UA43882C2 - Стійка, вільна від альбуміну ліофілізована композиція рекомбінантного фактора viii - Google Patents
Стійка, вільна від альбуміну ліофілізована композиція рекомбінантного фактора viii Download PDFInfo
- Publication number
- UA43882C2 UA43882C2 UA97073711A UA97073711A UA43882C2 UA 43882 C2 UA43882 C2 UA 43882C2 UA 97073711 A UA97073711 A UA 97073711A UA 97073711 A UA97073711 A UA 97073711A UA 43882 C2 UA43882 C2 UA 43882C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition
- albumin
- histidine
- lyophilized
- factor
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 63
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 title 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 claims 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 claims 2
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 claims 2
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011487 hemp Substances 0.000 claims 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940118432 Interleukin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001272730 Lobotes Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується стабільного безальбумінового ліофілізованого препарату рекомбінантного фактору VIII (rFVIII) у формі, що має як кристалічні, так і аморфні компоненти, та після реконституювання у воді містить гліцин, гістидин, цукрозу, NaCI, СаСІ2 та rFVIII.
Description
Даний винахід пов'язаний з фармацевтичними композиціями, і зокрема - з композицією ліофілізованого
ТЕМІ, що стабілізується без альбуміну (безальбумінового).
Фактор МІ - це добре відомий білок плазми, який відіграє істотну роль в процесах зсідання крові. Хоч фактор МІ може отримуватися, й зараз отримується з людської плазми, в останні роки вжито значних зусиль для виробництва фактору МІ з рекомбінантних джерел (ГЕМІІї), щоб запобігти забрудненню, пов'язаному з вживанням продуктів крові; крім того, рекомбінантне джерело для фактору МІІ! забезпечує практично невичерпне постачання коагуляційного фактору, таким чином позбавляючи обмежень, пов'язаних з вживанням плазми донорської крові як вихідного матеріалу. Хоч одною з переваг продукту
ТЕМП є те, що він виробляється не з людської плазми, а тому уникає потенціальних забруднень від використання плазми людської крові, одною з цілей виробництва "ЕМ є розробка стабільної композиції
ТЕМІ, що описувалася б як цілком вільна від людського джерела сирих матеріалів. Але, на жаль, гЕМІІІ - нестабільний білок і тому, як і багато інших терапевтичних білків, він може стати нестабільним під час зберігання. Щоб подолати таку нестабільність, звичайно включають в цей продукт альбумін людської сироватки, як стабілізатор. Альбумін, як з'ясувалося,- гарний стабілізатор для ЕМ і використовується в багатьох комерційних продуктах на ринку. Однак, при використанні альбуміну для стабілізування ГгЕМІЇІЇ одна з головних переваг - перш за все мати рекомбінантний продукт (тобто обійтися без матеріалів на основі людської крові) втрачається.
Останнім часом описано декілька безальбумінових композицій фактору МІ, як в середовищі з низькою, так і з високою концентрацією іонів, з вживанням хлориду натрію, хлориду кальцію та гістидину як буферного іону. Крім того, використовувалися основні амінокислоти, такі як лізин, та цукри, такі як манітол, цукроза або мальтоза. Щоб досягти стабільності у безальбуміновій композиції фактору МІЇ, при цьому забезпечуючи необхідну для терапевтичного вживання ізотонічність, в таких безальбумінових композиціях необхідно ввести приблизно 1095 цукру. Дивіться, наприклад патент США 4,877,608 (композиція з низькою концентрацією іонів). Європейський патент 0314095 розкриває іншу безальбумінову композицію, що має високу концентрацію іонів, а в якості буферної речовини - гістидин. Патент4,877,608 повязаний з рідким розчином, на відміну від ліофілізованого продукту, що повинен витримувати цикли сушіння виморожуванням, які є необхідними для приготуванням цього продукту. Європейський патент 314 095 включає відносно велику кількість хлориду натрію і вживається, головним чином, в рідкій формі (композиції).
До інших патентів, що стосуються композицій фактору МІї, можна віднести патент США 5,399,670, що описує вживання аргініну в композиції з виморожуванням, яка містить в собі альбумін. Дивіться також патент УУО95/01804, котрий описує композицію, що включає цукрозу і гліцин; та патент США 4,440,679 і патент США 4,623,717 (обидва належать Фернадасу (Регпапдав5) зі співавторами), в яких показано вживання, принаймі 3095 маси, цукрів в комбінації з амінокислотами з метою стабілізування ЕМ в рідкому стані в умовах пастеризації (60"С, принаймі 10 годин).
Окрім наведених композицій фактору МІ, є ще декілька патентів, пов'язаних з рафінуванням та/або зі стабілізуванням фактору МІ. До них належать: патент США 5,288,853, в якому описано багатоопераційний процес виробництва, включно з вживанням колонки зв'язаного гепарину, за якими іде додавання гліцину, щоб зформувати рафінований продукт фактору МІП.
Патент США 5,399,670 охоплює процес підготовки виробництва ліофілізованого фактору МІ! з покращеною розчинністю, який перед ліофілізацією потребує додавання в фактор МІЙ! аргініну.
Патент США 5,259,951 охоплює багатоопераційний метод рафінування фактору МИ! з плазми, використовуючи іонообмінні колонки.
Патент США 4,758,657 охоплює багатоопераційний процес виділення фактору МІ:С з плазми, в якому принаймі одна з операцій вимагає поглинання фактору МІ:С гідрофобною інтерактивною матрицею.
Крім названих патентів останнім часом з'явилося дуже багато композицій фактору ІХ (РІХ), що з'явилися подібно до даної композиції "ТЕМІ. Дивіться Реферат 244 Л.Буш зі співавторами, Гемофілія, том 2,
Додаток 1, сторінка 64 (червень 1996) (АБвзігасі 244 Бу І. Визв еї аї!., Неторнпіїїа. Мої. 2. Зирріетепі 1, р.64 (Чипе, 1996)). ГРІХ - це профермент (проензим), перетворений на активний протеолітичний фермент. З другого боку ЕМ послуговується, разом з іншими коагуляційними компонентами, як кофактор стимулювання коагуляції крові . Молекулярна маса ЕМІЇЇ становить біля 340.000 Дальтонів (ОЮайоп), в той час як маса ГРІХ становить від 56000 до 57000. ЕМІІЇ дуже чутливий до протеолітичної обробки, реагуючи консомітантним зменшенням коагуляційної активності. Добре відомо, що фактор МІ значно менш стабільний, порівняно з БІХ, а вживання в кожному з цих факторів висушеного виморожуванням концентрату призводить до помітної різниці в стабільності при зберіганні при різних значеннях температури.
На відміну від ЕМІІІ до РІХ входить унікальна речовина залишки гамма-карбоксилювання 12М-термінальної глутамінової кислоти, таким чином вносячи можливу причину різниці в стабільності. Таким чином, композиція для РІХ не обов'язково передбачає композицію й для ЕМІЇ.
У виданні Ріаптасеційса! Незеагсп (Фармацевтичні дослідження), том 12, Моб, стор.831-837, 1995 також наведено композицію стабілізованого рекомбінантного антагоніста рецептора інтерлейкін-ї людини, подібну до викладеного нижче.
Незважаючи на минулі й останні зусилля розробити стабільний препарат "ЕМ, який можна було б успішно ліофілізувати, а пізніше швидко реконституювати в воді, на сьогодні важко розробити композицію, в якій не тільки б не вживались людські продукти, такі як альбумін, а й щоб вона відповідала вимогам відповідної ліофілізації, швидкого реконституювання та ізотонії, в той же час забезпечуючи отримання
ТЕМІ, що має тривалу стабільність та фармацевтичне прийнятний термін зберігання.
На здивування з'ясувалося, що отримати такий препарат тепер можливо. Під час розробки даної композиції виявлено, що гістидин, котрий вивчався й використовувався раніше як буферна речовина, насправді має дестабілізуючий вплив на ліофілізовані безальбумінні композиції. Однак, нами з'ясовано, що ці дестабілізуючі ефекти гістидину можуть бути ефективно подолані новими композиціями з солей, гліцину та цукрози, комбінація котрих, як з'ясувалося, підвищує стабільність ГЕМІІ. Ця суміш також захищає ЕМ під час багаторазових циклів замороження - відтанення в ході ліофілізації; вона також забезпечує швидке реконституювання ліофілізованого продукту водою. Дана композиція включає в себе як кристалічні, так і аморфні компоненти, на відміну від більшості раніше вживаних композицій, котрі в основному є аморфними.
Композиція цього винаходу залишається стабільною в рідкому стані протягом принаймі 24 годин при кімнатній температурі. Детальний склад даної композиції та її вживання описано ниже.
Короткий опис винаходу
Дана покращена композиція "ТЕМИ - це фармацевтичне прийнятний безальбуміновий ліофілізований продукт, котрий може бути швидко реконституйований в воді (протягом 30 секунд) і придатний для лікування гемофілії. Цей ліофілізований препарат містить в собі нову суміш солей, амінокислот і цукрози.
Продукт стабільний при кімнатній температурі й, на відміну від відомих композицій, має відносно низький рівень цукру.
Дана композиція після реконституювання водою містить в собі такі інгредієнти: гліцин від 65 до 400ММ, краще 290мМ, гістидин до 5ОММ, краще від 1мММ до 50мММ, найкраще 20ММ цукроза від 15 до бОММ, краще ЗОмМ, масі до 5ОММ, краще від 1мММ до 50мММ, найкраще ЗОММ
Сасі2 до 5ММ, краще від0.1мМ до 5ммМ, найкраще 2.5!ММ
ТЕМІ від 50 до 15О00МО/мл (міжнародних одиниць (МО/мл)
В кращій ліофілізованій композиції залишкова кількість води має бути біля 1-395ваг. краще - біля 19о5ваг.
Короткий опис малюнка
На малюнку зображено графік порівняльної залежності активності (роїепсу) від часу зберігання при температурі 40"С для композиції даного винаходу, яка має відносно низький вміст цукру (нижня крива), та для композиції попередніх досліджень, яка має відносно високий вміст цукру (нижня крива).
Детальний опис винаходу
До даного винаходу привели пошуки безальбумінової композиції, яка забезпечувала б стабільність
ТЕМП (мінімальну, або меншу 2095, втрату активності) в різних операціях процесу, таких як: ультрафільтрація/діафільтрація, зберігання заморожених об'ємів, замороження - відтанення, та ліофілізація. Крім того, було б бажано мати швидкорозчинний продукт, стабільний в реконституйованому рідкому стані. Також бажано було б отримати фармацевтичне прийнятний ліофілізований продукт з достатнім терміном зберігання, який можна було б ліофілізувати при короткому циклі заморожування - сушіння.
Білки не кристалізуються в процесі ліофілізації. Метою даного процесу сушіння має бути перетворення водного розчину білка в аморфну фазу, щоб захистити білки від хімічної та/"або конформаційної нестабільності, причиною якої є кристалічне середовище (або загальна нестача води). Щоб забезпечити отримання аморфної фази (компонента), необхідної для стабілізації білків, традиційно включають значну кількість альбуміну (до 195).
Для виконання цих завдань було розроблено композицію як з кристалічним компонентом - щоб забезпечити швидку ліофілізацію, так і з аморфним компонентом - щоб стабілізувати отриманий гЕМІІ. В даному контексті вираз "кристалічний з аморфним компонентом" означає, що дана композиція містить в собі дві або більше різних фаз, принаймі одна з яких кристалічна і одна - аморфна. Тверді речовини можуть існувати в кристалічній або в аморфній формі. Кристалічні матеріали характеризуються як такі, що мають визначену структуру, стехіометричний склад і точку плавлення. На відміну від них, аморфні матеріали не мають чітко визначеної молекулярної структури і можуть бути визначеними як можливі переохолоджені рідини з надзвичайно високою в'язкістю, такі як в'язкоеластична "гума" чи більш жорстке крихке скло.
Вважається, що для формування аморфного компонента можуть включатися інші цукри, такі як мальтоза, трегалоза та мальтотріоза. Для формування кристалічного компонента до композиції може бути включений манітол.
Стратегія пошуку фармацевтично прийнятної безальбумінової композиції ТЕМІ! була такою: (а) Вихідним матеріалом був ретельно рафінований гЕМІї, очищений за допомогою ортогональної хроматографії. Вона визначається як хроматографічні процеси, що працюють в різних режимах, на певних принципах, і звичайно використовуються послідовно. В результаті з'ясувалося, що білок можна швидко очистити, вживаючи різні більш ефективні методи очищення. Було отримано фактор МІЇІ, що мав ступінь очистки принаймі 9095 (електрофорезом гелю) при активності більшій 2000МО на мг білка. Теоретичне значення ступіні очистки ТЕМІ! є предметом дискусії, і, на нашу думку, складає 3500-5000М0О/на мг білка; (б) Білок (протеїн) був уведений в композицію методом ультрафільтраці /діафільтраці (УФ/ДФ) і досліджувався на відновлення шляхом Уф/ДФ, вразливість при заморожуванні - відтаненні, та стабільність рідини при різних значеннях температури інкубації; (в) Можливі композиції далі характеризувалися за їх тепловими показниками, визначеними методом диференційної сканувальної калориметрії (КДС). Було визначено температуру склування, (Т9), температуру розсклування (ТЯ) та евтектичну температуру плавлення (Те). Цю інформацію було використано для ототожнювання композицій, що можуть бути швидко ліофілізованими; саме їх було відібрано для подальших досліджень; (у) Перші композиції було ліофілізовано за допомогою циклу сушіння методом швидкого виморожування, потім зробили аналіз стабільності при стандартних та підвищених значеннях температури зберігання; (д) Стабільні композиції просто визначалися за зразками, що зберігалися різний час при температурі 40"с.
При аналізуванні результатів численних досліджень, що привели до даної композиції, застосовували стратегію експериментального проекту з багатьма змінними чинниками і було використано програму виведення на екран списку конкретних інгредієнтів, що входять до складу сумішей з амінокислот, солей і цукрів. Щоб знайти результати взаємодії між інгредієнтами, отримані результати було проаналізовано із застосуванням складної програми, і розроблено методику багаточинникового аналізу даних поверхневої чутливості. На здивування, з'ясувалося, що гістидин (традиційно вживаний в попередній практиці) насправді має дестабілізуючий ефект на композиції "ТЕМІ. Це змусило критично дослідити критерії різних інгредієнтів композиції, яку остаточно визнали прийнятною.
ПРИКЛАД 1
Вплив на стабільність ліофілізованого ТЕМІІЇ було досліджено титруванням різної кількості гістидину в суміші ТЕМІ, що містить в собі: 150мМ масі, 2.5мМ Сасі; апа 165мМ манітолу. Результати дослідження наведено нижче.
Таблиця
Процент від вихідної активності через два тижні зберігання при температурі 40"С при наявності в композиції гістидину. до від вихідної активності через
Гістидин (ММ) два тижні зберігання при температурі 407"С
Як видно з наведених даних, збільшення кількості гістидину призводить до зменшення активності реконституйованого ліофілізованого гЕМІІї, в залежності від дози. Ці результати свідчать, що гістидин не є стабілізатором гЕМІ! в ліофілізованому стані.
ПРИКЛАД2
Стабільність ТЕМІ! в композиціях з великим і малим вмістом цукру.
Рекомбінантний фактор МІ! було приготовано в двох композиціях. Нестабільність було досліджено при підвищеній до 40"С температурі зберігання.
Композиція з високим вмістом цукру, подібно до традиційно вживаної, була аморфною композицією, до складу якої, після реконституювання водою, входило: 50ММ хлориду натрію, 2.5мМ хлориду кальцію, змММ гістидину і 1095 ваг. мальтози.
Композиція цього винаходу з низьким вмістом цукру була кристалічною з одним аморфним компонентом - 195 цукрози (ЗОММ цукрози), призначено стабілізувати білок. До складу цієї композиції, після реконституювання її за допомогою безводного інгредієнта (М/ЕІ), входило: ЗОММ хлориду натрію, 2.5мММ хлориду кальцію, 20мМ гістидину, 290мМ гліцину і приблизно 200МО/мл гЕМІїЇ. Дана композиція порівнювалась з традиційною композицією, як на наведеному малюнку, з якого видно, що гЕМІІІ з малим вмістом цукру значно більш стабільний в часі, порівняно з традиційно вживаним стабілізованим продуктом з великим вмістом цукру.
Щодо даного винаходу, можливо фахівцями будуть запропоновані його чисельні варіації. Тому наведені приклади треба тлумачити тільки як ілюстративні, а рамки даного винаходу обмежуються лише наступною формулою винаходу.
Стабільність ліофілізованих препаратів "ЕМІЇЇ 110.095 те в; 0 лоботе га --к ее 90.095
Із йо; га 80.095 -- о ра препарат з 195
Е; - препарат з 1095 пу 70095
Ге); е «Ж овоох 2
І- їх щі (5) 50095 -к (в) о. г 40.096 : В о А В 12 16 20
Час зберігання (тижнів) при температурі 40 90
Фіг.
Claims (1)
1. Стабільний безальбуміновий ліофілізований препарат гЕМІІЇ, що, після реконституювання в воді, містить приблизно: від 65 до 400 мМ гліцину, до 50 мМ гістидину, від 15 до 60 мМ цукрози, до 50 мМ Масі, до 5 мМ Сасі»; та від 50 до 1500 МО гЕМП/мл.
2. Стабільний безальбуміновий ліофілізований препарат гм за п. 1, який відрізняється тим, що після реконституювання в воді, містить приблизно: 290 мМ гліцину, мМ гістидину, ЗО мМ цукрози, мм масі,
2.5 ММ Сасі»; та від 50 до 1500 МО гЕМП/мл.
З. Ліофілізований препарат за п. 1, який відрізняється тим, що залишкова кількість води складає від 1 до 395 маси препарату.
4. Ліофілізований препарат за п. 1, який відрізняється тим, що залишкова кількість води складає приблизно 1 95 маси препарату.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/678,492 US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43882C2 true UA43882C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=24723010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97073711A UA43882C2 (uk) | 1996-07-12 | 1997-07-11 | Стійка, вільна від альбуміну ліофілізована композиція рекомбінантного фактора viii |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5763401A (uk) |
| EP (1) | EP0818204B1 (uk) |
| JP (1) | JP4077055B2 (uk) |
| KR (1) | KR100491281B1 (uk) |
| CN (1) | CN1130224C (uk) |
| AR (1) | AR007845A1 (uk) |
| AT (1) | ATE191146T1 (uk) |
| AU (1) | AU718901B2 (uk) |
| BR (1) | BR9704407B1 (uk) |
| CA (1) | CA2210038C (uk) |
| CO (1) | CO4700302A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292183B6 (uk) |
| DE (1) | DE69701548T2 (uk) |
| DK (1) | DK0818204T3 (uk) |
| ES (1) | ES2144293T3 (uk) |
| GR (1) | GR3033669T3 (uk) |
| HU (1) | HU221415B1 (uk) |
| ID (1) | ID19074A (uk) |
| IL (1) | IL121273A (uk) |
| MY (1) | MY125544A (uk) |
| NZ (1) | NZ328297A (uk) |
| PL (1) | PL186950B1 (uk) |
| PT (1) | PT818204E (uk) |
| RU (1) | RU2201252C2 (uk) |
| SG (1) | SG50864A1 (uk) |
| SK (1) | SK282207B6 (uk) |
| TR (1) | TR199700628A2 (uk) |
| TW (1) | TW381027B (uk) |
| UA (1) | UA43882C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA976167B (uk) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7560107B2 (en) * | 1996-06-26 | 2009-07-14 | Emory University | Modified factor VIII |
| US5763401A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
| EP2921180B1 (en) * | 1999-02-22 | 2019-08-14 | University of Connecticut | Albumin-free factor VIII formulations |
| US7601691B2 (en) * | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
| US6887470B1 (en) | 1999-09-10 | 2005-05-03 | Conjuchem, Inc. | Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components |
| US20040266673A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-12-30 | Peter Bakis | Long lasting natriuretic peptide derivatives |
| KR20020072563A (ko) * | 1999-12-30 | 2002-09-16 | 인터뮨, 인크. | γ―ＩＦＮ 액체―소적 에어로졸 및 방법 |
| US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
| AU2002351756A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
| DE10211227A1 (de) * | 2002-03-13 | 2003-10-02 | Aventis Behring Gmbh | Verfahren zur Rekonstitution von Iyophilisierten Proteinen |
| GB0207092D0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Sod Conseils Rech Applic | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
| PT1517698E (pt) * | 2002-06-21 | 2014-11-19 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composições sólidas estabilizadas de polipéptidos do fator viia |
| EP1562626B1 (en) * | 2002-10-29 | 2007-11-28 | ALZA Corporation | Stabilized, solid-state polypeptide particles |
| AU2003293543A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Abgenix, Inc. | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
| GB0304636D0 (en) * | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
| EP1644030B1 (en) * | 2003-07-01 | 2009-10-28 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides |
| MXPA06001283A (es) | 2003-08-05 | 2006-04-11 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina novedosos. |
| JP2007505147A (ja) | 2003-09-12 | 2007-03-08 | アンティジェニクス インコーポレーテッド | 単純ヘルペスウイルス感染の治療および予防用ワクチン |
| CA2545458A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Arriva-Prometic Inc. | Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation |
| RU2373953C2 (ru) * | 2003-12-19 | 2009-11-27 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг | Стабилизированная композиция, содержащая полипептид фактора vii |
| GB0404586D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to organic materials |
| EP1720519A1 (en) * | 2004-03-04 | 2006-11-15 | Wyeth | Lyophilization method to improve excipient crystallization |
| DK2100904T3 (da) | 2004-04-23 | 2010-11-08 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Fast fase til anvendelse i en fremgangsmåde til rensning af albuminkonjugater |
| SI1750733T1 (sl) * | 2004-05-03 | 2014-03-31 | Emory University | POSTOPEK DAJANJA PRAĹ IÄŚJEGA fVIII BREZ DOMENE B |
| KR100624013B1 (ko) * | 2004-06-25 | 2006-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 |
| PT1778723E (pt) * | 2004-08-17 | 2013-01-25 | Regeneron Pharma | Formulações de antagonista de il-1 |
| CA2591852A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Baxter International Inc. | Polymer-von willebrand factor-conjugates |
| AU2006220835B2 (en) | 2005-03-04 | 2012-01-19 | Dynavax Technologies Corporation | Vaccines comprising oligonucleotides having immunostimulatory sequences (ISS) wherein the ISS are conjugated to antigens and stabilized by buffer conditions and further excipients |
| CN102614134B (zh) | 2005-03-25 | 2016-09-07 | 瑞泽恩制药公司 | Vegf拮抗剂制剂 |
| US8039432B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
| CN101312744A (zh) * | 2005-11-22 | 2008-11-26 | 惠氏公司 | 免疫球蛋白融合蛋白制剂 |
| EP1976876A4 (en) * | 2005-12-22 | 2010-01-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc | PROCESS FOR PRODUCING PREFORMED ALBUMIN CONJUGATES AND THERAPEUTIC AGENT |
| JP4808785B2 (ja) | 2005-12-28 | 2011-11-02 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | インスリン組成物および組成物の製造方法 |
| US7608261B2 (en) | 2006-06-16 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmacuticals, Inc. | VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration |
| RU2324495C1 (ru) * | 2006-08-31 | 2008-05-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ получения препарата фактора свертывания viii крови человека |
| CA2670618C (en) | 2006-12-15 | 2016-10-04 | Baxter International Inc. | Factor viia- (poly) sialic acid conjugate having prolonged in vivo half-life |
| US20090099074A1 (en) * | 2007-01-10 | 2009-04-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Modulating food intake |
| RU2469739C2 (ru) * | 2007-04-26 | 2012-12-20 | БАЙЕР ХЕЛСКЕА ЛЛСи | Стабилизация жидких растворов рекомбинантного белка для хранения в замороженном состоянии |
| JP2010530846A (ja) * | 2007-06-01 | 2010-09-16 | アコロジックス インコーポレイティッド | 高温で安定なペプチド製剤 |
| US9034818B2 (en) | 2007-06-13 | 2015-05-19 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations comprising an insulin derivative |
| EP2170268A2 (en) * | 2007-06-25 | 2010-04-07 | Amgen, Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
| GB0715285D0 (en) * | 2007-08-06 | 2007-09-12 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery |
| CN102119172A (zh) | 2008-08-21 | 2011-07-06 | 奥克塔法马股份有限公司 | 重组制备的人类因子viii和ix |
| US20110178019A1 (en) * | 2008-09-03 | 2011-07-21 | Brita Rippner | New protecting compositions for recombinantly produced factor viii |
| AU2009309623B9 (en) | 2008-10-30 | 2014-10-02 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
| NZ593190A (en) | 2008-11-07 | 2013-01-25 | Baxter Int | Factor viii formulations |
| US10172950B2 (en) | 2009-06-09 | 2019-01-08 | Prolong Pharmaceuticals, LLC | Hemoglobin compositions |
| KR102170375B1 (ko) * | 2009-06-09 | 2020-10-27 | 프로롱 파마슈티컬스, 엘엘씨 | 헤모글로빈 조성물 |
| US10172949B2 (en) | 2009-06-09 | 2019-01-08 | Prolong Pharmaceuticals, LLC | Hemoglobin compositions |
| EP2359812A1 (en) | 2010-01-18 | 2011-08-24 | Cephalon France | Oral lyophilised compositions |
| DK2632478T3 (da) | 2010-10-27 | 2019-10-07 | Novo Nordisk As | Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller |
| JP5922141B2 (ja) | 2010-11-05 | 2016-05-24 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 増加した比活性を有する抗血友病第ｖｉｉｉ因子の新規変異体 |
| CN103282569B (zh) * | 2010-12-28 | 2015-11-25 | 纳幕尔杜邦公司 | 由氟化聚酯共混物纱线制得的织物 |
| JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
| CN102430116A (zh) * | 2011-08-19 | 2012-05-02 | 上海新兴医药股份有限公司 | 用于人凝血因子ⅷ制剂的干热处理方法及其稳定剂 |
| US9914764B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-03-13 | Bayer Healthcare, Llc | Variant factor VIII polypeptides and methods of their production and use |
| US20160030524A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Bayer Healthcare Llc | Recombinant factor viii formulations |
| DK2968477T3 (da) | 2013-03-15 | 2020-03-09 | Bioverativ Therapeutics Inc | Faktor viii-polypeptidformuleringer |
| JP2016519127A (ja) | 2013-04-30 | 2016-06-30 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規投与レジメン |
| JP2017509658A (ja) * | 2014-04-01 | 2017-04-06 | アドヴァンテック・バイオサイエンス・ファルマスーティカ・リミターダ | カルシウム添加剤を使用しない第ｖｉｉｉ因子の安定化 |
| CA2944349A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. | Stable factor viii formulations with low sugar-glycine |
| KR102486321B1 (ko) | 2014-07-18 | 2023-01-09 | 사노피 | 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 아플리베르셉트로 치료한 결과를 예측하는 방법 |
| US10238718B2 (en) | 2014-08-04 | 2019-03-26 | Csl Limited | Factor VIII formulation |
| SG10201912485PA (en) | 2015-05-13 | 2020-02-27 | Agenus Inc | Vaccines for treatment and prevention of cancer |
| BR112018008319A2 (pt) * | 2015-11-05 | 2018-10-30 | Novo Nordisk A/S | formulação de fviii |
| CN106139127B (zh) * | 2016-08-05 | 2020-04-07 | 无锡药明生物技术股份有限公司 | 重组凝血因子ⅷ冻干制剂 |
| MA52363A (fr) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | Agenus Inc | Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| CN114072420B (zh) | 2019-07-04 | 2024-06-11 | 康诺贝林伦瑙有限公司 | 用于增加凝血因子viii的体外稳定性的截短的血管性血友病因子(vwf) |
| US12343383B2 (en) | 2019-07-12 | 2025-07-01 | Novo Nordisk A/S | High concentration insulin formulation |
| CN116322920A (zh) | 2020-11-09 | 2023-06-23 | 武田药品工业株式会社 | 使用氧化硅吸附从血浆中纯化fviii |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4623717A (en) * | 1980-03-05 | 1986-11-18 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| US4440679A (en) * | 1980-03-05 | 1984-04-03 | Cutter Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| US4847362A (en) * | 1985-02-01 | 1989-07-11 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
| US4758657A (en) * | 1985-07-11 | 1988-07-19 | Armour Pharmaceutical Company | Method of purifying Factor VIII:C |
| CA1329760C (en) * | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
| US4877608A (en) * | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
| DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
| DE4111393A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
| US5288853A (en) * | 1992-04-30 | 1994-02-22 | Alpha Therapeutic Corporation | Factor viii purification process |
| WO1993022336A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor viii complex |
| DE69329795T2 (de) * | 1992-10-02 | 2001-07-05 | Genetics Institute, Inc. | Zusammensetzung, welche den koagulationsfaktor viii beinhaltet; verfahren zu deren herstellung und die benutzung eines oberflächenaktiven stoffes als stabilisator |
| SE9301581D0 (sv) * | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
| SE504074C2 (sv) * | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
| IL113010A0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
| SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
| US5763401A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
-
1996
- 1996-07-12 US US08/678,492 patent/US5763401A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-30 DK DK97110631T patent/DK0818204T3/da active
- 1997-06-30 ES ES97110631T patent/ES2144293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 AT AT97110631T patent/ATE191146T1/de active
- 1997-06-30 DE DE69701548T patent/DE69701548T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 EP EP97110631A patent/EP0818204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 PT PT97110631T patent/PT818204E/pt unknown
- 1997-07-04 MY MYPI97003055A patent/MY125544A/en unknown
- 1997-07-04 SK SK921-97A patent/SK282207B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-07 SG SG1997002388A patent/SG50864A1/en unknown
- 1997-07-07 JP JP19525697A patent/JP4077055B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-07 TW TW086109517A patent/TW381027B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-08 AU AU28604/97A patent/AU718901B2/en not_active Expired
- 1997-07-09 CA CA002210038A patent/CA2210038C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 ID IDP972395A patent/ID19074A/id unknown
- 1997-07-10 PL PL97321058A patent/PL186950B1/pl unknown
- 1997-07-10 IL IL12127397A patent/IL121273A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 AR ARP970103082A patent/AR007845A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-10 CZ CZ19972194A patent/CZ292183B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 NZ NZ328297A patent/NZ328297A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 CO CO97039171A patent/CO4700302A1/es unknown
- 1997-07-11 TR TR97/00628A patent/TR199700628A2/xx unknown
- 1997-07-11 CN CN97114668A patent/CN1130224C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 ZA ZA9706167A patent/ZA976167B/xx unknown
- 1997-07-11 RU RU97111733/14A patent/RU2201252C2/ru active
- 1997-07-11 HU HU9701191A patent/HU221415B1/hu unknown
- 1997-07-11 KR KR1019970032300A patent/KR100491281B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 UA UA97073711A patent/UA43882C2/uk unknown
- 1997-07-14 BR BRPI9704407-5A patent/BR9704407B1/pt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-28 US US09/086,776 patent/US5874408A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-14 GR GR20000401356T patent/GR3033669T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA43882C2 (uk) | Стійка, вільна від альбуміну ліофілізована композиція рекомбінантного фактора viii | |
| US5770700A (en) | Liquid factor IX formulations | |
| KR100450856B1 (ko) | 활성 단백질 ｃ 제제 | |
| US5130244A (en) | Stable aqueous thrombin solution | |
| KR101212025B1 (ko) | 인자 ⅶ 폴리펩티드의 안정화된 고체 조성물 | |
| KR0127754B1 (ko) | 항응고제 | |
| US7393674B2 (en) | Thrombin compositions | |
| JPH0853361A (ja) | 安定なタンパク含有凍結乾燥製剤およびアッセイキット | |
| US20010031721A1 (en) | Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations | |
| NO168988B (no) | Anvendelse av en argininiumholdig buffer til formulering av stabile farmasoeytiske preparater inneholdende humanvevplasminogenaktivator | |
| KR100296395B1 (ko) | 단백질 c 또는 활성화 단백질 c 를 안정화시키는방법및안정화된조성물 | |
| MXPA97005209A (es) | Preparacion estabilizada de factor viii recombinante, libre de albumina, que tiene un bajo contenido de azucares |