UA49792C2 - ДИМЕТИЛБЕНЗОФУРАНИ ТА ДИМЕТИЛБЕНЗОПІРАНИ ЯК 5-НТ₃-АНТАГОНІСТИ, СПОСОБИ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ - Google Patents

Abstract

Запропоновано нову сполуку загальної формули або її фармацевтично прийнятну кислу сіль або стереохімічний ізомер, де R1 и R2 - водень або R1 та R2 взяті разом утворюють двовалентній радикал формули -СН=СН-СH=СН-, -CH=C(Cl)-CH=CH- або -СН=СН-С(Сl)=СН-; n = 2, 3 або 4; R3 - водень або метоксигрупа; m = 1 або 2; R4 - водень, аміногрупа або С1-С3-алкілкарбоніламіногрупа і R5 - водень або галоген. Зазначені сполуки можуть слугувати активними інгредієнтами фармацевтичних препаратів, призначених для лікування захворювань, які опосередковуються 5-НТ3. Запропоновано також нові композиції, способи одержання нових сполук та відповідних проміжних продуктів.

Description

Опис винаходу

В ЕР-0 389 087, опубликованном 26 сентября 1990г., описань! производнье М-(З-гидрокси-4-пиперидинил) (дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин)карбоксамида и в ЕР-О 445 862, опубликованном 11 сентября 1991г., описаньї производнье М-(4-пиперидинил) (дигидробензофуран- или дигидробензо-2Н-бензопиран)ікарбоксамида. В обеих заявках описана оспособность зтих соединений стимулировать желудочно-кишечную перистальтику. Производнье диметилдигидробензофурана и диметилдигидро-2Н-бензопирана настоящего изобретения проявляют 5-НТ з-антагонизм (антагонизм к 70 5-гидрокситриптамину у 5-НТз-рецепторов).

Настоящее изобретение оотносится ок способу лечения теплокровньїх животньїх, страдающих 5-НТз-медиированньми нарушениями, например, тревожньми состояниями, психозами, депрессивньми состояниями, шизофренией, нарушениями познавательной способности, злоупотреблениями лекарственньіми средствами, мигренью, рвотой, синдромом раздраженной толстой кишки и аналогичньми нарушениями, 79 системньім введением зтому теплокровному животному зффективного 5-НТ.з-антагонистического количества соединения формуль!

Се сбз

К р ій (Сн3)т 4 / о

Я М ЇЇ у нини с НО пк в 0) 35 М, сч р К (о)

Он фармацевтически пригодной соли с кислотой или стереохимического изомера зтого соединения; у которого

В" и В? представляют собой водород, или сч

В! и 82 вместе образуют двухвалентньй радикал формуль! (а), (Б) или (с): -СНУСН-СНАСН- (а), о -сСнН-С(СІ)-СНеСсНн- (Б) ї- -бнН-сСнН-С(СІ)-СН- (с); п представляеєт собой число 2, З или 4; Ме.

ВЗ представляеєт собой водород или метоксигруппу; «І т представляет собой число 1 или 2;

В" представляет собой водород, аминогруппу или Сі з-алкилкарбониламиногруппу; и во представляет собой водород или галоген. «

Настоящее изобретение относится также к применению соединений формуль І и их фармацевтически пригодньїх солей с кислотами и стереохимических изомеров для получения лекарственного препарата, З с предназначенного для лечения 5-НТ з-медиированньїх нарушений, например, тревожньїх состояний, психоза, з» депрессивньїх состояний, шизофрениий, нарушений познавательной способности, злоупотребления лекарственньмми средствами, мигрени, рвотьї, синдрома раздраженной толстой кишки и аналогичньх нарушений.

В указанньх вьіше и последующих определениях термин галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод, ве предпочтительно хлор; Сі.-алкил обозначает содержащие от 1 до 4 атомов углерода насьщеннье

Ге! углеводородньіе радикальй с нормальной или разветвленной цепью, например метил, зтил, пропил, 1-метилотил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилотил, предпочтительно метил. С3.6-Алкил

Ш- обозначаєт С.і/-алкил и более вьісшие гомологи его, как, например, пентил и гексил. С..3-Алкилкарбонил о 20 обозначаєт ацидьі нормального или разветвленного строения, например, метилкарбонил, зтилкарбонил, пропилкарбонил, предпочтительно метилкарбонил. г» Применяеєемьй вьше термин фармацевтически пригодная соль с кислотой обозначает нетоксичньє, терапевтически активнье соли с кислотами, которье могут образовать соединения формульї (І). Соединения формуль! (І), обладающие основньіми свойствами, можно превратить в соответствующие терапевтически 22 активнье, нетоксичнье соли с кислотами обработкой свободного основания подходящим количеством

ГФ! соответствующей кислоть! обьічньми методиками. Примерами подходящих кислот являются неорганические кислотьі, такие как галогеноводороднье кислотьі, например, соляная, бромистоводородная и подобнье де кислоть, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобньсе кислоть, или органические кислоть, например, уксусная, продионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксилропионовая, 2-оксопропионовая, 60 пропандиовая, бутандиовая, (7)-2-бутендиовая, (Е)-2-бутендиовая, 2-гидроксибутандиовая, 2,3-дигидроксибутандиовая, 2-гидрокси-1,2,3-про-пантрикарбоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибен-зойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобнье кислотьі. Термин фармацевтически пригоднье соли включает также сольватьі, которне соединения формуль! (І) могут образовать, например, алкоголяти, в частности гидрать. бо Соединения формульі (І) могут также находиться в виде их таутомерньїх форм. Предполагается, что такие формьї, хотя они подробно не указьвваются вьіше, включень! в обьем настоящего изобретения.

Применяемьй вьіше термин стереохимические изомерьі, обозначает различнье изомернье формь, которьіе могут иметь соединения формуль (І). Если не оговорено особо или не указано иначе, по химическому определению соединения представляют собой смесь всех возможньїх стереохимических изомерньїх форм, Ппричем зти смеси содержат все диастереомерь и/или знантиомерь основной молекулярной структури.

Предполагается, что все стереохимическая изомернье формь! соединений формульиі (І), как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, включень! в обьем настоящего изобретения.

Приводимьій ниже термин "знантиомерно чистьй" обозначает соединения, имеющие содержание знантиомера от, по меньшей мере, 9495 (те. минимальное содержание одного знантиомера 9795 ни /о максимальное содержание другого знантиомера 395) до 10095 (т.е. содержание одного знантиомера 10095 и отсутствие другого), в частности соединения, имеющие содержание знантиомера от 9695 до 10095, более конкретно, соединения, имеющие содержание знантиомера от 9895 до 10095. Термин "знантиомерно обогащенньій" обозначает соединения, имеющие содержание знантиомера от более чем 095 до около 94965.

Терминьї "диастереомерно обогащеннье" и "диастереомерно чистье", которне будут приведеньі ниже, следует 7/5 Понимать аналогичньім образом, но для содержания диастереомера в указанной смеси.

Для применения в качестве 5-НТз-антагонистов интересньі соединения формульі (І), у которьїх представляет собой галоген, предпочтительно хлор.

Для применения в качестве 5-НТ з-антагонистов интересньі также соединения формуль! (І), у которьїх ВК 7 представляет собой водород или аминогруппу.

Для применения в качестве 5-НТ.3-антагонистов найболее интересньії соединения формуль! (І), у которьїх

В и 82 представляют собой водород; п представляет собой число 1 или 2;

ВЗ представляеєт собой метоксигруппу и имеет цис-конфигурацию; т представляеєт собой 1; с

ВЕ" представляєт собой аминогруппу и о

В? представляет собой галоген.

В частности интересньіми для применения в качестве 5-НТ з-антагонистов являются соегдинения формульі! (1), в которой КЗ представляєт собой метоксигруппу и имеет цис-конфигурацию, которье являются левовращающими. с

Предпочтительньми соединениями являются Ге) (-)-цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-ІМ-(1-І3-((3,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино|пропил/|-3-метокси-4-пипер идинил/)-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид и - (-)-цис-4-амино-5-хлор-М-(1-(2-((3,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино|зтиліІ-2,3-дигидро-3-метокси-4-пиперид (о) инил-2,2-диметил-7-бензофуран-карбоксамид и их фармацевтически пригоднье соли с кислотами. «

Соєдинения формуль (І), у которьїх В З представляєт собой метоксигруппу и имеют цис-конфигурацию, представлень формулой (Іа). Указаннье далее промежуточнье продукть, у которьїх КЕ? представляет собой метоксигруппу и возможно имеет цис-конфигурацию, будут обозначеньі путем добавления буквьі -а к их номерам. «

Дополнительньїм признаком настоящего изобретения является тот факт, что левовращающие знантиомерь в с соєдинений формуль (І), у которьіх ВЗ представляєт собой метоксигруппу и имеет цис-конфигурацию, т.е. й левовращающие знантиомерь! соединений формульі (І-4), считаются новьіми соединениями. "» Соединения формульї (І) можно обьічно получать известньіми способами, например, описанньми в ЕР-389 037, и другими известньми способами. Некоторье промежуточнье продукть! формул (ІІ), (1), (М), (М), (МІ),

КМ), (ІХ), (Х) и (ХІІ) описаньи в ЕР-0О 389 037, ЕР-0 445 862 и ЕР-0О 076 350. Некоторье способь! получения «г» соединений формульі (І), особенно соединений формульї (І-а) и новьіїх промежуточньїх продуктов будут описань! ниже. ї-о В указанньмх способах получения продуктьь реакциий можно вьіделить из реакционной смеси и, если -І необходимо, далее очищать методиками, обьічно известньми в данной области, например, зкстракцией, перегонкой, кристаллизацией, растиранием и хроматографией. ї-о Для упрощения структурного изображения соединений формуль! (І) и некоторьїх исходньїх соединений и з промежуточньїх продуктов их радикал формуль!

Се С раї 3

ІФ) а о

ГФ ' | ії те - М - 6 - й 60 Хву далее будет обозначаться символом О и радикал формуль! б5

А -

Вр (Сид)» 9 а ям

Х

ОН далее будет обозначаться символом І. 70 Соединения формуль! (І) можно получить М-алкилированием пиперидина формуль! (Ії) промежуточнь!м продуктом формульї (ЇЇ) г -м/ р н-й М салкагфововше (т) 15 ( ш) (4 )

М/!, приведенньйй в схеме реакции соєдинения (ЇЇ) с (І) и последующих реакционньїх схемах, обозначаєт соответствующую удаляемую группу, такую, как огалоген, например, хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилоксигруппа, 4-метилбензолсульфонилоксигруппа и подобнье 20 удаляемье группьі. Реакцию М-алкилирования соединения (ІЇ) соединением (Ії) обньічно проводят известньі!ми способами алкилирования.

Соединения формульї (І) можно также получить М-ацилированием амина формуль (ІМ) карбоновой кислотой формульй (М) или ее функциональньм производньм, например, ацилгалогенидом, симметричньм или смешанньїм ангидридом или зфиром, предпочтительно активированньім зфиром, известньіми методами. с 25 2 и (о) д3 0 ібн) / о см 30 І у - Я -щ- (22)

Ї, -Нае КО (й -КАХ -- ОШ-я»|/ - - ря х В 2 Ге) (ху 35 А « ()

Может бьїть целесообразно защитить амино- или гидроксигруппьії в процессе проведения реакции, чтобь избежать нежелательнье побочнье реакции. Подходящие защитнье группьі представляют собой легко « удаляемьге группьї, например С../-алкилкарбонил, С..4-алкилоксикарбонил, фенилметил, третбутил и подобнье З т0 защитнье группнь. с Соединения формульї (І) можно также получить М-алкилированием промежуточного продукта формуль! (МІЇ) :з» алкилирующим реагентом формуль (МІ), в которой РУ представляет собой водород или С 1 в-алкил и М/2 представляет собой соответствующую удаляемую группу, такую как галоген, например, хлор, бром или йод; 15 сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилоксигруппа, 4-метилбензолсульфонилоксигрулпа; 1» Сі в-алкилоксигрупла, например, метоксигруппа, зтоксигруппа; Сі. д-алкилтиогруппа, например, метилтиогруппа, зтилтиогруппа. Когда представляет собой С 4.6-алкил, образуется промежуточньй продукт формуль! (МІЇЇ), (Се) которьій можно затем превратить в конечное соединение путем отщепления защитной простой зфирной группь. - Такое отщепление можно осуществить обработкой промежуточного продукта формульї (МІ!) кислотой, такой как 50 галогеноводородная кислота, например, соляная кислота. що 2 ді А я

Ко) --е Нам -(внур- -- в -ї -

В (и) ша ве з сна о (ю) 3 рах ї ко К (ет т о / воді мн - (с) мн - й п)

К Б: дв діля К --- ж (1) -Ж - т У дії (ки) В во б5

Соединения формульї (І) можно альтернативно получить М-алкилированием 2-аминопиридина формули (ІХ)

промежуточньім продуктом формульі (Х). в: мн 2 1

УЗ бок о-еую --я в) де гу , ще о) (й 70 Реакция алкилирования соединений формуль: (МІ) соединениями (МІЇ) и соединений формуль! (ІХ) соединениями (Х) можно проводить известньіми способами, например, перемешиванием и иногда нагреванием реагентов без растворителя или в смеси с инертньім органическим растворителем, таким как спирт, например, 2-пропанол, бутанол, диполярньій апротонньій растворитель, например, ацетонитрил, возможно в присутствий подходящего основания, например, карбоната калия.

Соединения формульї (І) можно также превратить друг в друга известньіми реакциями превращений.

Амидогруппь! можно превратить в С..3-алкилкарбонилами-ногруппь! известньіми реакциями М-ацилирования и, наоборот, С..3-алкилкарбониламиногруппьі можно превратить в аминогруппь! известньми реакциями гидролиза.

Соединения формуль! (І), у которьїх КЕ? представляет собой водород, можно превратить в соответствующие соединения, у которьїх Е? представляет собой галоген, при помощи известньїх методик галогенирования.

Промежуточнье продуктьї формуль! (МІ) можно получить М-алкилированием промежуточного продукта формуль! (ІІ) реагентом формуль! (ХІ) с последующим удалением защитной группьі Р у подученного таким образом промежуточного продукта (ХІЇЇ) по известньім методикам реакций. 1 с р-мМн- (С) -М/ о хі сл екаче Р т нев 00. р-нн-(т)у-В рен (й) - гот ( Її) (хи) с 3о В соединениях формул (ХІ) и (ХІІІ) и других промежуточньїх продуктах, содержащих группу Р, приведенньх -"«Ф3 схем Р представляет собой подходящую защитную группу, лего удаляемую, например, гидрогенолизом или м гидролизом. Предпочтительньми защитньми группами являются, например, С 4.4-алкилкарбонильі, например, метилкарбонил, зтилкарбонил; С. /-алкоксикарбонильі, например, зтоксикарбонил, Ф) 1,1--диметил-зтилоксикарбонил; тригалогенметилкарбонильі, например, трифторметилкарбонил; « дифенилметил; трифенилметил или арилметил, где арил представляет собой фенил, возможно имеющий до двух заместителей, вьібранньмх из С. ./-алкоксигрупп и галогенов.

Промежуточнье продуктьі формуль! (І) можно получить по известньм методикам образования амидов реакцией соответственно замещенного пиперидина формуль! (ХІМ) с промежуточной кислотой формуль! (М) или « дю ее функциональньім производньм с последующим удалением защитной группь! Р' известньіми методами. Р" -о представляет собой легко удаляемую защитную группу и имеет такое же значение, как указанная вьіше группа с Р. . "» Ся» сна й ра їч дЗ о (б) су лего те й т Її сокацвованцв ред - цу-е -Х УДОД (4) -І 2, фуанекиє Р

Фо (су) Ми г (7)

Промежуточнье продуктьї формуль (ХІМ), у которьіх ВЗ представляєт собой метоксигруппу и имеет цис-конфигурацию, т.е. З-метокси-4-амднопиперидидьі формуль (ХіІМ-а) можно получить, например, каталитическим гидрированием имина формуль! (ХМІ-4) с последующим превращением вторичного амина (Ф) формуль (ХМ-а) в З-метокси-4-аминопилеридиньї формуль! (ХіІМ-а) гидрогенолизом. ИЙИминь! формуль (ХМІ-а)

ГІ можно получить известньмми методами образования иминов из З-метокси-4-окоопилеридина формуль! (ХМІІ-а) и имина формуль (ХМ). 60 б5 усна д? онз я і ! 1 ( В

Р позя в оА- -мрЕ-ьх» Р нини - ик ди - (хи г) що (хи а)

Осн в" ,; Осн / пою рі д-р й МН ти - МН; (хе) (хік-е)

В промежуточньїх продуктах формул (ХМІЇ|), (ХМІ-а) и у (ХмМ-а) В! представляєт собой водород, С в-алкил или гидрокси-Сі.6-алкил и Аг представляет собой фенил, возможно замещенньйй галогеном, С. в-алкилом,

Сі в-алкилоксигруппой, или нафтил, возможно замещенньй галогеном, С. 6в-алкилом, Сі в-алкилоксигруппой.

Последовательность реакций от промежуточного продукта формуль (ХМіІ-4) до образования промежуточного продукта формульї (ХІМ-а) можно также проводить по методике в одной емкости.

Знантиомерно обогащеннье или знантиомерно чистье промежуточнье продуктьі! формул (ХМ-а) и (ХіІМ-а) можно получить одним из следующих способов.

Исходньій рацемический З-метокси-4-оксопиперидин формуль! (ХМІІ-4) или соответствующий кеталь, такой как ди-Сі в-алкилкеталь, например, 4,4-дизтокси-3-метоксидидерлдин, можно разделить на его знантиомерни СМ затем превратить в знантиомерно чистьїй цис-З-метокси-4-аминопилеридин формульї (ХІМ-а), как описано вьіше. о

Такое разделение на знантиомерьї можно проводить, например, колоночной хроматографией с применением хиральной неподвижной фазь, например Спігасеї! 00.

Альтернативно промежуточньй имин формуль (ХМіІ-а) можно получить, применяя один из знантиомеров хирального амина формуль! (ХМІЇЇ), в которой В" имеет указаннье вьіше значения, кроме водорода, причем зти с аминь представлень формулой (ХМПІ-В), например, (-)-(К)-а-аминобензолотанолом или Фу (4-5-2-аминобензолотанол, которне после гидрирования превращаются в диастереомернье аминьі формуль! (ХМ-а), которье можно, как обьічно, разделить методами физического разделения, например, методиками т селективной кристаллизаций или хроматографическими методами. Удалением арилметила формульї Ф)

Аг-СН(В') у соответствующих диастереомерньх аминов формуль (ХМ-а) гидрогенолизом получают « соответствующие знантиомернье З-метокои-4-аминопиперидиньії формуль! (ХІМ-а).

Однако, в процессе оптимизации указанной вьіше реакционной последовательности бьіл найден другой путь получения знантиомерно чистьїх З-метокси-4-амияолиперидинов формуль! (ХІМ-а). При проведений реакции рацемического кетона, например, З-метокси-4-оксопиперидина формуль! (ХМіІ-4), с знантиомерно чистьм « дю хиральньім амином формуль (ХМПІ-в), например, (-)-(5)-0-метилбензиламином, и последующего гидрирования - образованного таким образом имина формуль! (ХМІ-4) ожидаемое соотношение диастереомерньїх аминов с формуль (ХМ-а) составляет около 1:1. Однако, неожиданно бьіло найдено, что после проведения указанной :з» вьше реакционной последовательности полученное диастереомерное соотношение значительно отличается от соотношения 1:1. Другими словами, аминь! формуль! (ХМ-а) біли диастереомерно обогащенньми или даже диастереомерно чистьми. Следовательно, в процессе реакционной последовательности один диастереомер ї» превращается в другой конфигурационньім обращением стереоцентра, имеющего метоксигруппу.

Следовательно, найден новьій и изобретательский способ получения новьїх знантиомерно обогащенньйх или се) знантиомерно чистьїх З-метокси-4-аминопиперидинов формуль (ХіМ-а) и, в более общем виде, промежуточньх -1 продуктов формуль! (ХІХ-а) по методике описанной ниже более подробно. она У оснЯУ со К ГІЯ їз А- ов ! і

Ак - ЯНА ос М -Фн--А (ххп-а) (хх у (хх-а)

Ф) т убе ре Ол / б оо-- ж А-уї/ мне. - Ди --- А -Ф7 -з (я) (хіх -а) б5

В формулах (ХіІХ-а), (ХХ-а), (ХХІ-4) и (ХХІІ-а) радикал А представляет собой водород, -(СН 25)0-МН»,

-(«СНо)-МН-Р, Р" или Ї, где п, Р, Р'й Ї имеют указаннье вьше значения. Реакцией рацемической смеси

З-метокси-4-оксопиперидина формуль! (ХХІІ-а) с одним знантиомером хирального амина формуль! (ХХІЇ!), У которого З представляет собой Сі в-алкил или гидрокси-С. в-алкил, Аг представляєт собой фенил, возможно Замещенньй галогеном, Сі в-алкилом, С. в-алкилоксигруппой; или нафтил, возможно замещенньй галогеном, С. в-алкилом, Сі. 6-алкилоксигруппой, получают диастереомерную смесь промежуточного имина формуль! (ХХІ-а). Зту реакцию можно проводить с применением известньїх методик образования иминов, например, перемешиванием реагентов при температуре кипения в инертном в реакционньїх условиях растворителе, таком как ароматический углеводород, например, метилбензол, с применением прибора 70 Дина-Старка.

МИмин формуль (ХХІ-4) можно вьіделить и, если необходимо, очистить, например, колоночной хроматографией, перегонкой или кристаллизацией. Затем ямин можно гидрировать перемешиванием его в атмосфере водорода в пригодном растворителе, таком как; спирт, например, метанол или зтанол; простой зфир, например, тетрагидрофуран или 2,2і-оксибиспропан; сложньій зфир, например, етилацетат; 75 ароматический углеводород, например, метилбензол, в присутствий подходящих катализаторов, например, палладия на угле, платиньї на угле, родия на угле и подобньїх катализаторов, получая диастереомерно обогащенньй или диастереомерно чистьій амин формуль! (ХхХ-а).

В альтернативном варианте промежуточньй имин формуль: (ХХіІ-а) не вьіделяют. В зтом случає рацемическую смесь 3-метокси-4-оксопиперидина формуль! (ХХІІ-а) обрабатьвают одним из знантиомеров хирального амида формуль! (ХХІ) в условиях гидрирования, получая диастереомерно обогащеннье или диастереомерно чистье промежуточнье аминь формуль (ХХ-а) Зту реакцию проводят в условиях, аналогичньїх описанньім вьіше. Однако, в зтом случае реакцию предпочтительно проводят в смеси с кислотой, например, уксусной кислотойЙ, щавелевой кислотойЙ, хлоруксусной кислотойЙ, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислотой и ово частности | (-)-(5-(0К7А)-2,3-дигидроксибутандиовой су Кислотой, особенно, когда растворителем является спирт.

В аминах формуль (ХХІ) З представляет собой гидроксиметил, метил или зтил, особенно метил, и Аг о предпочтительно представляет собой незамещенньій фенил или нафтил, особенно фенил. Предпочтительньми аминами формуль! (ХХІ!) являются знантиомерь о-метилбензиламина, т.е. (-)-(5)-5о-метилбензиламин или (43-(К)-о-метилбензиламин. с

Иногда в процессе реакции гидрирования может образоваться небольшое количество Фо транс-3-метокси-4-аминосоединения, которое можно удалить кристаллизацией или хроматографией.

Предпочтительньйй путь получения диастереомерно обогащенного или чистого амина формуль (ХхХ-а) в. предусматривает получение сначала амина формуль! (ХХІ-а) с применением знантиомера о-метилбензиламина Фо и последующее гидрированиеге имина формуль! (ХХІ-4) перемешиванием его в метилбензоле в атмосфере

Зо водорода с применением родиевого катализатора. «

Чтобьї избежать нежелательное дальнейшее гидрирование некоторьїх функциональньїх групп у реагентов и продуктов реакции, полезно добавлять и реакционную среду яд для катализатора, например, тиофен, хинолин-серу и т.д. Повьішеннье давления и/или температурь! могут повьішать скорость реакции. «

Полученньій промежуточньй продукт формуль (ХХ-а) имеет соотношение диастереомеров, которое очень сильно отличаєтся от соотношения 1:1. Другими словами, промежуточноє соеєдинение формуль! (ХхХ-а) в) с диастереомерно обогащенное или диастереомерно чистое. Соответствующие диастереомернье формь! можно "» затем, если нужно, далее разделять с применением обьічньїх физических методов, например, хроматографией " или фракционной кристаллизацией, возможно после образования соли. Полученнье таким образом диастереомерно чистье аминьї формуль! (ХХ-а) можно затем гидрогенолизом для удаления хиральной 49 дополнительной группьї Аг-СН(ЕЗ) превратить в знантиомерно чистье 3-метокси-4-аминопиперидинь! формуль! шк (ХІХ-а). (Те) Заслуживает внимания замечание, что конфигурация стереоцентра, имеющего метоксигруппу, определяется конфигурацией применяемого исходного знантиомерно чистого амина формуль (ХМ). Следовательно, любую 7 конфигурацию зтого стереоцентра можно получить отбором одного или другого знантиомера амина формуль! (Те) 20 (ХХІ). Можно далее отметить, что вьібор кислотьії, применяемой в процессе гидрирования имина, может также влиять в определенной степени на соотношение диастереомеров аминов формуль! (ХІХ-а). Вьібор катализатора о также может оказьвать влияние в определенной степени на количество образованного транс-4-амино-З-метоксисоединения.

Диастереомерно обогащеннье или диастереомерно чистье промежуточнье продукть! формуль! (ХХ-а) и 25 знантиомерно обогащеннье или знантиомерно чистье промежуточнье продуктьь формуль (ХХ-а) и их

ГФ) фармацевтически пригоднье соли с кислотами считаются новьіми соединениями. Новьіми соединениями считаются также знантиомерно обогащеннье дли знантиомерно чистьіе промежуточнье продукть! формул (ІІ-а), о (ІМ-а), (МПа), (Х-а), (ХП-а), (ХІМ-а) и их фармацевтически пригоднье соли с кислотами. Зти промежуточнье продуктьї можно получить, как описано вьше, из знантиомерно обогащенньх или знантиомерно чистьх 60 промежуточньїх продуктов формульї (ХІМ-а).

С применением такой методики и описанньїх виіше знантиомерно обогащенньїх или знантиомерно чистьх промежуточньй продуктов предложен новьїй и изобретательский способ получения знантиомерно обогащенньх или знантиомерно чистьїх соединений формуль! (І-а), особенно левовращаюцих знантиомеров соединений формульиь! (І-а). бо Очевидно, что диастереомернье рацемать! цис- и трансизомеров соединений формул (І), (І-4) или любьх других промежуточньїх продуктов можно также расщепить на их оптические изомерь, цис-(к)-, цис-(-)-, транс-(в)- и транс-(-)-изомерьі, при помощи известньїх методик. Диастереомерь! можно разделить физическими способами разделения, например, селективной кристаллизацией и хроматографией, например, противоточньі!м рВаспределением. Знантиомерьі можно разделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерньх солей с знантиомерно чистьїми кислотами или их знантиомерно чистьіми производньми.

Соединения формульї (І) и их фармацевтически пригоднье соли и стереоизомерьї являются антагонистами 5-НТз-рецептеров, что доказьшаєтся тем фактом, что они активньї в проявлений, например, антагонизма химиорефлексу моп Ведоїд-Магізи, индуцированному серотонином (5-НТ) у крьіс (Рпаптасоіоду апа РохісоіІоду, 70.70, 11, 17 - 22 (1992)). Утот тест описан ниже как пример 10.

Соединения формульі (І), особенно соединения формуль! (І-а), активнь! в течение долгого периода времени.

Кроме того, настоящие соединения формуль! (І), особенно соединения формуль! (І-4), проявляют вьісокую степень безвредности для сердечно-сосудистой системні.

Ввиду проявления 5-НТ 3-антагонизма соединения изобретения можно вьшпускать в различньх 7/5 Фармацевтических формах для целей введения. Для получения зтих фармацевтических препаратов зффективное количество данного соединения в виде свободного основания или соли с кислотой, применяемого в качестве активного компонента, тесно смешивают с фармацевтически пригодньім носителем. В зависимости от формь! препарата, требуемого для введения, применяют различнье формь! носителя. Зти фармацевтические препаратьй желательно вьпускать в виде унифицированньх доз, пригодньх 2о предпочтительно для введения перорально, ректальне или парентеральной иньекцией. Например, для получения препаратов в пероральной дозированной форме в качестве обьічной фармацевтической средь можно применять, например, воду, гликоля, масла, спирть! и подобнье вещества в случае пероральньїх жидких препаратов, например, суспензий, сиропов, злексиров и растворов, или твердье носители, например, крахмальі, сахара, каолин, смазьвающие вещества, связующие, дезинтегрирующие средства и подобнье с ге Вещества в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. По причине легкости введения таблетки и капсуль! являются найболее благоприятной пероральной дозированной формой. Ясно, что в зтом случае применяют і) твердье фармацевтические носители. Для парентеральньїх препаратов носитель обьічно представляет собой стерильную воду, по меньшей мере, в большой части, хотя можно включать другие компоненть!ї, например, компоненть! для повьішения растворимости. Можно получить, например, иньецируемье растворь, в которьїх с зо носитель представляет собой соляной раствор, раствор глюкозьі или смесь соляного раствора и раствора глюкозьі. Можно также получить иньецируемье суспензии, в зтом случае можно применять соответствующие б» жидкие носители, суспендирующие средства и подобнье средства. В препаратах, пригодньїх для чрескожного (М введения, носитель возможно содержит средство, усиливающее проникновение активного компонента, и/или подходящее смачивающее средство, возможно в комбинации с подходящими добавками любой природь! в Ме з5 Ннебольших количествах. Но зти добавки не должнь! оказьівать значительное вредное действие на кожу. Зти «г добавки могут облегчать введение активного компонента в кожу и/или могут бьіть полезньі для приготовления требуемьїх препаратов. Зти препаратьь можно вводить различньми методами, например, в виде чрескожньх повязок, нанесением пятен на кожу или в виде мазей. Соли соединений формульї! (І) с кислотами благодаря их повьішенной растворимости по сравнению с соответствующим основанием, явно более пригоднь! для « приготовления водньїх препаратов. в с Особенно предпочтительно готовить указаннье вьше препаратьі в форме дозьі на один прием для облегчения введения их и постоянства дозировки. Формой дозьї на один прием в данном описаний изобретения ;» назьвают физически дискретнье единицьі, пригоднье в качестве унифицированньїх доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного компонента, рассчитанное для индуцирования желаемого

Терапевтического действия, в сочетаний с требуемьм фармацевтическим носителем. Примерами таких ї5» дозированньїх форм на один прием являются таблетки (включая таблетки с метками и оболочками), капсуль, пилюли, пакеть! с порошком, облатки, иньецируемье растворьі или суспензии, препарать! в количестве чайньх і, или столовьїх ложек и т.д., и такие формьі! в виде кратньїхх зтой дозе частей. -І Благодаря 5-НТ з-антагонистичеокой активности соединения формуль! (І) и особенно нове соединения 5о формуль! (І-а) пригодньї для лечения 5-НТ з-медиированньйх нарушений, например, тревожньїх состояний, ік психоза, депрессивного состояния (Агіпеійт, ЕРогесп, 42(1), 239 - 246 (1992)) шизофрении, нарушений

Ге познавательной способности, например, недостаточной памяти (Агіпеійт. Рогесп, 42(1) 246 - 249 (1992), злоупотребления лекарственньми средствами, мигрени, рвотьї, например, индуцированной приемом цитотоксичних лекарственньїх средств и радиацией (Огидз 42(4), 551 - 568 (1991)), синдрома раздраженной вв Толстой кишки, особенно диарреядоминирующего синдрома раздраженной толстой кишки, и аналогичньхх нарушений, следовательно, в настоящем изобретений предлагается способ лечения теплокровньїх животньх, (Ф, страдающих 5-НТз-медиированньми заболеваниями, например, лечения тревожньїх состояний, психоза, ка депрессивньїх состояний, шизофрений, нарушений познавательной способности, например, недостаточности памяти, злоупотребления лекарственньми средствами, мигрени, рвотьї, например, индуцированной бор цитотоксичними лекарственньми средствами или радиацией, синдрома раздраженной толстой кишки, особенно диарреядоминирующего синдрома раздраженной толстой кишки, и аналогичньїх нарушений. Зтот способ предусматриваеєет системное введение теплокровньм животньім зффективного 5-НТз-антагонистического количества соединения формульі (І), его фармацевтически пригодной соли о кислотой или стереоизомера.

Настоящие соединения формуль (І) пригодньї для приготовления лекарственного препарата, 65 предназначенного для лечения 5-НТ 3з-медиированньїх нарушений. Новье соединения формульї (І-3) пригоднь в качестве лекарственного средства.

В общем, предполагается, что зффективное количество должно бьїіть от около 0,001мг/кг до около 5Омг/кг массьї тела, предпочтительно от около 0,02мг/кг до около Б5мг/кг массьі тела. Способ лечения может включать также введение активного компонента по схеме, предусматривающей прием его 2 - 4 раза в день.

Зкспериментальная часть

А. Получение промежуточньїх продуктов

Пример 1 а) 3,4,4-Триметокси-1--фенилметил)упиперидил (0,67бмоля) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: СНЬСІ»/СНЗОН, 98:2). Чистье фракции собирали и растворитель вьіпаривали. Зтот остаток 7/0 (смесь знантиомеров) разделяли на знантиомерь колоночной хроматографией на колонке с СпПігасеї! 00 (злюент: гексань/2-пропанол, 98,5:1,5)3. Отбирали фракцию, соответствующую первому хроматографическому пику, и из нее вьіпаривали растворитель. Образец очищали перегонкой (т.кип. 1202С при 0О,5мм рт.ст.), получая

Ббг (-)-3,4,4-триметокси-1-(фенилметил)пиперидина с (01729 - -54,002 (с - 0,595 в метаноле) промежуточньй продукт 1).

Отбирали фракцию, соответствующую второму хроматографическому пику, и из нее вьіпаривали растворитель. Образец очищали перегонкой (ткип. 1209 при О5бБмм рт.ст.), получая б4г (9-3,4,4-триметокси-1-(фенилметил)пиперидин с («1720 - 49,602 (с - 0,595 в метаноле) (промежуточньій продукт 2).

В) Смесь промежуточного продукта 1 (0,21моля) в метаноле (ббОмл) гидрировали при 5023 применением в качестве катализатора 1095 (Зг) палладия на угле. После поглощения. Н 2 (1зкв) катализатор отделяли фильтрованием. В фильтрат добавляли оксид кальция (0,6Змоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли зтилхлорформиат (0,бЗмоля) и реакционную смесь перемешивали 2 часа при 50"С, затем при комнатной температуре в течение ночи, растворитель удаляли вьшпариванием. К остатку добавляли метилбензол. Суспензию фильтровали и фильтрат вьіпаривали. Остаток с очищали перегонкой, получая 32,6г (63905) (-)-зтил-3,4,4-триметокси-1-диперидинкарбоксилата с (919290 - -39,402 Ге) (с - 0,596 в метаноле) (промежуточньй продукт 3). с) Смесь промежуточного продукта З (0,132моля), 4-метилбензолсульфокислоть! (0,6г) в 2-пропаноле (180мл) и воде (ЗОмл) перемешивали и кипятили с обратньм холодильником 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и добавляли М,М-дизтилзтанамин (0,бмл). Растворитель удаляли вьіпариванием (температуру сч поддерживали ниже 4022). Остаток растворяли в СН Сі». Зтот раствор промьшали два раза насьщенньм (з) раствором Масі. Органический слой отделяли, сушили (М950 у), фильтровали и вьіпаривали для удаления растворителя. Остаток очищали перегонкой, получая 19,2г (-)-зтил-3-метокси-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата - (72,396) с (а19У29 - -44 402 (с - 0,596 в метаноле) (промежуточньй продукт 4). б а) Смесь промежуточного продукта 4 (0,095моля) и бензолметанамина (0,1їмоля) в метаноле (200мл) « гидрировали в атмосферньх условиях с применением в качестве катализатора 1095 (2г) палладия на активированном угле в присутствий 4965-ного раствора тиофена в 2',2-оксибиспропане (2мл). После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат вьшаривали. Остаток растворяли в метаноле (250мл) и полученную смесь гидрировали при 5023 с применением в качестве катализатора 1095 (2г) палладия « на активированном угле. После поглощения водорода (1зкв) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат Ще с вьшаривали. Остаток очищали перегонкой (т. кип. 859С при 0,їмм рт.ст.), получая 13,4г (7095) а зтил-(-)-цис-4-амино-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата с (01729 - -78,9 (с - 195 в метаноле) (промежуточньй "» продукт 5).

Аналогичньїм образом, но из промежуточного продукта 2 получали также 45. ()-зтил-дис-4-амино-3-метокси-1-пиперидин-карбоксилат с (91929 - -80,649 (с - 0,695 в метаноле) ве (промежуточньй продукт 6). со Пример 2 а) Смесь зтил-3-метокоий-4-оксо-1-пилеридинкарбоксилата (0,бмоля), (-)-(5)- о-метилбензолметанамина

Ш- (О,5Змоля), моногидрата 4-метилбензолсульфокислоть! (1,25г) и метилбензола (625мл) перемешивали и со 20 кипятили с обратньм холодильником с применением прибора Дина-Старка в течение З часов, Реакционную смесь вьіпаривали и перегоняли, получая 121г (79,596) г» (-)-зтил-Іцис(5)|-3-метокси-4-(1-фенилотил)иминб|-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточньй продукт 7).

Б) Смесь промежуточного продукта 7 (04моля) и метилбензола (750мл) гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении с применением в качестве катализатора родия на угле (5г). После 5о поглощения водорода (1зкв) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат вьшпаривали. Остаток

ГФ) растворяли в 4-метил-2-пентаноне и превращали в соль с 4-метилбензолсульфокислотой (1:1), применяя моногидрат 4-метилбензолсульфокислоть! (1з3кв) Соль фильтровали и сушили. Зту фракцию де перекристаллизовали два раза из смеси 2,2'-оксибиспропан/метанол (250мл/180мл). Осажденньй продукт фильтровали и сушили, получая 61,7г (32,596) 4-метилбензолсульфоната (-)-зтил-І(циИс 60 (5)-3-метокси-4-І(1-фенилотил)амино|-1-пиперидинкарбоксилата (1:11) с (01220 - -62,162 (с - 1965 в метаноле) (промежуточньй продукт 8).

Аналогичньім образом, но применяя ()-(К)- 5-метил-бензолметанамин, получали 4-метилбензолоульфонат (-зтил-Іцис(К)|-3-метокси-4-(1-фенилотил)амино!|-1-пиперидин-карбоксилата (1:1) с (41220 - 62,792 (с - 195 в 65 метаноле) (промежуточньй продукт 9).

Пример З а) Смесь зтил-3-метокси-4-окоо-1-диперидинкарбоксилата (0,2моля), (-)-(5)- о-метилбензолметанамина (О4моля) и (-)-ІЗ-(К7,К)-2,3-дигидроксибутандиовой кислоть! (О0,2моля) в метаноле (500мл) гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлений с применением в качестве катализатора 1095 (2г) палладия на активированном угле в присутствий 490-ного раствора тиофена в 2,2'-оксибиспропане (2мл). После поглощения

Нь, (Ізкв) катализатор отделяли фильтрованием фильтрат вьшаривали. Остаток распределяли между метилбензолом и Н»О/МН.ОН. Органический слой отделяли, сушили (Ма5О)) фильтровали и вьіпаривали для удаления растворителя. Остаток растворяли в 4-метил-2-пентаноне и опревращали в соль с 4-метилбензолсульфокислотой (1:1), применяя моногидрат 4-метилбензолсульфокислоть! (1зкв). Соль 7/0 Ффильтровали и сушили. Зту фракцию перекристаллизовьвали из смеси 2,2'-оксибиспропан/-СНзЗОНн (500мл/100мл). Смесь перемешивали 24 часа. Осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум, 50 2С), получая З2г 4-метилбензолсульфоната (-)-зтил-(цис (5)|1-3-метокси-4-((1-фенилотил)амино|-1-пиперидинкарбоксилата (1:1) с (51720 - -61,62С (с - 0,595 в метаноле) (промежуточньй продукт 8).

Аналогичньмм образом, но с о применением /(ж)-(К)-5-метилбензолметанамина, также получали 4-метилбензолсульфонат (ж)-зтил-Іцис(К))|-3-метокси-4-(1-фенилотил)амино|-1-пиперидинкарбоксилата /(1:1) (промежуточньй продукт 9).

Б) Промежуточньй продукт 8 (0,067моля) превращали в свободное основание при помощи водного аммиака.

Зту смесь зкстрагировали метилбензолом. Органический слой отделяли, сушили (Мо5О 4), фильтровали и вьіпаривали для удаления растворителя. Оставшееся свободное основание растворяли в метаноле (250мл) и гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении с применением в качестве катализатора 1095 (2г) палладия на активированном угле. После поглощения Н»О (1зкв) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат вьіпаривали. Остаток очищали перегонкой (т. кип. 85"С при 0,їмм рт.ст.), получая 9,9г (79,2905) зтил-(-)-цис-4-амино-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточньй продукт 5). с

Аналогичньїм образом, но из промежуточного продукта 9, также получали (39 (ї)-зтил-цис-4-амино-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточньй продукт 6).

Пример 4 а) Смесь 53,3г зтил-З-метокси-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (описан в ЕР-патенте 76 350), ЗЗг (--(К)-а-аминобензолотанола и 700мл зтанола кипятили с обратньм холодильником в течение ночи. После с охлаждения реакционную смесь вьшаривали и остаток оперегоняли, получая 59,1г (92905) Ге») зтил-(К)-4-(2-гидрокси-1-фенилотил)имино|-3-метокси-1-пиперидилкарбоксилата с т.кип. 18023 (давление 3,75 -А - - х 107Ра) (промежуточньй продукт 10). р) Раствор 59,1г промежуточного продукта 10 в 50О0мл зтанола гидрировали при нормальном давлений ипри комнатной температуре с применением в качестве катализатора 2г платиньії на угле. После поглощения « рассчитанного количества водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат вьіпаривали. Остаток очищали на МН»о-силикагеле (злюент: смесь хлористьій метилен/циклогексан/метанол, 60:40:0,5). Чистье фракции собирали, из них вьіпаривали злюент, получая 18г (3090) зтил-(-)-(К)цисіІ4-(2-гидрокси-1-фенилзатил)амино)|-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка. « дю Іо19У20 - -96,702 (с - 0,596 в метаноле) (промежуточньй продукт 11). з с с) Раствор 18г промежуточного продукта 11 в 250мл метанола гидрировали при нормальном давлений и комнатной температуре с применением в качестве катализатора 2г палладия на угле (1095). После поглощения :з» рассчитанного количества водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат вьіпаривали. Остаток перегоняли, получая 6,2г (55905) зтил-(-)-цис-4-амино-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточньй

Продукт 5). їз Пример 5 а). 4-Амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоновую кислоту (описана в ЕР-0 389 037) ре) (О,О05моля) растворяли в смеси М,М-дизтилзтанамина (7/мл) и трихлорметана (250мл). Зтилкарбонохлоридат -І (О,05моля) добавляли по каплям при температуре ниже 102С. Реакционную смесь перемешивали 30 минут при 5р температуре ниже 1020. Смесь добавляли в раствор промежуточного продукта 5 (0,047моля) в трихлорметане ее, (250мл), перемешивали при 109С. Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре,

ІЗ затем промьшвали водой, 596-ньм МаоОН и снова водой. Органический слой отделяли, сушили (Мо5Оо д), фильтровали и растворитель вьіпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: СНЬСІ»/СНЗОН, 98:2). Чистье фракции собирали и растворитель вьіпаривали, получая 19г (94965) (Св)-зтил-цис-4-((4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-димиметил-7-бензофуранил)карбониламино|-3-метокси-1-пипер идинкарбоксилата (промежуточньй продукт 12).

Ф, Б) Смесь промежуточного продукта 12 (0,045моля) и едкого кали (045бмоля) в 2-пропаноле (ЗООмл) ко перемешивали и кипятили с обратньм холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали и растворитель вьшпаривали, к остатку добавляли воду (10Омл). Растворитель вьпаривали. Остаток бо распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, промьвали водой, сушили (М9503), фильтровали и растворитель вьшпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: СНЬСІ»/СНЗОН/МН»), 97:3). Чистье фракции собирали и растворитель вьіпаривали. Остаток сушили (вакуум, 507), получая 12,5г (ї)-цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-М-(3-метокси-4-пиперидинил)-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида 65 (77,296) с (41729 - 33,402 (с - 0,595 в метаноле) (промежуточньй продукт 13).

Пример 6 а) Смесь промежуточного продукта 13 (0,017моля), зтил-(2-хлорзтил)карбамата (0,02моля) и

М,М-дизтилзтанамина (0,022моля) в М,М-диметилформамиде (150мл) перемешивали 72 часа при 70".

Реакционную смесь охлаждали и растворитель вьіпаривали. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили (Ма95О)), фильтровали и вьіпаривали для удаления растворителя.

Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (злюент: СН 5СІ/СНЗОН, 97:3).

Чистье фракции собирали и вьшпаривали растворитель, получая 5г ()-зтил-цис-(2-І4-((4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранил)карбонил|амино|-3-метокси-1-пипе ридинил)|зтилІкарбамата (6396) с (41929 - 1,202 (с - 0,595 в метаноле) (промежуточньй продукт 14). 70 Б) Смесь промежуточного продукта 14 (0,010бмоля) и едкого кади (0,1О0бмоля) в 2-пропаноле (45мл) перемешивали и кипятили с обратньм холодильником 4 часа. Смесь охлаждали, растворитель вьіпаривали и остаток перемешивали в воде, затем вьпаривали снова. Остаток растворяли в дихлорметане и раствор промьівали небольшим обьемом водьі, сушили (М95О05), фильтровали и растворитель вьіпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (злюент: СН 5С15/СНЗзОнН/СНЗОН/МН »), 75 90:9:1). Чистье / фракции собирали и растворитель вьіпаривали, получая 3,2г (7695) (-У-цис-4-амино-М-(1--2-аминозтил)-3-метокси-4-пиперидинилі|б-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарб оксамида с (01920 - -1,509 (с - 0,296 в метаноле) (промежуточньй продукт 15).

Пример 7 а) Смесь промежуточного продукта 13 (0,02Змоля) и 2-пропенонитрила (0,028моля в 2-пропаноле (150мл) перемешивали и кипятили с обратньім холодильником 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и растворитель вьіпаривали, получая 8г (85,596) (-У-цис-4-амино-5-хлор-М-1-(2-циано-зтил)-3-метокси-4-пиперидинилі|-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарб оксамида с («19220 - -1,602 (с - 0,596 в метаноле) (промежуточньй продукт 16).

Б) Смесь промежуточного продукта 16 (0,02моля) в метаноле (250мл) и тетрагидрофуране (100мл) с гидрировали при атмосферньїх условиях с применением в качестве катализатора никеля Ренея (Зг). После Ге) поглощения водорода (223кв) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат вьіпаривали, получая 7г (85,290) (-3-цис-4-амино-М-(1-(З-аминопропил)-3-метокси-4-дидеридинил-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранка рбоксамида (промежуточньй продукт 17).

Пример 8 сч а) Промежуточньій продукт 17 (0,769моля) растворяли в 1-бутаноле (2310мл) (требуется нагревание до Ге»! 5022). При 309Сб добавляли (гетерогенно) карбонат калия (1,538моля). Добавляли затем 2-хлор-4-метоксипиримидин (0,9бОмоля) и реакционную смесь нагревали до температурь! кипения (104 2). -

Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратньм холодильником 11 часов. Смесь оставляли для (22) з охлаждения до 202С и затем в нее добавляли воду (76б9мл) и смесь перемешивали 15 минут. Слои разделяли. «

Органический слой вьіпаривали (6020 при 1,66бмм На), получая 458,9г (92,196) ()-цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-М-|(З-метокси-1-(3-К4-метокси-2-пиримидинил)амино|ропил)|-4-пиперидинил!/д|-2 2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида (промежуточньй продукт 18).

Б) Соляную кислоту в 2-пропаноле (434мл) добавляли по каплям в течение 15 минут в раствор « промежуточного продукта 18 (0,769моля) в 4-метил-2-пентаноне (3845мл), смесь перемешивали при 15 -2090 ЙДи.-Уу с (если бьіло нужно, охлаждали ледяной баней). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 1520. Осадок ц отделяли фильтрованием, промьівали 4-ме-тил-2-пентанояом (7б9мл) и сушили (502С, вакуум), получая 425,9г "» (93,695) дигидрохлорида (4)-цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-М-(З-метокси-1-І3-К4-метокси-2-пиримидинил)амино|пропил)|-4-пиперидинилі- 2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида (промежуточньй продукт 19). - В. Получение конечньїх соединений со Пример 9

Смесь промежуточного продукта 17 (0,017моля) и 2-метилтио-4-пиримидинона (0,022моля) в ацетонитриле і (З00мл) перемешивали и кипятили с обратньім холодильником в течение 16 часов. Добавляли дополнительное со 20 количество 2-метилтио-4-пиримидинона (2г) и реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратньм холодильником 16 часов. Реакционную смесь охлаждали, растворитель вьіпаривали. Остаток очищали о) пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (злюент: СН 2СІ2/СнНЗзОнНАСНЗОнН/МН»), 90:9:1).

Чистье фракции собирали и растворитель вьіпаривали. Остаток растирали в 2,2'-оксибиспропане. Твердую часть отделяли фильтрованием и сушили (комнатная температура, вакуум), получая 2,65г (29,790) (-)-цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-ІМ-(1-(3-(3,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино|пропил/)-3-метокси-4-пипер

Ф! идинилі-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида с топл. 164,37С и (91020 - -17,542 (с - 1965 в метаноле) (соединение 1). о Аналогичньїм образом бьіли получень!: 60 Таблица 1 б5

СНз СН

ВЗ 62 (сну

М о

С Ммн-с ві ск,

СІ

ОН я я вовни 00101010 зетттввно в ння 00101011 Нютлятвввс 2 ння? 00010101 тт

Пример 10 с 29 Смесь 4,15г 2-хлор-4-гидроксихиназолина, 4,57г Ге) 4-амнно-М-(/1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил|-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида (описан в ЕР-О 445 862) и 0,80г оксида кальция перемешивали в течение 1 часа при 14092С. Реакционную смесь растворяли в смеси дихлорметана и метанола. Весь раствор промьшали водой, сушили, фильтровали и вьшпаривали. Остаток очищали два раза колоночной хроматографией (силикагель; СНоСІ»/СНЗОН(МН»), 90:10; сч

СНьСІО/СНЗОН(МН»), 88:12). Злюент целевой фракции вьіпаривали и остаток кипятили в 2,2'і-оксибиспропане. Ге)

Продукт фильтровали и сушили, получая 3,2г (50,896) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-М-|(1-І3-(4-гидрокси-2-хиназолинил)амино|пропил)|-4-пиперидинил/)|-2,2-диметил-7-бен - зофуранкарбоксамида с т. пл. 159,62С (соединение 12). Ге)

Аналогичньіїм образом получали: «

Сну СН) « в! (о) н о ші с 7 Промн-(сна.-м Мн-с В ;» щи" сі он 5 2

Ф щ

Фо

КІ КІ цис; НгО/т. пл. ;

Із о Пример 11 ко Смесь 2,6бг 2,6-дихлор-4-хиназолинола (описан в У. Мей. Спет., 1968, р. 130), З,7г 4-амино-М-(1-(2-аминозтил)-4-пиперидинил|-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида 60 (описан в ЕР-О 445 862), 0,8г оксида кальция и 3,64г М,М-диметилацетамида перемешивали З часа при 14070.

После охлаждения реакционную смесь вьіпаривали и остаток растворяли в смеси дихлорметана и метанола.

Цельй продукт промьівали водой. Частично осажденньій продукт отделяли фильтрованием (первая фракция).

Органический слой декантировали, сушили, фильтровали и вьіпаривали (вторая фракция). Обьединенную фракцию очищали два раза околоночной хроматографией (силикагель: СНоЬСІг/СНЗОн(МН»аз), 95:5; б5 СНьЬСІ»/СНЗОН, 92:8). Злюент целевой фракции вьіпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила.

Продукт фильтровали при 0"Сб и сушили в вакууме при бО"С, получая г (18,3965)

4-амино-5-хлор-М-(1-(2-(б-хлор-4-гидрокси-2-хиназолинил)амино|зтил|-4-пиперидинил/)-2,3-дигидро-2,2-диметил- 7-бензофуранкарбоксамида с т. пл. 206,67С (соединение 21).

Аналогичньїм образом бьіли получень!:

СНІ СН дз 9 ! І 70 К дртн-ав уні МН; вих м сі он й

Пример 12

Воду (2880мл) добавляли в промежуточньй продукт 19 (0,72моля) для полного растворения его. Затем до каплям добавляли соляную кислоту (193мл). Реакционную смесь нагревали до температурь! кипения (957С) и затем перемешивали и кипятили с обратньім холодильником 24 часа. При кипячениий добавляли дополнительно с об Соляную кислоту (128,6мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратньїм холодильником 2,5 часа.

Нагревание прекращали и добавляли дихлорметан (З3бОмл). Слоий разделяли и в водную фазу добавляли і) дихлорметан (10б0О0мл). Двухфазную смесь подщелачивали при 20 - 250 добавлением гидроксида аммония (43Змл) до рН вьіше 10 в течение периода 30 минут, причем требовалось наружное охлаждение. Смесь сначала представляла собой гомогенную систему, затем при рН 6 - 7 образовался осадок, которьій растворялся при с зо более вьісоких значениях рН. Слои разделяли. Водньй слой зкстрагировали дихлорметаном (Збомл).

Органические зкстрактьї обьединяли, сушили и вьіпаривали (402С, вакуум). Остаток сушили (402С, вакуум), Ме получая 321,2г (88,396) ча (-)-цис-4-амино-5-хлор-М-(1-(3-ІЗ,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино|пропил/|-3-метокси-4-пиперидинилі/|-2,3-д игидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида (соединение 1). іа

С. Фармакологический пример «І

Пример 13

Определение по методике моп Ведоїа-агівп

Самопроизвольно гипертензивнье самць! крьс (ї4б месяцев) анестезировали ингаляцией зфиром и бедренную вену и артерию рассекали и каннюлировали полизтиленовьм катетером. Для индуцирования « местной анестезии в рану вокруг каннюлей вводили лидокайн (2095). - с Животньїх помещали в клетки ВоПтап и артериальньй катетер соединяли с датчиком тензиометрического ц измерения кровяного давления и анализировали систолическое давление. Когда животнье полностью "» просьипались, им вводили иньекцией контрольньй серотонин (0,04мг/кг)у через катетер бедренной вень.

Ответная реакция систолического кровяного давления на внутривенную иньекцию серотонина обьічно развиваеєтся в три фазь!: 1) короткое и острое понижение (рефлекс моп Ведоїіа-агізі), 2) повнішение, и 3) долго г» длящееся повьішение систолического кровяного давления. Ингибирование первого острого, понижения кровяного давления (рефлекс моп Ведоїд-дагізй) рассматривается как критерий 5-НТ з-антагонизма. Через ї-о некоторое время после контрольной иньекции серотонина внутрибрюшинной иньекцией вводили испьітьіїваемое -І соединение. Через 30 минут серотонин иньецировали снова внутривенно и регистрировали наличие или отсутствие первого короткого и острого понижения давления. Ту же процедуру повторяли через 60 минут. шо Соединения испьїітьіївали при различньїх дозах.

ІЗ Найменьшую активную дозу (ГА), которая приведена в таблице 4, можно определить как дозу (в мг/кг массьі тела), при которой, по меньшей мере, половина испьітьїваемьх животньїх проявляет ингибирование рефлекса моп Ведоїд-агівзй. о ю во вом б 8 004 вроот

О. Примерь препаратов

Примерами типичньїх фармацевтических препаратов в дозах на один прием, пригодньїх для системного или местного введения теплокровньмм животньмм в соответствии с настоящим изобретением, служат следующие составь!.

Термин "Активньйй компонент" (А.1.), применяемьїйй во всех зтих примерах, относится к соединению формульі (І), его фармацевтически пригодной соли с кислотой или стереохимическому изомеру.

Пример 14

Пероральньсе растворь 9г Метил-4-гидроксибензоата и 1г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в 4л кипящей очищенной водь. В

Зл зтого раствора растворяют сначала 10г 2,3-дигидроксибутандиовой кислотьі и затем 20г А.1. Последний раствор обьединяют с остальной частью первого раствора и в обьединенную часть добавляют 12/л 1,2,3-пропантриола и Зл 7095-ного раствора сорбита. В 0,5л водьі! растворяют 40г натриевой соли сахарина и добавляют 2мл малиновой и 2мл крьїжовниковой зссенции. Последний раствор обьединяют с первьм, добавляют сколько требуется водьі для достижения общего обьема 20л, получая пероральньй раствор, с содержащий 5мг А.1. в одной чайной ложке (мл). Полученньій раствор помещают в подходящие емкости.

Пример 15 о

Капсуль!

Смесь 20г А.1., бг лаурилсульфата натрия, 56г крахмала, 56бг лактозьі, 0,8г коллоидного диоксида кремния и 1,2г стеарината магния знергично перемешивают. Полученной смесью затем наполняют 1000 подходящих с зо отвержденньїхх желатиновьх капсул, каждая полученная капсула содержит 20мг А.1.

Пример 16 Ме)

Таблетки с оболочкой ча

Приготовление сердцевинь! таблеток.

Смесь 100г А.1., 570г лактозьь и 200г крахмала хорошо смешивают и затем увлажняют раствором 5г Ме) додецилсульфата натрия и 10г поливинилпирролидона в около 200мл водьі. Влажную порошкообразную смесь «г просеивают, сушат и просейвают снова. Затем добавляют 100г микрокристаллической целлюлозь! и 15г гидрогенизированного растительного масла. Всю массу хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которьїх содержит 1Омг активного компонента.

Покрьїтие оболочкой «

В раствор 10г метилцеллюлозьі в 7бмл денатурированного зтилового спирта добавляют раствор 5г -о с зтилцеллюлозьі в 150мл дихлорметана. Затем добавляют 7бмл дихлорметана и 2,5мл 1,2,3-пропантриола.

Расплавляют 10г полизтиленгликоля и добавляют в 75мл дихлорметана. Последний раствор добавляют в з первьій и затем добавляют 2,5г октадеканоата магния, 5г поливинилдирролидона и ЗОмл концентрированной суспензии красящего средства и всю массу гомогенизируют. Сердцевинь! таблеток покрьівают полученной таким образом смесью в устройстве для образования оболочек. щ»

Ге)

Claims (10)

1. Формула винаходу - - 50 1. Соединение в качестве активного ингредиента средства для лечения 5-НТ з медиированньїх нарушений іс), общей формуль! "з стз свв вз р: ві М Ї ГФ) ще ї МНо сн - - 5- МН--- о В де те в | 5 бо он или его фармацевтически пригодная аддитивная соль кислотьї, или стереохимический изомер зтого соединения, где В и 82 -- атом водорода или В и В? вместе образуют двухвалентньй радикал формуль! 65 -СНАСН-СНАСН.-, (а), -бнН-С(СІ)-снНеснН-, (Б),

   -бнН-сСнН-С(СІ)- СНУ, (с); п 2, З или 4; ВЗ - атом водорода или метоксигруппа; т 1 или 2; В" - атом водорода, аминогруппа или С.і-Сз-алкилкарбониламиногруппа; ВЗ - атом водорода или галогена.
2. 2. Соєдинение по п.1, где Е? представляєт собой метоксигруппу и имеет цис-конфигурацию.
3. 3. Соединение по п.2, представляющее собой левовращающее соединение.
4. 4. Соединение по п.ї7, представляющее собой соединение вьібранное из группь,, включающей (-)-цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-ІМ-(1-І3-((3,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино|пропил/|-3-метокси-4-пипер идинил/)-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид или (-)-цис-4-амино-5-хлор-М-(1-(2-((3,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино|зтиліІ-2,3-дигидро-3-метокси-4-пиперид инил)-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид или их фармацевтически пригодньєе аддитивнье кислье соли.
5. 5. Соєдинение, представляющее собой левовращающий знантиомер общей формульї! Іа д СОСНА : вч 1 їх р шосту ж ва Хо в | з он с или его фармацевтически пригодная аддитивная соль кислоть, где Го) В и В2 - атом водорода или ВК! и ВК? вместе образуют двухвалентньй радикал формуль!: -СНАСН-СНАСН.-, (а), -СН-С(СІ)-СнН-СнН.-, (Б) или сч -бнН-сСнН-С(СІ)- СНУ, (с); п - целое число, равное 2, З или 4; (22) ВЗ представляет собой метоксигруппу и имеет цис-конфигурацию; ї- т - целое число, равное 1 или 2; В - атом водорода, аминогруппа или С.-Сз-алкилкарбониламиногруппа; б В5 - атом водорода или галогена. чІ б. Соединение по п.5, представляющее собой (-)-цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-ІМ-(1-І3-((3,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино|пропил/|-3-метокси-4-пипер идинил/)-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид или « (-)-цис-4-амино-5-хлор-М-(1-(2-((3,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино|зтил-2,3-дигидро-3-метокси-4-пиперид инилІ|-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамид или его фармацевтически пригодную аддитивную соль кислоть. -
6. с
7. 7. Фармацевтическая композиция для лечения 5-НТ 3 медиированньїх нарушений, отличающаяся тем, что а содержит инертньй носитель и в качестве активного компонента зффективное 5-НТ».-антагонистическое ,» количество соединения по п.5.
8. 8. Знантиомерно обогащенньй или знантиомерно чистьїй цис-3-метокси-4-аминопиперидин формульї (ХІХ-а) ОСИ» Її 5-х Фо ут їм или его фармацевтически пригодная аддитивная соль кислоть, где іс), 7о А-Р, где Р! - С.-С/-алкилкарбонил, С.1-Су-алкилоксикарбонил, тригалогенметилкарбонил или фенилметил. Кз 9. Способ получения знантиомерно обогащенного или знантиомерно чистого цис-3-метокси-4-аминопиперидина формули (ХІХ-а) ОСНЗ , ки МН ГФ! и 2 о где А - Р", где Р! - сС.і-С/-алкилкарбонил, Сі-С;,-алкилоксикарбонил, тригалогенметилкарбонил или фенилметил, отличающийся тем, что осуществляют реакцию рацемического З3-метокси-4-оксопиперидина 60 формуль (ХХІІ-а), где А имеет указаннье значения, с одним знантиомером хирального амина формуль! (ХХІЇ|), где 8 - С4-Св-алкил или гидрокси-С.1-Св-алкил и Аг - фенил, возможно замещенньй галогеном, Сі-Св-алкилом или С.-Св-алкилоксигруппой, с образованием промежуточного продукта формуль! (ХХІ-а), где А, Аг и КЗ имеют указаннье значения, которьій гидрируют в присутствии катализатора, например палладия на угле, платинь! на бе угле или родия на угле,
9. осн Ї уро Ї со т АГА - А ОНА А МНо- АК нн--оя - А (ХХІЇ-а) СХ) (Ха) осн ве ут , / АТ МНА-с-яА - --З6 5 - 154 Мн, роса (хіх-а) с образованием диастереомерно обогащенного или диастереомерно чистого промежуточного продукта то формульй (ХХ-а), где А, Аг и БЕЗ имеют указаннье значения, и последующим удалением хиральной вспомогательной группьі Аг-СН(РЗ)- и, если нужно, превращают промежуточньйй продукт формуль! (ХІХ-а) в его кислую аддитивную соль обработкой кислотой или, наоборот, превращают соль кислоть! в свободное основание обработкой щелочью.
10. 10. Способ получения левовращающего знантиомера формуль 1І-а СЕ, вз Я В М що й - МО ЗНО кн-- о ва ДЯ в | 5 он с щі 6) где ВУ, 27 и Е? имеют указаннье значения, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: а) проводят реакцию знантиомерно обогащенного или знантиомерно чистого промежуточного продукта формуль! (ХІМ-а), где Р! - С4-С;-алкилкарбонил, С--С/-алкилоксикарбонил, тригалогенметилкарбонил или фенилметил, с кислотой формульй (М) или ее функциональньм производньм с последующим удалением СМ защитной группьі Р' и получают знантиомерно обогащенньй или знантиомерно чистьій промежуточньй продукт б формуль! (ІІ-3), где КУ, В" и ВЕ? и т имеют указаннье значения ща се, СНУ Ге) 1АХ -ацияироєане р:4 2Уваленце Р! (а) чІ що ї (8) (Сн , 7 ултеното / | й « (м м-аї М що в -в с "з Б) М-алкилируют знантиомерно обогащенньй или знантиомерно чистьій промежуточньй продукт формуль! п (П-а) реагентом формуль! (ХІ), где Р подходящая защитная группа легкоудаляемая, например гидрогенолизом 15 или гидролизом, МУ! -- удаляемая группа, такая как галоген или метансульфонилоксигруппа, с последующим 1» удалением защитной группьї Р, получая знантиомерно обогащенньій или знантиомерно чистьій промежуточньй продукт формульї! (МІІ-а) се) сн сво. - 1Р-МН-(СНІ,- ТВ 5 Ш-ауттьавти кті з в Ге) аленнєе осн» о Ге) (сн Ко) / ! ! 4 нм --(СНаЮ --Мн-с Е БЕЗ о (МІ-а) їмо) с) проводят реакцию знантиомерно обогащенного или знантиомерно чистого промежуточного продукта формуль (МІІ-а), где ВЕ" и ВУ, т и п имеют указаннье значения, с реагентом формуль (МІ), где 25 - водород или 60 Сі-Св-алкил и М/2 представляєет собой соответствующую удаляємую группу, такую как, например галоген, например хлор, бром или йод, сульфонилоксигруппу, например метансульфонилоксигруппу, метилбензолсульфонилоксигруппу, С4-Св-алкилоксигруппу, например метокси-, зтокси-, С4-Св-алкилтиогруппу, например метилтио-, зтилтио-, а БК? имеет указаннье значения, и, если необходимо, отщепляют защитную зфирную группу для получения знантиомерно обогащенного или знантиомерно чистого соединения формуль!

    ЕЕ! М 2 г СУ П-а) | --е..П-а) ваг оке Сл) и, если нужно, осуществляют дальнейшую очистку знантиомерно обогащенного соединения формульї (І-а) 7/0 для получения знантиомерно чистого соединения формуль! (І-а) и, если далее нужно, превращают соединение формуль (І-4) в фармацевтически приемлемую аддитивную кислую соль обработкой кислотой или, наоборот, превращают аддитивную кислую соль в свободное основание обработкой щелочью. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2002, М 10, 15.10.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) с (22) ча (22) « -

    с . и? щ» се) -І о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5