UA48178C2 - Спосіб поліпшення стану зорового нерва та сітківки, спосіб збільшення швидкості кровотоку в сітківці, спосіб збільшення швидкості кровотоку в диску зорового нерва - Google Patents

Abstract

Описано спосіб збільшення швидкості кровотоку в сітківці та диску зорового нерва шляхом локального застосування інгібіторів карбонатдегідрогенази.

Description

Опис винаходу

На протяжений большей части зтого столетия глаукома считалась глазной болезнью, приводящей к слепоте, 2 вьізьваемой повьішенньм давлением внутри глаза. Зто давление разрушало внутренние глазнье ткани, приводя к потере поля зрения. Наука считала, что если внутриглазное давление (ЮР) понизить до уровня ниже 21мм ртутной шкальі, развитие болезни могло бьїть остановлено или замедлено. Однако, существует много случаев, когда глаукома возникала при ЮР ниже 2імм ртутной шкальі, позтому уровень ЮР не является важньм фактором зарождения зтой болезни. Недавно появились свидетельства того, что глаукома может иметь сосудистое проийсхождение, а возможно, и вазоспазматическое. Нове научнье методики позволяют нам более внимательно посмотреть на заднюю часть глаза и оценить глаукому с точки зрения кровоообращения, метаболизма и гематологии, и, следовательно, лучше определить причину болезни.

Чтобь! глаз мог видеть, свет проходит через роговицу и хрусталик, проникает в заднюю часть глаза через сетчатку, проходит через ганглиознье клетки и биполярньсе клетки. Затем он идет вниз к наружньім сетевидньм 19 слоям через синаптический пузьірек, внутреннее волокно, ядро, внешние волокна, концевье дуги, ресничку, и наконец достигает зрительньїх рецепторов, которье могут рассматриваться как пленка одноступенного процесса, подвергаемая обработке видимь!м световьім лучом. После того, как световой луч бьіл обработан в дисках зрительньїх рецепторов, он проходит обратно через ресничку, зллипсоид, мисоид, клетки Мюллера, внешнее волокно, ядро, внутреннее волокно, синаптический пузьірек, другой сетевидньій слой, внутренний ядерньій слой, биполярнье клетки, внутренний сетевидньій слой, и наконец достигает ганглиозньїх клеток, где он преобразуется в аксоновьїй сигнал. После того, как он достигает ганглиозньїх клеток, сигнал передаеєется по волокнам зрительного нерва в головной мозг, где он оцениваєтся и обьединяется зрительньми долями головного мозга для создания зрительного образа. Считается, что непрерьівньій сигнал, которьій несет сетчатка, диск зрительного нерва и волокна зрительного нерва представляют собой найболее важньй аспект с для формирования зрительного образа и адекватного кровотока, которьій питаєт ткани и позтому обеспечиваєт (3 аксоновьій поток. Глаукома рассматривается как прогрессирующая потеря аксонов зрительного нерва, которая приводит к прерьівистому сигнальному потоку, результатом чего является нарушение поля зрения, которое через более продолжительнье периодь! времени приводит к слепоте.

Бьіло обнаружено, что лекарственнье препарать! в классе ингибиторов карбонатдегидрогеназь! (САї5) при со введений их в глаз могут привести к значительному увеличению скорости кровотока в сетчатке и дискеглазного /-зч нерва. САЇІз включают в себя такие лекарственнье препарать, как дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид и другие соединения, описаннье в Патентах США МоМо 4 797 413, 4 386 098, 4 416 890 и 4 426 388, и им - подобньюе. Дорзоламид, 5,5-5,6-дигидро-4-зтиламино-б-метил-4Н-тиено-І2,3-Б|)гиопиран-2-сульфонаимид-7,7 о диоксид гидрохлорид и его трансзнантиомер бьіли недавно одобреньії ЕОА для использования при лечений глазной гипертензии, связанной с глаукомой. САІз продемонстрировали свою активность, подавляя ферменти, в карбонатдегидрогеназу, и содействуя образованию водянистой жидкости, полученной путем обмена карбонатдегидрогеназьі. САІз блокируют или задерживают путь обмена зтого притока посредством подавления карбонатдегидрогеназь Дорзоламид, которьій недавно бьл принят под товарньм знаком ТКОЗОРТ В. « дю является первьім локально зффективньм САЇ для клинического использования. -о

Настоящее изобретение представляєет собой способ увеличения скорости кровотока сетчатки и диска с глазного нерва путем локального применения САЇв5. з Настоящее изобретение основано на том открьїтии, что САЇз могут сохранять или улучшать зрение путем увеличения скорости кровотока как сетчатки, так и диска глазного нерва. Бьіло установлено, что положительнье результать! бьіли достигнуть! без какого-либо изменения ширинь! сосудов сетчатки, что могло бьї бить причиной їз 75 увеличения скорости потока.

Бьіли проведеньі исследования с использованием Тгизорі, конкретного ингибитора карбонатдегидрогеназь. (ее) Зто известное соединение, использующееся как ингибитор карбонатдегидрогеназьь и для снижения - внутриглазного давления, как оно описано в Патенте США Мо4 797 413.

Мспользуемьй СА! предпочтительно применяєется в виде глазньїх фармацевтических составов, - І 50 предназначенньїх для местного введения в глаз, типа растворов, мазей или твердого включения. Зти составь со могут содержать от 0,01 до 595 и, особенно, от 0,595 до 295 лекарственного средства. Более вьісОоКкие дозь (например, около 1095 или ниже) могут применяться при условии, что доза является зффективной для увеличения скорости кровотока. В качестве одной дозьі для глаза человека используется от 0,001 до 5,Омг, предпочтительно от 0,005 до 2,Омг, и, особенно, от 0,005 до 1,Омг. 59 Фармацевтический преперат, которьій содержит зто соединение, может бьіть легко смешан с нетоксичньім

ГФ) фармацевтическим органическим носителем или с нетоксичньмм фармацевтическим неорганическим носителем. т Типичньмм фармацевтически приемлемьми носителями являются, например, вода, смеси водьі и воднье растворьі, такие, как низшие алканоль! или аралканольі, растительнье масла, полиалкиленгликоли, вазелин, зтил целлюлоза, зтилолеат, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, изопропилмиристат и другие 60 обьічно применяемье приемлемье носители. Фармацевтический препарат может также содержать нетоксичнье вспомогательнье вещества, такие, как змульгирующие, стабилизирующие, увлажняющие, ссущающие вещества и им подобньве, как, например, полизтиленгликоли 200, 300, 400 и 600, углеродньіе парафинь 1000, 1500, 4000, 6000 и 10000, бактериальнье компонентьі, соединения четвертичного аммония, соли фенилртути, которье известньі своими свойствами холодной стерилизации и которье являются безвредньми для применения, бо тимеросал, метил- и пропилпарабен, бензиловьій спирт, фенилзтанол, буфернье ингредиенть!, такие, как борацит натрия, ацетать! натрия, глюжонатнье буферь, и другие обьічнье ингредиенть, такие, как монолаурат сорбитана, тризтаноламин, олеат, монопальмитилат полиоксизтиленсорбитана, сульфосукцинат диоктилнатрия, монотиоглицерол, тиосорбитол, зтилендиаминтетрацетиевая кислота и т. п. Кроме того,

Пприемлемье глазнье наполнители могут использоваться как средь! носителя для настоящей цели, включая обьічнье системь! фосфатного буферного наполнителя, изотоничнье наполнители борной кислоть,, изотоничнье наполнители хлорида натрия, изотоничнье наполнители бората натрия и т.п. Фармацевтический препарат может таюке бьть в форме твердого включения. Например, можно использовать твердьй водорастворимьій полимер как носитель лекарственного средства. Полимер, используемьй в форме 7/0 Включения, может бьїть любьм водорастворимьм нетоксичньмм полимером, например, производньм целлюлозьі, таким, как метилцеллюлоза, карбоксиметилнатриевая целлюлоза (целлюлоза гидрокси-низшего алкила), гидроксизтиловая целлюлоза, гидроксипропиловая целлюлоза, гидроксипропилметиловая целлюлоза; акрилатьї, такие, как соли полиакриловой кислотьії, зтилакрилатьії, полиактиламидь!; натуральнье продукть, такие, как желатин, альгинатьї, пектиньі, трагакант, карайя, хондрус, агар, акация; производнье крахмала, /5 такие, как ацетат крахмала, зфирь! гидроксиметилового крахмала, гидроксипропиловьій крахмал, а также другие синтетические производньє, такие, как пОолИиВИНИлОВЬІЙ спирт, пОолИиВИНИлОВЬІЙ пирролидон, поливинилметиловьїй зфир, окись полизтилена, нейтрализованная смола карбопола и ксантана, а также смеси указанньїх полимеров.

Предпочтительно, твердое включение приготовляется из производньїх целлюлозьі, таких, как метил Челлюлоза, гидроксизтиленцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, или из других синтетических материалов, таких, как поливиниловьій спирт, поливиниловьій пирролидон, окись полизтилена или поливинилметиловьій зфир. Гидроксипропилцеллюлоза, один из предпочтительньх полимеров для приготовления включения, имеется в нескольких полимерньх формах, причем все они приемлемь! для приготовления зтих включений. Таким образом, продуктьї, продаваемье компанией Негсціез, с

Іпс. ої УММітіпдіоп, ОеІаужаге, под названием КІ СЕ тм, такие, как КГОСЕЇ НЕ, НМУР, МЕ, СЕ, ОБ, ІЕ и Ен, которье предназначеньій для использования в качестве исходньїх продуктов для лекарственньїх средств, о являются особенно полезньмми. Молекулярньй вес зтих полимеров, используемьїх для описанньх здесь целей, может бьїть, как минимум, от ЗО 000 до примерно 1000000 или более. Подобньім образом, может применяться полимер окиси зтилена, имеющий молекулярньй вес до 5000000 и более, а предпочтительно от 100000 до с зо 5000000. Далее, может использоваться, например, РОГМОХ тм, полимер, поставляемьій компанией Шпіоп

Сагріде Со., имеющий молекулярньй вес примерно от 50000 до 5000000 или более, а предпочтительно от т

З000000 до 4000000. Другими используемьми конкретньми полимерами являются поливинилпирролидин, -- имеющий молекулярньй вес от примерно 10000 до примерно 1000000 или более, предпочтительно до примерно 350000, а, особенно, примерно от 20000 до 60000; поливиниловьїй спирт, имеющий молекулярньй вес со з5 от примерно 30000 до 1000000 или более, предпочтительно около 400000, и, особенно, от примерно 100000 до «І примерно 200000; гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая молекулярньй вес от примерно 10000 до 1000000 или более, предпочтительно до 200000, а, особенно, от примерно 80000 до примерно 125000; метилцеллюлоза, имеющая молекулярньй вес от примерно 10000 до примерно 1000000 или более, предпочтительно до примерно « 200000, а, особенно, примерно от 50 до 100000; и САКВОРОЇ тм (карбоксивиниловьій полимер) компаний 470. В.Е.Сооагісй апа Со., имеющий обозначения 934, 940 и 941. - с Понятно, что для достижения задач данного изобретения тип и молекулярньій вес полимера не имеют ц решающего значения. Могут использоваться любье водорастворимье полимерь, имеющие средний ,» молекулярньій вес, которьій допускает растворение полимера и, соответственно, лекарственного средства в течение требуемого периода времени. Позтому включения могут бьїть приготовлень! таким образом, чтобь позволить их сохранение и, соответственно, зффективность в глазу в течение требуемого периода времени.

ЧК» Включение может иметь форму квадрата, прямоугольника, овала, круга, тороида, полукруга, четверти формь! со луньі и т.д. Предпочтительно, включение должно иметь форму стержня, тороида, овала или четверти лунь!.

Включение может бьіть легко приготовлено, например, растворением лекарственного средства и полимера в - подходящем растворителе и вьіпариванием раствора для получения тонкой пленки полимера, которая затем -1 50 может бьїть разделена для приготовления включений определенного размера. В альтернативном варианте включение может бьіть приготовлено нагреванием полимера и лекарственного средства и формированием со тонкой пленки из образованной смеси. Предпочтительно, включения приготовляются посредством процедур формования или зкструдирования, хорошо известньїх в данной области. Формованньій или зкструдированньй продукт может затем бьіть разделен на включения нужного размера для введения в глаз. Например, отлитье или полученнье путем формования под давлением пленки, имеющие толщину примерно от 0,25 до1,5 мм могут бьїть разделеньї для получения подходящих включений. Прямоугольнье куски отлитой или формованной

ІФ) пленки, имеющие толщину примерно от 0,5 до 1,5мм, могут бьіть разрезаньі с получением прямоугольньх ко пластин 4х5-20мм или овалов примерно такого же размера. Подобньім образом, зкструдированнье стержни диаметром примерно от 0,5 до 1,5 мм могут бьіть разрезаньь на подходящие части для получения нужного 60 количества полимера. Например, установлено, что приемлемьми являются стержни диаметром от 1,0 до 1,5мм и около 20мм длиной. Включения также могут бьіть получень непосредственно литьем под давлением. Предпочтительно, чтобь глазнье включения, содержащие лекарственное средство по данному изобретению, бьіли вьіполненьі таким образом, чтобь! они имели гладкую поверхность, не имели бь острьїх краев или углов, которне могли бьї повредить глаз. Поскольку такие понятия, 65 как "гладкий", "острье края и угльі", являются субьективньі!ми, в зтой заявке зти терминьі используются для указания того, что введение включения в глаз не вьізовет никакого чрезмерного раздражения глаза.

Глазнье лекарственнье включения могут также содержать пластификаторь, буфернье вещества и стабилизаторь. Пластификаторь, применяеєемье для зтой цели, должньі, конечно, бьіль полностью растворимьми в слезной жидкости глаза. Примерами приемлемьх пластификаторов могут служить вода, полизтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, ди- и трипропиленгликоль, гидроксипропилсахароза и т.п. Обьічно такие пластификаторь! могут бьіть представлень! в глазном включений в количестве, составляющем от 1 до около 3095 по весу. Особенно предпочтительньім пластификатором является вода, которая представлена в количествах, как минимум, от 590 до примерно 4095. На практике предпочтительньім является содержание водьі примерно от 1095 до 2095, поскольку оно может бьіть легко 7/0 получено й обеспечиваєт желаемую мягкость и пластичность включения.

При пластификации твердого лекарственного продукта водой продукт контактирует с воздухом, имеющим относительную влажность, как минимум, 4095, пока указанньїй продукт не вберет в себя, как минимум, около 595 водь и станет мягче и пластичнеє. В предпочтительном варианте изобретения относительная влажность воздуха составляет от примерно 6095 до примерно 9995, и контактирование продолжаеєется до тех пор, пока 7/5 содержание водь в продукте не составит от примерно 1095 до примерно 20905.

Приемлемьми водорастворимьми стабилизаторами, которье могут применяться во включений, являются бисульфат натрия, тиосульфат натрия, аскорбат, бензалькониумхлорид, хлоробетанол, тимеросал, фенилртуть ацетат, фенилртуть борат, парабень, бензиловьій спирт и фенилотанол. Зти вещества могут бьть представлень! в количестве, составляющем от 0,001 до 595 от веса твердого включения, а предпочтительно от 0.1 до 2965.

Приемлемьми водорастворимьми буферньми веществами являются щелочи, щелочноземельнье карбонатьї, фосфать, бикарбонать, цитрать, борать и т.п. вещества, такие, как фосфат натрия, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат и карбонат. Зти вещества могут бьіть представлень в количествах, достаточньїх для получения рН системь! от 5,5 до 8,0, а, особенно, 7-8; обьбічно -примерно до 295 от веса полимера. Зто с ов Включение может содержать примерно от 1мг до 100мг водорастворимого полимера, более предпочтительно от 5 до Б5Омг, и, особенно, от 5 до 20мг. Лекарственное вещество присутствует в количестве, составляющем от 0,1 (8) до примерно 2595 от веса включения.

Заявленное использование соединения для увеличения скорости кровотока в сетчатке и диске глазного нерва представляло предмет изучения с целью определения, повьішают скорость кровотока сетчатки и диска со зо глазного нерва капли Тгизорі по сравнению с каплями плацебо у здоровьїх индивидуумов.

В процессе изучения случайно вьібранньім нормальнь!м здоровьім индивидуумам вводили плацебо или 295 ї- капли Тгизорі в оба глаза в ходе двойного замаскированного клинического испьітания. Сравнивались «- внутриглазное давление и проведенная лазерньм сканированием видеофлуоресцентная ангиография на начальной стадии и через 120 минут после применения. У индивидуумов, которьім вводили капли Тгизорі, со наблюдалось ускорение артериально-венозного прохождения, а также увеличение скорости кровотока в диске «г зрительного нерва. Кроме того, біло обнаружено ожидаемое снижение внутриглазного давления.

Claims (1)

1. Формула винаходу « -

   с 1. Способ улучшения состояния глазного нерва и сетчатки, отгличающийся тем, что включаєт использование зффективного количества ингибитора карбонатдегидрогеназь. :з» 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидрогеназь! вводят локально.

   З. Способ по п. 2, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидрогеназьі вьібирают из группь, состоящей из дорзоламида, ацетазоламида, метазоламида и подобньїх им веществ. їз 4. Способ увеличения скорости кровотока в сетчатке отличающийся тем, что включаєт использование зффективного количества ингибитора карбонатдегидрогеназь. (ее) 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидрогеназь! вводят локально.

   - б. Способ по п. 5, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидрогеназьі представляет собой дорзоламид.

   - 7. Способ увеличения скорости кровотока в диске глазного нерва, отличающийся тем, что он включаєт в «со себя использование зффективного количества ингибитора карбонатдегидрогеназь.

   8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидрогеназь! вводят локально.

   9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидрогеназьі представляет собой дорзоламид.

   10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидрогеназьії используют в виде 0,01-595 (Ф; раствора в офтальмологически приемлемом носителе. ГІ 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидрогеназьі используют в виде 0,5-295 раствора в офтальмологически приемлемом носителе. бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5