UA43835C2 - Спосіб одержання похідних таксану та проміжні сполуки - Google Patents
Спосіб одержання похідних таксану та проміжні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA43835C2 UA43835C2 UA95038242A UA95038242A UA43835C2 UA 43835 C2 UA43835 C2 UA 43835C2 UA 95038242 A UA95038242 A UA 95038242A UA 95038242 A UA95038242 A UA 95038242A UA 43835 C2 UA43835 C2 UA 43835C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fact
- possibly
- acid
- solvent
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 carbonyl radicals Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 13
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- NHMSEMKTDAYSGW-QOZDAIMOSA-N Baccatin I Natural products O=C(O[C@H]1[C@H](OC(=O)C)C=2C(C)(C)[C@H]([C@@H](OC(=O)C)[C@@H]3[C@]1(C)[C@H](OC(=O)C)C[C@@H](OC(=O)C)[C@]13OC1)C[C@@H](OC(=O)C)C=2C)C NHMSEMKTDAYSGW-QOZDAIMOSA-N 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RDVJYGYJBUIIOE-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 RDVJYGYJBUIIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHWDQYCJDJUYPP-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C(=O)OCCCC)(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 ZHWDQYCJDJUYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTQDGOCRQVFUFA-UHFFFAOYSA-N 4-(Dimethoxymethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WTQDGOCRQVFUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100028482 Caenorhabditis elegans pal-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100041688 Caenorhabditis elegans sao-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб одержання похідних таксану згідно із загальною формулою (І): за допомогою етерифікації захищеного бакатину ІІІ або 10-дезацетилбакетину ІІІ, з використанням кислоти згідно із загальною формулою (ІІ): зняття захисту з бокових ланок і видалення захисних груп з гідроксильними функціями. У загальних формулах 1 і 2: R - водень або ацетил, R1 - бензоїл або трет-бутоксикарбоніл, Ar - арил, R3 - водень, алкокси- або додатково заміщений арил.
Description
Настоящее изобретение касаєется нового способа получения производньїх таксана общей формуль І:
ОН 7
В. -МН ко 1 0 «у 1)
ОН (
Н у;
НО о осос н мой вв ососи, где А представляеєет собой атом водорода или ацетил, а Ві представляет собой бензоил или остаток В? -
О-СО- где В представляет собой линейньй или разветвленньій алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Аг представляет собой фенил, обладающий противолейкемическими и противоопухолевьми свойствами.
Особьйй интерес представляют соединения общей формуль! (І), в которой А представляєт собой атом водорода или ацетил, Ні представляєт собой бензоил или трет, бутоксикарбониламино остаток, а Аг представляет собой фенил.
Соединения общей формуль! (І), где Ві представляєт собой бензоил, соответствуют таксолу и 10- дезацетил-таксолу, а соединения общей формуль! (І), где Ві представляет собой трет, бутоксикарбонил, соответствуют соединениям, описанньїм в европейском патенте ЕР М 0253738.
В соответствий со способом, описанньім в международной заявке РСТ УМО 92/09589, производньюе общей формульї (І) могут бьіть получень!ї путем конденсации производного оксазолидина обшей формульі І:
Аг, СОН
Є й . бо (11) 1 1 2 З где Аг имеет значения, аналогичнье указанньїм вьіше, Вос представляєт собой трет, бутоксикар-бонил, а
Аг и Аз имеют одинаковье или различнье значения и представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенньй одним или несколькими арилами, или арил, или же В» и Аз образуют вместе с атомом углерода, с которьмм они связаньі, кольцо, имеющее от 4 до 7 звеньев, с защищенньм баккатином ІІЇ или 10-дезацетил-баккатином Ії общей формульї! ПІ: о о-с
ПО -0 1 2
НО, (ІП) н хо
Во ососно в'є ОСОСН, где Си представляет собой защитную группу функциональной оксигруппь!, Со представляет собой ацетил или защитную группу функциональной оксигруппьї, с получением соединения общей формульі ІМ: (8) 0-0 о по -0 1 2
Аг, к й ке
Вос-к (І1хУ) в 1 Н що а З но 94 осСОоС н м в 5 ососН, где Аг, На», Аз, Си, 2 Вое имеют значения, аналогичньсе указанньм вьіше, - обработки в кислой среде соединения общей формульі (ІМ), осуществляемой в условиях, не влияющих на Сі и Сг, с получением соединенияобщей формульі УМ:
(в) о- ни: сао 1 2 о «у
ЕН (х)
Н що но «У
Осо Н ОсОосН,, где Аг, Си, Со имеют значения, аналогичнье указанньм вьіше, - обработки соединения общей формуль! (МУ) реагентом, обеспечивающим введение бензоила или А -0-
Со-, с получением соединения формуль! МІ: (в) о-аї в-к со 1 о «и (МІ (в) ) чо
Н но уд
СОС нн сосен ОСОСН, где Аг, Ні, Си, С» имеют значения, аналогичнье указанньм вьше, и -заменьї защитньїх групп Ст и бо соединения общей формуль! (МІ) атомами водорода с получением соединения общей формульі (1).
Согласно изобретению способ получения соединений общей формуль (І) заключаєется в том, что производное защищенного баккатина 111 или 10-дезацетил-баккатина 111 общей формульі ІІ: (9) 0-0 п о-о0 1 2 (1) чо
Н
НО о осос н кош вв ОСОСН, где Сі представляет собой защитную группу функциональной оксигруппьі, а бо представляєт собой ацетил или защитную группу функциональной оксифуппьії, подвергают зтерификации действием кислоть общей формуль! ІІ:
Аг, СОН к '
В, б (11)
В, где Ві представляєет бензоил или остаток НН? -0О-СО- где Но представляет собой линейньій или разветвленньй алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Аг представляет собой фенил, Аз
З представляет собой атом водорода, Сі -С4 алкоксигруппу или фенил, возможно замещенньй одним или двумя заместителями, вьібранньми из Сі -Св -алкила или Сі -Свє алкоксигруппьі, или производного зтой кислоть!ї с получением соединения общей формульї ІМ: (9) 0о-с б -0 1 а о
Аг к и / х (Іх) ьо КУ
Но м
ОС Н
В. ос в'є ососН,
где Аг, Ві, Аз, Сі и Со имеют значения, указаннье вьіше, деблокируют боковое звено и, возможно, функциональньсе оксигруппьї, защищенньсе заместителями Си и С2 с получением соединенияформуль М: с: -0 (9) 0-0:
В -МН 2 1 (9) «А
ОН (м) юс КИ осо ВН ОсосН, где Аг и Ві имеют значения, указанньсе вьіше, Си представляет собой атом водорода или защитную группу функциональной оксигруппьї, а бо представляет собой атом водорода или ацетил, или защитную фуппу функциональной оксигруппь, у которого защитнье группь! Си и, возможно, Сг заменень, возможно, на атомь! водорода для получения соединения формульі І.
Согласно настоящему изобретению, зтерифи-кацию соединения общей формульї (ІІІ) осуществляют с помощью кислотьї общей формульї (Ії), которая может иметь форму ангидрида, галогенида или смешанного ангидрида.
Предпочтительно использовать кислоту общей формуль! (Ії) или ее активированнье производнье, в формуле которьїх Аз представляєт собой атом водорода или алкоксирадикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенньй одним или несколькими злекгродонорньми радикалами, вьібранньми, в частности, из группьї алкоксирадикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода.
Зтерификация с помощью кислотьї общей формульї! (Ії) может бьіть осуществлена в присутствий агента конденсации, например карбо-диимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или реакционноспособного карбоната, каким является 2-дипиридилкарбонат, и агента активации, такого как аминопиридин, например, 4- диметиламинопиридин или 4- пирролидинопиридин. Названную зтерификацию осуществляют в органическом растворителе, вьбранном среди таких простьїх зфиров, как тетрагидрофуран, диизопро-пиловьій зфир, метил-трет. бутиловьій зфир или диоксан, среди таких кетонов, как метилизобутил-кетон, таких сложньх зфиров, как зтилацетат, изопропилацетат или п-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких гало-генсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлоротан, или таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилольі, зтилбензол, изопроп ил бензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от -10 до 90"С. Особо предпочтительно осуществлять зтерификацию в ароматическом растворителе при температуре, близкой 2026.
Зтерификация может бьіть также осуществлена при использований кислотьї общей формульї (Ії) в форме ангидрида формуль! (Іа): о 8)
Аг, в, ке " ) и - Е
Ше в 1
В. в (Іа) зи где Аг, Ві и Аз имеют значения, аналогичньсе указаннь!м вьіше, в присутствий агента активации, например аминопиридина, а именно 4-диметиламинопиридина или 4- пирролидинопиридина, в органическом растворителе, вьібранном среди таких простьїх зфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловьїй зфир, метил- трет, бутиловьій зфир или диоксан, таких кетонов, как метил-изобутилкетон, таких сложньїх зфиров, как зтилацетат, изопропилацетат или п-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащихалифатическихуглеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорзтан, или таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилоль,, зтилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 0 до 907С.
Зтерификация может бьіть также осуществлена при использований кислотьї общей формульї (Ії) в форме галогенида или смешанного ангидрида общей формуль! (ПІБ): (6; хх
В й (115) 1
В
З где Аг, Ні и Аз имеют значения, аналогичнье указанньїм вьіше, а Х представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси, возможно полученньй іп зіш, в присутствиий основания, которьм преимущественно является азотсодержащее органическое основаниеє, такое как трет, алифатический амин, например тризтиламин, пиридин, аминопиридина такого, как 4-диметиламинопиридин или «4- пирролидинопиридин, в инертном органическом растворителе, вьібранном среди таких простьїх зфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловьйй зфир, метил-трет. бутиловьій зфир или диоксан, среди кетонов, среди таких сложньїх зфиров, как зтилацетат, изопропилацетат или п-бутилацетат, среди таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсо-держащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорзтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилоль, зтилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 10 до 80"С, а предпочтительно 2070.
Предпочтительно использовать активированное производное общей формуль (Хі), в которой Х представляет собой атом галогена или радикал ацилокси, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или ароилокси, арильная часть которого представляєт собой фенил, возможно замещенньй от 1 до 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковоеє или различное значение, вьібранньми среди атомов галогена (хлор, бром) и радикалов нитро, метил или метокси.
Деблокирование боковой цепи может бьіть осуществлено в присутствиий минеральной кислоть! (соляной кислотьі, серной кислоть) или органической кислоть! (уксусной кислотьї, метансульфо-кислоть, трифторметансульфокислоть!, пара-толуолсульфокислоть!), используемой в единственном числе или в смеси, и проводится в органическом растворителе, вьібранном среди спиртов (метанол, зтанол, пропанол, изопропанол), простьїх зфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловьій зфир, метил-п-бутиловьій зфир), сложньїх зфиров (зтилацетат, изопропилацетат, п-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галогенсодержащих алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорметан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилоль!) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре, составляющей от -10 до 60"С, а предпочтительно от 15 до 30"с.
Минеральная или органическая кислота может бьть использована в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве или в избиьтке.
Деблокирование может бьіть также осуществлено в условиях окисления при использовании, например, нитрата аммония и церия ІМ, взятьїх в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-5,б6-дициано-1,4-бензохинон в воде.
Деблокированиє может бьть также осуществлено в условиях восстановления, например, путем гидрогенолиза, в присутствий катализатора.
Защитнье группьі Сі и С представляют собой предпочтительно 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, 2-(2- трихлорметилпропокси)-карбонил или радикаль! триалкилсилил, диалкил-арилсилил, алкилдиа-рилсилил или триарилсилил, алкильная часть которьїх содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть представляет собой предпочтительно фенильі.
Замена защитньх групп Си и, возможно, С2, представляющих собой силилсодержащий радикал, на атомь! водорода может бьть осуществлена одновременно с деблокированием боковой цепи. Замена защитньх групп (1 и, возможно, (2, представляющих собой 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил или 2-(2-трихлор-ме- тилпропокси)-карбонил, осуществляется с помощью цинка, возможно, ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоть! при температуре, составляющей от 20 до 60"С, или с помощью минеральной или органической кислоть! (такой как соляная кислота или уксусная кислота), взятой в растворе с алифатическим спиртом, содержащим от 1 до З атомов углерода, или в таком сложном алифатическом зфире, как зтилацетат, изопропи-лацетат или п-бутилацетат, в присутствиий цинка, возможно, ассоциированного с медью.
Зта замена может бьїіть также осуществлена путем злектролитического восстановления.
Кислота общей формуль! (Ії) может бьіть получена путем омьіления в основной среде сложного зфира общей формуль ХІЇ:
Аг, СсООВ в
А, ьо (Х1І1)
Е
З где Аг, Ві и Аз имеют значения, аналогичнье указанньм вьше, а Нл. представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенньй фенилом.
В основном, омьление осуществляют с помощью такого минерального основания, как гидроокись щелочного металла (лития, калия, натрия), карбоната или бикарбоната щелочного металла (бикарбоната натрия, карбоната или бикарбоната калия) в среде водно-спиртовой, такой как смесь метанол-вода, при температуре, составляющей от 10 до 40"С, а предпочтительно близкой 2070.
Сложньй зфир общей формуль! (ХІїЇ) может бьть получен путем взаймодействия альдегида общей формульі (ХІІ):
Аз -СНО, где Аз имеет значение, аналогичное указанному вьше, взятого в форме диалкилацеталя или ено- лалкильного зфира или ортоформиата общей формуль ХІМ:
НО(ОгВз)з где Аз имеет значение, аналогичное указанному вьіше, на производное фенилизосерина общей формуль ХУ:
Аг ИСООВ,
У вн -МН он ! (ХХ) гдеАг, Ві и Ва имеют значения, аналогичнье указанньїм вьіше, предпочтительно взятого в форме 25, З5, осуществляеємого в инертном органическом растворителе в присутствий сильной минеральной кислоть,, например серной, или сильной органической кислотьї, например паратолуолсульфокис-лоть!, возможно в форме соли пиридиния, при температуре, составляющей от 0"С до температурь! кипения реакционной смеси.
Найиболее подходящими растворителями являются ароматические углеводородь!.
Производное фенилизосерина общей формульі (ХМ) может бьть получено путем ацилирования производного фенилизосерина общей формуль! ХМІ:
Аг ИссОВ, литтх
МН, ОН (ХМУІ) где Аг и Ваг имеют значения, аналогичньсе указанньїм вьіше.
Ацилированиеє осуществляют, воздействуя бензоилхлоридом или реакционноспособньім производньм общей формуль ХМІЇ:
Н2-0-СО-У,
Где Рг имеет значение, аналогичное указанному вьіше, а ХУ представляєт собой атом галогена (фтор, хлор) или остаток-О-Н2 или -0-С5О-О-Н», используя органический растворитель, например такой алифатический сложньій зфир, как зтилацетат, или такой галогенсодержащий алифатический углеводород, как дихлорметан, в присутствиий минерального или органического основания, например бикарбоната натрия. В основном реакцию проводят при температуре от 0 до 50"С, а предпочтительно близкой к 20760.
Соединение общей формульї (ХМ) может бьіть получено в условиях, описанньїх в международной заявке
РСТУМОМО2/09589.
Изобретение относится также к кислотам общей формуль ІІ:
Ат, исоон
В, -М (9. (11) ва
З где Рі представляет собой бензоил или остаток Н2-0О-СО- где Во представляет собой линейньій или разветвленньій алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Аг представляєт собой фенил, Аз представляеєт собой атом водорода, С1і-С4 алкоксигруппу или фенил, возможно замещенньй одним или двумя заместителями, вьібранньми из С1і-Свє алкила или С1-Сє алкоксигруппьї, имеющим форму сложного зфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида, в качестве исходного продукта для получения соединений общей формульі І.
Изобретение относится также к соединениям формуль ІМ: с -й І; о-6, 2 8)
В,-М о І чо в: НО осос н мой
Кк в'в ОСОСН
З з где Ві, Аг и Аз имеют указаннье вьше значения, а Си представляет собой защитную группу функциональной оксигруппь!, а Сб2 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной ок- сигруппь! в качестве промежуточного продукта при получениий соединения общей формуль! І.
Способ, предлагаемьй в настоящем изобретении, особо пригоден при получений соединениий общей формульї (І), в которой А представляет собой атом водорода или ацетил, а Ві представляет собой бензоил или трет, бутоксикарбонил, Аг представляет собой фенил.
Нижеследующие примерь! иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1.
Раствор 10,0г метип-3З-трет. бутоксикарбони-ламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(28А, 35) и 0,25г пара- толуолсульфоната пиридиния в 200см3 толуола подвергают дегидратации путем дистилляции 20см растворителя. В течение 5мин в реакционную смесь, нагретую до температурь! кипения, вводят 8,34см3 пара- метоксибензальдегида диметилацеталя. Во время введения названного соединения дистиллируют 50см растворителя, а затем еще 100см . После охлаждения до температурьі, приблизительно равной 20"С, в течение 10мин прибавляют 80см циклогексана. Полученную смесь охлаждают до температурь 0 - 576.
Полученную пульпу подвергают фильтрованию на фритированном стекле, образованньйй осадок промьівают 40см циклогексана, затем сушат при пониженном давлений и температуре, близкой к 20"С. Таким образом получают (вьіход 7495) 10,39г 3-трет, бутоксикар-бонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3- оксазолидина-(2Н, 45, 58), имеющего следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (таблетки с КВг): характеристические полосьі поглощения 3100 - 3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 316,760,700см". - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; СОСІз; температура 323К, химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания .) в Гц): 1,11 (5, 9Н); 3,60 (5, ЗН); 3,82 (5, ЗН): 4,58 (й, у - 5, 1Н); 5,42 (а широкий, / - 5,1 Н); 6,38 (5 широкий, 1Н); 6,92 (й, У - 7,5, 2Н); 7,30 (ті, 7Н).
К раствору 3,0г соединения, полученного ранееє, взятого в 27см3 метанола, прибавляют 14см3 отводного раствора, содержащего 0,31г моно-гидратированного гидроксида лития. В течение 2ч осуществляют перемешиваниєе при температуре, близкой 20"С. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлений, после чего прибавляют 40см дихлорметана. В режиме интенсивного перемешивания реакционную смесь подкисляют путем присоединения 1 М-ной соляной кислоть! до рН 1. После отстаивания водную фазу дваждь! зкстрагируют 40см3 дихлорметана. Обьединеннье органическиє фазьі сушат на сульфате натрия.
После фильтрования и вьшаривания растворителя получают (при вьїходе 94,5965) 2,88г З-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2НА, 45, 58) кислотьї, имеющей следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (таблетки с КВг); характеристические полосьі поглощения 3325 - 2675. 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 и 705см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц; СОСІз; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания .) в Гц): 1,08 (5, 9Н): 3,82 (3, ЗН); 4,61 (9, У - 5,1Н), 5,42 (а широкий, у - 5,1Н), 6,38 (З широкий, 1Н), 6,92 (а, 9 - 7,5, 2Н); 7,30-7,45 (ті, 7Н).
Пример 2.
К перемешиваеємому раствору 1,0г З-трет,бутоксикарбонил- /2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3- оксазолилин-5-карбоновой-(2Н, 45, 5А) кислоть! 1,34г 4-ацетокси- 25 -бензоилокси-5 Й «20-зпокси- 1,132 - диокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорзтокси)- 78 , 108 -карбонилокси-11-таксена и 0,061г 4- диметиламинопиридина в 7,6см безводного толуола прибавляют при температуре 0Сб 0,52г дициклогексилкарбодиимида. В течение 2ч осуществляют перемешивание при температуре 2076.
Дициклогексилкарбамид отделяют путем фильтрования и промьшвают толуолом. Собраннье органические фазьі промьшвают 0,1 М-ньим раствором соляной кислотьї, насьщенньм раствором гидро-генокарбоната натрия, после чего сушат на сульфате натрия. После фильтрования и кон-центрирования насухо при пониженном давлениий получают 2,09г сьрого З3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3- оксазолидин-5-карбоксилата-(2А, 45, 5В) 4-ацетокси-2 Є -бензоилокси-5 У ; 20-зпокси-1-окси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихл орзпокси)-7 У «10 В -карбонилокси- 11-таксен-134 -ила, имеющего следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (СНСіз): характеристическиеє полось! поглощения 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 и 700 см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, СОСІз); температура: 323К, химический сдвигО в рріт; константь! сочетания У в Гц): 1,09 (5, 9Н), 1,18 (3, ЗН); 1,27 (5, ЗН): 1,67 (3, ЗН); 1,72(5, 1Н); 1,82(3, ЗН); 1,90(3, ЗН); 2,02 (т, 1Н); 2,13 (да, -15и91 НН); 225(0а,9У-15и 91Н); 2,60 (ті, 1Н); 3,83 (й, У - 7,1Н), 3,83 (3, ЗН); 4,12 (0, У - 8,15); 4,26 (а, 9-81); 4,60 (а, - 5,1Н); 4,61 (й, 9 - 12,1 Н); 4,78 (аБогран., У - 11, 2Н); 4,90 (й шир. , У -10,1 Н); 4,90 (а, 9 -12,1Н); 5545(й. шир. , У - 5,1 НН); 5,50(04,9-11 и 71 НН); 566 (а, - 71); 612(594-91 Н); 6,18 (3, 1Н); 6,39 (5 шир.); 6,94 (й, У - 7,5, 2Н); 7,42 (0, У - 7,5, 2Н); 7,35 и 7,50 (ті, 5Н). 7,49 (Ії, У - 5.2Н); 7,63 (ї, у - 7,5,
ІН);8,09(9,9 - 7,5,2Н).
К раствору 0,161г соединения, полученного вьіше, в 2,1см зтилацетата прибавляют 9 М пд 3то9р6-ного водного раствора соляной кислоть! (р/р). В течение Зч, осуществляют перемешивание при температуре, близкой 20"С. Количественньй анализ, осуществленньй путем жидкостной хроматографии вьсокой результативности, показал, что вьіїход 3-трет,бутоксикарбонила амино-3-фенил-2-окси-пропионата (28, 35) 4- ацетокси-2 У -бензоилокси в -20-зпокси-1-окси-9 оксо-бис-(2,2,2-трихлорзтокси)- 78. 105 -карбонилокси- 11-таксен-134Є -ила составляет 95965.
З-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(28, 35) -ацетокси-2 Є -бензоилокси-5 У ; 20- зпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорзтокси)- 78. 105 -карбонилокси-11-таксен-134У - ила превращают в
З-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(28. 35) 4- ацетокси-2У -бензоилокси-5 У ; .20- зпокси-9-оксо-7 7, 1358 -триокси-11-таксен- 134. -ила (иди Таксотер) в условиях, описанньйх в патенте ЕР М 0253738.
Пример 3.
Раствор 2,43г метил-З3-трет. бутоксикарбони-ламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(2А 35) и 0,059г пара- толуолсульфоната пиридиния в боОсм3 толуола подвергают дегидратации путем дистиллирования 5см3 растворителя. Затем к реакционной смеси, нагретой до температурь! кипения, прибавляют в течение 15мМин раствор 1,7г 3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталя в 14смЗ3 толуола. В процессе прибавления названного соединения дистиллируют 15см3 толуола, а затем еще 25см . После охлаждения при температуре,
близкой к 20"С, при перемешиваний прибавляют 40см3 водьї. После отстаивания органическую фазу сушат на сульфате магния. После фильтрования и концентрирования насухо остаток растворяют в 8см3 диизопропилового зфира. Кристаллизующийся продукт отделяют путем фильтрования, промьвают в диизопропиловом зфире, З после чего сушат при пониженном давлениий. Таким образом получают (при вьїходе 5095) 1,7г З-трет. бутоксикарбони-ламино-2-(3,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3- оксазолидин- (2Н, 45, 52), имеющего следующие характеристики: - инфракрасньій спектр (таблетки из смеси с КВг): характеристические полосьї поглощения 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755,700см'; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц; 0ОМ5О ав; химический сдвиг 60 в ррт; константь! сочетания . в Гц); 1,00 (3, 9Н); 3,58 (3, ЗН); 3,80 (3, ЗН); 3,83 (5, ЗН); 4,68 (9, 9 - 4,1Н)У; 5,31 (ті, НІ); 6,34 (ті, 1Н): 6,95 - 7,10 (ті, ЗН); 7,35 - 7,50 (ті, 5Н).
К раствору 1,63г таким образом полученного сложного зфира, взятого в 25см? метанола и 7см3 дистиллированной водьї, прибавляют 0,24г 8695-ного гидроксида калия. В течение 40мин перемешивают при температуре, близкой к 20"С. После удаления метанола путем дистилляции при пониженном давлений и подкисления средьй до рН 3-4 с помощью 1 М-ной соляной кислотьі, образованньй осадок отделяют фильтрованием. Осадок после фильтрования промьівают водой, затем сушат. Таким образом получают (при вьїходе 9295) 1,45г З-трет.бутоксикарбонил-2-(3,4-диметоксифе-нил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой- (28, 435 5НВ) кислоть, чистота которой составляєт 9595, а характеристики которой следующие: - инфракрасньйй спектр (таблетки в смеси с КВг): характеристики полось! поглощения 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760,700см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц; ОМ5О дв; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания у в Гц): 1,00 (5, 9Н), 3,78 (5, ЗН); 3,81 (3, ЗН); 4,55 ((9, 9 - 4,1Н); 5,23 (ті, 1Н); 6,29 (ті, 1Н); 6,90 - 7,10 (ті, ЗН); 7,30 - 7,50 (ті, 5Н).
Пример 4. К перемешиваємой суспензии 0,155г З-трет,бутоксикарбонил-2-(3,4-диметоксифенил-4-фенил- 1,3-оксазолипин-5-карбоновой-(2А 45, 5А) кислоть и 0,24г 4-ацетокси-2? -бензоилокси-5 У 20-зпокси-1, 13а-диокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлоретокси)-7 У , 108 -карбонилокси-11-таксен в 2,25см безводного толуола прибавляют в один прием при температуре 0"С 0,076г дицик-логексилкарбодиимида и 0,0075г 4- диметиламинопиридина. Осуществляют перемешивание в течение 1ч при температуре 0"С. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием. Осадок после фильтрования промьвают толуолом.
Обьединенньюе толуолсо-держащие фазьї последовательно промьшвают водньм насьщенньм раствором бикарбоната натрия, затем водой. После виісушивания и концентрирования насухо при пониженном давлений получают (при вьіїходе количественном) 0,430г З-трет.бутоксикарбонил-(3,4-диметоксифенил)-4-фенил-1,3- оксазолидин-5-карбоксилат-(2А, 45, 58) 4-ацетокси-2 Є -бензоипокси-5 У ; 20-зпокси-1,13 Є диокси-9-оксо- бис-(2,2,2-трихлоратокси)-7 7 «10 В -карбонилокси-11-таксен-13 Є -ила, характеристики которого следующие: - инфракрасньій спектр (ССіз): характеристические полосьі поглощения 3580, 3550 - 3375, 3090, 3070, 3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 и 695 см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; СОСІз; температура: 323К; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания . в Гц): 1,10 (5, 9Н); 1,17 (3, ЗН); 1,25 (3, ЗН); 1,66 (3, ЗН); 1,70(5, 1Н); 1,82(3, ЗН); 1,90(3, ЗН); 2,02 (пі, 13); 213 (04,9 -15и91Н), 2,24 (049,9 -151и 9,1Н); 2,60 (ті, 1Н); 3,83 (0, 9 - 7 1Н), 3,89 (3, ЗН); 3,93 (3, ЗН); 412 (а, - 81Н), 4,26 (й, 9 - 8.1Н), 4,60 (0, 9 - 4,5, 1Н); 4,60 (й, У - 12 1Н), 4,78 (аб огран., 2Н); 4,89 (а шир., У - 10, 1Н), 4,90 (9, У - 12, 1Н); 5,46 (0, шир. у - 4,5, 1Н); 5,50(409,9-:11 и 7,1 Н); 5,66 (й, у - 7.1); 6,139 - 9,1Н), 6,15 (5, 1Н), 6,39 (5, 1Н); 6,90 (й, 9 - 7,5, 1Н), 7,03 (а, 9-1, 1Н), 7,07 (дЙ4,9уУ-7,51и 1, 1Н), 7,35 и 7,50 (ті, 5Н); 7,48 (9 - 7,5, 2Н); 7,62 (І, у - 7,5, 1Н); 8,03 (й, У - 7,5, 2Н).
К раствору 0,223г сложного зфира, полученного вьіше, в 2,5см3 метанола прибавляют 12 М до ме- тансульфокислоть. Смесь перемешивают в течение 2ч Збмин при температуре, близкой 2076.
Количественньй анализ, осуществленньй путем жидкостной хроматографии вьсокой результативности, показьвваєт, что вьїход 3- трет, бутоксикарбони-ламино-3-фенил-2-окси-пропионата-(28, 35) 4-ацетокси-2У - бензоилокси-5 У ; 20-зпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлоротокси)-7 7. ; В -карбонилокси-11-таксен-13497 - ила составляет 8895.
Пример 5.
Раствор 0,497г метил-З-трет.бутоксикарбо-ниламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(28,35), 0,021г паратолуолсульфоната пиридиния и 0,29г 2 4-диметоксибензальдегида в 20см3 безводного толуола нагревают при рефлюжсе в течение 24ч. Воду, образовавшуюся в процессе реакции, удаляют с помощью насадки Дина-Старка. После охлаждения при температуре, близкой к 20"С, раствор промьівают в водном 3795-ном растворе гидрогеносульфита натрия (вес/вес), затем в водном насьищенном растворе бикарбоната натрия. После концентрирования органической фазь! при пониженном давленийи получают (при вьіходе 8095) 0,700г З-трет. бутоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил-4-фенил-5-метоксикарбо-нил-1,3-оксазолидина-(45, 5) в виде смеси диастереоизомеров А и В квазизквимолекулярной, имеющей следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (ССіг): характеристические полосьі поглощения 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1645, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 и 700 см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц, ОМ5О дв; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания у в Гц):
1,00 (5, -С(СНвз)з для В); 1,22 (5, -С(СНвз)з для А); 3,55 (ті. -СООСН» или -ОСН» для В); 3,87 и 3,85 (ті, -
СООСсН» или -ОСНз для А и В); 4,64 (й, У - 4,5, -Н5 для В); 5,01 (й, У - 2,5, -Н5 для А); 5,21 (й, У - 2,5, -Н4 для
А); 5,26 (й, У - 4,5 -НА для В); 6,46 (ай, у 2 7,5 и 1,5, -СеНв в 2 -Н5 для А); 6,52 (5, -Н2 для А); 6,50 - 6,65 (ті, -
Н5и СеНе в 2 -Н5 и -НЗ В ж -СеНе в 2 -НЗ для А); 7,00 (й, 9 - 7,5, -СвНв» в 2 -Нб для В); 7,30 - 7,53 (ті, 5Н, -СвН5 в4-Н2-Нб для А и В).
К раствору 0,700г сложного зфира, полученного вьше, взятого в смеси У9см? метанола и 3 см3 дистиллированной водьі, прибавляют 0,073г моногидратного гидроксида лития. В течение Зч Збмин смесь перемешивают при температуре, равной приблизительно 207"С. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Водную фазу промьтвают толуолом, затем подкисляют до рН 3-4 путем введения водного 1 М-ного раствора соляной кислотьі. Полученньій осадок отделяют фильтрованием, а остаток после фильтрования обильно промьшвают водой до нейтральности, после чего сушат при пониженном давлении.
Таким образом получают (при вьїходе 7495) 0,450г З-трет.бутокси-карбонил-2-(2,4-диметилфенил)-4-фенил- 1,3-оксазолидин-5-карбоновой (45, 5А) кислотьії в виде смеси диастереоизомерньх форм А и В квази зквимолекулярной, имеющей следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (в таблетках с КВг): характеристические полосьі! поглощения 3300 - 2700, 2700 - 2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 и 700 см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц; ОМ5О ав; температура: 393К; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания .) в Гц, смесь 2 диастериоизомеров в соотношениий 55/45): 1,09(5, -С(СНз) для В); 1,25(5, -С(СНз)з для А); 3,75 и 3,85 (ті, 6Н, -ОСН»з для А и В); 4,43 (й, У - 5, -Н5 для
В); 4,77 (й, 9 - 2, -Н5 для А); 5,21 (ду - 2, -НА для А); 5,21 (й, У - 2, -Н4 для В); 6,42 дд, У - 7,5 и 1,5, Сень в2 -
НО для А); 6,49 (5, -Н2 для А; 6,45 - 6,60 (ті, -Н2 и СеНз в 2 -Н5 и -НЗ для В «ж -СеН5 в 2 -НЗ для А/; 7,02 (й, у - 7,5, -СеН5 в -Нб для А/; 7,15 /й, У - 7,5, -СвН5 в 2 -Нб для В/; 7,25-7,50 (ті, 5Н, -С Нв -Н2 и -Нб для А и В/.
Пример 6.
К перемешиваємой суспензии 1,671г З-трет.бутоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-1,3- оксазолидин-5-карбоновой-(45, 5А) кислоть! и 1,003г 4-ацетокси-2 Є -бензоилокси-5 В ; РО-зпокси-1,132 - диокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлоратокси)-7/, 10,- карбонилокси-11-таксона в см? безводного толуола прибавляют в один приєм при температуре 0С 0,658г дициклогексилкарбодиимида и 0,0287г 4-диметиламинопиридина. В течение 10мин осуществляют перемешивание притемпературе 0" С, а затем при температуре, близкой к 20"С, в течение 5ч.
Образовавшийся дициклогексилкар-бамид отделяют фильтрованием и промьвают в толуоле. Собраннье толуолсодержащие фазьі промьшвают водньім насьшщщенньім раствором бикарбоната натрия, а затем водой.
После вьісушивания, фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлений получают 1,623г 3- трет.бутоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(45, 58) 4-ацетокси- -бензоилокси-5 Й , 20-зпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлора-токси)-7 7 , 10 В -карбонилокси-11- таксен-13У. -ила неочищенного в виде диастереоизо-мерной смеси, которую разделяют на изомерь с помощью жидкостной хроматографии на силика-геле, используя в качество злюента смесь зтила-цетат- циклогексан (75-25 по обьему).
Один из двух диастереоизомеров имеет следующие характеристики: - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, СОСІз; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания у в Гц); 1,20 (5, ЗН); 1,25 (5, 9Н); 1,30 (5, ЗН); 1,76 (5, 1Н); 1,85 (3, ЗН); 2,00 (5, ЗН); 2,05 (ті, 1Н); 2,17 (5, ЗН); 2,26 (д4,9У -15и9, 1Н); 2,34 (09,9 -151и 9, 1Н); 2,60 (ті. 1Н): 3,82 (5, ЗН); 3,92 (5, ЗН); 3,95 (й. ) - 7,1); 4,14 (0,0 - 8,1Н):4,30 (9,9 - 8, 1Н); 4,62 (9, У - 12, 1Н); 4,80 (аб огран. 2Н); 4,90 (ті, 1Н); 4,92 (ті 1Н); 4,92 (9.9 - 12, 1Н); 5,36 (а,9 -2, 1); 563 (а4,9-11 и 7, 1Н); 5,70 (9,9 - 7, 1Н); 6,28 (5, 1Н); 6,34 (І, У - 9, 1); 6,43 (ДО, 9-75 и 1,5, 1Н); 6,51 (9, 9) - 1,5, 1Н); 6,69 (5, 1Н); 7,16 (а, У - 7,5, 1Н); 7,35-7,50 (ті, ЗН), 7,48 (ї, У - 7,5, 2Н), 7,67 (0, у - 7,5, 2Н), 7,63 (0) - 7,5, 1Н); 8,04 (й, 9 - 7,5, 2Н).
Другой диастериоизомер имеет следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (ССі«): характеристические полось! поглощения 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985,710 и 700 см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; СОСІз; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания у в Гц): 1,19(5, 9Н: -С(СН»)з); 11,18(3, ЗН: -СНз 16 или 17); 1,24 (5, ЗН: -СН 16 или 17); 1,53 (5, ЗН: -СНз 19); 1,66 (5, 1Н: -ОН 1); 1,82 (В, ЗН: -СН 18); 2,00(5, ЗН: -СОСН» ); 2,00 (ті 1Н: -(СН)-Нб ; 2,12 (09, У - 15 1и 9, 1Н: -«(СН)- -
НІ4);2,24 (04,9 -15и 9, 1Н: -(СН) -НІ14); 2,60 (ті 1Н: (СН)- -Нб ); 3,82 (0, У) 2 7, 1Н: -НЗ ); 3,82 (5, ЗН: -ОСН»); 3,90 (5, ЗН: -ОСН»), 4,12 (а, у. - 8.1Н: -(СН) -Н2гО ); 4,26 (й, У - 8, 1Н: (СН) -Н20 ; 4,55 (0, 9 - 4, 1Н: -Н5 ), 4,62 (а,
У -12, 1Н: -Ф(СН) -Н/ в ССІЗСНгОСОО в -7); 4,78 (аб, У - 11, 2Н: О -СНео в СІЗСНгОСОО в -10); 4,89 (а шир. , у -
Н5 4,89 (а, У - 12, 1Н: -Ф(СН) -Н в СНІЗІССНгОСОО в - 7); 5,46 (й шир., у -4,1Н:-НУ); 5,50(094,9-11и7, 1Н: -Н7 ; 5,65 (й, У - 7, 1Н: -Н2 ; 6,05 (, У - 9, 1Н: -НІ13 ); 6,16 (5, 1Н: -НІ10 ); 6,50 (ті, 2Н: -СеНв в 2! -НЗ й -Н5 ; 6,72 (ті 1Н:-Н2); 7,22 |8, 9д- 7,5, 1Н: СеНь в2-НбІ;7,30 - 7,50 (ті, 5Н:-СевН5 в 4 (-Н2- -Нб)| ; 7,48 9 - 7,5, 2Н: -
ОоСОСс Нв -НЗ и -Н5Б) ; 7,63 | у - 7,5, ІНОЮСОсСенНв -НА | 8,039, 9 - 7,5, 2Н: -ОСОСенНв (-Н2 и -Нб) ))|.
К раствору 1,623г неочищенного сложного зфира, полученного вьіше, в 20см метанола прибавляют вол метансульфокислоть!. В течение 4ч при температуре, близкой 20"С, смесь перемешивают. Количественньй анализ, осуществленньій путем жидкостной хроматографии вьсокой результативности, показал, что вьіход 3- трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионата-(28, 35) 4-ацетокси-2 Є -бензоилокси-5 В 5 20-
зпокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлоретокси)-7 7 «10 В -карбонилокси-11-таксен-134 -ила составляеєт 88905.
Пример 7.
Раствор 10,0г метил-З-трет. бутоксикарбони-ламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(28, 35), 1,0г пара- толуолсульфоната пиридиния и 5,7см? бензальдегиддиметилацеталя в 250см3 безводного толуола нагревают с обратньім холодильником.Перегоняют 200 см3 сорастворителя за 2ч. Раствор охлаждают до температурь, близкой 202С, и промьшвают 50см3 водь». После отстайвания, вьиісушивания и концентрирования насухо органической фазьї полученньійй остаток растворяют в 14см3 диизопропилового зфира. Полученную пульпу фильтруют, промьшают и отжимают. Таким образом получают (при вьїходе 65905) 8,4г З-трет.бутокси- карбониламино-2,4-дифенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин-(2А, 45, 5А)в виде одного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики: - инфракрасньій спектр (таблетировано в смеси с КВг): характеристические полось! поглощения 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 и 700 см'!; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц; ОМ5О дв; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания у в Гц): 0,95(5, 9Н); 4,26 (тії, 1Н); 5,10 (ті, 1Н); 6,20 (5, 1Н), 7,25 - 7,55 (ті, 5Н).
К раствору 7,07г сложного зфира, полученного вьіше, в 88см3 метанола и 22см3 водьі прибавляют 1,26г гидроксида калия 8695-ного. Осуществляют перемешивание в течение ночи при температуре, близкой к 2576.
Метанол удаляют путем перегонки при пониженном давлениий. Затем подкисляют добавлением 1 М-ной соляной кислоть! до рН 2. Образованньій осадок отделяют фильтрованием, обильно затем промьівают водой до нейтральной реакции, после чего сушат при пониженном давлении. Таким образом получают (при вьіходе количественном) 7,0г З-трет.бутоксикар-бонил-2,4-дифенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2А, 45, 58) кислоть! в виде единственного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (таблетировано в смеси с КВг): основнье характеристические полосьі! поглощения 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 и 700см". - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц; ОМ5О дв; химический сдвиг б в ррт, константь! сочетания у в Гц); 0,98 (5, 9Н); 3,38 (5, ЗН); 4,71 (9, У - 4,1); 5,30 (А широкий, у - 4, 1Н); 6,38(5, 1Н); 7,25 - 7,55 (ті, 5Н).
Пример 8.
К перемешиваємой суспензии 1,25г 3З-трет. бутоксикарбонил-2,4-дифенил-1,3-оксазопидин-5-карбоновой- (28, 45, 5А) кислоть и 1,08г 4-ацетокси-2 9: -бензойлокси-57, 20-зпокси-1,13 27 -диокси-9-оксо-бис-(2,2,2- трихлорзтокси)- 78 ; 105 у - карбонилокси-11-таксена в 12см3 безводного толуола прибавляют 0,70г дициклогексилкарбодиимида и 0,030г 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают в течение 24ч при температуре, близкой к 20 С. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием, после чего промьшвают толуолом. Собраннье органические фазьй промьвают водньм насьищенньм раствором бикарбоната натрия. После вьісушивания и концентрирования насухо при пониженном давлений получают 2,27 неочищенного соединения, которое очищают путем жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента смесь гексан-зтилацетат (1/1 по обьему). Таким образом получают (при вьіходе 75905) 1,05г З-трет.бутокси-2,4-дифенил-1,3- оксазоли-дин-5-карбоксилата-(28, 45, 58) 4-ацетокси-2 Є бензоилокси- 58 ; 20-зпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2- трихлоратокси)-7 У , 108 -карбонилокси-11-таксен- 134 -или в виде единственного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (таблетирование с КВг): основньєе характеристические полосьі! поглощения 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 и 700 см'!; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, СОСІз; химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания У в Гц): 1,05 (5, 9Н), 1,15 (5, ЗН); 1,25 (5, ЗН), 1,63 (5, ЗН), 1,73 (5, 1Н), 1,80 (5, ЗН); 1,87 (ті, ЗН); 2,01 (ті, 1Н), 2,08 (894,9 -15и9,1Н);2,23(484,9-15и 9, 1Н); 2,58 (ті, 1Н); 3,81 (0,9 - 7, 1Н/ А о (а, У - 8, 1Н), 4,26 (а, 0) - 8, 1Н); 4,60 (й, У - 12, 1Н), 4,61 (0, У - 4, 1Н), 4,78 (ар,0О- 11, 2Н), 4,87(а шир. 9-10), 4, 90(9,
У -12, 1Н). 5,46 (ті, 1Н), 5,50 (09,9 -11 и 7, 1Н) 5,63 (9, 9 - 7, 1Н), 6,13 (ті, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 6,43 (ті, 1Н), 7,35-7,50 (ті, ТОН), 7,489 - 7,5, 2Н), 7,62 (У) - 7,5, 1Н), 8,03 (0, 9 - 7,5, 2Н).
К раствору 41їмг сложного зфира, полученного вьше, в 0,4смЗ метанола прибавляют 2,бл ме- тансульфокислотьі. Перемешивают в течение 48ч при температуре, близкой к 207С. Количественньй анализ, осуществленньй с помощью жидкостной хроматографии вьсокой результативности, показьвваєт, что получен
З-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионата-(2А, 35) 4-ацетокси-2 Є -бензойлокси-5 У х 20- зпокси-1 -окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорзтокси)-7 7 ; 108 -карбонилокси-11-таксен- 134. -ила при вьходе
БО.
Пример 9.
Раствор 10,0г метил-9-трет.бутоксикарбони-ламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(2К, 35), 0,334г пара- толуол-сульфоната пиридиния и 3,75см3 триметилортоформиата в 70см3 толуола нагревают при рефлюксе.
Перегоняют 4см? растворителя. После охлаждения при температуре, близкой к 20"С и фильтрования полученньій фильтрат концентрируют насухо при пониженном давлений. Остаток растворяют в 50см3 гексана.
Полученную пульпу фильтруют, промьввают и отжимают. Таким образом получают (при вьіходе 40905) 4,6г 3- трет.бутоксикарбонил-2-метокси-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(45, 5А) в форме смеси диастереоизомеров, имеющих следующие характеристики: - инфракрасньй спектр (СНесСі»): характеристические полось! поглощения 2380, 2955, 2935, 2840, 1760,
1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 и 1065 см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц, ОМ5О ав; температура: 393К, химический сдвиг б в ррт; константь! сочетания ./ в Гц) на смеси 65/35 диастереоизомеров: 1,22 (5, ЗН); 1.32 (5. ЗН), 3,34 (5. ЗН), 3,43 (5. ЗН), 3,75 (5, ЗН), 4,55 (0,9 - 3, 1Н), 4,68 (9, У - 8, 1Н); 4,98 (а,9 - 8.1Н), 5,17 (9,9 - 3, 1); 6,10 (5, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 7,20 - 7,50 (ті, 5Н).
К раствору 11 27г соєдинения, полученноговьше, в 85см? метанола и 28см3 водьі прибавляют 16,1г моногидратного гидроксида пития. В течение ЗОмин осуществляют перемешивание при температуре, близкой к 20"С. Метанол удаляют путем перегонки при пониженном давлений, после чего прибавляют 145см3 водь и 245см3 зтилацетата. Двухфазную смесь охлаждают при температуре 0"С при перемешивании, затем подкисляют 1 М-ной соляной кислотой до рН 5. Водную фазу отделяют путем отстайвания смеси и двухкратного зкстрагирования 75см? зтилацетата. Органическиє фазьі собирают и сушат на сульфате натрия.
После фильтрования и концентрирования при пониженном давлениий при температуре 25"С до обьема в 50см3 к полученному таким образом раствору прибавляют при температуре 0" 9,80г 4-ацетокси-29 - бензоилокси-5 Й у 20-зпокси-1,134 -диокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлоратокси)-7 7 , 108 -карбонилокси-11- таксена, 4,29г дициклогексилкарбодиимида и 0,25г 4-диметиламинопиридина. Полученную смесь перемешивают в точение 75мин при 0"С, а затем в течение Зч при температуре, близкой к 2076.
Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют путем фильтрования и последующего промьвания в зтилацетате. Собраннье органические фазьї промьшвают водньм насьщенньм раствором бикарбоната натрия. После вьісушивания и концентрирования насухо при пониженном давлениий получают 14,75г 3- трет.бутокси-карбонил-2-метокси-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(45, БВ) 4-ацетокси-2 Я - бензоилокси-5 У , 20-зпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлоратокси)-7 7 ло8 -карбонилокси-11-таксен-13 Є - ила в виде диастереоизомерной смеси, характеристики которой следующие: - инфракрасньїйй спектр (СНегСо ): характеристические полосьі! поглощения 1760, 1725-1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 и 815 см"; - спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, СОСІз; температура: 323К, химический сдвиг б в ррт, константь! сочетания У в Гц): 1,23 (5, ЗН), 1,32 (5, ЗН), 1,35 (ті, 9Н), 1,88 (5, ЗН), 1,91 (5, ЗН), 2,08(5, ЗН), 2,08 (ті, 1Н), 2,26 (аб двойн.,
У ж15и9,1Н), 2,65 (ті, Н), 3,65 (5, ЗН), 3,92 (9,9 - 7,1Н),4,18 (0у- 8.1Н), 4,91 (9,9 -8,1Н), 4,64 (9,9 - 12.1), 4,80 (9, 9 - 7,1Н), 4,83 (аб огран., 2Н), 4,95(а шир., 9 -10,1Н), 4,95 (0,9 - 12,1Н), 5,04 (а шир. , у - 7,1Н), 5,58 (да,9-11 и 7,1), 5,72 (й, 9 - 7,1Н), 6,25 (5, 1Н), 6,31 (5, 1Н), 6,34 (Її. 2 - 91Н), 7,30 и 7,55 (ті, 5Н), 7,54, У - 7,5, 2Н), 7,68 (І, 0) - 7,5, 1Н), 8,08 (й, 9 - 7,5, 2Н).
К перемешиваємому раствору 0,617г сложного зфира, полученного вьіше, в 7,6бсм? зтилацетата прибавляют яп З3795-ной соляной кислоть! (в/в). Перемешивают в течение 20ч при температуре близкой к 20"С. Анализ, осуществленньій методом жидкостной хроматографии вьісокой результативности, показал, что получен 3-трет, бутоксикар-бониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(28А, 35) 4-ацетокси-2 Є -бензоилокси-
БВ ; 20-зпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлороетокси)-7 7 ; 105 -карбонилокси-11-таксен-13УУ-ил.оосс вьіходом 53905.
Пример 10.
Раствор 4,01г метил-9-бензоиламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(28, 35) и 0,01г паратолуолсульфоната пиридиния в 70см3 толуола дегидратируют путем перегонки З0см3 раствора.
Прибавляют ЗОсм3 толуола и перегоняют 20см3 растворителя. После охлаждения прибавляют раствор 2,57г пара-метоксибензальдегиддиметилацеталя в бсм? толуола. Затем прибавляют 20см3 толуола, после чего смесь нагревают при температуре, близкой к 100"С, в течениє 40мин перегоняя б0см3 растворителя.
После охлаждения мутньй раствор фильтруют через хлопок, после чего концентрируют насухо. Таким образом получают 6,13г желтоватого масла, которое перемешивают в течениє 12ч с ЗОсм3 циклогексана.
После фильтрования на фриттированном стекло и промьівания осанка дваждь! 10см3 циклогексана получают (при вніходе 9195) 5,09г 3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(28, 45,
БВ). К раствору 4,80г соєдинения, полученного вьіше, в 120см3 метанола прибавляют 25см3 водного раствора, содержащего 834мг 66905 -ного гидроксида калия. Перемешивают в течение 1ч при температуре, близкой к 20276. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлении, после чего прибавляют 25 см3 водь и 50см3 изопропилового зфира. Водную фазу отделяют путем отстайвания, после чего дваждь! промьввают 25см3 изопропилового зфира. Водную фазу подкисляют, добавив концентрированную соляную кислоту, до 1 рН 1, после чего прибавляют 50 см? дихлорметана. После отстайвания водную фазу промьвают 25см3 дихлорметана. Собранньюе органическиє фазьї промьівают 25см3 водьі, затем сушат на сульфате натрия.
После фильтрования и концентрирования насухо получают (при вьходе 9795) 4,49г З3-бензоил-2-(4- метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(28, 45, 5А кислоть!.
Пример 11.
К раствору 0,137г 85965-ного 4, 108 -диацетокси-2 Є -бензоилокси-5 У , 20-зпокси-1, 1347 -диокси-9-оксо- 78 -тризтил-силилокси-11-таксена и 0,0521г дициклогексилкарбодиимида в 1см3 толуола прибавляют раствор 0,1023г 3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2А, 45, 58) кислоть и 5,2мг 4-диметиламинопиридина в Зсм? толуола. Перемешивают в течение 2ч 15мин при температуре, близкой к 20"С. Дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованиєм. К фильтрату прибавляют 20см3 насьіщенного раствора бикарбоната натрия. После отстайвания водную фазу триждь! зкстрагируют ЗОсм3 дихлорметана.
Собранньюе органические фазьй сушат на сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования получают 0,2108г соединения, которое очищают путем хроматографии на 7г двуокиси кремния, помещенной в колонку вьісотой З0см и имеющей диаметрі,5см, используя в качество злюента смесь циклогексан- зтилацетат (70 - 30 по обьему). Таким образом получают (при вьіїходе 70,5490) 127 ,4мг З-бензоил-2-(4- метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(2А, 45, 58) 4, 108 -диацетокси-2 Є -бензоилокси-
БА. 20-зпокси-1-окси-9-оксо-7 У. -тризтилси-лилокси-11-таксен-13 -ила, структура которого подтверждена спектром ядерно-магнитного резонанса протона, имеющего чистоту, близкую 9595. К раствору 40мг соединения, полученного вьіше, в 2см3 зтанола прибавляют 40 л зтанолового 0,9 М-ного раствора соляной кислотьі. Перемешивают в течениеє бч при температуре, близкой к 20"С. Количественньій анализ, осуществленньій с помощью жидкостной хроматографии вьісокой результативности, показал, что вьїход 3- бензоил-3-фенил-пропионата-(2А, 35) 4, 108 -диацетокси-2 Є -бензоилокси-5 7, 20-зпокси-1,7 В -диокси- 9-оксо-11 таксен-134 -ила (или таксол) составляет 51,490.
Claims (30)
1. Способ получения производньх таксана общей формуль! (1):
в.- МН по О он «тр Ф ; (І) он В (в) НН: НО осОсн, осОсьн где Е - атом водорода или ацетил, Ві - бензойил или трет-бутоксикарбонил, Аг - фенил, отличающийся тем, что производное защищенного баккатина ІІ или 10-дезацетилбаккатина Ії общей формуль! (ПО: -о 5, о о-с, но, Ф ;() ефе; Н: но М 0 ососн, ОСС, Си - защитная группа функциональной оксигруппь, С2 - ацетил или защитная группа функциональной оксигруппь, подвергают зтерификации действием кислоть! общей формульї (І): Аг, СООН я. 2о ; (І) Ан З где Аг и Кі имеют указанньсе значения, Аз - атом водорода или арил, возможно замещенньй, или производного зтой кислоть! с получением соединения общей формульі (ІМ): а,хо Оз» о о-а, чи --то, Ф М в-М І А о і оф вн Н : З НО ох осОсн, осос,н, где Аг, Ві, ВНз, Сі и С» имеют указанньсе значения, деблокируют боковое звено и, возможно, функциональнье оксигруппьї, защищеннье заместителями Сі и С2 с получением соединения формульі (М): 7 - 7 АЖ, Ф що щі о, 2 Н: но Н ОСОсн, осо, где Аг и Кі имеют указанньсе вьіше значения, Сг - атом водорода или защитная группа функциональной оксигруппь, (2 - атом водорода или ацетил, или защитную группу функциональной оксигруппь, у которого защитньсе группь! Си и, возможно (2 заменень, возможно, на атомь! водорода для получения соединения формульі (1).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что зтерификацию осуществляют с помощью кислоть! или одного из ее производньх, в формулах которьх заместители Аг и Кі имеют значения, аналогичньсе указанньм в п.1, Аз - атом водорода или радикал Сі-Сгалкокси или фенил, возможно, замещенньй одним или несколькими злектродонорньіми радикалами.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что злектродонорнье радикаль! вьібрань! среди С1і-Салалкоксигрупп.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитнье группь! баккатина І или 10-дезацетилбаккатина І, представленньюе заместителями бі и С2, вьібирают среди радикалов (2,2,2-трихлорзтокси)карбонил и 2-(2- трихлорметилпропокси)карбонил или радикалов триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил или триарилсилил, в которьїх алкильнье части содержат от 1 до 4 атомов углерода, а арильнье части представляют собой предпочтительно фенильі.
5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что зтерификацию осуществляют действием кислоть общей формуль! (І): Аг, Цоіо/оії ям У ; (І) А н З где Аг и Ві имеют значения, указанньєв в п.1, Аз имеет значения, указанньоєе в любом из пп.1 или 3, осуществляют в присутствий агента конденсации и агента активации в органическом растворителе при температуре от -10 до 9026.
б. Способ по п. 5, отличающийся тем, что агент конденсации вьібирают среди карбодиимидов, реакционноспособньх карбонатов, а агент активации вьбирают среди аминопиридинов.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что агент конденсации вьібирают среди дициклогексилкарбодиимида и 2- дипиридилкарбоната, а агент активации вьібирают среди 4-диметиламинопиридина и 4-пирролидинопиридина.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель вьібирают среди простьїх зфиров, кетонов, сложньх зфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что растворитель виібирают среди ароматических углеводородов.
10. Способ по любому из пп. 1 - 4, огличающийся тем, что зтерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формуль! (Па): о о
Аг. КІ «Аг як. до о МВ, (Па) А, н В. Н где Аг и Кі имеют значения, указанньєв в п.1, Аз имеет значения, указаннье в любом из пп.ї или З, в присутствий агента активации в органическом растворителе при температуре 0 - 9096.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что агент активации вьібирают среди аминопиридинов.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что агент активации вьібирают среди 4-диметиламинопиридина и 4- пирролидинопиридина.
13 Способ по п. 10, отличающийся тем, что растворитель вьібирают среди простьїх зфиров, кетонов, сложньх зфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
14. Способ по любому из пп. 1 - 4, отличающийся тем, что зтерификацию осуществляют действием активированной кислоть! формульї! (ПІБ): (в) Аг ХК Зх По п. о "(Ив) Ан З где Аг и Кі имеют значения, указанньєв в п.1, Аз имеет значения, указанньсе в любом из пп.1-3, Х - атом галогена или ацилокси- или ароилоксирадикал, возможно приготовленной іп 5іш в присутствийи основания, в органическом растворителе при температуре от 10 до 8096.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что основаниеє вьібирают среди азотсодержащих органических оснований.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что азотсодержащее основаниеє вьбирают среди третичньмх алифатических аминов, пиридина и аминопиридинов.
17. Способ по п. 15, огличающийся тем, что растворитель вьібирают среди простьїх зфиров, кетонов, сложньх зфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что растворитель вьібирают среди ароматических углеводородов.
19. Способ по любому из пп.1 - 4 отличающийся тем, что снимают защиту с боковой цепи и, возможно, с функциональньх групп, защищенньїх защитньми группами Ст и (2, содержащими силил, в присутствий минеральной или органической кислоть! или их смесей, в среде органического растворителя при температуре от до 60"С.
З
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что минеральную кислоту вьібирают среди соляной и серной кислот, а органическую кислоту вьібирают среди уксусной кислотьі, трифторметансульфокислоть!, метансульфокислоть и пара-толуолсульфокислоть.
21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что растворитель вьбирают среди спиртов, сложньїх зфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что снимают защиту с боковой цепи в присутствии окислителя, взятого в воде или в водно-органической среде.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют нитрат аммония и церия ІМ, взятьй в водно-органической среде.
24. Способ по любому из пп. 22 или 23, отличающийся тем, что в качестве водно-органической средь! используют среду: вода-ацетонитрил.
25. Способ по п.22, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4- бензохинон в воде.
26. Способ по п. 1, отличающийся тем, что снимают защиту с боковой цепи путем гидрогенолиза.
27. Способ по п. 26, отгличающийся тем, что гидрогенолиз осуществляют с помощью водорода в присутствий катализатора.
28. Способ по п. 1, огличающийся тем, что замену защитньмх групп Си и, возможно, групп С2, представляющих собой радикал 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)карбонил, на атомь! водорода осуществляют с помощью цинка, возможно, ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоть! при температуре от 20 до 609С, или с помощью минеральной или органической кислоть!, взятой в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в сложном алифатическом зфире в присутствий цинка, возможно, ассоциированного с медью.
29. Кислотьї общей формульі (І): Аг, соон вим. у ; (І) Ан З где Аг и Кі имеют значения, указанньє в п. 1, Аз имеет значения, указанньсе в любом из пп.1 - З, возможно имеющие форму соли, сложного зфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида.
30. Соединение общей формульї! (ІМ): о 59 бо-а, У У-ї о, Ф (М во о, Фе Ан НЕ З но ох ОосОснН, осос,нЬ где Аг и Кі имеют значения, указанньєв в п.1, Аз имеет значения, указанньсе в любом из пп. 1 - З, Си и Сг имеют значения, указанньсе в любом из пп. 1 - 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211742A FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| PCT/FR1993/000968 WO1994007878A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede de preparation de derives du taxane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43835C2 true UA43835C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=9434120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95038242A UA43835C2 (uk) | 1992-10-05 | 1993-04-10 | Спосіб одержання похідних таксану та проміжні сполуки |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637723A (uk) |
| EP (1) | EP0663907B1 (uk) |
| JP (1) | JP3014761B2 (uk) |
| KR (1) | KR100297197B1 (uk) |
| CN (1) | CN1048983C (uk) |
| AT (1) | ATE147735T1 (uk) |
| AU (1) | AU689081B2 (uk) |
| CA (1) | CA2146155C (uk) |
| CZ (1) | CZ283362B6 (uk) |
| DE (1) | DE69307527T2 (uk) |
| DK (1) | DK0663907T3 (uk) |
| EE (1) | EE03125B1 (uk) |
| ES (1) | ES2096329T3 (uk) |
| FI (1) | FI109791B (uk) |
| FR (1) | FR2696459B1 (uk) |
| GE (1) | GEP19981299B (uk) |
| GR (1) | GR3022285T3 (uk) |
| HU (1) | HU223775B1 (uk) |
| LT (1) | LT3439B (uk) |
| LV (1) | LV10858B (uk) |
| MX (1) | MX9305767A (uk) |
| NO (1) | NO310412B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ256446A (uk) |
| PL (1) | PL179147B1 (uk) |
| RU (1) | RU2116302C1 (uk) |
| SG (1) | SG63619A1 (uk) |
| SK (1) | SK280624B6 (uk) |
| TW (1) | TW262471B (uk) |
| UA (1) | UA43835C2 (uk) |
| WO (1) | WO1994007878A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA937319B (uk) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| ES2145829T3 (es) * | 1993-06-11 | 2000-07-16 | Upjohn Co | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6096250A (en) * | 1998-03-06 | 2000-08-01 | Caesar International, Inc. | Process for releasing a runner from an electronic device package on a laminate plate |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6346543B1 (en) | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| EP1383754B1 (en) * | 2001-03-23 | 2011-02-23 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Process for making taxane derivatives |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| FR2882362B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-05-11 | Seripharm | Procede de preparation du paclitaxel |
| AU2007309534B2 (en) * | 2006-10-20 | 2012-08-16 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| PL210984B1 (pl) * | 2006-10-31 | 2012-03-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania docetakselu |
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR100921036B1 (ko) * | 2006-12-18 | 2009-10-08 | 한미약품 주식회사 | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| WO2011134067A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | 6570763 Canada Inc. | Novel amino acid molecule and uses thereof |
| US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| EP2760848B1 (en) | 2011-09-26 | 2018-11-28 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation |
| KR101379694B1 (ko) | 2011-09-30 | 2014-03-31 | 주식회사 삼양바이오팜 | 탁산유도체의 제조방법 |
| CN102382080B (zh) * | 2011-12-15 | 2014-06-18 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种多西他赛的制备方法 |
| FR2986526A1 (fr) * | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2687151B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5440056A (en) * | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211742A patent/FR2696459B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-10 UA UA95038242A patent/UA43835C2/uk unknown
- 1993-09-21 MX MX9305767A patent/MX9305767A/es unknown
- 1993-09-28 CN CN93118203A patent/CN1048983C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-01 ZA ZA937319A patent/ZA937319B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108115A patent/TW262471B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 LT LTIP1396A patent/LT3439B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DK DK93921983.8T patent/DK0663907T3/da active
- 1993-10-04 RU RU95110686A patent/RU2116302C1/ru active
- 1993-10-04 PL PL93308306A patent/PL179147B1/pl unknown
- 1993-10-04 KR KR1019950701303A patent/KR100297197B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AU AU51151/93A patent/AU689081B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 SG SG1996007545A patent/SG63619A1/en unknown
- 1993-10-04 NZ NZ256446A patent/NZ256446A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 SK SK435-95A patent/SK280624B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 ES ES93921983T patent/ES2096329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 GE GEAP19932473A patent/GEP19981299B/en unknown
- 1993-10-04 HU HU9500967A patent/HU223775B1/hu active IP Right Grant
- 1993-10-04 LV LVP-93-1121A patent/LV10858B/lv unknown
- 1993-10-04 DE DE69307527T patent/DE69307527T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AT AT93921983T patent/ATE147735T1/de active
- 1993-10-04 US US08/406,985 patent/US5637723A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 JP JP6508788A patent/JP3014761B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 EP EP93921983A patent/EP0663907B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000968 patent/WO1994007878A1/fr not_active Ceased
- 1993-10-04 CZ CZ95842A patent/CZ283362B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 CA CA002146155A patent/CA2146155C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400361A patent/EE03125B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-29 NO NO19951202A patent/NO310412B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951591A patent/FI109791B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-16 GR GR960402651T patent/GR3022285T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA43835C2 (uk) | Спосіб одержання похідних таксану та проміжні сполуки | |
| EP0982301B1 (en) | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0336841A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III | |
| HU225294B1 (en) | Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof | |
| OA11384A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la classe destaxoïdes. | |
| FR2601676A1 (fr) | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol | |
| CN109563066B (zh) | 制备螺缩酮取代的环状酮烯醇的方法 | |
| PL175106B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych taksanu | |
| RU2188198C2 (ru) | Производные таксана | |
| YAMAMOTO et al. | 1, 3-Oxazines and Related Compounds. XIV. Facile Synthesis of 2, 3, 6-Trisubstituted 2, 3-Dihydro-1, 3-oxazine-5-carboxylic Acids and 1, 4-Disubstituted 3-Acyl-β-lactams from Acyl Meldrum's Acids and Schiff Bases | |
| PT1401575E (pt) | Hidroxilação de compostos betadicabonílicos com catalisadores de zircónio | |
| Veronese et al. | Metal-catalysed reaction of β-dicarbonyls with ethyl cyanoformate: a new approach to the synthesis of unsaturated amino acid derivatives | |
| JP3848382B2 (ja) | ２−ペルフルオロアルキル−３−オキサゾリン−５−オンの製造のための方法 | |
| EP0254239A2 (en) | Optically pure 1,3-dioxenones, methods for preparing same and use thereof | |
| RU2104274C1 (ru) | Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера | |
| RU2114834C1 (ru) | Способ получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (варианты) | |
| Basak et al. | 4-Benzoyloxy-2-azetidinone, a Convenient Synthon for β-Lactam Intermediates | |
| KR100868116B1 (ko) | 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법 | |
| RU2005135137A (ru) | Способ получения 4,10бета-диацетокси-2альфа-бензоилокси-5бета, 20-эпокси-1,13альфа-дигидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ена | |
| GB2090835A (en) | Chloroformates of alkyl esters of c-alkyl-or c-haloalkyl tartronic acids and process for their preparation | |
| KR20040105795A (ko) | Ｎ-데벤조일파크리탁셀의 반합성 제조방법 | |
| KR100250241B1 (ko) | 파클리탁셀의제조방법 | |
| EP1100799B1 (fr) | Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine | |
| KR0162161B1 (ko) | 탁솔의 제조방법 | |
| Dvořák et al. | Michael reaction of methylenemalonaldehydes: Synthetic approach to 4H-pyran-5-carboxaldehydes and 2-amino-4H-pyran-5-carboxaldehydes |