UA45970C2 - О-ацил-4-фенілциклоалканоли, їх цис/трансізомери або їх солі і фармацевтичний препарат - Google Patents

Abstract

Винахід стосується нових циклоалканолів із властивостями інгібіторів біосинтезу холестерину, зокрема інгібітору ферменту 2,3-епоксисквален-ланостерин-циклази, що можуть знайти застосування при лікуванні та профілактиці ліпідемій, гіперхолестеринемій та атеросклерозу. Описано також фармакологічний препарат на основі цих речовин.

Description

Опис винаходу

Данное изобретение относится к О-ацил-4-фенил-циклоалканолам, их солям с физиологически 2 переносимьмми неорганическими органическими кислотами, способам получения зтих соєдинений и содержащим их лекарственньім средствам и их применению.

Предлагаемье соединения представляют собой ингибиторьі! биосинтеза холестерина, в частности ингибиторьі знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі, ключевого знзима биосинтеза холестерина.

Предлагаемье соединения пригодньії для лечения и профилактики гиперлипидемий, гиперхолестеринемий и 70 атеросклероза. Кроме того, их можно применять для лечения гиперпролиферативньх заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчнокаменньїх болезней, а также микоз.

Соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, имеют значение для лечения ряда картин болезни.

Здесь следует прежде всего назвать гиперхолестеринемийи и гиперлипидемии, представляющие собой факторь риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов и вьізванньїх ими заболеваний, таких как, 72 например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота и гангрена.

Значение чрезмерно повьішенного уровня холестерина в сьіворотке в качестве главного фактора риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов общепризнано. Многочисленнье клинические исследования привели к познанию, что путем снижения уровня холестерина в сьіворотке можно уменьшить риск коронарньїх болезней сердца (см. Ситепі Оріпіоп іп І ірідоюду 2(4), стр. 234, 1991 г.). Так как большая часть холестерина синтезируєтся в самом организме ий лишь незначительная часть принимаєтся вместе с пищей, торможение биосинтеза является особенно привлекательньм путем снижения повьішенного уровня холестерина в сьіворотке.

В качестве дополнительньїх возможньїх областей применения блокаторов биосинтеза холестерина можно назвать лечение гиперпролиферативньїх заболеваний кожи и сосудов, опухолевьїх заболеваний, лечение и с 22 профилактику желчно-каменньх болезней, а таюке микоз. В случає микоз речь идет о вмешательстве в Го) биосинтез зргостерина в грибковьїх организмах, в вьісокой степени протекающий аналогично биосинтезу холестерина в клетках млекопитающих.

Биосинтез холестерина или же зргостерина включает, исходя из уксусной кислотьї, большее число реакционньїх стадий. Зтот многоступенчатьій процесс предоставляет цельій ряд возможностей вмешательства. о

В качестве примеров можно назвать следующие: ча

Для торможения знзима З-окси-З-метилглутарил-кознзим А-синтазьі упоминаются Др-лактонь! и р-лактамь! с потенциальньїм антигиперхолестеринемическим действием (см. у. Апіїбіоїісв 40, стр. 1356, 1987г., патент США б

Мо 4751 237, заявку ЕР Мо 0 462 667, патент США Мо 4 983 597). юю

Ингибиторами знзима 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазьі являются З3,5-дигидроксикарбоновье 30 кислоть типа статина и их 5-лактоньі, которне применяются при лечении гиперхолестеринемий в виде их т представителей ловастатин, симвастатин и правастатин.

Другими областями применения данньїх соединений являются грибковье инфекции (см. патент США Мо 4375475, заявку ЕР Мо 0113881, патент США Мо 5 106 992), заболевания кожи (см. заявку ЕР Мо 0 369 263), а « также желчно-каменнье болезни и опухолевне заболевания (см. патент США Мо 5 106992, І апсеї 339, стр. 1154 7 0. 1156, 1992г.). Другую возможность терапиий представляеєет собой торможение пролиферации клеток гладкой с мускулатурь! ловастатином (см. Сагаіомазс. Огодв ТНег. 5, прилож. З, стр. 354, 1991 г.). "з Ингибиторами знзима сквален-синтетазьі являются, например, изопреноид-(фосфинилметил)фосфонать, пригодность которьїх для лечения гиперхолестеринемий, желчнокаменньїх болезней и опухолевьїх заболеваний описана в заявке ЕР Мо 0 409 181, а также в источнике .). Мей. СПпетівігу 24, стр. 1912, 1991 г., далее 75 сквалестатинь со снижающим уровень холестерина и антимикотическим действием (см. у. Апіібіоїїсв 45, стр. те 639 - 647, 1992 г., и 9. Віоії. Спетівігу 267. стр. 11705 - 11708, 1992 г.). 1 В качестве ингибиторов знзима сквален-зпоксидазь! известньї аллиламиньі как нафтифин и тербинафин, которье применяются в качестве терапевтических средств против грибковьїх заболеваний, а такхе аллиламин ї-о МВ-598 с антиги-перхолестеринемическим действием (см. .). Віої. Спетівігу 265, стр. 18075 - 18078, 1990 г) и -І 50 производнье фторсквалена с гипохолестеринемическим действием (см. патент США Мо 5 011 859). Кроме того описаньі пиперидиньії и азадекалиньі с потенциальньмм гипохолестеринемическим и/или противогрибковь!м с действием, механизм действия которьїх однозначно еще не вьіявлен, и представляющие собой ингибиторь сквален-зпоксидазьі и/или 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі (см. заявку ЕР Мо 0420 116, заявку ЕР Мо 0468434, патент США Мо 5 084 461 и заявку ЕР Мо 0 468 457). 59 Примерами ингибиторов знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьї являются производньіе дифенила

ГФ) (см. заявку ЕР Мо 0 464 465), производнье амино-алкоксибензила (см. заявку ЕР Мо 0 410 359), а также т производнье пиперидина (см. у). Огуд. Спет. 57. стр.2794 - 2803, 1992г.), имеющие противогрибковое действие.

Далее, зтот знзим в клетках млекопитающих тормозится декалином, азадекалином и производньми индана (см. международную заявку УУО Мо 89/08450, 9. ВіоЇї. СПпетівігу 254. стр. 11258 - 11263, 1981 г., Віоспет. 60 РпагтасоЇоду 37, стр. 1955 - 1964, 1988 г.), а также 2-аза-2,3-дигидроскваленом и 2,3-зпиминоскваленом (см.

Віоспет. Ріпагтасоїіоду 34, стр.2765 - 2777, 1985г.), скваленоксид-зпоксид-знолзфиром (см. у). Спет. ос. Регкіп

Тгапв. І, 1988, стр.461) и 29-метилиден-2,3-оксидоскваленом (см. 9). Атег. Спет. бос. 113, стр. 9673 - 9674, 1991 г.).

Кроме того, в качестве ингибиторов знзима ланостерин-14ос-деметилазьї можно еще назвать производнье бо стероида с потенциальньм антигиперлипемическим действием, которье одновременно влияют на знзим

З-окси-3З-метилглутарил-кознзим А-редуктазу (см. патент США Мо 5 041 432, у. Віоії. Спетівігу 266, стр.20070 - 20078, 1991 г., патент США Мо 5034548). Данньій знзим также тормозится антимикотическими средствами типа азола, представляющими собой М-замещеннье имидазольй и триазоль. К зтому классу причисляются, Ннапример, торговне антимикотические средства кетоконазол и флуконазол.

Соединения нижеприведенной общей формуль! (І) являются новьіми. Неожиданно бьло найдено, что они представляют собой очень зффективнье ингибиторьї знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь (международная классификация: ЕС5.4.99.7).

Знзим 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклаза катализирует ключевой шаг биосинтеза холестерина или же 7/0 зргостерина, а именно превращение 2,3-зпокси-сквалена в ланостерин, представляющий собой первое соединение со стеро-идной структурой в каскаде биосинтеза. В отличие от ингибиторов более ранних стадий биосинтеза, таких как, о например, синтез З3З-окси-З-метилглутарил-кознзима А и восстановление 3-окси-З-метилглутарил-кознзаима А, от ингибиторов данного знзима можно ожидать преймущество более вьісокой селективности, так как торможение зтих ранних стадий биосинтеза приводит к уменьшению 7/5 биосинтетически образованной мевалоновой кислоть! и, вследствиє зтого, оно может также отрицательно влиять на биосинтез зависимьїх от мевалоновой кислоть! веществ долихол, убихинон и изопентенил-т-РНК (см.

У. Віої. Спетівігу 265. стр. 18075 - 18078, 1990 г.).

При торможений стадий биосинтеза после превращения 2,3-зпоксисквалена в ланостерин существует риск накопления промежуточньїх продуктов со стероидной структурой в организме и вьізьівания обусловленньїх зтим го явлением токсических зффектов. Зто явление описано, например, для трипаранола, ингибитора десмостерол-редуктазьі. Зто вещество необходимо бьло изьять из продажи (процитировано в источнике .). Віо!.

Спетівігу 265, стр. 18075 - 18078, 1990Гг.).

Как уже изложено вьіше, ингибиторь 2,3-зпоксисквален-ланостерин-диклазьь описань в некоторьх литературньх источниках. Структурьі зтих соединений, однако, полностью отличаются от структурь с ов предлагаемьх соединений нижеприведенной общей формуль! (1).

Изобретение относится к антигиперхолестеринемических веществам, пригодньїх для лечения и і) профилактики атеросклероза и, по сравнению с известньми активньми началами, отличающихся лучшим антигиперхолестеринемическим действием при повьішенной селективности и, таким образом, повьішенной безопасности. Так как предлагаемье соединения из-за их вьісокой зффективности в качестве ингибиторов о зо знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі могут также тормозить биосинтез зргостерина в грибковом организме, они тоже пригодньї для лечения микоз. -

Обьектом настоящего изобретения являются нове О-ацил-4-фенил-циклоаалканоль! общей формульї (І) Ге! ' д- д о Іо) зх ї (сні |і - гм - (с) Мі т 7 т, зи І по , 0-сС-А-Е (І)

Ш й ' щі Кк | ч щ-6щшщВ (сна) ! гр - с -

З 7 8? п где п,т,р-1, їз 15 В и в, которье могут бьіть одинаковьмми или различньми, означают атом водорода, неразветвленньй алкил с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленньй алкенил с З - б атомами углерода, при зтом двойная связь 1 изолирована от азот-углеродной связи и вьішеупомянутьій алкил может бьіть замещен остатком из группь, с включающей гидроксил, алкилкарбонилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при зтом вьішеупомянутье гидроксил и алкилкарбонилокси не могут бьїть связань! с ненасьіщенньім атомом углерода или - 20 же атомом углерода в положении 1, или Ки В? вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- о до 7--ленное насьщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в образованном таким образом б--ленном насьщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой,

ВЗ и 27, означают атом водорода, о В - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 -4 атомами углерода или алкоксил с 1 - 4 ко атомами углерода, 25. атом водорода, 60 В - атом водорода, циклоалкил с З - 7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньми и два смежньх атома водорода в фенильной группе могут бьть замененьй метилендиокси-группой или 1,2-зтилендиоксихгруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил б5 или тетрагидронафтил, тиснил, фур ил или пиридил, замещеннье атомом галогена или 1-2 алкильньіми группами, и

А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - б атомами углерода или неразветвленньй алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цис-трансизомерь, или их соли.

Соединения общей формульї 1 относятся к категории малотоксичньїх соединений.

Особенно предпочтительньми являются соединения общей формульі (Іа), где п, т и р означают 1,

В! - атом водорода, неразвлетвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньїй аминокарбонилом или в положении 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропени-лен юр и

В2 - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-лропенилен, или В и В2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- или б--ленное насьіщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в б--ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом 75 иминогруппой,

ВЗ - Вб означают атом водорода,

В - атом водорода, циклоалкил с З - б атомами углерода, фенил, незамещенньй или монозамещенньй в положений 4 остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и трифторметил, фенил, дизамещенньій двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или амино-группой или двумя алкоксильньіми группами, фенил, тризамещенньй двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенньй или замещенньй в положений 5 атомом хлора 2-тиенил или З-пиридил,

А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - 6 атомами углерода или алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, с при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильньсе группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, о могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерьї, диастереомерь и геометрические изомерь и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или органическими кислотами.

Особенно предпочтительньми являются соединения общей формульі (Іа), где о п, т и р означают 1, їч-

В! - атом водорода, неразвлетвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй аминокарбонилом или в положений 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен о и І в)

В2 - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-пропенилен, или В и В2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- или б--ленное насьіщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, З при зтом в б--ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, « й ВЗ - Вб означают атом водорода, -о с В - атом водорода, циклоалкил с З - б атомами углерода, фенил, незамещенньій или монозамещенньй в положений 4 остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и з трифторметил, фенил, дизамещенньій двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или амино-группой или двумя алкоксильньмми группами, фенил, тризамещенньїй двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенньй или ї5» замещенньй в положений 5 атомом хлора 2-тиенил или З-пиридил,

А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - б атомами углерода или алкенилен с 2 - 5 о атомами углерода, со при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильньсе группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, Могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерь, диастереомерьї и геометрические изомерь и их соли, в - частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или о органическими кислотами.

В частности предпочитаются соединения общей формуль! (1а), где п, т и р означают 1,

В! - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньїй аминокарбонилом или в положений 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен,

ІФ) В2- атом водорода или алкил с 1 - 4 атомами углерода, 23- в означают атом водорода, іме) В" - фенил, незамещенньй или замещенньй в положений 4 остатком из группьі, включающей атом фтора, хлора и брома, метил, трифторметил, метокси, фенил и нитро, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 60 4-хлор-3-метилфенил, 4-амино-3-хлорфенилая-, 3З,4-диметоксифенил, З,4-метилендиоксифенил, 4-амино-3,5-дихлорфенил или 2-нафтил, и

А - связь, неразветвленньій или разветвленньїйй алкилен с 1 - 5 атомами углерода или алкенилен с 2 или З атомами углерода, при зтом все вьиішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группьії, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерьі, диастереомерьі! и геометрические 65 изомерь и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или органическими кислотами,

в особенности, однако, предпочитаются соединения, вьібранньсе из группьії, включающей: (1) цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол (3). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (4) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (5). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (6). транс-О-(4-фрторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 70 (8) цис-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (9). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (10). транс-О-(4-(-трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (11). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (12). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (14). транс-0О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (15). транс-О-(4-амино-3-хлорфенилі|ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (16). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (17) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)-циклогексанол, и их соли.

Способьї получения

Соединения формуль! (І) можно получать, например, по следующим способам: а) 4-фенилциклоалканол общей формули! (ІІ) 3 1 КЕ сч "Кк м вк | (о) й М - (с) (СсН.) з,в2 о | п т

К 4 Он (І), о

Кк (сн) м 2 Іо) Ф д? д? ю где « п, т, р и В! - ЕХ имеют вьішеуказанньєе значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой или ее реакционно-способньіми производньіми общей формуль! (ІІІ) « ю В'-А-СОХ (1), но, с где "з В' и А имеют вьішеуказаннье значения и Х означаєт гидроксил или реакционно способную удаляемую группу, например атом галогена, как, например, атом хлора или брома, триметилсилилокси, сульфонилокси, например п-толуолсульфонилокси, М-гетероарил, например 1-имидазолил или 1-бензотриазолил, или 75 О-изомочевину, например О-(М,М'-дициклогексил)-изомочевину. е Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого, как, например, бензол, толуол, 1 ксилол, диизопропиловьій зфир, диоксан, тетра-гидрофуран, диметилформамид, дихлорметан или хлороформ и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого, как, например, тризтиламин, пиридин или ї-о 4-диметиламинопиридин, или в присутствии кислотьІ, в частности тогда, если Х в общей формуле (ЇЇ) -І 50 представляет собой гидроксил, например в присутствиий бортрифторид-зфирата или кислого катионообменника о при температуре между -10 и - 1507С, предпочтительно, однако, при температуре между -10 и - 8076.

Если остатки ВЕ" и/или В? имеют свободнье гидроксильнье группьі, аминогруппь! или карбоксильньсе группь, то рекомендуется перед осуществлением реакции защитить их пригодньім образом, например, путем перевода гидроксильной группьі в зфирную группу, например, 2-метоксизтоксиметилзафирную группу, трет.-бутил- или бензил-зфирную группу, амино-группьі - в карбамат, например трихлорзтил, 9-флуоренилметил или (Ф) 2,4-дихлорбензилкарбамат, а карбоксильную группу - в сложно-зфирную группу, например, 2,2,2-трихлор-зтил-, г) трет.-бутил- или бензил-зфирную группу, а по осуществлении реакции снять защитнье группь! известнь!ми методами. во б) О-ацил-4-фенилциклоалканол общей формульі (ІМ) б5

!

Ж (с тя снІ і т и я в - х 5 б где п, т, р, КЗ - В" ий А имеют вьішеуказаннье значения и У означает реакционноспособную удаляемую группу как, например, атом галогена, например атом хлора или брома, или сульфонилокси, например 75 метилсульфонилокси, подвергают взаймодействию с амином общей формуль (М) т

Кк Ш--к (М) : І! . нн . - ура "А где с

Ви В? имеют вьішеуказанньсе значения.

Взаиймодействие целесообразно осуществляют в среде пригодного растворителя, такого, как, например, о зтанол, трет.--бутанол, диметилформамид или тетрагидрофуран и, в случае необходимости, в присутствий основания, такого, как, например, карбонат калия, зтанолат натрия, трет.-бутанолат калия или гидрид натрия, и, в случае необходимости, в условиях передачи фаз, при температуре между 0 и 100"С. о в) Для получения соєдинений общей формуль! (І), где В имеет вьішеуказаннье значения и КВ 2 означаєт "а неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, незамещенньй или замещенньй остатком из группьї, включающей гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, алкилкар-бониламино, карбоксил, ФдФ) алкоксикарбонил, аминокарбонил и циано, при зтом гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси или ою алкилкарбониламино не связань с атомом углерода в положении 1:

О-ацил-4-фенилциклоалканол общей формульї! (МІ) чЕ лю М - (с) х 2'т Й 7 о с ра | 0-С-А-К (МІ), хз |: 4 п

ВК (сн. ) р їх я? д? 1 где со п, т, р, ВЗ - КВ" и А имеют вьішеуказаннье значения и Б имеет вьішеприведеннье значения, подвергают взаймодействию с соединением общей формуль! (МІЇ) оо Мі (42) ( І), где

В? означаєт неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенньй или 22 замещенньй остатком из группьі, включающей гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино,

ГФ) карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил и циано, при зтом гидроксил,. алкоксил, алкилкарбонилокси или юю алкилкарбониламино не связаньї с атомом углерода в положении 71, и 7! означаєт реакционноспособную удаляемую группу, например, атом галогена, такой, как, например, атом хлора или брома, или сульфонилокси, например метилсульфонилокси. 60 Реакцию целесообразно осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, таких, как, например, зтанол, трет.-бутанол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или диметилформамид, в случае необходимости в присутствии акцептора кислотьії, такого, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидрид натрия, метанолат натрия, трет.-бутанолат калия, тризтиламин или пиридин, при зтом два последних можно одновременно использовать в качестве растворителя, в случае необходимости в бо условиях передачи фаз, предпочтительно при температурах между 0 и 100"С, например при температурах между 20 и 5070.

При осуществлений вьішеописанньх реакций возможно имеющиеся реакционноспособнье группь! как, например, гидроксильнье группьї, амино-группьії, алкиламино-группьі, имино-группьї или карбоксильнье группь,

Можно защищать во время реакции стандартньми защитньми группами, которніе снимаются после завершения реакции.

В качестве защитной группьі для гидроксильной группьі можно применять, например, триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, зтил, трет.-бутил, 2-метокси-зтоксиметил, бензил или тетрагидропиранил, в качестве защитной группь! для амино-, алкиламино- или имино-группь - ацетил, бензоил, зтоксикарбонил или бензил, а в /о качестве защитной группь! для карбоксильной группь! - сложньй 2,2,2-трихлорзтиловьй, трет.-бутиловьй или бензиловьїй зфир.

Последующее, в случає необходимости, снятие применяемой защитной группьі предпочтительно осуществляется гидролизом в среде водного растворителя, такого, как, например, вода, смесь изопропанола и водьї, смесь тетрагидрофурана и водьї или смесь диоксана и водь, в присутствий кислоть, такой, как, например, /5 Ссоляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочи, такой, как, например, гидрооксись натрия или гидроокись калия, при температурах между 0 и 100"С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Снятие бензилового остатка, однако, предпочтительно осуществляется гидрогенолизом, например, водородом в присутствии катализатора как палладия на угле в среде растворителя, такого, как, например, метанол, зтанол, сложньй зтиловьій зфир уксусной кислотьії или ледяная уксусная кислота, в случае го необходимости с добавкой кислотьї, например соляной кислотьі, при температурах между 0 и 507С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и давлениий водорода, равном 1 - 7 бар, предпочтительно, однако, З - 5 бар.

Полученнье по вьішеописанньім способам соединения общей формульї! (І) можно очищать и изолировать по известньім методам, например, кристаллизацией или хроматографией. с

Далее, полученнье соеєдинения общей формуль (І) можно, при желании, переводить в их кислотно-аддитивнье соли, в частности для фармацевтического применения в их физиологически приемлемье і) соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот для зтого пригодньі, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или же малеиновая кислота. о зо В предлагаемьїх соегдинениях формуль! (І) в соответствий с положением заместителей у циклоалканового кольца или же формой заместителей БК! - БК" могут иметься стереоизомерь! как, например, диастереомерь, - геометрические изомерь! или оптические изомерьі. Изобретение охватьіваєт как чистьіе стереоизомерь, таки (о их смеси.

Исходнье соединенмя юю

Исходнье соединения общей формуль (ІІ) можно получать, например, следующим образом: «Її 1. путем восстановления 4-фенилциклоалканонов общей формульі (МІП) 1 3 «В В . ж | « 7, М - (с; (сно! т щі с . п М от | -о (МІ), п " 87 З ШИ Н ) | (с гр ї є 6 5, І: зд 54

І«е) где -1 50 п, т, р и В! - КУ имеют вьішеуказанньсе значения.

Вьібором пригодньїх восстановителей, таких, как, например, боргидрид натрия или три-втор.-бутилборгидрид (42) лития (І -селектрид) можно управлять реакцией так, чтобь! главньім образом образовались е,е-изомер или же е,а-изомер соединения общей формульі (ІЇ).

Кетоньі общей формуль (МІ) можно ополучать по известньм приемам, например, в результате взаймодействия монозтиленкеталена общей формуль (ІХ) є. (сн.) о ю 2'т о о (ІХ) (сн.) о 2 в б б5 К с металлоорганическим соединением общей формуль! (Х)

«В в ; а . М і п пул ме о . 2 7

В 4 10 . В

І: где п и В! - В? имеют вьішеуказаннье значения и Ме означаєт атом лития или группу -МоНаї!, при зтом Наї означаеєт атом галогена, предпочтительно атом хлора, и последующего отщепления водьі, гидрирования образовавшейся двойной связи и гидролиза кеталевой групп.

При зтом способ можно варьировать так, что кетон общей формуль! (МІІЇ), где ВЗ? означаєт атом водорода, по осуществлений вьішеописанной последовательности реакций переводят в кетон общей формуль! (МІ!Ї), в которой КЗ означаєт алкил с 1 - 4 атомами углерода, например, путем алкилирования йона кетон-знолята.

Другим методом получения соединений общей формульі (МІ!) является циклизация по Дикманну сложньх с зфиров дикарбоновой кислоть! общей формульї (ХІ) Ге) д2 В

М Ку | ав) -

Мо- (с) (сна! В т . з | п сок (ХІ), Ме. соок зе (сн3) 0-7 з 2 5 6

Кк КЕ « п, т, ри БК! - КУ имеют вьішеуказаннье значения и КЗ и КУ, которье могут бьть одинаковьми или 73 различньми, означают алкил, аралкил или арил, с последующим омьлением и декарбоксилированием по с . известньім приемам. «» 2. Месходнье соединения общей формуль (ІМ) можно получать, например, в результате галогенметилирования О-ацил-4-фенилциклоалканолов общей формуль! (ХІЇ) т. (сна) о сл т І - те) - 0-020-А-К (ХІІ),

В. ( св. ) о Р о М т, р, 25-В'и А имеют вьішеуказаннье значения, іме) соответствующим альдегидом и галоидводородом, например, хлористьїм или бромистьм водородом, в присутствий катализатора Фриделя-Крафтса, например, хлористого цинка, и, при желаниий, последующего 60 замещения атома галогена пригодной другой реакционноспособной удаляемой группой.

З. Исходнье соединения общей формуль! (М) Мене) получать, например, из

О-ацил-4-фенилциклоалканолов общей формульї (ХІЇЇ) б5

1 3

КЕ Кк

М - (с) - сн. ) ? п / та ! 7 пр | | 0-Сс-А-В (ХІН),

М, М

Кк (сна) 2 Р 5 6

Кк 54 где п, т, р, КЕ", КЗ - В" и А имеют вьішеуказаннье значения и 72 означаєт пригодную защитную группу, в результате снятия данной защитной группь. В качестве защитной группьі можно применять, например, трет.-бутоксикарбонил, 1-(3,5-ди-трет.-бутилфенил)-1-метилотоксикарбонил или же 2-(4-пиридил)зтоксикарбонил. Соединения общей формуль! (ХІІІ), например, можно синтезировать аналогично описанному в способе 1 образу.

Мсходнье соединения формул (І) и (М) общеизвестньь или же их можно получать общеизвестньми приемами.

Соединения общей формуль (І) обладают интересньми биологическими свойствами. Они представляют собой ингибиторь биосинтеза холестерина, в частности ингибиторь знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь. Благодаря их биологическим свойствам они особенно пригоднь! для Га 5 лечения и профилактики гиперлипидемий, в частности гиперхолестеринемии, гиперлипопро-теинемиий и гипертриглицеридемии, и вьтекающих из них атеросклеротических изменений сосудов и вьізванньїх ими о заболеваний, таких как, например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота, гангрена и другие.

Для лечения зтих заболеваний соегдинения общей формульї (І) можно применять отдельно для монотерапий ав! мли же в комбинации с другими снижающими уровень холестерина или липидов веществами, при зтом соединения предпочтительно дают в качестве оральньїх препаратов, в случае необходимости и в качестве - ректальньїх препаратов. В качестве партнеров для комбинации можно применять, например, Ге»! - связьівающие желчную кислоту смоль как, например, холестирамин, холестипол и другие, - соединения, тормозящие резорбцию холестерина, такие как, например, ситостерол и неомицин, юю - соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, такие как, например, ингибиторь «І 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазь! как ловастатин, симвастатин, правастатин и другие, - ингибиторь! сквален-зпоксидазь как, например, МВ 598 и аналогичнье соединения, а также - ингибиторь сквален-синтетазь! как, например, представители класса « изо-преноид-(фосфинилметил)фосфонатов и сквалестатин.

В качестве дальнейших возможньїх партнеров для комбинации можно еще назвать класс фибратов, таких /щ- с как, например, клофибрат, безафибрат, гемфиброцил и другие, никотиновую кислоту, ее производнье и аналоги ц как, например, аципимокс, а также пробукол. "» Кроме того, соединения общей формульї (І) пригоднь! для лечения заболеваний, связанньїх с чрезмерно повьішенной клеточной пролиферацией. Холестерин является существенной составной частью клетки и должен иметься в достаточном количестве для клеточной пролиферации, т. е. деления клетки. Торможение клеточной г» пролиферации путем ингибирования биосинтеза холестерина ингибитором 3-окси-3-метилглутарил-кознзим

А-редуктазь! типа статина, ловастатином, описано, как указано вьіше, на примере клеток гладкой мускулатурь!. о В качестве примеров заболеваний, связанньїх с чрезмерно повьішенной клеточной пролиферацией, следует се назвать сначала опухолевне заболевания. В зкспериментах с применением клеточньїх культур и испьітаниях ин виво бьло показано, что снижение уровня холестерина в сьіворотке или вмещательство в биосинтез холестерина ингибиторами 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазьї уменьшает рост опухолей (см. І апсеї с 339, стр. 1154 - 1156, 1992 г-). Позтому предлагаемье соединения формуль! (І) благодаря их тормозящему биосинтез холестерина действию потенциально пригодньі для лечения опухолевьїх заболеваний. При зтом их можно применять отдельно или в поддержку известньїх терапевтических методов.

В качестве дополнительньїх примеров можно назвать гиперпролиферативнье заболевания кожи, такие, как, например, псориаз, базальноклеточнье карциномьІ, плоскоклеточнье карциномь!, кератоз и расстройства і) кератинизации. Используемьй здесь термин "псориаз" обозначает гиперпролиферативное заболевание кожи, іме) изменяющее механизм регулирования кожи. В частности образуются повреждения, охватьвающие первичньсе и вторичнье изменения пролиферации в зпидермисе, воспалительнье реакции кожи и зкспрессию регуля-торньйх бо молекул, таких, как лимфокинь, и факторьі! воспаления. Псориатическая кожа морфологически характеризуется усиленньм обменом клеток зпидермиса, утолщенньм зпидермисом, аномальной кератинизацией воспалительньїх клеточньїх инфильтратов в слой дермь! и инфильтрацией полиморфно-ядерньїх лейкоцитов в зпидермис, обуславливающей увеличение базальноклеточного цикла. Кроме того присутствуют гиперкератотические и паракератотические клетки. 65 Терминьі "кератоз", "базальноклеточнье карциномь", "плоскоклеточнье карциномь" и "расстройства кератинизации" относятся к гиперпролиферативньм заболеваниям кожи, у которьїх прерван механизм регулирования пролиферации и дифференциации клеток кожи.

Соединения формуль! (І) зффективнь! в качестве антагонистов гиперпролиферации кожи, т. е. в качестве средств, тормозящих гиперпролиферацию кератиноцитов человека. Вследствие зтого они пригоднь!ї в качестве бредств для лечения гиперпролиферативньх заболеваний кожи, таких, как, например, псориаз, базальноклеточнье карциномь, расстройства кератинизации и кератоз.

Для лечения вьішеназванньїх болезней соединения формуль! (І) можно применять орально или местно, причем их можно использовать отдельно в качестве монотерапиий или же в комбинации с известньми активньіми началами. 70 Далее следует назвать вьізваннье хирургическими мероприятиями, такими, как, например, чрезкожная транслуминальная коронарная ангиопластика или шунтирование, гиперпролиферативнье заболевания сосудов как стенозьі и закупорки сосудов, основьівающиеся на пролиферации клеток гладкой мускулатурь!. Как упомянуто вьше, данную клеточную пролиферацию можно, как известно, подавлять ингибиторами 3-окси-З-метилглутарил-кознзим А-редуктазьі типа статина, например, ловастатином. Благодаря их 7/5 Тормозящему действию на биосинтез холестерина и соединения общей формуль! (І) пригодньї для лечения и профилактики зтих заболеваний, причем их можно применять отдельно или в комбинации с известньми активньмми веществами, такими, как, например, внутривенно впрьіскиваемьй гепарин, предпочтительно орально.

Другой областью применения предлагаемьх соединений общей формуль (І) являются профилактика и го печение желчнокаменньх болезней. Образование желчньх камней вьізьшваєтся неблагоприятньм соотношением холестерина и желчной кислоть! в желчи, за счет чего растворимость холестерина недостаточна и холестерин осаждаєется в виде желчньїх камней. Зффективность ингибитора 3-окси-3-метилглутарил-кознзим

А-редуктазьі, ловастатина, при растворениий желчньїх камней, в частности в комбинации с урзодеоксихолевой кислотой, описана в источнике Савзігоепіегоіїоду 102. Мо 4, ч. 2, АЗ19, 1992 г. Позтому в связи с их механизмом с ов действия соединения общей формуль! (І) также имеют значение для профилактики и лечения желчнокаменньх болезней. При зтом их можно применять отдельно или в комбинации с известньїми видами терапии, такими как, і) например, лечение урзодеоксихолевой кислотой или литотрипсия ударньми волнами, предпочтительно в качестве оральньїх препаратов.

Соединения общей формульї (І) также пригодньі для лечения инфекций патогенньіми грибками, такими, как, о зо например, Сапаїда аїрісап5в, Аврегоїйи5 підег, Тгіспорпуюп тепіадгорпуїе5, Репісійшт зр., Сіадовзрогічт зр. и другие. Как уже упомянуто вьіше, конечньім продуктом биосинтеза стерина в грибковом организме является не - холестерин, а зргостерин, существенньій для целостности и функционирования клеточньїх мембран грибков. б

Позтому торможение биосинтеза зргостерина приводит к нарушениям роста и, может бьіть, и к умерщвлению грибковьїх организмов. о

Для лечения микоз соединения общей формуль! (І) можно применять орально или местно. При зтом их «Е можно употреблять отдельно или в комбинации с известньми антимикотическими активньми началами, в частности с такими, которье вмешиваются в другие стадии биосинтеза стерина, такие как, например, ингибиторь! сквален-зпоксидазьі тербинафин и нафтифин или ингибиторь! ла-ностерин-14а-деметилазь! типа азола как, например, кетоконазол и флуконазол. «

Кроме того, соединения общей формульй (І) можно применять в птицеводстве. Снижение уровня з с холестерина в яйцах путем дачи ингибитора 3-окси-3-метил-глутарил-кознзим А-редуктазьії ловастатина курицам-несушкам описано в источнике ГАБЕВ ЦШоцгпа! 4, А 533, Абрзігасів 1543, 1990 г. Получение бедньх ;» холестерином яиц интересно, так как нагрузка тела холестерином за счет ямц с пониженньім содержанием холестерина может бьіть уменьшена без изменения привьічек питания. Из-за их тормозящего действия на биосинтез холестерина соединения общей формуль! (І) можно таюже применять в птицеводстве для получения ї5» бедньїх холестерином яийиц, при зтом вещества предпочтительно дают в качестве добавки к корму.

Биологическое действие соединений общей формульі (І) определялось по следующим методам: і-й І. Измерение торможения включения ""С-ацетата в стероидьї, осаждаемье дигитонином (Се) Метод:

Клетки гепатомьї человека (НЕР-52) после трехдневного культивирования стимулируют в свободной от і холестерина среде в течение 16 часов. Испьітуемье вещества (раствореннье в диметилсульфоксиде, конечная 62 концентрация 0,195) добавляют во время данной фазьї стимулирования. После добавления 200мкмоль/л 2-11б-ацетата инкубацию продолжают в термостате при температуре 37"С в течение двух часов.

После отделения клеток и омьіления сложньїх зфиров стерина по осуществлении зкстракции добавляют дигитонин и вьіделяют осажденньюе стеринь. /"С-ацетат, включенньійй в осаждаемье дигитонином стеринь, о определяют сцинтиляционньім измерением.

Анализ тормозящего действия соединений осуществляли при концентрациях, равньх 10 "моль/л. и о 10Змоль/л. Бьіло найдено, что например нижеследующие соединения А - Р общей формуль (І) обладают во хорошим тормозящим действием при зтих концентрациях, например, при концентрации, равной 10 Змоль/л, наблюдается по меньшей мере 5095-ное торможение:

А - цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

Б - цис-О-(4-фенил-3-бутеноийл)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

В - транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

Г цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол бо Д - транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

Е - транс-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

Ж - транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

З - цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

И - транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

И - транс-О-(4--трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

К - транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

Л х транс-О-(4--итрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

М - транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 70 Н : транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

О - транс-О-(4-амино-3-хлорфенилі|ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

П - транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

Р - транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанол.

Процентнье значения торможения включения ""С-ацетата вьиішеприведенньми соединениями приведень в 75 следующей таблице: о моль/л 1 20 7 о нини: пиши ли їй

ІФ) 35 нини линии ши т ч нини лиш ли й -79 -51 щ» і-й -0.720

Как уже вьшеупомянуто, в некоторьїх литературньїх источниках описаньй ингибиторьі знзима (42) 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь!, которье, однако, по структуре сильно отличаются от предлагаемьсмх соединений формульі (І). Соединения, самье близкие по структуре соединениям общей формульї (І), описань в заявке ЕР Мо 0 468 457. Позтому в целях сравнения испьтанию подвергали пример 1 зтой заявки в соответствии с вьішеописанньм методом определения торможения при концентрациях, равньх 10 "моль/л и

ГФ) 10-6Моль/л. Найденнье при зтом значения торможения, составляющие 4195 и 1395, соответственно, юю показьівают, что зти соединения значительно уступают предлагаемьм соединениям общей формуль! (1).

ІЇ. Определение активности ин виво на крьісах после орального введения

Торможение знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь! вьізьівает повьшение уровня 60 2,3-зпоксисквалена в печени и плазме. Позтому количество образовавшегося 2,3-зпоксисквалена служит в качестве непосредственной мерьі зффективности для животного. Определение осуществляется согласно следующему методу:

Крьісам-самцам типа Вистар (160 - 190г веса тела) с помощью вводимого через рот зонда дают испьітуемое вещество, суспендированное в 1,596-ной водной метилцеллюлозе. Через 5 часов после дачи ретроорбитально бо берут кровь из венозного сплетения. Плазму перерабатьввают по методу Блая и Дайера (см. Сапа. -). Віоспет.

РПузіо!. 37, стр. 912, 1959г.), очищают на форколонке и анализируют с помощью вьісокоскоростной колоночной жидкостной хромато-графии. Полученнье пики идентифицируют с помощью веществ-зталонов и подвергают количественному определению. Внутренний стандарт служит для проверки воспроизводимости результатов.

Испьітания проводили с концентрациями, равньми 0,1 и 1,0мг/кг. В нижеследующей таблице в качестве примеров приведень! опьітнье даннье вьішеуказанньїх веществ Б, В, И, М, Н и П для достигнутого уровня 2,3-зпоксисквалена в плазме крьс. У контрольньїх животньїх в условиях испьтания измеримьй уровень 2,3-зпоксисквалена не обнаруживается.

Уровень 2,3-зпоксисквалена я плазме (криьІс) 2,3-зпоксисквален |мкг/мл ром з 1

В м нилнншнижиншшшслишш с зросло 1111

До сих пор в литературе не описано торможение биосинтеза холестерина у животного одним из общеийзвестньїх ингибиторов знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь.

Соединения в лечебной дозе оказались совсем нетоксичньми. Так, например, соединение В у крьсь, а о соединения Й и М у мьіши после оральной дачи 100мг/кг соединения раз в сутки в течение 5 суток не давали побочньїх зффектов. -

Для фармацевтического применения соединения общей формуль! (І) общеизвестньмм образом поддаются Ф введению в стандартнье фармацевтические препарать! для орального и местного применения.

Таким образом обьектом, данного, изабретения является фармацевтический препарат, обладающий о свойствами ингибитора знзима зпоксисквален-ланостерин-циклазь, включающий активное начало и, по «ф меньшей мере, инертньй носитель и/или разбавитель, которьм в качестве активного начала он содержит

О-ацил-4-фенил-циклоалканоль! общей формуль! (І) 1 В «

Кк / щ м | - с о - сн я МАО (СН) Ї ! м де | Оо-С-А-В в

СН.) їх ( 2)р 1 се) в? Б - 50 Кк где с п,т,р-1,

Ви В, могут бьіть одинаковьми или различньми и означают неразветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, или К' означаєт атом водорода и Б? означаєт 22 неразветвленньй алкил. с 1 - б атомами углерода,

Ф! ВЗ, в", ВУ, Вб и означают атом водорода, г) В - циклоалкил с З - 7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, до диалккламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньіми и два смежньх атома водорода в фенильной огруппе могут бьть замененьй метилендиокси-группой /- или 1,2-зтилендиокси-группой, фенил, замещенньій двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафти ли

А - связь, неразветвленньій или разветвленньй алкилен с 1 - б атомами углерода или неразветвленньй алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если б5 ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цис.трансизомерьї. или их соли

Препарать! для орального введения охватьшвают, например, таблетки, драже и капсульі, а для ректального введения предпочтительно применяют суппозитории. Препаратьї для местного применения включают гели, кремьї, лосьонь, мази, пудрьі, азрозоли и другие стандартнье композиции для применения лечебньїх средств на коже. Количество активного начала для местного применения составляет 1 - 5Омг/г композиции, предпочтительно, однако, 5 - 20мг/г. Наряду с применением на коже препаратьі для местного применения согласно данному изобретению можно также применять при лечении слизистьїх оболочек, доступньїх для местного лечения. Препаратьї для местного применения можно наносить, например, на слизистьіе оболочки рта, нисходящей ободочной кишки и другие. Суточная оральная или ректальная доза составляет 1 - 1200мг для /о человека бОкг веса тела, предпочтительно, однако, 5 - 100мг. Суточную дозу предпочтительно делят на 1 - 3 разовьне дозьі.

При местном применений соединения можно давать в композициях, содержащих приблизительно 1 - 100Омг, в частности 10 - ЗООмг активного начала в сутки. Суточную дозу предпочтительно делят на 1 - З разовье дозь.

Для применения в птицеводстве для получения бедньїх холестерином яиц активнье начала общей формульї 7/5 (І) животньім дают по стандартньм методам в качестве добавки к пригодному корму. Концентрация активньх начал в готовом корме обьічно составляет 0,01 - 195, предпочтительно, однако, 0,05 - 0,595.

Активнье начала можно добавлять к корму как таковьіе. Таким образом, наряду с активньїм началом и, в случае необходимости, наряду с стандартной смесью витаминов и минералов, корм для куриц-несушек содержит еще, например, кукурузу, соевую муку, мясную муку, кормовой жир и соевое масло. Корм смешивают с 2о одним из вьішеуказанньх соединений формуль! (І) в качестве активного начала в концентрации 0,01 - 196, предпочтительно, однако, 0,05 - 0,595. Нижеследующие примерь! поясняют изобретение.

В нижеприведенньїх примерах испьтания тонкослойной хроматографии осуществлялись с применением готовьіх плиток фирмьї Е. Мегск, ОЕ, а именно на а) силикагеле 60 Еову сч б) окиси алюминия Р»зрвд (тип Е).

Получение исходньїх соединений і)

Пример І 4-4-диметиламинометилфенил)-циклогексанон а) 4-4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогексанон-зтиленкетал о зо К охлажденному до -70"С раствору 36,4г (0,17моль) 4-бром-М,М-диметилбен-зиламина в 250мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота при перемешиваниий прикальшают 112мл (0,179моль) 1,6-молярного - раствора н-бутиллития в гексане так, чтобь! температура -65"С не превьісилась. Раствор оранжевого цвета Ге! перемешивают еще 15 минут при -70"С, после чего в течение 10 минут смешивают с раствором 27,6бг (0,172моль) 1,4-циклогександион-монозтиленкетала в 11Омл тетрагидрофурана, при зтом температура не о

Зз5 Должна превьсить -657С. Реакционную смесь перемешивают сначала 30 минут при -70"С, а затем без внешнего «Е охлаждения до достижения ж 20"С. Смесь подают в ббОмл ледяной водьі и зкстрагируют 200мл зтилацетата.

Органическую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме и остаток перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 41,9г (8590 теории) « 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогексанон-зтиленкетала с температурой плавления 84 - 867С. з с б) 1--4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексен

Смесь 224г (0,077моль) 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогекса-нон-зтиленкетала, - 15,0г ;» (0,07Умоль) п-толуолсульфокислотьі в виде моногидрата, ЗОмл озтиленгликоля и 24Омл толуола при перемешиваний нагревают с обратньм холодильником в течение 3,5 часов и образующуюся реакционную воду

Непрерьвно удаляют. Охлажденную реакционную смесь подают в 200мл водьп и 2 н. гидроокисью натрия їх доводят до рН 12 - 13. Органическую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют толуолом.

Обьединеннье органические зкстракть! сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 21г (около о 100905) целевого соединения в виде желтого масла.

Ге) в) 1 -4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1 -циклогексан

Раствор 21г (0,077моль) сьірого 1-(4-диметиламинометил)фенил-4-зтиленди-окси-1-циклогексена в 200мл ш- зтилацетата и 100мл метанола смешивают с 5г смеси палладия и сульфата бария в качестве катализатора и о гидрируют в течение 1,5 часов при давлений водорода 5 бар. После отделения катализатора сгущают в вакууме. Получают 20г (около 10095) целевого соединения в виде желто-коричневого масла. г) 4--4-диметиламинометил)фенил-циклогексанон

Смесь 20г (0,077моль) сьірого 1--4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиок-си-1-циклогексана и 11Омл 2н. соляной кислотьї перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Образовавшийся водньй (Ф, раствор несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Органические зкстракть! удаляют. ка Водную фазу при охлаждений 5095-ньім натровьім щелоком доводят до рН 13 - 14 и вновь несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь промьшвают насьшщенньм раствором бо Хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 714г (7995 теории) 4--4-диметиламинометил)фенил-циклогексанона с температурой плавления 64 - 67"С в виде светло-желтого продукта. Аналитическую пробу перекристаллизуют из петролейного зфира. Т. пл.: 65 - 6770. С45На( МО (231,34)

Рассчитано: С 77,88 Н 9,15 М 6,05 65 Найдено: 77,9 9,32 598

Пример ІІ транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

К охлажденному до -107"С раствору 11,1г (0,048моль) 4-(4-диметиламиноме-тилфенил)-циклогексанона в 100мл абсолютного метанола при перемешиваний порциями добавляют 1,82г (0,048моль) боргидрида натрия.

Реакционную смесь оставляют стоять еще 1,5 часа при комнатной температуре, после чего сгущают в вакууме.

Остаток смешивают с водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, подщелачивают 5095-ньім натровьім щелоком и несколько раз зкстрагируют хлороформом. Обьединенньюе зкстрактьї сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток, 70 состоящий из о смеси транс/цис-сизомеров 4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола (доля цис-изомеров «1095), очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности ЇЇ, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и метилотилкетона в соотношений 5:11. Получают белье кристалльй с температурой плавления 63 - 65"С. Вьїход: 8,8г (7995 теории). СіБНоЗзМО (233,36)

Рассчитано: С 77,21 НН 9,93 М 6,00

Найдено: 77,34 10,02. 5,89

Пример Ії цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

Б5Омл (0,05моль) 1-молярного раствора три-втор.-бутилборгидрида лития в абсолютном тетрагидрофуране в атмосфере азота разбавляют 100мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего при температуре -657С до -20"С при о перемешиваниий ов течение 10 минут смешивают с о раствором 5,8г (0,025моль) 4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанона в 5О0мл абсолютного тетрагидрофурана. Потом реакционную смесь оставляют стоять в течение З часов при -707, после чего в течение часа нагревают до комнатной с 29 температурь. Затем гидролизуют 20мл 75965-ного водного зтанола и органоборан окисляют щелочной перекисью (9 водорода (смесь 1Омл б6М гидроокиси натрия и 175бмл З09о-ной перекиси водорода). Органическую фазу отделяют, водную фазу насьщают карбонатом калия и зкстрагируют 5О0мл зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Жирньйй остаток, состоящий из смеси цис/транс-изомеров 4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола (доля транс-изомеров //-«590), о очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, со фче применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и метилотилкетона в соотношениий 5:1. Получают продукт в виде бесцветного масла. Ф

Вьіход: 4,1г (7190 теории). юю з "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,5 - 2,0 (2м, 8Н); 2,25 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 34 « (с, 2Н);4,1 - 4,18 (м, 1Н); 7,15 - 7,3 (м, 4Н).

Пример ІМ транс-О-ацетил-4--4-хлорметилфенил)-циклогексанол а) 4-фенилциклогексанол « 20 К охлажденному до -107С раствору 31,4г (0,18моль) 4-фенилциклогексанона в 500мл абсолютного метанола -в при перемешиваниий порциями добавляют 6,8г (0,18моль) боргидрида натрия. Реационную смесь оставляют с стоять в течение 0,5 часов при температуре -10"7С и в течение З часов - при комнатной температуре, после чего :з» сгущают в вакууме. Остаток смешивают с водой и подкисляют 2 н. соляной кислотой. Полученную суспензию перемешивают в течение часа. Кристаллический продукт отсасьшвают, сушат и перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 21г (6695 теории) 4-фенилциклогексанола с температурой плавления 112 - ї» що 11476. б) О-ацетил-4-фенилциклогексанол 1 К смеси 20,3г (0,115моль) 4-фенилциклогексанола, 14,2мл (0,15моль) ацет-ангидрида и 29мл тризтиламина с при комнатной температуре при перемешиваний добавляют 2,3г (0,02моль) 4-диметиламинопиридина, причем в 5р Зквзотермических условиях образуется прозрачньй раствор. Нагревают до 80"С в течение З часов, после чего -і реакционную смесь подают в ледяную воду. Вьіпавший кристаллический продукт отсасьївают, растворяют в о дизтиловом зфире, промьівают раствором бикарбоната натрия, сушат и сгущают в вакууме. Получают 23г (9296 теории) О-ацетил-4-фенилциклогексанола. Продукт получают сначала в виде масла, которое, однако, кристаллизует при стоянии. Т. пл.: 43 - 4576. 5 в) транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанол

Раствор 24,3г (0,11моль) О-ацетил-4-фенилциклогексанола в 1300мл хлористого метилена смешивают с (Ф) 26,0г (0,8бмоль) параформальдегида и 26,0г (0,19моль) хлористого цинка. В зту суспензию в течение 2,5 часов

Ге при перемешиваний подают хлористьйй водород, причем температура повьішаєтся приблизительно до З0"С и образуется в основном гомогенньй раствор. Потом смесь оставляют стоять при комнатной температуре в бор /Течение 15 часов, после чего реакционную смесь гидролизуют при перемешиваний в около 1,5л ледяной водні.

Органическую фазу отделяют, водную фазу еще раз зкстрагируют хлористьім метиленом и обе органические фазьі обьеединяют. Их промьівают до нейтральной реакции, сушат и упаривают в вакууме. Оставшееся желтое масло растиранием вместе с диизопропиловьім зфиром доводят до кристаллизации и твердьй продукт перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают белье кристалль! с температурой плавления 87 - ве 8970. Вход: 12,7г (4390 теории). С15НлоСіІО» (266,77)

Рассчитано: С 67,53 Н 7,18 СІ 13,29

Найдено: 67,68 Д 7,29 18,11

Пример М 9 цис/трансо-О-(4-хлорфенилайетил)-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил1-метилами-нометил)фенил-циклогексанол а) 4-4-метиламинометил)фенил-4-оксициклогексанонзтиленкетал

Раствор 94г (0,47моль) 4-бром-(М-метил)-бензиламина в 4бО0мл сухого тетра-гидрофурана в атмосфере азота при температуре -30"С до -25"С смешивают сначала с ЗООмл (0,48моль) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане и потом 52,5г (0,48моль) триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают еще то 15 минут при зтой температуре, после чего охлаждают до -75"С. Затем добавляют еще 320мл (0,51моль) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане так, чтобьі температура -70"С не превьсилась. Смесь перемешивают еще 20 минут при -757С, после чего в течение 20 минут смешивают с раствором 76бг (0,47моль) 1,4-циклогександион-монозтиленкетала в 200мл тетрагидро-фурана, причем температура не должна превьсить -865"С. Потом реакционную смесь перемешивают сначала ЗО минут при температуре -70"С, а потом без внешнего охлаждения до достижения температурь! ї- 207"С. Смесь подвергают разложению в холодном как лед водном растворе хлористого аммония и несколько раз зкстрагируют хлористьм метиленом. Обьединеннье органические зкстрактьї сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют и остаток перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 7їг (5990 теории) 4-(4-метиламинометил)фенил-4-оксициклогексанон-зтиленкетала с температурой плавления 95 - 9776. б) 1 --4-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1 -циклогексен

Смесь 6б8г (0,24моль) 4-(4-метиламинометил)-фенил-4-оксициклогексанон-зтиленкетала, 51г (0,27моль) п-толпуолсульфокислотьі в виде моногидрата, 150мл зтиленгликоля и 90О0мл толуола при перемешиваний нагревают с обратньім холодильником в течение 2,5 часов, а образовавшуюся реакционную воду непрерьівно сч ре удаляют. Охлажденную реакционную смесь подщелачивают ін. натровьім щелоком (рН 12 - 13), органический слой отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические фазьї (о) сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают бЗг (около 10095 теории) 1--4-метиламинометил)-фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в виде желтоватого масла. в). 1-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексен о 20 Раствор 6бЗг (0,24моль) сьрого 1-(4-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в ЗбОмл абсолютного тетрагидрофурана при перемешиваниий смешивают с раствором 58г (0,2бмоль) ї- ди-трет.-бутилдикарбоната в 100мл абсолютного тетрагидрофурана, при зтом температуру при охлаждений ФУ хранят между 15 и 207"С. После прекращения вьіделения двуокиси углерода смесь оставляют стоять еще 10 часов при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и несколько М) раз зкстрагируют ди-зтиловьім зфиром. После сушки над сульфатом натрия и упаривания получают 84г (около « 10095 теории) 1-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламиноме-тил)/фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в виде желтоватого масла. г). 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанон

Раствор 84г (0,24моль) сьірого « 20 1-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламино-метил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в смеси 250мл -в метанола и 250мл зтилацетата смешивают с 10г смеси палладия и сульфата бария в качестве катализатора и с гидрируют в течение 4 часов при комнатной температуре и давлениий водорода, равном З бар. Катализатор :з» отделяют, растворитель отгоняют в вакууме, маслянистьїй остаток растворяют в смеси 1400мл ацетона и 140мл водьї, а после добавления 8,5г (0,034моль) тозилата пиридиния нагревают с обратньм холодильником в течение 15 часов. Потом растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и несколько раз ї» що зкстрагируют хлористьмм метиленом. После сушки органической фазьії над сульфатом натрия и упаривания получают біг (77905 теории) 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метил-аминометил)фенил-циклогексанона в виде 1 бледно-желтого масла, которое затвердеваєт после длительного стояния. Т. пл.: 55 - 5770. с д) 4-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров)

К охлажденному до -6Ї"С раствору 11г (0,035моль) -і 4-(4-М-І(трет.-бутоксикар-бонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанона в 7Омл абсолютного метанола при о перемешиваний порциями добавляют 1,31г (0,035моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь оставляют еще стоять в течение 0,5 часов при -107С и в течение 2 часов - при комнатной температуре, после чего сгущают в вакууме. Остаток смешивают с водой и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Полученньй вв при зтом твердьй продукт отсасьвают, растворяют в зтилацетате и зтот раствор сушат над сульфатом натрия.

После сгущения в вакууме получают 86бг (7795 теории) смеси цис- и транс-изомеров (Ф) 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламинометил)фенил-циклогексанола в виде бесцветного масла. Его можно

Ге разделять на чистье изомерь! путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности Ш, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтил-ацетата в во соотношениий 3:1.

Значение К, (окись алюминия, смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 3:1): 0,21 (транс) и 0,31 (цис). е) 0-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ігрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанол и (смесь цис-/транс-изомеров) в5 Смесь 0,54г (0,0032моль) 4-хлорфенилуксусной кислоть!і, 0,52г (0,0032моль) М,М'-карбонилдиимидазола и 20мл ксилола при перемешиваний в течение часа нагревают до 60"С. Потом к смеси добавляют раствор 0,85г

(0,0027моль) 4-(4-М-І(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламинометил)фенил-циклогексанола (смесь цис-/транс-изомеров) в 1Омл ксилола и реакционную смесь нагревают еще 8 часов до 160"С. После охлаждения сгущают в вакууме, остаток смешивают с водой и зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 1,3г. (около 10090 теории) 0-(4-хлор-фенилацетил)-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанола (смесь цис-Дранс-изомеров) в виде красно-коричневого масла. Значение К; (окись алюминия, смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 3:1): 0,78 (транс) и 0,85 (цис).

Аналогичньїм образом синтезируют следующее соединение: 70 (1). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метилами-нометил)фенил-циклогексанол из транс-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогекса-нола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль!. Т. пл.: 94 - 9670.

Получение целевьх продуктов:

Пример 1 транс-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

К раствору 1,0г (0,004Змоль) транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и О0,бмл тризтиламина в

БОмл хлористого метилена при перемешивании прикальшают 0,75г (0,004Змоль) 4-хлорбензоилхлорида и нагревают с обратньмм холодильником в течение З часов. После охлаждения смешивают с 50мл водь, натровь!м щелоком доводят до рН 12 - 13, метиленхлористую фазу отделяют и водную фазу еще раз зкстрагируют 2о Ххлористьім метиленом. Обьединеннье органические фазь! сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.

Твердьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 40: 1. Получают белье кристалль! с температурой плавления 94 - 9570. Вьіход: 1,1г (6995 теории). "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз8); сигнальі при ч/милл.: 1,55 - 1,8 (м, 4Н); 1,9. - 2,1 (м, 2Н); 2,15 - 2,3 (с ж м, с 8 2Н);2,5- 2,7 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,9 - 5,1 (м, 1Н); 7,15 -7,3 (м, 4Н); 7,4 (д, 2Н); 8,0 (д, 2Н).

Аналогичньїм образом синтезируют следующие соединения: і) (1) транс-О-ацетил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси оацетилхло-рида и тризтиламина.

Бесцветньй сироп. ав 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,45 - 1,7 (м, 4Н); 1,9 - 2,05 (м, 2Н); 2,05 - 2,15 (с Ж мМ, З - 2Н); 2,23 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н);7,1 - 7,3 (м, 4Н). ге (2) транс-О-бутирил-4--4-диметиламинометил фенил)-циклогексанол Ге) из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида масляной кислоть! и тризтиламина. Бесцветное масло. ю 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 0,9 - 1,02 (т, ЗН); 1,45 - 1,75 (м, 6Н); 1,89 - 2,05 (м, Ж 2Н); 2,05 - 2,18 (м, 2Н);2,18-2,38(стм,6 я 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 - 7,3 (м, 4Н). (3) транс-О-циклопропаноил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида циклопропанкарбоновой кислоть « и тризтиламина. Бесцветньй воск. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,81 - 0,87 (м, 2Н); 0,95 - 1,02 (м, 2Н); 1,45 - 1,7 (м, о) с 4Н); 1,9. - 2,0 (м, 2Н); 2,05 - 2,15 (м, 2Н); 2,24 (с, 6Н); 2,4 -2,63 (2м, 2Н); 3,4 (с, 2Н); 4,73 - 4,83 (м, "» 1Н); 7,12 - 7,25 (м, 4Н). " (4) транс-О-циклогексаноил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида циклогексанкарбоновой кислоть и тризтиламина. Белье кристалль. Т. пл.: 66 - 682С. о (5) цис-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенил-ацетилхлорида «и тризтиламина. Бесцветное масло. о 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ53); сигнальь при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, 6Н); 1,88 - 2,05 (м, 2Н); 2,25 (с, 6Н); -і 20 2А4-2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,65 (с, 2Н); 5,05 - 5,15 (м, 1Н); 7,08 (д, 2Н);7,2-7 4А(м, 6Н). (6). транс-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида 4-фенил-З-бутеновой кислоть и тризтиламина. Белье кристалль!. Т. пл.: 90-91 76. (7) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида 4-фе-нил-3З-бутеновой кислоть! и

ГФ) тризтиламина. Белье кристалль!. Т. пл.: 71 - 7376.

Пример 2 о транс-О-(4-хлорфенилааетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол

К смеси 0,43г (0,0025моль) 4-хлорфенилуксусной кислотьї и ЗОмл ксилола добавляют 0,41г (0,0025моль) 60 М,М'-карбонилдиимидазола, при зтом при вьіделениий двуокиси углерода образуется бельй продукт.

Реакционную смесь в течение часа при перемешиваний нагревают до 60"С, после чего к смеси добавляют 0,5г (0,0021моль) транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексано-ла. При перемешиваниий нагревают до 1607С в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температурьї, смешивают с водой и 2 н. натровьім щелоком доводят до рН 12 - 13. Ксилольную фазу отделяют, водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом, бо органические фазьі обьединяют, сушат и сгущают в вакууме. Твердьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности ІЇЇ, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 10:11. Получают белье кристалль! с температурой плавления 75 - 77"С. Вьіход: 0,7г (8695 теории). 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ53); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,15 (м, 4Н); 2,25 (с, 6Н); 24 - 2,6 (м, 1Н); 3,38 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 - 7,35 (м, 8Н).

Аналогичньїм образом синтезируют следующие соединения: (1). транс-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 5-метилгек-сановой кКислоть! и 70. М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 35 - 3670. (2) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси Бб-метилгекса-новой кКислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (д, 6Н); 1,15 - 1,32 (м, 2Н); 1,5 - 1,88 (м, 9Н); 1,95 - 2,1 (м, 2Н); 2,25 (с, 6Н); 2,3 (д, 2Н); 2,48 - 2,69 (м, 1Н); 75. 3,4 (с, 2Н); 5,08 - 5,18 (м, 1Н); 7,12 - 7,3 (м, 4Н). (3) транс-О-циклогексилацетил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси циклогек-силуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 37 - 397. (4). транс-О-(2-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси кретоновой кКИслОтЬІ и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 69 -71 76. (5). транс-О-(2-гексеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-гексено-вой кИслОтьІ и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 40 - 4276. Ге! (6). транс-О-(3-циклогексилпропеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-ци-клогексанол о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси З-циклогек-силпропеновой кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 46 - 4776. (7) транс-О-бензоийл-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси бензойной кИслОтьІ и

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 68 - 7076. (8). транс-О-(4-хлор-3-метилбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол - из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлор-З3-метилбензойной кислоть и 0)

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалльі!. Т. пл.: 100- 10276. (9). транс-О-(2-нафтоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол й из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-нафтойной кИслОтьІ и ЧЕ

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 110 - 11276. (10). транс-О-фенилацетил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из / транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси фенилуксус-ной кКислоть! и «

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 38 - 40". (11). транс-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол - с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторфе-нилуксусной кислоть! и а М,М'-карбонилдиимидазола, Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 68 - 7070. "» (12) цис-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторфенил-уксусной кКислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, ве 6Н); 1,85 - 2,05 (м, 2Н); 2,3 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,43 (с, 2Н); 3,65 (с, 2Н); 5,05 - 5,15 (м, 1Н); сл 7,0 - 7,15 (м, 4Н); 7,2 - 7,38 (м, 4Н). (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол іс), из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-бромфе-нилуксусной кислоть! и - 50 М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль. Т. пл.: 72 - 7476. (14). транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (зе) из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-дихлор-фенилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 95 - 9776. (15). цис-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 22 из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-дихлорфе-нилуксусной кКислоть! и

ГФ) М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, 6Н); 1,9. - 2,05 (м, 2Н); 2,28 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 5,8 - 5,17 (м, 1Н); о 7,05 - 7,3 (м, 5Н); 7,35 - 7,49 (м, 2Н). (16). транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 6о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2,4-дихлор-фенилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 78 - 807. (17). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси п-толилук-сусной кКислоть! (и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 40 - 4276. бо (18). транс-О-(4-(-трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфе-нил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифторметил)-фенилуксусной кислоть и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль.. Т. пл.: 73 - 7576. (19). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-метокси-фенилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 47 - 4976. (20). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-нитрофе-нилуксусной кКислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Желтоватье кристалль. Т. пл.: 136 - 13776. 70 (21). транс-О-ІЗ-(4-фторфенил)-пропионил)|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3-(4-фтор-фенил)-пропионовой кислоть и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 58 - 5976. (22). транс-О-ІЗ-(4-хлорфенил)-пропионил)|-4-4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3-(4-хлор-фенил)-пропионовой кислоть и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 85 - 8770. (23). транс-О-(4-бифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-бифенил-уксусной кислоть! и 1М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалльі. Т. пл.: 88 - 8976. (24). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-нафтилук-сусной кКислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 85 - 8770. (25). транс-О-(2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтоил/|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтойной кислоть и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалльі. Т. пл.: 95 - 9670. сч (26). цис-О-(2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтоил|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтойной кислоть и і)

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло.

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,55 - 1,85 (м, 6Н); 1,9.- 2,1 (м, ЗН); 2,15 - 2,32 (с Ж м, б - 1Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 2,72 - 2,95 (м, ЗН); 3,05 (д, 2Н); 3,4 (с, 2Н); 5,1 - 5,2 (м, 1Н); 7,05 - 7,3 (2м, 8Н). ав (27). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фенилпро-пионовой кКислоть! и -

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветньй воск. Ге»!

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 1,25 - 1,7 (д ж м, З ж- З3Н); 1,8 -2,15 (м, 5Н); 2,3 (с, 6Н); 2,38 - 2,6 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,7 (КБ, 1Н); 4,68 - 4,9 (м, 1Н); 7,15 (д, 2Н); 7,18 - 7,38 (д км, 2 я 5Н). ю (28). цис-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол «І из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фенилпро-пионовой кКислоть! (и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло.

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,3 - 1,7 (до ж- м, З - 6Н); 1,8 - 2,05 (м, 2Н); 2,25 (с, « 6Н); 2,35- 2,58 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,78 (кв, 1Н); 5,0 - 5,1 (м, 1Н); 7,0 (д, 2Н); 7,2 (д, 2Н); 7,25 - 7,4 (м, 5Н). (29). транс-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол т с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторко-ричной кКислоть! (и ч М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 118 - 12026. » (30). цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из /цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси / 4-фторкорич-ной кИслОтьІ и

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 66 - 6870. - (31). транс-О-(4-хлорциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из / транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорко-ричной кКислоть! (и

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль.. со Т. пл.: 131 - 13326. - 20 (32) цис-О-(4-хлорциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлоркорич-ной кИслОтьІ и с2 М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 88 - 9076. (33). транс-О-(4--трифторметил|-циннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифтор-метил)коричной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль.. Т. пл.: 134 - 13676.

Ге! (34). цис-О-(4--трифторметил|-циннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифтор-метил)-коричной кислоть! и ко М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 61 - 6370. (35). транс-О-(5-хлор-2-теноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 60 из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 95 - 9776. (36). транс-О-никотиноил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси никотиновой кКИслОтЬІ и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 86 - 8870. 65 (37). транс-О-(2-фуроил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фуранкар-боновой кКислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 58 - 60". (38). транс-О-(3,4-диметоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-димет-оксифенилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 32 - 34". (39). транс-О-(4-амино-3-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-амино-3З-хлорфенилуксусной кислоть и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 83 - 8570. (40). транс-О-(4-амино-3,5-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфе-нил)-циклогексанол 70 из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-амино-3,5-дихлорфенилуксусной кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 78 - 807. (41). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,05 (т, 6Н); 75 1,4 - 1,72 (м, 48); 1,9 .- 22 (м, 4Н); 2,4- 2,6 (кв Ж- м, 5Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, тн); 7,12 (д, 2Н); 7,18-7,35 (м, 6Н). (42). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветноє масло. "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІ»з); сигналь! при ч/милл.: 0,88 (т, 6Н); 1,38 - 1,7 (м, 8Н); 1,9 - 2,19 (м, 4Н); 2,35 (кв, 4Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2); 4,7 - 49 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,15 - 7,38 (м, 6Н). (43). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-І(ІМ-метилбутиламино|-метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-І(ІМ-метилбутиламино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. Ге!

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, ЗН); 1,2. - 1,7 (м, 8Н); 1,8 - 2,15 (м, 4Н); 2,18 о (с, ЗН); 2,35 (т, 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,41 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,2 - 7,35 (м, 6Н). (44). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. | «в) "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,4 - 1,75 (м, 4Н); 1,9.- 2,2 (м, 4Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); М 3,0 - 3,18 (дд, 4Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7. - 4,9 (м, 18); 5,1. - 5,3 (м, 4Н); 5,75 - 6,0 (м, 2Н); 7,12 (д, 2Н); 7,15 - 7,38 (м, 6Н). Ме (45). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-пирролидино|-метилфенил)-циклогексанол ю из транс-4-(4-(ІМ-пирролидино|-метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлор-фенилуксусной кислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 57 - 592, « (46). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-ІМ-пиперидино|метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-ІМ-пиперидино|-метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кКислоть! и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 87 - 8976. « (47). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! и З с М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 114 - 11676. "» (48). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанол " из транс-4-(4-ІМ-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть и

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 97 - 9976, (49). транс-О-(3,4-Іметилендиокси|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-(метилендиокси)-фенилуксусной с кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,0 (м, 2Н); 2,0 - 2,15 (м, 2Н); ї-о 2,25 (с, 6Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,38 (с, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 5,94 (с, 2Н); 6,7 - 6,85 (м, -20 зн); 71- 7,3 (м, 4Н).

Пример З с цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-ийиклогексанол 0,24г (0,001моль) цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола, О,З4мл (0,0025моль) тризтиламина и 0,12г (0,00їмоль) диметиламинопири-дина растворяют в 2Омл хлористого метилена, смешивают с 0,175г (0,001моль) 4-хлорбензоилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов.

ГФ) Реакционную смесь смешивают с водой и натровьім щелоком доводят до рН 12 - 13. Метиленхлористую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют хлористьмм метиленом. Обьединеннье органические фазьї по промьївают насьищенньм раствором поваренной соли, сушат и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в 60 качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 45:1. Белье кристалль!. Т. пл.: 96 - 9776. Вьіход: 0,27г (7390 теории). "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,7 - 2,0 (м, 6Н); 2,1 - 2,25 (м, 2Н); 2,28 (с, 6Н); 2,55 -2,75 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 5,33 - 5,4 (м, 1Н); 7,15 - 7,3 (м, 4Н); 7,45 (д, 2Н); 8,2 (д, 2Н).

Пример 4 бо транс-О-ацетил-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогексанол

Раствор г (3,/75ммоль) транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола в ї0мл диметилформамида смешивают с 0,52г (3,75 ммоль)арбоната калия и 0,27г (3,75ммоль) дизтиламина. Смесь при перемешиваниинагревают до 50"С в течение б часов, потом смешивают с водой и зкстрагируютхлористь!м Метиленом. Органическую фазу сушат и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем колоночнОй хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности ІЇЇ, с применением в качестве злюента смесипетролейного зфира и зтилацетата в соотношений 15:1.Бесцветное масло. Вьход: 0,79г (6990 теории). 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,05 (т, 6Н); 1,45 - 1,75 (м, 4Н); 1,9.- 2,2 (с ж- м, 7Н); 70..2,4 -2,6 (кв ж м, 5Н); 3,55 (с, 2Н); 4,68 - 4,9 (м, 1Н); 7,12 (д, 2Н); 7,28 (д, 2Н).

Аналогичньїм образом синтезировали следующие соединения: (1). транс-О-ацетил-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и дипропиламина. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, 6Н); 1,35 - 1,75 (м, 8Н); 1,9.- 2,2 (с ж м, 7Н); 75...2,3-2,6 (кв я м, 5Н); 3,5 (с, 2Н); 4,65 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,25 (д, 2Н). (2) транс-О-ацетил-4-(4-ІМ-метилбутиламино|-метилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и М-метилбутиламина. Бесцветное масло. 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, ЗН); 1,2. - 1,75 (м, ТОН); 1,9. .- 2,2 (2с ж м, 8Н); 2,38 (т, 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,45 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,15 (д,2Н); 7,25 (д, 2Н). (3) транс-О-ацетил-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и диаллиламина. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,9.- 2,18 (с ж- м, 7Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,09 (дд, 4Н); 3,52 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 5,01 - 5,3 (м, 4Н); 5,75 - 6,0 (м, 2Н); 7,12 (д, 2Н); 7,35 (д, 2Н). (4) транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-пирролидино|метилфенил)-циклогексанол с из транс-О-ацетил-4--«4-хлорметилфенил)-циклогексанола и пирролидина. Бесцветнье кристалльі. Т. пл.: 43 - г) 4576. (5). транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и морфолина. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.: 53 -

ББеС. - (6) транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-пиперидино|метилфенил)-циклогексанол М из транс-О-ацетил-4--4-хлорметилфенил)-циклогексанола и пиперидина. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.: 62 - вагс. Ме. (7) транс-О-ацетил-4-І(М-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанол ю из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и М-метилпиперази-на. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.:5О-5Б22С. в

Пример 5 транс-О-(4-хлорфенилайетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанол

Раствор 8,9г (0,019моль) «ф транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ітрет.-бутокси-карбонил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанола в 200мл хлористого метилена смешивают с ЗбБмл трифторуксусной кислотьї и перемешивают при комнатной З с температуре в течение 2 часов. Потом летучие компоненть! оттоняют в вакууме, остаток подают в хлористьй "» метилен и промьтвают насьшщенньм раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции. Органическую " фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток в виде желтоватого масла очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности 111, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношений 10: 10: 1. Получают те желто в ато-белье кристалль! с температурой плавления 65 - 67"С. Вьіход: 6,4г (9195 теории). ос ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,0 (м, 2Н); 2,0 - 2,2 (м, 2Н); 2,4-2,6(с нм, З - 1Н); 3,58 (с, 2Н); 3,7 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н);7,1 - 7,35(м, 8Н). ї-о Аналогичньїм образом синтезировали следующее соединение: -І 20 (1) О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров) из О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-(Ктрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанола (смесь с цис-/транс-изомеров) и трифторуксусной кислотьі. Желтоватое масло.

Значение К, (окись алюминия; смесь петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношений 10: 10: 1): 0,28 - 0,53.

Пример 6

ГФ) 0-(4-хлорфенилайетил)-4-(4-М-Ікарбоксамидометил|-метиламинометил)-фе-нил-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров) о Смесь 1,0г (0,0027моль) 0-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфе-нил)-циклогексанола (смесь цис-/транс-изомеров), 0О,5г (0,0027моль) йод-ацетамида, 0,37г (0,0027моль) карбоната калия и 5бмл бо диметилформамида при перемешиванийи в течение 2 часов нагревают до 507С. После охлаждения до комнатной температурьі смешивают с водой и зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и летучие компонентьії оттоняют в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношении 60: 40: 2,5. Получают бельій кристаллический бо продукт, спекающийся начиная с 1107С и плавящийся при температуре 128 - 13276.

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІзЗ/СО3О0); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,75 (м, 5Н); 1,8. - 2,2 (м, ЗН); 2,32 (дд,

ЗН); 2,4 - 2,63 (м, 1Н); 3,0 (дд, 2Н); 3,5 - 3,7 (дд ж дд, 2 ї- 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 0,5Н); 5,08 - 5,15 (м, 0,5Н); 7,0 - 7,4 (м, 8Н).

Аналогичньїм образом синтезировали следующие соединения: (1). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-(карбетоксиметил|-метиламиноме-тил)фенил-циклогексанол из транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексано-ла, сложного зтилового зфира бромуксусной кислотьі и смеси карбоната калия и диметилформамида. Твердьїй бельій продукт. Т. пл.: 40 - 4276. 70 (2). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-ІЗ-оксипропил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанол из транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанола, З-бромпропанола и смеси карбоната калия и диметилформамида. Бельсе кристалль!.

Т. пл.: 75- 7776.

Пример 7

Гидрохлорид транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанола

Раствор 0,39г (0,001моль) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанола в 1б0мл дизтилового зфира при комнатной температуре при перемешиваний по каплям смешивают с 1,5-кратньм зквимоляр-ньім количеством хлористого водорода в изопропаноле. Вьіпавший осадок в течение часа оставляют стоять при комнатной температуре, отсасьввают, несколько раз промьвают дизтиловьим зфиром и сушат. Получают белье кристалль! с температурой плавления 231 - 233". Вьіход: 0,32г (7695 теории). С 23НооСі»"МО» (422,40)

Рассчитано: С 65,40 Н 6,92 М 3,32 СІ 16,79

Найдено: 65,33 7,06 345 16,92 с

Пример 8 (о) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол-тартрат

В 7мл абсолютного зтанола сначала растворяют 0,15г (0,001моль) безводной винной кислоть, а потом 0,39г о 20 (0,001моль) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола. Прозрачньй раствор смешивают с дизтиловьим зфиром до легкого помутнения, после чего оставляют стоять при - температуре т 4"С в течение 8 часов. Виіпавший кристаллический продукт отсасьівают, промьїівают дизтиловь!м ФУ зфиром и сушат. Т. пл.: 169 - 17176.

Вьіход: 0,46г (86905 теории). ів) з С27НзаСІМоОв (536,02) «

Рассчитано: С 60,50 Н 6,39 М 2,61 СІ 6,61

Найдено: 60,37 6,38 2,65 6,73

В нижеследующем описьівается получение фармацевтических препаратов на некоторьїх примерах. ч

Пример І З с Таблетки, содержащие 5мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанола . г» сю дня таюлетя содерют! 5 з сл що 1 дрооомо - 50

Способ получения: с В результате нагревания части картофельного крахмала получают 1090-ную слизь. Активное начало, молочньй сахар и остаточньій картофельньйй крахмал смешивают и вместе со слизью гранулируют Через сито с размером отверстий 1,5мм. Гранулят сушат при 45"С, еще раз пропускают через сито, смешивают сстеаратом магния и прессуют в таблетки. о Вес таблетки: 220мг ко Штемпель: З9мм во Пример ІІ

Драже, содержащие 5мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанола

Полученньсе по примеру І таблетки по известному способу покрьівают оболочкой, в основном состоящей из сахара и талька. Готове драже полируют с помощью пчелиного воска. Вес драже: ЗООмг.

Пример Ії 65 Суппозитории, содержащие мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметил-аминометил-фенил)-циклогексанола сою

Один суптозиторийсодеркит

Й

(например У/йерзої МУ 45) тобою

Способ получения:

Мелкопорошковое активное начало суспендируют в расплавленной и охлажденной до 407"С основной массе суппозитория. При температуре 37"С массу подают в предварительно слегка охлажденнье формь! для суппозиториев. Вес суппозитория: 1, 7г.

Пример ІМ

Капсуль, содержащие мг 15. транс-О-(4-(трифторметил|-фенилайетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанола нс ш

Одна капсула содержит томи се

Способ получения: о

Порошковую смесь интенсивно перемешивают и на разливочной машине подают в твердье желатиновье разьемньсе капсуль! размера 3, при зтом конечньїй вес постоянно контролируется.

Пример М

Таблетки, содержащие 5мг транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламино-метил-фенил)-циклогексанола («в») 100бостав| | ї- дня таюлетя содерют! Ф їй з5 « роми

Способ получения: «

В результате нагревания части картофельного крахмала получают 1090-ную слизь. Активное начало, - с молочньїй сахар и остаточньій картофельньій крахмал смешивают и вместе со слизью гранулируют через сито с ц размером отверстий 1,5мм. Гранулят сушат при 45"С, еще раз пропускают через сито, смешивают сстеаратом "» магния и прессуют в таблетки.

Вес таблетки: 220мг т» Штемпель: У9мм 1 Пример МІ со Крем для местного применения, содержащий 1г транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанола - Препарат для местного применения соединений формульі (І) может иметь следующий состав: «2 1. активное начало 1,0г 2. стеариловьй спирт 4,Ог 3. цетиловьй спирт 4,Ог 4. минеральное масло З,Ог

ГФ) 5. полисорбат 60 АБ ко б. стеарат сорбитана А Бг 7. пропиленгликоль 10,Ог 60 8. метилпарабен 0,18г 9. пропилпарабен 0,02г 10. вода до100,00г

Ингредиенть 2 - 6 нагревают до 807С до полного расплавления. Потом ингредиент 1 растворяют в масляной фазе. Ингредиенть! 7 и 10 нагревают до 907С и ингредиенть! 8 и 9 растворяют в полученной таким образом 65 водной фазе. Затем водную фазу подают в масляную фазу и бьістро перемешивают с получением змульсии. Ей дают медленно охлаждаться до 50"С для затвердевания змульсии. При дальнейшем перемешиваний препарат охлаждают до комнатной температурь!.

Нижеследующий пример описьівает получение корма для куриц-несушек.

Пример МІЇ

Корм для куриц-несушек, содержащий в качестве активного начала транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанол

Кукуруза 633ЗГг/кг 70 соевая мука 26бОг/кг мясная мука 40г/кг кормовой жир 25г/кг соевое масло 17г/кг бикальцийфосфат 12г/кг карбонаткальция /- бг/кг смесь витаминов и минералов //5Бг/кг активное начало /-2г/кг

В результате интенсивного смешивания данньїх компонентов в указанньїх количествах получают 1кг корма.

Claims (3)

Формула винаходу

1. О-ацил-4-фенилциклоалканоль! общей формульі (І) сч З І) ша ; ' М-ва и (сно) З -- в з ко рин о ча СНР ЕЕ в? Ф Іо) гдеп, т, р - 1; В и В, которье могут бьіть одинаковьми или различньми, означают атом водорода, неразветвленньй - алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленньй алкенил с 3-6 атомами углерода, при зтом двойная связь изолирована от азотуглеродной связи и вьішеупомянутьій алкил может бьіть замещен остатком из группь, включающей гидроксил, алкилкарбонилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при зтом « вьішеупомянутье гидроксил и алкилкарбонилокси не могут бьїть связань! с ненасьіщенньім атомом углерода или же ші с атомом углерода в положений 1, или Б' и КЕ? вместе с находящимся между ними атомом азота означают "з 5--7--ленное насьщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в образованном таким образом б-ч-ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положений 4 может бьіть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой; їх 395 ВЗ и 27 означают атом водорода; В - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксил с 1-4 о атомами углерода; о 25 - атом водорода, В - атом водорода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, с алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньми и два смежньх атома водорода в фенильной группе могут бьть замещень метилендиоксигруппой или 1,2-зтилендиоксигруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил или тетрагидронафтил, тиенил, фурил или пиридил, замещеннье атомом галогена или 1-2 алкильньми группами; і) А - связь, неразветвленньй или разветвленньй алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветвленньй іме) алкенилен с 2-4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, 60 и их цис/трансизомерь или их соли.

2. О-ацилфенилциклогексанольі общей формульї І по п. 1, представляющие собой соединения, вьібраннье из группьії, включающей:

(1). цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол 65 (3). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (4) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол

(5). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол

(6). транс-О-(4-рторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (8) цис-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол

(9). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (10) транс-О-(4--(трифторметилі| -фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (11). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (12). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол 70 (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (14). транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (15) транс-О-((4-амино-3-хлорфенилі| ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (16). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (17). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)циклогексанол, и их физиологически приемлемье соли с неорганическими или органическими кислотами.

3. Фармацевтический препарат, обладающий свойствами ингибитора знзима зпоксисквален-ланостерин-циклазьї, включающий активное начало и, по меньшей мере, инертньій носитель и/или разбавитель, отличающийся тем, что в качестве активного начала он содержит О-ацил-4-фенил-циклоалканоль! общей формульї І з го Ш-В Е : ре с ! п у М (СНО) а З КЗ 4 | с зв Е О- с - А - -хю о СНР Е т? гдеп, т, р. : 1; (ав) 1 2 У К' и К- могут бьїть одинаковьми или различньмми, означают неразветвленньй алкил с 1-6 атомами їчхж углерода, или В! означаєт атом водорода Фу и В2 означаєт неразветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода; ВЗ, в", В», 85 означают атом водорода; о В - циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из «Ж группьї, включающей атом фтора, хлора брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьми или различньіми и два смежньх атома водорода в фенильной огруппе могут бьть замещень метилендиоксигруппой /- или « 1,2-зтилендиоксигруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил; А - связь, неразветвленньй или разветвленньй алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветвленньй - с алкенилен с 2-4 атомами углерода, при зтом все виішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если "з ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, , и их цис/трансизомерь или их соли. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних т» мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с уки т кр се) -і (42) іме) 60 б5