний окремий атом, присутній у формулі (І) або у формулах, представлених нижче, може фактично бути присутнім у формі будь-якого з ізотопів, що зустрічаються в природі, при цьому переважним є найбільш поширений|ї) ізотоп(и). Таким чином, наприклад, кожний окремий атом водню, присутній у формулі (І) або в формулах, представлених нижче, може бути представлений у вигляді атому "Н, "Н (дейтерій) або ЗН (тритій), переважно "Н. Подібним чином, як приклад, кожен окремий атом вуглецю, присутній у формулі (І) або у формулах, представлених нижче, може бути представлений у вигляді атому 72С, 9С або "С, переважно 726.

Даний винахід містить у себе сольвати сполук формули (І), наведених вище. Такі сольвати можуть бути утворені зі звичайними органічними розчинниками або водою.

Даний винахід також містить у себе співкристали сполук формули (І), наведеної вище. Технічний термін "співкристал" використовують для опису ситуації, коли нейтральні молекулярні компоненти присутні в кристалічній сполуці у певному стехіометричному співвідношенні. Одержання фармацевтичних співкристалів дозволяє модифікувати кристалічну форму активного фармацевтичного інгредієнта, що, у свою чергу, може змінити його фізико-хімічні властивості без шкоди для передбачуваної біологічної активності (див. Рпагтасеціїса! Зайве апа Со-сгувіаї5, изд. 4.

М/ошіегз 5 І. Оцеге, АЗС Рибіїбпіпа, 2012).

Сполуки згідно з цим винаходом можуть існувати у різних поліморфних формах. Хоча це явно не зазначено в наведеній вище формулі, передбачають, що такі форми включені в обсяг даного винаходу.

У конкретному аспекті даного винаходу сполуку формули (І) виділяють у формі моногідрату, як додатково описано в прикладах.

Винахід також містить у себе пролікарські форми сполук формули (І) і їх різні підобласті і підгрупи.

Активність у відношенні будь-якого з наведених вище терапевтичних показань або розладів, звичайно, може бути визначена шляхом проведення придатних клінічних випробувань способом, відомим фахівцеві у відповідній галузі техніки для конкретного показання і/або при плануванні клінічних випробувань в цілому.

Для лікування захворювань сполук формули (І) або його фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати у ефективній добовій дозі та вводити у вигляді фармацевтичної композиції.

Таким чином, даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), як показано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями.

Для приготування фармацевтичної композиції згідно з винаходом одну або декілька сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей ретельно змішують з фармацевтичним розріджувачем або носієм згідно зі звичайними методами приготування фармацевтичних композицій, відомими спеціалісту в даній галузі.

Придатні розріджувачі та носії можуть приймати найрізноматніші форми залежно від бажаного шляху введення, наприклад, пероральний, ректальний, парентеральний або інтраназальний.

Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можна вводити, наприклад, перорально, парентерально, тобто внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно, підоболонково, шляхом інгаляції або інтраназально.

Фармацевтичні композиції, які підходять для перорального введення, можуть бути твердими або рідкими і можуть бути, наприклад, у формі таблеток, пігулок, драже, желатинових капсул, розчинів, сиропів, жувальних гумок тощо.

З цією метою активний інгредієнт може бути змішаний з інертним розчинником або нетоксичним фармацевтично прийнятним носієм, таким як крохмаль або лактоза. Необов'язково, ці фармацевтичні композиції можуть також містити зв'язувальну речовину, таку як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин, розпушувач, такий як альгінова кислота, змащувальна речовина, така як стеарат магнію, речовина, що покращує ковзання, така як колоїдний діоксид кремнію, підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин, або барвники або ароматизатори, такі як м'ята перцева або метилсаліцилат.

У винаході також передбачені композиції, які можуть вивільняти активну речовину контрольованим чином. Фармацевтичні композиції, які можна використовувати для парентерального введення, знаходяться у звичайній формі, такій як водні або олійні розчини або суспензії, які зазвичай містяться в ампулах, одноразових шприцах, скляних або пластикових флаконах або ємностях для інфузій.

На додаток до активного інгредієнта ці розчини або суспензії можуть необов'язково також містити стерильний розріджувач, такий як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники, антибактеріальні засоби, такі як бензиловий спирт, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію, хелатувальні засоби, такі як етилендиамінтетраоцтова кислота, буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і засоби для регулювання осмолярності, такі як хлорид натрію або декстроза.

Ці фармацевтичні форми готують з використанням методів, звичайно використовуваних фармацевтами.

Кількість використовуваної у винаході сполуки, необхідну для профілактики або лікування конкретного стану, буде варіюватися залежно від обраної сполуки і стану пацієнта, який підлягає лікуванню. Однак в цілому добова доза може становити від 0,05 до 3000 мг, звичайно від 0,5 до 1000 мг для парентеральних композицій.

Сполуку згідно з цим винаходом або його фармацевтично прийнятну сіль можна вводити окремо (монотерапія) або в комбінації з Ї-допою (комбінована терапія). Окремо або у поєднанні з фракціями доз І-допи, необхідних для покращення порушень рухових функцій у пацієнтів, сполуки формули (1) згідно з цим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані для лікування дискінезії, пов'язаної з введенням І-допи. Наприклад, якщо сполуку формули (І) згідно з цим винаходом застосовують з фракціями доз І -допи, що вводять пацієнту або застосовують окремо для заміни Ї-допи, вважають, що сполука формули (І) згідно з цим винаходом буде ефективною проти порушень рухових функцій, не викликаючи неприємної дискінезії. Тому вважають, що сполука згідно з цим винаходом може бути придатною для лікування рухових розладів та дискінезії, викликаної прийомом ГІ -допи (ГІВ).

Тому в одному конкретному аспекті даний винахід також відноситься до сполуки формули (І), яка є придатною для лікування дискінезії, викликаної прийомом І -допи (ГІ).

Сполука формули (І) може бути одержана двостадійним способом, що містить у себе реакцію проміжної сполуки формули (ІЇ) з проміжною сполукою формули (ІІІ), в якій Р1 і Р2 являють собою захисні групи, такі як трет-бутилдиметилсиліл і триметилсиліл відповідно, з подальшою стадією зняття захисту.

СІ і о он

НМ

НОЇ. ню

Є о, 2

Ї Р

СІ о (І) р'Є (11)

Проміжну сполуку (ІІІ) можна спочатку легко піддати взаємодії з проміжною сполукою формули (ІЇ) в присутності гексафторфосфату (1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)диметиламіно- морфоліно-карбенію (СОМ) або іншого агенту сполучення, відомого спеціалісту у даній галузі техніки, у придатному розчиннику, тобто диметилформаміді, з надлишковою кількістю основи, наприклад, М,М-диізопропілетиламіну. З одержаної проміжної сполуки можна безпосередньо зняти захист з використанням реагенту на основі фтору, такого як фторид тетрабутиламонію (ТВАБЕ) в ТГФ, або згідно з будь-яким способом, відомим спеціалісту у даній галузі.

Проміжну сполуку формули (ІІ) можна одержати способом, що містить у себе реакцію проміжних сполук формули (ІМ),

М 7 с 7 З

Її т а ок в якій 7 являє собою галоген або 1-гідрокси-1-метилетил;

Ве являє собою трет-бутил-диметилсиліл; і

В:являє собою водень або трет-бутоксикарбоніл.

На першій стадії проміжна сполука формули (ІМ), в якій 2 являє собою бром і Ко являє собою водень, які згадують надалі як проміжну сполуку (Ма), може бути захищена відповідною захисною групою згідно зі способами, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, з одержанням сполуки формули (ІМ), в якій 2 являє собою бром і К- являє собою трет-бутоксикарбоніл, що називають надалі як проміжна сполука (ІМбБ).

На другій стадії може бути проведена реакція обміну метал-галоген, наприклад, в присутності п-

Ви, у придатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при низькій температурі, в присутності сухого ацетону при безперервному потоці, згідно зі способом, описаним у доданих прикладах, з одержанням відповідної проміжної сполуки (ІМ), як описано вище, в якій 7 являє собою 1-гідрокси-1- метил-етил, далі у даній заявці згаданий як проміжна сполука (ІМс).

Потім з трет-бутоксикарбонільної (Вос) групи (КУ) можна спочатку зняти захист згідно зі способами, відомими спеціалісту в даній галузі, або як додатково описано у доданих прикладах з одержанням проміжної сполуки (ІП).

Проміжна сполука формули (Ма) може бути одержана способом, що містить у себе реакцію проміжної сполуки формули (М), в якій У являє собою галоген, наприклад бром, і Ка визначений вище для проміжної сполуки формули (ІМ).

Й в.

М У ї (М) а

Ок

Реакцію зручно проводити у присутності метилмагнійхлориду у придатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані при низькій температурі.

Проміжна сполука (М) може бути одержана двостадійним способом, що містить у себе реакцію проміжної сполуки формули (МІ),

НМ | У ї (МІ) а ок в якій У має значення, визначене вище для проміжної сполуки формули (М) і Ка являє собою водень або трет-бутил-диметилсиліл.

На першій стадії проміжну сполуку (МІ), в якій Ка являє собою водень, взаємодіє з трет- бутилдиметилсилілхлоридом у присутності придатної основи, наприклад, 4-диметиламіно-піридину при кімнатній температурі, з одержанням проміжної сполуки (МІ), де Ка являє собою трет-бутил- диметилсиліл.

На другій стадії проміжна сполука (МІ), де Ка являє собою трет-бутил-диметилсиліл, взаємодіє з М- хлорсукцинімідом (МОС5), в придатному розчиннику, наприклад, ТГФ з одержанням проміжної сполуки (М).

Проміжна сполука (МІ), де К? являє собою водень, може бути одержана способом, що містить у себе проміжну сполуку формули (МІЇ), де У має значення, визначене вище для проміжної сполуки (М). зам | У

Й о (МІ)

Реакцію зручно проводити у присутності сильної основи, тобто гідроксиду натрію, у придатному розчиннику, наприклад, суміші етанолу і води, при високій температурі.

Проміжна сполука формули (МІї) може бути одержана способом, що містить у себе взаємодію проміжної сполуки (МІ),

У

В (МІ) м у а о в якій У має значення, визначене у даній заявці вище, для проміжної сполуки формули (М).

Реакцію зручно проводити у присутності триметилсилілтрифлату і параформальдегіду, в придатному розчиннику, наприклад, дихлорметані.

Проміжна сполука (МІ) може бути одержана за допомогою двостадійного способу з використанням комерційно доступної проміжної сполуки (ІХ),

У

(ІХ) ном я 6) в якій У має значення, визначене вище для проміжної сполуки (М).

Реакцію зручно проводити згідно з способами, описаними в доданих прикладах або згідно зі способами, відомими спеціалісту в даній галузі.

Проміжна сполука формули (І) може бути одержана шляхом хлорування проміжної сполуки формули (Х),

то У -он

СІ

(х

Цю реакцію зручно проводити з використанням хлорувального агента, такого як М-хлорсукцинімід, в суміші полярних розчинників, такій як ДМФА при кімнатній температурі або будь-яким способом, відомим спеціалісту в даній галузі.

Коли суміш продуктів одержують будь-яким із способів, описаних вище для одержання сполук згідно з винаходом, бажаний продукт може бути виділений з неї на відповідній стадії звичайними способами, такими як препаративна ВЕРХ; або колонкова хроматографія з використанням, наприклад, діоксиду кремнію і/або оксиду алюмінію у поєднанні з відповідною системою розчинників.

Коли описані вище способи одержання сполук згідно з винаходом призводять до одержання сумішей стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені звичайними способами. Зокрема, коли бажано одержати конкретний енантіомер сполуки формули (І), його можна одержати з відповідної суміші енантіомерів з використанням будь-якої відповідної загальноприйнятої процедури розділення енантіомерів. Так, наприклад, діастереомерні похідні, наприклад, солі, можуть бути одержані реакцією суміші енантіомерів формули (І), наприклад, рацемат і придатна хіральна сполука, наприклад, хіральна основа. Потім діастереомери можна розділити будь-яким відповідним способом, наприклад, кристалізацією, і виділити бажаний енантіомер, наприклад, обробкою кислотою у випадку, коли діастереомер являє собою сіль. В іншому способі розділення рацемат формули (І) можна розділити за допомогою хіральної ВЕРХ. Крім того, за бажанням конкретний енантіомер може бути отриманий з використанням придатної хіральної проміжної сполуки в одному з описаних вище способів. Як альтернативу, конкретний енантіомер може бути одержаний шляхом проведення специфічної для енантіомера ферментативної біотрансформації, наприклад, гідроліз складного ефіру з використанням естерази з подальшим очищенням тільки енантіомерно чистої гідролізованої кислоти від антиподу складного ефіру, який не прореагував. Хроматографію, перекристалізацію та інші традиційні процедури розділення також можна використовувати з проміжними або кінцевими продуктами, коли бажано отримати конкретний геометричний ізомер згідно з винаходом. Альтернативно небажаний енантіомер може бути рацемізований у бажаний енантіомер у присутності кислоти або основи згідно зі способами, відомими спеціалісту в даній галузі, або згідно зі способами, описаними в прикладах, що додаються.

Під час будь-якої з вищевказаних синтетичних послідовностей може бути необхідно і/або бажано захистити чутливі або реакційноздатні групи на будь-якій з молекул, що розглядаються. Цього можна досягти за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані в Рго(есіїме Сгоцпр5 іп Огдапіс

Спетівігу, ед. У.Е.МУ. МсОтіеє, РіІіепит Ргезв, 1973; і Т.М/У. Сгеепе 5 Р.С.М. Уушї5, Ргоїесіїме ОСгоицМрз іп

Огдапіс зупіпезів, доп У/іІеу б 5опв5, 3-е видання, 1999. Захисні групи можуть бути видалені на будь- якій наступній стадії з використанням способів, відомих з рівня техніки.

Сполуки формули (І) згідно з цим винаходом не активують напряму дофаміновий рецептор 01, але потенціюють дію агоністів О1 або ендогенного ліганду на рецептори 01, дофамін, через алостеричний механізм і, відповідно, є О1-позитивним алостеричним модулятором (01 РАМ).

Дофамін та інші агоністи О1 самі по собі безпосередньо активують дофаміновий рецептор 01.

Аналізи були розроблені для вимірювання ефектів сполук згідно з цим винаходом за відсутності дофаміну (аналіз активації") і у присутності дофаміну (аналіз потенціювання").

Аналіз активації вимірює стимуляцію вироблення циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ) у гомогенному флуоресцентному аналізі з часовим розділенням (НТКЕ) з максимальним збільшенням

ЦАМФ при підвищенні концентрації ендогенного агоніста дофаміну, що визначається як 100 95 активація.

При дослідження сполуки формули (І) згідно з цим винаходом не мають значних прямих агоністоподібних ефектів, оскільки вони викликають менше 20 95 активації (порівняно з максимальною відповіддю дофаміну) присутності в концентрації 10 мкм.

Аналіз потенціювання вимірює здатність сполук збільшувати рівні ЦАМФ, що продукується низькопороговою концентрацією дофаміну. Використовувана концентрація дофаміну («ЧЕС201)) призначена для одержання 2095 стимуляції порівняно з максимальною відповіддю (100 95), що спостерігається при збільшенні концентрації дофаміну. Для вимірювання цього потенціювання інкубують зростаючі концентрації сполуки з ІЕС2О|Ї дофаміну, і потенціювання вимірюють як збільшення продукції ЦАМФ, і вимірюють концентрацію сполуки, яка викликає 50 95 потенціювання рівнів ЦАМФ.

При дослідженні в аналізі ЦАМФ НТКЕ сполука формули (І) згідно з цим винаходом показала значення рРЕС5О вище приблизно 7,5, що показує, що вона є позитивним алостеричним модулятором р1.

Відомо, що інгібування рецепторів САВАА тісно пов'язане з судомами та епілепсією. Тому бажано розробити сполуки, які є позитивними алостеричними модуляторами 01 та які водночас мінімізують такі ефекти.

Тому при дослідженні в аналізі інгібування рецептора САВА-А, як описано у даній заявці, бажано, щоби сполука формули (І) демонструвало відсоток інгібування рецептора САВАд менше ніж приблизно 5 95, при вимірюванні в концентрації 10 мкМ сполуки формули (І).

Аналіз НТКЕ цАМФ

Конкретні умови, в яких були досліджені сполуки, описані нижче. а. МЕТОДИ 01 Клітинна культура

Клітини культивували при 37 "С у вологій атмосфері з 5 95 СО». Клітини вирощували в середовищі

ОМЕМ-Е12--бІшамаАХ "м-І (СІВСОЗ, Іпмігодеп, Мегеїреке, Бельгія), що містить 10 95 фетальної бичачої сироватки (Віомупійакег, Іопла, Мегмієг5, Бельгія), 400 мкг/мл генетицину (СІВСОЄ), 100 МЕ /мл пеніциліну і 100 МЕ/мл стрептоміцину (розчин Реп-5ігер, Віом/піШаке!?). Мишачі фібробласти І МІК (К-) експресують рецептор дофаміну 01 (Віобідпа! Іпс, Мопігеа!І, Канада, тепер РегКіп ЕЇІтег), оскільки було показано, що вони ефективно з'єднуються і дають стійкі функціональні відповіді (М/айв і співавт., 1995). б. Аналіз ЦАМФ

Вимірювання змін внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ) визначали з використанням набору для динамічного аналізу НТКЕ цАМФ від СівВіо (Содоїєї, Франція).

Використовуючи гомогенну технологію флуоресценції з часовим розділенням, аналіз базується на конкуренції між нативним цАМФ, що продукується клітинами, і цАМФ, міченим барвником 42.

Зв'язування індикатора визначають за допомогою антитіла проти ЦАМФ, міченого криптатом. Ефекти однієї сполуки (агонізм) визначали шляхом проведення аналізі за відсутності дофаміну, у той час як ефект сполуки як позитивного алостеричного модулятора (РАМ) визначали у присутності дофаміну в концентрації ЕСго. Клітини (20 000 на лунку) інкубують в 384 планшетах протягом 1 години при кімнатній температурі в кінцевому об'ємі 20 мкл НВ5З (І опла, з кальцієм, магнієм і буфером НЕРЕ5 20 мМ, рН 7,4), що містить: ізобутилметилксантин (бідта, кінцева концентрація 0,1 мМ), різні концентрації досліджуваної сполуки (звичайно від 10255 М до 10-25 М) у присутності і за відсутності дофаміну (кінцева 1,1 нМ). Потім реакцію зупиняють і клітини лізують, додаючи реагент для виявлення а2 у лізуючий буфер (10 мкл) і криптатний реагент у лізуючий буфер (10 мкл) згідно з інструкціями виробника. Потім його інкубують ще протягом 60 хвилин при кімнатній температурі і визначають зміни коефіцієнта емісії флуоресценції НТРЕЕ згідно з інструкціями виробника з використанням планшетного рідера Епумівіоп (РегКіп ЕІтег, 7амепієт, Бельгія) з лазерним збудженням. Всі інкубації проводили двічі, і результати порівнювали з кривою залежності концентрації від дофаміну (від 107! М до 10 М). в. Аналіз даних

Данні були проаналізовані з використанням Ехсеї! і РКІЗМ (програмне забезпечення СтарпРад) для одержання рЕсСозо і Еге! з використанням 4-параметрического логістичного рівняння (Оеє! єап і співавт., 1978), де Еге! являє собою підібрану максимальну відповідь досліджуваної сполуки за вирахуванням базового, вираженого у відсотках відносно відповіді, одержаної з дофаміном, яка була визначена як 100 б.

Значення рЕСво сполуки являє собою -і0910 концентрації сполуки, яка викликає 50 95 потенціювання рівнів ЦАМФ.

Еге! являє собою відносну ефективність, яку визначають як максимальний 95 потенціювання, що викликається сполукою, у порівнянні з максимальною відповіддю, що викликається збільшенням концентрації дофаміну (Еге! в 1- максимальна відповідь дофаміну), що було виміряно.

При тестуванні у наведеному вище аналізі сполука формули (І) демонструє значення рЕС5О, що дорівнює приблизно 8,2, і значення ЕгеїЇ, що дорівнює приблизно 62 95.

Автоматизовані дослідження Раїсп Сіатр на клітинах рецептора САВАА

Використовували клітини СНО-К1, які стабільно експресують субодиниці «1,82 і у2 рецептора

САВАА людини. Клітини збирали з використанням трипсину і витримували у безсироватковому середовищі при кімнатній температурі. Перед тестуванням клітини промивали і повторно суспендували у позаклітинному розчині.

Дослідження Раїсі сіатр

Експерименти з людськими каналами САВАд (сібргуг) проводили з використанням автоматизованого аналізу раїсп сіатр (ІопЕРіих"м НТ). Сполуки тестували у З концентраціях (011, 1 і мкМ) в 3-4 клітинах. Зовнішній розчин для реєстрації токів ЗАВАА складався із 137 мМ хлориду натрію, 4 мМ хлориду калію, 1,8 мМ хлориду кальцію, 1 мМ хлориду магнію, 10 мМ НЕРЕЗ і 10 мм глюкози. Як зовнішній, так і внутрішній розчини титрували з МасоН або КОН до одержання рн 7,35 або 7,3, відповідно. Внутрішній розчин піпетки містив 70 мМ фториду калію, 60 мМ хлориду калію, 70 мМ хлориду натрію, 5 мМ НЕРЕ5, 5 мМ ЕСТА і 4 мМ АТФ магнію. Кінцева концентрація носія, використовуваного для розведення сполук, становила 0,33 96 ДМСО у кожній лунці. Бікукулін (від 0,032 до 100 мкМ) використовували як інгібітор позитивного контролю. Як агоніста використовували

САВА (15 мкм). Всі записи були одержані при утримуючому потенціалі -60 мВ.

Послідовність додавання сполуки була наступною: одне додавання САВА в концентрації ЕСво додавали для встановлення базової відповіді. Кожну концентрацію сполуки застосовували протягом секунд з подальшим додаванням 15 мкМ САВА у присутності сполуки протягом 2 секунд. Процес повторювали з подальшою зростаючою концентрацією сполуки. Вимірювали пікові вхідні токи у відповідь на додавання САВА у присутності однієї концентрації сполуки. Всі дані про сполуки були нормалізовані до базового пікового току, викликаного додаванням 15 мкМ САВА протягом 2 секунд.

При тестуванні у наведеному вище аналізі при концентрації 10 мкМ сполука, представлена формулою (І), проявляє процент інгібування рецептора САВАА менше приблизно 0,1 95, виміряний при концентрації 10 мкМ сполуки формули (1).

Наступні приклади ілюструють одержання сполук формули (І) згідно з цим винаходом.

ПРИКЛАДИ

Скорочення/повторювані реагенти

АСМ: ацетонітрил

Розсол: насичений водний розчин хлориду натрію пВи: п-бутил

ІВи: трет-бутил

СОМИ: Гексафторфосфат (1-ціано-2-етокси-2-оксоетиліденаміноокси)удиметиламіно-морфоліно- карбенію

ОСМ: дихлорметан

ОМАР: 4-диметиламінопіридин

ОМЕ: М,М-диметилформамід

ДМСО: диметилсульфоксид

ЕСгово: концентрація, яка забезпечує 20 95/50 95 максимальної реакції відповіді

Еге!: відносна ефективність

Е5": Позитивна іонізація електророзпиленням

ЕС етил

ЕЮН: етанол

ЕСО: діетиловий ефір

ЕЮДАс: етилацетат год.: час

ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія

НТЕРЕ: однорідна флуоресценція з часовим розділенням

РХ-МС: рідинна хроматографія, мас-спектрометрія

Меон: метанол хв.: хвилини

МО: М-хлорсукцинімід

ЯМР: ядерний магнітний резонанс

ІРОН: ізопропанол кт: кімнатна температура

ЗЕС: надкритична флюїдна хроматографія

ТЕА: триетиламін

ТНЕ: тетрагідрофуран

ТС: тонкошарова хроматографія

ЦАМФ: циклічний аденозинмонофосфат

Назви ІОРАС були визначені за допомогою або Віоміа Огам/ Мегзіоп 19.1 (2019) або 20.1 (2020)

Аналітичні методи

Всі реакції за участю чутливих до повітря або вологи реагентів проводили в атмосфері азоту або аргону з використанням осушених розчинників та скляного посуду. Комерційні розчинники та реагенти звичайно використовували без додаткового очищення, включаючи безводні розчинники, коли це доречно (як правило, продукти Зиге-беа!"М від АІдісп Спетіса! Сотрапу або Асгобеа!"М від АСВО5

Огдапісв). Звичайно за реакціями слідували аналізи тонкошарової хроматографії, ВЕРХ або мас- спектрометрії.

Мас-спектрометричні вимірювання в режимі РХ-МС виконують з використанням різних методів і приладів наступним чином: - Метод 1 основний РХМС:

Для аналізу РХМС використовують простий квадрупольний мас-спектрометр ОСА Умаїег5. Цей спектрометр оснащений джерелом ЕбІ і ОРІ С Асдийу Сіазвіс з детектором на діодній матриці (від 210 до 400 нм). Данні одержують при повному МС скануванні від т/7 від 70 до 800 у позитивному/негативному режимах с основним елююванням. Розподіл із оберненою фазою проводять при 45 "С на колонці Умаїег5 Асдийу ОРІ С ВЕН СТ18 1,7 мкм (2,1 х 50 мм) для основного елюювання.

Градієнтне елюювання проводять за допомогою НгО/АСМ/форміат амонію (95/5/63 мг/л) ї- 100 мкл/л

МНАОН (розчинник А) ії АСМ/НгО/форміат амонію (95/5/63 мг/л) ї- 100 мкл/л МНАОН (розчинник В).

Об'єм впорскування: 1 мкл. Повний потік в МС. 06011117 17111117899117111111117 11111108 с 05771117 Ї17711117178991111111111Ї111111111111108 СС 11100116 17 Ї7711117175111171717171717117195... | ЮщЮюЮЙ.-БК 08 ДГ 11111165... ..Ю7Д5 юю ющюеВЯВ1795 2 Щ !/ щМмЖ 08 щ щРЗ2Ж нинннГССИЙЦТТЛЛТІШІІІВВСВВВВПИВОВООСИИНННИ ОО СУ: ОЛЯ 11111205... .ЮЙИД99 5 юЮщж (| 1 ЇЇ щЩщщБ 08...Д 111275 Ї77171717171789 11117111 08 21 - Метод 1 кислотної РХМС:

Для аналізу РХМС використовують простий квадрупольний мас-спектрометр ОСА УмМаїег5. Цей спектрометр оснащений джерелом ЕбІ і ОРІ С Асдийу Сіазвіс з детектором на діодній матриці (від 210 до 400 нм). Данні одержують при повному МС скануванні від т/2 від 70 до 800 у позитивному/негативному режимах з кислотним елююванням. Розподіл із оберненою фазою проводять при 45 "С на колонці М/аїег Асдийу ОРІС НБ5ЗБ5 ТЗ 1,8 мкм (2,1х50 мм) для кислотного елюювання. Градієнтне елюювання проводять за допомогою НгО/АСМ/ЛГЕА (95/5/0,05 95) (розчинник А) і АСМ (розчинник В). 01111117111199111111111111111111111111108с1 64577111 11111799111111171111111111111111111108сС1С 11011607 17111175111717177171717171795...ЮЙЙ.17.Й7Й7Й7Й71717108..СсС2С 11111711656. 111175 щЩщГ| 795 ЮЖщ щ (08 9 щЩ 11111175 1717177171717171785....17.7171717171717171108С2С 11111205. ....991..7771111711111111111111108 С 2151 |Ї11117991111117111171ї1111111111111108117с1

Деякі реакційні суміші можна обробляти за допомогою картриджів для розділення фаз ІзоЇше? (від

Віоїаде), кислотних колонок або картриджів для ТФЕ (твердофазна екстракція) з уловлюванням та вивільненням. Неочищені матеріали можуть бути очищені нормально-фазовою хроматографією, препаративною ТШХ, (кислотною або основною) обернено-фазовою хроматографією, хіральним розділенням, розтиранням або перекристалізацією.

Нормально-фазову хроматографію здійснювали з використанням колонок з силікагелем (силікагель 100:200 меш або картриджі для систем колонкової хроматографії з нормальною фазою, таких як ІзоЇега "М Роицг від Віоїаде? або ТеІєдупе Ізсо СотбріМоптаї рпазе соїштп?).

Продукти звичайно сушили у вакуумі перед кінцевим аналізом і відправкою на біологічні випробування.

Спектри ЯМР записували на ЯМР спектрометрі ВКОКЕК АМАМСЕЇШ 400 МГц-ОпПказнієв!а, оснащеному робочою станцією Уміпаомуз 7 Ргоїеззіопа! з програмним забезпеченням Торгхріп 3.2 і 5-мм широкосмуговим датчиком з подвійним резонансом (РАВВІ "Н/Е-ВВ 27-ОКО 7282021/0075) або 1 мм потрійним резонансним датчиком (РАТХІ "Н/ 0-13С/5М 2-2480О 7868301/004).

Хімічні зсуви відносяться до сигналів, що походять від залишкових протонів дейтерованих розчинників (0М5О-а6, Меон-а4 або СОСІЗ). Хімічні зсуви наведені у частинах на мільйон (ррт), а константи зв'язку ()) в герцах (Н7). Множинність обертання представлена як широкий (бг), синглет (5), дублет (а), триплет (0), квартет (д) і мультиплет (т).

Всі кінцеві продукти аналізували за допомогою РХ-МС як в основному, так і в кислотному режимах наступним чином: - Метод 2 основний РХМС:

Для аналізу РХМС використовують простий квадрупольний мас-спектрометр ОСА Умаїег5. Цей спектрометр оснащений джерелом ЕбІ і ОРІ С Асдийу Сіазвіс з детектором на діодній матриці (від 210 до 400 нм). Данні одержують при повному МС скануванні від т/72 від 7/0 до 800 у позитивному/негативному режимах с основним елююванням. Розподіл із оберненою фазою проводять при 45 "С на колонці М/агег5 Асдийу ОРІ С ВЕН СТ18 1,7 мкм (2.1х100 мм) для основного елюювання.

Градієнтне елюювання проводять за допомогою НгО/АСМ/форміат амонію (95/5/63 мг/л) -100 мкл/л

МНАОН (розчинник А) і АСМ/НгО/форміат амонію (95/5/63 мг/л) 4100 мкл/л МН.АОН (розчинник В). Об'єм впорскування: 1 мкл. Повний потік в МС. 011171111111199111111111111111111111111111104 11171081 17771111717991111111111111111111111111104 1101015 83077717Ї77717171717171710 11117100 17111111 04 71 1110535. | 770 .юЮюЮЙБК 1 лю 1777777711711105 щД КЖщРЄФ 11027807 Ї1777711111701111111117117111111лою11 11111105. С 1110785 | ...7.799.....ЙЙ.ї17.77771711711 104 ФГ 911111190111ї1111111111111111111104 - Метод 2 кислотної РХМС:

Для аналізу РХМС використовують простий квадрупольний мас-спектрометр ОСА Умаїегв. Цей спектрометр оснащений джерелом ЕбІ і ОРІ С Асдийу Сіазвіс з детектором на діодній матриці (від 210 до 400 нм). Данні одержують при повному МС скануванні від т/72 від 7/0 до 800 у позитивному/негативному режимах з кислотним елююванням. Розподіл із оберненою фазою проводять при 45 "С на колонці УМаїегз Асдийу ОРІ С Н5З ТЗ 1,8 мкм (2,1х100 мм) для кислотного елюювання. Градієнтне елюювання проводять за допомогою НгО/АСМ/ЛГЕА (95/5/0,05 95) (розчинник А) і АСМ (розчинник В). 60111111 1111899 11111111 04 21 11110877 Ї11171899 | 1 Її щББ 04 ....:/ 11107985... .989 | щЩщфщ1 | РБ 04: 81111111 Ї111189 11111111 04 21 1. Одержання проміжної сполуки формули (ІЇ) 2-(3,5-Дихлор-1Н-індазол-4-іл)уоцтова кислота

Ге! о а ! а сі

СІ СІ х х

М -- -тьтз А

М М

Н Н

(Х) (1)

До розчину 2-(5-хлор-1Н-індазол-4-іл)оцтової кислоти Х (САБ5: 1904662-08-3, МО 2016055479, 21 г, ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали порціями МОЗ (1,5 г, 11 ммоль) при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 100 мл води по краплям.

Продукт осаджували після перемішування протягом 1 год. Тверду речовину фільтрували і промивали два рази за допомогою фази маточного розчину і два рази водою (50 мл). Тверду речовину потім сушили в вакууме при 45"С протягом ночі з одержанням 2-(3,5-дихлор-1Н-індазол-4-іл)оцтової кислоти (2,0 г, 7,62 ммоль, чистота 93 95, вихід 76 95), яку використовують в наступній стадії без подальшої очистки.

Метод 2 кислотної РХ-МСО (Е5-): 245/247/249 (МАН):

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 13.52 (5, 1Н), 7.52 (а, 9-8.9 Гц, 1Н), 7.47 (а, 9-8.9 Гц, 1Н), 4.21 (5, 2Н) 2. Одержання сполуки формули (І) 2-(3,5-Дихлор-1-метил-індазол-4-іл)-1-(15,38)-3-(гідроксиметил)-5-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1- метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл|ієтанон

Вг 1 Вг Ве хх ень те,

ЗОН ОН. СТО

Мне Мне у, а5 аб а7

Мк кк в

Вг о ї Вг о - Вг он г

Осе- 0060-0060 - ОСУ о а11 а10 а9 ав

І. Ж (Х -в щі ДкК Ве оо он 97» о ук --- з --к ях

Об ОХ ся є

Кк Кк (І) (Ма) (МБ) (ІМс) о но сі сі 7м

М

Н

(І)

ОН он

М с ех -М

М А | Мн о с () 2.1. Одержання проміжної сполуки (ІХ). (28)-2-Аміно-3-(2-бромфеніл)пропан-1-ол - аб (28)-2-аміно-3-(2-бромфеніл)пропанову кислоту аз (34,0 кг, 139 моль) і ТНЕ (238 л) завантажують в реактор. Додають боргідрид натрію (15,6 кг, 413 моль) повільно при 20-30 "С. Повільно додають розчин йоду (35,3 кг, 139 моль) в сухому ТНЕ (20,0 л) при 0-10 "С ії реакційну суміш перемішують при 70 7С протягом 12 год. Реакцію гасили метанолом (70,0 л) при 0 "С і нагрівали до 80 "С протягом

ЗО хв. Суміш охолоджували, концентрували у вакуумі і залишок суспендували в Маон (30,0 л, 2 н., потім фільтрували. Осад на фільтрі сушили у вакуумі з одержанням (2К)-2-аміно-3-(2- бромфеніл)пропан-і1-олу аб у вигляді твердої речовини білого кольору (31,0 кг, 135 моль, вихід 96,7 95), який використовують у наступній стадії без подальшої очистки.

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.57 (а, 9У-7.7 Гц, 1Н), 7.21-7.29 (т, 2Н), 7.07-7.15 (т, 1Н), 3.66 (аа, 9-10.5, 3.6 Гц, 1Н), 3.41 (аа, 9У-10.5, 7.2 Гц, 1Н), 3.18-3.29 (т, 1Н), 2.95 (да, 9У-13.5, 5.5 Гц, 1Н), 2.70 (да, 9-13.5, 8.2 Гц, 1Н), 1.51-1.91 (т, ЗН). 2.2. Одержання проміжної сполуки формули (МІП). (48)-А-(2-Бромфеніл)метилі|оксазолідин-2-он - а7 (28)-2-Аміно-3-(2-бромфеніл)пропан-і-ол аб (31.0 кг, 135 моль) і дихлорметан (220 л) завантажують в реактор. Трифосген (13,9 кг, 47,1 моль) додають при кімнатній температурі, потім повільно додають М,М-диізопропілетиламін (39,1 кг, 303 моль) при 0-10 "С. Реакційну суміш перемішують при 0-10 С протягом 1 год., потім промивають водою (50,0 л) два рази, сушать безводним сульфатом натрію і фільтрують с одержанням (4К)-4-(2-бромфеніл)метил|оксазолидин-2- она а7 у вигляді розчину в дихлорметані, який використовують безпосередньо в наступній стадії. 2.3. Одержання проміжної сполуки (МІ). (1бан)-9-Бром-1,5,10,10а-тетрагідрооксазолоїЇ3,4-Бі|ізохінолін-3-он ав

Розчин (4К)-4-(2-бромфеніл)метил|оксазолідин-2-ону а7 (135 моль) в дихлорметані (220 І)

завантажують в реактор і охолоджують до 0-57С. Триметилсилілу трифлат (35,9 кг, 162 моль) і параформальдегід (13,3 кг, 148 моль) додають при 0-5 "С, потім перемішують протягом 2 год. при 15- 2076. Воду (170 л) додають в суміш, яку потім екстрагують два рази за допомогою дихлорметану (50,0 л). Органічний шар сушать безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі.

Додають суміш петролейного ефіра:етилацетату (11, 45,0 л) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом б год. і фільтрують. Тверду речовину сушили, щоб одержати (1бак)-9-бром- 1,5,10,10а-тетрагідрооксазоло!|3,4-б|ізохінолін-3-он ав у вигляді не зовсім білої твердої речовини (29,0 кг, вихід 80,2 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.45-7.52 (т, 1Н), 7.08-7.14 (т, 2Н), 4.83 (й, 9-17.0 Гц, 1Н), 4.62 (ї, у-8.4 Гц, 1Н), 4.36 (а, 9-17.0 Гц, 1Н), 4.21 (да, 2-8.6, 4.9 Гц, 1Н), 3.91-3.99 (т, 1Н), 3.25 (аа, 9-16.3, 4.2 Гц, 1Н), 2.67 (да, У-16.1, 11.0 Гц, 1Н). 2.4. Одержання проміжних сполук (МІ) 2.4.1. (3НА)-5-Бром-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметанол ад

Етанол (120 л) і воду (60.0 л) змішують в реакторе. Додають (1бакК)-9-бром-1,5,10,10а- тетрагідрооксазолоїЇ3,4-б|ізохінолін-3-он ав (29,7 кг, 111 моль) потім повільно додають гідроксид натрію (13,3 кг, 332 моль) при 15-20 "С. Реакційну суміш перемішують при 90 "С протягом 2 год., потім охолоджують до кімнатної температури. В суміш додають воду (300 л), яку центрифугують. Осад після центрифугування сушать у циркуляційній печі з одержанням ((ЗК)-5-бром-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-

З-іл|метанолу а9 у вигляді білої твердої речовини (23,7 кг, вихід 88,3 95), яку використовують у наступній стадії без подальшої очистки.

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.37-7.47 (т, 1Н), 6.95-7.08 (т, 2Н), 4.00-4.10 (т, 2Н), 3.85 (аа, У-10.9, 3.7 Гц, 1Н), 3.57 (аа, У-10.9, 7.9 Гц, 1Н), 3.06 (ач, .-11.3, 7.6, 4.1, 4.1 Гц, 1Н), 2.79 (ай, 9У-17.1, 4.4 Гц, 1Н), 2.40 (аа, У-17.1, 10.9 Гц, 1Н), 1.93 (Бг 5, 2Н). 2.4.2. |(38)-5-Бром-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет-бутил-диметил-силан а10

В реактор завантажують (ЗА)-5-бром-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл|метанол а9 (23,7 кг, 97,8 моль) і дихлорметан (240 л). Додають ОМАР (120 г, 0,98 моль) і імідазол (13,3 кг, 196 моль). Повільно додають трет-бутилдиметилсилілхлорид (ТВ5СЇ) (17,7 кг, 117 моль) при 15-20 "С і суміш перемішують протягом 12 год. В суміш додають хлорид амонію (100 л). Органічну фазу відокремлювали, промивали водою (50,0 л), сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням (|(ЗА)-5-бром-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет-бутил-диметил-силану аї0 у вигляді жовтої олії (37,6 кг, чистота 86 95, вихід 93 95), яку використовують у наступній стадії без подальшої очистки.

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.36-7.45 (т, 1Н), 7.01 (а, 9-46 Гц, 1Н), 4.01-4.13 (т, 2Н), 3.84 (аа, 9-9.9, 3.7 Гц, 1Н), 3.64 (аа, У-9.8, 7.2 Гц, 1Н), 2.96-3.08 (т, 1Н), 2.75 (аа, 9У-17.0, 4.2 Гц, 1Н), 2.44 (да, у-17.0, 10.8 Гц, 1Н), 1.76-2.20 (т, 2Н), 0.89-0.97 (т, 9Н), 0.08-0.14 (т, 6Н). 2.5. Одержання проміжної сполуки (М).

КЗА)-5-Бром-3,4-дигідроізохінолін-З-іл|Іметокси-трет-бутил-диметил-силан а11

КЗА)-5-Бром-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл|Іметокси-трет-бутил-диметил-силан а!10 (3,42 кг, 8,91 моль) і ТНЕ (30,0 л) завантажують в реактор. Повільно додають М-хлорсукцинімід (МС) (1,17 кг, 8,73 моль) при кімнатній температурі і суміш перемішують при 25 "С протягом 30 хв. Повільно додають розчин КОН (1,52 кг, 27,1 моль) в сухому метанолі (7,00 л) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішують при 25 "С протягом 1 год. Реакцію гасять водою (10,0 л) і екстрагують сумішшю петролейний ефір'етилацетат (1:22, 5,00 л). Органічний шар відокремлюють, промивають розсолом (10,0 л), сушать безводним сульфатом натрію і фільтрують. Цю загальну процедуру здійснюють паралельно з 10 партіями однакового розміру, і 10 реакційних фільтратів поєднують і концентрують у вакуумі з одержанням (|(З3К)-5-бром-3,4-дигідроізохінолін-З-іл|метокси-трет-бутил- диметил-силану а11 у вигляді олії коричневого кольору (28,0 кг, сира), яку використовують у наступній стадії без подальшої очистки.

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8.24 (й, 9У-2.6 Гц, 1Н), 7.58 (аа, У-7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.12-7.25 (т, 2Н), 4.03 (аа, 9-9.5, 4.0 Гц, 1Н), 3.67-3.77 (т, 2Н), 3.07 (ай, У-17.0, 6.2 Гц, 1Н), 2.68 (аа, У-17.1, 10.9 Гц, 1Н), 0.88-0.91 (т, 9Н), 0.07 (а, 9-1.5 Гц, 6Н). 2.6. Одержання проміжних сполук формули (ІМ) 2.6.1. (15,38)-5-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет-бутил-диметил-силан (ІМа)

КЗА)-5-Бром-3,4-дигідроізохінолін-З-іл|Іметокси-трет-бутил-диметил-силан а11 (3,10 кг, 8,75 моль) і

ТНЕ (20.0 І) завантажують в реактор. Суміш охолоджують до 0 "С і додають метилмагнійхлорид (ЗМ, 11,6 л). Суміш перемішують при 20 "С протягом 12 год. Реакцію гасять насиченим розчином хлориду амонію. Фази розділяють і водний шар двічі екстрагують за допомогою петролейний ефір'єтилацетат (31, 5,00 л). Об'єднані органічні фази промивають розсолом (10.0 л), сушать над безводним сульфатом натрію і фільтрують. Цю загальну процедуру здійснюють на 9 партіях однакового розміру паралельно, і дев'ять реакційних фільтратів поєднують і концентрують у вакуумі. Неочищену суміш очищують хроматографією на силікагелу за допомогою петролейного ефіру: етилацетаті (10:1) з одержанням (15,38)-5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет-бутил-диметил- силана (ІМа) у вигляді олії коричневого кольору (4,60 кг, чистота 99,7 9о, вихід 15,7 У).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7.41 (ад, 9У-7.7, 0.9 Гц, 1Н), 7.12-7.18 (т, 1Н), 7.03-7.11 (т, 1Н), 412 (а, У-6.68 Гц, 1Н), 3.62 (а, У-5.7 Гц, 2Н), 3.07-3.17 (т, 1Н), 2.67-2.76 (т, 1Н), 2.26 (аа, У-16.9, 10.0 Гц, 1Н), 2.12 (рег 5, 1Н), 1.32 (а, 9-6.6 Гц, ЗН), 0.84-0.93 (т, 9Н), 0.07 (а, 9-0.9 Гц, 6Н). 2.6.2. трет-Бутил (15,3К)-5-бром-3-Ц(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-1-метил-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-карбоксилат (ІМБ)

І15,38)-5-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет-бутил-диметил-силан (ІМа) (1,85 кг, 4,99 моль) і дихлорметан (13,0 л) завантажують в реактор. М,М-Диізопропілетиламін (1,94 кг, 14,9 моль) і ди-трет-бутилдикарбонат (1,14 кг, 5,24 моль) додають при кімнатній температурі і суміш перемішують протягом 12 год. Реакційну суміш два рази промивають насиченим розчином хлориду амонію (10,0 л), органічний шар сушать безводним сульфатом натрію і фільтрують. Цю загальну процедуру здійснюють на 2 партіях однакового розміру паралельно, два реакційних фільтрати поєднують і концентрують у вакуумі. Неочищену суміш очищують хроматографією на силікагелі за допомогою петролейного ефіру: етилацетату (30:1) з одержанням трет-бутил (15,3К)-5-бром-3-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-1-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоксилату (МБ) у вигляді олії жовтого кольору (4,00 кг, чистота 99,5 95, вихід 85,2 У).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 5 7.50 (а, У-7.9 Гц, 1Н), 7.22 (Бга, У-6.7 Гц, 1Н), 7.06-7.18 (т, 1Н), 4.84 (рг 5, 1Н), 4.12 (ріг 5, 1Н), 3.46 (рг а, 9-15.4 Гц, 2Н), 2.94 (Бг аа, У-15.8, 5.2 Гц, 1Н), 2.71 (Бгї, 9У-9.5 Гц, 1Н), 1.45 (5, 9 Н), 1.28 (ріг 5, ЗН), 0.81 (5, 9Н), -0.08 (5, 6Н). 2.6.3. трет-Бутил (15,3К)-3-Цгрет-бутил(диметил)силіл|Іоксиметил|/|-5-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1- метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоксилат (ІМс)

Розчин трет-бутил (15,3К)-5-Бгото-3-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-1-метил-3,4-дигідро- 1Н-ізохінолін-2-карбоксилату (МБ) (42,5 г, 90,3 ммоль) в сухому ТГФ (0,5 М розчин) і комерційний розчин н-бутиллітію в гексані (1,6 М розчин) прокачували відповідно зі швидкістю 6,0 мл/хв (1,0 екв) і 2,46 мл/хв (1,3 екв.) і змішували у скляному мікрочипі, охолодженому до -40 "С. Змішаний потік прокачували через реакційну зону 1 мікрочипу (0,3 мл) і потім поєднували з розчином сухого ацетону (13.5 М), який прокачують зі швидкістю 6,0 мл/хв (27 екв.). Одержаний потік потім пропускали через реакційну зону 2 мікрочипу (0,7 мл) при -40 "С. Насамкінець, загальний потік, що виходить з реактору, збирали і гасили при кімнатній температурі в насиченому розчині водного хлориду амонію. Коли всі вихідні розчини були витрачені, виходить двошарова реакційна суміш. Водний шар відокремлювали від органічного шару і потім двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержували олію жовтого кольору (46,5 г), яку очищали хроматографією 5ЕС на колонці Сгеепбер Міїго (10 мк, 5 х 22,3 з використанням СОг 98 9/ЕОН 2 95 елюент). Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням білої твердої речовини, трет-бутил (15,3К)-3-Ц(грет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-5-(1-гідрокси-1-метил- етил)-1-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоксилат (ІМс) (25 г, 56 ммоль, вихід 62 9б).

ОРІ С М5 основна: 1 пик (Ф 3,683 хв (Ех): 350 (М-Вос--Н)", 332 (М-Вос-НгО--Н)", чистота 100 95.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 7.44 (а, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.19 (аї, 9У-8.1, 5.2 Гц, 1Н), 7.09 (ї, 9-9.0 Гц, 1Н), 4.99 (5, 1Н), 4.67 (ад, 9У-13.4, 6.4 Гц, 1Н), 4.11 (5, 1Н), 3.96 (Її, 9У-14.9 Гц, 1Н), 3.48 (ад, 2-9.4, 4.1 Гц, 1Н), 2.98 (да, 9-16.5, 5.0 Гц, 1Н), 2.89 (і, 9-9.6 Гц, 1Н), 1.65 (5, ЗН), 1.58 (5, ЗН), 1.55 (а, 9-2.5 Гц, 9Н), 1.34 (аа, 9У-20.5, 6.6 Гц, ЗН), 0.90 (5, 9Н), 0.08 (а, 9-7.2 Гц, ЗН), -0.00 (5, ЗН). 27. Одержання проміжної сполуки (ПП) трет-бутил-диметил-|(15,38)-1-метил-5-(1-метил-1- триметилсилілокси-етил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3з-іл|метокси|)силан

Трет-бутил(15,3К)-3-ЦДгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі/|-5-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-метил- 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоксилат (ІМс) (148 г, чистота 87 95, 287 ммоль) розчиняють в 1000 мл дихлорметану і переносять у дволітровий реактор з подвійними стінками. Додають 2,6б-лутидин (100 мл, 860 ммоль) і встановлюють температуру кожуха на -2"С. Триметилсиліл трифторметансульфонат (154 г, 129 мл, 692 ммоль) додають протягом 40 хв. через крапельну лійку.

Через дві години після початку додавання реакцію гасять шляхом додавання 650 мл водного розчину лимонної кислоти (1 М) і температуру суміші знов доводять до 20 "С. Через годину після початку гасіння шари розділяють. Органічний шар два рази промивають за допомогою 350 мл водного розчину лимонної кислоти (1 М). Органічний шар перемішують з 750 мл водного розчину карбонату натрію (10 95 мас./мас.) протягом 10 хв. перед розділенням шарів. Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію. Потім органічний шар фільтрують і фільтрат концентрують у вакууму при 40 "С, одержуючи олію жовтого кольору (128 г) трет-бутил-диметил-|(15,3НА)-1-метил-5-(1-метил-1- триметилсилілокси-етил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл|Іметокси|силан (І), яку використовують у наступній стадії без подальшої очистки.

ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 7.19 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.07 (, 97.7 Гц, 1Н), 7.00 (а, 9-7.6 Гц, 1Н), 4.24 (а, 9У-6.8 Гц, 1Н), 3.75 (ай, 9-9.7, 4.4 Гц, 1Н), 3.60 (ад, ю-9.7, 7.0 Гц, 1Н), 3.54 (ад, о-16.3, 3.5 Гц, 1Н), 3.15 (дак о-10.9, 7.4, 4.0 Гц, 1Н), 2.52 (аа, д-16.3, 10.9 Гц, 1Н), 1.66 (й, 9У-14.6 Гц, 6Н), 1.52-1.43 (т,

ЗН), 0.92 (д, 9У-1.2 Гц, 9Н), 0.14 (д, 9У-1.2 Гц, 2Н), 0.09 (а, 9У-1.1 Гц, ЄН), 0.00 (д, 9У-1.2, 0.68 Гц, 9Н).

2.8. Одержання сполуки формули (І) 2-(3,5-дихлор-1Н-індазол-4-іл)-1-К15,3Н)-3-(гідроксиметил)-5- (1-гідрокси-1-метил-етил)-1-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл|Ієстанон

До розчину 2-(3,5-дихлор-1Н-індазол-4-іл)оцтової кислоти (ІІ) (200 мг, 0.82 ммоль) в ОМЕ (2.00 мл) при КТ додавали трет-бутил-диметил-|(15,3НА)-1-метил-5-(1-метил-1-триметилсилілокси-етил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-З-іл|Іметокси|силан (413 мг, 0,98 ммоль), ОІРЕА (405 мкл, 2.44 ммоль) і СОМИ (398 мг, 0.90 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Реакційну суміш розводили з ЕІЮДс і водою, шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою Е(Ас (3х). Об'єднані органічні шари промивали водою (3х), насиченим водним розчином Мансо»з, розсолом, сушили над Маг2505, фільтрували і концентрували з одержанням залишку коричневого кольору. Сирий продукт фільтрували через діоксид кремнію (25г ЗЕАК колонка з силікагелем в градієнті гептану"!ЕОАс від 100:0 до 0:100) с одержанням суміші (1:11) 0/1-К15,38)-3-Ц(трет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-1-метил-5-(1-метил-1-триметилсилілокси-етил)-3,4-дигідро-1 |Н- ізохінолін-2-іл|-2-(3,5-дихлор-1Н-індазол-4-іл)етанону і 1-К15,38)-3-(трет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметил|-5-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-метил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл|-2- (3,5-дихлор-1Н-індазол-4-іл)етанону у вигляді олії жовтого кольору (320 мг), яку безпосередньо розчиняли в ТГФ (З мл) при КТ перед додаванням ТВАЕ (1,02 мл, 1,02 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розводили з ЕІАс і водою, шари розділяли і органічний шар промивали водою (3х), сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували з одержанням безбарвної олії. Неочищений продукт очищали методом обернено- фазової флеш-хроматографії Віоїаде ІзоЇега Еоиг в основних умовах (порціями по 1,0 г, колонка С18

ЗМАР 60 г в градієнті від 20 95 до 100 95). СНзСМ у воді/кІНаОН) с одержанням 2-(3,5-дихлор-1Н- індазол-4-іл)-1-К15,3Н)-3-(гідроксиметил)-5-(1-гідрокси-1-метил-етил)-1-метил-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл|етанону (І) (37,0 мг, 0,08 ммоль, вихід 10 95) у вигляді білої твердої речовини. Метод 2 основної РХ-МС: 1 пик (Ф 3,72 хв (Е5"): 462 |М.АНІ, чистота 98 95. Метод 2 кислотної РХ-МС: 1 пик (Ф 4,14 хв (Е5"): 462 МАНІ", чистота 98 95.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.49-7.43 (т, 1Н), 7.40 (ай, 9-7.5, 1.8 Гц, 0.ЗН), 7.35 (да, 9-7.9, 1.3 Гц, 0.7Н), 7.23-7.04 (т, 2Н), 5.91 (а, У-6.6 Гц, 0.ЗН), 5.14 (5, 0.ЗН), 5.12 (5, 0.7Н), 5.05 (а, У-6.4 Гц, 0.7Н), 4.96 (ї, 9-5.5 Гц, 0.7Н), 4.64-4.30 (т, ЗН), 4.17 (д, 9У-5.4 Гц, 0.ЗН), 4.10-3.98 (т, 1Н), 3.30 (НН, 9У-9.6, 5.0 Гц, 1Н), 3.05 (да, 9У-16.1, 4.4 Гц, 1Н), 2.97 (р, 9У-7.6, 6.3 Гц, 1Н), 1.57 (а, 9-9.6 Гц, 6Н), 1.53 (5, 1Н), 1.24 (а, 9-6.5 Гц, 2Н).

Claims (7)

1. І. 2-(3,5-Дихлоріндазол-4-1л)-1-(015,3КЮ)-3-(гідроксиметил)-5-(1-гідрокси- І-метилетил)- 1- метил-3,4-дигідро- ІН-ізохінолін-2-іл|етанон формули (І) або його фармацевтично прийнятна сіль он он Ї с "7 -М М го О сі

   () .
2. 2. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування і/або профілактики захворювань і/або порушень, при яких важливе значення мають рецептори 01.
3. 3. Сполука формули (І) за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування і/або профілактики когнітивних і негативних симптомів при шизофренії, когнітивних порушень, зв'язаних з нейролептичною терапією, легких когнітивних порушень (МОЇ), імпульсивності, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), хвороби Паркінсона, дистонії, деменції Паркінсона, хвороби Гентингтона, деменції з тільцями Леві, хвороби Альцгеймера, наркотичної залежності, порушень сну, апатії, травматичного ушкодження спинного мозку або невропатичного болю.
4. 4. Сполука формули (І) за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера або когнітивних і негативних симптомів при шизофренії.
5. 5. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виготовленні лікарського засобу, придатного для лікування і/або профілактики захворювань і/або порушень, при яких важливе значення мають рецептори ПІ.
6. б. Сполука формули (І) за п. 5 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виготовленні лікарського засобу, придатного для лікування 1/або профілактики когнітивних 1 негативних симптомів при шизофренії, когнітивних порушень, зв'язаних з нейролептичною терапією, легких когнітивних порушень (МС), імпульсивності, синдрому дефіциту уваги 1 гіперактивності (СДУГ), хвороби Паркінсона, дистонії, деменції Паркінсона, хвороби Гентингтона, деменції з тільцями Леві, хвороби Альцгеймера, наркотичної залежності, порушень сну, апатії, травматичного ушкодження спинного мозку або невропатичного болю.
7. 7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.