UA44733C2

UA44733C2 - Спосіб одержання таблетки, що містить похідне бісфосфонової кислоти, вологим гранулюванням (варіанти) та тверда дозована форма

Info

Publication number: UA44733C2
Application number: UA96104062A
Authority: UA
Inventors: Ешок В. Кетдейр; Эшок В. КЕТДЕЙР; Кеннет А. Креймер
Original assignee: Мерк Енд Ко., Інк.; Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1994-04-29
Filing date: 1995-04-24
Publication date: 2002-03-15
Also published as: KR970702050A; DE69528525T2; FI964315L; YU27395A; NO964567L; PT756484E; ES2183873T3; HRP950261B1; RU2149003C1; KR100390719B1; TW390813B; SK283785B6; EP0756484B1; ZA953437B; AU2393995A; IL113465A; JPH09512551A; CZ315296A3; NO964567D0; JP3838658B2

Abstract

Фармацевтичні композиції бісфосфонових кислот та їхніх солей у вигляді таблеток одержують за допомогою технології вологого гранулювання. Ці фармацевтичні композиції можуть застосовуватись для лікування патологічних станів, пов’язаних з порушеннями обміну кальцію або фосфатів, зокрема, для лікування та профілактики хвороб, пов’язаних з кістковою резорбцією, особливо остеопорозу, хвороби Педжета, злоякісної гіперкальцемії, метастазів пухлин до кісток. Ці композиції отримують без додавання з’єднувальної речовини, за яку править сам лікарський засіб.

Description

Опис винаходу

В фармацевтической промьишшленности применяются различнье способьії включения фармацевтически 2 активньх соєдинений в таблетированнье формь!. В частности, одним ив найболее распространенньїх способов является мокрое гранулирование. Таблетки, получаемье способом мокрого гранулирования, для сохранения их целостности требуют добавления связующего вещества.

Описано большое количество бисфосфоновьїх кислот, полезньїх для лечения и профилактики различньх заболеваний, в том числе костной резорбции. Типичнье примерьї можно найти в следующих публикациях: 70 патент США Мо3962432; патент США Мо4054598; патент США Мо4621077; патент США Мо4624947; патент США

Мо4746654; патент США Мо4922077; и Европейская заявка Мо0252504. Однако стандартнье способьі! получения композиций таблеток бисфосфоновьх кислот связань! с рядом трудностей.

Для мокрого гранулирования необходимо вещество, назьіваемое "связующим веществом", которое в контакте с водой набухает или начинает растворяться, образуя гелеподобную консистенцию. Традиционно в 729 качестве связующего вещества в композициях, предназначенньїх для мокрого гранулирования, используют крахмал, крахмальную пасту, желатин и производньюе целлюлозьї, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксизтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон. (См. Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса

Зсіепсез, 18 еа, (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу: Еавіоп, РА, 1990), рр. 1635 - 36). Микрокристаллическая целлюлоза, такая как Авицел ПХ101 (АмісеІ РНІО1), может применяться в качестве связующего вещества или для уплотнения в композициях, получаемьх способов сухого гранулирования, но в композициях, предназначенньїх для мокрого гранулирования, микрокристаллическая целлюлоза вьіполняет функцию, главньмм образом, наполнителя, так как теряет значительную часть своей связующей способности при смачиваниий.

Мокрое гранулирование способствует образованию агглломератов порошков. Зти аггломерать! назьвают с "гранулами". Данное изобретение предлагает рецептуру бисфосфоновьх кислот, получаемую способом мокрого (3 гранулирования, и способ ее получения, при котором рецептура таблетки не содержит какого бьі то ни бьіло связующего вещества. Вместо него в качестве связующего вещества вьіступает само лекарство. Отсутствие отдельного связующего вещества упрощает композицию и снижает до минимума отрицательное воздействие, которое связующие агенть! могут оказьввать на растворение. Исключение связующего вещества также упрощает о оптимизацию рецептурь и ее характеристики. со

Описание изобретения

Данное изобретение, в соответствии с опервьм воплощением, относится Кк способу получения - фармацевтических композиций бисфосфоновьх кислот мокрьїм гранулированием. В зтом способе используєтся /-«ф смесь бисфосфоновой кислотьї и минимальньїх количеств других вспомогательньїх добавок без добавления

Зо связующего вещества. Композицию таблеток получают посредством следующих операций: М (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с наполнителями, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси с водой для получения гранул, (3) сушка гранул для удаления водьі, и « (4) прессование смеси гранул со смазьівающим веществом для получения таблетки нужной форми. З 70 Форма таблеток не является определяющим фактором. с Более точно, зто воплощение данного изобретения относится к способу получения таблетки, содержащей з» бисфосфоновую кислоту в качестве активного ингредиента, включающему следующие стадии: (1) образования порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями в течение от З до 25 минут с использованием смесителя, такого как планетарньій гранулятор или гранулятор с большими сдвиговьми усилиями, е (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления водьі при перемешиванийи в «їз» течение периода времени, составляющего от 2 до 30 минут, для получения гранул, (3) сушка гранул для удаления водьі посредством нагретого воздуха в течение от 10 минут до 24 часов в 7 сушилке (с псевдоожиженньїм слоем или полочного типа),

Ге) 20 (4) перемальівание вьісушенньмх гранул для получения гранул одного размера, (5) добавление дезинтегрирующего вещества и смешение его с вниісушенньіми измельченньми частицами в с» течение от 30 секунд до 20 минут, (б) добавление Кк смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество, смазьвающего вещества и перемешивание в течение от 30 секунд до 20 минут, и 25 (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьвающее вещество, в таблетки нужной форми.

ГФ) В особенно предпочтительном способе данного изобретения в качестве смесителя применяется гранулятор с большими сдвиговьми усилиями, и способ включает следующие стадии: о (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, монокрасталлической целлюлозьі, такой как Авицел ПХ101, и лактозь! в грануляторе с большими сдвиговьми бо усилиями в течение от З до 5 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления водьі при перемешиванийи в течение периода, составляющего от З до 5 минут, для получения гранул при помощи гранулятора с большими сдвиговьіми усилиями, (3) сушка гранул для удаления водь! сушкой с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 62 часа в сушилке с псевдоожиженньм слоем или в течение от 12 до 24 часов в сушилке полочного типа,

предпочтительно с псевдоожиженньм слоем, (4) дробление вьісушенньїх гранул для получения гранул одного размера при использованиий дробилки молоткового типа, (5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозьі МЕ типа А и смешение ее с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение от З до 8 минут, (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и их смешение в ленточно-винтовом или планетарном смесителе в течение от З до 8 минут, 70 (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьівающее вещество, в таблетки нужной формьі, и (8) отделение от пьіли и хранение таблеток.

В другом, особенно предпочтительном способе в качестве смесителя используется планетарньйй гранулятор и способ включает следующие стадии: (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, /5 Микрокристаллической целлюлозь, такой как Авицел ПХ101, и лактозь! в планетарном грануляторе в течение от до 25 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси для получения гранул путем добавления водь! при перемешиваниий в течение периода, составляющего от З до 10 минут, с помощью планетарного гранулятора, (3) сушка гранул для удаления водь с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 часа в бушилке с псевдоожиженньм слоем или в течение от 12 до 24час. в сушилке полочного типа, предпочтительно с псевдоожиженньм слоем, (4) дробление вьісушенньмх гранул для получения гранул одного размера в дробилке молоткового типа, (5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозьі МЕ типа А и смешение ее с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение от З до 8 минут, с (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и их смешение в ленточно-винтовом смесителе или в планетарном і) грануляторе в течение от З до 8 минут, (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьівающее вещество, в таблетки нужной формьі, и (8) отделение пьіли и складирование таблеток. с зо В еще одном особенно предпочтительном способе в качестве смесителя используется гранулятор с большими сдвиговьіми усилиями, и способ включает следующие стадии: і, (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, М микрокристаллической целлюлозьї, такой как Авицел ПХ101, и лактозь! в грануляторе с большими сдвиговьіми усилиями в течение от З до 5 минут, « (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления водьі при перемешиванийи в «г течение периода, составляющего от З до 5 минут, для получения гранул в грануляторе с большими сдвиговьми усилиями, (3) сушка гранул для удаления водь с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 часа в сушилке с псевдоожиженньїм слоем, « (4) дробление вьісушенньмх гранул для получения гранул одного размера в дробилке молоткового типа, в с (5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозьі МЕ типа А и смешение его с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение от З до 8 минут, ;» (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и смешение в ленточно-винтовом смесителе в течение от З до 8

Минут, ї5» (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьівающее вещество, в таблетки нужной формьі, и (8) отделение от пьіли и хранение таблеток. о Гранулирование представляет собой процесс добавления водьі к порошкообразной смеси до тех пор, пока -І не образуются грануль Продолжительность стадий гранулирования может изменяться от 2 до 30 минут, предпочтительно от 2 до 5 минут. Стадия смазьввания представляет собой процесс добавления смазьівающего о вещества (смазки) к смеси; продолжительность стадии смазьівания может изменяться от 30 секунд до 20 минут, 4) предпочтительно от З до 8 минут.

Способ данного изобретения можно использовать для получения твердьїх дозированньїх форм, в частности, таблеток, для медицинского применения. 5Б Предпочтительньми разбавителями являются: лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфатць!) кальция, маннитол, порошкообразная целлюлоза, преджелатинированньій крахмал и другие подходящие (Ф, разбавители. Особенно предпочтительньми являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза. В ка частности, предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза МЕ, особенно Авицел ПХ101 (торговое название микрокристаллической целлюлозьії МЕ, вьіпускаемой фирмой ЕМС Согр.). 60 Дезинтегрирующим веществом может бьть один из нескольких модифицированньх крахмалов или модифицированньїх полимеров целлюлозьі, в частности, предпочтительной является натрийкроскар-мелоза.

Натрийкроскармелоза МЕ типа А коммерчески доступна под торговьім названием "Ак-ди-сол" ("Ас-дІ-5о1").

Предпочтительньми смазками являются стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, поверхностно активнье вещества, такие как натрийлаурилсульфат, пропиленгликоль, 65 Натрий-додекансульфонат, натрийолеатсульфонат и натрийлаурат, смешанньй со стеаратами и тальком, натрийстеарилфумарат и другие известнье смазки. Особенно предпочтительной смазкой является стеарат магния.

Примерами бисфосфоновьх кислот, которье могут использоваться в данном изобретении в качестве активньїх ингредиентов, являются следующие кислоть!: (а) 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (в) М-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (с) 4-(М, М-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (4) З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (е) 3-(М, М-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; 70 (9 1-гидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1, 1-бисфосфоновая кислота; (94) 1-гидрокси-2-/3-пиридил/зтилиден-1,1-бисфосфоновая кислота; (п) 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота) пиперидин; или их фармацевтически приемлемье соли.

Способьії получения бисфосфоновьїх кислот можно найти, например, в следующих публикациях: патент США

Мо3962432; патент США Мо4054598; патент США Мо4267108; патент США Мо4327039; патент США Мо4407761; /5 патент США Мо4621077; патент США Мо4624947; патент США Мо4746654; патент США Мо4922077 и Европейская заявка Мо0252504. В частности, способьї получения 4-амино-1-гидро-ксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьії можно найти в патентах США Мо4407761 и Мо4922077, соответственно.

В способе данного изобретения могут также использоваться фармацевтически приемлемье соли бисфосфоновой кислотьі. Примерами основньїх солей бисфосфоновой кислоть! являются аммониевье соли, соли щелочньїх металлов, такие как калиевая и натриевая соли (включая моно-, ди- и тринатриевье) соли (которье являются предпочтительньїми), соли щелочноземельньїх металлов, такие как кальциевая и магниевая соли, соли органических оснований, такие как дициклогексиламиновье соли, М-метил-О-глюкамин и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и т.д. Предпочтительньмми являются нетоксичнье физиологически с г приемлемье соли. Соли могут бьіть получень! известньіми способами, такими как описаннье в патенте США

Мо4922077. о

В данном изобретений предпочтительно бисфосфоновая кислота представляет собой 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту. МИ еще более предпочтительно бисфосфоновой кислотой является натриевая соль 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьї, в частности, с зо тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть.

Предпочтительнье фармацевтические композиции включают в качестве активного ингредиента і, приблизительно от 0,5 до 4095вес. бисфосфоновой кислотьі; приблизительно от 10 до 8095вес. безводной М лактозьі или водной легкотекучей лактозьії; приблизительно от 5 до 50956вес. микрокристаллической целлюлозь; и приблизительно от 0,1 до 595вес. стеарата магния. «

Предпочтительнье фармацевтические композиции в общем случае представляют собой таблетки. Таблетки «г могут иметь чистьїй вес, например, от 5Омг до 1,0г, более предпочтителен чистьй вес от 100 до 500мг, особенно предпочтителен чистьїй вес от 150 до ЗООмг.

Более предпочтительнье фармацевтические композиции в соответствии с данньмм изобретением включают: приблизительно от 0,5 до 259овес. бисфосфоновой кислот, вьібранной из « 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кИслОтьІ и тригидрата мононатриевой СОЛИ п-) с 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно от 30 до 7О09овес. безводной лактозьь или водной легкотекучей лактозь; приблизительно от З0 до 5БО0довес. микрокристаллической з целлюлозь; приблизительно от 0,1 до 295вес. стеарата магния и приблизительно от 0,5 до 29ровес. дезинтегрирующего вещества, такого как натрийкроскармелоза.

Особенно предпочтительнье фармацевтические композиции включают приблизительно от 1 до 2590 їх активного ингредиента, приблизительно от 40 до 6095вес. безводной лактозьі, приблизительно от 35 до 459о5вес. микрокристаллической целлюлозь!; приблизительно от 0,5 до 29овес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно о от 0,1 до 190вес. стеарата магния. Предпочтительньми с точки зрения перспективь! коммерческой разработки -І являются следующие.

Таблетки с содержанием 2,5мг свободной кислоть!: о приблизительно 1,639овес. тригидрата мононатриевой соли сю 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 56,8790овес. безводной лактозь; приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния. 5Б Таблетки с содержанием бмг свободной кислоть!: приблизительно 3,259овес. тригидрата мононатриевой соли (Ф) 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 55,2590вес. безводной лактозь; ка приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния. 60 Таблетки с содержанием 10мг свободной кислоть!: приблизительно 6,59овес. тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 52,090вес. безводной лактозь!; приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния. 65 Таблетки с содержанием 20мг свободной кислоть!: приблизительно 13,09овес. тригидрата мононатриевой соли

4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 45,590вес. безводной лактозь!; приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния.

Таблетки с содержанием 40мг свободной кислоть!: приблизительно 26,09овес. тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотьі; приблизительно 32,590вес. безводной лактозь!; приблизительно 409овес. микрокристаллической целлюлозьі; приблизительно 1905вес. натрийкроскармелозь!; и приблизительно 0,590вес. стеарата магния. 70 Каждая из таблеток с указанньм вьіше содержанием активного ингредиента предпочтительно изготавливаєтся в виде таблетки весом 200мг, содержащей 0,05мл/на таблетку очищенной водь в соответствий с ОБР.

Фармацевтические композиции, изготовленнье в виде таблеток в соответствии с данньім изобретением, могут также содержать одну или большее количество вспомогательньїх добавок, которье можно вьібирать из 7/5 большого количества наполнителей, хорошо известньїх в области получения фармацевтических композиций. В соответствии с нужньми свойствами таблетки может бьть вьбрано любое количество ингредиентов в единственном числе или в различньїх сочетаниях, исходя из их назначения для получения таблетированньх композиций. Такие ингредиентьь включают, но перечень не ограничиваєется только ими, разбавители, уплотняющие добавки, дезинтегрирующие вещества, смазьвающие вещества, корригентьі, усилители Корригентов, подслацивающие вещества и консерванть. Однако для фармацевтических композиций данного изобретения в форме таблеток не требуется добавление отдельного связующего вещества, так как в процессе мокрого гранулирования активньйй ингредиент сам вьіступает в качестве связующего агента.

Термин "таблетка" в данном изобретении относится к спрессованной дозированной фармацевтической композиции всех форм и размеров, покрьтой и не покрьтой оболочкой. Веществами, которье могут с Мспользоваться для покрьїтия, являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид о титана, тальк, подслащдивающие агенть и красители.

Фармацевтические композиции данного изобретения полезньії для терапевтического и профилактического применения в лечении заболеваний кальциевого или фосфатного метаболизма и связанньх с ними заболеваний. Зти заболевания можно подразделить на две категории: со зо 1. Аномальнье (зктопические) отложения солей кальция, главньм образом, фосфата кальция, патологическое отверждение тканей и костнье мальформации. і, 2. Состояния, которне улучшаются с уменьшением костной резорбции. Снижение костной резорбциий должно (КМ улучшать баланс между резорбцией и образованием, уменьшать остеопороз или приводить к нарастанию кости.

Снижение костной резорбции также может смягчить боль, связанную с остеолитическим поражением и снижать - з5 частоту и/или увеличение зтих поражений. «г

Зти заболевания включают остеопороз (в том числе зстрогенную недостаточность, иммобилизацию, глюкокортикоид - индуцированньй или старческий), остеодистрофию, болезнь Педжета, туозіїїз оззіїсапв, болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальциемию, метастатическую опухоль кости, перидонтальное заболевание, желчнокаменную болезнь, почечнокаменную болезнь, мочекаменную болезнь, уролит, уплотнение « о артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию. в с Повьішение костной резорбции может сопровождаться патологически вьісокими концентрациями кальция и

Й фосфатов в плазме, которье могут бьіть сниженьі при применений фармацевтических композиций данного и?» изобретения.

Помещеннье ниже примерь!ї приведеньі! для иллюстрации данного изобретения без ограничения обьема и духа данного изобретения. їх Пример 1 з з - о

Не

ГФ) Активньій ингредиент (зквивалент 2,5мг безводной свободной кислотьі на таблетку) смешивают с

Ге микрокристаллической целлюлозой МЕ и безводной лактозой МЕ мешалкой с большими сдвиговьіми усилиями в течение З минут. К зтой смеси добавляют грануширующий растворитель (550мл водьї) и перемешивают смесь в бр Течение двух минут. Влажную массу сушат в сушилке с псевдоожиженньм слоем при температуре на входе 50"С. Вьісушенньй продукт, затем дробят с применением дробилки марки РІТАРАТКІСК .) (дробилка молоткового типа) для получения мелких гранул. После измельчения к смеси добавляют натрийкроскармелозу

МЕ типа А (дезинтегрирующее вещество) и смешивают их в ленточно-винтовом смесителе в течение 5 минут. К зтой смеси через сито размером Ябомеш добавляют стеарат магния - неосязаемьй порошок МЕ (смазьвающее в5 вещество) и смешивают в течение еще 4 минут. Смесь, содержащую смазьвающее вещество и грануль,, прессуют для получения таблеток, содержащих 2,5мг активного ингредиента.

Пример 2 ; о

Таблетки изготавливаются по методике, приведенной в примере 1.

Пример З й 2

Таблетки изготавливают по методике примера 1. с 29 В приведенном вьіше описаний представленьі принципь! данного изобретения с иллюстрирующими данноеє (У изобретение примерами, но необходимо учитьвать, что область данного изобретения охватьвает все возможнье изменения, приспособления, модификации, исключения и дополнения методик и протоколов, приведенньмх в описаний и в формуле данного изобретения. со со

Claims

Формула винаходу ча

1. Способ получения таблетки, содержащей активньй ингредиент, вьібранньй из группьії, включающей: «І 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, М-метил-4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 3о -бисфосфоновую кислоту, 4-(М,М-диметиламино)-1 -гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновую З кислоту, З-амино-1-гидроксипропилиден-1, 1 -бисфосфоновую кислоту, 3-(М,М-диметиламино)-1 -гидроксипропилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, « 1-гидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, З 50 1-гидрокси-2-ІЗ-пиридил|зтилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая с кислота)пиперидин или их фармацевтически приемлемьге соли, которьій включает следующие стадии: з» (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси с водой для получения гранул, (3) сушка гранул для удаления водьі, и (4) прессование смеси вьісушенньїх гранул в желаемую таблетированную форму. шк 2. Способ по пункту 1, в котором активньм ингредиентом является 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 «» -бисфосфоновая кислота.

З. Способ по пункту 1, в котором активньм ингредиентом является тригидрат мононатриевой соли і 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоть. Ге) 20 4. Способ получения таблетки, содержащей активньй ингредиент, вьібранньй из группьії, включающей: 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту; с» М-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(М,М-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 29 3-(М,М-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, ГФ) 1-гидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-ІЗ-пиридил|зтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая о кислота)пиперидин или их фармацевтически пригмлемье соли, включающий: (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями в течение времени от З до 25 60 минут, используя смеситель планетарного типа или гранулятор с большими сдвиговьіми усилиями, (2) мокрое гранулированиег порошкообразной смеси добавлением водьі при перемешиваниий в течение времени от 2 до 30 минут, с получением гранул, (3) сушку гранул для удаления водь нагреть!м воздухом в течение времени от 10 минут до 24 часов, (4) измельчение вьісушенньх гранул для получения гранул одного размера, бо (5) добавление дезинтегрирующего агента и перемешивание его с вниісушенньіми измельченньмми частицами в течение времени от 2 .до 30 минут, (6) добавление к смеси, содержащей дезинтегрирующий агент, смазьвающего агента и перемешивание в течение времени от ЗО секунд до 20 минут, и (7) прессование вьісушенньїхх гранул в желаемую таблетированную форму.

5. Способ по пункту 4, в котором активнь!м ингредиентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.

б. Способ по пункту 4, в котором активньм ингредиентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амнно-1-підроксибутилпден-1,1-бисфосфоновой кислоти. 70 7. Способ по пункту 4, в котором разбавители вьібирают из огруппь, включающей лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, маннит, порошкообразную целлюлозу и преджелатинированньй крахмал.

8. Способ по пункту 7, в котором разбавителями являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза.

9. Способ по пункту 8, в котором лактоза представляет собой лактозу МЕ безводную, и /5 Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Амісе! РНІОЇ.

10. Способ по пункту 4, в котором дезинтегрирующий агент вьбирают из группьї, включающей модифицированньй крахмал, модифицированньій полимер целлюлозьї и натрийкроскармелозу или их смесь.

11. Способ по пункту 10, в котором дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармелоза.

12. Способ по пункту 11, в котором дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармелоза МЕ типа А.

13. Способ по пункту 4, в котором смазьвающее вещество вьібирают из группьї, включающей стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, натрийлаурилсульфат, пропиленгликоль, натрийдодецилсульфонат, натрийолеатсульфонат, натрийлаурат, смешанньій со стеаратами и тальком, и натрийстеарилфумарат.

14. Способ по пункту 13, в котором смазьвающим веществом является стеарат магния. сч

15. Способ по пункту 4, которьій включаєт следующие стадии: (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-І-гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, і) микрокристаллической целлюлозьі и лактозьі в грануляторе с большими сдвиговьіми усилиями в течение времени от З до 5 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси добавлением водьі при перемешиваний в течение (У зо периода, составляющего от З до 5 минут, для получения гранул в грануляторе с большими сдвиговьіми усилиями, і, (3) сушка гранул для удаления водь нагретьм воздухом в течение времени от 10 минут до 1 часа всушилке М с псевдоожиженньм слоем или в течение времени от 12 до 24 часов в сушилке полочного типа, (4 измельчение вьісушенньїх гранул для получения гранул одного размера, используя дробилку - З5 Молоткового типа, «г (5) добавление дезинтегрирующего агента - натрийкроскармелозь! МЕ типа А и смешение ее с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение времени от З до 8 минут, (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и смешение в ленточно-винтовом или планетарном смесителе в « течение времени от З до 8 минут, з с (7) прессование смеси гранул, обработанньїх смазьівающим веществом, в таблетки нужной формьї, и (8) отделение от пьіли и хранение таблеток. ;» 16. Способ по пункту 4, которьій включаєт следующие стадии: (1) получение порошкообразной смеси /4-амино-І-гидроксибу-тилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, Микрокристаллической целлюлозь и лактозь! в планетарном грануляторе в течение времени от 10 до 25 минут, ї5» (2) мокрое гранулированиег порошкообразной смеси добавлением водьі при перемешиваниий в течение периода, составляющего от З до 10 минут, для получения гранул с помощью планетарного гранулятора, о (3) сушка гранул для удаления водь нагретьім воздухом в течение времени от 10 минут до 1 часа в сушилке -І с псевдоожиженньм слоем или в течение времени от 12 до 24 часов в сушилке полочного типа, (4) измельчение вьісушенньїх гранул для получения гранул одного размера с использованием дробилки о молоткового типа, сю (5) добавление дезинтегрирующего агента - натрийкроскармелозь! МЕ типа А и смешение ее с вьісушенньіми измельченньїми частицами в течение времени от З до 8 минут, (б) добавление смазьвающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, и смешение в ленточно-винтовом смесителе или в планетарном грануляторе в течение времени от З до 8 минут, (Ф, (7) прессование смеси, содержащей смазьівающее вещество и грануль, в таблетки нужной формьі, и ка (8) отделение от пьіли и хранение таблеток.

17. Способ по пункту 4, которьій включаєт следующие стадии: во (1) ополучение порошкообразной смеси 4-амино-1-гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновой /- кислоть, микрокристаллической целлюлозь Амісе! РНІ1О1 и лактозьі! в грануляторе с большими сдвиговьіми усилиями в течение времени от З до 5 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси путем добавления водьі при перемешиваний в течение периода, составляющего от З до 5 минут, для получения гранул в грануляторе с большими сдвиговьми 65 Уусилиями, (3) сушка гранул для удаления водь! с использованием нагретого воздуха в течение времени от 10 минут до

1 часа в сушилке с псевдоожиженньм слоем, (4) измельчение вьісушенньх гранул для получения гранул одного размера в дробилке молоткового типа, (5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозьі МЕ типа А и смешение ее с Вьісушенньми измельченньіми частицами в течение времени от З до 8 минут, (6) добавление смазьнвающего агента - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу МЕ типа А, смешение в ленточно-винтовом смесителе в течение времени от З до 8 минут, (7) прессование смеси, содержащей грануль! и смазьівающее вещество, в таблетки нужной формьі, и (8) отделение от пьіли и хранение таблеток. 70 18. Твердая дозированная форма, содержащая активньй ингредиент, вьібранньй из группьії, включающей: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, М-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(М,М-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 3-(М,М-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1 -гидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-ІЗ-пиридил|зтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота) пиперидин или их фармацевтически приемлемье соли, где дозированную форму получают способом по пункту 1.

19. Твердая дозированная форма по пункту 18, в которой активньм ингредиентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.

20. Твердая дозированная форма по пункту 18, в которой активньмм ингредиентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-І-гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновой кислоть.

21. Твердая дозированная форма по п. 18 в форме таблетки. сч

0. й й й 0. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (зе) (зе) ча « « -

с . и? щ» щ» -І (95) сю» іме) 60 б5